INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
On maintient le mélange dans les mêmes conditions durant 4 heures, on le déverse sur 4,6 1 d'eau chauffée jusqu a 900C et on l'abandonne pour une nuit à la température ambiante. On filtre le résidu, on lave avec 900 ml d'acide sulfurique à 2 0 (jusqu'à obtention d'une solution de lavage incolore) et à l'eau jusqu a absence de réaction acide. Tout en brassant énergiquement, on traite le résidu par 540 ml d'une solution à 5 0 de NaDH chauffée à 900C et on refroidit jusqu'à la température ambiante. On filtre le résidu, on lave à l'eau, on sèche à l'étuve à 800C, On obtient 62,5 g de 2-acétylfluorénone brute.Pour épurer celle-ci, on recristallise à partir de 1 , O 1 de benzène. Rendement : 55,5 g, soit un rendement de 68,0 % en masse calculé sur l'acétylfluorène-2, ou 50 % en masse rapporté au fluorène. F = 160 - 161,50C. (données de littérature : F = 162 - 1630C).
A une solution bouillante de 55,5 g (0,25 mole) d'acétylfluorénone-2 dans 740 ml de chloroforme on ajoute goutte à goutte pendant 2 heures 30,0 ml (96,0 g ; 0,6 mole) de brome, à une vitesse telle que tout le brome puisse entrer en réaction.
Le processus s'effectue sous éclairage. On maintient le mélange durant 3,5-4 heures jusqu la cessation de l'isolement du brome. On refroidit à la température ambiante. On filtre le résidu déposé et on lave avec 135 ml de chloroforme. On obtient 83,0 g de 2-Q) -dibromacétylfluorénone, soit un rendement de 88 , en masse calculé sur l'acétylfluorénone-2, ou 44,0 0 en masse rapporté au fluorène. F = 209 - 2110C. Pour l'analyse on recristallise à partir d'acide acétique glacial.
F = 211 - 2120C.
Trouvé, oX en masse : C 47,12 ; H 2,20 ; Br 41,99.C15H8Er202.
7/ CELLULES PHOTO ELECTRIQUE.
8/ TUBES DE VERRE PLEIN CONDUISANT LA LUMIERE ;RECOUVERTS EUX MEMES D'UNE PELLICULE ARGENTEE SUR LEUR CIRCONFERANCE POUR EVITER LE MAXIMUM DE LUMIERE, PAR DESSUS CETTE COUCHE ARGENTEE S'AJOUTER UNE PELLICULE DE PEINTURE NOIR @AT EVITANT TOUT REFLE@ DE LUMIERS QUI POURRAIT ETRE PERDUE VENANT DES IMPULSIONS SORTANT PAR LE PRISME.
9/ PAROI D'OBJECTIF EN ALUMINIUM, CE METAL CHOISI POUR NE PAS GENER LES FLUX MAGNETIQUES DU BLOC DEVIATEUR LIGNES ET IMAGES.
I0/ PAROI EN VERRE DU TUBE.
II/ PAROI PERMETTANT DE FE@MER LA CHAMBRE DANS LAQUELLE SE TROUVE LE PRISME POUR EVITER LE PASSAGE DE RAYONS LUMINEUX NE VENANT PAS PAR LE POINT DE LA LE@TILLE BICONCAVE , LES PAROIS ITTERIEURS DE CETTE CHAMBRE SONT RECOUVE@TES D'UNE COUCHE DE PEINTURE NOIR MAT POUR EVITER TOUT REFLETS PA@ASITES DES IMPULSIONS LUMINEU@ES SORTANT DU PRISME.
I2/ RAYONS LUMINEUX VENANT DE L'ECRAN EN SENS DESORDONNES.
I/ VUE REPRESENTANT UN FRAGMENT DE L'ECRAN VU DE L'INTERIEUR DU TUBE.
2/ DE@OT D'ALUMINIUM COLLEE EN BANDE VERTICALE PARTANT DU HAUT ALLANT JUSQU'EN BAS DE L'ECRAN ,A L'INTERIEUR DU TUBE SUR LE DALLE FORMANT L'ECRAN.
3/ BANDE ALUMINIUM NE POSSEDANT AUQU'UNE COUCHE LUMINESCENTE POUR PERMETTE LE DEMARRAGE DE LE SYNCHRONISATION DU PREMIER MULTI-VIBRATEUR ETANT DONNE QUE LE FAISCEAU VIENT DEBUTER SA COURSE SUR CETTE COUCHE À CHAQUELIGNE- 4/ COUCHE PHOTO SENSIBLE COULEUR VERTE VENANT RECOUVRIR LA BANDE D'ALUMINIUM SUR LA T@TALITE DE SA SURFACE ,SE TROUVANT A LA DROITE DE LA BANDE PHOTO SENSIBLE VERTE ET S'ARRETANT A LA LIMITE DE LA BANDE D'ALUMINIUM SE TROUVANT A SA GAUCHE.
5/ COUCHE PHOTO SENSIBLE COULEUR BOUGE VENANT RECOUVRIR LA BANDE D'ALUMINIUM SUR LA TOTALITE DE SA SURFACE SE TROUVANT A LA DROITE DE LA BANDE PHOTO SENSIBLE ROUGE ET S'ARRETANT A LA LIMITE DE?LA BANDE D'ALUMINIUM SE TROUVANT A SA GAUCHE.
6/ COUCHE PHOTO SENSIBLE COULEUR BLEU VENANT RECOUVRIR LA BANDE D'ALUMINIUM SUR LA TOTALITE DE SA SURFACE ;SE TROUVANT A LA DROITE DE LA BANDE PHOTO SENSIBLE BLEU ET S'ARRETANT A LA LIMITE DE LA BANDE D'ALUMINIUM SE TROUVANT A SA GAUCHE.
7/ TEMPS DE LIBERATION,TOTALD DU FAISCEAU D'ELECTRONS EN VR DE DONNER LA PREMIE RE IMPULSION DE COULEUR EX: VERT EN ARRIVANT SUR LA BANDE D'ALUMINIUM POUR DECLENCHER LE PREMIER MULTI-VIBRATEUR.
8/ TEMPS DE LIBERATION , TOTAL DU FAISCEAU@ D 'ELECTRONS APRES LA FIN DE L 'IMPULSION DU MULTI-VIBRATEUR PRECEDENT.
9/ TEMPS DE L'IMPULSION DU MULTI-VIBRATEUR SUIVANT EX: CORRESPONDANT AU ROUGE DECLENCHE PAR L'IMPULSION de LA LIBERATION TOTAL D'ELECTRONS@@@@@@ DECRIT EN 8 I0/ SENS DU DEPLACEMENT DU SOPT.
TI/ SOPT FORME PAR LE FAISCEAU D'ELECTRONS ÇA LARGEUR DEVANT ETRE INFERIEUR A CELLE DE LA BANDE D'ALUMINIUM ET çA LONGUEUR DEVANT RATTRAPER LA LARGEUR DES LIGNES EN CONSEQUENCE DU NOMBRE DE CELLES-CI PAR RAPPORT A LA HAUTEUR DE L'ECRAN.
SCHEMA DU PRI@CIPE DE FONCTIONNEMENT.
Comme il a été indiqué ci-dessus, on peut préparer directement ces composés à partir des composés 17-oxo correspondants, ou bien on peut les obtenir, selon des formes préférées de mise en oeuvre, par complication ultérieure d'une prégnane de base.
Les nouveaux composés intermédiaires stéroïdes 17-vinylidène selon la présente invention correspondent par ailleurs aux composés de formule (A). Un groupe particulièrement intéressant de ces composés est celui représenté par la formule (B) suivante dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, de chlore, de brome, de fluor ou un groupe méthyle, R6 représente un atome d'- hydrogène ou un groupe méthyle, R7 représente un groupe oxo ou le groupe R R:: dans lequel R représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un de ses esters ou éthers hydrolysables classiques, chacun des symboles Z et Z1 représente une simple liaison carbone-carbone, une double liaison carbone-carbone ou le groupe dans lequel chacun des symboles x et Y représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, à la condition que, lorsque R6 représente l'hydrogène, Z soit une simple liaison carbonecarbone.
De préférence, les composés de départ possèdent la substitution désirée dans les noyaux À et B, par exemple un groupe céto ou ss-hydroxyle estérifié en C-3, un atome de chlore, de brome ou un groupe méthyle en C-6, des groupes méthylène et halogéno-méthylène en C-1,2 et/ou en C-6,7, ou bien encore des groupes qui, par transformation ultérieure, donnent le substituant désiré, tel que des groupes oxydo en 1,2 et/ou 6,7. Des doubles li aisons en 0-1 et/ou en C-6 peuvent également être présentes dans les composés de départ, ou bien être introduites après la réaction principale, en suivant des procédés connus du spécialiste en cette matière.
Les composés décrits et définis ci-dessus, que l'on peut préparer conformément aux procédés indiqués, peuvent être transformés, par des techniques classiques connues du spécialiste en d'autres dérivés techniquement intéressants. Les groupes hydroxyle en G-17 et C-21, s'ils sont présents, peuvent être estérifiés de façon classique, l'alcool primaire exigeant l'utilisa- tion d'un anhydride d'acide carboxylique en présence, par exemple, de pyridine, et l'alcool tertiaire 17a exigeant l'utilisation d'un anhydride d'acide carboxylique en présence d'acide acétique et d'acide p-toluène sulfonique. De façon analogue, on peut les é thérifier en éthers classiques conformément également à des procédés classiques connus dans la technique.
Si on le désire, on peut obtenir les composés 3-céto par des procédés autres que le procédé direct par oxydation (avec l'acide chromique dans la pyridine) d'un composé 3ss-hydroxy suivi par un traitement des composés 3-céto avec du brome dans l'acide acétique, an présence de bromure d'hydrogène, pour obtenir le composé 2,4-dibromo-3-céto correspondant. On porte au reflux ce produit d'addition dibromé avec de l'iodure de sodium dans la 2 pentanone pour obtenir le composé correspondant 2-iodo-3-céto-#4 qui, perté au raflux avec de la collidine, fournit le dérivé 3 céto-#r correspondant.
En portant au reflux le dérivé 3-céto-4 avec de la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone dans le dioxane, on obtient le dérivé 3-céto-#1,4 correspondant. En portant au reflux le dérivé 3-céto-#@ avec du chloranile et du xylène, on obtient le dérivé 3-céto-#4,6 correspondant.
On peut préparer le dérivé correspondant 11ss-hydroxy des composés décrits et définis ci-dessus, par incubation des compcsés dihydro en C-11 avec un micro-organisme quelconque hy drozylant tel que Cunninghamella Bainieri ou Curvalaria Lunata dans un milieu nutritif approprié, on par réduction sélective d'un groupe 11-céto.
On peut transformer les composés 3-céto-4 en dérivés fluor correspondants par transformation en composés 3-éthylène dioxy-#5 suivi par un traitement à l'acide fluorhydrique et à la N-bromoacétamide en présence d'un accepteur de protons, suivi par ladéSydro-bromuration et l'isomérisation du 68-fluoro en l'isomère a par traitement acide ou par transformation des composés 3-céto-#4 en éthers 3-énoliques ou en esters énoliques, puis réaction des composés énoliques avec du fluorure de perchloryle suivi par un traitement acide. lorsque l'on fait réagir des éthers 3-énoliques avec le N-chloro-succinimide, on obtient les composés 63-chloro-#4-3-céto correspondants, qui sont transformés en isomères 6α par traitement acide. On obtient les composés res pectifs 6-bromés en utilisant la N-bromo-succinimide. Selon la forme préférée de mise en oeuvre, il est préférable d'introduire un substituant chlore ou brome en C-G après introduction du groupe vinylidène ou une fois le procédé complètement terminé.
On peut aussi transformer les composés 3-céto-#4 en composés correspondants 3ss-hydroxy, par réduction avec un hydrure métallique double comme l'hydrure de lithium et de tri(tert.-butoxy)aluminium, le boro-hydrure de zinc et autres hydrures analogues, et le groupe 3-hydroy est ultérieurement estérifié avec des anhydrides d'acides carboxyliques ou des chlorures d'acides carboxyliques en solution pyridinique, ou bien éthérifié avec le dihydropyrane, le dihydrofurane ou le 4-méthoxy-dihydropyrane en présence d'un catalyseur acide.
On protège de préférence ceux des groupes, présents dans les composés de départ, qui peuvent interférer avec ou participer aux réactions principales ou avec les procédés de préparation aux réactions principales. Le stade d'oxydation exige que les groupes hydroxyles qui peuvent être présents dans la matière pre mièvre soient protégés, soit par leur estérification avec un anhydride d'acide carboxylique comme l'anhydride acétique, l'anhydride propionique, l'anhydride caprorque, etc., dans une amine tertiaire comme solvant, telle que la triéthylamine, la pyridine, la guinoline, etc., soit par éthérifîcation. Une hydrolyse modérée ultérieure rétablit le groupe hydroxyle.
Conformément à ce qui précède, les produits qui peuvent être préparés conformément aux formes préférées et aussi selon le procédé général de la présente invention à partir des matières premières qui sont représentées par la formule partielie 1 cidessus, sont éventuellement substitués par des groupes alcoyle, alcoyle halogéné, hydroxy, acyloxz, halogène, alcoxy, oxydo, méthylène, acétyle, cétal, cyano, etc.Par exemple, les matières premières peuvent porter les substituants 2,3-isopropylidène-dioxy, 1-acétylthio, l-cyano, 1,2-oxydo, 2-alcoyle, 2-f ormyle, 2halogéno, 4-hydroxy, 4-acétoxy, 4-halogéno, 5-hydroxy, 5-acétoxy, 4, 5-ozydo, 6-hydroxy, 6-acétoxy, 6-halogéno-méthyle, 6-fluoro, 6méthyle, 5,6-ozydo, 9-halogéno, ll-céto, ll-hydroxy, ll-halogéno, 9,11-ozydo, 12-alcoyle, 12-hydroxy, 15-alcoyle, 15-hydroxy, 16 alcanoylozy, 16-alcoyle, 16-halogéno-méthyle, 15, 16-oxydo, 18-al coyle, l9-alcoyle, 19-hydroxy, 19-carboxy, etc.
Les matières premières utilisables selon la présente invention sont connues, ou bien on peut les préparer en traitant un 17-céto-androstane avec un agent d'éthynylation conformément à des procédés classiques connus pour préparer le composé correspondant 17a-éthgnyl-17ss-ol, puis estérification classique de ce dérivé en composé correspondant 17α;-éthynyl-17ss-acyloxy. L'éthynylation classique implique l'utilisation d'un acétylure de métal alcalin ou d'acétylène, d'alcoolate de métal alcalin et de dimé thylsulfozyde (voir à cet égard les brevets des Etats-Unis d'Àmé- rique n 3 126 376 et 3 470 270) tandis que llestérification classique implique l'utilisation d'un anhydride d'acide carboxylique dans le benzène avec un catalyseur acide.
Ces composés sont décrits, entre autres dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n0 2 843 609, 2 964 547, 2 946 809, 3 028 401, 3 047 592, 3 062 8'l4, 3 064 014, 3 080 391, 3 096 355, 3 102 897, 3 178 412, 3 270 037, 3 338 928, 3 414 592, 3 444 295, 3 452 058 et 3 462 465. On peut obtenir les composés de départ 3ss,17ss-diacyloxy-17α-éthynyl-#4 par réduction de dérivés #4-3-cé- to-androstènes ou des dérivés oestrènes correspondants à l'aide d'hydrure de lithium et de tri(tert.butoxy)aluminium ou autre hydrure double métallique, suivi d'une estérification classique des groupes hydrozy en C-3 et C-17.
Les symboles en termes particuliers utilisés dans la présente description et les revendications correspondent aux définitions suivantes.
Le trait ondulé (#) utilisé dans les formules indique que les substituants attachés aux positions correspondantes peuvent entre soit en configuration alpha (), soit bêta (8), soit à la fois en ces deux configurations.
L'expression "ester hydrolysable classique" s'applique à ceux des groupes esters hydrolysables classiquement utilisés dans la technique des stéroïdes, de préférence ceux qui dérivent d'acides carboxyliques hydrocarbonés. L'expression "acide carbo zylique hydrocarboné" définit à la fois les acides hydrocarbonés carboxyliques substitués et non substitués. Ces acides peuvent Q- tre complètement saturés ou posséder des degrés divers de non saturation (y compris les aromatiques), ils peuvent être à channe droite, à chaîne ramifiée ou de structure cyclique, et ils contiennent de préférence de 1 à 12 atomes de carbone.En outre, ils peuvent être substitués par des groupes fonctionnels, par exemple les groupes hydroxy, alcoxy contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, acyloxy contenant jusqu'à 12 atomes de carbone, nitro, amino, halogéno, etc. fixés sur la chaîne du squelette d'hydrocarbure.
Exemple 14 PGE2 Voir le schéma C a - iilvlation On agite sous atmosphère d'azote pendant 2 heures à environ 250C un mélange de PGA2 (0,68 g), 4 ml de tétrahydrufuranne et 1 ml de solution de triméthylchlorosilane (à 5 % dans l'hexaméthyldisilazane). Ensuite, on concentre le produit silylé par élimination du tétrahydrofuranne sous pression réduite, en utilisant une addition de 10 ml de benzène pour faciliter l'élimination du tétrahydrofuranne. b - Oxydation On mélange une solution froide (-400 C) de la matière silylée indiquée ci-dessus dans 15 ml d'alcool isopropylique avec 1,2 ml de peroxyde d'hydrogène en solution aqueuse à 30 , puis on ajoute goutte à goutte 1,5 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de lithium 3 N. On laisse la température s'élever à environ -300C.
On poursuit la réaction jusqu ce que PGA2 ait été sensiblement épuisé, comme mis en évidence par l'absence de PGA2 dans un essai de chromatographie en couche mince portant sur une goutte, en utilisant le système A-IX (Hamberg et Samuelsson, "J. Biol. Chem." 241, 257 (1966)). A -300C, la durée de la réaction est d'environ 3-4 heures. Lorsque la réaction est terminée, on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique 1 N et on concentre le mélange sous pression réduite.
On extrait le/résidu à l'acétate d'éthyle, on le lave avec de l'acide chlorhydrique 0,5 N, puis de la saumure, on le sèche sur du sulfate de sodium et on le concentre pour obtenir l'époxyde. c - Réduction et hydrolyse On agite une solution de l'époxyde mentionné ci-dessus dans 20 ml de tétrahydrofuranne et 2 ml de méthanol avec 4 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on refroidit à 150C. On ajoute au mélange, par portions, sous agitation énergique, un amalgame d'aluminium obtenu à partir de 1 g d'aluminium en poudre (exemple 8). Après agitation à environ 250C pendant 45 minutes, on analyse un échantillon par chromatographie en couche mince pour rechercher PGE2 et l'époxyde. On poursuit la réaction si cela est nécessaire. Lorsque l'époxyde n'est plus présent, on verse par décantation la suspension surnageante pour la séparer de l'aluminium qu'on lave ensuite avec de l'acétate éthylique. On concentre sous pression réduite la liqueur de décantation et la liqueur de lavage après les avoir rassemblées.
Le résidu est repris dans environ 15 à 20 ml d'acétate éthylique et extrait par secousses avec 20 ml d'acide chlorhydrique 1 N. On sépare les phases, on lave la phase organique avec de l'acide chlorhydrique 0,5 N puis de la saumure, on sèche et on concentre pour obtenir un résidu huileux de 0,837 g. d - Séparation On fait passer une solution du résidu indiqué ci-dessus dans une petite quantité d'acétate éthylique à 20 % dans le "Skellysolve B" sur une colonne chromatographique de 65 g de silice lavée à l'acide, par exemple de silice "Mallinckrodt Silicar CC-4".
On procède à l'élution avec un gradient de 20-100 % d'acétate éthylique dans le "Skellysolve B" pour obtenir des fractions. l'es fractions qui contiennent le composé désiré, comme indiqué par chromatographie en couche mince , sont rassemblées et concentrées.
On obtient dans des fractions séparées 0,5 g de PGE2 et 0,05 g de 11ss-PGE2.
A titre de variante, le produit huileux provenant de o cidessus est trituré dans un mélange d'acétate éthylique et de cyclohexane (1:1), refroidit à environ 10 C et ensemencé pour donner des cristaux de PGE2 en quantité d'environ 0,4 g. La liqueur-mère est soumise à une chromatographie sur gel de silice pour donner des fractions séparées d'environ 0,1 g de PGE2 et 0,05 g de 11-PGE2.
Exemple 15 PGE2 a - Silylation En suivant le mode opératoire de l'exemple 14, étape a, on silyle puis on concentre C,68 g de PGA2. b - Oxydation On mélange une solution froide (-40 C) de la matière silylée indiquée ci-dessus dans 3,0 ml d'alcool isopropylique avec 0,84 ml d'hydroperoxyde de tertio-butyle, puis on ajoute 0,552 g de monohydrate d'hydroxyde de lithium. On poursuit la réaction entre -40 et -200C pendant 5 heures. Ensuite, on ajuste le pH du mélange à environ 8,0 par addition d'anhydride carbonique. c - Réduction et hydrolyse Le mélange indiqué ci-dessus est dilué avec 20 ml de tétrahydrofuranne et refroidi à 15 C. On ajoute au mélange, par portions sous agitation énergique, un amalgame d'aluminium obtenu à partir de lg d'aluminium en poudre (exemple 8).
Après agitation à environ 250C pendant 45 minutes, on analyse un échantillon par chromatographie en couche mince pour déceler PGE2 et l'époxyde. On poursuit la réaction Si nécessaire, Lorsqu'il n'y a plus d'époxyde, on décante la suspension surnageante your la séparer de l'aluminium qu'on lave ensuite avec de l'acétate éthylique. On concentre sous pression réduite la liqueur de décantation et les liqueurs de lavage après les avoir rassemblées. On reprend le résidu dans environ 15 à 20 ml d'acétate éthylique et on l'agite par secousses avec 20 ml d'acide chlorhydrique 1 N. On sépare les phases, on lave la phase organique avec de l'acide chlorhydrique 0,5 N puis de la saumure, on les déshydrate et on les concentre pour obtenir un résidu huileux pesant 0,837 g. d - Séraration. On fait passer une solution du résidu indiqué ci-dessus dans une petite quantité d'acétate éthylique à 20 % dans le "Skellysolve 3" sur une colonne chromatographique de 65 g de silice lavée à l'acide, par exemple de silice "Mallinckrodt Silicar CC-4". On obtient des fractions par élution avec un gradient 20-100 % d'acétate éthylique dans le "Skellysolve 3n. Les fractions qui contiennent le composé désiré, comme indiqué par chromatographie en couche mince , sont rassemblées et concentrées. On obtient dans des fractions séparées, 0,5 g de PGE2 et 0,05 g de llss-PGE2.
Exemple 16 11-Si-(CH3)3-éther d'ester méthylique de 15-acétate de 15B- PGE2 On ajoute 100 g d'hexaméthyldisilazane puis 20 g de triméthylchlorosilane à une solution d'ester méthylique de 15-acétate de 1 58-PGE2 (exemple 8) dans 400 ml de tétrahydrofuranne en agitant énergiquement à 250C sous atmosphère d'azote. On maintient le mélange réactionnel dans la gamme de températures de 20 à 250C par refroidissement externe, et on agite pendant 2 heures sous atmosphère d'azote. Ensuite, on évapore le mélange à 500C sous pression réduite. On mélange le résidu avec 150 ml de toluène et on filtre le mélange sur un tampon de terre de diatomées. On évapore le filtrat à 500C sous pression réduite. On mélange le résidu avec 150 ml de toluène et on chasse de nouveau le toluène sous pression réduite à 500C pour obtenir 75 g de 11-Si-(CH3)3-éther d'ester méthylique de 15-acétate de 15ss-PGE2.
En suivant le mode opératoire de l'exemple 16, on transforme l'ester méthylique de 15-acétate de 11ss, 158-PGE2 en 11-Si- (CH3) 3-éther correspondant.
De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 16, mais en utilisant de plus grandes quantités d'hexaméthyldisilazane et de triméthylchlorosilane, on transforme l'ester méthylique de 15ss-PGE2, le composé 15ss-PGE2, l'ester méthylique de 118, 158-PGE2 et le composé 118. 15ss-PGE2 en éthers 11, 15-di-Si-(CH3)3 correspondants.
Exemple 17 Ester méthylique de 15-acétate de 15ss-PGF2α et ester méthylique de 15-acétate de 15ss-PGF2ss On ajoute 1,42 g de borohydrure de sodium en une seule portion à une solution de 1l-Si-(CH3)3-éther d'ester méthylique de 15-acétate de 15ss-PGE2 (exemple 16) (30,7 g) dans 500 ml d'éthanol absolu à O C sous agitation. On agite le mélange à O C pendant 3,5 heures. Ensuite, on ajoute lentement 10 ml d'acide acétique cristallisable, en agitant à OoC. On ajoute ensuite 100 ml d'eau et on on laisse ce mélange se réchauffer à 250C sous agitation, et /l'agite pendant 15 heures à 250C. On évapore l'éthanol sous pression réduite et on mélange le résidu avec 400 ml de saumure. On extrait le mélange avec 3 portions d'acétate éthylique (400 ml, 250 ml et 150 ml).
On lave successivement les extraits rassemblés avec des portions de 100 ml d'eau, 100 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, 2 portions de 100 ml de saumure, on les déshydrate avec du sulfate anhydre de sodium et on les évapore sous pression réduite pour obtenir 24,5 g d'un mélange d'ester méthylique de 15-acétate de 15ss-PGF2α et d'ester méthylique de 15-acétate et de 158-PGF28.
Exemple 18 15ss-PGF2α et 15ss-PGF2ss On ajoute une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (10 % 275 ml) à une solution de 48 g d'un mélange d'ester méthylique de et 15-acétate de 15ss-PGF2α et d'ester méthylique de 15-acétate/de 15ss-PGF2ss (exemple 17) dans 350 ml de méthanol à O C, en agitant sou atmosphère d'azote. On laisse le mélange se réchauffer à 250C sous agitation, et on agite pendant 3 heures à 250C. Ensuite, on évapore le méthanol sous pression réduite à 35 C. On refroidit le résidu aqueux et on l'extrait une fois avec un mélange d'éther diéthylique et de dichlorométhane (1:1). Ensuite, on acidifie le résidu aqueux avec 260 ml d'acide chlorhydrique 3 N, on le sature de chlorure de sodium et on l'extrait avec trois portions d'acétate éthylique (400 ml, 250 ml et 150 ml). On lave successivement les extraits rassemblés avec deux portions de 100 ml d'eau et deux portions de 100 ml de saumure, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium et on les évapore pour obtenir 42 g d'un mélange de 15ss-PGF2α et 158-PGF28.
Exemple 19 15-Oxo-PGF2α et 15-Oxo-PGF2ss On dissout le mélange de 15ss-PGF2α et 158-PGF28 (42 g) > obtenu comme dans l'exemple 18,dans 950 ml de dioxanne. On ajoute à cette solution, à 250C, 40 g de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4benzoquinone. On agite ce mélange pendant 18 heures à 500C sous atmosphère d'azote. On refroidit ensuite le mélange à 250C et on le filtre. On lave le résidu de filtration avec du dichlorométhane, et on évapore le filtrat et les liqueurs de lavage rassemblés sous pression réduite à 450C pour obtenir un mélange (66 g) de 15-Oxo- PGF2 et 15-Oxo-PGF28.
Le résidu est chauffé au reflux avec 400 ml d'acide chlorhydrique 2N pendant une heure. Par concentration à un faible volume, on obtient le chlorhydrate cristallin. Le produit séché (27 g) est recristallisé dans de l'acide acétique contenant de l'eau (150 ml d'acide acétique plus 7 ml d'eau), et on obtient 21 g de chlorhydrate d'acide d-α-amino-3-hydroxyphénylacétique monohydraté; le produit fond entre 149 et 1520C en se décomposant ; [α]24 C = - 1030 (C = 0,5,eau).
Exemple 28
3- (2-furoyl)uréidoj- (3-et- 4-acétamido)-phényl acétamido pénioillanate de potassium.