INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
(b) 7ss-formamido-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle (1) Une solution de 7ss-amino-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle (2 g) dans de acide formique(20 ml) et de l'anhydride acétique (3 ml) a été conservée à la température ambiante pendant 5 minutes. Les solvants ont été éliminés sous vide et le résidu a été dissous dans de éther La solution a été lavée avec du HCl 2 N et de l'eau, et séchée Par évaporation de éther; on a obtenu l'amide (1,74 g) sous forme d'une mousse blanche,[α;]1 + 127 (CHCl3), #max. 266 nm. (# 6,650), #max. (CHBr3) 3430 (NH) 1775 (p-lactame), 1720 (C02R), et 1690 et 1508 cm-1 (CONH) i. (CDCl3) 1,80 (HCO), 3,03 (NH, d, J 9 Hz), 4,23 (C7-H, 1H, dd, J 4,5 et 9 Hz), 5,9 (C6 - H , lH,d, J 4,5 Hz), 6,49 et 6,88 (C2-CH2, 2H, AB-q, J 18 Hz), 7,91(C3-CH3), 8,48(t-butyle). (Trouvé: 0,51,0%; K, 5,9%, N, 9,1%; S, 10,6%Pour C13Hn8N204S, le calcul donne C, 52,3%; H,6,05to; N, 9,3%; S, 10,7%.
(2) Une solution de 7ss-amino-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle (0,100 g, 0,3 mmole) dans du formiate d'éthyle(5 ml, 73 mole a été chauffée sous reflux pendant 45 minutes Le solvant a été évaporé sous vide et le résidu a été dissous dans de l'éther. Par élimination de éther sous vide, on a obtenu le dérivé formamido sous forme d'une mousse, [α]D + 1270(CHCl3) 266 nm. (# 6,600), R@ 0,4(benzène : acétate d'éthyle 2:1 max.
sur silice Merck); le spectre de résonance magnétique protonique et le spectre infrarouge du produit étaient sembl-ables à ceux d'un échantillon préparé par le procédé décrit dans la préparation A4 (b) (1).
(c) 7ss-formamido-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle, 1ss-oxyde Une solution de 7ss-formamido-3-méthylcéph-3-ème- 4-carboxylate de t-butyle(2,38 g, 8 mmoles)dans du chlorure de méthylène (20 ml) a été refroidie dtias un bain d'eau glacée et agitée, ta.ndis que de l'acide peracétique (40% p/v; 1,60 ml, 1,o5 équiv) a été ajouté goutte à goutte pendant 2 minutes Le mélange a été agité à 0 5 pendant 30 minutes, puis à la température ambiante pendant 30 minutes, après quoi il a été lavé avec de l'eau, avec une solution aqueuse de bicarbonate et avec de l'eau, puis il a. été séché (Na2SO4 et évaporé On a. a.insi obtenu un gel jaune pâle qui a été trituré avec un mélange d'acétone et d'éther, ce qui a permis d'obtenir l'ester lp-oxyde sous forme d'une matière solide crème (1,86 g, 74%), P.F. 163-5 (déc), [α;]D + 182 (CHCl3), #max. 264 nm (# 7,850),#max (CHBr3) 3390 (NH), 1796 (azétidin-2one), 1720 (CO2R), 1695 et 1508 (CONH) et 1040 cm-1 (S# 0) # (CDCl3, avec 2 gouttes de Me@SO-d6) 1,68 (111, s; NHCHO), 7,83 (3H, s; C3-CH3), 8,42 (9H, s CO2C(CH3)3), 8,78 (0,125 mole d'éther diéthylique).Cette matière a été utilisée, sans autre purification, dans les essais ultérieurs0 Préparation A5 3-méthyl-7ss-phénoxyacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde Une solution de 3-méthyl-7P-phénoxy-acétamidocéph- 3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle (4,80 g; 10 mmoles) dans du chlorure de méthylène (50 ml) a. été traitée à l'aide d'aci- de pera.cétique (1,9 ml, contenant 5,26 mmoles d'oxydant par ml; 10 mmoles) à 20 - 300C en agitant pendant 3 minutes0 La solution a été lavée avec de l'eau (2 x 20 ml) et une solution diluée de bicarbonate de sodium (20 ml), séchée et évaporée jusqu'à obtention d'une matière solide blanche (5,075 g)O Cette matière solide peut être utilisée sa.ns purification dans les réactions ultérieures Par recristallisation de cette matière dans un mélange de méthanol (50 ml) et d'acétone (15 ml) on a obtenu le composé désiré sous forme d'aiguilles blanches (3,10 g; 62,6%), P.F. 172 - 1770C, [α]D + 65 (CHCl3),#max. 269 nm (E1cm1% 180) et 275 nm (E1cm1% 163); inflexion à 264 nm (E1cm1% 165).
Une petite fraction de composé a été recristallisée dans un mélange de méthanol et d'acétone, de manière à obtenir un échantillon analytique, P.F. 173 à 178 , [α]D +66,7 (CHCl3),#max. 269 nm (# 9,075) et 275 nm (# 8,250), inflexion à 265 nm (# 8,675), #max 3450 (NH), 1780 (azétidin-2-one), 1745 (CO2R), 1700 (CONH), 1030 cm.-1 (S#O),#(CDCl3) 2,15 (1H, d, J 10 Hz; NH), 2,5 à 3,2 (5H, m; C6H5), 3,88 (lH,dd, J 10 et 4,5 Hz; C7-H), 4,93 et 5,18 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH2CCl3), 5,38 (3H, s.
élargi; C6H5OCH2 et C6- H), 6,29 et 6,79 (2H, AB-q, J 19 Hz; C2-H2), 7,78 (3H, s; C3-CH3) (Trouvé : C, 43,7%; H, 3,6%; Cl, 21,4% N, 5,2%; S, 6,6. Pour C18Hl7Cl3N206S (495,8), le calcul donne C,43,6%; H, 3,5%; Cl, 21,5%; N, 5,7%; S, 6,5%).
Préparation A6 3-méthyl-7ss-[D-2-(2,2,2-trichloroéthoxycarbonylamino)-2-phénylacé tamido]-céph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde On a ajouté goutte à goutte de l'acide peracétique (46,2%, p/v; 1,73 ml, 1,05 équiv.) en l'espace de 5 minutes à une solution a;gitée de 3-méthyl-7ss-(D-2-phényl-2-(2,2,2-trichloroétho- xycarbonylamino)acétamido]céph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2 trichlo@oéthyle (6,54 g, 10 mmoles) dans du chlorure de méthylène (50 ml) refroidi à 00.Le mélange réactionnel a été agité à 0 C pendant 30 minutes, la.vé à l'aide d'ea.u, d'une solutipn aqueuse à 3% de bioarbonate de soude et d'eau (50 ml de chaque),séché et évaporé jusqu obtention d'un solide jaune (6,58 g), qui a été triture avec de méthanol chaud (50 ml), ce qui a permis d'obtenir l'ester 1ss-oxyde désiré (5,78 g, 86%), P.F. 216,5 à 217,5 (déc.), [α]D + 42 ,#max. 269 nm (# 7,400), #max. (CHBr3) 3360(NH), 1798 (azétidin-2-one). 1734 (C02R), 1690 et 1500 (CONH), et 1048 cm.-1 (S# O) , # 1,52, 1,63 (deux 1H,d, J# 8 Hz, NH), 2,6 (5H, m; C6H5), 4,19 (lH,dd, J 9 et 5Hz; C7-H), 4,43 (lH,d, J 8 Hz; CHNH), 4,82, 5,01 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH2CCl3), 5,12 (1H, d, J 5 Hz; C6-H), 5,19 (2H,s, NHCO2CH2CCl3), 6,12, 6,42 (2H, AB-q, J 19 Hz; C2-H2) et 7,90 (3H, s; C3-CH3) (Trouvé : C, 37,9%; H, 2,8%; Cl. 31,8%; N, 6.0%; S. 4,9%. Pour C21H19Cl6N3O7S(670,2), le caloul donne C,37,6%; H, 2,9%; Cl, 31,7%; N, 6,3%, S, 4,8).
Préparation A7 3-méthyl-7ss-phénylacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de p-méthoxybenzyle, 1ss-oxyde Une solution de 3-méthyl-7p-phénylacétamido- céph-3-ème-4-carboxylate de p-méthoxybenzyle (9,04 g, 20 mmoles) et d'acide peracétique (50% p/v; 4,6 ml, 1,5 équiv.) dans du chlorure de méthylène (200 ml) a été agitée pendant 30 minutes après quoi une solution saturée de bicarbonate de sodium (150 ml) a été ajoutée et l'agitation s'est poursuivie encore pendant 15 minutes.La phase organique a été lavée avec une solution aqueuse à 3% de bicarbonate de sodium et avec de l'eau sa.lée saturée (200 ml de chaque), séchée et évaporée jusqu'à un volume d'environ 75 ml, ce qui a permis d'obtenir l'ester 1ss-oxyde désiré(7,19 g, 77%), P.F 194 à 194,5 ,#max. 226,5 nm (E1cm1% 372) et 266 nm (E1Cm 212), inflexion à 279 nm (E1cm1% 140). Par évaporation du filtrat on a obtenu une seconde récolte (1,30 g, 14%), P.F. 188 à 189 , #max. 227 nm (E1cm1% 355) et 266 nm (E1cm1% 193), inflexion à 279 nm (E@@@ 133)o Une partie (1,5 g) de la première récolte a été cristallisée dans du chlorure de méthylène, pour donner des oristaux blance (0,90 g), P.F. 194 à 195 , [α]D + 129 , #max.
227 nm (# 17,350) et 266 nm (# 10,000), inflexion à 279 nm (# 6,700), #max 1775 (azétidin-2-one), 1728 et 1716 (C02R), 1652 et 1540(CONH), 1236 (OMe) et 1032 cm 1 (S#O) # 1,72 (1H, d, J 8 Hz; NH), 2-,63, 3,07 (4H, 2d, J 9 Hz; CH2C6H4OCH3), 2,69 (5H, s; C6H5), 4,25 (111, dd, J 8,5 Hz; C7-H ), 4,80 (2H, s; CH2C6H4), 5,16 (lH,d, J 5 Hz; C6-H), 6,21, 6,44 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2), 6,24 (3H, s; OCH3) 6,30, 6,48 (2H, AB-q, J 14 Hz; C6H5CH2), 7,98 (3H, s; C3-CH3) (Trouvé : C, 61,5%; H, 5,1%; N, 5,7%; S, 6,8%).
Pour C24H24N206S (468,5), le calcul donne C, 61,5%; H, 5,2%; N, 6,0%; S, 6,8%) Préparation A8 3-méthyl-7p-phénylacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle 1 -oxvde On ajouté du chlorure de phénylacétyle(O,58 ml, 1,1 équivO) ) à une solution agitée de 7ss-amino-3-méthylcéph-3-ème- 4-carboxylate de t-butyle (1,08 g, 4 mmoles) dans du diméthylacétamide (2,5 ml) et de l'acétonitrile (10 ml). Le mélange a été agité à environ 250 pendant 45 minutes et l'acétonitrile a été chassé sous vide On a ajouté de l'eau (50 ml) et de l'acétate d'éthyle (150 ml) et on a lavé la phase organique avec de l'eau, avec une solution aqueuse à 3% de bicarbonate de sodium et avec de l'eau (50 ml; de chaque), après quoi on a séché et on a évapore.
Boletoceae
Tylopilus areolatus Hongo
40,45
5,42
0,40
Suillus granulatus (Fr.) Kuntze
38,15
0,67 "
0,17
0,21
0,56 0,33
0,99
0,19 0,87 0,26
0,72 0,39 0,27
0,67
80 100
80 100 70
On dépose enfin les particules de carbure métallique d'une grosseur de 0,20 à 0,30 mm.
Les cotes portées sur chaque figure indiquent les dimensions réelles en section, des constituants du revêtement 5 abrasif. Si l'on compare les deux procédés indiqués pour la production du revêtement, on voit que l'un et l'autre donnent des revêtements dans lesquels les particules abrasives sont partiellement noyées dams une couche relativement mince d'up.
métal de brasage et émergent en grande partie de celui-ci en 10 formant une multitude d'arêtes coupantes. Après polissage et attaque, on peut voir que les particules de carbure sortent de la couche de métal d'enrobage, en moyenne d'au moins un tiers à la moitié de leur dimension transversale moyenne. La mise en oeuvre correspondant à là. figure 11, dans laquelle les 15 poudres de flux adhésif et de métal de brasage sont préalablement mélangées avant leur application sur le métal de base,
donnent des revêtements abrasifs plus minces que la mise en oeuvre correspondant à la figure 12, dans laquelle les poudres de flux et de métal de brasage sont déposées séparément. On 20 voit sur les figures 11 et 12 que la couche de métal de brasage a une épaisseur comprise entre 0,050 et 0,25 mm et que les particules de carbure dépassent de 0,12 à 0,25 mm la surface du métal d'enrobage. La saillie des particules de carbure par rapport au métal de base est d'environ 0,12 à 0,60 mm. 25 Après polissage et attaque des sections, leur examen sous fort grossissement, comme représenté par les figures,
montre que le métal de brasage est allié superficiellement aux particules de carbure, c'est-à-dire qu'il "mouille" celles-ci à la température de brasage. Les figures montrent également que 30 le métal de brasage s'est allié au métal de base dans une zone de faible épaisseur, représentée par la ligne ondulée séparant les deux matériaux, dans la figure 11 comme dans la figure 12.
Des mesures précises et des calculs montrent que l'épaisseur de la couche de métal de brasage n'est pas sensiblement 35 affectée par la dimension des particules de carbure qui y sont enrobées.
On trouvera ci-après les valeurs effectivement constatées pour des bandes, soit nues, soit revêtues, pour trois valeurs différentes des dimensions d'un carbure métallique, enrobées dans
un métal de brasage et mesurées avec un comparateur optique "Jones & Lamson" avec grossissement de 10 fols.
Sans Particules Particules Earticulss revêtement de 0.15 à de 0,20 à de 0,30 à 5 0,20 mm 0,30 mm 0,40 maT~
Hauteur totale 7*81 mm 8,07 mm 8,l8 mm 8*30 mm
On indique ci-après les hauteurs calculées des trois mêmes bandes sans tenir compte du métal de brasage.
0,15 à 0,20 mm 0,20 à 0,30 mm 0,30 à G,
10 Hauteur de la bande ~y,8l "mm 7*81 mm ' ' 7,81 mm
Dimension moyenne des particules + 0,20 + 0,30 + 0,43
Dans ces formules X, R2, Rd et n ont les significations indiquées plus haut, tandis que R10CO désigne le groupe acyle final La séquence décrite ci-dessus est avantageuse pour un ccrtain nombre de raisons : (i) la phase A impliquant la bromuration du groupe 3-méthyle, suivie, si on le désire, par un transfert d'halogène, peut s'effectuer sans attaque notable du groupe formamido, ce qui pourrait être le cas avec R10CO, par exemple lorsqu'il s'agit du groupe 2-thiénylacétyle; (2)la phase B impliquant la N-déformylation peut s'effectuer aisément; (3) la phase C impliquant l'introduction du groupe acyle final R10CO s'effectue avant la phase D, ce qui pourrait être un inconvénient dans d'autres cas et(4) la conservation du groupe oxyde jusqu'à la. fin de la phase D minimise l'isomérisaton A A2 qui aurait sinon tendance à se produire en présence du nucléophile pyridiniqzE?e En procédant de cette manière, la demanderesse est à même d'aboutir, par une voie satisfaisante, aux composés de formule générale (VIII) définie plus loin.
Une autre forme de réalisation avantageuse du procédé suivant l'invention est celle dans laquelle la série suivante de réactions est mise en oeuvre
La séquence impliquant les phases A,B1 et D1 présente des avantages ana.logues à la séquence décrite plus haut impliquant les phases A,B et Do La présente invention a pour objet une méthode avantageuse vis-à-vis de celle déjà connue, pour la préparation de composés de formule (VIII) définie plus loin Les composés répondant à la formule générale dans laquelle R10CO est un groupe acyle et Y est le reste d'un nucléophile et leurs sels possèdent, de manière générale, une activité antibactérienne.
Comme composés importants de formule (VIII) que l'on peut préparer par le procédé suivant l'invention, on peut citer le céphalorame, la céphalothine, la céphaloridine, la céfazoline, la céphaloglycine, 1 acide 7ss-(D-2-amino-phénylacé- tamido)-3-méthylthiométhylcéph-3-ème-4-carboxylique, 1'acide 7ss (D-2-amino-2-phénylacétamido)-3-méthoxyméthylcéph-3-ème-4-carboxylique et le N-[7ss-(2-thiénylacétamido)oéph-3-ème-3-ylméthyl] 4-(N-hydroxyméthyl-carbamoyl)pyridinium-4-carboxylateO Pour permettre de bien comprendre l'invention, les préparations et exemples suivants sont donnés à titre purement illustratif.Dans ces préparations et exemples, sauf indica tion contraire, 1)les spectres ultraviolets (W)ont été mesurés sur des solutions dans méthanol, 2)les spectres infrarouges (IR) ont été mesurés sur des globules dans le Nujol, 3) les spectres de résonance magnétique protonique (RMP)ont été déterminés à 60 ou 100 MHz sur des solutions à 5-10% dans du sulfoxyde de diméthyle-d60 les signes de constantes de couplage (J) ne sont pas attribués. Les signaux attribués sont les sin- glets (s), doublets (d), doubles doublets (dd),triplets (t), ABquartets (AB-q) ou multiplets(m).
4)les rotations optiques ont été déterminées à 19 - 300 à des concentrations de 0,8 à 1,2% sur des solutions dans du surf oxyde de diméthyle, 5)les solutions ont été séchées sur du sulfate de magnésium an- hydre, 6) le pétrole léger était une fraction à intérvalle d'ébullition de 60-80, 7)tous les types de gel de silice G provenaient de Merck AG, Darmstadt, Allemagne, 8)le chlorure de méthylène a été séché par passage sur de l'alumine basique(Woelm, activité I); le N,N-diméthylformamide a été séché par distillation sur de l'alumine acide(Woelm,activité I) 9)l'électrophorèse sur papier a été effectuée sur du papier Whatman n03 MM à 30 v/cm dans un tampon de pH 1,9,constitué d'acide formique(16,7 ml, 98%),d'acide acétique (84 ml),diacétone (105 ml) et d'eau (495 ml) où, lorsque cela est indiqué, avec dilu tion de ce tampon jusqu'à un pH de 2,2 à l'aide de quatre volumes d'eau.Les ta.ches ou spots sont localisés par examen visuel à laide d'une lampe ultraviolette Hanovia"Chromatolite". Les valeurs R c représentent un mouvement par rapport au N-Ê7p-(2- thiénylacétamido)céph-3-ème-3-ylméthyl]pyridinium-4-carboxylate (céphaloridine), Rc 1,00, comme étalon ; la vitamine B12 a servi de marqueur non chargé.
Les exemples sont divisés en quatre parties PARTIE A concernant la préparation des matières de départ de formule I; PARTIE B concernant la bromuration de composés de formule I pour former des composés de formule II; PARTIE C concernant la transformation des composés 3-bromométhylé3 obtenus en composés 3-iodométhylés et 3-chlorométhylés correspondants ; et PARTIE D concernant le déplacement nucléophile et les réactions ultérieures à l'aide des produits des parties B et C. Cette partie illustre l'utilisation de nucléophiles alcanoate, azotés, sulfurés et alcanol.PARTIE A Préparation Al 3 methyl-7ss-phénylacétamidocéph-3-ème-4-ca.rboxylate de méthyle, 1ss-oxyde a) 3-méthiv1-7ss-phén;vlacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de méthyle Une solution de 6ss-phénylacétamidopénicillanate 1 oxyde de méthyle (29,15 g, 80 mmoles) dans du dioxanne anhydre (600 ml) contenant de la pyridine (1,26 g, 16 mmoles) et de l'acide phosphorique à 89% (1,76 g, 16 mmoles) a été chauffée au reflux pendant 15,5 heures. Les vapeurs condensées ont été séchées par passage à travers une couche de tamis moléculaires (Linde 4A, 1,58 mm 40 g) dans du dioxanne anhydre(environ 50 ml) avant d'être renvoyée dans le mélange réactionnel, dont le volume est resté constant à environ 600 ml. La solution de réaction refroidie a été évaporée sous vide et le résidu a été dissous dans du chlorure de méthylène (500 ml), puis lavé successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau, une solution aqueuse à 3% de bicarbonate de sodium et de l'eau (200 ml de chaque), puis séché et évaporé jusqu'à obtention d'une matière solide qui a été cristallisée dans du méthanol industriel, ce qui a permis d'obtenir le composé désiré, sous forme de prismes blancs (18,3 g, 66%), P.F. 196-198 , tai + 1360(dioxanne), D max. 259 nm ( 6,550) Par réfrigération des liqueurs, on a obtenu une quantité supplémentaire de matière identique (1,85 g, 6,7%) Par recristallisation d'une petite fraction de la matière solide précitée, on a obtenu l t échantillon analytique, P.F. 196=198,50, @max (CHBr3) 3410 (NH), 1775 (azétidin-2-one), 1720 et 1240 (C02CH3) et 1670cm~1(CONH); # 0,98(1H, d,J 8Hz; NH),2,73 (5H, s; C6H5), 4,39 (1H, dd, J 4,5 et 8 Hz; C7-H),4,95 (1H,d, J 4,5 Hz; C6-H),6,25 (3H, s; CO2CH3), 6,37 et 6,69 (2H, partiellement obscur AB-q,J 18 Hz; C2-CH2) 6,46 (2H,s; C6H5CH2) et 7,96(3H, s; C3 CH3) (Trouvé :C 58,7%; H, 5,2%; N, 7,9%; S, 9,25%. Pour C17H18N204S, (346,4) le calcul donne C,58,9%; H, 5,2%; N, 8,1%; S, 9,3%).
b) Oxydation du 3-méthyl-7ss-phénylacétamidocéph-3-ème-4-carboxy- late de méthyle (i) A l'aide d'acide péra@étique Une solution agitée magnétiquement de 3-méthyl7ss-phénylacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de méthyle (6,93 g, 20 mmoles) dans du chlorure de méthylène (100 ml) a été traitée avec une solution à environ 10% d'acide peracétique (30 ml environ 50 mmoles) et ce goutte à goutte pendant 15 minutes0 Après 15 minutes supplémentaires d'agitation, le mélange a été traité, avec précaution, à l'aide d'une solution aqueuse à 3% de bicarbonate de sodium (150 ml), de façon à provoquer la précipitation d'un solide blanc0 Celui-ci a été recueilli par filtration, dissous dans du chlorure de méthylène(600 ml) et ajouté à la fraction organique du filtrat originel La frac tion aqueuse du filtrat a été re-extraite avec du chlorure de méthylène (150 ml) qui a été ensuite réuni aux extraits précités, Les extraits organiques réunis ont été lavés avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (150 ml), avec une solution saturée de sel de cuisine (200 ml),puis séchéset évaporés jusqu'à petit volume, ce qui a permis d'obtenir du 3-méthyl-7ss-phénylacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate, 1ss-oxyde de méthyle (5,65 g, 78%), sous forme d'aiguilles blanches plumeuses P.F. 226-227 , 7 + 1830, A max 26 - - max. concentration des liqueurs, on a obtenu une récolte supplémen- taire de matière identique (0,69 g, 10%).La chromatographie en couche mince et l'analyse spectrale ont indiqué que le sul foxyde précité est constitué par un seul diastéréoisomère RF 0,45 (gel de silice Merck en couche avec acétone : chlorure de méthylène= 1:4); max (CHBr3) 3310 (NH), 1780(azétidin-2-one), 1728(C02CH3), 1646 et 1540 (CONH) et 1030 cm 1(S 0);N 1,71 (1H,d, J 8 Hz; NH), 2,67 (5H,s; C6H5), 4,20 (1H,dd,J 5 et 8 Hz; C7-H ), 5,10 (1H,d, J 5 Hz; C6-H ), 6,18 (3H,s; CO2CH3), environ 6,3 (4H, multiplet non résolu; C6H5CH2- et C2-H2), 7,95 (3H,s; C3-CH ) (Trouvé : C, 56,1%; H, 4,9%; N.7.4%: S.8.7%). Pour C17Hn8 N205S (362,4), le calcul donne C, 56,3%; H, 5,0%; N, 7,7%; S, 8;85%).
(ii) A laide de bichlorure d'iodobenzène Une solution de 3-méthyl-7ss-phénylacétamidocéph- 3-ème-4-carboxylate de méthyle(6,93 g, 20 mmoles) dans un mélange eau:pyridine (1:4; 100 ml) a été agitée à -10 en l'absence de lumière et traitée à l'aide d'une solution de -bichlorure d'iodobenzène (11,0 g, 40 mmoles) dans de la pyridine anhydre(25 ml) joutée goutte à goutte en 10 minutes.Le mélange a été agité encore pendant une heure à cette température, puis versé dans du chlorure de méthylène (200 ml) et lavé à l'aide de HCl 2N (4 x 200 ml), d'eau (2 x 200 ml), de bicarbonate de sodium en solution aqueuse à 3% (2 x 200 ml) et d'eau (2 x 200 ml) L'extrait séché a aussi été concentré, puis réfrigéré, ce qui a permis d'obtenir trois récoltes de îp-oxyde de céphalosporine (total 2,27 g, 31,3%) identique à tous égards à la matière décrite en lb (1), c'est-à-dire un produit se présentant sous forme d'aiguilles blanches plumeuses,P.F. 226-227 ,#max 265,5nm ( Q8,150); RF 0,45 comme dans lb(1)].Par concentration du fil trat, on a obtenu un goudron brun qui, traité au moyen d'éther a permis d'obtenir des prismes blanchâtres (1,62 g), P.F.174-175 , gag - 700 (chloroforme) L'analyse chromatographique en couche mince a révélé la présence de deux constituants (RF 0,45 et 0,24), dont le moins polaire correspondait en mobilité audit stéréoisomère du type oxyde connu Le mélange a été repris dans du chlorure de méthylène -acétone (4::1) (50 ml) et chromatographié sur du gel de silice Kieselgel G (100 g) avec le même mélange de solvant Des fractions de 50 ml ont été recueillies, évaporées et examinées pa.r chromatographie en couche mince, puis réunies de manière adéquate.les fractions 8-11(137 mg) ont cristallisé dans de l'éther, ce qui a permis d'obtenir une petite quantité supplémentaire de l'oxyde diastéréoisomère connu (118 mg), P.F. 222-223 , max. 266 nm (# 8.500). Les fractions 13-31 (832 mg) ont donné par traitement avec de l'éther, du 3-méthyl-7P-phénylacétamiaocéph- 3-ème-4-carboxylate de méthyle, 1α-oxyde (727 mg, 10%), P.F.
184-185 . Par recristallisation dans un système acétone pétrole léger, on a obtenu des prismes blancs, P.F. 186-187 , [α]D-159 , #max 265 nm ( 5,150), ) max (CHBr3) 3440 (NH), 1788 D (azétidin-2-one), 1728 (C02CH3),1682 et 1515(CONH), et 1050 cm-1 (S#O); # 2,75 (5H,s; C6H5) , 4,42 (lH,dd,J 5 et 8 Hz; C7-H ), 5,28(1H, d, J 5 Hz; C6-H), 5,87 et 6,40 (2H, AB-q, J 17 Hz; C2 H2) 6,25 (3H, s; C02CH3), 6,45 (2H, s; C6H5CH2) et 7,92 (3H,s; C3-CH3) Trouvé : C,56,1%; H, 4,9%; N, 7,6%; S, 8,7%.Pour C17H18 N205S(362,4), le calcul donne C, 56,3; H, 5,0%; N, 7,7%; S, 8,85%).
PREPARATION A2 3-méthyl-7ss-phénylacétamido-céph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2trichloroéthyle, 1ss-oxyde (i) A l'aide d'acide peracétique Une solution de 3-méthyl-7B-phénylacétamidocéph- 3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle (8,36 g, 18 mmoles) dans du chlorure de méthylène (100 ml) a été refroidi 50 et agitée,tandis qu'une solution d'acide peracétique (10%0 p/v; 20 ml 26 mmoles)a été ajoutée. Le mélange a été ensuite agité à la température ambiante pendant 10 minutes. On a ensuite ajouté du peroxyde d'hydrogène (29% p/v; 4 ml , 3,6 mmoles) et on a continué à agiter encore pendant 30 minutes.La solution a été lavée successivement avec de l'eau (2 x 50 ml), une solution de bicarbonate de sodium (2 x 50 ml; 3%) et de l'eau, puis séchée et évaporée jusqu'à obtention d'un gel. Par cristallisation du gel dans du méthanol, on a obtenu le composé désiré(2,8 g, 32%) sous forme de cristaux blancs, P.F.199-199,50, [α] + 970 (CHCi3), #max.
269 nm (E11% 165). Une seconde récoltez du composé désiré (0,82 g, 9,5%), P.F. 195-197 , [α]D + 105 (CHCl3), #max. 269 nm (E@70 161), a été obtenue par agitation des liqueurs mères jusqu'au lendemain à la température ambiante. Le filtrat provenant de la seconde récolte a été évaporé et le résidu a été chromatographié sur du gel de silice (0,05 - 0,2 mm; 150 g); avec des mélanges chlorure de méthylène-acétone comme éluant. Par élution à gradients on a obtenu une certaine quantité de la matière de départ impure (0,56 g, 7%),PF.147 - 1570, ta + 67,50 (CHCl3),# max. 260 nm (E1cm1% 124), puis le composé désiré(2,29 g, 27,5%), P.F.