INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
L'appareil représenté aux Fis. 1 et 2 comprend essentiellement un plateau 7 fixé sur un arbre 4 d'axe vertical, passant à l'intérieur d'un tambour cylindrique de révolution 1 monté fixe sur la face supérieure d'une paroi 2 (qui n'apparait pas sur la Fig. 2) du carter de l'appareil. Deux roulements à billes 3 centrent l'arbre 4 dans ce tambour. Une poulie 5 est calée à l'extrémité inférieure de cet arbre de manière à être entraînée en rotation par une courroie 6 qui circule sous l'action d'un moteur (non représenté).
Ainsi quand le moteur tourne, le plateau 7 tourne lui aussi autour de l'axe de l'arbre 4.
Sur le plateau 7 sont montés plusieurs, broches d'axes parallèles à celui de l'arbre 4. Dans le mode de réalisation représenté ces broches sont au nombre de quatre (13, 14, 15, 16), nombre que l'on pourrait modifier suivant l'application particulière envisagée. Chaque broche est montée à rotation par rapport au plateau 7 d'une manière similaire à celle de la broche 13 (voir Fig.
1) qui est portée par une tige 9 centrée dans le plateau par deux roulements à billes 8. Au-dessus de la surface supérieure du plateau des poulies 20, 2ç, 22, 23 de diamètre différents sont calées sur les tiges des broches 13, 14, 15, 16, respectivement, et une courroie 18 passe sélectivement autour de ces poulies, suivant l'une ou l'autre des deux trajectoires indiquées en trait plein ou en trait interrompu sur la Fig. 2. Une poulie folle auxiliaire 17 formant partie d'un agencement d'inversion du sens de circulation de la courroie 18 est montée à rotation sur le plateau 7, autour d'un axe parallèle à celui de l'arbre 4, pour une raison que l'on expliquera plus loin.
L'extrémité inférieure de la tige 9 de la broche 13 recoit une roue satellite 12 calée sur cette tige, roue dont le diamètre est calculé de manière qu'elle puisse rouler sur la face extérieure, cylindrique de révolution, du tambour 1. Le contact est tel qu'il n'y a pas de glissement.
Chaque broche porte une cheville (telle la cheville 30 de la broche 14) qui permet de fixer horizontalement sur cette broche, par un montage à baton- nette, un support 31 partiellement représenté sur la Fig. 1 dont la face supérieure peut recevoir une plaque à enduire d'une couche d'une composition visqueuse telle qu'une résine photosensible. Ce support comprend des organes de fixation #on représentés) de la plaque dont le plan est alors perpendiculaire à l'axe du plateau.
On va maintenant expliquer le fonctionnement de l'appareil suivant l'invention. Observons tout d'abord que, du point de vue cinématique, lorsque le moteur fait tourner la poulie 5, tout point d'un plan perpendiculaire à l'axe de la roue satellite 12, distant de cet axe et solidaire de cette roue, décrit une épicqrclofde. On sait qu'un mouvement épicycloîdal est tangent à chaque instant à une rotation dont le centre est placé, ici, au point de contact de la roue 12 et du tambour 1. Or, la position de ce point de contact varie constamment. Il s'ensuit qu'aucun point lié à la roue 12 ne peut conserver une vitesse et une accélération nulles par rapport au bâti de l'appareil lorsque le moteur tourne. En conclusion, aucun point de la plaque qui doit recevoir la couche visqueuse ne demeure alors constamment immobile.Ainsi se trouve supprimé l'inconvénient du couchage au moyen des "tournettes" de la technique antérieure qui présentaient un point de vitesse constamment nulle où l'étalement de la composition visqueuse à coucher s'opère malaisément, du fait que la force centrifuge s'exerçant sur la composition y est constamment nulle, ce qui détermine la formation d'une surépaisseur dans la couche à cet endroit.
Ainsi l'opérateur ayant installé le support de la plaque à enduire sur la broche 13, par exemple, puis ayant fixé cette plaque horizontalement sur le support, le moteur est mis en route. Chaque point de la plaque est alors entrai- ne dans un mouvement épicycloldal. L'opérateur fait alors s'écouler sur la plaque la composition à coucher, qui s'étale sur cette plaque suivant une couche d'épaisseur constante.
En ce qui concerne les formules V, VI et VII, des exemples de groupes alkyle en C1 à C8 comprennent les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, et leurs formes isomères. Des exemples de groupes cycloalkyle en C3 à C10 comprennent des groupes cycloalkyle à substitution alkylique et les groupes cyclopropyle, 2-méthylcyclopropyle, 2,2-diméthylcyclopropyle, 2,3-diéthylcyclopropyle, 2-butylcyclopropyle, cyclobutyle, 2-méthylcyclobutyle, 3-propylcyclobutyle, 2 ,3,4-triéthylcyclo- butyle, cyclopentyle, 2,2-diméthylcyclopentyle, 3- pentylcyclopentyle, 3-tertiobutylcyclopentyle, cyclohexyle, 4-tertiobutylcyclohexyle, 3-isopropylcyclohexyle, 2,2-diméthylcyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclononyle, et cyclodécyle. Des exemples de groupes aralkyle en C7 à C12 comprennent les groupes benzyle, phénéthyle, 1-phényléthyle, 2-phér.ylpropyle, 4-phdnylbutyle, 3-phénylbutyle, 2-(1-naphtyléthyle) et 1-(2-naphtylméthyle).
Des exemples de groupes phényle substitués par 1 a 3 radicaux chloro ou groupes alkyle en C à C4 comprennent les groupes p-chlorophdnyle, m-chl orophényle, o-chlorophényle, 2,4-dichlorophényle, 2,4,6-trichlorophényle,p-tolyle, m-tolyle, o-tolyle, p-éthylphényle, p-tertiobutylphényle, 2,5-dimethylphényle, 4-chloro2-méthylphényle et 2 ,4-dichloro-3-méthylphényle.
Les dérivés connus d'acide prostanoSque, IGE2, PGF2a et PGF2ss et leurs esters et sels acceptables du point de vue pharmacologique, ont un très grand pouvoir de production de diverses réponses biologiques. Pour cette raison, ces composés sont intéressants à des fins pharmacologiques. Voir par exemple Bergstrom et Collaborateurs (supra) et les références bibliographiques citées dans leur article. Quelques-unes de ces réponses biologiques comprennent l'abaissement systémique de la pression artérielle sanguine dans le cas de PGE2 et PGE2s comme mesurée, par exemple, sur des rats anesthésiés (sel de sodium du pentobarbital), traités au pentolinium, avec des canules en place dans l'aorte et le coeur droit ; l'activité vasomotrice, mesurée de la même façon, pour les composés de PGF2 ; la stimulation des muscles lisses comme misien évidence, par exemple, par des essais portant sur des bandes ddcoupées dans l'iléon du cobaye, le duodénum du lapin et le colon de la gerbille ; l'activation des agents stimulant d'autres muscles lisses ; l'activité antilipolytique comme mise en évidence par l'antagonisme de la mobilisation des acides gras libres produite par l'épinéphrine ou l'inhibition de la libération spontanée de glycérol de tampons adipeux isolés du rat l'inhibition de la sécrétion gastrique dans le cas des composés de PUES, comme mise en évidence sur des chiens dont la sécrétion est stimulée par des aliments ou par injection intraveineuse lente d'histamine ; l'activité sur le système nerveux central l'action sSasmolytique et le soulagement de la respiration dans des états asthmatiques; la réduction de l'adhérence des plaquettes sanguines comme indiqué par le test d'adhérence des plaquettes au verre, et l'inhibition de l'agglutination des plaquettes sanguines et de la formation du thrombus sous l'action de divers stimuli physicues, par exemple une lésion artérielle, et de divers stimuli biochimiques, par exemple ADP, ATP, sérotonine, thrombine et collagène ; et dens le cas des composés de PGE2, la stimulation de la prolifération épidermique et de la kératinisation comme indiqué par application à des cultures d'embryon de poulet et d'échantillons de peau prélevés sur des rats.
En raison de ces réponses biologiques, ces prostaglandines connues sont intéressantes pour soudier, prévenir, combattre ou soulager une grande variété de maladies et d'états physiologiques indésirables chez les oiseaux et les mammifères, comprenant les êtres humains, les animaux domestioues utiles, les animaux d'agrément et les spécimenszoologiques,et chez les animaux de laboratoire, par exemple les souris, les rats, les lapins et les singes.
Par exemple, ces composés, et en particulier les composés de PGE2, sont intéressants chez les mammifères, y compris les êtres humains, comme agents de décongestion nasale. A cette fin, les composés sont utilisés à une dose comprise dans la gamme d'environ 10 g à environ 10 mg par ml d'un véhicule liquide acceptable du point de vue pharmacologique ou sous la forme d'ur.e composition pulvérisable en aérosol, dans les deux cas pour l'application topique.
Les composés de PGE et PCPa sont intéressants pour le traitement de l'asthme. Par exemple, ces composés sont intéressants à utiliser comme agents bronchodilatateurs ou comme inhibiteurs de médiateurs chimiques tels que SRS-A et l'histamine, qui sont libérds par des cellules activées par un complexe antigèneanticorps. Ainsi, ces composés inhibent les spasmes et facilitent la respiration dans des états tels aue l'asthme bronchique, la bronchite, la bronchectasie, la pneumonie et l'emphysème. Pour cette raison, ces composés sont administrés sous diverses formes posologiques, par exemple par voie orale sous la forme de comprimés, capsules ou liquides ; par voie rectale, sous la forme de suppositoires; par voie parentérale, sous-cutanée ou intramusculaire, l'administration par voie intraveineuse étant préférable dans les cas d'urgence ; par inhalation sous la forme d'aérosols ou de solutions pour nébuliseurs ; ou par insufflation soue la forme d'une poudre. Des doses comprises dans la gamme d'environ 0,01 à 5 mg par kg de poids corporel sont utilisées une à quatre fois par jour, la dose exacte dépendant de l'åge, du poids et de l'état du patient, ainsi que de la fréquence et de la voie d'administration. Pour les applications indiquées ci-dessus, ces prostaglandines sont avantageusement associées avec d'autres agents anti-asthmatiques tels que des sympathomimétiques (isoprotzrsnol, phényléphrine, éphédrine, etc.), des dérivés de xanthine (théophylline et aminophylline) ; et des corticostéroïdes (ACTH et prednisolone). En ce oui concerne l'utilisation de ces composés, voir le brevet de la République de l'Afrique du Sud NO 681 055.
Les composés de PGE2 sont intéressants chez les mammifères, y compris l'homme et certains animaux utiles, par exemple les chiens et les porcs, our réduire et inhiber l'hypersécrétion gastrique, de manière à réduire ou à supprimer la formation d'un ulcère gastro-intestinal, et à accélérer la guérison de ces ulcères déjà présents dans les voies gastro-intestinales.
A cette fin, les composés sont administrés par injection intraveineuse normale ou lente, injection sous-cutanée ou intramusculaire, 11 injection intraveineuse lente étant effectuée à la dose d'environ 0,1 ug à environ 500 ug par kg de poids corporel par minute, ou bien à une dose quotidienne totale, par injection intraveineuse normale ou lente, dans la gamme d'er.vi- ron 0,1 à environ 20 mg par kg de poids corporel et par jour, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du patient ou de 1V animal ainsi que de la fréquence et de la voie d'administration.
Les composés de PGE2, PGF2 et PGF2f3 sont intéressants chaque fois que l'on désire inhiber l'agglutination des plaquettesi réduire leur adhérence, et supprimer ou empêcher la formation de thrombus chez des mammifères, y compris les êtres humains, les lapins et les rats. Par exemple, ces composés sont intéressants dans le traitement et la prophylaxie de l'infarctus du myocarde, pour traiter et prévenir la thrombose post-opératoire, pour favoriser l'inobstruction de greffes vasculaires après une intervention chirurgicale, et pour traiter des états tels que l'athérosclérose, l'artériosclérose, les anomalies de la coagulation sanguine dues à une lipémie, et d'autres états clinoues fondés sur une étiologie associée avec un déséquilibre des lipides ou une hyperlipidémie. A de telles fins, ces composés sont administrés de façon systémique, par exemple par voie intraveineuse, sous-cutande, intramusculaire, et sous la forme d'implants stériles en vue d'une action prolongée. Pour obtenir une réponse rapide, notamment dans des cas d'urgence, on préfère la voie intraveireuse d'administration. Des doses comprises dans la gamme d'environ 0,005 à environ 20 mg par kg de poids corporel et par jour sont utilisées, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du patient ou de l'animal, ainsi que de la fréquence et de la voie d'administration.
Les composés de PGE2, PGF2 et PGP2 sont particulièrement intéressants comme additifs pour le sang, les produits hématologiques, les substituts du sang et d'autres liquides que l'on utilise dans la circulation extra-corporelle artificielle et la perfusion par exemple de membres et organes isolés du corps, qu'ils soient ou non solidaires du corps originel, détachés et conservés ou préparés en vue d'une transplantation, ou solidaires d'un corps nouveau. Pendant ces circulations et perfusions, les plaauettes agglutinées tendent à obstruer les vaisseaux sanguins et des portions de l'appareil circulatoire. Cette obstruction est évitée par la présence desdits composés. A cette fin, le composé est ajouté progressivement ou en une seule ou plusieurs portions au sang qui circule, au sang de l'animal donneur, à la portion du corps en perfusion, attachée ou non au récepteur, ou à deux ou la totalité de ces possibilités, à une dose totale, en rdgime constant, d'environ 0,001 à 10 mg par litre de liquide en circulation. Il est particulièrement intéressant d'utiliser ces composés chez des animaux de laboratoi- re, par exemple des chats, des chiens, des lapins, des singes et des rats, pfin de créer des procédés et des techniques nouvelles pour la transplantation d'organes et de membres.
Les composés de PGE2 ont un très grand pouvoir de stimulation de la musculature lisse et ont également une grande force d'activation d'autres stimulateurs de la musculature lisse, par exemple des agents oxytociques, tels que l'oxytocine, et les divers alcaloIdes de l'ergot, y compris leurs dérivés et les composés analogues. Par conséquent, le composé PGE2, par exemple, est intéressant à utiliser en remplacement de ces stimulateurs connus de la musculature lisse ou en combinaison avec des quantités de ces stimulateurs inférieures aux quantités usuelles, par exemple pour soulager les symptômes de l'iléus paralytique ou pour combattre ou prévenir une hémorragie utérine atonique après l'avortement ou la délivrance, pour aider à l'expulsion du placenta, et pendant le puerpérium. A cette derniere fin, le composé de PGE2 est administré par injection intraveineuse lente immédiatement après l'avortement pu la délivrance à une dose comprise dans la gamme d'environ 0,01 à environ 50 ug par kg de poids corporel, par minute, jusqu'à ce que l'effet désiré ait été obtenu. Des doses subséQuentes sont administrées par injection intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire ou injection intraveineuse lente pendant le puerpérium, dans la gamme de 0,01 à 2 mg par kg de poids corporel par jour, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du patient ou de l'animal.
Les composés de PGE, et PGF sont intéressants comme agents hypotensifs pour réduire la pression sanguine chez les mammifères, y compris les êtres humains. A cette fin, les composés sont administrés par injection intraveineuse lente à un taux d'environ 0,01 à environ 50 ug par kg de poids corporel par minute, ou à une dose totale simple ou multiple d'environ 25 à 500 ug par kg de poids corporel par jour Les composés de PGE2, PGA2 et PGF2 accroissent également l'afflux de sang dans le rein des mammifères, ce qui augmente le volume de l'urine et sa teneur en électrolytes. Par conséquent, ces composés sont intéressants pour le traitement de troubles de la fonction rénale, notamment ceux qui impliquent une obstruction de la couche vasculaire rénale. Par exemple, les composés sont intéressants pour le soulagement et l'évolution favorable de cas d'oedèmes résultant,par par exemple, de brûlures très étendues, en surface , et dans le traitement de choc. A de telles fins, les composés sont de préférence tout d'abord administrés par injection intraveineuse à une dose comprise dans la gamme de 10 à 1000 ag par kg de poids corporel ou par injection intraveineuse lente à une dose comprise dans la gamme de 0,1 à 20 Ag par kg de poids corporel par minute jusqu'à ce que l'effet désiré ait été obtenu. Des doses subséquentes sont administrées par injection intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée ou injection intraveineuse lente dans la gamme de 0,05 à 2 mg par kg de poids corporel par jour.
Les composés de PGE2, PGF2a et PGF2ss sont intéressants à utiliser à la place de l'oxytocine pour provoquer le travail chez des femelles gravides d'animaux, y compris les êtres humains, les vaches, les moutons et les porcs, à terme ou près du terme, ou chez des animaux gravides en cas de mort intra-utérine du foetus environ 20 semaines avant le terme. A cette fin, le composé est administré par injection intraveineuse lente à une dose de 0,01 à 50 Ag par kg de poids corporel par minute jusqu'au terme ou à proximité du terme du second stade de travail, c'està-dire l'expulsion du foetus. Ces composés sont particulièrement intéressantglorsaue la femelle a dépassé le temps de gestation d'une ou plusieurs semaines sans que le travail naturel ait débuté, ou bien 12 à 60 heures après que les membranes se sont rompues, sans que le travail naturel ait encore commencé.
Les composés de PGF2 , PGF2ss et PGE2 sont intéressants à utiliser pour contrôler le cycle de reproduction chez des femelles de mammifères en phase d'ovulation, y compris des êtres humains et des animaux tels que les singes, les rats, les lapins, les chiens, le bétail, etc. A cette fin, la prostaglandine PGE2 ou PGF2 , par exemple, est administrée de façon systémique, par exemple par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intravaginale, à une dose comprise dans la gamme de 0,001 à environ 20 mg par kg de poids corporel de la femelle de mammifère, avantageusement pendant un laps de temps qui débute à peu près au moment de l'ovulation et qui se termine à peu près à la date attendue des prochaînes menstrues, ou juste avant ce moment. En outre, l'expulsion d'un embryon ou d'un foetus (avortement) est obtenue par administration similaire du composé pendant le premier tiers de la période normale de gestation du mammifère.
Comme mentionné ci-dessus, les composés de PGE2 sont de puissants antagonistes de la mobilisation, provoquée par l'épinéphrine, des acides gras libres. Pour cette raison, ces composés sont intéressants gutiliser en médecine expérimentale pour des études effectuées in vitro et in vivo sur des mammifères, y compris les êtres humains, les lapins et les rats, ces études étant destinées à expliquer, prévenir, soulager et guérir des maladies impliquant une mobilisation anormale des lipides et des taux élevés d'acides gras libres, par exemple le diabète sucré, les troubles vasculaires et l'hyperthyroîdie.
Les nouveaux composés analogues de PGE2, PGF2a et PGF de formules V, VI et VII conformes à l'invention, provoquent chacun les réponses biologiques indiquées ci-dessus pour PGE2, PGF2 et PGF20 respectivement, et chacun de ces nouveaux composés est donc intéressant aux fins correspondantes décrites cidessus et il est utilisé à ces fins, de la manière décrite dans ce qui précède.
Schéma G
Les agents déshydratants préférés sont des mélanges dtauXmoins une quantité équivalente d'un carbodiimide et d'une quantité catalytique d'un sel de cuivre (II). On préfère spécialement des mélanges d'au moins une quantité équivalente de dicyclohexylcarbodiimide et d'une quantité catalytique de chlorure de cuivre (II). Une quantité équivalente d'un carbodiimide signifie une mole du carbodiimide pour chaque mole du réactif de la formule VIIIa. Pour assurer l'achèvement de la réaction, il est avantageux d'utiliser un excès du carbodiimide, c'est-à-dire 1,5 à 5 équivalents molaires ou même plus du carbodiimide.
La déshydratation est avantageusement réalisée en présence d'un diluant organique inerte qui donne un mélange de réaction homogène en ce qui concerne le réactif de formule VIIIa et de carbodiimide. L'éther diéthylique constitue un diluant convenable.
Il est avantageux de réaliser la déshydratation dans une atmosphère d'un gaz inerte, par exemple de l'azote, de l'hélium ou de l'argon.
Le temps nécessaire pour la déshydratation dépendra en partie de la température de réaction. Avec une température de réaction de l'ordre de 20 à 300C, la déshydratation prend habituellement 40 à 60 heures environ.
On isole le produit de la formule Xa par des procédés connus en pratique, par exemple par urefiltration du mélange de réaction et une évaporation du filtrat Le produit est ensuite purifié parades méthodes connues en pratique, avantageusement par chromatographie sur gel de silice.
La conversion des domposés de formule VIIIa et de formule Xa en composés de formule XIa est réalisée.avec une base, comme décrit ci-dessus avec référence aux Schémas A et A-l.
Les composés des formules VIII et X produits suivant les procédés définis par les Schémas B, C et D et discutés ci-dessus sont tous des esters d'acides carboxyliques, dans lesquels R1 n'est pas de l'hydrogène. De plus, lorsque ces composés sont utilisés pour produire des composés des formules IX et XI suivant les procédés développés dans le Schéma A et discutés ci-dessus, des esters Rl correspondants sont sujets à se produire, spécialement dans le cas des composés de PGF3 des formules IX. Pour certaines des utilisations décrites ci-dessus, il est préférable que ces composés des formules VIII à XI soient sous la forme d'acide libre, ou sous la forme d'un sel qui exige l'acide libre comme matière de départ.
I1 est également parfis désirable d'avoir les formes d'acide libre ou disel des composés acétyléniques des composés du type 5,6,17,18déhydro-PGE3 (VIId) et du type 5,6,17,18-déhydro-PGA3 (Xd) ainsi que des composés du type 5,6,17,18-déhydro-PGF3 (IXd) et du type 5, 6,17,18-déhydro-DGB3 (XId), qui sont avantageusement obtenus par les procédés définis dans le Schéma A-l, car ces formes-d'acides libres et de sels ont des propriétés semblables à celles des composés (oléfiniques) hydrogénés et sont intéressants pour les mêmes besoins que ceux détaillés précédemment Les esters R1 des formules IXe, XIe, IXd et XId sont aisément hydrolysés ou saponifiés par des procédés connus habituels, en particulier lorsque R1 est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement. Par conséquent, on préfère ,lorsque l'on désire la forme d'acide libre des composés IXe, XIe, IXd et XId, que R1 soit un tel alkyle, spécialement du méthyle ou de l'éthyle.
D'autre part, les produits des formules VIIIe, Xe, VIIId et Xd sont difficiles à hydrolyser ou saponifier dans changements structurals indésirables dans les acides désirés. Il y a deux autres procédés intéressants pour réaliser la forme diacide libre des produits des formules VIIIe, Xe, VIIId et Xd.
L'un de ces procédés est principalement applicable dans la préparation des acides libres en partant des esters alkyliques correspondants dans lesquels le groupe alkyle contient de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement. Ce procédé consiste à soumettre l1es- ter alkylique correspondant à la formule VIIIe, Xe, VIIId ou Xd, au système d'acylase enzyme d'une espèce de micro-organisme de Subphylum 2 de Phylum III, et à isoler ensuite l'acide. On préfère particulièrement à cet effet les espèces des ordres Mucorales, Hypocreales, Moniliales et Actinomycetales.On préfère toutefois plus particulièrement encore à cet effet les espèces des familles Mucoraceae, Cunninghamellaceae, Nectreaceae, Moniliaceae, Dematiaceae, Tuberculariaceae, Actinomycetaceae et Streptomycetaceae. On préfère aussi particulièrement à cet effet, des.espèces du genre Absidia, Circinella, Gongronella, -Rhizopus, Cunninghamella, Calonectria, Aspergillus, Penicill ium, Sporotrichum, Cladospor ium, Fusarium, Nocardia et Streptomyces.
Des exemples de micro-organismes tombant dans le cadre de ces ordres ,familles et genres préférés sont énumérés dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 3.290.226 et des détails du procédé sont décrits dans la demande de brevet allemand publiée nO 1.937.678 réimprimée dans Farmdoc Complete Specifications, livre nO 13, nO 6863R, semaine R5, 18 mars 1970.