INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
La bande la moins polaire a donné une mousse blanche (642 mg),#max. 262nm (E1cm1% 124).Cette matière a été dissoute en majeure partie (628 mg) dans un mélange d'acide formique et de chlorure de méthylène (4:1, 15 ml) et la solution obtenue a été refroidie à 0-5 en agitant. De la poudre de zinc (1,2 g, 18,36 g équiv.) (fraîchement activée par lavages avec de l'acide chlorhydrique 2N et avec de acide formique anhydre) a été ajoutée par fractions en l'espace de 2 à 3 minutes. le mélange a été agité à 0-5 pendant 15 heures, puis filtré sur de la Celite, le gâteau de filtration étant lavé avec un mélange d'acide formique anhydre et de chlorure de méthylène (4:1, 5 ml).Le filtrat a été évaporé sous vide en sorte que l'on a obtenu une huile jaune à laquelle on a ajouté une solution aqueuse à 3% de bicarbonate de sodium (50 ml) et de l'acétate d'éthyle (50 ml). Une petite quantité de matière insoluble a été séparée par filtration et les couches ont été séparées. La couche organique a été extraite encore avec une solution à 3% de bicarbonate de sodium (30 ml), après quoi les fractions aqueuses réunies ont été traitées avec de l'acétate d'éthyle (50 ml) et acidifiées jusqu'à un pH de 1,0 avec du HCl 2N. Après une extraction supplémentaire au moyen d'acétate d-'éthyle (30 ml), les extraits réunis ont été lavés à l'aide d'une solution saturée de sel (30 ml), séchés et évaporés jusqu'à obtention d'une huile incolore (313 mg).Cette huile a été dissoute dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-butanol (4:1) (15 ml)et traitée à l'aide d'une solution à 10% de 2-éthylhexanoa.te de sodium dans du n butanol (1,95 ml). Le précipité gélatineux a été mis de côté à 00 pendant 30 minutes, puis recueilli, ce précipité étant ensuite lavé avec un mélange d'acétate d'éthyle-n-butanol (1:1) (5 ml),del'acétate d'éthyle (5 ml) etde l'éther (25 ml). La matière solide blanche obtenue a été séchée à 1 mm, ce qui a permis d'obtenir le composé désiré (180 mg, 22,4%), [α]D + 141,5 (H2O);#max. (0,1 M phosphate tampon à pH : 6,0) 259 nm (e 8.300); ) max 3285 (NH), 1750(azétidin-2one), 1730 et 1250 (OCOCH3) 1659 et 1630 (CONH) et 1626 cm-1 (CO2);#(D2O) 2,67 (5H, s; C6H5), 4,42 (1H, d, J 4,5 Hz; C7-H), 4,98 (1H, d, J 4,5 Hz; C6-H), 5,16 et 5,37 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH20COCH3) 6,35 (2H, s; C6H5CH2), 6,42 et 6,73 (2H, -AB-q, J 18 Hz; C2-CH2)et 7,94 (3H, s; OCOCH3).
La matière précitée a été comparée à la fois chromatographiquement et microbiologiquement à un échantillon du sel de sodium [α]D + + 1400 (H20) préparé à partir de céphalosporine C par phénylaciylation d'acide 7p-aminocéphalosporanique.
Les deux échantillons présentaient des valeurs RF identiques dans un système descendant sur du papier Whatman N t équilibré tamponné à un pH de 5, en éluant la phase supérieure avec un mélange acétate d'éthyle -n-butanol - tampon d'acétate de sodium 0,1M à un pH 5 (8:1:8), la phase inférieure restant dans le réservoir.
les deux échantillons ont également été comparés microbiologiquement par un essai de dilution en tubes in vitro, La concentration inhibitrice minimale en ,ug/ml est indiquée pour chaque organisme, la valeur obtenue avec l'échantillon authentique étant donnée entre parenthèses.
Staph.aureus 604, 0,8 (0,8); Staph.aureus 663, 0,8 (0,8); Staph, aureus 3452, 1 ( Pr.mirabilis 2, 31(8); Pr. mirabilis 431, 8 (8); Ps.pyocvanea 150,) 250, () 250); C.albicans C 316, > 250 ( > 250); Strep.
faecalis 850, 16 (16), Pr.morgani NCTC 235, > 250 ( > 250); Klebsiella 415, 62 (62).
Exemple D3 (1) 3-acétoxyméthyl-7i3-formamidocéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2, 2-trichloréthyle, 1ss-oxyde On a ajouté de l'acétate de potassium (245 mg, 2,5 mmole:1 à une solution de 3-bromométhyl-7ss-formamido-céph-3- ème-4-cai-boxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde (234 mg, 0,5 mmole) dans du N,N-diméthylformamide (10 ml) et de l'acide acétique glacial (0,5 ml). La solution foncée a été agitée pendant 1 heure et diluée avec de l'eau (50 ml) et de l'acétate d'éthyle (25 ml). La phase aqueuse a été extraite à l'aide d'acétate d'éthyle (3 x 25 ml) et les extraits à l'acétate d'éthyle réunis ont été lavés à l'eau (2 x 25 ml) puis agités avec du charbon de bois et du sulfate de magnésium anhydre pendant 30 minutes.Le mélange a été filtré sur de la Celite et le filtrat a été évaporé jusqu'à obtention d'un solide jaune pale(202 mg).
Par trituration avec un mélange d'acétone (environ 5 ml) et d'éther (environ 15 ml). on a obtenu l'ester 1ss-oxyde désiré (113 mg; 50,5%), P.F. 173 à 174 (déc.), [α]D + 87 ,#max.
271,5 nm (# 8.650),#max. 3390 (NH), 1765 (azétidin-2-one), 1740 et 1730 (C02R), 1690 et 1500 (CONH) et 1040 -1 ( S#O),# 1,62 (1H, d, J 9 Hz; NH), 1,85 (1H, s; CHO), 4,00 (1H, dd, J 9,5 Hz; C7-H), 4,82, 5,01 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH2CCl3), 4,87, 5,29(2H, AB-q, J 13 Hz; C3-CH2OCOCH3), 4,99 (1H, d, J 5 Hz; C6-H), 5,93, 6,33 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2), 7.94(3H, s; OCOCH3) (trouvé : C, 35,3%; H, 3,.0%; Cl, 23,3%; N, 6,0%; S, 7,3%0 Pour C13H13C13 N207S (447,7), le calcul donne C,34,9%; H, 2,9%; Cl, 23,75%; N, 6,3%, S, 7,2%).
(2) 3-acétoxyméthyl-7ss-aminocéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2 trichloroéthyle, 1ss-oxyde sous forme de chlorhydrate On a ajouté de l'oxychlorure de phosphore (0,92 ml, 10 mmoles) à une suspension agitée de 3-a.cétoxyméthyl7ss-formamidocéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle (1,12 g, 2,5 mmoles) dans du méthanol sec (20 ml), la température s'élevant alors à 300.Le mélange réactionnel a été agité pendant 40 minutes, dilué avec de l'éther (environ 20 ml) et réfrigéré pendant 30 minutes, e qui. a donné un mélange environ 1:1 du chlorhydrate désiré et de chlorhydrate de la γ -lactone de l'acide 7Pamino-3-hydroxyméthylcéph-3-ème-4-carboxylique, 1 oxyde (0,81 g, 89%),#max., (MeOH) 266 nm (E1cm1% 180),#max. env.2550 (NH3+), large (azétidin-2-one etY -lactone), 1728 (C02R) et 1026 cm (S#O)# 4,80, 4,98 (environ 1H, AB-q, J 12 Hz; C02CH2CC13), 4,88, 5,27 (environ 1H, AB-q, J 14 Hz; C3-CH2OCOCH3), 7,94 (environ 1,5 H, s; OCOCH3) et 4,91 (environ 1H, s; C3-CH20.C0-C4).
Exemple D4 (a) 3-bromométhyl-7ss-(2-thiénylacétamido)céph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichlorcéthyle, 1ss-oxyde Une solution d'oxyde d'éthylène (40 ml) dans du chlorure de méthylène sec (30 ml) et du chlorure de thiénylacétyle (1,2 ml, 1,05 équiv.) a été ajoutée à une suspension de 7ss-amino- 3-bromométhylcéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, îp-oxyde,sous forme de bromhydrate (4,94 g, 9,5 mmoles) dans du chlorure de méthylène sec (40 ml). La ma.tière solide est passée en solution après deux minutes.Le mélange a été agité pendant 4 minutes, lavé avec une solution aqueuse à 2,4% de carbonate de sodium (50 ml), réuni à la liqueur de lavage au chlorure de méthy- lène (25 ml) des ea.ux alcalines de lavage, lavé avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de bromure de sodium (50 ml de chaque) séché et évaporé . Le résidu a été trituré avec du pétrole léger, P.F. 40-60 , ce qui a permis d'obtenir l'ester 1ss-oxyde désiré (4,94g, 92%), [α]D + 23 ,#max 232 nm (# 11.350) et 283 nm (E 9.100).
On a obtenu ainsi le sulfoxyde ester désiré (5,25 g, 80,4%), P.F.
178 à 179, [α]D + 36,3 #max. 274 nm (#8.250),#max. 3358 (NH), 1756 (azétidin-2-one), 1727 (C02CH2CCl3), 1690 et 1492 (CONH) et 1010 cmM (S#O),# 1,60 (1H, d, J 9 Hz; NH), 1,84(1H, s; CHO), 4,03 (lH,dd, J 5 et 9 Hz; C7-H), 4,78 et 4,99 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH2CC13), 4,92 (1H, d, J 5 Hz; C6-H), 5,86 et 6,23 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2), 6,32 (2H, s;CH2SCH3) et 8,01 (3H, s; SCH3). Par évaporation des liqueurs suivie d'une cristallisation du résidu dans du méthanol (10 ml) on a obtenu une seconde récolte de matière-similaire (0,32 g; 4,9%), P.F. 175 à 1760.
Des analyses ont été effectuées sur un échantillon recristallisé provenait - 'un essai préliminaire à petite échelle. Le produit se présentait sous forme d'aiguilles blanches (après recristallisation da.ns du méthanol); P.F. 176 à 1770, L'aJ + 41,00, max. 275 nm (f 8.600) (Trouvé : C, 33,3%; H, 3,0%; Cl, 24,1%; N, 6,6%; S, 14,4%, Pour C12H13Cl3N205S2 (435,7),le calcul donne C. 33,1; Hf 3,0%; Cl, 24,4%; N, 6,4%; S, 14,7%.
(2) 7p-formamido-3-méthylthiométhylcéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2, 2-trichloroéthyle (a) On a dissous du 7ss-formamido-3-méthylthiométhylcéph-3-ème- 4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde (2,18 g, 5 mmoles) dans de l'acide acétique glacial (100 ml) et on a ajouté de l'iodure de potassium (15,0 g, 90 mmoles) puis du chlorure d'acétyle (2,5 ml, 35 mmoles). Un dégagement d'iode a immédiatement eu lieu.
Le mélange a été agité à environ 200 pendant 10 minutes, refroidi dans un bain d'eau glacée et traité à l'aide d'une solution aqueu se O,5M de thiosulfate de sodium, pour détruire l'iode. La solution claire de teinte jaune pâle a été concentrée sous vide, pour éliminer la majeure partie de l'acide acétique et le résidu a été réparti entre du chlorure de méthylène (250 ml) et de l'eau (250 ml).
La fraction aqueuse a été extraite avec du chlorure de méthylène (2 x 100 ml) et les extraits organiques réunis ont été lavés avec une solution a.queuse à 3% de bicarbonate de sodium (2 x 100 ml) et de l'eau (200.ml),séchés et évaporés. On a ainsi obtenu une mousse blanche. Par traitement avec de l'acétone(50ml) on a. obtenu une matière solide jaune insoluble (soufre) qui a été séparée par filtration. Le filtrat a été évaporé et cristallisé dans un mélange méthanol-eau (10:1, 16,5 ml). Les fines aiguilles blanches obtenues ont été recueillies, lavées avec un mélange méthanol-eau (10:1, 11 ml) et avec de l'éther (5 ml) et séchées.
On a. ainsi obtenu l'ester désiré (1,16 g, 55,2%), P.F. 100 à 1020 [α]D + 30,0 ,#max. 270,5 nm (#7.650),#max. 3290 (NH), 1770 (azétidin-2-one), 1715 (CO2CH2CCl3),1660 et 1505 cm-1 (CONH),#0,95 (1H, d, J 9 Hz; NH), 1,86 (1H, s; NCHO), 4,24(1H, dd, J 5 et 9 Hz; C -H), 4,75 (lH,d, J 5Hz; C6-H), 4,85 et 5,05(2H, AB-q, J 12 Hz; 7- CH2CCl3), 6,26 et 6,46 (2H,AB-q, J 15 Hz; CH2SCH3), 6,29 (2H, s; C2-CH2), 7,96 (3H, s; SCH3) (Trouvé : C, 34,3%; H, 3,1%; Cl,25,0%; N, 6,6%; S, 15,6%. Pour C12H13Cl3N204S2(419,7), le calcul donne C,34,3%; H, 3,2%; Cl, 25,3%; N, 6,7%; S, 15,3%).L'évaporation du filtrat et des liqueurs de lavage réunis a donné un résidu qui, après dissolution dans un mélange eau (10:1, 5,5 ml) et brève réfrigération a donné une seconde récolte de cristaux (117 mg, 5,6%), P.F. 97 à 98 , [α]D + 30,0 ,#max. 270,5 nm (# 7.650).
On a ajouté du trichlorure de phosphore (2,75 ml, 31,5 mmoles) goutte à goutte en l'espace de 4 minutes à une solution magnétiquement agitée de 7ss-formamido-3-méthylthiométhylcéph3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde (2,59 g, 5,95 mmoles) dans du chlorure de méthylène sec(90 ml) et du tétrahydrofuranne sec(10 ml). Le. solution jaune pâle a été agitée à environ 220 pendant 5 heures. Pendant ce temps, la solution est devenue de plus en plus foncée et trouble. Après refroidissement jusqu'au lendemain (-16 ) la solution a. été versée dans de l'eau (200 ml) et les couches ont été séparées. La fraction aqueuse a été extraite a.vec du chlorure de méthylène (2 x 50 ml).Les extraits réunis ont été lavés successivement avec de l'eau, avec de l'acide chlorhydrique 2N, avec de l'eau, avec une solution aqueuse à 3% de bicarbonate de sodium et avec de l'eau (100 ml de chaque liquide de lavage), séchés et divisés en deux parties égales. Une de ces parties a été évaporée et l'huile résiduaire brune a. été dissoute dans un mélange méthanol (10 ml)-eau (îml) et réfrigérée On a obtenu un dépôt d'une matière solide brune analogue à une gomme.Cette matière a été recueillie et agitée avec de l'éther (20 ml); on a. obtenu l'ester désiré sous forme de prismes brun pâle (117 mg,9,4%), P.F. 95 à 98 , [α]D + 22,70 #max 270 nm ( 9.250). Par évaporation des liqueurs aqueuses méthanoliques , on a obtenu un résidu partiellement cristallisé, qui a été trituré avec du méthanol aqueux (1:1; 2 ml) ce qui a permis d'obtenir une seconde récolte de prismes brun pâle(366 mg, 29,3%)P.F. 95 à 101 , [α]D + 22,0 #max. 270 nm (# 7.250).
(3) 7ss-amino-3-méthylthiométhylcéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2 trichloroéthyle .Chlorhydrate On a ajouté goutte à goutte de l'oxychlorure de phosphore (0,5 ml, 5,47 mmoles) en l'espace de 3 min. à une suspension agitée de 7ss-formamido-3-méthylthiométhylcéph-3-ème-4 carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle(1,05 g, 2,5 mmoles) dans du méthanol sec (10 ml).Pendant addition, la matière de départ est passée en solution et la température du mélange a atteint un maximum d'environ 450 Après une minute, une matière solide blanche a précipité et le mélange a pris rapidement en masse. Le mélange a été dilué avec de éther (10 ml) et agité brièvement. Le produit a été recueilli, lavé avec de l'éther (environ 25 ml) et séché.
On a ainsi obtenu le chlorhydrate désiré sous forme d'un solide blanc plumeux (941 mg, 88%),P.F.169 à 1720 (déc.)[α]D + 5,250 #max. (MeOH) 272,5 nm (# 6.640), #max. environ 2600 (NH3), 1775 (azétidin-2-one) et 1720 cm 1(C02CH2CCl3),% 4,69(lH,d, J 5 Hz; C7-H), 4,88 et 5,01 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH2CC13), 4,90 (lH, d, J 5 Hz; C6-H), 6,14 et 6,39 (2H,AB-q, J 17 Hz; C2-CH2), 6,23 (2H, s; CH2SCH3) et 7,97 (3H, s; SCH3) (Trouvé : C, 31,2%; H, 3,3%; Cl, 33,0%; N, 6,6%; S, 15,0%. Pour C11H14Cl4N2O3S2(428,2) le calcul donne C,30,85%; H, 3,3%; Cl, 33,1%; N, 6,55%; S,15,0%).
Une électrophorèse a révélé une seule tache, RY 1,56 (X=céphalexine) migrant vers la cathode et donnant une coloration mauve lors d'une pulvérisation à laide d'une solution à 0,5%(p/v) de n inhydrine dans l'éthanol.
(4) 3-méthylthiométhyl-7ss-[D-2-phényl-2-(2,2,2-trichloroéthoxycarbonylaminoacétamido]céph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-tri chloroéthyle A une suspension de 7ss-amino-3-méthylthiométhylcéph- 3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, sous forme de chlorhydrate (1,60 g, 3,735 mmoles) dans du chlorure de méthylène (30 ml), on a ajouté une solution de bicarbonate de sodium(0,63 g 7,5 mmoles) dans de l'eau (30 ml). Le mélange a été agité jusqu'à dissolution complète. Les couches ont été séparées et la fraction aqueuse a été extraite avec du chlorure de méthylène(15 ml) .Les extraits organiques réunis ont été lavés à l'eau (15 ml),séchés et concentrés jusqu'à environ 20 ml. La. solution agitée a été refroidie dans un bain d'eau glacée et on a ajouté successivement une solution d'oxyde d'éthylène (2 ml) dans du chlorure de méthylène (3 ml) et une solution de chlorure de D(-)-(N-2,2,2-trichloroéthoxycarbonyl)-2-amino-2-phénylacétyle(1,42 g, 4,11 mmoles) dans du chlorure de méthylène (10 ml + 10 mi de liqueurs de lavage). Le 'mélange s'est transformé immédiatement en un gel qui s'est presque complètement redissous en agitant pendant 30 minutes à cette température. Le bain de refroidissement a été ensuite retiré et de l'isobutyl méthyl cétone (25 ml) a été ajoutée.
Après 30 minutes d'agitation à environ 250, la solution jaune clair a été lavée avec du HCl N (50 ml), après quoi on a procédé à une nouvelle extraction avec du chlorure de méthylène(2 x 15 ml). Les extraits totaux au chlorure de méthylène ont été succcessivement la.vés avec de l'eau, a.vec une solution aqueuse à 3% de bicarbonate de sodium et a.vec de l'eau (50 ml de chaque), après quoi on a. séché et on a évaporé jusqu'à obtention d'une mousse jaune.Par traitement avec du pétrole léger (point d'ébullition 60 à 800) (30 ml) et avec de l'éther (10 ml) > on a obtenu l'ester désiré sous forme d'un solide microcristallin jaune pâle (2,54 g, 97%), [α]D - 3P,30 (CHCl3),À max. 268,5 nm (#7.070)#max. (CHBr3) 3436 (NH), 1781 (azétidin-2-one),1736 (C02CH2CCl3), 1693 et 1510cm-1(CONH),#0,66 (1H, d, J 9 Hz;C7 NH), 1,52 (1H, d, J 9 Hz; -OCO.NH), 2,3 à 2,7 (5H, m, 4,24 (1H, dd, J 5 et 9 Hz; C7-H), 4,50 (1H, d, J 9 Hz; C6H5CH-), 4,79 et 5,02 (2H,AB-q, J 13 Hz;C4-CO2CH2CCl3), 4,81 (1H, d, J 5 Hz; C6-H), 5,16 (2H, s, NH.CO.OCH2CCl3), 6,24 et 6,49 (2H, AB-q J 14 Hz; CH2SCH3), 6,38 (2H, s;C2-CH2), , 7,99(3H, s; SCH3), 8,7 et 9,1 (multiplets; pétrole léger). La chromatographie en couche mince (2 %Me2CO dans CH2Cl2) a révélé une seule tache, RF O,44i (v) Acide 70-(D-2-amino-2-phenylacétamido)-3-méthylthiométhylcéph-- 3-ème-4-carboxylique.
Une solution de 3-méthylthiométhyl-7ss-[D-2-phényl- 2-(2,2,2-trichloroéthoxycarbonylamino)acétamido]céph-3-ème-4carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle(3,39 g, 4,84 mmoles)dans de l'acide formique à 99% (66 ml)a été refroidie dans un bain d'eau glacée et de la poudre de zinc(3,39 g) a été ajoutée en a.gitant.
Le bain de refroidissement a été enlevé et le mélange a été agité à environ 250 pendant 90 minutes puis filtré sur un tampon de Celite. Le gâteau de filtration a été lavé avec de l'acide for- mique à 90% (25 ml) et le filtrat ainsi que les eaux de lavage réunis ont été placés sur une colonne de résine échangeuse d'ions Deacidite FF(Cl ) (50 ml; lavée à fond avec de l'eau (250 ml) et de l'acide formique à 90% (70 ml) avant utilisation). La colonne a ét.é éluée a.vec de l'acide formique à 90% (150 ml). Le filtrat été concentré jusqu'à environ 5 ml et dilué avec de l'éther (10 ml) , après quoi il a été ajouté goutte à goutte à de l'éther agité magnétiquement (200 ml) en l'espace de 5 à 10 minutes.La matière solide précipitée a été recueillie, lavée avec de l'éther et séchée. On a ainsi obtenu l'amino-acide désiré sous forme d'un solide blanc fin (1,48 g, 77%), [α]D + 87,50 (CF3CO2H). La majeure partie de cette matière (1,42 g) a encore été purifiée par dissolution dans un mélange de HCl 2N(2,5 ml) et d'acétone aqueuse(20 ml) et par réglage du pH de la solution refroidie au bain d'eau gla.cée depuis environ 1 jusqu 5,5 à l'aide de triéthylamine.Le mélange a pris immédiatement en masse, après quoi on a ajouté de l'acétone (10 ml)O Après refroidissement pendant une heure, la matière solide blanche a été recueillie, lavée avec de l'acétone froide (10 ml) et séchée.
(951 mg, 52%), tai + + 92,00 (CF3CO2H),#max. pH6, phosphate tam pin 0,1M) 263 nm (E1cm1% 200). Le spectre de résonance magnétique protonique et l'électrophorèse ont démontré la présence d'un peu de céphalexine (environ 7%), tandis que le spectre de résonance magnétique protonique a révélé que la matière contenait environ 10% en poids de chlorhydrate de triéthylamine Exemple D18 (1) 3-méthylthiométhyl-7 B-phénoxyac étamidocéph-3ème-4-carboxy late de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde.
ro o
Strophaviaceae
Stropharia rugosoannulata Farlow
Naematoloma sublateritium (Fr.) Karst.
39,97
Un comprimé typique est constitué de 1 à 2% d'un liant, par exemple la gomme adragante; de 3 à 10% d'un lubrifiant, par exemple le talc; de 0,25 à 1,0% d'un lubrifiant, par exemple le stéarate de magnésium; d'une dose moyenne de l'ingrédient actif; et de la quantité suffisante pour atteindre 100 d'une charge, par exemple le lactose. La dose à administrer par voie orale chaque jour est de 1 à 100 mg.
Par conséquent, un but de la présente invention est due fournir de nouveaux et utiles dérivés hétérocycliques N-substitués et leurs sels, qui ont d'excellentes propriétés pharmacologiques.
Un autre but est de fournir des procédés de production de ces nouveaux et utiles dérivés hétérocycliques N-substitués et de leurs sels. Un autre but est de fournir une composition pharmaceutique contenant ces nouveaux et utiles dérivés hétérocycliques Nsubstitués ou leurs sels. D'autres buts e Xérites de la présente invention ressortiront de la description ci-après.
Pour réaliser ces buts, la présente invention fournit de nouveaux dérivés hétérocycliques N-substitués représentés par la formule I et leurs sels d'addition d'acide.
Suivant la présente invention, les nouveaux dérivés hétérocycliques N-substitués représentés par la formule I peuvent être préparés par de nombreuses méthodes.
Une de ces méthodes est caractérisée en ce qu'on fait réagir un composé représenté par la formule dans laquelle R1 et Y ont les significations susindiquées, ou un sel de métal alcalin correspondant, avec un ester réactif d'un composé représenté par la formule
dans laquelle R1, X et n ont les significations susindiquées.
Des exemples d'esters réactifs sont les esters d'acides halogénhydriques tels que les chlorures, bromures et iodures, et les esters d'acides sulfoniques tels que les méthanesulfonates, lesp-toluènesulfonates lesp-naphtalènesulfonates et les trichlo rométhanesulfonates.
un peut préparer le sel de métal du composé de la formu le II en traitant le composé de la formule II par un agent alcalin dans un solvant ou un mélange de solvants convenable, si nécessai re, en refroidissant ou en chauffant, et/ou en atmosphère de gaz inerte, par exemple en atmosphère d'azote. Des exemples des agents alcalins sont les hydrures de métaux alcalins comme l'hydrure de sodium ou l'hydrure de lithium, les hydroxydes de métaux alcalins comme l'hydroxyde de potassium, les amidures de métaux alcalins comme l'amidure de sodium, l'amidure de potassium ou l'amidure de lithium, les alkyl alcalis comme le butyl lithium, les phényl alcalis comme le phényl lithium, les alcoolates de métaux alcalins comme le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le butoxyde tertiaire de potassium ou similaire. Un réactif formant le sel de métal peut aussi être ajouté au mélange des deux réactifs, de préférence une solution de ceux-ci, ledit réactif formant le sel de métal alcalin in situ et provoquant la réaction désirée.
La réaction peut généralement être effectuée dans un solvant organique ou un mélange de solvants organiques. Des solvants convenables sont le benzène, le toluène, le xylène, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, l'éther diphénylique, le diglyme, le diméthylsulfoxyde, la méthyléthylcétone, la N-méthylpyrrolidone et similaires, et les mélanges de ces solvants. La réaction peut être effectuée à une température comprise entre environ la température ambiante et le point d'ébullition du solvant employé.
Lorsqu'on emploie un composé libre de la formule II, la réaction peut être réalisée de préférence en présence d'un accepteur d'acide, qui se combine avec l!acide libéré au cours de la réaction. Des accepteurs d'acide convenables sont les hydroxydes, carbonates, bicarbonates et hydrures de métaux alcalins, et les amines tertiaires organiques telles que la triéthylamine, la tributylamine, la pipéridine N-alkylée, la morpholine N-alkylée, la pyridine, la quinoléine, la diéthylaniline, la diméthylaniline et similaires. Un excès du composé de la formule II peut aussi être utilisé comme accepteur d'acide.
On peut aussi préparer les composés de la formule I, dans laquelle X est un atome de soufre ou un groupe sulfonyle, en traitant des composés représentés par la formule dans laquelle R1 a les significations susindiquées et X' est un atome de soufre ou un groupe sulfonyle, par un composé représenté par la formule dans laquelle R2, Y et n ont les significations susindiquées, et Hal est un atome d'halogène.
La réaction peut être effectuée en l'absence ou en présence d'un accepteur d'acide, qui a pour but de se combiner avec l'acide halogénhydrique libéré durant la réaction. Des accepteurs d'acide convenables sont le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le bicarbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, la triéthylamine et similaires. La réaction est effectuée en présence d'un solvant. ou d'un mélange de solvants. De-s solvants convenables sont le benzène, le toluène, le xylène, le diméthylfor mamide, les alcanols inférieurs comme le méthanol et l'éthanol, l'acétone, la butanone, le dioxanne, le tétrahydrofuranne et similaires, et les mélanges de ces solvants.La réaction peut être réalisée à une température comprise entre environ la tempe= rature ambiante et le point d'ébullition du solvant employé.