INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
10 Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation ci-dessus décrits et représentés. On pourra, au besoin, recourir à d'autres modes et à d'autres formes de réalisation sans pour cela sortir du cadre de l'invention.
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La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux composés synthétiques présentant un intérêt en tant qu'agents antibactériens, suppléments nutritif s dans l'alimentation des animaux et agents thérapeutiques pour la volaille et les animaux, y compris l'homme, dans le traitement des maladies infectieuses dues à des bactéries gram/positives et gram/négatives, notamment celles qui sont provoquées par le genre pseudomonas.L'invention a plus particulièrement trait à la préparation d'acides 6-(α-3-acyluréidophénylacétamido)- pénicillanique et 6-(α-3-ac7yluréidothiénylacétamide)-pénicil- lanique et les composés acylthiouréido correspondants.' Les agents antibactdriens tels que l'amplicilline brevet des Etats-Unis d'Amérique n 2.985.648) se sont montrés très efficaces, dans le passé,pour le traitement des infections dues à des bactéries gram/positives et gram/négatives, mais ces composés se sont montrés particulièrement déficients dans leur aptitude à combattre efficacement les infections dues à des bactéries du genre pseudomonas. '(a carbénicilline (brevets des Etats-Unis dtAmérique n 3e142.673 et 3.282L926) n'est active contre pseudomonas qu'à de fortes concentrations et dans les infections à pseudomonas chez l'homme, elle est ut-île que lorsqu'elle est administrée par injection, s α-aminobenzylpénicilline et α;- aminothiénylpénicilli ne sont connus d'après les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 2.985.648, n 3,140.282, n 3.373.156, n 3.308.023 et n 3.342.677 et d'après les brevets britanniques n 903.785.
n 918.169, n 978.178, n 991.586 et n 1.033.257 et, en ce que concerne les composés de ce type portant des substituants sur le groupe a-amino, d'après les brevets britanniques n 891.777, n 894.457, n 1.053.818, n 1.051.675, n 1.048.907, n 1.064.893, n 1.066.107 et n 1.080.247 et d'après le brevet de la République Sud Africaine n 67/2092.Des acides 6-uréidopénicillanique substitués sur l'azote ont été décrits par exemple dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 3.118.877, n 3.120,512 et n 3.180.863 et dans le brevet belge n 603.703 et le brevet de la République Fédérale d'Allemagne n 1.120.072 ; l'acide 6-uréidopénicillanique lui meme est décrit dans les brevets de la République Fédérale d'Allemagne n 1.141.640 et n 1.120.072 et dans le brevet français n 1.324.918. Quelques α-uréidométhylpénicillines substituées sont décrites dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.352.851 et dans le brevet britannique n 1.040.166 ; aucun ne porte de substituant en position 3 du groupe uréido.Le brevet britannique n 1 .061.335 décrit un acide 6-(d-a-hydrazinocarbonyl- amino-αl-phénylacétamido)-pénicillanique et un acide 6-(d-a-benzyl- oxycarbonylhydrazocarbonylamino-α-phénylacétamido)-pénicillanique et, en général, d'autres groupes acyle à la place du groupe benzyloxycarbonyle." L'invention concerne un procédé de préparation de composés intéressants pour le traitement d'infections bues à des bactéries gram/positives et gram/négatives, y compris notamment celles qui sont dues à Pseudomonas aeruginosa. L'invention concerne en outre, la preparation de composés qui montrent cette activité désirable à des concentrations très faibles.
L'invention concerne par conséquent, un procédé de prépara- tion de composés répondant à la formule dans laquelle AR représente un groupe
dans laquelle R, R2 et R3 représente chacun un atome dfhydrogène, un groupe nitro, di(alkyle inférieur)-amino, (alcanoy2a inférieur) amino, amino, hydroxy, (alcanoyle inférieur)-oxy, alkyleinférieur, alcoxy inférieur, sulfate le, chloro, iodo, bromo, fluoro ou trifluorométhyle, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Z représente un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle ayant de 4 à 7 atomes de carbone, monohalo-(alkyle inférieur), dichlorométhyle, trichlorométhyle, alcényle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe n est un nombre entier de 0 à 3, R4, R5 et R représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe nitro, di(alkyle inférieur)-amino, (alcanoyle inférieur)-amino, (alcanoyle inférieur)-oxy, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, sulfamyle, chloro, lodo, bromo, fluoro ou trifluorométhyle, ainsi que leurs sels non toxiques, acceptables du point de vue pharmaceutique, procédé caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé répondant à la formule t dans laquelle AR répond à la définition donnée ci-dessus, où un sel non toxique de ce composé, avec un composé répondant à la formule dans laquelle X et Z répondent à la définition donnée ci-dessus, en présence d'une base, dans un solvant inerte anhydre, à une température comprise dans la gamme d'environ -20 à 50 C, pendant une période de temps d'au moins environ 30 minutes.
Les sels non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique, montionnés ci-dessus, comprennent des sels non toxiques acceptables du point de vue pharssceutique du groupe carboxylique acide, par exemple les sels de sodium, potassium, calcium, aluminium et ammonium et les sels ammonium, substitués non toxiques d'amines tels que les tri(alkyle inférieur)-amines, la procaine, la dibenzylamine, la N-benzyl-ss-phénétylamine, la 1-éphénamine, la N,N'-dibenzyléthylénediamine, la déhydroabiéthylamine, la N,N'-bisdéhydrcabiéthylethylènediamine, une N-(alkyle inférieur) pipéridine, telle que la N-éthylpipéridine et autres amines qui ont été utilisées pour former des sels de benzylpénicilline.
L'expression "aIkyle inférieur" utilisée ici désigne des groupes alkyle à chaîne tant droite que ramifiée, ayant de 1 à 6 atomes de carbone. De même, lorsque le terme "inférieur" est utilisé ici, en tant que partie de la description d'un autre groupe tel que alcoxy inférieur, il désigne la portion alkyle -de ce groupe qui répond par conséquent à la description donnée ou à 1' expression allyle inférieur.
Les solvant s inertes anhydres qui conviennent dans la présente invention sont bien connus des spécialistes en ce domaine, et comprennent des solvants tels que le diméthylformamide, le diméthylsulfogyde, le chloroforme, le tétrahydrofuranne, le n-pentane et le chlorure de méthylène Bye solvant qu'on préfère le plus est le chlorure de méthylène.
Bien qu'une certaine réaction se produise quelle que soit la proportion molaire des réactifs que l'on utilise, il est préférable, pour obtenir les rendements maximaux, d'utiliser un excès molaire de l'isocyanate (ou isothiocyanate) d'acyle. Les meilleurs résultats ont été obtenus en faisant réagir l'isocya- nate (ou l'isothiocyanate) d'acyle, et l'acide pénicillanique dans un rapport molaire d'environ 1:1 à 1,5ç1, respectivement.
L'addition de la base dans un rapport d'environ 1 à 2 moles de base par mole d'acide pénicillanique donne les rendements les plus favorables.
Les bases préférées qui peuvent être utilisées dans le procédé décrit ci-dessus, sont des bases organiques telles que la pyridine, la N-méthyl-pipéridine, une tri-(alkyle inférieur)-amine, etc. Les bases qu'on préfère le plus sont-la pyridine et la triéthylamine.
Comme dans la plupart des réactions chimiques, on peut utiliser des températures plus hautes ou plus bases que celles qui sont typiquement décrites ici. Toutefois,--des tempé- ratures bien plus hautes que celles qui ont été mentionnées tendent à entraîner une réduction du rendement de produit, en raison d'une plus grande étendue des réactions secondaires, tandis que des températures sensiblement inférieures à celles indiquées tendent à entraîner de faibles rendements ou des temps de réaction trop longs, par suite de la réduction des vitesses de réaction. Pour obtenir les rendements maximaux, on préfère utiliser une température comprise dans la gamme d'environ -20 à 50 C, notamment d'environ 0 à 20 C.Le rendement dé pend également du temps de réaction, et les meilleurs résultats ont été obtenus en conduisant la réaction, sous agitation, pendant une période de temps d'au moins 30 minutes0 L' atome de carbone a de la chaîne latérale de pénicilline (auquel le groupe acyluréido est attaché) est un atome de carbone asymétrique et les composés de l'invention peuvent par conséquent exister sous deux formes isomères optiquement actives (les diastéréo- isomères d et 1), de meme que sous la forme dl qui est un mélange des deux formes optiquement actives ; toutes ces formes isomères des composés entrent dans le cadre de la présente invention mais on préfère la forme a (-).L'invention couvre également les esters facilement hydrolysés qui sont transformés en acide libre par hydrolyse chimique ou enzymatique.
Le tableau V représente le codage d'instructions de l'unité centrale de traitement.
La table de vérité du groupe d'instructions est représentée sur le tableau VI. Dans cette table de vérité, une ligne horizontale représente le temps et les noeuds entrée/sortie ou intérieurs sont imprimés dans une colonne. Les termes imprimés sont indiqués au début de la table de vérité. La table d'instructions illustre les changements dans les registres internes, une position de la liste de programme, et les marqueurs arithmétiques/logiques pour chaque type d'instruction. Le nombre de multiplets ou de cycles pour chaque instruction est représenté par le nombre de lignes imprimées pour une instruction. Une ligne est imprimée à la fin du cycle. Les entrées, les sorties ou les registres imprimés dans la table de vérité d'instructions sont indiquées ci-après. Les noms indiqués de haut en bas sont respectivement les noms indiqués de gauche à droite dans les tableaux. Pour le groupe d'instructions, les noms ciaprès sont indiqués : Groupe d'instructions.
Disponibilité Registre d'instruction Adresse de programme Interruption Registre A Retenue Exécution Registre B Zéro Etat 1 Registre C Signe Etat 2 Registre D Parité Etat 3 Registre E Etat 4 Registre H Entrée Registre L Les tableaux Il à VI sont les suivants TABLEAU II.
Instructions de la machine.
Instructions de chargement de registre à registre (49 instructions).
Lrdr5 (rd)#(rs) Charger dans le registre rd le contenu de rs.
Le contenu de rS reste inchangé.
Instructions de chargement de référence de mémoire (15 instructions) LrdM (rd) ; (m) Charger dans le registre rd le contenu de la position m de moire adressée par les registres H et L. Le contenu de m reste inchangé.
LMrs (m ) 4 (ru) Charger dans la position m de la moire adressée par les registres H et L le contenu du registre rs. Le contenu de rs reste inchangé.
L M, B1 (m) # (B1) Charger B1 dans la position m de la moire adressée par H et L.
Instructions de chargement immédiat (7 instructions) Lrd, B1 (rd)#(Bl) Charger B1 dans le registre rd.
Instructions du registre arithmétique et logique (56 instructions).
@ rs (A) # (A) @ (rs) Les résultats de l'opération arithmé tique ou logique entre le registre A et le registre r5 sont mémorisés dans le registre A. L'état de ltopéra- tion est indiqué par les marqueurs d'état.
Instructions arithmétiques et logiques avec référence à la mémoire (8 instructions).
M M (A) # (A) @ (m) Les résultats de l'opération arithmé- tique ou logique entre le registre A et la position m de mémoire sont mémorisés dans le registre A. L'état de l'opération est indiqué par les marqueurs d'état.
Instructions immédiates arithmétiques et logiques (8 instructions).
On sépare la couche à l'éther, on la sèche, et on la concentre pour obtenir un résidu huileux constituE de l'ester de l'acide décanoSque. On le caractérise, comme dans l'Exemple 12 (a) par obtention d'un dirnaléate cristallisé.
On peut préparer des capsules en deux parties, contenant les composés de cette invention, par la méthode générale décrite dans l'Exemple suivant EXEMPLE 16 On malaxe,avec assez d'alcool pour obtenir une pâte épaisse, un mélange de 52,5 mg du produit obtenu dans l'Exemple 6(b), 66,5 mg de sucre de lait U.S.P., ou lactose anhydre U.S.P., 0,20 mg d'éthyl cellulose, 3,20 mg de talc, 0,40 mg de stéarate de magnésium, et 7,20 mg d'amidon de mais U.S.P., on sèche la masse, on la désintègre, on la pulvérise, et on la comprime en une seule pastille contenant environ 50 mg de médicament actif.
On peut préparer des capsules en deux parties, contenant les composés de cette invention, par la méthode générale décrite dans l'exemple suivant EXEMPLE 17 On malaxe à sec un mélange de 175,0 mg du produit obtenu dans l'Exemple 6(b), 56,25 mg de talc U.S.P., 18,75 g de stéarate de magnésium, et 12,125 g de sucre de lait U.S.P., et on utilise le mélange pour remplir 35 capsules de gélatine, N 2, à capuchon blanc opaque, à corps de teinte chamois opaque, chaque capsule contenant 5 mg de médicament actif.
On peut préparer des solutions parentérales des composés de cette invention par la méthode générale décrite dans l'exemple suivant : EXEMPLE 18 Un mélange de 2,48 g d'alcool benzylique et de 4,744 g -de l'ester huileux obtenu dans l'Exemple 12 (a) est chauffé et malaxé à 500 jusqu'à ce qu'il soit homogène. A la solution chaude on ajoute 165 ml d'huile de sésame, également à 500 et on malaxe bien le tout. On stérilise ensuite le mélange en filtrant à travers un filtre G.S. Millipore en utilisant un préfiltre en fibre de verre et on utilise le mélange pour remplir 35 fioles de 5 ml, chaque millilitre contenant environ 25 mg de médicament actif.
EXEMPLE 19 4-[3-(7-Chloro-5,11-dihydrodibenz[b,e] [1,4] oxazépin-5-yl) propyl]-pipérazineéthanol, dimaléate de l'ester avec l'acide décanoique.
En suivant le procédé de l'Exemple 12, mais en substituant 5,8 g de chlorure de décanoyle au chlorure d'heptanoyle dans cet Exemple, on obtient le produit, p.f. environ 171 - 172 EXEMPLE 20 4-[3-(7.Chloro-5,11-dihydrodibenz[b,e] [1,4] oxazépin-5-yl] propyl#-1-pipérazineéthanol, dimaléate de l'ester avec l'acide dodécanolque.
En suivant le procédé de l'Exemple 12 mais en utilisant 3,60 g de 7-chloro-5,11-dihydrodibenz[b,e] /oxazépine dans 60 ml de benzène sec et 4,4 g de chlorure de dodécanoyîe dans 25 ml de benzène sec, on obtient le produit, p.f. environ 170 - 1710.
L'invention peut être réalisée de diverses manières dans les limites des revendication@ annexées.
La présente invention concerne des mélanges culinaires pulvérulents et un procédé pour préparer ces mélanges. Plus particulièrement, la présente invention concerne un nouveau mélange de cuisson pour pâtisserie, contenant un composant de pré-mélange, le procédé pour préparer ce mélange- de cuisson et le composant de pré-mélange.
Dans tout mélange sec de cuisson, destiné à la reconstitution dans un milieu aqueux, la fonctionnalité des divers composants du mélange dépend du caractère et de la quantité des composants respectifs qui y sont utilisés. Un autre facteur important de la fonctionnalité résulte de la façon et des conditions de traitement, selon lesquelles les composants secs du mélange sont combinés les uns avec les autres. Un composant important dans les mélanges de cuisson, industriellement disponibles est la farine.
Comme la farine est un facteur majeur de contribution dans la matrice de support du produit cuit résultant, il est important que les composants principaux de la farine, tels que les portions de protéine et d'amidon, soient fournis au mélange de cuisson de façon à ce que sa fonctionnalité soit optimale. Au contraire de bien d'autres composants de mélange, les composants fonctionnels de la farine ne sont pas facilement et convenablement reconstitués dans un milieu aqueux.
La technique a eu recours à de nombreux moyens pour faciliter la reconstitution et la fonctionnalité de composants de mélange, y compris la farine. On a utilisé des milieux émulsionnants aqueux de reconstitution, comme le lait, les oeufs etc., pour faciliter la distribution uniforme du composant en une pâ- te. Ces milieux émulsionnants, associés à des conditions intenses et soigneusement réglées de mélange et de conditions de cuisson sont nécessaires pour assurer la fonctionnalité correcte des composants du mélange.
A l'origine, les mélanges industriels de cuisson ont été fournis comme mélange mécanique de farine avec les autres composants nécessaires et désirés de mélange de cuisson. En reconnaissant -qu'un tel mélange échoue quant à l'augmentation de la vitesse à laquelle les composants du mélange sont convenablement reconstitués dans un milieu aqueux, la technique antérieure a mis au point l'utilisation de nombreux agents tensio-actifs comme additif au mélange. Malgré les améliorations ainsi fournies, la fonctionnalité des composants du mélange est toujours dépendante des conditions d'une recette soigneusement réglée. Comme résultat, le produit cuit résultant de tels mélanges présente des caractéristiques très largement différentes, dépendant des conditions précises appliquées lors de la préparation de la pâte.De minimes différences dans la quantité du milieu aqueux, dans les conditions du mélange,du mélaxage et de la cuisson se reflètent nettement dans le volume, le grain, l'épaisseur de paroi des cellules, la tendresse, le degré lacunaire de la mie, l'humidité, la texture etc., du produit cuit résultant.
Le brevet des Etats Unis d'Amérique nO 2 874 057 prétend fournir un mélange amélioré de gâteau qui peut être obtenu par broyage et cisaillement simultanés d'un mélange homogène comportant du sucre, de la farine et des matières grasses. Le processus de broyage et de cisaillement simultanés fournit un produit dans lequel une portion importante des cristaux de sucre se trouve fragmentée et liée mécaniquement aux particules de farine. Les particules liées sont enduites d'une mince pellicule de matière grasse au cours du traitement. Par mélange du produit broyé et cisaillé simultanément avec les composants restant du gâteau, on obtient un mélange terminé de gâteau.En dépit des produits cuits améliorés ainsi obtenus, il existe plusieurs indices selon lesquels la farine, le sucre et la matière grasse simultanément broyés et cisaillés, échouent quant à l'obtention de la fonctionnalité optimale des composants de la farine. La tolérance d'un semblable mélange vis-à-vis du milieu aqueux (par exemple l'intolérance à une quantité importante de morceaux de fruits et sirops de fruits), les conditions du mélange et le cycle de cuisson sont limités. Au cours du cycle normal de cuisson, on a observé qu'il y a tendance du système de levée à fournir un volume accru suivi par une autre augmentation du volume après que la matrice structurelle a été finalement fixée thermiquement. Ceci donne lieu à une croûte irrégulière qui se fendille fréquemment.Une telle observation est indicatrice du fait que les composants de la farine ne sont pas pleinement fonctionnels au cours du stade initial du cycle de levée par dégagement de gaz et du cycle de cuisson. Cette déficience de fonctionnalité des composants de la farine au cours de la mise en pâte et du cycle de cuisson se reflète aussi dans la qualité à la dégustation, la texture, la ten dresse, l'épaisseur des parois de cellules, l'uniformité et la dimension des lacunes de gaz provoquées par les gaz de levée de la pâte. Comme résultat, les parois de cellules tendent à être moins uniformes et plus épaisses, ceci Joint à des dimensions plus grandes des cellules (par exemple des lacunes de gaz plus importantes). En outre, il existe un manque d'uniformité dans la dimension des cellules, en plus de la présence de tunnels.
La figure unique annexée, représente une photomicrographie vue en plan avec grossissement de soixante-trois fois d'un concentré de prémélange préparé conformément à la présente invention.
L'un des buts de la présente invention est de fournir un concentré de mélange culinaire possédant une propriété inhérente d'améliorer la qualité de dégustation de produits de boulangerie qu'il permet de produire.
Le châssis de gauche est vu en bout, en élévation, car il se trois ve en totalité en arrière du plan de coupe.
Il y a lieu de remarquer, que la pédale 1 peut être remplacée par un levier, lorsque la traverse inférieure du cadre dormant est surélevée par rapport au sol, c'est-à-dire dans le cas de fenêtres, où la manoeuvre par pédale ne serait pas commode.
On remarquera également, qu'on doit prévoir en général, des deux côtés du cadre dormant, des engrenages semblables au jeu de pignons précités 3, 4, pour pouvoir assurer de façon indépendante, le relevage des rails mobiles 6 supportant chacun desdits châssis, et celui des dispositifs d'accrochage respectifs de ces châssis sur les deux montants verticaux du cadre dormant.
Toutefois, dans certains cas, l'un des châssis peut être prévu fixe, et seul le châssis coulissant est alors muni d'un dispositif combiné de relevage et de verrouillage en position de fermeture de la fenêtre.
La ferrure verticale 9 assure le relèvement de deux dispositifs d'accrochage 17 et 18, coopérant avec des évidements 17a et 18a, ménagés dans les montants verticaux du châssis coulissant.
Ces évidements sont fermés par des gâches vissées, munies respectivement de rampes 19 et 20, assurant, comme on l'a dit plus haut, la compression des joints d'étanchéité prévus sur lesdits châssis coulissants, en vue d'assurer une parfaite étanchéité entre leurs montants respectifs verticaux d'extrémités et ceux du cadre dormant sur lesquels ils doivent s'appliquer en position de fermeture.
Des contre-rampes d'éjection 21 et 22 sont également prévues sur lesdites gâches pour coopérer, lors de la remontée des dispositifs d'accrochage 17 et 18, avec des rampes 17b et 18b prévues sur ces dispo sitifs,afin de décoller le montant vertical 23 du châssis coulissant par rapport à la ferrure 16 du cadre dormant dès qu'on agit sur la pédale 1 dans le sens de la flèche 24.
Le montage des galets de roulement 7 desdits châssis coulissants, est effectué par l'intermédiaire de chapes 25, au moyen de vis 26.
Il est facile de comprendre que la manoeuvre de verrouillage du châssis coulissant en position de fermeture, se fait en agissant sur ladite pédale dans un sens opposé à celui de la flèche 24, par l'autre extrémité 27 de la pédale 1.
On voit également sur la figure 2, les joints 28 prévus pour l'étanchéité entre les deux châssis coulissants et la traverse inférieure 29 du cadre dormant.
Il est bien entendu que l'on peut apporter au mode de réalisation qui vient d'être décrit divers changements, perfectionnements ou additions, et que l'on peut remplacer certains éléments par des éléments équivalents sans altérer pour cela l'économie générale de l'invention.
La présente Invention concerne un nouveau cardan, notamment pour véhicule automobile. Il concerne également son procédé de montage.
On connut les oints à cardan constitués par deux fourches aisposées à angle droit et s'articulant sur un croisillon.
ès articulations des fourches sur le croisillons sont, la plupart du temps, realisées par des roulements à aiguilles. Le graissage peut-etre réalisé à vie ou encore par apport de graisse à la partie centrale du croisillon qui est perforé pour amener la graisse aux quatre articulations. Le montage des différents éléments de ces cardans est relativement long et onéreux. Par ailleurs, les roulements ç aiguilles des articulations se détériorent rapidement sous lteffet des agents extérieurs même si on réalise un graissage fréquent qui, généralement, a pour effet de détériorer les Joints d'étanchéité.
On a simplifié le procédé de montage en bloquant extérieurement les roulements par des rondelies tronconiques en forme d'é- ventail dont les branches viennent s'ancrer sur les parois latéra- les des logements des fourches. Ceci n'a pas résolu le problème de ltetanchéité et de la détoriation des roulements.
La présente invention est destinée à remédier & ces différents inconvénients.
On chauffe au reflux pendant 2 heures, 0,98 g de cette substance avec une solution de 0,24 g d'hydroxyde de sodium dans 1 ml d'eau et 20 ml d'éthanol , puis on filtre le mélange de réaction pour en séparer une petite quantité du composé dibenzoylé qui n'a pas réagi, on dilue ensuite le filtrat avec de l'eau et on évapore l'alcool. Le produit formé, c'est-à-dire la 1-amidino-3-(3,4,5-trichlorophényl) urée, se sépare alors sous la forme d'une matière solide blanche, cristallisée, dont une recristallisation dans de l'alcool aqueux donne des aiguilles blanches prismatiques de l'hydrate (point de fusion 1920).