INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
A cette dernière fin, le composé PGE est administré par infusion intraveineuse, immédiatement après l'avortement ou la délivrance, à une dose comprise dans la garme d'environ 0,01 à environ 50 g par kg de poids corporel par minute, jusqu'à ce que lt;èf- fet désiré ait été obtenu.Des doses sent ensuite administrées par injection ou infusion intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire, pendant le puerpérlun, dans la gammeide 0,01 à 2 mg par kg de poids corporel par jour, la dose exacte dépendant de l'age, du poids et de l'état du patient ou de l'animal.- les composés des types PGE et PGFb8ta sont intéressants à utiliser comme agents hypotensifs pour réduire la pression sanguine chez les mammifères, par exemple les êtres humains0 A cette fin, les composés sont administrés par infusion intraveineuse à la dose d'environ 0,01 à environ 50 g par kg de poids corporel, par minute, ou en une seule dose ou en doses multi ples. d'un total d'environ 25 à 500 g par kg de poids corporel par jour0 les composés des types PGE, PGFalpha et PGFbc,ta sont intéressants à utiliser à la place'de ltoxytocine pour provoquer le travail chez des femelles gravides d'animaux, tels que des êtres hurnains, des vaches, des moutons et des porcs, à terme ou près du terme, ou chez des animaux gravides dont la mort intro-utérine du foetus se situe environ 20 semaines avant le terme. A cette fin, le composé est infusé par voie intraveineuve à une dose de 0,01 à 50 g par kg de poids corporel par minute, jusqu'à la fin ou près de la fin du second stade du travail, c'est-à-dire l'expulsion du foetus.Ces composés sont particulièrement intéressants à utiliser lorsque la femelle a dépasse le ter d'une ou plusieurs semaines, sans que le travail naturel ait été déclenché, ou bien 12 à 60 heures après que les membranes ont été roepues, sans que le travail naturel ait commence.
Les composés des types PGE, PGFalpha et PGFbêta sont intéressants à utiliser pour le contrôle du cycle de reproduc- tion che des femelles d'animaux en phase d'ovulation, par exemple des êtres humains et d'autres animaux. A cette fin, la prostaglandine PGF2alpha par exemple, est administrée de façon systémique à un taux de dose compris dans la gamme de 0,01 à environ 20 mg par kg de poids corporel, avantageusement pendant un intervalle de temps qui débute à peu près au. moment de l'ovulation et qui sc termine à peu près au moment des menstrues ou juste avant.En outre, l'expulsion d'un embryon ou d'un foetus est obtenue par l'administration analogue du composé pendant le premier tiers de la période normale de gestation d'un mammifère.
Comme indiqué ci-dessus, les composés du type PGE sont de puissants antagonistes de la mobilisation des acides gras libres sous l'effet de l'épinéphrine. Pour cette raison, ces composés sont intéressants à utiliser en médecine expérimer- tale porr des études in vitro et in vivo sur des mammifères tels que des êtres humains, des lapins et des rats, en vue de la compréhension, de la prophylaxie, du soulagement des symptômes et de la guérison de maladies impliquant une mobilisation anormale des livides et des taux élevés d'acides gras libres, par exemple le diabète sucré, des maladies vascul.aires et lthyper- thyroïdie.
les composés du type NA, leurs dérivés et leurs sels augmentent l'afflux de sang aux reins des mammifères et augmentent donc le volume et la teneur en électrolytes de l'urine. Pour cette raison, les composés du type PGA sont intéressants à utiliser pour traiter des troubles de la fonction rénale, notamment en cas d'altération sérieuse de l'irrigation des reins, par exemple le syndrome hépato-rénal et le rejet précode d'un rein transplanté. Dans les cas d'hypersécrétion ou de sécrétion anormale de ADII (hormone antI-diurétique ou vasopressine) l'effet diurétique de ces coenposes est encore plus grand.Dans les états anéphrétiques, l'action de vasopressine des ces composés est particulièrement intéressante Par exemple, les composés du type PGA sont intéressants à utiliser pous soulager et rétablir des cas d'oedème qui résultent, par exemple, de brûlures éten- dues en surface, et dans le traitement de choc.Pour ces raisons, les composés du type PGA sont de préférer.ce administrés, tout d'abord,par injection intraveir:euse à une dose comprise dans la gamme de îOà 1000 g par kg de poids corporel ou par infusion intraveineuse à une dose comprise dans la gamme de 0,1 à 20 g par kg de poids corporel par minute jusqu'à ce que l'effet désiré ait été obtenu, Des doses subséquentes sont utilisées par injection ou infusion intraveineuse, intramXus- culaire ou sous-cutanée, dans la gamme de 0,05 à 2 milligranmes par kilogramme de poids corporel par jour.
les composés des types PGE et PGB favorisent et accé lèvent la croissance des cellules épidermiques et de la kéra tine chez les animaux, tels que les êtres humains, entre autres.
Pour cette raison, ces composes sent intéressants pour favoriser et accélérer la guérison de de lésions de la peati dues-, par exemple, à des brûlures, des blessures ou des effets d'abra sien, et après une intervention chirurgicale. Ces composés sont également intéressants à utiliser pour favoriser et accélérer l'adhérence et la croissance de greffes autoplastiques, notamment de greffes petites et profondes (Davis), qui sont destinées à recouvrir des aires privées de peau, par croissance subséquente vers l'extérieur plutôt que par recouvrement initial, et pour retarder le rejet de greffes homoplastiques.
Dans le procédé de réduction par l'hydrure de lithium-aluminium, on obtient en général un bon rendement, mais la réactivité avec l'eau et le gaz carbonique est Si forte que l'on ne peut utiliser comme solvant que des éthers anhydres. De plus, comme cet agent réducteur est très coûteux, on ne peut l'utiliser efficacement que pour des fabrications-pilotes.
Comme décrit ci-dessus, il existe quelques procédés qui sont valables pour la fabrication d 'amines par réduction d'amides dca- cides carboxyliques. Pour obtenir des amines déterminées par réduction d'amides d'acides carboxyliques, on utilise un procédé dans lequel on réduit en amines des nitriles ou des amides de thioacides que lton prépare à partir d'amides d'acides carboxyliques.
nuis, étant donné que le procédé comporte une réaction supplémentaire, il est naturel que le rendement diminue.
On réduit relativement plus facilement les amides de thioacides que les amides d'acides carboxyliques; en général non seulement les deux opérations de réduction par contact et de réduction par électrolyse produisent facilement des amines secondaires et tertiaires, mais également il se produit facilement une décomposition dans le cas où lton effectue la réaction dans un solvant hydraté; en résulte que l'on ne peut utiliser ces procédés de réduction de manière universelle.
Quant au procédé de réduction par 1 'hydrure de lithium-alumi- nium il permet d'obtenir un bon rendement, mais l'hydrure de li thium-aluriniu est difficile à manipuler, comme décrit dans la partie des amides d'acides carboxyliques, et la réaction peut être effectuée seulement dans un éther anhydre; il en résulte que ce procédé de fabrication ne peut entre utilisé qu'à titre expérimental.
La Demanderesse a découvert un procédé facile de fabrication d'amines, avec un bon rendement, par la réduction d'amides d'acideR carboxyliques et de thioacides, amides qutil était difficile de réduire jusqu'à présent. Avec ce nouveau procédé de réduction, les sous-produits, tels que aldéhydes, amines secondaires et tertiaires, sont presque inexistants et on peut préparer isolément, avec un rendement élevé, seulement les amines correspondantes.
Par exemple, quand on réduit par contact l'amide heptanoique en utilisant l'oxyde de chrome et de cuivre comme catalyseur, on obtient la n-heptylamine et la di-n-heptylamine avec les rendements respectifs de 39 de 58 %(Adkins H. Wojcib B., J. Am. Chem.
Soc. 56.247 (1934)).
Cependant, selon le procédé de ltinvention, on peut obtenir seulement la n-heptylamine avec un rendement de 75 % et de plus on peut utiliser comme solvant de mise en oeuvre des alcools tels que le méthanol, l'éthanol et l'isopropanol et des éthers tels que le tétrahydrofuranne et le dioxane.
Mssme si ces solvants contiennent de lteaut cela nta pas dtim- portance, ce qui constitue une différence par rapport au procédé de réduction par l'hydrure de lithium-alu=teiu. Par exemple, dans le cas de la réduction du butyrolactame par le procédé de l'invention, on peut obtenir la cyclopentylimine avec un rendement de 65 %, que l'on utilise un éther ou de méthanol à 99 % ou que l'on utilise de méthanol hydraté à 90 %.
I1 est très avantageux pour la production industrielle de pou voir utiliser une gamme étendue de solvants et de pouvoir faire appel même à des solvants contenant une faible quantité dtimpu- retés.
De plus, le procédé de l'invention est caractérisé en ce que la réaction steffectue à la température ambiante. Ainsi, on dissout en général dans un solvant des amides d'acides carboxyliques ou des amides de thioacides et les sels de métaux de transition; on ajoute au mélange de la poudre dthydrure de bore-sodium, ou encore on ajoute au mélange cet hydrure dissous dans le mEme type de solvant; et on obtient facilement les amines correspondantes.
L'invention présente la caractéristique très importante de permettre ainsi facilement la réduction des amides d'acides carboxyliques et des amides de thioacides qui étaient jusqu'à présent difficiles à réduire.
Si l'on considère les différents points ci-dessus, on constate que l'invention concerne un procédé tout à fait nouveau; il stagit d'un procédé utilisable à l'échelle industrielle meme pour la fabrication des amines correspondantes par la réduction des amides d'acides carboxyliques et des amides de thioacides, mais il va sans dire que le domaine d'application de l'invention ne se limite pas nécessairement au type de fabrications ci-dessus.
Il est connu que l'on peut recristalliser dans liteau froide 1 'hydrure de bore-sodium, que ce produit ne se décompose que lentement à l'eau à la température ambiante mais qu'il s'hydrolyse à température élevée ou en présence d'acide ou de chlorure de cobalt pour donner du métaborate de sodium et de l'hydrogène (Kirk OthmFr: Encyclopedia cf Chemical Technology Technology ") Mais l'hy hydrure de bore-sodium est connu comme étant un agent réducteur pour le radical cétone, le radical aldéhyde, le radical hydrazo et le radical aco, et la gamme des composés que l'on peut réduire est relativement étroite.En général, l'hydrure de bore-sodium ne permet pas de reduire le radical nitro, le radical nitrile, les composés nitrosés et les amides d'acides carboxyliques. Par exemple dans le cas de la p-nitroacdtophEnone, on réduit seulement le radical cétone et on obtient le o < -(p-nitrophényl) éthanol. MAis on peut facilement réduire des composés possédant un radical nitrile, un radical carboxyle, etc, comme décrit ci-dessus en opérant selon le procédé de l'invention; dans ce cas le sel de métal de transition coexiste avec 1'hydrure de bore-sodium qui possède une gamme étroite d'applications comme précédemment.
Cette réduction ntest pas réalisée grâce à l'hydrogène produit par décomposition de 1 'hydrure de bore-sodium par le chlorure de cobalt, ce qui se traduit par le fait que, dans le cas où le liquide réactionnel est neutre ou alcalin, on obtient un meilleur rendement dans le procédé de l'invention alors que le rendement est moins bon en milieu acide.De plus, on considère que l'on peut réduire un ester d'acide carboxylique seulement par lthydru- re de bore-sodium, mais que la réaction - ~'nua --^iiev-~que lors- que lton opère à température élevée pendant très longtemps (2jours à 1000C), mais le procédé de l'invention présente l'avantage que la réduction s'effectue à basse température (- 1000 à - 20 C), Selon l'invention, quand on réduit le composé organique général en utilisant l'hydrure de bore-sodium ci-dessus en présence d'un se;;L de métal de transition, on peut réduire en général l'acide carboxylique, son sel ou son ester, le disulfure, le composé azoi- que, le composé hydrazoSque, le chlorure d'acide sulfonique, la cétone et l'aldéhyde poùr obtenir respectivement les produits de réduction correspondants, en plus des nitriles décrits ci-dessus en opérant à O-C ou à moins de OOC glace à un contrôle de température convenable, compte tenu dés propriétés du radical fonctionnel qui est réduit -. dans le dit composé organique.Si nécessaire, le métal de transition à utiliser se trouve en quantité extrêmement limitée, ou encore on peut effectuer la réduction à la température ambiante sans faire appel à ce métal.
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TABLEAU 12 (4) °
Analyse Teneur Dose Taux d'inhi- Taux d'inhi- lu
De même, en suivant le mode opératoire de l ' exemple 11, on transforme l'ester éthylique et la forme acide libre des éthers 15-alkyliques de PGE de formules Il à IV en éthers 15-alkyliques de 13,14-dihydro-PGE1 correspondants, par hydrogénation catalytique, en utilisant des équivalents d'hydrogène appropriés au degré d'insaturation du corps réactionnel, c'est-à-dire un équivalent pour le type PUE4, deux équivalents pour le type PGE2 et trois équivalents pour le type PUB3.
De même, en suivait le mode opératoire de l'exemple 11, on réduit l'éther 15-méthylique de PUFlaîpha de l'exemple 11 et son ester éthylique en éther 15-méthylique de 13,14-dihydro PGF1alpha et, respectivement en son es-ter éthylique.
De meme, en suivant le mode opératoire de l'exemple 11 on transforme l'ester éthylique et la forme acide libre des éthers 15-alkyliques de PGE de formules VI à VIII en éthers 15-alkyliques de 13,14-dihydro-PGF1alpha ou PGF1bêta correspondants, par hydrogénation catalytique, en utilisant des équivalents d'hydrogène approprié au degré d' insaturation du corps réactionnel.
Exemple 12 Ether méthylique de 13,14-dihydro-PGA1 (formule XIII: R1 est un atome d'hydrogène et R2 est un groupe méthyle).
On renvoie au schéma G dans lequel D représente
R2 est un groupe méthyle, R4 est un atome d'hydrogène, V est un radical - (CH2)5- et W est un radical 1-pentyle.
On ajoute une suspension de 50 mg d'azodiformiate disodique dans %1 méthanol absolu à une solution sous agitation de 50 mg d'éther méthylique de PGA1 dans 10 ml d'éthanol absolu, sous atmosphère d'azote à 250C. On acidifie le mélange avec de- l'acide acétique cris-tallisable, puis on l'agite sous atmosphère d'azote à 25 C pendant 8 heures. On évapore le mélange résultant sous pression réduite et on agite le résidu avec un mélange d'éther diéthylique et d'eau (1:1). On sépare la phase d'éther diéthylique, on la sèche et on l'évapore pour obtenir le composé du type 13,14-dihydro-PGA1 de formule XIII, indiqué dans le titre.
En suivant le mode opératoire de exemple 12, on réduit l'éther méthylique de l'ester de méthyle de PGA1 en éther méthylique d'ester méthylique de 13,14-dihydro NA.
De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 12, on réduit l'éther méthylique de PGA2 et l'éther méthylique de PGA3 en éther méthylique de 13,14-dihydro-PGA1 en utilisant des quantités d'azodiformiate disodique réactionnel appropriées au degré d'insaturation du coips réactionnel.
De même, en suivant le mode opératoire de 1'exemple 12, on transforme l'ester méthylique et la forme acide libre des éthers 15-alkyliques des composés du type PGE de formules II à IV, des composés PGF de formules VI à VIII, des composé PGA de formules à XII et des composés PGB de formules XIV à XVI en éthers 15-alkyliques de type 13,14-dihydro-PGE1, PGF1, NA1 ou PGB1 correspondants, par réduction au diimide, en utilisant des quantités d'azodiformiate disodique réactionnel appropriées au degré d'insaturation de l'éther 15-alkylique réactionnel de type PGE, PGF, PGA ou PGB Exemple 13 Ether 15-méthylique de PGF2alpha (formule VII R1 est un atome d'hydrogène, R2 est un groupe méthyle et le signe ~ désigne la configuration alpha).
On renvoie au schéma D, étape g, dans lequel D représente E est un groupe -CH=CH-, R2 et R5 sont des radicaux méthyle, V est un radical -CH=CH-(CH2)3- et W est un groupe 1-pentyle.
On refroidit à 5 C une solution de 0,15 g d'éther 15-méthylique d'ester méthylique de PGF2alpha (exemple 5B) dans mi mélange de 4,5 ml de méthanol et de 1,5 ml d'eau et on ajoute 0,6 ml de solution aqueuse à 45 ss d'hydroxyde de potassium. On laisse reposer le mélange pendant 3,5 heures à environ 250C, puis on le dilue avec 75 ml d'eau et on l'extrait avec de l'acétate.
éthylique pour éliminer toute substance neutre. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique dilué et on 12extrait plusieurs fois avec de l'acétate éthylique. On lave à l'eau et à la saumure les phases rassemblées d'extraction à l'acétate éthylique, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore pour obtenir le composé de formule VII indiqué dans le titre. Maximums dans le spectre de masse à 353, 350, 336, 318, 300, 264 et 261 ; absorptions dans le spectre in frarouge à 3420, 2950, 2720, 2660, 1715, 1680, 1330, 1270, 1205, 1130, 1G75, 980 et 925 cm-.
En suivant le mode opératoire de l'exemple 13, on saponifie chacun des esters de l'éther 15-méthylique de PGF2alpha décrits à la suite de l'exemple 5B, de même que chacun des esters de l'éther 15-méthylique de PGF2alpha racémique, pour obtenir l'éther 15-méthylique de PGF2alpha correspondant ou l'acide libre d'éther 15-méthylique de PGF2alpha racémique. De même, on saponifie les esters des éthers 15-méthyliques de PGF2bêta et PGF2bêta racémique en acides libres correspondants.
Exemple 14 éther 15-méthylique de PGE2 (formule III : R1 est un atome d'hydrogène, et R2 est un groupe méthyle).
On refroidit à -10 C une solution de 0,1 g d'éther 15-méthylique de PGF2alpha dans 40 ml d'acétone. On ajoute à cette solution 110 m de la quantité théorique de réactif de Jones (dans les proportions de 21 g d'anhydride chromique, 60 ml d'eau et 17 ml d'acide sulfurique concentré), préalable ment refroidi à OOC, sous agitation énergique. Au bout d'environ 10 minutes, on ajoute I ml d'isopropanol au mélange réactionnel froid. Au bout de 5 minutes, on filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite. On mélange le résidu avec 5 ml de saumure e-t on extrait le mélange plusieurs fois avec à de l'acétate éthylique. On lave/la saumure les phases ras3em- blées d'extraction à l'acétate éthylique, on les sèche sar du sulfate anhydre de sodium et on les concentre sous pression réduite. On soumet le résidu à une chromatographie sur rCl de silice, en effectuant l'élution avec 50-100 , d'acétate éthylique-"skellysolve B". Les fractions qui contiennent le produit désiré, comme indiqué par chromatographie en couche mince, sont rassemblées et concentrées pour donner le composé de formule III du titre. Maximums dans le spectre de masse à 348, 334, 330, 316, 298 et 277 ; absorptions dans le spectre infrarouge à 3420, 3200 (large), 2650, 1735, 1710, 1285, 1240, 1155, 1085, 1075 et 970 cm-.
La feuille de verre chauffée doit être mise en contact avec l'agent de trempe pendant un temps suffisamment long pour refroidir ie verre, sur la totalité de son épaisseur, jusqu'à une température inférieure au point de déformation du verre. Lorsque lez verre a été refroidi au-dessous de son point de déformation, il subit une transition entre l'état dans lequel il se comporte comme un liquide visqueux et l'état dans lequel il se comporte comme un solide élastique. Une fois que le verre commence à se comporter comme un solide élastique, aucun effort résiduel ne se développera plus par un refroidissement rapide ; en fait, si le refroidissement est trop rapide, le verre se brise en éclats.
Par conséquent, lorsque la totalité de l'épaisseur du verre s'est refroidie à une température inférieure au point de déformation, le degré final de trempe a été obtenu.
lssa durée pendant laquelle l'agent liquide de trempe doit être mis en contact avec la surface de verre afin de refroidir le verre sur la totalité de son épaisseur jusqu'à une température inférieure à son point de déformation dépend, entre autres choses, de la température initiale de la feuille de verre , du flux de chaleur au niveau de l'interface verre-liquide, de la composition et de l'épaisseur du verre, et du procédé de mise en contact, à savoir trempe par arrosage, trempe par vaporisation ou trempe par immersion. A titre d'exemple, pour un verre silico-sodo calcique ayant des dimensions de 305 mm x 305 mm et 2, 28 mm d'épaisseur, chauffé à une température voisine de son point de ramollissement et plongé dans un agent liquide de trempe constitué par un polyoxyalkylène glycol, le temps de mise en contact sera compris entre environ 20 et 30 secondes.
EXEMPtE S Dans les exemples d'exploitation qui suivent, les caractéristiques de transfert de chaleur de divers agents liquides de trempe ont été déterminés de la manière suivante.
Une plaque en cuivre de 101 mm x 101 mm et de 6+35- mm d'épaisseur, dans laquelle était noyé un thermocouple destiné à mesurer la température de la plaque en cuivre, était~ chauffée à une températlre voisine du point de ramollissement du verre (environ 76GeC). ta plaque en cuivre était ensuite immédiatement immergée dans le liquide particulier en cours d'étude. te thermocouple était raccordé- à un enregistreur qui enregistrait la décroissance de la température de la plaque en fonction du temps.
A partir de ces données temps-température, le coefficient de transfert de chaleur des liquides particuliers en cours d'étude était déterminé en fonction de la température de la plaque en cuivre.
Ces données étaient reportées sur un graphique et sont représentées par exemple, sur les, figures 1 à 4. Une fois que le coefficient de transfert de chaleur de l'agent liquide de trempe particulier étudié est connu en fonction de la température, l'efficacité du liquide particulier en tant qu'agent de trempe pour le verre peut être prédite. Cette prédiction est basée sur la supposition que les divers liquides refroidissent la surface du verre à la même vitesse que celle à laquelle la plaque en cuivre est refroidie. En d'autres termes, on suppose que la chaleur est extraite de la plaque en cuivre par le liquide de trempe qui l'entoure, à la même vitesse que celle à laquelle la chaleur est extraite d'une surface en verre.Cette supposition est raisonnable car elle est basée sur la grande conductivité de la plaque en cuivre et sur des calculs réels à travers l'épaisseur de la plaque, montrant que l'on obtient une différence de température inférieure à 2,78 C entre le centre et la surface pour des taux d'extraction du flux de chaleur de 2 835 W/m2. C. Ainsi, le coefficient de transfert de chaleur au niveau de l'interface cuivre-liquide ou verre-liquide est le même.
Après que les caractéristiques de transfert de chaleur des divers liquides ont été déterminées, les liquides peuvent être évalués en tant qu'agent de trempe pour des feuilles de verre de la manière suivante Une feuille de verre silico-sodocalcique de 305 mm x 305 mm et de 2,28 mm d'épaisseur est chauffée dans un four à résistance électrique pendant une minute et demi à deux minutes à une température d'environ 7600C. La feuille de verre est ensuite immédiatement et complètement immergée pendant environ 20 à 30 secondes dans 95 à 114 litres du liquide particulier que l'on veut tester et évaluer. La feuille de verre est ensuite retirée du bain de trempe, nettoyée et préparée en vue d'être testée quant au degré de trempe obtenu.