INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
En fonctionnement, la nappe de fibres 36 est avancée de façon intermittente par le transporteur 37 jusqu'd ce qu'elle vienne reposer sur la table 38. Le cadre triangulaire est alors déplacé ae la droite vers la gauche sur la figure f, le presseur 16 repoussant la nappe de fibres 36 par son extrémité 39 contre la contre-lame fixe 7. Le couteau 8 se déplace ensuite vers la gauche sous le presseur 16, et il découpe une bande de fibres de la longueur désirée, à l'extrémité de la nappe de fibres 36, quand le cadre se déplace vers l'avant. Ce cadre triangulaire oscille ensuite à nouveau vers la droite, pour un nouveau cycle de coupe, en permettant l'avancement de la nappe de fibres 36.
La bande de fibres coupées à la longueur désirée porte contre la bande précédemment coupée, de même longueur de fibres, et elle est elle-même repoussée vers la gauche par la bande ensuite coupée, où les fibres sont également de la longueur désirée, et ainsi de suite. La table 38 a été garnie d'une couche d'adhésif dans laquelle les fibres coupées à la longueur désirée seront fixées après le durcissement de ladite couche, Toutefois, ce collage ne fait pas partie de l'invention, et on ne le décrira pas plus en détails, Lorsque la machine est mise en marche, l'arbre 23 est descendu d'une quantité correspondant à ltépaisseur du film de lubrifiant dans la portée 24o En conséquence, la distance entre les arêtes de coupe de la contre-lame fixe et du couteau est plus grande que lorsque la machine est en fonctionnement normal.Cette distance ne doit toutefois pas devenir trop grande, du fait qu'alors des fibres appartenant à la nappe de fibres ou fils ne seraient pas sectionnées. Quand la nappe de fibres avancera à nouveau, ces fibres non sectionnées seraient alors courbées en direction de la table 38, occasionnant la formation de boucles, ce qui est tout-à-fait indésirable. La création d'une distance trop grande entre les arêtes de coupe est empêchée du fait que le jeu entre 11 arbre 23 et la portée 24 est strictement limité.
Teneur Dose Taux d'inhi- Taux d'inhi-
en mg/Kg bition de la bition de la sucre croissance croissance
(%) du sarcome de la tumeur
0,19 300 80 80
0,23 11 90 80
0,71 " 80 90
0,82 " 60 60
0,13 " 100 100
0,74 " 60 70
0,63 11 60 70
0,52 " 70 80
0,52 11 100 100
Un discriminateur ou dispositif de seuil 12, ici sous la forme d'un circuit de Schmitt > constituant un convertisseur analogique digital excité par la source 11, est relié à la sortie du détecteur 10. le déclencheur -(trigger) de Schmitt 12 établit les conditions digitales qui sont respectivement appliquées aux interrupteurs de sortie 16a et 16b, dont on utilise les états de conductibilité pour actionner un servo-moteur en dépendance de la valeur du signal analogique entrantS qu'on discrimine ou compare à deux valeurs de seuil.Le circuit 12 comprend deux transistors NPN 12a et 12b conjugués dans lesquels un réseau 12c de constante de temps constitué par une résistance et une capacité relie le collecteur du premier transistor 12a à la base du second transistor 12bo Le signal d'entrée est appliqué depuis la sortie du circuit intégrateur 10 entre la base et une résistance d'émetteur 12r du premier transistor t2a, la résistance 12r étant réglable de façon à établir deux niveaux de seuil. Les résistances 12d, 12e et 12f sont respectivement la résistance de la base du transistor de sortie 12b, la résistance du collecteur du transistor entrée 12a et la résistance du collecteur du transistor 12b.
Des resistances de sortie 13A et 133, interconnectées au point commun 14 relié, à travers la résistance 15, au collecteur du transistor 12b, sont reliées à la sortie du déclencheur de Schmitt mobile 13A' de la première résistance de sortie 13A est relié à la base 12. Le frotteur/ du transistor PNP 16a d'amplification et d'interruption, dont l'émetteur est relié à l'autre borne fixe de la résistance 13A et à la borne positive de la source 11 à travers un servo-enroulement 17a, le collecteur étant à la terre.Le frotteur mobile 13B: de la seconde résistance de sortie 13B est relié à la base du transistor PNE 16b dont Le collecteur est relié au c8té positif de la source 11 à travers un servo-enroule- ment 17b, l'émetteur étant relié à l'autre borne fixe de la résistance 13B et à la terre. Dans ce cas, les enroulements 17a et 17b sont des enroulements d'excitation pour une servo-vanne 17 connue en soi et capables de lui faire commander l'électrode respectivement dans les deux sens de l'avancement et du reoul.Les positions respectives des frotteurs 13At et 13B' règlent les valeurs constantes respectives des signaux algébriques engendrés à travers ces enroulements et par suite les énergies d'avancement et de recul engendrées à travers la servo-vanns. Quand on utili- se un moteur électrique, ces enroulements peuvent constituer des enroulements de champ, ou bien on peut appliquer les signaux à l'induit. Le réglage des frotteurs 15A' et 13BW peut compenser des différences dans la réponse mécanique dans les deux sens.
Ainsi, quand on utilise une électrode verticale et que les forces de gravité contribuent au mouvement descendant descendant du groupe électrode, on peut prévoir une amplitude plus faible du signal digital d'avancement, tandis quton peut établir une amplitude quel que peu plus élevée du signal de recul.
Le déclencheur de Schmitt 2 es un circuit bistable ayant l'un de deux états possibles suivant le niveau du signal d'entrée appliqué à la base du transistor 12a. La résistance variable 12r, quand elle a été réglée, établit deux valeurs de seuil, de sorte que le circuit agit comme disoriminateur qui convertit le signal analogique du cirouit intégrateur 10, suivant son niveau, en l'une ou l'autre de deux sorties digitales représentées par deux états du déclencheur de Schmitt et apparaissant respectivement aux résistances de sortie 13A et 15B, qui excitent respectivement les transistors 16a et 16b.
En fonctionnement, quand le potentiel aux bornes de la capacité 10b est inférieur à une première valeur de seuil et repré- sante un potentiel d'intervalle ou une distance d'espacement supérieurs à la valeur optimale, if transistor 12a est n on conducteur ou bloque, tandis' que le transistor 12b est conducteur et que le transistor de aortie 1 6a est conducteur (valeur digitale "1" ou de travail), tandis que l'autre transistor de sortie 16b est amené à son état non conducteur (valeur digitale non ou de repos), de sorte que seul le servo-enroulement 17a est excité, entraînant ainsi l'électrode mobile dans le sens de l'avancement.
Si par contre le potentiel aux bornes de la capacité 10b s'élève au-dessus de la valeur de seuil à cause d'une diminution du potentiel ou de l'espacement de l'intervalle au-dessous d'une valeur choisie d'avance, le transistor 12a est amene à son état conducteur, le transistor 1 2b est mis hors circuit et le transistor de sortie 16a est bloque (valeur digitale "O" ou de repos), tandis que autre transistor de sortie 16b est renda conducteur (valeur digitale "1" ou de travail), de sorte que l'enroulement 17a est brusquement désexcite et que 7'autre enroulement 17b, qui avait précédemment été désexcité, est excité brusquement et amène le servo-moteur à fonctionner de façon que l'électrode puisse se déplacer vers le haut (reculer).
Le mouvement de recul de l'électrode amène une élévation du potentiel à l'intervalle et abaisse le potentiel aux bornes de la capacité 10b. Quand l'entrée à la base du transistor 12a tombe ainsi au-dessous d'une seconde valeur de seuil, légèrement infé- rieure à la première, , le transistor 12b est amené à l'état conducteur et l'enroulement 17a est ainsi excité sélectivement et établit le premier état digital mentionné plus haut afin d'entraî- ner l'électrode dans le sens de l'avancement.Ici aussi, l'inver- sion de phase dans la servo-excitation est instantanée, et l'am- plitude du signal brusque , indépendante de l'intervalle, élimine une course excessive de l'électrode.
On comprend que dans l'intervalle normal du potentiel d'électro de, l'électrode ou le servo-moteur produit un faible déplacement alternatif entre deux distances par rapport à la contre-électrode quand ce système est combiné avec une disposition mécanique de grande sensibilité et peut même présenter une telle tendance quand on utilise un appareil peu sensible d'alimentation. On a trouvé que lorsqu'on place le système dans une telle-condition dynamique ou état activé on favorise l'efficacité de l'usinage et éli mime effectivement la stagnation ou l'inertie statique que l'on rencontre généralement dans la région nulle.En faits quand le signal analogique de 1 'intervalle atteint une première valeur de seuil, l'inversion instantanée de phase (d'état) entre deux états digitaux a pour effet que l'électrode, quand elle se déplace dans un sens, s s'arrête rapidement tout en surmontant l'inertie dynamique ou les forces de résistance et établit une condition par laquelle l'électrode peut inverser son sens.Si alors le signal analogique est maintenu pendant un intervalle dépassant une brève durée de retard inhérente à l'appareil et définie par la constante de temps du système, ce qui indique l'apparition d'un courtcircuit, d'un arc ou d'une condition d'intervalle ouvert, l'électrode est rapidement entraînée dans le sens opposé pour annuler une telle condition, après quoi une autre inversion de phase est établie instantanément par le signal analogique traversant la seconde valeur de seuil. D'autre part, si le signal analogique, après être passé par le premier seuil, atteint le second à l'intérieur du temps de retard, l'électrode sera maintenue sensiblement immobile pour permettre la continuation de l'usinage.
Dans le diagramme de la figure 1a, on a porté le temps en abscisse, tandis que l'ordonnée positive représente la commande d'avancement, et l'ordonnée négative ia coinia--ande ou l'état de recul. En supposant une condition convenable d'usinage pendant l'intervalle représenté en I et le début de la formation d'un intervalle ouvert dans lequel la largeur de l'intervalle est excessive et incapable de permettre une décharge par itincelles, le signal analogique est maintenu pendant la période de retard at et déclenche le passage à un état d'avancement tel que représen td en II. De façon analogue, cet état continue (avec avancement de l'électrode et usinage) pendant l'intervalle III jusqu'à ce que l'avancement ait pour effet que le niveau du signal analogique dépasse le seuil convenable et déclenche, après la durée de retard ht, la commande de recul IV, la succession se répétant à une vitesse déterminée uniquement par la durée des conditions convenables d'usinage.
On a montré sur la figure 2 une disposition modifiée de circuit pour engendrer des signaux de servo-excitation, qui comprend ici aussi un circuit de Schmitt 112 produisant des signaux digitaux en réponse au signal d'intervalle.
Dans cette figure comme dans les formes d'exécution décrites par la suite, les parties et les éléments de circuit fonctionnel- lement équivalents sont désignés par les références numériques et littérales précédemment employées mais précédées d'un chiffre supérieur à l'emplacement du chiffre des centaines. Cependant, à moins que celà ne soit décrit autrement, l'électrode-outil E et l'électrode pièce de travail W sont reliées à une source d'éner- gie d'usinage par décharges électriques ou autre du type adaptable par des bornes représentées par les signes + et - , les impulsions d'usinage ayant la polarité indiquée.
Dans cette forme d'exécution, cependant, le circuit de Schmitt est destiné à répondre directement au potentiel d'intervalle celui-ci constitue directement un signal analogique détecté par une résistance diviseur de potentiel 110a connectée en parallèle avec l'intervalle usinage tout en fonctionnant de la façon opposée à celle de la figure 1 relativement à la variation du potentiel d'intervalle.
Ainsi, quand ie potentiel d'intervalle est supérieur à une première valeur de seuil cb: circuit de Schmitt 112, la résistance de sortie 113B reçoit un signal algébrique par suite de la mise hors-circuit du transistor 112b, et quand le potentiel d'intervalle devient inférieur à une seconde valeur de seuil, la résistance de sortie 113A reçoit le signal algébrique efficace dans le e.ns opposée En outre deux oscillateurs de relaxation 18A et 18B destinés à effectuer par étapes l'alimentation de l'électrode mobile respectivement dans le sens de l'avancement et dans le sens du recul-, en réponse à des états digitaux, sont disposés à la sortie du circuit de Schmitt 112. le pulseur ou oscillateur 18A comprend une source 18a de potentiel de fonctionnement et une capa- cité 18b chargée à partir de la source à travers une résistance de charge 18c et une diode 18d et se décharge à travers une résistance 18e, la diode 18d ayant pour effet de bloqueur le courant de décharge0 le poil lt commun de la résistance 18c et de la diode 18d est relié à l'émetteur du transistor 18f à jonction unique (uniionction) dont la première base est reliée à la borne positive de la source 18a à travers une résistance 18g et dont la seconde base est reliée à la borne négative de la source0 La première base de ce transistor unijonction est également reliée à la base d'un transistor d'amplification 19A dont l'émetteur et le collecteur sont reliés en série avec une source d'énergie 20A à travers une résistance 21A, une diode 22A et un enroulement 117A, ce dernier constituant un premier enroulement de commande d'un servo-moteur 117.
Comme la capacité 18b se charge et se décharge périodiquement, le transistor unijonction 18f est rendu alternativement non conducteur et conducteur afin de mettre le transistor de sortie 19A en condition de travail et en condition de repos, en excitant ainsi de façon intermittente le servo-enroulement 117A.Ici, la résistance 18c et la résistance 18g en conjonction avec d'autres éléments établissent respectivement les périodes de charge et de décharge et par suite les temps de travail et de repos du transistor 19A pendant que I' oscillateur fonctionne ces résistances étant variables afin de permettre de régler la durée de la période de travail et de la période de repos pour chaque alimentation par périodes. La résistance 21Â est réglable de façon semblable pour régler l'amplitude de chaque période en conjonction avec la durée de la période de travail.Le second pulseur 18B est repos senté comme ayant une construction identique et pouvant fonction ner sensiblement de la meme façon que le pulseur 18A. On peut installer un dispositif de programmation P de façon à ce que ces pulseurs changent de façon séquentielle la course de l'alimenta- tion par étapes afin de satisfairè aux exigences différentes du fonctionnement particulier de l'usinage.On dispose également dans ces pulseurs des transistora de shunt 4141 et 114B connectés respectivement en parallèle avec des capactés 18b et 1bbi et pou vant être rendus actifs par des signaux digitaux apparaissant aux résistances 113A et 113B pour court-cirouiter le fonctionnement des pulseurs respectifs.
Dans le fonctionnement du système de la figure 2, quand le potentiel d'intervalle est inférieur à la premiere valeur de seuil du circuit de Schmitt 112, le transistor de sortie 114A est conducteur tandis que l'autre transistor de sortie 114B est non conducteur. Ceci permet seulement à l'oscillateur 18B de fonctionner et par suite à l'électrode d'tre alimentée (déplacée) pas à pas ou par palier dans le sens de l'élargissement de l'interval- le (recul) à la vitesse déterminée par les paramètres de l'osoil- lateur 18B.Inversement, quand le potentiel d'intervalle est supérieur à la seconde valeur de seuil du circuit de Schmitt 1121 le transistor 114A est non conducteur, tandis que le transistor 1143 est conductetir. Ceci permet seulement au remier oscilla- teur 18A de fonctionner, et l'électrode est alimentée (déplacée) par palier dans le sens de i' l'avancement déterminé par les parame- tres de l'oscillateur 18A.Naturellement, la longueur de l'ali- mentation pour chaque alimentation par paliers est reliée a une valeur minime sensiblement inférieure à l'intervalle normal d usi- nage, de maniere à eviter tout déplacement excessif.
tandis que dans le système de la figure 1 le niveau de la sortie digitale effectivement appliquée aux enroulements 17g et 17b est commandé par les potentiomètres 13A et 133, c'est-à-dire aux électrodes de commande des transistors interrupteurs ou d'am- plification 16a, 16b, le niveau de chaque palier au cours de l'état digital correspondant est dans le système de la figure 2, établi par les potentiomètres 21L cu 213 en série avec les électrodes principales des transistors d'interrupteurs 19A, 19B et les enroulements respectifs 117A et 117B.
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivées de la (4aRS, 5SR, 9bSR) et de la (4aRS, 5SR, 9bRS)-1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-5-phényl-2H-indéno[1,2-c3pyridíne répondant à la formule I dans laquelle les symboles R1, R2 et R3 représentent chacun un atome-d'hydrogène, ou R1 représente l'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle infériéurs, R2 représente le chlore, le brome, le fluor ou un groupe alkyle inférieur et R3 représente I'hydrogène, le chlore, le brome, le fluor ou un groupe alkyle, alkylthio ou alcoxy inferieurs ou le groupe trifluorométhyle, ainsi que les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.
L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I et de leurs sels ainsi que leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments.
Les composés de formule-I renferment le squelette de la 5-phényl-1,3,4,4a,5 9b-hexahydro-2H-indéno [1 > 2-c ]pyridine répondant à la formule X
Ils possèdent au moins 3 centres d'asymétrie localisés dans le système condensé tricyclique, à savoir les atomes de carbone occupant les positions 4a, 5 et 9h. Par conséquent, les composés de formule I peuvent théoriquement présenter chacun au moins 4 isomères qui se distinguent d'après les positions des atomes d'hydrogène aux centres d'asymétrie.
La nomenclature utilisée est empruntée à R.S.Cahn, C.K.Ingold et V.Prelog [Angewandte Chemie 78, 413 (1966).
Désignation des isomères Position des atomes d'hydrogène (4aRS,5SRl9bSR) 4a/9b trans 4a/5 trans (4aRS,5SR,9bRS) 4a/9b cis 4a/5 trans (4aRS,5RS,9bRS) 4a/9b cis 4a/5 cis Selon le procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I, a) on transforme, en présence d'un agent de condensation basique, un composé de formule Ia dans laquelle R2 et R3 ont les significations déjà données, en composé de formule Ib
dans laquelle R2 et R ont les significations données ci-dessus I et R1 représente un groupe allyle, alcényle ou alcynyle infé rieurs, par réactionavec un composé de formule II R1-X (îi) dans laquelle R1 a la signification déjà indiquée et X repré sente le reste acide d'un ester réactif, ou b) on cyclise au moyen d'acide polyphosphorique un composé de formule IIIa, IIIb ou IIIc
dans lesquelles R1, R2 et R3 ont les significations déjà données, ou un mélange de composés de formule IIIb et de formule IIIc, ou c) pour préparer un composé- de formule Ic Il dans laquelle R2 a la signification précédernment donnée et R1 représente l'hydrogène, un groupe alkyle ou alcényle inférieurs, on cyclise, au moyen d'acide polyphosphorique, un composé de formule IIId
dans laquelle R1II et R2 ont les significations déjà données, ou d) pour préparer un composé de formule Id dans laquelle R2 et R3 ont les significations déJà données et III @1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, on réduit, dans un solvant inerte, un composé de formule Ie
dans laquelle R1IV représente l'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs et R2 et R3 ont les significations déjà données, au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium, d'hydrure d'aluminium ou de diborane, ou e) pour préparer un composé de formule Ia, on élimine le groupe méthyle ou le groupe benzyle d'un composé de formule If
-dans laquelle R2 et R ont les significations déjà données et 3 R4 représente le groupe méthyle ou le groupe benzyle, ou f) pour préparer un composé de formule Ia, on élimine par hydro génolyse le groupe benzyle d'un composé de formule Ig
dans laquelle R2 et R -ont les significations déjà données, ou 3 g) pour préparer l'isomère (4aRSl5SR,9bRS) d'un composé de formule I, on chauffe l'isomère (4aRS,5RS,9bRS) du meme composé de formule I dans un milieu alcalin, et,si on le désire, on sépare le mélange d'isomères du composé de formule I obtenu on isomère (4aRS,5SR,9bSR) et en isomère (4aRS, 5SR,9bRS).
Pou réaliser le.procédé indiqué sous a), on fait réagir un composé de formule Ia avec un composé de formule II dans laquelle X représente en particulier un halogène ou un groupe alkyl-sulfonyloxy ou aryl-sulfonyloxy, comme par exemple le groupe méthane-sulfonyloxy, benzène-sulfonyloxy ou p-toluènesulfonyloxy. On effectue la réaction de preférence dans un solvant organique inerte, par exemple dans un hydrocarbure chloré, tel que le chloroforme, dans un alcool inférieur, tel que l'éthanol, dans une cétone inférieure, telle que l'acé.tone, dans un hydrocarbure aromatique, tel que le xylène, ou dans un amide di-alkylé inférieur, tel que le diméthylformamide.On opère à une température élevée, par exemple à la température d'ébullition du mélange réactionnel, la durée de la réaction étant d'environ 1 a' 5 heures.
Comme agent de condensation basique approprié, on peut citer par exemple un carbonate alcalin, tel que le carbonate de sodium ou de potassium, ou une base organique tertiaire, comme par exemple la triéthylamine.
Selon le procédé décrit sous b), on effectue la cyclisation le cas échéant dans un solvant inerte, par exemple dans un hydrocarbure cyclique, tel que le benzène, le toluène le xylène ou la tétraline, à une température comprise entre environ 80 et 1500 et en l'espace de 1 à 10 heures.
Selon le procédé décrit sous e), on effectue la cyclisation de manière analogue à celle décrite pour le procédé b), la durée de la réaction étant alors comprise entre 30 minutes et 24 heures.
et supérieure à 100 mg/kg pour une injection sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse.
L'action anticancérigène de la substance suivant la présente invention est confirmée par l'expérience suivante : 5 On inocule par voie intrapéritonéale des cellules cancéreuses de tumeur d'Ehrlich ou de sarcome 180 à une souris de type ICR-JCL pesant 20 g. Après une semaine, lorsque le développement d'ascite est jugé suffisant on injecte six millions de cellules, par voie sous-cutanée dans la région axillaire, à 10 plusieurs autres souris. Ces souris sont divisées en plusieurs groupes comportant respectivement dix individus, au premier groupe on administre uniquement du sérum physiologique et à chacun des autres groupes on administre respectivement des agents anticancérigènes contenant la substance suivant la présente in-15 vention. La première administration est faite par voie intrapéritonéale une semaine après l'injection des cellules, les administrations suivantes étant répétées neuf fois tous les deux jours. On observe les tumeurs transplantées sur ces souris et cinq jours après la dernière administration on détermine l'aug-20 mentation moyenne du poids des souris et celles-ci sont autopsiées pour vérifier les effets secondaires.
Les résultats de l'expérience décrite ci-dessus sont représentés dans les tableaux 1 à 19 donnés ci-après.
Exemple 1 :
25 On ajoute 30 litres d'eau distillée à 2 kg de mycélium,