INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Bes composés de la formule I, dans laquelle X est un atome de soufre, n est 3 ou 4, et R4 est un atome d'hydrogène, ou un groupe hydroxy, alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, peuvent aussi être préparés à partir des composés correspondants représentés par la formule dans laquelle R1 et R2 ont les significations susindiquées, n est 3 ou 4, et Y' est l'un des groupements (dans lesquels R3, R5, k et m ont les significations susindiquées, et R'4 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, alkyle inférieur, ou alkoxy inférieur), par réduction. Bes composés de la formule VI peuvent être réduits au moyend'un réducteur convenable, .te;; qu'-un métal alcalin dans un solvant alcoolique, l'hydrogène en présence d'un catalyseur, les complexes d'hydrures métalliques comprenant l'hydrure d'aluminium et d'un métal, l'hydrure de bore et les mélanges de ceux-ci avec le chlorure d'aluminium, le chlorure ferrique, le trifluorure de bore, l'acide chlorhydrique ou similaire. On peut aussi avoir recours à une réduction électrolytique. Un agent réducteur préféré est choisi parmi les complexes d'hydrures métalliques tels que l'hydru- re de lithium et d'aluminium et les mélanges, tels que, par exemple, les mélanges suivants : hydrure de lithium et d'aluminium et chlorure d'aluminium, borohydrure de sodium et chlorure d'aluminium, borohydrure de sodium et trifluorure de bore, et similaires.La réaction est généralement effectuée en présence d'un solvant ou.d'un mélange de solvants. Le choix du solvant est fonc tion de l'agent réducteur employé et le solvant est choisi parmi l'eau, méthanol, l'éther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, la N-éthylmorpholine et similairés; La réaction est effectuée à la température ambiante, ou bien à une température inférieure ou supérieure à celle-ci.
On peut convertir les composés de la formule I, dans laquelle X est du soufre, en les composés dans lesquels X est un groupe sulfinyle ou sulfonyle, par traitement des premiers composés par un agent oxydant. Cet agent peut être, par exemple, l'acide chromique, l'acide nitrique, le peroxyde d'hydrogène, un peracide organique (par-exemple l'acide performique, l'acide peracétique, l'acidiperbenzoïque ou l'acide m-chloroperbenzoïque), le periodate de sodium, le periodate de potassium, un persulfate, le dioxyde de sélénium, le tétracétate de plomb, le dioxyde de manganàse ou le tétroxyde de ru-thénium. Ia réaction est avantageusement effectuée en présence d'un solvant, en général. Be choix du solvant est fonctionrde l'agent oxydant employé et le solvant est choisi parmi l'eau, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, l'acétone, l'acide acétique, lapide formique, l'acide sulfurique, la pyridine, le dioxanne, le benzène, le toluène, l'éther, l'acétate d'éthyle, le méthanol, l'éthanol et similaires, et les mélanges de ces solvants. La température de réaction varie en fonction de l'agent oxydant employé.Généralement, la réaction se produit'facilement à la température ambiante, mais la température peut être supérieure ou inférieur? , par exemple être comprise entre 0 et environ 1000C ou le point d'ébullition des solvants, de préférence entre 100 et 600C, la température étant choisie en vue d'assurer le contrôle désiré de la réaction.
Bes composés hétérocycliques N-substitués ainsi obtenus de la formule I, qui sont sous forme de base libre, sont convertis en les sels d'addition d'acide par interaction de la base avec un acide. De la même manière, les bases libres peuvent être régénérées à partir des sels d'addition d'acide de la façon habituelle, c'est-à-dire par traitement des sels par des bases aqueuses fortes, par exemple des hydroxydes de métaux alcalins, des carbonates de métaux alcalins et des bicarbonates de métaux alcalins. On peut faire réagir les bases ainsi régénérées avec le même acide ou un acide différent pour reformer le même seld'addition d'acide ou un sel d'addition d'acide différent. Ainsi donc, les nouvelles bases et tous leurs sels d'addition d'acide sont facilement interconvertibles.
Inocybe sphaerospora Koboyashi
40,06
Galerina tibiicystis (Atk.) Ktfhner
38,90
Galerina clavata (Vel.) Ktfhner
42,82
Tylopilus virens (Chiu) Hongo
Hongo
Pulvevoboletus retipes
38,11
5 ,29
0,76
(Berk. et Curt.) Sing.
L'invention se rapporte aux réacteurs nucléaires du type comprenant un coeur de réacteur contenant du combustible à l'intérieur d'un caisson et un certain nombre de puits d'accès pénétrant à travers le dit caisson de façon à permettre le chargement de combustible et d'autres opérations sur des groupes correspondants de canaux de combustible dans le coeur.
Dans un tel réacteur, appelé ici un réacteur du type indiqué, le chargement du combustible et d'autres opérations sont accomplis par l'utilisation d'un équipement de chargement amovible comprenant des goulottes de chargement qui sont introduites dans le puits d'accès approprié et qui, dans le cas d'un réacteur dans lequel chaque puits d'accès dessert une pluralité de dits canaux, peuvent être déplac de façon à communiquer tour à tour avec chaque canal associé. Dans le fonctionnement du réacteur, chaque puits d'accès est normalement fermé par un bouchon écran amovible de puits d'accès.
Dans chaque canal d'un groupe de canaux de combustible choisi, il y a au moins un élément de combustible portant un dispositif répondant à la température, tel qu'un thermocouple, qui est relié par un cabale conducteur convenable à un équipement de mesure à ltextérieur du caisson.
Ce cable s'élève habituellement à travers le bouchon écran de puits d'accès. Dans une disposition qui a été proposée jusqu'à présent, le câble est muni d'un connecteur électrique, par exemple du type à douille et à fiche, environ au niveau du dessus du coeur, de façon que, quand le bouchon écran amovible est enlevé pour permettre l'introduction d'une goulotte de chargement pour le rechargement de combustible, une partie du cable s'enlève avec le bouchon écran de puits d'accès tandis que le reste, avec l'élément de combustible à thermocouple, demeure dans le canal de combustible pour son enlèvement ultérieur à travers la goulotte de chargement.
Une autre disposition comprend l'utilisation d'un câble de thermocouple continu s'étendant jusqu'au niveau du haut du puits d'accès. Dans ce cas il y a un ou plusieurs éléments de combustible ayant chacun un thermocouple, tous les éléments de combustible du canal de combustible approprié étant convenablement accouplés ensemble pour former une file de combustible.
Cette file de combustible est chargée dans le canal par l'utilisation de la goulotte de chargement normale mais ilest nécessaire de modifier celle-ci de façon que le câble (ou chaque câble) continu de thermocouple s'élève à l'extérieur de la goulotte de chargement. Cela résulte de ce que la goulotte de chargement doit pouvoir être amenée à des positions dans lesquelles elle peut desservir d'autres canaux de combustible du groupe correspondant au puits d'accès approprié, de sorte que le ou les câbles de thermocouples ne peuvent pas passer à travers la goulotte. Dans cette disposition les éléments doivent être disposés en une file.
Selon la présente invention, un bouchon écran amovible de puits d'accès pour un réacteur nucléaire du type indiqué comprend une goulotte spéciale de chargement, un moyen à treuil pour la manutention d'au moins un élément de combustible, ayant un dispositif répondant à la température, entre un canal de combustible correspondant du coeur et la goulotte de chargement spéciale et une connexion par câble électrique qui s'étend à travers la goulotte de chargement spéciale et qui est reliée par une extrémité au dispositif et par son autre extrémité à une terminaison de câble électrique qui, quand le bouchon écran amovible de puits d'accès gt introduit dans un puits d'accès, est facilement accessible pour permettre de relier le dispositif à l'appareil de mesure de la température, la disposition étant telle que, quand il est nécessaire de recharger un groupe de canaux de combustible, le bouchon écran correspondant de puits d'accès puisse etre enlevé de son puits d'acces sans que la connexion correspondante de câble électrique soit débranchée du dispositif répondant à la température.
Ainsi, le dit bouchan, avec le moyen à treuil, la goulotte spéciale de chargement et ltélément de combustible ainsi que la connexion de câble électrique constituent un ensemble formant un tout.
Lors du rechargement, on fait d'abord monter l'élément de conbustible par le treuil dans sa goulotte spéciale de chargement, on enlève le bouchon du puits d'accès et on met en place la goulotte de chargement normale dans le puits d'accès pour agir comme désiré sur les éléments de combustible restants (sans dispositifs répondant à la température) dans chaque canal de combustible du dit groupe. Quand la goulotte de chargement normale est enlevée, on remet en place le bouchon écran de puits d'accès et on fait descendre dans le canal approprié ltelément de combustible ayant un dispositif répondant à la température.
On décrira maintenant, à titre d'exemple, une forme d'exécution de l'invention en référence au dessin annexé dans lequel: la figure 1 est une coupe verticale simplifiée d'un dispositif de chargement spécial disposé pour son utilisation dans un réacteur nucléaire selon l'invention, la coupe étant établie selon la ligne I-I de la figure2; la figure 2 est une coupe simplifiée selon la ligne II-II de la figure 1; et la figure 3 est une vue simplifiée, partie en coupe, montrant une file d'éléments de combustible à utiliser dans le dispositif spécial de chargement.
Un réacteur nucléaire refroidi par gaz comprend un caisson sous pression dont le dessus est représenté en 10 et un coeur modérateur en graphite Il à l'intérieur de la cavité de coeur 12 du caisson sous pression. Comme représenté sur la figure 1, le caisson sous pression est en béton en servant aussi de bouclier biologique. Cependant, le caisson peut être en acier en étant entouré par un écran biologique séparé.
Des puits d'accès 13 pénètrent à travers le caisson sous pression et le bouclier biologique de façon à mettre la cavité de coeur 12 en communication avec l'atmosphère 14 en dehors du bouclier. Chaque puits d'accès est normalement fermé pendant le fonctionnement du réacteur par un bouchon écran amovible convenable de puits d'accès (non représenté), résistant à la pression, et est disposé de façon que chaque puits d'accès 13 permette d'atteindre plusieurs canaux 15. Les canaux 15 sont pour la plupart des canaux de combustible et on connaît bien déjà un équipement convenable sous diverses formes pour le chargement du combustible et soin enlèvement de ces canaux et pour l'exécution d'opérations de service-ou de réparation dans ces canaux. Entre chaque puits d'accès 13 et les canaux associés 15 se trouve un faisceau de tubes de guidage (non représentés) pour permettre à une goulotte de chargement introduite à travers le puits d'accès de communiquer avec chaque canal sans qu'elle ait à s'étendre latéralement de la pleine distance à partir de l'axe du puits d'accès sommeil serait autrement nécessaire.
Pour amener des éléments de combustible portant des thermocouples à deux des canaux 15 associés à un puits d'accès particulier 13, on a -prévu le dispositif spécial de chargement représenté au dessin. Le dispositif spécial de chargement comprend un bouchon spécial 16 de puits d'accès étanche à la pressior et disposé pour être introduit dans le puits d'accès 13 en pouvant être enlevé. Deux goulottes de chargement 17 à extrémité ouverte s'étendent à travers le bouchon 16 en descendant jusqu'au niveau approprié à l'intérieur de la cavité de coeur 12 pour leur permettre de communiquer avec les extrémités des canaux 15. Chaque goulotte de chargement 17 est articulée et est déplaçable, au moyen (par exemple) d'un mécanisme à leviers 18 entraîné par une tige 19 à partir d'un mécanisme d'actionnement (non représenté) dans le bouchon 16, entre une position de recul (représentée en trait plein) et une position d'extension (représentée en trait mixte) dans laquelle elle est en alignement avec le canal de combustible approprié 15. L'extrémité supérieure de chaque goulotte 17 est fermée par un bouchon amovible 20.
A chaque goulotte 17 est associé un mécanisme de treuil 21 (actionné manuellement ou par force motrice) pour élever et abaisser une roue à channe 22 à axe mobile sur laquelle passe un câble continu à âmes multiples de thermocouple 23. Ce dernier des.
cend à travers la goulotte correspondante 17 et porte à son extrémité libre une file d'éléments de combustible 24 ayant chacun un thermocouple (non représenté) relié à une âme du câble 23.
L'autre extrémité de chaque câble passe à travers le bouchon 16, auquel elle est fixée et sort par une fermeture d'obturation 25 pour la pression en haut du bouchon pour aboutir à une connexion convenable à douille et fiche, à une boîte de raccordement ou à un autre dispositif à l'extérieur du bouclier biologique, de façon que le thermocouple correspondant puisse être relié à un équipement convenable de la mesure de température à l'extérieur du bouclier.
0,19 "
0,95 "
0,94 "
■P-co bo o o
_u UJ UJ
TABLEAU 10 (2)
Micro-organi sme
N-DESACVLATION SUIVIE D'UNE REACYLATION Lorsque le produit final est un composé 7P-acylamido ne possédant pas le groupe acyle souhaité, le composé 7P-acylamido peut être N-désacylé de façon à obtenir le composé 7ss-amino correspondant et ce dernier peut être acylé avec un réactif d'acylation appropriés Des procédés de N-désacylation de dérivés de la céphalosporine C possédant des groupes 7p-acylamido sont connus et un procédé approprié de ce type est caractérisé en ce quton traite un ester d'acide 7ss-acylamido-3-méthyl-thioéthérifié-céph-3-em-4- carboxylique par un constituant formateur d'halogénure d'imide, en ce qu'on transforme l'halogénure d'imide ainsi obtenu en imino éther et en ce qu'on décompose ce dernier, par exemple, par hydrolyse ou alcoolyse, si on le désire, le groupe ester, s'il est encore intact , peut être séparé par hydrolyse ou hydrogénolyse de façon à donner l'acide 4-carboxylique. Des groupes ester aisément enlevables appropriés sont décrits plus haut.
Le groupe 7p-acylamido peut être un groupe 5-amino-5carboxypentanamido ou un groupe qui en dérive, par acylation et/ou estérification de celui-ci; par exemple, le groupe NH2 peut être acylé avec du chlorure de benzoyle de manière à former un groupe benzamido et/ou le groupe COOH peut être estérifié avec un dérivé silylant comme décrit plus haut.
Des constituants formateurs d'halogénure d'imide appropriés englobent des halogénures d'acides provenant des acides du phosphore, les composés préférés étant les chlorures tels que, par exemple, l'oxychlorure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore.
La réaction avec le constituant formateur dthalogénure d'imide peut être effectuée en présence d'une base minérale ou organique. Des bases organiques appropriées englobent les amines tertiaires telles que, par exemple, la pyridine ou la diméthylaniline, cependant que le carbonate de calcium est un exemple d'une base minérale convenable Le constituant formateur d'halogénure d'imide peut, si on le désire, être ajouté au 4-ester de l'acide 7P-acylamido-3- méthyl-thioéthérifié-céph-3-em-4-carboxylique sous la forme d'une solution.De préférence, la solution doit être réalisée dans un solvant organique inerte, tel qu'un hydrocarbure chloré, par exemple, le chlorure de méthylène L'halogénure d'imide peut être transformé en imino éther par réaction avec un alcool, de préférence, un alcanol inférieur, en présence d'une amine tertiaire telle que décrite plus haut et l'imino éther peut être décomposé en utilisant de l'eau ou un alcanol inférieur, par exemple, le méthanol, en présence d'un catalyseur basique ou acide Des catalyseurs acides que l'on peut utiliser englobent les acides minéraux et organiques, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique, l'acide trifluoroacétique et l'acide p-toluènesulfonique. Des catalyseurs basiques convena- bles englobent l'ammoniac et les sels d'acides faibles avec un métal alcalin ou un métal alcalino-terreux Ce procédé de N-désacylation est décrit plus en détail dans le brevet belge nO 719 712 La N-désacylation d'un acide 70-acylamido-3-méthyl-thio- éthérifié-céph-3-em-4-carboxylique ou d'un dérivé de celui-ci peut également être effectuée par hydrolyse acide directe, par exemple, avec de 11 acide chlorhydrique 0,1 N à N.
Lorsque le substituant sur le groupe 7P-amino est un groupe 5-amino-5-carboxypentanamido, la N-désacylation peut être effectuée par l'action de chlorure de nitrosyle comme décrit dans le brevet britannique nO 1 017 534.
Lorsque le composé de départ est un composé 7p-amino, il peut être nécessaire de protéger le groupe 7p-amino au cours des divers stades de la réaction. Ceci peut être effectué, comme décrit plus haut, par acylation ou bien à l'aide d'un autre groupe aisément éliminable qui peut être enlevé à.un moment convenable.
Lorsque le groupe 7p-acylamido contient un groupe amino, il est nécessaire de protéger celui-ci au cours de diverses étapes de la réaction. Le groupe protecteur est, de manière appropriée, un groupe qui peut être enlevé par hydrolyse sans affecter le reste de la molécule, en particulier, les liaisons lactame et 7p- amido. Le groupe protecteur d'amine et le groupe estérifiant en position 4-COOH peuvent être enlevés en utilisant le même réactif.
Un procédé avantageux consiste à enlever les deux groupes au dernier stade de la série de réactions. Des groupes protecteurs d(a- mine englobent les suivants : uréthane, arylméthyle (par exemple trityl)amino, arylméthylèneamino, sulfénylamino ou amine Ces groupes peuvent en général être enlevés par un ou plusieurs réac tifs choisis parmi les acides minéraux dilués, par exemple, l'aci de chlorhydrique dilué, les acides organiques concentrés, par exem ple, l'acide acétique concentré, l'acide trifluoroacétique et l'acide bromhydrique liquide à de très basses températures, par exemple -8O0C. Un groupe protecteur convenable est le groupe tbutoxycarbonyle qui est aisément éliminé par hydrolyse avec un acide minéral dilué, par exemple, avec de l'acide chlorhydrique dilué ou, de préférence, avec un acide organique fort (par exemple l'acide formique ou l'acide trifluoroacétique, par exemple, à une température de O à 400C, de préférence, à la température am biante (î525CG). Un autre groupe protecteur convenable est le groupe 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle qui peut être séparé par un agent tel qu'une combinaison zinc/acide acétique, zinc/acide formique, zinc/alcools inférieurs.ou zinc/pyridine. Le groupe NH2 peut également être protégé sous forme NH3+ en utilisant lthalogru- re d'acide aminé sous forme de son halogénhydrate dans des conditions où le groupe amino demeure protonisé.
Des groupes protecteurs typiques et leur procédés d'éli- mination sont illustrés dans le tableau qui suit TABLEAU
Type Exemple Dénomination usuelle rocédé habi et analoues, etc.. tuel d'enlève ~ Ime nt Uréthane HNCOCHZPh HBr/AcOH HBr/AcOH (pur) CF,COOH (pur) p-méthoxy HBr liqOà -80S HBr liq.à -800C Uréthane HNCOC(CH, t-butoxycarbonyle Acide dil.(HC1) 1 8 3 3 CF3COOHs pur, I t I etc..
Uréthane HNCOCH1Ph2 Diphénylméthoxycar CF3COOH (pur) - 2 bonyle 3 O 8 bonyle HCl dilOetc.
. o Uréthane HNCO-(1-adamantylell-adamantyloxycar- HC1 dilo ot I'oonyle HCl dil ~ . ~ ~~~ ~~~ ~ rylmé- HNCPh rbyle AcO 3 Trityle thyl HCl dil + H2 O amino ' . O TABLEAU (suite)
SO 'o-nitrophénylsul- tHCl dil SulphnyZ 2 phényle, p-nitro rNaI ou amino I Na2S203 tÉj Hz pH 2-4 NCH /Hz p-dicarbonyle Enamine H C 3 IR=OEt hcétoacétate rl i dtéthyle Acide labile en R=CH Acétyla cétone degré variable o+C / R=Ph3 Benzoylacé- HCl ou AcOR dil tone etc.
R R R=OMe Acétoacétate de méthyle R=C2H5 Propionyl acétone i i et nombre d'autres t p-dicétones Ic Aniie(similaire à Arylmé- ,N=CH iAnile(similaire iP-dicarbonyLe à méthylène HO- zip tpartir de : HC1 dil amino i Hz i 5-chi iSalicvlaldhvde Acide formique 3,5- did1rosalicyeI , 2-hydroxy-1 naphtaldéhyde 3-hydroxy-pyridi- t ! ne-4-aldéhyde j Onium NH3+ jBase I I --------1------------ --i---- ------- Uréthane IHN.CO.OCH2CC1 ;;P,P,B-trichlo- Agents réduc roéthoxy carbo- iteurs, par exem nyle ple Zn/acide l acétique Les composés de type sulfoxyde, selon la présente invention, peuvent se préparer par acylation du composé 7ss-amino approprié ou par oxydation sélective d'un composé 3-thioéthérifié, parexemple, en utilisant du peroxyde de dibenzoyle ou de l'oxyde chromique ou par déplacement nucléophile, le nucléophile étant l'anion sulfénate dérivé d'acide sulfénique, R1SOH ou d'un sel de celui ci Les composés selon la présente invention peuvent être incorporés à des compositions convenant pour être administrées sous n'importe quelle forme convenable, par analogie à d'autres antibiotiques et, par conséquent, entre également dans le cadre de la présente invention une composition pharmaceutique contenant un acide 7ss-acylamido-3-méthyl-thioéthérifié-céph-3-em-4-carboxy- lique de formule I ou un de ses dérivés non toxiques, par exemple, un sel de cet acide, (comme défini dans le présent mémoire) convenant pour être utilisé en médecine humaine ou vétérinaire. Ces compositions peuvent être présentées pour être utilisées d'une manière classique à l'aide de tous excipients ou véhicules pharmaceutiques nécessaires.
Par conséquent, la présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant un acide 7P-acylamido-3- méthyl-thioéthérifié-céph-3-em-4-carboxylique de formule I ou un dérivé non toxique de celui-ci (comme défini dans le présent mémoire) en association avec un excipient ou véhicule pharmaceutique.
Les compositions sont, de préférence, présentées sous une forme convenant à l'absorption par le tractus gastro-intestinal. Des comprimés et des capsules pour l'administration orale peuvent se présenter sous la forme de doses unitaires et peuvent contenir des excipients classiques, tels que des agents liants, par exemple, du sirop, de la gomme d'acacia, de la gélatine, du sorbitol, de la gomme adragante ou de la polyvinylpyrrolidone; des charges, par exemple, du lactose, du sucre, de l'amidon de mais, du phosphate de calcium, du sorbitol ou de la glycine; des lubrifiants, par exemple, du stéarate de magnésium, du talc, du polyéthylène glycol, de la silice; des agents de désintégration, par exemple, de l'amidon de pommes de terre ou des agents mouillants acceptés, tels que le lauryl sulfate de sodium. Les comprimés peuvent être enrobés par des procédés bien connus des techniciens. Des préparations liquides orales peuvent se présenter sous la forme d'élixirs, de sirops, d'émulsions, de solutions, ou de suspensions huileuses ou aqueuses, etc.. ou bien elles peuvent se présenter sous la forme d'un produit sec, destiné à être reconstitué avec de l'eau ou un autre véhicule convenable avant l'emploi Ces préparations liquides peuvent contenir des additifs classiques, tels que des agents de mise en suspension, par exemple, du sirop de sorbitol, de la Féthyl cellulose, du glucose/sirop de sucre, de la gélatine, de l'hydroxyéthyl cellulose, de la carboxyméthyl cellulose, du stéarate d'aluminium en gel ou des graisses commestibles hydrogénées; des agents émulsifiants, par exempie, la lécithine, le mono-oléate de sorbitan ou la gomme d'acacia; des véhicules non aqueux qui peuvent englober des huiles commestibles, par exemple, l'huile d'amandes, l'huile de coprah fractionnée, des esters hui- leux, du propylène glycol ou de l'alcool éthylique; des agents de conservation, par exemple,-les p-hydroxybenzoates de méthyle ou de propyle ou de l'acide sorbique Les suppositoires contiendront des bases pour suppositoires classiques, par exemple, du beurre de cacao ou un autre glycéride.
38,52
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