INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Pans le stade de fermentation, on a observé que Streptomyces saraceticus cultive bien en utilisant de nombreuses sources d'azote, telles que la farine de soja, la farine de coton, la farine de poisson, des peptones, des levures, des résidus solubles séchés de distillation et des hydrolysats de caséine. Sur des milieux synthétiques, les aminoacides isolés tels que l'alanine, l'arginine, l'acide glutamique, la lysine et la valine ont une bonne croissance. On peut utiliser dans les cultures de nombreuses sources de carbone, tenues que le glucose, le saccharose, l'amidon, le lactose, le maltose et le mannitol.Cependant, de préférence, le milieu de production de l'antibiotique contient 2 7. de farine de soja, 2 Z de sucre roux, 0,5 Z de concentré d'extrait de mats, 0,1 Z de phosphate monopotassique et de l'huile de lard comme agent antimousse.
D'autres caractérisstiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre d-'un exemple de réalisation.
FXEkE'Lt I. Fermentation Le milieu utilisé dans tous les-stades du procédé de fermentation a la composition suivante Infusion de mats 0,5 Z Nutrisoy 2,0 Z Sucre roux 2,0 Z Phosphate monopotassique 0,1 Z Huile de lard 0,2 Z On ajuste le pH du milieu à 7,0 avant stérilisation.
Pour préparer l'inoculum, on repique une partie d'une culture sur gélose inclinée de Streptomyces saraceticus NRRL 2.831 dans 50 ml de milieu dans un erlenmeyer de 250 ml. Après 48 h à 28"C sur un agitateur tournant, on transfère la culture dans 1 1 de milieu dans un erlenmeyer de 4 1. Après 48 h sur un agitateur tournant, on utilise la culture pour ensemencer 3.000 1 de milieu contenus dans une cuve. On laisse la culture se poursuivre en aérant et agitant de façon appropriée pendant 48 h à 28 C. A ce moment, on utilise les 3.000 1 du stade de germination pour ensemencer le fermentateur de production en obtenant un volume final de 37.850 1.Dans des conditions d'aération et d'agitation appropriées, il se produit de la saramycétine et cette production atteint un maximum après environ 96 h-à 28oC. Durant les stades de germination et de production, on contrôle la mousse en utilisant, soit de l'huile de lard, soit de l'Ucan Lubricant LB625.
Il. Isolement du produit Pour recueillir le produit, on abaisse la température du bouillon à environ 10-15*C et on abat la mousse en ajoutant de l'AF Antifoam Emulsion de Dow Corning. On ajoute du sulfate d'aluminium, par exemple sous forme d'une solution à 30 X, en apportant 5,2 g de sulfate d'aluminium par litre de bouillon. Le pH, qui était à l'origine de 7,4, est alors de 4,3-4,6 et on l'abaisse à 3,5 en ajoutant de l'acide sulfurique à 280g/l.On filtre le bouillon, dont on a ainsi ajusté le pH sur un filtre tournant sous vide à prérevetement, en utilisant environ 2 à 5 Z d'Hyflo, s'il et nécessaire. On met le gâteau de filtre en suspension dans 0,5 à 1,0 volume de méthanol.On agite la suspension pendant environ 1 h, puis on la filtre sur un filtre sous vide rotatif à prérevêtement. On ajuste l'extrait dans le méthanol à pH 7,0 avec de l'hydroxyde de sodium à 50 Z et on concentre sous vide jusqu'à ce que le méthanol soit chassé en laissant un concentré aqueux. On ajuste le pH de ce concentré à 3,5 avec de l'acide phosphorique à 85 Z, et on extrait trois fois avec une quantité de n-butanol égale aux 3/4 du volume. On regroupe les extraits dans le butanol et on ajuste le pH à 7,0-7,5 avec de l'hydroxyde de sodium à 50 Z et on concentre sous vide à une température maximale de 45C à environ 1/10 du volume.Qu'il apparaisse ou non des solides dans le concentré, on ajoute 3 volumes de n-hexane pour précipiter complètement le produit brut. On refroidit la suspension à 5-100C pendant environ 1 à 2 h, et on filtre le produit brut, puis on le lave avec de l'hexane froid sur un filtre sous vide en céramique.
On sèche le gâteau sous vide à 400C jusqu'à poids constant.
A partir de 38.000 1 de bouillon, on obtient 10 à 12 kg d'une poudre beige clair à beige foncé. L'analyse de cette poudre donne les résultats suivants Essai microbiologique 90 u/mg Soufre Z 3,5 Absorption ultraviolette (MeOH) : E 1% à 220 m/u 190 1 cm Ceci correspond à une pureté d'environ 30 à 35 Z.
On poursuit la purification de la poudre brute pure à 30 % ou plus en un produit ayant une pureté de 80 X ou plus par chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium partiellement désactivé. L'alumine utilisée est de l'alumine basique Woelt, qu'on a désactivée en incorporant 15 % d'eau, On utilise une colonne ayant un rapport de la hauteur au diametre de 2 à 1.
On dissout 18 poudre à traiter dans le méthanol en formant une solution à 4 - 5 Z et on la fait passer sur la colonne d'alumine ; on obtient immédiate- ment le produit après le volume de déplacement. On regroupe les fractions qu'on estime contenir l'antibiotique de pureté élevée, et on les concentre au 1/20 de leur volume, on précipite le produit en ajoutant 5 volumes d'un mélange 50/50 d'acétone et d'hexane. On étale rapidemen-t le produit surune plaque et on sèche à poids constant sous vide à 400C ; on obtient une poudre blanchâtre très légèrement beige.
Bien entendu, diverses modifications peuvent etre apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'etre décrits uniquement à titre d'exemple non limitatif, sans sortir du cadre de l'invention.
Lt invention a trait à une buse mélangeuse destinée à mélanger des gaz combustibles, plus spécialement destinée aux brûleurs à soufflante, dans lesquels deux gaz différents au moins sont amenés à la buse par des tubes d'amenée.
Dans ces brûleurs, il est nécessaire d'obtenir, grâce à la buse mélangeuse, un bon brassage des gaz, surtout avec l'air soufflé. Ce n'est qu 'à cette condition qu'unie combustion économique est possible, ainsi qu'une flamme stable.
Bes buses à gaz pour brûleurs, à orifices de sortie alésés, sont déjà connues. Dans ces buses, des dispositifs de brassage des courants de gaz à la sortie sont prévus. Mais les buses connues présentent des inconvénients. Ainsi, il est nécessaire, en cas de modification de la nature du gaz ou du débit de la combustion, de changer l'ensemble du dispositif mélangeur et de modifier le diamètre de l'alésage des orifices de sortie dans les buses à gaz. Il en résulte une perte de temps et une dépense élevée en matériel, L'invention a pour but de supprimer l'obligation de changer les buses à gaz et les dispositifs mélangeurs toutes les fois que l'on modifie les types de gaz et le débit du brûleur.A cet effet, l'invention propose une buse mélangeuse pouvant etre utilisée pour une gamme étendue de types de gaz et de débits.
Le métal soudé peut être pratiquement tout métal ferreux, de préférence un acier à faible teneur en carbone dont une surface porte un revêtement protecteur. De préférence, ce revêtement est du type passif, comme un revêtement de chromate, de phosphate ou d'un acier exempt d'étain, comme décrit par exemple dans le brevet des Etats-Unis 3.113.845 et dans JOURNAL 0F 3LEC- UROC BEICEL SOCIEfY : Electrochemical Technology (Septembre 1969) pages 1299 à 13Q5; cependant la matière de revêtement n'est pas limitée à un revêtement passif et peut être l'étain ou un autre métal qui résiste à la corrosion.
Après application, on fait durcir normalement les compositions en cuisant 1'2article revêtu pendant 0,5 à 30 minutes à une température de 120 à 3150C ou plus élevée.
Les compositions selon l'invention sont particulièrement efficaces pour réduire les défauts dans les pellicules et, notamment, l'apparition de bulles lorsqu'on fait durcir les pellicules rapidement, c'est-à-dire en moins de 5 minutes à une température de plus de 1500C environ.
Dans les exemples suivants, les parties et les pourcen tages sont en poids sauf stipulation contraire.
BPrE 1.
Dans un réacteur, on a chargé 730 parties de méthyl Cellosolve (éther méthylique de l'éthylène-glycol) et 190 parties d'isopropanol et on a chauffé le mélange au reflux. En 3 heures, on a introduit dans le ballon le mélange suivant de monomères contenant 11 parties "Vazo" (2,2'-azo-bis-isobutyronitrile) Parties.
Acrylate de butyle 1496 Styrène 680 Méthacrylate d'hydroxypropyîe 139 Acide méthacrylique 408 Une fois cette addition terminée, on a introduit 4,5 parties de carbonate de t.butyl-peroxy-isopropyle (CBP dans 10 parties de Cellosolve méthylique et on maintient le mélange de réaction au reflux pendant 2 heures. On a répété cette opération encore deux fois et on a ensuite arrêté la réaction.
Le produit contenait 75,4 % de matières solides, sa viscosité était de 785.000 cp et son indice d'acide de 73,5.
EXPIE 2.
Dans un réacteur, on a chargé 920 parties de Cellosolve (éther monoéthylique de ltéthylène-glycol) qu'on a chauffé à une température voisine du reflux (130-1400C). En 3 heures, sous reflux, on a introduit le mélange suivant de monomères contenant 54,4 parties de peroxyde de di-t-butyle (P.D.g.B.) Parties.
Âcrylate de butyle 1496 Styrène 680 Méthacrylate d'hydroxyéthyle 136 Acide méthacrylique 408 Une fois l'addition terminée, on a introduit 4,5 parties de P.D.v.B. dans 10 parties de Cellosolve et on a soumis le mélange au reflux pendant 1 heure. On a répété cette addition deux fois de plus avec traitement sous reflux pendant 1 heure après la première addition. On a ensuite arrêté la réaction. Le produit contenait 72,8 % de matières solides, sa viscosité était de 220.000 cp et son indice d'acide de 72,0.
Dans un réacteur, on a chargé 920 parties de butyl Cellosolve (éther butylique d'éthylène glycol) qu'on a chauffé à une température voisine du reflux. En 3 heures sous reflux, on a introduit le mélange suivant de monomères contenant 27,2 parties de P.D.T.B. et 27,2 parties d'hydroperoxyde de cumène Parties.
Acrylate de butyle 1496 Styrène 680 Méthacrylate d'hydroxyéthyle 136 Acide méthacrylique 408 Une fois cette addition terminée, on a ajouté trois fois encore 4,5 parties de P.D.U.B. dans 10 parties de butyl Cellosolve, avec reflux du mélange de réaction pendant une heure après chacune des deux premières additions et pendant deux heures après l'addition finale. On a ensuite arrêté la réaction.
Le produit contenait 74,2 % de matières solides, son indice d'acide était de 67 et sa viscosité de 110.000 cp.
L'ouverture 68 du clapet 60, dans laquelle le doigt 57 est engagé est reliée à la chambre 30 du clapet à travers l'extrémité annulaire du guide 26 .Ainsi qu'on peut le voir sur le dessin, le guide 26 maintient le siège en place lorsque l'élément 28 de fermeture de l'extrémité est fixé en place par des moyens appropriés tels qu'une bague élastique fendue 70.Le guide 26 est percé d'un passage 72 qui relie sans étranglement l'entrée 12 à la chambre 30 , de sorte que cette chambre 30 contient à tout moment le fluide sous la pression d'entrée.Le guide 26 présente plusieurs portées longitudinales 74 qui guident l'organe mobile 76 dans son mouvement axial 0 Cet organe 76 est, dans l'exemple représenté, une bille formant clapet qui a un diamètre légèrement inférieur à la longueur de la chambre 30 , de sorte que, lorsque la bille se trouve dans sa position de repos, elle est en contact avec ltélé- ment 28 de fermeture d'extrémité et repose sur une ou plusieurs des portées 74, et qu'elle est suffisamment espacée de la bague 66 du siège pour établir une communication sans étranglement du fluide entre la chambre 30 et-ba chambre de sortie 78 formée par la deuxième partie 22 de l'alésage et par le piston 36.
La pression régnant dans la chambre de sortie 78 est en eonsE- quence supérieure à celle qui Zst nécessaire pour équilibrer le piston 36, et ce piston se déplace alors vers la gauche,Sous l'effet de ce mouvement, la pression régnant dans la chambre 78 diminue d'une façon proportionnelle à la pression d'entrée et à peu près dans le même rapport que l'accroissement de pression antérieur . Ce processus se poursuit jusqu'à ce que a pression d'entrée et la pression de sortie soient à peu près égales et, à ce moment, la bille 76 se déplace sous l'action de la gravité en s'écartant du siège 60 du clapet, et le ressort 54 ramène le piston 36 à sa position de repos représentée sur la Fig. 1.
La bille 76 se déplace alors vers la droite pour parvenir à sa position de repos sous l'action de la gravité, puisque la décé lération du véhicule devient moires forte, et également sous l'action de la pression plus elevde qui règne dans la chambre et qui agit sur l'aire effective de l'ouverture 68 pendant que le clapet est fermé . Le doigt 58 du piston attaque la bille 76 dans sa position de repos et les éléments mobiles de l'ensemble du dispositif tendent à tre maintenus en place sans vibration grâce à la précentrainte du ressort 54.
La présente invention a pour objet un procédé d'extraction de principes actifs d'écorces et plus particulièrement de iTaubier de diverses espèces de tilleul (tilia cordata Mil! ; T. parvifolia Ehrh = T. Sylvestris Desf„; T. Platyphylios Scop. T. argentea D.C. T. intermedia D.C.).
La présente invention a également pour objet l'extrait thérapeutiquement actif ainsi obtenu.
Le procédé d'extraction selon l'invention comporte un certain nombre d'étapes essentielles.
10 a) - Un épuisement préalable des écorces et plus parti culièrement de l'aubier de tilleul par un solvant non polaire tel que l'éther éthylique ou isopropylique, l'éther de pétrole pour enlever les lipides et les terpènes;
b) - Une extraction à froid par un alcool tel que le 15 méthanol absolu ou l'éthanol à 96% l'extrait alcoolique recueilli étant concentré sous pression réduite jusqu'à consistance sirupeuse ;
a) - Une extraction à l'éther éthylique ou isopropylique de l'extrait alcoolique concentré, repris par l'eau et acidifié 20 à pH 4-5 par un acide faible tel que l'acide acétiquej l'extrait éthéré est alors lavé à l'eau, la phase aqueuse obtenue-est neutralisée à pH 6-7 par un carbonate alcalin ou alcalino-terreux, filtré et évaporée à basse température ou nébulisée pour donner l'extrait thérapeutiquement actif.
25 EXEMPLE
1.500g d'écorces d'aubier de tilleul pulvérisées sont au préalable épuisées à l'éther éthylique pour enlever leé lipides et les terpènes. Elles sont ensuite soumises à une percolation à froid par 10 à 15 fois son poids de méthanol'absolu. L'extrait' 30 alcoolique recueilli est concentré sous pression réduite jusqu'à consistance sirupeuse. Il est ensuite repris par 1.500g d'eau avec chauffage léger. Il se forme un insoluble qui est séparé par centrifugation. Le liquide clair est acidifié à pH 4-5 par de l'acide acétique, et soumis à un épuisement continu prolongé par 35 l'éther éthylique dans un extracteur liquide-liquide. L'extrait éthéré recueilli est lavé à plusieurs reprises par de l'eau, le volume total de celle-ci étant de 1.500 ml. La solution aqueuse
Dans tous les composés répondant aux formules VII, VIII et IX, la channe latérale -CH=CR4CR R OH est fixée sur le noyau en position bêta, avec une liaison trans C = C, toutes deux étant représentées dans ces formules.
Pour ce qui concerne les formules VII, VII et IX, des exemples de groupes alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, inclusivement, sont les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle et leurs formes isomères. Comme exemples des groupes alkyle de 1 à 8 atomes de carbone,inclusivement, on peut citer ceux indiqués plus haut et les groupes pentyle, hexyle, heptyle, octyle et leurs formes isomères.
Des exemples des groupes cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone, inclusivement, qui comprennent un groupe cycloalkyle substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, comprennent les groupes cyclopropyle, 2-méthylcyclopropyle, 2,2-diméthylcyclopropyle, 2,3-diéthylcyclopropyle, 2-butylcyclopropyle, cyclobutyle, 2-méthyl cyclobutyle, 3-propylcyclobutyle, 2,3,4-triéthylcyclobutyle, 2,3,4-triéthylcyclobutyle, cyclopentyle, 2,2-diméthylcyclopentyle, 3-pentylcyclopentyle, 3-tert-butylcyclopentyle, cyclohexyle, 4-tert-butylcyclohexyle, 3-isopropylcyclohexyle, 2,2-diméthylcyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclononyle et cyclodécyle.A titre d'exemples des groupes aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone,inclusivement, on peut citer les groupes benzyle, phénéthyle, 1-phényléthyle, 2 phénylpropyle, 4-phénylbutyle, 3-phénylbutyle, 2-(l-naphtyléthyle) 2-(1-naphtyléthyle), et 1-(2-naphtylméthyle). A titre d'exemples des groupes phényle ayant comme substituant de 1 à 3 atomes de chlore ou groupes alkyle de 1 à 4 atomes de carbone,inclusivement, on peut citer les radicaux p-chlorophényle, m-chlorophényle, o-chlorophényle, 2,4dichlorophényle, 2,4,6-trichlorophényle, p-tolyle, m-tolyle, otolyle, p-éthylphényle, p-tert-butylphényle, 2,5-diméthylphényle, 4-chloro-2-méthylphényle et 2,4-dichloro-3-méthylphényle.
A titre d'exemples des radicaux alkylène de 1 à'8 atomes de carbone ,inclusivement, on peut citer les radicaux méthylène, éthylène, triméthylène, tétraméthylène, pentaméthylène, hexaméthyle, heptaméthylène, octaméthylène et leurs formes isomères à chaîne ramifiée.
A titre d'exemples des radicaux alkyle de 1 à 8 atomes de carbone,inclusivement,présentant comme substituant de 1 à 3 atomes de fluor, on peut citer les radicaux 2-fluoroéthyle, 2fluorobutyle, 3-fluorobutyle, 4-fluorobutyle, 5-fluoropentyle, 4-fluoro-4-méthylpentyle, 3-fluoro-isoheptyle, 8-fluoro-octyle, 3, 4-difluorobutyle, 4,4-difluoropentyle, 5,5-difluoropentyle, et 5,5,5-trifluoropentyle.
A titre d'exemples des radicaux alkylène de 1 à 8 atomes de carbone,inclusivement, ayant comme substituants un ou deux atomes de fluor, on peut citer ceux répondant aux formules -CH2CHF-, -CH2CF2-, -CH2CH2CHFCH2-, -CH2CH2CH2CF2-, îH3 -CH2CHCH2CHF-, -CH2CH2CH2CHFCHF-, -CH2CH2CH2CH2CH2CHF-, -CH2CH2CH2CH2CH2CF2-, - CH2CH2CH2CF2CH2CH2CH2- et -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CF2 Les PGE1, PGF,, PIF,, et PGA1, ainsi que leurs esters et sels pharmacologiquement acceptables sont très efficaces pour provoquer diverses réactions biologiques.Pour cette raison, ces composés sont utiles à des fins pharmacologiques. (Voir par exemple Bergstrom et ses collaborateurs, "Pharmacol. Rev." 20, 1 (1968), et les références citées dans la présente demande). Parmi les réactions biologiques, on peut citer l'abaissement de la tension arté- rielle générale dans le cas des PGE1, PGF1ss et PGA, lorsqu'on la mesure par exemple sur des rats traités au pentolinium anesthésiés (pentobarbital sodique) avec des canules implantées dans l'aorte et dans l'oreillette de droite ; un effet hypertenseur, mesuré d'une façon analogue pour la PGF1a ; la stimulation du muscle lisse, comme indiqué par exemple par des essais effectués sur des bandes de l'iléon d'un cochon d'Inde, du duodénum d'un lapin ou du colon d'une gerbille ; l'activation d'autres stimulants du muscle lisse ; l'effet antilipolytique, comme indiqué par l'inhibition de la mobilisation des acides gras libres induite par l'adrénaline ou l'inhibition de la mise en liberté du glycérol à partir de bourrelets de graisse de rats isolés ; l'inhibition d'une sécrétion gastrique dans le cas de la PGE et de la PGA1, comme on l'a remarqué chez des chiens avec une sécrétion stimulée par les aliments ou une infusion d'histamine ; l'effet sur le système nerveux central la diminution de l'adhésivité desthrombsoys comme indiqué par l'adhérence des des thrombocites au verre et l'inhibition de l'agglutination des thrombocytes et de la. foation d'un trombus provoqué par divers stimulus physiques, par exemple une affection artérielle et par divers stimulant bio-chimiques par exemple ADP, ATP, la sérotonine, la thrs;;uet le collagène.
Grâce à ces réactions biologiques, ces prostaglandines connues sont utiles pour étudier, empocher, combattre ou soulager une grande diversité de maladies et d'états physiologiques indésirables chez les oiseaux et les mammifères, y compris litre humain, chez. des animaux domestiques, des animaux familiers et des spécimens zoologiques, et chez des animaux de laboratoire, par exemple des souris, des rats ,des lapins et des singes.
Par exemple , ces composés, et plus précisément la PGEl, sont utiles sur les animaux, y compris l'être humain, comme agent de décongestionnement du nezA cet effet, les composés sont utilisés en une dose comprise entre 10 microgrammes et 10 milligrammes environ par millilitre d'un véhicule liquide pharmacologiquement convenable ou sous forme d'une pulvérisation d'aérosol, tous deux pour une application topique.
La PGE1 et la PGA1 sont utiles pour les mammifères, y compris l'être humain, et pour certains animaux domestiques, par exemple les chiens et les porcs, pour réduire et inhibier une sécrétion gastrique excessive, en réduisant ou en évitant ainsi la formation d'un ulcère grstro-intestinal et en accélérant ljguérison de tels ulcères déjà formés dans le système gastro-intestinal. Dans ce but, les composés sont injectés ou appliqués par infusion par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire en une dose appliquée par infusion comprise entre environ O, 1 microgrammes et 50 microgrammes par kilo du poids du corps par minute, ou en une dose quotidienne totale par injection ou par infusion comprise entre environ 0,1 et 20 mg par kg du poids du corps par jour, la dose exacte dépendant de l'age, du poids et de l'état du malade ou de l'animal et de la fréquence et de la voie d'administration.
Les PGE1, PGAl, PGFI et PGF1 sont utiles lorsqu'on désire inhiber l'agglutinalion desthrombogyte,s,réduire la nature adhésive des thrombocytes et éliminer ou empêcher la formation de thrombus chez les mammifères, y compris litre humain, les lapins et les rats. Par exemple, ces composés sont utiles pour le traitement et l'inhibition des infarctus du myocarde, pour traiter et empêcher une thrombose post-opératoire, ou le maintient à l'état inobstrué de greffes vasculaires après une opération chirurgicale et pour traiter des états comme l'athérosclérose,.
l'artériosclérose, une coagulation insuffisante du sang due à la lipémie et d'autres états cliniques dans lesquels l'étiolo- gie en cause est associée à un déséquilibre des lipides ou hyperlipidémie. A cet effet, ces composés sont administrés systématiquement, par exemple par voie intra-veineuse, souscutanée ou intramusculaire et sous la forme d'implants stériles pour une action prolongée. Pour obtenir une réaction rapide, en particulier dans des cas d'urgence, on préfère une administration par voie intraveineuse. On utilise des doses comprises entre 0,004 et 20 mg environ par kg du poids du corps par jour, la dose exacte dépendant du poids, de Stage et de l'état du malade ou animal, et de la fréquence et du mode d'administration.
Les PGE1, PGA1, PGFîa et PGE, sont particulièrement utiles comme additifs destinés au sang, aux produits sanguins, aux préparations remplaçant le sang et autres fluides qui sont utilisés pour une circulation artificielle extra-corporelle et pour une perfusion de parties isolées du corps, par exemple des membres et des organes, qu'ils soient fixés au corps d'origine, détachés et conservés ou préparés en vue d'une transplantation ou bien fixés à un autre corps. Pendant les circulations et perfusions, les thrombocytes agglutinés ont tendance à bloquer les vaisseaux sanguiniet une partie de l'appareil circulatoire . Ce blocage est évité par la présence de ces composés.Dans ce but, le composé est ajouté graduellement ou en une ou plusieurs portions au sang en circulation, au sang de l'animal donneur, à la partie du corps soumise à une perfusion, fixée ou détachée, au récipient ou bien à deux d'entre eux ou à tous à une dose totale constante comprise entre environ 0,001 et 10 mg par litre de fluide en circulation. Il est particulièrement utile d'utiliser ces composés pour des animaux de laboratoire, par exemple des chats et des chiens, des lapins, des singes et des rats, dans le but de développer de nouvelles méthodes et techniques pour la transplantation des organes et des membres.