INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
190-198 , [α]D + 105,5 (CHCl3), #max. 269 nm (E1cm1% 159), dont une partie a été cristallisée dans du méthanol pour donner des aiguilles blanches, P.F 200,5 -202 (déc.), [α]D + 108 (CHCl3),#max. 269 nm (# 7,450), # max. (CHBr3) 1800D (azétidin-2-one), 1740(C02R), 1680 et 1510 (CONH), et 1043 cm-1 (S# O) (Trouvé :C,45,3%; H, 3,5%; Cl, 22,0%; N, 5,6%; S, 6,5%o Pour C18H17Cl3N2O5S (479,8), le calcul donne C, 45,1%; H,3,6%; Cl, 22,2%; N, 5,R8%; S, 6,7%). Une nouvelle élution a donné le 1α-oxyde (0,21 g, 2,5%), P.F. 168-178 , [α]D - 199 (CHCl3),#max. 269 nm (E1cm1% 94), qui a cristallisé dans de l'acétone pour donner des aiguilles blanches,P.F.
181-18 9 (déc.), [α]D-237 (CHCl3),#max. 269 nm (# 4,850), max. (CHBr3) 1780 (azétidin-2-one), 1725 (C02R), 1670 et 1510 (CONH) et 1040 cm (0)(Trouvé : C,45,2%; H,3,6% Cl, 21,9%; N, 5,6%; S, 6,6%).
(2) A l'aide d'acide m-chloroperbenzoïque Une solution de 3-méthyl-7ss-phényl-ac étami docéph-3-ème-4=carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle (18,56 g 40 mmoles) dans du chlorure de méthylène (200 ml) a été agitée à C-10 et une solution d'acide m - chloroperbenzolque(8,91 g, 85% de pureté; 44 mmoles) dans du chlorure de méthylène (150 ml) a été ajoutée en 5 minutes. On a continué à agiter encore pendant 15 minutes et on a ensuite lavé la solution de réaction avec une solution de bicarbonate de sodium(3% ,4 x 100 ml) Les extraits au bicarbonate ont été réunis et extraits à l'aide de chlorure de méthylène (100 ml).Les solutions organiques réunies ont été séchées et évaporées jusqu'à obtention d'une matière solide blanche, dont la purification s'est effectuée par chromatographie en colonne sur gel de silice (0,05-0,2 mm, 500g en utilisant des mélanges de chlorure de méthylène et d'acétone comme éluant. Les fractions appropriées ont été réunies, en sorte que l'on a obtenu le îp-oxyde (16,32 g, 85%) sous forme d'un solide blanc P.F. 193-200 [α]D + 104 (CHCl3), #max.
269 nm.(E1cm1% 154).
Préparation A3 7ss-formamido-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde (a) 7ss-formamido-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2trichloroéthyle On a ajouté de l'anhydride acétique (8 ml) à une solution de 7ss-amino-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de 2-,2,2- trichloroéthyle (6,91g,20 mmoles) dans de l'acide formique à 98-100%(40 ml) et la solution orange a été laissée au repos à la température ambiante pendant 35 minutes, après quoi elle a été évaporée successivement à 300/15 mm et 300/1 mm.Le résidu orange a été dissous dans de l'éther (200 ml) et la solution obtenue a été lavée successivement avec de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau et une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium (50 ml de chaque), ainsi qu'avec de l'eau (100 ml), après quoi on a séché et on a évaporé, ce qui a permis d'obtenir lester désiré sous forme d'une mousse jaune pâle (6,50 g, 87%), [α]1 + 96 (CHCl3),#max. 262-263 nm(E1cm1% 152), #max. (CHBr3) 3400 (NH), 1786 (azétidin-2-one), 1740 (CO2R), et 1700 et 1510 cm (CONH), # (CDCl3) 1,74 (CHO), 7,79 (C3-CH3) (Trouvé : Cl, 27,5%, 27,2%; S, 8,2%.Pour C11H11Cl3N2O4S(373,7), le calcul donne Cl, 28,5; S,8,6%).
On a ajouté du méthanethiol (0,60 ml, 11,15 mmoles) dans du N,N-diméthylformamide (5 ml) à -20 , en agitant,à une solution de 3-bromométhyl-70--phénoxyacétamidocéph-3-ème-4--carbo- xylate de 2,2,2=trichloroéthyle,10--oxyde (5,48 g, 9,5 mmoles)dans du N,N-diméthylformamide (50 ml) également à -20 . On a ajouté de la triéthylanine (1,42 ml,1O,? mmoles; 1,07 éq.)ce qui a provoqué l'apparition d'une coloration brune qui s'est lentement transformée en une coloration jaune pâle, tandis que le méla.nge a été agité et admis à se réchauffer jusqu'à 250 en l'espace de 1 heure.On a ajouté du chlorure de méthylène (100 ml) et on a extrait le mélange avec de l'eau (6 x 50 ml), après quoi on a séché et on a évaporé jusqu obtention d'un solide brun qui a été trituré avec un mélange d'éther et de méthanol-(30 ml ; 6:1).
On a obtenu ainsi le composé désiré sous forme d'un solide blanchâtre; (3,18 g, 61,8), P.F. 175 à 1830, [α]D + 00 (C 0,75), #max 269 nm (E1cm1% 172), inflexion à 264 nm (E1cm1% 150 ). Un petit échantillon a été recristallisé dans du méthanol, en sorte que l'on a obtenu un échantillon analytique; P.F. 178 à 1820, [α]D + 0,2 (c, 0,65); #max 269 nm (# 9.250) et 275 nm (#9.350), in flexion à 264 nm (# 8.250); $ #max 3387 (NH), 1770 (azétidin-2-one), 1738 (C02R), 1698 et 1522 (CONH), 1024 cm-1 (S#0),#1,84 (1H,d, J 9 Hz; NH), 2,60 à 3,10 (5H, m; C6H5), 3,94 (1H,dd, J 9 Hz; et 4,5 Hz; C7-H), 4,77 et 4,97 (2H, AB-q,) J 12 Hz; CH2CC13), 4,87 (1H, d, J 4,5 Hz; C6H), 5,30 (2H, s; C6H5OCH2), 5,82 et 6,21 (2H, AB-q, J 18 Hz;C2-H2), 6,24 et 6,42 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH2 SCH3), 7,99(3H, s; CH2-SCH3). (Trouvé : C, 42,1%; H, 3,5% ; Cl, 19,6%; N, 5,2%; S,11,8%. Pour C19H19Cl3n2O6S2 (541,9), le calcul donne C,42,1%; H, 3,5%; Cl, 19,7%; N, 5,2%; s, 11,8%).
(2) 3-méthylthiométhyl-7ss-phénoxyacétamidocéph-3-ème-4-carboxyla te de 2,2,2-trichloroéthyle Une solution de 3-méthylthiométhyl-7ss-phénoxyacéta- midocéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde (1,08 g, 2 mmoles) dans du M,N-diméthylformamide (10 ml) a été agitée à 260 a.vec de l'iodure de potassium (2g, 12 mmoles) et du chlorure d'acétyle (1 ml, 14 mmoles). Une coloration brune due à l'iode a apparu très vite. Après 10 minutes une solution de métabisulfite de sodium dans du N,N-diméthylformamide aqueux a été ajoutée au mélange réactionnel jusqu'à ce que la coloration soit devenue jaune très pâle. Le mélange réactionnel a été reparti entre de l'eau (50 ml) et du chlorure de méthylène (100 ml).
La couche aqueuse a. été extraite avec du chlorure de méthylène (10 ml) et les couches organiques réunies ont été lavées avec de l'eau (3 x 50 ml), séchées et évaporées. Lghuile résiduelle a été dissoute dans de l'éther(25 ml) et lavée avec de leau (3 x 10 ml), séchée et évaporée. On a ainsi obtenu le composé désiré sous forme d'une mousse jaune pâle; (1,00 g, + 37,5 #max. 269 nm (# 8.300) et 275 nm (#8.050),inflexion à 264 nm (#7.600)#max. (CHBr3) 3460 (NH),1790 (azétidin-2-one), 1740 (C02R), 1695 et 1525 cm (CONH) # 0,85 (1H, d, J 8 Hz; NH), 2,60 à 3,14 (5H, m; C6H5), 4,26 (1H,dd, J 8 et 4,5 Hz; C7-H), 4,72 (1H, d, J 4,5 Hz;C6-H), 4,80 et 5,00(2H, AB-q, J 13 Hz; CH2CC13), 5,38 (2H, s; C6H5OCH2), 6,20 et 6,42 (2H, AB-q, J 13 Hz; CH2SCH3), 6,24 (2H, s; C2--H2), 7,97 (3H, s; CH2SCH3), (Trouvé : C, 43,6%; H, 3,7%; Cl, 19,9%; N, 5,1%; S, 12,2%. Pour C19H19 Cl3N2O5S2(525,8), le calcul donne C,43,4%; H, 3,6%; Cl, 20,2%; N, 5,3; S, 12,2%).
(3) 7ss-amino-3-méthylthiométhylcéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2, 2-trichloroéthyle. Hydrogèno-p-toluène sulfonate Une solution de 3-méthylthiométhyl-7ss-phénoxyacéta- midocéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle (3,72 g, provenant de l'exemple D21) dans du chlorure de méthylène sec (20 ml) a été ajoutée à une suspension de pentachlorure de phos- phore (2,36 g, 11,3 mmolesS environ 1,60 éq.) dans de la pyridine (0,92 ml, 11,5 mmoles, environ 1,6 éq.) à -20 et agitée à 200 pendant 2 heures, puis à 0 pendant 1 heure, et enfin à 180 pendant 2 heures. Le mélange a été ajouté à du méthanol (50 ml) et agité pendant 10 minutes. De l eau (100 ml) et de l'acétate d'éthyle (150 ml)ont été ajoutés et le pH a été réglé à une valeur de 7,1 par addition de bicarbonate de sodium solide .La couche organique a été lavée avec de liteau, séchée et évaporée. Le résidu a été dissous dans un mélange méthanol-éther (10 ml,2:1). A la solution obtenue, on a ajouté une solution d'acide p-toluènesulfonique monohydraté (2g, 10,5 mmoles) dans du méthanol(15 ml) et de l'éther (5 mI) Un ensemencement de la solution à l'aide d'un cristal de matière authentique a. provoqué une cristallisation immédiate du composé désiré. Le mélange a été refroidi à -15 pendant 2 heures et filtré et le solide a été séché, sous vide.On a ainsi obtenu des cristaux blanchâtres, (1,83 g, 47%) P.F. 184 à 187 (déc.), [α]D + 3,4 #max. (MeOH) 268 nm(E1cm1% 120) Une seconde récolte du composé en question a été obtenue par éva porationdes liqueurs mères et par recristallisation du résidu dans un mélange de méthanol et d'éther. La matière solide a été isolée et séchée Qn a ainsi obtenu des cristaux blanchâtres (0,95 g, 25%), P.F. 186 à 1880 (déc), tai + 7,1 #max. (MeOH) 268 nm (Elcm1% 116) # 2,50 et 2,90 (deux 1H, d,J 8 Hz; CH3C6H4SO3-), 4,68 et 4,80 (2H, AB-q, J 5 Hz;C6-H et C7-H), 4,85 et 5,00 (2H, AB-q, J 13 Hz; CH2CCl3), 6,18 et 6,23 (2H, AB-q, J 13 Hz; CH2SCH3) 6,24 (2H, s, C2-H2), 7,69 (3H, s, CH3C6H4) et 7,95(3H, s, CH2SCH3) Le spectre de résonance magnétique protonique des deux échantillons de produit a. montré qu'il s'agissait dans ces deux cas du composé désiré.
Exemple D19 Préparation de 7ss-amino-3-méthylthiométhylcéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2 trichloroéthyle sous forme de chlorhydrate à partir du produit de l'exemple B3 sans isolement des produits inter médiaires.
Une solution de 3-bromométhyl-7ss-formamidocéph-3-ème- 4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde (23,43 g,50 mmoles) dans du N,N-diméthylformamide (300 ml) a été refroidi à 650 et du m.éthanethiol condensé (3,0 ml; environ 56 mmoles)lavé en utilisant du N,N-diméthylformamide' pré-refroidi(-20 ,50ml)a été ajoutée On a ajouté de la triéthylamine (7,0 ml, 50 mmoles) et la solution a. été admise à atteindre une température de 150 en l'espace de 30 minutes, après quoi cette solution a été dégazée à 15 O pendant 30 minutes supplémentaires. Une petite quantité de cristaux a été obtenue. On a alors ajouté une quantité supplémentaire de N,N-diméthylformamide (50 ml) et on a refroidi la solution obtenue jusqu -5 .On a ajouté de l'iodure de potassium(16,6 g, 100 mmoles) puis du chlorure d'acétyle (7,2 ml, 100 mmoles) en l'espace de 2 minutes. Après environ 2 minutes, un dégagement d'iode a eu lieu. Le bain de refroidissement a été enlevé et la solution a été agitée pendant une heure, après quoi elle a été refroidie jusqu'au lendemain à -170, La solution a été ramenée à la température ambiante en 1 heure et une solution de métal bisulfite de sodium (16,6 g, environ 75 mmoles) dans de l'eau (80 ml) a été ajoutée. La solution orange pâle a été versée dans de l'eau (1500 ml) et extraite à l'aide de chlorure de méthylène (1000 ml , 500 ml, 250 ml).Les extraits réunis ont été lavés successivement a.vec de l'eau, du HC] 2N, de lleau, une solution-aqueuse à 3% de bicarbonate de sodium (100 ml de chaque), puis séchés et évaporés , jusqu obtention d'une gomme de couleur ambre. Cette gomme a été dissoute da.ns du méthanol sec (160 ml) et la solution obtenue a été refroidie dans un bain d'eau glacée, On a ajouté de I'okychlorure de phosphore (4,6 ml; 50 mmoles) en l'espace de 4 minutes et, après une agitation pendant environ 30 minutes, une cristallisation d'une matière solide duveteuse a commencé à s'opérer. Après 15 minutes supplémentaires le mélange a pris en masse et a été dilué avec de l'éther (75 ml), et refroidi pendant 1 heure. La matière solide a été recueillie, lavée à l'éther (100 ml) et séchée.On a ainsi obtenu le chlorhydrate désiré (13,49 g, 63,2%),P.F. 170-172 (déc.) [α]D + 7,0 #max. (MeOH) 272,5 nm (# 6.630). Une concentraction progressive des liqueurs a permis d'obtenir trois récolte tes supplémentaires d'un produit solide -identique(1,87 g, 1,82 g; 0,19 g; total 18,15%). Toute ces récoltes ont révélé une mobilité identique lors de l'électrophorèse à celle du produit décrit dans l'exemple D17 (3) Exemple D20 Préparation de 3-méthylthiométhyl-7ss-phénylacétamidocéph-3-ème4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle à partir du produit de l'exemple B2 sans isolement du produit intérmédiaire.
De la triéthylamîne (0,70 ml, 5 mmoles) et une solution de métha.nethiol (2,8 ml,environ 10 équiv.) dans du diméthylformamide (10 ml), préalablement refroidi à -300, ont été ajoutées à une solution de 3-bromométhyl-7ss-phénylacétamidocéph-3-ème-4- carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde (2,79 g, 5 mmoles) dans du diméthylformamide (40 ml) refroidi à -30 . La solution de réaction a été admise à se réchauffer jusqu 200, a.près quoi elle a. été a.gitée à cette température pendant 30 minutes, puis une fraction de cette solution a été diluée a.vec de l'éthanol, ce qui a permis d'obtenir une solution a.ya.nt une valeur#max. de 274 nm.On a fa.it pa.sser de l azote da.ns la. solution de diméthylformamide pendant 45 minutes pour éliminer l'excès de thiol,puis de l'iodure de potassium (5 g) et du chlorure d'acétyle (5 ml) ont été ajoutés.
Après 4 heures à 200, une chromatographie en couche mince (acétonechlorure de méthylène, 1:15) a révélé que la réduction était complète. La. solution a. été refroidie da.ns un bain de glace et une solution 0,1N de thiosulfate de sodium a. été ajoutée, jusqu'à ce que la solution devienne jaune pâle. Après addition de chlorure de méthylène et eau (80 ml de cha.que), la. couche a.queuse a. été séparée et re-extraite avec du chlorure de méthylène(100 ml). Les couches de chlorure de méthylène réunies ont été lavées à l'eau (3 x 100 ml), séchées et évaporées. Ainsi on a obtenu l'ester dé siré sous forme d'un solide gélatineux jaune solvaté (2,76 g) #max. 268 nm (E1cm1% 133).
Exemple D21 Préparation de 3-méthylthiométhyl-7ss-phénoxyacétamidocéph-3-ème4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle à partir du produit de l'exemple B5 sa.ns isolement du produit intermédia.ire On a. fait réa.gir du 3-bromométhyl-7ss-phénoxyacétamido- céph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle,1ss-oxyde(11,48g, 20 mmoles) avec du méthanethiol comme dans l'exemple D18 (1) et la solution obtenue dans du N,N-diméthylformamide a été utilisée directement dans une phase de réduction comme décrit, dans l'exemple D18 (2), pour obtenir le composé désiré solvaté sous forme d'une mousse jaune pâle (10,90 g), [α;]D + 37,5 (C, 1,25),#max 269 nm (E1cm1% 165) et 276 nm (E1cm1% 160) inflexion à 263 nm (E1cm1% 151). Le spectre de résonance magnétique de ce produit ressemblait fortement à celui du produit de l'exemple D18 (2) Exemple D22 Préparation de l'acide 7ss-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-3-méthyl- thiométhylcéph-3-ème-4-carboxylique à partir du produit de l'exemple B6 (a) 3-méthylthiométhyl-7ss-[D-2-(2,2,2-trichloroétho xycarbonylamino ) -7'henylacétamidoJcéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2, 2-trichloroèthyle Une solution de méthanethiol (0,28 ml,environ 5 équiv.)dans du diméthylformamide (10 ml) (préalablement refroidi à -30 ) et de la. triéthylamine (0,14 ml, 1 mmole) ont été ajoutées à une solution de 3-bromométhyl-7ss-[D-2-phényl-2-(2,2,2-trichlo- roéthoxycarbobylaminoac étamidoicéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2, 2-trichloroéthyle,lp-oxyde (0,75 g, 1 mmole) dans du diméthylformamide (10 ml) refroidie à -300. Le méla.nge réactionnel a. été a.dmis à se réchauffer jusqu'à 200, après quoi il a. été agité à cette température penda.nt une heure et demie. Par dilution d'une fraction de la solution avec de méthanol, on a obtenu une solution aya.nt une va.leurAmax de. 272 nm.On a fait passer de l'azote dans la solution pendant 30 minutes, pour éliminer l'excès de thiol, après quoi on a ajouté de l'iodure de potassium (1,0 g), ainsi que du chlorure d'acétyle (3,0 ml). Le mélange réactionnel a été a.gité penda.nt 1 1/2 heure, dilué avec de l'eau (100 ml) et du chlorure de méthylène (100 ml) et du métabisulfite de sodium a été ajouté pour détruire l'iode. La. phase aqueuse a. été extraite avec du chlorure de méthylène (2 x 50 ml) et les extraits organiques tota.ux ont été lavés a.vec de l'eau (4 x 100 ml), séchés et évaporés. On a ainsi obtenu le produit désiré sous forme d'une mousse jaune; (0,71 g, 101%),#max. 266 nm (E1cm1% 103),#2,04, 7,08, 7,15 (0,5M Me2NCHO).
(b) Acide 7ss-(D-2-maino-2-phénylacétamido)-3-méthylthiométhylcéph-3-ème-4-carboxylique Le produit (36 mg, 0,05 mmole) obtenu en (a) a été dissous dans de l'acide formique à 98-100% et traité avec du zinc en poudre (0,2g; activé par lavage avec du HCl 2N, de l'eau et de l'acide formique). Après 12 minutes, une électrophorèse à pH 2,2 a révélé la formation d'une nouvelle tache donnant la mâme coloration mauve lors de la pulvérisation à l'aide d'une solution de ninhydrine (0,5% p/v dans de l'éthanol) et ayant la. même mobilité qu'un échantillon authentique d'acide -7ss-(D-2-amino-2-phénylacétami do)-3-méthylthiométhylcéph-3-ème-4-carboxylique.
Exemple D23 3-benzoylthiométhyl-7 p-phénylac étamido-c éph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle,1ss-oxyde.
Une solution de 3-bromométhyl-7ss-phénylacétamidocéph- 3-ème-4-carboxylate de 2,2,2,-trichloroéthyle,1ss-oxyde (56 mg, 0,1 mmole) dans du N,N-diméthylformamide(3 ml) a été agitée avec du thiobenzoate de sodium (160 mg, 1-mmole) pendant 15 minutes.
Le mélange a été dilué avec de l'acétate d'éthyle et de la saumure (30 ml de cha.que) et la phase organique a été lavée avec de la saumure (3 x 30 ml) et évaporée jusqu'à obtention d'une huile jaune. Cette huile a été purifiée par chromatographie en couche mince sur du gel de silice Kieselgel G en utilisant un mélange acétone-chlorure de méthylène (1:9) comme éluant.On a ainsi obtenu l'ester 1ss-oxyde désiré (46 mg, 75%),#max. 239,5 nm (#13.700) et 278 nm (# 15.600), # (CDCl3) 2,1 à 2,7 (5H, m; SCOC6H5), 3,33 (1H, d, J 10 Hz; NH), 4,00 (1H, dd, J 10, 4,5 Hz; C7-H) 4,96, 5,20 (2H, AB-q J 12 Hz; CH2CC13), 5,50, 6,09 (2H, AB-q J 14 Hz; C3-CH2SCO), 5,56 (1H, d, J 4,5 Hz; C6-H), 6,22, 6,70 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2), 6,43 (2H, s; C6H5CH2)o Exemple D24 7ss-formamido-3-[2-(5-méthyl-1,3,4-thiaziazolyl-thiométhyl)]céph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle,1ssoxyde.
Une solution de 3-bromométhyl-7p-formamidocéph-3- ème-4-ca.rboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle,1ss-oxyde (2,34 g, 5 mmoles) et de triéthylamine (0,70 ml, 5 mmoles) dans du N,N-diméthylformamide (30 ml) a été traitée à l'aide de 2-mercapto-5-méthyl -1,3,4- thiadiazole (0,66 g, 5 mmoles) pendant 45 minutes à 250.
Par dilution d'une fraction avec de l'éthanol, on a obtenu une so- lution ayant une valeur#max. de 275 nm. Cette solution a. été diluée avec de l'eau (75 ml) et extraite avec du chloroforme (1 x 75 ml , 1 x 50 ml). Les extraits réunis ont été lavés avec du HCl 2N (100 ml) , de l'eau (3 x 100 ml), séchés et évaporés. La matière solide ora.nge résiduelle a été dissoute dans du chloroforme me (25 ml) et la. solution obtenue a. été diluée a.vec de l'éther (25 ml) , ce qui a permis d'obtenir un solide orange pâle qui a été séparé par filtration, lavé avec un mélange chloroforme-éther (1:1) et séché.On a a.insi obtenu l'ester îp-oxyde désiré (2,27 g, 87%), P.F. 127 à 128 , [α]D - 58 ,#max. 275 nm (# 11.800),#max.
Pour préparer les dérivés pour lesquels N désigne R2-CH=N-, on peut chauffer à reflux dans de l'éthanol l'amino-5 isoxazole-approprié avec un aldéhyde nitré ou non, tel que le benzaldéhyde, un nitro benzaldéhyde, le furfural, un nitro furfural-, le thiophène carbaldéhyde et un nitro thiophène carbaldéhyde.
S'il s'agit de préparer les dérivés pour lesquels R1 désigne R-C0-NH-, on peut opérer par acylation des amino-5 isoxazoles appropriés, par exemple au moyen d'un anhydride ou d'un chlorure d'acide. Ainsi on peut acyler des amino-5 isoxazoles avec de l'anhydride acétique, du chlorure de chloracétyle, du chlorure de bromacétylè, du chlorure de dichloracétyle ou du chlorure d'α ou de -propionyle.
Les amino-acétamido-5 isoxazoles.NN-disubstitués peuvent être obtenus par chauffage des chloracétamido-5 isoxazoles avec une amine appropriée(diméthylamine, diéthylamine, dipropylamine, dibutylamine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine ou hexaméthylène-imine) soit en autoclave vers 80 - 90 , soit au reflux dans de l'éthanol.
Lorsque R1 est de la forme R3-C0-NH- et que R3 représente un cycle benzénique ou thiophénique, les dérivés peuvent etre synthétisés par chauffage des amino-5 isoxazoles avec un chlorure d'acide approprié (chlorure de benzoyle, chlorure de nitrobenzoyle, chlorure de chlorobenzoyle ou chlorure de chlorothénoyle) en présence d'un accepteur d'acide, en particulier de la pyridine, et dans un diluant qui peut être du chloroforme ou de la pyridine en excès.
Les exemples suivants, non limitatifs, illustrent la présente invention.
EXEMPLE i (hiényl-2)-3 amino-5 isoxazole.
On dissout 28 g de cyanacétyl-2 thiophène dans 200 cm3 d'une solution aqueuse normale de soude. On ajoute un mélange de 26 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 15 g de soude dissous dans 200 cm3 d'eau. Après 15 minutes I1 agita- tion on abandonne le mélange réactionnel à 0 pendant 48 heures. On essore le précipité et on le fait recristalliser dans de l'alcool éthylique à 50 %. On obtient avec un rendement de 70 % des cristaux jaunes qui fondent à 850.
On peut transformer ce dérivé en son monochlorhydrate en le dissolvant dans de l'éther anhydre et en saturant la solution avec du gaz chlorhydrique. On obtient, avec un rendement de 95 % des cristaux jaunes qui fondent à 1050; le composé cristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique.
EXEMPLE 2 Phényl-3 (nitro-5 thénylidène-2 amino)-5 isoxazole.
On chauffe à reflux, pendant 2 heures, une solution de 2 g de phényl-3 amino-5 isoxazole et de 2 g de nitro-5 3 thiophènecarbaldéhyde-2 dans 20 cm d'éthanol. On concentre à demi-volume, on refroidit et on essore le précipité. On obtient, avec un rendement de 30 %, des cristaux jaunes qui fondent à 2210. Le composé cristallise dans le diméthyl formamide.
EXEMPLE 3 (Thiényl-2)-3 chloracétamido-5 isoxazole.
Une solution de 3 g de (thiényl-2)-3 amino-5 isoxazole , de 2,2 g de chlorure de chloracétyle et de 1,56 g de pyridine dans 20 cm3 de chloroforme est chauffée à reflux pendant 3 heures. On évapore à siccité sous vide, on ajoute 30 cm3 d'eau au résidu et on essore. On obtient, avec un rendement de 85 %, des cristaux blancs ( F = 1370); le composé cristallise dans de l'alcool éthylique à 95 %.
EXEMPLE 4 Phényl-3 (diéthylamino-acétamido)-5 isoxazole et son chlorhydrate.
On chauffe pendant 1 heure, à 900, dans un autoclave, 3 g de phényl-3 chloracétamido-5 isoxazole et 2 g de .iéthylamine anhydre dissous dans 40 ml d'éthanol absolu.
On évapore à siccité sous vide, on ajoute 100 cm3 d'une solution aqueuse à 10 % de carbonate disodique et on extrait le produit obtenu plusieurs fois avec de l'éther diéthylique.
La solution éthérée est séchée et concentrée et on transforme la base en son monochlorhydrate par saturation de la solution avec de l'acide chlorhydrique anhydre. On obtient, avec un rendement de 80 %, des cristaux blancs (F = 1670); le composé cristallise dans méthanol.
Crepidotus subsphaerosporus (Lange) KUhn et Romagn.
Paxillus panuoides (Fr.) Fr.
Gyrophana lacrymans (Fr.) Pat.
Stereum purpureum Fr.
Sarcodontia copelandii (Pat) Imazeki comb. nov.
Echinodontium japanicum Imazeki
Sistotremraa confluens Fr.
Trametes cinnabarina Fr.
Daedaleopsis confragosa (Fr.) Schroet.
Gloeoporus amorphus (Fr.) Clem. et Shear.
Fomitopsis castanea Imaz.
Ischnoderma resinosum (Fr.) Karst.
Grifola frondosa (Fr.) S.F. Gray
42,21
5,53
0,41
40,55
38,81
5,65
0,98 "
80 90
80 60
Quand la réaction est complète, l'eau et l'amine en excès sont éliminées sous pression réduite. Le résidu est chauffé dans une atmosphère d'azote et ensuite refroidi pour donner une spiro [pyrrolidine-3,4'-tricyclo-(4.3.1.13 > 8)undécane]-2,5-dione correspondante.
La spiro[pyrrolidine-3,4'-tricyclo(4.3.1.113,8) undécane]-2,S-dione est réduite pour donner le spiro[pyrroli dine-3,4'-tricyclo(4.3.1.13'8)undécanegcorrespondant en utilisant des techniques bien connues de l'homme de l'art.
La réaction décrite ci-dessus est représentée par les équations suivantes
(15) 000 alcoyle 11+ n 0112ON = sCOO alcoyle COO alcoyle C Cli ON (16) /000 alcoyle 1.KON = O 2. 1101 ON 3. iLc20 2 \ CR 3. Ac20 0 01 (17) R1ill2 Réduotiou O O où R1, est tel que défini ci-dessus.