INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Exemple 8 Ester méthylique de 15-acétate de 158-PGE2 et ester méthylique de 15-acétate de îlp,15p-PGE2 On ajoute 50 g d'aluminium métallique granulaire à une solution de 50 g de chlorure mercurique dans 2 litres d'eau. On agite vivement le mélange jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène gazeux commence à devenir violent (environ 30 secondes). Ensuite, on verse par décantation la majeure partie de la solution aqueuse et on sépare le reste par filtration rapide. l'aluminium amalgamé est lavé rapidement et successivement avec deux portions de 200 ml de méthanol et deux portions de 200 ml d'éther diéthylique anhydre.
L'aluminium amalgamé est ensuite recouvert d'éther diéthylique anhydre, jusqu'au moment de son utilisation.
On ajoute 250 ml de méthanol et 25 ml d'eau à une solution d'un mélange des 10,11-époxydes a et P d'ester méthylique d'acétate de 15ss-PGA2 (275 g) dans 2500 ml d'éther diéthylique. On refroidit le mélange à -100C et on ajoute l'aluminium amalgamé préparé comme indiqué ci-dessus, à partir de 50 g d'aluminium métallique. On agite le mélange et on le maintient à environ 250C en refroidissant extérieurement. Au bout d'une heure, l'aluminium amalgamé préparé comme indiqué ci-dessus à partir de 50 g d'aluminium métallique est ajouté. Après avoir agité pendant encore 1 heure à 250C, on ajoute l'aluminium amalgamé préparé comme indiqué ci-dessus à partir de 50 g d'aluminium métallique, et aussi 25 ml d'eau. Après avoir agité pendant encore 1 heure à 250C, on aJoute 100 g de sulfate de magnésium comme auxiliaire de filtration et on filtre le mélange. On lave à fond le résidu de filtration avec du dichlorométhane, et on évapore le filtrat et les liqueurs de lavage rassemblés à 250C sous pression réduite pour obtenir un mélange de (247 g) d'ester méthylique de 15-acétate de 15ss-PGE2 et d'ester méthylique de 15-acétate de 118, 1 Sp-PGE2.
On chromatographie une partie de ce mélange (210 g) sur 30 kg de gel de silice mis en place à l'état humide dans la colonne avec 60 litres d'acétate éthylique à 25 % dans le "Skellysolve B" (colonne de 15,2 cm de diamètre), on procède à l'élution successivement avec des portions de 60 litres d'acétate éthylique à 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 et 60 ss dans le "Skellysolve B", en recueillant des fractions de 4 litres. On rassemble les fractions 71-76 et on les évapore pour ontenir 27 g d'ester méthylique de 15-acétate de 118, 15ss-PGE2. On rassemble les fractions 81-98 et on les évapore pour obtenir 115 g d'ester méthylique de 15-acétate de 15ss-PGE2.
Exemple 9 Ester méthylique de 15-acétate de 15ss-PGE2 et ester méthylique de 15-acétate de 11ss, 15p-PGE2 On ajoute 0,5 g d'acétate de sodium anhydre et 500 mg de poudre de zinc à une solution d'un mélange des époxydes a et ss de l'ester méthylique d'acétate de 15ss-PGA2, préparée comme dans l'exemple 5, dans 5 ml d'acide acétique. On agite ce mélange à 250C dans une atmosphère d'azote et on le refroidit à 150C environ. On ajoute 1/2 ml d'une solution de chlorure de chrome (III)hexahydraté (300 mg) dans 1 ml d'eau et on agite le mélange à 0 C pendant 3 heures. On dilue ensuite le mélange avec de l'acétate éthylique, et on lave la solution successivement avec 4 portions d'eau, de l'acide chlorhydrique 1 N,une solution de bicarbonate de sodium et de @@ saumure on la déshydrate avec du sulfate anhydre de sodium et on l'évapore.
On chromatographie le résidu sur 20 g de gel de silice, en procédant à l'élution avec 600 ml d'un gradient de 20-75 % d'acétate d'éthyle dans le "Skellysolve B", et en recueillant des fractions de 25 ml.
On rassemble les fractions 10 et 11 pour obtenir l'ester méthylique de 15-acétate de 11ss, 15p-PGE2. On rassemble les fractions 13 et 14 pour obtenir l'ester méthylique de 15-acétate de 15ss-PGE2.
Exemple 10 Ester méthylique de PGE2 et ester méthylique de 11ss-PGE2 On ajoute de l'acétate de chrome (II) fraîchement préparé (450 mg, atmosphère d'argon ; "Inorganic Syntheses" 8, 125) à une solution de 136 mg d'époxydes (exemple 6) dans un mélange de 3 ml d'acide acétique et 1 ml d'eau dans une atmosphère d'argon à 0 C.
On agite le mélange à 50C sous atmosphère d'argon pendant 18 heures.
On ajoute ensuite la glace au mélange/ on extrait ce mélange à l'acétate éthylique. On lave l'extrait successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 1 N, une solution de bicarbonate de sodium et de la saumure, on le déshydrate avec du sulfate anhydre de sodium et on l'évapore. On chromatographie le résidu sur 20 g de gel de ilice, on procède à l'élution avec 600 ml d'un gradient de 20-100 % d'acétate éthylique dans le "Skellysolve B" et on recueille des fractions de 20 ml. On rassemble les fractions 19-22 et on les évapore pour obtenir 27 mg d'ester méthylique de 11ss-PGE2. On rassemble les fractions 24-27 et on les évapore pour obtenir 5 mg de l'ester méthylique PGE2.
Exemple 1 1 PGE2 et 11ss-PC-E2 Cn ajoute 0,35 ml de solution aqueuse à 30 % de peroxyde d'hydrogène à une solution de 200 mg de PGA2 dans 5 ml de méthanol.
On refroidit le mélange à -200C et on ajoute lentement, sous agitation, 0,75 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N. Au bout d'une heure d'agitation à -200C, on ajoute 1 ml d'acide chlorhydrique 1 N et on évapore le mélange sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'acétate éthylique et on lave successivement la solution résultante avec de l'eau et la saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium et on l'évapore. On traite le résidu avec de l'aluminium amalgamé comme décrit dans l'exemple 8, en utilisant 2,5 ml d'éther diéthylique, 0,25 ml de méthanol et 0,03 ml d'eau, l'aluminium amalgamé étant ajouté en deux portions. Lorsque la réduction est terminée, on ajoute au mélange réactionnel de l'acétate éthylique et de l'acide chlorhydrique 1 N et on sépare mélange dans un entonnoir à robinet. On lave la phase d'acétate d'éthyle successivement avec de l'acide chlorhydrique 1 N, de l'eau et de la saumure, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium et on l'évapore. On soumet le résidu à une chromatographie en couche mince pour séparer PGE2 et 11ss-PGE2 dans le rapport de 1:2.
Exemple 12 15ss-PGE2 et 11ss, 15ss-PGE2 En suivant le mode opératoire de l'exemple 11, on transforme 15ss-PGA2 en 15ss-PGE2 et 11ss, 15ss-PGE2, que l'on obtient dans le rapport 1:1.
Exemple 1 3 PGE2 et îîp-PGE2 On ajoute 1 ml d'hexaméthyldisilazane et 0,2 ml de triméthyl chlorosilane,sous agitation,à une solution de 250 mg de PGA2 dans 4 ml de tétrahydrofuranne à 0 C sous atmosphère d'azote. On maintient ce mélange à 50C pendant 15 heures. On évapore ensuite le mélange sous pression réduite. On ajoute du toluène et on l'évapore deux fois. Ensuite, on dissout le résidu dans 6 ml de méthanol et on refroidit la solution à -200C. On ajoute 0,45 ml de solution aqueuse à 30 % de peroxyde d'hydrogène. Ensuite, on ajoute goutte à goutte en agitant à -200C, une solution d'hydroxyde de sodium 1 N (0,9 ml). Au bout de 2 heures à -200C, on ajoute un volume supplémentaire de 0,3 ml de la solution d'hydroxyde de sodium en agitant à -200C. Au bout d'encore 1 heure, dans la gamme de -10 à -200C, on ajoute un volume supplémentaire de 0,1 ml de la solution d'hydrooxyde de sodium. Ensuite, on ajoute 1,5 ml d'acide chlorhydrique 1 N et on évapore le mélange sous pression réduite. On extrait le résidu avec de l'acétate éthylique et on lave l'extrait successivement avec de l'acide chlorhydrique 1 N et de la snumure,on le déshydrate avec du sulfate anhydre de sodium et on l'évapore. On dissout le résidu dans 5 ml d'éther diéthylique. On ajoute à cette solution 0,5 ml de méthanol et 0,1 ml d'eau. Ensuite, on ajoute de l'aluminium amalgamé, préparé à partir de 0,5 g d'aluminium métallique comme décrit dans l'exemple 8, par petites portions pendant 3 heures à 250C. On ajoute ensuite de l'acétate éthylique et de l'acide chlorhydrique 3 N et on sépare la phase d'acétate éthylique puis on la lave successivement avec de l'acide chlorhydrique 1 N et de la saumure, on la déshydrate avec du sulfate anhydre de sodium et on l'évapore. On chromatographie le résidu sur 50 g de gel de silice lavé à l'acide, en l'éluant d'abord avec 400 ml d'un gradient de 50-100 % d'acétate éthylique dans le "Skellysolve B", puis avec 100 ml de méthanol à 5 % dans l'acétate d'éthyle, en recueillant des fractions de 25 ml. On rassemble les fractions 9 et 10 et on les évapore pour obtenir 18 mg de 110-PGE2. On rassemble les fractions 17-25 et on les évapore pour obtenir 39 mg de PGE2.
En suivant les modes opératoires de l'exemple 13, mais en remplaçant PGA2 par l'acétate de PGA2 et en omettant à titre facul tatif l'étape de silylation, on obtient les composés correspondants de 15-acétate de PGE2 et 15-acétate de 11ss-PGE2.
Le produit est ensuite séparé par filtration après refroidissement pendant 30 minutes et lavé avec trois fois 25 ml d'eau froide. La matière séchée, à savoir la d-(-)-2-(p-méthoxyphényl)-glycine, pèse 9,5 g. Une seconde opération donne 54 R.
[α]D25 C = -149,9 (C = 1 %, acide chlorhydrique 1N) (premier essai) [a]D25o = -148,10 (C = 1 %, acide chlorhydrique 1N) (second essai) Analyse pour C9H11NO3 : C, % H, % N, % Calculé : 59,67 6,13 7,74 Trouvé : 59,38 6,16 8,00 d-(-)-2-(p-hydroxyphényl)-glycine. On chauffe au reflux modéré pendant 2 heures 1,81 g (0,01 mole de d-(-)-2-(p-méthoxyphényl)glycine ([α]D25 C. = -149,9 C = I > acide chlorhydrique 1N) et 10 ml d'acide bromhydrique à 48 %.La solution obtenue est concentrée sous pression réduite à 300C pour obtenir une matière solide humide On ajoute une quantité minimale d'eau (200C) pour dissoudre le bromhydrate et, tout en refroidissant, on ajoute de l'ammoniaque jusqu ce que le pH soit égal à 5.
Le gel épais obtenu qui précipite est chauffé à 50 C et, lorsque la dissolution est pratiquement obtenue, une forme cristalline différente commence à précipiter. Par refroidissement pendant 30 minutes entre O et 50C, on obtient 990 mg d'une matière qu'on lave à.l'eau froide (3 x 1 ml) et qu'on sèche à l'air, à savoir la d-(-)-2-(p-hydroxyphényl)-glycine. [α]25 C.D = 161,20 (C = 1 %, acide chlorhydrique 1N), point de décomposition 223 C. Un second essai utilisant 20 fois les quantités mentionnées ci-dessus donne 24,5 g de matière. [α]25 C.D = zip -153 (C = 1 %, acide chlorhydrique 1N).
Analyse pour C8H9NO3 : C, % H, % N, % Calculé , 57,49 5,43 8,39 Trouvé : 57,41- 5,67 8,39 d-(-)-2-(3,5-dichloro-4-hydroxyphényl)-glycine. On fait barboter un violent courant de gaz chlorhydrique, pendant environ 5 minutes dans une suspension sons agitation de 5,01 g (0,03 mole) de d-(-)2-(4-hydroxyphényl)-glycine dans 100 ml d'acide acétique cristallisable,On obtient d'abord une solution limpide, puis le chlorhydrate se sépare par cristallisation. Ensuite, on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, en une période de 30 minutes, 9,0 g (0,067 mole) de chlorure de sulfuryle (fraîchement distillé) dans 25 ml d'acide acétique cristallisableo La-température est de 26 à 270C pendant toute l'addition.Après l'addition de chlorure de sulfuryle, on cnauffe la boue à 700C pendant 30 minutes, puis on l'agite à la température ambiante pendant 2 heures. On ajoute ensuite lentement 250 ml d'éther anhydre et la cristallisation commence. Au bout de 15 minutes, on sépare le produit par filtration, on le lave avec de l'éther anhydre et on le sèche à l'air. Les 7 g obtenus sont dissous dans 100 ml d'acide chlorhydrique 1N, filtrés, et on ajuste le pH S avec de l'ammoniaque concentrée tout en refroidissant .0n sépare par filtration le produit cristal lisé obtenu, après 5 minutes de repos, on le lave avec des portions de 20 ml d'eau et cinq fois avec de l'acétone. La matière séchée sous vide pèse 4,5 g ; son point de décomposition (net) est de 210 C.Le spectre de résonance magnétique des noyaux et le spectre infra-rouge sont compatibles avec la structure désirée. [α]22 CD = -126,3 (C = 1 %, acide chlorhydrique 1N).
Analyse pour C8 C12N03 : C, % H, % Cfl, r Calculé . 40,78 2,99 30,04 Trouvé : 41,85 3,22 27,80 d-(-)-N-(2-hydroxy-1-naphtylméthylène)-2-amino-2-(3,5-dichloro-4-hydroxyphényl)-acétate de sodium. On ajoute en une seule fois, une solution chaude de 7,57 g (0,044 moles de 2-hydroxy- 1-naphtalaldéhyde (Aldrich Chemical Company) dans 40 ml d'éthanol à 95 %, à une solution agitée de 0,04 mole de d-(-)2-(3,5-dichlo- ro-4-hydroxyphényl)-glycine, 25 ml d'eau, 10 ml d'éthanol et 1,6 g (0,04 mole) de sodium. On chauffe le mélange jusqu'à ce qu'un précipité initial se redissolve puis on le refroidit rapidement à environ 50C et on le traite par grattage.Après refroidissement pendant 1 heure au bain de glace, on sépare par filtration le produit cristallisé et on le sèche à 1' air. Le spectre infra-rouge et le spectre de résonance magnétique des noyaux sont tout à fait compatibles avec la structure désirée.
Acide 6-[d-(-)-2,2-diméthyl-4-(3,5-dichloro-4-hydroxyphényl)5-oxo-1-imidazolidinyl]pénisillanique. On ajoute 1S08g (0,01 mole) de chloroforniate d'éthyle à une suspension agitée et refroidie (-10 C) de 0,01 mole de d-(-)-N-(2-hydroxy-1-naphtalméthyléne)-α amino-α-(3,5-dichloro-4-hydroxyphényl)-acétate de sodium dans 100 ml d'acétone, 5 ml de p-dioxane et 3 gouttes de pyridine'.
On agite le mélange à -100C pendant 30 minutes, puis on le refroidit à -400C et on le filtre pour éliminer le chlorure de sodium qui précipite. On ajoute en une seule fois à ce filtrat d'anhydride mixte, énergiquement agité à -150C, une solution préalablement refroidie (0 C) de 2,16 g (0,01 mole) d'acide 6-aminopé niclllanlque, et 1,68 g (0,02 mole) de bicarbonate de sodium dans 50 ml d'eau Il se produit un violent dégagement d'anhydre carbonique pendant environ 5 minutes. On maintient la température à -10 C ou en dessous de cette valeur pendant 20 minutes, puis on laisse le mélange s'équilibrer avec la température ambiante (220C) en une période de temps de 30 minutes.
On ajoute à cette solution 50 ml d'eau et on chasse l'acétone sous pression à 20 C. On effectue deux extractions à l'éther et on jette les extraits. On ajuste ensuite à 2 le pH de la phase aqueuse avec de l'acide chlorhdrique de 6N, en ajoutant suffisamment d'acétone pour maintenir le tout en solution. On laisse cette solution au repos pendant 30 minutes à 220C, puis, on effectue deux extractions avec 300 ml d'éther et on jette les extraits.
On réajuste le pH à 4,7 avec de l'hydroxyde de sodium à 20 % et on concentre sous pression réduite à un volume de 25 ml, à 20 C.
On sépare par filtration une petite quantité de matière insoluble et on ajoute au filtrat 25 ml d'acétone. On ajuste ensuite le pH à 8,8 avec de l'hydroxyde de sodium à 20 % et on laisse la solution obtenue au repos à 10 C pendant 5 heures. On ajuste le pH à 3 avec de l'acide phosphorique à 40 % et on effeotue deux extractions avec 100 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés d'acétate d'éthyle sont lavés une fois avec 20 ml d'eau puis filtrés et concentrés sous pression réduite à 1 150C à un vo- lume d'environ 20 ml. Le produit cristallisé est séparé par filtration et délayé dans 10 ml d'acétone et d'eau (A1:1 en volume) pendant 10 minutes, et de nouveau filtré.
Le produit obtenu est l'acide d-(-)-6-[2,2-diméthyl-4-(3,5- dichloro-4-hydroxyphényl)-5-oxo-1-imidazolidinyl]pénicillenique et son spectre infra-rouge et son spectre de résonance magnétique des noyaux sont tout à fait compatibles avec la structure proposée.
Acide 6-[d-(-)-α-amino-α-(3,5-dichloro-4-hydroxphényl)- scétamido]pénicillanique. On ajoute une solution d'hydroxyde de sodium à 20 % à une suspension sous agitation de 600 mg d'acide 6-[d-(-)-2,2-diméthyl-4-(3,5-dichloro-4-hydroxyphényl)-5-oxo-1imidazolidinyl]-pénicillanique dans 5 ml d'eau, jusqu'à ce que le pH soit égal à 74 On maintient le pH à environ 7 en ajoutant éventuellement de l'acide chlorhydrique 1N pendant 4 heures, puis on ajuste le pH à 4,5 avec de l'acide chlorhydrique IN et on maintient cette valeur pendant encore I heure.Le précipité cristallisé qui se forme est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché sous vide sur du pentoxyde de phosphore, et on obtient l'acide 6-[d-(-)-α-amino-α-(3,5-dichloro-4-hydroxphényl)- acétamido]-pénicillanique. Le spectre infra-rouge est compatible avec la structure proposée et pré sente un maximum à 160 cm- 6-d-α-[3-(2-furoyl)uréido]-3,5-dichloro-4-hydroxyphényl- acétamido pénicillanate de potassium. Ce produit est préparé en remplaçant l'ampicilline du procédé de l'exemple 1 par un poids équimolaire d'acide 6-[d-(-)-a-amino-a-(3,5-dichloro-4- hydroxyphényl)-acétamido]pénicillanique.
Exemple 26
6-d-α-[3-(2-furoyl)uréido]-4-hydroxyphénylacétamido péni cillanate. potassium. On prépare ce produit en remplaçant l'ampicilline du procédé de l'exemple 1 par un poids équimolaire d'acide 6-cd-t-)-a-amino-a-(4-hydroxyphényl)-acdtamido]pénicilla nique qu'on prépare à partir de d-a-(4-hydroxyphényl)glycinew par exemple au moyen des procédés connus en pratique, et de celui donné ci-dessus pour la d-αl;-(3,5-dichloro-4-hydroxyphényl)gly- eint et l'acide d-α-amine-4-iodophénylacétique [appelée également d-a- (4-iodophényl) glycine.
Exemple 27
6-d-α-[3-(2-furoyl)ureido]-3-hydroxyphénylacétamido pénicil lanate de potassium. On prépare ce produit en remplaçant 1' am- picilline du procédé de l'exemple 1 par un poids. équimolaire dta- cide 6-[d-(-)-α-amino-α-(3-hydroxyphényl)-acétamido]pénicillani- que que l'on prépare à partir de d-α-(3-hydroxyphényl)glycine, au moyen des procédé connue en pratique, par exemple le procédé décrit dans le brevet britannique n 991.586 et les procédés décrits ci-dessus pour la d-α-(3,5-dichloro-4-hydroxyphényl) glycine et la d-α-(4-iodophényl)-glycine.
En suivant les modes opératoires de la préparation 6, on transforme les cétones optiquement actives de formule XXIII ou leurs mélanges racémiques décrits à la suite de la préparation 5, dans lesquels R3 est un groupe benzoyle ou acétyle, en composés hydroxyliques optiquement actifs correspondants de formule XXIV ou en leurs racémates.
Exemple 1 Gamma-lact one de l'acide 3alpha-benzoyloxy-5alpha- hydroxy-2bê t a- (3 alpha-mé thoxy-t rans- 1-oct ényl) - alpha cyclopentane-acétique(formule XXV : R2 est un radical méthyle et R est un radical benzoyle).
3 On renvoie au schéma A, qui représente les formules des composés XVIII à XXVI.
On agite et on chauffe au reflux pendant 68 heures un mélange du composé alpha-hydroxylique de formule XXIV (préparation 6, 2,0 g), de 4,0 g d'oxyde a'arguent et de 50 ml d'iodure méthylique. On refroidit le mélange et on le filtre, et on concentre le filtrat pour obtenir 2,0 g dtune huile. Par séparation par chromatographie sur gel de silice, élution avec 35 % d'acétate éthylique dans le "Skellysolve B" et rassemblement des fractions contenant le produit exempt de matières premières et d'impuretés, comme indiqué par chro matographie en couche mince, on obtient le composé de formule XXV indiqué dans le titre sous la forme d'une huile jaune (1,16 g).Absorption- infrarouge à 1775, 1720, 1600, 1585, 1490, 1315, 1275, 1175, 1115, 1100, 4070, 1050, 1025, 970 et 715 cm maximums dans le spectre de résonance magnétique nucléaire à 0,8 (large), 1,4 (large), 1,9 (large), 2,3 (large), 2,7 (large), 3,15 (singulet), 5,1 (large), 5,4-5,6 (triplet), 7,5 (large) et 7,8-8,0 (multiplet) 6 .
En suivant les modes opératoires de exemple 1, mais en remplaçant l'iodure de méthyle utilisé dans cet exemple par d'autres halogénures alkyliques, on obtient les éthers alkyliques correspondants de formule XXV. Ainsi, avec le bromure de méthyle, le chlorure d'éthyle, l'iodure d'isopropyle, le bromure de butyle ou l'iodure de pentyle, on obtient le composé XXV, dans lequel R2 est un groupe méthyle, éthyle, isopropyle, n-butyle ou n-pentyle.
En suivant les modes opératoires de l'exemple 1 et en utilisant l'iodure méthylique ou les halogénures alkyliques indiqués dans le paragraphe précédent, on transforme chacun des composés hydroxyliques optiquemen-t actifs ou racémiques de formule XXIV indiqués après la préparation 6, dans lesquels R3 est un groupe benzoyle ou acétyle, en composé éther alkylique optiquement actif correspondant de formule XXV, ou en son racémate constitué par ce composé et son image spéculaire.
Exemple lA Gamma-lactoie d'acide 3alpha-benzoyloxy-2bêta- alpha tertiobutoxy-trans-1-octényl)-1alpha-cyclopentane acétique (formule XXV : R2 est-un radical tertiobutyle et R3 est un radical benzoyle).
On renvoie au schéma A.
On ajoute lentement sous agitation 4 ml de chlorure de méthanesulfonyle en 15 minutes à un'mélange de 2,0'g du composé alpha-hydroxylique de formule- XXIV, à savoir la gamma-lactone d'acide 3alpha-benzoyloxy-5alpha-hydroxy-2bêta (3alpha-hyroxy-trans-1-octényl)-1lapha-cyclopentane-acétique (préparation 6) dans 25 ml de pyridine, sous atmosphère d'azote à OOC. Ensuite, on agite le mélange à 0 C pendant 2,5 heures, puis on le refroidit à -15 C et on l'additionne de 10 ml d'eau et de glace. Au bout d'environ 5 minutes, on verse le mélange dans 250 ml d'eau et de glace. On ajoute un mélange froid de dichlorométhane et d'éther à 1:3 (100 ml), puis 150 ml d'acide chlorhydrique 3N froid.On sépare la phase organique, on la lave avec de l'acide sulfurique à 2 ,-' de lteau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de la saumure, puis on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite pour obtenir le composé intermédiaire 3alpha-mésyloxy.
On ajoute à un mélange de 2,2 g du composé intermédiaire indiqué ci-dessus et de 20 ml de pyridine, un mélange de 0,55 g de tertiobutylate de potassium et de 10 ml de benzène et on agite le mélange résultant pendant plusieurs heures à environ 250C sous atmosphère d'azote. Ensuite, on verse le mélange avec précaution dans 100 ml dteau et on le neutralise avec de l'acide chlorhydrique 31:1 froid.On extrait le mélange avec du benzène et on rassemble les extraits benzéniques. on les lave à l'eau et avec de la saumure, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium et on les- concentre. On sépare le résidu par chromatographie sur gel de silice en procédant à l'élution avec un mélange de 35 % d'acétate éthylique et de "Skellysolve But et en rassemblant les fractions qui contiennent, comme l'indique la chromatographie en couche mince, le produit exempt de matière première et d'impuretés pour obtenir le composé de formule XXV indiqué dans le titre.
En suivait les modes opératoires de l 'exemple 1A mais en remplaçant le tertiobutylate de potassium par l'éthylate de sodium, l'isopropylate de potassium ou le tertiopentylate de sodium et en utilisant la forme benzoyle ou acétyle du composé de formule XXIV, on obtient le composé correspondant de formule XXV, dans laquelle R2 est un groupe éthyle, isopropyle ou tertiopentyle et R3 est- un radical benzoyle ou acétyle.
Exemple 2 Gamma-lactone d'acide 3alpha-5alpha-dihydroxy-2bêta (3alpha-méthoxy-trans-1, -oct ényl) - 1 alpha-cyc lopent ane- acétique (formule XXVI : R2 est un radical méthyle).
On agite pendant une heure, à l'abri de l'humidité, un mélange/1,91 g du composé benzoyloxy de formule XXV et de 0,684 g de carbonate anhydre de potassium, dans 25 ml de méthanol anhydre. On ajoute 25 ml de chloroforme et on filtre le mélange. On concentre le filtrat pour obtenir une huile quton reprend dans 50 ml de chloroforme. On lave la solution avec de la saumure, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on la concentre pour obtenir une huile. Par séparation par chromatographie sur gel de silice, en effectuant l'élut ion avec un mélange de 40 % d'acétate éthylique et de "Skellysolve B" et en rassemblant les fractions qui contiennent, comme le montre la chromatographie en couche mince, le produit exempt de matière première et d'impuretés, on obtient 1,0 g du composé de formule XXVI indiqué dans le titre sous la forme d'une huile jaune pâle. Maximums du spectre de masse à 250, 211, 193 et 179 ; absorption dans le spectre infrarouge à 3420, 1765, 1175, 10o, 1035, 975 et 905 cm' ; maximums dans le spectre de résonance magnétique nucléaire à 0,8-1,1 (multiplet), 1,4 (large), 1,9-2,4 (multiplet), 3,3, (singulet), 4,1 (multiplet), 5,1 (multiplet) et 5,5 (multiplet) 5. Par recristallisation d'un échantillon dans un mélange d'éther et de "Skellysolve B", on obtient des aiguilles fondant à 57, 5-600C.