INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
L'indicabaur lamineux NLP permet l'affichage du numéro du lot offert; il est commandé par le registre PLP. L'indicateur lumineux NAP permet l'affichage de l'indicatif de l'acquéreur ; il est commandé par le registre RAP. Les indicateurs lumineux PRP et PVP permettent respectivement l'affichage de l'enchère de depert ou prix de mise en vente du lot considéré et la valeur de l'offre la plus élevée; ils sont commandés respectivement par les registres RRP et RVP. L'indicateur lumineux NSP permet l'affichage du contenu du compteur CS du spéculateur de la salle de vente ayant proposé l'offre la plus élevée il est commendé par le registre RSP.
Les caractéristiques des différents lots offerts sont enregistrées dans les cases de mémoire ccl, cc2, ... ccn de la mémoire bu, sous la forme de messages composés chacun de quatre caractères LT représentant le nunkro du lot offert et de six caractères PRD fournissant la valeur de l'enchère de départ.
La mémoire bu du calculateur CMP comprend en outre une case de mémoire, telle que crl, par salle de vente du réseau. Dans chacune de ces cases de mémoire, est éventuellement enregistré le message d'offre MD représenté par la ligne B de la figure 2. Chacun de ces messages comprend quatre caractères AD indiquant le numéro de l'acheteur se portant acquéreur, six caractères PRL fournissant le prix offert et deux caractères NS qui représentent le nombre d 'offres présentées depuis la première dans la salle considérée.
La mémoire bu comprend aussi une case de mémoire od dans laquelle est enregistré le message MC donnant les caractéristiques de l'offre la plus élevée. Elle comprend également une case de mémoire cll dans laquelle sont enregistrés, d'une part, le message MV de début d'enchère et, d'autre part, le message d'annulation MA, tous deux représentés figure 2, ligne A. Le message DB de remise à zéro générale des équipements est enregistré dans une case de mémoire c12 de la mémoire ML9. La mémoire bu comprend encore deux cases de mémoire de temporisation c13 et c14 divisées chacune en une partie servant de compteur DL', nr' et une partie enregistrant la durée de la temporisation à mesurer DL, DT. Enfin, la case de mémoire c15 comprend un compteur CL indiquant l'adresse de la case de mémoire où est enregistré le message du prochain lot à mettre en vente.
Produits Doses Pourcentage de mg/kg diminution Phényl-2 carboxy-4 tétrahydro-4, 3,2 mg 28 5,6,7 benzothiazole 6,4 mg 25 32 mg 22 c-tolyl-2 carboxy-4 tétrahydro- 9,2 mg 38 4,5,6,7 benzothiazole 46 mg 34 Cyclohexyl-2 carboxy-4 tétrahydro- 9,2 mg 32 4,5,6,7 benzothiazole 46 mg 40 p-chlorophényl-2 carboxy-4 6,7 mg 9 tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole 13,4 mg 57 67 mg 68 ss-pyridyl-2 carboxy-4 tétrahydro- 35,2 mg 51 4,5,6,7 benzothiazole 176 mg 44 p-tolyl-2 carboxy-4 tétrahydro- 7,64 mg 11 4,5,6,7 benzothiazole 15,28 mg 59 76,4 mg 59 Phényl-2 carboxy-4 tétrahydro-4, 8 mg 14 5,6,7 benzothiazole 40 mg 20 (sel de sodium) (m-trifluorométhyl-phényl)-2 8,7 mg 11 carboxy-4 tétrahydro-4,5,6,7 17,4 mg 58 benzothiazole 87 mg 55 Dans les mêmes conditions à la dose de 100 mg/kg, l'acide niflumique entraine une diminution de l'oedème de 65 % et l'aspirine une diminution de l'oedème de 39 .
Il va de soi que l'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques comportant un au moins des composés thérapeutiquement actifs englobés dans la formule générale, I, additionné éventuellement d'un ou plusieurs autres principes actifs d'activité similaires.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de 6,7-diméthoxy-isoquinoléines substituées en position 1 de la formule générale dans laquelle R1 désigne l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R2 désigne un reste hétérocyclique, par exemple un reste pyridile ou furyle ou un reste phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupes alkyle, alkoxy, nitro, cyano ou amino tertiaire, ou bien, lorsque R1 désigne un groupe alkyle inférieur, aussi un reste phényle non substitué, ainsi que les sels de ceux-ci d'acides inorganiques ou organiques physiologiquement indifférents.
Les nouveaux dérivés substitués de la 6,7-diméthoxy-isoquinoléine de la formule générale I et leurs sels, conformes à l'invention sont des substances à effet thérapeutique. Ils sont, plus particulièrement, inhibiteurs de plusieurs fonctions des thrombocytes, telles qu'adhésion, agglomération, contraction et libération d'amines biogènes à partir de cellules accumulant des amines.
Au cours des dernières années, les fonctions physiologiques et pathogénétiques des plaquettes sanguines (ou thrombocytes) dans les phénomènes d'hémostase et de thrombose ont été élucidées. Elles proviennent des capacités des thrombocytes d'adhérer au dothelium vasculaire, de s'agglomérer et de modifier leur structure ainsi que de mettre en liberté des facteurs de coagulation et d'autres substances biologiquement actives (iARKWART)T, F. :'1Sur l'influence exercée sur la thrombogénèse par le blocus médicamenteux de la fonction des thrombocytes't, Dtsch. Ges Wesen 22, 927 (1967).
Ces phénomènes amorcent aussi bien la formation du bouchon hémostatique que celle du thrombus intravasculaire blanc. L'effet des substances anticoagulantes utilisées JUSqu'à présent dans la prophylaxie de la thrombose est basé sur l'intervention dans les phénomènes consécutifs de coagulation qui agissent sur la formation de la fibrine. Elles ne sont pas aptes à empêcher la phase initiale de la formation du thrombus qui est déclenchée par les thrombocytes.Au cours de ses recherches sur l'influence médicamenteuse exercée sur la fonction des plaquettes, MARKWARDE a trouvé que l'alcaloide de 11 opium, la papavérine, connue depuis longtemps comme moyen spasmolytique, peut inhiber plusieurs fonctions des plaquettes (NARKwARDT, F. : BARTIIEL, W., GLUSA, E et HOFEMARN, A : "Recherches sur l'influence de la papavérine sur les fonctions des plaquettes sanguines" Experientia (Basel) 22, 578, 1966. M8me auteurs : tReeherches sur l'influence de la papavérine sur les réactions des plaquettes sanguines, Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp.
Path. Pharmak. 257, 420 (1967). Ce produit pharmaceutique n'est cependant pas approprié à l'application comme facteur anti-thrombose, car les doses élevées de papavérine, nécessaires à lwinhibi tion des fonctions des thrombocytes, ainsi que d'autres propriétés pharmacodynamiques de la papavérine (telles que des effets spasmolytiques vasodilatants qui mènent à l'hypotonie) interdisent son utilisation thérapeutique dans la prophylaxie de la thrombose.
Par contre, les composés qu'on peut obtenir selon la présente invention produisent des effets~inhibiteurs de fonctions desthrom- bocytes, qui dépassent de loin ceux de la papavérine et ne présentent pas les effets pharmacodynamiques nuisibles, propres à la papavérine et à d'autres dérivés de la papavérine.
Avec ces substances on réussit à produire in vitro et in vivo l'état recherché d'une thrombasthénie reversible médicamenteuse.
C'est pourquoi les composés conformes à la présente invention sont particulièrement propres à être utilisés dans la prophylaxie des thromboses car ils arrêtent déjà la phase initiale de la formation du thrombus.
Conformément à l'invention, on prépare les nouveaux composés de la formule générale I, soit a) par la condensation de 1-méthyl6,7-diméthoxy-isoquinoléine de la formule dans laquelle R1 a la signification déjà indiquée, avec des aldéhydes de la formule générale R2-CHO III dans laquelle R2 a la signification indiquée, en présence d'ages de condensation tels que le chlorure de zinc ou l'anhydride acétique, exempts d'eau, soit b) déshydrogénation des composés de la formule générale dans laquelle R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, en présence de catalyseurs tels que le nickel de Raney, le cobalt de Raney, le palladium ou le platine.
Selon une variante du procédé a) on chauffe les produits de départ avec l'agent de condensation suivant la réactivité de l'aldéhyde de la formule générale III, de 1 à 8 heures, de préférence de 2 à 3 heures, à des températures comprises entre 80 et 200OC, de préférence entre 120 et 160oC.
Après l'achèvement de la réaction, on élimine du mélange réactionnel l'agent de condensation, ou bien ses produits de transformation, avec de l'eau ou bien on le décompose. On sépare les produits de la formule générale I, éventuellement après alcalinisation, par filtration ou par leur reprise avec un solvant non miscible à l'eau.- Dans ce dernier cas, ou bien on élimine le solvant par distillation et on sépare les composés de la formule générale I comme résidu, ou bien on ajoute des acides appropriés à la solution et on obtient les sels correspondants des composés de la formule générale I.
La réaction des composés de la formule générale -II avec les composés de la formule générale III se déroule particulièrement bien, lorsqu'on utilise, comme solvant des produits de départ, l'anhydride acétique en excès. Après refroidissement jusqu'à la température ambiante, les produits réactionnels recherchés de la formule générale I cristallisent avec un bon rendement et un haut degré de pureté. Ils sont ensuite séparés de l'anhydride acétique excédentaire, par filtration.
Selon une autre variante b) du procédé, on chauffe les composés de la formule générale IV dans un solvant approprié en présence d'un catalyseur, pendant 3 à 10 heures à des températures de 100 à 250oC, de préférence de 150 à 220oC. En tant que solvants à utiliser selon le procédé de l'invention, conviennent par exemple, des hydrocarbures à point d'ébullition élevé tels que la décaline ou la tétraline. les catalyseurs de déshydrogénation peuvent 8tre mis en oeuvre, soit tels que, soit sur des supports appropriés. A titre d'exemples on cite le nickel de Raney, le cobalt de Raney, la mousse de platine, le palladium sur carbone, le palladium sur un sulfate de baryum, le platine ou le pallatium sur de l'oxyde d'aluminium. Après l'achèvement de la déshydrogénation, on sépare le catalyseur par filtration, on élimine solvant par distillation et on sépare les composés de la formule I comme résidus.
les composés de la formule générale IV, nécessaires comme produits de départ pour la variante b) du procédé de-l'invention, peuvent etre préparés par exemple par cyclisation des composés de la formule générale dans laquelle R1 et R2 ontlasignification déjà indiquée, d'après le procédé de Bischler-Napieralski, Mais on peut également d'abord condenser des composés de la formule générale dans laquelle R1 a la signification indiquée et i désigne un reste alkyle ou phényle, avec des aldéhydes de la formule généra le III et condenser ensuite les produits réactionnels ainsi obtenus, ayant la forme générale dans laquelle R1, R2, R3, ont la signification déjà indiquée, pour obtenir les composés de la formule générale IV, en les chauffant dans l'acide acétique glacial en présence d'acide chlorhydrique.
Tremella fuciformis Berk.
41,09
Auriculariales
41,07
■^1 O
Teneur Dose Taux d'inhi- Taux d'inhi- ^
sucre croissance croissance 0
(%) du sarcome de la tumeur t~>
180 .(%) d'Ehrlich (%)
0,30 300
70 90 100
En vue d'isoler chaque glucane actif contre les tumeurs selon l'invention, on dissout dans une grande quantité d'eau un mélange de polysaccharides actifs et inactifs contre les tumeurs obtenues par extraction à partir de champignons 15 comestibles, et on ajoute une solution aqueuse d'un composé
fortement basique pour précipiter les sels de tous les homoglycanes avec le composé basique. On recueille les précipités par filtra-tion ou centrifugation. Parmi les composés fortement basique que l'on peut utiliser selon l'invention, on peut citer les composés 20 dfammonium quaternaire, tels que hydroxyde de cétyltriméthylammo-nium, halogénures de cétyltriméthylammonium, halogénures de cétylpyridinium ou des résines échangeuses d'ions fortement basiques. Seul l'homoglycane réagit avec les composés fortement basiques pour former des précipités; les hétéroglycanes qui ne mani-25 festent aucune activité contre les tumeurs et les autres impuretés restent dans la couche aqueuse.
On peut fractionner les précipités isolés en les traitant par des solutions acides de différentes concentrations. Par exemple, on ajoute les précipités à une solution acide 30 faiblement concentrée, on agite le mélange et on isole de la couche aqueuse le glucane soluble dans la solution acide en ajoutant des solvants organiques. On recueille par filtration les glucanes insolubles qui demeurent dans la solution acide, on les ajoute à une solution acide plus concentrée que dans la première.étape et 35 on isole le glucane soluble dans la solution acide en opérant comme précédemment. On effectue des opérations semblables pour les glucanes insolubles dans les solutions acides précédentes tandis que l'on augmente la concentration de l'acide, et on récupère généralement le glucane insoluble dans n'importe quelle
solution acide au dernier traitement. Les acides utilisés dans l'invention sont des acides organiques de concentration inférieure à 50$, tels que l'acide acétique ou propionique, et des acides minéraux de concentration inférieure à 0,3$. On purifie 5 chaque glucane fractionné par les procédés de l'invention selon la méthode de Sevag et/ou par précipitation, et on détermine leurs activités contre les tumeurs.
L'invention vise également Un procédé qui permet d'isoler les glucanes actifs contre les tumeurs à partir d'un 10 mélange de polysaccharides actifs et inactifs contre les tumeurs caractérisé en ce que l'on dissout dans l'eau un mélange de polysaccharides actifs et inactifs contre les tumeurs, on ajoute un composé fortement basique pour précipiter chromatographi-quement les sels de glucane et du composé basique, on traite 15 chaque fraction des précipités formés par une solution acide pour produire des glucanes et on récupère les glucanes actifs contre les tumeurs.
En vue d'isoler chaque glucane actif contre les tumeurs à partir des polysaccharides actifs contre les tumeurs 20 selon l'invention, on dissout dans une grande quantité d'eau un mélange de polysaccharides actifs et inactifs contre les tumeurs que l'on a obtenu par extraction à partir des champignons comestibles; chaque précipité se forme chromatographiquement lorsque l'on ajoute une solution d'un composé fortement basique jusqu'à 25 ce que l'on n'observe plus de précipitation sans élévation brusque de pH, on traite les précipités par les acides et on détermine l'activité de chaque glucane contre les tumeurso
EXEMPLE 1
On lave 500 g de fruit frais de Lentinus edodes,
on homogénéise dans 4 ou 5 volumes d'eau avec un mélangeur, et on fait bouillir pendant 16 heures en agitant. On enlève les substances insolubles par centrifugation et on concentre 1 1 de liquide surnageant jusqu'à réduction au tiers de son volume initial sous pression réduite, et on lyophilise la solution ^ concentrée. On détermine comme suit l'activité de la poudre obtenue contre les tumeurs.
Cystidiophorus castaneus (Lloyd) Imazeki comb. nov.
0,55 "
Coriolus pargamenus (Fr.) Pat.
5,04
Avant l'opération de codage, toutes les bascules sont remises @ Q Q = 0 par le signal de remise à zéro Ho arrivant en Z. On voit que, dans ces conditions, à la première impulsion d'horloge, Q passe de O à 1 quel que soit l'état de A.
A la deuxième impulsion d'horloge, si A @ 0, 0, O raste à O ; si A W 1, 9 passe à C.
Apres la deuxième impulsion d'horloge, la bascule n'est plus sollicitée jusqu'à la fin de l'opération codage. Il en est de même pour toutes les bascules.
FONCTIONNEMCNT DU CODEUR - Le réseau en échelle 70 opère des divisions par 2 successives de la tension créée en l'un de ses points par un courant issu d'un des inturrupteurs 61 - 87, Le comparateur de tension 80 compare la tension de snrtie V du résec@ on échelle à la tension à coder E.
Chaque organe logique 11,.....25 possède une entrée de remise à zéro générale, au début d'un processus de codage, toutes les bornas 0 sont remises à zéro par le signal Ho. La première impulsion (h1, h2....) des signaux d'horloge (H1, H2,...) met systématiquement à l'état 1 l'organe considéré ; la deuxième impulsion (h'1, h'2,...) n'a aucun effet si le @ @@gnal K a la valeur 1 (K = 0), par contre il remet l'organe à zéro s'il a la valeur 0 (K = ).
Le décodage des huit états possibles des organes 11, 13, 15, effectué par l'organe 30, ferme un seul des interrupteurs 61 à 67, les autres sont cuverts Sur la ligne L s'effectue à basse impédance la somme des courants issus des générateurs 41 à 44.
En chaque point a, b,...g du réseau en échelle 70 est noté le niveau analo- gique, en nombre d'échelons d quantification qui apparait en V lorsque l'interrup- teur corresoondant est fermé. et alors que seul le générateur 44 est enclenché, les trois autres étant coupés, interrupteur 54 fermé, interrupteurs 51 à 53 ouverts.
Sur chaque fil de sortie du décodeur 80, on a marqué la combinaison des états des organes 11, 13, 15 qui ferme l'interrupteur correspordant, à l'exception de l'état 005 qui coupe l'interrupteur 54.
Sur le comparateur de tension 80. chaque fois que lton a U > E, la sortie K est à l'état I : Si au contraire U < E, la sortie K est à l'état 0.
a) Détermination du segment.
La tension E est présente à l'entrée du comparateur et une remise à zéro générale vient d'étre opérée.
Par l'impulsion h1, l'organe 11 est mis sur 1. L'état global du sous-ensemble 10 est donc 100, le générateur 44 débite un courant 8I à travers l'interrupteur 64 qui est fermé, ce courant détermine une tension V égale au niveau 64, piédestal du segment IV.
E est comparé à U. Si E > U, le signal K est égel à 1, ce 1 est le premiPr bit du code comprimé, et signifie que E est situé sur un des segments IV, V, VI ou VII. Si E < I, K est égal à 0. ce zéro est le premier bit du code comprimé et signifie que E est situé sur un des segments III, II or I.
Dans le premier cas, h'1 ne modifiera pas l'état de 11, qui reste à 1, et h2 met systématiquement 13 à l'état 1, d'où l'état global de 10 : 110, qui détermine le piédestal 25G du segment VI en U por fermeture de l'interrupteur 66, Dans ie deuxième cas, h'1 remet 11 à l'état 0, alors que h2 met systématiquement 13 à l'état 1, d'où l'état global de 10 : 010, qui détermine le piédestal 16 du segment II par fermeture de C-2. E étant diors comparé à U, le deuxième bit du coda comprimé apparat en K, ce deuxième bit dét@rminant un nouvel état global de 10.
Ainsi, de procte en proche, le segment correct sera déterminé, et les trois bits sortant ei série du comparateur se ratrouveront contenus respectivement dans les organes 11, 13, 15, l'état final du sous-ensemble 10 déterminant le piédestal effectif à partir duquel s'effectuera le codage linéaire au moyen de 43, 42 et enfin 41s- On remarquera q si l'état final de 10 est tiJO, l'interrupteur 54 est ouvert le générateur 44 est coupé. cet état signitie que E est compris dans la moitié inférieure du segment I, c'est-à-riire que E est inférieur au niveau 8 et que le piédescal effectif est zéro.
Par contre, si l'état final de 10 est 001, F est au moins égal au niveau 8, mais inférieur au niveau 16, qui est le piédestal du segment II, et dans ce cas 44 est enclenché par l'interrupteur 54 fermé, le piédestal en U est égal au niveau 8.
Boletus satanas Lenz
Suillus luteus (Fr.) S.F. Gray
39,26
Dans la réalisation pratique, le-système peut produire une série de signaux qui délimitent effectivement des "compartiments" électroniques (chaque compartiment contenant la définition d'une situation préférée du véhicule dans e compartiment), qui circulent en permanence le long de la voie de guidage du système de contrôle.A partir d'une station, chaque véhicule est lancé par le système de contrôle dans un compartiment choisi et un circuit à bord du véhicule, détecte le point préféré du com partiment et modifie la vitesse de manière à maintenir le véhicule dans son compartiment. vous les véhicules sur la voie de guidage sont constamment soumis au contrôle central et se meuvent en synchronisme dans des rapports prédéterminés de vitesse/écart.La vitesse générale du système peut être modifiée de façon à répondre aux demandes variables ou à des conditions d'urgence et la vitesse des véhicules le long de sections parti- culières de la voie de guidage peut être également modifiée, de manière à produire par exemple des accélérations sur las longues lignes droites ou des ralentissements le long des courbes. Le système est agencé de sorte qu'aux points tels que les jonctions et les rampes de lancement des stations, les signaux définissant les compartiments électroniques se fondent entre eux, et qu'aux points d'aiguillage, les signaux de compartiment soient divisés en plusieurs signaux dont chacun poursuit sa course le long de chacune des voies possibles.
La série de registres de mémoire est agencée de manière à dessiner une carte électronique du réseau de voies de guidage et de ses anomalies (stations, aiguillages, points de jonction, détecteurs, blocs d'alimentation en énergie et points de déci- sion), contenant des informations relatives à ces points. Les signaux définissant les compartiments circulent à travers les registres des zones de contrôle et de commande, de façon correspondante à la circulation des signaux de compartiment dans les zones de contrôle.et de commande de la voie de guidage.
Lorsqu'un véhicule émet une demande d'entrée (par exemple sur un trajet principal de la voie de guidage ou sur un trajet de dérivation), le système de contrôle vérifie le registre de zone qui correspond à l'instant d'entrée du véhicule; si la demande d'entrée est acceptée et si le registre de zone de contrôle et de commande ainsi vérifié n'est pas occupé, une réservation est introduite en vue de-la cireulation sur la carte électronique et, en même temps, le système permet au véhicule d'entrer au niveau du dernier point de jonction avec le trajet choisi. A tout moment, une carte complète et mise à jour est disponible pour être utilisée dans le processus de prise de décision du poste de commande.Lorsque chaque registre de zone de contrôle et de commande est échantillonné en séquence, un système de priorités peut être établi de sorte quti suffise de vérifier une seule condition pour déterminer s un trajet recherché vers une certaine destination est disponible et si le véhicule peut alors recevoir la permission de suivre la rampe d'entrée ou un autre trajet sans risque de collision.
Dans la pratique, la vitesse du réseau peut être déterminée par la fréquence d'application d'impulsions de commande au système de votes de guidage. Les variations de vitesse sont produites par le calculateur par simple modification de la fréquence des impulsions. Des trains d'impulsions additionnels, fréquences variables dans le temps, sont utilisés pour les rampes d'accélération et de décélération des stations et peuvent tre aussi utilisés pour d'autres sections du système de voies de guidage pour lesquelles les exigences de vitesse sont différentes.
Chaque véhicule contient un circuit qui entre en service anrès que le véhicule a été lancé dans un compartiment désigné par le système d commande, afin de détecter le point du compartiment désigné et combiner l'information de commande, sous forme de train d'impulsions engendré par le calculateur, avec 1 t information de position réelle du véhicule par rapport a la voie de guidage ou un autre dispositif approprié, pour former un signal d'erreur qui est appliqué au système moteur du véhicule. Le système de propulsion du véhicule peut se présenter sous différentes formes, par exemple sous celle d'un moteur électrique, d'une pompe hydraulique à débit variable entraînée par un moteur électrique à vitesse constante ou d'un moteur à combustion interne.