INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
EX: 1 : On agite 2 litres d'éther diméthylique de diéthylène glycol anhydre avec 100 g de poudre de zinc pendant 2 heures, après quoi on filtre le mélange résultant et on ajoute au filtrat 100 g de 17ss-acétoxy-17α-éthynyl-androsta-4-ène-3-one. On ajoute ensuite en une heure, et en agitant, par portions, au mélange résultant, 1000 g de poudre de zinc, après quoi on chauffe le mélange résultant Jusqu'à ébullition et on conserve au reflux et en conditions anhydres pendant 7 h 1/2. On filtre ensuite le mélange résultant, on lave le solide avec 1 litre de chloroforme chaud et on évapore à siccité sous dépression les solutions organiques combinées. On opère la chromatographie du résidu sur alumine avec, comme éluant, le mélange 95:5 d'hexane et de chlorure de méthylène, pour obtenir la 17-vinylidène-androsta-4-ène-3-one.
De façon similaire, on transforme respectivement les 17ss-acétoxy-17α-éthynyl-oestra-4-ène-3-one, 17ss-acétoxy-6α-chlo- ro-17α-éthynyl-androsta-4-ène-3-one et 17ss-propionoxy-6α,7α-mé- thylène-oestra -4-ène-3-one en 17-vinylidène-oestra -4-ène-3-one, 6α-chloro-17-vinylidène-androsta-4-ène-3-one et 6α,7α-méthylène- 17-vinylidène-oestra-4-ène-3-one.
EXEMPLE 2 : On distille 100 millilitres d'éther diméthylique de diéthylène glycol. On porte le distillat au reflux sur du sodium métallique pendant 2 heures, après quoi on le chasse par distilla tion. On agite ensuite 15 ml de l'éther diméthylique de diéthylène glycol anhydre ainsi préparé avec de la poudre de zinc pendant 2 heures à la température ambiante, après quoi on filtre le mélange ge et on ajoute au filtrat 1 g de 3B,178-diacéto8y-17a-éthynyl- oestra-4,6-diène à la température ambiante. À la solution résultante, on ajoute par portions, à la température ambiante, 10 g de poudre de zinc, après quoi on porte le mélange réactionnel à l'é bullition et on maintient au reflux pendant 7 heures.Pendant tout ce temps, on maintient des conditions anhydres. Â la suite de la période de reflux, on filtre la solution, on concentre sous vide poussé et on effectue la chromatographie sur "Florosil" avec, comme éluant, un mélange 95:5 d'hexane et d'éther pour obtenir le 3ss-acétoxy-17-vinylidène-oestra -4,6-diène.
Par le même procédé, on transforme respectivement le 3ss,17ss-diacétoxy-17α-éthynyl-androsta-4,6-diène, le 3ss,17ss-diacé toxy-17α-éthynyl-oestra -4-ène et le 3ss,17ss-diacétoxy-6α-méthyl- 17α-éthynyl-androsta-4-ène en 3ss-acétoxy-17-vinyldiène-androsta4,6-diène, 3ss-acétoxy-17-vinylidène-oestra -4-ène et 3ss-acétoxy 6α-méthyl-17-vinylidène-androsta-4-ène.
EXEMPLE 3 : On ajoute 1 g de 6α-méthyl-17ss-propionoxy-17α-éthynyl- oestra -4-ène à 50 ml de diglyme anhydre (préparé comme il est décrit à l'exemple 2 ci-dessus), à la température ambiante et en aagitant. Â la solution résultante, on ajoute 15 g de poudre de zinc tout en conservant le mélange à la température ambiante et sous agitation. Après l'addition de poudre de zinc, on ajoute au mélange résultant 5 gouttes d'acide chlorhydrique à 36 %. On porte ensuite le lange réactionnel à ébullition et on maintient sous reflux et en conditions anhydres pendant 15 heures.On filtre alors le mélange, on concentre et on effectue la chromatographie du résidu résultant sur "Florisil" avec, comme éluant, le mélange 95:5 d'bexane:éther, pour obtenir le 6α-méthyl-17-vinylidène- oestra -4-ène.
EXEMPEL 4 : On prépare une portion d'éther dimethylique de triéthylène glycol anhydre conformément au procédé exposé à 11 exemple 2 pour l'éther diméthylique de diéthylène glycol. L'éther anhydre résultant est ensuite traité avec de la poudre de zinc à tempérare du reflux coite il est décrit à l'exemple I pour l'éther dimé- thylique de diéthylène glycol. On ajoute à l'éther résultant, traité à la poudre de zinc, 1 g de 1α,2α-difluorométhylène-17ss-a- cétoxy-17α-éthynyl-androsta-4-ène-3-one. On ajoute ensuite par portions, à la solution résultante, à la température ambiante et en agitant, 25 g de poudre de zinc.Après quoi, on porte le mélange réactionnel à ébullition et on maintient au reflux et en condi tions anhydres pendant 6 heures. On filtre ensuite le mélange réactionnel, on concentre et on effectue la chromatographie du ré sidu sur "Florisil", obtenant ainsi la 1α,2α-difluorométhylène- 17-vinylidène-endrosta-4-ène-3-one.
EXEMPLE 5 : On rend anhydre 30 millilitres d'éther monoéthylique de dithylène glycol et on en effectue le pré-traitement à la poudre de zinc conformément aux procédés indiqués aux exemples 1 à 4 cidessus. On ajoute à cet éther anhydre pré-traité 2 g de 6ss-fluo- ro-6α,7α-difluorométhylène-17α-éthynyl-17ss-acétoxy-androsta-4-è ne-3-one. On ajoute 50 g de poudre de zinc à la solution résultante, par portions et à la température ambiante, tout en agitant, après quoi on ajoute encore 1 ml d'une solution à 36 % d'acide chlorhydrique au mélange réactionnel.On porte alors le mélange réactionnel à l'ébullition pendant 3 heures tout en conservant la totalité du mélange en conditions anhydres. Â la suite de la période de reflux, on filtre la solution, on concentre et effectue la chromatographie du résidu pour fournir la 6ss-fluoro-6α,7α-di- fluorométhylène-17-vinylidène-androsta-4-ène-3-one.
EXEMPEL 6 : On effectue le prétraitement à la poudre de zinc pour préparer 100 millilitres d'éther diméthylique de diéthylène glycol comme il est décrit aux exemples précédents. On y ajoute 1 g de 1α,2α-méthylène-17ss-acétoxy-17α-éthynyl-oestra -4-ène-3-one. On ajoute à la solution résultante 10 g de poudre de zinc, par portions, en agitant et à la température ambiante. Après addition de la poudre de zinc, on porte le mélange réactionnel à l'ébullition et maintient au reflux pendant 15 heures. Au cours des 8 premières heures de la période de reflux, on prend des mesures pour conserver le mélange réactionnel à 1 'état anhydre. À la suite de la période de reflux, on filtre la solution et on évapore le filtrat à siccité sous dépression. La chromatographie du résidu sur alumine lavée fournit la 1α,2α-méthylène-17-vinylidène-oestra -4- ène-3-one.
EXEMPLE 7 : PAPTIE A - 3ss-acétoxy-17-vinylidène-5α-androstane.
On agite 40 ml d'éther diméthylique de diéthylène glycol anhydre avec de la poudre de zinc pendant 2 heures, après quoi on filtre le mélange résultant et on ajoute au filtrat 1 g de 3ss,17ss-diacétoxy-17-éthynyl-5α-androstane. On ajoute ensuite, au mélange résultant, 12 g de poudre de zinc, par portions, en agitant. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à l'ébullition et on maintient au reflux et en conditions anhydres pendant 7 heures 1/2. On filtre ensuite le mélange réactionnel et on concentre sous vide pour obtenir un résidu que l'on chromatographie sur "Florisilw avec, comme éluant, le mélange 95:5 d'hexane-éther, pour obtenir le 3ss-acétoxy-17-vinylidène-5α-androstane.
PARTIS B-1 : 3ss-acétoxy-5α-pregrane-17α,21-diol-20-one.
On disperse une solution de 200 mg de 3ss-acétoxy-17-vi- nylidène-5a-androstane dans 0,5 ml de pyridine qu'on ajoute à un mélange de 3 ml de benzène contenant 350 mg de tétroxyde d'os mini. après l'addition, on laisse le mélange résultant au repos à 20 C pendant 15 heures, après quoi on ajoute une solution de 50 ml d'eau contenant 3 g de sulfite de sodium et 3 g de bicarbonate de potassium. On chasse ensuite le benzène sous vide et on verse dans le mélange quelques millilitres d'éthanol. On agite ensuite le mélange résultant à 20 C pendant 12 heures, après quoi on a Joute quelques gouttes d'acide acétique jusqu'à ce que le mélange soit neutre.On évapore ensuite le mélange réactionnel et on extrait au chloroforme pour obtenir le 3ss-acétoxy-5x-pregnane-17a, 21-diol-20-one, qu'on peut purifier ultérieurement par chromatographie sur "Florisil".
PARTIE B-2 : 3ss-acétoxy-5α-pregne@e-17α,21-diol-20-one.
Â une solution de 200 mg de 3ss-acétoxy-17-vinylidène- 5a-androstane dispersés dans 80 ml d'éther diéthylique, on ajoute 1 g de tétroxyde d'osmium dans trois gouttes d'eau. On laisse reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 10 Jours, puis on filtre. On lave le filtrat éthéré avec une solution de thiosulfate de sodium et de 1 'eau, on déshydrate sur sulfate de magnésium et on évapore. On purifie le résidu sur silicate de magnésium chromatographique avec, comme éluant, d'abord de l'hexane, puis le mélange 4:1 d'hexane-acétate d'éthyle pour obtenir l@ 3ss-acétoxy-5α-pregnane-17α-21-diol-20-one.
PARTIE B-3 : 3ss-acétoxy-17α-(3'-chlorobenzoyloxy)- 5α-pregnane-20-one et 3ss-acétoxy-21-(3-chlorobenzoyloxy)-5α-pre- gnane-17a-ol-20-one.
On ajoute 1,3 g d'acide m-chloroperbenzoSque à 85 % à une solution de 1 g de 3ss-acétoxy-17-vinylidène-5α-androstane dis persé dans 20 ml de chloroforme. On laisse reposer le mélange réactionnel résultant à la température ambiante pendant 24 heures, après quoi on extrait avec du bicarbonate de sodium, on déshydrate sur sulfate de sodium et on évapore. Après évaporation, on ef fectue la chromatographie du résidu sur "Blorisil" avec, comme éluant, un mélange de benzène à 2 /% d'acétate d'éthyle pour fournir la 3B-acétoxy-17a-(3'-chlorobenzoyloxy)-5a-pregnane-20-one et 1a 3ss-acétoxy-21-(3'-chlorobenzoyloxy)-5α-pregnane-17α-ol-20-one.
La d-α-(3-hydroxyphényl)glyeine est préparée au moyen des procédés connus en pratique et aussi, de préférence, par les procédés suivants 10 Dédoublement de l'acide dl-α-amine-3-méthoxyphénylacéti- que. L'acide dl-α-amino-3-méthoxyphénylacétique [A. H. Neims, D.C.
Deluca, L. Hellerman, "Biochemistry", 5 (1), 203 (1966)] est dédoublé avec l'acide d-1O-camphresulfonique dans l'eau.
On ajoute 33j41 g (0,182 mole) d'acide dl-a-amino-3-méthoxyphénylacétique à une solution de 46,4 g (0,2 mole) d'acide d-10-camphre sulfonique dans 135 ml d'eau entre 50 et 60 ". On filtre la solution et on conserve au réfrigérateur pendant 20 heures0 On recueille par filtration le précipité de d-10-caephre sulfonate d'amino acide0 Le sel est recristallisé plusieurs fois dans l'eau jusqu'à ce qu'un échantillon de l'amino acide régénéré à partir de ce sel ne montre plus de variation de la rotation optique. Ainsi après trois recristallisations dans l'eau, on obtient 3,7 g du d-10-camphre sulfonate d'acide d-α-amino- 3-méthoxyphénylacétique fondant entre 184 et 1850C en se décom- posant.Le sel (1,4 g) est dissout en chauffant dans environ 10 ml d'eau On ajuste le pH de la solution entre 5 et 6 avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré. On laisse le produit se cristalliser, d'abord à la température ambiante, puis au bain de glace, et on obtient après filtration et séchage sous vide sur du pentoxyde de phosphore 0,36 g d'acide d-a-amino-3-métho- xyphényacétique fondant entre 178 et 181 C en se décompasant ; [α]24 D = -129,0 (C = 0,5, acide chlorhydrique 1N). The partie de l'amino acide est recristallisée dans l'eau et séchée sous vide sur du pentoxyde de phosphore ; le produit obtenu fond entre 180 et 1820C en se décomposant; [α[24 D = -1360 (0 = 0,08, acide chlorhydrique 1N0.
Analyse pour C9H11NO301/30 : C, % H, % N, % Calculé : 57,74 6,28 7,48 Trouvé : 57,70; 57,76 6,23;6,18 7,21 Bromhydrate d'acide d-α-amino-3-hydroxyphénylacétique monohvdraté. On chauffe au reflux pendant 2 heures 2S9 g (0,016 mole) d'acide d-a-amino-3-méthoxyphénylacétique et 16 ml d'acide bromhydrique à 48 %. Les matières volatiles sont- chassées sous pression réduite. On ajoute environ 15 ml d'eau au résidu et on chasse cette eau sous pression réduite. On répète cette opération une fois.On sèche le résidu sous vide pour éliminer toute l'eau0 Le résidu séché est recristallisé par dissolution dans du 2-propanol et par addition de "Skellysolve B" jusqu'au point de trouble Après séchage, on obtient 3,0 g de bromhydrate d'acide d-α-amino-3-hydroxyphénylacatique monchydraté, fondant entre 156 et 1620C en se décomposant ; [a]24 = -52 (C = 0,1, eau).
Le spectre infra-rouge et le spectre de résonance magnétique des noyaux sont compatibles avec le produit désiré.
Analyse poru C8M9NO3.ABR.H2O : C, % H, % N, % Calculé : 36,10 4,55 5t26 Trouvé O 37,03 5,12 20 Acide d-α-acétamido-3-nitrophénylacétique. On refroidit au bain de glace une 'suspension sous agitation de 49,8 g (0,254 mole) d'acide d-α-amino-3-nitrophécylacétique [P. Fries, K.
Kjaer, "Acta Chimioa Scand." 17, 2391 (1963)] dans 500 ml d'eau et on ajoute une solution de 8,36 g (0,209 mole) d'hydroxyde de sodium dans 40 ml d'eau, ce qui provoque la dissolution de la plus grande partie de la matière solide0 On ajoute immédiatement 42,7 g (0,418 mole) d'anhydride acétique, puis une solution de 25,1 g (0,627 mole) d'hydroxyde de sodium en quantité suffisante pour maintenir le pH à une valeur d'environ 7. On agite le mélange réactionnel au bain de glace pendant encore 15 minutes, on le filtre, puis on ajuste le pH à 1,8 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On recueille par filtration le produit cristallisé et on le lave à l'eau ; on obtient-25 g de produit fondant entre 172 et 1740C en se décomposant.On recristallize le produit deux fois dans un mélange à 1:1-d'éthanol à 95 % et d'eau et on obtient après séchage sous vide sur du pentoxyde de phosphore 11,8 g d'acide d-α-acétamido-3-nitrophénylacétique fondant entre 183 et 185 C ; [α]24 CD = -179,4 (C = 0,5, éthanol à 95 %).
Le spectre infra-rouge et le spectre de résonance magnétique des noyaux sont compatibles avec le composé désiré.
Analyse pour C10H10N2)5 : C, % H, % N, % Calculé : 50,42 4,23 11,76 Trouvé : 50,56 4,,20 11,73 Acide d-α-acétamido-3-aminophénylacétique. On hydrogène une solution de 9 g (0,0378 mole) d'acide d-a-atétamido-3~nitrophényl- acétique dans 150 ml de méthanol en utilisant 0,6 g de palladium à 5 % fixé sur du charbon, à une pression Initiale de 3,5 bars, sur un appareil d'hydrogénation de Paar pendant 30 minutes.On refroidit la bouteille d'hydrogènation avec un jet d'air pour maintenir la température en dessous de 400, On sépare le catalyseur par filtration, L'évaporation du filtrat donne un produit cristallisé, Deux recristallisations dans le 1 -propanol donnent 3,4 g d'acide d-α-3-aminophénylacétique fondant entre 200 et 201 C et en se décomposant ; [α]24 D - -174,4 (C = 0,5, eau) Analyse pour C10R12N2O3 3 C, % H, % N, N, % Calculé : 57,71 5,81 13,46 Trouvé : 57,78 5,97 137-35 Acide d-α-3-hydroxyphénylacétique. On refroidit à -5 C une solution de 2,1 g (0,01 mole) d'acide d-a-acétamido-3- aminophénlacétique dans 35 ml d'acide trifluoroacétique et on ajoute 0,69 g (0,01 mole) de nitrite de sodium solide0 Après agitation pendant 20 minutes à -5 , on ajoute 5 ml d'acide acétique. On agite le mélange entre 40 et 500 pendant 1,5 heure, puis on chauffe au bain-marie bouillant pendant une demi-heure.
On verse le mélange réactionnel froid sur 30 g de glace pilée.
Par distillation des matières volatiles sous pression réduite, on obtient en tant que résidu une huile visqueuse de couleur légèrement brune.
Le résidu est additionné de 30 ml d'acide chlorhydrique 2N et chauffé au reflux pendant 1,5 heure. Les matières volatiles sont séparées sous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu et on chasse cette eau sous pression réduite, ce qui provoque la cristallisation du chlorhydrate du produit. Le résidu est dissous dans une quantité minimale d'eau, le pH est ajusté à 4,5 avec de l'hydroxyde de sodium à 20 %. On filtre la solution et on conserve le filtrat au réfrigérateur, ce qui donne 0,43 g de cristaux d'acide d-a-amino-3-hydroxyphénylacétique, fondant entre 204 et 2060C en se décomposant. Le filtrat est concentré à sec et on ajoute une petite quantité d'eau au résidu cristallin, ce qui donne une seconde récolte (0,46 g) de l'amino-acide.
Le filtrat de la seconde.récol-te,additionné de 3 ml d'acide chlorhydrique concentré, est concentré à sec. Le résidu est dissous en chauffant dans une faible quantité d'eau, et par refroidissement, on obtient des cristaux de chlorhydrate d'acide d-α- amino-3-hydroxyphénylacétique monohydraté ; on obtient 0,5 g de produit fondant entre 150 et 1530C en se décomposant ; [α]24 D = -91,20 (C, = 0,5, eau). Le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique des noyaux sont compatibles avec le produit désiré.
Analyse pour C8H9NO3.HCl .H2O C C % H % N % Calculé : 43,35 5946 6,32 Trouve : 42,7 5,6 6,17 Résidu : 1,45 % Les valeurs corrigées pour le résidu de 1,45 % sont les suivantes : C = 43,3 % ; H = 5,7 % ; N = 6,26 %.
On rassemble les deux récoltes d'acide d-o-amino-3-hydroxy- phénylacétique et on les met en suspension dans un peu d'eau, on ajoute 2 ml d'acide bromhydrique à 48 % et on évapore à sec la solution filtrée. On recristallise deux fois le résidu dans l'eau et on obtient 150 mg de bromhydrate d'acide d-a-amino-3-hydroxyphénylacétique monohydraté ; le produit fond entre 172 et 1750C ûn se décomposant. [a 24 - - 740 (C = 0,1, eau). Le spectre nfrarouge et le spectre de résonance magnétique des noyaux sont compatibles avec la structure attribuée, Analyse pour C8H9NO3.BBr.H2O : C % H % N % Calculé : 58,10 4,55 5,26 Trouvé : 36,20 4,62 5,32 3.On refroidit à 50 une solution de 38,4 g (0,1845 mole) d'acide d-a-acétamido-3-aminophénylacétique dans 600 ml d'acide trifluoro-acétique préparé entre 15 et 200 et on ajoute 13 g (0,1845 mole) de nitrite de sodium à 98 % par portions pendant une période de temps de 10 minutes , tout en agitant à -5 .
Après agitation pendant encore 25 minutes on ajoute 90 ml d'acide acétique entre -5 et 0 . On chauffe le mélange entre 45 et 500 pendant 1,5 heure (dégagement de gaz), on chauffe au reflux pendant une demi-heure, on refroidit, et on verse sur 500 g de glace pilée. On chasse les matières volatiles sous pression réduite.
En suite de quoi et quel que soit le mode de réalisation adopté, on obtient une machine d'extrusion qui permet de fabriquer dans les meilleures conditions toutes sortes de profilés cylindriques pleins ou tubulaires en matière plastique cellulaire, soit de section circulaire, soit d'une section quelconque, qui peuvent être rigides ou souples.
Cette machine présente de nombreux avantages - celui de permettre un réglage précis du degré d'expansion de la matière cellulaire de remplissage, d'une part par le choix de la section utile du passage d'extrusion ety d'autre part, par le chauffage ou même le surchauffage de la matière qui le parcourt ;; - celui de permettre l'obtention de profilés d'une très faible densité qui peut autre inférieure au 1/3 de celle de la matière employée - celui de permettre iii calibrage précis de l'épaisseur de la couche de la-peau externe dense, quelle que soit la densité de la matière cellulaire interne et d'éviter dans cette couche des traces d'expansion - celui de permettre l'obtension de profilés nouveaux-dans le sens qu'ils se distinguent de ceux antérieurement connus par les qualités ci-dessus énoncées et par le fait autre obtenus selon le procédé et/ou sur la machine conforme à l'invention.
De tels profilés lorsqu'ils sont établis en matière plastique rigide peuvent par exemple constituer des moulures d'encadrement et remplacer le bois ou encore lorsqu'vils sont en matière olastique souple, servir de joints d'étanchéité dans la fabrication de carrosseries d'automobiles ou de cellules d'avions.
Il doit d'ailleurs autre entendu que la description oui précède n'a été donnée qu'à titre d'exemple et qu'elle ne limite nullement le domaine de l'invention dont on ne sortirait pas en remplaçant les détails d'exécution décrits par tous autres équivalents.
L'idée de ce jeu est de se débarrasser le plus rapidement possible de toutes ses cartes en réalisant diverses combinaisons pour obtenir le plus grand nombre de points des adversaires et ainsi gagner la manche.
REGLE DU JEU (de 2 à 4 joueurs) lE FER DU TROUVEUR consiste en un jeu de 97 cartes comprenant 8 séries de I2 cartes différentes (figures de I à I2, planches I et II), plus un fer faisant office de Joker, ainsi que 100 fiches de différentes valeurs (IO-20-50-I00-200), (figure 13, planche II).
LA SERIE comprend I2 cartes.
EX.- Dans la première série : I A - I B - I C - I D - I E IF-IG-IH-II-IJ-IK-Il lE BRELAN comprend 3 cartes de méme valeur.
EX.- I C - 3 C - 7 C LE CARRE comprend 4 cartes de même valeur.
EX.- 3 D - 4 D - 6 D - 8 D LA SUITE est composée de 3 cartes ou plus qui se suivent.
EX. - 5 E - 5 F - 5 G - 5 H LE FER est une carte représentant un fer à cheval qui, hormis les prix (de I A à 8 A) remplace n importe quelle autre carte du jeu.
LA PARTIE A 4 JOUEURS LA DONNE : Chaque joueur tire une carte, celui qui tire la carte ayant le chiffre le plus fort devient le donneur.
EX.- IB - 7D - 8A - 8C, le tireur-du 8C est le donneur.
le voisin de gauche du donneur sera chargé de couper le jeu battu par le donneur. Celui-ci distribue, une à une, en commençant par son voisin de droite et en suivant vers la droite, I2 cartes à chacun des 4 joueurs.
I1 dépose le talon sur le tapis.
le premier à jouer, à droite du donneur, choisit et écarte une des I2 cartes de sa main, il la remplace par la carte supérieure du talon, puis il pose celle écartée à découvert sur le tapis. les joueurs suivant-agissent de même.
La substance à essayer est administrée par voie orale une heure avant l'injection de carragénine, simultanément avec une nouvelle hydratation des animaux; l'augmentation moyenne du volume de la patte est mesurée 5 heures après cette injection. La comparaison des valeurs obtenues pour les animaux traités avec la substance à essayer et pour les animaux témoins, donne la mesure de l'action antiphlogistique. La (4aRS,5SR,9bSR)-l,3,4,4a,519b-hexahydro-5 phényl-2H-indéno[l,2-c]pyridine est active à la dose de 1-10 mg/kg.
La toxicité aiguë de la (4aRS,5SR,9bRS)-7-chloro-5- (p-chlorophényl)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2méthyl-2H-indéno[1,2-c] pyridine a été déterminée chez diverses espèces animales. Les résultats obtenus pour la DL50 sont rassemblés dans le tableau VI.
T A B L E A U VI
DL50 en mg/kg Espèce voie voie animale intraveineuse orale Souris 46#2,2 370#30 Rat 25#1,4 188#36 Lapin 8,7 + 0,93 36 + 16 Pour les autres composés, la DL chez la souris est 50 en général supérieure à 100 ou à 300 mg/kg après administration par voie orale ou sous-cutanee.
Grâce aux propriétés qui viennent d'être exposées, les composés de formule I et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents antisérotonine. Ils seront prescrits à de-s doses quotidiennes comprises entre 1 et 30 mg.
Les composés de formule Ib et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents analgésiques pour le traitement des algies d'origines diverses. Ils seront administrés alors à des doses quotidiennes comprises entre 10 et 100 mg.
Les composés de formule Ia peuvent en outre être utilisés en thérapeutique comme agents antiphlogistiques ou comme inhibiteurs des exsudations. Dans ce cas, la dose quotidienne à administrer sera comprise entre 36 et 100 mg.
Les composés de formule I, ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes médicamenteuses appropriées pour l'aininistration par la voie orale, entérale ou parentérale. En vue de préparer des formes médita menteuses appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients on pourra envisager par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc.; pour des sirops : des solutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose etc.; pour des suppositoires : des huiles naturelles ou dur cies, des cires etc..
Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants, etc., appropriés.
Exemple de composition pharmaceutique: gélules On peut préparer, selon les méthodes habituelles, des gélules ayant la composition suivante: (4aRS,5SR,9bRS)-7-chloro-5-(p-chlorophényl)1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-méthyl-2H indéno [1,2-c ]pyridine 1 mg Talc siliconisé 7 mg Lactose 152 mg