INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Ces deux produits sont préparés en remplaçant l'ampicilline du procédé de l'exemple 1 par un poids équimolaire des acides 6-[d-α-amino-(3- et 4-acétamido)phénylacétaido]pénicillaniques qui sont préparés à partir des acides d-a-amino-3- et 4-acétamidophénylacétiques comme indiqué ci-dessus et comme cela est connu en pratique.
Les acides d-a-amino-3- et 4-acétamidophénylacétiques nécessaires sont préparés chacun au moyen des procédés connus en pratique, de mgme que, de préférence, au moyen des procédés suivants A. Acide d-a-acétamido-phénylacétique On refroidit entre O et 50 une suspension de 50 g (0,331 mole) de d-(-)-2-phénylglycine dans 700 ml d'eau et on ajoute 13,2 g (0,331 mole) d'hydroxyde de sodium en agitant pour obtenir une solution. On ajoute rapidement en une seule fois 67,5 g, (0,662 mole) d'anhydride acétique à la solution énergiquement agitée qui a été initialement refroidie entre O et 50, au moyen d'un bain de refroidissement de sel et de glace.Cette opération est immédiatement suivie de l'addition d'une solution de 39,7 g (0,993 mole) d'hydroxyde de sodium dans 200 ml d'eau, en un courant rapide provenant d'un entonnoir à robinet. La température s'élève à un maximum d'environ 250. La solution est agitée pendant encore 15 minutes au bain de refroidissement, puis acidifiée avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le produit précipité est recueilli par filtration, lavé sur le filtre avec de l'eau et recristallisé dans un mélange à 1:1 d'éthanol à 95 % et d'eau ; on obtient 46,0 g (rendement de 72 %) de produit fondant entre 186 et 1880 [a]24 = -217,90 (C = 1, Ethanol à 95 %).Ce composé est mentionné dans Oeil. 14, 591 Acide-d-a-acétamido-4-nItrohénvlacétique On ajoute lentement 2b g (0,104 mole) d'acide d-a-acétamidophénylacétique à 50 ml d'acide sulfurique concentré , en refroidissant dans la mesure nécessaire pour maintenir la température entre 20 et 250. On agite le mélange pendant environ 20 minutes jusqu'à ce que la majeure partie de la matière solide soit dissoute.
On ajoute goutte à goutte au mélange sous agitation 9,7 ml (0,208 mole) d'acide nitrique (90 %, d = 1,5 ) à un débit tel que le bain de refroidissement de sel et de glace soit maintenu dans la gamme de températures de O à -5 . On agite le mélange réactionnel entre -5 et -100 pendant encore 30 minutes, puis on le verse sur environ 300 g de glace pilée. On recueille par filtration le produit blanc cristallisé, on le lave avec de liteau et on le re cristallise trois fois dans un mélange à 1:1 d'éthanol à 95 % et d'eau ; le produit fond entre 180 et 1820C en se décomposant rendement : 11,5 g (46,4 %). Une autre recristallisation dans l'acétate d'éthyle ne modifie pas le point de fusion [α]24 D - - 206,40 (C = 0,5, éthanol à 95 %).
Analyse pour C10H10N205 : C % H % N % Calculé : 50.42 4,23 11,76 Trouvé : 50,14 4,07 11,96 Acide d-α-acétamido-4-aminophénylacétique On hydrogène une solution de 15 g (0,063 mole) d'acide d-α-acétamido-4-nitrophénylacétique dans 250 ml d'éthanol à 95 % en présence de 0,6 g de palladium à 5 % fixé sur du charbon, sur un appareil d'hydrogénation de Paar, à une pression initiale de 3,5 bars pendant 64 minutes. Le produit se sépare par cristallisation du mélange d'hydrogénation. On ajoute environ 200 ml d'eau, on chauffe le mélange pour dissoudre le produit et on sépare le catalyseur par filtration. Par refroidissement du filtrat, on obtient 9,9 g de produit fondant entre 192 et 1950C.Le produit est recristallisé quatre fois dans un mélange à 1:1 d'éthanol à 95 % et d'eau ; on obtient 4,8 g de produit fondant entre 207 et 2090C en se décomposant ; [aJ24=0 < 182,20 (C = 0,5 , acide chlorhydrique 1N).
Analyse pour C10H12N203 : C % N % N % 57,71 5,81 13,46 57,61 5,67 13,18 et 57,64 Acide d-α-amino-4-acétamidophénylacétique On chauffe au reflux pendant 2 heures 39,2 g (0,188 mole) d'acide d-α-acétamido-4-aminophénylacétique dans 400 ml d'acide chlorhydrique 2N . On concentre le mélange à siccité sous pression réduite. On ajoute de l'eau et on concentre de nouveau la solution à sec. On répète cette opération une fois . On délaie le résidu cristallisé avec du 2-propanol, on filtre, on lave encore avec du 2-propanol, et,après séchage à l'air, on obtient 47 g du chlorhydrate d'acide d-α-amino-4-aminophénylacétique.
On ajuste à un pH de 4,8, avec de l'hydrozyde de sodium.
à 20 %, 10 g du chlorhydrate dans 40 ml d'eau. Des cristaux d'acide d-α-amino-4-aminophénylacétique se séparent. On ajoute 10 mI d'acide thio-acétique à la solution obtenue en ajoutant encore 160 ml d'eau. On agite le mélange pendant 17 heures à 240 sous une atmosphère d'azote. On concentre le mélange réactionnel contenant une certaine quantité du produit cristallisé, à la moitié de son volume initial, et on obtient 4,5 g de produit.
Le produit brut est mis en suspension dans l'eau, la suspension est ajustée à un pH de 4,6 avec de l'hydroxyde de sodium à 20 %, elle est chauffée à 950, traitée au carbone, et on laisse le produit se cristalliser au réfrigérateur pendant une nuit.
La masse gélatineuse obtenue est divisée par chauffage. La matière solide est séparée par filtration ; on obtient 0,2 g de substance fondant entre 203 et 206 C en se décomposant. Le filtrat est dilué avec un volume égal d'éthanol à 95 % et on obtient 1,4 g d'acide d-α-amino-4-acétamidophénylacétique fondant entre 214 et 21500 en se décomposant ; [α]24 D - - 133,40 (C = 0,5, acide chlorhydrique 1N).
Analyse pour C10H12N2O3 : C % E i N % Calculé : 57,71 5,814 13,46 Trouvé : 56,80 et 5,84 et 13,62 56,72 5,89 H2O = 1,32 % Les valeurs trouvées, corrigées pour la teneur en eau de 1,32 % , sont les suivantes : C = 57,52 % ; H = 5,71 % N = 13,80 .
B. Acide d-a-amino-3-aminophéaylacétique On prépare une solution de 9,8 g (0,05 mole) d'acide d-α-amino-3-nitrophénylacétique [P. Friio et A. Kjaer, "Acta Chimica Scand." 17 , 2391 (1963) ; brevet britannique N 1.033.257 dans 200 ml d'eau, en ajustant le pH du mélange à 9,3 avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré. On hydrogène la solution pendant une heure en présence de 0,4 g de palladium à 5 % fixé sur du charbon, sur un appareil d'hydrogénation de Paar, à une pression initiale de ,,5 bars. On refroidit le récipient dans la mesure nécessaire pour empecher la température de monter au-dessus de 30 C.Au bout d'une heure, on ajoute encore 0,4 g de; catalyseur et on continue l'hydrogénati,on pendant encore 1 heure.
On effectue trois opérations ampplémentaires, ce qui hydrogène un total de 39,4 g du composé nitro. L'addition de la seconde quantité de catalyseur est omise dans les autres opérations et on utilise un temps d'hydrogénation d'environ l heure.
Chaque essai est filtré pour éliminer le catalyseur, les filtrats sont rassemblés et concentrés à un faible volume jusqu'à ce que la cristallisation du produit soit déclenchée. Le concentré est dilué avec environ 5 volumes d'éthanol à 95 %, le mélange est conservé pendant une nuit au réfrigérateur et le produit est filtré et encore lavé par délayage avec de l'éthanol à 95 %.
Exemple 5 , \
Dans un autoclave de 400 1 muni d'un agitateur on introduit une solution aqueuse;à 60$ en-poids de 120 kg de sel de nylon 66. Ensuite on y ajoute 3$ en poids, par rapport au monomère, d'un agent antistatique de formule suivante (formule 1) : ;
H0(C2H^0)pjq n (OC2H^)-^Q0H _
35 * +
N.,... H"
1NH(CH2)5COOH : 40 et 0,01, 0,5 ou 2,0$ en poids de tétracosane. L'intérieur
71 07628 2091970
de chaque autoclave est balayé rapidement à lrazote et les polymérisations à l'état fondu sont effectuées à 230°C sous une o
pression de 17,5 kg/cm durant 1 heure, puis à 27G°C sous une pression de 17,5 kg/cm durant 2 heures. La pression est élevée 5 durant 2 heures, et le chauffage est poursuivi durant 30 minutes. Les polymères obtenus sont sortis de l'autoclave sous pression d'azote pour donner des polymères de viscosité relative 45 (mesurée dans une solution d'acide formique à 10% en poids). Le filage de ces polymères est effectué à une tempéra-10 ture de filage de 280°C comme dans l'exemple 1 pour donner des fibres de 210 deniers/24 filaments.
Comme contrôle, un polymère n'ayant que 3a en poids par rapport au monomère d'agent antistatique est polymérisé et soumis au filage dans les mêmes conditions que précédem-15 ment. Les résultats sont indiqués dans le tableau 4. Comme on le voit sur ce tableau, les polymères contenant du tétracosane n'ont pas de tension de dévidage anormale due à une adhérence entre les filaments et peuvent être filés et étirés sans difficulté, en comparaison de ceux qui n'ont que l'agent antistatique 20 seul.
De plus on peut voir que, quant à la quantité d'additif à ajouter, son efficacité est faible à des teneurs inférieures à 0,01^ en poids, mais que si ses teneurs dépassent 2,0a/o en poids elles ont une influence nocive sur les possibili-25 tés de travailler le polymère, et donc que la teneur optimale en additif est comprise entre 0,01$ et 2% en poids.
Tableau 4
Q représente avantageusement les atomes nécessaires pour compléter un hétérocycle contenant 3 à 4 atomes de carbone, un atome d'azote et un atome choisi dans le groupe constitué par l'oxygène, l'azote, le soufre et le sélénium. Des mérocyanines utiles pour préparer les dosimètres suivant l'invention sont décrits, par exemple, aux brevets des Etats-Unis d'Amérique 2 493 747 et 2 493 748.
Des hémicyanines utiles pour préparer les dosimètres suivant l'invention correspondent à la formule où L représente un groupe méthinique, 3 représente les substituants tels 1 4 1 2 que Z et Z , R représente un groupe tel que défini pour R et R2, h représente le nombre entier 1 ou 2, g représente un nombre entier de 1 à 5, et R5 et R6 représentent chacun un atome dthydrogène, un radical alcoyle ou aryle tel que R et R, ou considérés ensemble, ils représentent les atomes non métalliques nécessaires pour compléter un hétérocycle de 4 à 6 chaînons, par exemple un groupe azétidino, pipéridino, indolino, etc., éventuellement substitué par un atome d'halogène, un radical alcoyle, avantageusement alcoyle inférieur, hydroxyle, carboxyle, alcoxycarbonyle inférieur, sulfo, amido, carbamyle, sulfamyle, etc..
Le composé qui libère un acide lorsqu'on le soumet à un rayonnement d'énergie élevée peut être soit un composé monomère soit un composé polymère.
L'acide libéré peut être n'importe quel acide qui décolore le colorant méthinique, avantageusement des hydracides tels que l'acide fluorhydrique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, etc..
Des composés monomères qui libèrent un acide lorsqu'on les soumet à un rayonnement d'énergie élevée,utiles pour préparer les produits sensibles suivant l'invention comprennent des alcanes inférieurs halogénés tels que le tétrabromure de carbone, le pentabromoéthane, l'hexabromoéthane, l'hexachloroéthane, etc..
Des composés polymères qui libèrent un acide lorsqu'on les soumet à un rayonnement d'énergie élevée, utiles pour préparer les produits sensibles suivant l'invention, comprennent des polymères filmogènes, solides dans les conditions normales, dont la masse moléculaire moyenne est habituellement supérieure à 1000, avantageusement supérieure à 10 000. Ces polymères sont avantageusement des polymères halogénés. Des polymères filmogènes halogénés utiles contiennent 25/100 à 75/100 en masse d'halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome. On utilisera avantageusement des polymères halogénés lepolvchlorure de vinyle et/ tels que/le polychlorure de vinylidène et des colorants méthiniques solubles dans les solvants organiques usuels, car les solutions obtenues peuvent être facilement appliquées sur un support pour préparer les dosimètres suivant l'invention.Des solvants des polymères halogénés comprennent l'acétone, la 2-butanone, la méthyléthylcétone, le tétrahydrofuranne, etc., des mélanges de ces solvants ou d'autres solvants connus des polymères difficiles à dissoudre tels que les polychlorures de vinyle et les polychlorures de vinylidène. D'autres polymères utiles comprennent le polychlorure de vinyle surchloré, le polyacétochlorure de vinyle, etc..
On peut aussi utiliser des copolymères halogénés plus facilement solubles dans les solvants, par exemple des copolymères d'un monomère à groupe vinylidène, avantageusement le chlorure de vinylidène et d'au moins un autre monomère tel qu'un acrylate d'alcoyle, par exemple l'acrylate de méthyle, l'acrylate d'éthyle, l'acrylate de n-butyle, l'acrylate d'hexyle, l'acrylate de p-chloroéthyle, le méthacrylate de méthyle, etc., l'acrylonitrile, le chlorure de vinyle, l'acétate de vinyle, le butyrate de vinyle, etc..
On peut aussi utiliser des copolymères (a) de monomères insaturés halogénés tels que le l,1,3,3,3-pentachloropropène-1, le fluorotrichloroéthylène, le 1,1-difluoro-2,2-dichloroéthylène, le trichloroéthylène, etc. et (b) de chlorure ou de bromure de vinyle ou de vinylidène, d'un acrylate d'alcoyle tel que mentionné précédemment, etc..
On peut aussi utiliser des polymères aromatiques halogénés, par exemple des copolymères de monomères aliphatiques halogénés et d'un monomère aromatique tel que le styrène, le vinyltoluène, le vinylcarbazole, en particulier les polymères et copolymères qui présentent de bonnes caractéristiques de solubilité. La concentration en chlore de ces polymères et copolymères qui contiennent du chlorure de vinyle est habituellement comprise entre 35/100 et 55/100 en masse et la concentration en chlore de ces polymères et copolymères qui contiennent du chlorure de vinylidène est habituellement comprise entre 25/100 et 75/100 en masse, avantageusement entre 40/100 et 70/100 en masse.
Lorsque les polymères et copolymères ont tendance à se décomposer lentement à la lumière, en présence d'oxygène, on peut améliorer leur stabilité en conservation grâce à des composés antioxydants ou stabilisants. On peut aussi ajouter aux polymères et copolymères d'autres adjuvants tels que des plastifiants, etc.. On utilisera avantageusement des adjuvants qui ne libèrent pratiquement pas d'acide fort lorsqu'on les soumet à un rayonnement d'énergie élevée. On peut, cependant, utiliser des adjuvants qui libèrent un acide fort, à condition que la quantité d'acide fort libéré par l'adjuvant soit pratiquement identique à celle qui est libérée par le polymère pour un meme nombre de rad absorbé.
Comme on l'a mentionné précédemment, on peut préparer un mélange homogène d'un composé libérant un acide lorsqu'on le soumet à un rayonnement d'énergie élevée et d'un colorant méthinique dans un solvant approprié, puis appliquer une couche du mélange homogène sur un support ou former un film, sans support auxiliaire. Si le composé qui libère un acide lorsquton le soumet à un rayonnement d'énergie élevée n'est pas filmogène, on peut ajouter au mélange un liant filmogène, tel qu'un ester de cellulose, qui soit compatible avec ce mélange.
On utilise habituellement 1 mg à 15 mg de colorant méthinique par gramme de composé libérant un acide. On peut faire varier considérablement la quantité de solvant suivant la solubilité des constituants du mélange utilisé pour former la couche ou le film sensible aux rayonnements d'énergie élevée du dosimètre suivant l'invention.
On peut appliquer la composition sensible aux rayonnements d'énergie élevée, soit sous la forme d'une couche appliquée sur un support, soit sous la forme d'un film sans support auxiliaire. L'épaisseur de la couche peut varier considérablement, mais elle est habituellement comprise entre 1 lu et 200 lu, 1 'épaisseur du film sans upport auxiliaire étant habituellement comprise entre 50 su et 500 ju.
Les produits sensibles suivant l'invention peuvent comprendre n'importe quel support photographique usuel, par exemple un film de nitrate de cellulose, d'acétate de cellulose, de polytéréphtalate d'éthylèneglycol, un support de papier, etc.. On peut aussi utiliser un support comprenant un substratum électriquement conducteur, tel qu'une couche métallique appliquée sur un film plastique, particulièrement utile pour les enregistrements cathodiques.
Les produits sensibles suivant l'invention peuvent comprendre une ou plusieurs couches sensibles aux rayonnements d'énergie élevée. Lorsqu'ils comprennent plusieurs couches sensibles, chacune d'elles peut être sensible à un domaine d'exposition déterminé ou à des quantités de rayonnements absorbées déterminées.
Dans l'ensemble, les composés de formule générale (I) ont une ou plusieurs des activités suivantes, mises en évidence par des tests normalisés effectués sur des animaux à sang chaud, ou bien ils sont intéressants à utiliser comme composés intermédiaires pour la préparation d'autres composés de formule générale (I) doués par exemple d'activitéiuréti- que, anti-inflamatoire, cardiovasculaire, hypoglycémique et stimulante. Par exemple, beaucoup de ces composés sont doués de propriétés anti-inflammatoires qui sont mises en évidence dans les tests de Winter et Collaborateurs, "Proc. Soc. Biol.
Med." 1962, 111, 544 et Buttle et Collaborateurs, "Nature", 1957, 179, 629. Quelques composés sont aussi doués d'mtaivité anti-réserpine dans le test in vivo conforme à la méthode décrite par Beryl M. Askew dans "Life Sciences", 1963, 1, 725-730. Certains des composés ont été soumis à un test d'activité hypoglycémique d'après la méthode suivante On fait jeûner pendant environ 16 heures des rats du sexe mâle pesant 170-200 gO On prélève dans la queue un échantillon témoin de sang et on administre ensuite l'échan- tillon du composé dressai, par une sonde stomacale.On prélève ensuite des échantillons de sang d'heure en heure pendant cinq heures et on détermine la variation'de la concentration en sucre dans le sang. Dans ce test, on trouve que ltalpha,alpha- diphényl-(1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidylzméthanol, l'alpha-(m- chlorophénylD-alPha-phényl-(1,4,5,6-tdtrahydro-2-pyrimidyl)- méthanol. l'alpha-(p-chlorophényl)-alpha-phényl-(1,4,5,6-tétra hydro-2-pvrimidyl )méthanol et le [4,4(ou 5,5)-diméthyl-2- imidazolinyl]-alpha,alpha-diphénylméthanol produisent un abaissement de la glycémie de plus de 20 % pour au moins trois des échantillons d'essai prélevés d'heure en heure, par administration à la dose de 30 mg/kg. lies trois derniers composés sont également doués dtune activité analogue lorsqu'on les administre à la dose de 15 mg/kg. Certains des composés de l'in- vention sont également des antagonistes: bEta-adrénocepteurs.
Par exemple, l'alpha,alpha-diphényl-(1,4,5,6 - tétrahydro-2 pyrimidyl)méthanol produit de la bradycardie chez des animaux dé laboratoire et antagonise 12 augmentation du rythme cardiaque provoqué par l'isoprénaline, sans antagoniser les effets périphériques. Certains des composés ont été soumis à un test d'ac- tivité diurétique par la méthode suivante : On fait jeûner des rats du sexeale pendant 18 heures, mais on les laisse accéder librement à l'eau de boisson pendant cette période de temps. lie lendemain, on vide les vessies des animaux en exerçant une légère pression sur la région abdominale inférieure et on administre ensuite les composés par voie orale, sous la forme de solutions aqueuses.On ajuste les concentrations des solutions de manière que chaque animal reçoive sa dose appropriée dans un volume équivalant à 25 ml par kg de poids corporel. Lbs animaux traités de la même façon sont placés deux à deux dans des cages destinées à l'étude du métabolisme (sans nourriture ni eau de boisson) et on recueille lturine pendant trois heures. A la fin de cette période de temps, on vide les vessies des animaux de la manière indiquée ci-dessus. Dans ce test, on trouve que l'alpha-(2,6-diméthylphényl)-alpha phényl-(1,4,5,6-tétrahyc1ro-2-pyrimidyl)méthanol à la dose orale de 30 mg/kg, produit une augmentation de 611 % du volume de l'urine, comparativement au témoin.
Attendu que les composés de formule générale (I) sont doués dans l'ensemble dtactivité pharmaceutique, l'invention concerne en outre une composition pharmaceutique qui con tient une forme pharmaceutiquement active d'un composé de l'in- vent ion en association avec un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique. On peut utiliser tout véhicule convenable connu en pratique pour préparer les compositions pharmaceutiques.
Dans cette composition, le véhicule peut entre solide ou liquide ou il peut consister en un mélange d'une matière solide et d'un liquide. lies compositions solides comprennent des poudres, des comprimés et des capsules. Un véhicule solide peut titre une ou plusieurs substances qui peuvent aussi se comporter comme des agents modifiant le godet, des lubrifiants, des solubilisants, des agents de mise en suspension, des liants ou des agents de désintégration des comprimés; le véhicule peut aussi entre une substance d'enrobage. Dans le cas de poudres, le véhicule est une matière solide finement divisée qui est en mélange avec l'ingrédient actif finement divisé.Dans des comprimés, ltin- grédient actif est mélangé avec un véhicule doué des propriétés liantes nécessaires, en proportions convenables, et le mélange est comprimé à la forme et aux cotes désirées. lies poudres et les comprimés contiennent de préférence 5 à 99, notamment 10 à 80 % de l'ingrédient actif. lies véhicules solides convenables comprennent le carbonate de magnésium, le stéarate de magnésium, le talc, le sucre, le lactose, la pectine, la dextrine, ltamidon, la gélatine, la gomme adragante, la méthylcellulose, le sel de sodium de la carboxyméthylcellulose, une cire de bas point de fusion et le beurre de cacao. le terme "compositiont' désigne également la formulation d'un ingrédient actif avec une matière utilisée comme véhicule pour former une capsule dans laquelle l'ingrédient actif (avec ou sans autre véhicule) est entouré par le véhicule, qui est donc en association avec lui. lies cachets entrent également dans le cadre de cette définition.
Les compositions liquides stériles comprennent des solutions, suspensions, émulsions, sirops et élixirs stériles.
l'ingré('ient actif peut être dissous ou mis en suspension dans un véhicule liquide stérile acceptable du point de vue pharmaceutique, par exemple liteau ou un solvant organique stérilisés, ou un mélange des deux. De préférence, le véhicule liquide se prête à une injection par voie parentérale. Lorsque l'ingrédient actif est suffisamment soluble, il peut être dissous dans une solution saline normale utilisée comme véhicule ; s'il est trop insoluble dans la solution saline, on peut souvent le dissoudre dans un solvant organique convenable, par exemple une solution aqueuse de propylène-glycol ou de polyéthylèneglycol. Il convient généralement d'utiliser uFe solution aqueuse de propylène-glycol contenant 10 à 75 % de glycol en poids.
Dans d'autres cas, on peut préparer des compositions par dis- persion de l'ingrédient actif finement divisé, dans une solution aqueuse d'amidon ou du sel de sodium de la carboxyméthylcellulose ou dans une huile convenable, par exemple l'huile d'arachide. Des compositions pharmaceutiques liquides qui sont des solutions ou suspensions stériles peuvent autre administrées par injection intramusculaire, intrapéritonéale ou sous-cutanée. Dans de nombreux cas, un composé est doué d'activité par voie orale et peut être administré par cette voie, sous la forme d'une composition liquide ou solide.
De préférence, la composition pharmaceutique est présentée sous la forme posologique unitaire. Dans cette forme, la composition est subdivisée en doses unitaires contenant des quantités appropriées de ltingrédient actif ; la forme posologique unitaire peut 8tre une composition sous emballage, ce dernier contenant des quantités déterminées de composition il s'agit, par eXemple, de poudres ou de fioles ou d'ampoules emballées. lia forme posologique unitaire peut entre une capsule ou un comprimé, ou bien il peut s'agir du nombre approprié de ltune quelconque de ces formes sous emballage.La quantité d'ingrédient actif contenu dans une dose unitaire de composition peut varier ou peut titre ajustée de 5 ou moins de'5 mg à 500 ou plus de 500 mu, en fonction du cas particulier et de l'activité de ltingrddient actif. L'invention concerne aussi la forme posologique unitaire des composés seuls, en l'absence de véhicule.
litinventipn est illustrde par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif.