INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Pour obtenir la combinaison optimum de spécificité et de puissance de la- sensibilité biologique, on préfère certains composés entrant dans le cadre des formules VIIIe et IXe. Comme discuté précédemment, ces formules représentent es composés du type PGE3 et les composés du type PGF3a. vn se référant aux formules VIIIe et IXe , lorsque -CH2-CH=CH-A-COOR1 est attaché en configuration a et, dans le cas de la formule Xe, lorsque l'hydroxy du noyau est également attaché en configuration a, la stéréochimie est typique des PGE3 et PGF3a optiquement actifs connus. Suivant l'invention, les composés préférés des formules VIIIe et IXe sont ceux dans lesquels -CH2-CH=CH-A-COOR1 et i'hydroxy du noyau sont en a, n est égal à 1 et A est le triméthylène, R4 est de l'hydrogène et R3 est de l'hydrogène ou du méthyle, tandis que R2 est de Méthyle Ces composés préférés montrent une spécificité et/ou une puissance supérieures de sensibilité biologique.
Certains composés entrant dans le cadre des formules VIIIe à XIe sont spécialement intéressants pour un ou plusieurs des besoins énumérés précédemment, car ils ont une durée d'activité beaucoup plus longue que d'autres composés entrant dans le cadre des formules génériques, notamment le PGE3, le pGF3a, le PGF35, le PGA3 et le PGB3, et du fait qu'ils peuvent & re administrés par voie orale, sous-linguale, intravaginale, buccale ou rectale, au lieu d'entre administrés par injection ou infusion habituelle intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée, comme on l'a indiqué précédemment pour les utilisations de ces prostaglandines connues et des autres composés englobés par les formules VIIIe à XIe.Ces qualités sont avantageuses car elles facilitent l'entretien de taux uniformes de ces composés dans le corps avec des doses moindres, plus courtes ou plus petites, tout en permettant une administration par le patient lui-meme.
En ce qui concerne les formules VIIIe à XIe, ces composés spéciaux englobent ceux dans lesquels A représente -(CH2)b-Z- ou b est égal à 0, 1, 2 ou 3, et Z est un éthylène substitué par 1 ou 2 atomes de fluor, un ou deux radicaux de méthyle ou/d'éthyle, ou par un alkyle de 3 ou 4 atomes de carbone. Ces composés spéciaux englobent également ceux dans lesquels R2 représente l'éthyle, le propyle, l'isopropyle, l'isobutyle, le butyle tertiaire, le 3,3difluorobutyle, le 4,4-difluorobutyle ou le 4,4,4-trifluorobutyle.
Ces composés spéciaux englobent aussi ceux dans lesquels A représente -(CH2)b-Z- tel que défini ci-dessus, et R2 représente l'éthyle, le propyle, l'isopropyle, l'isobutyle, le butyle tertiai re, le 3,3-difluorobutyle, le 4,4-difluorobutyle ou le 4,4,- 4-tri- fluorobutyle. Parmi ces composés spéciaux, on préfère tout particulièrement ceux dans lesquels R3 et R4 représentent/tous deux de l'hydrogène.
Dans le cas de Z, le groupe d'éthylène divalent -CH2-CH2- est substitué sur l'un ou l'autre ou les deux atomes de carbone, c'est-à-dire en a et/ou en P par rapport à la fonction carboxylate.
A titre d'exemple,-Z représente -CH2CHF-, -CHF-CH2-, -CH2-CF2-, -CHF-CHF-, -CH2-CH(CH3 )-, -CH(CH3)-CH2s, -CH2C(CH3)2-, -C (CH3) 2-CH2-, -CH(CH3)-CHtCH3)-, et il en est de mame pour l'éthyle, et pour un atome de fluor et un radical méthyle ou éthyle et un radical méthy- le et un radical éthyle. Z peut aussi autre de l'éthylène substitué sur Mun ou l'autre des atomes de carbone par du propyle, de lsiso- propyle, du butyle, de l'isobutyle, du butyle secondaire ou du butyle tertiaire.
Bien que tous ces composés spéciaux décrits présentent les avantages spéciaux de longue durée et de voies d'administration orale, sous-linguale, intravaginale et rectale, il yf,a un groupe plus limité encore de composés englobés par ces formules qui ont ces qualités à un degré particulièrement élevé.Ce sont les composés dans lesquels A représente -CH2-Z-, c'est-à-dire dans lesquels b de -(CH2)b-Z- est égal à 1, en particulier lorsque Z représente de l'éthylène, avec un atome de fluor ou un radical méthyle, ou avec 2 atomes de fluor ou 2 radicaux de méthyle sur les mêmes atomes de carbone, ou avec du butyle, de l'isobutyle, du butyle secondaire ou du butyle tertiaire sur les atomes de carbone a (adjacents) par rapport à la fonction carboxylate, les composés dans lesquels R2 re présente -C (CH3) 3, -CH2CH (CH3) 2' -CH2CF3, CH2CHF2t ou CH CF CH et les composés dans lesquels A et R sont tous deux définis de ces manières plus limitées.
Le PGE3 racémique, le PGF3a-racémique, le PGF3 racémique, le PGA3 racémique , le PGB3 racémique et les autres composés englobés par les formules VIIIe et XIe sont utilisés pour les be-soins décrits ci-dessus sous la forme de l'acide libre, sous la forme de l'ester ou sous la forme d'un sel acceptable pharmacologiquement. Lorsqu'on utilise la forme ester, il s'agit d'un ester quelconque parmi ceux entrant dans le cadre de la définition précédente de R1. Cependant, on préfère que l'ester soit6vEn alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement. Parmi ces alkyles, on préfère tout particulièrement le méthyle et l'éthyle pour l'absorption optimum du composé par le corps ou par le système de l'animal expérimental.
Des sels acceptables pharmacologiquement de ces composés des formules VIIIe, IXe, Xe et XIe ,intéressants pour le besoins décrits précédemment, sont les sels avec des cations métalliques acceptables pharmacologiquement, avec l'ammonium, les cations d'amines ou les cations d'ammonium quaternaire.
Les cations métalliquesAspécialement préférés sont ceux dérivant des métaux alcalins , par exemple le lithium, le sodium et le potassium, et des métaux alcalino-terreux , par exemple le magnésium, et le calcium, bien que des formes cationiques d'autres métaux, par exemple l'aluminium, le zinc et le fer, entrent également dans le cadre de l'invention.
Des cations d'amines acceptables pharmacologiquement sont ceux dérivant d'amines primaires, secondaires ou tertiaires.
Les signaux de synchronisation sont amenés à la première chaîne de comptage 4, prévue au poste central, de meme qu'à une deuxième chaîne de comptage 5, formée par les divers étages compteurs 6 (mis en circuit les uns après les autres) des postes de communication 7. La chaîne de comptage 4 se compose également des divers étages compteurs 8 dont le capacité de comptage correspond à celle des étages compteurs 6 correspondants de la deuxième chaîne de comptage 5. Les chaînes de comptage sont constituées de telle manière qutelles puissent être préparées par les signaux de commutation amenés à leur entrée 9.Des dispositifs de décodage 10, disposés à la suite des étages compteurs et commandés par ceux-ci provoquent chaque fois lorsque la capacité de comptage des étages compteurs précédents est dépassée, une commutation de rappel à la position initiale et transmettent par la ligne de commande 11, à l'étage compteur suivant, un signal de commutation qui prépare cet étage de telle manière qu'à l'arrivée du signal de synchronisation le plus proche le cycle de comptage de cet étage compteur suivant commence.A la suite du décodeur du dernier étage compteur il est placé un dispositif de commutation 12 qui, lorsqu'il est excité, influence le générateur de synchronisation de telle manière quflà l'intérieur de la séquence régulière 13 (fig. 2) des impulsions 14 de synchronisation, il naisse par exemple par suppression d'un certain nombre prédétermine de telles im pulsions, une lacune d'impulsion 15 qui sert à la synchronisation. il est chaque fois placé en amont du premier étage compteur des chaînes de comptage 4 et 5, un étage de synchronisation 16 également alimenté par le générateur de synchronisation 1.L'étage en question est constitué de telle manière que pendant la séquence régulière des impulsions, il reste inactif mais que s'il se présente des lacunes d'impulsions plus grandes donc des lacunes d?impulsionsl5, servant à la synchronisation, il devienne actif et excite l'entrée 9 de l'étage compteur suivant. Ainsi la première impulsion de synchronisation 17 qui suit une lacune d'impulsion 15 décIenche forcément le comptage à l'intérieur des chaînes de comptage 4 et 5, tout en préparant les premiers étages de comptage de celles-ci. Après le déroulement du cycle de comptage de chaque étage compteur, celui-ci prépare étage compteur qui suit de telle manière que grâce à la séquence des impulsions de synchronisation, le comptage puisse s'effectuer parallèlement d'une manière continue dans les divers compteurs des chaines 4 et 5.
Les dispositifs 10 de décodage qui sulvent les étages compteurs reproduisent chaque fois la position de comptage de l'étage compteur précédent et en présence d'un commandement de réglage s'adressant à la ligne 18 de transmission des impulsions de commande reliée à ces décodeurs émettent dans la position d'impulsion attribuée une impulsion de commande, tandis que dans les zones du schéma des impulsions de synchronisation auxquelles les fonctions de commande sont adjointes, ils peuvent de leur côté recevoir des impulsions de la ligne 18 de transmission des impulsions de commande et déclencher les fonctions attribuées à la position temporelle de celles-ci.La ligne 18 de transmission des impulsions de commande, re lient le poste central et les postes de communication, à l'intérieur de la boucle, sert donc au trafic dans les deux sens. Elle peut amener aux postes de communication les impulsions de commande, déclenchées à l'intérieur du poste central mais elle peut aussi amener au poste central de même qu'aux autres postes de communication, les signaux de commande, déclenchés dans un des postes de communication. Un commandement de réglage déclenche des signaux de commande qui, dans leur position temporelle, dé terminent tant l'adresse à laquelle ces signaux doivent être envoyés que la fonction qutil faut déclencher à cet endroit et en conséquence, on peut exploiter au bon endroit et d'une manière correcte en se basant sur sa position temporelle dans la séquence des impulsions de synchronisation un signal transmis par l'intermédiaire de la ligne 18 de transmission des impulsions de commande.
Le fonctionnement de principe du déclenchement de signaux définis dans leur position temporelle par un étage compteur et de la réception de signaux en fonction de leur position temporelle par rapport à un schéma d'impulsions, cela au moyen d'un étage compteur, va être expliqué en se référant àla figure 3 examinée en liaison avec les figures 2 et 4.
Au moins lors de la transmission, les signaux de synchronisa tion sont amenés par l'intermédiaire de la boucle 2 à tous les étages sous une forme polie. L'étage 19 de mise en forme de l'impulsion, commandé par mes signaux polis forme, en partant de ceux-ci, des impulsions d'une lar geur et d'une raideur de flanc, fixées d'avance, à savoir des impulsions renforcées au moyen de l'amplificateur 20 et amenées chaque fois aux étages "FIip-Flop" 21 à 24 de l'étage compteur 6. Puisqu'aucun des étages " Flip-Flop" n'est préparé, les impulsions de synchronisation régénérées restent d'abord sans effet. Si le premier étage Flip-Flop est préparé audelà de l'entrée 9, il modifie sa position de manoeuvre à rémission de l'impulsion suivante de synchronisation et prépare ainsi à la commutation le plus'proche des étages "Flip-Flop".Cette commutation s'effectue dès l'arrivée de la plus proche impulsion de synchronisation. Le troisième des étages "Flip-Flop" est alors simultanément préparé. De cette manière, les étages "Flip-Flop" sont commutés l'un après l'autre de leur position initiale la position de manoeuvre indiquée àla figure 4 par des carrés vides. La position de commutation de départ des 4 étages compteurs est désignée par 0 à la première ligne de la figure 4. La deuxième ligne ca- ractérise le chiffre 1 et le Flip-Flop 21 est commuté à la deuxième position de commutation. Suivent les chiffres 3 et 4, 4 étant la position de commutation dans laquelle tous les étages Flip-Flop sont commutés.Au moyen de la ligne qui passe du départ D à la deuxième entrée 25 du Flip Flop-21, il est transmis, lorsque cette position de comptage est attein te, un signal qui prépare la commutation de rappel du Flip-Flop 21 dans la position de départ. C'est pourquoi à l'arrivée du signal le plus proche de synchronisation, ce Flip-Flop est commuté de manière à être rappelé dans se position initiale, comme ceci est représenté en 5 à la sixième ligne de la figure 4. Ln continuant la commutation, les Flip-Flops 22, 23 et 24 sont commutés l'un après l'autre de manière à etre rappelés dans la position de départ tandis que chacun des Flip-Flops prépare la commutation de rappel du suivant.Lorsque l'avant-dernier de ces Flip-Flops est commuté de manière à être rappelé à sa position de départ, il émet en même temps un signal de préparation qui, dans la position de comptage 7 è décodé par l'étage ET 26, amène par l'amplificateur 27 à la ligne de commande 11, un signal qui prépare l'étage suivant de commutation. Le présent étage de commutation reste également à l'arrivée d'autres signaux de synchronisation dans la position de départ jusqulà ce que, à l'intérieur du-cycle le plus proche des signaux de synchronisation, l'entrée 9 du Flip-Flop 21 soit à nouveau excitée et soit ainsi préparée à exécuter lecycle de commutation.
Les positions de commutation respectives sont décodées par des étages ET dont la figure 3 ne représente que les étages ET 28 et 29. Deux entrées des étages ET sont respectivement reliées aux sorties de l'étage compteur 6 qui caractérise sans ambiguité une position de commutation de l'étage compteur. Dans la figure 4, ces sorties sont placées dans les lignes caractérisant les positions de commutation derrière le chiffre repérant la position de comptage. Ainsi la position ET 28 ne peut devenir agissante que pendant une durée d'impulsion dans la position qui corres pond à la position de comptage 1 de 1' étage compteur 6. En conséquence les deux entrées (déterminant la position de l'impulsion)de étage ET sont reliées aux sorties A et B des Flip-Flops 21 et 22.Une troisième entrée de l'étage ET est. alimentée par la ligne. interne de synohronisa tion pour assurer l'exactitude de la position temporelle et de la limitation des signaux franchissant l'étage ET 28. La manoeuvre proprement dite s'effectue par un interrupteur 30 qui, pour déclencher une opération, est placée au côté opposé, Dans cette disposition, l'étage ET 28 est toujours preAt à travailler dans une position de commutation déterminée à l-'inté rieur du cycle de commutation de l'étage compteur 6, la position exacte des flancs de l'impulsion étant déterminée au-delà de la troisième entrée au moyen des impulsions de synchronisation. Les signaux ne sont toute fois transmis que si l'interrupteur 30 qui suit est fermé pour. la transmission d'une information ou d'un signal.Dans oe cas les impulsions émises par l'étage ET 28 sont "polies" au moyen d'un étage intégrateur 31 de telle manière que ces impulsions, par suite de leur plus faible teneur en harmoniquss.puissentpasser plus facilement la ligne 18 de transmis sion des impulsions de commande. passant à l'intérieur de la boucle, que la diaphonie sur d'autres conducteurs soit réduite et qu'au déchiffrage les impulsions perturbatrices raides puissent être éliminées.
Si, inversement, il est transmis, par la ligne 18 de transmission des impulsions de commande, un signal de commande qui doit déclen cher une opération de commutation par l'intermédiaire du présent étage de commutation, ce signal doit être amené dans une position temporelle qui, à l'intérieur du schéma d'impulsions, correspond à la séquence d'impulsions de cet étage compteur. Dans exemple d'exécution, on suppose que d'une autre poste de communication ou du poste central, il est transmis un signal dont la position temporelle correspond au "2" à l'intérieur du cycle du présent étage compteur 6.Le signal amené par la ligne 18 de transmission des impulsions de commande est régénéré par étage de mise en forme de l'impulsion 32 et-amené à la troisième entrée d'un étage ET 29, dont les deux premières entrées sont reliées aux sorties B et C de l'étage compteur 6. L'étage BU 29 est ainsi préparé seulement pendant la position de commutation 2 du cycle de comptage du présent étage compteur 6 B. Une impulsion qui arrive en ce moment peut ouvrir l'étage ET 29 et déclencher un signal de sortie.Puisque dans de nombreux cas, on nta pas besoin de signaux courts en forme d'impulsion pour commander, déclencher ou commuter des opérations subordonnées à une telle impulsion, il est disposé à la suite de ltetage ET 29, un étage temporel 33 qui, à l'arrivée d une impulsion, saute dtune première position de commutation à une deux ième et se maintient dans cette deuxième position de commutation, au moins pendant un temps prédéterminé. L'étage temporel est monté de telle manière que cette deuxième position de commutation subsiste aussi longtemps que des impulsions sont amenées à cet étage suivant une sequence regulière.
C'est pourquoi la constante de temps de cet étage temporel 33 est à dimensionner de telle manière qu'elle corresponde au moins à la durée d'une séquence d'impulsions. Si par exemple, grave à la fréquence de la séquence d'impulsions du générateur de synchronisation 1 et au nombre des im pulsions 14 par séquence d'impulsion 13, la séquence totale d'impulsions atteint une durée de 0,5 sec, la constante de temps est utilement choisie un peu plus grande pour que la deuxième position de commutation soit maintenue aussi longtemps que se présentent, à intervalle de 0,5 seconde, les impulsions périodiques et qu'ainsi l'opération commandée soit maintenue d'une manière permanente mais déjà à la première absence d'une telle impulsion l'étage temporel 33 revient immédiatement dans sa position de commutation de départ et termine la fonction commandée.
La figure 2 donne une vue synoptique des diverses impulsions de synchronisation, de commutation et de commande de même que du travail successif des Flip-Flops des étages compteurs. La première ligne de cette figure montre la séquence 13 des impulsions de synchronisation 14 du gé nérateur de synchronisation 1. Pour pouvoir représenter plus clairement la lacune d'impulsion 15 provoquant la synchronisation, on a montré plus dl une séquence. La ligne commence par les deux dernières impulsions d'une fréquence, puis vient la lacune d'impulsion et ensuite, dans une représentation interrompue une séquence complète des impulsions de synchronisation auxquelles se raccordent à nouveau une lacune d'impulsion et les deux premières impulsions de la séquence suivante.Comme on l'a déjà expliqué les lacunes d'impulsion 15 sont produites par le dispositif de commutation 12, qui après le déroulement d'une séquence dtimpulsions, supprime chaque fois quelques impulsions de synchronisation 14, au nom bre de 4 dans l'exemple d'exécution représenté ou interrompt pour la du rée de ces impulsions de synchronisation la liaison entre le générateur de synchronisation 1 et les lignes 2 et 3 de synchronisation. Dès l'absence des impulsions de synchronisation les étages de synchronisation 76 deviennent actifs et induisent une impulsion de synchronisation 34 qui est amenée comme impulsion de commutation aux premiers étages compteurs des chal- nes de comptage et préparent ceux-ci.La première impulsion de synchronisation 17 de la séquence qui suit la lacune d'impulsion commute les étages de synchronisation 16 en les rappelant à leur position initiale et termine l'impulsion de synchronisation 34.
Les 4 lignes suivantes illustrent le comportement de commutation d'un premier étage compteur dont divers Flip-Flops par l'effet des impulsions de synchronisation commutent les étages compteurs l'un après l'autre,de la position de départ à la position excitée, cela après préparation par le signal de synchronisation et commutent ensuite l'un après l'autre ces memes étages pour les rappeler dans leur position de départ.
Dans la dernière position de commutation 7 avec les sorties C 3, il est déclenché une impulsion de commutation 35 qui, amenée à l'entrée 9 de lt étage compteur suivant, prépare celui-ci pendant que le premier étage compteur après avoir parcouru tout son cycle reste inactif jusqu'à ce qu'à lt extrémité de la lacune d'impulsion, suivant la séquence d'impulsion, il soit à nouveau préparé par un signal de synchronisation. Après parcours complet du cycle, il est encore déclenché ici, comme le montre la ligne suivante du dessin, une signal de synchronisation 35 qui prépare l'étage compteur suivant.Les signaux dont la signification est expliquig en se référant à la figure 3, sont transmis par la ligne 18 de transmission des impulsions de commande et sont représentés à la ligne extreme inférieure de la figure 2 comme signaux de commande 36 et 37. A la figure 3, on avait constaté qutil s'agit de signaux des positions de comptage 1 et 2 de 1' étage compteur représenté à cet endroit. Dans le schéma de la figure 1, on est parti de l'vidée que dans le cas de la figure 3 il s'agissait du deuxième étage compteur de la chaîne de comptage 5, de sorte que le si gnal de commande 36 de l'étage compteur 1 correspond à la 8e impulsion de la séquence d'impulsions et que l'impulsion de commande 37 correspond à la 9e impulsion. On notera ici que les représentations du schéma 2 se rapportent respectivement à deux channes de comptage, fonctionnant parallèlement, de telle manière que la séquence 13 (représentee à la première ligne) des impulsions de synchronisation soient transmises par les li gnes de synchronisation 2 et 3 de la figure 1 et agissent sur deux chaînes de comptage, que le signal de synchronisation 34, représenté à la ligne 2, soit produit par les étages de synchronisation 16, tant de la chaîne de comptage 4 que de la chaîne de comptage 5 et prépare chaque fois le pre mier étage compteur de cette chaîne, pendant que les lignes suivantes intéressant chaque fois les positions de commutation des étages compteurs, valent tant pour un étage compteur de la chaîne de comptage 4 que pour 1' étage compteur de meme rang de la chaîne de comptage 5.L'impulsion de commande 36 est, dans l'exemple supposé, produit dans l'étage compteur dt un poste de communication par suite de l'interrupteur 30 transféré à cet endroit et est exploité en même temps dans étage compteur de même rang de la première chaîne de comptage 4 du poste central, tandis que l'im pulsion ae commande 37 part du deuxième étage compteur de la chaîne de -comptage 4, actionne l'étage temporel 33 dans le deuxième étage compteur de- la chaîne de comptage 5 et déclenche ainsi une fonction de commande.
Conformément au cycle de comptage choisi pour l'exemple d'exécution il est représenté à l'extrémité de la séquence d'impulsions, huit impulsions auxquelles il n'est attribué aucune position changeante de commutation d'étages compteurs. Cette représentation doit permettre de montrer que l'installation d'appel conforme à l'invention peut eAtre complétée à volonté en cas de besoin. On pourrait alors sans plus raccorder un autre étage compteur pour lequel il est prévu de la place dans le schéma des impulsions mais on a en outre la possibilité de raccourcir ou d'allonger en cas de besoin la séquence des impulsions.S'il est prévu douze impulsions sans que celles-ci soient utilisées il ne faudra prévoir au poste central qutune chaîne de comptage simple qui apres parcours de la chaîne de comptage et retardée d'abord d'autres impulsions en nombre égal à huit par exemple, actionnera le dispositif de commutation 12. D'un autre coté on ne devra plus partir d'un nombre fixe d'impulsions et dans le cas où il faudrait prévoir de nouvelles extensions de l'installation dl appel, la séquence des impulsions de synchronisation et avec elle la multiplicité des possibilités de transmettre des signaux de commutation peuvent être allongées ou continuées à volonté.Si d'un cote on attache de la valeur à ce que déjà dans une installation de plus faible capacité, les étages temporels tels que l'étage 33 soient immédiatement commutés pour etre rappelés à leur position de départ en cas d'absence d'un signal, mais que d'un autre coté, dans le cas d'une extension de l'installation ces étages ne reviennent pas prématurément à leur position de commutation de dé part il est nécessaire dans de tels cas, d'adapter à la durée des séquences dtimpulsions la constante de temps de étage temporel.