INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Exemple 22 l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2-(3-oxopentyl)-2H-indéno[l,2-c] oyridine On procède comme cela est décrit à l'exemple 21; on obtient ainsi le chlorhydrate de la 1,d,4,9bStétrahydrc-5-méthyl- 2-(3-oxopentyl)-2K-indéno[l,2-c]pyridine qui fond à 176-178 (avec décomposition).
Exemple 23 1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2-(5-méthyl-3-oxOheXyl)-2H-indéno [1,2-c]pyridine A une solution de 18 g de chlorhydrate de 1,3,4,9btétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[1,2-c]pyridine et de 9,05 g de triéthylamine dans 150 ml de diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte, tout en agitant et à 600, une solution de 13,7 g d'iso butylvinylcétone dans 30 ml de di'-éthylformamide. On laisse la réaction se poursuivre pendant 20 minutes à la même température et on dilue ensuite dans 500 ml de benzène. On extrait à plusieurs reprises le mélange réactionnel avec de l'eau, puis n sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant.
On dissout le résidu d'évaporation dans du méthanol et on ajoute la quantité calcuiée d'acide chlorhydrique éthanolique et de l'éther. On recristallise le produit qui a précipité dans un mélange de méthanol et d'éther, ce qui donne le chlorhydrate de la 1,3,4,9b-tétranydro-5-méthyl-2-(5-méthyl-3-oxohexyl)-2H-indéno [1,2-c]pyridine qui fond à 184-1860 (avec décomposition).
En procédant de manière analogue, on obtient les composes suivants (exemples 24 à 26): Exemple 24 2-[3-(p-chlorophényl)-3-oxopropyl]-1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl 2H--indénotl,2-c3pyridine Après évaporation du solvant, on dissout le résidu dans du méthanol et on ajoute la quantité calculée d'acide chlorhydrique éthanolique et de l'éther. On-libère la base ën traitant le chlorhydrate brut par une solution de carbonate de potassium.On extrait avec du chloroforme et on purifie par deux cristallisations successives dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole; la base libre fond à 96-990, Exemple 25 2-[3-(p-bromophényl)-3-oxopropyl]-1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl 2H-indéno[1,2-c]pyridine On isole la base libre comme à l'exemple 24; elle fond à 120124t agrès recristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de petrole.
Exemple 26 1,3,4,9b-tétrahydro-2[3-(p-méthoxyphényl)-3-oxopropyl]-5-méthyl2H-indéno[1,2-c]pyridine On isole la base libre comme à l'exemple 24; elle fond à 95-97 après recristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole.
Exemple 27 1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2-(3-oxo-3-phénylpropyl)-2H-indéno [1,2-c]pyridine On chauffe à l'ébullition pendant 18 heures, tout en agitant9 une suspension de 7 g de chlorhydrate de 1,3,4,9b-tétra- hydro-5-méthyl-2H-indéno[1,2-c]pyridine, 4,9 g d'acétophénone et 9,5 g de paraformaldéhyde dans 120 ml d'éthanol. On filtre le mélange réactionnel, cn évapore le filtrat à siccité et on recristallise le résidu dans un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole; on obtient ainsi le chlorhydrate de la 1,3,4,9b-tétra- hydro-5-méthyl-2-(3-oxo-3-phénylpropyl)-2H-indéno[1,2-c]pyridine qui fond à 184-185 .
Exemple 28 2-[3-(p-fluorophényl)-3-oxopropyl]-1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl2H-indéno[1,2-c]pyridine On chauffe à l'ébullition au reflux pendant une heure, tout en agitant, un mélange de 18 g de chlorhydrate de 1,3,4,9b- tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[1,2-c]pyridine, 10,2 g de p-fluor acétophénone et 2,75 g de paraformaldéhyde dans 75 ml méthanol.
On ajoute 2,75 g de paranormaldéhyde, on laisse bouillir au reflux pendant une heure et on ajoute encore 5,5 g de paraformaldéhyde. On laisse réagir pendant 4 heures à la température d'ébullition et on refroidit ensuite dans d la glace. Afin de purifier le récipité cristallin obtenu, on le recristallise à deux reprises dans un mélange d'éthanol et d'eau, puis dans du méthanol. On obtint ainsi le chlorhydrate de la 2-[3-(p-fluorophényl)-3-oxopropyl]-1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[1,2-c] pyridine qui fond à 200-2Q,0.
En procédant de manière analogue, on obtient les com- posés suivants (exemples 29 à 34): Exemple 29 1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2. [3-oxo-3-(m-tolyl)propyl]-2Hindéno[l,2-c]pyridine Le chlorhydraGe fond à 180-1820 (avec décomposition).
Exemple 30 1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-[3-oxo-3-(o-tolyl)propyl]-2H-indéno [1,2-c lpyridine Pour libérer la base, on traite le chlorhydrate brut par une solution de carbonate de potassium et on extrait au chloroforme. Après dissolution de cette base brute dans de l'acétone, on ajoute la quantité calculée d'acide maléique et on purifie le précipité qui s' est formé par dcux rccristallisations successives dans du méthanol à 95ffi. L'hydrogéno-maléate fond à 166-168 (avec décomposition).
Exemple 31 1,3,4.9b-tétrahydro-2-[3-(m-méthoxyphényl)-3-oxopropyl]-5-méthyl2H-indéno[1,2-c]pyridine Après recristallisation dans de l'éthanol à 95%, le chlorhydrate fond à 183-185 (avec décomposition).
Exemple 32 2-[3-(p-chlorophényl)-3-oxopropyl]-1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl2H-indéno[1,2-c]pyridine Pour libérer la base, on traite le chlorhydrate brut par une solution de carbonate de potassium et on extrait avec du chloroforme; on purifie la base ainsi obtenue par deux recristallisations successives dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole; elle fond à 96-990, Exemple 33 2-(3-(p-bromophényl)-3-oxopropyl]-1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H indéno [1,2-c ipyridine On libère et on purifie la base comme décrit à l'exem- ple 32; elle fond à 120-124 .
Exemple 34 1,3,4,9b-tétrahydro-2-[3-[p-méthoxyphényl)-3-oxopropyl]-5-méthyl2H-indéno[1,2-c]pyridine On libère et on purifie la base comme décrit à l'exem- ple 32; elle fond à 95-970.
Exemple 35 1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2-(4,4-diméthyl-3-oxopentyl)-2Hindéno[1,2-c]pyridine On chauffe pendant 2 heures à 1200, tout en agitant, un mélange de 18 g de chlorhydrate de 1,3,4,9b-tétrahydro-5- méthyl-2H-indéno[1,2-c]pyridine, de 10,6 g de pinacolone et 24,4 g de paraformaldéhyde dans 100 ml d'acide acétique glacial. On évapore le mélange réactionnel à siccité, on reprend le résidu par de l'eau et on alcalinise par addition de carbonate de potassium solide. On extrait ensuite au benzène, on sèche les extraits benzéniques et on les évapore. On dissout dans de l'acétone la base brute ainsi obtenue et on ajoute la quantité calculée d'acide chlorhydrique éthanolique. Le précipité ainsi obtenu est recristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther.On obtient ainsi le chlorhydrate de la 1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2-(4,4- diméthyl-3-oxopentyl)-2H-indéno[1,2-c]pyridine qui fond à 1931940 (avec décomposition).
Guepinia spethulariu Fr.
Cryptoderma yamanoi Imazeki
Lentaria mucida (Fr.) Corner
Clavaria zollltigerl Lev. em. Over
Kuehneromyces mutabilis (Fr.) Sing. et Sm.
Rhodophyllus crassipes (Imaz, et Toki) Imaz. et Hongo
Stereum gausapatum Fr.
TABLEAU 19 (4)
sucre croissance croissance
—a tx>
TABLEAU 11 (2)
">4 O
«uni
OU 0L>
TABLEAU 1 (2)
Famille Micro-organisme Taux d'inhibition de la croissance co du sarcome 180 (% o ; O
Tyromyces incarnatus Imazeki
Phellinus igniarius (Fr.) Quel.
Inonotus tabacinus (Mont.) Karst.
REACTIONS FAISANT INTERVENIR DES NUCLEOPHILES SULFURES Exemple D15 (1) 3-méthylthiométhyl-7p-phénylacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate, de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde On a fait barboter du méthanethiol dans une solution de 3-bromométhyl-7ss-phénylacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle,1ss=oxyde (0,559 g, 1 mmole) et de triéthyl amine (0,14 ml, 1 mmole) dans du N,N-diméthylformamide (20 ml) pendant 2 minutes. La solution a été lavée à 200 pendant 30 minutes.Par dilution d'une fraction avec de l'éthanol, on a obtenu une solution ayant une valeur A max 274 nm. On a fait passer de l'azote pendant 45 minutes dans la solution de diméthylformamide qui a été ensuite diluée avec de l'eau et du chlorure de méthylène (25 ml de chaque). La phase aqueuse a été séparée et extraite avec du chlorure de méthylène (25 ml). Les extraits au chlorure de méthylène ont été réunis et lavés avec de l'eau (3 x 25 ml), du HCl 2N (25 ml) et de l'eau (25 ml), séchés et évaporés jusqu'à obtention d'une huile jaune (0,64 g).L'huile a été dissoute dans de l'acétone (10 ml) et la solution a été diluée avec du pétrole léger (P.E. 40 à 600, 20 ml), ce qui a donné une matière solide gélatineuse or ange pâle qui a été séparée par filtration, lavée a.vec un mélange d'acétone et de pétrole léger (1:2) et séchée; (0,403 g, 77%),#max 273,5 nm (E1cm1% 155). Une partie (0,23 g) de ce solide été cristallisée dans de méthanol, ce qui a permis d'obtenir lester 1ss-oxyde (0,13 g), P.F. 141 à 1430, [α]D +730,Â max 274 nm ( 70900), #max (CHBr3) 3384 (NH), 1790 (azétidin-2-one), 1736 (CO2R) 1680 et 1500 (CONH), et 1042 cm-1 (S # 0), # 1,63 (1H, d, J 9Hz; NH), 2,71 (5H, s, C6H5), 4,19 (1H, dd, J 9 et 5 Hz; C7-H), 4,80 et 5,00 (2H,AB-q; J 12 Hz; CH2CCl3), 5,00 (1H, d; J 5 Hz; C6-H), 5,91 et 6,30 (2H, AB-q, J 18 Hz;C2-H2), 6,28 et 6,49 (2H, AB-q; J 14 Hz; C3-CH2S), 6,36 (2H, s, PhCH2), 8,00 (3H,.s, SCH3) (Trouvé: C, 42,7%; H, 3,6%; Cl, 19,7%, N, 5,4%, S, 12,0%. Pour C19H19Cl3N2O5S2(525,9), le calcul donne C, 43,4%; H, 3,6%; Cl, 20,2%; N, 5,3%; S, 12,2%).
(2) 3-méthylthiométhyl-7ss-phénylacétamidocéph-3-ème-4-carboxylate de 2, 2 2-trichloroéthyle Une solution de 3-méthylthiométhyl-7ss-phénylacéta- midocéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, îp-oxyde impur (266 mg, environ 0,5 mmole) et de trichlorure de phosphore (0,10 ml, environ 5 équiv.) a été agitée à 200 pendant 2,5 heures, conservée à 00 pendant 64 heures, puis chauffée sous reflux pendant 1 heure.A ce moment, une chromatographie en couche mince(acé- tone-chlorure de methylène;1:25) n'a révélé qu'une trace de matière de départrestante.le solvant a été évaporé et l'huile résiduelle a été purifiée par chromatographie en couche mince sur du gel de silice Kieselgel (PF254+366), en éluant avec un mélange dlacé tone et de chlorure de méthylène (1:25).On a ainsi obtenu l'ester désiré sous forme d'un solide gélatineux orange pâle (42 mg)#max 267 nm (E1cm1% 126), # (CDCl3), 2,72 (5H, s, C6H5 3,87 (1H, d, J 9 Hz; NH), 4,23 (1H, dd, J 9 et 5 Hz; C7-H), 5,02 (1H,d, J 5 Hz; C6-H), 5,04 et 5,31 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH2CCl3) 6,24 et 6,60 (2H, AB-q, J 14 Hz; C3-CH25), 6,39 (2H, s, PhCH2), 6,45 (2H, s, C2-H2) et 7,97(3H, s, SCH3).
(3) Acide 3-méthylthiométhyl-7ss-phénylacétamidocéph-3-éme-4 carboxylique Une solution de 3-méthylthiométhyl-7ss-phénylacétamidocéph-3-ème- 4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, (environ 2,7 g, 5 mmoles) da.ns du chlorure de méthylène(20 ml) a été refroidie à 00, puis or.
a ajouté de l'acide (40 ml). Du zinc en poudre (4 g, activé par lavage avec du HCl 2N) a été ajouté et le mélange réactionnel a été maintenu à 0 C pendant 1 heure. A ce moment, une chromatogra phie en couche mince (acétone-chlorure de méthylène; 1:15) a révélé qu!il n'y avait eu qu'une faible réaction.
Le mélange réactionnel a été agité à 200 pendant 5 heures, au bout desquelles une chromatographie en couche mince a indiqué qu'il ne restait plus que 5 à 10% de la matière de départ. Le mélange réactionnel a. été filtré et le filtrat a été évaporé sous vide.L'huile résiduelle a été dissoute dans de l'acétate d'éthyle (100 ml) et extraite avec une solution à 3% de bicarbonate de sodium ( 2 x 100 ml). les extraits aqueux ont été lavés avec de l'acétate d'éthyle (50 ml)etacidifies jusqu pH 2,3 avec du HCl 10 N sous une couche d'acetate d'éthyle (75 ml). La phase aqueuse a été re-extraite avec de l'acétate d'éthyle ( 2 x 50 ml) et les extraits à l'acétate d'éthyle réunis ont été lavés à l'eau (100 ml), séchés et évaporés sous vide, ce qui a permis d'obtenir l'acide désiré sous forme d'une mousse jaune (1,54 g, 81,5%),#max (pH 6, phosphate) 263,5 nm (#8.470), T(D20,NaHC03) 2,66 (5H, s, C6H5), 4,49 (1H, d, J 5 Hz;; C7-H), 4,98 (1H, d, J 5 Hz; C6-H), 6,33et 6,73 (2H, AB-q, J 14 Hz; C3-CH2S), 6,35 et 6,75 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2=H2), 6,36 (2H, s, PhCH2), 8-,01 (3H, s, SCH3).
(4) Acide 7 ss-amino-3-méthylthiométhyloéph-3-ème-4-carboxylique On a ajouté du chlorure de triméthylsilyle (3,27 ml, 27,65 mmoles) à une solution d'acide 3-méthylthiométhyl-70-phé- nylacétamidocéph-3-ème-4-carboxylique (1,325 g, 3,5 mmoles) et de pyridine (2,11 ml, 26,25 mmoles) dans du chlorure de méthylène (130 ml)O Le mélange réactionnel a été agité à environ 30 pendant 1,75 heure puis refroidi à -120. On a ajouté de la pyridine (4,09 ml, 55 mmoles) et du pentachlorure de phosphore (2,865 g, 13,8 mmoles) dans du chlorure de méthylène sec (20 ml) et le mélange a été agité à 12 pendant 40 minutes, après quoi du méthanol froid (55 ml). a été ajouté lentement, de façon que la température n'excède pas -100, Le mélange a été agité à -100 pendant 30 minutes. A ce moment le ba.in de refroidissement a été retiré et liagitation s'est poursuivie pendant encore 1 heure. La solution réactionnelle a. été ajoutée à une solution aqueuse d'acide formique (50%, 7,5 mî) et le pH a été ajusté à 2,0 à l'aide de triéthylamine. Pa.r agitation à ce pH pendant 45 minutes, il s'est séparé une fine matière solide. Cette matière solide a été séparée par filtration et séchée.On a ainsi recueilli l'amino acide désiré (140 mg, 15%),#max (pH 6, phosphate) 265 nm (E1cm1% 303), # (D20, NaHC03), 6,80, 8,74 (signaux typiques pour HN(C2H5)3; 1/6 mole) contaminé vraisemblablement par du chlorhydrate de triéthylamine. Le pH du filtrat a été ajusté à 3,5 à l'aide de triéthylamine. A ce moment une quantité supplémentaire de matière solide a commencé à se séparer . Le mélange a été maintenu à 40 jusqu'au lendemain, après quoi la matière solide a été séparée par filtration, la.vée avec du chlorure de méthylène et séchée. On a. ainsi obtenu une seconde ré colte d'amino acide (98 mg, îî%), À (pH 6, phosphate) 266,5 max nm ( 9.500) .
(5) 7ss-amino-3-méthylthiométhylcéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2.2 trichloroéthyle. hydrogéno p-toluènesulfonate et chlorhydrate Une solution de 3-méthylthiométhyl-7ss-phénylacéta- midocéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2, 2-trichloroéthyle (environ 2,7 g, 5 mmoles) dans du chlorure de méthylène (25 ml) a été refroidie à 00, puis de la pyridine (593 mg, 7,5 mmoles) et du pentachlorure de phosphore (1,56 g, 7,5 mmoles) ont été ajoutés.
Le mélange réactionnel a été admis à se réchauffer jusqu'à 200 en l'espace de 15 minutes, a.près quoi il a été agité à cette température pendant 2 heures. Cette solution a été ajoutée goute à goutte, en l'espace de 15 minutes,à du méthanol sec (12 ml) refroidi à -250, de façon que cette température soit maintenue pendant toute la durée de l'addition. On a continué à agiter pendant 15 minutes à -20 - -250, puis les solvants ont été évaporés sous vide. L'huile résiduelle a été répartie entre de l'a cétate d'éthyle et de l'eau (25 ml de chaque). La couche aqueuse a été séparée et re-extraite avec de l'acétate d'éthyle (25 ml).
Les couches d'acétate méthyle réunies ont été lavées avec de l'eau et du HCl 0,5N (25 ml de chaque). Les couches aqueuses réunies ont été concentrées sous vide jusqu'à environ 50 ml et ajustéesd'un pH de 0,5 à un pH de 5,8 à l'aide d'une solution 1N d'hy-- droxyde de sodium sous une couche d'acétate d'éthyle (25 ml).La phase aqueuse a été reextraite à l'aide dsacétate d'éthyle (25 ml) et les couches d'acétate d'éthyle réunies ont été lavées avec de l'eau (25 ml), séchées, concentrées sous vide jusqu'à environ 25 niL et traitées à l'aide d'une solution d'acide p-toluènesulfonique monohydraté (0,95 g, 5 mmoles), dans de l'acétate d'éthyle (25 ml).
Il s'est séparé immédiatement une huile orange, cette séparation étant suivie de l'apparition d'une matière solide blanche; l'huile s'est solidifiée, en maintenant une température de 40 jusqu'au lendemain. La matière solide a été séparée par filtration, lavée avec de l'acétate d'éthyle froid et séchée. On a ainsi obtenu l'hydrogèno -p-toluènesulfonate désiré (196 mg, 7,0%), P.F.
195 à 196 (déc.) [α]D + 1,2 #max. (MeOH) 272 nm ( # 6.370).
Une matière solide s'est séparée en deux fractions des couches d'acétate d'éthyle combinées provenant de la séparation initiale. Ces récoltes ont été séparées par filtration et séchées. Ainsi, on a. obtenu le chlorhydrate désiré (84 mg, 3,9%), P.F. 155 à 157 (déc)#max. (MeOH) 275 nm (E1cm1% 153); (2) (58 mg, 2,7%), P.F. 173-178 (déc.)#max. (MeOH) 275 nm (E1cm1% 151).
Exemple D16 7ss-phénylacétamido-3-n-propylthiométhylcéph-3-ème4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1 oxyde.
Une solution de 3-bromométhyl-7ss-phénylacétamidocéph3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde(56 mg, 0,1 mmole),de n-propanethiol (0,18 ml, 2 mmoles) et de triéthylamine (0,01 ml, environ 0,1 mmole) da.ns du N,N-diméthylformamide(1 ml) a été maintenue à environ 250 pendant 45 minutes, diluée avec de l'acétate d'éthyle (30 ml),lavée avec de l'eau salée (6 x 30 ml) et évaporée, On a ajouté de l'acétate d'éthyle (3 x 30 ml) a.u résidu et on a évaporé après chaque addition pour éliminer les traces de thiol. l'huile résiduelle (61,5 mg) a été purifiée par chromatographie en couche mince en utilisant un système acétone-chlorure de méthylène (1:9)comme éluant.On a ainsi obtenu l'ester 1 -oxyde désiré (25 mg, 42%),#max. 275 nm (# 7.650),#1,63 (1H, d, J 9 Hz; NH), 2,70 (5H, s, C6H5), 4,20 (1H, dd, J 9,5 Hz; C7-H), 4,81 5,04 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH2CCl3), 5,02 (1H, d, J 5 Hz; C6-H), 5,92, 6,29 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2), 6,29, 6,49 (2H, AB-q, J 14 Hz; C3-CH2S), 6,36 (2H, s; C6H5CH2), 7,56 (2H, t; SCH2CH2), 8,5(2H, m; SCH2CH2CH3), 9,10 (3H, t; CH2CH3).
Exemple D17 (1) 7p-formamido-3-méthylthiométhylcéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle,1ss-oxyde Une solution de 3-bromométhyl-7ss-formamidocéph-3- ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde(14,06 g, 30 mmoles)dans du N,N-diméthylformamide (200 ml) a été refroidie à 200 et traitée avec une solution de méthanethiol (2,2 ml, 41 mmoles) dans du N,N-diméthylformamide froid (environ -20 ). On a ajouté de la triéthylamine (4,2 ml, 30 mmoles)et on a enlevé le bain de refroidissement. La solution agitée a atteint une température de 170 en une heure, après quoi elle a été rincée avec un courant rapide d'azote jusqu'au lendemain, pour éliminer l'excès de méthane thiol.La solution a été ensuite divisée en deux parties égales, dont l'une a été utilisée directement pour la réduction de la fonction 1ss-oxyde L-cfo B5(1)], l'autre étant traitée comme suit. La solution a été versée dans de l'eau (600 ml) et extraite avec du chlorure de méthylène (1 x 200 ml,2 x 100 ml).
les extraits réunis ont été lavés avec du HCl 2N et de l'eau (200 ml de chaque), séchés et évaporées, ce qui a donné une matière solide cireuse jaune pâle. Par cristallisation dans du méthanol (20 ml) on a obtenu des aiguilles. blanches qui ont été recueillies en utilisant une quantité supplémentaire de méthanol froid(20 ml).
0,41 " 90 100
0,31 " 100 90
TABLEAU 7 (3)
Cortinariaceae tî 11
Phodophyllace Boletaceae
Boletaceae
Russulaceae
Cortinarius subdelibutus Hongo
Cortinarius subarmillatus Hongo
Inocybe asterospora Quel
42,39
Hydnaceae
Steccherinum ochraceum (Fr.) S.F.Gary
41,77
0,22
Hericium laciniatum (Leers) Banker
(b)7ss-formamido-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, 1ss-oxyde.
(1) Une suspension de 7ss-amino-3-méthyl-céph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle hydrogéno p-toluènesulfonate (155,5 g; 0,3 mmole) dans de l'acétate d'éthyle (600 ml) et de l'eau(600ml) a été agitée avec du carbonate de sodium(36,0 g) pendant 1 h. 1/2.
Les couches ont ensuite été séparées et la couche aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (230 mi) Les couches organi- ques réunies ont été lavées à l'eau (600 ml), séchées et évaporées ce qui a permis d'obtenir une huile brune qui a été dissoute dans du formiate d'éthyle (500 mi) Cette solution a été chauffée sous reflux pendant une heure, puis évaporée sous vide L'huile brune obtenue a été redissoute dans de l'acétate d'éthyle (600 ml) et lavée successivement avec du HCl 2N (600 ml), de l'eau (600 ml), une solution à 3% de bicarbonate de sodium (600 ml), de l'eau (600 ml), puis séchée et évaporée sous vide, ce qui a permis d'ob- tenir une mousse jaune pâle (112,3 g). Cette mousse a été dissoute dans du chlorure de méthylène (1 litre), refroidie dans de la glace et agitée, tandis que de l'acide peracétique (0,285 mole; 0,95 éq.) a été ajouté pendant 35 minutes, après quoi on a agité encore pendant 30 minutes à la température ambiante. Pendant ce temps, une certaine cristallisation du produit s'est opérée.On a ajouté du chlorure de méthylène (1 litre) et la solution obtenue a été lavée successivement avec de l'eau (800 ml) et une solution à 3% de bicarbonate de sodium (1 x 1.500 ml, 1 x 800 ml), puis séchée et concentrée sous vide jusqu'à un volume d'environ 400 mlO On aajouté du méthanol (450 ml) et la solution a été refroidie lentement à 0 C en agitant0 La matière solide fine blanchâtre obtenue a été recueillie et réunie à deux autres récoltes obtenues par concentration des liqueurs mères.Les matières solides réunies ont été lavées avec un mélange d'éther èt de méthanol (19:1; 750 ml) et séchées à 400 sous vide, ce qui a permis d'obtenir le composé désiré (91,2g; 78%). P.F.168-171 (déc.), [α]D + 105 #max. 269,5 nm (E1cm1% 174).Un petit échantillon de ce produit a été recristallisé dans de l'éthanol, pour obtenir un échantillon analytique sous forme de solvat du type hémi-étha- nol, P.F. 176-181 (déc.), [α]D + 107 #max 269 nm (# 7,740), #max. (CHBr3) 3610 (éthanol), 3440(NH), 1800(azétidin-2- one), 1741(C02R), 1698 et 1509(CONH), et 1041 cm- (S#O),# (CDCl3) 1,74(1H, s; CHO), 2,90 (1H, d, J 10 Hz, NH), 3,82 (1H,dd, J 10 et 4 Hz; C7=H), 4,99 et 5,16 (2H, AB-q,J 11 Hz; CO2CH2CCl3), 5,40 (1H,d, J 4 Hz;C6-H), 6,28 et 6,69 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2), 7,74 (3H, s; C3=CH3) 0 Des signaux typiques à6,34 et 8,76 ont révélé la présence d'une demi-mole d'éthanol (Trouvé : C,35,0,0%; H, 3,4%; Cl, 25,5%; N, 6,7%; S,7,7%. Pour C11H11Cl3 N2O5S 0,5 C2H5OH (412,7),le calcul donne : C, 34,9%; H, 3,4%; Cl, 25,8%; N, 6,8% S, 7,8%).
(2) Une solution de 7ss-formamido-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de 2,2,2 trichloroéthyle (6,43 g, 17,2 mmoles) dans du chlorure de méthylène (50 ml) a été refroidie à à 0 et de l'acide peracétique (46,2% p/v; 2,98 ml, 1,05 équiv.) a été ajouté goutte à goutte, en agitant, en l'espace de 10 minutes.La solution jaune pâle a 'été agitée à 0 pendant 30 minutes, après quoi on a permis à cette solution de revenir à la température ambiante, puis on l'a lavée successivement avec de l'eau, une solution aqueuse à 3% de bicarbonate de sodium et de l'eau (50 ml de chaque), ce traitement étant suivi d'un séchage et d'une évaporation qui ont donné une matière solide jaune (5,79 g). Cette matière solide a été cristallisée par trituration avec de méthanol chaud (50 ml). On a ainsi obtenu le composé désiré sous forme d'un solvat éthanolique (4,67 g, 66%), P.F. 178-183 (déc.), [α]D + 110 , #max. 269 nm (@7450) similaire en ce qui concerne ses spectres au composé dé décrit en (1) ci=dessus.
Préparation A4 7ss-formamido-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle, 1ss- oxyde (a) 7ss-amino-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle Un mélange d'acide 7ss-amino-3-méthylcéph-3-ème 4--carboxylique (16,09 g, 75,2 mmoles), de dioxanne (100 ml), d'acide sulfurique (10 ml) et d'isobutylène (90 ml) a été agité dans un autoclave jusqu obtention d'une solution claire (2 1/2 heures). La solution a été refroidie et versée dans un mélange de bicarbonate de sodium aqueux (600 ml), de glace (100 g) et d'acé- tate d'éthyle (150 ml).La couche aqueuse a eté encore extraite à deux reprises avec de l'acétate d'éthyle, et les extraits ont été lavés avec de l'eau salée et séchés @ Par évaporation, on a obtenu une gomme qui a été triturée avec du pétrole(P.E.40-60 ) pour former des cristaux blanchatres (11,17 g, 55%). Un échantillon a été recristallisé dans de éther, ce qui a permis d'obtenir l'ester pur, P.F. 126 , [α]D + 107 (EtOH), #max. 271 nm.
(E1cm.1%239) (Trouvé : C,53,1% ; H, 6,5%; N, 10,1%; S, 11,5%. Pour C12H18N2O3S, le calcul donne C, 53,3%; H, 6,7%; N, 10,35%; S, 11,85%).