FR 3160407 A1 20250926 FR 2402983 A 20240325 La présente invention concerne un complexe peptidique supramoléculaire comprenant plusieurs domaines d’oligomérisation peptidiques capables de former des complexes multivalents, liés à au moins une molécule de liaison à un antigène et à au moins un groupement chélateur liant au moins un métal lourd (M). (pas de figure) Complexe peptidique radiosensibilisant La présente invention concerne de nouveaux complexes peptidiques supramoléculaires destinés à augmenter l'efficacité des radiothérapies. Plus précisément l'invention vise l'utilisation de complexes peptidiques supramoléculaires comme radiosensibilisants. Dans le domaine en constante évolution du traitement du cancer, la radiothérapie reste à l'avant-garde du traitement du cancer. En conséquence, d'importants travaux ont été réalisés pour améliorer la fenêtre thérapeutique de la radiothérapie externe. Les agents radiosensibilisants sont apparus comme une voie prometteuse pour améliorer localement l'impact thérapeutique des radiations dans les cellules tumorales. Ces radiosensibilisants reposent sur la manipulation des interactions physiques entre les rayonnements ionisants en particulier les rayons X et les agents radiosensibilisants comprenant des métaux lourds. Cette approche implique l'utilisation de métaux à haut numéro atomique (Z), qui ont la capacité d'améliorer la production d'électrons grâce à des effets photoélectriques et à une émission d'électrons Auger lorsqu'ils sont exposés à des rayonnements. Ce nombre amplifié d'électrons, à son tour, génère des électrons secondaires par des processus physiques, notamment la diffusion Compton et l'absorption photoélectrique, conduisant finalement à la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS). Cette amplification de l'ionisation conduit à des dommages radio-induits directement aux cellules cancéreuses lorsqu’un agent radiosensibilisant se trouve dans une tumeur. Dans l'ensemble, ces radiosensibilisants améliorent considérablement le rapport thérapeutique de la radiothérapie, ce qui en fait un domaine de recherche convaincant dans la quête d'amélioration de l'impact du traitement du cancer. Parmi les développements notables dans le domaine des radiosensibilisants, on peut citer les nanoparticules d'oxyde d'hafnium de Nanobiotix (WO2014114732), et les nanoparticules de gadolinium à base de silice de NH Theraguix (WO2021019268), toutes deux actuellement en cours d'évaluation clinique, et qui se sont révélées prometteuses pour augmenter la dose de rayonnement délivrée aux patients. Pourtant, la volonté d'explorer des agents radiosensibilisants plus complexes est en augmentation, par exemple en combinant divers métaux de haut numéro atomique, tels que le gadolinium et le bismuth, afin d'exploiter les avantages complémentaires qu'ils offrent. Néanmoins, des études antérieures de simulation de Monte-Carlo ont démontré que l'escalade de dose localisée est directement liée au nombre de nanoparticules internalisées par cellule et non au numéro atomique du métal composant la nanoparticule. Cependant, un tel résultat est difficile à valider biologiquement, car les processus de synthèse complexes et l'interférence potentielle entre plusieurs composants métalliques ont posé des défis pour comparer directement les propriétés de radiosensibilisation de différents métaux dans le même cadre nanoparticulaire. La présente demande propose une nouvelle approche pour combler cette lacune dans la compréhension de la radiosensibilisation. Selon la présente invention, des peptides hétérodimères supramoléculaires fonctionnalisés d’une part avec des molécules de liaison à au moins un antigène pour améliorer le ciblage des tumeurs, et d’autre part avec des métaux lourds sont donc utilisés avantageusement en tant qu’agents radiosensibilisants dans le traitement par radiothérapie. Selon un premier aspect , l'invention concerne un complexe peptidique supramoléculaire comprenant plusieurs domaines d’oligomérisation peptidiques capables de former des complexes multivalents, liés à au moins une molécule de liaison à un antigène (i.e un anticorps ou un fragment d’anticorps) et à au moins un groupement chélateur liant au moins un métal lourd (M) ou au moins un cation métallique lourd (M 2+ , M 3+ , M 4+ ). Selon un deuxième aspect , l'invention concerne une composition comprenant une pluralité de complexes peptidiques supramoléculaires tels que détaillés ici, et un support pharmaceutiquement acceptable. Selon un troisième aspect , l'invention concerne une composition comprenant une pluralité de complexes peptidiques supramoléculaires tels que détaillés ici en tant qu’agent radiosensibilisant et une composition comprenant une quantité efficace de complexes peptidiques supramoléculaires tels que détaillés ici pour son utilisation dans le traitement d’une tumeur ou comme agent de contraste. Description détaillée de l’invention Selon un premier aspect, l'invention concerne un complexe peptidique tétramère supramoléculaire comprenant : (a) une première structure représentée par la formule (I) suivante : [Chem 1] (I) (A) n -(L1) x -P1-(L2) x’ -(A’) n’ de préférence A-L1-P1-L2 ou A-L1-P1, dans laquelle A et A’ sont un anticorps ou un fragment d’anticorps, P1 est un premier peptide comprenant au moins un domaine d’oligomérisation, de préférence de tétramérisation, L1 et L2 sont des espaceurs qui représentent indépendamment une chaîne carbonée ou un peptide, avec n est un nombre entier valant 1 ou 2, et n’ est un nombre entier valant 0 ou 1 ou 2 x et x’ représentent indépendamment un nombre valant 0 ou 1, (b) une seconde structure représentée par la formule (II) suivante : [Chem 2] P2-L3-[B@(M)] m dans laquelle B est un groupement chélateur liant au moins un métal (M) ou au moins un cation métallique (M 2+ , M 3+ , M 4+ ) ayant un numéro atomique Z supérieur ou égal à 40, par exemple un numéro atomique Z compris de 40 à 213. P2 est un second peptide comprenant au moins un domaine d’oligomérisation, de préférence de tétramérisation, L3 est un espaceur, qui comprend de préférence un groupe choisi parmi un cycle [1,2,3]-triazole, isoxazole, isoxazoline, oxadiazoles, un pyrazole, une dihydropyrazine, un amide, un maléimide, une hydrazone et une oxime, avec m est un nombre entier valant 1, 2, 3 ou 4, de préférence 1 ou 2 @ représente une liaison de type non covalente entre le groupement chélateur et le métal (M) ou le cation métallique (M 2+ , M 3+ , M 4+ ) dans lequel le premier et le second peptides P1 et P2 s’associent et forment des homodimères primaires et/ou des hétérodimères primaires, lesquels s'associent et forment des «dimères de dimères». Selon un aspect général de l’invention, le premier et le second peptides P1 et P2 peuvent-être toute séquence peptidique pouvant s'associer en complexes multivalents supramoléculaires stables tels que des complexes tétramères, dimères de dimères. Peptide comprenant au moins un domaine d’oligomérisation Des exemples de peptides contenant des domaines d’oligomérisation pouvant être utilisés dans la présente invention comprennent, sans s'y limiter, le domaine de tétramérisation de p53, de p63, de p73, les domaines pentamériques de toxines protéiques bactériennes telles que la toxine du choléra, ou l'entérotoxine Shiga. Selon la présente invention, les complexes peptidiques tétramères supramoléculaires comprennent des domaines peptidiques d’oligomérisation qui ne sont pas tous identiques dans la mesure où l'invention concerne des complexes supramoléculaires hétéromultimères qui sont des tétramères d’hétérodimères, constitués soit d’un homodimère d'un premier peptide associé à un homodimère d'un second peptide, soit de deux hétérodimères constitués du premier et du second peptides ; lesdits peptides comprenant chacun au moins un domaine d’oligomérisation, de préférence de tétramérisation. Selon la présente invention, le complexe peptidique tétramère supramoléculaire est un «dimère de dimères » constitué de quatre peptides comprenant au moins un domaine d’oligomérisation. Selon un mode particulier de l’invention, le premier et le second peptides P1 et P2, comprenant au moins un domaine d’oligomérisation s’associent pour former des homodimères, respectivement un dimère primaire P1 @@ P1 et un dimère primaire P2 @@ P2. Selon un autre mode particulier de l’invention, le premier et le second peptides P1 et P2 comprenant chacun au moins un domaine d’oligomérisation, de préférence de tétramérisation, s’associent pour former un hétérodimère primaire P1 @@ P2. Selon un mode particulier de l’invention, deux dimères primaires s'associent pour former un ou plusieurs « dimère(s) de dimères » de formules : @@ représente des liaisons de type non covalente entre les domaines α-hélicoïdaux de tétramérisation des peptides P1 et P2. Selon l’invention, les « dimères de dimères » correspondent aux complexes peptidiques supramoléculaires de type « tétramères hétérodimères ». Selon l’invention, un domaine d’oligomérisation est un domaine peptidique qui permet une association en dimère primaire puis en dimères de dimères correspondant à une structure quaternaire. Selon un mode particulier de l’invention, les domaines d’oligomérisation des peptides P1 et P2 comprennent une structure de type feuillet β suivie d'une hélice-α. Le complexe peptidique tétramère supramoléculaire de l’invention est un dimère symétrique de dimères primaires formé par des contacts hélice-hélice. Le tétramère est stabilisé non seulement par des interactions hydrophobes mais aussi par un certain nombre de ponts salins, impliquant des résidus d’acides aminés basiques et acides tels que la lysine et l’acide glutamique. Selon un mode particulier de l’invention, la conjugaison des domaines d’oligomérisation des peptides P1 et P2 à des molécules de masses et d'activités moléculaires variées, telles qu’un anticorps ou un fragment d’anticorps tel qu’un VHH ou des groupements chélateurs liant un métal lourd (M) n’impacte pas la modularité et l'efficacité de l'hétéromérisation desdits peptides P1 et P2. Dans un mode de réalisation particulier, les peptides P1 et P2 comprennent un domaine de tétramérisation provenant d'une protéine telle que p53, p63 ou p73. De préférence, les peptides P1 et P2 comprennent un domaine de tétramérisation choisi dans le groupe constitué par des séquences peptidiques comprenant : - le domaine de tétramérisation de la protéine p53 humaine ( SEQ ID NO : 1 ) GEYFTLQIRGRERFEMFR E LN E ALEL K DAQA - le domaine de tétramérisation de la protéine mutante p53E343K ( SEQ ID NO : 2 ) GEYFTLQIRGRERFEMFR K LN E ALELKDAQA - le domaine de tétramérisation de la protéine mutante p53E346K ( SEQ ID NO : 3 ) GEYFTLQIRGRERFEMFR E LN K ALELKDAQA - le domaine de tétramérisation de la protéine mutante p53E343K/E346K ( SEQ ID NO : 4 ) GEYFTLQIRGRERFEMFR K LN K ALEL K DAQA - le domaine de tétramérisation de la protéine mutante p53K351E ( SEQ ID NO : 5 ) GEYFTLQIRGRERFEMFR E LN E ALEL E DAQA - le domaine de tétramérisation de p63 ( SEQ ID NO : 6 ) ; DELLYLPVRGRETYEMLL K IK E SLELMQYLP - le domaine de tétramérisation de p73 ( SEQ ID NO : 7 ) ; EDTYYLQVRGRENFEILM K LK E SLEL M ELVP - le domaine de tétramérisation de la protéine p53 de Xenopus laevis ( SEQ ID NO : 8 ) ; EEIFTLRIKGRSRYEMIK K LN D ALEL Q ESLD - le domaine de tétramérisation de la protéine p53 de truite arc-en-ciel ( SEQ ID NO : 9 ) DEIYTLQIRGKEKYEMLK K FN D SLEL S ELVP L'invention comprend également des peptides mimétiques (ou peptidomimétiques), des analogues, ou des homologues des SEQ ID NO : 1 à 9, qui s’associent et forment des homodimères primaires et/ou des hétérodimères primaires, lesquels s'associent et forment des «dimères de dimères». Selon l’invention, les peptides P1 et P2 sont identiques ou différents, pourvu qu’ils s’associent et forment un complexe peptidique tétramère supramoléculaire stable. Dans un mode de réalisation particulier, les peptides P1 et P2 sont identiques, c’est-à-dire que leurs séquences correspondent au même domaine de tétramérisation parmi les séquences SEQ ID NO : 1 à 9 ou leurs peptides mimétiques (ou peptidomimétiques), analogues, ou homologues. Dans un mode de réalisation particulier, les peptides P1 et P2 sont identiques et correspondent à la séquence SEQ ID NO : 1 ou leurs peptides mimétiques (ou peptidomimétiques), analogues, ou homologues. La structure des assemblages peptidiques multivalents, par exemple le tétramère p53, a été bien étudiée à l'aide de techniques de cristallographie aux rayons X et de RMN. En conséquence, une personne compétente dans le domaine est capable de concevoir des mimétiques peptidiques, des analogues, des homologues ou des dérivés qui n'affecteraient pas (et pourraient même améliorer) la formation d'un complexe hétéromultimère stable. Par exemple, chaque monomère (i.e chaque peptide P1 ou P2 comprenant un domaine de tétramérisation) dans le contexte du domaine tétramère p53 humain (p53tet) adopte une structure identique, à savoir un feuillet β en position N-terminale (résidus 326-333) suivi d'une hélice-α en position C -terminale (résidus 335-354). Deux peptides (monomères) s'associent de manière antiparallèle via des contacts entre des feuillets β ainsi que des interactions hydrophobes impliquant des résidus d’une hélice-α pour former un « dimère primaire » ( A Stable Human p53 Heterotetramer Based on Constructive Charge Interactions within the Tetramerization Domain ; Richard D. Brokx et al. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY Vol. 278, No. 4, Issue of January 24, pp. 2327–2332, 2003). Deux dimères primaires s'associent ensuite via une interface dérivée de résidus situés dans leurs domaines α-hélicoïdaux pour former un « dimère de dimères », appelé tétramère p53. Les mutations d'acides aminés situés cette interface ont mis en évidence l'importance des résidus hydrophobes conduisant à la formation du tétramère ainsi que des dimères p53 stables. Par exemple, Davison et al. ( Characterization of the oligomerization defects of two p53 mutants found in families with Li-Fraumeni and Li-Fraumeni-like syndrome ; Oncogene (1998) ont montré que la substitution de la proline à la lysine en position 344 supprime son activité de formation de tétramères. Par ailleurs, des études de mutations ponctuelles dans les séquences du domaine de tétramérisation p53 suggèrent que la présence de ponts salins impliquant Lys351 et Glu343 et/ou Glu346 contribue à quatre interactions ioniques ou plus situées à l'interface du complexe tétramère p53 favorisant la stabilisation et l'auto-association des dimères primaires. Ainsi selon la présente invention, des séquences du domaine de tétramérisation de p53, p63 et p73 peuvent englober de telles substitutions ayant pour résultat la préservation ou le renforcement des interactions de résidus qui sont primordiales dans la formation appropriée du complexe tétramère des peptides comprenant chacun au moins un domaine d’oligomérisation, de préférence de tétramérisation. Le terme « analogue », tel qu'utilisé ici, désigne un peptide ayant une séquence d'acides aminés d'une séquence de référence à l'exception d'une ou plusieurs substitutions, insertions et/ou délétions d'acides aminés. Les substitutions d'acides aminés peuvent être de nature conservée ou non conservée. Les résidus d'acides aminés qui sont des « variantes conservatrices » ou des « substitutions conservatrices » pour les résidus correspondants dans une séquence de référence sont ceux qui sont physiquement ou fonctionnellement similaires aux résidus de référence correspondants, par ex. g. qui ont une taille, une forme, une charge électrique, un caractère hydrophobe, un caractère hydrophile, une polarité, des propriétés chimiques réactives similaires, y compris la capacité à former des liaisons covalentes ou hydrogène, et d'autres propriétés. Les variantes conservatrices particulièrement avantageuses sont celles qui remplissent les critères définis pour une « mutation ponctuelle acceptée ». Les variantes conservatrices d'acides aminés incluent généralement des substitutions dans les groupes suivants : I. glycine, alanine, valine, isoleucine, leucine II. acide aspartique, acide glutamique, asparagine, glutamine Ill. sérine, thréonine IV. lysine arginine V. phénylalanine, tyrosine. Dans certains aspects de la présente divulgation ou des modes de réalisation de la présente invention, le domaine, le peptide ou le peptidomimétique de la présente invention comprend les domaines, peptides ou peptidomimétiques avec des séquences modifiées contenant des substitutions de résidus d'acides aminés fonctionnellement équivalents, par rapport aux domaines, peptides ou peptidomimétiques mentionnés ci-dessus. Par exemple, un ou plusieurs résidus d'acides aminés au sein de la séquence peuvent être remplacés par un autre acide aminé de polarité similaire (ayant des propriétés physico-chimiques similaires) qui agit comme un équivalent fonctionnel, entraînant une altération silencieuse. La substitution d'un acide aminé à l'intérieur de la séquence peut être choisie parmi d'autres membres de la classe à laquelle appartient l'acide aminé. Par exemple, les acides aminés (basiques) chargés positivement comprennent l'arginine, la lysine et l'histidine (ainsi que l'homoarginine et l'ornithine). Les acides aminés non polaires (hydrophobes) comprennent la leucine, l'isoleucine, l'alanine, la phénylalanine, la valine, la proline, le tryptophane et la méthionine. Les acides aminés polaires non chargés comprennent la sérine, la thréonine, la cystéine, la tyrosine, l'asparagine et la glutamine. Les acides aminés chargés négativement (acides) comprennent l'acide glutamique et l'acide aspartique. L'acide aminé glycine peut être inclus soit dans la famille des acides aminés non polaires, soit dans la famille des acides aminés polaires non chargés (neutres). Les substitutions effectuées au sein d'une famille d'acides aminés sont généralement considérées comme des substitutions conservatrices. Le terme « homologue », tel qu'utilisé ici, désigne un peptide ayant une séquence d'acides aminés ayant au moins 70 %, de préférence 80 à 90 %, encore plus de préférence de 95 à 99% d'identité avec une séquence d'acides aminés de référence c’est-à-dire les séquences de p53, p63 ou p73. L’expression de « 95 à 99% d'identité » signifie « 95, 96, 97, 98, ou 99 % d'identité ». L'analyse des contributions individuelles des acides aminés à la stabilisation de l'interface hélicoïdale des tétramères montre un amas de résidus hydrophobes (M340, L344, A347, L348 et L350) qui stabilisent toutes les architectures, tandis que les contributions des acides aminés chargés varient significativement entre les complexes supramoléculaires. Des données énergétiques révèlent que les mutations favorisent la formation d'hétérotétramères par rapport aux homotétramères (K3)4 ou (E3)4 ( Self-Associating Peptides for Modular Bifunctional Conjugation of Tetramer Macromolecules in Living Cells , Marc Vigneron et al., Bioconjugate Chemistry 2019 30 (6), 1734-1744). Selon la présente invention, les peptides homologues et/ou analogues des séquences de de P1 et P2, de préférence p53, p63 ou p73, conservent les acides aminés qui contribuent à la stabilisation de leur interface hélicoïdale et à leurs interactions ioniques. Selon un mode avantageux de réalisation de l’invention le premier et le second peptides P1 et P2 sont différents et représentent soit le mutant p53E343K/E346K (SEQ ID NO : 4), soit le mutant p53E351K (SEQ ID NO : 5), ou des peptides mimétiques, des analogues, ou des homologues de ceux-ci, et s’associent en un ou plusieurs tétramères hétérodimères. Selon un mode avantageux de réalisation de l’invention le premier et le second peptides P1 et P2 sont différents et représentent soit le mutant p53E343K/E346K (SEQ ID NO : 4), soit le mutant p53E351K (SEQ ID NO : 5), ou des peptides mimétiques, des analogues, ou des homologues de ceux-ci. P1 et P2 s’associent et forment des homodimères primaires et/ou des hétérodimères primaires, qui s'associent et forment des «dimères de dimères » c’est-à-dire des tétramères hétérodimères de formules (III) : (III) @@ représente des liaisons de type non covalente entre les domaines α-hélicoïdaux de tétramérisation des peptides P1 et P2. Selon un mode avantageux de réalisation de l’invention, la première structure du complexe peptidique tétramère supramoléculaire est représentée par les formules suivantes : [Chem 5] A-L1- (SEQ ID NO : 1 ou SEQ ID NO : 2 ou SEQ ID NO : 3 ou SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5 ou SEQ ID NO : 6 ou SEQ ID NO : 7 ou SEQ ID NO : 8 ou SEQ ID NO : 9)-L2 (I 1 ) de préférence A-L1- (SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5)-L2. Selon un mode avantageux de réalisation de l’invention, la seconde structure du complexe peptidique tétramère supramoléculaire est représentée par les formules suivantes : [Chem 6] (SEQ ID NO : 1 ou SEQ ID NO : 2 ou SEQ ID NO : 3 ou SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5 ou SEQ ID NO : 6 ou SEQ ID NO : 7 ou SEQ ID NO : 8 ou SEQ ID NO : 9)-L3-[B@(M)] m (II 1 ) de préférence (SEQ ID NO : 4 ou 5)-L3-[B@(M)] m ou (SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5)-L3-B@(M), ou des peptides mimétiques, des analogues, ou des homologues de ceux-ci Selon un autre mode avantageux de réalisation de l’invention, la première structure et la seconde structure du complexe peptidique tétramère supramoléculaire sont représentées par les formules suivantes : [Chem 7] (I 1 ) A-L1- (SEQ ID NO : 4)-L2 et (II 1 ) (SEQ ID NO : 5)-L3-[B@(M)] m ou (SEQ ID NO : 5)-L3-B@(M) ou [Chem 8] (I 1 ) A-L1- (SEQ ID NO : 5)-L2 et (II 1 ) (SEQ ID NO : 4)-L3-[B@(M)] m ou (SEQ ID NO : 4)-L3-B@(M) ou des peptides mimétiques, des analogues, ou des homologues de ceux-ci. Anticorps et fragments d’anticorps Selon la présente invention, le terme « anticorps » fait référence à des molécules d'immunoglobuline, c'est-à-dire des molécules qui contiennent au moins un site de liaison à un antigène (i.e épitope) et se liant de manière immunospécifique audit antigène. En tant que tel, le terme « anticorps » englobe non seulement des molécules d’anticorps entières, mais également des fragments d’anticorps ainsi que des variantes (y compris des dérivés) d’anticorps et des fragments d’anticorps. L'anticorps peut être un anticorps monoclonal ou polyclonal. Le terme « anticorps monoclonal », selon la présente invention, fait référence à un anticorps obtenu à partir d'une population d'anticorps sensiblement homogènes, c'est-à-dire que les anticorps individuels constituant la population se lient au même épitope, à l'exception d'éventuels variants pouvant apparaître lors de la production de l’anticorps monoclonal, ces variants étant généralement présents en quantités mineures. Contrairement aux préparations d'anticorps polyclonaux qui comprennent généralement différents anticorps dirigés contre différents déterminants (épitopes), chaque anticorps monoclonal est dirigé contre un seul déterminant de l'antigène. Le terme « monoclonal » indique le caractère de l'anticorps comme étant obtenu à partir d'une population d'anticorps sensiblement homogène et ne doit pas être interprété comme exigeant la production de l'anticorps par un procédé particulier quelconque. Des exemples spécifiques d'anticorps monoclonaux comprennent ici des anticorps chimériques, des anticorps humanisés et des anticorps humains. Selon la présente invention, les anticorps monoclonaux « chimériques » sont des anticorps dans lesquels une partie de la chaîne lourde et/ou légère est identique ou homologue à des séquences correspondantes dans des anticorps dérivés d'une espèce particulière ou appartenant à une classe ou sous-classe d'anticorps particulière tandis que le reste de la ou des chaînes est identique ou homologue à des séquences correspondantes dans des anticorps dérivés d'une autre espèce ou appartenant à une autre classe ou sous-classe d'anticorps, pour autant qu'ils présentent l'activité biologique souhaitée. Selon la présente invention, les formes « humanisées » d'anticorps non humains (par exemple murins) sont des anticorps chimériques qui contiennent une séquence minimale dérivée d'immunoglobuline non humaine. Pour la plupart, les anticorps humanisés sont des immunoglobulines humaines dans lesquelles les résidus d'une région hypervariable du receveur sont remplacés par des résidus d'une région hypervariable d'une espèce non humaine (anticorps du donneur) comme la souris, le rat, le lapin ou le primate non humain ayant le spécificité, affinité et capacité souhaitées. Dans certains cas, les résidus de la région charpente (FR) de l'immunoglobuline humaine sont remplacés par des résidus non humains correspondants. De plus, les anticorps humanisés peuvent comprendre des résidus qui ne sont pas trouvés dans l'anticorps receveur ou dans l'anticorps donneur. En général, l'anticorps humanisé comprendra pratiquement la totalité d'au moins un, et typiquement deux, domaines variables, dans lesquels la totalité ou la quasi-totalité des régions hypervariables correspondent à celles d'une immunoglobuline non humaine et toutes ou pratiquement tous les FR sont ceux d'une séquence d'immunoglobuline humaine, à l'exception de la ou des substitution(s) FR comme indiqué ci-dessus. L'anticorps humanisé peut éventuellement comprendre au moins une partie d'une région constante d'immunoglobuline, typiquement celle d'une immunoglobuline humaine. Un exemple d’anticorps humanisé est le trastuzumab. Selon la présente invention, un « anticorps complet » est un anticorps qui comprend une région variable de liaison à l'antigène ainsi qu'un domaine constant de chaîne légère (CL) et des domaines constants de chaîne lourde, CH1, CH2 et CH3. Les domaines constants peuvent être des domaines constants de séquence native (par exemple des domaines constants de séquence native humaine) ou des variants de séquence d'acides aminés de ceux-ci. Comme décrit plus en détail ci-dessous, la séquence d'acides aminés et la structure d'un domaine variable de chaîne lourde d'un anticorps peuvent être considérées, sans toutefois s'y limiter, comme étant constituées de quatre régions charpentes ou « FR », qui sont appelées dans la technique et ci-après « région-cadre 1 » ou « FRV » ; comme « région-cadre 2 » ou « FR2 » ; comme « région-cadre 3 » ou « FR3 » ; et en tant que « région de charpente 4 » ou « FR4 », respectivement, lesquelles régions de charpente sont interrompues par trois régions de détermination complémentaires ou « CDR », qui sont appelées dans la technique « région de détermination de complémentarité 1 » ou « CDR1 » ; comme « région déterminant la complémentarité 2 » ou « CDR2 » ; et comme « région déterminant la complémentarité 3 » ou « CDR3 », respectivement. Tels qu'utilisés ici, les termes « région déterminant la complémentarité » ou « CDR » dans le contexte des anticorps font référence à des régions variables des chaînes H (lourdes) ou L (légères) (également abrégées en VH et VL, respectivement) et contiennent les séquences d'acides aminés capables de se lier spécifiquement à des cibles antigéniques. Ces régions CDR représentent la spécificité fondamentale de l'anticorps pour une structure déterminante antigénique particulière. De telles régions sont également appelées « régions hypervariables ». " Les CDR représentent des étendues non contiguës d'acides aminés dans les régions variables mais, quelle que soit l'espèce, les emplacements de position de ces séquences d'acides aminés critiques dans les régions variables des chaînes lourdes et légères se sont avérés avoir des emplacements similaires dans les séquences d'acides aminés des chaînes variables. Les chaînes lourdes et légères variables de tous les anticorps canoniques ont chacune 3 régions CDR, chacune non contiguë aux autres (appelées L1, L2, L3, H1, H2, H3) pour les chaînes légères (L) et lourdes (H) respectives. Les résidus d'acides aminés d'un domaine variable d'un domaine variable de chaîne lourde d'un anticorps (incluant un VHH ou un VH) sont numérotés selon la numérotation générale des domaines variables de chaîne lourde donnée par Kabat et al. ( Sequence of Proteins of Immunological Interest , US Public Health Services, NI H Bethesda, Md., Publication No. 91), telle qu'appliquée aux domaines VHH des camélidés dans l'article de Riechmann et Muyldermans. Selon cette numérotation, FR1 d'un domaine variable de chaîne lourde comprend les résidus d'acides aminés aux positions 1 à 30, CDR1 d'un domaine variable de chaîne lourde comprend les résidus d'acides aminés aux positions 31 à 35, FR2 d'un domaine variable de chaîne lourde comprend les acides aminés aux positions 36-49, CDR2 d'un domaine variable de chaîne lourde comprend les résidus d'acides aminés aux positions 50-65, FR3 d'un domaine variable de chaîne lourde comprend les résidus d'acides aminés aux positions 66-94, CDR3 d'une variable de chaîne lourde Le domaine variable de chaîne lourde comprend les résidus d'acides aminés aux positions 95-102, et FR4 d'un domaine variable de chaîne lourde comprend les résidus d'acides aminés aux positions 103-1-13. À cet égard, il convient de noter que — comme cela est bien connu dans la technique pour les domaines VHH — le nombre total de résidus d'acides aminés dans chacun des CDR peut varier et peut ne pas correspondre au nombre total de résidus d'acides aminés indiqué par la numérotation Kabat (c'est-à-dire qu'une ou plusieurs positions selon la numérotation Kabat peuvent ne pas être occupées dans la séquence réelle, ou la séquence réelle peut contenir plus de résidus d'acides aminés que le nombre autorisé par la numérotation Kabat). Cela signifie que, généralement, la numérotation selon Kabat peut correspondre ou non à la numérotation réelle des résidus d'acides aminés dans la séquence réelle. D'une manière générale, cependant, on peut dire que, selon la numérotation de Kabat et quel que soit le nombre de résidus d'acides aminés dans les CDR, la position 1 selon la numérotation de Kabat correspond au début de FR1 et vice versa, la position 36 selon la numérotation Kabat correspond au début de FR2 et vice versa, la position 66 selon la numérotation Kabat correspond au début de FR3 et vice versa, et la position 103 selon la numérotation Kabat correspond au début de FR4 et vice versa. De préférence, l'anticorps complet a une ou plusieurs fonctions effectrices. Le rituximab et le trastuzumab sont des exemples d'anticorps complets. Selon la présente invention, un « fragment d'anticorps » comprend une partie d'un anticorps complet, comprenant la liaison à l'antigène et/ou la région variable de l'anticorps complet. Des exemples de fragments d'anticorps comprennent les fragments Fab, Fab', F(ab')2 et Fv ; anticorps à domaine unique. F(ab')2, Fab, Fab' et Fv sont des fragments de liaison à l'antigène qui peuvent être générés à partir de la région variable des IgG et des IgM. Les fragments F(ab')2 contiennent deux régions de liaison à l'antigène reliées au niveau de la charnière par des disulfures. Les fragments F(ab')2 sont généralement dépourvus de la plupart, mais pas de la totalité, de la région Fc. Les fragments Fab' peuvent être formés par la réduction de fragments F(ab')2. Les fragments Fab' contiennent un groupe sulfhydryle libre qui peut être alkylé ou utilisé en conjugaison avec une enzyme, une toxine ou une autre protéine d'intérêt. Les fragments Fab' sont dérivés de F(ab')2 ; par conséquent, ils peuvent contenir une petite partie de Fc. Fab est un fragment monovalent produit à partir d'IgG et d'IgM, constitué des régions VH, CH1 et VL, CL, liées par une liaison disulfure intramoléculaire. Les fragments Fv font référence aux plus petits fragments produits à partir d’IgG et d’IgM qui contiennent un site complet de liaison à l’antigène. Les fragments Fv ont les mêmes propriétés de liaison et des caractéristiques de liaison tridimensionnelles similaires à celles de Fab. Les chaînes VH et VL des fragments Fv sont maintenues ensemble par des interactions non covalentes. Les fragments scFv (fragments variables simple chaîne) sont constitués uniquement des domaines variables des chaînes lourdes et légères (L) VH et VL des anticorps, reliés entre eux par un lien peptidique flexible. Un « anticorps à domaine unique », également connu sous le nom de « nanobody », est un fragment monomère d'un anticorps se liant à un antigène. On peut citer les anticorps de camélidés (appelés VHH) peuvent être générés à partir d'IgG conventionnelles en obtenant ou en modifiant des domaines VH ou VL monomères et stables. D'une manière générale, il convient de noter que le terme « domaine variable de chaîne lourde », tel qu'utilisé ici dans son sens le plus large, n'est pas limité à une source biologique spécifique ou à un procédé de préparation spécifique. Par exemple, comme cela sera discuté plus en détail ci-dessous, les domaines variables de chaîne lourde dérivés d'anticorps à chaîne lourde (c'est-à-dire VHH) tel que décrit ici peut être obtenu (1) en isolant le domaine VHH d'un anticorps à chaîne lourde d'origine naturelle ; (2) par expression d'une séquence nucléotidique codant pour un domaine VHH naturel ; (3) par «camélisation » d'un domaine VH naturel provenant de n'importe quelle espèce animale, en particulier d'une espèce de mammifère, telle qu'un être humain, ou par expression d'un acide nucléique codant pour un tel domaine VH camélisé ; (4) par « camélisation » d'un « domaine anticorps » ou « Dab » comme décrit par Ward et al., ou par expression d'un acide nucléique codant pour un tel domaine VH camélisé (5) en utilisant des techniques synthétiques ou semi-synthétiques pour préparer des protéines, des polypeptides ou d'autres séquences d'acides aminés ; (6) en préparant un acide nucléique codant pour un VHH en utilisant des techniques de synthèse d'acide nucléique, suivie de l'expression de l'acide nucléique ainsi obtenu ; et/ou (7) par n'importe quelle combinaison de ce qui précède. Tel qu'utilisé ici, le terme « monovalent » lorsqu'il fait référence à un fragment d'anticorps, tel qu'un VHH ou des fragments fonctionnels de celui-ci, désigne un fragment d'anticorps sous forme monomère. Un fragment d'anticorps monovalent ne contient qu'un seul site de liaison. Dans ce contexte, le site de liaison d'un fragment d'anticorps, tel qu'un VHH ou des fragments fonctionnels de celui-ci, englobe une ou plusieurs « régions déterminant la complémentarité » ou « CDR » d'un fragment d'anticorps qui sont dirigés contre ou se lient spécifiquement à un site particulier, déterminant, partie, domaine ou étendue de résidus d'acides aminés d'une cible d'intérêt. Tel qu'utilisé ici, le terme « non marqué » lorsqu'il fait référence à un fragment d'anticorps, tel qu'un VHH ou des fragments fonctionnels de celui-ci, désigne un fragment d'anticorps qui ne contient aucune séquence polypeptidique étrangère (par exemple, contient uniquement une séquence de VHH, ou un fragment de celle-ci). Des exemples de séquences polypeptidiques étrangères comprennent des étiquettes polypeptidiques carboxy-terminales, par exemple une étiquette His, une étiquette contenant de la cystéine (par exemple une étiquette GGC) et/ou une étiquette Myc. Le terme « bispécifique » lorsqu'il fait référence à une séquence d'acides aminés, en particulier un fragment d'anticorps, tel qu'un VHH, tel que décrit ici implique que soit a) deux ou plusieurs des sites de liaison d'une séquence d'acides aminés telle que décrite ici sont dirigée contre ou se liant spécifiquement à la même cible d'intérêt mais pas au même (c'est-à-dire à un site différent), déterminant, partie, domaine ou étendue de résidus d'acides aminés de cette cible, la séquence d'acides aminés telle que décrite ici est dite être «bi-spécifique» (dans le cas de deux sites de liaison sur la séquence d'acides aminés) ou multispécifique (dans le cas de plus de deux sites de liaison sur la séquence d'acides aminés) ou b) deux ou plusieurs sites de liaison d'une séquence d'acides aminés tels que décrits ici sont dirigés contre ou se lient spécifiquement à différentes molécules cibles d'intérêt. Le terme « multispécifique » est utilisé dans le cas où plus de deux sites de liaison sont présents sur la séquence d'acides aminés telle que décrite ici. En conséquence, une séquence d'acides aminés ou un fragment d'anticorps « bispécifique », tel qu'un VHH « bispécifique » ou une séquence d'acides aminés ou un fragment d'anticorps « multi-spécifiques », tel qu'un VHH « multispécifique » tel qu'utilisé ici, aura la signification de une séquence d'acides aminés, en particulier un fragment d'anticorps, tel qu'un VHH, tel que décrit ici, comprenant respectivement deux ou au moins deux sites de liaison, ces deux ou plusieurs sites de liaison ayant une spécificité de liaison différente. Ainsi, une séquence d'acides aminés, en particulier un fragment d'anticorps, tel qu'un VHH, telle que décrite ici est considérée comme « bispécifique » ou « multispécifique » si respectivement deux ou plus de deux régions de liaison différentes existent dans la même séquence d'acides aminés monomère. Le nombre total de résidus d'acides aminés dans un domaine variable de chaîne lourde d'un anticorps (y compris un VHH ou un VH) peut être compris entre 110 et 130, est de préférence compris entre 112 et 115, et est de préférence 113. Il convient toutefois de noter que les parties, fragments ou analogues d'un domaine variable de chaîne lourde d'un anticorps ne sont pas particulièrement limités quant à leur longueur et/ou taille, tant que ces parties, fragments ou analogues conservent (au moins une partie de) le activité fonctionnelle, et/ou conserver (au moins une partie de) la spécificité de liaison du domaine variable d'origine d'une chaîne lourde d'un anticorps à partir duquel ces parties, fragments ou analogues sont dérivés. Parties, fragments ou analogues conservant (au moins une partie de) l'activité fonctionnelle et/ou conservant (au moins une partie de) la spécificité de liaison du domaine variable de chaîne lourde d'origine d'un anticorps dont ces parties, fragments ou analogues sont dérivés sont également appelés ici « fragments fonctionnels » d'un domaine variable de chaîne lourde. Les anticorps ou les fragments d’anticorps sont préparés par des méthodes conventionnelles connues de l’Homme du métier, par immunisation d’un mammifère, un lama ou un chameau pour la production de VHH. Par exemple, la protéine antigène humaine Her2 est utilisée pour immuniser un lama, pour obtenir une bibliothèque génétique de nanocorps de haute qualité. Les antigènes dans une telle configuration ont été utilisés pour cribler la bibliothèque de gènes de nanocorps (VHH) à l'aide de la technologie de présentation sur phage (présentation sur phage d'une bibliothèque de gènes d'anticorps à chaîne lourde), obtenant ainsi des gènes de nanocorps (VHH) avec une spécificité Her2. Ensuite, les gènes sont transférés dans E. coli , obtenant ainsi des souches qui peuvent être exprimées efficacement dans E. coli avec une spécificité élevée. L'anticorps peut être lié fonctionnellement (par exemple, par couplage chimique, fusion génétique, association non covalente ou autre) à une ou plusieurs autres molécules pour augmenter la demi-vie ou la stabilité ou améliorer d'une autre manière l'anticorps. Par exemple, l'anticorps peut être lié à l'un d'une variété de polymères non protéiques, par exemple le polyéthylène glycol (PEG), le polypropylène glycol, les polyoxyalkylènes ou les copolymères de polyéthylène glycol et de polypropylène glycol. Selon un mode avantageux de réalisation de l’invention, la première structure du complexe peptidique tétramère supramoléculaire correspond à la formule (I) où n et n’ valent 1. Les anticorps ou fragments d’anticorps A et A’ sont identiques ou différents. Selon un autre mode avantageux de réalisation de l’invention, la première structure du complexe peptidique tétramère supramoléculaire correspond à la formule (I) où n vaut 1 et n’ vaut 0. Selon un mode avantageux de réalisation de l’invention, l’anticorps ou le fragment d’anticorps est choisi parmi un anticorps monoclonal, un VHH, ou un scFV, de préférence un VHH. Selon un mode avantageux de réalisation de l’invention, l’anticorps ou le fragment d’anticorps est dirigée contre au moins un antigène choisi parmi : les antigènes du cluster de différentiation (CD), dont le numéro d’identification varie entre le CD1a et le CD363 et de préférence est choisi parmi CD3, CD4, CD13, CD16, CD19, CD20, CD21, CD22, CD25, CD28, CD30, CD31, CD33, CD34, CD37, CD38, CD39, CD40, CD44, CD47, CD52, CD56, CD66e, CD70, CD72, CD73, CD74, CD79, CD79b, CD80, CD86, CD117, CD138, CD194, CD205, CD227 ou CD248, encore plus de préférence CD3, CD16, CD28 et CD38, ou 4-1BB, 5AC, 5T4 (glycoprotéine trophoblastique, TPBG, 5T4, facteur inhibiteur activé par Wnt 1 ou WAIF1), antigène de l'adénocarcinome, AGS-5, AGS-22M6, activin receptor-like kinase 1, AFP, AKAP-4, ALK, Alpha intergrin, Alpha v beta6, récepteur androgène, angiopoïétine 2, angiopoïétine 3, annexine A1, AOC3 (VAP-1), B7-H3 , BAFF (B-cell activating factor), BCMA, B-lymphoma cell, bcr-abl, Bombesin, BORIS, C5, C242 antigen, CA125 (carbohydrate antigen 125, MUC16), CA-IX (ou CAIX, carbonic anhydrase 9), CALLA, CanAg, CCL11 (CC motif chemokine 11), CCR4 (CC chemokine receptor type 4, CD194), CCR5, CD3E (epsilon), CEA (Carcinoembryonic antigen ), CEACAM3, CEACAM5 (antigène carcino-embryonnaire), CFD (Facteur D), Ch4D5, Cholecystokinin 2 (CCK2R), CLDN18 (Claudin-18), Clumping factor A, cMet, CRIPTO, FCSF1R (Colony stimulant le facteur 1 récepteur, CD115 ), CSF2 (facteur de stimulation des colonies 2, facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF)), CSP4, CTLA4 (protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques), antigène tumoral CTAA16.88, CXCR4 (CD184), chimiokine CXC récepteur de type 4,ADP ribose hydrolase cyclique, cycline B1, CYP1B1, DLL3 (delta-like-ligand 3), DLL4 (delta-like-ligand 4), DPP4 (dipeptidyl-peptidase 4), DR5 (TRAIL-R2), ED-B, EGFL7 (protéine 7 contenant un domaine de type EGF), EGFR, EGFRII, EGFRvIII, Endoglin (CD105), Endothéline B récepteur, Endotoxine, EpCAM (molécule d'adhésion des cellules épithéliales), EphA2, Episialine, ERBB2 (Epidermal Growth Factor Receptor 2), ERBB3, ERG (gène de fusion TMPRSS2 ETS), ETV6-AML, FAP (Fibroblast activation protein alpha), FCGR1, alpha-foetoprotéine, fibrine II, chaîne bêta, fibronectine extra domaine-B, FOLR (récepteur de folate), récepteur de folate alpha, folate hydrolase, antigène lié à Fos, récepteur Frizzled, Fucosyl GM1,Ganglioside GD2, G-28, GD3, GloboH, Glypican 3, acide N-glycolylneuraminique, GM3, chaîne α du récepteur GMCSF, facteur de différenciation de croissance 8, GP100, GPNMB (glycoprotéine transmembranaire NMB) , GUCY2C (guanylate cyclase 2C, guanylyl cyclase C (GC-C), guanylate cyclase intestinale, récepteur de guanylate cyclase-C, HER1 (récepteur 1 du facteur de croissance épidermique humain), HER2, HER2/neu, HER3 (ERBB-3), IgG4, HGF/SF (facteur de croissance des hépatocytes/facteur de diffusion), HHGFR, VIH-1, complexe d'histones, HLA-DR (antigène leucocytaire humain), HLA-DR10, HLA-DRB, HMWMAA, Hsp90, hTERT, ICAM-1 (molécule d'adhésion intercellulaire 1), Idiotype,IGF1R (IGF-1, récepteur du facteur de croissance analogue à l'insuline 1), IGHE, IFN-γ, IL-1, récepteur IL-2 (récepteur de l'interleukine 2), IL-4, IL-5, IL-6, IL-6R (récepteur de l'interleukine 6), IL-9, IL-10, IL-12, IL-13, IL-17, IL-17A, IL-20, IL-22, IL -23, IL31RA, ILGF2 (facteur de croissance analogue à l'insuline 2), intégrines (α4, αIIbβ3, αVβ3, α4β7, α5β1, α6β4, α7β7, αllβ3, α5β5, αvβ5), protéine induite par l'interféron gamma, ITGA2, ITGB2, KIR2D, LCK, Legumain, LFA-1 (antigène 1 associé à la fonction lymphocytaire, CD11a), LHRH, LINGO-1, LMP2, LTA, MAD-CT-1, MAD -CT-2, MAGE-1, MAGE-2, MAGE-3, MAGE A1, MAGE A3, MAGE 4, MART1, MCP-1, MIF (facteur inhibiteur de la migration des macrophages ou facteur inhibiteur de la glycosylation (GIF)), MS4A1 (membrane-spanning 4-domains subfamily A member 1), MSLN (mésothéline),MUC1 (mucine 1, associée à la surface cellulaire (MUC1) ou mucine épithéliale polymorphe (PEM)), MUC1-KLH, MUC16 (CA125), MCP1 (protéine chimiotactique monocyte 1), MelanA/MART1, ML-IAP, MPG, MS4A1 (membrane -sous-famille A couvrant 4 domaines), MYCN, glycoprotéine associée à la myéline, myostatine, NA17, NARP-1, NCA-90 (antigène granulocyte), Nectin-4 (ASG-22ME), NGF, Neural apoptosis-regulated proteinase 1, NOGO-A, récepteur Notch, nucléoline, produit oncogène Neu, NY-BR-1, NY-ESO-1, OX-40, OxLDL (lipoprotéine de basse densité oxydée), OY-TES1, P21, p53 non mutant, P97, Page4 , PAP, paratope d'anti-(acide N-glycolylneuraminique), PAX3, PAX5, PCSK9, PDCD1 (PD-1, CD279), PDGF-Rα (récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes de type alpha), PDGFR-β, PDL-1, PLAC1, PMEL 17, Protéinase3 (PR1), PSMA, PSA, PSCA, Glycoprotéine du virus de la rage, RHD (Rh polypeptide 1 (RhPI ), CD240), RANKL, RhoC, mutant Ras, RGS5, ROBO4, RON, ROR1, SART3, sclérostine, SLAMF7, SSX2, STEAP1 (six-transmembrane epithelial antigen of the prostate 1), STEAP2, STn, TAG-72 (tumeur associée glycoprotéine 72), survivine, récepteur des lymphocytes T, protéine transmembranaire des lymphocytes T, TEM1 (marqueur endothélial tumoral 1), TENB2, TGF-α, TGF-β (facteur de croissance transformant bêta), TGF- β1,TGF-β2 (facteur de croissance transformant bêta 2), Tie (CD202b), Tie2, TIM-1 (CDX-014), TNF, TNF-α, TNFRSF8, TNFRSF10B (membre 10B de la superfamille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale), TNFRSF -13B (membre 13B de la superfamille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale), TPBG (glycoprotéine trophoblastique), TRAIL-R1 (Tumor necrosis aporosis Inducing ligand Receptor 1), transducteur de signal calcique associé à la tumeur 2, tumeur glycosylation spécifique de MUC1, récepteur TWEAK, TYRP1 (glycoprotéine 75), TRP-2, Tyrosinase, VCAM-1 (CD106), VEGF, VEGF-A, VEGF-2 (CD309), VEGFR-1, VEGFR2 ou vimentine, WT1 , XAGE 1, TNFRSF-13B (membre 13B de la superfamille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale), TPBG (glycoprotéine trophoblastique), TRAIL-R1 (Tumor necrosis aporosis Inducing ligand Receptor 1), TRAILR2 (Death receptor 5 (DR5 )), récepteur TWEAK, TYRP1 (glycoprotéine 75), TRP-2, VCAM-1 (CD106), VEGF, VEGF-A, VEGF-2 (CD309 ), VEGFR-1, VEGFR2, ou vimentine, WT1, XAGE 1, TNFRSF10B (membre 10B de la superfamille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale), TNFRSF-13B (membre 13B de la superfamille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale), TPBG (glycoprotéine trophoblastique), TRAIL-R1 (Tumor necrosis aporosis Inducing ligand Receptor 1), TRAILR2 (Death receptor 5 (DR5 )), transducteur de signal de calcium associé à la tumeur 2, glycosylation spécifique de la tumeur de MUC1, récepteur TWEAK, TYRP1 (glycoprotéine 75), TRP-2, VCAM-1 (CD106), VEGF, VEGF-A, VEGF-2 (CD309 ), VEGFR-1, VEGFR2, ou vimentine, WT1, XAGE 1, MUC1, récepteur TWEAK, TYRP1 (glycoprotéine 75), TRP-2, VCAM-1 (CD106), VEGF, VEGF-A, VEGF-2 (CD309), VEGFR-1, VEGFR2, WT1, XAGE 1, récepteur TWEAK, TYRP1 (glycoprotéine 75), TRP-2, VCAM-1 (CD106), VEGF, VEGF-A, VEGF-2 (CD309), VEGFR-1, VEGFR2, WT1, XAGE 1, NKG2D, NKp46, et GPRC5D. Selon un mode avantageux de réalisation de l’invention, l’anticorps ou le fragment d’anticorps est choisi parmi Un VHH dirigé contre l’antigène HER2, ou CD38 (de préférence de séquences respectivement SEQ ID NO : 10, ou SEQ ID NO : 11) Un anticorps monoclonal anti-HER2 tel que le trastuzumab Selon un mode de réalisation particulier de l’invention, le VHH dirigé contre l’antigène HER2 comprend les 3 CDRs suivants : CDR1: G I T F M R Y A (SEQ ID NO : 12) CDR2: I N S G G T T (SEQ ID NO : 13) CDR3: N A R W V K P Q F I D N N Y (SEQ ID NO : 14) Selon un mode de réalisation particulier de l’invention, le VHH dirigé contre l’antigène CD38 comprend les 3 CDRs suivants : CDR1: G I I L R I Y D (SEQ ID NO : 15) CDR2: I T S R G S T (SEQ ID NO : 16) CDR3: N A D H T F A G V Y (SEQ ID NO : 17) Selon un mode avantageux de réalisation de l’invention, la première structure du complexe peptidique tétramère supramoléculaire est représentée par les formules suivantes : [Chem 9] (I 2 ) VHH-L1- (SEQ ID NO : 1 ou SEQ ID NO : 2 ou SEQ ID NO : 3 ou SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5 ou SEQ ID NO : 6 ou SEQ ID NO : 7 ou SEQ ID NO : 8 ou SEQ ID NO : 9)-L2 [Chem 10] (I 3 ) VHH-L1- (SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5)-L2 [Chem 11] (I 4 ) VHH-L1- (SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5)-L2 ou des peptides mimétiques, des analogues, ou des homologues de ceux-ci, de préférence avec VHH dirigé contre l’antigène HER2, ou CD38 (de préférence de séquences respectivement SEQ ID NO : 10, ou SEQ ID NO : 11) Selon un mode avantageux de réalisation de l’invention, le premier peptide P1 est directement lié à un ou deux ou plus anticorps ou fragment(s) d’anticorps identique(s) ou différent(s). Selon un autre mode avantageux de réalisation de l’invention, le premier peptide P1 est lié à un ou deux ou plus anticorps ou fragment(s) d’anticorps identique(s) ou différent(s) via un ou 2 espaceur(s) L1 ou L2. Selon un mode avantageux de réalisation de l’invention, les espaceur L1, et L2 sont choisis dans le groupe constitué d'une chaîne carbonée comprenant de 1 à 60 atomes de carbone, ladite chaîne étant linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée et comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis de préférence parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, une chaîne alkyle comprenant entre 2 et 60 atomes de carbone, ladite chaîne étant linéaire ou ramifiée, et une chaîne alcényle comprenant entre 2 et 60 atomes de carbone, ladite chaîne étant linéaire ou ramifiée, lesdites chaînes alkyle et alcényle optionnellement interrompues par un ou plusieurs groupements aryle, et/ou un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements choisis parmi les groupe constitué de -O-, -S- , -C(O)-, -NR'-, -C(O)NR'-, -NR'-C(O)-, -NR'-C(O) -NR'-, -NR'-C(O)-O-, -O-C(O)NR', -C(S)NR'- , -NR'-C(S)-, -NR'-C( S)-NR', lesdites chaînes alkyle et alcényle optionnellement substituées par un ou plusieurs des atomes ou groupes sélectionnés dans le groupe constitué de -OR', -COOR', -SR', -NR'2, chaque R' étant indépendamment H ou un alkyle en C 1 -C 6 . Selon un autre mode avantageux de réalisation de l’invention, l’espaceur L1 est choisi dans le groupe constitué d'un acide aminé (noté AA) ou d’une chaîne peptidique de 2 à 100 acides aminés (notée (AA) 2-100 ), de préférence de 2 à 60 acides aminés (notée (AA) 2-60 ), de 10 à 50 acides aminés (notée (AA) 10-50 ), encore plus de préférence de 40 à 50 acides aminés (notée (AA) 40-50 ). Selon un autre mode avantageux de réalisation de l’invention, l’espaceur L2 est choisi dans le groupe constitué d'un acide aminé (noté AA) ou d’une chaîne peptidique de 2 à 60 acides aminés (notée (AA) 2-60 ), de préférence de 2 à 30 acides aminés (notée (AA) 2-30 ), de 2 à 25 acides aminés (notée (AA) 2-25 ), encore plus de préférence de 15 à 25 acides aminés (notée (AA) 15-25 ). Par exemple, l’expression « une chaîne peptidique de 2 à 60 acides aminés, de préférence de 40 à 50 acides aminés» signifie 2, 3, 4, 5, 6, 7 ,8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 49, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 ou 60 acides aminés et de préférence 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 49, 49, ou 50, acides aminés. Selon un mode avantageux de réalisation de l’invention, le premier peptide P1 est lié à un anticorps ou fragment d’anticorps via un espaceur L1 comprenant une chaîne peptidique de 2 à 100 acides aminés (notée (AA)2-100), de préférence de 2 à 60 acides aminés (notée (AA)2-60), de 10 à 50 acides aminés (notée (AA)10-50), encore plus de préférence de 40 à 50 acides aminés (notée (AA)40-50) et l’espaceur L2 est choisi dans le groupe constitué d'un acide aminé (noté AA) ou d’une chaîne peptidique de 2 à 60 acides aminés (notée (AA)2-60), de préférence de 2 à 30 acides aminés (notée (AA)2-30), de 2 à 25 acides aminés (notée (AA)2-25), encore plus de préférence de 15 à 25 acides aminés (notée (AA)15-25). Selon un mode avantageux de réalisation de l’invention, le premier peptide P1 est lié à un premier anticorps ou fragment d’anticorps via un espaceur L1 de manière covalente par une liaison amide engageant l’extrémité N-terminale du peptide P1 et l’extrémité C-terminale de la chaîne peptidique de l’espaceur L1. Selon un autre mode de réalisation de l’invention, le premier peptide P1 est lié à un second anticorps ou fragment d’anticorps via un espaceur L2 de manière covalente par une liaison amide engageant l’extrémité C-terminale du peptide P1 et l’extrémité N-terminale d’une chaîne peptidique de l’espaceur L2. Selon un autre mode de réalisation l’invention, l’espaceur L1 ou L2 comprend un domaine polyéthylène glycol (PEG). Le domaine PEG comprend au moins une unité éthylène. Dans certains modes de réalisation, le domaine PEG est lié à l'extrémité N-terminale du peptide comprenant au moins un domaine d’oligomérisation P1 ou P2. Dans certains modes de réalisation, le domaine PEG est lié à l'extrémité C-terminale du peptide comprenant au moins un domaine d’oligomérisation P1 ou P2. Le domaine PEG peut être de formule -(O-CH 2 -CH 2 ) n -OH, -(O-CH 2 -CH 2 ) n -O-C 1-4 alkyle, -(CH 2 -CH 2 -O) n -CH 2 -CH 2 -OH, ou -(CH2-CH2-O)n-CH2-CH2-O-C 1-4 alkyle, où n est un nombre entier compris de 1 à 60, de préférence de 1 à 10. Le domaine PEG peut être lié au peptide comprenant au moins un domaine d’oligomérisation P1 ou P2 par un espaceur qui dans certains modes de réalisation comprend -NH2-, -COO- ou tout autre groupe approprié connu de l'homme du métier. Les lieurs et les procédés de PEGylation sont décrits, par exemple, dans Turecek et al. (Journal des sciences pharmaceutiques 2016, 105, 460-475). Selon un mode avantageux de réalisation de l’invention, la première structure du complexe peptidique tétramère supramoléculaire est représentée par les formules suivantes : [Chem 12] (I 5 ) VHH-(AA) 2-60 - (SEQ ID NO : 1 ou SEQ ID NO : 2 ou SEQ ID NO : 3 ou SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5 ou SEQ ID NO : 6 ou SEQ ID NO : 7 ou SEQ ID NO : 8 ou SEQ ID NO : 9)-L2 [Chem 13] (I 6 ) VHH-(AA) 2-60 - (SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5)-L2 [Chem 14] (I 7 ) VHH-(AA) 40-50 - (SEQ ID NO : 1 ou SEQ ID NO : 2 ou SEQ ID NO : 3 ou SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5 ou SEQ ID NO : 6 ou SEQ ID NO : 7 ou SEQ ID NO : 8 ou SEQ ID NO : 9)-L2 [Chem 15] (I 8 ) VHH-(AA) 40-50 - (SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5)-L2 avec L2 est un espaceur tel que défini ci-dessus [Chem 16] (I 9 ) VHH-(AA) 2-60 - (SEQ ID NO : 1 ou SEQ ID NO : 2 ou SEQ ID NO : 3 ou SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5 ou SEQ ID NO : 6 ou SEQ ID NO : 7 ou SEQ ID NO : 8 ou SEQ ID NO : 9)-(AA) 2-30 [Chem 17] (I 10 ) VHH-(AA) 2-60 - (SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5)-(AA) 15-25 [Chem 18] (I 11 ) VHH-(AA) 40-50 - (SEQ ID NO : 1 ou SEQ ID NO : 2 ou SEQ ID NO : 3 ou SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5 ou SEQ ID NO : 6 ou SEQ ID NO : 7 ou SEQ ID NO : 8 ou SEQ ID NO : 9)-(AA) 2-30 [Chem 19] (I 12 ) VHH-(AA) 40-50 - (SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5)- (AA) 15-25 ou des peptides mimétiques, des analogues, ou des homologues de ceux-ci, de préférence avec VHH dirigé contre l’antigène HER2, ou CD38 (de préférence de séquences respectivement SEQ ID NO : 10, ou SEQ ID NO : 11). Groupes chélateurs Selon un autre mode de l’invention, le groupe chélateur (B) est choisi parmi les composés suivants : le bis(carboxyméthyl)-1,4,8,11-tétraazabicyclo[6.6.2]hexadécane (CBTE2a), l'acide cyclohexyl1,2-diaminetétraacétique (CDTA) , acide 4-(1,4,8,11-tétraazacyclotétradéc-1-yI)-méthylbenzoïque (CPTA), la N'45-[acétyl(hydroxy)amino]penty1]-N45-[[445-aminopentyl-(hydroxy)amino]-4-oxobutanoyl]amino]pentyl]-N-hydroxybutandiamide (déféroxamine/ DFO), le 4,11-bis(carboxyméthyl)-1,4,8,11-tétraazabicyclo[6.6.2]hexadécane (DO2A) 1,4 l’acide ,7,10-tétracyclododécane-N,N',N",N"'-tétraacétique (DOTA), l’acide a-(2-carboxyéthyl)-1,4,7,10-tétraazacyclododécane-1,4,7,10 tétraacétique (DOTAGA), l’acide 1,4,7,10 tétraazacyclododécane N, N', N", N"' 1,4,7,10-tétra(méthylène) phosphonique (DOTMP), l'acide 1,4,7-triazacyclononane-1,4-diacétique (NODA) et ses dérivés, le N,N'dipyridoxyléthylènediamineN,N'diacétate5,5 '-bis(phosphat) (DPDP), l’acide diéthylène triamine N,N',N" penta(méthylène) phosphonique (DTMP), l’acide diéthylènetriaminepentaacétique (DTPA), l’acide éthylènediamine-N,N'-tétraacétique (EDTA), l’acide éthylèneglycol-0,0-bis(2-aminoéthyl)-N,N,N',N'-tétraacétique (EGTA), l’acide N,Nbis(hydroxybenzy1)-éthylènediamine-N,N'-diacétique (HBED), l’acide hydroxyéthyldiaminetriacétique (HEDTA), la 1-(p-nitrobenzyl)-1,4,7,10-tétraazacyclodécan-4,7,10-triacétate (HP-D0A3), 6-hydrazinyl-N-méthylpyridine-3-carboxamide (HYNIC), l’acide 1,4,7-triazacyclononan-1-succinique-acide 4,7-diacétique (NODASA), 1-(1 -carboxy-3-carboxypropy1)-4,7-(carbooxy)-1,4,7-triazacyclononane (NODAGA), le 1,4,7,10-tétrakis(carbamoylméthyl)- 1,4,7,10 tétraazacyclododécane (DOTAM), le 1,4,8,11 - tétraazacyclotétradécane-N,N',N'',N''-tétrakis(carbamoylméthyle) (TETAM), le 1,4,7-tétrakis(carbamoylméthyl)-1,4,7-triazacyclononane ( NOTAM ), l’acide 1,4,7-triazacyclononanetriacétique (NOTA), le 4,11-bis(carboxyméthyl)-1, 4,8,11-tétraazabicyclo[6.6.2]hexadécane (TE2A), le 1,4,7,10-tétraazacyclododécane 1,4,7,10 -tétrakis(phosphonate de méthylène (DOTP), le 1,4,7-tétrakis(phosphonate de méthylène)-1,4,7-triazacyclononane (NOTP), l’ acide 1,4,8,11-tétraazacyclododécane-1,4,8,11-tétraacétique (TETA), tris (hydroxypyridinone) (THP), le terpyridinbis (acide méthylèneamintétraacétique (TMT), 1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-tris[acide méthylène(2-carboxyéthyl)phosphinique] (TRAP), 1,4,7,10-tétraazacyclotridécane-N,N' ,N", Nm-acide tétraacétique (TRITA), 34[4,7-bis[[2-carboxyéthyl(hydroxy)phosphoryl]méthyl1]-1,4,l'acide 7-triazonan-1-yl]méthyl-hydroxy-phosphoryl]propanoïque, l'acide triéthylène tétraaminehexaacétique (TTHA) et d’autres chélatants de type bispidine, de préférence le DOTAGA. Selon un autre mode de l’invention, le métal (M) ou le cation métallique (M 2+ ou M 3+ ou M 4+ ) ayant un numéro atomique Z supérieur ou égal à 40, par exemple compris de 40 à 213, complexé au groupement chélateur, doté de propriétés radiosensibilisantes et/ou de propriétés d'amélioration du contraste pour l'imagerie IRM, est choisi parmi les métaux ou les lanthanides, et plus préférablement Au, Ag, Pt, Pd, Sn, Ta, Zr, Tb, Tm, Ce, Dy, Er, Eu, La, Nd, Pr, Lu, Yb, Bi, Hf, Ho, Pm, Sm, In et Gd, et leurs mélanges. Selon un mode avantageux de réalisation de l’invention, le métal (M) ou le cation métallique (M 2+ ou M 3+ ou M 4+ ) est choisi parmi le gadolinium (Gd) ou le cation Gd 3+ , l’hafnium (Hf) ou le cation Hf 4+ , et le bismuth (Bi) ou le cation Bi +3 . Selon un autre mode avantageux de réalisation de l’invention le métal (M) ou le cation métallique (M 2+ ou M 3+ ou M 4+ ) est fixé au groupement chélateur par au moins deux liaisons de coordination. Selon un mode avantageux de réalisation de l’invention, la seconde structure du complexe peptidique tétramère supramoléculaire est représentée par les formules suivantes : [Chem 20] (II 2 ) (SEQ ID NO : 1 ou SEQ ID NO : 2 ou SEQ ID NO : 3 ou SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5 ou SEQ ID NO : 6 ou SEQ ID NO : 7 ou SEQ ID NO : 8 ou SEQ ID NO : 9)-L3-[DOTAGA@(M)] m de préférence (SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5)-L3-DOTAGA@(M), [Chem 21] (II 3 ) (SEQ ID NO : 1 ou SEQ ID NO : 2 ou SEQ ID NO : 3 ou SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5 ou SEQ ID NO : 6 ou SEQ ID NO : 7 ou SEQ ID NO : 8 ou SEQ ID NO : 9)-L3-[DOTAGA@( Bi, Hf ou Gd)] m de préférence (SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5)-L3-DOTAGA@(Bi, Hf ou Gd) ou des peptides mimétiques, des analogues, ou des homologues de ceux-ci. Selon un autre mode de l’invention, le second peptide P2 est lié à une ou deux ou plus groupement(s) chélateur via un espaceur L3. Selon la présente invention, l’espaceur L3 comprend un groupe formé par une réaction de la chimie « click » bien connue de l’Homme du métier, en particulier l’espaceur L3 comprend un groupe choisi parmi un cycle [1,2,3]-triazole, isoxazole, isoxazoline, oxadiazoles, un pyrazole, une dihydropyrazine, un amide ,un maléimide, une hydrazone et une oxime. Ces groupes sont représentés dans les formules de la présente invention par le terme « click ». Selon un autre mode avantageux de réalisation de l’invention, l’espaceur L3 est choisi dans le groupe constitué par un groupe alkyle en C 1 -C 16 de préférence en C 1 -C 8 , hétéroalkyle en C 2 -C 8 , alkylcycloalkyle, hétérocycloalkyle; aryle en C 3 -C 8 , Ar-alkyle, hétérocyclique, carbocyclique, cycloalkyle, hétéroalkylcycloalkyle, alkylcarbonyle, hétéroaryle, ester, éther, amine, imine, hydrazine, hydrazone, semicarbazide, carbazide, alcoxyamine, alcoxylamine, uréthane, acyloxylamine, glycoside, peptide contenant 1-8 acides aminés, un groupe polyéthylèneoxy de formule (OCH 2 CH 2 ) p ou (OCH 2 CH(CH 3 )) p , linéaire ou branché où p est un nombre entier de 1 à 50, de préférence de 1 à 10 (c’est-à-dire 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10) ou une combinaison desdits groupes et comprend en outre un groupe choisi parmi un cycle [1,2,3]-triazole, isoxazole, isoxazoline, oxadiazoles, un pyrazole, une dihydropyrazine, un amide , une hydrazone et une oxime. La chimie click, catalysée ou non, est largement utilisée pour des couplages protéine-petite molécule ou protéine-protéine. On peut citer les stratégies permettant l’introduction d’une fonction azide (N3) ou azadibenzocyclooctyne (DBCO) ou bicyclo [6.1.0] nonyne (BCN) sur des protéines ou peptides. Parmi le grand nombre de bio-conjugaisons décrites dans la littérature, les réactions chimiques décrites comme étant site-spécifiques, permettant la dérivation des peptides à leur extrémités N ou C-terminales. La Chimie Click a été introduite par Sharpless en 2001 afin de développer un ensemble de réactions univoques et modulables, pouvant être mises en œuvre dans des conditions douces, sans purification fastidieuse, sans formation de sous- produit, possédant un large spectre de substrats, physiologiquement stables et/ou compatibles avec les milieux biologiques et conduisant avec économie d'atomes à de hauts rendements. Les principales réactions « click » consistent à former des liaisons carbone-hétéroatome énergétiquement très favorables, notamment une réaction nucléophile d'ouverture de cycle ou une réaction de cycloaddition. Un type de réaction largement représentée en chimie « click » est la cycloaddition alcyne-azoture catalysée au Cu(I) mentionnée ci-dessus. Lorsque les réactions « click » sont compatibles avec les fonctions chimiques et les milieux biologiques, que ce soit in vitro ou in vivo, ces réactions sont dites bio-orthogonales. Ces cycloadditions Azide/Alcyne sont connues sous l’abréviation ‘CuAAC’ (Copper ion catalyzed AAC) et se déclinent à présent en bien d’autres réactions catalysées par divers métaux (Metal-catalyzed Azide-Alkyne Additions : MAAC). Une autre approche pour améliorer la réactivité des Alcynes et éviter l’utilisation de catalyseur (cuivre toxique en bioconjugaison), a été introduite par Jewett, J.C.; Bertozzi, C.R. (Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 1272-1279) avec des Alcynes « contraintes ». Différents types d’Alcynes contraints ont été proposés, notamment des nonynes (BCN), et plus encore des cyclooctynes (DBCO, DIBO). Ne requérant aucun catalyseur (Cu(I)(II) cytotoxiques), ces nouvelles réactions “Copper-free” sont aussi très rapides même à température ambiante. Elles sont appelées ‘Strain-promoted Alkyne -azide cycloadditions’ (SPAAC). Selon la présente invention les réactions « click » particulièrement avantageux sont résumées dans le tableau suivant : Type de réaction click Groupes réactifs 1 Groupes réactifs 2 Liaison formée CuAAC Azide Alcyne Triazole CPAAC Azide chélatant Alcyne Triazole SPAAC Azide CycloAlcyne Triazole CuNOAC Azide Nitrile Oxide Isoxazole SPANC Nitrone CycloAlcyne Isoxazoline MIC-AC Sydnone CycloAlcyne Pyrazole IEDDAC Tetrazine CycloOctène DihydroPyrazine 6π AzoElectro Cyclisation Amine Hexatriène-β-carbonyl Staudinger ligation Azide Phosphine Amide Hydrazone Hydrazine Aldéhyde Hydrazone Oxime AminoOxy Aldéhyde/cétone Oxime Plus particulièrement, on pourra coupler des réactifs par liaison peptidique, comme décrit dans Montalbetti, C.A.G.N, F algue B. Tetrahedron 2005, 61, 10827-10852. On pourra également utiliser une méthode de couplage utilisant la chimie click, et faisant intervenir des groupements du type : -N3, -CN, -COCH. Selon un mode avantageux de réalisation de l’invention, la seconde structure du complexe peptidique tétramère supramoléculaire est représentée par les formules suivantes : [Chem 22] (II 3 ) (SEQ ID NO : 1 ou SEQ ID NO : 2 ou SEQ ID NO : 3 ou SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5 ou SEQ ID NO : 6 ou SEQ ID NO : 7 ou SEQ ID NO : 8 ou SEQ ID NO : 9)-L3-[DOTAGA@( Bi, Hf ou Gd)] m de préférence (SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5)-L3-DOTAGA@(Bi, Hf ou Gd) [Chem 23] (II 4 ) (SEQ ID NO : 1 ou SEQ ID NO : 2 ou SEQ ID NO : 3 ou SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5 ou SEQ ID NO : 6 ou SEQ ID NO : 7 ou SEQ ID NO : 8 ou SEQ ID NO : 9)-click-[DOTAGA@(M)] m de préférence (SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5)-click-DOTAGA@(M), de préférence (SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5)-click-DOTAGA@(Bi, Hf ou Gd) avec « click » représente un groupe comprenant un cycle [1,2,3]-triazole, isoxazole, isoxazoline, oxadiazoles, un pyrazole, une dihydropyrazine, un amide ,un maléimide, une hydrazone ou une oxime. Selon un mode avantageux de réalisation de l’invention, le complexe peptidique tétramère supramoléculaire comprend : (a) une première structure représentée par les formules suivantes : [Chem 24] (I 1 ) A-L1- (SEQ ID NO : 1 ou SEQ ID NO : 2 ou SEQ ID NO : 3 ou SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5 ou SEQ ID NO : 6 ou SEQ ID NO : 7 ou SEQ ID NO : 8 ou SEQ ID NO : 9)-L2 de préférence A-L1- (SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5)-L2 [Chem 25] (I 2 ) VHH-L1- (SEQ ID NO : 1 ou SEQ ID NO : 2 ou SEQ ID NO : 3 ou SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5 ou SEQ ID NO : 6 ou SEQ ID NO : 7 ou SEQ ID NO : 8 ou SEQ ID NO : 9)-L2 [Chem 26] (I 3 ) VHH-L1- (SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5)-L2 [Chem 27] (I 4 ) VHH-L1- (SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5)-L2 [Chem 28] (I 5 ) VHH-(AA) 2-60 - (SEQ ID NO : 1 ou SEQ ID NO : 2 ou SEQ ID NO : 3 ou SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5 ou SEQ ID NO : 6 ou SEQ ID NO : 7 ou SEQ ID NO : 8 ou SEQ ID NO : 9)-L2 [Chem 29] (I 6 ) VHH-(AA) 2-60 - (SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5)-L2 [Chem 30] (I 7 ) VHH-(AA) 40-50 - (SEQ ID NO : 1 ou SEQ ID NO : 2 ou SEQ ID NO : 3 ou SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5 ou SEQ ID NO : 6 ou SEQ ID NO : 7 ou SEQ ID NO : 8 ou SEQ ID NO : 9)-L2 [Chem 31] (I 8 ) VHH-(AA) 40-50 - (SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5)-L2 [Chem 32] (I 9 ) VHH-(AA) 2-60 - (SEQ ID NO : 1 ou SEQ ID NO : 2 ou SEQ ID NO : 3 ou SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5 ou SEQ ID NO : 6 ou SEQ ID NO : 7 ou SEQ ID NO : 8 ou SEQ ID NO : 9)-(AA) 2-30 [Chem 33] (I 10 ) VHH-(AA) 2-60 - (SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5)-(AA) 15-25 [Chem 34] (I 11 ) VHH-(AA) 40-50 - (SEQ ID NO : 1 ou SEQ ID NO : 2 ou SEQ ID NO : 3 ou SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5 ou SEQ ID NO : 6 ou SEQ ID NO : 7 ou SEQ ID NO : 8 ou SEQ ID NO : 9)-(AA) 2-30 [Chem 35] (I 12 ) VHH-(AA) 40-50 - (SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5)- (AA) 15-25 ou des peptides mimétiques, des analogues, ou des homologues de ceux-ci, de préférence avec VHH dirigé contre l’antigène HER2, ou CD38 (de préférence de séquences respectivement SEQ ID NO : 10, ou SEQ ID NO : 11) et (b) une seconde structure représentée par les formules suivantes : [Chem 36] (II 1 ) (SEQ ID NO : 1 ou 2 ou 3 ou 4 ou 5 ou 6 ou 7 ou 8 ou 9)-L3-[B@(M)] m de préférence (SEQ ID NO : 4 ou 5)-L3-B@(M) [Chem 37] (II 2 ) (SEQ ID NO : 1 ou 2 ou 3 ou 4 ou 5 ou 6 ou 7 ou 8 ou 9)-L3-[DOTAGA@(M)] m de préférence (SEQ ID NO : 4 ou 5)-L3-DOTAGA@(M), [Chem 38] (II 3 ) (SEQ ID NO : 1 ou 2 ou 3 ou 4 ou 5 ou 6 ou 7 ou 8 ou 9)-L3-[DOTAGA@( Bi, Hf ou Gd)] m de préférence (SEQ ID NO : 4 ou 5)-L3-DOTAGA@(Bi, Hf ou Gd) [Chem 39] (II 4 ) (SEQ ID NO : 1 ou SEQ ID NO : 2 ou SEQ ID NO : 3 ou SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5 ou SEQ ID NO : 6 ou SEQ ID NO : 7 ou SEQ ID NO : 8 ou SEQ ID NO : 9)-click-[DOTAGA@(M)] m ou des peptides mimétiques, des analogues, ou des homologues de ceux-ci, de préférence (SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5)-click-DOTAGA@(M), de préférence (SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5)-click-DOTAGA@(Bi, Hf ou Gd) avec « click » représente un groupe comprenant un cycle [1,2,3]-triazole, isoxazole, isoxazoline, oxadiazoles, un pyrazole, une dihydropyrazine, un amide ,un maléimide, une hydrazone ou une oxime. dans lequel les séquences SEQ ID NO : 1 ou SEQ ID NO : 2 ou SEQ ID NO : 3 ou SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5 ou SEQ ID NO : 6 ou SEQ ID NO : 7 ou SEQ ID NO : 8 ou SEQ ID NO : 9, de préférence les séquences SEQ ID NO : 4 et SEQ ID NO : 5 ou des peptides mimétiques, des analogues, ou des homologues de ceux-ci s’associent pour former un homodimère primaire et/ou un hétérodimère primaire, qui s'associent pour former un ou plusieurs type(s) de «dimères de dimères ». Préparation Les peptides comprenant au moins un domaine d’oligomérisation, de préférence de tétramérisation, décrits ici (y compris les troncatures, les analogues, etc.) peuvent être préparés en utilisant des techniques chimiques de synthèse bien connues, par exemple en utilisant des méthodes de synthèse en phase solide mais de préférence des méthodes d'ADN recombinant, par exemple comme décrites dans l'exemple, ci-dessous. Des exemples de méthodes pour l'expression recombinante de peptides et de protéines sont décrits dans Sambrook et al (Molecular Cloning : A Laboratory Manual, 2e édition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989). Le terme « recombinant », lorsqu'il est utilisé en référence, par exemple, à une cellule, ou à un acide nucléique, une protéine ou un vecteur, indique que la cellule, l'acide nucléique, la protéine ou le vecteur a été modifié par l'introduction d'un acide nucléique ou d'une protéine hétérologue ou l'altération d'un acide nucléique ou d'une protéine native, ou que la cellule est dérivée d'une cellule ainsi modifiée. Ainsi, par exemple, les cellules recombinantes expriment des gènes qui ne se trouvent pas dans la forme native (non recombinante) de la cellule ou expriment des gènes natifs qui sont par ailleurs anormalement exprimés, sous-exprimés ou pas exprimés du tout. Le terme « cellule hôte » désigne une cellule qui est susceptible de subir une transformation, une transfection, une transduction, une conjugaison, etc. avec une construction d'acide nucléique ou un vecteur d'expression. Les cellules hôtes peuvent provenir de plantes, de bactéries, de levures, de champignons, d’insectes, d’animaux, etc. Dans certains modes de réalisation, la cellule hôte comprend Escherichia coli. Purification Les peptides et/ou les complexes peptidiques de l’invention sont purifiés par HPLC en phase inverse et par spectrométrie de masse (MS). La séparation des peptides et/ou des complexes peptidiques peut être suivie à la fois par détection UV et par spectrométrie de masse. Selon un deuxième aspect , l'invention concerne une composition comprenant au moins un complexe peptidique supramoléculaire tel que détaillé ici, en particulier une pluralité de complexes représentant une quantité efficace de complexes peptidiques supramoléculaires tels que détaillés ici, et un excipient pharmaceutiquement acceptable. Les quantités efficaces sont déterminées par l’homme du métier au cours des études de pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Les expressions « pharmaceutiquement acceptable » ou « pharmacologiquement acceptable » font référence à des entités moléculaires et à des compositions qui ne produisent pas de réaction indésirable, allergique ou autre réaction indésirable lorsqu'elles sont administrées à un animal ou à un humain. Tel qu'utilisé ici, le terme « support pharmaceutiquement acceptable » inclut tous les solvants, milieux de dispersion, revêtements, agents antibactériens et antifongiques, agents isotoniques et retardateurs d'absorption, et similaires. Dans certains modes de réalisation, un support comprend une solution à pH neutre. Dans certains modes de réalisation, un support comprend un sel. Dans certains modes de réalisation, un support comprend une solution tamponnée. Dans certains modes de réalisation, un support comprend une solution saline tamponnée au phosphate. Excipients La formulation pharmaceutique de l'invention peut en outre comprendre un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables choisis parmi des solvants, des stabilisants, des tensioactifs, des agents tampons, des conservateurs antimicrobiens, des protecteurs, des antioxydants et des agents chélateurs. Selon la présente invention, un « solvant » est tout ingrédient pharmaceutiquement acceptable (c'est-à-dire sûr et non toxique pour une administration à un humain ou à un autre mammifère) et utile pour la préparation d'une formulation liquide, telle qu'une formulation aqueuse. Des exemples de solvants comprennent l'eau telle que l'eau stérile pour injection (WFI) ou l'eau bactériostatique pour injection (BWFI), une solution tamponnée au pH (par exemple, une solution saline tamponnée au phosphate), une solution saline stérile, une solution de Ringer ou une solution de dextrose, et des combinaisons de celles-ci. De préférence, le solvant est de l'eau stérile pour divulgation ou de l'eau bactériostatique pour injection (BWFI). Selon la présente invention, les stabilisants sont des composés augmentant la stabilité des protéines, notamment contre le déploiement et l'agrégation. De préférence, le stabilisant est admis par les autorités comme additif ou excipient approprié dans les formulations pharmaceutiques. Le stabilisant peut être un saccharide. Le terme « saccharide » comprend les monosaccharides, les disaccharides, les trisaccharides, les polysaccharides, les alcools de sucre, les sucres réducteurs, les sucres non réducteurs, etc. Des exemples de saccharides ici comprennent le glucose, le saccharose, le tréhalose, le lactose, le fructose, le maltose, le dextrane, la glycérine, le dextrane, l'érythritol, le glycérol, l'arabitol, le sylitol, le sorbitol, le mannitol, le mellibiose, le mélézitose, le raffinose, le mannotriose, le stachyose, le maltose, le lactulose, le maltulose. , glucitol, maltitol, lactitol, isomaltulose, etc. De préférence, la formulation comprend un disaccharide non réducteur comme agent stabilisant, tel qu'un saccharide choisi dans le groupe du tréhalose et du saccharose. La concentration du stabilisant dans la formulation pharmaceutique de l'invention est de préférence comprise entre 1 et 500 mM, 15 et 250 mM, ou 150 et 250 mM, ou est d'environ 210 mM. Les tensioactifs sont généralement ajoutés aux formulations protéiques afin de réduire l’exposition des régions hydrophobes et ainsi diminuer les interactions protéine-protéine et l’agrégation induite par l’interface, également empêchées par la compétition pour les sites d’adsorption. Des exemples de tensioactifs comprennent le polysorbate (par exemple, le polysorbate 20 et le polysorbate 80) ; le poloxamer (par exemple le poloxamer 188); Triton; dodécylsulfate de sodium (SDS); sulfate de laurier sodique; octylglycoside de sodium; lauryl-, myristyl-, linoléyl- ou stéaryl-sulfobétaïne ; lauryl-, myristyl-, linoléyl- ou stéaryl-sarcosine ; linoléyl-, myristyl- ou cétylbétaïne; lauroamidopropyl-, cocamidopropyl-jinoléamidopropyl-, myristamidopropyl-, palmidopropyl- ou isostearamidopropyl-bétaïne (par exemple lauroamidopropyl) ; la myristamidopropyl-, le palmidopropyl- ou l'isostéaramidopropyl-diméthylamine ; le méthylcocoyl-, ou le méthyl-oléyl-taurate disodique; le polyéthylèneglycol, le polypropylèneglycol et les copolymères d'éthylène et de propylèneglycol. D'autres exemples de tensioactifs pharmaceutiquement acceptables comprennent les esters d'acide gras polyoxyéthylène-sorbitan (Tween), les polyéthylènepolypropylèneglycols, les stéarates de polyoxyéthylène, les éthers alkyliques de polyoxyéthylène, par ex. éther monolaurylique de polyoxyéthylène, éthers d'alkylphénylpolyoxyéthylène (Triton-X), copolymère polyoxyéthylène-polyoxypropylène (Poloxamer, Pluronic) et dodécylsulfate de sodium (SDS). Les esters d'acides gras de polyoxyéthylènesorbitan les plus appropriés sont le polysorbate 20 (vendu sous la marque Tween 20™) et le polysorbate 80 (vendu sous la marque Tween 80™). Les copolymères polyéthylène-polypropylène les plus appropriés sont ceux vendus sous les noms Pluronic® F68 ou Poloxamer 188™. Les éthers alkyliques de polyoxyéthylène les plus appropriés sont ceux vendus sous la marque Brij™. Les éthers d'alkylphénol-polyoxyéthylène les plus appropriés sont vendus sous la dénomination commerciale Triton-X. Le tensioactif est de préférence un tensioactif non ionique, de préférence un polysorbate, par ex. sélectionné dans le groupe constitué du polysorbate 20, du polysorbate 80 et du copolymère polyéthylène polypropylène. La concentration de tensioactif dans la formulation pharmaceutique de l'invention est de préférence comprise entre 0,01 et 0,1 % (p/v), ou 0,01 et 0,08 % (p/v), ou 0,025 et 0,075 % (p/v). Selon la présente invention, le terme « agent tampon » fait référence à un agent qui permet de maintenir constant le pH d’une solution par l'action de ses composants conjugués acide/base. Exemples d'agents tampons qui contrôleront le pH comprennent l'acétate, le succinate, le gluconate, l'histidine, le citrate, la glycylglycine et d'autres tampons acides organiques. Un tampon approprié dans la présente invention est un tampon histidine. Un « tampon histidine » est un tampon comprenant l'acide aminé histidine. Des exemples de tampons d'histidine comprennent le chlorure d'histidine (par ex. chlorhydrate de L-histidine monohydraté), acétate d'histidine, phosphate d'histidine, sulfate d'histidine. Un « conservateur » est un composé qui peut être ajouté aux présentes formulations pour réduire la contamination par et/ou l'action de bactéries, de champignons ou d'un autre agent infectieux. L'ajout d'un conservateur peut, par exemple, faciliter la production d'une formulation multi-usage (multidose). Des exemples de conservateurs potentiels comprennent le chlorure d'octadécyldiméthylbenzylammonium, le chlorure d'hexaméthonium, le chlorure de benzalkonium (un mélange de chlorures d'alkylbenzyldimémylammonium dans lequel les groupes alkyles sont à longue chaîne) et le chlorure de benzéthonium. D'autres types de conservateurs comprennent les alcools aromatiques tels que le phénol, l'alcool butylique et benzylique, les alkylparabènes tels que le méthyle ou le propylparabène, le catéchol, le résorcinol, le cyclohexanol, le 3-pentanol et le w-crésol. Un « agent protecteur », tel qu'utilisé généralement ici, est une substance qui, lorsqu'elle est combinée avec une protéine, réduit significativement l'instabilité chimique et/ou physique de la protéine lors de la lyophilisation et/ou du stockage réfrigéré ultérieur. Des exemples de protecteurs comprennent les sucres et leurs alcools de sucre correspondants, tels que le saccharose, le lactose, le tréhalose, le dextrane, l'érythritol, l'arabitol, le xylitol, le sorbitol et le mannitol ; des acides aminés, tels que l'arginine ou l'histidine ; les sels lyotropiques, tels que le sulfate de magnésium ; les polyols, tels que le propylène glycol, le glycérol, le polyéthylène glycol), ou le polypropylène glycol) ; et des combinaisons de ceux-ci. Des exemples supplémentaires d'agents protecteurs comprennent la gélatine, les dextrines, l'amidon modifié et la carboxyméthylcellulose. Les alcools de sucre préférés sont les composés obtenus par réduction de mono- et disaccharides, tels que le lactose, le tréhalose, le maltose, le lactulose et le maltulose. D'autres exemples d'alcools de sucre sont le glucitol, le maltitol, le lactitol et l'isomaltulose. Le protecteur peut être ajouté à la formulation prélyophilisée en une quantité "lyoprotectrice". " Cela signifie qu'après lyophilisation de la protéine en présence d'une quantité lyoprotectrice du protecteur, la protéine conserve essentiellement sa stabilité et son intégrité physiques et chimiques. Un « antioxydant », tel qu'il est généralement utilisé ici, est un excipient pharmaceutiquement acceptable généralement utilisé pour limiter les réactions d'oxydation et maintenir la stabilité et la sécurité des protéines. Des exemples d’antioxydants sont l'acide ascorbique, le métabisulfite de sodium, l'histamine, la méthionine, l'acide ascorbique, le glutathion, la vitamine E, la polyéthylèneimine. L'antioxydant est de préférence la méthionine, en particulier la L-méthionine. La concentration en antioxydant dans la formulation pharmaceutique de l'invention est de préférence comprise entre 5 et 25 mM, plus préférablement entre 5 et 15 mM. Selon un troisième aspect , l'invention concerne une composition comprenant au moins un complexe peptidique supramoléculaire tel que détaillé ici, en particulier une pluralité de complexes peptidiques supramoléculaires tels que détaillés ici en tant qu’agent radiosensibilisant et une composition comprenant au moins un complexe peptidique supramoléculaire tel que détaillé ici, en particulier une pluralité de complexes représentant une quantité efficace de complexes peptidiques supramoléculaires tels que détaillés ici, pour son utilisation dans le traitement d’une tumeur après activation par radiothérapie externe, par un rayonnement ionisant, de préférence des rayons X ou après activation par thérapie interne vectorisée. L’invention concerne en outre une composition comprenant une quantité suffisante de complexes peptidiques supramoléculaires tels que détaillés ici pour une utilisation comme agent de contraste. L'utilisation de radiosensibilisants est proposée depuis de nombreuses années. Un composé radiosensibilisant est un composé qui agit en combinaison avec la radiation pour induire une réponse plus efficace et augmenter l'efficacité thérapeutique. On vise généralement des composés qui incluent en leur sein des éléments lourds à numéro atomique élevé et qui interagissent directement avec la radiation en augmentant sa probabilité d'interaction, en créant des dommages aux cellules visées. Une partie de l'énergie irradiée est alors absorbée et déposée localement autour des radiosensibilisants et peut produire des électrons secondaires, électrons Auger, électrons Compton, ionisations, photons, radicaux libres par exemple, ou même simplement une élévation thermique. Pour les thérapies du cancer, un objectif est d'augmenter localement la dose à la tumeur, les radiosensibilisants doivent ainsi être accumulés préférentiellement dans les tumeurs par rapport aux tissus sains. L’effet radiosensibilisant des complexes peptidiques supramoléculaires de l’invention est lié à la présence d’atomes avec un Z élevé, par exemple compris de 40 à 213. En effet, le rayonnement incident va interagir avec le complexe peptidique supramoléculaire de l’invention et entrainer des réactions physiques puis chimiques et biologiques qui vont majorer les dégâts au niveau cellulaire. Schématiquement, le corps humain est majoritairement constitué d’eau et nos tissus sont considérés comme tel lors des calculs de dépôt de dose par les logiciels de radiothérapie. La concentration d’une quantité suffisante d’atomes métalliques des complexes peptidiques supramoléculaires de l’invention dans la tumeur permet alors d’augmenter le dépôt de dose et les dégâts cellulaires au sein de la tumeur. Il est important de distinguer l’augmentation de la dose physique « dose enhancement » qui correspond à l’énergie déposée dans le volume considéré en lien avec la présence des complexes peptidiques supramoléculaires de l’invention et la radiosensibilisation qui correspond à l’augmentation d’effets biologiques observés en présence des complexes peptidiques supramoléculaires de l’invention. Selon la présente invention, on distingue des applications en radiothérapies externe et interne. Radiothérapie externe La radiothérapie externe utilise des sources de rayonnements ionisants externes au patient pour traiter une cible tumorale. Effets physiques Après administration au patient, les complexes peptidiques supramoléculaires de l’invention sont activés par un rayonnement ionisant. Les interactions physiques vont dépendre de la nature du faisceau incident (photons, électrons, ions carbone, protons, alpha) ainsi que de l’énergie utilisée. Dans les services de radiothérapie, les photons utilisés ont un spectre énergétique de l’ordre du MV. A cette énergie, le coefficient d’absorption massique des tissus est similaire à celui des atomes lourds (Z élevés) présents dans les complexes peptidiques supramoléculaires de l’invention. Dans certaines applications cliniques, le rayonnement photonique peut-être de l’ordre de 250 kVp. L’augmentation macroscopique de la dose physique déposée en lien avec ces complexes peptidiques supramoléculaires de l’invention comprenant un métal lourd (numéro atomique Z supérieur ou égal à 40, par exemple compris de 40 à 213) est donc considéré comme faible. L’activation des complexes peptidiques supramoléculaires de l’invention par ionisation est en réalité attribuée aux électrons secondaires émis dans la trace du faisceau. Dans le cas des photons, les 2 mécanismes principaux d’interaction avec la matière sont l’effet photo-électrique et l’effet Compton. Ces deux effets mènent à la production d’électrons secondaires interagissant aussi avec la matière et permettant l’activation de complexes peptidiques supramoléculaires de l’invention. Dans un second temps, les complexes peptidiques supramoléculaires de l’invention ainsi activées se relaxent via des mécanismes électroniques spécifiques. Le réarrangement au sein des atomes lourds (Z élevé) des complexes peptidiques supramoléculaires de l’invention conduit à l'émission de photons de fluorescence et d’électrons Auger. Ces électrons Auger génèrent alors une ionisation focale de haute densité sur une distance de près de 10 nm. Lorsque ces atomes, émetteurs Auger, sont concentrés au sein d’un complexe peptidique supramoléculaire de l’invention, les électrons émis peuvent exciter les atomes lourds voisins. Ceci induit alors des processus d’excitation en cascade « cascade d’électron Auger » entrainant un fort dépôt de dose localement autour des complexes peptidiques supramoléculaires de l’invention, à une échelle microscopique voire nanoscopique. Effets physico-chimiques Les électrons produits par la relaxation électronique des complexes peptidiques supramoléculaires de l’invention peuvent directement ioniser des biomolécules et induire des dommages biologiques directs ou créer des radicaux libres comme les HO. à partir de l’eau présente en grande quantité dans les tissus irradiées. En présence de complexes peptidiques supramoléculaires de l’invention, les électrons émis par celle-ci vont réagir avec les molécules d’eau environnante et produire des grappes de radicaux. C’est l’action de ces radicaux localement concentrés dans le volume périphérique des complexes peptidiques supramoléculaires de l’invention (de 3 à 20 nm) qui explique l’induction des dommages complexes dans les biomolécules du milieu menant à la mort cellulaire. Les électrons secondaires peuvent aussi interagir avec l’oxygène moléculaire O2 présent dans les tissus. L’oxygène étant un puissant oxydant, il possède une très grande affinité pour les électrons et peut ainsi capturer l’électron émis lors de l’ionisation d’une molécule empêchant sa recombinaison immédiate. Ces phénomènes conduisent à la formation d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) pouvant mener également à la mort cellulaire. Effets biologiques Une fois passée la phase physique d’interaction entre le rayonnement et les complexes peptidiques supramoléculaires de l’invention, il a ainsi été mis en évidence la création de radicaux libres et d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) qui vont réagir avec les membranes cellulaires, l’ADN, ou les protéines entrainant alors une toxicité au niveau cytoplasmique et nucléaire. L’atteinte des mitochondries, centrales énergétiques de la cellule qui possèdent de l’ADN et dont la mobilisation du cytochrome C peut entrainer la mort cellulaire par apoptose semble aussi être un des éléments explicatifs de la radiosensibilisation cellulaire. Le gadolinium (Z=64), métal appartenant aux terres rares, est déjà bien connu en application médicale sous la forme de chélate pour son utilisation en tant qu’agent de contraste IRM. Les nanoparticules actuellement en cours d’évaluation clinique sont les AGuIX : pour « Activated Guided Irradiation by X-ray » produites par la société NH Theraguix SA (Grenoble, France). Il s’agit de petites nanoparticules Dans certains modes de réalisation, les complexes peptidiques tétramères supramoléculaires comprennent, comme élément à Z élevé, un métal de terre rare, ou un mélange de métaux de terre rare. Par exemple, lesdits complexes peptidiques tétramères supramoléculaires peuvent comprendre, comme élément à Z élevé, du gadolinium, du bismuth, ou un mélange de ceux-ci. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode de traitement comprend une première étape comprenant l'administration d'une quantité efficace dudit élément à Z élevé contenant des complexes peptidiques tétramères supramoléculaires comme agents radiosensibilisants audit sujet en ayant besoin, avant la première exposition à la radiothérapie. Avantageusement, ledit sujet peut être exposé à au moins une ou plusieurs séances supplémentaires de radiothérapie guidée par imagerie par résonance magnétique, sans administration supplémentaire d'un agent de contraste pour l'imagerie par résonance magnétique. Typiquement, ledit sujet est exposé à 2 séances ou plus de radiothérapie guidée par imagerie par résonance magnétique après une seule administration d'une quantité efficace desdits complexes peptidiques tétramères supramoléculaires contenant un Z élevé, par exemple de 2 à 7 séances. Dans un mode de réalisation plus particulier, ledit sujet est exposé à 2 séances ou plus de radiothérapie guidée par imagerie par résonance magnétique de 5 à 7 jours, généralement avec un délai minimum de 2 ou 3 jours entre chaque séance. Dans certains modes de réalisation, le sujet est exposé à une dose de rayonnements ionisants par séance de radiothérapie guidée par imagerie par résonance magnétique d'environ 3 Gy à environ 20 Gy, et la dose totale est administrée de préférence en un maximum de 10 fractions, par exemple en 1 à 10 fractions. La tumeur ciblée par le procédé de l'invention peut être une tumeur solide, de préférence choisie parmi • tumeurs primitives du col de l'utérus, du rectum, du poumon, de la tête et du cou, de la prostate, colorectal, du foie et du pancréas et • les métastases osseuses. Selon un mode de réalisation de l’invention, la tumeur ciblée est choisie parmi le cancer du côlon et du rectum, le cancer de l'estomac ou du pancréas, le cancer du sein, le cancer de l’ovaire, le cancer du testicule, l’adénocarcinome, les cancers à petites cellules, les cancers épidermoïdes, le cancer médullaire de la thyroïde, l’épithélioma cellulaire de la thyroïde, le cancer du foie, le myélome multiple, un cancer de vessie infiltrant et un cancer ORL. Dans certains modes de réalisation, lesdits complexes peptidiques tétramères supramoléculaires sont administrés sous forme de solution injectable à une concentration comprise de 50 à 150 mg/mL, et de préférence de 80 à 120 mg/mL, par exemple 100 mg/mL, de préférence par injection intraveineuse. Par exemple, une quantité thérapeutiquement efficace administrée pour une radiothérapie guidée par imagerie par résonance magnétique est comprise de 50 mg/kg à 150 mg/kg, typiquement de 80 à 120 mg/kg, par exemple 100 mg/kg. Tel qu'utilisé ici, le terme « radiosensibilisant » serait facilement compris par l'homme du métier et fait généralement référence au processus d'augmentation de la sensibilité des cellules cancéreuses à la radiothérapie (par exemple, rayonnement photonique, rayonnement électronique, rayonnement protonique, rayonnement d'ions lourds, etc.). Le complexe peptidique tétramère supramoléculaire de la présente invention contient au moins un, de préférence deux ou plus élément(s) ou cation(s) métallique(s) à Z élevé et doté de propriétés radiosensibilisantes et/ou de propriétés d'amélioration du contraste pour l'imagerie IRM est destiné à être utilisé dans les méthodes de traitement d'une tumeur chez un sujet en ayant besoin, la méthode comprenant (i) administrer un complexe peptidique tétramère supramoléculaire contenant un élément Z élevé, supérieur à 40, par exemple compris de 40 à 213 présentant une amélioration du contraste pour l'imagerie par résonance magnétique (IRM) et/ou des propriétés radiosensibilisantes, chez un sujet en ayant besoin, et, (ii) exposer ledit sujet à des rayonnements ionisants . L'invention concerne en outre des complexes peptidiques tétramères supramoléculaires contenant un élément à Z élevé, supérieur à 40 par exemple compris de 40 à 213 ou une composition pharmaceutique comprenant lesdits complexes peptidiques destinées à être utilisés dans la fabrication d'un médicament destiné au traitement d'une tumeur chez un sujet en ayant besoin, le traitement comprenant (i) administrer un complexe peptidique tétramère supramoléculaire contenant un élément Z élevé, supérieur à 40, par exemple compris de 40 à 213 présentant une amélioration du contraste pour l'imagerie par résonance magnétique (IRM) et/ou des propriétés radiosensibilisantes, chez un sujet en ayant besoin, et, (ii) exposer ledit sujet à des rayonnements ionisants. Dans des modes de réalisation avantageux, lesdits complexes peptidiques tétramères supramoléculaires contenant un élément à Z élevé, supérieur à 40, par exemple compris de 40 à 213 présentent à la fois des propriétés d'amélioration du contraste pour l'imagerie par résonance magnétique (IRM) et des propriétés radiosensibilisantes. Il est entendu que la quantité de complexe peptidique tétramère supramoléculaire administrée est une quantité suffisante pour le traitement d’une tumeur. Tel qu'utilisé ici, le terme « traiter » ou « traitement » fait référence à un ou plusieurs parmi (1) l'inhibition de la maladie ; par exemple, inhiber une maladie, un état ou un trouble chez un individu qui souffre ou présente la pathologie ou les symptômes de la maladie, de l'état ou du trouble (c'est-à-dire, arrêter le développement ultérieur de la pathologie et/ou des symptômes) ; et (2) améliorer la maladie ; par exemple, améliorer une maladie, un état ou un trouble chez un individu qui souffre ou présente la pathologie ou les symptômes de la maladie, de l'état ou du trouble (c'est-à-dire, inverser la pathologie et/ou les symptômes), par exemple diminuer la gravité de la maladie ou réduire ou soulager un ou plusieurs symptômes de la maladie. La radiothérapie externe consiste à exposer les cellules cancéreuses d'une tumeur à des rayonnements ionisants émis en faisceau par un appareil appelé « accélérateur linéaire de particules » située à proximité du patient ; ils traversent la peau et d'autres organes ou tissus pour atteindre la tumeur. Selon un mode particulier, l’accélérateur linéaire est équipé d’un tomodensitomètre (cone-beam computed tomography - CBCT ) ou d’un imageur par résonance magnétique (IRM) qui permet d’obtenir une image du patient à chaque traitement, et permet de déterminer plus précisément quels types de changements se produisent dans la tumeur, le cas échéant, d’une visite à l’autre. Selon un autre mode particulier, une modulation de la dose de rayonnement ionisant délivrée est assurée par un collimateur multi-lames qui se déplacent d’avant en arrière afin de cibler la tumeur avec la meilleure dose possible. Une IRM est réalisée avant l’étape de radiothérapie proprement dite pour vérifier l’internalisation tumorale du complexe peptidique de la présente invention et/ou de l’agent de contraste. En particulier, en référence au traitement d'une tumeur, le terme « traitement » peut faire référence à l'inhibition de la croissance de la tumeur, ou à la réduction de la taille de la tumeur. Les termes « patient » et « sujet » utilisés ici de manière interchangeable désignent tout mammifère. De préférence, le sujet est un être humain, incluant par exemple un sujet porteur d'une tumeur. Dans des modes de réalisation particuliers, la radiothérapie est guidée par IRM. L’utilisation des complexes peptidiques tétramères supramoléculaires tels que décrits permet une meilleure visualisation et un meilleur suivi des lésions, permettant de maximiser le volume de la tumeur traitée par la radiothérapie tout en minimisant l'effet délétère sur les tissus sains. Selon un mode particulier, le sujet est exposé à une radiothérapie guidée par IRM (MR-Linac). Dans des modes de réalisation spécifiques, ladite tumeur est une tumeur solide. La radiothérapie externe selon la présente demande est particulièrement bien adaptée au traitement des tumeurs dans des sites affectés par des mouvements inter- et intrafractions tels que le thorax, l'abdomen et le bassin. Ainsi, dans un mode de réalisation avantageux, ladite tumeur est localisée dans un ou plusieurs des sites suivants : • Abdomen, pancréas/duodénum, rein, foie • Bassin et membres inférieurs, en particulier gastro-intestinaux inférieurs, prostate, vessie, • Tête, cou, cerveau et système nerveux central (glioblastome) • Thorax, notamment poumon et médiastin, œsophage, os, moelle osseuse, sein. Dans un mode de réalisation particulier, ladite tumeur est choisie dans le groupe constitué de (i) tumeur primitive du col de l'utérus, du rectum, du poumon, du sein, de la tête et du cou, de la prostate, de la vessie, colorectal, du foie et du pancréas ou (ii) des métastases osseuses ou hépatiques, cancer de la moelle osseuse (myélome). La méthode de traitement d’un cancer de la présente invention comprend une étape d'administration desdits complexes peptidiques tétramères supramoléculaires contenant un Z élevé, supérieur à 40, par exemple compris de 40 à 213 comme décrit ci-dessus, à un patient. La quantité administrée doit être suffisante pour l'utilisation des complexes peptidiques tétramères supramoléculaires comme agent de contraste pour l'IRM et/ou agent radiosensibilisant pendant la radiothérapie. De préférence, les complexes peptidiques tétramères supramoléculaires sont administrés en quantité suffisante pour une utilisation combinée en tant qu'agent de contraste pour l’IRM et agent radiosensibilisant pendant la radiothérapie guidée par l'image IRM par exemple lorsque l’ion métallique est le Gd 3+ . Les complexes peptidiques tétramères supramoléculaires peuvent être administrés au sujet par différentes voies possibles telles que locale (intra-tumorale (IT), intra-artérielle (IA)), sous-cutanée, intraveineuse (IV), intradermique, respiratoire (inhalation), intra-péritonéale, intramusculaire, voie intrathécale, intraoculaire ou orale. Dans des modes de réalisation spécifiques, les complexes peptidiques tétramères supramoléculaires sont administrées par voie intraveineuse. En règle générale, lors de l'utilisation d'une radiothérapie fractionnée, les complexes peptidiques tétramères supramoléculaires peuvent être injectés une fois par semaine au cours de plusieurs séances de radiothérapie. Tel qu'utilisé ici, le terme « radiothérapie », est utilisé pour le traitement de maladies de nature oncologique avec une irradiation correspondant aux rayonnements ionisants. Typiquement, lesdits rayonnements ionisants sont des photons, par exemple ; Rayons X. Selon la quantité d’énergie qu’ils possèdent, les rayons peuvent être utilisés pour détruire les cellules cancéreuses à la surface ou plus profondément dans le corps. Plus l’énergie du faisceau de rayons X est élevée, plus les rayons X peuvent pénétrer profondément dans le tissu cible. Les accélérateurs linéaires produisent des rayons X d’une énergie de plus en plus grande. L’utilisation de machines pour focaliser les rayonnements (tels que les rayons X) sur un site cancéreux est appelée radiothérapie externe. Les rayonnements ionisants sont typiquement de 2 MV à 25 MV notamment entre 4 MV et 18 MV, typiquement 4 MV ou 6 MV. En règle générale, avant la radiothérapie, une tomodensitométrie (TDM) et une IRM de pré-traitement sont acquises. La cible et les organes à risque peuvent être définis par un radio-oncologue sur la base des données préalables au traitement. Au début de chaque séance de traitement, le patient est positionné sur la table de traitement, une nouvelle IRM est réalisée et comparée à l'analyse originale utilisée pour créer le plan de radiothérapie. Si quelque chose sur l'échographie a changé, le plan de radiothérapie peut être adapté pour tenir compte du mouvement de la tumeur et des organes. Une fois que l’équipe hautement spécialisée est satisfaite du plan de radiothérapie et du ciblage, le patient recevra son traitement. Les faisceaux de rayonnement sont formés avec précision pour maximiser la dose reçue par la cible tout en minimisant la dose reçue par les tissus sains environnants. Si la tumeur ou un organe critique dépasse une limite définie par le médecin, le faisceau de rayonnement s'arrête automatiquement ; lorsque la cible revient dans la limite prédéfinie, le traitement reprend automatiquement. Ainsi, la bonne quantité de rayonnement est délivrée au bon endroit. Dans le procédé de la présente invention, les complexes peptidiques tétramères supramoléculaires contenant un Z élevé administrées au sujet avant une radiothérapie sont utilisées soit comme agent de contraste pour l'imagerie par résonance magnétique, soit comme agent radiosensibilisant pour la radiothérapie, ou de préférence, les deux comme agent de contraste pour Imagerie IRM et comme agent radiosensibilisant. L'homme du métier dans le domaine de la radiothérapie guidée par IRM sait comment déterminer un programme de dosage et d'application approprié, en fonction de la nature de la maladie et de la constitution du patient. En particulier, la personne sait évaluer la toxicité limitant la dose (DLT) et déterminer en conséquence la dose maximale tolérée (DMT). La quantité de rayonnement utilisée en radiothérapie photonique est mesurée en gray (Gy) et varie en fonction du type et du stade du cancer traité. Pour les cas curatifs, la dose totale typique pour une tumeur solide varie de 20 à 120 Gy, généralement de 25 à 100 Gy. De nombreux autres facteurs sont pris en compte par les radio-oncologues lors du choix d'une dose, notamment le fait que le patient reçoive une chimiothérapie, les comorbidités du patient, si la radiothérapie est administrée avant ou après la chirurgie et le degré de réussite de la chirurgie. La dose totale est généralement fractionnée (étalée dans le temps). La quantité et les calendriers (planification et administration de rayonnements ionisants, fraction de dose, schéma d'administration de fraction, dose totale seule ou en combinaison avec d'autres agents anticancéreux, etc.) sont définis pour toute maladie/site anatomique/stade de la maladie, contexte/âge du patient. Un programme de fractionnement classique typique pour adultes pour les procédés de la présente invention peut être de 1,8 à 3,0 Gy par jour, cinq jours par semaine, par exemple pendant 2 à 8 semaines consécutives. Dans des modes de réalisation particuliers, ladite radiothérapie consiste à exposer le sujet à une dose totale de rayonnements ionisants comprise entre 25 et 80 Gy, par exemple 30 Gy. Compte tenu de l'effet combiné des complexes peptidiques tétramères supramoléculaires et des rayonnements ionisants selon le présent procédé obtenu avec une dose élevée de rayonnements ionisants, dans un mode de réalisation spécifique, la dose de rayonnements ionisants exposée à la tumeur du patient est avantageusement hypofractionnée. Par exemple, une dose par fraction d'au moins 3 Gy, et par exemple entre environ 3 Gy et environ 20 Gy, ou entre 5 et 7 Gy, est exposée à la tumeur du patient et la dose totale de rayonnement est délivrée en quelques fractions (généralement, mais pas nécessairement pas plus de 10 fractions, par exemple entre 1 et 10 fractions). Dans un mode de réalisation spécifique dans lequel le sujet souffre d'un cancer du pancréas, la radiothérapie appliquée selon les procédés décrits ici comprend l'exposition du sujet à 6 séances de radiothérapie guidée par image IRM avec un système MR-Linac, avec une fraction de 8 Gy par séance. Radiothérapie interne vectorisée Selon un mode de réalisation avantageux, les complexes peptidiques décrits dans la présente demande peuvent être activés par une source radioactive, par exemple un radionucléide (isotope radioactif) lié à une molécule biologique capable de cibler un organe ou un tissu particulier d’un corps humain. Dans le cadre de traitements par radiothérapie interne, la médecine nucléaire reposant sur l’injection de molécules contenant un isotope radioactif (radionucléide) est utilisée. Les radionucléides sont des atomes dont les noyaux sont instables du fait de leur composition relative en protons et neutrons. Les principaux radionucléides utilisés pour la thérapie sont des émetteurs de rayonnements α, β-, γ, et d’électrons Auger. L’utilisation thérapeutique de ces rayonnements va dépendre de l’énergie et de la distance qu’ils parcourent à travers la matière. La radiothérapie interne se base sur l’utilisation de radionucléides émettant des rayonnements α, β, et γ afin de détruire les cellules cancéreuses ( Tableau 1 ). Ce type de radiothérapie est particulièrement employé pour traiter les petites masses tumorales. Différents types de sources radioactives et de techniques de radiothérapie interne peuvent-être appliqués en fonction de la nature et de la localisation de la tumeur. Type de rayonnement Radionucléide Période radioactive (T1/2) Energie α Actinium-225 (225Ac) Astate-211 (211At) Bismuth-212 (212Bi) Radium-223 (223Ra) 10 jours 7,2 heures 60,5 min 11,4 jours 5,83 MeV 6,76 MeV 7,8 MeV 5,87 MeV β Cuivre-67 ou 64 (67Cu ou 64Cu) Iode-131 (131I) Lutécium-177 (177Lu) Rhénium-188 (188Re) Yttrium-90 (90Y) 61,9 heures 8,02 jours 6,7 jours 17 heures 64 heures 0,57 MeV 0,61 MeV 0,50 MeV 2,13 MeV 2,27 MeV Electrons Auger, γ Gallium-67 (67Ga) Indium-111 (111In) 3,3 jours 67,3 heures 8,4 keV 19 keV La radiothérapie interne consiste à administrer, par voie orale ou bien intraveineuse, un radionucléide (isotope radioactif) couplé à une molécule vectrice afin de cibler et d’irradier spécifiquement les cellules tumorales. Les ligands utilisés peuvent être des anticorps, des fragments d’anticorps. L’utilisation de vecteurs suffisamment sélectifs rend cette technique intéressante pour traiter en particulier les petites tumeurs et métastases disséminées dans l’organisme. Ainsi, selon un mode particulier de l’invention, les complexes peptidiques décrits dans la présente demande sont activés par un radionucléide (isotope radioactif) lié à une molécule biologique ciblant le même antigène que le complexe peptidique ou un autre antigène présent sur les cellules de la tumeur ciblée par le complexe peptidique de l’invention. Selon un mode avantageux de l’invention, une composition pharmaceutique en particulier comprenant lesdits complexes peptidiques est destinée à être utilisée dans la fabrication d’un médicament destiné au traitement d’une tumeur chez un sujet en ayant besoin, le traitement comprenant (i) administrer un complexe peptidique tétramère supramoléculaire contenant un élément Z élevé, et ciblant un antigène donné présent sur une cellule tumorale, et, (ii) administrer un radionucléide lié à un anticorps ou fragment d’anticorps ciblant le même dit antigène que ledit complexe peptidique supramoléculaire ou un autre antigène présent sur ladite même cellule tumorale ciblée. Selon un mode particulier de l’invention, le complexe peptidique tétramère supramoléculaire est administré avant le radionucléide (isotope radioactif) lié à un anticorps ou fragment d’anticorps. De préférence l’administration du complexe peptidique est réalisée de 12 heures à 24 heures avant l’administration du radionucléide (isotope radioactif), de préférence 24 heures. Selon un autre mode particulier de l’invention, le complexe peptidique tétramère supramoléculaire et le radionucléide (isotope radioactif) lié à un anticorps ou fragment d’anticorps sont administrés simultanément. Selon un mode particulier de l’invention, les anticorps monoclonaux ciblant spécifiquement des antigènes ou des récepteurs surexprimés à la surface des cellules tumorales peuvent être utilisés en immunothérapie afin de vectoriser des radioisotopes. Cette approche permet de cibler spécifiquement la tumeur tout en réduisant les effets secondaires sur les tissus sains. Selon un mode particulier de l’invention, les antigènes ou des récepteurs surexprimés à la surface des cellules tumorales correspondent aux antigènes cités ci-dessus. Selon un autre mode particulier de l’invention, les marqueurs tumoraux peuvent être exprimés dans différents cancers ou être spécifiques d’une origine tissulaire précise (tableau2). PATHOLOGIE TYPE DE MARQUEUR UTILISABLE TUMEURS DU COLON ET DU RECTUM ACE - CA19-9 TUMEURS DE L'ESTOMAC ET DU PANCREAS ACE - CA19-9 TUMEURS DU SEIN ACE – CA15-3 TUMEURS DE LA PROSTATE PSA - PAP TUMEURS DE L'OVAIRE CA125 - ACE TUMEURS DE L'APPAREIL DE REPRODUCTION Tumeurs du testicule Tumeurs germinales de l'ovaire Tumeurs placentaires AFP βHCG βHCG TUMEURS BRONCHIQUES PRIMITIVES Adénocarcinomes Cancers à petites cellules Cancers épidermoïdes ACE NSE Cyfra 21-1 SCC TUMEURS DU FOIE AFP TUMEURS DE LA THYROIDE Cancer médullaire de la thyroïde Epithélioma cellulaire de la thyroïde TCT - ACE Thyroglobuline MYELOME MULTIPLE Beta 2 Microglobulines-BCMA TUMEURS ORL Antigène SCC TUMEURS INFILTRANTES DE LA VESSIE TPA Tableau 2 : Récapitulatif des principaux marqueurs tumoraux spécifiques des tumeurs d’origine épithéliales utilisés en clinique. (ACE : Antigène Carcino-Embryonnaire, CA : Cancer Antigen, PSA - PAP Antigène Spécifique de la Prostate - Phosphatase Acide Prostatique, AFP βHCG βHCG : Alphafoetoprotéine Beta-Hormone Chorionique Gonadotrope, BCMA : antigène de maturation des lymphocytes B, TCT : Thyroglobuline Thyro-Calcitonine, NSE : Neurone Spécifique Enolase, SCC : Squamous Cell Carcinoma, TPA :Tissue Polypeptide Antigen) Agents de contraste Dans un autre mode de réalisation de l’invention, le complexe peptidique est utilisé comme un agent de contraste. Avantageusement, les complexes peptidiques tétramères supramoléculaires sont utilisés comme agents de contraste pour imagerie par résonance magnétique. Par agent de contraste, on entend ici tout produit ou composition utilisé(e) en imagerie médicale dans le but d'augmenter artificiellement le contraste permettant de visualiser une structure anatomique particulière (par exemple certains tissus ou organes) ou des éléments anatomiques pathologiques (par exemple tumeurs) par rapport aux structures voisines ou non pathologiques. Par agent d'imagerie, on entend tout produit ou composition utilisé(e) en imagerie médicale dans le but de créer un signal permettant de visualiser une structure anatomique particulière (par exemple certains tissus ou organes) ou pathologique (par exemple des tumeurs) par rapport aux structures voisines ou non pathologiques. Le principe de fonctionnement de l'agent de contraste ou d'imagerie dépend de la technique d'imagerie utilisée. L'imagerie peut être réalisée à l'aide d'une imagerie par résonance magnétique (IRM), d'une imagerie par tomodensitométrie, d'une imagerie par tomographie par émission de positons, ou de toute combinaison de celles-ci. Tel qu'utilisé ici, le terme « agent de contraste » fait référence à un agent de contraste qui permet d'améliorer le contraste en imagerie IRM. Dans un mode de réalisation avantageux de l’invention, une séance d’imagerie selon l’invention comprend : (i) administrer les complexes peptidiques tétramères supramoléculaires contenant un élément Z élevé, de préférence le gadolinium, chez un sujet, et, (ii) réaliser une imagerie par résonance magnétique au moyen d'un appareil permettant la réalisation d'imagerie IRM, connu de l’homme du métier. Description des figures FIG. 1 La figure 1 concerne la validation in vitro de la banque d'hétérodimères à base de métal pour le ciblage actif des tumeurs . A. Gel SDS confirmant la pureté de l'E3@VHHs. FIG. 1 Affinité contraignante de E3@VHHs. FIG. 1 Test de décalage thermique confirmant l'auto-assemblage entre K3 et E3@VHHs. FIG. 1 Validation in vitro de l'affinité de liaison de divers métaux fonctionnalisés en K3-E3@HER2 sur des cellules HCC-1954 (lignée cellulaire HER2+). FIG. 1 Confirmation de la polyvalence de l'approche basée sur l'affinité de liaison post-remplacement de VHH anti-HER2 par un VHH anti-CD38 sur cellules KMS-18 (lignée cellulaire CD38+). FIG. 2 La figure 2 concerne les propriétés de radiosensibilisation in vitro du complexe métal@K3-E3@VHH dictées par le numéro atomique du métal . A. Mesures ICP-MS après 30 minutes d'incubation de divers complexes métal@K3-E3@HER2 sur des cellules HCC-1954. FIG. 2 Quantification des foyers γH2AX à des moments précoces et tardifs après la radiothérapie après traitement avec/sans métal@K3-E3@HER2 sur des cellules CHC-1954. FIG. 2 Test de clonogénicité réalisé avec métal@K3-E3@HER2 sur des cellules HCC-1954 30 minutes après l'incubation sur des cellules HCC-1954. FIG. 2 Quantification des espèces réactives de l'oxygène (H2O2) sans/avec irradiation 6Gy avec et sans métal@K3-E3@HER2 métallique incubée pendant 30 minutes avant l'irradiation sur des cellules HCC-1954. FIG. 2 Quantification des foyers γH2AX à des moments précoces et tardifs après la radiothérapie après traitement avec/sans métal@K3-E3@HER2 sur les cellules SKOV3. FIG. 2 Test de clonogénicité réalisé avec métal@K3-E3@HER2 sur des cellules SKOV3 30 minutes après l'incubation. FIG. 2 Quantification des espèces réactives de l'oxygène (H2O2) sans/avec irradiation 6Gy avec et sans métal@K3-E3@HER2 métallique incubée pendant 30 minutes avant l'irradiation sur des cellules SKOV3. FIG. 3 La figure 3 concerne la validation préclinique des propriétés de radiosensibilisation des complexes métal@K3-E3@HER2 lors d'une radiothérapie externe. A. Etude de biodistribution réalisée par imagerie par fluorescence dans la tumeur et les principaux organes. Les inserts représentent la relation entre le signal fluorescent et la quantification ICP-MS. La spécificité du ciblage tumoral actif est validée par une comparaison directe avec un complexe non spécifique (Bi@K3-E3@eGFP). FIG. 3 Profil pharmacocinétique des trois complexes confirmant une élimination rapide du sang. Les inserts représentent la demi-vie (T1/2) et l'aire sous la courbe entre 0 et 48 heures (ASC0-48h). FIG. 3 Plan de traitement basé sur la biodistribution et le profil pharmacocinétique. FIG. 3 Évolution de la croissance tumorale avec/sans traitement avec une seule administration de complexes Gd@K3-E3@HER2 ou Bi@K3-E3@HER2. Coloration à l'hématoxyline et à l'éosine des principaux organes au jour 50 après l'inclusion dans l'étude. Coloration ex vivo γH2AX des différents groupes. FIG. 4 La figure 4 concerne le complexe Gd@K3-E3@CD38 en tant que complexe théranostique et pour une thérapie par radionucléide anti-BCMA . A. Plan de traitement réalisé pour cette étude. FIG. 4 La dissémination tumorale est validée par imagerie par bioluminescence (BLI), l'efficacité ciblée par tumeur est validée par imagerie par résonance magnétique (IRM) et l'anti-BCMA@177Lu est surveillée par tomographie par émission de micropositons (μPET). FIG. 4 Quantification longitudinale de l'absorption tumorale de la thérapie par radionucléide lié à un anticorps anti-BCMA et du complexe Gd@K3-E3@CD38. FIG. 4 Graphique en cascade de l'évolution du volume tumoral au jour 20 après l'administration du Gd@K3-E3@CD38. FIG. 4 Courbes de Kaplan-Meier associées comparant les résultats thérapeutiques pour différents groupes d'étude. FIG. 4 Etude de biodistribution de la thérapie par radionucléide lié à un anticorps anti-BCMA et du complexe Gd@K3-E3@CD38 dans le cœur, les reins et le foie. Partie expérimentale Expression et purification des structure peptidiques recombinantes Les structures peptidiques telles que décrites dans la demande, en particulier la première structure peptidique, correspondent à des protéines de fusion comprenant un anticorps ou un fragment d’anticorps lié de manière covalente à un domaine peptidique d’oligomérisation. La structure peptidique de formule A-L1-P1-L2 est représentée dans la partie expérimentale par E3@VHHs (E3 correspond à P1, et VHH correspond à A ; par commodité les espaceurs L1 et L2 ne sont pas considérés dans la forme abrégée de la première structure peptidique). La structure peptidique de formule P2-L3-B@(M) est représentée dans la partie expérimentale par Métal@K3 (K3 correspond à P2, et Métal correspond à B@(M) ; par commodité l’espaceur L3 et le groupe chélateur B ne sont pas considérés dans la forme abrégée de la seconde structure peptidique). Les structures peptidiques E3@VHHs (ie E3@HER2, E3@CD38 et E3@eGFP) ont été exprimées dans E. coli BL21 (DE3) pLysS à 20 °C en auto-induction dans le milieu ZYM-5052. Les structures peptidiques recombinantes ont été purifiées sur de la résine chélatrice HiTrap TM (1 mL) saturée de cobalt (GE Healthcare Saclay, France) et ensuite chargées sur une colonne Superdex 200 Increase 10/300 GL (GE Healthcare, Biosciences AB, Suède) fonctionnant à un débit de 0,4 mL/min. Les fractions ont été séparées sur des gels de gradient SDS−PAGE et analysées par le bleu de Coomasie. Les séquences d'ADN codant pour les structures peptidiques recombinantes E3@VHHs ont été synthétisées par Integrated DNA Technologies (IDT) et insérées dans le plasmide pETOM contenant une séquence c-myc donnant respectivement les plasmides pETOM-E3@VHHs. Les séquences de constructions d'ADN ont été vérifiées par séquençage de l'ADN. Les séquences E3@VHHs utilisées sont les suivantes : E3@GFP : MGCSQVQLVESGGALVQPGGSLRLSCAASGFPVNRYSMRWYRQAPGKEREWVAGMSSAGDRSSYEDSVKGRFTISRDDARNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCNVNVGFEYWGQGTQVTVSSSGRGSKLASTPLGDTTHTSGNNTSSSPQPKKKPLDGEYFTLQIRGRERFEMFRELNEALELEDAQAGKEPGGSGGARYRTSHHHHHHH ( SEQ ID NO : 18 ) E3@HER2 : MECVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCATSGITFMRYALGWYRQSPGKQREMVASINSGGTTNYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCNARWVKPQFIDNNYWGQGTQVTVSSSGRGSKLASTPLGDTTHTSGNNTSSSPQPKKKPLDGEYFTLQIRGRERFEMFRELNEALELEDAQAGKEPGGSGGARYRTSHHHHHH ( SEQ ID NO : 19 ) E3@CD38 : MACQVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASGIILRIYDMGWYRQAPGKQRELVAAITSRGSTNYADSVKGRFTISRDNAENTVSLQMNSLKPGDTAVYYCNADHTFAGVYWGQGTQVTVSSSGRGSKLASTPLGDTTHTSGNNTSSSPQPKKKPLDGEYFTLQIRGRERFEMFRELNEALELEDAQAGKEPGGSGGARYRTSHHHHHH ( SEQ ID NO : 20 ) Séparation et analyse des protéines par électrophorèse sur gel de polyacrylamide non dénaturant Les complexes ont été résolus sur un gel de gradient de polyacrylamide non dénaturant (5−20 %) à pH 8,8 et analysés par l'imageur biomoléculaire Typhoon FLA 9500 (GE Healthcare) à 470 et 555 nm. Préparation de la seconde structure peptidique Métal@K3 (Conjugué chimique) Le peptide K3 suivant : Asn-Asn-Thr-Ser-Ser-Ser-Pro-Gln-Pro-Lys-Lys-Lys-Pro-Leu-Asp-Gly-Glu-Tyr-Phe-Thr-Leu-GIn-Ile-Arg-Gly-Arg-Glu-Glu-Phe-Arg-Lys-Lys-Phe-Arg-Lys-Asn-Lys-Ala-Leu-Glu-Leu-Lys-Asp-Ala-GIn-Ala-Gly-Lys-Glu-Pro-Gly, synthétisé par Polypeptide Group, France est conjugué avec de l'acide Azido-PEG4-C2-carboxylique (p53tet-E343K/E346K-azido-PEG4-Nter). NNTSSSPQPKKKPLD GEYFTLQIRGRERFEMFRKLNKALELKDAQA GKEPG ( SEQ ID NO : 21 ) Etape 1 : DBCO + DOTA-GA anhydride + Gd 78µl à 100mM (7,8µmol) de DBCO-PEG4-amine (Broadpharm) est ajouté dans 282µl de DMSO. 15mg (32,5µmol) de DOTA-GA anhydride (Chematech) sont ajoutés. 7ml à 5mM (35µmol) de gadolinium (GdCl 3 .6H 2 O, Alfa Aesar) sont ensuite ajoutés (agitation pendant 4h). Etape 2 : Greffage K3 Le DBCO réagit avec l'azoture de K3 et produit DOTAGA-K3 (agitation pendant 2 heures à température ambiante). 1,3µmol de K3 (K3-azido-PEG4-Nter, PolyPeptide) est ajouté dans 1,851ml de PBS. La solution de l’étape 1 est ajoutée au goutte à goutte (sous agitation pendant une nuit) Etape 3 : Purification 3kDa avec PBS (x64) pour obtention du K3@DOTAGA(Gd3+) final. Obtention des complexes peptidiques tétramères supramoléculaires Les hétérotétramères représentés dans la partie expérimentale par Métal@K3- E3@VHHs ont été formés en mélangeant les structures peptidiques recombinantes E3@VHHs et Métal@K3 avec un rapport molaire de 1 :1, pendant 1h à température ambiante. La purification a été réalisée par centrifugation. Lignées cellulaires. Des cellules cancéreuses du sein humain (MDA-MB-231, HCC-1954) ont été obtenues à partir de l'American Type Culture Collection (ATCC, États-Unis). Les cellules cancéreuses du myélome (MM.1S, KMS12-BM) ont été généreusement fournies par le laboratoire Ghobrial (Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA). Le sérum de veau fœtal (FBS) a été acheté auprès de VWR.® Les lignées cellulaires MDA-MB-231, KMS18, KMS12-BM et MM.1S ont été cultivées dans RPMI 1640 avec de la L-glutamine (#L0500-500, VWR, France). Les cellules HCC-1954 et SKOV3 ont été cultivées dans RPMI 1640 avec de la L-glutamine et du HEPES (#10-041-CV/702523, Dutsher). Tous les milieux ont été supplémentés avec 10 % de FBE et 10 000 unités/ml de pénicilline et de streptomycine (PS, #P06-07100, Dutsher). Toutes les lignées cellulaires ont été maintenues dans un incubateur humidifié alimenté à 5 % de CO2 , maintenu à 37 °C et régulièrement testé pour la contamination par les mycoplasmes. Essais de liaison in vitro. La spécificité in vitro des différents complexes métal@K3-E3@VHH a été évaluée par cytométrie en flux. Pour l'analyse par cytométrie en flux, 1 à 2x10 5 cellules par condition ont été traitées avec des concentrations allant de 100 nM à 1 μM dans un tampon FACS (PBS, FBS 2%, EDTA 2 mM) pendant 5 minutes à température ambiante. Les cellules ont ensuite été lavées trois fois avec du PBS, avec centrifugation à 300 × g pendant 5 minutes entre chaque lavage. L'acquisition des données de cytométrie en flux a été effectuée à l'aide du cytomètre en flux MACSQuant® Analyzer 10 (Miltenyi), et l'analyse ultérieure a été effectuée à l'aide du logiciel FlowJoTM (V. 10.8.2). L’ensemble des résultats a été normalisé par soustraction de l’effet passif obtenu avec E3@eGFP. Tests de dommages à l'ADN. Tous les groupes de traitement métal@K3-E3@VHHs ont été incubés à (0,4 mg/mL de métaux) dans des cellules HCC1954 ou SKBR3 pendant la nuit avant l'irradiation avec 2 Gy. À 30 min ou 24h après le traitement, les cellules traitées ont ensuite été fixées avec 4% de paraformaldéhyde dans du PBS pendant 30 minutes. Les cellules fixées ont été bloquées avec 1 % d'albumine sérique bovine, 10 % de sérum de veau fœtal et 0,3 % de tritonX-100 dans le PBS avant d'être colorées pendant la nuit à 4 °C avec un anticorps anti-γH2AX (Millipore). Conformément aux protocoles précédemment rapportés, une IgG conjuguée AlexaFluor-594 (Abcam) anti-souris secondaire a été utilisée pour la coloration, et des micrographies ont été obtenues à l'aide d'un microscope Carl Zeiss vertical avec une source de lumière HXP 120C et un objectif plan-apochromatique à l'huile de 63×/1,4. Des analyses semi-quantitatives ont été menées pour comparer le nombre de foyers par cellule exprimant γH2Ax. Les intensités de signal des foyers individuels ont été quantifiées à l'aide du logiciel d'imagerie cellulaire CellProfiler (version 3.1.8). Essais clonogéniques. Les différents groupes de traitement métal@K3-E3@VHH évalués (0,4 mg/mL de métaux) ont été incubés avec des cellules HCC1954 et SKBR3 pendant la nuit avant l'irradiation cellulaire avec une dose de 2, 4, 6, 8 ou 10 Gy, qui a été administrée avec un faisceau de rayons X de 220 kVp (plate-forme de recherche sur les rayonnements des petits animaux (SARRP), Xstrahl). Suivant les protocoles précédemment rapportés, les cellules traitées ont ensuite été incubées pendant 6 heures, puis comptées, réensemencées dans des boîtes de 10 cm (à raison de 450 cellules par plaque) et laissées se développer pendant 10 jours supplémentaires avant d'être colorées avec une solution de colorant composée de 1 % de cristal violet dans 10 % d'éthanol ; Les clones ont ensuite été comptés manuellement. Dosages de l'oxygène réactif. Au total, 10 000 cellules/puits de HCC1954 ou de SKBR3 ont été ensemencées dans des plaques de 96 puits et cultivées pendant 24 heures. Les cellules ont ensuite été incubées avec différentes concentrations de complexes métal@K3-E3@VHH pendant la nuit et lavées avec du PBS pour éliminer les complexes métal@K3-E3@VHH qui n'ont pas été internalisées par les cellules. Ensuite, les cellules ont été incubées avec 10μM de dihydrorhodamine 123 (DHR123) pendant 3h. Avant l'irradiation, les cellules ont été lavées avec du PBS pour éliminer l'excès de DHR. Les irradiations ont été réalisées avec une seule fraction d'irradiation de 4 Gy à l'aide d'une irradiation de 220 kVc (SARRP). Le signal de fluorescence a été mesuré 3h après l'irradiation à l'aide d'un lecteur de plaques (SpectraMax ID5, Molecular Devices) avec une longueur d'onde d'excitation de 480 nm et une longueur d'onde d'émission de 520 nm. Ethique pour les études sur les souris. Toutes les procédures sur les animaux ont été effectuées conformément aux Lignes directrices pour le soin et l'utilisation des animaux de laboratoire, telles que définies par le Comité institutionnel de soins et d'utilisation de l'Université de Strasbourg (APAFIS : # 38306-2022082410083076 V5). Des souris adultes femelles BALB/c et BALB/c nues (Charles River, France ; 6 à 8 semaines) ont été acclimatées à leur arrivée, maintenues à une température constante de 22 °C et exposées à un cycle lumière-obscurité de 12 à 12 heures pendant au moins 7 jours avant le début de toute expérimentation. Ils ont été maintenus dans un environnement exempt d'agents pathogènes avec un accès continu à la nourriture et à l'eau tout au long des procédures expérimentales. Modèles murins tumoraux. Modèle de cancer du sein sous-cutané. Un total de 1,5.10 6 cellules HCC-1954-Luc+ ont été mélangées dans un rapport de 1 :1 (v/v) avec du Matrigel à facteur de croissance réduit (Perkin Elmer) et injectées par voie sous-cutanée dans les flancs des souris (souris nues balb/c, femelles, âgées de 6 à 8 semaines, Charles River Lab) pour générer des tumeurs. Le volume de la tumeur a été mesuré à l'aide d'un pied à coulisse et calculé comme suit : [(largeur)² x longueur]/2. Les souris ont été assignées au hasard à des groupes d'étude une fois que la tumeur a atteint 150 mm 3 de volume. Modèle de myélome multiple disséminé. Un modèle murin de xénogreffe de myélome multiple (MM) a été établi en injectant par voie intraveineuse 1,5 million de cellules MM.1SLUC+dans les veines caudales de souris femelles SCID/beige âgées de 6 à 8 semaines (du laboratoire Charles River). La croissance tumorale a été évaluée chaque semaine à l'aide de l'imagerie par bioluminescence (BLI) avec le système IVIS Spectrum de Perkin Elmer, et les données ont été collectées à l'aide de Living Image 4.5. Lors de la détection d'un signal tumoral dans la colonne vertébrale, les souris ont été assignées au hasard à des groupes de traitement. Des contrôles hebdomadaires de la santé animale ont été effectués en fonction des critères d'évaluation. Le traitement a été interrompu après 12 jours, et les critères d'évaluation de l'étude comprenaient une paralysie des membres postérieurs ou une perte supérieure à 20 % du poids corporel initial. Études de pharmacocinétique et de biodistribution. Des études de pharmacocinétique et de biodistribution ont été menées chez des souris saines et chez des souris porteuses de tumeurs après des injections intraveineuses de 0,03 μmole/kg (sur la base de la quantité de colorant) de complexes métal@K3-E3@HER2, métal@K3-E3@CD38 et métal@K3-E3@eGFP. Les souris ont été euthanasiées à différents moments : 30 minutes, 1 heure, 3 heures, 6 heures, 24 heures, 48 heures et 72 heures, avec trois souris par groupe à chaque moment. Des échantillons de sang ont été prélevés par ponction cardiaque après l'euthanasie et stockés dans des tubes revêtus d'EDTA. Simultanément, tous les organes prélevés ont été imagés ex vivo à l' aide d'un système IVIS (PerkinElmer) pour l'analyse de la biodistribution, puis analysés par ICP-MS pour l'évaluation de la corrélation entre les deux modalités de quantification. Pour quantifier la fluorescence tissulaire et générer des profils de biodistribution, les homogénats d'organes collectés ont été transférés sur une plaque à 96 puits et soumis à l'imagerie par fluorescence suivant la même procédure expérimentale. Les échantillons de sang ont été soumis à un traitement ICP-MS pour analyser la pharmacocinétique (PK) du compartiment sanguin, qui a ensuite été ajusté dans un modèle à deux composants à l'aide de procédures standard. Études guidées par IRM. L'étude de biodistribution avec des souris porteuses de tumeurs HCC-1954 (n = 3/groupe) a été réalisée sur un scanner IRM préclinique 7 Tesla BioSpec 70/20 (Bruker BioSpin, États-Unis). Pour les études in vivo, une dose équivalente de 0,5 mM d'injection de Gd@K3-E3@VHH (HER2 pour le modèle murin HCC-1954 ou CD38 pour le modèle murin MM.1S) a été injectée par voie intraveineuse. Une séquence T1 RARE-VTR utilisant un temps de répétition de 9000 ms, un temps d'écho de 19,6 ms et un angle de retournement de 180º a été utilisée. La taille de la matrice d'acquisition et la matrice reconstruite étaient de 400 x 200 pixels, le champ de vision était de 200 x 200 μm 2 et l'épaisseur de la tranche était de 3 mm. Les animaux ont été pré-scannés, puis imagés à 2, 15, 30 et 45 min, et 1, 3 et 6 h après l'injection de Gd@K3-E3@VHH. Une région d'intérêt a été dessinée à travers la tumeur et d'autres organes vitaux et le contraste T1 a été mesuré et corrélé à ses étalonnages respectifs (ParaVision (v. 5.1)). Pour les mesures de relaxivité fantôme T1, différentes dilutions de Gd@K3-E3@VHH (0,01 mM à 0,5 mM) ont été préparées dans de l'eau désionisée et imagées en utilisant la configuration exacte ci-dessus. Les amplitudes du signal ont été calculées pour la moyenne et les mesures de relaxivité T1 ont été calculées pour la quantification absolue de Gd@K3-E3@VHH. Imagerie par bioluminescence. 1 million de cellules MM.1S sont administrées par voie intraveineuse. Pour surveiller la dissémination de la tumeur, des souris ont reçu une injection (i.p.) de luciférine (100 μl) et placées sous anesthésie avec 5% d'isoflurane. Les animaux ont ensuite été assignés au hasard à chaque groupe d'étude et la dissémination de la tumeur a été suivie par le signal par bioluminescence, à l'aide du système IVIS (Perkin Elmer). Radiothérapie externe. En utilisant le mode souris HER2+, les souris ont reçu une dose unique de chaque groupe de complexe métal@K3-E3@VHH par injection intraveineuse dans la queue 30 minutes avant l'irradiation avec 5 fractions de 2Gy, qui ont été délivrées avec un faisceau de rayons X de 220 kVp collimaté à la taille de la tumeur et en utilisant la plate-forme SARRP. La taille des tumeurs a ensuite été surveillée quotidiennement à l'aide d’un pied à coulisse, et les animaux ont été retirés de l'étude lorsque leur tumeur atteignait >3 cm dans le plus grand axe, lorsqu'ils présentaient une perte de poids corporel de >15% ou lorsqu'ils étaient moribonds. Etudes de toxicité. La surveillance quotidienne du poids corporel des animaux a commencé le jour de l'injection. Après une période de 21 jours, les souris ont subi une euthanasie et des échantillons de sang ont été prélevés par ponction sous-maxillaire pour l'évaluation des profils métaboliques de base, de la numération globulaire complète et de la numération différentielle des globules blancs. Par la suite, les principaux organes ont été prélevés, soumis à une coloration H&E et soumis à des analyses histologiques effectuées par un pathologiste vétérinaire certifié. Analyse statistique. Les données sont représentées sous forme de moyenne ±écart-type. Tous les résultats ont été analysés à l'aide de GraphPad Prism 9.5.1. L'analyse statistique a été effectuée à l'aide d'un test t non paramétrique non apparié pour la comparaison de plusieurs groupes à un moment précis (test de Mann-Whitney) ou d'une ANOVA à un facteur pour la comparaison de groupes. La signification a été déterminée aux seuils suivants : *P Résultats et discussion Synthèse et caractérisation de la spécificité de ciblage de la librairie métal@K3-E3@VHH. Etude comparative in vitro de radiosensibilisation dans le cadre d'une radiothérapie externe. Afin d'assurer des comparaisons biologiques équitables entre des complexes métal@K3-E3@VHH distincts, une étude longitudinale complète sur l'absorption a d'abord été menée en utilisant des cellules cancéreuses du sein HER2+ (HCC-1954), soumises à une incubation avec des concentrations de 1 mM des peptides ( FIG. 2 ). Dans chaque formulation, les récepteurs HER2+ ont été ciblés à l'aide du peptide E3@HER2. La quantification des concentrations de métaux par spectrométrie de masse à plasma à couplage inductif (ICP-MS) a révélé une augmentation initiale de la liaison dans les 15 premières minutes suivant l'incubation, suivie d'une diminution progressive de l'intensité du signal au fil du temps, attribuée à un phénomène d’exocytose. En conséquence, chaque formulation a montré un comportement comparable pendant toute la durée de l'étude, confirmant la possibilité d'évaluer les propriétés de radiosensibilisation de chaque formulation lors d'études de radiothérapie ultérieures. Pour l'analyse comparative des effets de radiosensibilisation sur les cellules pré-exposées à des complexes distincts de métal@K3-E3@HER2, une étude quantitative de la réparation de la cassure double brin de l'ADN (DSB) a été menée, évaluant l'abondance des foyers gH2AX dans deux lignées cellulaires HER2+ (HCC-1954 et SKBR3). Conformément aux résultats associés aux divers radiosensibilisants (radioenhancers), une augmentation significative des foyers de gH2AX aigus et résiduels a été mise en évidence dans tous les groupes soumis à une irradiation combinée à des traitements métalliques par rapport aux cellules non traitées mais irradiées (valeur P FIG. 2 ). Au cours de la phase aiguë suivant une exposition à une dose de 4 Gy XRT, aucune disparité discernable n'a été notée entre les différents peptides métalliques, tandis que des différences significatives ont été observées dans les foyers résiduels de gH2AX directement corrélés avec le numéro atomique de l'élément métallique utilisé. Par la suite, des essais clonogéniques ont été réalisés pour élucider le lien entre les dommages résiduels de l'ADN double brin et la viabilité globale des cellules ( FIG. 2 ). De manière cohérente, une relation inverse a été notée, dans laquelle les peptides chargés avec des nombres Z plus élevés étaient corrélés à une viabilité cellulaire diminuée, réaffirmant l'influence de la physique élémentaire régissant les caractéristiques de ces agents de radiosensibilisation. Enfin, ces résultats ont été étayés par la quantification des espèces réactives de l'oxygène (ROS) résultantes, par l'évaluation des espèces de peroxyde d'hydrogène (H2O2), où des différences significatives ont été observées entre toutes les formulations métalliques et directement liées aux numéros atomiques Z ( FIG. 2 ). L'amélioration du rayonnement externe fractionné est dictée par le numéro atomique du complexe métal@K3-E3@HER2 dans le modèle de cancer du sein HER2+. Suite à ces résultats in vitro, l'efficacité thérapeutique de ces formulations a été validée dans le contexte de modèles tumoraux sous-cutanés de xénogreffe de cancer du sein HER2+. Une comparaison des peptides Gd@K3-E3@HER2 et Bi@K3-E3@HER2 a été réalisée car les deux présentaient des caractéristiques d'imagerie intéressantes ; le premier était détectable par imagerie par résonance magnétique (IRM) et le second était détectable par tomodensitométrie (TDM) en plus d'être visibles par imagerie par fluorescence (FLI) lors de la fonctionnalisation avec un colorant Cy5,5. Sur la base du signal de fluorescence et de la quantification ex vivo par ICP-MS, qui montrent une corrélation linéaire, l'étude de la biodistribution dans les principaux organes, ainsi que dans les tumeurs, révèle un schéma similaire à celui observé avec les nanoparticules ultra-petites utilisées comme agents de radiosensibilisation (radioenhancers), présentant une absorption élevée dans les reins 24 heures après l'administration intraveineuse, indépendamment du VHH ou du métal fonctionnalisé aux hétérodimères E3-K3. De manière significative, dans le modèle de cancer du sein HER2+, les complexes Gd@K3-E3@HER2 et Bi@K3-E3@HER2 ont démontré une amélioration significative de l'absorption tumorale par rapport aux peptides non ciblés (Gd@K3-E3@GFP), avec des valeurs de 10,8 ± 0,4, 11,1 ± 0,6 et 2,3 ± 0,6 %ID/g, respectivement, 24 heures après l'administration intraveineuse ( FIG. 3 ). Pour les trois composés, les profils pharmacocinétiques (PK) sont restés similaires, sans différence statistiquement significative dans la demi-vie ou l'aire sous la courbe entre 0 et 48 heures (correspondant au dernier point de données de quantification ICP-MS) ( FIG. 3 ). Par ailleurs, une étude thérapeutique a été menée en utilisant un plan de radiothérapie fractionné de 5x2Gy 24 heures après une administration unique des radioenhancers ( FIG. 3 ). Après la croissance tumorale ( FIG. 3 ), tous les groupes non irradiés se sont comportés de la même manière. Lorsqu'il a été irradié, le groupe non traité a présenté une excroissance tumorale similaire à celle du groupe traité avec le radioenhancer non spécifique Gd@K3-E3@GFP, avec un léger retard au cours des 30 premiers jours suivant la randomisation dans l'étude. Il est important de noter que les radioenhancers Gd@K3-E3@HER2 et Bi@K3-E3@HER2 ont significativement réduit les tumeurs par rapport aux souris irradiées (valeur P Étude de preuve de concept d'une radiothérapie interne par radioligand (radionucléide) améliorée avec Gd@K3-E3@CD38 dans un modèle murin de myélome multiple. Dans la présente étude, l'utilisation de Gd@K3-E3@CD38 a été validée dans une étude préliminaire de preuve de concept pour une radiothérapie interne par radioligand (radionucléide) améliorée de BCMA@177Lu dans le contexte du myélome multiple ( FIG. 4 ). En conséquence, l'imagerie par bioluminescence a été utilisée pour valider la dissémination de la tumeur chez la souris et déterminer le temps de randomisation optimal, l'imagerie par résonance magnétique a été utilisée pour surveiller l'absorption tumorale de Gd@K3-E3@CD38, et la tomographie par émission de positons (TEP) a été effectuée pour surveiller la radiothérapie interne par radioligand (radionucléide). Sur la base des profils de pharmacocinétique (PK) et de l’IRM, l’anticorps BCMA@177Lu a été administré par voie intraveineuse 24h après les agents de radiosensibilisation (radioenhancers). Ce délai a été choisi sur la base de l'absorption tumorale la plus élevée de Gd@K3 à E3@CD38 24 heures après l'administration avec une rétention tumorale atteignant un plateau pendant environ 96 heures ( FIG. 4 ). Grâce à la longue rétention tumorale offerte par le peptide ciblé, il a été observé à travers des diagrammes en cascade réalisés au jour 25 ( FIG. 4 ) un rétrécissement significatif du volume tumoral lorsque les souris ont été traitées avec les radioenhancers. Ce rétrécissement de la tumeur était directement lié à une survie significative (6 souris vivantes sur 6 au jour 60 et 4 réponses complètes) (valeur P FIG. 4 ). En ce qui concerne la toxicité dans les principaux organes, bien que le complexe peptidique Gd@K3-E3@CD38 soit encore présent dans le cœur, au moment de l’administration du radioligand (radionucléide lié à un anticorps), une élimination rénale et hépatique a été observée. Il n'y a donc pas eu de toxicité non spécifique, comme cela a été observé dans la coloration à l'hématoxyline et à l'éosine (H&E) au jour 25 ( FIG. 4 ). Conclusion Les résultats présentés ici font non seulement progresser la compréhension des aspects physiques des mécanismes de radiosensibilisation, mais ont également le potentiel d'éclairer le développement de futurs agents de radiosensibilisation, contribuant ainsi à l'évolution continue des stratégies de traitement du cancer. Il a été démontré la possibilité de développer un agent de radiosensibilisation à base de peptides de première classe avec une charge contrôlée des métaux et avons ainsi pu comparer pour la première fois les différents métaux et leurs propriétés d'amélioration du rayonnement dans des modèles biologiques. Enfin, cette étude a confirmé que la plate-forme peptidique ciblée décrite ici améliore la radiothérapie externe et interne. L'amélioration de la rétention tumorale induite par les propriétés de ciblage tumoral de la plate-forme peptidique permet une administration unique pour améliorer les plans de radiothérapie fractionnés, justifiant un intérêt direct dans les milieux cliniques. De plus, l'étude de preuve de concept a été validé en démontrant la possibilité d’utiliser cette plateforme afin d’améliorer l’efficacité de thérapies à base de radioligands (radionucléides liés à un anticorps) dans des modèles de tumeurs myélomateuses multiples. Une telle approche peut conduire soit à une diminution des concentrations de radiotraceurs ou à une augmentation locale de l’efficacité thérapeutique en fonction du besoin clinique afin d’améliorer la fenêtre thérapeutique. Complexe peptidique tétramère supramoléculaire comprenant : (a) une première structure représentée par la formule (I) suivante : [Chem 40] (I) (A) n -(L1) x -P1-(L2) x’ -(A’) n’ de préférence A-L1-P1-L2 ou A-L1-P1, dans laquelle A et A’ sont un anticorps ou un fragment d’anticorps P1 est un premier peptide comprenant au moins un domaine d’oligomérisation, de préférence de tétramérisation, L1 et L2 sont des espaceurs qui représentent indépendamment une chaîne carbonée ou un peptide, avec n est un nombre entier valant 1 ou 2, et n’ est un nombre entier valant 0 ou 1 ou 2 x et x’ représentent indépendamment un nombre valant 0 ou 1, (b) une seconde structure représentée par la formule (II) suivante : [Chem 41] P2-L3-[B@(M)] m dans laquelle B est un groupement chélateur liant au moins un métal (M) ou au moins un cation métallique (M 2+ , M 3+ , M 4+ ) ayant un numéro atomique Z supérieur ou égal à 40, P2 est un second peptide comprenant au moins un domaine d’oligomérisation, de préférence de tétramérisation, L3 est un espaceur, qui comprend de préférence un groupe choisi parmi un cycle [1,2,3]-triazole, isoxazole, isoxazoline, oxadiazoles, un pyrazole, une dihydropyrazine, un amide ,un maléimide, une hydrazone et une oxime, avec m est un nombre entier valant 1, 2, 3 ou 4, de préférence 1 ou 2, @ représente une liaison de type non covalente entre le groupement chélateur et le métal (M) ou le cation métallique (M 2+ , M 3+ , M 4+ ) dans lequel le premier et le second peptides P1 et P2 s’associent et forment des homodimères primaires et/ou des hétérodimères primaires, qui s'associent et forment des «dimères de dimères ». Complexe peptidique tétramère supramoléculaire selon la revendication 1, dans lequel le premier et le second peptides P1 et P2 comprennent un domaine de tétramérisation choisi dans le groupe constitué par des séquences peptidiques comprenant : - le domaine de tétramérisation de la protéine p53 humaine ( SEQ ID NO : 1 ) GEYFTLQIRGRERFEMFR E LN E ALEL K DAQA - le domaine de tétramérisation de la protéine mutante p53E343K ( SEQ ID NO : 2 ) GEYFTLQIRGRERFEMFR K LN E ALELKDAQA - le domaine de tétramérisation de la protéine mutante p53E346K ( SEQ ID NO : 3 ) GEYFTLQIRGRERFEMFR E LN K ALELKDAQA - le domaine de tétramérisation de la protéine mutante p53E343K/E346K ( SEQ ID NO : 4 ) GEYFTLQIRGRERFEMFR K LN K ALEL K DAQA - le domaine de tétramérisation de la protéine mutante p53K351E ( SEQ ID NO : 5 ) GEYFTLQIRGRERFEMFR E LN E ALEL E DAQA - le domaine de tétramérisation de p63 ( SEQ ID NO : 6 ) ; DELLYLPVRGRETYEMLL K IK E SLELMQYLP - le domaine de tétramérisation de p73 ( SEQ ID NO : 7 ) ; EDTYYLQVRGRENFEILM K LK E SLEL M ELVP - le domaine de tétramérisation de la protéine p53 de Xenopus laevis ( SEQ ID NO : 8 ) ; EEIFTLRIKGRSRYEMIK K LN D ALEL Q ESLD - le domaine de tétramérisation de la protéine p53 de truite arc-en-ciel ( SEQ ID NO : 9 ) DEIYTLQIRGKEKYEMLK K FN D SLEL S ELVP ou des peptides mimétiques, des analogues, ou des homologues des SEQ ID NO : 1 à 9, qui s’associent et forment des homodimères primaires et/ou des hétérodimères primaires, qui s'associent et forment des «dimères de dimères ». Complexe peptidique tétramère supramoléculaire selon la revendication 1 ou 2, dans lequel le premier et le second peptides P1 et P2 qui sont différents et représentent soit le mutant p53E343K/E346K (SEQ ID NO : 4), soit le mutant p53E351K (SEQ ID NO : 5), ou des peptides mimétiques, des analogues, ou des homologues de ceux-ci, s’associent et forment des homodimères primaires et/ou des hétérodimères primaires, qui s'associent et forment des «dimères de dimères » de formules (III) : (III) @@ représente des liaisons de type non covalente entre les domaines α-hélicoïdaux de tétramérisation des peptides P1 et P2. Complexe peptidique tétramère supramoléculaire selon la revendication 1, dans lequel l’anticorps ou le fragment d’anticorps est choisi parmi un anticorps monoclonal, un VHH, ou un scFV, de préférence un VHH. Complexe peptidique tétramère supramoléculaire selon la revendication 4, dans lequel l’anticorps ou le fragment d’anticorps est dirigée contre au moins un antigène choisi parmi : les antigènes du cluster de différentiation (CD), dont le numéro d’identification varie entre le CD1a et le CD363 et de préférence est choisi parmi CD3, CD4, CD13, CD16, CD19, CD20, CD21, CD22, CD25, CD28, CD30, CD31, CD33, CD34, CD37, CD38, CD39, CD40, CD44, CD47, CD52, CD56, CD66e, CD70, CD72, CD73, CD74, CD79, CD79b, CD80, CD86, CD117, CD138, CD194, CD205, CD227 ou CD248, encore plus de préférence CD3, CD16, CD28 et CD38, ou 4-1BB, 5AC, 5T4 (glycoprotéine trophoblastique, TPBG, 5T4, facteur inhibiteur activé par Wnt 1 ou WAIF1), antigène de l'adénocarcinome, AGS-5, AGS-22M6, activin receptor-like kinase 1, AFP, AKAP-4, ALK, Alpha intergrin, Alpha v beta6, récepteur androgène, angiopoïétine 2, angiopoïétine 3, annexine A1, AOC3 (VAP-1), B7-H3 , BAFF (B-cell activating factor), BCMA, B-lymphoma cell, bcr-abl, Bombesin, BORIS, C5, C242 antigen, CA125 (carbohydrate antigen 125, MUC16), CA-IX (ou CAIX, carbonic anhydrase 9), CALLA, CanAg, CCL11 (CC motif chemokine 11), CCR4 (CC chemokine receptor type 4, CD194), CCR5, CD3E (epsilon), CEA (Carcinoembryonic antigen ), CEACAM3, CEACAM5 (antigène carcino-embryonnaire), CFD (Facteur D), Ch4D5, Cholecystokinin 2 (CCK2R), CLDN18 (Claudin-18), Clumping factor A, cMet, CRIPTO, FCSF1R (Colony stimulant le facteur 1 récepteur, CD115 ), CSF2 (facteur de stimulation des colonies 2, facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF)), CSP4, CTLA4 (protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques), antigène tumoral CTAA16.88, CXCR4 (CD184), chimiokine CXC récepteur de type 4,ADP ribose hydrolase cyclique, cycline B1, CYP1B1, DLL3 (delta-like-ligand 3), DLL4 (delta-like-ligand 4), DPP4 (dipeptidyl-peptidase 4), DR5 (TRAIL-R2), ED-B, EGFL7 (protéine 7 contenant un domaine de type EGF), EGFR, EGFRII, EGFRvIII, Endoglin (CD105), Endothéline B récepteur, Endotoxine, EpCAM (molécule d'adhésion des cellules épithéliales), EphA2, Episialine, ERBB2 (Epidermal Growth Factor Receptor 2), ERBB3, ERG (gène de fusion TMPRSS2 ETS), ETV6-AML, FAP (Fibroblast activation protein alpha), FCGR1, alpha-foetoprotéine, fibrine II, chaîne bêta, fibronectine extra domaine-B, FOLR (récepteur de folate), récepteur de folate alpha, folate hydrolase, antigène lié à Fos, récepteur Frizzled, Fucosyl GM1,Ganglioside GD2, G-28, GD3, GloboH, Glypican 3, acide N-glycolylneuraminique, GM3, chaîne α du récepteur GMCSF, facteur de différenciation de croissance 8, GP100, GPNMB (glycoprotéine transmembranaire NMB) , GUCY2C (guanylate cyclase 2C, guanylyl cyclase C (GC-C), guanylate cyclase intestinale, récepteur de guanylate cyclase-C, HER1 (récepteur 1 du facteur de croissance épidermique humain), HER2, HER2/neu, HER3 (ERBB-3), IgG4, HGF/SF (facteur de croissance des hépatocytes/facteur de diffusion), HHGFR, VIH-1, complexe d'histones, HLA-DR (antigène leucocytaire humain), HLA-DR10, HLA-DRB, HMWMAA, Hsp90, hTERT, ICAM-1 (molécule d'adhésion intercellulaire 1), Idiotype,IGF1R (IGF-1, récepteur du facteur de croissance analogue à l'insuline 1), IGHE, IFN-γ, IL-1, récepteur IL-2 (récepteur de l'interleukine 2), IL-4, IL-5, IL-6, IL-6R (récepteur de l'interleukine 6), IL-9, IL-10, IL-12, IL-13, IL-17, IL-17A, IL-20, IL-22, IL -23, IL31RA, ILGF2 (facteur de croissance analogue à l'insuline 2), intégrines (α4, αIIbβ3, αVβ3, α4β7, α5β1, α6β4, α7β7, αllβ3, α5β5, αvβ5), protéine induite par l'interféron gamma, ITGA2, ITGB2, KIR2D, LCK, Legumain, LFA-1 (antigène 1 associé à la fonction lymphocytaire, CD11a), LHRH, LINGO-1, LMP2, LTA, MAD-CT-1, MAD -CT-2, MAGE-1, MAGE-2, MAGE-3, MAGE A1, MAGE A3, MAGE 4, MART1, MCP-1, MIF (facteur inhibiteur de la migration des macrophages ou facteur inhibiteur de la glycosylation (GIF)), MS4A1 (membrane-spanning 4-domains subfamily A member 1), MSLN (mésothéline),MUC1 (mucine 1, associée à la surface cellulaire (MUC1) ou mucine épithéliale polymorphe (PEM)), MUC1-KLH, MUC16 (CA125), MCP1 (protéine chimiotactique monocyte 1), MelanA/MART1, ML-IAP, MPG, MS4A1 (membrane -sous-famille A couvrant 4 domaines), MYCN, glycoprotéine associée à la myéline, myostatine, NA17, NARP-1, NCA-90 (antigène granulocyte), Nectin-4 (ASG-22ME), NGF, Neural apoptosis-regulated proteinase 1, NOGO-A, récepteur Notch, nucléoline, produit oncogène Neu, NY-BR-1, NY-ESO-1, OX-40, OxLDL (lipoprotéine de basse densité oxydée), OY-TES1, P21, p53 non mutant, P97, Page4 , PAP, paratope d'anti-(acide N-glycolylneuraminique), PAX3, PAX5, PCSK9, PDCD1 (PD-1, CD279), PDGF-Rα (récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes de type alpha), PDGFR-β, PDL-1, PLAC1, PMEL 17, Protéinase3 (PR1), PSMA, PSA, PSCA, Glycoprotéine du virus de la rage, RHD (Rh polypeptide 1 (RhPI ), CD240), RANKL, RhoC, mutant Ras, RGS5, ROBO4, RON, ROR1, SART3, sclérostine, SLAMF7, SSX2, STEAP1 (six-transmembrane epithelial antigen of the prostate 1), STEAP2, STn, TAG-72 (tumeur associée glycoprotéine 72), survivine, récepteur des lymphocytes T, protéine transmembranaire des lymphocytes T, TEM1 (marqueur endothélial tumoral 1), TENB2, TGF-α, TGF-β (facteur de croissance transformant bêta), TGF- β1,TGF-β2 (facteur de croissance transformant bêta 2), Tie (CD202b), Tie2, TIM-1 (CDX-014), TNF, TNF-α, TNFRSF8, TNFRSF10B (membre 10B de la superfamille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale), TNFRSF -13B (membre 13B de la superfamille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale), TPBG (glycoprotéine trophoblastique), TRAIL-R1 (Tumor necrosis aporosis Inducing ligand Receptor 1), transducteur de signal calcique associé à la tumeur 2, tumeur glycosylation spécifique de MUC1, récepteur TWEAK, TYRP1 (glycoprotéine 75), TRP-2, Tyrosinase, VCAM-1 (CD106), VEGF, VEGF-A, VEGF-2 (CD309), VEGFR-1, VEGFR2 ou vimentine, WT1 , XAGE 1, TNFRSF-13B (membre 13B de la superfamille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale), TPBG (glycoprotéine trophoblastique), TRAIL-R1 (Tumor necrosis aporosis Inducing ligand Receptor 1), TRAILR2 (Death receptor 5 (DR5 )), récepteur TWEAK, TYRP1 (glycoprotéine 75), TRP-2, VCAM-1 (CD106), VEGF, VEGF-A, VEGF-2 (CD309 ), VEGFR-1, VEGFR2, ou vimentine, WT1, XAGE 1, TNFRSF10B (membre 10B de la superfamille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale), TNFRSF-13B (membre 13B de la superfamille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale), TPBG (glycoprotéine trophoblastique), TRAIL-R1 (Tumor necrosis aporosis Inducing ligand Receptor 1), TRAILR2 (Death receptor 5 (DR5 )), transducteur de signal de calcium associé à la tumeur 2, glycosylation spécifique de la tumeur de MUC1, récepteur TWEAK, TYRP1 (glycoprotéine 75), TRP-2, VCAM-1 (CD106), VEGF, VEGF-A, VEGF-2 (CD309 ), VEGFR-1, VEGFR2, ou vimentine, WT1, XAGE 1, MUC1, récepteur TWEAK, TYRP1 (glycoprotéine 75), TRP-2, VCAM-1 (CD106), VEGF, VEGF-A, VEGF-2 (CD309), VEGFR-1, VEGFR2, WT1, XAGE 1, récepteur TWEAK, TYRP1 (glycoprotéine 75), TRP-2, VCAM-1 (CD106), VEGF, VEGF-A, VEGF-2 (CD309), VEGFR-1, VEGFR2, WT1, XAGE 1, NKG2D, NKp46, et GPRC5D, de préférence l’anticorps ou le fragment d’anticorps est choisi parmi a) Un VHH dirigé contre l’antigène HER2, ou CD38 (de préférence de séquences respectivement SEQ ID NO : 10, ou SEQ ID NO : 11) b) Un anticorps monoclonal anti-HER2 tel que le trastuzumab. Complexe peptidique tétramère supramoléculaire selon la revendication 1, dans lequel -l’espaceur L1 est choisi dans le groupe constitué d'un acide aminé (noté AA) ou d’une chaîne peptidique de 2 à 100 acides aminés (notée (AA) 2-100 ), de préférence de 2 à 60 acides aminés (notée (AA) 2-60 ), de 10 à 50 acides aminés (notée (AA) 10-50 ), encore plus de préférence de 40 à 50 acides aminés (notée (AA) 40-50 ), et -l’espaceur L2 est choisi dans le groupe constitué d'un acide aminé (noté AA) ou d’une chaîne peptidique de 2 à 60 acides aminés (notée (AA) 2-60 ), de préférence de 2 à 30 acides aminés (notée (AA) 2-30 ), de 2 à 25 acides aminés (notée (AA) 2-25 ), encore plus de préférence de 15 à 25 acides aminés (notée (AA) 15-25 ). Complexe peptidique tétramère supramoléculaire selon la revendication 1, dans lequel le groupe chélateur (B) est choisi parmi les composés suivants : le bis(carboxyméthyl)-1,4,8,11-tétraazabicyclo[6.6.2]hexadécane (CBTE2a), l'acide cyclohexyl1,2-diaminetétraacétique (CDTA) , acide 4-(1,4,8,11-tétraazacyclotétradéc-1-yI)-méthylbenzoïque (CPTA), la N'45-[acétyl(hydroxy)amino]penty1]-N45-[[445-aminopentyl-(hydroxy)amino]-4-oxobutanoyl]amino]pentyl]-N-hydroxybutandiamide (déféroxamine/ DFO), le 4,11-bis(carboxyméthyl)-1,4,8,11-tétraazabicyclo[6.6.2]hexadécane (DO2A) 1,4 l’acide ,7,10-tétracyclododécane-N,N',N",N"'-tétraacétique (DOTA), l’acide a-(2-carboxyéthyl)-1,4,7,10-tétraazacyclododécane-1,4,7,10 tétraacétique (DOTAGA), l’acide 1,4,7,10 tétraazacyclododécane N, N', N", N"' 1,4,7,10-tétra(méthylène) phosphonique (DOTMP), l'acide 1,4,7-triazacyclononane-1,4-diacétique (NODA) et ses dérivés, le N,N'dipyridoxyléthylènediamineN,N'diacétate5,5 '-bis(phosphat) (DPDP), l’acide diéthylène triamine N,N',N" penta(méthylène) phosphonique (DTMP), l’acide diéthylènetriaminepentaacétique (DTPA), l’acide éthylènediamine-N,N'-tétraacétique (EDTA), l’acide éthylèneglycol-0,0-bis(2-aminoéthyl)-N,N,N',N'-tétraacétique (EGTA), l’acide N,Nbis(hydroxybenzy1)-éthylènediamine-N,N'-diacétique (HBED), l’acide hydroxyéthyldiaminetriacétique (HEDTA), la 1-(p-nitrobenzyl)-1,4,7,10-tétraazacyclodécan-4,7,10-triacétate (HP-D0A3), 6-hydrazinyl-N-méthylpyridine-3-carboxamide (HYNIC), l’acide 1,4,7-triazacyclononan-1-succinique-acide 4,7-diacétique (NODASA), 1-(1 -carboxy-3-carboxypropy1)-4,7-(carbooxy)-1,4,7-triazacyclononane (NODAGA), le 1,4,7,10-tétrakis(carbamoylméthyl)- 1,4,7,10 tétraazacyclododécane (DOTAM), le 1,4,8,11 - tétraazacyclotétradécane-N,N',N'',N''-tétrakis(carbamoylméthyle) (TETAM), le 1,4,7-tétrakis(carbamoylméthyl)-1,4,7-triazacyclononane ( NOTAM ), l’acide 1,4,7-triazacyclononanetriacétique (NOTA), le 4,11-bis(carboxyméthyl)-1, 4,8,11-tétraazabicyclo[6.6.2]hexadécane (TE2A), le 1,4,7,10-tétraazacyclododécane 1,4,7,10 -tétrakis(phosphonate de méthylène (DOTP), le 1,4,7-tétrakis(phosphonate de méthylène)-1,4,7-triazacyclononane (NOTP), l’ acide 1,4,8,11-tétraazacyclododécane-1,4,8,11-tétraacétique (TETA), tris (hydroxypyridinone) (THP), le terpyridinbis (acide méthylèneamintétraacétique (TMT), 1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-tris[acide méthylène(2-carboxyéthyl)phosphinique] (TRAP), 1,4,7,10-tétraazacyclotridécane-N,N' ,N", Nm-acide tétraacétique (TRITA), 34[4,7-bis[[2-carboxyéthyl(hydroxy)phosphoryl]méthyl1]-1,4,l'acide 7-triazonan-1-yl]méthyl-hydroxy-phosphoryl]propanoïque, l'acide triéthylène tétraaminehexaacétique (TTHA) et d’autres chélatants de type bispidine, de préférence le DOTAGA. Complexe peptidique tétramère supramoléculaire selon la revendication 1, dans lequel le métal (M) ou le cation métallique (M 2+ ou M 3+ ou M 4+ ) est choisi parmi les métaux ou les lanthanides, et plus préférablement Au, Ag, Pt, Pd, Sn, Ta, Zr, Tb, Tm, Ce, Dy, Er, Eu, La, Nd, Pr, Lu, Yb, Bi, Hf, Ho, Pm, Sm, In et Gd, et leurs mélanges, de préférence le métal (M) ou le cation métallique (M 2+ ou M 3+ ou M 4+ ) est choisi parmi le gadolinium (Gd) ou le cation Gd 3+ , l’hafnium (Hf) ou le cation Hf 4+ , et le bismuth (Bi) ou le cation Bi +3 . Complexe peptidique tétramère supramoléculaire selon l’une quelconque des revendications précédentes, qui comprend (a) une première structure représentée par les formules suivantes : [Chem 43] (I 1 ) A-L1- (SEQ ID NO : 1 ou SEQ ID NO : 2 ou SEQ ID NO : 3 ou SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5 ou SEQ ID NO : 6 ou SEQ ID NO : 7 ou SEQ ID NO : 8 ou SEQ ID NO : 9)-L2 de préférence A-L1- (SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5)-L2 [Chem 44] (I 2 ) VHH-L1- (SEQ ID NO : 1 ou SEQ ID NO : 2 ou SEQ ID NO : 3 ou SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5 ou SEQ ID NO : 6 ou SEQ ID NO : 7 ou SEQ ID NO : 8 ou SEQ ID NO : 9)-L2 [Chem 45] (I 3 ) VHH-L1- (SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5)-L2 [Chem 46] (I 5 ) VHH-(AA) 2-60 - (SEQ ID NO : 1 ou SEQ ID NO : 2 ou SEQ ID NO : 3 ou SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5 ou SEQ ID NO : 6 ou SEQ ID NO : 7 ou SEQ ID NO : 8 ou SEQ ID NO : 9)-L2 [Chem 47] (I 6 ) VHH-(AA) 2-60 - (SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5)-L2 [Chem 48] (I 7 ) VHH-(AA) 40-50 - (SEQ ID NO : 1 ou SEQ ID NO : 2 ou SEQ ID NO : 3 ou SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5 ou SEQ ID NO : 6 ou SEQ ID NO : 7 ou SEQ ID NO : 8 ou SEQ ID NO : 9)-L2 [Chem 49] (I 8 ) VHH-(AA) 40-50 - (SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5)-L2 [Chem 50] (I 9 ) VHH-(AA) 2-60 - (SEQ ID NO : 1 ou SEQ ID NO : 2 ou SEQ ID NO : 3 ou SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5 ou SEQ ID NO : 6 ou SEQ ID NO : 7 ou SEQ ID NO : 8 ou SEQ ID NO : 9)-(AA) 2-30 [Chem 51] (I 10 ) VHH-(AA) 2-60 - (SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5)-(AA) 15-25 [Chem 52] (I 11 ) VHH-(AA) 40-50 - (SEQ ID NO : 1 ou SEQ ID NO : 2 ou SEQ ID NO : 3 ou SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5 ou SEQ ID NO : 6 ou SEQ ID NO : 7 ou SEQ ID NO : 8 ou SEQ ID NO : 9)-(AA) 2-30 [Chem 53] (I 12 ) VHH-(AA) 40-50 - (SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5)- (AA) 15-25 ou des peptides mimétiques, des analogues, ou des homologues de ceux-ci, de préférence avec VHH dirigé contre l’antigène HER2, ou CD38 (de préférence de séquences respectivement SEQ ID NO : 10, ou SEQ ID NO : 11) et (b) une seconde structure représentée par les formules suivantes : [Chem 54] (II 1 ) (SEQ ID NO : 1 ou SEQ ID NO : 2 ou SEQ ID NO : 3 ou SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5 ou SEQ ID NO : 6 ou SEQ ID NO : 7 ou SEQ ID NO : 8 ou SEQ ID NO : 9)-L3-[B@(M)] m de préférence (SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5)-L3-B@(M) [Chem 55] (II 2 ) (SEQ ID NO : 1 ou SEQ ID NO : 2 ou SEQ ID NO : 3 ou SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5 ou SEQ ID NO : 6 ou SEQ ID NO : 7 ou SEQ ID NO : 8 ou SEQ ID NO : 9)-L3-[DOTAGA@(M)] m de préférence (SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5)-L3-DOTAGA@(M), [Chem 56] (II 3 ) (SEQ ID NO : 1 ou SEQ ID NO : 2 ou SEQ ID NO : 3 ou SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5 ou SEQ ID NO : 6 ou SEQ ID NO : 7 ou SEQ ID NO : 8 ou SEQ ID NO : 9)-L3-[DOTAGA@( Bi, Hf ou Gd)] m de préférence (SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5)-L3-DOTAGA@(Bi, Hf ou Gd) [Chem 57] (II 4 ) (SEQ ID NO : 1 ou SEQ ID NO : 2 ou SEQ ID NO : 3 ou SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5 ou SEQ ID NO : 6 ou SEQ ID NO : 7 ou SEQ ID NO : 8 ou SEQ ID NO : 9)-click-[DOTAGA@(M)] m de préférence (SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5)-click-DOTAGA@(M), de préférence (SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5)-click-DOTAGA@(Bi, Hf ou Gd) ou des peptides mimétiques, des analogues, ou des homologues de ceux-ci, avec « click » représente un groupe comprenant un cycle [1,2,3]-triazole, isoxazole, isoxazoline, oxadiazoles, un pyrazole, une dihydropyrazine, un amide ,un maléimide, une hydrazone ou une oxime. dans lequel les séquences SEQ ID NO : 1 ou SEQ ID NO : 2 ou SEQ ID NO : 3 ou SEQ ID NO : 4 ou SEQ ID NO : 5 ou SEQ ID NO : 6 ou SEQ ID NO : 7 ou SEQ ID NO : 8 ou SEQ ID NO : 9, de préférence les séquences SEQ ID NO : 4 et SEQ ID NO : 5 ou des peptides mimétiques, des analogues, ou des homologues de ceux-ci, s’associent et forment des homodimères primaires et/ou des hétérodimères primaires, qui s'associent et forment des «dimères de dimères », de préférence de formule (III). Composition pharmaceutique comprenant au moins un complexe peptidique supramoléculaire, en particulier une pluralité de complexes représentant une quantité efficace de complexes peptidiques supramoléculaires selon l’une des revendications 1 à 9 et un excipient pharmaceutiquement acceptable. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, pour une utilisation dans le traitement d’une tumeur chez un sujet en ayant besoin ou pour une utilisation dans l’imagerie par IRM.