FR 3162626 A1 20251205 FR 2405636 A 20240530 Agent de contraste pour imagerie médicale L’invention concerne un agent de contraste qui comprend un composé de gadolinium en une quantité effective, ledit composé de gadolinium comprend un groupe complexant sous la forme d’une N-hydroxylamine qui peut se protoner ou se déprotoner en fonction du pH et un autre groupe complexant sous la forme d’une imine (de préférence une pyridine). Les composés de gadolinium préférés sont les composés de structures chimiques (A) et (B): (A) (B) L’invention concerne aussi un procédé d’acquisition d’images d’imagerie médicale comprenant l’administration dudit agent de contraste, ainsi que l’utilisation de ce dernier dans le diagnostic d’une acidose tissulaire. Figure pour l’abrégé : Fig. 1. Agent de contraste pour imagerie médicale La présente invention concerne un agent de contraste pour imagerie médicale. La technique d’imagerie par résonance magnétique (ci-après abrégée « IRM ») permet l’imagerie non-invasive du corps humain. Elle est basée sur une différence de relaxation des protons des molécules d’eau après qu’ils aient été soumis à une irradiation électromagnétique. En effet, le corps humain est composé à 68% d’eau et la vitesse de relaxation dépend des tissus et organes. Un agent de contraste est généralement administré à un patient par voie intraveineuse ou par voie intramusculaire avant un examen clinique afin d’augmenter le contraste du cliché d’imagerie et faciliter son interprétation. L’agent de contraste peut comprendre un complexe d’un métal très paramagnétique dont la sphère de coordination est non-saturée et complétée par une molécule d’eau. Le fort paramagnétisme du métal modifie drastiquement la relaxation de cette molécule d’eau. Or cette molécule d’eau coordinée est en échange chimique avec l’eau environnante, contribuant ainsi à en modifier la relaxation, d’où le contraste. L’efficacité d’un agent de contraste se quantifie par la relaxivité « r », exprimée en mM -1 s -1 , qui matérialise l’influence de l’agent de contraste sur la vitesse de relaxation de l’eau. Cette valeur « r » est pondérée par la quantité d’agent de contraste. On distingue r 1 , lié à la relaxation longitudinale et r 2 , lié à la relaxation transversale. Plus r est élevé et plus l’agent de contraste est efficace. Il y a principalement trois paramètres qui influencent la relaxivité de l’agent de contraste : - le nombre de molécules d’eau liées au métal : plus il est élevé et plus la relaxivité est importante. Par contre, un nombre élevé de molécules d’eau va de pair avec un effet chélate moindre, avec risque de libération du métal dans les tissus (et donc toxicité) ; - la taille de l’agent de contraste : plus elle est importante, plus il se meut lentement, conduisant à une relaxivité importante à champ élevé ; - la vitesse d’échange de la molécule d’eau. Le gadolinium est le métal de choix pour concevoir des agents de contraste pour l’IRM car l’ion Gd(III) est à la fois très stable et l’élément du tableau périodique possédant le plus grand nombre d’électrons non appariés (7 au total). C’est pourquoi, il est connu que les agents de contraste comprennent un complexe de gadolinium qui est un composé moléculaire dans lequel sont associés ce métal et une structure organique (ci-après dénommée « le ligand »). Des chélates de gadolinium sont ainsi quotidiennement injectés en France pour améliorer le contraste d’images médicales. A titre d’exemples, on peut citer l’acide gadotérique, le gadobutrol, le gadoteridol, gadobenate dimeglumine et l’acide gadoxétique. Tous ces agents de contraste sont basés sur des charpentes chélatantes à base de polyaminecarboxylate, qui sont soit linéaires, soit macrocycliques. Les agents de contraste commerciaux pour l’IRM comprenant du gadolinium présentent une relaxivité r 1 d’environ 4 à 4,5 mM -1 s -1 . Cela correspond à une molécule d’eau coordinée au métal, et cette relaxivité ne varie pas significativement avec le pH sur une gamme allant de 4 à 9. Ainsi, ces agents de contraste commerciaux ne présentent pas de variation importante de relaxivité en fonction du pH dans la gamme de pH physiologique qui est comprise entre 6,4 et 7,4. De plus, il y a une dépendance linéaire entre la relaxation et la concentration de l’agent de contraste. C’est pourquoi, la distribution de l’agent de contraste au sein des tissus est actuellement le paramètre influençant le plus le contraste. Par ailleurs, il est connu que certaines pathologies ont comme effet secondaire de modifier le pH extracellulaire. Le pH extracellulaire est le pH du milieu dans lequel baignent les cellules formant des tissus. Warburg a en effet démontré que les tumeurs, du fait de leur métabolisme intense et d’un apport inapproprié de glucose et d’oxygène, expulsaient des quantités plus importantes de lactate et de protons que les cellules saines. Il en résulte une acidité plus importante des tissus tumoraux, avec un pH extracellulaire qui peut atteindre 6,4 dans certains cancers humains comme le carcinome. Pour comparaison, le pH extracellulaire est d’environ 7,4 dans les tissus sains. Ce pH acide (à savoir inférieur aux valeurs physiologiques normales) qui est observé autour des cellules tumorales s’appelle une acidose. L’acidose tissulaire est un phénomène sous-jacent à l’activité métabolique intense des cellules tumorales et a également pour conséquence une augmentation de l’agressivité du cancer, avec notamment une stimulation de la production de métastases. L’acidose tissulaire est également rencontrée lors d’infarctus aigus. En effet, pour cette maladie, les régions concernées sont acides du fait de l’accumulation d’acide lactique (pH 4,7 à 6,8). Ainsi, comme expliqué ci-dessus, les agents de contraste commerciaux comprenant des complexes de gadolinium ne sont pas (ou très peu) sensibles au pH et donc pas en mesure de refléter une acidose tissulaire par une augmentation de leur relaxivité au niveau des tissus présentant ladite acidose. En d’autres termes, ces agents de contraste commerciaux, bien que généralement basés sur une charpente macrocyclique et comportant une fonction acidobasique, ne ciblent pas spécifiquement la gamme de pH située entre 6,4 et 7,4 et ne présentent pas un changement abrupt de relaxivité (synonyme de sensibilité) à un pH compris entre 6,4 et 7,4. C’est pourquoi, il serait particulièrement bénéfique de mettre au point des agents de contraste comprenant un complexe de gadolinium pour de l’imagerie médicale qui soient en mesure de localiser précisément et aisément une acidose tissulaire sur les clichés. En effet, cela permettrait dans le domaine de l’imagerie, et notamment pour l’oncologie : - de différentier plus facilement une tumeur d’une inflammation (dont le pH extracellulaire est d’environ 7,1 à 7,4) ou d’une infection (dont le pH extracellulaire est d’environ 7) ; - d’évaluer l’agressivité d’une tumeur au plus tôt. L’utilisation de ces agents de contraste ne se limiterait pas à l’imagerie pour l’oncologie mais pourrait être également envisagée pour l’imagerie de l’infarctus aigu du myocarde ou l’ischémie, ou plus généralement pour l’imagerie de toute pathologie se manifestant cliniquement par une acidose tissulaire localisée. Pour ce faire, ce complexe de gadolinium devrait idéalement présenter les caractéristiques suivantes : - un pKa proche de 7 ; - une amplitude de variation de relaxivité très importante lorsque le pH extracellulaire est proche de la valeur dudit pKa ; - un nombre de fonctions chélatantes (à savoir inversement proportionnel au nombre de molécules d’eau coordinées) maximal pour éviter le relargage de gadolinium in vivo . Les inventeurs de la présente invention ont au mis au point de nouveaux agents de contraste comprenant au moins un complexe de gadolinium (également dénommé « composé de gadolinium » dans le cadre de l’exposé de la présente invention) qui satisfont pleinement les critères détaillés ci-dessus pour être en mesure de localiser précisément et aisément une acidose tissulaire sur des clichés d’imagerie médicale. Lesdits agents de contraste selon l’invention égalent, voire surpassent, les propriétés des agents de contraste commerciaux, tout en apportant une fonctionnalité inédite quant à la localisation d’une acidose tissulaire. En effet, les complexes de gadolinium que comprend l’agent de contraste selon l’invention présentent les caractéristiques remarquables suivantes : - leur pKa est très proche de la neutralité (7,07 dans un des deux exemples décrits ci-après), c’est-à-dire exactement dans la zone ciblée pour mettre en évidence une acidose tissulaire. Les agents de contraste selon l’invention ont donc une sensibilité maximale in vivo ; - une variation de relaxivité très importante, avec des variations de l’ordre de +200 à +250% (en fonction de la fréquence de l’appareil) lorsque le pH est abaissé de 7,9 à 6,25. La relaxivité à pH de 6,25 est supérieure à celle des agents de contraste commerciaux (7,5 mM -1 s -1 vs. 4-4.5 mM -1 s -1 ), ce qui en fait des agents de contraste plus efficaces et donc utilisables en moindres concentrations. La relaxivité à pH de 7,9 est par contre inférieure (2.5 mM -1 s -1 ), abaissant le contraste dans les zones dans lesquelles le pH est physiologique ; - une réversibilité d’action : le mécanisme mis en jeu est une simple protonation et non pas une réaction chimique complexe. En d’autres termes, les agents de contraste selon l’invention présentent une relaxivité qui augmente considérablement en conditions faiblement acides (à savoir dans une gamme de pH compatible avec le phénomène à observer, c’est-à-dire entre 6,4 et 7,4). Ils ont ainsi la capacité à induire une forte augmentation de contraste dans les zones d’acidose (c’est-à-dire au niveau de la tumeur dans le cas de l’imagerie pour oncologie), sans que le contraste ne soit augmenté ailleurs. C’est pourquoi, les agents de contraste selon l’invention présentent également l’avantage, lors de recherches de tumeurs, de nécessiter d’en injecter une dose moindre tout en obtenant un contraste supérieur, et ainsi un diagnostic plus aisé et fiable. En outre, les agents de contraste selon l’invention qui ont été testés vis-à-vis de lignées cellulaires M21 ne présentent pas de cytotoxicité, vraisemblablement du fait d’une absence de pénétration cellulaire, ce qui est une caractéristique essentielle pour un agent de contraste injectable. La sphère de coordination peut comporter jusqu’à neuf atomes complexants à pH 7,9. Ce nombre est sans précédent dans les agents de contraste connus à ce jour. Il préfigure une très forte affinité du gadolinium pour le ligand à ce pH et donc un risque de relargage du gadolinium, et ainsi de toxicité, plus faibles que les agents de contraste utilisés actuellement. Enfin, la charpente des complexes de gadolinium des agents de contraste selon l’invention est parfaitement modulaire, offrant la possibilité de post-fonctionnalisations. Ceci ouvre de nombreuses perspectives, à la fois en vectorisation, théragnostic, interaction avec des cibles en vue de moduler la relaxivité, pour l’optimisation du temps de résidence dans le sang, ou encore l’adjonction de fonctions détectables par tomographie pour l’imagerie bimodale. La présente invention a ainsi pour objet un agent de contraste comprenant au moins un composé de gadolinium en une quantité effective et qui est choisi dans le groupe constitué par les composés (1) à (12) de structures chimiques suivantes : (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (11) (12) dans lesquelles : - x représente indépendamment les uns des autres un hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 -C 2 qui est optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, éther, de préférence x représente un hydrogène ou un groupe méthyle ; - un R est un groupe choisi parmi –(CH 2 )n-G1 à –(CH 2 )n-G8 dans lesquels n est égal à 1 ou 2 et les structures chimiques des groupes G1 à G8 sont définies ci-dessous; - les R restants étant choisis indépendamment les uns des autres parmi : –(CH 2 )n-A avec n est égal à 1 ou 2 et A est un groupe choisi parmi les groupes carboxylate, alcynyle en C 2 -C 4 , ester, alkylcarboxylate, alkylamide, amide, amine, alkylamine, phosphonate, alkylphosphonate, hydroxyle, alkylhydroxyle, éther, sulfonate, triazole, thiolate, thioéther et thiocyanate ou A est un motif chimique configuré pour vectoriser ledit composé de gadolinium et/ou pour moduler les propriétés physico-chimiques dudit composé de gadolinium ; ainsi que les groupes de structures chimiques (13) à (17) suivantes : (13); (14); (15); (16); (17); dans laquelle X 17 est un hydrogène ou un motif chimique configuré pour vectoriser ledit composé de gadolinium, - Y représente indépendamment les uns des autres un hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 -C 4 qui est optionnellement substitué par au moins un groupe choisi parmi les groupes carboxylate, ester, alkylcarboxylate, alkylamide, amide, amine, alkylamine, phosphonate, alkylphosphonate, hydroxyle, alkylhydroxyl, éther, sulfonate, triazole, thiolate, thioéther ou thiocyanate ; - Z représente indépendamment les uns des autres un hydrogène, un halogène, un hydroxyle, un éther, un alkyloxy, un cyano, un nitro, un sulfonate, un trifluorométhyle ou un groupe alkyle en C 1 -C 4 qui est optionnellement substitué par au moins un groupe choisi parmi les groupes carboxylate, ester, alkylcarboxylate, alkylamide, amide, amine, alkylamine, phosphonate, alkylphosphonate, hydroxyle, alkylhydroxyl, éther, sulfonate, triazole, thiolate, thioéther ou thiocyanate ; et les groupes G1 à G8 présentent respectivement les structures chimiques suivantes : (G1) dans laquelle : g11 à g13 représentent indépendamment les uns des autres un hydrogène, halogène, hydroxyle, éther, alkyloxy, cyano, nitro, sulfonate, trifluorométhyle ou un groupe alkyle en C 1 -C 4 qui est optionnellement substitué par au moins un groupe choisi parmi les groupes carboxylate, ester, alkylcarboxylate, alkylamide, amide, amine, alkylamine, phosphonate, alkylphosphonate, hydroxyle, alkylhydroxyl, éther, sulfonate, triazole, thiolate, thioéther ou thiocyanate; g14 à g17 représentent indépendamment les uns des autres un hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle ; (G2) dans laquelle : g21 représente un hydrogène, un hydroxyle ou un groupe alkyle en C 1 -C 4 qui est optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, triazole, éther ou amide ; g22 représente CH 2 , un oxygène, un azote, un soufre ou un groupe alkyle en C 1 -C 4 optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, triazole, éther ou amide ; ou g21 représente CH 2 dont le carbone est directement connecté à g22 qui représente CH, g23 à g26 représentent indépendamment les uns des autres un hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle ; (G3) dans laquelle : g31 représente un hydrogène, un hydroxyle ou un groupe alkyle en C 1 -C 4 qui est optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, triazole, éther ou amide ; g32 représente CH, CH 2 , un oxygène, un azote, un soufre ou un groupe alkyle en C 1 -C 4 qui est optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, triazole, éther ou amide; ou g31 représente CH 2 dont le carbone est directement connecté à g32 qui représente CH ; g34 représente un hydrogène, une amine, une imine, un hydroxyle, un groupe alkyle ou acyle en C 1 -C 4 , ledit groupe alkyle ou acyle étant optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, triazole, éther ou amide ; g35 représente un hydrogène, un hydroxyle, un groupe alkyle ou acyle en C 1 -C 4 , ledit groupe alkyle ou acyle étant optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, triazole, éther ou amide ; ou g34 représente un groupe alkyle ou alkylamine en C 1 -C 2 dont un carbone est directement connecté à g35 qui représente un groupe alkyle en C 1 -C 2 ; (G4) dans laquelle : g41 représente un hydrogène, un hydroxyle ou un groupe alkyle en C 1 -C 4 qui est optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, triazole, éther ou amide ; g42 représente CH 3 , un oxygène, un azote, un soufre ou un groupe alkyle en C 1 -C 4 qui est optionnellement substitué par un groupe hydroxyl, amine, triazole, éther ou amide ; ou g41 représente CH 2 dont le carbone est directement connecté, ou connecté via un groupement méthyle, à g42 qui représente CH 2 ; g43 représente un hydrogène, une imine, une amine, un hydroxyle, un groupe alkyle ou acyle en C 1 -C 4 , ledit groupe alkyle ou acyle étant optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, triazole, éther ou amide ; g44 représente un hydrogène, un hydroxyle, un groupe alkyle ou acyle en C 1 -C 4 , ledit groupe alkyle ou acyle étant optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, triazole, éther ou amide ; ou g43 représente un groupe alkyle ou alkylamine en C 1 -C 2 dont un carbone est directement connecté à g44 qui représente un groupe alkyle en C 1 -C 2 ; g45 représente un hydrogène, un hydroxyle, un groupe alkyle ou acyle en C 1 -C 4 , ledit groupe alkyle ou acyle étant optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, éther ou amide ; ou g44 représente un groupe alkyle ou alkylamine en C 1 -C 2 dont un carbone est directement connecté à g45 qui représente un groupe alkyle en C 1 -C 2 ; (G5) g52 représente indépendamment les uns des autres un hydrogène, halogène, hydroxyle, éther, alkyloxy, cyano, nitro, sulfonate, trifluorométhyle, alkyle ou un groupe alkyle C 1 -C 4 qui est optionnellement substitué par au moins un groupe choisi parmi les groupes carboxylate, ester, alkylcarboxylate, alkylamide, amide, amine, alkylamine, phosphonate, alkylphosphonate, hydroxyl, alkylhydroxyl, éther, sulfonate, triazole, thiolate, thioéther ou thiocyanate; g51 et g53 représentent indépendamment les uns des autres un hydrogène, halogène, hydroxyle, éther, alkyloxy, cyano, nitro, sulfonate, trifluorométhyle ou un groupe alkyle C 1 -C 4 qui est optionnellement substitué par au moins un groupe choisi parmi les groupes carboxylate, ester, alkylcarboxylate, alkylamide, amide, amine, alkylamine, phosphonate, alkylphosphonate, hydroxyl, alkylhydroxyl, éther, sulfonate, triazole, thiolate, thioéther, ou thiocyanate ; ou g52 est connecté à g51 ou à g53 de manière à former une chaîne carbonée en C 2 -C 3 ; g54 représente un hydrogène, une imine, une amine, un hydroxyle, un groupe alkyle ou acyle en C 1 -C 4 , ledit groupe alkyle ou acyle étant optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, triazole, éther ou amide ; g55 représente un hydrogène, un hydroxyle, un groupe alkyle ou acyle en C 1 -C 4 optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, triazole, éther, amide ou un alkyl en C 1 -C 2 directement connecté à g54 ; ou g54 représente un groupe alkyle ou alkylamine en C 1 -C 2 dont un carbone est directement connecté à g55 qui représente un groupe alkyle en C 1 -C 2 ; (G6) dans laquelle : g61 représente un groupe alkyle en C 1 -C 4 qui est optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, triazole, éther ou amide; g62 représente un groupe alkyle en C 1 -C 4 qui est optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, triazole, éther ou amide; ou g62 représente CH 2 dont le carbone est directement connecté à g61 qui représente CH ; g63 à g66 représentent indépendamment les uns des autres un hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle ; (G7) dans laquelle : g71 représente un hydrogène, un hydroxyle, un groupe alkyle en C 1 -C 4 qui est optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, triazole, éther ou amide ; g72 représente un groupe alkyle en C 1 -C 4 qui est optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, triazole, éther ou amide ; ou g71 représente CH 2 dont le carbone est directement connecté à g72 qui représente CH 2 ; g73 représente un hydrogène, une imine, une amine, un hydroxyle, un groupe alkyle ou acyle en C 1 -C 4 , ledit groupe alkyle ou acyle étant optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, triazole, éther ou amide ; g74 représente un hydrogène, un hydroxyle, un groupe alkyle ou acyle en C 1 -C 4 , ledit groupe alkyle ou acyle étant optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, triazole, éther ou amide ; ou g73 représente un groupe alkyle ou alkylamine en C 1 -C 2 dont un carbone est directement connecté à g74 qui représente un groupe alkyle en C 1 -C 2 ; g75 représente un hydrogène, un hydroxyle, un groupe alkyle ou acyle en C 1 -C 4 , ledit groupe alkyle ou acyle étant optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, éther ou amide ; (G8) dans laquelle : g81 représente un groupe alkyle en C 1 -C 4 qui est optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, triazole, éther ou amide ; g82 représente un hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 -C 4 qui est optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, triazole, éther ou amide ; ou g82 représente CH 2 dont le carbone est directement connecté à g81 qui représente CH ; g84 représente un hydrogène, une imine, une amine, un hydroxyle, un groupe alkyle ou acyle en C 1 -C 4 , ledit groupe alkyle ou acyle étant optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, triazole, éther ou amide ; g85 représente un hydrogène, un hydroxyle, un groupe alkyle ou acyle en C 1 -C 4 qui est optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, triazole, éther ou amide ; ou g84 représente un groupe alkyle ou alkylamine en C 1 -C 2 dont un carbone est directement connecté à g85 qui représente un groupe alkyle en C 1 -C 2 . Les composés (1) à (12) sont des complexes de gadolinium. Tel qu’utilisé ici, le terme « alkyle » se réfère aux groupes alkyles linéaires ou ramifiés. Le terme « alcynyle » se réfère aux groupes alcynyles linéaires ou ramifiés. Il s’agit de composés moléculaires dans lesquels sont associés le gadolinium et une structure organique qu’on appelle également, dans le cadre de l’exposé de la présente invention, « le ligand ». Tous les groupes G1 à G8 comportent une fonction hydroxylamine (ou sa forme tautomère nitrone). Il s’agit d’une caractéristique technique essentielle de tous ces composés (1) à (12) de l’agent de contraste selon l’invention. La fonction chimique hydroxylamine étant acidobasique, elle peut se protoner ou se déprotoner en fonction du pH. Elle peut également s’isomériser en zwitterion ou en α-aminonitrone dans le cas spécifique d’α-iminohydroxylamines en fonction des conditions expérimentales (polarité du solvant, présences d’ions en solution…). Le terme hydroxylamine désigne ainsi dans le cadre de la présente invention l’ensemble de toutes ces formes en équilibre tautomère ou acidobasique : hydroxylammonium, hydroxylamine, α-aminonitrone, zwitterion, hydroxylamine déprotonée. L’hydroxylamine peut être une hydroxylamine secondaire ou tertiaire. Dans tous les cas, il s’agit d’une N-hydroxylamine (à savoir substituée au niveau de l’azote et non pas au niveau de l’oxygène). Lorsque l’hydroxylamine est sous forme protonée, la répulsion électrostatique ammonium-gadolinium (tous deux chargés positivement) empêche le bras comprenant ladite hydroxylamine de coordiner le gadolinium. Lorsque l’hydroxylamine est sous forme déprotonée, l’hydroxylamine peut se convertir en nitrone : son oxygène chargé négativement va se coordiner fortement au gadolinium, expulsant les molécules d’eau liées au gadolinium. La relaxivité r 1 dépend du nombre de molécules d’eau liées au gadolinium. Ainsi, la relaxivité sera faible à pH physiologique, mais augmentera très fortement dans le cas d’une acidose tissulaire. Or, comme expliqué ci-dessus, plus r 1 est élevé, et plus le contraste en imagerie médicale (par exemple en IRM) est élevé. De plus, le complexe de gadolinium présente avantageusement un pKa compris entre environ 6 et 8, de préférence environ 7, afin d’obtenir le maximum d’effet de contraste à pH physiologique et dans le cas d’une acidose légère (comme par exemple autour des cellules tumorales). L’hydroxylamine se présente majoritairement sous forme protonée (autrement dit « hydroxylammonium ») à pH inférieur au pKa et majoritairement sous forme non protonée ou zwiterrionique à pH supérieur au pKa. Dans les composés (1) à (12), le positionnement de l’hydroxylamine est étroitement lié à la nature du lien chimique entre l’hydroxylamine et le reste de la structure organique (autrement dit dans le reste du ligand) de ces composés (1) à (12) de manière à permettre à l’oxygène de l’hydroxylamine sous sa forme déprotonée, zwitterionique ou nitrone de coordiner le gadolinium. Le positionnement de l’hydroxylamine est essentiel, car l’acidité de Lewis du gadolinium contribue à moduler le pKa du complexe de gadolinium, qui est compris entre 6 et 8, afin d’obtenir le maximum d’effet à pH physiologique et dans le cas d’acidose. C’est la coordination de l’hydroxylamine via l’atome d’oxygène qui permet d’expulser les molécules d’eau de la sphère de coordination, et donc de moduler la relaxivité. Les groupes G1 à G8 tels que définis ci-dessus permettent d’améliorer cet effet, c’est-à-dire moduler le nombre de molécules d’eau à expulser. En effet, ils comportent un groupe complexant additionnel qui est une imine. Ce groupe complexant est préférentiellement une pyridine, comme cela est le cas pour les groupes G1 et G5. Le composé (1) est un dérivé du cyclène (autrement dit un dérivé du 1,4,7,10-tetraazacyclododecane). Le composé (3) est un dérivé du 1,4,7-triazacyclononane (aussi connu sous l’abréviation « TACN »). Le composé (5) est un dérivé du cyclame. Le composé (9) est un dérivé du pyclène. Dans les composés (1) à (12) tels que détaillés ci-dessus, les chaînes carbonées peuvent être fonctionnalisées, tout comme les amines pour moduler la taille, le temps de résidence dans le sang de l’agent de contraste selon l’invention. Dans des modes de réalisation préférés de l’invention, en ce qui concerne le groupe G1 : - g11 à g13 sont choisis parmi l’hydrogène, les groupes alkyles en C 1 -C 4 et les halogènes et - g14 à g17 sont choisis parmi les groupes méthyle ou éthyle. Dans des modes de réalisation encore plus préférés de l’invention, en ce qui concerne le groupe G1 : - g11 à g13 sont choisi parmi l’hydrogène et les groupes méthyle ou éthyle et - g14 à g17 sont choisis parmi les groupes méthyle ou éthyle. De manière tout à fait préférée, g11 à g13 sont des hydrogènes et g14 à g17 sont des groupes méthyles. Dans des modes de réalisation préférés de l’invention, en ce qui concerne le groupe G2, g21 est un hydrogène ou un groupe méthyle, g22 est CH 2 et g23 à g26 sont des groupes méthyles. Dans des modes de réalisation préférés de l’invention, en ce qui concerne le groupe G3, g31 est un hydrogène ou un groupe méthyle, g32 est CH 2 , g34 est une imine ou une amine et g35 est un groupe tertiobutyle. Le groupe tertiobutyle, ne présentant pas d’hydrogène sur le carbone adjacent à l’hydroxylamine, permet de limiter les risques de beta-élimination. La béta-élimination conduirait à la décomposition de l’hydroxylamine. Dans des modes de réalisation préférés de l’invention, en ce qui concerne le groupe G4, g41 est un hydrogène ou un groupe méthyle, g42 est un groupe méthyle, g43 est une imine ou une amine, g44 est un groupe tertiobutyle et g45 est un hydrogène. Dans des modes de réalisation préférés de l’invention, en ce qui concerne le groupe G5, g51 à g53 sont des hydrogènes, g54 est une imine ou une amine, g55 est un groupe tertiobutyle. Dans des modes de réalisation préférés de l’invention, en ce qui concerne le groupe G6, g61 est CH 2 , g62 est un groupe méthyle et g63 à g66 sont des groupes méthyles. Dans des modes de réalisation préférés de l’invention, en ce qui concerne le groupe G7, g71 est un hydrogène ou un groupe méthyle, g72 est un groupe méthyle, g73 est une imine ou une amine, g74 est un groupe tertiobutyle et g75 est un hydrogène. Dans des modes de réalisation préférés de l’invention, en ce qui concerne le groupe G8, g82 est un hydrogène ou un groupe méthyle, g81 est CH 2 , g84 est une imine ou une amine et g85 est un groupe tertiobutyle. De manière préférée, dans les composés (1) à (12), un R est un groupe –(CH 2 )n-G1 dans lequel n est égal à 1 ou 2, de préférence égal à 1. Dans un mode de réalisation préféré de l’invention, dans les composés (1) à (12), un R est un groupe –(CH 2 )n-G1 dans lequel n est égal à 1 ou 2, de préférence égal à 1 et dans le groupe G1 : - g11 à g13 peuvent être choisis parmi l’hydrogène, les groupes alkyles en C 1 -C 4 et les halogènes et - g14 à g17 peuvent être choisis parmi les groupes méthyle ou éthyle. Dans un mode de réalisation tout à fait préféré de l’invention, dans les composés (1) à (12), un R est un groupe –(CH 2 )n-G1 dans lequel n est égal à 1 ou 2 (de préférence n est égal à 1) et dans le groupe G1 g11 à g13 peuvent être des hydrogènes et g14 à g17 peuvent être des groupes méthyles. Comme expliqué ci-dessus, les composés (1) à (12) peuvent comprendre un groupe R qui est –(CH 2 )n-A avec n est égal à 1 ou 2 (de préférence n est égal à 1) et A est un motif chimique configuré pour vectoriser ledit composé de gadolinium et/ou moduler les propriétés physico-chimiques dudit composé de gadolinium. Dans le cadre de la présente invention, « un motif chimique configuré pour vectoriser ledit composé de gadolinium » signifie un motif chimique qui est configuré pour véhiculer ledit composé gadolinium à un endroit précis dans le corps (par exemple à la surface de cellules cancéreuses) après administration au patient de l’agent de contraste selon l’invention. Grâce à la présence de ce motif chimique de vectorisation dans le ligand, le composé de gadolinium va s’accumuler à cet endroit précis du corps pour augmenter le contraste localement et ainsi faciliter la détection de cet endroit précis du corps. De tels motifs chimiques permettant la vectorisation de composés de gadolinium que comprennent les agents de contraste sont parfaitement connus et à la portée de l’homme du métier. A titre d’exemple, et sans que cela n’en limite pour autant la portée de l’invention, le motif chimique configuré pour vectoriser le composé de gadolinium peut être un motif RGD (de préférence un motif cyclo-RGD) ayant une affinité pour une intégrine (de préférence l’intégrine α v β 3 ). Autrement dit, il s’agit d’un motif chimique qui contient la séquence suivante : arginine, glycine et acide aspartique. L’intégrine α v β 3 est la protéine la plus importante qui est présente à la surface cellulaire lors de l’angiogénèse tumorale. Sa surexpression a été constatée dans de nombreux types de cancers (cerveau, glioblastome, mélanome, ovaire, prostate, pancréas, sein). Le motif RGD permet de vectoriser le composé de gadolinum vers les cellules tumorales et de l’accumuler dans cette zone pour augmenter le contraste et faciliter la détection desdites cellules tumorales. Un exemple de motif chimique RGD peut être le motif de structure chimique (26) suivante : (26) Dans le cadre de la présente invention, « un motif chimique configuré pour moduler les propriétés physico-chimiques du composé de gadolinium » signifie un motif chimique qui est configuré pour par exemple: - agir sur la taille dudit composé de gadolinium (afin d’augmenter r 2 et de réaliser des mesures ratiométriques) ; - réaliser la formation d’édifices supramoléculaires ; - réaliser son greffage sur des supports (par exemple des polymères, des particules) ; - contrôler la solubilité et la stabilité dudit composé de gadolinium dans le sang, ou encore - effectuer une détection bimodale (par tomographie par émissions de positons ou luminescence). De tels motifs chimiques permettant de moduler les propriétés physico-chimiques de composés de gadolinium sont parfaitement connus et à la portée de l’homme du métier. A titre d’exemple, et sans que cela n’en limite pour autant la portée de l’invention, le motif chimique configuré pour moduler les propriétés physico-chimiques du composé de gadolinium peut être une chaîne lipophile visant à favoriser la formation de micelles, ou une chaîne polyéthylène glycol visant à augmenter le temps de résidence dudit composé dans le sang. Dans des modes de réalisation préférés de l’invention, dans les composés (1) à (12), au moins un des R restants est un groupe choisi parmi –(CH 2 )n-A avec n est égal à 1 ou 2 (de préférence n est égal à 1) et A est un motif chimique configuré pour vectoriser ledit composé de gadolinium et/ou moduler les propriétés physico-chimiques dudit composé de gadolinium. Dans des modes de réalisation préférés de l’invention, dans les composés (1) à (12), parmi les R restants : - un R est un groupe choisi parmi –(CH 2 )n-A avec n est égal à 1 ou 2 ( de préférence n est égal à 1) et A est un motif chimique configuré pour vectoriser ledit composé de gadolinium et/ou moduler les propriétés physico-chimiques dudit composé de gadolinium et - le ou les autres R restants est/sont choisi(s) parmi –(CH 2 )n-A avec n est égal à 1 ou 2 ( de préférence n est égal à 1) et A est un groupe choisi parmi les groupes carboxylate, alcynyle en C 2 -C 4 , ester, alkylcarboxylate, alkylamide, amide, amine, alkylamine, phosphonate, alkylphosphonate, hydroxyle, alkylhydroxyle, éther, sulfonate, triazole, thiolate, thioéther et thiocyanate. De préférence, l’agent de contraste comprend au moins un composé sous forme de macrocycle. Autrement dit, l’agent de contraste comprend de préférence au moins un composé choisi parmi les composés (1), (3), (5), (7) et (9) tels que définis ci-dessus. De manière tout à fait préférée, l’agent de contraste comprend au moins un composé choisi parmi les composés (1), (3) et (5). De manière tout à fait préférée, l’agent de contraste comprend au moins le composé (1). Autrement dit, l’agent de contraste comprend au moins un dérivé du cyclène. Dans des modes de réalisation de l’invention, l’agent de contraste comprend au moins le composé (1) qui peut présenter les caractéristiques techniques 1) à 10) suivantes, prises seules ou en combinaison de celles-ci : 1) les X dudit composé (1) représentent indépendamment les uns des autres un hydrogène ou un groupe méthyle, de préférence les X sont des hydrogènes ; 2) un R dans ledit composé (1) est un groupe–(CH 2 )n-G1 dans lequel n est égal à 1 ou 2 (de préférence n est égal à 1); 3) un R est le groupe –(CH 2 )n-G1 dans lequel n est égal à 1 ou 2 (de préférence n est égal à 1) et dans lequel g11 à g13 sont choisis parmi l’hydrogène, les groupes alkyles en C 1 -C 4 et les halogènes et g14 à g17 sont choisis parmi les groupes méthyle ou éthyle ; 4) un R est le groupe –(CH 2 )n-G1 dans lequel n est égal à 1 ou 2 (de préférence n est égal à 1) et dans lequel g11 à g13 sont choisi parmi l’hydrogène et les groupes méthyle ou éthyle et g14 à g17 sont choisis parmi les groupes méthyle ou éthyle ; 5) un R est le groupe –(CH 2 )n-G1 dans lequel n est égal à 1 ou 2 (de préférence n est égal à 1) et dans lequel g11 à g13 sont des hydrogènes et g14 à g17 sont des groupes méthyles ; 6) les groupes R restants sont –(CH 2 )n-A avec n est égal à 1 ou 2 (de préférence n est égal à 1) et A est un groupe choisi parmi les groupes carboxylate, alcynyle en C 2 -C 4 , ester, alkylcarboxylate, alkylamide, amide, amine, alkylamine, phosphonate, alkylphosphonate, hydroxyle, alkylhydroxyle, éther, sulfonate, triazole, thiolate, thioéther et thiocyanate ; 7) au moins 2 R des R restants sont des groupes (CH 2 )n-A avec n est égal à 1 ou 2 (de préférence n est égal à 1) et A est un carboxylate ; 8) les 3 R restants sont tous des groupes (CH 2 )n-A avec n est égal à 1 ou 2 (de préférence n est égal à 1) et A est un carboxylate ; 9) 2 R des R restants sont des groupes (CH 2 )n-A avec n est égal à 1 ou 2 de préférence n est égal à 1) et A est un carboxylate et le 3 ème R des R restants est un groupe (CH 2 )n-A avec n est égal à 1 ou 2 de préférence n est égal à 1) et A est une éthyne ; 10) un R des R restants est un groupe choisi parmi –(CH 2 )n-A avec n est égal à 1 ou 2 (de préférence n est égal à 1) et A est un motif chimique configuré pour vectoriser ledit composé de gadolinium et/ou moduler les propriétés physico-chimiques dudit composé de gadolinium et les 2 autres R restants sont choisis parmi –(CH 2 )n-A avec n est égal à 1 ou 2 (de préférence n est égal à 1) et A est un groupe choisi parmi les groupes carboxylate, alcynyle en C 2 -C 4 , ester, alkylcarboxylate, alkylamide, amide, amine, alkylamine, phosphonate, alkylphosphonate, hydroxyle, alkylhydroxyle, éther, sulfonate, triazole, thiolate, thioéther et thiocyanate, de préférence les 2 autres R restants sont choisis parmi –(CH 2 )n-A avec n est égal à 1 ou 2 (de préférence n est égal à 1) et A est un carboxylate ou une éthyne. Lorsque dans le composé (1), un R est le groupe –(CH 2 )n-G1 dans lequel n est égal à 1 ou 2 (de préférence n est égal à 1) et au moins 2 des R restants sont des carboxylates, cela présente l’avantage de créer une bonne affinité entre le ligand et le gadolinium au sein du complexe de gadolinium. De plus, cela procure des paramètres adéquats pour l’imagerie médicale (notamment l’imagerie magnétique). Dans un mode de réalisation préféré de l’invention, l’agent de contraste comprend au moins un composé de gadolinium choisi parmi les composés de gadolinium de structures chimiques (A) et (B) suivantes : (A) (B) La concentration en l’au moins un composé de gadolinium que comprend l’agent de contraste (à savoir au moins un des composés (1) à (12)) peut être comprise entre 0,1 et 0,2 mmol/kg du poids du patient. De préférence, l’agent de contraste comprend au moins un composé (1) à (12) tels que détaillés ci-dessus en quantité effective et en association avec un ou plusieurs excipients, diluants ou solvants pharmaceutiquement acceptables. L’invention a aussi pour objet un procédé d’acquisition d’images d’imagerie médicale comprenant : - l’administration de l’agent de contraste selon l’invention et tel que décrit ci-dessus à un patient, - l’acquisition d’images par une technique d’imagerie médicale. L’administration de l’agent de contraste peut être par voie intraveineuse ou par voie intramusculaire, de préférence par voie intraveineuse. De préférence, la technique d’imagerie médicale est une technique d’imagerie magnétique, telle que l’imagerie par résonance magnétique (IRM). Grâce à l’agent de contraste selon l’invention, ce procédé d’acquisition présente l’avantage de fournir des images d’imagerie médicale avec un meilleur contraste que ceux réalisés avec des agents de contraste commerciaux. L’acquisition d’images peut être réalisée au niveau d’un ou plusieurs organes du patient. Il peut s’agir d’organes suspectés de comprendre des cellules cancéreuses, par exemple les seins, les poumons, pancréas, cerveau, vessie, os, prostate. Le procédé d’acquisition de clichés d’imagerie médicale selon l’invention est particulièrement approprié et fiable pour détecter des tumeurs. Il peut donc être utilisé en oncologie. Il peut également s’agir du cœur. Le procédé d’acquisition de clichés d’imagerie médicale selon l’invention est particulièrement approprié et fiable pour l’imagerie de l’infarctus aigu du myocarde ou l’ischémie. L’invention a aussi pour objet un agent de contraste selon l’invention et tel que décrit ci-dessus pour son utilisation dans le diagnostic d’une acidose tissulaire. Ledit diagnostic peut être établi grâce à : - la mise en œuvre du procédé d’acquisition d’images d’imagerie médicale selon l’invention et tel que décrit ci-dessus ; - l’analyse des images pour détecter des zones de contraste. Comme expliqué ci-dessus, les zones de contraste sur ces clichés correspondent à des tissus présentant une acidose. Ces tissus peuvent être des tissus atteints d’une pathologie ayant pour conséquence une acidose tissulaire, par exemple des tissus comprenant des cellules cancéreuses ou des tissus du cœur. L’invention sera mieux comprise à l’aide de la description détaillée d’expérimentations réalisées avec deux agents de contraste selon l’invention. FIG. 1 La FIG. 1 détaille de manière schématique toutes les étapes de synthèse décrites ci-dessus jusqu’à l’obtention du 1 er complexe de gadolinium de structure chimique (A). FIG. 2 La FIG. 2 représente le 1 er complexe de gadolinium de structure chimique (A) selon que le pH est inférieur ou supérieur au pKa. FIG. 3 La FIG. 3 détaille de manière schématique toutes les étapes de synthèse décrites ci-dessus jusqu’à l’obtention du 2 ème complexe de gadolinium de structure chimique (B). PARTIE EXPERIMENTALE : Des expérimentations ont été réalisées sur deux complexes de gadolinium que peuvent comprendre les agents de contraste selon l’invention. La synthèse de ces deux complexes de gadolinium est détaillée ci-dessous. Synthèse du 1 er complexe de gadolinium : Le 1 er complexe de gadolinium présentant la structure chimique (A) détaillée ci-dessus a été synthétisé selon les étapes telles que détaillée ci-dessous : 1 ère étape : synthèse du 2,3-diméthyl-2,3-dinitrobutane : A 0°C, 7,3 mL (0,14 mol) de Br 2 ont été ajoutés goutte à goutte pendant une heure à une solution de 25 mL 2-nitro-propane (0,39 mol) dans un mélange de 180 mL au total de soude (6 mol/L) et d’éthanol (7 : 11 v/v). A l’issue de cet ajout, le mélange réactionnel a été agité à 84°C pendant 3 heures, puis transféré dans un litre d’eau glacée. Les cristaux jaune pâle ainsi formés ont été récupérés par filtration, puis recristallisés dans du méthanol de manière à obtenir 6,3 g (rendement de 25%) de 2,3-diméthyl-2,3-dinitrobutane sous la forme de cristaux. Caractérisation du 2,3-diméthyl-2,3-dinitrobutane : 1 H RMN (400 MHz, CDCl 3 ) δ/ppm = 1.73 (s, 12H). 13 C RMN (100 MHz, CDCl 3 ) δ/ppm = 91.4, 23.0. Ces données correspondent à celles de la Littérature. 2 ème étape : synthèse du 2,3-diméthylbutane-2,3-dihydroxylamine hydrosulfate : Une feuille d’aluminium a été découpée et disposée sur un erlenmeyer. Une solution de 40 mL de tétrahydrofurane et de HgCl 2 (0,907 g, 0,33 mmol, 0,23 équivalents) a été ajoutée à la feuille d’aluminium découpée (1,5 g, 56 mmol 3,8 équivalents) et la solution a été agitée manuellement à 0°C. Après 6 minutes, la solution a été extraite et l’amalgame ainsi obtenu a été rincé avec 10 mL de méthanol et 10 mL de tétrahydrofurane. Ensuite, 40 mL de tétrahydrofurane et 10 mL d’eau ont été ajoutés sur l’amalgame formé et la solution ainsi obtenue est devenue noire et s’est auto-chauffée. Le 2,3-diméthyl-2,3-dinitrobutane (2,62 g, 14,7 mmol, 1 équivalent) a été ajouté à 40 mL de cette solution noire d’amalgame dans le tétrahydrofurane à 0°C, puis agité pendant 2 heures et demi en contrôlant le dégagement de H 2 . Le mélange ainsi obtenu a été filtré sur célite, rincé avec du tétrahydrofurane et les solvants ont été évaporés. Le composé obtenu a été solubilisé dans de l’éthanol et précipité avec de l’acide sulfurique de manière à obtenir le sel de 2,3-diméthylbutane-2,3-dihydroxylamine hydrosulfate de structure chimique (29) telle que détaillée ci-dessous avec un rendement de 55% : (29) Caractérisation du 2,3-diméthylbutane-2,3-dihydroxylamine hydrosulfate : 1 H RMN (400 MHz, DMSO) δ= 1.19 (s, 12H). Ces données correspondent à celles de la Littérature. 3 ème étape : synthèse de 6-(hydroxyméthyl)-2-pyridinecarboxaldéhyde : Sous une atmosphère d’argon, une solution de 2,6-pyridinedimethanol et de SeO2 dans 60 mL de 1,3-dioxane a été agitée à 50°C pendant 23 heures. 100 mL de dichlorométhane ont été ajoutés à la solution qui a ensuite été filtrée sur de la célite. Le 6-(hydroxyméthyl)-2-pyridinecarboxaldéhyde de structure chimique (30) telle que détaillée ci-dessous a été obtenu après évaporation des solvants : (30) Caractérisation du 6-(hydroxyméthyl)-2-pyridinecarboxaldéhyde : 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ/ppm = 10.07 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 4.87 (s, 2H). Ces données correspondent à celles de la Littérature. 4 ème étape : synthèse de 6-(chlorométhyl)pyridine-2-carbaldéhyde : Sous une atmosphère d’argon, SOCl 2 (1,25 mL, 17,2 mmol, 1,2 équivalents) ont été ajoutés goutte à goutte à une solution 6-(hydroxyméthyl)-2-pyridinecarboxaldéhyde synthétisé à la 3 ème étape dans 120 mL de dichlorométhane à 0°C. Après 30 minutes, le mélange ainsi obtenu (une solution jaune) était à température ambiante, puis maintenu ainsi toute une nuit. Ensuite, 30 mL d’eau ont été ajoutés et la solution a été extraite avec du dichlorométhane, puis séchée sur du Na 2 SO 4 et les solvants ont été évaporés. Le composé ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sous vide sur colonne sèche (avec comme éluants du toluène et de l’éther diéthylique). Le 6-(chlorométhyl)pyridine-2-carbaldéhyde de structure chimique (31) telle que détaillée ci-dessous a été obtenu avec un rendement de 40% : (31) Caractérisation du 6-(chlorométhyl)pyridine-2-carbaldéhyde : 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ/ppm = 10.07 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 4.87 (s, 2H). Ces données correspondent à celles de la Littérature. 5 ème étape : synthèse du 2-(chlorométhyl)-6-(4,4,5,5-tetraméthylimidazolidin-2-yl)pyridine : Une solution du 2,3-diméthylbutane-2,3-dihydroxylamine hydrosulfate (2 ème étape de synthèse) (0,300 g, 1,22 mmol) dans 10 mL d’eau a été ajoutée à une solution de 6-(chlorométhyl)pyridine-2-carbaldéhyde (4 ème étape de synthèse) (0,190 g, 1,22 mmol) dans 10 mL de méthanol sous agitation vigoureuse. De l’acétate de sodium (120 mg, 1,46 mmol) a été ajouté au mélange réactionnel ainsi obtenu et la solution jaune trouble ainsi formée s’est transformée en un précipité blanc au bout de 30 minutes qui a été maintenu sous agitation toute une nuit à température ambiante. Le solide blanc ainsi obtenu a été filtré et séché sous vide pour obtenir le 2-(chlorométhyl)-6-(4,4,5,5-tetraméthylimidazolidin-2-yl)pyridine de structure chimique (32) telle que détaillée ci-dessous (0,273 g, rendement de 78%) : (32) Caractérisation du 2-(chlorométhyl)-6-(4,4,5,5-tetraméthylimidazolidin-2-yl)pyridine : 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ/ ppm = 7.85 (t, 3 J H-H = 8Hz, 1H), 7.56 (d, 3 J H-H = 8Hz, 1H), 7.43 (d, 3 J H-H = 8Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.63 (s, 1H), 1.07 (d, 3 J H-H = 4Hz, 12H). 13 C RMN (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ/ ppm = 161.9 (Ar), 155.2 (Ar), 137.7 (Ar), 122.6 (Ar), 122.5 (Ar), 91.6 (imidazole), 66.9 (C-quat), 66.8 (C-quat), 47.5 (CH 2 Cl), 24.5 (CH 3 ), 17.9 (CH 3 ). Spectrométrie de masse à haute résolution- ionisation par électronébuliseur m/z calculé pour C 13 H 21 O 2 N 3 Cl [M+H] + 286.1317, trouvé à 286.1127. Spectre infra-rouge (cm -1 , pur): 3245, 2984, 1594, 1448, 1377, 1045, 995, 719, 580. 6 ème étape : synthèse de 2-(chlorométhyl)-6-(1-hydroxy-4,4,5,5-tetraméthyl-imidazol-2-yl)pyridine Du périodate de sodium (0,019 g, 0,089 mmol) a été ajouté à une solution de 2-(chlorométhyl)-6-(4,4,5,5-tetraméthylimidazolidin-2-yl)pyridine (0,017 g, 0,059 mmol) (5 ème étape de synthèse) dans un mélange de 5 mL de dichlorométhane, 2,5 mL d’acétate d’éthyle et 5 mL d’eau. Après 5 minutes, la solution est devenue violet foncé. Le mélange réactionnel a été agité pendant 30 minutes à température ambiante tandis que la réaction était suivie par chromatographie sur plaques de silice. La phase aqueuse a été extraite avec du dichlorométhane (10 mL). Les phases organiques ont été rassemblées et séchées avec du Na 2 SO 4 et les solvants évaporés sous vide de manière à obtenir le 2-(chlorométhyl)-6-(1-hydroxy-4,4,5,5-tetraméthyl-imidazol-2-yl)pyridine sous la forme d’une poudre violette (0,016 g, 88%) et de structure chimique (33) suivante : (33) Caractérisation du 2-(chlorométhyl)-6-(1-hydroxy-4,4,5,5-tetraméthyl-imidazol-2-yl)pyridine : Spectrométrie de masse à haute résolution- ionisation par électronébuliseur m/z calculé pour C 13 H 18 O 2 N 3 Cl [M+H] + 283,1082, trouvé à 283,1081. Spectre infra-rouge (cm -1 , pur): 2965, 2918, 2851, 1359, 1087, 705, 643. Résonance paramagnétique électronique (RPE) (MeCN): Signal de nitroxyde isotrope à 5 raies à g = 2.00, A N1 = A N2 = 0.7 mT. 7 ème étape : Synthèse de 3-oxyl-4,4,5,5-tetramethyl-2-(6-((4,7,10-tris(2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl)methyl)pyridin-2-yl)-4,5-dihydro-1H-3l4-imidazol-1-olate Le tri-tert-butyl 2,2′,2”-(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl)triacetate de structure chimique (34) suivante : (34) (0,071 g, 0138 mmol) a été dissous dans 25 mL d’acétonitrile anhydre et du carbonate de potassium (0,038 g, 0,276 mmol) a été ajouté. Après 5 minutes d’agitation, le 2-(chlorométhyl)-6-(1-hydroxy-4,4,5,5-tetraméthyl-imidazol-2-yl)pyridine (6 ème étape de synthèse) (0,038 g, 0,138 mmo) et du iodure de potassium (0,023 g, 0,138 mmol) ont été ajoutés et le mélange réactionnel ainsi obtenu a été agité pendant 48 heures sous une atmosphère d’argon. La suspension a été filtrée sur un entonnoir filtrant et le filtrat a été dilué dans 5 mL d’eau. Cette solution a été extraite avec du dichlorométhane (3 fois 15 mL). Les phases organiques ont été rassemblées, séchées avec du Na 2 SO 4 et les solvants évaporés sous vide de manière à obtenir le 3-oxyl-4,4,5,5-tetraméthyl-2-(6-((4,7,10-tris(2-(tert-butoxy)-2-oxoéthyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl)méthyl)pyridin-2-yl)-4,5-dihydro-1H-3l4-imidazol-1-olate sous la forme d’un solide violet (0,101 g, 97% de rendement) et de structure chimique (35) suivante : (35) Caractérisation du 3-oxyl-4,4,5,5-tetramethyl-2-(6-((4,7,10-tris(2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl)methyl)pyridin-2-yl)-4,5-dihydro-1H-3l4-imidazol-1-olate : Spectrométrie de masse à haute résolution- ionisation par électronébuliseur m/z calculé pour C 39 H 67 O 8 N 7 [M+H] + 761,5046, trouvé à 761,5045. Spectre infra-rouge (cm -1 , pur): 2975, 2930, 2850, 1724, 1367, 1153, 1101. Résonance paramagnétique électronique (RPE) (MeCN): Signal de nitroxyde isotrope à 5 raies à g = 2.00, A N1 = A N2 = 0.7 mT. 8 ème étape : Synthèse du 3-hydroxy-4,4,5,5-tetramethyl-2-(6-((4,7,10-tris(2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl)methyl)pyridin-2-yl)-4,5-dihydro-1H-3l4-imidazol-1-olate Le ligand protégé 3-oxyl-4,4,5,5-tetraméthyl-2-(6-((4,7,10-tris(2-(tert-butoxy)-2-oxoéthyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl)méthyl)pyridin-2-yl)-4,5-dihydro-1H-3l4-imidazol-1-olate (7 ème étape de synthèse) (0,101 g, 0,133 mmol) a été dissous dans 14 mL de dichlorométhane et 2 mL d’acide trifluoroacétique anhydre ont été ajoutés au mélange réactionnel de manière à obtenir une solution jaune qui a été maintenue sous agitation pendant toute une nuit. L’acide trifluoroacétique a été retiré sous vide de manière à obtenir une solution sous forme huileuse qui a été dissoute dans du dichlorométhane et évaporée. Cette opération a été effectuée 3 fois et répétée également avec du méthanol de manière à éliminer toute trace de l’acide trifluoroacétique. Ensuite, le résidu huileux a été dissous dans un minimum de méthanol et précipité avec l’addition d’éther diéthylique. La solution obtenue a été décantée et l’excès de solvant retiré avec une pipette Pasteur. Le solide ainsi obtenu a été séché sous vide pour obtenir un composé qui a été purifié par chromatographie d’exclusion stérique sur une colonne Sephadex LH-20 de manière à obtenir 3-hydroxy-4,4,5,5-tetraméthyl-2-(6-((4,7,10-tris(2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl)méthyl)pyridin-2-yl)-4,5-dihydro-1H-3l4-imidazol-1-olate (0,067 g, 83%) sous la forme d’une poudre jaune et de structure chimique (36) suivante : (36) Il s’agissait du ligand 1. Deux formes tautomères sont accessibles pour le ligand 1, l’une montrant la fonction α-iminohydroxylamine (gauche) et l’autre la fonction α-aminonitrone (droite). La forme prédominante dépend du solvant d’analyse et l’équilibre est réversible. Nous décrirons uniquement celle observée dans nos conditions d’analyse. Caractérisation du 3-hydroxy-4,4,5,5-tetraméthyl-2-(6-((4,7,10-tris(2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl)méthyl)pyridin-2-yl)-4,5-dihydro-1H-3l4-imidazol-1-olate : 1 H RMN (500 MHz, D 2 O) δ/ppm = 8.22 (d, 3 J H-H = 8Hz, 1H, CH pyr ), 8.13 (d, 3 J H-H =8Hz, 1H, CH pyr ), 8.04 (t, 3 J H-H =8Hz, 1H, CH pyr ), 4.08 (s, 2H, N cyclen -CH 2 -N pyr ), 3.90 (s, 1H), 3.53-3.30 (br, 6H) 3.25-2.89 (br, 16H), 1.46 (d, 3 J H-H = 6Hz, 12H). 13 C RMN (125 MHz, D 2 O) δ/ppm = 174.4, 169.8, 163.3, 163.1, 162.8, 162.5, 159.9, 140.2, 139.5, 130.1, 125.8, 117.5, 115.2 112.8, 74.4, 66.0, 63.9, 58.2, 57.4, 56.2, 55.8, 53.4, 53.2, 51.6, 51.3, 50.4, 49.0, 48.0, 47.8, 42.3, 21.7, 18.0, 16.8. Spectrométrie de masse à haute résolution- ionisation par électronébuliseur m/z calculé pour C 27 H 44 O 7 N 7 [M+H] + 578,3297, trouvé à 578,3275. Spectre infra-rouge (cm -1 , pur): 2990, 1673, 1399, 1173, 1124, 799, 719. 9 ème étape : Synthèse du 1 er complexe de gadolinium de structure chimique (A): Le ligand 1 (50 mg, 0,086 mmol) tel que décrit ci-dessus a été mélangé avec un sel de trifluorométhanesulfonate de gadolinium (52 mg, 0,086 mmol) dans 10 mL d’eau à un pH ajusté à 7 grâce à l’addition d’une solution de soude (0,5 mol/L). Le mélange réactionnel ainsi obtenu a été maintenu pendant 48 heures à 50°C. Le complexe ainsi obtenu a ensuite été purifié par chromatographie d’exclusion stérique sur une colonne Sephadex LH-20 de manière à obtenir 30 mg du 1 er complexe de gadolinium avec un rendement de 48%. Caractérisation du 1 er complexe de gadolinium de structure chimique (A) : Spectrométrie de masse à haute résolution- ionisation par électronébuliseur m/z calculé pour C 27 H 41 O 7 N 7 Eu [M+H] + , 728,2277 trouvé à 728,2265. Spectre infra-rouge (cm -1 , pur): 3379, 3259, 2980, 2870, 1587, 1448, 1394, 1320, 1239, 1085, 1005, 935, 906, 837, 717. La FIG. 1 détaille de manière schématique toutes les étapes de synthèse décrites ci-dessus jusqu’à l’obtention du 1 er complexe de gadolinium de structure chimique (A). Résultats obtenus avec le 1 er complexe de gadolinium de structure chimique (A) : La relaxivité du 1 er complexe de gadolinium a été suivie en fonction du pH. La relaxivité de ce 1 er complexe de gadolinium augmente de +200 % (à une fréquence de 30 MHz) jusqu’à +250 % (à une fréquence de 0.11 MHz) lorsque le pH décroît de 7,9 à 6,25. Ce résultat s’explique par le fait que l’hydroxylamine se protone, se décoordine, laissant la place à deux molécules d’eau dans la sphère de coordination. Le pKa du premier complexe de gadolinium a été déterminé à partir des données relaxométriques et il est de 7,07. Ainsi, à pH inférieur à ce pKa, l’hydroxylamine que comporte ce 1 er complexe de gadolinium est sous forme protonée. Le bras comportant l’hydroxylamine est décoordiné et laisse ainsi la place à des molécules d’eau dans la sphère de coordination. La valeur de r 1 est élevée. A pH supérieur à ce pKa, l’hydroxylamine, et plus spécifiquement la fonction α-iminohydroxylamine se trouve sous forme zwitterionique α-aminonitrone. Le bras nitrone est coordiné chassant ainsi les molécules d’eau dans la sphère de coordination. La valeur de r 1 est faible. La FIG. 2 représente le 1 er complexe de gadolinium de structure chimique (A) selon que le pH est inférieur ou supérieur au pKa. La toxicité du 1 er complexe de gadolinium a été évaluée vis-à-vis de la lignée cellulaire M21 (mélanome). Aucune toxicité n’a été observée, même après 72 heures d’incubation et en utilisant une concentration importante de 40 μM. Synthèse du 2 ème complexe de gadolinium : Le 2 ème complexe de gadolinium de structure chimique (B) telle que détaillée ci-dessus a été synthétisé selon les étapes telles que détaillée ci-dessous : Les étapes de synthèse 1 à 6 étaient identiques à celles du 1 er complexe de gadolinium. 7 ème étape : synthèse de 3-hydroxy-4,4,5,5-tetramethyl-2-(6-((4,10-tris(2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)-10-prop-2-ynyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl)methyl)pyridin-2-yl)-4,5-dihydro-1H-3l4-imidazol-1-olate Du carbonate de potassium (378 mg, 2,74 mmol) et de l’iodure de potassium (151 mg, 1,00 mmol) ont été ajoutés à une solution de 50 mL d’acétonitrile contenant : - 1,7-bis(tert-butoxycarbonylmethyl)-4-prop-2-ynyl-1,4,7,10-tetreazacyclododecane (400 mg, 0,91 mmol) et dont la structure chimique (37) est la suivante : (37) et de - 2-(chloromethyl)-6-(1-hydroxy-4,4,5,5-tetramethyl-imidazol-2-yl)pyridine (6 ème étape de synthèse du 1 er complexe de gadolinium) (285 mg, 1,00 mmol). Le mélange réactionnel ainsi obtenu de couleur violette a été maintenu à 60°C pendant toute une nuit. La solution est devenue jaune indiquant la décomposition du radical nitroxyde nitronyl. Des matières inorganiques ont été retirées de la solution par filtration et le solvant évaporé sous pression réduite. Les résidus ont été dissous dans une solution de soude à 3 mol/L, puis extraits 3 fois avec 40 mL de dichlorométhane et séchés avec du Na 2 SO 4 . Le solvant a été évaporé sous pression réduite de manière à obtenir 3-hydroxy-4,4,5,5-tetramethyl-2-(6-((4,10-tris(2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)-10-prop-2-ynyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl)methyl)pyridin-2-yl)-4,5-dihydro-1H-3l4-imidazol-1-olate dont la structure chimique (38) est la suivante : (38) Caractérisation du 3-hydroxy-4,4,5,5-tetramethyl-2-(6-((4,10-tris(2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)-10-prop-2-ynyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl)methyl)pyridin-2-yl)-4,5-dihydro-1H-3l4-imidazol-1-olate : Spectrométrie de masse à haute résolution- ionisation par électronébuliseur m/z calculé pour C 36 H 59 O 7 N 5 [M+H] + 669,45, trouvé à 669,48. Résonance paramagnétique électronique (RPE) (MeCN): Signal de nitroxyde isotrope à 5 raies à g = 2.00, A N1 = 1.0 mT and A N2 = 0.5 mT. 8 ème étape : synthèse du 3-oxyl-4,4,5,5-tetramethyl-2-(6-((4,10-tris(2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)-10-prop-2-ynyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl)methyl)pyridin-2-yl)-4,5-dihydro-1H-3l4-imidazol-1-olate Le ligand protégé 3-hydroxy-4,4,5,5-tetramethyl-2-(6-((4,10-tris(2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)-10-prop-2-ynyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl)methyl)pyridin-2-yl)-4,5-dihydro-1H-3l4-imidazol-1-olate (étape de synthèse précédente) (0,138 g, 0,206 mmol) a été dissous dans 20 mL de dichloromethane et 4 mL d’acide trifluoroacétique anhydre ont été ajoutés au mélange réactionnel. La solution jaune ainsi obtenue a été maintenue sous agitation pendant toute une nuit et l’acide trifluoroacétique a été retiré sous vide de manière à obtenir une solution sous forme huileuse qui a été dissoute dans du dichlorométhane et évaporée. Cette opération a été effectuée 3 fois et répétée également avec du méthanol de manière à éliminer toute trace de l’acide trifluoroacétique. Ensuite, le résidu huileux a été dissous dans un minimum de méthanol et précipité avec l’addition d’éther diéthylique. La solution obtenue a été décantée et l’excès de solvant retiré avec une pipette Pasteur. Le solide ainsi obtenu a été séché sous vide pour obtenir 0,123 g (rendement de 98%) de 3-oxyl-4,4,5,5-tetramethyl-2-(6-((4,10-tris(2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)-10-prop-2-ynyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl)methyl)pyridin-2-yl)-4,5-dihydro-1H-3l4-imidazol-1-olate sous la forme d’une poudre jaune et dont la structure chimique (39) est la suivante : (39) Il s’agissait du ligand 2. Il comporte une fonction alcyne destinée à être post-fonctionnalisée par cycloaddition de Huigsden. Comme pour le ligand 1 deux formes tautomères sont accessibles pour le ligand 2, l’une montrant la fonction α-iminohydroxylamine (gauche) et l’autre la fonction α-aminonitrone (droite). La forme prédominante dépend du solvant d’analyse et l’équilibre est réversible. Nous décrirons uniquement celle observée dans nos conditions d’analyse. Caractérisation du 3-oxyl-4,4,5,5-tetramethyl-2-(6-((4,10-tris(2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)-10-prop-2-ynyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl)methyl)pyridin-2-yl)-4,5-dihydro-1H-3l4-imidazol-1-olate : 1 H RMN (500 MHz, MeOD) δ/ppm = 8.43 (dd, 3 J H-H = 8Hz, 1H, CH-pyr), 8.15 (t, 3 J H-H = 8Hz, 1H, CH-pyr), 7.90 (d, 3 J H-H =8Hz, 1H, CH-pyr), 4.03 (s, 2H, N cyclen -CH 2 -N pyr ), 3.59-2.71 (br, 23H (CH 2 -cyclen, CH 2 -CO 2 H, CH-alkyne, and CH 2 -alkyne)), 1.47 (s, 12H, CH 3 -imidazole). Spectrométrie de masse à haute résolution- ionisation par électronébuliseur m/z calculé pour C 28 H 44 5 7 N 7 [M+H] + 558,33984, trouvé à 558,33856. Spectre infra-rouge (cm -1 , pur): 3079, 2989, 2924, 2852, 2325, 1668, 1569,1456, 1419, 1401, 1371, 1178, 1125, 997, 875, 832, 798, 719, 701. 9 ème étape : Synthèse du 2 ème complexe de gadolinium de structure chimique (B) : Le ligand 2 (40 mg, 0,072 mmol) tel que décrit ci-dessus a été mélangé avec un sel de trifluorométhanesulfonate de gadolinium (43,3 mg, 0,072 mmol) dans 10 mL d’eau à un pH ajusté à 7 grâce à l’addition d’une solution de soude (0,5 mol/L). Le mélange réactionnel ainsi obtenu a été maintenu pendant 48 heures à 50°C. Le complexe ainsi obtenu a ensuite été purifié par chromatographie d’exclusion stérique sur une colonne Sephadex LH-20 de manière à obtenir 54 mg de 2 ème complexe de gadolinium avec un rendement de 93%. La FIG. 3 détaille de manière schématique toutes les étapes de synthèse décrites ci-dessus jusqu’à l’obtention du 2 ème complexe de gadolinium de structure chimique (B). Caractérisation du 2 ème complexe de gadolinium de structure chimique (B) : Spectrométrie de masse à haute résolution- ionisation par électronébuliseur m/z calculé pour C 28 H 41 GdO 7 N 5 [M+H] + , 713,24 trouvé à 713,21. Spectre infra-rouge (cm -1 , pur): 3331, 2983, 2911, 2867, 1685, 1594, 1481, 1435, 1395,1256, 1208, 1169, 1230, 1081, 1035, 860, 836, 800, 724, 640. Résultats obtenus avec le 2 ème complexe de gadolinium de structure chimique (B) : La relaxivité du 2 ème complexe de gadolinium a été suivie en fonction du pH. Il présentait également une variation de relaxivité importante avec le pH, r 1 =2.7 mM -1 s -1 à pH 8,5 et r 1 =7,2 mM -1 s -1 à pH=5,8. La toxicité du 2 ème complexe de gadolinium de structure chimique (B) a été évaluée vis-à-vis de la lignée cellulaire M21 (mélanome). Une très faible toxicité (90% de survivants) a été observée, mais seulement à la plus forte concentration testée (40 µM) et sur des temps supérieurs à 48 heures. Agent de contraste, caractérisé en ce qu’il comprend au moins un composé de gadolinium en une quantité effective et qui est choisi dans le groupe constitué par les composés (1) à (12) de structures chimiques suivantes : (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (11) (12) dans lesquelles : - x représente indépendamment les uns des autres un hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 -C 2 qui est optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, éther, de préférence x représente un hydrogène ou un groupe méthyle ; - un R est un groupe choisi parmi –(CH 2 )n-G1 à –(CH 2 )n-G8 dans lesquels n est égal à 1 ou 2 et les structures chimiques des groupes G1 à G8 sont définies ci-dessous ; - les R restants étant choisis indépendamment les uns des autres parmi : –(CH 2 )n-A avec n est égal à 1 ou 2 et A est un groupe choisi parmi les groupes carboxylate, alcynyle en C 2 -C 4 , ester, alkylcarboxylate, alkylamide, amide, amine, alkylamine, phosphonate, alkylphosphonate, hydroxyle, alkylhydroxyle, éther, sulfonate, triazole, thiolate, thioéther et thiocyanate ou A est un motif chimique configuré pour vectoriser ledit composé de gadolinium et/ou pour moduler les propriétés physico-chimiques dudit composé de gadolinium ; ainsi que les groupes de structures chimiques (13) à (17) suivantes : (13); (14); (15); (16); (17); dans laquelle X 17 est un hydrogène ou un motif chimique configuré pour vectoriser ledit composé de gadolinium, - Y représente indépendamment les uns des autres un hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 -C 4 qui est optionnellement substitué par au moins un groupe choisi parmi les groupes carboxylate, ester, alkylcarboxylate, alkylamide, amide, amine, alkylamine, phosphonate, alkylphosphonate, hydroxyle, alkylhydroxyl, éther, sulfonate, triazole, thiolate, thioéther ou thiocyanate ; - Z représente indépendamment les uns des autres un hydrogène, un halogène, un hydroxyle, un éther, un alkyloxy, un cyano, un nitro, un sulfonate, un trifluorométhyle ou un groupe alkyle en C 1 -C 4 qui est optionnellement substitué par au moins un groupe choisi parmi les groupes carboxylate, ester, alkylcarboxylate, alkylamide, amide, amine, alkylamine, phosphonate, alkylphosphonate, hydroxyle, alkylhydroxyl, éther, sulfonate, triazole, thiolate, thioéther ou thiocyanate ; et les groupes G1 à G8 présentent respectivement les structures chimiques suivantes : (G1) dans laquelle : g11 à g13 représentent indépendamment les uns des autres un hydrogène, halogène, hydroxyle, éther, alkyloxy, cyano, nitro, sulfonate, trifluorométhyle ou un groupe alkyle en C 1 -C 4 qui est optionnellement substitué par au moins un groupe choisi parmi les groupes carboxylate, ester, alkylcarboxylate, alkylamide, amide, amine, alkylamine, phosphonate, alkylphosphonate, hydroxyle, alkylhydroxyl, éther, sulfonate, triazole, thiolate, thioéther ou thiocyanate ; g14 à g17 représentent indépendamment les uns des autres un hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle ; (G2) dans laquelle : g21 représente un hydrogène, un hydroxyle ou un groupe alkyle en C 1 -C 4 qui est optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, triazole, éther ou amide ; g22 représente CH 2 , un oxygène, un azote, un soufre ou un groupe alkyle en C 1 -C 4 optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, triazole, éther ou amide ; ou g21 représente CH 2 dont le carbone est directement connecté à g22 qui représente CH, g23 à g26 représentent indépendamment les uns des autres un hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle ; (G3) dans laquelle : g31 représente un hydrogène, un hydroxyle ou un groupe alkyle en C 1 -C 4 qui est optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, triazole, éther ou amide ; g32 représente CH, CH 2 , un oxygène, un azote, un soufre ou un groupe alkyle en C 1 -C 4 qui est optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, triazole, éther ou amide; ou g31 représente CH 2 dont le carbone est directement connecté à g32 qui représente CH ; g34 représente un hydrogène, une amine, une imine, un hydroxyle, un groupe alkyle ou acyle en C 1 -C 4 , ledit groupe alkyle ou acyle étant optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, triazole, éther ou amide ; g35 représente un hydrogène, un hydroxyle, un groupe alkyle ou acyle en C 1 -C 4 , ledit groupe alkyle ou acyle étant optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, triazole, éther ou amide ; ou g34 représente un groupe alkyle ou alkylamine en C 1 -C 2 dont un carbone est directement connecté à g35 qui représente un groupe alkyle en C 1 -C 2 ; (G4) dans laquelle : g41 représente un hydrogène, un hydroxyle ou un groupe alkyle en C 1 -C 4 qui est optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, triazole, éther ou amide ; g42 représente CH 3 , un oxygène, un azote, un soufre ou un groupe alkyle en C 1 -C 4 qui est optionnellement substitué par un groupe hydroxyl, amine, triazole, éther ou amide ; ou g41 représente CH 2 dont le carbone est directement connecté, ou connecté via un groupement méthyle, à g42 qui représente CH 2 ; g43 représente un hydrogène, une imine, une amine, un hydroxyle, un groupe alkyle ou acyle en C 1 -C 4 , ledit groupe alkyle ou acyle étant optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, triazole, éther ou amide ; g44 représente un hydrogène, un hydroxyle, un groupe alkyle ou acyle en C 1 -C 4 , ledit groupe alkyle ou acyle étant optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, triazole, éther ou amide ; ou g43 représente un groupe alkyle ou alkylamine en C 1 -C 2 dont un carbone est directement connecté à g44 qui représente un groupe alkyle en C 1 -C 2 ; g45 représente un hydrogène, un hydroxyle, un groupe alkyle ou acyle en C 1 -C 4 , ledit groupe alkyle ou acyle étant optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, éther ou amide ; ou g44 représente un groupe alkyle ou alkylamine en C 1 -C 2 dont un carbone est directement connecté à g45 qui représente un groupe alkyle en C 1 -C 2 ; (G5) g52 représente indépendamment les uns des autres un hydrogène, halogène, hydroxyle, éther, alkyloxy, cyano, nitro, sulfonate, trifluorométhyle, alkyle ou un groupe alkyle C 1 -C 4 qui est optionnellement substitué par au moins un groupe choisi parmi les groupes carboxylate, ester, alkylcarboxylate, alkylamide, amide, amine, alkylamine, phosphonate, alkylphosphonate, hydroxyl, alkylhydroxyl, éther, sulfonate, triazole, thiolate, thioéther ou thiocyanate; g51 et g53 représentent indépendamment les uns des autres un hydrogène, halogène, hydroxyle, éther, alkyloxy, cyano, nitro, sulfonate, trifluorométhyle ou un groupe alkyle C 1 -C 4 qui est optionnellement substitué par au moins un groupe choisi parmi les groupes carboxylate, ester, alkylcarboxylate, alkylamide, amide, amine, alkylamine, phosphonate, alkylphosphonate, hydroxyl, alkylhydroxyl, éther, sulfonate, triazole, thiolate, thioéther, ou thiocyanate ; ou g52 est connecté à g51 ou à g53 de manière à former une chaîne carbonée en C 2 -C 3 ; g54 représente un hydrogène, une imine, une amine, un hydroxyle, un groupe alkyle ou acyle en C 1 -C 4 , ledit groupe alkyle ou acyle étant optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, triazole, éther ou amide ; g55 représente un hydrogène, un hydroxyle, un groupe alkyle ou acyle en C 1 -C 4 optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, triazole, éther, amide ou un alkyl en C 1 -C 2 directement connecté à g54 ; ou g54 représente un groupe alkyle ou alkylamine en C 1 -C 2 dont un carbone est directement connecté à g55 qui représente un groupe alkyle en C 1 -C 2 ; (G6) dans laquelle : g61 représente un groupe alkyle en C 1 -C 4 qui est optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, triazole, éther ou amide; g62 représente un groupe alkyle en C 1 -C 4 qui est optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, triazole, éther ou amide; ou g62 représente CH 2 dont le carbone est directement connecté à g61 qui représente CH ; g63 à g66 représentent indépendamment les uns des autres un hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle ; (G7) dans laquelle : g71 représente un hydrogène, un hydroxyle, un groupe alkyle en C 1 -C 4 qui est optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, triazole, éther ou amide ; g72 représente un groupe alkyle en C 1 -C 4 qui est optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, triazole, éther ou amide ; ou g71 représente CH 2 dont le carbone est directement connecté à g72 qui représente CH 2 ; g73 représente un hydrogène, une imine, une amine, un hydroxyle, un groupe alkyle ou acyle en C 1 -C 4 , ledit groupe alkyle ou acyle étant optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, triazole, éther ou amide ; g74 représente un hydrogène, un hydroxyle, un groupe alkyle ou acyle en C 1 -C 4 , ledit groupe alkyle ou acyle étant optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, triazole, éther ou amide ; ou g73 représente un groupe alkyle ou alkylamine en C 1 -C 2 dont un carbone est directement connecté à g74 qui représente un groupe alkyle en C 1 -C 2 ; g75 représente un hydrogène, un hydroxyle, un groupe alkyle ou acyle en C 1 -C 4 , ledit groupe alkyle ou acyle étant optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, éther ou amide ; (G8) dans laquelle : g81 représente un groupe alkyle en C 1 -C 4 qui est optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, triazole, éther ou amide ; g82 représente un hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 -C 4 qui est optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, triazole, éther ou amide ; ou g82 représente CH 2 dont le carbone est directement connecté à g81 qui représente CH ; g84 représente un hydrogène, une imine, une amine, un hydroxyle, un groupe alkyle ou acyle en C 1 -C 4 , ledit groupe alkyle ou acyle étant optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, triazole, éther ou amide ; g85 représente un hydrogène, un hydroxyle, un groupe alkyle ou acyle en C 1 -C 4 qui est optionnellement substitué par un groupe hydroxyle, amine, triazole, éther ou amide ; ou g84 représente un groupe alkyle ou alkylamine en C 1 -C 2 dont un carbone est directement connecté à g85 qui représente un groupe alkyle en C 1 -C 2 . Agent de contraste selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans les composés (1) à (12) un R est un groupe –(CH 2 )n-G1 dans lequel n est égal à 1 ou 2, de préférence n est égal à 1. Agent de contraste selon la revendication 2, caractérisé en ce que dans le groupe G1 g11 à g13 sont choisis parmi l’hydrogène, les groupes alkyles en C 1 -C 4 et les halogènes et g14 à g17 sont choisis parmi les groupes méthyle ou éthyle. Agent de contraste selon la revendication 3, caractérisé en ce que dans le groupe G1 g11 à g13 sont des hydrogènes et g14 à g17 sont des groupes méthyles. Agent de contraste selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que dans les composés (1) à (12) parmi les R restants : - un R est un groupe choisi parmi –(CH 2 )n-A avec n est égal à 1 ou 2, de préférence n est égal à 1 et A est un motif chimique configuré pour vectoriser ledit composé de gadolinium et/ou moduler les propriétés physico-chimiques dudit composé de gadolinium, et - le ou les autres R restants est/sont choisi(s) parmi –(CH 2 )n-A avec n est égal à 1 ou 2, de préférence n est égal à 1 et A est un groupe choisi parmi les groupes carboxylate, alcynyle en C 2 -C 4, ester, alkylcarboxylate, alkylamide, amide, amine, alkylamine, phosphonate, alkylphosphonate, hydroxyle, alkylhydroxyle, éther, sulfonate, triazole, thiolate, thioéther et thiocyanate. Agent de contraste selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu’il comprend au moins un composé choisi parmi les composés (1), (3), (5), (7) et (9), de préférence parmi les composés (1), (3) et (5). Agent de contraste selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu’il comprend au moins le composé (1). Agent de contraste selon la revendication 7, caractérisé en ce que les X dudit composé (1) représentent indépendamment les uns des autres un hydrogène ou un groupe méthyle, de préférence des hydrogènes. Agent de contraste selon la revendication 7 ou 8, caractérisé en ce que dans le composé (1) un R est un groupe –(CH 2 )n-G1 dans lequel n est égal à 1 ou 2, de préférence n est égal à 1. Agent de contraste selon la revendication 9, caractérisé en ce que dans le groupe G1 g11 à g13 sont choisis parmi l’hydrogène, les groupes alkyles en C 1 -C 4 et les halogènes et g14 à g17 sont choisis parmi les groupes méthyle ou éthyle. Agent de contraste selon la revendication 10, caractérisé en ce que dans le groupe G1 g11 à g13 sont choisi parmi l’hydrogène et les groupes méthyle ou éthyle et g14 à g17 sont choisis parmi les groupes méthyle ou éthyle. Agent de contraste selon la revendication 11, caractérisé en ce que dans le groupe G1 g11 à g13 sont des hydrogènes et g14 à g17 sont des groupes méthyles. Agent de contraste selon l’une quelconque des revendications 9 à 12, caractérisé en ce que dans le composé (1) les groupes R restants sont –(CH 2 )n-A avec n est égal à 1 ou 2, de préférence n est égal à 1 et A est un groupe choisi parmi les groupes carboxylate, alcynyle en C 2 -C 4 , ester, alkylcarboxylate, alkylamide, amide, amine, alkylamine, phosphonate, alkylphosphonate, hydroxyle, alkylhydroxyle, éther, sulfonate, triazole, thiolate, thioéther et thiocyanate. Agent de contraste selon la revendication 13, caractérisé en ce que dans le composé (1) au moins 2 R des R restants sont des groupes (CH 2 )n-A avec n est égal à 1 ou 2, de préférence n est égal à 1 et A est un carboxylate. Agent de contraste selon la revendication 14, caractérisé en ce que dans le composé (1) les 3 R restants sont tous des groupes (CH 2 )n-A avec n est égal à 1 ou 2, de préférence n est égal à 1 et A est un carboxylate. Agent de contraste selon la revendication 14, caractérisé en ce que dans le composé (1) 2 R des R restants sont des groupes (CH 2 )n-A avec n est égal à 1 ou 2, de préférence n est égal à 1 et A est un carboxylate et le 3 ème R des R restants est un groupe (CH 2 )n-A avec n est égal à 1 ou 2, de préférence n est égal à 1 et A est une éthyne. Agent de contraste selon l’une quelconque des revendications 9 à 12, caractérisé en ce que dans le composé (1) un R des R restants est un groupe choisi parmi –(CH 2 )n-A avec n est égal à 1 ou 2, de préférence n est égal à 1 et A est un motif chimique configuré pour vectoriser ledit composé de gadolinium et/ou moduler les propriétés physico-chimiques dudit composé de gadolinium et les 2 autres R restants sont choisis parmi –(CH 2 )n-A avec n est égal à 1 ou 2, de préférence n est égal à 1 et A est un groupe choisi parmi les groupes carboxylate, alcynyle en C 2 -C 4 , ester, alkylcarboxylate, alkylamide, amide, amine, alkylamine, phosphonate, alkylphosphonate, hydroxyle, alkylhydroxyle, éther, sulfonate, triazole, thiolate, thioéther et thiocyanate, de préférence les 2 autres R restants sont choisis parmi –(CH 2 )n-A avec n est égal à 1 ou 2, de préférence n est égal à 1 et A est un carboxylate ou une éthyne. Agent de contraste selon la revendication 7, caractérisé en ce qu’il comprend au moins un composé de gadolinium choisi parmi les composés de gadolinium de structures chimiques (A) et (B) suivantes : (A) (B) Procédé d’acquisition d’images d’imagerie médicale, caractérisé en ce qu’il comprend : - l’administration d’un agent de contraste selon l’une quelconque des revendications 1 à 18 à un patient, - l’acquisition d’images par une technique d’imagerie médicale. Agent de contraste selon l’une quelconque des revendications 1 à 18 pour son utilisation dans le diagnostic d’une acidose tissulaire.