FR 3149764 A1 20241220 FR 2305989 A 20230613 SYSTEME ET PROCEDE DE PREDICTION ET DE DETECTION DE CRISES D’EPILEPSIE L’invention concerne un système de prédiction et de détection des crises d’épilepsie d’un individu. Figure pour l’abrégé : figure 1 SYSTEME ET PROCEDE DE PREDICTION ET DE DETECTION DE CRISES D’EPILEPSIE Domaine technique de l’invention L’invention concerne un système et un procédé de prédiction et de détection des crises d’épilepsie. Arrière-plan technologique L’épilepsie est une maladie neurologique handicapante qui concerne plusieurs dizaines de millions de personnes dans le monde. Malgré les progrès thérapeutiques, environ un tiers de ces patients souffrent de formes d’épilepsie résistantes aux traitements et subissent toujours régulièrement des crises. Selon une définition proposée par la Ligue Internationale contre l'Épilepsie, ces formes pharmacorésistantes se déclarent à partir de l’échec de deux traitements antiépileptiques (seuls ou en association) tolérés et correctement choisis n’ayant permis d’obtenir durablement une disparition des crises. Les patients non équilibrés constituent la population la plus préoccupante pour laquelle on observe un taux de mortalité nettement supérieur par rapport a la population générale. En France, plusieurs centaines de milliers de personnes sont touchées par l’épilepsie et on estime a plus de 150 000 le nombre de patients pharmacorésistants, ce qui représente un coût médico-social important pour le système de santé. L’épilepsie est une maladie complexe et plurielle qui se caractérise par des étiologies, des âges d’apparition et des manifestations cliniques variables. La Ligue Internationale contre l'Épilepsie propose une classification des crises selon notamment la localisation des manifestations initiales (focales ou généralisées), le niveau de conscience, les signes moteurs ou encore la possible propagation de la crise. Toutes les crises peuvent se prolonger et entraîner un état de mal épileptique, ce qui représente une urgence médicale majeure. L'épilepsie peut s’accompagner également de comorbidités d’ordres cognitives ou psychiatriques. Dans le cas particulier des épilepsies focales une prise en charge chirurgicale peut être envisagée, bien qu’elle ne soit en pratique possible que chez une part limitée de patients. Chez les patients non équilibrés et inopérables, le caractère imprévisible des crises constitue une source d’anxiété considérable. La qualité de vie de ces personnes et de leurs proches est par conséquent fortement dégradée. La mesure de la fréquence des crises est un indicateur considéré comme essentiel pour l’estimation de la qualité de la prise en charge. Plusieurs études ont souligne la difficulté que représente pour les patients la tenue d’un agenda de crises fiable. Des phénomènes tels que des pertes de mémoire ou des altérations de la perception au moment de la crise seraient en cause. Quelles que soient les raisons, il a éte observé qu’au moins 50% des crises seraient en moyenne manquées par les patients. Une étude portant sur des patients implantés pendant plusieurs mois avec un dispositif intracrânien (permettant une détection très fine des crises) a par ailleurs confirmé que la plupart sous-estimaient la fréquence de leurs crises. Ces constats motivent le développement de systèmes de détection des crises en ambulatoire robustes. De tels systèmes permettraient de limiter les risques d’accidents liés aux crises, de rassurer dans une certaine mesure les patients et leurs proches au quotidien et enfin d’améliorer la qualité de la prise en charge par le neurologue. Il existe des systèmes déjà commercialisés permettant de détecter certains types de crises qui présentent notamment des manifestations motrices importantes telles que les crises généralisées tonico-cloniques. Il s’agit de crises particulièrement préoccupantes car elles peuvent conduire a des morts soudaines inexpliquées. Plusieurs approches ont éte expérimentées et elles reposent en général sur le monitoring de signes physiologiques associés à la recherche de biomarqueurs et couplés à des algorithmes de détection. Les signes surveillés sont aussi divers que l’EEG (divers montages), la vidéo, l’audio, les mouvements, la fréquence cardiaque, la conductance cutanée, la température de la peau, le taux d’oxygénation, la respiration ou encore l’activité musculaire via électromyogramme. Les approches multimodales, c’est-a-dire associant plusieurs capteurs à la fois, sont considérées comme les plus prometteuses. Il n’existe pourtant aujourd’hui aucun système non invasif permettant de détecter de manière fiable les crises focales. Au-delà de la détection, l’anticipation des crises pourrait véritablement changer la vie des patients pharmacorésistants. Les inventeurs ont donc cherché à développer un nouveau système et procédé qui permet de détecter et d’anticiper des crises afin d’améliorer le suivi et le confort des malades et de leurs proches. Objectifs de l’invention L’invention vise à fournir un système et un procédé de prédiction et de détection des crises d’épilepsie non invasif. Pour ce faire, l’invention concerne un système de prédiction et de détection des crises d’épilepsie d’un individu comprenant les caractéristiques techniques suivantes : un boitier configuré pour pouvoir être porté par ledit individu, ledit boitier comprenant au moins un capteur, dit ECG, configuré pour faire l’acquisition de données représentatives de l’électrocardiogramme de l’individu et au moins un accéléromètre configuré pour fournir des mesures d’accélération du boitier porté par l’individu, une unité de traitement des mesures fournies par les différents capteurs dudit boitier, ladite unité de traitement comprenant au moins les modules suivants : un module de calcul de données, dites données cardiaques, à partir des données d’électrocardiogramme, représentatives des variations temporelles et fréquentielles des données d’électrocardiogramme, un module de calcul de données, dites données d’activité, à partir des mesures fournies par ledit accéléromètre et représentatives des dépenses énergétiques, de la posture et/ou des mouvements de l’individu, un module de calcul d’une donnée, dite score de risque de crise, fonction notamment desdites données cardiaques et desdites données d’activité, ledit module de calcul du score de risque mettant en œuvre un modèle d’apprentissage automatique entrainé pour déterminer un score de risque de crise, le modèle ayant été entrainé au moyen d’une banque de données d’entrainement qui comprend des données d’activité et des données cardiaques d’une pluralité d’individus associées à des occurrences de crises détectées, un module de signalement d’une crise par comparaison du score de risque à un seuil prédéterminé, fonction dudit individu. Le système selon l’invention présente donc la particularité de combiner des données dérivées d’un électrocardiogramme et d’un accéléromètre portés par un individu pour déterminer un risque de crise à partir d’un modèle d’apprentissage automatique entrainé à cet effet. Le modèle d’apprentissage automatique mis en œuvre est en outre dépendant d’un groupe d’individus auquel est rattaché le patient surveillé. Pour cela, le système selon l’invention attribue un groupe au patient en fonction d’une comparaison de données épileptiques fournies par le patient à des données pré-enregistrées. Le système selon l’invention met ainsi en œuvre un modèle d’apprentissage automatique par groupe d’individus. Le déposant a utilisé la base de données européenne epilepsiae pour mettre en œuvre et tester le système selon l’invention. Cette base de données est constituée d’enregistrements réalisés dans 3 centres européen (France - La Pitié Salpêtrière, Allemagne - Freiburg, Portugal - Coimbra). Les données de 168 patients (sur les 275 patients que constituent la base complète) ont éte récupérées par le déposant pour élaborer le système et procédé selon l’invention. Cette base de données comprend plusieurs jours de données par patient (8 en moyenne, 24 au maximum, 3 au minimum). Les données suivantes ont été utilisées pour chaque patient sélectionné : données ECG, âge, date d’admission, bilan neurologique, traitement, bilans, fréquence des crises, type principale des crises Métadonnées pour chaque crise : début et fin de la crise sur l’EEG, début et fin de crise d’un point de vue clinique (vidéo), type de crise, crises en moyenne par patient, 94 au maximum, 2 au minimum. Le déposant a en outre équipé des patients d’une ceinture connue sous la dénomination BioHarness 3.0 de la marque Zephyr® (Medtronic®). Cet équipement permet de collecter en continue un électrocardiogramme (ECG) (échantillonné à 1 kHz), des données d'accélérométrie en 3D (échantillonnées à 100 Hz), et des données de déformation de la cage thoracique permettant de rendre compte de la respiration (échantillonnées à 25 Hz). Le déposant a effectué des mesures de données pendant 17 jours en moyenne (21 jours au maximum, 12 au minimum). Pendant ce laps de temps, il a été détecté, 23 crises en moyenne par patient, 107 au maximum, 2 au minimum. Il a été observé chez certains patients, que l’apparition d’une crise est concomitante avec une modification du système nerveux autonome, ce qui peut s’observer dans la variabilité du rythme cardiaque. Ces modifications ne sont pas identiques chez tous les patients (par exemple certains font une tachycardie, d’autres une bradycardie). De même, chez certains patients, les crises s’accompagnent de gestes (ou de l’absence de gestes) qui peuvent être captés par des capteurs d’accélérations si disponibles. Compte tenu de cette diversité de manifestations, il a été déterminé qu’il était nécessaire de disposer d’un modèle propre à chaque type de manifestation pour améliorer la qualité de la détection. Ainsi, plutôt que de disposer d’un modèle propre à l’ensemble des patients, l’invention prévoit d’attribuer le patient à un groupe d’individus parmi une pluralité de groupes et de disposer d’un modèle d’apprentissage automatique par groupe ainsi constitué. Il a donc été prévu d’apprendre un modèle par groupe de patients manifestant les mêmes types de symptômes aux alentours des crises. L’apprentissage automatique du modèle de chaque groupe est fait préalablement à son utilisation au sein du système. Dans toute la suite, on détermine cette phase de préapprentissage hors ligne. Pour un nouveau patient qui s’équipe du système selon l’invention, la première étape consiste à déterminer à quel groupe il appartient. Cette phase est désignée dans toute la suite comme la phase de préapprentissage en ligne (ou phase d’attribution de groupe). Cette étape vise, à partir d’un ensemble de données réduit, de déterminer le groupe d’appartenance du patient. Ces données sont des données de crises antérieures rapportées par le patient lui-même, ce qui permet de sélectionner la typologie de symptôme qu’il présente et ainsi le modèle le plus approprié à utiliser. Le modèle ainsi sélectionné permet d’initialiser un modèle spécifique au patient. Le système peut fonctionner en mode continu. Le modèle du patient n’est pas figé : dès que ce dernier donne un retour sur une erreur de détection ou une crise manquée, le système peut changer le groupe d’appartenance. Le système selon l’invention comprend un boitier porté par le patient, ce boitier comprenant plusieurs capteurs parmi lesquels un capteur ECG et un accélérométre Ces capteurs dialoguent, par exemple en Bluetooth, avec une application embarquée sur un smartphone. Cette application compresse les données et les envoie sur un serveur distant, à intervalle de temps paramétrable. L’application embarque le modèle d’apprentissage du patient le plus a jour (ses paramètres sont donc fixes dans l’application) : celui-ci tourne en continue pour le système d’alerte en temps réel. Régulièrement (environ une fois par mois), le serveur met a jour, en fonction des retours du patient, les paramètres de son modèle d’apprentissage et les envoie à l’application. Il est aussi possible de reconduire la phase de pre-apprentissage hors ligne avec les nouvelles données que les patients remontent. Le principe de la phase d’apprentissage (hos-ligne) du modèle applicable au patient est le suivant : Préparation des données ECG L’ensemble des pics R dans le signal ECG sont localisés. Il s’agit du pic le plus proéminent dans l’onde caractéristique appelée complexe QRS que génère un battement de cœur. La distance entre deux pics R consécutifs est classiquement utilisée pour connaitre le rythme cardiaque instantané. Le déposant a élaboré son propre algorithme pour celà afin que la détection soit robuste au bruit. Cet algorithme permet par ailleurs d’identifier automatiquement les portions de signaux trop bruités pour que les pics R soient détectables. Cet algorithme met en œuvre un modèle de Markov caché. La série des intervalles entre deux pics R est appelée série RRI ou tachogramme. Extraction de caractéristiques Le système calcule un certain nombre d’indicateurs à partir de la série R-R, incluant les indicateurs suivants : moyenne, écart type, norme &#119897;2 de la dérivée (décrit par exemple dans le document Malik et al. 1996) puissance basse et haute fréquence (décrit par exemple dans le document Malik et al. 1996) Cardiac sympathetic index (CSI), modified CSI (décrit par exemple dans le document Jeppesen et al. 2019) Sample entropy , Detrended Fluctuation Analysis , Deceleration & Acceleration capacity , Horizontal Visibility Graph (décrit par exemple dans le document Thu et al. 2019). Le système utilise aussi des indicateurs issues des signaux d’accélération : posture, dépense énergétique, activité physique Tous ces indicateurs se calculent sur des fenêtres glissantes dont la taille peut varier, multipliant ainsi leur nombre. Le système calcule par exemple une valeur d’indicateur toutes les 10 secondes. Pour finir, toutes les 10 secondes, le système récupère l’ensemble de toutes les valeurs d’indicateurs des 10 dernières minutes et calcule des méta-indicateurs pour chaque indicateur (moyenne, variance, minimum, maximum, etc.) Ce sont ces méta-indicateurs qui nourrissent le modèle d’apprentissage supervisé. A ces données est ajouté un indicateur de probabilité de crise a priori . Celui-ci est calculé en fonction de l’historique des crises, et d'éventuels cycles observés chez les patients. Selon une variante, il est possible d’ajouter des métadonnées correspondant au patient (syndrome épileptique, etc.). Modèle d’apprentissage Les patients ont été regroupés par types de symptômes. Les indicateurs des patients dont les symptômes sont proches vont entraîner un modèle spécifique. Cela peut se faire de manière automatique en trouvant les regroupements qui minimisent l’erreur de classification totale. Selon une variante, il est possible de s’inspirer du principe de l’algorithme des k- means dont les principes sont les suivants : on fixe un nombre K de clusters et une initialisation au hasard est faite, pour chaque cluster, un modèle est entrainé, une fois que les modèles de cluster sont entrainés, les patients sont réaffectés en les associant au cluster dont le modèle minimise l’erreur de prédiction ; le processus est itéré plusieurs fois jusqu’a ce que l’erreur totale de prédiction se stabilise. Selon une variante, des SVM ( Support Vector Machine ) ou des Random Forest sont utilisés pour les modèles de classification binaire, appliqués aux indicateurs mentionnés précédemment. Il est également possible d’utiliser des modèles de réseaux de neurones profonds, appliqués ou bien a ces mêmes indicateurs ou bien directement aux séries RRI + indicateur de probabilite a priori . Il est également possible, selon un mode de réalisation de complexifier les modèles afin de classifier le type de crises épileptique (crise focale, crise généralisée, ...). Le principe d’utilisation du dispositif est le suivant. Lorsque qu’un patient s’équipe du dispositif selon l’invention, une phase de pré-apprentissage rapide est mise en œuvre pour lui attribuer un groupe spécifique, Les données fournies par le capteur sont collectées en temps réel, et les mêmes indicateurs que ceux utilisés que dans la phase de pre-apprentissage hors-ligne sont calculés par les modules de l’unité de traitement, Il peut en outre être demandé au patient de reporter via une application ou son espace personnel (interface web) les N premières crises, N étant un entier prédéterminé. Grâce a cela, un modèle pre-appris qui convient le mieux est utilisé pour initialiser le modèle spécifique au patient, et pour la prédiction des crises futures. À tout moment le patient peut reporter une erreur de prédiction. Si tel est le cas, son modèle est mis a jour. Afin d’éviter tout sur-apprentissage, la mise a jour d’un modèle de patient s’effectue en incluant celui-ci au cluster de patients de la base de pre-apprentissage qui avait permis de pre-apprendre le modèle. Description détaillée Le système et procédé selon l’invention a été testé en surveillant en vie réelle trois paramètres physiologiques (ECG, respiration et accélérométrie 3 axes) chez des patients épileptiques pharmacorésistants à l’aide d’une instrumentation simple (capteurs) et à vérifier que la détection de crise par le procédé selon l’invention est conforme à la détection de crises par des praticiens surveillant ces patients. Ainsi, les données collectées grâce aux capteurs sont mises en regard avec les données collectées sur un agenda des crises (format standardisé et déja utilisé en pratique courante) complété en temps réel par les personnels soignants qui accompagnent en continu les patients. Ces agendas de crises sont complétés sur les périodes de port du capteur par les patients. Comme indiqué, selon un mode réalisation, les capteurs BioHarness 3 Zephyr sont utilisés. Les capteurs du signal cardiaque (HR sensor), de la respiration (Breathing Sensor) et de l’actimétrie sont tous localisés sur la ceinture. Le dispositif s’allume et s’éteint par une pression sur le boitier localisé sous l’aisselle gauche. La ceinture n’émet pas d’alarme sonore mais des voyants lumineux localisés sur le boitier sous l’aisselle gauche permettent notamment d’indiquer si le signal cardiaque est bien capté. Un voyant rouge allumé en continu indique que le signal cardiaque est mal capté, un voyant rouge qui clignote indique que le signal cardiaque est correctement collecté. Un voyant lumineux d’une autre couleur permet d’indiquer si la batterie doit être rechargée. Pour recharger la batterie, le boitier sous l’aisselle est retire et est placé sur un socle de rechargement connecté à un ordinateur. Une recharge dure entre 1 et 3 heures. Il est ainsi possible que chaque patient ait deux boitiers que les soignants vont alterner continuellement pour ne pas perdre de signal. Un boitier chargé a une autonomie d’environ 30 heures. L’analyse consiste a qualifier la séparabilité des signaux selon deux classes: patient en état normal (interictal) et en état de crise (ictal ou péri-ictal). Une étape préalable d’identification du bruit dans les signaux (dû à des mouvements, des artefacts musculaires liés ou non a une crise, au mauvais positionnement du capteur, etc.) puis de nettoyage ou éventuellement de rejet des données trop fortement bruitées est réalisé. Les complexes QRS (ou pics R) sont identifiés à partir des tracés ECG, desquels seront déduites : - la fréquence cardiaque, - la variabilité du rythme cardiaque (signal HRV). Des variables temporelles, fréquentielles et géométriques/non linéaires sont calculées à partir du signal HRV. Le signal HRV peut être éventuellement corrigé en amont (détection et correction des battements ectopiques, détection et correction de fréquence cardiaque non physiologique / aberrante). La fréquence respiratoire ainsi que l’amplitude des inspirations / expirations sont calculées à partir du tracé brut de la respiration. Une estimation de la dépense énergétique (Energy Expenditure) est calculée à partir des tracés d’accélérométrie. Les propriétés statistiques de ces différentes variables sont mesurées et décrites selon le contexte patient : patient en état normal (inter-ictal), ou en état de crise (ictal). Différentes mesures de distances et d’indices (exemple : Indice de Dunn) sont employées afin de qualifier la séparabilité entre les tracés interictaux et ictaux (ou peri-ictaux). La survenue des crises d’épilepsie est évaluée à l’aide du recueil de deux données complémentaires : les données physiologiques d’intérêt issues des capteurs directement (ECG, respiration et accélérometrie), et les données de caractéristiques des crises récoltées en temps réel grâce à un agenda de crises tenu par le personnel soignant (qui est présent en permanence avec les patients). Les différents seuils de détection des crises à partir des données des capteurs sont déterminés en maximisant le pourcentage de concordance positif (= Rappel) et la précision (définie comme le rapport du nombre de vrais positifs sur la somme du nombre de vrais positifs et de faux positifs, qui correspond à la valeur prédictive positive). Ainsi, quatre situations peuvent se présenter : - Les vrais positifs qui sont les crises réelles à la fois détectées par le système selon l’invention (variation des données physiologiques d’intérêt aux abords de la crise) et confirmées par le recueil de la crise sur l’agenda par le personnel soignant, - Les faux négatifs sont les crises réelles constatées et enregistrées sur l’agenda de crises mais non détectées par le système selon l’invention, - Les faux positifs aussi appelées les fausses alertes sont les situations où les capteurs enregistrent des variations mais où aucune crise observable n’est recueillie dans l’agenda de crises. - Les vrais négatifs qui correspondent a l’état normal (sain) du patient où les capteurs ne détectent aucune variation et aucune crise observable n’est recueillie dans l’agenda de crises. Cette donnée n’est pas quantifiable. Les méthodes de détection des crises sont interprétées selon deux principaux critères : - le pourcentage de concordance positif, défini comme le rapport du nombre de vrais positifs sur la somme du nombre de vrais positifs et de faux négatifs, - le nombre de fausse(s) alerte(s) par heure (ou par jour), ce critère étant évalué sur les périodes interictales exclusivement. Trois variables physiologiques sont mesurées par le capteur BioHarness 3 Zephyr : - l'électrocardiogramme (ECG) - 1000 Hz - la respiration - 100 Hz - l'accéléromètre 3 axes (X, Y, Z) - 100 Hz / axe. Concernant les examens EEG-vidéo rétrospectifs, les tracés ECG (la fréquence d’échantillonnage peut être variable selon l’outil de mesure) ainsi que la saturation en oxygène (SpO2) seront collectés. Les agendas des crises (tracés prospectifs) et les annotations de début et de fin de crise (tracés issus d’examens EEG-vidéo rétrospectifs) tenus par les soignants seront collectés. Tracés EEG-vidéos : Cet examen est la règle d’or pour le diagnostic et le suivi de l’épilepsie. Chaque patient inclus a donc déjà effectué au moins un examen EEG-vidéo par le passé. Méthodologie de l’analyse : au sein du centre investigateur, les tracés d’EEG-vidéos sont annotés par le neurologue (identification de l’heure de début et de fin de la crise sur la base des signaux EEG et de la vidéo) à partir des logiciels de relecture des tracés d’EEG. Ces données d’annotation sont ensuite intégrées dans la base d’apprentissage du système. Système de prédiction et de détection des crises d’épilepsie d’un individu, dit patient, ledit système comprenant : un module d’attribution audit patient d’un groupe choisi parmi une pluralité de groupes de patients prédéterminés, représentatifs chacun d’un type de symptômes apparaissant au voisinage des crises, un boitier configuré pour pouvoir être porté par ledit patient, ledit boitier comprenant au moins un capteur ECG configuré pour faire l’acquisition de données représentatives de l’électrocardiogramme de l’individu et au moins un accéléromètre configuré pour fournir des mesures d’accélération du boitier porté par l’individu, une unité de traitement des mesures fournies par les différents capteurs dudit boitier, ladite unité de traitement comprenant au moins les modules suivants : un module de calcul de données, dites données cardiaques, à partir des données d’électrocardiogramme, représentatives des variations temporelles et fréquentielles des données d’électrocardiogramme, un module de calcul de données, dites données d’activité, à partir des mesures fournies par ledit accéléromètre et représentatives des dépenses énergétiques, de la posture et/ou des mouvements de l’individu, un module de calcul d’une donnée, dite score de risque de crise, fonction desdites données cardiaques et desdites données d’activité, ledit module de calcul du score de risque mettant en œuvre un modèle d’apprentissage automatique entrainé pour déterminer un score de risque de crise, le modèle ayant été entrainé au moyen d’une banque de données d’entrainement qui comprend des données d’activité et des données cardiaques d’une pluralité d’individus appartenant audit groupe dudit patient, associées à des occurrences de crises détectées, un module de signalement d’une crise par comparaison du score de risque à un seul prédéterminé, fonction dudit individu. Système selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit module d’attribution d’un groupe audit patient comprend des moyens de réception de données de crises fournies dudit patient, de comparaison de ces données reçues à des données pré-enregistrées représentatives des différents groupes et de sélection du groupe le plus représentatif. Procédé de prédiction et de détection des crises d’épilepsie d’un individu, dit patient, ledit procédé comprenant : une étape préliminaire d’attribution audit patient d’un groupe choisi parmi une pluralité de groupes d’individus prédéterminés, représentatifs chacun d’un type de symptômes apparaissant au voisinage des crises, une étape d’acquisition de mesures fournies par un électrocardiogramme porté par ledit patient une étape d’acquisition de mesures fournies par un accéléromètre porté par ledit patient, le traitement desdites mesures fournies par ledit électrocardiogramme et par ledit accéléromètre, ce traitement comprenant : le calcul de données, dites données cardiaques, à partir des données d’électrocardiogramme, représentatives des variations temporelles et fréquentielles des données d’électrocardiogramme, le calcul de données, dites données d’activité, à partir des mesures fournies par ledit accéléromètre et représentatives des dépenses énergétiques, de la posture et/ou des mouvements de l’individu, le calcul d’une donnée, dite score de risque de crise, fonction desdites données cardiaques et desdites données d’activité, ledit module de calcul du score de risque mettant en œuvre un modèle d’apprentissage automatique entrainé pour déterminer un score de risque de crise, le modèle ayant été entrainé au moyen d’une banque de données d’entrainement qui comprend des données d’activité et des données cardiaques d’une pluralité d’individus, associées à des occurrences de crises détectées, ladite pluralité d’individus appartenant au groupe dudit patient, une étape de signalement d’une crise par comparaison du score de risque à un seul prédéterminé, fonction dudit individu.