FR 3150798 A1 20250110 FR 2307317 A 20230707 Dispositif de distribution de produit fluide comportant une valve doseuse montée sur un réservoir (1) contenant au moins un principe actif en suspension dans un gaz propulseur sous pression dont la densité liquide à 21°C est inférieure ou égale à 1,20 g/cm 3 , ladite valve doseuse comportant un corps de valve (10) contenant une chambre de dosage (20), et une soupape (30) coulissant axialement dans ledit corps de valve (10) entre une position de repos et une position de distribution, pour distribuer le contenu de ladite chambre de dosage (20), ladite chambre de dosage (20) étant, en position de repos de la soupape (30), sensiblement isolée dudit réservoir (1), ledit corps de valve (10) comportant au moins une ouverture de passage (11) de fluide, ladite valve doseuse définissant un volume de sédimentation V disposé sous ladite au moins une ouverture de passage (11) en position inversée d'utilisation, avec ladite chambre de dosage (20) disposée en-dessous dudit réservoir (1), ledit volume de sédimentation V étant supérieur ou égal à 500 mm 3 et inférieur ou égal à 1000 mm 3 . « figure pour l’abrégé : figure 2 » Dispositif de distribution de produit fluide La présente invention concerne un dispositif de distribution de produit fluide comportant une valve doseuse du type à rétention. Les valves dite doseuses, dans lesquelles à chaque actionnement de la valve, une dose précise de produit fluide est distribuée, sont bien connues dans l’état de la technique, et sont généralement assemblées sur un réservoir contenant le produit fluide et un gaz propulseur utilisé pour réaliser l’expulsion de la dose. On connaît notamment deux types de valves doseuses, à savoir d’une part les valves dites à rétention qui après remplissage de la chambre de dosage obturent celle-ci de manière étanche jusqu’au prochain actionnement de la valve, et d’autre part celles qui ne se remplissent que juste avant l’actionnement proprement dit, et qui sont appelées valves sans amorçage ou valves Primeless. Pour les valves à rétention, il peut se poser un problème de non homogénéité de la dose au moment de son expulsion, en particulier si la valve a été stockée pendant un certain temps, ce qui fait que le principe actif n’est plus réparti de manière parfaitement homogène dans la chambre de dosage. Pour au moins partiellement remédier à ce problème, il est nécessaire de bien secouer le dispositif avant chaque utilisation. Néanmoins, ceci n'est pas toujours suffisant, notamment en raison du faible volume de la chambre de dosage. Par ailleurs, il y a une quinzaine d'années, pour des raisons écologiques, les propulseurs utilisés précédemment, qui étaient généralement à base de CFC, ont été remplacés par d'autres gaz propulseurs, à savoir les gaz propulseurs HFA-134a et/ou HFA-227. Cette transition a pris de nombreuses années, notamment en raison du développement de nouveaux matériaux de joints compatibles avec ces nouveaux propulseurs. Aujourd'hui, il s'avère que les gaz HFA-134a et/ou HFA-227 sont également nocifs pour l'environnement, et il est nécessaire de les remplacer par des gaz moins nocifs pour l'environnement, tels que le HFA-152a (1,1-difluoroéthane), le HFO-1234ze (1,3,3,3-tétrafluoropropène) ou le HFO-1234yf (2,3,3,3-tétrafluoropropène). Or, à nouveau ce remplacement a un impact important sur le fonctionnement et la fiabilité des valves doseuses, en particulier sur le dosage. Ainsi, pour un principe actif en suspension dans le gaz propulseur HFA-152a sous forme aérosol, des problèmes de doses se manifestent comme suit : un dosage plus élevé en début d’utilisation du dispositif et plus faible en fin d'utilisation. Cette problématique est principalement liée à la vitesse de sédimentation des particules, plus rapide dans le HFA-152a, le HFO-1234ze et le HFO-1234yf que dans le HFA-134a et que dans le HFA-227. Cette différence de vitesse de sédimentation s’explique par la différence de densité entre les particules du principe actif (env. 1,4 g/cm 3 ) et les différents gaz propulseurs. En effet, alors que les gaz HFA-134a et HFA-227 sous pression ont des densités liquides à 21°C très proches voire identiques de celles des particules de principe actif en suspension (1,40 g/cm 3 pour le HFA-227 et 1,22 g/cm 3 pour le HFA-134a), le gaz HFA-152a sous pression a une densité liquide à 21°C de 0,91 g/cm 3 , avec donc une différence très importante par rapport à la densité des particules de principe actif, le gaz HFO-1234yf sous pression a une densité liquide à 21°C de 1,11 g/cm 3 , avec donc une différence importante par rapport à la densité des particules de principe actif, et le gaz HFO-1234ze sous pression a une densité liquide à 21°C de 1,17 g/cm 3 , avec donc également une différence substantielle par rapport à la densité des particules de principe actif (sources pour les densités des gaz propulseurs: NIST (National Institute of Standards and Technology) & Honeywell). Pour pallier à cette différence, l’addition d’excipient(s), tel qu'un tensioactif, peut être utile, mais non suffisante. La présente invention a pour but d’améliorer les valves doseuses du type à rétention, c'est-à-dire celles dans lesquelles la chambre de dosage est obturée de manière étanche en positon de repos de la soupape, lorsqu'elles sont utilisées avec des gaz propulseurs moins nocifs pour l'environnement. La présente invention a notamment pour but de fournir un dispositif améliorant la constance du dosage entre le début et la fin d'utilisation du dispositif. La présente invention a aussi pour but de fournir un dispositif pour lequel les variations du dosage entre le début et la fin d'utilisation du dispositif restent dans un intervalle acceptable. La présente invention a également pour but de fournir un dispositif qui soit simple et peu coûteux à fabriquer et à assembler, et de fonctionnement fiable. La présente invention a donc pour objet un dispositif de distribution de produit fluide comportant une valve doseuse montée sur un réservoir contenant au moins un principe actif en suspension dans un gaz propulseur sous pression dont la densité liquide à 21°C est inférieure ou égale à 1,20 g/cm 3 , ladite valve doseuse comportant un corps de valve contenant une chambre de dosage, et une soupape coulissant axialement dans ledit corps de valve entre une position de repos et une position de distribution, pour distribuer le contenu de ladite chambre de dosage, ladite chambre de dosage étant, en position de repos de la soupape, sensiblement isolée dudit réservoir, ledit corps de valve comportant au moins une ouverture de passage de fluide, ladite valve doseuse définissant un volume de sédimentation V disposé sous ladite au moins une ouverture de passage en position inversée d'utilisation, avec ladite chambre de dosage disposée en-dessous dudit réservoir, ledit volume de sédimentation V étant supérieur ou égal à 500 mm 3 et inférieur ou égal à 1000 mm 3 . Avantageusement, ledit volume de sédimentation V est supérieur ou égal à 550 mm 3 , notamment supérieur ou égal à environ 600 mm 3 et inférieur ou égal à 900 mm 3 , notamment inférieur ou égal à 800 mm 3 . Avantageusement, ledit volume de sédimentation V est environ égal à 700 mm 3 . Avantageusement, ladite chambre de dosage est définie entre un joint de soupape et un joint de chambre. Avantageusement, ladite soupape est réalisée en deux parties, une partie haute et une partie basse. Avantageusement, ladite partie basse comporte un canal interne pour relier ladite chambre de dosage audit réservoir, pour remplir ladite chambre de dosage lorsque, après chaque actionnement de la valve, ladite soupape revient vers sa position de repos. Avantageusement, ledit corps de valve comporte trois ouvertures de passage de fluide. Avantageusement, ladite au moins une ouverture de passage de fluide est en forme de fente longitudinale. Avantageusement, le dispositif est dépourvu de bague autour dudit corps de valve. Avantageusement, ledit gaz propulseur comprend du HFA-152a (1,1-difluoroéthane) et/ou du HFO-1234ze (1,3,3,3-tétrafluoropropène) et/ou du HFO-1234yf (2,3,3,3-tétrafluoropropène). Avantageusement, ledit au moins un principe actif comporte du salbutamol, sous forme base ou sel, notamment le sulfate de salbutamol. Avantageusement, ledit au moins un principe actif est micronisé. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un dispositif tel que décrit ci-dessus pour distribuer une formulation pharmaceutique comprenant au moins un principe actif en suspension dans un gaz propulseur sous pression ayant une densité liquide à 21°C inférieure ou égale à 1,20 g/cm 3 . Avantageusement, ledit au moins un principe actif comprend du salbutamol, sous forme sel ou base. Avantageusement, ledit gaz propulseur comprend du HFA-152a et/ou du HFO-1234ze et/ou du HFO-1234yf. Avantageusement, ledit principe actif est du sulfate de salbutamol et ledit gaz propulseur est du HFA-152a. Ces caractéristiques et avantages et d’autres de la présente invention apparaîtront plus clairement au cours de la description détaillée suivante de celle-ci, faite en référence aux dessins joints, donnés à titre d’exemples non limitatifs, et sur lesquels La est une vue schématique en section transversale d’un dispositif comportant une valve de distribution à rétention, selon l'art antérieur, en position de repos, La est une vue schématique en section transversale d’un dispositif comportant une valve de distribution à rétention, selon un mode de réalisation avantageux, en position de repos, La est une vue schématique en section transversale du dispositif de la , en position de distribution de la soupape, Les figures 4 et 5 sont des graphes qui comparent les doses de principe actif d'un dispositif selon l'invention avec ceux d'un dispositif de référence, respectivement à l’issue d’une période d’équilibration d’au moins une semaine après remplissage appelée T0 et après un mois de stockage, et cf La est un graphe qui compare les doses de principe actif d'un dispositif selon l'invention avec celles de plusieurs dispositifs non couverts par l'invention, à l’issue d’une période d’équilibration d’au moins une semaine après remplissage appelée T0. Les figures 1 et 2 représentent la valve en position droite de stockage, c'est-à-dire la position dans laquelle la chambre de dosage est disposée au-dessus du réservoir, alors que la représente la valve en position inversée d’utilisation, c'est-à-dire la position dans laquelle la chambre de dosage est disposée en-dessous du réservoir. La valve doseuse à rétention représentée sur les figures comporte un corps de valve 10. À l’intérieur dudit corps de valve 10, une soupape 30 coulisse entre une position de repos, qui est celle représentée sur les figures 1 et 2, et une position de distribution, représentée sur la , dans laquelle la soupape 30 est enfoncée à l’intérieur du corps de valve 10. Cette valve est destinée à être assemblée sur un réservoir 1, de préférence au moyen d’un élément de fixation 5, qui peut être une capsule à sertir, à visser ou à encliqueter, et avantageusement avec interposition d’un joint de col 6. Dans la valve de l'art antérieur représentée sur la , une bague 4 est assemblée autour du corps de valve, notamment pour diminuer le volume mort en position inversée et pour limiter le contact du produit fluide avec le joint de col. En position inversée d'utilisation, cette bague 4 occupe sensiblement le volume disposé en-dessous des ouvertures de passage du corps de valve. La valve selon la présente invention représentée sur les figures 2 et 3 est dépourvue d'une telle bague. La soupape 30 est sollicitée vers sa position de repos par un ressort 8, qui est disposé dans le corps de valve 10 et qui coopère d’une part avec ce corps de valve 10, et d’autre part avec une collerette radiale 320 de la soupape. Cette collerette radiale 320 coulisse dans le corps de valve 10 lorsque la soupape 30 se déplace entre ses positions de repos et de distribution. Une chambre de dosage 20 est définie à l’intérieur du corps de valve 10, ladite soupape 30 coulissant à l’intérieur de ladite chambre de dosage 20 pour permettre la distribution du contenu de celle-ci lorsque la valve est actionnée. La chambre de dosage 20 est de préférence définie entre deux joints annulaires, un joint de soupape 21 et un joint de chambre 22, de manière bien connue. Cette chambre de dosage 20 se remplit avant ou après chaque actionnement avec une dose de produit fluide à partir du réservoir 1. Le volume de la chambre de dosage 20 peut être défini au moyen d'un insert de chambre 40, de forme sensiblement cylindrique. Le corps de valve 10 comporte une ou plusieurs ouvertures de passage 11 de fluide, avantageusement en forme de fentes longitudinales, de préférence trois fentes. Ces ouvertures permettent le remplissage de la chambre de dosage 20 après chaque actionnement, lorsqu'en position inversée d'utilisation (avec la valve disposée sous le réservoir), la soupape 30 revient de sa position de distribution vers sa position de repos. La soupape 30 peut être réalisée en deux parties, à savoir une partie haute 31 (également appelée haut de soupape) et une partie basse 32 (également appelée bas de soupape). La partie haute 31 comporte un canal axial central 35 pourvu d'un orifice de sortie axial 301 et d'un canal d’entrée radial 302 qui est disposé dans la chambre de dosage 20 lorsque la soupape 30 est en position de distribution. La partie haute 31 comporte également un épaulement radial 310 qui, en position de repos représentée sur la , s'appuie sous le joint de soupape 21, de manière connue. La partie basse 32 est dans ce mode de réalisation assemblée à l’intérieur de la partie haute 31. Un canal interne 33 est prévu dans la soupape 30, en particulier dans la partie basse 32, qui permet de relier la chambre de dosage 20 au réservoir, pour remplir ladite chambre de dosage 20 lorsque, après chaque actionnement de la valve, la soupape 30 revient vers sa position de repos sous l'effet du ressort 8. Ce remplissage se fait quand le dispositif est encore en position inversée d'utilisation, avec la valve disposée en-dessous du réservoir. Dans l'exemple de la , lorsque la soupape 30 est en position de repos, la chambre de dosage 20, à l'extérieur de la soupape 30, est sensiblement isolée du réservoir 1 par la coopération entre la partie basse 32 de la soupape 30 et le joint de chambre 22. Dans cette position de repos, la chambre de dosage 20 reste donc reliée au réservoir uniquement via ledit canal interne 33. La valve représentée sur les figures 2 et 3 est donc une valve à rétention. Les valves doseuses à rétention de l'art antérieur, lorsqu'utilisées avec au moins un principe actif en suspension avec les nouveaux gaz propulseurs, en particulier le HFA-152a et/ou le HFO-1234ze et/ou leHFO-1234yf, c'est-à-dire des gaz propulseurs sous pression dont la densité liquide à 21°C est inférieure ou égale à 1,20 g/cm 3 , présentent un inconvénient au niveau du dosage qui diminue dans les doses émises au fur et à mesure des utilisations successives de la valve. En d’autres mots, les premières doses distribuées sont plus grandes que les dernières doses, cette différence pouvant être parfois substantielle et donc désavantageuse lorsque le dispositif de distribution a pour vocation de distribuer des doses constantes de principe actif. Le problème n’est en fait pas la seule variation des doses, mais bien l’importance de cette variation, et c’est cette variation qu’il est souhaitable de minimiser. Les inventeurs se sont aperçus de manière surprenante que cet inconvénient spécifique des valves à rétention utilisées avec des gaz propulseurs dont la densité est inférieure à la densité des particules de principe actif, tel que le HFA-152a et/ou le HFO-1234ze et/ou leHFO-1234yf, peut être sensiblement diminué en modifiant, notamment en augmentant, le volume mort disposé sous les ouvertures de passage 11 de fluide formant l'entrée du corps de valve (illustrée par la ligne pointillée L sur la ), en position inversée d'utilisation. Ce volume sera appelé volume de sédimentation V ci-après. Une hypothèse pour expliquer ce phénomène serait l’encombrement de l’espace autour du corps de valve dans le réservoir par la présence de la bague qui, cumulé à la géométrie de la bague avec effet entonnoir, faciliterait une alimentation trop rapide de la chambre de dosage par rapport à la vitesse de sédimentation de la suspension. L’agitation avant la libération de la dose ne serait alors pas suffisante pour une remise en suspension des particules de façon homogène. La valve doseuse de l'art antérieur représentée sur la comporte un volume de sédimentation V qui est nul, l'ensemble de ce volume étant occupé par la bague 4. Il existe aussi dans l'art antérieur des bagues pour valves doseuses pourvues d'un puits de sédimentation définissant ainsi un volume de sédimentation selon la présente invention, mais ces volumes de sédimentation sont limités. Ainsi, le document WO9829321A1 décrit une telle bague, dans laquelle le volume de sédimentation V est d'environ 470 mm 3 . Selon l’invention, le volume de sédimentation V est supérieur ou égal à 500 mm 3 , avantageusement supérieur ou égal à 550 mm 3 , de préférence supérieur ou égal à 600 mm 3 . Par ailleurs, ce volume de sédimentation V est inférieur à 1000 mm 3 , avantageusement inférieur à 900 mm 3 , de préférence inférieure à 800 mm 3 . De préférence, ce volume de sédimentation V est environ égal à 700 mm 3 . Divers tests comparatifs ont été réalisés pour démontrer l’efficacité de l’invention et pour évaluer les caractéristiques dimensionnelles des différents passages de fluide. Dans les tests des figures 4 et 5, il a été comparé une valve à rétention de l'état de la technique, en l'occurrence une valve selon la , appelée valve Zenith ref, avec une valve à rétention selon la présente invention, appelée valve Zenith sans bague. Les deux valves ont été testées avec un sel de salbutamol micronisé en suspension dans du HFA-152a, en particulier avec une formulation pharmaceutique constituée de sulfate de salbutamol, de 1,1-difluoroéthane (HFA-152a), et d'éthanol. Les doses délivrées de salbutamol ont été quantifiées aux doses individuelles 1, 2, 3, 198, 199 et 200, donc en début et en fin d’utilisation des dispositifs. Les graphes des figures 4 et 5 illustrent l’impact de l'augmentation du volume sur les dosages, respectivement à T0 (après équilibration suite au remplissage du dispositif) et T1 (après un mois de stabilité après T0), dans des conditions respectives de température et d'humidité relative de 40 °C et de 75 % qui sont conformes aux directives de l'International Council for Harmonisation for Pharmaceutical Quality (ICH Q1 Stability Guidelines). On constate que les doses de la valve de référence se situent au moins partiellement en dehors des intervalles souhaités, en l'occurrence +/- 35% de la dose délivrée cible de 90 µg, avantageusement +/- 25% de la dose délivrée cible de 90 µg. Au contraire, avec la valve selon l'invention, toutes les doses sont à l'intérieur de l'intervalle souhaité de +/- 35%, et même à l'intérieur de l'intervalle préféré de +/- 25%, à l'exception de la dose 1. Ces résultats sont d'autant plus surprenants qu'ils ont été obtenus avec une formulation pharmaceutique qui ne comprend aucun tensioactif, alors que les tensioactifs sont connus comme étant des composés dont le rôle est d'aider à la dispersion des particules de principe actif dans le gaz propulseur. Des tests similaires ont été réalisés avec d'autres formulations, notamment avec l'ajout d'un tensioactif tel que le polyéthylène glycol en présence d'éthanol, et les résultats ont toujours été similaires. De même, d'autres molécules, notamment sous forme micronisées, ont aussi donné des résultats similaires. Des tests similaires ont aussi été réalisés avec d'autres valves doseuses de l'art antérieur, notamment pourvues d'une bague comportant un puits de sédimentation, et donc un volume de sédimentation, ce volume étant toutefois sensiblement inférieur aux valeurs revendiquées. Ainsi, la valve Zenith ref est celle des figures 4 et 5, la valve Zenith Pre7 comporte une autre bague sans volume de sédimentation (V = 0 mm 3 ), et la valve Zenith Pre10 comporte une autre bague avec un volume de sédimentation V = 340 mm 3 . Les résultats sont représentés sur le graphe de la . Ces résultats montrent clairement l'impact favorable de l'augmentation du volume de sédimentation, avec la valve selon l'invention (valve Zenith sans bague) qui présente les meilleurs résultats. Bien que la présente invention ait été décrite en référence à un mode de réalisation, il est entendu qu’elle n’est pas limitée par les exemples décrits. Au contraire, l’homme du métier peut y apporter toutes modifications utiles sans sortir du cadre de la présente invention tel que défini par les revendications annexées. Dispositif de distribution de produit fluide caractérisé en ce qu'il comporte une valve doseuse montée sur un réservoir (1) contenant au moins un principe actif en suspension dans un gaz propulseur sous pression dont la densité liquide à 21°C est inférieure ou égale à 1,20 g/cm 3 , ladite valve doseuse comportant un corps de valve (10) contenant une chambre de dosage (20), et une soupape (30) coulissant axialement dans ledit corps de valve (10) entre une position de repos et une position de distribution, pour distribuer le contenu de ladite chambre de dosage (20), ladite chambre de dosage (20) étant, en position de repos de la soupape (30), sensiblement isolée dudit réservoir (1), ledit corps de valve (10) comportant au moins une ouverture de passage (11) de fluide, ladite valve doseuse définissant un volume de sédimentation V disposé sous ladite au moins une ouverture de passage (11) en position inversée d'utilisation, avec ladite chambre de dosage (20) disposée en-dessous dudit réservoir (1), ledit volume de sédimentation V étant supérieur ou égal à 500 mm 3 et inférieur ou égal à 1000 mm 3 . Dispositif selon la revendication 1, dans lequel ledit volume de sédimentation V est supérieur ou égal à 550 mm 3 , notamment supérieur ou égal à environ 600 mm 3 et inférieur ou égal à 900 mm 3 , notamment inférieur ou égal à 800 mm 3 . Dispositif selon la revendication 2, dans lequel ledit volume de sédimentation V est environ égal à 700 mm 3 . Dispositif selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel ladite chambre de dosage (20) est définie entre un joint de soupape (21) et un joint de chambre (22). Dispositif selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel ladite soupape (30) est réalisée en deux parties, une partie haute (31) et une partie basse (32). Dispositif selon la revendication 5, dans lequel ladite partie basse (32) comporte un canal interne (33) pour relier ladite chambre de dosage (20) audit réservoir (1), pour remplir ladite chambre de dosage (20) lorsque, après chaque actionnement de la valve, ladite soupape (30) revient vers sa position de repos. Dispositif selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel ledit corps de valve (10) comporte trois ouvertures de passage (11) de fluide. Dispositif selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel ladite au moins une ouverture de passage (11) de fluide est en forme de fente longitudinale. Dispositif selon l’une quelconque des revendications précédentes, lequel est dépourvu de bague autour dudit corps de valve (10). Dispositif selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel ledit gaz propulseur comprend du HFA-152a (1,1-difluoroéthane) et/ou du HFO-1234ze (1,3,3,3-tétrafluoropropène) et/ou du HFO-1234yf (2,3,3,3-tétrafluoropropène). Dispositif selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel ledit au moins un principe actif comporte du salbutamol, sous forme base ou sel, notamment le sulfate de salbutamol. Dispositif selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel ledit au moins un principe actif est micronisé. Utilisation d'un dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 pour distribuer une formulation pharmaceutique comprenant au moins un principe actif en suspension dans un gaz propulseur sous pression ayant une densité liquide à 21°C inférieure ou égale à 1,20 g/cm 3 . Utilisation selon la revendication 13, dans laquelle ledit au moins un principe actif comprend du salbutamol, sous forme sel ou base. Utilisation selon la revendication 13 ou 14, dans laquelle ledit gaz propulseur comprend du HFA-152a et/ou du HFO-1234ze et/ou du HFO-1234yf. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 13 à 15, dans laquelle ledit principe actif est du sulfate de salbutamol et ledit gaz propulseur est du HFA-152a. * * *