FR 3149503 A1 20241213 FR 2305860 A 20230609 La particule submicronique est sensiblement sphérique comprenant un cœur huileux renfermant l’actif peptidique et une enveloppe de cire solide à température ambiante. La particule est stabilisée par une couche extérieure d’un tensio-actif non-ionique à haut HLB. L’invention propose un procédé pour obtenir une suspension aqueuse desdites particules présentant un taux d’encapsulation satisfaisant et une stabilité à long terme améliorée, pour une utilisation notamment dans l’industrie des cosmétiques. Des combinaisons de peptides sont possibles intégrées à l’intérieur des particules et adsorbés à l’extérieur. [Fig. 1] Particule submicronique comprenant un actif peptidique, procédé de préparation et utilisations notamment cosmétiques Domaine de l’invention La présente invention a pour objet une particule submicronique comprenant un actif peptidique, notamment un peptide ou mélange de peptides du domaine de la cosmétique, un procédé de préparation de ladite particule, et des utilisations notamment pour un traitement cosmétique non-thérapeutique de la peau (y compris le cuir chevelu) et/ou de ses phanères (tels que poils, cils, sourcils, ongles, cheveux) de mammifères, humains ou animaux, et pour fabriquer une composition topique ou orale notamment destinée à ce traitement. Elle concerne principalement le domaine des produits cosmétiques et des produits d’hygiène et de soins personnels, mis en œuvre par voie topique. Par actif peptidique, on entend selon l’invention un peptide ou mélange de peptides, ledit peptide comprenant au moins deux acides aminés, reliés par une liaison amide entre une de leur fonction acide et amine. Le peptide peut être d’origine synthétique ou naturel, obtenu par extraction ou par voie biotechnologique. Il peut être linéaire, cyclique ou ramifié. Par extension le terme actif peptidique comprend également selon l’invention un acide aminé ou mélange d’acides aminés libres. Par acide aminé ou aminoacide, on entend selon l’invention un acide aminé naturel ou synthétique ou obtenu par voie biotechnologique, de stéréochimie L, D ou racémique. Il peut être choisi parmi les aminoacides naturels, leurs dérivés (par exemple l’hydroxyproline) ou analogues (par exemple la 5-hydroxyproline ou la méthionine sulfone ou sulfoxyde). Les fonctions acide et amine peuvent être séparées par un ou plusieurs carbones, un carbone correspondant aux alpha-aminoacides naturels, deux carbones correspondant aux bêta-aminoacides (par exemple la bêta-alanine), trois carbones aux gamma-aminoacides (par exemple le GABA ou l’acide gamma-aminobutyrique, quatre carbones correspondants aux delta-aminoacides (par exemple l’acide 5-aminovalérique), etc. Art antérieur Les peptides, seuls ou en mélange, comptent parmi les ingrédients biologiquement actifs très prisés dans une formule cosmétique topique. Souvent constitués de fragments de séquences d’acides aminés de protéines présentes dans la peau, ou de dérivés de ces fragments, ils agissent in situ par biomimétisme comme ces protéines. Les peptides historiques, comme le Matrixyl® ou le Matrixyl®3000 (de Sederma), ont été développés pour des applications anti-vieillissement grâce notamment à une stimulation des principales protéines de la matrice extracellulaire dermique, le collagène 1 et l’élastine. Aujourd’hui de nombreux peptides sont proposés, capables d’agir sur des cibles plus variées et conduisant à des bénéfices cosmétiques très attendus comme l’hydratation, l’amincissant, le confort sensoriel de la peau, l’éclat du teint ou sa pigmentation, ou encore la pigmentation des cheveux et des poils. Une grande avancée dans le domaine des peptides cosmétiques a consisté à dérivatiser le peptide pour en modifier le caractère lipophile et augmenter sa biodisponibilité dans la peau. La dérivatisation peut être présente en position C-terminale et/ou N-terminale du peptide, formée par exemple par acylation, plus particulièrement pour attacher une chaîne grasse à la séquence d’acide aminés, notamment une chaîne en C14 à C20 proche des longueurs de chaînes des lipides de la peau, préférentiellement une chaîne carbonée en C16 palmitoyle (Pal) ou C14 myristoyle (Myr) ou C18 oléoyle. La chaîne Pal en position N-terminale est souvent privilégiée car elle ne s'oxyde pas et son activité biologique a été prouvée. D’autres types de dérivatisation ont été proposés, comme l’accrochage d’une partie Biotinoyle à la place de la chaîne grasse, ou des dérivés d’acides particuliers comme, ceux de l’acide ascorbique, rétinoïque, cinnamique, oléanolique, hyaluronique, nicotinique, lipoïque, gallique ou pantothénique. Des acides aminés, dérivés de cette manière, sont également utilisés comme composés actifs en cosmétique, par exemple l’Oleyl-Tyrosine comme composé éclaircissant, ou les Pal-Alanine, Pal-Glycine et Pal-Isoleucine comme actifs antiâges (Société Seppic). La présente invention concerne plus particulièrement ce type d’actifs peptidiques possédant une dérivatisation en position N-terminale et/ou C-terminale, notamment une dérivatisation à caractère lipophile, comme un acylation avec une chaîne palmitoyle. Les actifs peptidiques peuvent être commercialisés sous forme de poudre (sels d’acétate ou de chlorhydrate notamment) avec un degré de pureté élevé. Le plus souvent, dans l’industrie cosmétique, les actifs peptidiques sont commercialisés sous forme d’ingrédient actif, c’est-à-dire sous la forme d’une pré-formule à intégrer directement dans la formule finale de la composition cosmétique. Cette pré-formule correspond à l’actif peptidique solubilisé dans un solvant approprié aux caractéristiques physico-chimiques du ou des peptides et/ou du ou des acides aminés de l’actif peptidique, comme de la glycérine, à un pH permettant de conserver la stabilité de l’actif dans cette pré-formule. L’un des problèmes rencontrés est la stabilité dans le temps de l’ingrédient constitué par la pré-formule. Il n’est pas possible de conserver l’ingrédient à température ambiante, mais nécessaire en général de le conserver à 4/5°C. Température ambiante signifie selon l’invention une température allant de 15 et 30°C. Objet de l’invention La présente invention a pour but de pallier cet inconvénient, à savoir offrir une solution pour stabiliser les amino-acides ou peptides, notamment lipophiles par nature chimique ou par dérivatisation, pour qu’ils puissent être facilement stockés et manipulés à température ambiante pour réaliser des formulations cosmétiques, sans risque de dégradation et perte d’activité. La présente invention a également pour but de proposer un moyen d’améliorer la stabilité de l’actif peptidique pour qu’il conserve une activité biologique optimale jusqu’à sa cible dans la peau ou ses annexes, en étant protégé des agressions oxydatives et protéasiques. Elle a en outre pour but de proposer une solution qui mettent en œuvre des matières premières qui soient respectueuses de l’environnement, notamment en bannissant les tensio-actifs éthoxylés. A cet effet, elle propose selon un premier objet, une particule submicronique comprenant un actif peptidique constitué d’un peptide ou mélange de peptides et/ou d’un acide aminé ou mélange d’acides aminés, caractérisée en ce qu’elle est sensiblement sphérique constituée d’un cœur huileux renfermant ledit actif peptidique entouré d’une enveloppe de cire solide à température ambiante, au moins un tensio-actif non-ionique ayant une HLB sensiblement supérieure ou égale à 10 formant une couche extérieure sur ladite enveloppe de cire. La présente invention propose selon un deuxième objet un procédé de préparation de particules selon le premier objet. Elle propose à cet effet un procédé d’encapsulation d’un actif peptidique, comprenant les étapes successives suivantes : - une étape de fourniture d’un mélange comprenant : - une phase aqueuse dans laquelle l’actif peptidique se trouve solubilisé optionnellement grâce à un co-solvant miscible à l’eau et/ou un ajusteur de pH, - une phase cireuse solide à température ambiante constituée essentiellement d’une ou plusieurs cires ; et - une phase huileuse liquide à température ambiante constituée essentiellement d’une ou plusieurs huiles, le mélange comprenant en outre au moins un tensio-actif non-ionique (TA1) présentant une HLB sensiblement supérieure ou égale à 10, et chaque phase étant rendue homogène et liquide le cas échéant par chauffage et/ou par un moyen mécanique et/ou physique ; et - une étape de formation à chaud d’une émulsion dudit mélange ; - une étape de réduction de la taille des particules de ladite émulsion sensiblement à une taille submicronique ; et - une étape de refroidissement de manière à former une suspension de particules lipidiques structurées submicroniques dans lesquelles se trouve encapsulé ledit actif peptidique. Les particules submicroniques selon l’invention comprennent deux types de lipides : des lipides qui sont solides à température ambiante et des lipides qui sont liquides à température ambiante. Les particules sont de type SLC pour « solid liquid nanocarrier ». Le mélange de ces deux types de lipides conduit selon l’invention à des particules solides à température ambiante grâce à une enveloppe sensiblement cireuse, donc solide, et un cœur huileux dans lequel est emprisonné l’actif peptidique, protégé de l’extérieur par l’enveloppe cireuse. On utilise le terme « structurées » pour caractériser des particules solides à température ambiante (visible par analyse Calorimétrique Différentielle à Balayage (DSC), voir la description détaillée plus loin montrant par exemple une température de fusion nettement supérieure à 30°C pour des particules encapsulant le peptide Pal-KTTKS). Le terme « particules submicroniques » est utilisé selon l’invention pour des particules de diamètre moyen submicronique, c’est-à-dire inférieur à 1µm (=1000nm), et non le terme « nanoparticules » car les particules selon l’invention ne correspondent pas à la définition de l’OMC et de la règlementation de l’Union Européenne qui limite le terme « nano-matériel » à des particules insolubles et de diamètre nominal allant de 1 à 100 nm. Le terme diamètre « moyen » submicronique correspond au diamètre moyen des particules au 50e centile de la courbe de distribution (D50). Des résultats de test donnés plus loin dans la description, montrent les particules lipidiques structurées formées selon le procédé de l’invention avec un ensemble de peptides cosmétiques représentatifs, leur taux d’encapsulation, et leur stabilité dans le temps à température ambiante. Les résultats montrent notamment : - que l’on obtient des particules submicroniques structurées, sphériques et homogènes à température ambiante, sans agrégation et déphasage à la fabrication, suivant un profil de taille gaussien autour d’une valeur moyenne de 100 à 900 nm, avec une faible polydispersité (inférieure ou égale à 2), un taux d’encapsulation élevé, et pouvant comprendre une teneur après encapsulation compatible avec une utilisation pour formuler des produits cosmétiques (jusqu’à 5000ppm) ; - que les particules sont stables, sans agrégation et déphasage, libération de composé(s) peptidique(s) à température ambiante pendant plusieurs mois, et jusqu’à 1 an pour le Pal-KTTKS ; - que les particules sont également stables, sans agrégation et déphasage, libération de composé(s) peptidique(s) à 40°C, stimulant une stabilité accélérée ; - un profil de libération lente du ou des composés peptidiques, avec une demi-vie adaptée à une diffusion topique, c’est-à-dire que la stabilité de l’actif peptidique est maintenue pendant la période de libération dans la peau ; - d’un point de vue formulation, l’actif peptidique étant encapsulé et protégé dans une particule à enveloppe cireuse, il sera moins sensible aux électrolytes et le risque de précipitation indésirable en présence de certains adjuvants, comme les carbomères, sera limité voire supprimé ; - que des matières premières respectueuses de l’environnement peuvent être mises en œuvre, notamment des tensio-actifs non-éthoxylés, comme le lauryl glucoside ou le décyl glucoside. Un avantage supplémentaire selon l’invention réside dans le fait que la pénétration des composés peptidiques à travers le stratum corneum va être favorisée et jusque dans des couches plus profondes de la peau, la composition lipidique des particules et leur très petite taille (submicronique) contribuant en effet à augmenter l’adhérence des particules et leur surface de contact avec le stratum corneum grâce à un réarrangement lipidique. Un autre avantage encore du procédé selon l’invention réside dans le fait que l’industrialisation est simple, les solvants organiques peuvent être évités et les temps de production sont courts. Les homogénéisateurs sous haute pression sont couramment utilisés dans de nombreuses industries, notamment l’industrie cosmétique, pour obtenir des particules submicroniques. Selon l’invention, la ou les cires sont choisies de manière à être solides à température ambiante, c’est-à-dire ayant un point de fusion seule ou en mélange supérieur à 30°C, de préférence de 40°C à 80°C, de préférence encore de 42°C à 65°C. De préférence, la cire utilisée est naturelle ou synthétique, constituée d’au moins un ester d’acide(s) gras en C12-C36 et d’alcool(s) gras en C12-C36, de préférence choisie parmi les triglycérides, les diglycérides, les monoglycérides, et les monoesters d’acide(s) gras en C18-C36 et d’alcool(s) gras en C18-C36, de préférence encore le palmitate de cétyle, le tribéhénate de glycéryl, le stéarate ou tristéarate de glycéryl, une cire d’origine végétale, comme la cire de riz, ou une cire d’origine animale, comme la cire d’abeille. Selon le procédé, cette phase cireuse est chauffée à la température de fusion de la cire ou du mélange de cires et maintenue liquide à cette température environ pour les étapes de formation de la suspension et de réduction de la taille des particules de la suspension. De préférence, selon l’invention on utilise une huile ou un mélange d’huiles, qui par définition sont liquides à température ambiante, comprenant : - les acides gras essentiellement en C8 à C18, - les mono-, di- ou tri-esters d’acide(s) gras essentiellement en C8 à C18, comprenant les mono-, di- ou tri-glycérides d’acides gras ; et/ou - les alcools gras comprenant des chaînes carbonées en C8 à C18. De préférence, les huiles sont choisies parmi les esters d’acides gras en C8 à C18. De préférence, les huiles utilisées selon l’invention sont d’origine végétale, notamment issues de soja, colza, tournesol, palme et/ou coco. De préférence, dans le procédé de l’invention la phase huileuse est chauffée à la même température que la phase cireuse. De préférence également, la phase cireuse et la phase huileuse sont chauffées simultanément. Selon le procédé de l’invention, l’actif peptidique peut être ajouté pur sous forme de poudre directement dans la phase aqueuse ou pré-solubilisé dans une fraction de la phase aqueuse. Si cet actif peptidique n’est pas soluble ou n’est que partiellement soluble dans la phase aqueuse, on peut utiliser un ou plusieurs co-solvants miscibles à l’eau dans le(s)quel(s) le composé peptidique ou le mélange de composés peptidiques est soluble, comme la glycérine ou le sorbitol. Selon le procédé de l’invention, il peut être nécessaire en outre, avec ou sans co-solvant(s), pour aider la solubilisation du composé peptidique, d’ajouter une fraction de l’huile ou mélange d’huiles, d’appliquer un moyen mécanique, comme une agitation, ou autre (micro-ondes, ultrasons, ondes électromagnétiques et/ou électriques), et/ou de chauffer. Il peut aussi être nécessaire d’ajouter à la phase aqueuse un ajusteur de pH, comme l’acide citrique ou le NaOH, pour acidifier ou alcaliniser le milieu et aider la solubilisation. Selon l’invention, il peut être avantageux en outre d’utiliser un deuxième tensio-actif (TA2) ayant une HLB basse, sensiblement inférieure ou égale à 6. Ce deuxième tensio-actif va favoriser la stabilisation des particules (taille plus stable dans le temps et à température supérieure à 40°C). Selon des caractéristiques préférées, ce deuxième tensio-actif est utilisé. Les particules selon l’invention comprennent de préférence ce deuxième tensio-actif. Selon d’autres caractéristiques de l’invention, préférées et avantageuses des particules et/ou du procédé : (les % en poids étant exprimés par rapport au poids total du mélange ou de la suspension) - le % en poids de la cire ou mélange de cires est compris entre 1 et 15, de préférence entre 1 et 10, de préférence encore entre 2 et 8 ; et/ou - le % en poids de l’huile ou mélange d’huiles est compris entre 2 et 20, de préférence entre 5 et 15, de préférence encore entre 7,5 et 12,5 ; et/ou - le ratio % en poids de cire par rapport au % en poids d’huile dans les particules est compris entre 1:1 et 1:10, de préférence entre 1:2 et 1:8, de préférence entre 1:2 et 1:5 ; et/ou - le % en poids d’eau est compris entre 30 et 90, de préférence entre 45 et 90, de préférence encore entre 50 et 85 ; et/ou - le premier tensio-actif TA1 présente de préférence une HLB supérieure ou égale à 12 ; et/ou - le second tensio-actif TA2, lorsqu’il est présent, présente de préférence une HLB comprise entre 3,5 et 5,5 ; et/ou - le premier tensio-actif TA1 comprend de préférence au moins un alkylglucoside ou un alkylpolyglucoside d’au moins un alcool gras saturé en C10-C16, et/ou au moins un ester de polyglycérol d’acide gras saturé en C10-C16, et/ou au moins un polysorbate (esters de sorbitans étoxylés), un poloxamer (formé de chaines de blocs d’oxyde d’éthylène et d’oxyde de propylène), et/ou un dérivé polyvinylique (constitué d’acétate de vinyle et de vinylpyrolidone, comme l’alcool polyvinylique PVA ou la pirrolidone polyvinylique PVP) ; et/ou - de préférence l’au moins un alkylglucoside ou un alkylpolyglucoside d’au moins un alcool gras saturé en C10-C16 est choisi parmi le lauryl glucoside, le décyl glucoside, le coco glucoside et leurs dérivés polyglucosidés, de préférence encore choisi parmi le lauryl glucoside et le décyl glucoside, et/ou - de préférence l’au moins un ester de polyglycérol d’acide gras saturé en C10-C16 est choisi parmi le polyglycéryl 4 à 6 d’acide laurique, sébacique, caprylique ou caprique, ou mélange de ceux-ci, de préférence le mélange de polyglyceryl-4 laurate/sébacate et de polyglyceryl-6 caprylate/caprate, ou le mélange de polyglyceryl-4 laurate/sébacate et de polyglyceryl-4 caprylate/caprate ; et/ou - de préférence le polysorbate est choisi parmi le polysorbate 60 et le polysorbate 80 ; et/ou - de préférence le poloxamer est le poloxamer 188 ; - de préférence le dérivé polyvinylique est l’alcool polyvinylique et/ou - le premier tensio-actif TA1 est ajouté à la phase aqueuse, solubilisé le cas échéant par chauffage ; et/ou - le second tensio-actif TA2 est choisi parmi un phospholipide ou un monoester notamment de sorbitane, ou un mélange des deux, le phospholipide étant de préférence choisi parmi l’acide phosphatidique, une phosphatidylcholine ou lysophosphatidylcholine, une glycérophosphocholine, une phosphatidylsérine ou une lysophosphatidylsérine, une phosphatidyléthanolamine, un phosphatidylinositol ou une sphingomyéline, de préférence encore le second tensio-actif étant hydrogéné, et plus préférentiellement il s’agit de la lécithine hydrogénée, le second tensio-actif TA2 étant un phospholipide, il est de préférence ajouté à la phase cireuse, solubilisé le cas échéant par chauffage, le second tensio-actif TA2 étant un monoester de sorbitane, il est de préférence choisi parmi le monostéarate de sorbitane, le sesquistéarate de sorbitane, le laurate de sorbitane, l’oléate de sorbitane, le sesquioléate de sorbitane et l’isostéarate de sorbitane, de préférence encore l’isostéarate de sorbitane, de préférence ajouté à la phase cireuse, solubilisé par chauffage ; et/ou - on utilise une cire qui est naturelle ou synthétique, constituée de préférence d’au moins un ester d’acide(s) gras en C12-C36 et d’alcool(s) gras en C12-C36, de préférence encore choisie parmi les triglycérides, les diglycérides, les monoglycérides, et les monoesters d’acide(s) gras en C18-C36 et d’alcool(s) gras en C18-C36, plus préférentiellement le palmitate de cétyle, le tribéhénate de glycéryl, le stéarate ou tristéarate de glycéryl, une cire d’origine végétale, comme la cire de riz, ou une cire d’origine animale, comme la cire d’abeille ; et/ou - on utilise une huile qui est formée de préférence d’esters d’acide(s) gras essentiellement en C16-C18, notamment les mono-esters comme l’oléate d’éthyle, ou les triglycérides comme le mélange de triglycérides caprylique/caprique ; et/ou - le pourcentage en poids du premier tensio-actif TA1 est de 1% à 6%, de préférence encore de 2 à 4% ; et/ou - le pourcentage en poids du deuxième tensio-actif TA2 est de 0,1 à 5%, de préférence encore de 0,5 à 2% ; et/ou - l’étape de réduction de la taille de particules est effectuée par homogénéisation sous haute pression, par émulsification par membranes, par micro-fluides, par rotor-stator du type Ultraturrax ; et/ou - le procédé comprend l’ajout d’un ou plusieurs conservateurs et/ou un ou plusieurs anti-oxydants, et/ou agent bactériostatique, de préférence de 0,1 à 5%, dans l’une des phases ou en phase supplémentaire, de préférence dans la phase aqueuse, comme du 1,2-octanediol, du propanol, de l’acide citrique, de l’hexanediol, du benzoate de sodium ; et/ou - le pH final de ladite suspension est de préférence compris entre 3 et 9, compatible avec une formule pour la peau et/ou ses annexes ; il varie en fonction de l’actif peptidique ; et/ou - lorsqu’un co-solvant est présent, sa quantité est au maximum de 30%, ledit co-solvant se trouvant en fin de procédé mélangé à la phase aqueuse. Optionnellement, le procédé comprend une étape supplémentaire de séchage où l’on élimine l’eau de manière à obtenir une suspension séchée, cette étape pouvant être réalisée par séchage de la phase aqueuse pour obtenir une poudre par exemple par séchage par pulvérisation ou lyophilisation en utilisant notamment un sucre comme le mannitol ou la maltodextrine comme adjuvant de séchage. De préférence, les particules selon l’invention se trouvent en suspension aqueuse, dans laquelle peut se trouver le cas-échéant un co-solvant utilisé pour aider à solubiliser le peptide. Une combinaison particulièrement intéressante du procédé selon l’invention est caractérisée en ce que le mélange comprend ou est constitué de : - 1 à 5000 ppm d’actif peptidique ; - 2 à 8% en poids d’une cire ou d’un mélange de cires ; - 7,5 à 12,5% en poids d’une huile ou d’un mélange d’huiles ; - 2 à 4% en poids de lauryl glucoside ou de décyl glucoside ; - optionnellement de 0,5 à 2% en poids de phosphatidylcholine ou phosphatidylsérine hydrogénée ; et - optionnellement un co-solvant, un ajusteur de pH et/ou un conservateur et/ou un agent bactériostatique et/ou antioxydant ; tous les pourcentages en poids étant exprimés en fonction du poids total du mélange ou de la suspension, et le complément qsp à 100% en poids étant apporté par le poids d’eau. Optionnellement le procédé selon l’invention comprend une étape d’ajout d’un actif peptidique supplémentaire à la suspension obtenue après refroidissement et obtention des particules solides. L’actif peptidique supplémentaire est préalablement solubilisé dans l’eau avec si besoin un co-solvant miscible à l’eau, puis ajouté et mélangé à la suspension. Cette étape permet avantageusement d’adsorber un second actif peptidique à l’extérieur des particules pour le transporter conjointement sur un site actif. De préférence, le ou les acides aminés libres et/ou le ou les peptides constituant l’actif peptidique comprennent une dérivatisation, de préférence en position N-terminale ou C-terminale, l’actif peptidique répondant la formule générale (A) suivante : X-(Xaa)n-Z Dans laquelle : - Xaa est un acide aminé, dérivé ou analogue ; - n un nombre entier ≥ 1, lorsque n ≥ 2 les acides aminés étant choisis indépendamment les uns des autres ; - en extrémité N-terminale X choisi parmi H, -CO-R 1 , -SO 2 -R 1 ou un groupe biotinoyle ; - en extrémité C-terminale Z choisi parmi OH, OR 1 , NH 2 , NHR 1 ou NR 1 R 2 ; et - R 1 et R 2 étant, indépendamment l’un de l’autre, choisis parmi un groupe alkyle, aryle, aralkyle, alkylaryl, alkoxy, saccharide et aryloxy, pouvant être linéaire, ramifié, cyclique, polycyclique, insaturé, hydroxylé, carbonylé, phosphorylé et/ou soufré, ledit groupe ayant de 1 à 24 atomes de carbone et pouvant posséder dans son squelette un ou plusieurs hétéroatomes O, S et/ou N ; - le cas où X=H et Z=OH étant exclu. De préférence selon l’invention, l’actif peptidique comprend un ou plusieurs peptides. De préférence encore, le ou les peptides de l’actif peptidique contiennent une séquence d’au plus 10 acides aminés, ce qui correspond dans la formule (A) à 2 ≤ n ≤ 10, de préférence encore une séquence d’au plus 6 acides aminés, ce qui correspond dans la formule (A) à 2 ≤ n ≤ 6. Selon l’invention, l’actif peptidique, lorsqu’il est constitué d’un mélange de peptides comprend de préférence un mélange de 2 à 5 peptides, de préférence encore un mélange de 2 peptides. Selon d’autres caractéristiques préférées de l’invention, dans la formule (A) : - R 1 et/ou R 2 est une chaîne alkyle de 1 à 24 atomes de carbone, de préférence une chaîne alkyle lipophile de 3 à 24 atomes de carbone, de préférence encore de 8 à 24 atomes de carbone, et plus préférentiellement 12 à 16 atomes de carbones ; et/ou - X est un groupe acyle CO-R 1 ; de préférence choisi parmi un octanoyle (C8), decanoyle (C10), lauroyl (C12), myristoyle (C14), palmitoyle (C16), stéaroyle (C18), biotinoyle, élaïdoyle, oléoyle et lipoyle ; de préférence encore choisi parmi un lauroyle (C12), myristoyle (C14) et palmitoyle (C16), et/ou - Z est choisi parmi OH, OMe, OEt et NH 2 , de préférence OH ; et/ou - X est choisi parmi un palmitoyle (C16), myristoyle (C14), lauroyle (C12) ou biotinoyle ; de préférence encore le palmitoyle (C16), et Z est OH. Des peptides comprenant en position N ou C terminales des dérivés d’acides particuliers comme, ceux de l’acide ascorbique, rétinoïque, cinnamique, oléanolique, hyaluronique, nicotinique, lipoïque, gallique ou pantothénique sont couverts également par la présente invention. De préférence, les acides aminés de l’actif peptidique et/ou du ou des peptides le formant sont ainsi choisis parmi les acides aminés (L et/ou D) : l’histidine (H, His), l’arginine (R, Arg), la lysine (K, Lys), la phénylalanine (F, Phe), l’alanine (A, Ala), la leucine (L, Leu), la méthionine (M, Met), l’isoleucine (I,Ile), le tryptophane (W, Trp), la proline (P, Pro), la valine (V, Val), la cystéine (C, Cys), la glycine (G, Gly), la glutamine (Q, Gln), l’asparagine (N, Asn), la sérine (S, Ser), la tyrosine (Tyr, Y), la thréonine (T, Thr), l’acide aspartique (Asp, D) et l’acide glutamique (Glu, E), leurs dérivés oxygénés comme la méthionine sulfone ou sulfoxide, ou une hydroxyproline, et leurs analogues structuraux comme par exemple l’ornithine analogue de la lysine. L’actif peptidique selon l’invention peut être optiquement pur, ou être constitué des isomères L ou D des acides-aminés ou d’un mélange de ceux-ci. Les isomères L qui sont ceux présents à l’état naturel peuvent être préférés. Il peut être obtenu notamment par voie synthétique ou biotechnologique. Le peptide peut être complexé avec un ion métal (par exemple le cuivre, zinc, manganèse ou le magnésium). La description détaillée donnée plus loin illustre en détails tous ces avantages ainsi que d’autres obtenus grâce au procédé de l’invention. Les di-, tri-, tétra-, penta-, hexa-peptides représentatifs de la cosmétiques suivants sont donnés à titre d’exemples. - Le dipeptide Pal-PP (Palmitoyl Dipeptide-52) correspondant à la séquence peptidique proline-proline palmitoylée. Ce peptide présente une activité pro-pigmentante et permet notamment de prévenir ou traiter la canitie. Ce peptide est par exemple commercialisé par la Demanderesse en solution sous le nom commercial Sylverfree TM . - Le tripeptide Pal-GHK (nom INCI : Palmitoyl Tripeptide-1) correspondant à la séquence peptidique glycine-histidine-lysine palmitoylée. Ce peptide stimule la synthèse par les fibroblastes d’importantes molécules de la matrice extracellulaire dermique, comme le collagène et l’élastine. Il permet de renforcer les propriétés mécaniques de la peau, élasticité et fermeté, et donc de traiter les rides. Ce peptide est par exemple commercialisé en solution par la Demanderesse sous le nom commercial Biopeptide CL TM . - Le Biot-GHK (nom INCI : Biotinoyl Tripeptide-1) correspond à la version biotinoylée du Pal-GHK. Il permet en outre de stimuler la synthèse de collagène IV et de laminine 5, de stimuler l’activité des follicules pileux. Il est préconisé notamment pour prévenir ou traiter la perte de cheveux. Ce peptide est par exemple commercialisé en solution par la Demanderesse sous le nom commercial Procapil TM . - Le Pal-KMO 2 K (nom INCI : Palmitoyl tripeptide-38) correspond à la séquence peptidique lysine-méthionine-lysine palmitoylée, MO 2 correspondant à une méthionine dioxygénée. Ce peptide stimule la production des collagènes I et II, la fibronectine et l’acide hyaluronique par les fibroblastes dermiques. Il est préconisé pour un traitement anti-âge, par exemple commercialisé en solution par la Demanderesse sous le nom commercial Matrixyl®Synthe’6. - Le Pal-GQPR (nom INCI : Palmitoyl Tetrapeptide) (SEQ ID N°1) correspond à la séquence peptidique glycine-glutamine-proline-arginine palmitoylée. Ce peptide agit sur l’excès de production d’interleukines. Il permet notamment d’inhiber les dommages liés notamment à la glycation. Il est par exemple commercialisé par la Demanderesse en solution sous le nom commercial Rigin TM . Il est aussi commercialisé en solution en mélange avec le Pal-GHK par la Demanderesse sous le nom commercial Matrixyl® 3000 pour une activité synergique démontrée anti-âge. L’encapsulation du mélange Pal-GHK/Pal-GQPR est aussi donnée à titre d’exemple plus loin dans la description. - Le Pal-KTFK (nom INCI : Palmitoyl Tetrapeptide-10) (SEQ ID N°2) correspond à la séquence peptidique lysine-thréonine-phényalanine-lysine palmitoylée. Ce peptide présente une activité épiderme, préservant la barrière cutanée, lissant le relief et stimulant notamment la protéine chaperone alpha-crystalline pour un effet sur la transparence et l’éclat du teint. Il est décrit également comme stimulant les principales protéines du derme. Il est commercialisé en solution par la Demanderesse sous le nom commercial Crystalide®. - Le Pal-KTTKS (Nom INCI : Palmitoyl pentapeptide-4) (SEQ ID N°3) correspond à la séquence peptidique lysine-thréonine-lysine-serine (KTTKS). Ce peptide a une activité très complète sur le derme et l’épiderme. Il est préconisé comme anti-age global, notamment en solution sous le nom commercial Matrixyl® par la Demanderesse. - Le Pal-VGVAPG (Nom INCI : Palmitoyl Hexapeptide-12) (SEQ ID N°4) correspond à la séquence peptidique valine-glycine-valine-alanine-proline-glycine palmitoylée. Ce peptide stimule la mobilité des fibroblastes et agit sur la souplesse de la peau. Il est préconisé pour améliorer la fermeté et la tonicité de la peau. Il est commercialisé notamment par la Demanderesse en solution dans le produit commercial Dermaxyl®. L’invention peut s’appliquer à d’autres peptides que ceux mentionnés ci-dessus, notamment le Pal-KTSKS (SEQ ID N°5), le Pal-K(P)HG (K(P) signifiant une proline greffée sur une lysine), un peptide cyclique issu de graines de lin tel que décrit dans le WO2019/149150, l’Acétyl-Tyr-Arg-O-hexadécyl ester, le Myr-PPL, le Pal-LLAN (SEQ ID N°6), le Pal-YGGFL (SEQ ID N°7), le VW, le Pal-K-Ava-K, le Pal-Y(Me)-OH, le Pal-KHG ou le Pal-KGH. De nombreux exemples de peptides pour la cosmétique sont décrits dans les demandes et brevets de la Demanderesse auxquels on peut appliquer la présente invention. Des acides aminés ou mélanges d’acides aminés peuvent également être encapsulés selon l’invention, notamment ceux mentionnés plus haut. La illustre schématiquement la structure prédictive des particules obtenues : une enveloppe de cire entourée du premier tensio-actif qui vient la stabiliser, un cœur huileux dans lequel se retrouve piégé l’actif peptidique, le second tensio-actif, lorsqu’il est présent, se trouvant dans le cœur de la particule et à l’interface avec la cire. La présente invention a également pour troisième objet une suspension aqueuse de particules lipidiques structurées submicroniques selon le premier objet défini ci-dessus, susceptibles d’être obtenues par le procédé selon l’invention, tel que défini selon le deuxième objet défini ci-dessus. Selon des caractéristiques préférées et avantageuses de la suspension selon l’invention : - le % en poids de composé peptidique ou mélange de composés peptidiques encapsulé par rapport au % en poids de ladite suspension est de 0,001 à 0,5 %, de préférence de 0,05 à 0,2 % ; de préférence encore de 0,01 à 0,1% ; et/ou - la taille de l’ensemble des particules est de 0,1 à 1 µm, de préférence de 0,15 à 0,6 µm, de préférence encore de 0,2 à 0,5 µm ; et/ou - le taux de polydispersité est de 0,1 à 2,0, de préférence de 0,1 à 1,5, avec une taille majoritaire moyenne de particules (D50) comprise entre 0,2 et 0,9 µm, de préférence entre 0,2 et 0,4 ; et/ou - les particules sont structurées sensiblement sphériques et comportent une enveloppe cireuse ; en outre, elles comportent un cœur huileux renfermant ledit actif peptidique ; et/ou - la suspension se présente sous une forme séchée (une poudre), forme avantageuse pour formuler par exemple des produits de maquillage. Une suspension aqueuse selon l’invention est hydro-dispersible pouvant être utilisée pour former des formulations cosmétiques de type émulsion, gel, sérum, suspension, pour des produits finis pour la peau et ses annexes, comme des produits capillaires (shampoing, conditionneur). Selon un quatrième objet , la présente invention propose une composition, notamment cosmétique pour la peau et/ou ses annexes comme les cheveux, mais pouvant être aussi une composition pharmaceutique, comprenant à titre d’ingrédient actif une quantité efficace de particules telles que définies selon le premier objet, ou d’une suspension, telle que définie ci-dessus selon le troisième objet, et un véhicule physiologiquement acceptable. Une telle composition est préférentiellement topique. « Physiologiquement acceptable » signifie que les compositions conviennent à une utilisation topique ou transdermique, en contact avec les muqueuses, les ongles, le cuir chevelu, les cheveux, les poils et la peau de mammifère et plus particulièrement humaine, des compositions pouvant être ingérées ou injectées dans la peau, sans risque de toxicité, d’incompatibilité, d’instabilité, de réponse allergique, et autres. Ce « milieu physiologiquement acceptable » forme ce que l’on appelle classiquement l’excipient de la composition. Selon l’invention, par « traitement topique » ou « utilisation topique » on entend une application qui est destinée à agir à l’endroit où elle est appliquée : peau, muqueuse et/ou phanères. Une composition selon l’invention peut être appliquée sur le visage, le corps, le décolleté, sous n’importe quelle forme ou véhicule connus de l’Homme de l’art, notamment sous forme de solution, de dispersion, d'émulsion, de pâte ou de poudre. En cosmétique notamment, des applications peuvent être proposées, notamment dans les gammes de soins de la peau du visage et/ou du corps et des gammes de maquillages-soins, notamment les cils et sourcils. La composition peut également être incorporée sur un matériau non-tissé ou tissé, en fibres naturelles ou synthétiques, laine, ou sur tout matériau destiné à entrer en contact avec la peau et qui peut être employé dans l'habillement, notamment collants et chaussettes, shorty, sous-vêtements de jour ou de nuit, les mouchoirs, ou les tissus, afin d'exercer son effet cosmétique par l'intermédiaire de ce contact peau/textile et permettre une délivrance topique continue (cosméto-textiles). Les formules peuvent entrer dans des gammes de produits personnels de soin et/ou de produits de beauté notamment des gammes de soins de la peau, de nettoyage, maquillage, démaquillage, anti-solaire, bronzage artificiel, pré-rasage, rasage, ou après-rasage, hydratant, humectant, émollient, conditionnant, exfoliant, astringent, dépilatoire, anti-transpirant ou antiperspirant, déodorant, désodorisant, etc. Selon des caractéristiques préférentielles et avantageuses, la composition selon l’invention peut comprendre en outre un ou plusieurs autres ingrédients actifs. Le CTFA ("International cosmetic ingredient dictionary & handbook publié par "the Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association, Inc.", Washington, D.C.) décrit une grande variété, sans limitation, d'ingrédients cosmétiques et pharmaceutiques habituellement utilisés dans l'industrie du soin de la peau, qui conviennent pour être utilisés comme ingrédients additionnels dans les compositions selon la présente invention, tant qu'ils sont physiquement et chimiquement compatibles avec les autres ingrédients de la composition et spécialement avec les actifs de la présente invention. Par ailleurs, la nature de ces ingrédients additionnels ne doit pas altérer de manière inacceptable les bénéfices des actifs de l'invention. Ces ingrédients additionnels peuvent être synthétiques ou naturels comme les extraits de plantes ou venir d'un procédé de bio fermentation. D'autres actifs de soin de la peau qui sont particulièrement utiles en combinaison avec la composition selon l'invention peuvent être trouvés dans la documentation commerciale de Sederma, Crodarom et Alban Muller et sur le site www.croda.fr. On peut aussi citer à titre d'exemples les actifs commerciaux suivants : la bétaïne, le glycérol, l’Actimoist Bio 2™ (Active organics), AquaCacteen™ (Mibelle AG Cosmetics), Aquaphyline™ (Silab), AquaregulK™ (Solabia), Carciline™ (Greentech), Codiavelane™ (Biotech Marine), Dermaflux™ (Arch Chemicals, Inc), Hydra’Flow™ (Sochibo), Hydromoist L™ (Symrise), RenovHyal™ (Soliance), Seamoss™ (Biotech Marine), Argireline™ (nom commercial de l’acétyl hexapeptide-3 de Lipotec), le spilanthol ou un extrait d’Acmella oleracea connu sous le nom Gatuline Expression™ (Gattefossé), un extrait de Boswellia serrata connu sous le nom Boswellin™, Deepaline PVB™ (Seppic), Syn-AKE™ (Pentapharm), Ameliox™, Bioxilift™ (Silab), PhytoCellTec™Argan (Mibelle), Papilactyl D™ (Silab), Preventhelia™ (Lipotec), ou l’un ou plusieurs des ingrédients actifs suivants vendus par Sederma : Subliskin™, Venuceane™, Moist 24™, Vegesome Moist 24™, Essenskin™, Juvinity™, Revidrat™, Resistem™, Chronodyn™, Kombuchka™, Chromocare™, Calmosensine™, Glycokin factor S™, Biobustyl™, Idealift™, Ceramide 2™, Ceramide A2™, Ceramide HO3™, Legance™, Intenslim™, Prodizia™, Beautifeye™, Pacifeel TM , Zingerslim™, Meiritage™, Sebuless™, Apiscalp™, Rubistem™, Citystem TM , Neonyca TM , NG Insaponifiables de Beurre de Karité TM , Majestem TM , Hydronesis TM , Poretect TM , Crystalide TM , Amberstem TM , Synchrolife™, Sylverfree™, Feminage™, Ameyezing™, Mel[o]stem TM , ou des mélanges de ceux-ci. Parmi les extraits de plantes (sous la forme d’extraits classiques ou préparés par une méthode in vitro) pouvant être utilisés comme actifs additionnels, on peut mentionner, en outre et en particulier, les extraits de lierre, par exemple de lierre grimpant (Hedera helix), de Bupleurum chinensis, de Bupleurum falcatum, d’arnica (Arnica montana L.), de romarin (Rosmarinus officinalis N.), de souci (Calendula officinalis), de sauge (Salvia officinalis L.), de ginseng (Panax ginseng), de ginko biloba, de millepertuis (Hyperycum perforatum), de fragon (Ruscus aculeatus L.), d’ulmaire (Filipendula ulmaria L.), d’orthosiphon (Orthosiphon stamincus Benth.), d’artichaut (Cynara scolymus), d’algues (Fucus vesiculosus), de bouleau (Betula alba), de thé vert, de noix de cola (Cola nipida), de marronniers d’Inde, de bambou, Centella asiatica, de bruyère, fucus, saule, piloselle, les extraits d’escine, les extraits de cangzhu, les extraits de crysanthellum indicum, de plantes du genre Armeniacea, Atractylodis platicodon, Sinnomenum, pharbitidis, Flemingia, de Coleus comme C. forskohlii, C. blumei, C. esquirolii, C. scutellaroides, C. xanthantus et C. barbatus, comme un extrait de racines de Coleus barbatus, des extraits de Ballote, Guioa, Davallia, Terminalia, Barringtonia, Trema, Antirobia, Cecropia, Argania, Dioscoreae comme Dioscorea opposita ou mexicain, des extraits de Ammi visnaga, de Siegesbeckia, en particulier Siegesbeckia orientalis, des extraits végétaux de la familles des Ericaceae, en particulier des extraits de myrtilles (Vaccinium angustifollium) de Arctostaphylos uva ursi, Aloe vera, de plantes contenant des stérols (notamment des phytostérols), de Manjistha (extrait de plantes du genre Rubia, en particulier Rubia cordifolia), de Guggal (extrait de plantes du genre Commiphora, en particulier Commiphora mukul), un extrait de kola, camomille, trèfle violet, de Piper methysticum (Kava Kava de Sederma), de Bacopa monieri (Bacocalmine™, Sederma) et de fouet de mer, de Glycyrrhiza glabra, de mûrier, de melaleuca (arbre à thé), de Larrea divaricata, de Rabdosia rubescens, de Euglena gracilis, de Fibraurea recisa hirudinea, de Chaparral sorghum, de fleur de tournesol, d’Enantia chlorantha, de Mitracarpe du genre Spermacocea, de Buchu barosma, de Lawsonia inermis L., d’Adiantium capillus-veneris L., de Chelidonium majus, de Luffa cylindrica, de « Japanese Mandarin » (Citrus reticulata blanco var. unshiu), de Camelia sinensis, de Imperata cylindrical, de Glaucium flavum, de Cupressus sempervirens, de Polygonatum multiflorum, de Loveyly hemsleya, de Sambucus nigra, de Phaseolus lunatus, de Centaurium, de Macrocystis pyrifera, de Turnera diffusa, de Anemarrhena asphodeloides, de Portulaca pilosa, d’Humulus lupulus, de café Arabica, d’Ilex paraguariensis, de Globularia cordifolia, d’Oxydendron arboreum, d’Albizzia julibrissin, de Zingiber zerumbet smith, d’Astragalus membranaceus, d’Atractylodes macrocephalae, de Plantago lanceolata, de Leontopodium alpinum (ou eldelweiss), de Mirabilis jalapa, d’Apium graveolens, de Marrubium vulgare, Buddleja davidii Franch ou d’orchidées. La suspension et/ou la composition selon l'invention peut être appliqués localement sur les zones ciblées. À titre d’exemple, pour un traitement cosmétique du visage, la Directive Européenne sur les Cosmétiques a fixé une quantité standard d’application d’une crème de 2,72 mg/cm 2 /jour/personne et pour une lotion pour le corps de 0,5 mg/cm2/jour/personne. Selon d’autres particularités, le procédé de traitement cosmétique selon l’invention peut être associé avec un ou plusieurs autres procédés de traitement visant la peau, comme par exemple les traitements par luminothérapie, par la chaleur ou par aromathérapie. Selon l’invention, il est possible de proposer des dispositifs à plusieurs compartiments ou kits destinés à la mise en œuvre du procédé décrit ci-dessus, et qui pourrait comprendre, à titre d’exemple, et sans que ce soit limitatif, dans un premier compartiment une suspension selon l’invention, et dans un second compartiment un actif complémentaire, les compositions contenues dans lesdits premier et second compartiments étant ici considérées comme compositions de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps notamment dans l’un des traitements définis ci-dessus. De préférence, selon l’invention, l’actif additionnel est choisi parmi les composés de la vitamine B3, dont la niacinamide, le tocophérol, l’hexamidine, l’acide α-lipoïque, le resvératrol ou la DHEA, l’acide hyaluronique, le rétinol, qui sont des actifs très couramment utilisés dans les compositions topiques cosmétiques ou dermo-pharmaceutiques. Selon un cinquième objet , la présente invention propose l’utilisation de particules selon l’invention telles que définies selon le premier objet, ou d’une suspension selon l’invention telle que définie ci-dessus selon le troisième objet, ou d’une composition selon l’invention telle que définie selon le quatrième objet, pour un traitement cosmétique non-thérapeutique de la peau et/ou de ses phanères, par voie orale ou topique. La présente invention couvre ainsi une méthode de traitement cosmétique non-thérapeutique pour l’embellissement ou l'amélioration de l'apparence et de l'état général de la peau et/ou des phanères et en traiter les imperfections, chez un sujet qui en a besoin d'une quantité efficace de la suspension selon l’invention ou d'une composition la comprenant, dans un excipient physiologiquement acceptable. La quantité « efficace » selon l'invention, c'est-à-dire son dosage dans la composition dépend de la destination de la composition. Elle dépend de divers facteurs, comme l'âge, l'état du patient, la gravité du désordre. Une quantité efficace signifie une quantité non toxique suffisante pour obtenir l'effet désiré. Ces traitements purement cosmétiques peuvent être les mêmes traitements que ceux préconisés pour les peptides déjà commercialisés, ou des traitements nouveaux mis en évidence. Ces traitements comprennent notamment tout type de traitement anti-âge, pour prévenir ou traiter les effets du photo-vieillissement, notamment les rides et les ridules, les tâches disgracieuses, les signes de fatigue cutanée comme les cernes et les poches, les traitements amincissants, un traitement du cuir chevelu et/ou capillaire. Selon un sixième objet , la présente invention propose des particules selon l’invention selon le premier objet, une suspension selon l’invention telle que définie ci-dessus selon le troisième objet, ou une composition selon l’invention telle que définie selon le quatrième objet, pour un traitement thérapeutique, de préférence topique. Un tel traitement peut être par exemple un traitement topique anti-inflammatoire. Selon un septième objet , la présente invention propose l’utilisation de particules selon l’invention selon le premier objet, d’une suspension selon l’invention telle que définie ci-dessus selon le troisième objet, en tant qu’ingrédient actif, pour la fabrication d’une composition physiologiquement acceptable adaptée au traitement de la peau et/ou de ses phanères, par voie orale ou topique. Description détaillée La présente invention sera mieux comprise à la lumière de la description détaillée d’exemples de réalisation et des études décrits ci-dessous. - La illustre schématiquement la morphologie des particules selon l’invention ; - La est un graphe d’analyse Calorimétrique Différentielle à Balayage (DSC) du Pal-KTTKS encapsulé selon l’invention ; - La est un graphe de la cinétique de digestion par la trypsine d’une suspension de Pal-KTTKS encapsulé selon l’invention ; - La est une image obtenue par microscopie électronique en transmission (MET) d’une suspension de Pal-KTTKS encapsulé selon l’invention ; - La est une image obtenue par microscopie à force atomique (AFM) d’une suspension de Pal-KTTKS encapsulé selon l’invention ; - La est une image obtenue par microscopie électronique en transmission (MET) d’une suspension de Pal-GHK encapsulé selon l’invention ; - La est un graphe illustrant le taux de relargage de Pal-GHK encapsulé à 100 ppm en fonction du temps par rapport à celui du Pal-GHK libre ; et - La est un graphe illustrant le taux de relargage de Pal-GHK encapsulé à 1000 ppm en fonction du temps par rapport à celui du Pal-GHK libre. A- Préparation de suspensions de capsules selon le procédé de l’invention Matières premières (tous les % en poids sont exprimés par rapport au poids total du mélange formé par les différentes phases) : Cire : Cétyl Palmitate, par exemple le CRODAMOL® CP (Croda). Huile : mélange d’esters d’acides gras en C8/C10, par exemple le CRODAMOL® GTCC (Croda). Tensio-actif : TA1 : Lauryl Glucoside, par exemple le PLANTACARE® 1200 UP (BASF) ; Peptides : purs sous forme de poudres di-, tri-, tetra-, penta, hexa-peptides, éventuellement acylés côté N-terminal, notamment Palmitoylé (Pal) ou avec un biotinyl en dérivatisation côté N-terminal. Optionnellement : un second tensio-actif TA2, qui est ici la lécithine hydrogénée, par exemple le P75-3 TM (LIPOID). Optionnellement : un co-solvant pour le peptide, comme de la glycérine ou du sorbitol. Optionnellement : ajoutés dans l’une des phases A à C (voir le tableau ci-dessous) ou via des phases supplémentaires : Ajusteur de pH : par exemple de l’acide citrique en quantité adaptée pour avoir un pH de 5 à 6 ; Agent bactériostatique : 1 à 6%, par exemple du 1,2-octanediol et/ou du propanediol ; Antioxydants : 0,01 à 1%, par exemple du tocophérol. Le tableau 1 suivant donne des exemples de formulation selon l’invention et à la suite du tableau se trouve le mode opératoire pour former une suspension de capsules selon l’invention. Les valeurs correspondent à des % en poids par rapport au poids total de la formule. Pal-PP Pal-GHK Biot-GHK Pal-KMO 2 K Pal-GQPR Pal-KTFK Pal-KTTKS Pal-VGVAPG Phase A : Cire 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 Huile 2,5 / / / 4,5 4,5 4,5 / TA1 2,5 / 2,5 2,5 / 2,5 2,5 / Phase B : Huile 7,5 7,5 7,5 7,5 3 3 3 7,5 TA2 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Phase C : Eau Qsp 100 Qsp 100 Qsp 100 Qsp 100 Qsp 100 Qsp 100 Qsp 100 Qsp 100 Peptide 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,024 TA1 / 2,5 2,5 / 2,5 / / 2,5 Co-solvant / 10 / / 10 / / / Ajusteur de pH 0,05 0,05 0,03 0,05 0,07 0,01 0,01 0,24 Mode opératoire : Étape 1 : préparation en parallèle des phases (A), (B) et (C) ; chauffage le cas échéant à une température adaptée pour dissoudre les matières premières solides pour rendre les phases sensiblement liquides et homogènes. Le TA1 (ici le Lauryl glycoside) est soit ajouté à la phase (A), soit à la phase (C), selon la solubilité du peptide. La phase (A) contenant la cire peut contenir une partie de l’huile de la phase (B) afin d’aider la solubilisation du peptide si nécessaire. Le co-solvant lorsqu’il est présent est ajouté dans la phase aqueuse. Étape 2 : mélange à chaud des trois phases (A), (B) et (C), à une température à laquelle les trois phases demeurent sensiblement liquide et homogène. Étape 3 : formation à chaud d’une émulsion. Étape 4 : Réduction de la taille des particules par homogénéisation sous haute pression à chaud (3 cycles à 500 bar). Étape 5 : refroidissement à température ambiante de manière à former la suspension de particules submicroniques selon l’invention. B- Caractérisation des suspensions obtenues 1- Méthodes utilisées 1.1- Caractérisation macroscopique : Pour chaque suspension, sont estimées visuellement à travers un flacon transparent incolore sans aucun instrument, la présence ou l’absence d’aspects hétérogènes, de séparation de phases ou de précipité, et la couleur. La viscosité est également estimée visuellement en comparaison avec l’eau. 1.2- pH : Le pH a été mesuré directement dans la formulation (sans dilution) en utilisant un potentiomètre calibré (pH 4,0 et 7,0). 1.3- Taille des particules : La technique de diffraction laser (Mastersizer 3000 TM , Malvern). La suspension est directement ajoutée dans l'unité de dispersion humide contenant de l'eau jusqu'à obscurcissement dans la plage de 2 à 8%. L’indice de réfraction utilisé est de 1,456 correspondant à l’indice de la cire, c’est-à-dire du cétyl palmitate. Les résultats sont exprimés en D50 correspondant aux diamètres des particules aux 50 e centile de la courbe de distribution granulométrique, représentatif de la taille moyenne des particules. Polydispersité : la courbe de distribution montre également l’homogénéité de la taille des particules grâce au calcul de l’indice (ou étendue) : (D90-D10)/D50, D90 et D10 correspondant respectivement aux diamètres des particules aux 90e centile et 10 e centile de la courbe de distribution granulométrique. Une étendue inférieure à 2 est considérée comme une distribution étroite, décrivant une homogénéité de la taille des particules. 1.4- Teneur en actif peptidique encapsulé : Elle est quantifiée à l'aide d'une méthode de chromatographie HPLC, avec une colonne, une phase mobile et une détection appropriées à chaque actif peptidique. Une courbe d’étalonnage externe est réalisée. Chaque suspension est traitée par une extraction liquide/liquide d’un mélange composé d’isopropanol, d’un tampon à pH=2-2,5 et d’un solvant organique (acétonitrile ou méthanol) en fonction du peptide à doser. Pour les peptides Pal-KTTKS, Pal-GHK, Pal-GQPR et Pal-VGVAPG, la quantification est par exemple réalisée par une méthode HPLC à 35°C avec une colonne HPLC Waters Symmetry TM C18 5 µm 4,6x150 mm, une phase mobile composée d’un éluant eau/acide orthosphorique/triéthylamine et acétonitrile 99,8/0,1/0,1 v/v/v. La détection est réalisée à 210 nm. Pour le peptide Pal-PP, l’analyse est par exemple réalisée à 40°C avec une colonne Macherey Nagel TM EC 125/4 NUCLEODUR 100-5 C8 ec, une phase mobile composée d’un éluant eau/acide orthosphorique/triéthylamine et acétonitrile 99,8/0,1/0,1 v/v/v. La détection est réalisée à 210 nm. Pour le peptide Biot-GHK, l’analyse est réalisée à 40°C avec une colonne Macherey Nagel TM CC 125/4 Lichrospher 100 RP 18 ec 5 µm, une phase mobile composée d’un tampon dihydrogenophosphate de potassium à 25 mM, pH=2, d’un appariteur d’ions l’acide hexanesulfonique à 0,01% m/v dans l’acétonitrile. La détection est réalisée à 210 nm. La précision et la répétabilité des méthodes pour doser les peptides permet un recouvrement supérieur à 90%. 1.5- Potentiel Zêta et taille des particules par diffusion dynamique de la lumière (DLS) : Le potentiel Zêta est mesuré à l'aide d'un équipement Brookhaven PALS TM sur des échantillons de suspension de peptides encapsulés ou placebo dilués 5000 fois dans de l'eau. Les échantillons ont été stockés à TA avant leur analyse. Le potentiel Zêta (ou potentiel électrocinétique Zêta) représente la différence de potentiel entre la surface de la particule, recouverte d’ions opposés et solidement fixés, et le point de neutralité. Il constitue un bon indicateur des interactions entre particules et donc de la stabilité des colloïdes. Un potentiel Zêta négatif indique une bonne « répulsion » entre les particules de la suspension empêchant l’agglomération des particules. 2- Résultats Les suspensions obtenues selon le procédé de l’invention sont homogènes, sans séparation de phases visible, de couleur laiteuse blanche et sans aucune hétérogénéité visible. Leur viscosité est faible. Les résultats sont donnés dans le tableau 2 ci-dessous. Pal-PP Pal-GHK Biot-GHK Pal-KMO 2 K Pal-GQPR Pal-KTFK Pal-KTTKS Pal-VGVAPG pH 8,43 5,25 4,87 5,78 5,98 4,92 5,26 5,6 D50 (µm) / 0,239 0,316 0,261 0,229 0,343 0,254 0,304 Indice de Polydispersité / 1,31 1,55 1,27 1,33 1,15 1,29 0,27 Dosage 100 ppm 105 ppm 107 ppm 78 ppm 96 ppm 61 ppm 100 ppm 260 ppm Le potentiel zêta a été mesuré négatif sur une suspension de Pal-GHK encapsulé. Les résultats présentés ci-dessus montrent qu’en utilisant des formulations similaires dans le cadre de la présente invention, il a été possible d'encapsuler différents peptides, en faisant varier la composition, le nombre et les séquences d'acides aminés. Dans tous les cas, les formulations ont été obtenues avec la granulométrie, la polydispersité et le taux d’encapsulation souhaités, et ont été approuvées dans l'analyse du jour 0. Des échantillons ont ensuite été produits pour être étudiés pendant la stabilité à température ambiante (TA) et à 40°C. C- Preuve de l’encapsulation et temps de demi-vie : digestion par la trypsine 1- Principe et protocole : L’étude a été réalisée sur une suspension de Pal-KTTKS encapsulé selon l’invention en utilisant la trypsine qui est une enzyme qui hydrolyse un peptide dont la séquence contient l’acide aminé lysine. Le peptide est mis en présence de la trypsine et on mesure la quantité restante de peptide, c’est-à-dire non hydrolysé par la trypsine, en fonction du temps. Seul le peptide libéré avec le temps de la capsule est susceptible d’être hydrolysé. A T0, les mesures vont permettre de confirmer que le peptide est bien encapsulé. La cinétique va ensuite permettre de déterminer le temps de demi-vie, qui constitue un indicateur de l’accessibilité du peptide à l’enzyme, donc un indicateur de la protection du peptide par la capsule. Deux solutions sont comparées : une contenant le peptide encapsulé (100 ppm) et l’autre le peptide libre (c’est-à-dire non encapsulé) à 100 ppm également. On ajoute une solution tampon acétate à pH=5 contenant 0,003% de trypsine. Les échantillons sont chauffés à 25°C. La réaction enzymatique est arrêtée pour effectuer les mesures en ajoutant de l’alcool isopropylique. La quantification du peptide est réalisée par HPLC selon la méthode décrite au paragraphe B 1-4 ci-dessus. 2- Résultats : La est un graphe illustrant la teneur en Pal-KTTKS (%) en fonction du temps (min) à 25°C. Sur cette figure, on voit que la teneur en Pal-KTTKS du Pal-KTTKS encapsulé est réduite de 50% en 1045 minutes tandis que pour le Pal-KTTKS libre la teneur décroit de 50% en 60 minutes. On peut en conclure que le Pal-KTTKS est effectivement protégé dans les capsules, puisqu’il ne suit pas la même courbe que le Pal-KTTKS libre, non encapsulé. Le suivi de l’hydrolyse est réalisé dans les conditions d’analyse chromatographiques décrites au paragraphe B 1-4 ci-dessus. Sur le chromatogramme on voit au départ un pic chromatographique de Pal-KTTKS à 10,5 min, puis au fur et à mesure de la dégradation enzymatique, on voit ce pic se réduire et apparaître deux nouveaux pics correspondants au Pal-KTTK à 10,26 min et au Pal-K à 13 min. Les valeurs de demi-vie T1/2 (soit perte de 50% de la teneur initiale) sont données dans le tableau 3 suivant : T1/2 (min) d’après le graphe de la figure 3 Pal-KTTKS encapsulé 1045 Pal-KTTKS libre 60 Ces résultats montrent une demi-vie du Pal-KTTKS encapsulé plus de quinze fois supérieure à celle du Pal-KTTKS libre. Une demi-vie plus longue va conférer plus de stabilité au peptide dans la peau parce sa dégradation au contact des enzymes de la peau sera plus lente. Une plus grande quantité de peptide intact pourra être véhiculée jusqu’au site d’activité. D- Efficacité de l’encapsulation démontrée par une analyse par filtration à flux tangentiel 1- Principe et protocole : La filtration à flux tangentiel, également appelée à flux croisés, permet de séparer des particules en suspension en faisant passer la suspension le long de la surface d'une membrane. La membrane de filtration Sartorius Vivaflow TM 50 R, de seuil de coupure 100 kDa MWCO permet, d’une part le passage du peptide libre à travers la membrane, et d’autre part la rétention des capsules. La phase liquide traverse par perméation la membrane en raison d’une différence de pression à travers la membrane. Après la filtration, on récupère un rétentat (phase n’ayant pas traversé, contenant les particules) et un filtrat (phase aqueuse ayant traversé). Après la filtration croisée, le peptide libre (non encapsulé) se retrouve dans le filtrat tandis que le peptide encapsulé ne peut pas traverser la membrane et se retrouve dans le rétentat. Pour déterminer l’efficacité d’encapsulation, deux essais comparatifs sont réalisés : une filtration tangentielle d’une suspension de peptide selon l’invention et une solution aqueuse placebo de peptide libre à la même concentration que le peptide encapsulé. La quantité de peptide libre des différentes fractions, à savoir filtrat et rétentat (incluant les pertes dans le système) est mesurée par HPLC, selon la méthode HPLC décrite au paragraphe B 1-4 ci-dessus. 2- Résultats : Le test a été réalisé sur une suspension de Pal-KTTKS selon l’invention et sur une suspension de Pal-GHK selon l’invention. Fraction analysée Teneur relative en Pal-KTTKS (%) Teneur relative en Pal-GHK (%) Peptide Forme libre filtrat 98 95 rétentat 5 6 Peptide Forme encapsulée filtrat 7 rétentat 74 74 Les résultats, exprimés en pourcentage de la quantité mise en œuvre, montrent : Pour le Pal-KTTKS libre, - 98% du Pal-KTTKS traverse la membrane et est dosé dans le filtrat Pour le Pal-KTTKS encapsulé, - On ne retrouve pas de Pal-KTTKS dans le filtrat à la limite de détection (LOD (~ 2 ppm)), - En ajoutant la partie perdue sur le système au dosage du rétentat on obtient un rendement de plus de 74% de Pal-KTTKS véhiculé sous forme encapsulé, n’ayant pas traversé la membrane. De même, pour le Pal-GHK, les résultats montrent : Pour le Pal-GHK libre, - 95% du Pal GHK traverse la membrane et est dosé dans le filtrat. Pour le Pal GHK encapsulé, - On retrouve du Pal-GHK dans le filtrat, environ 7%, - En ajoutant la partie perdue sur le système au dosage du rétentat on obtient un rendement de plus de 74% de Pal-GHK véhiculé sous forme encapsulé, n’ayant pas traversé la membrane. Cette expérience apporte la preuve de l’efficacité de l’encapsulation, 88% du Pal-KTTKS dans la suspension selon l’invention se trouve bien à l’intérieur des capsules. E- Morphologie des particules : 1- Analyse Calorimétrique Différentielle à Balayage DSC Une analyse a été effectuée à 10°C/min de 0 à 180°C sur une suspension de Pal-KTTKS encapsulé selon l’invention. Le thermogramme est donné à la . Il montre un seul grand pic endothermique autour de 50,09°C combiné attribué au mélange de cire et de tensioactifs. Cette analyse confirme que l’on est en présence de particules cireuses, solides à température ambiante, à l’intérieur desquelles est encapsulé l’actif peptidique. 2- Analyse par microscopie électronique en transmission (MET) : Une suspension diluée à 5% dans de l'eau est appliquée sur un support et séchée pendant 1 min. L'échantillon a ensuite été coloré avec de l'acétate d'uranyle à 2% pendant 1 min. Une image d’un échantillon de suspension de Pal-KTTKS encapsulé est montré à la . On voit des particules de forme régulière, sensiblement sphériques. Le revêtement de TA1 (le Lauryl glucoside selon cet exemple) est visible autour de la sphère. La taille des particules est également compatible avec les analyses par diffraction laser présentées ci-dessus. Une image d’un échantillon de suspension de Pal-GHK encapsulé est montré à la . On voit également que les particules ont une forme régulière et qu’elles sont sensiblement sphériques. Le revêtement de TA1 est également visible autour de la sphère. La taille de particules est également compatible avec les analyses par diffraction laser présentées ci-dessus. 3- Analyse par microscopie à force atomique (AFM) L’AFM permet d'analyser une surface point par point grâce à un balayage par une sonde constituée d’une pointe fine. Il permet l’observation d’objets à très petite échelle. La montre une image réalisée par AFM d’un échantillon de suspension de Pal-KTTKS encapsulé selon l’invention (à 100 ppm). Sur l’image on voit que les particules ont été éclatées par la sonde montrant qu’elles sont solides mais restent souples et déformables. La structure des particules de type enveloppe et cœur est visible. F- Études de stabilité Pour ces études, les formulations de peptides encapsulés ont été stockées dans des flacons en polyéthylène PEHD à la température de l’étude (Température ambiante et 40°C). A chaque temps d'analyse, un nouveau flacon de 30 g est ouvert pour la première fois. Tous les échantillons sont manipulés sous un éclairage de laboratoire régulier et dans des conditions d'air normales. Aucun gaz inerte n’est utilisé pour remplir les flacons ou manipuler les échantillons. 1- Stabilité à température ambiante Les peptides encapsulés suivants ont été suivis : Pal-KTTKS, Pal-GHK, Pal-GQPR, Pal-KTFK, Pal-KMO 2 K, Pal-VGVAPG et Pal-PP. 1.1- Résultats pour le Pal-KTTKS encapsulé : Analyse Temps 0 1 mois 3 mois 6 mois 12 mois pH 5,26 5,42 5,41 5,41 5,98 D50 (µm) 0,254 0,263 0,280 0,292 0,276 Dosage (ppm) 100 89 81 85 89 1.2- Résultats pour le Pal-GHK encapsulé : Analyse Temps 0 1 mois 3 mois pH 5,55 5,62 5,63 D50 (µm) 0,298 0,385 0,424 Dosage ppm 105 107 72 1.3- Résultats pour le Pal-GQPR encapsulé Analyse Temps 0 1 mois 3 mois pH 5,98 5,92 6,21 D50 (µm) 0,229 0,262 0,287 Dosage (ppm) 112 106 104 1.4- Résultats pour le Pal-KTFK encapsulé Analyse Temps 0 1 mois 3 mois 6 mois pH 4,92 4,95 5,09 4,96 D50 (µm) 0,343 0,283 0,366 0,370 Dosage (ppm) 61 77 58 75 1.5- Résultats pour le Pal-KMO2K encapsulé Analyse Temps 0 2 mois pH 5,65 5,59 D50 (µm) 0,263 0,275 Dosage (ppm) 75,7 78 1.6- Résultats pour le Pal-VGVAPG encapsulé Analyse Temps 0 3 mois pH 5,6 5,9 D50 (µm) 0,304 0,295 Dosage (ppm) 240 238 1.7- Résultats pour le Pal-PP encapsulé Analyse Temps 0 1 mois 2 mois pH 8,43 8,22 / D50 (µm) / / / Dosage (ppm) 100 106 102 L’ensemble de ces résultats montrent une bonne stabilité à température ambiante de la suspension selon l’invention, le pH, la taille moyenne des capsules, leur polydispersité ainsi que leur teneur en peptide encapsulé change légèrement mais dans des limites acceptables. Il n’y a pas d’indication de dégradation ou de déstabilisation des capsules. Pour le Pal-KTTKS une stabilité jusqu’à 1 an à température ambiante a été observée. La formule est stable, capable de maintenir la taille des capsules et la quantité de peptide encapsulé. Pour comparaison, le Matrixyl® renfermant le Pal-KTTKS non encapsulé doit être stocké à environ 5°C. 2- Stabilité accélérée L’étude est réalisée à 40°C. A cette température, la dégradation est accélérée. Il existe une corrélation avec une dégradation à température ambiante, 90 jours à 40°C équivalant habituellement à 1 an à température ambiante. Cette étude constitue donc un bon indicateur de la stabilité des suspensions de peptides encapsulés selon l’invention. Les peptides encapsulés suivants ont été suivis : Pal-KTTKS, Pal-GHK, Pal-GQPR et Pal-KTFK. 2.1- Résultats pour le Pal-KTTKS encapsulé Analyse Temps et conditions 0 30 jours à 40°C 90 jours à 40°C pH 5,26 5,43 5,42 D50 (µm) 0,254 0,268 0,279 Dosage (ppm) 100 100 90 2.2- Résultats pour le Pal-GHK encapsulé Analyse Temps et conditions 0 30 jours à 40°C 90 jours à 40°C pH 5,25 5,21 5,24 D50 (µm) 0,239 0,237 0,245 Dosage (ppm) 105 109 72 2.3- Résultats pour le Pal-GQPR encapsulé Analyse Temps et conditions 0 30 jours à 40°C 90 jours à 40°C pH 5,98 6,14 6,00 D50 (µm) 0,229 0,25 0,283 Dosage (ppm) 112 112 92 2.4- Résultats pour le Pal-KTFK encapsulé Analyse Temps et conditions 0 90 jours à 40°C pH 4,92 4,97 D50 (µm) 0,343 0,366 Dosage (ppm) 61 76 2.5- Résultats pour le Pal-PP encapsulé Analyse Temps et conditions 0 60 jours à 40°C Dosage (ppm) 100 102 L’ensemble de ces résultats montrent que les peptides encapsulés, même de différentes séquences peptidiques, sont stables à température ambiante au moins 3 mois, et pour le Pal-KTTKS jusqu’à 1 an, et au moins 3 mois en stabilité accélérée à 40°C. G- Profil de relargage Le mécanisme de relargage par une combinaison de diffusion et d’érosion a été étudié. La diffusion à travers la cire des capsules se produit naturellement entre des zones de forte et de faibles concentrations. Lorsque l’actif peptidique encapsulé est appliqué sur la peau, un gradient de concentration se forme à partir duquel le processus de diffusion débute. Pour démontrer le processus de diffusion, un échantillon de Pal-GHK encapsulé selon l’invention à 100 et 1000 ppm est placé dans une poche de dialyse fermée avec des pinces. La poche de dialyse a une taille de pores plus petite que celle de la taille des capsules, les capsules étant de ce fait retenues dans la poche. La poche est placée dans un milieu de contrôle (eau acidifiée avec 0,066% d’acide citrique avec 3% de tween 80, et 30% EtOH ont été ajoutés à cette solution) et agitée à température constante. Cette agitation simule l'usure générale et l’érosion provoquant le relargage du contenu encapsulé passant ensuite à travers les pores de la poche de dialyse dans le milieu de contrôle. Des échantillons de milieu sont prélevés au cours du temps et analysés par HPLC pour confirmer la présence et le taux de Pal-GHK libéré. Ce test démontre l’aptitude des particules selon l’invention à délivrer l’actif peptidique encapsulé dans la peau sur une période de temps prolongée. L’érosion se produit lors de l'application sur la peau ou ses annexes lorsque la couche externe des capsules commence à se dégrader entraînant la libération de l’actif peptidique. La diffusion et l'érosion se produiront simultanément, ce qui accélère le relargage de l’actif. Le taux de diffusion finit par diminuer à mesure que le gradient de concentration diminue, puis l’actif peptidique ne sera libéré que par érosion. Les figures 8 et 9 montrent respectivement les profils de relargage dans le temps du Pal-GHK à 100 et 1000 ppm comparé au peptide libre. Comme on le voit sur ces figures, le Pal-GHK contenu dans la capsule est relargué à une vitesse plus faible que le peptide libre (non-encapsulé). Cela permet de conclure que le relargage est mieux contrôlé dans le temps lorsque le peptide est encapsulé selon l’invention par rapport au peptide libre non-encapsulé, démontrant ainsi le bénéfice de l’encapsulation selon l’invention et l’habilité à délivrer en continu un bénéfice lié à l’activité biologique de l’actif peptidique. La montre la relargage du Pal GHK encapsulé sans et avec le deuxième tensioactif, comme exemple, la lécithine hydrogénée. La figure montre que l’addition du deuxième tensioactif ne change pas le profil et est préférée pour la formule pour la stabilité des particules. H- Études comparatives 1- Tensio-actif TA1 de type alkylglucoside d’au moins un alcool gras saturé en C10-C16 : Comparaison lauryl glucoside et décyl glucoside (toutes choses étant égales par ailleurs) Pal-KTTKS Pal-GHK Formation d’une suspension à T0 de particules submicroniques (D50 Stabilité dans le temps à TA Formation d’une suspension à T0 de particules submicroniques Stabilité dans le temps à TA Lauryl glucoside Oui pH = 5,26 D50(µm) = 0,254 Peptide encapsulé = 100 ppm Oui (12 mois) pH = 5,98 D50(µm) = 0,276 Peptide encapsulé = 89 ppm Oui pH = 5,20 D50(µm) = 0,250 Peptide encapsulé = 77 ppm Oui (3 mois) pH = 6,11 D50(µm) = 0,243 Peptide encapsulé = 100 ppm Décyl glucoside Oui pH = 4,87 D50(µm) = 0,325 Peptide encapsulé = 69 ppm Oui (3 mois) pH = 4,94 D50(µm) = 0,363 Peptide encapsulé = 83 ppm Oui pH = 4,98 D50(µm) = 0,274 Peptide encapsulé = 91,5 ppm Oui (3 mois) pH = 5,08 D50(µm) = 0,319 Peptide encapsulé = 78 ppm Les deux tensioactifs permettent également de bien d’obtenir une suspension de particules acceptables en termes de taille de particules (D50 2- Tensio-actif TA1 de type ester de polyglycérol d’acide gras saturé en C10-C16 et de type Polysorbate éthoxylé : résultats comparés entre le lauryl glucoside, un mélange de polyglyceryl-4 laurate/sébacate et de polyglycéryl-6 caprylate/caprate » (Natragem S140 de la société Croda) et le Tween 80 (Polysorbate 80) (toutes choses étant égales par ailleurs). Pal-KTTKS Formation d’une suspension homogène à T0 de particules submicroniques (D50 Lauryl glucoside Oui pH = 5,26 D50(µm) = 0,254 Peptide encapsulé = 100 ppm Natragem S140 (1,75% par rapport au poids total de la formule) Oui pH = 4,12 D50(µm) = 0,317 Peptide encapsulé = 110 ppm Tween 80 (1,75% par rapport au poids total de la formule) pH = 5,03 D50(µm) = 0,259 Peptide encapsulé = 99 ppm Le Natragen S140 et le Tween 80 sont des tensio-actifs appropriés selon l’invention, permettant bien d’obtenir une suspension de particules acceptables en termes de taille de particules (D50 3- Ajout du tensio-actif TA2 (dans l’exemple la lécithine hydrogénée) [Tableau 19] Essais avec le Pal-GHK TA1 HLB>10 TA2 Lipoid P75-3 Formation d’une suspension homogène, stable, sans déphasage, sans particules visibles, de particules submicroniques à T0 Stabilité dans le temps à 3 mois à TA Stabilité dans le temps à 3 mois à 40°C (équivalent à 12 mois à TA) X Oui pH = 4,93 D50(µm) = 0,264 Peptide encapsulé = 74 ppm Oui : pH = 4,93 D50(µm) = 0,353 Peptide encapsulé = 100 ppm Non : Déphasage pH = 5 D50(µm) = 5,0 Peptide encapsulé = pas de dosage possible X X Oui pH = 5,29 D50(µm) = 0,239 Peptide encapsulé = 74 ppm Oui pH = 6,06 D50(µm) = 0,247 Peptide encapsulé = 101 ppm Oui pH = 5,24 D50(µm) = 0,245 Peptide encapsulé = 71 ppm L’ajout du deuxième tensioactif ayant une HLB 4- Teneur en actif peptidique [Tableau 20] Essai avec le Pal-GHK Formation d’une suspension à T0 de particules submicroniques Stabilité dans le temps à TA, à 1 mois 100 ppm Oui D50(µm) = 0,318 Oui D50 µm) = 0,382 500 ppm Oui D50(µm) = 0,324 Oui D50(µm) = 0,341 1000 ppm Oui D50(µm) = 0,448 Oui D50µm) = 0,452 5- Choix de la cire [Tableau 21] Essai avec le Pal-KTTKS Formation d’une suspension à T0 de particules submicroniques Cetyl Palmitate Oui pH = 5,15 D50(µm) = 0,27 Esters de triglycérides d’acides gras en C18-C36 (Syncrowax®) Oui pH = 5,61 D50(µm) = 0,392 Les deux types de cires sont adaptés selon l’invention. Les cires de type cétyl palmitate sont préférées car elles permettent de réduire la polydispersité. 6- Quantité de cire [Tableau 22] Essai avec le Pal-KTTKS Formation d’une suspension à T0 de particules submicroniques Stabilité dans le temps à TA (6 mois) 2,5% de cire Oui pH 5,26 D50(µm) = 0,254 Oui pH 5,41 D50(µm) = 0,292 5% de cire Oui pH 5,45 D50(µm) = 0,307 Oui pH 5,74 D50(µm) = 0,342 7- Ajout d’un co-solvant [Tableau 23] Essai avec le Pal-GHK Formation d’une suspension à T0 de particules submicroniques Stabilité dans le temps 1 mois Sans glycérine Oui pH 5,25 D50(µm) = 0,239 Oui pH 6,11 D50(µm) = 0,243 10% glycérine Oui pH 4,88 D50(µm) = 0,232 Oui pH 4,90 D50(µm) = 0,276 8- Type d’huile [Tableau 24] Essai avec le Pal-GHK Formation d’une suspension à T0 de particules submicroniques Triglycérides caprylique/caprique Oui pH = 4,73 D50(µm) = 0,290 dosage = 99 ppm Oléate d’éthyle Oui pH = 6,08 D50(µm) = 0,300 dosage 119 ppm Triisostéarine (triglycéride de l’acide isostéarique) Oui pH 6,01 D50(µm) = 0,373 dosage 103 ppm I- Exemple d’encapsulation d’un peptide selon l’invention et d’adsorption d’un second peptide A la suspension obtenue de particules de Pal-KTTKS encapsulé (obtenue à partir de la formule décrite dans le Tableau 25 ci-dessus contenant 100 ppm de Pal-KTTKS), donc une fois refroidie à température ambiante, on ajoute 100 ppm d’un second peptide, le Pal-KTFK, pré-dissous dans l´eau et on met le mélange sous agitation. On obtient alors une suspension de particules à l’extérieur desquelles se trouve adsorbé le Pal-KTFK (test de relargage présenté ci-dessous). Le dosage des deux peptides est donné dans le tableau ci-après. [Tableau 25] Pal-KTTKS encapsulé et Pal-KTFK adsorbé Analyse Peptide 3 mois à 40°C Dosage (ppm) Pal- KTTKS 100 Pal- KTFK 78 La même expérience de filtration tangentielle que celle décrite au paragraphe D-1 a été menée pour montrer que le second peptide, le Pal-KTFK, est adsorbé sur les particules et ne se retrouve pas sous forme libre dans la suspension. Les résultats obtenus sont décrits dans le tableau suivant : Fraction analysée Teneur relative en Pal-KTFK (%) Pal-KTFK adsorbé Filtrat 1,2 Rétentat 82,5 Les résultats, exprimés en pourcentage de la quantité mise en œuvre, montrent que : On retrouve 1,2% de Pal-KTFK dans le filtrat ; Près de 82,0% du Pal-KTFK est donc bien adsorbé par les particules et pourra être avantageusement « véhiculé » par les particules conjointement au Pal-KTTKS encapsulé. J- Exemple d’encapsulation d’un mélange de peptides selon l’invention (co-encapsulation) Matières premières (tous les % en poids sont exprimés par rapport au poids total du mélange formé par les différentes phases) : Cire : Cétyl Palmitate, CRODAMOL® CP (Croda), Huile : mélange d’esters d’acides gras en C8/C10, le CRODAMOL® GTCC (Croda), Tensio-actif TA1 : Lauryl Glucoside (PLANTACARE® 1200 UP, BASF), Tensio-actif TA2 : Lécithine hydrogénée (P75-3, LIPOID), Mélange de peptides : Pal-GHK et Pal-GQPR sous forme pures (poudres), Co-solvant : glycérine, Ajusteur de pH : acide citrique, Le tableau 27 suivant donne le détail de la formulation. Phase A : %m/m Cire 2,5 TA1 / Phase B : Huile 7,5 TA2 0,5 Phase C : Eau Qsp 100 Peptide Pal-GHK 0,01 Peptide Pal-GQPR 0,01 TA1 2,5 Co-solvant 5 Ajusteur de pH 0,05 Mode opératoire : Étape 1 : préparation en parallèle des phases (A), (B) et (C) ; chauffage à une température adaptée pour dissoudre les matières premières solides pour rendre les phases sensiblement liquides et homogènes. Étape 2 : mélange à chaud des trois phases (A), (B) et (C), à une température à laquelle les trois phases demeurent sensiblement liquide et homogène. Étape 3 : formation à chaud d’une émulsion. Étape 4 : Réduction de la taille des particules par homogénéisation sous haute pression à chaud (3 cycles à 500 bar). Étape 5 : refroidissement à température ambiante de manière à former la suspension de capsules submicroniques selon l’invention. On obtient les résultats suivants : [Tableau 28] Co-encapsulation de Pal-GHK et de Pal-GQPR Formation d’une suspension homogène à T0 de particules submicroniques Stabilité dans le temps, 1 mois à TA Oui pH 5,58 D50(µm) = 0,268 Pal-GHK dosé à 83 ppm Pal-GQPR dosé à 79 ppm Oui pH 5,65 D50(µm) = 0,321 Pal-GHK dosé à 78 ppm Pal-GQPR dosé à 79 ppm Ces résultats montrent que le procédé selon l’invention permet d’encapsuler de manière stable dans le temps un mélange de deux peptides. K- Exemples de formulations de produits finis Diverses formulations peuvent être élaborées, comprenant à titre d’ingrédient actif un pourcentage en poids adapté d’une suspension selon l’invention encapsulant un actif peptidique, comme préparée selon les exemples décrits ci-dessus. Ces formulations peuvent contenir des ingrédients actifs additionnels, ces derniers venant le cas échéant en soutien et/ou en complément de l'activité de l'ingrédient actif selon l'invention. Ces ingrédients peuvent être de toute catégorie selon leur(s) fonction(s), le lieu d'application (corps, visage, cou, buste, mains, cuir chevelu, cheveux, poils, etc.), l'effet final recherché et le consommateur ciblé, par exemple anti-âge, hydratant, raffermissant, anti-rougeurs, anti-vergetures, écran solaire, pigmentant, etc. Exemple de formulation 1 : Forme crème Matières premières Nom INCI Ingrédient (% p/p) Phase A H 2 O Water Qsp 100 Carbopol Ultrez 10 TM Carbomer 0,30 Phase B Brij S2-SS-(RB) TM Steareth-2 0,40 Brij S10-SO-(RB) TM Steareth-10 1,20 Crodafos CES-PA-(RB) TM Cetearyl Alcohol (and) Dicetyl Phosphate (and) Ceteth-10 Phosphate 4,00 Crodacol CS90-PA-(RB) TM Cetearyl Alcohol 1,50 Crodamol AB-LQ-(RB) TM C12-15 Alkyl Benzoate 1,50 Crodamol OSU-LQ-(JP) TM Diethylhexyl Succinate 7,00 Phase C Glycérine Glycerin 2,50 Octanediol Caprylyl Glycol 0,50 Phase D Phénoxyéthanol Phenoxyethanol qs Phase E Sorbate de potassium Potassium Sorbate qs Phase F H 2 O Water 5,00 NaOH 30 % Sodium Hydroxide 0,75 Phase G Suspension selon l’invention - 3,00 Mode opératoire : Faire gonfler la phase A sans agitation pendant 30 min et la mettre à chauffer à 75°C au bain-marie. Faire chauffer la phase B à 75°C au bain-marie en mélangeant bien. Faire fondre la phase C et mélanger. Mélanger la phase D dans la phase C, préalablement refroidie. Verser la phase C+D dans la phase A, sous agitation mélangeur à rotor stator v=500 t/min. Bien homogénéiser. Rajouter la phase B dans la phase précédente, sous agitation mélangeur à rotor stator v=1000 t/min. Rajouter la phase E extemporanément, dans la phase précédente sous agitation mélangeur à rotor stator v=1000 t/min. Bien homogénéiser. Rajouter la phase F, bien homogénéiser. En dessous de 40°C, rajouter la phase G, bien homogénéiser. Exemples d'ingrédients pouvant être rajoutés à cette formulation (commercialisés par SEDERMA) : un ingrédient hydratant comme OptimHyal® et/ou un ingrédient protégeant des effets néfastes de la lumière bleue comme Synchrolife®. Exemple de formulation 2 : Forme shampoing Matières premières Nom INCI Fonction % p/p Phase A Empicol® ESB3 Sodium Laureth Sulfate Tensio-actif 20 Crodateric™ CAB 30 Aqua (and) Cocamidopropyl Betaine Tensio-actif 15 Incromine™ Oxide C Cocamidopropylamine Oxide (and) Aqua Tensio-actif 3 Crovol™ A70 PEG-60 Almond Glycerides Solubilisant 3 Phase B Eau Aqua - qsp 100 Conservateur - Conservateur qs Chlorure de sodium Sodium Chloride Ajusteur de pH 2,00 Phase C Suspension selon l’invention - Actif 3,00 Mode opératoire : Préparer les phases A et B bien homogénéisées. Verser la phase A dans la phase B sous agitation. Homogénéiser précautionneusement. Ajouter la phase C. Bien mélanger. Particule submicronique comprenant un actif peptidique constitué d’un peptide ou mélange de peptides et/ou d’un acide aminé ou mélange d’acides aminés, caractérisée en ce qu’elle est sensiblement sphérique constituée d’un cœur huileux renfermant ledit actif peptidique entouré d’une enveloppe de cire solide à température ambiante, au moins un tensio-actif non-ionique ayant une HLB sensiblement supérieure ou égale à 10 formant une couche extérieure sur ladite enveloppe de cire. Particule selon la revendication 1, comprenant un second actif peptidique adsorbé sur ladite couche extérieure. Particule selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu’elle se trouve en suspension aqueuse. Procédé d’encapsulation d’un actif peptidique constitué d’un peptide ou mélange de peptides et/ou d’un acide aminé ou mélange d’acides aminés, ledit procédé comprenant les étapes successives suivantes : - une étape de fourniture d’un mélange comprenant : - une phase aqueuse dans laquelle l’actif peptidique se trouve solubilisé optionnellement grâce à un co-solvant miscible à l’eau et/ou un ajusteur de pH, - une phase cireuse solide à température ambiante constituée essentiellement d’une ou plusieurs cires ; et - une phase huileuse liquide à température ambiante constituée essentiellement d’une ou plusieurs huiles, le mélange comprenant en outre un système d’au moins un tensio-actif non-ionique (TA1) ayant une HLB sensiblement supérieure ou égale à 10 et chaque phase étant rendue homogène et liquide le cas échéant par chauffage et/ou par un moyen mécanique et/ou physique ; et - une étape de formation à chaud d’une émulsion dudit mélange ; - une étape de réduction de la taille des particules de ladite émulsion sensiblement à une taille submicronique ; et - une étape de refroidissement de manière à former une suspension de particules lipidiques structurées submicroniques dans lesquelles se trouve encapsulé ledit actif peptidique. Particule selon l’une des revendications 1 à 3, ou procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le ratio du % en poids de cire par rapport au % en poids d’huile est compris entre 1:1 et 1:10. Particule selon l’une des revendications 1 à 3, ou 5, ou procédé selon la revendication 4 ou 5, caractérisé en ce que ledit premier tensio-actif (TA1) est choisi parmi au moins un alkylglucoside ou un alkylpolyglucoside d’au moins un alcool gras saturé en C10-C16, et/ou au moins un ester de polyglycérol d’acide gras saturé en C10-C16, et/ou au moins un polysorbate, un poloxamer et/ou un dérivé polyvinylique. Particule selon l’une des revendications 1 à 3 ou 5 ou 6, ou procédé selon l’une des revendications 4 à 6, caractérisé en ce que ledit premier tensio-actif est choisi parmi le lauryl glucoside, le décyl glucoside, le coco glucoside et leurs dérivés polyglucosidés, ou le polyglyceryl 4 à 6 d’acide laurique, sébacique, caprylique ou caprique, le polysorbate 80, ou mélange de ceux-ci. Procédé selon l’une des revendications 4 à 7, caractérisé en ce que le premier tensio-actif est ajouté à la phase aqueuse, solubilisé le cas échéant par chauffage. Particule selon l’une des revendications 1 à 3 ou 4 à 7, ou procédé selon l’une quelconque des revendications 5 à 8, caractérisé par un deuxième tensio-actif (TA2) ayant une HLB sensiblement inférieure ou égale à 6. Particule ou procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le second tensio-actif (TA2) est un phospholipide choisi parmi l’acide phosphatidique, une phosphatidylcholine ou lysophosphatidylcholine, une glycérophosphocholine, une phosphatidylsérine ou une lysophosphatidylsérine, une phosphatidyléthanolamine, un phosphatidylinositol ou une sphingomyéline. Particule ou procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le second tensio-actif est un phospholipide hydrogéné. Procédé selon l’une des revendications 5 à 11, caractérisé en ce que le second tensio-actif est ajouté à la phase cireuse, solubilisé le cas échéant par chauffage. Particule selon la revendication 1 à 3 ou 5 à 7 ou 9 à 12, ou procédé selon l’une des revendications 4 à 12, caractérisé en ce que la cire est choisie parmi le palmitate de cétyle, le tribéhénate de glycéryl, le stéarate ou le tristéarate de glycéryl ou une cire d’origine végétale ou animale. Particule selon la revendication 1 à 3 ou 5 à 6 ou 9 à 13, ou procédé selon l’une des revendications 4 à 13, caractérisé en ce que l’huile est choisie parmi les acides gras essentiellement en C8 à C18, les mono-, di- ou tri-esters d’acide(s) gras essentiellement en C8 à C18, comprenant les mono-, di- ou tri-glycérides d’acides gras, et/ou les alcools gras comprenant des chaînes carbonées en C8 à C18. Procédé selon l’une quelconque des revendications 4 à 14, caractérisé en ce que le pourcentage en poids de cire est de 1% à 15% par rapport au poids total du mélange ou de la suspension. Procédé selon la revendication 4 à 15, caractérisé en ce que le pourcentage en poids de cire est de 2% à 8% par rapport au poids total du mélange ou de la suspension. Procédé selon l’une quelconque des revendications 4 à 16, caractérisé en ce que le pourcentage en poids d’huile est de 2% à 20% par rapport au poids total du mélange ou de la suspension. Procédé selon l’une quelconque des revendications 4 à 17, caractérisé en ce que le pourcentage en poids d’huile est de 5% à 12,5% par rapport au poids total du mélange ou de la suspension. Procédé selon l’une quelconque des revendications 4 à 18, caractérisé en ce que le pourcentage en poids d’actif peptidique est compris entre 0,001% et 0,5%, par rapport au poids total du mélange ou de la suspension. Procédé selon l’une quelconque des revendications 4 à 19, caractérisé en ce le mélange comprend ou est constitué de : - 1 à 5000 ppm d’actif peptidique - 2 à 8 % en poids d’une cire ou d’un mélange de cires ; - 7,5 à 12,5 % en poids d’une huile végétale ou d’un mélange d’huiles ; - 2 à 4 % en poids de lauryl glucoside ou de décyl glucoside ; - 0,5 à 2 % en poids de phosphatidylcholine ou phosphatidylsérine hydrogénée ; - optionnellement un co-solvant, un ajusteur de pH et/ou un conservateur ; tous les pourcentages en poids étant exprimés en fonction du poids total du mélange ou de la suspension, et le complément qsp à 100% en poids étant apporté par le poids d’eau. Procédé selon l’une quelconque des revendications 4 à 20 comprenant une étape supplémentaire en fin de procédé où l’on ajoute à la suspension de particules structurées un second composé peptidique. Procédé selon l’une quelconque des revendications 4 à 21 comprenant une étape finale de séchage de la suspension aqueuse de manière à former une poudre de particules. Particule selon l’une des revendications 1 à 3, ou 5 à 7, ou 9 à 14, ou procédé selon l’une des revendications 4 à 22, caractérisé en ce que l’actif peptidique répond à la formule générale (A) suivante : X-(Xaa)n-Z dans laquelle : - Xaa est un acide aminé, dérivé ou analogue ; - n un nombre entier ≥ 1, lorsque n ≥ 2 les acides aminés étant choisis indépendamment les uns des autres ; - en extrémité N-terminale X choisi parmi H, -CO-R 1 , -SO 2 -R 1 ou un groupe biotinoyle ; - en extrémité C-terminale Z choisi parmi OH, OR 1 , NH 2 , NHR 1 ou NR 1 R 2 ; et - R 1 et R 2 étant, indépendamment l’un de l’autre, choisis parmi un groupe alkyle, aryle, aralkyle, alkylaryl, alkoxy, saccharide et aryloxy, pouvant être linéaire, ramifié, cyclique, polycyclique, insaturé, hydroxylé, carbonylé, phosphorylé et/ou soufré, ledit groupe ayant de 1 à 24 atomes de carbone et pouvant posséder dans son squelette un ou plusieurs hétéroatomes O, S et/ou N ; - le cas où X=H et Z=OH étant exclu. Suspension aqueuse de particules lipidiques structurées submicroniques susceptible d’être obtenue par le procédé selon l’une des revendications 4 à 23. Suspension selon la revendication 24, caractérisée en ce que le taux de polydispersité est sensiblement inférieur ou égal à 2 avec une taille moyenne de particules allant de 0,1 à 0,9 µm. Suspension selon la revendication 24 ou 25, caractérisée en ce que les particules sont structurées sensiblement sphériques et comportent une enveloppe cireuse. Composition, notamment cosmétique pour le traitement de la peau et de ses phanères, comprenant à titre d’ingrédient actif une quantité efficace de particules selon l’une des revendications 1 à 3, 5 à 7, 9 à 14, ou 23, ou d’une suspension selon la revendication 24 à 26 et un véhicule physiologiquement acceptable. Utilisation de particules selon l’une des revendications 1 à 3, 5 à 7, 9 à 14, ou 23, ou d’une suspension selon la revendication 24 à 26 ou d’une composition selon la revendication 27, pour un traitement cosmétique non-thérapeutique de la peau et/ou de ses phanères, par voie orale ou topique. Particules selon l’une des revendications 1 à 3, 5 à 7, 9 à 14, ou 23, ou suspension selon la revendication 21 ou 24 à 26 ou composition selon la revendication 27, pour un traitement thérapeutique. Utilisation de particules selon l’une des revendications 1 à 3, 5 à 7, 9 à 14, ou 23, ou d’une suspension selon la revendication 24 à 26 en tant qu’ingrédient actif pour la fabrication d’une composition physiologiquement acceptable adaptée au traitement de la peau et/ou de ses phanères, par voie orale ou topique.