FR 3142593 A1 20240531 FR 2212497 A 20221129 Procédé pour déterminer une sensibilité d’un patient à un médicament prescrit pour traiter une maladie neurodégénérative L’invention concerne un procédé mis en œuvre par ordinateur pour déterminer une sensibilité d’un patient à un médicament prescrit pour traiter une maladie neurodégénérative sur la base d’une fonction temporelle dépendant de données relatives à des moments de prise du médicament par le patient et aux quantités d’administration correspondantes et de mesures relatives à au moins un biomarqueur du patient. Figure de l’abrégé : Fig. 4 Procédé pour déterminer une sensibilité d’un patient à un médicament prescrit pour traiter une maladie neurodégénérative DOMAINE DE L’INVENTION La présente invention concerne le traitement de maladies neurodégénératives, et plus particulièrement de la maladie de Parkinson. La présente invention porte sur un procédé mis en œuvre par ordinateur pour déterminer une sensibilité d’un patient à un médicament prescrit pour traiter une maladie neurodégénérative et sur un système de détermination d’une sensibilité d’un patient à un médicament prescrit pour traiter une maladie neurodégénérative. ÉTAT DE LA TECHNIQUE Les maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson touchent un nombre croissant de personnes. Ces maladies se caractérisent par la disparition progressive de certains neurones dans le cerveau. La conséquence principale de cette disparition neuronale est la diminution de la production de dopamine, une molécule qui permet aux neurones de communiquer entre eux, dans une région essentielle au contrôle des mouvements. Les symptômes de la maladie de Parkinson sont caractéristiques, même s’ils peuvent être variables d’un patient à l’autre : une difficulté à initier un mouvement (akinésie) ; un ralentissement des gestes ; une écriture de plus en plus petite et difficile ; une rigidité des membres, bras ou jambe (hypertonie) ; des tremblements caractéristiques qui apparaissent au repos, lorsque les muscles sont relâchés. Il n’existe pas, à ce jour, de traitement curatif contre la maladie de Parkinson. Seules existent des thérapies qui permettent de limiter l’avancée de la maladie. Le traitement par L-dopa, molécule précurseur de la dopamine, est le plus répandu, du fait de l’effet antiparkinsonien plus puissant et plus durable de la L-Dopa par rapport à des agonistes dopaminergiques. Transformée en dopamine après absorption par le patient parkinsonien, la L-Dopa passe alors du sang au cerveau. L’apport de cette dopamine de synthèse compose la carence en dopamine naturelle. La L-Dopa agit principalement sur l’akinésie et l’hypertonie mais également, de manière plus tardive après le début du traitement, sur les tremblements. Le suivi de la réaction d’un patient parkinsonien à un traitement par L-Dopa est d’importance capitale afin d’estimer l’efficacité du traitement, d’ajuster la posologie prescrite par le praticien ou encore d’envisager des interventions spécifiques telles que la neurostimulation. Le traitement thérapeutique par L-Dopa étant un traitement de longue durée, il pourrait s’avérer avantageux de tirer parti de données du quotidien des patients parkinsoniens pour le suivi du traitement. En effet, la « vraie vie » (en anglais « real-world evidence », ou RWE) permet d’obtenir des informations utiles complémentaires aux données d’essais cliniques, avec le potentiel de combler des lacunes des connaissances, notamment concernant l’utilisation de médicaments, dans la pratique clinique de routine. L’invention s’inscrit dans ce contexte. RÉSUMÉ L’invention concerne un procédé mis en œuvre par ordinateur pour déterminer une sensibilité d’un patient à un médicament prescrit pour traiter une maladie neurodégénérative, comportant les étapes suivantes : - réception, pendant une période temporelle, de mesures relatives à au moins un biomarqueur du patient ; - réception de données relatives aux moments de prise du médicament par le patient et aux quantités d’administration correspondantes, pendant ladite période temporelle ; - détermination de la sensibilité du patient au médicament, sur la base d’une fonction temporelle dépendant desdites données relatives aux moments de prise du médicament par le patient et aux quantités d’administration correspondantes et desdites mesures relatives au au moins un biomarqueur du patient, dans lequel : - la fonction temporelle prend des valeurs sur ladite période temporelle et est définie, à l’aide de paramètres pharmacocinétiques, et sur la base de précédentes données relatives aux moments de prise du médicament et aux quantités d’administration correspondantes reçues pendant une précédente période temporelle antérieure à ladite période temporelle, ladite fonction temporelle étant représentative d’une quantité du médicament absorbée par le patient et non encore métabolisée, - lesdits paramètres pharmacocinétiques ayant été déterminés par maximisation d’une mesure de corrélation entre lesdites mesures relatives au au moins un biomarqueur du patient et les valeurs de la fonction temporelle sur ladite précédente période temporelle. Par sensibilité, il est entendu la variation des symptômes du patient en fonction de la quantité de médicament absorbée mais non encore métabolisée. Ainsi, l’invention permet d’obtenir des informations sur la réaction du patient au traitement qui lui est prescrit. Ces informations pourront alors être exploitées par un clinicien afin d’ajuster et optimiser le traitement du patient. Avantageusement, les paramètres pharmacocinétiques comprennent une demi-vie du médicament et une durée d’absorption totale du médicament. Avantageusement, la corrélation est une corrélation de Spearman. En effet, la relation entre la sensibilité du patient et la concentration du médicament est prédite monotone, car plus le patient ingère une quantité élevée du médicament, plus il est attendu que ses symptômes diminuent. La corrélation de Spearman estime à quel point la relation entre deux variables peut être décrite par une fonction monotone. Avantageusement, les mesures relatives au au moins un biomarqueur du patient sont, d’une part, discrètes ou continues, et d’autre part, éparses ou enregistrées selon un calendrier ordonné. Avantageusement, la maladie neurodégénérative est la maladie de Parkinson. Avantageusement, le médicament est la L-dopa. Avantageusement, la fonction temporelle est définie de sorte que la sensibilité déterminée augmente en dessous d’un seuil de quantité absorbée mais non encore métabolisée du médicament. En effet, dans le cas où la maladie neurodégénérative est la maladie de Parkinson, l’un des symptômes est l’insuffisance de dopamine endogène. Dans le cas où le médicament est la L-dopa, le traitement permet ainsi d’apporter de la L-dopa qui se transforme en dopamine, exogène, de sorte que les neurones récepteurs de la L-dopa se remettent progressivement à fonctionner. Cette remise en route progressive se traduit par une augmentation de la sensibilité telle que définie précédemment et correspond à une amélioration de l’état de santé du patient. Le seuil de quantité absorbée correspond à la concentration normale, i.e. d’une personne non atteinte de la maladie de Parkinson, de dopamine. Au-delà de ce seuil, l’amélioration de l’état de santé du patient est marginale et parfois, il est observé des effets secondaires d’un surdosage, tels que des mouvements anormaux. Une telle définition de la fonction temporelle permet de tenir compte de cette évolution de l’état de santé d’un patient atteint de la maladie de Parkinson et traité par de la L-dopa. Avantageusement, la maximisation de la corrélation est réalisée par un algorithme de Monte Carlo ou une technique de gradient conjugué. Avantageusement, la détermination des paramètres pharmacocinétiques comprend, précédemment à la maximisation de la mesure de corrélation, une analyse spectrale des mesures. En effet, très souvent, les symptômes, tels que des tremblements ou des difficultés calligraphiques, présentent une signature spectrale. Une analyse spectrale permet d’obtenir et d’analyser des données spectrales. Avantageusement, l’analyse spectrale des mesures est suivie d’un calcul par apprentissage automatique. Grâce à l’apprentissage automatique, les mesures peuvent être utilisées pour identifier des signatures spectrales de référence typique de symptômes de la maladie neurodégénérative. Avantageusement, la fonction temporelle est en outre définie à l’aide de paramètres secondaires, lesdits paramètres secondaires comprenant par exemple un paramètre représentatif d’une différence entre un métabolisme diurne et un métabolisme nocturne du patient. Ceci permet de personnaliser davantage les données en sortie du procédé de détermination. Avantageusement, l’au moins un biomarqueur est choisi parmi : - un biomarqueur de saisie représentatif de la caractéristique d’une saisie sur un clavier telle que le temps total de frappe, la vitesse moyenne de frappe, la vitesse maximale de frappe, le temps d’appui, la durée entre deux frappes successives et/ou le rythme partiel ou total de frappe lors d’une saisie sur un clavier, de préférence le temps d’appui et/ou la vitesse de frappe lors d’une saisie sur un clavier, - un biomarqueur cérébral représentatif de l’activité électrique du cerveau, de préférence mesurée par électroencéphalographie (EEG), - un biomarqueur de prononciation représentatif de la justesse de prononciation d’au moins un mot dans une langue déterminée, - un biomarqueur de la voix représentatif de la puissance de la voix, - un biomarqueur de phonation représentatif de la stabilité de la phonation, - un biomarqueur du tremblement représentatif de les tremblements d’au moins une partie du corps, et - un biomarqueur de justesse représentatif de la justesse du geste lors de la calligraphie. Avantageusement, les mesures relatives à l’au moins un biomarqueur sont enregistrées par au moins un accéléromètre, un microphone, un écran tactile, un casque dédié à des mesures électroencéphalographiques, un ordiphone. Un autre aspect de l’invention porte sur un système de détermination d’une sensibilité d’un patient à un médicament prescrit pour traiter une maladie neurodégénérative, comprenant un dispositif programmable, ledit le dispositif programmable étant adapté à : - recevoir, pendant une période temporelle, des mesures relatives à au moins un biomarqueur ; - recevoir des données relatives aux moments de prise du médicament par le patient et aux quantités d’administration correspondantes, pendant ladite période temporelle ; - déterminer la sensibilité du patient au médicament, sur la base d’une fonction temporelle dépendant desdites données relatives aux moments de prise du médicament par le patient et aux quantités d’administration correspondantes, et desdites mesures relatives au au moins un biomarqueur du patient, dans lequel : - la fonction temporelle prend des valeurs sur ladite période temporelle et est définie, à l’aide de paramètres pharmacocinétiques, sur la base de précédentes données relatives aux moments de prise du médicament et aux quantités d’administration correspondantes reçues pendant une précédente période temporelle antérieure à ladite période temporelle, ladite fonction temporelle étant représentative d’une quantité du médicament absorbée par le patient et non encore métabolisée, - lesdits paramètres pharmacocinétiques sont déterminés par maximisation d’une mesure de corrélation entre les mesures relatives au au moins un biomarqueur du patient et les valeurs de la fonction temporelle sur ladite précédente période temporelle. Un autre aspect de l’invention porte sur un produit programme d’ordinateur comportant des instructions pour mettre en œuvre les étapes suivantes d’un procédé pour déterminer une sensibilité d’un patient à un médicament prescrit pour traiter une maladie neurodégénérative lors de l'exécution du programme par un processeur d'un dispositif programmable : - recevoir, pendant une période temporelle, des mesures relatives à au moins un biomarqueur ; - recevoir des données relatives aux moments de prise du médicament par le patient et aux quantités d’administration correspondantes, pendant ladite période temporelle ; - déterminer la sensibilité du patient au médicament sur la base d’une fonction temporelle dépendant desdites données relatives aux moments de prise du médicament par le patient et aux quantités d’administration correspondantes et desdites mesures relatives au au moins un biomarqueur du patient, dans lequel : - la fonction temporelle prend des valeurs sur ladite période temporelle et est définie, à l’aide de paramètres pharmacocinétiques, et sur la base de précédentes données relatives aux moments de prise du médicament et aux quantités d’administration correspondantes reçues pendant une précédente période temporelle antérieure à ladite période temporelle, ladite fonction temporelle étant représentative d’une quantité du médicament absorbée par le patient et non encore métabolisée, - lesdits paramètres pharmacocinétiques sont déterminés par maximisation d’une mesure de corrélation entre les mesures relatives au au moins un biomarqueur du patient et les valeurs de la fonction temporelle sur ladite précédente période temporelle. DESCRIPTION DES FIGURES représente un exemple d’étapes mises en œuvre pour la réalisation d’une phase de calibration, selon un ou plusieurs modes de réalisation. représente un exemple de feuille de surveillance pour consigner des données d’un patient. représente un exemple d’étapes mises en œuvre pour la réalisation du procédé de détermination d’une sensibilité d’un patient, selon un ou plusieurs modes de réalisation. représente un exemple d’une courbe représentative de la fonction temporelle. représente un exemple d’une courbe représentative d’une sensibilité d’un patient à la L-Dopa. est un diagramme schématique montrant les composants d’un exemple du système de détermination configuré pour mettre en œuvre le procédé de détermination d’une sensibilité d’un patient. DESCRIPTION DÉTAILLÉE Un premier aspect de l’invention porte sur un procédé 100 mis en œuvre par ordinateur pour déterminer une sensibilité d’un patient à un médicament prescrit pour traiter une maladie neurodégénérative. Dans la description qui suit, le médicament est la L-Dopa et la maladie neurodégénérative est la maladie de Parkinson. Par sensibilité, il est entendu la variation des symptômes du patient en fonction de la quantité de L-Dopa absorbée mais non encore métabolisée. Ainsi, il est attendu que plus la concentration de L-Dopa absorbée est élevée, plus les symptômes du patient diminuent. Autrement dit, la sensibilité à la L-Dopa varie de manière décroissante lorsque la concentration de L-Dopa absorbée augmente. La sensibilité peut être décrite en d’autres termes par une fonction mathématique ayant pour variable la concentration de L-Dopa absorbée par le patient et étant représentative de l’intensité des symptômes du patient. Comme il va être décrit par la suite, cette fonction mathématique est définie à partir d’une modélisation inspirée de modèles pharmacocinétiques. La modélisation utilise différents paramètres spécifiques au patient (p n ) avec n un nombre entier compris entre 1 et N. Le procédé 100 mis en œuvre par ordinateur pour déterminer la sensibilité du patient au médicament prescrit permet notamment d’obtenir une courbe représentative de ladite variation de symptômes en fonction de la quantité de L-Dopa absorbée mais non encore métabolisée. Sur la base de cette courbe représentative, un clinicien, tel qu’un neurologue ou un neurologue référent, chargé d’évaluer l’éligibilité du patient à la neurostimulation, va pouvoir analyser la réaction du patient à la L-Dopa et orienter le traitement du patient. Cette courbe représentative sera par la suite dénommée courbe de sensibilité dopaminergique. Le procédé 100 est par exemple mis en œuvre par un système de détermination 1 d’une sensibilité d’un patient à un médicament prescrit pour traiter une maladie neurodégénérative. Selon un ou plusieurs modes de réalisation, le système de détermination 1 comprend un dispositif programmable. Par dispositif programmable, il est entendu tout système de traitement de l’information programmable tel qu’un ordinateur d’entreprise, un ordinateur personnel (PC), un ordiphone (smartphone), une montre connectée ou une tablette tactile. Dans une phase de calibration 100a, une calibration est effectuée afin de déterminer les paramètres spécifiques au patient (p n ). La calibration est réalisée sur la base de données collectées pendant une première période temporelle T calib . La représente un exemple d’étapes mises en œuvre pour la réalisation de la phase de calibration, selon un ou plusieurs modes de réalisation. On suppose ici que le patient possède une prescription décrivant, sur la première période temporelle T calib , les moments prescrits de prise de médicaments par le patient pendant la première période temporelle T calib , ainsi que les quantités correspondantes de médicaments. L’un des médicaments correspond à un médicament comprenant de la L-Dopa. Par exemple, les quantités correspondantes sont des concentrations en milligrammes. Pendant la première période temporelle T calib , le patient consigne les différents moments effectifs t i de prise de médicaments M l , avec l un nombre entier compris entre 1 et L, ainsi que les quantités effectivement prises correspondantes m il . Par exemple, la consigne (t i , m il ) est effectuée sur papier, puis enregistrée informatiquement, par exemple, dans une mémoire du système de détermination 1. Un exemple de feuille de surveillance où le patient consigne les moments effectifs t i ; ainsi que les quantités effectivement prises m il est donné sur la . Dans un autre exemple, la consigne (t i , m il ) est effectuée informatiquement dans un fichier numérique au moyen d’un ordinateur, par exemple au moyen directement du système de détermination 1. En parallèle, pendant la première période temporelle T calib , des mesures relatives à au moins un biomarqueur BM k du patient, où k est un entier variant entre 1 et K, vont être enregistrées. Ces mesures sont discrètes ou continues. Ces mesures sont par ailleurs, soit éparses sur la première période temporelle T calib , soit enregistrées selon un calendrier ordonné sur la première période temporelle T calib . L’ensemble des mesures enregistrées sur la première période temporelle T calib constitue une suite de signaux (t j ,s j ) k , avec t j indiquant un instant de mesure et s j , la mesure du biomarqueur BM k à l’instant t j . Par biomarqueur, il est entendu une caractéristique définie qui est mesurée comme un indicateur des processus biologiques normaux, des processus pathogènes ou des réactions à une exposition ou une intervention, y compris les interventions thérapeutiques. Typiquement, un biomarqueur est associé à un symptôme d’une pathologie. Des exemples de biomarqueurs, dans le cadre de la présente description, sont les suivants : - un biomarqueur de saisie représentatif de la caractéristique d’une saisie sur un clavier telle que le temps total de frappe, la vitesse moyenne de frappe, la vitesse maximale de frappe pour une phrase ou ensemble de mots prédéterminé, le temps d’appui sur une touche, la durée entre deux frappes successives et/ou le rythme partiel ou total de frappe lors d’une saisie sur un clavier, de préférence le temps d’appui et/ou la vitesse de frappe lors d’une saisie sur un clavier, - un biomarqueur cérébral représentatif de l’activité électrique du cerveau, de préférence mesurée par électroencéphalographie (EEG), - un biomarqueur de prononciation représentatif de la justesse de prononciation d’au moins un mot dans une langue déterminée, - un biomarqueur de la voix représentatif de la puissance de la voix, - un biomarqueur de phonation représentatif de la stabilité de la phonation, - un biomarqueur du tremblement représentatif des tremblements d’au moins une partie du corps, et - un biomarqueur de justesse représentatif de la justesse du geste lors de la calligraphie. De manière générale, les biomarqueurs sont mesurés directement ou indirectement par des capteurs. Par exemple, le biomarqueur de saisie peut être déterminé par l’analyse des données obtenu par la mesure lors de l’utilisation par le patient d’un ordinateur muni d’un clavier. L’ordinateur peut être le système de détermination 1. Par exemple, le biomarqueur cérébral peut être mesuré avec un casque EEG (i.e., dispositif permettant de mesurer l’activité électrique du cerveau). Les mesures du casque EEG sont alors par exemple reçues par le système de détermination 1, ledit biomarqueur étant obtenu par l’analyse de l’activité électrique du cerveau. Par exemple, le biomarqueur cérébral peut être une mesure d’une onde cérébrale, de type ondes alpha, bêta, thêta ou encore delta. Par exemple, le biomarqueur de prononciation, le biomarqueur de la voix, le biomarqueur de phonation peuvent être déterminés par l’analyse des données obtenues par des mesurés avec un microphone. Le microphone peut être intégré ou relié, par exemple, au système de détermination 1. Par exemple, l’amplitude du signal sonore peut être utilisée pour obtenir une valeur représentative de la puissance de la voix et / ou un algorithme de comparaison de sons peut être utilisé pour calculer une valeur numérique du biomarqueur de prononciation représentatif de la justesse de prononciation. Par exemple, le biomarqueur du tremblement peut être déterminé par l’analyse des données obtenues mesuré avec une centrale inertielle ou un accéléromètre. La centrale inertielle peut être intégrée ou reliée, par exemple, au système de détermination 1. Par exemple, le biomarqueur de justesse peut être déterminé par l’analyse des données enregistrées avec une tablette tactile. Sur la base de la consigne enregistrée (t i , m il ) et de la suite de signaux (t j ,s j ) k , les paramètres spécifiques au patient vont être déterminés comme suit. Dans une première étape E10, on réalise une analyse spectrale de chacun des signaux (t j ,s j ) k . Par exemple, on calcule la transformée de Fourier de chaque signal (t j ,s j ) k , afin d’obtenir un spectre correspondant S pk . L’étape E10 peut être effectuée par le système de détermination 1. Un symptôme associé à un biomarqueur BM k présente une signature spectrale caractéristique. Par signature spectrale, on entend le spectre de la mesure temporelle du biomarqueur BM k sur une période donnée, lorsque le patient présente le symptôme correspondant. Optionnellement, une étape intermédiaire E10b est réalisée suite à la première étape E10. Lors de l’étape intermédiaire E10b, chaque spectre S pk correspondant au biomarqueur BM k est identifié à un spectre de référence S refk par apprentissage automatique. Le spectre de référence S refk est caractéristique du symptôme associé au biomarqueur BM k . Par exemple, l’apprentissage automatique est effectué en utilisant une base de données de signatures spectrales de biomarqueurs préalablement enregistrées et collectées. Typiquement, la base de données contient 1500 signatures spectrales correspondant à des sujets atteints par la maladie et 1500 signatures spectrales correspondant à des sujets sains. L’étape E10b peut être effectuée par le système de détermination 1. Comme évoqué plus haut, la fonction mathématique définissant la sensibilité du patient à la L-Dopa, est définie à partir d’une modélisation inspirée de modèles pharmacocinétiques. La modélisation utilise les différents paramètres spécifiques au patient (p n ). Avantageusement, les paramètres spécifiques au patient (p n ) sont les trois paramètres indépendants suivants : - τ a , représentant un facteur apparent de décarboxylase dans le plasma du patient, - g B , représentant la production endogène de L-dopa dans le cerveau du patient, - Ф B représentant le flux sanguin cérébral. Ces paramètres sont présents dans les équations suivantes : où τ a représente un facteur apparent de décarboxylase dans le corps du patient, τ W représente un facteur de décarboxylase dans le volume d’eau du corps du patient, Ф B représente le flux sanguin cérébral, estimé à approximativement 0,88L/minute en journée, V W représente le volume d’eau du corps du patient, τ B représente un facteur de décarboxylase dans le cerveau du patient, t B représente le temps nécessaire pour qu’un volume Ф B dt sanguin cérébral se propage dans le cerveau du patient, estimé à approximativement 75 secondes. L’équation (1) peut être résolue itérativement et n’a, d’après les connaissances du déposant, jamais été divulguée auparavant. Le facteur apparent de décarboxylase τ a varie entre 75 et 120 minutes d’un patient à l’autre. où Ma représente un flux apparent de L-Dopa, M représente la variation temporelle de la quantité de L-Dopa ingérée par le patient, en milligrammes par minute, qui est connue, g B représente la production endogène de L-Dopa dans le cerveau du patient, V B représente le volume d’eau dans le cerveau du patient, estimé à environ 1,1 L, V W représente le volume d’eau dans le corps du patient, estimé à environ 40 L. En particulier, l’expression du paramètre g B peut être déduite de l’équation (2). Pour un jeu de paramètre donné (pn), une fonction intermédiaire f(t), ayant pour variable le temps, , est définie en résolvant df/dt=-f/ τ a ,+M. Ainsi, une fonction temporelle tdLED(p n ,t j ) égale à f(t j ) est définie. Dans une deuxième étape E20, une étape de maximisation de la corrélation de Spearman entre d’une part, les spectres S pk issus de la première étape E10 (ou les spectres S refk issus de l’étape intermédiaire E10b), et d’autre part la fonction tdLED (p n , t j ) est réalisée. Les valeurs p no pt des paramètres spécifiques au patient maximisant la corrélation de Spearman entre la fonction temporelle tdLED (p n ,t j ) et les spectres S pk (ou S refk ) sont celles utilisées par la suite pour les paramètres spécifiques. La deuxième étape E20 peut être effectuée par le système de détermination 1. Par exemple, un algorithme de Monte Carlo peut être utilisé pour déterminer les valeurs p nopt . Alternativement, une technique de gradient conjugué peut être utilisée. De manière générale, toute technique d’optimisation connue de l’homme du métier peut être utilisée. Typiquement, le système de détermination 1 est un ordiphone du patient, et le patient exécute la première étape E10, l’étape intermédiaire E10b et la deuxième étape E20 avec une première application dédiée stockée dans son ordiphone. On décrit à présent le procédé 100 mis en œuvre par ordinateur pour déterminer la sensibilité du patient à la L-Dopa. On suppose que les paramètres p nopt spécifiques au patient ont été déterminés par la calibration réalisée durant la phase de calibration 100a présentée précédemment. La représente un exemple d’étapes mises en œuvre pour la réalisation du procédé de détermination 100, selon un ou plusieurs modes de réalisation. On suppose également que le patient possède une prescription spécifiant les moments de de prise de médicaments par le patient pendant une période temporelle d’étude T e , ainsi que les quantités correspondantes de médicaments. L’un des médicaments correspond à un médicament comprenant de la L-Dopa. Par exemple, les quantités correspondantes sont des concentrations en milligrammes. On suppose également que le patient dispose du système de détermination 1. Par exemple, le patient va mettre en œuvre le procédé de détermination avec son ordiphone contenant une deuxième application dédiée. La deuxième application dédiée peut correspondre à la première application dédiée ayant exécutée les étapes de la phase de calibration. De même que durant la phase de calibration 100a, pendant la période temporelle d’étude T e , le patient consigne les différents moments effectifs t o , avec o un entier compris entre 1 et O, de prise de médicaments M l , ainsi que les quantités effectivement prises correspondantes m o l . On nomme données d’étude l’ensemble des couples (t o , m o l ). Par exemple, les données d’étude (t o , m o l ) sont consignées sur papier puis enregistrées informatiquement, par exemple dans la mémoire du système. Dans un autre exemple, les données d’étude (t o , m o l ) sont enregistrées informatiquement dans un fichier numérique au moyen d’un ordinateur. Par exemple, les données d’étude (t o ,m ol ) sont enregistrées dans une mémoire du système de détermination 1. La réception des données d’étude par le système de détermination 1 est effectuée lors d’une étape E30. En parallèle, pendant la période d’étude T e , des mesures relatives à au moins un biomarqueur BM p du patient, p étant un entier compris entre 1 et P, vont être enregistrées. Au moins un biomarqueur parmi le au moins un biomarqueur BM p est compris dans l’ensemble formé par le au moins un biomarqueur BM k utilisé pour la phase de calibration 100a. Ces mesures sont discrètes ou continues. Ces mesures sont par ailleurs soit éparses sur la période temporelle d’étude T e , soit enregistrées selon un calendrier ordonné sur la période temporelle d’étude T e . L’ensemble des mesures enregistrées pendant la période temporelle d’étude T e constitue une suite de signaux (t q ,s q ) p , avec t q indiquant un instant de mesure et s q , la mesure du biomarqueur BM p à l’instant t q . Le système de détermination 1 reçoit, dans une étape E40 la suite de signaux (t q ,s q ) p . Dans une étape suivante E45, le dispositif programmable du système de détermination 1 calcule la fonction temporelle tdLED(p no pt ,t q ). La donne un exemple de courbe représentative de la fonction temporelle tdLED(p no pt ,t q ). Les points sur la représentent la quantité de L-dopa, en milligrammes, absorbée par le patient, tandis que les pics et creux de la courbe continue représente l’évolution de la fonction temporelle tdLED(p nopt ,t q ), autrement dit de la concentration de L-Dopa dans le corps du patient, en mg/L. Puis, dans une étape E50, le dispositif programmable calcule, par combinaison de la fonction temporelle tdLED(p no pt ,t q ) et de la suite de signaux (t q ,s q ) p , et par élimination des variables t q , au moins une courbe représentative C p de la sensibilité du patient à la L-Dopa. Chaque courbe C p a pour abscisse la concentration en L-Dopa et pour ordonnée une quantité représentative de l’intensité du biomarqueur BM p . La donne un exemple de courbe représentative de la sensibilité du patient pour un biomarqueur C p0 . Sur cette courbe, les rectangles grisés et les extrémités des segments verticaux pour chaque point de la courbe représentent les intervalles de confiance respectivement avec des risques de 1% et de 5%. Il peut être observé sur la que la courbe représentative de la sensibilité du patient est décroissante. Autrement dit, plus la quantité de L-Dopa absorbée est grande, moins les symptômes du patient sont intenses. Ainsi, un des avantages de l’invention réside dans le fait de pouvoir réaliser un suivi très fréquent de l’état des symptômes chez le patient, plusieurs fois par jour, voire en continu, grâce à des dispositifs permettant une auto-déclaration des symptômes par le patient ou un autotest par le patient permettant d’identifier les symptômes. L’enregistrement de données permet d’obtenir une courbe représentative de la sensibilité du patient à la L-Dopa. Grâce au suivi, un diagnostic peut être réalisé par un praticien permettant d’évaluer l’efficacité de la réponse thérapeutique, et éventuellement modifier cette réponse en modulant le traitement du patient. Un deuxième aspect de l’invention porte sur le système de détermination 1. Le système de détermination 1 est configuré pour mettre en œuvre le procédé de détermination de la sensibilité d’un patient à un médicament telle que la L-Dopa précédemment décrit. La est un diagramme schématique montrant les composants d’un exemple du système de détermination 1. Le système de détermination 1 peut être mis en œuvre en tant que dispositif matériel unique, par exemple sous la forme d'un ordinateur personnel (PC) de bureau, d'un ordinateur portable, d'un assistant numérique personnel (PDA), d'un ordiphone, d’une montre connectée, d'un serveur, d'une console ou peut être mis en œuvre sur des dispositifs matériels interconnectés séparés interconnectés par un ou plusieurs liens de communication, avec des segments câblés et/ou sans fil. Le système de détermination 1 peut par exemple être en communication avec un ou plusieurs systèmes informatiques en nuage, un ou plusieurs serveurs ou dispositifs distants pour mettre en œuvre les fonctions décrites dans le présent document pour le dispositif concerné. Le système de détermination 1 peut également être mis en œuvre lui-même en tant que système informatique en nuage. Comme représenté schématiquement sur la , le système de détermination 1 peut comprendre au moins un processeur 10 configuré pour accéder à au moins une mémoire 20 comprenant un code de programme informatique 70. Le code de programme informatique peut comprendre des instructions configurées pour amener le système de détermination 1 à exécuter une ou plusieurs ou toutes les étapes du procédé de détermination 100 de sensibilité décrit précédemment. Le processeur 10 peut ainsi être configuré pour stocker, lire, charger, interpréter, exécuter et/ou traiter autrement le code de programme informatique 30 stocké dans la mémoire 20 de sorte que, lorsque les instructions codées dans le code de programme informatique sont exécutées par le au moins un processeur 10, le système 1 exécute une ou plusieurs étapes du procédé de détermination 100 décrit ici. Le processeur 10 peut être n'importe quel microprocesseur, microcontrôleur, circuit intégré ou unité centrale de traitement (CPU) approprié comprenant au moins un processeur ou noyau de traitement basé sur le matériel. La mémoire 20 peut comprendre une mémoire vive (RAM), une mémoire cache, une mémoire non volatile, une mémoire de sauvegarde (par exemple, des mémoires programmables ou flash), une mémoire morte (ROM), un disque dur (HDD), un lecteur à état solide (SSD) ou toute combinaison de ceux-ci. La ROM de la mémoire 20 peut être configurée pour stocker, entre autres, un système d'exploitation du système S et/ou un ou plusieurs codes de programmes informatiques d'une ou plusieurs applications logicielles. La RAM de la mémoire 20 peut être utilisée par le processeur 10 pour le stockage temporaire de données. Le système 1 peut en outre comprendre une ou plusieurs interfaces de communication 40 (par exemple, des interfaces de réseau pour l'accès à un réseau câblé / sans fil, y compris une interface Ethernet, une interface WIFI, des interfaces USB, etc. Le système de détermination 1 peut comprendre d'autres matériels associés tels que des interfaces utilisateurs comme une interface de rendu visuel 2D 30A, dans notre cas contenant ici un écran 3D et des lunettes 3D, ou des interfaces haptiques 30B, ou toutes autres interfaces (par exemple clavier, souris, écran d'affichage, etc) connectées via une ou plusieurs interfaces de communication appropriées 40 avec le processeur. Le système de détermination 1 peut également comprendre un lecteur de support 50 pour lire un support de stockage externe lisible par ordinateur. Le processeur 10 est connecté à chacun des autres composants afin d'en commander le fonctionnement. Un troisième aspect de l’invention porte sur un produit programme d’ordinateur comportant des instructions pour mettre en œuvre les étapes du procédé pour déterminer une sensibilité d’un patient à un médicament prescrit pour traiter une maladie neurodégénérative lors de l'exécution du programme par un processeur d'un dispositif programmable. Par exemple, les instructions font partie du code de programme informatique 70 stockée dans la mémoire 20 du système de détermination 1. Le produit programme d’ordinateur met notamment en œuvre les étapes E10, E10b, E20, d’une part, et E30, E40, E45 et E50 d’autre part. EXEMPLES La présente invention se comprendra mieux à la lecture des exemples suivants qui illustrent non-limitativement l’invention. Exemple 1 : Prescription d’une intervention de neurostimulation Cet exemple montre l’utilisation du procédé, tel que décrit précédemment, pour déterminer une sensibilité d’un patient atteint de la maladie de Parkinson, à un médicament comprenant de la L-Dopa, dans le cas où un neurologue envisage de prescrire un traitement par neurostimulation à un patient. La neurostimulation, ou stimulation cérébrale profonde est une intervention consistant à appliquer une stimulation électrique à des structures cibles par l’implantation d’une électrode rattachée à un générateur. Il se trouve que l’efficacité de cette intervention chirurgicale lourde et onéreuse est corrélée avec la sensibilité du patient à la prise de L-dopa. On suppose que le patient possède déjà une prescription comprenant un médicament comprenant de la L-Dopa. Dans une première option, le neurologue référent, chargé d’évaluer l’éligibilité du patient à la neurostimulation informe ce dernier qu’il doit suivre une campagne pendant une période d’étude T e égale à quatre semaines et consistant à : - consigner des données d’étude (t o , m o l ) - enregistrer une suite de signaux (t q ,s q ) p correspondant à des mesures d’au moins un biomarqueur BM p . Dans une deuxième option, le neurologue référent, chargé d’évaluer l’éligibilité du patient à la neurostimulation, informe le neurologue du patient qu’il est recommandé que ce dernier suive la campagne précédemment décrite pendant la période d’étude T e . Le patient suit la campagne pendant la période d’étude T e . On suppose que la période d’étude T e comprend une période de calibration à la fin de laquelle les données d’étude et la suite de signaux seront utilisées pour déterminer les paramètres spécifiques au patient p no pt , comme expliqué plus haut. Suite à la période d’étude T e , la courbe de sensibilité dopaminergique du patient est obtenue. Le patient consulte alors le neurologue référent, chargé d’évaluer l’éligibilité du patient à la neurostimulation, pour l’analyse de la courbe de sensibilité dopaminergique obtenue. Par exemple le centre expert retrouve des informations portant sur le coefficient de corrélation de Spearman, la présence de points d'inflexion, la pente maximale de la courbe de sensibilité. Le neurologue référent, chargé d’évaluer l’éligibilité du patient à la neurostimulation,utilise la courbe de sensibilité en complément de tests habituels de L-Dopa subis par le patient. Ces tests habituels consistent généralement à priver le patient de médication pendant 16h, en acceptant le retour des symptômes qui sont souvent douloureux et traumatisants. Le patient reçoit alors une dose unique de médicament et le neurologue référent évalue sur une échelle subjective de 0 à 4 l’intensité des symptômes toutes les 15 minutes pendant 4 heures. Par exemple, l’analyse de la courbe de sensibilité peut servir à filtrer ou révéler des patients dopa-sensibles avant de procéder aux tests habituels de la L-Dopa. Une baisse importante des symptômes au passage du seuil de sensibilité révèle des patients dopa-sensibles. Un décrochage modéré ou absent indique au contraire une faible sensibilité. Par exemple, grâce aux résultats de l’analyse de la courbe de sensibilité, le neurologue référent, chargé d’évaluer l’éligibilité du patient à la neurostimulation,peut décider d’alléger les tests habituels de L-Dopa que le patient doit subir. Par exemple, s’il a été décidé de procéder à la neurostimulation, la courbe de sensibilité dopaminergique peut être analysée avant et après l’intervention. Le neurologue peut ainsi chiffrer l’efficacité de l’intervention chirurgicale. On constatera que le patient voyait par exemple une amélioration de 60% des symptômes à une valeur de la fonction temporelle tdLED de 100 avant l’intervention et une amélioration, également de 60%, à une valeur de la fonction temporelle tdLED de 30 après l’intervention. L’intervention aura permis dans ce cas de diviser les doses de médicament par 3. Exemple 2 : Utilisation pour les visites de routine du patient chez son neurologue Cet exemple montre l’utilisation du procédé pour déterminer une sensibilité d’un patient atteint de la maladie de Parkinson, à un médicament comprenant de la L-Dopa, pour l’aide à la collecte d’informations relatives au patient par le neurologue lors d’une visite de routine. On suppose que le patient possède déjà une prescription pour un traitement à la L-Dopa, ainsi qu’une ordonnance correspondante. On suppose que le patient et le neurologue se sont rencontrés lors d’une visite de routine au cours de laquelle le neurologue a informé le patient que ce dernier devait suivre une campagne pendant une période d’étude Te égale à quatre semaines et consistant à : - consigner des données d’étude (t o , m o l ) - enregistrer une suite de signaux (t q ,s q ) p correspondant à des mesures d’au moins un biomarqueur BM p . Dans cet exemple, on suppose que le patient possède un système de détermination 1 tel que décrit précédemment et pouvant recevoir les données d’étude (t o , m ol ) ainsi que la suite de signaux (t q ,s q ) p . La mémoire 30 du système de détermination 1 comprend des instructions relatives à l’exécution des étapes E10, E10b et E20 d’une part, et E30, E40, E45 et E50 d’autre part. Dans cet exemple, le patient possède un pilulier synchrone, permettant de saisir son ordonnance. Ainsi, le pilulier rappelle les heures de prise. Le patient enregistre et valide dans la mémoire 20 du système de détermination S s’il a pris son traitement à l’heure, ou à une autre heure, ou s’il ne l’a pas pris. En parallèle, le patient utilise les capteurs afin d’enregistrer la suite de signaux (t q ,s q ) p . permettant de déterminer les biomarqueurs associés Par exemple, les capteurs enregistrent le biomarqueur du tremblement, le biomarqueur de phonation, le biomarqueur de prononciation, le biomarqueur de justesse, le biomarqueur de saisie, au moins trois fois par jour, à des moments variés de son choix. Les signaux sont envoyés au système de détermination 1 et enregistrés dans la mémoire 20 du système de détermination 1, ou alternativement dans le cloud. Suite à la période d’étude T e , le patient peut imprimer ou envoyer au neurologue un rapport contenant des données journalières similaires à la feuille de surveillance permettant de consulter l’observance de l’ordonnance, une comparaison de courbe ON-OFF théorique avec les états détectés par les capteurs et avec les états rapportés par le patient sur la feuille de surveillance, des graphiques et des tableaux résumés par heure, ou jour ou semaine ou mois. Le procédé permet en effet de calculer un niveau théorique des symptômes en fonction du temps. On dit que le patient est « off » si les symptômes dépassent un seuil « off », et que le patient est « on » si les symptômes sont inférieurs à un seuil « on ». Exemple 3 : Aide au contrôle de la dose journalière totale de L-Dopa lors des visites de routine Cet exemple montre l’application du procédé pour déterminer une sensibilité d’un patient atteint de la maladie de Parkinson, à un médicament comprenant de la L-Dopa, pour l’aide au contrôle par le neurologue du patient, de la dose journalière totale de L-Dopa prescrite par le neurologue au patient. Autrement dit, les résultats du procédé de détermination précédemment décrit peuvent être utilisés par un neurologue pour ajuster la dose journalière de L-Dopa prescrite à un patient. On suppose que le patient et le neurologue se sont rencontrés lors d’une visite de routine au cours de laquelle le neurologue a informé le patient que ce dernier devait suivre une campagne pendant une période d’étude Te égale à quatre semaines et consistant à : - consigner des données d’étude (t o , m o l ) - enregistrer une suite de signaux (t q ,s q ) p correspondant à des mesures d’au moins un biomarqueur BM p . Suite à la période d’étude T e de quatre semaines, la courbe de sensibilité dopaminergique du patient est obtenue. Ainsi, lors de la visite de routine arrivant après la fin de la période d’étude T e , le patient peut fournir des informations supplémentaires au neurologue, en plus des rapports journaliers, graphiques et tableaux résumés habituels résultant du relevé manuel et subjectif effectué par le patient. Ces rapports journaliers correspondent par exemple à la feuille de surveillance illustrée à la . Par exemple, le neurologue peut comparer la courbe ON-OFF théorique aux états détectés par les capteurs mesurant les biomarqueurs BMp. La comparaison peut être effectuée sur une période de 24 heures, obtenue par moyennage sur la période d’étude T e . Par exemple, le neurologue peut également disposer de la courbe représentative de la fonction temporelle tdLED(p nopt ,t q ). Exemple 4 : Aide au contrôle de la répartition de la prescription du neurologue Cet exemple montre l’application du procédé pour déterminer une sensibilité d’un patient atteint de la maladie de Parkinson, à un médicament comprenant de la L-Dopa, pour l’aide au contrôle par le neurologue du patient, de la dose journalière totale de L-Dopa prescrite par le neurologue au patient. Autrement dit, le procédé de détermination précédemment décrit peut être utilisé par un neurologue pour ajuster la dose journalière de L-Dopa prescrite à un patient. On suppose que le patient et le neurologue se sont rencontrés lors d’une visite de routine au cours de laquelle le neurologue a informé le patient que ce dernier devait suivre une campagne pendant une période d’étude Te égale à quatre semaines et consistant à : - consigner des données d’étude (t o , m ol ) - enregistrer une suite de signaux (t q ,s q ) p correspondant à des mesures d’au moins un biomarqueur BM p . Suite à la période d’étude T e de quatre semaines, la courbe de sensibilité du patient est obtenue. Ainsi, lors de la visite de routine arrivant après la fin de la période d’étude T e , le patient peut fournir des informations supplémentaires au neurologue, en plus des rapports journaliers, graphiques et tableaux résumés habituels. Par exemple, le neurologue peut comparer la courbe ON-OFF théorique aux états détectés par les capteurs mesurant les biomarqueurs BM p . La comparaison peut être effectuée sur une période de 24 heures, obtenue par moyennage sur la période d’étude T e . Par ailleurs, le neurologue peut également avoir à disposition la courbe de la fonction temporelle tdLED(p nopt ,t q ) sur une période de 24h, moyennée sur un mois. Le neurologue dispose également d’un système similaire au système de détermination 1 précédemment décrit afin de pouvoir mettre en œuvre les étapes E45 et E50. Ainsi, afin d’optimiser l’efficacité de la dose journalière et garder le patient en état « on » pendant le plus de temps possible, le neurologue peut tester un nouveau calendrier d’heures de prises du traitement : le nouveau calendrier d’heures est enregistré dans une mémoire du système similaire et le neurologue peut, à l’aide du système similaire, calculer les valeurs de la fonction temporelle tdLED(p nopt ,t q ) afin d’ajuster la répartition des doses dans la journée et obtenir des valeurs de la fonction temporelle tdLED toujours au-dessus du seuil mais sans excès, ce qui correspondra au meilleur confort du patient pour une dose totale journalière donnée. Système de détermination (1) d’une sensibilité d’un patient à un médicament prescrit pour traiter une maladie neurodégénérative, comprenant un dispositif programmable, ledit le dispositif programmable étant adapté à : - recevoir, pendant une période temporelle (T e ), des mesures (t q ,s q ) p relatives à au moins un biomarqueur (BM p ); - recevoir des données relatives aux moments de prise du médicament par le patient et aux quantités d’administration correspondantes (t o , m ol ), pendant ladite période temporelle (T e ) ; - déterminer la sensibilité du patient au médicament, sur la base d’une fonction temporelle tdLED(p nopt ,t q ) dépendant desdites données relatives aux moments de prise du médicament par le patient et aux quantités d’administration correspondantes (t o , m ol ), et desdites mesures (t q ,s q ) p relatives au au moins un biomarqueur (BM p ) du patient, caractérisé en ce que : - la fonction temporelle tdLED(p nopt ,t q ) prend des valeurs sur ladite période temporelle (T e ) et est définie, à l’aide de paramètres pharmacocinétiques (p nopt ), sur la base de précédentes données relatives aux moments de prise du médicament et aux quantités d’administration correspondantes reçues pendant une précédente période temporelle (T calib ) antérieure à ladite période temporelle (T e ), ladite fonction temporelle tdLED(p nopt ,t q ) étant représentative d’une quantité du médicament absorbée par le patient et non encore métabolisée, - lesdits paramètres pharmacocinétiques (p nopt ) sont déterminés par maximisation d’une mesure de corrélation entre les mesures relatives au au moins un biomarqueur (BM p ) du patient et les valeurs de la fonction temporelle tdLED (p n , t j ) sur ladite précédente période temporelle (T calib ). Système selon la revendication 1, caractérisé en ce que les paramètres pharmacocinétiques (p nopt ) comprennent une demi-vie du médicament et une durée d’absorption totale du médicament. Système selon l’une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la corrélation est une corrélation de Spearman. Système selon l’une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les mesures (t q ,s q ) p relatives au au moins un biomarqueur (BM p ) du patient sont, d’une part, discrètes ou continues, et d’autre part, éparses ou enregistrées selon un calendrier ordonné. Système selon l’une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la maladie neurodégénérative est la maladie de Parkinson. Système selon l’une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le médicament est la L-dopa. Système selon l’une des revendications précédentes, caractérisé en ce que ladite fonction temporelle tdLED(p nopt ,t q ) est définie de sorte que la sensibilité déterminée augmente avec une quantité absorbée mais non encore métabolisée du médicament. Système selon la revendication 7, caractérisé en ce que ladite fonction temporelle tdLED(p nopt ,t q ) est définie de sorte que la sensibilité déterminée augmente en dessous d’un seuil de quantité absorbée mais non encore métabolisée du médicament. Système selon l’une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la maximisation de la corrélation est réalisée par un algorithme de Monte Carlo ou une technique de gradient conjugué. Système selon l’une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la détermination des paramètres pharmacocinétiques (p nopt ) comprend, précédemment à la maximisation de la mesure de corrélation, une analyse spectrale des mesures (t j ,s j ) k enregistrées pendant ladite précédente période temporelle (T calib ) . Système selon la revendication 10, caractérisé en ce que l’analyse spectrale des mesures est suivie d’un calcul par apprentissage automatique. Système selon l’une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la fonction temporelle tdLED(p nopt ,t q ) est en outre définie à l’aide de paramètres secondaires, lesdits paramètres secondaires comprenant par exemple un paramètre représentatif d’une différence entre un métabolisme diurne et un métabolisme nocturne du patient. Système selon l’une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l’au moins un biomarqueur (BM p ) est choisi parmi : - un biomarqueur de saisie représentatif de la caractéristique d’une saisie sur un clavier telle que le temps total de frappe, la vitesse moyenne de frappe, la vitesse maximale de frappe, le temps d’appui, la durée entre deux frappes successives et/ou le rythme partiel ou total de frappe lors d’une saisie sur un clavier, de préférence le temps d’appui et/ou la vitesse de frappe lors d’une saisie sur un clavier, - un biomarqueur cérébral représentatif de l’activité électrique du cerveau, de préférence mesurée par électroencéphalographie (EEG), - un biomarqueur de prononciation représentatif de la justesse de prononciation d’au moins un mot dans une langue déterminée, - un biomarqueur de la voix représentatif de la puissance de la voix, - un biomarqueur de phonation représentatif de la stabilité de la phonation, - un biomarqueur du tremblement représentatif de les tremblements d’au moins une partie du corps, et - un biomarqueur de justesse représentatif de la justesse du geste lors de la calligraphie. Système selon l’une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les mesures (t q ,s q ) p relatives à l’au moins un biomarqueur (BM p ) sont enregistrées par au moins un accéléromètre, un microphone, un écran tactile, un casque dédié à des mesures électroencéphalographiques, un ordiphone.