FR 3131850 A1 20230721 FR 2200483 A 20220120 L’invention se rapporte au domaine des nanoparticules utilisables pour le traitement des tumeurs. Plus particulièrement, l’invention concerne un procédé de synthèse de nanoparticules d’oxyde de fer recouvertes d‘or qui sont biocompatibles grâce à l’emploi de réactifs qui respectent les principes de la chimie verte. Ces nouvelles nanoparticules sont destinées à un usage théranostique. SYNTHESE ASSISTEE PAR ULTRASONS DE NANOPARTICULES CONSTITUEES D’UN CŒUR FERRIQUE RECOUVERT D’OR L’invention se rapporte au domaine des nanoparticules utilisables pour le traitement des tumeurs. Plus particulièrement, l’invention concerne un procédé de synthèse de nanoparticules d’oxyde de fer recouvertes d‘or qui sont biocompatibles grâce à l’emploi de réactifs qui respectent les principes de la chimie verte. Ces nouvelles nanoparticules sont destinées à un usage théranostique. L'administration de médicaments par nanoparticules magnétiques ouvre la possibilité d'utiliser des méthodes d'amélioration locale, de sorte que le médicament puisse s'accumuler et agir dans une zone préalablement déterminée. Les bonnes propriétés magnétiques et la densité électronique relativement élevée des nanoparticules d'oxyde de fer en font des agents sensibilisateurs prometteurs pour le traitement du cancer par thérapie photoplasmonique au laser ou aux rayons X et par radiothérapie [1]. D'autre part, l'or est un excellent absorbeur biocompatible de rayons X en raison de son inertie chimique et de sa densité électronique très élevée [2, 3]. En théorie, la combinaison de l'oxyde de fer magnétique et de l'or à haute Z dans des nanoparticules à cœur-coquille Fe 3 O 4 @Au est prometteuse pour la radiothérapie. La coquille externe d'or protège non seulement le noyau de magnétite interne de la dissolution dans des milieux acides ou complexants, mais réduit également l'interaction dipôle-dipôle magnétique interparticulaire, ce qui conduit à la formation de suspensions colloïdales plus stables. La méthode standard de synthèse de nanoparticules hybrides est de créer d’abord le cœur d’oxyde de fer, puis de compléter par la couche d’or. Pour préparer de telles nanoparticules, l’état de la technique propose de greffer de petites nanoparticules d’or à la surface de l’oxyde de fer. Ce greffage repose sur les procédés conventionnels, de Turkevich ou de Brust. Ces méthodes emploient de puissants réducteurs de sels d’or et des agents de coiffage présentant une forte affinité pour l’or, pour s’assurer de leur stabilité. Il s’agit de thiols tels que les disulfures, polymères avec fonctions thiols, ou groupes cyano. Une fois obtenues, ces petites particules subissent un échange de ligand par l’usage de thiols, puis sont greffées sur les cœurs d’oxyde de fer de manière covalente. L’utilisation d’autres agents de couplage permettent d’augmenter la taille de la nanoparticule ainsi que d’améliorer la distribution en taille. Les étapes critiques dans la préparation de nanoparticules de type cœur-coquille sont la nucléation et la croissance des nanoparticules. Les faibles réducteurs et faibles agents de coiffage de la méthode de Turkevich, conduisent à l’obtention de nanoparticules de grande taille. A l’inverse, le NaBH4 employé par la méthode de Brust est un puissant réducteur, qui augmente le nombre de nucléations, mais l’usage d’un agent de coiffage fort (alkanethiol) va réduire la croissance. La méthode de « seeding », consistant à faire croître à la surface les petites nanoparticules, est une alternative à la formation de cette couche d’or à la surface du cœur d’oxyde de fer. Dans le but de limiter les nucléations, il a été démontré que la phase de croissance de nanoparticules au cours du seeding, devait se faire progressivement (ratio élevé de seeds/sel métallique). Récemment, des nanoparticules hybrides Fe 3 O 4 @Au biocompatibles ont été préparées en utilisant le glutathion comme réactif de réduction et de coiffage [6]. Toutefois, la coquille d'or à la surface du Fe 3 O 4 de ce matériau n'est pas uniforme et est composée de nanoparticules d'Au d'environ 2 nm attachées au noyau de magnétite, ce qui peut conduire à la dissolution de l'oxyde de fer dans les fluides biologiques contenant des ligands complexants à travers les jonctions entre les nanoparticules d'Au. En outre, l'utilisation d'un grand excès de glutathion pendant la synthèse peut entraîner la réduction de l'Au(III) non seulement à la surface du Fe 3 O 4 mais aussi dans la solution globale. La sonochimie a aussi été proposée pour la préparation de nanoparticules hybrides Fe 3 O 4 @Au. Si cette technique est décrite comme prometteuse, la question de la dispersion est un élément critique pour l’obtention de nanoparticules présentant de bonnes propriétés physicochimiques [15]. Malgré le grand nombre d'études de l’art antérieur relatives à la synthèse de nanoparticules Fe 3 O 4 @Au à cœur-coquille, la préparation de ces particules avec une taille et une morphologie contrôlées en utilisant des réactifs biocompatibles dans le respect des principes de la chimie verte reste un défi majeur. A ce jour, on ne dispose pas de petites nanoparticules de type cœur oxyde de fer/coquille d’or qui soient biocompatibles pour une utilisation en santé (diagnostique ou thérapie). L’invention met à disposition un procédé permettant de déposer une couche d’or sur la surface des nanoparticules de magnétite de façon contrôlée en utilisant des réactifs biocompatibles uniquement en accord avec les principes de la chimie verte. Plus précisément, l’invention concerne un procédé de préparation d’une nanoparticule d’oxyde de fer recouvert d’une couche d’or et respectant les principes de la chimie verte, comprenant les étapes de : Synthèse d’une nanoparticule d’oxyde de fer en utilisant des ultrasons Incubation de ladite nanoparticule dans une solution de L-cystéine puis rinçage dans une solution aqueuse, ces deux solutions présentant un pH entre 6 et 7 Dépôt d’une couche d’or sur ladite nanoparticule recouverte de L-cystéine par ajouts fractionnés d’une solution aqueuse d’or tout en maintenant le pH entre 6 et 7. L’invention concerne aussi une nanoparticule biocompatible de type cœur oxyde de fer/coquille d’or présentant un diamètre hydrodynamique mesuré par une technique indirecte, la DLS, inférieur à 1000 nm. Les nanoparticules de taille inférieure à 200nm (Diamètre hydrodynamique obtenu par diffusion de la lumière) seront retenues pour les applications en thérapie. Les nanoparticules ayant une taille supérieure à 200nm peuvent être de bons candidats pour le diagnostic par imagerie médicale. Enfin l’invention concerne l’utilisation des nanoparticules selon l’invention pour traiter le cancer. Avantages de l’invention La plupart des méthodes de préparation de nanoparticules métalliques de type cœur-coquille, notamment de nanoparticules de type Fe 3 O 4 @Au décrites dans la littérature utilisent des réactifs qui ne sont pas biocompatibles. Le caractère innovant de la présente invention repose sur la combinaison de l'utilisation des ultrasons et d’un acide aminé naturel - la cystéine - qui permet de contrôler la taille de particules formées et d’effectuer le dépôt de la couche d’or spécifiquement sur la surface d’oxyde. Les nouvelles nanoparticules produites grâce au procédé selon l’invention présentent plusieurs avantages : une taille et une morphologie contrôlées et homogènes, l’absence de contaminants dangereux pour la santé, de bonnes propriétés de réactivité suite à une irradiation. L’obtention de nanoparticules ayant la caractéristique d’être monodispersées résulte directement du procédé en 3 étapes, notamment de l’utilisation de la cystéine en tant qu’agent de coiffage qui permet de conférer une stabilité de dispersion au nanocomposite ferrique (Fe/Au en particulier). Ces nanoparticules hybrides, qui associent deux métaux (le fer et l’or), réunissent les propriétés physiques de ces deux métaux dans un seul agent thérapeutique. Elles présentent les propriétés requises pour permettre de traiter des tumeurs profondes par hyperthermie via la photothérapie plasmonique, magnétique ou ultrasonique, inaccessibles par la première technologie basée sur les nanoparticules d’or. Enfin, la guidance magnétique pourrait être étudiée une fois ces nanoparticules hybrides injectées. Elles constituent des candidats prometteurs pour les applications théranostiques. Elles ouvrent la voie à de nouvelles approches thérapeutiques pour des maladies pour lesquelles aucun traitement spécifique n’existe à ce jour, comme les adénocarcinomes pancréatiques. Un des objectifs de la présente invention est donc de fournir un traitement ciblé des adénocarcinomes pancréatiques. L’usage des nanoparticules selon l’invention permettrait de détruire le microenvironnement tumoral par hyperthermie dans le cas d’un traitement par laser infrarouge, ou par la génération de ROS dans le cas d’un traitement par radiothérapie, et de façon ciblée en une seule injection, afin d’augmenter les chances de guérison du patient.  : Cinétique de l'adsorption de la L-Cyst sur les nanoparticules de Fe3O4. EXEMPLES EXEMPLE 1 : Principe du procédé selon l’invention - Application à la préparation de nanoparticules Fe 3 O 4 @Au La stratégie de synthèse pour accéder aux nanoparticules cœur-coquille Fe 3 O 4 @Au monodispersées implique un processus vert en trois étapes. Dans un premier temps, les nanoparticules de Fe 3 O 4 ont été préparées par coprécipitation Fe(II)-Fe(III) sous l'effet des ultrasons. Ensuite, la cystéine a été adsorbée à la surface des nanoparticules de Fe 3 O 4 . Enfin, une coquille d'or a été chargée sur les nanoparticules de Fe 3 O 4 coiffées de cystéine par réduction des ions Au(III). Certaines expériences ont été réalisées avec de l'acide ascorbique à titre de comparaison. Selon des études récentes, l'acide ascorbique agit non seulement comme un agent réducteur pour l'Au(III) mais aussi, la forme oxydée de l'acide ascorbique (acide déhydro-ascorbique) agit comme un agent de coiffage pour conférer une stabilité de dispersion au nanocomposite oxyde de fer/or [13]. EXEMPLE 2 : Préparation de nanoparticules de Fe 3 O 4 @Au Etape 1 : Préparation de nanoparticules de Fe 3 O 4 par sonochimie La synthèse des nanoparticules de Fe 3 O 4 est réalisée grâce à l’utilisation d’un réacteur à ultrasons. Dans les expériences, 40 mL de solution ont été irradiés par une sonde ultrasonique de 1 cm 2 en alliage Ti-6Al-4V. Le transducteur piézoélectrique était alimenté par un générateur de 20 kHz (Vibra-Cell VCX 750 W). La sonde a été immergée de manière reproductible à 3 cm du fond du réacteur. La température dans le réacteur pendant le processus a été maintenue à une température stable de 25±1°C. De l'argon pur (O 2 -1 pendant environ 30 min avant et pendant le traitement ultrasonique. La puissance acoustique spécifique absorbée, P ac = 19±1 W, transmise à la solution a été mesurée par la méthode conventionnelle de la sonde thermique. Toutes les solutions aqueuses ont été préparées avec de l'eau déionisée (Milli-Q 18 ΩM.cm à 25 °C). L'acide chlorhydrique et le NaOH étaient de la plus haute pureté. La coprécipitation du Fe(II) et du Fe(III) est décrite par l'équation suivante : Pour la synthèse, un mélange fraîchement préparé de 1,5 mmol de FeCl 3 - 6H 2 O (97%, Aldrich) et 0,75 mmol de FeCl 2 - 4H 2 O (99%, Aldrich) dans 5 mL de HCl 0,05 M a été rapidement injecté via un tube plastique fin dans 35 mL de solution de NaOH 0,33 M sous ultrasons puissants à 25°C dans un flux d'argon. L'injection a été réalisée dans la zone active du réacteur sonore via un tube en plastique fin. Des solides d'une couleur noire caractéristique de la magnétite ont été précipités immédiatement après l'injection. Le mélange a été soniqué pendant 10 min. Ensuite, les sédiments ont été séparés à l'aide d'un aimant permanent, et lavés deux fois avec de l'eau. Le pH de la solution après lavage a été ajusté à 6,4. En général, la procédure de préparation des nanoparticules de Fe 3 O 4 était similaire à celle rapportée précédemment [7]. La seule différence est que lors de cette synthèse, l'hydrazine et l'ammoniac ont été exclus pour respecter les principes de la chimie verte. L'image TEM (données non montrées) révèle des nanoparticules de magnétite monodispersées avec une taille moyenne de 9 ± 2 nm. Cependant, la taille hydrodynamique mesurée avec la technique DLS s'est avérée être égale à 1895±138 nm indiquant une forte agrégation des nanoparticules de magnétite nues. Les nanoparticules de Fe 3 O 4 préparées doivent être conservées sous forme de suspension (slurry) dans l'eau sans être séchées. Etape 2 : Coiffage des nanoparticules de Fe 3 O 4 avec de la cystéine. Une solution 0,05 M de L-cystéine (L-Cyst) a été préparée par dissolution du chlorhydrate hydraté de L-cystéine (HSCH 2 CH(NH 2 )CO 2 H - xHCl - xH 2 O) dans de l'eau pure. Cette solution doit être stockée dans un réfrigérateur pour éviter toute dégradation. 50 mg de nanoparticules de Fe 3 O 4 ont été dispersés dans 40 mL d'eau pendant 10 min en utilisant un réacteur à ultrasons. Ensuite, 5 mL de L-Cyst ont été ajoutés à la suspension sous traitement ultrasonique continu pendant 5 minutes. Ensuite, la suspension a été agitée par agitation mécanique pendant 65 heures à l'aide d’un second réacteur. Des échantillons de la suspension ont été retirés du réacteur, lavés à l'eau et analysés sur la teneur en carbone à l'aide d'un analyseur TOC. La montre la cinétique d'adsorption de la L-Cyst à la surface de la magnétite, indiquant qu'environ 70% de la L-Cyst sont adsorbés par les nanoparticules de Fe 3 O 4 . Après l'établissement de l'équilibre de sorption, les particules ont été lavées plusieurs fois avec de l'eau distillée. La séparation des particules après chaque lavage a été effectuée avec un aimant permanent. Il convient de noter qu'un lavage minutieux des nanoparticules de Fe 3 O 4 -L-Cyst est important pour réussir le dépôt de coquilles d'Au puisque l'Au(III) est réduit par la L-Cyst et que sa présence dans la solution de base entraînerait la formation de nanoparticules d'Au dans la solution et non à la surface des nanoparticules de Fe 3 O 4 -L-Cyst. Etape 3 : Dépôt de la coquille d'or sur les nanoparticules de Fe 3 O 4 -L-Cysteine 50 mg de nanoparticules de Fe 3 O 4 -L-Cyst en suspension dans l'eau comme décrit à l'Etape 2 ont été mélangés avec 40 mL d'eau (pH = 5.05) et traités aux ultrasons pendant 10 min. Ensuite, cette suspension a été placée dans le réacteur avec l'agitateur mécanique et toutes les 15 min 0,5 mL de solution de HAuCl 4 (0,5 g-L -1 ) a été ajouté sous agitation jusqu'à un volume total de 5 mL afin d'atteindre 5 mass. % d'or par rapport à la magnétite. Après 2h15min d'agitation, la suspension a été retirée du réacteur et lavée deux fois avec de l'eau pure jusqu'à ce que le pH = 6-7. Les images HRTEM (non montrées) ont révélé des nanoparticules avec une taille moyenne de 8±1 nm qui est assez similaire à la taille des nanoparticules de Fe 3 O 4 nues. L'étude STEM/EDX a montré une distribution homogène de l'or, supposant une morphologie cœur-coquille du matériau obtenu. Le tableau 1 a révélé une forte diminution de la taille hydrodynamique des particules de Fe 3 O 4 -L-Cyst@Au de type cœur-coquille par rapport à celle des nanoparticules de Fe 3 O 4 nues, ce qui indique que l'enrobage d'or diminue considérablement l'agrégation des nanoparticules de Fe 3 O 4 . Particules Taille hydrodynamique des particules mesurée par DLS (nm) Taille des particules HRTEM (nm) Fe 3 O 4 1895 ± 138 9 ± 2 Fe 3 O 4 -L-Cyst@Au 291 ± 40 8 ± 1 Tableau 1. Taille des particules hydrodynamiques et TEM des nanoparticules de Fe 3 O 4 recouvertes et non recouvertes. Il a été constaté qu'à une teneur en or supérieure à 5 % en masse/% des nanoparticules, des NP d'or sont formées dans la solution en vrac en plus de la formation d'une coquille d'or à la surface du Fe 3 O 4 . Par conséquent, 5 % en masse d'or par rapport au % des NP Fe 3 O 4 -L-Cyst est un rapport optimal pour la structure cœur-coquille. EXEMPLE 3 : Dépôt de nanoparticules d'or sur Fe 3 O 4 en l'absence de L-Cyst Des nanoparticules de Fe 3 O 4 ont été préparées selon la procédure décrite à l’Exemple 2, Etape 1. Ensuite, Au(III) a été ajouté à la suspension aqueuse de nanoparticules de Fe 3 O 4 comme dans l’Exemple 2, Etape 2 mais sans sorption préliminaire de L-Cystéine. Les images HRSTEM et EDX montrent la formation de nanoparticules d'Au de grande taille dans la solution et non à la surface des nanoparticules de Fe 3 O 4 . Ce résultat démontre sans équivoque la nécessité d'un revêtement de L-Cystéine pour un dépôt efficace de la coquille d'or sur les nanoparticules de Fe 3 O 4 afin d'obtenir une structure cœur-coquille. Il a été rapporté que le Fe 3 O 4 permet la réduction de l'Au(III) même en l'absence d'autres réactifs réducteurs [14]. Cependant, nos expériences ont montré que l'adhésion de l'or à la surface du Fe 3 O 4 nu n'est pas suffisante pour la formation de la structure cœur-coquille. Une expérience supplémentaire a été réalisée avec des nanoparticules de Fe 3 O 4 nues et une solution d'Au(III) en présence d'ultrasons au lieu d'une agitation mécanique. Cependant, cette tentative d'obtenir une structure cœur-coquille sans L-Cyst a également échoué. EXEMPLE 4  : Dépôt de nanoparticules d'or sur Fe 3 O 4 en présence d'acide ascorbique Cette expérience a été réalisée en utilisant la même procédure que dans l'Exemple 2 mais l'acide ascorbique a été utilisé à la place de la L-Cystéine. L'analyse HRSTEM/EDX a montré la réduction de Au(III). Cependant, les nanoparticules d'Au sont formées dans la solution en vrac plutôt qu'à la surface du Fe 3 O 4 . Références bibliographiques [1] Klein S., Sommer A., Distel L.V., Neuhuber W., Kryschi C. Superparamagnetic iron oxide nanoparticles as radiosensitizer via enhanced reactive oxygen species formation. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2012, 425, 393–397. [2] Hainfeld J. F., Dilmanian F. A., Slatkin D. N., Smilowitz H. M. Radiotherapy enhancement with gold nanoparticles, J. Pharm. Pharmacol. , 2008, 60(8), 977-985. [3] Jeremic B., Aguerri A.R., Filipovic N. Radiosensibilisation par les nanoparticules d'or. Clin. Transl. Oncol. 2013, 15, 593-601. [4] Wang L., Park H.-Y., I-Im Lim S., Schadt M. J., Mott D., Luo J., Wang X., Zhong C.-J. Core@shell nanomaterials : gold-coated magnetic oxide nanoparticles, J. Mater. Chem. 2008, 18, 2629-2635. [5] Wu W., Wu Z., Yu T., Jiang C., Kim W-S. 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Procédé de préparation d’une nanoparticule d’oxyde de fer recouvert d’une couche d’or et respectant les principes de la chimie verte, comprenant les étapes de : Préparation d’une nanoparticule d’oxyde de fer en utilisant des ultrasons Incubation de ladite nanoparticule dans une solution de L-cystéine puis rinçage dans une solution aqueuse, ces deux solutions ayant un pH compris entre 6 et 7 Dépôt d’une couche d’or sur ladite nanoparticule recouverte de L-cystéine par ajouts fractionnés d’une solution aqueuse d’or tout en maintenant un pH compris entre 6 et 7. Procédé selon la revendication 1 dans lequel ladite nanoparticule est constituée d’un cœur d’oxyde métallique choisi parmi Fe 3 O 4 , γ-Fe 2 O 3 , et α-Fe 2 O 3 . Procédé selon la revendication 1 dans lequel l’étape 1 de préparation d’une nanoparticule d’oxyde de fer consiste en une coprécipitation de Fe(II) et Fe(III) dans une solution alcaline dépourvue d’hydrazine et d’ammoniac sous ultrasons à une fréquence comprise entre 16 et 100 kHz de sorte à obtenir une nanoparticule Fe 3 O 4 . Procédé selon l’une des revendications 1 à 3 dans lequel l’étape 3 de dépôt de ladite couche d’or consiste à : incuber la nanoparticule recouverte de L-cystéine dans une solution aqueuse ayant un pH entre 6 et 7 sous ultrasons puis déposer une couche d’or sur ladite nanoparticule par ajouts fractionnés d’une solution d’or (HAuCl 4 ) sous agitation en maintenant un pH compris entre 6 et 7 rincer la nanoparticule recouverte d’or. Procédé selon l’une des revendications 1 à 4 dans lequel le rapport massique or/ nanoparticule d’oxyde de fer est inférieur à 6%. Procédé selon l’une des revendications 1 à 5 dans lequel la solution aqueuse utilisée à l’étape 2 est de l’eau distillée. Nanoparticule biocompatible de type cœur métallique-coquille d’or caractérisée en ce qu’elle présente une taille hydrodynamique mesurée par DLS inférieure à 1000 nm. Nanoparticule selon la revendication 7 caractérisée en ce qu’il s’agit d’une nanoparticule de type cœur-coquille Fe 3 O 4 @Au. Nanoparticule telle que définie à l’une des revendication 7 ou 8 pour son utilisation dans le traitement du cancer.