FR 3128958 A1 20230512 FR 2111886 A 20211109 L’invention concerne un composé peptidique agoniste du récepteur KISS1R, choisi parmi les composés de formule (I) et leurs analogues aptes à lier le récepteur KISS1R, ou un de leurs sels : R 1 -Xaa 1 -Xaa 2 -Xaa 3 -Asn-Xaa 4 -Phe-Xaa 5 -Xaa 6 -Xaa 7 -Xaa 8 -NH 2 (I), dans laquelle Xaa 5 et un des résidus Xaa 1 , Xaa 2 ou Xaa 3 , représentent tous deux simultanément soit un résidu cystéine, soit un résidu D-cystéine, les atomes de soufre de ces résidus cystéine ou de ces résidus D-cystéine étant liés de façon covalente l’un à l’autre par un pont disulfure, méthylène, cis -but-2-énylène, m-xylylène, p-xylylène ou 2,5-dichloro-p-xylylène. Le composé peptidique selon l’invention présente une durée d’action particulièrement longue dans l’organisme, et s’avère notamment efficace pour améliorer la fertilité chez les mammifères. COMPOSÉS PEPTIDIQUES CYCLIQUES AGONISTES DU RÉCEPTEUR KISS1R ET LEURS UTILISATIONS THÉRAPEUTIQUES La présente invention s’inscrit dans le domaine de l’amélioration de la fertilité chez les mammifères. Plus particulièrement, la présente invention concerne un composé peptidique agoniste du récepteur KISS1R apte à améliorer cette fertilité, ainsi que l’utilisation d’un tel composé en tant que médicament, notamment pour améliorer la fertilité chez les mammifères, et une composition vétérinaire et/ou pharmaceutique le contenant. Le composé peptidique selon l’invention trouve notamment application aussi bien dans le domaine de l’élevage que dans celui de la thérapie humaine. On entend dans la présente description, par amélioration de la fertilité, aussi bien le traitement de la stérilité, en particulier chez l’humain, que la stimulation et l’amélioration de la maîtrise de la reproduction, notamment l’induction et la synchronisation de l’ovulation chez les mammifères femelles, en particulier pour la reprise de la cyclicité post-partum, et la stimulation de la sécrétion de testostérone chez les mammifères mâles. Dans le domaine de l’élevage, la maîtrise de la reproduction est un enjeu important, en vue d’optimiser la production des produits, tels que la viande, le lait ou ses dérivés, tout au long de l’année. Par exemple, l’élevage ovin et caprin est soumis à de fortes variations saisonnières de productivité, du fait de la saisonnalité de la reproduction et du déroulement de la lactation. Les méthodes utilisées à l’heure actuelle pour induire l’ovulation à tout moment de la contre-saison et/ou pour synchroniser l’ovulation à l’intérieur des troupeaux s’appuient sur l’utilisation d’hormones stéroïdiennes, telles que la progestérone ou l’œstradiol, de la prostaglandine F2α (PGF2α) et de la PMSG (pour l’anglais Pregnant Mare Serum Gonadotropin, gonadotrophine chorionique équine). Ces méthodes ne permettent cependant pas une maîtrise complète de l’ovulation. En outre, les hormones de type œstrogènes mises en œuvre sont des polluants qui ne sont pas facilement dégradés, qui s’accumulent dans la terre et les eaux, et qui présentent une menace pour la santé humaine. Le traitement des animaux par de telles hormones présente également des contraintes importantes pour les éleveurs, qui sont obligés de respecter un cahier des charges très strict. A titre d’exemple, les méthodes utilisées à l’heure actuelle pour induire l’ovulation chez la brebis prévoient l’implantation pendant 12 à 14 jours d’une éponge vaginale contenant de la progestérone, combinée avec un co-traitement par une injection intramusculaire de PMSG au moment du retrait de l’éponge. De même, chez le bovin, un injection de PGF2α doit être conduite 6 jours après l’implantation vaginale d’un dispositif contenant de la progestérone, qui doit être suivie le lendemain du retrait de ce dispositif vaginal. De tels traitements s’avèrent contraignants à mettre en œuvre. En clinique humaine, les traitements disponibles à l’heure actuelle pour la procréation médicale assistée présentent quant à eux certains effets secondaires non souhaitables, tels qu’une hyperstimulation ovarienne. Ces traitements utilisent également des hormones pour induire l’ovulation, et agissent donc soit au niveau de l’hypophyse, soit au niveau des gonades. Il en est de même pour les traitements destinés à soigner l’aménorrhée hypothalamique ou les pubertés retardées. Des traitements alternatifs ont ainsi été recherchés par l’art antérieur, qui mettent en œuvre des molécules non stéroïdiennes capables de déclencher / synchroniser l’ovulation tant chez les ruminants, de sorte à pouvoir programmer leur reproduction et leur production laitière tout au long de l’année, améliorer les rendements de l’insémination artificielle, optimiser la rentabilité des troupeaux, réduire les problèmes d’infertilité dans les troupeaux, etc., que chez les humains, pour induire la libération des gonadotrophines de façon plus naturelle que les traitements hormonaux actuels, en réduisant ainsi les risques de syndrome d’hyperstimulation ovarienne. Le système de neurotransmission formé par un récepteur, le KISS1R, également nommé KISS1 receptor, ou GPR54 (N° d’accession GenBank, pour le récepteur humain : NM_032551.4, GI:189163516), et ses ligands endogènes, nommés kisspeptides (ou kisspeptines), issus du clivage d’un peptide précurseur, le KISS1 (N° d’accession GenBank, pour le peptide humain : NM_002256.3, GI:116829963 ; NP_002247.3, GI:116829964 ; pour le peptide murin : AB666166.1, GI:384367966 ; BAM11250.1, GI:384367967 ; pour le peptide ovin : AFW03832.1, GI:411100741), qui sont des neurotransmetteurs présentant la capacité de stimuler le récepteur KISS1R (Kotani et al., 2011, J. Biol. Chem. 276(37): 34631-34636) a notamment formé la base d’un axe de recherche visant à atteindre ces objectifs. Dans la présente description, l’abréviation KISS1R sera utilisée pour désigner tant le récepteur humain que le récepteur des autres espèces (indiqué par l’abréviation Kiss1r dans la nomenclature officielle). Une liste complète des synonymes utilisés pour désigner le KISS1R est notamment disponible sur le site internet de l’IUPHAR. Le kisspeptide (également nommé kisspeptine) essentiellement responsable de l’activité biologique de stimulation du KISS1R est le décapeptide nommé kisspeptine-10, ou KP10. On connait notamment les séquences de la kisspeptine-10 dérivée de la souris (mKP10, Mus musculus , de séquence : Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Tyr-NH 2 (SEQ ID No : 1) dans laquelle l’extrémité C-terminale est modifiée par amidation) et de la kisspeptine-10 dérivée de l’humain (hKP10, Homo sapiens , de séquence : Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH 2 (SEQ ID No : 2) dans laquelle l’extrémité C-terminale est également modifiée par amidation). La kisspeptine-10 dérivée de la brebis est notamment identique à la mKP10. L’activation du KISS1R par ces ligands, et plus particulièrement par la KP10, induit un effet stimulateur très puissant sur la libération des hormones LH et FSH chez les mammifères, cet effet résultant d’une augmentation de la sécrétion de la GnRH (pour l’anglais Gonadotropin Releasing Hormone, hormone de libération des gonadotrophines hypophysaires) (Caraty et Franceschini, 2008, Reprod. Dom. Anim. (Suppl. 2) : 172-178). Il a notamment été montré que la KP10, administrée aux brebis par voie intraveineuse en fin de phase folliculaire, est capable d’induire un pic de l’hormone lutéinisante (LH) qui est suivi, 21 heures plus tard, par des ovulations synchronisées à l’heure près (Caraty et al., 2007, Endocrin. 148(11): 5258-5267). Il a également été démontré que pendant la période de repos sexuel (anœstrus saisonnier), une infusion prolongée de KP10 est capable de réactiver l’axe gonadotrope et d’induire l’ovulation (Sébert et al., 2010, Domest. Anim. Endocrinol. 38(4): 289-298). Ces résultats ont ainsi démontré la faisabilité d’une maîtrise de l’ovulation des animaux d’élevage grâce à la stimulation du système KISS1R/KP10. Le KISS1R humain et celui de la brebis présentent en outre un très haut degré d’homologie, avec plus de 60 % d’identité, et les kisspeptides (ou kisspeptines) montrent une activité in vivo similaire chez les primates et les brebis (Seminara et al., 2006, Endocrinology 147(5): 2122-2126 ; Caraty et al., 2007, précitée), ce qui permet d’envisager une application en thérapie humaine. Par rapport aux hormones stéroïdiennes, la KP10 présente notamment les avantages d’être très rapidement éliminée de l’organisme et facilement détruite dans le milieu naturel, pour ne laisser que des acides aminés comme résidus. Par ailleurs, elle présente un mécanisme d’action, résultant en un déclenchement de la sécrétion de l’hormone LH nécessaire à l’induction de l’ovulation, qui est complètement différent de celui des traitements actuels, et qui permet une action plus localisée et fine en évitant les effets secondaires indésirables. Cependant, la KP10 étant rapidement dégradée et excrétée par l’organisme, elle présente une durée d’action limitée. Il a donc été recherché par l’art antérieur à développer des composés dérivés de la KP10 qui présentent une durée d’action prolongée et maîtrisée dans l’organisme, tout en conservant des propriétés de dégradabilité dans l’environnement similaires à celles de la KP10. Le document WO 2014/118318 en particulier décrit des composés peptidiques agonistes du récepteur KISS1R dérivés du KP10, présentant une forte capacité d’induction / synchronisation de l’ovulation chez les mammifères, dans lesquels une liaison peptidique au sein du peptide KP10 est remplacée par un groupe 1,2,3-triazole-1,4-disubsitué. La présente invention vise à proposer des composés non stéroïdiens qui présentent des propriétés encore améliorées par rapport à ces composés proposés par l’art antérieur, et qui, notamment, allient les avantages d’un fort effet d’amélioration de la fertilité, et notamment d’une forte capacité à induire / synchroniser l’ovulation chez les mammifères femelles, et d’une durée d’action prolongée dans l’organisme. Des objectifs supplémentaires de l’invention sont que ces composés soient faciles à synthétiser et à coût réduit, et qu’ils présentent une faible toxicité pour les organismes vivants et pour l’environnement. Afin d’atteindre ces objectifs, les présents inventeurs se sont également intéressés aux dérivés des kisspeptines. Ils ont découvert que des dérivés cycliques de la kisspeptine-10 répondant à une structure particulière présentent, de manière surprenante, une très bonne efficacité d’activation du récepteur KISS1R ainsi que, par rapport aux dérivés linéaires de cette kisspeptine proposés par l’art antérieur, un effet prolongé, plus graduel dans le temps. Ainsi, selon un premier aspect, il est proposé par la présente invention un composé peptidique agoniste du récepteur KISS1R, choisi parmi : - un composé de formule (I) : R 1 -Xaa 1 -Xaa 2 -Xaa 3 -Asn-Xaa 4 -Phe-Xaa 5 -Xaa 6 -Xaa 7 -Xaa 8 -NH 2 (I) dans laquelle l’extrémité C-terminale est modifiée par amidation, Xaa 5 et un, de préférence un seul, des résidus Xaa 1 , Xaa 2 ou Xaa 3 , représentent tous deux simultanément soit un résidu cystéine, soit un résidu D-cystéine, les atomes de soufre desdits résidus cystéine ou desdits résidus D-cystéine, c’est-à-dire de Xaa 5 et de l’un de Xaa 1 , Xaa 2 et Xaa 3 , étant liés l’un à l’autre de façon covalente par un pont disulfure, méthylène, cis -but-2-énylène, m-xylylène, p-xylylène ou 2,5-dichloro-p-xylylène, lorsqu’ils ne représentent pas ledit résidu cystéine ou D-cystéine : Xaa 1 représente un résidu tyrosine, D-tyrosine ou lysine, Xaa 2 est nul ou représente un résidu asparagine ou lysine, et Xaa 3 représente un résidu tryptophane, lysine, proline ou hydroxyproline, Xaa 4 représente un résidu sérine ou thréonine, Xaa 6 représente un résidu leucine ou un résidu α-amino acyle aliphatique analogue, tel que Ile, Val, Ala(cPr), Nle ou Nval, Xaa 7 représente un résidu arginine, dont la fonction –NH 2 est le cas échéant substituée par un radical alkyle en C1-C3, ou un résidu α-amino acyle chargé positivement analogue, tel que Arg(asymMe 2 ), Lys, le cas échéant substitué, ou Orn, le cas échéant substitué, Xaa 8 représente un résidu tyrosine, phénylalanine, tryptophane ou un résidu α-amino acyle de type aryl alanine analogue, tel que la 1-, 2- ou 3-naphtylalanine, la 2- ou 3-thiénylalanine, la 2- ou 3-furylalanine, la 2-, 3- ou 4-fluorophénylalanine, la 2-, 3- ou 4-chlorophénylalanine, la 2-, 3- ou 4-bromorophénylalanine, la 2-, 3- ou 4-cyanophénylalanine, la 2-, 3- ou 4-iodophénylalanine, la 2-, 3- ou 4-méthylphénylalanine ou la 2-, 3- ou 4-trifluorométhylphénylalanine, Asn représente un résidu asparagine, Phe représente un résidu phénylalanine, R 1 représente un atome d’hydrogène, un groupement acétyle, un groupement alcanoyle, un groupement benzoyle ou un groupement de formule générale (II) : (II) dans laquelle Y représente une liaison covalente ou un bras espaceur et Z représente un motif apte à se lier à l’albumine sérique, - un analogue du composé de formule (I) apte à lier le récepteur KISS1R, - ou un quelconque de leurs sels, en particulier un quelconque de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. On entend dans la présente description, par « sel pharmaceutiquement acceptable », de manière classique en elle-même, tout sel du composé de formule (I) ou de son analogue comprenant, en tant que contre-ion, une substance qui ne produit aucune réaction adverse, allergique ou autrement indésirable lorsqu'elle est administrée à un sujet, en particulier à un mammifère. Tout sel conventionnel pharmaceutiquement acceptable du composé de formule (I) ou de son analogue, peut être mis en œuvre selon l’invention. A titre d’exemples, on peut citer les chlorures, bromures, formiates, acétates, etc. Dans la présente description, les positions des acides aminés dans les peptides sont définies de manière classique en elle-même, la numérotation débutant au niveau de l’extrémité N-terminale du peptide, figurant à gauche dans toutes les séquences, alors que l’extrémité C-terminale figure quant à elle à droite. Le composé peptidique selon l’invention est ainsi tel que deux résidus situés dans des positions spécifiques au sein du peptide KP10 sont remplacés simultanément par des résidus cystéine ou par des résidus D-cystéine, ces résidus cystéine ou D-cystéine étant reliés, au niveau de leurs atomes de soufre respectifs, de manière covalente par un bras, dit « agrafe », de sorte à réaliser une macrocyclisation du composé peptidique, cette agrafe présentant une formule chimique particulière, choisie parmi : - un pont disulfure, - un pont méthylène, de formule : - un pont cis -but-2-énylène, de formule : - un pont m-xylylène, de formule : - un pont p-xylylène, de formule : - et un pont 2,5-dichloro-p-xylylène, de formule : les motifs dans ces formules représentant les liaisons aux atomes de soufre des résidus cystéines ou D-cystéines. Le composé peptidique selon l’invention présente avantageusement un effet stimulateur très puissant sur la libération de l’hormone lutéinisante LH chez un mammifère femelle, notamment bien plus fort que des composés peptidiques cyclisés de structure proche mais ne s’inscrivant pas dans la formule (I), notamment par la structure de l’agrafe, la position des résidus d’acides aminés substitués par les résidus cystéine ou D-cystéine, et même dans lesquels un résidu d’acide aminé est substitué par une cystéine et l’autre par une D-cystéine. En outre, le composé peptidique selon l’invention présente une durée d’action in vivo prolongée. Sans préjuger des mécanismes sous-tendant cette prolongation de l’effet du composé peptidique selon l’invention dans le temps, on peut supposer que le choix particulier combiné des positions d’ancrage de l’agrafe sur le composé peptidique et de la structure chimique de cette agrafe, contraint le composé peptidique dans une configuration tridimensionnelle particulière qui d’une part, favorise son interaction avec le récepteur KISS1R, et d’autre part, défavorise son interaction avec les sites actifs des protéases, si bien qu’il est plus résistant aux phénomènes de protéolyse in vivo . En particulier, il a été démontré par les présents inventeurs, par un test de mobilisation de calcium réalisé in vitro sur des cellules d’une lignée cellulaire dérivée de rein embryonnaire humain (HEK) transfectées de façon stable avec le récepteur humain de la kisspeptine, ce test permettant d’évaluer l’activation de ce récepteur par mesure de l’augmentation intracellulaire des ions calcium, que le composé peptidique selon l’invention active le récepteur KISS1R de manière dose-dépendante, avec des concentrations médianes d’activation du récepteur EC 50 très basses, dans la plage de 1,1 à 45 nM. Selon sa formule spécifique, le composé peptidique selon l’invention peut même présenter une plus forte capacité d’activation du récepteur KISS1R que la kisspeptine elle-même. Un test réalisé in vivo sur des souris femelles ovariectomisées et implantées en sous-cutané avec un dispositif contenant de l’œstradiol qui est libéré graduellement (ce qui permet d’éliminer le cycle ovarien tout en maintenant un niveau bas et stable de sécrétion de gonadotrophines), le composé peptidique étant injecté par voie intrapéritonéale à trois différentes doses allant de 1,3 à 10 nmol, montre également notamment un fort effet sur la sécrétion de l’hormone lutéinisante (LH), cet effet augmentant en fonction de l’augmentation de la dose administrée et étant durable dans le temps. Ces résultats démontrent notamment que le composé peptidique selon l’invention présente une forte capacité de stimuler l’axe hypothalamo-hypophysaire sur une longue durée. Le composé peptidique conforme à l’invention présente ainsi avantageusement, par rapport au KP10, une durée de vie prolongée dans l’organisme, et d’autant plus, dans le sérum sanguin, lorsqu’il est couplé à un motif apte à lier l’albumine sérique, tout en conservant une efficacité de stimulation du KISS1R aussi importante que celle du KP10, voire meilleure. Par analogue du composé de formule (I) apte à lier le KISS1R, on entend dans la présente description tout composé peptidique conservant l’aptitude de ce composé à lier le récepteur KISS1R et dont la séquence se distingue de la séquence du composé peptidique de formule (I), en particulier par : - une ou plusieurs substitutions d’un acide aminé naturel par son énantiomère D ou par un autre acide aminé naturel ou non-naturel, en particulier une ou plusieurs substitutions conservatives, c’est-à-dire d’un résidu d’acide aminé par un autre présentant des propriétés chimiques et/ou physiques, par exemple de taille, polarité, charge, etc., qui sont similaires, par exemple par substitution d’un résidu basique tel que l’arginine par un autre résidu basique comme un résidu lysine, d’un résidu acide tel que l’aspartate par un autre résidu acide comme le glutamate, d’un résidu polaire comme la sérine par un autre résidu polaire comme la thréonine, d’un résidu aliphatique comme la leucine par un autre résidu aliphatique comme l’isoleucine, etc. ; - et/ou par une modification post-traductionnelle ou une modification chimique de l’extrémité N-terminale et/ou de l’extrémité C-terminale et/ou de tout groupement fonctionnel porté par la chaine latérale d’un résidu d’acide aminé de la séquence, par exemple une glycosylation, une amidation, une estérification, une acylation, une acétylation, une méthylation, etc., - et/ou par le remplacement d’une ou plusieurs liaisons peptidiques par une liaison isostère non peptidique, - et/ou par une ou plusieurs additions d’acides aminés à l’extrémité N-terminale de la séquence du composé peptidique de formule (I), entre le groupement R 1 et le résidu Xaa 1 . L’aptitude des composés peptidiques à lier le KISS1R peut être évaluée de différentes manières. Elle peut notamment être évaluée par un test in vivo , par mesure de la concentration en LH dans des échantillons de sang de mammifère femelle, par exemple de souris, auxquelles a préalablement été injecté le composé à tester, par exemple selon le protocole décrit ci-après dans la présente description. Une augmentation de cette concentration, par rapport à un témoin non traité, témoigne d’une aptitude de l’analogue à lier le KISS1R. Par ailleurs, cette aptitude peut être contrôlée par test in vitro , par mesure de la quantité de calcium intracellulaire dans une lignée cellulaire exprimant le récepteur KISS1R après incubation avec la molécule à tester. En effet, la stimulation du récepteur KISS1R conduit à l’activation de deux voies intracellulaires distinctes, qui induisent l’augmentation de la concentration intracellulaire d’ions calcium : par libération des réserves intracellulaires, suite à la production d’IP3, et par entrée, suite à l’ouverture des canaux ioniques (par exemple TRPC) de la membrane plasmatique de la cellule, d’ions calcium présents dans le milieu extracellulaire. Un exemple d’un tel test, dit de mobilisation du calcium, est décrit de manière détaillée ci-après dans la présente description. Une augmentation de la quantité de calcium intracellulaire, par rapport à un témoin non traité, ou par rapport à la même lignée cellulaire n’exprimant pas le récepteur KISS1R, témoigne alors de l’aptitude de l’analogue à lier le récepteur KISS1R. Par motif apte à se lier à l’albumine sérique, on désigne tout motif présentant une capacité de liaison à l’albumine sérique, de préférence avec une constante de dissociation Kd de l’ordre de 10 -3 M ou moins. De tel motifs sont bien connus de l’homme du métier, qui peut notamment, pour les identifier, se référer aux nombreuses publications dans le domaine, par exemple aux publications d’Angelini 2012, J. Med. Chem. , 55: 10187-10197, de Dennis et al., 2002, J. Biol. Chem. , 277: 35035−35043, de Dumelin et al., 2008, Angew. Chem., Int. Ed. , 47: 3196-3201, de Knudsen et al., 2000, J. Med. Chem . 43: 1664-1669, de Zarandi et al., 2006, Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 103(12): 4610-4615, ou encore dans les revues de Pollaro et Heinis, 2010, Med. Chem. Commun. 1, 319-324 ou de Zorzi et al., 2019, Med. Chem. Commun. 10, 1068-1081. L’homme du métier peut autrement procéder de manière empirique, par détermination de la constante de dissociation Kd d’un motif donné par un test d’étude de la liaison classique en lui-même, par exemple par l’un des tests décrits dans la publication de Phizicky et al., Microbiological Reviews, 1995, 59, 94-123, notamment par la méthode dite de saturation, ou par la méthode dite de déplacement, ou par chromatographie d’affinité, l’albumine sérique étant immobilisée sur la colonne, etc. Des exemples de protocoles pour la mise en œuvre de tels tests de liaison, qui sont tous bien connus de l’homme du métier et qui peuvent facilement être mis en œuvre, sont par exemple décrits dans la publication de Kurtzhals et al., Biochem. J., 1995, 3212, 725-731. Pour l’interprétation des résultats, il peut par exemple être réalisé une comparaison avec les résultats obtenus, par la même technique, avec l’un des composés décrits dans la littérature comme apte à se lier à l’albumine sérique, ou avec l’un des exemples de tels motifs décrits ci-après dans la présente description, en particulier un motif hexadécanoyle, notamment inclus dans un groupement γ-(N-hexadécanoyl-Glu-OH). La présence dans le composé peptidique selon l’invention d’un motif apte à se lier à l’albumine sérique augmente notamment plus encore, et de manière très significative, la durée d’action du composé peptidique dans l’organisme, par un accroissement de sa demi-vie dans la circulation sanguine, son excrétion rénale étant en particulier retardée. Tout motif apte à se lier à l’albumine sérique peut être mis en œuvre selon l’invention. Des motifs particulièrement préférés sont les chaines lipidiques, et en particulier les acides gras, notamment l’acide hexadécanoïque. Ainsi, préférentiellement, dans la formule générale (II), Z représente un groupement hexadécanoyle (également nommé palmitoyle). Z peut autrement représenter par exemple un acide gras ω-carboxylate, tel que décrit dans la publication de Zarandi et al., 2006 précitée, l’Albu-tag tel que décrit dans la publication Dumelin et al., 2008 précitée ou un cyclopeptide tel que décrit dans les publications de Dennis et al., 2002 ou Angelini et al., 2012 précitées, etc. Dans le composé peptidique selon l’invention, un motif apte à se lier à l’albumine sérique est de préférence fixé, directement ou indirectement par l’intermédiaire d’un bras espaceur, sur un acide aminé situé dans la région N-terminale du composé peptidique, préférentiellement à l’extrémité N-terminale de ce dernier au sein du groupement R 1 de formule générale (II) ci-dessus. Un motif apte à se lier à l’albumine sérique peut également, ou autrement, être fixé, directement ou indirectement par l’intermédiaire d’un bras espaceur, sur la chaine latérale d’un résidu d’acide aminé situé en position 1, en position 2 et/ou en position 3 du composé peptidique, c’est-à-dire de Xaa 1 , Xaa 2 et/ou Xaa 3 , ou des résidus qui leur sont analogues, pour ceux de ces résidus qui ne représentent pas un résidu cystéine ou D-cystéine. Lorsque le motif apte à se lier à l’albumine sérique est fixé sur la chaine latérale d’un résidu d’acide aminé situé en position 1, 2 ou 3 du composé peptidique, le résidu concerné est de préférence un résidu lysine. Ainsi, dans des modes de réalisation particuliers de l’invention, Xaa 1 , Xaa 2 et/ou Xaa 3 , s’il ne représente pas un résidu cystéine ou D-cystéine, peut être substitué, sur sa chaine latérale, par un groupement de formule générale (II), comprenant un motif apte à se lier à l’albumine sérique, tel que défini dans la présente description, en particulier lorsque, dans la formule (I), R 1 ne représente pas un tel groupement de formule générale (II). Le composé peptidique selon l’invention peut en outre répondre à l’une ou plusieurs des caractéristiques décrites ci-après, mises en œuvre isolément ou en chacune de leurs combinaisons techniquement opérantes. Dans la formule générale (II), Y représente une liaison covalente ou un bras espaceur, préférentiellement un bras espaceur pharmacologiquement inactif. Ce bras espaceur est en outre de préférence du type hydrophile. Y représente de préférence un radical hydrocarboné linéaire, ramifié et/ou cyclique, saturé ou insaturé, éventuellement substitué, pouvant être interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, de préférence par au moins, ou uniquement, un ou plusieurs atomes d’oxygène, et/ou un ou plusieurs groupements comprenant au moins un hétéroatome, de préférence au moins, ou uniquement, un ou plusieurs groupements amine primaire -NH 2 , amine secondaire -NH- et/ou carbonyle -CO-. Y peut notamment représenter un tel radical hydrocarboné comprenant un ou plusieurs résidus d’acides aminés, en particulier un résidu D-lysine ou L-lysine, ou un enchainement de plusieurs résidus D- et/ou L-lysine, notamment de six résidus D- et/ou L-lysine, tout enchainement de résidus D-lysine et L-lysine entrant dans le cadre de l’invention. Une telle caractéristique augmente notamment avantageusement la solubilité du composé peptidique dans l’eau. Dans des modes de réalisation particulièrement préférés de l’invention, Y comporte, ou consiste en, un groupement γ-glutamyle. La présence d’un tel groupement entre le résidu d’acide aminé du composé peptidique et le motif apte à se lier à l’albumine sérique, augmente notamment avantageusement l’affinité de ce motif pour l’albumine sérique. Dans la formule (I), R 1 peut ainsi comprendre, ou consister en, un groupe γ-( N -hexadécanoyl-L-glutamyle), également nommé γ-( N -hexadécanoyl-Glu-OH). R 1 peut autrement comprendre, ou consister en, un groupement 2-(succinamido)-6-(4-(4-iodophényl)butanamido)hexanoate. Dans des modes de réalisation particuliers de l’invention, Y comporte un ou plusieurs, notamment de 1 à 24, groupements éthylène glycol. Une telle caractéristique favorise notamment la liaison à l’albumine sérique du motif apte à se lier à l’albumine sérique Z, notamment grâce à une plus grande liberté conformationnelle alors procurée au groupement R 1 . Y peut notamment comprendre, ou consister en, un groupement présentant la formule générale (IV) : (IV) dans laquelle m 1 est égal à 1 ou 2, m 2 est égal à 0 ou 1, m 3 est égal à 1 ou 2, n est un nombre entier compris entre 1 et 24, et Y 1 représente un atome d’oxygène ou un groupe amide. Préférentiellement, le motif apte à se lier à l’albumine sérique Z est couplé à ce groupement de formule (IV) du côté de la fonction amine secondaire terminale de ce dernier, et le résidu d’acide aminé du composé peptidique lui est couplé au niveau de sa fonction carbonyle terminale opposée. Dans des modes de réalisation particuliers de l’invention, Y comprend, ou consiste en, un groupement présentant la formule générale (IV’), comprenant au moins un résidu D- et/ou L-lysine : (VI’) dans laquelle m 1 est égal à 1 ou 2, m 2 est égal à 0 ou 1, m 3 est égal à 1 ou 2, n est un nombre entier compris entre 1 et 24, Y 1 représente un atome d’oxygène ou un groupe amide, p est un nombre entier compris entre 1 et 12, par exemple égal à 6, m 4 est égal à 1 ou 2, m 5 est égal à 0 ou 1, m 6 est égal à 1 ou 2, n 1 est un nombre entier compris entre 1 et 24, et Y 2 représente un atome d’oxygène ou un groupe amide. Des exemples particuliers de groupements de formule (IV) ou (IV’) utilisables selon l’invention répondent aux formules respectives (IVa), (IVb), (IVc), (IVd) et (IV’a) : (IVa) (IVb) (IVc) (IVd) (IV’a) dans lesquelles n représente un nombre entier compris entre 1 et 24, n 1 représente un nombre entier compris entre 1 et 24, et p représente un nombre entier compris entre 1 et 12, par exemple égal à 6. Dans la formule générale (IVd), n peut par exemple être égal à 3. Préférentiellement, dans la formule générale (II), Y représente un groupement de formule (III) : (III) dans laquelle représente la liaison au motif apte à se lier à l’albumine sérique Z, et R 3 représente une liaison covalente au résidu d’acide aminé dudit composé peptidique, en particulier au groupement amine terminal de ce composé peptidique (R 3 représentant alors un motif ), ou R 3 représente un groupement de formule (IV) ou (IV’) telles que définies ci-avant, par exemple un groupement de formule (IVa), (IVb), (IVc), (IVd) ou (IV’a), ce groupement étant couplé, directement ou indirectement, préférentiellement par sa fonction carbonyle terminale, au résidu d’acide aminé du composé peptidique selon l’invention. Le groupement Y peut par exemple être choisi parmi les groupements de formules (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe) et (III’a) : (IIIa) (IIIb) (IIIc) (IIId) (IIIe) (III’a) dans lesquelles n représente un nombre entier compris entre 1 et 24, n 1 représente un nombre entier compris entre 1 et 24 et p représente un nombre entier compris entre 1 et 12, par exemple égal à 6. Préférentiellement, pour l’ensemble de ces groupements, le motif apte à se lier à l’albumine sérique Z, en particulier le motif hexadécanoyle, est lié de façon covalente à la fonction amine secondaire terminale dudit groupement, et le résidu d’acide aminé du composé peptidique, en particulier au niveau de l’extrémité N-terminale de ce dernier, est lié de façon covalente à la fonction carbonyle terminale opposée dudit groupement Y. R 1 peut autrement représenter un atome d’hydrogène, un groupement acétyle, un groupement alcanoyle, notamment choisi parmi les alcanoyles linéaires, de préférence en C1-C6, par exemple en C2, ou un groupement benzoyle. Dans des modes de réalisation particuliers de l’invention, le composé peptidique est un analogue du composé de formule (I), dans lequel une liaison peptidique est remplacée par une liaison isostère non peptidique, par exemple par un groupe 1,2,3-triazole-1,4-disubstitué. Plusieurs des liaisons peptidiques du composé de formule (I) peuvent ainsi être remplacée par des liaisons isostères non peptidiques, identiques ou différentes les unes des autres. Dans la formule (I), lorsque Xaa 7 représente un résidu arginine, la fonction amine primaire –NH 2 de ce résidu peut être substituée par un radical alkyle en C1-C3, en particulier par un radical méthyle. Une telle substitution évite avantageusement la dégradation de la partie C-terminale du composé par les protéases de type trypsine. Une combinaison particulièrement préférée dans le cadre de l’invention est celle où Xaa 6 représente Leu et Xaa 7 représente Arg, dont la fonction –NH 2 est éventuellement substituée par un groupe méthyle. Le composé peptidique selon l’invention dérivé de KP10 peut présenter la séquence d’acides aminés : R 1 -Tyr-Asn-Xaa 3 -Asn-Ser-Phe-Xaa 5 -Leu-Arg(R 2 )-Tyr-NH 2 (SEQ ID No : 3) dans laquelle Xaa 3 et Xaa 5 représentent chacun un résidu cystéine ou Xaa 3 et Xaa 5 représentent chacun un résidu D-cystéine, R 1 est tel que défini ci-avant (modification N-terminale), R 2 représente un atome d’hydrogène ou un radical alkyle en C1-C3, par exemple un radical méthyle (substitution optionnelle du groupement NH 2 du résidu arginine par un radical alkyle en C1-C3), et les atomes de soufre de Xaa 3 et de Xaa 5 sont liés de façon covalente l’un à l’autre par un pont disulfure, méthylène, cis -but-2-énylène, m-xylylène, p-xylylène ou 2,5-dichloro-p-xylylène, ou consister en un de ses analogues apte à lier le récepteur KISS1R, ou en un de ses sels ou un des sels dudit analogue, ce sel étant de préférence pharmaceutiquement acceptable. En particulier, le composé peptidique selon l’invention dérivé de KP10 peut présenter la séquence d’acides aminés : R 1 -Tyr-Asn-Cys-Asn-Ser-Phe-Cys-Leu-Arg-Tyr-NH 2 (SEQ ID No : 4) dans laquelle R 1 représente un groupement acétyle, et les atomes de soufre des deux résidus cystéines en positions 3 et 7 sont liés de façon covalente l’un à l’autre par un pont disulfure, méthylène, cis -but-2-énylène, m-xylylène, p-xylylène ou 2,5-dichloro-p-xylylène, ou consister en un de ses analogues apte à lier le récepteur KISS1R, ou en un de ses sels ou un des sels dudit analogue, ce sel étant de préférence pharmaceutiquement acceptable. Les composés peptidiques de séquence SEQ ID No : 4 dans lesquels l’agrafe reliant les atomes de soufre des résidus cystéine est un pont p-xylylène, m-xylylène, méthylène, cis -but-2-énylène ou 2,5-dichloro-p-xylylène, sont particulièrement préférés dans le cadre de l’invention. Autrement, le composé peptidique selon l’invention dérivé de KP10 peut présenter la séquence d’acides aminés : R 1 -Xaa 1 -Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Xaa 5 -Leu-Arg(R 2 )-Tyr-NH 2 (SEQ ID No : 5) dans laquelle Xaa 1 et Xaa 5 représentent chacun un résidu cystéine ou Xaa 1 et Xaa 5 représentent chacun un résidu D-cystéine, R 1 est tel que défini ci-avant (modification N-terminale), R 2 représente un atome d’hydrogène ou un radical alkyle en C1-C3, par exemple un radical méthyle (substitution optionnelle du groupement NH 2 du résidu arginine par un radical alkyle en C1-C3), et les atomes de soufre de Xaa 1 et de Xaa 5 sont liés de façon covalente l’un à l’autre par un pont disulfure, méthylène, cis -but-2-énylène, m-xylylène, p-xylylène ou 2,5-dichloro-p-xylylène, ou consister en un de ses analogues apte à lier le récepteur KISS1R, ou en un de ses sels ou un des sels dudit analogue, ce sel étant de préférence pharmaceutiquement acceptable. En particulier, le composé peptidique selon l’invention dérivé de KP10 peut présenter la séquence d’acides aminés : R 1 -Cys-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Cys-Leu-Arg-Tyr-NH 2 (SEQ ID No : 6) dans laquelle R 1 représente un groupement acétyle, et les atomes de soufre des deux résidus cystéines en positions 1 et 7 sont liés de façon covalente l’un à l’autre par un pont disulfure, méthylène, cis -but-2-énylène, m-xylylène, p-xylylène ou 2,5-dichloro-p-xylylène, ou consister en un de ses analogues apte à lier le récepteur KISS1R, ou en un de ses sels ou un des sels dudit analogue, ce sel étant de préférence pharmaceutiquement acceptable. Le composé peptidique de séquence SEQ ID No : 6 dans lequel l’agrafe reliant les atomes de soufre des résidus cystéine est un pont disulfure est particulièrement préféré dans le cadre de l’invention. Le composé peptidique selon l’invention dérivé de KP10 peut autrement présenter la séquence d’acides aminés : R 1 -D-Cys-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-D-Cys-Leu-Arg-Tyr-NH 2 (SEQ ID No : 7) dans laquelle R 1 représente un groupement acétyle, et les atomes de soufre des deux résidus cystéines en positions 1 et 7 sont liés de façon covalente l’un à l’autre par un pont disulfure, méthylène, cis -but-2-énylène, m-xylylène, p-xylylène ou 2,5-dichloro-p-xylylène, ou consister en un de ses analogues apte à lier le récepteur KISS1R, ou en un de ses sels ou un des sels dudit analogue, ce sel étant de préférence pharmaceutiquement acceptable. Les composés peptidiques de la séquence d’acides aminés SEQ ID No : 7 dans lesquels l’agrafe reliant les atomes de soufre des résidus D-cystéine est un pont disulfure ou un pont méthylène sont particulièrement préféré dans le cadre de l’invention. Le composé peptidique selon l’invention dérivé de KP10 peut autrement présenter la séquence d’acides aminés : R 1 -Tyr-Xaa 2 -Trp-Asn-Ser-Phe-Xaa 5 -Leu-Arg(R 2 )-Tyr-NH 2 (SEQ ID No : 8) dans laquelle Xaa 2 et Xaa 5 représentent chacun un résidu cystéine ou Xaa 2 et Xaa 5 représentent chacun un résidu D-cystéine, R 1 est tel que défini ci-avant (modification N-terminale), R 2 représente un atome d’hydrogène ou un radical alkyle en C1-C3, par exemple un radical méthyle (substitution optionnelle du groupement NH 2 du résidu arginine par un radical alkyle en C1-C3), et les atomes de soufre de Xaa 2 et de Xaa 5 sont liés de façon covalente l’un à l’autre par un pont disulfure, méthylène, cis -but-2-énylène, m-xylylène, p-xylylène ou 2,5-dichloro-p-xylylène, ou consister en un de ses analogues apte à lier le récepteur KISS1R, ou en un de ses sels ou un des sels dudit analogue, ce sel étant de préférence pharmaceutiquement acceptable. En particulier, le composé peptidique selon l’invention dérivé de KP10 peut présenter la séquence d’acides aminés : R 1 -Tyr-Cys-Trp-Asn-Ser-Phe-Cys-Leu-Arg-Tyr-NH 2 (SEQ ID No : 9) dans laquelle R 1 représente un groupement acétyle, et les atomes de soufre des deux résidus cystéines en positions 2 et 7 sont liés de façon covalente l’un à l’autre par un pont disulfure, méthylène, cis -but-2-énylène, m-xylylène, p-xylylène ou 2,5-dichloro-p-xylylène, ou consister en un de ses analogues apte à lier le récepteur KISS1R, ou en un de ses sels ou un des sels dudit analogue, ce sel étant de préférence pharmaceutiquement acceptable. Le composé peptidique de séquence SEQ ID No : 9 dans lequel l’agrafe reliant les atomes de soufre des résidus cystéine est un pont p-xylylène est particulièrement préféré dans le cadre de l’invention. Le composé peptidique selon l’invention dérivé de KP10 peut en particulier présenter la séquence d’acides aminés : R 1 -Tyr-Asn-Cys-Asn-Ser-Phe-Cys-Leu-Arg(R 2 )-Tyr-NH 2 (SEQ ID No : 10) dans laquelle R 1 représente un groupement de formule générale (II) telle que définie ci-avant (modification N-terminale), R 2 représente un groupement méthyle, et les atomes de soufre des deux résidus cystéine en positions 3 et 7 sont liés de façon covalente l’un à l’autre par un pont disulfure, méthylène, cis -but-2-énylène, m-xylylène, p-xylylène ou 2,5-dichloro-p-xylylène, le pont p-xylylène étant particulièrement préféré, ou consister en un de ses analogues apte à lier le récepteur KISS1R, ou en un de ses sels ou un des sels dudit analogue, ce sel étant de préférence pharmaceutiquement acceptable. Préférentiellement, dans de tels modes réalisation, R 1 est alors choisi parmi les groupements de formule générale (II) dans laquelle : - Z représente un groupement hexadécanoyle, - et/ou Y représente un groupement de formule (IIIe) ci-dessus ou un groupement de formule (IIIa) ci-dessus ou un groupement de formule (III’a) ci-dessus, n étant un nombre entier compris entre 1 et 24, de préférence compris entre 1 et 12, préférentiellement compris entre 1 et 6, préférentiellement encore compris entre 2 et 4, notamment égal à 2 ; n 1 étant un nombre entier compris entre 1 et 24, de préférence compris entre 1 et 12, préférentiellement compris entre 1 et 6, préférentiellement encore compris entre 2 et 4, notamment égal à 2 ; et p étant un nombre entier compris entre 1 et 12, de préférence compris entre 3 et 8, notamment égal à 6. R 1 peut notamment être choisi parmi les groupements de formules (Va), (Ve) et (V’a) : (Va) (Ve) (V’a) Le composé peptidique selon l’invention peut être préparé par toute méthode classique en elle-même, notamment par synthèse chimique sur support solide, selon les techniques classiques de la synthèse peptidique, par exemple sur phase solide en stratégie Fmoc/tBu. Préférentiellement, la ou les modification(s) chimique(s) des résidus d’acides aminés du composé peptidique, notamment pour former l’agrafe entre les résidus cystéines ou entre les résidus D-cystéines, substituer les chaines latérales de résidus d’acides aminés, et/ou coupler le groupement R 1 lorsque celui-ci n’est pas un atome d’hydrogène, sont alors réalisées sur ce même support solide. Une telle caractéristique simplifie avantageusement les étapes de synthèse ainsi que les étapes subséquentes de purification du composé peptidique. Le procédé de préparation du composé peptidique selon l’invention peut en outre comprendre une ou plusieurs étapes de purification du composé peptidique à l’issue des étapes de synthèse, cette ou ces étape(s) de purification pouvant être réalisées de toute manière classique en elle-même pour l’homme du métier, par exemple par chromatographie liquide haute performance (HPLC). Le composé peptidique selon l’invention trouve en particulier des applications dans le domaine vétérinaire, au sein des élevages, pour la maitrise de la reproduction, notamment, mais non limitativement, en vue de programmer la reproduction tout au long de l’année, par exemple chez les petits ruminants, tels que les ovins et caprins, pour la reprise de la cyclicité post-partum ou l’amélioration de la fertilité chez les bovins, pour la synchronisation des bandes de cochettes, pour avancer la puberté chez les taurillons, pour stimuler la sécrétion de testostérone chez les mâles, notamment chez les petits ruminants tels que les ovins et caprins, etc. Il peut également être utilisé pour l’amélioration de la fertilité, notamment l’induction de l’ovulation, chez les espèces sauvages en danger gardées en captivité dans le cadre d’une possible réintroduction en milieu naturel. Par ailleurs, il trouve également des applications dans le domaine de la thérapie humaine, en particulier pour réduire les problèmes d’infertilité, et notamment en clinique humaine pour le traitement de pathologies de la reproduction, en particulier dans le cadre de la mise en œuvre des techniques de procréation médicalement assistée. Ainsi, un autre aspect de la présente invention concerne l’utilisation d’un composé peptidique selon l’invention en tant que médicament, en particulier pour améliorer la fertilité chez un mammifère, notamment pour stimuler la reproduction, en particulier induire et/ou synchroniser l’ovulation chez un mammifère femelle, ou encore pour traiter la stérilité. Ce mammifère peut notamment être un animal d’élevage tel qu’un ovin, un caprin, un bovin, un porcin, etc., un animal de compagnie, tel qu’un chien ou un chat, un équin, etc., ou encore, par exemple un animal sauvage, tel qu’on en rencontre dans les zoos et les parcs animaliers, etc. ; autrement, ce mammifère peut être un être humain. Plus généralement, l’invention concerne l’utilisation d’un composé peptidique selon l’invention pour stimuler le récepteur KISS1R, en vue d’augmenter la sécrétion de GnRH, et par voie de conséquence pour stimuler la libération des hormones LH et/ou FSH chez un mammifère. Le composé peptidique selon l’invention peut notamment être utilisé dans le cadre du traitement d’états pathologiques résultant de faibles niveaux circulants de LH et FSH, par exemple d’états pathologiques résultant d’une stimulation hypophysaire insuffisante. Plus généralement, il peut être utilisé pour le traitement de pathologies liées à une activité déficitaire de l’axe reproducteur, plus particulièrement à une réduction de l’activité de l’axe hypothalamo-hypophyse-gonade, telles que l’aménorrhée d’origine hypothalamique ou les retards de puberté et toutes autres pathologies qui nécessitent une augmentation de la sécrétion de la GnRH et des gonadotrophines. On entend dans la présente description, par le terme « traitement », l'obtention d’un effet pharmacologique et physiologique souhaité. Le terme « traitement », inclut la prévention ou la prévention partielle d'un ou plusieurs des symptômes d’une pathologie et/ou la guérison partielle ou totale d’une pathologie et/ou la disparition totale ou partielle d’un ou plusieurs de ses symptômes. D’autres applications du composé peptidique selon l’invention sont notamment le traitement de certaines formes de cancer, sensibles aux hormones stéroïdiennes, le retardement du vieillissement par stimulation de la sécrétion de la GnRH, ou encore le traitement de toute autre pathologie associée aux fonctions du système à kisspeptine, par exemple le traitement du syndrome kystique folliculaire chez les mammifères femelles, notamment non humains, le traitement du syndrome de l’ovaire polycystique chez la femme, le rétablissement de la libido dans le cas d’une réduction de celle-ci ou encore le traitement de certaines désordres métaboliques qui impactent la reproduction, comme l’obésité induite par le diabète, etc. Le composé peptidique selon l’invention peut également être utilisé par exemple pour remédier à l’inhibition de la sécrétion de testostérone chez le mâle après un traitement chronique, notamment de tumeurs hormone-dépendantes telles que rencontrées dans les cancers de la prostate. Le composé peptidique selon l’invention peut être administré à tout sujet en ayant besoin. Ce sujet peut notamment être un mammifère, tel qu’un animal d’élevage ou de compagnie, ou un humain. L’administration du composé peptidique selon l’invention au sujet peut être réalisée par toute voie classique en elle-même, notamment par voie parentérale, par exemple par voie sous-cutanée, sous-durale, intraveineuse, intramusculaire, intrathécale, intrapéritonéale, intracérébrale, intra-artérielle ou intra-lésionnelle ; par voie intranasale ; par voie rectale ; par voie pulmonaire, par exemple par aérosol ou inhalation ; ou même par voie topique. Elle est préférentiellement réalisée par voie systémique, en particulier par voie parentérale, notamment par injection, en particulier intrapéritonéale, intramusculaire, intraveineuse, sous-cutanée ou intradermique, ou par voie orale. Le traitement peut par exemple consister en une unique injection du composé au sujet à traiter. Le composé peptidique selon l'invention est de préférence administré audit sujet dans une quantité thérapeutiquement efficace. Par "quantité thérapeutiquement efficace", on entend la quantité du composé peptidique qui, lorsqu'il est administré à un sujet, est suffisante pour assurer l’effet de traitement souhaité. La quantité thérapeutiquement efficace du composé peptidique selon l’invention dépend de plusieurs facteurs, tels que la maladie et sa gravité, l'âge, le poids, etc., du sujet à traiter, le composé particulier utilisé, la voie et la forme d'administration, etc. La quantité thérapeutiquement efficace du composé peptidique selon l'invention sera déterminée par le médecin ou le vétérinaire pour chaque cas individuel. A titre d’exemple, la dose du composé peptidique selon l’invention administrée au sujet traité peut être comprise entre 1 µg et 1 mg, notamment entre 1 µg et 250 µg, entre 10 et 250 µg ou encore entre 50 et 250 µg, en fonction du mammifère et de la masse moléculaire du composé. Par exemple, pour une brebis, la dose administrée peut être d’environ 60 µg. L’invention s’exprime également dans les termes d’un procédé d’amélioration de la fertilité chez un mammifère, notamment d’induction de l’ovulation chez un mammifère femelle, de traitement thérapeutique de pathologies liées à une réduction de l’activité de l’axe hypothalamo-hypophyse-gonade, de traitement de cancers sensibles aux hormones stéroïdiennes et/ou de retardement du vieillissement, chez un sujet en ayant besoin, ce procédé comprenant une étape d’administration audit sujet en ayant besoin d’une quantité thérapeutiquement efficace d’un composé peptidique selon l’invention. Ce procédé peut répondre à l’une ou plusieurs des caractéristiques décrites ci-avant en référence à l’utilisation du composé peptidique selon l’invention en tant que médicament. L’invention concerne également l’utilisation d’un composé peptidique selon l’invention pour la fabrication d’un médicament, notamment d’un médicament pour l’amélioration de la fertilité chez un mammifère, en particulier pour induire l’ovulation chez un mammifère femelle. Selon un autre aspect, la présente invention concerne une composition vétérinaire ou pharmaceutique, notamment pour améliorer la fertilité chez un mammifère, par exemple induire et/ou synchroniser l'œstrus et/ou l’ovulation chez un mammifère femelle. Cette composition vétérinaire ou pharmaceutique contient, en tant que principe actif, un composé peptidique selon l’invention, répondant à l’une ou plusieurs des caractéristiques ci-avant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable. On entend, par « pharmaceutiquement acceptable », tout véhicule utile pour la préparation d'une composition pharmaceutique ou vétérinaire et qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement indésirable pour le sujet à traiter, en particulier pour les mammifères et notamment les animaux d’élevage ou les humains. Le véhicule de la composition pharmaceutique selon l'invention peut aussi bien être solide que semi-solide ou liquide. Il peut s'agir d'un diluant, d'un adjuvant ou de tout autre véhicule classique en lui-même pour la constitution des compositions pharmaceutiques ou vétérinaires. Cette composition pharmaceutique ou vétérinaire peut se présenter sous toute forme galénique, notamment sous forme adaptée à une administration par voie parentérale, orale, intranasale, rectale, pulmonaire ou topique. Préférentiellement, elle se présente sous une forme convenant à une administration par voie parentérale, notamment par injection par voie intrapéritonéale, intramusculaire, sous-cutanée, intraveineuse ou intradermique, ou sous une forme administrable par voie orale. La composition pharmaceutique ou vétérinaire selon l'invention peut contenir un ou plusieurs excipients / additifs classiques en eux-mêmes pour la constitution des compositions pharmaceutiques ou vétérinaire, ainsi, éventuellement, qu’un ou plusieurs autres principes actifs, ce ou ces principe(s) actif(s) pouvant ou non agir de manière synergique avec le composé peptidique selon l’invention. La composition pharmaceutique ou vétérinaire selon l’invention peut être utilisée pour les applications thérapeutiques citées ci-avant, notamment pour améliorer la fertilité chez un mammifère, en particulier un animal d’élevage ou de compagnie ou un humain. Les caractéristiques et avantages de l’invention apparaîtront plus clairement à la lumière des exemples de mise en œuvre ci-après, fournis à simple titre illustratif et nullement limitatifs de l’invention, avec l’appui des figures 1 à 3, dans lesquelles : La représente des schémas réactionnels généraux pour l’étape de cyclisation d’un procédé de préparation de composés peptidiques selon l’invention, cette étape étant réalisée sur support solide (voie A) ou en solution (voies B et C). La représente un graphe montrant la concentration de LH mesurée par immunoabsorption par enzyme liée (ELISA) dans des échantillons sanguins prélevés chez des souris prétraitées pour sécréter des taux bas et constants de LH, en fonction du temps après l’injection d’un composé peptidique conforme à l’invention C1 à différentes doses (1, 3 ou 10 nmol) ou du peptide murin KP10 à la dose de 5 nmol. La représente un graphe montrant la concentration de LH mesurée par immunoabsorption par enzyme liée (ELISA) dans des échantillons sanguins prélevés chez des souris prétraitées pour sécréter des taux bas et constants de LH, en fonction du temps après l’injection d’un composé peptidique conforme à l’invention C2 à différentes doses (1, 3 ou 10 nmol) ou du peptide murin KP10 à la dose de 5 nmol. Exemple 1 – Synthèse de composés peptidiques 1.1/ Mode opératoire Mode opératoire général Les synthèses peptidiques sont effectuées sur phase solide en stratégie Fmoc/ t Bu, à une échelle de 0,025 mmol. Le support solide utilisé est une résine ChemMatrix® fonctionnalisée par un bras « Rink amide ». L’élongation automatisée des peptides est effectuée à l’aide du synthétiseur Prelude® de Protein Technologies. Les couplages sont réalisés en utilisant 10 équivalents d’acide aminé protégé, 9,5 équivalents d’HCTU (hexafluorophosphate de 2-(6-chloro-1 H -benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetraméthylaminium) et 20 équivalents de di-isopropyléthylamine dans de la N -méthyl-2-pyrrolidone (NMP) pendant 30 min. Chaque étape de couplage est suivie d’une étape d’acétylation réalisée en utilisant 60 équivalents d’anhydride acétique, 15,5 équivalents de di-isopropyléthylamine et 1,8 équivalents d’hydrate d’HOBt (1-hydroxybenzotriaole) pendant 7 min. La déprotection du groupement Fmoc est réalisée par trois traitements successifs à l’aide d’une solution de 20 % de pipéridine dans de la NMP pendant 3 min. Les groupements protecteurs des chaines latérales utilisés sont Arg(Pbf), Arg(Me,Pbf), Asn(Trt), Cys(Acm) ou Cys(Trt), D-Cys(Acm), Ser( t Bu), Trp(Boc), Tyr( t Bu). Les groupements acétyles N-terminaux sont incorporés en couplant l’acide acétique en suivant un protocole identique à celui utilisé pour les acides aminés protégés. La macrocyclisation des peptides au moyen de l’agrafe selon l’invention est réalisée sur support solide (voie A) ou en solution (voies B et C), selon les schémas généraux montrés sur la . Le peptide macrocyclique brut est finalement purifié par chromatographie liquide haute performance à phase inverse (RP-HPLC) (colonne Nucleosil® C18 300 Å, 5 µm, 10x250 mm, 3mL/min, éluant A = H 2 O + 0,1 % TFA, éluant B = CH 3 CN + 0,1 % TFA). Le peptide macrocyclique pur est analysé par HPLC (colonne Chromolith® HighResolution RP-18, 4,6x100 mm, 3mL/min) et spectrométrie de masse (instrument : Agilent 6120, mode ESI+). Les valeurs théoriques et expérimentales données de m / z correspondent à l’ion monoisotopique dans le cas des pics [M+H] + , et à une moyenne du massif isotopique dans le cas des pics [M+2H] 2+ . Déprotection des groupements S -acétamidométhyle (Acm) Selon le mode de synthèse général mis en œuvre, AgBF 4 (195 mg, 1 mmol, 40 éq.) sont dissous dans 10 ml d’un mélange NMP/eau (9 :1) sous atmosphère d’argon. La solution est ensuite aspirée dans une seringue munie d’un fritté en polypropylène, et contenant la résine portant le peptide dont les résidus cystéine ou D-cystéine sont protégés par des groupements Acm (0,025 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant 2 h à température ambiante. La résine est ensuite lavée successivement avec de la NMP (5 x 5 mL), de la pyridine (5 x 3 mL), une solution de diéthyldithiocarbamate de sodium à 0,5 M dans la NMP (5 x 5 mL), du chlorure de pyridinium 1 M dans un mélange CH 2 Cl 2 /MeOH 95:5 (5 x 5 mL) puis du CH 2 Cl 2 (5 x 5 mL). Macrocyclisation sur support solide (voie A) Selon le mode de synthèse général mis en œuvre, dans le cas des agrafes de type bis-thioéther, 2 équivalents d’un dérivé di-halogéné de l’agrafe et 2,5 équivalents de di-isopropyléthylamine sont dissouts dans 1,5 mL de DMF sous atmosphère d’argon. La solution est ensuite aspirée dans une seringue munie d’un fritté en polypropylène, et contenant la résine portant le peptide dont les résidus cystéine ou D-cystéine sont déprotégés (0,005 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant 5 h à température ambiante. La résine est ensuite lavée successivement avec de la NMP (5 x 3 mL) puis du CH 2 Cl 2 (5 x 3 mL). Dans le cas du pont méthylène, le dérivé di-halogéné de l’agrafe est le diiodométhane ; dans le cas du pont cis-but-2-énylène le dérivé di-halogéné de l’agrafe est le cis-1,4-dibromo-but-2-ène et dans le cas des ponts m-xylylène, p-xylylène et 2,5-dichloro-p-xylylène, le dérivé di-halogéné est le composé α,α’-dibromo-xylène correspondant. Le peptide macrocyclique brut est finalement libéré de la résine avec une solution de TFA/H 2 O/ i Pr 3 SiH/phénol, 87,5/5/2,5/5 pendant 2 h. Le peptide est précipité dans Et 2 O froid, centrifugé puis lavé 3 fois avec Et 2 O. Macrocyclisation par formation d’un pont disulfure en solution (voie B) Selon le mode de synthèse général mis en œuvre, dans le cas des agrafes de type pont disulfure, le peptide dont les résidus cystéine ou D-cystéine sont déprotégés (0,005 mmol) est libéré de la résine avec une solution de TFA/H 2 O/ i Pr 3 SiH/phénol, 87,5/5/2,5/5 pendant 2 h. Le peptide est précipité dans Et 2 O froid, centrifugé puis lavé 3 fois avec Et 2 O. Le peptide brut est dissout dans 5 mL d’un mélange DMSO/eau 1:3 et agité à température ambiante pendant 18 h puis lyophilisé. Macrocyclisation par formation d’une agrafe p-xylylène en solution (voie C) Selon le mode de synthèse général mis en œuvre, dans le cas des agrafes de type p-xylylène, la réaction peut être alternativement être effectuée en solution. Le peptide dont les résidus cystéine sont protégés par des groupements S-trityle (0,005 mmol) est libéré de la résine avec une solution de TFA/H 2 O/ i Pr 3 SiH/phénol, 87,5/5/2,5/5 pendant 2 h. Le peptide est précipité dans Et 2 O froid, centrifugé puis lavé 3 fois avec Et 2 O. Le peptide brut est dissout dans 2,4 mL de NMP puis une solution de 1,58 mg (0,006 mmol, 1,2 équivalents) de α,α-dibromo-p-xylène et 26 µL (0,15 mmol, 30 équivalents) de di-isopropyléthylamine dans 100 µL de NMP est ajoutée. La réaction est agitée pendant 30 min à température ambiante, puis 2,87 mg (0,01 mmol, 2 équivalents) de chlorhydrate de tris -carboxyéthylphosphine (TCEP.HCl) dans 100 µL d’eau sont ajoutés. Après 30 min d’agitation supplémentaire, le milieu est dilué avec 25 mL d’un mélange H 2 O/MeCN/CF 3 COOH 7:3:0,01. 1.2/ Composés peptidiques selon l’invention 1.2.1/ Composés 10 c, 10f, 10g, 10i, 10j Les composés peptidiques de cette famille répondent à la séquence d’acides aminés: Ac-Tyr-Asn-Cys-Asn-Ser-Phe-Cys-Leu-Arg-Tyr-NH 2 (SEQ ID No : 4) les deux résidus cystéine étant liés l’un à l’autre par une agrafe conforme à l’invention. Dans cette séquence, comme dans toutes les suivantes, Ac désigne un groupement acétyle (modification N-terminale). Composé 10g Le composé peptidique 10g, de formule chimique : est préparé selon la voie A décrite ci-avant, en suivant le mode opératoire général. Purification par HPLC semi-préparative : t R = 13,5 min (gradient : 20-50 % MeCN/H 2 O + 0,1 % TFA en 20 min) ; HPLC analytique : t R = 3,39 min (gradient : 20-50 % MeCN/H 2 O + 0,1 % TFA en 5 min) ; détection UV (λ= 214 et 280 nm) ; MS : m/z observé = 1425,5 ([M+H] + calculé pour C 6 6 H 8 9 N 1 6 O 16 S 2 = 1425,6). Composé 10f Le composé peptidique 10f, de formule chimique : est préparé selon la voie A décrite ci-avant, en suivant le mode opératoire général. Purification par HPLC semi-préparative : t R = 12,8 min (gradient : 20-50 % MeCN/H 2 O + 0,1 % TFA en 20 min) ; HPLC analytique : t R = 3,37 min (gradient : 20-50 % MeCN/H 2 O + 0,1 % TFA en 5 min) ; détection UV (λ= 214 et 280 nm) ; MS : m/z observé = 713.3 ([M+2H] 2 + calculée pour C 66 H 89 N 16 O 16 S 2 = 713,8). Composé 10c Le composé peptidique 10c, de formule chimique : est préparé selon la voie A décrite ci-avant, en suivant le mode opératoire général. Purification par HPLC semi-préparative : t R = 17,0 min (gradient : 20-50 % MeCN/H 2 O + 0,1 % TFA en 20 min) ; HPLC analytique : t R = 3,48 min (gradient : 5-50 % MeCN/H 2 O + 0,1 % TFA en 5 min) ; détection UV (λ= 214 et 280 nm) ; MS : m/z observé = 668,6 ([M+2H] 2+ calculé pour C 59 H 8 4 N 16 O 16 S 2 = 668,8). Composé 10i Le composé peptidique 10i, de formule chimique : est préparé selon la voie A décrite ci-avant, en suivant le mode opératoire général. Purification par HPLC semi-préparative : t R = 15,9 min (gradient : 20-50 % MeCN/H 2 O + 0,1 % TFA en 20 min) ; HPLC analytique : t R = 3,73 min (gradient : 20-50 % MeCN/H 2 O + 0,1 % TFA en 5 min) ; détection UV (λ= 214 et 280 nm) ; MS : m/z observé = 1492,6 ([M+H] + calculé pour C 66 H 8 7 Cl 2 N 16 O 16 S 2 = 1493,5). Composé 10j Le composé peptidique 10j, de formule chimique : est préparé selon la voie A décrite ci-avant, en suivant le mode opératoire général. Purification par HPLC semi-préparative : t R = 15,1 min (gradient : 20-50 % MeCN/H 2 O + 0,1 % TFA en 20 min) ; HPLC analytique : t R = 3,77 min (gradient : 20-50 % MeCN/H 2 O + 0,1 % TFA en 5 min) ; détection UV (λ= 214 et 280 nm) ; MS : m/z observé = 1375,5 ([M+H] + calculé pour C 6 2 H 8 7 N 16 O 16 S 2 = 1375,5). 1.2.2/ Composé 4b Ce composé peptidique répond à la séquence d’acides aminés: Ac-Cys-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Cys-Leu-Arg-Tyr-NH 2 (SEQ ID No: 6) les deux résidus cystéine étant liés l’un à l’autre par une agrafe conforme à l’invention, et présente la formule chimique : Il est préparé selon la voie B décrite ci-avant, en suivant le mode opératoire général. Purification par HPLC semi-préparative : t R = 15,2 min (gradient : 20-50 % MeCN/H 2 O + 0,1 % TFA en 20 min) ; HPLC analytique : t R = 3,95 min (gradient : 5-50 % MeCN/H 2 O + 0,1 % TFA en 5 min) ; détection UV (λ= 214 et 280 nm) ; MS : m/z observé = 1344,6 ([M+H] + calculé pour C 60 H 82 N 17 O 15 S 2 = 1344,6). 1.2.3/ Composés 7b, 7c Les composés peptidiques de cette famille répondent à la séquence d’acides aminés: Ac-D-Cys-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-D-Cys-Leu-Arg-Tyr-NH 2 (SEQ ID No : 7) les deux résidus D-cystéine étant liés l’un à l’autre par une agrafe conforme à l’invention. Composé 7c Le composé peptidique 7c, de formule chimique : est préparé selon la voie A décrite ci-avant, en suivant le mode opératoire général. Purification par HPLC semi-préparative : t R = 15,7 min (gradient : 20-50 % MeCN/H 2 O + 0,1 % TFA en 20 min) ; HPLC analytique : t R = 4,18 min (gradient : 5-50 % MeCN/H 2 O + 0,1 % TFA en 5 min) ; détection UV (λ= 214 et 280 nm) ; MS : m/z observé = 1358,4 ([M+H] + calculé pour C 61 H 84 N 17 O 15 S 2 = 1358,6). Composé 7b Le composé peptidique 7b, de formule chimique : est préparé selon la voie B décrite ci-avant, en suivant le mode opératoire général. Purification par HPLC semi-préparative : t R = 15,5 min (gradient : 20-50 % MeCN/H 2 O + 0,1 % TFA en 20 min) ; HPLC analytique : t R = 3,80 min (gradient : 5-50 % MeCN/H 2 O + 0,1 % TFA en 5 min) ; détection UV (λ= 214 et 280 nm) ; MS : m/z observé = 1344,4 ([M+H] + calculé pour C 60 H 82 N 17 O 15 S 2 = 1344,6). 1.2.4/ Composé 8g Ce composé peptidique répond à la séquence d’acides aminés : Ac-Tyr-Cys-Trp-Asn-Ser-Phe-Cys-Leu-Arg-Tyr-NH 2 (SEQ ID No : 9) les deux résidus cystéine étant liés l’un à l’autre par une agrafe conforme à l’invention, et à la formule chimique : Il est préparé selon la voie A décrite ci-avant, en suivant le mode opératoire général. Purification par HPLC semi-préparative : t R = 12,8 min (gradient : 20-50 % MeCN/H 2 O + 0,1 % TFA en 20 min) ; HPLC analytique : t R = 3,12 min (gradient : 20-50 % MeCN/H 2 O + 0,1 % TFA en 5 min) ; détection UV (λ= 214 et 280 nm) ; MS : m/z observé = 1497,5 ([M+H] + calculé pour C 73 H 93 N 16 O 15 S 2 = 1497,6). 1.3/ Composés peptidiques comparatifs non conformes à l’invention 1.3.1/ Composés 10 k, 10l, 10m Les composés peptidiques dérivés de KP10 de cette famille répondent à la séquence d’acides aminés: Ac-Tyr-Asn-Cys-Asn-Ser-Phe-Cys-Leu-Arg-Tyr-NH 2 (SEQ ID No : 11) les deux résidus cystéine étant liés l’un à l’autre par une agrafe non conforme à l’invention (2,5-diméthoxy-p-xylylène, éthylène ou 2,5-diméthyl-p-xylylène). Composé 10k Le composé peptidique 10k, dont l’agrafe est une groupement 2,5-diméthoxy-p-xylylène, de formule chimique : est préparé selon la voie A décrite ci-avant, en suivant le mode opératoire général. Purification par HPLC semi-préparative : t R = 16,2 min (gradient : 20-50 % MeCN/H 2 O + 0,1 % TFA en 20 min) ; HPLC analytique : t R = 3,39 min (gradient : 20-50 % MeCN/H 2 O + 0,1 % TFA en 5 min) ; détection UV (λ= 214 et 280 nm) ; MS : m/z observé = 1484,8 ([M+H] + calculé pour C 68 H 93 N 16 O 18 S 2 = 1485,6). Composé 10l Le composé peptidique 10l, dont l’agrafe est une groupement éthylène, de formule chimique : est préparé selon la voie A décrite ci-avant, en suivant le mode opératoire général. Purification par HPLC semi-préparative : t R = 10,2 min (gradient : 30-80 % MeCN/H 2 O + 0,1 % TFA en 20 min) ; HPLC analytique : t R = 2,49 min (gradient : 30-60 % MeCN/H 2 O + 0,1 % TFA en 5 min) ; détection UV (λ= 214 et 280 nm) ; MS : m/z observé = 1349,4 ([M+H] + calculé pour C 60 H 85 N 16 O 16 S 2 = 1349,6). Composé 10m Le composé peptidique 10m, dont l’agrafe est une groupement 2,5-diméthyl-p-xylylène, de formule chimique : est préparé selon la voie A décrite ci-avant, en suivant le mode opératoire général. Purification par HPLC semi-préparative : t R = 15,2 min (gradient : 20-50 % MeCN/H 2 O + 0,1 % TFA en 20 min) ; HPLC analytique : t R = 3,50 min (gradient : 20-50 % MeCN/H 2 O + 0,1 % TFA en 5 min) ; détection UV (λ= 214 et 280 nm) ; MS : m/z observé = 1452,8 ([M+H] + calculé pour C 68 H 93 N 16 O 16 S 2 = 1453,6). 1.3.2/ Composé 4e Ce composé peptidique dérivé de KP10 répond à la séquence d’acides aminés: Ac-Cys-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Cys-Leu-Arg-Tyr-NH 2 (SEQ ID No : 12) les deux résidus cystéine étant liés l’un à l’autre par une agrafe o-xylylène non conforme à l’invention, et à la formule chimique : est préparé selon la voie A décrite ci-avant, en suivant le mode opératoire général. Purification par HPLC semi-préparative : t R = 13,6 min (gradient : 20-50 % MeCN/H 2 O + 0,1 % TFA en 20 min) ; HPLC analytique : t R = 3,19 min (gradient : 20-50 % MeCN/H 2 O + 0,1 % TFA en 5 min) ; détection UV (λ= 214 et 280 nm) ; MS : m/z observé = 1448,5 ([M+H] + calculé pour C 68 H 90 N 17 O 15 S 2 = 1448,5). 1.3.3/ Composé 5b Ce composé peptidique dérivé de KP10 répond à la séquence d’acides aminés : Ac-D-Cys-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Cys-Leu-Arg-Tyr-NH 2 (SEQ ID No : 13) les résidus cystéine et D-cystéine étant liés l’un à l’autre par un pont disulfure, et à la formule chimique : Il est préparé selon la voie B décrite ci-avant, en suivant le mode opératoire général. Purification par HPLC semi-préparative : t R = 16,2 min (gradient : 20-50 % MeCN/H 2 O + 0,1 % TFA en 20 min) ; HPLC analytique : t R = 4,08 min (gradient : 5-50 % MeCN/H 2 O + 0,1 % TFA en 5 min) ; détection UV (λ= 214 et 280 nm) ; MS : m/z observé = 1344,5 ([M+H] + calculé pour C 60 H 82 N 17 O 15 S 2 = 1344,6). 1.3.4/ Composé 6b Ce composé peptidique dérivé de KP10 répond à la séquence d’acides aminés: Ac-Cys-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-D-Cys-Leu-Arg-Tyr-NH 2 (SEQ ID No : 14) les résidus cystéine et D-cystéine étant liés l’un à l’autre par un pont disulfure, et à la formule chimique : Il est préparé selon la voie B décrite ci-avant, en suivant le mode opératoire général. Purification par HPLC semi-préparative : t R = 16,2 min (gradient : 20-50 % MeCN/H 2 O + 0,1 % TFA en 20 min) ; HPLC analytique : t R = 3,96 min (gradient : 5-50 % MeCN/H 2 O + 0,1 % TFA en 5 min) ; détection UV (λ= 214 et 280 nm) ; MS : m/z observé = 1344,6 ([M+H] + calculé pour C 60 H 82 N 17 O 15 S 2 = 1344,5). 1.3.5/ Composé 9g Ce composé peptidique dérivé de KP10 répond à la séquence d’acides aminés : Ac-Tyr-D-Cys-Trp-Asn-Ser-Phe-Cys-Leu-Arg-Tyr-NH 2 (SEQ ID No : 15) les résidus cystéine et D-cystéine étant liés l’un à l’autre par un pont p-xylylène, et à la formule chimique : Il est préparé selon la voie A décrite ci-avant, en suivant le mode opératoire général. Purification par HPLC semi-préparative : t R = 11,6 min (gradient : 20-50 % MeCN/H 2 O + 0,1 % TFA en 20 min) ; HPLC analytique : t R = 2,99 min (gradient : 20-50 % MeCN/H 2 O + 0,1 % TFA en 5 min) ; détection UV (λ= 214 et 280 nm) ; MS : m/z observé = 1497,5 ([M+H] + calculé pour C 73 H 93 N 16 O 15 S 2 = 1497,6). 1.3.6/ Composé 11g Ce composé peptidique dérivé de KP10 répond à la séquence d’acides aminés : Ac-Tyr-Asn-D-Cys-Asn-Ser-Phe-Cys-Leu-Arg-Tyr-NH 2 (SEQ ID No : 16) les résidus cystéine et D-cystéine étant liés l’un à l’autre par un pont p-xylylène, et à la formule chimique : Il est préparé selon la voie A décrite ci-avant, en suivant le mode opératoire général. Purification par HPLC semi-préparative : t R = 13,15 min (gradient : 20-50 % MeCN/H 2 O + 0,1 % TFA en 20 min) ; HPLC analytique : t R = 3,22 min (gradient : 20-50 % MeCN/H 2 O + 0,1 % TFA en 5 min) ; détection UV (λ= 214 et 280 nm) ; MS : m/z observé = 1425,4 ([M+H] + calculé pour C 66 H 89 N 16 O 16 S 2 = 1425,6). Exemple 2 – Test in vitro de mobilisation de calcium extracellulaire Les composés peptidiques préparés dans l’exemple 1 sont soumis à un test in vitro de mobilisation du calcium extracellulaire, selon le protocole suivant. La lignée cellulaire HEK293A (ATCC, American Type Culture Collection – CRL-1573) a été transfectée de façon stable avec le récepteur humain KISS1R (ARNm du récepteur KISS1 (KISS1R), Homo sapiens , numéro d’accession GenBank : NM_032551.5). Pour la transfection, il a été utilisé le vecteur pcDNA3.1 (Invitrogen), dans lequel la séquence du KISS1R humain a été insérée avec une étiquette hémagglutinine (HA) en fusion à son extrémité 5’. La transfection et la sélection des clones ont été effectuées comme décrit en littérature (Mancini et al. 2009, British Journal of Pharmacology , 158(1): 382-391). Le récepteur KISS1R est couplé aux protéines Gq et son activation produit une augmentation de la concentration intracellulaire du calcium. Pour vérifier l’activité agoniste et mesurer la concentration médiane d’activation du récepteur KISS1R (EC 50 ) des composés peptidiques testés, le protocole suivant a été mis en œuvre. Les cellules HEK293A exprimant le récepteur KISS1R humain ont été ensemencées dans une plaque 96 puits (µclear® black plate) à la concentration de 40 000 cellules/puits, et mises dans un incubateur à 37 °C. Après 48 h, le milieu (DMEM avec GlutaMAX® et sans pyruvate, 10% sérum fœtal de veau, 1% pénicilline, 1% streptomycine, 200 μg/mL Généticine, et tampon HEPES pH 7,4 (25 mM)) a été changé et les cellules ont été incubées avec le colorant fluorescent Fluo-4NW, suivant les indications du fabricant (Molecular Probes). Pour éviter l’adhésion du composé peptidique au plastique les composés à tester ont été prédilués dans une plaque dite « non-liante » (Corning), à une concentration 20 fois supérieure à la concentration finale désirée (solution 20X). Après avoir mesuré la fluorescence basale, 5 µl de la solution 20X contenant le composé à tester ont été rajoutés dans chaque puits (contenant 95 µl) de façon à obtenir la concentration souhaitée. Les variations de fluorescence ont été enregistrées toutes les 7 s pendant 5-7 min avec un lecteur de plaque Polarstar® Optima (BMG Labtech). Des courbes activités-concentrations ont été générées en utilisant le logiciel GraphPad Prism 5, et l’EC 50 de chaque composé peptidique a été calculée en ajustant la courbe à une sigmoïde. A titre comparatif, le peptide KP10 murin a également été testé. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau 1 ci-après. Composé selon l’invention EC 50 (nM) Composé comparatif EC 50 (nM) 10g 1,1 10l 52 10f 12 10k 66,1 10c 33 4e >100 10i 10 5b >100 10j 27 6b >100 4b 4,7 9g >100 7c 17 11g >100 7b 24 KP10 4,1 8g 36 - - L’ensemble des composés conformes à l’invention présentent des EC 50 largement inférieures à celles des composés comparatifs non conformes à l’invention, ce qui démontre clairement qu’ils présentent une capacité d’activation du récepteur KISS1R particulièrement forte. En particulier, le composé 10g présente une activité même plus puissante que celle du KP10. Exemple 3 – Synthèse de composés peptidiques conformes à l’invention à motif apte à lier l’albumine sérique Les deux composés peptidiques conformes à l’invention suivants sont préparés. Composé C1 Le composé peptidique C1 dérivé de KP10 présente la séquence d’acides aminés : R 1 -Tyr-Asn-Cys-Asn-Ser-Phe-Cys-Leu-Arg(Me)-Tyr-NH 2 (SEQ ID No : 17) dans laquelle les atomes de soufre des deux résidus cystéine sont liés par un pont p-xylylène, Me représente, de manière conventionnelle en soi, un groupe méthyle substituant le groupement -NH 2 de la chaine latérale du résidu arginine, et R 1 représente un groupement comprenant un motif hexadécanoyle, apte à lier l’albumine sérique, couplé par l’intermédiaire d’un bras espaceur γ-glutamyle à l’extrémité N-terminale du composé peptidique, R 1 présentant ainsi un groupement gamma-( N -hexadécanoyl-Glu-OH) (modification N-terminale), de formule (Ve) : (Ve) Le composé C1 présente ainsi la formule chimique : Ce composé peptidique est préparé selon la voie A décrite dans l’exemple 1, en suivant le mode opératoire général. Préalablement à la déprotection des groupements Acm et la macrocyclisation sur support solide en utilisant l’α,α’-dibromo-m-xylène pour former le pont m-xylylène, le résidu γ-glutamyle est introduit par couplage de l’acide aminé protégé Fmoc-Glu-O t Bu selon le mode opératoire général, suivi du couplage de l’acide palmitique selon un protocole légèrement modifié pour des raisons de solubilité : cette réaction est réalisé dans un mélange 1:3 de NMP et de dichlorométhane plutôt que dans la NMP, pendant 2 h plutôt que 30 min. Purification par HPLC semi-préparative : t R = 14,6 min (gradient : 50-90 % MeCN/H 2 O + 0,1 % TFA en 20 min) ; HPLC analytique : t R = 3,94 min (gradient : 50-90 % MeCN/H 2 O + 0,1 % TFA en 5 min) ; détection UV (λ= 214 et 280 nm) ; MS : m/z observé = 1764,8 ([M+H] + calculé pour C 86 H 126 N 17 O 19 S 2 = 1764,9.). Ce composé, testé selon le protocole décrit à l’exemple 2, présente un EC 50 de 45 nM. Composé C2 Le composé peptidique C2 dérivé de KP10 présente la séquence d’acides aminés : R 1 -Tyr-Asn-Cys-Asn-Ser-Phe-Cys-Leu-Arg(Me)-Tyr-NH 2 (SEQ ID No : 18) dans laquelle les atomes de soufre des deux résidus cystéine sont liés par un pont p-xylylène et R 1 représente un motif hexadécanoyle, apte à lier l’albumine sérique, couplé par l’intermédiaire d’un bras espaceur à groupement γ-glutamyle et groupements éthylène glycol à l’extrémité N-terminale du composé peptidique (modification N-terminale), R 1 présentant la formule (Va) : (Va) Le composé C2 présente ainsi la formule chimique : Ce composé peptidique est préparé selon la voie A décrite dans l’exemple 1, en suivant le mode opératoire général. Préalablement à la déprotection des groupements Acm et la macrocyclisation sur support solide en utilisant l’α,α’-dibromo-m-xylène pour former le pont m-xylylène, un bras espaceur Ebes, puis un résidu γ-glutamyle sont introduits par les couplages successifs du dérivé Fmoc-Ebes-OH (acide N -[8-(9-fluorenylméthyloxycarbonyl)amino-3,6-dioxaoctyl]succinamique) puis de l’acide aminé protégé Fmoc-Glu-O t Bu selon le mode opératoire général, suivi du couplage de l’acide palmitique selon un protocole légèrement modifié pour assurer sa solubilité : cette réaction est réalisé dans un mélange 1:3 de NMP et de dichlorométhane plutôt que dans la NMP, pendant 2 h plutôt que 30 min. Purification par HPLC semi-préparative : t R = 11,6 min (gradient : 50-90 % MeCN/H 2 O + 0,1 % TFA en 20 min) ; HPLC analytique : t R = 3,71 min (gradient : 50-90 % MeCN/H 2 O + 0,1 % TFA en 5 min) ; détection UV (λ= 214 et 280 nm) ; MS : m/z observé = 998.7 ([M+2H] 2+ calculé pour C 96 H 145 N 19 O 23 S 2 = 998.4.). Ce composé, testé selon le protocole décrit à l’exemple 2, présent un EC 50 de 15 nM. Exemple 4 – Essais chez la souris Toutes les expériences ont été réalisées sur des souris femelles de la souche C57BL/6 âgées de 9 semaines en accord avec la législation européenne (directive 2010/63/UE) et française (décret n° 2013–118) sur l’utilisation des animaux pour la recherche. Les souris étaient hébergées à 3-4 par cage dans un environnement avec lumière contrôlée (12 h de lumière et 12 h d’obscurité) et avec accès ad libitum à la nourriture et à l’eau. Les souris ont été ovariectomisées en suivant une procédure standard et implantées avec une capsule contenant une quantité d’œstradiol suffisante pour induire un niveau plasmatique de 4-7 pg/mL nécessaire pour maintenir un rétrocontrôle négatif sur la sécrétion de l’hormone lutéinisante LH (Quennell et al., 2011, Endocrinology 152(4):1541-50). Ceci maintient des taux bas et constants de LH permettant de voir facilement une stimulation de sa sécrétion. La chirurgie a été réalisée sous anesthésie induite par une solution de kétamine (80 mg/kg) et médétomidine (1 mg/kg) diluée dans de la solution physiologique stérile (0,25 mL/100 g de poids). Au début de la chirurgie 0,05 mg/mL de buprénorphine (1 µL/gramme de poids) a été injectée en sous-cutané et à la fin de la chirurgie les souris ont été injectées avec de l’atipamézole (Antisedan® 0,015 mL/100 gramme de poids). Les souris ont été injectées par voie intrapéritonéale avec les composés peptidiques conformes à l’invention C1 et C2 à trois différentes doses : 1, 3 ou 10 nmol (n=3 per dose), ainsi qu’avec le peptide murin KP10 à la dose de 5 nmol à titre de comparatif, et des échantillons de sang (4 µL) ont été collectés de la pointe de la queue toutes les 20 min à partir de 40 min avant l’injection des composés et jusqu’à 10 h après. Les échantillons collectés étaient immédiatement mélangés avec du tampon phosphate saline et congelés en carboglace. La concentration de la LH, utilisée comme biomarqueur de l’activation de l’axe gonadotrope, a été réalisée par adaptation d’une méthode immuno-enzymatique ELISA comme décrit dans la publication de Steyn et al., 2013, Endocrinology 154(12):4939-45. Un anticorps monoclonal dirigé contre la LH bovine (LHβ, 518 B7, 1:1.000, de l’University of California Davis) a été utilisé pour capturer la LH et un anticorps polyclonal de lapin dirigé contre la LH (AFP240580Rb, AF Parlow) a été utilisé pour la détection. Le standard était le NIDDK souris LH (kit AFP5306A mouse RIA de AF Parlow). La limite de détection était de 0,2 ng/mL et le coefficient de variation était en moyenne 11%. Les plaques 96 puits ont été incubées avec l’anticorps LHβ 518 B7 pour une nuit à 4°C, l’anticorps a été enlevé et 200 µL de tampon bloquant (5% de lait écrémé en poudre) ont été rajoutés dans chaque puits pendant 2 h à température ambiante. Ensuite les échantillons ont été déposés dans chaque puits en duplicate, laissés à température ambiante pendant 2 h, puis l’anticorps AFP240580Rb a été rajouté dans chaque puits et laissé incuber pendant 90 min. Un anticorps secondaire polyclonal couplé à la péroxydase de raifort a ensuite été rajouté, le mélange a été incubé pendant 90 min, avant révélation avec le substrat OPD (o-phénylènediamine, 100 µL) dilué dans du tampon citrate contenant de l’H 2 O 2 (6 µL). Après 30 min d’incubation la réaction a été bloquée avec du HCl 3 M (50 µL) et la plaque lue à 490 et 650 nm. Des courbes de l’évolution temporelle de la concentration de la LH ont été générées en utilisant le logiciel GraphPad Prism 5. Ces courbes sont montrées sur la pour le composé C1, aux 3 doses testées, et sur la pour le composé C2, également aux 3 doses testées. On observe clairement sur ces figures, pour chacun des deux composés, un fort effet sur la sécrétion de la LH, cet effet augmentant en fonction de l’augmentation de la dose de composé. Aux concentrations de 3 et 10 nmol, l’augmentation de la LH induite par l’un comme l’autre des composés selon l’invention est encore présente 10 h après l’injection. Ces résultats montrent clairement la capacité des composés C1 et C2 conformes à l’invention à stimuler l’axe hypothalamo-hypophysaire sur une longue durée. En comparaison, l’action du peptide murin KP10 s’exerce sur une durée bien moindre. Exemple 5 – Composé peptidique conforme à l’invention à motif apte à lier l’albumine sérique Le composé peptidique C3 dérivé de KP10 présente la séquence d’acides aminés : R 1 -Tyr-Asn-Cys-Asn-Ser-Phe-Cys-Leu-Arg(Me)-Tyr-NH 2 (SEQ ID No : 19) dans laquelle les atomes de soufre des deux résidus cystéine sont liés par un pont p-xylylène et R 1 représente un motif hexadécanoyle, apte à lier l’albumine sérique, couplé par l’intermédiaire d’un bras espaceur à groupement γ-glutamyle, résidus lysine et groupements éthylène glycol à l’extrémité N-terminale du composé peptidique (modification N-terminale), R 1 présentant la formule (V’a) : (V’a) Le composé C3 conforme à l’invention présente ainsi la formule chimique : Ce composé peptidique est préparé selon la voie C décrite ci avant, en suivant le mode opératoire général, selon lequel les cystéines sont introduites protégées par un groupement trityle, et la macrocyclisation est effectuée en solution après libération du peptide de la résine et déprotection, par réaction avec le α,α-dibromo-p-xylène. Préalablement à l’étape de libération de la résine, un bras espaceur Ebes, 6 résidus lysines, un second bras espaceur Ebes, puis un résidu γ-glutamyle sont introduits par les couplages successifs du dérivé Fmoc-Ebes-OH puis Fmoc-Lys(Boc)-OH (répété six fois), puis le dérivé Fmoc Ebes-OH, puis l’acide aminé protégé Fmoc-Glu-O t Bu, selon le mode opératoire général, suivi du couplage de l’acide palmitique selon un protocole légèrement modifié pour assurer sa solubilité : cette réaction est réalisé dans un mélange 1:3 de NMP et de dichlorométhane plutôt que dans la NMP, pendant 2 h plutôt que 30 min. Purification par HPLC semi-préparative : t R = 18,6 min (gradient : 40-60 % MeCN/H 2 O + 0,1 % TFA en 30 min) ; HPLC analytique : t R = 2,52 min (gradient : 40-60 % MeCN/H 2 O + 0,1 % TFA en 5 min) ; détection UV (λ= 214 et 280 nm) ; MS : m/z observé = 1498,0 ([M+2H] 2+ calculé pour C 142 H 23 5 N 33 O 3 3 S 2 = 1498.4). Ce composé, testé selon le protocole décrit à l’exemple 2 ci-avant, présente un EC 50 de 1,2 nM. Il présente une solubilité dans l’eau améliorée par rapport aux composés C1 et C2 (il est en particulier soluble dans l’eau à une concentration aussi élevée que 10 mg/ml, soit 2,64 nM), et de bonnes performances en termes de capacité de stimulation de l’axe hypothalamo-hypophysaire sur une longue durée. Composé peptidique agoniste du récepteur KISS1R, caractérisé en ce qu’il est choisi parmi : - un composé de formule (I) : R 1 -Xaa 1 -Xaa 2 -Xaa 3 -Asn-Xaa 4 -Phe-Xaa 5 -Xaa 6 -Xaa 7 -Xaa 8 -NH 2 (I) dans laquelle Xaa 5 et un des résidus Xaa 1 , Xaa 2 ou Xaa 3 , représentent tous deux simultanément soit un résidu cystéine, soit un résidu D-cystéine, les atomes de soufre desdits résidus cystéine ou desdits résidus D-cystéine étant liés de façon covalente l’un à l’autre par un pont disulfure, méthylène, cis -but-2-énylène, m-xylylène, p-xylylène ou 2,5-dichloro-p-xylylène, lorsqu’ils ne représentent pas ledit résidu cystéine ou D-cystéine : Xaa 1 représente un résidu tyrosine, D-tyrosine ou lysine, Xaa 2 est nul ou représente un résidu asparagine ou lysine et Xaa 3 représente un résidu tryptophane, lysine, proline ou hydroxyproline, Xaa 4 représente un résidu sérine ou thréonine, Xaa 6 représente un résidu leucine ou un résidu α-amino acyle aliphatique analogue, Xaa 7 représente un résidu arginine, dont la fonction –NH 2 est le cas échéant substituée par un radical alkyle en C1-C3, ou un résidu α-amino acyle chargé positivement analogue, Xaa 8 représente un résidu tyrosine, phénylalanine, tryptophane ou un résidu α-amino acyle de type aryl alanine analogue, Asn représente un résidu asparagine, Phe représente un résidu phénylalanine, R 1 représente un atome d’hydrogène, un groupement acétyle, un groupement alcanoyle, un groupement benzoyle ou un groupement de formule générale (II) : [Chem 1] (II) dans laquelle Y représente une liaison covalente ou un bras espaceur et Z représente un motif apte à se lier à l’albumine sérique, - un analogue dudit composé de formule (I) apte à lier le récepteur KISS1R, - ou un de leurs sels. Composé peptidique selon la revendication 1, dans lequel, dans la formule générale (II), Y représente un radical hydrocarboné linéaire, ramifié et/ou cyclique, saturé ou insaturé, éventuellement substitué, interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes et/ou un ou plusieurs groupements comprenant au moins un hétéroatome. Composé peptidique selon la revendication 1 ou 2, dans lequel Y comporte un groupement γ-glutamyle. Composé peptidique selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel, dans la formule générale (II), Y comporte un ou plusieurs groupements éthylène glycol. Composé peptidique selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel, dans la formule générale (II), Y représente un groupement de formule (III) : [Chem 14] (III) dans laquelle R 3 représente une liaison covalente au résidu d’acide aminé dudit composé peptidique ou un groupement de formule (IV) : [Chem 7] (IV) dans laquelle m 1 est égal à 1 ou 2, m 2 est égal à 0 ou 1, m 3 est égal à 1 ou 2, n est un nombre entier compris entre 1 et 24 et Y 1 représente un atome d’oxygène ou un groupe amide. Composé peptidique selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel, dans la formule générale (II), Z représente un groupement hexadécanoyle. Composé peptidique selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel, dans la formule (I), lorsque R 1 ne représente pas un groupement de formule générale (II), Xaa 1 , Xaa 2 et/ou Xaa 3 , s’il ne représente pas un résidu cystéine ou D-cystéine, est substitué sur sa chaine latérale par un groupement de formule générale (II) tel que défini dans l’une des revendications 1 à 6. Composé peptidique selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, de séquence d’acides aminés : R 1 -Tyr-Asn-Xaa 3 -Asn-Ser-Phe-Xaa 5 -Leu-Arg(R 2 )-Tyr-NH 2 (SEQ ID No : 3) dans laquelle Xaa 3 et Xaa 5 représentent chacun un résidu cystéine ou Xaa 3 et Xaa 5 représentent chacun un résidu D-cystéine, R 1 est tel que défini dans l’une des revendications 1 à 6, R 2 représente un atome d’hydrogène ou un radical alkyle en C1-C3, et les atomes de soufre de Xaa 3 et de Xaa 5 sont liés de façon covalente l’un à l’autre par un pont disulfure, méthylène, cis -but-2-énylène, m-xylylène, p-xylylène ou 2,5-dichloro-p-xylylène. Composé peptidique selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, de séquence d’acides aminés : R 1 -Tyr-Asn-Cys-Asn-Ser-Phe-Cys-Leu-Arg-Tyr-NH 2 (SEQ ID No : 4) dans laquelle R 1 représente un groupement acétyle, et les atomes de soufre des deux résidus cystéine sont liés de façon covalente l’un à l’autre par un pont disulfure, méthylène, cis -but-2-énylène, m-xylylène, p-xylylène ou 2,5-dichloro-p-xylylène. Composé peptidique selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, de séquence d’acides aminés : R 1 -Tyr-Asn-Cys-Asn-Ser-Phe-Cys-Leu-Arg(R 2 )-Tyr-NH 2 (SEQ ID No : 10) dans laquelle R 1 représente un groupement de formule générale (II) tel que défini dans l’une des revendications 1 à 6, R 2 représente un groupement méthyle, et les atomes de soufre des deux résidus cystéine sont liés de façon covalente l’un à l’autre par un pont disulfure, méthylène, cis -but-2-énylène, m-xylylène, p-xylylène ou 2,5-dichloro-p-xylylène. Composé peptidique selon l’une quelconque des revendications 1 à 10, pour son utilisation en tant que médicament. Composé peptidique pour son utilisation selon la revendication 11, pour l’amélioration de la fertilité chez un mammifère. Composé peptidique pour son utilisation selon la revendication 11, pour le traitement de pathologies liées à une réduction de l’activité de l’axe hypothalamo-hypophyse-gonade. Composé peptidique pour son utilisation selon la revendication 11, pour le traitement de cancers sensibles aux hormones stéroïdiennes ou pour retarder le vieillissement. Composition pharmaceutique ou vétérinaire, notamment pour l’amélioration de la fertilité chez un mammifère, caractérisée en ce qu’elle contient un composé peptidique selon l’une quelconque des revendications 1 à 10 dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable.