FR 3132908 A1 20230825 FR 2301733 A 20230224 La présente invention a trait à un procédé de préparation de (15α,16α,17β)-œstra-1,3,5(10)-triène-3,15,16,17-tétrol monohydraté, également appelé œstétrol monohydraté "PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE (15α,16α,17β)-ŒSTRA-1,3,5(10)-TRIÈNE-3,15,16,17-TÉTROL MONOHYDRATÉ (ŒSTÉTROL MONOHYDRATÉ) DOMAINE DE L'INVENTION L'invention a trait au domaine des procédés de synthèse de principes actifs à usage pharmaceutique et plus particulièrement à un procédé de préparation à l'échelle industrielle du composé (15α,16α,17β)-œstra-1,3,5(10)-triène-3,15,16,17-tétrol, également appelé œstétrol, sous forme monohydratée. ÉTAT DE LA TECHNIQUE Le composé œstétrol est un principe actif doté d'une activité pharmacologique propre à le rendre utile pour l'hormonothérapie substitutive (HTS), dans la contraception féminine, ainsi que dans le traitement de troubles auto-immuns liés à des déséquilibres hormonaux. La formule structurelle de l'œstétrol est reproduite ci-dessous : Les positions 15, 16 et 17 du squelette stéroïdien (indiquées dans la formule reproduite ci-dessus) portent chacune un hydroxyle qui, comme l'indique la formule structurelle, possède une disposition spatiale définie. L'œstétrol est un produit naturel isolé à partir des urines humaines et il est connu depuis des années ; il a été décrit dans l'article "Synthesis of epimeric 15-hydroxyestriols, new and potential metabolites of estradiol", J. Fishman et al. , JOC vol. 33, n° 8, août 1968, pages 3133-3135 (composé Ia de la figure reproduite à la page 3133). En ce qui concerne l'obtention de l'œstétrol, le procédé qui peut être tiré de cet article n'est pas applicable à l'échelle industrielle à cause du faible rendement de ce procédé. Récemment, diverses demandes de brevet relatives à de nouveaux procédés de synthèse de l'œstétrol ont été publiées mais aucun de ces procédés n'évite la formation de l'isomère 15β,16β,17β, qui possède la formule structurelle reproduite ci-dessous, à partir duquel l'œstétrol doit être purifié pour pouvoir être employé dans des préparations pharmaceutiques. Par exemple, la demande WO 2004/041839 A2 (page 6, lignes 5-10) décrit un procédé d'obtention d'œstétrol dont la pureté peut atteindre 99 %, la somme des impuretés individuelles ne dépassant pas 1 %. L'exemple 11 à la page 28 décrit un œstétrol ayant une pureté HPLC de 99,1 % (HPLC-MS) mais il ne donne pas d'indications sur la teneur en impuretés individuelles ; la limite acceptée dans les directives internationales pour les substances pharmaceutiques est de 0,1 % pour les impuretés inconnues et de 0,15 % pour les impuretés identifiées. La teneur en impuretés d'un principe actif (PAP) est une exigence essentielle, à laquelle on ne peut pas déroger, pour en permettre l'utilisation dans des préparations pharmaceutiques et c'est aussi une caractéristique fondamentale pour définir un procédé applicable à l'échelle industrielle. Tout procédé, quel que soit son rendement, qui donne un PAP dont la teneur en impuretés ne respecte pas les limites des directives internationales n'est pas un procédé utile au plan industriel puisque le PAP résultant de ce procédé n'est pas utilisable. Des demandes ultérieures relatives à la production d'œstétrol sont par exemple les WO 2012/164096 A1, WO 2013/050553 A1 et WO 2015/040051 A1. Dans le WO 2015/040051 A1, le rapport œstétrol/isomère 15β,16β,17β est égal à 99:1 dans les exemples 10 et 15, à 98:2 dans les exemples 11 et 17. Toutefois, ces exemples ne donnent aucune indication pour abaisser la teneur en isomère 15β,16β,17β à au moins 0,15 %. Même la purification chromatographique (exemple 15) ne permet pas d'obtenir ce résultat. Dans ce document, on peut lire (page 9, lignes 5-15) que les procédés décrits dans la technique antérieure discutée (représentée dans le cas de ce document par les demandes WO 2012/164096 A1 et WO 2013/050553 A1) donnent des quantités d'isomère 15β,16β,17β encore supérieures et inacceptables. Il apparaît donc clairement qu'aucun des procédés décrits n'offre une solution à la limitation de la formation de l'isomère 15β,16β,17β ou une méthode de purification de l'œstétrol à partir de cet isomère. L'objectif de l'invention est de proposer un procédé de synthèse d'œstétrol monohydraté. La montre le chromatogramme HPLC de l'œstétrol monohydraté qui peut être obtenu avec le procédé de l'invention. La montre le diffractogramme DRX de l'œstétrol monohydraté qui peut être obtenu avec le procédé de l'invention. La montre le chromatogramme DSC de l'œstétrol monohydraté qui peut être obtenu avec le procédé de l'invention. Procédé de transformation de l'œstétrol en œstétrol monohydraté selon la séquence d'opérations suivante : - E.1) dissolution de l'œstétrol pur sous forme anhydre dans un solvant organique miscible à l'eau tel que l'acétone, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le tétrahydrofurane, le diméthylformamide ou le diméthylacétamide jusqu'à dissolution complète ; - E.2) mélangeage de la solution du point E.1) avec de l'eau ; - E.3) élimination du solvant organique par distillation ; - E.4) maintien de la suspension sous agitation, de préférence pendant au moins 15 minutes à une température comprise entre 5 et 20 °C ; - E.5) filtration et lavage du solide ; - E.6) séchage du solide pendant au moins 5 heures à au moins 40 °C et sous pression réduite. Procédé selon la revendication 1, dans lequel l’eau utilisée à l’étape E.2) est de l’eau pure. Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 ou 2, dans lequel l’étape E.3) est mise en œuvre sous pression réduite.