FR 3137272 A1 20240105 FR 2300595 A 20230123 Implant crâniofacial composé de PEEK pour la libération prolongée et soutenue d'au moins un ingrédient actif soluble dans un véhicule pharmaceutiquement accepté. Figure 1a Implant crânio-facial en polyéther-éther-cétone (PEEK) avec des dépôts pour stocker et libérer des substances actives ou un ingrédient actif La présente invention concerne le domaine de la biomédecine. Plus particulièrement, elle concerne un implant craniofacial constitué d'un matériau polyéther éther cétone (PEEK) qui a des réservoirs pour stocker et distribuer des substances ou des ingrédients actifs au site de l'implant. Contexte de l'invention Au cours des interventions chirurgicales, les infections sont des conditions qui se transforment fréquemment en urgences qui peuvent déterminer l'échec ou le succès d'une intervention. Dans les chirurgies où la procédure implique l'insertion d'une prothèse, les complications péri-opératoires restent une préoccupation importante. L'une des complications les plus courantes et les plus complexes est représentée par les infections chirurgicales bactériennes qui peuvent entraîner un retard de cicatrisation des plaies, ainsi qu'une augmentation des coûts financiers pour le patient et, dans les cas graves, même la mort (Chengzhe et al, 2021). Ce type d'infections représente 15 à 30 % des infections contractées à l’hôpital avec un taux de mortalité de 0,6 à 1,9 % (Hernández et al., 2020). L'incidence des infections post-chirurgicales dépend du site et varie de Au Chili, les infections de plaies chirurgicales sont restées la troisième infection la plus courante, où ses indicateurs prennent en compte des patients chirurgicaux spécifiques présentant des infections de plaies du site opératoire, y compris les chirurgies d'implantation de prothèse (MINSAL, 2019). Plusieurs études ont fait le point sur les phénomènes postopératoires d'infection du site opératoire liés à l'implantation. Dans une étude de synthèse comprenant une méta-analyse de 227 articles où 1 118 cas d'infection ont été rapportés, le taux global d'infection était de 4,87 %, ce taux étant plus important pour les interventions neurochirurgicales. Dans cette étude, la présence de bactéries gram-positives telles que S. aureus , Staphylococcus à coagulase négative et P. acnes a été identifiée (Chen, Y., et al., 2019). Le document d'examen de Kwarcinski J. et ses collègues met en évidence une grande variation dans le risque d'infection signalé pour différents matériaux dans la réparation crânienne. Il est souligné que ces matériaux composites doivent imiter l'os naturel et aider à restaurer la fonction (structurelle et esthétique) chez l'homme, mais qu'ils ne manquent pas de risques potentiels d'infection. Selon les résultats de l'examen (où un total de 41 articles répondaient aux critères d'inclusion de l'auteur), les taux d'infection moyens par matériau variaient entre 2,04 % et 10,98 %. Les résultats indiquent qu'il existe une variation entre les matériaux en ce qui concerne le risque total d'infection, cependant, selon les matériaux comparés, cette valeur peut s'avérer insignifiante. Les facteurs de risque alternatifs associés à l'infection, y compris la durée de l'opération, la reprise chirurgicale et les infections antérieures, ont un impact plus important sur le potentiel d'infection que la variation de matériau. La comparaison des méthodes de fabrication a mis en évidence un effet notable sur le taux d'infection moyen. Des tendances peuvent être observées montrant que les matériaux avec des niveaux plus élevés d'interaction de surface et un soutien actif de la croissance tissulaire présentaient une plus grande résistance aux infections. Dans le cas du matériau PEEK, les taux d'infection variaient entre 0,00 % et 14,29 %, avec un taux d'infection moyen de 7,89 %, un écart type de 5,16 % et un risque relatif de 0,75 (Kwarcinski et al., 2017). L'inflammation du site opératoire due à la présence de l'implant est une autre difficulté observée. Les prothèses ont été continuellement améliorées afin que les risques associés aux infections soient réduits, par exemple, le ciment osseux a été amélioré pour avoir des propriétés mécaniques et antibactériennes, de sorte que le risque d'infection est réduit. Ce n'est pas le cas pour les prothèses non cimentées, qui ont actuellement des propriétés limitées pour prévenir et traiter les infections bactériennes où les stratégies disponibles impliquent essentiellement une chirurgie de révision. (Chengzhe et al, 2021). L'utilisation de matériaux tels que le PEEK se pose comme une alternative comme matériau pour la fabrication d'implants dans des applications cliniques. Ce matériau est biocompatible, chimiquement stable et radio-transparent et possède un module élastique similaire à celui de l'os naturel (Gu et al., 2021). Il existe des études qui évaluent l'utilisation de prothèses fabriquées avec un matériau PEEK qui présentent une activité antimicrobienne après avoir été implantées sur des patients afin de réduire les risques d'infection post-opératoire. Par exemple, en 2019, Delaney et ses collègues ont décrit un réservoir d'antibiotique en PEEK qui pourrait être incorporé à un patient en tant qu'implant rachidien. Cet implant pourrait permettre une libération lente d'antibiotiques et/ou d'autres composés, ledit réservoir étant fabriqué avec un matériau poreux de sorte que la libération contrôlée et lente d'antibiotiques était obtenue lors de l'application d'ultrasons (Hernández et al., 2020). Des études sur des prothèses réalisées avec des matériaux PEEK enrobés de nanoparticules ou en alliages avec d'autres matériaux pouvant présenter une activité antibactérienne ont été menées. Le document de Yan et ses collègues de 2018 décrit un enrobage de nanoparticules d'argent et de sulfate de gentamicine déposé sur une surface poreuse en PEEK (Yan et al., 2018). De plus, le revêtement a grandement amélioré l'efficacité bactéricide contre les bactéries Gram-positives et les bactéries Gram-négatives, tandis que le nombre de bactéries viables adhérant à ce PEEK enrobé était inférieur à celui adhérant à l'échantillon de PEEK non enrobé (Yan et al., 2018). Xue et ses collègues ont développé en 2020 une méthode de dépôt couche par couche (LBL) avec des cycles contrôlés pour former rapidement des couches de brushite (CaHPO4·2H2O) (CaP) contenant du sulfate de gentamicine (GS) sur PEEK pour obtenir du PEEK modifié CaP et GS (PEEK/CaP-GS) (Xue et al., 2020). Les auteurs décrivent que des expériences antibactériennes in vitro ont montré que tous les échantillons de PEEK/CaP-GS avaient d'excellentes propriétés antibactériennes durables, tandis que des expériences de prolifération cellulaire ont révélé la biocompatibilité acceptable et la différenciation ostéogénique cellulaire (Xue et al., 2020). D'autre part, sur le document de Lazar et ses collègues de 2016, un composite renforcé de fibres recouvert d'un implant de gentamicine pour la reconstruction craniofaciale avec des propriétés antimicrobiennes a été développé. Les résultats de cette étude ont montré que les bactéries étaient efficacement inactivées en contact direct avec les revêtements de gentamicine (Lazar et al ., 2016). Chengzhe et ses collègues, dans leur document publié en 2021, présentent une étude où un implant en PEEK a été développé pour simultanément combattre la contamination bactérienne et favoriser l'ostéointégration par la libération prolongée de chlorhydrate de moxifloxacine (MOX) et de peptide de croissance ostéogénique (OGP) à partir d’une surface en PEEK poreuse sulfonatée (SPK) avec revêtement en polydopamine (PDA). (Chengzhe et al , 2021). Les résultats indiquent que la surface SPK modifiée par MOX/OGP PDA (SPD-MOX/OGP) présentait un effet antibactérien durable et excellent contre Staphylococcus aureus planctonique/adhérent et Escherichia coli in vitro . En outre, une amélioration remarquable de l'adhésion, de la prolifération et de l'ostéogénicité cellulaires spécifiques a été observée sur le substrat SPD-MOX/OGP en raison de la présence de molécules d’OGP et de PDA par rapport à tous les autres groupes. (Chengzhe et al , 2021). Des implants pour le contrôle bactérien sur le site de l'implant ont également été décrits dans des documents de brevet. Par exemple, le document CN101432030B décrit un corps ou réservoir tridimensionnel comprenant une ou plusieurs substances implantables. Ledit réservoir peut recevoir des quantités de liquide. Le réservoir et le liquide peuvent former un matériau implantable conformable tel qu'un mastic. Un autre document tel que WO2007001624A2 divulgue un dispositif médical implantable destiné à être utilisé dans le traitement de l'ostéonécrose. Ledit dispositif implantable est adapté pour être inséré dans un ou plusieurs canaux ou vides dans le tissu osseux ; une pluralité de réservoirs discrets situés dans la surface du ou des corps de dispositif d'implant ; et au moins un système de libération disposé dans un ou plusieurs de la pluralité de réservoirs, le système de libération comprenant au moins un médicament choisi parmi le groupe constitué de promoteurs de croissance osseuse, de promoteurs d'angiogenèse, d'antalgiques, d'anesthésiques, d'antibiotiques et de combinaisons de ceux-ci. Le brevet US20170056565A1 divulgue un clip biocompatible en PEEK pour le traitement des infections du site opératoire, qui est fixé à un implant. Ce clip comprend un réservoir et une ouverture de réservoir, l'ouverture de réservoir étant scellée avec un matériau sensible à la pression qui peut être rompu lors de l'application d'une force audit matériau. Ledit réservoir est rempli d'un agent thérapeutique sélectionné parmi le groupe consistant en : un antibiotique, un antiviral, un antalgique, un facteur de croissance, un antifongique, une chimiothérapie antimycobactérienne, un facteur ou un métabolite ostéogénique non toxique ou un métabolite, tel que l'ascorbate pour augmenter la formation osseuse, l’hormone parathyroïdienne, des peptides, des peptoïdes, des AINS, des antalgiques ou des combinaisons de ceux-ci. Le document US8821912B2 décrit des procédés de fabrication de dispositifs médicaux implantables, pouvant être fabriqués avec du PEEK, ayant des propriétés antimicrobiennes. L'effet antimicrobien de ces dispositifs est produit en incorporant des particules céramiques contenant des cations métalliques antimicrobiens dans de la résine PEEK fondue, qui est ensuite laissée refroidir et prendre sa forme finale obtenue par moulage par injection, découpe et usinage ou d'autres techniques. Bien que des avancées sur la fabrication de prothèses à propriétés antibactériennes aient été réalisées et décrites dans l'état de l'art, il subsiste un besoin pour éviter l'apparition d'infections sur le site de l’implant de manière prolongée et contrôlée. Il est reconnu dans la pratique clinique que les 48 à 72 premières heures après la chirurgie d'insertion de l'implant sont vitales, de sorte que des alternatives d'implants sont nécessaires pour pouvoir maintenir un environnement antimicrobien prolongé pendant cette période afin d'éviter l'apparition d'infections. Les propositions actuelles se réfèrent jusqu'à présent à des implants à action antimicrobienne momentanée de contact étroit, ou qui nécessitent la fonctionnalisation avec des nanoparticules, ce qui rend la production d'implants techniquement compliquée et plus coûteuse. Dans d'autres cas, des clips ou des dispositifs externes sont fixés à la surface de l'implant, cela implique la complication de la production et d’un ajustement spatial de l'implant crânien complexe sur le patient. Par conséquent, il existe un besoin pour un implant craniofacial qui puisse être capable de libérer des ingrédients actifs d'intérêt cliniquement pertinents de manière constante et prolongée dans le site de l'implant. Cela permettrait dans certains cas, d'exercer ou de favoriser un environnement antimicrobien prolongé et contrôlé pendant les premières heures après la fixation de l'implant pour éviter l'apparition d'infections, et cela aussi est un implant simple avec un coût de production et de fonctionnement inférieur. La présente demande décrit un implant, en particulier un implant craniofacial en PEEK, qui comprend un ou plusieurs réservoirs ou chambres de stockage pouvant contenir des principes actifs ou des substances sous forme liquide ou format liquide pouvant être libérés de manière contrôlée et progressive par gravité. sur le site de remplacement osseux. Description détaillée de l'invention L'invention concerne un implant craniofacial en polyéther éther cétone (PEEK) qui comporte des réservoirs pour stocker et distribuer des substances ou ingrédients actifs, car ledit implant comprend : Une ou plusieurs chambres ou réservoirs ovoïdes internes (1) à parois de 2,5 à 4 mm d'épaisseur, qui stockent un liquide ou une substance active sous forme liquide à libérer de manière progressive et prolongée dans le site de l’implant, des tubes (2) qui interconnectent les chambres ou les réservoirs internes aux ouvertures d'entrée et de sortie, définis comme : un tube d'entrée qui relie l'ouverture d'entrée (3) au réservoir (1) de telle manière qu'il comprend un système d'entonnoir qui comprend une entrée ou une arrivée de liquide de 1,5 à 2,0 mm de diamètre qui s'élargit en un tube de 2,0 à 3,0 mm de large qui continue ensuite vers le réservoir. un tube de sortie qui relie la chambre ou le réservoir (1) à l'ouverture de sortie (4) qui comprend un système d'entonnoir de transition d'une largeur de 0,7 à 2,0 mm sur sa partie supérieure et d'une largeur de 0,7 à 1,5 mm sur sa partie inférieure, selon le diamètre de l'ouverture de sortie (4), Une ou plusieurs ouvertures d'entrée (3) sur la partie supérieure de l'implant en fonction du nombre de réservoirs, ladite ouverture étant l'entrée ou l'arrivée pour que le liquide atteigne le réservoir ou les réservoirs (1), l'ouverture ayant une largeur de 1,5 à 2,0 mm et étant bloquée par un bouchon filament PEEK ou une vis titane, Une ou plusieurs ouvertures de sortie (4) sur la partie inférieure de l'implant en fonction du nombre de réservoirs en tant que libération progressive et prolongée du liquide ou de l'ingrédient actif vers le site de l'implant, l'ouverture de sortie ayant une largeur de 0,7 à 1,5 mm et a une bouchon ou système pour sceller l'implant afin d'empêcher la fuite du liquide lorsque l'implant n'a pas encore été correctement mis en place. L'implant craniofacial décrit dans la présente invention évite les infections post-implantation, en particulier les infections bactériennes. Cet effet est obtenu grâce à la libération soutenue, contrôlée et prolongée d'un liquide, d'une substance active ou d'un ingrédient sous forme liquide. Les inventeurs ont spécifiquement défini la conception et l'emplacement spatial de chaque composant à l'intérieur de l'implant de sorte que des chambres ou des réservoirs suffisamment grands soient disponibles pour accumuler une quantité considérable de liquide ou de substance active ou d'ingrédient actif sous forme liquide, mais qu'en même temps l'implant ne perd pas ses caractéristiques structurelles et ses propriétés. Les inventeurs ont réalisé une série d'itérations expérimentales pour définir les meilleures conditions structurelles de taille, de longueur et de diamètre de chaque partie ou composant de l'implant craniofacial de la présente invention. Il a posé un défi technique et de conception pour réaliser un implant avec une ou plusieurs chambres ou système de réservoirs, ou plutôt un stockage de liquide interne multi-réservoirs avec une capacité appropriée. Plus complexe et plus important, comment le liquide d'intérêt est ajouté et libéré de l'implant au patient. Ainsi, il a été défini empiriquement sur les itérations que le réservoir peut contenir une ou plusieurs chambres ou réservoirs de stockage en fonction de l'exigence de libération du liquide stocké. En particulier, des implants avec un réservoir d'une capacité de remplissage de 5,0 ml et des implants avec 2 réservoirs ou plus pour contenir au moins 2,5 ml de la substance active ou de l'ingrédient sous forme ou format liquide ont été définis. Même lorsqu'il a été initialement observé que le contrôle du débit de liquide et des ouvertures d'entrée et de sortie pour obtenir sa libération contrôlée et prolongée était complexe dans les implants à deux chambres ou plus, les inventeurs ont inclus dans leurs itérations expérimentales la définition de chaque diamètre d’ouverture d'entrée et de sortie, ainsi que la longueur et la disposition spatiale des composants d'étanchéité (bouchon) qui empêchent la libération du liquide lorsque l'implant n'a pas encore été utilisé et qui permettent son bon fonctionnement. Lorsque les inventeurs ont évalué les diamètres des ouvertures d'entrée et de sortie, ils ont également rencontré différents problèmes pour la libération correcte et prolongée du liquide ou de la substance active qui est stockée dans les réservoirs. Dans la présente invention, les conditions pour le réservoir ou la capsule et les tailles des ouvertures d'entrée et de sortie sont en corrélation avec la régulation de la sortie ou de la libération du liquide actif ou de la substance active sous forme liquide des réservoirs vers son environnement. Dans le cadre des itérations expérimentales, les inventeurs ont défini que les ouvertures d'entrée sur la partie supérieure de l'implant pour charger le liquide ou la substance active, doivent être d'un diamètre approprié pour pouvoir être couplées à une seringue permettant l'entrée de ledit liquide ou ingrédient actif à l'implant. À son tour, l'orifice ne doit pas s'effondrer ni permettre la fuite ou le débordement de liquide. En ce sens, les inventeurs ont défini que le tube d'entrée qui relie l'ouverture d'entrée (3) au réservoir (1) comprend un système d'entonnoir qui comprend un diamètre de 1,5 à 2,0 mm pour l'entrée ou l'arrivée de liquide qui s'élargit à un tube de 2,0 à 3,0 mm de large qui atteint ensuite le réservoir à travers ledit tube, l'orifice d'entrée ayant une largeur de 1,5 à 2,0 mm. Dans le cadre des améliorations, une section supplémentaire a été ajoutée à l'orifice d'entrée de l'implant pour insérer un morceau de filament pour qu'il fonctionne comme un bouchon. Ce bouchon peut être fabriqué en matériau PEEK ou peut consister en une vis en titane. Dans le cas des ouvertures de sortie sur la partie inférieure de l'implant comme ouverture pour la sortie progressive et prolongée du liquide ou de la substance active au site de l'implant, les inventeurs ont observé sur les tests qui ont été effectués dans les exemples d'application qu'il y avait un besoin d'une régulation supplémentaire de la sortie de liquide des réservoirs ou des capsules afin que la libération effective et le temps d'exposition sur l'environnement ou le site d'implantation soient améliorés. Il est important de noter que les inventeurs ont défini toutes les conditions du système d'entonnoir, les diamètres d'entrée et de sortie et la longueur et la largeur minimales pour chaque structure dans la conception de l'implant, de manière à permettre la libération prolongée de la substance active en format liquide. De cette façon, les inventeurs ont défini que l'implant doit avoir une ou plusieurs ouvertures de sortie (4) sur la partie inférieure de l'implant en fonction du nombre de réservoirs comme libération progressive et prolongée du liquide ou de l'ingrédient actif vers le site de l'implant, l'ouverture de sortie ayant une largeur de 0,7 à 1,5 mm et possédant un bouchon ou un système pour sceller l'implant afin d'empêcher la fuite du liquide lorsque l'implant n'a pas encore été correctement mis en place. Le réglage de la taille et du diamètre de l'ouverture de sortie et les mesures restantes que les inventeurs ont définies pour chaque structure à l'intérieur de l'implant permettent la libération progressive du liquide ou de la substance active sous forme liquide. Dans le cas des tubes qui s'interconnectent aux chambres ou réservoirs, ils sont disposés en tubes dans la partie supérieure des chambres ou réservoirs qui deviennent les orifices d'entrée pour l'incorporation dudit liquide auxdits réservoirs et en tubes qui partent des dépôts à la partie inférieure ou basse de l'implant et qui deviennent les orifices de sortie avec des diamètres contrôlés et définis comme cela a déjà été décrit dans ce document. Les tubes de tous les systèmes, tant pour le système d'entrée que de sortie, doivent avoir une longueur d'au moins 10 mm et pas plus de 15 mm, cette longueur minimale résulte des tests qui ont été développés pour que le liquide pénètre de manière appropriée dans la chambre ou le dépôt. Dans l'une des formes de l'invention, la libération du liquide ou de la substance active sous forme liquide est directement liée à la délivrance des ingrédients actifs au site de l'implant après son inclusion dans le corps du patient. En ce sens, la libération de substances actives en format liquide à partir de l'implant vers le site de l’implant permet qu'un effet spécifique se produise de manière prolongée au niveau du site de l’implant après l'intervention chirurgicale. Dans l'une des formes de l'invention, la libération prolongée et soutenue dès les premiers jours après l'implantation permet d'éviter ou de diminuer les infections postopératoires. La libération prolongée de substances actives pendant les premières heures après une intervention chirurgicale, telles que des substances antibiotiques et anti-inflammatoires, permet d'éviter la colonisation bactérienne qui peut provoquer des infections au niveau du site de l’implant. Comme le montrent les exemples d'application, en particulier la figure 1, dans le cadre de l'exemple d'application 1, où le goutte-à-goutte de l'implant libère du liquide. Les inventeurs ont défini des tailles spécifiques pour ladite libération goutte à goutte dans le cadre d'un mécanisme de libération prolongée sur la zone de l’implant. Dans l'une des formes de l'invention, la libération de substances ou d'ingrédients actifs sous forme liquide à partir de l'implant permet un effet clinique local selon le type de substance active, sans se limiter aux antibiotiques, anti-inflammatoires, antalgiques ou autre substance active. Les agents chimiothérapeutiques ou toutes autres substances actives solubles pouvant constituer une solution sont également inclus en tant que substances actives. Dans le cadre de la portée de l'invention, au moins une substance active peut être incluse, avec la possibilité d'en inclure plus d'une, lesdites substances pouvant être incluses dans le même réservoir ou dans des réservoirs séparés. Les inventeurs ont montré dans les exemples d'application 2 et 3 que les implants entrant dans le cadre de l'invention peuvent libérer un liquide ou un ingrédient actif sous forme liquide de manière prolongée à partir d'une ou plusieurs chambres ou réservoirs ou capsules, inclus dans la structure interne de l'implant. Les dispositions physiques, spatiales et dimensionnelles de chaque composant de l'implant permettent la libération de la substance liquide dans les 24 heures et jusqu'à 11 jours après l'incorporation d’une quelconque substance dans ce format. Même dans des conditions de mouvement simulé (simulation du mouvement de la tête du patient) cette libération soutenue et prolongée a été observée de l'implant vers son environnement pendant plusieurs jours. Ces résultats montrent que l'implant décrit dans la présente invention est fonctionnel et libère de manière soutenue et prolongée le liquide ou la substance sous forme liquide contenu dans la chambre ou les chambres de l'implant. Il est important de souligner que les résultats qui ont été présentés dans les exemples d'application 1 à 6, en particulier pour les exemples 5 et 6, s'il est vrai que les tests ont été effectués en utilisant la vancomycine comme substance active, les tests et les résultats sont valables et peuvent être extrapolés pour toute autre substance active qui peut être solubilisée dans tout solvant approprié, en l'occurrence des solvants ou des véhicules pharmaceutiquement acceptables. Un exemple de solvant peut être l'eau, le sérum physiologique, le tampon phosphate de potassium dibasique, le tampon phosphate salin ou tout autre tampon ou véhicule acceptable pour son administration à un être vivant, notamment un être humain. En ce sens, entre dans le cadre de la présente invention la possibilité d'inclure toute substance active qui peut être soluble dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable conformément à ce qui a été indiqué précédemment. L'analyse de la concentration et de la vitesse de libération est présentée dans l’exemple 5. La quantité de vancomycine libérée au cours de la première heure était de 13087,5 µg. Puis, à l'heure 2, on observe une diminution des quantités relarguées avec 548,5 µg de substance active puis augmentée à l'heure 4 avec 1232,5 µg de substance active. Pour les 8 et 12 heures du test, une augmentation de 3505,5 µg et 4309,4 µg a également été observée, respectivement. En ce qui concerne le taux de libération à la première heure, un taux de libération de vancomycine élevé a été observé avec une valeur moyenne de 218 µg/mL, qui a ensuite diminué au cours du temps écoulé entre la première et la deuxième heure, pour ensuite augmenter et maintenir la libération prolongée. Cette cinétique de libération permet d'indiquer qu'il y a une libération initiale rapide ou supérieure de la substance active pour ensuite conserver une libération régulière et prolongée. Dans l'exemple d'application 6, il est démontré que la substance active chargée au sein du ou des réservoirs reste stable et ne perd pas sa structure ni ne se dégrade, elle reste donc fonctionnelle. Dans ce cas particulier, la stabilité d'une solution de vancomycine a été évaluée dans un implant pendant 24 heures, ne montrant aucun signe de dégradation significative de la substance active, de sorte que le réservoir n'affecte pas la stabilité de la substance active à libérer. Cette information permet de rapporter que la substance active est correctement libérée avec une cinétique de libération appropriée pour la libération de substances actives ou de produits pharmaceutiques dans la zone d'implantation craniofaciale, où une libération initiale rapide pour obtenir un effet thérapeutique est observée, puis une diminution puis une libération régulière sont observées pendant au moins 43 à 48 heures. De plus, le stockage de la substance active ou d'une solution de celle-ci au sein du réservoir n'affecte pas sa stabilité. L'implant décrit dans cette invention fait référence à un implant craniofacial fabriqué par impression 3D avec un matériau PEEK personnalisé. Ledit implant comprend deux ouvertures ou orifices, l'un en haut et l'autre en bas, permettant respectivement le remplissage et la sortie des substances à libérer, comme il a été décrit pour la présente invention. Dans les mises en œuvre de l'invention, les récipients ou dépôts ou chambres ou réservoirs décrits dans l'implant, peuvent incorporer des substances ou des médicaments ou des substances actives en format ou forme liquide, qui peuvent être libérées dans le site où la procédure de remplacement osseux a été réalisée. Dans les mises en œuvre de l'invention, les implants à dépôts ou chambres ou réservoirs comprennent notamment des médicaments ou des substances actives comme des antibiotiques et/ou des anti-inflammatoires et/ou des antalgiques pour réussir l'incorporation dudit implant. Il entre également dans le cadre de la présente invention que le médicament ou la substance active corresponde à un agent chimiothérapeutique ou à toute autre substance susceptible d'être solubilisée et obtenue sous forme de solution liquide. Il est également important de préciser que du fait que l'implant peut avoir plus d'un réservoir, il entre également dans le cadre de l'invention. La libération de substances à travers le réservoir, la chambre ou le dépôt de l'implant personnalisé en PEEK décrit dans la présente invention résulte de l'utilisation de l'action de la gravité, qui permet une libération progressive desdits composés. La libération dépend du diamètre de l'ouverture de sortie et de la taille des autres structures de l'implant. Parmi les mises en œuvre de l'invention, le développement de l'implant personnalisé comprend des chambres ou des réservoirs internes et un système de tubes interconnectés, lesdits réservoirs pouvant stocker des substances liquides qui peuvent être libérées en raison de la force de gravité. En particulier, un implant avec des chambres ou des réservoirs supérieurs qui permet à la substance de s'écouler par gravité est présenté, dans lequel lesdites substances peuvent être des antibiotiques et/ou des anti-inflammatoires et/ou des antalgiques. Dans des mises en œuvre de l'invention, il est décrit que les substances liquides peuvent être incorporées dans les réservoirs internes de l'implant via l'utilisation d'une aiguille chirurgicale. Définitions Le présent document décrit un implant craniofacial, ledit implant faisant référence à tout implant pouvant être placé dans la zone crânienne et/ou faciale d'un patient. L'implant craniofacial décrit dans la présente invention permet la libération prolongée et soutenue de substances ou ingrédients actifs, en particulier ceux sous forme liquide, pour permettre un effet thérapeutique spécifique au site de l'implant. Plusieurs types de substances ou d'ingrédients actifs sont inclus à la recherche d'effets antalgiques, anti-inflammatoires ou antibiotiques, des agents chimiothérapeutiques ou toute substance active susceptible d'être incluse dans une solution. L'une des formes de l'invention permet d'éviter les infections post-implantation, notamment les infections bactériennes. Cet effet se mesure par une diminution du nombre de bactéries. En ce sens, lorsqu'une référence est faite à la diminution du nombre de bactéries, une référence est faite à la diminution du nombre de bactéries en UFC ou en UFC/mL. Lorsqu'un PEEK personnalisé est mentionné dans ce document, il est précisé que l'implant décrit sur l'invention est fabriqué à partir de PEEK et est personnalisé selon les caractéristiques de l'implant que le patient va recevoir. Lorsque le terme « réceptacle », « chambre », « dépôt », « réservoir » et/ou « chambre interne » et/ou « capsule » est mentionné dans ce document, il s'agit d'une cavité qui contient ou pourrait contenir une substance dans son intérieur. Le terme « postopératoire » fait référence à la période qui suit une intervention chirurgicale et qui se termine par la rééducation du patient. Le terme « péri-opératoire » correspond à la durée de l'intervention chirurgicale, qui va de la préparation du patient jusqu'à sa guérison. Lorsque dans le document « liquide actif », « substance active » ou « ingrédient actif » est indiqué, il est fait référence à toute substance ou mélange de substances ayant une fonction et/ou une activité particulière dans la composition d'un médicament. Dans le document, lorsque le terme « itérations » est mentionné, ce terme fait référence à une répétition d'étapes dans un but particulier. Dans ce cas particulier de l'invention, les itérations font référence à la répétition de la fabrication de l'implant et à réalisation de tests sur celui-ci pour obtenir un implant avec la fonctionnalité requise. Description des figures La et la représentent des images du prototype de l'itération 1 pour le développement de l'implant. Le prototype 1 composé de réservoirs à dépôts multiples est présenté. Défaut d'égouttement et fuite de liquide du réservoir. La montre la structure du prototype d'implant ; La décrit les pièces du prototype, dans lequel (1) désigne des réservoirs contenant du liquide ou des ingrédients actifs d'une capacité totale de 3 mL, (3) une entrée de liquide ou d’ingrédients actifs via une seringue de 0,8, 1,25 et 1,5 mm de large ; et (4) ouvertures de sortie de 0,5, 0,7 et 1 mm de large pour le liquide ou la substance active. La et la représente des images du prototype de l'itération 2 pour le développement d'implants. En l'implant Prototype 2 monochambre ou réservoir est présenté (1). La décrit l'entrée du liquide ou de l'ingrédient actif à travers un tube de 26 mm de long (2) et le tube de 4,7 mm d'épaisseur le prototype est représenté par une flèche noire épaisse. Le prototype 2 a échoué parce que l'implant perd ses capacités mécaniques, en raison de l'affaiblissement de la structure interne de l'implant. La représente une image du prototype de l'itération 3 pour le développement d'implants. Implant prototype 3 avec 2 réservoirs indépendants pour le dépôt de liquide ou d'ingrédient actifs. Le prototype a échoué car il présentait des problèmes de diamètre du tube de sortie dans l'un des réservoirs. En (1), les réservoirs de liquide ou de substance active sont représentés ; (3) ouvertures d'entrée de liquide ou de substance active via une seringue ; (4) ouvertures de sortie de liquide ou de substance active. La représente une image du prototype de l'itération 4 pour le développement d'implants. De la matière est ajoutée à la partie interne pour obtenir au moins une épaisseur de 2,5 mm de chaque côté de la chambre ou du réservoir (1). Dans (2) un tube de 1,4 mm de diamètre, (3) l'ouverture d'entrée pour une seringue de 1,5 mm de diamètre, (4) ouverture de sortie de 0,75 mm ou 0,5 mm de diamètre. La et la représentent une image du prototype de l'itération 5 pour le développement d'implants. Un implant est fourni avec 2 chambres ou réservoirs internes avec des paires de séparation de 3,5 mm d’épaisseur et avec des ouvertures d'entrée et de sortie de liquide définies. La représente un schéma numérique de l'implant, et la un moule d'implant. La , 6b et la représentent des image du prototype de l'itération 6 pour l'amélioration de l'implant : bouchon sur le tube de l'ouverture d'entrée de liquide vers l'implant et système en forme d'entonnoir. En une image de la partie supérieure de l'implant est présentée, où le tube d'entrée et l'ouverture d'entrée peuvent être appréciés, où un morceau de PEEK est en place pour fonctionner comme un bouchon qui empêche la fuite ou l'écoulement inverse du liquide contenu dans l'implant vers l'ouverture d'entrée. En un implant qui intègre des améliorations telles qu'un système en forme d'entonnoir pour l'entrée de liquide est montré, ce système peut prendre une variété de diamètres pour chaque tube selon ceux montrés dans l'image avec une ouverture de 1,5 mm de large pour l'aiguille de la seringue qui fournit le liquide pour l'implant qui s'élargit en un tube de 3,0 mm de diamètre vers la chambre ou le réservoir. Dans ledit implant, l'ouverture d'entrée présente un tube d'ouverture de sortie de 2,0 mm de diamètre avec un système en forme d'entonnoir qui rétrécit ensuite son diamètre à 1,3 mm au niveau de l'ouverture de sortie. L'implant montré dans l'image a un réservoir unique de 5 ml avec une épaisseur de paroi de 2,5 mm de large. En est présenté le bouchon ou système d'étanchéité de l'implant dans l’ouverture de sortie pour empêcher le liquide de s'échapper lorsqu'il n'est pas utilisé (voir ). La et la représentent une image du prototype de l'itération 6 pour l'amélioration de l'implant : bouchon sur le tube de l'ouverture d'entrée de liquide vers l'implant et système en forme d’entonnoir de sortie. En le prototype d'implant avec des dimensions de 52,2 mm de large et 52,86 mm de haut pour le réservoir est présenté. La présente un prototype d'implant avec deux réservoirs ou chambres comprenant un réservoir gauche de 24,43 mm de large et 46,7 mm de haut et un réservoir droit de 24,47 mm de large et 46,84 mm de haut. La représente une photographie du test de libération de fluide d'un implant de la présente invention (exemple d'application 2). Différentes nuances de bleu sont observées, compatibles avec la libération de bleu de méthylène dilué dans l'eau lorsque l'implant est disposé dans un récipient. Le temps de libération a été évalué de gauche à droite à 1, 2, 3, 4 et 6 heures. La et la représentent une photographie de la vérification du temps de vidange d'un réservoir d'implant (exemple d'application 3). En une photographie des résultats obtenus dans l'observation des échantillons obtenus à partir des tranches de temps de 24, 72, 96, 120 et 144 heures est présentée. De gauche à droite, à 24 heures on observe peu de coloration de l'environnement ou de relargage de liquide de l'implant. Aux instants intermédiaires, soit 72, 96 et 120 heures, on observe une augmentation du relargage du liquide montrant une coloration bleu clair du milieu (récipient) puis à 144 heures la teinte passe à un bleu clair fort . Lors de l'évaluation de 168 heures, une plus grande libération du contenu à l'intérieur du réservoir ou de la capsule de l'implant dans l'environnement (récipient). En une photographie de la sortie ou de l'ouverture de sortie pour le liquide contenu dans l'implant est exposée, dans ce cas le liquide étant du bleu de méthylène dilué dans de l'eau. La libération du liquide est indiquée à partir de l'ouverture de sortie avec une nuance de bleu plus forte. La et la représentent une image de l'implant avec réservoirs et tubes pour la libération progressive d'un liquide ou d'une substance active dans le cerveau. En et , l'image de l'implant intégré dans l'os du crâne du patient est présentée. En A, la partie interne détaillée de l'implant est observée. En B, l'implant est vu depuis la partie interne du crâne, où les orifices de sortie des réservoirs libèrent le liquide vers sa partie interne et le cerveau. .- Graphique pour la vancomycine libérée de l'implant (µg) aux périodes de temps évaluées. Un graphique représentatif de cette cinétique de libération est présenté, en considérant les µg libérés pour les périodes d'échantillonnage de 0, 2, 4, 8 et 12 heures. .- Taux de libération de la vancomycine de l'implant par période d'échantillonnage. Un graphique du taux de libération en µg/min conformément aux périodes d'échantillonnage évaluées de 0, 2, 4, 8 et 12 heures. Exemples d'applications Exemple 1 : développement de prototypes d'implants avec réservoirs et tubes pour la libération contrôlée de liquides ou de substances actives. Le développement du prototype d'implant fait partie du présent exemple d'application, compte tenu des itérations et des analyses expérimentales correspondantes pour obtenir un implant qui consiste en des chambres internes ou des réservoirs interconnectés avec des tubes de telle manière qu'un liquide ou une substance active puisse y être stocké, mais qui permettent également sa libération prolongée pendant les premières 24 à 48 heures après l'incorporation de l'implant au patient. Un implant 3D précédemment conçu a été utilisé pour les tests, auquel une ou plusieurs chambres ou réservoirs de stockage internes ont été ajoutés. Première itération de test : Implant avec plus d'une chambre ou système de réservoir Le premier prototype d'implant qui a été développé avait plusieurs chambres ou réservoirs internes et un système de tubes interconnectés, de sorte que chaque réservoir pouvait stocker du liquide à l'intérieur (le test a été fait avec des antibiotiques) et que le liquide pouvait se déplacer en raison de la gravité depuis les chambres qui avaient plus de liquide vers celles qui en avaient moins. Ce prototype a trois entrées de liquide à travers un tube droit de 0,8 mm, 1,25 mm et 1,5 mm de large. En ce sens, les inventeurs ont observé que le diamètre de l'ouverture d'entrée est crucial car il doit être suffisamment grand pour permettre le chargement correct du liquide avec une seringue à l'intérieur de l'implant, mais en même temps il ne doit pas être trop grand pour permettre au liquide de déborder et de se libérer pendant le processus de chargement. Selon les tests qui ont été effectués sur ce prototype, le meilleur diamètre était de 1,5 mm. Ce premier prototype a fonctionné en ce qui concerne la sortie ou la libération de liquide car plusieurs sorties de goutte à goutte de liquide ont été observées, mais parce que le système de tubes était si étendu et avec de petits diamètres, certaines de ces sorties ne fonctionnaient pas. Les diamètres testés pour les sorties étaient de 0,5 mm, 0,7 mm et 1 mm. Dans ce cas, lorsque l'implant ne fonctionnait pas complètement de manière appropriée, il a été observé que l'ouverture de sortie de 0,7 mm permet une libération contrôlée du liquide goutte à goutte. La sortie de 0,5 mm a été bloquée et les sorties de 1 mm présentent un débit de sortie très élevé ( et 1b). Les résultats pour les définitions de diamètre des ouvertures d'entrée et de sortie de liquide à inclure dans l'implant afin qu'il puisse être libéré au site d'insertion de l'implant sont définis dans le tableau 1. Tableau 1. Résultats pour la détermination des ouvertures d'entrée et de sortie de l'implant. Ouverture d'entrée de l'implant Ouverture de sortie de l'implant Diamètre testé (mm) Résultat Diamètre testé (mm) Résultat 0,8 Ne correspond pas 0,5 L'ouverture est obstruée et le liquide ou la substance active n'est pas libéré 1,25 Ne correspond pas 0,7 Libération contrôlée du goutte-à-goutte soutenu du liquide 1,5 Entrée de liquide correcte 1 Débit de sortie élevé avec libération rapide du liquide ou de la substance active Deuxième itération de test : Implant avec une chambre ou un réservoir Un implant 3D précédemment conçu a été utilisé pour les tests, auquel une ou plusieurs chambres ou réservoirs de stockage de liquide internes ont été ajoutés. En premier lieu, le système de tubes et le type de connexion ou d'interaction avec la chambre ou le réservoir ont été conçus. Une entrée de liquide qui se dirige vers le réservoir a été prévue, ainsi qu'une sortie qui se trouve au-dessus, cette sortie a une forme pyramidale afin de pouvoir contrôler la vitesse et la quantité de liquide déposé. Ensuite, un autre défi de conception consistait à définir la capacité intérieure totale de la chambre ou du réservoir. Le premier test a été réalisé avec un prototype d'implant comprenant un réservoir d'une capacité interne de 2 mL. Un implant de 85,62 mm x 99,7 mm et d'une épaisseur de 4,7 mm a été fourni, composé d'une seule chambre ou d'un réservoir avec un tube de 26 mm de long qui y est connecté (voir figures 2a et 2b) Pour évaluer les performances de l'implant, notamment la libération d'un liquide ou d'une substance active, un test a été réalisé en ajoutant de l'eau liquide à l'implant à l'aide d'une seringue. Il a été observé que la chambre unique de capacité de 2 ml est trop grande car l'implant perd des capacités mécaniques en raison de l'affaiblissement de la structure interne de l'implant. Pour résoudre ce problème et permettre à l'implant de présenter des propriétés mécaniques appropriées, il a été indiqué que les parois de chaque chambre doivent avoir une épaisseur d'au moins 2,5 mm. Lorsque des implants intégrant ces considérations ont été testés, ces implants ont conservé leurs propriétés mécaniques. Troisième itération de test : Amélioration de l'implant avec plus d'une chambre ou système de réservoir Un deuxième prototype d'implant ou amélioration a été réalisé avec deux chambres ou réservoirs indépendants, chacun d'eux avec une entrée et une sortie de liquide. Chaque chambre a une capacité totale d'au moins 2 ml, de sorte que la quantité totale de capacité liquide compte tenu des deux chambres peut atteindre jusqu'à 5 ml. L'implant testé est environ 20 % plus grand que le précédent, donc une plus grande surface est nécessaire pour permettre une plus grande capacité de stockage de liquide sans diminuer les propriétés mécaniques de l'implant. L'implant comprend un tube qui est relié à chaque réservoir, ledit tube ayant une ouverture d'entrée de 1,2 mm de diamètre en forme de seringue. L'implant possède également un tube de sortie de diamètre 0,5 mm pour un réservoir et un tube de sortie de diamètre 0,35 mm pour l'autre réservoir ( ). Dans ce cas le test s'est avéré partiellement concluant car une seule des chambres répond à l'objectif de laisser s'écouler le liquide de manière goutte à goutte, l'autre entrée est complètement bouchée du fait de son faible diamètre en raison du procédé de fabrication. Quatrième itération de test La troisième itération est basée sur le même prototype que la précédente, mais avec une grande différence, du matériau est ajouté à la partie interne afin que les parois de chaque côté de la chambre ou du dépôt aient au moins 2,5 mm d'épaisseur. Ceci, conformément à ce qui a été observé sur le test de deuxième itération, améliore les conditions mécaniques et les propriétés de l'implant. Dans le cadre de ce prototype, le diamètre du tube de sortie de liquide a été augmenté, mais pour répondre aux exigences de libération contrôlée de liquide, un système d'entonnoir a été inclus sur sa partie supérieure ( ). Cet implant a deux diamètres de sortie différents, 0,75 mm et 0,5 mm. Il a été observé que le meilleur diamètre de sortie était de 0,75 mm. Dans le cas de la sortie de diamètre 0,5 mm, le liquide ne s'écoule pas de manière simple, il s'avère donc difficile de contrôler la libération du liquide. Lorsque le matériau a été ajouté à la zone du réservoir, l'effet escompté de l'implant conservant ses capacités mécaniques, tout en montrant une excellente capacité de stockage dans les deux chambres sans affecter sa qualité et son intégrité a été atteint. Cinquième itération de test Ensuite, dans une itération ultérieure pour le prototype précédent, des chambres de stockage ont été disposées sur la partie interne de l'implant en gardant une épaisseur d'au moins 3,5 mm entre le réservoir et la partie externe de l'implant. Pour obtenir la même épaisseur sur la partie interne de l'implant, un processus d'épaississement de la chambre a été effectué pour obtenir une épaisseur d'au moins 3,5 mm, ce test s'est avéré être un grand succès ( et ). Par conséquent, l'implant peut être composé d'un réservoir de stockage étant donné que son épaisseur de paroi est de 2,5 à 4 mm. de préférence 3,5 mm. Sixième itération de test : Définitions finales pour les systèmes d'entrée et de sortie de liquide Compte tenu de chacun des problèmes observés lors des itérations précédentes concernant le contrôle de l'apport de liquide et de la libération du site d'implantation, plusieurs améliorations ont été apportées au prototype d'implant. Branchement de l'orifice d'entrée du liquide à stocker dans l'implant Une pièce ou un morceau fabriqué avec le même matériau que l'implant constitué de (PEEK) a été ajouté à la section de départ du tube, où le liquide pénètre dans l'implant, de sorte qu'il peut fonctionner comme un bouchon qui empêche le liquide stocké dans l'implant de s'échapper et de déborder de l'orifice d'admission. Le filament utilisé a un diamètre de 1,75 mm, mais les thermoplastiques peuvent se dilater, de sorte que la section de départ du filament est plus épaisse de 0,25 mm que le filament lui-même. Par conséquent, le diamètre adéquat pour bloquer la sortie avec ce filament est de 2,0 mm (voir ). Lorsque l'implant est installé, cette pièce ou filament peut être facilement éliminé (retiré, retiré, poussé) et une fois l'implant installé sur son site approprié, cette ouverture est recouverte par l'os sur le site de l'implant. Dans ce cas, il est également techniquement possible d'inclure une vis en titane de 1,5 mm qui est placée à la sortie pour fonctionner comme un bouchon ou un joint. Système d'entonnoir dans le tube à l'ouverture d'entrée de liquide Un système en forme d'entonnoir a été incorporé à l'ouverture d'entrée de liquide, ce système fait varier le diamètre de chaque tube et est conçu pour que le liquide à l'intérieur de l'implant ne déborde pas vers l'ouverture. Il s'agit d'une deuxième méthode pour empêcher le liquide de s'échapper du système de tube par l'ouverture d'entrée. Le système d'entonnoir implique que le tube d'entrée doit avoir un diamètre de 1,5 mm pour l'entrée d'une seringue qui charge le liquide à l'intérieur de l'implant, puis s'élargit en un tube de 3,0 mm. En d'autres termes, un point d'entonnoir ou une transition existe pour éviter que le liquide ne revienne vers l'ouverture (voir ). Système de sortie dans le tube de sortie pour la libération du liquide vers le site de l’implant Le système de sortie a été amélioré en définissant le diamètre de l'ouverture de sortie du liquide entre 0,7 mm et 1,5 mm selon la géométrie de l'implant. Dans ce nouveau prototype, le tube final de libération de liquide intègre un système d'entonnoir dont l'objectif est de faciliter la vidange de la chambre pour qu'elle soit plus contrôlée et prolongée (voir ). De plus, dans ce test un système de bouchon ou de joint a été ajouté à l'implant pour empêcher le liquide de s'échapper(voir ), une fois l'implant en salle d'opération, le personnel chirurgical doit couper une partie du cylindre où l'orifice de sortie sera exposé afin que le liquide puisse être libéré dans le corps. Mesures générales des implants et des réservoirs En ce qui concerne les dimensions globales, l'implant dans sa pleine extension dépendra du site d'implantation et de chaque patient. Pour les tailles de chambre ou de réservoir, certaines dimensions et tailles générales ont été définies. Dans l'implant prototype avec une chambre ou un réservoir (à utiliser comme exemple d'application 3), les dimensions étaient de 52,2 mm de large et de 52,86 mm de long pour le réservoir ( ). Le prototype d'implant évalué avec deux réservoirs ou chambres comprenait un réservoir gauche de 24,43 mm de large et 46,7 mm de haut et un réservoir droit (7B) de 24,47 mm de large et 46,84 mm de haut. Les tubes de tous les systèmes, à la fois les systèmes d'entrée et de sortie, doivent avoir une longueur d'au moins 10 mm et pas plus de 15 mm de long, cette longueur minimale est due aux tests qui ont été développés pour que le liquide entre de manière appropriée vers la chambre ou le dépôt. Exemple 2 : photographie du test de libération de fluide d'un implant de la présente invention Dans le but d'estimer le temps de vidange de la chambre ou du réservoir, un implant a été réalisé par impression 3D, composé d'un joint filament d'entrée de 2,0 mm pour bloquer la fuite de liquide, d'un tube d'entrée avec un système d'entonnoir de 1,5 mm de diamètre entrée de la seringue et un diamètre de sortie ultérieur de 3,0 mm. L'implant testé a une chambre ou un réservoir d'une capacité de 5 ml avec des parois de 2,5 mm d'épaisseur. Le tube de sortie a un orifice de sortie avec un entonnoir ou un système de libération contrôlée avec un tube de 2,0 mm de diamètre qui se transforme en une sortie de 1,3 mm ( ). Dans cette expérience, l'implant était rempli de 5,1 mL de liquide à l'intérieur, où ledit liquide de test était une solution de 4 parties d'eau et une partie de bleu de méthylène. Le protocole consistait à injecter les 5,1 ml de solution sur l'entrée de l'implant déjà définie, puis à immerger l'implant dans un récipient avec de l'eau, en préservant la disposition géométrique telle qu'elle serait installée comme prothèse. Ensuite, l'implant a été laissé dans ce récipient pendant une période de temps indéterminée, corroborant à chaque heure si l'eau avait changé avec le colorant. Pour les conditions de test, le test a été réalisé dans des conditions statiques, c'est-à-dire sans mouvement de l'implant, ou, dans des conditions dynamiques simulant le mouvement de la tête du patient. Ce dernier test permet de vérifier si cette condition affecte le taux de libération de liquide depuis l'intérieur de l'implant. Il a été observé que pendant la première heure, le liquide qui a été recueilli du récipient était presque transparent avec une teinte ou une coloration bleu très clair. L'augmentation de la teinte bleue est observée à 2 et 3 heures sous la forme d'une teinte bleu clair. Après 4 heures, une forte teinte bleue est observée, indiquant la libération du liquide qui était stocké dans l'implant. Enfin, avec les tests effectués jusqu'à présent, le temps de vidange statique était d'environ 6 heures (voir et tableau 2). Il convient de noter qu'une fois ce délai écoulé, même après une limite d'une semaine, si le système est déplacé, l'implant est toujours capable de libérer la solution. Tableau 2.- Résultats observés pour le test de libération prolongée de fluide à partir de l'implant. Temps écoulé depuis l'immersion de l'implant (heures) Description de la couleur ou de la teinte observée 1 Liquide presque transparent, légère coloration bleu clair 2 Teinte bleu clair 3 Teinte bleu clair 4 Teinte bleue intense 6 Teinte bleue Exemple 3 : test de la vérification du temps de vidange de l'implant avec un réservoir. Plusieurs tests ont été effectués pour vérifier le temps de vidange de la capsule de 5 ml stockée dans l'implant prototype à réservoir unique. De plus, des tests statiques et en mouvement ont été effectués. Pour les analyses, un implant a été standardisé et réalisé avec les caractéristiques techniques suivantes : Bouchon de 2,2 mm de diamètre Diamètre de l'insert de 1 mm (diamètre d'insertion de la seringue) Système d'entonnoir pour réduire le débordement de liquide à l'entrée de l'implant. Capsule de 5 ml Parois d'une épaisseur de 2,5 mm au moins dans chaque capsule ou zone de dépôt Sortie 1,4 mm Sortie en forme d'entonnoir pour augmenter le temps de vidange de la capsule ou du dépôt Essai statique Dans sa première étape, l'expérience consistait à remplir la capsule ou le réservoir d'une solution de bleu de méthylène dilué dans de l'eau dans un rapport 5:1, ce liquide étant inséré dans l'implant et à vérifier que la capacité totale de la chambre ou du réservoir est correctement remplie dans sa totalité. Ensuite, un récipient en plastique est rempli d'eau, l'implant avec du liquide à l'intérieur est placé à l'intérieur et est ancré avec des crochets métalliques qui ont été fixés dans le récipient en plastique afin qu'il puisse garder une position verticale, imitant la façon dont cet implant serait positionné dans la réalité . Les périodes suivantes ont été évaluées : 24h après le début de l'expérience (premier échantillon), 72h après le début de l'expérience (deuxième échantillon), 96h après le début de l'expérience (troisième échantillon), 120h après le début de l'expérience (quatrième échantillon), 144h après le début de l'expérience (cinquième échantillon), 168h après le début de l'expérience (sixième échantillon). Les résultats de l'observation des échantillons récupérés pour chaque instant de mesure permettent d'indiquer en un coup d'œil une augmentation évidente de la concentration du liquide qui a été rejeté de manière prolongée dans l'environnement, dans ce cas le conteneur ( et 9b). Les résultats de l'observation des échantillons obtenus à chaque instant de mesure sont décrits dans le tableau 3. A 24 heures on observe peu de coloration de l'environnement ou de relargage de liquide de l'implant. Aux instants intermédiaires, soit 72, 96 et 120 heures, on observe une augmentation du relargage du liquide montrant une coloration bleu clair du milieu (récipient) puis à 144 heures la teinte passe à un bleu clair fort . Lors de l'évaluation de 168 heures, une plus grande libération du contenu à l'intérieur du réservoir ou de la capsule de l'implant dans l'environnement (récipient). Il convient de noter qu'au jour 11, il y a encore un faible égouttement à la sortie de l'implant, qui modifie encore la concentration de bleu de méthylène dans l'eau du récipient en plastique. Tableau 3.- Résultats du test du temps de vidange de l'implant avec un réservoir. Temps écoulé depuis l'immersion de l'implant (heures) Description de la couleur ou de la teinte observée 24 Liquide presque transparent, légère coloration bleu clair 72 Teinte bleu clair 96 Teinte bleu clair 120 Teinte bleu clair 144 Teinte bleue intense 168 Teinte bleue intense très perceptible Essais dynamiques (implant mobile) Après la réalisation des tests en conditions statiques, un nouveau test a été réalisé dont l'objectif est de recréer de manière plus précise le comportement de ce dispositif médical de type implant lorsqu'il sera utilisé par un patient. En ce sens, les mouvements typiques d'une personne (tourner la tête, se lever, marcher) ont été recréés. Pour cela, une machine 3D ayant la capacité de déplacer horizontalement sa plate-forme a été utilisée. Le récipient rempli d'eau avec l'implant rempli de solution de bleu de méthylène précédemment décrit (exemple 2) à l'intérieur a été placé au-dessus de cette machine. Le type d'implant qui a été utilisé lors du test correspond également à un implant dont les caractéristiques ont été décrites dans l'exemple d'application 2. Caractéristiques de l'expérience : Distance de déplacement : 23 centimètres Vitesse de mouvement: 3,3 (cm/s) ou 0,1188 (km/h) Un cycle correspond au déplacement de la position de départ à la position finale (23 centimètres) et retour à la position de départ, 46 cm de distance parcourue. Cycles par minute : 3. Période de fonctionnement : 48 h. Au bout de 48 h, le test a été arrêté. Une fois cette période de temps écoulée, on a observé que la concentration de bleu de méthylène était plus élevée à 48 heures par rapport à ce qui était observé dans l'environnement pendant 72 heures sur le test statique (exemple 2). Exemple 4 : implant craniofacial pour éviter les infections post-implantation Après les itérations proposées dans l'exemple d'application 1, de meilleures conditions, tailles et dimensions d'implant ont été déterminées pour permettre une libération appropriée et progressive d'un liquide d'intérêt (antibiotique et/ou antalgique). L'invention concerne un implant craniofacial produit à partir d'un matériau polyéther éther cétone (PEEK) pour éviter et réduire les infections postopératoires au site de l'implant, car ledit implant comprend : Une ou plusieurs chambres ou réservoirs ovoïdes internes (1) à parois de 2,5 à 4 mm d'épaisseur, qui stockent un liquide ou des ingrédients actifs sous forme liquide à libérer de manière progressive et prolongée dans le site de l’implant, des tubes (2) qui interconnectent les chambres ou les réservoirs internes aux ouvertures d'entrée et de sortie, définis comme : un tube d'entrée qui relie l'ouverture d'entrée (3) au réservoir (1) de telle manière qu'il comprend un système d'entonnoir qui comprend une entrée ou une entrée de liquide de 1,5 à 2,0 mm de diamètre qui s'élargit en un tube de 2,0 à 3,0 mm de large qui puis continue vers le réservoir. un tube de sortie qui relie la chambre ou le réservoir (1) à l'ouverture de sortie (4) qui comprend un système d'entonnoir de transition de 0,7 à 2 mm de large sur sa partie supérieure et de 0,7 à 1,5 mm de large sur sa partie inférieure, en fonction du diamètre de l'ouverture de sortie (4), Une ou plusieurs ouvertures d'entrée (3) sur la partie supérieure de l'implant en fonction du nombre de réservoirs, où ladite ouverture est l'entrée ou l'arrivée pour que le liquide atteigne le réservoir ou les réservoirs (1), l'ouverture ayant une largeur de 1,5 à 2,0 mm et étant bloquée par un bouchon filament en PEEK ou une vis en titane, Une ou plusieurs ouvertures de sortie (4) sur la partie inférieure de l'implant en fonction du nombre de réservoirs en tant que libération progressive et prolongée du liquide ou de l'ingrédient actif vers le site de l'implant, l'ouverture de sortie ayant une largeur de 0,7 à 1,5 mm et a une bouchon ou système pour sceller l'implant afin d'empêcher la fuite du liquide lorsque l'implant n'a pas encore été correctement mis en place. L'implant intégré au crâne du patient vient alors coupler et libérer le liquide contenu dans les chambres ou réservoirs de manière soutenue grâce à l'effet de gravité et à la conception de l'implant. Les orifices de sortie libèrent le liquide des réservoirs vers le cerveau ( et 10b). Exemple 5 : étude analytique de la libération de la vancomycine à partir de l'implant craniofacial. Dans cette étude, la libération de solution de vancomycine à partir du réservoir d'un implant craniofacial faisant partie de cette invention a été passée en revue et évaluée. Ce test a été effectué sur un incubateur réglé à 37 °C et capable d'effectuer un mouvement d'agitation de 20 tr/min, ceci dans le but d'imiter le mouvement que les patients présentent après ce type de chirurgie. Pour détecter le taux de libération et la concentration de la vancomycine libérée de l'implant, une chromatographie liquide à haute performance (HPLC) couplée à un détecteur PDA a été utilisée. Comme standard, le chlorhydrate de vancomycine avec une concentration nominale de 0,01 mg/mL dans une solution saline physiologique a été utilisé. Une courbe d'étalonnage a été générée avec les temps de rétention et les valeurs de surface pour chaque pic présent dans le chromatogramme afin de déterminer la concentration de vancomycine par rapport à l'étalon. Pour l'échantillonnage de la solution libérée de l'implant en tant que tel, un échantillon de 0,5 ml a été prélevé puis dilué dans 0,1 ml de sérum physiologique pour ensuite être transféré dans un flacon de 100 ml avec un tampon phosphate de potassium dibasique à 0,2 M ajusté à un pH de 7,4. Celui-ci a ensuite été injecté dans l'instrument pour analyse. La concentration de vancomycine sur l'aliquote d'analyse a été déterminée à l'aide des temps de rétention et des valeurs de surface, puis la quantité totale de vancomycine accumulée dans le récipient a été calculée (µg dans le récipient). Les mesures ont été effectuées à 1, 2, 4 et 8 heures, les résultats sont présentés dans le tableau 4. Tableau 4.- Surface détectée et quantité de vancomycine selon les temps d'échantillonnage. Temps (heures) Zone Volume d'échantillonnage µg dans le récipient 1 263 472 20 13 087,5 2 263 981 20 13 636,3 4 278 229 40 14 868,6 8 326 541 80 18 374,1 12 361 050 80 22 683,5 Une analyse de la quantité de vancomycine libérée par période a été effectuée avec cet échantillonnage et cet étalonnage initial. La quantité de vancomycine libérée de l'implant (µg) aux périodes de temps évaluées est présentée dans le tableau 5. Un graphique représentatif de cette libération cinétique est présenté sur la . Conformément aux résultats, une libération plus élevée de vancomycine à partir de l'implant est observée au cours de la première heure. À partir de l'heure 2 et au-delà, une libération régulière et soutenue est observée au cours du temps. Cette cinétique de libération permet une exposition initiale de plus fortes quantités de substance active dans la zone afin d'atteindre rapidement des concentrations thérapeutiques et ensuite une libération progressive et régulée dans le temps de la substance active. En ce qui concerne le taux de libération à la première heure, un taux de libération de vancomycine élevé a été observé avec une valeur moyenne de 218 µg/mL, qui a ensuite diminué au cours du temps écoulé entre la première et la deuxième heure, pour ensuite augmenter et maintenir la libération prolongée. Sur la , un graphique représentatif est montré pour le taux de libération de la vancomycine de l'implant aux périodes d'échantillonnage mentionnées dans le tableau 5. Tableau 5.- Quantité de vancomycine libérée et taux de libération. Heure µg libéré par période Taux de libération (µg/min) 1 13 087,5 218,1 2 548,5 9,1 4 1 232,5 10,3 8 3 505,5 14,6 12 4 309,4 18,0 L'équation ou la fonction linéaire qui permet de déterminer pendant combien de temps l'implant va libérer la substance active a été déterminée à partir d'échantillons des périodes de 2, 4, 8 et 12 heures : f(x)= 911,6x+11 465,1. Avec ces informations, la quantité de vancomycine libérée à des périodes ultérieures a été extrapolée et théoriquement déterminée. Les quantités de vancomycine libérées accumulées définies pour les périodes de 24, 36 et 43 heures sont présentées dans le tableau 6. Cette simulation ne considère pas qu'après l’instant de mesure de 12 heures, le taux pourrait diminuer, et donc augmenter les délais de délivrance. Tableau 6.- Quantités de vancomycine libérées accumulées déterminées jusqu'à 43 heures. Heure (h) µg libérés dans le récipient 1 13 087,5 2 13 636,3 4 14 868,6 8 18 374,1 12 22 683,5 24 33 343,9 36 44 283,3 43 50 664,6 Exemple 7 : stabilité de la solution de substance active dans l'implant. Pour cette analyse, la vancomycine a de nouveau été considérée comme la substance active avec laquelle travailler, sans limiter ladite analyse à d'autres substances actives. Ce test vise à montrer que la vancomycine est fixée à l'intérieur de l'implant et ne se dégrade pas tant qu'elle est contenue à l'intérieur, permettant ainsi une libération fonctionnelle. Pour cela, un échantillon à temps zéro (To) correspondant à un échantillon qui a été analysé immédiatement après sa reconstitution a été analysé, ainsi qu'un échantillon qui a été laissé au repos pendant 24 heures au sein de l'implant. De cette manière, les résultats de la période de 24 heures ont été comparés à ceux du temps zéro en tant que zones d'échantillonnage et pourcentage de dégradation à 24 heures. La préparation de la solution échantillon au temps zéro (To) consistait à prélever une ampoule de 500 mg de vancomycine et à ajouter 5 mL de sérum physiologique. Agiter jusqu'à la solution complète de la poudre lyophilisée, prélever 0,5 mL de ladite ampoule, et diluer avec du sérum physiologique jusqu'à 5 mL de volume final. Ces 5 mL de solution sont injectés dans le réservoir de l'implant. Dans le cas du prélèvement à 24 heures, 0,5 mL d'une solution d'une ampoule de 500 mg de vancomycine reconstituée dans 5 mL de sérum physiologique ont été prélevés. Ledit 0,5 ml a été dilué jusqu'à un volume final de 5 mL en utilisant un tampon phosphate de potassium dibasique à 0,2 M ajusté à pH 7,4. Puis, à l'aide d'une seringue, ledit volume a été chargé dans le réservoir ou la capsule de l'implant, l'implant a ensuite été scellé et incorporé dans un bécher vide. La concentration nominale de la solution dans le réservoir est de 10 mg/mL. Après 24 heures, la chambre ou le réservoir a été ouvert pour extraire les 0,5 ml de la solution contenue à l'intérieur. Sur lesdits 0,5 mL extraits du réservoir, on prélève une aliquote de 0,1 mL qui est ensuite transférée dans un flacon de 100 mL pour son analyse par HPLC, en considérant les mêmes courbes d'étalonnage et standard qui ont été décrites pour l'exemple précédent. Les résultats de cet essai sont présentés dans le tableau 7. On observe qu'à 24 heures la dégradation de la vancomycine n'est pas significative. Ces résultats montrent que la substance active contenue dans le réservoir ou les réservoirs de l'implant présenté dans cette invention est maintenue stable pour sa libération. Tableau 7.- Résultats des tests de stabilité de la vancomycine contenue dans l'implant de la présente invention. Heure 0 Période de 24 heures % de dégradation à 24 heures Échantillon 1 948 050 94 679 99,8 Échantillon 2 948 671 94 744 99,9 Moyenne 948 360,5 94 711,5 99,85 Bibliographie. 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Implant crâniofacial composé d'un matériau PEEK pour la libération de substances ou d'ingrédients actifs selon la revendication 1, CARACTÉRISÉ en ce que l'ouverture d'entrée a un diamètre de 1,5 mm. Implant crâniofacial composé d'un matériau PEEK pour la libération de substances ou d'ingrédients actifs selon la revendication 1, CARACTÉRISÉ en ce que l'ouverture de sortie pour le liquide ou l'ingrédient actif a un diamètre de 0,75 mm. Implant crâniofacial composé d'un matériau PEEK pour la libération de substances ou d'ingrédients actifs selon la revendication 1, CARACTÉRISÉ en ce que l'épaisseur des parois des chambres ou des réservoirs est de 3,5 mm. Implant crâniofacial composé d'un matériau PEEK pour la libération de substances ou d'ingrédients actifs selon la revendication 1, CARACTÉRISÉ en ce que les tubulures de l'ensemble du système, à la fois les systèmes d'entrée et de sortie, doivent avoir une longueur d'au moins 10 mm et jusqu'à 15 mm.