FR 3125963 A1 20230210 FR 2108463 A 20210804 La présente invention concerne une composition comprenant (i) un extrait de Crocus sativus comprenant au moins 0,03% de safranal, mesurée par HPLC, et (ii) un extrait de Cannabis sativa comprenant le cannabidiol (CBD) et ses utilisations comme produit pharmaceutique, complément alimentaire, produit de nutrition, produit cosmétique, ou liquide adapté pour les cigarettes électroniques. Composition à base de Crocus sativus et de Cannabis sativa L’invention concerne une composition comprenant un mélange de molécules obtenu (i) d’un extrait de Crocus sativus comprenant au moins 0,03% de safranal, mesurée par HPLC, et (ii) d’un extrait de Cannabis sativa comprenant du cannabidiol (CBD) ou d’un extrait de Crocus sativus et de Cannabis sativa et ses utilisations comme produit pharmaceutique, complément alimentaire, ou produit de nutrition, produit cosmétique, ou liquide adapté pour les cigarettes électronique. Etat de l’art De nombreuses études cliniques ont mis en évidence l’efficacité d’extrait de safran, en particulier de Crocus sativus dans le traitement de la dépression, mais également sur des populations saines présentant des troubles de l’humeur dus à des conditions physiologiques particulières telles que la ménopause ou le syndrome prémenstruel. Plus récemment une étude clinique randomisée en double aveugle a mis en évidence l’efficacité d’un extrait de safran titré à 0,2% de safranal par la méthode HPLC tel que décrit dans le brevet FR 3054443, à la dose de 30mg/ jour, dans l’amélioration de l’humeur chez des sujets sains ainsi que la diminution de la variabilité du rythme cardiaque induite par le stress aigu (Jackson, 2021). Ces différentes études soulignent les bénéfices du safran et l’importance du safranal sur les troubles de l’humeur, la dépression mais également la gestion du stress et de l’anxiété. Or, le stress chronique peut provoquer des effets délétères sur la santé des décennies plus tard, par exemple un risque accru de démence (Wheelan, 2018). D’autres études cliniques ont également montré qu’une supplémentation en safran chez des sujets sains ou chez des patients atteints de déclin cognitif ou de la maladie d’Alzheimer permettait d’améliorer ou de maintenir les performances cognitives par rapport à un placebo, ou avec une efficacité équivalente à celle de médicaments de référence (Avgerinos, 2020). Les extraits de safran connus dans l’art antérieur sont pour la plupart standardisés à 2% de safranal par spectrométrie UV selon la norme ISO 3632-2 :2010 qui surévalue la teneur en safranal de 20 à 50 fois (Garcia-Rodriguez et al., 2017 « Comparative evaluation of an ISO 3632 method and an HPLC-DAD method for safranal quantity determination in saffron »). C’est ainsi que de nouveaux extraits dont la teneur est mesurée par HPLC sont récemment apparus sur le marché, tels qu’un extrait commercialisé par la société Pharmactive titré à 0,03% (tel que décrit dans WO 2017/182688), mais encore par la société Activ’Inside titré à au moins 0,2% (tel que décrit dans FR 3054443). Lesdits extraits sont sur des supports maltodextrine ou gomme arabique. Toutefois, l’efficacité de ces produits peut encore être améliorée pour permettre de lutter voire prévenir certains troubles tels que la mauvaise humeur, la dépression, l’anxiété, le stress, ou les troubles cognitifs. C’est l’objectif de l’invention. Pour y répondre, l’invention propose de combiner un extrait de safran particulier avec du cannabidiol. Des études menées chez l’homme ont mis en évidence l’efficacité du cannabidiol (CBD), administré seul, sans Tétrahydrocannabinol (THC), à la dose de 300mg, dans la diminution des symptômes d’anxiété chez des adultes sains mis en situation de stress. A l’inverse, des doses plus faible (100mg) ou plus forte (900mg) ont été sans effet (Zuardi 2017). Toutefois, il est connu que le corps humain possède des récepteurs très sensibles aux cannabinoïdes, en particulier les récepteurs CB1 et CB2 qui constituent avec leurs ligands endogènes, le « système endocannabinoïde ». Or, il n’est pas possible de prédire avec une certitude satisfaisante les effets d’une diminution ou d’une augmentation de l’activité du système endocannabinoïde dans une pathologie donnée. En effet, pour une pathologie donnée, il a été mis en évidence soit un effet néfaste, soit un effet positif de l’activation des récepteurs dans les tissus et organes concernés par la pathologie. De plus, il a été observé que les niveaux de deux endocannabinoïdes endogènes de CB1 et CB2 (2-AG et anandamide) peuvent varier dans la même direction ou d’une façon totalement opposée (Di Marzo, 2008). Par ailleurs, il est suggéré que la crocine, molécule présente dans le safran, pourrait agir comme agoniste des récepteurs CB1 et CB2 (Vafaei, 2020) ; alors qu’une autre étude à montrer que le safran induisait une diminution de l’expression génique des récepteurs CB1 et CB2 (Maccarone, 2016). Ainsi, d’après l’état actuel des connaissances de l’homme de l’art, il n’est pas possible de prédire les effets biologiques associés à une administration de cannabinoïde tel que le CBD seule ou en combinaison avec du safran. Pourtant, les inventeurs en travaillant sur le safran et le chanvre individuellement, ont de façon surprenante observé qu’un mélange de molécules obtenu d’un extrait de Crocus sativus comprenant une fraction volatile riche en terpènes, en particulier au moins 0,03%, préférentiellement au moins 0,2% de safranal mesuré par HPLC et d’un extrait de Cannabis sativa , dans un ratio spécifique, permet de réduire très significativement la dose d’extrait de Crocus sativus et/ou la dose d’extrait de Cannabis sativa par rapport aux doses nécessaires lorsque l’extrait de Crocus sativus ou l’extrait de Cannabis sativa est administré seul, et ainsi de répondre à ce besoin. Les inventeurs ont également observé que ledit mélange de molécules permet d’améliorer l’effet d’entourage et ainsi d’améliorer la stabilité et la biodisponibilité des molécules présentes dans les extraits de Crocus sativus et de Cannabis sativa , et par conséquent une meilleure efficacité de doses inférieures aux doses efficaces individuellement. Ainsi, l’invention concerne une composition comprenant un mélange de molécules comprenant au moins du safranal et au moins du cannabidiol, préférentiellement obtenu à partir d’extrait Crocus sativus et d’extrait de Cannabis sativa ou d’extrait de Crocus sativus et de Cannabis sativa . Préférentiellement, l’invention concerne une composition comprenant un mélange de molécules comprenant au moins : un extrait de Crocus sativus comprenant au moins 0,03% de safranal, en poids par rapport au poids total de la matière sèche de l’extrait de Crocus sativus , mesurée par HPLC, et un extrait de Cannabis sativa comprenant au moins un cannabidiol , ou un extrait obtenu de Crocus sativus et de Cannabis sativa comprenant au moins 0,03% de safranal, en poids par rapport au poids total de la matière sèche de l’extrait de Crocus sativus , mesurée par HPLC et au moins un cannabidiol. Plus préférentiellement, la composition selon l’invention comprend deux principes actifs respectivement à base d’extrait de Crocus sativus et d’extrait de Cannabis sativa , dans laquelle : le premier principe actif est un extrait de Crocus sativus comprenant au moins 0,03% de safranal, en poids par rapport au poids total de la matière sèche de l’extrait de Crocus sativus , mesurée par HPLC, et le deuxième principe actif est un extrait de Cannabis sativa comprenant au moins un cannabidiol (CBD). Encore plus préférentiellement, l’invention se rapporte à une composition constituée de deux principes actifs (c’est-à-dire sans autre principe actif) et d’au moins un excipient acceptable, dans laquelle : le premier principe actif est un extrait de Crocus sativus comprenant au moins 0,03% de safranal, en poids par rapport au poids total de la matière sèche de l’extrait de Crocus sativus , mesurée par HPLC, et le deuxième principe actif est un extrait de Cannabis sativa comprenant au moins un cannabidiol (CBD). Selon une variante, la composition selon l’invention comprend un principe actif à base d’extrait de Crocus sativus et de Cannabis sativa comprenant au moins 0,03% de safranal, en poids par rapport au poids total de la matière sèche de l’extrait de Crocus sativus , mesurée par HPLC, et le cannabidiol (CBD). Le cannabidiol est l’un des nombreux cannabinoïdes retrouvés dans le chanvre ( Cannabis sativa ), en particulier il s’agit du deuxième cannabinoïde en termes de concentration, après le tétrahydrocannabinol (THC). Les produits au CBD se sont démocratisés dans le monde et récemment en France, puisque ceux-ci ne sont pas des psychotropes comme peuvent l’être les produits à base de THC. Les extraits comprenant du CBD, en particulier les extraits de Cannabis sativa peuvent être différenciés selon leur composition, tels que les extraits de Cannabis sativa à spectre complet (ou Full Spectrum CBD), les extraits de Cannabis sativa à spectre large (ou CBD Board Spectrum) ou l’isolat de CBD. Préférentiellement, la présente invention se rapporte à une composition comprenant au moins un extrait de de Cannabis sativa tel qu’un extrait de Cannabis sativa à spectre large, ou l’isolat de CBD. Dans le cadre de leurs travaux, les inventeurs ont identifié un ratio safranal/cannabidiol spécifique, particulièrement d’intérêt pour améliorer l’effet d’entourage et réduire les doses de cannabidiol et/ou de safranal. Préférentiellement ledit ratio safranal/cannabidiol dans la composition est compris entre 0,03/1000 et 0,03/1. Enfin, la présente composition selon l’invention vise à améliorer l’humeur, les performances cognitives ; prévenir et/ou le traiter le stress, l’anxiété, la dépression, les troubles du sommeil, la mémoire, la démence, le déclin cognitif, les troubles digestifs, les troubles articulaires, les troubles érectiles, les troubles de la vision, les troubles liées à la ménopause ou liés au syndrome prémenstruel chez l’être humain ou l’animal et peut être utilisée pour ces effets. D’autres caractéristiques et avantages ressortiront de la description détaillée de l’invention, et des exemples qui vont suivre. Composition comprenant un mélange de molécule comprenant au moins : un extrait de C rocus sativus comprenant au moins 0,03% de safranal, en poids par rapport au poids total de la matière sèche de l’extrait de Crocus sativus , mesurée par HPLC, et un extrait de Cannabis sativa comprenant au moins un cannabidiol , ou un extrait obtenu de C rocus sativus et de Cannabis sativa comprenant au moins 0,03% de safranal, en poids par rapport au poids total de la matière sèche de l’extrait de Crocus sativus , mesurée par HPLC et au moins un cannabidiol, ledit extrait de Cannabis sativa comprenant au plus 0,2% de Tétrahydrocannabinol (THC) en poids de matière sèche par rapport au poids total de la matière sèche de l’extrait de Cannabis sativa . Composition selon la revendication précédente, caractérisé en ce que la composition comprend au moins deux principes actifs, dans laquelle : le premier principe actif est un extrait de Crocus sativus comprenant au moins 0,03% de safranal, en poids par rapport au poids total de la matière sèche de l’extrait de Crocus sativus , mesurée par HPLC, et le deuxième principe actif est un extrait de Cannabis sativa comprenant au moins un cannabidiol. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que l’extrait de Cannabis sativa est un extrait de Cannabis sativa à spectre large ou un isolat de CBD. Composition selon l’une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l’extrait de Cannabis sativa comprend : entre 0,1% et 10% de cannabidiol, exprimé en poids par rapport au poids total de la matière sèche de l’extrait de Cannabis sativa , ou au moins 90% de cannabidiol, exprimé en poids par rapport au poids total de la matière sèche de l’extrait de Cannabis sativa. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que l’extrait de Cannabis sativa comprend entre 0,1% et 10% de cannabidiol et au moins 0,001% de terpènes, en poids par rapport au poids total de la matière sèche de l’extrait de Cannabis sativa. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que les terpènes représentent au moins 0,01% en poids par rapport au poids total de la matière sèche de l’extrait de Cannabis sativa . Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que les terpènes comprennent au moins des myrcènes. Composition selon l’une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l’extrait de Crocus sativus est un extrait de stigmates et/ou pétales et/ou fleurs de Crocus sativus . Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que l’extrait de Crocus sativus comprend au moins 2% de crocines en poids par rapport au poids total de la matière sèche de l’extrait de Crocus sativus , mesurée par HPLC, et/ou des flavonoïdes dérivés du kaempferol et/ou des dérivés de la picrocrocine et/ou des terpènes à l’exclusion du safranal. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que l’extrait de Crocus sativus est encapsulé avec un agent choisi parmi la gomme arabique, les cyclodextrines, des matières grasses, les cires végétales, les huiles végétales hydrogénées ou non hydrogénées, l’huile de chanvre, les protéines, les peptides, les dextrines, alginates, phospholipides. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que l’extrait de Crocus sativus est susceptible d’être obtenu par un procédé comprenant une extraction aqueuse ou hydroalcoolique ou avec un solvant organique ou une phase grasse, une étape d’encapsulation de l’extrait avec un agent dans la solution d’extraction et une étape de traitement thermique d’au moins 2 heures à une température comprise entre 30°C et 95°C. Composition selon l’une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le ratio safranal/cannabidiol dans la composition est compris entre 0,03/1000 et 0,03. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que le ratio safranal/cannabidiol est compris entre 0,03/100 et 0,03. Composition selon l’une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition comprend également un agent antioxydant. Composition selon l’une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition comprend au moins 15mg d’extrait de Crocus sativus et au moins 3 mg de CBD. Composition selon l’une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition se présente sous une forme sèche, liquide ou gel. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce qu’elle se présente sous forme de liquide, de liquide huileux, de liquide pour cigarette électronique, de poudre, de capsule molle, de gélule, de comprimé, de stick, de sachet, de gommes à mâcher, de crème, de lotion, d’huile, de gel, de patch transdermique, de plat préparé ou de boisson. Composition selon l’une des revendications précédentes pour son utilisation dans l’amélioration de l’humeur, des performances cognitives ; la prévention et/ou le traitement du stress, de l’anxiété, de la dépression, des troubles du sommeil, de la mémoire, de la démence, du déclin cognitif, des troubles digestifs, des troubles articulaires, des troubles érectiles, des troubles de la vision, des troubles liées à la ménopause ou liés au syndrome prémenstruel chez l’être humain ou l’animal.