FR 3122094 A1 20221028 FR 2104255 A 20210423 Un procédé (40) de stérilisation par rayons X d’un ensemble (32) contenant un dispositif à usage unique (2) à usage unique destiné à recevoir un fluide biopharmaceutique (C) comprenant : - la pose d’une pluralité de dosimètres (50), - la répétition d’un passage de l’ensemble (32) devant la fenêtre de rayonnement (38) par rayons X, selon une première face (32a) puis selon une deuxième face (32b) de l’ensemble (32), à plusieurs couples puissance-temps d’irradiation (PTi), suivie d’une cartographie de la dose d’irradiation ; et - la détermination d’un couple puissance-temps optimal (PTopt) pour lequel la cartographie révèle que tous les dosimètres (50) enregistrent une dose d’irradiation au-dessus d’une dose minimale (Dmin) de stérilité, et que le dosimètre associé à un élément fragile du dispositif à usage unique enregistre une dose d’irradiation en dessous d’une dose maximale (Dmax) définie comme étant la dose à partir de laquelle l’irradiation par rayons X détériore l’élément fragile. Figure de l’abrégé : Figure 2 Procédé de stérilisation d’un ensemble comprenant au moins un dispositif à usage unique pour fluide biopharmaceutique La présente divulgation relève du domaine de la stérilisation des dispositifs à usage unique destinés à recevoir du fluide biopharmaceutique, et plus particulièrement, de la stérilisation par rayons X de palettes ou nacelles contenant un ou plusieurs conteneurs à usage unique destinés à recevoir du fluide biopharmaceutique, c’est-à-dire un produit issu de la biotechnologie (milieux de cultures, cultures cellulaires, solutions tampon, liquides de nutrition artificielle, produits sanguins et dérivés de produits sanguins) ou un produit pharmaceutique ou plus généralement un produit destiné à être utilisé dans le domaine médical. Une poche (ou conteneur) de type bioréacteur biopharmaceutique est un dispositif qui prend en charge un environnement biologiquement actif. Il peut être composé d’une enveloppe de film, polycarbonate, polyéthylène, ou polypropylène et comprend une cuve destinée à recevoir les produits biopharmaceutiques ou biologiques. Le bioréacteur peut contenir différents capteurs, comme des capteurs de température ou de pressions, pour suivre l’évolution de l’environnement biologiquement actif. La taille du bioréacteur est variable et peut aller communément de 50 à 2000L. Avant commercialisation, le bioréacteur est traditionnellement irradié au moyen de rayons gamma afin de détruire des micro-organismes qui pourraient être présents et qui pourraient venir corrompre le fonctionnement du bioréacteur par la suite. Le rayonnement gamma est un rayonnement électromagnétique émis lors de la désintégration d’une source radioactive, le cobalt 60. L’énergie du rayonnement émis permet de détruire les microorganismes et peut permettre, à certaines doses, de stériliser un produit. Pour stériliser les produits, on les achemine automatiquement au sein d’une cellule d’irradiation. Les produits sont souvent déjà emballés, et superposés sur un plateau d’une palette ou d’une nacelle pour former un ensemble de produits qui permet de les transporter en lots. L’ensemble reçoit alors une dose contrôlée de rayons gamma, avant d’être acheminée hors de la cellule d’irradiation. L’ensemble peut subir plusieurs irradiations, par exemple, selon plusieurs faces, en faisant tourner l’ensemble sur elle-même, pour s’assurer que toutes les parties de l’ensemble ont reçu l’irradiation. L'énergie absorbée au cours du rayonnement est mesurée en kilogray (kGy). Cette énergie absorbée, mesurée à l'aide d'un dosimètre, dépend de plusieurs facteurs, notamment la durée d'exposition, l’intensité du rayonnement, la densité du matériau et la taille de l'emballage. Si le rayonnement gamma est à une dose trop élevée, il peut détériorer voire détruire certains composants du bioréacteur, comme par exemple les capteurs. De ce fait, à l’heure actuelle, le traitement par rayons gamma ne permet pas à proprement dit une stérilisation des bioréacteurs. En effet, la relative fragilité des capteurs qui se trouvent dans ces conteneurs ne permet pas de l’irradier à une dose qui permettrait la stérilisation, mais se cantonne à une dose en dessous de celle-ci. On parle alors simplement de « conteneur irradié ». Cette irradiation permet certes une stérilité relative (c’est-à-dire environ 1 organisme sur 100 000 survit), mais elle ne permet de remplir la norme ISO11137 de stérilité en milieu de santé (c’est-à-dire environ 1 organisme sur 1 million survit). Résumé La présente divulgation vient améliorer la situation. Il est proposé un procédé de stérilisation par rayons X d’un ensemble comprenant un support et un dispositif à usage unique destiné à recevoir un fluide biopharmaceutique, la densité de l’ensemble étant hétérogène, l’ensemble ayant une hauteur de 65% ou plus d’une taille d’une fenêtre de rayonnement par rayons X, la hauteur étant selon une direction normale au support, le dispositif à usage unique comprenant un capteur et un dispositif de mélange, le procédé comprenant : - la pose d’une pluralité de dosimètres répartie sur et/ou dans le dispositif à usage unique suivant une disposition prédéfinie, un dosimètre étant disposé sur le capteur et/ou sur un port du capteur, et un autre dosimètre étant disposé sur le système de mélange, - la formation de l’ensemble suivant une configuration prédéfinie par disposition du dispositif à usage unique équipé de la pluralité de dosimètres dans un emballage sur le support, - la répétition d’un passage de l’ensemble devant la fenêtre de rayonnement par rayons X, selon une première face puis selon une deuxième face de l’ensemble, à plusieurs couples puissance-temps d’irradiation, par incrémentation de couple puissance-temps entre un couple puissance-temps minimal et un couple puissance-temps maximal, suivie d’une cartographie de la dose d’irradiation reçue par chacun de la pluralité des dosimètres pour chacun des couples puissance-temps incrémentés, la première face et la deuxième face contenant la hauteur de l’ensemble, la deuxième face étant opposée à la première face ; et - la détermination d’un couple puissance-temps de radiation par rayons X optimal pour lequel la cartographie révèle qu’après le passage selon la première face et selon la deuxième face tous les dosimètres enregistrent une dose d’irradiation au-dessus d’une dose minimale et que le dosimètre associé au capteur enregistre une dose d’irradiation en dessous d’une dose maximale, la dose d’irradiation minimale étant définie comme la dose à partir de laquelle la stérilité est effective, et la dose d’irradiation maximale étant définie comme étant la dose à partir de laquelle l’irradiation par rayons X détériore le capteur. Dans le cas d’un conteneur par exemple, du fait de la présence d’éléments de matériaux différents (par exemple un arbre du dispositif de mélange est en polytéréphtalate d'éthylène alors qu’une paroi du conteneur est en polypropylène, ou encore des roulements à billes qui peuvent contenir des éléments en céramique et/ou en métal), la densité du conteneur, et par conséquent de l’ensemble est hétérogène. Ainsi, pour un rayonnement donné, la dose de radiation reçue peut varier d’un point à l’autre du conteneur. Un matériau plus dense recevra une dose d’irradiation moindre qu’un matériau moins dense. En conséquence de quoi, la stérilité peut ne pas être assurée partout si une dose insuffisante est reçue dans les zones de l’ensemble de forte densité. Un matériel est dit d’avoir une forte densité lorsque sa densité est supérieure à 0,6 g/cm 3 . D’autre part, le conteneur comporte des éléments fragiles, tel que le capteur qui peuvent être détériorés si une dose d’irradiation trop importante est appliquée. Le procédé tient donc en compte ces paramètres pour permettre à un ensemble comprenant un (ou plusieurs emballages) comprenant chacun un (ou plusieurs) conteneur d’être stérilisée en un minimum de passages. Ceci est d’autant plus pertinent lorsque l’ensemble est de hauteur de 65% ou plus d’une taille d’une fenêtre de rayonnement par rayons X. Selon un mode de réalisation, l’ensemble est de hauteur de 65% ou plus d’une taille d’une fenêtre de rayonnement par rayons X. Selon un mode de réalisation, l’ensemble est de hauteur de 70% ou plus d’une taille d’une fenêtre de rayonnement par rayons X. Selon un mode de réalisation, l’ensemble est de hauteur de 75% ou plus d’une taille d’une fenêtre de rayonnement par rayons X. Selon un mode de réalisation, l’ensemble est de hauteur de 80% ou plus d’une taille d’une fenêtre de rayonnement par rayons X. Selon un mode de réalisation, l’ensemble est de hauteur de 85% ou plus d’une taille d’une fenêtre de rayonnement par rayons X. Selon un mode de réalisation, l’ensemble est de hauteur de 90% ou plus d’une taille d’une fenêtre de rayonnement par rayons X. Dans ce cas, la fenêtre de rayonnement peut créer des effets de bord, c’est-à-dire des zones en périphérie de la fenêtre de rayonnement qui ne reçoivent pas l’irradiation prescrite. Le procédé présenté ici permet aussi de s’affranchir au moins en partie de ces effets de bord. Les caractéristiques exposées dans les paragraphes suivants peuvent, optionnellement, être mises en œuvre. Elles peuvent être mises en œuvre indépendamment les unes des autres ou en combinaison les unes avec les autres : - le procédé comprend de plus une étape préalable de détermination de la dose maximale et/ou de détermination de la dose minimale. - le dispositif à usage unique contient une pluralité d’éléments sensibles, les éléments sensibles étant définis comme des éléments qui se détériorent au-delà d’une dose d’irradiation prédéterminée, le capteur faisant partie de la pluralité d’éléments sensibles, et dans lequel l’étape de pose des dosimètres comprend la pose d’un dosimètre sur chacun de la pluralité d’éléments sensibles, et dans l’étape de détermination du couple puissance-temps de radiation par rayons X optimal, le couple puissance-temps optimal est le couple pour lequel la cartographie révèle que tous les dosimètres enregistrent une dose d’irradiation au-dessus de la dose minimale et que les dosimètres associés éléments sensibles enregistrent une dose d’irradiation en dessous de la dose maximale, et la dose maximale étant définie comme étant la dose la plus basse à partir de laquelle l’irradiation par rayons X détruit la fonctionnalité d’un des éléments sensibles. - avant chaque passage de l’ensemble devant la fenêtre de rayonnement à un couple puissance-temps d’irradiation donné, une nouvelle pluralité de dosimètres encore non irradiés est posée sur un nouveau dispositif à usage unique non encore irradié à la disposition prédéterminée pour former un nouvel ensemble non encore irradié. - avant chaque passage de l’ensemble selon la deuxième face devant la fenêtre de rayonnement à un couple puissance-temps d’irradiation donné, une nouvelle pluralité de dosimètres encore non irradiés est posée sur un nouveau dispositif à usage unique non encore irradié à la disposition prédéterminée pour former un nouvel ensemble non encore irradié - la dose minimale d’irradiation est définie par la norme ISO11137. - la dose d’irradiation minimale est d’au moins 25kGy, préférentiellement d’au moins 27,5kGy et encore plus préférentiellement d’au moins 30kGy. - la dose d’irradiation maximale est comprise entre 45 et 50kGy, préférentiellement 47kGy. - les couples puissance-temps sont des couples pris parmi des combinaisons de puissance d’irradiation et de temps d’irradiation compris entre une puissance minimale de 75 kW et une puissance maximale de 1100 kW, et un temps d’irradiation minimal de 0,1h et un temps d’irradiation maximal de 20h. - l‘incrémentation en temps de l’irradiation se fait par tranches comprises entre 0,1h et 2h. - l‘incrémentation en puissance de l’irradiation se fait par tranches comprises entre 50 et 200 kW. – le procédé comprend de plus la répétition d’un passage de l’ensemble devant la fenêtre de rayonnement selon deux autres faces opposées de l’ensemble. - l’emballage comprend plusieurs dispositifs à usage unique et/ou l’ensemble comprend plusieurs emballages disposés sur le support. – le procédé comprend de plus l’irradiation au couple puissance-temps optimal d’un nouvel ensemble comprenant un nouvel emballage et un nouveau dispositif à usage unique de formes et tailles identiques à celle des étapes précédentes, le dispositif à usage unique et emballage étant disposés dans la configuration prédéterminée, l’irradiation se faisant selon la première face puis la deuxième face de l’ensemble. Selon un autre aspect, il est proposé un ensemble comprenant : - un support sur lequel repose un emballage contenant un dispositif à usage unique à usage unique et destiné à recevoir un fluide biopharmaceutique, la densité de l’ensemble étant hétérogène, l’ensemble ayant une hauteur de 65% ou plus d’une taille d’une fenêtre de rayonnement par rayons X, le dispositif à usage unique comprenant un capteur et un dispositif de mélange, l’ensemble étant stérilisée suivant le procédé ci-dessus. D’autres caractéristiques, détails et avantages apparaîtront à la lecture de la description détaillée ci-après, et à l’analyse des dessins annexés, sur lesquels : Fig. 1 est une vue schématique d’un dispositif à usage unique destiné à recevoir un fluide biopharmaceutique, selon un mode de réalisation. Fig. 2 est une vue schématique d’un ensemble contenant plusieurs emballages, chaque emballage contenant un ou plusieurs dispositifs à usage unique, l’ensemble étant disposée devant une fenêtre de rayonnement par rayons X, selon un mode de réalisation. Fig. 3 est un ordinogramme d’un procédé de stérilisation d’un ensemble comprenant au moins un dispositif à usage unique destiné à recevoir un fluide biopharmaceutique, selon un mode de réalisation. Procédé (40) de stérilisation par rayons X d’un ensemble (32) comprenant un support (33) et un dispositif à usage unique (2) destiné à recevoir un fluide biopharmaceutique (C) , la densité de l’ensemble (32) étant hétérogène, l’ensemble (32) ayant une hauteur (H) de 65% ou plus d’ une taille (T) d’une fenêtre (38) de rayonnement par rayons X, la hauteur (H) étant selon une direction normale au support (33), le dispositif à usage unique (2) comprenant un capteur (27) et un dispositif de mélange (7) , le procédé (40) comprenant : - la pose d’une pluralité de dosimètres (50) répartie sur et/ou dans le dispositif à usage unique (2) suivant une disposition prédéfinie, un dosimètre (50) étant disposé sur le capteur (27) et/ou sur un port (25) du capteur (27), et un autre dosimètre (50) étant disposé sur le système de mélange (7), - la formation de l’ensemble (32) suivant une configuration prédéfinie par disposition du dispositif à usage unique (2) équipé de la pluralité de dosimètres dans un emballage (30) sur le support (33), - la répétition d’un passage de l’ensemble (32) devant la fenêtre de rayonnement (38) par rayons X, selon une première face (3 2 a) puis selon une deuxième face (3 2 b) de l’ensemble (32), à plusieurs couples puissance-temps d’irradiation (PTi) , par incrémentation de couple puissance-temps entre un couple puissance-temps minimal (PTmin) et un couple puissance-temps maximal (PTmax) , suivie d’une cartographie de la dose d’irradiation reçue par chacun de la pluralité des dosimètres pour chacun des couples puissance-temps incrémentés, la première face (32a) et la deuxième face (32b) contenant la hauteur (H) de l’ensemble (32), la deuxième face (32b) étant opposée à la première face (32a) ; et - la détermination d’un couple puissance-temps de radiation par rayons X optimal (PTopt) pour lequel la cartographie révèle qu’après le passage selon la première face (32a) et selon la deuxième face (32b) tous les dosimètres (50) enregistrent une dose d’irradiation au-dessus d’une dose minimale (Dmin) et que le dosimètre associé au capteur (27) enregistre une dose d’irradiation en dessous d’une dose maximale (Dmax) , la dose d’irradiation minimale (Dmin) étant définie comme la dose à partir de laquelle la stérilité est effective, et la dose d’irradiation maximale (Dmax) étant définie comme étant la dose à partir de laquelle l’irradiation par rayons X détériore le capteur (27). Procédé (40) selon la revendication 1, comprenant de plus une étape préalable de détermination de la dose maximale (Dmax) et/ou de détermination de la dose minimale (Dmin). Procédé (40) selon la revendication 1 ou 2, dans lequel le dispositif à usage unique (2) contient une pluralité d’éléments sensibles, les éléments sensibles étant définis comme des éléments qui se détériorent au-delà d’une dose d’irradiation prédéterminée, le capteur (27) faisant partie de la pluralité d’éléments sensibles, et dans lequel l’étape de pose des dosimètres (50) comprend la pose d’un dosimètre sur chacun de la pluralité d’éléments sensibles, et dans l’étape de détermination du couple puissance-temps de radiation par rayons X optimal (PTopt), le couple puissance-temps optimal est le couple pour lequel la cartographie révèle que tous les dosimètres (50) enregistrent une dose d’irradiation au-dessus de la dose minimale (Dmin) et que les dosimètres associés aux éléments sensibles enregistrent une dose d’irradiation en dessous de la dose maximale (Dmax), et la dose maximale (Dmax) étant définie comme étant la dose la plus basse à partir de laquelle l’irradiation par rayons X détruit la fonctionnalité d’un des éléments sensibles. Procédé (40) selon l’une des revendications précédentes, dans lequel avant chaque passage de l’ensemble (32) devant la fenêtre de rayonnement (38) à un couple puissance-temps d’irradiation (PTi) donné, une nouvelle pluralité de dosimètres (50) encore non irradiés est posée sur un nouveau dispositif à usage unique (2) non encore irradié à la disposition prédéterminée pour former un nouvel ensemble non encore irradié. Procédé (40) selon l’une des revendications précédentes, dans lequel avant chaque passage de l’ensemble (32) selon la deuxième face (32b) devant la fenêtre de rayonnement (38) à un couple puissance-temps d’irradiation (PTi) donné, une nouvelle pluralité de dosimètres (50) encore non irradiés est posée sur un nouveau dispositif à usage unique (2) non encore irradié à la disposition prédéterminée pour former un nouvel ensemble non encore irradié. Procédé (40) selon l’une des revendications précédentes, dans lequel la dose minimale d’irradiation (Dmin) est définie par la norme ISO11137. Procédé (40) selon l’une des revendications précédentes, dans lequel la dose d’irradiation minimale (Dmin) est d’au moins 25kGy, préférentiellement d’au moins 27,5kGy et encore plus préférentiellement d’au moins 30kGy. Procédé (40) selon l’une des revendications précédentes, dans lequel la dose d’irradiation maximale (Dmax) est comprise entre 45 et 50kGy, préférentiellement 47kGy. Procédé (40) selon l’une des revendications précédentes, dans lequel les couples puissance-temps sont des couples pris parmi des combinaisons de puissance d’irradiation et de temps d’irradiation compris entre une puissance minimale de 75 kW et une puissance maximale de 1100 kW, et un temps d’irradiation minimal de 0,1h et un temps d’irradiation maximal de 20h. Procédé (40) selon l’une des revendications précédentes, dans lequel l‘incrémentation en temps de l’irradiation se fait par tranches comprises entre 0,1h et 2h. Procédé (40) selon l’une des revendications précédentes, dans lequel l‘incrémentation en puissance de l’irradiation se fait par tranches comprises entre 50 et 200 kW. Procédé (40) selon l’une des revendications précédentes, comprenant de plus la répétition d’un passage de l’ensemble (32) devant la fenêtre (38) de rayonnement selon deux autres faces opposées de l’ensemble (32). Procédé (40) selon l’une des revendications précédentes, dans lequel l’emballage (30) comprend plusieurs dispositifs à usage unique (2) et/ou l’ensemble (32) comprend plusieurs emballages (30) disposés sur le support (33). Procédé (40) selon l’une des revendications précédentes, comprenant de plus l’irradiation au couple puissance-temps optimal (PTopt) d’un nouvel ensemble (32) comprenant un nouvel emballage (30) et un nouveau dispositif à usage unique (2) de formes et tailles identiques à celle des étapes précédentes, le dispositif à usage unique et emballage étant disposés dans la configuration prédéterminée, l’irradiation se faisant selon la première face (32a) puis la deuxième face (32b) de l’ensemble (32). Ensemble (32) comprenant : - un support (33) sur lequel repose un emballage (30) contenant un dispositif à usage unique (2) à usage unique et destiné à recevoir un fluide biopharmaceutique (C) , la densité de l’ensemble (32) étant hétérogène, l’ensemble (32) ayant une hauteur (H) de 65% ou plus d’une taille (T) d’une fenêtre (38) de rayonnement par rayons X, le dispositif à usage unique (2) comprenant un capteur (27) et un dispositif de mélange (7) , l’ensemble (32) étant stérilisée suivant le procédé de la revendication 14.