FR 3113287 A1 20220211 FR 2008366 A 20200807 La présente invention est relative à un nouveau procédé de synthèse de l’imiquimod, ainsi qu’à son utilisation pour des affections cutanées telles que la kératose actinique, le carcinome basocellulaire superficiel, les condylomes acuminés, les dysplasies cervicale et vulvaire. Procédé industriel de synthèse de l’imiquimod à partir de la quinolèine-2,4-diol applicable à son utilisation pharmaceutique La présente invention est relative à un nouveau procédé de synthèse de l’imiquimod, ainsi qu’à son utilisation pour le traitement d’affections cutanées telles que la kératose actinique, le carcinome basocellulaire superficiel, les condylomes acuminés, les dysplasies cervicale et vulvaire. Plusieurs voies de synthèse de l’imiquimod ou 3-(2-méthylpropyl)-3,5,8-triazatricyclo[7,4,0.02,6]tridéca-1(9),2(6),4,7,10,12-hexaèn-7-amine ou 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c] quinoléine-4-amine sont décrites dans la littérature. L’étape clef de la synthèse de l’imiquimod correspond à l’introduction de la fonction amine primaire en position 4 de l’imidazo[4,5-c]quinoléine utilisant généralement la chloration, suivi d’une réaction d’aminolyse avec l’ammoniac au départ de la molécule 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinoline-5-N-oxide ou de la molécule 4-hydroxy-1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinoline. Une première voie de synthèse de l’imiquimod est décrite à partir de l’isobutyl-1H-imidazo[4,5-c] quinoléine-N-oxyde dans les brevets EP 0145340, EP 0425306, US 4,689,338 et EP0145340 (ci-après les « brevets RIKER I, II, III, IV ») (Figure 1). Cet intermédiaire (composé (6) de la Figure 1) est obtenu par oxydation avec l’acide peracétique ou l’eau oxygéné de l’isobutyl-1H-imidazo[4,5-c] quinoléine. La cyclisation de la 3-amino-4-(isobutylamino)quinoline (composé (4) de la Figure 1) est réalisée classiquement avec un ester orthoformiate. Ce composé est facilement obtenu par réduction du composé (3) tel que décrit à la Figure 1 issu de la 4-chloro-3-nitroquinoléine (composé (2) de la Figure 1) par réaction d’aminolyse avec l’isobutylamine. Ce composé (composé (2) de la Figure 1) est préparé classiquement par chloration du produit de départ (composé (1) de la Figure 1), la 4-hydroxy-3-nitroquinoléine. L’étape clef de cette synthèse est la formation de la N-oxyde quinoléine (composé (6) de la Figure 1) par l’action de l’eau oxygénée en milieu acide acétique ou acide peracétique, pour permettre l’introduction de l’halogène en position 2 du noyau quinoléine, sous l’action de l’oxychlorure de phosphore. La dernière étape clef par substitution nucléophile avec l’ammoniaque en solution aqueuse ou dans le méthanol est réalisée sous pression et à haute température (≥ 150°C) avec des rendements assez faibles et un profil d’impuretés non compatible avec un produit de qualité pharmaceutique. Cette voie de synthèse de l’imiquimod est une voie de synthèse longue, impliquant une synthèse totale en 7 étapes à partir de la 4-hydroxy-3-nitroquinoléine. De plus, les rendements obtenus sont assez faibles et le produit obtenu n’est pas de qualité pharmaceutique. Une deuxième voie de synthèse de l’imiquimod (Figure 2) développée plus récemment par les laboratoires RIKER également, implique une synthèse totale en 6 étapes à partir de la quinoléine-2,4-diol (EP0425306, ci-après le brevet RIKER V). Cette méthode est une variante de la méthode précédemment décrite. L’intérêt de cette voie de synthèse est d’éviter la préparation du dérivé N-oxyde de la quinoléine. Toutefois, là encore la dernière étape implique une réaction d’aminolyse sous pression par l’action de l’ammoniac à haute température par substitution directe du chlore, sans utilisation de catalyseur. Cette voie de synthèse ne permet pas non plus d’obtenir une substance active de qualité pharmaceutique, compte tenue de l’obtention de nombreux sous-produits de réaction et d’un rendement assez faible. Une variante de ces 2 voies classiques de synthèse correspond à la synthèse du précurseur de l’imiquimod (la 4-chloro-1H-imidazo[4,5-c]quinoléine) (Figure 3). Cette invention correspond à une variante des 2 méthodes précédentes et implique la formation du noyau imidazole à partir d’un benzaldéhyde halogéné en position 2. La dernière étape clef de cette synthèse implique la formation du noyau quinoléine entre l’atome d’azote de la fonction carboxamide peu nucléophile et l’atome d’halogène du noyau aromatique. Toutefois, l’étape finale clef de la synthèse de l’imiquimod reste inchangée (US 2008/01661573). Une amélioration intéressante des deux premières voies de synthèse exposées dans les brevets RIKER est décrite par Tarur et al (US 7,678,912 et US 2009/0209764) (Figure 4) et permet d’obtenir une substance active de qualité pharmaceutique. Cette étude concerne un procédé de préparation de l’imiquimod, 4-amino-1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinoléine (composé (8) de la Figure 4). La cyclisation de la 3-amino-4-isobutylaminoquinoléine (composé (1) de la Figure 4) est réalisée par action de l’acide formique pour obtenir la 1-isobbutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinoléine (composé (2) de la Figure 4). Le dérivé N-oxyde (composé (3) de la Figure 4) est obtenu classiquement par action de l’acide métachloroperbenzoique dont la forme chlorhydrate (composé (4) de la Figure 4) est isolée d’une solution d’acide chlorhydrique éthanolique. La 4-iodo-1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinoléine (composé (6) de la Figure 4) est préparée par réaction de la 4-chloro-1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinoléine (composé (5) de la Figure 4) avec un halogénure alcalin tel que l’iodure de sodium. Cette dernière réaction donne des rendements intéressants. Toutefois, cette méthode génère des dérivés iodés qui peuvent être considérés comme de nouvelles impuretés potentiellement toxiques. D’autres voies de synthèse de l’imiquimod sont connues, mais difficilement industrialisables pour obtenir une substance active de qualité pharmaceutique. Il s’agit de la quatrième voie d’accès dont la première étape implique une substitution nucléophile en position 4 avec le cyanure de sodium. La deuxième étape correspond à l’hydrolyse acide de la fonction nitrile en amide et la troisième étape implique une transposition d’Hofmann en présence d’hypobromite de sodium et conduit à la formation de la fonction amine primaire. Cette quatrième voie de synthèse de l’imiquimod est décrite à partir de l’isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinoléine-N-oxyde obtenu classiquement par oxydation avec l’acide peracétique de l’isobutyl-1H-imdazo[4,5-c]quinoléine (WO 2004/011462) (Figure 5). Une cinquième voie d’accès à l’imiquimod (Figure 6) implique un couplage de Suzuki entre un dérivé du pinacol 2-(aminophényl)boronate (composé (I) de la Figure 6) et un imidazole substitué (composé (II) de la Figure 6). La fonction amine primaire étant déjà présente sur l’imidazole de départ (EP2009002). Une sixième voie de synthèse de l’imiquimod (Figure 7) implique la condensation d’une 4-halo-1H-imidazo[4,5-c] quinoléine (composé (I) de la Figure 7) avec le formamide (composé (II) de la Figure 7) pour obtenir les composées non isolés (composé (III) de la Figure 7), dont l’hydrolyse conduit aux composés (IV) de la Figure 7, avec R1 = H et R2 = isobutyle pour l’imiquimod. L’intérêt de cette méthode d’introduction de la fonction amine en position 2 du noyau quinoléine est l’absence d’utilisation de la réaction d’aminolyse sous pression en présence d’ammoniac pour l’obtention de l’imiquimod (WO 2006/100226). Toutefois, cette méthode semble difficilement industrialisable avec des intermédiaires de synthèses non isolés et identifiées. La dernière voie de synthèse décrite de l’imiquimod correspond à une synthèse totale en 6 étapes à partir de la 3-nitroquinoléine 2,4-diol, sans utilisation de dérivés halogénés (WO94/17043),(Figure 8). L’intérêt de cette synthèse est l’utilisation de la fonction acide sulfonique comme groupe partant au lieu d’un atome d’halogène (principalement l’atome de chlore) et de l’introduction de la fonction amine en position 2 dès la troisième étape de la synthèse sous forme protégée, mais là encore le procédé est difficilement industrialisable. Si de très nombreux procédés de synthèse de l’imiquimod sont décrits dans l’état de la technique, la majorité ne permet pas d’obtenir un produit de qualité pharmaceutique avec un rendement élevé. Lorsqu’ils le peuvent, ces procédés sont difficilement industrialisables, longs et très coûteux. Il est ainsi nécessaire de mettre au point un procédé de synthèse de l’imiquimod offrant un haut rendement, permettant l’obtention de produit de qualité pharmaceutique, facilement industrialisable et rapide. Résumé Par ce nouveau procédé, les inventeurs proposent une amélioration importante de la préparation par synthèse totale de l’imiquimod à partir de la quinoléine-2,4-diol permettant d’obtenir une substance active de qualité pharmaceutique. Cette méthode de synthèse en 6 étapes à partir de la quinoléine-2,4-diol comprend deux étapes originales de substitutions nucléophiles (étape 3 et 6 de la Figure 9), par rapport à l’art antérieur. La dernière étape est une étape clef de la synthèse, qui utilise un catalyseur à base de cuivre pour la réalisation de l’étape de substitution nucléophile aromatique par aminolyse. Il est ainsi proposé, selon un premier aspect , un procédé de synthèse de l’imiquimod comprenant une étape de substitution nucléophile aromatique par aminolyse réalisée en présence d’au moins un catalyseur métallique tel que les sels de cuivre, les oxydes cuivriques, les oxydes cuivreux et leurs mélanges. Le procédé selon l’invention permet avantageusement de générer une substance active, l’imiquimod, de haute pureté, utilisable comme molécule de qualité pharmaceutique répondant aux exigences de la Pharmacopée Européenne et des recommandations guidelines ICH Q3A, Q3C et Q3D. De plus, le procédé de synthèse selon la présente invention est rapide (maximum de 7 heures), facilement industrialisable et offre un haut rendement. Ainsi, et selon un deuxième aspect, la présente invention concerne l’imiquimod susceptible d’être obtenu par le procédé selon l’invention. Par ailleurs, les propriétés antivirales et antitumorales de l’imiquimod offrent des voies thérapeutiques pour le traitement de pathologies en dermatologie et gynécologie. Ainsi, la présente invention concerne, selon un troisième aspect , l’imiquimod pour son utilisation dans le traitement d’affections cutanées telles que la kératose actinique, le carcinome basocellulaire superficiel, les condylomes acuminés, les dysplasies cervicale et vulvaire. D’autres caractéristiques, détails et avantages apparaîtront à la lecture de la description détaillée ci-après, et à l’analyse des dessins annexés, sur lesquels : Fig. 1 montre une première voie de synthèse de l’état de la technique telle que décrite dans les brevets RIKER I, II, III et IV (EP 0145340, EP 0425306, US 4,689,338 et EP 0145340). Fig. 2 montre une seconde voie de synthèse de l’état de la technique telle que décrite dans le brevet RIKER V (EP0425306). Fig. 3 montre une voie de synthèse alternative aux brevets RIKER telle que décrite dans le brevet US 2008/01661573. Fig. 4 montre une troisième voie de synthèse de l’état de la technique telle que décrite dans les brevets US 7,678,912 et US 2009/0209764. Fig. 5 montre une quatrième voie de synthèse de l’imiquimod telle que décrite dans l’état de la technique (WO2004/011462). Fig. 6 montre une cinquième voie de synthèse telle que décrite dans l’état de la technique (EP 2009002). Fig. 7 montre une sixième voie de synthèse telle que décrite dans l’état de la technique (WO2006/100226). Fig. 8 montre une septième voie de synthèse telle que décrite dans l’état de la technique (WO 94/17043). Fig. 9 montre les différentes étapes (6) du procédé selon l’invention. Fig. 10 montre l’ensemble des impuretés de synthèse de l’imiquimod. Fig. 11 montre l’ensemble des produits de dégradation par dégradation thermique, oxydation ou photo-oxydation. Description détaillée Procédé de synthèse de l’imiquimod Selon un premier aspect, la présente invention concerne un procédé de synthèse d’un composé de formule (VII) caractérisé en ce qu’il comprend une étape de substitution nucléophile aromatique par aminolyse du composé de formule (VI) [Chem 2] , ladite étape de substitution nucléophile aromatique étant réalisée en présence d’au moins un catalyseur métallique. La substitution nucléophile aromatique par aminolyse s’entend du déplacement du groupe partant, le chlore en position 4, par une amine, préférentiellement en présence d’ammoniaque. Selon un mode de réalisation, le catalyseur métallique est choisi parmi les sels de cuivre, les oxydes cuivriques, les oxydes cuivreux et leurs mélanges. Selon un mode de réalisation, le catalyseur métallique est choisi parmi les sels de cuivre, préférentiellement les sels d’halogénures de cuivre. Typiquement, les sels d’halogénure de cuivre seront choisis parmi le bromure de cuivre, le chlorure de cuivre, l’iodure de cuivre et leurs mélanges. Préférentiellement le catalyseur métallique est le chlorure de cuivre. Avantageusement, la présence de cuivre permet de réduire le temps et la pression de la réaction, et par conséquent, permet de diminuer le taux des impuretés organiques dans la substance active, l’imiquimod. De plus et avantageusement, le cuivre est un métal de faible toxicité (classe 3), facilement éliminable par recristallisation de la molécule. Selon un mode de réalisation, le catalyseur métallique est présent en une teneur allant de 1% à 5% en poids par rapport au poids total des réactifs. Selon un mode de réalisation, l’étape de substitution nucléophile aromatique par aminolyse est réalisée en présence d’ammoniaque. Typiquement, pourront être choisis l’ammoniaque en solution aqueuse ou l’ammoniaque en solution méthanolique, préférentiellement une solution méthanolique d’ammoniaque dont la concentration est comprise entre 10 et 15% et plus préférentiellement dont la concentration est égale à environ 12 %. Selon un mode de réalisation, la solution d’ammoniaque est présente en une teneur comprise entre 80 et 95% en poids par rapport au poids total des réactifs. Selon un mode de réalisation, l’étape de substitution nucléophile aromatique par aminolyse est réalisée sous pression, la pression étant comprise entre 10 et 15 bars. Selon un mode de réalisation, l’étape de substitution nucléophile aromatique par aminolyse est réalisée à une température inférieure ou égale à 160°C, de préférence comprise entre 120°C et 160°C. Préférentiellement, la température de la réaction est de 145°C. Selon un mode de réalisation, le procédé selon l’invention comprend en outre une étape de substitution nucléophile du composé de formule (III) pour l’obtention d’un composé de formule (IV), [Chem 4] , ladite étape de substitution nucléophile étant réalisée en présence d’isobutylamine, d’au moins un catalyseur tel que la triéthylamine et d’au moins un solvant polaire aprotique. Le composé de formule (III) par réaction de substitution nucléophile en position 4 avec l’isobutylamine (ou 2-méthylpropylamine) en présence d’un catalyseur tel que la triéthylamine conduit au composé de formule (IV). Typiquement, le catalyseur sera choisi parmi, la triéthylamine, la pyridine ou la pipéridine. Préférentiellement, le catalyseur est la triéthylamine. Typiquement, le solvant polaire aprotique est choisi parmi le tétrahydrofurane (THF), le diméthylformamide (DMF), le dichlorométhane (DCM). Préférentiellement, le solvant polaire aprotique est le dichlorométhane. Selon un mode de réalisation, la température de cette étape de substitution nucléophile est comprise entre 40 et 50°C. Elle est de préférence de 44°C. Selon un mode de réalisation, le temps de réaction de cette étape de substitution nucléophile est compris entre 20 et 40 minutes, de préférence 30 minutes. Cette étape de substitution nucléophile apparait régiosélective en position 4 du noyau quinoléine sans formation de l’isomère en position 2, grâce au contrôle de la température de la réaction en favorisant le produit cinétique et par l’utilisation d’un solvant polaire aprotique en présence de triéthylamine. Les deux étapes de substitution nucléophile précédemment décrites du procédé selon l’invention, sont d’une part nouvelles et originales par rapport aux procédés décrits dans l’état de la technique, et permettent surtout et avantageusement, de générer une substance active, l’imiquimod, de haute pureté, utilisable comme molécule de qualité pharmaceutique répondant aux exigences de la Pharmacopée Européenne et des recommandations guidelines ICH Q3A, Q3C et Q3D. Selon un mode de réalisation, la première étape du procédé selon l’invention est une étape de nitration de la quinoline 2,4 diol, de formule (I) , pour l’obtention d’un composé de formule (II) [Chem 6] . Le procédé selon l’invention utilise comme matériel de départ ou « starting material », la quinoline 2,4 diol (CAS : 86-95-3). Selon un mode de réalisation, l’étape de nitration est réalisée en présence d’acide nitrique (HNO 3 ). Selon un mode de réalisation, la température de cette première étape est comprise entre 70°C et 80°C, de préférence, la température est de 75°C. Selon un mode de réalisation, la seconde étape du procédé selon l’invention est une étape de de chloration en position 2 et 4 du composé de formule (II) pour l’obtention d’un composé de formule (III). Typiquement, l’étape de chloration est réalisée en présence d’oxychlorure de phosphore (POCl 3 ). Selon un mode de réalisation, la troisième étape du procédé correspond à l’étape de substitution nucléophile précédemment décrite, du composé de formule (III) pour l’obtention d’un composé de formule (IV), [Chem 4] . Selon un mode de réalisation, la quatrième étape du procédé selon l’invention est une étape de réduction par hydrogénation catalytique du composé de formule (IV) pour l’obtention d’un composé de formule (V) . Selon un mode de réalisation, l’hydrogénation catalytique est réalisée en présence d’un métal. Typiquement, le métal est choisi parmi le platine (Pt), le palladium (Pd), le nickel (Ni). Préférentiellement, le métal est le palladium sur charbon (Pd/C). Selon un mode de réalisation, cette étape est réalisée sous pression d’hydrogène pendant 3 à 6 heures, préférentiellement 5 heures. Selon un mode de réalisation, la cinquième étape du procédé selon l’invention est une étape de cyclisation à partir du composé de formule (V) pour l’obtention d’un composé de formule (VI) , ladite cyclisation étant réalisée en présence de triéthylorthoformiate. Cette étape de cyclisation permet la formation du noyau imidazole. Selon un mode de réalisation, cette cinquième étape est réalisée en présence d’un solvant tel que le toluène, par chauffage à une température comprise entre 100°C et 120°C, de préférence, à une température d’environ 110°C pendant une durée comprise entre 1heure et 3 heures, préférentiellement 2 heures. Selon un mode de réalisation, la sixième étape du procédé est l’étape de substitution nucléophile aromatique par aminolyse, telle que précédemment décrite, du composé de formule (VI) pour l’obtention du composé de formule (VII). Cette sixième étape permet l’obtention du composé de formule (VII), l’imiquimod. Imiquimod Ainsi, et selon un deuxième aspect , la présente invention concerne l’imiquimod susceptible d’être obtenu par le procédé selon l’invention. L'imiquimod ou 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinoléine-4-amine (C14H16N4 ; CAS : 99011-02-6) est le composé de formule (VII) . Toute technique connue de l’homme du métier pourra être utilisée pour caractériser l’imiquimod. A titre illustratif, l’imiquimod pourra être caractérisé et identifié par spectrophotométrie infrarouge FT-IR selon la méthode de la Pharmacopée Européenne. 2.2.24 (entre 600 et 4000 cm -1 ) et/ou par la réalisation des spectres RMN 1 H et 13 C dans le DMSOd6 selon la méthode de la Pharmacopée Européenne. 2.2.33. Pureté de l’imiquimod obtenu Les impuretés pouvant être obtenues suite à la mise en œuvre du procédé selon l’invention sont les impuretés de synthèse (telles que décrites à la Figure 10) et les produits de dégradation par dégradation thermique, oxydation ou photo-oxydation tels que décrits à la Figure 11. Toute technique connue de l’homme du métier pour mesurer la pureté du composé obtenu pourra être utilisée. Typiquement, la méthode CLHP/UV pourra être utilisée (Hussain S, Shaikh T, and Farooqui M, Development and Validation of Liquid Chromatography Method for the Determination and Quantification of Impurities in Imiquimod. Journal of Pharmaceutical Research International. 13, 1 (Sep. 2016), 1-9). Avantageusement, l’imiquimod obtenu selon le procédé de l’invention présente, moins de 0,2 % d’impuretés en poids, (et préférentiellement moins de 0,1 % d’impuretés en poids, par rapport au poids total d’imiquimod obtenu. Ainsi, le procédé selon l’invention permet d’obtenir l’imiquimod d’une pureté supérieure ou égale à 99%. Rendement L’imiquimod est obtenu par le procédé de synthèse selon l’invention avec un rendement élevé, généralement supérieur à 80%, préférentiellement supérieur ou égal à 85%. Prévention et traitement des affections cutanées L'imiquimod est un modificateur de la réponse immunitaire. Son mécanisme d’action repose essentiellement sur son rôle en tant que ligand des "Toll-Like receptor (TLRs) 7 et 8". Cela lui confère ses propriétés antivirales en générant une synthèse accrue d’interféron alpha, des cytokines pro-inflammatoires dont l’interleukine 6, des chimiokines et des facteurs de nécrose tumorale (Ambach A, Bonnekoh B, Nguyen M, et al. Imiquimod, a Toll-like Receptor-7 Agonist, Induces Perforin in Cytotoxic T Lymphocytes in Vitro. Mol Immunol 2004, 40, 1307–1314). L’imiquimod agit également sur les voies des caspases favorisant l’apoptose cellulaire, ce qui lui confère des propriétés anti-tumorales. L’imiquimod est le principe actif d’ALDARA, et est utilisé en dermatologie pour le traitement topique des pathologies suivantes : -- carcinomes basocellulaires superficiels de l’adulte ; - Kératoses actiniques cliniquement typiques, non hypertrophiques, non hyperkératosiques du visage ou du cuir chevelu chez l’adulte immunocompétent. Il est également utilisé en gynécologie et a montré son efficacité dans le traitement des lésions induites par le papillomavirus humain telles les verrues génitales et péri anales externes (condylomes acuminés) de l’adulte et les dysplasies cervicale et vulvaire, en stimulant l’immunité du sujet infecté. Ainsi, et selon un troisième aspect , la présente invention concerne l’imiquimod pour son utilisation pour le traitement des affections cutanées telles que la kératose actinique, le carcinome basocellulaire superficiel, les condylomes acuminés, les dysplasies cervicale et vulvaire. Les termes « traitement » ou « méthode de traitement », ne sont pas des termes absolus et, lorsqu’ils sont appliqués à des affections cutanées telles que la kératose actinique, le carcinome basocellulaire superficiel, les condylomes acuminés, les dysplasies cervicale et vulvaire, ils désignent une procédure ou un plan d’action conçu, même avec une probabilité de succès faible mais devant induire un effet bénéfique global tel que le retard d’apparition de la pathologie, ou la diminution de la gravité d’un ou plusieurs symptômes ou la stabilisation de la pathologie. Selon un mode de réalisation, l’imiquimod pourra être administré sous forme d’une composition pharmaceutique comprenant, outre l’imiquimod, un excipient pharmaceutiquement acceptable. On entend par « pharmaceutiquement acceptable » une substance qui n'est pas biologiquement ou autrement indésirable, c'est-à-dire qui peut être incorporée dans une composition pharmaceutique administrée à un patient sans causer d'effets biologiques indésirables ou sans interagir de manière délétère avec l'un des autres composants de la composition dans laquelle elle est contenue, par exemple en inhibant ou diminuant les propriétés antivirales et anti tumorales de l’imiquimod. Typiquement, l’excipient pharmaceutiquement acceptable pourra être choisi parmi un diluant, un désintégrant, un liant, un agent de glissement, un agent lubrifiant, un agent mouillant, un agent tampon, un agent de suspension, un adjuvant, un émulsifiant, un absorbant, un conservateur, un agent de surface, un agent édulcorant, un antioxydant, ou un mélange de ceux-ci. Ces excipients sont par exemple décrits dans « The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pa ». La quantité d’imiquimod dans les compositions peut varier de manière à administrer une quantité efficace d’imiquimod pour obtenir la réponse thérapeutique souhaitée pour un patient particulier. Par « quantité efficace » ou « quantité thérapeutiquement efficace » d’un composé, on entend une quantité non toxique mais suffisante du composé pour fournir l’effet souhaité. Typiquement, la quantité administrée ou dose, dépend de l’activité de l’imiquimod, de la voie d’administration, de la gravité de la pathologie, ainsi que de l’état de santé et des antécédents médicaux du patient traité, de divers facteurs tels que le poids corporel, du régime alimentaire, de l’éventuelle combinaison avec d’autres agents thérapeutiques. Il est toutefois de la compétence de l’homme du métier de déterminer le dosage adéquat et d’initier le traitement à un dosage inférieur à celui requis pour obtenir l’effet thérapeutique souhaité et d’augmenter progressivement la dose jusqu’à ce que l’effet souhaité soit obtenu. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention pourront être administrées par voie topique. Typiquement, les compositions pharmaceutiques pourront se présenter sous la forme physique d’une crème, d’une pommade, d’un gel, d’une solution. Les méthodes de fabrication des formulations pharmaceutiques pour une administration par voie topique sont connues de l’homme de l’art et peuvent être utilisées pour préparer les présentes compositions. Exemples Dans les exemples qui suivent, les méthodes ci-après décrites ont été utilisées. Identification de l’imiquimod (composé VII tel que décrit à la Figure 9) selon la pharmacopée européenne en vigueur L’imiquimod obtenu est contrôlé selon une monographie interne développée en accord avec les recommandations et les méthodes générales décrites à la Pharmacopée Européenne (Ph. Eur.) en vigueur. Identification par spectrophotométrie infrarouge FT-IR selon la méthode de la Ph. Eur. 2.2.24 (entre 600 et 4000 cm -1 ) Spectre infrarouge : 2853 cm-1, 1667 cm-1, 1605 cm-1, 1525 cm-1, 1480 cm-1, 1438 cm-1, 1411 cm-1, 1324 cm-1, 1266 cm-1, 1186 cm-1, 1166 cm-1, 1147 cm-1, 1116 cm-1, 1027 cm-1, 866 cm-1, 764 cm-1, 754 cm-1, 666 cm-1, 613 cm-1. Les spectres RMN 1 H et 13 C du composé de formule (VII) sont réalisés dans le DMSOd6 selon la méthode de la Ph. Eur. 2.2.33. Spectre RMN 1 H à 300 MHz dans DMSOd6 : 0,92 ppm, (d, 6H, CH3) ; 2,21 ppm, (m, 1H, CH) ; 4,41 ppm, (d, 2H, N-CH2)) ; 6,59 ppm, (s, 2H, NH2) ; 7,29 ppm, (m, 1H, CH en 6) ; 7,46 ppm, (m, 1H, CH en 7) ; 7,63 ppm, (m, 1H, CH en 8) ; 8,01 ppm (d, 1H, CH en 9) ; 8,18 (s, 1H CH en 5). Spectre RMN 13C à 300 MHz dans DMSOd6 : 20,1 (CH3) ; 30,6 (CH) ; 60,5 (CH3) ; 113,3 (Ar en 4) ; 118,9 (Ar en 3) ; 121,7 (Ar en 5) ; 130,4 (Ar en 7) ; 136,2 (Ar en 6) ; 137,1 (Ar en 8a) ; 138,7 (Ar en 8) ; 145,9 (Ar en 9) ; 148,2 (Ar en 2) ; 148,69 (C4) ; 161,85 (NCO) ; 164,99 (C2) ; 168,57 (OCO). Les déplacements chimiques sont résumés dans les tables suivantes : Tableau 1 : RMN 1 H (imiquimod – composé de formule(VII)) δ ppm multiplicité intégration attribution 8,18 s 1H CH en 5 8,01 d 1H CH en 9 (imidazole) 7,63 d 1H CH en 8 7,46 m 1H CH en 7 7,29 m 1H CH en 6 6,59 s 2H NH 2 4,41 d 2H N-CH 2 2,21 m 1H CH 0,92 d 6H 2 x CH 3 Tableau 2 : RMN 13 C (imiquimod– composé de formule(VII)) δ ppm attribution 148,2 C en 2 137,1 C en 8a 145,9 C en 9 138,7 C en 4 136,2 C en 6 130,4 C en 7 124,5 C en 8 118,9 C en 3 121,7 C en 5 133,3 C en 4a 60,5 CH 2 30,6 CH 20,1 2 x CH 3 Identification du 3-nitroquinolin-2,4-diol (composé de formule (II) tel que décrit à la Figure 9) Le 3-nitroquinolin-2,4-diol obtenu est identifié par spectrophotométrie infrarouge FT-IR selon la méthode de la Pharmacopée Européenne (Ph. Eur.) 2.2.24 (entre 600 et 4000 cm-1). Les spectres RMN 1 H et 13 C du composé de formule (II) sont réalisés dans le DMSOd6 selon la méthode de la Ph. Eur. 2.2.33. Les déplacements chimiques sont résumés dans les tables suivantes : Tableau 3 : RMN 1 H (composé de formule (II)) δ ppm multiplicité intégration attribution 7,32 m 2H H en 7 ; 5 7,65 dd 1H H en 6 8,03 d 1H H en 8 11,97 s 1H OH Tableau 4 : RMN 13 C (composé de formule (II)) δ ppm attribution 156,9 C en 2 156,3 C en 4 138,6 C en 8a 133,6 C en 7 124,9 C en 5 122,8 C en 8 116,3 C en 4a 114,7 C en 3 Identification du composé de formule (III) tel que décrit à la Figure 9 Le composé de formule (III) obtenu est identifié par spectrophotométrie infrarouge FT-IR selon la méthode de la Ph. Eur. 2.2.24 (entre 600 et 4000 cm -1 ). Les spectres RMN 1 H et 13 C du composé de formule (III) sont réalisés dans le DMSOd6 selon la méthode de la Ph. Eur. 2.2.33. Les déplacements chimiques sont résumés dans les tables suivantes : Tableau 5 : RMN 1 H (composé de formule (III)) δ ppm multiplicité intégration attribution 8,28 m 1H H en 8 8,12 m 1H H en 6 7,94 m 1H H en 5 7,83 m 1H H en 7 Tableau 6 : RMN 13 C (composé de formule (III)) δ ppm attribution 133,4 C en 2 et 4 129,7 C en 8a et 7 129,4 C en 5 et 8 125,2 C en 4 et 3 Identification du composé de formule (IV) tel que décrit à la Figure 9 Le composé de formule (IV) obtenu est identifié par spectrophotométrie infrarouge FT-IR selon la méthode de la Ph. Eur. 2 .2.24 (entre 600 et 4000 cm -1 ). Les spectres RMN 1 H et 13 C du composé de formule (IV) sont réalisés dans le DMSOd6 selon la méthode de la Ph. Eur. 2.2.33. Les déplacements chimiques sont résumés dans les tables suivantes : Tableau 7 : RMN 1 H (composé de formule (IV)) δ ppm multiplicité intégration attribution 7,94 m 2H H en 7 et 5 7,75 m 1H H en 6 7,54 m 1H H en 8 6,20 s 1H NH 3,32 m 2H 1,96 m 1H 1,03 m 6H 2 x CH 3 Tableau 8 : RMN 13 C (composé de formule (IV)) δ ppm attribution 132,1 C en 4 129,7 C en 6 126,4 C en 7 122,3 C en 8 53,4 29,7 20,0 2 x CH 3 Identification du composé de formule (V) tel que décrit à la Figure 9 Le composé de formule (V) obtenu est identifié par spectrophotométrie infrarouge FT-IR selon la méthode de la Ph. Eur. 2.2.24 (entre 600 et 4000 cm -1 ). Les spectres RMN 1 H et 13 C du composé de formule (V) sont réalisés dans le DMSOd6 selon la méthode de la Ph. Eur. 2.2.33. Les déplacements chimiques sont résumés dans les tables suivantes : Tableau 9 : RMN 1 H (composé de formule (V)) δ ppm multiplicité intégration attribution 8,02 m 1H H en 8 7,66 m 1H H en 6 7,40 m 2H H en 5 et 7 5,33 s 1H NH 5,07 s 2H NH 2 3,08 m 2H 1,77 m 1H 0,87 m 6H 2 x CH 3 Tableau 10 : RMN 13 C (composé de formule (V)) δ ppm attribution 132,1 C en 4 128,7 C en 6 126,5 C en 7 122,3 C en 8 53,4 CH 2 29.7 CH 20,1 2 x CH 3 Identification du composé de formule (V I ) tel que décrit à la Figure 9 Le composé de formule (VI) obtenu est identifié par spectrophotométrie infrarouge FT-IR selon la méthode de la Ph. Eur. 2.2.24 (entre 600 et 4000 cm -1 ). Les spectres RMN 1 H et 13 C du composé de formule (VI) sont réalisés dans le DMSOd6 selon la méthode de la Ph. Eur. 2.2.33. Les déplacements chimiques sont résumés dans les tables suivantes : Tableau 11 : RMN 1 H (composé de formule (VI)) δ ppm multiplicité intégration attribution 8,49 s 1H H en 6 8,34 m 1H H en 8 8,10 m 1H H en 2 7,77 m 2H H en 5 et 7 4,55 d 2H 2,22 m 1H 0,94 d 6H 2 x CH 3 Tableau 12 : RMN 13 C (composé de formule (VI)) δ ppm attribution 146,5 C en 2 143,6 C en 8a 143,4 C en 9 134,4 C en 4 et 4a 129,6 C en 6 128,5 C en 7 127,6 C en 8 121,7 C en 3 117,9 C en 5 54,1 CH 2 28,8 CH 19,7 2 x CH 3 Méthode CLHP/UV pour le contrôle de la pureté La qualité pharmaceutique de la substance active, l’imiquimod (composé de formule (VII), tel que décrit à la Figure 9), est contrôlée selon les méthodes générales de la Pharmacopée Européenne et selon une méthode CLHP / UV spécifique et indicatrice de stabilité (Hussain S, Shaikh T, and Farooqui M, Development and Validation of Liquid Chromatography Method for the Determination and Quantification of Impurities in Imiquimod. Journal of Pharmaceutical Research International. 13, 1 (Sep. 2016), 1-9). Impuretés de synthèse (telles que décrites à la Figure 10) Les impuretés recherchées sont principalement : -l’impureté C ou 4-chloro-1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinoléine ; - Le catalyseur de synthèse : le cuivre ; - des substances apparentées : l’impureté E, intermédiaire de synthèse (N-isobutylquinoléine-3,4-diamine) et impureté A, composé de désamination (1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinoléine). Produits de dégradation par dégradation thermique, oxydation ou photooxydation Ces impuretés sont les suivantes et sont décrites à la figure 11 : - L’impureté A (produit de désamination), 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinoléine ; - L’impureté B (N-oxyde et désamination), 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinoléine 5-oxyde ; - L’impureté N-oxyde, 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinole-4-amino-5-oxyde. Rendement Typiquement, le rendement final de la synthèse correspond au rapport (M1) de la masse d’imiquimod (composé de formule (VII)) obtenu après recristallisation, sur la masse du composé de formule (VI) tel que représenté à la Figure 9, (M2), multiplié par le rapport des masses molaires, multiplié par cent, soit la formule ci-après décrite. avec M1 : masse de l’imiquimod, M2 : masse du composé de formule (VI), MM1 : masse molaire de l’imiquimod et MM2 : masse molaire du composé de formule (VI). Exemple 1 : procédé de synthèse de l’imiquimod Etape 1 : nitration de la quinoléine-2,4-diol (obtention du 3-nitroquinolin-2,4-diol , composé de formule (II)) 10,2 g de quinoléine-2,4-diol (0,063 mole) (composé de formule (I) de la Figure 9) est nitré avec 40 ml d’acide nitrique concentré (minimum 65 %) (0,870 mole) par chauffage à 75°C sans solvant pendant 15 minutes. Après refroidissement, la solution est hydrolysée avec 400 ml d’eau glacée et laissée sous agitation pendant 15 minutes. Après précipitation, le produit est isolé par filtration et lavage à l’eau glacé (2 x 250 ml) (rendement 95 %). Le 3-nitroquinolin-2,4-diol (composé de formule (II) de la Figure 9) obtenu est identifié par les méthodes précédemment décrites. Etape 2 : chloration en position 2,4 de la 3-nitroquinolein-2,4-diol (obtention du composé III de la Figure 9) 42 ml de trichlorure de phosphore (0,45 mole) est ajouté au composé de formule (II) tel que décrit à la Figure 9. Le mélange réactionnel est chauffé à 90°C pendant 2h. Après refroidissement, la solution est hydrolysée avec 300 ml de glace et laissée sous agitation. Après précipitation, le produit est isolé par filtration. Le produit filtré est repris dans le dichlorométhane et filtré sur silice. Le filtrat est évaporé à sec (rendement 80 %). Le composé de formule (III) ainsi obtenu est identifié par les méthodes précédemment décrites. Etape 3 : substitution nucléophile du composé de formule (III) avec l’ isobutylamine en position 4 (obtention du composé de formule (IV) de la Figure 9) 10 g de composé de formule (III) (tel que décrit à la Figure 9) (0,041 mole) est solubilisé dans 50 ml de dichlorométhane. La triéthylamine (8,6 ml, 0,062 mole) puis l’isobutylamine (4,8 ml, 0,048 mole) sont ajoutées. Le mélange est chauffé à 45°C pendant 30 minutes. Le solvant est évaporé et le résidu est précipité avec 100 ml d’eau puis filtré. Le produit est lavé avec 130 ml de cyclohexane et de nouveau filtré (rendement 95 %). Le composé de formule (IV) ainsi obtenu est identifié par les méthodes précédemment décrites. Etape 4 : réduction du dérivé nitré par hydrogénation catalytique (obtention du composé de formule (V) de la Figure 9) Le composé de formule (IV) (6,5 g, 0,023 mole) dans 200 ml acétate d’éthyle est additionné de sulfate de sodium (0,035 mole). Pd/C (371 mg, 0,00349 mole) est additionné au mélange qui est hydrogéné pendant 5h. Le mélange est filtré sur celite et le solvant est évaporé (rendement 95 %). Le composé de formule (V) ainsi obtenu est identifié par les méthodes précédemment décrites. Etape 5 : cyclisation avec le triét h ylorthoform i ate et formation du noyau imidazole (obtention du composé de formule (VI) de la Figure 9) Un mélange de triéthyl orthoformiate (4,53 ml, 0,027 mole) et du composé de formule (V) précédemment obtenu (4,54 g, 0,018 mole) dans 50 ml de toluène est chauffé à 110°C pendant 2h. Après refroidissement, le solvant est évaporé puis le résidu est précipité avec 40 ml d’isopropanol. Après filtration, le produit est lavé avec 40 ml d’éther (rendement 65 %). Le composé de formule (VI) ainsi obtenu est identifié par les méthodes précédemment décrites. Etape 6 : substitution nucléophile du composé de formule ( VI ) par l’ammoniaque en position 2 (obtention de l’imiquimod (composé de formule (VII) de la Figure 9)) Un mélange du composé de formule (VI) précédemment obtenu (10,06 g, 0,039 mole), de CuCl(I) (396,6 mg, 0,004 mole) dans 130 ml d’une solution d’ammoniaque dans le méthanol 7N (environ 12 %) est chauffé à 145°C dans une cuve sous pression (10 – 15 bars) pendant 7h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est filtré puis lavé successivement avec du méthanol, de l’eau et du méthanol. Le produit obtenu est finalement recristallisé dans le DMF (rendement 85 %). L’imiquimod (composé de formule (VII) de la Figure 9) obtenu est identifié par les méthodes précédemment décrites. Exemple 2 : Analyse et contrôle de la pureté de l’imiquimod obtenu selon le procédé de synthèse selon l’invention et son rendement La qualité pharmaceutique de l’imiquimod est contrôlée par la méthode CLHP/UV précédemment décrite. Les impuretés les plus caractéristiques et les plus largement représentées dans ce type de préparation de l’imiquimod sont l’impureté A (1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinoléine), l’impureté C (4-chloro-1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinoléine) et l’impureté E (N-isobutylquinoléine-3,4-diamine) décrites par Sayyed Hussain et al. (Hussain S, Shaikh T, and Farooqui M, Development and Validation of Liquid Chromatography Method for the Determination and Quantification of Impurities in Imiquimod. Journal of Pharmaceutical Research International. 13, 1 (Sep. 2016), 1-9). Or, il a été mesuré, par la méthode précédemment citée, que l’imiquimod obtenu selon le procédé de l’invention présente une pureté de 99,8%. Les autres impuretés identifiées comme substances apparentées ou produits d’oxydation n’ont pas été retrouvées dans le produit final. De tels niveaux d’impuretés satisfont totalement aux exigences requises par la Pharmacopée Européenne et les recommandations des guidelines ICH Q3A, Q3C et Q3D. Rendement Le rendement final de la synthèse correspond au rapport (M1) de la masse d’imiquimod obtenu après recristallisation sur la masse du composé de formule (VI) tel que représenté à la Figure 9 (M2), multiplié par le rapport des masses molaires, multiplié par cent. La formule est ci-après décrite. avec M1 : masse de l’imiquimod, M2 : masse du composé de formule (VI), MM1 : masse molaire de l’imiquimod et MM2 : masse molaire du composé de formule (VI). Le rendement est de 85%. Procédé de synthèse d’un composé de formule (VII) caractérisé en ce qu’il comprend une étape de substitution nucléophile aromatique par aminolyse d’un composé de formule (VI) , ladite étape de substitution nucléophile aromatique par aminolyse étant réalisée en présence d’au moins un catalyseur métallique tel que les sels de cuivre, les oxydes cuivriques, les oxydes cuivreux et leurs mélanges. .Procédé selon la revendication 1, caractérisée en ce qu’il comprend en outre, une étape de substitution nucléophile d’un composé de formule (III) pour l’obtention d’un composé de formule (IV), [Chem 4] , ladite étape de substitution nucléophile étant réalisée en présence d’isobutylamine, d’au moins un catalyseur tel que la triéthylamine et d’au moins un solvant polaire aprotique. Procédé selon les revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que la première étape dudit procédé est une étape de nitration de la quinoline 2,4 diol, de formule (I) , pour l’obtention d’un composé de formule (II) [Chem 6] . Procédé selon les revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la seconde étape dudit procédé est une étape de chloration en position 2 et 4 du composé de formule (II) pour l’obtention d’un composé de formule (III). Procédé selon les revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la troisième étape dudit procédé est l’étape de substitution nucléophile selon la revendication 2. Procédé selon les revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la quatrième étape dudit procédé est une étape de réduction par hydrogénation catalytique du composé de formule (IV) pour l’obtention d’un composé de formule (V) . Procédé selon les revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la cinquième étape dudit procédé est une étape de cyclisation à partir du composé de formule (V) pour l’obtention d’un composé de formule (VI) , ladite cyclisation étant réalisée en présence de triéthylorthoformiate. Procédé selon les revendications 1 à 7, caractérisé en ce que la sixième étape dudit procédé est l’étape de substitution nucléophile aromatique par aminolyse selon la revendication 1. Imiquimod susceptible d’être obtenu par le procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 8. Imiquimod selon la revendication 9, pour son utilisation dans le traitement des affections cutanées telles que la kératose actinique, le carcinome basocellulaire superficiel, les condylomes acuminés, les dysplasies cervicale et vulvaire.