FR 3114236 A1 20220325 FR 2009617 A 20200923 Titre de l’invention Argon inhalé pour traiter un patient souffrant d’une pathologie cardiovasculaire L’invention concerne une utilisation d’argon gazeux administré par inhalation pour préserver et/ou pour protéger l’hémodynamique, notamment pour protéger le débit sanguin cardiaque, d’un patient humain souffrant d’une pathologie cardiovasculaire nécessitant une chirurgie cardiaque ou vasculaire, notamment un anévrisme de l’aorte, une ischémie myocardique ou une insuffisance cardiaque sévère. L’argon est préférentiellement mélangé avec de l’oxygène. Figure de l’abrégé : Fig. 1 Argon inhalé pour traiter un patient souffrant d’une pathologie cardiovasculaire L’invention concerne une utilisation d’argon gazeux administré par inhalation pour protéger ou préserver l’hémodynamique, notamment le débit sanguin cardiaque, d’un patient humain souffrant d’une pathologie cardiovasculaire nécessitant une chirurgie cardiaque ou vasculaire. Plusieurs pathologies cardiovasculaires peuvent être la cause de perturbations hémodynamiques et d’une décompensation cardiaque, en particulier : les pathologies de l’aorte qui est chargée d’apporter le sang à partir du cœur au reste de l’organisme. Ainsi, l’anévrysme de l’aorte thoracique ou de l’aorte abdominale et la dissection de la crosse aortique fragilisent l’aorte. Ce sont des urgences médicales traitées par des techniques chirurgicales visant à remplacer l’aorte par un dispositif médical, tel un tube synthétique de Dacron. l’ischémie myocardique ou infarctus est une nécrose du cœur résultant d’une mauvaise perfusion sanguine du cœur. Son traitement vise à rétablir la perfusion sur les artères. certaines insuffisances cardiaques nécessitent des traitements chirurgicaux de différents types, notamment un remplacement d’une valve cardiaque, une correction de vaisseaux coronariens obstrués par des lésions athéroscléreuses, une pose d’un pacemaker, voire parfois une circulation sanguine extracorporelle. les transplantations cardio-pulmonaires. Pendant la période per-opératoire et/ou post-opératoire de ces pathologies cardiovasculaires, un choc cardiogénique se caractérisant par une chute du débit cardiaque est souvent observé, ainsi que d’autres détériorations hémodynamiques, conduisant à une perte d’efficacité de la perfusion sanguine et une possible atteinte consécutive irréversible d’un ou plusieurs organes, tel que reins, foie, intestins, pancréas, poumons, cœur, membres, cerveau... associée à un risque de mortalité élevé. Au vu de cela, le problème est dès lors de pouvoir maintenir, c'est-à-dire préserver et/ou protéger l’hémodynamique, en particulier le débit sanguin cardiaque, c'est-à-dire la fonction cardiaque, l'hémodynamique cardiovasculaire et une bonne perfusion des organes abdominaux, chez un ou des patients souffrant d’une pathologie cardiovasculaire nécessitant une chirurgie cardiaque ou vasculaire de manière à éviter ou minimiser tout ou partie des problèmes susmentionnés et à prévenir les effets délétères d’un choc cardiogénique. Une solution selon l’invention concerne un médicament gazeux inhalable contenant de l’argon gazeux pour une utilisation pour préserver et/ou pour protéger l’hémodynamique, en particulier pour protéger le débit sanguin cardiaque, d’un patient humain, i.e. un individu, souffrant d’une pathologie cardiovasculaire nécessitant une chirurgie cardiaque ou vasculaire, dans laquelle le médicament gazeux inhalable est destiné à être administré par inhalation audit patient avant le début de la chirurgie cardiaque ou vasculaire. Dans le cadre de l’invention, par préservation de l'hémodynamique, on entend la préservation des fonctions physiologiques (i.e. fonctions cardiovasculaires et leurs contrôle par le système nerveux autonome) qui permettent le contrôle de la circulation sanguine, de sa pression et de sa diffusion dans tout l'organisme, par exemple le débit sanguin cardiaque, le rythme cardiaque, les pressions d'éjection ventriculaires droites et gauche, les pressions de résistances vasculaires, la perfusion sanguine des organes... Dit autrement, l’invention porte sur un médicament gazeux inhalable contenant de l’argon gazeux pour une utilisation dans une méthode de préservation et/ou de protection de l’hémodynamique, en particulier de protection du débit sanguin cardiaque, d’un patient humain souffrant d’une pathologie cardiovasculaire nécessitant une chirurgie cardiaque ou vasculaire, ladite méthode comprenant : une administration dudit médicament gazeux par inhalation audit patient suivie par une chirurgie cardiaque ou vasculaire, et dans laquelle l’administration dudit médicament gazeux : commence avant le début de la chirurgie cardiaque ou vasculaire, et se poursuit pendant toute la chirurgie cardiaque ou vasculaire. Selon le mode de réalisation considéré, le médicament gazeux de l'invention peut comprendre l'une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : la pathologie cardiovasculaire est un anévrisme de l’aorte, une ischémie myocardique et/ou une insuffisance cardiaque sévère. il contient de l’argon et de l’oxygène, en particulier un mélange binaire Ar/O 2 . la teneur en oxygène est d’au moins 21% en volume (%vol.), de préférence au moins 25%vol. la teneur en oxygène est d’au moins 30%vol. la teneur en argon est d’au moins 30 %vol., de préférence d’au moins 40 %vol. la teneur en argon est comprise entre 50 et 70 %vol. il contient en outre de l’azote ou de l’air. l’administration dudit médicament gazeux se poursuit après la chirurgie cardiaque ou vasculaire. la chirurgie cardiaque ou vasculaire comprend une anesthésie générale du patient. l’argon permet de prévenir tout ou partie des effets délétères d’au moins un agent anesthésique servant à l’anesthésie générale du patient. l'anesthésie générale comprend une administration au patient d’au moins une substance anesthésique, par exemple halothane, isoflurane, desflurane, sevoflurane, thiopental, propofol, fentanyl, midazolam, remifentanyl, sufentanyl ou protoxyde d’azote (i.e. N 2 O). le médicament gazeux contient de l’argon en tant que principe actif. le patient est un être humain, à savoir un homme ou une femme, que ce soit un enfant, un adolescent, un adulte, y compris les personnes âgées. le médicament gazeux contenant de l’argon est conditionné dans un récipient de gaz sous pression, telle une bouteille de gaz sous pression. alternativement, le médicament gazeux est conditionné sous forme d’argon pur et le mélange gazeux est obtenu ou fabriqué par mélange extemporané des composés (e.g. Ar et O 2 ) sur le site d’utilisation au moyen d’un mélangeur de gaz, d’un respirateur d'anesthésie ou tout autre dispositif d’administration de gaz adapté. le mélange ou le gaz pur est obtenu extemporanément puis administré au patient au moyen d’un respirateur d’anesthésie configuré pour permettre une administration de ce mélange gazeux. L’invention concerne aussi une utilisation d'un mélange gazeux Ar/O 2 contenant de l’argon (Ar) et de l’oxygène (O 2 ) (% mol.) selon l'invention, pour fabriquer un médicament inhalable permettant de préserver et/ou de protéger l’hémodynamique, en particulier de protéger le débit sanguin cardiaque, d’un patient humain souffrant d’une pathologie cardiovasculaire nécessitant une chirurgie cardiaque ou vasculaire. Par ailleurs, l’invention porte aussi sur une méthode de traitement permettant de préserver et/ou de protéger l’hémodynamique, en particulier de protéger le débit sanguin cardiaque, d’un patient humain souffrant d’une pathologie cardiovasculaire nécessitant une chirurgie cardiaque ou vasculaire, dans laquelle : on sélectionne un patient devant subir une chirurgie cardiaque ou vasculaire, on administre par inhalation un mélange gazeux Ar/O 2 selon l'invention audit patient, avant et pendant, voire après, la chirurgie cardiaque ou vasculaire. Selon le mode de réalisation considéré, la méthode de traitement de l'invention peut comprendre l'une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : le mélange gazeux est administré à un débit compris entre 1 et 30 L/min. le patient est un adulte, un adolescent ou un enfant. le mélange gazeux est administré via une interface respiratoire de fourniture de gaz au patient, par exemple un système d’intubation ou un masque respiratoire. le mélange gazeux est conditionné dans un récipient de gaz équipé d’un bloc robinet de distribution de gaz, de préférence un bloc robinet à détendeur intégré ou RDI. le récipient de gaz a un corps cylindrique. le récipient de gaz a un corps cylindrique en métal ou en matériaux composites, notamment en alliage d’aluminium ou en acier. le récipient de gaz est équipé d’un bloc robinet de distribution de gaz protégé par un capotage de protection, aussi appelé « chapeau », en polymère ou en métal. l'interface respiratoire est reliée fluidiquement au récipient de gaz par un tuyau flexible ou analogue servant à véhiculer le gaz. l'interface respiratoire est reliée fluidiquement à un ventilateur médical alimenté par le récipient de gaz, via un ou plusieurs tuyaux flexibles ou analogues servant à véhiculer le gaz. Exemples L’invention va maintenant être mieux comprise grâce à la description détaillée suivante, faite à titre illustratif mais non limitatif, en référence aux figures annexées parmi lesquelles : schématise le débit cardiaque mesuré par une valve de débit cardiaque avant pendant et après une ischémie de l’aorte ; schématise la dose de noradrénaline nécessaire au maintien d’une pression artérielle stable à la suite d’une ischémie de l’aorte reperfusée ; schématise le score histologique de plusieurs organes ; et schématise les variations de résistance vasculaire pulmonaire en fonction des différents niveaux de clampage supra-rénal puis supra-cœliaque, lors d’une chirurgie chez le lapin. Protocole expérimental L’efficacité d’une administration d’argon gazeux selon l’invention a été démontrée dans un modèle expérimental de provocation de l’interruption de la circulation abdominale chez le lapin, à savoir des lapins mâles de race New Zealand. Plus précisément, le modèle utilisé est un modèle lagomorphe de défaillance multiviscérale par clampage de l’aorte supra-coeliaque. Les lapins ont été sédatés par injection intraveineuse (Zoletil® 15mg/Kg), puis intubés pour être ventilés. L’anesthésie est complétée par l’administration intraveineuse de thiopental (10 mg/kg) et de chlorhydrate de méthadone (Comfortan® 0,6mg/kg); et maintenue selon la nécessité par des bolus de thiopental. Après une période de stabilisation hémodynamique, l’aorte supra-coeliaque est clampée grâce à un clampe atraumatique pendant 30 minutes. Afin d’éviter toute formation de thrombus au niveau du clampage, un bolus d’héparine non fractionnée (250 UI/kg) est administré au lapin 5 minutes avant clampage. L’efficacité du clampage est vérifiée par l’absence de pouls aortique en aval du clampage. De la même manière, l’absence de thrombus est évaluée par la présence d’un pouls aortique après déclampage. Les lapins sont séparés en 2 groupes : un Groupe Témoin (GT) inhalant un mélange gazeux binaire N 2 /O 2 contenant 22% d’oxygène et le reste d’azote (% vol.). un Groupe Argon (GA)selon l’invention inhalant un mélange gazeux binaire Ar/O 2 contenant 22% d’oxygène et le reste d’argon (% vol.). Résultats Protection du débit cardiaque Le débit cardiaque est mesuré par une valve de débit cardiaque avant, pendant et après ischémie (Isch.) de l’aorte. Les résultats obtenus sont illustrés en . Comme on le voit, au début de l’expérimentation, aucune différence significative de débit cardiaque n’est constatée entre les Groupes Témoin et Argon : 104±5 ml/kg/min pour GT versus 108±7 ml/kg/min pour GA. De même, après 30 minutes d’inhalation des gaz, aucune différence significative du débit cardiaque n’est constatée entre les Groupes Témoin et Argon : 99±5 ml/kg/min pour GT versus 99±10 ml/kg/min pour GA. En revanche, durant la phase de clampage, le débit est significativement moins diminué dans le Groupe Argon que dans le Groupe Témoin. Ensuite, durant la phase de reperfusion, une diminution lente et continue du débit cardiaque a été observée dans les deux groupes, sans différence significative entre les groupes jusqu’à 240 minutes de reperfusion. Cependant, après 240 minutes, le débit cardiaque continuait à décroitre dans le Groupe Témoin alors qu’il se stabilisait dans le Groupe Argon. Le débit cardiaque était ainsi significativement différent entre les deux groupes après 300 minutes de reperfusion : 32±9 ml/kg/min pour GT vs. 60±4 ml/kg/min pour GA. Par son action sur le débit cardiaque, l'argon permet, via le réseau artériel, une meilleure distribution du sang et donc une meilleure perfusion des organes. Ainsi, de façon surprenante, l’argon n’ayant aucun effet sur les paramètres hémodynamiques basaux, permet, en condition de stress de type cardiogénique, de maintenir le débit cardiaque et donc une bonne perfusion des organes. Cela s’est traduit par un meilleur état général des animaux et un maintien des paramètres biochimiques acidobasiques normaux dans le groupe traité à l’argon. En particulier, les paramètres pH, HCO 3 - et lactate sont significativement préservés dans des valeurs normales dans le groupe Argon par rapport au groupe Contrôle. Ainsi, après 300 minutes de reperfusion, le pH est maintenu à 7,16 dans le groupe Argon, contre une chute à 6.91 dans le groupe Témoin. Autres paramètres hémodynamiques La fréquence cardiaque est restée stable tout au long du protocole, sans différence significative entre les groupes. Durant la phase d’ischémie (isch), une augmentation brutale de la pression artérielle moyenne a été observée mais sans différence significative entre les groupes : 124±7 mmHg pour GT et 130 ±7 mmHg pour GA. Durant la phase de reperfusion, les pressions artérielles moyennes sont restées stables sans différence significative entre les groupes. Cependant, afin de maintenir ces valeurs de pressions artérielles moyennes, les doses de noradrénaline étaient significativement moins élevées dans le Groupe Argon que dans le Groupe Témoin tout au long de la reperfusion. Les doses de noradrénaline nécessaires au maintien d’une pression artérielle stable à la suite de l’ischémie de l’aorte reperfusée (à T0) sont illustrées en . On y voit qu’après 15 minutes de reperfusion, les doses de noradrénaline sont de 3,4±1,0 µg/kg/min dans le Groupe Témoin et de 1,4±0,6 µg/kg/min dans le groupe Argon. A la fin du suivi de 300 minutes, les besoins en noradrénaline atteignent 12,6±3,0 µg/kg/min dans le groupe Témoin par rapport à 3,3±1,6 µg/kg/min dans le groupe Argon. L’argon par son action sur le système vasculaire et de maintien du débit cardiaque permet de maintenir une bonne pression de perfusion, réduisant ainsi la nécessité d’un recours à des traitements complémentaires. Analyses histologiques représente le score histologique de plusieurs organes : cœur, foie, poumons, reins et jéjunum (i.e. intestins). Dans le myocarde, on a observé des lésions de nécrose sous endocardique similaires dans les deux groupes, sans différence significative. Bien que les lésions congestives et œdémateuses du parenchyme pulmonaire soient plus sévères dans le groupe Témoin que dans le groupe Argon, la différence n’était pas significative. En revanche, les lésions de nécrose tubulaire sont significativement plus importantes dans le groupe Témoin que dans le groupe Argon. Concernant la clarification centro-lobulaire hépatique, les lapins traités ont un score histologique significativement moins élevé que dans le groupe Témoin. Enfin, aucune différence n’a été observée sur les lésions jéjunales. L’argon démontre, dans des conditions d'interruption de la circulation, un effet protecteur sur les organes nobles, essentiels à la vie, en aval du réseau artériel interrompu. Autrement dit, l’argon, en maintenant le débit cardiaque et donc la perfusion des organes, permet en conséquence de maintenir en bon état les organes nobles essentiels à la vie en aval du réseau artériel interrompu. Pour expliquer les résultats surprenants de cette étude, en particulier sur la fonction cardiovasculaire, une hypothèse est que l’argon aurait un effet vasodilatateur, dont les conséquences hémodynamiques ne sont observables que dans certaines conditions expérimentales. Un tel effet permettrait d’expliquer une amélioration du débit cardiaque droit dans les situations de défaillance cardiovasculaire. Pour le comprendre, il faut bien identifier les nombreuses modifications hémodynamiques survenant lors d’un clampage de l’aorte, tel qu’exposé plus haut. En effet, le clampage induit une augmentation brutale des résistances vasculaires systémiques. Il s’en suit une élévation de la pression artérielle systémique moyenne et une diminution du débit cardiaque (Débit cardiaque = Pression artérielle moyenne x Résistance vasculaire systémique) et une élévation de la pression ventriculaire gauche, compte tenu de la difficulté éjectionelle pour le cœur gauche, avec notamment augmentation de la pression télédiastolique ventriculaire gauche. Celle-ci s’accompagne d’une augmentation de la pression atriale gauche et donc de la pression capillaire pulmonaire, qui renforce les freins à l’éjection ventriculaire droite. Cette difficulté éjectionnelle est aggravée par la diminution du retour veineux contemporaine du clampage aortique. Un cercle vicieux se met donc en place avec des causes simultanées de diminution du débit cardiaque gauche et droit. Le débit identique des deux côtés mais la réduction mécanistique de l’un réduit automatiquement le second. Concernant l’argon, son effet vasodilatateur pourrait s’accompagner d’une réduction des résistances vasculaires pulmonaires qui permettrait alors une augmentation du débit cardiaque droit, et donc secondairement du débit cardiaque gauche, avec amélioration du statut hémodynamique. De plus, ce mécanisme d’action permettrait d’expliquer que cet effet ne soit pas systématiquement observé, en fonction des autres conditions susceptibles de modifier les résistances pulmonaires, comme les paramètres ventilatoires ou l’usage de substances anesthésiques plus ou moins vasoplégiques. Afin de vérifier cette hypothèse, une étude préliminaire complémentaire a été réalisée sur 4 lapins témoins et 4 lapins exposés à l’argon. Elle a montré des résultats convergents avec l’hypothèse susmentionnée. Plus précisément, un premier clampage de l’aorte a été réalisé au-dessus de l’artère rénale, suivi d’un clampage au niveau supra-cœliaque. L’objectif était de voir l’effet de l’argon lors de modification progressive des résistances systémiques. La montre par exemple les résistances vasculaires pulmonaires calculées sur 4 animaux exposés à de l’air enrichi en oxygène par rapport à 4 animaux exposés à un mélange d’argon (70 vol.%) et d’oxygène (30 vol.%) au cours d’un clampage ascendant de l’aorte. Cela a montré que l’effet sur le débit cardiaque était atténué par ce caractère progressif des modifications hémodynamiques mais aussi que les résistances vasculaires pulmonaires étaient bien réduites chez les animaux exposés à l’argon. Ces résistances ont été calculées, et non mesurées directement, en faisant l’hypothèse que la pression télé-diastolique ventriculaire gauche est égale à la pression capillaire pulmonaire, en raison des très faibles pressions aériennes dans cette série d’expérience. L’ensemble de ces résultats montrent que l’argon peut améliorer le statut hémodynamique et/ou le débit cardiaque et ce, vraisemblablement du fait d’un effet vasculaire initial. Conclusion Dans le modèle expérimental de clampage de l’aorte chez le lapin ayant été mis en œuvre dans le cadre de l’invention, une inhalation d’argon permet un maintien des paramètres hémodynamiques, une atténuation de la baisse du débit cardiaque, de l’état de choc et des lésions rénale et hépatique consécutives à un clampage de l’aorte abdominale. L’inhalation d’argon permet de limiter les conséquences délétères multiviscérales liées à un choc cardiogénique dans ce modèle de clampage de l’aorte abdominale, mimant le tableau présenté par les patients après chirurgie vasculaire abdominale. Ce bénéfice suit une cinétique biphasique avec amélioration du débit cardiaque durant la phase de clampage aortique, puis un effet bénéfique tardif à la fin du suivi expérimental. Après le déclampage, le débit cardiaque est en effet initialement similaire dans les deux groupes puis significativement plus élevé après 300 minutes de reperfusion dans le groupe traité par l’argon selon l’invention. Une atténuation de l’état de choc vasoplégique secondaire au phénomène d’ischémie-reperfusion, avec une baisse significative des doses de noradrénaline et un équilibre acido-basique sanguin moins perturbé, a également été mise en évidence dans le groupe traité par l’argon selon l’invention. Ces essais montrent l’efficacité d’une inhalation d’argon pour maintenir les paramètres hémodynamiques, un débit cardiaque et une bonne perfusion des organes dans des conditions mimant l'interruption de circulation se produisant lors d’une intervention chirurgicale liée à une pathologie cardiaque ou vasculaire. En d’autres termes, une inhalation d’argon permet de réduire le risque de choc cardiogénique susceptible d’avoir des conséquences fatales pour le patient lors des interventions de chirurgies cardiaques ou vasculaires. Selon l’invention, on utilise donc un médicament gazeux à base d’argon gazeux, lequel est administré par inhalation, pour protéger ou préserver l’hémodynamique, notamment le débit sanguin cardiaque, d’un patient humain souffrant d’une pathologie cardiovasculaire nécessitant une chirurgie cardiaque ou vasculaire. Médicament gazeux inhalable contenant de l’argon gazeux pour une utilisation pour protéger ou pour préserver l’hémodynamique, en particulier pour protéger le débit sanguin cardiaque, d’un patient humain souffrant d’une pathologie cardiovasculaire nécessitant une chirurgie cardiaque ou vasculaire, utilisation dans laquelle le médicament gazeux inhalable est destiné à être administré par inhalation audit patient avant le début de la chirurgie cardiaque ou vasculaire. Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que la pathologie cardiovasculaire est un anévrisme de l’aorte, une ischémie myocardique et/ou une insuffisance cardiaque sévère. Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu’il contient de l’argon et de l’oxygène. Médicament selon la revendication 3, caractérisé en ce que la teneur en oxygène est d’au moins 21% en volume (%vol.), de préférence au moins 25%vol. Médicament selon l’une des revendications 3 ou 4, caractérisé en ce que la teneur en oxygène est d’au moins 30%vol. Médicament selon la revendication 3, caractérisé en ce que la teneur en argon est d’au moins 30 %vol., de préférence d’au moins 40 %vol, de préférence encore 50 et 70 %vol. Médicament selon la revendication 3, caractérisé en ce qu’il contient en outre de l’azote ou de l’air.