FR 3116633 A1 20220527 FR 2012126 A 20201125 Procédé de mesure de l’interaction entre au moins deux entités biomédicales et dispositifs associés L’invention concerne un procédé de mesure de l’interaction entre deux entités comportant : - la constitution d’un graphe pour des entités spécifiques données comportant une étape de : - recherche d’interactions entre des entités spécifiques dans une base de données listant des interactions entre entités, pour obtenir un graphe, - établissement de chemins par utilisation d’une technique de marche aléatoire contrainte par des règles de pénalisation, - application d’une technique de plongement de nœud pour obtenir des vecteurs, et - comparaison des vecteurs selon une métrique de comparaison, pour obtenir la valeur de l’interaction entre chaque entité spécifique, les règles de pénalisation et la métrique de comparaison étant apprises par une technique d’apprentissage, et - l’utilisation du graphe constitué pour obtenir une valeur de l’interaction entre les deux entités. Figure pour l'abrégé : figure 2 Procédé de mesure de l’interaction entre au moins deux entités biomédicales et dispositifs associés La présente invention concerne un procédé de mesure de l’interaction entre au moins deux entités. La présente invention se rapporte également à un produit programme d’ordinateur et à un support lisible d’informations associés. L'apparition du séquençage des protéines dans les années 1950 puis de l'ADN dans les années 1970, et la mise au point de séquenceurs automatiques, a révolutionné la biologie. A l'approche classique descriptive et réductionniste (un gène, un ARN messager, une protéine) a succédé une compréhension plus globale des systèmes biologiques basée sur l'analyse d'ensembles d'éléments biologiques (« -ornes ») dont on étudie les structures (« -omiques »). L'idée de base associée aux approches « omiques » consiste à appréhender la complexité du vivant dans un ensemble le plus large et le plus représentatif possible, au moyen de méthodologies les moins restrictives possibles sur le plan descriptif. De telles approches comprennent principalement : la génomique (étude des gènes), la transcriptomique (analyse de l'expression des gènes et sa régulation), la protéomique (étude des protéines), la métabolomique (analyse des métabolites). La génomique se divise en deux branches : la génomique structurale, qui porte sur le séquençage du génome entier, et la génomique fonctionnelle, qui vise à déterminer la fonction et l'expression des gènes séquencés. Dans la génomique fonctionnelle, les techniques sont appliquées à un grand nombre de gènes en parallèle : par exemple le phénotype de mutants peut ainsi être analysé pour toute une famille de gènes, ou l'expression de tous les gènes d'un organisme entier. La transcriptomique est l'étude de l'ensemble des ARN produits lors du processus de transcription d'un génome. Elle repose sur la quantification de l'ensemble de ces ARN, ce qui permet d'avoir une indication relative du taux de transcription de différents gènes dans des conditions données. La protéomique est l'analyse de l'ensemble des protéines d'un organite, d'une cellule, d'un tissu, d'un organe ou d'un organisme dans des conditions données. La protéomique s'attache à identifier de manière ciblée ou la plus exhaustive possible les protéines extraites d'une culture cellulaire, d'un tissu ou d'un fluide biologique, leur localisation dans les compartiments cellulaires, leurs éventuelles modifications post-traductionnelles, ainsi que leur quantité. Elle permet de quantifier les variations de leur taux d'expression par exemple en fonction du temps, de leur environnement, de leur état de développement, de leur état physiologique et pathologique, de l'espèce d'origine... Elle étudie aussi les interactions que les protéines ont avec d'autres protéines, avec l'ADN ou l'ARN, ou d'autres substances. La métabolomique étudie l'ensemble des métabolites (sucres, acides aminés, acides gras, etc.) présents dans une cellule, un organe, un organisme. Les approches précédentes permettent d'obtenir de très nombreuses informations sur la réponse cellulaire et/ou tissulaire à une exposition in vitro ou in vivo . Elles peuvent en particulier être utiles pour mettre en évidence et identifier de nouveaux biomarqueurs (de diagnostic, de susceptibilité, de pronostic, d'exposition, d'effet), générer de nouvelles connaissances sur le plan mécanistique (modes d'action), ou encore élaborer de nouveaux outils d'efficacité ou de toxicologie prédictive pour aider à l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques ou de nouveaux médicaments candidats. L'automatisation des techniques de séquençage et le développement des techniques à haut débit, rendue possible notamment grâce à l'apparition de plateformes technologiques spécialisées, a permis l'industrialisation de la production des données et l'analyse simultanée d'un grand nombre de variables. II en découle un très grand nombre de données à traiter, analyser, visualiser et interpréter de la manière la plus informative possible afin d'en extraire le maximum d'informations sur le processus biologique ou sur le système biologique étudié. Cette problématique pour les techniques à haut débit est encore plus présente pour le cas des techniques à bas débit qui sont mises en œuvre de manière usuelle par tous les laboratoires. Cela signifie que chaque laboratoire va créer de son côté une base de données avec des mesures (moins qu’avec une technique haut débit) mais du fait, de la meilleure disponibilité de ces outils, la contribution de ces techniques bas débit dans la production de données biologiques est prépondérante. L’épistasie génique ou les techniques d’immunoprécipitation sont des exemples de technique bas-débit. Il est donc souhaitable de disposer de moyens biostatistiques et bioinformatiques puissants permettant de traiter, analyser et interpréter la masse de données générées par l’ensemble des approches précitées. Du point de vue biostatistique, les données à traiter portent sur de très nombreuses variables qu'il convient d'analyser conjointement. Les méthodes classiques en statistique ne peuvent plus être utilisées. L'analyse des données obtenues revient alors à considérer deux problématiques distinctes de la recherche en statistique, à savoir le calcul de la matrice de covariance et la classification non supervisée des sommets d'un graphe aussi appelée partitionnement du graphe. Concernant la première problématique, dans le contexte de la grande dimension, quand le nombre de variables excède la taille de l'échantillon, il existe deux grandes familles de méthodes pour faire une estimation pénalisée de la matrice de covariance. La première famille regroupe des méthodes qui tirent parti d'un ordre naturel dans les données en faisant l'hypothèse que plus les variables sont éloignées suivant cet ordre et plus leur dépendance est faible. La deuxième famille de méthodes regroupe des méthodes d'estimation de la covariance insensible à l'ordre de présentation des données. C'est le cas des méthodes qui consistent à ajouter une pénalité au problème de maximisation de la vraisemblance dans le cas gaussien ou des méthodes de seuillage sur la matrice de covariance empirique. Toutefois, les deux familles de méthodes sont inefficaces lorsque l'échantillon est de trop petite taille. En effet, les deux familles de méthodes impliquent de fixer un paramètre de régularisation de façon à obtenir un estimateur optimal. Or, il n'existe pas de manière analytique de fixation du paramètre de régularisation. De plus, les méthodes précédentes s'avèrent coûteuse en temps de calcul quand le nombre de variables est très grand. La deuxième problématique relative au partitionnement se pose après la première problématique du calcul de la matrice de covariance. De fait, la covariance calculée peut être représentée par un graphe et la construction du graphe ne présente pas de difficulté particulière. Deux sommets (variables) sont connectés sur le graphe si leur covariance est non nulle. La deuxième problématique est celle de l'identification des groupes de sommets connectés sur le graphe (partitionnement de graphe). Pour cela, de nombreuses approches sont envisageables. A titre d'exemple, les méthodes spectrales reposent sur la définition d'une mesure de similarité sur l'espace des sommets du graphe à partir des vecteurs propres du Laplacien du graphe qui est utilisée pour partitionner le graphe avec un algorithme de type k-moyenne (souvent désigné sous sa dénomination anglaise de « k-means ») par exemple. Toutefois, toutes ces méthodes sont coûteuses en terme de temps et imposent le plus souvent de fixer a priori le nombre de classes, ce qui limite la qualité des partitionnements obtenus. Il existe donc un besoin pour un procédé de mesure de l’interaction entre deux entités du domaine de la biologie permettant de surmonter les inconvénients précédents. A cet effet, la description décrit un procédé de mesure de l’interaction entre une première entité et au moins une deuxième entité, le procédé étant mis en œuvre par ordinateur et comportant une phase de constitution d’un graphe pour des entités spécifiques données. La phase de constitution comporte une étape de réception de requêtes d’apprentissage de mesure de l’interaction entre deux entités spécifiques ayant une nature différente, la requête d’apprentissage comprenant la valeur de l’interaction entre les deux entités spécifiques, une étape de recherche d’interactions entre les différentes entités spécifiques dans au moins une base de données listant des interactions entre entités, pour obtenir un graphe reliant des nœuds par des arcs, un nœud représentant une entité et un arc l’existence d’une interaction entre les deux entités représentées par les nœuds que l’arc relie, une étape d’établissement de chemins entre chaque entité par sélection d’arcs par utilisation d’une technique de marche aléatoire contrainte par des règles de pénalisation de la présence de certains arcs dans le chemin en cours d’établissement, au moins une règle de pénalisation portant sur la nature des nœuds reliés par le chemin en cours d’établissement, une étape d’application d’une technique de plongement de nœud pour obtenir des vecteurs associés respectivement à chaque entité, et une étape de comparaison des vecteurs selon une métrique de comparaison, pour obtenir une valeur de similitude entre les vecteurs, la valeur de similitude étant la valeur de l’interaction entre chaque entité spécifique dont une requête d’apprentissage cherche à mesurer l’interaction, les règles de pénalisation et la métrique de comparaison étant apprises par une technique d’apprentissage utilisant les requêtes d’apprentissage jusqu’à ce qu’un critère de performance entre les valeurs obtenues et les valeurs reçues soit obtenu. Le procédé comporte également une phase d’utilisation du graphe constitué comprenant une étape de réception d’une requête de mesure de l’interaction entre une première entité et au moins une deuxième entité, la première et la deuxième entité faisant partie des entités spécifiques du graphe constitué, et une étape de comparaison des vecteurs associés aux deux entités par la technique de plongement de nœud selon la métrique de comparaison apprise lors de la phase de constitution, pour obtenir une valeur de similitude entre les vecteurs, la valeur de similitude étant la valeur de l’interaction entre la première entité et l’au moins une deuxième entité. Selon des modes de réalisation particuliers, le procédé de mesure présente une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, prise(s) isolément ou selon toutes les combinaisons techniquement possibles : - le critère de performance est qu’une métrique soit supérieure ou égale à une valeur prédéfinie. - la métrique est une métrique de précision moyenne. - l’apprentissage est effectuée à l’aide d’une une recherche par grille. - l’apprentissage est un apprentissage semi-supervisé. - chaque chemin présente des caractéristiques propres, au moins une règle de pénalisation portant sur une caractéristique propre aux chemins. - le procédé est mis en œuvre pour plusieurs deuxièmes entités et comporte une étape d’affichage d’un classement des deuxièmes entités en fonction de la valeur d’interaction mesurée. - la deuxième entité présente une nature différente de la première entité, la nature d’une entité étant une protéine et gène associé, un complexe protéique, une voie de signalisation, un métabolite, un messager primaire ou secondaire, une cellule provenant d’un organisme vivant, une cellule provenant de modèles avec les localisations subcellulaires, un tissus avec les localisations tissulaires, un organisme, une pathologie, un processus biologique, un phénotype, un médicament, un polluant et une drogue. La présente description concerne aussi une utilisation du procédé de mesure selon tel que précédemment décrit dans un procédé choisi dans la liste constituée d’un procédé d’identification d’une cible thérapeutique pour la prévention et/ou le traitement d’une pathologie, d’un procédé d’identification d’un biomarqueur diagnostique, d’un biomarqueur de susceptibilité, pronostique d’une pathologie ou prédictif d’une réponse à un traitement d’une pathologie, d’un procédé de criblage d’un composé utile comme médicament, ayant un effet sur une cible thérapeutique connue, pour la prévention et/ou le traitement d’une pathologie, et d’un procédé d’identification d’effets secondaires d’un composé utile comme médicament pour un sujet. La présente description décrit également un produit programme d’ordinateur comportant un support lisible d’informations, sur lequel est mémorisé un programme d’ordinateur comprenant des instructions de programme, le programme d’ordinateur étant chargeable sur une unité de traitement de données et mettant en œuvre le procédé de mesure tel que précédemment décrit lorsque le programme d’ordinateur est mis en œuvre sur l’unité de traitement des données. La présente description concerne aussi un support lisible d’informations comportant des instructions de programme formant un programme d’ordinateur, le programme d’ordinateur étant chargeable sur une unité de traitement de données et mettant en œuvre le procédé de mesure tel que précédemment décrit lorsque le programme d’ordinateur est mis en œuvre sur l’unité de traitement de données. L’invention sera mieux comprise et d’autres avantages de celle-ci apparaîtront plus clairement à la lumière de la description qui va suivre, donnée uniquement à titre d’exemple et faite en référence aux dessins annexés, dans lesquels : - , la est une représentation schématique d’un système et d’un produit programme d’ordinateur, et - , la est un ordinogramme d’un exemple de mise en œuvre d’un procédé de mesure de l’interaction entre une première entité et au moins une deuxième entité. Un système 10 et un produit programme d’ordinateur 12 sont représentés sur la . L’interaction entre le système 10 et le produit programme d’ordinateur 12 permet la mise en œuvre d’un procédé de mesure de l’interaction entre une première entité et au moins une deuxième entité. Le procédé de mesure est ainsi un procédé mis en œuvre par ordinateur. Le système 10 est un ordinateur de bureau. En variante, le système 10 est un ordinateur monté sur un rack, un ordinateur portable, une tablette, un assistant numérique personnel (PDA) ou un smartphone. Dans des modes de réalisation spécifiques, l'ordinateur est adapté pour fonctionner en temps réel et/ou est dans un système embarqué, notamment dans un véhicule tel qu'un avion. Dans le cas de la , le système 10 comprend une unité de calcul 14, une interface utilisateur 16 et un dispositif de communication 18. L’unité de calcul 14 est un circuit électronique conçu pour manipuler et/ou transformer des données représentées par des quantités électroniques ou physiques dans des registres du système 10 et/ou des mémoires en d'autres données similaires correspondant à des données physiques dans les mémoires de registres ou d'autres types de dispositifs d'affichage, de dispositifs de transmission ou de dispositifs de mémorisation. En tant qu’exemples spécifiques, l’unité de calcul 14 comprend un processeur monocœur ou multicœurs (tel qu’une unité de traitement centrale (CPU), une unité de traitement graphique (GPU), un microcontrôleur et un processeur de signal numérique (DSP)), un circuit logique programmable (comme un circuit intégré spécifique à une application (ASIC), un réseau de portes programmables in situ (FPGA), un dispositif logique programmable (PLD) et des réseaux logiques programmables (PLA)), une machine à états, une porte logique et des composants matériels discrets. L’unité de calcul 14 comprend une unité de traitement de données 20 adaptée pour traiter des données, notamment en effectuant des calculs, des mémoires 22 adaptées à stocker des données et un lecteur 24 adapté à lire un support lisible par ordinateur. L'interface utilisateur 16 comprend un dispositif d'entrée 26 et un dispositif de sortie 28. Le dispositif d’entrée 26 est un dispositif permettant à l'utilisateur du système 10 de saisir sur le système 10 des informations ou des commandes. Sur la , le dispositif d’entrée 26 est un clavier. En variante, le dispositif d’entrée 26 est un périphérique de pointage (tel qu'une souris, un pavé tactile et une tablette graphique), un dispositif de reconnaissance vocale, un oculomètre ou un dispositif haptique (analyse des mouvements). Le dispositif de sortie 28 est une interface utilisateur graphique, c’est-à-dire une unité d’affichage conçue pour fournir des informations à l’utilisateur du système 10. Sur la , le dispositif de sortie 28 est un écran d’affichage permettant une présentation visuelle de la sortie. Dans d'autres modes de réalisation, le dispositif de sortie est une imprimante, une unité d'affichage augmenté et/ou virtuel, un haut-parleur ou un autre dispositif générateur de son pour présenter la sortie sous forme sonore, une unité produisant des vibrations et/ou des odeurs ou une unité adaptée à produire un signal électrique. Dans un mode de réalisation spécifique, le dispositif d'entrée 26 et le dispositif de sortie 28 sont le même composant formant des interfaces homme-machine, tel qu'un écran interactif. Le dispositif de communication 18 permet une communication unidirectionnelle ou bidirectionnelle entre les composants du système 10. Par exemple, le dispositif de communication 18 est un système de communication par bus ou une interface d'entrée / sortie. La présence du dispositif de communication 18 permet que, dans certains modes de réalisation, les composants du système 10 soient distants les uns des autres. Le produit programme informatique 12 comprend un support lisible par ordinateur 32. Le support lisible par ordinateur 32 est un dispositif tangible lisible par le lecteur 24 de l’unité de calcul 14. Notamment, le support lisible par ordinateur 32 n'est pas un signal transitoire en soi, tels que des ondes radio ou d'autres ondes électromagnétiques à propagation libre, telles que des impulsions lumineuses ou des signaux électroniques. Un tel support de stockage lisible par ordinateur 32 est, par exemple, un dispositif de stockage électronique, un dispositif de stockage magnétique, un dispositif de stockage optique, un dispositif de stockage électromagnétique, un dispositif de stockage à semi-conducteur ou toute combinaison de ceux-ci. En tant que liste non exhaustive d'exemples plus spécifiques, le support de stockage lisible par ordinateur 32 est un dispositif codé mécaniquement, tel que des cartes perforées ou des structures en relief dans une gorge, une disquette, un disque dur, une mémoire morte (ROM), une mémoire vive (RAM), une mémoire effaçable programmable en lecture seule (EROM), une mémoire effaçable électriquement et lisible (EEPROM), un disque magnéto-optique, une mémoire vive statique (SRAM), un disque compact (CD-ROM), un disque numérique polyvalent (DVD), une clé USB, un disque souple, une mémoire flash, un disque à semi-conducteur (SSD) ou une carte PC telle qu'une carte mémoire PCMCIA. Un programme d'ordinateur est stocké sur le support de stockage lisible par ordinateur 32. Le programme d'ordinateur comprend une ou plusieurs séquences d'instructions de programme mémorisées. De telles instructions de programme, lorsqu'elles sont exécutées par l'unité de traitement de données 20, entraînent l'exécution d'étapes du procédé de mesure. Par exemple, la forme des instructions de programme est une forme de code source, une forme exécutable par ordinateur ou toute forme intermédiaire entre un code source et une forme exécutable par ordinateur, telle que la forme résultant de la conversion du code source via un interpréteur, un assembleur, un compilateur, un éditeur de liens ou un localisateur. En variante, les instructions de programme sont un microcode, des instructions firmware, des données de définition d’état, des données de configuration pour circuit intégré (par exemple du VHDL) ou un code objet. Les instructions de programme sont écrites dans n’importe quelle combinaison d’un ou de plusieurs langages, par exemple un langage de programmation orienté objet (FORTRAN, C++, JAVA, javascript), un langage de programmation procédural (langage C par exemple). Alternativement, les instructions du programme sont téléchargées depuis une source externe via un réseau, comme c'est notamment le cas pour les applications. Dans ce cas, le produit programme d'ordinateur comprend un support de données lisible par ordinateur sur lequel sont stockées les instructions de programme ou un signal de support de données sur lequel sont codées les instructions de programme. Dans chaque cas, le produit programme d'ordinateur 12 comprend des instructions qui peuvent être chargées dans l'unité de traitement de données 20 et adaptées pour provoquer l'exécution du procédé de mesure lorsqu'elles sont exécutées par l'unité de traitement de données 20. Selon les modes de réalisation, l'exécution est entièrement ou partiellement réalisée soit sur le système 10, c'est-à-dire un ordinateur unique, soit dans un système distribué entre plusieurs ordinateurs (notamment via l’utilisation de l’informatique en nuage). Le fonctionnement du système 10 est maintenant décrit en référence à la figure 2 qui est un ordinogramme illustrant un exemple de mise en œuvre du procédé de mesure. Le procédé de mesure est un procédé de mesure de l’interaction entre une première entité et au moins une deuxième entité. Selon l’exemple qui suit, la deuxième entité a une nature différente de la première entité. Toutefois, il serait envisageable de considérer de mettre en œuvre le procédé sur des entités de même nature. L’interaction est ici à comprendre comme l’existence d’un lien entre la première entité et la deuxième entité. Plus précisément, l’interaction est un lien mesurable entre les deux entités. En ce sens, le procédé de mesure peut être interprété comme un procédé de calcul de la distance entre les deux entités, la métrique étant une grandeur physique. La difficulté dans le cadre de ce procédé est que la grandeur physique peut être de multiple nature. Ainsi, ce n’est pas parce que deux entités n’ont aucun lien selon une grandeur physique qu’elles n’en ont aucun si on prend une autre grandeur physique. Le procédé de mesure permet de déterminer la valeur d’une interaction entre les deux entités au sens d’une grandeur physique ayant un sens pour un utilisateur du procédé. Cette notion de grandeur physique ayant un sens sera mieux comprise à la lumière de la description détaillée qui suit et des exemples d’application proposés. Les entités considérées dans le cadre du procédé sont des entités biomédicales dont leur nature peut varier. Dans l’exemple décrit, la nature d’une entité est choisie parmi la liste constituée de : protéine et gène associé, complexe protéique, voie de signalisation, métabolite, messager primaire et secondaire, cellule provenant d’un organisme vivant cellule provenant de modèles (lignées cellulaires) avec les localisations subcellulaires, tissus avec les localisations tissulaires, organisme, pathologie, processus biologique, phénotype, phénomène et effet observé ou associé à des conditions d’observation, notamment effet secondaire et effet adverse, médicament, drogue, et polluant. Le procédé comporte une phase de constitution P1 et une phase d’utilisation P2. La phase de constitution P1 est une phase de constitution d’un graphe pour des entités spécifiques données. La phase de constitution P1 comporte une étape de réception E50, une étape de recherche E52, une étape d’établissement E56, une étape d’application E58 et une étape de comparaison E60. Lors de l’étape de réception E50, des requêtes d’apprentissage sont reçues. La requête d’apprentissage est une requête de mesure de l’interaction entre deux entités spécifiques. Les entités spécifiques dépendent de l’interaction à mesurer à laquelle est associée la requête. De manière générale, comme cela sera détaillé ultérieurement, les entités spécifiques dépendent de l’application visée, à savoir de la nature des entités à relier entre elles. Notamment, sans que cela soit limitatif, les entités spécifiques ont souvent respectivement la nature de la première entité et la nature de la au moins une deuxième entité. Chaque requête d’apprentissage comporte des informations parmi lesquelles la valeur de l’interaction entre lesdites deux entités spécifiques. Lors de l’étape de recherche E52, les interactions entre les différentes entités spécifiques sont recherchées. Une interaction entre deux entités est un lien ou une relation entre les deux entités. Par exemple, sont considérés comme des interactions entre entités : les interactions protéines – protéines, les protéines ciblées par un composé chimique, les liens entre maladies et protéines, les liens entre maladies et composés chimiques, les protéines impliquées dans un processus biologiques, les localisations subcellulaires dans les protéines, l’importance des protéines dans les tissus, les liens de parentés entre processus biologiques, les liens de parentés entre localisation subcellulaire et les liens de parentés entre processus biologiques, les liens de parentés entre localisation subcellulaire et les liens de parentés entre tissus.. Une interaction est, selon les cas, intramodale ou intermodale. Une interaction est intramodale si l’interaction a lieu entre deux entités de même nature. Une interaction protéine – protéine ou des liens de parentés entre processus biologiques sont des exemples d’interaction intramodale. Une interaction est intermodale lorsque l’interaction a lieu entre deux entités de nature différente. Le fait qu’un médicament agit sur une protéine ou l’implication d’une protéine dans un processus biologique sont des exemples d’interaction intermodale. En outre, sont définies comme type d’interactions entre entités : les interactions physiques telle le binding (littéralement « lien ») ou la modification post-traductionnelle, et les interactions fonctionnelles, telle l’up-regulation (littéralement « régulation supérieure ») et la down-regulation (littéralement « régulation inférieure »). L’étape de recherche E52 est mise en œuvre par une recherche dans au moins une base de données listant des interactions entre entités. Selon l’exemple décrit, la base de données rassemble des éléments de la littérature scientifique, des éléments de la littérature médicale ou des brevets. A titre d’illustration, un élément de la littérature scientifique est un article scientifique, un acte de congrès ou un livre. Un élément de la littérature médicale est un texte décrivant des essais cliniques. La base de données décrite rassemble ainsi des sources hétérogènes entre elles. La littérature scientifique et médicale peut définir, par exemple, les interactions entre protéines, les relations entre médicaments qui a un effet sur une maladie, les effets secondaires produits par un médicament ou autres. L’étape de recherche E52 vise à collecter l’ensemble de ces informations contenues dans la base de données. Lors de l’étape de recherche E52, l’ensemble des interactions obtenues est représenté sous la forme d’un graphe. Le graphe relie des nœuds par des arcs. Un nœud représente une entité spécifique tandis qu’un arc représente l’existence d’une interaction entre les deux entités spécifiques représentées par les nœuds que l’arc relie. Par exemple, un nœud est ainsi une protéine, un médicament ou une pathologie. Chaque nœud est associé à des caractéristiques. Par exemple, une caractéristique est le nombre d’éléments de la base de données parlant de l’entité que représente le nœud. Un autre exemple de caractéristique est le type de nœud, les articles scientifiques associés ou le niveau d’expression. Similairement, chaque arc est associé à des caractéristiques, comme le nombre d’éléments de la base de données parlant de l’interaction que représente l’arc ou le nombre de processus biologiques partagés entre protéines. Un tel graphe est un graphe multimodal, c’est-à-dire un graphe comprenant des entités de nature différente. Selon l’exemple proposé, un tel graphe comporte au moins 1000 nœuds et au moins 1000 arcs. Typiquement, le graphe à représenter comprend 20000 nœuds et 3 millions d’arcs. Le graphe ainsi obtenu correspond à l’espace de travail. Il est à noter que les entités spécifiques issues des requêtes sont liées à une application visée de sorte que l’espace de travail est lié à cette application. Autrement formulé, l’espace de travail correspond aux entités d’importance dans l’application visée. Par exemple, pour une application de recherche d’un nouveau médicament ayant déjà passé une phase 4 pour une pathologie donnée (repositionnement d’une molécule), l’espace de travail pourrait contenir : les protéines humaines, les maladies, les phénotypes, les processus biologiques, et les médicaments ayant passé une phase 4. Selon un autre exemple, pour une application de recherche de biomarqueurs pour une pathologie donnée, l’espace de travail pourrait contenir : les protéines humaines, les maladies, les phénotypes, les processus biologiques, et les tissus. Lors de l’opération d’établissement E56, il est constitué un ensemble de chemins, c’est-à-dire un ensemble d’arcs, reliant deux entités spécifiques. Plus précisément, il s’agit de relier chaque entité spécifique du graphe obtenu par des chemins. Les chemins sont établis entre les entités du graphe par sélection d’arcs par utilisation d’une technique de marche aléatoire. Il apparaît ainsi qu’un chemin empruntable dans le graphe est une liste ordonnée d’un ensemble de nœuds. En outre, plusieurs chemins peuvent partir du même nœud initial. La marche aléatoire est contrainte par des règles de pénalisation de la présence de certains arcs dans le chemin. Autrement formulé, une règle de pénalisation est une règle contraignant le passage d’un nœud à un autre. De manière générale, les règles de pénalisation vont maximiser ou minimiser/interdire certains passages d’un nœud à un autre dans le graphe en fonction des caractéristiques propres aux nœuds. A titre d’exemple particulier, une règle de pénalisation porte sur la nature des nœuds reliés par le chemin en cours d’établissement. Par exemple, une règle de pénalisation interdit que le chemin comprenne le passage d’un organisme à un autre organisme. Selon un autre exemple, une règle de pénalisation empêche de repasser sur un arc déjà présent dans le chemin en cours d’établissement. Selon un autre exemple, une règle de pénalisation favorise le passage par des arcs impliquant le passage d’une protéine à une autre protéine. Plus généralement, une règle de pénalisation favorise le passage par certains types d’arcs au détriment d’autres types d’arcs (soit en augmentant la probabilité de passages par les arcs à favoriser soit en diminuant la probabilité de passages par des arcs à éviter ou les deux si besoin). A titre d’exemple, un arc reliant une entité de type médicament à une entité de type pathologie sera favorisé par rapport à un arc reliant une entité de type médicament à une entité de type processus. En complément, au moins une règle de pénalisation porte sur les caractéristiques propres du chemin. Selon un exemple, une règle de pénalisation définit une longueur totale pour le chemin, notamment une longueur minimale. Selon encore un autre exemple, une règle de pénalisation définit une distance minimale (un éloignement) entre le chemin et le premier nœud du chemin. Il est ainsi établi les chemins les plus probables à partir de la première entité. Autrement formulé, l’ensemble des chemins obtenus correspond à une modélisation de la probabilité de passage d’un nœud à un autre. Comme exposé ci-après, les règles de pénalisation sont apprises. Lors de l’étape d’application E58, une technique de plongement de nœud est mise en œuvre pour plusieurs entités spécifiques. L’utilisation d’une technique de plongement de nœuds produit un vecteur pour chaque entité dans un espace de plus faible dimension. Une technique de plongement de nœud est ainsi une technique de projection des chemins obtenus à l’issue de l’opération d’établissement dans un espace vectoriel (plus souvent désigné sous le terme « espace d’embedding »). Cette technique de plongement de nœud (DeepWalk, nod2Vec) emprunte le concept développé par le modèle de langage Word2Vec en faisant un parallèle entre phases d’un texte et chemins aléatoires dans le graphe (la liste des mots d’une phrase correspond à la liste des nœuds d’un chemin, un chemin à une phrase, un graphe au texte complet). Word2Vec utilise l’algorithme Skip-Gram pour prédire les mots environnants d’une fenêtre coulissante sur une phrase étant donnée le mot cible au milieu de la fenêtre. L’application de cette technique pour un graphe consiste à obtenir pour chaque nœud un vecteur dans un espace à n dimension (espace d’embeddings). De manière générale, les entités spécifiques considérées ici sont toutes les entités d’intérêt pour une application donnée. A titre d’exemple, on pourra effectuer l’étape d’application E58 pour toutes les entités correspondant aux mêmes natures que celles des requêtes d’apprentissage. De préférence, l’étape d’application E58 est mise en œuvre pour toutes les entités du graphe. Il est ainsi obtenu des vecteurs associés respectivement à chaque entité spécifique. Lors de l’étape de comparaison E60, les vecteurs obtenus à l’issue de l’opération d’application sont comparés selon une métrique de comparaison. L’ensemble des entités d’une requête sont transformées en un vecteur correspondant à la moyenne pondérée des vecteurs d‘embeddings représentant les entités de la requête. La pondération dépend des caractéristiques propres aux entités (respectivement nœuds). La pondération correspond à l’importance qu’aura le vecteur d’une entité dans le calcul du vecteur moyen correspondant l’ensemble des entités de la requête La métrique de comparaison est, par exemple, une distance de type cosinus La distance cosinus entre 2 vecteurs à n dimensions permet de mesurer la similarité entre deux vecteurs en déterminant le cosinus de l’angle entre eux. La distance entre deux vecteurs A et B correspond à l’angle entre eux et ce calcul par le produit scalaire et la norme des vecteurs : Où A i et B i sont les composants des vecteurs A et B respectivement Le résultat est donné dans l’intervalle [-1, 1], 1 signifie une complète similarité, 0 signifie des vecteurs indépendants et -1 signifie des vecteurs complètement opposés. La valeur obtenue par application de la métrique de comparaison sur les vecteurs associés à une première entité et à une deuxième entité est la valeur de l’interaction entre la première entité et la deuxième entité. Les règles de pénalisation et la métrique de comparaison sont apprises par mise en œuvre d’une technique d’apprentissage. Les règles de pénalisation et la métrique de comparaison sont caractérisées par des paramètres. La technique d’apprentissage vise à apprendre lesdits paramètres. Pour cela, la technique d’apprentissage mise en œuvre utilise des informations des requêtes comme base d’apprentissage. La base d’apprentissage est ainsi un ensemble de jeux de données obtenus à partir des informations fournies par les requêtes d’apprentissage. L’apprentissage se fait en deux sous-étapes, une première sous-étape grossière et une deuxième sous-étape fine. Lors de la première sous-étape, la variation des paramètres est limitée à quelques valeurs. Typiquement, les valeurs sont équiréparties entre les valeurs extrêmes que peuvent prendre les paramètres. La métrique utilisée est alors une métrique de précision moyenne. La métrique de précision moyenne est parfois dénommée MAP qui renvoie à la dénomination anglaise de « Mean Average Precision ». Une telle métrique correspond à la moyenne des précisions moyennes pour un l’ensemble des requêtes. Plus les précisions moyennes sont élevées, plus le système répond correctement. Une telle métrique permet d’évaluer la capacité du système 10 à bien classer des hypothèses en fonction d’une tâche donnée. La métrique est définie par : Où AveP la précision moyenne pour une requête définie par : Avec : k correspond au rang dans le classement des hypothèses proposées par le système 10, n est le nombre d’hypothèses proposées par le système 10, rel(k) est égale à 1 si l’hypothèse au rang k est une hypothèse pertinente (une hypothèse pertinente est une hypothèse conforme à la valeur attendue) sinon rel(k) vaut 0, et P(k) est la précision au rang k dans la liste triée des hypothèses proposées par le système 10. La précision est définie par : Il est ainsi obtenu des valeurs optimisées de manière grossière. Lors de la deuxième sous-étape, les valeurs optimisées obtenues à l’issue de la première sous-étape sont raffinées en permettant que les paramètres prennent n’importe quelle valeur. Cela permet une meilleure convergence que si la deuxième sous-étape était directement mise en œuvre car la deuxième sous-étape est mise en œuvre en partant de valeurs pas trop éloignées des meilleures valeurs. Selon l’exemple décrit, la métrique utilisée est la même dans la deuxième phase que dans la première phase. Un tel manière de mettre en œuvre l’apprentissage est une recherche par grille (plus souvent dénommée par l’appellation anglaise de « grid search ») Bien entendu, il est possible d’améliorer l’apprentissage semi-supervisé qui vient d’être décrit en choisissant des jeux de données adaptés pour l’interaction à mesurer. Par exemple, on choisira des jeux de données impliquant le même type d’entités. Il est également à noter que d’autres critères de performance que la MAP peuvent être utilisés ici. Par exemple, il est possible une métrique InfAP, NR ou AUC. L’acronyme InfAP renvoie à la dénomination anglaise de « Inferred Average Precision » qui signifie littéralement « Précision moyenne inférée », l’acronyme NR à la dénomination anglaise de « Normalized Recall » qui signifie littéralement « Rappel normalisé » et l’acronyme AUC à la dénomination anglaise de « Area Under Curve » qui signifie littéralement « Aire sous la courbe », La technique d’apprentissage semi-supervisée à partir de relations données par l’utilisateur permet ainsi de maximiser la pertinence des règles de pénalisation et de la métrique de comparaison. Lors de la phase d’utilisation P2, un utilisateur utilise le graphe constitué. Cet utilisateur n’est généralement pas le superviseur de la phase de constitution P1 et similairement, les deux phases P1 et P2 ne sont pas effectuées au même endroit. De fait, la première phase P1 requiert des capacités calculatoires bien plus importante que la deuxième phase P2. La phase d’utilisation P2 comporte une étape de réception E70 et une étape de comparaison E72. Lors de l’étape de réception E70, il est reçu une requête de mesure de l’interaction entre une première entité et au moins une deuxième entité, la première entité et la deuxième entité faisant partie des entités spécifiques du graphe constitué. Comme expliqué précédemment, la nature de la deuxième entité diffère de la nature différente de la première entité pour cet exemple spécifique. Lors de l’étape de comparaison E72, les vecteurs associés respectivement à la première entité et à l’au moins une deuxième entité dans le graphe constitué sont comparés selon la métrique de comparaison apprise lors de la phase de constitution. Cela permet d’obtenir une valeur de similitude entre les vecteurs. La valeur de similitude est la valeur de l’interaction entre la première entité et l’au moins une deuxième entité. Cette étape de comparaison E72 est mise en œuvre pour chaque deuxième entité dont l’interaction avec la première entité est à mesurer. Le procédé de mesure qui vient d’être décrit peut être résumé comme suit. Le procédé comporte la constitution d’un espace de travail adapté à l’application visée. L’espace de travail comporte un ensemble d’entités reliés par des relations. Les relations correspondent aux interactions entre entités. Ces interactions peuvent être issues d’ontologie, de base de données, de la littérature scientifique et médicale, d’essais cliniques, de bioassays, de brevet. Ces entités et ces relations constituent un graphe. Le procédé comporte ensuite une étape de constitution d’une liste de chemins aléatoires contraints dans le graphe. Lors de la constitution de la liste des chemins aléatoires, les contraintes vont maximiser ou minimiser/interdire certains passages d’un nœud à un autre dans le graphe en fonction des caractéristiques propre aux nœuds (type de nœud, importance, niveau d’expression, etc.). Les contraintes sont apprises à partir d’une base d’apprentissage. Le procédé comporte ensuite une étape de projection des nœuds du graphe construit à partir des chemins aléatoires contraints définis précédemment dans un espace d’embeddings à l’aide d’une technique de plongement de nœuds pour obtenir un vecteur embeddings propre à chaque nœud. Les paramètres de la métrique de mesure de la proximité entre les entités d’une requête et les entités visées par l’application sont alors appris. Pour cela, il est calculé la moyenne pondérée des vecteurs des entités de la requête. La pondération dépend des caractéristiques propres aux entités de la requête (type de nœud, importance, articles scientifiques associés, niveau d’expression, etc.). La métrique de comparaison utilise la distance cosinus entre les deux vecteurs représentant la requête et une entité candidate. Le processus d’apprentissage utilise plusieurs requêtes correspondantes à l’application visée et des évidences connue dans la littérature pour trouver les meilleurs paramètres pour l’application visée. Enfin, en utilisation, en fonction d’un ensemble d’entités correspondant à une requête donnée par l’utilisateur, le système 10 classe les entités visées par l’application par ordre décroissant de proximité en utilisant la mesure donnée par la métrique de comparaison des vecteurs d’embeddings. Cela permet ainsi d’obtenir à l’issue du procédé une valeur fiable de l’interaction entre la première entité et un groupe de deuxièmes entités Cela ouvre la possibilité de classer les deuxièmes entités par ordre de proximité avec la première entité, le classement pouvant être affiché par le système 10. Le procédé de mesure est ainsi un procédé qui évalue la proximité entre un ensemble d’entités biomédicales d’une requête et les entités biomédicales ciblés par la requête Le procédé permet de proposer des hypothèses de relations physiques ou fonctionnelles existantes entre les entités d’une requête et des entités ciblées par la requête. Le procédé permet ainsi une identification des liens entre deux entités de manière rapide et efficace. Des temps de l’ordre de quelques minutes, voire quelques secondes, sont envisageables pour obtenir un résultat alors que des graphiques multimodaux à plusieurs milliers d’entités sont analysés. Ces différentes applications permettent un accès plus rapide à l’information. Parmi les exemples les plus éloquents, le procédé permet de contracter à quelques secondes au lieu de quelques semaines les méthodologies existantes de reconstruction et d’analyse et d’annotation thérapeutiques de graph de signalisation. Le procédé permet à un utilisateur de bénéficier des résultats d’une recherche personnalisable. Il est à noter que l’utilisateur peut réitérer sa demande en modifiant ses données si besoin. En outre, l’utilisateur du procédé peut mettre en œuvre plusieurs fois le procédé pour affiner ses requêtes en fonction des résultats obtenus par rapport à son besoin. Le procédé est, en outre, de mise en œuvre aisée puisqu’un simple système accédant à une interface web reliée à un serveur permet d’implémenter le procédé. Un tel procédé est avantageusement utilisable pour de multiples applications qui vont être maintenant décrites. Chacune de ces applications fait partie au sens large du domaine biologique, médical et/ou thérapeutique. Comme exemple d’applications, il peut être cité la découverte de nouvelles options thérapeutiques, notamment l’emploi d’un simple composé, l’emploi d’une combinaison de composés ou un repositionnement d’indication. D’autres exemples d’applications sont la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques, la découverte de biomarqueurs, l’identification des signalisations ciblées par une ou plusieurs molécules chimiques, la prédiction des effets secondaires et averses associés à la prise d’un traitement ou d’une altération chimique de la signalisation cellulaire ou le cohortage de patients par intégration des données personnalisée, notamment des données omiques. Le procédé de mesure est ainsi utilisable dans un procédé d’identification d’une cible thérapeutique pour la prévention et/ou le traitement d’une pathologie. Dans un tel procédé d’identification, la première entité est la cible thérapeutique, la deuxième entité est la pathologie. L’interaction à mesurer est un effet de prévention et/ou de traitement. Elle correspond à une mesure relative, sous forme de classement de l’implication des protéines, et/ou de complexes protéiques, et/ou de signalisation cellulaire et/ou de processus biologiques donnés dans la progression d’une condition physiopathologique d’intérêt, par rapport à l’impact d’autres protéines, et/ou de complexes protéiques, et/ou de voies de signalisation cellulaire, et/ou de processus biologiques, calculé par le procédé. Dans le cas d’un effet de traitement, cette mesure correspond à une mesure relative de l’impact d’une ou plusieurs molécules sur des processus biologiques, et/ou des voies de signalisation cellulaire, et/ou des complexes protéiques, et/ou des protéines d’intérêt, sous forme de classement par rapport à l’impact d’autres molécules, calculé par le procédé. Le procédé de mesure est également utilisable dans un procédé d’identification d’un biomarqueur diagnostique, d’un biomarqueur de susceptibilité, pronostique d’une pathologie ou prédictif d’une réponse à un traitement d’une pathologie. Dans un tel procédé d’identification, la première entité est un biomarqueur, la deuxième entité est une pathologie. L’interaction à mesurer est un lien de diagnostic, de susceptibilité, de pronostic, de prédiction d’une réponse. Elle correspond à une mesure relative, sous forme de classement de l’implication des protéines, et/ou de complexes protéiques, et/ou de signalisation cellulaire et/ou de processus biologiques donnés dans la progression d’une condition physiopathologique d’intérêt, par rapport à l’impact d’autres protéines, et/ou de complexes protéiques, et/ou de voies de signalisation cellulaire, et/ou de processus biologiques, calculé par le procédé. Le procédé de mesure est aussi utilisable dans un procédé de criblage d’un composé utile comme médicament, ayant un effet sur une cible thérapeutique connue, pour la prévention et/ou le traitement d’une pathologie. Dans un tel procédé de criblage, la première entité est le composé utile, la deuxième entité est une cible thérapeutique. L’interaction à mesurer est un effet thérapeutique ou un effet de prévention. Elle correspond à une mesure relative, sous forme de classement de l’implication des protéines, et/ou de complexes protéiques, et/ou de signalisation cellulaire et/ou de processus biologiques donnés dans la progression d’une condition physiopathologique d’intérêt, par rapport à l’impact d’autres protéines, et/ou de complexes protéiques, et/ou de voies de signalisation cellulaire, et/ou de processus biologiques, calculé par le procédé. Le procédé de mesure est également utilisable dans un procédé d’identification d’effets secondaires d’un composé utile comme médicament pour un sujet. Dans un tel procédé d’identification, la première entité est le médicament, la deuxième entité est le sujet. L’interaction à mesurer est un effet secondaire. Elle correspond à une mesure relative, sous forme de classement, de la propension d’une ou plusieurs molécules à impacter sur un processus biologique, et/ou une signalisation cellulaire, et/ou un complexe protéique, et/ou des protéines d’intérêt, qui sont étiologiquement reliés à la mise en place d’effet secondaires, par rapport à d’autres protéines, et/ou de complexes protéiques, et/ou de signalisation cellulaire, et/ou de processus biologiques. Enfin, il sera bien compris que l’ordre des étapes dans le procédé de mesure qui vient d’être décrit peut être différent et notamment que certaines étapes peuvent être réalisées de manière simultanée. Plus généralement, toute combinaison techniquement possible des modes de réalisation précédent permettant d’obtenir un procédé de mesure est envisagé. Procédé de mesure de l’interaction entre une première entité et au moins une deuxième entité, le procédé étant mis en œuvre par ordinateur et comportant : - une phase de constitution d’un graphe pour des entités spécifiques données, la phase de constitution comportant une étape de : - réception de requêtes d’apprentissage de mesure de l’interaction entre deux entités spécifiques ayant une nature différente, la requête d’apprentissage comprenant la valeur de l’interaction entre les deux entités spécifiques, - recherche d’interactions entre les différentes entités spécifiques dans au moins une base de données listant des interactions entre entités, pour obtenir un graphe reliant des nœuds par des arcs, un nœud représentant une entité et un arc l’existence d’une interaction entre les deux entités représentées par les nœuds que l’arc relie, - établissement de chemins entre chaque entité par sélection d’arcs par utilisation d’une technique de marche aléatoire contrainte par des règles de pénalisation de la présence de certains arcs dans le chemin en cours d’établissement, au moins une règle de pénalisation portant sur la nature des nœuds reliés par le chemin en cours d’établissement, - application d’une technique de plongement de nœud pour obtenir des vecteurs associés respectivement à chaque entité, et - comparaison des vecteurs selon une métrique de comparaison, pour obtenir une valeur de similitude entre les vecteurs, la valeur de similitude étant la valeur de l’interaction entre chaque entité spécifique dont une requête d’apprentissage cherche à mesurer l’interaction, les règles de pénalisation et la métrique de comparaison étant apprises par une technique d’apprentissage utilisant les requêtes d’apprentissage jusqu’à ce qu’un critère de performance entre les valeurs obtenues et les valeurs reçues soit obtenu, et - une phase d’utilisation du graphe constitué comprenant une étape de : - réception d’une requête de mesure de l’interaction entre une première entité et au moins une deuxième entité, la première et la deuxième entité faisant partie des entités spécifiques du graphe constitué, et - comparaison des vecteurs associés aux deux entités par la technique de plongement de nœud selon la métrique de comparaison apprise lors de la phase de constitution, pour obtenir une valeur de similitude entre les vecteurs, la valeur de similitude étant la valeur de l’interaction entre la première entité et l’au moins une deuxième entité. Procédé de mesure selon la revendication 1, dans lequel le critère de performance est qu’une métrique soit supérieure ou égale à une valeur prédéfinie. Procédé de mesure selon la revendication 2, dans lequel la métrique est une métrique de précision moyenne. Procédé de mesure selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel l’apprentissage est effectuée à l’aide d’une une recherche par grille. Procédé de mesure selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel l’apprentissage est un apprentissage semi-supervisé. Procédé de mesure selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel, chaque chemin présente des caractéristiques propres, au moins une règle de pénalisation portant sur une caractéristique propre aux chemins. Procédé de mesure selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel le procédé est mis en œuvre pour plusieurs deuxièmes entités et comporte une étape d’affichage d’un classement des deuxièmes entités en fonction de la valeur d’interaction mesurée. Procédé de mesure selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel la deuxième entité présente une nature différente de la première entité, la nature d’une entité étant une protéine et gène associé, un complexe protéique, une voie de signalisation, un métabolite, un messager primaire ou secondaire, une cellule provenant d’un organisme vivant, une cellule provenant de modèles avec les localisations subcellulaires, un tissus avec les localisations tissulaires, un organisme, une pathologie, un processus biologique, un phénotype, un médicament, un polluant et une drogue. Utilisation du procédé de mesure selon l’une quelconque des revendications 1 à 8 dans un procédé choisi dans la liste constituée de : - un procédé d’identification d’une cible thérapeutique pour la prévention et/ou le traitement d’une pathologie, - un procédé d’identification d’un biomarqueur diagnostique, d’un biomarqueur de susceptibilité, pronostique d’une pathologie ou prédictif d’une réponse à un traitement d’une pathologie, - un procédé de criblage d’un composé utile comme médicament, ayant un effet sur une cible thérapeutique connue, pour la prévention et/ou le traitement d’une pathologie, et - un procédé d’identification d’effets secondaires d’un composé utile comme médicament pour un sujet. Produit programme d’ordinateur comportant des instructions de programme mémorisées sur un support lisible d’informations pour mettre en œuvre le procédé de mesure selon l’une quelconque des revendications 1 à 8 lorsque le programme d’ordinateur est mis en œuvre sur une unité de traitement des données. Support lisible d’informations comportant des instructions de programme formant un programme d’ordinateur, le programme d’ordinateur étant chargeable sur une unité de traitement de données et mettant en œuvre le procédé de mesure selon l’une quelconque des revendications 1 à 8 lorsque le programme d’ordinateur est mis en œuvre sur l’unité de traitement de données.