FR 3110164 A1 20211119 FR 2004877 A 20200515 La présente invention est relative à un nouveau procédé de synthèse du nitazoxanide et de ses dérivés, ainsi qu’à leur utilisation pour la prévention et le traitement d’états pathologiques dus à l’infection par des virus du type coronavirus, et plus particulièrement du type SARS-CoV-2. Procédé de préparation du nitazoxanide et de ses dérivés et utilisation pour la prévention ou le traitement d’états pathologiques dus à l’infection par des virus du type coronavirus, et plus particulièrement du type SARS-CoV-2 La présente invention est relative à un nouveau procédé de synthèse du nitazoxanide et de ses dérivés, ainsi qu’à son utilisation pour la prévention et le traitement d’états pathologiques dus à l’infection par des virus du type coronavirus, et plus particulièrement du type SARS-CoV-2. Le nitazoxanide (Alinia, NTZ) appartient à la famille des benzamides, et est utilisé en médecine comme une prodrogue. Son métabolite actif est le tizoxanide (TIZ). Le nitazoxanide est commercialisé aux États-Unis depuis 2002. En France il fait l’objet d’une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) depuis 2005. Le nitazoxanide est un médicament antiviral et antiparasitaire à large spectre utilisé pour le traitement de diverses infections parasitaires par des protozoaires et des helminthes ainsi que pour le traitement d’infections virales. Plusieurs voies de synthèses ont été décrites pour la préparation du nitazoxanide ou 2-acétyloxy-N-(5-nitro-2-thiazolyl)benzamide. Parmi les voies de synthèse déjà proposées, on peut citer les brevets US3950351 et CN105175352. Le brevet US3950351 décrit la préparation du nitazoxanide à partir du 2-amino-5-nitrothiazole et d’un halogénure de benzoyle en présence de triéthylamine dans le tétrahydrofurane (THF) anhydre. Les halogénures de benzoyle ou halogénure d’acide en général sont des composés toxiques, et potentiellement génotoxiques (chlorure ou bromure de benzoyle) selon l’ICH Q7. Il est ainsi souhaitable d’identifier des alternatives à l’utilisation de ces composés. La demande de brevet CN105175352 décrit la préparation du nitazoxanide par couplage du 2-amino-5-nitrothiazole avec l’acide acétylsalicylique en présence d’un agent de couplage comme la N,N'-carbonyldiimidazole (CDI), l’ hexafluorophosphate de N,N-diméthylméthaniminium (HATU), le 2-(1- H -benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium hexafluorophosphate (HBTU) et un catalyseur tel que la 4-Diméthylaminopyridine (DMAP), l'hydroxybenzotriazole (HOBt) et le 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt). Le solvant utilisé est un mélange de solvants à savoir un mélange de N,N-diméthylacétamide (DMAC), tétrahydrofurane (THF) et chlorure de méthylène (DCM). L'homme du métier est toujours à la recherche d'un procédé de synthèse de nitazoxanide et de ses dérivés, peu coûteux, avec un haut rendement et donnant des produits de très grande pureté. Résumé Les inventeurs ont mis au point un nouveau procédé de synthèse du nitazoxanide et de ses dérivés, consistant en la préparation du nitazoxanide par couplage dans le tétrahydrofurane du 2-amino-5-nitrothiazole avec l’acide acétylsalicylique en présence de N,N’-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) et de la 4-diméthylaminopyridine (DMAP), le 2-acétyloxy-N-(5-nitro-2-thiazolyl)benzamide et l’acétylalicylique étant présents dans un rapport équimolaire. Avantageusement, le procédé selon l’invention permet l’utilisation d’un solvant unique, le tétrahydrofurane, qui est un solvant peu toxique, et permet d’obtenir un rendement supérieur à 70%, préférentiellement supérieur à 75%. Avantageusement également, le DCC permet d’obtenir un anhydride mixte avec l’acétylsalicylique qui favorise le couplage et permet la formation d’un très bon groupe partant, la dicyclohexylurée , facilement éliminable. De plus, le procédé selon l’invention comprend une seconde étape de purification de manière à obtenir le nitazoxanide de haute pureté, sous la forme d’un polymorphe stable (forme I – point de fusion 202°C  1 °C). Le procédé de synthèse et de purification par recristallisation dans des solvants de classe 3, peu ou non toxiques, évite ainsi la recherche en contrôle de routine des solvants toxiques, comme le dichlorométhane ou le diméthylacétamide. Avantageusement, un contrôle de la perte à dessiccation selon la méthode de la Pharmacopée Européenne 2.2.32 est suffisant pour le contrôle de routine de la substance active ( 0,5 %). Le procédé selon l’invention présente ainsi les avantages d’une mise en œuvre simple et sûre, permet l’obtention de produits d’une grande pureté, offre un rendement élevé, n’utilise pas de composés potentiellement toxiques ou génotoxiques et est approprié pour la production commerciale. Il est ainsi proposé, selon un premier aspect, un procédé de synthèse du nitazoxanide et de ses dérivés comprenant une première étape de couplage du 2-amino-5-nitrothiazole avec l’acide acétylsalicylique, ladite étape de couplage étant réalisée dans du tétrahydofurane, en présence de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide et de 4-diméthylaminopyridine. Selon un deuxième aspect, la présente invention concerne le nitazoxanide susceptible d’être obtenu par le procédé selon la présente invention. Le procédé selon l’invention comprend une étape supplémentaire d’’obtention du tizoxanide par hydrolyse en milieu basique du nitazoxanide. Ainsi, et selon un troisième aspect , la présente invention concerne le tizoxanide susceptible d’être obtenu par le procédé selon la présente invention. Le tizoxanide est le métabolite actif du nitazoxanide. In vivo , le tizoxanide est rapidement métabolisé par glucuroconjugaison avec formation de tizoxanide glucuronique. Les inventeurs ont avantageusement mis au point des formes solubles du tizoxanide permettant d’augmenter la biodisponibilité du nitazoxanide. Ainsi, et selon un quatrième aspect , la présente invention concerne des dérivés du tizoxanide sous forme phosphate disodique ou métasulfobenzoate. Le procédé selon l’invention permet d’obtenir du nitazoxanide ainsi que ses dérivés, répondant aux exigences pharmaceutiques d’un générique et/ou d’une nouvelle formulation galénique. Par ailleurs, les activités antivirales et immunomodulatrices du nitazoxanide et de ses dérivés, notamment le tizoxanide lui permettent d’agir sur les virus du type coronavirus, et plus particulièrement sur les virus du type SARS-CoV-2. Ainsi, la présente invention concerne, selon un cinquième aspect, le nitazoxanide et ses dérivés pour son utilisation dans la prévention ou le traitement d’états pathologiques dus à l’infection par des virus du type coronavirus, et plus particulièrement du type SARS-CoV-2. D’autres caractéristiques, détails et avantages apparaîtront à la lecture de la description détaillée ci-après, et à l’analyse des dessins annexés, sur lesquels : Fig. 1 décrit les impuretés de synthèse générées par le procédé de synthèse du nitazoxanide selon l’invention. Fig. 2 décrit les produits de dégradation par hydrolyse du nitazoxanide. Fig. 3 décrit les produits de dégradation par photodégradation du nitazoxanide. Fig. 4 reproduit la première étape de couplage du 2-amino-5-nitrothiazole avec l’acide acétylsalicylique permettant l’obtention du nitazoxanide. Fig. 5 reproduit la seconde étape de purification du procédé de synthèse selon l’invention de manière à obtenir le nitazoxanide de haute pureté, sous la forme polymorphe stable (forme I – point de fusion 202°C  1 °C). Description détaillée Selon un premier aspect , la présente invention concerne un procédé de synthèse du nitazoxanide et de ses dérivés comprenant une première étape de couplage du 2-amino-5-nitrothiazole avec l’acide acétylsalicylique, ladite étape de couplage étant réalisée dans du tétrahydrofurane, en présence de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide et de 4-diméthylaminopyridine. 2-amino-5-nitrothiazole Le 2-amino-5-nitrothiazole (C 3 H 3 N 3 O 2 S) ou 5-nitrothiazol-2-amine possède la formule (II) suivante : Formule (II) Acide acétylsalicylique L’acide acétylsalicylique (C 9 H 8 O 4 ) possède la formule (III) suivante : Formule (III) T étrahyd r ofurane (THF) Selon un mode de réalisation, le tétrahydrofurane (C 4 H 8 O) est utilisé dans la présente invention sous forme anhydre. Avantageusement, le tétrahydrofurane est le seul solvant utilisé dans la première étape du procédé selon l’invention. Le tétrahydrofurane est un solvant peu toxique ( 720 ppm) qui peut être facilement être éliminé. Le coût en contrôle de routine est ainsi réduit. Réactifs et catalyseurs Le réactif utilisé dans le procédé selon l’invention est le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) et la 4-diméthylaminopyridine (DMAP) est utilisée comme catalyseur. Le DCC est un réactif qui permet d’activer la fonction acide acétylsalicylique en anhydride mixte avec formation d’un très bon groupe partant, la dicyclohexylurée (composé stable et facilement éliminable). La DMAP est un catalyseur qui permet d’accélérer la vitesse de la réaction d’acylation entre l’anhydride mixte et la fonction amine. Il permet également d’augmenter le caractère nucléophile de l’acide pour former l’anhydride mixte. Selon la première étape du procédé de synthèse du nitazoxanide, l’acide acétylsalicylique est dissous dans le tétrahydrofurane anhydre, auxquels sont ajoutés le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) et le 4-diméthylaminopyridine (DMAP). Le 5-nitro-2-aminothiazole est additionné après agitation. Selon un mode de réalisation, l’acide acétylsalicylique et le 2-amino-5-nitrothiazole sont présents dans un rapport équimolaire 1 :1. Avantageusement, ce rapport équimolaire (i.e. sans excès d’acide acétylsalicylique) permet de réduire la quantité en impureté principale d’hydrolyse tout en maintenant un bon rendement. Selon un mode de réalisation, le rapport molaire entre l’acide acétylsalicylique et le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) est compris entre 1,0 et 1,25 Selon un mode de réalisation, le rapport molaire entre l’acide acétylsalicylique et le 4-diméthylaminopyridine (DMAP) est compris entre 0,08 et 0,13. Selon un mode de réalisation, la première étape de couplage du procédé de synthèse est réalisée à une température comprise entre 15°C et 35°C et de préférence à température ambiante (25°C). Selon un mode de réalisation, la première étape de couplage du procédé de synthèse est effectuée à pression normale atmosphérique. Selon un mode de réalisation, le milieu réactionnel ainsi obtenu est agité pendant une durée comprise entre 1 heure et 3 heures. Selon un mode de réalisation, le procédé comprend une étape supplémentaire de filtration et de lavage du filtrat ainsi obtenu. Typiquement, la dicyclohexylurée formée est filtrée sur fritté, et le filtrat est lavé avec une solution HCl 0,1N puis avec une solution de NaHCO 3 . Selon un mode de réalisation, le procédé comprend une étape supplémentaire selon laquelle la phase organique est séchée puis concentrée et le résidu est précipité. La première étape de couplage du procédé selon l’invention permet d’obtenir le nitazoxanide. Nitazoxanide Le Nitazoxanide (C 12 H 9 N 3 O 5 S) ou 2-(Acetyloxy)-N-(5-nitro-2-thiazolyl)benzamide, de formule (I) appartient à la famille des benzamides. Sa masse molaire est de 307,28 g/mol. Formule (I) Une seconde étape de purification permet d’obtenir le nitazoxanide de haute pureté sous la forme polymorphe stable (forme polymorphe I dont le point de fusion est à 202°C  1°C), répondant aux exigences pharmaceutiques d’un générique ou d’une nouvelle formulation galénique. Ainsi, selon un mode de réalisation, le procédé de synthèse du nitazoxanide selon la présente invention comprend une seconde étape de purification consistant en une double recristallisation du nitazoxanide obtenu à la première étape, dans un solvant choisi parmi l’isopropanol, l’éthanol ou l’acétone. Ces solvants sont des solvants de classe 3, peu ou non toxiques. Selon un mode de réalisation, le nitazoxanide obtenu à la première étape subit une première étape de recristallisation dans l’isopropanol et une seconde étape de recristallisation dans l’acétone. Typiquement, le résidu précipité à l’étape précédente est purifiée par recristallisation dans l’isopropanol. Après recristallisation dans l’isopropanol, le produit est de nouveau recristallisé dans l’acétone. Les solvants de purification de classe 3, non toxiques tels que l’isopropanol et l’acétone ( 5000 ppm) permettent l’élimination totale du tétrahydrofurane ( 20 ppm). Cela évite avantageusement la recherche en contrôle de routine des solvants résiduels toxiques (classes 1 ou 2, comme le dichlorométhane) et diminue donc le coût du contrôle de routine de la substance active. Seul le contrôle de la pureté par perte à la dessiccation de la substance active ( 0,5 %) est nécessaire en contrôle de routine. Selon un mode de réalisation, la deuxième étape du procédé de synthèse est réalisée à une température comprise entre 15°C et 35°C et de préférence à température ambiante. Selon un mode de réalisation, la deuxième étape du procédé de synthèse est effectuée à pression atmosphérique. Le procédé de synthèse selon l’invention présente également l’avantage d’être simple et peu coûteux. La forme polymorphe stable du nitazoxanide est obtenue rapidement, avec un rendement élevé, généralement supérieur à 70% et une très bonne pureté, en général de l’ordre de 98%, voire 99%. Très peu de produits secondaires sont obtenus. Ainsi, et selon un second aspect , la présente invention concerne le nitazoxanide susceptible d’être obtenu par le procédé selon l’invention. Forme polymorphe stable du nitazoxanide (forme polymorphe I caractérisé par un point de fusion de 202°C  1°C). Toute technique permettant de mesurer les propriétés des solides pourra être utilisée par l’homme du métier pour détecter et caractériser la forme polymorphe stable du nitazoxanide. Typiquement, l’homme du métier pourra utiliser la détermination des points de fusion instantanée pour étudier les polymorphes. La forme polymorphe I stable de nitazoxanide peut être caractérisée en routine par la méthode du point de fusion instantanée décrite par la Pharmacopée Européenne 2.2.34 avec un point de fusion de 202°C  1°C. En effet, une étude décrite par Patnala et al. a été publiée dans « l’Asian Journal of Chemistry » en 2015 et permet d’identifier deux formes polymorphes I et II pour le nitazoxanide, par leur point de fusion instantanée. La forme polymorphe stable est la forme I et correspond à un point de fusion instantanée de 202°C  1°C pour la substance active. Rendement Le nitazoxanide est obtenu par le procédé de synthèse selon l’invention avec un rendement élevé, généralement supérieur à 70%. Préférentiellement, le rendement est supérieur à 75%. L’homme du métier sait comment déterminer le rendement d’un procédé de synthèse. Typiquement, le rendement final de la synthèse correspond au rapport (M 1 ) de la masse de nitazoxanide obtenu après recristallisation sur la masse d’acide acétylsalicylique de départ (M2), multiplié par le rapport des masses molaires, multiplié par cent et peut se lire selon l’équation suivante : avec M1 : masse du nitazoxanide, M2 : masse de l’acide acétylsalicylique, MM1 : masse molaire du nitazoxanide et ; MM2 : masse molaire de l’acide acétylsalicylique. Pureté du nitazoxanide obtenu Les impuretés obtenues suite à la mise en œuvre du procédé selon l’invention sont des impuretés de synthèse telles que celles décrites à la figure 1, les impuretés de dégradation par hydrolyse telles que décrites à la figure 2 et les impuretés de dégradation par photodégradation telles que celles décrites à la figure 3.Typiquement, les impuretés les plus caractéristiques et les plus largement représentées sont l’acide acétylsalicylique, le 5-nitro-2-aminothiazole, le desacétyl nitazoxanide (tizoxanide) et l’acide salicylique, qui sont les principaux produits d’hydrolyse. Avantageusement, très peu de produits secondaires sont obtenus lors de la mise en œuvre du procédé selon l’invention permettant ainsi d’obtenir le nitazoxanide d’une pureté supérieure ou égale à 98%, préférentiellement supérieure ou égale à 99%. Ainsi, le nitazoxanide obtenu selon le procédé de l’invention présente moins de 0,2% d’impuretés en poids sur le poids total de nitazoxanide obtenu, préférentiellement moins de 0,1% en poids d’impuretés. Avantageusement, le procédé de synthèse selon l’invention permet d’obtenir une seule impureté d’acide acétylsalicylique avec des taux inférieur ou égal à 0,2% et préférentiellement inférieur ou égal à0,1 % après purification. L’homme du métier sait comment détecter et mesure les impuretés présentes dans un produit et pourra utiliser toute méthode connue. A titre illustratif, le contrôle de la pureté du produit obtenu peut être réalisé par les méthodes CLHP/UV, telles que décrites par exemple, par Malesuik et al. (Analysis of Photodegradation Kinetics of Nitazoxanide in Pharmaceutical Formulations, Journal of Chromatographic Science, Volume 47, Issue 9, October 2009, Pages 745–748) et Hegazy et al. (Validated Stability Indicating RP-HPLC for Quantitation of Nitazoxanide in Presence of Its Alkaline Degradation Products and Their Characterization by HPLC-Tandem Mass Spectrometry, Journal of Chromatographic Science, Volume 52, Issue 9, October 2014, Pages 1071–1081). Dérivés du Nita zoxanide Selon un mode de réalisation, le procédé selon l’invention comprend une étape supplémentaire d’hydrolyse en milieu basique du nitazoxanide. Cette étape supplémentaire permet l’obtention du tizoxanide (métabolite actif).Typiquement, le milieu basique sera l’hydroxyde de lithium (LiOH). A titre illustratif, l’hydroxyde de lithium sera additionné à un mélange de nitazoxanide, de tétrahydrofurane et d’eau. Le procédé comprendra en outre : - une étape de chauffage d’une durée comprise entre 2 et 5 heures, préférentiellement 3 heures, à une température d’environ 60°C ; - une étape de neutralisation, préférentiellement par l’acide chlorhydrique, puis une étape d’extraction, préférentiellement à l’acétate d’éthyle ; - une étape d’évaporation, préférentiellement sous vide ; - une étape de séchage. Cette étape supplémentaire permet ainsi avantageusement d’obtenir le tizoxanide par le procédé selon l’invention. Le procédé selon l’invention permet avantageusement d’obtenir le tizoxanide avec un rendement supérieur ou égal à 80%. Ainsi, et selon un troisième aspect , la présente invention concerne le tizoxanide susceptible d’être obtenu par le procédé selon l’invention. Tizoxanide Le tizoxanide (TZ) ou nitazoxanide désacétyl de formule (IV) Formule (IV) est un métabolite actif du nitazoxanide. In vivo , le tizoxanide est rapidement métabolisé par glucuroconjugaison avec formation de tizoxanide glucuronique. Afin d’augmenter la biodisponibilité, les inventeurs ont mis au point des nouveaux dérivés du tizoxanide sous forme phosphate disodique ou métasulfobenzoate de sodium capables de libérer in vivo le métabolite actif, le tizoxanide. Ainsi, et selon un quatrième aspect , la présente invention concerne des formes solubles du tizoxanide. Formes solubles du tizoxanide Selon un mode de réalisation, le procédé selon l’invention comprend une étape supplémentaire selon laquelle de l’acide phosphorique et/ou du chlorure de pyrophosphoryle ou du chlorure de l’acide métasulfobenzoïque est additionné au tizoxanide obtenu selon le procédé de l’invention, dans un solvant polaire aprotique. Typiquement, le solvant polaire aprotique pourra être le diméthylsulfoxyde (DMSO) ou le N,N-diméthylformamide (DMF). Selon un mode de réalisation, le tizoxanide est préalablement dissous dans le solvant polaire aprotique à une température comprise entre 15 et 35°C, préférablement à 25°C et l’acide phosphorique et/ou le chlorure d’acide phosphorique ou le chlorure de l’acide métasulfobenzoïque est additionné au tiazoxanide à une température d’environ 0°C. Selon un mode de réalisation, cette étape est effectuée à pression normale atmosphérique. Selon un mode de réalisation, du triéthylamine est additionné lors de la dissolution du tizoxanide dans le solvant aprotique. Selon un mode de réalisation, le mélange réactionnel ainsi obtenu est progressivement remis à température ambiante et laissé sous agitation entre 20 et 45 minutes, préférentiellement 30 minutes. Selon un mode de réalisation, le procédé comprend les étapes suivantes : - hydrolyse du mélange réactionnel et extraction ; - évaporation sous vide, reprise du produit ainsi obtenu et traitement en milieu basique ; - agitation du mélange réactionnel obtenu à l’étape précédente ; - filtration du précipité et lavage à l’alcool ; - séchage. A titre illustratif, le mélange est hydrolysé dans de l’eau et l’extraction est réalisée avantageusement à l’acétate d’éthyle (solvant de classe 3) ou avec le chlorure de méthylène (DCM, solvant de classe 2). A titre illustratif, la reprise du produit est réalisée dans du méthanol et le traitement en milieu acide est réalisé avec de la soude. A titre illustratif, le mélange réactionnel est agité entre 15 et 30, préférentiellement 20 minutes. A titre illustratif, le précipité est filtré sous vide et lavé à l’éthanol absolu. Avantageusement, le procédé selon l’invention permet l’obtention de formes solubles de tizoxanide. Préférentiellement, les formes solubles sont le tizoxanide phosphate disodique de formule (V) Formule (V) et le tizoxanide métasulfobenzoate de sodium de formule (VI) Formule (VI). Avantageusement, le procédé selon l’invention permet d’obtenir des formes solubles du tizoxanide avec un rendement supérieur à 75%, préférentiellement supérieur à 80%. Ainsi, selon un mode de réalisation, on entend par « dérivés du nitazoxanide », le tizoxanide et ses formes solubles, préférentiellement le tizoxanide phosphate disodique et le tizoxanide métasulfobenzoate. Prévention et traitement d’états pathologiques dus à l’infection par des virus du type coronavirus Selon un cinquième aspect , la présente invention concerne le nitazoxanide et ses dérivés obtenus selon le procédé de l’invention pour son utilisation dans la prévention ou le traitement d’états pathologiques dus à l’infection par des virus du type coronavirus, et plus particulièrement du type SARS-CoV-2. L’activité antivirale du nitazoxanide pour le traitement de l’influenza 1, de l’hépatite B et C, d’affections dues à des rotavirus, à des norovirus, ou encore pour le traitement d’affections grippales ou respiratoires liées à certains coronavirus a été mise en évidence dans différentes études (Clerici M. et al., The anti-infective nitazoxanide shows strong immumodulating effects ; Journal of Immunology 2011;186: 155.21; Rossignol, J.F. et al., Thiazolides, a New Class of Anti-influenza Molecules Targeting Viral Hemagglutinin at Post-Translational Level. Journal of Biological Chemistry. 2009a;284:29798-29808. ; Rossignol, J.F. et al., Nitazoxanide, a new drug candidate for the treatment of Middle East respiratory syndrome coronavirus, Journal of Infection and Public Health,Volume 9, Issue 3, 2016, pages 227-230; Rossignol J.F., Santoro M. G. Thiazolide compounds for treating viral infections, Patent EP3436074 (A1), 2019-02-06; Rossignol JF. Nitazoxanide: a first-in-class broad-spectrum antiviral agent. Antivir Res. 2014;110:94–103). L’activité antivirale du nitazoxanide et du tiazoxanide serait liée à une activité immunomodulatrice des deux structures moléculaires. Outre son activité antivirale, le nitazoxanide et le tiazoxanide inhibent la production de cytokines pro-inflammatoire (Hong SK, Kim HJ, Song CS, et al. Nitazoxanide suppresses IL-6 production in LPS-stimulated mouse macrophages and TG-injected mice, International Immunopharmacology. 2012 May;13(1):23-27; Haffizulla J., Hartman A., Hoppers M., Resnick H., Samudrala S., Ginocchio C., Bardin M., Rossignol J.F., Effect of nitazoxanide in adults and adolescents with acute uncomplicated influenza: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b/3 trial,The Lancet Infectious Diseases, Volume 14, Issue 7, 2014, pages 609-618). Le mécanisme d’action du nitazoxanide et du tizoxanide pour inhiber la réplication virale n’est pas connu, mais il pourrait s’agir d’un mécanisme « à médiation cellulaire », en raison de son activité antivirale à large spectre et de son incapacité à induire une résistance. Ainsi, de par ses activités antivirales et immunomodulatrice, le nitazoxanide et ses dérivés sont utilisés dans la prévention ou le traitement d’états pathologiques dus à l’infection par des virus du type coronavirus, et plus particulièrement du type SARS-CoV-2. On entend par « virus du type coronavirus », la famille de virus qui provoque des maladies allant d’un simple rhume (provoqué par exemple par les virus saisonniers), à des pathologies plus sévères comme les détresses respiratoires du MERS, du SRAS ou du COVID-19. Le virus identifié en janvier 2020 en Chine est un nouveau coronavirus, nommé SARS-CoV-2. La maladie provoquée par ce coronavirus a été nommée COVID-19 par l’Organisation mondiale de la Santé (OMS). Les termes « prévention » ou « traitement » ou « méthode de prévention » ou « méthode de traitement », ne sont pas des termes absolus et, lorsqu’ils sont appliqués à d’états pathologiques dus à l’infection par des virus du type coronavirus, et plus particulièrement du type SARS-CoV-2, ils désignent une procédure ou un plan d’action conçu, même avec une probabilité de succès faible mais devant induire un effet bénéfique global tel que le retard d’apparition de la pathologie, ou la diminution de la gravité d’un ou plusieurs symptômes tels que la fièvre, la toux, la fatigue, des difficultés respiratoires, un étouffement, des maux de têtes, la perte de goût et de l’odorat, des maux de gorges, des courbatures, des diarrhées, ou la stabilisation de la pathologie ou la non-apparition de la pathologie. Typiquement, dans le cas de la prévention des états pathologiques dus à l’infection par des virus du type coronavirus, et plus particulièrement du type SARS-CoV-2, la prévention s’entend de la prévention de la pathologie mais également de la prévention de l’aggravation de la pathologie. Selon un mode de réalisation, le nitazoxanide et ses dérivés pourront être administrés sous forme d’une composition pharmaceutique comprenant, outre le nitazoxanide et ses dérivés, un excipient pharmaceutiquement acceptable. On entend par « pharmaceutiquement acceptable » une substance qui n'est pas biologiquement ou autrement indésirable, c'est-à-dire qui peut être incorporée dans une composition pharmaceutique administrée à un patient sans causer d'effets biologiques indésirables ou sans interagir de manière délétère avec l'un des autres composants de la composition dans laquelle elle est contenue, par exemple en inhibant ou diminuant les propriétés antivirales et immunomodulatrices du nitazoxanide et ses dérivés. Lorsque le terme « pharmaceutiquement acceptable » est utilisé pour désigner un support ou un excipient pharmaceutique, il est sous-entendu que le support ou l'excipient satisfait aux normes requises en matière de tests toxicologiques et de fabrication. Typiquement, l’excipient pharmaceutiquement acceptable pourra être choisi parmi un diluant, un désintégrant, un liant, un agent de glissement, un agent lubrifiant, un agent mouillant, un agent tampon, un agent de suspension, un adjuvant, un émulsifiant, un absorbant, un conservateur, un agent de surface, un agent édulcorant, un antioxydant, ou un mélange de ceux-ci. Ces excipients sont par exemple décrits dans « The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pa ». Parmi les diluants, on peut citer, entre autres, l'amidon, le lactose, le xylitol, le sorbitol, les dextrates, la dextrine, le dextrose, le fructose, le lactitol, le mannitol, le saccharose, le talc, la cellulose microcristalline, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium dibasique ou tribasique, le phosphate dicalcique déshydraté, le sulfate de calcium, etc. Parmi les désintégrants, on peut citer l’acide alginique, l’acide méthacrylique DVB, la polyvinylpyrrolidone (PVP) réticulé, la cellulose microcristalline, le croscarmellose de sodium, la crospovidone. Parmi les liants, on peut citer les amidons tels que la fécule de pomme de terre, l’amidon de blé, l’amidon de maïs, la cellulose microcristalline, les celluloses telles que l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC), l'éthylcellulose, la carboxyméthylcellulose sodique ; les gommes naturelles comme l'acacia, l'acide alginique, la gomme de guar ; la dextrine, la povidone, l’oxyde de polyéthylène, la poly-N-vinyl amide, le polyéthylène glycol, la gélatine, le poly propylène glycol, l’adragante, et autres. Parmi les agents de glissement, on citera, le dioxyde de silicium, la silice colloïdale anhydre, le trisilicate de magnésium, le phosphate de calcium tribasique, le silicate de calcium, le silicate de magnésium, le dioxyde de silicium colloïdal, le talc, et similaires. Parmi les lubrifiants, on citera, le stéarate de magnésium, le stéarate d'aluminium, le stéarate de calcium, le stéarate de zinc, l'acide stéarique, le polyéthylène glycol, le béhénate de glycérol, l'huile minérale, le fumarate de stéaryle de sodium, le talc, l'huile végétale hydrogénée et autres. La quantité de nitazoxanide et de ses dérivés dans les compositions peut varier de manière à administrer une quantité efficace du nitazoxanide et/ou du tiazoxanide pour obtenir la réponse thérapeutique souhaitée pour un patient particulier. Par « quantité efficace » ou « quantité thérapeutiquement efficace » d’un composé, on entend une quantité non toxique mais suffisante du composé pour fournir l’effet souhaité. Typiquement, la quantité administrée ou dose dépend de l’activité du nitazoxanide et de ses dérivés, de la voie d’administration, de la gravité de la pathologie, ainsi que de l’état de santé et des antécédents médicaux du patient traité, de divers facteurs tels que le poids corporel, du régime alimentaire, de l’éventuelle combinaison avec d’autres agents thérapeutiques. Il est toutefois de la compétence de l’homme du métier de déterminer le dosage adéquat et d’initier le traitement à un dosage inférieur à celui requis pour obtenir l’effet thérapeutique souhaité et d’augmenter progressivement la dose jusqu’à ce que l’effet souhaité soit obtenu. Le nitazoxanide et ses dérivés pourront être administrés en plusieurs doses. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention pourront être administrées par voie orale ou per os. Typiquement, les compositions pharmaceutiques pourront se présenter sous la forme physique d’une poudre, d’un comprimé, d’une capsule, d’une pastille, d’un gel, d’une solution, d’une suspension, d’un sirop ou d’une forme injectable pour les dérivés solubles du Tizoxanide. Dans certains cas, la composition pharmaceutique peut se présenter sous la forme d’une formulation divulguée dans les brevets américains US8524278 et US9351937. Cette formulation peut, par exemple, comprendre une partie à libération contrôlée qui comprend le nitazoxanide et/ou le tizoxanide et une partie à libération immédiate, qui contient le nitazoxanide et/ou le tizoxanide. Ces compositions peuvent être administrées en une seule dose ou en plusieurs doses, administrées à des moments différents. Selon un autre mode de réalisation, les compositions pharmaceutiques selon la présente invention seront utilisées par voie systémique par exemple par voie intraveineuse ou intramusculaire. Les méthodes de fabrication des formulations pharmaceutiques solides et liquides sont connues de l’homme de l’art et peuvent être utilisées pour préparer les présentes compositions (par exemple : « Remington : The Science and Practice of Pharmacy (1995), édité par E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19e édition, Easton, Pa. »). Selon un mode de réalisation, le nitazoxanide pourra être administré seul ou en combinaison avec l’un de ses dérivés. Typiquement, le nitazoxanide pourra être administré en combinaison avec le tizoxanide et/ou le tizoxanide phosphate disodique et/ou le tizoxanide métasulfobenzoate. Selon un mode de réalisation, le tizoxanide et/ou ses dérivés solubles tels que le tizoxanide phosphate disodique et/ou le tizoxanide métasulfobenzoate pourront être administrés. Exemples Dans les exemples qui suivent, les méthodes ci-après décrites ont été utilisées : Méthodes CLHP/UV pour le contrôle de la pureté Des analyses du contrôle de la pureté ont été réalisées selon des méthodes CLHP / UV. Ces méthodes sont par exemples décrites dans Malesuik et al. (Analysis of Photodegradation Kinetics of Nitazoxanide in Pharmaceutical Formulations, Journal of Chromatographic Science, Volume 47, Issue 9, October 2009, Pages 745–748) et Hegazy et al. (Validated Stability Indicating RP-HPLC for Quantitation of Nitazoxanide in Presence of Its Alkaline Degradation Products and Their Characterization by HPLC-Tandem Mass Spectrometry, Journal of Chromatographic Science, Volume 52, Issue 9, October 2014, Pages 1071–1081). Conditions pour la chromatographie liquide haute performance en phase inverse Préparation des solutions Eluant : acétonitrile – tampon K 2 PO 4 , 1 g/L ajusté à pH = 3 avec H 3 PO 3 (gradient linéaire de 80 % de tampon pH = 3 à 10 % en 20 minutes. Solution témoin (T1) : dissoudre 50,0 mg de nitazoxanide de référence dans 100 ml d’acétonitrile ; Type de colonne : colonne C18-HQ (Uptisphere strategy (4,6 x 250mm) 5 µm avec une détection à 240 nm et un débit de 1,0 ml.min -1 ; Solution témoin (T2) : dissoudre 10,0 mg d’acide acétylsalicylique de référence dans 100 ml d’acétonitrile, puis diluer au 1/100 ème dans l’acétonitrile ; Solution essai (E) : dissoudre 50,0 mg de nitazoxanide à analyser dans 100 ml d’acétonitrile. Les impuretés recherchées sont principalement : Les impuretés de synthèse telles que: - la matière première de synthèse : l’acide acétylsalicylique ; - le réactif de synthèse : le 5-nitro-2-aminothiazole ; - des substances apparentées et le métabolite actif de la molécule (le tizoxanide ou produit de desacétylation). L’ensemble des impuretés de synthèse sont répertoriées à la figure 1. Les produits de dégradation par hydrolyse acide ou basique du nitazoxanide (figure 2). On retrouve principalement 4 produits de dégradation par hydrolyse à savoir : - le desacétyl nitazoxanide (tizoxanide) ; - l’acide acétylsalicylique ; - le 5-nitro-2-aminothiazole ; - l’acide salicylique. Les produits de dégradation par photodégradation, tels que décrits à la Figure 3. Le principal nouveau produit de photodégradation identifié est le 2,5-diaminothiazole. Les impuretés les plus caractéristiques et les plus largement représentées sont l’acide acétylsalicylique, le 5-nitro-2-aminothiazole, le desacétyl nitazoxanide (tizoxanide), l’acide salicylique, qui sont les principaux produits d’hydrolyse. Identification du nitazoxanide selon la pharmacopée américaine ( USP ) actuellement en vigueur Les caractéristiques pour l’identification du nitazoxanide sont les suivantes : Spectre infrarouge : 3356 cm -1 , 3088 cm -1 , 1771 cm -1 , 1659 cm -1 , 1604 cm -1 , 1500 cm -1 , 1524 cm -1 , 1467 cm -1 , 1350 cm -1 , 1154 cm -1 , 814 cm -1 , 757 cm -1 , 739 cm -1 . Spectre RMN 1H à 300 MHz dans DMSOd6 : 2,27 ppm, (s, 3H, CH3) ; 7,29-7,25 ppm, (m, 1H, Ar) ; 7,45-7,38 ppm, (m, 1H, Ar) ; 7,69-7,62 ppm, (m, 1H, Ar) ; 7,86-7,82 ppm, (m, 1H, Ar) ; 8,57 ppm, (s, 1H, H4) ; 13,56 ppm, (s.a, 1H, NH). Spectre RMN 13C à 300 MHz dans DMSOd6 : 20,60 (CH3) ; 123,21 (Ar) ; 125,25 (Ar) ; 125,62 (Ar) ; 129,57 (Ar) ; 133,20 (Ar) ; 141,66 (Ph) ; 142,15 (C5) ; 148,69 (C4) ; 161,85 (NCO) ; 164,99 (C2) ; 168,57 (OCO). I dentification du tizoxanide selon la pharmacopée américaine (USP) actuellement en vigueur Les caractéristiques pour l’identification du tizoxanide sont les suivantes : Spectre infrarouge : 3250-2570 cm -1 (OH), 3115 cm -1 , 3071 cm -1 , 1674 cm -1 , 1540 cm -1 , 1359 cm -1 , 1160 cm -1 , 673 cm -1 , 655 cm -1 . Spectre RMN 1H à 300 MHz dans DMSOd6 : 5,4 ppm (s, 1H, OH phénol) ; 6,95 ppm (m, 1H, Ar) ; 7,19 ppm (m, 1H, Ar) ; 7,53 ppm (m, 1H, Ar) ; 7,85 ppm (m, 1H, Ar) ; 9,2 ppm (s.a, 1H, NH). Spectre RMN 13C à 300MHz dans DMSOd6 : 117,8 (Ar) ; 119,8 (Ar) ; 121,4 (Ar) ; 128,9 (Ar) ; 133,5 (Ar) ; 135,6 (C4) ; 147,3 (C5) ; 159,4 (Ar-OH) ; 164,7 (NCO) ; 162,7 (C2). Caractérisation du polymorphe stable du nitazoxanide (forme polymorphe I caractérisé par un point de fusion de 202°C  1°C). La forme polymorphe I stable du nitazoxanide est caractérisée en routine par la méthode du point de fusion instantanée décrite par la Pharmacopée Européenne 2.2.34 avec un point de fusion de 202°C  1°C. Rendement Rendement du procédé de synthèse de nitazoxanide Le rendement final de la synthèse correspond au rapport (M 1 ) de la masse de nitazoxanide obtenu après recristallisation sur la masse d’acide acétylsalicylique de départ (M2), multiplié par le rapport des masses molaires, multiplié par cent soit l’expression suivante : avec M1 : masse du nitazoxanide, M2 : masse de l’acide acétylsalicylique, MM1 : masse molaire du nitazoxanide et ; MM2 : masse molaire de l’acide acétylsalicylique. Rendement du procédé de synthèse du tizoxanide Le rendement final de la synthèse correspond au rapport (M1) de la masse de tizoxanide obtenu après hydrolyse en milieu basique sur la masse de nitazoxanide de départ (M2), multiplié par le rapport des masses molaires, multiplié par cent soit l’expression suivante : avec M1 : masse du tizoxanide, M2 : masse du nitazoxanide, MM1 : masse molaire du tizoxanide et ; MM2 : masse molaire du nitazoxanide Rendement du procédé de synthèse du tizoxanide phosphate disodique Le rendement est calculé de la façon suivante : avec M1 : masse du tizoxanide phosphate disodique , M2 : masse du tizoxanide, MM1 : masse molaire du tizoxanide phosphate disodique et ; MM2 : masse molaire du tizoxanide. Rendement du procédé de synthèse du tizoxanide métasulfobenzoate de sodium Le rendement est calculé de la façon suivante : avec M1 : masse du tizoxanide phosphate métasulfobenzoate de sodium M2 : masse du tizoxanide, MM1 : masse molaire du t izoxanide phosphate métasulfobenzoate de sodium et ; MM2 : masse molaire du tizoxanide. Exemple 1 : préparation du nitazoxanide Etape 1 : préparation du nitazoxanide à partir de l’acide acétylsalicylique Dans une première étape, le 2-acétyloxy-N-(5-nitro-2-thiazolyl)benzamide a été préparé par couplage dans le tétrahydofurane anhydre du 2-amino-5-nitrothiazole avec l’acide acétylsalicylique en présence de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) et de la 4-diméthylaminopyridine (DMAP), et ce tel que reproduit à la Figure 4. Avantageusement, l’acide acétylsalicylique et le 2-amino-5-nitrothiazole sont couplés dans un rapport équimolaire 1 :1 afin de réduire la quantité en impureté principale d’hydrolyse. Etape 2 : préparation du nitazoxanide recristallisé et nitazoxanide de haute pureté La seconde étape permet d’obtenir le nitazoxanide de haute pureté et consiste en une double recristallisation du nitazoxanide obtenu à la première étape telle que ci-avant décrite, dans deux solvants de classe 3 tels que l’isopropanol ou l’éthanol et l’acétone afin d’obtenir la forme polymorphe stable, et ce tel que reproduit à la Figure 5. Les deux étapes du procédé selon l’invention permettent ainsi d’obtenir le nitazoxanide de haute pureté. En application de ces deux étapes, le procédé de synthèse a été mis en œuvre tels qu’exemplifiés ci-après : Préparation 1 de nitazoxanide 5,0 g d’acide acétylsalicylique (0,0277 mol, 1 équiv.) sont dissous dans 200 ml de THF anhydre auxquels sont ajoutés 6,30 g de N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (0,0305 mol, 1,1 équiv.), 339 mg de 4-diméthylaminopyridine (0,0028 mol, 0,1 équiv.). Après 10 minutes d’agitation à température ambiante, 4,0 g de 5-nitro-2-aminothiazole (0,0275 mol, 1 équiv.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 à 3 h. La dicyclohexylurée formée est filtrée sur fritté, le filtrat est lavé avec une solution HCl 0,1 N puis avec une solution de NaHCO 3 . La phase organique est séchée puis concentrée et le résidu est précipité. Le précipité blanc est purifié par recristallisation dans l’isopropanol. Après recristallisation dans l’isopropanol, le produit est de nouveau recristallisé dans l’acétone. On obtient 6,4 g de nitazoxanide. Préparation 2 de nitazoxanide 5,0 g d’acide acétylsalicylique (0,0277 mol, 1 équiv.) sont dissous dans 200 ml de THF anhydre auxquels sont ajoutés 6,30 g de N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (0,0305 mol, 1,1 équiv.), 339 mg de 4-diméthylaminopyridine (0,0028 mol, 0,1 équiv.). Après 10 minutes d’agitation à température ambiante, 4,0 g de 5-nitro-2-aminothiazole (0,0275 mol, 1 équiv.) sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 à 3 h. La dicyclohexylurée formée est filtrée sur fritté, le filtrat est lavé avec une solution HCl 0,1 N puis avec une solution de NaHCO 3 . La phase organique est séchée puis concentrée et le résidu est précipité. Le précipité blanc est purifié par recristallisation dans l’isopropanol. Après recristallisation dans l’éthanol, le produit est de nouveau recristallisé dans l’acétone. On obtient 6 g de nitazoxanide. . Exemple 2 : Caractérisation, analyse et contrôle de la pureté du nitazoxanide obtenu selon le procédé de synthèse selon l’invention Le point de fusion du nitazoxanide est déterminé selon la méthode décrite par la Pharmacopée Européenne 2.2.31 (méthode du point de fusion instantanée). Le point de fusion du nitazoxanide doit être compris entre 201 et 203°C. Des analyses du contrôle de la pureté ont également été réalisées selon la méthode CLHP/UV et le rendement a été calculé. Préparation 1 de nitazoxanide La préparation 1 de nitazoxanide telle que décrite à l’exemple 1 a permis d’obtenir 6,4 grammes de nitazoxanide. Le rendement est de 75%. Le point de fusion instantanée est de 202°C. La pureté est de 99,9%. Préparation 2 de nitazoxanide La préparation 2 de nitazoxanide telle que décrite à l’exemple 1 a permis d’obtenir 6 grammes de nitazoxanide. Le rendement est de 70%. Le point de fusion instantanée est de 202°C. La pureté est de 99,8%. Avantageusement, le procédé selon l’invention permet d’obtenir du nitazoxanide de pureté pharmaceutique. En effet, le procédé de synthèse selon l’invention permet d’obtenir une seule impureté d’acide acétylsalicylique avec des taux  0,1 % après purification. De tels niveaux d’impuretés satisfont totalement les exigences requises par la Pharmacopée Européenne et les exigences ICH Q3A. Avantageusement, le produit ainsi obtenu peut être utilisé dans la préparation d’un médicament, notamment car c’est la forme polymorphe stable I qui est obtenue selon le procédé selon l’invention. Exemple 3 : Préparation et caractérisation du tizoxanide Préparation du tizoxanide à partir du nitazoxanide obtenu à l’exemple 1 (préparation 1) A une dispersion de nitazoxanide 1,0 g (0,0038 mol, 1 équiv.) dans 50 ml d'un mélange de tétrahydrofurane et eau (90V - 10V), sont additionnés 180 mg (0,0076 mol, 2 équiv.) d'hydroxyde de lithium (LiOH). Après chauffage pendant 3 heures à 60°C, la solution devient limpide. Après neutralisation par l'acide chlorhydrique 2 N, le produit est extrait avec l'acétate d'éthyle. Après évaporation sous vide, le produit est repris dans le tétrahydrofurane anhydre et séché avec du sulfate de sodium, puis évaporé sous vide. Après séchage, on obtient le tizoxanide avec un rendement de 80%. Le produit obtenu a été identifié et caractérisé comme du tizoxanide par analyse spectrale. Exemple 4 : Préparation du tizoxanide phosphate disodique A une solution de tizoxanide, 1,0 g (0,004 mol, 1 équiv.) dissous dans 40 ml de DMF anhydre sont ajoutés 0,8 g (0,008 mol, 2 équiv.) de triéthylamine et après refroidissement dans un bain de glace à 0 °C sont ajoutés 1,4 g le chlorure de pyrophosphoryle (0,006 mol, 1,5 équiv.). Le mélange réactionnel est progressivement remis à température ambiante et laissé sous agitation pendant 30 minutes. Ensuite, le mélange réactionnel est hydrolysé dans 100 ml d’eau et extrait à l’acétate d’éthyle. Après évaporation sous vide, le produit est repris dans 20 ml de méthanol et traité en milieu basique avec 2 ml de soude (NaOH 1N). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 20 minutes, le précipité est filtré sous vide et lavé à l’alcool (éthanol absolu). Après séchage, on obtient le tizoxanide phosphate disodique avec un rendement de 80 %. Exemple 5 : préparation d u tizoxanide métasulfobenzoate de sodium A une solution de tizoxanide 1,0 g (0,004 mol, 1 équiv.) dissous dans 40 ml de DMF anhydre, sont ajoutés 0,8 g de triéthylamine (0,008 mol, 2 équiv.) et après refroidissement dans un bain de glace à 0 °C sont ajoutés 1,25 g de chlorure de l’acide métasulfobenzoique (0,006 mol, 1.5 équiv.). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 30 minutes après retour progressif de la température à 25 °C. Ensuite, le mélange réactionnel est hydrolysé avec 100 ml d’eau et extrait à l’acétate d’éthyle. La phase organique est lavée avec de l’eau, puis avec de l’eau saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium et évaporé sous vide. Le produit obtenu est dissous dans 20 ml de méthanol et traité en milieu basique avec 2 ml de soude (NaOH 1N). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 20 minutes, le précipité obtenu est filtré sous vide et lavé à l’alcool (éthanol absolu).Après séchage, on obtient le tizoxanide métasulfobenzoate de sodium avec un rendement de 75 %. Procédé de synthèse du nitazoxanide et de ses dérivés comprenant une première étape de couplage du 2-amino-5-nitrothiazole avec l’acide acétylsalicylique, ladite étape de couplage étant réalisée dans du tétrahydofurane, en présence de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide et de 4-diméthylaminopyridine. Procédé de synthèse selon la revendication 1 caractérisé en ce que le 2-amino-5-nitrothiazole et l’acide acétylsalicylique sont présents dans un rapport équimolaire 1 :1. Procédé de synthèse selon la revendication 1 ou 2, comprenant une seconde étape de purification consistant en une double recristallisation du nitazoxanide obtenu à la première étape, dans un solvant choisi parmi l’isopropanol, l’éthanol ou l’acétone. Procédé de synthèse selon la revendication 3, caractérisée en ce que le nitazoxanide obtenu à la première étape subit une première étape de recristallisation dans l’isopropanol et une seconde étape de recristallisation dans l’acétone. Nitazoxanide susceptible d’être obtenu par le procédé de synthèse selon l’une quelconque des revendications 1 à 4. Procédé de synthèse selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu’il comprend une étape supplémentaire d’hydrolyse en milieu basique du nitazoxanide obtenu par le procédé selon les revendications 1 à 4. Tizoxanide susceptible d’être obtenu par le procédé selon la revendication 6. Procédé de synthèse selon la revendication 6, comprenant en outre une étape selon laquelle de l’acide phosphorique et/ou du chlorure de pyrophosphoryle ou du chlorure de l’acide métasulfobenzoïque est additionné au tizoxanide obtenu. Tizoxanide phosphate disodique ou tizoxanide métasulfobenzoate de sodium susceptibles d’être obtenus par le procédé selon la revendication 8. Nitazoxanide et de ses dérivés obtenus par le procédé selon es revendications 1 à 4, 6et 8, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement d’états pathologiques dus à l’infection par des virus du type coronavirus. Nitazoxanide et ses dérivés obtenus selon la revendication 10, caractérisé en ce que l’état pathologique est dû à l’infection par un virus du type SARS-CoV-2. . Tizoxanide phosphate disodique et/ou tizoxanide métasulfobenzoate de sodium pour leur utilisation dans la prévention ou le traitement d’états pathologiques dus à l’infection par des virus du type coronavirus, préférentiellement du type SARS-CoV-2.