FR 3109580 A1 20211029 FR 2004184 A 20200427 La présente invention concerne un procédé de préparation de paracétamol comprenant les étapes successives : 1) synthèse du p-nitrophénol à partir du phénol 2) synthèse du p-aminophénol à partir du p-nitrophénol 3) synthèse du paracétamol à partir du p-aminophénol [Chem 3] Dans lequel les étapes 1, 2 et 3 sont réalisées en continu et en ce que l’étape 1) est réalisée sous micro-ondes. Procédé de synthèse du paracétamol en continu La présente invention concerne un procédé de synthèse du paracétamol en continu. Art antérieur Le paracétamol, aussi appelé acétaminophène, correspond au N -(4-hydroxyphényl)0 acétamide. Ce composé est utilisé tout à la fois comme antalgique (antidouleur) et antipyrétique (anti-fièvre), et figure parmi les médicaments les plus communs, utilisés et prescrits au monde. Il est indiqué dans le traitement de la douleur faible à modéré et sa grande popularité tient au fait qu’il a moins de contre-indications que d'autres antalgiques et jouit d'une bonne image auprès du public. Le mécanisme exact par lequel l'acétaminophène produit ses effets analgésiques et antipyrétiques reste indéfini. On pense que le principal mécanisme d'action est l'inhibition de la cyclooxygénase (COX), avec un effet prédominant sur la COX -2. ] Il existe de multiples procédés de synthèse paracétamol, comme par exemple ceux décrits dans les brevets EP 0 435 263, US 6,969,775, et EP 2 266 949. La figure 1 synthétise les principales voies chimiques de synthèse du paracétamol avec leurs intermédiaires. Pour l’essentiel, ces voies passent soit par le phénol (via le cumène), soit par le chlorobenzène, soit par le nitrobenzène qui sont toutes trois des matières premières à fort tonnage au niveau mondial. En partant du nitrobenzène, 3 étapes chimiques sont nécessaires, lesquelles correspondent à une hydrogénation, suivie d’une réduction et ‘une alkylation pour obtenir le paracétamol. En partant du chlorobenzène, il faut 4 étapes chimiques. En l’espèce, la synthèse débute par une nitration, suivie d’une hydrolyse, d’une réduction et enfin d’une alkylation pour obtenir le paracétamol. Enfin, s’agissant du phénol, deux voies sont possibles, lesquelles impliquent respectivement deux ou trois étapes. La voie à deux étapes passe par l’hydroquinone, mais est relativement complexe (réaction de plus de 12 heures à 200°C avec une purification entre les deux étapes du fait de changement de solvant). Pour ce qui est de la voie à 3 étapes, celle-ci passe par le 4-aminophénol. Cette dernière voie, qui est parmi les plus utilisée, passe par une nitration du phénol avec la formation de para-nitrophénol 1, suivie d’une réduction et d’une acétylation de ce dernier pour former le paracétamol. Maintenant, cette voie de synthèse souffre d’une lacune fondamentale qui réside en ce que l’étape de nitration du phénol pour obtenir le p-nitrophénol d'intérêt – qui est le précurseur du paracétamol – présente un faible rendement. En effet, le produit de la réaction en position ortho du cycle phényle peut présenter une proportion allant jusqu’à 66%, ceci constituant la résultante normale de ce que l’on a deux positions d'attachement équivalentes résultant en o-nitrophénol pour seulement une position pour la position para. En outre, l’o-nitrophénol est favorisé par la formation d’une liaison hydrogène entre le groupement hydroxyle et l’un des deux atomes d’oxygène du groupement NO2. De ce fait différentes technologies ont été développées pour essayer d’augmenter le rendement en p-nitrophénol (réaction en deux étapes donnant un rendement de 48% décrit dans le brevet EP 0 626 366). Maintenant, que ce soit cette voie de synthèse ou les autres, il faut compter un temps de production de l’ordre d’une à deux semaines pour obtenir du paracétamol purifié, et ceci avec une quantité non négligeable de déchets. Les inventeurs ont maintenant développé un nouveau procédé de synthèse du paracétamol qui est réalisé en continu et qui permet de réaliser sa production en moins de 3 heures, avec simultanément une réduction considérable de la quantité de déchets associé du fait de sa très grande efficacité. Dans le procédé de production par batch, le passage d'une étape à la suivante est effectué en série et donc le temps global du procédé est, en fait, la somme des temps requis pour les différentes étapes. Dans son principe général, ce procédé consiste en un flux continu de réactions intégrées dans lequel une succession de réacteurs sont interconnectés. Chaque réacteur permet la réalisation d’une étape spécifique et essentielle pour aboutir au produit final. Dans le procédé continu, toutes les étapes sont effectuées simultanément (bien que dans différents compartiments du système), et donc le temps global requis pour le processus est raccourci. En outre, le volume requis pour les réacteurs est bien moindre pour un procédé en continu ce qui, outre faciliter la gestion de la sécurité des installations, permet de travailler dans des conditions bien plus (astringentes) contraignantes que pour les procédés en batch. Finalement, l'invention a pour objet un procédé de préparation de paracétamol comprenant les étapes successives : 1) synthèse du p-nitrophénol à partir du phénol 2) synthèse du p-aminophénol à partir du p-nitrophénol 3) synthèse du paracétamol à partir du p-aminophénol Caractérisé en ce que les étapes 1, 2 et 3 sont réalisées en continu et en ce que l’étape 1) est réalisé sous micro-ondes. En effet, les inventeurs ont été capables d’obtenir une régiosélectivité de nitration du phénol en position para supérieure à 60%. représente différentes voies chimiques pour la production du Paracétamol. illustre l’évolution de la température du mélange avec le temps du mélange réactionnel lorsqu’il transite dans le circuit formé par plusieurs réacteurs à micro-ondes en série, dont chaque couple de réacteur à micro-ondes est interconnecté par un circuit de refroidissement. schématise une installation pour effectuer la première étape où le mélange phénol/ HNO3 est introduit dans une installation avec plusieurs réacteurs à micro-ondes en série, où chaque couple de réacteur à micro-ondes est interconnecté par un circuit de refroidissement. schématise une installation pour effectuer la seconde étape d’hydrogénation où plusieurs réacteurs d’hydrogénation sont montés en série. présente un organigramme du procédé de synthèse en continu du paracétamol. Description détaillée de l’invention La réaction de nitration est réalisée par le mélange de phénol et d’acide nitrique. Cette réaction est réalisée en présence d’un acide fort tel que l’acide sulfurique, l'acide fluorhydrique, l'acide perchlorique ou encore le trifluorure de bore. De préférence, cette réaction est réalisée en présence d’acide sulfurique. Maintenant, outre l’étape de microonde, les inventeurs ont mis en évidence que le rapport entre la concentration d’acide nitrique et de phénol avait également une forte influence sur la régiosélectivité et l’obtention du p-nitrophénol plutôt que du o-nitrophénol. Ainsi, l’utilisation d’acide nitrique en excès favorise la formation d’o-nitrophénol. Dans de telles conditions, les inventeurs ont été capables d’obtenir jusqu’à 82% de p-nitrophénol (pour 18% d’o-nitrophénol). Avantageusement le rapport entre rapport HNO 3 /Phénol au sein du mélange de départ est compris entre 1,1 et 1,6, de préférence entre 1,2 et 1,5. La concentration du mélange de départ en phénol est comprise entre 0,2 et 0,6M, de préférence entre 0,25 et 0,5M. La concentration du mélange de départ en HNO 3 est comprise entre 0,25 et 0,8M, de préférence entre 0,3 et 0,7M. La proportion en eau du mélange de départ est comprise entre 40 et 95% (en volume par rapport au volume du mélange en ce point), de préférence entre 50 et 90%. Pour ce qui est de l’étape 1, le temps de séjour du mélange au sein du réacteur à micro-ondes est tel que le mélange est porté à une température comprise entre 70 et 110°C, de préférence entre 80 et 100°C. Le passage à une température supérieure affecte la régiosélectivité et tend à augmenter la proportion en o-nitrophénol. Les inventeurs ont pu montrer qu’il est possible d’augmenter encore la régiosélectivité en augmentant le temps de séjour du mélange dans le réacteur à micro-ondes, mais sans augmenter la température. Pour se faire, les inventeurs ont mis en série des réacteurs à micro-ondes entre lesquels sont intercalés des circuits de refroidissement. Selon un mode de réalisation préférée, l’étape 1) est réalisée dans au moins deux réacteurs à micro-ondes consécutifs, de préférence au moins trois réacteurs à micro-ondes consécutifs et de manière particulièrement préférée au moins quatre réacteurs à micro-ondes consécutifs, avec un circuit de refroidissement entre chaque réacteur à micro-ondes de sorte à ramener le mélange à une température comprise entre 20 et 40°C, de préférence entre 20 et 30°C. Typiquement, le temps de séjour au sein de l’ensemble des réacteurs à microondes est compris entre 2 et 20 minutes, de préférence entre 2 et15 minutes. De préférence, chacun des réacteurs à micro-ondes (éventuellement en dehors du premier) comprend une alimentation en acide nitrique. De la sorte, il est possible de maintenir le rapport HNO3 /Phénol au sein du mélange compris entre 1,1 et 1,6, de préférence entre 1,2 et 1,5, tout au long de la réaction de nitration (au sein des différents réacteurs à microondes). La figure 2 illustre l’évolution de la température (°C) avec le temps (minutes) du mélange réactionnel lorsqu’il transite dans le circuit formé par les réacteurs à micro-ondes (MO) interconnectés via un circuit de refroidissement (Ref). La figure 3 schématise une installation pour effectuer la première étape où le mélange phénol/ HNO 3 est introduit dans un premier réacteur à micro-ondes (MO) dans lequel il transite avant de passer dans un premier circuit de refroidissement avant de circuler dans un deuxième, troisième puis quatrième réacteur à micro-ondes pour former très majoritairement du p-nitrophénol avec, à chaque fois, un passage via un circuit de refroidissement entre chaque réacteur à micro-ondes. Pour optimiser le bilan de la réaction, il convient de réaliser un refroidissement le plus rapide possible, typiquement entre 0,5 et 3 minutes, de préférence entre 1 et 2 minutes. Au sortir de l’étape 1), il est possible de séparer simplement les 2 isomères o-nitrophénol et p-nitrophénol. Une telle purification peut être effectuée par une étape intermédiaire (entre les étapes 1 et 2) d’entrainement à la vapeur du o-nitrophénol (cf. brevet US 3,933,929), de filtration et lavage par une solution aqueuse d’acide sulfurique à 70% puis par de l’eau (cf. brevet EP 0626366), de solubilisation (utilisant la différence de solubilité dans divers solvants des deux isomères, N-pentane pour retirer l’O-Nitrophénol), d’ultrafiltration (Yudiarto et al., Separation and Puriﬁcation Technology, vol. 19, p:103–112, 2000), d’HPLC (type SMB (Simulated Moving Bed) ou VARICOL). Selon un mode de réalisation préférée, le p—nitrophénol est purifié au terme de l’étape 1) et préalablement à l’étape 2). Maintenant, il est également possible de débuter l’étape 2) sans purification et de séparer le p-aminophénol de l’o-aminophénol au terme de l’étape 2). Concernant la seconde étape de réduction du p-nitrophénol en p-aminophénol, elle peut s’effectuer au choix par : A) adjonction de dihydrogène sous pression en présence de catalyseur type Pd/C, Pt/C, Fe/HCl ou équivalent. B) adjonction d’un donneur d’hydrogène (ex. NaBH4) en présence d’un catalyseur solide (nanoparticules d’or, etc.). Selon un mode de réalisation préférée, l’étape 2) est réalisée par adjonction de dihydrogène sous pression en présence de catalyseur de Pd/C, Pt/C, Fe/HCl ou équivalent. Avantageusement, le mélange correspond au choix à du p-nitrophénol en milieu aqueux en présence d’un acide (de préférence de l’acide sulfurique car il donne de meilleurs rendements que l’acide chlorhydrique notamment) ou à du p-nitrophénol en solution dans de l’alcool, de préférence de l’éthanol ou du méthanol. Avantageusement, l’hydrogénation du p-nitrophénol est réalisée en solution de l’alcool, de préférence dans de l’éthanol. La concentration du mélange en alcool est comprise avantageusement entre 70% et 95% (en volume par rapport au volume du mélange en amont du réacteur d’hydrogénation), de préférence entre 80% et 90%. De préférence, le catalyseur utilisé est le Pt/C. C’est en effet celui-ci qui donne les meilleurs rendements. La charge de catalyseur au sein du réacteur d’hydrogénation est comprise est supérieure ou égale à 1% (en poids par rapport au poids du mélange au sein du réacteur), de préférence supérieure ou égale à 2% et, de manière particulièrement préférée, elle est égale à 5%. La pression au sein du réacteur d’hydrogénation est avantageusement supérieure à 20 bars. De préférence, la pression au sein du réacteur d’hydrogénation est comprise entre 20 et 100 bars, de préférence entre 20 et 50 bars. La température du mélange au sein du réacteur d’hydrogénation est avantageusement supérieure à 80°C. De préférence, la température du mélange au sein du réacteur d’hydrogénation est comprise entre 80 et 180°C, de préférence entre 100 et 150°C. Pour augmenter le rendement de conversion, les inventeurs ont mis plusieurs réacteurs d’hydrogénation en série. Selon un mode de réalisation préférée, l’étape 2) est réalisée dans au moins deux réacteurs d’hydrogénation consécutifs, de préférence au moins trois réacteurs d’hydrogénation consécutifs et de manière particulièrement préférée au moins quatre réacteurs d’hydrogénation consécutifs. De préférence, une analyse en ligne du mélange est effectuée entre chaque réacteur d’hydrogénation afin de contrôler la cinétique de la réaction et, par conséquent, de contrôler l’éventuelle désactivation du catalyseur afin de le changer quand cela s’avère nécessaire. La figure 4 schématise une installation pour effectuer la seconde étape où le mélange comprenant du p-aminophénol en solution dans de l’éthanol est introduit dans un premier réacteur d’hydrogénation comprenant du catalyseur solide (Pt/C) et dans lequel est injecté du dihydrogène sous pression avant de passer dans un deuxième, troisième puis quatrième réacteur d’hydrogénation pour former très majoritairement du p-aminophénol. Finalement, les inventeurs ont été à même d’obtenir un rendement de conversion du p-nitrophénol en p-aminophénol de l’ordre de 97%. A noter que cette seconde étape présente en outre un grand nombre d’avantages par rapport aux procédés classiques. En effet, elle garantit une forte productivité avec une petite taille du fait de son fonctionnement en continu, elle offre une grande sécurité du fait du faible volume nécessaire pour les réacteurs, elle permet l’utilisation des catalyseurs au maximum de leur durée de vie. Au terme de l’étape 2), et de préférence dans le cas où le p—nitrophénol n’aurait pas été purifié au terme de l’étape 1) et préalablement à l’étape 2). Selon un autre mode de réalisation préférée, le p—aminophénol est purifié au terme de l’étape 2). Une telle séparation peut être réalisée simplement par l’homme du métier au regard de ses connaissances générales, par exemple en utilisant les différences de solubilité entre ces 2 isomères. Concernant la troisième étape d’acylation du p-aminophénol en paracétamol, elle est effectuée par l’adjonction au mélange, et au sortir du (dernier) réacteur d’hydrogénation, d’un agent d’acylation. Par agent d’acylation, on envisage aussi bien de l’acide acétique que de l’anhydride acétique. Avantageusement, le rapport agent d’acylation/p-aminophénol au sein du mélange, et après l’adjonction de l’agent d’acylation, est compris entre 1 et 10, de préférence entre 1 et 4. Dans le cas où l’agent d’acylation est de l’anhydride acétique, le mélange comprend de l’alcool à titre de solvant, de préférence de l’éthanol ou du méthanol. La réaction d’acylation est alors effectuée par chauffage, de préférence le chauffage du mélange à une température comprise entre 20 et 90 °C et pendant un temps compris entre 0,5 et 10 minutes, et de manière particulièrement préférée par le chauffage du mélange à une température comprise entre 20 et 60°C et pendant un temps compris entre 1 et 4 minutes. Dans le cas où l’agent d’acylation est de l’acide acétique, il est possible d’effectuer cette acylation comme avec l’anhydride acétique, mais sans présence d’alcool et avec de l’acide acétique. Les températures utilisées et le temps de réaction doivent alors être augmentés Typiquement, la réaction d’acylation effectuée par chauffage une température comprise entre 50et 130 °C et pendant un temps compris entre 1 et 40 minutes, et de manière particulièrement préférée par un chauffage à une température comprise entre 60 et 100°C et pendant un temps compris entre 10 et 20 minutes. Maintenant, les inventeurs ont également mis en évidence que cette réaction d’acylation peut être réalisée très rapidement avec de l’acide acétique dans un réacteur à micro-ondes. A noter en outre que, dans ce cas, l’acide acétique peut être utilisée comme solvant ce qui simplifie considérablement le procédé puisque le solvant peut être réutilisé par simple distillation du mélange au sortir du réacteur à micro-ondes. Pour l’anhydride acétique, outre le coût plus important, son utilisation requiert ensuite l’élimination du solvant utilisé (éthanol ou méthanol) Selon un mode de réalisation préféré, l’étape 3 utilise l’acide acétique et est effectuée sous microondes. De préférence, cette étape 3 n’utilise aucun solvant additionnel (en plus de l’acide acétique). Typiquement, le rapport p-aminophénol/acide acétique est compris entre 1/5 et 1/10, de préférence entre 1/6 et 1/9. Pour se faire, le temps de séjour du mélange au sein du réacteur à micro-ondes est tel que le mélange est porté à une température comprise entre 80 et 120°C, de préférence entre 90 et 110°C. Typiquement, le temps de séjour au sein de l’ensemble des réacteurs à microondes est compris entre 1 et 60 minutes, de préférence entre 10 et 30 minutes. Au terme de la réaction d’acylation, le paracétamol est purifié en continu. Typiquement, cette étape de purification peut être effectuée par une simple distillation visant à éliminer le solvant. Avantageusement, cette étape de purification peut comprendre une étape de lavage, à l’eau purifiée, notamment sous gaz inerte, argon ou équivalent. Le procédé selon l’invention, dont un organigramme est présenté en figure 5, permet de synthétiser du paracétamol avec un excellent rendement (supérieur à 70%). Les exemples qui suivent sont fournis à titre d’illustration et ne sauraient limiter la portée de la présente invention. Exemples 1) Nitration du phénol : Dans un réacteur à microondes d’un volume de 6 ml, on introduit 50mg de phénol avec 0,7ml d’acide nitrique 6% en poids avec 1,07ml d’H2O. On règle alors le réacteur de sorte à obtenir une température de 160°C pendant une minute et 30 secondes avant d’effectuer un refroidissement à 55°C, avant d’initier une nouvelle étape de de chauffage à 120°C pendant une minute et 30 secondes suivie d’un nouveau refroidissement à 55°C. Les résultats d’analyses HPLC ont montré qu’on obtient une conversion du phénol en nitrophénol avec un rendement de 99,35% en global, mais surtout avec une proportion de près de 60% de p-nitrophénol (et environ 40% d’o-nitrophénol). Les essais réalisés par la suite ont montré que plus l’étape de refroidissement est rapide, plus la régiosélectivité, et donc la proportion de p-nitrophénol, augmente. Pour la réaction de nitration en continu, les expériences sont réalisées dans un micro-ondes en continu (SAIREM) avec un générateur d’ondes de 2,45GHz et une puissance 450W avec transition coaxiale /guide d’onde équipé d’un refroidisseur. 2) Hydrogénation du p-nitrophénol en p-aminophénol Dans un réacteur d’hydrogénation en continu (volume total 400ml), séparé en différentes zones équipées chacune d’agitateurs, on introduit le solvant pur avec le catalyseur Pt/C. La température dans le réacteur est contrôlée et maintenue à la température désirée par plusieurs bains thermostatés qui chauffent ou refroidissent les différentes zones du réacteur continu. La pression d’hydrogène est maintenue constante à la pression désirée dans chaque zone. On introduit ensuite le p-nitrophénol en continu dans le solvant à un certain débit et concentration. On prélève les échantillons en sortie pour mesurer la conversion et la sélectivité. Pour un débit de 800ml/h composé d’une solution de p-nitrophénol 0,5M dans de l’éthanol, soit 13,3ml/mn, la charge de catalyseur Pt/C était de 2% (poids/poids du mélange au sein du réacteur) à une température constante de 80°C dans chaque zone. Les résultats ont montré une conversion de 99% avec une sélectivité de 98% pour un temps de séjour de 30mn au sein du réacteur. Une optimisation est en cours concernant les paramètres réactionnels (volume réactionnel dans chaque zone, charge du catalyseur dans chaque zone, température et Pression H2 dans chaque zone et débit global). D’ores et déjà, les résultats ont montré que le catalyseur Pt/C permettait d’obtenir les meilleurs résultats (à environ 1% w/w). Maintenant, et pour un réacteur d’hydrogénation capable de supporter une pression hydrogène de 100 bar et une température de 150°C, il est possible d’augmenter la charge du catalyseur jusqu’à 5% (w/w) ce qui induit une forte augmentation de la productivité par la réduction du temps de séjour qui peut être réduite entre 15 à 30mn, tout en conservant une bonne activité du catalyseur entre 15 à 30mn, tout en conservant une bonne activité du catalyseur. 3 ) Acylation du p-aminophénol en paracétamol : 3.1) essais conversion température Les essais sont effectués dans le réacteur type vapourtec R2+ et R3 de volume 10ml, lequel est alimenté par des pompes péristaltiques. Les échantillons sont ensuite récupérés en sortie du Vapourtec pour être analysés par HPLC. Dans un premier essai, la solution de p-aminophénol (0, 3M dans du méthanol) est injectée dans le VAPOURTEC à un débit de 5ml/mn et à température ambiante. Simultanément, la solution d‘anhydride acétique (0, 3M dans du méthanol) est injectée dans le Vapourtec à un débit de 5ml/mn à température ambiante. Le débit total est de 10ml/mn avec un temps de passage de 1mn dans le VAPOURTEC. Les analyses ont montré une conversion du p-aminophénol de 99,9%, avec une sélectivité de 98,7% pour le paracétamol. Dans un deuxième essai, la solution de p-aminophénol (0,14M dans de l’éthanol) est injectée dans le VAPOURTEC à un débit de 5ml/mn et à une température de 60°C. Simultanément, la solution d‘anhydride acétique (0,14M dans de l’éthanol) est injectée dans le Vapourtec à un débit de 5ml/mn à 60°C. Le débit total est de 10ml/mn avec un temps de passage de 1mn dans le VAPOURTEC. Les analyses ont montré une conversion du p-aminophénol de 99,9%, avec une sélectivité de 98,9% pour le paracétamol. Dans un troisième essai, la solution de p-aminophénol (0,14M dans de l’éthanol) est injectée dans le VAPOURTEC à un débit de 3,3ml/mn et température ambiante. Simultanément, la solution d‘anhydride acétique (0,14M dans de l’éthanol) est injectée dans le Vapourtec à un débit de 3,3ml/mn à température ambiante. Le débit total est de 6,6 ml/mn avec un temps de passage de 1,5 mn dans le VAPOURTEC. Les analyses ont montré une conversion du p-aminophénol de 99,9%, avec une sélectivité de 98,9% pour le paracétamol. 3.2) Essai conversion micro-ondes Le micro-onde utilisé était le MONOWAVE 300 (ANTON PAAR) et dont la puissance du magnétron est de 850 watt. Pour celui-ci, la puissance est adaptée à la température souhaitée. Les divers réactifs sont introduits dans un réacteur de 10 mL avec agitation que l’on place dans l’enceinte du micro-onde. Une fois le cycle terminé, le réacteur est refroidi avant de prélever un échantillon et d’effectuer une analyse HPLC. Dans un premier essai, du p-aminophénol est introduit dans une solution d’anhydride acétique dans de l’eau (30/70) à une concentration de 7,77 M. Le réacteur est alors introduit dans le micro-ondes pendant 10 secondes et à une température de 40°C. Les résultats ont montré que l’on obtient une conversion de 99,9% du p-aminophénol avec une sélectivité de 97% pour le paracétamol. Dans un deuxième essai, du p-aminophénol est introduit dans une solution d’acide acétique à une concentration de 5M. Le réacteur est alors introduit dans le micro-ondes pendant 20 minutes et à une température de 100°C. Les résultats ont montré que l’on obtient une conversion de 95 % du p-aminophénol avec une sélectivité de 93,5 % pour le paracétamol. Un procédé de préparation de paracétamol comprenant les étapes successives : 1) synthèse du p-nitrophénol à partir du phénol 2) synthèse du p-aminophénol à partir du p-nitrophénol 3) synthèse du paracétamol à partir du p-aminophénol Caractérisé en ce que les étapes 1, 2 et 3 sont réalisées en continu et en ce que l’étape 1) est réalisée sous micro-ondes. Le procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le rapport HNO 3 /Phénol au sein du mélange de départ est compris entre 1,1 et 1,6, de préférence entre 1,2 et 1,5. Le procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le mélange est porté à une température comprise entre 70 et 110°C, de préférence entre 80 et 100°C. Le procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l’étape 1) est réalisée dans au moins deux réacteurs à micro-ondes consécutifs, de préférence au moins trois réacteurs à micro-ondes consécutifs et de manière particulièrement préférée au moins quatre réacteurs à micro-ondes consécutifs, avec un circuit de refroidissement entre chaque réacteur à micro-ondes de sorte à ramener le mélange à une température comprise entre 20 et 40°C, de préférence entre 20 et 30°C. Le procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le p—nitrophénol est purifié au terme de l’étape 1) et préalablement à l’étape 2). Le procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le p—aminophénol est purifié au terme de l’étape 2). Le procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l’étape 2) est réalisée par adjonction de dihydrogène sous pression en présence d’un catalyseur choisi dans le groupe comprenant Pd/C, Pt/C et Fe/HCl, de préférence Pt/C. Le procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l’étape 3 utilise l’acide acétique comme agent d’acylation et est effectuée sous microondes. Le procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l’étape 3 n’utilise aucun solvant additionnel en plus de l’acide acétique. Le procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le rapport p-aminophénol/acide acétique est compris entre 1/5 et 1/10 et ne ce que le mélange est porté à une température comprise entre 80 et 120°C.