FR 3109581 A1 20211029 FR 2012032 A 20201123 La présente invention concerne un procédé de préparation de paracétamol comprenant les étapes successives : 1) synthèse du p-nitrophénol à partir du phénol 2) synthèse du p-aminophénol à partir du p-nitrophénol 3) synthèse du paracétamol à partir du p-aminophénol [Chem 3] Dans lequel les étapes 1, 2 et 3 sont réalisées en continu et en ce que l’étape 1) est réalisée sous micro-ondes. Procédé de synthèse du paracétamol en continu La présente invention concerne un procédé de synthèse du paracétamol en continu. Art antérieur Le paracétamol, aussi appelé acétaminophène, correspond au N -(4-hydroxyphényl)0 acétamide. Ce composé est utilisé tout à la fois comme antalgique (antidouleur) et antipyrétique (anti-fièvre), et figure parmi les médicaments les plus communs, utilisés et prescrits au monde. Il est indiqué dans le traitement de la douleur faible à modéré et sa grande popularité tient au fait qu’il a moins de contre-indications que d'autres antalgiques et jouit d'une bonne image auprès du public. Le mécanisme exact par lequel l'acétaminophène produit ses effets analgésiques et antipyrétiques reste indéfini. On pense que le principal mécanisme d'action est l'inhibition de la cyclooxygénase (COX), avec un effet prédominant sur la COX -2. ] Il existe de multiples procédés de synthèse paracétamol, comme par exemple ceux décrits dans les brevets EP 0 435 263, US 6,969,775, et EP 2 266 949. La synthétise les principales voies chimiques de synthèse du paracétamol avec leurs intermédiaires. Pour l’essentiel, ces voies passent soit par le phénol (via le cumène), soit par le chlorobenzène, soit par le nitrobenzène qui sont toutes trois des matières premières à fort tonnage au niveau mondial. En partant du nitrobenzène, 3 étapes chimiques sont nécessaires, lesquelles correspondent à une hydrogénation, suivie d’une réduction et ‘une alkylation pour obtenir le paracétamol. En partant du chlorobenzène, il faut 4 étapes chimiques. En l’espèce, la synthèse débute par une nitration, suivie d’une hydrolyse, d’une réduction et enfin d’une alkylation pour obtenir le paracétamol. Enfin, s’agissant du phénol, deux voies sont possibles, lesquelles impliquent respectivement deux ou trois étapes. La voie à deux étapes passe par l’hydroquinone, mais est relativement complexe (réaction de plus de 12 heures à 200°C avec une purification entre les deux étapes du fait de changement de solvant). Pour ce qui est de la voie à 3 étapes, celle-ci passe par le 4-aminophénol. Cette dernière voie, qui est parmi les plus utilisée, passe par une nitration du phénol avec la formation de para-nitrophénol 1, suivie d’une réduction et d’une acétylation de ce dernier pour former le paracétamol. Maintenant, cette voie de synthèse souffre d’une lacune fondamentale qui réside en ce que l’étape de nitration du phénol pour obtenir le p-nitrophénol d'intérêt – qui est le précurseur du paracétamol –présente un faible rendement. . En effet, la régiosélectivité de la réaction est déterminée par le contrôle orbitalaire du processus et par la distribution statistique des positions ortho par rapport à la position para (1 para pour deux ortho. Aussi, l'ortho-nitrophénol est généralement le produit majoritaire (jusqu'à 70%). En outre, l’o-nitrophénol est favorisé par la formation d’une liaison hydrogène entre le groupement hydroxyle et l’un des deux atomes d’oxygène de l'agent nitrant . De ce fait, différentes technologies ont été développées pour essayer d’augmenter le rendement en p-nitrophénol (réaction en deux étapes donnant un rendement de 48% décrit dans le brevet EP 0 626 366). Maintenant, que ce soit cette voie de synthèse ou les autres, il faut compter un temps de production de l’ordre d’une à deux semaines pour obtenir du paracétamol purifié, et ceci avec une quantité non négligeable de déchets. Les inventeurs ont maintenant développé un nouveau procédé de synthèse du paracétamol qui est réalisé en continu et qui permet de réaliser sa production en moins de 3 heures, avec simultanément une réduction considérable de la quantité de déchets associé du fait de sa très grande efficacité. Dans le procédé de production par batch, le passage d'une étape à la suivante est effectué en série et donc le temps global du procédé est, en fait, la somme des temps requis pour les différentes étapes. Dans son principe général, ce procédé consiste en un flux continu de réactions intégrées dans lequel une succession de réacteurs sont interconnectés. Chaque réacteur permet la réalisation d’une étape spécifique et essentielle pour aboutir au produit final. Dans le procédé continu, toutes les étapes sont effectuées simultanément (bien que dans différents compartiments du système), et donc le temps global requis pour le processus est raccourci. En outre, le volume requis pour les réacteurs est bien moindre pour un procédé en continu ce qui, outre faciliter la gestion de la sécurité des installations, permet de travailler dans des conditions bien plus (astringentes) contraignantes que pour les procédés en batch. Finalement, l'invention a pour objet un procédé de préparation de paracétamol comprenant les étapes successives : 1) synthèse du p-nitrophénol à partir du phénol 2) synthèse du p-aminophénol à partir du p-nitrophénol 3) synthèse du paracétamol à partir du p-aminophénol Caractérisé en ce que les étapes 1, 2 et 3 sont réalisées en continu et en ce que l’étape 1) est réalisé sous micro-ondes. En effet, les inventeurs ont été capables d’obtenir une régiosélectivité de nitration du phénol en position para supérieure à 60%, voire à 80%. représente différentes voies chimiques pour la production du Paracétamol. illustre l’évolution de la température , avec le temps, du mélange réactionnel lorsqu’il transite dans le circuit formé par plusieurs réacteurs à micro-ondes en série, dont chaque couple de réacteurs à micro-ondes est interconnecté par un circuit de refroidissement. schématise une installation pour effectuer la première étape où le mélange phénol/ HNO 3 est introduit dans une installation avec plusieurs réacteurs(tubulaires) à micro-ondes en série, où chaque couple de réacteur à micro-ondes est interconnecté par un circuit de refroidissement. schématise une installation pour effectuer la seconde étape d’hydrogénation où plusieurs réacteurs d’hydrogénation sont montés en série. présente un organigramme du procédé de synthèse en continu du paracétamol. Description détaillée de l’invention Etape 1 : La réaction de nitration est réalisée par le mélange de phénol et d’acide nitrique. Comme cela est montré dans les exemples, la réaction s’effectue sans ajout complémentaire d’acide (outre l’acide nitrique). Maintenant, il est possible d’ajouter un acide fort tel que l’acide sulfurique, l'acide fluorhydrique, l'acide perchlorique ou encore le trifluorure de bore.. Maintenant, outre l’étape de microondes, les inventeurs ont mis en évidence que le rapport entre la concentration d’acide nitrique et de phénol avait également une forte influence sur la régiosélectivité et l’obtention du p-nitrophénol plutôt que du o-nitrophénol. Ainsi, l’utilisation d’acide nitrique en excès favorise la formation d’o-nitrophénol. A l’aide d’acide nitrique dilué, sous un fort champ de micro-ondes et avec une température maintenue entre 70 et 100°C, les inventeurs ont été capables d’obtenir jusqu’à 85% de p- nitrophénol (pour 15% d’ o- nitrophénol) et ceci avec une absence de formation de sous-produits. Avantageusement le rapport entre rapport HNO 3 /Phénol au sein du mélange de départ est compris entre 1,01 et 1,6, de préférence entre 1,05 et 1,5 et, de manière particulièrement préférée entre 1,1 et 1,4. La concentration du mélange de départ en phénol est comprise entre 0,2 et 0,8M, par exemple entre 0,2 et 0,6M, de préférence entre 0,25 et 0,6M, et de manière particulièrement préférée entre 0,25 et 0,5M. La concentration du mélange de départ en HNO 3 est comprise entre 0,25 et 0,9M, de préférence entre 0,25 et 0,8M, et de manière particulièrement préférée entre 0,3 et 0,7M. La proportion en eau du mélange de départ est comprise entre 40 et 95% (en volume par rapport au volume du mélange en ce point), de préférence entre 50 et 90%. Pour ce qui est de l’étape 1, le temps de séjour du mélange au sein du réacteur à micro-ondes est tel que le mélange est porté à une température comprise entre 70 et 110°C, de préférence entre 70 et 100°C, et de manière particulièrement préférée entre 70 et 80°C. Le passage à une température supérieure affecte la régiosélectivité et tend à augmenter la proportion en o-nitrophénol et en dinitrophénol. Les inventeurs ont mis en évidence que, en maintenant le mélange sous 80°C, il est possible d’éviter que la réaction se déroule sous contrôle thermique (uniquement sous contrôle micro-onde) et d’obtenir une régiosélectivité maximale (le rendement d’obtention du p-nitrophénol est alors maximal). En pratique, le maintien du milieu réactionnel dans cette plage de température, à savoir inférieure ou égale à 100°C, est permis par la température de vaporisation de l’eau. Ainsi, le passage du mélange à une température proche de 100°C entraîne son évaporation, lequel solvant évaporé repasse à l’état liquide à une température inférieure suite à son contact avec le circuit de refroidissement. Les inventeurs ont pu montrer qu’il est possible d’augmenter encore la régiosélectivité en augmentant le temps de séjour du mélange dans le réacteur à micro-ondes, mais sans augmenter la température. Pour se faire, les inventeurs ont développé deux systèmes distincts dont l’un correspond à la mise en série de réacteurs à micro-ondes entre lesquels sont intercalés des circuits de refroidissement et l’autre en un réacteur à micro-ondes de forme tubulaire auquel est associé un système de refroidissement. Selon un mode de réalisation préférée, l’étape 1) est réalisée dans au moins un réacteur à micro-ondes (par exemple de forme tubulaire) lequel est associé à un système de refroidissement. Typiquement, le temps de séjour au sein de l’ensemble des réacteurs à microondes ou du réacteur à micro-ondes tubulaire est compris entre 2 et 20 minutes, de préférence entre 2 et15 minutes et de manière particulièrement préférée entre 2 et 12 minutes. De préférence, chacun des réacteurs à micro-ondes (éventuellement en dehors du premier) comprend une alimentation en acide nitrique. De la sorte et dans le cas de réacteur à micro-ondes en série, il est possible de maintenir le rapport HNO3 /Phénol au sein du mélange compris entre 1,1 et 1,6, de préférence entre 1,2 et 1,5, tout au long de la réaction de nitration (au sein des différents réacteurs à microondes). Selon un mode de réalisation préférée, l’étape 1) est réalisée dans au moins deux réacteurs à micro-ondes consécutifs, de préférence au moins trois réacteurs à micro-ondes consécutifs et de manière particulièrement préférée au moins quatre réacteurs à micro-ondes consécutifs, avec un circuit de refroidissement entre chaque réacteur à micro-ondes. Un tel circuit de refroidissement devrait permettre de maintenir le mélange à une température comprise entre 70 et 110°C, de préférence entre 70 et 100°C, et de manière particulièrement préférée entre 70 et 80°C.La illustre l’évolution de la température (°C) avec le temps (minutes) du mélange réactionnel lorsqu’il transite dans le circuit formé par les réacteurs à micro-ondes (MO) interconnectés via un circuit de refroidissement . La schématise une installation pour effectuer la première étape où le mélange phénol/ HNO3 est introduit dans un premier réacteur à micro-ondes (MO) dans lequel il transite avant de passer dans un premier circuit de refroidissement avant de circuler dans un deuxième, troisième puis quatrième réacteur à micro-ondes pour former très majoritairement du p-nitrophénol avec, à chaque fois, un passage via un circuit de refroidissement entre chaque réacteur à micro-ondes. Pour optimiser le bilan de la réaction, il convient de réaliser un refroidissement le plus rapide possible, typiquement entre 0,5 et 3 minutes, de préférence entre 1 et 2 minutes. Au sortir de l’étape 1), il est possible de séparer simplement les 2 isomères o-nitrophénol et p-nitrophénol. Une telle purification peut être effectuée par une étape intermédiaire (entre les étapes 1 et 2) d’entrainement à la vapeur du o-nitrophénol (cf. brevet US 3,933,929), de filtration et lavage par une solution aqueuse d’acide sulfurique à 70% puis par de l’eau (cf. brevet EP 0626366), de solubilisation (utilisant la différence de solubilité dans divers solvants des deux isomères, N-heptane pour retirer l’O-Nitrophénol), d’ultrafiltration (Yudiarto et al., Separation and PuriﬁcationTechnology, vol. 19, p:103–112, 2000), d’HPLC (type SMB (Simulated Moving Bed) ou VARICOL). Selon un mode de réalisation préférée, le p—nitrophénol est purifié au terme de l’étape 1) et préalablement à l’étape 2). De préférence, cette étape de purification utilise l’heptane Maintenant, il est également possible de débuter l’étape 2) sans purification et de séparer le p-aminophénol de l’o-aminophénol au terme de l’étape 2). Etape 2 : Concernant la seconde étape de réduction du p-nitrophénol en p-aminophénol, elle peut s’effectuer par différentes méthodes, notamment par : A) adjonction de dihydrogène sous pression en présence de catalyseur type Pd/C, Pt/C, Fe/HCl ou équivalent. B) adjonction d’un donneur d’hydrogène (ex. NaBH4, HCl) en présence d’un catalyseur solide (nanoparticules d’or, Fe, etc.). Selon un mode de réalisation préférée, l’étape 2) est réalisée par adjonction de dihydrogène sous pression en présence de catalyseur de Pd/C, Pt/C, ou équivalent. Avantageusement, le mélange correspond au choix à du p-nitrophénol en milieu aqueux en présence ou non d’un acide (de préférence de l’acide sulfurique car il donne de meilleurs rendements que l’acide chlorhydrique notamment) ou à du p-nitrophénol en solution dans de l’alcool (solution alcoolique), de préférence de l’éthanol ou du méthanol. Avantageusement, l’hydrogénation du p-nitrophénol est réalisée en solution alcoolique de préférence dans de l’éthanol, lequel éthanol peut être pur ou dilué dans l’eau. La concentration du mélange en alcool est comprise avantageusement entre 60% et 95% (en volume par rapport au volume du mélange en amont du réacteur d’hydrogénation), de préférence entre 70 et 90%, et de manière particulièrement préférée entre 80% et 90%. De préférence, le catalyseur utilisé est le Pt/C, lequel est chargé de préférence à 10% (w/w). C’est en effet celui-ci qui donne les meilleurs rendements. La charge de catalyseur au sein du réacteur d’hydrogénation est comprise est supérieure ou égale à 1% (en poids par rapport au poids du mélange au sein du réacteur), de préférence supérieure ou égale à 2% et, de manière particulièrement préférée, elle est égale à 5%. La pression au sein du réacteur d’hydrogénation est avantageusement supérieure à 15 bars, de préférence supérieure à 20 bars. De préférence, la pression au sein du réacteur d’hydrogénation est comprise entre 15 et 100 bars, par exemple entre 20 et 100 bars, de préférence entre 15 et 80 bars, et de manière particulièrement préférée entre 15 et 50 bars, par exemple entre 20 et 50 bars. La température du mélange au sein du réacteur d’hydrogénation est avantageusement supérieure à 80°C. De préférence, la température du mélange au sein du réacteur d’hydrogénation est comprise entre 80 et 180°C, de préférence entre 80 et 150°C et, de manière particulièrement préférée entre 80 et 130°C. Pour augmenter le rendement de conversion, les inventeurs ont mis plusieurs réacteurs d’hydrogénation en série. En l’espèce, il s’agit de réacteurs autoclaves continus en acier inoxydable, lesquels sont parfaitement agités. De préférence, le temps de séjour au sein du (ou des) réacteur(s) d’hydrogénation est compris entre 20 et 90 minutes, de préférence entre 30 et 70 minutes. Selon un mode de réalisation préférée, l’étape 2) est réalisée dans au moins deux réacteurs d’hydrogénation consécutifs, de préférence au moins trois réacteurs d’hydrogénation consécutifs et de manière particulièrement préférée au moins quatre réacteurs d’hydrogénation consécutifs. De préférence, la circulation du mélange réactionnel au travers les réacteurs consécutifs est assurée par une différence de pression de dihydrogène entre chaque réacteur avec une pression décroissante de dihydrogène entre deux réacteurs consécutifs. Par pression décroissante, on entend une baisse de la pression comprise entre 5 et 25 % entre deux réacteurs consécutifs, de préférence entre 10 et 20%. De préférence encore, une analyse en ligne du mélange est effectuée entre chaque réacteur d’hydrogénation afin de contrôler la cinétique de la réaction et, par conséquent, de contrôler l’éventuelle désactivation du catalyseur afin de le changer quand cela s’avère nécessaire. La schématise une installation pour effectuer la seconde étape où le mélange comprenant du p-aminophénol en solution dans de l’éthanol est introduit dans un premier réacteur d’hydrogénation comprenant du catalyseur solide (Pt/C) et dans lequel est injecté du dihydrogène sous pression avant de passer dans un deuxième, troisième puis quatrième réacteur d’hydrogénation pour former très majoritairement du p-aminophénol. Finalement, les inventeurs ont été à même d’obtenir un rendement de conversion du p-nitrophénol en p-aminophénol de l’ordre de 97%, voire même supérieure à 97%. A noter que cette seconde étape présente en outre un grand nombre d’avantages par rapport aux procédés classiques. En effet, elle garantit une forte productivité avec une petite taille du fait de son fonctionnement en continu, elle offre une grande sécurité du fait du faible volume nécessaire pour les réacteurs, elle permet l’utilisation des catalyseurs au maximum de leur durée de vie. Selon un autre mode de réalisation préférée, le p—aminophénol est purifié au terme de l’étape 2). Une telle purification est réalisée dans le cas où le p—nitrophénol n’aurait pas été purifié au terme de l’étape 1) et préalablement à l’étape 2). Une telle séparation peut être réalisée simplement par l’homme du métier au regard de ses connaissances générales, par exemple en utilisant les différences de solubilité entre ces 2 isomères. Selon encore un autre mode de réalisation préféré, le flux de mélange réactionnel est filtré au terme de l’étape 2), ceci en vue d’éliminer d’éventuelles nanoparticules métalliques provenant du catalyseur. Etape 3 : Concernant la troisième étape d’acylation du p-aminophénol en paracétamol, elle est effectuée par l’adjonction au mélange, et au sortir du (dernier) réacteur d’hydrogénation, d’un agent d’acylation. Par agent d’acylation, on envisage aussi bien de l’acide acétique que de l’anhydride acétique. Avantageusement, le rapport agent d’acylation/p-aminophénol au sein du mélange, et après l’adjonction de l’agent d’acylation, est compris entre 1 et 12, par exemple entre 1 et 10, de préférence entre 1 et 5, et de manière particulièrement préférée entre 1 et 4. Selon un premier mode de réalisation préféré, l’agent d’acylation est de l’anhydride acétique. Dans ce cas, le mélange peut comprendre de l’alcool à titre de solvant, de préférence de l’éthanol ou du méthanol. Maintenant, le mélange peut également ne pas contenir de solvant. La réaction d’acylation (avec l’anhydride acétique) est alors effectuée par chauffage. Typiquement, le chauffage du mélange est réalisé à une température comprise entre 20 et 90 °C, de préférence entre 70 et 90°C. Pour ce qui est du temps de réaction, il est compris entre 1 secondes et 10 minutes, par exemple entre 0,5 et 10 minutes ou entre 5 secondes et 5 minutes, et de manière particulièrement préférée pendant un temps compris entre 1 et 4 minutes. Dans de telles conditions, il a été possible d’obtenir 100% de conversion avec une excellente sélectivité sans qu’il soit possible de détecter par HPLC la formation d’un quelconque sous-produit. Typiquement, le rapport p-aminophénol/anhydride acétique est compris entre 1/1 et 1/1,3, de préférence entre 1/1,05 et 1/1,1. Selon un second mode de réalisation préféré, l’agent d’acylation est de l’acide acétique. Dans ce cas il est possible d’effectuer cette acylation sans présence d’alcool et avec de l’acide acétique. Les températures utilisées et le temps de réaction doivent alors être augmentés. Typiquement, la réaction d’acylation effectuée par chauffage à une température comprise entre 50°Cet 130 °C et pendant un temps compris entre 1 et 40 minutes, et de manière particulièrement préférée par un chauffage à une température comprise entre 60°C et 100°C et pendant un temps compris entre 10 et 20minutes. Maintenant, les inventeurs ont également mis en évidence que cette réaction d’acylation peut être réalisée très rapidement avec de l’acide acétique dans un réacteur à micro-ondes. A noter en outre que, dans ce cas, l’acide acétique peut être utilisée comme solvant ce qui simplifie considérablement le procédé puisque le solvant peut être réutilisé par simple distillation du mélange au sortir du réacteur à micro-ondes.. Typiquement, le rapport p-aminophénol/acide acétique est compris entre 1/5 et 1/10, de préférence entre 1/6 et 1/9. Au terme de la réaction d’acylation, le paracétamol est purifié en continu. Typiquement, cette étape de purification peut être effectuée par une simple distillation visant à éliminer le solvant. Avantageusement, cette étape de purification peut comprendre une étape de lavage, à l’eau purifiée, notamment sous gaz inerte, argon ou équivalent. Dans le cas d’un mélange présentant une coloration à ce stade, il est possible de passer par une étape de filtration sur charbon actif. Le procédé selon l’invention, dont un organigramme est présenté en , permet de synthétiser du paracétamol avec un excellent rendement (supérieur à 70%). Les exemples qui suivent sont fournis à titre d’illustration et ne sauraient limiter la portée de la présente invention. Exemples 1) Nitration du phénol : 1.1- Nitration du phénol en mode batch par chauffage thermique conventionnel Dans un ballon monocol de 250 mL munit d'un réfrigérant (droit ou à boules) sont ajoutés 7.06 g de phénol (SIGMA ALDRICH) dans 151 mL d'eau (0.3 M final) et 98 mL d'acide nitrique à 6% en masse. Le mélange réactionnel est porté à 80 °C pendant 10 à 15 minutes. Le mélange réactionnel est rallongé par 150 mL d'AcOEt. L'analyse HPLC (phase inverse, colonne C18) de la phase organique révèle une conversion totale du phénol en dinitrophénol (30%) et en nitrophénol (70%), lequel nitrophénol est composé de 60% de p-nitrophénol et de 40% de o-nitrophénol). On obtient donc une sélectivité de la réaction de 42% pour l’obtention de p-nitrophénol 1.2- Nitration du phénol en mode batch par activation micro-ondes L'étude préliminaire de l'effet de l'irradiation micro-ondes est effectuée dans une cavité batch ANTON PAAR MONOWAVE 300 pouvant recevoir des réacteurs cylindriques en pyrex (tubes G30 ou G10) et munis de barreaux aimantés. Dans un réacteur à microondes d’un volume de 6 ml (G10), on introduit 50mg de phénol (0, 3M) avec 0,7ml d’acide nitrique 6% en poids avec 1,07ml d’H2O. Le mélange réactionnel est alors irradié à 500 W (à 600 RPM d'agitation) de sorte à obtenir une température de 130°C, l'analyse HPLC révèle une conversion du phénol en dinitrophénol (30%) et en nitrophénol (70%), lequel nitrophénol est composé de 92% de p-nitrophénol et 8% de o-nitrophénol. On obtient donc une sélectivité de la réaction de 64,4% pour l’obtention de p-nitrophénol. Ceci prouve l’effet bénéfique de l’activation micro-ondes sur la régiosélectivité de la réaction. Maintenant, lorsque le mélange réactionnel est irradié à 300 W (à 600 RPM d'agitation) mais que l'irradiation est arrêtée dès lors que la température du mélange réactionnel dépasse 50 °C, l'analyse HPLC (phase inverse, colonne C18) de la phase organique révèle une conversion du phénol en dinitrophénol (10%) et en nitrophénol (90%), lequel nitrophénol est composé de 75% de p-nitrophénol et 25% de o-nitrophénol. On obtient donc une sélectivité de la réaction de 67,5% pour l’obtention de p-nitrophénol. Une température moins élevée permet donc d’améliorer la conversion du phénol en nitrophénol. Pour la suite, il a donc été testé l’application d’un refroidissement. Ainsi, on a réglé le réacteur de sorte à obtenir une température de 160°C pendant une minute et 30 secondes avant d’effectuer un refroidissement à 55°C, avant d’initier une nouvelle étape de de chauffage à 120°C pendant une minute et 30 secondes suivie d’un nouveau refroidissement à 55°C.Les résultats d’analyses HPLC ont montré qu’on obtient une conversion du phénol en nitrophénol avec un rendement de 99,35% en global, mais surtout avec une proportion de près de 60% de p-nitrophénol (et environ 40% d’o-nitrophénol). Les essais réalisés par la suite ont montré que plus l’étape de refroidissement est rapide, plus la régiosélectivité, et donc la proportion de p-nitrophénol, augmente. 1.3- Nitration du phénol en mode continu par activation micro-ondes Pour la réaction de nitration en continu, les expériences sont réalisées dans un micro-ondes en continu (SAIREM) correspondant à un réacteur tubulaire de 500 mL en borosilicate fixé dans une cavité microondes irradié parc un générateur d’ondes de 2,45GHz ( ou 915MHz) et une puissance 450W avec transition coaxiale /guide d’onde équipé d’un refroidisseur. Dans ce dernier est introduit en continu une solution de 212 mL d’eau et de 138 mL d’acide nitrique à 6% (en masse) comprenant 9,92g de phénol (0,3M). Le débit d’alimentation est fixé de telle sorte à obtenir un temps de séjour dans la zone irradiée de 8 minutes. Le réacteur est alimenté en continu pendant une durée de 25 minutes. Une fois le mélange d’alimentation totalement consommé, de l’eau pure est introduite dans le réacteur. Le mélange réactionnel final est traité par un volume d’AcOET. La phase organique est alors analysée par HPLC et révèle une conversion du phénol en nitrophénol supérieure à 95%. Ce nitrophénol correspond à près de 80% à du p-nitrophénol. On obtient donc une sélectivité de la réaction de 76% pour l’obtention de p-nitrophénol ce qui constitue un résultat exceptionnel. 1.4- Purification du p-nitrophénol à l’issu de l’étape 1 Un mélange réactionnel brut de (500 mL de solution aqueuse acide) issu de l'étape 1 qui contenait 80% de p-nitrophénol pour 20% d'o-nitrophénol avec quelques traces de produits de dinitration est lavé par 3 à 5 volumes d'heptane. La phase aqueuse restante peut alors : I) être extraite par 3 à 5 volumes d'AcOEt (50 mL), la phase organique est ensuite séchée sur Na 2 SO 4 puis distillée sous pression réduite pour donner un solide. L'analyse RMN 1H et 13C ainsi qu'un dosage HPLC démontre que ce solide est du p-nitrophénol pur à plus de 95%. Le rendement isolé de conversion du phénol en p-nitrophénol selon ce mode de purification est de 78%. Ii) être basifiée par une solution de soude dilué jusqu'à un pH compris entre 5 et 7 puis portée à 0° C, filtrée sur un verre fritté puis lavée à l'eau froide (0 °C) pour donner un solide. L'analyse RMN 1H et 13C ainsi qu'un dosage HPLC démontre que ce solide est du p-nitrophénol pur à plus de 95%. Le rendement isolé de conversion du phénol en p-nitrophénol selon ce mode de purification est de 70%. 2) Hydrogénation du p-nitrophénol en p-aminophénol 2.1- Hydrogénation du p-nitrophénol en p-aminophénol en mode batch Cette étape d'hydrogénation est effectuée dans un réacteur de type autoclave en acier inoxydable d'un volume de 150 mL. Le réacteur utilisé est équipé d'une arrivée de diazote, d'une arrivée d'hydrogène, d'un manomètre, d'un disque de rupture à 150 bars, d’une sonde de température et d'une sonde de prise d'échantillon munie d'une bougie filtrante (verre fritté de 5µm). L'agitation au sein du réacteur est assurée par une turbine auto-aspirante. Le réacteur est pré-chargé par une solution de 6.95 g de p -nitrophénol dans 100 mL d'EtOH et 9.75 mg de Pt/C (SIGMA ALDRICH). Le réacteur est alors purgé du diazote (3 purges, 5-7 bars) puis pressurisé à l'hydrogène (H 2 ) sous 15 bars de pression. Le réacteur est chauffé à 80 °C par sa double enveloppe et l'agitation est fixée à 1000 rpm. A l'issue d’une heure de réaction, le réacteur est inerté par une purge du diazote et le milieu réactionnel est analysé par HPLC (phase inverse, colonne C18). L'analyse met en évidence une conversion de 92% du p -nitrophénol en p -aminophénol sans trace de coproduits. 2.2- Hydrogénation du p-nitrophénol en p-aminophénol dans un réacteur en mode continu Le même dispositif que précédemment a été réutilisé, mais l'autoclave était cette fois muni d'une entrée d'alimentation (voie d'entrée 1/16' avec vanne pointeau et vanne quart de tour) et d'une sortie de soutirage (voie de sortie 1/16' équipée d'une bougie filtrante de 5 µm et d'une vanne pointeau et d'une vanne quart de tour). L'alimentation était assurée par une pompe HPLC. Le réacteur a d'abord été chargé avec 20 mg de Pt/C 10% w/w (SIGMA ALDRICH). Dans les conditions testées précédemment (15 bars, 80 °C, 1000 rpm), le réacteur était alimenté par une solution d'EtOH comprenant du p-nitrophénol (0,3 M) à un débit de 2.5 mL/min (temps de séjour 40 minutes) pendant 4 heures. La vanne de soutirage a été réglée de telle sorte à avoir un débit d'entrée égal au débit de sortie. Des prélèvements (1 mL) ont été effectués toutes les 4 minutes. Les analyses HPLC (phase inverse, colonne C18) ont montré une conversion du p -nitrophénol en p -aminophénol qui s’est stabilisée autour de 50%, et ceci sans formation de sous-produits. 2.3- Hydrogénation du p-nitrophénol en p-aminophénol dans deux réacteurs en série en mode continu Le même dispositif qu’en 2.2 a été utilisé pour effectuer la réaction, mais cette fois de façon dupliqué et en série. Pour se faire la sortie de soutirage du premier réacteur, toujours munie d'une bougie filtrante de 5 µm afin de conserver la charge catalytique de l'autoclave constante, a été connectée à l’entrée d’alimentation d'un deuxième réacteur en tout point similaire au premier. Les deux réacteurs ont été chargés par 20 mg de Pt/C 10% w/w (ALDRICH). Dans les conditions précédemment décrites, mais avec une pression légèrement décroissante, (80 °C, 15 bar, 1000 RPM dans le premier réacteur ; 80 °C, 12 bar, 1000 RPM dans le deuxième réacteur), la cascade de deux réacteurs était alimentée pendant 5 heures par une solution d'éthanol comprenant du p-nitrophénol (0.3 M) à un débit de 3 mL/min (temps de séjour de 30 minutes par réacteur). La sortie de soutirage du deuxième réacteur était réglée de sorte à avoir un débit de sortie à peu près égale au débit d'entrée dans ce réacteur. Des échantillons ont été prélevé toutes les 4 minutes en sortie du deuxième réacteur, mais également du premier réacteur. Les analyses HPLC ont montré une conversion de l’ordre de 50% en sortie du premier réacteur (2.72 g de p -aminophénol pour 3.48 g de p -nitrophénol), laquelle conversion s’est stabilisée à 80% en sortie du deuxième réacteur (4 g de p -aminophénol pour 1.8 g de p -nitrophénol). 2.4- Hydrogénation du p-nitrophénol en p-aminophénol dans trois réacteurs en série en mode continu Dans un autre cas de figure, et selon le même schéma qu’en 2.3, un troisième réacteur a été connectée en série aux deux précédents (i.e. cascade de trois réacteurs en série). De façon similaire, l’ensemble des 3 réacteurs a été chargé par 20 mg de Pt/C. Dans les conditions décrites précédemment (80 °C, 1000 RPM) mais avec une pression décroissante dans les 3 réacteurs successifs (15 bars ; 12 bars et 10 bars), la cascade de réacteurs a été alimentée pendant 4 heures à un débit de 4 mL/min (soit un temps de séjour de 25 minutes par réacteur). En sortie de chaque réacteur, des prélèvements ont été effectués toutes les 4 minutes. Les analyses HPLC ont montré cette fois que la conversion s’est stabilisée à 95% en sortie du3 ème réacteur (4.9 g de p -aminophénol pour 695 mg de p -nitrophénol). Les valeurs en sortie du 1 er et 2 ème réacteur étaient similaires à celles obtenues précédemment. 2.5- Hydrogénation du p-nitrophénol en p-aminophénol dans cinq réacteurs en série en mode continu Cette expérience a été réalisé selon le même protocole que précédemment, mais en utilisant cette fois cinq réacteurs d’hydrogénation en série. Les analyses HPLC ont montré que la conversion s’est stabilisée à près de 99,9% en sortie du 5 ème réacteur. Les résultats ont montré une conversion de 99% avec une sélectivité de 98% pour un temps de séjour de 10mn au sein de chaque réacteur en augmentant la température (100°C) et la masse de catalyseur (30mg Pt/C) dans chacun des réacteurs… Une optimisation est en cours concernant les paramètres réactionnels (volume réactionnel dans chaque zone, charge du catalyseur dans chaque zone, température et Pression H2 dans chaque zone et débit global). Dans ce cadre, l’eau a notamment été utilisée en lieu et place de l’éthanol avec de très bons rendements. D’ores et déjà, les résultats ont montré que le catalyseur Pt/C permettait d’obtenir les meilleurs résultats (à environ 1% w/w). Maintenant, et pour un réacteur d’hydrogénation capable de supporter une pression hydrogène de 100 bar et une température de 150°C, il est possible d’augmenter la charge du catalyseur jusqu’à 5% (w/w) ce qui induit une forte augmentation de la productivité par la réduction du temps de séjour qui peut être réduite entre 15 à 30mn, tout en conservant une bonne activité du catalyseur. 3 ) Acylation du p-aminophénol en paracétamol : 3.1Essais conversion du p-aminophénol à température ambiante Les essais sont effectués dans le réacteur type vapourtec R2+ et R3 de volume 10ml, lequel est alimenté par des pompes péristaltiques. Les échantillons sont ensuite récupérés en sortie du Vapourtec pour être analysés par HPLC. a) Essai 1 Dans cet essai, la solution de p-aminophénol (0, 3M dans du méthanol) est injectée dans le VAPOURTEC à un débit de 5ml/mn et à température ambiante. Simultanément, la solution d‘anhydride acétique (0, 3M dans du méthanol) est injectée dans le Vapourtec à un débit de 5ml/mn à température ambiante. Le débit total est de 10ml/mn avec un temps de passage de 1mn dans le VAPOURTEC. Les analyses ont montré une conversion du p-aminophénol de 99,9%, avec une sélectivité de 98,7% pour le paracétamol. b) Essai 2 : Dans cet essai, la solution de p-aminophénol (0,14M dans de l’éthanol) est injectée dans le VAPOURTEC à un débit de 5ml/mn et à une température de 60°C. Simultanément, la solution d‘anhydride acétique (0,14M dans de l’éthanol) est injectée dans le Vapourtec à un débit de 5ml/mn à 60°C. Le débit total est de 10ml/mn avec un temps de passage de 1mn dans le VAPOURTEC. Les analyses ont montré une conversion du p-aminophénol de 99,9%, avec une sélectivité de 98,9% pour le paracétamol. c) Essai 3 : Dans cet essai, la solution de p-aminophénol (0,14M dans de l’éthanol) issue des réacteurs d’hydrogénation en cascade à T=80°C, et la solution d’anhydride acétique dans l’éthanol à 0,5M sont co-injectées à un débit de 2,4ml/mn dans un mélangeur. L’essai a duré 1 heure avec des prélèvements réalisée toutes les 10mn. Les analyses ont montré une conversion du p-aminophénol de 99,9%, avec une sélectivité de 98,9% pour le paracétamol. d) Essai 4 : Dans cet essai, la solution de p-aminophénol issue des réacteurs d’hydrogénation (hydrogénation effectuée dans le solvant H 2 O) en cascade à T=80°C, et la solution d’anhydride acétique pur sont injectées à un débit de 2,4ml/mn dans un mélangeur. Comme précédemment, l’essai aura duré 1 heure avec des prélèvements toutes les 10mn. Les analyses ont montré une conversion du p-aminophénol de 99,9%, avec une sélectivité de 98,8% pour le paracétamol. Le rendement global de conversion du p -nitrophénol en paracétamol est de 90% en utilisant l’eau comme solvant au niveau de l’étape d’hydrogénation. Par la suite, la distillation sous vide de l'éthanol suivie d'une recristallisation et d'un lavage à l'eau du solide brut obtenu a permis d'éliminer les traces de p -nitrophénol et d’o-nitrophénol restantes. Le rendement de conversion du p -nitrophénol en paracétamol est de 90%. 3.2 Essai conversion du p-aminophénol sous micro-ondes Le micro-onde utilisé était le MONOWAVE 300 (ANTON PAAR) et dont la puissance du magnétron est de 850 watts. Pour celui-ci, la puissance est adaptée à la température souhaitée. Les divers réactifs sont introduits dans un réacteur de 10 mL avec agitation que l’on place dans l’enceinte du micro-onde. Une fois le cycle terminé, le réacteur est refroidi avant de prélever un échantillon et d’effectuer une analyse HPLC. a) Essai 1 : Dans cet essai, du p-aminophénol a été introduit dans une solution d’anhydride acétique dans de l’eau (30/70) à une concentration de 7,77 M. Le réacteur est alors introduit dans le micro-ondes pendant 10 secondes et à une température de 40°C. Les résultats ont montré que l’on obtient une conversion de 99,9% du p-aminophénol avec une sélectivité de 97% pour le paracétamol. b) Essai 2 : Dans cet essai, du p-aminophénol a été introduit dans une solution d’acide acétique à une concentration de 5M. Le réacteur est alors introduit dans le micro-ondes pendant 20 minutes et à une température de 100°C. Les résultats ont montré que l’on obtient une conversion de 95 % du p-aminophénol avec une sélectivité de 93,5 % pour le paracétamol. 3.3- Purification du paracétamol à l’issu de l’étape 3 La distillation sous vide de l'éthanol suivie d'une recristallisation et d'un lavage à l'eau du solide brut obtenu ont permis d'éliminer les traces de p -nitrophénol et d’ o- nitrophénol restantes. Après purification, le rendement de conversion du p -nitrophénol en paracétamol a été de 90%. Un procédé de préparation de paracétamol comprenant les étapes successives : 1) synthèse du p-nitrophénol à partir du phénol 2) synthèse du p-aminophénol à partir du p-nitrophénol 3) synthèse du paracétamol à partir du p-aminophénol Caractérisé en ce que les étapes 1, 2 et 3 sont réalisées en continu et en ce que l’étape 1) est réalisée sous micro-ondes. Le procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le rapport HNO 3 /Phénol au sein du mélange de départ est compris entre 1,01 et 1,6, par exemple entre 1,1 et 1,6, de préférence entre 1,05 et 1,5. Le procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le mélange est porté à une température comprise entre 70 et 110°C, Le procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le mélange est porté à une température comprise entre 70 et 80°C. Le procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l’étape 1) est réalisée dans au moins un réacteur à micro-ondes lequel est associé avec un circuit de refroidissement. Le procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le p—nitrophénol est purifié au terme de l’étape 1) et préalablement à l’étape 2). Le procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que cette étape de purification utilise le N-Heptane. Le procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le p—aminophénol est purifié au terme de l’étape 2). Le procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l’étape 2) est réalisée par adjonction de dihydrogène sous pression en présence d’un catalyseur choisi dans le groupe comprenant Pd/C et Pt/C de préférence Pt/C. Le procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l’étape 3 utilise l’anhydride acétique comme agent d’acylation.