FR 3108036 A1 20210917 FR 2002393 A 20200311 Composition pharmaceutique ou diététique à base d'extraits aqueux de Lavande pour son utilisation pour soigner le syndrome métabolique et le diabète. Selon l'invention, cette composition peut en outre comprendre un extrait aqueux d'au moins une deuxième plante issue de la liste 1. Composition pharmaceutique ou diététique contenant l’extrait aqueux de la lavande et utilisable comme antidiabétique. La présente invention concerne une nouvelle utilisation thérapeutique ou diététique de l’extrait aqueux de la Lavande comme hypoglycémiant. Quelques définitions. Pour mieux comprendre ce texte il est souhaitable de définir quelques mots et termes qui y sont employés. La majorité de tous les termes et mots employés sont définis dans le dictionnaire illustré des termes de médecine de Garnier Delamare 28 e édition. Barrières biologiques : Ensemble des structures qui séparent un compartiment biologique à un autre. Parmi les barrières biologiques on peut citer la barrière intestinale qui sépare le contenu de l’intestin (compartiment muqueux) et le sang (compartiment séreux). Les barrières biologiques les plus importantes sont : l’intestin, la peau, la cornée, la barrière hémato-encéphalique et la barrière alvéolo-capillaire. Excipient : C’est un véhicule d’un médicament. C’est une substance à laquelle on incorpore les principes actifs pour les rendre facilement absorbables. Nutriment : substance alimentaire pouvant être directement et entièrement assimilée, sans avoir à subir les modifications de la digestion et pouvant être introduite par injection intraveineuse. Exemple: glucose, vitamines, sels minéraux etc. Médicament : Substance ou combinaison de substances présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être administré à l’homme ou à l'animal en vue d'établir un diagnostic médical, restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques. Médicament essentiel : Médicament qui satisfait aux besoins prioritaires de la population en matière de soins de santé. Ces médicaments sont généralement utilisés pour des pathologies prioritaires et sont inscrits sur la liste nationale des médicaments essentiels. Xénobiotiques : Produits chimiques, ménager ou industriel, étranger à la chimie biologique et se comportant comme un toxique ou un allergène vis-à-vis de l’organisme. Le syndrome métabolique : Le syndrome est une réunion d’un groupe de signes (symptômes) qui se produisent en même temps dans un certain nombre de maladies. Nous entendons dans ce contexte par syndrome métabolique, l’association de symptômes de la résistance à l’insuline, de l’hypertension et de la dyslipidémie. Ces symptômes se rencontrent souvent chez les patients ayant le diabète de type 2, les maladies cardiovasculaires comme l’hypertension, et le surpoids (obésité). Extrait aqueux: Nous entendons par extrait aqueux, l’extrait utilisant comme solvant uniquement de l’eau sous la forme liquide ou vapeur. Alpha amylase et alpha glucosidase : Ce sont des enzymes intestinales qui transforment l’amidon et les chaines de sucres en glucose. OGTT, désigne le test de tolérance orale au glucose. Ce test consiste à donner par voie orale le glucose et de mesurer la quantité de glucose dans le sang pour évaluer la tolérance au glucose. La présente invention concerne une nouvelle utilisation thérapeutique ou diététique de l’extrait aqueux de la partie aérienne de la Lavande comme hypoglycémiant et comme inhibiteur de l’absorption intestinale du glucose. Nous entendons par lavande, les différents types de lavandes (non exhaustives) de préférence les types de lavandes suivantes: Lavandula angustifolia Mill, Lavandula x intermedia Emeric ex Loisel, Lavandula stoechas L , Lavandula dentata L , Lavandula pedunculata (Mill) Cav , Lavandula multifida L. Mais l’espèce préférable selon l’invention est Lavandula pedunculata (Mill) Cav , Le déposant a constaté, de façon surprenante, qu’un extrait aqueux de lavande est utilisable dans une composition pharmaceutique ou diététique pour bloquer ou réduire l’absorption intestinale des sucres. Par conséquent la composition selon l’invention peut aussi bien être utilisée en tant que médicament ou complément alimentaire pour lutter contre le diabète, le syndrome métabolique ou la prise du poids. L’extrait aqueux, selon l’invention, peut renfermer en outre une ou plusieurs autres substances naturelles comme les extraits aqueux (semence, graine, feuilles, écorce) des plantes suivantes (liste 1): Liste 1 Nigella sativa (graine) Hibiscus sabdariffa (calice, feuilles) Catharanthus roseaus (feuilles); Salvia officinalis (feuilles); Galega officinalis (feuilles); Juglans regia (feuilles); Eucalyptus globulus (feuilles); Trigonella foenum graecum (graine); Phyllanthus amarus (feuilles). Pin sylvestre ou Pinus sylvestris L . bourgeons ou rameau Boscia senegalensis (graine dénudée) Arbousier ( Arbutus unedo ) écorce de racine ou les feuilles Grenadier (fruit) ou Punica granatum Pyrèthre d’Afrique ou Anacyclus pyrethrum. De préférence, l’extrait aqueux selon l’invention, referme entre 1% et 80% en poids de l’extrait aqueux sec de lavande par rapport au poids total de la composition ou du médicament. Cette composition ou ce médicament peut renfermer en outre un ou plusieurs extraits aqueux de plantes de la liste 1 entre 0,1 % à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition ou du médicament. Formes galéniques Selon l’invention, la composition peut être présentée sous forme de comprimés, gélules, granulés, sirop, solution buvable ou toutes autres formes connues par l’homme de métier comprenant l’extrait de lavande. Les hommes du métier connaissent et utilisent différents excipients comme liants ou lubrifiants pour fabriquer les poudres, les granulés ou autres préparations. Des exemples d’excipients qui peuvent être ainsi utilisés selon l’invention sont : le lactose, l’amidon, la dextrine, le phosphate de calcium, le carbonate de calcium, le silicate d’aluminium naturel ou synthétique, l’oxyde de magnésium, l’hydroxyde d’aluminium hydraté, le stéarate de magnésium, le bicarbonate de sodium, l’amidon de riz. D’autres excipients non cités ci-dessus mais qui conviennent également sont décrits dans le «Remington’s Pharmaceutical Sciences» par E.W. Martin, et peuvent être utilisés selon l’invention. Dans ces différentes formulations, et par exemple celles mentionnées ci-dessus, la composition peut aussi être présentée en poudre pour dilution ou sirop. Cette poudre peut ne contenir que les principes actifs. Celle-ci est obtenue par exemple par atomisation, séchage, ou lyophilisation à partir d’extrait aqueux, d’hydroalcoolique ou l’extrait par le CO 2 . Le but de l’invention est donc de proposer une nouvelle composition pharmaceutique et/ou diététique pour bloquer ou réduire l’absorption intestinale du sucre et la glycémie totale et utilisable pour lutter contre le diabète de type 2, le syndrome métabolique et le surpoids et comme hypoglycémiant. Le déposant parvient à ce que l’administration par voie orale (per os) d’une quantité efficace du mélange d’un extrait aqueux de lavande provoque une réduction du passage des sucres dans le sang et une hypoglycémie. Mise en œuvre de l’invention La mise en œuvre de l’invention peut se faire sur l’action de la composition selon l’invention sur la réduction ou l’inhibition du passage des sucres dans le sang lorsque ces sucres sont administrés par voie orale en même temps que la composition pharmaceutique ou diététique selon l’invention. La mise en œuvre de l’invention peut se faire par la mesure de la glycémie totale chez l’homme ou l’animale de laboratoire comme le rat et la souris après l’absorption par voie orale d’une quantité suffisante de la préparation selon l’invention. Un exemple de préparation simplifiée de l’invention se fait par un mélange de la poudre de l’extrait sec aqueux de lavande avec ou sans association avec une deuxième plante parmi les plantes citées dans la liste 1 et obtenue par séchage au four ou par atomisation ou lyophilisation. Matériels et méthodes utilisés Produits chimiques La Phloridzine et le glucose ont été achetés chez Sigma (St Quentin-Fallavier, France). La composition pharmaceutique selon l’invention d’extraits secs a été préparée par les laboratoires TBC, Faculté de pharmacie de Lille (France). Préparation de tissus Les souris (souche C57BL/6JRJ) de 7 semaines ont été obtenues chez Janviers SA (France) et ont été nourries par les aliments standard de laboratoire (UAR, Villemoisson s/ Orge, France) jusqu'à la réalisation de ces études. La nourriture a été retirée 18 h avant les expériences, mais les animaux avaient l'accès libre à l’eau potable. Pour les études de l'électrophysiologie, les animaux ont été tués par la dislocation cervicale après anesthésie et les segments d'intestin d'animaux à jeun ont été enlevés et rincés de contenu intestinal avec la solution du Ringer frais. Les estomacs de tous les animaux ont été trouvés vides. Les morceaux de tissus ont été ensuite ouverts le long de la bordure mésentérique et ont été montés bien aplatis entre les deux demi-chambres Ussing acryliques (Biomécatronics SAS, ZI de Ruitz, France). Etudes du courant de Court-circuit en chambres Ussing La solution du Ringer isotonique utilisée dans les expériences est composée de (en mM) 115 Na Cl, 25 NaHCO 3 , 1.2 MgCl 2 , 1.2 CaCl 2 , 2.4 K 2 HPO 4 et 0.4 KH 2 PO 4 . Le pH était 7.40 à 37°C. Une préparation intestinale est montée entre deux demi-chambres en plexiglas déterminant un compartiment muqueux et un compartiment séreux. Ces demi-chambres, dont l'ouverture est appliquée contre la surface exposée du tissu intestinal, sont perforées en compartiments contenant le liquide de Ringer qui est une solution tamponnée à pH = 7,6 tempérée à 37°C. Le pH du liquide de Ringer et sa saturation en oxygène sont maintenus constamment par un bullage permanent de carbogène, mélange gazeux composé d’oxygène et de dioxyde de carbone dans les proportions 95% d’O 2 et 5% de CO 2 . Le bullage assure également le brassage permanent du milieu d’incubation dans les deux compartiments. Le potentiel électrique transépithélial reflétant l'asymétrie des charges électriques entre le côté muqueux et séreux de la membrane, a été mesuré par des électrodes de calomel reliées (Biomécatronics SAS, France) par des ponts d’agaroses plongés dans une solution de KCl de 3 molaires dans 4% (w/v). Ces ponts ont été placés sur les deux côtés du tissu et sont adaptés à chaque demi-chambre. Le tout est relié à un voltmètre à haute impédance (Biomécatronics SAS, France). La différence de potentiel a été court-circuitée par un courant de court-circuit (Icc ou Isc) via des ponts d’agaroses à 3M de KCl placés dans chaque réservoir, adapté aux électrodes Ag-AgCl, le tout étant relié à un système de voltage-Clamp (Biomécatronics SAS, France). Isc délivré et corrigé pour la résistance du liquide physiologique, a été enregistré de façon continue sur un ordinateur à l’aide d’un logiciel BioDaqsoft (Biomécatronics SAS, France). Isc représente la somme des flux d'ions nets transportés à travers l'épithélium en absence d'un gradient électrochimique (principalement Na+, Cl - 2 etHCO - 3 ). Test oral de tolérance au glucose (OGTT) L’OGTT est réalisé sur les rats Wistar . Ce test consiste à mesurer la glycémie en fonction du temps sur un rat vivant après lui avoir fait absorber préalablement le glucose, et après l’administration orale ou pas de la préparation selon l’invention. Puis les résultats obtenus sont comparés. Le principe consiste à mettre le rat à jeun la veille pendant 17 heures (cages individuelles grillagées, biberon d’eau fraîche). Le jour des tests on prépare la solution de D-glucose 20% très propre (20g / 100 ml ou 200 mg/ml, préparer 2 g dans 10 ml). On administre la préparation selon l’invention au rat par voie orale à raison de 1 g de préparation par kg de poids corporel, puis attendre 30 minutes avant d’administrer par voie orale 2 g/kg de D-glucose. On mesure la glycémie sur la veine caudale à l’aide de bandelettes Accu Check Active (Roche diagnostic). Mise en œuvre et essais de la composition pharmaceutique L’invention est actuellement mise en œuvre sous le nom Lavandula pedunculata (Mill) Cav (LP) Dans le cadre de l’invention, il est possible de faire une combinaison de l’extrait de lavande, en tout ou partie, par d’autres plantes fournissant de tels composés communs ou similaires. Ainsi qu’il est montré ci-après, cette combinaison de LP et de Nigella sativa, de Boscia senegalensis, de Trigonella foenum graecum, Punica granatum, Galega officinalis présente une synergie produisant de meilleurs résultats que l’addition des résultats obtenus individuellement par chacune de ces plantes. Cette synergie est probablement due à la présence de composés communs ou similaires, entre les extraits aqueux de ces deux plantes. L’invention propose ainsi une composition comprenant, outre l’extrait aqueux de la Lavande, un extrait aqueux d’au moins une deuxième plante issue du tableau 1. Exemple de préparation de l’extrait aqueux total La partie aérienne de la lavande séchée est broyée de préférence à froid. La poudre est mélangée à l’eau et laissée en macération. La macération est ensuite filtrée puis atomisée pour obtenir une poudre fine ou d’abord séchée au four puis broyée pour obtenir une poudre fine. Le même procédé est utilisé pour obtenir la poudre des extraits aqueux de la deuxième plante. Les deux poudres sont mélangées pour obtenir le principe actif. A titre d’exemples non limitatifs mais portant sur un modèle de réalisation de la formulation, le principe actif de la LP peut être réalisé avec une concentration de l’extrait aqueux sec de lavande qui varie entre 0,1 à 80% et une concentration de l’extrait aqueux d’une autre plante dans la liste 1 ci-dessus de 0,1 à 50%. Effet des principes actifs (combinés) de lavande sur l’inhibition de transport intestinal du glucose Après la stabilisation des paramètres électriques des tissus, la préparation pharmaceutique selon l’invention ainsi que le D-glucose ont été introduits à dans le compartiment muqueux de la préparation (LP à différentes concentrations alors que le glucose à 10 mM). Pour éviter la pression osmotique engendrée par l’introduction du D-Glucose dans le compartiment muqueux, les mêmes concentrations de mannitol (10 mM) ont été ajoutées dans le côté séreux de la préparation. Les variations des paramètres électriques sont ensuite relevées puis enregistrés sur l’ordinateur. Statistiques Les résultats, montrés sur les figures annexées, sont rapportés en moyenne (M) de mesures plus l’écart type (M ± ET). Toutes les déterminations ont été faites avec une moyenne d’au moins 7 morceaux de tissu (n). L’analyse de la variance a une voie été effectuée suivi du test de Dunnett grâce au logiciel GraphPad Prism 5 (GraphPad Software, Inc. CA 92037 USA). Les comparaisons de l’action de la Lavande sur l’activité de l’alpha amylase et alpha glucosidase a été effectuée par le test t de students. Présentation de l’invention Effet de l’extrait de la Lavande combiné avec un autre extrait de plante de la liste 1 pour son l’activité hypoglycémiante et inhibitrice de l’absorption intestinale du glucose. Figure 1. Effet de l’extrait aqueux de la lavande (LP) sur l’inhibition de l’absorption du glucose est dépendant de la dose. La LP ne provoque pas une inhibition totale de l’absorption intestinale de glucose. Cette inhibition est partielle Figure 2 . Résultat du test de la tolérance orale au glucose (OGTT) sur les rats (A) et l’aire sous la courbe (B) obtenue à partir de A. Cette figure montre que les différents extraits de plantes peuvent chacune diminuer la glycémie sur le rat à jeun. CT = témoin, FGK= Trigonella foenum graecum , PG = Punica granatum, GO = Galega officinalis , LP = Lavandula pedunculata (Mill) Cav , MET= Metformine. Figure 3 . Résultat du test de la tolérance orale au glucose (OGTT) sur les rats lorsqu’on associe deux plante (A) et l’aire sous la courbe (B) obtenue à partir de la figure A. Cette figure montre que les différentes associations des extraits de plantes peuvent produire des effets biologiques plus importants que les extraits individuels. Par exemple l’association de LP+PG donne un effet semblable au médicament de référence la Metformine (MET), alors que l’effet de l’association LP+FGK est plus grande que l’effet individuel de chacune des plantes utilisées seules. CT = témoin, FGK= Trigonella foenum graecum , PG = Punica granatum, LP = Lavandula pedunculata (Mill) Cav , MET= Metformine. Selon l’invention, la composition peut être utilisée : 1) en tant que médicament. 2) en tant que médicament contre le diabète (antidiabétique). 3) en tant que médicament contre le syndrome métabolique. 4) en tant que médicament contre l’obésité. 5) Comme produit non-thérapeutique en tant que produit diététique pour lutter contre la prise de poids. 6) en tant que composition contenant entre 1% et 80% en poids d’extrait sec de lavande par rapport au poids total de ladite composition. 7) en tant que composition présentée sous forme de comprimé ou gélule et comprend entre 30% et 80% en poids d’extrait sec de lavande par rapport au poids total de ladite composition. 8) en tant que composition contenant 0,1% à 50% en poids de l’extrait d’au moins une des plantes de la liste 1, des plantes suivantes: Nigella sativa (graine), Hibiscus sabdariffa (calice, feuilles), Catharanthus roseaus (feuilles); Salvia officinalis (feuilles); Galega officinalis (feuilles); Juglans regia (feuilles); Eucalyptus globulus (feuilles); Trigonella foenum graecum (graine); Phyllanthus amarus (feuilles); Pin sylvestre ou Pinus sylvestris L . bourgeons ou rameau; Boscia senegalensis (graine dénudée); Arbousier ( Arbutus unedo ) écorce de racine ou les feuilles; Grenadier (fruit) ou Punica granatum ; Pyrèthre d’Afrique ou Anacyclus pyrethrum par rapport au poids total de ladite, composition. 9) en tant que composition présentée sous forme de comprimé ou gélule et comprend entre 1% et 80% en poids d’une des plantes de la liste 1 par rapport au poids d’Arbousier dans ladite composition. 10) en tant que composition présentée sous forme de poudre pour dilution ou sirop, obtenue par atomisation ou séchage ou lyophilisation à partir de l’extrait aqueux. Composition, comprenant un extrait aqueux de la Lavande et un extrait aqueux d’au moins une deuxième plante issue de la liste I suivantes: Nigella sativa, Hibiscus sabdariffa, Catharanthus roseaus, Salvia officinalis, Galega officinalis, Juglans regia, Eucalyptus globulus, Trigonella foenum graecum, Phyllanthus amarus, Pinus sylvestris L., Boscia Senegalensis, Arbutus unedo, Punica granatum, Anacyclus pyrethrum. Composition selon la revendication 1, pour son utilisation en tant que médicament. Composition selon l’une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce qu’elle comprend entre 1% et 80% en poids d’extrait sec de Lavande par rapport au poids total de ladite composition. Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu’elle soit présentée sous forme de comprimé ou gélule et comprend entre 30% et 80% en poids de Lavande par rapport au poids total de ladite composition. Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu’elle comprend de 0,1% à 50% en poids de l’extrait d’au moins une des plantes de la liste 1 par rapport au poids total de ladite composition. Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 3 ou 5, caractérisée en ce qu’elle est présentée sous forme de poudre pour dilution ou sirop, obtenue par atomisation ou séchage ou lyophilisation à partir de l’extrait aqueux de la Lavande. Composition selon la revendication 2, pour son utilisation en tant que médicament contre le diabète. Composition selon la revendication 2, pour son utilisation en tant que médicament contre l’obésité. Composition selon la revendication 2, pour son utilisation en tant que médicament contre le syndrome métabolique. Composition selon l’une quelconque des revendications 1 et 3 à 6, pour son utilisation non-thérapeutique en tant que produit diététique pour lutter contre la prise de poids