FR 3094637 A1 20201009 FR 1903628 A 20190404 Description Titre de l'invention : Sulfate de dextran dans les dermatoses inflam- matoires Domaine technique [0001] L'invention concerne le sulfate de dextran ou un sel dennatologiquement ou denno- cosmétiquement acceptable, ainsi qu'une composition dermatologique ou dermocosmétique le contenant, pour leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention de dermatoses inflammatoires, notamment la dermatite atopique. Technique antérieure [0002] Les dermatoses sont des affections de la peau et des muqueuses, qui se caractérisent par des manifestations inesthétiques comme des rougeurs et des plaques de desquamation. Plusieurs pathologies sont regroupées sous la dénomination de dermatoses inflammatoires. On peut citer, à titre d'exemples non limitatifs, la dermatite atopique, l'eczéma, le psoriasis, la rosacée, le lichen plan, les prurigos, les dermites séborrhéiques ou encore l'acné. Ces dermatoses résultent bien souvent de phénomènes inflammatoires et de désordres immunitaires. [0003] La dermatite atopique est la manifestation cutanée de l'atopie. C'est une dermatose inflammatoire chronique, survenant sur un terrain génétiquement déterminé. Elle touche 15 à 30% des enfants et 2 à 10% des adultes. Sa prévalence est en augmentation constante dans les pays industrialisés ; elle a doublé voire triplé, au cours des trois dernières décennies et elle est maintenant considérée comme une préoccupation majeure de la santé publique. La dermatite atopique est souvent associée à d'autres désordres atopiques, tels que la rhinite allergique et l'asthme. Cette affection apparaît le plus souvent au cours de la petite enfance et se caractérise par des éruptions répétées pendant plusieurs années. Elle évolue par poussées entrecoupées de rémissions spontanées. Les lésions se caractérisent par une sécheresse cutanée importante associée à des manifestations inflammatoires : éruptions érythémateuses papuleuses, vésiculeuses, squameuses et très prurigineuses. Sur le plan histologique, la dermatite atopique se caractérise, comme bien des dermatoses, par une infiltration de lymphocytes, monocytes et de polynucléaires éosinophiles autour de petits vaisseaux et des capillaires ; sur le plan biochimique, elle se caractérise par l'expression de cytokines telles que la Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP), protéine majeure dans le déclenchement de l'inflammation associée à la dermatite atopique ; par ailleurs, il a été montré que les chimiokines, notamment l'interleukine 8 (IL8) et les médiateurs lipidiques de l'inflammation tels que la prostaglandine 6kFla (PG6KF1a), sont fortement impliqués dans les dermatoses telles que la dermatite atopique et dans les 2 maladies inflammatoires chroniques en général. [0004] L'eczéma est une dermatose prurigineuse caractérisée par une inflammation de la peau qui s'accompagne de rougeurs, de fines vésicules, de squames et de démangeaisons. Il peut commencer très tôt dans la vie, il s'observe même chez le nourrisson. Les personnes atteintes connaissent des périodes communément appelées « poussées d'eczéma », durant lesquelles les symptômes s'aggravent. Ces poussées, de durée variable, sont entrecoupées de périodes de rémission. L'eczéma serait un désordre de nature génétique, mais des facteurs environnementaux tels que la présence d'irritants chimiques ou le stress influenceraient son apparition. [0005] Le psoriasis, maladie inflammatoire de la peau par excellence, se caractérise par l'apparition d'épaisses plaques de peau qui se desquament. Ces plaques sont présentes à différents endroits du corps, le plus souvent sur les coudes, les genoux et le cuir chevelu. Cette maladie chronique évolue par cycles, avec des périodes de rémission. Le psoriasis peut être très désagréable voire même douloureux lorsqu'il se manifeste sur la paume des mains, la plante des pieds ou dans les plis de la peau. Il existe plusieurs types de psoriasis, la forme la plus courante étant le psoriasis en plaques ou psoriasis vulgaire. Les autres formes sont le psoriasis en gouttes, érythrodermique et pustuleux. [0006] La rosacée est une dermatose inflammatoire commune chronique et progressive liée à une relaxation vasculaire. Tl s'agit d'une affection qui touche les petits vaisseaux du visage. Elle touche fréquemment les personnes à peau claire et peut avoir des conséquences psycho-affectives importantes. Le nom de cette pathologie fait référence à la couleur caractéristique que prend le visage lors de la maladie. [0007] Le lichen plan est une éruption cutanée prurigineuse ne touchant que les adultes. Il s'agit d'une affection cutanée inflammatoire d'origine inconnue. Cette dermatose touche la peau, les muqueuses mais aussi les cheveux et les ongles. Ces deux dernières localisations sont en général d'évolution chronique et peuvent laisser des séquelles irréversibles, telles qu'une alopécie et une destruction des ongles. [0008] Un prurigo est un prurit intense de la peau avec des papules érythémateuses et vési- culeuses avec lésions de grattage. Il s'agit le plus souvent d'une sensibilité exagérée aux piqûres d'insectes, sensibilité qui se prolonge anormalement longtemps et qui est fréquente surtout chez le jeune enfant. [0009] La dermatite séborrhéique est une affection inflammatoire chronique de la peau, qui atteint les zones riches en glandes sébacées, à savoir le cuir chevelu et le visage. Elle est due à une levure, la Malassezia, présente dans la peau et qui se développe dans le sébum. Cette affection évolue par poussées favorisées par le stress, l'absence de soleil et la pollution. [0010] L'acné est une pathologie cutanée commune, résultat d'une inflammation des 3 follicules pilo-sébacés due en grande partie à la colonisation de Cutibacterium acnes dans l'infundibulum (Dréno et al., JEADV 2018, 32 (Suppl 2) 5-14). [0011] Dans le cas d'affections légères d'une dermatose inflammatoire, des émollients et des kératolytiques sont préconisés. Ces traitements ont pour but de rendre les lésions tolérables pour le malade et ils n'ont souvent qu'un effet suspensif. Pour les affections plus sévères, ce sont des anti-inflammatoires ou des corticoïdes susceptibles de réguler l'inflammation de la peau, qui sont utilisés depuis plusieurs années. Tous ces traitements ont des effets secondaires importants, parfois très lourds pour les patients. Du fait des effets secondaires importants des traitements existants précités pour les troubles cutanés ou du cuir chevelu résultant de l'état d'activation de la réponse immunitaire innée et inflammatoire épidermique de la peau, il existe un réel besoin de disposer de nouveaux actifs cosmétiques et de nouvelles compositions cosmétiques utilisables en relais ou en accompagnement des traitements desdits troubles cutanés ou du cuir chevelu. Résumé de l'invention [0012] La présente invention a pour objet de répondre à ces besoins. En effet, les inventeurs ont mis en évidence, de façon tout à fait inattendue, que le sulfate de dcxtran présente des activités pharmacologiques d'intérêt pour le traitement et la prévention des dermatoses inflammatoires et plus particulièrement de la dermatite atopiquc. [0013] Un premier objet de l'invention concerne par conséquent le sulfate de dcxtran ou un sel dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention des dermatoses inflammatoires. [0014] Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation du sulfate de dcxtran ou un sel dermatologiquement ou dcrmo-cosmétiqucmcnt acceptable pour la fabrication d'une composition dermatologique ou dermo-cosmétique destinée au traitement et/ou à la prévention des dermatoses inflammatoires. [0015] Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation du sulfate de dcxtran ou un sel dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable pour le traitement et/ou la prévention des dermatoses inflammatoires. [0016] Un autre objet de l'invention concerne une méthode de traitement et/ou de prévention d'une dermatose inflammatoire comprenant l'administration à une personne en ayant besoin d'une quantité efficace du sulfate de dextran ou d'un sel dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable. [0017] Définitions [0018] Au sens de la présente invention, le terme « prévention » signifie éviter l'apparition d'une maladie, d'un trouble ou d'un ou plusieurs signes et/ou symptômes. [0019] Par le terme « traitement » ou « traiter » une dermatose inflammatoire, on entend diminuer et/ou inhiber le développement d'une dermatose inflammatoire et/ou au moins un de ses symptômes. [0020] Dans la présente invention, on entend désigner par « dermatologiquement ou dermo- cosmétiquement acceptable » ce qui est utile dans la préparation d'une composition dermatologique ou dermo-cosmétique, qui est généralement sûr, non toxique et ni No-logiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation dermatologique ou dermo-cosmétique notamment par application topique. [0021] Par « sel dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable » du sulfate de dextran, on entend, dans le cadre de la présente invention, un sel d'addition de base dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable formé à partir des fonctions sulfates (-0503H) du sulfate de dextran, dont le proton acide est soit remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin (c.g. Na ou K), un ion de métal alcalino-terreux (e.g. Mg ou Ca) ou un ion d'aluminium ; soit coordonné avec une hase organique pharmaceutiquement acceptable telle que la diéthanolamine, l'éthanolaminc, N-méthylglucamine, la triéthanolaminc, la trométhamine et similaires ; ou avec une hase inorganique pharmaccutiquement acceptable telle que l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium et similaires. Avantageusement, il s'agit d'un sel de sodium ou de potassium, de préférence un sel de sodium. [0022] Par « application topique », on entend une application sur la peau, les muqueuses et/ ou les phanères. Description des modes de réalisation [0023] Lc dextran est un polysaccharide, et plus particulièrement un polysaccharide neutre sans groupe chargé. Il s'agit d'un polymère ramifié de glucose (dextrose). Avantageusement, ce polymère comprendra une chaîne principale avec des liaisons glycosidiques a.-1,6 entre les monomères de glucose et des ramifications formées par des liaisons glycosidiques a-1,2, a-1,3 et/ou a-1,4. [0024] 11 peut être préparé par fermentation du sucre de betterave. Il est possible d'obtenir à partir du dextran natif par hydrolyse et purification des fractions de dcxtran de poids moléculaires différents. Il peut être préparé par voie synthétique également. [0025] Le dextran peut être sulfaté pour donner le sulfate de dextran. [0026] Le sulfate de dextran est donc un dextran dont au moins une partie des groupes hy- droxyles a été remplacée par des groupes sulfates. [0027] Les propriétés physico-chimiques du sulfate de dextran qui sont connues dans l'art antérieur en font un bon composé pour des compositions cosmétiques, avec une bonne solubilité dans l'eau et les solutions salines, une grande stabilité dans des solutions de pH allant de 4 à 10 à température ambiante. Il est également décrit que le sulfate de dextran possède des propriétés d'absorption d'eau, d'effet protecteur contre les dommages induits par les radicaux libres, particulièrement en application topique, de stabilisation des protéines ou substances instables, d'hydratation du fait de ses excellentes propriétés hydrophiles. Des propriétés biologiques telles qu'un effet anticoagulant, un effet inhibiteur d'enzyme comme r hyalumnidasc, les glucosidases, l'élastase ou encore la thrombine, ou une activité antivirale sont également décrites. [0028] Le sulfate de dextran peut être synthétique ou naturel. Il est entendu que le sulfate de dextran peut être de toute origine. [0029] Préférentiellement selon r invention, le sulfate de dextran se présente sous la forme d'un sel de sodium. Le nom INCI de cette matière est Sodium dextran sulphate, le numéro CAS est : 9011-18-1. [0030] Selon la présente invention, le sulfate de dextran ou un sel dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable a avantageusement un poids moléculaire moyen compris entre 2 kDa et 5000 kDa, préférentiellement compris entre 4 kDa et 1000 kDa, de façon encore préférée compris entre 5 kDa et 100 kDa, de façon encore plus préférée compris entre 9 kDa et 20 kDa, de façon toute aussi préférée, le sulfate de dextran ou un sel dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable a un poids moléculaire compris entre 4 kDa et 8 kDa. [0031] Préférentiellement, le sulfate de dextran selon l'invention provient de la société SAFIC ALCAN sous la dénomination Dextralip 10C et est sous forme d'un sel de sodium. [0032] Le sulfate de dextran ou un sel dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement ac- ceptable est utile pour le traitement et/ou la prévention de dermatoses inflammatoires. [0033] D'une façon préférée, les dermatoses inflammatoires sont choisies parmi la dermatite atopique, l'eczéma, le psoriasis, la rosacée, le lichen plan, les prurigos, les dermites séborrhéiques et l'acné. De préférence il s'agit de la dermatite atopique. [0034] Un autre objet de la présente invention concerne une composition dermatologique ou denno-cosmétique comprenant à titre de principe actif au moins un sulfate de dextran ou un sel dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable tel que défini ci-dessus avec au moins un excipient dermatologiquement ou denno-cosmétiquement acceptable, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention des dermatoses inflammatoires. [0035] Un autre objet de la présente invention concerne l'utilisation d'une composition der- matologique ou dermo-cosmétique comprenant à titre de principe actif au moins un sulfate de dextran ou un sel dennatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable tel que défini ci-dessus avec au moins un excipient dermatologiquement ou dermocosmétiquement acceptable, dans le traitement et/ou la prévention des dermatoses inflammatoires. 6 [0036] Un autre objet de la présente invention concerne l'utilisation d'une composition der- matologique ou dermo-cosmétique comprenant à titre de principe actif au moins un sulfate de dextran ou un sel dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable tel que défini ci-dessus avec au moins un excipient dermatologiquement ou dermocosmétiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des dermatoses inflammatoires. [0037] Un autre objet de l'invention concerne une méthode de traitement et/ou de prévention d'une dermatose inflammatoire comprenant l'administration à une personne en ayant besoin d'une quantité efficace d'une composition dermatologique ou dermocosmétique comprenant à titre de principe actif au moins un sulfate de dcxtran ou un sel dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable tel que défini ci-dessus avec au moins un excipient dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable. [0038] Dans un mode de réalisation particulier, la composition selon l'invention est utilisée dans le traitement et/ou la prévention d'une dermatose inflammatoire choisie parmi la dermatite atopique, l'eczéma, le psoriasis, la rosacée, le lichen plan, les prurigos, les dermites séborrhéiques et l'acné. [0039] De façon préférée, la composition selon l'invention est utilisée dans le traitement et/ ou la prévention de la dermatite atopique. [0040] Dans un mode de réalisation particulier, la composition dcmatologique ou dermo- cosmétique selon l'invention comprend 0,01 à 1%, préférentiellement 0,01 à 0,5%, de façon encore préférée de 0,02 à 0,3% en poids de sulfate de dextran ou d'un sel dennatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable par rapport au poids total de la composition. Avantageusement, la composition dermatologique ou dermo-cosmétique selon l'invention comprend 0,03% en poids sec de sulfate de dextran ou d'un sel dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable par rapport au poids total de la composition. [0041] Les compositions selon l'invention sont avantageusement destinées à une application topique, notamment par application sur la peau. [0042] Les compositions selon l'invention pourront ainsi se présenter sous les formes qui sont habituellement connues pour une administration topique, c'est-à-dire notamment les lotions, les mousses, les gels, les dispersions, les émulsions, les sprays, les sérums, les baumes, les masques ou les crèmes. [0043] Avantageusement il s'agira d'une crème, ou d'un baume. [0044] L'invention vise ainsi des compositions dermatologiques ou dermo-cosmétiques selon l'un des modes de réalisation de la présente invention, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous une forme propre et adaptée à une application topique. [0045] Ces compositions contiennent généralement, outre le sulfate de dextran selon la 7 présente invention, un milieu physiologiquement acceptable, en général à base d'eau ou de solvant, par exemple des alcools, des éthers ou des glycols. Elles peuvent également contenir des agents tensioactifs, des agents complexants, des conservateurs, des agents stabilisants, des émulsifiants, des épaississants, des gélifiants, des humectants, des émollients, des oligo-éléments, des huiles essentielles, des parfums, des colorants, des agents mutinants, des filtres chimiques ou minéraux, des agents hydratants ou des eaux thermales, etc. [0046] Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée. Exemples [0047] Exemple 1. effet du sulfate de dextran dans l'inflammation. sur la prostaglandine PG6K [0048] Lc kératinocyte est la cellule la plus représentée dans l'épiderme. En réponse à plusieurs facteurs extracellulaires présents dans l'environnement, l'épiderme libère divers médiateurs biologiquement actifs, en particulier des lipides bioactifs, des prostaglandines et des leucotriènes qui jouent un rôle important dans l'initiation et la modulation des réactions inflammatoires de la peau mais qui participent aussi à la régulation de la réponse immune. [0049] Lc kératinocyte apparait comme un bon modèle d'étude pharmacologique de la peau. Ce modèle cellulaire permet de déterminer in vitro les capacités de divers composés à modifier la production de ces médiateurs résultant du métabolisme de l'acide arachidonique. [0050] Dans cette étude, les inventeurs ont invcstigué une prostaglandine en particulier, la 6-kéto-PGF 1 a (PG6KF 1 a), qui est le métabolite stable de la prostacycline. Cette dernière est l'un des métabolites majeurs produits par les kératinocytcs stimulés, et est représentatif de la modulation de production des métabolites de l'acide arachidonique (Dorris and Stokes Peebles, Médiators of inflammation, vol 2012, article ID 926968, 9 pages). [0051] Lc but de cette étude est de rechercher une activité anti-inflammatoire potentielle du sulfate de dcxtran en mesurant ses effets sur la libération de prostaglandine PG6KFla. [0052] La lignée cellulaire utilisée dans cette étude est la lignée I-IaCat (kératinocytcs humains). [0053] Les cellules sont mises en culture dans du milieu DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium) complémenté par du sérum de veau foetal dans un environnement à 37°C et 5% de CO2 sur plaques de 24 puits. Elles sont ensuite pré-incubées pendant 60 minutes toujours à 37°C avec les produits à tester, mis en solution dans de l'eau. Un agent stimulant de la voie de l'acide arachidonique est ajouté pendant 5 heures, c'est la phase de stimulation, l'agent stimulant est l'ionophore calcique A23187 (solution dans 8 du DMSO à 0,01%) utilisé à 5 pM. Dans cette étude, deux sulfates de dextran différents sont testés, un sulfate de dextran naturel, le Dextralip® de SAFIC ALCAN d'un poids moléculaire de 9000-20000 Da et un sulfate de dcxtran synthétique provenant de Welding GMBH & Co, avec un poids moléculaire de 4000-8000 Da. Après 5 heures de stimulation, toujours dans le même milieu, le surnageant de culture de chaque puits est prélevé, centrifugé à 3000 tours/min puis stocké à -20°C. La production de prostaglandine PG6KF la dans le surnageant de culture est mesurée avec le kit Euromedex Elisa selon les instructions du fournisseur. L'analyse statistique est réalisée par une ANOVA suivie du post test de Dunnett. Il est à noter que 3 expériences indépendantes ont été menées. Les résultats pour chaque produit et pour chaque dose sont moyennes à partir des mesures faites sur 3 puits. Ainsi, le groupe contrôle (sans agent stimulant) permet de quantifier la production de PG6KF1a basale. Tous les autres groupes ont une période de stimulation, soit sans autre produit (permet de connaitre la production maximale de PG6KF1 a soit en présence d'indométacine (anti-inflammatoire non stéroïdien) utilisé comme produit de référence, soit en présence de différentes concentrations de sulfate de dextran. [0054] Les résultats d'activation de PG6KFla (en pg/tnI) sont résumés dans les tableaux lA et 1B ci-dessous : [0055] Tableau lA : effets d'un sulfate de dcxtran naturel de poids moléculaire 9000-20000 Da (Dextralip) sur la production de PG6KF1a [Tableaux1A] PG6KFIa (pg/ml) Groupes Conc (mg/mi) Moy SEM % Inh Stat vs stim Contrôle 643,7 178,0 100 - Stimulation 2560,0 911,7 0 Indo 0,1 pM 839.9 208,4 33 P REVENDICATIONSSulfate dc dextran ou un sel dermatologiquement ou dermo- cosmétiquement acceptable pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention d'une dermatose inflammatoire. Sulfate dc dextran ou un sel dermatologiquement ou dermocosmétiquement acceptable pour son utilisation selon la revendication I, caractérisé en ce qu'il a un poids moléculaire de 2kDa à 5000kDa. Sulfate dc dextran ou un sel dermatologiquement ou dermocosmétiquement acceptable pour son utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le sulfate de dextran se présente sous forme de sel de sodium. Sulfate de dextran ou un sel dermatologiquement ou dermocosmétiquement acceptable pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la dermatose inflammatoire est choisie parmi la dermatite atopique, l'eczéma, le psoriasis, la rosacée, le lichen plan, les prurigos, les dermites séborrhéiques et l'acné. Sulfate de dextran ou un sel dermatologiquement ou dermocosmétiquement acceptable pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la dermatose inflammatoire est la dermatite atopique. Composition dermatologique ou dermo-cosmétique comprenant à titre de principe actif au moins un sulfate de dextran ou un sel dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable, avec au moins un excipient dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention d'une dermatose inflammatoire. Composition dermatologique ou dermo-cosmétique pour son utilisation selon la revendication 6, caractérisée en ce que le sulfate de dextran ou un sel dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable a un poids moléculaire de 2kDa à 5000kDa. Composition dermatologique ou dermo-cosmétique pour son utilisation selon la revendication 6 ou 7, caractérisée en ce qu'elle contient 0,01 à 0,5% en poids de sulfate de dextran ou d'un sel dermatologiquement ou dermo-cosmétiquement acceptable par rapport au poids total de la composition. Composition dermatologique ou dermo-cosmétique pour son utilisation 20 [Revendication 10] selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisée en ce que le sulfate de dcxtran se présente sous forme de sel de sodium. Composition dermatologique ou dermo-cosmétique pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisée en ce que la dermatose inflammatoire est choisie parmi la dermatite atopique, l'eczéma, le psoriasis, la rosacée, le lichen plan, les prurigos, les dermites séborrhéiques et l'acné. [Revendication 11] Composition dermatologique ou dermo-cosmétique pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisée en ce que la dermatose inflammatoire est la dermatite atopique. [Revendication 12] Composition dermatologique ou dermo-cosmétique selon l'une quelconque des revendications 6 à 11, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme propre à une application topique.