FR 3099069 A1 20210129 FR 1908392 A 20190724 Description Titre de l'invention : PROCEDE CONTINU DE NANOEMULSIFICATION PAR INVERSION DE PHASE EN CONCENTRATION Domaine technique 100011 La présente invention concerne le domaine des formulations de nanoémulsions, plus particulièrement l'invention concerne un procédé continu de nano-émulsification réalisé par inversion de phase en concentration (IPC). 100021 La présente invention concerne également des nanocapsules lipidiques susceptibles d'être obtenues par le procédé selon l'invention. 100031 Enfin, la présente invention concerne l'utilisation des nanocapsules lipidiques selon l'invention pour l'encapsulation de molécules telles qu'une molécule pharmacologiquement active. Technique antérieure [0004] Les nanoformulations, telles que les nanoémulsions lipidiques (NEL), les nano- particules lipidiques solides (NLS) ou encore les vecteurs lipidiques nanostructurés tels que les nanocapsules lipidiques (NCL) (Matougui et al., 2016, Int. J. Pharm., 502, 80-97) ont un intérêt croissant ces dernières années, en particulier dans les industries pharmaceutiques, cosmétiques et. alimentaires. [0005] Les nanocapsules lipidiques, cinétiquement très stables, sont peu sensibles au changement de température et de composition. Elles présentent un intérêt très particulier. Par exemple, il a été montré que ces nanoformulations pouvaient être utilisées comme systèmes d'encapsulation et de délivrance de médicaments (Htirmann et Zimmer, 2016, J. Controlled Release, 223, 85-98). [0006] Deux principales techniques sont utilisées pour la production des nanocapsules li- pidiques : [0007] Les méthodes à haute énergie, telles que la technologie d'homogénéisation haute pression (HHP) et. la technologie des ultrasons. Les méthodes de basse énergie, comprenant les procédés d'inversion de phases des émulsions par effet thermique, par changement de la composition ou également des méthodes spontanées. [0008] Les méthodes à haute énergie étant particulièrement énergivores, elles peuvent être peu recommandées pour Pencapsulation de molécules thermo- et/ou mécano-sensibles, telles que des protéines ou des peptides. Des technologies moins énergivores et utilisant des conditions plus douces de formulation doivent donc être préférées. [0009] Lc brevet W02001064328 décrit un procédé de formulation de nanocapsules 2 pidiques par inversion de phase en température, « procédé IPT ». Cependant, ce procédé étant basé sur une variation de température dans le temps, il ne permet pas non plus l'utilisation de molécules thermosensibles. [0010] Le document Lefebvre et al., Int. J. of Pharm., 534(1-2), 2017 divulgue un procédé « batch » de préparation de nanocapsules lipidiques par inversion de phase en concentration « procédé IPC ». Il consiste en la formation d'une phase huileuse (tensioactif et co-tensioactif dispersés dans l'huile) à laquelle la totalité de l'eau va ensuite être ajoutée. La possibilité avec le procédé IPC de réduire la température de formulation jusqu'à 20°C (contre 70°C-90°C par procédé IPT en fonction de la concentration en NaCI) a été montrée. Cependant, un risque du procédé décrit réside dans la difficulté de contrôle des conditions opératoires (température et conditions de mélange) et des variabilités au niveau de la taille des nanocapsulcs lipidiques ainsi que de leur indice de polydispersité en taille (dit PDI, Polydispersity Index) sont souvent observés. [0011] Ainsi, dans l'optique de produire des nanocapsulcs lipidiques de taille uniforme et présentant une polydispersité adéquate en vue d'une efficacité optimale pour une application donnée (par exemple l'internalisation cellulaire et le franchissement de barrières biologiques), il existe un besoin pour un procédé de formulation de nanocapsules lipidiques permettant une maitrise des conditions opératoires. Il serait également intéressant de pouvoir envisager un procédé autre que « batch » tel que celui décrit, dans l'optique d'une production continue à l'échelle industrielle. [0012] Il a été découvert et mis en oeuvre un procédé continu de nano-émulsification ca- ractérisé en ce que ledit procédé est réalisé par inversion de phase en concentration (IPC) en réacteur microfluidique, qui fait l'objet de la présente invention. [0013] Le procédé selon l'invention présente l'avantage de fournir des nanocapsules li- pidiques présentant une taille particulaire homogène et contrôlée, c'est-à-dire avec une polydispersité très faible. Ainsi, le procédé selon l'invention permet en particulier de produire à différentes échelles des nanocapsules lipidiques. En effet, contrairement à un procédé « batch », le procédé selon l'invention en continu est aisément transposable à l'échelle industrielle comme par exemple par la simple mise en parallèle de différents réacteurs microfluidiques ou par l'utilisation de mélangeurs statiques. RÉSUMÉ [0014] L'invention concerne donc un procédé continu de nano-émulsification caractérisé en ce que ledit procédé est réalisé par inversion de phase en concentration (IPC) en réacteur microfluidique, et comprenant les étapes suivantes : [0015] a. injection dans un premier microcanal d'une phase aqueuse, ledit premier mi- crocanal débouchant dans une chambre de formulation, b. injection dans un deuxième microcanal d'une phase grasse comprenant un ou 3 plusieurs corps gras, et un ou plusieurs tensioactifs, ledit deuxième microcanal débouchant dans ladite chambre de formulation, puis c. mélange de la phase aqueuse et de la phase grasse dans ladite chambre de formulation, puis d. récupération, en sortie de la chambre de formulation, d'une suspension comprenant des nanocapsules lipidiques. [0016] Dans un mode de réalisation, le ou les tensioactifs sont choisis parmi les tensioactifs hydrophiles non-ioniques, et leurs mélanges. Dans un mode de réalisation, le ou les tensioactifs sont choisis parmi les mono- et les di-esters d'acide gras et de polyéthylène glycol, et leurs mélanges. Dans un mode de réalisation, le ou les tensioactifs sont choisis parmi les mono- et les di-esters d'acide stéarique et de polyéthylène glycol, et leurs mélanges. [0017] Dans un mode de réalisation, le ou les corps gras sont choisis parmi les mono-esters, di-esters et tri-esters de glycérol, les mono-esters et di-ester de polyéthylène glycol, et leurs mélanges. Dans un mode de réalisation, le ou les corps gras sont choisis parmi les triglycérides en Cs-CIR, et leurs mélanges. Dans un mode de réalisation, le ou les corps gras sont choisis parmi les triglycérides des acides capriqucs et capryliqucs et leurs mélanges. [0018] Dans un mode de réalisation, la phase grasse comprend en outre un ou plusieurs co- tensioactifs. Dans un mode de réalisation, la phase grasse comprend en outre un ou plusieurs co-tensioactifs choisis parmi les tensioactifs non-ioniques. Dans un mode de réalisation, la phase grasse comprend en outre un ou plusieurs co-tensioactifs choisis parmi le monooléate de sorbitane ou le mono-éthyl éther de diéthylène glycol et leurs mélanges. [0019] Dans un mode de réalisation, le rapport pondéral de la somme des débits de ten- sioactifs et de co-tensioactifs sur le débit de corps gras dans la chambre de formulation est compris entre 0,8 et 4. Dans un mode de réalisation, le rapport pondéral de la somme des débits de tensioactifs et de co-tensioactifs sur le débit de corps gras dans la chambre de formulation est compris entre 2 et 4. [0020] Dans un mode de réalisation, le rapport pondéral de la somme des débits de ten- sioactif, de co-tensioactifs et de corps gras sur le débit de la phase aqueuse dans la chambre de formulation est compris entre 0,03 et 0,3. Dans un mode de réalisation, le rapport pondéral de la somme des débits de tensioactif, de co-tensioactifs et de corps gras sur le débit de la phase aqueuse dans la chambre de formulation est compris entre 0,04 et 0,2. [0021] Dans un mode de réalisation, les nanocapsules lipidiques ont une taille particulaire comprise entre 15 et 120 nm. Dans un mode de réalisation, les nanocapsules lipidiques ont une taille particulaire comprise entre 15 et 70 nm. Dans un mode de réalisation, les nanocapsules lipidiques ont une taille particulaire comprise entre 20 et 50 nm. [0022] Dans un mode de réalisation, la phase grasse comprend en outre de l'eau, dans une teneur comprise entre 0 % et 30 % en poids, par rapport au poids total de la phase grasse. Dans un mode de réalisation, la phase grasse comprend en outre de l'eau, dans une teneur comprise entre 0 % et 20 % en poids, par rapport au poids total de la phase grasse. Dans un mode de réalisation, la phase grasse comprend en outre de l'eau, dans une teneur comprise entre 0 % et 15 % en poids, par rapport au poids total de la phase grasse. [0023] L'invention concerne également des nanocapsulcs lipidiques susceptibles d'être obtenues par le procédé tel que décrit précédemment. [0024] L'invention concerne aussi l'utilisation des nanocapsulcs lipidiques telles que décrites précédemment comme nanovecteurs de principe pharmaccutiquement actif. DÉFINITIONS [0025] Dans la présente invention, les termes ci-dessous sont définis de la manière suivante : [0026] « Corps gras » : désigne un composé tel que les huiles, les lipides, les molécules lipophiles et autres solvants non-polaires, capable de se dissoudre dans des phases grasses, mais non miscible dans les phases aqueuses à 25°C et pression atmosphérique. « Chambre de mélange » : désigne l'endroit où sont préparés les fluides de même nature. Dans un mode de réalisation, la phase aqueuse est préparée dans une première chambre de mélange. Dans un mode de réalisation, la phase grasse est préparée dans une seconde chambre de mélange par mélange d'un corps gras tel que défini dans la présente invention et un tensioactif tel que défini dans la présente invention. Dans un mode de réalisation la chambre de mélange dans laquelle est préparée la phase aqueuse est connectée via un premier microcanal à une chambre de formulation. Dans un mode de réalisation, la chambre de mélange dans laquelle est préparée la phase grasse est connectée via un deuxième microcanal à ladite chambre de formulation. « Chambre de formulation » : désigne l'endroit où ladite phase grasse et ladite phase aqueuse sont mises en contact afin de provoquer le processus de nano-émulsification, conduisant à la formation des nanocapsules lipidiques selon l'invention. « Hydrophile » : concerne une molécule ou portion de molécule étant négativement ou positivement chargée ou neutre, capable de former des liaisons hydrogènes, permettant une dissolution plus aisée dans l'eau que dans l'huile ou d'autres solvants. « Indice de polydispersité » ou « PDI » : désigne dans le cas d'une distribution de taille monomodale, le rapport de la variance de la taille des particules sur le carré de la taille moyenne des particules. « Lipophile » : concerne un composé chimique capable de se dissoudre dans des phases grasses tel que l'huile, lipides et autres solvant non-polaire. « Microcanal » : concerne un canal dont la dimension caractéristique permet l'écoulement de fluides tels que des liquides ou des gaz. Le microcanal peut être délimité par une paroi inférieure, une paroi supérieure et deux parois latérales opposées ; la distance entre les parois latérales opposées est la distance caractéristique. Dans un mode de réalisation, le microcanal a une distance caractéristique comprise entre environ 100 pm et environ 2000 pm. Dans un mode de réalisation, le microcanal a une distance caractéristique comprise entre 100 pm et 1500 pm. Dans un mode de réalisation, le microcanal a une distance caractéristique comprise entre 500 pm et 1500 pm. Dans un mode de réalisation, le microcanal a une distance caractéristique comprise entre 800 et 1200 pm. Dans un mode de réalisation, le microcanal a une distance caractéristique comprise entre 100 pm et 500 pm. Dans un mode de réalisation, le microcanal a une distance caractéristique comprise entre 100 et 300 pm. Le canal microfluidiquc peut être également un canal cylindrique dont le diamètre est la distance caractéristique. « Microfluidique » : concerne une structure comprenant au moins un microcanal. Dans un mode de réalisation, microfluidique concerne une structure comprenant au moins deux microcanaux. Dans un mode de réalisation, micro-fluidique concerne une structure comprenantau moins trois microcanaux. « Nanocapsules lipidiques » : concerne une nanoparticule constituée d'un coeur liquide ou serai-liquide à température ambiante, enrobé d'un film solide à température ambiante. Au sens de l'invention, les nanocapsules lipidiques comprennent un coeur constitué d'un ou plusieurs corps gras et une couronne constituée d'un ou plusieurs tensioactifs et/ou co-tensioactifs. Dans un mode de réalisation, les nanocapsules lipidiques ont une taille particulaire comprise entre 15 et 120 nm. Dans un mode de réalisation, les nanocapsules lipidiques ont une taille particulaire comprise entre 15 et 70 nm. Dans un mode de réalisation, les nanocapsules lipidiques ont une taille particulaire comprise entre 20 et 120 nm. Dans un mode de réalisation, les nanocapsules lipidiques ont une taille particulaire comprise entre 20 et 100 nm. Dans un mode de réalisation, les nanocapsules lipidiques ont une taille particulaire comprise entre 20 et 50 nm. « Nano-émulsification » : désigne un procédé consistant à disperser deux phases liquides non miscibles, comme l'eau et l'huile, mais qui vont par des opérations spécifiques réussir à avoir un aspect macroscopiquement homogène, mais microscopiquement hétérogène. L'une des phases sera dispersée dans la seconde phase sous forme de nano-gouttelettes ou de nanoparticules liquides. Au sens de l'invention, les nano-gouttelettes ou les nanoparticules lipidiques sont des nanocapsules lipidiques telles que décrites précédemment. « Nano-émulsion » : concerne une émulsion produite par nanoémulsification, composée de nano-gouttelettes ou de nano-particules d'une taille comprise dans un intervalle allant de 15 nm à 120 nm. Dans un mode de réalisation, une nano-émulsion est une émulsion qui comprend des nanogouttelettes ou des nano-particules d'une taille comprise dans un intervalle allant de 15 nm à 70 nm. Dans un mode de réalisation, une nano-émulsion est une émulsion qui comprend des nano-gouttelettes ou des nano-particules d'une taille comprise dans un intervalle allant de 20 nm à 120 nm. Dans un mode de réalisation, une nano-émulsion est une émulsion qui comprend des nano-gouttelettes ou des nano-particules d'une taille comprise dans un intervalle allant de 20 nm à 100 nm. Dans un mode de réalisation, une nanoémulsion est une émulsion qui comprend des nano-gouttelettes ou des nanoparticules d'une taille comprise dans un intervalle allant de 20 nm à 50 nm. Au sens de l'invention, les nano-gouttelettes ou les nanoparticules lipidiques sont des nanocapsules lipidiques telles que décrites précédemment « Phase grasse » ou « phase huileuse » sont des termes équivalents. Ils désignent une phase comprenant au moins 50 % d'un ou plusieurs corps gras non-miscibles dans l'eau à 25°C et pression atmosphérique. Dans un mode de réalisation, ils désignent une phase comprenant au moins 60 % d'un ou plusieurs corps gras non-miscibles dans l'eau à 25°C et pression atmosphérique. Dans un mode de réalisation, ils désignent une phase comprenant au moins 70 % d'un ou plusieurs corps gras non-miscibles dans l'eau à 25°C et pression atmosphérique. Dans un mode de réalisation, ils désignent une phase comprenant au moins 80 % d'un ou plusieurs corps gras non-miscibles dans l'eau à 25°C et pression atmosphérique. « Molécule pharmacologiquement active » : concerne un composé d'intérêt thérapeutique. Principalement, une molécule pharmacologiquement active peut être indiquée pour le traitement ou la prévention de maladies. « Traitement d'une maladie » réfère à la diminution ou l'élimination d'au moins un effet indésirable ou symptôme d'une maladie, désordre ou condition associée à la déficience d'un organe, tissu ou fonctionnement cellulaire. Le terme « prévenir une maladie » réfère à la prévention de l'apparition d'un symptôme. 7 Tensioactif » : concerne un composé amphiphile qui, par cette structure particulière, permet d'abaisser l'énergie libre des interfaces, par exemple les interfaces huile/eau ou air/eau. Ainsi un tensioactif est un composé qui modifie la tension interfaciale entre deux surfaces. Les tensioactifs facilitent la formation de gouttes ou de bulles en diminuant la tension interfaciale. SOR » : désigne le rapport pondéral du débit de tensioactifs et de cotensioactifs sur le débit de corps gras clans la chambre de formulation. SOWR » : désigne le rapport pondéral de la somme des débits de tensioactifs, de co-tensioactifs et de corps gras sur le débit de la phase aqueuse dans la chambre de formulation. Description des modes de réalisation [0027] La présente invention concerne un procédé continu de nano-émulsification ca- ractérisé en ce que ledit procédé est réalisé par inversion de phase en concentration (IPC) en réacteur microfluidique, et comprenant les étapes suivantes : [0028[ a. injection dans un premier microcanal d'une phase aqueuse, ledit premier mi- crocanal débouchant dans une chambre de formulation, h. injection dans un deuxième microcanal d'une phase grasse comprenant un ou plusieurs corps gras, et un ou plusieurs tensioactifs, ledit deuxième microcanal débouchant dans ladite chambre de formulation, puis c. mélange de la phase aqueuse et de la phase grasse dans ladite chambre de formulation, puis d. récupération, en sortie de la chambre de formulation, d'une suspension comprenant des nanocapsules lipidiques. [0029] Lc procédé selon l'invention comprend une étape d'injection dans un premier mi- crocanal d'une phase aqueuse, le premier microcanal débouchant dans une chambre de formulation. [0030[ Dans un mode de réalisation, la phase aqueuse comprend au moins 90 % en poids d'eau. Dans un mode de réalisation, la phase aqueuse comprend au moins 95 % en poids d'eau. Dans un mode de réalisation, la phase aqueuse comprend au moins 98 % en poids d'eau. Dans un mode de réalisation, la phase aqueuse est constituée d'eau. Dans un mode de réalisation, l'eau est de l'eau ultrapure MilliQ filtrée sur 0,2 pm. [0031] Dans un mode de réalisation, la phase aqueuse est injectée dans la chambre de for- mulation. [0032] Dans un mode de réalisation, la phase aqueuse est préparée dans une chambre de mélange. La sortie de la chambre de mélange est connectée via ledit premier microcanal à la chambre de formulation. [0033] Dans un mode de réalisation, la chambre de mélange est de type mélangeur statique, 8 c'est-à-dire un dispositif de mélange en continu de phases aqueuses. La sortie de la chambre de mélange est connectée via ledit premier microcanal à la chambre de formulation. [0034] Dans un mode de réalisation, la chambre de mélange est de type cuve agitée, c'est-à-dire que les phases aqueuses sont mélangées par action mécanique. La sortie de la chambre de mélange est connectée via ledit premier microcanal à la chambre de formulation. [0035] Dans un mode de réalisation, le premier microcanal est constitué d'un polymère. Dans un mode de réalisation, le premier microcanal est constitué d'un polymère choisi parmi les polyaryléthercétones (PEAK). Dans un mode de réalisation, le premier microcanal est constitué de polyétheréthercétone (PEEK). [0036] Dans un mode de réalisation, le premier microcanal est constitué de silice. [0037] Dans un mode de réalisation, le premier microcanal est constitué de silicium. [0038] Dans un mode de réalisation, le premier microcanal est constitué de verre. [0039] Dans un mode de réalisation, le premier microcanal est constitué de polytétrafluo- roéthylène (PTFE). [0040] Dans un mode de réalisation, le premier microcanal est un canal parallélépipédique. Lorsque le premier microcanal est un canal parallélépipédique, les distances caractéristiques du canal sont la profondeur et la largeur. Dans un mode de réalisation, le premier microcanal a une profondeur comprise entre 100 pm et 1500 pm. Dans un mode de réalisation, le premier microcanal a une largeur comprise entre 100 pm et 1500 pm. [0041] Dans un mode de réalisation, le premier microcanal est un canal cylindrique. Lorsque le premier microcanal est un canal cylindrique, la distance caractéristique du canal est le diamètre. Dans un mode de réalisation, le premier microcanal a une distance caractéristique comprise entre 200 pm et 2000 pm. Dans un mode de réalisation, le premier microcanal a une distance caractéristique comprise entre 500 pm et 1500 pm. Dans un mode de réalisation, le premier microcanal a une distance caractéristique comprise entre 800 et 1200 pm. [0042] Dans un mode de réalisation, l'injection de la phase aqueuse dans le premier mi- crocanal s'effectue au moyen d'une pompe pousse-seringue. Dans un mode de réalisation, l'injection de la phase aqueuse dans le premier microcanal s'effectue au moyen d'une pompe pousse-seringue ISCO 100DX. Dans un mode de réalisation, l'injection de la phase aqueuse dans le premier microcanal s'effectue au moyen d'une pompe pousse-seringue Harvard Apparatus PHD Ultra. Dans un mode de réalisation, l'injection de la phase aqueuse dans le premier microcanal s'effectue au moyen d'un contrôleur de pression Elveflow OBI MK3. [0043] Dans un mode de réalisation, le débit de phase aqueuse dans le premier microcanal 9 est compris entre 100 FIL/mn et 500000 FIL/min, de préférence entre 1000 µL/mn et 72500 FIL/mn. [0044] Dans un mode de réalisation, le premier microcanal est thermalisé, c'est-à-dire maintenu en permanence à une température de consigne. Dans un mode de réalisation le premier microcanal est thermalisé par un système de circulation d'eau via l'utilisation d'un bain thermostaté. [0045] Le procédé selon l'invention comprend une étape d'injection dans un deuxième mi- crocanal d'une phase grasse comprenant un ou plusieurs corps gras non miscible dans ladite phase aqueuse, et un ou plusieurs tensioactifs, le deuxième microcanal débouchant dans la chambre de formulation. [0046] Dans un mode de réalisation, la phase grasse est injectée dans la chambre de for- mulation. [0047] Dans un mode de réalisation, la phase grasse est préparée dans une chambre de mélange. La sortie de la chambre de mélange est connectée via ledit deuxième microcanal à la chambre de formulation. [0048] Dans un mode de réalisation, la chambre de mélange est de type mélangeur statique, c'est-à-dire un dispositif de mélange en continu de phases grasses. La sortie du mélangeur statique est connectée via ledit deuxième microcanal à la chambre de formulation. [0049] Dans un mode de réalisation, la chambre de mélange est de type cuve agitée, c'est-à-dire que les phases grasses sont mélangées par action mécanique. La sortie de la cuve agitée est connectée via ledit deuxième microcanal à la chambre de formulation. [0050] Dans un mode de réalisation, le rapport pondéral de la somme des débits de ten- sioactifs et de co-tensioactifs sur le débit de corps gras (SOR) dans la chambre de formulation est compris entre 0,8 et 4. Dans un mode de réalisation, le rapport pondéral de la somme des débits de tensioactifs et de co-tensioactifs sur le débit de corps gras (SOR) dans la chambre de formulation est compris entre 2 et 4. [0051] Dans un mode de réalisation, le deuxième microcanal est constitué d'un polymère. Dans un mode de réalisation, le deuxième microcanal est constitué d'un polymère choisi parmi les polyaryléthercétones (PEAK). Dans un mode de réalisation, le deuxième microcanal est constitué de polyétheréthercétone (PEEK). [0052] Dans un mode de réalisation, le deuxième microcanal est constitué de silice. [0053] Dans un mode de réalisation, le deuxième microcanal est constitué de silicium. [0054] Dans un mode de réalisation, le deuxième microcanal est constitué de verre. [0055] Dans un mode de réalisation, le deuxième microcanal est un canal parallélépipédique. Lorsque le deuxième microcanal est un canal parallélépipédique, les distances caractéristiques du canal sont la profondeur et la largeur. Dans un mode de réalisation, le 10 deuxième microcanal a une profondeur comprise entre 100 pm et 1500 pm. Dans un mode de réalisation, le deuxième microcanal a une largeur comprise entre 100 pm et 1500 pm. [0056] Dans un mode de réalisation, le deuxième microcanal est un canal cylindrique. Lorsque le deuxième microcanal est un canal cylindrique, la distance caractéristique du canal est le diamètre. Dans un mode de réalisation, le deuxième microcanal a une distance caractéristique comprise entre 100 pm et 1500 pm. Dans un mode de réalisation, le deuxième microcanal a une distance caractéristique comprise entre 500 pin et 1500 pm. Dans un mode de réalisation, le deuxième microcanal a une distance caractéristique comprise entre 800 et 1200 pm. Dans un mode de réalisation, le deuxième microcanal a une distance caractéristique comprise entre 100 pin et 500 pm. Dans un mode de réalisation, le deuxième microcanal a une distance caractéristique comprise entre 100 et 300 pm. [0057] Dans un mode de réalisation, l'injection de la phase grasse dans le deuxième mi- crocanal s'effectue au moyen d'une pompe pousse-seringue. Dans un mode de réalisation, l'injection de la phase grasse dans le deuxième microcanal s'effectue au moyen d'une pompe pousse-seringue ISCO 100DX. Dans un mode de réalisation, l'injection de la phase grasse dans le deuxième microcanal s'effectue au moyen d'une pompe pousse-seringue Harvard Apparatus PHD 2000 infusion. Dans un mode de réalisation, l'injection de la phase aqueuse dans le deuxième microcanal s'effectue au moyen d'un contrôleur de pression Elveflow OBI MK3. [0058] Dans un mode de réalisation, le débit de phase grasse dans le deuxième microcanal est compris entre 100 ML/min et 500000 pL/min, de préférence entre 300 pL/rnin et 10000 pL/min. [0059] Dans un mode de réalisation, le deuxième microcanal est thermalisé, c'est-à-dire maintenu en permanence à une température de consigne. Dans un mode de réalisation le deuxième rnicrocanal est thennalisé par un système de circulation d'eau via l'utilisation d'un bain thennostaté. [0060] Dans un mode de réalisation, le ou les tensioactifs de la phase grasse sont choisis parmi les tensioactifs hydrophiles non-ioniques, et leurs mélanges. Dans un mode de réalisation, le ou les tensioactifs de la phase grasse sont choisis parmi les mono- et les di-esters d'acide gras et de polyéthylène glycol, et leurs mélanges. Dans un mode de réalisation, le ou les tensioactifs de la phase grasse sont choisis parmi les mono- et les di-esters d'acide stéarique et de polyéthylène glycol, et leurs mélanges. Dans un mode de réalisation, le tensioactif de la phase grasse est le Kolliphor® HS15 de BASF. [0061] Dans un mode de réalisation, la phase grasse comprend un ou plusieurs tensioactifs dans une teneur comprise entre 40 % et 65 % en poids, par rapport au poids total de la phase grasse. 11 [0062] Dans un mode de réalisation, le ou les corps gras de la phase grasse sont choisis parmi les mono-esters, di-esters et tri-esters de glycérol, les mono-esters et di-ester de polyéthylène glycol et leurs mélanges. Dans un mode de réalisation, le ou les corps gras de la phase grasse sont choisis parmi les triglycérides en C8-C18, et leurs mélanges. Dans un mode de réalisation, le ou les corps gras sont choisis parmi les triglycérides des acides capriqucs et capryliqucs et leurs mélanges. Dans un mode de réalisation, le corps gras de la phase grasse est le Labrafac©WL 1349 de Gattefosse. Dans un mode de réalisation, le corps gras de la phase grasse est le Captex® 8000 de Abitec. Dans un mode de réalisation, le corps gras de la phase grasse est le Lahrafil® M1944 CS de Gattefosse (mélange de mono-, di- et triglycérides, PEG-6, Oléate de mono- et di triesters). Dans un mode de réalisation, le corps gras de la phase grasse est l'Oléate d'Ethyle. Dans un mode de réalisation, le corps gras de la phase grasse est le Palmitate d'Ethyle. Dans un mode de réalisation, le corps gras de la phase grasse est l'Oléate de Glycéryle. [0063] Dans un mode de réalisation, la phase grasse comprend un ou plusieurs corps gras dans une teneur comprise entre 25 % et 55 % en poids, par rapport au poids total de la phase grasse. [0064] Dans un mode de réalisation, la phase grasse comprend en outre un ou plusieurs co- tensioactifs. Dans un mode de réalisation, le ou les co-tensioactifs sont choisis parmi les tensioactifs lipophiles et leurs mélanges. Dans un mode de réalisation, le ou les cotensioactifs sont choisis parmi les tensioactifs non-ioniques et leurs mélanges. Dans un mode de réalisation, le co-tensioactif est le monooléate de sorbitane. Dans un mode de réalisation, le co-tensioactif est le Spar& 80 de BASF. Dans un mode de réalisation, le co-tensioactif est le mono-éthyl éther de diéthylène glycol. Dans un mode de réalisation, le co-tensioactif est le TranscutoF HP de Gattefossé. Dans un mode de réalisation, le co-tensioactif de la phase grasse est le Lipoi& S 100 de Lipoid. [0065] Dans un mode de réalisation, la phase grasse comprend en outre un ou plusieurs co- tensioactifs dans une teneur comprise entre 0 % et 20 % en poids, par rapport au poids total de la phase grasse. [0066] Dans un mode de réalisation, la phase grasse comprend en outre de l'eau. Dans un mode de réalisation, la phase grasse comprend en outre de l'eau dans une teneur comprise entre 0 % et 30% en poids, par rapport au poids total de la phase grasse. Dans un mode de réalisation, la phase grasse comprend en outre de l'eau dans une teneur comprise entre 0 % à 20 %. Dans un mode de réalisation, la phase grasse comprend en outre de l'eau dans une teneur comprise entre 0 % à 15 %. [0067] Le procédé selon l'invention comprend une étape c de mélange de la phase aqueuse et de la phase grasse dans la chambre de formulation. [0068] Dans un mode de réalisation, la chambre de formulation est de type « co-flow », 12 c'est-à-dire que le flux du premier microcanal et le flux du deuxième microcanal sont dans la même direction et débouchent dans la chambre de formulation depuis la même direction. Dans un mode de réalisation, la chambre de formulation est de type « co-flow » et le premier microcanal a un diamètre plus large que celui du deuxième microcanal. Dans un mode de réalisation, la chambre de formulation est de type « co-flow » et le premier microcanal englobe le deuxième microcanal. [0069] Dans un mode de réalisation, la chambre de formulation est de type « T », c'est-à-dire que le flux du premier microcanal et le flux du deuxième microcanal dans la chambre de formulation forment un « T » avec le flux du canal de sortie. Dans un mode de réalisation, le flux du premier microcanal et le flux du deuxième microcanal dans la chambre de mélange forment un angle compris entre 30° et 150° avec le flux du canal de sortie. Dans un mode de réalisation, le flux du premier microcanal et le flux du deuxième microcanal dans la chambre de mélange forment un angle compris 45° avec le flux du canal de sortie. [0070] Dans un mode de réalisation, le flux du premier microcanal et le flux du deuxième microcanal dans la chambre de mélange forment un angle de 135' avec le flux du canal de sortie. [0071] Dans un mode de réalisation, la chambre de formulation est de type « Flow focusing » (dit aussi Focalisation hydrodynamique), c'est à dire que le flux du premier microcanal est focalisé dans un rétrécissement par le flux d'un deuxième microcanal et d'un troisième microcanal. Dans un mode de réalisation, le flux du premier microcanal et le flux du deuxième ou troisième microcanal dans la chambre de mélange forment un angle compris entre 15° et 90°. [0072] Dans un mode de réalisation, le rapport pondéral de la somme des débits de ten- sioactifs, de co-tensioactifs et de corps gras sur le débit de la phase aqueuse (SOWR) dans la chambre de fomaulation est compris entre 0,01 et 0,30. Dans un mode de réalisation, le rapport pondéral de la somme des débits de tensioactif, de co-tensioactifs et de corps gras sur le débit de la phase aqueuse (SOWR) dans la chambre de formulation est compris entre 0,03 et 0,3, préférentiellement est compris entre 0,04 et 0,2. [0073] Le procédé selon l'invention comprend une étape de récupération, en sortie de la chambre de formulation, d'une suspension comprenant des nanocapsules lipidiques dans une phase aqueuse. [0074] Dans un mode de réalisation, les nanocapsules lipidiques ont une taille particulaire comprise entre 15 et 120 nm. Dans un mode de réalisation, les nanocapsules lipidiques ont une taille particulaire comprise entre 15 et 70 nm. Dans un mode de réalisation, les nanocapsules lipidiques ont une taille particulaire comprise entre 20 et 120 nm. Dans un mode de réalisation, les nanocapsules lipidiques ont une taille particulaire comprise entre 20 et 100 nm. Dans un mode de réalisation, les nanocapsules lipidiques ont une 13 taille particulaire comprise entre 20 et 50 mn [0075] L'invention concerne également des nanocapsules lipidiques susceptibles d'être obtenues par le procédé selon l'invention. [0076] Dans un mode de réalisation, les nanocapsules lipidiques comprennent un coeur constitué d'un ou plusieurs corps gras et une couronne constituée d'un ou plusieurs tensioactifs et/ou co-tensioactifs. Les nanocapsules lipidiques sont métastables et supportent une dilution pour laquelle la concentration des tensioactifs est inférieure à leur concentration micellaire critique. [0077] Dans un mode de réalisation, le ou les corps gras sont tels que définis précédemment. Dans un mode de réalisation, le ou les tensioactifs sont tels que définis précédemment. Dans un mode de réalisation, le ou les co-tensioactifs sont tels que définis précédemment. [0078] Dans un mode de réalisation, les nanocapsules lipidiques de l'invention comprennent un principe actif. [0079] Dans un mode de réalisation, les nanocapsules lipidiques de l'invention entrent dans la composition d'un médicament destiné à être administré. [0080] Dans un mode de réalisation, les nanocapsules lipidiques de l'invention entrent dans la composition d'un médicament destiné à être administré par voie entéralc, par exemple par voie orale, rectale ou buccale. [0081] Dans un mode de réalisation, les nanocapsules lipidiques de l'invention entrent dans la composition d'un médicament destiné à être administré par voie percutanée, par exemple par voie transdermique ou cutanée. [0082] Dans un mode de réalisation, les nanocapsules lipidiques de l'invention entrent dans la composition d'un médicament destiné à être administré par voie aérienne, par exemple par voie nasale, auriculaire ou pulmonaire. [0083] Dans un mode de réalisation, les nanocapsules lipidiques de l'invention entrent dans la composition d'un médicament destiné à être administré par voie oculaire. [0084] Dans un mode de réalisation, les nanocapsules lipidiques de l'invention entrent dans la composition d'un médicament destiné à être administré par voie vaginale. [0085] Dans un mode de réalisation, les nanocapsules lipidiques de l'invention entrent dans la composition d'un médicament destiné à être administré par voie parentérale, par exemple par voie intraveineuse, intra-artérielle, intradermique, épidurale, sous-cutanée. [0086] Dans un mode de réalisation, les nanocapsules lipidiques ont une taille particulaire comprise entre 15 et 120 nm. Dans un mode de réalisation, les nanocapsules lipidiques ont une taille particulaire comprise entre 15 et 70 nm. Dans un mode de réalisation, les nanocapsules lipidiques ont une taille particulaire comprise entre 20 et 120 nm. Dans un mode de réalisation, les nanocapsules lipidiques ont une taille particulaire comprise entre 20 et 100 nm. Dans un mode de réalisation, les nanocapsules lipidiques ont une 14 taille particulaire comprise entre 20 et 50 nm. [0087] Les tailles de nanocapsules lipidiques sont mesurées par la méthode de diffusion dynamique de lumière (méthode DLS). [0088] L'invention concerne également l'utilisation des nanocapsules lipidiques selon l'invention comme nanovectcurs de principe pharmocologiquement actif. [0089] Dans un mode de réalisation, le principe pharmocologiquement actif est choisi parmi les anti-infectieux par exemple les antimycosiques et les antibiotiques. [0090] Dans un mode de réalisation, le principe pharmocologiquement actif est choisi parmi les anticancéreux. [0091] Dans un mode de réalisation, le principe pharmocologiquement actif est choisi parmi les principes actifs destinés au Système Nerveux Central, tels que les antiparkinsoniens et plus généralement les principes actifs pour traiter les maladies ncurodégénératives. [0092] Dans un mode de réalisation, le principe pharmocologiquement actif est dissous ou dispersé dans le coeur des nanocapsules lipidiques. [0093] Dans un mode de réalisation, le principe pharmocologiquement actif est incorporé dans le coeur de la nanocapsule. Dans un mode de réalisation, le principe pharmocologiquement actif est incorporé dans la phase grasse. [0094] Dans un mode de réalisation, le principe pharmocologiquement actif est fixé à la surface des nanocapsules lipidiques. [0095] Dans un mode de réalisation, le principe pharmaccutiquement actif est de nature hy- drosoluble ou dispersible en phase aqueuse. [0096] Dans un mode de réalisation, le principe pharmaceutiquement actif est fixé à la surface des nanoparticules lipidiques. [0097] Dans un mode de réalisation, le principe pharmocologiquement actif est choisi parmi les protéines, les peptides, les oligonucléotides et les plasmides ADN. Dans un mode de réalisation, le principe pharmaceutiquement actif de nature hydrosoluble ou dispersible en phase aqueuse est fixé à la surface des nanocapsules lipidiques par introduction dudit principe actif dans la solution au sein de laquelle se trouvent dispersées les nanoparticules lipidiques stables obtenues à l'issue du procédé selon l'invention. Dans un mode de réalisation, le principe pharmaceutiquement actif de nature hydrosoluble ou dispersible en phase aqueuse est fixé à la surface des nanocapsules lipidiques par introduction dudit principe pharmaceutiquement actif dans l'eau incluse dans la phase grasse avant la formulation des nanoparticules lipidiques stables obtenues à l'issue du procédé selon l'invention. Brève description des dessins [0098] [fig.1] La Figure 1 est un schéma du dispositif utilisé dans le procédé selon l'invention selon un premier mode de réalisation (dit de type « co-flow »). Le mi- 15 crocanal 1 permet d'injecter la phase aqueuse dans la chambre de formulation 3. Le microcanal 2 permet d'injecter la phase grasse dans la chambre de formulation 3. La chambre de formulation 3 permet ainsi de routier les nanocapsules lipidiques selon l'invention. [0099] [fig.2] La Figure 2 compare les résultats en termes de taille de nanoparticules li- pidiques et d'indice de polydispersité d'un procédé microfluidique selon la présente invention et d'un procédé batch comparatif. [0100] [fig.3] La Figure 3 compare les résultats en termes de taille de nanoparticules li- pidiques et d'indice de polydispersité d'un procédé microfluidique selon la présente invention à différents débits. [0101] [fig.4] La Figure 4 est un schéma du dispositif utilisé dans le procédé selon l'invention selon un deuxième mode de réalisation (dit de type «T à 45° »). Le microcanal 4 et le microcanal 5 de la chambre de mélange forment un angle de 45° avec le microcanal 7. Le microcanal 4 permet d'injecter la phase aqueuse dans la chambre de formulation 6. Le microcanal 5 permet d'injecter la phase grasse dans la chambre de formulation 6. La chambre de formulation 6 permet ainsi de former les nanocapsules lipidiques selon l'invention et de les récupérer via le microcanal 7. [0102] [fig.5] La Figure 5 est un schéma du dispositif utilisé dans le procédé selon l'invention selon un troisième mode de réalisation (dit de type «T »). Le microcanal 8 et le microcanal 9 de la chambre de mélange forment un angle de 135° avec le microcanal 10 de sortie. Le microcanal 8 permet d'injecter la phase aqueuse dans la chambre de formulation 12. Le microcanal 9 permet d'injecter la phase grasse dans la chambre de formulation 12. Les chicanes 11 servent à créer des zones de mélanges supplémentaires dans le microcanal 10. La chambre de formulation 12 permet ainsi de former les nanocapsules lipidiques selon l'invention et de les récupérer via le microcanal 10 de sortie. [0103] [fig.6] La Figure 6 est un schéma du dispositif utilisé dans le procédé selon l'invention selon un deuxième mode de réalisation (dit chambre de formulation de type « Flow focusing »). Le microcanal 14 est focalisé dans un rétrécissement par le flux du microcanal 13 et du microcanal 15 de la chambre de mélange 17. Les microcanaux 13 et 15 forment un angle de 90° avec le microcanal 14. Le microcanal 14 permet d'injecter la phase grasse dans la chambre de formulation 17. Les microcanaux 13 et 15 permettent d'injecter la phase aqueuse dans la chambre de formulation 17 avec le même débit dans chacun des microcanaux. La chambre de formulation 17 permet ainsi de former les nanocapsules lipidiques selon l'invention et de les récupérer via le microcanal 16. EXEMPLES [0104] La présente invention se comprendra mieux à la lecture des exemples suivants qui 16 illustrent non-limitativement l'invention. [0105] Exemple 1 : Formulation de nanocapsules lipidiques par procédé IPC en continu au moyen d'un dispositif de type « co-flow » [0106] Réactifs et produits utilisés [0107] Kolliphor® HS15 : 12-hydroxystéarate de PEG 660 vendu par BASE, Lahrafac WL 1349 : Triglycérides des acides capriques et capryl igues vendu par Gattefosse, Eau ultrapurc MilliQ : préparée à partir d'un appareil Milliporc, Tétrahydrofurane : utilisé pour le nettoyage du système microfluidique. [0108] Matériel spécifique et conditions [0109] Balance de pesée: pour la préparation de la formulation, Plaque chauffante/agitation IKA C-MAG HS7 : pour la préparation de la formulation, Bain thermostaté Fisherband Polystat 36, pour maintenir la phase huileuse à température et thermostater les capillaires d'injection, Capillaire en silice de diamètre interne 320 pin, pour l'alimentation de la chambre de formulation en phase grasse, Capillaire en silice de diamètre interne 530 pin, pour l'alimentation de la chambre de formulation en phase aqueuse, Capillaire en silice de diamètre interne 530 pin, pour la sortie du mélange de la formulation de mélange, Pousse-seringue Harvard Apparatus PHD 2000 infusion pour injecter la phase aqueuse dans la chambre de formulation, Pousse-seringue ISCO 100 DX pour injecter la phase grasse dans la chambre de formulation. [0110] Le dispositif utilisé dans ce premier exemple est présenté à la figure 1. [0111] Le premier microcanal 1 (diamètre interne 530 pm) permet l'injection de la phase aqueuse constituée d'eau ultrapure MilliQ Le deuxième microcanal 2 (diamètre interne 320 pm) permet l'injection de la phase grasse constituée d'un corps gras, Labraface° WL 1349, et d'un tensioactif, Kolliphota HS15. Les deux microcanaux 1 et 2 sont reliés à une jonction T et sont disposés dans un même plan à 90° l'un de l'autre. Un microcanal 3 (diamètre interne 530 Fm) de sortie de mélangeur est connecté au raccord de jonction T de façon à ce que le microcanal 2 soit introduit dans le capillaire 3, débouchant sur la zone de mélange des phases grasse et aqueuse où s'effectue la formation des nanocapsules lipidiques. Les débits des deux microcanaux 1 et 2 sont réglés à l'aide de la pompe-seringue ISCO 100 DX et du pousse-seringue Harvard Apparatus PHD 2000 infusion, respectivement. [0112] Sur la base de ce dispositif, il a été comparé les caractéristiques des nanocapsules 17 pidiqucs, taille et indice de polydispersité, de 3 formulations (par inversion de phase en concentration) de nanocapsulcs lipidiques obtenues par un procédé hatch comparatif et un procédé continu selon l'invention. [0113] Formulations [0114] [Tableaux 1] (% en poids) SOR Kolliphor ® HS15 Labrafac ® WL 1349 Eau ultrapure 1 2,245 2,245 95,51 1,86 2,918 1,572 95,51 4 3,592 0,898 95,51 [0115] La figure 2 présen c les résultats des caractéristiques des nanocapsulcs taille et indice de polydispersité. [0116] On constate que la taille des particules est sensiblement équivalente pour les nano- capsules lipidiques produites par le procédé hatch comparatif que pour les nanocapsules lipidiques produites par le procédé continu selon l'invention. [0117] En revanche, l'indice de polydispersité est sensiblement diminué pour le procédé continu selon l'invention en particulier pour un rapport SOR de 1. [0118] Le procédé selon l'invention permet donc d'obtenir des nanocapsulcs lipidiques qui sont de tailles contrôlées et relativement très monodisperses ce qui est particulièrement adapté à la vectorisation de composés pharmaceutiques. De plus, le procédé selon l'invention permet d'être industrialisé plus facilement par la mise en parallèle de réacteurs continus. [0119] La figure 3 présente l'effet du débit sur la taille et l'indice de polydispersité des na- nocapsules lipidiques. Cette figure montre que l'augmentation du débit permet de légèrement diminuer la taille des particules mais de diminuer de manière importante l'indice de polydispersité. [0120] Exemple 2 : Formulation de nanocapsules lipidiques par procédé IPC en continu au moyen d'une chambre de formulation de type « T » et de pousse-seringues [0121] Réactifs et produits utilisés [0122] Kolliphore HS15 : 12-hydroxystéarate de PEG 660 vendu par BASF, Labraface WL 1349: Triglycérides des acides capriques et capryliques vendu par Gattefosse, Eau ultrapure MilIQ préparée à partir d'un appareil WATERS, Tétrahydrofurane : utilisé pour le nettoyage du système microfluidique. [0123] Matériel spécifique et conditions 18 [0124] - Balance de pesée Mettler Toledo : pour la préparation de la formulation, Plaque chauffante/agitation IKA C-MAG HS7 : pour la préparation de la formulation, Capillaire en polyétheréthercétone (PEEK) de diamètre interne 1 mm, pour l'alimentation de la chambre de formulation en phase grasse, Capillaire en polyétheréthercétone (PEEK) de diamètre interne 1 mm, pour l'alimentation de la chambre de formulation en phase aqueuse, Capillaire en polyétheréthercétone (PEEK) de diamètre interne 1 mm, pour la sortie du mélange de la chambre de formulation, Pousse-seringue Harvard Apparatus PHD 2000 infusion pour injecter la phase grasse dans la chambre de formulation, Pousse-seringue Harvard Apparatus PHD Ultra (ou ISCO 100DX) pour injecter la phase aqueuse dans la chambre de formulation. [0125] Le dispositif utilisé dans ce deuxième exemple est présenté à la figure 4. [0126] Le premier microcanal 4 permet l'injection de la phase aqueuse constituée d'eau ultrapure Mill iQ filtrée à 0,2 pm. Le deuxième microcanal 5 permet l'injection de la phase grasse constituée d'un corps gras, Labrafac WL 1349, d'un tensioactif, Kolliphor ® HS15 et éventuellement d'un co-tensioactif, Spart® 80. Les deux microcanaux 4 et 5 sont disposés dans un même plan à 45' l'un de l'autre et sont reliés chacun à une de leurs extrémités à un pousse-seringue permettant le contrôle du débit de chacune des phases. Les deux microcanaux 4 et 5 débouchent à leurs autres extrémités sur une chambre de formulation 6 où s'effectuent la formation des nanocapsules lipidiques. La suspension comprenant les nanocapsules lipidiques est récupérée par le microcanal 7. [0127] Comparaison batch/continu [0128] Le tableau 2 ci-dessous présente des essais comparatifs des résultats du plan de mélange de différentes formulations de phase grasse obtenues par procédé batch et continu. [0129] La température a été fixée à 50°C, le débit de phase huile à 425 pL/min et le rapport SOWR à 0,047. [0130] 19 [Tablcaux2] Composition de la phase grasse (eic en poids) IPC continu IPC batch Kolliphor ® HS15 Labrafac ® WL 1349 Span ® 80 Taille (nm) PDI Taille (nm) PDI 45 55 0 96,2 0,08 107,5 0,14 55 45 0 59,5 0,11 66,6 0,17 65 35 0 34,9 0,13 38,1 0,20 45 50 5 66,4 0,09 71,0 0,15 50 45 5 56,3 0,09 64,6 0,19 55 40 5 43,4 0,07 47,0 0,12 57,5 37,5 5 39,5 0,07 41,4 0,15 65 30 5 29,4 0,06 39,0 0,25 50 40 10 44,5 0,07 44,3 0,10 57.5 32,5 10 31,8 0,06 35,1 0,17 60 30 10 30,1 0,06 30,6 0,11 65 25 10 26,5 0,07 28,0 0,18 45 40 15 61,0 0,18 55,7 0,12 50 35 15 37,3 0,06 39,8 0,14 52,5 32,5 15 32,7 0,05 39,3 0,22 60 25 15 27,1 0,05 41,7 0,30 45 35 20 39,8 0,12 42,2 0,15 55 25 20 28,3 0,14 29,1 0,11 [0131] Les tailles des nanocapsulcs lipidiques obtenues par les deux procédés sont dans l'ensemble en très bon accord avec un écart moyen absolu de 5,3 nm. Des tailles moyennes allant de 25 à 100 nm, dans la gamme désirée, sont observées. [0132] Des indices de polydispersité significativement réduits d'un facteur de 1,3 à 4,1 par rapport au procédé batch sont obtenus. Ainsi le procédé selon l'invention permet d'obtenir des indices de polydispersité plus faible que pour un procédé batch comparatif. [0133] Changement d'échelle du procédé continu selon l'invention [0134] Des essais comparatifs de la taille des nanocapsules lipidiques et de l'indice de poly- 20 dispersité (PDI) de la formulation à un rapport SOR de 1,86 (65 % en poids de Kolliphor®HS15, 35 % en poids de LabrafaCWL1349) ont été réalisés jusqu'à un débit de phase grasse x32 (soit de 3,41 mL/min). [0135] La figure 5 présente ces résultats. [0136] Il est constaté qu'aucune modification significative de la taille des nanocapsules li- pidiques et de l'indice de polydispersité obtenus n'a été observée. [0137] Ainsi le procédé selon l'invention est robuste et permet d'augmenter la quantité de nanocapsulcs lipidiques produites sans modifications des caractéristiques de ces nanocapsules lipidiques. [0138] Influence de la nature du co-tensioactif et du corps gras [0139] Le tableau 3 ci-dessous présente des formulations de nanocapsules lipidiques obtenues selon le procédé continu de l'invention dont la composition de phase grasse est constituée de Kolliphor® HS 15 (tensioactif), Lahrafil® M1944 CS (corps gras) et de Transcutol® HP (co-tensioactif). Des essais comparatifs pour quatre formulations ont été réalisés à un rapport SOWR de 0,047 et à température ambiante. [0140] [Tableaux3] Composition de la phase grasse (% en poids) IPC continu IPC batch Kolliphor ® Transcutol e Labrafil e Taille PDI Taille PDI HS15 HP M1944 CS (nm) (nm) 40 10 50 35,5 0,06 32,8 0,14 ±1,9 ±0,02 ±1,7 ±0,01 50 10 40 27,9 0,12 23,8 0,08 ±0,5 ±0,01 ±1,3 ±0,01 50 20 30 24,7 0,08 21,4 0.13 ±0,7 ±0,04 ±0,9 ±0.02 65 10 25 19,8 0,05 18,0 0,08 ±0,1 ±0,01 ±0,2 ±0,02 [0141] Les résultats montrent que la transposition nicrofluidique du procédé batch a permis l'obtention de nanocapsules lipidiques possédant très sensiblement les mêmes caractéristiques de taille et de d'indice de polydispersité. [0142] Influence du rapport SOWR [0143] Le tableau 4 ci-dessous présente des résultats d'essais d'augmentation du rapport SOWR de formulations par procédé IPC continu de nanocapsules lipidiques ayant la même composition de phase grasse que dans le tableau 3. [0144] L'augmentation du rapport SOWR pour ces mêmes compositions n'a pas montré de 21 modification des caractéristiques des nanocapsules lipidiques (taille et indice de polyd i spersité). [0145] [Tableaux4] Composition de la phase grasse (% en poids) Rapport SOWR IPC procédé continu Kolliphor ® HS15 Transcutol ® HP Labrafil ® M1944 CS Taille (nm) PDI 40 10 50 0,047 35,5 0,06 ±1,9 ±0,02 40 10 50 0,1 35,0 0,07 ±2,1 ±0,01 40 10 50 0,3 36,8 0,12 ±1,7 ±0,04 50 10 40 0,047 27,9 0,12 ±0,5 ±0,01 50 10 40 0,1 27,8 0,10 50 10 40 0,3 28,0 0,06 ±1,1 ±0,02 50 20 30 0,047 24,7 0,08 ±0,7 ±0,04 50 20 30 0,1 24,1 0,06 ±1,1 ±0,04 50 20 30 0,3 25,5 0,05 ±0,8 ±0,01 65 10 25 0,047 19,8 0,05 ±0,1 ±0,01 65 10 25 0,1 20,1 0,07 ±0,1 ±0,01 [0146] Ainsi, il a cté montré aux moyens dés exemples ci-dessus que le procédé selon l'invention est robuste et facilement industrialisable. Il permct d'obtenir dcs nanocapsules lipidiques présentant une taillé particulaire homogène et contrôlée, c'cst-à-dirc avec une polydispersité très faible (PDI inférieurs à 0,15, voire très souvcnt inférieur à 0,1). Ainsi, le procédé selon l'invention permct en particulier de produire à différentes échelles des nanocapsules lipidiques. [0147] Exemple 3 : Formulation de nanocapsules lipidiques par procédé IPC en continu au moyen d'une unité pilote microfluidique couplé à une chambre de formulation de type « T » [0148] Réactifs et produits utilisés [0149] - Kolliphor® HS15 : 12-hydroxystéarate de PEG 660 vendu par BASE, Labrafac® WL 1349 : Triglycérides des acides cupriques et capryliques vendu par Gattefosse, Eau ultrapurc MilliQ : préparée à partir d'un appareil WATERS, Ethanol 95° : utilisé pour le nettoyage du système microfluidique. [0150] Matériel spécifique et conditions [0151] Balance de pesée Mettler Toledo : pour la préparation de la formulation, Plaque chauffante/agitation IKA C-MAG HS7 : pour la préparation de la formulation, Bain thermosaté Fisherband Polystat 36, pour maintenir la phase huileuse à température et thermo-réguler les capillaires d'injection, Capillaire en polyétheréthercétone (PEEK) de diamètre interne 1 mm, pour l'alimentation de la puce microfluidiquc en phase grasse, Capillaire en polyétheréthercétone (PEEK) de diamètre interne 1 mm, pour l'alimentation de la puce microfluidiquc en phase aqueuse, Capillaire en polyétheréthercétone (PEEK) de diamètre interne 1 mm pour la sortie du mélange de la puce microfluidique, Contrôleur de pression OBI MK3, pour injecter la phase grasse et la phase aqueuse dans la puce microfluidique, Débitmètre Elveflow MESS, pour contrôler le débit de la phase grasse, Débitmètre Bronkhorst M14, pour contrôler le débit de la phase aqueuse, Tablette Microsoft Surface Pro + logiciel ESI, pour la gestion informatique des débitmètres, et du contrôleur de pression [0152] Le dispositif utilisé dans ce deuxième exemple est présenté à la Figure 4. [0153] Le premier microcanal 4 permet l'injection de la phase aqueuse constituée d'eau ultrapure MilliQ filtrée à 0,2 pm. Le deuxième microcanal 5 permet l'injection de la phase grasse constituée d'un corps gras, Labrafac® WL 1349, d'un tensioactif, Kolliphor® HS15 et éventuellement d'un co-tensioactif, Span® 80. Les deux microcanaux 4 et 5 sont disposés dans un même plan à 45° l'un de l'autre et sont reliés chacun à une de leurs extrémités au fond d'un flacon. Une surpression d'air comprimé est apportée par le capteur de pression d'air OBI MK3 afin de permettre l'injection de la phase huileuse et de la phase aqueuse. Le débit de chacune des phases est monitoré par les débitmètres (MESS et M14) et la pression d'air comprimé est ajustée par le 23 contrôleur de pression afin de contrôler les débits. Les deux microcanaux 4 et 5 débouchent à leurs autres extrémités sur une chambre de formulation 6 où s'effectuent la formation des nanocapsules lipidiques. La suspension comprenant les nanocapsules lipidiques est récupérée par le rnicrocanal 7. [0154] [Tableaux5] Composition de la phase grasse (% en poids) IPC continu Kolliphor ® HS15 Labrafac 9 WL 1349 Span 9 80 Taille (nm) PDI 35 55 10 106,2 0,12 65 25 10 25,8 0,05 50 40 10 48,5 0,09 [0155] Exemple 4 : Formulation de nanocapsules par procédé IPC en continu au moyen d'une unité pilote microfluidique couplé à une puce microfluidique [0156] Réactifs et produits utilisés [0157] Kolliphore° HS15 : 12-hydroxystéarate de PEG 660 vendu par BASE, Labraface WL 1349 : Triglycérides des acides capriques et capryliques vendu par Gattefosse, Eau ultrapure MilliQ : préparée à partir d'un appareil WATERS, Ethanol 95° : utilisé pour le nettoyage du système microfluidique. [0158] Matériel spécifique et conditions [0159] Balance de pesée Mettler Toledo : pour la préparation de la formulation, Plaque chauffante/agitation IKA C-MAG HS7 : pour la préparation de la formulation, Bain thermosaté Fisherband Polystat 36, pour maintenir la phase huileuse à température et thermostater les capillaires d'injection, Capillaire en polyétheréthercétone (PEEK) de diamètre interne 1 mm pour l'alimentation de la puce microfluidique en phase grasse, Capillaire en polyétheréthercétone (PEEK) de diamètre interne 1 mm pour l'alimentation de la puce microfluidique en phase aqueuse, Capillaire en polyétheréthercétone (PEEK) de diamètre interne 1 mm pour la sortie du mélange de la puce microfluidique, Contrôleur de pression OBI MK3, pour injecter la phase grasse et la phase aqueuse dans la puce microfluidique, Débitmètre Elvetlow MESS, pour contrôler le débit de la phase grasse, Débitmètre Bronkhorst M14, pour contrôler le débit de la phase aqueuse, 24 Tablette Microsoft Surface Pro + logiciel EST, pour la gestion informatique des débitmètres, et du contrôleur de pression Puce rnicrofluidique en polyétheréthercétone (PEEK) [0160] Le dispositif utilisé dans ce deuxième exemple est présenté à la figure 5. [0161] Le premier microcanal 8 permet l'injection de la phase aqueuse constituée d'eau ultrapure MilliQ filtrée en ligne à 0,2 Rm. Le deuxième microcanal 9 permet l'injection de la phase grasse constituée d'un corps gras, Labrafac® WL 1349, d'un tensioactif, Kolliphor® HS15 et éventuellement d'un co-tensioactif, Span® 80. Les deux microcanaux 8 et 9 sont disposés dans un même plan à 90° l'un de l'autre et sont reliés chacune à une de leurs extrémités au fond d'un flacon. Une surpression d'air comprimé est apportée par le capteur de pression d'air OB1 MK3 afin de permettre l'injection de la phase huileuse et de la phase aqueuse. Le débit de chacune des phases est monitoré par les débitmètres (MESS et M14) et la pression d'air comprimé est ajustée par le contrôleur de pression afin de contrôler les débits. Les deux microcanaux débouchent à leurs autres extrémités sur une zone de mélange pouvant être constituée « d'accident » en forme de créneaux 11 où s'effectuent la formation des nanocapsulcs lipidiques. La suspension comprenant les nanocapsules lipidiques est récupérée par le microcanal 10. [0162] La température a été fixée à 50°C, le débit de phase grasse à 106 pL/min et le rapport SOWR à 0,05. [0163] [Tableaux6] Composition de la phase grasse (% en poids) IPC continu Kolliphor ® HS15 Labrafac e WL 1349 Span e 80 Taille (nm) PDI 65 25 10 26,6 0,10 65 25 10 42,3 0,09 35 55 10 82.2 0,08 50 40 10 44,3 0,08 25 [Revendication 1] REVENDICATIONSProcédé continu de nano-émulsification caractérisé en ce que ledit procédé est réalisé par inversion de phase en concentration (IPC) en réacteur microtluidiquc, et comprenant les étapes suivantes : a. injection dans un premier microcanal d'une phase aqueuse, ledit premier microcanal débouchant dans une chambre de formulation, h. injection dans un deuxième microcanal d'une phase grasse comprenant un ou plusieurs corps gras, et un ou plusieurs tensioactifs, ledit deuxième microcanal débouchant dans ladite chambre de formulation, puis c. mélange de la phase aqueuse et de la phase grasse dans ladite chambre de formulation, puis d. récupération, en sortie de la chambre de formulation, d'une suspension comprenant des nanocapsules lipidiques. [Revendication 2] [Revendication 3] [Revendication 4] [Revendication 5] Procédé selon la revendication 1, caractérisé en cc que le ou les tensioactifs sont choisis parmi les tensioactifs hydrophiles non-ioniques, et leurs mélanges, de préférence parmi les mono- et les di-esters d'acide gras et de polyéthylène glycol, et leurs mélanges, plus préférentiellement parmi les mono- et les di-esters d'acide stéarique et de polyéthylène glycol, et leurs mélanges. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en cc que le ou les corps gras sont choisis parmi les mono-esters, di-esters et tri-esters de glycérol, les mono-esters et di-ester de polyéthylène glycol, et leurs mélanges, de préférence parmi les triglycérides en C8-C18, et leurs mélanges, plus préférentiellement parmi les triglycérides des acides capriqucs et capryliqucs et leurs mélanges. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la phase grasse comprend en outre un ou plusieurs cotensioactifs, de préférence choisis parmi les tensioactifs non-ioniques, de préférence parmi le monooléate de sorbitane ou le mono-éthyl éther de diéthylène glycol et leurs mélanges. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le rapport pondéral de la somme des débits de tensioactifs et de co-tensioactifs sur le débit de corps gras dans la chambre de formulation 26 [Revendication 6] [Revendication 7] [Revendication 8] [Revendication 9] [Revendication 10] est compris entre 0,8 et 4, préférentiellement est compris entre 2 et 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le rapport pondéral de la somme des débits de tensioactif, de cotensioactifs et de corps gras sur le débit de la phase aqueuse dans la chambre de formulation est compris entre 0,03 et 0,3, préférentiellement est compris entre 0,04 et 0,2. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la phase grasse comprend en outre de l'eau, dans une teneur comprise entre 0 % et 30 % en poids, par rapport au poids total de la phase grasse, préférentiellement entre 0 % et 20 %, plus préférentiellement entre 0 % et 15 %. Nanocapsules lipidiques obtenues par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. Nanocapsules lipidiques selon la revendication 8, caractérisées en ce qu'elles ont une taille particulaire comprise entre 15 et 120 nm, préférentiellement comprise entre 15 et 70 nm, plus préférentiellement comprise entre 20 et 50 nm. Utilisation des nanocapsules lipidiques telles que définies à la revendication 8 ou à la revendication 9 comme nanovecteurs de principe pharmaccutiquement actif.