FR 3095646 A1 20201106 FR 1904604 A 20190502 Description Titre de l'invention : METHODE DE PRODUCTION DE PEPTIDES OU PROTEINES OU PEPTIDOMIMETIQUES Domaine technique de l'invention [0001] La présente invention concerne la chimie des peptides ou protéines ou peptidomi- métiques, et plus particulièrement leurs synthèses par voie chimique à partir de molécules bifonctionnelles, et en particulier d'acides a,13, y-aminés et/ou acides a,13 ou y-hydroxylés et/ou a,13 ou y-mercapto acides. [0002] Plus précisément, l'invention concerne un procédé de production de peptides ou protéines ou peptidomimétiques en solution. Ce procédé n'utilise pas de groupements protecteurs classiques tels que le tert-butoxycarbonyle (Boc) ou le tluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc) sur la fonction amine de l'acide a 13 ou y-aminé. De même, il n'est pas nécessaire d'utiliser des groupements protecteurs sur la fonction hydroxyle de l'acide ar3 ou y-hydroxylé, ou sur la fonction thiol de l'a 13 ou y-mercapto acide. [0003] Ce procédé est basé sur l'utilisation d'acides a 13 ou y-aminés ou acides a 13 ou y- hydroxylés ou a 13 ou y-mercapto acides activés sous la forme, respectivement, de 2,2-bis(tritluorométhyl)-1,3-oxazolidin-5-one ou 2,2-bis(tritluorométhyl)-1,3-oxazinan-6-one, ou 2,2-bis(tritluorométhyl)-1,3-oxazépan-7-one ou 2,2-bis(trilluorométhy1)-1,3-dioxolan-4-one, ou 2,2-bis(trilluorométhy1)-1,3-dioxan-4-one, ou 2,2-bis(trilluorométhy1)-1,3-dioxépan-4-one, ou 2,2-bis(trilluorométhy1)-1,3-oxathiolan-5-one, ou 2,2-his(trilluorométhyl)-1,3-oxathian-6-one, ou 2,2-bis(tri1luorométhy1)-1,3-oxathiépan-7-one ou leurs dérivés et d'une famille de molécules d'ancrage, à savoir des dérivés de polyoléfines ou oligomères de polyoléfines ou polyalcènes. La molécule d'ancrage est liée à une molécule ayant au moins deux groupement fonctionnels électrophile et/ou nucléophile, et notamment à un premier acide a 13 ou y-aminé ou acide a 13 ou y-hydroxylé ou a f; ou y-mercapto acide, qui fera ensuite l'objet d'étapes d'élongation/itération successives pour conduire aux peptides ou protéines ou peptidomimétiques. 100041 Ce procédé permet d'obtenir des peptides ou protéines ou peptidomimétiques de façon plus efficiente (c'est-à-dire avec un nombre d'étapes réduit), plus rapide, plus purs ou plus faciles à purifier que les procédés sur support solide ou en solution actuels. Il est facile à automatiser. Etat de la technique 2 [0005] La croissance remarquable du développement des peptides ou protéines ou peptido- mimétiques thérapeutiques au cours de la dernière décennie a conduit à un grand nombre d'approbations de nouvelles molécules sur le marché (voir les publications de J. Med. Chem., 2018, 22, 1382-1414, Bioorg. Med. Chem., 2018, 26, 2700-2707) ; ainsi la thérapie à base de peptides ou protéines ou peptidomimétiques est devenue l'un des segments les plus dynamiques dans l'industrie pharmaceutique. Les cancers, les maladies métaboliques et les maladies du système nerveux central sont les principales aires thérapeutiques accélérant la demande en nouveaux peptides ou protéines ou peptidomimétiques thérapeutiques. [0006] Cependant, un certain nombre de verrous empêchent l'adoption généralisée des peptides, ou protéines ou peptidomimétiques en thérapie. On peut citer par exemple leur courte demi-vie métabolique et leur nature hydrophile. Un autre facteur clé, et de loin le plus important, retardant la croissance des applications thérapeutiques des peptides ou protéines ou peptidomimétiques est leur mode de production. [0007] La toute première synthèse peptidique en phase liquide a été réalisée il y a plus d'un siècle par E. Fisher et E. Fourneau (Ber. Dtsch. Chem. Gcs. 1901, 34, 2868-2879). Dès lors, de nombreux chimistes ont apporté des améliorations ; c'est le cas de Bodansky et du Vigncaud (J. Am. Chem. Soc., 1959, 51, 5688-5691), de Bcyermann et al. (Bec. Trav. Chi m., Pays Bas 1973, 92, 481-492), de R. K. Sharma et R. Jain (Synlett 2007, 603-606), de Nodal et al. (Nature Chemistry 2017, 9, 571-577), de Liu et al. (Org. Lett., 2018, 20, 612-615) et de Muramatsu et al. (ACS Catal., 2018, 8, 2181-2187). [0008] Les voies de synthèse de peptides ou protéines ou peptidomimétiques les plus fré- quemment utilisées font intervenir une protection temporaire de la fonction amine (Na) des acides aminés. Aujourd'hui, les principaux groupements protecteurs utilisés sont le groupement tert-butoxycarbonyle, cette approche est appelée couramment la stratégie « Boc », et le groupement fluorénylméthoxycarbonyle, cette approche est appelée couramment la stratégie « Fmoc ». Ces deux voies de synthèse de peptides sont connues de l'homme du métier (voir la Section 7-5 du manuel « Biochimie » de D. Voet et J .G. Voet, 2ème édition, Bruxelles 2005). En pratique, les acides aminés sont approvisionnés à l'état protégé sur la fonction amine (Na) par le groupement Fmoc ou Boc, et sont engagés directement dans les réactions d'activation/couplage. [0009] Les acides aminés peuvent être mis en oeuvre en phase liquide ou sur support solide ; dans ce dernier cas l'acide aminé est fixé sur une résine insoluble dans les solvants organiques, c'est la synthèse de Merrifield (J. Am. Chem. Soc., 1963, 85, 2149-2154). C'est un procédé bien maîtrisé, qui présente cependant quelques inconvénients tels que : le coût des réactifs utilisés en excès et le manque d'homogénéité des peptides synthétisés. On dit que le système est dégénéré, ce qui engendre des surcoûts de purifications par chromatographie en phase liquide à haute performance préparative. 3 [0010] Lors de la Synthèse Peptidique en Phase Liquide (SPPL), toutes les réactions ont lieu en solution homogène. Cette méthodologie a été décrite par Bodansky et du Vigncaud (J. Am. Chem. Soc., 1959, 51, 5688-5691). La fonction acide carboxylique (C-terminal) de l'acide aminé de départ est protégée sous forme d'un ester méthylique, et les acides aminés suivants sont condensés successivement après la protection de leur fonction amine (Na) par un groupement carboxybenzyle (abrégé Or) puis l'activation de leur fonction acide carboxylique (C-terminal) par un ester nitrophényl igue. Tous les intermédiaires synthétiques sont purifiés par précipitation ou lavage à l'eau (extraction). Cette méthodologie de synthèse peptidique est longue, fastidieuse et génère des peptides avec de faibles rendements. A titre d'exemple, on peut citer la synthèse de I'ACTH avec un rendement global d'environ 7 %, décrite par Schwyzer et Sieher (Hely. Chim. Acta 1966, 49, 134-158). [0011] Une modification de cette méthodologie a été rapportée par Beyermann et al. (Rec. Trav. Chim. Pays Bas 1973, 92, 481-492). Elle consiste à protéger la fonction acide carboxylique (C-terminal) d'un acide aminé ou d'un peptide sous la forme d'un ester henzylique et de réaliser la réaction de couplage (ou condensation) en présence d'un excès d'anhydride d'acide aminé N-protégé, dans l'optique d'améliorer les rendements. Finalement, bien que les rendements des réactions de couplage soient augmentés, on constate une perte de solubilité du peptide en phase organique lorsque celui-ci atteint environ cinq acides aminés. [0012] D'autres stratégies permettant la solubilisation des acides aminés, afin de faciliter la synthèse peptidique, ont été développées. On peut citer les travaux de Narita (Bull. Chem. Soc. Jap., 1978, 51, 1477-1480), les travaux de Bayer et Mutter (Nature 1972, 237, 512-513) sur le polyéthylèneglycol comme adjuvant de solubilisation, et les brevets EP 0 017 536 (Sanofi) et EP 2 612 845 Al et US 2014/0296483 (Ajinomoto Co., Inc.) sur des molécules d'ancrage solubilisantes. [0013] On connaît également des stratégies de synthèse de peptides faisant appel à des groupements bifonctionnels, c'est-à-dire des groupements qui sont capables simultanément d'activer la fonction acide carboxylique (C-terminal) et de protéger la fonction amine (Na) de l'acide aminé, en formant des structures cycliques intermédiaires hautement réactives. C'est le cas des N-carboxyanhydrides (abrégés NCAs) (voir Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1906, 39, 857-861; Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1907, 40, 3235-3249; Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1908, 41, 1721-172; P.D. Bartlett et R.H. Jones, J. Am. Chem. Soc., 1957, 79, 2153-2159; J. Am. Chem. Soc., 1947, 69, 1551-1552). Des intermédiaires réactifs ont été synthétisés à partir d'acides aminés et de dérivés de dichlorodiméthylsilanes (voir S.H. van Leeuwen et al., Tetrahedron Letters 2002, 43, 9203-9207 et le brevet WO 00/37484 AI). Des dérivés d'acides aminés activés par le trifluorure de bore éthérate ont été inventés pour la synthèse de peptides (voir S.H. van Leeuwen et al., Tetrahedron Letters 2005, 46, 653-656). L'activation des acides aminés en présence d'hexafluoroacétone a aussi été décrite (voir Chem. Ztg., 1990, 114, 249-251 et J. Spengler et al., Chem. Rev., 2006, 106, 4728-4746). [0014] Toutes ces méthodes de synthèse de peptides ou protéines ou peptidomimétiqucs, en solution ou sur support solide, ont au moins un ou plusieurs désavantages parmi les suivants : de groupements protecteurs, l'utilisation de réactifs en excès, la possibilité de racémisation, la faible solubilité des peptides en cours de synthèse dans les solvants organiques, la limitation de la taille du peptide, des purifications onéreuses et polluantes, des protocoles expérimentaux complexes ou la possibilité de polymérisation. D'une manière globale, l'examen de l'abondante littérature disponible dans le domaine de la synthèse peptidique montre que des difficultés persistent pour produire des pcptidcs ou protéines ou peptidomimétiqucs de haute pureté, avec de bons rendements, à faible coût et avec une moindre empreinte écologique [0015] Le problème que la présente demande se propose de résoudre est la conception d'une nouvelle méthodologie de synthèse de pcptidcs ou protéines ou peptidomimétiqucs permettant de lever les verrous liés à leur accès ou production laissés dans l'art antérieur. Objet de l'invention [0016] Selon l'invention, le problème est résolu par un procédé de synthèse de peptides ou protéines ou peptidomimétiqucs en phase liquide qui comporte la combinaison de deux caractéristiques essentielles qui sont détaillées ci-dessous. [0017] Lc premier objet de la présente invention est un procédé de synthèse de peptides ou protéines ou peptidomimétiqucs par élongation successive de la deuxième extrémité d'une molécule de type Qa-E-Qh, où Qa et Qh peuvent être identiques ou différents et représentent une fonction élcctrophilc ou nucléophilc, et E représente un espaccur. Ladite deuxième extrémité peut notamment être une amine primaire ou secondaire, un hydroxyle ou un thiol, d'un acide u, 13, y ou ô-aminé ou acide u, 13, y ou ô-hydroxylé ou u,13, y ou ô-mercapto acide ou peptide ou protéine ou peptidomimétique, caractérisé en ce que lesdites unités sont sélectionnées dans le groupe formé par : les acides u, 13, y ou ô-aminés ou acides u, P, y ou ô-hydroxylés ou u, 13, y ou ô-mercapto acides (naturels ou non naturels ou synthétiques). De plus, la première extrémité de ladite molécule de type Qa-E-Qb (par exemple dudit acide a, p, y ou ô-aminé ou acide u, p, y ou ô-hydroxylé ou u, 13, y ou ô-mercapto acide) ou dudit peptide ou protéine ou peptidomimétique est fixée sur une molécule d'ancrage soluble dans des solvants organiques tels que les solvants halogénés (chlorure de méthylène, chloroforme), l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofurane, le 2-méthyletétrahydrofurane, l'isooctane, le cyclohexane, l'hexane(s), le méthylcyclohexane, le méthyl tert-butyl éther ou des solvants aromatiques tels que le benzène ou le toluène ou tout autre solvant adéquat. [0018] La première caractéristique essentielle est l'utilisation d'une famille de molécules d'ancrage spécifique. Selon l'invention les molécules d'ancrage sont des polyoléfines ou oligomères de polyoléfines ou polyalcènes. Le procédé selon l'invention permet d'accéder à des peptides ou protéines ou peptidomimétiques (naturels ou non naturels ou synthétiques) de haute pureté. Ce procédé engendre des économies d'étapes et d'atomes du fait de l'absence de l'usage de groupements protecteurs (sur les fonctions amines, hydroxyles ou thiols de la chaîne principale) et d'agents de couplage et de cc fait, des économies financières. Au final, le procédé est plus respectueux de l'environnement. [0019] La deuxième caractéristique essentielle est l'utilisation de molécules bifonctionnelles de type Qa - E - Qh dans lesquelles les groupes Qa et QI, peuvent être identiques ou différents, et sont sélectionnés parmi les groupes électrophiles et les groupes nucléophiles, et E représente un espaccur. De manière avantageuse, Qa et Qh sont sélectionnés dans le groupe formé par les fonctions chimiques : alcools, aldéhydes, amines primaires, amines secondaires, azidcs, éthynilcs, halogènes, thiols, vinyles, et/ ou en cc que l'cspaccur E est sélectionné dans le groupe formé par les motifs structuraux : aromatiques, hétéroaromatiques, chaînes alkyles saturées (ramifiées ou non), chaînes alkyles insaturées (ramifiées ou non), les glycols (et de préférence le polyéthylène glycol). [0020] Dans le cas avantageux où l'on utilise comme molécule hifonctionnelle de type Qa - E - Qb, un acide a, p ou y-aminé ou un acide a, P ou y-hydroxylé ou un a, p ou ymercapto acide, ces composés sont utilisés sous leurs formes activés, à savoir, de 2,2-bis(tritluorométhyl)-1,3-oxazolidin-5-one ou 2,2-bis(tritluorométhyl)-1,3-oxazinan-6-one ou 2,2-bis(trit1uorométhyl)-1,3-oxazépan-7-one ou 2,2-bis(tritluorométhyl)-1,3-dioxolan-4-ones ou 2,2-bis(tritluorométhyl)-1,3-dioxan-4-one ou 2,2-bis(tritluorométhyl)-1,3-dioxépan-4-one ou 2,2-bis(trifluorométhyl)-1,3-oxathiolan-5-one ou 2,2-bis(tritluorométhyl)-1,3-oxathian-6-one ou 2,2-bis(tritluorométhyl)-1,3-oxathiépan-7-one ou leurs dérivés. [0021] Le schéma n° 1 montre la structure de ces formes activées. Ces derniers sont préparés à partir des acides a, p ou y-aminés (cette expression signifiant ici : acides a-aminés, acides (3-aminés ou acides y-aminés), ou acides a, p ou y-hych-oxylés (cette expression signifiant ici : acides a-hydroxylés, acides (3-hydroxylés ou acides y-hydroxylés), ou a, P ou y-mercapto acides (cette expression signifiant ici : a-mercapto acides, (3-mercapto acides ou y-mercapto acides) correspondants. [0022] 6 NF-{, N-aki.49,N-aryki RI. W R3, R4. R5, k}ite Casa Ante Schéma n° 1 : Structures des formes activées [0023] A cc jour, il n'a jamais été démontré la possibilité de préparer aisément en solution, des peptides constitués de plus de quatre acides aminés différents ou non, en utilisant des dérivés d'acides aminés activés sous la forme de 2,2-bis(trifluorométhyl)-1,3-oxazol idin-5-one. [0024] C'est justement l'objet de l'invention qui propose l'utilisation des acides activés sous la forme de 2,2-bis(trifluorométhyl)-1,3-oxazolidin-5-one ou 2,2-bis(trifluorométhyl)-1,3-oxazinan-6-one ou 2,2-his(trifluorométhyl)-1,3-oxazépan-7-one ou 2,2-bis(trifluorométhyl)-1,3-dioxolan-4-ones ou 2,2-bis(trifluorométhyl)-1,3-dioxan-4-one ou 2,2-bis(trifluorométhyl)-1,3-dioxépan-4-one ou 2,2-bis(trifluorométhyl)-1,3-oxathiolan-5-one ou 2,2-bis(trifluorométhyl)-1,3-oxathian-6-one ou 2,2-bis(trifluorométhyl)-1,3-oxathiépan-7-one ou leurs dérivés en présence d'une molécule d'ancrage permettant la production de peptides ou protéines ou peptidomimétiques de haute pureté, en phase liquide (ou solution). [0025] Le procédé de synthèse de peptides ou protéines ou peptidomimétiques selon l'invention procède par élongation successive de la deuxième extrémité (amine primaire ou secondaire, hydroxyle ou thiol) d'une chaîne peptidique ou protéique ou peptidomimétique dont la première extrémité est fixée sur une molécule d'ancrage soluble dans un solvant organique. Ladite molécule d'ancrage comporte une chaîne polyoléfine ou oligomères de polyoléfines ou polyalcènes ayant au moins 10 unités de monomères, et de préférence entre 15 et 350 unités de monomères. [0026] Dans un mode de réalisation avantageux, ladite chaîne polyoléfine est une chaîne de polyisobutène (PIB). En particulier, ladite molécule d'ancrage peut être une polyoléfine. La chaîne de polyoléfine peut être fonctionnalisée à, au moins, l'une de ses extrémités. Dans une variante, la chaîne de polyoléfine ou oligomère de polyoléfine ou polyalcène peut comprendre un nombre de liaisons carbone-carbone insaturées ne dépassant pas 5 %, et de préférence ne dépassant pas 3 %, et/ou la molécule d'ancrage 7 peut présenter une masse moléculaire moyenne en masse comprise entre 600 et 20 000, et de préférence entre 700 et 15 000. [0027] Dans un mode de réalisation particulier, ladite molécule d'ancrage comporte une chaîne polyoléfine (ou est une chaîne polyoléfine) terminée par au moins un groupement sélectionné dans le groupe formé par : [0028] une fonction -Xa, où Xa est sélectionné dans le groupe formé par : -OH, - NH2, -NHRa (Ra= alkyle ou aryle), -SH ; une fonction -Y-C6H4Xb, où - Y est O, S, CH2 ou absent, - Xb est sélectionné dans le groupe formé par : -OH -NH2, -NHRa, SH, -CXaRaRh, -C6H3Rc(CRaXa), où : Rh est sélectionnée dans le groupe formé par -H, Aryle, -Hétéroarylc, -Alkyle, et Re est sélectionné dans le groupe formé par -H, -Alkyle, - 0-Alkyle, -Aryle, -0-Aryle, -Hétéroarylc, -O-Hétéroarylc ; une fonction -CRd=CH-CHXa ou une fonction -CRdH-CH=CH-CHXa, où Xa a la signification définie ci-dessus, et Rd est méthyle ou éthyle. [0029] En particulier, Xa peut être une fonction dans une amine primaire ou secondaire, un alcool, un thiol ou un phénol. [0030] Dans un mode de réalisation avantageux, la masse moléculaire moyenne en masse des molécules d'ancrage, hormis la fonctionnalisation terminale (par exemple -Xa, - Z-C6H4XTb ou -CRd=CH-CHXa comme définis ci-dessus), est comprise entre 600 et 20 000, et de préférence entre 700 et 15 000. Au-delà d'une masse moléculaire moyenne en masse d'environ 20 000, ces molécules peuvent présenter une viscosité trop grande, ce qui risquerait de limiter leur solubilité dans les solvants organiques utilisés pour l'étape de couplage/élongation ou itération. [0031] Certains dérivés de PIB utilisés dans le cadre de la présente invention sont dis- ponibles dans le commerce, en tant que ligands pour la catalyse homogène. A titre d'exemple, on peut utiliser le 2-méthyl-3-[polyisobutyl (12)]propanol (masse moléculaire moyenne en masse 757, y compris la fonctionnalisation terminale) ou le 4-[polyisobuty1(18)]phénol (masse moléculaire moyenne en masse 1104, y compris la fonctionnalisation terminale) qui sont distribués, respectivement, sous les références 06-1037 et 06-1048 par la société Strem Chemicals. Ces deux molécules sont des dérivés de polyisobutènes dont la chaîne est terminée, respectivement, par un groupement -CH2-C(CH3)(H)-CH2-OH (i.e. isopropanol) et par un groupement - CH2-C(CH3)2-C6H5-0H (i.e. phénol). [0032] Selon une caractéristique de l'invention, l'utilisation d'une molécule d'ancrage soluble dans un solvant organique comme décrit ci-dessus (et plus particulièrement 8 l'utilisation de polyoléfines), est susceptible d'agir aussi comme support liquide ou groupement protecteur de la fonction acide carboxylique (C-terminal) ou de toute autre fonction chimique (chaîne(s) latérale(s)) d'un acide a, ri ou y-aminé ou acide a, p ou y-hydroxyle ou a, p ou y-mercapto acide, ou de toute autre molécule ayant au moins deux groupements fonctionnels. Elle permet également la solubilisation des peptides ou protéines ou peptidomimétiques ancrés et leurs synthèses en solution organique (solvants halogénés et non halogénés). [0033] Selon une autre caractéristique de l'invention, l'utilisation d'une molécule d'ancrage soluble dans un solvant organique comme décrit ci-dessus (et plus particulièrement l'utilisation de polyoléfines), et insoluble dans certains solvants polaires (tels que l'eau et/ou l'éthanol et/ou l'acétonitrilc), facilite la purification des acides a, p ou y-aminés ou acides a, ri ou y-hydroxylés ou a, p ou y-mercapto acides ou peptides ou protéines ou peptidomimétiques ancrés par simple extraction (lavage) ou simple filtration sur silice. Ainsi, une simple extraction ou une simple filtration permet d'obtenir les peptides ou protéines ou peptidomimétiques ancrés avec une haute pureté chimique. [0034] Selon encore une autre caractéristique de l'invention, on utilise des molécules d'ancrage disponibles dans le commerce, ou encore des molécules d'ancrage synthétisahles de façon simple et directe à partir de précurseurs disponibles dans le commerce, notamment certains dérivés de polyisobutènes (PM). [0035] Selon encore une autre caractéristique de l'invention, on fait réagir les acides a, p ou y-aminés ou acides a, p ou y-hydroxylés ou a, P ou y-mercapto acides sous leurs formes activées, respectivement de, 2,2-bis(tit1uorométhyl)-1,3-oxazolidin-5-one ou 2,2-bis(tritluorométhyl)-1,3-dioxolan-4-one ou 2,2-bis(tritluorométhyl)-1,3-oxathiolan-5-one ou (2,2-bis(nitluorométhyl)-1,3-oxazinan-6-one, 2,2-bis(tritluoroméhyl)-1,3-dioxan-4-one, 2,2-bis(tritluorométhyl)-1,3-oxathian-6-one, 2,2-bis(tritluorométhyl)-1,3-oxazépan-7-one, 2,2-bis(tritluorométhyl)-1,3-dioxépan-4-one, 2,2-bis(tritluorométhyl)-1,3-oxathiépan-7-one et leurs dérivés, en présence de la molécule d'ancrage dans un solvant approprié, à une température comprise entre -20°C et 150°C. Dans un mode de réalisation, ce solvant peut être sélectionné dans le groupe formé par : le tétrahydrofurane, l'acétate d'éthyle, le 2-méthyltétrahydrofurane, le carbonate de propylène, ou tout autre solvant capable de solubiliser ces deux espèces chimiques. [0036] Selon encore une autre caractéristique de l'invention, les réactions entre les dérivés de PIB et les acides a, p ou y-aminés activés ou acides a, p ou y-hydroxylés activés ou a, p ou y-mercapto acides activés se font en chimie de lot (notamment en ballon ou citerne), mais de préférence, elles sont réalisées en chimie de flux (appelée aussi 9 chimie en flux continu). [0037] Selon encore une autre caractéristique de l'invention, les acides a,13 ou y-aminés ou acides a,13 ou y-hydroxylés ou a,13 ou y-mercapto acides ayant des chaînes latérales incompatibles avec les conditions de la réaction d'ancrage/élongation ou itération, peuvent être temporairement masquées par un groupement protecteur approprié. Il peut notamment être choisi dans le groupe formé par : [0038] le tert-butoxycarbonyle (abrégé Boc), le fluorénylméthoxycarbonyle (abrégé Fmoc), le benzyle (abrégé BzI), le tritylc (abrégé Trt), le carboxybenzylc (abrégé Cliz), le 2,2,4,6,7-pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl (abrégé Phf), le 4-méthoxy-2,3,6-trimethylbenzènesulphonyl (abrégé Mtr). [0039] On peut aussi utiliser tout autre groupement protecteur compatible avec le présent procédé. [0040] Selon encore une autre caractéristique de l'invention, ladite molécule d'ancrage réagit avec un premier acide a,13, ou y-aminé ou acide a, (3, ou y-hydroxylé ou a, p, ou y-mercapto acide activé (abrégé ici AAA1), conduisant à une liaison covalente entre l'acide a,13, ou y-aminé ou acide a, p, ou y-hydroxylé ou a, 13, ou y-mercapto acide et la molécule d'ancrage. [0041] Selon encore une autre caractéristique de l'invention, ladite chaîne peptidique ou protéique ou peptidomimétique est formée de n unités d'acides a, p ou y-aminés ou acides a, p ou y-hydroxylés ou a, p ou y-mercapto acides; sa deuxième extrémité est une autre unité d'acide a, p ou y-aminé ou acide a, 13 ou y-hydroxylé ou a, p ou ymercapto acide, abrégé ici AAAn. Lors du déroulement du procédé, la chaîne peptidique ou protéique ou peptidomimétique s'allonge par élongation ou itération successive, et pendant chacune de ces étapes on ajoute une autre unité d'acide a, P ou y-aminé ou acide a,13 ou y-hydroxylé ou a, p ou y-mercapto acide activé, abrégé ici AAA(n-F1), à ladite deuxième extrémité (amine primaire ou secondaire, alcool ou thiol libre). Cette séquence réactionnelle est représentée sur le Schéma réactionnel n° 2 ci-dessous. [0042] [Chem.2] Schéma réactionnel n° 2 : Procédé général d'obtention d'un peptide [0043] Selon encore une autre caractéristique de invention, on peut utiliser dans ladite chaîne peptidique ou protéique ou pcptidomi mélique, des acides a, ri ou y-aminés et/ou acides a, p ou y-hydroxylés et/ou a, Éou y-mercapto acides naturels et/ou non naturels et/ou synthétiques. [0044] Selon encore une autre caractéristique de invention, on peut utiliser dans la ladite chaîne peptidomimétique une ou plusieurs unités des molécules de type Qa - E- Qb, ayant au moins deux groupements fonctionnels, qui sont identiques ou différents, et qui sont sélectionnés parmi les groupes électrophiles et les groupes nucléophiles, et qui sont séparés par une unité cspaccur E. Les groupes Qa et/ou Qb peuvent être des groupes terminaux ou non. L'espaccur E peut être une entité sélectionné dans le groupe formé par : [0045] les chaînes aliphatiques (ramifiées ou non et insaturées ou non) ; [0046] les aryles ou hétéroaryles (substitués ou non). [0047] On voit aisément que lesdits acides a, [3 ou y-aminés, lesdits acides a, p ou y- hydroxylés et lesdits a, [3 ou y-mercapto acides représentent des cas particuliers de molécules bifonctionnelles de type Qa - E - Qb. Il en est de même desdits acides ô-aminés, desdits acides ô-hydroxylés et desdits Ô-mercapto acides, qui cependant ne sont pas obligatoirement engagés dans la réaction sous leur forme activée, à l'instar des autres molécules bifonctionnelles qui ne sont pas des acides a, p ou y-aminés, des acides a, p ou y-hydroxylés ou des a, p ou y-mercapto acides. [0048] La molécule bifonctionnelle Qa - E - Qb peut avoir une structure moléculaire, sé- lectionnée notamment parmi les époxides, les aziridines, les thiranes Ainsi on peut préparer selon l'invention des peptidomimétiques comportant un groupe époxysuccinate, à l'instar du peptide E-64, ou encore des azirido peptides, à l'instar du Miraziridine. [0049] On donne ici quelques exemples pour des molécules bifonctionnelles de type Qa - E - Qb qui peuvent être utilisées dans le cadre de la présente invention : la sarcosine, l'acide 2-(1-aminoéthyl)-1,3-oxazole-4-carboxylique et l'acide RTM 0 e .51 p CFs il 11 (2R,3R,4R)-3-hydroxy-2,4,6-triméthyl-heptanoïque. [0050] Ces molécules hifonctionnelles peuvent être introduites dans la chaîne peptidique ou protéique ou peptidomimétique par des réactions chimiques connues. Cependant,comme décrit ci-dessus, lesdits acides a,13 ou y-aminés, lesdits acides a, p ou y-hydroxylés et lesdits a, r ou y-mercapto acides sont engagés préférentiellement sous leur forme activée. [0051] Les unités issues de molécules hifonctionnelles qui ne sont pas sélectionnées parmi les acides a, (3 ou y-aminés, les acides a, p ou y-hydroxylés et les a, ri ou y-mercapto acides, peuvent avantageusement être fixées sur l'extrémité C-terminale dudit peptidomimétique, ou sur l'extrémité terminale (notamment par fonctionnai isation de la fonction amine, hydroxyle ou thiole), ou encore sur la chaîne latérale (d'au moins un acide a,13 ou y-aminé ou acide a, ri ou y-hydroxylé ou a,(3 ou y-mercapto acide), ou encore entre deux unités sélectionnées parmi les acides a, fi ou y-aminés, les acides a, fi ou y-hydroxylés et les a,13 ou y-mercapto acides. [0052] Selon un mode de réalisation avantageux, le nombre d'unité issue de molécules hi- fonctionnelles qui ne sont pas sélectionnées parmi les acides a, ti ou y-aminés, les acides a,13 ou y-hydroxylés et les a,13 ou y-mcrcapto acides ne dépasse pas 50 % en nombre, et de préférence ne dépasse pas 25 % en nombre. [0053] Selon encore une autre caractéristique de l'invention, au moins une étape dans laquelle ladite chaîne peptidique ou protéique ou peptidomimétique est fixée sur ladite molécule d'ancrage et est purifiée du milieu réactionnel par extraction dans un solvant organique (tel que le cyclohexane, l'heptane(s) ou tout autre solvant adéquat) non miscible à l'eau (ou un mélange eau/éthanol ou un mélange eau/acétonitrile) ou par filtration sur silice. [0054] Selon encore une autre caractéristique de l'invention, elle permet d'obtenir des peptides ou protéines ou peptidométiques de haute pureté, après déprotection des chaînes latérales (si nécessaires), puis décrochage de leur molécule d'ancrage après la dernière étape d'itération, pour être utilisés selon leur destination, par exemple en tant que principe actif pour des essais précliniques, des soins cliniques ou toutes autres applications. [0055] Selon encore une autre caractéristique de l'invention, les molécules d'ancrage peuvent être réutilisées (recyclées) dans le procédé selon l'invention. [0056] Un deuxième objet de la présente invention est une molécule susceptible d'être obtenue par le procédé selon l'invention. Ladite molécule comprend un acide a, p ou y-aminé ou acide a, p ou y-hydroxylé ou a, p ou y-mercapto acide ou peptide ou protéine ou peptidomimétique accroché sur une molécule d'ancrage. 1. Définitions [0057] Dans le cadre de la présente invention, nous entendons par « acide aminé » : les 12 acides aminés naturels et les acides aminés non naturels ou synthétiques. Les acides aminés « naturels » comprennent la forme L des acides aminés qui peuvent être trouvés dans des protéines d'origine naturelle, c'est-à-dire : alanine (Ma), argininc (Arg), asparagine (Asn), acide aspartique (Asp), cysteine (Cys), glutamine (Gin), acide glutamique (Glu), glycine (Gly), histidine (His), isolcucine (Ile), leucine (Leu), lysine (Lys), méthionine (Met), phénylalanine (Phe), proline (Pro), sérine (Scr), thréonine (Thr), tryptophane (Trp), tyrosine (Tyr) et valine (Val). [0058] Les acides aminés « non naturels » comprennent la forme D des acides aminés naturels définis ci-dessus, les formes homo de certains acides aminés naturels (tels que : argininc, lysine, phénylalanine et serine), et les formes nor de la leucine et de la valine. [0059] Les acides aminés « non naturels » comprennent aussi tous les acides aminés syn- thétiques. Ils comprennent aussi des acides aminés non naturels, tels que : [0060] Abu = acide 2-aminobutyrique CH3-CH2-CH(COOH)(NH2) ; iPr = isopropyl-lysine (CH3)2C-NH-(CH2)4-CH(COOH)(NH2) ; Aih = acide 2-aminoisobutyrique ; F-trp = N-formyl-tryptophane ; Om =ornithinc ; Nal(2') = 2-naphthylalanine. [0061] Cette énumération n'est bien évidemment pas exhaustive. [0062] On peut également utiliser des acides aminés a et r3 insaturés, naturels ou non. [0063] Dans le cadre de la présente invention, le terme « acide aminé activé » est utilisé ici pour désigner des acides a p ou y-aminés activés respectivement sous la forme de 2,2-bis(tritluorométhyl)-1,3-oxazolidin-5-one ou (2,2-bis(n-ifluorométhyl)-1,3-oxazinan-6-one ou 2,2-bis(tritluorométhyl)-1,3-oxazépan-7-one, et leurs dérivés, avec la possibilité ou non d'un groupement protecteur sur la chaîne latérale. [0064] La présente invention s'applique également à la synthèse de peptidomimétiques. Les précurseurs utilisés pour cette synthèse sont définis comme suit : [0065] Le terme « acide a, p ou y-hydroxylé » est utilisé ici selon les règles de terminologie de l'IUPAC, connues de l'homme du métier. Des exemples sont des composés tels que l'acide lactique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide salicylique ou encore l'acide y-hydroxybutyrique, qui se trouvent dans la nature. Dans le cadre de la présente invention on peut utiliser aussi tous les acides a, p ou y-hydroxylés « non naturels » qui comprennent aussi tous les acides u, p ou y-hydroxylés synthétiques. [0066] Le terme « acide a, p ou y-hydroxylé activé » désigne tous les acides a, p ou y- hydroxyles naturels et/ou non naturels et/ou synthétiques, qui ont été activés respectivement sous la forme de 2,2-bis(trifluorométhyl)-1,3-dioxolan-4-one ou 13 2,2-bis(trifluorométhyl)-1,3-dioxan-4-one ou 2,2-bis(trifluorométhyl)-1,3-dioxépan-4-one, et leurs dérivés, avec la possibilité ou non d'un eroupement protecteur sur la chaîne latérale. [0067] Le ternie « (.413 ou y-mercapto acide » est utilisé ici scion les règles de terminologie de l'IUPAC, connues de l'homme du métier. Des exemples sont des composés tels que l'acide thioglycolique, l'acide 3-mercaptopropionique, l'acide mercaptobutanoique. Dans le cadre de la présente invention on peut utiliser aussi tous les a, ri ou y-mercapto acides « non naturels » qui comprennent aussi tous les a, ri ou y-mercapto acides synthétiques. [0068] Le ternie « a, (3 ou y-mercapto acide activé » désigne tous les composés provenant de l'activation des ct, fi ou y-mercapto acides (naturels, non naturels ou synthétiques) sous la forme respectivement de 2,2-bis(trifluorométhy1)- I ,3-oxathiolan-5-one ou 2,2-bis(trifluorométhy1)-1,3-oxathian-6-one ou 2,2-bis(trifluorométhy1)-1,3-oxathiépan-7-one, et leurs dérivés, avec la possibilité ou non d'un groupement protecteur sur la chaîne latérale. [0069] L'homme du métier sait que dans ce contexte, la désignation a, (i, y et t) se réfère à la position du carbone substitué par la fonction amine (primaire ou secondaire) ou hydroxyle ou thiol par rapport au carbone de la fonction acide carboxylique (C-terminal). [0070] Le ternie « peptidomimétique » est utilisé selon l'état de la technique en tant que terme fonctionnel pour une molécule capable de mimer ou bloquer un peptide quant à son interaction avec un récepteur spécifique. En particulier, un peptidomimétique peut comprendre des unités qui ne sont pas des acides aminés. [0071] Les abréviations « DMF », « DMSO », et « THE », bien connu des chimistes, désignent, respectivement, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde et le tétrahydrofurane. 2. Description détaillée [0072] Une première caractéristique essentielle du procédé selon l'invention est l'utilisation d'acides a, p ou y-aminés ou acides a, p ou y-hydroxylés ou a, p ou y-mercapto acides activés sous la forme respectivement de 2,2-bis(tritluorométhyl)-1,3-oxazolidin-5-one ou (2,2-bis(trifluoro-méthyl)-1,3-oxazinan-6-one ou 2,2-bis(tritluorométhyl)-1,3-oxazépan-7-one ou 2,2-bis(tri-tluorométhyl)-1,3-dioxolan-4-one ou 2,2-bis(tritluorométhyl)-1,3-dioxan-4-one ou 2,2-bis(tri-tluorométhyl)-1,3-dioxépan-4-one ou 2,2-bis(tritluorométhyl)-1,3-oxathiolan-5-one ou 2,2-bis(tritluorométhyl)-1,3-oxathian-6-one ou 2,2-bis(tritluorométhyl)-1,3-oxathiépan-7-one et leurs dérivés, en présence d'une 14 molécule d'ancrage soluble dans un solvant organique. [0073] Les acides a, f3 ou y-aminés ou acides a, fi ou y-hydroxylés ou n, fi ou y-mcrcapto acides activés sous la forme respectivement de 2,2-bis(trifluorométhyl)-1,3-oxazolidin-5-one ou (2,2-bis(trifluorornéthyl)-1,3-oxazinan-6-one ou 2,2-bis(trifluorométhyl)-1,3-oxazépan-7-one ou 2,2-bis(trifluorométhyl)-1,3-dioxolan-4-one ou 2,2-bis(trifluorométhyl)-1,3-dioxan-4-one ou 2,2-bis(trifluorométhyl)-1,3-dioxépan-4-one ou 2,2-bis(trifluorométhyl)-1,3-oxathiolan-5-one ou 2,2-bis(trifluorométhyl)-1,3-oxathian-6-one ou 2,2-bis(trifluorométhyl)-1,3-oxa-thiépan-7-one et leurs dérivés, sont préparés selon des méthodes connues, à partir d'acides a, ri ou y-aminés ou acides a, ri ou y-hydroxylés ou a, ri ou y-tnercapto acides, naturels ou non naturels (ayant une chaîne latérale (protégée ou non)) et d'hexafluoroacétone. Le schéma réactionnel n° 3 représente l'activation des différents acides, c'est une réaction connue en tant que telle : [0074] [Chem.3] Schéma réactionnel n° 3 : Activation des acides a fi ou y-aminés ou acides a ri ou yhydroxylés ou a, fi ou y-mercapto acides. [0075] Selon une caractéristique de l'invention, qui sera décrite en plus grand détail ci- dessous, les molécules d'ancrage (ou groupements protecteurs ou molécules solubilisantes) sont des polyoléfines ou plus précisément des oligomères de polyoléfines (les polyoléfines étant appelées aussi polyalcènes) et leurs dérivés, c'est-à-dire qu'elles sont fonctionnalisées. [0076] Selon une autre caractéristique de l'invention, ce procédé de synthèse de peptides ou protéines ou peptidomimétiques (protégés ou non sur leurs chaînes latérales), en phase liquide, est caractérisé en ce que l'on part d'une molécule d'ancrage et d'un acide a, ri ou y-aminé ou acide a,13 ou y-hydroxylé ou a, fi ou y-mercapto acide activé respectivement sous la forme de 2.2-bis(trifluorométhyI)-1,3-oxazolidin-5-one ou (2,2-bis(trifluorornéthyl)-1,3-oxazinan-6-one ou 2,2-his(trifluorométhyl)-1,3-oxazépan-7-one ou 2,2-bis(trifluorométhyl)-1,3-dioxolan-4-one ou 0, S Q -{1». p» R -R' o FSC:- c9êl F' 2,2-bis(trifluorométhyl)-1,3-dioxan-4-one ou 2,2-bis(trifluorométhyl)-1,3-dioxépan-4-one ou 2,2-bis(trifluorométhyl)-1,3-oxathiolan-5-one ou 2,2-bis(trifluoro-rnéthyl)-1,3-oxathian-6-one ou 2,2-bis(trifluorométhyl)-1,3-oxathiépan-7-one ou leurs dérivés. Une liaison covalente est alors formée entre ces deux espèces moléculaires. L'étape d'élongation/itération consiste en ce que l'on additionne ou condense les acides a, fi ou y-aminés ou acides a, p ou y-hydroxylés ou a, ri ou y-mcrcapto acides activés suivants, qui sont éventuellement protégés sur leur chaîne latérale (sous forme d'ester, d'éther, de thiocstcr, de thioéther ou toutes autres fonctions chimiques compatibles avec le présent procédé). Ainsi, la molécule d'ancrage joue un rôle de groupement protecteur de la fonction acide carboxylique (C-terminal) du premier acide a, P ou y-aminé ou acide a, [ ou y-hydroxyle ou a, p ou y-mcrcapto acide. [0077] Selon une autre caractéristique de l'invention, ce procédé de synthèse peptidique ou protéique ou peptidomimétique peut être réalisé en utilisant un fragment de peptide ou protéine ou peptidomimétique convenablement protégé et un acide a, r3 ou y-aminé ou acide a, p ou y-hydroxylé ou a, p ou y-mercapto acide ou peptide ou protéine ou peptidomimétique, ancrée sur une molécule de PIB, permettant après couplage d'obtenir un peptide ou protéine ou peptidomimétique plus long. [0078] Selon une autre caractéristique de l'invention, ce procédé de synthèse peptidique ou protéique ou peptidomimétique peut être réalisé en utilisant des molécules Qa-E-Qb ayant au moins deux groupements fonctionnels Qa et Qb, qui sont identiques ou différents, et qui sont sélectionnés parmi les fonctions chimiques électrophile et nucléophiles. Des exemples de ces structures sont l'oxyde de styrène, les aminothiophénoles ou le 1-azido-4 (bromométhyl)benzène. Ces molécules peuvent directement être fixées sur la molécule d'ancrage ou introduites en cours de synthèse sur la fonction amine (primaire ou secondaire) ou hydroxyle ou thiol, des acides a, P ou y-aminés ou acides a, 13 ou y-hydroxylés ou a, P ou y-mercapto acides ou peptides ou protéines ou peptidomimétiques ancrés. [0079] Le procédé selon l'invention peut être réalisé dans un solvant organique (halogéné ou non), à une température typiquement comprise entre environ -20°C et environ 150°C, dans un réacteur (en lot ou en flux). [0080] Selon une autre caractéristique de l'invention l'acide a, P ou y-aminé ou acide a, P ou y-hydroxylé ou a, P ou y-mercapto acide ou peptide ou protéine ou peptidomimétique ancré sur une molécule de PIB est caractérisé en ce que la fonction terminale dudit acide a, P ou y-aminé ou acide a, P ou y-hydroxylé ou a, P ou ymercapto acide ou peptide ou protéine ou peptidomimétique ou toute autre molécule ayant au moins deux groupements fonctionnels est lié par une liaison covalente (ester, 16 éther, amide, thioester ou toutes autres fonctions chimiques), donnant ainsi une solubilité dans l'eau très faible ( 2 équivalents). Après seize heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel a été concentré à sec, et le résidu a été lyophilisé. Le brut obtenu a été dissout dans le dichlorométhanc, filtré puis le solvant a été éliminé sous pression réduite et lyophilisé (trois fois). Les 2,2-bis(trifluorométhyl)-1,3-oxazolidin-5-oncs ou acides aminés activés ont été obtenus sous forme d'huile ou de solide avec des rendements compris entre 80-95 %. Leurs formules sont données ci-dessous sur le schéma ne 8. [0137] [Chem.8] Fa..0 AAM AAA2 Schéma n°8 : Structures des acides aminés activés [0138] Dans une deuxième étape, on couple un acide aminé activé (la L-phénylalanine activée désignée ici comme AAA1) sur la molécule d'ancrage, en l'occurrence un dérivé de PIB. Cette réaction correspond au schéma réactionnel n° 4 ci-dessus. [0139] Une solution de dérivé de PIB (31,1 mg, 0,028 mmol) et de l'acide aminé activé (ici AAA 1) (9,8 mg, 0,031 mmol) dans le tétrahydrofuranc (2 mL) a été chauffée à 80°C pendant une heure puis refroidie à température ambiante. De l'eau a été ajoutée au milieu réactionnel et le mélange a été agité à température ambiante pendant trente minutes. Le milieu réactionnel a été extrait trois fois au cyclohexane, lavé à la saumure, séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré sous pression réduite pour conduire au dérivé de PIB-Phe-NH2. [0140] Dans une troisième étape on procède à l'élongation du peptide par accrochage d'un autre acide aminé activé (ici AAA2). Cette réaction correspond au schéma réactionnel n° 5 ci-dessus. [0141] Une solution du dérivé de PIB-Phe-NH2 (1 équivalent) et l'acide aminé activé suivant (AAA2) (1,1 équivalent) dans le tétrahydrofurane a été chauffée à 80°C pendant une heure puis refroidie à température ambiante. Le mélange réactionnel a été traité comme précédemment, pour conduire au dipeptide ancré correspondant (PIE-Phe-Trp-NH2), et ainsi de suite. En l'occurrence, l'itération a été répétée avec l'acide aminé activé AAA3 dans les mêmes conditions pour obtenir le tripeptide ancré correspondant (PIB-Phe-Trp-Cys(Bz1)-NH2). [0142] On a ensuite procédé à d'autres itérations jusqu'à obtenir un octapeptide ancré de séquence PIB-Phe-Tpr-Cys(Bz1)-Trp-Cys(Bz1)-Trp-Trp-Cys(Bz1)-NH2. 27 [0143] Dans une dernière étape, le peptide est décroché de la molécule d'ancrage. Cette réaction correspond au schéma réactionnel n° 6 ci-dessus. [0144] A une solution de l'octapeptide ancré (PIB-Phe-Tpr-Cys(Bz1)-Trp-Cys(Bz1)-Trp-Trp-Cys(Bz1)-NH2) (8 mg) dans un mélange tétrahydrofurane/eau (8:2) (2 mL), à température ambiante, a été additionnée une solution d'hydroxyde de lithium (1 M, 2 mL). Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 16 heures. Le milieu réactionnel a été dilué avec une solution de dioxanc/HCI et le précipité a été lavé avec du cyclohexane. 28 [Revendication 1] REVENDICATIONSProcédé de synthèse de peptides ou protéines ou peptidomitnétiques par élongation successive de la deuxième extrémité (fonction amine primaire ou secondaire hydroxyle ou thiol) d'une chaîne peptidique ou protéique ou peptidomimétique par des unités, caractérisé en ce que : lesdites unités sont sélectionnées dans le groupe formé par les molécules de type Qa-E-Qb, où Qa et Qh peuvent être identiques ou différents, et sont sélectionnés parmi les groupes électrophiles et les groupes nucléophiles, et E représente un espaccur ; la première extrémité dudit peptide ou protéine ou peptidomimétique est fixée par une liaison covalente à une molécule d'ancrage soluble dans des solvants organiques tels que les solvants halogénés (de préférence le chlorure de méthylène ou le chloroforme), l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofurane, le 2-méthyletétrahydrofurane, l'isooctane, le cyclohexane, l'hexane(s), le méthylcyclohexane, le méthyl tert-butyl éther ou des solvants aromatiques tels que le benzène ou le toluène. [Revendication 2] [Revendication 3] [Revendication 4] [Revendication 5] Procédé selon la revendication 1, caractérisé en cc que les groupes Qa et Qb sont sélectionnés dans le groupe formé par : les alcools, les aldéhydes, les amines primaires, les amines secondaires, les azides, les éthynilcs, les halogènes, les thiols, les vinyles, et/ou en ce que l'espaccur E est sélectionné dans le groupe formé par les aromatiques, les hétéroaromatiques, les chaînes alkyles saturées (ramifiées ou non), les chaiînes alkyles insaturées ramifiées ou non), les glycols (et de préférence le polyéthylène glycol). Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en cc que lesdites unités Qa-E-Qb sont sélectionnées dans le groupe formé par : les acides a, [3, y ou b-aminés naturels ou non naturels ou synthétiques, les acides a, [3, y ou ô-hydroxylés naturels ou non naturels ou synthétiques, les a, 13, y ou I5-mercapto acides naturels ou non naturels ou synthétiques. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que lesdites unités d'acides a, r?, ou y-aminés ou acides a, ri ou y-hydroxylés ou a, 1-3 ou ymercapto acides sont mises en oeuvre sous une formé activée. Procédé selon la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce que lesdites 29 unités d'acides a, ri ou y-aminés ou acides a, ri ou y-hydroxylés ou a, [3 ou y-mercapto acides sont mises en oeuvre respectivement sous la forme de 2,2-bis(trifluorométhyl)-1,3-oxazolidin-5-one ou (2,2-his(trifluorornéthyl)-1,3-oxazinan-6-one ou 2,2-bis(trifluorométhyl)-1,3-oxazépan-7-one ou 2,2-bis(trifluorométhyl)-1,3-dioxolan-4-one ou 2,2-bis(trifluorométhyl)-1,3-dioxan-4-one ou 2,2-bis(trifluorométhyl)-1,3-dioxépan-4-one ou 2,2-bis(trifluorométhyl)-1,3-oxathiolan-5-one ou 2,2-bis(trifluorométhyl)-1,3-oxathian-6-one ou 2,2-bis(trifluorométhyl)-1,3-oxathiépan-7-one ou leurs dérivés. [Revendication 6] Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que ladite molécule d'ancrage comporte une chaîne polyoléfine ou est une chaîne polyoléfine ou un oligomère de polyoléfine ou polyalcène, avec au moins 10 unités de monomères, et de préférence entre 15 et 350 unités de monomères et est de préférence une chaîne de polyisobutène. [Revendication 7] Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que ladite chaîne po- lyoléfine ou oligomère de polyoléfine ou polyalcène est fonctionnalisée à au moins l'une de ses extrémités. [Revendication 8] Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 ou 7, caractérisé en ce que ladite chaîne polyoléfine ou oligomère de polyoléfine ou polyalcène comprend un nombre de liaisons carbone-carbone insaturées ne dépassant pas 5 %, et de préférence ne dépassant pas 3 %. [Revendication 9] Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisé en ce que ladite molécule d'ancrage présente une masse moléculaire moyenne en masse comprise entre 600 et 20 000, et de préférence entre 700 et 15 000. [Revendication 10] Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que ladite molécule d'ancrage comporte une chaîne polyoléfine (ou est une chaîne polyoléfine) ou oligomère de polyoléfine ou polyalcène terminée par au moins un groupement sélectionné dans le groupe formé par : une fonction -Xa, où Xa est sélectionné dans le groupe formé par : -OH, -NH2, -NHRa (Ra = alkyle ou aryle). -SH; une fonction -Y-C6H4Xb, où Y est O. S. CH2 ou absent. 30 Xb est sélectionné dans le groupe formé par : -01-1, -N1-12. - NHRa , -Sn, -CXaRaRh, -C6H3Rc(CRaXa), où Rh est sélectionné dans le groupe formé par -1-1, -Aryle, - Hétéroaryle, -Alkyle, et Rc est sélectionné dans le groupe formé par -H, -Alkyle, -0-Alkyle. -Aryle, -0-Aryle. - Hétéroaryle, -0-Hétéroaryle, une fonction -CRd=0-1-CHXa ou une fonction -CRdH-CH=CH-CHXa, où Xa est défini comme ci-dessus, et Rd est méthyle ou éthyle. [Revendication 11] Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que : ladite première extrémité de ladite chaîne peptidique ou protéique ou peptidomimétique est une première unité d'acide p ou y-aminé ou acide a, [3 ou y-hydroxylé ou a, [3 ou ymercapto acide, ladite chaîne peptidique ou protéique ou peptidomimétique est formée de n unités d'acide a, [3 ou y-aminé et/ou acide a, [3 ou y-hydroxylé et/ou a, [3 ou y-mercapto acide, et la deuxième extrémité de ladite chaîne peptidique est une autre unité d'acide a, [3 ou y-aminé ou acide a, [3 ou y-hydroxylé ou p ou y-mercapto acide. [Revendication 12] Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que lors de ladite élongation on ajoute une autre unité d'acide a, [3 ou y-aminé ou acide a, [3 ou y-hydroxylé ou a, p ou y-mercapto acide à ladite deuxième extrémité à partir de leurs formes activées respectives. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que ledit peptide ou ladite protéine ou ledit peptidomimétique est obtenu par condensation d'un peptide ou protéine ou peptidomimétique ancré sur une molécule d'ancrage et d'un fragment de peptide ou protéine ou peptidomimétique convenablement protégé sur ses chaînes latérales. [Revendication 13] Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, comprenant au moins une étape dans laquelle ladite chaîne peptidique ou protéique ou peptidomimétique fixée sur ladite molécule d'ancrage est séparée du [Revendication 14] 31 [Revendication 15] milieu réactionnel par extraction dans un solvant organique (tels que : le cyclohexanc, l'heptane, l'hexane(s)) par extraction ou lavage à l'eau ou un mélange eau/éthanol ou eau/acétonitrile ou par simple filtration. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, comprenant une étape dans lequel ledit peptide ou ladite protéine ou ledit pcptidomimétique est décroché de ladite molécule d'ancrage. [Revendication 16] Molécule susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14.