FR 3094636 A1 20201009 FR 1903677 A 20190405 Description Titre de l'invention : Composition pharmaceutique à usage topique comprenant au moins une substance antifongique locale azolée [0001] La présente invention est. relative à une composition pharmaceutique se présentant sous la forme d'une émulsion de type eau clans huile comprenant au moins une substance antifongique azolée, et destinée à être mise en oeuvre par administration topique sur la peau, les muqueuses et/ou le cuir chevelu du corps humain ou animal. [0002] Les compositions dermo-pharmaceutiques et pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme de solutions aqueuses, d'émulsions, de poudres. Les émulsions sont particulièrement des formes privilégiées car elles permettent de véhiculer à la fois les substances hydrosolubles et des substances liposolubles qui sont couramment utilisées dans ces applications. On distingue les émulsions huile-dans-eau (H/E) dont la phase continue est constituée par une phase hydrophile, généralement une phase aqueuse, et la phase dispersée par une phase grasse lipophile, et les émulsions eau-dans-huile (E/H) dont la phase continue est constituée par une phase grasse lipophile et la phase dispersée par une phase hydrophile, généralement une phase aqueuse. [0003] Les émulsions huile-dans-eau sont intrinsèquement plus stables que les émulsions eau-dans-huile ; les émulsions eau-dans-huile présentent néanmoins de nombreux avantages. En effet, la séparation entre les gouttelettes d'eau réduit la possibilité de prolifération de micro-organismes. De plus, l'utilisation d'agents conservateurs, qui est essentielle lorsque la phase continue est aqueuse, peut être évitée, ou amoindrie, lorsque la phase continue est grasse. Les émulsions eau-dans-huile sont bien moins sensibles à une température basse que les émulsions huile-dans-eau. Enfin, pour des applications topiques à usage cosmétique, la demande de brevet Européen publiée sous le numéro EP 1961455 Al divulgue qu'une phase continue huileuse permet de recouvrir la peau après application de l'émulsion eau-dans-huile, cc qui la protège de la déshydratation et contre des substances externes, en formant un film huileux persistant permettant ainsi de traiter les peaux sèches. [0004] Les solutions proposées dans l'art antérieur pour préparer des émulsions dermato- logiques se présentant sous la forme eau-dans-huile ne sont pas satisfaisantes car soit les dérivés siliconés employés sont volatils et peuvent présenter des effets néfastes envers l'environnement et les utilisateurs, soit les dérivés siliconés employés sont peu volatils et ils confèrent alors des propriétés sensorielles déplaisantes après application topique, comme par exemple des sensations de collant sur la peau. De plus, lorsqu'elles comprennent des substances thérapeutiques particulières, comme par exemple des substances antifongiques locales comme les substances antifongiques 2 locales azalées, ces émulsions de type eau-dans-huile démontrent des problèmes de stabilité lors du stockage voire d'impossibilité d'atteindre une émulsion sous forme eau-dans-huile stable. [0005] Partant de là, un problème qui se pose est de développer une nouvelle composition à usage topique se présentant sous la forme d'une émulsion de type eau dans huile qui ne présente pas les inconvénients exposés ci-dessus, qui reste homogène à température ambiante (supérieure ou égale à 20°C et inférieure ou égale à 25°C) et à 45°C après un stockage d'au minimum trois mois, et qui comprenne une substance antifongique locale. Une solution de la présente invention est une composition pharmaceutique (El) à usage topique se présentant sous la forme d'une émulsion de type eau dans huile comprenant : de 0,3% à 5% massique d'au moins une substance antifongique locale azolée; de 60 à 90% massique d'une phase aqueuse gélifiée (Al) de 9,7 % à 35% massique d'une phase grasse (A2) comprenant au moins une huile et un système émulsionnant comprenant une combinaison d'au moins un agent tensioactif émulsionnant (Si) sélectionné parmi les éléments du groupe constitué par les compositions d'alkylpolyglycosidcs, les compositions d'alkylpolyglycosides et d'alcools gras, et d'au moins un agent tensioactif émulsionnant (S2) sélectionné parmi les éléments du groupe constitué par les esters de polyglycérols, les esters de polyglycérols alcoxylés, les polyhydroxystéarates de polyglycols, les polyhydroxystéarates de polyglycérols, les polyhydroxystéarates de polyglycérols alcoxylés. [0006] Par « substance antifongique », on entend au sens de la présente invention une substance ou une composition chimique qui permet, une fois administrée au sujet humain ou animal, de traiter les mycoses, c'est-à-dire les infections provoquées par l'action de champignons microscopiques localisés sur une partie spécifique du corps d'un mammifère humain ou animal. [0007] Une substance antifongique agit soit en s'attaquant directement à la paroi fongique, provoquant ainsi la mort de la cellule (action fongicide) ; soit en bloquant la division cellulaire, arrêtant ainsi la reproduction des champignons (action fongistatique). [0008] Par « substance antifongique locale », on désigne au sens de la présente invention une « substance antifungique » telle que définie précédemment et destinée à traiter les mycoses superficielles, peu étendues et peu profondes, et localisées au niveau de la peau de toutes les parties du corps, du cuir chevelu et des muqueuses. [0009] Par « muqueuse », on désigne au sens de la présente invention les parties du corps du mammifère humain ou animal constituées d'un épithélium et de tissu conjonctif sous-jacent (le chorion), séparés par une lame basale. 3 [0010] Parmi les substances antifongiques, on peut distinguer cinq classes de substances dif- férentes : les polyènes, les echinocandines, les azolés, les fluoro-pyrimidines, les allylamincs. [0011] Par « substance antifongique locale azalée», on désigne au sens de la présente invention une « substance antifongique locale telle que définie précédemment qui comprend dans sa structure moléculaire soit un groupement imidazolyl de formule (A) soit un groupement triazolyl de formule (B) : [Chem.1] (Ai (B) [0012] Lesdits groupements imidazolyl de formule (A) ou groupements triazolyl de formule (B) étant reliés à un carbone asymétrique. [0013] L'expression "à usage topique" utilisée dans la définition de la composition pharma- ceutique (El) ) selon l'invention se présentant sous la forme d'une émulsion de type eau dans huile et telle que définie ci-dessus, signifie que ladite composition pharmaceutique (El) ) est mise en oeuvre par application sur la peau, les cheveux, le cuir chevelu ou les muqueuses, qu'il s'agisse d'une application directe dans le cas d'une composition dermopharmaceutique ou pharmaceutique ou d'une application indirecte par exemple dans le cas d'un produit d'hygiène corporelle sous forme de lingette en textile ou en papier ou de produits sanitaires destinés à être en contact avec la peau ou les muqueuses. [0014] Selon le cas, la composition pharmaceutique (El) ) à usage topique selon l'invention peut comprendre une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : la phase aqueuse gélifiée comprend pour 100% de sa niasse de 0,5% à 10% massique d'un polyélectrolyte anionique réticulé (PA), de 90% à 99,5% massique d'eau ; Notons que de préférence ladite composition comprend de 61,5% à 90% massique, et encore plus particulièrement de 63% massique à 90% massique de la phase aqueuse gélifiée comprenant pour 100% dc sa masse : de 0,5% à 8,5% massique, et encore plus particulièrement dc 0,5% à 7% massique d'un polyélectrolyte anionique réticulé (PA), et de 91,5% à 99,5% massique, et encore plus particulièrement de 93% à 99,5% massique d'eau ; le polyélectrolyte anionique réticulé (PA) comprend une proportion supérieure ou égale à 25% molaire d'unités monomériqucs issues de l'acide 2-methy 2-[(1-oxo 2-propènyl) amino] 1-propanesulfoniquc sous forme acide libre ou partiellement ou totalement salifiée, la substance antifongique locale azolée est choisie parmi les éléments, se présentant sous forme neutre ou de sels, du groupe constitué par : le (RS)-1-[phény1(4-phénylphényl)méthyl]-1H-imidazole ou hifonazole, sous forme d'énantiomère R de formule (lal) (Numéro CAS = 91487-85-3) ou d'énantiomère S de formule (1a2) (numéro CAS = 91487-86-4) : [Chem 2] a') [0015] le (RS)-1-{ 2-[(4-chlorophényl)méthoxy]-2-(2,4-dichlorophényl)éthyl 1-1H- imidazole (numéro CAS = 27220-47-9) ou éconazole, sous forme d'énantiomère R de formule (Ib') ou d'énantiomère S de formule (1b2) : [0016] [Chem 3] (1131) Cl ..]'2-,,_]] ]]]]]].-2-, .CI H CI /) / -N (1b2), le (R.S)-142-(2,4-dichlorophény1)-2-{ [4-(phénylsulfanyl)phényl] méthoxy } éthy1]-11-1- imi dazole ou fenticonazole (numéro CAS = 72479-26-6) de formule (1c) : [Chem.4] tIc i. le ( R,S)-1- 2-1(2,6-diehlorohénzyl)oxy1-2-(2,4-diehlorophényl)éthyl -1 H- i in idazole ou isoconazole (numéro CAS = 27523-40-6) sous forme d'énantiomère R de formule (Idi) ou sous forme d'énantiomère S de formule (Id2) : 1Chem.51 r-N N----",. .NI 1`4'./.. CI ---- . H H l C r-------- --- (5,-------...'----- 1 1 1 --- ,----- _,.--------.'_>,.---_..----..---, ...--- --''' CE CI Odi) Cid "-t--- CI CL ----- { L1 [0017] le 1-[4-(4-1[(2R,4S)-2-(2,4-diehlorophény1)-2-(1H-imidazol-1-ylméthyl)-1, 3-dioxolan-4- yllméthoxylphényl)pipérazin-1-ylléthan-1-one ou ketooenazole (numéro CAS = 65277-42-1) sous forme d'énantiomère R de formule (Tel) ou sous forme d'énantiomère S de formule (len) [Chem.6] o \ 0 3 6 [Chem.7] C1 / 0,5 pS.cm1, on considère que l'émulsion est conductrice et que par conséquent la phase externe n'est pas la phase huileuse mais la phase aqueuse. [0102] Cette même mesure de la conductivité des émulsions (F,) à (F3) selon l'invention et des émulsions (F' 1) à (F'3) est mesurée à 25°C après trois mois à 25°C, et après trois mois à 45°C. 2.3 Résultats obtenus pour les émulsions eau-dans-huile (FI) à (F3) selon l'invention et pour les émulsions eau-dans-huile (F',) à (F':,) selon l'état de la technique. [0103] Les méthodes d'évaluations décrites aux paragraphes 2.1 et 2.2 ont été appliquées aux émulsions eau-clans-huile (F1) à (F3) selon l'invention et aux émulsions eaudans-huile (F'1) à (F'3) selon l'état de la technique. Les résultats obtenus sont consignés dans la tableau 2 ci-dessous. 29 [Tableaux2] (F1) (F2) (F3) (F'') (F',) (F':3) (ASP) à 1 jour Liquide homogène Liquide homogène Liquide homogène Liquide homogèn c Liquide homogène H/E Liquide homogène H/E (visuelle) (à) à 1 jour à 25°C 0,5 pS.cm > 0,5 RS.cm pS.cm 1 (ASP) à 7 jours à 25°C Liquide homogène Liquide homogène Liquide homogène Liquide homogèn c Liquide homogène H/E Liquide homogène H/E (a) à 3 mois à 25°C 0,5 pS.cm > 0,5 pS.cm-1 (g) à 3 mois à 25°C 65 000 mPas 27 000 mPas 38 000 mPas 120 000 mPas Essai non mesuré car H/E Essai non conservé en stabilité car H/E (ASP) à 3 mois à 45°C Liquide homogène Liquide homogène Liquide homogène Liquide homogèn e Liquide homogène / (a) à 3 mois à 45°C 0,5 gS.em-' / (.t) à 3 mois à 45°C 54 000 mPas 18 000 mPas 31 000 mPas 21 000 mPas Essai non mesuré car H/E / 101041 2.4 Analyse des résultats Les émulsions eau-dans-huile (F1) à (F5) selon l'invention, se caractérisent donc par : - une stabilité de leur forme eau-dans-huile après 3 mois de stockage à une température de 25°C ; l'aspect observé après cette période de stockage est toujours homogène ; - une stabilité de leur forme eau-dans-huile après 3 mois de stockage à une température de 45°C ; l'aspect observé après cette période de stockage est toujours homogène ; 101051 Par des valeurs de viscosités dynamiques mesurées après 3 mois de stockage à 25°C, au moyen d'un viscosimètre de modèle Brookfield LV à 25°C et à une vitesse de 6 tours/minute, comprises entre 27 000 mPa.s (pour (F7)) et 65 000 mPa.s (pour (FI)). [0106] La formulation (F'1) se distingue de (F',,) par l'absence de nitrate d'éconazolc en son sein ; (F'1) se présente sous la forme d'une émulsion de type eau-dans-huile alors que la formulation de (F',,) ne permet pas d'obtenir une émulsion de type eau-dans-huile niais de type eau-dans-huile. [0107] Lorsque la teneur massique en huile (LanolTM 2681) dans la formulation est portée à 15% dans la formulation (F1), l'émulsion obtenue est de type eau-dans-huile. [0108] La formulation (F'3), ne diffère de la formulation (FI) que par la nature du tensioactif, à savoir oléate de sorbitan (MontancTm80) pour la formulation (F'3) contre cétéaryl polyglucoside/cétéaryl alcool pour la formulation (F'3), ne permet pas d'obtenir une émulsion de type eau-dans-huile après stockage à 25°C et à 45°C pendant trois mois. 31 REVENDICATIONS[Revendication 1] Composition pharmaceutique (El) à usage topique se présentant sous la forme d'une émulsion de type eau dans huile comprenant pour 100% de sa niasse : - de 0,3% à 5% massique d'au moins une substance anti- fongique locale azolée; - de 60 à 90% massique d'une phase aqueuse gélifiée (A 1) ; - de 9,7 % à 35% massique d'une phase grasse (A2) comprenant au moins une huile et un système émulsionnant comprenant une combinaison d'au moins un agent tensioactif émulsionnant (S1) sélectionné parmi les éléments du groupe constitué par les compositions d'alkylpolyglycosides, les compositions d'alkylpolyglycosides et d'alcools gras, et d'au moins un agent tensioactif émulsionnant (52) sélectionné parmi les éléments du groupe constitué par les esters de polyglycérols, les esters de polyglycérols alcoxylés, les polyhydroxystéarates de polyglycols, les polyhydroxystéarates de polyglycérols, les polyhydroxystéarates de polyglycérols alcoxylés. [Revendication 2] Composition pharmaceutique (El) à usage topique selon la revendication 1, caractérisée en cc que la phase aqueuse gélifiée comprend pour 100% de sa masse : de 0,5% à 10% massique d'un polyélectrolyte anionique réticulé (PA), de 90% à 99,5% massique d'eau. [Revendication 3] Composition phan laccutique (El) à usage topique selon la reven- [Revendication 4] dication 2, caractérisée en cc que le polyélectrolyte anionique réticulé (PA) comprend une proportion supérieure ou égale à 25% molaire d'unités monomériques issues de l'acide 2-methy 2-[(1-oxo 2-propènyl) amino] 1-propanesulfonique sous forme acide libre ou partiellement ou totalement salifiée. Composition pharmaceutique (El) à usage topique selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la substance antifongique locale azolée est choisie parmi les éléments, se présentant sous forme 32 neutre ou de sels, du groupe constitué par le (RS)-1-[phény1(4-phénylphényl)méthyl]-1H-imidazole ou hifonazole, sous forme d'énantiomère R de formule (lal) (Numéro CAS = 91487-85-3) ou d'énantiomère S de formule (Ia2) (Numéro CAS = 91487-86-4) : N (Ial) (1a2), le (RS)-1-{2-[(4-chlorophényl)méthoxy]-2-(2,4-dichlorophényeethyll -1H -imidazole (numéro CAS = 27220-47-9) ou éconazolc, sous forme d'énantiomère R de formule (1h1) ou d'énantiomère S de formule (Th2) : CI LN 7 \ Ci ,CI le (R,S)-1- 2-(2,4-dichlorophény1)-2- ( 4-(phényls ulfanyl)phényl I méthoxy }éthyll-TH-imidazole ou fenticonazole (numéro CAS = 72479-26-6) de formule (Tc) : Cl le 33 (R,S)-1-{2-[(2,6-dichloroliénzyl)oxy]-2-(2,4-dichlorophényl) éthyll-1Himidazole ou isoconazole (numéro CAS = 27523-40-6) sous forme d'énantiomère R de formule (Id1) ou sous forme d'énantiomère S de formule (Id,) : /7, -N ICI CI ad!) 'cl ci (1d1) le 144-(4-{[(2R,4S)-2-(2,4-dichlorophény1)-2-(1H-imidazol-1-ylrnéthyl)-1 ,3-dioxolan-4-yliméthoxylphényl)pipérazin-l-yfiéthan-1-one ou ketoconazole (numéro CAS = 65277-42-1) sous forme d'énantiomère R de formule (lei) ou sous forme d'énantiomère S de formule (Ie2) : Cl CI O n \ ^ N N " \ / CI 4 N le (R,S)-1-12-1(2,4-dichlorohenzyl)oxyl-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl -1Himidazole ou miconazole (numéro CAS = 22916-47-8) sous forme d'énantiomère R de formule (Ifi) ou sous forme d'énantiomère S de formule (If2) H Nc H le 1-[(Z)-242-(4-Chlorophenoxy)ethoxy]-2-(2,4-dichloropheny1)-1-methyl viny1]-1H-imidazole (numéro CAS = 74512-12-2) ou omoconazole de formule (Ig) : CI Cl 1 (le Le (1Z)-N-[(2,4-dichlorobenzyl)oxy]- l-(2,4-dichlorophény1)-2-(1H-imidaz ol-l-y1)éthaninilne ou oxiconazole (numéro CAS = 64211-45-6) de formule (Ih) : 34 35 ci CI Le (RS)-1- 24(7-Chloro-l-henzoth iophen-3-yl)metho xy]-2-(2,4-dichlorop henyl)ethyll- midazole ou sertaconazole (numéro CAS = 99592-32-2) de formule (Ii) : Ci Le (RS)-1- (2-1(2-chlorothiophén-3-yl)méthoxy1-2-(2,4-dichlorophényl)éth yl )- I H-imidazole ou tioconazole (numéro CAS = 65899-73-2) sous forme d'énantiomère R de formule (1j1) ou sous forme d'énantiomère S de formule (Ij2) : CI C CI (42) Le 1-[(2-chlorophényl)(diphényeméthylF I H-i midazole ou clotrimazole (numéro CAS = 23593-75-1) de formule (1k) ..1) [Revendication 5] Composition pharmaceutique (El) à usage topique selon l'une des re- vendications 1 à 4, caractérisée en ce que la substance antifongique locale azolée est choisie parmi les éléments du groupe constitué par les sels de chlorhydrate, de phosphate, de nitrate, de proprionate et de citrates des composés de formule (lai), (1a2), (1111), (1b2), (Ic), (Id,), (Id,), (lei), (le,), ), (1f2), (1g), (1h), i), (1j1), (Ijb) et (1k). [Revendication 6] Composition pharmaceutique (El) à usage topique selon l'une des re- vendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'agent tensioactif émulsionnant (SI) consiste en au moins une composition (C1) d'a1kylpoly2lycosides représentée par la formule (VIII) : R1-0-(G)x-H (VIII) dans laquelle x représente un nombre décimal compris entre 1,05 et 2,5, G représente le radical glucosyl ou a43-D-glucopyranosyl, obtenu à partir de la suppression du groupe hydroxyl hémiacétal du a,[3-D-glucopyranose, et R, représente un radical choisi parmi les éléments du groupe constitué par le radical n-dodécyle, n-tétradécyle, nhexadécyle, n-octadécyle, n-eicosyle et n-béhényle, ladite composition (C,) consistant en un mélange de composés représentés par les formules (VIII,), (VIII,), et : R1-0-(G),-H (VIII,) R1-0-(G),-H (VIII,) 36 37 RI-0-(G)3-H (VIII,) R1-O-(G)4-H (VIII4) R1-0-(G)5-H (VIIIs) dans les proportions molaires respectives ah az, a3, a4 et a5, telles que : La somme al+ a2 + a3 + £14 + as est égale à 1 et que La somme al + 2a, + 3a3 + 4a4 + 5as est égale à x. [Revendication 7] Composition pharmaceutique (El) à usage topique selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en cc que l'agent tensioactif émulsionnant (SI) consiste en au moins une composition (C) comprenant pour 100% de sa masse : De 10 % à 50 % massique d'au moins une composition d'alkylpolyglycosides (C1) représentée par la formule (VIII) : R1-O-(G)x-H (VIII), dans laquelle x représente un nombre décimal compris entre 1,05 et 2,5, G représente le radical glucosyl ou a,(3-D-glucopyranosyl, obtenu à partir de la suppression du groupe hydroxyl hémiacétal du a,(3-D-glucopyranose, et RI représente un radical choisi parmi les éléments du groupe constitué par le radical n-dodécyle, n-tétradécylc, nhcxadécylc, n-octadécyle, n-cicosylc et nbéhényle, ladite composition consistant en un mélange de composés représentés par les formules (VIII,), (VIII,), (VIII4) et (VII15) : Ri-046)1-H (VIII1) R1-0-(G)2-H (VIII2) R1-0-(G)3-H (VIII3) R1-0-(G)4-H (VIII4) R1-0-(G)5-H (VIII5) dans les proportions molaires respectives al, a4 et a5, telles que : - La somme al+ a2 + a3 + a4 + as est égale à 1 et que - La somme al + 2a2 + 3213 + 4a4 + 5as est égale à x ; et - De 90% à 50% massique d'au moins un alcool gras de formule (IX) : R",-OH (IX), dans laquelle R", représente un radical choisi parmi les éléments du groupe constitué par le radical n-dodécyle, n-tétradécyle, n-hexadécyle, n-octadécyle, n-eicosyle et n-béhényle, et avec R' identique ou 38 [Revendication 8] [Revendication 9] [Revendication 10] [Revendication 11] [Revendication 12] différent de RI. Composition pharmaceutique (El) à usage topique selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en cc que l'agent tensioactif émulsionnant (Sn) consiste en au moins un polyhydroxystéarate de polyglycols représenté par la formule (XII) : (XII) R4 dans laquelle y2 représente un nombre entier supérieur ou égal à 2 et inférieur ou égal à 50, R4 représente l'atome d'hydrogène, le radical méthyle ou le radical éthyle, Z, représente un radical de formule (XIII) dans laquelle y'2 représente un nombre entier supérieur ou égal à 0 et inférieur ou égal à 10, plus particulièrement supérieur ou égal à 1 et inférieur ou égal à 10, Z', représente un radical de formule (XIII) telle que définie ci-dessus, avec Z'2 identique ou différent de Z2, ou l'atome d'hydrogène. Composition pharmaceutique (El) à usage topique selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que le rapport massique entre l'agent tensioactif émulsionnant (S1) et l'agent tensioactif émulsionnant (S2) est supérieur ou égal à 1/4 et inférieur ou égal à I. Composition pharmaceutique (El) à usage topique selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que ladite composition est destinée à être utilisée en thérapie chez le mammifère humain ou animal. Composition pharmaceutique (El) ) à usage topique selon l'une des revendications 1 à 9, pour une utilisation pour traiter les mycoses de la peau, du cuir chevelu, de la bouche et/ou de l'appareil gynécologique chez le mammifère humain ou animal. Composition pharmaceutique (El) ) à usage topique selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un ou plusieurs composés auxiliaires choisi parmi les tensioactifs moussants et/ou détergents, les tensioactifs épaississants et/ou gélifiants, les agents épaississants et/ou gélifiants, les agents stabilisants, les 39 composés fil mogènes, les solvants et co-solvants, les agents hydrotropes, les agents plastifiants, les agents opacificants, les agents nacrants, les agents surgraissants, les séquestrants, les agents chélatants, les agents antioxydants, les parfums, les huiles essentielles, les agents conservateurs, les agents conditionneurs, les agents déodorants, les charges minérales ou les pigments.