FR 3099365 A1 20210205 FR 1908611 A 20190729 Description Titre de l'invention : Compositions comprenant un mélange de vitamines et minéraux sous forme d'une association d'une forme orale gastro-soluble et d'une forme orale gastro-résistante et uti- lisation DOMAINE DE L'INVENTION [0001] La présente invention porte sur des compositions comprenant un mélange de vitamines et de minéraux ainsi que leur utilisation. Plus précisément, la présente invention porte sur des compositions comprenant un mélange d'au moins la vitamine B12 et de minéraux ainsi que leur utilisation pour supplémenter des patients en vitamines et minéraux ayant subi et/ou devant subir une chirurgie bariatrique, la composition étant administrée par voie orale dont une forme orale gastro-soluble et une forme orale gastro-résistante. ARRIERE-PLAN TECHNIQUE [0002] La chirurgie bariatrique s'adresse aux patients ayant une obésité sévère ou massive. Il existe deux principales catégories de chirurgie bariatrique. La première catégorie consiste à restreindre le volume de l'estomac soit en posant un anneau gastrique, soit en procédant à une gastrectomie longitudinale (ou « sleeve » en anglais). Ainsi, les patients atteignent plus vite la sensation de satiété et réduisent de manière importante la quantité d'aliments consommée. La seconde catégorie combine la restriction chirurgicale de l'estomac et la malabsorption des aliments. Parmi cette dernière catégorie, la technique la plus répandue est celle du court-circuit gastrique (ou « by-pass » en anglais) qui consiste d'une part à restreindre le volume de l'estomac et d'autre part à créer une dérivation du tube digestif pour court-circuiter une partie de l'estomac et de l'intestin. Ainsi, cela permet de réduire à la fois la quantité d'aliments ingérée et la quantité de nutriments absorbés. [0003] Outre une perte de poids rapide, la chirurgie bariatrique permet d'une part d'améliorer la tension artérielle et les douleurs articulaires, et d'autre part de réduire la résistance à l'insuline, l'apparition du diabète de type 2 et les risques de maladie cardiovasculaire. [0004] Toutefois, la chirurgie bariatrique n'est pas exempte d'effets secondaires. En effet, la plupart des patients en obésité sévère ou massive présentent déjà d'importantes carences avant leur opération dont notamment d'importantes carences en vitamine B12. La vitamine B12 ou cobalamine ne peut être synthétisée par le corps humain et doit donc être apportée par l'alimentation. Or, la vitamine B12 joue un rôle dans de 2 nombreux processus physiologiques tels que l'assimilation de la vitamine B9, la protection des cellules nerveuses et la production de globules rouges. [0005] Outre cette carence en vitamine BU, les patients devant subir ou ayant subi une opération de chirurgie bariatrique peuvent également présenter des carences en Fer (jusqu'à 50% des patients), en vitamine B9 (25% des patients), en vitamine B1 (15% des patients) et en vitamine D (30-90% des patients). En plus de ces déficits préexistant, on absent également des carences en vitamines A, C, E, B2, B3, B6, B8, fer, zinc, sélénium, calcium, magnésium et cuivre chez les patients opérés depuis moins d'un an, leur importance variant en fonction du type de chirurgie subie. Pour 80% de patients opérés, ces nombreuses carences perdurent à vie. [0006] Pour lutter contre ces carences, les patients opérés sont supplémentés par des com- positions comprenant un mélange de vitamines et minéraux. On peut citer à titre d'exemple, les compositions commercialisées sous les noms de marque LIFINOV®, SURGILINEO, WLS FORTE BYPASS®, WLS OPTIMUM SLEEVE®, BARINUTRTCS® et VECTIPASS®. Ces compositions se présentent sous forme de comprimé ou de gélule à libération immédiate dans l'estomac, et présentent un dosage particulièrement élevé en nutriments qu'elles contiennent, afin de compenser la réduction de la surface d'absorption digestive et la malabsorption des nutriments. En effet, les modifications apportées à l'estomac sous forme d'ablation partielle ou la pose d'un anneau gastrique ont pour effet de réduire fortement la surface d'absorption de vitamines et minéraux par l'estomac. Il en va de même lorsqu'une dérivation ou un « by-pass » est mis en place : la surface d'absorption intestinale est également réduite. Par conséquent, il existe une incertitude sur la quantité de vitamines en minéraux effectivement absorbés par le tube digestif. De plus, ces compositions comprenant des doses très élevées entre 100-20 000 fois la valeur nutritionnelle de référence, sont en pratique peu efficaces. En effet, la trop grande quantité de minéraux et de vitamines a pour effet de perturber leur absorption. Par ailleurs, ces compositions comprennent des éléments tels que le manganèse, l'iode et le chrome pour lesquels il n'existe pas de donnée dans la littérature montrant qu'il existe un risque de carence. La malabsorption est définie par l'incapacité du tube digestif à absorber une grande partie des substances alimentaires, nécessaires au maintien d'une santé correcte. En effet, en raison des modifications anatomiques engendrées par la chirurgie, les aliments arrivent plus vite dans le tube digestif et n'ont donc pas le temps d'être imprégnés par les enzymes digestives et d'être absorbés par la paroi du tube digestif. De plus, les aliments parviennent au niveau du jéjunum, la deuxième partie de l'intestin grêle : la surface d'absorption est donc réduite. [0007] Un autre élément à prendre en compte est que la chirurgie bariatrique, si elle permet une forte perte de poids et une amélioration considérable du diabète de type 2 et des 3 maladies cardiovasculaires notamment, nécessite une modification drastique des habitudes alimentaires, un suivi médical et très souvent une supplémentation en vitamines et minéraux à vie. Or, l'observance du traitement diminue avec le temps, ce qui peut entrainer l'échec du traitement et des pathologies liées aux carences observées chez le patient. [0008] Enfin, les problèmes de santé mentale tels que la dépression et la boulimie sont fréquents chez les patients devant subir une opération de chirurgie bariatrique. Si l'opération permet chez certains patients de soulager ces problèmes, de nombreux patients continuent de montrer des signes de dépression et d'anxiété malgré la chirurgie. [0009] Il existe donc un besoin de proposer des compositions comprenant un mélange de vitamines, en particulier la vitamine B12, d'acides aminés et de minéraux pour supplémenter les patients carencés, et notamment les patients ayant subi une opération de chirurgie bariatrique. Résumé de l'invention [0010] Ces objectifs sont atteints grâce aux compositions selon l'invention et leur utilisation. [0011] La présente invention concerne une composition comprenant un mélange d'au moins la vitamine B12 et d'au moins un minéral se présentant sous forme de deux formes orales solides : unc première forme orale solide gastro-soluble et une seconde forme orale solide gastro-résistante. [0012] Dans un mode de réalisation préféré, la forme orale solide gastro-soluble et la forme orale solide gastro-résistante formant la composition selon l'invention sont administrées concomitamment. [0013] Dans un mode de réalisation préféré, les deux formes orales solides sont unc gélule. [0014] Avantageusement, la composition selon l'invention comprend en outre au moins une vitamine choisie parmi la vitamine A, D, E, BI, B2, B3, B5, B6, B8, B9 et C et leurs combinaisons. [0015] Avantageusement, l'au moins un minéral est choisi parmi le fcr, le zinc, le sélénium, le calcium et leurs combinaisons. [0016] Avantageusement, la composition selon l'invention ne comprend pas au moins un des minéraux choisi parmi le magnésium, le manganèse, le chrome, le molybdène, l'iode et leurs combinaisons. [0017] Avantageusement, la composition selon l'invention comprend l'au moins une vitamine et l'au moins un minéral en quantités commises entre 10% et 100%, de préférence entre 15% et 50% des valeurs nutritionnelles de référence. [0018] Avantageusement, la composition selon l'invention peut en outre comprendre du cuivre en une quantité comprise entre 50% et 500%, de préférence entre 100% et 300%, de manière davantage préférée à environ 200% des valeurs nutritionnelles de référence. [0019] Avantageusement, la vitamine B12 est comprise en une quantité comprise entre 000% à 20 000%, de préférence entre 12 000% à 18 000 %, de manière davantage préférée à environ 16 000% des valeurs nutritionnelles de référence. [0020] Avantageusement, la composition comprend du calcium et de la vitamine D. [0021] Avantageusement, la composition selon l'invention comprend en outre un nutriment supplémentaire choisi parmi la choline et/ou l'inositol. [0022] Avantageusement, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un excipient. [0023] La présente invention porte en outre sur la composition selon l'invention comprenant en outre du L-tryptophane et une levure. [0024] La présente invention porte en outre sur la composition selon l'invention pour son utilisation chez des patients ayant subi au moins une opération de chirurgie bariatrique. [0025] La présente invention porte en outre sur la composition selon l'invention pour son utilisation chez des patients devant subir au moins une opération de chirurgie hariatrique. [0026] Avantageusement, l'au moins une opération de chirurgie hariatrique peut être choisie parmi la gastrectomie longitudinale, l'anneau gastrique ajustable, le court-circuit gastrique et la dérivation hiliopancréatique. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION [0027] La présente invention concerne une composition comprenant un mélange d'au moins la vitamine B12 et d'au moins un minéral se présentant sous forme de deux formes orales solides : une première forme orale solide gastro-soluble et une seconde forme orale solide gastro-résistante. Dans un mode de réalisation préféré, la forme orale solide gastro-soluble et la forme orale solide gastro-résistante ont la même composition en vitamines et minéraux. [0028] La présente invention propose donc une composition se présentant sous la forme d'une association de deux formes orales solides. La première forme orale solide est gastro-soluble, c'est-à-dire à libération immédiate, et libère son contenu dans l'estomac. Une telle forme orale solide gastro-soluble séjourne dans l'estomac pendant une période comprise entre 10 et 30 min, de préférence 15 min. On entend par « gastro-soluble » une forme galénique ou pharmaceutique permettant la libération du/ des principe(s) actif (s) (ou du / des constituant (s)) dans l'estomac. [0029] Selon la pharmacopée européenne, les conditions gastriques sont le plus souvent simulées par l'utilisation de solution d'acide chlorhydrique HC1 à 0.1 M, pH 1,2. Le taux d'agitation est de 100 rpm pour un appareil à pâles ou de 10 rpm pour l'appareil à 5 cylindres alternatifs. Le milieu de dissolution est maintenu à 37°C pour mimer les conditions physiologiques. Dans ces conditions, il est observé que la forme orale solide gastro-soluble selon l'invention libère au moins 50%, de préférence au moins 60%, de manière davantage préférée au moins 70%, de manière encore plus préférée au moins 80%, de manière plus préférée 100% des vitamines et minéraux qu'elle contient. [0030] La seconde forme orale solide gastro-résistante est conçue pour libérer les vitamines et minéraux qu'elle contient dans l'intestin. On entend par « gastro-résistante » une forme galénique qui ne se dissout pas dans l'estomac. De telles formes galéniques sont à libération différée c'est-à-dire qu'elles présentent un enrobage ou une composition d'enrobage résistant au pH acide de l'estomac (pH La forme cristallisée correspond à une des présentations possibles de la vitamine B12. [0080] Brièvement, les matières premières, c'est-à-dire les vitamines et les minéraux entrant dans la composition selon l'invention, sont pesées et introduites à travers un calibreur dans une cuve en inox d'un volume de 150 L ou de 2000 L, en fonction de la quantité à préparer. On ajoute au mélange du phosphate dicalciquc et du stéarate de magnésium à titre d'excipients. Les matières premières sont ensuite mélangées pendant 45 min à la vitesse de 5 tours/min. Le mélange ainsi préparé est mis en gélule à enveloppe végétale en HPMC de taille 1. Les gélules ainsi préparées sont ensuite conditionnées sous blister de 6 doses, chaque dose correspondant à une gélule gastro-soluble et une gélule gastro-résistante. [0081] Les gélules gastro-soluble et gastro-résistante ont toutes deux la même composition en minéraux et vitamines. [0082] La gélule gastrosoluble libère son contenu dans l'estomac au maximum au bout de 30 minutes, son contenu est directement absorbé dans l'estomac ou véhiculé dans l'intestin comme mesuré selon les conditions de la pharmacopée européenne, ce qui permet un temps de libération des vitamines et minéraux qu'elle contient suffisamment long pour leur absorption. [0083] Exemple 2 [0084] On prépare une composition comprenant un mélange de vitamines et de minéraux selon l'invention conformément au tableau 2 et selon le même mode opératoire qu'à l'exemple 1. [0085] Les matières premières utilisées pour la préparation de la composition selon l'invention présentent une concentration en chacun de ses éléments respectifs suffisante pour la mise en oeuvre de l'invention et présentent en outre une bonne biodisponibilité. Dans cet exemple de composition selon l'invention : le fer, le cuivre, le zinc et la choline sont intégrés sous forme de citrate ; le calcium est intégré sous forme de carbonate ; l'inositol est intégré sous forme de méso-inositol ; et le sélénium est intégré sous forme de levure séléniée. [0086] La formulation de la composition selon l'invention est comparée à la formulation d'une composition selon l'art antérieur présentant un fort dosage en vitamines et minéraux commercialisée par la société BARINUTRICS. Dans cette composition de 1' art antérieur : le fer est intégré sous forme de fumarate ; le cuivre et le manganèse sont intégrés sous forme de citrate ; le zinc est intégré sous forme de bisglycinate ; le sélénium est intégré sous forme de sélémethionine ; le chrome est intégré sous forme de picolinate ; 16 le molybdène est intégré sous forme de molybdène de sodium ; l'iode est intégré sous forme d'iodure de potassium ; l'inositol est intégré sous forme d' inositol ; et la choline est intégrée sous forme de bitartratc de choline. [0087] 17 [Tahleaux2] Composition selon l'invention (pour deux gélules) Composition commcrciale par BARINUTRICS® Ingrédient 15% VNR (mg) mg % VNR mg % VNR Vitamine A 0.120 0.12 15 1.2 150 Vitamine D 0.00075 0.0025 50 0.05 1000 Vitamine E 1.8 1 800 15 24 000 200 Vitamine K 0.01125 / / 0.135 180 Vitamine BI 0.165 0.165 15 4.2 382 Vitamine B2 0.21 0.21 15 2.8 200 Vitamine B3 2.4 2.4 15 32 200 Vitamine B5 0.9 0.9 15 12 200 Vitamine B6 0.21 0.21 15 2.8 200 Vitamine B8 7.5 0.0075 15 0.1 200 Vitamine B9 0.03 mg 0.03 15 0.4 200 Vitamine B12 0.000375 0.4 16 000 0.5 20 000 Vitamine C 12 12 15 160 200 Fer 2.1 14 100 28 200 Cuivre 0.15 2 200 1 100 Zinc 1.5 10.016 100 22.5 225 Manganèse 0.3 / / 4 200 Sélénium 0.00825 0.018 33 0.105 191 Chrome 0.006 / / 0.08 200 Molybdène 0.0075 / / 0.1 200 Iode 0.00225 / / 0.1 200 Calcium 120 mg 120.18 15 / / Choline 30 / 5 / Inositol 85 / 5 / 18 L-Trp 75 / / / Levure 100 / / / S.cerevisiae Excipient 1 Phosphate di- calcique Dioxyde de silicium Excipient 2 Stéarate de magnésium Stéarate de magnésium Gélule 1 gélule gastro- 2 gélules gastro- soluble et 1 gélule solubles gastro-résistantes [0088] Comme on peut le voir ci-dessus, la composition selon l'invention est une com- position comprenant toutes les vitamines et les minéraux nécessaires pouf pallier les carences rencontrées chez les sujets en obésité sévère ou modérée. Ainsi, il n'est pas utile de multiplier le nombre de médicaments ou de compléments alimentaires à prendre dans la journée, ce qui est appréciable lorsqu'il s'agit d'un traitement à vie et améliore l'observance du traitement. La composition selon l'invention ne comprend que les vitamines et minéraux pour lesquels il a été observé une carence chez les sujets devant subir ou ayant subi une opération de chirurgie bariatrique. Elle contient en outre une association de levure et de L-tryptophane permettant d'apporter des acides aminés essentiels aux patients et contribuant à la bonne récupération après l'opération et à l'amélioration des signes des troubles psychologiques. [0089] Contrairement aux compositions de l'art antérieur, la composition selon l'invention ne comprend pas de minéraux superflus pour lesquels aucune carence chez ce groupe de patients n'a été observée tels que le molybdène, le chrome, l'iode, le magnésium et le manganèse. Ceci évite les phénomènes de malabsorption dus notamment à la compétition pour les transporteurs entre les différentes vitamines et minéraux compris dans la composition. La composition selon l'invention est donc plus efficace. En outre, comme on peut l'observer, les vitamines sont toutes introduites à la dose minimale de 15% des VNR ou AJR, à l'exception de la vitamine B12 et de la vitamine D pour lesquelles de fortes carences sont observées. Par ailleurs, la composition selon l'invention contient du calcium ce qui permet notamment de renforcer la santé des os et de faciliter l'absorption de la vitamine B12. En effet, les patients ayant subi une chirurgie bariatrique présentent un risque particulièrement élevé de développer une ostéoporose du fait de la malabsorption du calcium. Par conséquent, la composition selon l'invention comprenant une association de calcium et de vitamine D permet de prévenir et réduire les risques d'ostéoporose. 19 [0090] La composition selon l'invention permct donc de rétablir la bonne santé physique et/ ou psychologique du patient devant subir et/ou ayant subi unc opération de chirurgie hariatriquc en lui apportant toutes les vitamines et minéraux pour lesquels il est carencé, en unc seule dose. L'association d'une gélule gastro-soluble et d'une gélule gastro-résistante, formant unc seule dose, permct d'optimiser la surface digestive d'absorption restante après l'opération, d'augmenter considérablement la quantité de nutriments absorbés et de réduire les phénomènes de malabsorption. 20 REVENDICATIONS[Revendication I] Composition comprenant un mélange d'au moins la vitamine B12 et d'au moins un minéral se présentant sous forme de deux formes orales solides : une première forme orale solide gastro-soluble et une seconde forme orale solide gastro-résistante. [Revendication 2] Composition selon la revendication 1 comprenant en outre le L- tryptophane et une levure. [Revendication 3] Composition selon l'une des revendications précédentes comprenant en outre au moins une vitamine choisie parmi la vitamine A, D, E, B 1, B2, B3, B5, B6, B8, B9 et Cet leurs combinaisons. [Revendication 4] Composition selon l'une des revendications précédentes dans laquelle l' au moins au moins un minéral est choisi parmi le fer, le zinc, le sélénium, le calcium et leurs combinaisons. [Revendication 5] Composition selon l'une des revendications précédentes comprenant en outre du cuivre compris entre 50% et 500%, de préférence environ 200% des valeurs nunitionnelles de référence. [Revendication 6] Composition selon l'une des revendications précédentes dans laquelle la vitamine B12 est comprise en une quantité comprise entre 5 000 à 20 000%, de préférence environ 16 000%, des valeurs nutritionnelles de référence. [Revendication 7] Composition selon l'une des revendications précédentes comprenant en outre de la choline et/ou de l'inositol. [Revendication 8] Composition selon l'une des revendications précédentes comprenant du calcium et de la vitamine D. [Revendication 9] Composition selon l'une des revendications précédentes dans laquelle la forme orale solide gastro-soluble et la forme orale solide gastro-résistante sont des gélules.