FR 3098374 A1 20210115 FR 1907753 A 20190710 Description Titre de l'invention : Nouveau procédé de préparation d'un agent répulsif d'insectes [0001] La présente invention concerne un nouveau procédé de synthèse d'un agent répulsif d'insectes, en particulier du p-menthane-3,8-diol. [0002] La présente invention concerne également une composition comprenant un agent répulsif d'insectes, en particulier du p-menthane-3,8-diol ; ainsi que l'utilisation de cette composition en tant qu'agent répulsif d'insectes, en particulier des moustiques. Technique antérieure [0003] La mondialisation des échanges, commerciaux ou passagers, est une cause im- portante d'introduction d'insectes envahissants. Ainsi, au cours des dernières décennies, la répartition géographique des arthropodes hématophages, et en particulier des moustiques porteurs de maladies à vecteur, a considérablement augmenté. Ils représentent un problème de santé majeur dans la mesure où ils transmettent des agents pathogènes à l'origine d'épidémies alarmantes. [0004] Parmi ces insectes envahissants, le moustique tigre, ou Aecles albopictits, importé ac- cidentellement d'Asie du Sud-Est, a trouvé un terrain favorable en Europe, en Chine et dans l'océan indien. Son adaptation est particulièrement préoccupante, car il est un vecteur potentiel de 20 maladies handicapantes, voire mortelles telles que le chikungunya, la dengue et zika. 100051 En l'absence de vaccins pour la plupart des maladies transmises par les moustiques, l'utilisation d'agents répulsifs est la principale mesure pour éviter les contacts homme-moustique. 100061 Deux types de répulsifs existent à l'heure actuelle, les agents de synthèse et les produits naturels. 100071 Les répulsifs synthétiques sont les répulsifs anti-moustiques les plus utilisés. L'agent de synthèse le plus actif contre le moustique tigre est le DEET ou N,N diéthylmeta-toluamide. Toutefois, si son efficacité est reconnue, sa toxicité pour le système nerveux l'est également. Il inhibe l'acétylcholinestérase, une enzyme indispensable dans la transmission synaptique cholinergique des insectes mais également des mammifères (Corbel et al., 2009). Cet effet est à comparer à celui des pesticides organophosphorés ou des carbamates ; et un usage répété du DEET en combinaison avec d'autres substances est déconseillé pour les enfants de moins de 12 ans et les femmes enceintes. 100081 Ces préoccupations concernant la sécurité pour les consommateurs et la résistance aux moustiques de ces répulsifs synthétiques ont conduit à une demande croissante 2 d'alternatives naturelles. [0009] Parmi les nombreux produits naturels existants, seul le p-menthanc-3,8-diol (PMD) a une activité répulsive intéressante. Il a été démontré qu'une formulation à 20% de PMD procure une protection de 7 à 8 heures contre Aedes albopitaus, similaire à un produit contenant 15% de DEET (Barnard DR, Xuc R-D (2004) Laboratory cvaluation of tnosquito repellents against Aedes al/tapit-tus, Culex nigripalpus, and Ochierotatus triserialus (Diptera: Cul icidae). J Med Entomol 41(4):726-730), tout en ayant une toxicité faible et aucun effet indésirable, à l'exception de l'irritation des yeux, qui est observée pour tous les principes actifs naturels non toxiques. [0010] Ce composé organique peut être extrait de l'huile essentielle d'eucalyptus citronné ( Corytnbia citriodora), qui est une espèce endémique d'Australie. Toutefois, une quantité limitée (de l'ordre de 1%) de PMD est présente dans cette huile essentielle. Compte tenu de la distribution géographique restreinte d'Eucalyptus citriodora, le développement de la production naturelle de PMD ne peut répondre à la demande du marché. C'est pourquoi la majorité des PMD utilisés dans les répulsifs sont issus de processus synthétiques. [0011] Le PMD peut être synthétisé à partir d'une matière première naturelle et abondante : le citronellal. Cette synthèse comprend deux étapes : 1) la réaction ène-carbonyle intramoléculaire du citronellal pour donner l'isopulégol, suivi de 2) l'addition de H20 sur l'isopulégol intermédiaire. [0012] De nombreux travaux relatifs à cette synthèse ont été menés. [0013] Par exemple, US 5 959 161 décrit la synthèse en phase aqueuse du PMD en présence d'acide sulfurique H2SO4 à partir de citronellal. De nombreuses variantes ont également été proposées pour favoriser l'obtention du stéréoisomère cis du PMD, réputé comme ayant une meilleure activité répulsive que le stéréoisomère trans (WO 9202136). [0014] D'autre part, la synthèse du PMD catalysée par un acide de Lewis a été moins étudiée, car elle est nettement moins efficace. Par exemple, l'utilisation de Mo(C0),. OTt)2 dans du DME a été décrite (J. Org. Chem. 1999, 64, 2765-2775). Au bout de 48 heures, 80% de stéréoisomères cis du PMD ont été obtenus, mais la préparation des complexes catalytiques utilisés dans ces synthèses est délicate, dangereuse et coûteuse. [0015] Ainsi, de manière générale, les procédés de production de PMD synthétique im- pliquent l'utilisation de réactifs corrosifs, tel que le ULS04, et/ou l'utilisation de solvants toxiques tels que le dichlorométhane, le toluène, le benzène ou le DME, ainsi que des étapes de neutralisation et/ou de purification générant des déchets. [0016] De ce fait, l'utilisation de catalyseurs naturels a également été testée afin de dé- velopper des procédés plus écologiques. [0017] EP2862442 décrit par exemple l'utilisation de l'acide citrique comme catalyseur de 3 la réaction de transformation du citronellal en PMD. Cependant, la solubilité des acides carboxyliques dans la phase organique a nécessité un traitement final du mélange réactionnel, ce qui a généré des déchets (solvant et sels inorganiques). Cette étape de neutralisation a conduit à un facteur de Sheldon non satisfaisant d'un point de vue écologique (rapport entre la masse des déchets sur la masse obtenue de produit souhaité). [0018] Ainsi, bien que certaines synthèses permettant d'obtenir du PMD soient bio- inspirées, la qualification de « naturel » attribuée au PMD obtenu selon ces méthodes est très souvent discutable, car si elles sont soigneusement examinées, il est constatable que ces méthodes sont loin d'être respectueuses de l'environnement. [0019] BUTS DE L'INVENTION [0020] Ainsi, il existe un besoin de fournir un procédé de préparation d'un agent répulsif d'arthropodes hématophages, et en particulier des moustiques, qui répondent à un ou plusieurs des problèmes techniques ci-dessus, et en particulier de fournir un procédé de préparation d'un agent répulsif d'arthropodes hématophages, et en particulier des moustiques, qui soient plus respectueux de l'environnement, plus sûr et efficace en comparaison des procédés de préparation existants. [0021] Il existe également un besoin de fournir une composition comprenant un agent répulsif d'insectes, en particulier du p-menthane-3,8-diol, qui soit efficace pour repousser des arthropodes hématophages, et en particulier des moustiques, notamment le moustique tigre. [0022] Ainsi, un objectif de la présente invention est de fournir un procédé permettant de préparer le p-menthane-3,8-diol d'une manière efficace et qui améliore son impact du point de vue écologique. [0023] Un autre objectif de la présente invention est de fournir une composition comprenant notamment du p-menthane-3,8-diol, et de fournir une composition pouvant être utilisée en tant qu'agent répulsif contre les arthropodes hématophages en particulier les moustiques, ledit agent répulsif étant plus efficace que ceux de l'état de la technique. Description des modes de réalisation [0024] La présente invention concerne un procédé de préparation du p-menthane-3,8-diol, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : [0025] a. préparation d'une solution aqueuse comprenant entre 0,05% et 5% en masse, de préférence entre 0,05% et 2% en masse, préférentiellement entre 0,05% et 1% en masse, encore plus préférentiellement entre 0,05% et 0,5% en masse d'un sel d'ammonium, ledit sel d'ammonium étant caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le groupe formé par un sel d'ammonium d'acide aminé, et en particulier un chlorhydrate d'acide aminé, un sel d'ammonium de vitamine B, et en particulier un chlorhydrate de vitamine B, et l'un quelconque de leurs dérivés, en particulier un sel d'ammonium d'ester d'acide aminé, ou un sel d'ammonium d'ester de vitamine B, ou est défini par la formule (I) suivante : [0026] X 100271 dans laquelle R1 représente un benzyle, éventuellement substitué, ou RI représente un alkyle, linéaire ou ramifié, éventuellement cyclisé, saturé ou insaturé, éventuellement substitué, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, préférentiellement de 2 à 4 atomes de carbone, et R2, R3 et R4 représentent un hydrogène ou un groupement méthyle, et X représente un atome de chlore, de brome ou un groupement OR', R' étant un groupement alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, 100281 b. ajout de citronellal à la solution aqueuse obtenue à l'étape a), et obtention d'un mélange, 100291 c. agitation et chauffage du mélange obtenu à l'étape b), 100301 d. décantation du milieu réactionnel obtenu à l'issu de l'étape c) et obtention d'au moins deux phases, et 100311 e. séparation desdites au moins deux phases obtenues à l'étape d), et obtention d'au moins une phase aqueuse et d'au moins une phase organique, ladite phase organique comprenant au moins du p-menthane-3,8-cliol. 100321 De préférence, R1 représente un alkyle, linéaire ou ramifié, éventuellement cyclisé, saturé ou insaturé, éventuellement substitué, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, préférentiellement de 2 à 4 atomes de carbone. [0033] Au sens de la présente invention, le p-menthanc-3,8-diol (PMD) correspond au (2-hydroxypropan-2-y1)-5-méthylcyclohexan-1-ol, sous la forme d'au moins un de ses stéréoisomères ou l'un quelconque de leurs mélanges. [0034] Le PMD existe sous la forme de huit stéréoisomères 1-a, 1-b, 1-c, 1-d, 1-e, 1-f, 1-g, 1-h de formule suivante : [0035] I-e i-c [0036] Selon l'invention, les isomères ris du PMD correspondent à un mélange de sté- réoisomères du PMD comprenant au moins un stéréoisomère choisi parmi les stéréoisomères l-a, I-c, I-e et I-g. [0037] Selon l'invention, les stéréoisomères irons du PMD correspondent à un mélange de stéréoisomères du PMD comprenant au moins un stéréoisomère choisi parmi les stéréoisomères I-h, I-d, I-f et I-h. [0038] Selon l'invention, un acide aminé est un composé comprenant à la fois au moins une fonction acide carboxylique -COOH, et au moins une fonction amine primaire -NEL ou au moins une fonction amine secondaire -NH-. [0039] Selon l'invention, une vitamine B est une des huit vitamines suivantes : la vitamine B1 aussi appelée thiamine, la vitamine B2 aussi appelée riboflavine, la vitamine B3 aussi appelée niacinc, la vitamine B5 aussi appelée acide pantothénique, la vitamine B6 aussi appelée pyridoxine, la vitamine B8 aussi appelée biotinc, la vitamine B9 aussi appelée acide folique et la vitamine B12 aussi appelée cobalamines. [0040] Selon l'invention, un sel d'ammonium est un composé ionique comprenant un anion X et un cation comprenant au moins une fonction cationique -±NEll ou -+NH2-, X représentant un atome de chlore, de brome ou un groupement OR', R' étant un groupement alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone. [0041] De préférence, le sel d'ammonium est choisi parmi le groupe constitué d'un sel d'ammonium d'acide aminé et d'un sel d'ammonium de vitamine B. [0042] De manière avantageuse, le sel d' armnonium d'acide aminé est un chlorhydrate d'acide aminé. 6 [0043] De manière avantageuse, le sel d'ammonium de vitamine B est un chlorhydrate de vitamine B. [0044] Par « chlorhydrate » on entend au sens de la présente demande une substance qui associe une ou plusieurs molécules de chlorure d'hydrogène. [0045] Selon l'invention, un chlorhydrate d'acide aminé est un composé ionique comprenant un anion Cl- et un cation comprenant un acide aminé, ledit acide aminé comprenant au moins une fonction amine primaire -N112 ou au moins une fonction amine secondaire -NH- sous la forme =-N1-13ou =NU,- [0046] Selon l'invention, un sel d'ammonium de vitamine B est un composé ionique dans lequel au moins une fonction amine primaire -N112 ou au moins une fonction amine secondaire -NH- de la vitamine B est sous la forme d'un cation. [0047] Selon l'invention, on entend par « dérivé » notamment des dérivés organiques, et en particulier des composés conservant essentiellement l'activité du composé dont il est dérivé. [0048] De préférence, le dérivé de sel d'ammonium d'acide aminé est un sel d'ammonium d'ester d'acide aminé. Un ester d'acide aminé est défini comme un acide aminé comprenant au moins une fonction ester, ladite fonction ester étant obtenue par estérification d'au moins une fonction acide carboxylique dudit acide aminé. [0049] De préférence, le dérivé de sel d'ammonium de vitamine B est un sel d'ammonium d'ester de vitamine B. Un ester de vitamine B est défini comme une vitamine B comprenant au moins une fonction ester, ladite fonction ester étant obtenue par estérification d'au moins une fonction acide carboxylique de ladite vitamine B [0050] De préférence, le composé de formule (I) est un chlorhydrate de bétaïne. [0051] Par « bétaïne », on entend au sens de la présente invention un composé zwitte- rionique dont l'atome d'azote portant la charge positive ne porte pas d'atome d'hydrogène et n'est pas adjacent à l'atome portant la charge négative. [0052] De préférence, la bétaïne est le 2-triméthylammonioacétate (CAS : 107-43-7). [0053] Au sens de la présente invention, le citronellal correspond au 3,7-diméthyloct-6-èn-l-al (numéro CAS: 106-23-0), sous une de ses deux formes énantiopures ou en mélange racémique. [0054] De préférence, l'étape c) du procédé selon l'invention s'effectue à une température comprise entre 50°C et 90°C, de préférence comprise entre 60°C et 80°C, par exemple pendant une durée comprise entre 30 minutes et 10 heures, de préférence comprise entre lh et 8h. [0055] Selon une alternative ou en complément, l'étape c. du procédé selon l'invention s'effectue sous ultra-sons, à une fréquence comprise entre 20 Hz et 60 Hz. [0056] De préférence, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que caractérisé en ce que le dérivé de sel d'ammonium d'acide aminé comprend au moins une fonction ester 7 COOR, R étant un alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence de 1 à 5 atomes de carbone, de préférence R est un groupement méthyle. [0057] De manière préférentielle, le procédé selon l'invention est caractérisé en cc qu'un sel d'ammonium d'acide aminé est choisi parmi les chlorhydrates de guanine et de glycine, de préférence parmi les chlorhydrates d'histidine et de glycine. [0058] Au sens de la présente invention, r histidine correspond à l'acide 2-amino-3-0H-imidazol-4-yppropanoïque, sous une de ses deux formes énantiopures ou en mélange racémique. [0059] Au sens de la présente invention, la guanine correspond au 2-amino-1,9-dihydro-6H-purin-6-one (neCAS : 73-40-5). [0060] Au sens de la présente invention, la glycine correspond à l'acide 2-aminoéthanoïque (eCAS : 56-40-6). [0061] De préférence, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que le groupement R ' est un groupement alkyle linéaire saturé, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, et comprenant en outre une fonction acide carboxylique, de préférence en position terminale dudit groupement alkyle. [0062] De préférence, R' est un groupement alkyle linéaire saturé comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, préférentiellement de 1 à 3 atomes de carbone, et comprend en outre une fonction acide carboxylique, dc préférence en position terminale dudit groupement alkyle. [0063] De manière avantageuse, R' est un groupement éthyle comprenant une fonction acide carboxylique en position terminale. [0064] D'une manière préférée, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que le sel d'ammonium est choisi parmi le dichlorhydrate d'histidine 0-méthylée, le chlorhydrate de guanine, le chlorhydrate de glycine 0-méthylée, le dichlorhydrate de vitamine BI, le chlorhydrate de vitamine B6 et le chlorhydrate de 2-triméthylarnmonioacétate. [0065] Selon un premier mode de réalisation, le sel d'ammonium est choisi parmi le di- chlorhydrate d'histidine 0-méthylée (H) et le chlorhydrate de glycine 0-méthylée (G) de formule suivante : [0066] 8 [0067] Selon un autre mode de réalisation, le sel d'ammonium est le dichlorhydratc de vitamine B1 (V) de formule suivante : [0068] CE H3C 'OH et (y) 100691 Selon un autre mode de réalisation encore, le sel d'ammonium est le chlorhydrate de bétaïne (B) de formule suivante : 100701 - H3C F-1,.,C '3 Cl [0071] De préférence, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que le citronellal est utilisé sous forme d'une huile essentielle, de préférence choisie parmi le groupe constitué d'huiles essentielles provenant des espèces : Eucalyptus citriodora, Cytnhopogotz winternianus, Melissa a/fichu-dis ou Cil rus hystix, de préférence provenant des espèces Eucalyptus cariodora,Cyrnbapogon wintertzianus ou Citrus hystix. [0072] Par « huile essentielle », on entend au sens de la présente demande une substance odorante volatile produite par certaines plantes et pouvant être extraite, de préférence par hydrodistillation, sous forme de liquide. [0073] Avantageusement, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que la phase organique obtenue à l'issue de l'étape e) comprend en outre au moins un composé choisi parmi le citronellal, l'isopulégol et un acétal, ledit acétal étant produit par réaction entre le citronellal et le p-menthane-3,8-diol. [0074] Au sens de la présente invention, l'isopulégol con-espond au 5-méthy1-2-prop-1-èn-2-ylcyclohexan-l-ol, sous la fonne d'au moins un de ses stéréoisomères ou l'un quelconque de leurs mélanges. [0075] Au sens de la présente invention, un acétal est un composé produit par réaction d'acétalisation entre la fonction aldéhyde du citronellal et les deux fonctions hydroxyles du PMD. 9 [0076] De préférence, l'acétal correspond au composé (Ac) de formule suivante : [0077] 'CH 3 cH, [0078] sous la forme d'au moins un de ses stéréoisomères ou l'un quelconque de leurs mélanges. [0079] De manière encore plus avantageuse, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que la phase organique obtenue à l'issue de l'étape e) comprend en outre au moins un composé choisi parmi le linalool, le citronellol et le géraniol. [0080] Au sens de la présente invention, le linalool correspond au composé 3,7-diméthylocta-1,6-dién-3-ol, sous une de ses deux formes énantiopures ou en mélange racémique. [0081] Au sens de la présente invention, le citronellol correspond au 3,7-diméthyloct-6-èn-1-ol (numéro CAS : 106-22-9) sous une de ses deux formes énantiopures ou en mélange racémique. [0082] Au sens de la présente invention, le géraniol correspond au trans - 3,7-diméthy1-2,6-octadién-l-ol (numéro CAS : 106-24-1). [0083] De préférence, le procédé selon l'invention comprend en outre une étape 1) d'ajout d'au moins un composé choisi parmi le citronellol, le géraniol, le terpinéol et le caryophyllène à la phase organique comprenant du p-menthane-3,8-diol obtenue à l'étape e). 100841 Au sens de la présente invention, le terpinéol correspond au composé 2-(4-méthyl-l-cyclohex-3-ényl)propan-2-ol, sous la forme d'au moins un de ses stéréoisomères ou l'un quelconque de leurs mélanges. 100851 Au sens de la présente invention, le caryophyllène correspond au (1R,4E,9S)-4,11,11-triméthy1-8-méthylidènebicyclor7.2.01undéc-4-ène. 100861 Selon un mode de réalisation particulier, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend en outre une étape f) d'ajout d'au moins un composé choisi parmi le terpinéol et le caryophyllène à la phase organique comprenant du pmenthane-3,8-diol obtenue à l'étape e). 100871 Selon un autre mode de réalisation particulier, le procédé selon l'invention est ca- ractérisé en ce qu'il comprend en outre une étape f) d'ajout de citronellol et de géraniol à la phase organique comprenant du p-menthane-3,8-diol obtenue à l'étape e). [0088] La présente invention concerne également une composition susceptible d'être obtenue par le procédé selon l'invention, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins du p-menthane-3,8-diol, et éventuellement au moins un composé choisi parmi le citronellal, l'isopulégol, et un acétal, ledit acétal étant produit par réaction entre le citronellal et le p-menthane-3,8-diol. [0089] D'une manière avantageuse, la composition selon l'invention comprend : [0090] - de 35% à 100% en moles, de préférence de 50 à 99% en moles, préférentiellement de 70 à 98% en moles de p-menthane-3,8-diol, et éventuellement [0091] - de 0,1 à 40% en moles, de préférence de 0,5 à 20% en moles, préférentiellement de 1 à 10% en moles de citronellal, et éventuellement [0092] - de 1 à 30% en moles, de préférence de 1 à 20% en moles, préférentiellement de 1 à 15% en moles d' isopulégol, et éventuellement [0093] - de 0,1 à 20% en moles, de préférence de 0,5 à 10% en moles, préférentiellement de 1 à 5% en moles d'acétal. [0094] De préférence, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le p- menthane-3,8-diol est présent sous la forme d'au moins un de ses stéréoisomères. [0095] Les stéréoisomères du p-rnenthane-3,8-diol sont tels que définis ci-dessus. [0096] De préférence, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le p- menthane-3,8-diol est présent sous la forme d'un mélange de stéréoisomères cis et ;tans, ledit mélange comprenant de 10 à 90 % en moles, de préférence de 20 à 80% en moles de stéréoisomères cis, et de 10 à 90% en moles, de préférence de 20 à 80% en moles de stéréoisomères trans. [0097] De préférence, la composition selon l'invention comprend en outre de 0,1 à 10% en moles, de préférence de 0,5% à 5% en moles de terpinéol. [0098] De préférence, la composition selon l'invention comprend en outre de 0,1 à 10% en moles, de préférence de 0,5% à 5% en moles de caryophyllène. [0099] De préférence, la composition selon l'invention comprend en outre de 0,1 à 15% en moles, de préférence de 0,5% à 5% en moles de linalool. [0100] De préférence, la composition selon l'invention comprend en outre de 0,1 à 40% en moles, de préférence de 1 à 30% en moles, préférentiellement de 2 à 20% en moles de citronellol. [0101] De préférence, la composition selon l'invention comprend en outre de 0,1 à 40% en moles, de préférence de 1% à 35% en moles de géraniol. [0102] La présente invention concerne également l'utilisation de la composition selon l'invention en tant qu'agent répulsif d'au moins un insecte, de préférence un arthropode hématophage. 11 101031 Par « agent répulsif d'au moins un insecte », on entend au sens de la présente invention un composé ou une composition permettant d'éloiener efficacement de leur cible » (hommes ou animaux) un insecte. [0104] L'agent répulsif peut être sous forme d'une lotion, d'une crème, d'un applicateur à bille ou d'un spray. [0105] D'une manière préférée, dans l'utilisation selon l'invention, l'insecte est choisi parmi le groupe constitué des moustiques, des tiques ct des rnidgcs. [0106] De manière avantageuse, dans l'utilisation selon l'invention, l'insecte est choisi parmi les moustiques, dc préférence du genre Aedes, Atzopheles, ou Culex, de préférence le moustique est Aedes albapients. [0107] L'invention va maintenant être décrite grâce aux exemples suivants non limitatifs. Exemples [0108] Lc citronellal, les sels d'ammonium (H), (G), (V) et (B), le N,N diéthyl- meta-toluamide (DEET), le PMD commercial cisltrans 75/25 (issu citronellal RS), le caryophyllene le citroncflol, le géraniol et le terpinéol proviennent de chez Sigma-Aldrich. [0109] L'acétal de formule (Ac), les PMD commerciaux cis/trans 75/25 (issu du citronellal R, citronellal S), le PMD cis, le PMD trans, l'isopulégol ont été obtenus par séparation chromatographique du mélange obtenu par réaction entre le citronellal et le sel d'ammonium (B). [0110] Les huiles essentielles d'Ettealyptuseitriadara, de Cytnbopogotz winteranius ou de Cirus hystrà proviennent de la Compagnie des Sens. [0111] Toutes les huiles essentielles sont certifiées BIO selon le référentiel COSMOS Organic par Ecocert Greenlife et garanties 100% pure, naturelle et intégrale. [0112] Exemple 1 : Production de PMD à partir de citronellal pur [0113] Le PMD peut être produit à partir du citronellal pur en présence d'un sel d'ammonium tel que défini selon l'invention. [0114] Pour cela, 2,5 mL de citronellal sont ajoutés à 10 mL d'une solution aqueuse comprenant entre 0,05% et 0,4% en masse d'un sel d'ammonium. Le mélange est agité pendant 6 heures à 70°C, ou pendant 2 heures à 70°C sous ultra-sons, puis décanté. Le PMD est compris dans la phase organique, et la phase aqueuse comprend le sel d'ammonium. [0115] Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau suivant : [0116] 12 [Tablcauxl] Compo Sel d'ammoniu m (mass%) Temps de réaction (h) T (°C) Conversion du citronellal (mol%) % de PMD dans la phase organique à la fin de la réaction (mol %) 1.1 (H) 6h 70 100 87 (0,4%) °C 1.2 (G) 6h 70°C 90 88 (0,4%) 1.3 (V) 6h 70 95 85 (0,4%) °C 1.4 (B) 6h 70 83 79 (0,05%) °C 1.5 (B) 6h 70 98 89 (0,2%) °C 1.6 (B) 30 min 70 100 92 (0,2%) (+ °C ultrasons) [0117] Le procédé selon l'invention met en jeu des catalyseurs sous la forme de sels d'ammoniums, de structure ionique et faiblement acides. Grâce au procédé selon l'invention, une simple décantation permet de récupérer le PMD à un pH neutre, car le catalyseur (le sel d'ammonium) n'est pas soluble dans le PMD (contrairement aux acides carboxyliques et sulfuriques, par exemple). Le procédé est très simple à mettre en oeuvre car le traitement du milieu réactionnel est une simple décantation. Les rendements et sélectivités sont excellents. De plus, les temps de réactions sont courts par rapport aux méthodes connues (2h - 6h). Enfin, aucun déchet n'est produit, car le catalyseur contenu dans la phase aqueuse peut être recyclé et réutilisé jusqu'à 10 fois sans perte significative de réactivité. [0118] Le recyclage de la phase aqueuse été étudiée plus particulièrement à l'aide de la com- position 1.5. A l'issue de la réaction décrite avec 0,2% de bétaine sans activation ultrasonore, les deux phases sont séparées. La phase organique, constituée de PMD, cristallise spontanément. Ce résultat traduit le haut degré de pureté du PMD obtenu. La phase aqueuse (10 mL) est isolée et récupérée directement pour une nouvelle synthèse, 13 sans traitement et sans ajout. Elle est directement soumise au citronellal (2,5 mL) à 70 'C. Après 6h de réaction, les deux phases sont à nouveau séparées. La phase organique, très riche en PMD, cristallise à nouveau. Ce phénomène de cristallisation spontanée du PMD est observé 8 fois consécutives. Les analyses CC MS/FID confirme la stabilité de la composition du milieu organique. Au-delà, le recyclage reste possible dans les mêmes conditions et avec la même efficacité, niais le PMD est obtenu sous forme d'huile visqueuse jaunâtre. Les résultats sont présentés dans le tableau suivant. [0119] [Tableaux2] Compo Sel d'ammoni uni (mass%) Temps de réaction (11) T (°C) Conversion du citronellal (mol%) % de PMD dans la phase organique à la fin de la réaction (mot %) 1.5(1) (B) 6h 70°C 98 89 (0,2%) 1.5 (2) (B) 6h 70°C 98 90 (0,2%) 1.5(3) (B) 6h 70°C 96 87 (0,2%) 1.5 (4) (B) 6h 70°C 97 89 (0,2%) 1.5 (5) (B) 6h 70°C 98 90 (0,2%) 1.5(6) (B) 6h 70°C 98 90 (0,2%) 1.5(7) (B) 6h 70°C 97 90 (0,2%) 1.5(8) (B) 6h 70°C 97 89 (0,2%) 101201 Exemple 2: Production de PMD à partir d'huiles essentielles 101211 Les sels d'ammonium tels que définis selon l'invention peuvent également être utilisés pour transformer en PMD le citronellal naturellement présent dans une huile essentielle. 101221 Pour cela, 2,5 mL d'une huile essentielle sont ajoutés à 10 mL d'une solution aqueuse comprenant 0,4% en masse d'un sel d'ammonium. Le mélange est agité 14 pendant 6 heures à 70°C, puis décanté. Le PMD est compris dans la phase organique, et la phase aqueuse comprend le sel d'ammonium. [0123] Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau suivant : [0124] [Tablcaux3] Co mp O Sel d'am moni um Huile es- sentielle Composition de la phase organique à la fin de la réaction Conver sion Sélect ivité (mol %) (mot% ) Lin aloo 1 Citro Isopul égol (mol Citro Géra niol (mol Acét PM D nellal nellol al(s) (mo (mol (mol (mol (mol %) %) %) %) %) 1%) %) 2.1 (H) Ettcalyptu 0% 1% 11% 3% 0% 2% 82 99% 85% s d- triodora % 2.2 (G) Eut:atm:nu 0% 10% 12% 3% 0% 3% 72 90% 83% s d- triodora % 2.3 (V) Eucalyptu 0% 8% 13% 3% 0% 2% 74 92% 84% s d- triodora % 2.4 (B) Eucalyptu 0% 1% 7% 3% 0% 1% 88 99% 91% s d- triodora % 2.5 (H) Cymbopo 3% 1% 4% 15% 29% 0% 48 98% 92% gon win- terianus % 2.6 (G) Cymbopo 2% 4% 4% 15% 30% 0% 45 92% 92% gon win- % !Manus 2.7 (V) Cymbopo 1% 15% 3% 14% 31% 0% 36 73% 91% gon win- terianus % 2.8 (B) Cymbopo 1% 9% 2% 13% 30% 0% 45 93% 96% gon win- terianus % 2.9 (H) Citrus 3% 7% 7% 5% 0% 1% 77 92% 91% hystrix % 2.10 (G) Citrus 3% 10% 7% 5% 0% 1% 74 89% 91% 16 hystrix % 2.11 (V) Citrus 3% 10% 3% 5% 0% 2% 77 89% 90% hystrix % 2.12 (B) Citrus 3% 10% 3% 5% 0% 2% 77 89% 93% hystrà % [0125] Le taux de conversion correspond au pourcentage de citronellal compris dans l'huile essentielle qui a réagi à l'issue de la réaction, et la sélectivité correspond au rapport en pourcentage entre la quantité de PMD obtenu sur la quantité de citronellal converti. [0126] Lorsque le sel d'ammonium utilisé est le composé de formule (B), la concentration de sel d'ammonium en solution aqueuse peut être diminuer à 0,05% en masse. [0127] Exemple 3 : Tests comportementaux d'Aedes albopictus vis-à-vis des compositions de l'invention [0128] L'activité des compositions obtenues par le procédé selon l'invention a été testée sur le comportement du moustique tigre, Aedes albopictus. [0129] Les tests comportementaux ont été réalisés sur le vectopôle de Montpellier qui est centre collaborateur de l'OMS pour l'évaluation des insecticides en santé publique. [0130] Les tests ont été effectués sur des moustiques âgés de 5 à 9 jours après leur évolution de nymphe à adulte. [0131] En prévision de l'expérience, les moustiques ont été nourris à l'eau sucrée uniquement la veille, afin de favoriser leur appétit pour le test du lendemain. Chaque test a été réalisé en cours d'après-midi, période où les moustiques sont les plus actifs. 101321 Chaque gobelet contient un coton humide. Les moustiques femelles ont été prélevés de la cage grâce à un tube permettant leur aspiration. Ils ont ensuite été introduits dans chaque gobelet d'expérience (10 moustiques par gobelets). 101331 Les tests ont été réalisés sur des portoirs en plexiglas servant de supports à des cloches en verre appelés feeders. Ceux-ci sont connectés entre eux par des tuyaux en plastique où l'eau circule à 37°C. 101341 Une peau intestinale de porc a été utilisée pour mimer la peau humaine dans l'expérience. Les morceaux de peau d'intestin sont déposés et tendus sur les feeders. 101351 Le répulsif est dilué dans l'Et0H et est déposé sur la peau grâce à une micropipette et étalé sur toute la surface. La concentration du PMD commercial est celle de l'ED 50 (dose efficace médiane, ou "median effective dose" en anglais, qui correspond à la dose nécessaire pour qu'un actif soit efficace pour 50% d'une population testée), qui a été établie à 200 mg/m2, soit une concentration de 0,02036 meftiL. Si la composition testée est un mélange d'au moins deux composés dont l'un est du PMD, ladite composition est diluée dans l'éthanol jusqu'à obtenir 0,02036 mg/uiL de PMD. 101361 Les feeders sont retournés, puis 300 uiL de sang de mouton sont déposés dans chaque 17 feeder. Les gobelets sont insérés sous chaque feeder. [0137] Des plaques de polystyrène sont insérées entre chaque ligne de répulsif pour éviter d'éventuelles interactions d'odeurs. L'expérience dure une heure, Les gobelets sont ensuite mis dans un congélateur à -20°C pendant 40 minutes. Après congélation, le contenu d'un gobelet est déposé entre deux feuilles de papier. Le tout est écrasé avec une plaque en plexiglas. Le comptage des moustiques gorgés de sang se fait grâce au nombre de points rouges sur la feuille de papier. Les résultats sont exprimés en pourcentage de répulsion (100% - X% de gorgement). Le pourcentage de gorgcment est défini par rapport au contrôle négatif Et0H. Du DEET et du PMD commercial cis/ trans 75/25 à 200 mg/m2 ont été utilisés comme témoins positifs. [0138] Les résultats obtenus ont été analysés statistiquement à l'aide du logiciel R (R De- velopment Core Team. R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. ISBN 3-900051-07-0, 2013) et représentent la moyenne de 16 réplicats. Les valeurs de pourcentage de répulsion sont présentés sous forme d'une moyenne ± écart type. Le logiciel R permet également de comparer deux valeurs de pourcentage de répulsion grâce au calcul de la grandeur p. Cette grandeur p est une probabilité. Si p réception combinatoire. Cc concept consiste à trouver le mélange de composés qui correspond à la combinaison idéale avec les récepteurs olfactifs ciblés. [0161] La démarche repose sur 2 étapes : [0162] - détecter des effets de synergie entre le PMD et les sous-produits de synthèse (citronellal, isopulégol, acétal(s)) ; et [0163] - rechercher des effets de synergie avec d'autres terpènes naturels. [0164] Dans toute la suite des résultats, X% massique d'un composé ajouté à du PMD commercial à 200 mg/m2 signifie que ledit composé a été testé à une concentration de X*200 mg/m2. [0165] Effets de synergie entre le PMD et les sous-produits de synthèse (acétal(s), ci- tronellal, isopulégol) [0166] L'activité répulsive de compositions comprenant du PMD commercial (mélange cis/ trans 75/25) seul ou en mélange avec les acétals issus de la réaction entre le citronellal et le PMD, du citronellal ou de l'isopulégol, ont été testées sur des moustiques tigres selon le protocole décrit ci-dessus. [0167] Les résultats sont présentés dans les tableaux suivants : [0168] [Tableaux10] Composition répulsive % de répulsion DEET (110 mg/m2 dans E(OH) 41 ± 6 PMD commercial cis/trans 75/25 (200 mg/m2 dans Et0H) 65 ± 8 PMD commercial cis/trans 75/25 (200 mg/m2 dans Et0H) + 4% massique d'acétal(s) 79 ± 7 PMD commercial cisltrans 75/25 (200 mg/m2 dans Et0H) + 9% massique d'acétal(s) 74 ± 5 [0169] Les résultats montrent que les acétals présents à 4 ou 9% exaltent l'activité répulsive 21 du PMD (p = 0,00305 et 0,0228 respectivement). [0170] [Tableaux11] Composition répulsive % de répulsion DEET (110 mg/m2 dans Et0H) 63 ± 8 PMD commercial cis/trans 75/25 (200 m2/m2 dans Et0H) 69 ± 13 PMD commercial cis/trans 75/25 (200 mg/m2 dans Et0H) + 5% massique de citronellal 57 ± 9 PMD commercial cis/trans 75/25 (200 me/m2 dans Et0H) + 12% massique de citronellal 74 ± 2 [0171] En revanche, le citronellal à 5% ou même à 12% ne booste pas l'activité du PMD (p = 0,839 et 0,994 respectivement). L'étude n'a pas été réalisée au-delà de 12% de ci- tronellal, compte-tenu des effets irritants de cet aldéhyde à haute concentration. [0172] [Tableaux12] Composition répulsive % de répulsion DEET (110 mg/m2 dans Et0H) 41 ± 6 PMD commercial cis/trans 75/25 (200 mg/m2 dans Et0H) 63 ± 9 PMD commercial cis/trans 75/25 (200 mg/m2 dans Et0H) + 4% massique d' i sopulégol 72 ± 5 PMD commercial cis/trans 75/25 (200 me/m2 dans Et0H) + 12% massique d'isopulégol 71 ± 2 [0173] Enfin, l'isopulégol peut renforcer l'activité répulsive du PMD (p = 0,04847 avec 4% d'isopulégol). [0174] Effets de synergie entre le PMD et d'autres terpènes naturels [0175] Les récepteurs olfactifs d'Aetius albopictus ne sont pas encore tous connus. [0176] Des tests d'orientation en ElectroAntennogGraphie couplée à la Chromatographie Gazeuse ont été réalisés. Les résultats de ces tests ont montré que les stéréoisornères du PMD, le citronellol, le terpinéol et le caryophyllène sont reconnus à très faible dose. [0177] L'activité répulsive de compositions comprenant du PMD commercial (mélange cis/ trans 75/25) seul ou en mélange avec du terpinéol ou du caryophyllène ont été testées sur des moustiques tigres selon le protocole décrit ci-dessus. [0178] Les résultats sont présentés dans le tableau suivant : [0179] [Tableaux13] Composition répulsive % de répulsion DEET (110 mg/m2 dans Et0H) 73 ± 7 PMD commercial cis/trans 75/25 (200 m2/m2 dans Et011) 59 ± 9 PMD commercial cis/trans 75/25 (200 me/m2 dans Et0H) + 1% massique de caryophyllène 84 ± 8 PMD commercial cis/trans 75/25 (200 me/m2 dans Et0H) + 1% massique de terpinéol 90 ± 6 [0180] Ces résultats démontrent très nettement que la présence de caryophyllène ou de terpinéol renforce l'activité répulsive du PMD. [0181] L'activité répulsive de compositions comprenant du PMD commercial (mélange cil irons 75/25) seul ou en mélange avec du citronellol, du géraniol et du terpinéol ont été testées sur des moustiques tigres selon le protocole décrit ci-dessus. [0182] Les résultats sont présentés dans le tableau suivant : [0183] [Tableaux14] Composition répulsive % de répulsion DEET (110 mg/m2 dans Et0H) 28 ± 8 PMD commercial cis/trans 75/25 (200 mg/m2 dans Et0H) 56 ± 13 PMD commercial ris/watts 75/25 (200 mg/m2 dans Et0H) + 5% massique de citronellol +21% massique de géraniol + lù massique dc terpinéol 80 ± 10 [0184] Ces résultats démontrent très nettement que la présence de citronellol, de géraniol et de terpinéol renforce l'activité répulsive du PMD. 23 [Revendication 1] REVENDICATIONSProcédé de préparation du p-menthane-3,8-diol, caractérisé en cc qu'il comprend les étapes suivantes : a. préparation d'une solution aqueuse comprenant entre 0,05% et 5% en masse, de préférence entre 0,05% et 2% en masse, préférentiellement entre 0,05% et I% en masse, encore plus préférentiellement entre 0,05% et 0,5% en masse d'un sel d'ammonium, ledit sel d'ammonium étant caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le groupe formé par un sel d'ammonium d'acide aminé, et en particulier un chlorhydrate d'acide aminé, un sel d'ammonium de vitamine B, et en particulier un chlorhydrate de vitamine B, et l'un quelconque de leurs dérivés, en particulier un sel d'ammonium d'ester d'acide aminé, ou un sel d'ammonium d'ester de vitamine B. ou est défini par la formule (I) suivante : R1 (I) X 1± ± R. I R2 R3 dans laquelle RI représente un benzyle, éventuellement substitué, ou R1 représente un alkyle, linéaire ou ramifié, éventuellement cyclisé, saturé ou insaturé, éventuellement substitué, comprenant de I à 10 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, préférentiellement de 2 à 4 atomes de carbone, et R,, R3 et R4 représentent un hydrogène ou un groupement méthyle, et X représente un atome de chlore, de brome ou un groupement OR', R' étant un groupement alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, a. ajout de citronellal à la solution aqueuse obtenue à l'étape a), et obtention d'un mélange, h. agitation et chauffage du mélange obtenu à l'étape h), e. décantation du milieu réactionnel obtenu à l'issu de l'étape c) et obtention d'au moins deux phases, et d. séparation desdites au moins deux phases obtenues à l'étape 24 d), et obtention d'au moins une phase aqueuse et d'au moins une phase organique, ladite phase organique comprenant au moins du p-menthane-3,8-diol. [Revendication 2] [Revendication 3] [Revendication 4] [Revendication 5] [Revendication 6] [Revendication 7] [Revendication 8] Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dérivé de sel d'ammonium d'acide aminé comprend au moins une fonction ester COOR. R étant un alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence de 1 à 5 atomes de carbone, de préférence R est un groupement méthyle. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'un sel d'ammonium d'acide aminé est choisi parmi les chlorhydrates d'histidine, de guanine et de glycine. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le groupement R' est un groupement alkyle linéaire saturé, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, et comprenant en outre une fonction acide carboxylique, de préférence en position terminale dudit groupement alkyle. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le sel d'ammonium est choisi parmi le dichlorhydrate d'histidine 0-méthylée, le chlorhydrate de guanine, le chlorhydrate de glycine 0-méthylée, le dichlorhydrate de vitamine Bi, le chlorhydrate de vitamine B6 et le chlorhydrate de 2-0-iméthylammonioacétate. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le citronellal est utilisé sous forme d'une huile essentielle, de préférence choisie parmi le groupe constitué d'huiles essentielles provenant des espèces : Eucalyptus citriodora, Cymbopogon winternianus, Melissa officinalis ou Citrus hystix, de préférence provenant des espèces Eucalyptus citriodora, Cytnbopogon winternianus ou Citrus hystix. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la phase organique obtenue à l'issue de l'étape e) comprend en outre au moins un composé choisi parmi le citronellal, l'isopulégol et un acétal, ledit acétal étant produit par réaction entre le citronellal et le p-menthane-3,8-diol. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que la phase organique obtenue à l'issue de l'étape e) comprend en outre au moins un composé choisi parmi le linalool, le ci- 25 [Revendication 9] [Revendication 10] [Revendication 11] [Revendication 12] [Revendication 13] [Revendication 14] [Revendication 15] [Revendication 16] tronellol et le géraniol. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend en outre une étape f) d'ajout d'au moins un composé choisi parmi le citronellol, le géraniol, le terpinéol et le caryophyllène à la phase organique comprenant du p-menthane-3,8-diol obtenue à l'étape c). Composition susceptible d'être obtenue par le procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins du pmenthanc-3,8-diol, et éventuellement au moins un composé choisi parmi le citronellal, r isopulegol, et un acétal, ledit acétal étant produit par réaction entre le citronellal et le p-menthane-3,8-diol. Composition selon la revendication 10, caractérisée en cc qu'elle comprend : - de 35% à 100% en moles, de préférence de 50 à 99% en moles, préférentiellement de 70 à 98% en moles de p-menthanc-3,8-diol, et éventuellement - de 0,1 à 40% en moles, de préférence de 0,5 à 20% en moles, préférentiellement de 1 à 10% en moles de citronellal, et éventuellement - de 1 à 30% en moles, de préférence de 1 à 20% en moles, préférentiellement de 1 à 15% en moles d' isopulégol, et éventuellement - de 0,1 à 20% en moles, de préférence de 0,5 à 10% en moles, préférentiellement de 1 à 5% en moles d'acétal. Composition selon la revendication 10 ou 11, dans laquelle le pmenthane-3,8-diol est présent sous la forme d'au moins un de ses stéréoisomères. Composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre de 0,1 à 10% en moles, de préférence de 0,5% à 5% en moles de terpinéol. Composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 13, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre de 0,1 à 10% en moles, de préférence de 0,5% à 5% en moles de caryophyllène. Composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 14, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre de 0,1 à 15% en moles, de préférence de 0,5% à 5% en moles de linalool. Composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 15, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre de 0,1 à 40% en moles, de préférence de 1 à 30% en moles, préférentiellement de 2 à 20% en moles de citronellol. 26 [Revendication 17] Composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 16, ca- ractérisée en ce qu'elle comprend en outre de 0,1 à 40% en moles, de préférence dc 1% à 35% en moles de géraniol. [Revendication 18] Utilisation dc la composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 17 en tant qu'agent répulsif d'au moins un insecte, de préférence un arthropode hématophage. [Revendication 19] Utilisation selon la revendication 18, caractérisée en cc que l'insecte est choisi parmi le groupe constitué des moustiques, des tiques et des midgcs. [Revendication 20] Utilisation selon la revendication 18 ou 19, caractérisée en ce que l'insecte est choisi parmi les moustiques, de préférence du genre Aedes, Anopheles, ou Cules., de préférence le moustique est Aedes alhopictus.