FR 3099156 A1 20210129 FR 1908485 A 20190725 Description Titre de l'invention : INHIBITEURS SELECTIFS DU TRANSPORTEUR BCRP/ABCG2 UTILISES COMME AGENTS POUR ABOLIR LA RESISTANCE AUX ANTICANCEREUX [pool La présente invention porte sur de nouveaux composés, leur procédé d'obtention et leur utilisation comme inhibiteur de BCRP/ABCG2. [0002] Ces nouveaux composés organiques appartiennent tous à une même famille chimique dérivant d'un composé naturel : la chromone. [0003] Ils ont pour principal but d'inhiber de façon sélective la protéine BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) appelée aussi ABCG2 qui est impliquée dans les phénomènes de multirésistances des tumeurs aux agents anticancéreux (Multidrug Resistance). BCRP agit comme une pompe d'efflux et se trouve surexprimée dans les membranes des cellules tumorales. Ces composés agissent comme des inhibiteurs sélectifs et non cytotoxiques de BCRP/ABCG2. [0004] Enfin, ces composés présentent une meilleure activité inhibitrice et une meilleure sé- lectivité tout en étant moins cytotoxiques que le Ko143, le composé de référence, tout en ayant une synthèse organique nettement plus simple. En clinique, ces composés peuvent être utilisés comme adjuvants en combinaison avec des médicaments anticancéreux afin de potentialiser l'effet de ces derniers et contrecarrer la résistance des tumeurs aux traitements visant à les éradiquer. [0005] Selon l' OMS, le cancer est la seconde cause de mortalité dans le monde en causant près de 9,6 millions de décès par an. Le coût annuel des traitements mis en place pour contrer cette maladie a été évalué à 1160 milliards de dollars en 2010. A l'heure actuelle il existe trois principales stratégies permettant de traiter un cancer en fonction de son stade de développement ainsi que son type : 1) la chirurgie, 2) la radiothérapie et 3) la chimiothérapie. A noter que ces stratégies peuvent être utilisées en complément de l'une ou de l'autre pour une complémentarité dans l'efficacité générale du traitement. [0006] Cependant, en chimiothérapie, l'utilisation répétée d'un même agent anticancéreux provoque une réaction de protection et de défense de la cellule tumorale contre celui-ci. Malheureusement cela va aussi induire une insensibilité de la tumeur à toute une large gamme d'anticancéreux rendant alors la chimiothérapie inefficace et accroissant les atteintes chez le patient. L'une des défenses mises en place par les cellules tumorales inclut la surexpression dans la membrane cellulaire de protéines transmembranaires appelées transporteurs ATP-Binding Cassette (ABC). (Borst, P.; Elferink, R. O. Mammalian ABC Transporters in Health and Disease. Anna. Rev. Biochem. 2002, 2 7/ (1), 537-592. Linton, K. J. Structure and Function of ABC Transporters. Physiology 2007, 22 (2), 122-130. Sharom, F. J. ABC Multidrug Transporters: Structure, Function and Role in Chemoresistance. Pharnaacogenonrics 2008, 9 (1), 105-127.) [0007] Trois des 48 protéines transmembranaires de cette superfamillc ont été clairement identifiées pour tenir un rôle prépondérant dans l'échec de la chimiothérapie : P-gp/ ABCBI,MRP1 1ABCC 1 et BCRP/ABCG2. (Leslie, E. M.; Deeley, R. G.; Cole, S. P. C. Multidrug Resistancc Protcins: Role of P-Glycoprotein, MRP1, MRP2, and BCRP (ABCG2) in Tissue Defense. Toxicol. Appl. Phartnacol. 2005, 204 (3), 216-237. Eckford, P. D. W.; Sharom, F. J. ABC Efflux Pump-Bascd Résistance to Chemotherapy Drugs. Chem. Rev. 2009, /09 (7), 2989-3011.) [0008] Ils permettent le transport d'une large classe de composés chimiques et sont présents naturellement dans la plupart des membranes cellulaires et barrières physiologiques de notre corps. De ce fait leur rôle physiologique chez une personne saine est de défendre et protéger les organelles et tissus des agents exogènes et/ou xénobiotiques. Néanmoins il a été montré que ces transporteurs ABC modifient drastiquemcnt l'absorption, la distribution, la niétabolisation et l'élimination des principes actifs. (Sharom, F. J. ABC Multidrug Transporters: Structure, Function and Rolc in Chemoresistance. Pharmacogeouttnics 2008, 9 (1), 105-127.) [0009] L'ensemble de ces fonctions font de ces trois transporteurs des cibles thérapeutiques valides, originales et de premier ordre dans la recherche d'une solution thérapeutique viable pour supprimer les problèmes de chimiorésistance. (Bugde, P.; Biswas, R.; Merien, F.; Lu, J.; Liu, D.-X.; Chen, M.; Zhou, S.; Li, Y. The Therapeutic Potential of Targeting ABC Transporters to Combat Multi-Drug Resistance. Expert Opin. Ther. Targets 2017, 21 (5), 511-530.) [0010] Le Ko143 est une molécule organique polycyclique, contenant 3 centres asy- métriques, utilisée aujourd'hui comme inhibiteur de référence sur BCRP en recherche. Cependant sa synthèse optimisée en 5 étapes se révèle fastidieuse avec un rendement global de 5% et le contrôle des 3 centres asymétriques reste un paramètre limitant. (Li, Y.; Hayman, E.; Plesescu, M.; Prakash, S. R. Synthesis of Potent BCRP Inhibitor Ko143. Tetrahedron Lett. 2008, 49 (9), 1480-1483.) [0011] Malgré une bonne activité (Concentration 50% inhibitrice, IC50 = 0,09 ± 0,01), ce composé présente une solubilité relativement faible imputant alors sa biodisponibilité. Il a été montré lors d'études cliniques que le Ko143 est rapidement métabolisé (60 min.) via l'hydrolyse de son ester tertiobutylique, produisant un métabolite inactif. (Liu, K.; Zhu, J.; Huang, Y.; Li, C.; Lu, J.; Sachar, M.; Li, S.; Ma, X. Metabolism of K0143, an ABCG2 Inhibitor. Drug Metab. Pharmacokinet. 2017, 32 (4), 193-200.) De ce constat, les études cliniques ont été stoppées. Enfin, ce composé présenté comme sélectif de BCRP au départ, s'est finalement révélé non sélectif d'ABCG2. (Weidner, 3 L. D.; Zoghhi, S. S.; Lu, S.; Shukla, S.; Amhudkar, S. V.; Pikc, V. W.; Mulder, J.; Gottesman, M. M.; Innis, R. B.; Hall, M. D. The Inhibitor Ko143 Is Not Specific for ABCG2. J. Phartnacol. Exp. Ther. 2015, 354 (3), 384-393. Allen. J. D.; van Loevezijn, A.; Lakhai, J. M.; van der Valk, M.; van Tellingen, O.; Reid, G.; Schellens, J. H. M.; Koomen, GA.; Schinkcl, A. H. Potent and Specific Inhibition of the Breast Cancer Resistance Protein Multidrug Transporter in Vitro and in Mouse Intestine hy a Novel Analogue of Fumitremorgin C. Mol. Cancer Ther. 2002, I (6), 417.) [0012] Les présents demandeurs ont développé par le passé un inhibiteur, appelé MBL- II-141 sélectif, non toxique et avec une bonne activité sur des modèles précliniques. (Honorat, M.; Guitton, J.; Gauthicr, C.; Bouard, C.; Lccerf-Schmidt, F.; Peres, B.; Terreux, R.; Guyot, H.; Rioufol, C.; Boumendjel, A.; et al. MBL-TI-141, a Chromonc Derivative, Enhances Irinotecan (CPT-11) Anticancer Efficicncy in ABCG2-Positive Xenografts. Otwotarget 2014, 5 (23), 11957-11970. Hénin, E.; Honorat, M.; Guitton, J.; Di Pietro, A.; Payen, L.; Tod, M. Pharmacokinetic Interactions in Micc between Irinotecan and MBL-II-141, an ABCG2 Inhibitor: Irinotecan MBLT-11-141 Interaction. Biopharm. Drug Dispos. 2017. Valdameri, G.; Genoux-Bastide, E.; Peres, B.; Gauthier, C.; Guitton, J.; Terreux, R.; Winnischofcr, S. M. B.; Rocha, M. E. M.; Boumendjel, A.; Di Pietro, A. Suhstituted Chromones as Highly Pont Nontoxic Inhibitors, Specific for the Brcast Cancer Resistance Protein. J. Med. Chem. 2012, 55 (2), 966-970. Lecerf-Schmidt, F.; Peres, B.; Valdameri, G.; Gauthicr, C.; Wintcr, E.; Payen, L.; Di Pietro, A.; Boumendjel, A. ABCG2: Recent Discovery of Potent and Highly Selective Inhibitors. Future Med. Chem. 2013, 5 (9), 1037-1045. Winter, E.; Lecerf-Schmidt, F.; Gozzi, G.; Peres, B.; Lightbody, M.; Gauthier, C.; OzvegyLaczka, C.; Szakacs, G.; Sarkadi, B.; Creczynski-Pasa, T. B.; et al. Structure-Activity Relationships of Chromone Derivatives toward the Mechanism of Interaction with and Inhibition of Breast Cancer Resistance Protein ABCG2. J. Med. Chem. 2013, 56 (24), 9849- 9860. Pires, A. do R. A.; Lecerf-Schmidt, F.; Guragossian, N.; Pazinato, J.; Gozzi, G. J.; Winter, E.; Valdameri, G.; Veale, A.; Boumendjel, A.; Di Pietro, A.; et al. New, Highly Potent and Non- Toxic, Chromone Inhibitors of the Human Breast Cancer Resistance Protein ABCG2. Fur. J. Med. Chem. 2016, 122, 291-301.) [0013] Les problèmes de chimiorésistances sont en constante augmentation à cause d'un manque de rapidité du renouvellement d'agent anticancéreux sur le marché. Afin de contrer le manque de nouveaux agents anticancéreux, se positionner à la source du problème de résistance est une solution viable et économique. En effet, supprimer la capacité des cellules tumorales de se protéger et se défendre permet de préserver l'efficacité des anticancéreux actuels et limiter leur dose active, ce qui du même coup limite leurs effets indésirables et le coût général d'une chimiothérapie pour le patient et la société. De plus il serait intéressant de trouver de nouveaux composés encore plus efficaces que le MBL-11-141 et que le Ko143. [0014] La présente invention porte sur des composés de formule (1) : [0015] [Chem.1] [0016] (1) [0017] ou énantiomère, sel, solvate ou promédicament pharmaceutiquemcnt acceptable de ce composé, ou un mélange de ceux-ci, [0018] formule dans laquelle : [0019] - le noyau A est non substitué ou substitué en position 2, 3, 4, 5 par un ou deux parmi H; F; Cl; Br; 1; OR, avec R = Me, Et, Pr, i-Pr, n-Bu; 0-CH,(O-CH2CH2 )'-O-CH.,, avec n = 3, 4, 5, 6, Z est [0020] [Chem.2] X ou -CH2-, [0021] - Y = -OH; -OMe; -OEt; -OPr; -NH2; -NHMe; -N(Me)2; -N(Me)OCH3; 3-(5-hydroxy)indoly1); 3-(5-méthoxy)indolyl); -NH-(CH,),-(3-indoly1); - NH(CH2)2-34(5-hydroxy)indoly1) ; -NH(CH2)2-34(5-méthoxy)indoly1) - NH-CH(RI)-COR2, avec R2 choisi parmi : [0022] -OH; -OMe; -OEt; -OPr; -NH2; -NHMe; -N(Me)2; -N(Me)OCH3; 3-(5-hydroxy)indolyl; 3-(5-méthoxy)indolyl; -NH-(CH,),-(3-indoly1); -NH(CH2)2 - 34(5-hydroxy)indoly1); -NH(CH2)2-34(5-méthoxy)indoly1), [0023] - Rl = H, ou [0024] [Chem.3] RI est choisi parmi : [0025] [Chem.4] [0026] [Chem.5] N [0027] [Chem.6] [0028] [Chem.7] t 14ii `NF{2 [0029] à l'exception des composés : [0030] la 5-(4-bromobenzyloxy)-2-(2-(5-méthoxyindolyeéthyl-l-carbonyl) -4H-chroméne-4-one, [0031] la 5-benzyloxy-2-(2-(5-méthoxyindolypéthy1-1-carbony1)-4H-chroméne-4-one, [0032] la 5-(2-bromobenzyloxy)-2-(2-(5-méthoxyindolyeéthyl-l-carbonyl) -4H-chroméne-4-one, [0033] la 5-(3-bromobenzyloxy)-2-(2-(5-méthoxyindolyeéthyl-l-carbonyl) -4H-chroméne-4-one, [0034] la 5-(2-fluorobenzyloxy)-2-(2-(5-méthoxyindolypéthyl-1-carbony1) -4H-chroméne-4-one, [0035] la 5-(3-fluorobenzyloxy)-2-(2-(5-méthoxyindolypéthyl-1-carbony1) -4H-chroméne-4-one, [0036] la 5-(4-fluorobenzyloxy)-2-(2-(5-méthoxyindolypéthyl-1-carbony1) -4H-chroméne-4-one, [0037] le 5-(3,4-ditluorobenzyloxy)-2-(2-(5-méthoxyinclolypéthyl-l-carbony1) -4H-chroméne-4- one, [0038] la 5-(4-bromobenzyloxy)-2-(2-(5-hydroxyindolypéthyl-l-carbony1) -4H-chroméne-4-one, 6 [0039] et les composés avec simultanément Br en position 4 du noyau A, R, = CMCH3), ou CFLCH(CH3), ou CH(C1-14)CH2CH3 et Y = -OH ou -OMe ou 3-(5-méthoxy)indoly1). [0040] En particulier, le noyau A peut être substitué en position 2, 3, 4, 5 par un ou deux Br et Y = -OH; -0Me; 3-(5-méthoxy)indolyl); -NH-(CH,),-(3-indoly1); -NH(C.1-1 - -2)2 -34(5-hydroxy)indoly1) ; -NH(CH2),-3((5-méthoxy)indoly1) ;-NH-CH(121)-COR,, R, et R2 étant tels que définis ci-dessus. [0041] En particulier, le composé selon l'invention peut être choisi parmi : [0042] le (54(2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromenc-2-carbonyl)-L-alloisoleucinate de méthyle ; [0043] le (54(2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromenc-2-carbonyl)-L-leucinate de méthyle ; [0044] le (54(2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromenc-2-carbonyl)-L-valinate de méthyle ; [0045] le (54(2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromenc-2-carbonyl)-L-phénylalaninate de méthyle ; [0046] le (54(4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromenc-2-carbonyl)-L-phénylalaninate de méthyle ; [0047] le (54(2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromenc-2-carbonyl)-L-tryptophanate de méthyle ; [0048] le (54(4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromenc-2-carbonyl)-L-tryptophanate de méthyle ; [0049] le (54(4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbony1)-D-tryptophanate de méthyle ; [0050] la (54(2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbony1)-L-alloisoleucine ; [0051] la (54(2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbony1)-L-phénylalanine ; [0052] la (54(4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbony1)-L-phénylalanine ; [0053] le (54(4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbony1)-D-tryptophane ; [0054] le (54(2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbony1) -L-alloisoleucyl-L-valinate de méthyle ; [0055] le (54(2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbony1) -L-alloisoleucyl-L-leucinate de méthyle ; [0056] le (54(4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbony1) -L-alloisoleucyl-L-valinate de méthyle ; [0057] le (54(4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbony1) -L-alloisoleucyl-L-leucinate de méthyle ; 7 [0058] le (S)-54(2-bromobenzyl)oxy)-N-(14(2-(5-hydroxy-1H-indol-3-y1)éthyl)amino) -1-oxo-3 -phénylpropan-2-y1)-4-oxo-411-chromene-2-carboxamide ; [0059] le (S)-N-(14(2-(1 H-indo1-3-y1)éthyl)amino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-y1)-5-((4-bromoben zyl)oxy)-4-oxo-4H-chromenc-2-carboxamidc ; [0060] le (R)-N-(14(2-(1H-indol-3-ypéthyl)amino)-3-(1 H-indo1-3-y1)-1-oxopropan-2-y1)-54(4- bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxam ide ; [0061] le 54(2,4-dibromobenzyl)oxy)-N-(245-méthoxy-1H-indo1-3-yOéthyl)-4 oxo 4H chrome ne-2-carboxamide, et [0062] le ((3,5-dibrornobenzyl)oxy)-N-(245-méthoxy-1H-indo1-3-y1)éthyl) -4-oxo-4H-chromene -2-carboxam ide. [0063] L'invention porte également sur un procédé d'obtention des composés selon l'invention, caractérisé par le fait qu'il comprend les étapes : [0064] (a) on fait réagir un composé alkylant de formule [0065] [Chem.8] , le noyau A étant tel que défini ci-dessus, et X représentant un halogène choisi parmi F, Cl, Br et I, sur la 2,6-dihydroxyacétophénone de formule [0066] [Chem.9] , à la température de reflux de l'acétone et dans l'acétone afin d'obtenir l'intermédiaire de formule 100671 IChem.101 100681 (b) on fait réagir l'intermédaire obtenu à l'étape (a), avec l'oxalate de diéthyle de formule 8 [0069] [Chem.] 1] o , à la température de 0°C-50°C et dans un mélange tétrahydrofurane (THF)/ethanol (1 :1) afin d'obtenir l'intermédiaire de formule [0070] [Chem.12] [0071] (c) on fait réagir l'intermédiaire obtenu à l'étape (h), par une réaction d'hydrolyse de la fonction ester à la température de 50 °C, en milieu acide ou basique, dans un mélange THF/éthanol/eau (3:1:1,5) afin d'obtenir l'intermédiaire de formule [0072] [Chem.13] o [0073] (d) on fait réagir l'intermédiaire obtenu à l'étape (c) avec un composé de couplage de formule [0074] [Chem.14] , R1, Z et Y étant tels que définis ci-dessus, à la température ambiante, dans le DMF anhydre, pour former une liaison amide afin d'obtenir le composé de formule (I). [0075] Les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans l'inhibition de la protéine de résistance multi-drogues du cancer du sein (Brcast Cancer Resistance Protcin, BCRP/ABCG2). [0076] L'invention porte également sur une composition pharmaceutique comprenant : [0077] - au moins un agent anti-cancéreux ; et au moins un composé selon l'invention et défini ci-dessus. ON 9 [0078] Ces composés qui peuvent se distinguer par la présence d'un acide aminé naturel ou l'énontiomère d'un acide aminé naturel lié à une unité chromone ont été synthétisés en 4 étapes à partir de la 2,6-dihydroxyacétophénone 1 commerciale (Schéma 1) avec un rendement global compris entre 13 et 41 %. L'accès à l'intermédiaire 2 se fait en trois étapes usuelles : alkylation, réaction de Kostancki et saponification, avec un rendement global de 45 %. La dernière étape est réalisée via une réaction de couplage, par exemple un couplage peptidique lorsqu'un acide aminé naturel ou l'énontiomère d'un acide aminé naturel est lié à l'unité chromone, assistée par un agent de couplage facilitant la réaction et limitant le nombre d'équivalents de réactifs. [0079] Les réactifs sont peu onéreux et sont classiquement utilisés en laboratoire. De plus, les réactions sont peu énergivores et la purification des produits par précipitation ou recristallisation limite le volume de solvants organiques utilisés et donc les déchets. Enfin les composés ont été isolés purs et leurs structures ont été établies et vérifiées par différentes techniques d'analyse (RMN, spectrométrie de masse, diffraction des rayons X). A noter que la diffraction par rayons X permet de confirmer qu'il n'y a aucune racémisation du centre asymétrique de l'acide aminé commercial. [0080] Schéma I: Voie de synthèse des inhibiteurs de BCRP de l'invention. [0081] [Chem.] 5] [0082] Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois en limiter la portée. [0083] Dans ces exemples : [0084] Les spectres de RMN ont été enregistrés sur un instrument Bruker Avance-400 de 400 MHz (400 MHz) ou sur un instrument Bruker Avance-500 de 500 MHz (500 MHz). [0085] Les déplacements chimiques (i) ont été rapportés en ppm par rapport à Me4Si utilisé comme étalon interne. [0086] Les spectres de masse avec ionisation par électronébulisation (ESI) ont été acquis par le Département Analytique de l'Université de Grenoble sur un instrument Waters Xevo G2-S Q TOF avec une entrée de nanonébulisation. La masse exacte a été donnée en m/ z. [0087] Les analyses par HPLC ont été effectuées avec un système série Agilent 1100 utilisant un détecteur à barrettes de diodes et une colonne phase inverse C18 (Nucleosil C18, Macherey-Nagel, dimension de particule de 5 mm, 125 mm x 3 mm) à 45°C, avec une phase mobile composée de A : eau et acide tritluoroacétique (TFA) à 0,1 % et B : méthanol (MeOH) et TFA à 0,1 % avec un gradient A :B de 85:15 à 0:100 en l'espace de 14 min, 1 mL/min, injection de 10 L, détection à 254 nm. [0088] Les points de fusion (p.f.) exprimés en degrés Celsius (°C) ont été obtenus sur un point de fusion Büchi B540. [0089] La chromatographie sur couche mince (CCM) a été réalisée sur des plaques de gel de silice F-254 de Merck (épaisseur de 0,25 mm). [0090] Sauf indication contraire, les réactifs ont été obtenus à partir de sources com- merciales (Alpha Acsar, Sigma-Aldrich et Tel) et ont été utilisés sans nouvelle purification. EXEMPLES 1 à 18 Série 1 [0091] [Chem.16[ [0092] Note : Dans les protocoles suivants, le « numéro de la molécule + a » désigne lorsque le brome se situe en position 2 du cycle aromatique tandis que le « numéro de la molécule + b » désigne lorsque le brome se situe en position 4 du cycle aromatique. Mode opératoire général A : [0093] A une solution de 2,6-dihydroxyacétophénone 1 (1 équiv) dans l'acétone (6 mUmmol) on a ajouté simultanément K2CO3 (3 équiv) et du bromure de tétra-n - butylarmnonium (0,4 équiv) préalablement homogénéisés ensemble. [0094] La solution a été portée au reflux pendant 30 à 60 min avant l'addition en goutte à goutte de bromure de bromobenzyle correspondant (1 équiv) dans l'acétone (15 mUmmol) [0095] Ensuite, la solution a été portée au reflux pendant 4 à 5 heures et contrôlée par CCM (acétate d'éthyle/cyclohexane 3:7). La solution a été versée dans l'eau et extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques ont été rassemblées et ont été lavées avec de l'eau et de la saumure avant d'être séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous vide. Mode opératoire général B : 1. 41, 11 100961 A une solution de 2 (1 équiv) dans du THF anhydre (10 mL/mmol) on a ajouté une solution d'éthanolate de sodium généré in situ à partir de sodium (6 équiv) dans l'éthanol anhydre (15 mL/mmol) à 0°C et sous atmosphère inerte. [0097] La solution a été agitée pendant 30 min à la température ambiante et de l'oxalate de diéthyle (4 équiv) a été ajouté goutte à goutte à la solution. Ensuite, la solution a été réchauffée jusqu'à 50°C jusqu'à précipitation, puis portée au reflux pendant 2 heures. La réaction a été controlée par CCM (cyclohcxane/acétate d'éthyle 1:1). [0098] Ensuite, quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré (37 %) ont été ajoutées à la solution jusqu'à cc que le précipité formé devienne blanc. [0099] La solution a été portée au reflux pendant 1 heure avant d'être refroidie jusqu'à la température ambiante. Après concentration sous vide, la solution a été versée dans l'eau et extraite par dc l'acétate d'éthyle. Les phases organiques ont été rassemblées et ont été lavées avec de l'eau et de la saumure avant d'être séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous vide. Mode opératoire général C : [0100] A une solution de 3 (1 équiv) dans le THF (25 mL/mmol) et l'éthanol (8 mL/mmol) on a ajouté une solution de K,CO3 (1,3 équiv) dans l'eau (12 mL/mmol). [0101] La solution a été réchauffée à 50°C pendant 4 heures et contrôlée par CCM (acétate d'éthyle/cyclohexane 1:1). La solution a été concentrée sous vide puis a été versée dans l'eau basique (K2C01 20 %) et lavée avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse basique a été acidifiée par de l'acide chloridrique concentré (37 %) puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. [0102] Ensuite, les phases organiques ont été rassemblées et ont été lavées avec dc l'eau et de la saumure avant d'être séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Mode opératoire général D : [0103] A une solution de dérivé acide carboxylique 4 ( 1 équiv) dans le dirnéthylformamide (DMF) anhydre (20 mL/mmol) on a ajouté du tétrafluoroboratc de 2-( 1H-benzotriazole-1-y1)-1,1,3,3-tétraméthylaminium (TBTU) (2 équiv). La solution a été agitée pendant 30 minutes à la température ambiante. [0104] Ensuite, une solution de dérivé d'acide aminé (2 équiv) dans le DM F (10 mL/mmol) en présence de N, N-diisopropyléthylamine (DIEA) (4 équiv) a été ajoutée soigneusement au précédent. La réaction a été agitée pendant 12 ou 24 heures à la température ambiante et contrôlée par CCM (acétate d'éthyle/cyclohexane 1:1). La solution a été concentrée sous vide puis a été versée dans de l'eau acidifiée (HC1 1M) et extraite par de l'acétate d'éthyle. [0105] Les phases organiques ont été rassemblées et ont été lavées avec une solution de NaHCO' (20 %), de l'eau et de la saumure avant d'être séchées sur sulfate de 12 magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Mode opération général E : 101061 A une solution de dérivé ester 5 (1 équiv) dans le THF (25 mL/mmol) et le méthanol (10 mL/mmol) on a ajouté une solution de LiOH (1,5 équiv) dans H2O (10 mL/mmol). La réaction a été agitée pendant 2 heures à la température ambiante et contrôlée par CCM (acétate d'éthyle/cyclohexane 1:1). [0107] La solution a été versée dans de l'eau hasifiée (NaHCO3 20 %) et lavée par de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse a été acidifiée par de l'acide chlorhydrique concentré (37 %) et extraite par de l'acétate d'éthyle. [0108] Ensuite, les phases organiques ont été rassemblées et ont été lavées avec de la saumure avant d'être séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. [0109] EXEMPLE 1 [0110] Préparation de la 1-(2((2-bromobettnd)avv)-6-hydroxyphényltéthan- I -one ( 2a ) [0111] [Chem.17] Br OH [0112] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général A en partant de 1 (1,500 g, 9,86 mmol) et on l'a purifié par recristallisation dans le méthanol ou l'acétate d'éthyle pour obtenir 2a (2,583 g, 82 %).C15H13BrO3. [0113] RMN ' H (400 MHz, DMSO) ô 11,69 (s, 1H), 7,71 (dd, J= 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,46 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,39 - 7,29 (m, 2H), 6,67 (dd, J= 8,4, 0,5 Hz, 1H), 6,56 (dd, J= 8,3, 0,7 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 2,47 (s, 3H). [0114] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) ô 203,38, 159,60, 157,95, 135,31, 133,90, 132,72, 130,64, 130,41, 128,00, 123,04, 114,62, 109,83, 103,19, 70,02, 32,86. p.f.: 75,5 - 77,4 °C. [0115] MS (ESI) m/z 321 (79Br), 323 ("Br) [M-FH]+, 319 (79Br), 321 ("Br) [M-H]+. [0116] EXEMPLE 2 [0117] Préparation de la 1-(2((4-bromobenzyl)oxy)-6-hydroxyphényltéthan-hone ( 2b ) [0118] 13 IChem.181 OH [0119] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général A en partant de 1 (1,500 g, 9,86 mmol) et on l'a purifié par recristallisation dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 213 (2,321, 73 %).C15H13BrO3. [0120] RMN (400 MHz, DMSO) é. 11,64 (s, 1H), 7,62 - 7,58 (m, 2H), 7,45 - 7,41 (m, 2H), 7,30 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 6,62 (dd, J= 8,4, 0,5 Hz, 1H), 6,52 (dd, J= 8,3, 0,7 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 2,48 (s, 3H). [0121] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) S 203,43, 159,52, 157,94, 135,96, 133,77, 131,41, 129,98, 121,15, 114,75, 109,63, 103,41, 69,30, 33,04. pl.: 114,8 - 116,8 °C. MS (ESI) m/z 320 (79Br), 322 (81Br) [M]+. [0122] EXEMPLE 3 [0123] Préparation du 5((2-firomohetzzyl)oxv)-4-oxo-4H-chrotnètze-2-carboxylate d'éthyle [0124] [Chc m.19] [0125] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général B en partant de 2a (2,583 g, 8,04 mmol) et on l'a purifié par recristallisation dans le méthanol ou l'acétate d'éthyle pour obtenir 3a (2,478, 76 %).C19HisBrO. [0126] RMN 1 H (400 MHz, DMSO) é. 8,11 (dd, J= 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,79 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,68 (dd, J= 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,51 (td, J= 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,33 (td, J= 7,8, 1,7 14 Hz, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 1H), 7,18 - 7,13 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,40 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H). [0127] RMN 13 C ( 1 0 1 MHz, DMSO) 8 176,40, 172,49, 160,01, 158,25, 157,43, 150,24, 135,70, 135,44, 132,17, 129,57, 129,12, 127,85, 121,05, 115,43, 114,62, 110,78, 108,85, 69,72, 62,61, 13,87. p.f.: 155,3 - 157,1 °C. MS (ESI) nez 403 (79Br), 405 (81Br) [M-11]+. [0128] EXEMPLE 4 [0129] Prévaration du 5((4-bromobennl)onl-4-oxo-4H-chroinène-2-curbonlate d'éthyle ( 3 lb 1 [0130] [Chem.20] 101311 On a préparé le brut conformément au mode opératoire général B en partant de 2b (1,718 g, 5,35 mmol) et on l'a purifié par recristallisation dans le méthanol ou l'acétate d'éthyle pour obtenir 3b (1,516, 70 %).C191-115Br05. 101321 RMN 1 H (400 MHz, DMSO) cS 7,74 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 4H), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 7,13 - 7,08 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H). [0133] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) S 176,39, 160,01, 157,70, 157,23, 150,19, 136,23, 135,29, 131,21, 128,90, 120,61, 115,43, 114,68, 110,54, 109,02, 69,22, 62,59, 13,87. p.f.: 148,0 - 149,4 °C. MS (ESI) nez 402 (79Br), 404 (81Br) [M]+. [0134] EXEMPLE 5 [0135] Prévaration de l'acide 5-02-brontobenzYlloxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxylique ( 4a 1 [0136] ichern.211 Br o [0137] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général C en partant de 3a (1,000 g, 2,48 mmol) et on l'a purifié par trituration dans le méthanol puis on l'a lavé avec du diéthyl éther pour obtenir 4a (0,777, 84 %). Le produit désiré peut aussi être obtenu cristallin en le recristallisant dans le méthanol. C171111BrOE. [0138] RNIN H (400 MHz, DMSO) 8,14 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 11-1), 7,77 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (dd, J= 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,51 (td, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,32 (td, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 11-1), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,23 (s, 2H). [0139] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) S 176,70, 161,44, 157,42, 157,36, 151,31, 135,75, 135,24, 132,13, 129,52, 129,13, 127,82, 121,01, 115,17, 114,63, 110,80, 108,71, 69.71. p.f.: 244,3 °C. MS (ESI) mlz 373 (79Br), 375 (81Br) [M-1-1]-. 101401 EXEMPLE 6 101411 Prénaration de l'acide 5-((4d7ro inbetz-vlloxv)-4-oxo-4H-chromètze-2-carboxylique ( 4h 1 101421 1Chem.221 OH [0143] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général C en partant de 3b 16 (1,586 g, 3,93 mmol) et on l'a purifié par trituration dans le méthanol puis on l'a lavé avec du diéthyl éther pour obtenir 4b (1,259, 85 %). 11 est possible de faire cristalliser le produit désiré dans le méthanol pour obtenir des cristaux blancs. C1fi11Br05. [0144] RMN H (400 MHz, DMSO) 'ô 7,76 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 - 7,59 (m, 4H), 7,24 (dd, J= 8,4, 0,7 Hz, 1H), 7,14 - 7,10 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,27 (s, 2H). [0145] RMN C (101 MHz, DMSO) ti 176,69, 161,44, 157,69, 157,35, 151,15, 136,27, 135,14, 131,20, 128,89, 120,58, 115,21, 114,69, 110,58, 108,93, 69,23. p.f.: 204,6 - 205,3 °C. MS (ESI) nez 374 (79Br), 376 (81Br) [M]+. [0146] EXEMPLE 7 [0147] Préparation du (5-(12-brornobenzvlioxv)-4-oxo-4H-chrotnène-2-earbotivIn-alloisoleueinate de méthyle (Sa) [0148] [Chem.23] [0149] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de 4a (511 mg, 1,36 mmol) et du chlorhydrate d'ester méthylique d' isolcucine (0,485g, 2,72 mmol) et on l'a purifié par recristallisation dans le méthanol pour obtenir 5a (0,352 g, 51 %).C24H24BrN06. [0150] RMN H (400 MHz, DMSO) S 9,23 (d, J = 7,7 Hz, 111), 8,14 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,69 (d, J= 7,9 Hz, 1 H), 7,52 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,39 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 3,70 (s, 3H), 2,10 - 1,99 (ni, 1H), 1,60 - 1,48 (m, J = 11,6, 5,8 Hz, 1H), 1,33 - 1,23 (m, 1 H), 0,97 - 0,86 (m, 6H). [0151] RMN " C (101 MHz, DMSO) S 176,44, 171,41, 159,61, 157,38, 157,05, 152,97, 135,76, 135,11, 132,17, 129,56, 129,14, 127,85, 121,04, 114,49, 112,75, 111,09, 108,81, 69,70, 57,26, 51,90, 35,48, 25,09, 15,37, 10,77. 17 pl.: 123,1 - 125,7 °C. HRMS (ESIKe0F) : [0152] calculé pour C24H25BrN06(M+H+) : 502,0865, [0153] trouvé : 502,0860. Pureté (HPLC) > 95 %. [0154] EXEMPLE 8 [0155] Préparation du (542-bramobetoxy)-4-oxo-4H-chmmène-2-carbonyl)-Ldeucinate de méthyle (5c) [0156] [Chem.24] [0157] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant dc 4a (500 mg, 1,33 mmol) et du chlorhydrate d'ester méthylique dc L-leucine (0,483 g, 2,66 mmol) et on l'a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 5e (234 mg, 35 %).C24H24-13rN06. [0158] RMN' H (400 MHz, CDC13) â 8,13 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,57 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,38 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,18 - 7,05 (m, 3H), 6,98 (s, 1H), 6,90 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,82 - 4,73 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,80 - 1,60 (m, 3H), 0,99 - 0,87 (m, 6H). [0159] RMN 13 C (101 MHz, CDC13) S 177,52, 172,93, 159,05, 158,46, 157,33, 152,34, 135,55, 134,74, 132,10, 129,07, 128,79, 128,12, 120,82, 115,42, 114,21, 110,63, 108,66, 70,38, 52,73, 51,14, 41,81, 25,02, 22,82, 22,05. pl.: 60,3 - 60,4 °C. HRMS (ESI/QT0F) : [0160] calculé pour C24H2-,BrN06 (M+H+) : 502,0865, [0161] trouvé : 502,0865. Pureté (HPLC) > 98 %. 18 101621 EXEMPLE 9 [0163] Préparation du (5((2-bromobenzylioxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyln-valinate de méthyle (3d) [0164] [Che m.25] [0165] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de 4a (0,200 g 0 53 nunol) et du chlorhydrate d'ester méthylique de L-valine (0,179 g, 1,07 mmol) et on l'a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 5d (0,126 g, 48 %).C23H22BrN06. [0166] RMN H (400 MHz, DMSO) S 9.20 (d, J= 7,8 Hz. 1H), 8,12 (d. J= 7.4 Hz, 1H), 7,82 (t, J= 8,4 Hz. 1H). 7.69 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,51 (t, J= 7,5 Hz. 1H), 7,39 (d. J= 8,4 Hz, 1H), 7.33 (t. J= 7.4 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,33 (t, J= 7,7 Hz. 1H). 3.70 (s, 3H). 2.32 - 2.19 (m, 1H), 1,06 - 0,92 (m. 6H). [0167] RMN 13 C (101 MHz. DMSO) S 176,42. 171.34, 159,69, 157,41, 157,07, 153,03, 135,76. 135,09, 132,17, 129,57, 129,18, 127,84, 121,07, 114,53, 112,74, 111,10. 108,88. 69,76, 58,56, 51,90, 29,46, 19,04, 18,95. p.f.: 127,0 - 128,2 °C. HRMS (ESUQTOF) : [0168] calculé pour C23H2313rNO6 (Mi-H'-) : 488,0709. [0169] trouvé : 488,0719. Pureté (HPLC) > 98 %. [0170] EXEMPLE 10 [0171] Préparation du 13-((2-brinohetzzyl)oxv)-4-oxo-4H-chromètze-2-carhonvl) -L-phénylcdonitzate de méthyle (5e) [0172] 19 1Chem.26 Br [0173] On a préparé le hrut conformément au mode opératoire général D en partant de 4a (0,194 g, 0,52 mmol) et du chlorhydrate d'ester méthylique de L-phénylalanine (0,223 g, 1,04 mmol) et on l'a purifié par précipitation dans le diéthyl éther et le cyclohexane pour obtenir 5e (0,187 g, 70 %).C271-122BrN06. [0174] RMN 1 H (400 MHz, DMSO) S 9,47 (s, 1H), 8,13 (di J= 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,82 (t. J = 8.4 Hz, 1H), 7,68 (dd. J= 8.0, 1,1 Hz, 1H). 7.51 (td. J= 7.6, 1,1 Hz, 1H), 7.35 - 7,27 (m. 6H), 7.25 - 7,19 (m, 1H), 7,16 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,77 - 4,71 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,26 (dd, J= 13,8, 5,4 Hz, 1H), 3,21 - 3,13 (m, 1H). [0175] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) S 176,33, 171,26, 159.21, 157.42, 156,95, 152,77, 137,22, 135,74, 135.24, 132,15, 129,54, 129,11, 129,06, 128,31, 127,84, 126,62, 121,01, 114,43, 112.57, 110,82, 108,85, 69,69, 54,13, 52,20, 35,93, 30,67. pl.: 145,5 - 147,5 °C. HRMS (ESUQT0F) : 101761 calculé pour C271-122,BrN06 (M-FE11-) : 536,0709, 101771 trouvé : 536,0711. Pureté (HPLC) > 97 %. 101781 EXEMPLE 11 101791 Préparation du (54(4-broenobenzvOavy)-4-avo-4H-chroenène-2-carbonyl)-L-phénylalat ate de méthyle (51) 101801 1Chem.271 [0181] On a préparé le hrut conformément au mode opératoire général D en partant de 4b (0,472 g, 1,26 mmol) et du chlorhydrate d'ester méthylique de L-phénylalanine (0,453 g, 2,52 mmol) et on l'a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 5f (0,551 g, 90 %).C,7H22BrNO6. [0182] RMN 1 H (400 MHz, DMSO) i) 9,43 (d, J = 7,9 Hz, 11-), 7,79 (t, J = 8,4 Hz, 11-1), 7,68 - 7,54 (m, 4H), 7,30 (d, J = 12,6 Hz, 511), 7,23 (d, J = 6,1 Hz, 11-1), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,26 (s, 21-1), 4,73 (dd, J= 13,5, 9,1 1-1z, 1H), 3,68 (s, 31-1), 3,26 (d& J = 13,8, 5,2 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 13,6, 10,3 Hz, 1H). [0183] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) S 176,31, 171,22, 159,22, 157,68, 156,94, 152,71, 137,20, 136,26, 135,08, 131,20, 129,05, 128,91, 128,31, 126,62, 120,59, 114,50, 112,56, 110,60, 109,06, 69,21, 54,10, 52,20, 35,93. Point de décomposition : 153,1 °C. HRMS (ESUQT0F) : 101841 calculé pour C27H223rN06(M-FEL) : 536,0709, 101851 trouvé : 536,0704. Pureté (HPLC) > 96 %. 101861 EXEMPLE 12 101871 Préparation du (54(2-brotnobenzyl)axy1-4-oxo-4H-chrotnène-2-earbonyl)-L-tryptophonate de méthyle 101881 21 IChem.281 Br [0189] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de 4a (0,100 g, 0,27 mmol) et du chlorhydrate d'ester méthylique de L-tryptophane (0,136 g, 0,53 rmnol) et on l'a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 5g (0,043 g, 28 %).C29H23BrN206. [0190] RMN H (400 MHz, DMSO) é. 10,89 (s, 2H), 9,36 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 8,12 (d, J= 7,7 Hz, 2H), 7,83 (t, J= 8,4 Hz, 2H), 7,69 (dd, J= 8,0, 0,9 Hz, 2H), 7,62 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 7,51 (Id, J= 7,5, 0,9 Hz, 2H), 7,39 - 7,28 (m, 6H), 7,25 (d, J= 2,2 Hz, 2H), 7,17 (cl, J= 8,3 Hz, 2H), 7,07 (td, J= 7,7, 0,9 Hz, 2H), 6,98 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 6,65 (s, 2H), 5,24 (s, 4H), 4,80 - 4,70 (m, 2H), 3,69 (s, 7H). [0191] RMN " C (101 MHz, DMSO) ô 176,36, 171,52, 159,18, 157,43, 156,95, 152,81, 136,09, 135,74, 135,21, 132,17, 129,57, 129,15, 127,85, 127,03, 123,79, 121,05, 121,02, 118,44, 118,04, 114,43, 112,55, 111,48, 110,83, 109,47, 108,89, 69,73 53 80, 52,19, 26,38. Deux signaux de proton sous le pic de l'eau. pl.: 250 - 252,8 °C. HRMS (ESUQT0F): [0192] calculé pour C24124BrN20,, (M-FH+) : 575,0818, [0193] trouvé : 575,0821. Pureté(HPLC) > 99 %. [0194] EXEMPLE 13 [0195] Préparation du (544-firotnobetzzvOarv)-4-oxo-4H-chrotnètze-2-earbotzvl)-L-tryptophanate de méthyle (5h) [0196] [Chem.29] [0197] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de 4b (0,100 g, 0,27 mmol) et du chlorhydrate d'ester méthylique de L-tryptophane (0,136 g, 0,533 rmnol) et on l'a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 5h (0,126 g, 82 %).C29H23BrN206. [0198] RMN H (400 MHz, DMSO) é. 10,90 (s, 1H), 9,34 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,79 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,69 - 7,52 (m, 5H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (cl, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 1H), 7,02 - 6,94 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,80 - 4,69 (m, 1H), 3,68 (s, 3H). [0199] RMN " C (101 MHz, DMSO) ô 176,34, 171,50, 159,19, 157,67, 156,92, 152,76, 136,25, 136,10, 135,04, 131,20, 128,92, 127,03, 123,78, 121,02, 120,59, 118,44, 118,04, 114,48, 112,54, 111,48, 110,61, 109,47, 109,06, 69,23, 53,79, 52,18, 26,39. Deux signaux de proton sous le pic de l'eau. pl.: 235,3 - 236,2 °C. HRMS (ESUQT0F) : [0200] calculé pour C24124BrN20,, (M+H+) : 575,0818, [0201] trouvé :575,0807. Pureté(HPLC) > 99 %. [0202] EXEMPLE 14 [0203] Préparation du (5((4-brotnohetzzyl)oxv)-4-oxo-4H-chrotnètze-2-earhotzv1) -D-tryplophatzcae de méthyle _Si [0204] 23 IChem.301 [0205] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de 4b (0,300 g, 0,80 mmol) et du chlorhydrate d'ester méthylique de D-tryptophane (0,408 g, 1,60 rmnol) et on l'a purifié par précipitation dans l'acétate d'éthyle et le cyclohexane pour fournir 5i (0,375 g, 81 %).C29f123BrN206. [0206] RMN H (400 MHz, DMSO) é. 10,90 (s, 1H), 9,34 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,79 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,66 - 7,57 (m, 5H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,07 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 6,98 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,79 - 4,70 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,43 - 3,38 (m, 1H), 3,33 - 3,27 (m, 1H). [0207] RMN " C (101 MHz, DMSO) ô 176,33, 171,51, 159,18, 157,67, 156,93, 152,75, 136,26, 136,10, 135,04, 131,20, 128,91, 127,03, 123,78, 121,01, 120,59, 118,43, 118,04, 114,48, 112,54, 111,48, 110,60, 109,47, 109,04, 69,21, 53,79, 52,18, 26,38. pl.: 236,2 - 237,9 °C. HRMS (ESUQT0F): [0208] calculé pour C29H24arN206(M-FH+) : 575,0818, [0209] trouvé : 575,0822. Pureté (HPLC) > 99 %. [0210] EXEMPLE 15 [0211] Préparation de la [542-firotnobetzzvOavv)-4-oxo-4H-chrotnètze-2-carbotzvl)-L-alloisoleucine (6a) [0212] 24 IChem.311 [0213] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général E en partant de 5a (0,256 g, 0,51 mmol) et on l'a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 6a (0,114 g, 46 %).C23H,2BrN06. [0214] RMN 1 H (400 MHz, DMSO) 8,99 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 8,14 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 7,9, 0,8 Hz, 1H), 7,52 (td, J= 7,6, 0,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,33 (td, J= 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,39 - 4,31 (m, 1H), 2,08 - 1,98 (m, 1H), 1,61 -1,48 (m, 1H), 1,35 -1,23 (n, 1H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H). [0215] RNIN C (101 MHz, DMSO) 8 176,46, 172,23, 159,43, 157,39, 157,06, 153,18, 135,76, 135,07, 132,16, 129,57, 129,16, 127,84, 121,06, 114,49, 112,64, 111,12, 108,84, 69,73, 57,21, 35,62, 25,04, 15,52, 10,96. p.f.: 242,8 - 243,7 °C. HRMS (ESUQTOF) : [0216] calculé pour C23H23BrN06 (M+1-11) : 488,0709, [0217] trouvé : 488,0712. Pureté (HPLC) > 98 %. 10218] EXEMPLE 16 10219] Préparation de la (54(2-brontobenzvOoxv)-4-oxo-4H-chrotnène-2-earbonvl)-L-phénylcdatzine 160 10220] OH IChem.321 Br [0221] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général E en partant de 5e (0,320 g, 0,60 mmol) et on l'a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 6c (0,210 g, 67 %).C261-12013rN06. [0222] RMN 1 H (400 MHz, DMSO) S 9,29 (d, J = 8,2 Hz, 21-1), 8,11 (dd, J = 7,6, 1,0 Hz, 2H), 7,82 (t, J = 8,4 Hz, 21-1), 7,68 (dd, J= 7,9, 0,8 1-1z, 2H), 7,50 (td, J= 7,6, 0,9 1-1z, 2H), 7,37 - 7,25 (m, 11H), 7,24 - 7,10 (m, 41-1), 6,63 (s, 21-1), 5,23 (s, 4H), 4,72 - 4,58 (ni. 2H), 3,14 (dd, J = 13,8, 10,3 Hz, 514). Un pic sous le signal de l'eau. [0223] RMN 13 C ( 1 0 1 MHz, DMSO) ii 176,37, 172,20, 159,04, 157,44, 156,96, 153,00, 137,72, 135,73, 135,20, 132,16, 129,57, 129,17, 129,02, 128,25, 127,83, 126,47, 121,06, 114,45, 112,43, 110,85, 108,91, 69,75, 54,18, 36,01. pl.: 240,4 - 241,7 °C. HRMS (ESUQT0F) : 102241 calculé pour C261121BrN06 (M-FW) : 522,0552, 102251 trouvé : 522,0558 102261 EXEMPLE 17 102271 Préparation de la (54(4-bromobenryl)axy1-4-oxo-4H-chromène-2-earbonyl)-L-phénylalattine (6d) 102281 26 1Chem.331 [0229] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général E en partant de 5f (0,551 g, 1,03 nnol) et on l'a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 6d (0,446 g, 83 %).C26H2oBrN06. [0230] RNIN ' H (400 MHz, DMSO) S 8,51 (d, J = 6,8 Hz, 11-1), 7,72 (t, J = 8,4 Hz, 11-1), 7,66 - 7,57 (in, 41-), 7,24 - 7,16 (m, 51-1), 7,16 - 7,07 (ni, 2H), 6,62 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,24 (dd, J= 11,0, 5,9 Hz, 1H), 3,26 (dd, J = 13,5, 4,6 Hz, 11-1), 3,11 (dd, J = 13,5, 6,8 1-1z, 1H). (ER01-71) [0231] RMN 13 C ( 1 0 1 MHz, DMSO) S 176,35, 172,19, 159,11, 157,67, 156,94, 152,89, 137,66, 136,26, 135,06, 131,20, 129,02, 128,91, 128,27, 126,50, 120,58, 114,47, 112,44, 110,62, 109,04, 69,21, 54,08, 35,94. Point de décomposition : 231,5°C. HRMS (ESUQT0F) : 102321 calculé pour C261-121BrN06 (M-FW) : 522,0552, 102331 trouvé : 522,0559. Pureté (HPLC) > 95 %. 102341 EXEMPLE 18 102351 Préparation du (54(4-brotnoben',-yl)axy)-4-oxo-41-1-chrotnène-2-carbony1)-Ddryptophane (6e) 102361 27 1Chem.341 [0237] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général E en partant de Si (0,250 g, 0,27 mmol) et on l'a purifié par précipitation dans l'acétate d'éthyle et le cyclohexane pour fournir 6e (0,158 g, 66 %).C28H2lBrN206. [0238] RMN H (400 MHz, DMSO) è. 10,87 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 9,18 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,79 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,69 - 7,56 (m. 5H), 7,34 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7.10 - 7,04 (m, 1H), 7,01 - 6.95 (m. 1H), 6,63 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,73 - 4.65 (m. 1H). Deux signaux sous le pic de l'eau. [0239] signaux de proton sous le pic de Peau. p.f.: 185,5 - 186,7 °C. HRMS (ESI/QT0F): [0240] calculé pour C2sH22BrN206(M-FH+) : 561,0661. [0241] trouvé : 561,0672. Pureté (HPLC) > 99 %. [0242] EXEMPLES 19 à 25 Série 2 RMN 13 C ( 101 MHz, DM50) S 176,37, 172,52, 159.06, 157.66, 156,92, 152,92, 136,26, 136,08, 135,04, 131,20, 128,91, 127,09, 123,66, 120,98, 120,58, 118,39, 118,16, 114,44, 112,42, 111,43, 110,59, 109,93, 109,00, 69,18, 53,73, 26,37. Deux [0243] 28 IChem.351 [0244] Note : Dans les protocoles suivants, le « numéro de la molécule + a » désigne lorsque le brome se situe en position 2 du cycle aromatique tandis que le « numéro de la molécule + b » désigne lorsque le brome se situe en position 4 du cycle aromatique. [0245] Note: même schéma de synthèse que la série 1 jusqu'a l'étape e. Seule l'étape f permettant l'accès aux composés 7 est différente. Mode opératoire général F : [0246] A une solution de dérivé acide carboxylique 6 (1 équiv) dans le DMF anhydre (20 mUmmol) on a ajouté du TBTU (1,5 équiv ou 2 équiv). La solution a été agitée pendant 30 minutes à la température ambiante. Ainsi, une solution de dérivé d'acide aminé (1,5 or 2 équiv) dans le DMF (10 mUmmol) en présence de DIEA (5 équiv) a été ajoutée soigneusement à la précédente. La réaction a été agitée pendant 24h à la température ambiante et contrôlée par CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle 3:2). La solution a été versée dans de l'eau acidifiée (HC1 1M) et extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques ont été rassemblées et ont été lavées avec une solution de NaHCO3 à 20 % et de la saumure avant d'être séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporée sous vide. [0247] EXEMPLE 19 [0248] Préparation du (5-((2-bromobenzxl)oxv) -4-oxo-4H-chromène-2-carbonYO-L-alloisoleucyl-L-valinate de méthyle (7a) 102491 29 IChem.361 Br [0250] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général F en partant de 6a (0,091 g. 0.19 mmol), de l'ester méthylique de L-valine (0,064 g, 0,38 mmol) et on l'a purifié par précipitation dans l'acétate d'éthyle et une quantité minimale de cyclohexane, puis on l'a lavé avec du diéthyl éther pour fournir 7a (0,042 g, 37 %).C291133 BrN207. [0251] RMN H (400 MHz, DMSO) S 8.79 (d, J= 8,4 Hz. 0.5H). 8.60 - 8,50 (m, 1H). 8.45 (d, J= 7.2 Hz. 03H), 8,13 (d, J = 7.5 Hz, 1H). 7.81 (t. J= 8.0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (t. J= 7.3 Hz, 1H), 7,40 (cl, J= 8,1 Hz, 1H), 7,33 (t, J= 7,3 Hz, 1H). 7,16 (d. J= 8.4 Hz. 1H), 6,72 (d. J = 5,0 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,73 - 4,65 (ni, 0,5H). 4,54 - 4.45 (ni, 0,5H), 4,27 - 4,21 (m, 0,5H). 4.21 - 4,14 (m, 0,5H), 3,65 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,13 -1,92 (in. 2H), 1,64 -1,47 (m, 1H). 1.28 - 1.14 (in, 1H), 1,04 - 0,70 (m, 12H). [0252] RMN 13 C (101 MHz. DMSO) S 172,31. 171.91, 171,88, 157,84, 157,83, 157,82, 157,51. 157,49, 157,46, 157,43, 157,42, 153,69, 153,67, 153,65, 135,92, 132,79. 130,34. 129,78, 128,33, 121,94, 114,74, 114,72, 114,70, 114,66, 112,89, 112,87. 112,69. 111,52, 111,46, 109,48, 109,46, 109,37, 109,35, 70,33, 70,31, 58,31. 58.30, 58,21, 58,05, 58,02, 57,96, 52,33, 52,26, 52,23, 52,21, 36,32, 30,00, 25,02, 19,31, 19,17, 19,13, 18,66, 18,59, 15,29, 15,28, 10,85. HRMS (ESI/QT0F) : [0253] calculé pour C29HmBrN20, (M-FH+) : 601,1549. [0254] trouvé : 601,1533. [0255] EXEMPLE 20 [0256] Préparation du [54(2-bromobenzyl)oxv)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl) -L-alloisoleucyl-L-leucinate de méthyle (7h) [0257] IChem.371 Br [0258] On a préparé le hrut conformément au mode opératoire général F en partant de 6a (0,082 mg, 0,16 mmol), de l'ester méthylique de L-leucine (0,061 2, 0,32 mmol) et on l'a purifié par précipitation dans l'acétate d'éthyle et une quantité minimale de cyclohexane, puis on l'a lavé avec du diéthyl éther pour fournir 7b (0,030 g, 31 %).C30H ,BrN207. [0259] RMN' H (400 MHz, DMSO) S 8,79 (d, J = 8,8 Hz, 0,51-1), 8,64 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 7,7 Hz, 0,5H), 8,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,3, 4,4 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,64 - 4,56 (m, 0,5H), 4,41 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 4,37 - 4,27 (m, 0,5H), 3,63 (s, 1H), 2,05 - 1,92 (m, 1H), 1,74 - 1,43 (m, 4H), 1,27 - 1,13 (m, 1 H), 0,98 - 0,81 (m, 121-1) ). [0260] RMN 13 C ( 126 MHz, DMSO) S 177,64, 174,72, 173,46, 173,29, 171,55, 171,48, 159,81, 159,64, 157,82, 157,41, 153,65, 153,63, 135,89, 135,84, 132,77, 130,31, 129,75, 128,32, 121,89, 114,67, 112,93, 112,88, 111,50, 109,43, 70,31, 58,05, 57,49, 52,53, 52,42, 52,32, 51,52, 51,02, 50,90, 41,57, 40,89, 37,32, 36,39, 25,92, 24,96, 24,70, 24,64, 23,10, 23,01, 22,99, 21,82, 21,57, 21,44, 21,23, 15,31, 14,95, 11,64, 10,85. HRMS (ESUQT0F): [0261] calculé pour C30H36BrN207 : 615,1690, [0262] trouvé : 615,1684. [0263] EXEMPLE 21 [0264] Préparation du (544-brotnobetzzynoxv)-4-oxo-4H-chrotnètze-2-carbotzv1) -L-alloisoleucvl-L-mlinate de méthyle ( 7e ) 31 [0265] IChem.381 [0266] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général F en partant de 6a (0,123 g, 0,25 mmol), de l'ester méthylique de L-valine (0,084 g, 0,50 mmol) et on l'a purifié par trituration dans le diéthyl éther pour fournir 7c (0,061 g, 41 %).C.291-133BrN2 07. [0267] RMN 1 H (400 MHz, DMSO) ô 8,76 (d, J= 8,6 Hz, 0,5H), 8,54 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,43 (d, J= 7,5 Hz, 0,5H). 7,76 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 7,60 (q, J= 8,6 Hz, 4H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,69 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,67 (dd, J= 8,8, 6,9 Hz, 0.5H), 4,48 (t, J= 8,8 Hz, 0,5H), 4,22 (dd, J= 7,9, 6,9 Hz, 0,5H), 4,15 (t, J = 7,0 Hz, 0,5H), 3,63 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,12- 1.90 (m, 2H), 1,59 - 1,36 (m. 1H), 1,25 - 1,11 (m, 1H), 0.99 - 0,81 (m, 12H). [0268] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) ei 176,43, 171,93, 171,64, 170,88, 170,67, 159,10, 158,94, 157,64, 157,01, 153,21, 136,29, 134,90, 131,19, 128,91, 120,58, 114,52, 112,61, 112,54, 110,83, 109,00, 69,21, 57,66, 57,42, 57,24, 56,72, 51,72, 51,53, 37,09, 35,99, 29,85, 29,58, 25,65, 24,62, 19,02, 18,84, 18,35, 18,20, 14,95, 14,58, 11,37, 10,55. HRMS (ESI/QT0F): [0269] calculé pour C29H34BrN207(M-FH+) : 601,1549, [0270] trouvé : 601,1545. [0271] EXEMPLE 22 [0272] Préparation du (54(4-brotnoben',-yl)axy)-4-oxo-4H-chrotnène-2-earbonyl) -L-alloisoleucvl-Ldeueinate de méthyle ( 7d ) [0273] 32 I Chem.39 I [0274] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général F en partant de 6b (0,123 g, 0,25 mmol), de l'ester méthylique de L-leucine (0,091 mg, 0,50 mmol) et on l'a purifié par trituration dans le diéthyl éther pour fournir 7b (0,052 g, 34 (70).Ci0H3,. BrN207. [0275] RMN 1 H (400 MHz, DMSO) ô 8,76 (d, J= 8,7 Hz, 0,5H), 8,62 (d, J= 7,8 Hz, 0,5H), 8,54 (dd, J = 8,0, 4,5 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,66 - 7,56 (m, 4H), 7,35 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,58 (dd, J= 8,6, 6,5 Hz, 0,5H), 4,39 (t, J= 8,6 Hz, 0,5H), 4,36 - 4,24 (m, 1H), 3,62 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 2,03 -1,89 (m, 1H), 1,70 - 1,55 (m, 2H), 1,55 - 1,45 (m, 2H), 1,24 - 1,10 (m, 1H), 0,96 - 0,79 (m, 12H). [0276] RMN 13 C 176,43, 172,81, 172,60, 170,56, 170,42, 159,14, 158,95, 157,63, 157,01, 153,19, 136,28, 134,90, 131,19, 128,91, 120,57, 114,51, 112,62, 112,54, 110,84, 109,00, 69,20, 57,29, 56,64, 51,86, 51,71, 50,39, 50,23, 36,98, 36,00, 25,59, 24,56, 24,23, 24,18, 22,78, 22,66, 21,28, 20,90, 14,99, 14,62, 10,54. HRMS (ESI/QT0F): [0277] calculé pour C30H3GBrN207 (M+H+) : 615,1690, [0278] trouvé : 615,1690. [0279] EXEMPLE 23 [0280] Préparation du (S)-54(2-brontobenzvOoxyl-Nd 1 d(2-(5-hvdroxy-1H-indo1-3-vOéthyl)am o 1-oxo-3-p hénylpropan-2-)20-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide ( 7e ) [0281] 33 IChem.401 Br 102821 On a préparé le hrut conformément au mode opératoire général F en partant de 6c (0,127 mg, 0,24 mmol), du chlorhydrate de 5-hydroxytryptamine (0,103 mg, 0,48 mmol) et on l'a purifié par trituration dans le méthanol, puis on l'a lavé avec du diéthyl éther pour fournir 7e (0,063 g, 38 %).C361-130BrN306. 102831 RMN 1 H (400 MHz, DMSO) h 10,49 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,11 (d, J = 8,4 1-1z, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,31 (t, J= 5,5 Hi, 1H), 8,10 (dd, J = 7,7, 0,8 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (dd. J= 8.0, 0,7 Hz, 1H), 7,48 (td. J= 7.6, 0.7 Hz, 1H), 7,37 - 7,23 (ni. 6H), 7,18 (t, J = 7,2 Hz. 1H). 7.12 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6,86 (cl, J = 2,1 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6,60 (dd. J= 8.6, 2,2 Hz, 1H). 5.21 (s, 2H), 4,73 - 4,65 (m. 1H), 3,34 - 3,26 (ni, 1H), 3,17 (dd, J= 13,7, 4,5 Hz. 1H), 3,05 (dd. J= 13.6. 10.2 Hz, 1H), 2,73 (t, J= 7,5 Hz. 2H). [0284] RMN 13 C (101 MHz. DMSO) 6 176,46. 170.03, 158,99, 157,41, 156,99, 153,19, 150,16. 137,88, 135,74, 135,14, 132,15, 130,81, 129,55, 129,15, 128,14, 127,83. 126,38. 123,13, 121,06, 114,44, 112,36, 111,65, 111,27, 110,93, 110,64, 108,83. 102,20. 69,74, 54,91, 37,11, 25,14. 31C + 2EQ MANQUE 3C. HRMS (ESI/QT0F): [0285] calculé pour C36H3IRrN306 (M-FW) : 680,1396, [0286] trouvé : 680,1392. [0287] EXEMPLE 24 [0288] Préparation du (S)-N-(1-((2-(1 H-indo1-3-y1)éthyl)atnino)- 1 -oxo-3-phénylpropan-2-y1)-544-brotezoben zvl)oxv)-4-axa-41-1-chrotnètze-2-carbarcuetide ( 7f ) [0289] 34 IChem.41I [0290] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général F en partant de 6d (0,090 g, 0,17 mmol), du chlorhydrate de tryptamine (0,067 g, 0,34 mmol) et on l'a purifié par trituration dans l'acétate d'éthyle et une quantité minimale de cyclohexane, puis on l'a lavé avec du diéthyl éther pour fournir 7f (0,014 g, 12 %).C36H3eBrN3Os. [0291] RMN 1 H (400 MHz, CDCI3) S 8,20 (s, 1H), 7,68 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,57 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,54 - 7,44 (m, 5H), 7,32 - 7,15 (m, 6H), 7,12 - 7,06 (m, 2H), 7,06 - 7,01 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,85 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,99 - 5,91 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,72 (dd, J= 13,5, 7,7 Hz, 1H), 3,53 (dd, J= 11,8, 5,9 Hz, 2H), 3,20 (dd, J= 13,4, 5,6 Hz, 1H), 3,06 (dd, J= 13,3, 8,4 Hz, 1H), 2,88 (dt, J= 13,1, 6,4 Hz, 1H), 2,84 - 2,73 (m, 1H). [0292] RMN 13 C ( 101 MHz, CDCI3) él 177,67, 170,09, 159,03, 158,55, 157,39, 152,34, 136,50, 136,16, 135,38, 134,72, 131,87, 129,44, 128,91, 128,45, 127,44, 127,17, 122,32, 122,19, 121,84, 119,59, 118,58, 115,56, 113,88, 112,34, 111,42, 110,84, 109,06, 70,35, 60,54, 55,24, 39,94, 38,96, 29,82, 25,00, 21,18, 14,33. 36c AU LIEU DE 32. HRMS (ESUQT0F): [0293] calculé pour C36H31BrN305 (M+H+) : 664,1447, [0294] trouvé : 664,1432. [0295] EXEMPLE 25 [0296] Préparation du (1?)-N-(142-(1H-indo1-3-vI)éthyPainino)-3-(1H-indo1-3-y1) -1-oxopropan-2-y1)-544-b romobetcyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide ( 7g ) [0297] IChem.42I [0298] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général F en partant de 6e (0,069 g, 0,13 mmol) du chlorhydrate de tryptamine (0,048 g, 0,25 mmol) et on l'a purifié par trituration dans le diéthyl éther pour fournir 7g (0,051 mg, 59 %).C3R-131BrN 40. [0299] RMN' H (400 MHz, DMSO) ô 10,83 (s, 2H), 8,98 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,34 (t, J= 5,3 Hz, 1H), 7,78 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,60 (ch J= 8,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,36 - 7,26 (m, 3H), 7,18 (dd, J= 31,1, 0,9 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 - 7,01 (m, 2H), 7,00 - 6,92 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,72 - 4,63 (m, 1H), 3,30 - 3,14 (m, 2H), 2,82 (t, J = 7,3 Hz, 2H). Deux signaux sous le pic de l'eau. [0300] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) ô 176,46, 170,44, 158,90, 157,64, 156,94, 153,16, 136,27, 136,19, 136,04, 134,99, 131,20, 128,90, 127,24, 127,15, 123,76, 122,67, 120,89, 120,88, 120,58, 118,53, 118,21, 114,43, 112,31, 111,66, 111,33, 110,67, 110,08, 108,95, 69.17, 54,44, 27,38, 25,02. 32C + 2 EQ MANQUE 4C. HRMS (ESI/QT0F) : [0301] calculé pour C38HarN405 (M+H+) : 703,1556, trouvé : 703,1553. EXEMPLES 26 à 34 Série 3 [0302] I Chem.43 I 36 [0303] Note : Dans les protocoles suivants, le « numéro de la molécule + a » désigne lorsque les bromes se situent en position 2 et 4 du cycle aromatique tandis que le « numéro de la molécule + b » désigne lorsque les bromes se situent en position 3 et 5 du cycle aromatique. Mode opération général A : [0304] La 2,5-dihydroxyacétophénone 3 (1 équiv) a été solubilisée dans l'acétone (11 mUmmol) Ensuite, K2CO3 (3 équiv) et du bromure de téta-n-butylarmrionium (TBAB) (1,5 équiv) ont été mélangés ensemble, pesés et ajoutés à la solution. La suspension résultante a été portée au reflux pendant 30 min et une solution de dibromol-(bromométhyl)benzène (1 équiv) dans l'acétone (4 mL/mmol) a été ajoutée. La suspension a été portée au reflux pendant 30 min, puis concentrée sous vide. La réaction a été surveillée par CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle 7:3). [0305] Le mélange réactionnel a été versé dans de l'acétate d'éthyle et de l'eau acidifiée (HC1 1M). La couche aqueuse a été extraite (3 fois) par de l'acétate d'éthyle, puis les couches organiques combinées ont été lavées (1 fois) avec de l'eau acidifiée (HC1 1M) et de la saumure. Les couches organiques combinées ont été séchées sur MeSO4, filtrées et évaporées sous vide. Pour finir, le brut est séché sous vide poussé. Mode opératoire général B : [0306] Du sodium (6 équiv) a été solubilisé dans de l'éthanol froid et anhydre (3 mUmmol) pour obtenir unc solution fraîche d'éthanoate de sodium. Cette solution a été versée 37 goutte à goutte dans une solution froide (0°C) de 4 (1 équiv) dans le THF sec (même volume que l'éthanol). Ensuite, de l'oxalate de diéthyle (4 équiv) a été ajouté à la solution et agité à la température ambiante pendant 30 min. La solution résultante a été réchauffée jusqu'à 50°C et surveillée par CCM (cyclohexane/acétate (l'éthyle 3:2). Une précipitation de l'intermédiaire de réaction s'est produite pendant la réaction. [0307] Au bout de 4 heures, des gouttes d'HCI à 37 % ont été ajoutées à la solution jusqu'à la coloration blanche du précipité. La réaction a été portée au reflux pendant 1,5 heure après changement de couleur. Ensuite, le mélange réactionnel a été évaporé et versé dans de l'acétate d'éthyle et de l'eau acidifiée (HCI 1M). La couche aqueuse a été extraite (3 fois) par de l'acétate d'éthyle jusqu'à changement de couleur. Les couches organiques combinées ont été lavées (1 fois) avec de l'eau acidifiée (HCI 1M) et de la saumure puis séchées sur MgSO4 avant d'être évaporées. Mode opératoire général C : [0308] Une solution de ICCO., (1,3 équiv) dans l'eau (15 mL/mmol) a été ajoutée à une solution de 5(1 équiv) dans le THF (30 mL/mmol) et éthanol (EtOH) (10 mL/mmol). La solution résultante a été réchauffée jusqu'à 50°C et agitée pendant 1,5 heure. La réaction a été surveillée par CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle 7:3). Le mélange réactionnel a été concentré puis versé dans du dichlorométhanc et de l'eau acidifiée (HCI 1M). [0309] Pour augmenter la solubilité du produit désiré dans la couche organique, quelques gouttes de méthanol ont été ajoutées. La couche aqueuse a été extraite (3 fois) par du dichlorométhane et les couches organiques combinées ont été lavées (1 fois) avec de l'eau acidifiée (HCI 1M) et de la saumure. Ensuite, les couches organiques combinées ont été séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées. [0310] EXEMPLE 26 [0311] Préparation du 2,4-dibromo-1-(bromonaéthvl)benzène (2) [0312] [Chem.44] [0313] Du 2,4-dibromotoluène 1 (1 000 g, 4.00 mmol) et du N-bromosuccinimide (NBS) fraîchement purifié (0,925 g, 5,20 mmol) ont été solubilisés dans 12 mL de 38 1,2-dichloroéthane sous atmosphère inerte. La solution a été portée au reflux pendant 10 min et de l'azobisisobutyronitrile (A1BN) (0,328 g, 2,00 mmol) a été ajouté. La suspension résultante a été agitée et portée au reflux pendant 6 heures. La réaction a été surveillée par CCM (cyclohexane 100 %). Ensuite, le mélange réactionnel a été évaporé et une solution froide de cyclohexane /dichlorométhane 1:1 a été ajoutée pour faire précipiter des produits secondaires (solide blanc). Après filtration et évaporation, le produit brut 2 (1,476 g, 4,49 mmol) a été directement utilisé sans purification. C7H5 B 1.3 [0314] EXEMPLE 27 [0315] Préparation de la 1-(2((2,4-dihrotnolyetrzyltory)-6-hydrox)phétzvOéthatz-1-otze ( 4a ) [0316] [Chcm.45] Br OH [0317] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général A en partant de 2 (1,315 g, 4,00 mmol) et de 3 (1,000 g, 4,00 mmol) On a précipité le brut avec une solution de cyclohexane/dichlorométhane 1:1 puis on l'a recristallisé dans l'isopropanol pour fournir 4a (0,793 g, 50 %).C15F112Br203 [0318] RMN' H (400 MHz, DMSO) ô 11,64 (s, 1H), 7,95 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J= 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,32 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 6,62 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,55 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 2,45 (s, 3H). [0319] RMN D C (101 MHz, DMSO) ô 203,27, 159,54, 157,71, 134,92, 134,60, 133,83, 132,06, 131,01, 123,92, 122,19, 114,68, 109,93, 103,16, 69,38, 32,88. HRMS (ESULTQ Orbitrap) : [0320] calculé pour C151-11103Br2(M-H+) : 396,9080, [0321] trouvé : 396,9082. [0322] EXEMPLE 28 [0323] Préparation de la 1-(2((3.5-dibrontobenzyl)oxy)-6-hydroxyphényltéthan-l-one ( 4b ) [0324] 39 1Chem.46 Br OH [0325] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général A en partant de 1,3-dibromo-5-(bromométhyl)benzène (1,315 g, 4,00 mmol) et de 3 (1,000 g, 4,00 mmol) On l'a purifié par trituration dans le diéthyl éther pour fournir 4b (1,103 g, 70 %).C15H1203Br2 [0326] RMN 1 H (400 MHz, DMSO) ô 11,53 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,69 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,29 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 6,58 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,54 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 2,53 - 2,46 (m, 5H). [0327] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) ô 203,16, 158,98, 157,30, 141,43, 133,41, 132,81, 129,45, 122,49, 115,30, 109,78, 103,40, 68,24, 32,91. HRMS (ESULTQ Orbitrap) : [0328] calculé pour CI5H1103Br2(M-W) : 396,9080, [0329] trouvé : 396,9078. [0330] EXEMPLE 29 [0331] Préparation du 5((2.4-dibromobenzylloxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxylate d'éthyle ( Sa ) 103321 1Chem.471 103331 On a préparé le brut conformément au mode opératoire général B en partant de 4a (0,435 g, 1,09 mmol) et d'oxalate de diéthyle (0,636 g, 4,35 mmol) L'huile résultante a été solidfiée sous vide poussé et de l'isopropanol a été ajouté et chauffé. 103341 La suspention résultante a été filtrée, et le produit pâteux a été dissous dans le dicho- lorméthane pour obtenir un solide blanc après évaporation. Le produit souhaité Sa (0,144 g, 27 %).C19H1405Br2. [0335] RMN' H (400 MHz, DMSO) 8,08 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J= 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,40 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 1,36 (t, J= 7,1 Hz, 3H). [0336] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) 8 176,44, 159,99, 157,23, 157,22, 150,30, 135,46, 135,43, 134,04, 130,85, 130,60, 121,82, 121,29, 115,42, 114,59, 110,90, 108,90, 69,29, 62,62, 13,87. HRMS (ESULTQ Orbitrap): [0337] calculé pour CI,H1505Br2(M+H-) : 480,9281, [0338] trouvé : 480,9271. [0339] EXEMPLE 30 [0340] Préparation du 5((3,5-dihrontobenzvl)oxy)-4-oxo-41-1-chrontène-2-carboxylate d'éthyle ( 5b ) [0341] [Chem.48] Br [0342] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général B en partant de 4b (1,103 g, 2,76 mmol) et d'oxalate de diéthyle (1,612 g, 14,03 mmol) On l'a purifié par trituration dans le diéthyl éther pour fournir 5b (0,785 g, 59 %).C19FINBr205. [0343] RMN' H (400 MHz, DMSO) ô 7,91 (d, J= 1,6 Hz, 2H), 7,81 - 7,74 (m, 2H), 7,26 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,38 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 1,34 (t, J= 7,1 Hz, 3H). [0344] RMN "C (101 MHz, DMSO) S 176,55, 159,99, 157,32, 157,22, 150,28, 141,68, 135,40, 132,26, 128,38, 122,44, 115,46, 114,62, 110,82, 108,83, 68,21, 62,60, 13,86. HRMS (ESULTQ Orbitrap): [0345] calculé pour Ciell5Br205 (M-FEL) : 480,9281, [0346] trouvé : 480,9274. [0347] EXEMPLE 31 41 103481 Préparation de l'acide 5((2.4-dibromobennil)on1-4-oxo-4H-chromène-2-carbonlique ( ) [0349] [Chem.49] Br OH :0 [0350] On a préparé le hrut conformément au mode opératoire général C en partant de 5a (0,144 g, 0,30 mmol) et on l'a purifié par trituration dans le diéthyl éther/ dichlorométhane 1:1 pour fournir 6a (0,074 g, 55 %).C171-11013r20,.. [0351] RMN' H (400 MHz, DMSO) S 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 8,4 Hz, 11-1), 7,70 (dd, J= 8,3, 1,9 1-1z, 11-1), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J= 8,3 1-1z, 1 H), 6,75 (s, 1H), 5,15 (s, 2H). [0352] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) S 176,72, 161,42, 157,30, 157,17, 151,21, 135,46, 135,28, 133,97, 130.81, 130,55, 121,71, 121,23, 115,20, 114,54, 110,90, 108,69, 69,23, 64,89. HRMS (ESULTQ Orbitrap): 103531 calculé pour CI7111,Br205.(M+H-) : 454,8948, 103541 trouvé : 454,8937. [0355] EXEMPLE 32 [0356] Préparation de l'acide 5((3,5-dibrontobenzybo )-4-oxo-4H-chromène-2-carbonlique ( 6b ) [0357] [Chem.50] OH 42 103581 On a préparé le brut conformément au mode opératoire général C en partant de 51) (0,785 g, 1,63 mmol) et on l'a purifié par trituration dans le diéthyl éther/ dichlorométhane 1:1 pour fournir 6b (0,493 g, 67 %).C1H10er205. [0359] RMN 1 H (400 MHz, DMSO) b 7,91 (s, 2H), 7,82 - 7,72 (rn, 2H), 7,24 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,27 (s, 2H). [0360] RMN 13 C ( 1 0 1 MHz, DMSO) 8 176,82, 161,44, 157,31, 157,29, 151,21, 141,70, 135,23, 132,22, 128,34, 122,42, 115,23, 114,58, 110,83, 108,67, 68,19. HRMS (ESULTQ Orbitrap): [0361] calculé pour Cia11Br205(M+FL) : 454,8948, [0362] trouvé : 454,8941. [0363] EXEMPLE 33 [0364] Préparation du 54(2,4-clibrontobenzvl)oxy)-N-(2-(5-tnéthoxv- I H-indo1-3-y1)éthyl)-4-oxo-4H-chrotnène -2-carboxatnide ( 7a 1 [0365] [Chem.51] NH [0366] 6a (0,074 g, 0,16 mmol) a été solubilisé dans 2 int de DMF anhydre. Ensuite, de la DIEA (0,084 g, 0,65 mmol) et du TBTU (0,105 g, 0,33 mmol) ont été ajoutés successivement à la solution. Après la dissolution complète, de la 5-méthoxytryptamine (0,074 g, 0,33 mmol) a été ajoutée et la solution résultante a été agitée à la température ambiante pendant 24 heures. La réaction a été controlée par CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle 1:4). [0367] Le mélange réactionnel a été versé dans de l'eau acidifiée (HC1 1M) et extrait (3 fois) par du dichlorométhane. Les phases organiques ont été rassemblée et ont été lavées (1 fois) par de l'eau acidifiée (HC1 1M), de l'eau basifiée (NaOH 10 %) et de la saumure avant d'être séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées. L'huile résultante a été précipitée grâce à quelques gouttes d'éther d'éthylique. [0368] Après filtration, le produit brut a été purifié grâce à une colonne de silice de 12 g et 43 comme éluant du cyclohexane/dicholoraméthane 4:1 à dichlorométhane 100 %. Après élution d'un premier produit, le produit désiré a été obtenu avec du dichlorométhane/ méthanol 9:1. Le produit désiré 7a (0,006 g, 5,6 %)est un solide,.C28H22Br2N205 [0369] RMN H (500 MHz, CDC13) h 8,12 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,72 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 9,8, 2,3 Hz, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,95 - 6,89 (m, 3H), 6,85 (dd, J = 8,4, 0,5 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,84 3,78 (m, 5H), 3,11 (t, J= 6,6 Hz, 2H). [0370] RMN 13 C (126 MHz, CDCI3) h 177,59, 159,14, 158,11, 157,22, 154,32, 152,90, 134,78, 134,48, 134,36, 131,54, 131,28, 130,13, 127,80, 122,96, 121,80, 121,15, 115,29, 113,68, 112,63, 112,36, 112,17, 110,59, 108,41, 100,40, 69,86, 55,84, 40,52, 24,94. HRMS (ESULTQ Orbitrap) : [0371] calculé pour C28H23Br2N203(M-FW) : 626,9948, [0372] trouvé : 626,9929. [0373] EXEMPLE 34 [0374] Préparation du ((3,5-clibrontobenzvl)oxv)-1V-(2-(5-méthoxv- 1 H-indo1-3-y1)éthyl)-4-aro-4H-chromène-2 -carboxatnide ( 7h [0375] [Chcm.52] [0376] 6b (0,100 g, 0,22 mmol) a été solubilisé dans du DMF anhydre (10 mL) et agité jusqu'à dissolution complète. Ensuite, l'agent de couplage hexatluorophosphate de (1H-benzotriazol-1-yloxy)(tri-l-pynolidinyl)phosphonium (PyBOP) (0,195 g, 0,44 rminol) a été ajouté à la solution suivi par de la DIEA (0,114 g, 0,88 mmol). La solution a été agitée à la température ambiante pendant 1 heure. Un changement de couleur est apparu. 103771 Ensuite, de la 5-méthoxytryptamine (0,100 g, 0,44 mmol) a été ajoutée et la solution a été agitée à la température ambiante pendant 2 jours. Sans changement en CCM cyclohexane/acétate d'éthyle 1:1, du chlorure bis(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphinique (BOP-C1) (0,112 g, 0,44 mmol) a été Br 44 ajouté à la solution. Au bout de 2 jours, une CCM cyclohexane/acétate d'éthyle 1:1 a montré la formation de produits. [0378] Le mélange réactionnel a été évaporé et versé dans de l'acétate d'éthyle. La phase organique a été lavée (3 fois) avec de l'eau basifiée (K2CO3 saturé), puis de l'eau acidifiée (HCI 1M) et de la saumure. La couche organique a été séchée sur MgSO4 et évaporée pour obtenir un solide brun. [0379] Le solide a été purifié par chromatographie sur colonne de silice grâce à un échantillon sec et un éluant tel que le dichlorométhane 100 %, puis dichlorométhand méthanol 2,4:0,1. Les fractions de 5 mL avaient été maintenues pendant toute une nuit sous une hotte pour faire précipiter le produit désiré. Après filtration, le produit désiré 7b, (0.007g, 6,6 %) a été obtenu. C281-12205N,Br2 [0380] RMN H (400 MHz, DMS0) 10,71 (s, 1H), 9,23 (t, J= 5,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J= 1,3 Hz, 2H), 7,85 - 7,79 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,12- 7,06 (m, 2H), 6,76 - 6,70 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,58 (dd, J= 14,2, 6,6 Hz, 2H), 2,97 (t, J= 7,4 Hz, 2H). [0381] RMN 13 C (126 MHz, DMSO) 8 177,14, 159,37, 157,83, 157,49, 154,21, 153,51, 142,26, 135,54, 132,78, 131,88, 128,94, 128,03, 123,91, 122,94, 114,95, 112,57, 112,53, 111,72, 111,56, 111,36, 109,32, 100,65, 68,76, 55,81, 25,35. HRMS (ESI/LTQ Orbitrap): [0382] calculé pour C2sH230,N2Br2(M+W) : 626,9948, [0383] trouvé : 626,9937. EXEMPLE 35 EVALUATION BIOLOGIQUE Matériels 103841 Le DMEM (milieu minimal d'Eagle modifié par Dulbecco/Vogt) à haute teneur en glucose avec GlutaMAXTm (Gibco) et du sérum de veau foetal (FBS, GE Healthcare Hyclone) ont été achetés auprès de Fisher Scientific. La pénicilline/streptomycine (10 000 U/10 mg par ml), G418, la trypsine et une solution saline tamponnée au phosphate de Dulbecco (DPBS) ont été achetées auprès de Sigma Aldrich (France), ainsi que la mitoxantrone (MX), la rhodamine 123 (R123), la calcéine-AM (cAM) et le bromure de 3-(4,5-diméthylthiazol-2-yl)-2,5-diphényl-tétrazolium (MTT). Tous les produits commerciaux étaient du plus haut degré de pureté disponible. Composés 103851 Tous les dérivés de chromone ont été dissous dans du diméthylsulfoxyde (DMSO), puis dilués dans un milieu DMEM à teneur élevée en glucose. Les solutions mères ont été stockées à -20°C et réchauffées jusqu'à 25°C juste avant l'utilisation. Lignées cellulaires et cultures 103861 Des cellules NIH/3T3 transfectées par ABCB1, Flp-ln 293 transfectées par ABCCI et HEK293 transfectées par ABCG2, ainsi que leurs contreparties à plasmide vide, ont été générées comme précédemment décrit (Borst, P.; Elferink, R. O. Mammalian ABC Transporters in Health and Disease. Annu. Rev. Biochem. 2002, 71 (1), 537-592). [0387] De façon spécifique, la lignée cellulaire monoclonale HEK293 transfectée par ABCG2 a été sélectionnée après un tri cellulaire activé par fluorescence (FACS) à l'aide d'un anticorps 5D3 couplé à la phycoérythrine (Santa Cruz Biotech) comme rapporteur d'expression endogène. [0388] Les cellules ont été cultivées et maintenues dans du DMEM à teneur élevée en glucose avec GlutaMAXIm supplémenté par 10 % de sérum de veau foetal (FBS) inactivé par la chaleur et 1 % de pénicilline/streptomycine, dans une atmosphère humidifiée à 37°C avec 5 % de CO2. De plus, 200 pg/mL d' hygromycine B, 90 ng/mL de colchicine ou 750 pg/mL de G418 ont été ajoutés au milieu de croissance comme agents de sélection pour les cellules transfectées NIH/3T3, Flp-In 293 ou HEK293, respectivement. Essais de cytotoxicité [0389] La cytotoxicité de composés a été déterminée à l'aide d'un essai calorimétrique MTT tel que rapporté dans la littérature (Linton, K. J. Structure and Function of ABC Transporters. Physiology 2007, 22 (2), 122-130. Sharom, F. J. ABC Multidrug Transporters: Structure, Function and Role in Chemoresistance. Phormacogenomics 2008, 9 (1), 105-127). [0390] En bref, les cellules ont été ensemencées sur des plaques à 96 puits à une densité de 1 x 10' cellules/puits pour un volume de milieu de croissance total de 100 pL et incubées pendant toute une nuit. Ensuite, 100 pt., de milieu frais contenant des concentrations croissantes de composés (dissous dans DMSO dans une plage de concentration de 0, 2 et 20 p:M) à tester ont été ajoutés à chaque puits alors que le témoin DMSO a été fixé à 0,5 % (v/v). Après incubation de 72 heures, 22 [tL de colorant MTT dans du PBS (5 mg/rnL) ont été ajoutés à chaque puits et les plaques ont été incubées pendant 4 heures supplémentaires à 37°C. Après retrait du milieu et séchage, les cristaux de colorant formazan ont été solubilisés avec 200 ttL de DMSO/éthanol (1:1, v/v). L'absorbante a été mesurée à l'aide de spectrophotométrie à 570 nm et 690 nm comme longueur d'onde de référence. L'effet de chaque composé sur la viabilité cellulaire dans toutes les lignées cellulaires a été calculé comme différence d'absorbance entre les puits de test et les puits de témoin de milieu et le rapport de résistance relative (RR) a été calculé comme le rapport entre la CI50 pour les cellules (G2) résistantes et la Cho pour les cellules parentes (PAR). [0391] Tests d'inhibition de l'efflux de médicament apparenté à MDR [0392] Les cellules ont été ensemencées sur des plaques à 96 puits à une densité de 5 A 10' 46 cellules/puits dans 200 ,t1_, de milieu et incubées pendant toute une nuit. Ensuite, le milieu de croissance a été changé vers un milieu frais contenant les composés et en présence de 4µM de MX comme sonde fluorescente pour un efflux à médiation par BCRP à une concentration finale de DMSO à 0,5 % (v/v). Après 30 min d'incubation à 37°C, le milieu a été retiré, et les cellules ont été lavées avec 1001.1L de tampon phosphate salin de Dulbecco (DPBS) suivi par une dissociation des cellules pendant 5 min à 37°C à médiation par 25 !IL de trypsine. Finalement, la trypsine a été neutralisée par 1751.1L de DPBS glacé avec de la sérumalbumine bovine (BSA) à 2 % et les cellules ont été soigneusement remises en suspension. Comme essai de sélectivité, la même expérience a été effectuée pour un efflux à médiation par P-gp et par MRP1 avec 0,5 µM de R123 ou 0,2 pM de cAM comme substrats fluorescents respectifs au lieu de la MX. [0393] La fluorescence intracellulaire a été mesurée avec un cytomètre de flux MacsQUANT VRB Analyzer (Miltenyi Biotec) avec au moins 5 000 événements enregistrés. Alors que MX a été excitée à 635 nm et l'émission de fluorescence enregistrée dans une fenêtre de 655-730 nm, Ri 23 et cAM ont été excitées à 488 nm et enregistrées dans un filtre de 525/50 nm. Le rendement d'inhibition de composé a été estimé par l'équation suivante : [0394] [Math.1] %d'inhibition ,10(r G2Fr - G2F2G [0395] où G2FA et G2FBG correspondent à la fluorescence intracellulaire des cellules exprimant la pompe d'efllux incubées avec ou sans substrat fluorescent, en présence de chaque composé testé. G2FE correspond à une mesure de fluorescence en présence d'un substrat fluorescent sur des cellules témoins transfeetées par un plasmide vide. Les essais ont été effectués en triple. 103961 Activité de Chromones en tant qu'inhibiteurs d'ABCG2 103971 G2/7 ' -Gluer 47 [Tableaux]] Entrée Positio n de Br R ' Configurat ion absolue Inhibition (%) CI 50 (PM) 1 NM 10 pM SERIE 1 5a 2 -CH(CI-1)CH2 CH S 78 ± 9 143 ± 22 0,10 ± 0,01 5c 2 -CH2CH(CH4)2 5 115 ± 17 101,5 ± 0,14 ± 0,04 21,7 5d 2 -CH(CH3)2 5 87 ± 7 148,2 ± 6,7 0,05 ± 0,03 5e 2 -CH2Ph S 100 ± 14 84,6 ± 2,0 0,10 ± 0,07 5g 2 -CH2(3-indoly1 ) S 93,7 ± 17 39,7 ± 3,7 n.d. 5f 4 -CH2Ph S 92± 15 114 ± 11 0,27 ± 0,11 5h 4 -CH2(3-indolyl ) S 92 ± 15 87,7 ± 12 0,48 ± 0,07 5i 4 -CH2(3-indolyl ) R 85 ± 12 96,3 ± 19 0,29 ± 0,05 6a 2 -CH(CH3)CH2 CH3 S 0,0 ± 0,7 1,6 ± 3,1 n.d. 6d 4 -CH2Ph S 4,0 ± 0,7 6.5 ± 0,0 n.d. 6e 4 -C112(3-indoly1 ) R 6,1 ± 0,6 11,2 ± 2,0 n.d. SERIE 2 7a 2 -CH(CH3)CH2C H3 5 0,07 ± 0,01 7b 2 -CH(CMCH2C H3 S 0,07 ± 0,01 7c 4 -CH(CH3)CH2C H3 S 0,25 ± 0,10 7d 4 -CH(CMCH2C H3 S 0,11 ± 0,03 48 SERIE 3 7a 2, 4 H / / 0,05 ± 0,01 7b 3, 5 H / / 0,10 ± 0,01 MBL-II- 141 4 0,13 ± 0,09 Ko143 0,09 10398] Sélectivité des chromones pour BCRP vs. P-gp et MRPI 10399] 49 [Tablcaux2] P-gp MRPI BCRP entrée [Inhibiteur] pM Inhibition (%) 5a (série 1) 1 10 / 5c (sériel) 1 7,0 ± 1,1 20,2 ± 2,7 114,5 10 4,8 ± 0,7 19,2 ± 22 / 5d (série 1) 1 7,9 ± 0,7 12,6 ± 1,3 86,6 10 6,5 ± 1,9 17,8 ± 0,9 / 5e (série 1) 1 4,9 ± 0,8 25,8 ± 0,8 100,2 10 5,7 ± 1,4 29,2 ± 1,5 / 5f (série 1) 1 6,4 ± 1,5 23,0 91,6 10 6,8 ± 1,4 19,0 / 5g (série 1) 1 7,4 ± 0,3 23,0 ± 2,5 93,7 10 5,3 ± 0,5 16,0 ± 2,5 / 5h (série 1) 1 7,4 ± 2,5 10,3 96,4 10 6,6 ± 1,4 17,4 / 5i(série 1) 1 7,2 ± 1,3 11,9 84,8 10 6,1± 1,1 12,6 / 6a(série 1) 1 7,8 1,8 17,1 / 10 7,9 ± 2,3 13,1 ± 2,4 / 6b(série 1) 1 7,7 ± 1,9 21,9 ± 4,6 / 10 7,1 ±0,6 20,6± 1,2 / 6c(série 1) 1 7,7 ± 2,0 20,0 ± 3,7 / 10 6,3 ± 1,4 18,1 ± 1,2 / 7a (série 2) 1 0,1 ± 0,0 11,1 ± 0,8 84,8 ± 7,4 10 0,2 ± 0,0 10,8 ± 2,8 / 7b (série 2) 1 1,7 ± 2,4 10,3 ± 0,7 82,5 ± 9,7 10 2,4 ± 0,5 ± 0,6 / 7c (série 2) 1 2,4 ± 2,1 11,5 ± 0,4 72,4 ± 7,1 10 10,6 ± 0,3 15,3± 1,5 / 7d (série 2) 1 3,6 ± 0,2 10,9 ± 1,4 52,3 ± 5,1 10 5,9 ± 0,1 14,7± 1,0 / 51 [Revendication 1] REVENDICATIONS - Composé de formule (I) : [Chem.53] o Ri (1) ou énantiomère, sel, solvate ou promédicament pharmaceutiquement ac- ceptable de ce composé, ou un mélange de ceux-ci, formule dans laquelle : le noyau A est non substitué ou substitué en position 2, 3, 4, 5 par un ou deux parmi H; F; Cl; Br; I; OR, avec R = Me, Et, Pr, i-Pr, n-Bu; 0-C1-12-(0-012CH2)'-O-CH, avec n = 3, 4, 5, 6, Z est [Chem.54] o X ou -CH2-- Y = -OH; -OMe; -OEt; -OPr; -NH2; -NHMe; -N(Me)2; - N(Me)OCH3; 3-(5-hydroxy)indolyl); 3-(5-méthoxy)indolyl); - NH-(CH2)2-(3-indoly1); -NH(CH2)2-3-((5-hydroxy)indolyl) ; - NH(CH2)2-34(5-méthoxy)indoly1); -NH-CH(Ri)-COR2, avec R2 choisi parmi : -OH; -OMe; -OEt; -OPr; -NH2; -NHMe; -N(Me)2; -N(Me)OCH3; 3-(5-hydroxy)indolyl; 3-(5-méthoxy)indoly1; -NH-(CH2)2-(3-indolyl); - NH(CH2)2-34(5-hydroxy)indoly1); -NH(CH2)2-3((5-méthoxy)indoly1), R1 = H, ou IChem.551 52 est choisi parmi : [Chem.56] Y IChem.571 [Chem.58] 7 7 IChem.591 NH E-12N à l'exception des composés : la 5-(4-hromohenzyloxy)-2-(2-(5-methoxyindoly1)éthyl-1-carhonyl)-4H-ch remette-4-one, la 5-henzyloxy-2-(2-(5-methoxyindolypethyl-l-carhonyl)-4H-chromene-4 -one, la 5-(2-hromohenzyloxy)-2-(2-(5-methoxyindoly1)éthyl-1-carhonyl)-4H-ch remette-4-one, la 5-(3-hromohenzyloxy)-2-(2-(5-methoxyindoly1)éthyl-1-carhonyl)-4H-ch remette-4-one, la 53 [Revendication 2] [Revendication 3] 5-(2-fluorohenzyloxy)-2-(2-(5-méthoxy indoly1)éthyl-1 -carhony1)-4H-ch roménc-4-one, la 5-(3-fluorohenzyloxy)-2-(2-(5-méthoxy indoly1)éthyl- 1 -carhony1)-4H-ch roménc-4-one, la 544-fluorohenzyloxy)-2-(2-(5-méthoxy indoly1)éthyl- 1 -carhony1)-4H-ch roménc-4-one, le 5-(3,4-difluorohcnzyloxy)-2-(2-(5-méthoxyi ndoly1)éthyl- 1 -carhonyI)-4 H-chroméne-4-one, la 5-(4- hro mohenzylox y)-2-(2-(5- hydre xy indoly1)éthyl- 1 -carhony1)-4H-ch roménc-4-one, et les composés avec simultanément Br en position 4 du noyau A, R, = CH(CF11)2 ou CH2CH(CH3)2 ou CH(CH3)CH2CH3 et Y = -OH ou -OMe ou 3-(5-rnéthoxy)indoly1). - Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le noyau A est substitué en position 2, 3, 4, 5 par un ou deux Br et Y = -OH; 0Mc; 3-(5-méthoxy)indolyl); -NH-(CH2)2(3-indoly1); -NH(CH2)2 - 34(5-hydroxy)indoly1) ; -NH(CH2)2-3((5-méthoxy)indoly1) ; - NH-CH(121)-COR2, R, et R2 étant tels que définis à la revendication 1. - Composé selon l'une des revendications 1 et 2 choisi parmi : le (54(2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-clu-omène-2-carbony1)-L-alloisoleu cinate de méthyle ; le (54(2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-clu-omène-2-carbony1)-L-leucinate de méthyle ; le (54(2-bromobenzyBoxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyln-valinate de méthyle ; le (54(2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-clu-omène-2-carbony1)-L-phénylala ninate de méthyle ; le (54(4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-clu-omène-2-carbony1)-L-phénylala ninate de méthyle ; le 54 (542-hromobenzypoxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carhony1)-L-tryptopha nate de méthyle ; le (544-hromobenzypoxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carhony1)-L-tryptopha nate de méthyle ; le (544-hromobenzypoxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carhony1)-D-trypropha nate de méthyle ; la (542-hromobenzypoxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carhony1)-L-alloisoleu ci ne ; la (542-hromobenzypoxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carhony1)-L-phénylala ninc ; la (544-hromobenzypoxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carhony1)-L-phénylala ninc ; le (544-hromobenzypoxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carhony1)-D-trypropha ne ; le (54(2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbony1)-L-alloisoleu cyl-L-valinate de méthyle ; le (54(2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbony1)-L-alloisoleu cyl-L-leucinate de méthyle ; le (54(4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbony1)-L-alloisoleu cyl-L-valinate de méthyle ; le (54(4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbony1)-L-alloisoleu cyl-L-leucinate de méthyle ; le (S)-54(2-bromobenzyl)oxy)-N-(14(2-(5-hydroxy-1H-indo1-3-y1)éthyl)a mino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-y1)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide le (S)-N-(1-((2-(1H-indo1-3-yl)éthyl)amino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-y1)-5 55 -((4-bromohenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide le (R)-N-(14(2-(1H-indol-3-y1)éthypamino)-3-(1H-indol-3-y1)-1-oxopropa n-2-y1)-5((4-bromobenzypoxy)-4-oxo-4H-chrotnène-2-carboxamide ; le 54(2,4-dibrotnobenzyl)oxy)-N-(2-(5-méthoxy-1H-indo1-3-y1)éthyl)-4 o xo-4H-chromène-2-carboxamide, et le ((3,5-dibromobenzyl)oxy)-N-(2-(5-méthoxy-1H-indo1-3-y1)éthyl)-4-oxo -4H-chromène-2-carboxamide. [Revendication 4] - Procédé d'obtention des composés selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé par le fait qu'il comprend les étapes : (a) on fait réagir un composé alkylant de formule [Chcm.60] - le noyau A étant tel que défini à la revendication 1, et X représentant un halogène choisi parmi F, Cl, Br et I, sur la 2,6-dihydroxyacétophénone de formule [Chem.61] OH G OH , à la température de reflux de l'acétone et dans l'acétone afin d'obtenir l'intermédiaire de formule 'Cham. 621 (b) on fait réagir l'intermédaire obtenu à l'étape (a), avec l'oxalate de diéthyle de formule [Chem.63] 0 - à la température de 0°C - 50°C et dans un mélange tétrahydrofurane u 0 ' 56 (THF)/cthanol (1:1) afin d'obtenir l' intermédiaire de formule [Chem.64] 0 0 0 (c) on fait réagir l' intermédiaire obtenu à l'étape (h), par une réaction d'hydrolyse de la fonction ester à la température de 50°C, en milieu acide ou basique, dans un solvant TEl (3:1:1,5) afin d'obtenir l' intermédiaire de formule [Chem.65] 0 0 1^)t-- OH (d) on fait réagir l'intermédiaire obtenu à l'étape (c) avec un composé de couplage de formule [Chem.66] [Revendication 5] , R1, Z et Y étant tels que définis à la revendication 1, à la température ambiante, dans le DMF anhydre, pour former une liaison amide afin d'obtenir le composé de formule (I). [Revendication 6] - Composé selon l'une des revendications 1 à 3, pour son utilisation dans l'inhibition de la protéine de résistance multi-drogues du cancer du sein (Brcast Cancer Resistance Protein BCRP/ABCG2). - Composition pharmaceutique comprenant : au moins un agent anti-cancéreux ; et au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 3.