FR 3098217 A1 20210108 FR 1907537 A 20190705 Description Titre de l'invention : N-Formylhydroxylamines en tant qu'inhibiteurs mixtes de l'aminopeptidase N (APN) et de la né- prilysine (NEP) Domaine technique 100011 L'invention porte sur de nouveaux dérivés N-Formylhydroxylamines et leur uti- lisation en tant qu'inhibiteurs mixtes de l'aminopeptidase N (APN) et de la néprilysine (NEP), des enzymes impliquées dans la dégradation des enképhalines, notamment dans le traitement de la douleur. ARRIERE PLAN DE L'INVENTION 100021 Au cours de ces dernières années, la recherche en sciences de la vie a considé- rablement attiré les scientifiques à étudier les métalloenzymes et leurs modulateurs d'activité (inhibiteurs et / ou activateurs) afin d'améliorer la santé humaine en sélectionnant ainsi de nouvelles cibles thérapeutiques. 100031 La plus grande catégorie de métalloprotéines est constituée d'enzymes de zinc. Au cours des dernières années, des preuves substantielles ont été accumulées impliquant les enzymes à Zn2+ dans la physiopathologie et la pathoeenèse d'une grande variété de désordres humains allant des infections au cancer. 100041 Les métalloprotéases à Ze- représentent un groupe important d'hydrolases im- pliquées dans de nombreux processus de régulation physiologique telle que la respiration, la pression artérielle, le transit intestinal, la sensation douloureuse ou la sensation de bien-être, le maintien de la réorganisation de la matrice extracellulaire au niveau des articulations, l'aneiogenèse, l'homéostasie des protéines essentielles à l'activité cérébrale, le contrôle des équilibres hydriques et caloriques etc.... Ces enzymes sont responsables, soit de la maturation (formation d'une molécule active à partir d'un précurseur inactif), soit de l'inactivation (formation de métabolites inactifs à partir d'une molécule active) de peptides ou de protéines. Ainsi, on peut citer les enképhalines, peptides impliqués dans le contrôle de la douleur, qui sont dégradées en peptides inactifs par deux métalloproteases à zinc, l'amino peptidase neutre (APN) (Meek J.L. et al. (/977), Neurophartnacology, 16, 151-154) et la néprilysinc (NEP) (Malfroy B. et al. (1978), Nature, 276, 523-526). La caractéristique générale des métalloproteases à zinc est la présence d'au moins un cation Zn14, indispensable à l'activité d'hydrolasc de l'enzyme. En conséquence la stratégie classique de développement d'inhibiteurs efficaces de cc type d'enzymes consiste à concevoir une molécule reconnaissant les différents sous-sites de liaison de l'enzyme et possédant un groupement ayant une forte affinité pour le Zn2- (revue Roques B.P. et al. (/993), Phartnacol Rev, 2 45, 87-146 ; Roques B.P. et al. (2000), TIPS, 21, 475-483). [0005] L'ion Zn2-est essentiel pour l'activité catalytique de ces enzymes et est situé au niveau du site actif de l'enzyme, participant directement au mécanisme catalytique par le biais d'une interaction avec la molécule de substrat subissant la transformation. Le changement de coordination du Zn2- est semble-t-il responsable d'un changement de conformation de la protéine qui induit une inhibition de l'activité de l'enzyme. [0006] Compte tenu de ce mécanisme, la structure classique d'un inhibiteur de ces métallo- enzymes à zinc, contient un groupement qui est un bon chélatant du Zn2- et qui est capable de se comporter comme un rnonodentate ou comme un bidentate vis à vis de Zn2., afin de conduire à des complexes enzyme-inhibiteur dans lesquels le Zn2i- sera tétracoordiné ou pentacoordiné. [0007] Ainsi, des composés comportant des groupements chélatant du Zn2i- peuvent être envisagés en tant qu'inhibiteurs des enzymes APN et NEP, qui, en protégeant complètement les enképhalines endogènes de leur dégradation enzymatique, permettent ainsi de révéler les activités pharmacologiques, en particulier analgésiques et antidépressives, des enképhalines (Noble et al. (2007) Expert. Opin. Ther. Targets, II, 145-149). Il existe déjà certains inhibiteurs mixtes de ces deux enzymes décrits dans la littérature parmi lesquels des hydroxamates (FR2518088 et FR2605004), des composés aminophosphiniqucs (FR2755135, FR2777780, FRO855015), des dérivés d'aminoacides à fonction thiol (FR2651229, FR0510862, FR0604030, FR0853092), des peptides endogènes (Wisner et al. (2006), PNAS, 103, 17979-17984). Ces différentes molécules présentent des propriétés physicochimiques (solubilité) et pharmacodynamiques (biodisponibilité) qui leur octroient une efficacité pharmacologique par voie intraveineuse ou par voie orale sur différents types de douleurs, en particulier les douleurs aigues ou chroniques par excès de nociception (Noble et al. (2007), Expert Opin. Ther. Targets, 11, 145-149) et neuropathiques (Menendez et al. (2008), Eur J Phartnaeol, 596, 50-55 ; Thibault et al. (2008), Eur. J. Phartnaeol., 600, 71-77). [0008] L'objectif de l'invention est de fournir des composés capables de chélater effi- cacement les ions Zn2+ et d'interagir avec les différents sous-sites des enzymes NEP et APN et présentant les propriétés bénéfiques des substances morphiniques en particulier l'analgésie, les effets comportementaux (diminution de la composante émotionnelle de la douleur et réponses antidépressives) sans leurs inconvénients (accoutumance, dépendance physique et psychique, dépression respiratoire, constipation). D'autre part, il serait avantageux que les composés présentent des effets périphériques bénéfiques (anti-inflammatoire et douleur neuropathique) sans les inconvenients énoncés ci-dessus. Exposé de l'invention 3 100091 L'invention porte sur des composés possèdant la formule générale (1) suivante: [0010] H-CO-N(OH)-CH 2 -CH(R )-CO-NH-(CH 2 ) ' -CH(R 2 )-(CH 2 ) -CO-R3 (I") [0011] dans laquelle [0012] R 1 représente un groupement hydrocarboné linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi : [0013] - un aryle, lui-même non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi les halogènes tels que le fluor et le brome, un groupement phényle, un groupement benzyle, un groupement OR4, R4 étant choisi parmi un hydrogène et un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et leurs combinaisons, [0014] - un hétéroaryle à Sou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes, chaque hé- téroatome étant choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, [0015] - un cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons, et [0016] - un cyclohétéroalkyle à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes, chaque hétéroatome étant choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, R2 représente : [0017] - un hydrogène, [0018] - un groupement hydrocarboné linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi : [0019] - un groupement choisi parmi OR,. SR, et S(0)R5, R5 étant choisi parmi un hydrogène et un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, [0020] - un groupement CO2R6, R' étant choisi parmi un hydrogène, un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 2 à 4 atomes de carbone et un groupement benzyle, [0021] - un aryle, lui-même non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis panni les halogènes, tels que le fluor et le brome, un groupement OR,. 125 ayant la même définition que ci-dessus, et leurs combinaisons, [0022] - un hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes, chaque hé- téroatome étant choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, [0023] - un cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons, et [0024] - un cyclohétéroalkyle à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes, chaque hétéroatome étant choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, [0025] - un aryle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi les halogènes, tels que le fluor et le brome, un groupement 0125.R5 ayant la même définition que ci-dessus, et leurs combinaisons, ou [0026] - un hétéroaryle comprenant 1 ou plusieurs hétéroatomes, de préférence 1 ou 2, chaque hétéroatome étant choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi les halogènes, tels que le fluor et le brome, un groupement OR5, R3 ayant la même définition que ci-dessus, et leurs combinaisons, R3 représente : 100271 - un groupement OR7, R7 étant choisi parmi [0028] - un hydrogène, [0029] - un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 2 à 6 atomes de carbone, [0030] - un groupement benzyle, et [0031] - un groupement CHRs-COOR,, CHR8-0-C(=0)R9 ou CHR8O-C(=0)-0R9 dans lesquels R, et R9 sont, indépendamment l'un de l'autre, choisis parmi un groupement alkyle, un groupement aryle, un groupement arylalkylc, un groupement cycloalkylc, un groupement cyclohétéroalkyle, un groupement hétéroalkyle, un groupement hétéroaryle et un groupement hétéroarylalkylc, et [0032] in et n sont indépendamment l'un de l'autre un nombre entier choisi parmi 0 et 1, [0033] ainsi que leurs sels et/ou solvates pharmaceutiquement acceptables. [0034] Les composés de formule (I) de la présente invention comportent une fonction N- formyl hydroxylaminc H-CO-N(OH)- comme ligand de Zn24, capable de se comporter comme un bidentate vis-à-vis du Zn2- catalytique. [0035] Un autre objet de la présente invention concerne un composé de formule (II) suivante : [0036] H-CO-N(OR)-CH 2 -CH(R )-CO-NH-(CH 2 ) fi -CH(R 2 )-(CH 2 ) -CO-R3 (1) [0037] dans lequel : R représente : [0038] - un groupement hydrocarboné linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements aryles, eux-mêmes non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi les aryles et les groupements alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 4 carbones, ou [0039] - un groupement Si(1210)3, Rio étant un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et Ri, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, 100401 ainsi que leurs sels et/ou solvates pharmaceutiquement acceptables. 100411 L'invention concerne également des composés de formule (I) ou des composés de formule (II) tels que décrits ci-dessus, à condition que le groupement R dans les composés de formule (II) soit un groupement labile dans les conditions physiologiques, pour leur utilisation en tant que médicament, en particulier en tant qu'analgésique, anxiolytique, antidépresseur ou anti-inflammatoire. [0042] L'invention porte également sur des compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé de formule (1) ou des composés de formule (11) selon la présente invention, à condition que le groupement R dans les composés de formule (11) soit un groupement labile dans les conditions physiologiques. [0043] L'invention porte également sur des compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé de formule (I) ou des composés de formule (H) tels que décrits ci-dessus, à condition que le groupement R dans les composés de formule (II) soit un groupement labile dans les conditions physiologiques, et au moins un composé choisi parmi la morphine et ses dérivés, les endocannabinoïdes et les inhibiteurs de leur métabolisme, les dérivés du GABA tels que la gabapentine ou la prégabaline, la duloxetine ou les inhibiteurs des canaux tels que les inhibiteurs de Nav 1,7. [0044] L'invention concerne les compositions pharmaceutiques telles que décrites ci-dessus pour leur utilisation en tant qu'analgésique, anxiolytique, antidépresseur ou anti-inflammatoire. [0045] Enfin, la présente invention porte sur une méthode de préparation d'un composé de formule (1) et d'un composé de formule (II) selon la présente invention. Brève description des dessins [0046] [fig.1] La figure 1 illustre l'effet de la coadministration intraveineuse de THC et du composé 1b-1 solubilisé dans (Et0H/Tween 80/Eau) (1/1/8) comme véhicule dans un test de plaque chaude chez la souris. La barre grisée correspond à la réponse analgésique (10%) suite à F injection du composé lb-1 uniquement (à hauteur de 10 mg/kg), la barre damée correspond à la réponse analgésique (12%) suite à l'injection de THC uniquement (à hauteur de 0,375 mg/kg) et la barre comprenant des lignes horizontales correspond à la réponse analgésique (65%) suite à l'injection du composé lb-1 en association avec le composé lb-1(à hauteur de 10 mg/kg de lb-1 pour 0,375 mg/kg de THC). Description des modes de réalisation 100471 Dans le cadre de L présente invention, l'expression « groupement hydrocarboné » désigne un groupement alkyle, un groupement alcényle ou un groupement alcynyle tel que défini ci-après. Par « groupement alkyle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée. A titre d'exemple, on peut citer les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, iso-butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle ou encore hexyle. 100481 Par «groupement alcényle » On entend, au sens de la présente invention, une chaine hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, comprenant une ou plusieurs double liaisons. A titre d'exemple, on peut citer les groupements éthenyle, propényle, butényle, pentényle ou encore hexényle. 100491 Par « groupement alcynyle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne 6 hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, comportant au moins une triple liaison. A titre d'exemple, on peut citer les groupements éthynyle ou propynylc. [0050] Au sens de la présente invention, le groupement hydrocarboné comprend avanta- geusment de 1 à 6 atomes de carbone s'il s'agit d'un groupement alkyle et de 2 à 6 atomes de carbones s'il s'agit d'un groupement alcénylc ou alcynylc. [0051] Par « cycloalkyle », on entend, au sens de la présente invention, un cycle hy- drocarboné saturé comportant avantageusement 5 ou 6 atonies de carbone, en particulier le groupe cyclohexyle ou cyclopentyle. [0052] Par « cyclohétéroalkyle », on entend au sens de la présente invention, un cycle hy- drocarboné saturé comportant avantageusement 5 ou 6 atonies de carbone dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone, avantageusement 1 à 2, sont chacun remplacés par un hétéroatome choisi parmi les atomes de soufre, d'azote et d'oxygène. [0053] Par « hétéroalkyle », on entend au sens de la présente invention un groupement alkyle tel que défini ci-dessus dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone, avantageusement 1 à 2, sont chacun remplacés par un hétéroatomc choisi parmi les atomes de soufre, d'azote et d'oxygène. [0054] Par « aryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement hy- drocarboné aromatique, comportant de préférence de 6 à 10 atomes de carbone et comprenant un ou plusieurs cycles accolés. Il s'agira avantageusement d'un groupement phényle ou naphtylc, de préférence un phényle. [0055] Par « arylalkyle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement alkyle tel que défini ci-dessus, dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène, de préférence 1 ou 2, portés par le même carbone ou par plusieurs atomes de carbone différents, sont remplacés par un groupement aryle tel que défini ci-dessus. Il s'agira avantageusement d'un groupement benzyle. [0056] Par « hétéroaryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe aromatique comprenant avantageusement 5 ou 6 atomes, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone, avantageusement 1 à 2, sont chacun remplacés par un hétéroatome choisi parmi les atomes de soufre, d'azote et d'oxygène. Des exemples de groupes hétéroaryle sont les groupes furyle, thiényle, pyrrolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, triazinyle, quinolyle, quinoxalyle ou encore indolyle. De préférence, il s'agit d'un groupe thiényle, en tant qu'isostére du groupement phényl. [0057] Par « hétéroarylalkyle », on entend au sens de la présente invention un groupement alkyle tel que défini ci-dessus, dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène, de préférence 1 ou 2, portés par le même carbone ou par plusieurs atomes de carbone différents, sont remplacés par un groupement hétéroaryle tel que défini ci-dessus. 7 [0058] Le terme « halogène » désigne un chlore, un brome, un iode et un fluor. Avanta- geusement, il s'agit d'un atome de fluor, de brome ou de chlore. Encore avanta- geusement, il s'agit d'un atome de fluor ou de brome, et de préférence de fluor. [0059] Par « insaturé », on entend, au sens de la présente invention, que la chaîne hydro- carbonée peut comporter une ou plusieurs insaturation(s), avantageusement une. [0060] Par « insaturation », on entend, au sens de la présente invention, une double ou une triple liaison carbone-carbone (C=C ou CEC). [0061] Par « stéréoisomère », on entend, au sens de la présente invention, un isomère géo- métrique ou un isomère optique. [0062] Les isomères géométriques résultent de la position différente des substituants sur une double liaison qui peut avoir alors une configuration Z ou E. [0063] Les isomères optiques résultent notamment de la position différente dans l'espace des substituants sur un atome de carbone comprenant 4 substituants différents. Cet atome de carbone constitue alors un centre chiral ou asymétrique. Les isomères optiques comprennent les diastéréoisomères et les énantiomères. Les isomères optiques qui sont des images l'un de l'autre dans un miroir mais non superposables sont désignés par « énantiomères ». Les isomères optiques qui ne sont ni superposables, ni images l'un de l'autre dans un miroir sont désignés par « diastéréoisomères ». [0064] Un mélange contenant des quantités égales de deux formes énantiomères indi- viduelles de chiralité opposée est désigné par « mélange racémique ». [0065] Par « groupe chiral », on entend, au sens de la présente invention, un groupe qui n'est pas superposable à son image dans un miroir. Un tel groupe chiral pourra comprendre en particulier un atome de carbone asymétrique, c'est-à-dire un atome de carbone substitué par quatre substituants (incluant l'hydrogène) différents. [0066] Par « configuration absolue », on entend, au sens de la présente invention, l'arrangement spatial des atomes ou groupes chimiques autour de l'atome de carbone asymétrique auquel ces atomes et groupes chimiques sont liés. Les deux configurations absolues possibles d'un carbone asymétrique sont notées S et R. [0067] Par « synthèse énantiosélective », on entend au sens de la présente invention, une synthèse conduisant à l'obtention d'un seul énantiomère de la molécule synthétisée. [0068] Le terme « réaction de N-fonnylation » désigne une réaction au cours de laquelle un atome d'azote d'un composé organique est substitué par un groupement formyle -CHO. [0069] Le terme « agent de couplage peptidique » désigne un réactif organique capable d'activer la fonction acide carboxylique d'un composé organique fin que cette dernière puisse former une liaison peptidique avec une fonction amine terminale d'un autre composé organique. Parmi les agents de couplage les plus communément utilisés, on trouve HATU (hexatkorophosphate de 8 (diméthylamino)-N,N-diméthyl(3H11,2,31triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy) méthanimini um), TBTU (tetrafluoroborate de 2-0 H-benzotriazole-1-y1)-1,1,3,3-tetramethylaminium), BOP (hexafluorophosphate de benzotriazol-1 -yloxytris(dimethylamino)phosphonium), PyBOP (hexafluorophosphatc de benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphonium), HOBt (hydroxybenzotriazole) ou encore les carbodiimides, tel que le DCC (dicyclohexylcarbodiimide) et EDC (1 -éthy1-3-(3-diméthylarninopropyl)carbodiimide). Ces agents de couplage peuvent parfois être utilisés en combinaison avec d'autres. Par exemple, l'EDC est souvent utilisé en combinaison avec HOBt dans les réactions de couplage pcptidique. [0070] Par « groupement labile dans les conditions physiologiques », on entend, au sens de la présente invention, un groupement chimique, généralement un groupement protecteur par exemple d'une fonction hydroxyle, amine ou acide, qui sera retiré dans les conditions physiologiques lors dc leur pénétration dans le corps. Par exemple, lors d'une administration orale, le pH acide de l'estomac pourra être responsable de la dé-protection dudit groupement labile. [0071] Les composés de l'invention peuvent être sous forme de sels pharrnaceutiquement acceptables, ou d'un solvate de ceux-ci. Dans la présente invention, on entend par « pharmaceutiquement acceptable » cc qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine. [0072] On entend désigner par « sels phannaceutiquement acceptables » d'un composé, des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ici, et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent : [0073] (1) les sels d'addition pharmaceutiquement acceptable formés avec des bases, et [0074] (2) les hydrates et les solvates de ceux-ci. [0075] Typiquement, les composés de formule (I) sont sous forme de sels d'addition obtenus avec des bases organiques ou inorganiques phannacologiquement acceptables ou avec un ion métallique, tel qu'un ion métallique alcalin ou alcalino-terreux. Des bases organiques sont par exemples la diéthanolamine, l'éthanolamine, la N-méthylglucamine, la triéthanolamine et la trométhamine. Des bases inorganiques sont par exemple l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium. Les solvates acceptables pour l'utilisation thérapeutique des composés de l'invention incluent les solvates conventionnels tels que ceux formés durant la dernière étape de la préparation des composés en raison de la présence éventuelle de solvants. Par exemple, il peut s'agir de solvates dus à la présence d'eau (qu'on appelle hydrates) ou d'éthanol. Le solvate est de préférence un alcoolate, tel qu'un éthanolate. [0076] De préférence, les composés de l'invention sont sous forme de sels de sodium ou 9 d'un hydrate de ceux-ci. [0077] R1 représente avantageusement un groupement hydrocarboné linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un aryle, lui-même non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi les halogènes tels que le fluor et le brome, un groupement phényle, un groupement benzyle, un groupement OR4, R4 étant choisi parmi un hydrogène et un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 4 atonies de carbones, et leurs combinaisons. [0078] Selon un mode de réalisation préféré, R1 représente un groupement hydrocarboné linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, substitué par un aryle, lui-même non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi les halogènes tels que le fluor et le brome, un groupement phényle, un groupement benzyle, un groupement OR4, R4 étant choisi parmi un hydrogène et un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 4 atonies de carbones, et leurs combinaisons. [0079] Plus avantageusement, R représente un groupement hydrocarboné, de préférence un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence 1 atome de carbone, substitué par un aryle, de préférence un groupement phényle, lui-même non substitué ou substitué par un groupement phényle. [0080] Selon un mode de réalisation particulier, le carbone portant R a une conformation absolue (R) ou (S), de préférence (R). R2 représente avantageusement : [0081] - un hydrogène, ou [0082] - un groupement hydrocarboné linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes dc carbone, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi : [0083] - un groupement choisi parmi ORS, SR s et S(0)12,, Rs étant choisi parmi un hydrogène et un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, [0084] - un groupement CO2126. R6 étant choisi parmi un hydrogène, un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 2 à 4 atomes de carbone et un groupement benzyle, [0085] - un aryle, lui-même non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis paiuii les halogènes, tels que le fluor et le brome, un groupement ORs.125. ayant la même définition que ci-dessus, et leurs combinaisons, [0086] - un hétéromyle à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes, chaque hé- téroatome étant choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, [0087] - un cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons, et [0088] - un cyclohétéroalkyle à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes, chaque hétéroatome étant choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre. [0089] Selon un mode de réalisation préféré, R 2 représente un groupement hydrocarboné linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi : [0090] - un groupement choisi parmi 0125. SR,. et S(0)125, R5 étant choisi parmi un hydrogène et un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, [0091] - un groupement C0,12',12' étant choisi parmi un hydrogène, un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 2 à 4 atomes de carbone et un groupement benzyle, [0092] - un aryle, lui-même non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi les halogènes, tels que le fluor et le brome, un groupement OR5. R5 ayant la même définition que ci-dessus, et leurs combinaisons, [0093] - un hétéroarylc à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes, chaque hé- téroatome étant choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, [0094] - un cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons, et [0095] - un cyclohétéroalkyle à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes, chaque hétéroatome étant choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre. [0096] Plus avantageusement, R 2 représente un groupement hydrocarboné, de préférence un groupement alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi : [0097] - un aryle, lui-même non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi les halogènes, tels que le fluor et le brome, un groupement 0125..12., ayant la même définition que ci-dessus, et leurs combinaisons, [0098] - un cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons, et [0099] - un cyclohétéroalkyle à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes, chaque hétéroatome étant choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre. [0100] En particulier, R 2 représente un groupement hydrocarboné, de préférence un groupement alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un aryle, lui-même non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi les halogènes, tels que le fluor et le brome, un groupement 0125,12,. ayant la même définition que ci-dessus, et leurs combinaisons. Plus particulièrement, le radical R 2 représente un groupement hydrocarboné, de préférence un groupement alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un aryle, lui-même non substitué. De préférence, le groupement aryle est un groupement phényle. De manière plus avantageusement, le radical R 2 représente un groupement alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence 1 atome de carbone, non substitué ou substitué par un phényle. [0101] Selon un mode de réalisation particulier, le carbone portant R 2 a une conformation 11 absolue (R) ou (S), de préférence (S). [0102] R 3 représente avantageusement un groupement OR7, R, étant choisi parmi : [0103] - un hydrogène, [0104] - un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 2 à 6 atomes de carbone, et [0105] - un groupement benzyle. [0106] Selon un mode de réalisation préféré, R 3 représente un groupement OR,, R, étant choisi parmi: [0107] - un hydrogène, et [0108] - un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. [0109] De manière encore plus préférée, R 3 représente un groupement OH. [0110] Selon un mode de réalisation particulier, au sein du composé de formule (I), R1 re- présente un groupement hydrocarboné, notamment un groupement alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, substitué par un aryle, de préférence un phényle, lui-même non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi le fluor, le brome, un groupement phényle, un groupement benzyle, un groupement OR4, R4 étant choisi parmi un hydrogène et un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et leurs combinaisons, de préférence par un groupement phényle, [0111] R 2 représente un groupement hydrocarboné, de préférence un groupement alkyle, linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, non substitué ou substitué, par un ou plusieurs groupements choisis parmi : [0112] - un aryle, lui-même non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi le fluor, le brome, un groupement 0125, 125 étant choisi parmi un hydrogène et un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et leurs combinaisons. [0113] - un hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes, chaque hé- téroatome étant choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, [0114] - un cycloalkyle à Sou 6 chaînons, et [0115] - un cyclohétéroalkyle à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes, chaque hétéroatome étant choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, [0116] de préférence. R 2 représente un groupement alkyle, linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un phényle, et [0117] R 3 représente un groupement OR,. R, étant choisi parmi : [0118] - un hydrogène, et [0119] - un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 2 à 6 atomes de carbone, [0120] de préférence R7 est un hydrogène. [0121] Selon un mode de réalisation particulier, le composé de formule (I) selon la présente invention est un composé dans lequel : 12 101221 - R1= (R)-CH2Ph ; R 2 = (S)-CH3 ; R 3 = OH ; n=m=0; [0123] - R1= (S)-CH2Ph ; R 2 = (S)-CH3 ; R 3 = OH; n=m=0; [0124] - R1= (R)-CH,Ph ; R 2 = (S)-CH2Ph ; R 3 = OH ; n=m=0; [0125] - R1= (S)-CH2Ph ; R 2 = (S)-CH2Ph ; R 3 = OH; n=m=0; [0126] - R1= (R)-CH,Ph ; R 2 = (S)-CH2Ph ; R 3 = OH ; n=0; m=1; [0127] - R1= (S)-CH2Ph ; R 2 = (S)-CH2Ph ; R 3 = OH; n=0; m=1; [0128] - R1= (R)-CH0Ph-4-Ph ; R 2 = (S)-CH3 ; R 3 = OH ; n=m=0; [0129] - R1= (S)-CH2Ph-4-Ph ; R 2 = (S)-CH3 ; R 3 = OH ; n=m=0; [0130] - R1= (S)-CH2Ph ; R 2 = (S)-CH2Ph ; R3= OH; n=1; m=0; [0131] - R1= (R)-CH,Ph ; R 2 = (S)-CH2Ph ; R 3 = OH ; n=1; m=0, [0132] ou un sel et/ou un solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. [0133] De manière préférée, le composé de l'invention est [0134] - R1= (R)-CH,Ph ; R 2 = (S)-CH3 ; R 3 = OH ; n=in=0; [0135] - RI= (R)-CH2Ph ; R 2 = (S)-CH2Ph ; R 3 = OH ; n=m=0; [0136] - RI= (R)-CH2Ph ; R 2 = (S)-CH2Ph ; R 3 = OH ; n=0; m=1; [0137] - RI= (R)-CH2Ph-4-Ph ; R 2 = (S)-013 ; R 3 = OH ; n=m=0; [0138] - RI= (R)-CH2Ph ; R 2 = (S)-CH2Ph ; R 3 = OH ; n=1; m=0, [0139] La présente invention concerne également un composé de formule (H) suivante : [0140] H-CO-N(OR)-CH 2 -CH(R )-CO-NH-(CH 2 n -CH(R )-(CH ) -CO-R3 (11) [0141] dans lequel : R représente : [0142] - un groupement hydrocarboné linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes dc carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements aryles, eux-mêmes non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi les aryles et les groupements alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 4 carbones, ou [0143] - un groupement Si(R10)3, R10 étant un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et [0144] R i , R2, R3, ni et n sont tels que définis ci-dessus. [0145] De préférence, R représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone non substitué ou substitué par un groupement aryle, de préférence un phényle, ou R représente un groupement Si(R10)3, RIOétant préférablement un méthyle. De manière plus préférée, R représente un groupement benzyle. [0146] Lorsque R est un groupement chimique labile tel que défini précédemment, le composé (II) se transforme en composé (I) lors de sa pénétration dans le corps sous l'action des conditions physiologiques adaptées à la déprotection du groupement R. Le composé (II) constitue alors une prodrogue du composé (I). [0147] Les composés de la présente invention de formule (I) ou de formule (II), à la condition que le groupement R soit un groupement labile sous conditions physio- 13 logiques peuvent être utilisés en tant que médicament. Plus particulièrement, ces composés peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques comprenant à titre de principe actif au moins un des composés décrits ci-dessus en combinaison avec au moins un excipient pharrnaccutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaités parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier. [0148] Les composés de la présente invention inhibant conjointement les activités enzy- matiques responsables de la dégradation des enképhalines, ils augmentent leur taux endogène extracellulaire et s'avèrent à ce titre être des analgésiques et/ou antidépresseurs efficaces. Les effets analgésiques des composés se manifestent sur diverses douleurs, aiguës ou chroniques, telles que les douleurs post-opératoires, cancéreuses, traumatologiques, les céphalées, les migraines, les douleurs viscérales, neurogéniques, neuropathiques, ncuro-inflammatoires, nociceptives ou générale comme la fibromyalgic. Des exemples de douleur incluent les douleurs mécaniques (par exemple douleur musculaire, ischémie d'origine vasculaire), les douleurs occasionnées par un zona, les douleurs cancéreuses liées au cancer lui-même ou aux conséquences des traitements, les douleurs associées aux maladies inflammatoires ou dégénératives (par exemple, arthrite, polyarthrite rhumatoïde, arthrose, goutte), les douleurs liées au diabète de type 1 et 2, les douleurs liées aux migraines, aux névralgie faciales, les céphalées, les douleurs liées aux atteintes des nerfs périphériques, les névralgies dorsolombaires, cervico-brachiales, les douleurs dentaires, les douleurs liées aux brûlures, coups de soleil, morsures ou piqûres, les douleurs liées aux infections, troubles métaboliques (diabète, alcoolisme), aux compressions nerveuses (hernies discales, canal carpien, fibrose...), fractures, brûlures, hématomes, coupures et inflammation, les douleurs viscérales (intestinales, causées par les maladies inflammatoires de l'intestin et les troubles fonctionnels intestinaux, par les cholécystites urinaires, comme les coliques néphrétiques, les cystites, génitales, comme les dysménorrhées, les cystites, l'endométriose cardiaques, comme les douleurs de l'infarctus du myocarde). [0149] Enfin, typiquement, et de manière avantageuse, les composés de la présente invention ne présentent pas les inconvénients majeurs des substances morphiniques (tolérance, dépendance physique, dépression respiratoire, nausée, sédation, constipation, ...). [0150] Ainsi, les composés de la présente invention de formule (I) ou de formule (II), à la condition que le groupement R soit un groupement labile sous conditions physiologiques et les compositions pharmaceutiques les renfermant peuvent utiles pour au moins une utilisation choisie parmi les utilisations suivantes : analgésique, anxiolytique, antidépresseur ou anti-inflammatoire. [0151] La présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule (I) 14 ou de formule (II), tels que définis ci-dessus, à la condition que le groupement R soit un groupement labile sous conditions physiologiques et les compositions pharmaceutiques les renfermant pour la fabrication d'un médicament analgésique, anxiolytique, antidépresseur ou anti-inflammatoire, plus particulièrement d'un médicament destiné au traitement de la douleur. La douleur peut être notamment une douleur chronique ou algue telle que définie ci-dessus. [0152] La présente invention concerne également une méthode de traitement de la douleur, notamment une douleur chronique ou algue telle que définie ci-dessus, comprenant l'administration à un patient en ayant besoin d'une dose efficace du composé de formule (1) ou de formule (II) selon l'invention, à la condition que le groupement R soit un groupement labile sous conditions physiologiques ou un de leurs sels et/ou solvates pharrnacetiquement acceptable ou d'une composition selon l'invention, de préférence par voie parentérale, voie orale ou nasale. [0153] Dans la présente invention, le patient (souffrant de douleurs, notamment une douleur chronique ou aigiie telle que définie ci-dessus) est typiquement un animal, de préférence un mammifère, avantageusement il s'agit d'un homme. [0154] Les composés de la présente invention peuvent être utilisés seuls ou en combinaison avec des composés connus pour leurs propriétés antinociceptives. Cette combinaison peut permettre une potentialisation des effets pharmacologiques, d'autant que les composés antinociceptifs connus présentent généralement à fortes doses des effets secondaires indésirables. [0155] De telles potentialisations (synergies) des effets pharmacologiques ont été dé- montrées dans le passé en combinant des inhibiteurs mixtes présentant une structure chimique différente de celle des inhibiteurs mixtes de la présente invention avec des composés antinociceptifs connus. Ainsi, une forte potentialisation des réponses antinociceptives a été obtenue, par exemple, par combinaison avec : la morphine (Mas Nieto et al. (2001), Neurophartnacol. 41, 496-506, le THC (Valverde et al. (2001), Eur. J. Nettrosci., 13, 1816-1824), la gabapentine (Menendez et al. (2007), Ettr. J. Phartnacol., 596, 50-55) et ses analogues tels que la prégabaline. Ces associations permettent pour un effet pharmacologique équivalent de réduire de 3 à 10 fois les doses des composants de l'association (morphine et inhibiteur par exemple). [0156] Ainsi, dans un mode de réalisation, les compositions pharmaceutiques comprennent à titre de principe actif au moins un des composés de la présente invention en combinaison avec au moins un antinociceptif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Les antinociceptifs peuvent être choisis parmi : [0157] - la morphine et ses dérivés, [0158] - les endocannabinoïdes et les inhibiteurs de leur métabolisme, le A9 THC, les agonistes des récepteurs cannabinoïdes synthétiques ou les inhibiteurs de la dé- gradation de l'anandamide (FAAH), [0159] - les dérivés du GABA, tels que la gabapentinc ou la prégabaline, [0160] - la duloxetine, inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline [0161] - les inhibiteurs des canaux tels que les inhibiteurs de Nav 1,7. [0162] Selon un mode de réalisation, les compositions pharmaceutiques de la présente invention comprennent à titre de principe actif au moins un des composés de la présente invention en combinaison avec du THC. Dans un autre mode de réalisation, la présente invention concerne un kit comprenant: [0163] a) une première composition comprenant au moins un composé de formule (1) ou de formule (II), tels que défini ci-dessus, à la condition que le groupement R soit un groupement labile sous conditions physiologiques , et [0164] b) une seconde composition comprenant au moins un autre principe actif, notamment un analgésique, choisi parmi la morphine et ses dérivés, les cndocannabinoïdes et les inhibiteurs de leur métabolisme, les dérivés du GABA, tels que la gabapentine ou la prégabaline, la duloxetine ou les inhibiteurs des canaux tels que les inhibiteurs de Nav [0165] en tant que produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps. [0166] Le kit selon présente invention est notamment utilisé en tant qu'analgésique, an- xiolytique, antidépresseur ou anti-inflammatoire, en particulier pour le traitement de la douleur, typiquement des douleurs chroniques ou aiguës telle que définies ci-dessus. [0167] Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être administrées par voie parentérale, telle que par voie intraveineuse ou intradermique, ou par voie topique, orale ou nasale. [0168] Les formes administrables par voie parentérale incluent les suspensions aqueuses, les solutions salines isotoniques ou les solutions stériles et injectables qui peuvent contenir des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles. Les formes administrables par voie orale incluent les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules, les solutions et suspensions orales. Les formes administrables par voie nasale incluent les aérosols. Les formes administrables par voie topique incluent les patchs, les gels, les crèmes, les pommades, les lotions, les sprays, les collyres. [0169] La dose efficace d'un composé de l'invention varie en fonction de nombreux pa- ramètres tels que, par exemple, la voie d'administration choisie, le poids, l'âge, le sexe, l'état d'avancement de la pathologie à traiter et la sensibilité de l'individu à traiter. [0170] La présente invention concerne également une méthode de préparation d'un composé de formule (I) et d'un composé de formule (II) selon la présente invention, ladite méthode comprenant les étapes successives suivantes : 16 101711 (a) réaction d'un composé de formule (III) suivante : H-CO-N(OR)-CH2-CH(R1)-C(0)0H (III), 101721 avec un composé de formule (IV) suivante : H3N+-(CH2)n-CH(R2)-(CH2)m-C(0)R3 (IV) [0173] dans lesquels R, R1 , R 2 , R3 , n et m sont tels que définis ci-dessus, en présence d'un agent de couplage peptidique, tel que TBTU, HATU, EDC, HOBt, BOP, PyBOP, DCC ou leurs combinaisons, conduisant à la formation d'un composé de formule (H) tel que défini ci-dessus, [0174] (b) déprotection du composé de formule (II) issus de l'étape (a) pour conduire à un composé de formule (I). [0175] Les composés de formule (I) ont potentiellement de I à 3 centres d'asymétrie. Les radicaux RI, R2 et R3 seront typiquement introduits de façon à obtenir des enchaînements optiquernent purs correspondant à une stéréochimie reconnue pour les interactions avec les sites actifs des enzymes concernées. [0176] Etape (a) : [0177] Selon un mode de réalisation particulier, le composé de formule II peut être obtenu à l'aide des étapes de synthèse suivantes : [0178] (hl) Réaction d'un dérivé d'acide acrylique V avec une hydroxylaminc VI pour conduire à l'acide VII, [0179] [Chem.] J 0 V va où R et RI son tels que définis précédemment. [0180] De préférence, l'hydroxylamine VI correspond à la benzylhydroxylamine. [0181] (i-2) Réaction de N-formylation de l'acide VII dans l'acide formique en présence d'anhydride acétique pour donner le composé de formule III, [0182] [Chem.21 [0183] Le composé III subit ensuite un couplage peptidique avec le composé de formule IV pour conduire au composé de formule II: 101841 IChem.31 17 Aesrn Couplage [0185] où R,R1,R2,R3,netmsont tels que définis ci-dessus. [0186] De préférence, l'agent de couplage utilisé est le TBTU. Avantageusement, la réaction est réalisée en présence de DIEA (diisopropyléthylanaine) dans un solvant aprotique polaire, tel que le DMF. [0187] Selon un mode de réalisation préféré, le composé IV est énantiomériquement pur. Le carbone portant le groupement R 2 a une configuration absolue résolue et correspond avantageusement à la configuration (S). [0188] Selon une variante, la méthode de préparation d'un composé de formule I comprend les étapes suivantes : [0189] (a') réaction d'un composé de formule III tel que défini ci-dessus avec un composé de formule VIII suivante : H3N+-(CH2)n-CH(R2)-(CH2)m-C(0)0P (VIII) [0190] dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus et OP est un précurseur de R3, [0191] P peut par exemple être identique à R. En particulier, P peut être un groupement benzyle, conduisant à la formation d'un composé de formule IX suivante : [0192] H-CO-N(OR)-CII 2 -CH(R )-CO-NH-(CH 2 ) ' -CH(R 2 )-(CH 2 ', -C(0)-OP (IX) [0193] dans laquelle R, R i , R 2, P. n et m sont tels que définis ci-dessus, [0194] (h') transformation du groupement OP du composé IX en groupement 12.' tel que défini ci-dessus pour conduire au composé de formule H ou de formule I tels que définis ci-dessus. [0195] (c') éventuellement, déprotection du composé de formule II issus de l'étape (h') pour conduire à un composé de formule I. [0196] L'étape (b') de transformation du groupement OP précurseur de R 3 en groupement R 3 se fait selon des méthodes bien connues de l'homme du métier. Il s'agit, par exemple, d'une étape de déprotection, d'oxydation ou de réduction. [0197] Dans le cas où P est identique à R, les conditions de déprotection du groupement P provoquent également la déprotection de l'amine portant le groupement R et le composé de formule lest directement obtenu à la fin de l'étape (b'). Auquel cas, l'étape (c') n'est pas nécessaire. Ce cas de figure se présente notamment lorsque R 3 est égal à OH, notamment lorsque P et R sont tous deux un benzyle, retiré par exemple par 18 une réaction d'hydrogénation. [0198] Etape (b): [0199] L'étape (b) correspond à une étape de déprotection de l'amine portant le groupement OR pour conduire au composé de formule I, dans lequel ladite amine porte un groupement OH. [0200] [Chem.4] nepzep4tin8 [0201] Le composé I est obtenu sous forme d'au moins 2 diastéréoisomères. Les diasté- réoisomères sont séparés selon des méthodes bien connues de l'homme du métier, typiquement par HPLC préparative ou semi-préparative, pour obtenir un composé I sous forme diastéréoisomériquement pur dans lequel les carbones portant R , R 2 et éventuellement R 8 ou R (selon la définition de R 3 ) sont résolus et de configuration absolue respective optimisant les propriétés des composés de l'invention. En particulier, le carbone portant R 2 est de configuration (S). [0202] Ainsi, de manière préférentielle, le composé de formule I peut correspondre aux deux diastéréoisomères suivants : [0203] [Chem.5] [0204] et [0205] [Chem.6] dans lesquels R3 représente préférablement OH. [0206] Synthèse énantiosélective [0207] Les composés de formule (H) peuvent également être synthétisés de manière énantio- sélective à l'aide de la copule d'Oppolzer (Heravi M M & Zadshjan V (2014), Tetrahedron : Asyrnmetry, 1061-1090) selon les étapes suivantes : [0208] 1° Le dérivé d'acide acrylique V réagit avec du chlorure de thionyle SOC12 pour conduire au chlorure d'acide X: 19 [0209] [Chcm.7] [0210] 2° Le chlorure d'acide X est ensuite couplé à la copule d'Oppolzer OE1R)-(+)-2.10-Camphorsultam) en présence d'une base forte pour donner le composé XI: [0211] [Chem.8] xi [0212] 3° L'addition de Michael stéréosélective de l'hydroxylamine VI sur le composé XI permet d'obtenir de manière optiquement pure le compose XII: [0213] [Chem.91 nem , [0214] 4° La copule chirale est clivée par une base forte pour donner le composé op- tiquement pur X111-1(Naeshind Cet al. (2005), Tetrahedron, 61, 1181-1186): [0215] [Chem.10] gas XII X111-i 102161 5' Les étapes de synthèse conduisant aux composés III-1 et II-1 sont identiques à celles utilisées pour la synthèse des produits racémiques, décrite précédemment. Exemples [0217] L'invention sera encore illustrée sans n'être aucunement limitée par les exemples ci- après. [0218] Liste des abréviations : [0219] Ac20: Anhydride acétique [0220] AcOEt: Acétate d'éthyle [0221] Bn : Benzyle [0222] DIEA : Diisopropyléthylamine [0223] DMF : Diméthyl formamide [0224] DMSO : Diméthyl sulfoxyde [0225] 11PLC : Chromatographie liquide haute performance [0226] Ph : Phényle [0227] Rdt : Rendement [0228] RMN : Résonnance magnétique nucléaire [0229] Rt : Temps de rétention [0230] TFA: Acide tritluoroacétique Synthèse des composés de l'invention 102311 Les acides acryliques V sont commerciaux ou bien encore synthétisés comme décrits dans Organic Syntheses, ( 1955) colt Vol. 3, p.377; (1945) vol.25, p.42. 102321 La conformation chirale du carbone portant R1 a été définie après séparation des 2 diastéréoisomères ta et analyse par RMN du proton du déplacement chimique du groupement 0-13, en appliquant la règle établie par Fournie-Zaluski et al dans J Med Chem (/986), 29, 751-753. 102331 La configuration attribuée au composé la-1 est donc (2R, 3S) et celle du composé I a- 2 est (2S, 3S). Les configurations des analogues ont été fixées par analogie de structure stéréochimique du bon diastéréoisomère ayant la meilleure affinité enzymatique. 102341 Etape 1 : synthèse des acides 2-alky1-3-(benzylamino) propanoïque Vila pour lesquels R = Bn 102351 1Chem.111 o [0236] La benzylhydroxylarnine Via (4 eq) réagit avec l'acide acrylique V à 50°C pendant 8 h. Le mélange est repris dans l'AcOEt. L'excès de benzylhydroxylamine est éliminé par lavage avec I-ICI IN. La phase organique est lavée par une solution saturée de 21 NaCI, séchée sur Na2SO4et concentrée sous pression réduite. L'huile est triturée dans l'éther pour donner le composé solide VIIa. [0237] VIIa-1 acide 2-benzy1-3-(benzyloxyamino) propanoïque [0238] R, = CH2Ph: solide, (Rdt: 80,9 %) [0239] RMN (DMSO + TFA, 400 MHz): 2,7-3,3 (4H, m); 3,51 (1H, q); 4,95 (2H, s); 7,1-7,4 (10H, m) [0240] HPLC Kromasil C18, 4,6 x 250 mm, CH3CN/H20 (0,05% TFA) 6/4 Rt= 7,3 min [0241] VIIa-2 acide 3-(benzyloxyamino)-24bipheny1-4-ylmethyl) propanoïque [0242] R, = CH2Ph(4-Ph): solide, (Rdt: 87,7%) [0243] RMN (DMSO + TFA, 400 MHz): 2,8-3,1 (3H, m); 3,25-3,35 (1H, q); 3,55 (1H, q); 4,95 (2H, s); 7,1-7,6 (14H, m) [0244] HPLC Kromasil C18, 4,6 x 250 mm, CH3CN/H20 (0,05% TFA) 7/3 Rt= 8,7 min [0245] Etape 2: synthèse des acides 2-alky1-3-(N4benzyloxy)formamido) propanoïque (Ma, R=Bn) [0246] [Chem.12] Fco VI Ea n14 [0247] L'acide Vila est solubilisé à 0°C dans l'acide formique. L'anhydride acétique est ajouté à 0°C et le mélange est agité pendant 3h à 0°C. Le mélange est repris dans l'éther puis le mélange est évaporé à sec pour donner l'acide Ma qui est utilisé tel quel pour l'étape suivante. [0248] Illa-1 acide2-benzy1-3(N-(benzyloxy)formamido) propanoïquc [0249] R, = CH2Ph: huile, (Rdt: 100%) [0250] RMN (DMSO + TFA, 400 MHz): 2,6-3,0 (4H, m); 3,51 (1H, q); 4,80 (2H, s); 7,1-7,4 (10H, m); 7,85 (0,5H, s), 8,15 (0,5H, s) (CHO) cis/trans [0251] HPLC Kromasil C18, 4,6 x 250 mm CH'CN/H20 (0,05% TFA) 6/4 Rt= 7,2 min [0252] IIIa-2 acide3-(N-(benzyloxy)fonmunido)-2-(biphenyl-4-ylmethyl) propanoïque [0253] R, = CH2Ph(4-Ph): huile, (Rdt: 100%) [0254] RMN (DMSO + TFA, 400 MHz): 2,8-3,1 (3H, m); 3,25-3,35 (1H, q); 3,55 (1H, q); 4,95 (2H, s); 7,1-7,6 (14H, m); 7,85 (0,5H, s), 8,15 (0,5H, s) (CHO) cis/trans [0255] HPLC Kromasil C18, 4,6 x 250 mm CH3CN/H20 (0,05% TFA) 7/3 Rt= 8,7 min [0256] Etapc 3 : couplage acide aminé. synthèse des composés Ha [0257] [Chem.13] [0258] L'acide HIa et le sel d'acide aminé, ester benzyligue (1,2 eq) IV sont solubilisés dans le DMF à 0°C. TBTU (1,2 cg) et le DIEA (3 eg) sont ajoutés et le mélange est agité pendant 15 min à température ambiante. Le DMF est évaporé sous pression réduite et le mélange est repris dans l'AcOEt. La phase organique est lavée par une solution aqueuse à 10 % d'acide citrique, une solution saturée et est séchée sur Na0SO4. [0259] Le mélange brut est purifié par HPLC semi-préparative sur colonne Kromasil C18, 21,2 x 250 mm avec CH3CN/H20 (0,05% TFA) 65/35 comme système d'élution pour donner le composé Ha. [0260] IIa-1 acide (2S)-benzyl 2-(2-benzy1-3-(N-(benzyloxy)fonnamido)propanamido) pro- panoïque [0261] R, = CH2Ph, R2 = (S)-CH3, n=m=0: solide, (Rdt: 58,2%) [0262] RMN (DMSO + TFA, 400 MHz): 1,0-1,3 (3H, m); 2,5-3,1 (3H, m); 3,15-3,60 (1H, m), 3,60 (1H, qt); 4,25 (1H, g); 4,6-4,85 (2H, m); 5,15 (2H, s); 7,0-7,4 (10H, m); 7,7-8,15 (1H, m); 8,3-8,6 (1H, m) [0263] HPLC Kromasil C18, 4,6 x 250 rmn CHeN/H20 (0,05% TFA) 7/3, Rt= 15,1 et 16,6 min [0264] EST (+): [M + Na] = 497,35; [(M-CH2Ph) + Na] + = 406,24 [0265] IIa-2 acide (2S)-benzyl 2-(2-benzy1-3-(N-(benzyloxy)formamido)propanamido)-3-phenyl propanoïgue [0266] R, = CH2Ph, 121 = (S)-CH2Ph, n=m=0: solide, (Rdt: 64,5%) [0267] HPLC Kromasil C18, 4,6 x 250 mm, CWCN/H20 (0,05% TFA) 6/4, Rt= 16,9 et 17,9 min [0268] EST (+): [M + Na] = 573,25; [(M-CH2Ph) + Na]'- = 482,14 [0269] IIa-3 acide (3S)-phenyl 3-(2-benzy1-3-(N-(benzyloxy)formamido)propanamido)-4-phenyl butanoïgue [0270] R, = CH2Ph, R1 = (S)-CH2Ph, n=0; m=1: solide, (Rdt: 66,5%) [0271] HPLC Kromasil C18, 4,6 x 250 mm, CILCN/H20 (0,05% TFA) 6/4, Rt= 15,2 et 16,1 min [0272] EST (+): [M + Na] = 587,26; [(M-CH2Ph) + Na] + = 496,14 [0273] IIa-4 acide (2S)-benzyl 2-(34N-(benzyloxy)formamido)-2-(bipheny1-4-ylmethyl)propanamido) propanoïgue 23 [0274] R, = CH2Ph(4-Ph), R2 = (S)-C113, n=m=0: solide, (Rdt: 59,2%) [0275] HPLC Kromasil C18, 4,6 x 250 mm, CH3CN/H20 (0.05% TFA) 7/3, Rt= 16,2 et 17,2 min [0276] ES! (+): [M + Na]- = 497,26; [(M-CH2Ph) + Na]- = 406,14 [0277] lia-5 acide (25)-phenyl 2-benzy1-3-(2-benzy1-3-(N-tbenzyloxyWormarnido) pro- panamido) propanoïque [0278] R, = CH2Ph, R2= (S)-CH2Ph, n=1, m=0: huile incolore, (Rdt: 31,0%) [0279] HPLC Kromasil C18, 4,6 x 250 mm, CH3CN/H20 (0,05% TFA) 7/3, Rt= 10,6 et 11,3 min [0280] ES! (+): [M + Na]'- = 587,26; [(M-CH2Ph) + Na]'- = 496,14 [0281] La (S)-Alanine ester benzylique (R, = (S)-CH3, n= m=0), la (S)-Phenyl alanine ester benzylique (R, = (S)-CH2Ph, n= m=0) sont commerciaux. [0282] La (S)-béta-Homophenylalanine ester benzylique (R, = (S)-CFLPh, n=0, m=1), la (12)-béta-2-Homophenylalanine ester benzylique (R2= (S)-CH2Ph, n=1, m=0) sont fabriquées à partir respectivement de Boc (5)-béta-Homophenylalanine et Boc (R)-béta-2-Homophénylalanine commerciaux par estérification en ester benzylique et déprotection du Boc comme décrit dans la littérature et connu de l'homme de l'art (Hassner A et Alexanian V (1978), Tetrahedron Lei!, 19, 4475; Ripka AS et al. (1998), Bioorg Med Chetn Leu, 8, 357). [0283] Etapc 4 : Déprotection du composé Ha et séparation des diastéréoisomères I pour lesquels R 2= OH [0284] [Client 14] 102851 Le composé Ha est solubilisé dans Me0H. PcYC est ajouté et le mélange est placé sous atmosphère d'hydrogène pendant 2h à température ambiante. La conversion est suivie par HPLC. Le Pd/C est filtré sur célite. Le solvant est évaporé sous pression réduite pour donner un mélange qui est purifié par HPLC semi-préparative, sur colonne Kromasil C18, 21,2 x 250 mm avec CH3CN/FLO (0,05% TFA) 35/65 comme système d'élution pour séparer les 2 diastéréoisomères I. 102861 la-1 acide (S)-24(R)-2-bentyl-3-(N-hydroxyformamido)propanamido) propanoïque 102871 R1= (R)-CH,Ph, R, = (S)-CH3, n=m=0: solide, (Rdt: 31,6 %) 24 [0288] RMN (DMSO + TFA, 400 MHz): 1,15 (3H, t); (4H, m); 3,35-3,70 (1H, m); 4,15 (1H, t); 7,1-7,3 (5H, ni); 7,7-8,15 (1H, ni) et 8,1-8,3 (1H, m) (CHO, isomérie ois! trans) [0289] HPLC Kromasil C18, 4,6 x 250 mm, CH3CN/H20 (0,05% TFA) 3/7, Rt= 6,2 min [0290] la-2 acide (S)-24(S1-2-benzyl-3-(N-hydroxyformamido)propanamido) propanoïque [0291] R, = (S)-CH2Ph, R2 = (S)-CH,, n=m=0: solide, (Rdt: 23,4 %) [0292] RMN (DMSO + TFA, 400 MHz): 1,0 (3H, t); 2,5-2,75 (2H, m); 2,95 (1H, m); 3,35-3,70 (2H, m); 4,05 (1H, qt); 7,1-7,3 (5H, ni); 7,8-8,25 (1H, m) et 8,05-8,2 (1H, m) (CHO, isomérie cis/trans) [0293] HPLC Kromasil C18, 4,6 x 250 mm, CH3CN/H20 (0,05% TFA) 3/7, Rt= 8,5 min [0294] lb-1 acide (S)-24(R)-2-benzy1-3-(N-hydroxyformamido)propanamido)-3-phenylpropanoïque [0295] R, = (R)-CH2Ph, R, = (S)-CH2Ph, n=m=0: solide, (Rdt: 23,0 %) [0296] RMN (DMSO + TFA, 400 MHz): 2,6-3,1 (5H, m); 3,15-3,40 (2H, m), 3,55 (1H, q); 4,40 (1H, m); 6,9-7,3 (10H, ni); 7,7-8,15 (1H, ni) et 8,20-8,35 (1H, m) (CHO, isomérie cis/trans) [0297] HPLC Kromasil C18, 4,6 x 250 mm, CH'CN/H20 (0,05% TFA) 35/65, Rt= 12,2 min [0298] lb-2 acide (S)-24(S)-2-benzy1-3-(N-hydroxyformarnido)propanarnido) -3-phenylpropanoïque [0299] R, = (S)-CH2Ph, R2 = (S)-CH2Ph, n=m=0: solide, (Rdt: 29,0 %) [0300] RMN (DMSO + TFA, 400 MHz): 2,6-3,1 (5H, m); 3,15-3,40 (2H, m), 3,55 (1H, q); 4,40 (1H, m); 6,9-7,3 (10H, m); 7,7-8,15 (1H, m) et 8,10-8,35 (1H, m) (CHO, isomérie cis/trans) [0301] HPLC Kromasil C18, 4,6 x 250 mm CH'CN/H20 (0,05% TFA) 35/65, Rt= 20,5 min [0302] le-1 acide (S)-34(R)-2-benzyl-3-(N-hydroxyformamido)propanamido)-4-phenyl bu- tanoïque [0303] R, = (R)-CH2Ph, Ri, = (S)-CH2Ph, n=0, m=1: solide, (Rdt: 35,0 %) [0304] RMN (DMSO + TFA, 400 MHz): 2,15-2,85 (7H, m); 3,15-3,40 (2H, m); 4,25 (1H, m); 6,9-7,3 (10H, m); 7,6-8,3 (2H, m) (CHO, isomérie cis/trans) [0305] HPLC Kromasil C18, 4,6 x 250 mm CH'CN/H20 (0,05% TFA) 35/65, Rt= 9,95 min [0306] le-2 acide (S)-34(R)-2-benzy1-3-(N-hydroxyformamido)propanamido)-4-phenyl bu- tanoïque [0307] R, = (S)-CH2Ph, Ri, = (S)-CfloPh, n=0, m=1: solide, (Rdt: 40,0 %) [0308] RMN (DMSO + TFA, 400 MHz): 2,6-3,1 (7H, m); 3,2-3,60 (2H, m); 4,15 (1H, m); 6,9-7,2 (10H, m); 7,7- 8,4(2H, m) (CHO, isomérie cis/trans) [0309] HPLC Kromasil C18, 4,6 x 250 mm CH3CN/H20 (0,05% TFA) 35/65, Rt= 16,7 min [0310] Id-1 acide (S)-2-((R)-3-(bipheny1-4-y1)-2-(N-hydroxyformamido)propanamiclo) pro- panoïque 103111 R1= (R)-CH2Ph(4-Ph), R. = (S)-CH3, n=m=0: solide, (Rdt: 21,9 %) [0312] RMN (DMSO + TFA, 400 MHz): 1,15 (3H, t); (4H, m); 3,40-3,70 (1H, m); 4,15 (1H, t); 7,1-7,5 (9H, ni); 7,7- 8,4(2H, ni) (CHO, isomérie cis/trans) [0313] HPLC Kromasil C18, 4,6 x 250 mm, CH3CN/H20 (0,05% TFA) 4/6, Rt= 9,6 min [0314] Id-2 (S)-24(S)-3-(bipheny1-4-y1)-2-(N-hydroxyformatnido)propanamid6) pro- panoïque [0315] R1= (S)-CH2Ph(4-Ph), R, =(S)-CH,. n=m=0: solide, (Rdt: 29,2%) [0316] RMN (DMSO + TFA, 400 MHz): 1,0 (3H, t); 2,5-2,75 (2H, m); 3,0 (1H, tn); 3,30-3,70 (2H, m); 4,05 (1H, qt); 7,1-7,55 (9H, ni); 7,7- 8,4(2H, m) (CHO. isomérie cis/trans) [0317] HPLC Kromasil C18, 4,6 x 250 mm, CH3CN/H20 (0,05% TFA) 4/6, Rt= 12,6 min [0318] le-1 acide (S)-2-benzy1-3-(02)-2-bcnzyl-3-(N-hydroxyformamido)propanamido) pro- panoïque [0319] R, = (R)-CH2Ph, R2= (S)-CH2Ph, n=1, tn=0: solide, (Rdt: 8,7%) [0320] RMN (DMSO + TFA, 400 MHz): 2,15-2,85 (9H, m); 3,15-3,40 (2H, m); 7,0-7,4 (10H, m); (2H, ni) (CHO, isomérie cis/trans) [0321] HPLC Kromasil C18, 4,6 x 250 mm, CH'CN/H20 (0,05% TFA) 30/70, Rt= 17,6 min [0322] le-2 acide (S)-2-benzy1-3-US)-2-bcnzyl-3-(N-hydroxyformamido)propanamido) pro- panoïque [0323] R, = (S)-CH2Ph, R2 = (S)-CH2Ph, n=1, m=0: solide, (Rdt: 9,6%) [0324] RMN (DMSO + TFA, 400 MHz): 2,15-2,85 (9H, m); 3,15-3,40 (2H, m); 7,05-7,35 (10H, m); 7,9-8,35 (2H, m) (CHO, isomérie cis/trans) [0325] HPLC Kromasil C18, 4,6 x 250 mm CH'CN/H20 (0,05% TFA) 30/70, Rt= 20,0 min Synthèse chirale du composé XIIIa-1 [0326] Dupe / : synthèse du chlorure de l'acide 2-benzylacryl igue Xa [0327] [Chem.15] oi SOC1, Xa [0328] L'acide 2-benzylacrylique Va (2g, 12,3 mmol) est porté à reflux dans 14 mL de chlorure de thionyle pendant 3h. L'excès de SOC12 est évaporé sous pression réduite. Une huile jaune claire est obtenue de manière quantitative et est utilisé telle quelle pour l'étape suivante. [0329] HPLC Kromasil C18, 4,6 x 250 mm, CH3CN/H20 (0,05% TFA) 50/50, Rt= 3,77 min [0330] Etape 2 : Synthèse de Vadduit acide 2-benzylacrylique-(JR)-(+)-2,10-Camphorsultam Xia [0331] [Chem.] 6] 26 an [0332] (1 R)-(+)-2,10-Camphorsultam (1972, 90,0 mmol) est mis en solution dans 200 mL de TUF. Le mélange est refroidi à 0°C et NaH 60% dans l'huile (4.4 g, 110 mmol, 1.2 equiv) est ajouté. Le mélange est agité 30 min à 0°C avec formation d'un sel. Le chlorure d'acide Xa (19,98 g, 110 mmol, 1,2 equiv) en solution dans 100 mL de THF est ajouté et le mélange est agité à température ambiante 48h. Le THF est évaporé à sec et le mélange est repris dans AcOEt. La phase organique est lavée par 1-IC1 IN, NaHCO' 10%, H20 et une solution saturée de NaC1 puis elle est séchée sur Na2SO4 avec d'être évaporée à sec pour donner un solide blanc, le composé XIa (18,3 g, Rdt : 56%), après recristallisation dans l'éther. [0333] RMN (CDC1', 400 Mliz): 0,8-2,0 (12H, m); 2,55 (1H, q); 3,05(1H, d); 3,40 (1H, dd); 3,55 (1H, dd); 3,95 (1H, t); 5,30 (1H, s); 5,80 (11-1, s); 7,10-7,40 (5H, m) [0334] HPLC Kromasil C18, 4,6 x 250 mm CH'CN/H20 (0,1% TFA) 70/30, Rt= 13,7 min [0335] Etape 3 : Synthèse de l'adduit acide 2-benzv1-3-(benzyloxyamino) propanoïque - (11?)-(-0-2,10-Catnphorsultam Xila [0336] [Chem.17] I [0337] Le composé XIa (1,05 g, 2.9 mmol) est mis en solution dans 10 mL de CELCI2. La benzylhydroxylamine VIa (864 mg, 7 mmol, 2,4 equiv) est ajoutée et le mélange est porté à reflux pendant 24h. Le mélange est dilué par CH2C12 et par de l'eau. La phase organique est lavée par HC1 IN, FLO, une solution saturée de NaC1, séchée sur Na2SO4 puis évaporée à sec pour donner 1,45 g d'une huile incolore. [0338] Après cristallisation dans l'Et0H 790 mg d'un solide blanc (XIIa) sont obtenus (Rdt : 56%). [0339] RMN (CDC1', 400 MHz): 0,8 (3H, s); 1,0 (3H, s); 1,1-1,9 (7H, m); 2,55 (1H, q); 27 2,95(1H, dd); 3,050H, dd); 3,15 (1H, t); 3,35 (3H, m); 3,60 (4H, m); 3,80 (1H, t); 4,45 (2H, s); 7,10-7,40 (10H, m) [0340] HPLC Symmctry C18, 4,6 x 250 mm, CH3CN/F120 (0,1% TFA) 60/40, Rt= 15,0 min [0341] Elape 4 : Hydrolyse de la copule chirale : synthèse de l'acide 2-betzzyl-3-(betzzyloxyatnino) propanoïque XIIIa-1 [0342] [Chcm.18] Nrni 103431 Le composé XIIa (700 mg, 1,45 mmol) est mis en solution dans 30 mL de THF. 6 mL de LiOH IN sont ajoutés et le mélange est agité à 55°C pendant 48h. Le mélange est acidifié jusqu'à pH 1-2 par HC1 IN. Le TUF est évaporé à sec et le mélange est repris dans l'AcOEt. La phase organique est lavée par F120, une solution saturée de NaC1, séchée sur Na2SO4 puis évaporée à sec pour donner 400 mg d'une huile légèrement jaune. Le produit est purifié sur colonne de silice avec CH2C12/Me0H 9/1 comme système d'élution pour donner 174 mg du compose XIIIa-I (Rdt : 44,0%) en tant qu'huile qui cristallise. 103441 RMN (CDC1,, 400 MHz): 2,75 (1 H, m); 2,85-3,10 (1H, q); 4,65 (2H, s); (10H, m) [0345] HPLC Kromasil C18, 4,6 x 250 mm CH,CN/H20 (0,1% TFA) 4/6 Rt= 12,3 min [0346] Etape 5: synthèse de l'acide (2S)-benzyl 2-(2-benzv1-3-(N-(benzylory)forntatnido)propanantido)propanoïque IIIa-1 [0347] [Chcm.19] Ott, X 133e,1 103481 L'acide (12 mg, 0,042 mmol) est solubilisé à 0°C dans l'acide formique (1mL), L'anhydride acétique (0,5 mL) est ajouté à 0°C et le mélange est agité pendant 4h à 0°C. Le mélange est repris dans le dichlorométhane et l'eau. La phase organique est lavée par une solution saturée de NaC1, séchée sur Na2SO4 et est évaporée à sec pour donner l'acide IIb-1 (13 me, Rdt : 100%) sous forme d'huile incolore qui est utilisée tel quelle pour l'étape suivante. 103491 IChem.201 28 Can Ita4 [0350] L'acide (13 mg, 0,042 mmol), précédemment décrit et le sel de l'ester benzylique de la (S)-Alanine (11 mg, 0,054 mmol, 1,3 eq) sont solubilisés dans 1 mL de DMF à 0°C, TBTU (12 mg, 0,052 mmol, 1,3 eq) et le DIEA (22 utL, 0,126 mmol, 3 eq) sont ajoutés et le mélange est agité pendant 15 min à température ambiante. Le DMF est évaporé sous pression réduite et le mélange est repris dans l'AcOEt. La phase organique est lavée par une solution aqueuse à 10% d'acide citrique, une solution saturée et est séchée sur Na2SO4. [0351] Le mélange brut est purifié par HPLC serni-préparative sur colonne Kromasil Cl 8, 21,2*250 mm avec CH ,CN/H20 (0,1% TFA) 65/35 comme système d'élution pour donner 3,8 mg du composé lia-i (Rdt = 19,0%). [0352] RMN (DMSO + TFA, 400 MHz): 1,3 (31-1, t); (5H, m); 4,25 (11-1, q); 4,65-4,85 (2H, m); 5,15 (2H, s); 7,0-7,4 (10H, m); 7,7 et 8,15 (1H, m) CHO (isomérie cis/trans); 8,45-8,65 (1H, NH, m) (isomérie cis/trans) [0353] HPLC Symmetry C18, 4,6 x 250 mm, CH,CN/H20 (0,1% TFA) 6/4, Rt= 11,94 (96,0% dia 2R, 3S) ct 11,69 min (4,0 % dia 2S, 3S) [0354] La conformation chirale du carbone portant le groupement benzyle cst définie par analyse RNIN, cn appliquant la règle établie par Fournic-Zaluski et al dans J Med Chem (1986), 29, 751-753. [0355] La configuration attribuée au composé Ha-1 est donc (2R, 3S) et l'excès énan- tiomérique obtenu lors de l'addition de Michacl en présence de la copule chirale est donc de 96 %. Cette synthèse chirale peut également s'appliquer aux autres analogues. Mesure des pouvoirs inhibiteurs [0356] Les inhibiteurs revendiqués ont été testés sur différentes peptidases à Zn2'- repré- sentatives de cette famille d'enzymes, susceptibles de les inhiber, telles que la néprilysine de type 1 (E.C.3.4.24.11, NEP-1), l'aminopeptidase neutre (E.C.3.4.11.2, APN) et la LTA4H. [0357] Les dosages sont effectués en plaque 96 puits en présence de substrats fluoro- géniques spécifiques de chaque enzyme. [0358] De manière générale, les inhibiteurs sont pré-incubés, en concentrations croissantes, avec l'enzyme pendant 10 min, à 37°C. Le substrat est alors ajouté et le mélange est incubé pendant 30 à 60 min à 37°C. La réaction est arrêtée à 4°C et la lecture de la 29 fluorescence émise est faite dans un lecteur de plaque Berthold Twinklc LS970B. On réalise ensuite une courbe d'inhibition en fonction de la concentration en inhibiteur à l'aide du logiciel GraphPad, puis on détermine le Ki à partir de la formule de Cheng Prusoff : Ki=IC5u/(1+(S/Km)). [0359] Dosage de la néprilysine (NEF') [0360] La néprilysinc, purifiée à partir de rein de lapin (Aubry M et al. (1987), Biochem Cell Biol 65, 398-404), est utilisée à 200 ng/mL final dans le tampon Tris 50 mM pH 7,4. Le substrat, Dansyl-Gly-(NO,)Phe-B-Ala (Goudrcau N et al. (1994), Anal Biochetn, 219, 87-95) (Km=37 pM), est dissous dans l'éthanol et est utilisé à 20 pM final. Des concentrations croissantes (de 10-10 à 10-3M) d'inhibiteurs sont pré-incubées pendant 15 min à 37°C avec la NEP dans le tampon Tris 50 mM, pH 7,4. Le substrat est ensuite ajouté et l'incubation est poursuivie pendant 60 min. La réaction est arrêtée en mettant la plaque dans la glace pendant 10 min. La lecture de la fluorescence émise est effectuée dans un fluori mètre à km= 355 nm, kern= 535 nm. [0361] Dosage de l' aminopeptidase neutre (APN) [0362] La mesure de l'inhibition de raminopeptidase N (APN) est effectuée par utilisation du substrat L-A1413_NA (50 pM, Sigma Aldrich). Les pouvoirs inhibiteurs sont déterminés en utilisant de l'enzyme humaine recombinante (rh) (50 ng/mL ; R&D System). Des concentrations croissantes (de 101° à 10 M) d'inhibiteurs sont pré-incubées pendant 30 min à 37°C avec l'APN-rh dans le tampon Tris 50 mM, pH 7,4. Le substrat est ensuite ajouté et l'incubation est poursuivie pendant 30 min à 37°C. La réaction est arrêtée en mettant la plaque dans la glace pendant 10 min. La lecture de la fluorescence émise est mesurée dans un fluorimètre à Xex= 340 nm, Xem= 405 nm. [0363] Dosage de la LTA4 hydrolase [0364] Pour déterminer les valeurs de Ki des différents inhibiteurs vis-à-vis de LTA4H, 0,6 pg / mL d'enzyme recombinante ont été préalablement incubés pendant 30 minutes à 37°C dans du Tris HC150 mM, pH 7,4, NaC1 100 mM, avec des concentrations croissantes d'inhibiteur ((le 101° M à 10 4 M de concentration finale). Le substrat fluorescent (L)-Ala-I3-naphthylamide (1 rnNI) est ajouté dans un volume final de 100 pL et est incubé à 37°C pendant 15 minutes. Les valeurs de fluorescence sont mesurées sur un Berthold Twinkle LB 970 (Xex = 340 nm, Xem = 405 nm, énergie de la lampe 10000). Des échantillons contenant 0 % d'hydrolyse ont été obtenus en ajoutant le substrat au tampon et des échantillons présentant une activité relative de 100 % ont été préparés sans inhibiteur. Le pourcentage de clivage a été évalué et comparé à une activité relative de 100 %, et les valeurs de la IC50 ont été déterminées en conséquence. Les valeurs de Ki des inhibiteurs (moyenne d'au moins trois dosages indépendants en double) ont été calculées à l'aide de l'équation Ki = W50/ (1 + [S] / Km). [0365] Résultats : Pouvoirs inhibiteurs NEP. APN. LTA4H [0366] H-CO-N(OH)-CH 2 -CH(R )-CO-NH-(CH 2 ) ' CH(R 2 )(n{ 2 ) ,' -CO-R1 (1) [0367] [Tableaux I] Composé R 1 R2 n, m R3 NEP (nM) APN (nM) LTA411 (nM) la-1 (R)-CH2Ph (S)-CH3 n=m=0 OH 3,3±0,7 143±9 7,5±0,4 1a-2 (S)-CH2Ph (S)-C113 n=m=0 OH 17,7±0,9 >10000 nd 11)-1 (R)-CH2Ph (S)-CH2 Ph n=m=0 OH 0,5±0,1 24,0±0,4 26±2 11)-2 (S)-CH2Ph (S)-C1-12 Ph n=m=0 OH 23,1±1,1 >10000 nd Ic-1 (R)-CH2Ph (S)-CH2 Ph n=0, m=1 OH 6,3±0,3 12,0±1,7 443±75 k-2 (S)-CH2Ph (S)-CH2 Ph n=0, m=1 OH 54,6±2,4 624±20 >10000 Id-1 (R)-CH2Ph-4-P h (S)-CH3 n=m=0 OH 0,08±0,01 86±8 6,1±0,7 Id-2 (S)-CH2Ph-4-P h (S)-CH 3 n=m=0 OH 44,1±2,2 817±80 >10000 le-1 (S)-CH2Ph (S)-CH2 Ph n=1, m=0 OH 30,2±2,8 1750±20 nd 1e-2 (R)-CH2Ph (S)-CH2 Ph n=1, m=0 OH 2,6±0,1 35,3±3,8 nd [0368] nd : non déterminé [0369] Test pharmacologique [0370] La figure 1 montre que l'association intraveineuse de THC et du composé lb-1 à des doses inactives dans ce test induit un effet analgésique synergique considérable, 10 min après injection, dans le test de la plaque chaude sur les souris OH males. 31 [Revendication I] REVENDICATIONSComposé de formule (I) suivante : H-CO-N(OH)-CH 2 -CH(R )-CO-NH-(CH 2 ) n -CH(R )-(CH 2 ) - CO-R3 (I) dans lequel : R représente un groupement hydrocarboné linéaire ou ramifié comprenant de I à 6 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi : - un aryle, lui-même non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi les halogènes tels que le fluor et le brome, un groupement phényle, un groupement benzyle, un groupement OR4, R 4 étant choisi parmi un hydrogène et un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et leurs combinaisons, - un hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes, chaque hétéroatome étant choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, - un cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons, et - un cyclohétéroalkyle à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes, chaque hétéroatome étant choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, R , représente: - un hydrogène, - un groupement hydrocarboné linéaire ou nunifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi : - un groupement choisi parmi OR5, SR5 et S(0)R5, R5 étant choisi parmi un hydrogène et un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, - un groupement CO2R6, R6 étant choisi parmi un hydrogène, un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 2 à 4 atomes de carbone et un groupement benzyle, - un aryle, lui-même non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi les halogènes, tels que le fluor et le brome, un groupement OR5, R5 ayant. la même définition que ci-dessus, et leurs combinaisons, - un hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes, chaque hétéroatome étant choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, - un cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons, et 31 [Revendication 2] [Revendication 3] - un cyclohétéroalkylc à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes, chaque hétéroatome étant choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, - un aryle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi les halogènes, tels que le fluor et le brome, un groupement OR2. R9 ayant la même définition que ci-dessus, et leurs combinaisons, ou - un hétéroarylc comprenant 1 ou plusieurs hétéroatomes, de préférence 1 ou 2, chaque hétéroatome étant choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi les halogènes, tels que le fluor et le brome, un groupement OR2. R9 ayant la même définition que ci-dessus, et leurs combinaisons, R 3 représente : - un groupement OR, R, étant choisi parmi : - un hydrogène, - un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 2 à 6 atomes de carbone,un groupement benzyle, et - un groupement CHRs-COOR9, CHRs-O-C(=0)R9 ou CHRs 0- C(=0)-0R9 dans lesquels Rs et R9 sont, indépendamment l'un de l'autre, choisis parmi un groupement alkyle, un groupement aryle, un groupement arylalkyle, un groupement cycloalkyle, un groupement cyclohétéroalkyle, un groupement hétéroalkyle, un groupement hétéroaryle et un groupement hétéroarylalkyle, et m et n sont indépendamment l'un de l'autre un nombre entier choisi parmi 0 et 1, ainsi que leurs sels et/ou solvates pharmaceutiquement acceptables. Composé selon la revendication 1, dans lequel R i représente un groupement hydrocarboné linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, substitué par un aryle, lui-même non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi les halogènes tel que le fluor et le brome, un groupement phényle, un groupement benzyle, un groupement OR4, R4 étant choisi parmi un hydrogène et un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 4 atomes de carbones, et leurs combinaisons. Composé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel R 2 représente un groupement hydrocarboné linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi : 33 [Revendication 4] [Revendication 5] - un aryle, lui-même non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi les halogènes tels que le fluor et le brome, un groupement ORS, R, ayant la même définition qu'à la revendication 1, et leurs combinaisons, - un cycloalkylc à 5 ou 6 chaînons, et - un cyclohétéroalkylc à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes, chaque hétéroatome étant choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel R 3 représente un groupement OR,, R, étant choisi parmi : - un hydrogène, et - un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel : R représente un groupement hydrocarboné linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, substitué par un aryle, lui-même non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi le fluor, le brome, un groupement phényle, un groupement benzyle, un groupement OR4, R4 étant choisi parmi un hydrogène et un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et leurs combinaisons, R , représente un groupement hydrocarboné linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, non substitué ou substitué, par un ou plusieurs groupements choisis parmi : - un aryle, lui-même non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi le fluor, le brome, un groupement 0125., 125 ayant la même définition qu'à la revendication 1, et leurs combinaisons, - un hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes, chaque hétéroatome étant choisi palmi l'oxygène, l'azote et le soufre, - un cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons et - un cyclohétéroalkyle à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes, chaque hétéroatome étant choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, R 3 représente un groupement OR,, R7 étant choisi parmi : - un hydrogène, et - un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 2 à 6 atomes de carbone, et m et n sont indépendamment l'un de l'autre un nombre entier choisis 34 [Revendication 6] [Revendication 7] [Revendication 8] [Revendication 9] [Revendication 10] [Revendication 11] [Revendication 12] [Revendication 13] parmi Oct 1. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel R 1 représente un groupement hydrocarboné, de préférence un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, substitué par un aryle, de préférence un groupement phényle, lui-même non substitué ou substitué par un groupement phényle. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel R 2 représente un groupement hydrocarboné, de préférence un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un aryle. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel R 3 représente un groupement OH. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans lequel : - R = (12)-CH2Ph ; R 2 = (S)-013 ; R 3 = OH ; n=m=0; - R = (S)-CH2Ph ; R 2 = (S)-CH 3 ; R 3 = OH ; n=m=0; - R = (12)-CH2Ph ; R 2 = (S)-CH2Ph ; R 3 = OH ; n=m=0; - R = (S)-CH2Ph ; R 2 = (S)-CH2Ph ; R 3 = OH; n=m=0; - R = (12)-CH2Ph ; R 2 = (S)-CH2Ph ; R 3 = OH ; n=0; m=1; - R = (S)-CH2Ph ; R 2 = (S)-CH2Ph ; R 3 = OH; n=0; m=1; - R = (12)-CH2Ph-4-Ph ; R 2 = (S)-CH .3 ; R 3 = OH; n=m=0; - RI = (S)-CH2Ph-4-Ph ; R 2 = (S)-CI ; R 3 = OH ; n=m=0; - RI = (S)-CH2Ph ; R 2 = (S)-CH2Ph ; R 3 = OH ; n=1; m=0; - R1 = (R)-CH2Ph ; R2 = (S)-CH2Ph ; R 3 = OH; n=1; m=0. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour son utilisation en tant que médicament. Composé selon la revendication 10 pour son utilisation en tant qu'analgésique, anxiolytique, antidépresseur ou anti-inflammatoire, notamment pour le traitement de douleurs, aiguës ou chroniques, telles que les douleurs post-opératoires, cancéreuses, traumatologiques, les céphalées, les migraines, les douleurs viscérales, les douleurs neurogéniques, neuropathiques, neuro-inflammatoires, nociceptives ou générales comme la fibromyalgie. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé tel que défini selon l'une des revendications 1 à 9 et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Composition pharmaceutique selon la revendication 12 pour son utilisation en tant qu'analgésique, anxiolytique, antidépresseur ou anti-inflammatoire, notamment pour le traitement de douleurs, aiguës ou 35 [Revendication 14] [Revendication 15] chroniques, telles que les douleurs post-opératoircs, cancéreuses, traumatologiques, les douleurs viscérales, les céphalées, les migraines, les douleurs viscérales, les douleurs neurogéniques, neuropathiques, ncuroinflammatoires, nociceptives ou générales comme la fibromyalgic. Composition pharmaceutique selon la revendication 12 ou 13 comprenant en outre au moins un autre principe actif, notamment un analgésique choisi parmi la morphine et ses dérivés, les endocannabinoïdes et les inhibiteurs de leur métabolisme, les dérivés du GABA tels que la gabapentine ou la prégabaline, la duloxetine ou les inhibiteurs des canaux tels que les inhibiteurs de Nav 1,7. Composé de formule (II) suivante : H-CO-N(OR)-CH 2 -CH(R )-CO-NH-(CH 2 ) ' -CH(R 2 )-(CH 2)1, - CO-R3 (H) dans lequel : R représente : - un groupement hydrocarboné linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements aryles eux-mêmes non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi les aryles et les groupements alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 4 carbones, ou - un groupement Si(R10), R10 étant un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, R 'représente un groupement hydrocarboné linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi : - un aryle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi les halogènes tels que le fluor et le brome, un groupement phényle, un groupement benzyle, un groupement OR4, 124 étant choisi parmi un hydrogène et un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et leurs combinaisons, - un hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes, chaque hétéroatome étant choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, - un cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons, et - un cyclohétéroalkyle à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes, chaque hétéroatome étant choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, R 2 représente: - un hydrogène, 36 - un groupement hydrocarboné linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atonies de carbone, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi : - un groupement choisi parmi ORS, SR5 et S(0)R5. R5 étant choisi parmi un hydrogène et un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 4 carbones, - un groupement CO2126.126 étant choisi parmi un hydrogène, un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 2 à 4 atomes de carbone et un groupement benzyle, - un hétéroarylc à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes, chaque hétéroatome étant choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, - un cycloalkylc à 5 ou 6 chaînons, et - un cyclohétéroalkyle à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes, chaque hétéroatome étant choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, ou - un aryle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi les halogènes, tels que le fluor et le brome, un groupement 012,..R,. ayant la même définition que ci-dessus, et leurs combinaisons, ou - un hétéroaryle comprenant 1 ou plusieurs hétéroatomes, de préférence 1 011 2, chaque hétéroatome étant choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi les halogènes, tels que le fluor et le brome, un groupement 012,..12,. ayant la même définition que ci-dessus, et leurs combinaisons, R 3 représente : - un groupement OR, R7 étant choisi parmi : - un hydrogène, - un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 2 à 6 atomes de carbone - un groupement benzyle, et - un groupement CHRs-COOR9, CHRs-O-C(=0)R9 ou CHRs 0- C(=0)-0R9 dans lesquels Rs et R9 sont, indépendamment l'un de l'autre, choisis parmi un groupement alkyle, un groupement aryle, un groupement arylalkyle, un groupement cycloalkyle, un groupement cyclohétéroalkyle, un groupement hétéroalkyle, un groupement hétéroaryle et un groupement hétéroarylalkyle, et m et n sont indépendamment l'un de l'autre un nombre entier choisis parmi 0 et 1, 37 ainsi que leurs sels et/ou solvates pharrnaceutiquernent acceptables.