FR 3090315 A1 20200626 FR 1873812 A 20181221 Description Titre de l'invention : Système automatisé de régulation de la glycémie d'un patient Domaine technique [0001] La présente demande concerne le domaine des systèmes automatisés de régulation de glycémie, aussi appelés pancréas artificiels. Technique antérieure [0002] Un pancréas artificiel est un système permettant de réguler automatiquement les apports en insuline d'un patient diabétique à partir de son historique de glycémie (ou taux de glucose sanguin), de son historique de prise de repas, et de son historique d'injection d'insuline. [0003] Des exemples de systèmes de régulation de ce type sont notamment décrits dans les demandes de brevet W02018/055283 (DD16959/B15018) et W02018/055284 (DD17175/B15267) précédemment déposées par le demandeur. [0004] Il serait souhaitable de pouvoir améliorer les performances des pancréas artificiels connus, et notamment de pouvoir limiter davantage les risques de placer le patient en situation d'hyperglycémie ou d'hypoglycémie. Résumé de l'invention [0005] Ainsi, un mode de réalisation prévoit un système automatisé de régulation de la glycémie d'un patient, comportant : - un capteur de glycémie ; - un dispositif d'injection d'insuline ; et - une unité de traitement et de contrôle. dans lequel l'unité de traitement et de contrôle est configuréc pour mettre en oeuvre un procédé de minimisation d'hypoglycémie comprenant les étapes suivantes : a) détecter une possible hypoglycémie à venir à partir de mesures de glycémie fournies par le capteur dc glycémie ; b) déterminer une valeur BGdebt représentative d'une dette de glycémie à compenser pour éviter l'hypoglycémie détectée à l'étape a) et une valeur Thypo représentative de la durée restante avant le début dc l'hypoglycémie détectée à l'étape a) ; c) déterminer une valeur Tautosugaring représentative de la durée nécessaire pour permettre au patient de compenser la dette de glycémie BGclebt déterminée à l'étape b) par production endogène de glucose ; d) comparer la valeur Tautosugaring déterminée à l'étape c) à une valeur Thypo-TH. où TH est une marge temporelle prédéterminée ; et e) commander l'interruption du débit d'insuline injecté au patient par le dispositif 2 d'injection d'insuline et/ou déclencher une alerte via un dispositif d'interface utilisateur du système pour indiquer au patient qu'il doit procéder à un resucrage lorsqu'il est déterminé à l'étape d) que la valeur Tautosugaring est supérieure ou égale à la valeur Thypo-TH. [0006] Selon un mode de réalisation, à l'étape c), l'unité de traitement et de contrôle détermine une valeur EGE représentative de la vitesse de remontée glycémiquc endogène du patient, la valeur Tautosugaring étant ensuite calculée par l'unité de traitement et de contrôle selon la formule suivante : [0007] [Math.1] Tautosugaring - BGdebt EGE [0008] Selon un mode de réalisation, à l'étape c), la valeur EGE est calculée par l'unité de traitement et de contrôle par analyse de l'historique de glycémie et de l'historique d'injection d'insuline du patient. 100091 Selon un mode de réalisation, à l'étape e), l'unité de traitement et de contrôle détermine une valeur predBGAThypo estimative de la glycémie future du patient à l'issue de la période Thypo. 100101 Selon un mode de réalisation, l'unité de traitement et de contrôle est configurée pour, après l'étape e), mettre en oeuvre les étapes suivantes : f) comparer la valeur predBGAThypo à un seuil d'hypoglycémie BGlimhypo prédéterminé ; g) lorsqu'il est déterminé à l'étape f) que la valeur predBGAThypo est inférieure au seuil d'hypoglycémie BGlimhypo, comparer une valeur BG(t0) représentative de la glycémie courante du patient, mesurée par le capteur, à une valeur BGlimhypo+T I , où Tl est une marge de glycémie prédéterminée ; et h) lorsqu'il est déterminé à l'étape g) que la valeur BG(t0) est inférieure à la valeur BGlimhypo+T1, déclencher une alerte via un dispositif d'interface utilisateur du système pour indiquer au patient qu'il doit procéder à un resucrage. 100111 Selon un mode de réalisation, à l'étape h), l'unité de traitement et de contrôle détermine trois valeurs Thypolim, Thypomean et Thypocurrent estimatives de la durée restante avant le début de l'hypoglycémie, basées respectivement sur un taux de chute de glycémie maximal nGRClim déterminé pour le patient, sur un taux de chute de glycémie moyen nGRCmean estimé pour le patient, et sur un taux de chute de glycémie courant nGRCcurrent estimé pour le patient. [0012] Selon un mode de réalisation, l'unité de traitement et de contrôle est configurée pour, à l'étape d), comparer la durée Tautosugaring à une valeur ThypoMIN-TH, où ThypoMIN est la plus courte des trois durées Thypolim, Thypomean et Thypocurrent. [0013] Selon un mode de réalisation, l'unité de traitement et de contrôle est configurée pour, 3 à l'étape c), calculer trois valeurs predBGAThypolim, predBGAThypomean et predBGAThypocurrent estimatives de la glycémie future du patient respectivement à l'issue de la période Thypolim, à l'issue de la péiode Thypomean et à l'issue de la période Thypocurrent. [0014] Selon un mode de réalisation, l'unité de traitement et de contrôle est configurée pour, après l'étape c), mettre en oeuvre les étapes suivantes : f) comparer chacune des trois valeurs predBGAThypolim, predBGAThypomean et predBGAThypocurrent à un seuil d'hypoglycémie BGlimhypo prédéterminé ; et g') si une seule des trois valeurs predBGAThypolim, predBGAThypomean et predBGAThypocurrent est inférieure au seuil BGlimhypo, proposer un resucrage au patient uniquement si une valeur BG(t0) représentative de la glycémie courante du patient est inférieure à une valeur BGlimhypo+T1, où Ti est une marge de glycémie prédéterminée, si deux des trois valeurs predBGAThypolim, predBGAThypomean et predBGAThypocurrent sont inférieures au seuil BGlimhypo, proposer un resucrage au patient uniquement si la valeur BG(t0) est inférieure à une valeur BGlimhypo+T2, où T2 est une marge de glycémie prédéterminée supérieure à la marge Ti, et si les trois valeurs predBGAThypolirn, predBGAThypomean et predBGAThypocurrent sont inférieures au seuil BGlimhypo, proposer un resucragc au patient uniquement si la valeur BG(t0) est inférieure à une valeur BGlimhypo+T3, où T3 est une marge de glycémie prédéterminée supérieure à la marge T2. [0015] Selon un mode de réalisation, le système comprend en outre un dispositif de mesure d'une activité physique du patient relié à l'unité de traitement et de contrôle et communiquant à l'unité de traitement et de contrôle un signal iap(t) représentatif de l'évolution, en fonction du temps, d'une activité physique du patient. [0016] Selon un mode de réalisation, l'unité de traitement et de contrôle tient compte du signal iap(t) pour détecter une possible hypoglycémie à venir à l'étape a) et/ou pour déterminer la valeur Tautosugaring à l'étape c). [0017] Selon un mode de réalisation, à l'étape c), l'unité de traitement et de contrôle détermine un signal IOB(t) représentatif de la quantité d'insuline embarquée du patient, défini par multiplication d'un signal représentatif de la quantité d'insuline injectée au patient par une exponentielle décroissante de constante de temps TIOBap, la constante de temps TIOBap étant une fonction décroissante du signal iap(t), modélisant l'augmentation de la vitesse d'action de l'insuline lorsque l'intensité de l'activité physique augmente. [0018] Selon un mode de réalisation, la constante de temps TIOBap est définie comme suit : [Math.2] TIOBap iap(t) où C est un paramètre compris entre 1 et 100. Brève description des dessins [0019] Ces caractéristiques et avantages, ainsi que d'autres, seront exposés en détail dans la description suivante de modes de réalisation particuliers faite à titre non limitatif en relation avec les figures jointes parmi lesquelles : [0020] [fig.11 la figure 1 représente de façon schématique, sous forme de blocs, un exemple d'un système automatisé de régulation de la glycémie d'un patient selon un mode de réalisation ; [0021] [lïg.21 la figure 2 est une représentation simplifiée d'un modèle physiologique pouvant être utilisé dans le système de la figure 1 pour prédire l'évolution future de la glycémie du patient ; [0022] [fig.3[ la figure 3 est un diagramme illustrant un exemple d'un procédé automatisé de ré- gulation de glycémie pouvant être mis en oeuvre par le système de la figure 1 ; [0023] [fig.4[ la figure 4 est un diagramme illustrant un exemple d'un mode de réalisation d'un procédé automatisé de régulation de glycémie mis en oeuvre par le système de la figure 1 ; [0024] [fig.5[ la figure 5 est un diagramme illustrant plus en détail un exemple de mise en oeuvre du procédé de régulation de la figure 4 ; [0025] [fig.6[ la figure 6 est un diagramme illustrant un exemple de procédé de détermination d'une valeur représentative de la production endogène de glucose d'un patient ; [0026] [fig.7[ la figure 7 est un autre diagramme illustrant un exemple de procédé de détermination d'une valeur représentative de la production endogène de glucose d'un patient ; et [0027] [fig.8[ la figure 8 représente de façon schématique, sous forme de blocs, un autre exemple d'un système automatisé de régulation de la glycémie d'un patient selon un mode de réalisation. Description des modes de réalisation 100281 De mêmes éléments ont été désignés par de mêmes références dans les différentes figures. En particulier, les éléments structurels et/ou fonctionnels communs aux différents modes de réalisation peuvent présenter les mêmes références et peuvent disposer de propriétés structurelles, dimensionnelles et matérielles identiques. [0029] Par souci de clarté, seuls les étapes et éléments utiles à la compréhension des modes de réalisation décrits ont été représentés et sont détaillés. En particulier, les dispositifs de mesure de glycémie et les dispositifs d'injection d'insuline des systèmes de régulation décrits n'ont pas été détaillés, les modes de réalisation décrits étant compatibles avec tous ou la plupart des dispositifs de mesure de glycémie et d'injection d'insuline connus. De plus, la réalisation matérielle de l'unité de traitement et de contrôle des systèmes de régulation décrits n'a pas été détaillée, la réalisation d'une telle unité de traitement et de contrôle étant à la portée de l'homme du métier à partir des indications fonctionnelles de la présente description. [0030] Sauf précision contraire, les expressions "environ", "approximativement", "sen- siblement", et "de l'ordre de" signifient à 10 % près, de préférence à 5 % près. [0031] La figure 1 représente de façon schématique, sous forme de blocs, un exemple d'un mode de réalisation d'un système automatisé de régulation de la glycémie d'un patient. [0032] Le système de la figure 1 comprend un capteur 101 (CG) adapté à mesurer la glycémie du patient. En fonctionnement normal, le capteur 101 peut être positionné à demeure sur ou dans le corps du patient, par exemple à hauteur de son abdomen. Le capteur 101 est par exemple un capteur de type CGM (de l'anglais "Continuous Glucose Monitoring" - surveillance continue de glycémie), c'est-à-dire un capteur adapté à mesurer en continu ou à une fréquence relativement élevée (par exemple au moins une fois toutes les vingt minutes et de préférence au moins une fois toutes les cinq minutes) la glycémie du patient. Le capteur 101 est par exemple un capteur de glycémie en sous-cutané. [0033] Le système de la figure 1 comprend en outre un dispositif d'injection d'insuline 103 (PMP), par exemple un dispositif d'injection en sous-cutané. Le dispositif 103 est par exemple un dispositif d'injection automatique de type pompe à insuline, comportant un réservoir d'insuline relié à une aiguille d'injection implantée sous la peau du patient, la pompe pouvant être commandée électriquement pour injecter automatiquement des doses d'insuline déterminées à des instants déterminés. En fonctionnement normal, le dispositif d'injection 103 peut être positionné à demeure dans ou sur le corps du patient, par exemple au niveau de son abdomen. [0034] Le système de la figure 1 comprend en outre une unité de traitement et de contrôle 105 (CTRL) reliée d'une part au capteur de glycémie 101, par exemple par liaison filaire ou par liaison radio (sans fil), et d'autre part au dispositif d'injection 103, par exemple par liaison filaire ou radio. En fonctionnement, l'unité de traitement et de contrôle 105 est adaptée à recevoir les données de glycémie du patient mesurées par le capteur 101, et à commander électriquement le dispositif 103 pour injecter au patient des doses d'insuline déterminées à des instants déterminés. Dans cet exemple, l'unité de 6 traitement et de contrôle 105 est en outre adaptée à recevoir, par l'intermédiaire d'une interface utilisateur non détaillée, des données cho(t) représentatives de l'évolution, en fonction du temps, de la quantité de glucose ingérée par le patient. [0035] L'unité de traitement et de contrôle 105 est adaptée à déterminer les doses d'insuline à injecter au patient en tenant compte notamment de l'historique de glycémie mesurée par le capteur 101, de l'historique d'insuline injectée par le dispositif 103, et de l'historique d'ingestion de glucose par le patient. Pour cela, l'unité de traitement et de contrôle 105 comprend un circuit de calcul numérique (non détaillé), comprenant par exemple un microprocesseur. L'unité de traitement et de contrôle 105 est par exemple un dispositif mobile transporté par le patient tout au long de la journée et/ou de la nuit, par exemple un dispositif de type stnartphone configure pour mettre en oeuvre un procédé de régulation du type décrit ci-après. [0036] L'unité de traitement et de contrôle 105 est par exemple configurée pour mettre en oeuvre un procédé automatisé de régulation de type MPC (de l'anglais "Model-hased Predictivc Control"), aussi appelé procédé de régulation à commande prédictive, dans lequel la régulation de la dose d'insuline administrée tient compte d'une prédiction de l'évolution future de la glycémie du patient en fonction du temps réalisée à partir d'un modèle mathématique, par exemple un modèle physiologique décrivant l'assimilation de l'insuline par le corps du patient et son impact sur la glycémie du patient. [0037] Plus particulièrement, l'unité de traitement et de contrôle 105 peut être configurée pour, à partir de l'historique d'insuline injectée et de l'historique de glucose ingéré, et en se basant sur un modèle mathématique prédéterminé, déterminer une courbe représentative de l'évolution attendue de la glycémie du patient en fonction du temps, sur une période à venir appelée période de prédiction ou horizon de prédiction, par exemple une période de 1 à 10 heures. En tenant compte de cette courbe, l'unité de traitement et de contrôle 105 détermine les doses d'insuline qu'il conviendrait d'injecter au patient pendant la période de prédiction à venir, pour que la glycémie réelle (par opposition à la glycémie estimée à partir du modèle) du patient reste dans des limites acceptables, et en particulier pour limiter les risques d'hyperglycémie ou d'hypoglycémie. [0038] Dans ce mode de fonctionnement, comme cela sera expliqué plus en détail ci-après, les données de glycémie réelle mesurées par le capteur 101 sont utilisées principalement à des fins de calibration du modèle mathématique. [0039] La figure 2 est une représentation simplifiée d'un modèle mathématique MODEL utilisé dans le système de la figure 1 pour prédire l'évolution future de la glycémie du patient. Sur la figure 2, le modèle est représenté sous la forme d'un bloc de traitement comportant : [0040] une entrée el sur laquelle est appliquée un signal i(t) représentatif de l'évolution, en fonction du temps t, de la quantité d'insuline injectée au patient ; 7 [0041] une entrée c2 sur laquelle est appliquée un signal cho(t) représentatif de l'évolution, en fonction du temps t, de la quantité de glucose ingérée par le patient ; et [0042] une sortie s fournissant un signal G(t) représentatif de l'évolution, en fonction du temps t, de la glycémie du patient. [0043] Le modèle MODEL peut être un modèle physiologique, par exemple un modèle compartimentai comportant, outre les variables d'entrée i(t) et cho(t) et la variable de sortie G(t), une pluralité de variables d'états correspondant à des variables physiologiques du patient, évoluant en fonction du temps. L'évolution temporelle des variables d'état et de la variable de sortie G(t) est régie par un système d'équations différentielles comportant une pluralité de paramètres représentés sur la figure 2 par un vecteur [PARAM] appliqué sur une entrée pl du bloc MODEL. La réponse du modèle physiologique est en outre conditionnée par les états initiaux ou valeurs initiales affectés aux variables d'état, représentés sur la figure 2 par un vecteur [INIT] appliqué sur une entrée p2 du bloc MODEL. [0044] A titre d'exemple, le modèle MODEL est le modèle physiologique dit de Hovorka, décrit dans l'article intitulé "Nonlincar model predictive control of glucose concentration in suhjects with type 1 diabètes" de Roman Hovorka et al. (Physiol Mcas. 2004;25:905-920), et dans l'article intitulé "Partitioning glucose distribution/ transport, disposai, and endogenous production during IVGTT", de Roman Hovorka et al. (Ani J Physiol Endocrinol Meta!, 282: E992-E1007, 2002). Plus généralement, tout autre modèle physiologique décrivant l'assimilation de l'insuline par le corps d'un patient et son effet sur la glycémie du patient peut être utilisé, par exemple le modèle dit de Cobelli, décrit dans l'article intitulé "A System Model of Oral Glucose Absorption: Validation on Gold Standard Data", de Chiara Dalla Man et al. (IEEE TRANSACTIONS ON BIOMEDICAL ENGINEERING, VOL. 53, NO. 12, DECEMBER 2006). [0045] Parmi les paramètres du vecteur [PARAM], certains peuvent être considérés comme constants pour un patient donné. D'autres paramètres, appelés ci-après paramètres temps-dépendants, sont en revanche susceptibles d'évoluer dans le temps. Du fait de cette variabilité de certains paramètres du système, on peut prévoir de ré-étalonner ou re-calibrer régulièrement le modèle en cours d'utilisation, par exemple à chaque acquisition d'une nouvelle valeur de glycémie par le capteur 101, par exemple toutes les 1 à 20 minutes, par exemple toutes les 5 minutes, pour s'assurer que les prédictions du modèle restent pertinentes. Cette mise à jour du modèle, aussi appelée personnalisation du modèle, est réalisée de façon automatique par le système de la figure 1, c'est-à-dire sans qu'il soit nécessaire de mesurer physiquement les paramètres temps-dépendants du système sur le patient puis de les transmettre à l'unité de traitement et de contrôle 105. [0046] La figure 3 est un diagramme illustrant un exemple d'un procédé automatisé de ré- 8 gulation de glycémie pouvant être mis en oeuvre par le système de la figure 1. [0047] Ce procédé comprend une étape 301 de re-calibration ou mise à jour du modèle. Lors de cette étape, l'unité de traitement et de contrôle 105 met en oeuvre un procédé de ré-estimation des paramètres temps-dépendants du modèle en tenant compte des données d'insuline effectivement injectée par le dispositif 103 et des données de glycémie réelle mesurée par le capteur 101 pendant une période d'observation passée de durée AT, par exemple une période de 1 à 10 heures précédant l'étape de calibration. Plus particulièrement, lors de l'étape de calibration, l'unité de traitement et de contrôle 105 simule le comportement du patient sur la période d'observation passée à partir du modèle physiologique (en tenant compte des éventuelles ingestions de glucose et injections d'insuline pendant cette période), et compare la courbe de glycémie estimée par le modèle à la courbe de glycémie réelle mesurée par le capteur pendant cette même période. L'unité de traitement et de contrôle 105 recherche alors, pour les paramètres temps-dépendants du modèle, un jeu de valeurs conduisant à minimiser une grandeur représentative de l'erreur entre la courbe de glycémie estimée par le modèle et la courbe de glycémie réelle pendant la période d'observation. A titre d'exemple, l'unité de traitement et de contrôle recherche un jeu de paramètres conduisant à minimiser un indicateur m représentatif de l'aire entre la courbe de glycémie estimée par le modèle et la courbe de glycémie réelle pendant la période d'observation, aussi appelé écart quadratique moyen entre la glycémie estimée et la glycémie réelle, par exemple défini comme suit : [Math.3] Ln 1 E t.c) Ig(t)-gh(t)2 AT (=tu- T où t est la variable temps discrétisée, t0-AT correspond à l'instant de début de la phase d'observation passé, tO correspond à l'instant de fin de la phase d'observation passée (correspondant par exemple à l'instant de début de l'étape de calibration du modèle), g est la courbe d'évolution temporelle de la glycémie réelle mesurée par le capteur 101 pendant la période ItO-AT, t01, et gh est la courbe de glycémie estimée à partir du modèle pendant la période ItO-AT, t01. A titre de variante, pour le calcul de l'écart quadratique moyen, la variable AT peut être remplacée par le nombre de mesures réalisées pendant la période d'observation passée. L'algorithme de recherche de paramètres optimaux utilisé lors de cette étape n'est pas détaillé dans la présente demande, les modes de réalisation décrits étant compatibles avec les algorithmes usuels utilisés dans des domaines variés pour résoudre des problèmes d'optimisation de paramètres par minimisation d'une fonction de coût. 100481 On notera que lors de l'étape 301, outre les paramètres temps-dépendants du modèle, l'unité de traitement et de contrôle 105 définit un vecteur 11N1T1 d'états initiaux (états à 9 l'instant tO-AT) des variables d'état du modèle, pour pouvoir simuler le comportement du patient à partir du modèle. Pour définir les états initiaux des variables d'état du modèle, une première possibilité consiste à faire l'hypothèse que, dans la période précédant la période d'observation [tO-AT, tO] sur laquelle est basée la calibration du modèle, le patient se trouvait dans un état stationnaire, avec un débit d'insuline injectée constant, et une prise alimentaire de glucose nulle. Sous cette hypothèse, toutes les dérivées du système d'équations différentielles peuvent être considérées comme nulles à l'instant initial tO-AT. Les valeurs à l'instant tO-AT des variables d'état du système peuvent alors être calculées analytiquement. Pour améliorer l'initial isation, une autre possibilité consiste à faire les mêmes hypothèses que précédemment, mais en ajoutant la contrainte que la glycémie estimée à l'instant tO-AT soit égale à la glycémie réelle mesurée par le capteur. Pour améliorer encore l'initial isation, une autre possibilité est de considérer les états initiaux des variables d'état du modèle comme des variables aléatoires, au même titre que les paramètres temps-dépendants du modèle. Les états initiaux des variables d'état sont alors déterminés de la même façon que les paramètres temps-dépendants du modèle, c'est-à-dire que l'unité de traitement et de contrôle 105 recherche un jeu de valeurs d'états initiaux [NNIT] conduisant à minimiser une grandeur représentative de l'erreur entre la courbe de glycémie estimée par le modèle et la courbe de glycémie réelle pendant la période d'observation passée. [0049] Le procédé de la figure 3 comprend en outre, après l'étape 301, une étape 303 de prédiction, par l'unité de traitement et de contrôle 105, de l'évolution temporelle de la glycémie du patient sur une période de prédiction à venir RO, tO+Tpred] de durée Tpred, par exemple comprise entre 1 et 10 heures, à partir du modèle physiologique mis à jour à l'étape 301 et en tenant compte de l'historique d'insuline injectée au patient et de l'historique de glucose ingéré par le patient. [0050] Le procédé de la figure 3 comprend de plus, après l'étape 303, une étape 305 de dé- termination, par l'unité de traitement et de contrôle 105, en tenant compte de la courbe de glycémie future prédite à l'étape 303, des doses d'insuline à injecter au patient pendant la période de prédiction à venir [tO, tO+Tpred]. A l'issue de cette étape, l'unité de traitement et de contrôle 105 peut programmer le dispositif d'injection 103 pour administrer les doses déterminées pendant la période de prédiction [tO, tO+Tpred]. [0051] La suite d'étapes 301, 303 et 305 peut être répétée à intervalles réguliers, par exemple à chaque nouvelle acquisition d'une valeur de glycémie par le capteur 101, par exemple toutes les 1 à 20 minutes, par exemple toutes les cinq minutes. [0052] A titre de variante, le modèle MODEL peut être un modèle mathématique non phy- siologique, par exemple un modèle autorégressif de type ARX, sous la forme d'une ou plusieurs équations déterminées par apprentissage par la seule observation des effets des variables d'entrée sur la sortie G(t), sans tenir compte des différents mécanismes physiologiques connus s'opérant dans le corps du patient [0053] Dans le système décrit ci-dessus, pour garantir la sécurité du patient, la commande du dispositif d'injection d'insuline n'est pas effectuée sur la seule hase des données de sortie du modèle MODEL. Plus particulièrement, le modèle MODEL est utilisé en combinaison avec un algorithme chapeau de sécurité, aussi appelé hypominimizer (HM), ou algorithme de minimisation d'hypoglycémie, ayant pour fonction d'anticiper et de prévenir les hypoglycémies imminentes en interrompant le débit d'insuline administré par le dispositif 103 et/ou en proposant au patient un resucrage, c'est-à-dire une ingestion de glucose. [0054] En effet, dans certaines situations, il peut arriver que les prédictions réalisées par le modèle mathématique MODEL ne soient pas suffisamment fiables, et que par conséquent la commande du dispositif d'injection d'insuline 103 sur la seule hase des prédictions fournies par le modèle mathématique MODEL ne permette pas de réguler correctement la glycémie du patient. [0055] L'algorithme chapeau de minimisation d'hypoglycémie, également mis en oeuvre par le circuit de traitement et de contrôle 105, permet de prédire un risque imminent d'hypoglycémie, et, lorsqu'un tel risque est détecté, de sortir du mode de fonctionnement en commande prédictive basé sur l'utilisation du modèle mathématique MODEL, et de réduire ou interrompre le débit d'insuline injecté au patient, voire de proposer au patient un resucrage de façon à essayer d'éviter l'hypoglycémie. [0056] La figure 4 est un diagramme illustrant de façon simplifiée un exemple d'un mode de réalisation d'un procédé automatisé de régulation de glycémie mis en oeuvre par le système de la figure 1. [0057] Le procédé de la figure 4 comprend une étape 401 (HM) correspondant à la mise en oeuvre de l'algorithme chapeau de minimisation d'hypoglycémie, et une étape 403 (MPC) correspondant à la mise en oeuvre d'un fonctionnement en commande prédictive basé sur l'utilisation du modèle mathématique MODEL tel que décrit ci-dessus en relation avec les figures 2 et 3. [0058] Lors de l'étape 401, le circuit de traitement et de contrôle 105 détermine, sur la base des dernières données mémorisées pour le patient, s'il existe un risque d'hypoglycémie dans un avenir proche. [0059] Si un tel risque est détecté, le circuit de traitement et de contrôle 105 réduit ou in- terrompt le débit d'insuline administré au patient au moyen du dispositif 103, et peut en outre, selon l'importance et/ou l'imminence de l'hypoglycémie prédite, proposer au patient un resucrage, par exemple au moyen d'un dispositif d'interface utilisateur (alarme, écran d'affichage, etc.) non détaillé ici. L'étape 401 est alors répétée jusqu'à ce que le risque d'hypoglycémie soit écarté. [0060] Si, lors de l'étape 401, il n'est pas détecté de risque d'hypoglycémie dans un avenir 11 proche, le dispositif de traitement et de contrôle 105 met en oeuvre l'étape 403. A titre d'exemple, l'étape 403 consiste en une unique itération des étapes 301, 303 et 305 du procédé de la figure 3. A l'issue de l'étape 403, l'étape 401 est à nouveau mise en oeuvre. [0061] L'étape 401 (suivie le cas échéant de l'étape 403) est par exemple répétée à intervalles réguliers, par exemple à chaque nouvelle acquisition d'une valeur de glycémie par le capteur 101, par exemple toutes les 1 à 20 minutes, par exemple toutes les cinq minutes. [0062] La figure 5 est un diagramme illustrant plus en détail un exemple de mise en oeuvre du procédé de régulation de la figure 4. Plus particulièrement, la figure 5 illustre de façon plus détaillée un exemple de réalisation de l'algorithme chapeau de minimisation d'hypoglycémie mis en oeuvre par le dispositif de traitement et de contrôle 105 lors de l'étape 401 du procédé de régulation de la figure 4. [0063] Dans l'exemple de la figure 4, l'étape 401 comprend une première étape 501 de déter- mination, par l'unité de traitement et de contrôle 105, d'une valeur predBGinf correspondant à une prédiction de la glycémie du patient à l'horizon infini en l'absence de toute perturbation extérieure et notamment en l'absence de toute nouvelle ingestion de glucose et de toute nouvelle injection d'insuline, à l'exception d'un débit de base de référence du patient, qui correspond à un débit spécifique au patient, prescrit par son diabétologue et programmé pour être injecté par le dispositif 103 en l'absence de toute autre prise de contrôle par le système de régulation. Ainsi, la valeur predBGinf est représentative de la glycémie qu'aura le patient lorsque tout le glucose préalablement ingéré par le patient aura été assimilé et transformé en glucose sanguin. [0064] La valeur predBGinf peut être déterminée en utilisant le modèle mathématique MODEL de la figure 2, ou tout autre modèle prédictif adapté. [0065] Dans un mode de réalisation préféré, la valeur predBGinf est définie comme suit : [Math.4] a predBGinf BG{ I0Bi mpct(t0) ) - CR avec [Math.5] I0Bimpact(t0) = I0B(t0) - COB(tO)*meal_ratio où : - BG(t0) est la glycémie du patient à l'instant tO d'observation, correspondant par exemple à la dernière valeur de glycémie mesurée par le capteur 101 ; - IOB(tO) est une valeur représentative, à l'instant tO, de la quantité d'insuline embarquée ("insulin on board" en anglais) du patient, c'est-à-dire de la quantité d'insuline encore active (c'est-à-dire encore susceptible d'avoir un effet sur la glycémie) 12 à l'instant tO dans le corps du patient ; - COB(t0) est une valeur représentative, à l'instant tO, de la quantité de glucose embarquée Ccarbohydrate on board" en anglais) du patient, c'est-à-dire de la portion de la quantité de glucose ingérée par le patient encore susceptible, à l'instant tO, d'avoir un effet sur la glycémie du patient ; - [mal ratio est un coefficient représentatif de la quantité de glucose ingéré compensée par une unité d'insuline (UT) pour le patient, par exemple en g/UT, UT désignant une unité internationale d'insuline, soit l'équivalent biologique d'environ 0,0347 mg d'insuline humaine ; - CR désigne le coefficient de sensibilité à l'insuline du patient, représentatif de la quantité d'insuline nécessaire pour faire baisser la glycémie de un gramme par litre (en UT/g/1) ; et - TOBimpact(t0) représente, à l'instant tO, la part de la quantité d'insuline embarquée I0B(t0) qui va conduire à diminuer la glycémie du patient par rapport à sa glycémie courante BG(t0). [0066] Le signal TOB(t) est par exemple calculé par l'unité de traitement et de contrôle 105 à partir des données d'insuline injectée i(t) et d'une fonction d'action hIOB représentant l'évolution, en fonction du temps, de l'effet de l'insuline injectée sur l'absorption du glucose sanguin. A titre d'exemple, le signal TOB(t) est défini comme suit : [Math.6] IOB(t) = EkK_oi(t-k) 'brodk) où t est une variable temporelle discrétisée, K est un entier supérieur à 1 et k est un entier allant de 0 à K. 100671 On notera que dans cet exemple, l'IOB est calculé hors débit de base de référence du patient. Autrement dit, pour le calcul de l'IOB, sur la hase de l'équation Math 6 susmentionnée, la quantité d'insuline i(t) injectée considérée est en fait la différence entre la quantité totale iTOT(t) d'insuline injectée et le débit de base de référence iBASE(t) prescrit au patient. Cette quantité peut donc être négative lorsque le débit d'insuline du patient est interrompu. Ceci explique que l'IOB du patient puisse passer par des valeurs négatives comme cela sera décrit plus en détail ci-après en relation avec la figure 6. 100681 Le signal COB(t) est par exemple calculé par l'unité de traitement et de contrôle 105 à partir des données de glucose ingéré cho(t) et d'une fonction d'action hCOB représentant l'évolution, en fonction du temps, de l'effet du glucose ingéré sur la glycémie. A titre d'exemple, le signal COB(t) est défini comme suit : [Math.7] COB ( t) =k = Ocho(t - k ) *hcos(k) 13 [0069] Dans les équations Math 6 et Math 7 susmentionnées, la grandeur K définit la durée d de prise en compte de l'historique d'insuline injectée ou de glucose ingéré pour le calcul des variables IOB(t) et COB(t), telle que d = K*T, T étant la période d'échantillonnage de la variable temps discrétisée. A titre d'exemple, la durée d est comprise entre 1 et 600 minutes, par exemple de l'ordre de 300 minutes. [0070] Les fonctions d'action h10B et hCOB sont par exemple définies comme suit : [Math.8] hinB(t) - [ 1 t1 n 1-10B TIOB IMath.91 hcoH(t) = [ 1 + t TcoB Trçoe [0071] où TIOB est une constante de temps, par exemple comprise entre 5 et 120 minutes, par exemple de l'ordre de 50 minutes, et où TCOB est une constante de temps, par exemple différente de TIOB, par exemple comprise entre 5 et 120 minutes, par exemple de l'ordre de 40 minutes. [0072] Une fois la valeur predBGinf déterminée, le dispositif de traitement et de contrôle 105 met en oeuvre une étape 503 de comparaison de la valeur predBGinf à un seuil de glycémie BGlimhypo prédéterminé, correspondant au seuil en dessous duquel le patient est considéré comme étant en hypoglycémie, par exemple de l'ordre de 70 mg/ dl. [0073] Si, à l'étape 503, la valeur predBGinf est supérieure ou égale au seuil BGlimhypo (N), on considère qu'il n'y a pas de risque significatif d'hypoglycémie pour le patient dans un avenir proche. Dans ce cas, l'étape 401 se termine et le dispositif de traitement et de contrôle 105 met en oeuvre l'étape 403. Autrement dit, la régulation automatisée de la glycémie du patient est réalisée en utilisant le modèle mathématique MODEL, selon le mode de fonctionnement décrit en relation avec les figures 2 et 3. [0074] Si, à l'étape 503, la valeur predBGinf est inférieure au seuil BGlimhypo (Y), on considère qu'il y a un risque que le patient tombe en hypoglycémie dans un avenir proche. [0075] Le dispositif de traitement et de contrôle 105 met alors en oeuvre des étapes 505 et 507 visant à évaluer ce risque. Plus particulièrement, lors de l'étape 505, le dispositif 105 cherche à estimer quelle sera l'importance ou l'amplitude de l'hypoglycémie si rien n'est fait pour la stopper, et, lors de l'étape 507, le dispositif 105 cherche à déterminer dans combien de temps (à compter de l'instant tO), le patient entrera en hypoglycémie. [0076] Lors de l'étape 505, le dispositif de traitement et de contrôle 105 détermine une valeur Blidebt correspondant à la dette de glycémie estimée du patient, c'est-à-dire l'écart entre la prévision de glycémie à l'horizon infini et le seuil d'hypoglycémie, 14 définie comme suit : [Math.10] BGdebt = BGlimhypo - predBGinf [0077] La valeur BGdebt correspond à un taux de glucose sanguin qu'il va falloir compenser pour éviter l'hypoglycémie. [0078] Lors de l'étape 507, on cherche à estimer une durée Thypo restante (à compter de l'instant tO) avant le début de l'hypoglycémie. [0079] Pour cela, le dispositif de traitement et de contrôle 105 détermine un coefficient négatif nGRC représentatif du taux de chute ou vitesse de diminution de la glycémie du patient, par exemple en mg/dl/min. Le temps Thypo restant avant l'hypoglycémie est alors calculé comme suit : [Math.11] Thypo - BGlimhypo - BG(tO) nGRC 100801 A titre d'exemple, le coefficient nGRC peut être choisi parmi les coefficients suivants : - un coefficient nGRClim représentatif de la chute de glycémie maximale estimée pour le patient ; - un coefficient nGRCmean représentatif de la chute de glycémie moyenne estimée pour le patient ; ou - un coefficient nGRCcurrent représentatif de la chute courante de glycémie estimée pour le patient. 100811 Les coefficients nGRClim et nGRCmean sont par exemple déterminés à partir d'un modèle spécifique au patient, construit sur la base d'un historique de données du patient, par exemple un historique de données enregistré par le système de régulation sur une période de plusieurs semaines à plusieurs mois. Au début de l'utilisation du système de régulation, avant qu'un historique de données suffisamment important ait été acquis, un modèle générique (i.e. non spécifique au patient), aussi appelé modèle population, peut être utilisé pour déterminer les coefficients nGRClim et nGRCmean. Le modèle population est par exemple déterminé à partir d'une hase de données contenant l'historique dc glycémie, l'historique d'injection d'insuline, et l'historique de prise dc glucose d'un grand nombre de patients, par exemple au moins 20 patients, sur une période de relativement longue, par exemple de plusieurs semaines à plusieurs mois. [0082] Lc coefficient nGRCcurrent peut quant à lui être déterminé par extrapolation, par exemple linéaire, dc la chute de glycémie mesurée par le capteur 101 au cours d'une période d'observation passée, par exemple dc l'ordre de 10 à 40 minutes. [0083] A titre de variante, au lieu dc calculer une seule valeur estimée Thypo de durée restante avant l'hypoglycémie, sur la hase de l'un des trois coefficients nGRClim, nGRCmcan et nGRCcurrent susmentionnés, le circuit 105 peut être configuré pour calculer trois valeurs estimées de durée restante avant l'hypoglycémie Thypolim, Thypomcan et Thypocurrent, sur la hase respectivement des trois coefficients nGRClim, nGRCmcan et nGRCcurrent. [0084] Lors d'une étape 509 postérieure à l'étape 505, le dispositif de traitement et de contrôle 105 cherche à estimer en combien de temps la dette de glycémie BGdebt estimée lors de l'étape 505 pourrait être compensée par production endogène de glucose en cas de coupure du débit d'insuline injecté au patient. Il est en effet établi que la coupure du débit d'insuline permet de faire remonter la glycémie du fait que l'organisme, et notamment le foie, produit naturellement une quantité de glucose sanguin appelée EGP (de l'anglais " Endogencous Glucose Production). Ainsi, en l'absence d'injection d'insuline, un patient diabétique verra sa glycémie augmenter de façon sensiblement constante. [0085] Lors de l'étape 509, le circuit 105 détermine une valeur Tautosugaring représentative de la durée nécessaire à la compensation naturelle de la dette de glycémie BGdebt par production endogène de glucose sanguin en cas de coupure du débit d'insuline. La durée Tautosugaring est calculée comme suit : [Math.12] Widal Tautosugaring - EGE où EGE (de l'anglais "Endogeneous Glucose Expansion") est une valeur représentative de la vitesse de remontée glycémique endogène du patient. 100861 Des protocoles cliniques ont été proposés pour mesurer la vitesse de remontée glycémique endogène d'un patient. Ces protocoles ont toutefois contraignants et ne peuvent pas être répétés régulièrement. 100871 Selon un aspect d'un mode de réalisation, on prévoit ici d'estimer la vitesse EGE du patient au moyen du dispositif de traitement et de contrôle 105 par analyse de l'historique de glycémie et de l'historique d'injection d'insuline du patient. Ceci permet d'estimer le paramètre EGE individuellement pour chaque patient, et de mettre à jour régulièrement ce paramètre au cas où sa valeur évoluerait dans le temps. 100881 La méthode d'estimation du paramètre EGE mise en oeuvre par le dispositif 105 est illustrée par les figures 6 et 7. [0089] La figure 6 est un diagramme illustrant l'évolution, en fonction du temps t (en abscisse, en minutes) de la quantité d'insuline embarquée IOB du patient (en ordonnée, en mUI). Comme indiqué précédemment, l'IOB considéré dans cet exemple est calculé hors débit de base de référence du patient (on parle aussi d'IOB net), cc qui explique que l'IOB du patient puisse passer par des valeurs négatives lorsque le débit d'insuline 16 injecté au patient est est interrompu ou réduit par rapport au débit de base de référence, comme cela apparaît sur la figure 6. [0090] Pour estimer le paramètre EGE de vitesse de remontée glycémique endogène du patient, le dispositif 105 identifie des évènements de mesure, c'est-à-dire des plages de temps pendant lesquelles l'IOB du patient est négatif, c'est-à-dire des plages de temps pendant lesquelles le système de régulation a tenté de faire remonter naturellement la glycémie du patient par production endogène de glucose. Sur la figure 6, deux plages temporelles [tl, t2] et [t3, t4] pendant lesquelles la courbe JOB(t) est négative sont visibles (avec tl