FR 3087771 A1 20200501 FR 1859902 A 20181026 SYNTHESE CATALYTIQUE DE DIMERES CONJUGUES ANTI-UV ET ANTI-OXYDANTS DANS UN SOLVANT VERT L'invention se rapporte aux molécules anti-UV biosourcées et anti-oxydantes. En particulier, l'invention concerne un nouveau procédé de préparation de dimères 13-13 présentant des propriétés anti-UV et anti-oxydantes à partir d'esters p-hydroxycinnamiques disubstitués en ortho du phénol, en particulier d'esters de l'acide sinapique. L'utilisation des agroressources est un enjeu majeur pour le remplacement des composés issus des ressources fossiles. Parmi les molécules d'intérêt se trouvent les molécules anti-UV et anti-oxydantes (dans le cadre de la présente invention par « anti-oxydant » on entend « anti-oxydant et/ou antiradicalaire »). Il est connu par exemple que l'acide sinapique, et certains de ses esters, absorbent dans le domaine des UV. Ainsi, à partir d'acide sinapique, présent majoritairement chez les Brassicacés, il est possible d'accéder à des molécules pouvant être utilisées comme anti-UV eUou anti-oxydant. Des procédés permettant d'obtenir des dérivés d'acide sinapique sont décrits dans l'état de la technique : Bunzel, M et al. décrivent une réaction réalisée à partir d'ester sinapique et de sels de manganèse, toutefois la reproductibilité à grande échelle n'est pas réalisable (J. Agric. Food Chem. 2003, 51, 1427-1434). Neudôrffer, A et al. décrivent une réaction mettant en jeu un ester sinapique et du perchlorate de tétraéthylammonium (produit explosif) avec de l'hydroxyde de tétraméthylammonium (produit corrosif) dans l'acétonitrile (produit coûteux) (J. Agric. Food Chem. 2004, 52, 2084-2091) ; ce procédé n'est pas viable à grande échelle ni d'un point de vue sécuritaire, ni d'un point de vue environnemental. Le brevet JP2011/195465 décrit un procédé de production de multimères à partir d'esters sinapiques et de chlorure de fer (impliquant un acide férulique). Enfin, Sathish Kumar, B. et al. décrivent un procédé de préparation impliquant des dérivés du syringaldéhyde et via une double aldolisation/crotonation (Bioorg. Med. Chem. 2014, 22, 1342- 1354) ; ce procédé ne permet pas d'obtenir directement des molécules portant des phénols libres. Les inventeurs proposent un nouveau procédé écologique et industrialisable de préparation de molécules dimériques présentant des propriétés anti-UV et/ou anti-oxydantes, dérivées d'esters de l'acide sinapique. Ce procédé ouvre la voie à de nouvelles applications de ces molécules dans de nombreux domaines tels que la plasturgie, l'agronomie, la cosmétique et le domaine des fragrances. La présente invention consiste donc en une nouvelle voie de synthèse de dimères f3-6 en utilisant une amine en tant que solvant et réactif. Dans une variante plus écologique, une grande partie de l'amine est avantageusement remplacée par un solvant aprotique polaire, l'amine n'étant plus utilisée qu'en 2 qualité de réactif en quantité catalytique. Parmi les solvants aprotiques polaires testés, la dihydrolévoglucosénone (2H-LGO), un solvant vert bio-sourcé issu de la cellulose, a permis d'augmenter de manière significative le rendement tout en diminuant le temps de réaction. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION Un premier objet de l'invention concerne un procédé de synthèse d'un dimère fi-0 de formule (I) : (I) OR° 10 dans laquelle : - R2 et R3 sont indépendamment choisis parmi un groupement alkyle en Ci à Ce linéaire, cyclique ou branché, ou un groupement 0-alkyle en Ci à Ce linéaire, cyclique ou 15 branché ; - R4 est un groupement alkyle en Ci à C30 linéaire, cyclique ou branché ou un groupement hydro (mono- ou di-)acide organique, tout autre motif chimique comme par exemple un carbohydrate ou un acide aminé ; 20 - R6 est un H, un groupement acétyle ou un groupement alkyle en Ci à C8 linéaire, cyclique ou branché, un groupe protecteur de type benzyle ou benzoyle ; - X est un O, un groupement NR5 dans lequel R5 est un H ou un groupement alkyle en Ci à Ce 25 linéaire, cyclique ou branché ; à partir d'esters de l'acide sinapique, caractérisé en ce que ce procédé met en oeuvre une réaction catalytique au cuivre en présence d'une amine, seule ou en combinaison avec un solvant aprotique polaire. 30 3 L'amine mise en jeu dans ce procédé peut être choisie parmi la pyridine, la 4-diméthylaminopyridine (DMAP), la pipéridine, la pipérazine, la triméthylamine, la pyrrolidine et l'aniline. Dans un mode de réalisation préféré, l'amine est une amine aromatique choisie parmi la pyridine et la DMAP. Lorsque l'amine est utilisée seule, elle joue à la fois le rôle de solvant et de réactif en tant que catalyseur de la réaction. Parmi les dimères de formules (I) obtenus par le procédé selon l'invention, on peut citer le 8-8 disinapate d'éthyle, le 8-8 disinapate d'heptyle, le 8-8 disinapate de tert-butyle, le 8-8 disinapate 2- 10 éthyl hexyle, le 8-8 disinapate ditert-butyl malate, le 8-8 disinapate de crésol, le 8-8 disinapate d'éthyle réduit, le 8-8 alcool sinapylique et le 8,8 disinapate de kojate. Dans l'optique de rendre le procédé plus écologique, les inventeurs ont remplacé une grande partie de l'amine qui présente une certaine toxicité par un solvant aprotique polaire. Dans ce mode de 15 réalisation, la quantité d'amine peut être diminuée jusqu'à ce qu'elle ne joue plus que le rôle de réactif, où elle est utilisée en quantité catalytique. Parmi les solvants aprotiques polaires pouvant être utilisés dans ce procédé, on peut citer la Nméthy1-2-py rr olidon e (NMP), le diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO), le 1,4- 20 dioxane, le tétrahydrofurane (THF), le dichlorométhane (DCM) et la dihydrolévoglucosénone (2H- LGO). Ainsi, dans un mode de réalisation préféré, l'amine, en particulier la pyridine, est partiellement remplacée par du DMSO. Cette substitution peut correspondre à la diminution de l'amine au moins 25 d'un facteur 2, voire au moins d'un facteur 5, de manière préférée d'au moins d'un facteur 10, au moins d'un facteur 20 et de manière tout à fait préférée d'au moins un facteur 30. Par expérience, cette substitution peut être réalisée jusqu'à diminution de la quantité de pyridine d'un facteur 34. Non seulement la quantité d'amine est réduite, mais le rendement et la sélectivité de la réaction sont conservés tout en réduisant le temps de réaction (de 24 à 20 heures). Ainsi, la réaction peut être 30 réalisée avec une quantité d'amine (par exemple la pyridine) qui est stoechiométrique par rapport à celle du substrat (par exemple du sinapate d'éthyle). Dans un autre mode de réalisation préféré, l'amine, en particulier la pyridine, est partiellement remplacée par de la 2H-LGO, un solvant vert particulièrement intéressant. Cette substitution peut 35 correspondre à la diminution de l'amine au moins d'un facteur 2, voire au moins d'un facteur 5, de manière préférée d'au moins d'un facteur 10, au moins d'un facteur 20 voire d'au moins un facteur 30 de manière tout à fait préférée d'au moins un facteur 40. Par expérience, cette substitution peut être réalisée jusqu'à diminution de la quantité de pyridine d'un facteur 45. Par rapport à l'utilisation du DMSO, non seulement la quantité d'amine est encore plus réduite, mais le rendement et la sélectivité 40 de la réaction sont significativement améliorés (de 61% à 90%) tout en réduisant le temps de réaction 4 (de 20 à 7 heures). Ainsi, le procédé mettant en oeuvre une amine et de la 2H-LGO présente de nombreux avantages : la quantité d'amine est réduite au minimum d'où une toxicité limitée, la réaction est très sélective (90%), le rendement est élevé, le temps de réaction est réduit (7 heures) et le solvant utilisé est biosourcé. Il s'agit d'un procédé industrialisable et écologique de synthèse de 5 composés aux propriétés anti-UV et anti-oxydantes. Dans un mode de réalisation préféré, le procédé met en oeuvre la pyridine en tant que réactif catalytique et la 2H-LGO en tant que solvant. 10 Ainsi, le procédé selon l'invention est une alternative plus verte et plus durable, mais aussi plus reproductible à grande échelle que les procédés actuellement proposés. Le composé de formule (I) peut être transformé en composé de formule (II) ou (III) ou (IV) en utilisant respectivement, une réduction de l'insaturation, une réduction du composé carbonylé (COXR4) ou la 15 combinaison des deux. L'Homme de l'Art déterminera aisément la transformation éventuelle des groupements R4 et R6 dans ces conditions de réduction. OR6 OR, OR6 20 iv Ainsi, dans un mode de réalisation particulier, l'invention concerne un procédé de préparation d'un 15 dimère de formule (II), (III) ou (IV) obtenu par réduction d'un dimère de formule (I) tel que défini précédemment. En d'autres termes, le procédé de synthèse d'un dimère r3-r3 de formule (I) peut comprendre une étape additionnelle de réduction(s) de sorte à synthétiser les dimères de formule (Il), (III) ou (IV). 30 Dans un mode de réalisation particulier, le dimère de formule (I) est le 8,8-disinapate d'éthyle (dans lequel R2 = R3 = OMe, X = O, Ra = Et et R6 = H), les composés de formules (II), (III) et (IV) correspondants étant alors, respectivement, le 8,8-didihydrodisinapate d'éthyle, le dimère 8,8 d'alcool 5 disinapylique et le dimère 8,8 d'alcool didihydrosinapylique (2,3-bis(4-hydroxy-3,5- dimethoxybenzyl)butane-1,4-diol). Le composé de formule (I) peut également être le dimère 8,8 de sinapoyl malate (dans lequel R2 = R3 = OMe, X = O, R4 = CH(CO2H)(CH2CO2H) et R6 = H). Il a été démontré que les dimères f3-h (aussi appelé 8,8) de formule (I) obtenus par le procédé selon l'invention présentent des propriétés d'absorbance des UV très intéressantes comme cela est illustré aux Figures 1 à 11. Il est néanmoins observé que cette activité anti-UV décroit significativement 10 lorsque le composé de formule (I) est réduit en composé de formule (III) et est totalement absente lorsque l'insaturation de (I) est réduite en (II) (Figure 12). Il a également été montré que la nature du groupe R6 module l'intensité de l'absorption et l'étendue spectrale de cette dernière et peut conférer des propriétés supplémentaires. En particulier, les dimère 15 13-[3 de formule (I) où R6 = H présentent des propriétés anti-oxydantes très intéressantes (Figure 13). Il est néanmoins important de noter que ce pouvoir anti-oxydant est modulé lors que le composé de formule (I) est transformé en composé de formule (II), (III) ou (IV). Ce procédé selon l'invention permet d'accéder à des dimères h-fi de formule (I), (Il, (III) et (IV) dont 20 les propriétés protectrices n'avaient jamais été décrites. Ces composés sont particulièrement intéressants dans un grand nombre d'applications. Du fait de leurs propriétés anti-UV et anti-oxydantes mises en évidence par les inventeurs, les dimères de formules (I), (Il), (III) et (IV) sont utilisables notamment pour la fabrication de 25 polymères/plastiques (en plasturgie), pour la protection des plantes contre le froid et en tant qu'ingrédients cosmétiques ou agro-alimentaires. Ainsi, un deuxième objet de l'invention concerne l'utilisation d'un dimère de formule (I), (II), (III) ou (IV) en tant que (i) monomère ou additif pour la préparation d'un polymère anti-UV et/ou anti-oxydant pour 30 la fabrication de plastique (en plasturgie), (ii) molécule pour la protection des plantes contre le froid, (iii) ingrédient cosmétique et/ou (iv) additif en agroalimentaire. Les dimères de formule (I), (II), (III) et (IV) sont adaptés à la fabrication de plastiques résistants aux UV et à l'oxydation (en plasturgie). Ils peuvent être incorporés directement dans les matières 35 plastiques lors de la fabrication ou appliqués sous forme d'une couche protectrice de surface. Ainsi l'invention concerne également des matières plastiques résistantes aux UV comprenant des dimères de formules (I), (II), (III) et/ou (IV). 6 Les dimères de formule (I), (II), (III) et (IV) sont également utiles pour la protection des plantes contre le froid. L'invention concerne donc aussi une méthode de protection des plantes contre le froid consistant à 5 appliquer une composition comprenant un dimère de formule (I), (II), (III) et/ou (IV) sur les plantes. Une telle composition se présente de préférence sous forme d'une solution applicable par exemple à l'aide d'un spray. Dans le domaine cosmétique, les dimères de formule (I), (II), (III) et (IV) constituent des ingrédients 10 anti-UV, anti-oxydants et/ou blanchissants utilisables pour la préparation de crèmes, poudres et parfums. La possibilité de synthétiser ces dimères via un procédé vert est un avantage important pour des applications cosmétiques où l'absence de toxicité est indispensable. L'invention concerne donc une composition cosmétique, telle une crème, un lait, une lotion, une 15 poudre, un parfum, comprenant des dimères de formule (I), (II), (III) et (IV) de préférence obtenus par le procédé de synthèse selon l'invention. L'invention est illustrée à l'aide des exemples qui suivent. 20 DESCRIPTION DES FIGURES Figure 1 : Spectre UV du disinapate d'éthyle Figure 2 : Spectre UV du disinapate d'éthyle méthylé 25 Figure 3 : Spectre UV du disinapate d'éthyle acétylé (A) comparé à celui du sinapoyl malate Figure 4 : Spectre UV du didihydrosinapate d'éthyle comparé à celui du sinapoyl malate 30 Figure 5 Spectre UV de l'alcool disinapilique comparé à celui du sinapoyl malate Figure 6 : Spectre UV du disinapate de tert-butyle comparé à celui du sinapoyl malate Figure 7 : Spectre UV du disinapate de di-tert-butylemalate comparé à celui du sinapoyl malate 35 Figure 8 : Spectre UV du disinapate d'heptyle comparé à celui du sinapoyl malate Figure 9 : Spectre UV du disinapate de 2-éthylhexyle comparé à celui du sinapoyl malate 40 Figure 10 : Spectre UV du disinapate de gaïacol comparé à celui du sinapoyl malate 7 Figure 11 : Spectre UV du diferulate d'éthyle comparé à celui du sinapoyl malate Figure 12 : Spectre UV du disinapte d'éthyle (A) et des composés II et III qui en dérivent, 5 respectivement le 8,8-dihydrosinapate d'éthyle (C) et le dimère 8,8 d'alcool disinapilique (B). Figure 13 : Activité anti-oxydante des composés dimères f3-[3 10 PARTIE EXPERIMENTALE EXEMPLE 1 : Procédés de synthèse de dimères 13-13 a. Procédé de préparation du dimère 8,8-disinapate d'éthyle en utilisant de la pyridine comme 15 réactif et solvant Du 8,8-disinapate d'éthyle a été préparé à partir de sinapate d'éthyle et d'une quantité supstoechiométrique de pyridine (C=0,4 M, soit environ 34 équivalents par rapport au substrat), qui sert à la fois de ligand pour le cuivre et de solvant. Le bromure de cuivre a été utilisé comme catalyseur de 20 la réaction (0,1 eq.). La réaction a été mise en oeuvre par chauffage à 50 °C pendant 24 heures en présence d'air ou d'oxygène. Le rendement obtenu est de 63%. b. Préparation des autres dimères f3-r3 à partir du 8,8-disinapate d'éthyle 25 Une hydrogénation classique à l'aide de palladium sur charbon a été effectuée pour obtenir un composé saturé de type didihydrosinapate d'éthyle. Une réduction des esters en alcool a été effectuée pour obtenir le dimère 8,8 d'alcool disinapylique. 30 c. Procédé de préparation du dimère 8,8-disinapate d'éthyle en utilisant de la pyridine comme réactif seulement et un solvant aprotique polaire (ici DMSO) Du 8,8-disinapate d'éthyle a été préparé à partir de sinapate d'éthyle (1 eq.) et d'une quantité stoechiométrique de pyridine (1 équivalent par rapport au substrat), de bromure de cuivre (0,1 eq.) 35 dans le DMSO (C = 0,5 M/substrat). La réaction a été mise en oeuvre par chauffage à 50 °C pendant 20 heures en présence d'air ou d'oxygène. La conversion et le rendement obtenus sont respectivement de 100% et de 61%. d. Procédé de préparation du dimère 8,8-disinapate d'éthyle en utilisant de la pyridine comme 40 réactif et de la 2H-LGO comme solvant. 8 Du 8,8-disinapate d'éthyle a été préparé à partir de sinapate d'éthyle (1 eq.) et d'une quantité substoechiométrique de pyridine (0,76 équivalents par rapport au substrat), de bromure de cuivre (0,1 eq.) dans la 2H-LGO (C = 1,8 M/substrat). La réaction a été mise en oeuvre par chauffage à 51,5 °C pendant 7 heures en présence d'air ou d'oxygène. La conversion et le rendement obtenus sont 5 respectivement de 100% et de 90%. Pyridine Solvant (Mlsinapate Température Temps de Conversion Rendement (eq.) d'éthyle) (t) réaction (h) (%) (%) 34 Pyridine (0,4) 50 24 100 63 1 DMSO (0,5) 50 20 100 61 0,76 2H-LGO (1,8) 51,5 7 100 90 Tableau 1 : Récapitulatif des conditions utilisées pour la synthèse du dimère 8,8-disinapate d'éthyle (sinapate d'éthyle 1 eq., CuBr (0,1 eq.)) en fonction du solvant utilisé EXEMPLE 2 : Propriétés des dimères 13-13 a. Absorbance des rayons UV Pour réaliser cette expérience, une solution à une concentration de 10 pmoll-ldu composé à étudier dans l'éthanol a été effectuée. Les propriétés d'absorbance de différents dimères ont été mesurées en comparaison avec celles du 20 malate de sinapoyl, molécule dont les propriétés anti-UV élevées sont connues. Les résultats ont confirmé la nécessité d'avoir une conjugaison étendue et ont montré, de manière inattendue que le dimère 8,8-disinapate d'éthyle (A) s'avère avoir des propriétés anti-UV plus élevées que le sinapoyl malate (B) puisque la bande d'absorption de ce dimère est a 200-400 nm contre 200370 nm pour le sinapoyl malate (Figure 1). 25 Les Figures 1 à 11 illustrent les résultats obtenus. Ces résultats montrent notamment que le disinapate d'éthyle ainsi que certains dérivés présentent des propriétés anti-UV intéressantes puisque supérieures à celle du malate de sinapoyle (Figures 1, 2, 3, 6, 7, 8, 9 et 10). Au contraire, lorsque le composé est saturé par hydrogénation, il perd ces propriétés (Figure 4), de même que lorsque les 30 esters sont réduits en alcool (Figure 5) ; ce résultat est également présenté à la Figure 12. Un changement de radical R3 peut également affecter ces propriétés (Figure 11). b. Propriétés anti-oxydantes 10 15 9 L'activité anti-oxydante des dimères synthétisés possédant des phénols libres (R6 = H) a été analysée par la méthode à l'ABTS (plus l'ECso est faible, plus grand est le pouvoir anti-oxydant) puis comparée avec celle de l'Irganoe 1010, le trolox, le BHT et le BHA, des anti-oxydants commerciaux couramment utilisés. Les dimères d'esters montrent des propriétés anti-radicalaires extrëmement intéressantes du mëme ordre voir supérieures à celles du Trolox et du BHA qui sont eux même déjà deux fois plus antioxydants que le BHT ou l'Irganox1010 (Figure 13). Les dimères dont la conjugaison est diminuée (8-8 alcool sinapylique et 8-8 disinapate d'éthyle réduit) présentent des propriétés encore plus fortes. 10 En conclusion, les résultats décrits dans ce document mettent en évidence le potentiel des dimères de formule (I), (II), (III) et (IV) pour une utilisation comme anti-UV et/ou anti-oxydant, possédant l'avantage d'être obtenus à partir d'un composé d'origine naturelle et via un procédé durable. Si l'on 15 considère à la fois les propriétés anti-UV et anti-oxydantes des dimères synthétisés, il apparait que le disinapate d'éthyle REVENDICATIONS1. Procédé de synthèse d'un dimère de formule (I) CP, (I) dans laquelle : - R2 et Ra sont indépendamment choisis parmi un groupement alkyle en Ci à C8 linéaire, cyclique ou branché, ou un groupement 0-alkyle en Ci à C8 linéaire, cyclique ou branché - R4 est un groupement alkyle en Ci à Cao linéaire, cyclique ou branché ou un groupement hydro (mono- ou di-)acide organique, - R6 est un H, un groupement acétyle ou un groupement alkyle en Ci à Cu linéaire, cyclique ou branché, un groupe protecteur de type benzyle ou benzoyle - X est un O, un groupement NR5 dans lequel R5 est un H ou un groupement alkyle en Ci à Cs linéaire, cyclique ou branché à partir d'esters de l'acide sinapique, caractérisé en ce que ce procédé met en oeuvre une réaction catalytique au cuivre en présence d'une amine, seule ou en combinaison avec un solvant aprotique polaire. 2. Procédé selon la revendication 1 dans lequel la réaction catalytique est réalisée en présence d'une amine et d'un solvant aprotique polaire et dans laquelle la quantité d'amine est réduite de sorte que ladite amine ne joue que le rôle de réactif catalytique. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 dans lequel l'amine est choisie parmi la pyridine, la 4-diméthylaminopyridine, la pipéridine, la pipérazine, la triméthylamine, la pyrrolidine et l'aniline. 11 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 dans lequel le solvant aprotique polaire est choisi parmi la N-méthyl-2-pyrrolidone, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le 1,4-dioxane, le tétrahydrofurane, le dichlorométhane et la dihydrolévoglucosénone. 5 5. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 dans lequel ladite amine est la pyridine ou la DMAP et ledit solvant est la dihydrolévoglucosénone. 6. Procédé selon l'une des revendications précédentes dans lequel le dimère de formule (I) est le 8,8- 10 disinapate d'éthyle ou le 8,8-disinapoyl malate. 7. Procédé de préparation d'un dimère de formule (10, (III) ou (IV) OR, OR, OR, 11 IV 15 obtenu par réduction d'un dimère de formule (I) tel que défini à la revendication 1. 8. Utilisation d'un dimère de formule (I) tel que défini à la revendication 1 ou d'un dimère de formule de (11), (III) ou (IV) tels que définis à la revendication 7 en tant que (i) monomère ou additif pour la 20 préparation d'un polymère anti-UV et/ou anti-oxydant pour la fabrication de plastique (en plasturgie), (ii) molécule pour la protection des plantes contre le froid, (iii) ingrédient cosmétique et/ou (iv) additif en agroalimentaire. 9. Matières plastiques résistantes aux UV et/ou à l'oxydation comprenant un dimère de formule (I) tel 25 que défini à la revendication 1 ou d'un dimère de formule de (11), (III) ou (IV) tels que définis à la revendication 7. 10. Composition cosmétique aux propriétés anti-UV et/ou anti-oxydante comprenant un dimère de formule (I) tel que défini à la revendication 1 ou d'un dimère de formule de (11), (III) ou (IV) tels que 30 définis à la revendication 7.