FR 3093641 A1 20200918 FR 1902727 A 20190315 Description Titre de l'invention : Phytoecdysones et leurs dérivés pour leur utilisation dans le traitement de l'altération de la fonction respiratoire Domaine technique de l'invention [0001] L'invention relève de l'utilisation de phytoecdysones et de dérivés hémi-synthétiques de phytoecdysones pour le traitement de l'altération de la fonction respiratoire, particulièrement clans le cadre de pathologies neuromusculaires. Technique antérieure [0002] Les maladies neuromusculaires sont caractérisées par une altération du fonc- tionnement des unités motrices, composées de motoneurones, jonctions neuromusculaires et muscles squelettiques. Au-delà de l'altération de la fonction motrice des patients atteints par ces pathologies, de très nombreuses maladies neuromusculaires gigues ou évolutives conduisent à un dysfonctionnement des muscles respiratoires qui, à son tour, peut conduire à insuffisance respiratoire, une pneumonie et au décès des patients. En effet, les troubles respiratoires représentent la principale cause de mortalité chez les patients atteints de maladies neurologiques (Miller et al., 2009). [0003] Les patients atteints de maladies neuromusculaires sont susceptibles de développer une altération de la fonction respiratoire, qui peut s'exprimer de manière évidente, avec la survenue fréquente d'infections comme des pneumonies ou des bronchites (principalement dues à l'inefficacité de la toux), l'impression de souffle court, des difficultés à expectorer mais, dans certains cas, les manifestations sont moins évidentes et les patients ont une perte d'appétit avec un amaigrissement important, des maux de tête, des sueurs ou une grande fatigue. Par conséquent, il est primordial de détecter le plus tôt possible l'atteinte respiratoire. [0004] La prise en charge des problèmes respiratoires des patients atteints de pathologies neuromusculaires s'est considérablement améliorée ces dernières années, permettant ainsi d'augmenter la durée de vie des patients, comme par exemple les enfants atteints de maladie de Duchenne. Une surveillance régulière des paramètres respiratoires est mise en place à l'aide d'examens cliniques, de l'imagerie et de la spirométrie permettant l'exploration fonctionnelle respiratoire ou par gazométrie afin d'évaluer la qualité des échanges gazeux (mesure des taux d'oxygène et de gaz carbonique dans le sang artériel). Ces bilans réguliers permettent ainsi de déceler les conséquences de la faiblesse musculaire et de la dysfonction pulmonaire et, ainsi, permettent d'adapter la prise en charge médicale de ces patients pour compenser leur fonction pulmonaire défaillante et améliorer leur qualité de vie (Birnkrant et al., 2007 ; Finder et al., 2004 ; McKim et al., 2011). La prise en charge peut s'effectuer à plusieurs niveaux : elle peut 2 viser à entretenir la mobilité et la souplesse de l'appareil respiratoire (kinésithérapie respiratoire par des mobilisation actives ou passives ou par hyper insufflations mécaniques) ou à désencombrer les voies respiratoires afin d'évacuer les sécrétions produites par les bronches (toux assistée ou drainage bronchique) ou, enfin, lorsque la ventilation naturelle ne répond plus aux besoins de l'organisme, de suppléer la respiration des patients par une ventilation non invasive ou, dans les cas les plus extrêmes, par une ventilation par trachéotomie. [0005] Les atteintes du cortex, du tronc cérébral, de la moelle épinière, des motoneurones, des nerfs périphériques, des jonctions neuromusculaires ou des muscles peuvent toutes conduire à un dysfonctionnement du système respiratoire. [0006] Il existe de nombreuses causes de maladies musculaires chroniques entraînant un dysfonctionnement des muscles respiratoires, y compris les myopathies (congénitales, héréditaires ou acquises), les myasthénies ou les myotonics. [0007] Pour exemple, dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), la défaillance res- piratoire, entraînant de nombreuses complications pulmonaires, est la cause de la majorité des décès observés chez les patients DMD (Mayer et al., 2015 ; Vianello et al., 1994 ; Baydur et al., 1990 ; Smith et al., 1987 ; inkley et al., 1974). La DMD est la plus fréquente des dystrophies musculaires. Elle touche un garçon sur 3500 et résulte de mutations affectant le gène de la dystrophine, localisé sur le chromosome X. Une forme moins sévère, la dystrophie musculaire de Becker (BMD), implique également le gène de la dystrophine et touche un garçon sur 18000. Les garçons atteints de DMD n'ont généralement pas de difficultés à respirer ou à tousser lorsqu'ils sont encore en mesure de marcher. À mesure qu'ils vieillissent et que la maladie affecte leurs muscles respiratoires, les garçons atteints risquent de contracter des infections respiratoires, souvent à cause d'une toux inefficace. Les cellules musculaires lisses et, par extension, les muscles lisses des voies aériennes sont impliqués dans de nombreuses pathologies respiratoires. [0008] Outre le processus myopathique, les anomalies du système pulmonaire lui-même (voies respiratoire ou poumons) sont fortement impliquées dans la défaillance ventilatoire chez les patients DMD (Benditt et Boitano, 2013). En effet, la compliance pulmonaire (capacité du poumon à modifier son volume en réponse à une variation de pression) est diminuée pour deux raisons principales : la rétractation et l'affaissement des alvéoles pulmonaires (atélectasie) causée par l'hypoventilation, mais également l'apparition de fibrose et l'obstruction des voies respiratoires, ayant pour conséquence d'augmenter la résistance des voies respiratoires (Lo Mauro et Aliverti, 2016). [0009] Les propriétés élastiques du poumon sont modifiées chez les patients atteints de dystrophie musculaire, le poumon devenant moins distensible. La cause de la réduction de la distensibilité pulmonaire dans la dystrophie musculaire n'est pas encore to- 3 talement connue. Néanmoins, différentes hypothèses ont été proposées pour tenter d'expliquer la diminution de l'élasticité des poumons : une maturation incomplète du tissu pulmonaire dans le cadre d'une maladie congénitale, l'atélectasie induite par l'hypoventilation, l'augmentation de la tension superficielle alvéolaire, ou une altération du parenchyme pulmonaire due à une fibrose. De plus, un des facteurs importants pouvant expliquer cette réduction de la distensibilité et de la compliance pulmonaire est une respiration à faible volume pulmonaire, ce qui est une caractéristique des dystrophies musculaires (Lo Mauro et Aliverti, 2016). [0010] Un autre mécanisme impliqué est la dégradation chronique et progressive des muscles respiratoires qui limitent, de facto, la gamme d'activité du poumon. En effet, les propriétés élastiques d'un système sont en partie déterminées par les contraintes auxquelles le système est soumis. La capacité pulmonaire totale est le résultat de la balance entre la pression de rétraction élastique instantanée pendant la ventilation et la pression générée par la contraction des muscles inspiratoires. Cette dernière est réduite et, par conséquent, la capacité pulmonaire totale également, ce qui altère les paramètres d'expiration et provoque la diminution de la compliance pulmonaire. [0011] Pour conclure, l'insuffisance respiratoire, caractérisée par l'incapacité du système respiratoire à fournir une oxygénation et une élimination du dioxyde de carbone adéquates, est commune chez les patients atteints de DMD. [0012] Par conséquent, l'évaluation du dysfonctionnement du système respiratoire chez la souris mdx, le modèle murin de la myopathie de Duchenne le plus utilisé, est un paramètre important à considérer dans la mise en place et l'évaluation de solutions thérapeutiques dans le cadre de maladies neuromusculaires. [0013] L'évaluation du système respiratoire de souris mdx au cours des études précliniques présente des avantages significatifs : d'une part, il s'agit d'un déficit cliniquement important et d'autre part, les mesures spirométriques ou pléthysmographiques sont non invasives et peuvent être répétées de manière longitudinale au cours de l'essai et éventuellement effectuées en tant que critère d'évaluation de l'efficacité de divers traitements de la dystrophie musculaire. [0014] Différents groupes se sont intéressés à la fonction respiratoire chez la souris mdx en comparaison avec des souris contrôles saines, et ont rapporté les altérations de la fonction respiratoire chez la souris mdx (Gosselin et al. 2003 ; Matecki et al. 2003 ; Mosqueira et al. 2013 ; Gayraud et al., 2007). Ainsi, avec quelques modifications sur la sévérité des altérations et l'âge d'apparition de ces altérations, tous rapportent une altération des paramètres respiratoires, en conditions normoxiques (Huang et al., 2011) ou bien en réponse à l'hypercapnie (Gosselin et al. 2003). Présentation de l'invention [0015] Les inventeurs ont découvert que les phytoecdysones et des dérivés hémi-syn- thétiques de phytoecdysones améliorent de manière significative la fonction respiratoire de mammifères atteints par une maladie neuromusculaire, en limitant au cours du temps l'altération des paramètres respiratoires, ainsi qu'en améliorant les paramètres mécaniques de l'appareil respiratoire. Les paramètres respiratoires et les paramètres mécaniques de l'appareil respiratoire sont déterminés respectivement par pléthysmographic sur corps entier sur des animaux vigiles et par ventilateur à piston commandé par unité centrale de commande (communément appelé « ordinateur ») sur des animaux anesthésiés, ledit ventilateur utilisant la technique de l'oscillation forcée comme l'appareil connu sous le nom FlexiVentIm. Ces effets montrent une amélioration de la fonction respiratoire chez les mammifères atteints de pathologies ncuromusculaires génétiques ou acquises. [0016] Les phytoecdysones représentent une importante famille de phytostérols polyhy- droxylés structuralement apparentés aux hormones de mue des insectes. Ces molécules sont produites par de nombreuses espèces végétales et participent à leur défense contre les insectes ravageurs. La phytoecdysone majoritaire est la 20-hydroxyecdysone. [0017] À cet effet, l'invention concerne au moins une phytoccdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de phytoccdysone, pour leur utilisation dans le traitement d'une altération de la fonction respiratoire. [0018] De préférence l'invention concerne une composition comprenant au moins une phy- toecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de phytoecdysone, pour son utilisation dans le traitement d'une altération de la fonction respiratoire. [0019] Dans des modes particuliers de réalisation, l'invention répond en outre aux caracté- ristiques suivantes, mises en oeuvre séparément ou en chacune de leurs combinaisons techniquement opérantes. [0020] Les phytoecdysones et leurs dérivés sont avantageusement purifiés au grade pharma- ceutique. [0021] Une phytoecdysone utilisable selon l'invention est par exemple la 20-hydroxyecdysone et un dérivé hémi-synthétique de phytoecdysone utilisable est par exemple un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone. [0022] A cet effet, selon un mode particulier de réalisation, la composition comporte de la 20-hydroxyecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone. [0023] La 20-hydroxyecdysone et ses dérivés sont avantageusement purifiés au grade phar- maceutique. [0024] La 20-hydroxyecdysone utilisée est de préférence sous forme d'un extrait de végétaux riches en 20-hydroxyecdysone ou d'une composition comportant à titre d'agent actif la 20-hydroxyecdysone. Des extraits de végétaux riches en 20-hydroxyccdysone sont par exemple des extraits de Stemtnacamha carthamoides (aussi appelée Leuzea carthamoides), Cyanotis arachnoidea et Cyanotis vaga. [0025] Les extraits obtenus sont de préférence purifiés au grade pharmaceutique. [0026] Dans un mode de réalisation la 20-hydroxyccdysone est sous forme d'extrait de plante ou d'une partie de plante, ladite plante étant choisie parmi les végétaux contenant au moins 0,5% de 20-hydroxyccdysone en poids sec dudit végétal, ledit extrait comportant au moins 95%, et de préférence au moins 97%, de 20-hydroxyccdysone. Ledit extrait est de préférence purifié au grade pharmaceutique. [0027] Ledit extrait est appelé par la suite B10101. 11 comporte de façon remarquable entre 0 et 0,05 %, en poids sec de l'extrait, d'impuretés, comme des composés mineurs, susceptibles d'affecter l'innocuité, la disponibilité ou l'efficacité d'une application pharmaceutique dudit extrait. [0028] Selon un mode de réalisation de l'invention, les impuretés sont des composés à 19 ou 21 atomes de carbone, tels que la Ruhrostérone, la Dihydrorubrostérone ou la Poststérone. [0029] La plante à partir de laquelle est produit BI0101 est de préférence choisie parmi Stemmacantha carthamoides (aussi appelée Leuzea carthamoides), Cyanotis arachnoidea et Cyanotis vaga. [0030] Les dérivés de phytoccdysoncs et notamment de 20-hydroxyoedysone sont obtenus par hémisynthèse et peuvent notamment être obtenus de la façon décrite dans la demande de brevet européenne n° EP 15732785.9. [0031] Selon un mode de réalisation préféré, l'invention vise la composition pour son uti- lisation chez le mammifère dans le traitement d'une altération de la fonction respiratoire, plus particulièrement une altération de la fonction respiratoire résultant d'une pathologie neuromusculaire acquise ou génétique, par exemple une pathologie neuromusculaire des motoneurones et/ou de la jonction neuromusculaire et/ou du muscle strié squelettique. [0032] Selon un mode de réalisation particulier, l'invention vise la composition pour son uti- lisation chez le mammifère dans le traitement d'une altération de la fonction respiratoire liée à une altération du muscle strié et/ou du muscle lisse. [0033] Dans un mode de réalisation particulier, l'invention vise la composition pour son uti- lisation chez le mammifère dans le traitement d'une altération de la fonction respiratoire causée au moins en partie par une modification du muscle lisse. [0034] Selon un mode de réalisation particulier, l'invention vise la composition pour son uti- lisation chez le mammifère dans le traitement d'une altération de la fonction respiratoire liée à une hyper réactivité bronchique. [0035] Dans un mode de réalisation, l'invention vise la composition pour son utilisation chez le mammifère clans le traitement d'une altération de la fonction respiratoire dans 6 laquelle l'hyper réactivité bronchique est associée à la fonction du muscle lisse bronchique. [0036] Dans un mode de réalisation, l'invention vise la composition pour son utilisation chez le mammifère dans le traitement d'une altération de la fonction respiratoire liée à une affection d'au moins un des paramètres respiratoires choisi parmi la valeur de la Penh, le pic maximal d'inspiration, le pic maximal d'expiration, le temps de relaxation, et la fréquence respiratoire. La composition va avantageusement réduire l'affection de ces paramètres respiratoires. [0037] Dans un mode de réalisation, l'invention vise la composition comprenant pour son utilisation chez le mammifère dans le traitement d'une altération de la fonction respiratoire liée à une affection d'au moins un des paramètres mécaniques du tissu pulmonaire. Lesdits paramètres mécaniques du tissu pulmonaire sont l'élastance, la compliance et la résistance pulmonaire. [0038] Dans un mode de réalisation particulier, l'invention vise la composition pour son uti- lisation chez le mammifère dans le traitement d'une altération de la fonction respiratoire liée à une diminution de la compliance pulmonaire et/ou une augmentation de la résistance pulmonaire et/ou une diminution de l'élastance pulmonaire. [0039] Dans un mode de réalisation particulier, l'invention vise la composition pour son uti- lisation chez le mammifère dans le traitement d'une pathologie dans laquelle l'altération de la fonction respiratoire est liée à la rétractation et l'affaissement des alvéoles pulmonaires et/ou à l'apparition de fibrose. [0040] Dans un mode de réalisation particulier, les phytoecdysones sont administrées à une dose comprise entre 3 et 15 milligrammes par kilogramme par jour chez l'humain. On entend ici par phytoecdysone, aussi bien les phytoecdysones de manière générale que leurs dérivés, la 20-hydroxyecdysone (notamment sous forme d'extrait) et ses dérivés. [0041] De préférence, les phytoecdysones sont administrées à une dose de 200 à 1000 mg/ jour, en une ou plusieurs prises, chez un humain adulte, et une dose de 5 à 350 mg/ jour, en une ou plusieurs prises, chez l'humain enfant ou nourrisson. On entend ici par phytoecdysone, aussi bien les phytoecdysones de manière générale que leurs dérivés, la 20-hydroxyecdysone (notamment sous forme d'extrait) et ses dérivés. [0042] Dans des modes de réalisation la composition comporte au moins un composé considéré comme un dérivé de phytoecdysone, ledit au moins un composé étant de formule générale (I) : 7 [Chem.1] dans laquelle : V-U est une liaison simple carbone-carbone et Y est un groupement hydroxyle ou un hydrogène, ou V-U est une liaison éthylénique C=C ; X est un oxygène, Q est un groupement carbonyle ; R 1 est choisi parmi : un groupement (C1-C6)W(CI-C6) ; un groupement (C1-C6)W(C1-C 6)W(C1-C6) ; un groupement (CI-C6)W(C1-C6)CO3(CI-C6); un groupement (C1-C6)A, A représentant un hétérocycle éventuellement substitué par un groupement de type OH, OMe, (C1-C6), N(CI-C6). CO2(CI-C6) ; un groupement CH2Br W étant un hétéroatome choisi parmi N, O et S, de préférence O et encore plus préférentiellement S. [0043] Dans le cadre de la présente invention on entend par « (C1-C6) », tout groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbones, linéaire ou ramifié, en particulier, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle, t-butyle, n-pcntylc, nhexyle. Avantageusement il s'agit d'un groupe méthyle, éthyle, iso-propyle ou t-butyle, en particulier d'un groupe méthyle ou éthyle, plus particulièrement d'un groupe méthyle. [0044] Dans un mode de réalisation préféré, dans la formule (1) : Y est un groupement hydroxyle ; R ' est choisi parmi : un groupement (CI-C6)W(C,-C6) ; un groupement (CI-C6)W(CI - C6)W(CI-C6) ; un groupement (C1-C6)W(CI-C6)CO2(CI-C6); un groupement (C1-C6)A. A représentant un hétérocycle éventuellement substitué par un groupement de type OH, OMe, (C1-C6), N(C1-C6), CO2(CI-C6) W étant un hétéroatome choisi parmi N. O et S. de préférence O et de préférence encore S. [0045] Dans des modes de réalisation la composition comporte au moins un composé choisi parmi les composés suivants : n° 1 : 8 (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl-17-(2-morphol inoacét y1)-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a] phénanthren-6-one, n° 2 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-1742- (3-hydroxypyrrolidin-l-yDacét y1]-10,13-dhnéthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a] phénanthren6-one; n° 3 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-1742- (4-hydroxy-l-pipéridypacéty1]- 10,13-dhnéthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a] phénanthren-6-o ne; n° 4 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-174214-(2-hydroxyéthyl) -1-pipéridy 1] acétyl ]-10,13-di méthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénant hrèn-6-onc; n° 5 : (25,3R,5R,1 OR,13R,14S,17S)-1712-(3-diméthylaminopropyl (méthypamino)acéty1]-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12, 15,16,17-déc ahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthren-6-one; n° 6 : 242-oxo-2-[(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-10, 13-diméthy1-6-oxo-2, 3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthren-17-y1Whyl] sulfanylac étate d'éthyle; n° 7 : (2S,3R,5R,10R,1312,14S,17S)-17-(2-éthylsulfanylacéty1)-2,3, 14-trihychoxy-10,13-dim éthy1-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a] phénanthrèn-6-one; n° 8 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-(2-hydroxyéthyl sulfanyl)acétyl] - 10,13-diméthy1-2,3,4,5,9, 11,12,15,16,17-décahydro- 1H cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one. [0046] Dans des modes de réalisation la composition comporte au moins un composé considéré comme un dérivé de phytoecdysone, ledit au moins un composé étant de formule générale (II) : 9 I Chem.21 Or) [0047] Le composé de formule (II) est par la suite appelé BIO103. [0048] Dans des modes de réalisation la composition est incorporée à une formulation phar- maceutique acceptable pouvant être administrée par voie orale. [0049] Dans le cadre de la présente invention on entend par « pharmaceutique acceptable » ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûre, non toxique et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine. Brève description des figures [0050] L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description suivante, donnée à titre d'exemple nullement limitatif, et faite en se référant aux figures qui représentent : [0051] [fig.1A] La figure 1A représente la courbe de la valeur de la Penh avant le début de l'étude, de souris contrôles saines C57Black10 (n=12, ronds blancs) et de souris mdx (n=23, carrés blancs) avant de recevoir le traitement (JO : jour zéro), mesurée par pléthysmographic, en réponse à des doses croissantes de métacholinc avec **p