FR 3092114 A1 20200731 FR 1900740 A 20190128 Description Titre de l'invention : NOUVEAUX DERIVES DE PURINE ET MEDICAMENTS LES COMPRENANT [0001] La présente invention porte sur de nouveaux dérivés de purine et sur des mé- dicaments les comprenant, en particulier des médicaments antiviraux les comprenant. [0002] Le virus de l'Herpès (HV) est largement diffusé dans la nature et représente un agent pathogène pour les animaux et les humains. Ce sont des grands virus à ADN (80 à 100 nanomètres) qui ont une propriété biologique commune, leur capacité à établir des infections latentes qui peuvent conduire à des symptômes récurrents, en particulier sur les personnes immunodéprimées. Les infections par les virus de la famille de l'Herpès (F1V) sont liées à un grand nombre de maladies humaines qui constituent un problème de santé public. La morbidité produite par ces infections aiguës et récurrentes allant des lésions de la peau à l'encéphalite, de maladies infectieuses génitales ou non aux maladies immunologiques, cc qui occasionne beaucoup de problèmes de santé publique. Le contrôle et le traitement de la maladie est donc aujourd'hui une nécessité, soit par immunisation (vaccins) soit par administration d'un traitement antiviral efficace. [0003] Actuellement, huit espèces de H V ont été identifiées. Elles sont classifiées en trois sous-familles dont le classement est basé sur les différences des propriétés biologiques des virus (comme la taille et le contenu du génome, la réponse immunologique, le tropisme cellulaire) : beta- et gammaherpesvirinae (Tableau I), Davison, A., et al., The order Hetpesvirales. Archives of Virology, 2009. 154(1): p. 171 -177. [0004] 2 [Tableaux 1] Sous-famille Nom Abréviation Maladie Alphaherpesvirinae Virus Herpès Simplcx type- HSV-1/HHV- Oro-facial 1 1 Virus Herpès Simplex type- HVS-2/FIIIV- Génital 2 2 Virus Varicella-Zoster VZV/HHV-3 Varicelle et zona (herpes zoster) Betaherpesvirinae Cytomégalovirus CMV/HHV-5 Infection congénitale Herpesvirus-6 Humain HHV-6 Roséole infantile Herpesvirus-7 Humain HHV-7 Gamtnaherpesvirinae Virus Epstein-Barr EBV/HHV-4 Mononucléose Virus associé au syndrome de Kaposi ou « Kaposi Sarcoma » KSHV/HHV-8 Maladie de Kaposi [0005] Les huit espèces de virus de la famille Herpesviridae identifiés infectent couramment les humains. Il est estimé que près de 100% de la population adulte a déjà été infectée par, au moins, un de ces membres. Le HSV de type 1 (oro-labial) et 2 (génital), le CMV, l'EBV et le VZV sont les cinq membres associés à la plupart des problèmes de santé causés par les HV, Grinde, B., Herpesviruses: Latence and reactivation - viral strategies and hast response. .lournal of Oral Microbiology, 2013. 5: p. 22766/1-22766/9. et Grey, F., Rote of microRNAs ira herpesvirus latency and persistence. Journal of General Virology, 2015. 96(4): p. 739-751. 100061 Une importante partie de population mondiale est infectée par les HSV de type 1 et 2. Bien que la prévalence globale et la distribution des infections par HSV ne puissent pas être exactement établies en raison de la faible disponibilité des données séroépidémiologiques, les tendances générales indiquent que des infections par HSV-1 sont plus répandues dans le monde que l'infection par HSV-2 et que plus d'un milliard de personnes dans le monde sont infectées par le 1-15V-2, Samandary, S., et al., Associations of HLA-A, HLA-B and HLA-C alleles frequency with prevalence of herpes simplex virus infections and diseases across global populations: Implication for the development of an universal CD8+ epitope-hased vaccine. Human lmmunology, 2014. 75(8): p. 715-729. 100071 Environ 0,7% de tous les nouveau-nés aux États-Unis, sont infectés par le CMV. 3 Parmi les nouveau-nés infectés près de 20% sont nés avec, ou vont développer, des séquelles permanentes, telles que la perte d'audition, la perte de vision, la paralysie cérébrale ou la déficience cognitive, Cannon, Mi, Congenital cytornegalovirus (CMV) epiderniology and awareness. Journal of Clinical Virology, 2009. 46, Supplement 4: p. 56-S10. [0008] Le virus EBV est très commun. Aux États-Unis 90% des adultes testés sont positifs aux anticorps anti-EBV à l'âge de 35 ans. En revanche, la prévalence chez les enfants est plus faible variant entre 20% à 80% en fonction de l'âge et de l'aire géographique, Balfour, H.H., et al., Age-Specific Prevalence of Epstein-Barr Virus Infection Among Izdividuals Aged 6-19 Years in the United States and Factors Affecting fis Acquisition. Journal of Infectious Discases, 2013. 208(8): p. 1286-1293. [0009] La distribution mondiale de l'infection par VZV est non saisonnière. La sera- prévalence varie de 30-100% en fonction de de l'aire géographique, de l'origine ethnique et socio-économique. Dc manière générale, la prévalence dans les pays pauvres est proche de 100% et les infections sont, normalement, acquises dans la petite enfance. Aux États-Unis, la séroprévalence du VZV est de l'ordre de 40 à 50%. La population des pays développés a tendance à présenter des taux de séroprévalence plus faibles. Dans ces pays, les infections sont souvent acquises au cours de l'adolescence et de l'âge adulte, avec des taux plus élevés dans les populations socio-économiques moins favorisé. Environ 20 à 30% des enfants d'âge préscolaire sont infectés par le VZV, Sanghavi, S.K., D.T. Rowe, and C.R. Rinaldo. Cytomegalovirus, VaricellaZoster virus, and Epstein-Barr virus. 2009. American Society for Microbiology. L'analyse des études conduites dans différents pays ont montré une incidence de l'Herpès Zoster (zona) de 4-4,5 pour 1000 personnes par an. Toutes les études ont montré une augmentation de l'incidence chez les individus adultes, particulièrement après 50 ans, Yawn, B.P. and D. Gilden, The global epidemiology of herpes zoster. Neurology, 2013. 81(10): p. 928-30. [0010] Aujourd'hui les infections par le virus de l'Herpès peuvent être traitées efficacement par des médicaments antiviraux. Le traitement standard comprend des médicaments qui partagent un mécanisme d'action commun : ils compromettent la synthèse de l'ADN viral par inhibition de l'ADN polymérise virale. L'Aciclovir (ACV), le Ganciclovir (GCV), le Penciclovir (PCV) et leurs prodrogues comme le Valaciclovir (VACV) et le Famciclovir (FCV) sont les médicaments de choix. L'utilisation prolongée de ces médicaments est associée à l'apparition de souches résistantes, en particulier chez les patients immunodéprimés. Un autre facteur limitant leur utilisation est la toxicité élevée qu'ils présentent, Hodge, R.A.V. and H.J. Field, Antiviral agents for herpes simplex virus. Advances Phannacol. (San Diego, CA, U. S.), 2013. 67(Antiviral Agents): p. 1-38, Skoreliski, M. and M. Sieficzyk, Anti-herpesvirus agents: a patent and literature review (2003 Io present). Expert Opinion on Therapcutic Patents, 2014. 24(8): p. 925-941, James, S.H. and M.N. Prichard, Current and future therapies for herpes simplex virus infections: mechanism of action and drug resistatzce. Currcnt Opinion in Virology, 2014. 8(0): p. 54-61, Vadlapudi, A.D., R.K. Vadlapatla, and A.K. Mitra, Update on emerging amivirals for the management of herpes simplex virus infections: a pateming perspective. Rccent Pat. Anti-Infect. Drug Discovery, 2013. 8(1): p. 55-67. [0011] Il existe donc un besoin pour de nouveaux composés antiviraux utiles dans le traitement des virus, notamment de la famille de l'Herpès. [0012] A cet effet, l'invention porte sur un composé de formule générale (I) : [0013] [Chem.1] [0014] (I) [0015] ou énantiomère, tautomère, sel, solvate ou promédicament phaimaceutiquement ac- ceptable de ce composé, ou leur mélange, [0016] formule générale (1) dans laquelle : [0017] X représente O ou CH,; [0018] R, représente : H, OH, NH2 ; [0019] R, représente : H, NH2, OH, Cl ; [0020] R3 représente H ; [0021] 124 représente H ; OH ; ou OR6 où R6 représente : [0022] [Chem.2] 0 [0023] avec R'6 représentant alkyle en C1-C6 ou aryle en C5-C1, ou encore -CHR-NE12, ce dernier représentant le reste d'un a-aminoacide naturel ; L pouvant également représenter -SiR7128129, où R,, R8 et R9 représentent chacun indépendamment alkyle en CI -C6 ou aryle en C5-C 12. ; ou [0024] R3 et R4 conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont liés représentent [0025] [Chem.3] [0026] 125 représente : [0027] OH ; [0028] -0SiR1oRIIR12, où R10,1211 et RI, représentent chacun indépendamment alkyle en C1 - C6 ou aryle en ; [0029] [Chem.4] 0 III OR 13 (DR 14 , où R13 et R14 représentent chacun indépendamment H, alkyle en C1-C6 ou aryle en C 5-C12 ; 100301 IChem.5l 0 --OP 15 0R1© , où n est 0 ou I et R15 et R16 représentent chacun indépendamment H, alkyle en C1-C6 ou aryle en Cs-C12; [0031] [Chem.6] 0 -0 - OR17 N °Rio 0 , où R17, Ris et RI, représentent chacun indépendamment H, alkyle en C1-C6 ou aryle en C5-C12 ; 100321 -0C(0)12,0, où 12,,, représente alkyle en C1-C6, aryle en C5-C12 ou encore -CHR'-NI-12, ce dernier représentant le reste d'un a-aminoacide naturel ; 100331 les radicaux alkyle et aryle entrant dans la définition de R'6, R7 à RN) pouvant être substitués, 100341 les composés de formule générale (I), leurs énantiomères, tautomères, sels, solvates ou promédicaments pharmaceutiquement acceptables ou mélanges pour lesquels RI représente OH étant représentés dans ladite formule (I) sous leur forme tautomère : [0035] [Chcm.7] 6 UN r R., -N `r-~-X` [0036] Comme exemple de radicaux alkyle en C1-C6, on peut citer méthyle, éthyle, isopropyle, méthy1-2-propyle. [0037] Comme exemple de radicaux aryle en C5-C12, on peut citer phényle. [0038] Comme substituants sur les radicaux alkyle en C1-C6 et aryle en C5-Cr, on peut citer amino, acide carboxylique, carhoxamido, fluoro, chloro, hydroxy, méthoxy. [0039] Comme R ou R' des formules -CHR-NH2 (entrant dans la définition de R'6) et -CHR'N H2 (entrant dans la définition de R20), on peut citer, entre autres, I-1, méthyle, isopropyle, qui correspondent respectivement aux restes des acides aminés glycine, alanine et valine. [0040] Les composés de l'invention peuvent contenir un ou plusieurs centres asymétriques et peuvent donc exister sous différentes formes stéréoisomériques. Par conséquent, la présente invention comprend tous les stéréoisomères possibles et comprend non seulement les mélanges racémiques mais aussi les énantiomères individuels mais également leurs mélanges non racémiques. Lorsque que l'on souhaite obtenir un énantiomère individuel, celui-ci peut être obtenu par une synthèse stéréospécifique, par résolution du produit final ou de n'importe quel intermédiaire approprié, ou par des méthodes par chromatographie chirale, tels que connus dans la technique. La résolution du produit final, d'un intermédiaire ou d'un produit de départ peut être effectuée par n'importe que méthode appropriée connue dans la technique. [0041] Les composés de l'invention peuvent se présenter sous la forme de sels pharmaccu- tiquement acceptables. Les sels pharmaccutiquement acceptables des composés de l'invention comprennent les sels d'addition avec les acides et les sels d'addition avec les bases. [0042] Les sels d'addition avec les acides appropriés sont formés à partir d'acides qui forment des sels non toxiques. Des exemples comprennent les sels acétate, adipate, aspartate, benzoate, bésylate, bicarbonate/carbonate, bisulfate/sulfate, borate, camsylate, citrate, cyclamate, édisylate, ésylate, formiate, fumarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, hexafluorophosphate, hibenzate, chlorhydrate/chlorure, bromhydrate/bromure, iodhydrateliodure, iséthionatc, lactate, malate, maléate, malonate, mésylatc, méthylsulfate, naphtylate, 2-napsylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate/hydrogénophosphate/dihydrogénophosphate, 7 pyroglutamatc, saccharate, stéarate, succinate, tannate, tartrate, tosylate, trifluoroacétate et xinofoate [0043] Les sels d'addition avec les hases appropriées sont formés à partir de hases qui forment des sels non toxiques. [0044] Des exemples comprennent les sels d'aluminium, d'argininc, de benzathine, de calcium, de choline, de diéthylaminc, de diolaminc, de glycine, de lysine, de magnésium, de méglumine, d'olaminc, de potassium, de sodium, de trométhamine, de 2-(diéthylamino)éthanol, d'éthanolamine, de tnorpholine, de 4-(2-hydroxyéthyl)morpholine et de zinc. [0045] Des hémisels d'acides et de hases peuvent également être formés, par exemple, des sels hémisulfatc et hémicalcique. [0046] Les sels pharmaceutiquement acceptables préférés comprennent chlorhydrate/ chlorure, bromhydrate/bromure, bisulfate/sulfate, nitrate, citrate et acétate. [0047] Lorsque les composés de l'invention contiennent un groupe acide et un groupe basique, les composés de l'invention peuvent également former des sels internes, et de tels composés sont dans la portée de la présente invention. Lorsque les composés de l'invention contiennent un hétéroatome donneur d'hydrogène, l'invention couvre également les sels et ou/isomères formés par transfert dudit atome d'hydrogène à un atome ou groupe basique dans la molécule. [0048] Les sels pharmaceutiquement acceptables de composés de l'invention peuvent être préparés par une ou plusieurs de ces méthodes : [0049] i. par réaction du composé de l'invention avec l'acide souhaité ; par réaction du composé de l'invention avec la base souhaitée ; ii. par déplacement d'un groupe protecteur labile aux acides ou labile aux bases d'un précurseur approprié du composé de l'invention ou par ouverture de cycle d'un précurseur cyclique approprié, par exemple, une lactone ou un lactame, à l'aide de l'acide souhaité ; ou iv. par conversion d'un sel du composé de l'invention en un autre par réaction avec un acide approprié ou au moyen d'une colonne échangeuse d'ions appropriée. [0050] Toutes ces réactions sont typiquement mises en oeuvre en solution. Le sel peut précipiter de la solution et être collecté par filtration ou peut être récupéré par évaporation du solvant. Le degré d'ionisation dans le sel peut varier de complètement ionisé à pratiquement non-ionisé. [0051] Toutes les références aux composés de l'invention comprennent les références à leurs énantiomères, sels, solvates, polymorphes, complexes à plusieurs composants et cristaux liquides. [0052] Les composés de l'invention comprennent les composés de l'invention tels que 8 définis ci-dessus, comprenant tous leurs polymorphes et habitus cristallins, promé- dicaments et isomères (comprenant les isomères optiques, géométriques et les tautomères) et les composés isotopiquement marqués. [0053] En particulier : [0054] R1 représente OH et Rn représente NH2 ; ou Rl représente NH2 et R2 représente H ou Cl. [0055] Encore plus particulièrement : [0056] R1 représente OH, R2 représente NH,, R3 représente H et R4 représente OH ou R3 et R 4 conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont liés représentent [0057] [Chem.8] [0058] Encore plus particulièrement, 125 représente OH. [0059] Les composés selon l'invention peuvent consister en un composé cis de formule : [0060] [Chem.9] R1I N t_3( 100611 ou 100621 I Chem.101 R1 j R6 [0063] ou en un composé trans de formule : [0064] [Chem.11] RI N OH I I R 2 Lx [0065] ou [0066] 9 [Chem.] 2] RI DH X R5 [0067] ou des mélanges de ceux-ci. [0068] Les composés de l'invention peuvent être préparés suivant le premier schéma général suivant : [0069] [Chem.13] Bromation Br2 Ù H 0H rr» I N P rote d ion 0 H R3 CI5 Rz h( OH .1e..7" Rio Rg D éprot ect ion R tz Ri RE TFA ou HF/Pyriciine 1 Cyclisation N TB$F N OH , R9 Ru 0-6'1 --R R1z [0070] Bromation : le composé de départ est bromé à l'échelle de 1 à5 g à température ambiante avec un excellent rendement. [0071] Protection : les fonctions hydroxyle portées par les dérivés bromés obtenus sont silylées, à l'échelle de 0,5 à 1 g, avec du chlorure de t-hutyldiméthylsilyle en présence d'imidazole à température ambiante. [0072] Cyclisation : la cyclisation des composés disilylés obtenus est effectuée à reflux dans l'acétonitrile fraîchement distillé à l'échelle dc 150 à 200 mg en présence d'AIBN et d'hydrure dc trihutylétain. [0073] Déprotection : les composés cyclisés ont été désilylés par traitement soit avec de l'acide trifluoroacétique (TFA) ou de l'acide fluorhydrique (HF) dans la pyridinc ou du fluorure de tétrahutylammonium (TBAF) pour conduire à des composés d'intérêt antiviral de l'invention. [0074] Les composés de l'invention peuvent également être préparés suivant le second schéma général suivant : Al BN , Bu;jS.nH RE N .---"T` OH [0075] [Chem.14] [0076] Protection : une des fonctions hydroxyle du composé de départ est monosilylée avec du chlorure de t-butyldiméthylsilyle en présence d'imidazole à température ambiante. [0077] Sulfonylation par exemple mésylation ou tosylation : la fonction hydroxyle restante est sulfonylée à l'aide d'un chlorure de sulfonyle tel que le chlorure de mésyle en présence de pyridine ou de N, N-diméthylaminopyridine. [0078] Sulfuration : les dérivés mésylés (sulfonylés) et monosilylés sont transformés en phé- nylsulfures ou autres sulfures à l'aide du phénylthiolate de sodium ou des thiolates correspondants. [0079] Cyclisation : les dérivés phénylsulfures sont amenés à réagir à reflux dans l'acétonitrile fraîchement distillé en présence d'AIBN et d'hydrure de tributylétain pour conduire aux dérivés cyclisés silylés. [0080] Les composés cyclisés obtenus peuvent être déprotégés pour obtenir un composé où R3=R4=H et R5=0H, ou oxydés puis réduits puis déprotégés pour obtenir un composé où R4=R5=OH. 100811 Déprotection clans les deux cas ci-dessus : elle est effectuée avec TBAF ou le TFA ou HF/pyridine. 100821 Oxydation puis réduction : les dérivés cyclisés silylés obtenus sont oxydés à l'aide d'oxyde de sélénium permettant d'obtenir un dérivé carbonylé, ce dernier étant réduit avec le borohydrure de sodium, selon l'équation suivante : 100831 IChem.151 R, 1: 471^.7-N Ni 3.--L-*r OH; n jç RrN ) '11 N R5 x R:5 [0084] Le dérivé carbonylé obtenu par oxydation peut ainsi être réduit pour donner un ------------._ -B. ki' ..;-:-11 11 mélange d'isomères cis/trans en proportions équivalentes, mélange qui peut être utilisé pour isoler séparément les isomères cis et les isomères trans. [0085] Les composés obtenus peuvent alors être transformés, au niveau de la fonction alcool primaire, selon le troisième schéma général suivant : [0086] [Chem.] 6] R5 R1 N N -c"-: R2 ri --- 0 H R N N R R 2 ---*N [0087] Afin d'obtenir un groupement ester en R5, l'acylation pourra être réalisée avec l'acide carboxylique correspondant en présence d'un agent de couplage (carbodiimide) et en utilisant une série d'étapes de protection et de déprotection telles que développées dans la littérature en série nucléosides (tritylation, silylation...) dans le cas où R4=0H. [0088] Une phosphorylation peut être réalisée selon les méthodes décrites dans la littérature à partir de dérivés de l'acide phosphorique. [0089] La formation de groupements phosphonates et phosphoramidates peut se faire à l'aide de réactions classiques connues dans la technique. [0090] Les composés obtenus peuvent aussi être transformés, au niveau des fonctions alcool primaire et secondaire, selon le quatrième schéma général suivant où R20 est tel que défini précédemment : [0091] [Chem.17] R. P4 ft : - N 100921 Une telle acylation pourra être réalisée avec l'acide carboxylique correspondant en présence d'un agent de couplage (carbodiimide). 100931 Les isomères cis sont principalement formés selon le premier schéma général. Ils pourront être oxydés puis réduits, par exemple tel que décrit ci-dessus dans le cas du deuxième schéma général, pour obtenir un mélange d'isomères cis/trans en proportions équivalentes, mélange qui peut être utilisé pour obtenir en plus grande quantité les isomères trans : Cf -PI /7 R2 1\1 100941 12 R1 R o I IOH ---){ - R2 -ri N sonréres frans Fi R04 N 1, I Isomères cis I jr- N N [0095] L'invention porte également sur une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule générale (I) telle que définie ci-dessus ou un énantiomère, un tautomère, un sel, un solvate ou un promédicament pharmaceutiquement acceptable de ce composé et au moins un support pharmaceutiquement acceptable. [0096] L'invention porte également sur un composé ou une composition pharmaceutique tels que décrits ci-dessus pour une utilisation comme médicament, notamment dans le traitement d'une maladie ou d'un trouble provoqué par un virus. [0097] En particulier, le virus est un virus de la famille de l'herpès. [0098] Plus particulièrement, le virus est un virus de la famille de l'herpès choisi parmi : le virus Herpès Simplex de type 1 (HSV-1), le virus Herpès Simplex de type 2 (HSV-2), le Virus Herpès Félin et le virus Varicelle-Zona (VZV). [0099] L'invention couvre également tous les promédicamcnts et prémédicamcnts pharma- ccutiqucmcnt acceptables de l'invention. [0100] Dosage [0101] Dans un mode de réalisation, la quantité thérapeutiquement efficace se situe dans la plage d'environ 10 à environ 10000 mg/ml de la composition, composition pharmaceutique ou médicament de l'invention, de préférence de 100 à environ 5000 mg/ml, de façon davantage préférée d'environ 200 à environ 2000 mg/ml de la composition, composition pharmaceutique ou médicament de l'invention. [0102] Dans un mode de réalisation, la quantité thérapcutiqucmcnt efficace se situe dans la plage d'environ 10 à environ 10000 mg/g de la composition, composition pharmaceutique ou médicament de l'invention, de préférence de 100 à environ 5000 mg/g, de façon davantage préférée d'environ, 200 à environ 2000 mg/g de la composition, composition pharmaceutique ou médicament de l'invention. [0103] 11 sera entendu que l'utilisation quotidienne totale du composé de l'invention, de la composition pharmaceutique et du médicament de la présente invention sera décidée par le médecin traitant dans la portée de son jugement médical. Le niveau de dose thé- 13 rapeutiquement efficace spécifique pour n'importe quel patient particulier dépendra d'une diversité de facteurs comprenant le trouble qui est traité et la gravité du trouble ; l'activité du composé spécifique employé ; la composition spécifique employée ; l'âge, le poids corporel, l'état de santé général, le sexe et le régime du patient ; la durée d'administration, la voie d'administration, et le taux d'excrétion du composé spécifique utilisé ; la durée du traitement ; les médicaments utilisés en combinaison ou simultanément avec le composé spécifique utilisé ; et les facteurs similaires bien connus dans la technique médicale. [0104] Par exemple, il est bien dans les compétences de l'homme du métier de commencer avec des doses du composé à des taux inférieurs à ceux requis pour obtenir l'effet thérapeutique désiré et d'augmenter progressivement le dosage jusqu'à ce que l'effet désiré soit obtenu. Cependant, le dosage quotidien des produits peut être modifié sur une large gamme allant d'environ 10 à environ 10000 mg par adulte par jour, de préférence de 100 à environ 5000, de façon davantage préférée d'environ 200 à environ 2000 mg par adulte par jour. De préférence, les compositions contiennent 10, 50, 100, 250, 500, 1000 et 2000 mg du principe actif pour l'ajustement symptomatique du dosage au patient à traiter. Un médicament contient typiquement d'environ 10 à environ 10000 mg du principe actif, de préférence 100 à environ 5000, de façon davantage préférée d'environ 200 à environ 2000 mg du principe actif. Une quantité efficace du médicament est d'ordinaire fournie à un dosage allant de 0,1 mg/kg à environ 100 mg/kg de masse corporelle par jour, de préférence d'environ 1 mg/kg à 40 mg/kg de masse corporelle par jour, de façon davantage préférée d'environ 2 mg/kg à 20 mg/kg de masse corporelle par jour. [0105] Voie d'administration [0106] Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention, le principe actif, seul ou en combinaison avec un autre principe actif, peut être administré sous une forme d'administration unitaire, sous la forme d'un mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, à des animaux et des êtres humains. Les formes d'administration unitaires appropriées comprennent les formes adaptées à la voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les suspensions ou solutions pour voie orale, les formes d'administration sublinguale et buccale, les aérosols, les implants, les formes d'administration sous-cutanée, transdermique, topique, intrapéritonéale, intramusculaire, intraveineuse, sous-dermique, transdermique, intrathécale et intranasale et les formes d'administration rectale. [0107] Dans un mode de réalisation, la composition, la composition pharmaceutique ou le médicament contient des véhicules qui sont pharmaceutiquement acceptables pour une formulation adaptée pour l'administration par voie orale. [0108] Des exemples de formes adaptées pour l'administration par voie orale comprennent, 14 niais sans y être limitées, des comprimés, des comprimés à orodispersion, des comprimés effervescents, des poudres, des granules, des pilules (comprenant des pilules édulcorées), des dragées, des gélules (comprenant des gélules de gélatine des sirops, des liquides, des gels ou d'autres solutions, des suspensions, des bouillies, des formes liposomales et similaires. [0109] Dans un mode de réalisation, la composition, la composition pharmaceutique ou le médicament contient des véhicules qui sont pharmaccutiquement acceptables pour une formulation apte à être injectée. [0110] Des exemples de formes adaptées à l'injection comprennent, mais sans y être limitées, des solutions, telles que, par exemple, des solutions aqueuses stériles, des dispersions, des émulsions, des suspensions, des formes solides appropriées pour l'utilisation pour préparer des solutions ou suspensions par l'ajout d'un liquide avant l'utilisation, par exemple, une poudre, des formes liposomales ou similaires. [0111] Méthode de traitement [0112] La présente invention concerne également une méthode de traitement d'une maladie ou d'un trouble provoqué par un virus, et notamment un virus de la famille des virus de l'Herpès, chez un sujet en ayant besoin, comprenant l'administration au sujet d'une quantité thérapeutiquement acceptable d'un composé de l'invention décrit ci-dessus. [0113] Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois en limiter la portée. Dans ces exemples, on a utilisé les abréviations suivantes : [0114] TBDMSC1 : chlorure de tert-butyldiméthylsilyle [0115] AIBN : azobisisobutyronitrile [0116] TFA : acide tritluoroacétique [0117] TBDMS : tert-butyldiméthylsilyle [0118] TBAF : fluorure de tétrabutylammonium [0119] DMF : diméthylformamide [0120] DCM : dichlorométhane [0121] Me0H : méthanol [0122] THF : tétrahydrofurane [0123] Exemple 1 : Préparation de Ganciclovir cyclisé [0124] [Chem.19] 0 ergH T BDP1 SCIBr .J H2N - H2N O PO °1-5 TFA oû TBAF FINI - J H2N O. / \0 H 0 -si Al BN, Du3SnH OH [0125] Le composé de départ est le composé de formule : [0126] IChem.201 (7; [0127] commercialisé comme médicament antiviral sous la dénomination Ganciclovir. [0128] RMN 1 H (400 MHz, DMSO) ô : 10,59 (s, 1H, NH), 7,79 (s, 1H, H imid ), 6,45 (s, 2H, NH2), 5,42 (s, 2H, fir), 4,58 (t, J= 5,4 Hz, 2H, OH), 3,57-3,51 (m, 1H, HT), 3,44-3,39 (m, 2H, Hy), 3,30-3,27 (m, 2H, H3) ppm [0129] RMN 13 C (100 MHz, DMSO) à : 156,8 (C6), 153,8 (C2), 151,3 (C4), 137,6 (C8), 116,4 (C5), 80,0 (C2,), 71,5 (C1,), 60,8 (C4) ppm [0130] Etape 1 : Préparation du 8-bromoganciclovir [0131] IChem.211 [0132] A une suspension de Ganciclovir (1 éq, 19 mmol, 5,0g) dans l'eau (250 mL)_ on a ajouté sous agitation énergique une solution aqueuse de bromure (1,5 éq, 29 mmol, 1,5 mL) en trois fraction égales dans une période de temps de 30 min. 16 [0133] Le mélange a été maintenu sous agitation pendant 30 min supplémentaires et un précipité s'est formé. [0134] Les matières solides ont été retirées par filtration, lavées avec de l'eau (2 x 50 mL) et de l'acétone (1 x 50 mL) et séchées sous vide pour donner un solide blanc (5,29 g, rendement de 83%). [0135] RMN' H (500 MHz, DMSO) : 10,71 (s, 1H, NH), 6,60 (s, 2H, NH,), 5,40 (s, 2H, FIF), 4,59 (t, I= 5,5 Hz, 2H), 3,60 (m, 1H, H2.), 3,45 (dd, J= 13,7, 6,1 Hz, 2H, H3.), 3,30 (dd, .1= 13,7, 7,2 Hz 2H, 112,.) ppm [0136] RMN C (110 MHz, DMSO) 8 : 155,6 (C6), 154,1 (C), 152,7 (C4), 120,9 (C8), 116,6 (C5), 80,7 (C2), 72,0 (C1), 60,8 (C2, ) ppm [0137] HRMS (ESI l ): [M-EFF Lité: 334,0145; [M-FH 334,0143 [0138] Etape 2 : Préparation du 8-bromoganciclovir-diTBDMS [0139] [Che m.22] [0140] A une solution dc 8-bromoganciclovir (1 éq, 1,5 mmol 500 mg) dans le DMF sec, on a ajouté dc l'imidazolc (4 éq, 6,0 mmol, 410 mg) et la solution a été agitée sous argon jusqu'à homogénéisation. Du tert-butyldiméthylsilyle (3 éq., 4,5 mmol, 680 mg) a été ajouté et le mélange a été agité pendant 24h. [0141] Le mélange réactionnel a ensuite été versé dans de l'eau froide (40 mL) et le précipité formé a été retiré par filtration et lavé avec de l'eau (1 x 15 mL) [0142] Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair (gel de silice, DCM/Me0H, 100/0 à 90/10) pour donner le produit désiré sous la forme d'une poudre blanche (830 mg, 98%). [0143] RMN' H (500 MHz, DMSO) ô : 10,67 (s, 1H, NH), 6,54 (s, 2H, NH,), 5,37 (s, 2H, H1,), 3,71-3,67 (m, 1H, H2,), 3,58 (dd, J= 10,7, 4,5 Hz, 2H, IL,), 3,45 (dd, J= 10,7, 5,6 Hz 2H, HT), 0,81 (s, 18H, C-CH;,), -0,03 (s, 6H, Si-CH,), -0,04 (s, 6H, ppm. [0144] RMN 11 C (110 MHz, DMSO) S : 155,6 (C6), 154,2 (C2), 152,7 (C4), 120,8 (C8), 116,9 (C5). 80,4 (Cr), 72,2 (CH, 62,1 (C3,), 25,8 (Si-C-CH,), 18,0 (Si-C), -5,5 (Si-CH3) ppm. [0145] HRMS (ESI ): [M-41+]ilcuié: 564,1860; [M-FHltro,,,é: 564,1857 [0146] Etape 2' : Isolement du 8-bromoganciclovir-monoTBDMS 17 [0147] [Chem.23] ,..' [0148] Le 8-bromoganciclovir-monoTBDMS a été isolé de la réaction précédente de protection des fonctions alcool du 8-bromoganciclovir en utilisant un défaut d'agent silylant. [0149] RMN 1 H (500 MHz, DMSO) ô : 10,69 (s, 1H, NH), 6,59 (s, 2H, NHJ, 5,38 (s, 2H, HF), 4,7 (t, J= 5,6 Hz, 1H, OH), 3,69- 3,64 (m, 1H, H2), 3,56 (dd, J= 11,0, 4,4 Hz, 1H, H3.), 3,47-3,34 (m, 3H, FI3' 'RO, 0,79 (s, 9H, C-CH3), -0,06 (s, 3H, Si-CH3), -0,07 (s, 3H, Si-CI-13) ppm [0150] RMN 13 C (110 MHz, DMSO) S : 155,6 (C6), 154,1 (C2), 152,6 (C4), 120,7 (C8), 116,7 (Cs), 80,7 (CO3 72,1 (C1), 62,7 (Cy), 60,5 (CO3 25,7 (Si-C-C113), 17,9 (Si-C), 5,6 (Si-CI-13) ppm [0151] HRMS (ESI ): [M+1-11frifié: 448,1010; [M+1-1']',,,,..é: 448,1011 [0152] Etape 3 : Préparation du mélange racémique d'isomères cis du Ganciclovir cyclisé- diTBDMS [0153] [Chem.24] -Si --_zi ----N tif H N 0 Hel -0 --S o 101541 Le 8-bromoganciclovir di-TBDMS (1 éq, 0,38 mmol. 217 mg) a été mis en suspension dans de l'acétonitrile anhydre fraîchement distillé (55 mL) et préalablement balayé à l'argon pendant 40 min. Le mélange a été porté au reflux sous argon jusqu'à solubilisation de la base, puis de l'AIBN (2,5 éq, 0,56 mmol, 160 mg) et de l'hydrure de tributylétain (2,5 éq, 0,96 mmol, 0,25 mL) ont été ajoutés et la solution a été portée au reflux pendant 12h. Après refroidissement jusqu'à la température ambiante, les solvants ont été éliminés sous vide et le produit brut a été d'abord purifié par chromatographie sur colonne sur gel de silice (DCM / Me011 95/5, puis EtOAC 100%). Le mélange de produits cyclisé et non cyclisé a ensuite été purifié sur plaques de silice préparatives avec les mêmes éluants pour donner le produit cyclisé sous la forme d'un 18 solide blanc (28 mg, rendement de 15%). [0155] RMN 1 H (500 MHz, DMSO) : 10,82 (s, 1H, NH), 6,72 (s, 2H, NH,), 5,61 (d, 9,2 Hz, 1H, H1,), 5,29 (d, J= 9,2 Hz, 1H, H1'), 4,75 (d, 1-= 1,5 Hz, 1H, Hy), 3,93-3,89 (ni. 1H, HF), 3,87-3,80 (m, 2H, H4,), 0,87 (s, 9H, C-CH3), 0,81 (s, 9H, C-CH3), 0,18 (s, 3H, Si-CH3), 0,06 (s, 6H, Si-CH3), -0,08 (s, 3H, Si-CH3) ppm. [0156] RMN 13 C ( 1 10 MHz, DMSO) 8 : 156,7 (C6), 154,0 (C2), 149,1 (C4), 142,3 (Cs), 115,8 (C5), 79,3 (C2,), 74,6 (C1,), 63,3 (C3,), 61,7 (C4,), 25,8 (Si-C-CH3), 25,7 (Si-C-CH 3), 18,0 (Si-C), 17,9 (Si-C), -4,2 (Si-CH3), -5,3 (Si-CH3), -5,4 (Si-CH3) ppm. [0157] HRMS (ES! ): 482,2613; [M-FHtuvé: 482,2611 [0158] Etape 3' : Préparation du mélange racémique d'isomères trans du Ganciclovir cyclisé-diTBDMS [0159] [Chem.25] HN f 4 \r- H,N N [0160] Le mélange racémique d'isomères trans du Ganciclovir cyclisé-diTBDMS a également été isolé par chromatographie sur plaques de silice en très faible quantité (quelques mg) en faible quantité lors de la réaction précédente. [0161] RMN' H (500 MHz, DMSO) ô : 10,76 (s, 1H, NH), 6,65 (s, 2H, NH2), 5,42 (d, J= 9,2 Hz, 1H, H1), 5,37 (d, J = 9,2 Hz, 1H, H1'), 4,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H3), 3,85 (m, 1H, H2.), 3,75 (m, 2H, HO. 0,81 (s, 9H, C-CH3), 0,71 (s, 9H, C-CH3), 0,17 (s, 3H, SiCH3), -0,00 (s, 6H, Si-CH3), -0,11 (s, 3H, Si-CH3) ppm. [0162] RMN 13 C (110 MHz, DMSO) ô : 156,6 (C6), 153,9 (C2), 149,3 (C4), 143,5 (C8), 116,0(C5), 80,8 (Cr). 73,9 (C1,), 63,3 (C3.). 61,8 (Cr). 25,8 (Si-C-CH3), 25,7 (Si-C-CH3 ), 18,0 (Si-C), 17,9 (Si-C), -3,8 (Si-CH3), -5,3 (Si-CH3), -5,4 (Si-CH3) ppm 101631 HRMS (ESI ): IM-Fificalcuté: 482,2613; I M-Fairouvé: 482,2618 101641 Etape 4 : Préparation du mélange racémique d'isomères cis du Ganciclovir cyclisé déprotégé 101651 IChem.261 N -41 0 1-1 H rit-, 1 j 1-1 2 N 1-1 21.1 OH CC( \01-1 [0166] Le mélange racémique d'isomères cis du Ganciclovir cyclisé-diTBDMS (1 éq, 0,064 19 mmol, 31 mg) a été dissous dans le mélange THF/TFA/H20 10/4/1 (2 mL) à la température ambiante pendant 18h. La solution a ensuite été désactivée par Me0H (2 mL) et concentrée sous vide 3 fois. [0167] Le produit brut a été mis en suspension dans 2 mL d'eau et neutralisé par NaHCO, aqueux, puis purifié par chromatographie en phase inverse (Eau/MeOH 9/1 à 7/3) pour donner le produit désiré (12,4 mg / 77%). [0168] RMN H (500 MHz, DMSO) r5 : 10,73 (s, 1H, NH), 6,59 (s, 2H, NH2), 5,67 (d, I= 6,1 Hz, 1H, OH), 5,56 (d, J= 8,3 Hz, 1H, H1), 5,28 (d, J= 8,3 Hz, 1H, H1),4,86 (t, J= 5,1 Hz, 1H, OH), 4,54 (d, J= 5 Hz, 1H, H3 ), 3,83 (m, 1H, H2 ), 3,67-3,64 (m, 2H, H4 ) ppm. [0169] RMN C (100 MHz, DMSO) 8 : 156,7 (C6), 153,8 (C2), 148,9 (C4), 143,8 (C2). 115,7 (C8), 80,1 (C2). 74,6 (C1), 61,5 (C; ). 60,0 (C4) ppm. [0170] HRMS (ES! ): 254,0884; [M-FH1,,,,e: 254,0885 [0171] Exemple 2 : Préparation de Penciclovir cyclisé [0172] [Chem.27] 0 Dr2 Firl TDDM SCI HN ) ;.-Br j I --. H2N 'le Ni H2N OH OH (-Y OH OH AION, Bu3SnH 0 O \ ry HN p HE.pyridine HN OH 112N -N TBAF: S;r21 H2N \ OH [0173] Le composé de départ est le composé de formule : [0174] [Chcm.28] OH [0175] commercialisé comme médicament antiviral sous le nom de Penciclovir. [0176] RNIN H (400 MHz, DMSO) c5 : 10,49 (s, 1H, NH), 7,67 (s, 1H, H ), 6,40 (s, 2H, NH2), 4,40 (t, J= 5,6 Hz, 2H, OH) 3,98 J= 7,2 Hz, 2H, H1.), 3,46-3,40 (m, 2H, F14.) 3,38-3,34 (m, 2H, H4.), 1,71 (d, J = 14,5, 6,5 Hz, 2H, 1-12,), 1,43 (ni, 1H, H3,) ppm. [0177] RMN C (100 MHz, DMSO) 8 : 157,3 (C6), 153,9 (C), 151,36(C4), 137,8 (CO, 117,0 (C5), 61,8 (C4,), 41,5 (Cr), 41,2 (C3,), 29,2 (C2) ppm. [0178] Etape 1 : Préparation du 8-bromopenciclovir [0179] [Chem.29] A. [0180] A une suspension de Penciclovir (1 éq, 2,0 mmol 500 mg) dans l'eau (25 mL), on a ajouté sous agitation énergique une solution aqueuse de bromure (1,5 éq, 3,0 mmol, 150 pL) en trois fraction égales dans une période de temps de 30 min. [0181] Lc mélange a été maintenu sous agitation pendant 30 min supplémentaires et un précipité s'est formé. [0182] Les matières solides ont été retirées par filtration, lavées avec de l'eau (2 x 15 mL) et de l'acétone (2 x 15 mL) et séchées sous vide pour donner un solide blanc (521 mg, rendement de 80%). [0183] RMN 1 H (400 MHz, DMSO) 8 : 10,64 (s, 11-1, NH), 6,56 (s, 2H, NH2), 3,98 (t, J= 7,5 Hz, 2H, HI ), 3,44 (dd, J= 10,4, 5,6 Hz, 2H, H4 ), 3,35 (dd, J= 10,6, 5,5 Hz, 2H, H4' ), 1,68-1,62 (m, 2H, H2.), 1,52-1,46 (m, 114, H3) ppm. [0184] RMN C (100 MHz, DMSO) S : 155,5 (C6), 153,8 (C2), 152,3 (C4), 120,6 (C8), 116,8 (C5), 61,4 (C4,), 42,1 (Cr), 41,0 (C3,), 28,4 (C2) ppm. [0185] HRMS (ESI ): [M-EFF] Icifié: 332,0353; [M+1-11]',,,,é: 332,0349 [0186] Etape 2 : Préparation du 8-bromopenciclovir-diTBDMS [0187] [Chem.30[ o. [0188] A une solution de 8-bromopenciclovir (1 éq, 0,9 mmol, 300 mg) dans le DMF sec (12 mL), on a ajouté de l'imidazole (4 éq, 3,6 rrinaol, 250 mg) et la solution a été agitée sous argon jusqu'à homogénéisation. Du tert-butyldimethylsilyle (3 éq., 2,7 mmol, 410 21 mg) a été ajouté et le mélange orange a été agité à la température ambiante pendant 24h. [0189] De l'eau froide (20 mL) a ensuite été ajoutée au mélange réactionnel et le précipité formé a été retiré par filtration et lavé avec de l'eau (1 x 10 mL). [0190] Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair (gel de silice, DCM/MeOH, 100/0 à 90/10) pour donner le produit désiré sous la forme d'une poudre blanche (487 mg, 96%). [0191] RMN H (400 MHz, DMSO) : 10,69 (s, 1H, NH), 6,49 (s, 2H, NH,), 3,97 (t, 7,2 Hz, 2H, H.), 3,57-3,49 (m, 4H, 114 ), 1,71-1,66 (m, 2H, H2.), 1,58-1,52 (m, 1H, H3 ), 0,84 (s, 18H, C-CH3), 0,0 (s, 12H, Si-CH3) ppm [0192] RMN 13 C (100 MHz, DMSO) 8 : 155,5 (C6), 153,8 (C2), 152,3 (C4), 120,3 (C8), 116,9 (C5), 61,9 (C4) 41,9 (CI.), 40,7 (Cy), 27,1 (C2.), 25,7 (Si-C-CEL,), 17,8 (Si-C), 5,5 (Si-CH3) ppm [0193] HRMS (ES! ): [M-FH1],'1,'16.: 562,2067; [M-FH,]'0',6: 562,2060 [0194] Etape 3 : Préparation du mélange racémique d'isomères cis du Pcnciclovir cycl isé- diTBDMS [0195] [Chem.31] [0196] Le 8-bromopenciclovir-diTBDMS (1 éq, 0,53 mmol. 300 mg) a été mis en suspension dans de l'acétonitrile anhydre fraîchement distillé (70 mL) et préalablement balayé à l'argon pendant 40 min. Le mélange a été porté au reflux sous argon jusqu'à solubilisation de la base, puis de l'AIBN (2,5 éq, 1,35 mmol, 220 mg) et de l'hydrure de tributylétain (2,5 éq, 1,35 mmol, 0,36 mL) ont été ajoutés et la solution a été portée au reflux pendant 12h. Après refroidissement jusqu'à la température ambiante, les solvants ont été éliminés sous vide et le produit brut a été d'abord purifié par chromatographie sur colonne sur gel de silice (DCM / MeOH 95/5, puis EtOAC 100%), Le mélange de produits cyclisé et non cyclisé a ensuite été purifié par TLC préparative avec les mêmes éluants pour donner le produit cyclisé sous la forme d'un solide blanc (61 mg, rendement de 23%). [0197] RMN H (400 MHz, DMSO) ô : 10,56 (s, 1H, NH), 6,48 (s, 2H, NEL), 4,84 (d, J= 2,0 Hz, 1H, Ey), 4,02 (dd, J= 12,3, 5,2 Hz, 1H, HF), 3,75-3,59 (m, 3H, EIF H5:), 2,02-1,85 (m, 2H, H,,), 1,84-1,76 (m, 1H, Hy), 0,88 (s, 9H, C-CH3), 0,79 (s, 9H, C-CH 3), 0,19 (s, 3H, Si-CH3), 0,05 (s, 6H, Si-C-CH3), -0,16 (s, 3H, Si-CH3) ppm. [0198] RMN 13 C (100 MHz, CDCI3) h : 159,5 (C6), 153,6 (C), 152,2 (C4), 147,7 (C8), 116,0 (C5), 63,6 (C4). 63,3 (C,.), 42,95 (Cx), 41,5 (Cr), 29,8 (CT), 26,1 (Si-C-CH3), 26,0 (Si-C-CH3), 18,6 (Si-C), 18,5 (Si-C), -4,3 (Si-CH3), -5,0 (Si-CH3), -5,1 (Si-CH3), 5,2 (Si-CH3) ppm. [0199] HRMS (ES! ): [M-EFItieuté: 480,2821; [M-FHt,,,é: 480,2825. [0200] Etapc 4 : Préparation du mélange racémique d'isomères cis du Pcnciclovir cyclisé [0201] [Chem.32] 0 0 HN OH N OH H2N I H2N OH OH [0202] Lc mélange racémique d'isomères cis du Penciclovir cyclisé-diTBDMS (1 éq, 0,021 mmol, 10 mg) et 2 gouttes de pyridinc ont été dissous dans du THF (0,6 mL) avant l'addition d'une solution de HF/pyridinc (30 I_IL) et le mélange a été agité à la température ambiante pendant 18h. Du McOH (2 mL) a été ajouté et la solution a été concentrée sous vide 3 fois avant d'être neutralisée par NaHCO3. [0203] Lc produit brut a été mis en suspension dans 2 mL d'eau et neutralisé par Nal-ICC); aqueux, puis purifié par chromatographie en phase inverse (Eau/MeOH 100/0 à 70/30) pour donner le produit désiré (5 mg, rendement quantitatif). [0204] RMN 1H (400 MHz, DMSO) h : 10,48 (s, 111, NH), 6,40 (s, 2H, NH2), 5,41 (d, J= 4,6 Hz, 1H, OH) 4,64 (d, J= 2,0 Hz, 1H, H4.), 4,56 (t, J= 4,5 Hz, 111, OH), 4,00 (dd, J= 12,2, 5,1 Hz, 1H, lir), 3,67-3,55 (m, 2H, lir H5,), 3,43-3,40 (m, 1H, H5.), 1,94-1,81 (m, 3H, I17, H2) ppm. [0205] RMN 13 C (100 MHz, DMSO) S : 156,8 (C6), 153,4 (C), 150,9 (C4), 147,1 (C8), 115,8 (Ci), 61,7 (C4,). 61,4 (G), 41,1 (C2), 41,0 (Cr), 18,7 (Cr) ppm. [0206] HRMS (ESI ): [M-EFE-Liculé: 252,1091; [M-FI-1,],',,',: 252,1090 [0207] Exemple 3: Mise en évidence des propriétés pharmacologiques [0208] Cellules et virus [0209] Des fibroblastes de poumon embryonnaire humain (HEL) [HEL 299 (ATCCR CCL- 1371m)] et la lignée cellulaire de rein félin de Crandell Rees, CRFK (ATCCR CCL-94TM ) ont été obtenus auprès de l'ATCC. [0210] Une souche KOS du virus de l'Herpès simplex de type 1 (HSV-1) (ATCCR VR-1493 EM), la souche KOS HSV-1 déficiente en thymidine kinase (TK) a été sélectionnée in vitro sous des concentrations croissantes de ACV, la souche G du virus de l'Herpès simplex de type 2 (HSV-2) (ATCCR VR-734' M) ; la souche Oka du virus varicelle-zona (VZV) (ATCC VR-795), la souche 07-1 de TK VZV (fournie par Shiro Shigeta, Fukushima Medical Center, Japon) ; les souches AD-169 de cytomégalovirus humain 23 (HCMV) (ATCCe VR-538,M) et Davis (ATCCR VR-807im), la souche C-27 du virus de l'herpès félin (ATCCe VR-6361m) ont été utilisées à l'Institut Rega pour la Recherche Médicale. [0211] Les composés ont été évalués vis-à-vis de différents virus de l'herpès humains, comprenant la souche KOS de HSV-1, TK- HSV-1 KOS AVC-R, la souche G de HSV2, la souche Oka et la souche 07-1 de VZV, les souches AD-169 et Davis de HCMV dans des cellules HEL et vis-à-vis du virus de l'herpès félin dans des cellules félines de rein (CRFK). [0212] Des cultures cellulaires continentes dans des plaques de microtitration à 96 puits ont été inoculées avec 100 CCID50 de virus (1 CCID50 étant la dose virale pour infecter 50% des cultures cellulaires) ou avec 50 Unités formant plage (UFP) (VZV) et les cultures cellulaires ont été incubées en présence de concentrations variables des composés test. La cytopathogénicité virale ou la formation de plage (VZV) a été enregistré(e) dès qu'il ou elle a atteint le point d'achèvement dans les cultures cellulaires infectées par le virus témoins qui n'étaient pas traitées par les composés test. L'activité antivirale a été exprimée en tant que CEso ou concentration de composé requise pour réduire la cytopathogénicité induite par le virus ou la formation de plage virale de 50%. La cytotoxicité des composés test était exprimée en tant que concentration cytotoxique minimale (MCC) ou la concentration du composé qui provoquait une altération détectable microscopiquemcnt de la morphologie cellulaire. En variante, l'activité cytostatique des composés test a été mesurée sur la base de l'inhibition de la croissance cellulaire. Des cellules HEL ont été ensemencées à un taux de 5 x 10' cellules/puits dans des plaques de microtitration à 96 puits et laissées proliférer pendant 24 hem-es. Ensuite, un milieu comprenant différentes concentrations des composés test a été ajouté. Après 3 jours d'incubation à 37°C, la numération cellulaire a été déterminée avec un compteur Coulter. La concentration cytostatique a été calculée en tant que CC50, ou la concentration de composé requise pour réduire la prolifération cellulaire de 50% par rapport au nombre de cellules dans les témoins non traités. [0213] Evaluation de l'activité antivirale du mélange racémique des énantiomères : [0214] [Chem.33] o 0 FINN .011 H N N OH 1 H 2ri Pl 112N O OH 0 \OH [0215] Les résultats de l'activité anti-virale d'un mélange racémique dont les formules sont indiquées ci-dessus sont donnés dans le Tableau 2. 24 [0216] L'échantillon 1 et l'échantillon 2 correspondent à ce mélange racémique obtenu lors de deux synthèses distinctes [0217] [Tahleaux2] Composé Concentratio n cy- totoxique minimum (a) Croissanc e cellulaire (CC50) (b) CES' pM Virus Herpès simplex type-1 (KOS)(c ) Virus Herpès simple Virus Herpès simple Virus Souch Souch e TKVZV 07-1 (e) x type- x type- 1 TK- KOS (ACVR) (c) Herpe c TK+ VZV OKA (e) 2 (G) s Félin (d) (d) Echantillo >10 1,2 0,8 8 9,5 7,1 37 n1 Echantillo >10 0,4 0,4 18 12,2 10,5 79 n 1 Echantillo >100 64,5 1.2 1,2 >100 28 20 n2 Echantillo n2 >100 1,1 0,8 >100 Acielovir 1 0,4 >90 [0218] a. Déterminé en mesurant la viabilité cellulaire avec le test colorimétriquc au formazan (MTS). h. Concentration cytotoxique en pM conduisant à la réduction de la croissance cellulaire de 50%. c. Concentration en pM conduisant à la réduction de la cytopathogénicité induite par le virus de 50% dans des cultures de cellules HEL. d. Concentration en RM conduisant à la réduction de la cytopathogénicité induite par le virus de 50% dans des cultures de cellules CRFK (Crandell-Rees Feline Kidney cells). e. Activité du composé contre le virus de la varicelle et du zona (varicella-zoster, VZV) dans des cellules d'embryon pulmonaire humain HEL. 26 [Revendication I]