FR 3092580 A1 20200814 FR 1901285 A 20190208 Description Titre de l'invention : Nouveaux dérivés azobenzènes, leur procédé de préparation et leur utilisation pour le traitement thérapeutique associé à des radiations ionisantes [0001] La présente invention concerne le traitement thérapeutique de pathologies telles que le cancer, au moyen de composés activables par irradiations ionisantes. [0002] Les systèmes redox et photosensibles ont été développés depuis plus d'un siècle et sont utilisés pour déclencher des actions complexes, telles que le clivage de liaison spécifique ou la commutation de configuration, qui peuvent être notamment utilisées pour effectuer la libération de molécules actives, contrôler l'activité de protéines et l'expression de gènes, etc... Malheureusement, les applications cliniques de ces systèmes sensibles sont encore limitées au traitement topique ou ophtalmique, en raison de la pénurie actuelle de techniques capables d'activer ces systèmes à une profondeur supérieure à quelques centaines de micromètres sous la surface corporelle, à l'exception de l'utilisation d'électrodes invasives ou de fibres optiques. En effet, toutes les molécules photosensibles développées jusqu'à présent sont sensibles uniquement aux irradiations UV, visibles ou proches infra-rouge, dont la pénétration dans les tissus est intrinsèquement limitée [0003] L'activation de composés déclenchée par des radiations ionisantes a été proposée notamment dans WO 2011/158189. Néanmoins, l'efficacité est extrêmement limitée, et nécessite des doses trop élevées pour être appliquée en clinique. [0004] Il est donc désirable de mettre à disposition de nouveaux composés qui peuvent être activés par des irradiations sans restriction de profondeur dans les tissus biologiques visés. Les irradiations pat- rayonnements ionisants peuvent être utilisées afin d'atteindre efficacement les tissus profonds, où la haute énergie des rayonnements sera convertie localement pour activer spécifiquement des systèmes thérapeutiques redox/ photosensibles. [0005] Selon l'invention, un convertisseur d'énergie moléculaire (chélate métallique) est associé à un commutateur photosensible (un groupement azobenzène) pour conduire à un système photosensible qui peut être activé par de la lumière à forte pénétration, à doses modérées compatibles avec les applications cliniques. [0006] Selon un premier objet, la présente invention concerne donc un composé de formule (I) : [0007] 2 [Chem.1] [0008] (I) [0009] Dans laquelle : [0010] M représente un atome de métal choisi parmi Ce(Ill), Pr(III), Nd(III), Sm(III), Gd(HI), Tb(III), Dy(III), Ho(III), Er(IH), Tm(III), Yb(III), Mg(II), Ca(H), Mn(II), Fe(II), Cu(II), Zn(II), Ga(III), Y(III), Zr(HI), Tc(IV), Tc (VI), Tc (VII), Ru(II), Ru(IV), Pd(H), Ag(I), In(HI), Hf (IV), Re(VI), W(H), W(III), W(IV), W(V), W(VI), Os(III), Os(IV), Ir(III), Ir (IV), Pt(II), Au(l), Au (III), Tl(III), Zr(IV), Bi(III) ; [0011] n est égal à 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7; [0012] V et V' identiques ou différents sont des atomes d'hydrogène ou des chaînes alkoxy ou alkyle en Cl-C10 linéaires ou ramifiées, ou des chaines alkyle en Cl-C10 liées ensemble et comprenant un ou plusieurs hétéroatomcs choisis parmi N, O ou S. optionnellement substituées par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, et les groupes nitrile, nitro, thio, amine, amide, aryle, hétéroaryle, hydroxyle, acide carboxylique ou carboxylate, pour former un cycle ; [0013] R1, R1', R2, R2' identiques ou différents sont des atomes d'hydrogène, ou des chaines alkoxy ou alkyle en Cl-C10 linéaires ou ramifiées éventuellement substituées par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, et les groupes nitrile, nitro, thio, amino, amido, aryle, hétéroaryle, hydroxyle, acide carboxylique ou carboxylate; [0014] R3 et R3' identiques ou différents sont (les atomes d'hydrogène ou des chaines alkoxy ou alkyle en Cl-C10 linéaires ou ramifiées éventuellement substituées par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, et les groupes nitrile, nitro, thio, amino, amido, aryle, hétéroaryle, hydroxyle, acide carboxylique ou carboxylate, ou R3 et R3' sont liés ensemble pour former un hétérocycle ou hétéroaryle de 5 à 14 chainons ; [0015] m et m' identiques ou différents sont égaux à 1 ou 2 ; [0016] X, X', X", X" ', Y, Y', Y", Y"' identiques ou différents sont choisis indé- pendamment parmi H ; les atomes d'halogène ; les groupes alkoxy, alkyle ou cycloalkyle éventuellement interrompus ou substitués par un ou plusieurs hétéroatome(s) P2 1 R1N-__ ,41' )#r. T el --Tl 11' .1 N, I 121 1T- V" ci -F2 3 ou groupe COOH, CONH2 , COSH, OH, NH,, SH ; les groupes aryle ou hétéroaryle de 5 à 12 chaînons éventuellement substitués par un ou plusieurs groupe COOH, CONH2, COSH ; les groupes COOH ou NH2 ; [0017] Z représente un groupe alkyle éventuellement interrompu ou suhstitué par un ou plusieurs hétéroatome(s) ou groupe COOH, CONH, COSH, OH, NH,, SH ; un groupes aryle ou hétéroaryle de 5 à 12 chaînons éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe COOH, CONH,, COSH ; ou un groupe COOH ou NUL ; [0018] W et W' identiques ou différents représentent indépendamment un groupe CH, ; ou un groupe aryle ou cylcoalkyle ; un atome d'oxygène ou d'azote (secondaire ou ternaire) ; une liaison amide ; une liaison ester ; une liaison thioéther ; [0019] U et U' identiques ou différents représentent le groupe CH ou NH, étant entendu que la double liaison U=U' est sous forme cis ou trans ; [0020] T représente un groupe CH,; un groupe -C(=0)NH ; un groupe alkoxy, alkyle ou cy- cloalkyl éventuellement interrompu ou substitué par un ou plusieurs hétéroatome(s) ou groupe COOH, CONH,, COSH, OH, NH2, SH; un groupe aryle ou hétéroaryle de 5 à 12 chainons contenant un ou plusieurs hétéroatome(s) et/ou éventuellement suhstitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi COOalkyle, CONHalkyle, COSHalkyle ; [0021] R représente H, ou chaine alkoxy ou alkyle en Cl -C18 linéaire ou ramifiée, éven- tuellement substituée par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, et les groupes nitrile, nitro, thio, amino, amido, aryle, hétéroaryle, hydroxyle, acide carboxylique ou carboxylate ; [0022] p et q sont des entiers compris entre 0 et 6, notamment entre 1 et 6 ; [0023] Etant entendu que pour assurer la neutralité de la molécule, les n charges cationiques de M peuvent être neutralisées par de 0 à n groupes carboxylate (-COOH) éventuellement substitués sur RI, R1', R2, R2', R3, R3', V, V', et/ou de 0 à n des contre-ions présents en solution le cas échéant ; [0024] Sous forme d'isomère cis et/ou trans et les mélanges de ceux-ci [0025] Ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. [0026] Les composés selon l'invention permettent d'induire la perméabilité et la mort des cellules cancéreuses lorsqu'ils sont activés par radiation ionisante. Après introduction de la forme inactive (cis), une irradiation du site cible par des radiations ionisantes est appliquée. Cette radiation induit une conversion de la molécule sous sa forme active ( trans) conduisant à la perméabilité cellulaire et à la mort en raison de la modification de la balance lipophile de la molécule. Les rayons utilisés pour activer la molécule pénètrent au sein des tissus biologiques sans restriction de profondeur, d'où une technique d'activation parfaitement adaptée pour des applications cliniques, contrairement aux outils photosensibles traditionnels dont l'activation est limitée à des irradiations de l'UV à l'infrarouge proche (pénétration inférieure à 1 cm des tissus bio- logiques). [0027] Les composés selon les inventions sont radiosensihles en ce que leur action est dé- clenchée par une radiation ionisante. Ils représentent donc un outil prometteur pour le contrôle et la modulation des actions thérapeutiques en temps réel. [0028] A titre de métal M, on peut notamment citer les atomes métalliques dont les tailles sont comprises entre Z = 20 et Z = 83, et notamment les métaux suivants Fe, Cu, Zn, Ga, Y, Zr, Te, Ru, Pd, Ag, In, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Yb, Hf, W, Os, Ir, Pt, Au, Bi. [0029] Dans la formule générale (I) précitée, les modes de réalisation suivants sont envisagés, pris séparément ou chacune de leur combinaison : [0030] - V et V' sont liées ensemble au moyen d'une chaine alkyle en Cl-C9, comprenant 2 atomes d'azote, éventuellement substituée par 2 groupes carboxylate ; et/ou [0031] - V et V' sont liés de façon à former la chaîne : [Chem 2] j ; et/ou -0" ON [0032] - Z représente un groupe -CH(COOH)- ; et/ou [0033] - m=m'=1 ; ct/ou [0034] - R2=R3=R2'=R3'=H ; et/ou [0035] -R1=R1',(CH2)COOH; et/ou [0036] - p=q=2 ; et/ou [0037] - Y=Y'=r=Y' =H ; [0038] - W=W'=0 ; [0039] - U=U'=NH. [0040] Selon un mode de réalisation, les composés de formule (I) obéissent à la formule générale (IA) : [0041] [Chem.3] C4-R2 V -N " R1 [0042] (IA) [0043] Dans laquelle : [0044] M, n, RI, R2, R3, V, m, RI', R2', R3', V', p sont définis comme en formule (I) et [0045] X est choisi parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène ; [0046] R est un groupe Cl-C12 alkyle linéaire ou ramifié [0047] La double liaison N=N est sous forme cis ou crans ; [0048] Etant entendu que pour assurer la neutralité de la molécule, les n charges cationiques de M peuvent être neutralisées par de 0 à n groupes carhoxylate (-COOH) substitués sur R1, RI', R2, R2', R3, R3', V, V', et/ou de 0 à n des contre-ions présents en solution le cas échéant, [0049] Ou un sel pharmaceutiquement acceptable. [0050] Selon un mode de réalisation, les composés de formule (1) obéissent à la formule générale (IB) : [0051] [Chem.4] P.1 - 0E1 0 0:11 [0052] (IB) [0053] dans laquelle [0054] M, n, p, X et R sont définis comme ci-avant, ou un sel pharmaceutiquement ac- ceptable. [0055] Selon un mode de réalisation, les composés de formule (I) obéissent à la formule générale (IC) : [0056] [Chem.5] 100571 (1C) 100581 dans laquelle 100591 M, n, X sont définis comme ci-avant, ou un sel pharmaceutiquement acceptable. 100601 Selon un mode de réalisation, dans la formule (1), (1A) ou (1B) : 100611 - X est choisi parmi H et F ; et/ou 100621 - R représente un groupe C4-C8 alkyle linéaire ; [0063] - p=2 ; [0064] - M est un métal choisi parmi Cu, Ga, Y, In, Eu, Gd, Yb, Bi ; [0065] - n=2 ou 3. [0066] Dans ce qui précède et ce qui suit : [0067] « Alkyle » désigne un groupe hydrocarboné aliphatique qui peut être linéaire ou ta ra - ); HOMO I H 0 6 ramifié ayant environ 1 à environ 20 atomes de carbone dans la chaîne. Des groupes alkyle préférés ont 1 à environ 12 atomes de carhone dans la chaîne. Ramifié signifie qu'un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs, tels que le méthyle, l'éthyle ou le propyle, sont liés à une chaîne alkyle linéaire. [0068] « Alkoxy » désigne un groupe alky1-0-, dans lequel le groupe alkyle est tel que décrit ci-avant. Des exemples types de groupes alkoxy comprennent le méthoxy, l'éthoxy, le n-propoxy, l'i-propoxy, le n-butoxy et Ileptoxy. [0069] Cycloalkyle" signifie un système de cycle non aromatique mono- ou multicyclique d'environ 3 à environ 10 atomes de carhone, de préférence d'environ 5 à environ 10 atomes de carbone. Les tailles de cycle préférées des cycles du système de cycle comprennent environ 5 à environ 6 atomes de cycle. Les cycloalkyles monocycliques exemplaires comprennent le cyclopentyle, le cyclohexyle, le cycloheptylc. [0070] « Carboxy » désigne un groupe HO(0)C- (acide carboxylique). [0071] « Aryle » désigne un système cyclique monocyclique ou multicyclique aromatique à environ 6 à environ 14 atomes de carhone, de préférence à environ 6 à environ 10 atomes de carbone. Des exemples types de groupes aryle comprennent le phényle ou le naphtylc. [0072] "Hétéroaryle" signifie un système de cycle monocyclique ou multicyclique aromatique d'environ 5 à environ 14 atomes de carbone, de préférence d'environ 5 à environ 10 atomes de carhone, dans lequel un ou plusieurs des atomes de carbone dans le système de cycle est/sont un(des) hétéro élément(s) différents du carbone, par exemple l'azote, l'oxygène ou le soufre. Les tailles de cycle préférées des cycles du système de cycle comprennent environ 5 à environ 6 atomes de cycle. Les groupes hétéroaryle exemplaires comprennent le pyrazinyle, le thiényle, l'isothiazolyle, l'oxazolyle, le pyrazolyle, le furazanyle, le pyrrolyle, le 1,2,4-thiadiazolyle, le pyridazinyle, le quinoxalinyle, le phtalazinyle, l'imidazo[1,2-a]pyridine, l'imidazo[2,1-b]thiazolyle, le benzofurazanyle, l'azaindolyle, le benzimidazolyle, le benzothiényle, le thiénopyridyle, le thiénopyrimidinyle, le pyrrolopyridyle, l'imidazopyridyle, le benzoazaindole, le 1,2,4-triazinyle, le benzthiazolyle, le furanyle, l'imidazolyle, l'indolyle, l'indolizinyle, l'isoxazolyle, l'isoquinolinyle, l'isothiazolyle, l'oxadiazolyle, le pyrazinyle, le pyridazinyle, le pyrazolyle, le pyridyle, le pyrimidinyle, le pyrrolyle, le quinazolinyle, le quinolinyle, le 1,3,4-thiadiazolyle, le thiazolyle, le thiényle et le triazolyle. [0073] « Halogène » signifie fluore, chlore, brome ou iode. Sont préférés le fluore, le chlore ou le brome, et plus particulièrement le fluore. [0074] La présente invention concerne également l'utilisation thérapeutique des composés selon l'invention. [0075] Selon un autre objet, la présente invention concerne les compositions pharma- 7 ceutiques comprenant un composé de formule (1) majoritairemcnt sous forme ris, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. [0076] Selon un autre objet, la présente invention concerne un composé de formule (1) sous forme ris et/ou irons pour son utilisation pour le traitement du cancer. [0077] Les composés de formule (I) ci-dessous sont activables par une irradiation ionisante, la double liaison ris commutant sous la forme irons, cytotoxique. [0078] Ladite utilisation comprend donc l'administration d'un composé de formule (1) sous forme majoritaire ris, et l'application d'irradiations au site cible, de façon à former in situ le composé de forme irons. [0079] Ladite utilisation comprend également le suivi du traitement par imagerie in vivo par IRM, TEP, scanner X ou TEMP. [0080] Selon un mode de réalisation, ladite utilisation comprend l'administration d'une quantité efficace d'un composé de formule (1), sous forme ris, à un patient qui en a besoin. [0081] Selon un mode de réalisation, l'administration dudit composé de formule (1) peut gé- néralement s'effectuer par voie parentérale. [0082] Les radiations ionisantes envisagées correspondent généralement aux radiations utilisées pour les traitements par radiothérapie. De telles actions induites par un stimulus externe permettent le contrôle temporel et spatial et peut être ajusté à la demande en temps réel afin d'obtenir une efficacité thérapeutique optimale. On peut notamment citer les rayonnements ionisants tels que les photons (rayons X et y dont l'énergie peut aller de 1 keV à 25 MeV), les électrons et hadrons (tels que les protons ou les carbones de 60 à 300 MeV), et notamment les rayons X (1-200 keV), les rayons gamma (662 keV) et les faisceaux d'électrons (4500 keV). [0083] Ces rayonnements permettent d'obtenir l'activation souhaitée à des doses faibles comprises entre 2 et 20 Gy, notamment comprises entre 2 et 10 Gy, plus particulièrement entre 2 et 5 Gy. [0084] L'action des composés de l'invention s'exerçant par la perméabilité cellulaire, tous les cancers peuvent être potentiellement traités par les composés de l'invention, dans la mesure où l'approche thérapeutique n'est pas limitée à une signature de la surface cellulaire spécifique. On peut notamment citer le cancer du poumon, le cancer du pancréas, le cancer du foie, le cancer de la rate, le carcinome pulmonaire à petites cellules, le cancer de la prostate, le rhabdomyosarcome, le cancer de l'estomac, le cancer gastrointestinal, le cancer colorectal, le cancer du rein, le cancer du sein, le cancer des ovaires, le cancer du testicule, le cancer de la thyroïde, le cancer de la tête et du cou, le cancer de la peau, le sarcome des tissus mous, le carcinome de la vessie, les cancers osseux, le myélome, le plasmocytome, le cancer des cellules germinales, le cancer de l'utérus, les leucémies, les lymphomes, le neuroblastome, le ostéosarcome, le 8 rétinoblastome, les cancers du système nerveux central, les tumeurs de Wilms et particulièrement le cancer du pancréas ou la leucémie. [0085] Selon un mode de réalisation, l'utilisation permet également de détecter la présence du composé et éventuellement sa commutation moléculaire in vivo par IRM grâce à la présence d'atome(s) métallique(s) dans la structure moléculaire des composés de l' invention. [0086] La détection par IRM des composés de l'invention permet la localisation et la sur- veillance de l'action thérapeutique desdits composés de façon non-invasive, facilitant ainsi le développement et le suivi des protocoles thérapeutiques, et permettant ainsi une approche théranostique. [0087] Selon un mode de réalisation, les composés de l'invention peuvent être administrés en combinaison avec un ou plusieurs agents anti-cancéreux, tels qu'une chimiothérapie ou une immunothérapie comme les inhibiteurs de checkpoints immunitaires tels que les anti-CTLA4, anti-PD-L1 et anti-PD1. [0088] "Quantité efficace" signifie une quantité d'un composé/composition selon la présente invention efficace dans la production de l'effet thérapeutique souhaité. [0089] "Formulations adaptées pour une administration parentérale" signifie des for- mulations qui sont sous une forme adaptée pour être administrées par voie parentérale à un patient. Les formulations sont stériles et comprennent les émulsions, les suspensions, les solutions d'injection aqueuses et non aqueuses, qui peuvent contenir des agents de suspension et des agents épaississants et des anti-oxydants (après avoir vérifié que l'effet potentiellement radioprotecteur de ceux-ci n'empêchent pas l'effet recherché sous rayonnement), des tampons, des bactériostatiques et des solutés qui rendent la formulation isotonique, et ont un pH ajusté de manière adaptée, avec le sang du receveur voulu. [0090] La formulation est de préférence administrée par injection, y compris trans- musculaire, intraveineuse, intrapéritonéale, et sous-cutanée. Pour l'injection, les composés utiles selon l'invention peuvent être formulés en solutions liquides, de préférence dans des tampons physiologiquement compatibles tels que la solution de Hank ou la solution de Ringer. De plus, les composés peuvent être formulés sous forme solide et redissout ou suspendus immédiatement avant l'utilisation. Les formes lyophilisées sont aussi comprises. [0091] Le choix du véhicule et le contenu de la substance active dans le véhicule sont géné- ralement déterminés selon la solubilité et les propriétés chimiques du composé actif, le mode d'administration particulier et les dispositions à observer dans la pratique pharmaceutique. [0092] Les formulations peuvent être préparées sous forme pharmaceutique unitaire par l'un quelconque des procédés bien connus dans l'art de la pharmacie. Ces procédés com- 9 prennent l'étape consistant à associer l'ingrédient actif et le transporteur qui constitue un ou plusieurs ingrédients accessoires. En général, les formulations sont préparées en associant de façon uniforme et intime l'ingrédient actif et les transporteurs liquides ou les transporteurs solides finement fractionnés ou les deux, puis, si nécessaire, en façonnant le produit. [0093] Les niveaux de dosages réels d'un ingrédient actif dans les compositions de l'invention peuvent varier afin d'obtenir une quantité d'ingrédient actif efficace pour obtenir une réponse thérapeutique souhaitée pour une composition particulière et un mode d'administration. Le niveau de dosage choisi par conséquent dépend de l'effet thérapeutique souhaité, du mode d'administration, de la durée du traitement souhaitée et d'autres facteurs. [0094] Les compositions à unité posologique peuvent contenir de telles quantités de tels sous-multiples de ceux-ci tout comme elles peuvent être utilisées pour composer la dose quotidienne. Il sera compris toutefois que le niveau de dose spécifique pour tout patient particulier dépendra d'une variété de facteurs comprenant le poids corporel, la santé générale, le sexe, l'alimentation, le moment et le mode d'administration, les vitesses d'absorption et d'excrétion, l'association à d'autres médicaments et la gravité de la maladie traitée. [0095] La quantité de chaque composant administré est déterminée par les médecins traitants en tenant compte de l'étiologie et de la gravité de la maladie, l'état et l'âge du malade, la puissance de chaque composant et autres facteurs. [0096] Les formulations peuvent être présentées en conteneurs unidoses ou multidoses, par exemple ampoules et flacons scellés avec bouchons élastomères et peuvent être stockées sous forme lyophilisée nécessitant uniquement l'ajout d'un transporteur liquide stérile, par exemple de l'eau pour les injections, juste avant l'usage. Les solutions en injections et suspensions préparées extemporanément peuvent être préparées à partir de poudres stériles, granules et comprimés du type décrit précédemment. [0097] « Forme de dose liquide" signifie que la dose du composé actif à administrer au patient est sous forme liquide, par exemple, des émulsions, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables. En plus des composés actifs, les formes de dose liquide peuvent contenir des diluants inertes couramment utilisés dans la technique, tels que l'eau ou d'autres solvants, des agents solubilisants et des émulsifiants, comme par exemple, l'alcool d'éthyle, l'alcool d'isopropyle, l'éthyl carbonate, l'éthyl acétate, l'alcool de benzyle, le benzoate de benzyle, le propylèneglycol, le 1,3-butylèneglycol, le diméthylfonnamide, les huiles (après avoir vérifié que l'effet potentiellement radioprotecteur de celles-ci n'empêchent pas l'effet recherché sous rayonnement), en particulier l'huile de coton, l'huile d'arachide, l'huile de germe de maïs, l'huile d'olive, l'huile de castor et l'huile de sésame, le glycérol, l'alcool de tétrahydrofurfuryle, les polyéthylèneglycols et les esters d'acide gras de sorhitan ou des mélanges de ces substances, et similaires. [0098] "Paticnt" comprend à la fois un humain et d'autres mammifères. [0099] "Composition pharmaceutique" signifie une composition comprenant un composé de formule I et au moins un composant choisi dans le groupe comprenant les transporteurs, diluants, adjuvants, excipients, ou véhicules pharmaceutiquement acceptables, tels que les agents de conservation, les charges, les agents mouillants, les agents émulsifiants, les agents de suspension, les agents antibactériens, les agents antifongiques, les agents lubrifiants, et les agents dispersants, selon la nature du mode d'administration et les formes de dosage. Les exemples d'agents de suspension comprennent les alcools isostéaryle éthoxylés, le polyoxyéthylène sorbitol et les esters de sorhitan, la cellulose microcristalline, le métahydroxyde d'aluminium, la bentonite, l'agar-agar et la tragacanthe, ou des mélanges de ces substances. La prévention de l'action des microorganismes peut être assurée par divers agents antibactériens et antifongiques, par exemple les parabènes, le chlorohutanol, le phénol, l'acide sorhique, et similaires. Il peut aussi être souhaitable de comprendre les agents isotoniques, par exemple les sucres, le chlorure de sodium et similaires. Les exemples de transporteurs, diluants, solvants ou véhicules adaptés comprennent l'eau, l'éthanol, les polyols, leurs mélanges adaptés, les huiles végétales (telles que l'huile d'olive) et les esters organiques injectables tels que l'éthyl oléate. [0100] "Pharmaceutiquement acceptable" signifie que c'est, dans la portée d'un jugement médical valable, adapté pour une utilisation en contact avec les cellules des humains et des animaux inférieurs sans toxicité, irritation, réponse allergique indue et similaires, et sont proportionnés à un rapport avantage/risque raisonnable. [0101] L'expression « sels pharmaceutiquement acceptables » fait référence aux sels d'addition acide relativement non toxiques, inorganiques et organiques, et les sels d'addition de base, des composés de la présente invention. Ces sels peuvent être préparés in situ pendant l'isolement final et la purification des composés. En particulier, les sels d'addition acide peuvent être préparés en faisant réagir séparément le composé purifié sous sa forme épurée avec un acide organique ou inorganique et en isolant le sel ainsi formé. Parmi les exemples de sels d'addition acide on trouve les sels décrits par exemple S.M. Berge et al. « Pharmaceutical Salis » J. Pharm. Sci, 66 :p.1-19 (1977). Les sels d'addition acide peuvent également être préparés en faisant réagir séparément le composé purifié sous sa forme acide avec une base organique ou inorganique et en isolant le sel ainsi formé. Les sels d'addition inorganiques de base adaptés sont préparés à partir de bases métalliques qui comprennent hydrure de sodium, hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de calcium, 11 hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de lithium, hydroxyde de magnésium, hydroxyde de zinc. Les sels d'addition aminés de hase adaptés sont préparés à partir d'amines qui ont une alcalinité suffisante pour former un sel stable, et de préférence comprennent les amines qui sont souvent utilisées en chimie médicinale en raison de leur faible toxicité et de leur acceptabilité pour l'usage médical. [0102] On doit comprendre que la présente invention couvre toutes les combinaisons ap- propriées des groupements particuliers et préférés mentionnés ici. [0103] Selon un autre objet, la présente invention concerne également le procédé de pré- paration des composés de formule (I), ledit procédé comprenant : [0104] - l'étape de complcxation du composé de formule (II) : [0105] [Chcm.6] ver 'C,. RZ R3' Y ,, R1.-------,4 .. -,..N _.---,-N t,,... 7 \ ', C, {CMP çj:-FIJ R2 y -N m I RI [0106] (Il) [0107] Dans laquelle : [0108] Rl. R2, R3, V. m, R1', R2', R3', V', m', Z, T. q, p, W, W', X. X', X", X'", Y, Y', Y", Y"'. R, U. U' sont tels que définis ci-avant, [0109] Sous forme d'isomère cis et/ou trans et les mélanges de ceux-ci ; [0110] avec un précurseur du métal M, et [0111] - l'irradiation UV éventuelle du produit obtenu afin d'obtenir l'isomère cis majori- tairement. [0112] La complcxation avec l'agent métallique M peut être généralement réalisée dans un solvant tel que l'eau, à température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel, par exemple entre 40 et 100°C. Typiquement, le pH de la solution est maintenu entre 5 et 7. [0113] Selon un mode de réalisation, le composé de formule (II) répond à la formule (IIA) : [0114] 12 [Chcm.7] 0 X -R I R2' R3'; \ 'lia y' X Ri' )m, NH, 1C fl1P - [0115] (IIA) [0116] Dans laquelle RI, R2, R3, V, m, RI', R2', R3', V', m', p, X, R sont définis comme en formule (I). [0117] Selon un mode de réalisation, le composé de formule (II) répond à la formule (IIB) : [0118] [Chem.8] CH,» 0 t10 ----0 ,..".__., ..- .., ',. /----, HO -H , ,.---,,-- "4 1 FI ou [0119] (IIB) [0120] Dans laquelle p, X, R sont définis comme en formule (I). [0121] Selon un mode de réalisation, le composé de formule (II) répond à la formule (IIC) : [0122] [Chem.9] HO ir ft_ ki 0 [0123] (IIC) [0124] Dans laquelle X est défini comme en formule (I). [0125] Selon un mode de réalisation, le composé de formule (II) est obtenu par couplage d'un composé de formule (III) et d'un composé de formule (IV) : [0126] X R 11 I r E V1.1" x (CH r [0127] (III) (IV) [0128] Dans lesquelles : [0129] RI, R2, R3, V, m, RI', R2', R3', m', Z, T, q, p, W, W', X, X', X", X'" Y, Y', Y", Y"', R, sont tels que définis ci-avant; et [0130] E est une chaîne alkoxy ou alkyle en CI -C10 linéaire ou ramifiée, un groupe cy- cloalkyle ou aryle, comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O ou S, éventuellement intégrant ou substituée par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, et les groupes anhydride, carboxy, nitrile, nitro, thio, amino, amido, aryle, hétéroaryle, hydroxyle, ester, acide carboxylique ou carboxylate ; étant entendu que E contient un substituant nucléophile tel qu'une fonction hydroxyle, thiol ou une amine primaire ou secondaire pour effectuer le couplage sur la molécule (III). [0131] G est une chaîne alkoxy ou alkyle en C1-C10 linéaire ou ramifiée, un goupe cyl- coalkyle ou aryle, comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O ou S, éventuellement substituées par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, et les groupes anhydride, cai-boxy, nitrile, nitro, thio, amino (primaire ou secondaire), amido, aryle, hétéroaryle, hydroxyle, acide carboxylique ou carboxylate, étant entendu que G contient un substituant électrophile tel qu'une fonction acide carboxylique activée ou une fonction anhydride pour effectuer le couplage sur la molécule (IV). [0132] La réaction de couplage peut-être réalisée en présence d'une base, notamment une base organique telle que la triéthylamine par exemple. La réaction peut être conduite sous conditions anhydre. [0133] Selon un mode de réalisation, le composé de formule (III) répond à la foin-Iule (IIIA) : RI: N V. 13 [Chem.10[Chern11] R2 R3 -H2 V N [0134] [Chem.] 2] 14 22 R3' Y) R2 v-111 [0135] (IIIA) [0136] Dans laquelle RI, R2, R3, V, m, R1', R2', R3', V', m', sont tels que définis ci-avant. [0137] Selon un mode de réalisation, le composé de formule (III) répond à la formule (111W : [0138] [Chem.13] 101391 (111B) 101401 Selon un mode de réalisation, le composé de formule (1V) répond à la formule (IVA) : 101411 IChem.141 X I '1- 1 0 tCh;ip [0142] (IVA) [0143] Dans laquelle p, X, R sont tels que définis en formule (I). [0144] Selon un mode de réalisation, le composé de formule (IV) répond à la formule (IVB) : [0145] [Chem.15] X ,pd x CH ;p r [0146] (1VB) [0147] Dans laquelle p, W, W', X, X', X", X"', Y, Y', Y", Y'" R, U, U' sont tels que définis ci-avant. [0148] Selon un mode de réalisation, le composé de formule (IV) répond à la formule (IVC) : [0149] [Chem.] 6] [0150] (IVC) [0151] Dans laquelle X est tel que défini en formule (I). [0152] Les composés de formule (III) sont généralement commerciaux. En particulier, le composé de formule (IIIB) est le composé DOTAGA. [0153] Les composés de formule (IV) peuvent être préparés par application et/ou adaptation de la méthode de synthèse décrite ci-après dans les exemples. [0154] De façon générale, les produits de départ et intermédiaires des composés utiles selon l'invention peuvent être préparés par l'application ou l'adaptation de procédés connus utilisés jusque-là ou décrits dans la littérature, par exemple ceux décrits par R.C. Larock dans Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989. [0155] Dans les réactions, il peut être nécessaire de protéger les groupes fonctionnels réactifs, par exemples les groupes hydroxy, amino, imino, thio, carhoxy, lorsqu'ils sont souhaités dans le produit final, pour éviter leur participation indésirable dans les réactions. Les groupes de protection traditionnels peuvent être utilisés conformément à la pratique standard, pour des exemples voir T.W. Green et P.G.M. Wuts dans Protective Groups in Organic Chemistry » John Wilcy and Sons, 1991 ; J.F.W. McOmie dans « Protective Groups in Organic Chemistry » Plenum Press, 1973. [0156] Sauf indication spécifique, il n'y a pas de restriction particulière sur la nature du solvant à employer, à condition qu'il n'ait aucun effet indésirable sur la réaction ou sur les réactifs impliqués. Les exemples de solvants adaptés comprennent : hydrocarbures, qui peuvent être des hydrocarbures aromatiques, aliphatiques ou cycloaliphatiques, tels que hexanc, cyclohexanc, benzène, toluène et xylène ; amides, en particulier les amides d'acides gras tels que diméthylformamide et les éthers, tels que l'éther diéthylique et le tétrahydrofuranne. [0157] Les réactions peuvent avoir lieu à une vaste gamme de températures, généralement à une température entre environ 0°C et 150°C (de préférence entre environ une température ambiante et environ 100°C). Le temps requis pour la réaction peut également varier considérablement, selon de nombreux facteurs, notamment la température de réaction et la nature des réactifs. [0158] Les composés ainsi préparés peuvent être récupérés à partir du mélange de la réaction 16 par les moyens traditionnels. Par exemple, les composés peuvent être récupérés en distillant le solvant du mélange de la réaction ou si nécessaire après distillation du solvant du mélange de la solution, en versant le reste dans de l'eau suivi par une extraction avec un solvant organique immiscible dans l'eau, et en distillant le solvant de l'extrait. En outre, le produit peut, si on le souhaite, être encore purifié par diverses techniques, telles que la recristallisation, la reprécipitation ou les diverses techniques de chromatographie, notamment la chromatographie sur colonne ou la chromatographie en couche mince préparative.] [0159] Les sels d'additions acides peuvent être formés avec les composés utiles selon l'invention dans lesquels une fonction de base tels qu'un groupe amino, akylamino ou dialkylamino est présente. Les sels d'addition acide pharmaccutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques, sont préférés. Les sels sélectionnés sont choisis de façon optimale pour être compatibles avec les véhicules pharmaceutiques habituels et adaptés pour l'administration parentérale. Les sels d'addition acide des composés utiles selon cette invention peuvent être préparés par réaction de la base libre avec l'acide approprié, par l'application ou l'adaptation de procédés connus. Par exemples, les sels d'addition acide des composés utiles selon cette invention peuvent être préparés soit en dissolvant la base libre dans de l'eau ou dans une solution aqueuse alcoolisée ou des solvants adaptés contenant l'acide approprié et en isolant le sel en évaporant la solution, ou en faisant réagir la hase libre et l'acide dans un solvant organique, auquel cas le sel se sépare directement ou peut être obtenu par concentration de la solution. Les sels d'addition acide des composés utiles selon cette invention peuvent être régénérés à partir des sels par l'application ou l'adaptation de procédés connus. Par exemple, les composés parents utiles selon l'invention peuvent être régénérés à partir de leurs sels d'addition acide par traitement avec un alkali, par exemple une solution de bicarbonate de sodium aqueuse ou une solution d'ammoniac aqueuse. [0160] Les composés utiles selon cette invention peuvent être régénérés à partir de leurs sels d'addition de base par l'application ou l'adaptation de procédés connus. Par exemple, les composés parents utiles selon l'invention peuvent être régénérés à partir de leurs sels d'addition de base par le traitement avec un acide, par exemple un acide chlorhydrique. [0161] Les sels d'addition de base peuvent être formés lorsque le composé utile selon l'invention contient un groupe carboxyle. Les bases qui peuvent être utilisées pour préparer les sels d'addition de base comprennent de préférence celles qui produisent, lorsqu'elles sont associées à un acide libre, des sels phannaceutiquement acceptables, c'est-à-dire des sels dont les cations ne sont pas toxiques pour le patient dans les doses pharmaceutiques des sels, de sorte que les effets inhibiteurs bénéfiques inhérents à la base libre ne soient pas annulés par les effets secondaires imputables aux cations. Les 17 sels pharmaceutiquement acceptables, comprenant ceux dérivés des sels de métal alcalino-terreux, dans la portée de l'invention comprennent ceux dérivés des bases suivantes : hydrure de sodium, hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de calcium, hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de lithium, hydroxyde de magnésium, hydroxyde de zinc, ammoniac, éthylènediamine, N-méthyl-glucamine, lysine, arginine, ornithine, choline, N,N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaïne, diéthanolamine, procaïne, N-benzylphénéthylamine, diéthylamine, pipérazine, tris(hydroxymethyl)-aminomethane, hydroxyde de tétraméthylammonium et analogues. [0162] Les composés utiles selon la présente invention peuvent être facilement préparés, ou formés pendant le processus de l'invention, sous forme de solvates (par exemple hydrates). Les hydrates des composés utiles selon la présente invention peuvent être facilement préparés par la recristallisation d'un mélange de solvant aqueux/organique, en utilisant des solvants organiques tels que dioxan, tétrahydrofuranne ou méthanol. Brève description des dessins [0163] [fig.1] La figure 1 représente les spectres d'ahsorbance des composés cis-GdAzo (a) et cis-lidFAzo (d) sous irradiation gamma dans le PBS. PPS 1 : Etat photostationnaire contenant l'isomère cis majoritaire. b, c : Les histogrammes représentant l'activation moléculaire du cis-GdAzo et du cis-Azo (molécule contrôle sans Gd) (h) ou du cisGdFAzo et du cis-FAzo (molécule contrôle sans Gd) (c) sous irradiation gamma dans le PBS déterminée par HPLC et calculée par la différence de proportion en isomère trans dans le milieu (n=3). c : Activation moléculaire de cis-GdAzo et cis-GdFAzo sous rayons-X, gamma et accélérateur linéaire d'électrons Linac. f : Histogramme représentant l'activation moléculaire de cis-MAzo (M étant le métal indiqué en abscisse) sous irradiation gamma dans le PBS déterminée par HPLC et calculée par la différence de proportion en isomère trans dans le milieu (n=3). Gy : Gray (J.L-l). XR : Irradiation par rayons X. GR : Irradiation par rayons gamma. E : Irradiation par accélérateur linéaire d'électrons Linac. NI : non irradié. Les écarts-types standards (standard deviations) sont représentés sur les graphes. *** P 95%. [0171] Les composés suivants ont été synthétisés : [0172] [Chem.17] [0173] Avec X=H ou F, [0174] Avec M=Cu, Ga, Y, In, Eu, Gd, Yb ou Bi, [0175] Avec n=2 ou 3 101761 selon le schéma de synthèse suivant :1Chem 181 Synthèse du 4-hydroxy-4'-butoxyazobenzène (1) 101771 La 4-hutoxyaniline (2,00 mL, 12,0 mmol) et le nitrite de sodium (0,854 g, 12,0 mmol, 1,0 équiv) étaient dissous dans un mélange Et0H/H20 1/1 (24 mL) et le milieu était refroidi à 0 °C. De la glace (12 g) était introduite dans le milieu avant l'addition prudente de HC1 cc (2,6 mL) Une solution aqueuse (6.3 mL) de phénol (1,14 g, 12,0 mmol, 1,0 équiv) et de NaOH (0,960 g, 24,0 mmol, 2,0 équiv) préalablement préparée et refroidie à 0 °C était prudemment introduitc dans le milieu à 0 °C. Le milieu était agité pendant 20 min à 0 °C puis pendant 70 min à ta. Après ajustement du pH à 1 (HCI cc), le milieu était laissé au repos pendant 30 min à ta avant filtration. Le précipité était lavé avec de l'eau (4x50 mL), solubilisé dans du DCM et la phase organique était séchée sur MgSO4 avant d'être concentrée. Le 4-hydroxy-4'-butoxyazobenzène 1 (2,76 g, 10,2 mmol, 85%) était isolé sous la forme d'une poudre noire amorphe. [0178] RMN 1 H (400 MHz; CDC13) d (ppm) : 7,87 (d; J= 8,9 Hz; 2H); 7,82 (d; J= 8,8 Hz; a =H) ou GelrAzo (X=F} 21 2H); 6,98 (d; J = 8,9 Hz; 2H); 6,91 (d; J = 8,8 Hz; 2H); 4,03 (t; J = 6,5 Hz; 2H); 1,85 1,75 (m; 2H); 1,58 - 1,45 (m; 2H); 0,99 (t; J = 7,4 Hz; 3H). [0179] RMN 13 C (75 MHz; CDCI3) 8 (ppm) : 161,51; 158,38; 146,89; 146,63; 124,81; 124,56; 116,07; 114,92; 68,22; 31,35; 19,33; 13,96. [0180] HRMS (m/z): calculé pour CI6HI9N,02; 271,1447 ([M-FH]+). Trouvé 271,1440. Rf = 0,36 (S102; DCM; UV). [0181] Synthèse du 4-( N -( -butyloxycarbonyl)-éthoxyamine)-4'-butoxyazobenzène (2) [0182] Lc 4-hydroxy-4'-butoxyazobenzène 1 (2,00 g, 7,40 mmol) et le K2CO3 (1,53 g, 11,1 mmol, 1,5 équiv) étaient dissous dans l'acétone (25 mL). Après 30 min d'agitation à ta sous argon, le bromure de 2-(Boc-amino)éthyle (4,98 g, 22,2 mmol, 3,0 équiv) était introduit dans le milieu. Après agitation à reflux pendant 18 h, le milieu était filtré à chaud et le précipité était lavé avec de l'acétone chaud (75 mL). Le filtrat était laissé au repos à ta pendant 30 min avant filtration et le précipité 1 ainsi obtenu était lavé avec de l'acétone froid. Le filtrat était laissé au repos à 0 °C. pendant 3 h avant filtration. Le précipité 2 obtenu était lavé avec de l'acétone froid et ajouté au précipité 1. Lc filtrat était concentré et purifié par chromatographie flash sur silice (DCM). Lc 4-(N-(le - butyloxycarbony1)-6thoxyamine)-4'-butoxyazobenzène 2 (2,27 g, 5,49 mmol, 74%) était isolé sous la forme d'une poudre jaune amorphe (57% par précipitation, 17% par chromatographie flash). [0183] RMN' H (400 MHz; CDCI:) ij (ppm) : 7,86 (2d; J= 8,9 Hz; 4H); 6,99 (2d; J= 8,9 Hz; 4H); 4,10 (t; J= 5,0 Hz; 2H); 4,04 (t; J= 6,5 Hz; 2H); 3,57 (m; 2H); 1,87 - 1,74 (ni; 2H); 1,64 - 1,40 (m; 11H); 1,00 (t; J = 7,4 Hz; 3H). [0184] RMN 13 C (100 MHz; CDCI3) b (ppm) : 161,46; 160,62; 156,03; 147,51; 147,07; 124,52; 124,48; 114,84; 114,82; 79,79; 68,18; 67,64; 40,27; 31,42; 28,55; 19,38; 13,98. [0185] HRMS (m/z): calculé pour C231-132N104; 414,2393 ([M+H]'). Trouvé 414,2396. Rf = 0,90 (Si02; DCM/Me0H 98:2; UV). Synthèse du 4-aminoéthoxy-4'-butoxyazobenzène (3) 10186] Le 4-(N-(6ert-butyloxycarbony1)-éthoxyamine)-4'-butoxyazobenzène 2 (1,26 g, 3,04 mmol) était dissous dans un mélange DCM/TFA 4:1 (63 mL) et le milieu était agité pendant 1,5 h à ta. Après concentration, de l'éther diéthylique (250 mL) était introduit et le précipité formé était concrétisé pendant 1 h avant filtration et lavage à l'éther diéthylique (4x50 mL). Le 4-aminoéthoxy-4'-hutoxyazohenzène 3 (1,25 g, 2,93 mmol, 96%, sel de TFA) était isolé sous la forme d'une poudre jaune amorphe. [0187] RMN H (400 MHz; McOD) d (ppm) : 7,88 (d; J = 8,9 Hz; 2H); 7,85 (d; J = 8,9 Hz; 2H); 7,15 (d; J = 8,9 Hz; 2H); 7,04 (d; J = 8,9 Hz; 2H); 4,32 (t; J= 4,4 Hz; 2H); 4,06 (t; J = 6,4 Hz; 2H); 3,41 (t; J = 4,4 Hz; 2H); 1,86 -1,73 (ni; 2H); 1,60 - 1,46 (ni; 2H); 1,00 (t; J= 7,4 Hz; 3H). [0188] RMN 13 C (75 MHz; McOD) (ppm) : 163,03; 161,34; 148,97; 148,10; 125,42; 125,30; 115,99; 115,80; 69,12; 65,59; 40,24; 32,43; 20,28; 14,16. [0189] HRMS (m/z): calcule pour C18H2.4N302; 314,1869 ([M-FH] Trouvé 314,1864. [0190] HPLC (méthode A); tR 17,92 min (cis)-20,35 min ()tans). [0191] R f= 0,70 (SiO2; DCM/MeOH 95:5; UV ou ninhydrinc). [0192] Synthèse du 4-( N -(1,4,7,10-tétraazacyclododécane-1,4,7-tri-acide acétique- 10-glutaryI)-éthoxyamine)-4'-butoxyazobenzène (Azo) [0193] Le 4-aminoéthoxy-4'-butoxyazobenzène 3 (259 mg, 0,606 mmol, sel de TFA) était dissous dans la DMF anhydre (4,3 mL). Après introduction de la triéthylamine (253 FIL, 1,81 mmol, 3,0 équiv), le milieu était agité pendant 5 min à ta sous argon. L'anhydride de DOTAGA (278 mg, 0,606 mmol, 1,0 équiv) était ensuite introduit et le milieu était agité pendant 21 h à 70 °C sous argon. Après concentration, de l'éther diéthylique (100 mL) était introduit et le précipité formé était concrétisé pendant 30 min avant filtration et lavage avec de l'éther diéthylique (2x50 mL). Le brut était purifié par chromatographie flash en phase inverse (RP-18, Biotage, gradient FLO 0,05% FA/ CHICN 0,05% FA 1:0 to 2:8). Le 4-(N-(1,4,7,10-tétraazacyclododécanc-1,4,7-tri-acide acétique-10-glutary1)-éthoxyarnine)-4'-butoxyazobenzène Azo (294 mg, 0,381 mmol, 63%) était isolé par lyophilisation sous la forme d'une poudre jaune électrostatique. [0194] HRMS (m/z): calculé pour C37HL.4N70,1; 772,3881 ([M+H]+). Trouvé 772,3883. [0195] LCMS (méthode B); tR 12,357 min (cis)-14,437 min (trans). [0196] Synthèse du 2,6-dilluoro-4-hydroxy-2',6'-difluoro-4'-butoxyazobenzène (4) [0197] La 2,6-difluoro-4-butoxyaniline (2,20 g, 10,9 mmol) et le nitrite de sodium (0,755 g, 10,9 rmnol, 1,0 équiv) étaient dissous dans un mélange Et0H/H20 1/1 (22 mL) et le milieu était refroidi à 0 °C. De la glace (11 g) était introduite dans le milieu avant l'addition prudente de HC1 cc (2,37 mL) Une solution aqueuse (5,7 mL) de 3,5-difluorophénol (1,42 g, 10,9 mrnol, 1,0 équiv) et de NaOH (0,876 g, 21,9 rmnol 2,0 équiv) préalablement préparée et refroidie à 0 °C était prudemment introduite dans le milieu à 0 °C. Le milieu était agité pendant 20 min à 0 °C puis pendant 70 min à ta. Après ajustement du pH à 1 (HC1 cc), le milieu était laissé au repos pendant 30 min à ta avant filtration. Le précipité était lavé avec de l'eau (4x50 mL), solubilisé dans du DCM et la phase organique était séchée sur MgSO4 avant d'être concentrée. Le résidu (liquide visqueux noir) était concentré sous une rampe à vide (3,15 g) et était utilisé sans autre purification dans l'étape suivante. [0198] RMN r H (400 MHz; DMSO) S (ppm) : 6,93 (d; J H F = 11,4 Hz; 2H); 6,64 (d; J H_F = 11,4 Hz; 2H); 4,09 (t; J= 6,5 Hz; 2H); 1,77 - 1,66 (m; 2H); 1,49 -1,38 (m; 2H); 0,94 (t; J= 7,4 Hz; 3H). 23 [0199] RMN 13 C (101 MHz; DMSO) 8 (ppm) : 161,40 (t; Jc», 14,8 Hz); 161,11 (t; J = 14,8 Hz); 157,69 (dd; J,»=39,1; 7,7 Hz); 155,13 (dd; Jc,= 38,2; 7,8 Hz); 125,00 (t; Jcb= 10,2 Hz); 124,05 (t; J,,,= 10,3 Hz); 100,26 (dd; J = 22,6; 2,0 Hz); 99,68 (dd; J,»= 24,2; 2,1 Hz); 68,74 (s); 30,31 (s); 18,55 (s); 13,58 (s). [0200] RMN 19F (376 MHz; DMSO; découplé) rS (ppm) : -118,99; -119,27. [0201] RMN 19F (376 MHz; DMSO) 8 (ppm) :-118,99 (d; J»,= 12,1 Hz); -119,27 (d; J», = 12,0 Hz). [0202] HRMS (m/z): calculé pour CI6H15E4N202; 343,1070 ([M+H]k). Trouvé 343,1060. [0203] R f= 0,20 (SiO2; cyclohexane/acétate d'éthyle 9:1; UV). [0204] Synthèse du 2,6-difluoro-4-( N -( tert -butyloxy- earbony1)-éthoxyamine)-2',6'-difluoro-4'-butoxyazobenzène (5) [0205] Le 2,6-difluoro-4-hydroxy-2',6'-difluoro-4'-butoxyazobenzène 4 (2,18 g du brut, 6,37 mmol considéré) et le K2CO3 (1,32 g, 9,57 mmol, 1,5 équiv) étaient dissous dans l'acétone (22 mL). Après 30 min d'agitation à ta sous argon, le bromure de 2-(Boc-amino)éthyle (4,29 g, 19,1 mmol, 3,0 équiv) était introduit dans le milieu. Après agitation à reflux pendant 18 h, le milieu était concentré et purifié par chromatographie flash sur silice (cyclohexane/acétate d'éthyle, gradient 1/0 à 7/3). Le 2,6-difluoro-4-(N-(tert-butyloxycarbonyI)-éthoxyaminc)-2', 6'-difluoro-4'-butoxyazobe nzène 5 (624 mg, 1,28 mmol, 17% sur 2 étapes) était isolé sous la forme d'une poudre jaune amorphe. [0206] RMN' H (400 MHz; DMSO) S (ppm) : 7,04 (s; 1H); 6,95 (d; J,,= 11,8 Hz; 4H); 4,10 (m; 4H); 3,34 - 3,26 (m; 2H); 1,75 - 1,67 (m; 2H); 1,49-1,39 (m; 2H); 1,38 (s; 9H); 0,94 (t; J= 7,4 Hz; 3H). [0207] RMN 11 C (101 MHz; DMSO) S (ppm) : 161,53 (t; J',= 14,3 Hz); 161,16 (t; J,,= 14,2 Hz); 157,59 (t; J, F = 7,9 Hz); 155,64 (s); 155,03 (t; J',= 7,7 Hz); 125,09 (t; J. F = 8,3 Hz); 124,90 (t; J,E= 8,3 Hz); 99,90 (dd; J,= 11,3; 1,7 Hz); 99,67 (dd; J F = 11,3; 1,7 Hz); 77,86 (s); 68,80 (s); 67,87 (s); 38,71 (s); 30,29 (s); 28,17 (s); 18,53 (s); 13,57 (s). [0208] RMN 19F (376 MHz; DMSO; découplé) 6 (ppm) : -118,79; -118,85. [0209] RMN 19F (376 MHz; DMSO) 6 (ppm) : -118,79 (d; J,= 12,0 Hz); -118,85 (d; JE, = 11,9 Hz). [0210] HRMS (m/z): calculé pour C23I-12T4N104; 486,2016 ([M+H]'). Trouvé 486,2015. [0211] R f= 0,30 (SiO2; cyclohexane/acétate d'éthyle 8:2; UV). [0212] Synthèse du 2,6-dilluoro-4-aminoéthoxy-2',6'-difluoro-4'-butoxyazobenzène (6) [0213] Le 2,6-difluoro-4-(N-(tert -butyloxy- carbony1)-éthoxyamine)-2',6'-difluoro-4'-butoxyazobenzène 5 (879 mg, 1,81 mmol) était dissous dans un mélange DCWITA 4:1 (37 mL) et le milieu était agité pendant 1,5 h à ta. Après concentration, de l'éther diéthylique (200 mL) était introduit et le 24 précipité 1 formé était concrétisé pendant 1 h avant filtration et lavage à l'éther diéthylique (4x100 mL). Lc filtrat était concentré et un précipité visqueux 2 était formé dans le n-hexane (200 mL), filtré et lavé avec du n-hexane (3x200 mL). Les précipités 1 et 2 étaient séchés sous une rampe à vide. Le 2,6-difluoro-4-aminoéthoxy-2',6'-difluoro-4'-butoxyazobenzène 6 (858 mg, 1,72 mmol, 95%, sel de TFA) était isolé sous la forme d'une poudre jaune amorphe (précipité 1, 70%) et d'une huile jaune (précipité 2, 25%). [0214] RMN H (400 MHz; DMSO) rS (ppm) : 7,98 (s; 3H); 7,00 (d; J /LE= 11,3 Hz; 2H); 6,96 (d; J,,,, 11,8 Hz; 2H); 4,30 (t; J= 5,0 Hz; 2H); 4,11 (t; J= 6,5 Hz; 2H); 3,26 (t; J= 5,0 Hz; 2H); 1,80 - 1,63 (m; 2H); 1,53 - 1,33 (m; 2H); 0,94 (t; J= 7,4 Hz; 3H). [0215] RMN 13 C (101 MHz; DMSO) 8 (ppm) : 161,76 (t; Jcb= 14,4 Hz); 160,27 (t; 14,0 Hz); 157,57 (dd; Jc,= 25,8; 7,6 Hz); 155,00 (dd; Jc,= 25,9; 7,4 Hz); 125,57 (s); 124,86 (s); 100,07 (dd; Jc,= 24,7; 2,7 Hz); 99,80 (dd; J,,= 24,7; 2,5 Hz); 68,85 (s); 65,82 (s); 38,06 (s); 30,29 (s); 18,54 (s); 13,57 (s). [0216] RMN 19F (376 MHz; DMSO; découplé) rS (ppm) : -73,46; -118,60; -118,74. [0217] RMN '9F (376 MHz; DMSO) à (ppm) : -73,46 (s); -118,60 (d; JET/ = 11,9 Hz); - 118,73 (d;J,,= 11,8 Hz). [0218] HRMS (m/z): calculé pour CI sH20F4Ni02; 386,1492 ([M-FH]'). Trouvé 386,1491. [0219] R f= 0,33 (SiO2; DCM/MeOH 95:5; UV ou ninhydrine). [0220] Synthèse du 2,6-difluoro-4-( N -(1,4,7 ,10-tétraazacyclododécane-1,4,7-tri-acide acétique-10-glutary1)-éthoxyamine)-2',6'-difluoro-4'-butoxyazobenzène (FAzo) [0221] Le 2,6-difluoro-4-aminoéthoxy-2',6'-difluoro-4'-butoxyazobenzène 6 (267 mg, 0,535 rnrnol, sel de TFA) était dissous dans la DMF anhydre (3,8 mL) Après introduction (le la triéthylamine (223 pL, 1,60 rnmol, 3,0 équiv), le milieu était agité pendant 5 min à ta sous argon. L'anhydride de DOTAGA (245 mg, 0,533 mmol 1,0 équiv) était ensuite introduit et le milieu était agité pendant 21 h à 70 °C sous argon. Après concentration, de l'éther diéthylique (100 mL) était introduit et le précipité formé était concrétisé pendant 30 min avant filtration et lavage avec de l'éther diéthylique (2x50 mL) Le brut était purifié par chromatographie flash en phase inverse (RP-18, Biotage, gradient H20 0,05% FA/CELCN 0,05% FA 1:0 to 2:8). Le 2,6-difluoro-4-(N-(1,4,7,10-tétraazacyclododécane-1,4,7-tri-acide acétique10-glutary1)-éthoxyamine)-2',6'-difluoro-4'-butoxyazobenzène FAzo (92,1 mg, 0,109 rnmol, 20%) était isolé par lyophilisation sous la forme d'une poudre jaune électrostatique. [0222] HRMS (m/z): calculé pour C37H50F4N7011; 844,3504 ([M+H]'). Trouvé 844,3495. [0223] LCMS (méthode B); tR 14,107 min (eis)-14,894 min (twills). [0224] Protocole général pour la complexation de Azo et FAzo [0225] Azo ou FAzo et le réactif métallique étaient dissous dans H2O (26 mM). Après ajustement du pH à 5,5, le milieu était agité pendant 17 h à 50 °C en contrôlant à ce que le pH reste dans la gamme 5.5-6,0. Le pH était ensuite ajusté à 6,5 avant concentration du milieu par lyophilisation puis purification par chromatographie flash en phase inverse (RP-18, Biotage, gradient H20/CH3CN 1:0 à 0:1. Le produit final était isolé par lyophilisation sous la forme d'une poudre électrostatique. [0226] [Tab 'eaux 1] Produit de départ Azo Azo Azo Azo Azo Azo rAzo 04 CtipAz 1,05 6n ver GaNO7 2035: faune 900 06 H20 1 . 0 5 31 jaune 80,0 I Cl;4120 1435 27 jaune l tu EuCts.0 H20 i, t)5 39 ja ne 259 G dC,t. 612O 1.05 88 jaune 117 GdC12.0H20 1.05 97 jaune 110 Y bC136H20 jaune 104 BC.13' 1 05 73 jaune çéquk?) G1uaa:lé de réactif i7cOet 01 moi pr, - Re dément Ur du Ga Y Eu Gd Go [0227] *: 250 inM dans HCL 6N. [0228] Tableau 1. Conditions expérimentales des réactions de complexation. [0229] Copper 4-( N -(1,4,7,10-tétraazacyclododécane-1,4,7-tri-acide acétique- 10-glutaryl)-éthoxyamine)-4'-butoxyazobenzène (CuAzo) [0230] HRMS (m/z): calculé pour G,Ts,N7Na01,Cu; 855,2840 ([M+Na]'). Trouvé 855,2854. [0231] LCMS (méthode B); tR 13,550 min (cis)-15,934 min (trans). [0232] Gallium 4-( N -(1,4,7,19-tétraazacyclododécane-L4,7-tri-acide acétique- 10-glutaryl)-éthoxyamine)-4'-butoxyazobenzène (GaAzo) [0233] HRMS (m/z): calculé pour C37H5IN70,IGa; 838,2902 ([M+H]'). Trouvé 838,2906. [0234] LCMS (méthode B); fi, 12,840 min (cis)-15,072 min (trans). [0235] Yttrium 4-( N -(1,4,7,19-tétraazacyclododécane-1,4,7-tri-acide acétique- 10-glutaryl)-éthoxyamine)-4'-butoxyazobenzène (YAzo) [0236] HRMS (m/z): calculé pour C37H49N7Na2011Y; 902,2344 ([M-H+2Na]'). Trouvé 902,2349. [0237] LCMS (méthode B); tR 15,957 min (cis)-19,660 min (trans). [0238] Indium 4-( N -(1,4,7,10-tétraazacyclododécane-1,4,7-tri-acide acétique- 10-glutaryl)-éthoxyamine)-4'-butoxyazobenzène (InAzo) [0239] HRMS (m/z): calculé pour C37H49N7Na20111n; 928,2324 ([M-H+2Na]'). Trouvé 928,2319. 102401 LCMS (méthode B); tR 15,451 min (cis)-18,899 min (trans). 26 [0241] Europium 4-(N -(1,4,7,10-tétraazacyclododécane-1,4,7-tri-acide acétique- 10-glutary1)-éthoxyamine)-4'-butoxyazobenzène (EuAzo) [0242] HRMS (m/z) (mode négatif): calculé pour C37F149N701,Eu; 920,2702 ([M-H]-). Trouvé 920,2694. [0243] LCMS (méthode B); tR 13,419 min (cis)-16,718 min (irons). [0244] Gadolinium 4-( N -(1,4,7 ,10-tétraazacyclododécane-1,4,7-tri-acide acétique- 10-glutary1)-éthoxyamine)-4'-butoxyazobenzène (GdAzo) [0245] HRMS (m/z): calculé pour C371-149N7Na2011Gd; 971,2527 ([M-H+2Nat-). Trouvé 971,2529. [0246] LCMS (méthode B); tR 15,956 min (cis)-19,633 min (irons). [0247] Gadolinium 2,6-difluoro-4-( N -(1,4,7 ,10-tétraazacyclododécane-1,4,7-tri-acide acétique-10-glutary1)-éthoxyamine)-2',6'-difluoro-4'-butoxyazobenzène (GdFAzo) [0248] HRMS (m/z): calculé pour C371-145E4N7Na2011Gd; 1043,2150 ([M-H-E2Na]+). Trouvé 1043,2158. [0249] LCMS (méthode B); tR 18,900 min (cis)-20,524 min (irons). [0250] Ytterbium 4-( N -(1,4,7,10-tétraazacyclododécane-1,4,7-tri-acide acétique- 10-glutary1)-éthoxyamine)-4'-butoxyazobenzène (YbAzo) [0251] HRMS (m/z): calculé pour C37H49N7Na2011Yb; 987,2674 ([M-H+2Na]'). Trouvé 987,2683. [0252] LCMS (méthode B); tR 16,112 min (cis)-19,968 min (irons). [0253] Bismuth 4-(N -(1,4,7,10-tétraazacyclododécane-1,4,7-tri-acide acétique- 10-glutary1)-éthoxyamine)-4'-butoxyazobenzène (BiAzo) [0254] HRMS (m/z): calculé pour C37H49N7Na2O11Bi; 1022,3089 ([M-H+2Na]F). Trouvé 1022,3093. [0255] LCMS (méthode B); tR 14,235 min (cis)-19,055 min (trans). [0256] I. Expériences d'irradiations ionisantes et sur cellules Général [0257] Les milieux tampons tels que le phosphate bafféred saline (PBS), Dulbecco's Modified Eagle Medium-high glucose (DMEM), Roswell Park Memorial Institute medium (RPMI), la pénicilline, la streptomycine et la solution de bleu de trypan (0.4%) ont été achetés chez Sigma Aldrich (Rance). Le sérum de foetus bovin (FBS) a été acheté chez Gibco (France), l'iodure de propidium (IP) a été acheté chez Thermo Fisher Scientific (France) et l'hydrochlorure de gemcitabine (Gem) a été acheté chez Sequoia Research Products (UK). Lignées cellulaires [0258] Les cellules du cancer de pancréas humain (PANC-1) et de leucémie lympho- blastique aiguë humaine (CCRF-CEM) ont été achetées chez ATCC (US) et 27 maintenues comme recommandé par le fournisseur. Les cellules de leucémie lymphoblastique aiguë humaine résistantes à la Gem (CCRF-CEM ARAC 8C, récepteur hENT-1 non exprimé) ont été gracieusement fournies par Dr. Buddy Ullmann (Oregon Health Sciences University). Brièvement, les cellules PANC-1 étaient maintenues dans le tampon DMEM complété avec 10% (v/v) de FBS inactivé par chauffage. Les cellules CCRF-CEM et CCRF-CEM ARAC-8C étaient maintenues dans le tampon RPM1 complété avec 10% (v/v) de FBS inactivé par chauffage. Tous les milieux cellulaires étaient complétés avec de la pénicilline (50 U.mL-9 et de la streptomycine (0.05 mg.mL-'). Les cellules étaient maintenues dans une atmosphère humide à 37 °C avec 5% de CO2_ Les cellules étaient utilisées avant d'atteindre le dix-huitième passage et étaient récoltées à une confluence de 70-80%. Sources d'irradiations ionisantes [0259] Irradiation UV. L'irradiation UV pour induire l'isomérisation de l'isomère trans en isomère cis était effectuée dans une chambre CN-15.LC (Vilber Lourmat) équipée avec deux tubes de 15W (365 nm) qui fournissait une irradiancc de 0,817 mW.cm-2 à la position d'irradiation (déterminé par un radiomètre à microprocesseur contrôlé ColeParmer VLX-3W calibré pour 365 nm, Vilber Lourmat). [0260] Irradiation par rayons-X. L'irradiation par rayons-X était effectuée avec un gé- nérateur de rayons-X (Xrad 320 Dx) fournissant des photons à une énergie moyenne de 80 kcV (gamme de 0-200 kcV) à un débit de dose d'environ 1 Gy/min (utilisation à 200 kV, 20 mA). Les doses d'irradiation sont exprimées en Gray. [0261] Irradiation par rayons-gamma. L'irradiation par rayons-gamma était effectuée avec unc source de Ccsium-l37 (IBL 637) fournissant des photons de 662 kcV à un débit de dose d'environ 1 Gy/min. Les doses d'irradiation sont exprimées en Gray (1 Gy=1 J/L). [0262] Irradiation par faisceau d'électrons. L'irradiation par faisceau d'électrons était effectuée avec un accélérateur linéaire d'électrons (Linac, Kinetron) fournissant des électrons à une énergie de 4,5 MeV à un débit de dose d'environ 4 Gy/min Les doses d'irradiation sont exprimées en Gray. [0263] Quantification de l'isomérisation induite par rayonnements ionisants par spec- trophotométrie d'absorbante et HPLC (Figure 1) [0264] Les composés contenant du Gd (GdAzo ou GdFAzo) et les composés contrôles (Azo ou FAzo) (50 !AI, 200 ML, PBS) étaient introduits dans deux microplaques 96 puits (10 puits pour chaque composé). Les deux microplaques étaient tout d'abord irradiées sous UV (365 nm, 0,817 mW.cm 2, 5 min) Une microplaque (plaque 1) était ensuite gardée à l'obscurité et utilisée comme contrôle non irradié alors que la seconde (plaque 2) était irradiée par un incrément de doses d'irradiations ionisantes (2 Gy, 3 Gy, 5 Gy et 10 Gy). Après chaque irradiation, des analyses par spectrophotométrie d'absorbante et 28 par injection en HPLC (méthode C) étaient effectuées sur les composés non irradiés (plaque 1) et irradiés (plaque 2). Un décalage de 26 min entre l'irradiation par UV des plaques 1 et 2 était effectué pour permettre l'analyse des composés contrôles non irradiés (plaque 1) au même moment que les composés irradiés par rayonnements ionisants (plaque 2) après irradiation UV. L'expérience complète était réalisée en 4,6 h. Les tracés des spectres d'absorbance étaient obtenus par la moyenne de triplicata. La quantité relative de chaque isomère était obtenue par HPLC (détection à la longueur d'onde du point isohestiquc dans les conditions d'élution) et l'activation moléculaire (%) était déterminée par la différence de proportion en isomère trans dans le milieu (3 expériences indépendantes). [0265] Microscopie confocale sans rayonnements ionisants (Figure 2a) [0266] Les cellules (PANC-1) étaient transférées dans une plaque d'imagerie (micro-slidc well ihiTreat achetée chez Ibidi, Allemagne) 24 h avant le début de l'expérience, et étaient maintenues dans le milieu de culture (33000 cellules dans 200 µL/puits) sous atmosphère humide à 37 °C avec 5% de CO2. Juste avant l'expérience, le milieu cellulaire était remplacé par du milieu de culture sans FBS et sans rouge phénol (100 FIL) puis du IP (5 FIL, concentration finale 1 pM) était ajouté dans le milieu. 15 min après l'ajout du IP, une première série d'images était acquise. Puis le composé cis - GdAzo ou trans-GdAzo (100 pL, concentration finale 0 pM, 250 pM ou 500 pM) était introduit dans le milieu cellulaire. La plaque d'imagerie était ensuite gardée à l'obscurité et des images étaient acquises toutes les 5 min pendant 1 h. Le composé cis - GdAzo était obtenu pal- irradiation UV (365 nm, 0,817 mW.cm2, 30 min) du composé trans-GdAzo (105 FIL, 500 pM ou 1 mM, cis-GdAzo > 85%) dans une microplaque 96 puits. Les cellules étaient observées avec un microscope inversé Leica TCS SP8 gatedSTED (Leica, Allemagne) en utilisant un objectif HC PL Fluotar CS2 10x/0.30 sec. L'instrument était équipé avec un laser à lumière blanche (longueur d'onde d'excitation 538 nm). L'émission de fluorescence rouge était collectée sur une bande passante de 560-650 nm et les images en transmission étaient obtenues avec la même ligne de lumière et un détecteur PMT-trans. Le sténopé était réglé à 1,0 Airy (73.19 pm de diamètre). Les images numériques 16 bits ont été obtenues avec le logiciel Leica SP8 LAS X (version 2.0.1, Leica, Allemangne). [0267] Microscopie confocale en présence de rayonnements ionisants (Figures 2b-c) [0268] Les cellules (PANC-1) étaient transférées dans une plaque d'imagerie (Lab-Tek chamber slide system, glass, 8 well achetée chez Thenno Fisher Scientific, France) 24 h avant le début de l'expérience, et étaient maintenues dans le milieu de culture (10000 cellules dans 200 pL/puits) sous atmosphère humide à 37 °C avec 5% de CO2. Juste avant l'expérience, le milieu cellulaire était remplacé par du PBS (100 Ru et du IP (5 pL, concentration finale 1 pM) était ajouté dans le milieu 15 min après l'ajout du IP, 29 cis-GdAzo (100 pL, concentration finale 0 pM, 250 pM, 500 pM ou 850 pM) était introduit dans le milieu cellulaire. Une première série d'images était acquise à ce stade, puis la plaque d'imagerie était irradiée (rayons-gamma, 2 Gy). La plaque d'imagerie était ensuite gardée à l'obscurité à 37 °C (chauffe-platine) et des images étaient acquises toutes les 5 min pendant 30 min, puis toutes les 10 min pendant 90 min. Une procédure similaire était utilisée pour l'expérience contrôle sans irradiation excepté que la plaque d'imagerie n'était pas irradiée par les rayons-gamma. Le composé cis - GdAzo était obtenu par irradiation UV (365 nm, 0,817 mW.cm-2, 30 min) du composé crans-GdAzo (105 pL, 500 pM, 1 mM ou 1,7 mM, cis-GdAzo > 85%) dans une microplaque 96 puits. Les cellules étaient observées avec un microscope inversé Nikon (Nikon Instruments Inc., Tokyo, Japon) en utilisant un objectif x10 sec, N.A. 0,4 et équipé avec une tête CSU-X1 Yokogawa. L'instrument était équipé avec une diode laser à 561 nm comme longueur d'onde d'excitation. L'émission de fluorescence rouge était collectée sur une bande passante de 598-672 nm et les images en transmission étaient obtenues avec une diode blanche. Le sténopé était réglé à 50 pm et la lentille de grossissement à 1,2. Les images étaient enregistrées par une caméra e-Volve s-CMOS (Photometrics). Quatre images étaient enregistrées par puits et deux puits étaient utilisés pour chaque concentration de cis-GdAzo. Les analyses des images numériques 16 bits étaient effectuées sur le logiciel Image) (version 1.50i complétée avec le plugin Adjustable Watershed). Le nombre de cellules sur les images acquises avant irradiation était déterminé manuellement et le nombre de cellules fluorescentes sur les images acquises avant et après irradiation était calculé automatiquement par l'utilisation d'un script codé sur Imaget La peiméabilisation cellulaire était déterminée par la différence de proportion de cellules fluorescentes avant et 30 min après irradiation par rayons-gamma (3 expériences indépendantes). [0269] Effet thérapeutique sous rayonnements ionisants (Figures 2d-t) [0270] Juste avant l'expérience, les cellules (CCRF-CEM ARAC-8C) étaient dispersées dans du PBS et transférées dans une microplaque de 48 puits (TPP cell culture microplates achetée chez Thermo Fisher Scientific, France) (40000 cellules dans 80 pL/ puits). La Gem (20 pL, concentration finale 0,1 pM) ou le PBS (20 pL) et le composé cis-GdAzo (100 pL, concentration finale 0 pM, 250 pM, 500 pM ou 850 pM) étaient ajoutés juste avant l'irradiation du milieu par rayons-gamma (2 Gy). Le milieu était maintenu dans l'obscurité et une atmosphère humide à 37 °C avec 5% de CO2 pendant 1 h. Ensuite, du milieu de culture (600 pL) était ajouté dans chaque puits et les cellules étaient lavées par trois cycles de centrifugation (300 G, 5 min, 800 pL de milieu de culture utilisés pour chaque lavage). Les cellules étaient finalement dispersées dans du milieu de culture (600 pL) contenant ou non de la Gem (concentration finale 0 pM ou 0,1 MM) et étaient maintenues en atmosphère humide à 37 °C avec 5% de CO2 pendant 4 jours. Le nombre de cellules vivantes était déterminé par comptage cellulaire en présence de bleu de trypan 1/1 (v/v) (triplicata). L'expérience a été répétée trois fois de manière indépendante. La viabilité cellulaire était exprimée par le ratio du nombre de cellules vivantes après traitement sur le nombre de cellules vivantes sans aucun traitement (sans irradiation, en absence de Gem et de eis-GdAzo). Unc procédure similaire était utilisée pour l'expérience contrôle sans irradiation excepté que la microplaque 48 puits n'était pas irradiée par les rayons-gamma. Unc procédure similaire était utilisée pour l'expérience contrôle avec le Dotarem® (Figure 2f) excepté que le Dotarem® était utilisé à la place du cis-GdAzo. Le composé cis-GdAzo était obtenu par irradiation UV (365 nm, 0,817 mW.cm-2, 30 min) du composé trans-GdAzo (105 FIL, 500 pM, 1 mM ou 1,7 mM, cis-GdAzo > 85%) dans une microplaque 96 puits. [0271] Ces résultats démontrent : [0272] (i) un nouveau concept d'activation de molécules thérapeutiques par l'utilisation de rayonnements ionisants (rayons X, rayons gamma, électrons) (Fig. la-f). Ces rayonnements ayant un pouvoir de pénétration dans les tissus vivants très important, ce nouveau concept d'activation a donc un fort potentiel pour une utilisation en clinique. L'ensemble des molécules organiques décrites aujourd'hui dans la littérature nécessite l'utilisation de rayonnements de l'UV au proche-IR, rayons qui ne pénètrent pas les tissus biologiques en profondeur (ils pénètrent à quelques centaines de micromètres dans les meilleures conditions). [0273] (ii) qu'il est possible d'activer les composés MAzo (M=Cu, Ga, Y, In, Eu, Gd, Yb, Bi) par rayonnements ionisants avec des efficacités différentes en fonction du métal et de la source d'irradiation utilisés (Fig. la-c,t). Le composé GdFAzo peut également être activé par rayonnements ionisants (Fig. le-e). Ce composé est caractérisé par une relaxation thermique suffisamment lente pour envisager son étude in vivo. Bien que l'activation du composé GdFAzo soit relativement faible dans les conditions expérimentales utilisées in vitro (en comparaison au composé GdAzo, Fig. 1c), il est difficile de prévoir l'efficacité d'activation moléculaire qu'aurait le composé in vivo. [0274] (iii) le type de métal qu'il faut utiliser pour permettre l'activation du motif organique. Il a été démontré que le nombre atomique Z du métal doit être supérieur à 39 (celui de l'Yttrium) pour permettre une activation conséquente (> 30% sous 5 Gy). En effet, 6 composés contenant un métal de taille supérieure ou égale à celle de l'Yttrium ont montré une telle activation alors que 2 composés contenant des métaux de tailles plus petites (Cu, Z=29, et Ga, Z=31) ont montré une faible activation ( REVENDICATIONS[Revendication 1] Composé de formule (I) : I T, r' r (c E12)1, (I) Dans laquelle : M représente un atome de métal choisi parmi Cc(III), Nd(III), Sm(III), Eu(III), Gd(III), Tb(III), Dy(III), Ho(III), Er(III), Tm(III), Yb(III), Mg(II), Ca(II), Mn(II), Fe(II), Fc(III), Cu(1), Zn(1), Y(III), Zr(III), Tc(IV), Tc (VI), Tc (VII), Ru(II), Ru(III), Ru(IV), Pd(II), Ag(I), Hf (IV), Re(VI), W(II), W(III), W(IV), W(V), W(VI), Os(IV), Ir(IV), Pt(II), Au(I), Au (III), Tl(III), Zr(IV), Nb(III), Bi(III) n est égal à 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 ; V et V' identiques ou différents sont des atomes d'hydrogène ou des chaînes alkoxy ou alkyle en Cl-C10 linéaires ou ramifiées, ou des chaines alkyle en CI-C10 liées ensemble et comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O ou S, optionnellement substituées par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, et les groupes nitrile, nitro, thio, amino, amido, aryle, hétéroaryle, hydroxyle, acide carboxylique ou carboxylate, pour former un cycle ; RI, RI', R2, R2' identiques ou différents sont des atomes d'hydrogène, ou des chaines alkoxy ou alkyle en CI-C10 linéaires ou ramifiées éventuellement substituées par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, et les groupes nitrile, nitro, thio, amino, amido, aryle, hétéroaryle, hydroxyle, acide carboxylique ou carboxylate; R3 et R3' identiques ou différents sont des atomes d'hydrogène ou des chaines alkoxy ou alkyle en CI-C10 linéaires ou ramifiées éventuellement substituées par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, et les groupes nitrile, nitro, 33 thio, amino, amide, aryle, hétéroarylc, hydroxyle, acide carboxylique ou carboxylate, ou R3 et R3' sont liés ensemble pour former un hétérocycle ou hétéroaryle de 5 à 14 chainons ; m et m' identiques ou différents sont égaux à 1 ou 2 ; X, X', X", X' ", Y, Y', Y", Y"' identiques ou différents sont choisis indépendamment parmi H ; les atomes d'halogène ; les groupes alkoxy, alkyle ou cycloalkyle éventuellement interrompus ou substitués par un ou plusieurs hétéroatome(s) ou groupe COOH, CONH2 , COSH, OH, NH2, SH ; les groupes aryle ou hétéroarylc de 5 à 12 chaînons éventuellement substitués par un ou plusieurs groupe COOH, CONH2, COSH ; les groupes COOH ou NH, ; Z représente un groupe alkyle éventuellement interrompu ou substitué par un ou plusieurs hétéroatome(s) ou groupe COOH, CONFL COSH, OH, NH2, SH ; un groupes aryle ou hétéroaryle de 5 à 12 chaînons éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe COOH, CONH2, COSH ; ou un groupe COOH ou NH, ; W et W' identiques ou différents représentent indépendamment un groupe CH2; ou un groupe aryle ou cylcoalkyle ; un atome d'oxygène ou d'azote (secondaire ou ternaire) ; une liaison amide ; une liaison ester ; une liaison thioéther ; U et U' identiques ou différents représentent le groupe CH ou NH, étant entendu que la double liaison U=U' est sous forme cis ou trans ; T représente un groupe CH2; un groupe -C(=O)NH ; un groupe alkoxy, alkyle ou cycloalkyl éventuellement interrompu ou substitué par un ou plusieurs hétéroatome(s) ou groupe COOH, CONH2, COSH, OH, NH2, SH; un groupe aryle ou hétéroaryle de 5 à 12 chainons contenant un ou plusieurs hétéroatome(s) et/ou éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi COOalkyle, CONHalkyle, COSHalkyle ; R représente H, ou chaine alkoxy ou alkyle en CI-C18 linéaire ou ramifiée, éventuellement substituée par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, et les groupes nitrile, nitro, thio, amino, arnido, aryle, hétéroaryle, hydroxyle, acide carboxylique ou carboxylate ; p et q sont des entiers compris entre 0 et 6, notamment entre 1 et 6 ; Etant entendu que pour assurer la neutralité de la molécule, les n charges cationiques de M peuvent être neutralisées par de 0 à n groupes carboxylate (-COOH) éventuellement substitués sur RI. RF, R2, R2', 34 [Revendication 2] R3, R3', V, V', et/ou de 0 à n des contre-ions présents en solution le cas échéant ; Sous forme d'isomère cis et/ou trans et les mélanges de ceux-ci. Composé de formule (1) selon la revendication 1, tel qu'il répond à la formule (IA) : [Revendication 3] (IA) Dans laquelle : M, n, Ri, R2, R3, V, m, Ri', R2', R3', V', m', p sont définis comme en formule (I) et X est choisi parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène ; R est un groupe C1-C12 alkyle linéaire ou ramifié ; La double liaison N=N est sous forme cis ou trans ; Etant entendu que pour assurer la neutralité de la molécule, les n charges cationiques de M peuvent être neutralisées par de 0 à n groupes carboxylate (-COOH) substitués sur Ri, R1', R2, R2', R3, R3', V, V', et/ou de 0 à n des contre-ions présents en solution le cas échéant. Composé selon la revendication 1 ou 2 répondant à la formule générale (B) [Revendication 4] 0 Ho -11-Ç wi Ma- 11 Olt 0 OH 0 (IB) dans laquelle M, n, p, X et R sont définis comme dans la revendication 1 ou 2. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes tel qu'il répond à la formule générale (IC) : 0 35 [Revendication 5] (IC) dans laquelle M, n, X sont définis comme dans les revendications précédentes. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant : - l'étape de complexation du composé de formule (II) : [Revendication 6] (II) Dans laquelle : RI, R2, R3, V, m, R1', R2', R3', V', m', Z, T, q, p, W, W', X, X', X", X'", Y, Y', Y", Y'", R, U, U' sont tels que définis en revendication I à 4. Sous forme d'isomère cis et/ou trans et les mélanges de ceux-ci ; avec un précurseur du métal M, et - l'irradiation UV éventuelle du produit obtenu afin d'obtenir l'isomère cis majoritairement. Procédé selon la revendication 5 tel que le composé de formule (II) est obtenu par couplage d'un composé de formule (III) et d'un composé de formule (IV) : R1. (C42)i) Y (III) (IV) 36 [Revendication 7] [Revendication 8] Dans lesquelles : R1, R2, R3, V, ni, R1', R2', R3', V', ni', Z, T, q, p, W, W', X, X', X", X'", Y, Y', Y", Y'", R, U, U' sont tels que définis en revendication 1 à 4; et E est une chaîne alkoxy ou alkyle en Cl -C10 linéaire ou ramifiée, un groupe cycloalkylc ou aryle, comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O ou S, éventuellement intégrant ou substituée par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atonies d'halogène, et les groupes anhydride, carboxy, nitrile, nitro, thio, amino, amido, aryle, hétéroaryle, hydroxyle, ester, acide carboxylique ou carboxylate ; étant entendu que E contient un substituant nucléophile tel qu'une fonction hydroxyle, thiol ou une amine primaire ou secondaire pour effectuer le couplage sur la molécule (III) ; G est une chaîne alkoxy ou alkyle en Cl -C10 linéaire ou ramifiée, un goupe cylcoalkyle ou aryle, comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O ou S, éventuellement substituées par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, et les groupes anhydride, carhoxy, nitrile, nitro, thio, amino (primaire ou secondaire), amido, aryle, hétéroaryle, hydroxyle, acide carboxylique ou carboxylate, étant entendu que G contient un substituant électrophile tel qu'une fonction acide carboxylique activée ou une fonction anhydride pour effectuer le couplage sur la molécule (IV). Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 majoritairement sous forme cis, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Composé de formule (I) tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour son utilisation pour le traitement du cancer tels que le cancer du poumon, le cancer du pancréas, le cancer du foie, le cancer de la rate, le carcinome pulmonaire à petites cellules, le cancer de la prostate, le rhabdomyosarcome, le cancer de l'estomac, le cancer gastrointestinal, le cancer colorectal, le cancer du rein, le cancer du sein, le cancer des ovaires, le cancer du testicule, le cancer de la thyroïde, le cancer de la tête et du cou, le cancer de la peau, le sarcome des tissus mous, le carcinome de la vessie, les cancers osseux, le myélome, le plasmocytome, le cancer des cellules germinales, le cancer de l'utérus, les leucémies, les lymphomes, le neuroblastome, le ostéosarcome, le rétinoblastome, les cancers du système nerveux central, les tumeurs de Wilms 37 [Revendication 9] Composé de formule (1) pour son utilisation selon la revendication 8 majoritairement sous forme cis . [Revendication 10] Combinaison comprenant un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et un ou plusieurs agents anticancéreux, tels qu'une chimiothérapie ou une immunothérapie comme les inhibiteurs de chcckpoints immunitaires tels que les anti-CTLA4, anti-PD-L1 et anti-PD1.