FR 3093288 A1 20200904 FR 1902093 A 20190228 Description Titre de l'invention : COMPOSITION PHARMACEUTIQUE COMPRENANT DE L'HYDROXYUREE POUR SON UTI- LISATION DANS LE TRAITEMENT DE L'ANEMIE CHRONIQUE SEVERE [0001] La présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant de l'hydroxyurée, dans le cadre du traitement de l'anémie chronique sévère chez un patient souffrant de drépanocytose, et non déjà pris en charge par un traitement en cours à l'hydroxyurée. [0002] La drépanocytose est une maladie génétique résultant d'une anomalie de l'hémoglobine, protéine des globules rouges assurant le transport de l'oxygène clans le sang. C'est la maladie génétique la plus fréquente en France, et probablement clans le monde, avec une estimation de plus de 100 millions d'individus atteints. Approximativement 80 % des cas de drépanocytose se concentreraient en Afrique subsaharienne. La maladie est également assez fréquente dans certaines régions de l'Inde, de la péninsule arabique et parmi les populations d'origine africaine dispersées de par le monde. [0003] La drépanocytose est due à la substitution d'un seul résidu d'acide aminé sur la chaîne 13 de l'hémoglobine. Cette mutation génétique remplacement du glutamate en position 6 par une valine, donnant de l'hémoglobine S favorise, dans certaines conditions, l'apparition de globules rouges rigides de forme allongée, dite en faucille ou en feuille d'acanthe. En plus d'être déformés, les globules rouges falciformes sont plus fragiles et plus rigides que les globules rouges normaux. Ils circulent mal dans les vaisseaux, ce qui les empêche de jouer pleinement leur rôle de transporteur d'oxygène. Ils s'hémolysent notamment facilement dans les fins capillaires. [0004] Les trois principales manifestations de la drépanocytose sont l'anémie, les crises vaso-occlusives et une moindre résistance à certaines infections, lesquelles peuvent se manifester de manière très variable selon les cas. [0005] L'anémie désigne un manque d'hémoglobine et se traduit par une fatigue excessive et une sensation de faiblesse. Les globules rouges, qui se renouvellent sans cesse, sont produits au centre des os, dans la moelle osseuse rouge. De là, ils passent dans la circulation générale où, normalement ils restent 120 jours dans la circulation sanguine puis sont détruits dans la rate. En cas de drépanocytosc, les globules rouges en forme de faucille sont plus fragiles et sont considérés comme anormaux par la rate. Ils sont ainsi rapidement détruits, ce qui provoque l'anémie, notamment une anémie chronique sévère, c'est-à-dire en particulier une anémie caractérisée en ce que le taux 2 d'hémoglobine totale est inférieur ou égal à 7,5 g/dl de sang. [0006] D'autres cellules sont impliquées dans la physiopathologie des crises vaso-occlusives : les cellules endothéliales, les réticulocytes, les polynucléaires neutrophiles, les plaquettes sanguines. Or, les cellules mononuclées et les plaquettes ont une composition anormale en acides gras polyinsaturécs chez les patients drépanocytaires. [0007] Ces crises peuvent être très douloureuses. Ces douleurs sont les manifestations les plus fréquentes de la maladie, elles peuvent être soudaines et transitoires ou chroniques. Elles peuvent être déclenchées par un changement de température, par un stress, par la déshydratation, ainsi que par une altitude élevée. [0008] Les infections représentent une des complications les plus fréquentes de la drépa- nocytose. Elles peuvent survenir tout au long de la vie du drépanocytaire et peuvent mettre en péril la vie, en particulier chez les nourrissons et les jeunes enfants. L'infection bactérienne est susceptible de diffusion rapide et de localisations graves telles que méningites ou ostéomyélites. Le pneumocoque et les salmonelles sont les bactéries les plus fréquentes. [0009] A cc jour, on ne sait pas guérir la drépanocytose, il est simplement possible de soulager les douleurs en période de crise, de prévenir au mieux les infections graves. La prise en charge de la drépanocytose consiste notamment à prévenir les infections à l'aide de vaccins et d'antibiotiques, à assurer une bonne hydratation de l'organisme, à traiter les douleurs induites par les crises, voire en une supplémentation en vitamine 139 (acide folique). On peut également être amené à procéder à une transfusion sanguine, ou à l'administration d'hydroxyurée (hydroxycarbamide) en cas de crises douloureuses. Une greffe de moelle osseuse peut permettre la guérison dans un petit nombre de cas. [0010] Cependant, il n'existe pas à ce jour de traitement permettant une amélioration soutenue dans le temps de l'anémie chronique sévère chez les patients atteints de drépanocytose, et non déjà pris en charge par un traitement en cours à l'hydroxyurée. [0011] Ainsi, selon un premier aspect, l'invention concerne une composition pharma- ceutique comprenant de l'hydroxyurée à titre de substance active, pour son utilisation dans le traitement de l'anémie chronique sévère chez un patient souffrant de drépanocytose, et non déjà pris en charge par un traitement en cours à l'hydroxyurée, le taux d'hémoglobine totale étant chez ce patient, avant ladite utilisation d'hydroxyurée, inférieur ou égal à 7,5 g/d1 de sang. [0012] De façon surprenante, les inventeurs ont mis en évidence que l'hydroxyurée peut être utilisée pour traiter de façon efficace l'anémie chronique sévère chez les patients atteints de drépanocytose, et non déjà pris en charge par un traitement en cours à l'hydroxyurée. [0013] Il est à noter que l'hydroxyurée est connue, notamment à hautes doses, pour ses effets myélosuppresseurs et/ou pour faire baisser le taux d'hémoglobine totale, ce qui 3 va à l'encontre d'un traitement de l'anémie (c'est-à-dire d'un manque d'hémoglobine). L'invention concerne également une composition pharmaceutique pour son utilisation dans le traitement de l'anémie chronique sévère chez un patient souffrant de drépanocytose, et non déjà pris en charge par un traitement en cours à l'hydroxyuréc, le taux d'hémoglobine totale étant chez ce patient, avant utilisation d'hydroxyurée, inférieur à 7,5 g/dl de sang, pour augmenter le taux d'hémoglobine totale chez ce patient. [0014] Selon un mode de réalisation, le taux d'hémoglobine totale chez le patient, avant uti- lisation d'hydroxyurée, est inférieur à 7,4 ; 7,3 ; 7,2 ; 7,1 ; 7,0 ; 6,9 ; 6,8 ; 6,7 : 6,6 ; 6,5 ; 6,4 ; 6,3 ; 6,2 ; 6,1 ou 6,0 g/dl de sang. [0015] Selon un mode de réalisation, le taux d'hémoglobine totale chez le patient avant uti- lisation d'hydroxyurée, supérieur à 5,0 g/dl de sang, en particulier supérieur à 5,1 ; 5,2 ; 5,3 ; 5,4 ; 5,5 ; 5,6 ; 5,7 ; 5,8 ; 5,9 ou 6,0 g/dl de sang. [0016] Selon un mode de réalisation, le taux d'hémoglobine totale chez le patient, avant uti- lisation d'hydroxyurée, est inférieur à 7,5 ; 7,4 ; 7,3 ; 7,2 ; 7,1 ; 7,0 ; 6,9 ; 6,8 ; 6,7 : 6,6 ; 6,5 ; 6,4 ; 6,3 ; 6,2 ou 6,1 g/dl de sang, et supérieur à 5,0; 5,1 ; 5,2 ; ,3; 5,4 ; 5,5 ; 5,6 ; 5,7 ; 5,8 ou 5,9 g/dl de sang. [0017] Selon un mode de réalisation, le taux d'hémoglobine foetal varie entre 5 et 25% du taux d'hémoglobine totale chez le patient, avant utilisation d'hydroxyurée, notamment entre 10 et 25% du taux d'hémoglobine totale chez le patient. [0018] Selon un mode de réalisation, le patient est âgé, avant utilisation d'hydroxyurée, de 9 mois ou plus, en particulier de 2 ans ou plus, le patient étant notamment adulte, ou âgé de 1 à 18 ans, plus particulièrement de 3 à 13 ans. [0019] Selon un mode de réalisation, le taux d'hémoglobine totale chez le patient augmente de plus de 5%, en particulier plus de 6, 7, 8, 9 ou 10%, notamment après 6 à 18 mois d'utilisation d'hydroxyurée, plus particulièrement de plus de 8%, par exemple 9, 10, 12, 13, 14 ou 15%, notamment après 12 à 24 mois d'utilisation d'hydroxyurée. [0020] Selon un mode de réalisation, le taux d'hémoglobine totale chez le patient augmente à plus de 7,7 g/dl de sang, notamment après 6 à 18 mois d'utilisation d'hydroxyurée. [0021] Selon un mode de réalisation, le taux d'hémoglobine totale chez le patient augmente à plus de 8,0 g/dl de sang, notamment après 12 à 24 mois d'utilisation d'hydroxyurée. [0022] Selon un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend l'hydroxyurée en une quantité comprise de 50 à 1000 mg. [0023] Selon un mode de réalisation, la composition pharmaceutique est administrée à une dose de 10 à 40 mg/kg/jour, en particulier de 10 à 35 mg/kg/jour, plus particulièrement de 15 à 30 mg/kg/jour. [0024] Selon un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable. [0025] Selon un mode de réalisation, la composition pharmaceutique est un comprimé, notamment un comprimé à délitement rapide ou un comprimé pelliculé dispersible. [0026] Selon un mode de réalisation, le comprimé comprend en outre un ou plusieurs in- grédients additionnels bien connus de l'homme du métier tels que notamment, les diluants, les liants, les lubrifiants, les agents de pelliculage et éventuellement les édulcorants. [0027] Selon un mode de réalisation avantageux, ces ingrédients additionnels sont présents dans le comprimé à hauteur de 5 à 85% en masse, en particulier de 10 à 70 %, plus particulièrement de 20 à 60%, par rapport à la masse totale du comprimé non enrobé, le reste du comprimé étant notamment constitué de r hydroxyurec. [0028] Le diluant est en particulier choisi dans le groupe comprenant les polyols de moins de 13 atomes de carbone, en particulier le mannitol, le xylitol, le sorbitol, le rnaltitol, le lactitol, les celluloses microcristallines, l'amidon (maïs, riz, pomme de terre, notamment), l'amidon prégélatinisé, les sucres et dérivés, en particulier le maltose, le fructose, le saccharose, le phosphate dicalcique et ses dérivés, la glycine et autres acides aminés pharmaceutiquement compatibles, et leurs dérivés, le lactose et ses dérivés, la dextrine et ses dérivés, le carbonate de calcium, le lactate de calcium, le phosphate de calcium, le sulfate de calcium, la silice et leurs mélanges. [0029] Selon un mode de réalisation avantageux, le diluant est une cellulose rnicrocristall inc ou l'un de ses dérivés, notamment en mélange avec de la silice (cellulose micro-cristalline sil icifiéc). [0030] Selon un mode de réalisation avantageux, le diluant est présent dans le comprimé à hauteur de 5 à 85% en masse, en particulier de 10 à 70 %, plus particulièrement de 20 à 60%, par rapport à la masse totale du comprimé non enrobé. [0031] Selon un mode de réalisation avantageux, le diluant est également un liant. [0032] Si tel n'est pas le cas, le liant est en particulier choisi dans le groupe comprenant l'acide alginique, les alginates, en particulier l'alginate de sodium, l'amidon, l'amidon prégélatinisé, la carboxyméthylcellulose, les dextrines, la gélatine, le sirop de glucose, la gomme guai-, les huiles végétales hydrogénées, les carbomères, la méthykellulose, l'éthylcellulose, l'hydroxyéthylméthyl cellulose, l'hydmxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, les dexhines, hypromellose, le polydextrose, le silicate de magnésium et d'aluminium, les maltodextrines, la méthylcellulose, l'oxyde de polyéthylène, les polyméthacrylates, les povidones, en particulier la polyvinylpyrrolidone PVP K30, la copovidone les polyéthylène glycols, le propylène glycol, les celluloses microcristallines, les sucres et leurs dérivés, et leurs mélanges. [0033] Selon un mode de réalisation avantageux, le liant, lorsqu'il n'est pas le diluant, est présent dans le comprimé à hauteur de 0,01 à 10% en masse pat- rapport à la masse totale du comprimé non enrobé. [0034] Le lubrifiant est en particulier choisi dans le groupe comprenant l'huile de ricin hy- drogénée, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium, le stearyle fumaratc de sodium, le glycéryl palmitostearate, les polyoxyéthylène stéarates, le glycéryl behénate, le laurylsulfate de sodium, les poloxamers, le glycéryl mono-stéarate, le glycérylmonocaprylocaprate, le polyéthylène glycol, le polyoxyéthylèneglycol, notamment micronisé, la leucine, le sodium benzoate, le talc et leurs mélanges. [0035] Selon un mode de réalisation avantageux, le lubrifiant est le stearyle fumarate de sodium. [0036] Selon un mode de réalisation avantageux, le lubrifiant est présent dans le comprimé à hauteur de 0,01 à 10% en masse en particulier de 0,1 à 5%, plus particulièrement de 0,2 à 1 ou 2%, par rapport à la masse totale du comprimé non enrobé. [0037] L'agent de pelliculage est en particulier choisi dans le groupe comprenant les alcools polyvinyliques, les polyacétates de vinyle, les copolyrnères vinyl-pyrrolidone/acrylates/(méthacrylate de laurylc), les copolymères acrylates/(succinates C1-2)/hydroxyacrylates, les polymméthacrylates de butyle, les copolymères PVP/ (acrylatcs de DMAPA), l'acetate/phtalate de cellulose en dispersion aqueuse, et le poly(acrylate de 2-ethylhexyle) réticulé. [0038] Selon un mode de réalisation avantageux, l'agent de pelliculage est présent dans le comprimé à hauteur de 0,01 à 10% en masse en particulier de 0,05 à 8%, plus particulièrement de 0,08 à 4 ou 6%, par rapport à la masse totale du comprimé non enrobé. [0039] L'édulcorant est en particulier choisi dans le groupe comprenant l'acésulfame de potassium, l'aspartame, le cyclamate, les mogrosides, la saccharine, les saccharinates, la stévia, le sucralose, et les polyols, notamment le sorbitol, le xylitol et le lactitol. [0040] Selon un mode de réalisation avantageux, l'édulcorant est présent dans le comprimé à hauteur de 0,01 à 10% en masse en particulier de 0,05 à 5%, plus particulièrement d'environ 0,1%, par rapport à la masse totale du comprimé non enrobé. [0041] Selon un mode de réalisation, le comprimé comprend en outre un désintégrant et/ou un agent de glissement. [0042] Le désintégrant est en particulier choisi dans le groupe comprenant la carboxymé- thylcellulose calcique ou sodique, la croscan-nellose sodique, la crospovidone, l'acide alginique ou l'un de ses dérivés, le carboxyméthylamidon, notamment sodique, l'amidon prégélatinisé, et leurs mélanges. [0043] Le désintégrant est par exemple présent dans le comprimé à hauteur de 0,01 à 10% en masse par rapport à la masse totale du comprimé non enrobé. [0044] L'agent de glissement est en particulier choisi dans le groupe comprenant la silice colloïdale, le talc, le silicate de magnésium, le stéarate de calcium, et le phosphate de calcium. 6 100451 Selon un mode de réalisation avantageux, l'agent de glissement est présent clans le comprimé à hauteur de 0,01 à 10% en masse par rapport à la masse totale du comprimé non enrobé. [0046] Selon un autre mode de réalisation, le comprimé est dénué de désintégrant et/ou d'agent de glissement. DEFINITIONS [0047] Tel qu'on l'utilise dans la présente description, le terme « environ » se réfère à un in- tervalle dc valeurs dc ± 10 % d'une valeur spécifique. A titre d'exemple, l'expression « environ 120 mg » comprend les valeurs de 120 mg ± 10%. soit les valeurs de 108 mg à 132 mg. [0048] Au sens de la présente description, les pourcentages se réfèrent à des pourcentages en poids par rapport au poids total dc la formulation, sauf indication contraire. [0049] Tel qu'on l'entend ici, les plages de valeur sous forme dc « x-y > ou « dc x à y » ou «entre x et y » incluent les homes x et y ainsi que les entiers compris entre ces homes. A titre d'exemple, « 1-5 », ou « de 1 à 5 » ou « entre 1 et 5 » désignent les entiers 1, 2, 3.4 et 5. Les modes de réalisations préférés incluent chaque entier pris individuellement dans la plage de valeur, ainsi que toute sous-combinaison de ces entiers. A titre d'exemple, les valeurs préférées pour « 1-5 » peuvent comprendre les entiers 1, 2, 3, 4, 5, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 2-3, 2-4, 2-5, etc. [0050] Par « hydroxyurée » (ou hydroxycarbamidc), on entend le composé de formule suivante : [0051] [Chem.1] CD H2N(11.-N;OH [0052] mais également tous les sels phartnaccutiquement acceptables du composé de formule précédente. [0053] Par « anémie chronique », on entend une anémie non aiguë, notamment une anémie de longue durée, par exemple une anémie durant plus d'un mois. [0054] Par « anémie sévère », on entend une anémie pour laquelle le taux d'hémoglobine totale chez un patient souffrant de ladite anémie sévère est, avant utilisation d'hydroxyuréc, inférieur ou égal à 7,5 g/dl de sang. Il s'agit notamment d'une anémie pour laquelle le taux d'hémoglobine totale est, avant utilisation d'hydroxyurée, inférieur à 7 g/dI de sang, voire 6 g/dI dc sang. Il peut également s'agir d'une anémie pour laquelle le taux d'hémoglobine totale est, avant utilisation d'hydroxyurée, inférieur à 7 g/dI de sang, avec mauvaise tolérance clinique ou fonctionnelle. [0055] Par « mauvaise tolérance clinique», on entend notamment une répercussion de l'anémie sur les organes cardiaques (par exemple apparition ou aggravation d'une 7 maladie cardiaque, palpitations, murmures systoliques) et/ou pulmonaires (par exemple essoufflements). [0056] Par « mauvaise tolérance fonctionnelle », on entend notamment une difficulté à effectuer ses activités habituelles, en particulier en raison d'une léthargie et/ou d'une fatigabilité. [0057] Par « hémoglobine », on entend la métalloprotéine contenant du fer, notamment présente dans le sang des vertébrés au sein de leurs globules rouges. Elle a pour fonction de transporter l'oxygène dans le sang. [0058] Par « taux d'hémoglobine totale », on entend la quantité totale d'hémoglobine dans les globules rouges, exprimée en gramme par litre de sang, et notamment le taux d'hémoglobine mesuré par l'une des méthodes bien connues de l'homme du métier, par exemple la méthode de Drabkin utilisant la colorimétrie ou les méthodes sur automates d'hématologie (qui utilisent des agents permettant de lyscr les hématies et de mesurer automatiquement, par photométrie). [0059] Par « patient souffrant de drépanocytose », on entend en particulier les patients dré- panocytaires homozygotes (ou "SS", HbS/HbS) et les patients drépanocytaires hétérozygotes pour lesquels l'HbS est en association avec une hémoglobine anormale responsable d'un syndrome drépanocytaire majeur (S/ri thal ; SIC, S/D Punjab ; S/O-Arab ; AIS Antilles ; A/S Oman). [0060] Par « patient souffrant de drépanocytose et non déjà pris en charge par un traitement en cours à l'hydroxyurée», on entend en particulier un patient n'ayant jamais été traité à l'hydroxyurée, ou un patient non traité à l'hydroxyurée au commencement du traitement de l'anémie chronique sévère, au sens de la présente invention. Dans le deuxième cas, il s'agit notamment de patients drépanocytaires n'ayant pas subi 3 crises vaso-occlusives ou plus hospitalisées par an et/ou plus d'un syndrome thoracique aigu, par exemple dans l'année précédant le commencement du traitement de l'anémie chronique sévère, au sens de la présente invention. [0061] Par « augmenter le taux d'hémoglobine totale» chez le patient, on entend une aug- mentation du taux d'hémoglobine totale par rapport au taux d'hémoglobine totale avant utilisation d'hydroxyurée, l'augmentation étant notamment mesurée après 1 à 24 mois d'utilisation d'hydroxyurée, par exemple aux doses d'hydroxyurée définies plus haut. [0062] Par « taux d'hémoglobine foetale», on entend la quantité d'hémoglobine foetale (HbF ou a2y2, l'hémoglobine A (HbA), majoritaire chez l'adulte, étant de formule a2132), et notamment le taux d'hémoglobine foetale mesuré par CLHP ou par la technique de Betké de résistance à la dénaturation alcaline (Betké et al., Nature 1959, 184, 1877-4), comme par exemple décrit par Bardakdjian-Michau et al. (Ann Biol Clin. 2003, 61, 401-9). 8 100631 Tel qu'il est utilisé ici, le terme «véhicule pharmaceutiquement acceptable» se réfère à des véhicules qui sont, clans la portée d'un jugement médical sensé, appropriés pour le contact avec les tissus d'êtres humains et d'animaux sans toxicité excessive, irritation, réponse allergique, ou autres complications problématiques en proportion avec un rapport bénéfice / risque raisonnable. [0064] Par « comprimé pelliculé », on entend notamment un comprimé comprenant un film extérieur formé d'au moins un agent de [0065] Par « comprimé dispersible », on entend notamment une forme galénique pour admi- nistration orale, se désagrégeant au contact d'un liquide, notamment veau, et se désagrégeant en particulier dans l'eau, avant administration. [0066] Par « comprimé à délitement rapide », on entend notamment une forme galénique pour administration orale et dont la vitesse de délitement est telle que, lorsqu'il est placé au contact de l'eau, notamment dans l'eau, il se désagrège en moins de 5 minutes. Ceci permet de fournir une suspension aisée à avaler. [0067] Par « diluant », on entend un composé destiné à diluer la ou les substances actives. [0068] Par « désintégrant », on entend un composé contribuant au délitement des comprimés, une fois administrés. [0069] Par « liant », on entend un composé permettant la cohésion de particules de poudres entre elles. [0070] Par « agent de glissement », on entend un composé améliorant l'écoulement d'une composition pulvérulente, par exemple avant sa compression pour former un comprimé. [0071] Par « lubrifiant », on entend un composé diminuant les frictions, notamment entre un comprimé et le milieu extérieur. EXEMPLES Exemple 1 : essai clinique [0072] Cette étude a été réalisée avec une composition pharmaceutique identique à celle de Sikhs. [0073] L'analyse des paramètres hématologiques (Hh, HbF...) lors du traitement avec Sildos a été réalisée chez une population de 72 enfants et adultes, avec diagnostic d'anémie sévère et n'ayant jamais reçu d'hydroxyurée avant cette étude (HU- naïf). [0074] 9 [Tableaux 1] Cohorte Sexe N=72 Homme, n (%) 32 (44,4%) Femme, n (%) 40(55,6%) Age (années) N=72 Moyenne ± écart type 16.86 ± 16,49 Intervalle 1,6 ; 67,6 Catégorie d'âges N=71 [2-10 ans], n (%) 36(50,7%) [10-16 ans], n (%) 13(18,3%) > 16 ans n (%) 22(31,0%) [0075] * 4 patients âgés de moins de 2 ans ne sont pas inclus dans les catégories d'âge [0076] Tableau I : Démographie de la cohorte de patients drépanocyta ires avec anémie chronique sévère, le taux d'hémoglobine totale étant chez ces patients, avant l'étude, inférieur ou égal à 7,5 g/dl de sang. [0077] La dose d'hydroxycai-bamide est comprise de 5 à 30 mg/kg/jour. [0078] Les résultats de l'évaluation des paramètres hématologiques des patients sont consignés dans le tableau ci-dessous. [0079] [Tablcaux2] Valeur de base Valeur après initiation du traitement Changement par rapport à la valeur de base Variation dc l'hémoglobine (gAIL) 12 mois après l'initiation du traitement avec Siklos (entre 10 et 14 mois après l'initiation) : Nombre de patients 41 41 41 Moyenne ± écart type 7,16 ± 1,06 7,89 ± 1,11 0,73 ± 1,30 Valeur-p § 0.001* Valeur-p $