FR 3090382 A1 20200626 FR 1873501 A 20181220 Description Titre de l'invention : Miel d'euphorbe comme actif favorisant la régénération tissulaire Domaine technique [0001] La présente invention concerne l'utilisation du miel d'euphorbe (Euphorbia echinus) comme actif cosmétique destiné à favoriser et/ou stimuler la régénération cutanée, notamment de la peau et/ou des lèvres, en particulier la régénération de la matrice extracellulaire et de la jonction dermo-épidermique, et son utilisation pour favoriser la cicatrisation. Technique antérieure [0002] Dans la peau, la membrane basale est un feuillet de matrice extra-cellulaire spé- cialisée qui régule la morphologie et les fonctions cellulaires. La cathepsine S est une protéase à cystéine lysosomale qui appartient à la superfamille de la papaïne et est impliquée dans de nombreux processus biologiques comme la dégradation de l'élastine, du collagène ou de composants clefs de la matrice extracellulaire comme les nidogènes 1 et 2 (Sage et coll., Plos One, 2012). Son rôle dans la cicatrisation du ligament périodontique a été aussi rapporté. La dégradation des composants de la matrice extracellulaire génère des produits de dégradation qui vont agir comme signaux, directs ou indirects, de déclenchement ou de stimulation de la néo-synthèse des composants de la matrice extra-cellulaire et de la jonction dermo-épidermique. [0003] A l'image des constituants de la matrice extra-cellulaire, il a été montré que l'activité de la cathepsine S était réduite dans les peaux âgées, par rapport aux peaux jeunes (Sage et coll., Matrix Biology, 2013). Ceci indique que l'activité de la cathepsine S participe à l'homéostasie cutanée et à la régénération de la matrice extra-cellulaire et de la jonction dermo-épidermique. [0004] L'activation des activités protéolytiques de la cathepsine S dans la peau est donc un moyen pour régénérer la matrice extra-cellulaire cutanée et corriger les désordres cutanés liés au vieillissement comme la perte de tonicité, l'amincissement de la peau, ou la formation des rides notamment. [0005] 11 existe aujourd'hui un besoin constant (le trouver (le nouveaux actifs, et notamment de nouveaux actifs d'origine naturelle, capables de corriger les effets du vieillissement cutané, et plus particulièrement de stimuler les mécanismes de renouvellement et/ou régénération cellulaire, et/ou d'auto-réparation et de cicatrisation de la peau. [0006] Dans ce contexte, la Demanderesse a mis en évidence de façon inattendue que le miel d'euphorbe (Euphorbia echinus) était un activateur naturel de la cathepsine S au niveau cutané, capable à la fois de stimuler son expression par les kératinocytes et de 2 stimuler son activité enzymatique. Les inventeurs ont également mis en évidence que le miel d'euphorbe pouvait permettre l'induction du nidogène 1, composant majeur de la membrane basale, en particulier au niveau de jonction entre le derme et l'épiderme. [0007] On connaît l'utilisation traditionnelle du miel d'euphorbe (Euphorbia echinus) par voie orale en tant qu'agent tonifiant et réchauffant ainsi que pour ses vertus médicamenteuses notamment pour soigner les maux de gorge, asthme allergique, maladies cardio-vasculaires et hypertension. [0008] A la connaissance de la Demanderesse, il n'a jamais été décrit pour son effet ac- tivateur des cathepsines S et son utilisation pour favoriser et/ou stimuler la régénération cutanée, notamment de la peau et/ou des lèvres, en particulier la régénération de la matrice extracellulaire et de la jonction dermo-épidermique, ou favoriser la cicatrisation. Exposé de l'invention [0009] Un premier objet de l'invention concerne l'utilisation cosmétique du miel d'euphorbe (Euphorbia echinus) pour une application topique sur les matières kératiniques, en particulier la peau et/ou les lèvres, en tant qu'actif cosmétique destiné à favoriser l'homéostasie de la peau et/ou des lèvres, favoriser et/ou stimuler le renouvellement et/ ou la régénération cutanés, notamment de la peau et/ou des lèvres, et/ou favoriser et/ou stimuler la synthèse de la matrice extracellulaire et de la jonction dei-mn-épidermique. [0010] Un autre objet de l'invention concerne le miel d'euphorbe ou une composition en contenant pour une utilisation topique sur les matières kératiniques, en particulier la peau et/ou les lèvres, pour favoriser la cicatrisation des matières kératiniques, en particulier la peau et/ou les lèvres. Brève description des dessins [0011] ifie.1 I : Effet du miel d'euphorbe sur l'expression génique de la cathepsine S dans des kératinocytes humains normaux. 10012] 1fie.21 : Effet du miel d'euphorbe sur l'expression protéique de la cathepsine S dans des peaux humaines reconstruites. 10013] Ifie.3A1 : Modulation in vitro de l'activité de la cathepsine S par le miel d'euphorbe vis-à-vis du substrat peptidique Z-FR-AMC. 10014] Ifie.3B1: Modulation in vitro de l'activité de la cathepsine S par le miel d'euphorbe vis-à-vis du substrat protéique DQ-gélatine. 10015] Ifie.3C1: Modulation in vitro de l'activité de la cathepsine S par le miel d'euphorbe vis-à-vis du substrat protéique DQ-élastine. 10016] Ifie.41 : Effet du miel d'euphorbe sur l'activité enzymatique de la cathepsine S dans des kératinocytes humains normaux. 10017] Ifie.51 : Effet du miel d'euphorbe sur l'expression protéique du nidogène-1 dans des 3 peaux humaines reconstruites. Description des modes de réalisation [0018] La présente invention a donc notamment pour objet l'utilisation cosmétique du miel d'euphorbe (Euphorbia echinus) pour une application topique sur les matières kératiniques, en particulier la peau et/ou les lèvres, en tant qu'actif cosmétique destiné à favoriser l'homéostasie de la peau et/ou des lèvres, favoriser et/ou stimuler le renouvellement et/ou la régénération cutanés, notamment de la peau et/ou des lèvres, et/ou favoriser et/ou stimuler la synthèse de la matrice extracellulaire et de la jonction dermo-épidermique. [0019] Par 'matières kératiniques' selon l'invention, on entend la peau et/ou ses phanères, et les lèvres. En particulier, il s'agira de la peau du visage et/ou du corps, et des lèvres. [0020] Par 'favoriser l'homéostasie de la peau et/ou des lèvres' selon l'invention, on entend notamment quc le miel d'euphorbe est destiné à maintenir les équilibres fonctionnels de la peau et/ou des lèvres pour en préserver son fonctionnement normal. [0021] Par 'favoriser et/ou stimuler le renouvellement et/ou la régénération cutanés' selon l'invention, on entend notamment que le miel d'euphorbe est destiné à promouvoir le renouvellement cellulaire cutané, la réplication cellulaire cutanée, notamment de la peau et/ou des lèvres et la différenciation kératinocytairc. En particulier, on parlera de renouvellement épidermique. [0022] Par 'favoriser et/ou stimuler la synthèse de la matrice extracellulaire', on entend notamment quc le miel d'euphorbe est destiné à maintenir à un niveau optimal la synthèse et la fonctionnalité de la matrice extra-cellulaire et de la jonction dcrmoépidermique. Le miel d'euphorbe 100231 Le miel est fun des produits issus de l'apiculture comme la gelée royale, la propolis, le pollen, le venin d'abeille et la cire. Ces produits sont toutefois distincts les uns des autres, tant par leur mode de production au sein de la ruche que par leur composition et leurs propriétés. 100241 Le miel et le pollen sont des substances qui constituent l'alimentation des abeilles pendant toute l'année, le premier apportant les sucres, le second les protéines. Le miel et le pollen peuvent être stockés pendant de longues périodes dans la ruche. 100251 Le miel est produit par les abeilles qui butinent, qui collectent le nectar des fleurs et le fabriquent par des digestions et régurgitations successives. Le pH acide de l'estomac des abeilles ainsi que les activités enzymatiques de l'invertase, la diastase et l'amylase, donnent lieu à une solution aqueuse supersaturée, composée de 80% de sucres, principalement du fructose et du glucose, avec des quantités plus faibles de sucrosc, maltose et autres sucres complexes. Lc miel présente une grande variabilité en fonction de la variété des abeilles et de l'environnement dans lequel elles évoluent. [0026] Il existe ainsi différents types de miels que l'on distingue en fonction de leur origine florale et/ou géographique, chacun présentant une saveur et un aspect caractéristique. On parle notamment de miel « monofloral » lorsque qu'il provient en grande partie d'une seule variété de fleurs, tandis que les autres miels seront qualifiés de « polyfloraux ». [0027] Le miel d'euphorbe selon l'invention est un miel monofloral, produit par l'abeille dorée du Sahara à partir de fleurs d'Euphnebia echinus, une euphorbe endémique du Maroc, ressemblant à un cactus, se ramifiant et formant de grands amas dans la nature. [0028] De façon surprenante, les inventeurs ont mis en évidence que le miel d'euphorbe pouvait corriger les effets du vieillissement cutané et stimuler la régénération cutanée notamment grâce à son effet de stimulation de l'expression et de l'activité enzymatique de la cathepsine S. [0029] Selon la présente invention, le miel d'euphorbe est notamment destiné à activer de façon contrôlée la cathepsine S dans la peau et/ou les lèvres. [0030] Ainsi, l'utilisation cosmétique du miel d'euphorbe est particulièrement avantageuse pour stimuler la régénération cutanée, notamment de la peau et/ou des lèvres ; prévenir et/ou diminuer les signes du vieillissement de la peau et/ou des lèvres choisis parmi la ptose cutanée, le relâchement de la peau du visage et/ou du corps, l'amincissement de l'épiderme, l'amincissement des lèvres, une diminution de l'épaisseur de la peau, une perte du volume des lèvres, l'apparition de rides superficielles, la perte de tonicité de la peau et/ou des lèvres, et/ou la déshydratation de la peau et/ou des lèvres. [0031] Avec l'âge, les productions de collagène et d'élastine diminuent, les lèvres s'amincissent, perdent du volume, l'ourlet disparaît, les rides et ridules apparaissent. Progressivement, la lèvre rouge se déshydrate, s'amincit et perd de sa tonicité. [0032] La composition de l'invention est en particulier destinée à des peaux et/ou aux lèvres présentant des signes de vieillissement chronologique et/ou de photovieillissement. [0033] En effet, le vieillissement intrinsèque ou extrinsèque de la peau et/ou des lèvres provoque un ralentissement du renouvellement cellulaire et une dégradation de la matrice extracellulaire de façon plus importante que sa néosynthèse, ce qui indique une perte de l'homéostasie cutanée. Ceci se traduit notamment par un amincissement de la peau et/ou des lèvres, un relâchement de la peau, une déshydratation de la peau et/ou des lèvres ainsi que l'apparition de rides et ridules. [0034] Ainsi, l'utilisation cosmétique du miel d'euphorbe selon l'invention, est particu- lièrement avantageuse lorsque la composition est appliquée sur les peaux et/ou les lèvres fragiles, stressées et/ou âgées, en particulier les peaux et/ou lèvres soumises à certains facteurs physiologiques (âge, ménopause, hormones...), ou environnementaux (stress UV, stress oxydant, stress irritant...). 100351 Selon un autre objet de l'invention, le miel d'euphorbe ou la composition en contenant pourra être employé pour une utilisation topique sur les matières kéraUniques, en particulier la peau et/ou les lèvres, notamment pour favoriser la cicatrisation des matières kératiniques, et en particulier de la peau et/ou des lèvres. [0036] De préférence, selon cette utilisation, le miel d'euphorbe est présent dans la com- position en une teneur allant de 0.0001% à 5%, de préférence de 0.0005% à 2%, de préférence encore de 0.001% à 1% en poids par rapport au poids total de la composition. [0037] Ainsi, dans le cadre de cette utilisation, la composition est particulièrement avantageuse pour une application sur des peaux et/ou des lèvres lésées et/ou altérées, en particulier les peaux et/ou les lèvres lésées et/ou altérées par certains facteurs environnementaux (stress UV, stress irritant, frottement...). Compositions et galéniques [0038] Selon l'invention, le miel d'euphorbe est utilisé dans une quantité efficace pour obtenir l'effet recherché. Il peut être utilisé tel quel ou incorporé dans une formulation cosmétique adaptée à une application topique sur les matières kératiniques, en particulier sur la peau et/ou les lèvres. [0039] En particulier, il est utilisé tel quel ou présent dans une composition cosmétique en une teneur allant de 0.0001 %à 5%, de préférence de 0.0005 à 2%, de préférence encore de 0.001% à 1% en poids par rapport au poids total de la composition. [0040] Dans le cadre de la présente invention, ladite composition comprenant du miel d'euphorbe est une composition de soin et/ou de maquillage de la peau et/ou des lèvres. [0041] La composition cosmétique de l'invention peut se présenter sous toute forme galénique adaptée à une application topique sur les matières kératiniques et en particulier la peau et/ou les lèvres. La composition cosmétique selon l'invention comprend, outre le miel d'euphorbe, un ou plusieurs excipients cosmétiques acceptables parmi ceux connus de l'homme du métier en vue d'obtenir une composition pour l'application topique sous forme de lait, de crème, de pommade, d'émulsion eau-dans huile ou huile dans eau, de baume, de stick, de gel, de lotion, de sérum, ou encore de poudre. [0042] La composition cosmétique de l'invention peut également se présenter sous forme d'un patch ou d'un masque, notamment un masque sous forme d'une crème épaisse, ou encore sous forme d'un masque cellulosique imbibé de miel d'euphorbe ou d'une composition en contenant. [0043] Dans un mode de réalisation préféré, ladite composition est sous la forme d'une émulsion, d'une lotion, d'un gel, d'une crème, d'une huile, d'un lait, d'un sérum, d'un baume, d'un stick ou d'une poudre. 6 [0044] Selon la nature de la composition, on sélectionnera un ou plusieurs excipients cosmé- tiquement acceptables parmi des polymères, des agents tensioactifs, des agents de rhéologie, des parfums, des électrolytes, des ajusteurs de pH, des agents anti-oxydants, des conservateurs, des colorants, des nacres, des pigments et leurs mélanges. [0045] Par « cosmétiquement acceptable » on entend que la composition convient à une uti- lisation topique, en contact avec la peau et/ou les lèvres de mammifère et plus particulièrement la peau et/ou les lèvres humaines. La phase aqueuse représente généralement de 1 à 99% en poids, par rapport au poids total de ladite composition. [0046] Phase aqueuse [0047] La phase aqueuse de la composition selon l'invention comprend de l'eau et éven- tuellement un solvant hydrosoluble. [0048] On entend par 'solvant hydrosoluble' selon l'invention, un composé liquide à tem- pérature ambiante et miscible à l'eau (miscibilité dans l'eau supérieure à 50 % en poids à 25 °C et pression atmosphérique). On peut citer notamment : - les mono-alcools inférieurs en Cl -05 tels que l'éthanol, fisopropanol et leurs mélanges ; - les glycols en C2-C8 tels que l'éthylène glycol, le propylène glycol, le 1,3-butylène glycol, le dipropylène glycol, et leurs mélanges ; - les polyols en C2-C32 tels que le propanc-1,2,3-triol les polyglycérols, les polyéthylènes glycols, et leurs mélanges ; et leurs mélanges. [0049] Elle peut comprendre également des gélifiants hydrophiles, des antioxydants, des conservateurs et leurs mélanges. [0050] A titre de gélifiants hydrophiles, on peut citer notamment les polymères d'acide acrylique tels que ceux de Nom INCI Carbomer ou de référence commerciale CarbopolO, les copolymères d'acides acrylique et méthacrylique, les polymères carboxyvinyliques, les épaississants associatifs de type acrylique ou polyuréthane, les gélifiants polysaccharidiques tels que les alginates, les gommes naturelles ou modifiées telles que les gommes de xanthane, les gommes de carraghénanes, les gommes d'agar, les gommes de guar, les gommes de gellane, les chitosans, les immunes, les pullulanes, les dérivés de la cellulose, la gélatine, les pectines, les gélifiants minéraux tels que les bentones ou les silices modifiées, et leurs mélanges. [0051] La teneur en gélifiant(s) hydrophile(s) dans la composition cosmétique de l'invention ira généralement de 0,5 à 5%, notamment de 0,7 à 4%, de préférence de 0,9 à 3% et de préférence encore de 1 à 2% en poids par rapport au poids total de ladite composition. [0052] Phase grasse ou huileuse [0053] La composition cosmétique de l'invention peut comprendre en outre une phase grasse (corps gras solides) ou huileuse. 7 [0054] On entend par « phase huileuse » une huile ou un mélange d'huiles miscibles entre elles. Par « huile », on entend, au sens de l'invention, un corps gras, non soluble dans l'eau, liquide à 25°C et pression atmosphérique. [0055] Une phase huileuse selon l'invention peut comprendre des huiles hydrocarbonées, si- liconécs, fluorées ou non, et leurs mélanges. [0056] Ces huiles peuvent être volatiles ou non volatiles, végétales, minérales ou syn- thétiques. [0057] Par « huile hydrocarbonée », on entend selon l'invention une huile contenant princi- palement des atonies d'hydrogène et de carbone. [0058] Par « huile siliconée », on entend selon l'invention une huile comprenant au moins un atome de silicium, et notamment au moins un groupe Si-O. [0059] Par « huile fluorée », on entend selon l'invention une huile comprenant au moins un atonie de fluor. [0060] Comme huiles non volatiles hydrocarbonées, on peut citer notamment les huiles hy- drocarbonées, les huiles hydrocarbonées d'origine végétale, les éthers de synthèse en C10-C40, les esters de synthèse en C10-C40, les alcools gras en C12-C26, les acides gras supérieurs en C12-C22, et leurs mélanges. [0061] Comme huiles non volatiles siliconécs, on peut citer notamment les huiles sil iconécs phénylécs, les huiles siliconées non phénylécs, et leurs mélanges. [0062] Les huiles pourront être présentes dans la composition de l'invention en une teneur allant de 0,01 à 95 % en poids par rapport au poids total de la composition. [0063] La phase grasse ou huileuse peut comprendre également des gélifiants lipophiles, des polymères filmogènes, des tensioactifs, des antioxydants et leurs mélanges. [0064] Ingrédients additionnels [0065] Dans un mode de réalisation particulier, la composition cosmétique selon la présente invention peut comprendre en outre au moins un agent cosmétiquement actif bien connu de l'homme du métier choisi parmi des agents pour retarder ou ralentir l'apparition de signes du vieillissement cutané intrinsèque ou extrinsèque ; des agents ayant une activité dépigmentante ou une activité éclaircissante de la peau; des agents ayant une activité amincissante ; des agents ayant une activité hydratante ; des agents ayant une activité calmante, apaisante ou relaxante ; des agents stimulant la microcirculation cutanée pour améliorer l'éclat du teint, en particulier du visage ; des agents ayant une activité sébo-régulatrice pour le soin des peaux grasses ; des agents destinés à nettoyer ou purifier la peau ; des agents ayant une activité anti-radicalaire. [0066] La composition cosmétique de l'invention peut ainsi comprendre une ou plusieurs autres substances pouvant être avantageusement choisies parmi : - des molécules favorisant le renouvellement cellulaire telles que, le rétinol et/ou esters; des alpha ou beta hydroxy acides tels que les acides de fruits, notamment 8 l'acide malique, l'acide glycolique ou l'acide citrique ; - des molécules ou extraits régulant la différentiation de l'épiderme des dérivés de calcium, des précurseurs de vitamine D ; - l'adénosine, le retinol ou un de ces esters cosmétiquement acceptable, en particulier le propionate ou le retinyl palmitate ; - des inhibiteurs de métalloprotéinases (MMP), en particulier des inhibiteurs des MMP 1, 2, 9 tel qu'un extrait de Ruscus asculeatus, des peptides de soja ou des flavonoïdes ou des extraits végétaux en contenants ; - des molécules ou extraits de plantes astringents resserrant les pores tels qu'un extrait d'Hamamélis ; le gluconatc de zinc ; - des filtres protégeant des radiations UVA et UVB, tels que la henzophenone 4-butylméthoxydibenzoyl méthane, l'éthylhexyl méthoxycinnamate, l'octocrylene, l'éthylhexyl salicylate, l'acide sulfonique phenylhenzymidazole, l'homosalate, seuls ou en association avec des oxydes de titane ; - des molécules ou extraits végétaux agissant sur la pigmentation tels que l'acide kojique, les extraits de racine de réglisse ou de mûrier, l'arbutine, le pantothenosulfonate de calcium, la boldine, la diacetylboldine, la vitamine C ou un de ses dérivés, tels que les glycosides, des extraits de lys en particulier de bulbe ; - des molécules ou extraits antiradicalaires ou anti-inflammatoires tels la vitamine E et ses dérivés, en particulier ses dérivés phosphate, l'ergothionéinc ou ses dérivés ; - des agents hydratants comme le glycérol, la triméthylglycine ou des polyols naturels, des céramides naturels ou de synthèse, des eaux de sources ou minérales. [0067] Avantageusement, la composition selon l'invention peut comprendre outre le miel d'euphorbe ou un autre miel y compris un miel de miellat. [0068] De préférence, le miel utilisé outre le miel d'euphorbe dans la composition selon l'invention est un miel de trèfle (Tri:fallut?) repens), un miel de Ouessant, un miel de Corse ou un miel de miellat. [0069] La composition selon l'invention peut en outre comprendre un extrait de propolis, de la cire d'abeille ou de la gelée royale, notamment de la gelée royale d'abeille noire de Ouessant en particulier la gelée royale d'abeille de Ouessant dont il est fait mention dans la demande de brevet internationale W02018/115448 au nom de LVMH Recherche. [0070] La présente invention va désormais être illustrée dans les exemples non limitatifs suivants. Les % sont exprimés en poids de matière première (miel) par rapport au poids total de la composition, sauf indication contraire. Miel d'euphorbe [0071] Le Miel d'euphorbe utilisé dans les exemples ci-après est un miel d'origine marocaine. Il est avantageusement récolté dans une région où seuls des euphorbes du 9 type « Euphorbia echitzus » sont présents, comme c'est par exemple le cas dans la commune de Tidzi dans la région d'Essaouira. [0072] Ainsi, le miel utilisé dans les exemples ci-après est un miel monofloral confectionné par l'abeille dorée du Sahara à partir de fleurs d'Euphorbia echinus. [0073] Exemple 1 : Etude de l'activité du miel d'euphorbe sur l'expression de la ca- thepsine S [0074] 1.1 Etude de l'expression génique dans des cultures de kératitzocvtes humains normaux [0075] Des kératinocytes ensemencés en milieu de culture KSFM complémenté ont été traités pendant 24h avec une gamme de concentration de miel d'euphorbe (0,011% ou 0,11%) ou non traités (contrôle). Les ARN totaux sont isolés à l'aide d'un kit (Macherey-Nagel) et une réaction de transcriptase inverse est réalisée au moyen d'un kit (Thorn-Io-Fisher) dans un thermocycicur (Eppendorf). La réaction de PCR effectuée ensuite sur les ARN complémentaires obtenus précédemment permet d'accéder à la quantification de l'expression des ARN messagers codant pour la cathepsine S. [0076] Les résultats présentés à la Figure 1 montrent une augmentation significative de la transcription du gène de la cathepsine S dans les conditions traitées par le miel d'euphorbe comparativement à la condition non traitée, soit une augmentation d'un facteur 1.9 (1,9 fois supérieur) à la dose de 0,011% de miel d'euphorbe par rapport au contrôle non traité, et d'un facteur 3.68 (3,68 fois supéricur)à la dose de 0,11% de miel d'euphorbe par rapport au contrôle non traité. [0077] Ainsi, le traitement de kératinocytes humains normaux par le miel d'euphorbe stimule l'activité transcriptionnelle des kératinocytes et l'expression des ARN messagers codant pour la cathepsine S. [0078] 1.2 Etude de l'expression protéique dans des peaux humaines reconstruites [0079] Des fibroblastes humains normaux sont cultivés 20 jours sur une matrice de collagène (Integra LifeSciences) afin d'obtenir un derme équivalent. Des kératinocytes humains normaux sont ensuite ensemencés et cultivés pendant 7 jours sur ce derme, avant de traiter ces peaux reconstruites durant la phase de différenciation avec le miel d'euphorbe à la concentration 0,011% pendant 14 jours. La condition contrôle correspond à la condition non traitée par le miel d'euphorbe. Les modèles obtenus sont congelés dans un mélange de résine et de glycols hydrosolubles (commercialisé sous le nom O.C.T) en vue des immunomarquages de la cathepsine S. Les images acquises en microscopie confocale sont ensuite analysées afin de quantifier l'expression de la cathepsine S dans l'épiderme. [0080] Les résultats présentés à la Figure 2 montrent une augmentation significative de l'expression protéique de la cathepsine S de 84% à la concentration de 0,011% de miel d'euphorbe comparativement à la condition contrôle (non traitée). [0081] Ainsi, le traitement de kératinocytes humains normaux par le miel d'euphorbe stimule l'expression protéique de la cathepsine S dans l'épiderme. [0082] Exemple 2 : Etude de la modulation de l'activité enzymatique de la cathepsine S par le miel d'euphorbe [0083] 2.1 Etude de l'activité enzymatique de la cathepsine S in vitro [0084] La cathepsine S recombinante (réf 219343 ; Merck) a été incubée avec différentes concentrations de miel d'euphorbe comprises entre 0,0022% et 0.22% dans une solution tampon (acétate de sodium 0.1M pH 5.5, EDTA 1 mM, hrij-35 0.01%, DTT 2mM). Son activité enzymatique a ensuite été évaluée vis-à-vis de divers substrats : - le Z-FR-AMC, substrat spécifique des protéases à cystéine, dont les cathepsines, - la DQ-gélatine, et - la DQ-élastinc. [0085] Chacun de ces trois substrats est couplé à un fluorochrome, AMC ou fluorescéine, qui permet de détecter l'activité protéase in vitro. Lors de la digestion protéolytique, la fluorescence est révélée, reflétant l'activité enzymatique. L'augmentation de la fluorescence a été mesurée à 37°C au spectrofluorimètre. [0086] Les résultats présentés à la Figure 3 montrent une augmentation de la fluorescence pour chacun des substrats testés avec notamment une augmentation allant jusqu'à +22% dans le cas du Z-FR-AMC (Figure 3A), jusqu'à +45% dans le cas du DQgélatine (Figure 3B) et jusqu'à +34% dans le cas du DQ-élastinc (Figure 3C). [0087] Le miel d'euphorbe est donc capable de stimuler l'activité enzymatique de la ca- thepsine S. [0088] 2.2 Etude de l'activité enzymatique atique de la cathepsine S dans des kératinocytes humains normaux [0089] Des kératinocytes ensemencés en milieu de culture KSFM complémenté ont été traités pendant 24h avec plusieurs concentrations de miel d'euphorbe (0,0022% et 0,022%) ou non traités (condition contrôle). Après traitement, les lysats cellulaires sont récupérés dans une solution tampon d'activité Hepes pH 7.4 en présence d'un cocktail d'inhibiteurs de protéases préparé extemporanément (Pefabloc SC 0.5mM, EDTA 0.5mM, Pepstatine A 0.04mM et S-methyl methionine thiosulfonate 1mM ; Sigma) afin de préserver la cathepsine S de la dégradation et sélectionner son activité. L'activité enzymatique de la cathepsine S est ensuite mesurée à 37°C par addition du substrat fluorogénique Z-FR-AMC. [0090] Les résultats présentés à la Figure 4 montrent une augmentation significative de la fluorescence de respectivement +23% et +47% aux concentrations 0,0022% et 0,022% de miel d'euphorbe, par rapport à la condition contrôle (non traité). [0091] Le traitement de kératinocytes humains normaux par le miel d'euphorbe a pour effet de stimuler l'activité enzymatique de la cathepsine S. 11 100921 Exemple 3 : Etude de l'activité du miel d'euphorbe sur l'expression du nidogène-1 dans des peaux humaines reconstruites [0093] Un immunomarquage du nidogène-1 est également réalisé sur des peaux humaines reconstruites telles que préparées selon l'exemple 1.2 ci-dessus, traitées par le miel d'euphorbe à 0,011% ou non traitées (contrôle). Les images acquises en microscopie confocale sont ensuite analysées afin de quantifier l'expression du nidogène-1 au niveau de la jonction dermo-épidermique. [0094] Les résultats présentés à la Figure 5 montrent une augmentation de la fluorescence de +20% (correspondant à une surexpression du nidogène-1) à la concentration 0,011% de miel d'euphorbe, par rapport à la condition non traitée (contrôle). [0095] Le traitement des peaux humaines reconstruites avec le miel d'euphorbe 0,011% au cours de leur développement permet de renforcer le nidogène-1 au niveau de la jonction dermo-épidermique. [0096] Des résultats similaires ont été observés pour la laminine (+23%, p=0.001). [0097] En conclusion, les compositions cosmétiques décrites dans la présente invention permettent de stimuler l'expression mais aussi l'activité de la cathepsine S et par conséquent permettent de favoriser la régénération de la jonction dermo-épidermique, de la matrice extra-cellulaire et la génération de signaux déclencheurs et stimulateurs de la néosynthèse des composants de la matrice extracellulaire. Ainsi, lesdites compositions cosmétiques selon l'invention peuvent avantageusement être utilisées pour régénérer la matrice extra-cellulaire cutanée, la jonction denno-épidermique et corriger les désordres cutanés liés au vieillissement comme la perte de tonicité, l'amincissement de la peau, ou la formation des rides notamment. Exemple 4 : Formulations cosmétiques [0098] 4.1 Composition sous la forme d'une crème riche [0099] 12 [Tableaux 1] Ingrédients % en poids Glycerinc 7,5000 Acrylates/C10-30 alkyl acrylatc crosspolymcr 0,3000 Gomme xanthan 0,2000 Cetyl alcool/glyceryl stearate/PEG-75/ceteth/steareth-2 5,2500 CIO-C18 triglycerides 5,0000 Hydrogenated coco-glycerides 2,5000 Cetyl alcohol 1,0000 Hydrogenated polyisobutcnc 8,2000 Acide citrique 0,0200 Citrate trisodique 0,1400 Miel d'euphorbe 0,1000 Gelée royale 0,0800 Tocopheryl acetate 0,2000 Parfum, neutralisant, conservateur qs Eau purifiée qsp 100% [0100] La composition est préparée selon le mode opératoire suivant : 101011 La glycérine et l'eau sont mélangés sous agitation jusqu'à homogénéité. Les gé- lifiants acrylates/C10-30 alkyl acrylate crosspolymer et gomme xanthane sont dispersés sous agitation turbulente. 101021 Cette phase est chauffée à 80°C et l'ensemble cetyl alcool/glyceryl stearate/ PEG-75/ceteth/steareth-2 ; Cl 0-C18 triglycérides , hydrogenated coco-glycerides, cetyl alcohol et hydrogenated polyisobutene préalablement chauffé à 80°C est ajouté et l'ensemble est émulsionné sous forte agitation. A 60 ° C, le couple acide citrique/ citrate trisodique et le neutralisant sont additionnés, puis les poudres sont ajoutées. A la température de 35°C, le miel d'euphorbe et la gelée royale sont ajoutés avant le parfum. 101031 Appliquée sur la peau, en particulier sur le visage seule ou à la suite de l'application d'un sérum, cette composition apporte une action anti-âge nourrissante et hydratante 101041 4.2 Composition sous la forme d'un sérum 101051 13 [Tahleaux2] Ingrédients % en poids Cctearyl isononatc 7,0000 Stcareth-2 0,5000 Steareth-21 0,5000 Jojoba esters 1,5000 But ylene glycol 1,0000 Glycerine 6,0000 Sodium hyaluronate 0,0500 Acrylatcs/C10-30 alkyl acrylatc crosspolymcr 0,2500 Gomme xanthan 0,1000 Acide citrique 0,0200 Citrate tri sodique 0,1400 Pol y meth yl methacrylate 1,8000 Miel d'euphorbe 0,5000 Gelée royale 0,1000 Tocopheryl acetate 0,2000 Parfum, neutralisant, conservateur qs Eau purifiée qsp 100% [0106] Le sérum est appliqué sur l'ensemble du visage et en particulier sur les zones présentant des signes de vieillissement. [0107] Outre sa texture agréable à l'application, il présente une efficacité anti-âge re- marquable, notamment pour ralentir l'évolution des signes de vieillissement intrinsèque ou extrinsèque. [0108] 4.3 Composition sous la 'Orme d'une crème SPF 15 [0109] 14 [Tahlcaux3] Ingrédients % en poids Octocrylene 2,0000 Methoxycinnamate d'octylc 7,5000 Ethyl 2 hexyle palmitate 4,0000 Phenyl trimethicone 0,5000 Glycerol monostearate 0,2000 Cetearyl alcohoUdicetylphopshate/ceteth-10 phosphate 2,0000 Glyceryl stearate/ PEG-100 stearate 2,0000 Cctyl alcohol 2,0000 Cire d'abeille polyglyceryl-3 0,4000 Bcnzophcnonc-3 1,5000 Caprylic/caric tri gl yceride 3,5000 Butylene glycol dicaprylate/dicaprate 2,5000 C12-15 alkyl benzoate/ titanium dioxide/polyhydroxystearic acid / aluminium stearate / alumina 2,5000 Sodium polyacrylate 0,6000 Butylene glycol 2,0000 Diglycerine 1,0000 Glycérine 3,5000 Sodium hyaluronatc 0,0500 Gomme xanthan 0,2000 Ammonium acryloyldimethyltaurale/VP copolymer 0,3500 Acide citrique 0,0200 Trisodium citrate 0,1200 Aluminium starch octenyl succinate 1,5000 Miel d'euphorbe 0,0100 Gelée royale 0,0100 Tocopheryl acctatc 0,2000 Parfum, neutralisant, conservateur qs Eau purifiée qsp 100% [0110] Le miel d'euphorbe est mis en solution dans la phase continue aqueuse de la crème. [0111] Chaque phase est préparée séparément puis la phase grasse est ajoutée sous agitation dans la phase aqueuse de façon à obtenir une dispersion homogène des gouttelettes de phase grasse dans la phase continueLa crème a une texture particulièrement agréable à l'application. Elle est appliquée, sur le visage, par un massage léger, en insistant sur les zones présentant des signes de vieillissement tels que des rides ou ridules ou des zones présentant un relâchement de la peau. [0112] 44 Composition sous la forme d'un baume à lèvres [0113] [Tableaux 4] Ingrédients % en poids Silice 10% Poudre de nylon 7% Cire de polyéthylène 17% Glycérine 14% Miel d'euphorbe 0.01% Myristate d'isopropyle qs100% [0114] Appliqué sur les lèvres, cc baume confère un effet nourrissant et hydratant immédiat et protège les lèvres fragilisées et stressées contre les agressions extérieures notamment contre les stress environnementaux tels que les stress irritants ou les UV. 16