FR 3087438 A1 20200424 FR 1859688 A 20181019 ADDUITS DE TRIPHENYLPHOSPHINE ET DE TRIPHENYLPHOSPHITE ET LEUR UTILISATION POUR LA BROMATION D'ALCOOLS PRIMAIRES s La présente invention concerne l'utilisation de nouveaux adduits de formule générale (I) TPPJPOP0_,), où TPP désigne la triphényl phosphine, TPOP le triphényl phoshite et x un nombre réel comprise entre 0,05 et 0,9. Ces nouveaux adduits sont utiles pour la bromation d'alcools primaires, en particulier pour la bromation d'alcools primaires contenant un cycle tendu à 3 ou 4 atomes de carbone, tels que le 10 cyclopropyl-méthanol ou le cyclobutyl-méthanol. Plus particulièrement ces adduits sont utilisés avantageusement dans un procédé d'obtention de composés bromés de haute pureté dans des conditions de synthèse permettant une grande productivité des installations industrielles, en particulier du 15 bromo-méthyl-cyclopropane (2a) et du bromo-méthylcyclobutane ( 2b) de haute pureté, à partir respectivement du cyclopropyl-méthanol la et du cyclobutyl-méthanol 1 b. Ces composés bromés, en particulier les composés 2a et 2b, sont des intermédiaires de synthèse essentiels à de nombreuses substances actives. HOA BrA la 2a R,,,OH Br lb 2b Schéma 1 : Structures des composés 1 a,b et 2a,b 20 CONTEXTE DE L'INVENTION : Du fait de la grande réactivité des cycles tendus cyclopropyle et cyclobutyle, il est souvent préférable pour l'homme de l'art d'utiliser ces intermédiaires dans les dernières étapes de préparation des substances actives. Ce fait a pour conséquence 25 que la pureté des molécules de bromo-méthyl-cyclopropane (BMCP) et de bromo- 2 méthylcyclobutane (BMCB) est essentielle puisque qu'elle influence directement le profil d'impureté des substances actives. Les impuretés les plus difficiles à contrôler sont pour le BMCP : le 4-brombut-1-éne et le bromocyclobutane et pour le BMCB : le 5-bromopent-1-ène et le bromocyclopentane, car elles ont des points d'ébullition très s proches des molécules cibles. Il est donc essentiel que le contrôle de ces impuretés ait lieu avant la distillation grâce aux conditions de synthèse. Récemment deux brevets ont révélé une méthode de production du BMCP. Dans le brevet FR3010997, un procédé impliquant dans cet ordre le triphényl phosphite dilué dans le diméthyl formamide, le dibrome puis de carbinol est décrit. Les inventeurs 10 évoquent le passage par un complexe permettant l'obtention d'un BMCP présentant un faible niveau d'impuretés et une bonne productivité. Le triphényl phosphite, encore noté TPOP, répond à la formule (II) suivante : Dans le brevet FR3016166, la demanderesse décrit un procédé impliquant les 15 mêmes réactifs que précédemment utilisés dans des conditions différentes (température, dilution) mais conduisant aussi à un BMCP de très faible niveau d'impuretés. L'intermédiaire réactionnel dans le cas de ce procédé est un sel de phosphonium connu pour conduire sélectivement aux bromations d'alcool primaires ou secondaires (voir dans O. Castro, Organic Reactions, vol. 29 William G Sauben 20 al., 1983, Organic Reactions, Inc published by John Wiley & Sons Inc. pages.24-25). Parmi les travaux antérieurs à ces demandes de brevets, le brevet US 61913001 décrivait une méthode assez voisine à la différence que le triphényl phosphite est remplacé par la triphényl phosphine et que tous les réactifs sont introduits en même temps dans le réacteur. Ce procédé, moyennant un excès de dibrome significatif, 25 conduit au BMCP ultra pur. 3 La triphényl phosphine, encore notée TPP, répond à la formule (III) suivante Or, du fait de l'évolution des besoins de l'industrie pharmaceutique, les spécifications sont devenues de plus en plus dures. Ainsi de 0,5% en poids, par rapport au poids total, de 4-Bromobut-1-ène toléré dans le BMCP, les fabricants de principes actifs ont fixé de nouvelles limites à 0,2% en poids, par rapport au poids total. Le brevet US 61913001 décrit une méthode permettant d'atteindre ces niveaux de spécification ce qui traduit un caractère sélectif plus grand de l'adduit formé entre la triphényl phosphine et le dibrome que celui de l'adduit formé entre le triphényl in phosphite et le dibrome. Cependant le procédé de ce brevet US 61913001 n'est pas productif du fait de la faible solubilité de la triphényl phosphine dans le DMF. Un tel problème est illustré dans le troisième exemple du brevet FR3016166. Par ailleurs, dans un secteur de plus en plus soumis à la compétition internationale augmenter la productivité réactionnelle est un atout essentiel pour garder des parts as de marché. De manière surprenante, la demanderesse a trouvé que l'utilisation d'adduit de formule générale TPRJPOP(1_,,) où x est un nombre réel compris entre 0,05 et 0,9 dans un procédé de bromation avec du dibrome permet d'avoir des rendements supérieurs et des productivités améliorées par rapport à l'utilisation soit de TPP seule zo soit de TROP seul. La réactivité des cycles tendus étant particulièrement délicate, on comprendra aisément que l'utilisation de ces adduits dans un procédé de bromation peut s'appliquer à la bromation de l'ensemble des alcools primaires. 25 4 BREVE DESCRIPTION DE L'INVENTION Selon un premier mode de réalisation, l'invention concerne un adduit de formule générale (I) TPP,TPOP(l_x) (I) 5 où - TPP désigne la triphényl phosphine ; - TPOP désigne le triphényl phosphite ; et - x est un nombre réel compris entre 0,05 et 0,9. L'invention vise encore un adduit selon le premier mode de réalisation, pour lequel x est compris entre 0,05 et 0,5, voire 0,1 et 0,5. L'invention vise aussi selon un troisième mode de réalisation, un procédé de préparation de l'adduit selon le mode de réalisation 1 ou 2, dans lequel on mélange x part en moles de triphényl phosphine et (1-x) part en moles de triphényl phosphite à une température Tx comprise entre 20°C et 50°C. L'invention vise aussi, selon un quatrième mode de réalisation de l'invention, un procédé de préparation selon le mode de réalisation 3, dans lequel Tx vaut 25°C et x REVENDICATIONS1. Adduit de formule générale (I) TPP'TPOP(1_,0 (I) où - TPP désigne la triphényl phosphine ; - TPOP désigne le triphényl phosphite ; et - x est un nombre réel compris entre 0,05 et 0,9. 2. Adduit selon la revendication 1, pour lequel x est compris entre 0,05 et 0,5. 3. Procédé de préparation de l'adduit selon la revendication 1 ou 2, dans lequel on mélange x part en moles de triphényl phosphine et (1-x) part en moles de triphényl phosphite à une température Tx comprise entre 20°C et 50°C. 4. Procédé de préparation selon la revendication 3, dans lequel Tx vaut 25°C et x