FR 3087439 A1 20200424 FR 1911134 A 20191008 Description Titre de l'invention : Procédé pour la préparation de 3a-hydroxy-5a-prégnan-20-one (brexanolone) Domaine de l'invention [0001] La présente invention concerne le domaine de procédés pour la synthèse de principes actifs à usage pharmaceutique, et en particulier un procédé pour la préparation à l'échelle industrielle de 3a-hydroxy-5a-prégnan-20-one, un principe actif utile pour le traitement de la dépression postpartum. Le composé est également connu sous le nom d'alloprégnanolone ou sous le nom USAN brexanolone, qui sera utilisé dans le reste du texte, et il répond à la formule suivante : 0 Brexanolone t. H tI Etat de la technique 100021 La brexanolone a été décrite pour la première fois dans le brevet GB 442 319 en 1934, attribué à Schering-Kahlbaum Aktiengesellschaft. Le brevet rapporte une brève description expérimentale de la préparation du composé en question à partir d'acide 3-hydroxy-bisnorcholénique, qui toutefois n'a qu'une valeur académique historique mais pas (l'utilisation pratique. 100031 Un procédé de synthèse plus récent est décrit dans l'article "Synthesis of the allylic gonadal steroids, 3a-hydroxy-4-pregnen-20-one and 3a-hydroxy-4-androsten-17-one, and of 3a-hydroxy-5a-prégnan-20-one", J. P. Wiebe et al., Steroids (1985) Vol. 45, N° 1, pages 39-51. La synthèse est rapportée dans le schéma sur la Figure 1 à la page 43 de l'article ; dans cette voie de synthèse, en faisant réagir 150 mg de composé 9 avec du tri-s-butylborohydrure de potassium (sélectride K), on obtient 55 mg de brexanolone (composé 10 sur la figure) après purification chromatographique. [0004] L'article "Synthesis, metabolism, and pharmacological activity of 3a-hydroxy steroids which potentiate GABA-receptor-mediated chloride ion uptake in rat cercbral cortical synaptoneurosomes", R. H. Purdy et al., Journal of Mcdicinal Chemistry, 1990, Vol. 33 (6), 1572-1581, décrit unc autre voie de synthèse de la brexanolone, décrite en référence au schéma 1 à la page 1573. Dans cette synthèse, un échantillon de brexanolone (intermédiaire 2a) est obtenu à partir de l'isomère mi correspondant (intermédiaire 1) avec un rendement final de 54 % après cristallisation et purification 2 chromatographique (point de fusion = 174-176°C). [0005] Le brevet EP 2 688 902 B1 décrit une autre synthèse du composé. Dans ce brevet (exemple 5), un échantillon de brexanolone est obtenu à partir du benzoate correspondant (intermédiaire 3, schéma 1 à la page 8) avec un rendement final de 80 % après purification chromatographique. Le point de fusion, de 161,7-162,8°C, est toutefois clairement inférieur à celui décrit dans l'article cité par R. H. Purdy et al. Ces données, associées au fait que le texte EP ne contient pas d'informations contenant la pureté, fait planer un doute sur la qualité du produit obtenu. Suite à des vérifications expérimentales effectuées par les présents inventeurs, orientées sur l'évaluation des contenus du brevet, il s'avère vraisemblable que le produit obtenu dans ce brevet est de la brexanolone contenant 16 % d'épinière en position 17, qui a une plage de fusion comprise entre 163,8 lisne pitnère [0102] On dissout 50 mg de brexanolone, obtenue suivant la préparation de l'Exemple 5, dans 1,25 ml de méthanol, et on porte au reflux pendant 16 heures avec 38 mg de NaOH. On refroidit le mélange réactionnel, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le solide avec de l'eau et du dichlorométhane, on sépare les phases et on lave la phase organique jusqu'à obtention d'un pH neutre. On évapore le dichlorométhane, ce qui donne un produit brut que l'on purifie sur une colonne chromatographique (heptane/acétate d'isopropyle 6/4), ce qui donne 22 mg de produit. D'après une analyse RMN, on détermine la teneur en épimère 17a sur la hase du rapport des signaux du proton en position 17. 101031 La Figure 1 montre l'expansion de 0 à 4,3 ppm du spectre de RMN ; les signaux de proton en position 17, sur la hase desquels la quantité de brexanolone et d'épimère a été calculée, sont à 2,53 et 2,79 ppm. La teneur en épimère est de 19 %. 101041 On teste l'épimérisation dans des conditions similaires également sur l'intermédiaire (I), et l'on obtient des résultats comparables en termes de formation d'épimère. 101051 RMN-H, CDC13: 4,05 (1H, m, H-3) ; 4,03 (1H, m, H-3 isomère 17a) ; 2,79 (dd, .1= 2,7-8,2 Hz, H-17 isomère 17a) ; 2,53 (1H, t, .1= 9 Hz, H-17) ; 2,120 (s, H-21 isomère 17a) ; 2,115 (3H, s, H-21) ; 0,904 (s, CH3 isomère 17a) ; 0,781 (3H, s, CH3) ; 0,764 (s, CH3 isomère 17a) ; 0,603 (3H, s, CH3). Exemple 7 101061 Cet exemple montre l'épimérisation de la brexanolone dans un environnement acide. 101071 On dissout 50 mg de brexanolone, obtenue suivant la préparation de l'Exemple 5, dans 1,2 ml de THF, auxquels on ajoute 0,5 nil de HCI 2 M, en chauffant le mélange au reflux pendant 16 heures. On refroidit le mélange réactionnel, on évapore le THF sous vide, on reprend le solide avec de l'eau et du dichlorométhanc, on sépare les phases et on lave la phase organique jusqu'à obtention d'un pH neutre. On évapore le dichlorométhane sous pression réduite, et l'on obtient 42 mg d'un solide blanc. [0108] La Figure 2 montre l'expansion de 2,5 à 4,3 ppm du spectre de RMN ; les signaux concernant la brexanolone et l'épinière sont les mêmes que ceux indiqués dans l'Exemple 6 en référence à la Figure 1. Lc rapport des signaux montre que le produit a 19 une teneur en épimère 17a de 18 %. Exemple 8 [0109] Cet exemple concerne l'étape 3) du procédé de l'invention, dans le cas où X = O et R = éthylène, -CH,-CH2-. ia ez0 101 101 On dissout 10 g de l'intermédiaire (II), obtenu comme décrit dans l'Exemple 2, dans 150 ml de toluène sous un courant d'azote. On ajoute 26,5 ml d'éthylèneglycol, 25,2 ml d'orthoformiate de triéthyle et 0,36 g d'acide p-toluènesulfonique. On porte le mélange à la température de reflux (105-110°C) et on le maintient sous agitation pendant 2 heures. On effectue une vérification par TLC, qui confirme l'achèvement de la réaction (disparition du composé de départ) ; la vérification par TLC s'effectue dans les conditions suivantes : - début : dans du CH2C12 ; - échantillon : mélange réactionnel dans NaHCO3 + toluène ; - éluant : toluène/acétate d'isopropyle 97/3 ; feuille : gel de HPTLC ; - détecteur : UV/cérium phosphomolyhdique. 101111 On refroidit le mélange réactionnel à 10°C et on le verse sur une solution aqueuse à 4 % de NaHCO3, pré-refroidie à T REVENDICATIONSProcédé pour la préparation de 3a-hydroxy-5a-prégnan-20-one (brexanolone) qui consiste en la déprotection d'un cétal cyclique ou d'un thiocétal cyclique de celle-ci de formule générale (IV) par utilisation d'iode dans un solvant organique, conformément au schéma réactionnel : H C-7' H rexancion>:r [Revendication 2] [Revendication 3] [Revendication 4] [Revendication 5] [Revendication 6] dans lequel X = O (oxygène) dans le cas du cétal et X = S (soufre) dans le cas du thiocétal, et R est un radical choisi parmi l'éthylène (-CH,-CH, -), le propylène (-CH2-CH2-Cfrr), et le 2,2-diméthylpropylène (-CH2 - C(CH3),-CH,,-). Procédé selon la revendication 1, dans lequel, quand X = O, le cétal de formule (IV) est hydrolysé dans un environnement neutre, utilisant de l'iode dans de l'acétone anhydre ou dans un mélange sans eau de dichlorométhane et d'acétone, et opérant à une température comprise entre 5°C et la température de reflux du mélange réactionnel. Procédé selon la revendication 2, dans lequel l'iode est utilisé en une quantité comprise entre I et 10 % en poids par rapport à la quantité du cétal (IV). Procédé selon la revendication 1, dans lequel, quand X = S, le thiocétal de formule (IV) est hydrolysé avec de l'iode dans un solvant organique à une température comprise entre -30 et 20°C en présence d'une hase inorganique solide. Procédé selon la revendication 4, dans lequel ledit solvant organique est choisi parmi le dichlorométhane, le méthanol et un mélange de ceux-ci, et la hase inorganique solide est choisie parmi le carbonate de sodium, le carbonate de lithium, le carbonate de potassium, le carbonate de calcium, le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de lithium et le bicarbonate de potassium, et la réaction est mise en oeuvre à une température comprise entre -25 et -5°C pendant une période de temps comprise entre 1 et 18 heures. Procédé pour la synthèse de 3a-hydroxy-5a-prégnan-20-one 25 (brexanolonc), comprenant les étapes suivantes : 1) hydrogénation catalytique de la double liaison en position 5,6 de la prégnénolone afin que soit obtenu le stéroïde saturé correspondant de formule (I), avec l'atome d'hydrogène en position 5 de la charpente de stéroïde selon un agencement spatial cx : Préguênci(one (r) 2) inversion de l'orientation spatiale de l'hydroxyle en position 3 du composé de formule (I) qui, à la fin de la réaction, est protégé sous forme d'ester benzoate, ce qui donne le composé de formule (11) : H 3) protection du carboxyle en position 20 du composé (II) sous forme de cétal ou de thiocétal, ce qui donne le composé de formule générale (III), dans lequel X = O ou X = S et R est un radical choisi parmi l'éthylène (-CH,-CI-12-), le propylène (-CH,-CH2-CH2-) et le 2,2-diméthylpropylène (-CH,-C(CH3)2-CH,-) : H (up 4) hydrolyse de l'ester benzoate du composé (HI), cc qui donne le composé de formule générale (IV) dans lequel X et R ont les significations indiquées ci-dessus : 26 [Revendication 7] [Revendication 8] [Revendication 9] [Revendication 10] t / T 5) déprotection de la position 20 du composé de formule générale (1V), ce qui donne de la brexanolone conformément au procédé de la revendication 1 : fre 1-1 HO Brozcanoler:e Procédé selon la revendication 6, dans lequel l'étape 1) est effectuée par utilisation de charbon palladié (Pd!C) à 5 % en tant que catalyseur d'hydrogénation en une quantité de 5 % par rapport au poids de la prégnénolone, sous une pression d'hydrogène comprise entre 2 et 5 bars, dans du tétrahydrofurane (THF) en tant que solvant, à une température comprise entre 35 et 45°C et pendant un temps compris entre 3 et 7 heures. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 et 7, dans lequel l'étape 2) est effectuée par réaction du composé (1) avec de l'acide benzoïque dans du tétrahydrofurane (THF) en tant que solvant, après quoi le tout est laissé à réagir pendant un temps compris entre 14 et 20 heures avec de la triphénylphosphine et de l'azodicarboxylate de diisopropyle (D1AD) à une température comprise entre 15 et 25°C. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, dans lequel, dans l'étape 3), le carbonyle en position 20 de l'intermédiaire (II) est protégé sous forme de cétal, avec réaction au reflux d'un mélange du composé (II) avec du toluène, un glycol choisi parmi l'ôthylèneglyeol, le propyleneglycol et le 2,2-diméthylpropylèneglycol, de I'orthoformiatc de triéthyle et de l'acide p-toluènesulfonique. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, dans lequel, dans l'étape 3), le carbonyle en position 20 de l'intermédiaire (II) est 27 [Revendication 11] protégé sous forme de thiocétal, avec réaction du composé (II) avec de l'éthanedithiol ou du propanedithiol dans un solvant choisi parmi l'acide acétique, le dichlorornéthane (CIT2C1,), l'éther éthylique, l'acétonitrile, le tétrahydrofurane (THF) et le 1,2-dichloroéthanc, en présence d'un catalyseur choisi parmi l'éthérate de trifluorurc de bore (BF3-Et2O), l'iodure de zinc (ZnI2), le tétrachlorure de titane (TiCI4), le dichlorure d'étain (SnCI,), l'iodure de magnésium (Mgf,), le perchlorate de lithium (LiC104), le trifluorométhanesulfonate d'aluminium (triflatc d'aluminium, Al(OT03), le tétrafluorohorate de lithium (LiBF4) et le di-chlorure de cobalt (CoC1,), à une température située dans la plage comprise entre 15 et 45°C et pendant un temps compris entre 8 et 36 heures. [Revendication 12] Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 10, dans lequel l'étape 4) est effectuée par reflux du composé (III) dans du méthanol pendant une période comprise entre 20 et 28 heures en présence d'hydroxyde de sodium. Composé de formule générale (HI) dans lequel X = O ou X = S et R est un radical choisi parmi l'éthylène (-CH2-CH2-), le propylène (-CH2-CH2 - CH2-), et le 2,2-diméthylpropylènc (-CH2-C(CH3),-CH2-) : H orr) [Revendication 131 Composé selon la revendication 12, dans lequel R est l'éthylène et X est le soufre : H X [Revendication 14] Composé selon la revendication 12, dans lequel R est l'éthylène et X est l'oxygène : 28 [Revendication 15] Composé de formule générale (IV), dans lequel X = O ou X = S et R est un radical choisi parmi l'éthylène (-CH2-CH2-), le propylène (-CH2-CH2 - CH2-), et le 2,2-diméthylpropylène (-CH,-C(CH3)2-CH,-), sous réserve que, lorsque X = O, R soit différent de l'éthylène : [Revendication 16] Composé selon la revendication 15, dans lequel R est l'éthylène et X est le soufre :