FR 3089789 A1 20200619 FR 1872957 A 20181214 Description Titre de l'invention : PRODUCTION DE VACCINS VIRAUX SUR UNE LIGNEE CELLULAIRE AVIAIRE Domaine technique [0001] La présente invention concerne l'utilisation d'une lignée cellulaire aviaire im- mortalisée pour la production d'un virus de type pneumovirus, et de vaccins viraux constitués de souches virales atténuées vivantes. Technique antérieure Les pneumovirus 100021 Les pneutnovirus sont des virus responsables d'infections aiguës des voies respi- ratoires telles que des bronchiolites, des bronchites ou des pneumonies, principalement chez les populations à risques que sont les jeunes enfants de moins de 5 ans, les personnes âgées et les personnes itnmunodépritnées. [0003] La famille des Pneurnoviridae, dont les membres étaient précédemment inclus dans la famille des Paramwoviridae, comprend des virus enveloppés à ARN simple brin de polarité négative, dont : le virus respiratoire syncytial humain (hVRS), représentant dc la sous-famille des orthopneumovirus, ct le métapneumovirus humain (hMPV), représentant de la sous-famille des metapneurnovirus (selon le Rapport du Comité International sur la Taxonomie des Virus (ICTV)). [0004] Il n'y a aujourd'hui aucun vaccin disponible sur le marché, ni traitement spécifique ct efficace, contre les virus hMPV ct hVRS. [0005] Le virus hVRS est la cause la plus fréquente d'infections respiratoires des jeunes enfants. Très contagieux, cc virus infecte principalement les nourrissons âgés de moins de deux ans. [0006] Le virus hMPV cst également une des causes majeures de bronchiolitc pédiatrique, responsable de 5 à 15% des hospitalisations imputables aux infections des voies respiratoires basses aiguës chcz les jcuncs enfants. [0007] Ces virus sont également les agents étiologiques responsables de 12 à 15% des consultations pour infections des voies respiratoires hautes et basses des enfants non-hospitalisés. [0008] L'âge moyen des enfants hospitalisés des suites d'une infection par le hMPV est de 6 à 12 mois, soit plus tard que celle provoquée par le hVRS, qui survient principalement entre 0 et 3 mois. [0009] En termes de traitement, la ribavirine, non exempt d'effets indésirables, ou encore les 2 immunoglobulines intraveineuses, très onéreuses, peuvent être utilisées ponctuellement pour le traitement de cas graves d'infections par hMPV, tout comme par hVRS. [0010] D'autres types de traitements sont en cours de développement et/ou de caractérisation tels que les peptides inhibiteurs de fusion, les glycosaminoglycancs sulfate, les ARN inhibiteurs et certains immunomodulateurs. [0011] La démarche clinique usuelle et largement privilégiée aujourd'hui consiste à traiter surtout les symptômes de l'infection, en mettant les patients sous assistance respiratoire (administration d'oxygène ou ventilation mécanisée) et en leur administrant des bronchodilatateurs, corticostéroides et/ou antibiotiques pour prévenir et/ou traiter les surinfections bactériennes. [0012] Stratégies de vaccination développées pour la prévention des infections à pneumovirus [0013] En ce qui concerne la vaccination, les principales populations ciblées par le hMPV étant les nourrissons, les jeunes enfants et les personnes âgées, il est crucial de pouvoir disposer de vaccins efficaces et sécuritaires, afin de réduire les atteintes respiratoires sévères qui ont un impact dramatique dans ces tranches d'âge. [0014] La mise au point de vaccins contre des pneumovirus tels que le hMPV et/ou le hVRS représente donc non seulement un enjeu sanitaire majeur, mais également un réel enjeu socio-économique avec l'objectif de (i) réduire les coûts importants des traitements et d'hospitalisations associés à ces infections, et (ii) diminuer l'utilisation d'antibiotiques dans le contexte des surinfections bactériennes, et ainsi limiter l'émergence de résistances. [0015] Différentes stratégies vaccinales ont été développées à ce jour (Mazur et al., 2018). [0016] Par exemple, la société Novavax a développé un candidat vaccin « non vivant à na- noparticule ». Ce vaccin est composé de nanoparticules présentant une protéine F du virus hVRS, modifiée génétiquement afin d'augmenter son immunogénicité. Ce candidat vaccin est à destination des femmes enceintes, il serait ainsi utilisé pour générer une immunisation transitoire de l'enfant à naitre in utero. [0017] La société GSK développe également un vaccin à destination des femmes enceintes pour immuniser le foetus in utero, basé sur des antigènes recombinants dérivés de la protéine F du virus hVRS. [0018] Une autre approche consiste à utiliser des vecteurs viraux non pathogènes, tels que des adénovirus, en leur faisant exprimer des antigènes de pneumovirus. Un candidat vaccin à destination des nouveau-nés, composé d'un adénovirus codant pour 3 antigènes majeurs du pneumovirus : les protéines F, N et M2.1, est actuellement en développement par la société GSK. [0019] Ces approches vaccinales se basent sur l'injection ou l'expression de protéines re- combinantes, sous différentes formes. Or, la difficulté de ces approches est la faible 3 immunogénicité inhérente à ces protéines, qui par nature n'induisent que peu de réponse immunitaire. L'ajout d'adjuvants potentiellement nocifs, tels que des sels d'aluminium, doit donc être envisagé dans la plupart des cas. [0020] En conséquence, les approches basées sur l'utilisation de « vaccins vivants atténués », constitués de souches virales atténuées, sont à privilégier. En effet, les vaccins vivants atténués présentent de nombreux avantages : ils peuvent être administrés par voie intra-nasale et mimer la voie d'entrée naturelle des virus sauvages, induisant ainsi une réponse immunitaire assez similaire de celle physiologiquement observée après une infection hMPV ; c'est une stratégie qui n'a jamais été décrite comme étant associée à une réaction inflammatoire exagérée (telle qu'observée avec les vaccins inactivés) ; cette stratégie vaccinale ne nécessite par l'ajout d'adjuvants, le vaccin vivant atténué étant par nature suffisamment imrnunogénique pour générer une réaction immunitaire satisfaisante. [0021] Ces approches sont particulièrement intéressantes pour la vaccination des enfants à partir de 6 mois. [0022] Difficultés liées à la préparation de vaccins viraux vivants atténués à une échelle industrielle [0023] Ces vaccins viraux sont produits par une étape de réplication virale sur des cellules hôtes du virus, cultivées in vitro. Le choix de ces cellules est primordial : elles doivent être (i) des cellules hôtes dudit virus, c'est-à-dire permissives vis-à-vis de l'infection par le virus et de la réplication dudit virus, et (ii) « indusliialisables » c'est-à-dire conformes à la réglementation en vigueur pour la production de vaccins à l'échelle industrielle. [0024] 11 n'y a à ce jour aucune lignée cellulaire industrielle enregistrée qui présente des capacités de permissivité et de production de candidats vaccins vivants atténués contre les infections à pneumovirus. [0025] Des lignées cellulaires de laboratoire, dans leur forme « adhérente » en culture, telles que : la lignée cellulaire MDCK, une lignée cellulaire canine, la lignée cellulaire Vero, une lignée de cellules de rein de singe vert africain, couramment utilisée en culture cellulaire pour tester divers virus, la lignée cellulaire PERC6, une lignée cellulaire d'origine humaine, et la lignée cellulaire LLC-MK2, une lignée cellulaire issue de cellules de rein de singe rhésus, disponible à l'ATCC sous le numéro CCL-7, et couramment utilisée pour des tests d'infection par divers virus, [0026] ont été utilisées pour le développement expérimental de certains candidats vaccins (voir tableaux 1 à 3) ; toutefois, ces lignées cellulaires adhérentes ne présentaient pas les caractéristiques nécessaires pour être utilisées à une échelle industrielle. [0027] Pour la production des vaccins ayant une réplication de type viral, des lignées cel- lulaires « industrialisables », c'est-à-dire stables (« robustes »), non adhérentes, pouvant être cultivées en absence de sérum par exemple, et conformes aux exigences règlementaires pour la production de vaccins viraux destinés à être administrés à l'être humain ou aux animaux, ont été établies. [0028] Deux types de lignées cellulaires sont notamment classiquement utilisées : La lignée cellulaire EB660 développée par VALNEVA est une lignée dérivée de cellules embryonnaires de canard ; elle a déjà permis le développement de plusieurs vaccins viraux. Les lignées cellulaires AGE1.CR® distribuées par ProBioGen sont issues de plusieurs types cellulaires, issus de gallinacées ou d'humains. En particulier la lignée AGE1.CR.pIX® est dérivée de cellules de canard musqué (Jordan et al ., 2009). Cette lignée très stable permet la production, à une échelle industrielle, de vecteurs issus de génomes d'alphavirus et de paramyxovirus, ainsi que pour la croissance des poxvirus. [0029] Toutefois, à ce jour, la production des virus hVRS et hMPV n'a pu être réalisée sur ces lignées cellulaires établies, bien connues de l'Homme de l'art. [0030] La présente invention est relative à l'identification d'une lignée cellulaire de canard immortalisée industrialisable permettant la réplication de vecteurs viraux issus des virus hMPV, notamment la réplication de vaccins viraux vivants atténués issus d'une souche virale spécifique de hMPV. Exposé de l'invention [0031] A l'heure actuelle, il n'existe pas de vaccins permettant de prévenir les infections par les pneurnovirus, responsables d'infections aiguës des voies respiratoires. Ceci est en partie dû au fait que la reproduction de ces virus in vitro est difficile. En particulier, ces virus n'ont pas été décrits comme pouvant se multiplier sur les lignées cellulaires industrialisables connues et bien établies, telles que les lignées EB66® et AGE1.CR®. [0032] La présente invention est relative à l'identification d'une lignée cellulaire « industrialisable », qui permet la réplication de vaccins viraux vivants atténués destinés à prévenir les infections par hMPV et/ou hVRS. [0033] Plus spécifiquement, la présente invention concerne l'utilisation de la lignée cellulaire immortalisée ECACC 09070703, déposée auprès de l'European Collection of Cell Cultures (ECACC, Salisbury, Royaume Uni) sous le numéro 09070703 le 7 juillet 2009, pour la production d'un vaccin viral constitué par une souche atténuée dérivée d'un metapneutnovirus humain. 100341 Ledit vaccin viral pourra notamment être une souche atténuée dérivée d'un meta- pneumovirus humain comprenant la séquence génomique représentée par la séquence SEQ ID NO. 1. [0035] Selon une mise en oeuvre particulière, ledit vaccin viral est une souche virale atténuée qui a été modifiée génétiquement par introduction d'au moins un gène exogène, notamment un gène codant pour un antigène issu du virus hVRS, telle que la protéine de fusion F par exemple. [0036] La présente invention est également relative à un procédé de production d'un vaccin viral constitué par une souche atténuée dérivée d'un metapneumovirus humain, comprenant les étapes suivantes : a. Infection de cellules en culture de la lignée déposée auprès de rECACC sous le numéro d'accès 09070703, par une souche virale atténuée dérivée d'un metapneuniovirus humain ; h. Culture desdites cellules infectées à l'étape (a) pendant une durée comprise entre 2 et 14 jours, dans un milieu adapté ; c. Récolte du vaccin viral constitué des particules virales infectieuses de ladite souche virale atténuée produites pendant l'étape (h). [0037] La présente invention concerne également un vaccin viral tel qu'obtenu par le procédé décrit ci-dessus, ainsi qu'une composition pharmaceutique comprenant ledit vaccin viral, et au moins un véhicule pharmacentiquement acceptable. [0038] Selon un autre aspect, la présente invention est relative audit vaccin viral ou à ladite composition pharmaceutique, pour leur utilisation en tant que médicament. [0039] Plus spécifiquement, la présente invention est relative audit vaccin viral ou à ladite composition pharmaceutique, pour leur utilisation dans la prévention ou le traitement des infections virales, notamment des infections par pneumovh-us, et plus particulièrement par merapneumovirus humain et/ou virus respiratoire syncytial humain. [0040] La présente invention concerne également un kit pour la mise en oeuvre du procédé de production d'un vaccin viral, comprenant au moins: La lignée cellulaire immortalisée ECACC 09070703 ; et Une souche virale atténuée dérivée d'un metapneumovirus humain comprenant la séquence génomique représentée par la séquence SEQ ID NO. 1, et en particulier une souche virale atténuée comprenant l'une des séquences génorniques représentées en SEQ ID NO. 2 ou NO.3. Brève description des dessins [0041] Figure 1. Capacité réplicative de la souche virale sauvage C-85473 en cellules DuckCeltO-T17, en comparaison avec les capacités réplicatives des souches sauvages CAN98-75, CAN97-82 et CAN99-81. La cinétique est arrêtée (*) lorsque plus de 50% 6 des cellules sont mortes. [0042] [fig. 1 a] Suivi de la quantité de cellules en fonction des jours post-infection virale [0043] [fig. 1 b] Suivi du titre viral (TCID50/m1) en fonction des jours post-infection virale [0044] Figure 2. Capacités réplicatives des virus recombinants sauvage C-85473 WT (CEP) et atténués ASH- C-85473 (CEP) et AG- C-85473 (GFP) en cellules DuckCelt®-T17. [0045] [fig.2a] Croissance cellulaire après infection. Les cellules Mock n'ont pas été infectées. [0046] [fig.2b] Infectivité des virus recombinants C-85473 WT (CEP). ASH- C-85473 (CEP) et AG-C-85473 (CEP). Le pourcentage de cellules infectées est évalué par cytométrie de flux (détection de l'expression de GFP exprimée par ces virus recombinants) pendant les 14 jours de la cinétique virale. [0047] [fig.2c] Réplication virale des virus recombinants C-85473 WT (CEP), ASH- C-85473 (GFP) et AG- C-85473 (CEP). La production virale est mesurée par titration du nombre de particules infectieuses par ml de milieu de culture (exprimé en TCID50/m1) à partir d'échantillons prélevés tous les 2 à 3 jours pendant les 14 jours de cinétique. [0048] Figure 3. Capacités réplicatives en cellules LLC-MK2 et en modèle 3D d'épithélium respiratoire humain reconstitué et cultivé à l'interface air-liquide (MucilAirTm) des virus recombinants ASH- C-85473 (GFP) et AG- C-85473 (GFP) produits en cellules DuckCeltO-T17. [0049] [fig.3a] Un tapis cellulaire de cellules LLC-MK2 (à gauche) et des épithéliums respiratoires humains reconstitués sains MucilAirTM (à droite) ont été infectés par le virus hMPV recombinant ASH-C-85473 à des MOI (multiplicité d'infection) de 0.01 et de 0.1, respectivement. Les photos ont été prises après 3, 5, 7, 12 et 17 jours post-infection pour l'épithélium respiratoire. [0050] [fig.3b] Un tapis cellulaire de cellules LLC-MK2 (à gauche) et des épithéliums respiratoires humains reconstitués sains MucilAirTM (à droite) ont été infectés par le virus hMPV recombinant AG-C-85473 à des MOI (multiplicité d'infection) de 0.1 et de 0.65, respectivement. Les photos ont été prises après 3, 5, 7, 12 et 17 jours post-infection pour l'épithélium respiratoire. [0051] [fig.3c] La sécrétion virale au pôle apical des épithéliums infectés a été évaluée par RT-qPCR (nombre de copies du gène viral N) à partir de lavages en surface apicale réalisés aux 7 jours 5, 7, 12 et 17 post-infection. La réplication virale des virus recombinants atténués ASH- C-85473 et AG- C-85473 a été comparée à celle d'un virus recombinant C85473 sauvage produit en cellules DuckCeltO-T17. Le seuil de détection par RT-qPCR est à 10 copies de gène viral N. [0052] [fig.3d] La réplication virale au sein des épithéliums infectés a été évaluée par RT-qPCR (nombre de copies du gène viral N) à partir de lysats d'épithélium au 17ème jour post-infection. La réplication virale des virus recombinants atténués ASH- C-85473 et AG-C-85473 a été comparée à celle d'un virus recombinant C-85473 sauvage produit en cellules DuckCeltO-T17. Le seuil de détection par RT-qPCR est à 101 copies de gène viral N. [0053] Figure 4. Les virus recombinants ASH- C-85473 (GFP) et AG- C-85473 (GFP) produits sur cellules DuckCelt®-T17 conservent leur caractère d'atténuation in vivo. [0054] [fig.4] Des souris BALB/c de 4 à 6 semaines ont été infectées par voie intranasalc avec 5x105 TCID50 des candidats vaccinaux ASH-C-85473 ou AG-C-85473 produits sur cellules DuckCeltO-T17, ou du milieu de culture (mock) comme contrôle. Un suivi quotidien du poids et de la mortalité des souris infectées a été effectué pendant 9 jours après infection et comparé aux souris non infectées (mock). Description des modes de réalisation [0055] La présente invention concerne l'utilisation de la lignée cellulaire immortalisée ECACC 09070703, déposée le 7 juillet 2009 auprès de l'Europeun Collection of Cell Cultures (ECACC, Salisbury, Royaume Uni) sous le numéro 09070703, pour la production d'un vaccin viral constitué par une souche virale atténuée dérivée d'un metapneurnovirus humain. Lignée cellulaire de l'ECACC N° 09070703 100561 Ainsi, la présente invention concerne une nouvelle utilisation de la lignée cellulaire DuckCelt®-T17, déposée auprès de l'European Collection of Cell Cultures (ECACC) sous le numéro d'accès 09070703, et préalablement décrite dans la littérature, notamment dans les demandes internationales WO 2007/077256, WO 2009/004016 et WO 2012/001075. 100571 Ces demandes sont relatives à la préparation de lignées cellulaires aviaires immor- talisées, et à leur utilisation pour la reproduction de virus. 100581 Le terme « lignée cellulaire immortalisée » désigne des cellules capables de croître en culture in vitro pendant au moins 35 repiquages (dilution des cellules dans un nouveau milieu de culture), sans perdre leurs caractéristiques fonctionnelles. [0059] Brièvement, les lignées cellulaires décrites dans WO 2012/001075, déposées auprès 8 de l'ECACC sous les numéros 09070701, 09070702 et 09070703 sont issues de cellules embryonnaires de canard (cairina alose-licita), et ont été immortalisées par introduction des séquences nucléotidiques suivantes : [0060] - la séquence nucléotidique de la région El A issue du génome d'un adénovirus, codant pour les ARN 12S et 13S ; et [0061] - le gène codant pour la transcriptase reverse télomérase de canard (dTERT). [0062] La destination principale de ces lignées cellulaires est leur utilisation pour la ré- plication de virus, tels que des poxvirus, adénovirus, rétrovirus, virus de l'herpès et virus influenza. [0063] Récemment, Petiot et ses collaborateurs (Petiot et al., 2018) ont mis en évidence le fait que la lignée cellulaire aviaire DuckCelt®-T17, déposée auprès de l'ECACC sous le numéro 09070703, pouvait être avantageusement utilisée pour la production de particules infectieuses de virus Influenza de différentes origines (humaine, aviaire, porcine). [0064] Souches virales atténuées de metapneumovirus humain [0065] D'importantes recherches ont lieu actuellement dans le but de produire un vaccin viral permettant de prévenir et/ou traiter les infections par tnetapneurnorvirus et/ou virus respiratoire syncytial humain. [0066] En particulier, des souches virales atténuées dérivées de virus tnelapneuntovirus humain ont été préparées et proposées comme vaccins. [0067] L'analyse génétique de souches cliniques du hMPV a permis de définir deux groupes majeurs (génotypes A et B) et quatre sous-groupes « mineurs » (Al, A2, Bi et B2), basés principalement sur la variabilité de séquence des glycoprotéines de surface d'attachement (G) et de fusion (F). Il a ensuite été montré que ces groupes pouvaient encore être sous-divisés en sous-lignées telles que A2a, A2b et A2c (Huck et al., 2006 ; Nidaira et al., 2012). [0068] Parmi les souches virales largement étudiées, on peut citer la souche NL 00-1, ap- partenant au génotype Al ; la souche CAN 97-83 appartenant au génotype A2 ; et la souche CAN 98-75, appartenant au génotype B2. [0069] Dans la présente demande, les termes « un virus » et « une souche virale » sont utilisés indifféremment pour désigner une souche virale particulière, telle qu'identifiée précédemment. [0070] Au sens de l'invention, on entend par « souche dérivée » une souche virale re- combinante obtenue par l'introduction de modifications génétiques dans le génome d'une souche virale dite « souche d'origine ». La souche d'origine est avantageusement une souche sauvage, par exemple un isolat clinique. [0071] La virulence d'une souche virale correspond au degré de rapidité de multiplication d'un virus dans un organisme donné, donc à sa vitesse d'envahissement. Par « atténuer 9 la virulence on entend donc diminuer la vitesse d'envahissement d'un virus dans un organisme. [0072] Cette atténuation peut prendre la forme d'une diminution des capacités de réplication de la souche virale, d'une diminution de sa capacité d'infection des cellules cibles, ou encore d'une diminution de la pathologie induite par l'infection virale de l'organisme. [0073] Des souches virales sont considérées comme étant atténuées in vitro lorsque celles-ci présentent une capacité réplicative diminuée par rapport au virus sauvage (WT), et/ou lorsque ces souches virales entraincnt la formation de foyers infectieux, notamment de syncytia (cellules adjacentes fusionnant suite à l'infection virale), plus restreints. In vivo, les souches virales atténuées se répliquent à un titre maximal plus faible et/ou induisent une pathologie moins sévère (en termes de perte de poids ou de profil inflammatoire ou d'atteintes histo-pathologiques) que la souche virale sauvage. [0074] Ainsi, par « souche virale atténuée » on entend, au sens de l'invention, un virus re- combinant dont la virulence est diminuée par rapport à celle de la souche virale d'origine, c'est-à-dire inférieure à celle de la souche virale d'origine. [0075] Pour mesurer la virulence d'une souche virale, des tests in vitro, ex vivo ou in vivo peuvent être réalisés, comme par exemple des tests de capacité réplicative in vitro (mesurée par titration virale TCID50/m1 ou quantification de génome viral par PCR quantitative), le suivi par observation microscopique de l'évolution des effets cytopathiques in vitro et ex vivo (en modèle 3D d'épithélium respiratoire humain reconstitué et cultivé à l'interface air-liquide par exemple), ou le suivi des signes cliniques de la pathologie et la mesure de titres viraux pulmonaires dans un modèle d'infection in vivo. [0076] Les tableaux 1, 2 et 3 ci-dessous listent les différentes approches en cours de déve- loppement pour obtenir des vaccins vivants atténués à partir de souches virales sauvages de hMPV. [Tableaux 1] Nom du virus Description Atténuation Atnton Anticorps Référence in vitre ve neutralisants protecteurs rip-HMPti Mil inselino ne 11 nictatiorts aapaant les i7 induites par des passades sur ceilutea Vero. lerrpératute décrotasante ttisqu à 25dC ii" Ve.E0 .1.ia ' H tHeirsi de tOli'ta-1:.gg;) Gsaaf et et 2e,3ed cp-Htsrv FIVRSC iEtlattli- 4 mutations cp note dessagscg de teiRS c Vert>> d-terre de 37 C Graaf el et 2Sded 5.y.a-E., Zbat;, et aL 20141 . , rattdP-trP32Pt 3 et e. 2000i , -, 10:SFS Echange du eerte N avec itininologue aMPV G (e- AGM tiltiPet& Fond denétip rie 0h -H H Fang, tiMPV F2 I0 AGM ,' AGM SchicF,P et (Al iNPOlitneyI Fel-lange des gênes H et HPI avec leur Pomologue tiPlV-d I> Fih (hitiPVVIPrvij al 2C4161 Ajout F emPv i en 2---- posii:on I sur P génoise sérnrn11at / CH (Mg. MatefeCid et al 21:1063 {Russell. Jones el a 2017) Sene-M -FAP-Ph Fond génétioue (A2e CAN00- 1 virus SeV Id), I Atout gêne F 1 Pi-APV tronqué 1 pour son 1 UOF:Taele TM 100851 Tableau 3. Liste des candidats vaccins vivants atténués developpés ou en déve- loppement, basés sur une souche de virus hMPV chimérique 100861 Les abréviations suivantes sont utilisées : 100871 TM = domaine transmembranaire ; 11V = Virus Paraintluenza; SeV = Virus Sendai. 100881 D'autres souches atténuées dérivées de hMPV ont été décrites dans les demandes de brevet résumées ci-dessous. 100891 La demande internationale WO 2005/014626 est relative à plusieurs souches de virus hMPV, désignées par les dénominations suivantes : CAN 97-83, CAN 98-75 and H MPV 00-1. Cette demande décrit une souche de virus hMPV recombinante, désignée CAN 97-83, modifiée génétiquement pour atténuer sa virulence. Les modifications proposées concernent notamment la délétion totale des gènes codant pour les protéines G et/ou SH. 100901 Le brevet US 8,841,433 décrit encore d'autres souches de hMPV isolées et leur uti- lisation pour la préparation de vaccins. [0091] Dans la demande de brevet FR1856801, des souches atténuées dérivées de la souche clinique C-85473 de metapneuntovirus humain, comprenant la séquence génomique représentée par la séquence SEQ ID NO. 1, ont été décrites et proposées comme candidats vaccins. Ces souches atténuées comprennent une ou plusieurs modifications 13 génétiques de ladite séquence SEQ ID NO.1, notamment l'inactivation du gène codant pour la protéine SH et/ou du gène codant pour la protéine G de ladite souche de ?neinpneumovirus. [0092] Toutes ces souches virales atténuées dérivées de metapneumovirus humain sont des vaccins candidats qui sont susceptibles d'être développés de manière industrielle pour produire, à grande échelle, des vaccins destinés à être administrés à de nombreux patients, dans un but préventif et/ou thérapeutique. [0093] Toutefois, pour atteindre cet objectif, il est nécessaire d'identifier un support cellulaire qui permettra aux souches virales atténuées identifiées d'être répliquées à une échelle industrielle. [0094] Les essais réalisés sur des lignées cellulaires industrielles, telles que les lignées EB66® et AGE1.CR.pIX®, n'ont pas permis d'obtenir une réplication suffisante de différentes souches virales dérivées de nzétapneunzovirus humain. [0095] La présente invention vise à répondre à ce besoin, en ayant identifié une lignée cellulaire immortalisée, présentant des caractéristiques fonctionnelles convenant à une production de virus à l'échelle industrielle, pour la réplication de telles souches atténuées dérivées de metapneurnovirus humain. [0096] Selon une mise en oeuvre de l'invention, ladite souche atténuée a été modifiée géné- tiquement par inactivation du gène codant pour la protéine SH et/ou du gène codant pour la protéine G du tnetapneurnovirus. [0097] Les modifications génétiques désignent, au sens de l'invention, toutes les modi- fications d'une séquence nucléotidique originale telles que la délétion d'un ou plusieurs nucléotides, l'ajout d'un ou plusieurs nucléotides, et le remplacement d'un ou plusieurs nucléotides. Ces modifications comprennent notamment toutes les modifications permettant de décaler le cadre de lecture génétique, ou d'introduire un codon stop au milieu d'une séquence codante. [0098] Parmi les modifications génétiques destinées à atténuer la virulence d'une souche virale, on connait notamment les modifications génétiques permettant d'inactiver voire de supprimer un ou plusieurs gènes codant pour des protéines non essentielles pour la croissance du virus en culture. [0099] Au sens de l'invention, l'inactivation d'un gène désigne le fait que ce gène est modifié de telle sorte que le produit du gène n'est plus exprimé, ou exprimé sous une forme non active, ou exprimé en une quantité si faible que l'activité de cette protéine est inexistante. Cette inactivation d'un gène peut être effectuée par toutes les techniques bien connues de l'Homme du métier. En particulier, l'inactivation d'un gène peut être obtenue par l'introduction d'une mutation ponctuelle dans le gène, par la délétion partielle ou totale des séquences codantes du gène, ou encore par modification du promoteur du gène. Ces différentes modifications génétiques seront effectuées selon 14 l'une quelconque des techniques de biologie moléculaire bien connues de l'Homme du métier. [0100] Par exemple, des souches virales atténuées de tnemptzeuntovirus humains ont été obtenues par délétion des gènes codant pour les protéines accessoires SH, G et M2-2 (voir tableau 2). [0101] La protéine SH est une protéine membranairc de type IL dont les fonctions ne sont pas encore complètement caractérisées. Dans le cas du virus hVRS, la délétion du gène codant pour la protéine SH génère un virus recombinant capable de se reproduire in vitro, et dont la virulence est atténuée dans le tractus respiratoire supérieur des souris, niais non dans la partie inférieure dudit tractus (Bukrcycv et al., 1997). Dans le cas du virus hMPV, les fonctions de la protéine SH sont encore en cours d'évaluation. [0102] La protéine G est également une protéine rnembranaire de type 11, son extrémité C- terminale étant à l'extérieur de la cellule. Cette protéine est non essentielle pour l'assemblage des constituants viraux, et pour la réplication in vitro. Pour le virus hVRS, il a été montré que la délétion du gène codant cette protéine atténuait la virulence de la souche lors de l'infection de tractus respiratoires de souris (Teng et al., 2001). Pour le virus hMPV, les fonctions de la protéine G sont encore en cours d'évaluation. [0103] Selon une mise en oeuvre de l'invention, la souche virale atténuée est caractérisée en ce que les modifications génétiques comprennent l'inactivation des deux gènes codant pour la protéine G et la protéine SH. [0104] Selon une autre mise en oeuvre particulière, l'inactivation des deux gènes correspond à la délétion complète de l'un ou de l'autre ou des deux gènes codant pour les protéines G et SH. [0105] Selon une mise en oeuvre de l'invention, ladite souche atténuée a été modifiée géné- tiquement par introduction d'au moins un gène exogène. [0106] Ce gène exogène pourra en particulier être un gène codant pour un antigène viral. [0107] Au sens de l'invention, on entend par « antigène viral » un élément protéique ou d'une autre nature, exprimé par un virus, que le système immunologique d'un individu reconnaît comme étranger et qui provoque une réponse chez ledit individu par la production d'anticorps spécifiques. [0108] Les antigènes viraux pourront en particulier être sélectionnés parmi les antigènes exprimés par au moins un virus influenza, ou par au moins un virus de la famille des pneumovirus, tel que le virus hVRS, ou par au moins un virus de la famille des Paramysoviridae, tel que le virus paraintluenza. [0109] Plus particulièrement, ledit antigène viral pourra être choisi parmi tout ou partie de la protéine F du virus hVRS, et tout ou partie de l'hémagglutinine des virus influenza ou paraintluenza. [0110] Selon une autre mise en oeuvre, ledit antigène viral est l'antigène F du virus hVRS dans sa conformation stabilisée de pré-fusion telle que décrite dans l'article (Krarup A et al. 2015).Cette souche virale atténuée permettra, lors de son administration à un patient, de générer une réponse immunitaire multiple, à la fois contre l'antigène viral exogène exprimé et contre le virus hMPV. Une telle souche permettant d'obtenir une réponse immunitaire combinée contre plusieurs virus, à la suite d'une seule administration, est très avantageuse. [0111] Selon une mise en oeuvre préférée de l'invention, ladite souche atténuée est dérivée d'un metapnetimovietts humain comprenant la séquence génomique représentée par la séquence SEQ ID NO. 1. [0112] Préférentiellement, ladite souche atténuée est dérivée d'une souche virale de tneta- pneutuovirus humain, dénommée C-85473, qui a été isolée à partir d'un échantillon de patient au Canada. Cette souche appartient au sous-groupe Al des metaptteumovirus. [0113] La séquence génomique complète de cette souche virale C-85473, comprenant 13394 nucléotides, a été divulguée pour la première fois dans la demande de brevet FR1856801. Elle est ici représentée dans la liste des séquences sous la référence SEQ ID NO. 1. [0114] La souche C-85473 se caractérise par de grandes capacités fusogènes, lui permettant de pénétrer dans les cellules cibles à une haute fréquence d'infection (Dubois et al., 2017). La grande capacité fusogénique de cette souche permet de générer des syncytia, i.e. cellules géantes multinucléées, particulièrement étendus. [0115] Selon une mise en oeuvre préférée de l'invention, la souche virale atténuée est dérivée de cette souche C-85473 comprenant la séquence génomique représentée par la séquence SEQ ID NO. 1. [0116] De manière tout à fait préférée, la souche virale atténuée est choisie parmi : i. Une souche virale dérivée de la souche C-85473, modifiée génétiquement par inactivation du gène codant pour la protéine SH ; Une souche virale dérivée de la souche C-85473, modifiée génétiquement par inactivation du gène codant pour la protéine G ; et Une souche virale dérivée de la souche C-85473, modifiée génétiquement par inactivation du gène codant pour la protéine SH et du gène codant pour la protéine G. [0117] Une souche virale illustrant la mise en oeuvre (i) est en particulier la souche utilisée dans les exemples de la présente demande, comprenant la séquence nucléotidique telle que représentée en SEQ ID NO. 2. [0118] Une souche virale illustrant la mise en oeuvre (ü) est en particulier la souche utilisée dans les exemples de la présente demande, comprenant la séquence nucléotidique telle que représentée en SEQ ID NO. 3. 16 101191 D'autres caractéristiques de ces souches sont présentées dans la demande de brevet FR1856801. Origine des souches virales atténuées 101201 Les souches virales atténuées utilisées dans la mise en oeuvre de la présente invention peuvent être issues de diverses origines. [0121] La souche virale atténuée pourra avoir été isolée chez un patient souffrant d'une infection virale par pneurnovirus, notamment par un hMPV ou un hVRS. En effet, certaines souches virales infectieuses peuvent présenter un caractère atténué de manière spontanée. [0122] La souche virale atténuée peut également avoir été modifiée génétiquement, à partir d'une souche virale non atténuée. [0123] Selon une première mise en oeuvre, la souche virale atténuée pourra être obtenue par reproduction dudit virus sur des cellules en culture. Des échantillons congelés des particules virales infectieuses ainsi produites pourront notamment être fournis par des laboratoires académiques ou des hôpitaux. [0124] Selon une seconde mise en oeuvre, la souche virale atténuée pourra être obtenue à partir de séquences d'ADN grâce à la technologie de génétique inverse, décrite notamment dans les articles (Biacchcsi et al., 2004) et (Acrts et al., 2015). [0125] Le principe de cette technologie, qui permet la production de virus hMPV re- combinants, repose par exemple sur l'utilisation d'une lignée cellulaire de rein de hamster (BHK-2 I) modifiée pour exprimer constitutivement l'ARN polymérase du bactériophage T7 (cellules BHK-T7 ou BSR-T7/5). [0126] Les éléments génomiques sont répartis dans cinq éléments plasmidiques : un plasmide codant l'antigénome du virus hMPV et 4 plasmides « satellite », codant pour les protéines virales de la machinerie de transcription (L, P, N et M2-1). [0127] Après co-transfection du plasmide antigénomique hMPV et des quatre plasmides « satellite » dans ces cellules, un brin d'ARN correspondant au brin génomique viral (brin d'ARN négatif), est transcrit par la T7polymérase à partir de son promoteur. [0128] Les quatre protéines impliquées dans la transcription virale du hMPV sont en effet exprimées par les cellules hôtes transfectées pour constituer un complexe RNAdependant RNA polymerase (RdRP) actif. Cette polymérase virale fonctionnelle transcrit ainsi l'ARN génomique en ARNm viral puis le réplique en de nouvelles molécules d'ARN génomique viral, via la transcription de brins matrice. [0129] La traduction et l'assemblage des protéines virales avec l'ARN génomique permettent ainsi le bourgeonnement de particules infectieuses hMPV à partir de la membrane cytoplasmique des cellules BHK-T7 transfectées. Ensuite, l'amplification des virus recombinants est permise grâce à l'ajout en co-culture de cellules LLC-MK2 (ATCC CCL-7), permissives à l'infection. 17 101301 Ainsi, à partir des séquences décrites dans la présente demande, et de ces cellules hôtes appropriées, l'Homme du métier est en mesure de créer un virus enveloppé recombinant fonctionnel comprenant l'une de ces séquences. Procédé de production d'un vaccin viral 101311 Selon un autre aspect, la présente invention concerne un procédé de production d'un vaccin viral tel que défini ci-dessus, comprenant les étapes suivantes : a. Infection de cellules en culture de la lignée ECACC 09070703 par une souche virale atténuée dérivée d'un melapneurnovirus humain ; h. Culture desdites cellules infectées à l'étape (a) pendant une durée comprise entre 2 et 14 jours dans un milieu adapté ; c. Récolte du vaccin viral constitué des particules virales infectieuses de ladite souche virale atténuée produites pendant l'étape (h). [0132] La souche virale atténuée utilisée à l'étape (a) aura été obtenue notamment par l'une des technologies décrites ci-dessus. [0133] Il est entendu que ce procédé pourra comprendre des étapes supplémentaires op- tionnelles et non indiquées ici. [0134] Par ailleurs, selon une mise en oeuvre particulière, ce procédé pourra consister exactement en les trois étapes (a), (h) et (c) successives citées ci-dessus. [0135] L'étape (a) d'infection sera réalisée dans des conditions appropriées, comme par exemple les conditions suivantes: le milieu d'infection pourra être le milieu de culture OptiPROTM SFM (GibcoTm) adapté à la lignée cellulaire DuckCeltO-T17 et complémenté avec 4mM de L-Glutamine, 0,1% à 0,5% de Pluronic0, et de trypsine de 0,1pg/m1 à 3pg/m1 de volume final. La trypsine est supplément& au milieu lors de l'infection mais aussi tous les 2 à 3 jours pendant la durée de la production virale ; la densité cellulaire des cellules sera comprise entre 0,5x106 et 5x106 cellules/ ml ; et l'infection par la souche virale atténuée sera réalisée à une multiplicité d'infection (MOI) comprise entre 1 et 0,0001. [0136] L'étape (b) de culture des cellules infectées sera effectuée dans les conditions ap- propriées pour une croissance nonnale des cellules, bien connues de l'Homme du métier. En particulier : l'équipement de bioproduction de cellules en suspension pourra être de type TubeSpin® ou une flasque de 50m1 à 200 ml sur incubateur à plateau agitant de type Kühner, ou un bioréacteur de 500m1 à 2 litres de type miniBioReactor Applikon BioTechnology, ou de type UniVessel SU Sartorius Stedim Biotech ; et 18 la température du milieu de culture sera comprise entre 33 et 37°C ; le pH entre 7 et 7,4 ; l'agitation entre 100 et 200rpm et la teneur en oxygène entre 40 et 60%. [0137] L'étape de culture des cellules pourra durer de 2 à 14 jours, en fonction de la croissance cellulaire et des capacités réplicatives du virus. L'étape de culture pourra en particulier être réalisée pendant une durée de 3 à 12 jours, ou de 4 à 10 jours, ou encore de 5 à 9 jours, ou de 6 à 8 jours. [0138] L'étape (c) de récolte des particules virales infectieuses sera effectuée par toute technique bien connue de l'Homme du métier, telle que la clarification du milieu de culture de production, suivie d'étapes de purification, concentration et quantification des particules virales. [0139] Selon un autre aspect, la présente invention concerne un vaccin viral susceptible d'être obtenu par le procédé décrit ci-dessus. Ledit vaccin viral est constitué des particules virales infectieuses récoltées à l'étape (c) du procédé décrit. [0140] Selon une autre mise en oeuvre, la présente invention concerne un vaccin viral obtenu par le procédé décrit ci-dessus. Composition pharmaceutique [0141] Selon un autre aspect, la présente invention concerne une composition pharma- ceutique comprenant ledit vaccin viral, et au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable. [0142] On entend au sens de l'invention par « véhicule pharmaceutiquement acceptable » des véhicules ou des excipients, c'est à dire des composés « inactifs », ne présentant pas de propriétés thérapeutiques. Ces véhicules ou excipients peuvent être administrés à un individu ou à un animal sans risque d'effets délétères significatifs ou d'effets indésirables rédhibitoires. [0143] D'autres composés actifs, habituellement utilisés dans les compositions pharma- ceutiques, pourront être présents dans ladite composition : par exemple, des adjuvants et/ou des excipients. [0144] 11 est entendu que la composition pharmaceutique selon l'invention comprend au moins une quantité efficace du vaccin viral. [0145] Par « quantité efficace », on entend au sens de l'invention une quantité de souche virale atténuée suffisante pour déclencher une réaction immunitaire dans l'organisme auquel elle est administrée. [0146] La présente composition pharmaceutique peut également être désignée comme étant une composition vaccinale. [0147] Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention sont notamment adaptées pour une administration orale, sublinguale, ou par inhalation. [0148] Selon une mise en oeuvre particulière, la composition pharmaceutique selon 19 l'invention est adaptée pour une administration par inhalation, c'est-à-dire par les voies nasale et/ou buccale. [0149] L'inhalation désigne l'absorption par les voies respiratoires. C'est en particulier une méthode d'absorption de composés à des fins thérapeutiques, de certaines substances sous forme de gaz, de micro-gouttelettes ou de poudre en suspension. [0150] On distingue deux types d'administration par inhalation : l'administration par insufflation lorsque les compositions sont sous la forme de poudres, et l'administration par nébulisation lorsque les compositions sont sous la forme d'aérosols (suspensions) ou sous la forme de solutions, par exemple de solutions aqueuses, mises sous pression. L'utilisation d'un nébuliseur ou d'un pulvérisateur sera alors recommandée pour administrer la composition pharmaceutique. [0151] La forme galénique de la composition pharmaceutique considérée ici est donc avan- tageusement choisie parmi : une poudre, une suspension aqueuse de gouttelettes ou une solution sous pression. [0152] Selon une mise en oeuvre préférée, la composition pharmaceutique selon l'invention est adaptée pour une administration par voie nasale, notamment par inhalation. [0153] Une telle composition pourra être utilisée en tant que vaccin préventif, c'est-à-dire destiné à stimuler une réponse immunitaire spécifique avant l'infection d'un organisme par un virus pathogène. [0154] Une telle composition pourra également être utilisée en tant que vaccin théra- peutique, c'est-à-dire destiné à stimuler une réponse immunitaire spécifique de manière concomitante avec l'infection d'un organisme par ledit virus pathogène. Utilisation thérapeutique [0155] La présente invention est également relative au vaccin viral tel que décrit ci-dessus, ou à la composition pharmaceutique telle que décrite, pour leur utilisation en tant que médicament, autrement dit pour leur utilisation thérapeutique. [0156] Avantageusement, ce vaccin viral ou cette composition pharmaceutique seront utilisés en thérapie pour le traitement et/ou la prévention d'infections virales. [0157] L'expression « traitement d'infections virales» désigne le fait de combattre une infection par un virus dans un organisme. Le but est d'obtenir une diminution du taux d'infection virale (titre infectieux) dans l'organisme, et de préférence d'obtenir une éradication complète du virus de l'organisme. Le terme « traitement» désigne aussi l'action d'atténuer les symptômes associés à l'infection virale (syndrome respiratoire, défaillance rénale, fièvre, etc...). [0158] L'expression « prévention d'infections virales » désigne le fait d'empêcher, ou du moins de diminuer le risque d'apparition, d'une infection dans un organisme. Grâce à cette action de prévention, les cellules dudit organisme deviennent moins permissives à l'infection virale, et sont ainsi plus résistantes à l'infection par ledit virus. De plus, l'organisme aura avantageusement développé des cellules immunitaires spécifiques, permettant de lutter de manière spécifique contre le virus susmentionné, limitant ainsi son entrée dans les cellules de l'organisme. [0159] Plus spécifiquement, l'invention concerne le vaccin viral ou la composition pharma- ceutique tels que décrits ci-dessus, pour leur utilisation dans la prévention des infections virales, notamment des infections par pneunzovirus, et notamment par nzezapneurnotzirus humain et/ou virus respiratoire syncytial humain. [0160] Selon une première mise en oeuvre, ledit vaccin viral ou ladite composition pharma- ceutique est utilisé dans la prévention des infections par des pneumovirus. [0161] Selon une deuxième mise en oeuvre, ledit vaccin viral ou ladite composition pharma- ceutique est utilisé dans la prévention des infections par un tnezapneurnovirus humain. [0162] Selon une troisième mise en oeuvre, ledit vaccin viral ou ladite composition pharma- ceutique est utilisé dans la prévention des infections par un orthopneurnovirus, en particulier par le virus respiratoire syncytial humain. [0163] Selon un autre aspect, l'invention concerne le vaccin viral ou la composition pharma- ceutique tels que décrits ci-dessus, pour leur utilisation dans le traitement des infections virales, notamment des infections par pneunzovirus, et plus particulièrement par nzetapneunzovirus humain et/ou virus respiratoire syncytial humain. [0164] En effet, ledit vaccin viral ou composition pharmaceutique le comprenant pourront être utilisés, dans certains cas et sous certaines conditions, dans une démarche thérapeutique, chez des individus déjà infectés par l'un de ces virus, notamment chez des individus adultes. [0165] La présente invention concerne également une méthode pour prévenir une infection virale chez l'Homme, notamment une infection par des pneumovirus, plus particulièrement par un metapneumovirus humain et/ou par un virus respiratoire syncytial humain, comprenant l'administration à des individus susceptibles d'être infectés par un tel virus d'une quantité efficace d'un vaccin viral tel que décrit ci-dessus, ou d'une composition pharmaceutique le comprenant. [0166] Ledit vaccin ou ladite composition pour leur utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'infections virales sont destinés à tout type d'individus, aussi bien à des nouveau-nés qu'à des individus adultes âgés. [0167] Selon une mise en oeuvre préférée de l'invention, ledit vaccin ou ladite composition pour leur utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'infections virales sont destinés à une utilisation pédiatrique, c'est-à-dire sont destinés à être administrés à une population pédiatrique. [0168] Au sens de l'invention, une population pédiatrique désigne une population 21 d'individus constituée d'individus âgés de moins de 18 ans, et plus spécifiquement de jeunes enfants âgés de moins de 5 ans, et de nourrissons. [0169] En effet, les virus de la famille des Pneumoviridae infectent principalement ces individus, qui ont tendance à présenter une immunité dite « naïve », et donc moins forte, que des individus plus âgés. [0170] Enfin, la présente demande est également relative à un kit pour la mise en oeuvre du procédé de préparation d'un vaccin viral, comprenant : La lignée cellulaire immortalisée ECACC 09070703 ; et Une souche virale atténuée dérivée d'un mmapneuniavirus humain comprenant la séquence génomique représentée par la séquence SEQ ID NO. 1. [0171] Ladite souche virale atténuée pourra notamment avoir été modifiée génétiquement, notamment par inactivation du gène codant pour la protéine SH et/ou du gène codant pour la protéine G de ladite souche de mempneumovirus. [0172] Selon un aspect préféré, ladite souche virale sera en particulier l'une des souches présentées dans les exemples de la présente demande : La souche virale comprenant la séquence nucléotidique telle que représentée en SEQ ID NO. 2 ; ou La souche virale comprenant la séquence nucléotidique telle que représentée en SEQ ID NO. 3. [0173] Ce kit pourra également inclure d'autres éléments, comme par exemple du milieu de culture adapté pour la croissance de la lignée cellulaire, et/ou un mode d'emploi précisant les conditions idéales pour la préparation du vaccin viral vivant atténué. Exemples [0174] Exemple I. Utilisation dc la lignée cellulaire DuckCeltO-T17 pour la réplication des souches virales sauvages du sous-groupe Al (C-85473 et CAN99-81), du sous-groupe BI (CAN97-82) et du sous-groupe B2 (CAN98-75) [0175] Les cellules DuckCeltO-T17 sont cultivées en milieu OptiPro + L-glutamine 4mM final en TubeSpin 50m1 en agitateur Kuhner à la vitesse de 175 rpm, à 37°C avec 5% CO2 et 85% d'hygrométrie, et diluées à 1 x 106 cellules/mi dans I Oml de milieu. Elles ont été infectées à une multiplicité d'infection (MOI) de 0,01 par des souches virales sauvages (non GFP) du sous-groupe Al (C-85473 et CAN99-81), du sous-groupe B1 (CAN97-82) et du sous-groupe B2 (CAN98-75) en présence de trypsine (T6763 Sigma) à 0,5,1g/ml. [0176] Les cellules sont comptées en bleu trypan tous les 2 à 3 jours pour évaluer la croissance cellulaire ainsi que la mortalité cellulaire au cours de l'infection virale. Les résultats sont présentés en figure 1A. [0177] La production virale est mesurée par titration du nombre de particules infectieuses par ml dans le milieu de culture (exprimé en TCID50/m1) à partir d'échantillons prélevés tous les 2 à 3 jours jusqu'à 14 jours post-infection. Les résultats sont présentés en figure 1B. [0178] La cinétique de réplication virale est arrêtée lorsque la mort cellulaire atteint plus de 50%, soit à 8 jours post-infection pour la souche virale C-85473 et à 14 jours post-infection pour les souches virales CAN99-81, CAN97-82 et CAN98-75. [0179] Les résultats montrent que seul le virus C-85473 s'amplifie lors de l'infection des cellules DuckCeltO-T17 avec une augmentation du titre viral de plus de 2 log10 en 7 jours. Le virus CAN98-75 démontre une faible production virale de 4 à 9 jours post-infection alors que les virus CAN99-81 et CAN97-82 sont détectables à des niveaux inférieurs à l'inoculum initial ou en dessous des seuils de détection jusqu'à 14 jours post-infection. [0180] En conclusion, la souche virale C-85473 présente une capacité de réplication sur cellules DuckCeltO-T17 très significativement supérieure à celles d'autres souches virales hMPV. En particulier, le taux de mort cellulaire observé dès 8 jours post-infection indique que les capacités d'infection de cette souche sur cette lignée cellulaire sont significatives. [0181] Exemple 2. Utilisation de la lignée cellulaire DuckCelt®-T17 pour la réplication de la souche sauvage C-85473 WT, recombinante car exprimant à la Green Fluorescent Protein (GFP), et des souches virales recombinantes ASH- C-85473 (GFP) et AG- C85473 (GFP). [0182] Les souches virales utilisées dans cet exemple présentent les séquences génomiques suivantes : La séquence de C-85473 WT - GFP est représentée en SEQ ID NO. 4; La séquence de ASH- C-85473 - GFP est représentée en SEQ ID NO. S; La séquence de AG- C-85473 - GFP est représentée en SEQ ID NO. 6. [0183] Les cellules DuckCeltO-T17 sont maintenues en culture en milieu OptiPro + L- glutamine 4mM final en TubeSpin 50m1 en agitateur Kuhner à la vitesse de 175 rpm, à 37°C avec 5% CO2 et 85% d'hygroméMe. [0184] Avant l'infection, les cellules sont diluées à 1 x 106 cellules/m1 dans 10m1 de milieu de culture puis sont infectées par les virus recombinants hMPV sauvage (C-85473 WT), ou délété de la séquence génomique codant la protéine SH (ASH-C-85473) ou délété de la séquence génomique codant la protéine G (AG-C-85473), à une multiplicité d'infection (MOI) de 0,01 en présence de trypsine (T6763 Sigma) à 0,5mg/ml. Les cellules « Mock » sont des cellules qui n'ont pas été infectées et constituent le témoin négatif de l'expérimentation. [0185] Les cellules sont comptées en bleu trypan tous les 2 à 3 jours après l'infection pour 23 évaluer la croissance cellulaire au cours de l'infection. Les résultats obtenus sont présentés en figure 2A. [0186] La cinétique de réplication virale est arrêtée lorsque la mort cellulaire atteint plus de 50%, soit après 14 jours en moyenne. [0187] Le pourcentage de cellules infectées est évalué par cytométrie de flux (détection de l'expression de GFP exprimée par les virus recombinants) pendant les 14 jours de la cinétique virale. Les résultats obtenus sont présentés en figure 2B. [0188] La production virale est mesurée par titration du nombre de particules infectieuses par ml de milieu de culture (exprimé en TCID50/m1) à partir d'échantillons prélevés tous les 2 à 3 jours pendant les 14 jours de cinétique. Les résultats obtenus sont présentés en figure 2C. [0189] Les résultats obtenus représentent quatre expériences indépendantes. [0190] Ces résultats montrent que, dans ces conditions de culture et d'infection virale, les cellules DuckCeltO-T17 (i) parviennent à leur concentration maximale à 7 jours après l'infection ; (ii) sont infectées par la souche virale sauvage et les souches virales modifiées ASH-C-85473 et AG-C-85473 à plus de 80%, entre 9 et 11 jours post-infection. [0191] Le pic de production virale pour les trois souches virales se situe à 11 jours post- infection. [0192] En conclusion, les résultats indiquent que la lignée DuckCeltO-T17 est permissive », qu'elle peut être infectée par les virus recombinants C-85473 et en particulier des virus vivants atténués ASH- C-85473 et AG- C-85473, et permettre la production de particules virales. [0193] Exemple 3. Caractérisation des particules virales obtenues selon le procédé de culture de l'exemple 2 [0194] Cet exemple est relatif à la mesure des capacités réplicatives des virus recombinants ASH- C-85473 et AG- C-85473 produits sur des cellules DuckCeltOET17, en comparaison à un virus recombinant C-85473 WT : i. en cellules épithéliales de reins de singe LLC-MK2 (ATCC-CCL7) et en modèle 3D d'épithélium pulmonaire humain reconstitué (MucilAirTm, Epithelix) et cultivé à l'interface air-liquide. [0195] Un tapis cellulaire de cellules LLC-MK2 et des épithéliums respiratoires humains re- constitués sains MucilAirTm ont été infectés par : le virus hMPV recombinants ASH-C-85473 à des MOI (multiplicité d'infection) de 0.01 et de 0.1, respectivement ; le virus hMPV recombinants AG-C-85473 à des MOI (multiplicité d'infection) de 0.01 et de 0.65, respectivement. [0196] Les photos des cellules infectées prises à 3, 5, 7, 12 et 17 jours post-infection sont 24 présentées en figures 3A (ASH-C-85473) et 3B (AG-C-85473). [0197] A partir de 5 jours d'infection, la réplication virale au sein des épithéliums infectés et la sécrétion virale à leur pôle apical a été évaluée par RT-qPCR (nombre de copies du gène viral N) à partir de lysats d'épithélium et de lavages en surface apicale, respectivement. [0198] Les résultats sont présentés en figures 3C (lavages en surface) et 3D (lysats d'épithélium). [0199] Les résultats obtenus indiquent que les virus vivants atténués ASH- C-85473 et AG- C-85473 produits sur les cellules DuckCelt®-T17 sont fonctionnels et conservent leur capacité d'infecter les cellules LLC-MK2 et en particulier le modèle 3D d'épithélium pulmonaire humain reconstitué (MucilAirTm, Epithelix). [0200] Il est à noter que les souches atténuées ASH- C-85473 et AG- C-85473 se répliquent peu, et de manière moins soutenue au cours du temps, dans le modèle d'épithélium humain par rapport à un virus C-85473 sauvage ; alors que leur taux de réplication sur les cellules DuckCelt®-T17 (et accessoirement LLC-MK2), est très satisfaisant. Ces deux caractéristiques en font d'excellents candidats vaccins, ces souches virales atténuées pouvant être produites aisément in vitro mais ne présentant qu'un risque très modéré lorsque introduites dans un organisme vivant, au regard des résultats obtenus dans ce modèle d'infection humain physiologiquement proche des conditions d'un organisme. [0201] Exemple4. Les virus recombinants ASH- C-85473 et AG- C-85473 produits sur cellules DuckCelt®-T17 conservent leur caractère atténué in vivo. [0202] Des souris BALB/c de 4 à 6 semaines ont été infectées par voie intranasale avec : 5x10 TCID50 des candidats vaccinaux ASH-C-85473 ou AG-C-85473 produits sur cellules DuckCelt®-T17 et concentrés par ultracentrifugation, ou du milieu de culture Optimem (mock) comme contrôle (10 souris par groupe). [0203] Un suivi quotidien du poids et de la mortalité des souris a été effectué pendant 9 jours après infection. Les résultats sont présentés en figure 4. [0204] Les résultats obtenus indiquent que les souris infectées par les virus vivants atténués ASH-C-85473 ou AG-C-85473 produits sur cellules DuckCelt®-T17, ne présentent aucun signe de pathologie ni de mortalité, démontrant ainsi le caractère d'atténuation de ces virus produits sur cellules DuckCelt®-T17. [Tablcaux4] Description SEC ID NO. 'I Séquence genomiq e complète de la souche sa g h PV C- 85473 SEC ID NO. 2 Séquence complète /Feus HMPV recombinant AS -C-85473 SEC ib 40. 3 Séquence piète du vrus i-1 PV recombina G-C-85473 SEC ID NO. 4 Sequence complet u virus Htv1PV recombinant sauvage C-85473 couplée à la séquence codant la GFP (située entre tes nucléotides 40 et 784 de la séquence) SEC ID Nt- 5 Séquence complète du virus HPAPVreco ant ASH-C-85473 couplés à la séquence codant la GFP .(situèe.entre les nucléotides 40 et 784) SEC ID NO.6 Séquencècômptète du virus Htv1PV ecombinantAG-C-85473 couplée a la séquence codant la GFP (située entre les nuclectKies 40 et 784) Tableau 4. Récapitulatif des séquences présentées dans le listage de séquence [0205] Lesdites séquences sont reproduites ci-dessous : [0206] SEQ ID NO.1 [0207] GCGAAAAAAACGCGTATAAATTAGATTACAAAAAAATATGGGACAAGTG AAAATGTCTCTTCAAGGGATTCACCTGAGTGATCTATCATACAAGCATGCT ATATTAAAAGAGTCTCAGTACACAATAAAAAGAGATGTGGGTACAACAAC TGCAGTGACACCCTCATCATTGCAACAAGAAATAACGCTGTTGTGTGGAGA AATTCTGTATGCTAAACATGCTGATTACAAATATGCTGCAGAAATAGGAAT ACAATATATTAGCACAGCTTTAGGATCAGAGAGAGTGCAGCAGATTCTGA GGAACTCAGGCAGTGAAGTCCAAGTGGTCTTAACCAGAACGTACTCTCTGG GGAAAGTTAAAAACAATAAAGGAGAAGATTTACAGATGTTAGACATACAC GGGGTAGAGAAGAGCTGGGTAGAAGAGATAGACAAAGAAGCAAGGAAAA CAATGGCAACCTTGCTTAAGGAATCATCAGGTAATATCCCACAAAATCAGA GGCCCTCAGCACCAGACACACCCATAATCTTATTATGTGTAGGTGCATTAA TATTTACTAAGCTAGCATCAACCATAGAAGTGGGACTAGAGACCACAGTCA GAAGGGCTAACCGTGTACTAAGTGATGCACTCAAGAGATACCCTAGAATG GACATCCCAAAAATTGCCAGATCCTTCTATGACTTATTTGAACAAAAAGTG TATCACAGAAGTTTGTTCATTGAGTATGGCAAAGCATTAGGCTCATCATCT ACAGGCAGCAAAGCAGAAAGTCTATTTGTTAATATATTCATGCAAGCTTAT GGAGCCGGTCAAACAATGCTAAGGTGGGGGGTCATTGCCAGGTCATCCAA CAATATAATGTTAGGACATGTATCTGTCCAAGCTGAGTTAAAACAGGTCAC AGAAGTCTATGACTTGGTGCGAGAAATGGGCCCTGAATCTGGACTTCTACA TTTAAGGCAAAGCCCAAAAGCTGGACTGTTATCACTAGCCAACTGTCCCAA 26 CTTTGCAAGTGTTGTTCTCGGAAATGCCTCAGGCTTAGGCATAATCGGTAT GTATCGTGGGAGAGTACCAAACACAGAATTATTTTCAGCAGCAGAAAGTT ATGCCAAAAGTTTGAAAGAGAGCAATAAAATCAATTTCTCTTCATTAGGAC TTACAGATGAAGAGAAAGAGGCTGCAGAACATTTCTTAAATGTGAGTGAC GACAGTCAAAATGATTATGAGTAATTAAAAAAGTGGGACAAGTCAAAATG TCTTTCCCTGAAGGAAAAGATATTCTTTTCATGGGTAATGAAGCAGCAAAA TTAGCAGAAGCTTTCCAGAAATCATTAAGGAAACCAAGTCATAAAAGATCT CAATCTATTATAGGAGAAAAAGTGAACACTGTATCAGAAACATTGGAATT ACCTACTATCAGTAGACCTGCAAAACCAACCATACTGTCAGAACCAAAGTT AGCATGGACTGATAAAGGTGGGGCAATCAAAACTGAAATAAAGCAAGCAA TCAAAGTCATGGATCCTATTGAGGAAGAAGAGTCTACTGAGAAGAAGGTG CTGCCCTCCAGTGATGGGAAAACCCCTGCAGAAAAGAAACTGAAACCATC AACTAACACCAAAAAGAAAGTTTCGTTTACACCAAATGAACCAGGAAAAT ATACAAAGTTGGAAAAAGATGCTCTAGATTTGCTCTCAGATAATGAAGAA GAAGATGCAGAATCTTCAATCTTAACCTTTGAAGAAAGAGATACTTCATCG 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GAAGCAGACCAAGCTCTAACACAGGCCAAAATTGCACCTTATGCGGGATT GATTATGATCATGACTATGAACAATCCCAAAGGCATATTCAAAAAGCTTGG AGCTGGGACTCAAGTTATAGTAGAACTAGGAGCATATGTCCAGGCTGAAA GCATAAGTAAAATATGCAAGACTTGGAGCCATCAAGGGACAAGATATGTG 27 TTGAAGTCCAGATAACAGCCAAGCACCTTGGCCAÀGÀGCTACTAACTCTAT CTCATAGATTATAAAGTCACCATTCTAGTTATATAAAAATCAAGTTAGAAC AAGAÀTTÀAATCÀATCAÀGÀATGGGACAÀATAAAAATGTCTTGGAÀAGTG GTGATCATTTTTTCATTGTTAATÀACACCTCÀACACGGTCTTAÀAGAGAGCT ATTTAGAAGAGTCATGTAGCACTATÀACTGÀAGGATATCTCAGTGTTCTGA GGÀCAGGTTGGTATACCÀACGTTTTTÀCÀCTGGAGGTAGGTGATGTAGAGA ACCTTACATGTGCTGATGGACCTAGCTTAATÀAAAACAGAATTAGACCTGÀ CCAAAAGTGCACTAAGAGAACTCAGAÀCÀGTTTCTGCTGATCAACTGGCÀ AGAGAGGAGCAAATTGAGAATCCCAGACAATCTAGATTTGTTCTAGGAGC AATAGCACTCGGTGTTGCÀACAGCAGCTGCAGTTACAGCÀGGTGTTGCAÀT TGCCAÀAÀCCATCCGGCTTGÀAÀGTGAÀGTAACAGCÀATTAÀGÀATGCCC TCAAAAAGACCAATGAÀGCAGTATCTACATTGGGGAÀTGGAGTTCGAGTG TTGGCAACTGCAGTGAGGGÀGCTGGAÀGÀTTTTGTGAGCÀAGAÀTCTAAC ACGTGCAÀTCÀACAAAAACAAGTGCGACATTGCTGACCTGAÀAÀTGGCCG TTAGCTTCAGTCAATTCAACAGAÀGGTTTCTAAATGTTGTGCGGCAÀTTTTC 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ACTGTCATTAAGTTTATTAAAAATAAGAAATTATAATTGGATGTATACGGT TTTTTTGCCGT [0208] SEQ ID NO.2 [0209] GCGAAAAAAACGCGTATAAATTAGATTACAAAAAAATATGGGACAAGTG AAAATGTCTCTTCAAGGGATTCACCTGAGTGATCTATCATACAAGCATGCT ATATTAAAAGAGTCTCAGTACACAATAAAAAGAGATGTGGGTACAACAAC TGCAGTGACACCCTCATCATTGCAACAAGAAATAACGCTGTTGTGTGGAGA AATTCTGTATGCTAAACATGCTGATTACAAATATGCTGCAGAAATAGGAAT ACAATATATTAGCACAGCTTTAGGATCAGAGAGAGTGCAGCAGATTCTGA GGAACTCAGGCAGTGAAGTCCAAGTGGTCTTAACCAGAACGTACTCTCTGG GGAAAGTTAAAAACAATAAAGGAGAAGATTTACAGATGTTAGACATACAC GGGGTAGAGAAGAGCTGGGTAGAAGAGATAGACAAAGAAGCAAGGAAAA CAATGGCAACCTTGCTTAAGGAATCATCAGGTAATATCCCACAAAATCAGA GGCCCTCAGCACCAGACACACCCATAATCTTATTATGTGTAGGTGCATTAA TATTTACTAAGCTAGCATCAACCATAGAAGTGGGACTAGAGACCACAGTCA GAAGGGCTAACCGTGTACTAAGTGATGCACTCAAGAGATACCCTAGAATG GACATCCCAAAAATTGCCAGATCCTTCTATGACTTATTTGAACAAAAAGTG TATCACAGAAGTTTGTTCATTGAGTATGGCAAAGCATTAGGCTCATCATCT ACAGGCAGCAAAGCAGAAAGTCTATTTGTTAATATATTCATGCAAGCTTAT GGAGCCGGTCAAACAATGCTAAGGTGGGGGGTCATTGCCAGGTCATCCAA 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AAAATGGTGAGCAAGGGCGAGGAGCTGTTCACCGGGGTGGTGCCCATCCT GGTCGAGCTGGACGGCGACGTAAACGGCCACAAGTTCAGCGTGTCCGGCG AGGGCGAGGGCGATGCCACCTACGGCAAGCTGACCCTGAAGTTCATCTGC ACCACCGGCAAGCTGCCCGTGCCCTGGCCCACCCTCGTGACCACCCTGACC TACGGCGTGCAGTGCTTCAGCCGCTACCCCGACCACATGAAGCAGCACGAC TTCTTCAAGTCCGCCATGCCCGAAGGCTACGTCCAGGAGCGCACCATCTTC TTCAAGGACGACGGCAACTACAAGACCCGCGCCGAGGTGAAGTTCGAGGG CGACACCCTGGTGAACCGCATCGAGCTGAAGGGCATCGACTTCAAGGAGG ACGGCAACATCCTGGGGCACAAGCTGGAGTACAACTACAACAGCCACAAC GTCTATATCATGGCCGACAAGCAGAAGAACGGCATCAAGGTGAACTTCAA GATCCGCCACAACATCGAGGACGGCAGCGTGCAGCTCGCCGACCACTACC AGCAGAACACCCCCATCGGCGACGGCCCCGTGCTGCTGCCCGACAACCACT ACCTGAGCACCCAGTCCGCCCTGAGCAAAGACCCCAACGAGAAGCGCGAT CACATGGTCCTGCTGGAGTTCGTGACCGCCGCCGGGATCACTCTCGGCATG GACGAGCTGTACAAGTAAGTTAATTAAAAAGTGGGACAAGTGAAAATGTC TCTTCAAGGGATTCACCTGAGTGATCTATCATACAAGCATGCTATATTAAA AGAGTCTCAGTACACAATAAAAAGAGATGTGGGTACAACAACTGCAGTGA CACCCTCATCATTGCAACAAGAAATAACGCTGTTGTGTGGAGAAATTCTGT ATGCTAAACATGCTGATTACAAATATGCTGCAGAAATAGGAATACAATATA 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