FR 3093430 A1 20200911 FR 1902345 A 20190307 Description Titre de l'invention : utilisation cosmétique ou dermatologique d'un exfoliant mécanique pour stimuler le renouvellement des couches profondes de l'épiderme selon un mécanisme de mécano- transduction [0001] La présente invention est du domaine des compositions cosmétiques utilisées pour le soin de la peau et pour prévenir les signes du vieillissement. La présente invention trouve une application toute particulière dans la régulation des mécanismes du renouvellement cellulaire au niveau des cellules de la peau, et propose une utilisation cosmétique et/ou dermatologique d'une composition intégrant un exfoliant mécanique pour prévenir et traiter les signes de vieillissement de la peau. [0002] Les exfoliants mécaniques concernent des particules micrométriques, voire milli- métriques, utilisées directement. sous forme pulvérulente ou qui sont intégrées dans un liant en vue d'une application sur la surface de la peau. Les exfoliants mécaniques sont soit fabriqués à partir de matériaux polymères issus de la pétrochimie, soit préparés à partir de produits minéraux ou issus de la biodiversité. [0003] De telles particules sont connues et utilisées dans le domaine de la cosmétique pour faire de l'exfoliation, c'est-à-dire un gommage à la surface de la couche la plus superficielle de la peau, dénommée « couche cornée de l'épiderme ». Un tel gommage permet d'accélérer la desquamation de la couche cornée et d'effectuer un nettoyage en vue d'éliminer les cellules les plus superficielles : les coméocytes. [0004] L'épiderme, couche superficielle de la peau en contact direct avec l'environnement extérieur, permet le maintien d'une barrière physique et d'une perméabilité efficace. L'efficacité des phénomènes de prolifération des kératinocytes est réduite avec le temps. Ainsi le taux de renouvellement cellulaire de l'épiderme se réduit au fur et à mesure du temps. L'altération de la barrière épidermique a pour conséquence un vieillissement prématuré et une sensibilité aux éléments extérieurs accrue. L'épiderme s'affine avec le vieillissement, les kératinocytes perdent leur capacité de différentiation. Pour garder une peau saine et fonctionnelle, il est essentiel dc maintenir la structure dc l'épiderme. [0005] Des compositions anti-âges de la peau sont décrites qui mettent en oeuvre des ex- foliants chimiques ou enzymatiques, mais il est connu de devoir ajouter impérativement un ingrédient actif anti-âge à la composition, comme cela est décrit dans la demande WO 2014/184229, pour tenter d'obtenir l'effet recherché. Cc type d'exfoliants, qualifiés d'exfoliants chimiques ou enzymatiques, est utilisé en cosmétique dans le but de participer au retrait des cellules très superficielles de la 2 couche cornée, en hydrolysant les liaisons protéiques entre les cornéocytes afin d'accélérer leur desquamation. [0006] Il est également connu d'utiliser des compositions dans lesquels un agent anti-âge est absorbé dans les particules exfoliantes, comme cela est décrit dans la demande FR 2 944 443, où seule la couche cornée est traitée (voir en particulier tableau 1, page 19 de FR 2 944 443). [0007] Toutes ces solutions sont connues pour avoir une efficacité très limitée sur les cellules d'une peau jeune ou âgée, et aucune solution technique n'est proposée pour parvenir à limiter l'altération de la fonctionnalité - et le vieillissement - de ces cellules, aux fins de prévenir, réduire, et/ou traiter des signes du vieillissement de la peau. [0008] Il existe un réel besoin en l'état de développer des solutions pour pallier les incon- vénients précités. A cette fin, la présente invention vise à utiliser des ingrédients exfoliants, et des produits finis de gommage formulés à partir de ces exfoliants, comme des produits de soin en venant stimuler les processus de renouvellement de l'épiderme, en stimulant la prolifération des kératinocytes au stade basal. [0009] La présente invention concerne une composition, de préférence dermatologique ou cosmétique, comportant un exfoliant mécanique pour son utilisation dans le traitement des maladies de la peau. Plus particulièrement, la présente invention concerne une composition dermatologique comportant un exfoliant mécanique pour la prévention et le traitement du vieillissement du derme et de l'épiderme, de préférence de l'épiderme. [0010] Le terme « exfoliant mécanique », au sens de l'invention, concerne des particules solides dont les tailles des particules sont de 1 micromètre à 1 millimètre, mesurées par analyse granulométrique par tamisage mécanique. La susdite analyse granulométrique par tamisage mécanique est réalisée en ayant recours à la méthode mettant en oeuvre un appareillage intégrant des tamis mécaniques vibrants emboîtés les uns dans les autres, tel que les dimensions des mailles des tamis sont décroissantes du haut vers le bas de l'appareillage et tel que l'échantillon est introduit par le haut de l'appareillage au niveau du plus grand tamis : les particules se répartissent lors de la mise en vibration de l'appareil sur les différents tamis en fonction de leur taille. Les tamis mis en oeuvre sont des tamis de contrôle en toile métallique tels que définis par la norme ISO 3310. L'appareillage utilisé dans le cadre de l'invention est une tamiseuse d'analyse à mouvement 3-D commercialisée sous la référence « AS200 Digit cA » par la société Retsch® ; la vibration est maintenue pendant 2 minutes à 50 Hz. Les particules solides qui composent l'exfoliant mécanique comportent un polymère de synthèse, un biopolymère biosourcé et/ou un agent minéral. [0011] Le traitement du vieillissement de l'épiderme dans le cadre de l'invention concerne le traitement de tous les kératinocytes et plus particulièrement le traitement des kératinocytes localisés au plus profond des couches de l'épiderme, c'est-à-dire les kéra- 3 tinocytes au contact de la lame basale qui repose sur le derme. [0012] Les inventeurs ont démontré de manière tout à fait inattendue qu'un exfoliant mécanique induit une réponse de mécanotransduction sur les kératinocytes de l'épiderme. Il est admis que les cellules communiquent entre elles via deux catégories de messages : d'ordre chimique (hio-induction) et d'ordre mécanique (mécanotransduction). Les inventeurs ont mis en évidence que des mécanismes de mécanotransduction, laquelle mécanotrasduction étant la capacité d'une cellule à transformer l'information sur les propriétés mécaniques de l'environnement en signal biochimique, étaient impliqué lors de l'utilisation d'exfoliants mécaniques sur les cellules de l'épiderme. Ces cellules de l'épiderme, voire du derme, détectent les contraintes mécaniques entrainant toute une cascade de réactions induisant l'activation d'un certain nombre de gènes induisant une réponse biologique. Ces voies de communication sont actives dans tous les tissus normaux et pathologiques où elles interviennent dans des évènements très complexes de biologie cellulaire : que ce soit dans les phénomènes de cicatrisation, dans lesquels les cellules de la peau détectent un changement des propriétés mécaniques entrainant une migration des cellules vers la plaie à refermer ; ou que ce soit au cours de l'embryogenèse, où les cellules souches multipotentes se différentient en fonction des propriétés mécaniques du substrat. Cette régulation de migration, différentiation et régénération cellulaire - à partir d'un message mécanique - est régulée par la voie de signalisation cellulaire « HIPPO ». Le gène HIPPO contrôle directement la régénération tissulaire et la taille des organes. La régulation de ce gène à partir d'une contrainte mécanique se fait par l'intermédiaire de deux coactivateurs transcriptionnels : YAP et TAZ (voir l'article : Martino F, et al. (2018) Cellular Mechanotransduction: from tension to litnction. Front. Physiol. 9:824 ). Les inventeurs ont pu établir au travers d'un marquage fluorescent des protéines YAP et TAZ que sous l'effet d'une stimulation mécanique par des exfoliants, les coactivateurs transcriptionnels YAP et TAZ migrent depuis le cytoplasme vers le noyau régulant ainsi la voie de signalisation cellulaire HIPPO. [0013] L'invention est avantageusement mise en oeuvre selon les modes de réalisation et les variantes exposés ci-après, lesquelles sont à considérer individuellement ou selon toute combinaison techniquement opérante. [0014] Avantageusement la composition cosmétique ou dermatologique selon l'invention est destinée à une administration par voie topique. [0015] Avantageusement, la composition selon l'invention est destinée au traitement des al- térations des cellules basales de l'épiderme. Les « cellules basales » au sens de l'invention, sont les cellules de la lame basale, les kératinocytes de la première couche directement au contact de la lame basale et qui est qualifiée de « couche basale », et, les kératinocytes directement au contact desdits kératinocytes de la première couche basale. La couche basale de l'épiderme est la première assise de cellules reposant sur la lame basale. Elle est composée de kératinocytes non différentiés qui ont à ce niveau un taux de prolifération important permettant le renouvellement de l'épiderme. Les kératinocytes s'y divisent en deux sous-parties par mitose, l'une de ses sous-parties va rester dans la couche basale pour donner naissance à d'autres kératinocytes et l'autre va sc déplacer vers la surface de l'épiderme en poussant les kératinocytes plus anciens. [0016] Avantageusement, l'exfoliant mécanique de la composition dermatologique ou cosmétique selon l'invention comprend au moins un type de particules sélectionnées parmi les particules solides de polymère de synthèse, les particules solides de polymères hiosourcés, les particules issues de plantes et les particules issues d'une source minérale. [0017] L'exfoliant mécanique selon l'invention comprend de préférence des particules solides de polymère de synthèse consistant en des particules de d'acétate de cellulose. Ces particules sont fabriquées par broyage et tamisage de matière première de d'acétate de cellulose composée de préférence de flocons ou de granulés. L'acétate de cellulose est préparé par réaction d'estérification pour condenser des groupements acétyle sur de la cellulose. La cellulose utilisée dans la préparation est extraite, purifiée et séchée à partir de pulpe de bois. [0018] L'exfoliant mécanique selon l'invention comprend de préférence des particules solides de polymères hiosourcés sélectionnés parmi au moins un type de molécule choisi entre du polyhydroxyalcanoate (PHA), du poly(13-hydroxybutyrate) (PHB) et de l'acide polylactique (PLA). Par biopolymères biosourcés on entend des polymères fonctionnalisés par une estérification ou des polyesters biodégradables produits naturellement par fermentation bactérienne de sucres ou de lipides. Ces biopolymères sont produits par des bactéries, et sont accumulés au sein des cellules bactériennes sous forme de granules. Les polymères biosourcés de choix mis en oeuvre dans le cadre de l'invention sont le polyhydroxyalcanoate, également connu sous l'acronyme PHA, le poly((3-hydroxybutyrate), également connu sous l'acronyme PHB, et l'acide polylactique, également connu sous l'acronyme PLA. [0019] L'exfoliant mécanique selon l'invention comprend de préférence des particules issues d'au moins une plante composée de particules d'une source végétale sélectionnée parmi au moins une coque de noyaux de fruit, un pépin de fruit et du marc Le marc de café est par exemple une source pour la fabrication de telles particules. Les particules sont obtenues efficacement par broyage et tamisage pour contrôler la granulométrie. [0020] L'exfoliant mécanique selon l'invention comprend de préférence des particules issues d'une source minérale consistant en de la roche pulvérisée. [0021] La taille des particules de l'exfoliant mécanique de la composition selon l'invention est de 50 à 1000 phi, de préférence de 100 à 500 pm, mesuré par analyse granulométrique par tamisage mécanique. La susdite analyse granulométrique par tamisage mécanique est réalisée en ayant recours à la méthode mettant en oeuvre un appareillage intégrant des tamis mécaniques vibrants emboîtés les uns dans les autres, tel que les dimensions des mailles des tamis sont décroissantes du haut vers le bas de l'appareillage et tel que l'échantillon est introduit par le haut de l'appareillage au niveau du plus grand tamis : les particules se répartissent lors de la mise en vibration de l'appareil sur les différents tamis en fonction de leur taille. Les tamis mis en oeuvre sont des tamis de contrôle en toile métallique tels que définis par la norme TSO 3310. L'appareillage utilisé dans le cadre de l'invention est une tamiseuse d'analyse à mouvement 3-D commercialisée sous la référence « AS200 Digit cA » par la société Retsch0 ; la vibration est maintenue pendant 2 minutes à 50 Hz. [0022] Avantageusement, la teneur pondérale de l'exfoliant mécanique pris par rapport à la niasse totale de ladite composition est de 0.5 à 8%, préférentiellement de 2.5 et 6 %. [0023] La présente invention concerne également une utilisation cosmétique de la com- position comportant un exfoliant mécanique selon l'invention utilisée sous la forme d'une solution aqueuse gélifiée, d'une huile gélifiée, d'une émulsion huile dans eau ou eau dans huile (ou multiple), d'une dispersion d'huiles dans une phase aqueuse ou bien encore sous la forme d'une poudre, d'un sérum, d'une pâte, d'une crème, d'un stick ou d'un bâtonnet souple ou rigide. [0024] Avantageusement, l'utilisation cosmétique de la composition comportant un exfoliant mécanique selon l'invention est destinée à une application sur la peau, les muqueuses, sur le visage, sur les lèvres, sur les mains, sur les pieds ou sur tout le corps. [0025] Avantageusement, l'utilisation cosmétique de la composition comportant un exfoliant mécanique selon l'invention concerne une utilisation en tant que produits de gommage, produit nettoyant ou pour l'hygiène, crème de jour, crème de nuit, crème démaquillante, base de maquillage, composition anti-solaire, gel ou mousse pour le soin de la peau ou du scalp, sérum, masque, composition de bronzage, compositions après rasage, composition capillaire ou produits pour la zone des aisselles. [0026] La présente invention concerne aussi un procédé de détection du phénomène de mé- canotransduction dans des cellules comprenant les étapes : - placer un échantillon de cellules de peau dans un tube à essai ; - ajouter dans le tube à essai un exfoliant mécanique ; - placer le tube dans un agitateur pour éprouvette et agiter pendant au moins 1 minute à au moins 100 tours/min - traiter les cellules par imnunocytochimie et - mesure de la fluorescence des cellules. De préférence, la fluorescence est quantifiée par observation par microscopie à fluorescence (utilisation d'un microscope optique en 6 tirant profit du phénomène de fluorescence). [0027] D'autres avantages, buts et caractéristiques de la présente invention ressortent de la description qui suit faite, dans un but explicatif et nullement limitatif, et qui comporte la partie expérimentale : [0028] PARTIE EXPERIMENTALE : [0029] 1. Stimulation mécanique d'une culture de kératinocytes humains par des ex- foliants : [0030] Une culture cellulaire de kératinocytes est réalisée en monocouche sur des plaques contenant des puits cellulaires par ailleurs largement utilisés. Pour plus de corrélation avec les conditions in vivo, des kératinocytcs humains ont été directement utilisés, les tests n'ont donc pas été fait sur une lignée cellulaire. Les kératinocytcs mis en oeuvre sont des HEK Human Epithclium Kcratinocytes provenant de trois donneurs différents. Cc sont des cellules primaires au stade non différencié donc représentant des kératinocytcs non différenciés du stade basal. [0031] Sur cc tapis cellulaire sont déposés les exfoliants à tester. Ensuite la plaque de culture cellulaire multipuits est mise en vibration avec un système d'agitation MS 3 digital commercialisé par la société IKA®. Les exfoliants viennent alors stimuler mécaniquement la culture cellulaire comme le ferait in vivo l'application d'un produit de gommage. Les paramètres appliqués sont une agitation pendant 2 minutes (proche des rituels de l'exfoliation) à 250 tours par minutes. Ensuite le surnageant contenant les exfoliants est éliminé, un lavage est réalisé puis les cellules sont incubés dans un milieu de culture standard. [0032] 2. Observation d'un message de mécanotransduction via la régulation de la voie de signalisation cellulaire HIPPO (coactivateurs YAP et TAZ) [0033] Les exfoliations ont été réalisées dans les conditions décrites dans la partie 1. Puis, les cellules sont fixées pour immunocytochimie. Le marquage des cellules est réalisé par fluorescence sur anticorps des coactivateurs transcriptionnels de la mécano-transduction YAP et TAZ. En parallèle un marquage fluorescence bleu des noyaux cellulaires et réalisé de façon à corréler la fluorescence des récepteurs de la mécano-transduction avec la quantité de cellules. [0034] Résultats : La réponse est clairement différente entre le témoin et les cellules stimulées avec les exfoliants (voir figure 1 : témoin ; figure 2 : cellules exfoliées). Sur les cellules exfoliées, il y a plus de fluorescence au niveau des noyaux cellulaires. C'est le témoin d'une migration de ces coactivateurs transcriptionnels du cytoplasme vers le noyau où ils vont activer des gènes impliqués dans la régénération cellulaire. [0035] 3. Mesure de la prolifération cellulaire des kératinocytes [0036] Ces mesures ont été effectuées après un prélèvement et un traitement réalisé dans les conditions décrites dans la partie 1. Puis, les cellules sont fixées pour immunocy- 7 tochimic 5 jours après la stimulation mécanique par des exfoliants (voir figure 3 : A = témoin, B = pépin de fraise, C = noyau d'olive en poudre, D = noyau d'abricot en poudre, E = acétate de cellulose en poudre, F = roche volcanique en poudre). Le marquage des cellules est réalisé par fluorescence. La mesure de l'intensité de la fluorescence permet et mesurer la quantité de cellules. On peut conclure que selon les exfoliants testés, la quantité de cellule après 5 jours est plus ou moins importante mais toujours supérieur au témoin. [0037] CONCLUSION : [0038] Les observations microscopiques avec un marquage fluorescent des protéines YAP et TAZ montrent que sous l'effet d'une stimulation mécanique par des exfoliants, les co activateurs transcriptionnels YAP et TAZ migrent depuis le cytoplasme vers le noyau régulant ainsi la voie de signalisation cellulaire HIPPO. [0039] Ainsi, il a été mesuré une augmentation très significative de la prolifération des kéra- tinocytes de donneurs humains indifférenciés au stade basal. [0040] En résumé, ces exfoliants, en induisant aux cellules un message de mécano- transduction voie la régulation de la voie de signalisation cellulaire HIPPO permettent de stimuler à la fois la prolifération et la migration des kératinocytes. 8 REVENDICATIONS[Revendication I] Composition dermatologique comportant un exfoliant mécanique pour son utilisation dans le traitement des maladies de la peau. [Revendication 2] Composition dermatologique selon la revendication 1, destinée à la prévention et au traitement du vieillissement du derme et de l'épiderme. [Revendication 3] Composition dermatologique selon l'une des revendications 1 ou 2, destinée au traitement des altérations des cellules basales de l'épiderme. [Revendication 4] Composition dermatologique selon l'une des revendications 1 à 3, dans lequel l'exfoliant mécanique comprend au moins un type de particules sélectionnées parmi les particules solides de polymère de synthèse, les particules solides de polymères biosourcés, les particules issues d'au moins une plante et les particules issues d'une source minérale. [Revendication 5] Composition dermatologique selon l'une des revendications 1 à 4, dans lequel l'exfoliant mécanique comprend des particules solides de polymère de synthèse consistant en des particules d'acétate de cellulose. [Revendication 6] Composition dermatologique selon l'une des revendications 1 à 5, dans lequel l'exfoliant mécanique comprend des particules solides de polymères biosourcés sélectionnés parmi au moins un type de molécule choisi entre du polyhydroxyalcanoate, du poly([3-hydroxybutyrate) et de l'acide polylactique. [Revendication 7] Composition dermatologique topique selon l'une des revendications 1 à 6, dans lequel l'exfoliant mécanique comprend des particules issues d'au moins une plante composée de particules d'une source végétale sélectionnée parmi au moins une coque de noyaux de fruit, un pépin de fruit et du marc [Revendication 8] Composition dermatologique topique selon l'une des revendications 1 à 7, dans lequel l'exfoliant mécanique comprend des particules issues d'une source minérale consistant en de la roche pulvérisée. [Revendication 9] Composition dermatologique selon l'une des revendications 1 à 8, dans lequel la taille des particules des exfoliants mécanique est de 50 à 1000 !lm, de préférence de 100 à 500 !km. [Revendication -10] Composition dermatologique topique selon l'une des revendications 1 à 9, dans lequel la teneur pondérale de l'exfoliant mécanique pris par rapport à la masse totale de ladite composition est de 0.5 à 8%, préférentiellement de 2.5 et 6%.