FR 3083088 A1 20200103 FR 1855934 A 20180629 SOLUTION INJECTABLE A PH 7 COMPRENANT AU MOINS UNE INSULINE BASALE DONT LE PI EST COMPRIS ENTRE 5,8 ET 8,5 ET UN CO-POLYAMINOACIDE PORTEUR DE CHARGES CARBOXYLATES ET DE RADICAUX HYDROPHOBES [0001] L'invention concerne les thérapies par injection d'insuline(s) pour traiter le diabète. [0002] L'invention concerne des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins une insuline basale dont le point isoélectrique (pI) est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes. [0003] L'insulinothérapie, ou thérapie du diabète par injection d'insuline, a connu ces dernières années des progrès remarquables grâce notamment à la mise au point de nouvelles insulines offrant une meilleure correction de la glycémie des patients en comparaison de l'insuline humaine et qui permettent de mieux simuler l'activité physiologique du pancréas. [0004] Lorsqu'un diabète de type II est diagnostiqué chez un patient, un traitement graduel est mis en place. Le patient prend en premier lieu des antidiabétiques oraux (OAD) comme la Metformine. Lorsque les OAD seuls ne suffisent plus à réguler le niveau de glucose dans le sang, un changement dans le traitement doit être fait et, en fonction des spécificités des patients, différentes associations de traitements peuvent être mises en place. Le patient peut par exemple avoir un traitement à base d'une insuline basale de type insuline glargine ou insuline detemir en complément des OAD, puis ensuite en fonction de l'évolution de la pathologie un traitement à base d'insuline basale et d'insuline prandiale. [0005] Par ailleurs, aujourd'hui, pour assurer la transition des traitements par les OAD, lorsque ceux-ci ne sont plus en mesure de contrôler le niveau de glucose dans le sang, vers un traitement insuline basale/insuline prandiale, l'injection d'analogues de GLP-1 RA est préconisée. [0006] Les GLP-1 RA pour agonistes du récepteur Glucagon-Like Peptide-1, sont des peptides insulinotropiques ou incrétines, et appartiennent à la famille des hormones gastro-intestinales (ou Gut Hormones) qui stimulent la sécrétion d'insuline lorsque la glycémie est trop élevée, par exemple après un repas. 2 [0007] Les hormones gastro-intestinales (Gut hormones) sont aussi appelées hormones de satiété. Elles comprennent notamment le GLP-1 RA (Glucagon like peptide-1 receptor agonist) et le GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), l'oxyntomoduline (un dérivé du proglucagon), le peptide YY, l'amyline, la 5 cholecystokinine, le polypeptide pancréatique (PP), la ghreline et l'entérostatine qui ont des structures peptidiques ou protéiques. Elles stimulent également la sécrétion d'insuline, en réponse au glucose et aux acides gras et sont donc à ce titre des candidats potentiels pour le traitement du diabète. [0008] Parmi celles-ci, les GLP-1 RA sont celles qui ont apporté à ce jour les 10 meilleurs résultats dans le développement de médicaments. Elles ont permis à des patients atteints de diabète de type II de perdre du poids tout en ayant un meilleur contrôle de leur glycémie. [0009] Des analogues ou des dérivés de GLP-1 RA ont ainsi été développés notamment pour améliorer leur stabilité. 15 [00010] D'autre part, pour couvrir ses besoins journaliers en insuline, un patient diabétique dispose, actuellement, de façon schématisée, de deux types d'insulines ayant des actions complémentaires : les insulines prandiales (ou insulines dites à action rapide) et les insulines basales (ou insulines dites à action lente). 20 [00011] Les insulines prandiales permettent une prise en charge rapide (métabolisation et/ou stockage) du glucose apporté lors des repas et collations. Le patient doit s'injecter une insuline prandiale avant chaque prise alimentaire, soit environ 2 à 3 injections par jour. Les insulines prandiales les plus utilisées sont : l'insuline humaine recombinante, NovoLog® (insuline aspart de NOVO NORDISK), 25 Humalog® (insuline lispr) de ELI LILLY) et Apidra® (insuline glulisine de SANOFI). [00012] Les insulines basales assurent le maintien de l'homéostasie glycémique du patient, en dehors des périodes de prise alimentaire. Elles agissent essentiellement pour bloquer la production endogène de glucose (glucose hépatique). La dose journalière d'insuline basale correspond généralement à 40-50 % des besoins totaux 30 journaliers en insuline. Selon l'insuline basale utilisée, cette dose est dispensée en 1 ou 2 injections, régulièrement réparties au cours de la journée. Les insulines basales les plus utilisées sont Levemir® (insuline detemir de NOVO NORDISK) et Lantus® (insuline glargine de SANOFI). [0001]] On notera pour être exhaustif que la NPH (insuline NPH pour Neutral 35 Protamine Hagedorn ; Humuline NPH®, Insulatarco) est la plus ancienne insuline basale. Cette formulation est le résultat d'une précipitation de l'insuline humaine 3 (anionique à pH neutre) par une protéine cationique, la protamine. Les microcristaux ainsi formés sont dispersés dans une suspension aqueuse et se dissolvent lentement après injection sous-cutanée. Cette dissolution lente assure une libération prolongée de l'insuline. Cependant cette libération n'assure pas une concentration constante 5 d'insuline au cours du temps. Le profil de libération est en forme de cloche et dure seulement entre 12 et 16 heures. Elle est donc injectée deux fois par jour. Cette insuline basale NPH est bien moins performante que les insulines basales modernes, Levemirc'' et Lantus®. La NPH est une insuline basale à action intermédiaire. [00014] Le principe de la NPH a évolué avec l'apparition des insulines analogues 10 rapides pour donner des produits appelés « Premix » offrant à la fois une action rapide et une action intermédiaire. NovoLog Mie (NOVO NORDISK) et Humalog Mix® (ELI LILLY) sont des formulations comprenant une insuline analogue rapide, Novologe et Humalog®, complexée partiellement par la protamine. Ces formulations contiennent ainsi des microcristaux d'insuline analogue dont l'action est dite intermédiaire et une 15 partie d'insuline restée soluble dont l'action est rapide. Ces formulations offrent bien l'avantage d'une insuline rapide mais elles ont aussi le défaut de la NPH, c.-à-d. une durée d'action limitée entre 12 et 16 heures et une insuline libérée en « cloche ». Cependant, ces produits permettent au patient de s'injecter en une seule fois une insuline basale à action intermédiaire avec une insuline prandiale à action rapide. Or 20 nombreux sont les patients soucieux de réduire leur nombre d'injections. [00015] Les insulines basales actuellement commercialisées peuvent être classées en fonction de la solution technique qui permet d'obtenir l'action prolongée et à ce jour deux approches sont utilisées. [00016] La première, celle de l'insuline detemir est la liaison à l'albumine in vivo. 25 II s'agit d'un analogue, soluble à pH 7, qui comprend une chaine latérale d'acide gras (tetradecanoyl) fixée à la position B29 qui, in vivo, permet à cette insuline de s'associer à l'albumine. Son action prolongée est principalement due à cette affinité pour l'albumine après injection sous-cutanée. [00017] Cependant son profil pharmacocinétique ne permet pas de couvrir une 30 journée, ce qui fait qu'elle est le plus souvent utilisée en deux injections par jour. [00018] Une autre insuline soluble à pH 7, est l'insuline degludec commercialisée sous le nom de Tresibed. Elle comprend également une chaîne latérale d'acide gras fixée sur l'insuline (hexadecandioyl-y-L-Glu). [00019] La seconde, celle de l'insuline glargine, est la précipitation à pH 35 physiologique. L'insuline glargine est un analogue de l'insuline humaine obtenu par élongation de la partie C-terminale de la chaine B de l'insuline humaine par deux résidus arginine, et par substitution du résidu d'asparagine A21, par un résidu de glycine (US 5,656,722). L'addition de deux résidus d'arginine a été pensée pour ajuster le pl (point isoélectrique) d'insuline glargine au pH physiologique, et ainsi rendre cet analogue de l'insuline humaine insoluble en milieu physiologique. 5 [00020] Aussi, la substitution de l'A21 a été pensée afin de rendre l'insuline glargine stable à pH acide et pouvoir ainsi la formuler sous forme de solution injectable à pH acide. Lors de l'injection sous-cutanée, le passage de l'insuline glargine d'un pH acide (pH 4-4,5) à un pH physiologique (pH neutre) provoque sa précipitation sous la peau. La redissolution lente des micro-particules d'insuline glargine assure une action 10 lente et prolongée. [00021] L'effet hypoglycémiant de l'insuline glargine est quasi-constant sur une durée de 24 heures ce qui permet à la plupart des patients de se limiter à une seule injection par jour. [00022] L'insuline glargine est considérée aujourd'hui comme l'insuline basale la 15 plus utilisée. [00023] Cependant le pH nécessairement acide des formulations d'insulines basales, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, de type insuline glargine, peut être un réel inconvénient, car ce pH acide de la formulation d'insuline glargine entraîne parfois chez les patients des douleurs à l'injection et surtout empêche 20 toute formulation avec d'autres protéines et en particulier avec les insulines prandiales car ces dernières ne sont pas stables à pH acide. L'impossibilité de formuler une insuline prandiale, à pH acide, tient au fait qu'une insuline prandiale subit, dans ces conditions, une réaction secondaire de déamidation en position A21, ce qui ne permet pas de répondre aux exigences de stabilité applicables aux médicaments injectables. 25 [00024] A ce jour, dans les demandes WO 2013/021143 Al, WO 2013/104861 Al, WO 2014/124994 Al et WO 2014/124993 Al il a été démontré qu'il était possible de solubiliser ces insulines basales, de type insuline glargine dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, à pH neutre, tout en maintenant une différence de 30 solubilité entre le milieu in-vitro (le contenant) et le milieu in-vivo (sous la peau), indépendamment du pH. [00025] La demande WO 2013/104861 Al, en particulier, décrit des compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, 35 comprenant au moins (a) une insuline basale dont le point isoélectrique pl est compris 5 entre 5,8 et 8,5 et (b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates substitué par des radicaux hydrophobes. [00026] Ces compositions de l'art antérieur ont l'inconvénient majeur de ne pas être suffisamment stables pour répondre aux cahiers des charges applicables aux formulations pharmaceutiques. [00027] Dans les exemples de la partie expérimentale de la présente demande de brevet il est démontré que les compositions décrites en particulier dans WO 2013/104861 Al présentent une stabilité insatisfaisante dans le temps. [00028] Il existe donc un besoin de trouver une solution qui permet de solubiliser 10 une insuline basale dont le point isoélectrique (pI) est compris entre 5,8 et 8,5 tout en conservant son profil basal après injection mais qui permettent également de satisfaire à des conditions de stabilité physique standard pour les produits pharmaceutiques à base d'insuline. [00029] De manière surprenante, la demanderesse a trouvé que les co- 15 polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes selon l'invention permettent d'obtenir des compositions sous forme de solutions qui non seulement répondent aux exigences décrites dans WO 2013/104861 Al mais qui de plus sont en mesure de conférer une stabilité physique améliorée auxdites compositions sans avoir à augmenter la quantité d'excipients utilisée. 20 [00030] Ces performances a priori jamais atteintes sont de plus conservées lorsque l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est associée dans la composition avec une insuline prandiale et/ou une hormone gastro-intestinale. [000]1] Ainsi, de façon surprenante, l'affinité des co-pelyaminoacides selon 25 l'invention pour l'insuline glargine a été augmentée en ce qu'elle permet d'obtenir une solubilisation et une stabilisation des solutions d'insuline glargine à un ratio [Hy]/[insuline basale] inférieur à celui de l'art antérieur ; ces résultats sont de plus obtenus sans altérer, voire en améliorant, la propension de l'insuline glargine à précipiter comme cela est démontré dans la partie expérimentale. 30 [00032] Cette amélioration de l'affinité permet en outre dans le cadre de traitements chroniques de limiter le niveau d'exposition auxdits excipients. [00033] Les co-polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy selon l'invention présentent une excellente résistance à l'hydrolyse. Ceci peut notamment être vérifié en conditions accélérées, par exemple par des tests 35 d'hydrolyse à pH basique (pH 12). 6 [000]4] En outre des tests d'oxydation forcée, par exemple du type oxydation de Fenton, montrent que les co-polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy présentent une bonne résistance à l'oxydation. 5 [00035] L'invention concerne ainsi des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins : a) une insuline basale dont le point isoélectrique (pi) est compris entre 5,8 et 8,5 et 10 b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe de formule X. [00036] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, 15 comprenant au moins : a) une insuline basale dont le point isoélectrique pl est compris entre 5,8 et 8,5 ; b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes -Hy, ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités 20 glutamiques ou aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes 1-1y étant de formule X suivante : (GpRHGpG GpF1) h GpC a' Formule X H H *-N-R-N----* Formule VII ou * II R N" * Formule vIr ou 0 - LL R clans laquelle 25 GpR est choisi parmi les radicaux de formules VII, VII' ou VII" : 0 Formule VII"; - GpG et GpH identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux de formules 30 XI ou XI': 7 0 Formule * I I H G N * Formule XI XI' - - GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII NH- Ai- [NH Formule VIII Dans laquelle A' est choisi parmi les radicaux de formule VIII',VIII" ou VIII"' CO N- A2 Ai-N A2 N A3 I* 10 Formule VIII' Formule VIII" Formule VIII"' - -GpL est choisi parmi les radicaux de formule XII HN-" __LA/ 12IN-* Formule XII, - GpC est un radical de formule IX : 15 Formule IX; les indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ; a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 1, 2 ou 3 si a =- 1 ; 20 ^ a' est un entier égal à 1, à 2 ou à 3 - b est un entier égal à 0 ou à 1 ; c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2; - d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ; e est un entier égal à 0 ou à 1 ; 25 ~ g est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6; 8 h est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6, I est un entier égal à 0 ou 1 et l' = 1 si I = 0 et l' = 2 si I = 1 ; r est un entier égal à 0, à 1 ou à 2, et s' est un entier égal à 0 ou 1, et si e est différent de 0 alors au moins un des g, h ou I est différent de 0 ; et si a = 0 alors I - 0 ; - A, A1, A2 et A3 identiques ou différents sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés, et éventuellement substitués par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique,comprenant de 1 à 8 atomes de carbone; 10 ~ B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ou un radical éther ou polyether non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ; - Ci, est un radical alkyl monovalent linéaire ramifié, éventuellement 15 comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et : a Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 un co-polyaminoacide 15 porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe, un co- polyaminoacide de formule XXxb. [000180] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de 20 radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX dans laquelle n -= 0 de formule XXXb suivante : 0 Formule XXXb dans laquelle m, X, D, Ri et R2 ont les définitions données précédemment et au moins Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule X. 25 [000181] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de 39 radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX dans laquelle n = 0 de formule XXXb et R1 ou R2 est un radical hydrophobe de formule X. [000182] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de 5 radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXXb, dans laquelle R1 = R'1, de formule XXXb' : Formule XXXb' dans laquelle m, X, D, et R2 ont les definitions données précédemment et R2 est un 10 radical hydrophobe de formule X. [00018]] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que |ecu-po|yarni0oacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXXb, dans 15 laquelle R2 R'2, de formule XXXb" : X rithinR° Formule XXXb" dans laquelle m, X, D, Ri et R'2 ont les définitions données précédemment et Ri est un radical hydrophobe de formule X. 20 1HN H [000184] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb ou XXXb" dans laquelle est un radical hydrophobe de formule X et GpR est de formule VII'. 5 [000185] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb ou XXXb" dans laquelle RI est un radical hydrophobe de formule X et GpR est de formule VII' et GpC est de formule IX. 10 [000186] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb ou XXXb" dans laquelle est un radical hydrophobe de formule X et GpR est de formule VII' et GpC est de formule IX. 15 [000187] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXXb ou XXXb' dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule X dans lesquelles r = 1 20 et GpR est de Formule VII. [000188] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX suivante : 25 Hy formule XXX 41 dans laquelle, - D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité 5 aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique), Hy est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules X, dans lesquelles r = 1 et GpR est un radical de Formule VII, Rî est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux 10 hydrophobes de formules X dans lesquelles r=0 ou r=1 et GpR est un radical de Formule VIF, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à C10, un groupe acyle ramifié en C4 à C10, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, 15 R2 est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules X dans lesquelles r= 1 et GpR est un radical de Formule VII, ou un radical -NWR", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à C10, le benzyle 20 et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par 0, N et S, au moins un des RI ou R2 est un radical hydrophobe tel que ci- 25 dessus défini, X représente un H ou une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations métalliques ; n + ni représente le degré de polymérisation DP du copolyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités 30 monomériques par chaîne de co-polyaminoacide et 5Sn+mS 250. [000189] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que R1 est un radical choisi dans le groupe constitué par un groupe 35 acyle linéaire en C2 à C1(1, un groupe acyle ramifié en C4 à C10, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate. 42 [000190] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Ri est un radical choisi dans le groupe constitué par un groupe acyle linéaire en C2 à CIO ou un groupe acyle ramifié en C4 à CIO. 5 [000191] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyarninoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXX, XXXa, XXXb, XXXb' ou XXXb" dans lesquels le co-polyaminoacide est choisi parmi les copolyaminoacides dans lesquels le groupe D est un groupe -CI-12- (unité aspartique). 10 [000192] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXX, XXXa XXXb, XXXb' ou XXXb"dans lesquels le co-polyaminoacide est choisi parmi les co- 15 polyaminoacides dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique). [000193] On définit par le ratio radical hydrophobe par insuline basale comme étant le ratio de leurs concentrations molaires respectives [Hy]/[insuline basale] (mol/mol) 20 pour obtenir les performances attendues, à savoir la solubilisation de l'insuline basale à pH compris entre 6,0 et 8,0, la précipitation de l'insuline basale et la stabilité des compositions selon l'invention. [000194] La valeur minimale du ratio radical hydrophobe par insuline basale [Hy]/[insuline basale], mesurée est la valeur à laquelle l'insuline basale est solubilisée, 25 car la solubilisation est l'effet minimum à obtenir ; cette solubilisation conditionne tous les autres effets techniques qui ne peuvent être observés que si l'insuline basale est solubilisée à pH compris entre 6,0 et 8,0. [000195] Dans les compositions selon l'invention, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [Hy]hinsuline basale] peul être supérieur à la valeur minimale 30 déterminée par la limite de solubilisation. [000196] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [Hy]/[insuline basale] 52. [000197] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [Hy]/[insuline basale] 5 1,75. 35 [000198] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [Hy]/[insuline basale] 5 1,5. 43 [000199] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline ratio radical hydrophobe par insuline ratio radical hydrophobe par insuline ratio radical hydrophobe par insuline ratio radical hydrophobe par insuline basale [Hy]/[insuline basale] S 1,25. [000200] Dans un mode de réalisation, le basale [Hy]/[insuline basale] S 1,00. 5 [000201] Dans un mode de réalisation, le basale [Hy]/[insuline basale] s 0,75. [000202] Dans un mode de réalisation, le basale [tly]/[insuline basale] s 0,5. [00020]] Dans un mode de réalisation, le 10 basale [Hy]/[insuline basale] s 0,25. [000204] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,3. 15 [000205] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,3. [000206] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le 20 nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,2. [000207] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio NI entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques 25 est compris entre 0,007 et 0,15. [000208] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio Ni entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,1. 30 [000209] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,08. [000210] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est 35 caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le 44 radical Cx comprend entre 9 et 10 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,03 et 0,15. [000211] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est 5 caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,015 et 0,1. [000212] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est 10 caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,08. [000213] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est 15 caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 13 et 15 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,1. [000214] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est 20 caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 13 et 15 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,06. 25 [000215] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,3. [000216] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est 30 caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,3. [000217] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio Menine 35 le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,015 et 0,2. [000218] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 14 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre 5 de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,1 et 0,2. [000219] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 15 et 16 atomes de carbone et le ratio NI entre le nombre 10 de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,04 et 0,15. [000220] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 17 et 18 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre 15 de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,06. [000221] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 19 et 25 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre 20 de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,06. [000222] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 19 et 25 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre 25 de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,05. [000223] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 200. [000224] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est 30 caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 150. [000225] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 100. [000226] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 80. 46 [000227] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + rn est compris entre 15 et 65. [000228] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n m est compris entre 20 et 60. 5 [000229] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 50. [0002]0] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 40. 10 [000231] L'invention concerne également une méthode de préparation de compositions injectables stables. [000232] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par 15 polymérisation. [000233] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation par ouverture de cycle d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique. 20 [000234] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique comme décrit dans l'article de revue Adv. Polym. Sc'. 2006, 202, 1-18 (Derning, T.J.). 25 [0002]5] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique. [000236] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par 30 polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique choisi dans le groupe constitué par le N-carboxyanhydride poly-glutamate de méthyle (GluOMeNCA), le N-carboxyanhydride poly-glutamate de benzyle (G1u0BzI-NCA) et le Ncarboxyanhydride poly glutamate de t-butyle (GluOtBu-NCA). [000237] Dans un mode de réalisation, le dérivé de N-carboxyanhydride d'acide 35 glutamique est le N-carboxyanhydride poly-L-glutamate de méthyle (L-GluOMe-NCA). 47 [0002]8] Dans un mode de réalisation, le dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique est le N-carboxyanhydride poly-L-glutamate de benzyle (1.-G1u0BzI-NCA). [000239] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par 5 polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur un complexe organométallique d'un métal de transition comme décrit dans la publication Nature 1997, 390, 386-389 (Deming, T.J.). [000240] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est 10 caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur l'ammoniaque ou une amine primaire comme décrit dans le brevet FR 2,801,226 (Touraud, F. ; et al.) et les références citées par ce brevet. 15 [000241] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur l'hexaméthyldisilazane comme décrit dans la publication J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 20 14114-14115 (Lu ; et al.) ou une amine silylée comme décrit dans la publication J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12562-12563 (Lu H. ; et al.). [000242] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le procédé de synthèse du polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé 25 de N-carboxyanhydride d'acide aspartique dont est issu le co-polyaminoacide comprend une étape d'hydrolyse de fonctions ester. [000243] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de fonctions ester peut consister en une hydrolyse en milieu acide ou une hydrolyse en milieu basique ou être effectuée par hydrogénation. 30 [000244] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de groupements ester est une hydrolyse en milieu acide. [000245] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de groupements ester est effectuée par hydrogénation. [000246] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est 35 caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire. 48 [000247] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyarninoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation enzymatique d'un polyarninoacide de plus haut poids moléculaire. [000248] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est 5 caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation chimique d'un polyaminoacide. de plus haut poids moléculaire. [000249] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation enzymatique et chimique d'un polyaminoacide de plus haut poids 10 moléculaire. [000250] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire choisi dans le groupe constitué par le polyglutamate de sodium et le polyaspartate de sodium. 15 [000251] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyglutamate de sodium de plus haut poids moléculaire. [000252] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par 20 dépolymérisation d'un polyaspartate de sodium de plus haut poids moléculaire. [000253] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutarnique acide ou poly-L-aspartique acide en utilisant les procédés de formation de liaison amide bien connus de l'homme de l'art. 25 [000254] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide en utilisant les procédés de formation de liaison amide utilisés pour la synthèse peptidique. [000255] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est 30 caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide comme décrit dans le brevet FR 2,840,614 (Chan, Y.P. ; et al.). 49 [000256] Dans la suite, les unités utilisées sont pour les insulines celles recommandées par les pharmacopées dont les correspondances en mg/m1 sont données dans le tableau ci-après Insuline Pharmacopée EP 8.0 (2014) Pharmacopée US - USP38 (2015) Aspart Lispro 11.i = 0,0350 mg d'insuline asp_art 1 USP = 0,0350 mg d'insuline aspart. 1U = 0,0347 mg d'insuline 1 USP = 0,0347 mg d'insuline lispro lispro Humaine lUI = 0,0347 mg d'insuline humaine 1 USP = 0,0347 mg d'insuline humaine GlargineU = 00364 mg d'insuline 1, 1 USP = 0,0364 mg d'insuline &J' amine glaraine Porcine lUI = 0,0345 mg d'insuline 1 USP = 0,0345 mg d'insuline porcine orcine k Bovine UI = 0,0342 mg d'insuline 1 USP = 0,0342 mg d'insuline bovine bovine [000257] On entend par insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 une insuline insoluble à pH 7 et dont la durée d'action est comprise entre 8 et 24 heures ou supérieure dans les modèles standards de diabète. [000258] Ces insulines basales dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 10 8,5 sont des insulines recombinantes dont la structure primaire a été modifiée principalement par introduction d'aminoacides basiques comme l'Arginine ou la Lysine. Elles sont décrites par exemple dans les brevets, demandes de brevets ou publications suivants WO 2003/053339, WO 2004/096854, US 5,656,722 et US 6,100,376 dont le contenu est incorporé par référence. 15 [000259] Dans un mode de réalisation, l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est l'insuline glargine. L'insuline glargine est commercialisée sous la marque Lantusli) (100 U/ml) ou Toujeo® (300 U/ml) par SANOFI. [000260] Dans un mode de réalisation, l'insuline basale dont le point isoélectrique 20 est compris entre 5,8 et 8,5 est une insuline glargine blosimilaire. [000261] Une insuline glargine biosimilaire est en voie de commercialisation sous la marque Abasaglar ou Basaglar® par ELI LILLY, [000262] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention 25 comprennent entre 40 et 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [000263] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [000264] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention 5 comprennent 100 U/mL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [000265] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 150 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. 10 [000266] Dans un comprennent 200 U/mL 5,8 et 8,5. mode de d'insuline réalisation, les compositions selon l'invention est compris entre [000267] Dans un comprennent 225 4.1/mL mode de d'insuline basale dont le point isoélectrique selon l'invention est compris entre 15 5,8 et 8,5. mode de d'insuline réalisation, les compositions selon l'invention est compris entre [000268] Dans un comprennent 250 U/mL 5,8 et 8,5. mode de d'insuline basale dont le point isoélectrique selon l'invention est compris entre [000269] Dans un 20 comprennent 300 U/mL 5,8 et 8,5. réalisation, les compositions basale dont le point isoélectrique réalisation, les compositions basale dont le point isoélectrique [000270] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 400 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. 25 [000271] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [000272] Dans un mode de réalisation, le ratio massique entre l'insuline basale, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, et le co-polyaminoacide, soit 30 co-polyaminoacide /insuline basale, est compris entre 0,2 et 8. [000273] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris entre 0,2 et 6. [000274] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris entre 0,2 et 5. 51 [000275] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris entre 0,2 et 4. [000276] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris entre 0,2 et 3. 5 [000277] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris entre 0,2 et 2. [000278] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris entre 0,2 et 1. 10 [000279] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 60 mg/mL. [000280] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 40 mg/ml. [000281] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide 15 porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 20 mg/mL. [000282] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 10 mg/mL. [000283] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus mg/ml. 20 [000284] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus 2,5 mg/ml. [000285] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre une insuline prandiale. Les insulines prandiales sont solubles à 25 pH 7. [000286] On entend par insuline prandiale une insuline dite rapide ou « regular ». [000287] Les insulines prandiales dites rapides sont des insulines qui doivent répondre aux besoins provoqués par l'ingestion des protéines et des glucides durant un repas, elles doivent agir en moins de 30 minutes. 30 [000288] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale dite « regular » est de l'insuline humaine. [000289] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est une insuline humaine recombinante telle que décrite dans la Pharmacopée Européenne et la Pharmacopée américaine. 52 [000290] L'insuline humaine est par exemple commercialisée sous les marques Humuline (ELI LILLY) et Novoline (NOVO NORDISK). [000291] Les insulines prandiales dites très rapides (fast acting) sont des insulines 5 qui sont obtenues par recombinaison et dont la structure primaire a été modifiée pour diminuer leur temps d'action. [000292] Dans un mode de réalisation, les insulines prandiales dites très rapides (fast acting) sont choisies dans le groupe comprenant l'insuline lispro (Humaloge), l'insuline glulisine (Apidrae) et l'insuline aspart (NovoLoge). 10 [000293] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline lispro. [000294] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline glulisine. [000295] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline aspart. [000296] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total entre 60 et 800 l.1/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline 15 prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [000297] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total entre 100 et 500 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. 20 [000298] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 800 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [000299] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 700 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale 25 et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [000300] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 600 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [000]01] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention 30 comprennent au total 500 LI/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [000302] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 400 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. 53 [000303] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 300 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [000304] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention 5 comprennent au total 266 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [000305] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 200 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. 10 [000306] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 100 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [000]07] Les proportions entre l'insuline basale dont le point isoélectrique est 15 compris entre 5,8 et 8,5 et l'insuline prandiale sont par exemple en pourcentage de 25/75, 30/70, 40/60, 50/50, 60/40, 63/37, 70/30, 75/25, 80/20, 83/17, 90/10 pour des formulations telles que décrites ci-dessus comprenant de 60 à 800 U/mL. Cependant toute autre proportion peut être réalisée. 20 [000308] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre une hormone gastrointestinale. [000309] On entend par « hormones gastrointestinales », les hormones choisies dans le groupe constitué par le GLP-1 RA (Glucagon like peptide-1 receptor agonist) et le GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), l'oxyntomoduline (un dérivé du 25 proglucagon), le peptide YY, l'amyline, la cholecystokinine, le polypeptide pancréatique (PP), la ghreline et l'entérostatine, leurs analogues ou dérivés et/ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [000310] Dans un mode de réalisation, les hormones gastro-intestinales sont des analogues ou dérivés de GLP-1 RA choisis dans le groupe constitué par l'exenatide ou 30 Byette(ASTRA-ZENECA), le liraglutide ou Victoza® (NOVO NORDISK), le lixisenatide ou Lyxumia® (SANOFI), l'albiglutide ou TanzeurC) (GSK) ou le dulaglutide ou Trulicity (EL1 LILLY 8i. CO), leurs analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [000]11] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastro-intestinale est le 35 pramlintide ou Symlin® cl,(ASTRA-ZENECA). 54 [000312] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'exenatide ou Byettae, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [000]13] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le liraglutide ou Victozae, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 5 [000314] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le lixisenatide ou Lyxumia®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharrnaceutiquement acceptables. [000315] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'albiglutide ou Tanzeum®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement 10 acceptables. [000316] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le dulaglutide ou Trulicitye, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [000317] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le 15 pramlintide ou Symlin®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [000318] On entend par « analogue », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine, dans lequel un ou plusieurs résidus 20 d'acides aminés constitutifs ont été substitués par d'autres résidus d'acides aminés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été supprimés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été ajoutés. Le pourcentage d'homologie admis pour la présente définition d'un analogue est de 50 %. 25 [000319] On entend par « dérivé », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine ou un analogue chimiquement modifié par un substituant qui n'est pas présent dans le peptide ou la protéine ou l'analogue de référence, c'est-à-dire un peptide ou une protéine qui a été modifié par création de liaisons covalentes, pour introduire des substituants. 30 [000320] Dans un mode de réalisation, le substituant est choisi dans le groupe constitué des chaines grasses. [000321] Dans un mode de réalisation, la concentration en hormone gastrointestinale est comprise dans un intervalle de 0,01 à 100 mg/mL. [000322] Dans un mode de réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,04 à 0,5 mg/mL. [000323] Dans un mode de réalisation, la concentration en liraglutide, ses 5 analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 1 à 10 mg/mL. [000324] Dans un mode de réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,01 à 1 mg/mL. l0 [000325] Dans un mode de réalisation, la concentration en albiglutide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquernent acceptables est comprise entre 5 à 100 mg/mL. [000326] Dans un mode de réalisation, la concentration en dulaglutide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise entre 15 0,1 à 10 rng/mL. [000327] Dans un mode de réalisation, la concentration en pramlintide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise entre 0,1 à 5 mg/mL. 20 [000328] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention sont réalisées par mélange de solutions commerciales d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de solutions commerciales de GLP-1 RA, d'analogue ou de dérivé de GLP-1 RA en ratios volumiques compris dans un intervalle de 10/90 à 90/10. 25 [000329] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend une dose journalière d'insuline basale et une dose journalière d'hormone gastro-intestinale. [000]30] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent entre 40 U/mL et 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique 30 est compris entre 5,8 et 8,5 et, entre 0,05 et 0,5 mg/mL d'exenatide. [000331] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent entre 40 U/mL et 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 mg/rnL de liraglutide. 56 [000332] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent entre 40 U/mL et 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide. [000333] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention 5 comprennent entre 40 U/mL et 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide. [000334] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent entre 40 U/rni_ et 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,1 à 10 mg/mL de dulaglutide. 1.0 [0003]5] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,04 à 0,5 mg/mL d'exenatide. [000336] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 15 5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide. [00033/] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 500 1..1/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide. [000338] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention 20 comprennent 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide. [000]39] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,1 à 10 mg/mL de dulaglutide. 25 [000]40] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 400 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,04 à 0,5 mg/mL d'exenatide. [000341] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 400 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 30 5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 muirriL de liraglutide. [000342] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 400 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide. 57 [000343] Dans un mode de réalisation, comprennent 400 U/mL d'insuline basale dont 5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide. [000344] Dans un mode de réalisation, 5 comprennent 400 U/mL d'insuline basale dont 5,8 et 8,5 et, de 0,1 à 10 mg/mL de dulaglutid 10 [000346] Dans un mode de réalisation, comprennent 300 11/mL d'insuline basale dont 5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide. [000347] Dans un mode de réalisation, comprennent 300 U/mL d'insuline basale dont 15 5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatid [000348] Dans un mode de réalisation, comprennent 300 U/mL d'insuline basale dont 5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide. [000349] Dans un mode de réalisation, 20 comprennent 300 U/mL d'insuline basale dont 5,8 et 8,5 et, de 0,1 à 10 mg/ml_ dulagluticl [000350] Dans un mode de réalisation comprennent 225 U/mL d'insuline basale dont 5,8 et 8,5 et, de 0,04 à 0,5 mg/mL d'exenatid 25 [000351] Dans un mode de réalisation, comprennent 225 U/mL d'insuline basale dont 5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide. [000]52] Dans un mode de réalisation, comprennent 225 U/mL d'insuline basale dont 30 5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatid [000353] Dans un mode de réalisation, comprennent 225 U/mL d'insuline basale dont 5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide. les compositions le point isoélectrique les compositions le point isoélectrique e. les compositions le point isoélectrique les compositions le point isoélectrique les compositions le point isoélectrique les compositions le point isoélectrique e. les compositions le point isoélectrique selon l'invention est compris entre selon l'invention est compris entre selon l'invention est compris entre selon l'invention est compris entre selon l'invention est compris entre selon l'invention est compris entre selon l'invention est compris entre selon l'invention est compris entre selon l'invention est compris entre selon l'invention est compris entre selon l'invention est compris entre les compositions le point isoélectrique les compositions le point isoélectrique e. [000345] Dans un mode de réalisation, les compositions comprennent 300 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique 5,8 et 8,5 et, de 0,04 à 0,5 mg/mL d'exenatid e. , les compositions le point isoélectrique e. 58 [000354] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 225 U/ml d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,1 à 10mg/mL de dulaglutide. [000355] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention 5 comprennent 200 LI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,04 à 0,5 mg/mi_ d'exenatide. [000356] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 200 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide. 10 [000357] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 200 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide. [000358] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 200 U/nt d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 15 5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide. [000359] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 200 Ll/ml_ d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,1 à 10 mg/mL de dulaglutide. [000360] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention 20 comprennent 100 U/rnL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,04 à 0,5 mg/mL d'exenatide. [000361] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 U/mL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide. 25 [000362] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 U/mL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide. [000]63] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 30 5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide. [000364] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 U/mL d'Insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,1 à 10 mg/mL de dulaglutide. 59 [000]65] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,04 à 0,5 mg/mL d'exenatide. [000366] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention 5 comprennent 40 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide. [000367] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL lixisenatide. 10 [000368] Dans un mode de réalisation, comprennent 40 U/mL d'insuline basale dont le 5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide. les compositions point isoélectrique selon l'invention est compris entre [000369] Dans un mode de réalisation, comprennent 40 U/mL d'insuline basale dont le les compositions point isoélectrique selon l'invention est compris entre 15 5,8 et 8,5 et, de 0,1 à 10 mg/mL de dulaglutide. [000370] L'invention concerne également des compositions qui comprennent en outre des espèces ioniques, lesdites espèces ioniques permettant d'améliorer la stabilité des compositions. 20 [000371] Dans un mode de réalisation les espèces ioniques comprennent moins de 10 atomes de carbone. [000372] Lesdites espèces ioniques sont choisies dans le groupe des anions, des cations et/ou zwitterions. Par zwitterion, on entend une espèce portant au moins une charge positive et au moins une charge négative sur deux atomes non adjacents. 25 [000373] Lesdites espèces ioniques sont utilisées seules ou en mélange et de préférence en mélange. [000374] Dans un mode de réalisation, les anions sont choisis parmi les anions organiques. [000]75] Dans un mode de réalisation les anions organiques comprennent moins 30 de 10 atomes de carbone. [000376] Dans un mode de réalisation, les anions organiques sont choisis dans le groupe constitué par l'acétate, le citrate et le succinate [000377] Dans un mode de réalisation, les anions sont choisis parmi les anions d'origine minérale. [000378] Dans un mode de réalisation, les anions d'origine minérale sont choisis dans le groupe constitué par les sulfates, les phosphates et les halogénures, notamment les chlorures. [000379] Dans un mode de réalisation, les cations sont choisis parmi les cations 5 organiques. [000380] Dans un mode de réalisation les cations organiques comprennent moins de 10 atomes de carbone. [000381] Dans un mode de réalisation, les cations organiques sont choisis dans le groupe constitué par les ammoniums, par exemple le 2-Amino-2- 10 (hydroxyméthyl)propane-1,3-diol où l'amine est sous forme d'ammonium. [000382] Dans un mode de réalisation, les cations sont choisis parmi les cations d'origine minérale. [000383] Dans un mode de réalisation, les cations d'origine minérale sont choisis dans le groupe constitué par le zinc, en particulier Zn2+ et les métaux alcalins, en 15 particulier Na+ et K+, [000]84] Dans un mode de réalisation, les zwitterions sont choisis parmi les zwitterions d'origine organique. [000385] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis parmi les aminoacides. 20 [000]86] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides aliphatiques dans le groupe constitué par la glycine, l'alanine, la valine, l'isoleucine et la leucine. [000387] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides cycliques dans le groupe constitué par la proline. 25 [000388] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides hydroxyles ou soufrés dans le groupe constitué par la cystéine, la sërine, la thréonine, et la méthionine. [000389] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides aromatiques dans le groupe constitué par la phénylalanine, la tyrosine et 30 le tryptophane. [000390] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides dont la fonction carboxyle de la chaine latérale est amidifiée dans le groupe constitué par l'asparagine et la glutamine. 61 [000]91] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les aminoacides ayant une chaine latérale non chargée. [000392] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les aminodiacides ou acides aminés acides. [000393] Dans un mode de réalisation, les aminoiliacide.s sont choisis dans le groupe constitué par l'acide glutamique et l'acide aspartique, éventuellement sous forme de sels. 10 [000]94] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les acides aminés basiques ou dits «cationiques ». [000395] Dans un mode de réalisation les aminoacides dits « cationiques » sont choisis parmi l'arginine, l'histidine et la lysine, en particulier arginine et lysine. 15 [000396] Tout particulièrement les zwitterions comprennent autant de charges négatives que de charges positives et donc une charge globale nulle au point isoélectrique ct/ou à un pH compris entre 6 et 8. [000]97] Lesdites espèces ioniques sont introduites dans les compositions sous forme de sels. L'introduction de ceux-ci peut se faire sous forme solide avant mise en 20 solution dans les compositions, ou sous forme de solution, en particulier de solution concentrée. [000398] Par exemple, les cations d'origine minérale sont apportés sous forme de sels choisis parmi le chlorure de sodium, le chlorure de zinc, le phosphate de sodium, le sulfate de sodium, etc. 25 [000399] Par exemples, les anions d'origine organique sont apportés sous forme des sels choisis parmi le citrate de sodium ou de potassium, l'acétate de sodium. [000400] Par exemple, les acides aminés sont ajoutés sous forme de sels choisis parmi le chlorhydrate d'argininc, le chlorhydrate d'histidine ou sous forme non salifiée comme par exemple l'histidine, l'arginine. 30 [000401] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 10 mM. [000402] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 20 mM. [000403] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces 35 ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 30 mM. 62 [000404] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 50 mM. [000405] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 75 mM. 5 [000406] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 100 mM. [000407] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 200 mM. [000408] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces 10 ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 300 mM. [000409] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 500 mM. [000410] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 600 mM. 15 [000411] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 700 mM. [000412] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 800 mM. [00041]] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces 20 ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 900 rnM. [000414] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1000 mM. [000415] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1500 mM. 25 [000416] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1200 mM. [000417] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1000 mM. [000418] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces 30 ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 900 mM. [000419] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 800 mM. [000420] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 700 mM. 63 [000421] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale 600 rnM. [000422] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 500 mM. 5 [00042]] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 400 mM. [000424] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 300 mM. [000425] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces 10 ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 200 mM. [000426] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 100 rriM. [000427] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces 15 ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 1000 mM. [000428] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 1000 mM. [000429] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 1000 mM. 20 [0004]0] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 1000 mM. [000431] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 1000 mM. [0004]2] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces 25 ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 1000 mM. [000433] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 1000 mM. [000434] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise la concentration molaire totale en espèces entre 300 et 1000 mM. 30 [000435] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces entre 400 et 1000 mM. ioniques dans la composition est comprise la concentration molaire totale en espèces entre 500 et 1000 mM. [0004]6] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise 64 [000437] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise [0004]8] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise la concentration molaire totale en espèces entre 600 et 1000 mM. la concentration molaire totale en espèces entre 10 et 900 mM. 5 [000439] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 900 mM. [000440] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 900 mM. [000441] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces 10 ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 900 mM. [000442] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise la concentration molaire totale en espèces entre 75 et 900 mM, [000443] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise 15 [000444] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise [000445] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise [000446] Dans un mode de réalisation, 20 ioniques dans la composition est comprise [000447] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise [000448] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise 25 [000449] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise [000450] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise [000451] Dans un mode de réalisation, 30 ioniques dans la composition est comprise [000452] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise [000453] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise la concentration molaire totale en espèces entre 100 et 900 mM. la concentration molaire totale en espèces entre 200 et 900 rnM. la concentration molaire totale en espèces entre 300 et 900 mM. la concentration molaire totale en espèces entre 400 et 900 mM. la concentration molaire totale en espèces entre 500 et 900 mM. la concentration molaire totale en espèces entre 600 et 900 mM. la concentration molaire totale en espèces entre 10 et 900 mM. la concentration molaire totale en espèces entre 20 et 800 mM. la concentration molaire totale en espèces entre 30 et 800 mM. la concentration molaire totale en espèces entre 50 et 800 mM. la concentration molaire totale en espèces entre 75 et 800 mM. [000454] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 1.00 et 800 rnM. [000455] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 800 rnM. 5 [000456] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 800 mM. [000457] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 800 mM. [000458] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces 10 ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 800 rnM. [000459] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 800 rnM. [000460] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 700 mM. 15 [000461] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 700 mM. [000462] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 700 mM. [000463] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces 20 ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 700 mM. [000464] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 700 mM. [000465] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 700 mM. 25 [000466] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 700 mM. [000467] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 700 mM. [000468] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces 30 ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 700 mM. [000469] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 700 mM. [000470] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 700 mM. 66 [000471] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise [000472] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise la concentration molaire totale en espèces entre 10 et 600 mM. la concentration molaire totale en espèces entre 20 et 600 mM. 5 [000473] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise [000474] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise [000475] Dans un mode de réalisation, 10 ioniques dans la composition est comprise [000476] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise [000477] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise 15 [000478] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise [000479] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise [000480] Dans un mode de réalisation, 20 ioniques dans la composition est comprise [000481] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise [000482] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise 25 [000483] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise la concentration molaire totale en espèces entre 30 et 600 mM. la concentration molaire totale en espèces entre 50 et 600 mM. la concentration molaire totale en espèces entre 75 et 600 mM. la concentration molaire totale en espèces entre 100 et 600 mM. la concentration molaire totale en espèces entre 200 et 600 mM. la concentration molaire totale en espèces entre 300 et 600 mM. la concentration molaire totale en espèces entre 400 et 600 mM. la concentration molaire totale en espèces entre 500 et 600 mM. la concentration molaire totale en espèces entre 10 et 500 mM. la concentration molaire totale en espèces entre 20 et 500 mM. la concentration molaire totale en espèces entre 30 et 500 mM. [000484] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise la concentration molaire totale en espèces entre 50 et 500 mM. [000485] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces 30 ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 500 mM. [000486] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 500 mM. [000487] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 500 mM. 67 la concentration molaire totale en espèces entre 300 et 500 mM. la concentration molaire totale en espèces entre 400 et 500 mM. la concentration molaire totale en espèces entre 10 et 400 mM. la concentration molaire totale en espèces entre 20 et 400 mM. la concentration molaire totale en espèces entre 30 et 400 mM. la concentration molaire totale en espèces entre 50 et 400 mM. [000488] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise [000489] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise 5 [000490] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise [000491] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise [000492] Dans un mode de réalisation, 10 ioniques dans la composition est comprise [000493] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise [000494] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 400 mM. 15 [000495] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 400 mM. [000496] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 400 mM. [000497] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces entre 300 et 400 mM. 20 ioniques dans la composition est comprise [000498] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 300 mM. totale en espèces [000499] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 300 mM. 25 [000500] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 300 mM. [000501] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces entre 50 et 300 mM. ioniques dans la composition est comprise la concentration molaire totale en espèces entre 75 et 300 mM. [00050]] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces entre 100 et 300 mM. 30 ioniques dans la composition est comprise [00050]] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise [000504] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 300 mM. 68 [000505] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise [000506] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise 5 [000507] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise [000508] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise [000509] Dans un mode de réalisation, 10 ioniques dans la composition est comprise [000510] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise [000511] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise 15 [000512] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise [000513] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise [000514] Dans un mode de réalisation, 20 ioniques dans la composition est comprise [000515] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise [000516] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise 25 [000517] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise la concentration molaire totale en espèces entre 10 et 200 mM. la concentration molaire totale en espèces entre 20 et 200 mM. la concentration molaire totale en espèces entre 30 et 200 mM. la concentration molaire totale en espèces entre 50 et 200 mM. la concentration molaire totale en espèces entre 75 et 200 mM. la concentration molaire totale en espèces entre 100 et 200 mM. la concentration molaire totale en espèces entre 10 et 100 mM. la concentration molaire totale en espèces entre 20 et 100 mM. la concentration molaire totale en espèces entre 30 et 100 mM. la concentration molaire totale en espèces entre 50 et 100 mM. la concentration molaire totale en espèces entre 75 et 100 mM. la concentration molaire totale en espèces entre 10 et 75 mM. la concentration molaire totale en espèces entre 20 et 75 mM. [000518] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces entre 30 et 75 mM. ioniques dans la composition est comprise la concentration molaire totale en espèces entre 50 et 75 mM. [000519] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces entre 10 et 50 mM. 30 ioniques dans la composition est comprise [000520] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise [000521] Dans un mode de réalisation, ioniques dans la composition est comprise la concentration molaire totale en espèces entre 20 et 50 mM. 69 [000522] Dans un mode de réalisation, omposition est comprise la concentration molaire totale en espèces entre 30 et 50 mM. ioniques dans la c un mode de réalisation, allant de 5 à 400 mM, lesdites espèces ioniques sont présentes en [000523] Dans une concentration 5 [000524] Dans une concentration [000525] Dans une concentration [000526] Dans 10 une concentration [000527] Dans une concentration [000528] Dans une concentration 15 [000529] Dans une concentration [000530] Dans une concentration [0005]1] Dans 20 une concentration [000532] Dans une concentration [000533] Dans une concentration 25 [0005]4) Dans une concentration [0005]5] Dans une concentration [000536] Dans 30 une concentration [000537] Dans une concentration [000538] Dans une concentration un mode de réalisation, allant de 5 à 300 mM. un mode de réalisation, allant de 5 à 200 mM. un mode de réalisation, allant de 5 à 100 mM. un mode de réalisation, allant de 5 à 75 mM. un mode de réalisation, allant de 5 à 50 mM. un mode de réalisation, allant de 5 à 25 mM. un mode de réalisation, allant de 5 à 20 mM. un mode de réalisation, allant de 5à 10 mM. un mode de réalisation, allant de 10 à 400 mM. un mode de réalisation, allant de 10 à 300 mM. un mode de réalisation, allant de 10 à 200 mM. un mode de réalisation, allant de 10 à 100 mM. un mode de réalisation, allant de 10 à 75 mM. un mode de réalisation, allant de 10 à 50 mM. un mode de réalisation, allant de 10 à 25 mM. lesdites espèces ioniques sont présentes en lesdites espèces ioniques sont présentes en lesdites espèces ioniques sont présentes en lesdites espèces ioniques sont présentes en lesdites espèces ion iq ues sont présentes en lesdites espèces ion iq ues sont présentes en lesdites espèces ioniques sont présentes en lesdites espèces ioniques sont présentes en lesdites espèces ioniques sont présentes en lesdites espèces ioniques sont présentes en lesdites espèces ioniques sont présentes en lesdites espèces ioniques sont présentes en lesdites espèces ioniques sont présentes en lesdites espèces ioniques sont présentes en lesdites espèces ioniques sont présentes en [000539] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 20 mM. [000540] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 300 mil, [000541] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 200 mM. [000542] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 100 mM. [000543] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces 10 une concentration allant de 20 à 75 mM. [000544] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces une concentration allant de 20 à 50 mM. [000545] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces une concentration allant de 20 à 25 mM. 15 [000546] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces une concentration allant de 50 à 300 mM. [000547] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces une concentration allant de 50 à 200 mM. [000548] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces 20 une concentration allant de 50 à 100 mM. [000549] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces une concentration allant de 50 à 75 mM. [000550] S'agissant des cations d'origine minérale et concentration molaire au sein de la composition peut être 25 mM, en particulier entre 0,25 et 10 mM ou entre 0,25 et 5 ioniques sont présentes en ioniques sont présentes en ioniques sont présentes en ioniques sont présentes en ioniques sont présentes en ioniques sont présentes en ioniques sont présentes en en particulier de Zr-17+, sa comprise entre 0,25 et 20 mM. [000551] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des tampons. [000552] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention 30 comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 0 et 100 mM. [000553] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 15 et 50 mM. 71 [000554] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent un tampon choisi dans le groupe constitué par un tampon phosphate, le Tris (trishydroxyméthylaminométhane) et le citrate de sodium. [000555] Dans un mode de réalisation, le tampon est le phosphate de sodium. 5 [000556] Da ns un mode de réalisation, le tampon est le Tris (trishydroxyméthylaminométhane). [000557] Dans un mode de réalisation, le tampon est le citrate de sodium. [000558] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 10 5000 pM. [000559] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 4000 pM [000560] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention 15 comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 3000 pM. [000561] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 2000 pM. 20 [000562] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 1000 pM. [000563] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 50 et 25 600 pM. [000564] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 100 et 500 pM. [000565] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention 30 comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 200 et 500 pM. [000566] [000567] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des conservateurs. 72 [000568] Dans un mode de réalisation, les conservateurs sont choisis dans le groupe constitué par le m-crésol et le phénol, seuls ou en mélange. [000569] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 50 mM. 5 [000570] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 40 mM. [000571] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre un tensioactif. [000572] Dans un mode de réalisation, le tensioactif est choisi dans le groupe 10 constitué par le propylène glycol et le polysorbate. [000573] Les compositions selon l'invention peuvent en outre comprendre des additifs tels que des agents de tonicité. [000574] Dans un mode de réalisation, les agents de tonicité sont choisis dans le groupe constitué par la glycérine, le chlorure de sodium, le mannitol et la glycine. 15 [000575] Les compositions selon l'invention peuvent comprendre en outre tous les excipients conformes aux pharmacopées et compatibles avec les insulines utilisées aux concentrations d'usage. [000576] L'invention concerne également une formulation pharmaceutique selon l'invention, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par séchage et/ou lyophilisation, 20 [000577] Dans le cas des libérations locale et systémique, les modes d'administration envisagés sont par voie intraveineuse, sous-cutanée, intradermique ou intramusculaire. [000578] Les voies d'administration transdermique, orale, nasale, vaginale, oculaire, buccale, pulmonaire sont également envisagées. 25 [000579] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,0 et 8,0 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [000580] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris 30 entre 6,0 et 8,0 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une insuline prandiale. [000581] L'invention concerne également des formulations unidoses pH compris entre 6,0 et 8,0 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment. 73 [000582] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,0 et 8,0 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, une insuline prandiale et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment. 5 [000583] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [000584] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris 10 entre 5,8 et 8,5 et une insuline prandiale. [000585] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment. [000586] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris 15 entre 6,6 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, une insuline prandiale et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment. [000587] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,6 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris 20 entre 5,8 et 8,5. [000588] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,6 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une insuline prandiale. [000589] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris 25 entre 6,6 et 7,6 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment. [000590] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,6 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 , une insuline prandiale et une hormone gastrointestinale, telle que 30 définie précédemment. [000591] Dans un mode de réalisation, les formulations unidoses comprennent en outre un co-polyaminoacide tel que défini précédemment. [000592] Dans un mode de réalisation, les formulations sont sous forme d'une solution injectable. 74 [000593] Dans un mode de réalisation, l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est l'insuline glargine. [000594] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline humaine. [000595] Dans un mode de réalisation, l'insuline est une insuline humaine 5 recombinante telle que décrite dans la Pharmacopée Européenne et la Pharmacopée américaine. [000596] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est choisie dans le groupe comprenant l'insuline lispro (Hurnalog ), l'insuline glulisine (Apidra") et 10 l'insuline aspart (NovoLog"). [000597] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline lispro. [000598] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline glulisine. [000599] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline aspart. [000600] Dans un mode de réalisation, le GLP-1 RA, analogue ou dérivé de GLP-1 15 RA est choisi dans le groupe comprenant exenatide (Byetta"), liraglutide (Victoza"), lixisenatide (Lyxumia"), albiglutide (Tanzeum®), dulaglutide (Trulicity") ou l'un de leurs dérivés. [000601] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'exenatide. [000602] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le 20 liraglutide, [000603] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le lixisenatide. [000604] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'albiglutide. [000605] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le 25 dulaglutide. [000606] La solubilisation à pH compris entre 6,0 et 8,0 des insulines basales dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, par les co-polyarninoacides porteurs de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, peut être constatée et contrôlée de manière simple, à l'ceil nu, gràce à un changement 30 d'aspect de la solution. [000607] La solubilisation à pH compris entre 6,6 et 7,8 des insulines basales dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, par les co-polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, peut être constatée et contrôlée de manière simple, à l'oeil nu, grâce à un changement d'aspect de la solution. [000608] Par ailleurs et de façon toute aussi importante, la demanderesse a pu vérifier qu'une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, 5 solubilisée à pH compris entre 6,0 et 8,0 en présence d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention conserve son action d'insuline lente que ce soit seule ou en combinaison avec une insuline prandiale ou une hormone gastrointestinale. [000609] La demanderesse a également pu vérifier qu'une insuline prandiale 10 mélangée à pH compris entre 6,0 et 8,0 en présence d'un co-polyarninoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention et d'une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, conserve son action d'insuline rapide. [000610] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de 15 pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, et d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8. 20 [000611] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, d'une solution d'insuline prandiale, et d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si 25 nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8. [000612] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, d'une solution de GLP-1 RA, un analogue ou un dérivé de GLP-1 RA, et d'un co-polyaminoacide porteur de charges 30 carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8. [000613] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse d'insuline basale dont 35 le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, d'une solution d'insuline prandiale, d'une solution de GLP-1 RA ou d'un analogue ou dérivé de GLP-1 RA et d'un co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe - selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8. [000614] Dans un mode de réalisation, le mélange d'insuline basale et de co- 5 polyaminoacide est concentré par ultrafiltration avant le mélange avec l'insuline - prandiale en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. [000615] Si nécessaire, la composition du mélange est ajustée en excipients tels que glycérine, m-crésol, chlorure de zinc, et polysorbate (Tweee) par ajout de solutions concentrées de ces excipients au sein du mélange. Si nécessaire, le pH de la 10 préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8. 77 COMPOSES INTERMEDIAIRES HYDROPHOBES 78 A4 HCI , O Ci 1 H23 e AS HUI Filer-- NaOO N Cle127 NH ra -CiaH.FF 0 NH 0 A7 H2N fl Ci3H27 A a H2N, 7. N' c111-123 79 Exemple Al : molécule Al Molécule 1 : Produit obtenu par la réaction entre le Fmoc-Lys(Fmoc)-OH et la résine 2-Cl-trityl chloride. [000616] À une suspension de Fmoc-Lys(Fmoc)-OH (7,32 g, 12,40 mmol) dans du 5 dichlorométhane (60 mL) à température ambiante est ajoutée de la DIPEA (4,32 mL, 24,80 mmol). Après solubilisation complète (10 min), la solution obtenue est versée sur de la résine 2-Cl-trityl chloride préalablement lavée au dichlorométhane (100-200 mesh, 1 % DVB, 1,24 mmol/g) (4,00 g, 4,96 mmol), dans un réacteur adapté à la synthèse peptidigue sur support solide. Après 2 h d'agitation à température ambiante, 10 du méthanol grade FIPLC (0,8 m1/9 résine, 3,2 mL) est ajouté et le milieu est agité à température ambiante pendant 15 min. La résine est filtrée, lavée successivement avec du dichlorométhane (3 x 60 mL), du DMF (2 x 60 mL), du dichlorométhane (2 x 60 mL), de l'isopropanol (1 x 60 mL) et du dichlorométhane (3 x 60 mL). 15 Molécule 2 Produit obtenu par la réaction entre la molécule 1 et un mélange DMF/pipéridine 80:20. [000617] La molécule 1, préalablement lavée au DMF, est traitée avec un mélange DMF/pipéridine 80:20 (60 mL). Après 30 min d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 60 mL), de l'isopropanol (1 20 x 60 mL) et du dichlorométhane (3 x 60 mL). ru - Produit obtenu par la réaction entre la molécule 2 et le Fmoc-Glu(OtBu)- 01-1. [000618] À une suspension de Fmoc-Glu(OtBu)-OH (10,55 g, 24,80 mmol) et de 1- 25 [bis(dimethylamino)methyèlene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (HATU, 9,43 g, 24,80 mmol) dans un mélange DMF/dichlorométhane 1:1 (60 m1) est ajoutée de la DIPEA (8,64 mL, 49,60 mmoi). Après solubilisation complète, la solution obtenue est versée sur la molécule 2. Après 2 h d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement 30 avec du DMF (3 x 60 n'IL), de l'isopropanol (1 x 60 rot) et du dichlorométhane (3 x 60 mL). 81 Molécule 4 Produit obtenu par la réaction entre la molécule 3 et un mélange DMF/morpholine 50:50. [000619] La molécule 3, préalablement lavée au DMF, est traitée avec un mélange DMF/morpholine 50:50 (60 mL). Après 1 h 15 d'agitation à température ambiante, la 5 résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 60 mL), de l'isopropanol (1 x 60 mL) et du dichlorométhane (3 x 60 mL). Molécule 5 Produit obtenu par la réaction entre la molécule 4 et la molécule 11. [000620] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 3 appliqué à la 10 molécule 4 et à la molécule 11 (8,07 g, 24,80 mmol) dans du DMF (60 mk), la molécule 5 est obtenue. Molécule 6 Produit obtenu par la réaction entre la molécule 5 et un mélange dichlorométhane/1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (HFIP) 80:20. 15 [000621] La molécule 5 est traitée avec un mélange dichlorométhane/1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-propanol (HFIP) 80:20 (60 mL). Après 20 min d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée et lavée avec du dichlorométhane (2 x 60 mL). Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Deux co-évaporations sont ensuite effectuées sur le résidu avec du dichlorométhane (60 mL) puis du diisopropyléther (60 20 mL). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane, méthanol). Un solide blanc de molécule 6 est obtenu. Rendement : 2,92 g (52 % sur 6 étapes) RMN 111 (CD30D, ppm) 0,90 (6H) ; 1,22-2,47 (88H) ; 3,13-3,25 (2H) ; 3,15-3,76 (4H) ; 4,24-4,55 (5H) 25 LC/MS (ESI+) : 1131,9 (calculé ([M-F11]-1) : 1131,8). Molécule Produit obtenu par la réaction entre la molécule 6 et la N-Boc éthylènediamine. [000622] À une solution de la molécule 6 (2,82 g, 2,49 mmol) dans le Me-THF (20 30 mL) à température ambiante sont ajoutés successivement du N-hydroxybenzotriazole (HOBt, 496 mg, 3,24 mmol) et de la N-Boc éthylènediamine (BocEDA, 440 mg, 2,74 mmol). Le mélange est refroidi à 0 °C puis du chlorhydrate de (3- diméthylaminopropy1)-N'-éthylcarbodiimide (EDC, 621 mg, 3,24 mmol) est ajouté. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 min à 0 °C puis 18 h à température ambiante. 35 La phase organique est diluée avec du dichlorométhane (30 mL) et lavée par une 82 solution aqueuse saturée en NI-14C1 (2 x 20 mL), une solution aqueuse saturée en NaHCO3 (2 x 20 mL), et une solution aqueuse saturée en NaCI (2 x 20 mL). La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule 7 est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile. 5 Rendement : 2,47 g (789/0) RMN 1H (CDCI3, ppm) 0,87 (6H) ; 1,09-1,77 (77H) ; 1,84-2,49 (20H) ; 2,99-3,83 (10H) ; 4,16-1,25 (1H) ; 1,27-4,47 (4H) ; 5,68 (0,111) ; 5,95-6,08 (0,9H) ; 6,91-7,14 (2H) ; 7,43-7,57 (1H) ; 7,68-7,78 (1H) ; 8,22-8,35 (1H). LC/MS (ESI+) 1273,9 (calculé ([M+H]+) : 1273,9). 10 Molécule Al [00062]] À une solution de la molécule 7 (2,47 g, 1,94 rnmol) dans le dichlorornéthane (20 rnL) à température ambiante est ajoutée une solution de FICI 4 N dans le dioxane (7,27 mL) puis le milieu est agité pendant 16 h à température 15 ambiante. Après concentration sous pression réduite, co-évaporation et lavage au diisopropyléther, un solide blanc de la molécule Al sous forme sel de HCI est obtenu. Ce solide est solubilisé dans de l'eau (100 mL) puis le pH est ajusté à 7 par ajout d'une solution aqueuse de NaOH 1 N. La solution est lyophilisée puis le lyophilisat est séché par co-évaporation au toluène. Un solide blanc de molécule Al est obtenu. 20 Rendement 1,64 g (8O0/0) RMN 1H (D20, ppm) : 0,90 (6H) ; 1,15-2,59 (70H) ; 3,06-3,86 (10H) ; 4,19-4,43 (5H). LC/MS (ESI+) : 1061,8 (calculé ([M+H]÷) 1061,8). Exemple A2 : molécule A2 25 i4u|écWe8 Produ|toUtenupar|ecuup|ageeotre|'ac|dernyhst|queet|eL-g|utannaùp de méthyle. [000624] À une solution d'acide myristique (35,0 g, 153,26 mmol) dans le tétrahydrofurane (THF, 315 mL) à 0 °C sont ajoutés successivement du Nhydroxysuccinimide (NUS, 17,81 g, 154,79 mmol) et du N,N- 30 dicyclohexylcarboxydiimide (DCC, 31,94 g, 154,79 mmol). Le milieu est agité pendant 48 h tout en remontant la température à l'ambiante, filtré sur fritté puis ajouté à une solution de L-glutamate de méthyle (24,95 g, 154,79 mmol) et de N,Ndiisopropyléthylamine (DIPEA, 99,0 g, 766,28 mmol) dans l'eau (30 mL). Le mélange réactionnel est agité à 20 °C pendant 48 h puis concentré sous pression réduite. De 83 l'eau (200 mL) est ajoutée et le mélange obtenu est traitée par addition successive d'acétate d'éthyle (AcOEt, 100 mL) puis d'une solution aqueuse de Na2CO3 à 5 % (50 mL), La phase aqueuse est ensuite lavée une nouvelle fois à l'AcOEt (100 mL), acidifiée par ajout d'une solution aqueuse de HCI 10 'Vo et le produit est extrait au 5 dichlorométhane (DCM, 3 x 150 mL). La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de molécule 8 est obtenu. Rendement : 47,11 g (84 %) RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,07-1,66 (22H) ; 2,02-2,11 (1H) ; 2,18-2,36 (3H) ; 2,39-2,47 (1H) ; 2,50-2,58 (1H) ; 3,69 (3H) ; 4,54-4,59 (1H) ; 6,62 (1H) ; 8,26 (1H). LC/MS (ESI+) : 372,2 (calculé ([M+H]~) : 372,3). Molécule 9 ; Produit obtenu par le couplage entre la molécule 8 et le L-glutamate de méthyle. 15 [000625] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 8 et appliqué à la molécule 8 (35,0 g, 94,21 mmol) et au L-glutamate de méthyle (15,33 g, 95,15 mmol), un solide blanc de la molécule 9 est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile. Rendement 24,0 g (49 %) RMN 1÷1 (DMSO-d6, ppm) . 0,85 (3H) ; 1,06-1,51 (22H) ; 1,70-1,94 (3H) ; 1,96-2,15 (3H) ; 2,29-2,40 (4H) ; 3,58 (3H) ; 3,58 (3H) ; 4,16-4,22 (1H) , 4,25-4,32 (1H) ; 7,93 (1H) ; 8,16 (1H) ; 12,66 (1H). LC/MS (E5I+) : 515,3 (calculé ([M+H]+) : 515,3). 25 Molécule 10 Produit obtenu par le couplage entre la molécule 9 et la N-Boc éthylènediamine. [000626] A une suspension de la molécule 9 (24,0 g, 46,63 minol) dans le DCM (285 mL) à 0 °C sont ajoutés successivement du N-hydroxybenzotriazole (HOBt, 714 mg, 46,66 mmol), de la N-Boc éthylènediamine (BocEDA, 8,97 g, 55,96 mmol) en 30 solution dans le DCM (25 mL) puis du chlorhydrate de (3-diméthylaminopropyI)-N'- éthylcarbodiimide (EDC, 9,83 g, 51,30 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant 1 h à 0 °C puis 18 h à température ambiante. La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée en NaHCO3 (2 x 300 mL), une solution aqueuse de HCI 1 N (2 x 300 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (500 mL). Du méthanol (40 mL) 35 est ajouté, la phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous 10 20 84 5 pression réduite. Un solide blanc de la molécule 10 est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile. Rendement : 27,15 g (0996) RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,07-1,68 (22H) ; 1,42 (9H) ; 1,97-2,18 (4H) ; 2,22-2,31 (2H) ; 2,35-2,55 (4H) ; 3,19-3,29 (2H) ; 3,30-3,38 (2H) ; 3,66 (3H) ; 3,68 (3H) ; 4,34-4,41 (1H) ; 4,42-4,48 (1H) ; 5,54 (1H) ; 6,99-7,18 (2H) ; 7,50(1M). LC/MS (ESI+) : 657,4 (calculé ([M+H]t) : 657,4). Molécule A2 10 [000627] A une solution de la molécule 10 (27,15 g, 41,33 mmol) dans un mélange DCM/méthanol (410 mL) à O °C est ajoutée une solution de HCI 4 N dans le dioxane (51,7 mL) et le milieu est agité pendant 2 h à 0 °C puis 16 h à température ambiante. Après concentration sous pression réduite et co-évaporation au méthanol (2 x 150 mL), un solide blanc de la molécule A2 sous la forme d'un sel de chlorhydrate est 15 obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile. Rendement : 23,2 g (95 0/0) RMN IH (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,05-1,52 (22H) ; 1,71-1,85 (2H) ; 1,87-2,03 (2H) ; 2,07-2,18 (2H) ; 2,24-2,37 (4H) ; 2,84 (2H) ; 3,24-3,38 (2H) ; 3,58 (3H) ; 3,58 (3H) ; 4,17-4,24 (2H) ; 7,95-8,08 (5H) ; 8,14 (1H) 20 LC/MS (ESI+) : 557,3 (calculé ([M+H]+) : 557,4). Exemple A3 : molécule A3 Molécule : Produit obtenu par la réaction entre le chlorure de myristoyle et la L- 25 proline. [000628] A une solution de L-proline (300,40 g, 2,61 mol) dans de la soude aqueuse 2 N (1,63 L) à 0 °C est ajouté lentement sur 1 h du chlorure de myristoyle (322 g, 1,30 mol) en solution dans du dichlorométhane (DCM, 1,63 L). A la fin de l'ajout, le milieu réactionnel est remonté à 20 °C en 3 h, puis agité 2 h supplémentaires. Le 30 mélange est refroidi à 0 °C puis une solution aqueuse de HCI à 379h (215 mL) est ajoutée en 15 min. Le milieu réactionnel est agité pendant 1 h entre 0 °C et 20 °C. La phase organique est séparée, lavée avec une solution aqueuse de HCI 10 0/0 (3 x430 mL), une solution aqueuse saturée en NaCl (430 mL), séchée sur Na2S0.4, filtrée sur coton puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est solubilisé dans de l'heptane 35 (1,31 L) à 50 °C, puis la solution est ramenée progressivement à température ambiante. Après amorçage de la cristallisation à l'aide d'une tige en verre, le milieu est à nouveau chauffé à 40 °C pendant 30 min puis ramené à température ambiante pendant 4 h. Un solide blanc est obtenu après filtration sur fritté, lavage à l'heptane (2 x 350 mL) et séchage sous pression réduite. 5 Rendement : 410 g (97 °/0) RMN 1÷1 (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,28 (20H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2,10 (3H) ; 2,36 (2H) ; 2,51 (1H) ; 3,47 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,61 (1H). LC/MS (ESI) : 326,4 ; 651,7 ; (calculé ([M+H].) : 326,3 ; ([2M+H]+) : 651,6). 10 Molécule 1.2: Produit obtenu par le couplage entre la molécule 11 et le L-glutamate de méthyle. [000629] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 8 et appliqué à la molécule 11 (30,0 g, 92,17 rnmol) et au L-glutamate de méthyle (15,60 g, 96,78 mmol), un solide blanc de la molécule 12 est obtenu après 15 solubilisation dans l'acétone au reflux, refroidissement à température ambiante et filtration sur fritté, Le filtrat est évaporé et le résidu est précipité dans l'acétone comme précédemment, cette opération étant répétée 3 fois. Rendement : 15,5 g (36 °/0) RMN (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,07-1,37 (20H) ; 1,40-1,50 (2H) ; 1,71-2,27 20 (8H) , 2,30-2,40 (2H) ; 3,28-3,54 (2H) ; 3,58 (1,3H) ; 3,59 (1,7H); 4,14-4,28 (1H); 4,28-4,37 (1H) ; 8,06 (0,55H) ; 8,33 (0,45H) ; 12,64 (1H). LC/MS (ESI+) : 469,2 (calculé ([M 4 H]') : 469,3). Male241e 13_1 Produit obtenu par le couplage entre la molécule 12 et la N-Boc 25 éthylènediamine. [0006]0] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 10 et appliqué à la molécule 12 (15,5 g, 33,05 mmol) et à la BocEDA (5,83 g, 36,36 mmol), un solide blanc de la molécule 13 est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile. 30 Rendement : 19,8g (8306) RMN (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,07-1,55 (22H) ; 1,37 (9H) ; 1,69-2,19 (7H) ; 2,22-2,36 (3H) ; 2,91-3,17 (4H) ; 3,28-3,60 (5H) ; 4,11-4,18 (0,7H) ; 4,20-4,28 (1H) ; 4,38-4,42 (0,3H) ; 6,74 (1H) ; 7,64 (0,7H) ; 7,87 (0,7H) ; 7,98 (0,3H) ; 8,22 (0,3H). 35 LC/MS (ESI+) : 611,4 (calculé ([M+H]l 611,4). Molécule A3 [000631] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 et appliqué à la molécule 13 (16,8 g, 27,50 mmol), un solide blanc de la molécule 5 A3 sous la forme d'un sel de chlorhydrate est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile. Rendement : 13,5 g (90 %) RMN 1+I (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,08-1,52 (22H) ; 1,70-2,37 (10H) ; 2,80-2,90 (2H) ; 3,22-3,62 (4H) ; 3,57 (3H) ; 4,15-4,28 (1,75H) ; 4,41-4,44 (0,2511) ; 7,81- 10 8,13 (4,5H) ; 8,24-8,29 (0,25H) ; 8,33-8,39 (0,25H). LC/MS (EST+) 511,3 (calculé ([M+H]t) : 511,4). Exemple A4 Molécule A4 Molécule 14 : Produit obtenu par la réaction entre le chlorure de lauroyle et la L-proline 15 [000632] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 11 et appliqué à au chlorure de lauroyle (27,42 g, 685,67 rnmol) et à la L-proline (60,0 g, 247,27 mmol), un solide blanc de la molécule 14 est obtenu. Rendement : 78,35 g (96 'Vo) RMN (CDC13, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,26 (16H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2,10 (3H) ; 2,35 20 (2H) ; 2,49 (1H) ; 3,48 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,60 (1H). LC/MS (ESI+) : 298,1 (calculé ([M+H]+) : 298,2). Molécule 15 ; Produit obtenu par le couplage entre la molécule 14 et le L-glutamate de méthyle. 25 [000633] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 8 et appliqué à la molécule 14 (34,64 g, 116,46 mmol) et au L-glutamate de méthyle (19,14 g, 118,79 mmol), un solide blanc de la molécule 15 est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile. Rendement : 37,28 g (73 oh)) 30 RMN (CDC13, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,08-1,42 (16H) ; 1,54-1,06 (2H) ; 1,80-2,47 (10H) ; 3,42-3,80 (2H) ; 3,65 (2,55H) ; 3,67 (0,45H) ; 4,37-4,40 (0,15H) ; 4,51-4,58 (0,85H) ; 4,58-4,67 (1H) ; 7,26 (0,15H) ; 7,65 (0,85H) ; 8,06 (1H). LC/MS (ESI+) :441/1 (calculé ([M-FHP-) : 441,3). 86 87 Molécule 16 : Produit obtenu par le couplage entre la molécule 15 et la N-Boc éthylènediamine. [000634] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 10 et appliqué à la molécule 15 (37,30 g, 84,66 mmol) et à la BocEDA (14,92 g, 93,13 5 rnmol), un solide blanc de la molécule 16 est obtenu après recristallisation dans l'acéton Rendement : 43,10 g (87 °A) RMN (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,08-1,53 (18H) ; 1,37 (9H) ; 1,70-2,36 (10H) ; 2,91-3,60 (9H) ; 4,11-4,18 (0,7H) ; 4,21-4,28 (1H) ; 4,38-4,42 (0,3H) ; 6,38 (0,1H) 10 ; 6,74 (0,9H) ; 7,65 (0,7H) ; 7,87 (0,7H) ; 7,99 (0,3H) ; 8,22 (0,3H). LC/MS (ESI-E) : 583,4 (calculé ([M+H]+) : 583,4). Molécule A4 [000635] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 15 A2 et appliqué à la molécule 16 (43,10 g, 73,96 mmol), un solide blanc de la molécule A4 sous la forme d'un sel de chlorhydrate est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile. Rendement : 31,90 g (83 010) RMN (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,05-1,37 (16H) ; 1,39-1,52 (2H) ; 1,70-2,37 20 (10H) ; 2,29-2,91 (2H) ; 3,20-3,62 (7H) ; 4,16-4,29 (1,7H) ; 4,42-4,46 (0,3H) ; 7,86- 8,18 (4,6H) ; 8,32 (0,3H) ; 8,40 (0,3H). LC/MS (ESI+) : 483,2 (calculé ([M+H]+) : 483,3). Exemple A5 : molécule A5 25 Molécule 17 : Produit obtenu par la réaction entre la 1-amino-4,7,10-trioxa-13- tridécane amine et le tert-butyl phénylcarbonate. [000636] À une solution de 1 -amino -4,7,10-trioxa-13-tridécane amine (112,29 g, 509,71 mmol) dans l'éthanol (510 mL) à 80 °C est ajouté au goutte à goutte du tertbutyl phénylcarbonate (49,50 g, 254,86 mmol). Le milieu réactionnel est agité à 80 30 °C pendant 3 h 30 puis concentré sous pression réduite. Le résidu est solubilisé dans de l'eau (250 mL), le pH est ajusté à 2,3 avec une solution de HCI 37 Wb et le mélange est extrait au méthyl tert-butyléther (MTBE, 2 x 150 mL). La phase aqueuse est basifiée à pH 12,6 par addition d'une solution de NaOH 2 N et extraite au DCM (3 x 250 mL). La phase organique est lavée avec une solution aqueuse de NaOH 1 N (1 x 88 100 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (100 mL), séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Une huile jaune de molécule 17 est obtenue. Rendement : 54,4 (67 0/0) RMN 1H (CDCI3, ppm) : 1,40-1,58 (11H) ; 1,73-1,81 (41-1) ; 2,80-2,84 (2H) ; 3,20- 5 3,70 (14H) ; 5,11 (1H). LC/MS (ESI+) : 321,2 (calculé ([M+H]+) : 321,2). Molécule 18 : Produit obtenu par le couplage entre la molécule 12 et la molécule 17. [0006]7] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 10 10 et appliqué à la molécule 12 (20,46 g, 43,66 mmol) et à la molécule 17 (16,79 g, 52,39 mmol), une cire blanche de la molécule 18 est obtenue après purification par chromatographie flash (éluant DCM, méthanol), solubilisation du résidu dans le DCM (300 mL), lavages de la phase organique avec une solution aqueuse de NaHCO3 (2 x 150 mL), une solution aqueuse de HCI 10 0/0 (2 x 150 mL), une solution aqueuse 15 saturée en NaCI (2 x 150 mL), séchage sur Na2SO4 et concentration sous pression réduite. Rendement : 30,15 g (900/0) RMN 'H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,09-1,52 (31H) ; 1,55-1,67 (4H) ; 1,69-2,36 (10H) ; 2,91-2,98 (2H) ; 3,02-3,17 (2H) ; 3,28-3,61 (17H) ; 4,12-4,17 (0,7H) ; 4,20- 4,28 (1H) ; 4,39-4,42 (0,3H) ; 6,37 (0,1H) ; 0/71(0,9U) ; 7,59 (0,7H) ; 7,85 (0,7H) ; 7,94 (0,3H) ; 8,21 (0,3H). LC/MS (ESI+) : 771,4 (calculé ([M+Hr) : 771,5). Molécule A5 25 [000638] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 et appliqué à la molécule 18 (30,0 g, 38,91 mmol), un solide blanc de la molécule A5 sous la forme d'un sel de chlorhydrate est obtenu après solubilisation du résidu dans l'eau (S00 mL) et lyophilisation. Rendement : 25,2 g (91 0/0) 30 RMN "H (DMS0 d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,06-1,37 (20H) ; 1,39-1,52 (2H) ; 1,58-1,66 (2H) ; 1,70-2,37 (12H) ; 2,78-2,85 (2H) ; 3,01-3,15 (2H) ; 3,31-3,62 (17H) ; 4,11- 4,17 (0,7H) ; 4,19-4,27 (1H) ; 4,41-4,44 (0,3H) ; 7,63-7,71 (0,7H) ; 7,90-8,24 (4H) ; 8,28-8,35 (0,3H). LC/MS (ESI+) : 671,4 (calculé ([M+H]t) : 671,5). 20 35 89 Exemple A7 : molécule A7 Molécule 21 Produit obtenu par couplage entre la molécule 11 et la L-lysine. [000639] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 8 appliqué à la molécule 11 (133,00 g, 408,61 rnmol) et à la L-lysine (31,36 g, 214,52 5 mmol), un solide blanc de molécule 21 est obtenu après cristallisation 2 fois dans l'acétone. Rendement : 106,50 g (68 °A)) RMN 'H (DMSO-ds, ppm) . 0,85 (6H) ; 1,26 (40H) ; 1,35-1,50 (6H) ; 1,50-2,10 (10H) ; 2,10-2,25 (4H) ; 3,01 (2H) ; 3,31-3,55 (4H) ; 4,10-4,40 (31-1) ; 7,68 (0,6H) ; 7,97 10 (1H) ; 8,27 (0,4H) ; 12,50 (1H). LC/MS (ESI): 761,8 ; (calculé ([M tH]`): 762,1). Molécule 22 : Produit obtenu par couplage entre la molécule 21 et la Llysinate de méthyle. 15 [000640] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 10 appliqué à la molécule 21 (43,00 q, 56,50 mmol) en solution dans le THF et au chlorhydrate de L-lysinate de méthyle (20,12 g, 67,79 mmol), un solide transparent de molécule 22 est obtenu et utilisé sans purification complémentaire. Rendement : 55,80 g (90Y6) 20 RMN (DMSO-d6, ppm) : 0,86 (6H) ; 1,08-2,03 (64H) ; 1,37 (9H) ; 2,07-2,30 (4H) ; 2,84-3,09 (4H) ; 3,29-3,57 (4H) ; 3,58-3,65 (3H) ; 4,14-4,43 (4H) ; 6,40 (0,1H) ; 6,74 (0,9H) ; 7,69 (0,6H) ; 7,82 (0,6H) ; 7,95-8,06 (1H) ; 8,11-8,20 (0,4H) ; 8,26 (0,4H). LC/MS (ESI) : 1003,8 (calculé ([M+H]+) 1003,8). Molécule 23 : Produit obtenu par saponification de la molécule 23. [000641] Une solution de molécule 22 (55,80 g, 55,61 mmol) dans un mélange THF/eau 1:1 (370 mL) à 0 °C est traitée par addition lente d'une solution de LiOH (2,00 g, 83,41 mmol) dans l'eau (185 mL). Après 16 h d'agitation à 0 °C, le milieu est 30 concentré sous pression réduite et le résidu est repris dans l'eau (500 mL). Du DCM (500 mL) est ajouté, le mélange hétérogène est refroidi à 10 °C et acidifié par ajout d'une solution aqueuse de HO 10 Wo jusqu'à pH 1. La phase aqueuse est extraite au DCM (2 x 300 mL), les phases organiques combinées sont layées par une solution aqueuse saturée en NaCI (2 x 300 mL), séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Un solide blanc de molécule 23 est obtenu après cristallisation dans l'acétone. Rendement : 46,10 g (840/0) RMN 1H (pyridine-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,05-2,03 (67H) ; 2,07-2,61 (10H) ; 3,12- 3,93 (8H) ; 4,54-4,93 (2H) ; 4,98-5,16 (2H) ; 7,35-7,45 (1H) ; 8,34-8,63 (1H) ; 8,94- 9,41 (2H) LC/MS (E5I) : 989,8 (calculé ([M+H]') : 989,8). Molécule A7 10 [000642] À une solution de la molécule 23 (12,00 g, 12,13 mmol) dans le dichlorométhane (40 mL) à 0 °C est ajoutée une solution de HCI 4 N dans le dioxane (15,20 mL) puis le milieu est agité pendant 15 h à 0 °C et 5 h température ambiante. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, le résidu est solubilisé dans un mélange de DCM (120 mL) et de NaOH 2 N (60 mL). Après séparation des 15 phases, la phase organique est lavée par une solution de NaOH 2 N (60 mL), séchée sur Na2501 et concentrée sous pression réduite. [00064]] Rendement : 10,90 g (9096) [000644] RMN 1H (DMSO-d6, ppm) . 0,86 (6H) ; 1,05-2,27 (70H) ; 2,45-2,52 (2H) ; 2,90-3,58 (6H) ; 3,67-3,76 (1H) ; 4,02-4,10 (0,6H) ; 4,11-4,17 (0,4H) ; 4,20-4,26 20 (0,6H) ; 4,30-4,39 (1H) ; 4,42-4,46 (0,4H) ; 7,29-7,42 (1H) ; 7,71-7,80 (0,6H) ; 7,97-8,05 (0,6H) ; 8,10 8,24 (0,41-1) ; 8,33-8,45 (0,4H). [000645] L[/MS(EST) : 887,7 (calculé ([M-H]) :887,7). Exemple A5a : molécule A5a 25 Molécule 3a Produit obtenu par la réaction entre le Frroc-Lys(Fmoc)-OH et la résine 2-CI-trityl chloride. [000646] À une suspension de Fmoc-Lys(Fmoc)-OH (7,32 g, 12,40 mmol) dans du DCM (60 mL) à température ambiante est ajoutée de la DIPEA (4,32 mL, 24,80 mmol). Après solubilisation complète (10 min), la solution obtenue est versée sur de la résine 30 2-CI-trityl chloride (100-200 mesh, 1% DVB, 1,24 mmol/g) (4,00 g, 4,96 mmol) préalablement lavée au DCM, dans un réacteur adapté à la synthèse peptidique sur support solide. Après 2 h d'agitation à température ambiante, du méthanol grade HPLC (0,8 mL,/g résine, 3,2 mL) est ajouté et le milieu est agité à température ambiante pendant 15 min. La résine est filtrée, lavée successivement avec du DCM (3 x 60 ruL), 91 du DMF (2 x 60 mL), du DCM (2 x 60 mL), de l'isopropanol (1 x60 mL) et du DCM (3 x 60 mL). Molécule 4a Produit obtenu par réaction entre la molécule 3a et un mélange DMF/pipéridine 80:20. 5 [000647] La molécule 3a, préalablement lavée au DMF, est traitée avec un mélange DMF/pipéridine 80:20 (60 mL). Après 30 min d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 60 mL), de l'isopropanol (1 x 60 mL) et du DCM (3 x 60 mL). Molécule Sa : Produit obtenu par réaction entre la molécule 4a et l'acide 8(9- 1.0 Fluorénylméthyloxycarbonyl-amino)-3,6-dioxaoctanoique (Fmoc-020c-OH). [000648] À une suspension de Fmoc-020c-OH (9,56 g, 24,80 mmol) et de 1- [bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,S-b]pyriciinium 3-oxide hexafluorophosphate (HATU, 9,43 g, 24,80 mmol) dans un mélange DMF/DCM 1:1(6V mL) est ajoutée de la DIPEA (8,64 mL, 49,60 inmol). Après solubilisation complète, la 15 solution obtenue est versée sur la molécule 4a. Après 2 h d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 60 mL), de l'isopropanol (1 x 60 mL) et du dichlorométhane (3 x 60 mL). Molécule 6a : Produit obtenu par réaction entre la molécule Sa et un mélange DMF/pipéridine 80:20. 20 [000649] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 4a appliqué à la molécule 5a, la molécule 6a est obtenue. Molécule 7a Produit obtenu par réaction entre la molécule 6a et l'acide laurique. [000650] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 5a appliqué à la molécule 6a et à l'acide laurique (4,97 g, 24,80 mmol) dans du DMF (60 mL), la 25 molécule 7a est obtenue, Molécule Sa Produit obtenu par réaction entre la molécule 7a et un mélange dichlorométhane/1,14,3,3,3-hexafluoro-7-propanol (HFIP) 80:70. [000651] La molécule 7a est traitée avec un mélange dichlorométhane/1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-propanol (HFIP) 80:20 (60 mL). Après 20 min d'agitation à température 30 ambiante, la résine est filtrée et lavée avec du dichlorométhane (2 x 60 mL), Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Deux co-évaporations sont ensuite effectuées sur le résidu avec du dichlorométhane (60 mL) puis du diisopropyléther (60 mL). Un solide blanc de molécule Sa est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile. 35 Rendement : 2,63 g (66 % sur 6 étapes) 92 RMN (CDCI3, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,09-1,66 (40H) ; 1,77-1,98 (2H) ; 2,13-2,29 (4H) ; 3,24-3,75 (18H) ; 3,95-4,07 (4H) ; 4,65-4,70 (1H) ; 6,23-6,37 (1H) ; 6,39-6,62 (1H) ; 6,74-6,91 (1H) ; 7,38-7,54 (1H). LC/MS (ESI) : 801,6 (calculé ([M+1-1]+) : 801,6). 5 Molécule 9a : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 8a et la N-Boc éthylènediamine. [000652] À une solution de la molécule 8a (2,63 g, 3,29 mmol) dans le chloroforme (20 mL) à température ambiante sont ajoutés successivement du N- 10 hydroxybenzotriazole (HOBt, 654 mg, 4,27 mmol) et de la N-Boc éthylènediamine (BocEDA, 580 mg, 3,62 mmol). Le mélange est refroidi à 0 °C puis du chlorhydrate de (3-diméthylaminopropyI)-N'-éthylcarbodlirnide (EDC, 819 mg, 4,27 mmol) est ajouté. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 min à O °C puis 18 h à température ambiante. La phase urganique est lavée par une solution aqueuse saturée en NH4CI (2 15 x 10 mL), une solution aqueuse saturée en NaHCO3 (2 x 10 mL), et une solution aqueuse saturée en NaCI (2 x 10 mL). La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule 9a est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane, méthanol). 20 Rendement : 2,37 g (76Y/0) RMN thl (CDCI3, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,08-1,47 (34H) ; 1,43 (9H) ; 1,48-1,70 (7H) ; 178-1,87 (1H) ; 2,14-2,25 (4H) ; 3,16-3,71 (22F-1) ; 3,92-4,04 (4H) ; 4,47-4,52 (1H) ; 5,33 (1H) ; 6,10 (1H) ; 6,65-7,01 (1H) ; 7,11-7,30 (2H) ; 7,47-7,63 (1H). Molécule A5a [00065]] À une solution de la molécule 9a (2,37 g, 2,51 mmol) dans le dichlorométhane (50 mL) à température ambiante est ajoutée une solution de HCI 4 M dans le dioxane (6,3 mL) puis le milieu est agité pendant 2 h à température ambiante. Après concentration sous pression réduite, le résidu est solubilisé dans du 30 dichloromethane (50 mL) puis lavé avec une solution aqueuse de NaOH 1 N (2 x 12,5 mL) et une solution aqueuse saturée en NaCI (25 mL). La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule ASa est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile. Rendement : 1,57 g (74 %) 35 RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,08-1,43 (34H) ; 1,48-1,71 (7H) ; 1,74-1,93 (3H) ; 2,14-2,25 (4H) ; 2,79-2,86 (2H) ; 3,17-3,71 (20H) ; 3,93-4,05 (4H) ; 4,47-4,54 (1H) ; 6,08-6,29 (1H) ; 6,84-7,01 (1H) ; 7,15-7,32 (2H) ; 7,50-7,64 (1H). 25 93 LC/MS (ESI) : 843,6 (calculé ([M-FH]/) : 843,7). Exemple A6a molécule A6a Molécule 10a : Produit obtenu par hydrogénation de l'acide rétindique. 5 [000654] Une solution d'acide rétindique (19,0 g, 63,24 mmol) dans du méthanol (450 mL) en présence de palladium sur charbon 10 0/0 (1,9 g) est placée sous atmosphère d'hydrogène (1 atm) à température ambiante. Après une nuit, le milieu réactionnel est filtré sur fritté puis le filtrat est concentré sous pression réduite. Une huile incolore de molécule 10a est obtenue. 10 Rendement : 19,50 g (999h) RMN `H (CDCI3, ppm) : 0,45-2,01 (35 H) ; 2,10-2,17 (1H) ; 2,33-2,38 (1H) ; 11,14 (1H). LC/MS (ESI) : 309,3 ; (calculé : 309,3). 15 Molécule lla : Produit obtenu par couplage entre la Boc-1-amino-4,7,10-trioxa-13- tridécane amine (BocTOTA) et la molécule 10a. [000655] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 9 appliqué à la molécule 10a (19,3 g, 62,15 mmol) et à la BocTOTA (23,9 g, 74,58 mmol), une huile orange de la molécule lla est obtenue. 20 Rendement : 37,05 g (9796) RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,43-1,71 (49 H) ; 2,13-2,17 (1H) ; 3,17-3,24 (2H); 3,32- 3,39 (2H) ; 3,51-3,66 (12H) ; 4,77 (0,1H) ; 4,94 (0,9H) ; 6,13 (0,9H) ; 6,29 (0,1H). LC/MS (ESI) : 613,5 ; (calculé ([M+H]+) 613,5). 25 Molécule A6a [000656] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5a appliqué à la molécule lla (34,9 g, 56,94 mmol), une huile orange de la molécule A6a est obtenue. Rendement : 28,5 g (97%) 30 RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,41-1,96 (42 H) ; 2,13 (1H) ; 2,78 (2H) ; 3,31-3,36 (2H) ; 3,53 (4H) ; 3,55-3,58 (4H) ; 3,60-3,63 (4H) ; 6,43 (1H). LC/MS (ESI) : 513,5 ; (calculé ([M+H]+) : 513,5). 94 Exemple A8 : Molécule A8 Molécule 15a : Produit obtenu par la réaction entre l'acide décanciique et la L-leucine. [000657] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 8 appliqué à l'acide décanoïque (8,77 g, 50,94 mmol) et à la L-leucine (7,00 g, 53,36 5 mmol), un solide blanc de la molécule 15a est obtenu. Rendement : 9,17 g (66 o/o) RMN tH (DMSO-d6, ppm) : 0,82-0,89 (9H) ; 1,18-1,65 (17H) ; 2,04-2,14 (2H) ; 4,19- 4,23 (1H) ; 7,98 (1H) ; 12,40 (1H). LC/MS (ESI) : 286,2 (calculé ([M+H]') : 286,2). 10 Molécule 16a Produit obtenu par la réaction entre la molécule 15a et l'ester méthylique de la L-lysine. [000658] À une solution de molécule 15a (9,16 g, 32,11 mmol) dans le THF (160 mL) sont ajoutés successivement de la triéthylamine (8,12 g, 80,27 mmol) et du 2- 15 (1H-benzotriazol-1-y1)-1,1,3,3-tétraméthyluronium tétrafluoroborate (TBTU) et le milieu est agité pendant 30 min à température ambiante. Le dichlorhydrate d'ester méthylique de la L-lysine (3,93 g, 16,86 mmol) est ajouté et le milieu réactionnel est agité pendant 3 h puis concentré sous pression réduite. Le résidu est dilué à l'AcOEt (200 mL), la phase organique est filtrée et lavée par une solution aqueuse de HCI 1 N 20 puis à l'eau, séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule 16a est obtenu après trituration du résidu dans l'acétonitrile. Rendement : 7,33 g (66%) 25 Molécule 17a Produit obtenu par la saponification de la molécule 16a. [000659] À une solution de molécule 16a (7,33 g, 10,55 mmol) dans un mélange 30 THF/méthanol/eau (105 mL) est ajouté du LION (505,13 mg, 21,09 mmol) à 0 °C puis le milieu est agité pendant 20 h à température ambiante et concentré sous pression réduite. La phase aqueuse est acidifiée avec une solution de HCI 1 N jusqu'à pH 1 et le solide formé est filtré, lavé à l'eau et séché sous pression réduite pour conduire à un solide blanc de la molécule 17a. 35 Rendement : 7,09 g (99Y6) RMN I-H (DMSO-d6, ppm) : 0,80-0,89 (18H) ; 1,18-1,73 (40H) ; 2,03-2,16 (4H) ; 2,91-3,05 (2H) ; 4,03-4,13 (1H) ; 4,21-4,27 (1H) ; 4,31-4,40 (1H) ; 7,79-8,02 (4H). RMN 1+1 (DMSO-d6, ppm) : 0,80-0,91 (18H) ; 1,06-1,72 (38H) ; 2,03-2,16 (4H) ; 2,91-3,07 (2H) ; 3,60 (1,15H) ; 3,61 (1,85H) ; 4,13-4,28 (2H) ; 4,33-4,44 (1H) ; 7,79-7,92 (3H) ; 8,13-8,26 (1H). LC/MS (ESI) 695,7 (calculé ([M+H]--) 695,6). LC/MS (ESI) : 681,7 (calculé ([M+H]') : 681,6). Tvlolécule 18a Produit obtenu par la réaction entre la molécule 17a et la N-Boc éthylènediamine. 5 [000660] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 16a appliqué à la molécule 17a (7,09 g, 10,41 mmol) et à la N-Boc éthylènediamine (1,83 g, 11,45 mmol), un solide blanc de molécule 18a est obtenu après trituration dans l'acétonitrile. Rendement: 6,64 g (77 °fo) 10 RMN (DMSO-d6, ppm) : 0,80-0,91 (18H) ; 1,15-1,73 (49H) ; 2,03-2,18 (4H) ; 2,92-3,13 (6H) ; 4,05-4,30 (3H) ; 6,71-6,83 (1H) ; 7,69-8,23 (5H). LC/MS (ESI) : 824,0 (calculé ([M+H]+) : 823,7). Molécule AS 15 [000661] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule A5a appliqué à la molécule 18a (3,00 g, 3,64 mmol) sans lavage basique, un solide beige de molécule AS sous la forme d'un sel de chlorhydrate est obtenu après co-évaporation 4 fois du résidu dans le méthanol. Rendement : 2,66 g (96 °AD) 20 RMN rH (DMSO-d6, ppm) : 0,80-0,91 (18H) ; 1,15-1,76 (40H) ; 2,03-2,19 (4H) ; 1,78-2,89 (2H) ; 2,91-3,07 (2H) ; 3,22-3,37 (2H) ; 4,08-4,14 (1H) ; 4,17-4,28 (2H) ; 7,81-8,36 (8H). LC/MS (ESI) : 723,7 (calculé ([M+H]+) : 723,6). 25 Exemple A9 :Molécule A9 Molécule 19a : Acide 13-méthyltétradécano)que. [000662] Dans un tricol sec sous argon est introduit du magnésium (5,50 g, 226,3 mmol) en copeaux. Le magnésium est recouvert de THE (25 mL) anhydre et quelques gouttes de 1-bromo-2-méthylpropane sont ajoutées à température ambiante pour 30 initier la réaction. Après l'observation d'un exotherme et un léger trouble du milieu, le reste du 1-bromo-2-méthylpropane (28,42 g, 207 mmol) dilué dans du THE (60 mL) est ajouté au goutte-à-goutte en 1 h alors que la température du milieu reste stable entre 65 et 70 °C. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à reflux pendant 2 h. [000663] Dans un tricol sous argon, à une solution de CuCI (280 mg, 2,83 mmol) 35 dissout dans la N-méthylpyrrolidone (NMP) préalablement distillée à 0 °C est ajoutée au goutte-à-goutte une solution d'acide 11-bromoundécandique (25 g, 94,27 mmol) dissout dans le THE (60 mL). À cette solution est ensuite ajoutée au goutte-à-goutte 96 la solution de l'organomagnésien légèrement chaude diluée dans le THF (50 mL) de façon à maintenir la température du milieu en dessous de 25 °C. Le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant 16 h. Le milieu est refroidi à 0 °C et la réaction est stoppée par addition lente d'une solution aqueuse d'HCI 1 N jusqu'à pH 1 5 (300 mL) et le milieu est extrait à l'hexane (100 mL) et à l'acétate d'éthyle (2 x 75 mL). Après lavage de la phase organique avec une solution aqueuse d'HCI 1 N (100 mL), de l'eau (100 mL) et séchage sur Na2SO4, la solution est filtrée et concentrée sous vide pour donner un solide brun. Après purification par chromatographie flash (cyclohexane, acétate d'éthyle), un solide blanc est obtenu. 10 Rendement : 18,1 g (79 0/0) RMN LH (CDCI3, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,11-1,18 (2H) ; 1,20-1,38 (16H) ; 1,51 (1H) ; 1,63 (2H) ; 2,35 (2H). Molécule 20a : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 19a et la L-Ieucine. 15 [000664] À une solution de molécule 19a (18,05 g, 74,46 mmol) dans le THF (745 mL) à température ambiante sont ajoutés successivement du DCC (14,63 g, 70,92 mmol) et du NHS (8,16 g, 70,92 mmol), Après 40 h d'agitation à température ambiante, le milieu est refroidi à 0 °C pendant 20 min, filtré sur fritté. De la L-leucine (9,77 g, 74,46 mmol), de la DIPEA (86 mL) et de l'eau (150 mL) sont ajoutés au filtrat. 20 Après 20 h d'agitation à température ambiante, le milieu est dilué avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3 (200 mL). La phase aqueuse est lavée à l'acétate d'éthyle (2 x 200 mL) et acidifiée avec u ne solution aqueuse d'HCI 2 N jusqu'à pH 1. Le précipité est filtré, rincé abondamment à l'eau et séché sous vide à 50 °C. Par 3 fois, le solide est trituré dans le pentane, sonique puis filtré pour donner un solide blanc. 25 Rendement : 18,8 g (75 510) RMN LU (CDCI3, ppm) : 0,86 (6H) ; 0,96 (6H) ; 1,12-1,18 (2H) ; 1,20-1,78 (22H) ; 2,24 (2H) ; 4,58-4,63 (1H) ; 5,89 (1H). LC/MS (ESI): 356,2 ; (calculé ([M+H]+): 356,6). 30 Molécule 21a : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 20a et la Boc- tri(éthylèneglycol)diamine. [000665] À une solution de molécule 20a (16,7 g, 46,97 mmol) dans le THF (235 mL) sont ajoutés de la DIPEA (20,3 mL) et du TBTU à température ambiante. Après 20 min d'agitation, de la Boc-tri(éthylèneglycol)diamine (14 g, 56,36 mmol) est 35 ajoutée. Après agitation à température ambiante pendant 5 h, le mélange est concentré sous vide. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle (500 mL), lavé avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3 (3 x 200 mL), une solution aqueuse de HCI 97 1 N (3 x 200 mL) et une solution aqueuse saturée en NaCI (3 x 200 mL). Après séchage sur Na2SO4, filtration et concentration sous vide, le résidu est purifié par chromatographie flash (cyclohexane, acétate d'éthyle, méthanol) pour donner une huile incolore. S Rendement : 23,5 g (85 c/o) RMN IH (CDCI3, ppm) : 0,86 (6H) ; 0,93 (6H) ; 1,10-1,17 (2H) ; 1,19-1,08 (31H) ; 2,18 (2H) ; 3,23-3,65 (12H) ; 4,41-4,56 (1H) ; 5,12-5,47 (1H) ; 5,99-6,11 (0,75H) ; 6,48-6,65 (1H) ; 7,30-7,40 (0,25H). 10 Molécule A9 [000666] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5a appliqué à la molécule 21a (23,46 g, 40,04 mmol) sans lavage basique, le résidu obtenu après concentration sous vide est trituré dans un mélange acétonitrile/acétone. Le surnageant est retiré et le résidu pâteux est séché sous vide. Le résidu est ensuite 15 trituré dans de l'acétone (150 mL) et le solide blanc de molécule A9 sous forme de sel de chlorhydrate est filtré, rincé à l'acétone puis séché sous vide. Rendement : 13,0 g (64 %) 20 LC/MS (ESI): 486,4 ; (calculé UM-CIP): 486,8). Exemple A10 : Molécule A10 Molécule 22a : Produit obtenu par la réaction entre le chlorure d'octanoyle et la L- 25 proline. [000667] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 11 et appliqué au chlorure d'octanoyle (150,0 g, 0,922 mol) et à la L-proline (212,3 g, 1,844 mol), une huile incolore de molécule 22a est obtenue après lavages de la phase organique avec une solution aqueuse de HCI 10 9/0 (3 x 300 mL), une solution aqueuse 30 saturée en NaCI (300 mL), séchage sur Na2SO4, filtration sur coton, concentration sous pression réduite, puis le résidu est purifié par chromatographie flash Muant : DCM, 35 LC/MS (ESI) 242,1 ; (calculé ([M-t-Hr) : 242,2). RMN I-H (DMSO-d6, ppm) : 0,79-0,90 (12H) ; 1,09-1,61 (24H) ; 2,03-2,17 (211) ; 2,92-2,98 (2H) ; 3,15-3,23 (2H) ; 3,40 (2H) ; 3,50-3,58 (4H) ; 3,61 (2H) ; 4,30-4,23 (1H) ; 7,88-8,14 (5H). Me0H) Rendement : 134 g (60 %) RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,10-1,52 (8H) ; 1,57-1,74 (2H) ; 1,79-2,52 (6H) ; 3,37-3,67 (2H) ; 4,37-4,42 (0,07H) ; 4,53-5,63 (0,93H) ; 9,83 (1H). 98 Moiéculé 23a Produit obtenu par couplage entre la molécule 22a et la L-lysine. [000668] À une solution de la molécule 22a (132 g, 0,547 mol) dans le THF (924 mL) refroidie à une température inférieure à 5 °C sont ajoutés successivement du NHS 5 (66,1 g, 0,574 mol) et du DCC (118,5 g, 0,574 mol). Après 21 h d'agitation, le précipité est éliminé par précipitation et le filtrat est additionné en 30 min sur une solution de L-lysine (41,98 g, 0,287 mol) dans un mélange d'eau déionisé (82 mL) et de DIPEA (476 mL, 2,735 mol) à 15 °C. Après 23 h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite pour donner un résidu huileux qui est 10 dilué dans de l'eau (1,3 L). La phase aqueuse est lavée deux fois avec de l'AcOEt (2 x 0,5 L), refroidie à une température inférieure à 10 °C, acidifiée par ajout d'une solution de ICI 6 N (120 mL) pour atteindre un pH de 1 puis extraite trois fois avec du DCM (3 x 0,6 L). Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution saturée de NaCI (0,6 L), séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite. La mousse 15 obtenue est reprise dans de l'acétone (240 mL) au reflux pendant 2 h. Après une nuit à 10 °C, du pentane (240 mL) est ajouté goutte-à-goutte. Après 1 h d'agitation, le précipité est récupéré par filtration sous vide, lavé avec un mélange 1:1 de pentane et d'acétone (150m1.) puis séché sous vide. Rendement : 83,9 g (52 0/0) 20 RMN 1-H (CDCI3, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,06-1,78 (25H) ; 1,80-2,41 (13H) ; 2,80-3,72 LC/MS (ESI) : 593,5 ; (calculé ([M+H]+) 593,4). Molécule 24 Produit obtenu par couplage entre la molécule 23a et l'ester méthylique 25 de la L-lysine. [000669] Sur la molécule 23a (76,26 g, 0,129 mol) sont successivement ajoutés du HOPO (3,57 g, 32,1 rnmol), de la LysOMe dihydrochloride (15,0 g, 64,3 mmol) et de VEDC (34,53 g, 0,18 mol) puis du DMF (600 mL) préalablement refroidie à 5 °C est ajouté. Après dissolution, de la triéthylamine (43,9 mL, 0,315 mol) est ajouté goutte- 30 à-goutte en maintenant la température inférieure à 5 °C pendant encore 2 h après la fin de l'addition. Après une nuit à température ambiante, le milieu réactionnel est versé sur un mélange eau/glace (2 kg) et DCM (0,5 L). Après 15 min d'agitation, les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite deux fois avec du DCM (2 x 0,4 L). Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution de HCI 1 N (0,5 L) puis avec 35 une solution saturée de NaCI (0,5 L), séchées sur Na2SO4, concentrées sous pression réduite, puis le résidu est purifié par chromatographie flash (éluant : DCM, Me0H). Rendement : 56,7 g (67 %) 99 RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,87 (12H) ; 1,10-2,40 (82H) ; 2,86-3,72 (17H) ; 4,16-4,60 (7H) ; 6,83-8,01 (6H), Molécule A10 5 [000670] Une solution de molécule 24 (4,0 g, 3,05 rnmol) dans de l'éthylènediamine (30 mL) est chauffée à 50 °C pendant une nuit. Le milieu réactionnel est alors dilué avec du méthyl-tétrahydrofuranne puis la phase organique est lavée 4 fois avec une solution saturée de NaCI (4 x 30 mL) puis 2 fois avec de l'eau (2 x 50 mL) avant d'être séchée sur Na2SO4 puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est solubilisé dans 10 de l'acétonitrile au reflux pendant 30 min puis la solution est refroidie à température ambiante sous agitation pendant une nuit. Le précipité blanc est alors récupéré par filtration sous vide, lavé avec de l'acétonitrile froid (2 x 20 mL) puis séché sous vide. Rendement : 3,0 g (74 %) RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,87 (12H) ; 1,09-2,37 (84H) ; 2,74-4,56 (25H) ; 6,85-8,00 15 (7H). LC/MS (ESI) : 1338,0 (calculé ([M+H]i) : 1338,0). Partie B - Synthèse, des co-oolvarrdnoacides hydrophobes i) Co-polyaminoacides de formule XXX à XXXa CO-POLYAMINOACIDES PORTEUR DE CHARGES CARBOXYLATES ET DE RADICAUX HYDROPHOBE Na i = 0,038, DP = 26 Ri = H ou pyroglutamate i= 0,15 , DP (m + n) = 40 Hy = Na0 NH Ci3H27 ONa NH 101 = H ou pyroglutamate 102 C 11H23 i= 0,15, DP (rn + n) = 40 Hy = Ri = H ou pyroglutamate B4 B5 i= 0,15, DP (m + n) = 40 Hy r = H ou pyroglutamate Co-polyaminoacide 131 : poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule Al et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2800 g/mol 5 [000671] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride (8,95 g, 34 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre (34 mL). Le mélange est refroidi à 4 °C, puis une solution de molécule Al (1,64 g, 1,55 rnrnol) dans le chloroforme (6,6 rnL) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 68 h, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h. La moitié 10 du solvant est distillé sous pression réduite puis le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et versé goutte à goutte clans du diisopropyléther (300 mL) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec du diisopropyléther (5 x 50 mL) puis séché sous pression réduite à 30 °C pour obtenir un solide blanc. Le solide (7,9 g) est dilué dans du TFA (30 mL), et une solution d'acide 15 bromhydrique (HBr) à 33 % dans de l'acide acétique (21 mL, 120 rnmol) est alors ajoutée au goutte à goutte à 0 °C. La solution est agitée pendant 2 h à température ambiante puis est coulée goutte à goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de dilsopropyléther/eau sous agitation (360 mL). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par 20 filtration, lavé successivement avec de l'IPE (2 x 30 mL) puis avec de l'eau (2 x 30 rriL). Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (200 mL) en ajustant le pH à7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N. De l'eau (65 mL) est ajoutée. Le mélange est filtré sur filtre 0,45 pm puis purifié par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9% puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 25 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 25 g/L NH m I = 0,038, DP = 26 = H ou pyroglutamate B7 Na 103 104 théorique, le pH est ajusté à 7 et la solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pro. Cette solution est diluée avec de l'eau et de l'acétone afin d'obtenir une solution à 12 g/L contenant 30 0/0 massique d'acétone, puis elle est filtrée sur filtre de charbon actif (3M R53SLP). L'acétone est distillée (40 °C, 100 mbar) et la solution est purifiée par 5 ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 0/0 puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de copolyarninoàcide est ensuite concentrée et le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est Filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C. Extrait sec : 17,8 mg/g 10 DP (estimé d'après la RMN : 26 D'après la RMN 1H : i = 0,038 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide 51 est de 4994 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2800 g/mol 15 Co-polyaminoacide B2: poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A2 dont les esters sont saponifiés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 5200 g/mol Co-oolyaminoacide 52-1 : acide poly-L-glutamique issu de la polymérisation du ybenzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride initiée par l'hexylamine 20 [000672] Dans un réacteur à double enveloppe, du y-benzyl-L-glutamate N- carboxyanhydride (500 g, 1,90 mol) est solubilisé dans du DMF anhydre (1100 mL). Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0 °C, puis de l'hexylamine (6,27 mL, 47,5 mmol) est introduite rapidement. Le mélange est agité à 0 °C pendant 5 h, entre 0 °C et 20 °C pendant 7 h, puis à 20 °C pendant 7 h. Le milieu 25 réactionnel est ensuite chauffé à 65 °C pendant 2 h, refroidi à 55 °C et du méthanol (3300 mL) est introduit en 1 h 30. Le mélange réactionnel est alors refroidi à 0 °C et laissé sous agitation pendant 18 h. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé au diisopropyléther (2 x 800 mL) puis séché sous pression réduite à 30 °C pour donner un acide poly(gamma-benzyl-L-glutamique) (PBLG). 30 [00067]] A une solution de PBLG (180 g) dans du N,N-diméthylacétamide (DMAc, 450 mL) est ajouté du Pd/A1203 (36 g) sous atmosphère d'argon. Le mélange est placé sous atmosphère d'hydrogène (10 bar) et agité à 60 °C pendant 24 h. Après refroidissement à température ambiante et filtration du catalyseur sur fritté P4 puis sur membrane Omnipore 0,2 pm PTFE hydrophile, une solution d'eau à pH 2 (2700 35 mL) est coulée goutte à goutte sur la solution de DMAc, sur une période de 45 min et sous agitation. Après 18 h sous agitation, le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de l'eau (4 x 225 niL) puis séché sous pression réduite à 30«C Co-polyarninoacide 82 [000674] Le co-polyaminoacide B2-1 (15,0 g) est solubilisé dans du DMF (230 mL) à 40 °C puis de la N-méthylmorpholine (NMM, 11,57 g, 114,4 mmol) est ajoutée. En parallèle, la molécule A2 sous forme de sel de chlorhydrate (10,17 g, 17,2 mmol) est mise en suspension dans du DMF (250 mL) et de la triéthylamine (2,39 mL, 17,2 mmol) est ajoutée, puis le mélange est légèrement chauffé sous agitation jusqu'à 10 complète dissolution. À la solution de co-polyaminoacide, refroidie à 25 °C, sont successivement ajoutés la solution de molécule A2, de la N-oxyde de 2- hydroxypyridine (HOPO, 3,81 g, 34,3 rnmol) puis du N-(3-dimethylaminopropyI)-N'' ethylcarbodiimide (EDC, 6,58 g, 34,3 mmol). Le milieu réactionnel est agité à 25 °C pendant 2 h, filtré sur filtre tissé 0,2 mm et coulé au goutte-à-goutte sur 2,6 L d'eau 15 contenant du NaCI à 15 0/0 massique et du HO (pH 2) sous agitation. A la fin de l'ajout, le pH est réajusté à 2 avec une solution de HO 1 N, et la suspension est laissée reposer une nuit. Le précipité est collecté par filtration, puis rincé par 2 x 100 mL d'eau. Le solide blanc obtenu est solubilisé dans 1,2 L d'eau par ajout lent d'une solution aqueuse de NaOH 1 N jusqu'à pH 7 sous agitation, puis la solution est filtrée sur filtre 0,45 pm. 20 De l'éthanol (30 % massique) est ajouté puis la solution est filtrée sur filtre de charbon actif (3M R53SLP). Une solution de NaOH 10 N est lentement ajoutée sous agitation jusqu'à pH 13 puis le mélange est laissé sous agitation pendant 2 h. Après neutralisation à pH 7 par ajout d'une solution de HCI 37 0/0, la solution limpide obtenue est purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 °/0 puis de l'eau, jusqu'à 25 ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co- polyaminoacide est ensuite concentrée et le pl-lest ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C. Extrait sec : 22,6 mg/g DP (estimé d'après la RMN 'H) : 40 30 D'après la RMN 1-1-1 : i = 0,15 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B2 est de 9301 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 5200 g/mol. 106 Co-polyaminoacide B3 : poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A3 dont l'ester est saponifié et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4900 g/mol [000675] Le co-polyaminoacide B2-1 (12,0 g) est solubilisé dans du DMF (92 mL) 5 à 40 °C puis de la N-méthylmorpholine (NMM, 9,25 g, 91,5 mmol) est ajoutée. En parallèle, une solution de la molécule A3 sous forme de sel de chlorhydrate (7,51 g, 13,/ mmol) et de N,N-diisopropylethylamine (DIPEA, 2,39 mL, 13,7 mmol) dans du DMF (27 mL) est préparée. À la solution de co-polyaminoacide refroidie à 75 °C, sont successivement ajoutés la solution de molécule A3 et de la N-oxyde de 2- 10 hydroxypyridine (HOPO, 3,05 g, 27,4 mmol). Le mélange est refroidi à O °C puis du EDC (5,26 g, 27,4 mmol) est ajouté. Après 5 min à 0 °C, le milieu réactionnel est agité à 25 °C pendant 2 h, filtré sur filtre tissé 0,2 mm et coulé au goutte à-goutte sur 950 mL d'eau contenant du NaCI à 15 0/0 massique et du HCI (pH 2) sous agitation. A la fin de l'ajout, le pH est réajusté à 2 avec une solution de HCI 1 N, et la suspension est 15 laissée reposer une nuit. Le précipité est collecté par filtration, puis rincé par 3 x 100 mL d'eau. Le solide obtenu est solubilisé dans 1 L d'eau par ajout lent d'une solution aqueuse de Na011 1 N jusqu'à pH 7 sous agitation. Une fois la solubilisation complète, le pH est ajusté à pH 12 pendant 2 h puis à pH 13 pendant 1 h par ajout d'une solution de NaOH 10 N. Après neutralisation à pH 7 par ajout d'une solution de HCI 37 %, cette 20 solution est diluée avec de l'eau et de l'acétone afin d'obtenir une solution à 12 g/L contenant 30 % massique d'acétone, puis elle est filtrée sur filtre de charbon actif (3M R53SLP). La solution obtenue est filtrée sur 0,45 pm et purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 °/0 puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite 25 concentrée et le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 un et conservée à 4 °C. Extrait sec 20,6 mg/g DP (estimé d'après la RMN 1H) : 40 D'après la RMN : i = 0,15 30 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide f33 est de 8977 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 4900 g/mol. 107 Co-polyaminoacide B4 : poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A4 dont l'ester est saponifié et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4700 g/mol [000676] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- 5 polyaminoacide B3 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule A4 (7,12 g, 13,7 mmol) et au co-polyaminoacide B2-1 (12,0 g), un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A4 dont l'ester est saponifié est obtenu. Extrait sec : 19,4 mg/g DP (estimé d'après la RMN LH) : 40 10 D'après la RMN 1-11 i 0,15 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B4 est de 8809 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 4700 g/mol. Co-polyaminoacide B5 : poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule 15 A5 dont l'ester est saponifié et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 5400 g/mol [000677] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B3 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule A5 (9,71 g, 13,7 mmol) et au co-polyaminoacide B2-1 (12,0 g), un poly-L-glutamate de sodium modifié 20 par la molécule AS dont l'ester est saponifié est obtenu. Extrait sec : 20,8 mg/g DP (estimé d'après la RMN LH) : 40 D'après la RMN LH : i = 0,15 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B5 est de 9939 g/mol. 25 HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 5400 g/mol. Co-polyaminoacide B7 : poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2500 g/mol 30 [000678] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B1 appliqué à la molécule A7 (2,50 g, 2,74 mrnol) et à du y-benzylL-glutamate N-carboxyanhydride (15,89 g, 60,4 mmol), un poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A7 est obtenu. Extrait sec : 20,3 mg/g 35 DP (estimé d'après la RMN LH) : 26 108 D'après la RMN 1H:I = 0,038 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B7 est de 3893 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2500 g/mol 5 ii) Co-polyaminoacides de formules XXX à XXXb r87N° CO-POLYAMINOACIDES PORTEUR DE CHARGES CARBOXYLATES ET DE RADICAUX HYDROPHOBES B7' = 0,042, DP (m) = 24 Ri = H ou pyroglutamate i],MbH,1'7--- m NLI -g 043 H30 CH-, 0 NH Cll H21 HN.,o 22,222' 0 t11 H23 1= 0,043, DP (m) = 23 = H ou pyroglutamate o O H3C NH NH NH -C9H19 H3C CH3 NH 19 i = 0,032, DP (m) = 31 Ri = H ou pyroglutamate NH Co-polyaminoacide B7' : poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A5a et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2600 g/mol 5 Co-polvaminnacide î : poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A5a. [000579] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, duy-beozy|-L-g|utamate N-carboxyanhydride (10,1 g, 38,4 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre (19 mL). Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0 °C, puis une 10 solution de la molécule A5a (1,47 g, 1,74 mmol) dans le chloroforme (3,7 inL) est R, H a 4 = 0,034, DP (m) = 29 = H ou pyroglutamate mH i = 0,042, DP (m) = 24 = H ou pyroglutamate 109 introduite rapidement. Le mélange est agité entre 0 °C et température ambiante pendant 2 jours, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi à température ambiante puis versé goutte-à-goutte dans du diisopropyléther (0,29 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé deux fois 5 avec du diisopropyléther (5 x 50 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour obtenir un solide blanc. Co-polyaminoacide B7' [000680] Le co-polyaminoacide B7'-1 (8,33 g, 33,0 mmol) est dilué dans de l'acide 10 trifuloroacétique (TFA, 132 mL), puis la solution est refroidie à 4 °C. Une solution de HBr à 33 % dans l'acide acétique (92,5 mL, 0,528 mol) est alors ajoutée goutte-à-goutte. Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 h, puis coulé goutte-à-goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau sous agitation (0,8 L). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le 15 précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de l'IPE (2 x 66 inL) puis avec de l'eau (2 x 66 mL). Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (690 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N. Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 20 g/L théorique par addition d'eau (310 mL), la solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une 20 solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution obtenue est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2- 0»L Extrait sec : 17,3 mg/g DP (estimé d'après la RMN 1H) : 24 25 D'après la RMN 1H : i = 0,042 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B7' est de 4430 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2600 g/mol. Exemple 88 co-polyaminoacide B8 - poly-L-glutamate de sodium modifié à 30 l'une de ses extrémités par la molécule A6a et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2400 g/mol Co-polyamiroacide BB-1 : poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A6. [000681] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate 35 N-carboxyanhydride (19,0 g, 72,2 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre (19 mL). Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0 °C, puis une solution de la molécule A6a (1,68 g, 3,28 mmul) dans le chloroforme (3,7 mL) est 111 introduite rapidement. Le mélange est agité entre 0 °C et température ambiante pendant 2 jours, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi à température ambiante puis versé goutte-à-goutte dans du diisopropyléther (0,29 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé deux fois 5 avec du diisopropyléther (5 x 50 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour obtenir un solide blanc. Co-polyaminoacide B8 [000682] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- l° polyaminoacide B7' appliqué au co-polyaminoacide B8-1 (14,6 g, 61,5 mmol), un poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A6 est obtenu. Extrait sec : 21,3 mg/g DP (estimé d'après la RMN 'H) : 23 15 D'après la RMN i = 0,043 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B8 est de 3948 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2400 g/mol. Co-polyaminoacide B10 : poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses 20 extrémités par la molécule A8 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3100 g/mol Cu-polvernmoacide 010-1 : poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A8. [000683] Dans un contenant adapté sont introduits successivement le sel de 25 chlorhydrate de la molécule A8 (2,308 g, 3,04 mmol), du chloroforme (120 mL), du tamis moléculaire 4 Â (1,5 g), ainsi que de la résine échangeuse d'ion Amberlite 1RN 150 (1,5 g). Après 1 h d'agitation sur rouleaux, le milieu est filtré et la résine est rincée avec du chloroforme. Le mélange est évaporé puis co-évaporé avec du toluène. Le résidu est solubilisé dans du DMF anhydre (40 mL) pour être utilisé directement dans 30 la réaction de polymérisation. [000684] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride (20,0 g, 76,0 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre (19 mL). Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0 °C, puis une solution de la molécule A8, préalablement préparée, dans le chloroforme (3,7 mL) est 35 introduite rapidement. Le mélange est agité entre 0 °C et température ambiante pendant 2 jours, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h. Le mélange réactionnel est alors 112 refroidi à température ambiante puis versé goutte-à-goutte dans du diisopropyléther (0,29 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther (5 x 50 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour obtenir un solide blanc. 5 Co-polyaminoacide 510 [000685] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B7' appliqué au co-polyaminoacide B10-1 (15,2 g, 60,8 mmol), un poly-L-glutamate sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule AS est 1.0 obtenu. Extrait sec : 34,1 mg/g DP (estimé d'après la RMN 1H) : 31 D'après la RMN : i = 0,032 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B10 est de 5367 g/mol. 15 1-1PLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3100 g/mol. Exemple B11 : co-polyaminoacide B11 - poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A9 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3000 g/mol 20 Co-polvaminoacide 511-1 poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A9. [000686] Dans un contenant adapté sont introduits successivement le sel de chlorhydrate de la molécule A9 (2,023 g, 3,87 mmol), du chloroforme (120 mL), du tamis mo|écu|aipe4 Â (1,5 g), ainsi que de la résine échangeusc d'ion Amberlite IRN 25 150 (1,5 g). Après 1 h d'agitation sur rouleaux, le milieu est filtré et la résine est rincée avec du chloroforme. Le mélange est évaporé puis co-évaporé avec du toluène. Le résidu est solubilisé dans du DMF anhydre (40 mL) pour être utilisé directement dans la réaction de polymérisation. [000687] Par un procédé similaire à celui utilise pour la préparation du co- 30 polyaminoacide B8-1 appliqué à la solution de la molécule A9 préalablement préparée et au y-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride (25,5 g, 96,8 mmol), le copolyaminoacide B11-1 est obtenu. Co-polyaminoacide 511 35 [000688] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B7' appliqué au co-polyaminoacide 511-1 (18,4 g, 77,3 mmol), un 113 poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A9 est obtenu. Extrait sec : 28,0 mg/g DP (estimé d'après la RMN 1H) 29 5 D'après la RMN 1H : I = 0,034 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B11 est de 4828 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3000 g/mol. Co-polyaminoacide B12 : poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses 10 extrémités par la molécule A10 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2700 g/mol Co-poiyaminuacide B12-1 : poly-L benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A10. [000689] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- 15 polyaminoacide B10-1 appliqué à la molécule Al 0 (3,0 g, 2,24 mmol) et au y-benzyl- L-glutamate N-carboxyanhydride (12,99 g, 49,3 mmol), le co-polyaminoacide B12-1 est obtenu. Co-polyarninnaddeD1Z 20 [000690] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B7' appliqué au co-polyaminoacide B12-1 (13,2 g, 48,0 mmol), un poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A10 est obtenu. Extrait sec : 13,2 mg/g 25 DP (estimé d'après la RMN 1H) : 24 D'après la RMN 111 : i = 0,042 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B12 est de 4924 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2700 g/mol. 30 Partie C - Solutions d'insuline rao des et lentes Exemple Ci Solution d'insuline analogue rapide fflurnalog à 100 11/mL [000691] Cette solution est une solution commerciale d'insuline lispro commercialisée par la société al LILLY sous le nom de Humaloge. Ce produit est une 35 insuline analogue rapide. Les excipients dans Humalog (R sont le méta-crésol (3,15 mg/mL), le glycérol (16 mg/mL), le phosphate de clisudium (1,88 mg/mL), l'oxyde de 114 zinc (pour avoir 0,0197 mg d'ion zinc/mL), l'hydroxyde de sodium et l'acide chlorhydrique pour l'ajustement du pH (pH 7-7,8) et de l'eau. Exemple C2 ; Solution d'insuline analooue rapide lispro à 100-600 Ll/mL 5 [000692] Cette solution est une solution d'insuline préparée à partir de poudre d'insuline lispro produite par la société Gan&Lee. Ce produit est une insuline analogue rapide. Les excipients utilisés sont le m-crésol, le glycérol, l'oxyde de zinc, l'hydroxyde de sodium et l'acide chlorhydrique pour l'ajustement du pH (pH 7-7,8) et de l'eau. La concentration de zinc est de 300 pM pour 100 UI/mL d'insuline. La concentration des 10 autres excipients varie en fonction de celle de lispro pour obtenir les concentrations souhaitées dans les formulations finales. Exemple C3 : Solution nsuline analogie lente Jtaripusl à100 Uilmt [000693] Cette solution est une solution commerciale d'insuline glargine 15 commercialisée par la société SANOFI sous le nom de Lantus®. Ce produit est une insuline analogue lente. Les excipients dans Lantus® sont le chlorure de zinc (30 pg/mL), le m-crésol (2,7 mg/mL), le glycérol (20 mg/mi_ ), le polysorhate 20 (16 pM), l'hydroxyde de sodium et l'acide chlorhydrique pour l'ajustement du pH (pH 4) et de l'eau. 20 Exemple C4 Solution d'Insuline glaroine à 100-400 /mL [000694] Cette solution est une solution d'insuline glargine préparée à partir de poudre d'insuline glargine produite par la société Gan&Lee. Ce produit est une insuline analogue lente. Les excipients utilisés sont le chlorure de zinc, le m-crésol, le glycérol, 25 l'hydroxyde de sodium et l'acide chlorhydrique pour l'ajustement du phi (pl I 4) et de l'eau. La concentration de zinc est de 460 pM pour 100 uI/mL d'insuline. La concentration des autres excipients varie en fonction de celle de glargine pour obtenir les concentrations souhaitées dans les formulations finales. 30 partie CA - Compositions comprenant de l'in_ndine alargine [000695] Procédé de préparation CA1 Préparation d'une composition diluée co- polyaminoacide/insuline glargine 50 U/mL à pH 7,1, suivant un procédé utilisant l'insuline glargine sous forme liquide (en solution) et un co-polyaminoacide sous forme 5 liquide (en solution). [000696] À une solution mère de co-polyaminoacide à pH 7,1 sont ajoutées des solutions concentrées de méta-crésol et de glycérine de manière à obtenir une solution de co-polyaminoacide de concentration Cmère co-polyaminaarlde/exclpients (mg/mL). La quantité d'excipients ajoutée est ajustée de manière à obtenir une concentration de méta-crésol 10 de 35 mM et glycérine de 184 mM dans la composition co-polyaminoacide/insuline glargine 50 U/mL à pH 7,1. [000697] Dans un pot stérile, un volume v - insuline glergIne d'une solution d'insuline glargine à une concentration de 100 U/mL décrite en C3 ou C4 est aiouté à un volume Vmère co-polyaminoacide /excipients d'une solution de co-polyaminoacide à la concentration Crnere co-polyarnInciacide /excipients (mg/mL) de manière à obtenir une composition diluée copolyaminoacide Cco sulyamlnoacide dilue (mg/mL)/insuline glargine 50 U/mL à pH 7,1. Un trouble apparaît. Le pH est ajusté à pH 7,1 par ajout de NaOH concentrée et la solution est placée en statique à 40 °C pendant 2 h jusqu'à solubilisation complète. Cette solution visuellement limpide est placée à 4 °C. 20 procédé de préparation CA.2 Préparation d'une composition copolyaminoacide/insuline glargine concentrée à pH 7,1 à l'aide d'un co-polyaminoacide, suivant un procédé de concentration d'une composition diluée. [000698] Une composition co-polyaminoacide/insuline glargine 50 U/mL à pH 7,1 25 décrite dans l'exemple CA1 est concentrée par ultrafiltration sur une membrane 3 kDa en cellulose régénérée (Amicoe) Ultra-15 commercialisée par la société Mill(pore). A l'issue de cette étape d'ultrafiltration, le rétentat est limpide et la concentration en insuline glargine dans la composition est déterminée par chromatographie en phase inverse (RP-HPLC). La concentration en insuline glargine dans la composition est 30 ensuite ajustée à la valeur souhaitée par dilution dans une solution d'excipients m- crésol/glycérine/Tween 20 de manière à obtenir une concentration finale en m-crésol de 35 mM, en Tween 20 de 52 pM et une osmolarité de 300 mOsrn/kg. Le pH est mesuré et ajusté à pH 7,1 par ajout de NaOH et HCI concentré. Cette solution à pH 7,1, visuellement limpide, présente une concentration en insuline glargine CInsullne glargine 33 (U/mL) et une concentration en co-polyaminoacide Cm-polyarninoacide (mg/mL) = polyaminoadde dilué (mg/mL) x Cinsuline glargine (U/mL)/50 (U/mL). 116 Procédé de préparation GAI Préparation d'une composition concentrée copolyaminoacide / insuline glargine à pH 7,1, suivant un procédé utilisant l'insuline glargine sous forme liquide (en solution) et un co-polyaminoacide sous forme liquide (en solution). 5 [000699] À une solution mère de co-polyaminoacide à pH 7,1 est ajoutée une solution de glargine à 220-400 Ul/mL contentant les excipients décrits dans l'exemple C4. La concentration des excipients dans la solution de glargine est ajustée de manière à obtenir une concentration de m-crésol de 35 mM, et en glycérine de 184 mM dans la composition co-polyaminoacide/insuline glargine à pH 7,1. Un trouble apparaît. Le 10 pH est ajusté à pH 7,1 par ajout de NaOH concentré et la solution est placée en statique dans une étuve à 40 °C pendant 2 h jusqu'à solubilisation complète. Cette solution visuellement limpide est placée à 4 °C après ajout d'un volume de solution concentrée de polysorbate 20 pour obtenir une concentration finale de 52 pM. 15 [000700] Selon les procédés de préparation {Al ou CA3, des compositions co- polyaminoacide/insuline glargine ont été préparées par exemple avec des concentrations en insuline glargine entre 200 U/mL et 300 LI/mL. [000701] Des compositions co-polyaminoacide/insuline glargine 200 li/mL sont préparées selon les procédés décrits dans CA2 et CA3 de manière à obtenir une concentration en insuline glargine Clnsuline glargIne = 200 U/mL et une concentration en co-polyarninoacide Cro-polyamlnoacIde (mg/mL). 25 Ces compositions sont présentées dans le tableau 1 et la. 117 Composition Co- Concentration Insuline Aspect polyaminoacide en co- glargine visuel de la polyaminoacide (U/mL) solution (en mg/mi) CA3-1 B7 5 200 |innpide CA2-1 131 6 200 limpide lim ide de co' CA3-2 [39 5 200 Tableau : Compositions d'insuline glargine (200 U/mL) en présence polyaminoacide. Co- Concentration Insuline Aspect polyaminoacide en co- glargine isuel de la polyaminoacide (U/mL) solution (en mq/m1) CA3-3 B8 9 200 lim ide CA3-4 B7' 17 200 limpide Tableau la : Compositions d'insuline glargine (200 LJ/mL) en présence du copolyaminoacide B8. [000702] Les co-polyaminoacides permettent de solubiliser l'insuline glargine à pH neutre et de conduire à une solution limpide. ~Corn itions c renant de l'insurn r ine et insuline lisna Procédé de précaration CB1 Préparation d'une composition diluée copolyaminoacide/insuline glargine 43 (U/mL)/insuline lispro 13,5 (U/mL) 15 [000703] À un volume Vco-polyamlnoacIde Insudne glaigme dlluê de la composition diluée co- polyaminoacide / insuline glargine 50 U/mL à pH 7,1 décrite dans l'exemple CA1 est ajoutée un volume Vinsumnelispro d'une solution lispro à 100 U/mL et de l'eau de manière à obtenir une composition co-polyaminoacide/insuline glargine 43 (U/mL)/insuline lispro 13,5 (U/mL). 10 20 118 Procédé de préparation CB2 Préparation d'une composition co-polyaminoacide / insuline glargine / insuline lispro concentrée à pH 7,1 [000704] Une composition co-polyaminoacide/insuline glargine 43 (U/mL)/insuline lispro 13,5 (U/m14 décrite dans l'exemple C01 est concentrée par ultrafiltration sur 5 une membrane 3 kDa en cellulose régénérée (Arnicon(') Ultra-15 commercialisée par la société 1vIILLIPORE). À l'issue de cette étape d'ultrafiltration, le rétentat est limpide et la concentration en insuline glargine dans la composition est déterminée par chromatographie en phase inverse (RP1-iPLC). Les concentrations en insuline glargine et insuline lispro dans la composition sont ensuite ajustées à la valeur souhaitée par 10 dilution dans une solution d'excipients m-crésol/glycérine/Tween 20 de manière à obtenir une concentration finale en m-crésol de 35 mM, en Tween de 52 pM et une osrnolarité de 300 mOsmole/kg. Le pH est mesuré et ajusté si nécessaire à pH 7,1 par ajout de NaOH et HCI concentré. Cette solution à pH 7,1, visuellement limpide, présente une concentration en insuline glargine 91.re. (U/rnL), une 15 concentration en insuline lispro Criewine = Cinsullne glargIne X 0,33 et une concentration en co-polyarninoacide Cco-oclyarnInsacIde (nig/ rn L) = Cco-polyamincacIde dilué (mg/mL) x CInsullre diamine (U/mL) / 50 (U/mL). Procédé de préparation [D3,: Préparation d'une composition co- 20 polyaminoacide/insuline glarginc/insuline lispro concentrée à pH 7,1 [000705] À un volume Vcodpolyaminoarlde / Insuline glarulee carucillire de la composition concentrée co-polyaminoacide/insuline glargine à pH 7,1 décrite dans l'exemple CA3 est ajoutée un volume Vinsuine Ilspro d'une solution lispro décrite dans l'exemple C2. Un volume de solution de polysorbate 20 est aussi ajouté pour obtenir une concentratione 25 finale de 52 pM. La solution résultante à pH 7,1, visuellement limpide, présente une concentration en insuline glargine Cinsuliiegiargrne (U/mL), une concentration en insuline lispro Clnsullne Ilspro = Cinsuline glargine x 0,33 et une concentration en co-polyaminoacide C.._ polyamlnoacide (mg/mL) = Cco-poluarunneode crlu6 (mg/mL) X Cinsullne glargIne (U/mL)/50 (U/mL). La concentration de ni-crésol est de 35 rnM et celle de glycérine 230 mM. 30 Exemple CO2 et CB3 : Préparation de compositions co-polyaminoacide/iosu|ine glargine 200 U/rnL/insuiine lispro 66 U/mL à pH 7,1 [000706] Des compositions co-polyaminoacide/insuline glargine 200 U/mL/Insuline lispro 66 U/mL sont préparées selon un des procédés décrits dans les exemple CB2 ou 35 CO3 de manière à obtenir une concentration en insuline glargine = 200 119 U/mL, une concentration en insuline lispro CInsuline lispro = 66 U/mL et une concentration en co-polyaminoacide Cco-DOlyarrOnoacide (mg/mL). Ces compositions sont présentées dans le Tableau 2 et 2a. Compositio Co- Concentration Insulin Insulin Aspect n polyaminoacid en co- e e visuel e polyaminoacid glargin Lispro de la e (en mg/m1) e (U /mL solutio U mL 66 n C53-1 B7 5 200 limpide CB2-2 B1 6 200 66 limpide_i CB3-2 B4 5 200 66 lim 'de 5 Tableau 2 : Compositions d'insuline glargine (200 U/mL) et d'insuline lispro (66 U/mL) en présence de co-polyaminoacide. Compositio Co- Concentration Insulin Insulin Aspect n polyaminoacid en co- e e visuel e polyaminoacid glargin Lispro de la e (en mg/ml) e (U /mL solutio (U/mL) ) n CB3-2' B8 9 200 66 limpide C53-3 B7' 17 200 66 limpide Tableau 2a : Compositions d'insuline glargine (200 U/mL) et d'insuline lispro (66 U/mL) en présence de co-polyaminoacide. 10 [000707] Les co-polyaminoacides permettent de solubiliser l'insuline glargine en présence d'insuline lispro à pH neutre et de conduire à une solution limpide. Partie D - Résultats Mise en évidence de la stabilité physique des compositions selon l'invention par l'étude des compositions précédemment préparées 5 Exemple 01 : Stabilité a dynamig [000708] 3 vials de 3 mL remplis avec 1 mL de composition copolyaminoacide/insuline glargine ou co-polyaminoacide/insuline glargine/insuline prandiale sont placés verticalement sur un agitateur orbital. L'agitateur est placé dans une étuve à 25 °C et les vials sont soumis à une agitation de 250 rpm. Les vials sont 10 inspectés visuellement de manière quotidienne/hebdomadaire afin de détecter l'apparition de particules visibles ou d'une turbidité. Cette inspection est réalisée selon les recommandations de la Pharmacopée Européenne (FP 7.9.20) : les vials sont soumis à un éclairage d'au moins 2000 Lux et sont observés face à un fond blanc et un fond noir. Le nombre de jours de stabilité correspond à la durée à partir de laquelle 15 au moins 2 vials présentent des particules visibles ou sont turbides. Le résultat de stabilité accélérée avec le co-polyaminoacide B5 est présenté dans le Tableau 3. Tableau 3 : résultats des stabilités des compositions co-polyaminoacide/insuline 20 glargine (200 li/mL)/insuline lispro (66 U/mL) à 25 °C en dynamique. [000709] Le co-polyaminoacide 54 permet de solubiliser l'insuline glargine en présence d'insuline lispro à pH neutre et de conduire à une composition présentant une bonne stabilité physique. 25 Co-polyaminoacide Concentration en Stabilité en jours co- polyaminoacide (en mg/mi Composition CA3-1 B4 5 > REVENDICATIONS1. forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6, 0 et 8,0, comprenant au moins une insuline basale dont le point isoélectrique pI est crinloris entre 5 un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy, ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes Hy étant de formule X suivante e4GpR)e, (GpG) -(GW tOpFe G Formule X dans laquelle - CipR est choisi parmi les radicaux de formules VIL VU' ou VU" H H 0H * N-* Formule VTT ou R -N sole VII ou _14 AL GpG et Coli iden ques vu différents choisis parmi las radicaux de formules XI ou XI'z 20 e VII"; H NH G NH N ule XI Formule 122 GpA est choisi parmi les radicaux deformule VIII NF - Formule VIII Dans laquelle A' est choisi parmi les radicaux de formule VIIV,VIII" ou viii- CO A3 Formule VIII' Formule VIII" Formule VIII"' I O -Gia est choisi parmi les radicaux de formule XII HN-A A HN-* Formule XII, GpC est un radical de formule IX Formu IX; les *. indiquent les sites de rattachement des différents groupes fonctions amides ; a est un entier égal à 0 ou à 1. et a' = 1 si = 0 et a' = 1, 2 eu 3 si a = 1 ; a' est un entier égal à 1, à 2 ou à 3 b est un entier égal à O ou à c est un entier égal à O ou à 1, et si e est égai s d à 2; d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ; e est un entier égal à 0 ou à 1; g est un entier égal à 0, à 1, à 2., à 3 à 4 à 5 Cal à 6i h est un entier égai à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6, I est un entier égal à 0 ou 1 et V = 1 si = 0 et = 2 si I = 1 r est un entier égal à O, à 1 ou à 2, et 123 s' est un entier égal à O ou 1, et si e est différent de 0 alors au moins un des g, h ou est différent de 0 ; et si a = 0 alors = 0 A, Al, A2 e A3 identiques ou différents sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés, et éventuellement substitués par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique,comprenant de 1 à B atomes de carbone; B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ou un radical éther ou poiyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 IO atomes d'oxygène ; C. est un radical aikyl monovalent ilneeire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpiZ, alors 9 s x s 15 25, Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 S., x 15, Lorsque le radical hydrophobe -1-iy porte 3 -CipC, alors 7 s x 13, 21) Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 x 5 -GpC alors, 6 :Si x :si 11, G est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre. R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 1.2 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyether non 30 substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène le ou les radicaux hydrophobes -Hy de formule X étant liés Cu PLGt via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe -Hy et un atome d'azote porté par ie PLG formant ainsi une fonction amide 35 issue de la réaction d'une fonction amine portée par le PLG et une fonction acide portée par le précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy, et 124 ci via une liaison covalente entre un atome d'azote radical hydrophobe Hy et un carbonyle porté par le PLC; formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy et une fonction acide portée par ie PLG, le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 c M g 0,5 plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyarninoacide alors ils sont identiques ou différents, le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques pour les 10 chaines PLC; est compris entre 5 et 250 les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cati alcalin choisi dans le groupe constitué par Na'' et K'. 2. Composition selon la revendication 1, caract en ce que le co- 15 polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' suivante formule XXXa' dans laquelle, 20 t) représente, indépendamment, soit un groupe (unité aspartique) soit un groupe -0-12.-CH2.- (unité glutamique), Hy est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules X, dans lesquelles r = 1 et GpR est un radical de Formule VII, Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules X dans lesquelles r -= 0 ou r = 1 et GpR est un radical de Formule VII', ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à C10, un 125 groupe acyle ramifié C4 à C10, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroolutamate, R2 est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules X dans lesquelles r = 1 et Ge est un radical de Formule VII, ou un radical -NRIR"., R' et R" identiques ou différents étant choisis dans fa groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à ClO, 1.4 benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et; ou aromatiques et; ou IO pouvant comporter des h tr constitué par 0, N et S tomes, choisis dans le groupe X représente une igue choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins ; n m représente le degré de polymérisation DP du co- polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monornériques par chaîne de co-polyaminoacide et 5 5 n m .250. 3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXXa', dans Laquelle = R'i et R2 = R'2, de formule XXXa suivante Formule XXXa dans laquelle, n, X, D et Hy tels que définis dans la revendication 2, Rel. est un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à C10, un groupe acyle ramifié en C4 à C10, un benzyle, une iné » terminale et un ipyrogfutamate, 126 Wa est un radical -NR`R", W et R" identiques ou différents étant choEsis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou - en C2 à C10, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S. 4, Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que le co- polyearninoacicle porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi IO parmi les co-polyerninoacides de formule XXXa` dans laquelle n m 0 de formule XXXb suivante Formule XXXb dans iaqueile m, X, D, R.J. et R2 tels que définis dans la revendication 2 et au moins ou Ra est un radical hydrophobe de formule X. 5, Composition selon la revendication 2 caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyerninoacities de formule XXXa' dans laquelle n = 0 de formule XXXb et R. ou Ra est un radical hydrophobe de formule X. 6. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que ie co- polyarninoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyarninoacides de formules XXXb dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule X dans laquelle r t et GpR est de Formule VII. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications que RI est un radical choisi dans le groupe constitué par un groupe Ca à C1G, un groupe acyle ramifié en C.: à Co, un benzyle, une unité « terminale et un pyroglutarnate. 25 15 20 127 3. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 7, caractérisé en ce que Ri est un radical choisi dans le groupe constitué par un groupe acyle linéaire en C2 à CIO ou un groupe acyle ramifié en C4 à Cu. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 8, caractérisée en ce que le co-polyarninoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyarninoacides de formules XXXa', XXXa ou XXXb dans lesquels le co-polyaminciacide est choisi parmi les co-polyaminoacides dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2- (unité aspartique). 10 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 8, caractérisée en ce que le co-polyarninoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi es co-polyarninoacides de formules XXXa', XXXa ou XXXb dans lesquels le co-p.olyaminoacide est choisi parmi les co-'polyaminoacides dans 15 lesquels le groupe D est un groupe -014-044- (unité glutamique). 11, Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est l'insuline glargine 20 12. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 40 et 500 uirnt. (j'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, 13. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la concentration en co-polyarninoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 50 mg/mi... 14. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, 30 caractérisée en ce que la concentration en co-polyarninoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 40 nig/m12. 15. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la concentration en c:o-polyaminoacide porteur de charges 35 carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 20 mgirriL, 128 16. CamposfClcan selon l'une quelconque des flS caractérisée en ce que la concentration en co-poiyarninoacide porteur de charges carboxylates et de redicauax hydrophobes est au plus de 10 nigirnL.