FR 3072567 A1 20190426 FR 1771099 A 20171019 Composition pharmaceutique ou diététique contenant de l'extrait d'Origanum majorana et utilisable pour réguler le cycle entérosystémique intestinal de l'eau. La présente invention concerne une nouvelle utilisation thérapeutique ou diététique de l'extrait de la Marjolaine (Origanum majorana) pour réguler le cycle entérosystémique de l'eau au niveau du tube digestif. Définition du cycle entérosystémique de l'eau Chaque jour chez l'adulte, 9 litres d'eau arrivent dans l'intestin, 2 litres correspondent à l'eau de boisson et à l'eau contenue dans les aliments. 1 litre de salive, 2 litres de liquide gastrique, 1 litre de bile, 2 litres de liquide pancréatique, 1 litre de liquide intestinal. Or, la quantité d'eau excrétée dans les selles chez l'adulte = 100 à 200 ml. Donc les liquides libérés sont presque en totalité réabsorbés, 50 % dans le jéjunum, 30 % dans l'iléon, 15 % dans le colon. Un total de 95 % d'eau est réabsorbé. Il existe donc en permanence un équilibre entre absorption et excrétion du sodium et donc d'eau, réalisant le cycle entérosystémique de l'eau. Un déséquilibre dans l'absorption ou la sécrétion d'eau au niveau du tube digestif peut engendrer une diarrhée ou une constipation. La présente invention concerne une nouvelle utilisation thérapeutique ou diététique de l'extrait de la Marjolaine (OM) pour favoriser l'absorption de l'eau, des ions et des électrolytes au niveau du tube digestif et permettre ainsi la réhydratation par voie orale. Cette composition permet également de réduire les sécrétions d'eau et des électrolytes au cours des diarrhées sécrétoires. Selon son utilisation, cette composition permet de lutter contre la constipation et la diarrhée. -2 - Définition de la dyspepsie fonctionnelle du tube digestif En pratique, le syndrome dyspeptique est évoqué devant des manifestations d'inconfort épigastrique, telles que sensation de plénitude, ballonnement, douleurs, nausées, 5 éructations, douleurs ou brûlures épigastriques. L'extrait selon l'invention, peut renfermer en outre un ou plusieurs extraits de plantes naturelles de semences, graines, feuilles, écorces ou de plante entière de préférence des plantes de la liste 1 suivantes : Liste 1 10 - Artemisia herba alba - Lavandula angustifolia - Mentha pulegium - Origanum vulgare - Rosmarinus officinalis 15 - Verbena officinalis - Zygophyllum gaetulum De préférence, l'extrait aqueux selon l'invention, renferme entre 1% et 99% en poids de l'extrait d'OM par rapport au poids total de la composition ou du médicament. Cette 20 composition ou ce médicament peut renfermer en outre un ou plusieurs extraits de plantes de la liste 1 entre 0,1 % à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition ou du médicament. Formes galéniques Selon l'invention, la composition peut être présentée sous forme de comprimés, gélules, granulés, sirop, solution buvable ou toutes autres formes connus par l'homme de métier - 3 - comprenant l'extrait d'écorces entière ou de feuilles d' OM. Les hommes du métier connaissent et utilisent différents excipients comme liants ou lubrifiants pour fabriquer les poudres, les granulés ou autres préparations. Des exemples d'excipients qui peuvent être ainsi utilisés selon l'invention sont : le lactose, l'amidon, la 5 dextrine, le phosphate de calcium, le carbonate de calcium, le silicate d'aluminium naturel ou synthétique, l'oxyde de magnésium, l'hydroxyde d'aluminium hydraté, le stéarate de magnésium, le bicarbonate de sodium, l'amidon de riz. D'autres excipients non cités ci-dessus mais qui conviennent également sont décrits dans le «Remington's Pharmaceutical Sciences » par E.W. Martin, et peuvent être utilisés selon l'invention. 10 Dans ces différentes formulations, et par exemple celles mentionnées ci-dessus, la composition peut aussi être présentée en poudre pour dilution ou sirop. Cette poudre peut ne contenir que les principes actifs. Celle-ci est obtenue par exemple par atomisation, séchage, ou lyophilisation à partir de l'extrait aqueux, d'hydro-alcoolique ou l'extrait par le 15 CO2. Le but de l'invention est donc de proposer une nouvelle composition pharmaceutique et/ou diététique pour réguler le cycle entérosystémique de l'eau au niveau de l'intestin pour lutter non seulement contre les déshydrations au cours des diarrhées sécrétoires, mais aussi contre les constipations chroniques et occasionnels ainsi que les dyspepsies fonctionnelles. Le déposant parvient à ce que l'administration par voie orale (per os) d'une quantité 20 efficace du mélange d'un extrait aqueux de la plante entière d'OM provoque une augmention de l'absorption intestinale d'eau, d'électrolytes et du sucre et en même temps de réduire la sécrétion d'eau et d'électrolyte. -4 Mise en oeuvre de l'invention La mise en oeuvre de l'invention peut se faire sur l'action de la composition selon l'invention sur l'absorption intestinale du sodium et donc de l'eau et les électrolytes ou la réduction de la sécrétion des ions chlorures et donc la sécrétion d'eau et des électrolytes. 5 La composition selon l'invention agit également sur la relaxation de l'intestin pré-contracté ou non. Un exemple de préparation simplifiée de l'invention se fait par un mélange de l'extrait sec d'OM avec ou sans association avec une deuxième plante parmi les plantes citées dans la liste 1 et obtenu par séchage au four ou par atomisation ou lyophilisation. 10 Matériels et méthodes utilisés Étude de la sécrétion d'eau et d'électrolytes Produits chimiques 15 La Phloridzine, la Phenylephrine, l'Acétylcholine, le D-glucose et le Mannitol ont été achetés chez Sigma (St Quentin-Fallavier, France). La composition pharmaceutique ou diététique selon l'invention obtenue à partir de l'extrait sec aqueux d' Origanum majorana (OM) a été préparée par le laboratoire Transcell-Lab, Faculté de médecine Xavier Bichat (Paris France). 20 Préparation de tissus Les souris de laboratoire de 7 semaines ont été obtenues chez Janviers SA (France) et ont été nourries par les aliments standard de laboratoire (UAR, Villemoisson s / Orge, France) jusqu'à la réalisation de ces études. Pour les expériences à jeun, la nourriture a été retirée 18 h avant les expériences, mais les animaux avaient l'accès libre à l'eau potable. - 5 - Pour les études de l'électrophysiologie, les animaux ont été tués par la dislocation cervicale après anesthésie et des segments d'intestin d'animaux à jeun ont été prélevés et rincés de leur contenu intestinal avec une solution du Ringer frais. Les estomacs de tous les animaux ont été trouvés vides. Les morceaux de tissus ont été ensuite ouverts le long de la bordure 5 mésentérique puis ont été montés bien aplatis entre les deux demi chambres Ussing (Biomécatronics SAS, ZI de Ruitz, France). Pour les études de relaxation intestinale, les morceaux d'intestin de souris de 2 cm ont été prélevés ou découpés en anneaux de 2 mm avant d'être placés sur les capteurs de mouvements (microdynamomètre isométrique, Biomécatronics SAS, ZI de Ruitz, France). 10 Études de l'absorption intestinale d'eau et des électrolytes à l'aide des chambres d'Ussing : mesure du courant de Court-circuit. La solution du Ringer isotonique utilisée dans les expériences est composée de (en mM) 115 NaC1, 25 NaHCO3, 1,2 MgC12, 1,2 CaC12, 2,4 K2HPO4 et 0,4 KH2PO4. Le pH était 15 7,40 à 37°C. Une préparation intestinale est montée entre deux demi chambres en plexiglas déterminant un compartiment muqueux et un compartiment séreux. Ces demi-chambres, dont l'ouverture est appliquée contre la surface exposée du tissu intestinal, sont perforées en compartiments contenant le liquide de Ringer qui est une solution tamponnée à pH = 7,6 20 tempérée à 37°C. Le pH du liquide de Ringer et sa saturation en oxygène sont maintenus constamment par un bullage permanent de carbogène, mélange gazeux composé d'oxygène et de dioxyde de carbone dans les proportions 95% d'02 et 5% de CO2. Le bullage assure également le brassage permanent du milieu d'incubation dans les deux compartiments. Le potentiel électrique transepithelial reflétant l'asymétrie de charges électriques entre le -6 coté muqueux et séreux de la membrane, a été mesuré par les électrodes de calomel (Biomécatronics SAS, France) reliées par des ponts d'agaroses plongés dans une solution de KC1 à 3 molaire, 4% (w/v). Ces ponts ont été placés sur les deux côtés du tissu et sont adaptés à chaque demi-chambre. Le tout est relié à un voltmètre à haute impédance 5 (Biomécatronics SAS, France). La différence de potentiel a été court-circuitée par un courant de court-circuit (L) via des ponts d'agaroses à 3M de KC1 placés dans chaque réservoir, adapté aux électrodes AgAgC1, le tout étant relié à un système de la voltage-Clamp (Biomécatronics SAS, France). Icc délivré et corrigé pour la résistance du liquide physiologique, a été enregistré de façon 10 continue sur un ordinateur à l'aide d'un logiciel Biodaqsoft (Biomécatronics SAS, France). Icc représente la somme des flux d'ions nets transportés à travers l'épithélium en absence d'un gradient électrochimique (principalement Na+, Cl- et HC0-3). Mise en oeuvre et essais de la composition pharmaceutique 15 L'invention est actuellement mise en oeuvre sous le nom Origanum majorana (OM), dont le principe actif est un extrait aqueux de la plante d'OM. Dans le cadre de l'invention, il est possible de faire une combinaison de l'extrait d'OM, en tout ou en partie, avec d'autres plantes fournissant de tels composés communs ou similaires. Ainsi qu'il est montré ci-après, cette combinaison d 'OM et d' Artemisia herba 20 alba, Lavandula angustifolia, Mentha pulegium, Origanum vulgare, Rosmarinus officinalls, Verbena officinalls, Zygophyllum gaetulum présente une synergie produisant de meilleurs résultats que l'addition des résultats obtenus individuellement par chacune de ces plantes. Cette synergie est probablement due à la présence de composés communs ou similaires, entre les extraits aqueux de ces plantes. -7 L'invention propose ainsi une composition comprenant, outre l'extrait aqueux d'OM, et un extrait aqueux d'au moins une deuxième plante issue de la liste 1 : 1. comprend entre 1% et 99% en poids d'extrait d'OM par rapport au poids total de ladite composition. 5 2. Composition présentée sous forme de comprimé ou gélule et comprend entre 30% et 80% en poids d'OM par rapport au poids total de ladite composition. 3. Composition comprenant de 0,001% à 50% en poids de l'extrait d'au moins une des plantes de la liste 1 par rapport au poids total de ladite composition. 4. Composition présentée sous forme de poudre pour dilution ou sirop, obtenue par 10 atomisation ou séchage ou lyophilisation à partir de l'extrait aqueux d'OM. Exemple de préparation de l'extrait aqueux total Les l'extraits d'OM séchés sont broyés de préférence à froid. La poudre est mélangée à l'eau et laissée à macération. La macération est ensuite filtrée puis atomisée pour obtenir 15 une poudre fine ou séchée au four. Le même procédé est utilisé pour obtenir la poudre des extraits aqueux de la deuxième plante. Les deux poudres sont mélangées pour obtenir le principe actif A titre d'exemples non limitatifs mais portant sur un modèle de réalisation de la formulation, le principe actif d'OM peut être réalisé avec une concentration de l'extrait aqueux sec d'OM qui varie entre 20 0,1 à 99% et une concentration de l'extrait aqueux d'une autre plante dans la liste ci-dessus de 0,1 à 50%. Effet des principes actifs (combinés) d'OM sur l'absorption et ou la sécrétion d'eau et des électrolytes. -8 Après la stabilisation des paramètres électriques des tissus, la préparation pharmaceutique selon l'invention a été introduite à différentes concentrations dans les compartiments séreux et muqueux des préparations, alors que le glucose n'a été introduit que dans les compartiments muqueux. Les variations des paramètres électriques (courant de court- 5 circuit et conductance) sont ensuite relevées puis enregistrés sur l'ordinateur). Effet des principes actifs (combinés) d'OM sur la contraction intestinale. Après la stabilisation du tissu, la préparation pharmaceutique ou diététique selon 10 l'invention a été introduite à différentes concentrations dans la cuve à organe isolé, les variations de la contraction du tissu sont ensuite relevées puis enregistrés sur l'ordinateur pour être ensuite analysés. Statistiques Les résultats, montrés sur les figures annexées, sont rapportés en moyenne (M) de mesures 15 plus l'écart type (M ± ET). Toutes les déterminations ont été faites avec une moyenne d'au moins de 7 morceaux de tissu (n). Les résultats pharmacologiques sont représentés sous forme de la moyenne ± écart type de la moyenne (ETM) pour n tissus. Les courbes effets doses ont été réalisées à partir de l'équation de Hill en utilisant le logiciel GraphPad (Prism 5.0, San Diego, CA, 92037 USA) pour estimer l'efficacité 50% EC50. Pour la comparaison 20 des différents effets par rapport au témoin, l'analyse de variance (ANOVA) à une voie a été réalisée suivi par le test de Dunnett. p 6.) 2) Effet d'OM sur l'absorption d'eau et des électrolytes au niveau du colon de souris. 15 La Figure 2 montre que lorsqu'on ajoute les extraits d'OM dans le compartiment muqueux (côté de la lumière intestinale), on observe une augmentation du courant de court- circuit (Icc). Cette augmentation de lcc (qui traduit l'absorption d'eau et des électrolytes) est dépendante de la concentration de l'extrait introduite dans la préparation (A). La concentration qui provoque l'augmention maximale de Icc est de 1000 lag/mL. 20 Avec cette concentration, l'ajout de la phloridzine (PHZ) ne provoque pas une diminution de Icc significative (A). La figure 2 B montre la relation effet-dose de la diminution de Icc en fonction de la concentration de l'extrait aqueux d'OM. Chaque point représente la moyenne des mesures réalisées sur au moins six (6) morceaux de jéjunum (moyenne ± S.E.M, n > 6.) 25 - 1 0 - 3) Effet de l'extrait aqueux d'OM sur la relaxation du jéjunum du rat après la pré-contraction induite par le Carbachol 10-6 M La figure 3, représente la courbe effet-réponse du Carbachol sur la contraction de l'intestin 5 de rat (jéjunum) en présence des différentes concentrations d'extraits aqueux d 'Organum majorana (EAOM) en tant qu'antagoniste fonctionnel. On note une déviation de la courbe effet-dose en présence des concentrations croissantes d'EAOM (A). La courbe Schild calculé de l'effet-dose du Carbachol en présence des différentes concentrations d'EAOM montre que le PA2 est de 2.2. (B). Moyenne ± S.E.M, n > 6. 10 Applications Cette composition peut être utilisée notamment : - En tant que composition pharmaceutique et ou diététique utilisable pour réguler le cycle entérosystémique intestinal de l'eau et les électrolytes. 15 - en tant que médicament contre la diarrhée sécrétoires. - en tant que médicament antispasmodique pour lutter contre les coliques ayant à la fois des propriétés musculotropes et/ou neurotropes, - en tant que produit diététique pour lutter contre la déshydratation au cours des diarrhées sécrétoires. 20 - en tant que produit diététique pour lutter contre les dyspepsies fonctionnelles du tube digestif. - en tant que moyen ou outil pour inhiber la contraction des muscles lisses ou anticholinergique au cours d'études expérimentales, fondamentales ou appliquées. Cependant, l'application préférée du mélange des extraits d'OM avec au moins un extrait de la plante de la liste 1 est la régulation du cycle entérosystémique de l'eau et des électrolytes. 5 Selon l'invention, la composition peut être utilisée : - en tant que composition contenant entre 1% et 99% en poids d'OM par rapport au poids total de ladite composition. - en tant que composition présentée sous forme de comprimé ou gélule et comprend 10 entre 30% et 80% en poids d'OM par rapport au poids total de ladite composition. - en tant que composition contenant 0,001% à 50% en poids de l'extrait d'au moins une des plantes de la liste 1, par rapport au poids total de ladite composition: - en tant que composition présentée sous forme de comprimé ou gélule et comprend entre 10% et 40% en poids d'une des plantes de la liste 1 par rapport au poids d'OM REVENDICATIONS1. Composition, comprenant un extrait d 'Origanum majorana et un extrait d'au moins une deuxième plante parmi les plantes suivantes :Artemisia herba alba, Lavandula angustifolia, Mentha pulegium, Origanum vulgare, Rosmarinus officinalis, Verbena officinalis, Zygophyllum gaetulum et utilisable pour réguler le cycle entérosystémique intestinal de l'eau et les électrolytes. 2. Composition selon la revendication 1, pour son utilisation en tant que médicament. 3. Composition selon les revendications 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 1% et 99% en poids d'extrait d'Origanum majorana par rapport au poids total de ladite composition. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle soit présentée sous forme de comprimé ou gélule et comprend entre 30% et 80% en poids d'Origanum majorana par rapport au poids total de ladite composition. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,001% à 50% en poids de l'extrait d'au moins une des plantes suivantes : Artemisia herba alba, Lavandula angustifolia, Mentha pulegium, Origanum vulgare, Rosmarinus officinalis, Verbena officinalis, Zygophyllum gaetulum, par rapport au poids total de ladite composition. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 ou 5, caractérisée en ce qu'elle soit présentée sous forme de poudre pour dilution ou sirop, obtenue par atomisation ou séchage ou lyophilisation à partir de l'extrait d'Origanum majorana. 7. Composition selon la revendication 2, pour son utilisation en tant que médicament contre la diarrhée. 8. Composition selon la revendication 2, pour son utilisation en tant que médicament antispasmodique. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 et 3 à 6, pour son utilisation non-thérapeutique en tant que produit diététique pour lutter contre la déshydratation. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 et 3 à 6, pour son utilisation non-thérapeutique en tant que produit diététique pour lutter contre les dyspepsies fonctionnelles du tube digestif.