FR 3084586 A1 20200207 FR 1857266 A 20180803 COMPOSITIONS SOUS FORME D'UNE SOLUTION AQUEUSE INJECTABLE COMPRENANT DE L'AMYLINE, UN AGONISTE AU RECEPTEUR DE L'AMYLINE OU UN ANALOGUE D'AMYLINE ET UN COMPOSE AMPHIPHILE PORTEUR DE RADICAUX HYDROPHOBES [0001]L'invention concerne les thérapies par injection d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline pour traiter le diabète. 10 [0002]L'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB porteur de radicaux hydrophobes selon l'invention et des compositions comprenant en outre une insuline (à l'exclusion 15 des insulines basales dont le point isoélectrique pl est compris entre 5,8 et 8,5). L'invention concerne également des formulations pharmaceutiques comprenant les compositions selon l'invention. Enfin, l'invention se rapporte également à une utilisation des composés amphiphiles comprenant un squelette hydrophile HB porteurs de radicaux hydrophobes selon l'invention pour stabiliser des compositions d'amyline, d'agoniste au 20 récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline ainsi que des compositions d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline comprenant en outre une insuline. [0003]Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention ne comprend pas d'insuline basale dont le point isoélectrique pl est compris entre 5,8 et 8,5, et 25 notamment pas d'insuline glargine. [0004]Le diabète de type 1 est une maladie auto-immune conduisant à la destruction des cellules béta du pancréas. Ces cellules sont connues pour produire l'insuline dont le rôle principal est de réguler l'utilisation du glucose dans les tissus périphériques (Gerich 30 1993 Control of glycaemia). Par conséquent, les patients atteints de diabète de type 1 souffrent d'hyperglycémie chronique et doivent s'administrer de l'insuline exogène afin de limiter cette hyperglycémie. L'insulino-thérapie a permis de changer drastiquement l'espérance de vie de ces patients. Cependant, le contrôle de la glycémie assuré par l'insuline exogène n'est pas optimal, en particulier après la prise d'un repas. Ceci est lié 35 au fait que ces patients produisent du glucagon après la prise d'un repas, ce qui conduit au déstockage d'une partie du glucose stocké dans le foie, ce qui n'est pas le cas chez la personne saine. Cette production de glucose médiée par le glucagon aggrave le problème de régulation de la glycémie de ces patients. 2 [0005]Il a été démontré que l'amyline, une autre hormone produite par les cellules béta du pancréas et donc également déficiente chez les patients diabétiques de type 1, joue un rôle clé dans la régulation de la glycémie post-prandiale. L'amyline, aussi connu sous le nom de « islet amyloid polypeptide » ou IAPP, est un peptide de 37 amino acides qui est co-stocké et co-sécrété avec l'insuline (Schmitz 2004 Amylin Agonists). Ce peptide est décrit pour bloquer la production du glucagon par les cellules alpha du pancréas. Ainsi, l'insuline et l'amyline ont des rôles complémentaires et synergiques, puisque l'insuline permet de réduire la concentration de glucose dans le sang alors que l'amyline permet de réduire l'entrée de glucose endogène dans le sang en inhibant la production (sécrétion) du glucagon endogène. [0006]Cette problématique de régulation de la glycémie post-prandiale est assez similaire pour les patients atteints de diabète de type 2 traités par l'insuline dans la mesure où leur maladie a conduit à une perte très significative de leur masse de cellules béta et par conséquent, de leur capacité de production d'Insuline et d'amyline. [0007]L'amyline humaine a des propriétés qui ne sont pas compatibles avec les exigences pharmaceutiques en termes de solubilité et de stabilité (Goldsbury CS, Cooper GJ, Goldie KN, Muller SA, Saafi EL, Gruijters WT, Misur MP, Engel A, Aebi U, Kistler : Polymorphic fibrillar assembly of human arnylin. Struct Biol 119:17-27, 1997). L'amyline est connue pour former des fibres amyloides qui conduisent à la formation de plaques qui sont insolubles dans l'eau. Bien qu'étant l'hormone naturelle, il a été nécessaire de développer un analogue afin de résoudre ces problèmes de solubilité. [0008]Les propriétés physico-chimiques de l'amyline rendent ainsi son utilisation impossible : l'amyline n'est stable qu'une quinzaine de minutes à pH acide, et moins d'une minute à pH neutre. [0009]La société Amylin a développé un analogue de l'amyline, le pramlintide, pour pallier le manque de stabilité de l'amyline humaine. Ce produit commercialisé sous le nom de Symlin a été approuvé en 2005 par la FDA pour le traitement des diabétiques de type 1 et de type 2. Il doit être administré par voie sous cutanée trois fois par jour, dans l'heure précédant le repas afin d'améliorer le contrôle de la glycémie post- prandiale. Ce peptide est formulé à pH acide et est décrit pour fibriller lorsque le pH de la solution est supérieur à 5,5. Des variantes d'analogues sont décrites dans le brevet US 5,686,411. [00010] Cet analogue n'est ainsi pas satisfaisant sur le plan de la stabilité lorsqu'une formulation à pH neutre est envisagée. [00011] A ce jour, il n'existe aucun moyen permettant de stabiliser l'amyline humaine afin d'en faire un produit pharmaceutique. Or, il serait avantageux pour les patients d'avoir accès à la forme humaine de cette hormone physiologique. Il serait 3 également avantageux de pouvoir formuler un analogue ou un agoniste de récepteur d'amyline à pH neutre. [00012] De plus, il y aurait un intérêt à pouvoir mélanger en solution aqueuse l'amyline, un analogue de l'amyline, ou un agoniste de récepteur à l'amyline, avec une 5 insuline prandiale puisque ces deux produits sont à administrer avant le repas. Cela permettrait d'ailleurs de mimer la physiologie puisque ces deux hormones sont cosécrétées par les cellules béta en réponse à un repas afin d'améliorer le contrôle de la glycémie post-prandiale. [00013] Or, compte tenu du fait que les solutions d'insulines prandiales ont un pH 10 proche de la neutralité pour des raisons de stabilité chimique, il n'est pas possible d'obtenir une solution aqueuse répondant aux exigences pharmaceutiques en termes de solubilité et de stabilité. [00014] Pour cette raison, la demande de brevet U52016/001002 de la société ROCHE décrit une pompe contenant deux réservoirs séparés afin de rendre possible la 15 co-administration de ces deux hormones avec un seul dispositif médical. Cependant, ce brevet ne résout pas le problème du mélange de ces deux hormones en solution qui permettrait de les administrer avec les pompes conventionnelles déjà sur le marché qui ne contiennent qu'un réservoir. [00015] La demande de brevet W02013067022 de la société XERIS apporte une 20 solution au problème de stabilité de l'amyline et de sa compatibilité avec l'insuline en employant un solvant organique à la place de l'eau. L'absence d'eau semble résoudre les problèmes de stabilité mais l'utilisation d'un solvant organique pose des problèmes de sécurité d'utilisation chronique pour les patients diabétiques et également des problèmes de compatibilité avec les dispositifs médicaux usuels, au niveau des 25 tubulures, des joints et des plastifiants employés. [00016] La demande de brevet W02007104786 de la société NOVO NORDISK décrit une méthode permettant de stabiliser une solution de pramlintide, qui est un analogue de l'amyline, et d'insuline par l'ajout d'un phospholipide, dérivé de glycérophosphoglycérol, en particulier le dimyristoyl glycérophosphoglycérol (DMPG). 30 Or, cette solution requiert l'emploi de quantités importantes de DMPG qui peuvent poser un problème de tolérance locale. [00017] A la connaissance de la demanderesse, il n'existe pas de moyen satisfaisant qui permette de combiner en solution aqueuse une insuline prandiale et l'amyline humaine, un agoniste de récepteur d'amyline ou un analogue de l'amyline afin de 35 pouvoir être administrée avec des dispositifs conventionnels. [00018] Le pH de formulation acide et la fibrillation rapide sont des freins pour obtenir une formulation pharmaceutique à pH neutre à base d'amyline et de pramlintide, 4 mais aussi un frein pour combiner l'amyline ou le pramlintide à d'autres ingrédients pharmaceutiques actifs, en particulier des peptides ou des protéines. [00019] Une méthode classique pour mesurer les stabilités des protéines ou 5 peptides consiste à mesurer la formation de fibrilles à l'aide de Thioflavine T, encore appelée ThT. Cette méthode permet de mesurer dans des conditions de température et d'agitation qui permettent une accélération du phénomène, le temps de latence avant la formation de fibrilles par mesure de l'augmentation de la fluorescence. Les compositions selon l'invention ont un temps de latence avant la formation de fibrilles 10 nettement supérieur à celui de l'amyline, d'un agoniste au récepteur de l'amyline ou d'un analogue d'amyline au pH d'intérêt. [00020] La présente invention vise à proposer de nouveaux composés amphiphiles comprenant un squelette hydrophiel HB comportant un ou plusieurs greffons 15 hydrophobes, lesdit greffons comprenant un ou plusieurs radicaux imidazoles. Ces composés permettent d'avoir une association « modulable » avec l'amyline , un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et également d'obtenir des compositions comprenant de l'amyline , un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline qui soient stables. 20 [00021] Par association modulable on entend que l'association dudit squelette hydrophile MB avec l'amyline , un agoniste au récepteur de l'arnyline ou un analogue d'arnyline peut être plus ou moins forte selon l'environnement dudit composé amphiphile. 25 [00022] L'invention concerne ainsi une composition, sous forme d'une solution injectable, comprenant : - de l'amyline , un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline - un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I suivante : 30 *-(GpR)r-(GpI)i-[(GpR)r-(GpI)ilt-GpC Formule I dans laquelle, - GpI est un radical divalent, ledit radical comprenant au moins un motif imidazole 35 Im de formule III : 5 H 0')fl Formule III - GpR est un radical de formules II, II' ou II" : H H *-N-R-N-* Formule II, 0 Formule II', ou Formule II" H R N * 0 0 RiL* - GpC est un radical de formule IV : 10 d Formule IV; les * indiquent les sites de rattachement du radical hydrophobe -Hy au squelette hydrophile HB ou les radicaux ci-dessus (I, II, II', II" III et IV) entre eux par des fonctions amides ; - 6 et -y sont des entiers identiques ou différents égaux à 0 ou à 1 ; 15 - b est un entier égal à 0 ou à 1 ; - c est un entier égal à 0 ou à 1 ; d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ; et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2; - e est un entier égal à 0 ou à 1 ; 20 - i et i' identiques ou différents sont des entiers inférieurs ou égaux à 6 et i+i' est supérieur ou égal à 1 et inférieur ou égal à 6, 1 s i+i' - r et r` sont des entiers égaux à 0, 1, 2 ou 3 ; si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au squelette hydrophile HB via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe 25 et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du squelette 6 hydrophile HB et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe, et - si r est égal à 1, 2 ou 3 alors le radical hydrophobe -Hy de formule I est lié au squelette hydrophile HI3 : 5 u via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du squelette hydrophile HB ou 10 o via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB; 15 - t est un entier égal à 0 ou à 1 ; - B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ou un radical éther ou polyether non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ; 20 C. est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et llsx5.25 ; V, I" et I"', identiques ou différents, sont des radicaux divalents, choisis dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 25 atomes de carbone, I est un radical trivalent, choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1à 12 atomes de carbone, - Im est un radical imidazolyl, - R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, 30 linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyether non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atonies d'oxygène, lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un squelette hydrophile HB alors 35 ils sont identiques ou différents. Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition stable telle que précédemment définie caractérisée en ce que le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi 7 les radicaux de formule I dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules Ma: Formule Ma [00023] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention caractérisée en ce que Hy comprend entre 15 et 100 atomes de carbone. [00024] Dans un mode de réalisation, |a composition selon l'invention caractérisée en ce que Hy comprend entre 30 et 70 atomes de carbone. [00025] Dans un mode de réalisation, |a composition selon l'invention caractérisée en ce que Fly comprend entre 40 et 60 atomes de carbone. 10 [00026] Dans un mode de réalisation, |a composition selon l'invention caractérisée en ce que Hy comprend entre 40 et 50 atomes de carbone. [00027] Dans un mode de réalisation, |a composition selon l'invention caractérisée en ce que Hy comprend entre 50 e 60 atomes de carbone. [00028] Dans un mode de réalisation, |a composition selon l'invention 15 caractérisée en ce que Hy comprend entre 20 et 40 atomes de carbone. [00029] Dans un mode de réalisation, |a composition selon l'invention caractérisée en ce que Hy comprend entre 20 et 30 atomes de carbone. [00030] Dans un mode de réalisation, |a composition caractérisée en ce que Hy comprend entre 30 et 40 atomes de carbone. 20 [00031] Dans un mode de réalisation, Hy comprend plus de 15 atomes de carbone. [00032] Dans un mode de réalisation, Hy comprend plus de 30 atomes de carbone. [00033] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,0 et 8,0. 25 [00034] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,6 et 7,8. [00035] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 7,0 et 7,8. [00036] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 30 pH est compris entre 6,8 et 7,4. selon l'invention est est est est est est est est 8 [00037] Dans un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au squelette hydrophile 1-18 est choisi parmi les GpR de formule Il. [00038] Dans un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au squelette hydrophile 1-18 est choisi parmi les GpR de formule II et le deuxième GpR est 5 choisi parmi les GpR de formule II". [00039] Dans un mode de réalisation, un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au squelette hydrophile HB est choisi parmi les GpR de formule II". [00040] Dans un mode de réalisation, un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au squelette hydrophile 1-18 est choisi parmi les GpR de formule II" et le 10 deuxième GpR est choisi parmi les GpR de formule II. [00041] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, t=0, r'-=0 et i'=0 de formule la, 15 telle que définie ci-dessous : *-(GpR),-(GpI)i-GpC Formule la dans laquelle GpR, GpI, GpC, r et 1 ont les définitions données précédemment. 20 [00042] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 2 # r'=0 et l'=0 de formule Ib, telle que définie ci-dessous : t-GpRI-GpR-(GpI)i-GpC Formule lb 25 dans laquelle GpRi est un radical de formule II, H H k--N'A-N- '" Formule Il dans laquelle GpR, Gpl, GpC, R et ont les définitions données précédemment. [00043] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est 30 choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 2, rr=0 et i'=0 de formule Ib, telle que définie ci-dessous : *-GpRI-GpR -(GpI)i-GpC Formule Ib dans laquelle GpRt est un radical de formule IT". 0 0 *_U_RAL* Formule II" 35 dans laquelle GpR, GpI, GpC, GpI, R et i ont les définitions données précédemment. 9 1000135] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r 1, r'-0 et i'=0 de formule Ic, telle que définie ci-dessous : *-GpR-(GpI)i-GpC Formule Ic 5 dans laquelle GpR est un radical de formule II H H *-N-R-N-* dans laquelle GpR, Gpl, GpC, R et i ont les définitions données précédemment. [00044] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -hly est 10 choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 1, r'=0 et i'=0 de formule Ic, telle que définie ci-dessous : *-GpR-(GpI)i-GpC Formule Ic dans laquelle GpR est un radical de formule II'. 0 ki-LR-11-* Formule II' 15 dans laquelle GpR, GpI, GpC, R et i ont les définitions données précédemment. [00045] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 1, r'=0 et is=0 de formule Ic, telle que définie ci-dessous : 20 4-GpR-(GpI)i-GpC Formule Ic dans laquelle GpR est un radical de formule II", 0 0 R Formule II" dans laquelle GpR, GpC, GpI, R et i ont les définitions données précédemment. 25 [00046] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle i 1, r'=0 et i'=0 de formule Id, telle que définie ci-dessous : *-(GpR),--GpI -GpC Formule Id 30 dans laquelle GpR, GpC, GpI et r ont les définitions données précédemment. Formule II 10 [00047] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle i = 3, r'=0 et i'-0 de formule Ie, telle que définie ci-dessous : *(GpR)r-(GpI)3-GpC Formule Ie 5 dans laquelle GpR, GpI, GpC et r ont les définitions données précédemment. [00048] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe --My est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 0, r'=0 et i'=0 de formule If, telle que définie ci-dessous : 10 *-(Gpl)i-GpC Formule If dans laquelle GpI, GpC et i ont les définitions données précédemment. [00049] Selon un mode de réalisation particulier i = 1. [00050] Selon un mode de réalisation particulier I = 2. [00051] Selon un mode de réalisation particulier i = 3. 15 [00052] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule 1, Ia, Ib, Ic, Td, Te ou If dans laquelle GpC est un radical de formule IV dans laquelle e -=- 0 et GpC est un radical de formule IVa. H 0 Formule 1Va dans laquelle B, b et Cx ont les définitions données précédemment. [00053] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, Ia, lb, lc, Id, le ou If dans laquelle GpC est un 75 radical de formule IV dans laquelle e = 1 et GpC est un radical de formule IVb. 0 0 H la 0 d Formule IVb dans laquelle c, d, B, b et Cx ont les définitions données précédemment. 20 11 [00054] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, lc, Id, Ie ou If dans laquelle GpC est un radical de formule IV dans laquelle e = 1 b = 0 et GpC est un radical de formule IVc. 0 d Formule IVc 5 dans laquelle c, d et Cx ont les définitions données précédemment. [00055] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe-'My est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, lc, Id, Ie ou If dans laquelle GpC est un radical de formule IV dans laquelle e=0b=0 et GpC est un radical de formule IVd. Cx 10 0 Formule IVd dans laquelle Cx a la définition donnée précédemment. [00056] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, lb, Ic Id ou Ie. 15 [00057] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic Id ou Ie dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone. [00058] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 20 radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, Ic Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. [00059] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, k Id ou le dans laquelle GpR est 25 un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. [00060] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, Ic Id ou Ie dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 30 à4 atomes de carbone. [00061] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic Id ou Ie dans laquelle GpR est 12 un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone. [00062] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic Id ou le dans laquelle GpR est 5 un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone. [0006]] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II'. 10 [00064] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, lb, Ic Id ou Ie dans laquelle GpR est un radical de formule II' dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone. [00065] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 15 radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, lb, Ic Id ou Ie dans laquelle GpR est un radical de formule II' dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. [00066] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, lb, Ic Id ou Ie dans laquelle GpR est 20 un radical de formule II' dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. [00067] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, lb, Ic Id ou Ie dans laquelle GpR est un radical de formule II' dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 25 à 4 atomes de carbone. [00068] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic Id ou Ie dans laquelle GpR est un radical de formule II' dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone. 30 [00069] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ta, lb, Ic Id ou Ie dans laquelle GpR est un radical de formule II' dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atonies de carbone. [00070] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 35 radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic Id ou Ie dans laquelle GpR est un radical de formule II". [00071] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, Ic Id ou Ie dans laquelle GpR est 13 un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone. [00072] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de tormule I, la, Ib, Ic Id ou Ie dans laquelle GpR est 5 un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. [00073] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic Id ou Ie dans laquelle GpR est un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent 10 comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. [00074] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic Id ou Ie dans laquelle GpR est un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone. 15 [00075] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic Id ou Ie dans laquelle GpR est un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone. [00076] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 20 radical hydrophobe est un radical de formule I, la, lb, Ic Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone. 25 [00077] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, Ic Id ou Ie dans laquelle GpR est un radical de formule II, II' ou II", dans laquelle R est un radical linéaire éther ou polyether non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène. 30 [00078] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, lb, Ic Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, II' ou II", dans laquelle R est un radical éther. [00079] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic Id ou Ie dans laquelle GpR est 35 un radical de formule II, Il' ou II", dans laquelle R est un radical éther comprenant de 4à 6 atomes de carbone. [00080] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, Ic Id ou le dans laquelle GpR est 14 un radical de formule II, IF ou II" dans laquelle R est un radical éther représenté par la formule [00081] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic Id ou Ie dans laquelle GpR est 5 un radical de formule II ou II', dans laquelle R est un radical polyether. [00082] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic Id ou Ie dans laquelle GpR est un radical de formule II ou Ir, dans laquelle R est un radical linéaire polyether comprenant de 6 à 10 atomes de carbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène. W [00083] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, Ia, Ib, Ic Id ou Ie dans laquelle GpR est un radical de formule II ou II', dans laquelle R est un radical polyether choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous 15 [00084] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, Ic Id ou Ie dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical polyether choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés ar les formules ci-dessous : 20 [00085] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic ou le, GpR est choisi parmi les formules II, II' et/ou II" et i = 1. [00086] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, Ic ou le dans laquelle GpR est un 25 radical de formule II et i - 1. [00087] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic ou Te dans laquelle GpR est un radical de formule II" et i= 1. O 15 [00088] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, Ic ou Ie dans laquelle GpR est un radical de formule II, i = 1 et Gpl est un radical de formule Ma. 5 [00089] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule 1, la, Ib ou le, GpR est choisi parmi les formules II, II° et/ou II" et I = 2 [00090] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, lb ou }e dans laquelle GpR est un 10 radical de formule II et i = 2. [00091] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I. la, Ib ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" et i = 2. 15 [00092] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Id ou le, GpR est choisi parmi les formules II, II' et/ou II" et i = 3 [00093] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 20 radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, Id ou Ie dans laquelle GpR est un radical de formule II et i = 3. [00094] [00095] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Id ou le dans laquelle GpR est un 25 radical de formule II" et i = 3. [00096] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Id ou Ie dans laquelle GpR est un radical de formule II, i = et GpI est un radical de formule Ma. 30 [00097] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, Ic, Id, Ie ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVe, IVf ou IVg ci-après représentées : [00098] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, lb, lc, Id, Ie ou If dans laquelle le 5 radical GpC est de formule IVe. [00099] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule 1, Ia, Ib, Ic, Id, Ie ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules 10 IVe, IVf ou IVg dans lesquels b est égal à O, répondant respectivement aux formules IVh, IVi, et IV] ci-après représentées 16 Formule IVe Formule IVi Formule IVj Formule IVh 0 0 e [000100] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, lb, Ic, Id, Ie ou If dans laquelle le 17 radical GpC répond à la formule IV ou Ive dans lesquelles b = 0, et répond à la formule IVh. [000101] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, lc, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV dans laquelle b = 1 est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels B est un résidu d'acide aminé choisi dans le groupe constitué par r les formules ci-dessous l0 [000102] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, le, Id, Ie ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles linéaires, [000103] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 15 radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, lb, Ic, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles ramifiés. [000104] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, lb, Ic, Id, le ou If dans laquelle le 20 radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 14 atomes de carbone. [000105] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, Ic, Id, le ou If dans laquelle le 25 radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels les radicaux représentés * 1.8 Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous CH2 x=11 x=13 [000106] Jans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, Ic, Id, Ie ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 15 et 16 atomes de carbone. [000107] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 10 radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, lb, lc, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous : [000108] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 15 radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, lb, lc, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous : [000109] Dans un mode de réalisation, la composition est caracterisée en ce que le 20 radical hydrophobe est un radical de formule I, la, lb, Ic, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 25 atomes de carbone. [000110] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 25 radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 18 atomes de carbone. [000111] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 30 radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, lc, Id, Ie ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels 19 Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous : x=17 [000112] Dans un mode de réalisation, la composition est caracterisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, Ia, Ib, Ic, Id, le ou If dans laquelle le 5 radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 18 et 25 atomes de carbone. [000113] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule 1, la, lb, lc, Id, le ou If dans laquelle le 10 radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous : 15 [000114] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le squelette hydrophile 1-113 est un co-polyaminoacide choisi parmi les polyglutamates ci-après désignés par PLG. [000115] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le squelette hydrophile FIB est un co-polyaminoacide PLG porteur de radicaux 20 hydrophobes, ledit squelette hydrophile est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX suivante : Hy Formule XXX x=19 - cH3 x = 21 20 dans laquelle, - D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique), 5 - R1 est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C3 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, - R2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un 10 radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, - ledit copolyaminoacide comprend au moins un radical hydrophobe -Hy tel que ci-dessus défini, - X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations 15 alcalins; - si n = 0 alors rn 1 - si m 0 alors n 1 - n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co-polyaminoacide et 5 n+nn 20 s 250 et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition étant compris entre 0 . [000285] On entend par« composition stable physiquement* des compositions qui après une certaine durée de stockage à une certaine température satisfont aux critères de l'inspection visuelle décrite dans la pharmacopée européenne, américaine et internationale, c'est-à-dire des compositions qui sont limpides et qui ne contiennent pas 20 de particules visibles, mais également incolores. [000286] On entend par « composition stable chimiquement » des compositions qui, après stockage un certain temps et à une certaine température, présentent une recouvrance minimum des principes actifs et sont conformes aux cahiers des charges applicables aux produits pharmaceutiques. 25 [000287] Une méthode classique pour mesurer les stabilités des protéines ou peptides consiste à mesurer la formation de fibrilles à l'aide de Thioflavine T, encore appelée ThT. Cette méthode permet de mesurer dans des conditions de température et d'agitation qui permettent une accélération du phénomène, le temps de latence avant la formation de fibrilles par mesure de l'augmentation de la fluorescence. Les 30 compositions selon l'invention ont un temps de latence avant la formation de fibrilles nettement supérieur à celui du gllucagon au pH d'intérêt. [000288] On entend par « solution aqueuse injectable» des solutions à base d'eau qui répondent aux conditions des pharmacopées [Pet US, et qui sont suffisamment 35 liquides pour être injectées. [000289] On entend par « co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques" des enchainements linéaires non cycliques d'unités acide glutamique ou acide aspartique liées entre elles par des liaisons peptidiques, lesdits enchainements 44 présentant une partie C terminale, correspondant à l'acide carboxylique d'une extrémité, et une partie N-terminale, correspondant à l'amine de l'autre extrémité de l'enchainement. 5 [000290] On entend par « radical alkyl » une chaine carbonée, linéaire ou ramifiée, qui ne comprend pas d'hétéroatome. [000291] Le co-polyarninoacide est un co-polyaminoacide statistique ou bloc. [000292] Le co-polya mi noacide est un co-polyaminoacide statistique dans l'enchaînement des unités arnino-acides, comme les unités glutamiques et/ou 10 aspartiques ou lysine et/ou ornîthine. [000293] On entend par squelette hydrophile, un composé dont le précurseur (avant greffage du radical hydrophobe -Hy) présente un LogP inférieur à 2 à pH 7,0. [000294] Selon un mode de réalisation particulier, le logP du précurseur du squelette hydrophile est inférieur à 1 à pH 7,0. 15 [000295] Selon un mode de réalisation particulier, le logP du précurseur du squelette hydrophile est inférieur à 0 à pH 7,0. [000296] Le LogP ou Log Kovv ou coefficient de partition est une mesure de répartition d'un composé dans un mélange de solvant non miscible n-octanol / eau. Le LogP peut être mesuré selon la méthode du flacon agité ou shake fiask, ou lorsque ce n'est pas 20 possible par méthode HPLC (OECD Guideline for the testing of chemicals, 117, 30.03.89, Partition coefficient (n-octanol/water : HPLC method and 107, 27.07.95, Partition coefficient (n-octanol/water) : Shake Flask Method) . Ledit LogP d'un composé étant défini par l'équation suivante : logP = log(Coct/C.) 25 dans laquelle Con est la concentration dudit composé dans le n-octanol et Ceau est la concentration dudit composé dans l'eau . [000297] Dans les formules les * indiquent les sites de rattachements des différents 30 éléments représentés. [000298] Dans les formules I, Ia, Ib, k, Id, Ie et If, les * indiquent les sites de rattachement des radicaux hydrophobes au squelette hydrophile HB. Les radicaux -Hy sont rattachés au squelette hydrophile HB via des fonctions amides. [000299] Dans les formules II, II' et II", les * indiquent, de gauche à droite 35 respectivement, les sites de rattachement de GpR : - au squelette hydrophile HB et - à GpI. [000]00] Dans la formule III, les * indiquent, de gauche à droite respectivement, les sites de rattachement de GpI : à GpR si r 1, 2 ou 3 ou au squelette hydrophile HB si r = 0 et à GpR si r' = 1 ou à GpI si r' = 0 ou à GpC si t' 0. 5 [000]01] Tous les rattachements entre les différents groupes GpR, GpI et GpC sont des fonctions amides. [000302] Les radicaux -Hy, GpR, GpI, GpC, et D sont chacun indépendamment identiques ou différents d'une unité monomerique à l'autre. 10 [00030]] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,007 et 0,3. [000304] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 15 ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,01 et 0,3. [000305] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,02 et 0,2. 20 [000306] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,007 et 0,15. [000307] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I et le ratio M entre le nombre de radicaux 25 hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,01 et 0,1. [000]08] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,02 et 0,08. [000309] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 30 radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 9 et 10 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,03 et 0,15. [000310] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 35 et 12 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,015 et 0,1. [000311] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 46 et 12 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,02 et 0,08. [000312] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 13 5 et 15 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,01 et 0,1. [000313] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 13 et 15 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le 10 nombre d'unités de répétition est compris entre 0,01 et 0,06. [000314] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,007 et 0,3. [000]15] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 15 radical hydrophobe répond à la formule I et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,01 et 0,3. [000]16] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,015 et 0,2. 20 [000]17] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 14 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,1 et 0,2. [000318] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 25 radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 15 et 16 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,04 et 0,15. [000319] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 17 30 et 18 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,02 et 0,06. [000320] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 19 et 25 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le 35 nombre d'unités de répétition est compris entre 0,01 et 0,06. [000]21] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 19 47 et 25 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,01 et 0,05. [000322] L'amyline, ou islet amyloid polypeptide (IAPP), est une hormone peptidique 5 à 37 résidus. Elle est co-sécrétée avec de l'insuline à partir des cellules béta pancréatiques dans le rapport d'environ 100:1. L'amyline joue un rôle dans la régulation glycémique en stoppant la sécrétion du glucagon endogène et en ralentissant la vidange gastrique et en favorisant la satiété, réduisant ainsi les excursions glycémiques postprandiales dans les niveaux de glucose sanguin. 10 [000323] L'IAPP est traité à partir d'une séquence codante de 89 résidus. Le polypeptide amyloïde Proislet (proIAPP, proamyline, protéine proislet) est produit dans les cellules bèta pancréatiques (cellules béta) sous la forme d'un pro-peptide deRSO 67 acides aminés, 7404 Dalton, et subit des modifications post-traductionnelles comprenant le clivage de protéase pour produire de l'amyline. 15 [000324] Dans la présente demande, l'amyline telle que mentionnée fait référence aux composés décrits dans les brevets US 5,124,314 et US 5,234,906. [000325] On entend par « analogue », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine, dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs de la séquence primaire ont été substitués par d'autres résidus 20 d'acides aminés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été supprimés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été ajoutés. Le pourcentage d'homologie admis pour la présente définition d'un analogue est de 509h. Dans le cas de l'amyline, un analogue peut être par exemple dérivé de la séquence d'acide aminé primaire de l'amyline en substituant un ou plusieurs 25 acides aminés naturels ou non naturels ou peptidomimétiques. [000326] On entend par « dérivé », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine ou un analogue chimiquement modifié par un substituant qui n'est pas présent dans le peptide ou la protéine ou l'analogue de référence, c'est-à-dire un peptide ou une protéine qui a été modifié par création de 30 liaisons covalentes, pour introduire des substituants de type non aminoacide. [000327] Un agoniste au récepteur de l'amyline fait référence à un composé qui imite une ou plusieurs caractéristiques de l'activité de l'amyline. [000328] Des dérivés d'amyline sont décrits dans l'article Yan et al., PNAS, vol. 103, no 7, p 2046-2051, 2006. 35 [000329] Dans un mode de réalisation, le substituant est choisi dans le groupe constitué des chaines grasses. [000]30] Des analogues d'amyline sont décrits dans les brevets US 5,686,411, US 6,114,304 ou bien encore US 6,410,511. 48 [000331] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que l'analogue d'amyline est le pramlintide (Symlire) commercialisé par la société ASTRAZENECA AB. [000]32] Dans un mode de réalis amphiphile/amyline, agoniste au récepteur compris entre 1,5 et 75. [00033]] Dans un mode de réalisation, /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline 10 1,8 et 50. [000334] Dans un mode de réalisation, /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline 2 et 35. [000]35] Dans un mode de réalisation, L5 /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline 2,5 et 30. [0003]6] Dans un mode de réalisation, /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline 3 et 30. 20 [000337] Dans un mode de réalisation, /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline 3,5 et 30. [000338] Dans un mode de réalisation, /arnyline, agoniste au récepteur de l'amyline 25 4 et 30. [000339] Dans un mode de réalisation, /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline 5 et 30. [000340] Dans un mode de réalisation, 30 /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline 7 et 30. [000341] Dans un mode de réalisation, /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline 9 et 30. 35 [000342] Dans un mode de réalisation, famyline sont compris entre 3 et 75, [000343] Dans un mode de réalisation, /amyline sont compris entre 7 et 50. ation, les ratios molaires composé de l'amyline ou analogue d'amyline sont les ratios molaires composé amphiphile ou analogue d'amyline sont compris entre les ratios molaires composé amphiphile ou analogue d'amyline sont compris entre les ratios molaires composé amphiphile ou analogue d'amyline. sont compris entre les ratios molaires composé amphiphile ou analogue d'amyline sont compris entre les ratios molaires composé amphiphile ou analogue d'amyline sont compris entre les ratios molaires composé amphiphile ou analogue d'amyline sont compris entre les ratios molaires composé arnphiphile ou analogue d'amyline sont compris entre les ratios molaires composé amphiphile ou analogue d'amyline sont compris entre les ratios molaires composé amphiphile ou analogue d'amyline sont compris entre les ratios molaires composé amphiphile les ratios molaires composé amphiphile 49 5 [000]44] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile /amyline sont compris entre 10 et 30. molaires composé amphiphile [000345] Dans un mode de réalisation, les ratios /amyline sont compris entre 15 et 30 mode de sont compris mode de sont compris mode de sont compris mode de sont compris mode de sont compris mode de sont compris mode de sont compris réalisation, les entre 1,5 et 75. réalisation, les entre 2 et 50. réalisation, les entre 3 et 30. réalisation, les entre 4 et 30. réalisation, les entre 5 et 30. réalisation, les entre 8 et 30. réalisation, les entre 10 et 30. ratios ratios ratios ratios ratios ratios ratios molaires molaires molaires molaires molaires molaires molaires composé composé composé composé composé composé composé [000346] Dans un amphiphile/pramlintide [000]47] Dans un amphiphile/pramlintide 10 [000348] Dans un amphiphile/pramlintide [000]49] Dans un amphiphile/pramlinticle [000]50] Dans un 15 amphiphile/pramlintide [000351] Dans un amphiphile/pramlintide [000352] Dans un amphiphile/pramlintide 20 Dans un agoniste 150. Dans un agoniste au récepteur de l'amyline mode de réalisation, les au récepteur de l'amyline mode de réalisation, les [000353] Hy/amyline, entre 1,5 et [000354] 25 Hy/arnyli ne, ratios molaires radical hydrophobe ou analogue d'amyline sont compris ratios molaires radical hydrophobe ou analogue d'amyline sont compris Hy/amyline, entre 2 et 7 30 [000356] agoniste au récepteur de l'amyline 0. Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe ou analogue d'amyline sont compris ratios molaires radical hydrophobe ou analogue d'amyline sont compris ratios molaires radical hydrophobe entre 1,8 et 100. [000355] Dans un mode de réalisation, les I ly/a myli ne, entre 2,5 et [000357] agoniste 60. Dans au récepteur de l'amyline un mode de réalisation, les Hy/amyline, 35 entre 3 et 6 [000358] agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris 0. Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline, entre 3,5 et 60. agoniste au récepteur de l'arnyline ou analogue d'amyline sont compris [000359] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline, agoniste au récepteur de Iramyline ou analogue d'amyline sont compris entre 4 et 60. [000360] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe 5 Hy/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 5 et 60. [000361] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 7 et 60. 10 [000]62] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 9 et 60. [000363] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline sont compris entre 5 et 60. 15 [000]64] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline sont compris entre 10 et 60. [000365] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline sont compris entre 15 et 60. [000]66] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe 20 Hy/pramlintide sont compris entre 1,5 et 60. [000]67] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/pramlintide sont compris entre 2 et 60. [000368] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/pramlintide sont compris entre 3 et 60. 25 [000369] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/pramlintide sont compris entre 4 et 60. [000370] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/pramlintide sont compris entre 5 et 60. [000]71] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe 30 Hy/pramlintide sont compris entre 8 et 60. [000372] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/pramlintide sont compris entre 10 et 60. [000373] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé 35 amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de leamyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,0 et 70. 51 les ratios massiques composé 'amyline ou analogue d'amyline sont les ratios massiques composé 'amyline ou analogue d'amyline sont les ratios massiques composé 'amyline ou analogue d'amyline sont les ratios massiques composé 'amyline ou analogue d'amyline sont les ratios massiques composé 'amyline ou analogue d'amyline sont les ratios massiques composé 'amyline ou analogue d'arnyline sont les ratios massiques composé 'amyline ou analogue d'amyline sont les ratios massiques composé rarnyline ou analogue d'amyline sont les ratios massiques composé 'amyline ou analogue d'amyline sont [000374] Dans un mode de réalisation, amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de I compris entre 1,2 et 45. [000]75] Dans un mode de réalisation, amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de 1 compris entre 1,3 et 30. [000376] Dans un mode de réalisation, arnphiphile/amyline, agoniste au récepteur de I compris entre 1,7 et 27. 10 [000]77] Dans un mode de réalisation, amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de I compris entre 2,0 et 27. [000378] Dans un mode de réalisation, amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de I 15 compris entre 2,3 et 27. [000379] Dans un mode de réalisation, amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de I compris entre 2,7 et 27. [000]80] Dans un mode de réalisation, 20 amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de I compris entre 3,3 et 27. [000381] Dans un mode de réalisation, amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de I compris entre 4,7 et 27. 25 [000382] Dans un mode de réalisation, amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de I compris entre 6,0 et 27. [000383] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé 30 amphiphile/amyline sont compris entre 2,0 et 67. [000384] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/amyline sont compris entre 4,7 et 27. [000]85] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/amyline sont compris entre 6,7 et 27. 35 [000386] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/amyline sont compris entre 10 et 27. 52 [000]87] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé am ph iphile/pra mlintide sont compris entre 1,0 et 67. [000388] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 1,3 et 45. [000389] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé am ph iph ile/pra mli ntide sont compris entre 2,7 et 27. [000390] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 3,3 et 27. [000391] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 5,3 et 27. ratios massiques composé [000392] Dans un mode de réalisation, les amphi ph ile/pra mli ntide sont compris entre 6,7 et 27. [000]93] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce qu'elle 15 comprend en outre de l'insuline. [000394] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que l'insuline est une insuline prandiale. Les insulines prandiales sont solubles à pH 7. [000395] On entend par insuline prandiale une insuline dite rapide ou « regular ». [000396] Les insulines prandiales dites rapides sont des insulines qui doivent 20 répondre aux besoins provoqués par l'ingestion des protéines et des glucides durant un repas, elles doivent agir en moins de 30 minutes. [000397] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale dite « regular » est de l'insuline humaine. [000398] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est une insuline humaine 25 recombinante telle que décrite dans la Pharmacopée Européenne et la Pharmacopée américaine. [000399] L'insuline humaine est par exemple commercialisée sous les marques Humuline (ELI LILLY) et Novolie (NOVO NORDISK). 30 [000400] Les insulines prandiales dites rapides (fast acting) sont des insulines qui sont obtenues par recombinaison et dont la séquence primaire a été modifiée pour diminuer leur temps d'action. [000401] Dans un mode de réalisation, les insulines prandiales dites rapides (fast acting) sont choisies dans le groupe comprenant l'insuline lispro (Humalog(R)), l'insuline 35 glulisine (Apidra®) et l'insuline aspart (NovoLoe). [000402] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline lispro. [00040]] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline giulisine. [000404] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline aspart. 5 10 53 [000405] Les unités recommandées par les pharmacopées pour les insulines sont présentées dans le tableau ci-après avec leurs correspondances en mg Insuline As art Pharmacopée EP 8.0 (2014) Pharmacopée US - USP38 (2015) 1 USP = 0 0350 m- insulin as.art 1U = 0 0350 m- d'insuline aseart Lispro Humaine 1U = 0,0347 rn- d'insuline Isar° 1 U - siduints. - 1 USP = 0,0347 mg d'insuline humaine lUI = 0,0347 mg d'insuline humaine [000406] Dans le cas de l'insuline glulisine, 100U = 3,49 mg d'insuline giulisine 5 (d'après "Annex 1 - Summary of product characteristics" relative à ADIPRAce). [000407] Néanmoins dans la suite du texte U est systématiquement utilisé indifféremment pour les quantités et les concentrations en toutes les insulines. Les valeurs respectives correspondant en mg sont celles données ci-dessus pour des valeurs 10 exprimées en U, UI ou USP. [000408] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 240 et 3000 pM (40 à 500 U/mL). [000409] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation 15 pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 3000 p14 (100 à 500 U/mL). [000410] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 2400 pM (100 à 400 U/mL). 20 [000411] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 1800 pM (100 à 300 11/mL). [000412] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 25 600 et 1200 pM (100 à 200 U/mL). réalisation, elle concerne une formulation que la concentration en insuline est 600 pM [000413] Dans un mode de pharmaceutique caractérisée en ce (100 U/mL). réalisation, elle concerne une formulation que la concentration en insuline est 1200 pM [000414] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation que la concentration en insuline est 1800 pM 30 pharmaceutique caractérisée en ce (200 U/mL). [000415] Dans un mode de pharmaceutique caractérisée en ce (300 U/mL). 54 [000416] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 2400 pM (400 U/mL). [000417] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation 5 pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 3000 pM (500 U/mL). [000418] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue 10 d'amyline sont compris entre 1,5 et 75. [000419] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,8 et 50. [000420] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios 15 molaires composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2 et 35. [000421] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,5 et 30. 20 [000422] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3 et 30. [00042]] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue 25 d'amyline sont compris entre 3,5 et 30. [000424] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 4 et 30. [000425] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios 30 molaires composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 5 et 30. [000426] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 7 et 30. 35 [000427] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 9 et 30. [000428] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/amyline sont compris entre 5 et 75. [000429] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/amyline sont compris entre 10 et 50. [000430] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/amyline sont compris entre 15 et 30. [000431] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 1,5 et 75. 10 [0004]2] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 2 et 50. [000433] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé arnphiphile/pramlintide sont compris entre 3 et 30. [000434] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios 15 molaires composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 4 et 30. [000435] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 5 et 30. [000436] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 8 et 30. 20 [000437] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 10 et 30. [0004]8] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou 25 analogue d'amyline sont compris entre 1,5 et 150. [000439] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,8 et 100. [000440] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios 30 molaires radical hydrophobe -Hy /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2 et 70. [000441] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline, agoniste au récepteur analogue d'amyline sont compris entre 2,5 et 60. 35 [000442] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline om analogue d'amyline sont compris entre 3 et 60. OU de l'amyline 56 [00044]] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3,5 et 60. [000444] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios 5 molaires radical hydrophobe -Hy /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 4 et 60. [000445] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 5 et 60. 10 [000446] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -My /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 7 et 60. [000447] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou 15 analogue d'amyline sont compris entre 9 et 60. [000448] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline sont compris entre 5 et 60. [000449] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline sont compris entre 10 et 60. 20 [000450] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline sont compris entre 15 et 60. [000451] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /pramlintide sont compris entre 1,5 et 60. [000452] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios 25 molaires radical hydrophobe -Hy /pramlintide sont compris entre 2 et 60. [00045]] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /pramlintide sont compris entre 3 et 60. [000454] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /pramlintide sont compris entre 4 et 60. 30 [000455] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /pramlintide sont compris entre 5 et 60. [000456] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /pramlintide sont compris entre 8 et 60. [000457] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios 35 molaires radical hydrophobe -Hy /pramlintide sont compris entre 10 et 60. 57 [000458] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,0 et 70. [000459] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,2 et 45. [000460] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,3 et 30. 10 [000461] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,7 et 27. [000462] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'arryline ou 15 analogue d'amyline sont compris entre 2,0 et 27. [000463] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,3 et 27. [000464] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios 20 massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,7 et 27. [000465] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3,3 et 27. 25 [000466] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 4,7 et 27. [000467] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou 30 analogue d'amyline sont compris entre 6,0 et 27. [000468] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiales les ratios massiques composé amphiphile/amyline sont compris entre 3,3 et 67. [000469] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios 35 massiques composé amphiphile/amyline sont compris entre 6,6 et 27. [000470] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/amyline sont compris entre 10 et 27. 58 [000471] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 1,0 et 67. [000472] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 1,2 et 45. 5 [000473] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 1,3 et 27. [000474] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 1,7 et 27. [000475] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios 10 massiques composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 2,0 et 27. [000476] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 2,3 et 27. [000477] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 2,7 et 27. 15 [000478] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 3,3 et 27. [000479] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé arnphiphile/pramlintide sont compris entre 4,7 et 27. [000480] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios 20 massiques composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 6,0 et 27. [000481] Dans un mode de réalisation, la composition comprend de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline, en combinaison ou non avec une insuline prandiale, avec des GLP-1, des analogues de GLP-1, des agonistes de 25 récepteurs au GLP-1, couramment appelés GLP-1 RA et un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy. [000482] Par ailleurs, il est particulièrement intéressant de combiner l'amyline, un 30 agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline, en combinaison ou non avec une insuline prandiale, avec des GLP-1, des analogues de GLP-1, des agonistes de récepteurs au GLP-1, ceux-ci sont couramment appelés GLP-1 RA. Cela permet notamment de potentialiser l'effet de l'insuline et est recommandé dans certains types de traitement du diabète. 35 [000483] Dans un mode de réalisation, les GLP-1, analogues de GLP-1, ou GLP-1 RA sont dits « rapides ». On entend par « rapide », des GLP-1, analogues de GLP-1, ou GLP-1 RA, dont la demi-vie apparente d'élimination après injection sous-cutanée chez 59 l'homme est inférieure 8 heures, en particulier inférieure à 5 heures, de préférence inférieure à 4 heures ou bien encore inférieure à 3 heures, comme par exemple l'exenatide et le lixisenatide. [000484] Dans un mode de réalisation, les GLP-1, les analogues de GLP-1, ou les GLP-1 RA sont choisis dans le groupe constitué par l'exenatide ou Byettae(ASTRAZENECA), le lixisenatide ou Lyxumia® (SANOFI), leurs analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [000485] Dans un mode de réalisation, le GLP-1, analogue de GLP-1, ou GLP-1 RA est l'exenaticie ou Byettae, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement 10 acceptables. [000486] Dans un mode de réalisation, le GLP-1, analogue de GLP-1, ou GLP-1 RA est le lixisenatide ou Lyxumi,e, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 15 [000487] Dans un mode de réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,01 à 1,0 mg pour 1 mg d'agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline. [000488] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou 20 dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,01 à 0,5 mg pour 1 mg d'agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline. [000489] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,02 à 0,4 mg pour t mg d'agoniste au récepteur de l'arnyline ou un analogue d'amyline. 25 [000490] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,03 à0,3 mg pour 1 mg d'agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline. [000491] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,04 à 0,2 mg pour 1 mg 30 d'agoniste au récepteur de l'arnyline ou un analogue d'amyline. [000492] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,04 à 0,15 mg pour 1 mg d'agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline. [000493] Dans un mode de réalisation, la concentration en lixisenatide, ses 35 analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,01 à 1 mg pour 1 mg d'agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline. [000494] Dans un mode réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,01 à 0,5 mg pour 1 mg d'agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline. [000495] Dans un mode réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues 5 ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,02 à 0,4 mg pour 1 mg d'agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline. [000496] Dans un mode réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,03 à 0,3 mg pour 1 mg d'agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline. 10 [000497] Dans un mode réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,04 à 0,2 mg pour 1 mg d'agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline. [000498] Dans un mode réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de de 0,04 à 0,15 mg pour 15 1 mg d'agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline. [000499] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention sont réalisées par mélange de solutions d'arnyline et de solutions commerciales de GLP-1, d'analogue de GLP-1 ou de d'agoniste de récepteurs de GLP-1 RA en ratios volumiques compris dans un intervalle de 10/90 à 90/10 en présence d'un composé amphiphile. 20 [000500] L'invention concerne également une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un anion, cation ou zwitterion choisi parmi les espèces ioniques différentes des cations au moins divalents, lesdites espèces ioniques permettant d'améliorer la stabilité des compositions. 25 [000501] Dans un mode de réalisation les espèces ioniques comprennent moins de 10 atomes de carbone. [000502] Lesdites espèces ioniques sont choisies dans le groupe des anions, des cations et/ou zwitterions. Par zwitterion, on entend une espèce portant au moins une charge positive et au moins une charge négative sur deux atomes non adjacents. 30 [000503] Lesdites espèces ioniques sont utilisées seules ou en mélange et de préférence en mélange. [000504] Dans un mode de réalisation, les anions sont choisis parmi les anions organiques. [000505] Dans un mode de réalisation les anions organiques comprennent moins de 10 35 atomes de carbone. [000506] Dans un mode de réalisation, les anions organiques sont choisis dans le groupe constitué par l'acétate, le citrate et le succinate 61 [000507] Dans un mode de réalisation, les anions sont choisis parmi les anions d'origine minérale. [000508] Dans un mode de réalisation, les anions d'origine minérale sont choisis dans le groupe constitué par les sulfates, les phosphates et les halogénures, notamment les 5 chlorures. [000509] Dans un mode de réalisation, les cations sont choisis parmi les cations organiques. [000510] Dans un mode de réalisation les cations organiques comprennent moins de 10 atomes de carbone. 10 [000511] Dans un mode de réalisation, les cations organiques sont choisis dans le groupe constitué par les ammoniums, par exemple le (hydroxyméthyl)propane-1,3-diol où l'amine est sous forme d'ammonium. [000512]Dans un mode de réalisation, les cations sont choisis parmi les cations d'origine minérale monovalents. 15 [00051]] Dans un mode de réalisation, les cations d'origine minérale sont choisis dans le groupe constitué par les cations issus des métaux alcalins, en particulier Nal et K1-, [000514] Dans un mode de réalisation, les zwitterions sont choisis parmi les zwitterions d'origine organique. [000515] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis 20 parmi les aminoacides. [000516] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides aliphatiques dans le groupe constitué par la glycine, l'alanine, la valine, l'isoleucine et la leucine. [000517] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les 25 aminoacides cycliques dans le groupe constitué par la proline. [000518] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides hydroxyles ou soufrés dans le groupe constitué par la cystéine, la serine, la thréonine, et la méthionine. [000519] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les 30 aminoacides aromatiques dans le groupe constitué par la phénylalanine, la tyrosine et le tryptophane. [000520] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides dont la fonction carboxyle de la chaine latérale est amidifiée dans le groupe constitué par l'asparagine et la glutamine. 35 [000521] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les aminoacides ayant une chaine latérale non chargée. 2-amino-2- 62 [000522] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les aminodiacides ou acides aminés acides. [000523] Dans un mode de réalisation, les aminodiacides sont choisis dans le groupe constitué par l'acide glutamique et l'acide aspartique, éventuellement sous forme de sels. [000524] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les acides aminés basiques ou dits e cationiques ». [000525] Dans un mode de réalisation les aminoacides dits « cationiques » sont choisis parmi l'arginine, l'histidine et la lysine, en particulier arginine et lysine. 10 [000526]Tout particulièrement les zwitterions comprennent autant de charges négatives que de charges positives et donc une charge globale nulle au point isoélectrique et/ou à un pH compris entre 6 et 8. [000527] Lesdites espèces ioniques sont introduites dans les compositions sous forme de sels. L'introduction de ceux-ci peut se faire sous forme solide avant mise en solution 15 dans les compositions, ou sous forme de solution, en particulier de solution concentrée. [000528] Par exemple, les cations d'origine minérale sont apportés sous forme de sels choisis parmi le chlorure de sodium, le phosphate de sodium et le sulfate de sodium. [000529] Par exemples, les anions d'origine organique sont apportés sous forme des sels choisis parmi le citrate de sodium ou de potassium, l'acétate de sodium. 20 [000530] Par exemple, les acides aminés sont ajoutés sous forme de sels choisis parmi le chlorhydrate d'arginine, le chlorhydrate d'histidine ou sous forme non salifiée comme par exemple l'histidine, l'arginine. [000531] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 10 mM. 25 [000532] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 20 mM. [0005]3] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 40 mM. [0005]4] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale 30 ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 50 mM. [000535] [000536] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 250 mM. en espèces en espèces en espèces en espèces 35 [0005]7] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 200 mM. [0005]8] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 150 mM. en espèces en espèces 63 [000539]Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 100 mM. [000540]Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 75 mM. 5 [000541] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 50 mM. [000542] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 250 mM. 10 [000543] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 200 mM. [000544] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 25 et 150 mM. [000545] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces 15 ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 100 mM [000546] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est supérieure ou égale à 10 mM. [000547]Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est supérieure ou égale à 20 mM. 20 [000548]Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est supérieure ou égale à 40 mM. [000549]Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est supérieure ou égale à 50 mM. [000550] 25 [000551]Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est inférieure ou égale à 250 mM, [000552] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est inférieure ou égale à 200 mM, 30 [00055]] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est inférieure ou égale à 150 mM. [000554] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est inférieure ou égale à 100 mM. [000555] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans 15 la composition est inférieure ou égale à 75 mM. [000556]Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est inférieure ou égale à 50 mM. 64 [000557] Dans un mode de la composition est comprise [000558] Dans un mode de la composition est comprise réalisation, la concentration entre 10 et 250 mM. réalisation, la concentration entre 20 et 200 mM. réalisation, la concentration entre 25 et 150 mM. réalisation, la concentration entre 50 et 100 mM. molaire en ions chlorure dans molaire en ions chlorure dans molaire en ions chlorure dans molaire en ions chlorure dans 5 [000559] Dans un mode de la composition est comprise [000560] Dans un mode de la composition est comprise 10 [000561] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des tampons. [000562] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 0 et 100 mM. 15 [000563] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 15 et 50 rnM. [000564] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent un tampon choisi dans le groupe constitué par un tampon phosphate et le 20 Tris (trishydroxyméthylaminométhane). [000565] Dans un mode de réalisation, le tampon est le phosphate de sodium. [000566] Dans un mode de réalisation, le tampon est le Tris (trishydroxyméthylarninométhane). 25 [000567] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des conservateurs. [000568] Dans un mode de réalisation, les conservateurs sont choisis dans le groupe constitué par le m-crésol et le phénol, seuls ou en mélange. [000569] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est 30 comprise entre 10 et 50 mM. [000570] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 40 mM. [000571] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre un tensioactif. 35 [000572] Dans un mode de réalisation, le tensioactif est choisi dans le groupe constitué par le propylène glycol et le polysorbate. [000573] Les compositions selon l'invention peuvent en outre comprendre des additifs tels que des agents de tonicité. [000574] Dans un mode de réalisation, les agents de tonicité sont choisis dans le groupe constitué par la glycérine, le mannitol et la glycine. [000575] Les compositions selon l'invention peuvent comprendre en outre tous les excipients conformes aux pharmacopées et compatibles avec les insulines utilisées aux 5 concentrations d'usage. [000576] L'invention concerne également une formulation pharmaceutique selon l'invention, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par séchage et/ou lyophilisation. [000577] Dans le cas des libérations locale et systémique, les modes d'administration envisagés sont par voie intraveineuse, sous-cutanée, intradermique ou intramusculaire. [000578] Les voies d'administration transdermique, orale, nasale, vaginale, oculaire, buccale, pulmonaire sont également envisagées. [000579] L'invention concerne également une pompe, implantable ou transportable, 1.5 comprenant une composition selon l'invention. [000580] L'invention concerne encore l'utilisation d'une composition selon l'invention destinée à être placée dans une pompe, implantable ou transportable. [000581] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris 20 entre 6,0 et 8,0 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un composé amphiphile selon l'invention. [000582] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,0 et 8,0 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline, un composé amphiphile selon l'invention et un GLP-1, un analogue 25 de GLP-1 ou un GLP-1 RA, tel que définie précédemment. [000583] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un composé amphiphile selon l'invention. [000584] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris 30 entre 6,6 et 7,8 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline, un composé amphiphile selon l'invention et une insuline prandiale, telle que définie précédemment. [000585] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,6 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un 35 analogue d'amyline et un composé amphiphile selon l'invention. [000586] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,6 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un 66 analogue d'amyline, un composé amphiphile selon l'invention et une insuline prandiale, telle que définie précédemment. [000587] Dans un mode de réalisation, les formulations unidoses comprennent en outre un composé amphiphile tel que défini précédemment. 5 [000588] Dans un mode de réalisation, les formulations sont sous forme d'une solution injectable. [000589] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse de l'amyline, d'un agoniste au récepteur de l'amyline ou d'un analogue d'amyline, et d'un composé 10 amphiphile comprenant un squelette hydrophile HBporteur d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajuste à pH compris entre 6 et 8. [000590] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse de l'amyline, d'un 15 agoniste au récepteur de l'amyline ou d'un analogue d'amyline, d'insuline prandiale, et d'un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HBporteur d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le p1-1 de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8. [000591] Dans un mode de réalisation, le mélange d'insuline prandiale et de composé 20 amphiphile est concentré par ultrafiltration. [000592] Si nécessaire, la composition du mélange est ajustée en excipients tels que glycérine, m-crésol, chlorure de zinc, et polysorbate (Tween*) par ajout de solutions concentrées de ces excipients au sein du mélange. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8. 25 [000593] Dans un mode de réalisation, les compositions sont caractérisées en ce que lesdites compositions présentent une stabilité mesurée par ThT supérieure à celle d'une composition de référence comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline mais ne comprenant pas de composé amphiphile 30 porteur de radicaux hydrophobes -Hy, [000594] Dans un mode de réalisation, les compositions sont caractérisées en ce que lesdites compositions présentent une stabilité mesurée par ThT supérieure à celle d'une composition de référence comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de 35 l'amyline ou un analogue d'amyline en combinaison avec une insuline mais ne comprenant pas de composé amphiphile porteur de radicaux hydrophobes -Hy. 67 [000595] Dans un mode de réalisation, les compositions sont caractérisées en ce que lesdites compositions présentent une stabilité mesurée par ThT supérieure à celle d'une composition de référence comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline en combinaison avec un GLP-1, un analogue de GLP- 5 1 ou un agoniste de récepteur de GLP-1, mais ne comprenant pas de composé amphiphile porteur de radicaux hydrophobes -Hy. [000596] Dans un mode de réalisation, les compositions sont caractérisées en ce que lesdites compositions présentent une stabilité mesurée par ThT supérieure à celle d'une composition de référence comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de 10 ramyline ou un analogue d'amyline en combinaison avec une insuline et un GLP-1, un analogue de GLP-1 ou un agoniste de récepteur de GLP-1, mais ne comprenant pas de composé amphiphile porteur de radicaux hydrophobes -Hy. [000597] L'invention concerne également lesdits composés amphiphiles porteurs de 15 radicaux hydrophobes de formule I et les précurseurs desdits radicaux hydrophobes. [000598] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne aussi les précurseurs desdits radicaux hydrophobes de formule I. [000599] L'invention concerne également une utilisation d'un composé amphiphile porteur de radicaux hydrophobes -Hy pour stabiliser une composition comprenant de 20 l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline. [000600] L'invention concerne également une utilisation d'un composé amphiphile porteur de radicaux hydrophobes -Hy pour stabiliser une composition comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et une insuline prandiale, et éventuellement un GLP-1, un analogue de GLP-1 ou un agoniste 25 de récepteur de GLP-1. [000601] L'Invention concerne une méthode de stabilisation de composition comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'arnyline ou un analogue d'amyline ou une méthode de stabilisation de composition comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et une insuline prandiale, 30 et éventuellement un GLP-1, un analogue de GLP-1 ou un agoniste de récepteur de GLP- 1. [000602] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par 35 polymérisation. [000603] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par 68 polymérisation par ouverture de cycle d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique. [000604] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par 5 polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique comme décrit dans l'article Deming, TJ., Adv. Polym. Sci. 2006, 202, 1-18. [000605] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyarninoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par 10 polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique. [000606] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique choisi dans le groupe constitué par le N-carboxyanhydride poly-glutamate de méthyle (GluOMe-NCA), 1.5 le N-carboxyanhydride poly-glutamate de benzyle (G1u0BzI-NCA) et le Ncarboxyanhydride poly glutamate de t-butyle (GluOtBu-NCA). [000607] Dans un mode de réalisation, le dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique est le N-carboxyanhydride poly-L-glutamate de méthyle (L-GluOMe-NCA). [000608] Dans un mode de réalisation, le dérivé de N-carboxyanhydride d'acide 20 glutamique est le N-carboxyanhydride poly-L-glutamate de benzyle (L-G1u0BzI-NCA). [000609] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur un complexe 25 organométallique d'un métal de transition comme décrit dans la publication Deming, TU., Nature 1997, 390, 386-389. [000610] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de 30 N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur l'ammoniaque ou une amine primaire comme décrit dans le brevet FR 2,801,226 et les références citées par ce brevet. De la même manière, l'initiateur peut être une polyamine afin d'obtenir polyaminoacide comprenant plusieurs PLG. Lesdites polyamines peuvent être choisies parmi les diamines, les triamines et les tétramines. Les amines de ces polyamines 35 peuvent être des amines primaires. [000611] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de 69 N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur l'hexaméthyldisilazane comme décrit dans la publication Lu H. ; et al., J. Am. [hem. Soc. 2007, 129, 14114-14115 ou une amine silylée comme décrit dans la publication Lu H. ; et al., J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12562-12563. 5 [000612] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le procédé de synthèse du polyarninoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique dont est issu le co-polyaminoacide comprend une étape d'hydrolyse de fonctions ester. 10 [000613] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de fonctions ester peut consister en une hydrolyse en milieu acide ou une hydrolyse en milieu basique ou être effectuée par hydrogénation. [000614] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de groupements ester est une hydrolyse en milieu acide. 15 [000615] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de groupements ester est effectuée par hydrogénation. [000616] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire. 20 [000617] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation enzymatique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire. [000618] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par 25 dépolymérisation chimique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire. [000619] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation enzymatique et chimique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire. 30 [000620] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire choisi dans le groupe constitué par le polyglutamate de sodium et le polyaspartate de sodium. [000621] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est 35 caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyglutamate de sodium de plus haut poids moléculaire. [000622] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaspartate de sodium de plus haut poids moléculaire. [000623] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est 5 caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide en utilisant les procédés de formation de liaison amide bien connus de l'homme de l'art. [000624] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe 10 hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide en utilisant les procédés de formation de liaison amide utilisés pour la synthèse peptidique. Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-Lglutamique acide ou poly-L-aspartique acide comme décrit dans le brevet FR 2,840,614. 15 [00062]] En cours de synthèse des composés intermédiaires Hy et lors du greffage les techniques classsiques de protection et déprotection sont utilisées : les une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre de Hy peu(ven)t être 20 sous forme protégée avant le greffage sur le PLG via un groupe protecteur d'acide, cette protection s'effectue par exemple par estérification à l'aide de méthanol, éthanol, alcool benzylique ou t-Butanol. Après le greffage, les fonctions sont déprotégées, c'est-à-dire qu'une réaction de déprotection est réalisée afin que la ou les fonction(s) carboxylique soi(en)t libre(s) ou sous forme 25 de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+. les unes ou plusieurs fonction(s) amine peu(ven)t être sous forme protégée avant le greffage sur le PLG via un groupe protecteur d'amine, cette protection s'effectue par exemple par une hydrolyse acide ou basique sous chaleur via le groupe phénylméthoxycarbonyle ou le groupe 1,1-diméthyléthoxycarbonyle. 30 Après le greffage, les fonctions sont déprotégées, c'est-à-dire qu'une réaction de déprotection est réalisée afin que la ou les fonction(s) amine soi(en)t libre(s). Description de la Figure 1 : 35 [000626] Sur cette figure est représentée de façon graphique la détermination du temps de latence (LT) par suivi de la fluorescence de la Thioflavi ne T, sur une courbe ayant en ordonnées la valeur de la fluorescence (en u.a. unités arbitraires) et en abscisses le temps en minutes. 7i EXEMPLES Partie A - Synthèse des composés interrnérliaireQhydrpphobes ny 'permettant d'obtenir les radicaux -Hy N° COMPOSES INTERMEDIAIRES HYDROPHOBES 5 Exemple Al : molécule AI. Molécule 1 : Produit obtenu par la réaction entre la N-Boc éthylènediamine et l'anhydride phtalique [000627] À une solution de N-Boc éthylènediamine (BocEDA, 20,0 g, 124,83 mmol) 10 dans du toluène (300 ml_) à température ambiante est ajouté de l'anhydride phtalique (20,34 g, 137,34 mmol) puis le mélange est chauffé au reflux dans un appareil Dean-Stark pendant 6 h. Après refroidissement à température ambiante et repos pendant la nuit, un précipité se forme. De l'hexane (50 mL) est ajouté au goutte-à-goutte. Après 1 h, le précipité est filtré, lavé à l'éther diéthylique (4 x 30 mL) puis séché à 35 °C sous 15 pression réduite. Une poudre cristalline de molécule 1 est obtenue. Rendement : 28,4 g (78 %) RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 1,26 (9H) ; 3,16 (2H) ; 3,61 (2H) ; 6,54 (0,15H) ; 6,93 (0,85H) ; 7,75-7,94 (4H). EDAHis(CITrt)ProC16 g AI. A2 !d- c 7r Çe 72 Molécule 2 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 1 et l'acide trifluoroacétique [000628] À une solution de molécule 1 (28,4 g, 97,8 mmol) dans le dichlorométhane (DCM, 142 mL) à température ambiante est ajouté de l'acide trifluoroacétique (TFA, 30,15 mL, 391,3 mmol) au goutte-à-goutte en maintenant la température du milieu 5 réactionnel 5_ 25 °C. Après une nuit à température ambiante, de l'hexane (142 mL) est ajouté goutte-à-goutte puis de l'acétate d'éthyle (5 mL). Le précipité est filtré, lavé à l'éther diéthylique (3 x 20 mL) puis séché à 35 °C sous pression réduite. Un solide de molécule 2 est obtenu. Rendement: 18,1 g (61 0/0) 10 RMN [H (CD30D, ppm) : 3,26 (2H) ; 4,00 (2H) ; 7,78-7,95 (4H). Molécule 3 : Produit obtenu par la réaction entre la proline et le chlorure de palmitoyle [000629] À une solution de L-proline (25,13 g, 218,29 rnmol) dans un mélange d'eau (121,5 mL) et de NaOH 10 N (27,3 mL, 272,86 mmol) à 0 °C est ajoutée goutte-à- 15 goutte une solution de chlorure de palmitoyle (33 mL, 109,14 mmol) dans du méthyl- THF (138 mL) sous agitation vigoureuse en maintenant la température du milieu réactionnel É 5 °C. Le milieu réactionnel est agité entre 4 °C et 20 °C pendant 1,5 h puis 3 h à température ambiante. Après refroidissement à 0 °C, le pH est ajusté à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré (18,2 mL). Le mélange est réchauffé à 20 °C et 20 les phases sont séparées. La phase organique est lavée par une solution aqueuse à 5 % de KHSO4 (3 x 100 mL), de l'eau (100 mL) puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est ensuite recristallisé dans l'heptane (200 mL). Un solide de molécule 3 est obtenu. Rendement : 36,6 g (95 0/0) 25 RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,15-1,41 (24H) ; 1,57-1,74 (2H) ; 1,86-2,13 (3H) ; 2,35 (2H) ; 2,41-2,53 (1H) ; 3,39-3,52 (1H) ; 3,52-3,65 (1H) ; 4,37-4,44 (0,05H) ; 4,54-4,64 (0,95H) ; 7,83 (1H). Molécule 4 : Produit obtenu par la réaction entre la Fmoc-His(CITrt)-OH et la résine 2- 30 chlorotrityl chloride [000630] Une solution de Fmoc-His(CITrt)-OH (7,35 g, 11,24 mmol) dans du DCM (150 inL) est ajoutée sur de la résine 2-CI-trityl chloride (1,5 mmol/g, 15 g), préalablement lavée au DCM (2 x 150 mL), puis de la N,N-dilsopropyléthylamine (DIPEA, 9,8 mL, 56,19 mmol) est ajoutée. Après une nuit d'agitation à température ambiante, 35 du méthanol (12 mL) est ajouté et le milieu est agité à température ambiante pendant 15 min. La résine est filtrée, lavée successivement avec du DCM (3 x 150 mL), de la N- 73 méthy1-2-pyrrolidone (NMP, 2 x 150 mL), du DCM (2 x 150 mL) et du méthanol (3 x 150 mL). Molécule 5 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 4 et un mélange 5 NMP/pipéridine 90:10 [000631] La molécule 4, préalablement lavée à la NMP (150 mL), est traitée avec un mélange NMP/pipéridine 90:10 (165 mL). Après 45 min d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec de la NMP (3 x 150 mL), du méthanol (3 x 150 mL) et de la NMP (3 x 150 mL). 10 Molécule 6 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 5 et la molécule 3 [000632] À une solution de molécule 3 (11,91 g, 33,69 mmol) dans de la NMP (165 mL) est ajouté du 1[bis(dimethylarnino)methylène]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (HATU, 12,17 g, 32,01 mmol). Après 30 min 15 d'agitation à température ambiante, cette solution est versée sur la molécule 5 et de la DIPEA (7,8 mL, 44,92 mmol) est ajoutée. Après une nuit d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec de la NMP (3 x 150 mL), du méthanol (3 x 150 mL) et de la NMP (3 x 150 mL). 20 Molécule 7 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 6 et un mélange 1 % TFA/DCM [000633] La molécule 6, préalablement lavée au dichlorométhane (150 mL), est traitée avec un mélange 1 % TFA dans du DCM (150 mL). Après 5 min d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée et les solvants sont évaporés sous pression 25 réduite. La molécule 7 est obtenu sous forme d'une huile jaune qui est engagée directement dans l'étape suivante. Rendement : 12,1 g (brut réactionnel) LC/MS (E5I+) : 767,2 (calculé ([M+HP) : 767,4) 30 Molécule 8 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 7 et la molécule 2 [0006]4] À une solution de molécule 7 (11,24 mmol) dans du DCM (84 mL) à 0 °C sont ajoutés successivement de la DIPEA (5,7 mL, 32,84 mmol), du chlorhydrate de (3- diméthylaminopropy1)-N'-éthylcarbodiimide (EDC, 2,31 g, 12,04 mmol) et du Nhydroxybenzotriazole (HOBt, 1,84 g, 12,04 mmol). Après 5 min, la molécule 2 (4,0 g, 35 13,13 mmol) est ajoutée puis le milieu réactionnel est agité pendant une nuit à température ambiante. De l'eau froide (50 mL) est ajoutée et les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite avec du DCM (2 x 50 mL). Les phases organiques réunies 74 sont lavées par une solution aqueuse à 5 0/0 en KHSO4 (50 mL), une solution aqueuse saturée en NaHCO3 (50 ml) et une solution aqueuse saturée en NaC1 (2 x 50 mL). La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. La molécule 8 est obtenue sous forme d'un solide blanc après purification par 5 chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM, méthanol). Rendement 8,5 g (80Y6) RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,87 (31-1) ; 1,00-1,49 (26H) ; 1,84-2,23 (51H) ; 2,37(1M) ; 2,76 (1H) ; 3,07 (1H) ; 3,24-3,90 (6H) ; 4,30 (1H) ; 4,58 (1H) ; 6,57 (1H) ; 6,83 (1H) ; 7,01-7,13 (4H) ; 7,18-7,46 (11H) ; 7,64 (2H) ; 7,81 (2H) ; 8,34 (1H). 1.0 LC/MS (E51+) : 939,3 (calculé ([M±H]*) : 939,5) Molécule Al [0006]5] Une solution de molécule 8 (8,5 g, 9,05 mmol) et d'hydrazine rnonohydrate (1,32 mL, 27,14 mmol) est agitée pendant une nuit à température ambiante dans du 15 méthyl tert-butyl éther (MTBE, 85 mL). Le précipité est filtré et lavé avec du MTBE (55 mL) puis le filtrat est concentré sous pression réduite. Un solide blanc de molécule Al est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM, méthanol). Rendement : 5,5 g (759/0) 20 RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,01-1,39 (28H) ; 1,92-2,37 (6H) ; 2,68-2,91 (3H) ; 3,01-3,27 (2H) ; 3,27-3,44 (1H) ; 3,44-3,61 (1H) ; 3,73-3,88 (1H) ; 4,40 (1H) ; 4,60 (1H) ; 6,60 (1H) ; 6,85 (1H) ; 7,02-7,21 (5H) ; 7,29-7,44 (10H) ; 8,77 (1H). LC/MS (ESI+) : 809,3 (calculé ([M+H]/) : 809,5) 25 Exemple A2 : molécule A2 Molécule 9 : Produit obtenu par synthèse peptidique en phase solide [000636] La molécule 9 ([His(Trt)]3ProC16) est obtenue par la méthode conventionnelle de synthèse peptidique en phase solide sur résine 2-chlorotrityle, en utilisant successivement les acides aminés Fmoc-protégés Fmoc-L-His(Trt)-OH et Fmoc- 30 Pro-OH, puis l'acide palmitique (5 équivalents) et le dilsopropylcarbodiirnide (5 équivalents)/cyano(hydroxyimino)acétate d'éthyle (5 équivalents) comme agents de couplage. Une solution de pipéridine à 20 °/0 dans le DMF est utilisée pour les étapes de clivage du groupe protecteur Fmoc. La résine est lavée par du DCM, du DMF et du méthanol après chaque étape de couplage et de déprotection. Le clivage du produit de 35 la résine est effectué en utilisant un mélange DCM/HFIP 80:20. Molécule A2 [0006]7] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 8 et appliqué à la molécule 9 et à l'éthylène diamine (20 équivalents), un solide blanc de molécule A2 est obtenu après précipitation et trituration dans le diéthyl éther, 5 purification par HPLC préparative (colonne C18, gradient eau/acétonitrile) et lyophilisation. Rendement 0,3 g LC/MS (EST+) 1533,8 (calculé ([M-i-H],) 1533,9) 10 Partie B - Synthèse des co-polyarninoacides hydrophobes CO-POLYAMINOACIDES PORTEUR DE CHARGES CARBOXYLATES ET DE RADICAUX HYDROPHOBE t-EDAHisProC16-22PLG Mat ,t) i = 0,042, DP (ni) = 24 121 = H ou pyroglutamate t-EDAHis3ProC16-22PLG 76 Exemple B1 : co-polyaminoacide 81 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule A1 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3845 g/mol Co-oolvaminoacide 31-1 : poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule Al. [000638] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate N- carboxyanhydride (39 g, 148,1 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre (80 mL). Le mélange est refroidi à 4 °C, puis une solution de molécule Al (5,45 g, 6,73 mmol) dans le DMF (10 mL) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et 10 température ambiante pendant 18 h, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h. Le milieu réactionnel est alors refroidi à température ambiante et versé goutte-à-goutte dans du dilsopropyléther (IPE, 1350 mL) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de l'IPE (2 x 100 mL) puis séché sous pression réduite à 30 °C pour donner un poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule Al. 15 Co-polyaminoacide B1 [000639] À une solution de co-polyaminoacide B1-1 (36 g) dans du N,Ndiméthylacétarnide (DMAc, 360 mL) est ajouté du Pd/A1203 (7,2 g) sous atmosphère d'argon. Le mélange est placé sous pression d'hydrogène (10 bar) et agité à 60 °C 20 pendant 24 h. Après refroidissement à température ambiante et filtration du catalyseur sur verre fritté puis sur membrane Omnipore 0,2 pm PTFE hydrophile, une solution d'eau à pH 2 (2160 mL) est coulée goutte-à-goutte sur la solution de DMAc sur une période de 45 min et sous agitation. Après 18 h sous agitation, le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de l'eau (4 x 180 mL) puis séché sous pression réduite 25 à 30 °C. Le solide (21,2 g) est suspendu dans du TFA (130 mL) et le mélange est agité pendant 24 h à température ambiante puis coulé goutte-à-goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de IPE/eau sous agitation (280 mL). Après 3 h d'agitation, le précipité est récupéré par filtration, lavé avec de l'IPE (2 x 110 mL) puis séché sous pression réduite à 30 °C. Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (500 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout 30 d'une solution aqueuse de soude 1 N. Le pH est ensuite ajusté à pH 12 et la solution est maintenue sous agitation pendant 2 h. Après neutralisation à pH 7, la solution est filtrée sur 0,2 pm, diluée avec de l'éthanol afin d'obtenir une solution contenant 30 0/0 massique d'éthanol, puis filtrée sur filtre de charbon actif (3M R53SLP). La solution obtenue est filtrée sur 0,45 pm et purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaC1 0,9 % puis 35 de l'eau jusqu'à ce que la conductimétric du perméat soit inférieure à 50 pS/cm, La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 30 g/L théorique et le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C. Extrait sec : 26,0 mg/g 77 DP (estimé par RMN 1H) = 24 donc i = 0,042 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B1 est de 4119 g/mol HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) Mn = 3845 g/mol 5 Exemple B2: co-polyaminoacide B2 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule A2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3236 g/mol Co-Polyaminoacide B2-1 poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par 10 la molécule A2. [000640] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B1-1 appliqué à la molécule A2 (0,29 g, 0,19 minol) et au y-bencyl-Lglutamate N-carboxyanhydride (1,095 g, 4,16 mmol), le co-polyaminoacide B2-1 est obtenu. l5 Co-polyaminoacide B2 [000641] Le co-polyarninoacide B2-1 (1,08 g) est dilué dans du TFA (3,8 mL), puis la solution est refroidie à 4 °C. Une solution de HBr à 33 °hi dans l'acide acétique (2,7 mL, 15 mmol) est alors ajoutée goutte-à-goutte. Le mélange est agité à température 20 ambiante pendant 3 h, puis coulé goutte-à-goutte sur un mélange 1:1 (v/v) d'IPE et d'eau sous agitation (60 mL). Après 2 h d'agitation, le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de l'IPE (2 x5 mL) puis avec de l'eau (2 x5 mL). Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (20 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N. Le pH est ensuite ajusté à pH 12 et la solution est maintenue 25 sous agitation pendant 30 min. Après neutralisation à pH 7, la concentration théorique est ajustée à 20 g/L théorique par addition d'eau (10 mL). La solution est filtrée sur filtre 0,45 pm et purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. Le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C. 30 Extrait sec 8,8 mg/g DP (estimé par RMN = 21 donc i = 0,048 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B2 est de 3940 g/mol HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3236 g/mol 35 78 Partie C Compositions Exemple Cl : Préparation de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL contenant du m-crésol (29 mM) et de la glycérine (174 mM) à pH 6,6 et pH 7,0. 5 [000642] Une solution de pramiintide concentrée à 5 mg/mL est préparée par dissolution de pramlintide sous forme de poudre achetée chez Ambiopharm. Cette solution est ajoutée à une solution concentrée d'excipients (m-crésol, glycérine) de manière à obtenir la composition finale visée. Le pH final est ajusté à 6,6 ou 7,0 ± 0,1 par ajout de NaOH/HCI. 10 Solution pH Aspect visuel de la solution ......_ C1-1 6,6 limpide C1-2 7,0 limpide Tableau 1 : pH et aspect visuel des solutions de pramiintide à 0,6 mg/mL Exemple C2 : Préparation de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL contenant 15 du co-polyaminoacide B1 à 6,3 mg/mL (1,5 mM), du m-crésol (29 mM) de la glycérine (174 mM) et différentes concentrations de chlorure de zinc et de chlorure de sodium à pH 7,0. [000643] Une solution concentrée de co-polyaminoacide Bi et d'excipients est préparée en ajoutant des solutions concentrées d'excipients (m-crésol, glycérine, NaCI, 20 chlorure de zinc) à une solution concentrée de co-polyaminoacide Bi. [000644] Une solution de pramlintide concentrée à 5 mg/mL est ajoutée à cette solution concentrée de co-polyaminoacide Bi et d'excipients de manière à obtenir les compositions finales C2-1 à 2-8 (tableau 2). Le pH final est ajusté à 7M ± 0,1 par ajout de NaOH/HCI. 25 79 Solution Ratio co- polyaminoacide/pramlintide 10 [NaCI] [ZnCl2] (mM) (mM) 0 Aspect visuel de la solution limpide C2-2 10 C2-3. 10 C2-4 10 C2-5 10 C2-6 10 C2-7 10 C2-8 10 0,45 0 0,75 1,5 50 10 Q 75 50 0,75 100 0,75 limpide limpide limpide limpide limpide limpide limpide Tableau 2 : Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL à pH 7,0 ± 0,1 en présence du co-polyaminoacide BI et différentes concentrations de chlorure de sodium et de chlorure de zinc. 5 Exemple C3 Préparation de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL contenant différentes concentrations de co-polyaminoacide B1 , du m-crésol (29 mM) de la glycérine (174 mM), du chlorure de sodium (100 mM), du chlorure de zinc à pH 6,6 et 7,0. 10 [000645] Par un protocole similaire à celui décrit dans l'exemple C2, les solutions C3- 1 à C3-4 sont obtenues. Tableau 3 : Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL à 15 pH 6,6 et 7,0 en présence de concentrations variables de co-polyaminoacide Bl, de chlorure de sodium et de chlorure de zinc. Ratio [NaCI [ZnCl2 p I Aspect co- H visuel polyaminoacide/pramlinti de la de solutio n (mM) (mM) 8,7 100 0,37 7, limpide 14 100 0,6 limpide 8,7 100 0,37 limpide 6 14 100 limpide 0,6 6 C3-1 5,4 1,3 Solutio Concentration n en co- polyaminoacid e B1 mg/mL mM C3-2 C3-3 C3-4 Exemple C4 : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,6 mg/mL contenant du co-polyaminoacide B1 à 6,3 mg/mL (1,5 mM), du m-crésol (29 mM) de la glycérine (174 mM), et du chlorure de sodium (50 mM) et différents cations divalents à pH 6,6. 5 [000646] Par un protocole similaire à celui décrit dans l'exemple C2, les solutions C4- 1 à C4-7 sont obtenues. Solution Ratio [NaCI] Ion [Ion Aspect co- divalent divalent] visuel polyaminoacid de la e/pramlintide solution (mM) (mM) C4-1 10 50 limpide C4-2 10 50 ZnCl2 , 1 limpide 10 50 . _ limpide ZnCl2 C4-3 C4-4 10 50 CaCl2 0,5 limpide C4-5 10 50 CaCl2 1 limpide C4-6 10 50 MgCl2 0,5 limpide C4-7 10 50 MgCl2 1 limpide 10 Tableau 4 : Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL à pH 6,6 en présence de co-polyarninoacide Bl, de chlorure de sodium et de différents cations divalents. C. Physico-Chimie 15 Résultats des observations visuelles au mélange et des mesures de fibrillation par ThT Principe [000647] La formation de fibrilles amyloïdes (définies comme des structures 20 macromoléculaires ordonnées) par un peptide peut conduire à des problèmes de stabilité. Ces fibrilles peuvent conduire à la formation de gel. [000648] Le suivi de la fluorescence de la thioflavine T (ThT) est utilisé pour analyser la stabilité physique des solutions. La Thioflavine est une petite molécule sonde ayant une signature de fluorescence caractéristique lorsque se lie à des fibrilles de type 25 amyloïdes (Naiki et al. (1989) Anal. BioChem. 177, 244-249 ; LeVine (1999) Methods. Enzymol. 309, 274-284). 81 [000649] Cette méthode permet de suivre la formation de fibrilles pour de faibles concentrations de ThT au sein de solutions non diluées. Ce suivi est réalisé dans des conditions de stabilité accélérées : sous agitation et à 37 °C. 5 Conditions expérimentales [000650] Les échantillons ont été préparés juste avant le début de la mesure. La préparation de chaque composition est décrite dans l'exemple associé. La Thioflavine T a été ajoutée dans la composition à partir d'une solution mère concentrée de manière à induire une dilution négligeable de la composition. La concentration de Thioflavine 10 dans la composition est de 2 pM. [000651] Un volume de 150 pL de la composition a été introduit au sein d'un puits d'une plaque 96 puits. Chaque composition a été analysée en en trois essais (triplicat) au sein d'une même plaque. La plaque a été scellée par du film transparent afin d'éviter l'évaporation de la composition. 15 [000652] Cette plaque a ensuite été placée dans l'enceinte d'un lecteur de plaques (EnVision 2104 Multilabel, Perkin Elmer). La température est réglée à 37 °C, et une agitation latérale de 960 rpm avec 1 mm d'amplitude est imposée. [000653] Une lecture de l'intensité de fluorescence dans chaque puit est réalisée avec une longueur d'onde d'excitation de 442 nm, et une longueur d'onde d'émission de 482 nm au cours du temps. [000654] Le processus de fibrillation se manifeste par une forte augmentation de la fluorescence après un délai appelé temps de latence. [000655] Pour chaque nuit, ce délai a été déterminé graphiquement comme l'intersection entre la ligne de base du signal de fluorescence et la pente de la courbe 25 de fluorescence en fonction du temps déterminée pendant la forte augmentation initiale de fluorescence. La valeur de temps de latence reportée correspond à la moyenne des mesures de temps de latence faites sur trois puits. [000656] Un exemple de détermination graphique est représenté à la figure 1. 30 [000657] Sur cette figure est représentée de façon graphique la détermination du temps de latence (LT) par suivi de la fluorescence de la Thioflavine T, sur une courbe ayant en ordonnées la valeur de la fluorescence (en u.a. unités arbitraires) et en abscisses le temps en minutes. 35 82 Exemple CS : Stabilité de solutions à 0,6 mg/mL en pramlintide à pH 7,0 en présence de co-polyaminoacide B1 à 6,3 mg/mL, de m-crésol (29 mM) de glycérine (174 mM), de chlorure de zinc et de chlorure de sodium Solution [NaCI] [ZnCl2] Temps de latence C1-2 (mM) (mM) 1 C2-5 50 0 >2 C2-7 50 0,75 >15 C2-8 100 0 75 >15 Tableau 5 Mesure du temps de latence par ThT des solutions C1-2 et C2-1, C2-3, C?-5, C2-7 et C2-8. [000658] La solution de pramlintide à pH 7,0 (C1-2) dépourvue de co-polyaminoacide présente un temps de latence court La combinaison de zinc et de NaCI conduit à une 10 augmentation significative des temps de latence. 83 Exemple C6 Stabilité de solutions à 0,6 mg/mL en pramlintide à pH 6,6 et 7,0 en présence de différentes concentrations de co-polyaminoacide B1, de m-crésol (29 mM) de glycérine (174 mM), de chlorure de zinc et de chlorure de sodium (100 mM). 5 Solutio Co- n polyami noacide Concentrati on en co- polyaminoa cide Ratio co- polyamin oacide/p ramlintid e [ZnC12] pH Temps de latenc e (h) [NaCI mg/m m (mM) (mM) L C1-1 C1-2 7,0 40 C5-2 B1 8,6 2,1 14 100 0,6 7,0 >60 C5-3 B1 5,4 1,3 100 0,37 6,6 >40 C5-4 B1 8,6 2,1 14 100 0,6 6,6 >60 Tableau C5-4. 6 : Mesure du temps de latence par ThT des solutions C1-1 et Cl-2 et C5-1 à 10 [000659] La solution de pramlintide à pH 6,6 et 7,0 (C1-1 et C1-2) dépourvues de co-polyaminoacide présentent un temps de latence très court ; les temps de latence des solutions ajustées à pH 6,6 et 7,0 contenant le co-polyaminoacide B1 sont supérieursPar ailleurs, l'augmentation de la concentration en zinc permet d'améliorer le temps de latence des compositions. 15 84 Exemple C7 : Stabilité de solutions à 0,6 mg/mL en pramlintide à pH 6,6 en présence de co-polyaminoacide Bi à 6,3 mg/mL, de m-crésol (29 mM) de glycérine (174 mM), de chlorure de sodium (50 mM) et de différents cations divalents. Solutio [NaCI 1 Nature [Ion Temps n ] J du divalent] de cation divalen latence t (h) (mM) (mM) C6-1 50 - - 5,5 C6-2 50 i ZnCl2 50 ZnCl? 50 i CaCl2 0,5 18,5 1 34,2 11,3 C6-3 C6-5 1 C6-7 50 MgClz 1 10,2 [000660] Tableau 6 : Mesure du temps de latence par ThT des solutions C6-1 à C6- 3, C6-5 etC6-7. [000661] Les temps de latence des compositions contenant des cations divalents sont 10 meilleurs que celui de la composition sans cation divalent (C6-1). REVENDICATIONS 1, Composition, sous forme d'une solution injectable, comprenant : de l'amyline , un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline, un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile substitué par au moins un radical hydrophobe -Ely de formule I suivante : *-(GpR),-(GpI)i-[(GpR),-(GpI)ijt-GpC Formule I dans laquelle, - GpI est un radical divalent, ledit radical comprenant au moins un motif imidazole Im de formule III : (r), H (I"), (r)p Formule III 0 * H R N * 0 0 *ALR AL.* Formule II, Formule II', ou Formule II" GpR est un radical de formules II, II' ou II" : H H *-N-R -N-- - GpC est un radical de formule IV d Formule W; les * indiquent les sites de rattachement du radical hydrophobe -Hy au squelette hydrophile HB ou les radicaux ci-dessus (I, n, n" In et IV) entre eux par des fonctions amides ; H 0 86 - tt, 6 et 7 sont des entiers identiques ou différents égaux à 0 ou à 1 ; b est un entier égal à 0 ou à 1 ; c est un entier égal à 0 ou à 1 ; d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ; et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 5 2; e est un entier égal à 0 ou à 1 ; i et it identiques ou différents sont des entiers inférieurs ou égaux à 6 et i-tt est supérieur ou égal à 1 et inférieur ou égal à 6, 1 i+r tS6, r et r' sont des entiers égaux à 0, 1, 2 ou 3 ; 10 si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au squelette hydrophile HB via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB et une fonction acide portée par le précurseur du radical 15 hydrophobe, et si r est égal à 1, 2 ou 3 alors le radical hydrophobe -Hy de formule I est lié au squelette hydrophile1-1B : o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide 20 issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du squelette hydrophile HB ou 0 via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction 25 amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB; t est un entier égal à 0 ou à 1 ; B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ou un radical éther ou polyether non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ; est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et 11:5x5.25; I', I" et I-, identiques ou différents, sont des radicaux divalents, choisis dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, 87 I est un radical trivalent, choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, Im est un radical imidazolyl, R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, 5 linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions CONH? ou un radical éther ou polyether non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un squelette hydrophile HB alors 10 ils sont identiques ou différents. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules Ma: 15 Formule Ma 3. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un sel de cation au moins divalent. 20 4. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un anion, cation ou zvvitterion choisi parmi les espèces ioniques différentes des cations au moins divalents. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée 25 en ce que le pH est compris entre 6,0 et 8,0. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle comprend en outre de l'insuline prandiale. 30 7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle comprend en outre des GLP-1, des analogues de GLP-1, des agonistes de récepteurs au GLP-1, couramment appelés GLP-1 RA. N NH 83 8. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est un co-polyaminoacide PLG porteur de radicaux hydrophobes, ledit squelette hydrophile est choisi parmi les copolyaminoacides de formule XXX suivante : 5 Hy Formule XXX dans laquelle, - D représente, indépendamment, soit un groupe -C1-12- (unité aspartique) soit un groupe 10 -CH2-CH2- (unité glutamique), - RI est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CiO, un groupe acyle ramifié en C3 à C10, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, 15 - R2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine, une unité « acide aminé terminale et un pyroglutamate, - ledit copolyaminoacide comprend au moins un radical hydrophobe -Hy tel que ci-dessus défini, 20 - X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins; - si n = 0 alors m 1 - si m = alors n 1 - n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le 25 nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co-polyaminoacide et 5 n + m 250 et - le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition étant compris entre 0 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est une polylysine porteuse de radicaux hydrophobes et 5 ledit squelette hydrophile est choisi parmi les polylysines de formule XXXX suivante : Formule XXXX dans laquelle, - Pr est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, ou un radical 10 choisi dans le groupe constitué par un -H ou une unité -z