FR 3083980 A1 20200124 FR 1856769 A 20180720 COMPOSITION PHARMACEUTIQUE SOUS LA FORME D'UN COMPRIME A CROQUER DE DIOSMINE OU D'UNE FRACTION FLAVONOIQUE La présente invention est relative à une composition pharmaceutique sous la forme d'un comprimé à croquer fortement dosé en diosmine micronisée. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique sous la forme d'un comprimé à croquer fortement dosé de fraction flavonoïque purifiée et micronisée (MPFF). La fraction flavonoïque est issue d'un extrait de rutacées. La fraction flavonoïque purifiée et micronisée utilisée dans l'invention contient de 87% à 93% de diosmine et d'autres flavonoïdes de manière concomitante. Ces autres flavonoïdes à hauteur environ de 10% comprennent de 2.5% à 5.0% d'hespéridine, de 0.9% à 2.8% d'isorhoifoline, de 0.9% à 2.8% de linarine et moins de 1% de diosmétine. La diosmine et la fraction flavonoïque selon l'invention sont micronisées. La micronisation du principe actif augmente significativement sa biodisponibilité. La micronisation des flavonoïdes dont la diosmine est particulièrement intéressante pour renforcer l'absorption digestive de ces substances qui ont une faible hydrosolubilité et sont donc peu absorbées par la muqueuse digestive. En conséquence, il est préférable de développer des formes galéniques comprenant de la diosmine ou une fraction flavonoïque micronisée afin d'améliorer la biodisponibilité. Par ailleurs, la fraction flavonoïque selon l'invention est administrée à des doses journalières allant de 1000mg à 3000mg afin de traiter les manifestations de l'insuffisance veineuse chronique des membres inférieurs. Du fait d'une augmentation des posologies quotidiennes dans le traitement des principales indications thérapeutiques de la fraction flavonoïque et de la diosmine, ces principes actifs doivent être fortement dosés à chacune de leurs administrations. Par ailleurs, les traitements à base de fraction flavonoïque sont des traitements au long cours imposant 2 une prise facile afin de favoriser l'observance du traitement de la part des patients. En conséquence, il est préférable de développer des formes galéniques permettant une prise facile pour les personnes âgées et sans addition d'eau pour les patients ayant une consommation hors foyer. 5 L'utilisation en thérapeutique de la fraction flavonoïque extraite de rutacées selon l'invention a été décrite dans le brevet EP 0 711 560. Ce brevet décrit une composition de granulés effervescents fortement dosés à 1000mg de fraction flavonoïque. Ces granulés effervescents sont à disperser dans l'eau avant consommation. 10 Des formes pharmaceutiques de comprimé à croquer, à sucer ou à mâcher contenant de la diosmine ont été décrites dans la demande de brevet internationale WO 2004/032942. Les formes pharmaceutiques selon la demande WO 2004/032942 ne sont pas fortement dosées en diosmine et ne mettent pas en oeuvre du principe actif sous forme micronisée. 15 Ainsi la présente invention est relative à des compositions pharmaceutiques sous la forme d'un comprimé à croquer fortement dosé en diosmine micronisée ou en fraction flavonoïque purifiée et micronisée (MPFF). 20 La composition pharmaceutique du comprimé à croquer selon l'invention doit avoir des propriétés fonctionnelles spécifiques afin de répondre aux difficultés technologiques relatives aux comprimés à croquer fortement dosé en principe actif micronisé. En effet, il est nécessaire que la composition pharmaceutique soit 25 suffisamment compressible en évitant les phénomènes de clivage et de friabilité. La très forte proportion de principe actif et la faible proportion d'excipients, afin de ne pas augmenter la masse finale du comprimé à croquer, ont un impact négatif sur les propriétés mécaniques souhaitées du comprimé à croquer. 3 Par ailleurs, la micronisation des poudres de principes actifs a pour effet de diminuer la capacité d'écoulement desdites poudres compte-tenu de l'augmentation des forces entre les particules. La taille des particules est un facteur essentiel de la coulabilité des poudres laquelle peut également être 5 influencée par la forme des particules et/ou l'humidité. L'objet de la présente invention est une composition pharmaceutique sous la forme d'un comprimé à croquer fortement dosé en fraction flavonoïque purifié et micronisé comprenant de la diosmine, de l'hespéridine, de 10 l'isorhoifoline, de la linarine et de la diosmétine. Par « comprimé à croquer » on entend selon l'invention une forme pharmaceutique connue dans la terminologie anglo-saxonne sous le terme « chewable tablet ». Un comprimé « à croquer » ou un comprimé « à 15 mâcher » désignent ici des formes pharmaceutiques équivalentes. Les formes pharmaceutiques à croquer sont très bien acceptées par les patients et améliorent leur observance en dépit du fait que ces formes à croquer soient des comprimés volumineux d'au moins 3000mg de masse unitaire. 20 La diosmine et la fraction flavonoïque sont micronisées dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention. La micronisation consiste en un procédé permettant de réduire la taille des particules d'une poudre. La micronisation du principe actif tel que la diosmine ou une fraction 25 flavonoïque peut être réalisée à l'aide de différents systèmes de micronisation. Ces systèmes de micronisation peuvent être un broyeur, un microniseur à jet d'air ou un microniseur à boules pour lesquels la pression des jets d'air ou le débit d'alimentation en poudre varient en fonction de la granulométrie attendue du principe actif micronisé. 30 4 La taille des grains est une caractéristique particulièrement importante des matériaux pulvérulents tels que les poudres. La caractérisation de la taille d'une particule est faite en fonction de son diamètre ou le diamètre des sphères équivalentes si la particule est d'une forme irrégulière. Les 5 diamètres de grains déterminés par un granulomètre à diffraction laser permettent de caractériser une distribution granulométrique ou granulométrie d50, d90 (distribution de la taille des particules). Dans la présente invention une « d50 inférieure à X pm ' signifie qu'au moins 50% des particules du micronisat ont une taille inférieure à X pm. Dans la 10 présente invention une «d90 inférieure à X pm ' signifie qu'au moins 90% des particules du micronisat ont une taille inférieure à X pm. Dans un mode de réalisation, la d90 du principe actif micronisé est inférieure à 5pm. Une clgo inférieure à 5pm englobe une d50 inférieure à 4pm, 3pm, 15 2pm, 1.8pm, 1.6pm, 1.5pm. Dans un mode de réalisation, la d50 du principe actif micronisé est inférieure à 5pm. Une d50 inférieure à 5pm englobe une d50 inférieure à 4pm, 3pm, 2pm, 1.8pm, 1,6pm, 1,5pm. Dans certains modes de réalisations, la diosmine micronisée ou la fraction 20 flavonoïque micronisée et purifiée sont caractérisées par une granulométrie suivante - une d50 inférieure à 2pm, de préférence inférieure à 1.6pm et/ou - une clgo inférieure à 5pm, de préférence inférieure à 2pm, de manière encore préférée inférieure à 1.6pm. 25 Le diamètre moyen des particules de principe actif micronisé dans la composition pharmaceutique selon l'invention est strictement inférieur à 5pm, de préférence strictement inférieur 1.6pm. Le pourcentage de diosmine micronisée ou de fraction flavonoique purifiée et micronisée dans la composition pharmaceutique est compris entre 20% 30 et 80% de la masse totale de la composition. De manière préférée, le 5 pourcentage de principe actif micronisé est compris entre 30% et 60% de la masse totale de la composition. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention permettent une administration d'une grande quantité de flavonoïdes par voie orale pour chaque dose unitaire. Par compositions 5 pharmaceutiques « fortement dosées » on entend des formulations contenant au moins 20% de principe actif. La quantité de diosmine ou de fraction flavonoïque dans la composition pharmaceutique est comprise entre 1000mg et 3000mg, dont 2000mg, 1500mg, 2500mg. Les compositions pharmaceutiques sous la forme de comprimés à croquer lo fortement dosés comprennent de 30% à 60% en poids de diosmine micronisée ou de fraction flavonoïque purifiée et micronisée de la masse totale de la composition et de 40% à 70% en poids de polyols de la masse totale de la composition. Afin de répondre aux contraintes industrielles inhérentes à la fabrication du 15 comprimé à croquer ayant un principe actif micronisé et fortement dosé, il est nécessaire de sélectionner des excipients aidant à surmonter lesdites contraintes industrielles. Un excipient doit s'entendre comme tout composé formant partie de la formulation qui est destiné à agir comme simple support, c'est-à-dire qui n'est pas destiné à avoir une activité biologique. 20 Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent au moins un polyol ayant la fonction de diluant. Un diluant sert à obtenir un volume de poudre suffisant pour fabriquer un comprimé de la taille souhaitée et dont les caractéristiques physiques sont compatibles avec les procédés de fabrication par compression directe par 25 exemple. On utilise comme diluant un ou plusieurs polyols. De préférence le polyol utilisé est le sorbitol. On peut avantageusement employer deux polyols différents et de préférence un mélange de mannitol et sorbitol. Les polyols comme diluant ont l'avantage d'offrir une saveur sucrée et ont d'excellentes propriétés de liant et de compressibilité. Il est possible de 6 substituer au mannitol ou au sorbitol un autre polyol notamment le xylitol ou le maltitol. Dans la composition pharmaceutique selon l'invention le ratio de la masse 5 du polyol ou des polyols sur la masse de principe actif est strictement inférieur à 2, de préférence le ratio est inférieur à 1.6. Outre le principe actif micronisé et le ou les polyols, la composition pharmaceutique selon l'invention contient un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Par exemple l'objet de l'invention peut 10 être une composition pharmaceutique comprenant le principe actif micronisé, un (des) polyol(s) et un liant ou bien une composition pharmaceutique comprenant le principe actif micronisé, un (des) polyol(s), un liant et un lubrifiant. Les liants ou agglutinants sont des agents dont le rôle est de lier entre elles 15 les différentes particules de la composition pharmaceutique. Parmi les liants on peut citer la maltodextrine et la povidone. Les lubrifiants ont pour fonction d'éviter les phénomènes de grippage, adhésion, cohésion au cours des différents processus industriels. Le lubrifiant est choisi entre autre parmi l'acide stéarique, le stéarate de magnésium ou le talc. 20 D'autres excipients pharmaceutiquement acceptables peuvent être ajoutés à la composition pharmaceutique selon l'invention tels que des arômes, des édulcorants ou des liants A titre d'exemple d'excipients, on peut citer : Les aromatisants ou arômes, ayant pour objet de masquer les saveurs 25 désagréables et atténuer les consistances terreuses : arôme orange, arôme citron, arôme caramel mou, arôme vanille/citron ; Les édulcorants augmentent la saveur sucrée de la composition : l'aspartame, l'acésulfame de potassium, la saccharine sodique, le cyclamate de potassium ; et 7 Les agents d'écoulement comme la silice colloïdale anhydre . La composition selon l'invention peut être une composition pharmaceutique à libération immédiate, prolongée ou retardée. De préférence la 5 composition selon l'invention est une composition à libération immédiate. L'invention s'étend au procédé de préparation par granulation humide d'un comprimé à croquer tel que décrit supra, comprenant au moins les étapes suivantes : lo a) mélange de diosmine micronisée ou de fraction flavonoïque purifiée et micronisée, de polyols, de liants, d'arômes et d'édulcorants ; b) après mélange réaliser le mouillage. La masse humide ainsi obtenue étant ensuite granulée, séchée puis calibrée ; c) lubrification du granulé obtenu à l'étape b) au moyen de silice 15 colloïdale et de stéarate de magnésium ; d) compression du mélange lubrifié. Dans un mode de réalisation préféré, le comprimé à croquer selon l'invention est préparé selon un procédé par compression directe 20 comprenant au moins les étapes suivantes : a) mélange de diosmine micronisée ou de fraction flavonoïque purifiée et micronisée, de polyols, de liants, d'arômes et d'édulcorants ; b) lubrification du mélange obtenu à l'étape a) au moyen de silice colloïdale et de stéarate de magnésium ; 25 c) compression directe du mélange lubrifié. Dans un mode de réalisation également préféré, le comprimé à croquer selon l'invention est préparé selon un procédé par granulation par compactage ou par granulation sèche comprenant au moins les étapes 30 suivantes : 8 a) mélange de diosmine micronisée ou de fraction flavonoïque purifiée et micronisée, de polyols, de liants, d'arômes et d'édulcorants ; b) après mélange réaliser le compactage en granulés ; c) lubrification du granulé obtenu à l'étape b) au moyen de silice 5 colloïdale et de stéarate de magnésium ; d) compression du mélange lubrifié. De préférence, on obtient en fin de procédé des comprimés à croquer dont la dureté mesurée par écrasement diamétral est comprise entre 180N à lo 220N (N=Newtons). De préférence, les comprimés à croquer ont une dureté comprise entre 180N et 200N. La présente invention concerne également l'utilisation des compositions pharmaceutiques selon l'invention dans le traitement de la maladie 15 veineuse, plus particulièrement de l'insuffisance veineuse tels que jambes lourdes, douleurs, impatiences du primo-décubitus, la fragilité capillaire et le traitement de la crise hémorroïdaire. Ces compositions pharmaceutiques sont utilisées comme veinotonique et vasculo-protecteur. 20 Les exemples ci-dessous illustrent l'invention de manière non limitative. Exemple 1 : Compositions pharmaceutiques de comprimés à croquer Ingrédients Quantité (mg) Teneur (%) MPFF 1000.0 33.3 - Diosmine 90% 900.0 30 - Flavonoïdes 10% 100.0 3.3 mannitol 409.13 13.6 Sorbitol 1227.37 40.9 Maltodextrine 300 10 9 Arôme orange 33 1.1 Acésulfame de 2 0.06 potassium Stéarate de 22.5 0.75 magnésium Silice colloïdale 6 0.2 anhydre Masse finale 3000.0 Ingrédients Quantité (mg) Teneur (%) Diosmine micronisée 1000.0 33.3 mannitol 409.13 13.6 Sorbitol 1227.37 40.9 Maltodextrine 300 10 Arôme orange 33 1.1 Acésulfame de 2 0.06 potassium Stéarate de 22.5 0.75 magnésium Silice colloïdale 6 0.2 anhydre 10 Masse finale 3000.0 Fabrication des comprimés à croquer de l'exemple 1 : La diosmine micronisée ou la fraction flavonoïque purifiée et micronisée est soigneusement mélangée aux excipients de la phase interne, i.e. mannitol, 5 sorbitol, maltodextrine, arôme orange, acésulfame de potassium. Le mélange est mouillé avec de l'eau purifiée à l'aide d'une cuve sous pression puis granulé. Les granulés sont séchés jusqu'à obtenir une humidité résiduelle conforme aux spécifications soit environ 2% d'humidité résiduelle. Les granulés sont 10 ensuite calibrés, homogénéisés puis lubrifiés avec le stéarate de magnésium. Les granulés sont enfin tamisés sur un tamis 0.8mm d'ouverture de maille puis comprimés à l'aide de poinçons. Les comprimés à croquer de diosmine micronisée et de fraction flavonoïque purifiée et micronisée selon l'exemple 1 ont respectivement 15 une dureté de 196 N et 192 N (N=Newton). Exemple 2: propriétés d'écoulement des compositions pharmaceutiques selon l'invention La coulabilité d'une poudre est son aptitude à s'écouler librement de 20 manière régulière et constante sous forme de particules individuelles. L'aptitude à l'écoulement des poudres conditionne donc les performances et le bon fonctionnement des procédés de production et joue un rôle sur la qualité du produit final. Ainsi, une poudre possédant une bonne coulabilité s'écoule sans aide. À l'opposé, une poudre cohésive a une faible coulabilité 25 et un dispositif mécanique (agitation, vibration) ou chimique (enrobage) doit être prévu pour faciliter sa mise en mouvement. 11 La coulabilité des poudres et des granulés de diosmine micronisée fortement dosée et de fraction flavonoïque purifiée, micronisée et fortement dosée selon l'invention mesurée par différentes méthodes (indice de Carr, rapport d'Hausner et fonction d'écoulement de Schultze) témoigne que les 5 compositions pharmaceutiques selon l'invention sont très performantes dans les procédés de fabrication des comprimés à croquer. En dépit de facteurs très défavorables au rendement des procédés de fabrication, tels que la micronisation du principe actif et/ou un principe actif fortement dosé, la coulabilité des compositions pharmaceutiques selon l'invention répond I0 aux exigences industrielles et réglementaires. L'indice de Carr (Ic) qualifie l'écoulement d'un lit de poudre en fonction de la masse volumique. Il est déterminé par l'équation ci-dessous : Ic = (Ptassé-Pwac)/Ptassé où p est la masse volumique et Ic une grandeur physique sans dimension. 15 Les grandeurs d'indice de Carr s'interprètent de la manière suivante : Ic 0,25 mauvaise coulabilité 20 Le rapport d'Hausner (Hr) qualifie la compressibilité et l'écoulement d'une poudre à partir de mesures de masse volumique (p). Il est calculé par le rapport de la masse volumique tassée (ptassé) sur la masse volumique vrac (pwac) selon l'équation: Hr=Ptassevrac 25 Hr est une grandeur physique sans dimension. Si Hr se situe entre 1,0 et 1,2, la poudre est peu compressible, peu cohésive et a un bon écoulement; si Hr se situe entre 1,2 et 1,4, la poudre est compressible, cohésive et présente un mauvais écoulement. 12 Enfin l'appareil de Schultze est une cellule à cisaillement pour mesurer la fonction d'écoulement (FFC). Un écoulement facile est caractérisé par une FFC comprise entre 4 et 10 et un écoulement libre est caractérisé par une FFC supérieure à 10. Méthodes Poudres ou Granulés diosmine micronisée fraction flavonoïque purifiée et micronisée Ic 0.12-0.25 (coulabilité moyenne à bonne) Hr 1.1-1.3 (coulabilité bonne à assez bonne) FFC 7-13 (écoulement REVENDICATIONS1. Composition pharriaaerrlique sous la forme d'un comprimé à croquer comprenant comme principe actif de la diosmine micronisée caractérisée en ce que le pourcentage de principe actif est compris entre 20% et 80% de la masse totale de !, Composition pharmaceutique, 2. Composition pharmaceutique selon a revendication 1, caractériséeen ce que le principe actif est une fraction flav noïque purifiée et micron stâe et dont le pourcentage est compris entre 20 et 80% de la masse totale de la in composit npharmaceutique 3. Corn:position pharmaceutique elon la revendication 2, cary fraction flavenoïque comprend mine, de l'hespéridine, de l'isorhoifeline, de la linarine et de la diosmétine. 4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ?s caractérisée en ce que le diamètre moyen des particules de principe actif micronisé est inférieur 5pm, Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que le diamètre moyen des particules de principe actif micronisê est inférieur 1.6prn 0.Compositionpharmaceutique selon l'une quelconque des revendiications 1 à 5, 20 caractérisée en e que la teneur de principe actif fortement dosé est comprise entre 20% et 80% de la masse totale de !a composition, 7. Composition pharmaceutique selon la revendication 6, caractérisée en ce que la teneur de principe actif fortement dose est comprise entre 30% et 60% de la masse totale de la Composition, 25 8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, comprenant au moins un polyol. o /t'on pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications '1 à 8 risée en ce qu'elle comprend de 30% â 60% en poids de e micronisée ou e fraction flavo et micr sée, de la masse totale de la composition de 40% à 70% en poids de polyols de la masse totale de la compos 10. Campo ion pharmaceutique selon l'une quelconque des revers à 9, caracten n ce que ie de la masse du polyol ou des p is surr la masse de principe actif est strictementinférieur à 2, 11. CompositE©n pharmaceutique selon l'une qr elconquerevendications 8 à 10, dans laquelle un polyol est le sorbitol. 12. Composition pharmaceutiqueselon quelconque des revendications 1 à comprenant un polyol et un liant, 13. Composition pnar naceutique selon l'une quelconque des revendications 1 â 12, comprenant un polyol, un liant et un lubrifiant, is 14. Procédé de fabrication d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractériséuill s'agit d'un procédé par ion humide, granulation sèche ou compression directe. 15. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 pour son hémorroïdair dans le traitement de l'insuffisance veineuse et de la crise