FR 3080989 A1 20191115 FR 1854015 A 20180514 - 1 - COMPOSITION LIQUIDE COMPRENANT UN EXTRAIT DE FEUILLES DE CASSIS ET DU JUS DE POMME CONCENTRE Description Domaine technique de l'invention. La présente invention concerne des compositions liquides basées sur une association d'ingrédients d'origine végétale comportant au moins un extrait de feuilles de cassis et du jus de pomme concentré. La présente invention concerne également un procédé de préparation de telles compositions liquides et leur utilisation comme complément ou additif alimentaire ou comme médicament. La présente invention se rapporte de manière générale au domaine alimentaire, nutraceutique ou pharmaceutique, en particulier au domaine des compositions nutritionnelles ou pharmaceutiques ayant un effet nutritionnel et/ou physiologique et/ou thérapeutique bénéfique sur la santé humaine et animale, notamment un effet de lutte contre le surpoids, un effet augmentant les capacités antioxydantes et facilitant l'élimination des déchets de l'organisme et/ou un effet d'amélioration de l'inflammation de bas grade et des troubles associés. État de la technique. Le surpoids et l'obésité sont un problème de santé publique en France comme dans de nombreux pays. Le surpoids et l'obésité sont des états caractérisés par un excès de graisses dans le tissu adipeux. Selon les données rassemblées par l'OMS, en 2016, plus de 1,9 milliard d'adultes en surpoids et plus 2 de 650 millions étaient obèses. Chaque année, 2,8 millions de personnes au moins meurent du fait de leur surpoids ou de leur obésité (OMS, mai 2017). Les indicateurs les plus souvent utilisés pour estimer l'excès de graisses dans le tissu adipeux sont l'Indice de Masse Corporelle (IMC) et le tour de taille. L'IMC, qui est, 5 exprimé en kg/m2, est défini comme le poids (en kg) divisé par le carré de la taille (en mètres) d'une personne. L'IMC estime le degré de surpoids ou d'obésité et permet ainsi d'évaluer les risques pour la santé qui lui sont associés : chez l'adulte, un IMC compris entre 18,5 kg/m2 et 25 kg/m2 correspond à une corpulence dite « normale », c'est-à-dire non accompagnée de risques potentiels 10 pour la santé. Un IMC compris entre 25 kg/m2 et 30 kg/m2 correspond à un surpoids, et un IMC de 30 kg/m2et plus indique une obésité. Ces seuils servent de repères pour une évaluation individuelle, mais il est attesté que le risque de maladies chroniques augmente progressivement au-delà d'un IMC d'environ 22 kg/m2. A côté de l'IMC, la mesure du tour de taille est aussi souvent utilisée pour 15 évaluer le risque sur la santé associé au surpoids et à l'obésité, le tour de taille étant fortement corrélé à la masse grasse abdominale. Il est actuellement admis que la présence d'un excès de graisse à l'intérieur de l'abdomen entraîne un risque accru pour la santé (ex. diabète hypertension artérielle, augmentation de lipides dans le sang, etc.). Ainsi, chez l'adulte, des valeurs de tour de taille 20 supérieures à 80 cm et 94 cm, respectivement pour les femmes et les hommes, sont liées à un risque modéré de complications métaboliques associées à l'obésité viscérale. Des valeurs supérieures à 88 cm et 102 cm, respectivement pour les femmes et les hommes, indiquent quant à elles un risque élevé de complications métaboliques. 25 Le surpoids et l'obésité ont pour cause essentielle un déséquilibre énergétique entre les calories consommées et celles dépensées. Ainsi de manière générale, une plus grande consommation d'aliments riches en graisses et à haute densité énergétique associée à un manque d'activité physique, augmentent la 30 masse corporelle. La société actuelle favorise ces effets, du fait de la sédentarisation, du mode d'alimentation (fast-food, régimes glycémiques élevés), du stress, du manque de sommeil, etc. Toutefois, l'excès de poids chez les 3 individus en surpoids ou avec obésités n'est pas toujours dû à une mauvaise alimentation, elle peut être génétique, hormonale, voire héréditaire, et/ou due à la prise de certains médicaments (ex. cortisol), au mode de vie sédentaire, au troubles du sommeil, au stress, ou encore à l'inflammation dite de bas grade qui 5 empêcherait la perte de poids. Les conséquences négatives du surpoids ou l'obésité sur l'état de santé sont diverses et multiples : troubles métaboliques, complications cardiovasculaires, hypertension artérielle, troubles digestifs, diabète, dysfonction hépatique, le cancer, l'asthme, fatigue permanente, les troubles du sommeil, altération de l'image de soi, la déprime récurrente, etc. Par 10 conséquent, il existe un besoin critique de compositions et de méthodes nutritionnelles et/ou thérapeutiques pour lutter contre l'excès de poids. La gestion du poids est considérée comme un facteur clé pour réduire les risques associés au surpoids ainsi qu'à l'obésité. Par ailleurs, du point de vue de 15 l'alimentation, de la nutrition et de la santé, il est essentiel de maintenir un poids- santé (I MC entre 18,5 kg/m2 à 25 kg/m2). Un grand nombre d'individus en surpoids ou avec obésité tente de perdre du poids pour leur bien-être physique et/ou pour améliorer leur santé. Mais, perdre du poids est très difficile pour tout le monde. Les méthodes couramment employées pour promouvoir la perte de poids et/ou 20 pour maintenir un poids-santé consistent à limiter l'apport calorique, à adopter des habitudes alimentaires saines (équilibrées et diversifiées du point de vue nutritionnel) et/ou à pratiquer une activité physique régulière. Bien que ces méthodes seules ou en combinaison soient le traitement le plus sure pour lutter contre le prise de poids corporel, elles exigent beaucoup de discipline et par 25 conséquent n'a pas été très populaire, car d'une part la perte de l'excès de poids obtenue par ces méthodes est le plus souvent temporaire, et d'autre part, beaucoup d'individus en surpoids ou avec obésité trouve très difficile de commencer et/ou poursuivre une activité physique, ou de continuer avec un apport calorique réduit, ou d'adopter des habitudes alimentaires saines dans un 30 environnement obésogène, dans lequel des aliments appètent, peu coûteux, riches en matières grasses et à haute densité énergétique sont facilement disponibles. Des traitements médicamenteux visant à diminuer l'appétit (ou couper 4 la faim) pour lutter contre le gain de poids corporel sont également proposés. Malheureusement la plupart des médicaments dits coupe-faim actuellement disponibles sur le marché présentent divers effets secondaires indésirables (par ex. troubles cardio-vasculaires, troubles neuropsychiques, etc.). Des méthodes 5 chirurgicales sont également disponibles (par ex. la liposuccion, l'agrafage de l'estomac, le pontage gastrique etc.), mais les interventions chirurgicales sont peu pratiques, peuvent être très coûteuses et ne sont conseillées que pour les individus souffrant d'obésité morbide. 10 Par ailleurs, de nombreuses études épidémiologiques, cliniques et animales ont montré que le surpoids et l'obésité sont associés à un état de stress oxydatif (ou oxydant) dû à un excès d'espèces radicalaires (ou réactives) de l'oxygène (ERO), telles que les anions superoxydes, le peroxyde d'hydrogène ou les radicaux hydroxyles, produites dans les cellules de l'organisme par rapport aux 15 capacités antioxydantes de ces cellules. Les ERO sont généralement considérées comme des sous-produits toxiques du métabolisme normal de l'oxygène. Les ERO peuvent provenir de la chaîne respiratoire mitochondriale et de la NADPH oxydase. Les ERO sont impliquées dans le contrôle du poids corporel, mais il est généralement reconnu que le surpoids et l'obésité peuvent eux-mêmes induire un 20 stress oxydatif par de multiples mécanismes biochimiques, tels que la génération de superoxyde à partir de NADPH oxydases (NOX), la phosphorylation oxydative, l'auto-oxydation du glycéraldéhyde, l'activation de la protéine kinase C (PKC). Ces conditions sont favorables au développement d'un syndrome métabolique, notamment via la dérégulation des adipokines et des cytokines pro- 25 inflammatoires. En outre, diverses études ont rapporté le rôle du stress oxydatif dans la pathogenèse de l'obésité et ses facteurs de risque associés. Le stress oxydatif pourrait déclencher le surpoids et l'obésité en stimulant le dépôt de tissu adipeux blanc. De nombreuses études in-vitro et in-vivo ont révélé que le stress oxydatif peut entraîner une augmentation de la prolifération des préadipocytes, de 30 la différenciation adipocytaire et de la taille des adipocytes matures et que les ERO sont impliquées dans le contrôle du poids corporel. Autres facteurs qui semblent également contribuer au stress oxydatif notamment lié au surpoids et 5 l'obésité inclus l'hyperleptinémie, l'inflammation chronique, l'ischémie réperfusion, faibles capacités antioxydantes de l'organisme, et les facteurs liés à notre mode de vie (tabagisme, exposition au soleil, aux nanoparticules et aux radiations, prise de médicaments, prise de la pilule contraceptive, hyperglycémie, faible 5 consommation de fruits et légumes, etc.). (Exemples de revues sur le lien entre surcharge pondérale et stress oxydatif : Manna P. et Jain S. K. « Metabolic syndrome and re/ated disorders, Metabolic Syndr. Relat. Disord. » Metab. Syndr. Relat. Disord. (2015), 13 (10), 423-444; Savini I. et al « Obesity-Associated Oxidative Stress: Strategies F/nalized to lmprove Redox State», Int. J. Mol. Sci. 10 (2013), 14(5), 10497-10538). Les stratégies pour réduire le stress oxydatif comprennent la perte de poids, l'activité physique et un régime riche en antioxydants. Il est en effet connu que la réduction de poids corporel diminue les marqueurs de stress oxydatif, améliore les capacités antioxydantes de l'organisme, diminue les facteurs de risques favorisant l'apparition et le 15 développement des troubles de santé associés au surpoids et à l'obésité. (Bigornia S. J., et aZ «Long-terni successful weight loss improves vascular endothelial function in severely obese individuals », Obesity (Silver Spring). (2010) April; 18(4):754-9). Il est aussi bien établi qu'un régime riche en fruits, légumes, grains entiers, légumineuses, poisson, huile d'olive et aliments fermentés laitiers 20 est utile pour maintenir le poids et réduire l'incidence des maladies métaboliques (Sofi F. et al. «Accruing evidence on benefits of adherence to the Mediterranean diet on health: an updated systematic review and meta-analysis », Am. J. Clin. Nutr. (2010) Nov; 92(5):1189-96). Il est bien admis que les dommages oxydatifs induits par les ERO au niveau des lipides (peroxydation lipidique) et de l'ADN sont 25 respectivement impliqués dans le développement des maladies cardiovasculaires et des cancers (Caputo F. et ai «Redox modulation of the DNA damage response», Biochem Pharmacol (2012) , 84 . 1292-306.; Gey K. F. et al. «Increased risk of cardiovascular disease at suboptimal plasma concentrations of essential antioxidants . an epidemiological update with special attention to 30 carotene and vitamin C », Am. J. Clin. Nutr. (1993); 57 : 787S-97S). 6 En outre, il est également bien connu que le surpoids et l'obésité sont souvent accompagnés par un état micro-nutritionnel déficitaire dû à l'alimentation déséquilibrée, riche en sucres et en graisses saturées et pauvre en antioxydants et en acides gras polyinsaturés. Les micronutriments, notamment, les 5 oligoéléments, les vitamines et les antioxydants, jouent un rôle important dans l'inflammation, le syndrome métabolique et la résistance à l'insuline et peuvent également influencer la perte de poids. La prévalence de déficiences micro-nutritionnelles, chez les sujets en surpoids ou avec obésité, est généralement plus élevée en comparaison des sujets dont le poids est normal. Plusieurs auteurs ont 10 aussi rapporté que l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion des nutriments chez les personnes obèses pouvaient être altérés. (Kimmons JE, et al. « Associations between body mass index and the prevalence of low micronutrient levels among US adults», Med. Gen. Med. (2006);8:59; Madan AK, et al «Vitam!» and trace minerai levels after laparoscopie gastric bypass », Obes. Surg. 15 (2006)1 6:603-6 ; Kaidar-Person O. «Nutritional deficiencies in morbidly obese patients : A new form of malnutrition ? Part B», Minerais. Obes Surg (2008), 18, 1028-34). Par conséquent, les compositions et les méthodes nutritionnelles et /ou 20 thérapeutiques conçues pour augmenter les défenses antioxydantes et/ou pour remédier aux déficiences en antioxydants chez les sujets en surpoids ou avec obésité pourraient être très utiles pour lutter contre l'excès de poids corporel, D'un autre côté, plusieurs études ont révélé l'existence d'un état 25 inflammatoire chronique de bas niveau chez les sujets en surpoids ou avec obésité. En fait, la surcharge pondérale (surpoids ou obésité) est depuis peu considérée comme un état inflammatoire chronique évoluant à bas bruit, à l'instar de nombreux troubles de santé qui lui sont associés comme les complications cardiovasculaires, l'athérosclérose, le diabète de type Il, les problèmes 30 articulaires, certaines maladies hépatiques, la fatigue, les troubles du sommeil, et les troubles de l'humeur tels que la dépression et l'anxiété, entre autres. Pour des raisons pratiques, l'inflammation chronique ou systémique est appelée 7 inflammation de bas grade lorsque le taux de la protéine C-réactive (CRP) est REVENDICATIONS1. Composition liquide destinée à être consommée par un mammifère, humain et ou animal, contenant, dans plus de 45% nin r--composition liquide d'un milieu aqueux physiologiquement acceptable, une association d'ingrédients d'origine végétale, comportant : - de 3% à 10%p. / Pcomposition liquide d'un extrait de feuilles de cassis ayant une concentration en flavonoïdes supérieure ou égale à 1% en poids de matière sèche de l'extrait de feuilles de cassis ; - de 4% à 20%p. / Pc,omposition liquide de jus de pomme concentré dont la valeur Brix est comprise entre 65° et 75°. 2. Composition liquide selon la revendication 1, caractérisée en ce que le milieu aqueux physiologiquement acceptable est un mélange d'eau et de glycérine, la teneur en la glycérine étant de 15% à 25% ni Pcomposition liquide- 3. Composition liquide selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend au plus 5%p, / Pcomposition liquide d'un additif choisi dans le groupe des agents épaississants, des agents conservateurs, des agents aromatisant et leurs mélanges. 4. Composition liquide selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend un ou plusieurs un ou plusieurs ingrédients actifs supplémentaires choisis parmi les jus de fruits, les extraits de plantes, les vitamines, les sels minéraux et leurs mélanges. 5. Composition liquide selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend jusqu'à 10% p/p.position liquide d'un ou de plusieurs extraits de plantes choisis dans le groupe constitué par un extrait de cola (Cola nitida L.); un extrait de marc de raisin ; un extrait de feuilles de thé vert (Camais sinensis) ; un extrait de semences de fenouil (Foeniculum vulgare); un - 47 - extrait d'artichaut (Cynara scolymus); un extrait de semence de fenugrec (Trigonelle foenum graecum); un extrait de la racine de valériane (Valeriana officinalis); un extrait de feuilles de mélisse (Melissa officines), un extrait de fleurs de tilleul (Tilla platyphillos); un extrait d'écorce de saule blanc (Sa/ix alba); 5 un extrait de pépins de pamplemousse (Citrus maxima); un extrait d'échinacée (Echinacea angustifolia); un extrait de cynorrhodon (Rosa canine), un extrait du fruit d'ace (Euterpe oleracea) ; un extrait du fruit de sureau (Sambucus nigra) ; un extrait de rhizome gingembre (Zingiber officinale); un extrait du fruit de camucamu (Myrciaria dubia); un Extrait de racines de ginseng de Sibérie 10 (Eleutherococcus senticosus); un extrait du fruit de noni (Morinde citrifolia); un extrait de feuilles de maté (Ilex paraguariensis); un extrait de feuilles et fleurs d'aubépine (Crataegus monogyna); un extrait de feuilles et fleurs d'eschscholtzia (Eschscho/zia califamica): un extrait de fleurs de la camomille allemande (camomille allemande); un extrait de fruit de myrtille (Vaccinium myrtillus); un 15 extrait de feuilles et fleurs de la reine-des-prés (Filipendule ulmaria); un extrait d'ortie piquante (Urtica dioica) ; un extrait de feuilles d'hamamélis (Hamamelis virginiana); un extrait de feuilles de vigne rouge (Vitis vinifère); un extrait de feuilles de romarin (Rosmarinus officinalis) ; un extrait des feuilles d'aloe vera (Aloe barbadensis) ; un extrait de fruit de tamarin (Tamarindus indica); un 20 extrait de racines de gentiane jaune (Gentiane lutea); et un extrait de vinaigre de cidre (Malus Prunus 6. Composition liquide selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle contient jusqu'à 10% P/Pcomposition liquide d'un jus de fruit obtenu à partir 25 d'un ou de plusieurs fruits, de préférence, le jus de fruit est un jus de cassis ou de prune concentré dont la valeur Brix est comprise entre 25° et 80°. 7. Composition liquide selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se trouve conditionnée dans un flacon monodose, un 30 flacon multidose, flacon avec pompe sans reprise d'air ou une ampoule en verre monodose. -48- 8. Composition liquide selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se trouve conditionnée à l'intérieur d'un réservoir de volume intérieur inférieur à 300 ml, lequel réservoir est obturé par un organe de distribution sans reprise d'air et adapté pour distribuer une dose inférieure à 10 g 5 de la composition liquide en une ou plusieurs pressions. 9. Composition liquide selon la revendication 1, caractérisée en ce que le mammifère est un sujet humain ayant un Indice de Masse Corporel (IMC) supérieur à 22 kg/m2, de préférence un IMC inférieur à 30 kg/m2. 10 10.Composition liquide selon l'une des revendications précédentes, pour une utilisation comme médicament, complément alimentaire ou pour enrichir une boisson ou un produit alimentaire. 15 11. Composition liquide pour son utilisation selon la revendication 10, pour induire une perte de poids chez le mammifère, humain ou animal, notamment chez le sujet humain désirant perdre une portion du poids corporel pour améliorer sa santé ou pour son bien-être. 20 12. Composition liquide pour son utilisation selon la revendication 10 ou 11, où la composition liquide accroît les défenses antioxydantes de l'organisme. 13.Composition liquide pour son utilisation selon l'une des revendications 10 à 12, où la composition liquide favorise l'élimination, notamment par voie 25 hépatique, des déchets de l'organisme. 14.Composition liquide pour son utilisation selon l'une des revendications 10 à 13, dans le traitement et/ou la prévention de l'inflammation de bas grade et les troubles associés. 30 -49- 15. Composition liquide pour son utilisation selon l'une des revendications 9 à 13, caractérisée ce qu'elle est sous une forme permettant une administration par voie sublinguale ou buccale. 5 16. Procédé de préparation d'une composition liquide selon l'une des revendications 1 à 6, comprenant au moins les étapes suivantes consistant à : étape a) : mélanger l'extrait de feuilles de cassis et le jus de pomme concentré, et le cas échéant un additif, et le cas échéant un ou plusieurs ingrédients actifs supplémentaires, 10 étape b) : combiner le mélange obtenu à l'étape a) à un milieu aqueux physiologiquement acceptable.