FR 3084837 A1 20200214 FR 1870919 A 20180810 Description Titre de l'invention : Composition filmogène mucoadhésive et son utilisation pour le traitement des douleurs liées aux poussées dentaires L000i La présente invention concerne une composition liquide filmogène destinée à être appliquée sur les muqueuses, contenant au moins deux hydrocolloïdes de nature différente, au moins un polymère filmogène gélifiant, au moins un plastifiant, au moins un actif et au moins un solvant inorganique. Une fois appliquée sur les muqueuses, la composition forme un film protecteur sur les muqueuses permettant la diffusion d'actif(s) et pouvant être avantageusement utilisé dans le traitement des douleurs liées aux poussées dentaires. [0002] Les compositions filmogènes peuvent être formulées en phase aqueuse ou en phase solvant. Elles se présentent en général sous la forme d'un fluide que l'on applique sur la peau, les phanères ou les muqueuses par l'intermédiaire d'un applicateur approprié, tel un spray, un pinceau, un roll-on, une spatule, une palette ou un stylo. L'eau ou le solvant qu'ils contiennent s'évapore au contact de la peau, les phanères ou des muqueuses de manière à former un film solide qui protège la peau, les phanères ou les muqueuses dont les constituants pénètrent de façon très limitée dans la peau, les phanères ou les muqueuses. Ces compositions présentent l'avantage de protéger les tissus en évitant des contaminations bactériennes tout en les laissant respirer. [0003] Les compositions filmogènes à base d'hydrocolloïdes et de polymère filmogène gélifiant contenant un solvant ont déjà été décrites dans l'art antérieur. La plupart de ces compositions se présentent sous la forme d'un film qui se dissout au contact des muqueuses de la bouche afin de libérer le ou les actif(s) qu'il contient (comme dans les documents W003/105800 ou W097/03045). [0004] Cependant, les formules décrites dans ces brevets ne sont pas adaptées au traitement des douleurs liées aux poussées dentaires. Dans le cadre de la présente invention, il est important que la composition se présente sous forme d'un gel afin d'être appliquée sur les muqueuses et y adhérer pendant un temps suffisant pour libérer progressivement l(es) actif(s) qu'elle contient. [0005] La Demanderesse a donc souhaité développer une composition filmogène qui puisse recouvrir de façon satisfaisante une zone de muqueuse, tout en formant une couche d'accroche sur la muqueuse, continue, souple, conformable et qui tienne dans le temps. Le produit de l'invention peut être avantageusement appliqué sur une zone de muqueuse soumise à des mouvements ou des frottements. [0006] La Demanderesse a découvert qu'en associant au moins deux hydrocolloïdes de I nature différente, au moins un polymère filmogène gélifiant, au moins un plastifiant, au moins un actif et au moins un solvant inorganique dans des proportions particulières, on obtient une composition formant un film homogène sur la muqueuse qui présente une bonne tenue dans le temps. Aussi, en ne mettant qu'un solvant inorganique, on obtient une composition qui, lorsqu'elle est appliquée sur une muqueuse lésée, ne provoque aucune douleur. [0007] La Demanderesse a ainsi élaboré une nouvelle hase de composition filmogène dotée d'une bonne tenue dans le temps, d'une résistance aux frottements satisfaisante. Les films, du fait de leur bonne tenue dans le temps, permettent un relargage progressif du(des) actif(s) qu'ils contiennent. [0008] La présente invention a donc pour objet une composition topique filmogène comprenant au moins deux hydrocolloïdes de nature différente, au moins un polymère filmogène gélifiant, au moins un plastifiant, au moins un actif et au moins un solvant inorganique, caractérisée en ce que : -Au moins un des hydrocolloïdes est de la carboxymethylcellulose et représente 0,5 à 5% en poids du poids total de la composition, -Au moins un des hydrocolloïdes est de la croscarmellose et représente 0,5 à 5% en poids du poids total de la composition, -le polymère filmogène gélifiant représente 0,5 à 5% en poids du poids total de la composition - le plastifiant représente de 5 à 20% en poids du poids total de la composition, -L'actif représente de 0,1 à 6% en poids du poids total de la composition -le solvant inorganique représente 60 à 80% en poids du poids total de la composition, [0009] Par « composition topique » on entend une composition destinée à être appliquée sur les muqueuses. [0010] De préférence, la carboxymethylcellulose est présente en une teneur allant 1 à 3% en poids du poids total de la composition. [0011] De préférence encore, la croscarmellose est présente en une teneur allant de 1 à 3% en poids du poids total de la composition. [0012] De manière préférentielle, le polymère filmogène gélifiant représente de 1 à 3% en poids du poids total de la composition. [0013] Hydrocolloïdes [0014] Dans le cadre de la présente invention, la composition comprend, à titre de substance mucoadhésive, au moins deux hydrocolloïdes de nature différente dont l'un au moins est de la carboxyméthylcellulose et l'un au moins est de la croscarmellose. [0015] Carboxyméthylcellulose [0016] La carboxyméthylcellulose (ou carmellose) est un gel d'origine synthétique. C'est un 3 éther de cellulose très hygroscopique. Dans le cadre de la présente invention, elle est utilisée sous la forme de son sel de sodium, la carboxyméthylcellulose de sodium. [0017] Croscarmellose [0018] La croscarmellose sodique, ou croscarmellose, est une carboxyméthylcellulose sodique à réticulation interne habituellement utilisée comme superdésintégrant dans des formulations pharmaceutiques. [0019] La réticulation réduit la solubilité dans l'eau tout en permettant au matériau de gonfler (comme une éponge) et d'absorber plusieurs fois son poids dans l'eau. [0020] C'est un additif pharmaceutique très couramment utilisé approuvé par la Food and Drug Administration des Etats-Unis. [0021] La croscarmellose est obtenue en trempant d'abord la cellulose brute dans de l'hydroxyde de sodium, puis en faisant réagir la cellulose avec du monochloroacétate de sodium pour former de la carboxyméthylcellulose sodique. L'excès de monochloroacétate de sodium s'hydrolyse lentement en acide glycolique et l'acide glycolique catalyse la réticulation pour former de la croscarmellose sodique. [0022] Polymère filmoenc gélifiant [0023] La composition selon l'invention comprend au moins un polymère filmogène gélifiant. Selon la présente invention, on entend par "polymère filmogène", un polymère apte à former à lui seul ou en présence d'un agent auxiliaire de filmification, un film continu et adhérent sur un support, notamment sur la peau, les muqueuses ou les phanères. [0024] Parmi ces polymères, on peut citer, à titre d'exemple, les polymères synthétiques, de type radicalaire ou de type polycondensat, les polymères d'origine naturelle et leurs mélanges. [0025] Les polymères d'origine naturelle peuvent être, par exemple, les gommes de guar, les gommes arabiques, les carraghénanes, les alginates, la gomme de xanthane, la gélatine, le chitosan, les silicates, les silices hydratées. [0026] Dans le cadre de la présente invention, le polymère filmogène gélifiant est le car- raghénane. [0027] Autres polymères filmogènes [0028] Dans le cadre de la présente invention d'autres polymères filmogènes peuvent être ajoutés tels que les polymères cellulosiques autres que la carboxyméthylcellulose ou la croscarmellose ainsi que les dérivés de ces polymères. [0029] Les polymères cellulosiques peuvent être choisis parmi les éthers de cellulose, les esters de celluloses, les nitrocelluloses, l'acétate de cellulose, l'acétobutyrate de cellulose, facétopropionate de cellulose, l'éthyl cellulose, les dérivés cellulosiques solubles ou insolubles dans l'eau, et leurs mélanges. [0030] Les polymères filmogènes peuvent également être choisis parmi les polyuréthanes, 4 les polyesters, les polyesters amides, les polyamides, les polyurécs, les polymères vinyliques, les polymères acryliques, les polyvinylhutyrals, les résines alkydes, les résines issues des produits de condensation d'aldéhyde telles que les résines arylsulfonamide formaldéhydc, les résines aryl-sulfonarnidc époxy, les résines éthyltosylamide, les résines acétophénone/formaldéhydek copolymère de PolyVinylMéthyl éther et d'Anhydride Maléique (PVM/MA) et leurs mélanges. [0031] Les polymères vinyliques peuvent résulter de l'homopolymérisation ou dc la copoly- mérisation de monomères choisis parmi les esters vinyliques comme l'acétate de vinyle, le néodécanoate de vinyle, le pivalatc dc vinyle, le benzoate de vinyle et le thutyl benzoate de vinyle et les monomères styréniqucs comme le styrène et l'alpha-méthyl styrène. [0032] Les polymères acryliques peuvent être des homopolymères de l'acide acrylique, des copolymères dc l'acide acrylique, des hornopolymercs de l'acide méthacrylique ou des copolymères dc l'acide méthacrylique. [0033] Le plastifiant [0034] La composition filmogène selon l'invention comprend au moins un plastifiant. En particulier, on peut citer, seuls ou en mélange, les plastifiants usuels, tels que : -les alcools gras comme l'octyldodécanol, le 2-butyloctanol, le 2-hexyl décanol, le 2-undécylpcntadécanol, l'alcool oléique ; -les glycols et leurs dérivés, tels que la glycérine, le diéthylènc glycol éthyléther, le diéthylène glycol méthyléther, le diéthylène glycol butyléther ou encore le diéthylène glycol hexyléther, l'éthylène glycol éthyléther, l'éthylène glycol butyléther, l'éthylène glycol hexyléther ; -les acides gras tels que l'acide oléique, l'acide linoléique, l'acide linolénique ; -les esters de glycol tels que la triacétine (ou triacétate de glycéryle) ; -les dérivés de propylène glycol et en particulier le propylène glycol phényléther, le propylène glycol diacétate, le dipropylène glycol éthyléther, le tripropylène glycol méthyléther, le propylène glycol butyléther ; -les esters d'acides, notamment carboxyliques, tels que les citrates, les phtalates, les adipates, les carbonates, les tartrates, les phosphates, les sébacates et en particulier les esters d'acide monocarboxylique tels que l'isononanoate d'isononyle, l'érucate d'oléyle ou le néopentanoate d'octy1-2-docécyle ; -les dérivés oxyéthylénés, tels que les huiles oxyéthylénées, notamment les huiles végétales, telles que l'huile de sésame, l'huile de ricin, l'huile d'amande, l'huile de canola, l'huile de noisette, l'huile de pistache, l'huile de lin, l'huile de bourrache, l'huile de chanvre, l'huile de jojoba, l'huile de tournesol, l'huile de germe de blé, l'huile de maïs et/ou de germe de maïs, l'huile d'arachide, l'huile d'avocat, l'huile de carthame, l'huile de colza, l'huile d'olive, l'huile d'argan, l'huile de tournesol, l'huile de pépin de raisin, l'huile de soja, l'huile de noix, l'huile de pépin de courge, l'huile de palme, l'huile de coprah, et leurs mélanges. L'huile peut également être un dérivé d'une des huiles végétales citées précédemment. Il peut s'agir d'huile hydrogénée ou non, peroxydée ou non ; et leurs mélanges. [0035] Selon un mode préféré de réalisation, le plastifiant est choisi parmi les glycols, notamment la glycérine. En effet la glycérine présente l'avantage d'assouplir le film, d'hydrater la peau ou la muqueuse et de favoriser la diffusion du (des) actif(s) lorsque la composition en contient. [0036] La teneur en plastifiant peut aller de 5 % à 20% en poids, et en particulier de 10 à 15 % en poids, par rapport au poids total de la composition. [0037] Le solvant [0038] Les compositions de l'invention contiennent au moins un solvant inorganique. [0039] Le solvant inorganique représente 60 à 80% en poids du poids total de la com- position, préférentiellement de 65 à 75% en poids du poids total de la composition. [0040] Le solvant inorganique sera avantageusement l'eau. [0041] Actif(s) [0042] La composition selon l'invention comprend au moins un actif. Cet actif traite ou apaise les douleurs liées aux poussées dentaires et est préférentiellement d'origine naturel. Cas actifs présentent également l'avantage de pouvoir être utilisé chez le nourrisson. [0043] Ainsi, la composition selon l'invention comprend de la camomille et/ou de la guimauve, de préférence de la camomille et de la guimauve. [0044] La camomille ou Matricaria recutita [0045] La Camomille sauvage, Matricaire camomille, Petite Camomille, (Matricaria recutita) est une plante herbacée annuelle de la famille des Astéracées et du genre Matricaria. Elle est parfois appelée Camomille allemande ou Camomille vraie ou Matricaire tronquée. [0046] C'est une plante médicinale utilisée depuis l'Antiquité gréco-latine, appelée simplement «camomille» en herboristerie. [0047] Matricaria recutita se distingue des deux autres camomilles médicinales, par le fait que c'est une plante annuelle, constituée d'une seule tige érigée dressée. [0048] Un certain nombre d'activités de la matricaire camomille ont été mises en évidence par des études in vitro et in vivo : -Anti-inflammatoire : cette propriété peut être attribuée au chamazulène, à son précurseur la matricine, au (-)-a-bisabolol et à son oxyde. Une bonne activité anti-inflammatoire a été clairement établie sur l'oedème induit de la patte du rat, l'arthrite induite et l'érythème radio induit. Le (-)-a-bisabolol s'oppose à l'ulcération gastrique 6 induite par différents agents (éthanol, stress, indométacine, chez le rat, par voie orale). Une blessure sur la langue du rat, traitée par un onguent de camomille guérit plus rapidement (car elle favorise l'épithélialisation avec un meilleur pourcentage de fibres de collagène). -Spasmolytique : l'extrait hydro-alcool igue des fleurs est spasmolytique. Cette activité pourrait être duc à l'apigénol qui est plus actif que la papavérine sur l'iléon de Cobaye isolé -Antibactérien, antifongique : l'huile essentielle de la matricaire camomille est faiblement antibactérienne et antifongique. Elle stimule la sécrétion biliaire chez le chat et le chien. -Sédatif : des observations chez l'homme ont fait état d'une action sédative de la matricaire camomille. [0049] La matricaire camomille s'utilise comme la camomille romaine : elle est réputée tonique, stomachique, antispasmodique et analgésique. [0050] Dans le cadre de la présente invention, la camomille représente de 0,1 à 6%, de préférence de 0,5 à 3% en poids par rapport au poids total de la composition. [0051] Guimauve officinale [0052] La Guimauve officinale (Althaca officinalis L.), aussi appelée Guimauve sauvage ou Mauve blanche, est une plante herbacée vivace de la famille des Malvacées, commune en Europe. Elle est cultivée comme plante médicinale pour ses propriétés émollientes, comme plante ornementale pour ses fleurs et quelquefois comme plante potagère principalement pour ses racines. [0053] Cette plante, riche en mucilages, a des propriétés adoucissantes, émollientes, béchiques, laxatives et apéritives. [0054] Dans le cadre de la présente invention, la guimauve représente de 0,1 à 6%, de préférence de 0,5 à 3% en poids par rapport au poids total de la composition. [0055] Additifs [0056] La composition selon l'invention peut comprendre un ou plusieurs additifs pharma- ceutiquement acceptables, comme par exemple les parfums, les arômes, les agents rhéologiques, les conservateurs, les vitamines, les huiles essentielles et les agents actifs, notamment choisis parmi les agents anti-bactériens, les antiseptiques, les antiviraux, les agents antifongiques, les anti-douleurs, les anti-inflammatoires, les agents favorisant la cicatrisation, les agents hydratants, les agents kératolytiques, les actifs restructurants et les anesthésiques. [0057] En particulier, les actifs pouvant être introduits dans la composition selon l'invention peuvent être choisis parmi : -les anti-bactériens tels que le Polymyxine B, les pénicillines (Amoxycilline), l'acide clavulanique, les tétracyclines, la Minocycline, la chlorotétracycline, les amino- 7 glycosides, l'Amikacine, la Gentamicine, la Néomycine, l'argent et ses sels (Sulfadiazine argentique), les probiotiques ; -les antiseptiques tels que le mercurothiolate de sodium, l'éosine, la chlorhexidine, le borate de phénylmercure, l'eau oxygénée, la liqueur de Dakin, le triclosan, le biguanidc, r hexamidinc, le thymol, le Lugol, la Povidone iodée, le Merhromine, le Chlorure de Benzalkonium et de Benzethonium, l'éthanol, r isopropanol ; -les anti-viraux tels que l'Aciclovir, le Famciclovir, le Ritonavir ; -les antifongiques tels que les polyènes, le Nystatin, r Amphotericinc B, la Natamycinc, les imidazolés (Miconazolc, Ketoconazole, Clotrimazolc, Éconazolc, Bifonazole, Butoconazole, Fenticonazole, Isoconazole, Oxiconazolc, Sertaconazole, Sulconazole, Thiabendazole, Tioconazolc), les triazolés (Fluconazolc, Itraconazolc, Ravuconazole, Posaconazolc, Voriconazole), les allylamines, la Terbinafine, l'Amorolfinc, la Naftifinc, la Buténafinc ; -la Flucytosinc (antimétabolite), la Griséofulvine, la Caspofungine, la Micafungine ; -les anti-douleurs tels que le Paracétamol, la Codéine, le Dextropropoxyphène, le Tramadol, la Morphine et ses dérivés, les Corticoïdes et dérivés ; -les anti-inflammatoires tels que les Glucocorticoïdes, les anti-inflammatoires non stéroïdicns, l'Aspirine, l'Ibuprofène, le Kétoprofène, le Flurbiprofène, le Diclofénac, r Acéclorenac, le Kétorolac, le Méloxicam, le Piroxicam, le Ténoxicarn, le Naproxène, l'Indométacinc, le Naproxcinod, le Nimésulide, le Célécoxib, l'Etoricoxib, le Parécoxib, le Rofécoxib, le Valdécoxib, la Phénylbutazone, l'acide niflumique, l'acide méfénamique ; -les actifs favorisant la cicatrisation tels que le Rétinol, la Vitamine A, la Vitamine E, la N-acétyl-hydroxyproline, les extraits de Centella Asiatica, la papaïne, les silicones, les huiles essentielles de thym, de niaouli, de romarin, d'arbre à thé et de sauge, l'acide hyaluronique, les oligosaccharides polysulfatés synthétiques ayant 1 à 4 unités oses tels que le sel de potassium du sucrose octasulfaté, le sel d'argent du sucrose octasulfaté ou le sucralfate, l'Allantoïne ; -les agents hydratants tels que l'acide hyaluronique, l'urée, le glycérol, les acides gras, modulateurs des aquaporines, les huiles végétales, le chitosan, certains sucres, les beurres et les cires ; -les agents kératolytiques tels que l'acide salicylique, le salicylate de zinc, l'acide ascorbique, les acides alpha hydroxylés (acide glycolique, lactique, malique, citrique, tartrique), les extraits d'Erable argenté, de Griottier, de Tamarinier, l'urée, le rétinoïde topique Kératoline0 (Sederma), les protéases obtenues par fermentation de Bacillus Subtilis, le produit Linked-Papain® (SACI-CFPA), la papaïne (enzyme protéolytique issue du fruit de papaye); -les actifs restructurants (par exemple resctructurants des phanères) tels que les dérivés 8 de silice, la vitamine E, la camomille, le calcium, l'extrait de prêle, le Lipester de soie; -les anesthésiques tels que la benzocaïnc, la lidocaïnc, la dibucaïnc, le chlorhydrate de pramoxinc, la bupivacaïnc, la mcpivacaïnc, la prilocaïnc, l'étidocaïnc ; [0058] La composition selon l'invention est, de préférence, sans sucre, sans alcool et sans arôme artificiel. [0059] Comme indiqué précédemment, la composition selon la présente invention se présente sous forme d'un gel destiné à être appliqué à l'aide d'un applicateur approprié, tel qu'un pinceau, une palette, un roll-on, une spatule ou un stylo. [0060] Utilisation de la composition [0061] Lcs compositions selon la présente invention sont destinées à être appliquées sur les muqueuses, en particulier les muqueuses couvrant les gencives du nourrisson. Elles peuvent être avantageusement utilisées sur des muqueuses altérées, comme c'est le cas dans le cadre des poussées dentaires. [0062] L'invention a donc pour objet la composition telle que définie ci-dessus pour son uti- lisation dans la protection des muqueuse et/ou le traitement des douleurs liées aux poussées dentaires. [0063] L'invention a notamment pour objet la composition telle que définie ci-dessus pour son utilisation dans une méthode de traitement des douleurs liées aux poussées dentaires. [0064] On parle de poussées dentaires quand les premières dents, dites dents primaires ou temporaires, appelées communément "dents de lait", se mettent en place dans la bouche. L'apparition des dents suit un calendrier très variable d'un enfant à l'autre : la lère dent fait généralement son apparition avant le sixième mois, mais la percée peut être plus précoce ou plus tardive. Les dents arrivent presque toujours dans le même ordre. Les incisives centrales inférieures poussent en premier. À 10 mois, le nourrisson peut avoir déjà 8 incisives. Entre 12 et 24 mois, apparaissent les canines inférieures puis supérieures. Avant 30 mois, les molaires pousseront : 2 en bas puis 2 en haut. Au total, la première dentition comporte 20 dents de lait qui seront toutes en place avant l'âge de 3 ans et serviront de guide aux dents définitives. [0065] Lors des poussées dentaires, le nourrisson salive beaucoup et a tendance à mordiller; est irritable et pleure facilement; a les joues rouges; mange et dort moins bien que d'habitude; a les gencives un peu gonflées; a une petite bulle bleue sur la gencive - un « kyste d'éruption » - annonçant la percée prochaine d'une dent. [0066] Parmi les traitements connus, on peut citer les solutions ou gels. A titre d'exemple on citer Camillia0 commercialisé par les Laboratoires Boiron. Il s'agit d'une solution buvable homéopathique à base de Chamomilla vulgaris, Phytolacca decandra, Rheum. On peut également citer la composition Dolodent commercialisé par le Laboratoire Gilbert. Il s'agit d'une solution comprenant un anesthésique d'action locale, l'amyléine 9 chlorhydrate. Ces deux compositions diffèrent de la présente invention en ce qu'elles ne sont pas des compositions filmogènes mucoadhésives et ne vont donc pas libérer d'actifs localement dans le temps. [0067] En appliquant la composition selon l'invention sur la muqueuse des gencives dès les premiers signes annonciateurs de la poussée dentaire, il est possible de limiter ou apaiser la douleur. [0068] Enfin, le film obtenu avec les compositions de l'invention permet également de favoriser la cicatrisation des muqueuses lors de la poussée dentaire. [0069] La présente invention est illustrée plus en détails dans l'exemple décrit ci-après. [0070] Exemples 1 : composition selon l'invention Les composés suivants ont été utilisés : Glycérine : Glycérine Codex commercialisée par Olcon Carboxymethylcellulose de sodium : Blanose 7H4XF PH commercialisée par Ashland Croscarmellose de sodium : Vivasol GF LM commercialisée par IRS Pharma Carraghénancs : Satiagum UTC 10 commercialisé par Cargill [TableauxTableaul] oids tGeakielm composition Eau Solwaat inorgam ue 77,75 Glycérine Plastifiant` 15:C) Carb 1 c ide 1,5 st diuni Grascaimgllose des oc ide 1 5 Cnraghenanes r Polvmè 1,5 , og eue Benzoate de sodium conservateur 0,45 Camo 4 0 .7 , 0 (extrait Guimauve ithae Actif (extrait deaciine) Sorbital Edulcorarit Ac d citrïg e Correcteur d acidité tl (l5 10