FR 3083426 A1 20200110 FR 1856125 A 20180703 DERIVES DU in-GAIACOL, LEUR PREPARATION ET LEURS UTILISATIONS L'invention concerne des dérivés du ni-gaïacol, leur préparation et leurs utilisations en tant que biocides, notamment en tant qu'antibactériens ou désinfectants. La plupart des produits d'hygiène, cosmétiques et dennophannaceutiques contiennent une ou plusieurs substances microbicides dans leur formule, En effet, les matières premières utilisées pour la fabrication de ces produits ne sont que rarement parfaitement stériles et les produits finis sont trop fragiles (parfum, actifs biologiques, vitamines) pour supporter une stérilisation après conditionnement. En outre, et contrairement aux produits alimentaires ou aux produits pharmaceutiques, les produits cosmétiques ne sont pas obligés de porter une date de limite de consommation : ils peuvent et doivent donc être stables et en parfait état - y compris microbiologiquement - pendant très longtemps. Les conservateurs chimiques utilisés dans ces produits remplissent ce rôle de protection. Ee choix des substances antimicrobiennes ou molécules biocides pouvant être employées est strictement réglementé par les différentes législations des pays européens., américains et asiatiques, Le triclosan, bicycle chloré, est à l'heure actuelle l'un des conservateurs antibactériens les plus utilisés dans l'industrie cosmétique et agroalimentaire. Ce composé est actuellement utilisé comme biocide et est notamment présent dans la composition de nombreux produits d'hygiène et cosmétiques (savons, gels douche, dentifrices, déodorants, bains de bouche, crèmes hydratantes...). Dans cc type de préparation, cette molécule est utilisée en tant qu'adjuvant ou. principe actif, comme c'est notamment le cas dans la très grande majorité des savons et solutions antibactériennes. Pour ces mêmes propriétés, cette molécule est également utilisée pour imprégner ou être incluse dans différentes matières premières plastiques (emballages alimentaires, sacs poubelles, éponges...), Il sert également de désinfectant et est largement utilisé dans les unités de soins et d'élevage. Cette utilisation généralisée du triclosan depuis plus de 40 ans est actuellement mise en cause par un certain nombre d'études scientifiques craignant notamment l'apparition ou la prolifération de bactéries résistantes à la fois aux biocides et. aux antibiotiques. Cette molécule a également été décrite comme cancérigène potentiel et est actuellement suspectée d'être un perturbateur endocrinien. Au cours des dernières années, son retrait a été exigé d'un grand nombre de produits de consommation courante, en particulier des produits cosmétiques, notamment par la Food and Drug Administration (FDA). La structure chimique bicyclique de cette molécule pourrait etre à l'origine de ces phénomènes d'interaction avec le système hormonal, Il a maintenant été mis au point une famille de dérivés du m-gaïacol montrant une forte activité biocide sur différentes lignées bactériennes (Gram+ et Gram-), et notamment une action antibactérienne dans la même gamme de concentration que la molécule de référence, le triclosan, tout en bien moins cytotoxique que ce dernier, voire non 5 cytotoxique. De nature différente (notamment du fait de leur structure monocyclique, et donc non bicyclique), les molécules développées dans le cadre de ce programme apparaissent comme une alternative au triclosan. En outre, les composés de l'invention sont de structure chimique simple, dont la 10 synthèse est aisée, à un coût raisonnable (en particulier en milieu industriel). Ainsi, selon un premier aspect, l'invention concerne l'utilisation d'un composé de formule (I) suivante en tant que biocide: dans laquelle : 15 V représente : un groupe -OR dans lequel R est un alkyle linéaire ou ramifié en CI à C4, éventuellement substitué par au moins un halogène, R étant notamment un méthyle ou un perhalogénoalkylc en CI à C4; ou un halogène ; 20 W, X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi H, les halogènes et les alkyles linéaires ou ramifiés en CI à C4, éventuellement substitués par au moins un halogène, W, X. Y et Z étant notamment chacun indépendamment II, un méthyle, F, Cl, Br, I ou un perhalogénoalkyle en Cl à C4 ; un au moins dc W, X, Y et Z représentant un halogène, 25 ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables. Selon un mode de réalisation particulier, V représente un halogène, notamment I, et en particulier : W et/ou Y représentent H; et/ou X et/ou Z représentent un halogène, en particulier F. 30 Selon un mode de réalisation particulier, l'invention concerne l'utilisation d'un composé de formule (La) suivante : OH dans laquelle R est un alkyle linéaire ou ramifié en CI à C4, éventuellement substitué par au moins un halogène, R étant notamment un méthyle ou un perhalogénoaikyle en CI à C4 W, X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis panni H, les halogènes et les alkyles linéaires ou ramifiés en Ci à C4, éventuellement substitués par au moins un halogène, W, X, Y et Z étant notamment chacun indépendamment H, un méthyle, F, Cl, Br, I ou un perhalogénoalkyle en C1 à C4 ; un au moins de W, X, Y et Z représentant un halogène. 10 Selon un mode de réalisation particulier, deux au moins de W, X, Y et Z représentant un halogène, notamment deux au moins de X, Y et Z représentant un halogène. Selon un mode de réalisation particulier, X est choisi parmi les halogènes, et l'un au moins de Y et de Z est choisi parmi les halogènes. Selon un mode de réalisation particulier, X et Z sont chacun indépendamment choisis 15 parmi les halogènes, Y représentant notamment H ou un halogène. Selon un mode de réalisation particulier, X et Y sont chacun indépendamment choisis parmi les halogènes, Z représentant notamment H ou un halogène. Selon un mode de réalisation particulier, ledit composé n'est pas de l'une des structures suivantes 20 Selon un mode de réalisation particulier, l'invention concerne l'utilisation d'un composé tel que défini précédemment, sous réserve que si X représente F et Y représente H, alors Z est choisi parmi F, Br et I; 25 si X représente Cl et Y représente H, alors Z est choisi parmi Cl, Br et I. Selon un mode de réalisation particulier, ledit composé n'est pas dc l'une des structures suivantes CI Selon un mode de réalisation particulier, W est choisi parmi H et les alkyles linéaires ou ramifiés en Cr à C4, éventuellement substitués par au moins un halogène, W étant notamment H, un méthyle ou un perhalogénoalkyle en Cl à C4. 5 Selon un mode de réalisation particulier, l'invention concerne l'utilisation d'un composé tel que défini précédemment, sous réserve que si Z représente F, alors au moins l'un de X et de Y est choisi parmi F, Br et I. Selon un mode de réalisation particulier, l'invention concerne l'utilisation d'un composé tel que défini précédemment, sous réserve que si Z représente Br, W et Y étant 1.0 notamment II, alors X est choisi parmi F, Cl et I. Selon un mode de réalisation particulier, W est choisi parmi H et les alkyles linéaires ou ramifiés en CI à C4, éventuellement substitués par au moins un halogène, sous réserve que : si Z représente F, alors au moins l'un de X et de Y est choisi parmi F, Br et I ; 15 et si Z représente Br, W et Y étant notamment H, alors X est choisi pancni F, Cl et I. Selon un mode de réalisation particulier, W représente II. Selon un mode de réalisation particulier, X, Y et Z sont chacun indépendamment 20 choisis parmi les halogènes. Selon un mode de réalisation particulier, l'invention concerne l'utilisation d'un composé tel que défini précédemment, dans laquelle : W représente H ; et X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi les halogènes ; ou 25 X et Z représentent Br et Cl, X représentant Br et Z représentant Cl, ou X représentant Cl et Z représentant Br, Y représentant notamment H. Selon un mode de réalisation particulier, l'invention concerne l'utilisation d'un composé tel que défini précédemment, dans laquelle si Z représente F, alors Y est choisi parmi Cl, Br et I. 30 Selon un mode de réalisation particulier, l'invention concerne l'utilisation d'un composé tel que défini précédemment, dans laquelle : 5 W représente H ; et X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi les halogènes ; ou X et Z représentent Br et Cl, X représentant Br et Z représentant Cl, Ou X représentant Cl et Z représentant Br, Y représentant notamment H ; ou X et Y représente un halogène, Z représentant notamment H ; sous réserve que : si Z représente F, alors au moins Fun de X et de Y est choisi parmi F, Br et I; et Y est choisi parmi Cl, Br et L 10 Selon un mode de réalisation particulier, ledit composé est choisi parmi le groupe constitué des composés de structure suivante : ' '.01-1 SR7584 SR7583 O SR7587 OH Cl SR7609 -O F SR7611 F SR7612 H r 15 'Cf SR76 7 .011 CI F SR7610 OH '.0 7586 SR 76 F Br SR7613 SR.7614 SR.7615 Br Br SR7616 Br SR7617 F F SR7618. Il est à noter que tous les modes de réalisation mentionnés ci-dessus à propos des 20 composés tels que définis précédemment s'appliquent seuls ou en combinaison. Selon un mode de réalisation particulier, l'invention concerne l'utilisation d'un composé tel que défini précédemment en tant que conservateur antirnicrobien. Selon un mode de réalisation particulier, l'invention concerne l'utilisation d'un composé tel que défini précédemment en tant que bactéricide ou bactériostatique, en particulier en tant que conservateur antibactérien. Les bactéries traitées sont notamment Gram+ ou Gram-, par exemple Pseudomonas 5 aeruginosa, Escherichia colt, Staphylococcus aureus, Streptococcus equi subsp zooepidemicus, Klebsiella pneumoniae ou Stenotrophomonas maltophila. Le composé tel que défini précédemment peut être utilisé en tant que principe actif bactéricide ou bactériostatique, notamment dans des savons ou cics solutions antibactériennes. Le composé tel que défini précédemment peut également être utilisé en tant que 10 conservateur. Le composé tel que défini précédemment est alors notamment un conservateur d'une composition, notamment une composition cosmétique, une composition pharmaceutique, un échantillon biologique notamment d'origine animale, ou d'un matériau, notamment une matière plastique, par exemple agroalimentaire, destiné à tuer ou ralentir la croissance des 15 microbes tels les bactéries, les mycètes, les virus, ou les parasites, dans ladite composition ou ledit matériau, mais également dans toute matière au contact de ladite composition ou dudit matériau. Ainsi, les composés de l'invention peuvent notamment être utilisées en tant que conservateur après imprégnation ou insertion dans des matières plastiques, par exemple pour 20 la fabrication d'emballages alimentaires, de sacs poubelles, d'éponges. Les compositions cosmétiques sont notamment des savons, gels douche, dentifrices, déodorants, bains de bouche, crèmes hydratantes... Selon un mode de réalisation particulier, l'invention concerne l'utilisation d'un composé tel que défini précédemment pour désinfecter un fluide ou une surface, en particulier 25 l'eau, l'air, les sols, les piscines, les surfaces de travail, les toilettes, en réduisant notamment le nombre de cellules bactériennes viables, les cellules bactériennes étant en particulier Gram-ou Gram+, notamment multi-résistantes aux biocides et/ou aux antibiotiques, les cellules bactériennes étant par exemple Pseudomonas aeruginosa, Escherichia colt, Staphylococcus aureus, Streptococcus equi subsp zooepidemicus, Klebsiella pneumoniae ou 30 Stenotrophomonas maltophila. Selon un mode de réalisation particulier, le composé tel que défini précédemment, éventuellement utilisé en présence d'eau, est appliqué sur le fluide ou la surface par pulvérisation, vaporisation, trempage, badigeonnage, fumigation, put\i'k.ciricE7L ou, pour les liquides uniquement, par dissolution. 7 Les surfaces, notamment en collectivités, en milieu hospitalier ou dans les installations de production agroalimentaire, en particulier les sols, les surfaces de travail, les toilettes, des installations telles que les spas, les piscines, les tours de refroidissement, les installations de production agro-alimentaire, les milieux hospitaliers, sont susceptibles d'être désinfectées par 5 un composé tel que décrit précédemment. Selon un mode de réalisation particulier, l'invention concerne l'utilisation d'un composé tel que défini précédemment, pour son utilisation en tant qu'antimicrobien, en particulier en tant qu'antibactérien, chez l'homme ou l'animal, ladite utilisation se faisant notamment par voie topique. 10 Selon un mode de réalisation particulier, l'invention concerne un composé de formule (I) ou (la) tel que défini précédemment, pour son utilisation en tant qu'antimicrobien, en particulier en tant qu'antibactérien, chez l'homme ou l'animal, ladite utilisation se faisant notamment par voie topique. Selon un autre aspect, l'invention concerne un composé de formule (II) suivante ; VV dans laquelle : V représente un groupe -OR dans lequel R est un alkyle linéaire ou ramifié en C à C4, éventuellement substitué par au moins un halogène, R étant notamment un méthyle ou un 20 perhalogénoalkyle en Ci à C4; ou un halogène ; W, X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi H., les halogènes et les alkyles linéaires ou ramifiés en C1 à C4, éventuellement substitués par au moins un halogène, W, X, Y et Z étant notamment chacun indépendamment H, un méthyle, F, Cl, Br, I ou un 25 perhalogénoalkyle en Ci à C4 sous réserve que deux au moins de W, X, Y et Z représentent un halogène ; ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables ; ledit composé n'étant pas de l'une des formules suivantes : V X Y 15 ...--O OH Cl H ,,O.,...,1, ......,,,, ,:-,, : OH5 Cl Cl ...-- OH Br Br I I Cl CI Cl OH Selon un mode de réalisation particulier, l'invention concerne un composé de formule (lia) suivante : w 5 OH X (Ha) dans laquelle : R est un alkyle linéaire ou ramifié en CI à C4, éventuellement substitué par au moins un halogène, R étant notamment un méthyle ou un perhalogénoalkyle en Cr à C4; W, X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi II, les halogènes et les alkyles 10 linéaires ou ramifiés en CI à C4, éventuellement substitués par au moins un halogène, W, X, Y et Z étant notamment chacun indépendamment H, un méthyle, F, Cl, Br, I ou un perhalogénoalkyle en C1 à C4 ; sous réserve que : X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi les halogènes ; ou 15 Au moins l'un de W et de Y, en particulier W, ne représente pas H ; ledit composé n'étant pas de l'une des formules suivantes : Cl O OH H CI Cl CI CI _OH Selon un mode de réalisation particulier, Y est choisi parmi H et les halogènes ; 20 ledit composé n'étant pas de l'une des formules suivantes : 0 a OH CI OH CI CI CI CI CI Il est à noter que tous les modes de réalisation mentionnés ci-dessus à propos des composés de formule (I), (la), (II) ou (Ha) tels que définis précédemment, peuvent également s'appliquer ici, seuls ou en combinaison. Selon un autre aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant à titre de substance active un composé de formule (II) ou (Ha) tel que défini dans précédemment et un excipient pharmaceutiquement acceptable. Il est à noter que tous les modes de réalisation mentionnés ci-dessus à propos des composés de formule (I), (la), (Ir) ou (IIa) tels que définis précédemment, peuvent également s'appliquer ici, seuls ou en combinaison. Pour la préparation des compositions pharmaceutiques à partir des composés de la présente invention, les excipients pharmaceutiquement acceptables peuvent être solides ou liquides. Les préparations sous forme solide comprennent les poudres, les comprimés, les 10 granules dispersibles, les capsules, les cachets et les suppositoires. Les compositions sous forme liquide comprennent les solutions, les suspensions et les émulsions. Par exemple, l'eau stérile, les alcools comme par exemple l'éthanol, le polyéthylène glycol et/ou le propylène glycol peuvent convenir pour préparer de telles formes liquides. 15 Selon un autre aspect, la présente invention vise également les sels pharmaceutiquement acceptables des composés décrits ci-dessus. Les "sels pharmaceutiquement acceptables" comprennent notamment les sels de composés de la présente invention dérivés de la combinaison de ces composés avec des acides non toxiques. Ces acides comprennent les acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, 20 bromhydrique, hydroiodique, sulfurique, nitrique et phosphorique, ainsi que les acides organiques tels que l'acide acétique, citrique, propionique, tartrique, glutamique, glutamique, salicylique, oxalique, méthanesulfonique, para-toluenesulfonique, succinique et benzoïque. En plus des sels pharmaceutiquement acceptables, d'autres sels sont inclus dans l'invention. Ils peuvent servir d'intermédiaires dans fa purification des composés, dans la 25 préparation d'autres sels ou dans l'identification et la caractérisation des composés ou des intermédiaires. Synthèse Les composés de la présente invention peuvent être préparés selon des méthodes bien 30 connues de l'homme du métier, y compris, mais sans s'y limiter, celles qui sont décrites ci- dessous, ou par des modifications de ces méthodes en appliquant des techniques standard connues de l'homme de l'art de la synthèse organique. Les modifications et les substitutions appropriées seront bien connues ou facilement accessibles, à la lecture de la littérature scientifique, à l'homme de l'art. En particulier, on peut trouver de telles méthodes dans R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH Publishers, 1999. Tous les procédés divulgués en association avec la présente invention sont applicables à n'importe quelle échelle, y compris le milligramme, le gramme, le multigramme, le 5 kilogramme, le multikilogramme ou l'échelle industrielle commerciale. Les composés de la présente invention peuvent être préparés par diverses voies synthétiques. Les réactifs et les matériaux de départ sont commercialement disponibles, ou facilement synthétisés par des techniques bien connues de l'homme de nul. Tous les substituants, sauf indication contraire, sont tels que définis précédemment. 10 Dans les réactions décrites ci-après, il peut être nécessaire de protéger les groupes fonctionnels réactifs, par exemple les groupes hydroxy, lorsque ceux-H sont désirés dans le produit final, afin d'éviter leur participation non désirée aux réactions. Les groupes de protection conventionnels peuvent être utilisés conformément à la pratique courante, par exemple, voir T.W. Greene and P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry, 15 r1ed., John Wiley and Sons, 1999; J. F. W. McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973. Les voies générales pour préparer les composés de la présente invention sont présentés dans les schémas ci-après. 20 Schéma Al : OH Hait Schéma A2: w OH R Halrt- Y Hal Hall Y Schéma A3: w R"0 OH Hall Hall n r Schéma B: 11 Schéma C: Schéma L): ROJLfOPrOt Z 'X Hal Schéma E: 10 Schéma F: Prot Prot En ce qui concerne les schémas Al-A3, B, C, E et F, la réaction d'halogénation peut par exemple être réalisée à l'aide de nlialogénosuceinimide (en particulier n- 15 bromosuccinimide, n-4.1lorosuccinnnicle, n-iodosuceinimide), par exemple dans un solvant tel que l'acétonitrile, l'acide acétique ou l'acide trifluoroacétique (TFA), à une température notamment comprise de 20°C au reflux. Le groupe Prot est un groupement protecteur ad hoc des hydroxyles, tel que mentionné plus haut. A propos du schéma C, la substitution de Br par le groupe OH peut se faire par boration à l'aide d'une base forte de type nBuLi et de 13(0iPr)3 puis traitement à l'eau oxygénée. Relativement au schéma D, la réaction présentée peut être réalisée par déprotonation, à 5 l'aide de nBuLi par exemple, puis halogénation, à l'aide notamment de C2CI6 ou de CBri. Définitions Tel qu'on l'utilise dans la présente description, le terme « environ » se réfère à un intervalle de valeurs de ± 10 % d'une valeur spécifique. A titre d'exemple, l'expression 10 « environ 120 mg » comprend les valeurs de 120 mg ± 10 %, soit les valeurs de 108 mg à 132 mg. Au sens de la présente description, les pourcentages se réfèrent à des pourcentages en poids par rapport au poids total de la formulation, sauf indication contraire. Tel qu'on l'entend ici, les plages de valeur sous forme de « x-y » ou « de x à y» ou 15 « entre x et y » incluent les bornes x et y ainsi que les entiers compris entre ces bornes. A titre d'exemple, « 1-5 », ou « de 1 à 5 » ou « entre 1 et 5 » désignent les entiers 1, 2, 3, 4 et 5. Les modes de réalisations préférés incluent chaque entier pris individuellement dans la plage de valeur, ainsi que toute sous-combinaison de ces entiers. A titre d'exemple, les valeurs préférées pour « 1-5 » peuvent comprendre les entiers 1, 2, 3, 4, 5, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 2-3, 2-4, 20 2-5, etc. Par « halogène », on entend sauf indication contraire tout élément de la colonne VIIB du tableau périodique. Il s'agit en particulier de F, Cl, Br, 1, ou de toute combinaison de deux, trois, ou quatre de ces halogènes. Selon la présente invention, les radicaux « alkyles » représentent des radicaux 25 hydrocarbonés saturés, en chaîne droite ou ramifiée, de 1 à 8 atomes de carbone, notamment de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. On peut notamment citer, lorsqu'ils sont linéaires, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle. On peut notamment citer, lorsqu'ils sont ramifiés, les radicaux isopropyle, tert-butyl, 2- méthylbutyle, 2-méthylpentyle, et 1-méthylpentyle. 30 Par « perhalogénoalkyle », on entend un alkyle tel que défini ci-dessus, dans lequel l'intégralité des atomes d'hydrogène sont remplacés par des atomes d'halogène. Par « biocide », on entend les pesticides, ainsi que les antimicrobiens à usage médical, vétérinaire, domestique ou industriel, et les désinfectants des fluides et des surfaces, en particulier de l'eau, de l'air, des sols, des piscines, des surfaces de travail, des toilettes, etc. 13 Par « surface », et sauf indication contraire, on entend notamment les surfaces de tissus vivants, notamment la surface des plantes (par exemple les surfaces foliaires), et la peau (chez l'homme ou l'animal), ainsi que les surfaces inertes, notamment les surfaces inertes organiques ou inorganiques, par exemple les sols et les surfaces de travail. Dans le cas des pesticides, la surface considérée est notamment celle d'une plante. Dans le cas des antiinicrobien.s, la surface considérée est notamment celle de la peau, chez l'homme ou chez l'animal Dans le cas des désinfectants, la surface considérée est notamment une surface inerte. Par « antiinicrobien », on entend une substance active qui tue ou ralentit la croissance 10 des microbes tels les bactéries, les myeetes, les virus, ou les parasites, notamment chez l'homme ou l'animai, Par « antibactérien » ou « bactéricide », on entend une substance active qui tue ou ralentit la croissance des bactéries, notamment chez l'homme ou l'animal, Par « conservateur antimicrobien », on entend un adjuvant d'une composition, 15 notamment une composition cosmétique, une composition pharmaceutique, ou d'un matériau, notamment une matière plastique, destiné à tuer ou ralentir la croissance des microbes tels les bactéries, les mycètes, les virus, ou les parasites, dans ladite composition ou ledit matériau, mais également dans toute matière au contact de ladite composition ou du dit matériau. Par « conservateur antibactérien », on entend un adjuvant d'une composition, 20 notamment une composition cosmétique, une composition pharmaceutique, ou d'un matériau, notamment une matière plastique, destiné à tuer ou ralentir la croissance des bactéries dans ladite composition ou ledit matériau, mais également dans toute matière au contact de ladite composition ou du dit matériau. Par « désinfectant », on entend un produit qui tue ou inactive des micro-organismes, 25 tels les bactéries, virus et protozoaires, sur des surfaces inertes ou au sein de fluides tels que l'eau et l'air. Tel qu'il est utilisé ici, le ternie rq-tharinaceutiquement acceptable» se réfère à des composés, compositions et / ou formes de dosage qui. sont, dans la portée d'un jugement médical valable, adapté pour une utilisation en contact avec les cellules des humains et des 30 animaux inférieurs sans toxicité, irritation, réponse allergique indue et similaires, et sont proportionnés à un rapport avantagelrisque raisonnable. EXEMPLES Exemple 1 : synthèse de composés de l'invention Synthèse du composé SR 7580 : Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu'illustré dans le schéma ci-après : R?vlN IH (SPPM) CDC13 : 7,10 (d,1-9,8, 1H), 6,60 (d, J=7,8, 1H), 5,52 (s,1H), 3,82 (s, Synthèse du composé SR 7581 : 10 Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu'illustré dans le schéma ci- après : Flac 5 H202 THF He--° H NCS H3C--0 C H3C 02H CF3CO2H rdt 58% r rdt 52% H3C H202 THF CH3CO2H rdt 68% reflux, 16h nit 37% H3C" RHIN 1H (SPPM) CDC13: 7.06 (d, J-10,5 1H), 6,65 (d, Jr. 7,8, 1H), 5,32 (s,11-1), 3,84 (s, 3H). 15 Synthèse du composé SR 7582 : Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu'illustré dans le schéma ci-après : H NBS Me0 0 H CF3CO2H 75% RMN 111 (SPPM) CDC13 : 7,50 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,78 (s, 3H). Synthèse du composé SR 7583 : Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu'illustré dans le schéma ci- 25 après : OH CH3CO2H OH NBS CI rdt 56% Cl 15 Synthèse du composé SR 7584 : Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu'illustré dans le schéma ci-a près : Me0 OH NtS 0F,002(1 39% RMN (PPM) CDC13 : 7,90 (s,1H), 6,53 (s,1 H), 5,27 (s, I H)' 3,83 (s, 3H). 10 Synthèse du composé SR 7585 Ce composé a été obtenu en suivant le n'iode opératoire tel qu'illustré dans le schéma ci-a près 15 0 3 ESE3r CH2Ci2 reflux 7h rdt 56% RMN H (5PPM) CDC13 6,59 (s,1 H), 5,65 (s, 86 (s, 3H). CF-3002H rdt 80% Synthèse du composé SR 7586 Ce compose a été obtenu CD suivan e opératoire qu'illustré dans le schéma ci- après : o o 20 nEab C2C10 a-, U2C..) rdt 47% r1C; H,C-- ..--0,' --- ' CH, BPer CH2Cl2 CF3CC)211 ,-4-"--, reflux 7h Cl' L,I rdt GO% rdi 20% RMN 'H (aPPM) CDC13 7,32 (s, 1I-i), 5,85 (s, 1H), 3,83 (s, 3H). 25 Synthèse du composé SR 7587 : Ce composé a été obtenu en suivant e mode opératoire tel qu'illustré dans le schéma ci-après Cl 5 A une solution de 0,5g de 3-fluoro-5-méthoxyphénol dans 10 ml de TFA, on ajoute 1,46g de NCS (3,1 éq.). Le mélange réactionnel est agité 48h à 25°C. On ajoute ensuite l'eau et de la glace. Un précipité se forme et il est essoré sur fritté puis rincé à l'eau. On extrait à l'aide de l'AcOEt. On purifie par chromatographie sur coloruc de gel de since (éluant : CH2Cl2). On obtient 9,52g, Rdt 60%. PF=104°C (solide blanc). 10 RN "C (Sppm) CDCI3: 155,0 et 152,5( C-F), 152,5 (d,C-O), 147,9 (d, C-0), 111,95(d,C- CI), 109,6 (d, C-Cl ), 106,1 (d, C-Cl). Synthèse du composé SR 7607 : Cc composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu'illustré dans le schéma ci- 15 après : CH3 CHI CH3 .... BI3r3 CH2Cl2 H3G/Q-1,--1-,'--C*1 NCS t! CH, Hz,C Ci- Ci reflux 7h --',--%) CF3CO2H rdt 50% rdt 71% A une solution de 5,2g de 2-méthy1-3-méthoxyphénol dans 20 ml de TFA, on ajoute 11,6g de NCS (2,2 éq.). Le mélange réactionnel est agité lbh à T.A. On ajoute IN NaOH, lavé par CH2C12. La phase aqueuse est acidifiée par 3N HCl et extrait à l'aide de CH2C12. On obtient 20 5,5g de produit. Rdt = 71%. PF= 55°C (solide blanc). RMN 'H (8ppm) CDCI3: 7,19 (s, 1H, H3), 5,54 (s, 1H, OH), 3,77 (s, 3H, OCH3), 2,15 (s, 3H, C1-13). Synthèse du composé SR 7608 25 Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu'illustré dans le schéma c après : H3C c«,..s-y7.OH ` NCS, CF 3COOH H3c".. OH ,----"J T.A., 16h-0.- Cl CH3 rdt 84% CH3 H3C reflux 7h rdt 75% 0 OH OH '"CH3 ribiT CH2Cl2 H3c NCS CF3CO7H ':7 Synthèse du composé SR 7609 Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu'illustré dans le schéma ci-après RIVfN H (81->PM) CDCli 6,79 (cl, J=2,8, 1H), 6,56 (d, A-2,8, 1H), 5,63 (s, 1H), 3,77 (s, 311). 10 Synthèse du composé SR 7610 Ce composé a été obtenu en suivan iode opératoire tel qu'illustré dans le schéma ci- après tarr0 nBuLi MeO 13(01Pr), [friF 1/Toluène Ci -59°C lOrgh -78"C 2h Ar Mer) NOS 0-1,CN 80-50°C 48h 95% H3C; OH CF3CO2H, NCS T.A., 16h Mt 41% A une solution de 3,4g de 3,4-dilluoro-5-méthoxyphenol dans 20m1 de '[FA, on ajoute 2,98g 15 de NCS (1.05éq.) par petites quantités (le ballon est plongé dans un bain de glace lors de l'addition). On laisse remonter à température ambiante et le mélange réactionnel est agité pendant 16h. On ajoute ensuite l'eau et de la glace. Un précipité se forme et il est essoré sur fritté puis rincé à l'eau. Le résidu est repris dans CH2C12 et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur MgS0.4, filtrée et évaporée. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de 20 silice avec comme éluant Chila-ilAcOEticyclehexane = On obtient 1,7g de produit. Rdt = 41%. PF=87,6°C (solide blanc). RtYIN 1H (ppm) CDC136.48 (dcl, 1H), 5,40 (s, (s, 3H). Synthèse tin co 'é SR 7611: 25 Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu'illustré dans le schéma d- ames OH OH CF3CO2H, NBS T.A., 16h rdt 58% A une solution de 0,23g de 3,4-difluoro-5-méthoxyphénol dars 4m1 de TFA, on ajoute 0,27g de NBS (1.05éq.) par petites quantités (le ballon est plongé dans un bain de glace lors de l'addition). On laisse remonter à température ambiante et le mélange réactionnel est agité 5 pendant 16h. On ajoute ensuite l'eau et de la glace. Un précipité se forme et il est essoré sur fritté puis rincé à l'eau. Le résidu est repris dans Ci12C12 et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice avec comme éluant : CII2CI,. On obtient 0,2g de produit. Rdt = 58%. PF=67,5°C (solide blanc). 10 RMN 111 (8ppm) CDCI3 6.50 (dd, IH), 5,48 (s, 1H, OH), 3,87 (s, 3H). Synthèse du composé SR 7612 : Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu'illustré dans le schéma ci-après : OH CF,CO2H MeO H NIS T.A 32% A une solution de 0,28g de 3,4-difluoro-5-méthoxyphénol dans 5m1 de TFA, on ajoute 0,41g de NIS (1.05éq.) par petites quantités (le ballon est plongé dans un bain de glace lors de l'addition). On laisse remonter à température ambiante et le mélange réactionnel est agité pendant 16h. On ajoute ensuite l'eau et de la glace. Un précipité se forme et il est essoré sur 20 fritté puis rincé à l'eau. Le résidu est repris dans CH2Cl2 et lavé à Peau La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice avec comme éluant : C1i2C12. On obtient 0,16g de produit. Rdt = 32%. PR-91,1°C (solide marron). RIvIN (Sppm) CDCI36.52 (dd, 1H), 5,36 (s, 1H, OH), 3,87 (s, 3H). 25 Synthèse du composé SR 7613 : 19 a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu'illustré dans le schéma ci- THF,77oHiCISV,Pr) 0 OSipr23 TA., 2h rdt 72% Ce composé après o 121F, o3uL7 C ,C -70°C, 2h ,087OPC, Cl rdt GO% o lliF, IBAF 0 77, :OH T.A. 2h rdt 50% it/ 10 A une solution de 4,18g de 4-fitioro-5-inethoxyphénol dans 100 ml du 1,2-dichloroéthane, on ajoute 4,1g de NCS ,05eq.). Le mélange réactionnel est mis à reflux pendant 4, 5 jours (avancement de la réaction contrôlée par LCMS). On extrait à l'aide du Cli2Ci2, On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice teyclohexanelAeOEt-1/1). Rdt-87%, 15 RMN (H (ppm) CDC13: 7,06 (d, 1H, J-1. 0,511z, 1-16), 6,65 0, 111, J=7,814z, 116), 5,32 (s, 1 H, OH), 3,84 (s, 3H, 0(1'43). A une solution de 4 , 7 g de-2-chloro-4-fluoro-5-méthoxyphénol dans 100 ml de l'HF à 0°C, on. ajoute 2,12 de NaH (2 éq.) par petites quantités. On laisse remonter à température ambiante et 20 le mélange réactionnel est agité pendant 6h. On ajoute ensuite 7,4 ml de CISii1Jr; (1,3é4.) O'C, Après 16 heures d'agitation, on hydrolyse par l'eau. On extrait à l'aide de l'AcOEt et On purifie par chromatographie sur colonne de silice (cyclohexaneiCH2Ch=1/1). Rdi = 64%. RMN 114 (Sppm) CDC13: 7,09 (d' /=-10,811z, Iii, HG), 6,55 (d, 1=3 Hz, 111, H3), 3,82 (s, 311, OCF13), 1,2 (m,31-1, 3htf(-), 1,13 (d, 18H, 6CH3). 25 0,45g de (2-chloro-4-fluoro-5-méthoxyphénoxy)triisopropylsilane et 70 ml de TH1: sont introduit dans un tricot sous agitation mécanique et sous atmosphère d'azote à -70`C% 1,4 ml dc nalin (2,51v1 2,5 éq.) sont ajoutés avec précaution. La solution est laissée sous agitation pendant I heure puis ou ajoute 0,8g de (12C46 (2,5 éq.) en solution dans le TUF à -70T, 30 Après 1 heure d'agitation., le mélange réactionnel est doucement remonté à température ambiante. On extrait à l'aide de l'AcOEt et on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice (cyclohexane puis cyclohexaneICH2C12-1/1). On obtient 0,3g de produit, Rdt = 60%. RMN 11-1 (8ppm) CDCI3: 6,50 (d, J=7.6Hz, 114, H6), 3,83 (s, 3H, OCI-13), 1,30 (m, 3H, 31-1,p,), 1,12 (d, 18H, 6CI-13). A une solution de 10g de I.,3-dichloro-4-fluoro-5-méthoxyphénoxv)triisopropylsilane dans 5 100 ml de THF, on ajoute 35.4m1 de TBAF (I i',1, 1,3 eq.). Le mélange réactionnel est agité pendant 72h à T.A. On extrait à l'aide de l'AcOEt et purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice (CH2Cl2). On obtient 5,2g de produit, Rdt = 91%. PF=100,1"C (solide beige). RMN H (5ppin) CDCI3: 6,61 (d, /-7,21-Iz, 1H, H6), 5,51 (s, 1H, OH), 3,86 (s, 3H, OCH3). 10 Synthèse du composé SR 7614 : Cc composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu'illustré le schéma ci- après : Me0 OH + rr 1s. NCS 1 2-DC E 0 H CI NaH + ClSiiPr3 THF ,OSiiPra reflux 5j I 87% T.A 6T4 % + nBuLi+ CBr4 Me0 ,. OH THF Me° OSliera THF + Tb/ \j- 55%81% er Br 15 A une solution de 4,18g de 4-fluoro-5-méthoxyphénol dans 100 ml du 1,2-dichloroéthane, on ajoute 4,1g de NCS (1,05éq.). Le mélange réactionnel est mis à reflux pendant 4,5 jours (avancement de la réaction contrôlée par LCMS). On extrait à l'aide du CH2Cl2. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice (cyclohexanelAcOEt=1/1). Rdt = 87%. 20 RMN 1H (Spin)) CDCI3: 7,06 (d, 1H, J=10,5Hz, H6), 6,65 (d, 1H, /-7,8I-lz, H6), 5,32 (s, III. OH), 3,84 (s, 3H, OCH3). A une solution de 4,7g de-2-chloro-4-fluoro-5-méthoxyPhénol dans 100 ml de THF à 0°C, on ajoute 2,1g de NaH (2 éq.) par petites quantités. On laisse remonter à température ambiante et 25 le mélange réactionnel est agité pendant 6h. On ajoute ensuite 7,4 ml de ClSiiPr3 (l,3éq.) à 0°C. Après 16 heures d'agitation, on hydrolyse par l'eau. On extrait à l'aide de l'AcOEt et on purifie par chromatographie sur colonne de silice (cyclohexane/CH2C11-1/1). Rdt 64%. RMN (8ppin) CDCI3: 7,09 (d, J-10,8Hz, 1H, H6), 6,55 (d, 1=8 Hz, 1H, 113), 3,82 (s, 3H, OCH3), 1,2 (m,3H, 31-1;r6), 1,13 (d, 18H, 6CH3). 21 0,59 g de (2-chloro-4-fluoro-5-iétboxyphénoxy)triisopropyisilane et 70 ini de THF sont introduit dans un tricot sous agitation mécanique et atmosphère d'azote à -70°C. 1,8 ml de nBuLi (2,5M 2,5 éo,) sont ajoutés avec précaution. La solution est laissée sous agitation pendant t heure puis ajoutée 1,5g de: CBr4 (2,5 eq.) en solution dans te THF à -78°C. Après 30 minutes d'agitation, le mélange réactionnel est doucement remonté â température ambiante. On extrait. à l'aide de l'Ac0Er et purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice (cyclohexane puis cycloltexane/CH2C12=1/l). Rdt = 55%. RMN 'H (i8ppin) CDC13: 6,56 (d, J=8Hz, 1H, H6), 3,83 (s, 3H, OCH1), 1,28 (in, 3H, 31-in.), 1,13 (d, 18H, 6CH3), 10 A une solution de 0,4g de 3-bromo-2-ehloro-4-fluoro-5-métboxyphénoxy)triisopropyisilane dans 50 mi de THF, on ajoute 1,3 mi de TBAF (114,1,3 éq.). Le mélange réactionnel est agité pendant 16h à T.A. On extrait à l'aide de l'AcOEt et purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice (C.11202:). Rdt = 81%, FF=1 10°C (solide beige). 15 RMN lff(5ppin) CDC13: 6,68 (dd, 1-7,6Hz, fr1 ,21Iz, H6), 5,47 (s, 1H, OH), 3,87 (s, 3H, 0C113). yflhèsedticomposéSR 7615 : Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu'illustré dans le schéma ci- 20 après. NBS, CH3CN OH I-160 reflux, 16h un 60% LA, 2h rift 67% THF, NHIPr2 0,,r.,OSIOP03 0, Hee- TBAF nBuLI, C2C16 d "Mt, 2h TA, 16h reit 60% rte' 42% Cl A une solution de 9,14g de de 4-fluoro-5-méthoxyphénél dans 150 ml de CH3CN, on ajoute 25 12,02g de Ni3S (1,05 eq:). Le mélange réactionnel est mis à reflux pendant 16h. On extrait à l'aide de l'Ae0Eit et on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice (CH2C12). Rdt = 90%. 22 RMN 'H (Sppm) CDC13: 7,!' .P-10Hz, 1H, 1-13), 6,68 (d, J 7,6Hz, 11-1, 116), 5,31 (s, I H, OH), 3,85 (s, 31-1, 00-13). A une solution de 3,07g de-2-bromo-4-fluoro-5-méthoxyphénol dans 100 ml de THF à 0°C, 5 on ajoute 1,1g de NaH (2 éq.) par petites quantités. On laisse remonter à température ambiante et le mélange réactionnel est agité pendant 3h. On ajoute ensuite 3,6 ml de CISiiPr3 (1,2 éq.) à 0"C. Après 24 heures d'agitation, on hydrolyse par l'eau. On extrait avec de i'AcOEt et on purifie par chromatographie sur colonne de silice (cyclohexaneiCH2C6.--111). Rdt = 67%. 10 RMN (Sppm) CDC13: 7,23 (d, .J=10,4Hz, 1H, 1-13), 6,55 (d'/-81-1z, 1H, H6), 3,82 (s, 1H, OCH3), 1,31 (in, 3H, 31-4,), 1,14 (d, 181-1, 6CH3). 4,1 ml de HNiPr2 (2,5 éq.) et 180 ml de THF sont introduits dans un tricol sous agitation mécanique et sous atmosphère d'azote, entre de -10'C à 0°C, 11,7 ml de nBuLi (2,5M 2,5 éq.) 15 sont ajoutés avec précaution. La solution est laissée sous agitation pendant 30 minutes, puis ajoutée 4,4g de (2-bromo-4-fluoro-5-méthoxy-phénoxy)-triisoproPylsi laite en solution dans le TI IF a-70`C. Après 1 heure d'agitation, on ajoute 6,9g de C2CI6 (2,5 éq.) en solution dans le THE. Le mélange réactionnel est agité pendant th, puis doucement remonté à température ambiante et laissé sous agitation pendant 1 heure. On extrait à l'aide de l'AcOEt et on purifie 20 par chromatographie sur colonne de silice (cyclohexane/CH2C12=1/1). Rdt 94%. RMN 1H (Sppm) CDC13: 6,51 (d, j=7,411z, H6), 3,83 (s, 3H, OCH3), 1,31 (rn, 3H, 3E4), 1,14 (d, 181-1, 6CH3). A une solution de 1g de 2-bromo-3-chloro-4-fluoro-5-méthoxyphénoxy)triisopropylsilane 25 dans 100 ml de THF, on ajoute 3,2 ml de TBAF (1M, 1,3 éq.). Le mélange réactionnel est agité pendant 16h à T. A. On extrait à l'aide de l'AcOEt et purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice (cyclohexane/0112C12=1/1). Rdt = 80%. PF=104°C (solide marron ). RMN 'H (Sppm) CDC13: 6,65 (d, J=7,2Hz, H6), 5,45 (s, 11-1, 01-1), 3,87 (s, 3H, OCH3). 30 Synthèse du composé SR 7616 : Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu'illustré dans le schéma ci- après : 23 0 H NCS(2,056q) CF,CO,F1 TA 16h 75% Br A une solution de 0,4g de 3-bromo-5-méthoxyphénol dans 5 ml de TFA, on ajoute 0,54g de NCS (2,05éq.) par petites quantités (le ballon est plongé dans un bain de glace lors de l'addition). On laisse remonter à température ambiante et le mélange réactionnel est agité pendant 16h. On ajoute ensuite 50 ml d'eau et glace. Un précipité se forme et il est essoré sur fritté puis rincé à l'eau. Le résidu est repris dans CH,C12 et lavé à l'eau. La phase organique est 10 séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice avec éluant C1-12C12. On obtient 0,4g (Rdt 75%) de produit attendu. PF=136°C, (solide blanc) RMN (Oppin) CDCl:: 6,66 (s: 1H, Hi), 5,66 (s, 1H, 01-1), 3,88 3 - 15 S thèse du R 7617: Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu'illustré dans le schéma ci-après C) Br OH H3C Toltiêne,THF,nBuLi,E3piPr) 3 H3C -70°C, 2h rdt 77% 20 rdt 62% Br Re' rdt 46% 25 A une solution de 5,8g de 4-chloro-3-méthoxyphénol clans 50ml de CH3CN, On ajoute 7,8g de NBS (1,2ég.), Le mélangé Le mélange réactionnel est porté au reflux 16h, rajouté 0,8g NBS, et au reflux 4h. On extrait par AcOEt, et purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice (cyclehexanlAcOEt=2/1). On obtient 4g de 2-bromo-4-chloro-5-méthoxyphénol (Rdt = 46%) et 3,5g de 2,6-dibromo-4-chloro-5-méthexypliénol (Rdt 30%- sr76I7). 30 2-bromo-4-chloro-5-Inethoxyphénol B_WIN LH (Sppm) CDC13. 7,43 (s, 1H, b13), 6,64 (s, 114, 116), 5,54(s,iH, OH), 3,89 (s, 311, OCH3). SR 7617 : PF-96,6°C (solide blanc), ppm) CDCI3: 7,52 (s, III, 113), 5,89 (s, 111, 0H), 3,89 (s, 3H2OCH3). OH Or rdt 30% Synthèse du composé SR 7618 : Ce composé a été obtenu en suivant le mode opératoire tel qu'illustré dans le schéma ci-après : Mea NIS CH2Cl2 CF3CO2H BBra TA 16h reflux 24h 75% 84% 5 RMN 1H (SPPM) CDCI3 : 7.27 (dd, .1=6,1, J=9,3 1H), 6,87 (dd, .1 7,1, f-10,2, 1H), 5,12 (s, 111). Evaluations biologiques 10 Chaque essai a été contrôlé avec trois témoins (T) : - 1 T positif de culture (souche seule) - 1 T négatif de culture (souche en présence de triclosan) - I T DMSO (souche en présence de DMSO) 15 La croissance bactérienne est évaluée par mesure de la densité optique (DO) à 600 mn à l'aide du NanoDrop. Pour comparer l'effet de la molécule testée à celle du triclosan, le rapport suivant est calculé : [DO(souche seule) - DO(souche+triclosan)]%[ DO(souche seule) - DO(souche+molécule)]. Ce rapport permet de classer les molécules en 4 niveaux d'effet : 20 - 0 = pas d'effet observé ; - 1 effet observé que lorsque la molécule est testée pure ; - 2 - effet observé à plusieurs concentration mais qui diminue au fur et à mesure des dilutions ; 3 - fort effet observé à chaque concentration de molécule testée. 25 Exemple 2 : Evaluation de composés de l'invention sur une souche de référence de Alicrococcus lutais Les molécules sont mises en solution dans du DMSO et diluées dans du PBS. Les résultats sont consignés dans le tableau ci-après : 25 Exemple 3 : Evaluation de composés d e phénotype a vage de souches de référence Grain + et Gram- Un soreening de molécules de l'invention plusieurs uches de phénotype sauvage a été souches Gram + Streptococcus aqui subsp zooepiclemicus et Staphylococcus aureus Gram - Escherichia col?, Klebilella pneumoniae el Stenotrophornonas maltophila. nt consignés dans le tableau cules S. zooepidemirus S. c eus sr7583 sr7585 sr7609 sr7GlI sse7615 sr7616 10 Exemple 4 : Evaluation de composés de l'invention sur des souches présentant des hauts niveaux de résistance. Des composés de l'invention ont été testés sur 4 souches d'E. coli, 3 souches de K. pneumoniae e! 4 souches. de S. aureus avec les profils de résistariz:c PEN: pénicilline ; aracyucillinc; :JAC: amoxiciliMc-aciè,L' CTE: ceftiofure ; CEQ: cefquinome; COL : Colistine, STP: streptomycine; K: kanamycine; GM: gentamycine; AN : Amikacine ;TET: tétracycline ; E: érythromycine; RA: rifampicine; SUL: sulfamide; ENO: enrofloxacine; MAR: marbofloxacine; FLU: fluméquine. 10 Les molécules ont été testées à des concentrations (mg!ml) de 1 ; 0,5 et 0,1 en comparaison du triclosan utilisé à 0.1 mg/ml. Les résultats obtenus sur les souches d'E. con sont les suivants : !ieUr.he 2 R R. R ! ^ R R ' P SW.Khe : R R . R R R P. Fi R R : R Setriie l^ r. P ] a R R Stupbyktx, GUY eus ATB Gram + , Souche 1 Souche 2 Souche 3 Souche 4 - - - 13 Gram - .... IMC ,1 S'Y pe! ; r! I I Fr.! - :/.27. ;ouche 1. Soqr.h... 2 5ocfr.:- - ft R 5 Triclosan x7585 0 5 942_2. 1 sr761 80 69 0,854 0,1 0331 01.0,448 che 3 sr7615 sr76 1" 7 0,979 0843 6,1 22 'ouche 4 Les résultats obtenus sur les souches de K. pneumoniae sont les suivants : -z.36 Tridosan 393 3 1 1,701 sr7Tr.:7: 0,5 2 0,1 035 1 521 Souche 2 sr7r 0,5 0,1 Y,(121 1 586 sr7616 0,5 n,641 H 2 . 0,1 L; 151 Tric!osan 0,1 1/292.. sr7585 0,5 2 0,1 1 Souche 3 - sr7615 ,5 598 2 1_34 0,847 sr7616 0,5 '1,552 2 1 2i3 10 29 ésultats obtenus sur les souches de S. mucus sont le 445 16 I ,4 01 7 Tri lo n 0,1 4 7 ,5 En conclusion, des composés de l'invention se sont révélées avoir des CMI (Concentration Minimale Inhibitrice) du même ordre de grandeur que le triclosan sur des souches multirésistantes. 5 Exemple 4 : tests de cytotexicité in vitro Tests de culture cellienire et (le prolifération cellulaire La lignée cellulaire humaine 1,-.13 (carcinome enidc, n'ide) a été obtenue auprès de la NCI (National Cancer Institute) et cultivée dans du milieu D-MEN! ,ilditionné de 10% de sérum de veau foetal (Invitrogen) en présence de pénicilline, de streptomycine et de fungizone dans des 10 erlemneyers de 75 cm3 sous du CO2 à 5%. Les cellules ont été déposées sur des microplaques de culture tissulaire à 96 puits à une densité de 650 cellules/puits dans 200 gl de milieu et traitées 24 heures plus tard avec des composés de l'invention dissous dans du DMSO à des concentrations allant de 0,5 nM à 10 gM à l'aide d'un automate Biomek 3000 (BeckmanCoulter). Les témoins ont reçu le même volume de DMSO (1% de volume final). Après 72 15 heures d'exposition, le réactif NITS (Celltiter 96Aqueous One solution, Promcga) a été ajouté et incubé pendant 3 heures à 37°C: l'absorbante a été mesurée à 490 nm et les résultats d"inhibition de la prolifération cellulaire ont été calculés selon le rapport [(1-(0D490 traité/OD490témoin)) x 100]. 20 Résultats : cytotoxicité à 10-5 et 10-6 M sur cellules KB en triplicate, mesurée après 72h d'exposition. Le pourcentage d'inhibition de la croissance cellulaire par rapport aux cellules recevant la même quantité de DMSO est consigné dans le ianlcan ci-après. Int 1W M Triclosan 78±3 5-112 sr7580 16±4 5±8 sr7581 0±6 0±6 sr7582 1±7 0±9 sr7583 0±7 i 0±8 sr7584 0-16 0±9 sr7585 0-15 0±6 sr7586 0-12 6±8 sr7587 0-14 8±4 31 sr7607 0±2 0±5 sr7608 7± I 1 0+14 sr7614 6±4 0±3 sr76I 5 6±3 0±4 sr7 9±9 0±8 Cette étude a permis de mettre en évidence une absence de eytotoxicité marquée des molécules de l'invention, REVENDICATIONS1. Utilisation d'un composé de formule (I) suivante en tant que biocide: dans laquelle : V représente : un groupe -OR dans lequel R est un alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4, éventuellement substitué par au moins un halogène, R étant notamment un méthyle ou un perhalogénoalkyle en Ci à C4 ; ou un halogène ; W, X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi H, les halogènes et les alkyles linéaires ou ramifiés en Ci à C4, éventuellement substitués par au moins un halogène, W, X, Y et Z étant notamment chacun indépendamment H, un méthyle, F, Cl, Br, I ou un perhalogénoalkyle en C1 à C4 ; un au moins de W, X, Y et Z représentant un halogène, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle V représente un halogène, notamment I, et en particulier : W et/ou Y représentent FI ; et/ou X et/ou Z représentent un halogène, en particulier F. 3. Utilisation selon la revendication 1 d'un composé de formule (Ia) suivante : OH X (Ia) dans laquelle : R est un alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4, éventuellement substitué par au moins 25 un halogène, R étant notamment un méthyle ou un perhalogénoalkyle en C1 à C4; W, X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi H, les halogènes et les alkyles linéaires ou ramifiés en Ci à C4, éventuellement substitués par au moins un halogène, OH 33 W, X, Y et Z étant notamment chacun indépendamment H, un méthyle, F, Cl, Br, I ou un perhalogénoalkyle en C1 à C4 ; un au moins de W, X, Y et Z représentant un halogène. 4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans 5 laquelle : - deux au moins de W, X, Y et Z représentant un halogène, notamment deux au moins de X, Y et Z représentant un halogène ; - X est choisi parmi les halogènes, et l'un au moins de Y et de Z est choisi parmi les halogènes ; 10 X et Z sont chacun indépendamment choisis parmi les halogènes, Y représentant notamment H ou un halogène ; ou - X et Y sont chacun indépendamment choisis parmi les halogènes, Z représentant notamment H ou un halogène ; - X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi les halogènes. 15 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle W est choisi parmi H et les alkyles linéaires ou ramifiés en Ci à C4, éventuellement substitués par au moins un halogène, R étant notamment H, un méthyle ou un perhalogénoalkyle en C 1 à C4. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans 20 laquelle : W représente H ; et X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi les halogènes ; ou X et Z représentent Br et Cl, X représentant Br et Z représentant Cl, ou X représentant Cl et Z représentant Br, Y représentant notamment H ; ou X et Y représente un halogène, Z représentant notamment 1-1 ; sous réserve que : - si Z représente F, alors au moins l'un de X et de Y est choisi parmi F, Br et I ; et Y est choisi parmi Cl. Br et I. 7. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle ledit composé est choisi parmi le groupe constitué des composés de structure suivante : 0 OH 0 OH 0 OH Br SR7582 Br CI SR7583 SR7584 5 34 CI 8. Utilisation d'un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications précédentes en tant qu'antibactérien, en particulier en tant que conservateur antibactérien. 10 9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédente pour désinfecter un fluide ou une surface, en particulier l'eau, l'air, les sols, les piscines, les surfaces de travail, les toilettes. 10. Composé de formule (I) ou (Ia) tel que défini dans l'une quelconque des revendications précédentes, pour son utilisation en tant qu'antimicrobien chez l'homme ou 15 l'animal. H. Composé de formule (11) suivante : dans laquelle : V représente : CI OH CI OH CI CI CI SR7585 CI CI SR7586 F SR7587 SR7612 OH OH SR7610 OH OH CI SR7609 Br CI Br CI SR7613 OH CI SR7616 Br Br CI OH Br SR7617 F F SR7618. Br SR7615 CI SR7614 OH OH un groupe -OR dans lequel R est un alkyle linéaire ou ramifié en C i à C4, éventuellement substitué par au moins un halogène, R étant notamment un méthyle ou un perhalogénoalkyle en Ci à C4 ; ou un halogène ; 5 W, X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi 11, les halogènes et les alkyles linéaires ou ramifiés en C1 à C4, éventuellement substitués par au moins un halogène, W, X, Y et Z étant notamment chacun indépendamment 1-1, un méthyle, F, Cl, Br, I ou un perhalogénoalkyle en C à C4 ; sous réserve que deux au moins de W, X, Y et Z représentent un halogène ; 10 ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables ; ledit composé n'étant pas de l'une des formules suivantes : Br Br Br CI OH OH Cl 0 OH CI CI Cl 15 12. Composé selon la revendication Il, de formule (Ha) suivante : OH X (la) dans laquelle : R est un alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4, éventuellement substitué par au moins un halogène, R étant notamment un méthyle ou un perhalogénoalkyle en Ci à C4 20 W, X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi H, les halogènes et les alkyles linéaires ou ramifiés en C1 à C4, éventuellement substitués par au moins un halogène, W, X, Y et Z étant notamment chacun indépendamment H, un méthyle, F, Cl, Br, I ou un perhalogénoalkyle en C1 à C4 ; sous réserve que : 25 X, Y et Z sont chacun indépendamment choisis parmi les halogènes ; ou Au moins l'un de W et de Y, en particulier W, ne représente pas H ; ledit composé n'étant pas de l'une des formules suivantes : 13. Composition pharmaceutique comprenant à titre de substance active un composé de formule (II) ou (IIa) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 11 à 5 12, et un excipient pharmaceutiquement acceptable. 36 OH CI CI OH CI