FR 3075652 A1 20190628 FR 1762990 A 20171222 Domaine de l'invention La présente invention concerne un dispositif d'administration d'un vasopresseur et d'un liquide de remplissage vasculaire, notamment lors d'un état de choc (septique ou hémorragique) et traumatisme crânien grave. L'invention concerne également un procédé de détermination des quantités à administrer d'un vasopresseur et d'un liquide de remplissage vasculaire. Etat de la technique Les traumatismes graves sont un enjeu de santé publique à l'échelle mondiale. Résultant d'agressions ou d'accidents, ils sont la première cause de mortalité des sujets jeunes. Ces traumatismes associent des lésions d'attrition tissulaire à un saignement important. Si la perte sanguine ne permet plus de répondre aux besoins en oxygène et nutriments des différents organes, l'organisme atteint alors un état de choc hémorragique (c'est une inadéquation entre les apports et les besoins). Le choc hémorragique est la seconde cause de décès suite à un traumatisme grave (40-50%), la première cause étant les lésions neurologiques catastrophiques de la tête ou de la moelle épinière. Aussi, actuellement la possibilité d'augmenter la survie en améliorant la prise en charge du choc hémorragique est au premier plan. Lors d'un choc hémorragique, la prise en charge initiale consiste à contrôler le plus vite possible l'origine du saignement. La réanimation initiale a pour objectif le maintien d'une oxygénation tissulaire vitale. Elle doit être réalisée sans retarder le transport sur une structure pouvant contrôler les lésions (chirurgie et radiologie interventionnelle). La réanimation est guidée sur des objectifs hémodynamiques simples basés sur la pression artérielle. Elle repose sur l'administration de fluide de remplissage vasculaire plus ou moins associée à une administration de vasopresseur. 2 Cependant, le remplissage entraine une dilution du sang, une hypocalcémie (par dilution) et majore l'hypothermie. Ces effets délétères vont aggraver la coagulopathie et majorer le saignement. Si le remplissage est trop abondant et normalise l'hémodynamique, 5 l'augmentation de la pression de perfusion risque d'augmenter les pertes sanguines par les brèches vasculaires. La stratégie actuelle est donc de limiter le remplissage vasculaire, la dilution et le niveau de pression artérielle (« hypotension permissive »). Les recommandations Européennes, préconisent un objectif de 80 à 90mmHg de 10 pression artérielle systolique (80mmHg de pression artérielle moyenne en cas de traumatisme crânien grave). Pour maintenir la pression artérielle sans recourir à un remplissage abondant, il est recommandé d'utiliser des vasopresseurs, comme par exemple la noradrénaline. 15 Cependant, si la posologie de vasopresseur est trop élevée, il y a un risque de majorer la vasoconstriction et d'aggraver l'hypoperfusion tissulaire. Bien que les vasopresseurs soient utilisés systématiquement, il n'existe pas de recommandation sur les posologies à utiliser ni sur le timing de leur mise en place. En pratique, les médecins tentent d'obtenir un compromis entre le 20 volume de liquide de remplissage administré et la dose de vasopresseur administrée. Ce compromis est actuellement basé uniquement sur le ressenti du médecin et sur son expérience personnelle. On connait plusieurs dispositifs visant à contrôler l'administration de produits lors d'un choc hémorragique. 25 Le document VVO 2012/097129 décrit un système de contrôle hémodynamique d'un patient pour une administration automatique et standardisée de fluides, de produits sanguins, ou de drogues au patient pour assister les médecins. Le système décrit dans ce document comprend des capteurs de signaux 30 vitaux physiologiques qui sont analysés et comparés à des données standard prédictives et/ou analysés en fonction de la réaction suite à l'administration du fluide par les pompes, afin d'envoyer des instructions aux pompes pour délivrer aux patients des fluides et/ou des drogues à un taux et un temps déterminés. Le 3 contrôle de l'administration des produits au patient est donc assuré par un asservissement en boucle fermé. De plus un terminal permet de mesurer le volume de remplissage vasculaire administré et le débit cardiaque peut être utilisé pour déterminer les 5 commandes à envoyer aux pompes. Toutefois, la solution décrite dans le document VVO 2012/097129 ne permet pas d'apporter une réponse suffisamment adaptée à l'état du patient. 10 Présentation générale de l'invention Un but de l'invention est de permettre d'adapter au mieux la quantité de liquide de remplissage et de vasopresseur en fonction de l'état du patient. Un liquide de remplissage est par exemple un soluté de cristalloïde NaCI 0,9%. Un autre but de l'invention est de proposer une solution visant à assister 15 un médecin au cours de la réanimation d'un patient par une détermination conjointe des quantités de liquide de remplissage et de vasopresseur à administrer afin de réduire le nombre d'actions que doit réaliser le médecin durant ladite réanimation, les quantités à administrer devant être régulées de manière stable. 20 A cet effet, selon un premier aspect de l'invention, il est prévu un dispositif de détermination des quantités de liquide de remplissage et de vasopresseur destinés à être administrés à un patient au moyen respectivement d'un premier distributeur et d'un second distributeur, caractérisé en ce que le dispositif est configuré pour, à partir d'une pression artérielle préalablement 25 mesurée sur un patient, déterminer une quantité de liquide de remplissage et une quantité de vasopresseur telles que lesdites quantités sont fonctions du ratio entre des quantités de liquide de remplissage et de vasopresseur déjà administrées sur une période donnée. Le dispositif selon l'invention est avantageusement complété par les 30 caractéristiques suivantes, prises seules ou en une quelconque de leurs combinaisons techniquement possibles : - les quantités à administrer de liquide de remplissage et de vasopresseur sont déterminées selon plusieurs phases selon lesquelles le débit 4 d'administration du liquide de remplissage ou du vasopresseur est fixé et le ratio est modifié. les quantités de liquide de remplissage et de vasopresseur à administrer sont déterminées selon plusieurs phases : 5 - première phase: la quantité de vasopresseur est constante et est déterminée en fonction de la pression artérielle et la quantité de liquide de remplissage est déterminée de manière à ce que la pression artérielle mesurée atteigne une valeur de cible, la première phase s'arrête soit lorsque la pression artérielle atteint la 10 valeur de pression artérielle cible, l'administration passe alors dans une phase de régulation du vasopresseur, soit lorsque la quantité de liquide de remplissage administrée atteint une première valeur seuil, l'administration passe alors dans une deuxième phase ; 15 - deuxième phase : la détermination des quantités de vasopresseur et de liquide de remplissage est telle que la valeur de pression artérielle soit la valeur cible, la deuxième phase s'arrête soit lorsque la pression artérielle est égale à la valeur de pression artérielle cible et la quantité de vasopresseur déterminée 20 est inférieure à un premier seuil, l'administration passe alors dans la phase de régulation du vasopresseur, soit lorsque la quantité de liquide de remplissage administrée atteint une deuxième valeur seuil supérieure à la première valeur seuil, l'administration passe alors dans une troisième phase ; 25 - troisième phase : la quantité de de liquide de remplissage est nulle et la quantité de vasopresseur est déterminée pour que la pression artérielle atteigne la valeur de pression artérielle cible, la troisième phase s'arrête soit lorsque la pression artérielle atteint la valeur de pression artérielle cible et la quantité de de 30 vasopresseur est inférieure au premier seuil, l'administration passe alors dans la phase de régulation du vasopresseur, soit lorsque le débit de vasopresseur est supérieur au premier seuil, l'administration passe alors dans une quatrième phase ; 5 - quatrième phase : les quantités de vasopresseur et de liquide de remplissage sont déterminées pour que la valeur de la pression artérielle atteigne la valeur cible, la quatrième phase s'arrête soit lorsque la pression artérielle atteint la valeur de pression artérielle 5 cible et le débit de vasopresseur est inférieur au premier seuil, l'administration passe alors dans la phase de régulation du vasopresseur, soit lorsque la quantité de liquide de remplissage déterminée atteint une troisième valeur seuil supérieure à la deuxième valeur seuil, l'administration passe alors dans une 10 cinquième phase ; - cinquième phase : la quantité de liquide de remplissage est nulle la quantité de vasopresseur est déterminée pour que la pression artérielle atteigne la valeur de pression artérielle cible, la cinquième phase s'arrête lorsque la pression artérielle atteint la 15 valeur de pression artérielle cible et la quantité de vasopresseur est inférieure à un deuxième seuil supérieure au premier seuil, l'administration passe alors dans la phase de régulation du vasopresseur, soit lorsque la pression artérielle n'a pas atteint la valeur de pression artérielle cible après une durée prédéterminée, 20 l'administration passe alors dans une sixième phase ; - sixième phase : la quantité de vasopresseur est constante selon une valeur prédéterminée et la quantité de liquide de remplissage est déterminée pour que la pression artérielle atteigne la valeur de pression artérielle cible, la sixième phase s'arrête uniquement 25 lorsque la pression artérielle atteint la valeur de pression artérielle cible, l'administration passe alors dans la phase de régulation du vasopresseur ; - phase de régulation du vasopresseur : la quantité de liquide de remplissage est nulle et la quantité de de vasopresseur est 30 déterminée pour que la pression artérielle atteigne la valeur de pression artérielle cible, la phase de régulation du vasopresseur s'arrête lorsque la pression artérielle est en dessous d'une valeur de pression artérielle seuil, dans ce cas déterminer une quantité 6 de liquide de remplissage si la quantité de liquide de remplissage administrée est inférieure à la valeur seuil de la phase dans laquelle était l'administration avant la phase de régulation du vasopresseur, ou passer dans la cinquième phase si la quantité de 5 vasopresseur est inférieure à une valeur maximale prédéterminée ou sinon passer dans la sixième phase ; - la quantité de vasopresseur est déterminée pour ne pas augmenter lorsqu'un taux de lactate du patient atteint un taux seuil. En particulier, elle est déterminée pour ne pas augmenter en cas de clairance négative 10 ou nulle. La clairance est évaluée toutes les 30 minutes. On note que la clairance est la diminution de la concentration du lactate ; - la quantité de liquide de remplissage et/ou du vasopresseur est déterminée par un asservissement en boucle fermé de type PID par rapport à la pression artérielle ; 15 - la quantité de liquide de remplissage et/ou du vasopresseur est déterminée par un asservissement en boucle fermé avec un algorithme de type logique floue par rapport à la pression artérielle. Selon un deuxième aspect, l'invention concerne un système d'administration à un patient d'un liquide de remplissage et d'un vasopresseur 20 comprenant : un capteur de pression artérielle configuré pour mesurer la pression artérielle du patient ; un premier distributeur configuré pour administrer le liquide de remplissage au patient ; un deuxième distributeur configuré pour administrer le vasopresseur au patient ; un dispositif de contrôle selon le premier aspect de l'invention. 25 Selon un troisième aspect, l'invention concerne un produit programme d'ordinateur comprenant des instructions de code de programme pour l'exécution des étapes d'un procédé de fonctionnement du dispositif de le premier aspect de l'invention, ledit procédé comprenant une étape de détermination d'un débit d'administration du liquide de remplissage et du vasopresseur à partir d'une 30 pression artérielle dudit patient tout en maintenant un ratio déterminé défini par une quantité de liquide de remplissage déjà administrée sur une quantité de vasopresseur déjà administrée, lorsque ledit programme est exécuté sur un ordinateur. 7 Selon un quatrième aspect, l'invention concerne un système (5) de contrôle de l'administration à un patient d'un liquide de remplissage et d'un vasopresseur au moyen respectivement d'un premier distributeur (3) et d'un second distributeur, caractérisé en ce que le dispositif (5) de contrôle comprend 5 un dispositif selon le premier aspect de l'invention. Selon un cinquième aspect, l'invention concerne un dispositif pour utilisation dans le traitement de des états de chocs septiques ou des étapes de chocs vasoplégiques ledit traitement étant tel qu'il comprend l'administration à un patient d'un liquide de remplissage et d'un vasopresseur au moyen d'un système 10 selon le quatrième aspect de l'invention. Selon l'invention, la stabilité de la régulation est fonction d'un ratio entre une quantité de liquide de remplissage déjà administrée pendant une période donnée sur un débit massique de vasopresseur déjà administré. Ce ratio diffère selon les états (choc hémorragique, choc septique, choc 15 hypovolémique, sepsis sévère, hypotension, période péri-opératoire, SDRA, traumatisme crânien grave...). A chaque volume cumulé par unité de temps de remplissage vasculaire (RV) va correspondre un palier maximal de noradrénaline (NA). Inversement quand on atteint un seuil de vasopresseur (plafond) on augmente le volume de remplissage possible. Et ainsi de suite. On va avoir un 20 nouveau volume de remplissage maximal et quand il sera atteint on aura un nouveau plafond de vasopresseur jusqu'à avoir un plafond maximal de noradrénaline. Cette approche de type ratio « remplissage vasculaire/dose de vasopresseur » ou RV/NA va avoir des valeurs différentes selon les pathologies et les situations, en particulier selon la phase de prise en charge du patient (pré- 25 hospitalière, précoce, tardive, ...), selon les durées de traitements déjà administrés et selon les stratégies de remplissage vasculaire (libérale ou restrictive). A titre d'exemple dans le choc hémorragique, dans une approche de type pré-hospitalière restrictive, les ratios suivants peuvent être utilisés : 30 - 20m L/kg de RV pour 0,85pg/kg/min à lpg/kg/min de NA maximale ; - 30mL/kg de RV pour 2pg/kg/min à 4pg/kg/min de NA maximale. Le but est d'avoir une stratégie d'épargne de remplissage vasculaire sans majorer les défaillances d'organes ou de sacrifier un territoire de perfusion. 8 Ce ratio correspond à une approche caricaturale du ratio d'un marqueur de la volémie de type précharge dépendance rapporté à la dose de vasoconstricteur administrée ou des résistances vasculaires. Cela reprend la notion de la littérature « versant Sec ou Humide ». Différents marqueurs de 5 volémie ou les résistances vasculaires systémiques peuvent être utilisés. Au moins trois situations peuvent être distinguées : - Absence de monitorage : La régulation est uniquement réalisée sur la pression artérielle (études fournies). On a un « ratio » RV/NA défini selon la stratégie de réanimation choisie à priori avec des seuils de volumes 10 maximaux par unité de temps et de débit massique de NA. - Absence de monitorage et mesure discontinue ou continue du lactate. Dans ce cas, le lactate et sa clairance vont modifier ces seuils : par exemple augmenter le remplissage pour un palier de NA max donné ou diminuer le palier de NA max de manière à pouvoir administrer du 15 remplissage vasculaire. - Présence d'une mesure de la pression artérielle invasive : intégration des marqueurs de prédiction de la réponse au remplissage vasculaire. Pour cela on analyse le rythme cardiaque, puis on utilise des marqueurs de pré-charge dépendance si la ventilation est contrôlée). On intègre 20 également la mesure de l'élastance artérielle pour guider la régulation du NA. La clairance du lactate est toujours prise en compte et va la encore affiner la décision : si l'évolution est favorable, il n'y a pas de modification thérapeutique, inversement si la clairance est mauvaise, les seuils de RV (ou de pré-charge dépendance) ou de titration de NA sont modifiés. Le 25 lactate et sa clairance sont également utilisés pour redéfinir la cible thérapeutique. Ainsi le niveau de pression artérielle cible est modifié. - Présence de monitorage hémodynamique : chaque composante du monitorage est prise en compte. Là encore, le lactate et la clairance du lactate sont également utilisés pour redéfinir la cible thérapeutique 30 (niveau de pression cible). En cas de clairance du lactate insuffisante et de pondération des seuils maximum de remplissage et de NA, la cible de pression artérielle va être augmentée. 9 Présentation des figures D'autres caractéristiques, buts et avantages de l'invention apparaitront à la lecture de la description ci-après de différents modes de réalisation représentés 5 dans les dessins suivants : - la figure 1 représente un dispositif de réanimation d'un patient lors d'un choc hémorragique pour le contrôle de l'administration d'un liquide de remplissage et d'un vasopresseur ; - la figure 2 représente une représentation schématique des différentes 10 phases de l'administration du liquide remplissage et du vasopresseur selon une variante possible ; - la figure 3 représente une représentation schématique d'un procédé d'administration du liquide de remplissage et du vasopresseur ; - la figure 4 représente la méthode d'évaluation des performances de 15 l'invention sur des rats ; - la figure 5 représente les performances des différents groupes de rats ; - la figure 6 représente la quantité de liquide de remplissage administrée, le taux d'hématocrite et de lactate en fin de réanimation pour les différents groupes de rats ; 20 - la figure 7 présente la méthode d'évaluation des performances de l'invention sur des porcs ; - la figure 8 représente le débit cardiaque, le transport artériel en oxygène, les résistances vasculaires et la volémie pour les différents groupes de porcs. 25 Description de l'invention Système de contrôle Comme représenté sur la figure 1, un système 1 de contrôle de 30 l'administration d'un liquide de remplissage et d'un vasopresseur pour la réanimation d'un patient lors d'un choc hémorragique comprend : - un capteur 2 de pression artérielle qui est configuré pour mesurer la pression artérielle du patient ; 10 - un premier distributeur 3 qui est configuré pour administrer un liquide de remplissage au patient ; - un deuxième distributeur 4 qui est configuré pour administrer un vasopresseur au patient ; 5 - un dispositif 5 de contrôle de l'administration du liquide de remplissage et du vasopresseur qui est relié au capteur de pression artérielle 2, au premier distributeur 3 et au deuxième distributeur 4, typiquement de manière filaire sans fil (par exemple VVifi). 10 Le dispositif 5 est configuré pour contrôler le premier distributeur 3 et le deuxième distributeur 4 au moyen des données mesurées par le capteur 2 de pression artérielle, et ainsi réguler l'administration du liquide de remplissage et du vasopresseur de manière à atteindre la pression artérielle cible désirée. Le dispositif 5 comprend un processeur 51 et une mémoire 52 pour la 15 mise en oeuvre d'un procédé de fonctionnement du dispositif qui permet de réguler le débit d'administration du liquide de remplissage et du vasopresseur. Le dispositif 5 peut par exemple être un ordinateur, ou une tablette, ou une carte électronique SB Rio 9626 de National Instrument0. 20 Par ailleurs, le système 1 peut comprendre un écran pour permettre l'affichage des données sur la régulation de l'administration du liquide de remplissage et du vasopresseur, comme par exemple le débit actuel du vasopresseur et du liquide remplissage ainsi que les quantités administrées. Les constantes vitales du patient peuvent également être affichées sur cet écran. 25 Le capteur 2 de pression artérielle peut être un tensiomètre non invasif, qui offre l'avantage de ne pas être nécessairement implanté dans le patient, mais qui ne permet pas de mesurer la pression artérielle de manière continue. Ainsi, le capteur 2 de pression artérielle peut par exemple être tous types de brassards à 30 pression gonflable de type PNI (pression non invasive). Le capteur de pression artérielle 2 peut également être un tensiomètre invasif qui est inséré dans une artère du patient grâce à un cathéter. Un tel capteur offre l'avantage de mesurer de manière quasi continue la pression 11 artérielle du patient, mais nécessite cependant une implantation via un cathéter dans l'artère du patient. Ainsi, le capteur de pression artérielle 2 peut par exemple être tous types de capteurs de pression invasifs, par exemple ceux des marques Edwards® et Pulsion®. 5 Le premier distributeur 4 pour l'administration du liquide de remplissage est typiquement une pompe de remplissage, comme par exemple une pompe de remplissage du modèle Flowpump de Gamidatech®. Le liquide de remplissage peut par exemple être des cristalloïdes, qui 10 offrent l'avantage d'être peu couteux, ou des colloïdes, qui offrent quant à eux l'avantage d'avoir un pouvoir d'expansion volumique supérieur. Le deuxième distributeur 5 pour l'administration du vasopresseur est typiquement un pousse seringue, comme par exemple des modèles GH de Carefusion®. 15 Le vasopresseur peut par exemple être de la noradrénaline, de la phenylephrine, de la vasopressine, ou de la selepressine. Le dispositif 5 de contrôle est configuré pour déterminer un débit d'administration du liquide de remplissage et du vasopresseur à partir d'une 20 pression artérielle dudit patient. Une valeur cible à atteindre pour la pression artérielle est définie par l'utilisateur, et le dispositif 5 régule par un asservissement en boucle fermée d'une part le débit d'administration du liquide de remplissage par le premier distributeur 3, et d'autre part le débit d'administration du vasopresseur par le 25 second distributeur 4, afin que la pression artérielle du patient atteigne ladite valeur cible définie. De plus, le dispositif 5 est configuré pour réguler le débit d'administration du liquide de remplissage et du vasopresseur tout en maintenant un ratio déterminé défini par une quantité de liquide de remplissage déjà administrée sur 30 une quantité de vasopresseur déjà administrée. L'utilisation d'un tel ratio permet d'obtenir un système de régulation stable, tout en assurant un asservissement en boucle fermée par la pression artérielle du patient de deux substances impactant ladite pression artérielle du patient. 12 Par ailleurs, le dispositif 1 est configuré pour que l'administration du liquide de remplissage et du vasopresseur soit divisée en différentes phases dans lesquelles le débit d'administration du liquide de remplissage ou du 5 vasopresseur est adapté, le ratio pouvant être différent à différentes phases. Le fait de définir différentes phases dans l'administration du liquide de remplissage et du vasopresseur permet d'assurer une administration au plus près de l'état clinique du patient. En effet, une chute de la pression artérielle au début de la réanimation et une chute de pression artérielle après une heure de 10 réanimation ne doivent pas être traitées de la même manière. Or, avec un simple asservissement en boucle fermé, ces deux chutes de pression artérielle sont traitées de la même manière car la régulation ne prend pas en compte l'évolution physiopathologique avancement de la réanimation. La répartition en phase permet de privilégier des axes thérapeutiques selon 15 l'état physiologique et des défaillances des différentes composantes du système cardiovasculaire comme cela est le cas en pratique clinique et ainsi mieux choisir la réponse thérapeutique selon l'état : - Pré-charge dépendance - pré-charge dépendance et vasoplégie 20 - pré-charge dépendance, vasoplégie et défaillance cardiaque - vasoplégie - vasoplégie et défaillance cardiaque - défaillance cardiaque globale - défaillance cardiaque gauche diastolique 25 - défaillance cardiaque gauche - défaillance cardiaque droite - perte de cohérence hémodynamique (défaillance microcirculatoire persistante malgré la correction de la macro-hémodynamique. En pratique, ici c'est donc un cas particulier de phases de précharge 30 dépendance (remplissage), de correction des résistances vasculaires. Peuvent également être pris en compte dans ces phases ou pour définir les doses maximales de thérapeutiques (et donc les ratios) : le lactate et la clairance du lactate ; le delta de CO2 artérioveineux ; la concentration en 13 hémoglobine ; le pH artériel et le pH veineux ; la température, le delta pression pulsée, la pré-charge dépendance pour traiter le choc hémorragique ; le choc septique ; le choc cardiogénique ; le choc anaphylactique ; ou tout autre choc tels que le syndrome de détresse respiratoire aigüe (SDRA) ou l'insuffisance rénale 5 aigüe (IRA). Selon une variante possible illustrée sur la figure 2, les phases peuvent être les suivantes : - phase 1 : administrer le vasopresseur avec un débit constant déterminé en fonction de la pression artérielle Part et administrer le liquide de remplissage avec 10 un débit régulé pour atteindre une valeur de pression artérielle cible Pcible, la phase 1 s'arrête soit lorsque la pression artérielle Part atteint la valeur de pression artérielle cible Pdble, l'administration du liquide de remplissage et du vasopresseur passe alors dans la phase de régulation du vasopresseur, soit lorsque la quantité de liquide de remplissage administrée Chquide atteint une première valeur seuil 15 S1 liquide, l'administration du liquide de remplissage et du vasopresseur passe alors dans la phase 2; - phase 2 : administrer le vasopresseur et le liquide de remplissage avec chacun un débit régulé pour atteindre la valeur de pression artérielle cible Pcible, la phase 2 s'arrête soit lorsque la quantité de liquide de remplissage administrée 20 Qliquide atteint une deuxième valeur seuil S2hquide, avec la deuxième valeur seuil S2liquide supérieure à la première valeur seuil S1 liquide, l'administration passe alors dans la phase 3, soit lorsque la pression artérielle atteint la valeur de pression artérielle cible Pcible et le débit de vasopresseur Dvas, est inférieur à un premier seuil Sivas°, l'administration passe alors dans la phase de régulation du 25 vasopresseur ; - phase 3 : arrêter d'administrer du liquide de remplissage et administrer le vasopresseur avec un débit régulé pour que la pression artérielle Part atteigne la valeur de pression artérielle cible Pcible, la phase 3 s'arrête soit lorsque la pression artérielle Part atteint la valeur cible Pcible et le débit de vasopresseur Dvaso 30 est inférieur au premier seuil Sivas°, l'administration du liquide de remplissage et du vasopresseur passe alors dans la phase de régulation du vasopresseur, soit lorsque le débit de vasopresseur Dvas, est supérieur au premier seuil Sivas°, l'administration passe alors dans la phase 4; 14 - phase 4 : administrer le vasopresseur et le liquide de remplissage avec chacun un débit régulé pour que la pression artérielle Part atteigne la valeur de pression artérielle cible Pcible, la phase 4 s'arrête soit lorsque la quantité de liquide de remplissage administrée Chquide atteint une troisième valeur seuil 5 S3liquide, avec la troisième valeur seuil S3hquide supérieure à la deuxième valeur seuil S2liquide, l'administration passe alors dans la phase 5, soit lorsque la pression artérielle Part atteint la valeur cible Pcible et le débit de vasopresseur Dvaa, est inférieur au premier seuil Sivas°, l'administration passe alors dans la phase de régulation du vasopresseur ; 10 - phase 5 : arrêter d'administrer du liquide de remplissage et administrer le vasopresseur avec un débit régulé pour que la pression artérielle Part atteigne la valeur de pression artérielle cible Pcible, la cinquième phase s'arrête lorsque la pression artérielle Part atteint la valeur de pression artérielle cible Pcible et le débit du vasopresseur Dvaa, est inférieure à un deuxième seuil S2vaao, le deuxième 15 seuil S2vaa, étant supérieur au premier seuil Sivas°, l'administration passe alors dans la phase de régulation du vasopresseur, soit lorsque la pression artérielle Part n'a pas atteint la valeur de pression artérielle cible Pcible après une durée prédéterminée T, l'administration passe alors dans une sixième phase ; - sixième phase : administrer le vasopresseur avec un débit constant 20 prédéterminé et administrer le liquide de remplissage avec un débit régulé pour que la pression artérielle Part atteigne la valeur de pression artérielle cible Pcible, la sixième phase s'arrête uniquement lorsque la pression artérielle Part atteint la valeur de pression artérielle cible Pcible, l'administration passe alors dans la phase de régulation du vasopresseur ; 25 - phase de régulation du vasopresseur : arrêter d'administrer du liquide de remplissage et administrer le vasopresseur avec un débit régulé pour que la pression artérielle Part atteigne la valeur de pression artérielle cible Pcible, la phase de régulation du vasopresseur s'arrête lorsque la pression artérielle Part est en dessous d'une valeur de pression artérielle seuil P - seuil, dans ce cas administrer 30 du liquide de remplissage si la quantité de liquide de remplissage administrée Qliquide est inférieure à la valeur seuil Slliquide, S2liquide, OU S3liquide de la phase dans laquelle était l'administration avant la phase de régulation du vasopresseur, ou 15 passer dans la phase 5 si le débit de vasopresseur Dvas, est inférieur à une valeur maximum prédéterminée Dvasomax, ou sinon passer dans la phase 6. Selon un exemple possible, le débit d'initialisation du vasopresseur dans l'étape 1 déterminé en fonction de la pression artérielle du patient peut être la 5 suivante : 0,25 pg/kg/min si la pression artérielle est inférieure à 50 mmHg ; 0,2 pg/kg/min si la pression artérielle est comprise entre 50 mmHg et 70 mmHg ; 0,1 pg/kg/min si la pression artérielle est supérieure à 70 mmHg. Selon un exemple possible, la pression artérielle cible Pc,ble est 83 mmHg, et la valeur de pression artérielle seuil est de 70 mmHg. 10 Selon un exemple possible, pour la quantité de liquide de remplissage administrée Qhquide, la première valeur seuil Si liquide est de 10 ml/kg, la deuxième valeur seuil S2hqu,de est de 20 ml/kg, et la troisième valeur seuil S3hqu,de est de 30 ml/kg. Selon un exemple possible, pour le débit de vasopresseur Dvaso, le 15 premier seuil S1 vaso est de 1 pg/kg/min, et le deuxième seuil S2vaso ainsi que la valeur maximum prédéterminée Dvasomax sont de 4 pg/kg/min. De plus, comme illustré sur la figure 1, le dispositif 1 peut également comprendre un capteur de lactate 6 qui est configuré pour mesurer la 20 concentration artérielle ou veineuse de lactate circulant dans le patient lors de la réanimation, afin de pouvoir estimer la souffrance métabolique provoquée par l'administration du vasopresseur. Le capteur de lactate 6 émet un signal de mesure de lactate qui est acquis par le dispositif 5 afin d'être pris en compte pour la régulation de 25 l'administration du liquide de remplissage et du vasopresseur. Le capteur de lactate 6 peut par exemple mesurer de manière continue ou discontinue et peut être mesuré par un dispositif et la valeur entrée manuellement dans le système (un type de capteur est un moniteur Eirus de la marque Getinge0). 30 Ainsi, le dispositif 1 est configuré pour réguler l'administration du vasopresseur en empêchant d'augmenter le débit d'administration du vasopresseur lorsque la clairance du lactate mesuré dépasse un taux seuil 16 prédéterminé. Inversement, si la pression pulsée est basse (inférieure à 25% de la PAS) le palier maximal de remplissage va être augmenté de 20%. Ce taux seuil peut être par exemple pour le choc hémorragique : - Avant le contrôle chirurgical : le débit de vasopresseur maximum sera 5 diminué si la clairance du lactate est inférieure à 20% par heure ou bien 10% par 30 minutes ; - après le contrôle chirurgical : le débit de vasopresseur maximum (Dvasomax) sera également diminué si la clairance du lactate est inférieure à 20% au bout d'une heure (en l'absence de monitorage vasculaire). La clairance 10 du lactate va alors guider aussi le traitement en fonction du monitorage disponible. En présence d'une mesure invasive de la pression artérielle le ratio RV/NA peut donc être corrigé par la clairance du lactate comme défini précédemment (hors phase d'hémorragie aigue non contrôlée). 15 Le ratio RV/NA peut également être corrigé en prenant en compte les paramètres de pré-charge dépendance comme la variation de pression pulsée (delta PP) induite par la ventilation mécanique. Pour un patient ventilé, avec une mesure de la pression artérielle invasive et les conditions d'utilisation du delta PP: 20 - si le delta PP est supérieur à 15% : on augmente le volume administré du liquide de remplissage par unité de temps ou on diminue le débit de vasopresseur maximum selon la phase dans laquelle se trouve l'algorithme. - Si le delta PP est inférieur à 9% : on augmente la pression artérielle cible 25 et on recommande la mesure de l'hémoglobine et l'évaluation de la fonction cardiaque. - Si le delta PP est entre 9 et 15%: on fait un test de remplissage de 3mL/Kg. Si l'objectif n'est pas atteint après deux épreuves de remplissage et que le delta PP reste entre 9 et 15% : on augmente la cible de pression 30 artérielle. En cas de monitorage hémodynamique, le ratio RV/NA peut également être corrigé selon les paramètres hémodynamiques (débit cardiaque, résistance 17 vasculaire, pré-charge dépendance ou tout autre paramètre dérivé). Dans tous les cas une alerte est transmise pour ré-évaluation médicale. Par ailleurs, le contrôle du débit d'administration du liquide de remplissage et/ou du vasopresseur peut être réalisé par un asservissement en 5 boucle fermée de type PID (pour Proportionnel Intégral Dérivé) par rapport à la pression artérielle. Un des coefficients pour l'asservissement de type PID peut être nul. Ainsi, par exemple, l'asservissement en boucle fermée peut avoir un coefficient nul pour la régulation Dérivé, l'asservissement étant ainsi asservissement PI (pour 10 Proportionnel Intégral). L'utilisation d'un asservissement PID offre l'avantage de pouvoir de calculer le débit de liquide de remplissage et/ou de vasopresseur en réponse à la modification de la pression artérielle avec un signal de mesure discontinu pris à intervalle régulier. Une telle mesure de la pression artérielle discontinue est 15 typiquement réalisée avec les tensiomètres non-invasifs qui sont actuellement utilisés dans le milieu pré-hospitalier. Ainsi, il n'est pas nécessaire d'utiliser un tensiomètre invasif nécessitant d'être installé dans un cathéter. Selon une variante possible, le débit d'administration du liquide de 20 remplissage et/ou du vasopresseur est régulé par un asservissement en boucle fermé avec un algorithme de type logique floue par rapport à la pression artérielle. L'utilisation d'un asservissement par algorithme de type logique floue offre l'avantage de se rapprocher davantage de la logique humaine. Une telle mesure 25 de la pression artérielle continue ou quasi-continue peut-être réalisée avec les tensiomètres invasifs installés dans un cathéter qui sont actuellement utilisés dans le milieu hospitalier. L'asservissement en boucle fermée de type PID ou avec la logique floue 30 utilise les données suivantes : la pression artérielle du patient, le temps, et la différence entre la pression artérielle du patient et la pression artérielle cible (erreur par rapport à la consigne). 18 Selon une variante possible, le débit d'administration du liquide de remplissage est régulé par un asservissement en boucle fermée de type PID, et le débit d'administration du vasopresseur est régulé par un asservissement en boucle fermée avec un algorithme de logique floue. 5 Procédé de contrôle Comme illustrée sur la figure 3, l'administration du liquide de remplissage et du vasopresseur pour la réanimation d'un patient lors d'un choc hémorragique est mise en oeuvre avec les étapes suivantes : 10 - El : mesurer la pression artérielle du patient ; - E2: déterminer le débit d'administration du liquide de remplissage et du vasopresseur à partir d'une pression artérielle dudit patient tout en maintenant un ratio déterminé défini par une quantité de liquide de remplissage déjà administrée sur une quantité de vasopresseur déjà administrée, lorsque ledit 15 programme est exécuté sur un ordinateur, processeur ou microcontrôleur. De manière avantageuse, les coefficients de correction utilisés dans l'algorithme sont valables pour un delta de temps de 1 min entre deux modifications thérapeutiques. Le procédé est mis en oeuvre d'une part par le capteur de pression 20 artérielle 2 qui met en oeuvre l'étape El en mesurant la pression artérielle du patient, et d'autre part par le dispositif de contrôle 5 qui met en oeuvre l'étape E2 en contrôlant le premier distributeur 3 et le second distributeur 4. Exemples d'utilisation 25 Modèle rongeur: La performance des algorithmes développés a été évaluée sur un modèle de rongeur. Pour ce faire, le modèle utilisé est un modèle de choc contrôlé par spoliation avec maintien d'une pression fixe (modèle de VViggers). Le protocole a 30 été validé par le comité éthique. Les animaux utilisés étaient des rats VVistar âgés de 12-16 semaines. La performance a été évaluée en assurant la réanimation des rats par administration de liquide de remplissage et/ou de traitement combiné 19 remplissage et vasopresseur selon différentes méthodes, chaque méthode d'administration formant ainsi un groupe de rats. La méthode de l'évaluation est illustrée sur la figure 4. Le vasopresseur utilisé dans cette évaluation était de la noradrénaline 5 (NA). Trois groupes de rats ont reçu du remplissage vasculaire : - un premier groupe réanimé par un remplissage vasculaire manuel par un médecin réanimateur (RV Manu : administration uniquement de liquide de remplissage de manière manuelle) ; 10 - un deuxième groupe réanimé par un remplissage vasculaire automatisé par asservissement PID (RV Auto PID: administration uniquement de liquide de remplissage automatisée par asservissement en boucle fermée de type PID) ; - un troisième groupe réanimé par un remplissage vasculaire automatisé par asservissement avec un algorithme de logique floue (RV Auto FL: administration 15 uniquement de liquide de remplissage automatisée par asservissement en boucle fermée par un algorithme de logique floue) ; Deux groupes de rats ont été réanimés avec un traitement associant remplissage vasculaire et noradrénaline : - le quatrième groupe a été réanimé par un remplissage vasculaire et de la 20 noradrénaline administrés manuellement (RVNA Manu : administration manuelle de liquide de remplissage et de noradrénaline) ; - le cinquième groupe a été réanimé par un remplissage vasculaire et de la noradrénaline administré de manière automatisée (RVNA Auto : administration automatisée de liquide de remplissage et de vasopresseur, asservissement en 25 boucle fermée de type PID pour le liquide de remplissage et logique floue pour le vasopresseur). L'induction de l'anesthésie a été réalisée par voie inhalée (cuve à isoflurane). L'entretien de l'anesthésie a été réalisé par un mélange Kétamine et 30 Xylazine (respectivement 90mg/kg et 5mg/kg). Un complément d'analgésie a été assuré par l'injection sous cutanée de Buprénorphine à 50pg/Kg. Après anesthésie, une canule de trachéotomie a été mise en place pour libérer les voies aériennes. 20 Un cathéter artériel (PE ED 1,16mm) a été inséré dans la carotide pour permettre la spoliation et mesurer la pression pendant la réanimation. Un cathéter veineux (PE ED 0,92mm) était inséré en jugulaire pour permettre le remplissage vasculaire. Un cathéter artériel (PE ED 0,69mm) était 5 inséré dans l'artère fémorale pour mesurer la pression artérielle de manière continue pendant la spoliation. Pendant la réanimation, le capteur de pression était connecté au cathéter carotidien. Dans les groupes avec réanimation manuelle, le capteur de pression était relié au moniteur MP30 Biopac®. Dans les groupes avec réanimation 10 automatisée le capteur était branché sur le dispositif de réanimation automatisée et un second capteur était connecté du moniteur MP 30 Biopac® au cathéter fémoral pour enregistrer la pression artérielle. Le choc hémorragique a été induit par une spoliation sanguine en deux 15 phases. La première phase, diminuait rapidement le niveau de la pression artérielle moyenne à 30mmHg en 5 minutes. La seconde phase, maintenait la pression artérielle moyenne entre 30 et 35 mmHg pendant 60 minutes en spoliant ou en re-transfusant le sang nécessaire. La durée de spoliation totale était donc de 65m in. 20 Le remplissage vasculaire était réalisé au moyen d'un pousse-seringue GH Carefusion® utilisé comme pompe de remplissage. Dans les groupes avec un remplissage manuel, le débit de perfusion était de 2mL.kg-1.min-1. 25 La noradrénaline a été perfusée avec un pousse-seringue Harvard pump 33 (Harvard Apparatus0). Dans le 4ième groupe, le groupe dans lequel l'administration manuelle du liquide de remplissage est associée à de la noradrénaline, le liquide de remplissage et la noradrénaline ont été administrés selon un protocole 30 standardisé prenant en compte une indexation du débit de noradrénaline sur le volume de liquide de remplissage vasculaire. L'administration de noradrénaline et l'administration de liquide de remplissage ont été débutées de manières synchrones. Les augmentations des débits d'administrations ont été alternées et 21 régulées. L'administration des produits a été administrée manuellement en fonction du niveau de pression, par un mode marche/arrêt pour le liquide de remplissage, et par modification de débit pour la noradrénaline. Dans les groupes automatisés, les seules interventions nécessaires de la 5 part de l'utilisateur étaient la notification du poids de l'animal et de cliquer sur l'icône de lancement de la réanimation. Pour l'ensemble des groupes, la réanimation a duré une heure. Une évaluation biologique a été réalisée en fin de spoliation et en fin de 10 réanimation. Le lactate artériel a été mesuré par le dispositif THE EDGE d'ApexBio®. Les gaz du sang ont été mesurés par un moniteur RAPIDLab348EX SIEMENS Healthcare®. L'hématocrite a été calculé après centrifugation d'un échantillon sanguin par le ratio globules rouges/sang total. En fin d'expérimentation, les animaux étaient mis à mort par surdosage 15 en pentobarbital sodique. La normalité des variables a été évaluée par le test de d'AgostinoPearson. Certaines variables avaient une distribution non normale et des tests non paramétriques ont été utilisés. Les données sont présentées sous la forme 20 médiane-interquartile. Le le' groupe, le groupe RV Manu avec remplissage vasculaire manuel, a été utilisé comme groupe de contrôle pour évaluer la performance des 2nd et 3ième groupes avec remplissage vasculaire automatisé (RV Auto Pl D et RV Auto FL). Le 4ième groupe, le groupe RVNA Manu avec remplissage vasculaire et 25 noradrénaline manuel, a été utilisé comme groupe de contrôle pour évaluer la performance du 5ième groupe, le groupe RVNA Auto avec remplissage et noradrénaline automatisée. Une mesure de pression artérielle a été réalisée toutes les 200 ms. Pendant l'heure de réanimation, la performance du traitement a été évaluée 30 d'une part sur le temps passé en zone cible (le temps durant lequel la pression artérielle était égale à la pression artérielle cible) et d'autre part sur l'erreur de performance PE par rapport à l'objectif cible de pression artérielle systolique. 22 L'erreur de performance PE a été calculée de la manière suivante (avec PAS pour pression artérielle systolique) : PE,; = avec : PE u qui correspond à l'erreur de performance entre les points de 5 mesure i et j ; PASmesuréeu qui correspond à la pression artérielle mesurée aux points de mesure. PAScible, qui correspond à la pression artérielle cible au point de mesure. 10 D'autres paramètres d'évaluation de la performance ont été utilisés. Ces autres paramètres comprennent l'erreur médiane (MDPE), la valeur absolue de l'erreur médiane (MDAPE), la variabilité (VVOBBLE), la divergence (DIV), et le score global (GS). Ces paramètres ont été calculés de la manière suivante : 15 - MDPE (erreur médiane) : .MDPEi = !>r! - MDAPE (valeur absolue de l'erreur médiane) : Air)APE, = = 1, 20 - VVOBBLE (variabilité) : T1EBLE = - - Divergence : D 25 - GS (score global) : + 11.-()Iq' 23 Le temps passé en zone cible, les variables de performance, le volume de remplissage vasculaire et le nombre d'interventions nécessaires à la réanimation ont été d'une part comparés avec le test de Kruskal Wallis entre les 1 er, 2ième et 3ième groupes (groupes avec uniquement administration de liquide de 5 remplissage), et d'autre part comparés avec le test de Mann-Whitney pour les 4ième et 5ième groupes qui associent administration de liquide de remplissage et de noradrénaline. Dans les comparaisons entre les 2ième et 3ième groupes, en cas de significativité du test, des comparaisons multiples par rapport au 1 er groupe ont 10 été réalisées et ajustées par le test de Dunn. Les effets de la réanimation sur les gaz du sang, le lactate et l'hématocrite ont été évalués par une analyse de variance (ou ANOVA selon le terme anglo-saxon) non paramétrique à 2 facteurs pour mesures répétées. Compte tenu de la performance des groupes, les effets du vasopresseur 15 ont été recherchés en comparant les 2ième et 5ième groupes (RV Auto PID et RVNA Auto) par un test de Mann-VVithney. Pour le test, 52 rats ont été inclus. Le poids médian était de 348 g (318373). La PAM au niveau basal était de 89 mmHg (85-99). Durant la période hémorragique, les rats ont été spoliés de 24,8 mL.kg-1 (23,4-25,8). La spoliation 20 entrainait une acidose métabolique modérée avec un pH à 7,34 (7,31-7,37), une concentration de bicarbonate à 22,3 mmo11-1 (21,2-23,7) et un base excess à - 2,6 mmol.L-1 (-4--0,8). Le lactate était élevé à 5,6 mmol.L-1 (4,6-7,1). Les résultats du test d'évaluation sur les rats sont illustrés sur la figure 5. 25 La figure 6 illustre quant à elle la quantité de liquide de remplissage administrée durant la réanimation, l'hématocrite, et le lactate en fin de réanimation pour les différents groupes de rats. Trois rats sont morts durant la réanimation dans le 1 er groupe 30 (administration de liquide de remplissage manuel) et ont été exclus de l'étude. Comme illustré sur la figure 5, les rats du 1 er groupe ont passé 67,3% (5974,1) du temps de réanimation dans la zone cible. Les rats ont passé 26,5% (21,7-32) du temps en dessous de la cible et 3,5% (0,5-13,2) en dessus. 24 Le Score Global (GS) est de 10,1 (8,6-14,5). Les performances de la réanimation sont rapportées dans le tableau 1. En moyenne pour chaque rat, 28 interventions manuelles (23-40) ont été nécessaires pour réaliser la réanimation pendant 1 heure. 5 Aucun rat n'est mort pendant la réanimation des 2nd et 3ième groupes. Comme illustré sur la Figure 5, les rats du 2nd groupe ont passé 70,9 % (55-76,4) de temps dans la zone cible, 25% (22,8-38) en dessous et 0% (0-2,1) en dessus. Les rats du 3ième groupe ont passé 58,8% (35,7-61,3) de temps dans la zone cible, 38,7% (25,7-49,7) en dessous et 2,7% (0-20,2) au-dessus. 10 Le Score Global (GS) du 2nd groupe est de 9,9 (7,3-19,2), et le Score Global (GS) du 31ème groupe est de 14,7 (13,5-52,6). Le Score Global (GS) est significativement différent entre les groupes (p=0,037). La valeur absolue de l'erreur médiane (MDAPE) est plus élevée dans le 3ième groupe. 15 Seules 2 interventions ont été nécessaires dans les 2nd et 3ième groupes (p 90mmHg (%) 3.5% (0.5-13.2) 0% (0-2.1) 2.7% (0-20.2) 0.1156 MDPE -3 (-3.7--2.1) -3.5 ( 3--1 ) -4.71 ( 8--3 ) 0.2421 MDAPE 3.8 (3.2-5) 4.7 (3.5-5.9) 5.9 (4.7-9.7)* 0.0236 Wobble 3.1 (2.2-4) 2.4 (2.4-3.5) 4.1 (2.4-8.2) 0.1446 Score global 10.1 (8.6-14.5) 9.9 (7.3-19.2) 14.7 (13.5-52.6) 0.0367 Nombre d'interventions 28 (23-40) 2 (2-2)* 2 (2-2)* 90mmHg (/o) 3,8 (2,2-16,2) 5,6 (3,2-17) 0,606 MDPE -3,5 (-7 -2,5) -3,5 (-3,5-0) 0,189 MDAPE 5,3 (3,7-8,3) 3,5 (3,5-5,9 0,223 WOBBLE 3,78 (3,1-7,3) 2,4 (2,35-4,1) 0,055 Score global 19,1 (10,84-42) 9,8 (6,6-19,3) 0,056 Nombre d'interventions 20(16-31,5) 2(2-2) 90mmHg (%) 2,2 (0-4,5) 0 (0-2,2) 0,2 (0-8,6) 0,3723 MDPE -2,4 (-9,3--0,9) -0,6 (-4,5-0,9) -3 (-5,4--1,2) 0,2532 MDAPE 4,2 (3,3-10,2) 3,6 (2,4-5,4) 3,6 (3,2-5,7) 0,2851 35 1Nobble 4,2 (2,4-5,4) 2,4 (2,4-2,7) 2,4 (2,4-2,4) 0,1061 Divergence -0,01(-0,04-0,03) -0,04 (-0,05- -0,03) -0,03 (-0,05- -0,03) 0,0411 Score global 12.7 (10.2-54.2) 7.6 (5.6-15.3) 8.3 (7.7-15.9) 0,132 Nombre d'interventions 35 (13,8-45,5) 2 (2-2)""" 2 (2-2) REVENDICATIONS1. Dispositif (5) de détermination des quantités de liquide de remplissage et de vasopresseur destinés à être administrés à un patient au moyen respectivement d'un premier distributeur (3) et d'un second distributeur (4), caractérisé en ce que le dispositif (5) est configuré pour, à partir d'une pression artérielle préalablement mesurée sur un patient, déterminer une quantité de liquide de remplissage et une quantité de vasopresseur telles que lesdites quantités sont fonctions du ratio entre des quantités de liquide de remplissage et de vasopresseur déjà administrées sur une période donnée. 2. Dispositif (5) selon la revendication 1, dans lequel les quantités à administrer de liquide de remplissage et de vasopresseur sont déterminées selon plusieurs phases selon lesquelles le débit d'administration du liquide de remplissage ou du vasopresseur est fixé et le ratio est modifié. 3. Dispositif (5) selon la revendication 2, dans lequel les quantités de liquide de remplissage et de vasopresseur à administrer sont déterminées selon plusieurs phases : - première phase: la quantité de vasopresseur a est constante et est déterminée en fonction de la pression artérielle (Part) et la quantité de liquide de remplissage est déterminée de manière à ce que la pression artérielle mesurée atteigne une valeur de cible (P,,ble), la première phase s'arrête soit lorsque la pression artérielle (Part) atteint la valeur de pression artérielle cible (P,,ble), l'administration passe alors dans une phase de régulation du vasopresseur, soit lorsque la quantité de liquide de remplissage administrée (Qhquide) atteint une première valeur seuil (Stqa,de), l'administration passe alors dans une deuxième phase ; - deuxième phase : la détermination des quantités de vasopresseur et de liquide de remplissage est telle que la valeur de pression artérielle soit la valeur cible (P,,ble), la deuxième phase s'arrête soit lorsque la pression artérielle (Part) est égale à la valeur de pression artérielle cible (P,,ble) et la quantité de 38 39 vasopresseur (Dvaso) détérminée est inférieure à un premier seuil (S1 vaso), l'administration passe alors dans la phase de régulation du vasopresseur, soit lorsque la quantité de liquide de remplissage administrée (Ququide) atteint une deuxième valeur seuil (S2liquide) supérieure à la première valeur seuil (S1 liquide), 5 l'administration passe alors dans une troisième phase,; - troisième phase : la quantité de liquide de remplissage est nulle et la quantité de vasopresseur est déterminée pour que la pression artérielle (Part) atteigne la valeur de pression artérielle cible (Pcible), la troisième phase s'arrête soit lorsque la pression artérielle (Part) atteint la valeur la valeur de pression 10 artérielle cible (Pcible) et la quantité de de vasopresseur (Dvaso) est inférieure au premier seuil (Slvaso), l'administration passe alors dans la phase de régulation du vasopresseur, soit lorsque le débit de vasopresseur (Dvaso) est supérieur au premier seuil (Slvaso), l'administration passe alors dans une quatrième phase ; - quatrième phase : les quantités de vasopresseur et de liquide de 15 remplissage sont déterminées pour que la valeur de la pression artérielle atteigne la valeur cible (Pcible), la quatrième phase s'arrête soit lorsque la pression artérielle (Part) atteint la valeur de pression artérielle cible (Pcible) et le débit de vasopresseur (Dvaso) est inférieur au premier seuil (S1 vaso), l'administration passe alors dans la phase de régulation du vasopresseur, soit lorsque la quantité de 20 liquide de remplissage déterminée (Ququide) atteint une troisième valeur seuil (S3liqude) supérieure à la deuxième valeur seuil (S2hquide), l'administration passe alors dans une cinquième phase,; - cinquième phase : la quantité de liquide de remplissage est nule la quantité de vasopresseur est déterminée pour que la pression artérielle (Part) atteigne la 25 valeur de pression artérielle cible (Pcible), la cinquième phase s'arrête lorsque la pression artérielle (Part) atteint la valeur de pression artérielle cible (Pcible) et la quantitéde vasopresseur (Dvaso) est inférieure à un deuxième seuil (S2vaso) supérieure au premier seuil (S tase), l'administration passe alors dans la phase de régulation du vasopresseur, soit lorsque la pression artérielle (Part) n'a pas 30 atteint la valeur de pression artérielle cible (Pcible) après une durée prédéterminée (T), l'administration passe alors dans une sixième phase ; - sixième phase : la quantité de vasopresseur est constante selon une valeur prédéterminée et la quantité de liquide de remplissage est déterminée pour que 40 la pression artérielle (Part) atteigne la valeur de pression artérielle cible (Pcible), la sixième phase s'arrête uniquement lorsque la pression artérielle (Part) atteint la valeur de pression artérielle cible (Pcible), l'administration passe alors dans la phase de régulation du vasopresseur ; 5 - phase de régulation du vasopresseur : la quantité de liquide de remplissage est nulle et la quantité de vasopresseur est déterminée pour que la pression artérielle (Part) atteigne la valeur de pression artérielle cible (Pcible), la phase de régulation du vasopresseur s'arrête lorsque la pression artérielle (Part) est en dessous d'une valeur de pression artérielle seuil seuil', (P dans ce cas '- 10 déterminer une quantité de liquide de remplissage si la quantité de liquide de remplissage administrée (Ququide) est inférieure à la valeur seuil (Si liquide, S2liquide, S3liquide) de la phase dans laquelle était l'administration avant la phase de régulation du vasopresseur, ou passer dans la cinquième phase si la quantité de vasopresseur (Dvaso) est inférieure à une valeur maximale prédéterminée 15 (Dvasomax), ou sinon passer dans la sixième phase. 4. Dispositif (5) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel la quantité de vasopresseur est déterminée pour ne pas augmenter lorsque la clairance du lactate du patient atteint un taux seuil. 5. Dispositif (5) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel la quantité de liquide de remplissage et/ou du vasopresseur est déterminée par un asservissement en boucle fermé de type PID par rapport à la pression artérielle. 6. Dispositif (5) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel la quantité de liquide de remplissage et/ou du vasopresseur est déterminée par un asservissement en boucle fermé avec un algorithme de type logique floue par rapport à la pression artérielle. 20 25 30 7. Système (1) d'administration à un patient d'un liquide de remplissage et d'un vasopresseur comprenant : 41 - un capteur de pression artérielle (2) configuré pour mesurer la pression artérielle du patient ; - un premier distributeur (3) configuré pour administrer le liquide de remplissage au patient ; 5 - un deuxième distributeur (4) configuré pour administrer le vasopresseur au patient ; - un dispositif (5) de contrôle selon l'une des revendications 1 à 6. 10