FR 3075602 A1 20190628 FR 1771403 A 20171221 Produit de combinaison pour la prévention et le traitement des insuffisances veineuses chroniques DOMAINE TECHNIQUE La présente invention a pour objet un produit de combinaison comprenant à titre de substances actives, au moins de la vigne rouge, du cassis, de la vitamine C et de la vitamine E ou un composé bioéquivalent de ces derniers pour la prévention et/ou le traitement des insuffisances veineuses chroniques. La présente invention vise plus précisément la prévention et/ou le traitement des symptômes liés à l'insuffisance veineuse chronique, en particulier, la prévention et/ou le traitement des jambes lourdes. ARRIERE PLAN Chevilles gonflées, jambes douloureuses, varices, etc... Beaucoup de personnes se plaignent de ces différents symptômes. Les troubles veineux touchent 18 millions de personnes au moins en France. Très fréquente, ils traduisent un dysfonctionnement des valves veineuses du bas des jambes. Bien que ces troubles soient essentiellement féminins, les hommes sont également concernés puisque 26 % d'entre eux se plaignent de troubles de la circulation veineuse au niveau des jambes, contre 57 % des femmes. La pesanteur et notre statut de bipède entrainent que les veines de nos jambes ont la lourde tâche de ramener le sang jusqu'au coeur. Les artères distribuent le sang riche en oxygène à l'organisme et les veines retournent le sang appauvri vers le coeur et les poumons. Mais des jambes jusqu'au coeur, le sang doit parcourir près d'un mètre et demi. Les veines profondes assurent 85 à 90 % du retour veineux, mais sont rarement l'objet d'insuffisance veineuse. Ce sont les veines superficielles qui sont les plus souvent touchées. Dans le réseau superficiel, deux principales veines sont situées dans la jambe : - La veine saphène externe ou "petite saphène" qui prend naissance sur le dos du pied, la veine saphène externe se trouve sur la face postérieure de la jambe. Recevant de nombreuses ramifications en provenance du pied et de l'arrière de la jambe, elle longe le tendon d'Achille avant de se jeter dans une veine profonde, la veine poplitée située au creux du genou. - La veine saphène interne ou "grande saphène" qui se trouve sur la face interne de la jambe. Depuis l'arcade interne, elle monte le long de la jambe jusqu'à la cuisse où elle s'unit à la veine 30 fémorale. 2 Ces deux veines comportent de nombreuses valvules qui permettent de chasser le sang vers le coeur et les poumons, où il se "rechargera" en oxygène. L'insuffisance veineuse est caractérisée par une altération des valvules, sortes de petits clapets qui empêchent normalement le sang de redescendre dans les jambes. Lorsque ces valvules ne 5 sont plus étanches, le sang reflue vers le bas et notamment dans les petites veines, on parle alors de stase veineuse. Cette stagnation sanguine entraîne un affaiblissement global de la paroi des veines. L'équilibre entre l'eau présente dans le sang et l'eau se trouvant dans les tissus est rompu. Une quantité anormale de liquide se trouve alors retenue dans les tissus et notamment dans les jambes ce qui provoque un oedème blanc. 10 Les oedèmes blancs sont à bien distinguer des oedèmes rouges. L'cedème blanc est non inflammatoire et est déclive, c'est-à-dire qu'il touche la partie la plus basse du corps (et généralement les membres inférieurs), mou et garde l'empreinte du doigt après pression sur la zone concernée. L'cedème rouge est, quant à lui, dû à une réaction inflammatoire. Il est dur, chaud et ne garde pas l'empreinte du doigt après pression. 15 Les fourmillements ou les lourdeurs dans les jambes sont caractéristiques d'une insuffisance veineuse. Cependant, la lourdeur des jambes n'a pas une étiologie claire. Les jambes lourdes ne sont pas synonymes de varices ou de « thrombose». Cette insuffisance veineuse superficielle peut évoluer pour son propre compte et se manifester par crises, sans pour autant se transformer systématiquement en varices. Les jambes lourdes peuvent être, en outre, accompagnées de 20 douleurs, de fourmillements et de gonflements des pieds et des chevilles. Les femmes prenant des contraceptifs oraux ou les femmes ménopausées recevant un traitement hormonal substitutif de la ménopause sont les populations se plaignant le plus des jambes lourdes ou des douleurs dans leurs jambes. On sait notamment depuis longtemps que les oestrogènes sont à l'origine d'événements thrombolytiques. 25 Dans certains cas rares mais plus graves, l'insuffisance veineuse peut provoquer une phlébite, c'est-à-dire la formation d'un caillot sanguin au sein d'une veine. S'il se forme dans une veine profonde des jambes, le problème est plus sérieux. En effet, le caillot peut alors se fragmenter, se détacher de la paroi veineuse, arriver dans le torrent circulatoire et atteindre au bout du compte le coeur droit puis les branches des artères pulmonaires. S'il se bloque dans ces derniers vaisseaux, c'est l'embolie pulmonaire. Elle pourra alors déterminer de graves complications respiratoires et générales. 3 Enfin, l'insuffisance veineuse peut provoquer la formation d'un ulcère variqueux. Lorsque les troubles de la circulation augmentent, un choc minime peut suffire à léser la peau en regard d'une varice, provoquant l'apparition d'une plaie difficile à cicatriser et sujette aux infections. Le traitement thérapeutique de ces troubles, par des veinotoniques notamment, est de faible 5 efficacité au long court. L'utilisation de bas de contention permet d'exercer une pression sur la jambe et évite la dilatation des veines mais ce n'est qu'une méthode provisoire palliative qui ne soigne pas profondément et n'élimine pas complètement la symptomatologie. Le traitement chirurgical des problèmes conséquents à l'insuffisance veineuse peut permettre de soulager des douleurs quand elles perturbent trop la vie quotidienne, de lutter contre rcedème secondaire au 10 mauvais retour veineux et de prévenir certaines complications comme les problèmes cutanés (ulcère, dermite). Plus rarement, la chirurgie peut être nécessaire pour enlever un caillot formé à l'intérieur de la varice (phlébite superficielle). Ce type de traitement est utilisé le plus souvent en dernier recours quand le risque de développer une pathologie devient très élevé. Il existe donc un besoin de trouver de nouveaux actifs naturels dans le domaine des compléments 15 alimentaires qui permettent de prévenir, voire d'atténuer ou de faire disparaitre les désagréments provoqués par l'apparition de lourdeurs dans les jambes, en amont du développement d'une pathologie ou en complément d'un traitement thérapeutique. De manière inattendue, la Demanderesse a constaté que l'utilisation d'un produit de combinaison comprenant à titre de substances actives, au moins de la vigne rouge, du cassis, de la vitamine C 20 et de la vitamine E ou un composé bioéquivalent de ces derniers pour la prévention et/ou le traitement des insuffisances veineuses chroniques s'avérait tout particulièrement efficace, en particulier chez l'adulte, pour traiter les oedèmes cutanés dus à la stase veineuse autrement qualifiés d'cedèmes blancs non inflammatoires, responsables des jambes lourdes et donc pour prévenir et/ou traiter les jambes lourdes. 25 ll existe sur le marché un certain nombre de produits pour pallier aux problèmes d'insuffisance veineuse chronique. Parmi ces produits, on peut citer à titre d'exemple les produits commercialisés par Cheplapharm Arzneimittel sous la dénomination commerciale Endotélon® qui contient du raisin, Circulymphe de Santé Verte qui contient des bioflavonoïdes de citron, de l'extrait sec de vigne rouge, du potassium, de l'extrait sec de Piloselle plante, du magnésium, de 30 l'extrait sec de pépins de raisin, de l'extrait sec d'ananas fruit, de la rutine, de la vitamine C de la quercétine, de l'extrait sec de gingko, de la vitamine E naturelle, de la vitamine B6 et du sélénium. On peut également citer le produit Arkofluides® Jambes légères d'Arkopharma qui 4 contient des extraits de feuille d'Hamamélis (Hamamelis virginiana), racine de Fragon (Ruscus aculeatus), feuille de Vigne rouge (Vitis vinifera) et de graine de Marronnier d'Inde, du jus concentré de raisin et de pomme ou le produit Vitiven Arkogélules qui contien des extraits de vigne rouge. 5 Aucun des produits proposés ne contient l'association objet de la présente invention. Ces produits n'apportent pas entière satisfaction, notamment en termes de soulagement du symptôme de jambes lourdes. Le produit de combinaison de la présente invention apporte un effet drainant qui favorise l'élimination rénale de l'eau, améliore la circulation veineuse, contribue à la formation de collagène afin d'assurer le bon fonctionnement des vaisseaux et 10 contribue également à protéger les cellules contre le stress oxydatif. Le produit selon la présente invention est sans effet secondaire ni accoutumance. Plus spécifiquement, l'invention se rapporte à un produit de combinaison comprenant à titre de substances actives, au moins de la vigne rouge, du cassis, de la vitamine C et de la vitamine E ou un composé bioéquivalent de ces derniers pour la prévention et/ou le traitement des insuffisances 15 veineuses chroniques, en particulier pour le traitement des symptômes liés à l'insuffisance veineuse chronique, tels que la prévention et/ou le traitement des jambes lourdes. Le produit selon la présente invention présente également l'avantage de ne contenir, de préférence, aucun colorant artificiel, allergènes et d'être, préférentiellement, sans lactose ou gluten. 20 Le produit de la présente invention présente une galénique adaptée à l'adulte, de préférence sous forme d'une gélule. RESUME DE L'INVENTION 25 La présente invention se rapporte à un produit de combinaison, comprenant à titre de substances actives, au moins : (i) de la vigne rouge, (ii) du cassis, 5 (iii) de la vitamine C, et (iv) de la vitamine E ou un composé bioéquivalent de la vigne rouge, du cassis, de la vitamine C et/ou de la vitamine E pour la prévention et/ou le traitement des insuffisances veineuses chroniques. 5 La présente invention se rapporte également à un produit de combinaison, comprenant à titre de substances actives, au moins : (i) de la vigne rouge, (ii) du cassis, (iii) de la vitamine C, et 10 (iv) de la vitamine E ou un composé bioéquivalent de la vigne rouge, du cassis, de la vitamine C et/ou de la vitamine E pour la prévention et/ou le traitement des symptômes liés à l'insuffisance veineuse chronique. Dans certains modes de réalisation, le produit de combinaison selon l'invention comprend, en plus de la vigne rouge, du cassis, de la vitamine C et/ou de la vitamine E, à titre de substances 15 actives : (i) Des plantes ou extraits de plantes, tels que par exemple le citrus sinensis, le pamplemousse, la mûre, le gingko, l'hammamélis, raisin, marron d'Inde (ii) Des vitamines et minéraux, tels que par exemple la vitamine D, les vitamines du groupe B, telles que la vitamine B6, le magnésium, le potassium et/ou le calcium 20 Dans certains modes de réalisation, le produit de combinaison de l'invention comprend de la vigne rouge et du cassis sous forme d'extrait végétaux. Dans ce cas, le produit de combinaison selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend : de 50 à 500 mg de préférence 50 à 200 mg d'extraits de vigne rouge de 5 à 200 mg, de préférence 10 à 80 mg d'extraits de cassis 25 de 10 à 1000 mg de préférence 15 à 60 mg de vitamine C et, de 0,1 à 50 mg de préférence là 30 mg de vitamine E. 6 Dans certains modes de réalisation de l'invention, le produit de combinaison selon l'invention peut se présenter sous la forme d'une composition unique (ou combinée) contenant au moins à titre de substances actives : (i) de la vigne rouge, 5 (ii) du cassis, (iii) de la vitamine C, et (iv) de la vitamine E dans un milieu physiologiquement acceptable. Dans un mode préféré, le produit de combinaison selon la présente invention est caractérisé en ce 10 qu'il contient : (i) de la vigne rouge, (ii) du cassis, (iii) de la vitamine C, (iv) de la vitamine E 15 (iii) du gingko (iv) du citrus Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le produit de combinaison est caractérisé en ce que les ingrédients actifs (i), (ii), (iii), (iv) ou un composé bioéquivalent de ces derniers sont dans un milieu adapté à l'administration par voie orale. De préférence, le milieu adapté est 20 un milieu solide. De manière préférentielle, le produit de combinaison se présente sous la forme de poudre ou une gélule contenant ladite poudre. De manière préférentielle, le produit de combinaison se présente sous forme de gélule de taille 1, c'est-à-dire une gélule dont la contenance est inférieure ou égale à 0.5 mL et dont la longueur est inférieure ou égale à 20 mm et le diamètre inférieure ou égale à 7 mm. 25 La densité de la poudre contenue dans la gélule est, de préférence, comprise entre 550g/1 et 650g/l. 7 Lorsqu'il est utilisé pour le traitement thérapeutique des symptômes liés à l'insuffisance veineuse chronique, le produit de combinaison suivant la présente invention, est notamment destiné à des adultes. La vigne rouge et le cassis pourront être présents en tant qu'ingrédients (i) ou (ii) dans un produit 5 de combinaison de l'invention sous forme plus ou moins purifiée, notamment sous forme d'extrait végétal. On entend par extrait de vigne rouge une extraction permettant une concentration d'au moins cinq fois, de préférence au moins dix fois l'équivalent plante. Ainsi, pour un extrait de vigne rouge de 100 mg, on a un équivalent plante d'au moins 500 mg, de préférence d'au moins 1000 10 mg. On entend par extrait de cassis une extraction permettant une concentration d'au moins dix fois l'équivalent plante. Ainsi, pour un extrait de cassis de 100 mg, on a un équivalent plante de 1000 mg. Les différents modes de réalisations de l'invention sont particulièrement décrits dans la 15 description détaillée ci-après. Ces modes de réalisation peuvent être pris séparément ou en combinaison les uns avec les autres. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION: 20 Dans la présente invention, la demanderesse a mis en évidence que l'association d'au moins (i) de la vigne rouge, (ii) du cassis, (iii) de la vitamine C, et (iv) de la vitamine E, présentait un effet synergique pour aider à soulager les symptômes liés à l'insuffisance veineuse chronique, en particulier les jambes lourdes. Par effet synergique, il est entendu selon la présente invention que l'association d'au moins (i) la 25 vigne rouge, (ii) le cassis, (iii) la vitamine C et (iv) la vitamine E présente un effet sur l'aide au soulagement des symptômes liés à l'insuffisance veineuse chronique, en particulier les jambes lourdes, au cours du traitement qui est supérieur aux effets cumulés d'un traitement (a) comprenant l'administration de la vigne rouge, non associée au cassis, à la vitamine C et à la vitamine E, et inversement d'un traitement (b) comprenant l'administration du cassis, non associé 8 à la vigne rouge, à la vitamine C et à la vitamine E ou d'un traitement (c) comprenant l'administration de la vitamine C, non associée à la vigne rouge, au cassis et à la vitamine E ou d'un traitement (d) comprenant l'administration de la vitamine E, non associée à la vigne rouge, au cassis et à la vitamine C. 5 La vigne rouge La Vigne ou Vigne cultivée (Vitis vinifera L.) est une espèce d'arbrisseaux sarmenteux de la famille des Vitaceae. Elle est cultivée pour ses fruits en grappes. C'est la principale espèce de vignes cultivée en Europe et dans le monde. Elle est, en effet, à l'origine de très nombreux cépages (cabernet, merlot, pinot, sauvignon, etc.). 10 Elle est cultivée depuis des temps immémoriaux en Europe, dans l'ouest de l'Asie (Moyen- Orient, Caucase) et le nord de l'Afrique. Depuis le XVIIe siècle, on utilise, en phytothérapie, les feuilles de vigne rouge pour leur action sur les troubles veineux. Les vignes contiennent tanins, quercétine, quercitrine, tartrates, sucres, inosite, acides, choline, carotène. 15 Une variété de vigne rouge, Vitis vinifera var. tinctoria, possède quant à elle des propriétés particulières dans les taches rouges de ses feuilles. Les anthocyanes sont des facteurs vitaminiques P puissants, c'est-à-dire qu'ils protègent et tonifient les capillaires et les veines et qui plus est astringente ce qui renforce cet effet. On les utilise dans les cas de couperose, jambes lourdes, hémorroïdes, varices, ménopause et bouffées de chaleurs. Les feuilles abritent des tanins 20 aux propriétés astringentes et des flavonoïdes aux effets protecteurs. Ces actifs interviennent dans les propriétés de la vigne rouge, décrites en médecine traditionnelle, sur le tonus veineux. Dans le cadre de la présente invention, la vigne rouge se présente sous la forme d'extrait sec de feuille, en une quantité allant de de 50 à 500 mg/jour de préférence 50 à 200 mg/jour Le cassis 25 Le cassis est le fruit et, parfois, le nom vernaculaire de Ribes nigrum, arbrisseau de la famille des Grossulariacées originaire de l'Europe septentrionale, poussant spontanément dans les régions montagneuses et froides de la zone paléoarctique. Les cassis sont des baies le plus souvent noires formant des grappes, pulpeuses, à la peau lisse, fortement aromatiques, surmontées des restes des calices des fleurs dont ils sont issus. Le cassis 9 est utilisé principalement par les industries de transformation (liqueur, sirop, gelée, parfum). Son jus aigrelet est épais, tirant sur le violet. Il est riche en tanins, en arômes, en vitamine C2 et en vitamine C (de 100 à 300 mg/100 g). Le cassis est un concentré d'énergie et de principes actifs : 5 Du fer et une richesse en vitamine C (il contient deux fois plus de vitamine C que le kiwi et trois fois plus que l'orange), en font un excellent fortifiant antifatigue et anti-infectieux. Du calcium (60 mg pour 100 g) contribue aussi à la santé des os. Il favorise l'élimination de l'acide urique. Il est donc conseillé pour soulager les rhumatismes, la goutte, et l'arthrose, on trouve dans le commerce des préparations à base de bourgeons et 10 d'«harpagophytum». Diurétique et dépuratif puissant, il stimule la fonction hépatique et la fonction rénale. Il est recommandé en cas d'obésité. Il est bénéfique dans le cadre de troubles circulatoires et d'hypertension. C'est un anti-diarrhéique indiqué en cas de dysenterie. 15 C'est un cicatrisant efficace, il accélère la guérison des plaies, des furoncles, des abcès et des piqûres d'insectes (application externe). Ses feuilles sont très utilisées en herboristerie, séchées et finement broyées. Dans le cadre de la présente invention, le cassis se présente sous la forme d'un extrait sec de feuilles, en une quantité de 5 à 200 mg, de préférence 10 à 80 mg. 20 La vitamine C La vitamine C est une vitamine hydrosoluble sensible à la chaleur et à la lumière jouant un rôle important dans le métabolisme de l'être humain et de nombreux autres mammifères. Chimiquement parlant, il s'agit de l'acide L-ascorbique, un des stéréoisomères de l'acide ascorbique, et de ses sels, les ascorbates. Les plus courants sont l'ascorbate de sodium et 25 l'ascorbate de calcium. La vitamine C est un cofacteur enzymatique impliqué dans un certain nombre de réactions physiologiques (hydroxylation). Elle est requise dans la synthèse du collagène et des globules 10 rouges et contribue au système immunitaire. Elle joue également un rôle dans le métabolisme du fer en tant que promoteur de son absorption; son utilisation est donc déconseillée chez les patients porteurs d'une surcharge en fer et particulièrement d'une hémochromatose. Sous forme oxydée (acide déshydroascorbique), elle traverse la barrière hémato-encéphalique pour accéder 5 au cerveau et à plusieurs organes à forte concentration en vitamine C. La composition selon la présente invention comprend de 10 à 1000 mg de préférence 15 à 60 mg de vitamine C. La vitamine E La vitamine E est une vitamine liposoluble recouvrant un ensemble de huit molécules 10 organiques, quatre tocophérols et quatre tocotriénols. La forme biologiquement la plus active est l'a-tocophérol, la plus abondante dans l'alimentation étant le y-tocophérol. Ces molécules sont présentes en grande quantité dans les huiles végétales. Elles agissent, parallèlement à la vitamine C et au glutathion, essentiellement comme antioxydants contre les dérivés réactifs de l'oxygène produits notamment par l'oxydation des acides gras. 15 La vitamine E existe sous huit formes naturelles, quatre tocophérols et quatre tocotriénols : a- tocophérol, 3-tocophérol, y-tocophérol, Ô-tocophérol, a-tocotriénol, 13-tocotriénol, y-tocotriénol (propriétés apoptotiques), 8-tocotriénol. L'organisme produit continuellement des radicaux libres, composés très réactifs comportant des électrons célibataires. Les radicaux libres endommagent des composants cellulaires aussi divers 20 que les protéines, les lipides ou l'ADN. Les réactions radicalaires se propagent en chaîne : les molécules déstabilisées par un électron célibataire deviennent à leur tour des radicaux libres. Les antioxydants ont pour rôle de stopper ce processus en neutralisant les radicaux libres, pour réduire leur nocivité. Ainsi, la vitamine E a la capacité de capter et de stabiliser (par résonance) l'électron célibataire des radicaux libres. 25 Le tocophérol porteur d'un radical peut réagir avec un nouveau radical libre pour former une espèce neutre, ou être régénéré par la vitamine C, le glutathion ou le coenzyme Q10. La vitamine E joue principalement son rôle d'antioxydant dans les membranes biologiques. Les mitochondries, qui sont génératrices de radicaux libres, contiennent de forts taux de vitamine E dans leur membrane lipidique, constituée d'acides-gras polyinsaturés et soumis au stress oxydant. 11 La carence en vitamine E occasionne des problèmes neuromusculaires tels que des myopathies (dégénerescence du tissu musculaire), des troubles de la rétine ou du système immunitaire 1 . En plus de son rôle antioxydant, la vitamine E évite l'agrégation excessive des plaquettes responsable des thromboses, a une action protectrice sur les globules rouges et pourrait prévenir, 5 par ce biais les maladies cardio-vasculaires d'origine athéromateuse. La composition selon la présente invention comprend de 0,1 à 50 mg de préférence 1 à 30 mg de vitamine E. Milieu physiologiquement acceptable Un milieu physiologiquement acceptable est un milieu n'ayant aucun effet toxique ou 10 préjudiciable dans les conditions d'utilisation et inerte vis-à-vis des ingrédients actifs du produit de combinaison. Un tel milieu peut par exemple comprendre différents adjuvants selon sa finalité thérapeutique ou cosmétique, comme de façon non limitative, des arômes, des colorants, des charges, des conservateurs, des diluants, des agents mouillants ou de suspension, etc. De tels milieux peuvent également permettre une libération immédiate, modifiée ou retardée de l'un ou 15 l'autre des ingrédients actifs. Actif(s) additionnel(s) Tout actif additionnel présentant un intérêt nutritionnel et/ou aidant au traitement et/ou à la prévention de l'insuffisance veineuse chronique peut également être ajouté aux produits de 20 combinaison de l'invention. Le produit de combinaison pourra comprendre, à titre d'exemple, des vitamines, des sels minéraux, des acides aminés essentiels, des acides gras essentiels, des oligoéléments, divers extraits végétaux, des fibres, des antioxydants, des flavonoïdes. Avantageusement, un tel actif additionnel peut être destiné à renforcer l'effet souhaité tel que décrit précédemment. 25 Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir les actifs additionnels ainsi que leur quantité de telle manière que les propriétés avantageuses de la composition conforme à l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées par l'adjonction envisagée. A titre d'actif additionnel utilisable, on peut citer : 12 - les vitamines hydrosolubles et les vitamines liposolubles. Des exemples de vitamines hydrosolubles présentes dans le produit préparé selon l'invention sont notamment : la vitamine B1 (thiamine), la vitamine B2 (riboflavine), la vitamine B3 (acide nicotinique) appelée également vitamine PP (Pellagra Preventive), la vitamine B5 (acide pantothénique), la vitamine 5 B6 (pyridoxine), la vitamine B8 ou H (biotine), la vitamine B9 (acide folique) et la vitamine B12 (cobalamine). Des exemples de vitamines liposolubles présentes dans le produit préparé selon l'invention sont notamment : la vitamine A (rétinol), la vitamine D3 (cholécalciférol), et la vitamine K (phylloquinone). - les antioxydants, tels que les bioflavonoïdes, les curcuminoïdes ; les caroténoïdes, notamment 10 choisis parmi le beta.-carotène, l'astaxanthine, la zéaxanthine, la lutéine ou les composés en contenant comme les baies de goji ; des composés polyphénols, les flavonoïdes tels que les catéchines ; les proanthocyanidines, les anthocyanines, les OPC (oligomères procyanidoliques) ; les ubiquinones ; les extraits de café contenant des polyphénols et/ou des diterpènes ; les extraits de chicorés ; les extraits de ginkgo biloba ; les extraits de raisins riches en proanthocyanidines; 15 les extraits de piment ; les extraits de soja ; le cacao ; la grenade ; l'Emblica ; le CoenzymeQ10 ; le sélénium, - les minéraux, tels que le potassium, le magnésium, le zinc, le calcium, le cuivre, le fer, l'iode, le manganèse, le sélénium, le chrome (III), - les acides aminés, notamment les acides aminés soufrés, tels que des précurseurs de glutathion, 20 les acides aminés du sélénium, la citrulline, -les phytostérols, le resvératrol, l'hespéridine, la néohesperidine, l'acide orthosilicique, le monométhylsilanetriol, et leurs mélanges. Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l'invention, l'association d'actifs comprend, à titre d'actif additionnel, des bioflavonoïdes, en particulier ceux issus du citrus et/ ou 25 des extraits de ginkgo. De façon préférée, un produit de combinaison selon l'invention est administré par voie orale. Les formes appropriées pour la voie orale sont par exemple les comprimés, les gélules, les pastilles, les poudres, les granulés, les lyophilisats, les solutés buvables et les sirops. Les comprimés, poudres, les granulés, les lyophilisats, les solutés buvables et les sirops constituent la forme 30 pharmaceutique adaptée à la voie orale actuellement préférée. Dans le cas de la préparation d'une composition solide sous forme de gélule, on pourra par exemple mélanger les ingrédients actifs 13 principaux (i), (ii), (iii) ou (iv) avec un véhicule physiologiquement acceptable tel que le sorbitol, le stéarate de magnésium, le talc ou analogies. On obtient une préparation en gélule en mélangeant l'ingrédient actif (i), (ii), (iii) ou (iv) sous forme de poudre et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. 5 14 Exemple de composition selon l'invention (Tableau 1) : Composés Quantité unitaire (en mg) Extrait sec de vigne rouge 156 Extrait sec de cassis 43 Vitamine C 20 Vitamine E 3 Extrait de gingko 20 Extrait de Citrus à 60% de bioflavonoïdes 40 Sorbitol 20.66 Magnésium stéarate 6 Cette composition est obtenue en mélangeant les différents composés selon les procédés classiquement utilisés pour ce type de préparation. La composition est ensuite préférentiellement 5 injectée dans des gélules, REVENDICATIONS1. Produit de combinaison comprenant à titre de substances actives, au moins : (i) de la vigne rouge, (ii) du cassis, (iii) de la vitamine C, et (iv) de la vitamine E ou un composé bioéquivalent de la vigne rouge, du cassis, de la vitamine C et/ou de la vitamine E pour la prévention et/ou le traitement des insuffisances veineuses chroniques. 2. Produit de combinaison selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend : de 50 à 500 mg de préférence 50 à 200 mg d'extraits de vigne rouge de 5 à 200 mg, de préférence 10 à 80 mg d'extraits de cassis de 10 à 1000 mg de préférence 15 à 60 mg de vitamine C et, de 0,1 à 50 mg de préférence 1 à 30 mg de vitamine E. 3. Produit de combinaison selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il contient : (i) de la vigne rouge, (ii) du cassis, (iii) de la vitamine C, (iv) de la vitamine E (v) du gingko (vi) du citrus 4. Produit de combinaison selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est sous la forme d'une composition unique contenant au moins : (i) de la vigne rouge, 16 (ii) du cassis, (iii) de la vitamine C, et (iv) de la vitamine E dans un milieu physiologiquement acceptable. 5. Produit de combinaison selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que le milieu physiologiquement acceptable est adapté à l'administration par voie orale. 6. Produit de combinaison selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il se présente sous la forme d'une gélule comprenant les actifs sous forme de poudre. 7. Produit de combinaison selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que la vigne rouge et le cassis sont sous forme d'extraits végétaux. 8. Produit de combinaison selon l'une au moins des revendications précédentes, pour le traitement des sujets présentant une insuffisance veineuse chronique.