FR 2984319 A1 20130621 FR 1103933 A 20111220 La présente invention concerne un procédé de synthèse de l'ivabradine de formule (I) : OCH3 OCH3 (I) ou 3- {3-[{ [(7S)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trién-7-yllméthyl} (méthyDamino] propy1}-7,8-diméthoxy-1,3,4,5-tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one, de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et de leurs hydrates. L'ivabradine, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement son chlorhydrate, possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques très intéressantes, notamment des propriétés bradycardisantes, qui rendent ces composés utiles dans le traitement ou la prévention des différentes situations cliniques d'ischémie myocardique telles que l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde et les troubles du rythme associés, ainsi que dans les différentes pathologies comportant des troubles du rythme, notamment supra-ventriculaires, et dans l'insuffisance cardiaque. La préparation et l'utilisation en thérapeutique de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement de son chlorhydrate, ont été décrits dans le brevet européen EP 0 534 859. Malheureusement, la voie de synthèse de l'ivabradine décrite dans ce brevet ne conduit au produit attendu qu'avec un rendement de 1%. Une autre voie de synthèse de l'ivabradine, basée sur une réaction d'amination réductrice, a été décrite dans le brevet européen EP 1 589 005. L'amination réductrice est une voie d'accès privilégiée pour préparer des amines. Dans la mesure où elle ne requiert pas d'isoler l'imine intermédiaire formée, cette réaction de couplage entre un aldéhyde et une amine en présence d'un agent de réduction est largement utilisée pour la synthèse de molécules d'intérêt dans le domaine pharmaceutique ou agrochimique ainsi qu'en science des matériaux. Les protocoles expérimentaux classiquement mis en oeuvre pour réaliser une amination réductrice sont : - soit l'utilisation de quantités stoechiométriques de donneurs d'hydrures tels que les borohydrures (NaBH4, NaBH3CN ou NaBH(OAc)3), - soit l'hydrogénation catalytique. L'utilisation de donneurs d'hydrures génère de nombreux déchets et les réactifs en eux-mêmes sont toxiques. Dans le cas de l'hydrogénation catalytique, l'agent de réduction est l'hydrogène moléculaire, ce qui présente un intérêt écologique certain. La synthèse décrite dans le brevet EP 1 589 005 suit cette deuxième voie. En effet, le brevet EP 1 589 005 décrit la synthèse du chlorhydrate de l'ivabradine à partir du composé de formule (II) : CH3O CH3O 0 qui est soumis à une réaction d'hydrogénation catalytique en présence d'hydrogène et d'un catalyseur au palladium pour conduire au composé de formule (III) : CH3O CH3O qui, sans être isolé, est mis en réaction, en présence d'hydrogène et d'un catalyseur au 20 palladium, avec le composé de formule (IV) : OCH3 , HC1 (W) HN OCH3 pour conduire à l'ivabradine de formule (I), sous forme de chlorhydrate. L'inconvénient de cette voie de synthèse est d'utiliser un catalyseur au palladium. Le palladium, tout comme le rhodium, le ruthénium ou l'iridium, métaux également utilisés pour catalyser les réactions d'amination réductrice, est un métal précieux dont la disponibilité limitée, et par conséquent le prix élevé, ainsi que la toxicité limitent l'intérêt. La présente demande décrit une voie de synthèse de l'ivabradine qui permet de s'affranchir de l'utilisation d'un métal précieux. En effet, la présente invention concerne un procédé de synthèse de l'ivabradine de formule (I): OCH3 (I) OCH3 caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule (V) : H3CO H3CO à une réaction d'amination réductrice par l'amine de formule (VI) : OCH3 (VI) OCH3 (V) en présence d'un catalyseur à base de fer, en présence ou non de N-oxyde de triméthylamine, sous pression de dihydrogène, dans un solvant organique ou un mélange de solvants organiques. Contrairement aux dérivés de métaux précieux, ceux du fer sont en général non toxiques et les sels de fer sont présents en abondance dans la nature. Ce sont des espèces métalliques faciles à manipuler et non nocives pour l'environnement. Les complexes de fer sont connus pour catalyser des réactions d'amination réductrice en présence d'hydrures silylés (Enthaler S. ChemCatChem 2010, 2, 1411-1415) mais seuls deux exemples dans la littérature décrivent une amination réductrice basée sur une hydrogénation catalytique (Bhanage B. M. et al Tet. Lett. 2008, 49, 965-969 ; Beller M. et al. Chem Asian J. 2011, 6, 2240-2245). Les conditions opératoires décrites par Bhanage requièrent la présence d'un complexe hydrosoluble composé d'un sel de fer(II) et d'EDTA dans un milieu porté à haute température et haute pression d'hydrogène. L'application des conditions opératoires décrites dans cette publication à la préparation de l'ivabradine n'a pas permis d'obtenir le produit attendu. Le tableau suivant récapitule les essais effectués dans un autoclave de 20 mL en présence de 4mL d'eau dégazée, sous 30 bars d'hydrogène pendant 18h. Les réactions ont été réalisées à l'échelle de 0,5 mmol avec un rapport aldéhyde/amine de 1/1,5 (sauf ligne 1 : aldéhyde/amine (1/1) et addition d'1% d'acide p-toluène sulfonique). Les quantités en % molaire sont calculées par rapport à l'aldéhyde. NTf est l'abbréviation pour trifluorométhanesulfonamide.25 Table 1. Résultats des réactions d'amination réductrice catalysée par les sels de fer (II) Sel de fer(II) Quantité (mol" de Ell l'ANa2 Température CC) Observations (mol%) 1 FeSO4.7 H2O (2) 10 150 0% d'ivabradine - dégradation 2 FeSO4.7 H2O (2) 10 85 0% d'ivabradine 3 FeC12.4 H2O (5) 10 85 0% d'ivabradine 4 FeBr2.4H20 (5) 10 85 0% d'ivabradine Fe(BF4)2.6H20 (5) 10 85 0% d'ivabradine 6 Fe(NTf2)2.6H20 (5) 10 85 0% d'ivabradine La publication de Beller décrit l'amination réductrice de divers aldéhydes par des dérivés d'aniline en présence de Fe3(C0)12 dans le toluène sous 50 bars d'hydrogène à 65°C. 5 L'application des conditions décrites dans cette publication à la préparation de l'ivabradine n'a pas permis d'obtenir le produit attendu. Le tableau suivant récapitule les essais qui ont été effectués en présence de 1,7% molaire de Fe3(C0)12 dans divers solvants à 65°C sous 25 bars d'hydrogène pendant 18h. Les réactions ont été effectués dans un autoclave de 20 mL en présence de 4mL de solvant 10 dégazé. Les essais ont été conduits à l'échelle de 1 mmol avec un rapport aldéhyde/amine de 1/1 avec 1% d'acide p-toluène sulfonique. Table 2. Résultats des réactions d'amination réductrice catalysée par Fe3(C0)12 Solvant Observations 1 toluène 0% d'ivabradine 2 dichlorométhane 0% d'ivabradine 3 tétrahydrofurane 0% d'ivabradine 4 N-méthylpyrrolidone 0% d'ivabradine 15 De manière préférentielle, le catalyseur à base de fer utilisé dans la réaction d'amination réductrice de la présente invention possède la formule générale suivante : dans laquelle A est soit absent soit représente un carbocycle ou un hétérocycle possédant 3 à 7 chaînons, et R1 et R'1 représentent de manière indépendante : - soit un groupement -SiR2R3R4, dans le quel R2, R3 et R4, identiques ou différents représentent un groupement (Ci-C6)alkyle linéaire ou ramifié, optionnellement substitué, ou un groupement aryle optionnellement substitué, - soit un groupement aromatique ou hétéroaromatique, optionnellement substitué, - soit un groupement (Ci-C6)alkyle linéaire ou ramifié, optionnellement substitué. Le catalyseur à base de fer utilisé dans la réaction d'amination réductrice est préférentiellement choisi parmi les catalyseurs suivants : SiMe3 SiMe3 (VIII) HN SiMe3 SiMe3 / CO / CO OC co OC CO SiMe3 / CO OC CO (x) La quantité de catalyseur engagée dans la réaction d'amination réductrice du composé de formule (V) par le composé de formule (VI) est comprise entre 1% et 10% molaire par rapport à l'aldéhyde. La quantité de N-oxyde de triméthylamine engagée dans la réaction d'amination réductrice du 5 composé de formule (V) par le composé de formule (VI) est comprise entre 0 et 3 équivalents par rapport au catalyseur, plus préférentiellement entre 0,5 et 1,5 équivalent par rapport au catalyseur. La pression de dihydrogène lors de la réaction d'amination réductrice du composé de formule (V) par le composé de formule (VI) est préférentiellement comprise entre 1 et 20 bars, plus 10 préférentiellement entre 1 et 10 bars, encore plus préférentiellement entre 1 et 5 bars. Parmi les solvants pouvant être utilisés pour effectuer la réaction d'amination réductrice du composé de formule (V) par le composé de formule (VI), on peut citer à titre non limitatif les alcools, préférentiellement l'éthanol, l'isopropanol, le trifluoroéthanol, le tert-butanol ou le méthanol, le tétrahydrofurane, l'acétate d'éthyle, l'acétonitrile et le dioxane. 15 Le solvant préférentiellement utilisé pour effectuer la réaction d'amination réductrice du composé de formule (V) par le composé de formule (VI) est l'éthanol. La température de la réaction d'amination réductrice entre le composé de formule (V) et le composé de formule (VI) est préférentiellement comprise entre 25 et 100°C, plus préférentiellement entre 50 et 100°C, encore plus préférentiellement entre 80 et 100 °C. 20 L'exemple ci-dessous illustre l'invention. Les purifications par chromatographie sur colonne sont effectuées sur gel de silice 70-230 mesh. Les spectres RMN 1H sont enregistrés à 400 MHz. Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm (référence interne TMS). 25 Les abréviations suivantes ont été utilisées pour qualifier les pics : singulet (s), doublet (d), doublet de doublet (dd), triplet (t), quadruplet (q), multiplet (m). EXEMPLE 1 3-13-[{1(7S)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.01octa-1,3,5-trién-7- yl]méthyl}(méthyl)aminolpropy1)-7,8-diméthoxy-1,3,4, 5-tétrahydro-2H3-benzazépin-2-one Dans un autoclave propre et sec en acier inoxydable, on introduit sous atmosphère d'argon 1 équivalent de [(7S)-3,4-diméthoxybicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-trién-7-yl] -N-méthylméthanamine et 1 équivalent de 3-(7,8-diméthoxy-2-oxo-1,2,4,5-tétrahydro-3H-3-benzazépin-3- yl)propanal. Le mélange est dégazé par trois cycles vide/argon et 12 mL/mmol d'éthanol distillé et dégazé sont ajoutés. La solution est agitée une heure à température ambiante. 5% molaire de complexe de fer de formule (VIII) et 5% molaire de N-oxyde de triméthylamine sont introduits dans l'autoclave. L'autoclave est ensuite purgé trois fois à l'hydrogène et mis sous 5 bars de pression d'hydrogène à 85°C pendant 18h puis l'autoclave est ramené à température ambiante et décompressé. Après ouverture, le solvant est évaporé sous pression réduite. Le brut réactionnel est repris dans 10 mL/mmol d'une solution aqueuse de KOH 3M et la phase aqueuse est extraite avec 3 fois 10 mL/mmol d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. La conversion est évaluée par RMN 1Hdu produit brut : une conversion complète est observée et le produit attendu est identifié comme majoritaire. Le produit brut est purifié sur gel de silice (éluant : pentane/acétate d'éthyle (95/5)) pour obtenir le produit attendu. Rendement = 67% RMN 111 (CDC13) : 8 = 6,67 et 6,64 (2s, 2H) ; 6,55 et 6,50 (2s, 2H) ; 3,79 et 3,78 (2s, 12H) ; 3,76 (s, 2H) ; 3, 67 (m, 2H) ; 3,45 (m, 3H) ; 3,17 (dd, 1H) ; 2,99 (m, 2H) ; 2,65 (m, 2H) ; 2,50 (dd, 1H) ; 2,37 (t, 2H) ; 2,26 (s, 3H) ; 1,72 (q, 2H). REVENDICATIONS1. Procédé de synthèse de l'ivabradine de formule (I) : OCH3 (I) OCH3 caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule (V) : H3CO (V) H3CO à une réaction d'amination réductrice par l'amine de formule (VI) : OCH3 (VI) OCH3 en présence d'un catalyseur à base de fer, en présence ou non de N-oxyde de triméthylamine, sous une pression de dihydrogène comprise entre 1 et 20 bars. dans un solvant organique ou un mélange de solvants organiques, à une température comprise entre 25 et 100°C. 2. Procédé de synthèse selon la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur à base de fer possède la formule générale suivante : (VII) dans laquelle A est soit absent soit représente un carbocycle ou un hétérocycle possédant 3 à 7 chaînons, et R1 et R'1 représentent de manière indépendante : - soit un groupement -SiR2R3R4, dans lequel R2, R3 et R4, identiques ou différents représentent un groupement (Ci-C6)alkyle linéaire ou ramifié, optionnellement substitué, ou un groupement aryle optionnellement substitué, - soit un groupement aromatique ou hétéroaromatique, optionnellement substitué, - soit un groupement (Ci-C6)alkyle linéaire ou ramifié, optionnellement substitué. 3. Procédé de synthèse selon la revendication 2, caractérisé en ce que le catalyseur a pour formule : (VIII) OC CO 4. Procédé de synthèse selon la revendication 2, caractérisé en ce que le catalyseur a pour formule : OC CO 5. Procédé de synthèse selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la quantité de catalyseur engagée dans la réaction d'amination réductrice est comprise entre 1% et 10% molaire par rapport à l'aldéhyde. 6. Procédé de synthèse selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la quantité de N-oxyde de triméthylamine engagée dans la réaction d'amination réductrice est comprise entre 0 et 3 équivalents par rapport au catalyseur. 7. Procédé de synthèse selon la revendication 6, caractérisé en ce que la quantité de N-oxyde de triméthylamine engagée dans la réaction d'amination réductrice est comprise entre 0,5 et 1,5 équivalent par rapport au catalyseur. 8. Procédé de synthèse selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que la pression de dihydrogène lors de la réaction d'amination réductrice est comprise entre 1 et 10 bars. 9. Procédé de synthèse selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le solvant de la réaction d'amination réductrice est un alcool. 10. Procédé de synthèse selon la revendication 9, caractérisé en ce que le solvant de la réaction d'amination réductrice est l'éthanol. 11. Procédé de synthèse selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que la température de la réaction d'amination réductrice est comprise entre 50 et 100°C.