FR 3066096 A1 20181116 FR 1700496 A 20170510 - 1 - La présente invention concerne le domaine des troubles du système nerveux central et l'aide à la prédiction de l'évolution de ces troubles chez des sujets humains. Elle concerne en particulier un outil d'aide au pronostic et à la prédiction de l'évolution de certains marqueurs de ces troubles. Elle concerne aussi un procédé de prédiction de l'évolution de ces marqueurs, notamment des marqueurs d'imagerie ou des marqueurs de l'état cognitif, moteur ou d'humeur d'un sujet, représentatifs des altérations du système nerveux central, en particulier dans le cadre de pathologies neurodégénératives, neuroinflammatoires et/ou neurovasculaires. Les maladies du système nerveux central affectent plus de 2 milliards de personnes dans le monde. Parmi les affections neurologiques, les maladies neurodégénératives (Alzheimer, Parkinson par exemple) occupent une place prépondérante en raison de leur gravité et de leur fréquence croissante liée au vieillissement de la population. En France, plus de 860.000 personnes souffrent de la maladie d'Alzheimer et 150.000 de la maladie de Parkinson. Les maladies inflammatoires telles que la sclérose en plaques touchent quant à elles près de 100.000 personnes en France. Le vieillissement de la population dans les pays développés s'accompagne d'une augmentation des troubles de la mémoire et des désordres associés. Des études épidémiologiques ont ainsi fait ressortir la grande variété des dysfonctionnements existants 20 dans ce domaine et des symptômes correspondants. Parmi les maladies neurodégénératives, la maladie d'Alzheimer a fait l'objet de nombreuses études. Toutefois, les symptômes pris en compte comme les troubles de la mémoire, des difficultés à s'orienter dans l'espace et dans le temps ou encore les troubles du comportement 25 ne sont pas spécifiques de la maladie d'Alzheimer. Il a longtemps été considéré que le diagnostic de la maladie d'Alzheimer ne pouvait être confirmé que post mortem, avec la mise en évidence de plaques amyloïdes et d'écheveaux de neurones en dégénérescence dans le cerveau, ou à un stade clinique avancé de la maladie. Dans la maladie de Parkinson, un des examens d'imagerie (DaTscan) utilisés aujourd'hui 30 pour établir un diagnostic différentiel entre tremblements essentiels et syndromes parkinsoniens dégénératifs ne permet pas à lui seul de différencier une maladie de Parkinson idiopathique des autres syndromes (paralysie supra-nucléaire progressive et atrophies multi systématisées), ni une démence parkinsonienne d'une démence à corps de Lewy. 35 De plus, une question majeure est celle du pronostic. Par exemple, pour la sclérose en plaques, la lecture manuelle des lésions cérébrales et médullaires telle qu'elle est effectuée aujourd'hui est peu précise, fastidieuse et ne constitue pas à elle seule un marqueur de 3066096 - 2 - pronostic suffisant. Or, que ce soit pour cette pathologie comme pour les autres, pour les essais cliniques, bénéficier d'un pronostic précis à l'inclusion des patients va permettre de réaliser des études plus courtes, sur des cohortes réduites, générant des gains de temps et des économies majeures pour les laboratoires pharmaceutiques et les sociétés de biotechnologies. D'autre 5 part, pour la routine clinique, l'enjeu du pronostic est la personnalisation de la stratégie thérapeutique et de la prise en charge des patients. En particulier, un patient amené à évoluer dans la maladie à court terme (deux ans) versus moyen terme (cinq ans) nécessitera une prise en charge adaptée. De plus, si le pronostic du déclin cognitif est un enjeu majeur pour une prise en charge individualisée des patients, il l'est aussi pour la planification des moyens et pour 10 l'organisation des aidants. Il est donc important de prendre en charge les patients et d'aider à prédire l'évolution de ces maladies, et ce d'autant plus au stade précoce, pour espérer une meilleure efficacité des traitements retardant la progression des symptômes ; un tel pronostic est aussi utile pour 15 réaliser des études épidémiologiques et améliorer la connaissance de ces désordres. Le brevet EP 792 458 propose une méthode d'aide au diagnostic de la maladie d'Alzheimer dans laquelle on mesure chez un patient l'évolution du taux dans le liquide céphalo-rachidien (ou LCR) de la protéine A8(x-41). Une telle méthode nécessite un prélèvement de ce liquide et est donc invasive ; en outre, elle ne permet d'avoir une indication de l'état du patient qu'après un temps relativement long écoulé entre les deux mesures et ne permet donc pas une prise en charge précoce. Il a été proposé d'utiliser l'imagerie par résonance magnétique (ou IRM) pour identifier la 25 maladie et prédire son évolution. La demande de brevet CA 2 565 646 propose un système de prévision d'un état clinique en utilisant des données d'images médicales ; les auteurs proposent un modèle prédictif de l'évolution de l'état clinique d'un patient fondé sur la collecte de données sur des volumes du cerveau obtenues par des méthodes comprenant l'IRM, l'imagerie aux rayons X, la 30 scintigraphie, la tomodensitométrie, l'imagerie en micro-ondes, infra-rouge, portale ou optique, la fluoroscopie ou la tomographie par émission de position (TEP). Cependant, le score fourni suite à la méthode décrite est un score global et ne permet pas d'accéder indépendamment aux informations pertinentes relatives au patient ; de plus, le système de prédiction de l'état clinique est un modèle statique et une évolution temporelle de ce modèle n'est pas prévue. 35 Une étude publiée dans The Lancet (2014, 614-629, Dubois et al) a montré que l'application des critères uniquement basés sur l'imagerie cérébrale conduisait à inclure, parmi les patients 3066096 - 3 - atteints de maladie d'Alzheimer, de nombreux cas qui n'étaient pas atteints de cette maladie, bien que présentant des signes pouvant également être observés dans la maladie d'Alzheimer. Ces faux positifs pourraient notamment expliquer le faible taux d'efficacité enregistré lors des essais de traitement. 5 Dubois et al proposent ainsi l'utilisation de nouveaux marqueurs, adaptés selon le stade supposé de la maladie d'Alzheimer. Ces marqueurs combinent une analyse en TEP et le dosage dans le liquide céphalo-rachidien des protéines tau et amyloïde, pour affirmer l'existence de la maladie d'Alzheimer. Les auteurs indiquent cependant que ces critères 10 requièrent des tests coûteux et/ou délicats à mettre en oeuvre, et doivent donc être probablement réservés à des centres spécialisés. En outre, ils ne permettent pas non plus à eux seuls d'écarter l'existence d'autres maladies neurodégénératives. Une étude de Jussi Mattila et al (J Alzheimer's Dis. 2011;27(1):163-76) a mis en évidence, 15 notamment pour la maladie d'Alzheimer, l'intérêt de pondérer l'apport des différents marqueurs par leur pertinence. Un indice pondéré peut donc être construit à partir de ces marqueurs, de telle sorte qu'il sera représentatif de l'état d'un sujet. Par comparaison à une base normative contenant des sujets précédemment diagnostiqués, la méthode proposée permet d'orienter le clinicien dans ses décisions de diagnostic. Cependant, il s'agit à nouveau d'une prédiction à 20 partir d'un indice global qui ne permet pas au clinicien d'avoir accès aux informations détaillées. Il existe donc un besoin pour un procédé pouvant être mis en oeuvre de façon simple et reproductible pour aider à prévoir, chez un sujet pouvant présenter des troubles liés à une altération du système nerveux central, l'évolution des différents marqueurs caractéristiques de ces pathologies. Le diagnostic des maladies comme la maladie d'Alzheimer ou de maladies apparentées est pluridisciplinaire, et nécessite toujours un examen clinique complet, mais il est souhaitable de pouvoir disposer d'un outil d'aide à l'orientation et au pronostic fondé sur la prédiction de l'évolution des marqueurs, permettant ainsi de classer les sujets et de poursuivre d'autres investigations qui concluront au risque d'évoluer vers un syndrome clinique complet. Il est également souhaitable de disposer d'un ensemble de données comprenant des valeurs de marqueurs associées à des états neurologiques pour une pluralité de sujets pour permettre la mise en oeuvre du procédé de prédiction d'évolution de ces marqueurs. Il est aussi souhaitable de pouvoir faire évoluer si besoin les modèles de prédiction d'évolution pour tenir 35 compte de modifications de paramètres enregistrés lors de leur mise en oeuvre. C'est pourquoi la présente invention a pour objet un outil d'aide au pronostic fondé sur la 3066096 - 4 - prédiction de l'évolution d'au moins un marqueur Mx de l'état neurologique d'un sujet, le marqueur Mx étant choisi parmi les marqueurs d'imagerie cérébrale, un score cognitif du sujet, un score moteur du sujet et un score d'humeur du sujet, caractérisé en ce que pour ce marqueur Mx, l'outil associe différents ensembles de valeurs de ce marqueur Mx ordonnées par 5 rapport à une évolution temporelle, cet ensemble étant appelé ensemble de prédiction, chaque ensemble de prédiction étant associé à un n-uplet de valeurs de n marqueurs Mi, tous distincts de Mx, lesdits marqueurs Mi étant choisis parmi les marqueurs indicatifs de l'état neurologique d'un sujet et les marqueurs démographiques d'un sujet. 10 Le procédé selon l'invention comprend en particulier un outil d'aide à la prédiction de l'évolution d'au moins un marqueur de l'état neurologique d'un sujet, tel que défini dans le présent texte. L'invention a également pour objet un procédé de prédiction de l'évolution d'au moins un 15 marqueur Mx de l'état neurologique d'un sujet mettant en oeuvre un tel outil. Le procédé comprend les étapes suivantes : a) On relève la valeur du marqueur Mx chez le sujet à un temps TO, b) On relève le n-uplet de valeurs de n marqueurs Mi chez le sujet au temps TO, c) On détermine l'ensemble de prédiction associé au n-uplet relevé en b 20 d) On déduit la valeur du marqueur Mx à un temps Ti supérieur à TO. Le procédé de prédiction comprend dans un mode de réalisation particulier, un procédé de fabrication de l'outil d'aide à la prédiction et/ou au pronostic. 25 L'invention se rapporte également à un procédé de fabrication d'un outil d'aide au pronostic, dans lequel pour chacun des sujets d'un ensemble de sujets a') on relève la valeur du marqueur Mx à un temps TO, b') on relève le n-uplet de valeurs de n marqueurs Mi au temps TO, c') on relève la valeur du marqueur Mx à au moins un temps Ti supérieur à TO, 30 d') on construit l'ensemble de prédiction à partir des valeurs de Mx aux temps TO et Ti pour l'ensemble des sujets. Ce procédé est itératif, c'est-à-dire que l'outil est mis à jour si besoin lorsque de nouvelles valeurs de marqueurs sont obtenues chez de nouveaux sujets. Le procédé comporte l'obtention d'image par résonance magnétique (IRM) d'au moins une partie du cerveau ou de la moelle épinière d'une pluralité de sujets, à plusieurs temps distincts, 3066096 - 5 - pour en déduire un marqueur indicatif de la volumétrie d'une partie du cerveau ou de la moelle épinière. Les inventeurs ont en effet trouvé qu'il est possible de prédire de manière fiable l'évolution 5 de paramètres variables et en particulier de phénotypes d'imagerie d'un sujet, en prenant en compte un nombre limité de paramètres pertinents, déterminés en routine lors des examens suivant une consultation pour les troubles pouvant être liés à une altération du système nerveux central. Ces paramètres évoluent dans le temps de façon différente selon les sujets et le type d'atteinte. La vitesse et le type d'évolution d'un marqueur (désigné ici par l'appellation Mx) 10 peuvent maintenant être prédits en utilisant un outil prenant en compte la valeur d'un ensemble de marqueurs pertinents variables (désignés ici par l'appellation Mi). Les marqueurs Mx et Mi sont en particulier des marqueurs de l'état neurologique d'un sujet. Par marqueur neurologique, on entend plus particulièrement des marqueurs d'imagerie 15 cérébrale, notamment des marqueurs d'imagerie anatomique ou des marqueurs d'imagerie fonctionnelle, un score cognitif, un score moteur et/ou un score d'humeur du sujet. Les marqueurs Mi peuvent en outre comprendre des données démographiques du sujet. En effet, il a maintenant été trouvé que l'évolution de l'un de ces marqueurs de l'état 20 neurologique est corrélée avec les valeurs déterminées pour les autres marqueurs. La détermination et la prédiction de la valeur d'un marqueur Mx à l'issue d'une période de temps donnée constitue un outil d'aide à la prise en charge des patients ; la valeur de ces marqueurs, associée à des observations cliniques, est l'une des étapes permettant au clinicien de prévoir l'évolution des symptômes et plus généralement de mieux définir le type de pathologie 25 présentée par un patient. Les marqueurs d'imagerie cérébrale comprennent ainsi des marqueurs d'imagerie indicatifs de la volumétrie d'au moins une partie du cerveau ou de la moelle épinière (correspondant à des marqueurs d'imagerie anatomique), qui peuvent être déduits d'une image par résonance 30 magnétique nucléaire (IRM) d'au moins une partie du cerveau ou de la moelle épinière. Ces marqueurs sont en particulier indicatifs de la volumétrie d'une partie du cerveau du sujet choisis parmi le volume de l'hippocampe, le volume du cerveau complet, le volume du cervelet, le volume des structures sous-corticales, l'épaisseur du cortex et l'ouverture des sillons corticaux-cérébraux. Les marqueurs d'imagerie comprennent également des marqueurs indicatifs de la 35 charge lésionnelle, tels que le volume des lésions de la substance blanche. Un autre type de marqueur d'imagerie cérébrale complémentaire selon la présente invention 3066096 - 6 - est un marqueur d'imagerie fonctionnelle. Les paramètres d'imagerie fonctionnelle sont déterminés par tomoscintigraphie par émission de positons (TEP) ou tomographie par émission monophotonique (TEMP). Ces dernières permettent de mesurer une activité métabolique ou moléculaire grâce à l'injection d'un produit radioactif, mettant ainsi en évidence certains 5 processus biologiques, selon le traceur utilisé. Des marqueurs d'imagerie fonctionnelle peuvent en particulier être choisis parmi les marqueurs indicatifs du métabolisme du glucose, les marqueurs indicatifs de la charge amyloïde et les marqueurs indicatifs du système dopaminergique. Par exemple, le métabolisme 10 du glucose (évalué par la mesure du taux du glucose dans les différentes zones du cerveau) pourra être déterminé par TEP 13F-FDG, la charge amyloïde (correspondant au taux de plaques amyloïdes) par TEP amyloïde, ou le système dopaminergique (correspondant au taux de dopamine dans le striatum et à l'état général du système de transport de dopamine) pourra être déterminé par TEMP 123I-FP-CIT (DaTscan). 15 Un autre marqueur d'imagerie fonctionnelle est la mesure du signal BOLD (Blood Oxygen Level Dependent). Il s'agit de la mesure de la variation de la quantité d'oxygène transportée par l'hémoglobine : cette variation est liée à l'activité neuronale du cerveau, et est mesurée avec des techniques d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf). 20 Les marqueurs indicatifs de l'état neurologique du sujet peuvent aussi comprendre des marqueurs indicatifs de la sévérité d'un accident vasculaire cérébral et de ses possibles séquelles sur le patient, tels que le volume de la zone infarcie. Ces marqueurs sont déduits d'une IRM d'au moins une partie du cerveau. 25 Les marqueurs peuvent aussi comprendre des marqueurs indicatifs de l'intégrité de la substance blanche, tels que la mesure de la diffusivité moyenne de l'eau dans une région cérébrale donnée. Ces marqueurs sont mesurés avec des techniques d'imagerie pondérée en diffusion (Diffusion-Weighted Imaging, ou DWI). Les marqueurs peuvent également comprendre des marqueurs indicatifs de la présence de 30 certains gènes, tels que la recherche de la présence du gène APOE chez le patient. Ces marqueurs sont mesurés par une étude de l'ADN du patient, à partir de tests sanguins. Par score cognitif, on entend un paramètre définissant la capacité d'un sujet à mémoriser et à traiter des informations, qu'elles relèvent du domaine visuel ou verbal, notamment les 35 fonctions exécutives et instrumentales mesurant l'attention, la planification et l'utilisation du langage. Le score cognitif peut être mesuré par différentes méthodes connues de l'homme du métier. 3066096 - 7 - Il peut s'agir par exemple d'un test cognitif choisi parmi le MMSE (Mini-Mental State Examination, ou Test de Folstein) et ADAS-Cog (Alzheimer Disease Assessment Scale - Cognitive, ou échelle d'évaluation de l'ensemble des déficits cognitifs des patients atteints de démence de type Alzheimer). D'autres tests utilisables sont les tests MOCA (Montreal Cognitive 5 Assessment, ou évaluation des dysfonctionnements cognitifs), BEC 96 (Batterie d'Évaluation Cognitive) ou l'échelle de MATTIS. Par exemple, le test MMSE permet d'évaluer de manière globale l'état cognitif d'un sujet. Il évalue la capacité d'orientation, d'apprentissage, d'attention, de calcul et de langage. Le score obtenu par ce test peut être utilisé dans le cadre de cette invention. 10 Par score moteur, on entend un score représentatif d'un examen des fonctions motrices telles que la marche, l'équilibre, la capacité d'un muscle à exercer une force contre une résistance. Le score moteur peut être mesuré par différentes méthodes, et il peut s'agit par exemple d'un test choisi parmi MDS-UPDRS (Movement Disorder Society's revision of the 15 Unified Parkinson Disease Rating Scale, ou échelle d'évaluation unifiée pour la maladie de Parkinson), EDSS (Expanded Disability Status Scale, ou échelle de cotation du handicap) ou la BBS (Berg Balance Scale, ou échelle d'évaluation de l'équilibre de Berg). Par score d'humeur, on entend un score représentatif des variations d'humeurs du patient, 20 tels que le niveau de gravité de l'état dépressif ou d'anxiété du patient. Le score d'humeur peut être mesuré par différentes méthodes, et il peut s'agit par exemple d'un test choisi parmi l'EHD (Echelle d'Humeur Dépressive), DASS (Depression Anxiety Stress Scales, ou échelles d'anxiété, de stress et de dépression) ou le BDI (Beck Depression lnventory, ou inventaire de dépression de Beck). 25 Par marqueur démographique on entend en particulier un paramètre choisi parmi le niveau socio-culturel, le sexe et l'âge du sujet. De tels marqueurs consistent par exemple en un score dans l'échelle SESS (Socio-Economic Status Scale, ou échelle de statut socio-économique). 30 L'invention a ainsi notamment pour objet un outil d'aide au pronostic dans lequel un marqueur Mx est choisi parmi - un marqueur d'imagerie indicatif de la volumétrie d'une partie du cerveau du sujet choisi parmi le volume de l'hippocampe, le volume du cerveau complet, le volume du cervelet, le volume des structures sous-corticales, l'épaisseur du cortex et l'ouverture des sillons corticaux- 35 cérébraux, ledit marqueur étant déduit d'une image par résonance magnétique (IRM) d'au moins une partie du cerveau du sujet, - un marqueur d'imagerie indicatif de la charge lésionnelle, tels que le volume des lésions de 3066096 - 8 - la substance blanche, ledit marqueur étant déduit d'une image par résonance magnétique (IRM) d'au moins une partie du cerveau ou de la moelle épinière du sujet, - un marqueur d'imagerie fonctionnelle du cerveau choisi parmi les marqueurs indicatifs du métabolisme du glucose, les marqueurs indicatifs de la charge amyloïde, les marqueurs 5 indicatifs du système dopaminergique et les marqueurs indicatifs du niveau d'oxygénation du cerveau (signal BOLD), - un score cognitif du sujet, - un score moteur du sujet, et - un score d'humeur du sujet. 10 Le marqueur Mi indicatif de l'état neurologique du sujet pourra notamment être choisi parmi - un marqueur d'imagerie indicatif de la volumétrie d'une partie du cerveau du sujet choisi parmi le volume de l'hippocampe, le volume du cerveau complet, le volume du cervelet, le volume des structures sous-corticales, l'épaisseur du cortex et l'ouverture des sillons corticaux- 15 cérébraux ledit marqueur étant déduit d'une image par résonance magnétique (IRM) d'au moins une partie du cerveau du sujet, - un marqueur d'imagerie indicatif de la charge lésionnelle, tels que le volume des lésions de la substance blanche, ledit marqueur étant déduit d'une image par résonance magnétique (IRM) d'au moins une partie du cerveau ou de la moelle épinière du sujet, 20 - un marqueur d'imagerie fonctionnelle du cerveau choisi parmi les marqueurs indicatifs du métabolisme du glucose, les marqueurs indicatifs de la charge amyloïde, les marqueurs indicatifs du système dopaminergique et les marqueurs indicatifs du niveau d'oxygénation du cerveau (BOLD), - un score cognitif du sujet, 25 - un score moteur du sujet, - un score d'humeur du sujet, - le stade d'avancement du sujet dans la maladie. Selon un mode de réalisation particulier, le n-uplet de valeurs de marqueurs Mi comprend 30 aussi outre au moins un marqueur Mi indicatif de la concentration dans le liquide céphalorachidien d'au moins une protéine choisie parmi les protéines Tau, P-tau et AB42, la mesure de ladite concentration étant réalisée in vitro. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, les marqueurs Mi comprennent en outre 35 un marqueur identifiant le mode de molécule pharmaceutique prise par le sujet, c'est-à-dire le traitement médicamenteux pris par le sujet et la posologie de ce traitement. 3066096 - 9 - Selon un autre mode de réalisation de l'invention, les marqueurs Mi comprennent également la localisation et le nombre des lésions de la substance blanche dans le cerveau ou la moelle épinière. 5 Le n-uplet de valeurs Mi comprend au moins 1, et en particulier au moins 2 marqueurs différents, mais peut comprendre un grand nombre de marqueurs ; n varie par exemple de 1 à 50, notamment de 3 à 50. Un outil selon l'invention peut notamment définir un nombre de marqueurs n variant de 2 à 10. 10 De préférence, le marqueur Mi comprend au moins un marqueur d'imagerie anatomique déduit d'une image par IRM, tel que défini plus haut. Pour cela, on effectue les étapes consistant à - obtenir chez un sujet au moins une image par résonance magnétique (IRM) d'au moins une partie du cerveau ou de la moelle épinière et 15 - déduire de l'IRM du cerveau ou de la moelle épinière au moins un marqueur indicatif de la volumétrie d'une partie du cerveau ou de la moelle épinière. L'outil de prédiction de l'évolution du marqueur Mx associe en particulier l'ensemble de prédiction à un n-uplet de marqueurs Mi comprenant 20 - au moins un marqueur indicatif de la volumétrie d'une partie du cerveau choisi parmi le volume de l'hippocampe, le volume du cerveau complet et l'épaisseur du cortex et - au moins un marqueur démographique. Selon un autre mode de réalisation, l'outil de prédiction de l'évolution du marqueur Mx 25 associe en particulier l'ensemble de prédiction à un n-uplet de marqueurs Mi comprenant - au moins un score cognitif, moteur ou d'humeur et - au moins un marqueur démographique. L'outil de prédiction de l'évolution du marqueur Mx associe en particulier l'ensemble de 30 prédiction à un n-uplet de marqueurs Mi comprenant - au moins un marqueur choisi parmi les marqueurs indicatifs du volume de l'hippocampe, les marqueurs indicatifs du volume du cerveau complet, les marqueurs indicatifs de l'épaisseur du cortex, un score cognitif, un score moteur, un score d'humeur et - au moins un marqueur démographique. 35 Le marqueur Mx de l'état neurologique d'un sujet sera plus particulièrement choisi parmi un marqueur indicatif de la volumétrie d'une partie du cerveau, un score cognitif, un score moteur 3066096 - 10 - ou un score d'humeur. Le procédé de prédiction de l'évolution du marqueur Mx portera ainsi notamment sur l'évolution d'un marqueur indicatif de la volumétrie d'au moins une partie du cerveau ou de la 5 moelle épinière, ou d'un score cognitif. Un ensemble de prédiction pourra être un ensemble de points fini ou infini. Il peut notamment être représenté sous forme d'une courbe ou d'une droite. 10 Selon un mode de réalisation, l'outil de prédiction comprend des éléments graphiques formant un abaque. Selon un autre mode de réalisation, l'outil de prédiction comprend des éléments logiciels stockés sur un support. 15 Avantageusement, les méthodes et procédés selon l'invention peuvent être mis en oeuvre par un ordinateur. L'invention a donc également pour objet des supports déchiffrables par ordinateur 20 comprenant les instructions pour effectuer les étapes de définition des ensembles de prédiction et leur association aux n-uplets de valeurs Mi tels que définis dans ce qui précède. Les ensembles de prédiction et les n-uplets associés pourront, dans le cadre de la mise en oeuvre de l'invention, être enregistrés dans une base de données, ladite base de données 25 comportant des ensembles de prédiction établis lors du procédé de fabrication de l'outil dans le cadre du procédé de prédiction. De telles bases de données sont également comprises dans l'invention. Le procédé de prédiction selon l'invention permet de prédire la valeur d'un marqueur Mx 30 chez un sujet à un temps Ti égal à TO + t, avec t supérieur ou égal à 6 mois. L'évolution pourra notamment être prédite à l'issue d'un temps t supérieur ou égal à 18 mois, et par exemple compris entre 6 mois et 60 mois, ou encore pour t compris entre 18 et 60 mois, par exemple pour t compris entre 18 et 36 mois. 35 Le procédé de prédiction sera particulièrement adapté pour prédire l'évolution d'un marqueur Mx d'un état neurologique d'un sujet atteint de troubles cognitifs ou d'un sujet atteint de troubles moteurs liés à une altération du système nerveux central. 3066096 Par exemple, on mesurera chez un sujet à un temps TO le volume du cerveau complet, le volume des noyaux gris centraux et le score moteur EDSS ; le procédé selon l'invention permet d'en déduire, à un temps Ti, la valeur attendue pour le score EDSS de ce même sujet. Le 5 temps Ti peut être compris entre TO + 6 mois et TO + 60 mois. Un autre mode de réalisation avantageux du procédé selon l'invention permettra de prédire l'évolution du volume de l'hippocampe chez un sujet chez lequel on détermine, à un temps donné TO, le volume de l'hippocampe, le volume du cerveau complet et le score MMSE. La 10 valeur du volume de l'hippocampe au temps Ti, par exemple 1 an après la première mesure, pourra être déterminée et comparée à la valeur prédite par la mise en oeuvre de l'outil et du procédé selon l'invention, pour valider celui-ci. De tels états neurologiques peuvent notamment être choisis parmi les troubles cognitifs, les 15 états précédant la maladie d'Alzheimer, la démence vasculaire, la démence à corps de Lewy, la dégénérescence lobaire fronto-temporale, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington, la sclérose en plaque, la sclérose latérale amyotrophique, l'accident vasculaire cérébral, l'épilepsie, le trouble bipolaire, la schizophrénie, l'autisme, la dépression, le trouble post-traumatique et le traumatisme crânien. 20 Par exemple, pour la sclérose en plaques, la lecture des lésions ne constitue pas à elle seule un marqueur de pronostic suffisant. Le procédé selon l'invention aidera dans la modulation des traitements et la prise en charge personnalisée des patients, avec la mesure automatisée de l'atrophie globale, du volume des noyaux gris centraux, du cervelet, de la moelle épinière, par 25 exemple, combinée avec des données cliniques, telles que le niveau de handicap (EDSS par exemple) ou des mesures des fonctions cognitives (SDMT - Symbol Digit Modalities Test, qui est un test consistant à demander au sujet de substituer des chiffres et des symboles en 90 secondes, par exemple). Dans ce cas ces mesures pourront constituer des marqueurs Mx. 30 L'invention a encore pour objet un procédé de fabrication d'un outil d'aide au pronostic, dans lequel pour chacun des sujets d'un ensemble de sujets a') on relève la valeur du marqueur Mx à un temps TO, b') on relève le n-uplet de valeurs de n marqueurs Mi au temps TO, c') on relève la valeur du marqueur Mx à au moins un temps Ti supérieur à TO, 35 d') on construit l'ensemble de prédiction à partir des valeurs de Mx aux temps TO et Ti pour l'ensemble des sujets. 3066096 - 12 - Le temps Ti est égal à TO + ti, avec ti supérieur ou égal à 6 mois, et notamment compris entre 6 mois et 60 mois. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, on relève les valeurs de Mx et du n- 5 uplet de marqueurs Mi à plusieurs temps Ti différents. En effet, pour un marqueur donné, un ensemble de prédiction établi pour deux mesures à un temps TO et Ti sera linéaire, et il faudra considérer sa pente ; un ensemble de prédiction établi pour des mesures à des temps Ti(1), Ti(2) et Ti(3) pourra être exponentiel, les paramètres à déterminer seront donc différents. La définition des paramètres de l'ensemble de prédiction dans ce dernier cas permettra d'avoir une 10 estimation plus précise de l'évolution dudit marqueur. Selon un mode de mise en oeuvre, dans le procédé de fabrication de l'outil après l'étape d', e') on relève, pour un nouveau sujet, la valeur d'au moins un marqueur Mx et d'un n-uplet de marqueurs Mi à un temps T', 15 f') on estime la future valeur Mx au temps T' + t', en comparant le n-uplet de marqueurs Mi à ceux des ensembles de prédiction construits en d', g') on relève la valeur du marqueur Mx au temps T' + t', avec t' supérieur ou égal à 6 mois, h') on vérifie la qualité des données ayant permis de déduire Mx, i') on compare la valeur Mx relevée au temps T' + t' avec la valeur Mx estimée à l'étape f', 20 j') si la valeur Mx relevée au temps T' + t' diffère de la valeur estimée, on modifie l'ensemble de prédiction. L'étape j' pourra être effectuée par recalcul des paramètres de définition de l'ensemble de prédiction. 25 Le procédé selon l'invention présente ainsi un caractère itératif particulièrement avantageux, en permettant d'affiner et d'améliorer en continu la définition des ensembles de prédiction grâce aux nouvelles mesures réalisées dans le cadre normal du processus diagnostic. On peut ainsi faire évoluer le procédé de prédiction en faisant évoluer les ensembles de prédiction des 30 différents marqueurs, pour tenir compte des paramètres enregistrés lors de sa mise en oeuvre. De préférence, à l'étape b' on relève la valeur d'au moins 2 marqueurs Mi choisis parmi les marqueurs d'imagerie indicatifs du volume de l'hippocampe, les marqueurs d'imagerie indicatifs du volume du cerveau complet, les 35 marqueurs d'imagerie indicatifs du volume du cervelet, les marqueurs d'imagerie indicatifs du volume des structures sous-corticales, les marqueurs d'imagerie indicatifs de l'épaisseur du cortex et les marqueurs d'imagerie indicatifs l'ouverture des sillons, et 3066096 - 13 - d'au moins un marqueur Mi choisi parmi un score cognitif, et un score moteur du sujet. Selon un autre mode de réalisation, à l'étape b' on relève la valeur d'au moins 2 marqueurs Mi choisis parmi les marqueurs d'imagerie indicatifs du volume de 5 l'hippocampe, les marqueurs d'imagerie indicatifs du volume du cerveau complet, les marqueurs d'imagerie indicatifs du volume du cervelet, les marqueurs d'imagerie indicatifs du volume des structures sous-corticales, les marqueurs d'imagerie indicatifs de l'épaisseur du cortex et les marqueurs d'imagerie indicatifs l'ouverture des sillons, et d'au moins un marqueur Mi choisi parmi un score cognitif, un score moteur et un score 10 d'humeur du sujet. Le procédé comprend en outre un contrôle continu de la qualité des données recueillies pour établir les valeurs des marqueurs Mx et Mi, et plus particulièrement la qualité des données d'imagerie anatomique ou fonctionnelle. 15 La mise en oeuvre de l'invention peut être décrite en se référant à la figure unique donnée uniquement à titre d'exemple, de la façon suivante 1) Création d'une base de données à partir de grande cohorte On récupère des données déjà acquises sur plusieurs cohortes de sujets formant une 20 grande cohorte, pour constituer une base normative ND. Cette base normative finale a les caractéristiques suivantes : - Au moins 300 sujets - Les acquisitions peuvent être réalisées sur plusieurs types de machines (Siemens, Philips, GE), réparties dans plusieurs centres d'imagerie 25 - Au moins deux pas de temps pour chaque sujet (c'est-à-dire résultats acquis au moins deux fois), séparés d'au moins 6 mois - Au moins une acquisition IRM 3D Ti du cerveau pour chaque sujet et les analyses d'atrophie correspondantes (au moins deux parmi le volume de l'hippocampe, le volume du cerveau complet, le volume du cervelet, le volume des structures sous-corticales, 30 l'épaisseur du cortex, l'ouverture des sillons). Ces volumes sont normalisés par rapport au volume intracrânien. Les résultats des différentes analyses doivent être présents pour tous les pas de temps afin d'être exploitables. - Optionnellement, d'autres acquisitions pour chaque sujet et les analyses correspondantes : T2FLAIR (T2-FLuid Attenuated Inversion Recovery) avec 35 quantification des hypersignaux de la substance blanche ; IRMf avec quantification du signal BOLD ; 3066096 -14- - Au moins un score clinique pour chaque sujet qui devra avoir été mesuré à tous les pas de temps, ou dans un intervalle de +/- 8 mois maximum par rapport à l'acquisition de l'IRM 3D Ti. Par score clinique, on entend un score cognitif, un score moteur et/ou un score d'humeur. 5 Pour chaque marqueur, on évalue alors les paramètres des fonctions mathématiques définissant ses possibles courbes d'évolution temporelle. En effet, il existe plusieurs courbes d'évolution pour chaque marqueur et chaque courbe est associée à une combinaison des valeurs des autres marqueurs. Par exemple, pour le volume de l'hippocampe (normalisé par rapport au volume 10 intracrânien) : - Une combinaison 1 des autres marqueurs sera associée à une baisse de ce volume de 5% en 5 ans - Une combinaison 2 des autres marqueurs sera associée à une baisse de ce volume de 2% en 5 ans Les paramètres de ces fonctions mathématiques sont évalués automatiquement par le classificateur, à partir des données présentes dans la base. En pratique : 15 - On constitue une base d'entrainement composée d'au moins 200 sujets : Pour chacun des sujets, on recense les valeurs de chaque marqueur à chaque pas de temps . Pour un marqueur donné, le classificateur permet d'évaluer automatiquement, à partir des valeurs collectées, des correspondances entre une courbe d'évolution 20 (c'est-à-dire les paramètres de la fonction définissant cette courbe) et la combinaison de valeurs des autres marqueurs - On teste et valide ces correspondances sur une base de test, constituée d'au moins 100 sujets, pour lesquels on a également recensé les valeurs de chaque marqueur à chaque pas de temps 25 On obtient alors à un temps TO des modèles d'évolution temporelle pour chaque marqueur. 2) Acquisition de données d'imagerie À un temps T, sont acquis chez un nouveau sujet : - Une IRM anatomique pondérée en Ti, selon un protocole d'acquisition recommandé - Au moins un score clinique Optionnellement, pourront aussi être acquis au même temps T: 30 - D'autres types de séquence d'IRM (FLAIR, IRMf, DWI, ...) - Une TEP 3066096 - 15 - - Une TEMP 3) Contrôle de la qualité des données d'imagerie La qualité des données d'imagerie est évaluée de la manière suivante : - Le bon respect de la procédure d'acquisition est vérifié en comparant les valeurs des paramètres de l'acquisition à des valeurs recommandées pour assurer le bon fonctionnement des analyses suivantes. Ces valeurs sont obtenues par exemple à partir 5 des fichiers DICOM. - La qualité des images elles-mêmes, définie ici comme la possibilité ou non d'obtenir des résultats d'analyse fiable à partir de ces données, est évaluée à l'aide d'outils automatisés permettant de calculer des mesures issues des intensités des images. Ces mesures sont classiques dans le domaine, il s'agit par exemple d'une mesure du SNR 10 (Signal to Noise Ratio, ou ratio signal sur bruit). - L'ensemble de ces mesures, que nous appellerons des « descripteurs » sont entrés dans un classificateur de type SVM (Support Vector Machine, ou machine à vecteurs de support) afin d'évaluer la qualité des images. Pour cela, le classificateur compare les valeurs des descripteurs à celles d'une base de sujets d'entrainement définie de la 15 manière suivante : - Pour chacun des sujets de la base d'entrainement, on évalue visuellement la fiabilité des différents résultats obtenus après analyse de ces données. Cette évaluation constituera le « gold standard ». On calcule les valeurs de chaque descripteur pour chaque donnée brute 20 Le classificateur permet d'évaluer automatiquement, à partir des résultats des deux points précédents, des correspondances entre la fiabilité des résultats et des combinaisons de valeurs de descripteurs. Par exemple, on associe une ou plusieurs combinaisons de valeurs correspondant à une qualité « les résultats d'analyses seront fiables », une ou plusieurs autres combinaisons correspondant à une qualité 25 « les algorithmes d'analyses ne fonctionneront pas du tout sur ces données » et encore une ou plusieurs autres correspondant à une qualité « les algorithmes d'analyses fonctionneront mais les résultats ne seront pas fiables ». Cette base d'entrainement est constituée d'au moins 200 sujets. 30 Une autre base de sujets, dite base de tests (environ 100 sujets), pour laquelle on dispose également de l'évaluation visuelle de la fiabilité des résultats d'analyse, sert à valider les combinaisons calculées par le classificateur. 3066096 -16 - On compare enfin la combinaison des descripteurs calculés chez le nouveau sujet à ces combinaisons validées, afin de déterminer le niveau de qualité correspondant. 4) Extraction de marqueurs d'imagerie Si le résultat de l'étape précédente est "les résultats d'analyses seront fiables", des outils classiquement utilisés par l'homme du métier sont utilisés pour segmenter automatiquement 5 des structures cérébrales et en extraire des marqueurs tels que le volume de l'hippocampe (normalisé par rapport au volume intracrânien). De tels outils sont par exemple les logiciels SPM (www.filion.ucl.ac.uk/spm), FSL (http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/) ou Freesurfer (http://freesurfernet). Il s'agit des mêmes marqueurs disponibles sur les données de l'étape 1). 5) Contrôle de la qualité du résultat de l'étape 4 10 La qualité des segmentations réalisées à l'étape précédente est évaluée à l'aide d'outils automatisés, mesurant par exemple les intensités dans les masques de segmentation et à leur voisinage. Les intensités ainsi extraites, que nous appellerons des « descripteurs » sont entrés dans un classificateur de type SVM afin d'évaluer la qualité des segmentations. La mise en place et le 15 fonctionnement de ce classificateur est le même qu'à l'étape 3. 6) Prédiction de l'évolution de chaque marqueur On prédit l'évolution de chaque marqueur, c'est-à-dire qu'on définit l'ensemble de prédiction correspondant à la courbe représentative de cette évolution. Par exemple, pour prédire le volume de l'hippocampe (normalisé par rapport au volume 20 intracrânien) chez un sujet donné : - on calcule les valeurs des autres marqueurs, pour obtenir une certaine combinaison de valeurs, - on compare cette combinaison à celles validées par le classificateur en 1), et on obtient les paramètres de la fonction définissant la courbe d'évolution du volume de 25 l'hippocampe (normalisé par rapport au volume intracrânien) pour la combinaison de valeurs calculée chez ce sujet, - on déduit de cette courbe la valeur du volume de l'hippocampe (normalisé par rapport au volume intracrânien) dans 5 ans. 7) Validation clinique A un temps T+t, les valeurs des marqueurs du sujet sont à nouveau évaluées. Ce sujet vient 30 alors enrichir la base d'entraînement utilisée pour définir le modèle d'évolution de la manière 3066096 -17- suivante : - Si les valeurs de marqueurs sont en accord avec la prédiction établie à l'étape 6), alors les paramètres de définition des modèles d'évolution sont renforcés - Si ce statut est contradictoire, au moins un paramètre de définition des modèles est 5 modifié. Pour reprendre l'exemple de l'étape 6), on mesure à nouveau le volume de l'hippocampe (normalisé par rapport au volume intracrânien) chez le sujet 5 ans après sa première visite, et on la compare avec la valeur estimée lors de la première visite. 10 REVENDICATIONS1- Outil d'aide au pronostic des pathologies du système nerveux central, fondé sur la prédiction de l'évolution d'au moins un marqueur Mx de l'état neurologique d'un sujet, le marqueur Mx étant choisi parmi les marqueurs d'imagerie cérébrale, un score cognitif du sujet, un score moteur et un score d'humeur du sujet, caractérisé en ce que, pour ce marqueur Mx, l'outil associe différents ensembles de valeurs de ce marqueur Mx ordonnées par rapport à une évolution temporelle, cet ensemble étant appelé ensemble de prédiction, chaque ensemble de prédiction étant associé à un n-uplet de valeurs de n marqueurs Mi, tous distincts de Mx lesdits marqueurs Mi étant choisis parmi les marqueurs indicatifs de l'état neurologique d'un sujet et les marqueurs démographiques d'un sujet. 2- Outil d'aide au pronostic selon la revendication 1, caractérisé en ce que le marqueur Mx est choisi parmi - un marqueur d'imagerie indicatif de la volumétrie d'une partie du cerveau du sujet choisi parmi le volume de l'hippocampe, le volume du cerveau complet, le volume du cervelet, le volume des structures sous-corticales, l'épaisseur du cortex et l'ouverture des sillons corticaux-cérébraux, ledit marqueur étant déduit d'une image par résonance magnétique (IRM) d'au moins une partie du cerveau du sujet - un marqueur d'imagerie indicatif de la charge lésionnelle, tels que le volume des lésions de la substance blanche, ledit marqueur étant déduit d'une image par résonance magnétique (IRM) d'au moins une partie du cerveau ou de la moelle épinière du sujet -un marqueur d'imagerie fonctionnelle du cerveau choisi parmi les marqueurs indicatifs du métabolisme du glucose, les marqueurs indicatifs de la charge amyloïde, les marqueurs indicatifs du système dopaminergique et les marqueurs indicatifs du niveau d'oxygénation du cerveau (BOLD), et - un score cognitif du sujet, - un score moteur du sujet, - un score d'humeur du sujet 3- Outil d'aide au pronostic selon l'une au moins des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que les marqueurs Mi indicatifs de l'état neurologique d'un sujet sont choisis parmi - un marqueur d'imagerie indicatif de la volumétrie d'une partie du cerveau du sujet choisi parmi le volume de l'hippocampe, le volume du cerveau complet, le volume du cervelet, le volume des structures sous-corticales, l'épaisseur du cortex et l'ouverture des sillons corticaux-cérébraux ledit marqueur étant déduit d'une image par résonance magnétique (IRM) d'au moins une partie du cerveau du sujet - un marqueur d'imagerie indicatif de la charge lésionnelle, tels que le volume des 3066096 -19- lésions de la substance blanche, ledit marqueur étant déduit d'une image par résonance magnétique (IRM) d'au moins une partie du cerveau ou de la moelle épinière du sujet -un marqueur d'imagerie fonctionnelle du cerveau choisi parmi les marqueurs indicatifs du métabolisme du glucose, les marqueurs indicatifs de la charge amyloïde, les 5 marqueurs indicatifs du système dopaminergique et les marqueurs indicatifs du niveau d'oxygénation du cerveau (BOLD), et - un score cognitif du sujet - un score moteur du sujet - un score d'humeur du sujet 10 - un score démographique du sujet - le stade d'avancement du sujet dans la maladie 4- Outil d'aide au pronostic selon l'une au moins des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'un ensemble de prédiction est un ensemble de points fini ou infini. 5- Outil d'aide au pronostic selon l'une au moins des revendications 1 à 4, caractérisé en 15 ce que l'outil comprend des éléments graphiques formant un abaque. 6- Outil d'aide au pronostic selon l'une au moins des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'outil comprend des éléments logiciels stockés sur un support. 7- Outil d'aide au pronostic selon l'une au moins des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on utilise en outre au moins un marqueur Mi indicatif de la concentration dans le 20 liquide céphalo-rachidien d'au moins une protéine choisie parmi les protéines Tau, P-tau et AB42, la mesure de ladite concentration étant réalisée in vitro. 8- Procédé de prédiction de l'évolution d'au moins un marqueur Mx de l'état neurologique d'un sujet caractérisé en ce qu'on utilise l'outil selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, le procédé comprenant les étapes suivantes : 25 a) On relève la valeur du marqueur Mx chez le sujet à un temps TO, b) On relève le n-uplet de valeurs de n marqueurs Mi chez le sujet au temps TO, c) On détermine l'ensemble de prédiction associé au n-uplet relevé en b d) On déduit la valeur du marqueur Mx à un temps T1 supérieur à TO. 9- Procédé de prédiction de l'évolution d'au moins un marqueur Mx de l'état neurologique 30 d'un sujet selon la revendication 8, caractérisé en ce que le temps T1 est égal à TO + t, avec t supérieur ou égal à 6 mois. 10- Procédé de prédiction de l'évolution d'au moins un marqueur Mx de l'état neurologique d'un sujet selon l'une au moins des revendications 8 ou 9, caractérisé en ce que t est compris entre 6 mois et 60 mois. 35 11- Procédé de prédiction selon l'une au moins des revendications 8 à 10, caractérisé en ce que le marqueur Mx est un marqueur d'un état neurologique d'un sujet atteint de 3066096 -20- troubles cognitifs ou d'un sujet atteint de troubles moteurs liés à une altération du système nerveux central. 12- Procédé de fabrication d'un outil d'aide au pronostic selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que pour chacun des sujets d'un ensemble de 5 sujets a') on relève la valeur du marqueur Mx à un temps TO, b') on relève le n-uplet de valeurs de n marqueurs Mi au temps TO, c') on relève la valeur du marqueur Mx à au moins un temps Ti supérieur à TO' d') on construit l'ensemble de prédiction à partir des valeurs de Mx aux temps TO et Ti 10 pour l'ensemble des sujets. 13- Procédé de fabrication d'un outil d'aide au pronostic selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'après l'étape d', e') on relève, pour un nouveau sujet, la valeur d'au moins un marqueur Mx et d'un nuplet de marqueurs Mi à un temps T', 15 f') on estime la future valeur Mx au temps T' + t' en comparant le n-uplet de marqueurs Mi à ceux des ensembles de prédiction construits en d', g') on relève la valeur du marqueur Mx au temps T' + t', avec t' supérieur ou égal à 6 mois, h') on vérifie la qualité des données Mx 20 i') on compare la valeur Mx relevée au temps T' + t' avec la valeur Mx estimée en f', j') si la valeur Mx relevée au temps T' + t' diffère de la valeur attendue, on modifie l'ensemble de prédiction. 14- Procédé de fabrication d'un outil d'aide au pronostic selon l'une quelconque des revendications 12 ou 13, caractérisé en ce qu'à l'étape b' on relève la valeur 25 d'au moins 2 marqueurs Mi choisis parmi les marqueurs d'imagerie indicatifs du volume de l'hippocampe, les marqueurs d'imagerie indicatifs du volume du cerveau complet, les marqueurs d'imagerie indicatifs du volume du cervelet, les marqueurs d'imagerie indicatifs du volume des structures sous-corticales, les marqueurs d'imagerie indicatifs de l'épaisseur du cortex et les marqueurs d'imagerie indicatifs l'ouverture des sillons, et 30 d'au moins un marqueur Mi choisi parmi un score cognitif, un score moteur et un score d'humeur du sujet.