FR 2969150 A1 20120622 FR 1060825 A 20101220 NOUVELLES MOLECULES INDOLIQUES DEMONTRANT DES ACTIVITES ANTIBACTERIENNES DANS UNE VARIETE DE BACTERIES A GRAM-NEGATIF ET POSITIF DONT DES BACTERIES MULTIDROGUES-RESISTANTES La présente invention concerne de nouveaux dérivés indoliques et plus particulièrement de type N-(1H-indol-2-ylméthyl)-1-aryl-éthanamine et plus généralement l'utilisation de dérivés de ce type pour leur utilisation en tant qu'antibiotique. Depuis plusieurs décennies, l'apparition de souches de bactéries résistantes aux traitements classiques constitue un problème majeur de santé publique, en particulier dans le cas des infections nosocomiales. Ainsi, le Staphylococcus aureus méthicilline-resistant (MRSA) et l'Enterococcus vancomycine- resistant sont devenus des pathogènes particulièrement difficiles à traiter. Actuellement la dissémination de souches résistantes à plusieurs familles d'antibiotiques (multidrugrésistant ou MDR) de bactéries à Gram-négatif (Klebsiella, Enterobacter, Pseudomonas, etc.) ainsi que l'apparition de souches MDR d'Escherichia coli, posent également d'importants problèmes de traitement. Avec l'apparition récente de souches bactériennes présentant une sensibilité diminuée à tous les antibiotiques classiques, la découverte de nouveaux antibiotiques efficaces est devenue aujourd'hui un enjeu de santé publique. Il ne suffit plus de simplement préparer de nouveaux analogues de familles de molécules antibiotiques déjà bien connues telles les R-lactames ou les quinolones pour obtenir des agents actifs sur les souches résistantes, mais il faut mettre à jour de nouvelles familles d'antibiotiques, de préférence agissant au moyen d'un mécanisme original et anticiper sur les mécanismes de résistance possibles sur ces nouvelles molécules. La plupart des antibiotiques utilisés aujourd'hui sont d'origine naturelle (par exemple, à partir de culture de Streptomyces) ou sont des analogues de ceux-ci obtenus par hémi- synthèse. Par contre, deux familles d'antibiotiques entièrement synthétiques sont utilisées aujourd'hui : les 5-fluoroquinolones (par exemple, la Norfloxacine ou la Ciprofloxacine) et les oxazolidinones (par exemple, le Linézolide). Plus particulièrement la présente invention vise de nouveaux dérivés indoliques répondant à la formule générale I dans laquelle : - RI représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en Cl à C6 linéaire ou ramifié ou un groupe 10 aryle et en particulier phényle, ou encore un groupe arylalkyle en Cl à C6 ; - R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en Cl à C6 linéaire ou ramifié, un radical hydroxy, un groupe alkoxy en Cl à C6r un groupe aryle en 15 particulier phényle, alkylaryloxy, arylalkyloxy, aryloxy en particulier benzyloxy, ou encore un groupement NO2 ; - n = 1, 2 ou 3 ; - Ar représente un radical aryle mono- ou polycyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) 20 d'halogène, ou groupe(s) alkyle en Cl à C4, ou par des groupes alkoxy en Cl à C4 ou encore un groupe aryle tel que phényle, en particulier des radicaux choisis parmi les radicaux phényle, naphtyle et phénantrényle ; - R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome 25 d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl à C6 linéaire ramifié, ou un groupe alkoxy en Cl à C6 ; ainsi que leurs sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables, sous forme d'un mélange racémique, de mélanges Ar I d'isomères optiques dans lesquels l'isomère R est prépondérant, ou de son isomère R optiquement pur, à l'exception toutefois du composé de formule I sous forme racémique dans lequel : - Rl = R3 = R4 = H - R2 = F - Ar = naphtyle, et - n = 1 et à l'exception également du composé de formule I sous toutes ses formes énantiomériques dans laquelle : - Rl = R2 = R3 = R4 = H, et - Ar = naphtyle. Selon une caractéristique particulière de l'invention, les dérivés indoliques correspondent à ceux de formule I dans laquelle : RI représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ; R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle en Cl à C6 linéaire ou ramifié, un groupe benzyloxy ou un groupe NO2 ; R3 = R4 = H Ar représente 3-halogénophényle, 4-halogénophényle, 1-naphtyle ou 9-phénanthrényle, et n = 1. Selon une autre caractéristique de l'invention, les dérivés 25 indoliques correspondent à ceux de formule I dans laquelle : Rl = R2 = R3 = H ; R2 = méthyle ou NO2 ; Ar = 9-phénanthrényle, et n = 1. 30 Selon une autre caractéristique particulière de l'invention, la liaison pénétrante du radical R2 correspond à la position C5 ou C7 du noyau indolique. Selon une caractéristique de l'invention, les dérivés indoliques de formule générale I se présente sous la forme d'un 35 isomère R optiquement pur. Plus généralement, la présente invention concerne les composés de formule générale I sans aucune restriction, c'est-à-dire incluant en particulier les composés définis précédemment pour leur utilisation en tant qu'agents antibiotiques, le cas échéant associés à un autre antibiotique. Selon une autre caractéristique particulière, la présente invention concerne des composés de formule générale I pour leur utilisation en tant qu'agents antibiotiques, caractérisés en ce que les composés de formule générale I sont associés (en combinaison) à un/des antibiotiques(s) classique(s). Ce type de combinaison est actuellement utilisé pour les S-lactames (clavulanate ou tazobactame ajouté à une Ï-lactamine pour inhibiter l'activité Ï-lactamase. Selon une caractéristique particulière, la présente invention concerne les composés de formule générale I pour leur utilisation en tant qu'agents antibiotiques destinés au traitement d'infections provoquées par des souches bactériennes à Gram négatif, en particulier des souches d'Escherichia coli, de Pseudomonas aeruginosa, d'Enterobacter aerogenes, de Klebsiella pneumoniae, de Salmonella enterica et Typhimurium. Selon une autre caractéristique particulière, la présente invention concerne des composés de formule générale I pour leur utilisation en tant qu'agents antibiotiques pour le traitement d'infections provoquées par des souches bactériennes à Gram négatif résistantes au traitement classique (MDR). Selon une autre caractéristique particulière, la présente invention concerne des composés de formule générale I pour leur utilisation en tant qu'agents antibiotiques pour le traitement d'infections provoquées par des souches de staphylocoque doré (Staphyloccocus aureus) résistant à la méthicilline(MRSA). Selon une autre caractéristique particulière, la présente invention concerne des composés de formule générale I pour leur utilisation en tant qu'agents antibiotiques pour le traitement d'infections provoquées par des souches bactériennes à Gram positif. Selon une autre caractéristique particulière, la présente invention concerne des composés de formule générale I pour le traitement d'infections nosocomiales. Selon une autre caractéristique particulière, la présente invention concerne des composés de formule générale I pour leur utilisation en tant qu'agents antibiotiques, caractérisés en ce que les composés de formule générale I sont associés à un inhibiteur de la pompe d'efflux. Selon une autre caractéristique particulière de l'invention, l'inhibiteur de la pompe à efflux est choisi dans le groupe constitué par : - les inhibiteurs de la pompe à proton tels que l'oméprazole, l'esoméprazole, le lanzoprazole, le pantoprazole et le rabéprazole ; - les dérivés d'alcaloïdes tels que la réserpine ; - les phénylalkylamines tels que le vérapamil, et ; - les phénothiazines, en particulier la thioridazine et la chlorpromazine. Selon une autre caractéristiques particulière de l'invention, un agent chelatant, en particulier l'EDTA ou un surfactant cationique tel qu'une polymyxine, en particulier la polymyxine B sulfate, est associé aux composés de formule générale I. Selon une autre caractéristiques particulière, l'invention concerne des composés de formule générale I leur utilisation dans le traitement d'infections bactériennes de la zone pulmonaire, de la zone intestinale ou du système urinaire. Selon une autre caractéristiques particulière, l'invention concerne des composés de formule générale I pour leur utilisation dans le traitement d'infections de surface.35 Définitions Alkyle en Cl à C6 : Dans la présente invention, le terme alkyle en Cl à C6 comprend les fragments hydrocarbonés saturés linéaires ou ramifiés, tels que les groupements méthyle, éthyle, isopropyle tertio-butyle, pentyle, etc. Aryle : Par « aryle », on entend au sens de la présente invention, un groupement aromatique comprenant de 5 à 10 atomes de carbone constitués par un ou plusieurs cycles aromatiques comprenant chacun 5 à 8 atomes de carbone, pouvant être accolés ou fusionnés et contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatome(s) en particulier des atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre comme par exemple les groupements phényle, naphtyle ou phénanthrényle. Un tel groupe aryle peut bien entendu être substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ou groupe(s) alkyle en Cl à C4 ou par des groupes alkoxy en Cl à C4. Groupe aralkyle : Par le terme « groupe aralkyle », on entend au sens de la présente invention, tous groupes aryle tels que définis précédemment, liés par l'intermédiaire d'un groupe alkyle tel que défini également ci-dessus. En particulier il peut s'agir de groupes benzyle ou naphtyle méthyle. Groupe aryloxy : Par le terme « groupe aryloxy », on entend au sens de la présente invention, tous groupes aryle tels que définis ci-dessus, liés à un atome d'oxygène. Groupement alkyloxy en Cl à C6 linéaire ou ramifié : Par « groupe alkyloxy en Cl à C6 linéaire ou ramifié », on entend au sens de la présente invention un groupe alkyle en Cl à C6 linéaire ou ramifié tel que défini précédemment, lié à la structure de base des dérivés indoliques de la présente invention par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. A titre d'exemple, on citera les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy ou encore tert-butoxy. L'ensemble des composés de formule générale I peuvent être préparés par des voies de synthèse classique bien connues de l'homme du métier, impliquant par exemple un couplage peptidique suivi d'une réduction, par exemple par réaction avec Li Al H4, 5 conformément au schéma réactionnel 1 ci-dessous. CO2H R4 + couplage peptidique Li Al H4 (I) Schéma 1 Pour certains substrats sensibles, une voie alternative consiste à réduire un ester indolique avec du DIBAL et de coupler l'alcool primaire formée avec l'amine aromatique souhaitée au moyen d'une réaction de Mitsunobu (schéma 2). R1 (R2)n\ \ / DIBAL (R2)n CO2R4 THF CH2OH PPh3 DIAD (I) Schéma 2 Plus précisément les exemples indiqués ci-après sont donnés à titre d'illustration de composés de formule I objet de la présente invention. Procédé général de saponification d'un ester indolique : L'ester indolique est dissous dans du THF (0,2 M). Une solution aqueuse de LiOH (1N, 4 éq) est ensuite ajoutée à TA. Le mélange réactionnel est agité à 60 °C jusqu'à ce que la réaction soit terminée. Après refroidissement à TA, le mélange est 15 hydrolysé avec une solution aqueuse de HCl (1N, 6 éq), extrait avec de l'AcOEt, séché sur Na2SO4 et concentré sous vide. L'acide carboxylique obtenu quantitativement est ensuite séché avant d'être utilisé dans une réaction de couplage de type peptidique. Procédé général de réaction de couplage de type peptidique entre un acide indolique et la (R)-naphtyléthylamine : Dans une fiole à fond arrondi sous argon, de l'acide carboxylique est mis en suspension dans du CH2C12 distillé (0,3M). A TA, on ajoute de la (R)-1-(1-naphtyl)éthylamine (1,05 éq) puis à 0 °C du HOBt (1,05 éq), de l'EDCI (1,05 éq) et du NEt3 (1,05 éq). Le mélange réactionnel est agité à 0 °C pendant 1 h puis à TA jusqu'à ce que la réaction soit terminée. Le mélange est hydrolysé avec H20, extrait avec CH2C12, séché sur Na2SO4 et concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie flash. Procédé général de réduction d'un amide : Dans une fiole à fond arrondi, on met en suspension du LiAlH4 (3 éq) dans du THF distillé (0,2 M). A TA, on ajoute du A1C13 (1,1 éq) par portion. Le mélange est agité pendant 30 min à TA avant d'ajouter lentement l'amide indolique dissous dans du THF. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux jusqu'à ce que la réaction soit terminée. A TA, la réaction est stoppée avec du MeOH, le mélange est traité avec une solution saturée de sels de Rochelle pendant 30 min, extrait avec de l'AcOEt, séché sur Na2SO4 et concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie flash. Le résidu est ensuite converti en son sel chlorhydrate correspondant avec une solution de HC1 dans du MeOH ou dans de l'Et20, précipité avec du pentane. Procédé de réduction d'un ester indolique : Dans une fiole à fond arrondi sous argon, on dissout du 1H- indole-2-carboxylate d'éthyle dans du THF anhydre (0,1 M). A - 50 °C, on ajoute goutte à goutte du DIBAL (1 M dans CH2C12, 3 éq). Le mélange est agité pendant 2 h à -50 °c. Lorsque la solution est portée à TA, la réaction est stoppée avec du MeOH, puis avec une solution aqueuse saturée de sel de Rochelle, le mélange est extrait avec de l'AcOEt, séché sur Na2SO4 et concentré sous vide. 5 Exemple 1 Préparation du 5-fluoro-N-[(R)-1-(1-naphtyl)éthyl]-1H-indole-2-carboxamide : Composé 2a 2a CO2H Obtenu selon le procédé général d'amidation avec de l'acide 5-fluoro-1H-indole-2-carboxylique (89 mg, 0,50 mmoles). Le composé 10 2a est isolé quantitativement sans autre purification sous la forme d'une poudre blanche (167 mg, 0,50 mmoles). Rf 0,59 (AcOEt/Hept : 50/50) p.f. 195.5 - 197 °C 5H RMN (500 MHz - CDC13) 10,30 (1H, br s, NHindolique) , 8,19 (1H, d, J = 7,3 Hz, 21), 7,92 (1H, d, J = 7,3 Hz, 18), 7,85 (1H, 15 d, J = 7,3 Hz, 14), 7,62 (1H, d, J = 7,3 Hz, 16), 7,57 - 7,52 (2H, m, 19 - 20), 7,49 (1H, t, J = 7,3 Hz, 15), 7,19 (1H, dd, J1 = 9,2 - J2 = 2,4 Hz, 7), 7,05 (1H, dd, J1 = 9,2 - J2 = 4,6 Hz, 4), 6,83 (1H, dd, J1 = 9,2 - J2 = 2,4 Hz, 6), 6,76 (1H, s, 3), 6,52 (1H, d, J = 7,0 Hz, NH), 6,18 (1H, 20 qd, J = 7,0 Hz, 11), 1,82 (3H, d, J = 7,0 Hz, 12) RMN (75.5 MHz - CDC13) 160,7 (11), 159,6 - 156,5 (d, 1JcF = 236,0 Hz, 5), 138,1 (13), 134,0 (8), 133,2 (17), 131,9 (2), 130,9 (22), 129,0 (18), 128,5 (14), 127,6 - 127,4 (d, 3JcF= 12,1 Hz, 9), 126,7 (15), 126,0 (20), 125,3 (19), 25 123,1 (21), 122,4 (16), 113,5 - 113,1 (d, 2JcF = 26,3 Hz, 6), 113,1 - 113,0 (d, 3JCF = 9,3 Hz, 7), 106,0 - 105,7 (d, JcF = 23,6 Hz, 4), 102,0 (d, 4JcF = 5,5 Hz, 11), 45,4 (11), 21.1 (12) 305 IR 24,ax) 3248 (NH), 1627 (CO), 1537, 1484, 1446, 1421, 1225, 1156, 1108 MS Trouvé 355.4 correspondant à M+Na (332,4 + 23,0) HR-MS Trouvé 355,1206 avec -1.7 mDa et -4,7 ppm, calculé pour C21H17FN2O23Na (355, 1223) Microanalyse Calcul anal. pour C21H17FN20 - 0,1 CH3COCH3 (%) . C, 75,65 ; H, 5,25 ; N, 8,28. Trouvé : C, 75,62 H, 5,25 ; N, 7,93 Exemple 2 Préparation de la (R)-N-[(5-fluoro-lH-indol-2-yl)méthyl]-1-(1-naphtyl)éthanamine : Composé la (lpk2-216) la Obtenu selon le procédé général de réduction d'un amide avec 2a 10 (100 mg, 0,30 mmoles). Purification par chromatographie préparatoire (gel de silice, AcOEt/Hept/MeOH : 46/50/4). Le composé la est isolé sous la forme d'une huile jaune en un rendement de 87 % (83 mg, 0,26 mmoles). Rf 0,43 (AcOEt/Hept/MeOH : 46/50/4) 15 6H RMN (300 MHz - CDC13) 8,52 (1H, br s, NHindolique) , 8,16 (1H, dd, J1 = 6,0 - J2 = 3,0 Hz, 18), 7,93 (1H, dd, J1 = 6,0 - J2 = 3,0 Hz, 21), 7,82 (1H, d, J = 7,4 Hz, 14), 7,71 (1H, d, J = 7,4 Hz, 16), 7,57 - 7,51 (3H, m, 15 - 19 - 20), 7,23 (1H, d, J = 2,5 Hz, 4), 7,21 (1H, dd, J1 = 9,1 - J2 = 1,5 20 Hz, 7), 6,92 (1H, td, J1 = 9,1 - J2 = 2,5 Hz, 6), 6,27 (1H, d, J = 1,2 Hz, 3), 4,73 (1H, q, J = 6,6 Hz, 11), 3,89 (2H, syst. AB, JAB = 14,4 Hz, S1OA = 3, 92, S10B = 3,86), 1,97 (1H, br s, NH), 1,58 (3H, d, J = 6,6 Hz, 12) 10 RMN (75, 5 MHz - CDC13) 159,4 - 156,3 (d, 1JcF = 233,3 Hz, 5), 140,5 (13), 139,9 (8), 134,0 (17), 132,3 (22), 131,3 (2), 129,0 (18), 128,8 (d, 3JCF = 10,4 Hz, 9), 127,5 (14), 125,9 (20), 125,6 (15), 125,4 (19), 122,8 (21), 122,6 (16), 111,1 (d, 3JCF = 9,9 Hz, 7), 109,6 - 109,3 (d, 2JcF = 26,3 Hz, 6), 105,0 - 104,7 (d, 2JcF = 23,3 Hz, 4), 100,0 (d, 4JcF = 4,9 Hz, 3), 53,1 (11), 44,7 (10), 23.4 (12) IR 2LT,ax) 3417 (NH), 1586, 1484, 1450, 1165, 1104 MS Trouvé 319.1 correspondant à M+H (318,4 + 1,0) HR-MS Trouvé 319,1614 avec 0,3 mDa et 1,1 ppm, calculé pour C21H20FN2 (319.1611) - Sel chlorhydrate : 193 - 196 °C (décomposition) [a]D= -5,2° (c = 0, 8, MeOH) Microanalyse Calcul anal. pour C21H20C1FN2 -0, 1 H20 (%): C, 70,72 ; H, 5,71 ; N, 7,85. Trouvé : C, 70,53 ; H, 5,85 ; N, 7,75 Exemple 3 Préparation du 3-bromo-N-[(R)-1-(1-naphtyl)éthyl]-1H-indole-2-carboxamide : Composé 2b p.f. aD 15 CO2H 2b Obtenu selon le procédé d'amidation général avec de l'acide 3-bromo-1H-indole-2-carboxylique (100 mg, 0,42 mmoles). 20 Purification par chromatographie flash (gel de silice, AcOEt/Hept : 30/70 à 50/50). Le composé 2b est isolé sous la forme d'une poudre brun clair en un rendement de 76 % (124 mg, 0,32 mmoles). Rf 0,71 (AcOEt/Hept : 50/50) p.f 222 - 223,5 °C (décomposition) 5H RMN (500 MHz - CDC13) 9,96 (1H, br s, NHindolique), 8,23 (1H, d, J = 7,9 Hz, 21), 7,92 (1H, d, J = 7,9 Hz, 18), 7,84 (1H, d, J = 7,9 Hz, 14), 7,69 (1H, d, J = 7,3 Hz, NH), 7,64 (1H, d, J = 7,9 Hz, 16), 7,59-7,49 (4H, m, 7 - 15 - 19 - 20), 7,24-7,18 (3H, m, 4 - 5 - 6), 6,21 (1H, qd, J1 = 7,3 - J2 = 6,7 Hz, 11), 1,83 (3H, d, J = 6,7 Hz, 12) RMN (75,5 MHz - CDC13) 159,6 (10), 157,4 (13), 138,5 (8), 134,7 (17), 130,7 (22), 129,8 (2), 128,9 (18), 128,3 (14), 126,8 (9), 126,5 (6), 125,8 (15), 125,6 (20), 125,4 (19), 123,1 (21), 122,4 (16), 121,3 (4), 120,3 (5), 112,2 (7), 94,0 (3), 45,9 (11), 22,0 (12) IR (a,max) 3393 (NH), 3228, 1634 (CO), 1539, 1494, 1412, 1334, 1251, 1227 MS Trouvé 415,0 correspondant à M(79Br)+ Na (393,0 + 23) Trouvé 417,0 correspondant à M(81Br)+ Na (395,0 + 23) HR-MS Trouvé 415,0427 avec 0,5 mDa et 1,2 ppm, calculé pour C21H1779BrN20323Na (415, 0422 ) Trouvé 417,0423 avec 2,2 mDa et 5,2 ppm, calculé pour C21H1781BrN20323Na (417, 0401) Microanalyse Calcul anal, pour C21H17BrN203 - 0,8 CHC13 (%) . C, 60,60 ; H, 4,15 ; N, 6,48. Trouvé : C, 60,52 ; H, 4,18 ; N, 6,22 Exemple 4 Préparation de la (R)-N-[(3-bromo-lH-indol-2-yl)méthyl]-1- (1-naphtyl)éthanamine : Composé lb (lpk-229) lb Obtenu selon le procédé général de réduction d'un amide avec le 20 composé 2b (100 mg, 0,25 mmoles). Purification par 10 1520 chromatographie préparatoire (gel de silice, AcOEt/Hept/MeOH : 46/50/4). Le composé lb est isolé sous la forme d'un solide amorphe gris en un rendement de 61 % (58 mg, 0,15 mmoles). Le composé débromé est isolé sous la forme d'une huile jaune en un rendement de 19 % (14 mg, 0,05 mmoles). Rf 0,58 (AcOEt/Hept/MeOH : 46/50/4) 6H RMN (500 MHz - CDC13) 8,65 (1H, br s, NHindolique), 8,16 (1H, dd, J1 = 6,4 - J2 = 3,4 Hz, 21), 7,92 3,4 Hz, 18), 7,81 (1H, d, J = 7,6 = 7,6 Hz, 16), 7,55 - 7,52 (4H, m, 4 - 7,28 (1H, d, J = 7,0 Hz, 7), 7,22 (1H, t, 7,19 (1H, t, J = 7,0 Hz, 6), 4,73 11), 3,96 (2H, s, 10), 1,99 (1H, br (3H, d, J = 6,4 Hz, 12) RMN (75,5 MHz - CDC13) 140,1 (13), 134,7 (8), 134,6 (2), 134,1 (17), 131,2 (22), 129,0 (18), 127,6 (9 - 14), 126,0 (15), 125,6 (20), 125,5 (19), 122,9 (21), 122,7 (6), 122,5 (16), 120,3 (5), 118,6 (4), 111,0 (7), 89,4 (3), 53,3 (11), 43,2 (10), 23,2 (12) IR 2,max) 3396 (NH), 1453, 1325, 1297, 1288, 1230, 1199, 1119, 1036, 1002 MS Trouvé 379,0 correspondant à M(79Br)+ H (378,0 + 1) Trouvé 381,0 correspondant à M(81Br)+ H (380,0 + 1) HR-MS Trouvé 379,0793 avec -1,7 mDa et -4,4 calculé pour C21H2o79BrN2 (379, 0810) Trouvé 381,0775 avec -1,4 mDa et -3,8 calculé pour Cn1H2081BrN2 (381, 0789) - Sel chlorhydrate : 206,5 - 209,5 °C (décomposition) [a]D= -23,4°(c = 0,5, MeOH) Microanalyse Calcul anal. pour C21H20BrClN2 : C, 60,67 ; H, 4,85 ; N, 6,74. Trouvé : C, 60,59 ; H, 4,71 ; N, 6,51 (1H, dd, J1 = 6,4 - J2 = Hz, 14), 7,72 (1H, d, J 15 - 19 - 20), J = 7,0 Hz, 5), (1H, q, J = 6,4 Hz, s, J = Hz, NH), 1,58 ppm, ppm, p.f. aD Exemple 5 Préparation du 5-(benzyloxy)-N-[(R)-1-(1-naphtyl)éthyl]-1H-indole-2-carboxamide : Composé 2c CO2Et 2c Obtenu selon le procédé général de saponification et d'amidation avec du 5-(benzyloxy)-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle (120 mg, 0,41 mmoles). Purification par chromatographie flash (gel de silice, AcOEt/Hept : 20/80 à 40/60). Le composé 2c est isolé quantitativement sous la forme d'une poudre orange (172 mg, 0,41 mmoles). Rf 0,51 (AcOEt/Hept : 40/60) p.f. 185 - 187 °C 6H RMN (500 MHz - CDC13) 9,77 (1H, br s, NHindolique) , 8,19 (1H, d, J = 8,2 Hz, 28), 7,90 (1H, d, J = 8,2 Hz, 25), 7,84 (1H, d, J = 8,2 Hz, 21), 7,62 (1H, d, J = 8,2 Hz, 23), 7,56 - 7,31 (8H, m, 12 - 13 - 14 - 15 - 16 - 22 - 26 - 27), 7,18 (1H, d, J = 9,2 Hz, 7), 7,04 (1H, s, 3), 6,93 (1H, d, J = 9,2 Hz, 6), 6,69 (1H, s, 4), 6,44 (1H, d, J = 7,3 Hz, NH), 6,16 (1H, qd, Jl = 7,3 - J2 = 6,4 Hz, 18), 5,06 (2H, s, 10), 1,81 (3H, t, J = 6,4 Hz, 19) RMN (75,5 MHz - CDC13) 160,7 (17), 153,7 (5), 138,1 (20), 137,4 (11), 134,0 (8), 132,0 (24), 131,0 (2), 130,9 (29), 128,8 (25), 128,5 (3C, 13 - 15 - 21), 127,8 (9 - 14), 127,5 (12 - 16), 126,7 (27), 125,9 (26), 125,2 (22), 123,2 (28), 122,5 (23), 115,6 (6), 112,9 (7), 103,8 (3), 101,7 (4), 70,7 (10), 45,2 (18), 21,0 (19) IR (2L,max) 3382 (NH), 3290, 1622 (CO), 1538, 1509, 1446, 1235, 1214, 1166, 1112 MS Trouvé 443,2 correspondant à M+Na (420,2 + 23,0) HR-MS Trouvé 443,1755 avec 2,0 mDa et 4,4 ppm, calculé pour C28H24NO223Na (443, 1735) Microanalyse Calcul anal. pour C28H24N202 - 0,5 H20 (%) . C, 78,30 ; H, 5,87 ; N, 6,52. Trouvé : C, 78,05 ; H, 6,14 ; N, 6,15. Exemple 6 Préparation de la (1R)-N-{[5-(benzyloxy)-1H-indol-2- yl]méthyl}-1-(1-naphtyl)éthanamine : Composé 1c (lpk-247) 1c Obtenu selon le procédé général de réduction d'un amide avec le composé 2c (100 mg, 0,24 mmoles). Purification par chromatographie préparatoire (gel de silice, AcOEt/Hept/MeOH : 46/50/4). Le composé 1c est isolé sous la forme d'une huile orange en un rendement de 63 % (61 mg, 0,11 mmoles). Rf 0,35 (AcOEt/Hept/MeOH : 46/50/4) 6H RMN (500 MHz - CDC13) 8,32 (1H, br s, NHindolique), 8,16 (1H, dd, Jl = 6,4 - J2 = 3,2 Hz, 28), 7,92 (1H, dd, Jl = 6,4 - J2 = 3,2 Hz, 25), 7,81 (1H, d, J = 7,8 Hz, 21), 7,71 (1H, d, J = 7,8 Hz, 23), 7,55 - 7,49 (5H, m, 11 - 12 - 22 - 26 - 27), 7,41 (2H, t, J = 7,3 Hz, 13 - 15), 7,34 (1H, t, J = 7,3 Hz, 14), 7,22 (1H, d, J = 8,8 Hz, 7), 7,12 (1H, d, J = 2,4 Hz, 4), 6,91 (1H, dd, Jl = 8,8 - J2 = 2,4 Hz, 6), 6,23 (1H, s, 3), 5,12 (2H, s, 10), 4,72 (1H, q, J = 6,7 Hz, 18), ), 3,88 (2H, AB syst, JAB = 14,3 Hz, S17A = 3, 91, S17B = 3,85), 1,88 (1H, br s, NH), 1,56 (3H, d, J = 6,7 Hz, 19) RMN (75,5 MHz - CDC13) 153,3 (5), 140,6 (20), 138,8 (11), 137,8 (8), 134,0 (24), 131,3 (2), 131,1 (29), 129,0 (25), 128,9 (9), 1284 (13 - 15), 127,7 (14), 127,5 (12 - 16), 127,4 (21), 125,9 (22), 125,7 (27), 125,4 (26), 122,9 (28), 122,6 (23), 112,1 (6), 111,3 (7), 103,8 (4), 99,9 (3), 70,9 (10), 53,0 (18), 44,8 (17), 23,5 (19) IR (a,max) 3414 (NH), 1482, 1451, 1171, 1114, 1023 MS Trouvé 407,1 correspondant à M+H (406,1 + 1) HR-MS Trouvé 407,2119 avec -0,4 mDa et 1,1 ppm, calculé pour C28H27N20 (407, 2123) - Sel chlorhydrate : 245,5 - 248 °C (décomposition) [a]D= -22,8° (c = 0,5, MeOH) Microanalyse Calcul anal. pour C28H27C1N20 - 0,3 H20 (%) : C, 74,26 ; H, 6,08 ; N, 6, 19, Trouvé : C, 74,11 ; H, 6,19 ; N, 6,24 Exemple 7 Préparation du 5-méthyl-N-[(R)-1-(1-naphtyl)éthyl]-1H- indole-2-carboxamide : Composé 2e p.f. aD CO2H 2e Obtenu selon le procédé général d'amidation avec de l'acide 5-méthyl-1H-indole-2-carboxylique (87 mg, 0,50 mmoles). Le composé 2e est isolé quantitativement sans autre purification sous la forme d'une poudre blanche (164 mg, 0,56 mmoles). Rf 0,67 (AcOEt/Hept : 50/50) p.f. 214,5 - 216 °C 6H RMN (500 MHz - CDC13) 9,57 (1H, br s, NHindolique), 8,19 (1H, d, J = 7,6 Hz, 22), 7,90 (1H, d, J = 7,6 Hz, 19), 7,85 (1H, d, J = 7,6 Hz, 15), 7,63 (1H, d, J = 7,6 Hz, 17), 7,56 - 7,48 (3H, m, 16 - 20 - 21), 7,35 (1H, s, 4), 7,24 (1H, d, J = 8,2 Hz, 7), 7,05 (1H, d, J = 8,2 Hz, 6), 6,69 (1H, s, 3), 6,43 (1H, br d, J = 7,6 Hz, NH), 6,17 (1H, qd, Jl = 7,6 - J2 = 6,7 Hz, 1), 2,42 (3H, s, 10), 1,81 (3H, d, J = 6,7 Hz, 13) RMN (75,5 MHz - CDC13) 160,8 (11), 138,0 (14), 134,8 (8), 134,0 (18), 131,1 (2), 130,5 (23), 129,9 (5), 128,8 (19), 128,5 (15), 127,8 (9), 126,7 (16), 126,4 (21), 125,9 (6), 125,2 (20), 123,3 (22), 122,6 (17), 121,1 (4), 111,6 (7), 101,6 (3), 45,1 (12), 21,4 (10), 21,0 (13) IR 2,max) 3378 (NH), 3310, 1624 (CO), 1541, 1509, 1416, 1365, 1324, 1235, 1111 MS Trouvé 351,1 correspondant à M+Na (328,4 + 23,0) HR-MS Trouvé 351,1440 avec -3,3 mDa et -9,5 ppm, calculé pour C22H20N2023Na (351, 1473) Microanalyse Calcul anal. pour C22H20N20-0, 3 H20 (%):C, 79,167 ; H, 6,22 ; N, 8,39. Trouvé : C, 79,35 ; H, 6,58 ; N, 8,03 Exemple 8 Préparation de la (R)-N-[(5-méthyl-lH-indol-2-yl)méthyl]-1-(1-naphthyl) éthanamine : Composé le (lpk-217) le 10 15 20 Obtenu selon le procédé général de réduction d'un amide avec le composé 2e (100 mg, 0,30 mmoles). Purification par chromatographie préparatoire (gel de silice, AcOEt/Hept/MeOH : 46/50/4). Le composé le est isolé sous la forme d'une huile orange foncé en un rendement de 65 % (62 mg, 0,20 mmoles). Rf 0,28 (AcOEt/Hept : 50/50) 6H RMN (300 MHz - CDC13) 8,35 (1H, br s, NHindolique), 8,17 (1H, dd, J1 = 6,3 - J2 = 3,1 Hz, 22), 7,93 (1H, dd, J1 = 6,3 - J2 = 3,1 Hz, 19), 7,82 (1H, d, J = 7,6 Hz, 15), 7,73 (1H, d, J = 7,6 Hz, 17), 7,58 - 7,52 (3H, m, 16 - 20 - 21), 7,38 (1H, s, 4), 7,23 (1H, d, J = 8,1 Hz, 7), 7,02 (1H, dd, J1 = 8,1 - J2 = 1,8 Hz, 6), 6,25 (1H, s, 3), 4,74 (1H, q, J = 6,6 Hz, 12), 3,89 (2H, AB syst, JAB = 14,1 Hz, S11A = 3, 93, S11B = 3,85), 2,49 (3H, s, 10), 1,98 (1H, br s, NH), 1,57 (3H, d, J = 6,6 Hz, 13) RMN (75,5 MHz - CDC13) 140,6 (14), 138,0 (8), 134,2 (18), 134,0 (23), 131,3 (2), 129,0 (19), 128,8 (9), 128,7 (5), 127,4 (15), 125,9 (20), 125,7 (16), 125,4 (21), 122,9 (6 - 22), 122,6 (17), 119,8 (4), 110,3 (7), 99,6 (3), 52,9 (12), 44,8 (11), 23,4 (13), 21,4 (10) IR (%,max) 3394 (NH), 1454, 1312, 1169, 1125 MS Trouvé 315,2 correspondant à M+H (314,4 + 1,0) HR-MS Trouvé 315,1858 avec -0,3 mDa et -1,0 ppm, calculé pour C22H23N2 (315,1861) - Sel chlorhydrate : 178 - 180 °C (décomposition) [a]D= -16,2°(c = 1,0, MeOH) Microanalyse Calcul anal. pour Cn2H23 ClN2 - 0,4 H20 (%): C, 73,06 ; H, 6,74 ; N, 7,74. Trouvé : C, 73,21 ; H, 6,89 ; N, 7,36 p.f. aD 25 Exemple 9 Préparation du (5-nitro-lH-indol-2-yl)méthanol : Composé 2f 02N 02N 2f Obtenu selon le procédé de réduction d'un ester indolique avec du 5-nitro-lH-indole-2-carboxylate d'éthyle (100 mg, 0,43 mmoles). Purification par chromatographie flash (gel de silice, AcOEt/Hept : 20/80). Le composé 2f est isolé sous la forme d'une poudre jaune en un rendement de 98 % (81 mg, 0,42 mmoles). Rf 0,47 (AcOEt/Hept : 30/70) p.f. 163,5 - 168 °C 6H RMN (500 MHz - CDC13) 8,75 (1H, br s, NHindolique) , 8,55 (1H, s, 4), 8,11 (1H, d, J = 8,9 Hz, 6), 7,40 (1H, d, J = 8,9 Hz, 7), 6,57 (1H, s, 3), 4,91 (2H, s, 10), 1,91 (1H, br s, OH) RMN (75,5 MHz - CDC13) 140,5 (8), 139,3 (5), 139,2 (2), 127,3 15 (9), 118,3 (4), 116,5 (6), 111,6 (7), 104,5 (3), 59,7 (10) IR 2,max) 3278 (NH / OH), 1617, 1511, 1470, 1318, 1276, 1208, 1068, 1015 MS Trouvé 215,1 correspondant à M+Na (192,1 + 23,0) HR-MS Trouvé 215,0431 avec -0,2 mDa et -0,8 ppm, calculé pour C9H8N2O323Na (215, 0433) Exemple 10 Préparation de la (1R)-1-(1-naphtyl)-N-[(5-nitro-lH-indol-20 2-yl)méthyl]éthanamine : Composé 1f (lpk-262) 02N 02N CH2OH 1f Dans une fiole à fond arrondi sous argon, PPh3 (1,4 éq, 0,22 mmoles, 57 mg), on dissout dans du THF anhydre (0,5 ml, 0,5M). A 0 °C, on ajoute goutte à goutte du DIAD (1,4 éq, 0,22 mmoles, 45 p1) en attendant que la solution devienne incolore, jusqu'à ce qu'un précipité apparaisse. On ajoute ensuite de la (R)-1-(1-naphtyl)éthylamine (1,4 éq, 0,22 mmoles, 35 p1) puis le composé 2f (1 éq, 0,16 mmoles, 30 mg). Le mélange est agité pendant 1h à 0 °C, puis pendant 18 h à TA. La réaction est stoppée avec une solution aqueuse de NaOH (5 %, 1 ml), le mélange est extrait avec de l'AcOEt, séché sur Na2SO4 et concentré sous vide. Purification par chromatographie préparatoire (gel de silice, AcOEt/CH2C12/MeOH + 5% NEt3 : 50/47/3). Le composé 1f est isolé sous la forme d'une huile orange en un rendement de 60 % (32 mg, 0,09 mmoles). Rf 0,53 (AcOEt/CH2C12/MeOH + 5% NEt3 : 50/47/3) 6H RMN (300 MHz - CDC13) 8,94 (1H, br s, NHindolique), 8,47 (1H, d, J = 2,3 Hz, 4), 8,17 (1H, dd, J1 = 6,4 - J2 = 3,4 Hz, 21), 8,06 (1H, dd, J1 = 6,4 - J2 = 3,4 Hz, 6), 7,91 (1H, dd, J1 = 8,9 - J2 = 2,3 Hz, 18), 7,80 (1H, d, J = 7,9 Hz, 14), 7,68 (1H, d, J = 7,9 Hz, 16), 7,54 - 7,49 (3H, m, 15 - 19 - 20), 7,32 (1H, d, J = 8,9 Hz, 7), 6,42 (1H, s, 3), 4,72 (1H, q, J = 6,7 Hz, 11), 3,93 (2H, s, 10), 1,92 (1H, br s, NH), 1,58 (3H, d, J = 6,7 Hz, 12) RMN (75,5 MHz - CDC13) 141,8 (5), 141,6 (13), 140,2 (8), 138,8 (2), 134,1 (17), 131,3 (22), 129,1 (18), 127,9 (9), 127,7 (14), 126,0 (15), 125,6 (20), 125,5 (19), 122,8 (21), 122,6 (16), 117,2 (4), 117,1 (6), 110,4 (7), 101,9 (3), 53,4 (11), 44,5 (10), 23,4 (12) IR 2,max) 3360 (NH), 1513, 1468, 1317, 1068 MS Trouvé 346,2 correspondant à M+H (345,2 + 1) HR-MS Trouvé 346,1540 avec -1,6 mDa et -4,5 ppm, calculé pour C21H20N3O223Na (346,1556) - Sel chlorhydrate : 192,5 - 194,5 °C (décomposition) [a]D= -23,2°(c = 0,3, MeOH) Microanalyse Calcul anal. pour C21H20clN302-0, 3 H20 (%): C, 64,38 ; H, 5,22 ; N, 10,73. Trouvé : C, 64,66 ; H, 5,45 ; N, 10,25 Exemple 11 N-[1-(3-bromophényl)éthyl]-1H-indole-2-carboxamide : 5 Composé 2g 22 p.f. aD + CO2H H2N 2g 10 Selon le procédé d'amidation général, le composé A (250 mg, 1,25 mmoles) est traité avec de l'acide 1H-indole-2-carboxylique (200 mg, 1,25 mmoles), du N-hydroxybenzotriazole (164 mg, 1,25 mmoles), du 3-éthyl-1(N,N-diméthyl)aminopropylcarbodiimide (239 mg, 1,25 mmoles) dissous dans du DCM anhydre et du TEA (126 15 mg, 1,25 mmoles). Après traitement, le produit est trituré dans de l'heptane pour donner le composé 2g sous la forme d'une poudre jaune (380 mg, 89 %). Formule moléculaire : C17H15BrN20 20 Poids mol. : 342,04 g/mol P.f : 208-209 °C Rf (heptanes/EtOAc : 40/60) : 0,86 H RMN (300 MHz, CDC13) ô (ppm) : 10,76 (br s, 1H, NH), 8,18 (br 25 s, 1H, NH), 7,67-7,61 (m, 2H), 7,54-7,41 (m, 3H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 7,10-7,04 (m, 1H), 5,33 (q, J = 7,0 Hz, 1H, CH), 1,59 (d, J = 7,0 Hz, 3H, CH3), 3C RMN (300 MHz, CDC13) ô (ppm) : 165,5, 152,5, 141,7, 136,3, 135,2, 134,6, 134,0, 132,7, 130,1, 128,5, 126,8 (C-Br), 126,5, 5 124,8, 117,0, 107,3, 53,2 (CH), 26,3 (CH3). IR vmax (pur, cm-1) : 3411, 3259, 1644, 1537, 751. MS (ESI) : C17H15BrN2ONa [M+Na] m/z 365,0. Calcul anal. pour C17H15BrN2O : C, 59,49 ; H, 4,41 ; N, 8, 16. Trouvé : C, 59,47 ; H, 4,58 ; N, 8,25. 10 Exemple 12 1-(3-bromophényl)-N-(1H-indol-2-ylméthyl)éthanamine Composé 1g (FB 47) 15 1g Selon le procédé général de réduction d'un amide, on dissout de l'hydrure d'aluminium lithium (22 mg, 583 }moles) et du chlorure d'aluminium (39 mg, 291 }moles) dans du THF. Le mélange est 20 agité à TA pendant 1 h. Le composé 2g (100 mg, 291 }moles) est agité lentement par portions et le mélange est chauffé à reflux pendant 4 h. On ajoute encore 2 équivalents d'hydrure d'aluminium lithium (22 mg, 583 }moles) et le mélange est chauffé à reflux pendant 18 h. Après traitement, la 25 chromatographie du produit réactionnel brut en utilisant de l'EtOAc a donné le composé 1g sous la forme d'une huile orange (26 mg, 27 %). Formule moléculaire : C17H17BrN2 30 Poids mol. : 328,06 g/mol Rf (silice, EtOAc/diéthyléther : 80/20) : 0,62 H RMN (300 MHz, C3D60) ô (ppm) : 9,92 (br s, 1H, NH), 7,46 (t, J = 1, 9 Hz, 1H), 7, 30 (br d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,27-7,22 (m, 2H), 7,21-7,18 (m, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H), 6,88 (td, J = 7,2 Hz J = 1,3 Hz, 1H), 6,80 (td, J = 7,2 Hz J = 1,3 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,67 (q, J = 6,6 Hz, 1H, CH), 3,61 (système AB, JAB = 14,1 Hz, SA = 3, 65, SB = 3, 58, 2H, CH2), 2,31 (br s, 1H, NH), 1,17 (d, J = 6,6 Hz, CH3) . 3C RMN (75 MHz, C3D60) ô (ppm) : 148,8, 138,4, 134,3, 130,1, 129,5, 129,3, 128,5, 125,6, 121,9 (C-Br), 120,4, 119,4, 118,7, 110, 6, 99, 2, 56,6 (CH), 44,2 (CH2), 23,7 (CH3) IR vmax (pur, cm-1) : 3190, 2930, 1452, 1074. HRMS (ESI) calculé pour C,7H18BrN2 [M+H] m/z 329,0653-331,0633. Trouvé m/z 329,0664-331,0663. Exemple 13 N-[1-(phénanthrén-9-yl)éthyl]-1H-indole-2-carboxamide : Composé 2h + CO2H H2N B Selon le procédé général d'amidation, le composé B (111 mg, 502 }moles) est traité avec de l'acide 1H-indole-2-carboxylique (81 mg, 502 }moles), du N-hydroxybenzotriazole (66 mg, 502 }moles), du 3-éthyl-1(N,N-diméthyl) aminopropylcarbodiimide (96 mg, 502 }moles) dissous dans du DCM anhydre et du TEA (51 mg, 502 }moles). Après traitement, le produit est trituré dans de l'heptane pour donner le composé 2h sous la forme d'une poudre blanc cassé (173 mg, 95 %). Formule moléculaire : C25H20N20 Poids mol. : 364,16 g/mol 2h Pf : 253-254 °C Rf (silice, heptanes/EtOAc/solution B : 40/50/10) : 0,77 H RMN (300 MHz, C2D6S0) ô (ppm) : 11,57 (br s, 1H, NH), 8,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,91-8,87 (m, 1H), 8,81 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,30-8,27 (m, 1H), 8,00-7,96 (m, 2H), 7,73-7,59 (m, 5H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,03 (td, J = 7,0 Hz J = 0,9 Hz, 1H), 6,02 (q, J = 6,8 Hz, 1H, CH), 1,73 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CH3). 3C RMN (75 MHz, CDC13) ô (ppm) : 160, 2, 137, 9, 136, 4, 131, 5, 131,0, 130,2, 129,8, 129,4, 128,4, 127,0, 126,9, 126,9, 126,7, 126,5, 123,9, 123,5, 123,3, 123,2, 122,7, 121,4, 119,7, 112,2, 103, 1, 44,3 (CH), 21,0 (CH3). IR vmax (pur, cm-1) : 3403, 3228, 1644, 1538, 1247. MS (ESI) : C25H20N20Na [M+Na] m/z 387,1. Calcul anal. pour C25H20N20. 0, 6 DCM- 0, 6 H2O : C, 72,14 ; H, 5,30 ; N, 6,57. Trouvé : C, 71,88 ; H, 5,36 ; N, 6,65. Exemple 14 N-(1H-indol-2-ylméthyl)-1-(9-phénanthryl)éthanamine Composé 1h (FB 96) 1h 25 Selon le procédé général de réduction d'un amide, de l'hydrure d'aluminium lithium (21 mg, 549 }moles) et du chlorure d'aluminium (37 mg, 274 }moles) sont dissous dans du THF. Le mélange est agité à TA pendant 1 h. Le composé 2h (100 mg, 274 }moles) est lentement ajouté par portions et le mélange est chauffé à reflux pendant 4 h. On ajoute encore 2 équivalents d'hydrure d'aluminium lithium (21 mg, 549 }moles) et le mélange est chauffé à reflux pendant 18 h. Après traitement, la chromatographie du produit réactionnel brut en utilisant de l'EtOAc a donné le composé 1h sous la forme d'une poudre rose (28 mg, 29 %). Formule moléculaire : C25H22N2 Poids mol..: 350,18 g/mol Pf : 224-225 °C (sel chlorhydrate) Rf (silice, EtOAc) : 0,44 H RMN (500 MHz, CDC13) ô (ppm) : 8,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,48 (br s, 1H, NH), 8,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,72-7,62 (m, 4H), 7,56 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,75 (q, J = 6,7 Hz, 1H, CH), 4,01 (système AB, JAB = 14,0 Hz, bA = 4, 05, bB = 3, 98, 2H, CH2), 1,96 (br s, 1H, NH), 1,63 (d, J = 6,7 Hz, 3H, CH3). 13C RMN (75 MHz, CDC13) ô (ppm) 138,5, 137,9, 135,9, 131,7, 131, 0, 130, 5, 129, 9, 128, 6, 128, 5, 126, 8, 126, 6, 126, 5, 126, 3, 123,7, 123,5, 123,4, 122,5, 121,5, 120,2, 119,7, 110,7, 100,2, 53,3 (CH), 44,8 (CH2), 23,2 (CH3). IR vmax (pur, cm-1) : 3270, 1587. HRMS (ESI) calculé pour C25H22N2 [M-H] m/z 349, 1732, Trouvé m/z 349,1705. Calcul anal. pour C25H23N2C1.0, 03 HCl - 0, 03 H2O : C, 73,86 ; H, 6,22 ; N, 6, 89. Trouvé : C, 73,58 ; H, 6,03 ; N, 6,71. Exemple 15 Préparation du 4-méthoxy-N-[(R)-1-(1-naphtyl)éthyl]-1H- indole-2-carboxamide : Composé 2i OCH3 OCH3 CO2Me 2i Obtenu en utilisant le procédé général de saponification et d'amidation avec du méthyl 4-méthoxy-lH-indole-2-carboxylate (100 mg, 0,49 mmoles). Purification par chromatographie flash (gel de silice, AcOEt/Hept : 20/80 à 40/60). Le composé 2i a été isolé sous la forme d'une poudre blanche en un rendement de 91 % (153 mg, 0,44 mmoles). Rf 0,50 (AcOEt/Hept : 40/60) p.f. 120 - 123 °C 6H RMN (500 MHz - CDC13) 9,91 (1H, br s, NHindolique) , 8,20 (1H, dd, Jl = 7,3 - J2 = 2,1 Hz, 22), 7,90 (1H, dd, Jl = 7,3 - J2 = 2,1 Hz, 19), 7,84 (1H, d, J = 7,3 Hz, 15), 7,61 (1H, d, J = 7,3 Hz, 17), 7,57-7,46 (3H, m, 16 - 20 - 21), 7,09 (1H, t, J = 8,1 Hz, 6), 6,93 (1H, d, J = 8,1 Hz, 7), 6,91 (1H, s, 3), 6,48 (1H, d, J = 8,1 Hz, 5), 6,47 (1H, d, J = 6,8 Hz, NH), 6,17 (1H, qd, J = 6,8 Hz, 12), 3,91 (3H, s, 10), 1,81 (3H, d, J = 6,8 Hz, 13) RMN (75,5 MHz - CDC13) 160,8 (11), 154,0 (4), 138,2 (14), 137,9 (9), 134,0 (18), 131,0 (23), 129,2 (2), 128,8 (19), 128,5 (15), 126,6 (16), 125,9 (21), 125,3 (6 - 20), 123,2 (22), 122,4 (17), 118,8 (4), 105,2 (7), 99,7 (3), 99,5 (5), 55,2 (10), 45,2 (12), 21,1 (13) IR 2,max) 3330 (NH), 1630 (CO), 1537, 1513, 1417, 1372, 1357, 1243, 1098 MS Trouvé 367,1 correspondant à M+Na (344,4 + 23,0) HR-MS Trouvé 367,1470 avec 4,8 mDa et 12,9 ppm, calculé pour C22H20N20223Na (367, 1422) Microanalyse Calcul anal. pour C22H20N202 - 0,3 CH3COCH3 (%) . C, 76,02 ; H, 6,07 ; N, 7,74. Trouvé : C, 76,26 ; H, 6,47 ; N, 7,3725 Exemple 16 Préparation de la (R)-N-[(4-méthoxy-lH-indol-2-yl)méthyl]-1-(1-naphtyl) éthanamine : Composé li (lpk-206) OCH3 OCH3 1i Obtenu selon le procédé général de réduction d'un amide avec le composé 2i (100 mg, 0,29 mmoles). Purification par chromatographie préparatoire (gel de silice, AcOEt/Hept/MeOH : 46/50/4). Le composé li a été isolé sous la forme d'une huile orange en un rendement de 80 % (76 mg, 0,23 mmoles). Rf 0,36 (AcOEt/CH2C12 + 5 NEt3 : 20/80) 6H RMN (300 MHz - CDC13) 8,42 (1H, br s, NHindolique) , 8,16 (1H, d, J = 7,6 Hz, 22), 7,90 (1H, d, J = 7,6 Hz, 19), 7,79 (1H, d, J = 7,6 Hz, 15), 7,70 (1H, d, J = 7,6 Hz, 17), 7,54 - 7,49 (3H, m, 16 - 20 - 21), 7,08 (1H, t, J = 7,9 Hz, 6), 7,97 (1H, d, J = 7,9 Hz, 7), 6,52 (1H, d, J = 7,9 Hz, 5), 6,42 (1H, s, 3), 4,73 (1H, q, J = 6,7 Hz, 12), 3,95 (3H, s, 10), 3,89 (2H, syst. AB, JAB = 14,0 Hz, S11A = 3, 92, (S11B = 3,87), 1,55 (3H, d, J = 6,7 Hz, 13) RMN (75,5 MHz - CDC13) 152,9 (4), 140,6 (14), 137,2 (8), 136,4 (18), 134,0 (23), 131,3 (2), 129,0 (19), 127,4 (15), 125,9 (16), 125,6 (21), 125,4 (20), 123,0 (22), 122,6 (17), 122,2 (6), 119,0 (9), 104,2 (7), 99,6 (5), 97,2 (3), 55,3 (10), 53,0 (12), 44,8 (11), 23,4 (13) IR 2,max) 3392 (NH), 1591, 1507, 1436, 1353, 1244, 1143, 1094 MS Trouvé 331,2 correspondant à M+H (330,0 + 1,0) HR-MS Trouvé 331,1824 avec 1,4 mDa et 4,1 ppm, calculé pour C22H23N2023Na (331,1810) - Sel chlorhydrate : 213,5 - 215 °C (décomposition) [a]D= -22,2° (c = 1,0, MeOH) Microanalyse Calcul anal. pour C22H23C1N20 - 0,1 H20 (%): C, 71,67 ; H, 6,34 ; N, 7, 60. Trouvé : C, 71,55 ; H, 6,42 ; N, 7,42 Exemple 17 Préparation du 4,6-diméthoxy-N-[(R)-1-(1-naphtyl)éthyl]-1H-indole-2-carboxamide : Composé 2j OCH3 OCH3 2j Obtenu selon le procédé général de saponification et d'amidation avec du 4,6-diméthoxy-lH-indole-2-carboxylate de méthyle (100 mg, 0,42 mmoles). Purification par chromatographie flash (gel de silice, AcOEt/Hept : 20/80 à 50/50). Le composé 2j est isolé sous la forme d'une poudre blanche en un rendement de 80 % (127 mg, 0,34 mmoles). Rf 0,34 (AcOEt/Hept : 40/60) p.f. 114,5 - 116,5 °C 5H RMN (500 MHz - CDC13) 9,53 (1H, br s, NHindolique), 8,18 (1H, d, J = 7,2 Hz, 23), 7,88 (1H, d, J = 7,2 Hz, 20), 7,83 (1H, d, J = 7,2 Hz, 16), 7,61 (1H, d, J = 7,2 Hz, 18), 7,56 - 7,46 (3H, m, 17 - 21 - 22), 6,83 (1H, d, J = 1,9 Hz, 3), 6,47 (1H, d, J = 1,9 Hz, 5), 6,36 (1H, br d, J = 7,7 Hz, NH), 6,17 (1H, d, J = 1,9 Hz, 7), 6,14 (1H, qd, Jl = 7,7 29 p.f. aD Hz - J2 = 6,8 Hz, 13), 3,86 (3H, s, 11), 3,78 (3H, s, 10), 1,80 (3H, d, J = 6,8 Hz, 14) RMN (75,5 MHz - CDC13) 160,7 (12), 159,5 (4), 154,5 (6), 138,1 (15), 138,0 (8), 134,0 (19), 131,0 (24), 128,8 (20), 128,5 (16), 128,0 (2), 126,6 (17), 125,9 (22), 125,2 (21), 123,3 (23), 122,5 (18), 113,5 (9), 100,1 (3), 92,5 (5), 86,4 (7), 55,5 (10), 55,3 (11), 45,0 (13), 21,0 (14) IR 2LT,ax) 3257 (NH), 1619 (CO), 1592, 1536, 1453, 1263, 1213, 1200, 1146, 1113 MS Trouvé 375,1 correspondant à M+H (374,4 + 1,0). HR-MS Trouvé 375,1158 avec 4,9 mDa et 13,1 ppm, calculé pour C23H23N2O3 (375, 1709) Microanalyse Calcul anal. pour C23H22N2O3 - 0,5 H2O (%) . C, 70,66 ; H, 5,80 ; N, 7,17, Trouvé : C, 70,83 ; H, 6,07 ; N, 6,97 Exemple 18 Préparation de la (R)-N-[(4,6-méthoxy-lH-indol-2- yl)méthyl]-1-(1-naphtyl)éthanamine : Composé 1j (lpk-208) OCH3 OCH3 li 15 Obtenu selon le procédé général de réduction d'un amide avec le composé 2j (65 mg, 0,17 mmoles). Purification par chromatographie préparatoire (gel de silice, AcOEt/Hept/MeOH : 46/50/4). Le composé 1j est isolé sous la forme d'une huile 20 orange foncé en un rendement de 54 % (34 mg, 0,09 mmoles). Rf 0,33 (AcOEt/Hept : 50/50) 6H RMN (300 MHz - CDC13) 8,33 (1H, br s, NHindolique), 8,16 (1H, dd, Jl = 6,4 - J2 = 3,2 Hz, 23), 7,89 (1H, dd, Jl = 6,4 - J2 = 3,2 Hz, 20), 7,79 (1H, d, J = 7,8 Hz, 16), 7,69 (1H, d, J = 7,8 Hz, 18), 7,54 - 7,49 (3H, m, 17 - 21 - 22), 6,45 (1H, d, J = 1,7 Hz, 7), 6,32 (1H, d, J = 1,7 Hz, 3), 6,22 (1H, d, J = 1,7 Hz, 5), 4,72 (1H, q, J = 6,6 Hz, 13), 3,91 (3H, s, 10), 3,84 (5H, m, 11 - 12), 1,54 (3H, d, J = 6,6 Hz, 14) RMN (75,5 MHz - CDC13) 157,2 (4), 153,3 (6), 140,6 (15), 137,2 (8), 134,8 (19), 134,0 (24), 131,3 (2), 129,0 (20), 127,4 (16), 125,9 (17), 125,6 (22), 125,4 (21), 123,0 (23), 122,6 (18), 113,3 (9), 97,2 (3), 91,5 (5), 86,9 (7), 55,7 (10), 55,3 (11), 53,0 (13), 44,8 (12), 23,4 (14) 3383 (NH), 1624, 1595, 1509, 1454, 1209, 1144, 1109, 1042 MS Trouvé 383,2 correspondant à M+Na (360,2 + 23) HR-MS Trouvé 383,1747 avec 1,2 mDa et 3,0 ppm, calculé pour C23H24N2O223Na (383, 1735) - Sel chlorhydrate : 154 - 156,5 °C (décomposition) [a]D= -12, 8 ° (c = 0, 6, MeOH) Microanalyse Calcul anal. pour C23H25ClN202 - 0,6 H20 (%) : C, 67,75 ; H, 6,48 ; N, 6,87, Trouvé : C, 67,48 ; H, 6,17 ; N, 6,75 Exemple 19 Préparation du 6-méthoxy-N-[(R)-1-(1-naphtyl)éthyl]-1H-20 indole-2-carboxamide : Composé 2k 10 15 p.f. aD H3CO H3CO CO2Me 2k Obtenu selon le procédé général de saponification et d'amidation avec du méthyl 6-méthoxy-lH-indole-2-carboxylate (100 mg, 0,49 mmoles). Purification par chromatographie flash (gel de silice, AcOEt/Hept : 20/80 à 40/60). Le composé 2k est isolé sous la forme d'une poudre blanche en un rendement de 95 % (150 mg, 0,46 mmoles). Rf 0,37 (AcOEt/Hept : 40/60) p.f. 190 - 191,5 °C 6H RMN (500 MHz - CDC13) 9,26 (1H, br s, NHindolique) , 8,18 (1H, d, J = 7,9 Hz, 22), 7,89 (1H, d, J = 7,9 Hz, 19), 7,84 (1H, d, J = 7,9 Hz, 15), 7,62 (1H, d, J = 7,9 Hz, 17), 7,55 - 7,48 (3H, m, 16 - 20 - 21), 7,44 (1H, d, J = 8,8 Hz, 4), 6,86 (1H, br s, 3), 6,78 (1H, d, J = 8,8 Hz, 5), 6,72 (1H, s, 7), 6,39 (1H, d, J = 7,3 Hz, NH), 6,16 (1H, qd, Jl = 7,3 - J2 = 6,7 Hz, 12), 3,80 (3H, s, 10), 1,82 (3H, d, J = 6,7 Hz, 13) RMN (75,5 MHz - CDC13) 160,7 (11), 158,2 (6), 138,0 (14), 137,4 (8), 134,0 (18), 131,1 (2), 129,4 (23), 128,8 (19), 128,5 (15), 126,7 (16), 125,9 (21), 125,2 (20), 123,3 (22), 122,6 (4 - 17), 121,8 (9), 112,0 (5), 102,4 (3), 93,9 (7), 55,4 (10), 45,0 (12), 20,9 (13) IR 2LT,ax) 3369 (NH), 3308, 1636 (CO), 1544, 1505, 1260, 1193, 1162, 1028 MS Trouvé 367,1 correspondant à M+Na (344,4 + 23,0) HR-MS Trouvé 367,1436 avec 1,4 mDa et 3,7 ppm, calculé pour C22H20N20223Na (367, 1422) Microanalyse Calcul anal. pour C22H20N202-0, 2H2O (Ô) : C, 75,93 ; H, 5,91 ; N, 8,05, Trouvé : C, 75,61 ; H, 5,87 ; N, 8,2125 Exemple 20 Préparation de la (R)-N-[(6-méthoxy-lH-indol-2-yl)méthyl]-1-(1-naphtyl)éthanamine : Composé 1k (lpk-215) 1k Obtenu selon le procédé général de réduction d'un amide avec le composé 2k (100 mg, 0,29 mmoles). Purification par chromatographie préparatoire (gel de silice, AcOEt/Hept/MeOH : 46/50/4). Le composé 1k est isolé sous la forme d'une huile orange en un rendement de 58 % (55 mg, 0,17 mmoles). Rf 0,25 (AcOEt/Hept : 50/50) 6H RMN (300 MHz - CDC13) 8,35 (1H, br s, NHindolique), 8,17 (1H, dd, Jl = 6,4 - J2 = 3,4 Hz, 22, 7,93 (1H, dd, Jl = 6,4 - J2 = 3,4 Hz, 19), 7,81 (1H, d, J = 7,8 Hz, 15), 7,71 (1H, d, J = 7,8 Hz, 17), 7,57-7,50 (3H, m, 16 - 20 - 21), 7,44 (1H, d, J = 8,3 Hz, 4), 6,83 (1H, d, J = 1,9 Hz, 7), 6,80 (1H, dd, Jl = 8,3 - J2 = 1,9 Hz, 5), 6,24 (1H, s, 3), 4,73 (1H, q, J = 6,6 Hz, 12), 3,87 (5H, m, 10 - 11), 1,56 (3H, d, J = 6,6 Hz, 13) RMN (75,5 MHz - CDC13) 156,0 (6), 140,6 (14), 136,7 (8), 136,6 (18), 134,0 (23), 131,3 (2), 129,0 (19), 127,4 (15), 125,8 (21), 125,6 (16), 125,4 (20), 122,9 (22), 122,7 (9), 122,6 (17), 120,6 (4), 109,3 (5), 99,9 (3), 94,5 (7), 55,6 (10), 52,9 (12), 44,8 (11), 23,4 (13) IR 2,max) 3398 (NH), 1625, 1498, 1454, 1235, 1199, 1156, 1111, 1029 MS Trouvé 353,2 correspondant à M+Na (330,4 + 23,0) HR-MS Trouvé 353,1643 avec 1,3 mDa et 3,7 ppm, calculé pour C22H22N2023Na (353, 1630) - Sel chlorhydrate : 163,5 - 166 °C (décomposition) [a]D= -25,5° (c = 1,1, MeOH) Microanalyse Calcul anal. pour C22H23C1N20 - 0,6 H20 (o) : C, 70,30 ; H, 6,44 ; N, 7,45. Trouvé : C, 70,33 ; H, 6,77 ; N, 7,05 Exemple 21 Préparation du 5-(méthylsulfonyl)-N-[(R)-1-(1- naphtyl)éthyl]-1H-indole-2-carboxamide : Composé 21 34 p.f. aD CO2Me 21 Obtenu selon le procédé général de saponification (pendant 18 h) et d'amidation avec du 5-(méthylsulfonyl)-1H-indole-2-carboxylate de méthyle (130 mg, 0,51 mmoles). Purification par précipitation dans de l'éther. Ce composé 21 est isolé sous la forme d'une poudre blanche en un rendement de 83 % (167 mg, 0,42 mmoles). Rf 0,1 (AcOEt/Hept : 40/60) p.f. 210 - 213,5 °C 5H RMN (300 MHz - DMSO) 12,15 (1H, br s, NHindolique), 9,27 (1H, d, J = 8,0 Hz, NH), 8,26 (1H, d, J = 1,8 Hz, 4), 8,23 (1H, d, J = 8,2 Hz, 22), 7,95 (1H, d, J = 8,2 Hz, 19), 7,84 (1H, d, J = 8,2 Hz, 15), 7,70 (1H, dd, J = 8,8 - J2 = 1,8 Hz, 6), 7,68 (1H, d, J = 8,2 Hz, 17), 7,62 (1H, d, J = 8,8 Hz, 7), 7,58 - 7,49 (4H, m, 3 - 16 - 20 - 21), 6,00 (1H, qd, J = 8,0 - J2 = 6,9 Hz, 12), 3,17 (3H, s, 10), 1,66 (3H, d, J = 6,9 Hz, 13) 5 10 RMN (75,5 MHz - DMSO) 159,5 (11), 159,4 (14), 140,0 (2), 133,4 (5), 132,2 (8 - 18), 130,4 (23), 128,7 (19), 127,4 (15), 126,3 (9), 126,2 (21), 125,6 (20), 125,5 (16), 123,1 (22), 122,7 (17), 122,2 (6), 121,2 (4), 112,9 (7), 104,5 (3), 44,5 (12), 44,3 (10), 21,4 (13) IR a,max) 3214 (NH), 1644 (CO), 1549, 1510, 1471, 1418, 1324, 1290, 1257, 1122 MS Trouvé 391,1 correspondant à M-H (392,1 -1) HR-MS Trouvé 391,1141 avec 2,5 mDa et 6,3 ppm, calculé pour C22H19N203S (391,1116) Microanalyse Calcul anal. pur C22H20N203S - 0,3 H20 (%) . C, 65,67 ; H, 5,09 ; N, 6, 96. Trouvé : C, 66,05 ; H, 5,51 ; N, 6,59 Exemple 22 Préparation de la (1R)-N-{[5-(méthylsulfonyl)-1H-indol-2-yl]méthyl}-1-(1-naphtyl)éthanamine : Composé 11 (lpk-248) 0 0 O/S~ /S/ 11 Obtenu selon le procédé général de réduction d'un amide avec le 15 composé 21 (100 mg, 0,25 mmoles). Purification par chromatographie préparatoire (gel de silice, AcOEt/Hept/MeOH : 60/36/4). Le composé 11 est isolé sous la forme d'un solide amorphe blanc cassé en un rendement de 60 % (57 mg, 0,15 mmoles). 20 Rf 0,35 (AcOEt/Hept/MeOH : 60/36/4) 6H RMN (300 MHz - CDC13) 8,90 (1H, br s, NHindolique), 8,16 (1H, s, 4), 8,14 (1H, d, J = 6,4 Hz, 22), 7,91 (1H, dd, J1 = 6,4 - J2 = 3,3 Hz, 19), 7,79 (1H, d, J = 8,5 Hz, 15), 7,68 (1H, d, J = 8,5 Hz, 17), 7,67 (1H, d, J = 8,6 Hz, 6), 7,54 - 7,49 (3H, m, 16 - 20 - 21), 7,42 (1H, d, J = 8,6 Hz, 7), 6,40 (1H, s, 3), 4,72 (1H, q, J = 6,6 Hz, 12), 3,94 (2H, s, 11), 3,07 (3H, s, 10), 1,85 (1H, br s, NH), 1,57 (3H, d, J = 6,6 Hz, 13) RMN (75,5 MHz - CDC13) 141,1 (14), 140,3 (2), 138,1 (5), 134,0 (18), 131,5 (23), 131,3 (8), 129,1 (19), 128,2 (9), 127,6 (15), 126,0 (16), 125,6 (21), 125,5 (20), 122,8 (22), 122,6 (17), 120,8 (4), 119,9 (6), 111,2 (7), 101,1 (3), 53,3 (12), 45,2 (10), 44,6 (11), 23,4 (13) IR 2,max) 3327 (NH), 1455, 1320, 1290, 1120, 1062 MS Trouvé 379,0 correspondant à M+H (378,0 + 1) HR-MS Trouvé 379,1474 avec -0,6 mDa et -1,6 ppm, calculé pour C,,H N202S (379, 1480) - Sel chlorhydrate : 223 - 226 °C (décomposition) [a]D= -49, 9° (c = 0, 5, MeOH) Microanalyse Calcul anal. pour C22H23ClN202S 0,5 H20 (%) : C, 61,24 ; H, 5,49 N, 6, 49. Trouvé : C, 61,01 ; H, 5,49 N, 6,29 Exemple 23 N-(1-biphényl-4-yléthyl)-1H-indole-2-carboxamide Composé 2m (FB 68) p.f. aD CO2H 2m Selon le procédé général d'amidation, le composé C (245 mg, 1,24 mmoles) est traité avec de l'acide 1H-indole-2-carboxylique (200 mg, 1,24 mmoles), du N-hydroxybenzotriazole (163 mg, 1,24 mmoles), du 3-éthyl-1(N,N-diméthyl) aminopropylcarbodiimide (238 mg, 1,24 mmoles) dissous dans du DCM anhydre et du TEA (125 mg, 1,24 mmoles). La chromatographie du produit réactionnel brut en utilisant une solution B dans 95 % de DCM a donné le composé 2m sous la forme d'une poudre jaune (375 mg, 89 %). Formule moléculaire : C23H20N2O Poids mol. : 340,16 g/mol Mp : 196-197 °C Rf (silice, heptanes/EtOAc : 80/20) : 0,58 H RMN (500 MHz, CDC13) ô (ppm) : 9,36 (br s, 1H, NH), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,63-7,59 (m, 4H), 7,51-7,42 (m, 5H), 7,38 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,44 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,43 (q, J = 7,0 Hz, 1H, CH), 1,70 (d, J = 7,0 Hz, 3H, CH3), 13C RMN (75 MHz, CDC13) ô (ppm) : 160, 8, 140, 7, 140, 6, 140, 0, 136,3, 130,7, 128,8, 127,7, 127,6, 127,4, 127,1, 126,7, 124,6, 121, 9, 120, 7, 112, 0, 102, 0, 48,8 (CH), 21,9 (CH3). IR vmax (pur, cm-1) : 3408, 3248, 1646, 1539. MS (ESI) : C23H20N2ONa [M+Na] m/z 363,2. Calcul anal. pour C23H20N2O. 0, 2 Et3N - 0, 2 DCM : C, 77,60 ; H, 6,25 ; N, 8,16. Trouvé : C, 77,76 ; H, 6,29 ; N, 8,33. Exemple 24 1-biphényl-4-yl-N-(1H-indol-2-ylméthyl)éthanamine : Composé 1m (FB 68) 1m Selon le procédé général de réduction d'un amide, on dissout de l'hydrure d'aluminium lithium (22 mg, 588 }moles) et du chlorure d'aluminium (39 mg, 294 }moles) dans du THF. Le mélange est agité à TA pendant 1 h. Le composé 2m (100 mg, 294 }moles) est ajouté lentement par portions et le mélange est chauffé à reflux pendant 4 h. 2 équivalents supplémentaires d'hydrure d'aluminium lithium (22 mg, 588 }moles) sont ajoutés et le mélange est chauffé à reflux pendant 18 h. Après traitement, la chromatographie du produit réactionnel brut en utilisant de l'EtOAc dans de l'heptane à 20 % a donné le composé 1m sous la forme d'une poudre rose (22 mg, 25 %). Formule moléculaire : C23H22N2 Poids mol. : 326,18 g/mol Point de décomposition : 228-229 °C (sel chlorhydrate) Rf (heptanes/EtOAc : 60/40) : 0,13 1H RMN (300 MHz, CDC13) ô (ppm) : 9,04 (br s, 1H, NH), 7,57-7,53 (m, 5H), 7,46-7,32 (m, 6H), 7,13 (td, J = 7,2 Hz J = 1,3 Hz, 1H), 7,07 (td, J = 7,2 Hz J = 1,1 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 3,98-3,83 (m, 3H, CH+CH2), 3,12 (br s, 1H, NH), 1,46 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CH3), 13C RMN (75 MHz, CDC13 ô (ppm) : 140, 7, 140, 6, 140, 5, 136, 3, 136,2, 128,8, 128,3, 127,4, 127,3, 127,2, 127,0, 121,7, 120,2, 119, 7, 110, 9, 101, 2, 57,0 (CH), 44,2 (CH2), 23,3 (CH3). IR vmax (pur, cm-1) : 3303, 1424. HRMS (ESI) calculé pour C23H23N2 [M+H] m/z 327, 1861. Trouvé m/z 327,1865. Exemple 25 Préparation du 5,6,7-triméthoxy-N-[(1R)-1-(1- naphtyl)éthyl]-1H-indole-2-carboxamide : Composé 2n H3CO H3CO H3CO H3CO CO2Me H3CO H H3CO 2n Obtenu selon le procédé général de saponification et d'amidation avec du 5,6,7-(triméthoxy)-1H-indole-2-carboxylate de méthyle (58 mg, 0,22 mmoles). Purification par chromatographie préparatoire (gel de silice, AcOEt/Hept : 40/60). Le composé 2n est isolé sous la forme d'une poudre blanc cassé en un rendement de 80 % (70 mg, 0,17 mmoles). Rf 0,51 (AcOEt/Hept : 60/40) p.f. 114 - 119 °C (décomposition) 6H RMN (500 MHz - CDC13) 9,14 (1H, br s, NHindolique), 8,18 (1H, d, J = 7,9 Hz, 24), 7,89 (1H, d, J = 7,9 Hz, 19), 7,84 (1H, d, J = 7,9 Hz, 21), 7,62 (1H, d, J = 7,9 Hz, 17), 7,56 - 7,48 (3H, m, 18 - 22 - 23), 6,72 (1H, s, 4), 6,62 (1H, d, J = 2,2 Hz, 3), 6,27 (1H, d, J = 7,9 Hz, NH), 6,13 (1H, qd, Jl = 7,9 - J2 = 6,6 Hz, 14), 4,06 (3H, s, 12), 3,92 (3H, s, 11), 3,87 (3H, s, 10), 1,81 (3H, d, J = 6,6 Hz, 15) RMN (75,5 MHz - CDC13) 160,3 (13), 150,1 (5), 140,0 (6), 139,0 (7), 138,0 (16), 134,0 (20), 131,2 (25), 130,2 (2), 128,8 (21), 128,6 (19), 126,7 (22), 125,9 (23), 125,7 (8), 125,2 (18), 123,4 (24), 123,2 (9), 122,7 (17), 102,2 (3), 97,4 (4), 61,4 (11), 61,1 (12), 56,3 (10), 44,9 (14), 20,8 (15) IR (2max) 3276 (NH), 1614 (CO), 1556, 1510, 1463, 1406, 1306, 1237, 1101, 1046 MS Trouvé 427,1 correspondant à M+Na (404,1 + 23) HR-MS Trouvé 427,1665 avec 3,1 mDa et 7,3 ppm, calculé pour C24H24N2O423Na (427, 1634) Microanalyse Calcul anal. pour C24H24N204 - 0,6 H20 (%) : C, 67,94 H, 5,84 ; N, 6, 60. Trouvé : C, 68,07 ; H, 6,16 ; N, 6.5925 Exemple 26 Préparation de la (1R)-1-(1-naphtyl)-N-[(5,6,7-triméthoxy-1H-indol-2-yl)méthyl]éthanamine : Composé 1n (lpk-252) 1n Obtenu selon le procédé général de réduction d'un amide avec le composé 2n (50 mg, 0,14 mmoles). Purification par 10 chromatographie préparatoire (gel de silice, AcOEt/Hept/MeOH : 50/46/4). Le composé 1n est isolé sous la forme d'une huile orange en un rendement de 53 % (32 mg, 0,08 mmoles). Rf 0,27 (AcOEt/Hept/MeOH : 50/46/4) 6H RMN (300 MHz - CDC13) 8,50 (1H, br s, NHindolique), 8,16 (1H, dd, 15 J1 = 6,2 - J2 = 3,3 Hz, 24), 7,90 (1H, dd, J = 6,2 - J2 = 3,3 Hz, 21), 7,80 (1H, d, J = 8,0 Hz, 19), 7,70 (1H, d, J = 8,0 Hz, 17), 7,55 - 7,49 (3H, m, 18 - 22 - 23), 6,78 (1H, s, 4), 6,20 (1H, d, J = 2,2 Hz, 3), 4,71 (1H, q, J = 6,6 Hz, 14), 4,06 (3H, s, 11), 3,93 (3H, s, 12), 3,90 20 (3H, s, 10), 3,87 (2H, AB syst, JAB = 14,2 Hz, S13A = 3, 91, S13B = 3,84), 1,55 (3H, d, J = 6,6 Hz, 15). RMN (75,5 MHz - CDC13) 149,0 (5), 140,5 (16), 138,6 (6), 137,7 (20), 137,5 (7), 134,0 (25), 131,3 (2), 129,0 (21), 127,4 (17), 125,8 (18), 125,6 (23), 125,4 (22), 124,2 (9), 25 124,1 (8), 122,9 (24), 122,6 (19), 100,3 (3), 97,1 (4), 61,4 (12), 61,0 (11), 56,4 (10), 53,0 (14), 44,8 (13), 23,4 (15) IR 2,max) 3331 (NH), 1462, 1440, 1216, 1196, 1120, 1099, 1046 MS Trouvé 391,2 correspondant à M+Na (378,2 + 23,0) HR-MS Trouvé 391,2028 avec 0,6 mDa et 1,6 ppm, calculé pour C24H27N2O3 (391,2022) H3CO H3CO5 - Sel chlorhydrate : 147 - 151 °C (décomposition) [a]D= -14,5° (c = 0,7, MeOH) Exemple 27 N-[(1R)-1-tolyléthyl]-1H-indole-2-carboxamide : Composé 2p 41 p.f. aD CO2H 2p Selon le procédé général d'amidation, la (R)-1-p-tolyléthanamine (84 mg, 620 }moles) est traitée avec de l'acide 1H-indole-2-carboxylique (100 mg, 620 }moles), du N-hydroxybenzotriazole (81 mg, 620 }moles), du 3-éthyl-1(N,N-diméthyl)aminopropylcarbodiimide (119 mg, 620 }moles) dissous dans du DCM anhydre et du TEA (62 mg, 620 }moles). Après traitement, le produit est trituré dans de l'heptane pour donner le composé 2p sous la forme d'une poudre jaune (134 mg, 78 %). Formule moléculaire : C18H18N20 Poids mol. : 278,14 g/mol Pf : 177-178 °C Rf (silice, heptanes/EtOAc : 60/40) : 0,57 H RMN (500 MHz, C3D60) ô (ppm) : 10,70 (br s, 1H, NH), 8,00 (br s, 1H, NH), 7,60 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,23-7,14 (m, 4H), 7,07 (br t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,31 (q, J = 7,3 Hz, 1H, CH), 2,30 (s, 3H, CH3), 1,56 (d, J = 7,3 Hz, 3H, CH3). 13C RMN (75 MHz, C3D60) ô (ppm) : 161, 7, 161, 2, 142, 8, 137, 0, 129,8, 128,8, 128,4, 127,1, 124,4, 122,4, 120,8, 118,9, 113,0, 30 103, 0, 49,1 (CH), 21,0 (CH3). IR vmax (pur, cm-1) : 3310, 3212, 1602, 1544. MS (ESI) : C,8H18N2ONa [M+Na] m/z 301,1. Calcul anal. pour C18H18N20. 0, 5H20. 0, 5CDC13 : C, 63,93 ; H, 5,51 ; N, 8,06. Trouvé : C, 64,07 ; H, 5,88 ; N, 8,27. Exemple 28 (1R)-N-(1H-indol-2-ylméthyl)-1-(4-méthylphenyl)éthanamine : Composé 1p (FB 34) 1p Selon le procédé général de réduction d'un amide, on dissout de l'hydrure d'aluminium lithium (16 mg, 432 }moles) et du chlorure d'aluminium (29 mg, 216 }moles) dans du THF. Le mélange est agité à TA pendant 1 h. Le composé 2p (60 mg, 216 }moles) est ajouté lentement par portions et le mélange est chauffé à reflux pendant 4 h. On ajoute encore 2 équivalents d'hydrure d'aluminium lithium (105 mg, 861 }moles) et le mélange est chauffé à reflux pendant 18 h. Après traitement, la chromatographie du produit brut en utilisant de l'EtOAc dans de l'heptane à 55 a donné le composé 1p sous la forme d'une huile jaune (31 mg, 55 %). Formule moléculaire : C18H20N2 Poids mol. : 264,16 g/mol Pf : 187-189 °C (sel chlorhydrate) Rf (silice, heptanes/EtOAc : 60/40) : 0,15 [a]D= + 4,9 (acétone, c = 0,23) (sel chlorhydrate). 1H RMN (300 MHz, C3D60) ô (ppm) : 9,90 (br s, 1H, NH), 7,31 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,89 (td, J = 7,2 Hz J = 1,1 Hz, 1H), 6,81 (td, J = 7,2 Hz J = 1,1 Hz, 1H), 6,09 (br s, 1H), 3,64 (q, J = 6,6 Hz, 1H, CH), 3,61 (système AB, JAB = 14,2 Hz, SA = 3, 65, SB = 3, 57, 2H, CH2), 2,40 (br s, 1H, NH), 2,16 (s, 3H, OCH3), 1,17 (d, J= 6,6 Hz, 3H, CH3). 3C RMN (75 MHz, C3D60) ô (ppm) : 142, 3, 138, 3, 136, 0, 135, 4, 128,3, 128,1, 126,0, 120,0, 119,0, 118,3, 110,2, 98,7, 56,3 (CH), 43,8 (CH2), 23,4 (CH3), 19, 6, (CH3). IR vmax (pur, cm-1) : 3185, 1532. HRMS (ESI) calculé pour C,8H21N2 [M+H] m/z 265, 1705. Trouvé m/z 265,1705. Exemple 29 N-[(1R)-1-(4-bromophényl)éthyl]-1H-indole-2-carboxamide Composé 2q Selon le procédé général d'amidation, la (R)-1-(4-bromophényl)éthanamine (124 mg, 620 }moles) est traitée avec de l'acide 1H-indole-2-carboxylique (100 mg, 620 }moles), du N-hydroxybenzotriazole (81 mg, 620 }moles), du 3-éthyl-1(N,N- diméthyl) aminopropylcarbodiimide (119 mg, 620 }moles) dissous dans du DCM anhydre et du TEA (62 mg, 620 }moles). Après traitement, le produit est trituré dans de l'heptane pour donner le composé 2q sous la forme d'une poudre blanche (163 mg, 77 %). Formule moléculaire : C13H15BrN2O Poids mol. : 342,04 g/mol Pf : 203-204 °C Rf (silice, heptanes/EtOAc : 60/40) 0,49 1H RMN (500 MHz, C3D60) ô (ppm) : 10,61 (br s, 1H, NH), 8,98 (br s, 1H, NH), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,37-7,33 (m, 3H), 7,29-7,27 (m, 2H), 7,07-7,03 (m, 2H), 6,91 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,16 (q, J = 7,0 Hz, 1H, CH), 1,42 (d, J = 7,0 Hz, 3H, CH3), 2q CO2H 10 3C RMN (75 MHz, C3D60) ô (ppm) : 160, 7, 144, 3, 136, 9, 131, 7, 131,3, 128,4, 127,9, 123,7, 121,7, 120,1 (C-Br), 120,0, 112,2, 102, 5, 48,3 (CH), 21,5 (CH3). IR vmax (pur, cm-1) : 3377, 3925, 1634, 1541. MS (ESI) : Ca7H16BrN2O [M+H] m/z 343,0. Exemple 30 (1R) - 1- (4-bromophényl) -N- (1H-indol-2-ylméthyl) éthanamine Composé 1q (FB 36) 1q Selon le procédé général de réduction d'un amide, de l'hydrure 15 d'aluminium lithium (27 mg, 702 }moles) et du chlorure d'aluminium (47 mg, 351 }moles) sont dissous dans du THF. Le mélange est agité à TA pendant 1 h. Le composé 2q (120 mg, 351 }moles) est ajouté lentement par portions et le mélange est chauffé à reflux pendant 4 h. On ajoute encore 2 équivalents 20 d'hydrure d'aluminium lithium (27 mg, 702 }moles) et le mélange est agité à reflux pendant 18 h. Après traitement, la chromatographie du produit réactionnel brut en utilisant de l'EtOAc dans de l'heptane à 55 M donne le composé 1q sous la forme d'une poudre orange (32 mg, 28 %). 25 Formule moléculaire : C17H17BrN2 Poids mol. : 328,06 g/mol Pf : 198-199 °C (sel chlorhydrate) Rf (silice, heptanes/EtOAc : 60/40) : 0,17 30 [a]D= + 38,7 (acétone, c = 0,26) (sel chlorhydrate) H RMN (300 MHz, C3D60) ô (ppm) : 9,91 (br s, 1H, NH), 7,38-7,30 (m, 3H), 7,25-7,19 (m, 3H), 6,89 (td, J = 7,0 Hz J = 1,3 Hz, 1H), 6,82 (td, J = 7,7 Hz J = 1,1 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 3, 68 (q, J = 6, 6 Hz, 1H, CH), 3,62 (système AB, JAB = 14,3 Hz, bA = 3, 65, bB = 3, 58, 2H, CH2), 2,48 (br s, 1H, NH), 1,17 (d, J = 6, 6 Hz, 3H, CH3). 3C RMN (75 MHz, C3D60) ô (ppm) : 145,4, 138,5, 136,5, 131,2, 5 128,7, 128,6, 120,5 (C-Br), 119,7, 119,5, 118,8, 110,7, 99,3, 56,4 (CH), 44,2 (CH2), 23,7 (CH3). IR vmax (pur, cm-1) : 3184, 1453, 1012. HRMS (ESI) calculé pour C17H18BrN2 [M+H] m/z 329,0653, Trouvé m/z 331,0633. 10 Exemple 31 N-[1-(4-fluoro-l-naphtyl)éthyl]-1H-indole-2-carboxamide : Composé 2r 15 D H2N CO2H 2r Selon le procédé général d'amidation, le composé D (118 mg, 622 }moles) est traité avec de l'acide 1H-indole-2-carboxylique 20 (100 mg, 622 }moles), du N-hydroxybenzotriazole (82 mg, 622 }moles), du 3-éthyl-1(N,N-diméthyl)amino-propylcarbodiimide (119 mg, 622 }moles) dissous dans du DCM anhydre et du TEA (63 mg, 622 }moles). Après traitement, le composé 2r, obtenu directement sous la forme d'une poudre blanc cassé (200 mg, 97 %) est 25 utilisé directement à l'étape suivante. Formule moléculaire : C21H17FN20 Poids mol. : 332,13 g/mol Point de décomposition : 223-224 °C 30 Rf (silice, heptanes/EtOAc : 60/40): 0,49 H RMN (500 MHz, CDC13) ô (ppm) : 9,21 (br s, 1H, NH), 8,18 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,64-7,54 (m, 5H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,19-7,12 (m, 2H), 6,77 (s, 1H, CH), 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H, NH), 6,11 (q, J = 7,0 Hz, 1H, CH), 1,82 (d, J = 7,0 Hz, 3H, CH3). 3C RMN (75 MHz, CDC13) ô (ppm) : 159,7-158,3 (1J=234, 4 Hz), 159,6, 151,9, 135,3, 134,4, 132,8, 129,3, 126,6, 126,5, 125,2 (4J=2, 2 Hz), 123, 6, 122,3 (4J=2, 7 Hz), 121,5 (3J=8, 8 Hz), 120, 9, 120,2 (3J=6, 0 Hz), 119, 7, 110, 9, 107,4 (2J=19,8 Hz), 101, 1, 43,8 (CH), 19,9 (CH3). IR vmax (pur, cm-1) : 3409, 3243, 1645, 1538, 1250. MS (ESI) : C21H17FN2ONa [M+Na] m/z 355,2. Calcul anal. pour C21H17FN2O. 0, 25 EtOAc : C, 74,56 ; H, 5,40 ; N, 7,90. Trouvé : C, 74,31 ; H, 5,71 ; N, 8,07. Exemple 32 1-(4-fluoro-l-naphtyl)-N-(1H-indol-2-ylméthyl)éthanamine : Composé 1r (FB 77) 1r Selon le procédé général de réduction d'un amide, on dissout de l'hydrure d'aluminium lithium (24 mg, 626 }moles) et du chlorure d'aluminium (42 mg, 313 }moles) dans du THF. Le mélange est agité à TA pendant 1 h. Le composé 2r (104 mg, 313 }moles) est ajouté lentement par portions et le mélange est chauffé à reflux pendant 4 h. On ajoute encore 2 équivalents d'hydrure d'aluminium lithium (24 mg, 626 }moles) et le mélange est chauffé à reflux pendant 18 h. La chromatographie du produit réactionnel brut en utilisant de l'EtOAc dans de l'heptane à 20 donné le composé 1r sous la forme d'une poudre rose (48 mg, 48 %). Formule moléculaire : C21H19FN2 Poids mol. : 318,15 g/mol Pf : 196-197 °C (sel chlorhydrate) Rf (heptanes/EtOAc : 40/60) : 0,45 H RMN (500 MHz, CDC13) ô (ppm) : 8,49 (br s, 1H, NH), 8,20-8,10 (m, 2H), 7,66-7,59 (m, 1H), 7,59-7,51 (m, 3H), 7,35-7,32 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 2H), 7,08 (td, J = 7,7 Hz J = 1,3 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,66 (q, J = 6,6 Hz, 1H, CH), 3,90 (système AB, JAB = 14,1 Hz, bA = 3, 93, bB = 3, 69, 2H, CH2), 2,06 (br s, 1H, NH), 1,54 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH3). 13C RMN (75 MHz, CDC13) ô (ppm) : 159,7-156,4 (1J=251, 4 Hz), 137, 8, 136,0 (4J=4, 4 Hz), 135, 9, 132,5 (4J=4, 4 Hz), 128, 4, 126, 9, 125,8 (4J=2,2 Hz), 124,2-124,0 (2J=15,9 Hz), 122,9 (4J=2,7 Hz), 122,8-122,7 (3J=8,2 Hz), 121, 5, 121,4 (3J=6,0 Hz), 120, 2, 119, 7, 110, 7, 109,2-108,9 (2J=19,8 Hz), 100, 4, 52,8 (CH), 44,7 (CH2), 23,4 (CH3). IR vmax (pur, cm-1) : 3182, 1222. HRMS (ESI) calculé pour C21H19FN2 [M+H] m/z 319,1611. Trouvé m/z 319,1615. Ces composés de formule I objet de la présente invention se sont révélés particulièrement intéressants dans leur application en tant qu'antibiotiques, notamment à l'encontre de souches de bactéries ne possédant pas de pompe d'efflux ou lorsque cette pompe est inhibée par un agent tel que PA(3N. Dans ces derniers cas, les bactéries résistantes au chloramphénicol ou à la norfloxacine deviennent sensibles aux activités antibactériennes des nouveaux composés de formule générale I. Ainsi, dans Escherichia coli AG100A (souche délétée de la pompe d'efflux AcrAB), des activités de 4 à 8 pg/mL sont observées pour la à ld, tout comme dans les deux souches de S. aureus (souche Al surproductrice du système d'efflux norA et souche ATCC) (Tableau 1). Dans la souche Z61 de P. aeruginosa et dans K. pneumoniae, seuls les composés la à ld présentent une activité antibiotique significative (CMI) de 16 pg/mL. Ces résultats suggèrent une activité plus élevée sur les bactéries à Gram positif (S. aureus) que sur les Gram négatifs. Cette activité plus faible pourrait être due soit à un défaut de pénétration dans la cellule soit à des mécanismes d'efflux. Cette dernière possibilité est suggérée par l'augmentation d'activité dans les souches qui ne produisent pas de système d'efflux (ex : AG100A comparé à AG100). Tableau 1 Composé n° CMI (pg/mL) (code) E. coli P. E. K. S. aureus aeruginosa aerogenes pneumoniae AG 100 AG PA01 Z61 ATCC ATCC 11296 A ATCC 100A* 13048 1§ 25923 la 16 8 >64 16 64 16 8 8 (lpk-216) lb >64 4 >64 >64 >64 >64 4 8 (lpk-229) le >64 8 >64 >64 >64 >64 8 8 (lpk-247) ld 16 8 >64 16 32 16 8 8 (calindol) souche délétée du système AcrAB (pompe d'efflux) § surproductrice du système d'efflux norA CMI concentration minimale inhibitrice Des analogues possédant une fonction méthyle ou nitro en C5 de l'indole (le et 1f, respectivement) se sont avérés particulièrement actifs (jusqu'à 2 pg/mL) (Tableau 2). Le remplacement du noyau naphtalène par un noyau phényl (1g) ou phénanthrène (1h) donne également des molécules très actives dans certaines souches, notamment S. aureus. Tableau 2 Composé CMI (pg/mL) 0 n (code) E. coli P. E. K. S. aureus aeruginosa aerogenes pneumoniae AG100 AG100A* PA01 ATCC13048 ATCC11296 ATCC Al le(lpk2_ 16 2 >64 16 8 4 2 217) lf(lpk2_ >64 2 >64 >64 >64 4 2 262) lg(FB 32 8 >64 64 32 8 16 47) lh(FB >64 2 >64 >64 >64 4 4 96) souche délétée du système AcrAB (pompe d'efflux) § surproductrice du système d'efflux norA Afin d'appréhender le mécanisme d'action de ces molécules, les plus actives (le et 1f) ont été administrées à différentes souches d'E. coli ou de E. aerogenes dans lesquelles les pompes d'efflux majeures sont soit absentes soit inhibées par le PA(3N (Tableaux 3 et 4). Dans ces conditions, nous retrouvons une activité très accrue comparée aux souches dans lesquelles les pompes d'efflux fonctionnent. 4920 Tableau 3 Composé E. coli N°(code) AG100 AG100A* AG102g AG100Aetet*/** AG100tetgg 1f(lpk2- >64 4 >64 >64 >64 262) + PA(3N 4 2 8 8 8 le(lpk2- 64 8 64 >64 64 217) +PA(3N 8 4 8 8 8 AG100 souche standard souche délétée du système AcrAB (pompe d'efflux) § surproductrice du système d'efflux AcrAB ** souche délétée du système AcrAB surproduisant d'autres pompes (dont AcrEF) surproductrice du système d'efflux AcrAB+ autres pompes PA(3N, inhibiteur d'efflux (50 -pM) Dans les souches E. aerogenes, il est également important de noter que l'aptitude de ces molécules à restaurer l'activité antibiotique en présence d'un inhibiteur de pompe d'efflux est beaucoup plus prononcée que pour le chloramphénicol (CHL) ou la norfloxacine (NOR) dans les mêmes conditions (Tableau 4). 20 25 Tableau 4 50 Composé n° CMI (pg/mL) (code) ATCC CM64 EA27 EA289 EA298 EA294 1f (lpk2- 64 >64 >64 64/32 4 64 262) +PA(3N 8 8 4 4 2 2 le (lpk2- 64/32 >64 64 >64 8 64 217) +PA(3N 16/8 16/8 16/8 16/8 4/2 4/2 CHL 8 256 256 256 +PA(3N 4 8 64 64 NOR 0,5 2 256 256 +PA(3N 0, 25 0, 5 128 128 ATCC, souche type CM64, variant chloramphénicol résistant de ATCC EA27 isolat clinique MDR EA289, variant dérivé de EA27 EA298, variant dérivé de EA289, TolC délété EA294, variant dérivé de EA289, AcrAB délété CHL, chloramphénicol NOR, norfloxacine PA3N inhibiteur d'efflux (50pM) Ce résultat est d'ailleurs confirmé dans la souche Salmonella enterica Typhimurium (Tableau 5) où l'on observe pour ces deux composés le et 1f non seulement une activité plus élevée en présence d'un inhibiteur de la pompe d'efflux mais également dans des souches délétées d'une petite (1069 Rc) ou grande partie (1102 Re) du lipopolysaccharide (LPS) constituant majeur de la membrane externe de la bactérie. Dans ce dernier cas, nous observons une CMI inférieure à 1pg/mL. L'ensemble de ces résultats suggère que la pénétration à travers le LPS ainsi que l'efflux jouent des rôles importants dans l'activité antibiotique de ces molécules originales. Tableau 5 Composé n° Incubation CMI (pg/mL) (code) 696 1069Rc 1102Re le(lpkl- 0 128 16 1 217) +PA(3Ng 16 1 De façon analogue, en appliquant le procédé décrit 25 précédemment, les composés de formule I ci-après ont été préparés et ont fait l'objet d'autres expérimentations ayant révélé leur activité antibiotique intéressante. La structure de ces exemples de composés additionnels se trouve répertoriée ci-après et leur activité antibiotique au niveau d'Escherichia coli, de Pseudomonas aeruginosa, d'Enterobacter aerogenes, de S. aureus, de Klebsiella pneumoniae, est également regroupée dans le tableau 6 ci-après. Tableau 6 Composés Bactéries / Souches E. coli P. E. K. S. aureus aeruginosa aerogenes pneumoniae AG100 AG100A* PA01 ATCC13048 ATCC11296 ATCC A1 li lpk- 32 8 >64 >64 64 16 32 206 lj lpk- >64 32 208 1k lpk- 64/32 8 >64 >64 32 16 8 215 11 lpk- 64 16 >64 >64 64 64 32 248 lm FB 68 >64 32 ln lpk- >64 16 >64 >64 64 32 16 252 lo lpk- 64 16 >64 >64 64 32 32 303 lp FB 34 64 32 >64 64 64 32 32 lq FB 36 32 16 >64 32 32 16 16 lr FB 77 64/32 16 souche délétée du système AcrAB (pompe d'efflux) surproductrice du système d'efflux norA i convient-il de conserver ces exemples qui peuvent être considérés comme inactifs ? REVENDICATIONS1. Dérivés indoliques répondant à la formule générale I dans laquelle : RI représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en Cl à C6 linéaire ou ramifié ou un groupe aryle 10 et en particulier phényle, ou encore un groupe arylalkyle en Cl à C6 ; R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en Cl à C6 linéaire ou ramifié, un radical 15 hydroxy, un groupe alkoxy en Cl à C6r un groupe aryle, alkylaryloxy, arylalkyloxy, aryloxy en particulier benzyloxy, ou encore un groupement NO2 ; n = 1, 2 ou 3 ; 20 Ar représente un radical aryle mono- ou polycyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, ou groupe(s) alkyle en Cl à C4, ou par des groupes alkoxy en Cl à C4 ou encore un groupe aryle tel que phényle, en 25 particulier des radicaux choisis parmi les radicaux phényle, naphtyle et phénantrényle ; R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl à C6 linéaire ramifié, ou 30 un groupe alkoxy en Cl à C6 ; Ar Iainsi que leurs sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables, sous forme d'un mélange racémique, de mélanges d'isomères optiques dans lesquels l'isomère R est prépondérant, ou de son isomère R optiquement pur, à l'exception toutefois du composé de formule I sous forme racémique dans lequel : Rl = R3 = R4 = H R2 = F et Ar = naphtyle et à l'exception également du composé de formule I sous toutes ses formes énantiomériques dans laquelle : Rl = R2 = R3 = R4 = H et Ar = naphtyle. 2. Dérivés indoliques de formule générale I selon la revendication 1, dans laquelle : RI représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ; R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle en Cl à C6 linéaire ou ramifié, un groupe benzyloxy ou un groupe NO2 ; R3 = R4 = H Ar représente 3-halogénophényle, 4-halogénophényle, 1-naphtyle ou 9-phénanthrényle, avec n = 1. 3. Composés de formule générale I selon l'une des revendications 1 ou 2 dans laquelle : Rl = R2 = R3 = H ; R2 = méthyle ou NO2 ; Ar = 9-phénanthrényle, et n = 1. 4. Dérivés indoliques de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que la liaison pénétrante du radical R2 correspond à la position C5 ou C7 du noyau indolique. 5. Dérivés indoliques de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous la forme d'un isomère R optiquement pur. 6. Composés de formule générale I tels que définis à l'une des revendications 1 à 5 mais incluant les composés exclus dans la revendication principale, pour leur utilisation en tant qu'agents antibiotiques, le cas échéant associé à un autre antibiotique. 7. Composés de formule générale I selon la revendication 6, pour leur utilisation en tant qu'agents antibiotiques destinés au traitement d'infections provoquées par des souches bactériennes à Gram négatif, en particulier des souches d'Escherichia coli, de Pseudomonas aeruginosa, d'Enterobacter aerogenes, de Klebsiella pneumoniae, de Salmonella enterica et Typhimurium. 8. Composés de formule générale I selon la revendication 7, pour leur utilisation en tant qu'agents antibiotiques pour le traitement d'infections provoquées par des souches bactériennes à Gram négatif résistantes au traitement classique (MDR). 9. Composés de formule générale I selon la revendication 8, pour leur utilisation en tant qu'agents antibiotiques pour le traitement d'infections provoquées par des souches de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline(MRSA). 1O.Composés de formule générale I selon la revendication 6, pour leur utilisation en tant qu'agents antibiotiques pour le traitement d'infections provoquées par des souches bactériennes à Gram positif. 3511.Composés de formule générale I selon l'une des revendications 6 à 10, pour le traitement d'infections nosocomiales. 12.Composés de formule générale I selon l'une des revendications 6 à 11 pour leur utilisation en tant qu'agents antibiotiques, caractérisés en ce que les composés de formule générale I sont associés à un inhibiteur de la pompe d'efflux. 13.Composés de formule générale I selon la revendication 12, caractérisés en ce que l'inhibiteur de la pompe à efflux est choisi dans le groupe constitué par : - les inhibiteurs de la pompe à proton tels que l'oméprazole, l'esoméprazole, le lanzoprazole, le pantoprazole et le rabéprazole ; - les dérivés d'alcaloïdes tels que la réserpine ; - les phénylalkylamines tels que le vérapamil, et ; - les phénothiazines, en particulier la thioridazine et la chlorpromazine. 14.Composés de formule générale I selon l'une des revendications 6 à 12 pour leur utilisation en tant qu'agents antibiotiques, caractérisés en ce qu'aux composés de formule générale I est associé un agent chelatant, en particulier de l'EDTA ou un surfactant cationique tel qu'une polymyxine, en particulier la polymyxine B sulfate et ses dérivés. 15.Composés de formule générale I selon l'une des revendications 2 et 3, pour son utilisation dans le traitement d'infections bactériennes de la zone pulmonaire, de la zone intestinale ou du système urinaire. 16.Composés de formule générale I selon l'une des revendications 2 et 3, pour son utilisation dans le traitement d'infections de surface.