FR 3046932 A1 20170728 FR 1750424 A 20170119 DOMAINE TECHNIQUE DE L'INVENTION [0001] La présente invention concerne une préparation de vésicules multilamellaires contenant un dérivé d'acide aminé basique acylé, une substance physiologiquement active et de l'eau, et une préparation externe et un cosmétique contenant cette préparation. ARRIERE-PLAN [0002] Au cours des dernières années, sous le concept de système de délivrance de médicament (SDM), une technique pour transporter jusqu'à une partie affectée ou absorber/maintenir un médicament au niveau d'une partie affectée pour améliorer ou soutenir l'efficacité d'un médicament a attiré l'attention. Du point de vue technique, un procédé d'administration par absorption transdermique attire beaucoup l'attention, et une préparation liposomique dont on sait qu'elle constitue un vecteur utile pour transporter une substance jusqu'aux tissus internes est particulièrement intéressante (document non brevet 1). Un liposome est un complexe semblable à une membrane 20 bicouche lipidique d'une membrane cellulaire qui est composé de phospholipides ayant une partie hydrophile et une partie hydrophobe dans leur molécule. On sait depuis peu que des vésicules multilamellaires ayant une structure où des membranes en bicouche sont repliées de multiples fois dans la structure interne peuvent aussi être appliquées à des SDM. 25 [0003] Les phospholipides qui sont des constituants de la membrane cellulaire et les céramides qui sont le composant principal de la couche cornée de la peau et analogues sont généralement utilisés comme base pour produire des préparations liposomiques. Toutefois, ces 30 phospholipides et ces céramides sont des substances peu solubles dans l'eau, et des techniques avancées sont nécessaires pour former des préparations liposomiques. [0004] Par exemple, des solvants organiques comme le chloroforme et 35 analogues sont utilisés pour obtenir une préparation liposomique 3046932 2 (document de brevet 1). Cependant, une telle utilisation exerce une influence problématique sur le corps humain et rend les opérations compliquées. De plus, une préparation liposomique qui utilise des phospholipides et des céramides (document de brevet 2) pose des 5 problèmes du fait qu'elle dégage une odeur et présente une couleur à cause de la lécithine (phospholipide), exige un traitement à haute pression pour obtenir une stabilité au cours du temps et nécessite l'utilisation d'un appareil particulier. A titre indicatif, un composé représenté par la formule suivante: 10 [0005] O COORa N -----.NH O H NH ) ON-COORb H [0006] 15 où Ra et Rb sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, et n est un entier de 0 à 12, ou un sel de celui-ci (dans la suite appelé aussi "dérivé d'acide aminé lauroylé") a été décrit comme étant utile pour gélifier ou solidifier l'eau et un milieu organique liquide (document de brevet 3, document non brevet 2 et document non brevet 3 etc.). Liste de documents Documents de brevet [0007] [Document de brevet 1] JP-A-2000-63265 [Document de brevet 2] JP-A-2014-208626 [Document de brevet 3] JP-A-2004-323505 Documents non brevets [0008] [Document non brevet 1] YAKUGAKU ZASSHI 128(2)185-186(2008) [Document non brevet 2] Org. Biomol. Chem., 2003, 1, 4124-4131 3046932 3 [Document non brevet 3] New J. Chem., 2005, 29, 1439-1444 EXPOSE DE L'INVENTION Problèmes à résoudre par l'invention 5 [0009] La présente invention a pour but de fournir une préparation qui peut être produite aisément sans utiliser un solvant organique comme le chloroforme ou analogue ou un phospholipide, et qui maintient une structure de vésicules multilamellaires stable au cours du temps. 10 Moyens pour résoudre les problèmes [0010] La demanderesse a réalisé des études intensives pour atteindre le but mentionné précédemment et a constaté que des vésicules multilamellaires sont formées de manière inattendue à partir du 15 composant (A): un composé représenté par la formule (1) suivante (dans la suite appelé également "composé (1)") ou d'un sel de celui-ci, (B) d'au moins un type de substance physiologiquement active et (C) d'eau seulement, et que les vésicules multilamellaires obtenues sont stables au cours du temps et peuvent être produites aisément, ce qui a conduit à la 20 présente invention. DESCRIPTION DETAILLEE [0011] Ainsi, la présente invention fournit ce qui suit. 25 [1] Une préparation de vésicules multilamellaires comprenant comme composant (A): un composé représenté par la formule (1) [0012] H 000R3 - >r;L NH (1) N H 0 ( ly R 0 0 z N.-"COOR4 H 0 30 3046932 4 [0013] où Rl et R2 sont chacun indépendamment un groupe alkyle ayant 5 - 21 atomes de carbone ou un groupe alcényle ayant 5 - 21 atomes de 5 carbone, R3 et R4 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 - 22 atomes de carbone ou un groupe alcényle ayant 2 - 22 atomes de carbone, z est un entier qui n'est pas inférieur à 0, et 10 x et y sont chacun indépendamment un entier de 2 - 4, ou un sel de celui-ci; comme composant (B): une substance physiologiquement active, et comme composant (C): de l'eau. [2] La préparation de [1], où le composant (A) est un composé de la 15 formule (1) mentionnée précédemment où z est un entier de 0 - 10, ou un sel de celui-ci. [3] La préparation de [1] ou [2], où le composant (A) est un composé de la formule (1) mentionnée précédemment où z est 7 ou 8, ou un sel de celui-ci. 20 [4] La préparation de l'un quelconque de [1] - [3], où le composant (A) est un composé de la formule (1) mentionnée précédemment où x et y sont chacun 4, ou un sel de celui-ci. [5] La préparation de l'un quelconque de [1] - [4], où le composant (A) est un composé de la formule (1) mentionnée précédemment où Rl et R2 25 sont chacun indépendamment un groupe alkyle linéaire ayant 5 - 15 atomes de carbone, ou un sel de celui-ci. [6] La préparation de l'un quelconque de [1] - [5], où le composant (A) est un composé de la formule (1) mentionnée précédemment où R3 et R4 sont l'un et l'autre des atomes d'hydrogène, ou un sel de celui-ci. 30 [7] La préparation de l'un quelconque de [1] - [6], où le composant (A) est le bis(NE-lauroyl-L-lysine)sébaçoyl amide ou un sel de celui-ci. [8] La préparation de l'un quelconque de [1] - [7], où la substance physiologiquement active comme composant (B) est au moins un type choisi dans le groupe consistant en un agent blanchissant, un antioxydant, 3046932 5 un agent anti-inflammatoire, un réfrigérant et un composant dérivé d'animaux ou de plantes. [9] La préparation de l'un quelconque de [1] - [8], où la substance physiologiquement active comme composant (B) est au moins un type 5 choisi dans le groupe consistant en l'acétate de tocophéryle, l'acide acétyl éthylcarboxyl méthylthiazolidine carboxylique, le palmitate de rétinyle, le tétra-2-hexyldécanoate d'ascorbyle, l'allantoïne, le menthol, le guaiazulène et un extrait de réglisse soluble dans l'huile. [10] La préparation de l'un quelconque de [1] - [9], comprenant 0,0001 10 2 parties en poids de composant (B) pour 1 partie en poids de composant (A). [11] La préparation de l'un quelconque de [1] - [10], comprenant 30 - 200 parties en poids de composant (C) pour 1 partie en poids de composant (A). 15 [12] Une préparation externe comprenant la préparation de l'un quelconque de [1] - [11]. [13] Un cosmétique comprenant la préparation de l'un quelconque de [1] [11]. 20 Effet de l'invention [0014] Selon la présente invention, une préparation de vésicules multilamellaires peut être produite commodément en utilisant le composé (1), sans utiliser un solvant organique comme le chloroforme ou analogue. 25 Selon la présente invention, comme il est possible de produire des vésicules multilamellaires sans ajouter des phospholipides, une préparation de vésicules multilamellaires ayant une stabilité de conservation supérieure, étant inodore et dépourvue de couleur dû aux phospholipides peut être fournie. 30 De plus, selon la présente invention, la production est accomplie commodément sans traitement à haute pression ou analogues qui sont nécessaires pour ajouter des phospholipides. En outre, selon la présente invention, comme différentes substances physiologiquement actives peuvent être contenues dans des vésicules multilamellaires, celles-ci peuvent être utilisées comme vecteur à 3046932 6 hautes performances pour des produits pharmaceutiques, des aliments et des boissons, des cosmétiques, des quasi-médicaments et des aliments pour animaux, entre autres. 5 DESCRIPTION DES DESSINS [0015] La figure 1 est une photographie au microscope polarisant de vésicules multilamellaires. L'intérieur d'un cercle est une image en croix de 10 Malte indiquant une vésicule multilamellaire (voir la représentation schématique). Sur la figure, l'échelle est 100 pm. La figure 2 est une photographie au microscope polarisant de l'exemple 2. Sur la figure, l'échelle est 100 pm. La figure 3 est une photographie au microscope polarisant de 15 l'exemple comparatif 2. Sur la figure, l'échelle est 100 pm. DESCRIPTION DE MODES DE REALISATION [0016] La préparation de vésicules multilamellaires de la présente 20 invention contient de manière caractéristique comme composant (A): un composé représenté par la formule (1) [0017] 25 [0018] où Rl et R2 sont chacun indépendamment un groupe alkyle ayant 5 - 21 atomes de carbone ou un groupe alcényle ayant 5 - 21 atomes de 30 carbone, COOR3 NH 0 ,NH N."-COOR4 H (1) 3046932 7 R3 et R4 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 - 22 atomes de carbone ou un groupe alcényle ayant 2 - 22 atomes de carbone, z est un entier qui n'est pas inférieur à 0, et 5 x et y sont chacun indépendamment un entier de 2 - 4, ou un sel de celui-ci; comme composant (B): au moins un type de substance physiologiquement active, et comme composant (C): de l'eau. 10 [0019] Le terme "vésicule multilamellaire" désigne une structure sphérique où des membranes en bicouche sont repliées de multiples fois dans la structure interne, et le terme "préparation de vésicules multilamellaires" désigne une préparation ayant une telle structure. 15 [0020] Un mode de réalisation de la présente invention est décrit en détail dans la suite. [0021] 1. Composant (A): un composé représenté par la formule (1) (composé 20 (1)) ou un sel de celui-ci Rl et R2 sont chacun indépendamment un groupe alkyle ayant 5 - 21 atomes de carbone ou un groupe alcényle ayant 5 - 21 atomes de carbone. Un groupe alkyle ayant 5 - 21 atomes de carbone désigne un 25 groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant 5 - 21 atomes de carbone. Des exemples spécifiques de tels groupes incluent un groupe pentyle, un groupe isopentyle, un groupe néopentyle, un groupe hexyle, un groupe isohexyle, un groupe néohexyle, un groupe heptyle, un groupe isoheptyle, un groupe néoheptyle, un groupe octyle, un groupe isooctyle, un groupe 30 nonyle, un groupe isononyle, un groupe décyle, un groupe isodécyle, un groupe undécyle, un groupe dodécyle, un groupe tridécyle, un groupe tétradécyle, un groupe pentadécyle, un groupe hexadécyle, un groupe heptadécyle, un groupe octadécyle, un groupe nonadécyle, un groupe icosyle et analogues. 3046932 8 Un groupe alcényle ayant 5 - 21 atomes de carbone désigne un groupe alcényle linéaire ou ramifié ayant 5 - 21 atomes de carbone. Des exemples spécifiques de tels groupes incluent un groupe pentényle, un groupe hexényle, un groupe heptényle, un groupe octényle, un groupe 5 nonényle, un groupe décényle, un groupe undécényle, un groupe dodécényle, un groupe tridécényle, un groupe tétradécényle, un groupe pentadécényle, un groupe hexadécényle, un groupe heptadécényle, un groupe octadécényle, un groupe nonadécényle, un groupe icosényle et analogues. 10 Un groupe alkyle ayant 5 - 15 atomes de carbone désigne un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant 5 - 15 atomes de carbone. Des exemples spécifiques de tels groupes incluent un groupe pentyle, un groupe hexyle, un groupe heptyle, un groupe octyle, un groupe nonyle, un groupe décyle, un groupe undécyle, un groupe dodécyle, un groupe 15 tridécyle, un groupe tétradécyle, un groupe pentadécyle et analogues. Un groupe alkyle ayant 7 - 11 atomes de carbone désigne un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant 7 - 11 atomes de carbone. Des exemples spécifiques de tels groupes incluent un groupe heptyle, un groupe octyle, un groupe nonyle, un groupe décyle, un groupe undécyle 20 et analogues. De préférence, Rl et R2 sont chacun indépendamment un groupe alkyle ayant 5 - 15 atomes de carbone, de préférence encore chacun indépendamment un groupe alkyle ayant 7 - 11 atomes de carbone. 25 De préférence, RI- et R2 sont chacun un groupe alkyle linéaire. De plus, Rl et R2 sont de préférence identiques. [0022] R3 et R4 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 - 22 atomes de carbone ou un groupe alcényle 30 ayant 2 - 22 atomes de carbone. Un groupe alkyle ayant 1 - 22 atomes de carbone désigne un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant 1 - 22 atomes de carbone. Des exemples spécifiques de tels groupes incluent un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe propyle, un groupe isopropyle, un groupe 35 butyle, un groupe isobutyle, un groupe sec-butyle, un groupe tert-butyle, 3046932 9 un groupe pentyle, un groupe isopentyle, un groupe néopentyle, un groupe hexyle, un groupe isohexyle, un groupe néohexyle, un groupe heptyle, un groupe isoheptyle, un groupe néoheptyle, un groupe octyle, un groupe isooctyle, un groupe nonyle, un groupe isononyle, un groupe 5 décyle, un groupe isodécyle, un groupe undécyle, un groupe dodécyle, un groupe tridécyle, un groupe tétradécyle, un groupe pentadécyle, un groupe hexadécyle, un groupe heptadécyle, un groupe octadécyle, un groupe nonadécyle, un groupe icosyle et analogues. Un groupe alcényle ayant 2 - 22 atomes de carbone désigne un 10 groupe alcényle linéaire ou ramifié ayant 2 - 22 atomes de carbone. Des exemples spécifiques de tels groupes incluent un groupe éthényle, un groupe 1-propényle, un groupe 2-propényle, un groupe 1-butényle, un groupe 2-butényle, un groupe 3-butényle, un groupe pentényle, un groupe hexényle, un groupe heptényle, un groupe octényle, un groupe 15 nonényle, un groupe décényle, un groupe undécényle, un groupe dodécényle, un groupe tridécényle, un groupe tétradécényle, un groupe pentadécényle, un groupe hexadécényle, un groupe heptadécényle, un groupe octadécényle, un groupe nonadécényle, un groupe icosényle et analogues. 20 De préférence, R3 et R4 sont l'un et l'autre des atomes d'hydrogène. [0023] z est un entier qui n'est pas inférieur à 0. z est de préférence un entier de 0 - 10, de préférence encore 7 25 ou 8. [0024] x et y sont chacun indépendamment un entier de 2 - 4. De préférence, x et y sont l'un et l'autre 4. [0025] 30 Comme composé représenté par la formule (1), de préférence, on peut mentionner les composés suivants. Composé A Un composé où R1 et R2 sont chacun indépendamment un groupe alkyle linéaire ayant 5 - 15 atomes de carbone, 35 R3 et R4 sont l'un et l'autre des atomes d'hydrogène, 3046932 10 z est un entier de 0 - 10, et x et y sont l'un et l'autre 4. [0026] Composé B 5 Un composé où RI- et R2 sont l'un et l'autre des groupes alkyle linéaires ayant 5 - 15 atomes de carbone, R3 et R4 sont l'un et l'autre des atomes d'hydrogène, z est 7 ou 8, et x et y sont l'un et l'autre 4. 10 [0027] Composé C Un composé où RI. et R2 sont des groupes alkyle linéaires ayant 7 - 11 atomes de carbone, R3 et R4 sont l'un et l'autre des atomes d'hydrogène, 15 z est 7 ou 8, et x et y sont l'un et l'autre 4. [0028] Des exemples spécifiques de composés représentés par la formule (1) incluent le bis(Ne-lauroyl-L-lysine)sébaçoyl amide et le bis(NE- 20 octanoyl-L-lysine)sébaçoyl amide, ou un sel de ceux-ci. [0029] Un sel d'un composé représenté par la formule (1) n'est pas limité particulièrement. Des exemples de tels sels incluent les sels de métaux alcalins comme un sel de sodium, un sel de potassium et 25 analogues, les sels de métaux alcalino-terreux comme un sel de calcium, un sel de magnésium et analogues, les sels inorganiques comme un sel d'aluminium, un sel avec le zinc et analogues, et les sels organiques comme les sels d'amines organiques tels qu'un sel d'ammonium, un sel de monoéthanolamine, un sel de diéthanolamine, un sel de triéthanolamine 30 et analogues, les sels d'acides aminés basiques comme un sel d'arginine, un sel de lysine et analogues. Il est possible d'utiliser un type de tels sels, ou d'utiliser dans un mélange deux ou plusieurs types choisis dans le groupe mentionné ci-dessus. Du point de vue de la facilité d'accès, des propriétés de manipulation et analogues, un sel de métal alcalin, un sel 3046932 11 d'amine organique ou un sel d'acide aminé basique est préférable, et un sel de sodium et un sel de potassium sont particulièrement préférables. [0030] Le composé (1) est un composé connu qui peut être produit par 5 un procédé connu en soi ou par un procédé analogue à un procédé connu (JP-A-2004-323505, Org. Biomol. Chem., 2003, 1, 4124-4131, New J. Chem., 2005, 29, 1439-1444 etc.). [0031] La teneur en le composant (A) est généralement 0,1 - 10 10 parties en poids, de préférence 0,2 - 5 parties en poids, de préférence encore 0,2 - 3 parties en poids, pour 100 parties en poids d'une préparation contenant des vésicules multilamellaires de la présente invention. [0032] 15 2. Composant (B): substance physiologiquement active La "substance physiologiquement active" dans la présente description n'est pas limitée à condition que ce soit une substance physiologiquement active qui puisse être appliquée à des liposomes conventionnels et des vésicules lamellaires conventionnelles. 20 La substance physiologiquement active peut être une substance physiologiquement active quelconque parmi les substances solubles dans l'eau, solubles dans l'huile et les substances amphiphiles, et une substance soluble dans l'huile ou amphiphile est préférable, et une substance soluble dans l'huile est préférable encore. 25 [0033] Les exemples de substances physiologiquement actives incluent les agents blanchissants, les antioxydants, les agents anti-inflammatoires, les réfrigérants, les composants dérivés d'animaux ou de plantes et analogues. Toutefois, les composants humectants solubles dans l'eau sont 30 exclus. [0034] Les exemples d'agents blanchissants incluent l'arbutine, l'acide kojique, l'acide ascorbique, les dérivés de l'acide ascorbique comme le tétra-2-hexyldécanoate d'ascorbyle et analogues, l'acide tranexamique, 35 l'hinokitiol, le 2-éthylester d'acide N-acéty1-2-méthylthiazoline-2,4- 3046932 12 dicarboxylique (appelé dans la suite acide acétyl éthylcarboxyl méthylthiazolidine carboxylique) et analogues. Les exemples d'antioxydants incluent la vitamine E, les dérivés de la vitamine E comme l'acétate de tocophéryle et analogues, le rétinol, 5 les dérivés du rétinol comme le palmitate de rétinyle et analogues, le y- oryzanol et analogues. Les exemples d'agents anti-inflammatoires incluent l'acide glycyrrhizique, les dérivés de l'acide glycyrrhizique, l'allantoïne, l'azulène, le guaiazulène, l'acide aminocaproïque, l'hydrocortisone et analogues. 10 Les exemples de réfrigérants incluent le menthol, le camphre et analogues. [0035] Les exemples de composants dérivés d'animaux ou de plantes incluent les animaux ou les plantes eux-mêmes, un composant extrait 15 d'une plante, généralement une plante comestible ou un produit traité dérivé d'une plante, et un composant dérivé d'un animal. Des exemples spécifiques de tels composants incluent un extrait de fruits de pyracantha fortuneana, le lactosérum, le nicotinannide, l'acide diisopropyl amine dichloroacétique, l'acide mévalonique, l'acide y-aminobutyrique, un extrait 20 de fruits de capsicum annuum, une teinture de gingembre, une teinture de cantharides, un extrait d'althea, un extrait d'aloe, un extrait de noyaux d'abricot, un extrait de curcuma, un extrait de thé Oolong, un produit marin séché, une poudre de blé hydrolysé, de la soie hydrolysée, un extrait de swertia japonica, un extrait de carotte, un extrait de concombre, 25 un extrait de gentiana lutea, un extrait de levure, de l'huile de germes de riz, un extrait de consoude de Russie, un extrait de saponaire, un extrait de racine de rhemannia, un extrait de racine de lithospermum, un extrait de bouleau blanc du Japon, un extrait de menthe occidentale, le bisabolol, la propolis, un extrait de loofah, un extrait de tilleul, un extrait de houblon, 30 un extrait de Aesculus hippocastanum, un extrait de pomme de savon, un extrait de Melissa officinalis, un extrait d'eucalyptus, un extrait de géranium fraise, un extrait de romarin, un extrait de camomille romaine, un extrait de gelée royale, un extrait de réglisse soluble dans l'huile, une algue, du son de riz, Aurantii Nobilis Pericarpium, Angelica acutiloba, un 35 produit à base de feuilles de pêcher broyées et analogues. 3046932 13 [0036] Deux ou plusieurs des substances physiologiquement actives mentionnées précédemment peuvent être utilisées en combinaison. Selon la présente invention, la substance physiologiquement active est de 5 préférence l'acétate de tocophéryle, l'acide acétyl éthylcarboxyl méthylthiazolidine carboxylique, le palmitate de rétinyle, le tétra-2- hexyldécanoate d'ascorbyle, l'allantoïne, le menthol, le guaiazulène, un extrait de réglisse soluble dans l'huile, l'arbutine, l'acide kojique, l'acide ascorbique, l'acide tranexamique, la vitamine E, le rétinol, un dérivé de 10 l'acide glycyrrhizique ou le nicotinamide, de préférence encore l'acétate de tocophéryle, l'acide acétyl éthylcarboxyl méthylthiazolidine carboxylique, le palmitate de rétinyle, le tétra-2-hexyldécanoate d'ascorbyle, l'allantoïne, le menthol, le guaiazulène ou un extrait de réglisse soluble dans l'huile. [0037] 15 La teneur en le composant (B) est généralement 0,001 - 20 parties en poids, de préférence 0,002 - 10 parties en poids, de préférence encore 0,002 - 5 parties en poids, pour 100 parties en poids d'une préparation contenant des vésicules multilamellaires de la présente invention. 20 [0038] Une préparation contenant des vésicules multilamellaires de la présente invention contient généralement 0,0001 - 2 parties en poids, de préférence 0,0002 - 1 partie en poids, de préférence encore 0,0002 - 0,5 partie en poids, de composant (B) pour 1 partie en poids de composant 25 (A). La préparation de vésicules multilamellaires peut être conservée de manière stable dans ces plages. [0039] 3. Composant (C): de l'eau L'eau selon la présente invention n'est pas limitée 30 particulièrement à condition qu'elle puisse être utilisée pour des aliments, des cosmétiques et analogues. On peut mentionner, par exemple, de l'eau purifiée, de l'eau stérilisée, de l'eau du robinet, de l'eau dure, de l'eau douce, de l'eau naturelle, de l'eau de mer, de l'eau provenant des profondeurs de l'océan, de l'eau contenant des ions alcalins 3046932 14 électrolytiques, de l'eau contenant des ions acides électrolytiques, de l'eau sous forme d'agrégats et analogues. L'eau peut contenir un conservateur, un agent d'isotonie et analogues selon ce qui est nécessaire. Les exemples de conservateurs 5 incluent les parahydroxybenzoates, le chlorobutanol, l'alcool benzylique, le propylèneglycol et analogues. Comme agent d'isotonie on peut mentionner la glycérine, le glucose, le chlorure de sodium et analogues. [0040] La teneur en l'eau selon la présente invention est généralement 10 30 - 99 parties en poids, de préférence 40 - 99 parties en poids, de préférence encore 50 - 98,5 parties en poids, pour 100 parties en poids de la préparation de vésicules multilamellaires de la présente invention. [0041] La préparation de vésicules multilamellaires de la présente 15 invention contient généralement 30 - 200 parties en poids, de préférence - 199 parties en poids, de préférence encore 50 - 199 parties en poids, de composant (C) pour 1 partie en poids de composant (A). La préparation de vésicules multilamellaires peut être conservée de manière stable dans ces plages. 20 [0042] La préparation de vésicules multilamellaires de la présente invention peut contenir un ou plusieurs types d'aides à la formation de vésicules multilamellaires (stabilisant de membrane), de tensioactifs comme des tensioactifs non ioniques et analogues, de polyols, de 25 polymères, d'agents de type huile, de poudres et analogues selon ce qui est nécessaire. [0043] L'aide à la formation de vésicules multilamellaires n'est pas limité particulièrement à condition que ce soit une substance ayant pour 30 fonction d'aider le composé (1) à former une structure de vésicules multilamellaires et à augmenter la stabilité de la structure de vésicules multilamellaire obtenue au cours du temps. Des exemples spécifiques de tels aides incluent les stérols comme le stérol, le stigmastérol, le lanostérol, l'ergostérol et analogues, les esters d'acide gras et de ces 35 stérols (par exemple l'isostéarate de cholestéryle), et les alkyléthers de ces 3046932 15 stérols, les esters d'acides gras linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés comme l'acide laurique, l'acide myristique, l'acide palmitique, l'acide stéarique, l'acide oléique (par exemple glutamate de phytostéryle/ octyldodécyl lauroyle)) et analogues. 5 [0044] La teneur en l'aide à la formation de vésicules multilamellaires selon la présente invention est généralement 0 - 10 parties en poids, de préférence 0,1 - 8 parties en poids, pour 100 parties en poids de la préparation de vésicules multilamellaires de la présente invention. 10 [0045] Le terme polyol désigne un alcool plurifonctionnel linéaire ou ramifié ayant deux ou plusieurs groupes hydroxyle dans sa molécule, et ayant deux ou plusieurs atomes de carbone (de préférence, ayant 2 - 6 atomes de carbone). Des exemples spécifiques de tels polyols incluent le 15 1,3-propanediol, le propylèneglycol, le dipropylèneglycol, l'éthylèneglycol, le diéthylèneglycol, le polyéthylèneglycol, l'isoprèneglycol, le 1,3- butanediol (1,3-butylèneglycol), le 2,3-butanediol, le 1,4-butanediol, le 2- butène-1,4-diol, le 1,5-pentanediol, la glycérine, la diglycérine, la triglycérine, la polyglycérine, le triméthylolpropane, l'érythritol, le 20 pentaérythritol, le sorbitol, le maltitol, le lactose, le fructose, le maltose, le sorbitane, le glucose, l'arabitol, le xylitol, le mannitol et analogues. Parmi ceux-ci, le 1,3-propanediol, le propylèneglycol, le dipropylèneglycol, l'éthylèneglycol, le diéthylèneglycol, le polyéthylèneglycol, l'isoprèneglycol, le 1,3-butanediol, le 2,3-butanediol et le 1,4-butanediol sont préférables, 25 et le 1,3-propanediol, le dipropylèneglycol, le 1,3-butanediol, la glycérine, le sorbitol et analogues sont préférables encore. Un type de polyol peut être utilisé isolément ou deux ou plusieurs types de polyols peuvent être utilisés en combinaison. [0046] 30 La teneur en le polyol selon la présente invention est généralement 0 - 30 parties en poids, de préférence 1 - 20 parties en poids, pour 100 parties en poids de la préparation de vésicules multilamellaires de la présente invention. [0047] 35 Les exemples de tensioactifs non ioniques incluent un ester 3046932 16 d'acide gras polyglycérylé, un ester d'acide gras et de sorbitane (ester d'acide oléique et de polyoxyéthylène(20)sorbitane (polysorbate 80) et analogues), un ester d'acide gras polyoxyéthyléné, l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée, l'huile de ricin hydrogénée PEG-40 PCA 5 isostéarate, un ester d'acide gras et de saccharose et analogues. Un type de tensioactif non ionique peut être utilisé isolément ou deux ou plusieurs types de tensioactifs non ioniques peuvent être utilisés en combinaison. [0048] La teneur en le tensioactif non ionique selon la présente 10 invention est généralement 0 - 10 parties en poids, de préférence 0,1 - 5 parties en poids, pour 100 parties en poids de la préparation de vésicules multilamellaires de la présente invention. [0049] Le procédé de production de la préparation de vésicules 15 multilamellaires de la présente invention inclut ce qui suit. [0050] Cas où la substance physiologiquement active est lipophile Le composant (B) qui est une substance physiologiquement active lipophile et, quand cela est nécessaire, un tensioactif non ionique 20 et/ou un aide à la formation de vésicules multilamellaires sont chauffés et mélangés pour les dissoudre totalement et uniformément (composant soluble dans l'huile). La température de chauffage est généralement 60 80°C, de préférence 70 - 80°C. Puis, le composant (A) et un polyol selon ce qui est nécessaire sont ajoutés à de l'eau comme composant (C) 25 (composant soluble dans l'eau), et le mélange est chauffé à la même température que le composant soluble dans l'huile et ajouté lentement goutte à goutte à la phase du composant soluble dans l'huile. Le mélange est agité jusqu'à l'uniformité tandis que la température est maintenue. [0051] 30 Cas où la substance physiologiquement active est hydrophile Le composant (A), une substance physiologiquement active soluble dans l'eau comme composant (B) et, quand cela est nécessaire, un polyol sont ajoutés à de l'eau comme composant (C) (composant soluble dans l'eau), et le mélange est chauffé et mélangé pour les dissoudre 35 totalement et uniformément. La température de chauffage est 3046932 17 généralement 60 - 80°C, de préférence 70 - 80°C. Quand cela est nécessaire, la phase du composant soluble dans l'eau est ajoutée lentement goutte à goutte à un tensioactif non ionique et un aide à la formation de vésicules multilamellaires, qui ont été chauffés, dissous et 5 mélangés à la même température. Puis, le mélange est agité jusqu'à l'uniformité tandis que la température est maintenue. [0052] Cas où des substances physiologiquement actives lipophile et hydrophile sont utilisées en combinaison 10 Un composant lipophile (B) et, quand cela est nécessaire, un tensioactif non ionique et/ou un aide à la formation de vésicules multilamellaires sont chauffés et mélangés pour les dissoudre totalement et uniformément (composant soluble dans l'huile). La température de chauffage est généralement 60 - 80°C, de préférence 70 - 80°C. Puis, le 15 composant (A), un composant hydrophile (B) et, quand cela est nécessaire, un polyol sont ajoutés à de l'eau comme composant (C) (composant soluble dans l'eau), et le mélange est chauffé à la même température que le composant soluble dans l'huile et ajouté lentement goutte à goutte à la phase du composant soluble dans l'huile. Le mélange 20 est agité jusqu'à l'uniformité tandis que la température est maintenue. [0053] Les exemples d'appareils d'agitation incluent un mélangeur à pales, un disperseur Homo Disper, un homogénéisateur et analogues. La vitesse d'agitation est généralement 500 - 5000 tours par minute, de 25 préférence 1500 - 3000 tours par minute. La durée d'agitation est généralement 5 - 20 min, de préférence 10 - 15 min. La température du système est abaissée progressivement à environ 40°C sous agitation modérée pour obtenir la préparation de vésicules multilamellaires souhaitée. 30 [0054] La préparation de vésicules multilamellaires produite par le procédé mentionné précédemment peut être ajustée à de fines particules ayant la dimension de particule uniforme des vésicules multilamellaires en utilisant, selon ce qui est nécessaire, une extrudeuse, un appareil à 35 émulsifier à haute pression, des ultrasons et analogues. 3046932 18 [0055] La dimension de particule des vésicules multilamellaires est généralement 25 - 10000 nm, de préférence 50 - 3000 nm, de préférence 5 encore 80 - 2500 nm. La dimension de particule peut être mesurée par un procédé conventionnel et généralement au moyen d'un analyseur de dimensions de particules. [0056] Tandis qu'il est possible d'utiliser la préparation de vésicules 10 multilamellaires ainsi obtenue en l'état, la préparation peut être mélangée avec des additifs connus selon ce qui est nécessaire et elle peut être formulée sous forme d'un produit pharmaceutique, d'un aliment ou d'une boisson, d'un quasi-médicament, d'un aliment pour animaux et analogues par un procédé conventionnel. 15 [0057] De plus, une préparation externe ou un cosmétique contenant la préparation de vésicules multilamellaires mentionnée précédemment constitue aussi un autre mode de réalisation de la présente invention. La préparation externe ou le cosmétique de la présente invention peut être 20 produite par mélange avec des additifs connus selon ce qui est nécessaire et par un procédé conventionnel. [0058] Comme additif, un composant soluble dans l'eau, un composant huileux, un composant pulvérulent, un tensioactif, un composant 25 polymère, un épaississant, un agent améliorant l'adhésivité, un agent filmogène, un agent d'ajustement du pH, un antioxydant, un stérilisant, un agent antimicrobien, un conservateur, un agent améliorant la fermeté, un humectant, un agent protégeant la peau, un réfrigérant, un arôme, un colorant, un agent chélatant, un lubrifiant, un agent anti-inflammatoire, un 30 agent antiprurigineux, un agent favorisant la circulation sanguine, un astringent, un agent favorisant la réparation des tissus, un adiaphorétique, une poudre inorganique ou organique, un absorbeur d'ultraviolets, un composant extrait de plantes, un composant extrait d'animaux et analogues peuvent être incorporés selon ce qui est approprié à condition 35 que l'effet de la présente invention ne soit pas inhibé. 3046932 19 [0059] Les exemples de préparations externes incluent les crèmes, les 5 liquides, les lotions, les émulsions, les teintures, les pommades, les gels aqueux, les gels huileux, les aérosols, les poudres, les shampoings, les savons, les vernis à ongles et analogues. [0060] Des exemples spécifiques de cosmétiques incluent les 10 cosmétiques de base (par exemple lotion pour la peau, lotion laiteuse, base de maquillage, sérum, crème pour la nuit, masque pour le visage, produit de retrait de maquillage (gel nettoyant, etc.), crème pour les ongles etc.) les produits de protection contre le soleil (par exemple écran solaire, lotion pour les coups de soleil, etc.), les agents de traitement des 15 cheveux (par exemple traitement des cheveux, traitement pour la sortie du bain, sérum pour les cheveux, réparateur d'extrémités fendues, etc.), les produits pour coiffer les cheveux (par exemple lotion pour le brossage, lotion pour les boucles, pommade, pommade en bâton, spray capillaire pour la coiffure, brume pour les cheveux, liquide pour les cheveux, 20 mousse pour la coiffure, gel pour les cheveux, graisse aqueuse, etc.), les produits pour le rasage (par exemple crème à raser, lotion d'après-rasage, etc.), les cosmétiques pour le maquillage (par exemple fond de teint (solide, crème, liquide, etc.), crème BB, crème CC, agent de masquage, rouge, brillant à lèvres, ombre à paupières, produit pour souligner les 25 yeux, fard, mascara, bronzeur, etc.), les parfums, les crèmes pour les lèvres, les adiaphorétiques, les cosmétiques oraux, les pâtes dentifrices, les cosmétiques pour le bain (par exemple poudre pour le bain, sel pour le bain, etc.) et analogues. [0061] 30 La teneur en la préparation de vésicules multilamellaires de la présente invention destinée à être contenue dans un cosmétique ou une préparation externe est déterminée de manière appropriée selon la forme galénique, l'objet et analogues. 35 3046932 20 Exemples [0062] La présente invention est expliquée concrètement dans la suite 5 en se référant à des exemples de production et à des exemples qui ne doivent pas être considérés comme limitatifs. [0063] Exemple de production 1 Synthèse du sel de disodium du bis(NE-lauroyl-L-lysine)sébaçoyl amide 10 De la NE-lauroyl-L-lysine (8,2 g, 25 mmol) a été dissoute dans de l'eau (70 g) et une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 25 (10 g), et du diéthyléther (80 g) a été ajouté. Du chlorure de sébaçoyle (3,3 g, 14 mmol) a été ajouté lentement à la couche d'éther. La solution à deux couches a été agitée pendant environ 1 h tandis qu'elle était 15 maintenue à 0°C, puis elle a été agitée à température ambiante pendant 23 h. De l'acide sulfurique à 75% a été ajouté goutte à goutte pour ajuster à pH 2, et le précipité blanc obtenu a été recueilli par filtration, bien lavé avec de l'eau et séché. Le composé obtenu a été dissous dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium pour donner une solution 20 aqueuse de sel de disodium de bis(NE-lauroyl-L-lysine)sébaçoyl amide à 10 %. [0064] Exemple de production 2 Synthèse de l'acide acétyl éthylcarboxyl méthylthiazolidine carboxylique 25 Du chlorhydrate de L-cystéine monohydraté (100 g, 569 mmol) a été dissous dans de l'eau (200 ml), et une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 6 N a été ajoutée pour ajuster à pH 5,03. Le mélange réactionnel a été chauffé à 40°C, de l'éthylester d'acide pyruvique (76 ml, 684 mmol) a été ajouté progressivement, et le mélange a été agité à 40°C 30 pendant 3,5 h pour donner le 2-éthylester d'acide 2-méthylthiazolidine- 2,4-dicarboxylique. Après l'achèvement de la réaction, le mélange a été extrait avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec de la saumure saturée et séché sur sulfate de magnésium anhydre. De la triéthylamine (159 ml, 1141 mmol) a été ajoutée sous argon à la solution dans l'acétate d'éthyle 35 obtenue, du chlorure d'acétyle (61 ml, 858 mmol) a été ajouté lentement 3046932 21 goutte à goutte, et le mélange réactionnel a été chauffé à reflux pendant 4 h pour donner l'acide acétyl éthylcarboxyl méthylthiazolidine carboxylique. Après l'achèvement de la réaction, de l'eau (300 ml) a été ajoutée, et le pH a été ajusté à pH 1,0 avec HCI. La couche aqueuse a été 5 séparée, et la couche organique a été lavée avec de l'eau (300 ml), puis avec de la saumure saturée, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. La solution dans l'acétate d'éthyle obtenue a été concentrée à environ 500 g, et de l'heptane a été ajouté pour permettre la recristallisation. Les cristaux ont été lavés avec de l'heptane/acétate d'éthyle = 2/1, et séchés 10 sous pression réduite à 50°C pour donner l'acide acétyl éthylcarboxyl méthylthiazolidine carboxylique sous forme de cristaux (81 g, rendement 55%). 1H-RMN (CDCI3): Ô; 1,27 (3H, t, 3=7,12 Hz), 1,94 (3H, s), 2,18 (3H, s), 3,40 (1H, d, J=11,6 Hz), 3,56 (1H, dd, 3=5,5, 11,0 Hz), 4,20 (2H, t, 15 J=7,08 Hz), 5,00 (1H, d, 3=5,9 Hz), 9,10 (1H, brs). [0065] Procédé de préparation 1 Le composé du composant (B), un tensioactif non ionique et un aide à la formation de vésicules multilamellaires en les quantités indiquées 20 dans le tableau 1 ont été dissous totalement et uniformément et mélangés à 80°C. Puis, le composé de l'exemple de production 1 comme composant (A) (solution aqueuse à 10%) et un polyol ont été ajoutés à de l'eau comme composant (C), et le mélange a été chauffé à 80°C et ajouté lentement goutte à goutte à la phase du composant soluble dans l'huile. 25 Au moyen d'un disperseur Homo Disper, Tokushukika Corporation (maintenant PRIMIX Corporation), le mélange a été agité à 2500 tours par minute, à 80°C pendant 5 min, et la température du système a été abaissée progressivement à environ 40°C pour donner une préparation de vésicules multilamellaires. 30 [0066] Procédé de préparation 2 Séparément, une composition a été obtenue par le même procédé que dans le procédé de préparation 1, à ceci près que le composant (A) mentionné ci-dessus n'a pas été ajouté comme indiqué 35 dans le tableau 2. 3046932 22 [0067] Procédé d'évaluation Présence ou absence de formation de structure de vésicules multilamellaires 5 L'évaluation a été faite sur la base de ce que la présence d'une image en croix de Malte pouvait ou non être confirmée par observation au microscope polarisant (fabriqué par Nikon, grossissement 400x). Comme le montre la figure 1, on a jugé qu'une composition produisant une image en croix de Malte confirmée avait formé une structure de vésicules 10 multilamellaires. Les critères d'évaluation sont décrits ci-dessous. 0: une image en croix de Malte peut être confirmée globalement. O: une image en croix de Malte peut être confirmée partiellement. x: une image en croix de Malte ne peut pas être confirmée. [0068] 15 Test de stabilité de conservation Les compositions préparées ont été conservées chacune pendant deux semaines dans un réservoir thermostatique à 40°C, 25°C, -5°C, et soumises à une observation avec un microscope polarisant. On a jugé qu'une composition produisant une image en croix de Malte 20 confirmée avait formé une structure de vésicules multilamellaires. Les critères d'évaluation sont comme décrit ci-dessus. 23 [0069] Tableau 1 Nom du composant Ex. 1 Ex. 2 Ex. 3 Ex. 4 Ex. 5 Ex. 6 (A) composé de l'exemple de production 1 (solution aqueuse à 10%) 15 10 10 12 15 15 (B) substance physiologiquement active acétate de tocophéryle 0,5 0,1 composé de l'exemple de production 2 0,2 palmitate de rétinyle 0,1 0,1 tétra-2-hexyldécanoate d'ascorbyle 0,1 allantoïne 0,1 menthol 0,1 guaiazulène 0,02 extrait de réglisse soluble dans l'huile 0,1 polyol DPG 10 10 5 5 BG 5 5 10 10 aide à la formation de vésicules multilamellaires isostéarate de cholestéryle 5 0,5 2 0,2 glutamate de phytostéryle/octyldodécyl lauroyle 0,25 0,2 0,5 0,3 tensioactif non ionique Polysorbate 80 2 1 huile de ricin hydrogénée PEG-40 PCA isostéarate 2 huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée (60 0E) 1 2 (C) eau 84,5 74,55 72,1 73,8 67,38 72,3 total 100 100 100 100 100 100 immédiatement après l'ajustement aptitude à former des vésicules ED ED ED ED 0 ED multil llaires stabilité de conservation 40°C ED ED 0 ED ED 0 25°C ED G ED ED ED ED 5°C ED 0 ED ED ED ED DPG; dipropylèneglycol, BG; butylèneglycol unité en % en masse 24 [0070] Tableau 2 Nom du composant Ex. Ex. Ex. Ex. Ex. Ex. ccmp. comp. camp. camp. camp. camp. 1 2 3 4 5 6 (A) composé de l'exemple de production 1 (solution aqueuse à 10%) (B) substance physiologiquement active acétate de tocophéryle 0,5 0,1 composé de l'exemple de production 2 0,2 palmitate de rétinyle 0,1 0,1 tétra-2-hexyldécanoate d'ascorbyle 0,1 allantoïne 0,1 menthol 0,1 guaiazulène 0,02 extrait de réglisse soluble dans l'huile 0,1 polyol DPG 10 10 5 5 BG 5 5 10 10 aide à la formation de vésicules multilamellaires isostéarate de cholestéryle 5 0,5 2 0,2 glutamate de phytostéryle/octyldodécyl lauroyle 0,25 0,2 0,5 0,3 tensioactif non ionique Polysorbate 80 1 1 2 1 1,5 huile de ricin hydrogénée PEG-40 PCA isostéarate 1 1 2 huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée (60 0E) 1 1 1 2 2 (C) eau 97,5 82,55 81,1 84,8 80,38 85,8 total 100 100 100 100 100 100 immédiatement après la préparation aptitude à former des vésicules x x x x x x multil llaires stabilité de conservation 40°C x x x x x x 25°C x x x x x x 5°C x x x x x x DPG; dipropylèneglycol, BG; butylèneglycol unité en % en masse 3046932 25 [0071] Comme le montre le tableau 1, une préparation de vésicules multilamellaires formant une structure de vésicules multilamellaires et supérieure en ce qui concerne la stabilité de conservation a été obtenue 5 avec les composants (A) - (C) seulement (exemple 1). De plus, quand un polyol, un tensioactif non ionique et un aide à la formation de vésicules multilamellaires étaient ajoutés, une préparation de vésicules multilamellaires formant une structure de vésicules multilamellaires et supérieure en ce qui concerne la stabilité de conservation était obtenue 10 comme le montre la figure 2 (exemple 2). Au contraire, quand le composant (A) n'était pas ajouté, une structure de vésicules multilamellaires n'était pas formée comme le montrent le tableau 2 et la figure 3 (exemple comparatif 2). 15 APPLICABILITE INDUSTRIELLE [0072] La présente invention permet de fournir une préparation de vésicules multilamellaires qui peut être produite commodément, qui est supérieure en ce qui concerne la stabilité de conservation et qui peut être 20 utilisée pour différentes applications comme une préparation externe, un cosmétique et analogues. REVENDICATIONS1. Préparation de vésicules multilamellaires comprenant : un composant (A), qui est un composé représenté par la formule (1) où RI- et R2 sont chacun indépendamment un groupe alkyle ayant 5 - 21 10 atomes de carbone ou un groupe alcényle ayant 5 - 21 atomes de carbone, R3 et R4 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 - 22 atomes de carbone ou un groupe alcényle ayant 2 - 22 atomes de carbone, 15 z est un entier qui n'est pas inférieur à 0, et x et y sont chacun indépendamment un entier de 2 - 4, ou un sel de celui- ci; un composant (B), qui est une substance physiologiquement active, et un composant (C), qui est de l'eau. 20 2. Préparation selon la revendication 1, dans laquelle le composant (A) est un composé de formule (1) où z est un entier de 0 - 10, ou un sel de celui-ci. 25 3. Préparation selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle le composant (A) est un composé de formule (1) où z est 7 ou 8, ou un sel de celui-ci. 4. Préparation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans 30 laquelle le composant (A) est un composé de formule (1) où x et y sont chacun 4, ou un sel de celui-ci. COOR3 R2 0 0 ( lyNH N.^.COOR4 H (1) NH 3046932 27 5. Préparation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle le composant (A) est un composé de formule (1) où R1 et R2 sont chacun indépendamment un groupe alkyle linéaire ayant 5 - 15 atomes de carbone, ou un sel de celui-ci. 5 6. Préparation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle le composant (A) est un composé de formule (1) où R3 et R4 sont l'un et l'autre des atomes d'hydrogène, ou un sel de celui-ci. 7. Préparation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle le composant (A) est le bis(relauroyl-L-lysine)sébaçoyl amide ou un sel de celui-ci. 8. Préparation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans laquelle la substance physiologiquement active en tant que composant (B) est au moins un type choisi dans le groupe consistant en un agent blanchissant, an antioxydant, un agent anti-inflammatoire, un réfrigérant et un composant dérivé d'animaux ou de plantes. 9. Préparation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans laquelle la substance physiologiquement active en tant que composant (B) est au moins un type choisi dans le groupe consistant en l'acétate de tocophéryle, l'acide acétyl éthylcarboxyl méthylthiazolidine carboxylique, le palmitate de rétinyle, le tétra-2-hexyldécanoate d'ascorbyle, l'allantoïne, le menthol, le guaiazulène et un extrait de réglisse soluble dans l'huile. 10. Préparation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, qui comprend 0,0001 - 2 parties en poids de composant (B) pour 1 partie en poids de composant (A). 11. Préparation selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, qui comprend 30 - 200 parties en poids de composant (C) pour 1 partie en poids de composant (A). 12. Préparation externe qui comprend la préparation selon l'une quelconque des revendications 1 à 11. 3046932 28 13. Produit cosmétique qui comprend la préparation selon l'une quelconque des revendications 1 à 11. 5