FR 3062570 A1 20180810 FR 1851006 A 20180207 COMPOSITION PHARMACEUTIQUE ANTI-ANGIOGENESE CONTENANT UN PENTADEPSIPEPTIDE CYCLIQUE EN TANT QUE COMPOSAN1 EFF ICACE CONTEXTE I. - Domaine de l'invention La présente invention concerne une composition pharmaceutique antiangiogenèse contenant du néo-N-méthylsansalvamide (NIVISSV), qui est un 10 .- pentadepsipeptide cyclique, en tant que composant efficace. .2. Discussion de Part connexe L'angiogenèse est un processus biologique de production de nouveaux vaisseaux sanguins dans un tissu ou un organe, et dans des conditions physiologiques 15 normales, les êtres humains ou les animaux produisent de nouveaux vaisseaux sanguins uniquement dans des situations restreintes très spécifiques. L'angiogenèse se produit par l'intermédiaire de toute une série d'étapes séquentielles comprenant la reconstruction de vaisseaux et la production de nouveaux vaisseaux capillaires par - l'intermédiaire de la décomposition d'une membrane basale vasculaire par une 20 enzyme protéolytique, la prolifération et la migration des cellules endothéliales 25 1 3062570 vasculaires qui constituent les parois des vaisseaux, et la formation d'un tube (un vaisseau sanguin) par différenciation des cellules endothéliales vasculaires. En outre, le processus angiogénique est strictement régulé par divers facteurs régulateurs négatifs et positifs (Folkman and Cotran., Int. Rev. Exp. Patho., 16, 5 207-248, 1976), mais si l'angiogenèse n'est pas régulée normalement, cela provoque des troubles pathologiques tels que la rétinopathie diabétique, la polyarthrite rhumatoïde, l'inflammation, l'endométriose, la détérioration de la vision liée à l'âge, le psoriasis et un hémangiome. Lorsque des maladies majeures associées à l'angiogenèse sont classées, les maladies peuvent être divisées en maladies inflammatoires telles que l'arthrite, maladies ophtalmologiques telles que la rétinopathie diabétique, maladies dermatologiques telles que le psoriasis, et cancer. Les exemples d'une maladie ophtalmologique provoquée par l'angiogenèse comprennent des maladies telles que la dégénérescence maculaire, la rétinopathie diabétique, comme complication du diabète, dans laquelle des vaisseaux capillaires dans la rétine envahissent le corps vitré, et comme conséquence, un oeil devient aveugle, la rétinopathie du prématuré, et le glaucome néovasculaire, et plusieurs millions de personnes perdent chaque année globalement la vue à cause de ces maladies. En outre, un trouble auto-immun agit comme une cause d'arthrite, mais il est connu que l'inflammation chronique survenant dans la cavité synoviale induit une angiogenèse avec le développement de l'arthrite, et l'arthrite est une maladie survenant lorsque de nouveaux vaisseaux capillaires envahissent les articulations et que le cartilage est détruit. En outre, le psoriasis est également une maladie proliférative chronique survenant sur la peau, et du fait que beaucoup de sang doit être fourni pour une prolifération rapide de la maladie, l'angiogenèse ne peut pas s'empêcher de survenir activement. Par 3062570 conséquen4 la découverte d'un matériau inhibant la néovascularisation peut être également largement utilisée pour le traitement de maladies telles que la rétinopathie diabétique, la polyarthrite rhumatoïde, l'inflammation, l'endométriose, la détérioration de la vision liée à l'âge, le psoriasis, et un hémangiome, qui sont des 5 maladies associées à une néovascularisation, si bien qu'actuellement, les domaines académiques et industriels ont conduit en continu la recherche et le développement d'un nouveau matériau présentant ces fonctions. En outre, une angiogenèse anormale sert à fournir les nutriments et l'oxygène nécessaires à la croissance et à la prolifération d'une tumeur, et les nouveaux 10 vaisseaux capillaires envahissant une tumeur fournissent des cellules cancéreuses en métastases avec l'opportunité de pénétrer dans le système de la circulation sanguine, permettant de cette façon aux cellules cancéreuses de métastaser. Par conséquent, des études sur le mécanisme de l'angiogenèse et le développement d'un matériau capable de supprimer l'angiogenèse ont été un centre d'attention dans la prévention et le 15 traitement du cancer, et récemment, alors qu'il a été prouvé que l'inhibition de l'angiogenèse tumorale peut supprimer efficacement la croissance et le développement d'une tumeur et peut prolonger la vie d'un patient dans un modèle de cancer animal et une expérience clinique humaine, des études sur le développement d'un inhibiteur de l'angiogenèse ont été conduites activement. 20 Environ 200 inhibiteurs de l'angiogenèse développés jusqu'à présent ont été rapportés, et les inhibiteurs de l'angiogenèse peuvent être essentiellement classés en quatre types d'inhibiteurs de l'angiogenèse qui respectivement jouent un rôle dans le mécanisme de diminution de l'activité d'un facteur spécifique favorisant l'angiogenèse, le mécanisme d'induction de l'inhibition de la croissance ou de 25 l'apoptose des cellules endothéliales vasculaires, le mécanisme d'inhibition de 3062570 l'action de facteurs indirects régulant un facteur favorisant l'angiogenèse ou un facteur de suivie des cellules endothéliales, et le mécanisme d'augmentation de l'activité des inhibiteurs de l'angiogenèse présents in vivo, et en particulier, les inhibiteurs de l'angiogenèse tels que l'angiostatine, l'endostatine, le PK5, et la 5 prothrombine-lcringle 2 sont bien connus (O'Relly, M.S. et al. Cell., 79, 315-328, 1994; Lee. T.H., Biol. Che., 273, 28805-28812, 1998). Toutefois, même si divers inhibiteurs de l'angiogenèse sont déjà connus dans l'art connexe, l'inhibiteur rencontre des problèmes en ce qu'il est difficile de maintenir une activité excellente pendant une longue période de temps, les caractéristiques pharmaceutiques sont 10 faibles, et l'inhibiteur peut être facilement dénaturé, si bien qu'il existe un besoin de développement d'un nouveau matériau inhibant la néovascularisation. Dans le même temps, le néo-N-méthylsansalvamide (NMSSV), qui est un pentadepsipeptide cyclique de la présente invention, est un pentadepsipeptide cyclique dans lequel les séquences de liaison du sansalvamide A (San A), du N15 méthylsansalvamide, de quatre acides aminés constituants, et d'un acide hydroxylé sont différentes, et il n'y a rien de connu quant à l'activité d'inhibition de l'angiogenèse, laquelle n'a pas été rapportée lors d'études sur le sansalvamide A, le N-méthylsansalvamide, et des homologues synthétisés organiquement en utilisant du sansalvamide A et du N-méthylsansalvamide comme structure cyclique de base. 20 RESUME DE L'INVENTION Ainsi, comme résultat d'efforts intenses pour découvrir un matériau possédant l'activité d'inhibition de l'angiogenèse, les présents inventeurs ont découvert, en confirmant que la migration cellulaire et la formation de tubes sont 25 inhibées selon la concentration comme conséquence du traitement de cellules 3062570 endothéliales de la veine ombilicale humaine (1-1UVEC) qui sont des cellules endothéliales vasculaires humaines avec du néo-N-méthylsansalvamide (NMSSV) et en confirmant que, dans un modèle animal dans lequel des lésions de la rétine sont provoquées par laser, la taille d'une lésion est diminuée et la différenciation et la 5 migration des cellules endothéliales vasculaires sont diminuées selon le traitement avec du NMSSV, que le néo-N-méthylsansalvamide (NMSSV) peut être utilisé sous la forme d'une composition pour l'inhibition de l'angiogenèse et comme composant efficace d'un agent thérapeutique pour une maladie, lequel peut inhiber des nouveaux vaisseaux sanguins associés à la dégénérescence maculaire, complétant de cette 10 façon la présente invention. Ainsi, un objet de la présente invention est de fournir une composition pharmaceutique pour l'inhibition de l'angiogenèse, comprenant un pentadepsipeptide cyclique de la formule chimique 1 suivante en tant que composant efficace. [Formule chimique 1] 15 Toutefois, un problème technique à résoudre par la présente invention n'est pas limité au problème mentionné ci-avant, et d'autres problèmes qui ne sont pas mentionnés peuvent être nettement compris par l'homme du métier d'après la description suivante. 3062570 Afin d'atteindre l'objectif, la présente invention fournit un et composition pharmaceutique pour l'inhibition de l'angiogenèse, comprenant un pentadepsipeptide cyclique de la formule chimique 1 suivante en tant que composant efficace. [Formule chimique 1] 5 Comme exemple de mode de réalisation de la présente invention, la composition peut prévenir ou traiter une maladie provoquée par l'angiogenèse. Comme autre exemple de mode de réalisation de la présente invention, la maladie peut être l'arthrite, la polyarthrite rhumatoïde, l'inflammation chronique, 10 l'arthrose, la rétinopathie diabétique, la rétinopathie du prématuré, le glaucome néovasculaire, une maladie de la cornée provoquée par une néovascularisation, la dégénérescence maculaire, la dégénérescence avec tache, le ptérygium, la dégénérescence rétinienne, l'érythrose, la rétinopathie proliférative, la fibroplasie rétrolentale, la conjonctivite granulaire, la capillarectasie, le granulome pyogénique, 15 le psoriasis, la dermatite séborrhéique, ou l'acné. Comme encore un autre exemple de mode de réalisation de la présente invention, le pentadepsipeptide cyclique de formule chimique 1 peut inhiber la prolifération des cellules endothéliales vasculaires. Comme encore un autre exemple de mode de réalisation de la présente 3062570 invention, le pentadepsipeptide cyclique de formule chimique 1 peut inhiber la phosphorylation de la kinase 1/2 régulée par des signaux extracellulaires (ERK1/2), la protéine kinase B (AKT) ou l'oxyde nitrique synthase endothéliale (eNOS) dans les cellules endothéliales vasculaires. 5 Comme encore un autre exemple de mode de réalisation de la présente invention, le pentadepsipeptide cyclique de formule chimique 1 peut inhiber la migration cellulaire des cellules endothéliales vasculaires. Comme encore un autre exemple de mode de réalisation de la présente invention, le pentadepsipeptide cyclique de formule chimique 1 peut inhiber la 10 formation des tubes par différenciation des cellules endothéliales vasculaires. En outre, la présente invention fournit un aliment fonctionnel diététique pour prévenir et soulager une maladie associée à l'angiogenèse, qui comprend un pentadepsipeptide cyclique de la formule chimique 1 suivante comme composant efficace. 15 [Formule chimique 1] En outre, la présente invention fournit un procédé de traitement d'une maladie associée à l'angiogenèse, le procédé comprenant l'administration de la composition pharmaceutique à un individu. 3062570 En outre, la présente invention fournit une utilisation du pentadepsipeptide cyclique de formule chimique 1 pour la production d'un médicament pour prévenir ou traiter une maladie associée à l'angiogenèse. 5 BREVE DESCRIPTION DES DESSINS Les objets, caractéristiques et avantages ci-dessus et autres de la présente invention deviendront évidents pour une personne de compétence moyenne dans le domaine par la description en détail d'exemples de modes de réalisation de celle-ci en référence aux dessins qui l'accompagnent, parmi lesquels : 10 la figure 1 est un graphique confirmant les effets du NMSSV sur l'inhibition de la prolifération induite par le VEGF des HUVEC par un test MTT ; la figure 2 est un diagramme confirmant les effets du NMSSV sur l'inhibition de la phosphorylation des ERK1/2 induite par le VEGF, AKT, et eNOS des HUVEC ; 15 la figure 3 comprend des images confirmant les effets du NMSSV sur l'inhibition de la formation des tubes par les colonies induite par le VEGF des HUVEC ; la figure 4 comprend des images confirmant les effets du NMSSV SUT l'inhibition de la migration cellulaire induite par le VEGF des HUVEC ; 20 la figure 5 comprend des images confirmant les effets du NMSSV sur l'inhibition de l'invasion induite par le VEGF des HUVEC ; la figure 6 comprend des images et un graphique confirmant les effets du NMSSV sur l'inhibition de l'angiogenèse induite par le VEGF ex vivo par un test d'anneau aortique ; 25 la figure 7 comprend des images et un graphique confirmant les effets du 3062570 NMSSV sur l'inhibition de l'angiogenèse induite ps c VEGF in vivo par un test de plug de Matrigel ; la figure 8 comprend des images et un graphique confirmant une diminution de la fuite de fluorescéine par l'administration de NMSSV dans un modèle animal de 5 NVC par une angiographie ; et la figure 9 comprend des images et un graphique confirmant une diminution de la production de cellules endothéliales vasculaires par l'administration de NMSSV dans un modèle animal de NVC par une coloration d'immunofluorescence. 10 DESCRIPTION DETAILLEE D'EXEMPLES DE MODES DE REALISATION Des exemples de modes de réalisation de la présente invention seront décrits en détail ci-dessous en référence aux dessins qui l'accompagnent. Alors que la présente invention est démontrée et décrite en relation avec des exemples de modes de réalisation de celle-ci, il sera évident pour l'homme du métier que diverses 15 modifications peuvent être réalisées sans s'écarter de l'esprit et de l'étendue de l'invention. En se basant sur le fait que le néo-N-méthylsansalvamide (NMSSV), qui est un pentadepsipeptide cyclique, présente une activité inhibitrice de la migration cellulaire et de la formation de tubes associées à l'angiogenèse, les présents 20 inventeurs ont identifié spécifiquement les effets inhibiteurs dépendants de la concentration sur l'angiogenèse induite par le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire par le NMSSV, et analogues, complétant de cette façon la présente invention. Ci-après, la présente invention sera décrite en détail. 25 La présente invention fournit une composition pharmtwentique pour 3062570 l'inhibition de l'angiogenèse, comprenant un pentadepsipeptide cyclique de la formule chimique 1 suivante en tant que composant efficace. [Formule chimique 1] H3C 5 Dans la présente invention, « un pentadepsipeptide cyclique » est un composé ayant la structure représentée par la formule chimique 1 et qui peut être isolé à partir de matériaux naturels ou synthétisé artificiellement, et il est évident pour l'homme du métier que même s'il est synthétisé artificiellement, le pentadepsipeptide cyclique a le même effet. 10 Dans la présente invention, le « néo-N-méthylsansalvamide (NMSSV) » est un pentadepsipeptide cyclique comportant 15 atomes de cycle, dans lequel il existe une différence dans une séquence de liaison du sansalvamide A, du N-méthylsansalvamide, d'acides aminés constituants, et d'acide hydroxylé, qui a été rapportée dans l'art connexe, et peut être produit à partir de Fusarium solani KCCM 90040 [No. 15- d'accession : KCCM1088113]. Selon un exemple préféré de mode de réalisation de la présente invention, la composition pharmaceutique de la présente invention peut soulager, prévenir, ou 3062570 traiter une maladie provoquée par l'angiogenèse, et « une maladie associée à l'angiogenèse » ou « une maladie provoquée par l'angiogenèse », qui est une maladie à soulager, prévenir, ou traiter par la composition de la présente invention, se rapporte à une maladie provoquée par la progression anormale d'une 5 néovascularisation. Dans la présente description, « la maladie associée à l'angiogenèse » et « la maladie provoquée par l'angiogenèse » peuvent être décrites de façon interchangeable. La maladie associée à l'angiogenèse pouvant être prévenue ou traitée par la composition de la présente invention peut être un cancer dépendant de l'angiogenèse, 10 une tumeur bénigne, l'arthrite, la polyarthrite rhumatoïde, l'inflammation chronique, l'arthrose, la rétinopathie diabétique, la rétinopathie du prématuré, le glaucome néovasculaire, une maladie de la cornée provoquée par une néovascularisation, la dégénérescence maculaire, la dégénérescence avec tache, le ptérygium, la dégénérescence rétinienne, l'érythrose, la rétinopathie proliférative, la fibroplasie 15 rétrolentale, la conjonctivite granulaire, la capillarectasie, le granulome pyogénique, le psoriasis, la dermatite séborrhéique, ou l'acné, peut être de préférence une maladie inflammatoire, une maladie ophtalmologique, et/ou une maladie dermatologique, qui est/sont provoquée(s) par une angiogenèse anormale, et peut être de façon davantage préférée la dégénérescence maculaire ou l'arthrite, mais n'y est pas limitée. 20 Le pentadepsipeptide cyclique de la présente invention peut réaliser le traitement ou la prévention d'une maladie associée à l'angiogenèse par inhibition de la migration cellulaire et de la formation des tubes par différenciation des cellules endothéliales vasculaires. En même temps, le terme «prévention» tel qu'utilisé ici se rapporte à toutes 25 les actions d'inhibition de la maladie associée à l'angiogenèse ou de retardement de 3062570 l'apparition dc, la maladie par l'administration de la composition pharmaceutique selon la présente invention. En outre, le terme « traitement » tel qu'utilisé ici se rapporte à toutes les actions dans lesquelles les symptômes de la maladie associée à l'angiogenèse sont 5 améliorés ou modifiés de façon bénéfique par l'administration de la composition pharmaceutique selon la présente invention. En outre, la composition pharmaceutique selon la présente invention peut comprendre un support pharmaceutiquement acceptable en plus du composant efficace. Dans ce cas, le support pharmaceutiquement acceptable est généralement 10 utilisé durant la formulation, et comprend, mais n'y est pas limité, le lactose, le dextrose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol, l'amidon, la gomme arabique, le phosphate de calcium, l'alginate, la gélatine, le silicate de calcium, la cellulose microcristalline, la polyvinylpyrrolidone, la cellulose, l'eau, le sirop, la méthylcellulose, l'hydroxybenzoate de méthyle, l'hydroxybenzoate de propyle, le talc, 15 le stéarate de magnésium, l'huile minérale, et analogues. En outre, le support pharmaceutiquement acceptable peut également comprendre un lubrifiant, un agent de mouillage, un agent édulcorant, un agent aromatisant, un émulsifiant, un agent de suspension, un conservateur, et analogues, en plus des composants mentionnés ci-avant. 20 Le pentadepsipeptide cyclique représenté par la formule chimique 1 de la présente invention peut être utilisé sous la forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, et comme sel, un sel d'addition d'acide formé par un acide libre pharmaceutiquement acceptable est utile. Le sel d'addition d'acide est obtenu à partir d'acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique, l'acide 25 phosphorique. l'acide sulfurique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide 3062570 nitreux ou l'acide phosphoreux, et d'acides organiques non toxiques tels que des mono- et dicarboxylates aliphatiques, des alcanoates substitués par un groupe phényle, des hydroxyalcanoates et des alcanedioates, des acides aromatiques, des acides sulfoniques aliphatiques et aromatiques. De tels sels pharmaceutiquement non 5 toxiques comprennent des sulfates, des pyrosulfates, des bisulfates, des sulfites, des bisulfites, des nitrates, des phosphates, des monohydrogénophosphates, des dihydrogénophosphates, des métaphosphates, des pyrophosphates, des chlorures, des bromures, des iodures, des fluorures, des acétates, des propionates, des décanoates, des caprylates, des acrylates, des formiates, des isobutyrates, des caprates, des 10 heptanoates, des propiolates, des oxalates, des malonates, des succinates, des subérates, des sébacates, des fumarates, des maléates, des butène-1,4-dioates, des hexane-1,6-dioates, des benzoates, des chlorobenzoates, des benzoates de méthyle, des dinitrobenzoates, des hydroxybenzoates, des méthoxybenzoates, des phtalates, des téréphtalates, des benzènesulfonates, des toluènesulfonates, des 15 chlorobenzènesulfonates, des xylènesulfonates, des acétates de phényle, des propionates de phényle, des butyrates de phényle, des citrates, des lactates, des hydroxybutyrates, des glycolates, des malates, des tartrates, des méthanesulfonates, des propanesulfonates, des naphtalène-l-sulfonates, des naphtalène-2-sulfonates ou des mandélates. 20 Le sel d'addition d'acide selon la présente invention peut être préparé par des procédés classiques, par exemple, la dissolution du pentadepsipeptide cyclique représenté par la formule chimique 1 dans une quantité en excès de solution d'acide aqueuse, et la précipitation de ce sel en utilisant un solvant organique miscible à l'eau, par exemple, le méthanol, l'éthanol, l'acétone ou l'acétonitrile. En outre, le sel 25 d'addition d'acide peut être également préparé par évaporation du solvant ou de la 3062570 quantité d'acide en excès à partir de ce mélange et séchage du m'5Iange ou filtration par succion d'un sel précipité. En outre, un sel de métal pharmaceutiquement acceptable peut être préparé en utilisant une base. Un sel de métal alcalin ou de métal alcalinoterreux est obtenu, 5 par exemple, par dissolution du composé dans une quantité en excès d'une solution d'hydroxyde de métal alcalin ou d'hydroxyde de métal alcalinoterreux, filtration du sel du composé non soluble, séchage du filtrat, et séchage du produit résultant. Dans ce cas, la préparation d'un sel de sodium, de potassium ou de calcium comme sel de métal est pharmaceutiquement appropriée. En outre, un sel d'argent correspondant à 10 ceci est obtenu par réaction du sel de métal alcalin ou de métal alcalinoterreux avec un sel d'argent approprié (par exemple, le nitrate d'argent). La composition pharmaceutique de la présente invention peut être administrée par voie orale ou elle peut être administrée par voie parentérale (par exemple, appliquée par voie intraveineuse, sous-cutanée, intrapéritonéale, ou locale) 15 selon un procédé souhaité, et la dose de l'administration peut varier selon la condition et le poids corporel du patient, la gravité de la maladie, la forme médicamenteuse, et la voie et la période d'administration, mais elle peut être choisie correctement par l'homme du métier. La composition pharmaceutique de la présente invention est administrée 20 dans une quantité pharmaceutiquement efficace. Dans la présente invention, « la quantité pharmaceutiquement efficace » se rapporte à une quantité suffisante pour traiter une maladie dans un rapport bénéfice/risque raisonnable applicable au traitement médical, et le taux du dosage efficace peut être déterminé selon le type et la gravité de la maladie d'un patient, l'activité du médicament, la sensibilité au 25 médicament chez un patient, le teltips d'administration, ln voie d'administration et la 3062570 vitesse de libération, la durée du traitement, des facteurs incluant des médicaments qui sont utilisés simultanément avec la composition de la présente invention, ou d'autres facteurs bien connus dans le domaine médical. La composition pharmaceutique selon la présente invention peut être administrée sous la forme d'un 5 agent thérapeutique individuel ou en combinaison avec d'autres agents thérapeutiques, mais elle peut être administrée séquentiellement ou simultanément avec des agents thérapeutiques classiques, et elle peut être administrée en une dose unique ou à des doses multiples. Il est important d'administrer la composition dans une quantité minimale qui peut obtenir l'effet maximal sans aucun effet secondaire en 10 prenant en considération la totalité des facteurs mentionnés ci-avant, et cette quantité peut être facilement déterminée par l'homme du métier. De façon spécifique, une quantité efficace de la composition pharmaceutique de la présente invention peut varier selon l'âge, le sexe, la condition, et le poids corporel d'un patient, la vitesse d'absorption des principes actifs dans le corps, le taux 15 d'inertie et le taux d'excrétion, le type de maladie, et les médicaments utilisés en combinaison, et en général, 100 à 500 mg de la composition pharmaceutique de la présente invention pour 1 kg de poids corporel peuvent être administrés quotidiennement ou tous les deux jours ou peuvent être administrés de façon divisée une à trois fois par jour. Toutefois, puisque la quantité efficace peut être augmentée 20 ou diminuée selon la voie d'administration, la gravité de l'obésité, le sexe, le poids corporel, l'âge, et analogues, la dose de l'administration ne limite pas la plage de la présente invention d'une façon quelconque. Dans un exemple spécifique de mode de réalisation de la présente invention, comme résultat du traitement de cellules endothéliales de la veine ombilicale 25 humaine qui &)1,; df.,-;. cellules endothéliales vasculaires humaines (HUVEC) avec du 3062570 NMSSV afin de confirmer les effets du pentadepsipeptide cyclique de la présente invention sur l'inhibition de la migration cellulaire et de la formation des tubes, les présents inventeurs ont confirmé que la formation des tubes (voir la figure 3) et la migration cellulaire (voir la figure 4) étaient inhibées selon la concentration, et 5 qu'une activité inhibitrice significative est mise en évidence contre l'angiogenèse induite par un facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) (voir les figures 6 et 7). En outre, par l'intermédiaire d'un exemple spécifique de mode de réalisation de la présente invention, comme résultat de la fabrication d'un modèle animal de 10 NVC dans lequel une néovascularisation choroïdienne a été induite et de l'identification de la taille d'une lésion et de la distribution des cellules endothéliales vasculaires selon le traitement avec du NMSSV, les présents inventeurs ont découvert, en confirmant que la taille et/ou le degré de la lésion étaient diminués et que les cellules endothéliales vasculaires étaient distribuées dans un espace 15 relativement étroit selon le traitement avec du NMSSV, que le NMSSV est thérapeutiquement efficace pour une maladie provoquée par l'angiogenèse et/ou une lésion vasculaire dans la rétine et/ou la choroïde, telle qu'une dégénérescence maculaire par l'inhibition d'une néovascularisation anormale et l'inhibition de la fuite de liquides à partir des vaisseaux sanguins (voir les figures 8 et 9). 20 Par conséquent, puisque le pentadepsipeptide cyclique de la présente invention présente une excellente activité inhibitrice de la migration cellulaire et de la formation des tubes, qui sont associées à l'angiogenèse et inhibe selon la concentration l'angiogenèse induite par un facteur de croissance de l'endothélium vasculaire, le pentadepsipeptide cyclique de la présente invention peut être utilisé de 25 façon utile en tant que composant efficace dans une composition pour l'inhibition de 1 3062570 l'angiogenèse, et en particulier, puisque te pentadepsipeptide cyclique de la présente invention inhibe l'angiogenèse anormale dans la rétine ou la choroïde et inhibe la fuite à partir des vaisseaux sanguins, le pentadepsipeptide cyclique de la présente invention peut être utilisé de façon utile dans une composition pour le traitement 5 d'une maladie provoquée par l'angiogenèse. Ainsi, comme autre aspect de la présente invention, la présente invention peut fournir une composition d'aliment fonctionnel diététique pour la prévention ou le soulagement d'une maladie associée à l'angiogenèse, comprenant un pentadepsipeptide cyclique de la formule chimique 1 suivante en tant que composant 10 efficace. Le terme « soulagement » tel qu'utilisé ici se rapporte à toutes les actions pour au moins réduire un paramètre associé à une affection à traiter, par exemple, le degré des symptômes. Dans ce cas, afin de prévenir ou soulager une maladie associée à l'angiogenèse, la composition d'aliment fonctionnel diététique peut être utilisée 15 individuellement ou simultanément avec un médicament pour le traitement avant l'étape d'installation de la maladie correspondante ou après l'installation de la maladie correspondante. Le terme « aliment fonctionnel diététique » tel qu'utilisé ici se rapporte à un groupe d'aliments auquel une valeur ajoutée est conférée de telle façon qu'une 20 fonction de l'aliment correspondant peut agir ou peut être exprimée pour un objectif particulier en utilisant des techniques physiques, biochimiques, et biotechno logiques, et analogues, ou à un aliment transformé conçu pour exprimer suffisamment une fonction de modulation corporelle de l'aliment associée au contrôle du rythme de défense biologique, et à la prévention et à la récupération de maladies, et analogues 25 dans le corps, et l'aliment fonctionnel diététique peut comprendre en outre des 1 7 3062570 additifs de compléments alimentaires sitologiquement acceptables et peut comprendre en outre des supports, des excipients, et des diluants généralement utilisés appropriés. En outre, la composition d'aliment fonctionnel diététique de la présente 5 invention peut contenir divers nutriments, vitamines, minéraux (électrolytes), agents aromatisant tels que des agents aromatisants synthétiques et des agents aromatisants naturels, colorants, charges (fromage, chocolat, et analogues), acide pectique et ses sels, acide alginique et ses sels, acides organiques, épaississants colloïdaux protecteurs, agents d'ajustement du pH, stabilisants, conservateurs, glycérine, alcools, 10 agents de carbonatation utilisés dans une boisson carbonatée, ou analogues, et les composants peuvent être utilisés indépendamment ou en combinaison. La composition peut être incluse dans une quantité de 0.001 % p/p à 90 % p/p, de préférence 0,1 % p/p à 40 % p/p, en se basant sur le poids total de l'aliment fonctionnel diététique, et lorsque la composition est utilisée pour une 15 ingestion à long terme, la quantité peut être inférieure ou égale à la plage ci-dessus, mais puisque le composant efficace n'est pas problématique en termes d'innocuité, la composition peut être utilisée dans une quantité supérieure ou égale à la plage ci-dessus, si bien que la quantité n'est pas limitée à la plage ci-dessus. Comme encore un autre aspect de la présente invention, la présente invention 20 fournit un procédé de traitement d'une maladie associée à l'angiogenèse, le procédé comprenant l'administration de la composition pharmaceutique/alimentaire à un individu. Dans la présente invention, « un individu » se rapporte à un sujet ayant besoin d'un traitement pour une maladie, et plus spécifiquement, se rapporte à un mammifère tel qu'un être humain ou un primate non humain, une souris, un chien, un chat, un cheval, a une vache. 3062570 Ci-après, des exemples préférés aidant a la compréhension de la présente invention vont être suggérés. Toutefois, les exemples suivants ne sont fournis que pour comprendre plus facilement la présente invention, et le contenu de la présente invention n'est pas limité par les exemples suivants. 5 [Exemples] Exemple 1. Préparation expérimentale et procédé expérimental 1-1. Matériaux expérimentaux Un VEGF humain recombinant a été acheté chez R&D Systems (Minneapolis, MN), et les ERK, phospho-ERK, AKT, phospho-AKT, 10 eNOS, phospho-eNOS, et les anticorps ont été achetés chez Cell Signaling (Danvers, MA). 1-2. Test MTT Après culture jusqu'à 80 à 90 % de confluence, des cellules endothéliales de 15 la veine ombilicale humaine (HUVEC) ont été cultivées en outre dans un milieu M199 complémenté avec 1 % de FBS pendant 6 heures, et ensuite traitées avec du néo-N-méthylsansalvamide (NMSSV) à diverses concentrations en présence de VEGF (50 ng/ml) pendant 24 heures. Les effets du néo-N- méthylsansalvamide (NMSSV) sur la viabilité et l'inhibition de la croissance des 20 cellules HUVEC ont été mesurés par un procédé de test au bromure de 3-(4,5- diméthylthiazol-2-y1)-2,5-diphényltétrazolium (MTT). 1-3. Test de phosphorylation des ERK1/2, AKT, et eNOS Après culture jusqu'à 80 à 90 % de confluence, des cellules endothéliales de 25 la veine ombilicale humaine U-ILlVEC) ont été cuili,'ec en outre dans un milieu 3062570 M199 comprémenté avec I % de FBS pendant 6 heures, et ensuite traitées avec du néo-N-méthylsansalvamide (NMSSV) à diverses concentrations en présence de VEGF (50 ng/ml) pendant 10 minutes. Les effets du néo-N- méthylsansalvamide (NMSSV) dans le test de phosphorylation des ERK1/2, AKT, et 5 eNOS des cellules HUVEC ont été mesurés par un procédé de test Western en utilisant chaque anticorps. 1-4. Test de plug de Matrigel 1-4-1. Administration 10 Un groupe d'administration du matériau à tester et un groupe d'administration de VEGF (50 ng/ml) ont été établis, et chaque groupe était constitué de six souris C57BL/6 âgées de 8 semaines. 0,5 ml de Matrigel, 50 U/m1 d'héparine, et un matériau à tester ont été formulés pour une utilisation à chaque concentration juste avant l'administration, et formulés de telle façon que le VEGF a été également 15 inclus dans le groupe d'administration du matériau à tester. Sept jours après l'administration, un plug de Matrigel a été extrait, une photographie a été prise, la quantité d'hémoglobine a été mesurée en utilisant le procédé de Drabkin (kit de réactif de Drabkin 525, Sigma-Aldrich, Louis, MO), et une purification a été effectuée. 20 1-4-2. Voie d'administration 0,6 ml de la solution du matériau à tester a été administré dans l'hypoderme dorsal de chaque animal du test en utilisant une seringue de 1 ml. 3062570 - 1-5. Test de migration pour la cicatrisation Lorsque les cellules ont été cultivées jusqu'à approximativement 90 %, le milieu a été aspiré, et ensuite une ligne a été créée en grattant régulièrement le fond de la plaque avec une pointe jaune, et ensuite les cellules ont été lavées avec du PBS 5 et traitées avec du néo-N-méthylsansalvamide (NMSSV) à diverses concentrations en présence de VEGF (50 ng/ml) pendant 24 heures. Après 24 heures, la tendance des cellules à migrer à chaque concentration du traitement a été photographiée et observée en marquant la position sous un microscope à un grossissement de 40x. 10 1-6. Test d'invasion Transwell Une expérience a été effectuée en utilisant une chambre de Boyden modifiée préparée avec une membrane en polycarbonate Nuclepore (Corning, Corning, NY). Après ajout de trypsine-EDTA aux cellules, les cellules ont été recueillies, les cellules ont été mesurées en utilisant un hématocytomètre, et ensuite la concentration 15 a été fixée à 4 x 105 cellules/ml, et les cellules ont été respectivement aliquotées. Ensuite, 700 pl du milieu ont été ajoutés au puits du bas et un insert a été placé dessus, 100 pl des cellules préparées avec du néo-N-méthylsansalvamide (NIV1SSV) à diverses concentrations ont été aliquotées dans l'insert en présence de VEGF (50 ng/ml) et cultivées dans un incubateur à 37 °C pendant 24 heures. Au 20 terme de l'incubation, les cellules de l'insert qui n'ont pas réussi à passer à travers la gélatine de la chambre supérieure ont été éliminées avec un tampon de coton. Ensuite, les cellules qui ont réussi à passer à travers la gélatine, ont été fixées avec 4 % de paraformaldéhyde, les cellules ont été colorées _en utilisant du cristal violet, lavées deux fois avec du PBS, et ensuite placées sur une plaque en verre. Ensuite, les 25 cellules ont été observées en utilisant un microscope, et cinq points atbitraires ont été 3062570 marqués, photographiés. et observés. 1-7. Test de l'anneau aortique 150111 de Matrigel ont été déposés dans une plaque de 48 puits, étalés 5 uniformément par agitation de la plaque de 48 puits, et durcis dans un incubateur à 37 °C pendant 30 minutes. Ensuite, une souris C57BL/6 a été sur-anesthésiée avec de l'éther et sacrifiée, l'aorte a été extraite et lavée avec du PBS pour éliminer la graisse, l'aorte résultante a été transférée dans du milieu dépourvu de sérum pour cellules endothéliales humaines et excisée en utilisant des micro-ciseaux. L'aorte 10 excisée a été placée sur le Matrigel durci, 50111 de Matrigel ont été ajoutés goutte à goutte sur le tissu aortique, et ensuite durcis dans un incubateur à 37 °C pendant 30 minutes. 200 pl d'un milieu comprenant du néo-N-méthylsansalvamide (NMSSV) et du VEGF ont été chacun ajoutés, et les cellules ont été observées tout en étant cultivées dans un incubateur à CO2 à 37 °C. Après traitement avec le 15 matériau à tester, les cellules ont été cultivées pendant 14 jours. Au jour 7 et au jour 14 de la culture, les cellules ont été observées et photographiées par un microscope inversé (OLYMPUS, CKX41), et les longueurs des vaisseaux sanguins produits ont été mesurées en photographiant l'aorte avec le programme Toupview (OLYMPUS, ver.3.5). 20 1-8. Test de formation des tubes par les colonies Après culture jusqu'à 80 à 90 % de confluence dans une plaque couverte de Matrigel (Collaborative Biomedical Products, Bedford, MA), les HUVEC ont été en outre cultivées dans un milieu M199 complémenté avec 1 % de FBS pendant 25 1 heures, ensuite traitées avec du léo-N-méthylsansalvamide (NMSSV) 3062570 diverses concentrations en présence de VEGF (50, ng/ml) pendant 24 heures. La formation des tubes a été photographiée en utilisant un microscope à contraste de phase. 5 1-9. Expérience d'inhibition de la néovascularisation choroïdienne 1-9-1. Préparation d'un modèle animal de néovascularisation choroïdienne induite Un modèle de souris de néovascularisation choroïdienne (NVC) induite a été préparé par irradiation avec un laser, de telle façon que le modèle présentait une 10 lésion similaire à une lésion de DMLA humide. Plus spécifiquement, des souris C57BL/6 mâles âgées de 6 semaines ont été achetées chez Orient Bio Inc., et acclimatées pendant 1 semaine, et ensuite anesthésiées, et les pupilles ont été dilatées. Ensuite, un modèle animal a été préparé par irradiation de l'espace autour des nerfs ophtalmiques dans les directions de 12, 3, 6, et 9 heures avec une diode laser 15 verte (532 nm, 200 mW, 0,8 s, 50 pm, et photocoagulateur) pour provoquer une lésion au niveau de 3 à 4 sites par globe oculaire. 1-9-2. Administration Après avoir provoqué une lésion chez les souris avec un laser par le procédé 20 de l'exemple 1-9-1 et l'anesthésie des souris un jour plus tard, 2 pl ont été administrés dans le corps vitré des deux yeux une fois (injection intravitréenne) en utilisant une aiguille de 34 gauge. Ensuite, 14 jours après l'irradiation avec le laser, une angiographie et une coloration et une imagerie de la NVC ont été effectuées. 3062570 Angiographie 14 jours après l'irradiation avec le laser, les souris ont expérimenté une mydriase et ont été anesthésiées par voie systémique par injection de 80 mg/kg d'alfaxalone dans les cavités abdominales des souris, et ensuite de la fluorescéine à 5 1 % a été injectée par voie intrapéritonéale chez les souris. Et ensuite, après que les souris ont été photographiées en utilisant un dispositif Micron IV, la surface de la lésion de NVC a été mesurée en utilisant le logiciel Image-Pro Plus. 1-9-4. Coloration d'immunofluorescence 10 14 jours après l'irradiation avec le laser, les globes oculaires ont été extraits des souris, et ensuite fixés avec du paraformaldéhyde à 4 % pendant 1 heure. Ensuite, un tissu complexe d'épithélium pigmentaire de la rétine (EPR)/choroïde/sclérotique a été préparé en découpant et en retirant les cornées et les cristallins avec des ciseaux, et en retirant soigneusement les rétines avec des pinces sous microscope. Après 15 agitation du tissu rétinien complexe monté à plat dans du PBS complémenté avec 5 % de sérumalbumine bovine et 0,5 % de Triton X-100 pendant 1 heure et lavage, une réaction a été effectuée à 4 °C pendant une nuit par dilution d'isolectine B4 (Invitrogen, USA) qui est un marqueur des cellules endothéliales vasculaires dans un rapport de 1/100. Ensuite, après le lavage du tissu complexe avec du PBS, le tissu 20 avec un milieu de montage de fluorescence (Vector, USA) a été fixé sur une lame en verre, et ensuite recouvert d'une lamelle, et le tissu a été observé et photographié à l'aide d'un microscope à fluorescence. La surface de la lésion de NVC a été mesurée en utilisant le logiciel Image-Pro Plus. 3062570 Exemple 2. Identification des effets du néo-N- méthylsansalvamide (NMSSV) sur l'inhibition de la prolifération induite par le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) des cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine (HUVEC) 5 Afin d'identifier les effets du néo-N-méthylsansalvamide (NMSSV, Pic 2, ci-après, nommé P2) de la présente invention sur la prolifération induite par le VEGF des HUVEC, il a été confirmé que les cellules avaient proliféré en cultivant les cellules avec P2 à diverses concentrations en présence ou en l'absence de VEGF (50 ng/ml) par le procédé de l'exemple 1-2 et en effectuant un test MTT 10 24 heures après la culture. Comme résultat, comme il est illustré sur la figure 1, il a été confirmé que P2 a inhibé d'une façon dépendante de la dose la prolifération des HUVEC induites par le VEGF, et en outre, puisqu'une apoptose significative n'a pas été détectée à 5 i.tg/m1 de P2, les expériences subséquentes ont été effectuées à moins de 5 itg/ml, qui est 15 une concentration non cytotoxique. Exemple 3. Identification des effets du NMSSV sur l'inhibition de la signalisation en aval dans des HUVEC induites par le VEGF Tout d'abord, une étude précédente a prouvé le fait que dans des HUVEC, 20 les voies de la kinase 1/2 régulée par des signaux extracellulaires (ERK1/2) et de l'AKT/oxyde nitrique synthase endothéliale (AKT/eNOS) participent à une réponse d'angiogenèse au VEGF, si bien que la phosphorylation des ERK1/2, AKT, et eNOS a été vérifiée afin d'identifier les effets de P2 sur des molécules de signalisation en aval induites par le VEGF dans des HUVEC. Dans ce cas, les HUVEC ont été précultivées pendant 10 minutes avant la stimulation avec le VEGF et avez P2. 25 3062570 pendant 40 minutes. Comme résultat, comme il est illustré sur la figure 2, il a été confirmé que P2 a inhibé la phosphorylation des ERK1/2, AKT, et eNOS, qui avaient été induites par le VEGF dans les HUVEC. 5 Exemple 4. Identification des effets du NMSSV sur l'inhibition de la formation des tubes, la migration, et l'invasion dans des HUVEC induites par le VEGF La formation de structures tubulaires de type capillaire par les cellules 10 endothéliales est l'une des étapes les plus essentielles dans le développement de l'angiogenèse, et il a été vérifié si P2 a inhibé la formation des structures en réseau de type capillaire dans les HUVEC dans du Matrigel. Comme résultat, comme il est illustré sur la figure 3, le VEGF a induit un réseau vasculaire dans les HUVEC dans du Matrigel, et la formation des tubes par les 15 colonies induite par le VEGF dans les HUVEC a été significativement inhibée par l'addition de P2. Ensuite, la migration et l'invasion des cellules endothéliales est également une étape principale de l'angiogenèse menant à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins, si bien que les effets de P2 sur la mobilité et le caractère invasif des 20 HUVEC induites par le VEGF ont été vérifiés en utilisant un test de migration pour la cicatrisation et un test d'invasion Transwell. Comme résultat, comme il est illustré sur la figure 4, durant le traitement avec P2, la migration induite par le VEGF des HUVEC a été significativement diminuée, et également, comme il est illustré sur la figure 5, l'invasion des HUVEC 25 due au VEGF à travers 1e Matrigel a été bloquée en présence de P2. 3062570 Le r.sultat suggère que P2 est efficace pour l'inhibition de la formation des tubes par les colonies, de la migration, et de l'invasion des HUVEC induites par le VEGF. 5 Exemple 5. Identification des effets du NMSSV sur l'inhibition de la vascularisation induite par le VEGF ex vivo et de Pangiogenèse in vivo En se basant sur les résultats dans les exemples, les effets de P2 sur la néovascularisation induite par le VEGF ex vivo ont été identifiés, si bien qu'un test de l'anneau aortique a été effectué afin de vérifier les effets de P2 sur la formation des 10 vaisseaux capillaires en présence de VEGF. Comme résultat, comme il est illustré sur la figure 6, il a été confirmé que P2 a inhibé significativement la formation des vaisseaux sanguins induite par le VEGF dans un anneau aortique de souris. Ainsi, en outre à l'aide d'un test de plug de Matrigel in vivo, les effets de P2 15 sur l'angiogenèse in vivo ont été vérifiés. Comme résultat, comme il est illustré sur la figure 7, on peut voir que le Matrigel contenant du VEGF a affiché une couleur rouge foncé et était rempli de vaisseaux sanguins comparativement au témoin, tandis que l'addition de P2 au Matrigel a fait virer la couleur au jaune pâle, et la formation de nouveaux vaisseaux 20 sanguins a été diminuée comparativement au VEGF seul. De plus, comme résultat de la quantification de la formation des vaisseaux sanguins du plug de Matrigel avec la teneur en hémoglobine, on peut voir que P2 a inhibé en continu la teneur en hémoglobine d'un plug de Matrigel traité avec du VEGF. Nos résultats suggèrent que, à la fois ex vivo et in vivo, P2 peut inhiber 25 l'angiogenèse induite par le VEGF ev7 3062570 Exemple 6. Identification des effets du NMSSV sur l'inhibition de la néovascularisation choroïdienne in vivo Dans des modèles de NVC dans lesquels l'angiogenèse a été induite par 5 irradiation avec un laser par les procédés des exemples 1-6, les effets de l'administration de NMSSV sur l'inhibition de l'angiogenèse ont été vérifiés par imagerie à l'aide d'une angiographie et d'une coloration. Plus spécifiquement, chez des souris chez lesquelles une néovascularisation choroïdienne a été induite par irradiation avec un laser, un milieu de contraste a fui 10 hors des vaisseaux sanguins rétiniens à cause de la destruction de la barrière hématorétinienne, ou le milieu de contraste a fui depuis la choroïde vers la rétine à cause d'une anomalie de la couche de l'épithélium pigmentaire de la rétine, et le milieu de contraste qui a fui par la lésion s'accumule dans un espace prédéterminé tel qu'un tissu ou un espace intercellulaire, ou un colorant est fixé de façon lâche au tissu, si 15 bien que la fluorescence du colorant est diminuée anormalement ou présente un état de perte (fuite de fluorescence). Par conséquent, dans les modèles animaux préparés par les procédés des exemples 1-6, le degré auquel le milieu de contraste a fui selon l'administration de NMSSV a été comparé à celui du témoin. Comme résultat, comme il est illustré sur la figure 8, la fluorescence du 20 colorant dans le groupe auquel il a été administré le NMSSV a été observée plus clairement que celle du témoin, signifiant que la surface de la lésion de NVC est diminuée par l'administration de NMSSV, et comme résultat, la fuite de fluorescéine a été diminuée. En outre, afm de vérifier, les effets de l'administration de NMSSV tels 25 qu'identifiés ci-ciessie sur la diminution de h lésion de NVC, une expérience 3062570 ,d'irnmunocoloration avec de l'isoledine B4 qui est up marqueur des cellules endothéliales vasculaires a été effectuée. Lorsque 2 semaines se sont écoulées après l'induction de la NVC au laser, les cristallins et les corps vitrés ont été prélevés par extraction des globes oculaires qui avaient reçu l'administration de NMSSV et des 5 globes oculaires témoins qui n'avaient pas reçu l'administration de NMSSV, et un tissu d'épithélium pigmentaire rétinien-choroïde-sclérotique a été obtenu. Les surfaces de NVC du groupe témoin et du groupe auquel il a été administré du NMSSV ont été mesurées en mesurant les surfaces colorées avec l'isolectine B4 qui est connue en tant que marqueur spécifique des cellules endothéliales vasculaires. Il a 10 été vérifié s'il y avait un changement des surfaces de NVC en mesurant les surfaces de toutes les lésions de NVC de chaque groupe pour obtenir une valeur moyenne pour chaque groupe. Comme résultat, comme il est illustré sur la figure 9, il a été confirmé que la surface des lésions dans le groupe qui a reçu l'administration de NMSSV a été 15 significativement diminuée comparativement à la surface des lésions du témoin dans lequel la NVC a été induite. Comme on peut le voir d'après le résultat ci-dessus, il peut être confirmé que comme résultat d'une expérience d'inhibition de la vascularisation en utilisant un modèle de souris de NVC, le NMSSV, qui est un peptide isolé des pommes de terre, 20 a un potentiel significatif pour une utilisation en tant qu'agent thérapeutique pour une maladie, lequel peut inhiber la néovascularisation associée à la dégénérescence maculaire. La présente invention concerne une composition pour l'inhibition de l'angiogenèse, contenant du néo-N-méthylsansalvamide (NMSSV), qui est un 25 pentadepsipeptide cyclique, en tant que composant efficace, et spécifiquement, 3062570 puisque le NMSSV de la présente invention présente une activité excellente qui inhibe la migration cellulaire et la formation des tubes associées à l'angiogenèse, et inhibe d'une façon dépendante de la concentration l'angiogenèse induite par un facteur de croissance de l'endothélium vasculaire, on s'attend à ce que le NMSSV de 5 la présente invention puisse inhiber l'angiogenèse et être utilisé de façon utile en tant qu'agent thérapeutique pour diverses maladies dans lesquelles l'angiogenèse est régulée anormalement, comme la dégénérescence maculaire. La description décrite ci-dessus de la présente invention est fournie pour des objectifs d'illustration, et l'homme du métier auquel la présente invention appartient 10 comprendra que la présente invention peut être facilement modifiée dans d'autres formes spécifiques sans changer l'esprit technique ou les caractéristiques essentielles de la présente invention. Par conséquent, il faudra comprendre que les exemples décrits ci-dessus sont uniquement illustratifs dans tous les aspects et ne sont pas restrictifs. 15 REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique pour l'inhibition de l'angiogenèse, comprenant un pentadepsipeptide cyclique de la formule chimique 1 suivante en tant 5 que composant efficace. [Formule chimique 1] 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle 10 la composition est capable de prévenir ou de traiter une maladie provoquée par l'angiogenèse. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle la maladie est une maladie quelconque choisie dans un groupe constitué de l'arthrite, 15 la polyarthrite rhumatoïde, l'inflammation chronique, l'arthrose, la rétinopathie diabétique, la rétinopathie du prématuré, le glaucome néovasculaire, une maladie de la cornée provoquée par une néovascularisation, la dégénérescence maculaire, la dégénérescence avec tache, le ptéryginin, la dég*terescence rétinienne, l'érythrose, la 3062570 rétinopathie proliférative, la fibroplasie rétrolentale, la conjonctivite granulaire, la capillarectasie, le granulome pyogénique, le psoriasis, la dermatite séborrhéique, et l'acné. 4. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle le pentadepsipeptide cyclique de la formule chimique 1 inhibe la prolifération des cellules endothéliales vasculaires. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle le pentadepsipeptide cyclique de la formule chimique 1 inhibe la phosphorylation de la kinase 1/2 régulée par des signaux extracellulaires (ERK1/2), de la protéine kinase B (AKT) ou de l'oxyde nitrique synthase endothéliale (eNOS) dans les cellules endothéliales vasculaires. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle le pentadepsipeptide cyclique de la formule chimique 1 inhibe la migration cellulaire des cellules endothéliales vasculaires. 7. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle le pentadepsipeptide cyclique de la formule chimique 1 inhibe la formation des tubes par la différenciation des cellules endothéliales vasculaires.