FR 2976286 A1 20121214 FR 1101747 A 20110608 -1- La présente invention concerne le 4-{3-[trans-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent. Le composé de la présente invention est particulièrement intéressant d'un point de vue 5 pharmacologique pour son interaction avec les systèmes histaminergiques centraux in vivo. Le vieillissement de la population, du fait de l'augmentation de l'espérance de vie à la naissance, a entraîné parallèlement un large accroissement de l'incidence des neuropathologies liées à l'âge, et notamment de la maladie d'Alzheimer. Les principales manifestations cliniques du vieillissement cérébral et surtout des neuropathologies liées à 10 l'âge, sont les déficits des fonctions mnésiques et cognitives qui peuvent conduire à la démence. Au niveau du système nerveux central, des études neuropharmacologiques ont montré que l'histamine via les systèmes histaminergiques centraux jouait un rôle de neurotransmetteur ou neuromodulateur en situations physiologiques ou physiopathologiques (Pell et Green, 15 Annu. Rev. Neurosci., 1986, 9, 209-254; Schwartz et al., Physiol. Rev., 1991, 71, 1-51). Ainsi, il a été montré que l'histamine intervenait dans divers processus physiologiques et comportementaux tels que la thermorégulation, la régulation neuroendocrinienne, la nociception, le rythme circadien, les états cataleptiques, la motricité, l'agressivité, le comportement alimentaire, l'apprentissage et la mémorisation, ainsi que la plasticité 20 synaptique (Hals et al., Histaminergic neurones : morphology and function, Boca Raton, FL : CRC Press, 1991, pp. 196-208 ; Brown et al., Prog. Neurobiology, 2001, 63, 637-672 ; Smith et al., Neuroimmunomodulation 2007, 14, pp. 317-325). Des études, réalisées chez l'animal, ont montré que l'augmentation des taux endogènes extra-synaptiques d'histamine permettait de promouvoir les états de vigilance, les 25 processus d'apprentissage et de mémoire et de réguler la prise alimentaire (Brown et al., Prog. Neurobiol., 2000, 63, 637-672; Passani et al., Neurosci. Biobehav. Rev., 2000, 24, 107-113). En conséquence, les indications thérapeutiques potentielles pour des composés capables d'augmenter le turn-over ou la libération d'histamine au niveau central sont le traitement des déficits cognitifs associés au vieillissement cérébral, aux maladies neurodégénératives aigues et chroniques, ainsi que le traitement des troubles de l'humeur, des troubles du sommeil et du rythme veille-sommeil, du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels. Par ailleurs, des travaux ont montré qu'une injection d'histamine au niveau des noyaux centraux hypothalamiques impliqués dans la régulation de la satiété atténue l'alimentation chez le rat. De plus, un hypofonctionnement de la transmission histaminergique a été mis en évidence chez des rats génétiquement obèses (Machidori et al., Brain Research, 1992, 590, 180-186). En conséquence, les troubles du comportement alimentaire et l'obésité sont également des indications thérapeutiques potentielles pour les composés de la présente invention. Les dérivés de type hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2-yl décrits dans la demande W02005/089747 présentent une configuration de type cis, alors que le noyau azabicyclique du composé de la présente invention a une configuration trans. Au niveau neurologique, ce nouveau composé ouvre la voie non seulement à de nouveaux traitements des troubles cognitifs liés au vieillissement cérébral, aux maladies neurodégénératives ou aux traumatismes crâniens, mais également au traitement des troubles psychocomportementaux associés à ces pathologies tels que les troubles du sommeil, l'apathie et/ou les états dépressifs. Par ailleurs, le profil pharmacologique des composés de l'invention permet aussi d'envisager de nouveaux traitements dans le domaine psychiatrique, pour les troubles de l'humeur ou du sommeil par exemple. Plus particulièrement, le composé de la présente invention correspond à un mélange racémique de deux énantiomères qui sont le 4-[3-((3aR,6aR)-transhexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(111)-yl)propoxy] benzamide et le 4-[3-((3aS,6aS)-transhexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(117)-yl)propoxy] benzamide. Le composé peut se présenter sous la forme d'un sel d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, -3- citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc. Parmi les acides, l'acide chlorhydrique est particulièrement préféré. L'invention s'étend également au procédé de préparation du 4-{3-[transhexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1II)-yl]propoxy}benzamide caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (I) : (I) dans laquelle Hal est un atome d'halogène et W représente une fonction -CONH2, - COOH, -COOR ou -CN, R étant un groupement (Cl-C6)alkyle ou benzyle, sur lequel on condense le trans-octahydrocyclopenta[c]pyrrole, pour conduire directement au 4- {3-[trans-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide lorsque W=-CONH2, ou à l'un de ses homologues acide, ester ou nitrile, ces derniers composés pour lesquels W=000H, -COOR ou -CN étant ensuite transformés en leur homologue amide pour conduire au 4-{3-[trans-15 hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide, qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères optiques selon une technique classique de séparation. 20 Le composé de formule (I) et le trans-octahydrocyclopenta[c]pyrrole sont soit commerciaux, soit accessibles à l'homme du métier par des réactions chimiques classiques et décrites dans la littérature. L'acide 4-{3-[trans-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzoïque peut être utilisé en tant qu'intermédiaire de synthèse et conduire au 4-{3-[transhexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide par couplage avec l'ammoniac dans des conditions classiques décrites dans la littérature. De même, l'acide 4-{3-[trans-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy} benzoïque peut être transformé en chlorure de 4-{3-[trans-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzoyle par des transformations classiques. Ce dernier composé peut être utilisé en tant qu'intermédiaire de synthèse et conduire au 4-{3-[trans- hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide par couplage avec l'ammoniac dans des conditions classiques décrites dans la littérature. De plus, le 4-{3-[trans-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide peut aussi être obtenu par condensation avec l'ammoniac, en utilisant un 4-{3-[transhexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzoate d'alkyle ou un 4-{3-[trans- hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzoate de benzyle, ces derniers composés pouvant être préparés via l'acide carboxylique ou le chlorure d'acyle correspondant présentés précédemment. Enfin, il est également possible d'obtenir le 4-{3-[trans-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide en hydrolysant le 4-{3-[trans- hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzonitrile. Au niveau neurologique, le composé de l'invention peut être utile dans le traitement des troubles cognitifs liés au vieillissement cérébral ou aux maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, les démences à corps de Lewy, les démences frontales et sous-corticales, les démences frontotemporales, les démences vasculaires, dans de nouveaux traitements des troubles cognitifs liés aux traumatismes crâniens, mais également dans le traitement des troubles psychocomportementaux associés à ces pathologies tels que les troubles du sommeil, 4 2976286 -5- l'apathie et les états anxio-dépressifs. Les troubles du sommeil associés à la maladie d'Alzheimer et à la maladie de Parkinson, tels que les hypersomnolences diurnes, sont particulièrement visés. Au niveau psychiatrique, le composé peut être utile dans le traitement des troubles de 5 l'humeur, de la douleur, ainsi que dans le traitement des troubles du sommeil, du rythme veille-sommeil et du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels (ADHD). Parmi les troubles du sommeil, on peut citer plus particulièrement la narcolepsie et l'apnée du sommeil. Les troubles du sommeil tels que les hypersomnies survenant lors du syndrome d'apnée obstructive du sommeil ou du syndrome d'hyperactivité avec déficits 10 attentionnels, ainsi que les somnolences diurnes sont également visés. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant le 4-{3-[trans-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention, la fraction massique en principe 15 actif (masse du principe actif sur la masse totale de la composition) est comprise entre 1 et 50%. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés 20 simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables. La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et 25 s'échelonne entre 0,05 mg et 500 mg par 24 heures pour un traitement en 1 à 3 prises par jour. 2976286 -6- L'association d'un composé de formule (I) avec un inhibiteur de l'acétylcholinesterase fait aussi partie intégrante de l'invention, et plus particulièrement encore l'association d'un composé de formule (I) avec le donépézil, la rivastigmine ou la galantamine. Les associations de ce type peuvent être utilisées dans le traitement des troubles cognitifs 5 associés à la maladie d'Alzheimer. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les structures des composés, décrits dans les exemples, ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse...). Préparation 1 : 4-(3-Bromopropoxy)benzamide 10 Un mélange de 16 g de 4-hydroxybenzamide, 59 mL de 1,3-dibromopropane et 38 g de carbonate de césium est agité dans 600 mL d'acétonitrile à la température du reflux pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est concentré à sec. Le résidu est repris dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau. L'insoluble est filtré, la phase organique est décantée, relavée avec de l'eau et concentrée. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur 15 colonne de silice avec le système d'éluant dichlorométhane/méthanol : 9/1. le produit du titre est obtenu sous forme solide. Exemple 1 : 4-{3-[trans-Hexahydrocyclopenta[e]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide Stade 1 . trans -1,2-bis-(Hydroxyméthyl)cyclopentane Dans un ballon sous atmosphère d'argon contenant 4,0 g d'hydrure d'aluminium lithium 20 en suspension dans 170 mL de tétrahydrofuranne anhydre sous agitation à température ambiante, sont ajoutés par portions 8 g d'acide trans-1,2-cyclopentanedicarboxylique. Le mélange est agité pendant une heure à température ambiante, puis versé dans un flacon contenant 100 mL de glace et 100 mL d'acétate d'éthyle. Après un demi-heure d'agitation, la phase aqueuse est saturée avec du chlorure de sodium. La phase organique est décantée. 25 La phase aqueuse est extraite à nouveau avec de l'acétate d'éthyle. Les jus organiques sont séchés sur sulfate de magnésium et concentrés. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un système d'élution acétate d'éthyle/dichlorométhane 1/1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile. 2976286 -7 Stade 2 : trans-1, 2-bis-(Méthanesulfonyloxyméthyl)cyclopentane Dans un ballon sous atmosphère d'argon contenant une solution de 4,5 g de trans-1,2-bis-(hydroxyméthyl)cyclopentane et 7,7 g de triéthylamine dans 250 mL de dichlorométhane à 0 °C, sont ajoutés goutte à goutte 5,3 mL de chlorure de mésyle. Le milieu réactionnel est 5 agité 3 heures à température ambiante. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulphate de sodium et concentrée. L'huile résiduelle est concrétée dans l'éther de pétrole pour conduire au produit du titre sous la forme d'une poudre. Stade 3 : Chlorhydrate de 2-benzyl-trans-octahydrocyclopenta[c]pyrrole Un mélange composé de 2 g de trans-1,2-bis-(méthanesulfonyloxyméthyl)cyclopentane, 3 10 mL de triéthylamine et 0,64 g de benzylamine dans 15 mL de tétrahydrofuranne est agité pendant 50 minutes à 150 °C dans un four à microondes. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec le système d'élution dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 98/2/0,5. Le produit est cristallisé sous forme de chlorhydrate dans une solution méthanol chlorhydrique, puis filtré. Le composé du titre est 15 ainsi obtenu sous la forme d'une poudre blanche. Stade 4 : Chlorhydrate de trans-octahydrocyclopenta[c]pyrrole Un mélange de 1,54 g de chlorhydrate de 2-benzyl-trans-octahydrocyclopenta[c]pyrrole et 0,4 g de palladium sur charbon à 10% dans 35 mL de méthanol est agité à température ambiante sous atmosphère d'hydrogène à la pression d' 1,3 bar pendant 48 heures. Après 20 filtration et concentration à sec, le produit du titre est obtenu sous forme solide. Stade 5 : 4-{3-[trans-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1 H)-yl]propoxy}benzamide Un mélange de 0,306 g de 4-(3-bromopropoxy)benzamide obtenu dans la Préparation 1, 0,21 g de chlorhydrate de trans-octahydrocyclopenta[c]pyrrole, 0,7 mL de diisopropyléthylamine et 0,036 g d'iodure de sodium dans 15 mL d'acétonitrile, est 25 chauffé à la température de reflux du solvant. Le milieu réactionnel est concentré à sec et le résidu solide est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec le système d'éluant dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 28% 90/10/5. Après évaporation des solvants, on obtient le produit du titre sous forme solide. Microanalyse élémentaire %C %H %N Calculé 70,80 8,39 9,71 Trouvé 70,04 8,32 9,53 2976286 -9 ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A : Dosages cérébraux de la Nt-Méthylhistamine chez la souris NMRI Cette étude réalisée selon la méthode de Taylor et Coll. (Biochem. Pharm., 1992, 44, 1261-1267), a pour objectif d'évaluer l'activité ex vivo des composés de la présente invention en tant qu'antagonistes des récepteurs histaminergiques centraux de type H3. Cette activité est révélée par la mesure, après traitement par voie orale des composés sous étude, des taux centraux de N'-Méthylhistamine, métabolite principal de l'histamine. Une augmentation des concentrations cérébrales de NT-Méthylhistamine signe une augmentation du turn-over de l'histamine par blocage des récepteurs histaminergiques centraux de type H3. Des souris NMRI (18-20 g) sont traitées par voie orale par les composés de la présente invention ou par leur véhicule (20 ml/kg). Une heure après le traitement pharmacologique, les animaux sont sacrifiés, les cerveaux sont prélevés, congelés dans l'azote liquide, pesés et homogénéisés dans HC1O4 0,1 N à 4 °C. Les homogénats sont centrifugés (15000 g, 17 min, 4 °C). Les surnageants sont récupérés et aliquotés. Les aliquotes sont congelés dans l'azote liquide et stockés à -80 °C jusqu'à leur analyse. La détermination des taux cérébraux de N'-Méthylhistamine est réalisée par électrophorèse capillaire. Les taux tissulaires de NT-Méthylhistamine sont exprimés en µg/g de cerveau frais. La comparaison des taux cérébraux de Nt-Méthylhistamine entre les animaux traités par le véhicule (témoins) et les animaux traités par les composés de la présente invention est effectuée par une analyse de variance à un facteur suivie si nécessaire par une analyse complémentaire (test de Dunnett). Les résultats montrent que le composé de l'Exemple 1 est capable d'augmenter de façon significative les concentrations cérébrales endogènes de Nt-Méthylhistamine de 57% à la dose de 1 mg/kg PO, et de 67% à la dose de 10 mg/kg PO. Ces résultats indiquent que les composés de la présente invention sont de puissants antagonistes des récepteurs histaminergiques centraux de type H3. - 10 - EXEMPLE B : Compositions pharmaceutiques Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 100 mg : 4- { 3- [trans-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2 ( 111) -yl]propoxy } benzamide 100 g Hydroxypropylcellulose 20 g Polyvinylpyrrolidone 20 g Amidon de blé 150 g Lactose 900 g Stéarate de magnésium 30 g REVENDICATIONS1. 4-{3-[trans-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1II)-yl]propoxy}benzamide et ses énantiomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 2. Procédé de préparation du 4-{3-[trans-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (I) : Hal (I) dans laquelle Hal est un atome d'halogène et W représente une fonction -CONH2, - COOH, -COOR ou -CN, R étant un groupement (C1-C6)alkyle ou benzyle, sur lequel on condense le trans-octahydrocyclopenta[c]pyrrole, pour conduire directement au 4-{3-[trans-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide lorsque W=-CONH2, ou à l'un de ses homologues acide, ester ou nitrile, 15 ces derniers composés pour lesquels W -000H, -COOR ou -CN étant ensuite transformés en leur homologue amide pour conduire au 4-{3-[transhexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(l II)-yl]propoxy} benzamide, qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable 20 et dont on sépare éventuellement les isomères optiques selon une technique classique de séparation. 2976286 - 12 - 3. Composés suivants : acide 4-{3-[trans-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1I])-yl]propoxy}benzoïque, chlorure de 4-{3-[trans-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1I])-yl]propoxy} benzoyle, 5 4-{3-[trans-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1If)-yl]propoxy}benzoate d' alkyle, 4-{3-[trans-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzoate de benzyle, 4- {3-[trans-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1If)-yl]propoxy} benzonitrile. utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse du 4-{3-[trans-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1I7)-yl]propoxy} benzamide. 10 4. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif le composé de la revendication 1, ou l'un de ses énantiomères, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4 pour son utilisation dans le 15 traitement des troubles cognitifs et psychocomportementaux liés au vieillissement cérébral, aux maladies neurodégénératives ou aux traumatismes crâniens. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5 pour son utilisation dans le traitement des troubles cognitifs et psychocomportementaux associés à la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, les démences à corps de Lewy, 20 les démences frontales et sous-corticales, les démences frontotemporales, et les démences vasculaires. 7. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 5 pour son utilisation dans le traitement des troubles psychocomportementaux tels que les troubles du sommeil, l'apathie et les états anxio-dépressifs. 25 8. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 7 pour son utilisation dans le traitement des troubles du sommeil associés à la maladie d'Alzheimer et à la maladie de- 13 - Parkinson. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 4 pour son utilisation dans le traitement des troubles de l'humeur, de la douleur, ainsi que dans le traitement des troubles du sommeil, du rythme veille-sommeil et du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels. 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9 pour son utilisation dans le traitement des troubles du sommeil tels que la narcolepsie, les hypersomnies survenant lors du syndrome d'apnée obstructive du sommeil ou du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels, ainsi que les somnolences diurnes. 11. Association du 4- {3-[trans-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy} benzamide selon la revendication 1 avec un inhibiteur de l'acétylcholinesterase. 12. Association du 4-{3-[trans-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(111)-yl]propoxy} benzamide selon la revendication 1 avec le donépézil, la galantamine ou la rivastigmine. 13. Association selon la revendication 11 ou 12 pour son utilisation dans le traitement des troubles cognitifs associés aux maladies neurodégénératives.