FR 2972327 A1 20120914 FR 1100742 A 20110311 2972327 La présente invention se rapporte au domaine- des compléments alimentaires et, plus particulièrement, des compositions nutraceutiques ; elle vise une association de glutathion et d'au moins un co-facteur antioxydant, formulée dans une composition permettant l'administration et l'absorption des composés antioxydants au niveau de la muqueuse buccale. Le glutathion (GSH) est un tripeptide composé de la glycine, de la cystéine et de l'acide glutamique ; il est considéré comme le plus puissant des antioxydants, encore appelé le «Maître anti-oxydant » (Dr John T Pinto du Sloan Kettering Cancer Center de New York, http://www.glutathionediseasecure.com/what-is- glutathione.html). Pratiquement toutes les cellules en contiennent une concentration élevée. Naturellement présent dans notre organisme, il protège les cellules du stress oxydatif en neutralisant et en détruisant les radicaux libres, molécules hautement réactives et instables, et participe à la bonne métabolisation des toxines et à la stimulation du système immunitaire. Au cours de notre vie, le glutathion joue un rôle protecteur important. En effet, il est connu, que des taux élevés de glutathion permettent de combattre l'oxydation des acides gras présents dans la circulation sanguine, incluant le cholestérol, retardant le processus de formation de plaques dans les artères, la cause sous-jacente de la plupart des désordres cardiaques. De manière intéressante, il a été démontré que de hauts niveaux de GSH sont associés à une bonne santé et à la longévité (Pr. Jean Carper, « Stop Aging now », Ed. Harper Paperbacks; première édition de Juin 1996). Inversement, une déficience en glutathion contribue au stress oxydant impliqué dans le vieillissement et dans le développement de maladies. D'autre part, il est décrit dans la littérature le rôle du glutathion dans le développement du foetus et du placenta. Il agit dans le placenta afin de neutraliser les agents polluants avant qu'ils n'atteignent le foetus au cours de son développement. 2 2972327 Plusieurs complications lors de la grossesse ont été reliées à de faibles taux de glutathion. En effet, la publication d'Hamon et al. (a Différences liées au sexe dans le métabolisme du glutathion (GSH) du grand prématuré » Archives de Pediatrie (Jan 2011)) confirme le rôle que semble avoir le glutathion dans le stress oxydatif 5 pendant la grossesse : « juste après la naissance, si le taux de GSH est similaire chez le grand prématuré garçon ou fille, les enzymes impliquées dans sa synthèse (GPX) et sa régénération (GR) sont significativement plus élevées chez les filles. Cette différence pourrait expliquer, pour partie, la meilleure résistance au stress oxydatif observée chez les filles ». 10 Le glutathion contribue ainsi à protéger efficacement l'organisme contre le développement de maladies et aide à préserver les cellules du vieillissement. Selon Earl Mindell, auteur de « What we should know about the super antioxidant miracle », sans lui, nous ne pourrions littéralement pas survivre et d'autres antioxydants majeurs comme les vitamines C et E seraient incapables d'agir et de 15 protéger efficacement notre organisme contre les maladies. Cependant, avec l'âge, le taux cellulaire de glutathion diminue ; en effet, dès 40 ans, les pertes en glutathion sont de l'ordre de 30% et celles-ci passent à . 40% à partir de 50 ans. Cette diminution peut être accentuée par un certain nombre de facteurs dont l'exposition au tabac ou à la pollution, un régime alimentaire déséquilibré 20 et la pratique d'exercices d'endurance. Il est donc nécessaire de renforcer les niveaux cellulaires de GSH à l'aide de compléments nutritionnels adaptés fournissant le glutathion et éventuellement d'autres co-facteurs. La supplémentation en glutathion par des compléments nutritionnels 25 adaptés à la voie orale n'est cependant pas satisfaisante car, ainsi administré, le glutathion présente une biodisponibilité très faible chez l'Homme ; il est en grande partie détruit durant le processus de digestion par les variations de pH ainsi que les différentes enzymes digestives gastriques et intestinales. Ainsi, l'administration d'une dose unique de 3000 mg de glutathion à des sujets en bonne santé ne conduit pas à une augmentation du niveau de glutathion sanguin (Witschi A et al. The systemic availability of oral glutathion. Eur J Clin. Pharmacol. 1992 ;43 :667-9). Des compositions à base de glutathion sont actuellement commercialisées sur le marché des compléments alimentaires ; certaines ont pour but 3 2972327 d'apporter des précurseurs du glutathion tels que la cystéine, le glutamate, la glycine et la N-acétylcystéine (par exemple, le produit NAC® comprenant entre autre de la N-acétylcystéine, commercialisé par la société Nutrilife et le produit Immunocal® comprenant un isolat de protéine de lait ainsi que la cystéine et la glycine commercialisé 5 par la société Immunotech research). Ces solutions occultent complètement certains facteurs qui limitent très fortement l'efficacité d'une telle supplémentation sur la restauration d'un taux satisfaisant de glutathion endogène : - la biodisponibilité de chacun de ces précurseurs qui doivent être absorbés par l'intestin ; 10 - le rendement de reconstitution du GSH à partir de ces précurseurs (rendement qui diminue avec l'âge) ; certains effets indésirables rapportés avec certains précurseurs (par exemple, certains troubles gastro-intestinaux ont été constatés lors de prise importante de produits à base de N-acétylcystéine). 15 Certains compléments cherchent à améliorer l'absorption du glutathion au niveau gastro-intestinal par l'adjonction de composés antioxydants qui sont préférentiellement dégradés au contact des enzymes digestives, limitant ainsi la métabolisation gastro-intestinale du glutathion (par exemple le produit Immunocal®). Il est connu que la cavité buccale présente des propriétés d'absorption 20 intéressantes permettant ainsi à certaines petites molécules d'être absorbées directement au niveau de leur site d'administration. Cette voie offre alors l'avantage d'éviter les effets du premier passage hépatique, où a lieu une métabolisation des composés actifs, et de limiter la dégradation des actifs par les enzymes gastro-intestinales. Ainsi, des compositions formulées sous forme de comprimés 25 orodispersibles ou de gommes à mâcher en vue d'une libération du GSH au niveau buccal et non intestinal ont également été mises sur le marché ; c'est le cas notamment des comprimés « Perlingual Glutathione » commercialisés par Smartcity® et qui associent glutathion réduit et vitamine C et du produit L-Glutathion réduit Sublingual® de VIT AU+, comprimé à sucer comprenant 100mg de L-Glutathion (commercialisé 30 en France par EXODIET). Malheureusement l'ensemble de ces formes libère le glutathion dans la cavité buccale et n'empêche pas la déglutition de ce dernier ; sa biodisponibilité n'étant peu ou pas augmentée, il est difficile de conclure à une réelle efficacité de ces compositions pourtant prometteuses du fait de leur praticité d'utilisation. 4 2972327 On constate en effet que, même si le pH de la bouche et les enzymes présentes dans la salive (amylase et peptidase salivaire) conduisent à une dégradation du glutathion plus lente que dans l'estomac et l'intestin, il n'en demeure pas moins que la libération du glutathion dans la bouche ne suffit pas à améliorer substantiellement son 5 absorption, notamment en raison de sa dissolution dans la salive puis de sa déglutition. Ainsi, les solutions proposées à ce jour pour la supplémentation orale en glutathion ne conduisent qu'à une faible absorption du glutathion au niveau du tube digestif et il demeure nécessaire de mettre au point une formulation permettant une assimilation satisfaisante du glutathion. 10 La Demanderesse a mis au point une composition nutraceutique sous forme solide dont l'administration dans la bouche conduit à une absorption améliorée du glutathion. Plus précisément la Demanderesse a constaté que lorsque le glutathion et des tanins hydrolysables sont administrés conjointement au niveau de la muqueuse buccale, leur absorption buccale est mutuellement augmentée. En effet, ainsi associés, 15 ces antioxydants présentent des propriétés antioxydantes complémentaires : le glutathion joue un rôle d'antioxydant actif au niveau intercellulaire, et le tanin hydrolysable bloque les enzymes responsables de la métabolisation du glutathion. La présente invention se rapporte ainsi à une composition nutraceutique buccale comprenant : 20 a) une association d'antioxydants composée de glutathion ou d'un de ses dérivés et d'au moins un tanin hydrolysable ; et b) un véhicule mucoadhésif et matriciel comprenant : i. un composé mucoadhésif, ii. un composé matriciel, 25 un agent régulateur de l'effet matriciel, ladite composition est telle qu'elle assure la libération buccale du glutathion et du tanin hydrolysable sur une période comprise entre 30 minutes et 120 minutes après administration de ladite composition et que le ratio pondéral entre le poids de ladite association d'antioxydants et la somme des poids dudit composé mucoadhésif et dudit 30 composé matriciel est compris entre 0,5 et 1,5. Par dérivé de glutathion, on entend notamment les dérivés thiol tels que ceux décrits dans la Demande Internationale WO 89/00427. Par glutathion, on entend également le glutathion présenté sous sa forme réduite (GSH) et le glutathion présenté sous sa forme oxydée (GSS). 5 2972327 Le glutathion ou ses dérivés est présent dans les compositions selon l'invention à une dose comprise entre 5 mg et 300 mg par dose unitaire de composition dont la masse totale de ladite composition est comprise entre 40 mg et 3 g ; plus particulièrement, entre 5 mg et 200 mg par dose unitaire de composition et de façon 5 préférentielle, entre 100 mg et 200 mg par dose unitaire de composition. Les tanins hydrolysables sont des composés antioxydants d'origine naturelle qui présentent l'avantage de pouvoir se dégrader préférentiellement au contact des enzymes digestives ; ils comprennent : - les gallotanins, ou tanins galliques, formés d'unités galloyles ou de 10 leur dérivés méta-depsidiques liés à diverses unités polyol-, flavanol- ou triterpénoïdes représentés notamment et non limités, par les composés acide tels que l'acide gallique, l'acide digallique, l'acide vanillique, le dérivé de l'acide divanilloylquinique (Burkinabin A, B ou C), le composé corillagin ([3,5-dihydroxy-2-(3,4,5-trihydroxybenzo yl)oxy-6-[(3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxymethyl] oxan-4-yl] 3,4,5- 15 trihydroxybenzoate), les dérivés glucogallins, les dérivés du polygalloyl glucose...; - les ellagrtamns, ou tanins ellagiques, formés d'au moins deux unités galloyles couplées entre elles et sans liaison glycosidique avec des unités flavanols, tel que par exemple et non limité, l'acide ellagique, l'acide gallagique, les dérivés du punicalagin, le composé punicalin, le composé roburin A, les dérivés du pentagalloyl 20 glucose comme le composé tellimagrandin II...; - les flavonoïdes tanniques tels que par exemple la quercetine, la cutine, l'hespéridine... ; - les anthocyanidols tels que par exemple, la cyanidine, la delphinidine... 25 Ces composés sont en outre réputés pour leurs propriétés antioxydantes, supérieures à celles des polyphénols classiques, de la vitamine C et de la vitamine E. Ces composés sont surtout abondants dans des baies (framboises, mûres), la fraise, les noix, les noix de pécan, la grenade, la canneberge, les prunes, la 30 myrtille, les raisins, les cerises... Ainsi, les tanins hydrolysables présents dans la composition selon l'invention peuvent provenir d'un extrait de plante riche en flavonoïdes et en tanins. Plus particulièrement, on choisira des plantes riches en gallotanin et/ou en ellagitanin ; lesdits extraits de plante étant préférentiellement des extraits de fruits. 6 De façon préférentielle, ces extraits sont issus de la plante « Punita Granatum », grenade, commercialisé sous le nom d'extrait de pomegranate, particulièrement riche en tanins hydrolysables, notamment en ellagitanins représentés principalement par l'acide ellagique. Ces extraits sont généralement obtenus après une extraction alcoolique ou hydroalcoolique. De façon préférentielle, l'extrait de pomegranate est obtenu après une extraction alcoolique. Dans une vaste gamme d'études cliniques réalisées depuis presque vingt ans, les chercheurs ont constaté que le plus puissant des tanins hydrolysables est l'acide ellagique ; cet antioxydant est abondamment présent dans la grenade. D'autres études ont également mis en évidence que lorsqu'un extrait de grenade riche en acide ellagique était administré à des patients présentant un stress oxydatif important, par exemple suite à une radiothérapie, ou à une forte consommation d'alcool, l'acide ellagique venait bloquer les enzymes responsables de la consommation du glutathion durant le stress, à savoir la glutathione reductase et la glutathione peroxydase, et ainsi maintenir un taux circulant en glutathion proche de celui de la normale. La publication "Enhancement of radiation-induced oxidative stress and cytotoxicity in tumor cells by ellagic acid." - Clin Chim Acta. 2005 Sep;359(1-2):89-100 de Bhosle SM et al. met en évidence que, lors d'un traitement radiothérapeutique d'une tumeur, l'administration conjointe d'acide ellagique permet de protéger du stress oxydatif. Cet effet a été mis en évidence par la mesure des enzymes antioxydantes telles que les enzymes superoxyde dismutase, catalase, glutathione peroxidase (GSH-Px) et glutathione reductase (GR) dont leurs teneurs diminuent après l'administration de l'acide ellagique. La dose de tanin hydrolysable dans les compositions selon l'invention est choisie pour être suffisante pour protéger le glutathion de sa métabolisation. De préférence, le tannin hydrolysable est choisi parmi l'acide ellagique, l'acide gallique, leur mélange ou un extrait végétal qui contient l'acide ellagique etfou l'acide gallique. En effet, l'absorption buccale du glutathion est améliorée lorsque 30 celui-ci est associé avec un extrait contenant au moins 20% d'acide gallique ou d'acide ellagique. Lorsque le tannin hydrolysable se présente sous la forme d'un extrait de pomegranate, on choisira un extrait qui contient au moins 20% en poids d'acide 7 ellagique par rapport à l'extrait total ; de préférence, l'extrait contient au moins 30% d'acide ellagique ; plus préférentiellement, au moins 40% d'acide ellagique. Alors les compositions selon l'invention peuvent comprendre une dose comprise entre 0,5 et 50 mg d'extrait de pomegranate par dose unitaire de composition ; de préférence, 0,5 et 40 mg d'extrait de pomegranate par dose unitaire de composition ; de façon préférentielle, entre 10 et 30 mg d'extrait de pomegranate par dose unitaire de composition. Ainsi, selon une variante préférée, les compositions selon la présente invention sont telles que le glutathion ou ses dérivés et le ou.les tanin(s) hydrolysable(s) 10 sont présents dans un ratio pondéral glutahtion/tanin hydrolysable compris de 0,1 à 10 ; de préférence, de 1 à 10 ; de façon préférentielle entre 4 et 8. Selon une variante préférée, la composition selon l'invention contient le glutathion et l'extrait de pomegranate respectivement aux doses de 150 mg et de 20 mg. 15 D'une manière générale, la composition selon l'invention permet un apport d'antioxydants compris dans des quantités allant de 10 à 300 mg d'antioxydants par unité de prise. La composition selon l'invention se présente sous une forme adaptée à une administration orale telle qu'elle reste en contact avec la muqueuse de la bouche 20 pour permettre une absorption buccale du glutathion ; de préférence, il s'agit d'un comprimé capable d'adhérer à la muqueuse buccale et de libérer progressivement le glutathion et le ou les tanin(s) hydrolysable(s) pendant une à plusieurs heures. Plus spécifiquement, les compositions selon l'invention sont telles qu'elles comprennent un véhicule mucoadhésif et matriciel composé (i) d'au moins un 25 composé mucoadhésif, (ii) d'au moins un composé matriciel, et (iii) d'au moins un agent régulateur de l'effet matriciel. Ledit véhicule peut en outre contenir d'autres excipients autorisés par la pharmacopée et sans effets sur les propriétés mucoadhésive et matricielle de la composition, tels que des agents édulcorants, des agents aromatisants, des agents stabilisants, des agents lubrifiants et des matières colorantes. 30 Par véhicule, on entend une association d'excipients dans laquelle est introduite l'association d'antioxydants, lesdits excipients étant physiologiquement, et notamment pharmaceutiquement, acceptables pour une administration par voie orale. On entend par véhicule mucoadhésif, un véhicule capable de coller à la muqueuse de la bouche. 8 2972327 On entend par véhicule matriciel, un véhicule capable de gonfler en présence d'un liquide et de s'éroder lentement, ^sans jamais se désintégrer. Ladite propriété matricielle permettant ainsi de réguler la libération des composés antioxydants. 5 Les composés mucoadhésifs utilisables selon l'invention sont de préférence des composés d'origine naturelle. Leur utilisation dans la composition selon l'invention la rend capable d'adhérer à la surface de la muqueuse buccale en moins de cinq minutes une fois que le comprimé est déposé au niveau sublingual. Une autre particularité desdits composés mucoadhésifs est qu'ils sont capables de former en présence d'un liquide biologique dont la température est maintenue entre 30°C et 37°C, tel que la salive, une matrice adhésive, lorsqu'ils sont mis directement au contact d'une muqueuse. Ladite matrice adhésive présentant la particularité de se former en moins de 5 minutes. Par matrice, il faut comprendre un ensemble d'excipient(s) qui constitue un support à la formulation de composés actifs et destiné à prolonger et contrôler la libération des composés actifs ; les excipients étant le plus souvent polymériques et résistants à la désagrégation. Ledit ou lesdits composés mucoadhésifs sont avantageusement choisis parmi les composés solubles dans l'eau tels que les dérivés de l'alginate de sodium, de la carraghénane, de la gomme xanthane, de la gomme de guar, de la gomme de caroube, de la gomme arabique, du carboxyméthylcellulose de sodium, de l'hydroxypropylcellulose, de rhydroxypropylméthylcellulose, de l' hydroxyethylcellulose .. . Le composé mucoadhésif étant avantageusement un dérivé de 25 cellulose ; de façon préférentielle de l'hydroxypropylméthylcellulose. Le composé mucoadhésif est présent dans la composition selon l'invention à des doses massiques comprises entre 10 et 60 % par rapport au poids total de la composition, de façon préférentielle dans des doses massiques comprises entre 20 et 40 % par rapport au poids total de la composition. 30 Le composé matriciel utilisable dans les compositions selon l'invention est un dérivé capable de gonfler au contact de l'eau formant une matrice qui, au contact de la salive, s'hydrate instantanément et s'érode lentement tout en libérant progressivement l'association d'antioxydants ; le composé matriciel est de préférence un hydrocolloïde. 9 2972327 Selon une variante particulière, les compositions selon l'invention sont telles que le composé mucoadhésif et le composé matriciel sont identiques. De préférence, le composé matriciel est un hydrocolloïde choisi parmi les dérivés polysaccharidiques non ioniques présentant une viscosité comprise entre 15 5 et 10 000 cps en solution à 2% dans l'eau, plus particulièrement la viscosité du dérivé est comprise entre 50 et 5 000 cps, plus particulièrement entre 50 et 500 cps, de façon préférentielle la viscosité du composé matriciel est comprise entre 50 et 150 cps. De façon préférentielle, mais non limitative, l'hydrocolloïde est de l'alginate de sodium, de la gomme xanthane, de la gomme guar, de la carraghénane, de 10 la pectine, de l'hydroxypropylcellulose, de l'hydroxyethylcellulose, de l'hydroxymethylcellulose, de l'hydroxypropylmetylcellulose. Selon une variante particulière, le composé matriciel est une cellulose non ionique (hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylmetylcellulose) ; de préférence, il s'agit 15 d'hydroxypropylmethylcellulose. Le composé matriciel est présent dans la composition selon l'invention à des doses massiques comprises entre 10 et 60 % par rapport au poids total de la composition, de façon préférentielle dans des doses massiques comprises entre 20 et 40 % par rapport au poids total de la composition. En particulier, le ratio entre le poids de ladite association d'antioxydants et la somme des poids dudit composé mucoadhésif et dudit composé matriciel est compris entre 0,5 et 1,5 ; plus particulièrement entre 0,7 et 1,25. Le véhicule mucoadhésif matriciel comprend également un ou plusieurs composés régulateurs des effets mucoadhésifs et matriciels. Ledit ou lesdits composés permettent de réguler avantageusement la libération de l'association d'antioxydants. Ledit ou lesdits composés régulateurs présentent la particularité d'être solubles dans l'eau ou les liquides biologiques tels que la salive dans des quantités supérieures à 50g/100m1 ; de façon préférentielle dans des quantités supérieures à 100g/100m1. A titre de composé(s) régulateur (s) utilisable(s), on peut utiliser des diluants solides solubles, le(s)dit(s) composé(s) régulateur(s) étant présent(s) dans ladite composition selon une fraction massique totale allant de 20 à 90 % par rapport au poids total de la composition et de préférence allant de 30 à 45 % par rapport au poids total de la composition. 20 25 30 10 2972327 Ainsi, le composé régulateur est choisi parmi les polyols, tels que le mannitol, le sorbitol, le xylitol, le maltitol, du lactose, du saccharose, de l'isomaltulose, des composés polyolosides, tels que le fructooligosaccharide et l'inuline, de la dextrine, de la malto-dextrine, du fructose, du maltose, de l'erythritol... le polyol est 5 préférentiellement du maltitol. Un des avantages obtenus par l'utilisation des compositions selon l'invention est qu'elles sont capables de former une matrice au contact des liquides biologiques, contrôlant la libération de l'association d'antioxydants pendant une durée minimale de 30 minutes et maximale de 300 minutes. De façon préférentielle, le temps 10 de libération sera compris entre 30 minutes et 120 minutes, plus préférentiellement entre 45 minutes et 60 minutes. La Demanderesse a mis en évidence qu'en utilisant les compositions mucoadhésives matricielles selon l'invention, les antioxydants présentaient un temps de résidence au niveau de la muqueuse buccale supérieur à celui obtenu avec toutes autres 15 formes conventionnelles de comprimés ou de forme à délivrance buccale telles qu'un gel oral, un sirop, une solution, un comprimé à sucer ou un comprimé orodispersible... La Demanderesse a constaté qu'en plaçant ladite composition au niveau sublingual, la quantité de glutathion absorbé est nettement supérieure à celle obtenue avec les formes conventionnelles citées ci-dessus. 20 En effet, l'utilisation d'un véhicule mucoadhésif et matriciel contrôlant la libération des antioxydants présentant des propriétés mucoadhésives, a permis de concentrer l'absorption du glutathion ainsi que celui du co-facteur antioxydant, en particulier, l'extrait de pomegranate, au niveau sublingual, et ainsi de limiter la quantité d'antioxydants déglutis. La Demanderesse a également constaté que lorsque le glutathion est associé à un tanin hydrolysable, de préférence à un gallotanin et/ou un ellagitanin, par exemple, un extrait de pomegranate, et que l'ensemble est présenté sous la forme d'un comprimé mucoadhésif matriciel, la production de salive est réduite. Une astringence apparaît dès lors que le comprimé est déposé au niveau sublingual. La Demanderesse a également constaté que l'absence de production de salive réduisait le processus de déglutition et de ce fait permettait de réduire les quantités de glutathion et de tanins hydrolysables déglutis. 11 2972327 Les compositions selon la présente invention peuvent en outre comprendre des inhibiteurs enzymatiques destinés à accroître la biodisponibilité du glutathion. Selon un aspect particulier de la présente invention, la composition 5 matricielle mucoadhésive ne contient pas de dérivé de chitine, plus particulièrement du chitosan ou ses sels. En effet, la Demanderesse a constaté que lorsqu'un dérivé de chitosan était incorporé dans la composition du comprimé matriciel mucoadhésif, le goût de celui-ci n'était pas compatible avec son administration sublinguale. 10 D'autre part, bien que leur présence crée un environnement acide au niveau buccal favorable au maintien de la forme non ionisée du glutathion qui présente une meilleure biodisponibilité, les compositions selon la présente invention ne comportent pas d'agents régulateurs de pH. En effet, la présence de tels agents acidifiants stimule la sécrétion de salive, ce qui conduirait à la dissolution du glutathion 15 et des autres antioxydants mais aussi à accentuer les pertes en actif lié à des déglutitions involontaires provenant d'une forte production de salive sous l'effet du composé acide. Toujours dans le but d'éviter une telle perte d'actifs par déglutition et selon un autre aspect de la présente invention, la composition ne comprend pas de composé acide autre que les éventuels dérivés de glutathion ou les tanins hydrolysables 20 qui présenteraient une fonction acide. Par composé acide il faut comprendre, tout composé présentant au moins une fonction acide libre ; à titre d'exemple, il peut s'agir d'acide citrique, d'acide tartrique, d'acide fumarique, d'acide phosphorique, ... Selon encore un autre aspect de la présente invention, la composition 25 ne comprend pas de composé insoluble dans l'eau, et plus particulièrement dans la salive, tel que des diluants solides insolubles, des liants pulvérulents solides. On peut plus particulièrement citer la cellulose microcristalline, la poudre de cellulose, le carbonate de calcium, le bicarbonate de calcium, le phosphate bicalcique, le phosphate tricalcique, le silicate de magnésium, le kaolin, la bentonite, le talc, l'oxyde de 30 magnésium, l'oxyde de titane ... Toutefois, dans le cas où la composition selon l'invention est un comprimé, elle pourra inclure un composé insoluble dans l'eau consistant en un agent lubrifiant. Parmi les agents lubrifiants communément utilisés dans une forme comprimé, peuvent être cités à titre d'exemple, le stéarate de magnésium, le stéarate de zinc, le 12 2972327 sodium stéaryl fumarate, les dérivés de sucroester, les dérivés du béhénate de glycérol dans des proportions variant de 0,1% à 2% en poids par rapport au poids total du comprimé. En effet, la Demanderesse s'est rendu compte que lorsqu'un composé 5 insoluble était introduit dans la composition du comprimé matriciel mucoadhésif comprenant l'association d'antioxydant, les effets matriciels et mucoadhésifs étaient de courte durée et ne permettaient pas d'obtenir une mucoadhésion ainsi qu'une libération contrôlée des antioxydants. Plus particulièrement, la présence de composé insoluble dans la composition du comprimé, conduisait le comprimé à se désintégrer en moins de 10 15 minutes et ceci quelles que soient les doses d'utilisation desdits composés. La présente invention se rapporte plus particulièrement à des compositions telles que décrites précédemment mises sous une forme galénique qui permet, une fois introduite dans la bouche, d'adhérer à la muqueuse buccale ; de préférence, la forme galénique est un comprimé non enrobé Ge non pelliculé) qui est 15 constitué de ladite composition nutraceutique selon l'invention. De façon générale, la présente invention se rapporte ainsi à une composition nutraceutique unitaire solide à usage humain ; de préférence, la forme unitaire solide est un comprimé. Selon une variante préférée, le comprimé se présente sous une forme 20 ronde légèrement bombée, permettant d'épouser spécifiquement l'espace sublingual et de maximiser la surface de contact du comprimé avec la muqueuse. Selon une variante encore préférée, le diamètre du comprimé est compris entre 7 mm et 13 mm, de façon préférentielle, entre 8 mm et 12 mm, plus particulièrement, le diamètre du comprimé est de 10 mm avec un rayon de courbure de 25 10. Ainsi, la composition nutraceutique unitaire solide est destinée à être administrée au niveau buccal par application directement au contact de la muqueuse buccale ; de préférence, elle est déposée sous la langue. La composition nutraceutique unitaire solide, de préférence le 30 comprimé, est fabriquée selon un procédé classiquement utilisé pour la fabrication de comprimé (compression directe, granulation humide ou par compactage) ; de façon préférentielle, la compression directe et la granulation humide seront utilisées pour leur fabrication. 13 2972327 Au cours de la fabrication desdits comprimés, et avant l'étape de compression, la composition selon l'invention peut se présenter sous différentes formes : poudre, granulés ou pellets. Les caractéristiques physiques de la composition nutraceutique 5 unitaire solide, de préférence un comprimé matriciel mucoadhésif, lui permettant de contrôler la libération de l'association d'antioxydants sont les suivantes : - une dureté ou résistance à la rupture, mesurée selon la pharmacopée Européenne, qui est supérieure à 25N et de préférence supérieure à 40N ; - une capacité à libérer in vitro les antioxydants en plus de 30 10 minutes. De préférence, ces caractéristiques physiques sont les suivantes - une dureté ou résistance à la rupture, mesurée selon la pharmacopée Européenne, qui est supérieure à 40N, de préférence supérieure à 60N et inférieure à 100N ; 15 une capacité à réduire la production de salive en moins de 10 minutes, de préférence en moins de 5 ; - une capacité à libérer les antioxydants sur une période allant de 30 minutes à 120 minutes, de préférence de 30 minutes à 60 minutes après administration de la composition nutraceutique unitaire solide. 20 La présente invention se rapporte encore à l'utilisation d'un véhicule mucoadhésif et matriciel composé (i) d'au moins un composé mucoadhésif, (ii) d'au moins un composé matriciel, et (iii) d'au moins un agent régulateur de l'effet matriciel, les composés étant tels que définis précédemment, pour la préparation d'une composition nutraceutique unitaire solide comprenant en outre un ou plusieurs agents 25 actifs et telle que la libération buccale desdits agents actifs est progressive, c'est-à-dire qu'elle s'étale sur une période comprise entre 30 minutes à 120 minutes, de préférence de 30 minutes à 60 minutes, après administration de ladite composition nutraceutique unitaire solide. La présente invention se rapporte encore à une méthode pour 30 administrer au niveau de la muqueuse buccale des agents actifs, tels que des antioxydants. La méthode selon l'invention est de préférence destinée à administrer conjointement au niveau buccal du glutathion et un extrait de pomegranate ; ladite 14 2972327 méthode étant parfaitement adaptée à l'administration des antioxydants aux enfants, aux adolescents et aux adultes. Les avantages découlant de cette méthode est qu'elle permet d'administrer les antioxydants au niveau sublingual, buccal et perlingual, améliorant 5 ainsi leur absorption ; en particulier, elle permet de limiter la dégradation ou la métabolisation du glutathion. D'autres avantages de cette méthode résultent du fait qu'elle permet de réduire la production de salive ainsi que le processus de déglutition. La méthode selon l'invention consiste à : 10 - administrer une composition nutraceutique unitaire solide à un individu qui la place dans la bouche, sous la langue ; - ladite composition doit être ainsi maintenue pendant une période de temps supérieure à 30 minutes ; de préférence, supérieure à 45 minutes sans être avalée, ni mâchée. 15 La présente invention se rapporte enfin à l'utilisation d'une composition selon l'invention pour prévenir et/ou traiter les carences en glutathion et les pathologies qui en résultent ; le glutathion joue un rôle important dans le fonctionnement cellulaire, incluant leur différentiation, leur prolifération et leur apoptose. Le glutathion est impliqué dans l'étiologie et la prolifération de nombreuses 20 pathologies humaines, tels que le cancer, des maladies liées à Page, des pathologies cardiovasculaires, de l'inflammation, des maladies touchant l'immunité ou le métabolisme ainsi que des pathologies neurodégénératives (maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer) comme décrit par N. Ballatori et al. dans « Glutathione dysregulation and the etiology and progression of human diseases » Biol Chem. 2009 25 March ; 390(3): 191-214. Plus particulièrement, cette utilisation peut par exemple être destinée à augmenter et/ou renforcer les défenses immunitaires, à ralentir le développement de pathologies cardio-vasculaires telles que l'athérosclérose, à ralentir la progression des maladies d'Alzheimer et de Parkinson, comme mentionné dans l'article cité ci-dessus et 30 repris dans les articles parus dans la revue Nutranews Numéros de Novembre 2002, de Janvier et Mars 2006. 15 2972327 EXEMPLES Protocoles de préparation de comprimés à base de composition selon l'invention et de caractérisation des propriétés adhésives desdits comprimés - protocole de préparation 5 Un procédé de fabrication des compositions selon l'invention de ladite composition nutraceutique telle que définie ci-dessus comprend les étapes suivantes : le mélange pour compression directe est préparé selon le procédé de fabrication par granulation humide correspondant à l'ajout sur le mélange de la totalité des excipients d'une solution d'eau déminéralisée. Une fois le granulé obtenu, celui-ci est séché puis 10 calibré. Le grain ainsi obtenu est alors lubrifié pour constituer le mélange pour compression. a) on prépare l'ensemble des matières premières entrant dans la composition du comprimé mucoadhésif matriciel: c'est-à-dire les composés 15 antioxydants, le composé mucoadhésif, le composé matriciel, les agents régulateurs des effets matriciels et adhésifs ; b) on mélange l'ensemble des composés selon l'invention en utilisant un appareil conventionnel de mélange permettant de garantir l'homogénéité du produit au final ; 20 c) on pulvérise de l'eau déminéralisée sur le mélange en mouvement ; d) le grain ainsi formé est alors calibré sur une grille de 630 µm. e) une fois calibré, le grain est introduit dans un mélangeur par retournement auquel peuvent optionnellement être ajoutés, des agents aromatisants et 25 édulcorants ; on ajoute ensuite le lubrifiant ; le mélange est alors prêt pour être comprimé. Dans la mise en oeuvre du présent procédé de fabrication, l'association d'antioxydants est granulée avec les composés mucoadhésifs, matriciels et 30 régulateur des effets, dans le but de constituer le mélange pour compression avant d'être comprimé. Une autre particularité de la présente invention est que les composés mucoadhésifs et matriciels doivent être préalablement granulés par l'ajout d'eau déminéralisée ou par l'ajout d'une solution aqueuse ou hydroalcoolique de 0 g) 16 2972327 polyvinylpyrrolidone (PVP), puis calibrés sur 630µm pour induire l'effet mucoadhésif et matriciel de façon instantanée et prolongée. - Test d'adhésion Afin de juger de l'aspect adhésif des comprimés, un test in vitro 5 d'adhésion sur « plaque » a été mis en place. Le protocole d'étude suivant a pour but de mimer le comportement du comprimé mucoadhésif matriciel in vivo. - le comprimé est placé sur un filtre en papier préalablement humidifié par 500µL de solution tampon à pH-7.4, thermostaté à 37°C (défini dans la 10 Pharmacopée Européenne). - L'adhésion du comprimé sur le filtre est faite par une pression légère exercée à la surface du comprimé. - Une fois l'adhésion faite, 5001.1L de solution tampon sont à nouveau déposés. 15 3 minutes après l'adhésion du comprimé sur le filtre, 500µL de solution tampon sont à nouveau déposés à la surface du comprimé. - Après 10 minutes, le filtre est retourné afin d'évaluer le pouvoir d'adhésion du comprimé ainsi que la durée d'adhésion. - Toutes les 5 minutes, 2001,rL de solution tampon sont déposés sur 20 le filtre, afin de mimer la production continue de salive au niveau sublingual. Le temps d'adhésion est déterminé comme étant la durée entre le moment où le filtre est retourné et le moment ou le comprimé tombe. Il est néanmoins important de noter que dans le cadre de ce test, il est fait abstraction de l'usure mécanique due au frottement de la langue sur le plancher 25 buccal. Ce test ne reflète pas le temps d'adhésion en bouche mais permet d'avoir un outil in vitro pour classer les différentes formules en fonction de leur pouvoir adhésif. Exemples de compositions selon l'invention Les exemples ci-dessous décrivent des compositions nutraceutiques selon l'invention et ne présentent aucun caractère limitatif. 5 10 17 2972327 Exemple 1: composition mucoadhésive matricielle comprenant, comme agent matriciel et mucoadhésif, de l'hydroxypropylmethylcellulose et, comme agent régulateur, du maltitol. Phase Matières premières Composition centésimale Glutathion 30.0% Extrait de Grenade 4.0% Phase interne Hydroxypropylmethylcellulose de 28.0% basse viscosité (Methocel K100LV) Maltitol directement compressible 37.0% Phase externe Stéarate de magnésium 1.0% Les caractéristiques pharmacotechniques des comprimés mucoadhésifs matriciels de composition décrite à l'exemple 1 fabriqués selon le protocole de fabrication tel que décrit dans l'invention figurent dans le tableau ci-dessous: Paramètres analysés Résultats Dimension du comprimé Diamètre 10mmR10 Masse moyenne des comprimés 513mg Dureté moyenne des comprimés 72N Epaisseur moyenne 6,9mm Temps d'adhésivité au filtre 59 minutes Evaluation de l'effet matriciel par la mesure 2 heures du temps de désagrégation Exemple 2: composition mucoadhésive matricielle comprenant, comme agent matriciel, de l'hydroxypropylmethylcellulose, comme agent mucoadhésif, du carraghénane et, comme agent régulateur, du maltitol. Phase Matières premières Composition centésimale Phase interne Glutathion 30.0% Extrait de grenade 4.0% 18 2972327 Carraghénane 2% Hydroxypropylmethyl cellulose 20.0% K100LV Maltitol 43.0% Phase externe Stéarate de magnésium 1.0% Les caractéristiques pharmacotechniques des comprimés mucoadhésifs matriciels de composition décrite à l'exemple 2 fabriqués selon le protocole de fabrication tel que décrit dans l'invention figurent dans le tableau ci-5 dessous : Paramètres analysés Résultats Dimension du comprimé Diamètre 10mmR10 Masse moyenne des comprimés 509mg Dureté moyenne des comprimés 90N Epaisseur moyenne 7,19mm Temps d'adhésivité au filtre 72 minutes Evaluation de l'effet matriciel par la mesure 3 heures du temps de désagrégation Exemple 3: composition mucoadhésive matricielle comprenant, comme agent matriciel et mucoadhésif, de l'hydroxypropylmethylcellulose et, comme agent régulateur, du maltitol. Phases Matières premières Composition centésimale Glutathion 30.0% Extrait de Grenade 4.0% Phase interne Hydroxypropylmethyl cellulose 20.0% K100 LV Carboxymethyl cellulose de 10.0% sodium Maltitol 35.9% Phase externe Stéarate de magnésium 1 % Silice colloïdale anhydre 0,1 10 19 2972327 Les caractéristiques pharmacotechniques des comprimés mucoadhésifs matriciels de composition décrite à l'exemple 3 fabriqués selon le protocole de fabrication tel que décrit dans l'invention figurent dans le tableau ci- 5 dessous : Paramètres analysés Résultats Dimension du comprimé Diamètre l OmmR10 Masse moyenne des comprimés 500,6mg Dureté moyenne des comprimés 80,8N Epaisseur moyenne 7,44mm Temps d'adhésivité au filtre 90 minutes Evaluation de l'effet matriciel par la mesure 3 heures du temps de désagrégation Exemple 4: composition mucoadhésive matricielle comprenant, comme agent matriciel, de l 'hydroxypropylmethylcellulose, comme agent mucoadhésif, de la carraghénane et, comme agent régulateur, du maltitol. Phase Matières premières Composition centésimale Glutathion 30.0% Extrait de Grenade 4.0% Phase interne Hydroxypropylmethyl cellulose 20.0% K100LV Carraghénane 10.0% Maltitol 35.0% Phase externe Stéarate de magnésium 1.0% Les caractéristiques pharmacotechniques des comprimés mucoadhésifs matriciels de composition décrite à l'exemple 4 fabriqués selon le protocole de fabrication tel que décrit dans l'invention figurent dans le tableau ci-dessous : 5 20 2972327 Paramètres analysés Résultats Dimension du comprimé Diamètre 10mmR10 Masse moyenne des comprimés 514,5mg Dureté moyenne des comprimés 68,6N Epaisseur moyenne 6,30mm Temps d'adhésivité au filtre 80 minutes Exemple 5: composition mucoadhésive matricielle comprenant, comme agent matriciel, de l'alginate de sodium, comme agent mucoadhésif, de 1'hydroxypropylmethylcellulose et, comme agent régulateur, du maltitol. Phase Matières premières Composition centésimale Glutathion 30.0% Extrait de Grenade 4.0% Phase interne Hydroxypropylmethylcellulose de 20.0% basse viscosité (Methocel K100LV) Alginate de sodium LF 120 10,0% Maltitol directement compressible 35.0% Phase externe Stéarate de magnésium 1.0% Les caractéristiques pharmacotechniques des comprimés mucoadhésifs matriciels de composition décrite à l'exemple 5 fabriqués selon le protocole de fabrication tel que décrit dans l'invention figurent dans le tableau ci-dessous : Paramètres analysés Résultats Dimension du comprimé Diamètre 10mmR10 Masse moyenne des comprimés 507,3mg Dureté moyenne des comprimés 65,8N Epaisseur moyenne 6,13mm Temps d'adhésivité au filtre 150 minutes 10 5 21 2972327 Exemple 6: composition mucoadhésive matricielle comprenant, comme agent matriciel et mucoadhésif, de l'hydroxypropylmethylcellulose et, comme agent régulateur, du maltitol Phase Matières premières Composition centésimale Glutathion 30.0% Extrait de Grenade 4.0% Phase interne Hydroxypropylmethylcellulose de basse 28.0% viscosité (Methocel K100LV) Maltitol directement compressible 31.5% Stéarate de magnésium 1.0% Phase externe Arôme vanille 5,0% Edulcorant naturel : extrait de stevia 0,5% Exemple 7: composition mucoadhésive matricielle comprenant, comme co facteur antioxydant, un extrait de Thé noir et, comme agent matriciel et mucoadhésif, de 1'hydroxypropylmethylcellulose. Phase Matières premières Composition centésimale Glutathion 30.0% Extrait de Thé noir riche en Théaflavin 6.0% Phase interne Hydroxypropylmethylcellulose de basse 28.0% viscosité (Methocel K100LV) Maltitol directement compressible 29.5% Stéarate de magnésium 1.0% Phase externe Arôme vanille 5,0% Edulcorant naturel : extrait de stevia 0,5% 22 2972327 Exemple 8 : composition mucoadhésive matricielle comprenant un extrait du thé vert comme co facteur antioxydant. Phase Matières premières Composition centésimale Glutathion 30.0% Extrait de Thé vert « Teavigo® » 5.0% Phase interne Hydroxypropylmethylcellulose de basse 29.0% viscosité Maltitol directement compressible 29.5% Stéarate de magnésium 1.0% Phase externe Arôme citron 5,0% Edulcorant naturel : extrait de stevia 0,5% Exemple 9 : composition mucoadhésive matricielle comprenant un 5 extrait d'hamamélis et du glutathion comme agents antioxydants. Phase Matières premières Composition centésimale Glutathion 30.0% Extrait d'hamamélis 3.0% Phase interne Hydroxypropylmethylcellulose de basse 29.0% viscosité K100LV Maltitol directement compressible 31.5% Stéarate de magnésium 1.0% Phase externe Arôme citron 5,0% Edulcorant naturel : extrait de stevia 0,5% REVENDICATIONS, 1. Composition nutraceutique buccale comprenant : a) une association d'antioxydants composée de glutathion ou d'un de ses dérivés et d'au moins un tanin hydrolysable ; et b) un véhicule mucoadhésif et matriciel comprenant : i. un composé mucoadhésif, ii. un composé matriciel, iii. un agent régulateur de l'effet matriciel, ladite composition est telle que le ratio entre le poids de ladite association 10 d'antioxydants et la somme des poids dudit composé mucoadhésif et dudit composé matriciel est compris entre 0,5 et 1,5. 2. Composition nutraceutique buccale selon la revendication 1, caractérisée en ce que le tanin hydrolysable est un gallotanin ou un ellagitanin, de préférence, un ellagitanin. 15 3. Composition nutraceutique buccale selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisée en ce que le ratio entre le glutathion et le tanin hydrolysable est compris entre 1 et 10. 4. Composition nutraceutique buccale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la quantité de glutathion ou de son 20 dérivé est comprise entre 5 et 300 mg par dose unitaire de composition. 5. Composition nutraceutique buccale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le tanin hydrolysable est un extrait de pomegranate. 6. Composition nutraceutique buccale selon l'une quelconque des 25 revendications précédentes, caractérisée en ce que la quantité d'extrait de pomegranate est comprise entre 0,5 et 50 mg par dose unitaire de composition et contient au moins 20% en poids d'acide ellagique. 7. Composition nutraceutique buccale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé matriciel est un 30 hydrocolloïde. 8. Composition nutraceutique buccale selon la revendication 7, caractérisée en ce que ledit hydrocolloïde est un polysaccharide non ionique. 9. Composition nutraceutique buccale selon la revendication 8, caractérisée en ce que le polysaccharide non ionique présente une viscosité à 2% dans l'eau comprise entre 50 et 5000 cps 10. Composition nutraceutique buccale selon la revendication 9, caractérisée en ce que le composé polysaccharide non ionique est de l'hydroxypropylcellulose, de l'hydroxypropylméthylcellulose, de l'hydroxyethylcellulose. 11. Composition nutraceutique buccale selon l'une des quelconques revendications précédentes, caractérisée en ce que l'agent régulateur est un composé diluant solide soluble dans l'eau, dont la solubilité est supérieure à 50g/100ml. 12. Composition nutraceutique buccale selon la revendication 11, caractérisée en ce que l'agent régulateur est un composé diluant soluble appartenant à la famille des polyols. 13. Composition nutraceutique buccale selon la revendication 11 ou 15 la revendication 12, caractérisée en ce que l'agent régulateur est présent dans la composition selon une fraction massique totale allant de 20 à 90%. 14. Composition nutraceutique buccale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle assure la libération buccale du glutathion et du tanin hydrolysable sur une période comprise entre 45 minutes et 60 20 minutes. 15. Composition nutraceutique buccale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle ne contient pas de composé acide autre que les éventuels dérivés de glutathion ou les tanins hydrolysables qui présenteraient une fonction acide. 25 16. Composition nutraceutique buccale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle ne comprend pas de composé insoluble à l'exception d'un agent lubrifiant lorsque ladite composition est un comprimé. 17. Composition nutraceutique buccale selon l'une quelconque des 30 revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme unitaire solide à usage humain, de préférence, un comprimé. 18. Composition nutraceutique buccale selon la revendication 17, caractérisée en ce que ledit comprimé présente une dureté moyenne supérieure à 40 N. 19. Utilisation d'un véhicule mucoadhésif et matriciel composé (i) d'au moins un composé mucoadhésif, (ii) d'au moins un composé matriciel, et (iii) d'au moins un agent régulateur de l'effet matriciel, pour la préparation d'une composition nutraceutique unitaire solide comprenant en outre un ou plusieurs agents actifs à libération buccale desdits agents actifs. 20. Utilisation d'une composition selon l'une des quelconques revendications précédentes pour prévenir et/ou traiter les carences en glutathion.