FR 2976284 A1 20121214 FR 1101766 A 20110609 La présente invention concerne de nouveaux co-cristaux d'agomélatine ou N-[2-(7-méthoxy-1-naphtyl)éthyl]acétamide de formule (I) : NHCOMe (n MeO leur procédé de préparation ainsi que les compositions pharmaceutiques qui les 5 contiennent. L'agomélatine ou N-[2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide possède des propriétés pharmacologiques intéressantes. Il présente en effet la double particularité d'être d'une part agoniste sur les récepteurs du système mélatoninergique et d'autre part antagoniste du récepteur 5-HT2c. Ces propriétés 10 lui confèrent une activité dans le système nerveux central et plus particulièrement dans le traitement de la dépression majeure, des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité. L' agomélatine, sa préparation et son utilisation en thérapeutique ont été décrits dans le 15 brevet européen EP 0 447 285. Compte tenu de l'intérêt pharmaceutique de ce composé, de nombreux travaux de recherche ont été menés et ont permis d'isoler différentes formes polymorphiques, présentant divers avantages, notamment de pureté, de stabilité, de reproductibilité, de formulation... permettant un stockage prolongé sans conditions particulières de 20 température, de lumière, d'humidité ou de taux d'oxygène. 2976284 -2- Par ailleurs, comme pour tout principe actif destiné à être administré à l'homme, il est très important de pouvoir maîtriser sa vitesse de dissolution afin de favoriser une diffusion rapide ou au contraire lente. La demanderesse a présentement élaboré de nouveaux co-cristaux d'agomélatine présentant une vitesse de dissolution accélérée ou ralentie comparée à la forme disponible sur le marché décrite dans le brevet EP1564202 et commercialisée sous la marque Valdoxan®. Ces nouveaux co-cristaux permettent ainsi d'envisager de nouvelles formulations en fonction de l'utilisation souhaitée. Un co-cristal est un complexe cristallin composé d'au moins deux molécules neutres liées ensemble dans un réseau cristallin par des interactions non covalentes. La principale différence entre les solvates et les co-cristaux est liée à l'état physique des composants purs : si l'un des constituants est liquide à température ambiante, alors le complexe moléculaire est un solvate ; si tous les composants sont solides à température ambiante, alors le complexe est désigné sous le terme de co-cristal. La différence majeure entre solvate et co-cristal est la stabilité bien supérieure du co-cristal par rapport au solvate. Un co-cristal est caractérisé par un procédé d'obtention et une structure tridimensionnelle ordonnée mise en évidence par des diagrammes de diffraction aux rayons X par exemple. Il n'est pas possible a priori de savoir si deux constituants donnés vont pouvoir former un co-cristal avec une structure tridimensionnelle particulière ou simplement donner lieu à une juxtaposition des deux poudres. Cette structure tridimensionnelle particulière est directement reliée à la vitesse de dissolution de l'entité ainsi formée. Plus particulièrement l'invention concerne de nouveaux co-cristaux constitués d'agomélatine d'une part et d'un acide organique d'autre part. Les co-cristaux selon l'invention contiennent des acides organiques présentant un état solide à température ambiante. Les acides organiques selon l'invention sont des acides linéaires ou ramifiés contenant de 2 à 10 atomes de carbone. Ils présentent une ou plusieurs fonction acide COOH, et plus préférentiellement une, deux ou trois fonctions acides. Ils peuvent également présenter, en plus de leur(s) fonction(s) acide(s) une ou plusieurs fonctions cétone, une ou plusieurs fonctions hydroxy, une ou plusieurs insaturations. A titre d'exemples, et de façon non limitative, parmi les acides organiques constituants des co-cristaux selon l'invention, on peut citer l'acide parahydroxybenzoïque, l'acide citrique, l'acide oxalique, l'acide gallique, l'acide maléique, l'acide malonique, l'acide glutarique, l'acide glycolique, l'acide cétoglutarique... La proportion d'acide organique utilisée par rapport à l'agomélatine varie de 0,25 à 4 équivalents molaires, et préférentiellement de 0,5 à 2 équivalents molaires. Plus particulièrement, l'invention concerne les co-cristaux suivants : agomélatine/acide parahydroxybenzoïque (1/0,5) et (1/2) ; agomélatine/acide citrique (1/1) ; agomélatine/acide oxalique (2/1) ; agomélatine/acide gallique (2/1) ; agomélatine/acide maléique (1/1) ; agomélatine/acide malonique (1/1) ; agomélatine/acide glutarique (1/1) ; agomélatine/acide glycolique (1/1) ; agomélatine/acide cétoglutarique (1/1). L'invention concerne également un procédé d'obtention des co-cristaux d'agomélatine et d'acides organiques, dans lequel : - les deux constituants sont mélangés au sein d'un solvant organique dans les proportions désirées (1 équivalent d'agomélatine pour 0,25 à 4 équivalents molaires d'acide organique) ; la solution obtenue est agitée et optionnellement chauffée à une température au plus égale à la température d'ébullition du solvant choisi ; le milieu est refroidi sous agitation et le co-cristal précipite naturellement ou précipite après reprise dans un deuxième solvant ; - le précipité obtenu est filtré et séché. Dans le procédé selon l'invention, le solvant utilisé est préférentiellement un alcool comme par exemple le méthanol ou le tert-butanol ; un éther comme par exemple l'éther diisopropylique ou l'éther de méthyle et de tert-butyle ; ou un hydrocarbure aromatique comme le toluène par exemple. Lorsqu'un deuxième solvant est utilisé pour favoriser la précipitation du co-cristal, le benzonitrile est avantageusement choisi. Un procédé alternatif consiste à co-broyer les deux constituants du co-cristal. Préférentiellement le co-broyage est effectué dans une jarre en acier. Une variante de ce procédé consiste à rajouter un solvant organique lors du broyage ; dans ce cas le co-cristal obtenu est ensuite séché. Parmi les solvants utilisés on citera plus particulièrement les 2976284 -4- alcools comme l'éthanol par exemple, ou les éthers comme l'éther diisopropylique par exemple. Avantageusement, le broyage est réalisé avec des billes en inox. Le broyage est réalisé au moyen de vibrations, préférentiellement des vibrations avec une fréquence allant de 20 à 5 30 Hz. Les vibrations sont appliquées pendant une durée pouvant aller de 15 minutes à 3 heures. Un autre procédé alternatif consiste à mélanger deux solutions contenant chacun des constituants et à congeler rapidement à très basse température le mélange obtenu, puis à sécher à cette même basse température le co-cristal ainsi obtenu. Avantageusement, les 10 deux constituants sont mélangés au sein d'un solvant organique ou hydro-organique. De façon préférée, la congélation et le séchage sont effectués entre -40°C et -60°C, et plus préférentiellement à -40°C. Dans les procédés de préparation des co-cristaux selon l'invention, on peut utiliser le composé de formule (I) obtenu par n'importe quel procédé, notamment celui décrit dans 15 EP1564202. Les co-cristaux selon l'invention montrent des propriétés tout à fait intéressantes en terme de stabilité et de dissolution, deux paramètres essentiels dans l'industrie pharmaceutique. La dissolution de principes actifs est un phénomène important qui peut déterminer la vitesse d'adsorption de ceux-ci dans le corps humain. C'est une étape importante du 20 processus de la libération, qui détermine dans une large mesure l'activité d'un médicament. En effet, pour traverser les membranes biologiques ou pour être absorbé, le principe actif doit être dispersé, à l'état moléculaire en milieux aqueux (c'est-à-dire dissous) au site d'absorption. La vitesse de dissolution du principe actif est fonction de ses caractéristiques physico-chimiques ainsi que des conditions du milieu d'absorption. Il est ainsi important de 25 pouvoir disposer de formes permettant d'obtenir une dissolution plus ou moins rapide du principe actif en fonction de l'utilisation souhaitée : une forme présentant une dissolution améliorée pour une utilisation dans des formulations à libération immédiate, et une forme présentant une dissolution moins rapide pour une utilisation dans des formulations retard ou à libération différée. 2976284 -5- Les co-cristaux selon l'invention répondent à ce besoin puisqu'il est possible de favoriser ou diminuer la dissolution de l'agomélatine jusqu'à un facteur 2 par rapport à la forme actuellement commercialisée sous la spécialité Valdoxan®. Il est ainsi possible d'utiliser les co-cristaux selon l'invention dans l'élaboration de formes pharmaceutiques à libération 5 immédiate dans lesquelles la vitesse de dissolution est améliorée par rapport à la forme actuellement disponible sur le marché, ainsi que dans des formes à libération différée dans lesquelles la vitesse de dissolution est retardée. Les formes pharmaceutiques contenant les co-cristaux selon l'invention seront utilisées pour leur activité sur le système nerveux central ainsi que sur la microcirculation, dans le 10 traitement du stress, des troubles du sommeil, des troubles de l'anxiété, de la dépression majeure, des dépressions saisonnières, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, de la douleur, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, du 15 diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans les troubles de la circulation cérébrale. Dans un autre domaine d'activité, les co-cristaux selon l'invention pourront être utilisés dans les dysfonctionnements sexuels, en tant qu'inhibiteurs de l'ovulation, immunomodulateurs et 20 dans le traitement des cancers. Les co-cristaux selon l'invention seront utilisés de préférence dans les traitements de la dépression majeure, des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des troubles de l'anxiété, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité. 25 L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif un co-cristal selon l'invention avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les granulés, 2976284 -6 les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables et les pâtes à mâcher. La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie 5 d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 0,1 mg à 1 g par jour d'agomélatine en une ou plusieurs prises. Les exemples ci-dessous illustrent l'invention, mais ne la limitent en aucune façon. Exemple 1 : Co-cristal Agamélatine/Acide citrique (1!1) 3 g de N-[2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide et 2,6 g d'acide citrique sont introduits 10 dans un ballon de 100 ml. 30 ml de MeOH sont ajoutés et la solution est agitée 20 heures à température ambiante. Après évaporation à sec, la gomme blanche obtenue est reprise dans 30 ml de benzonitrile ajouté par portions de 3 ml. La suspension obtenue est agitée jusqu'à complète conversion de la gomme en cristaux. Après filtration, lavage avec 20 ml de benzonitrile, le solide obtenu est séché sous vide à température ambiante. Il est caractérisé 15 par son point de fusion et par le diagramme de diffraction X sur poudre suivant, mesuré sur un diffractomètre Panalytical Xpert Pro MPD (anticathode de cuivre) et exprimé en termes de distance inter-réticulaire d, d'angle de Bragg 2 thêta (exprimés en °+0,2), et d'intensité relative (exprimée en pourcentage par rapport à la raie la plus intense) : 2-Theta (°) exp. d (Â) exp. Intensité (%) 5,2156 16,94412 68,95 10,4436 8,47079 6,74 11,6034 7,62656 14,07 12,2434 7,2293 30,56 12,4588 7,10477 10,78 13,7638 6,43394 15,73 15,4174 5,74741 16,17 15,5925 5,68326 19,78 17,0703 5,19444 100 17,7473 4,99777 16,62 19,3834 4,57946 94,32 19,7762 4,48938 17,46 20,6894 4,29325 36,51 20,9759 4,23524 16,96 21,8985 4,05886 28,16 22,8106 3,89859 41,15 23,1664 3,83951 10,48 24,0776 3,69623 18,91 24,2435 3,6713 7,06 24,7742 3,59385 13,06 25,0152 3,55977 6,18 25,2672 3,52484 13,34 25,581 3,48231 5,37 26,3081 3,38769 16,92 26,5266 3,36028 17,15 27,0632 3,29486 6,91 27,2996 3,26687 30,63 27,8968 3,19827 8,39 28,7066 3,10986 7,1 29,6523 3,0128 9,86 31,4888 2,84116 17,44 34,4996 2,59979 5,96 35,0074 2,56324 5,71 Angles de Bragg 2 thêta (exprimés en 0+0,2) caractéristiques du diagramme de diffraction X sur poudre : 5,21°, 12,24°, 17,07°, 19,38°, 20,69°, 21,90°, 22,81°, 27,30°. Point de fusion : 126-129°C Exemple 2 Co-cristal Agomélatine/Acide gallique (211) Une solution de 300,6 mg de N-[2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide dans 15 ml de tert-butanol est ajoutée lentement à une solution de 106 mg d'acide gallique dans 35 ml d'eau dans un ballon de 250 ml. Le milieu est agité 10 minutes puis la solution est congelée à -40°C et séchée à cette même température pendant 2 jours pour conduire au produit du titre qui est caractérisé par son point de fusion et par le diagramme de diffraction X sur poudre suivant, mesuré sur un diffractomètre Panalytical Xpert Pro MPD (anticathode de cuivre) et exprimé en termes de distance inter-réticulaire d, d'angle de Bragg 2 thêta (exprimés en °+0,2), et d'intensité relative (exprimée en pourcentage par rapport à la raie la plus intense) : 2-Theta (°) exp. d (il) exp. Intensité (%) 7,4888 11,8051 13,8 2976284 -8 9,9347 8,90352 14,42 12,456 7,10638 9,11 12,7479 6,9443 14,08 14,0965 6,28286 5,63 14,4701 6,12146 20,24 16,7302 5,29926 14,01 16,829 5,26837 13,25 17,6782 5,01714 100 19,8178 4,48005 27,73 21,2441 4,18238 14,42 21,8521 4,06737 7,02 22,3357 3,98038 39,37 23,2889 3,81958 10,11 23,9313 3,71848 64,55 24,3882 3,64985 17,32 25,1812 3,53668 5,33 27,5931 3,23278 5,39 29,6861 3,00945 7,02 30,7722 2,90566 7,71 Angles de Bragg 2 thêta (exprimés en °+0,2) caractéristiques du diagramme de diffraction X sur poudre : 14,47°, 17,68°, 19,82°, 22,33°, 23,93°. Point de fusion : 108-110°C Exemple 3 ~ Co-cristal Agomélatine/Acide maléique (1n1) 1 g de N-[2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide et 482 mg d'acide maléique sont introduits dans une jarre en inox de 25 ml. Deux billes en acier inox de 12 mm de diamètre 5 sont ajoutées et la jarre est fermée. Des vibrations d'une fréquence de 30 Hz sont appliquées pendant 60 minutes, pour conduire au produit du titre qui est caractérisé par son point de fusion et par le diagramme de diffraction X sur poudre suivant, mesuré sur un diffractomètre Panalytical Xpert Pro MPD (anticathode de cuivre) et exprimé en termes de distance inter-réticulaire d, d'angle de Bragg 2 thêta (exprimés en °+0,2), et d'intensité 10 relative (exprimée en pourcentage par rapport à la raie la plus intense) : 2-Theta (°) exp. d (Â) exp. Intensité (%) 8,5443 10,34036 13,27 2976284 -9 11,3006 7,82375 41,61 15,4031 5,74794 37,77 15,5752 5,68481 5,97 17,1135 5,17711 17,72 17,2840 5,12642 21,02 17,5446 5,05086 5,98 17,9818 4,92905 13,71 18,7041 4,74029 17,45 21,7442 4,08392 11,17 22,8692 3,88551 10,99 23,9084 3,71893 19,53 24,2950 3,66062 100 25,4494 3,49712 19,43 26,1055 3,4107 5,75 26,2070 3,39772 17,23 26,4841 3,36279 5,79 27,2254 3,27288 9,35 30,0238 2,9739 6,06 30,2591 2,95131 8,82 Angles de Bragg 2 thêta (exprimés en °+0,2) caractéristiques du diagramme de diffraction X sur poudre : 11,30°, 15,40°, 17,28°, 24,29°. Point de fusion : 73-75°C Exemple 4 : Co-cristal Agomélatine/Acide malonique (Ill) Une solution de 300 mg de N-[2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide dans 15 ml de tert-butanol est ajoutée lentement à une solution de 129 mg d'acide malonique dans 35 ml 5 d'eau dans un ballon de 250 ml. Le milieu est agité 30 minutes puis la solution est congelée à -40°C et séchée à cette même température pendant 2 jours pour conduire au produit du titre qui est caractérisé par son point de fusion et par le diagramme de diffraction X sur poudre suivant, mesuré sur un diffractomètre Panalytical Xpert Pro MPD (anticathode de cuivre) et exprimé en termes de distance inter-réticulaire d, d'angle de 10 Bragg 2 thêta (exprimés en °+0,2), et d'intensité relative (exprimée en pourcentage par rapport à la raie la plus intense) : 2-Theta (°) exp. d (Â) exp. Intensité (%) 2976284 -10- 7,8661 11,23971 16,84 10,4713 8,44846 46,94 11,9502 7,406 45,62 12,7824 6,92563 9,99 14,7848 5,99187 21,65 15,3432 5,77504 19,95 16,0487 5,52273 100 16,7983 5,27793 11,99 16,9715 5,22445 13,9 17,1267 5,17745 9,19 21,0784 4,21489 9,77 22,3247 3,98233 23,32 24,0567 3,69939 6,29 24,5022 3,63313 56,82 25,0477 3,55523 23,07 25,2424 3,52825 40,38 25,7892 3,45467 10,44 26,7244 3,33585 7,17 27,3793 3,25753 20,44 27,9097 3,19682 26,63 29,4500 3,03304 10,41 34,0469 2,63332 5,16 Angles de Bragg 2 thêta (exprimés en °+0,2) caractéristiques du diagramme de diffraction X sur poudre : 10,47°, 11,95°, 14,78°, 16,05°, 22,32°, 24,50°, 25,05°, 25,24°, 27,38°, 27,91°. Point de fusion : 67-68°C Exemple 5 : Co-cristal AgomélatnetAcide parahydroxybenzoïque (2/1) 1 g de N-[2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide et 283,8 mg d'acide parahydroxybenzoïque sont introduits dans une jarre en inox de 25 ml. Deux billes en acier 5 inox de 12 mm de diamètre sont ajoutées et la jarre est fermée. 200 µl d'éther isopropylique sont ajoutés. Des vibrations d'une fréquence de 30 Hz sont appliquées pendant 60 minutes, pour conduire au produit du titre qui est caractérisé par son point de fusion et par le diagramme de diffraction X sur poudre suivant, mesuré sur un diffractomètre Panalytical Xpert Pro MPD (anticathode de cuivre) et exprimé en termes de 10 distance inter-réticulaire d, d'angle de Bragg 2 thêta (exprimés en °+0,2), et d'intensité relative (exprimée en pourcentage par rapport à la raie la plus intense) : 5 2976284 -11- 2-Theta (°) exp. d (Â) exp. Intensité (%) 10,6835 8,28111 11,39 11,9471 7,40793 8,16 12,0698 7,33288 12,04 13,1596 6,72799 22,29 14,6189 6,05948 6,29 14,7754 5,99567 11,14 14,907 5,94301 43,41 15,1499 5,84827 14,08 16,7697 5,28686 7,17 17,08 5,19149 8,17 17,2378 5,14433 10,12 17,3731 5,10456 20,24 17,5783 5,04543 16,57 18,3905 4,82442 24,81 18,7565 4,73108 11,19 18,9282 4,68855 23,85 19,0366 4,6621 21,45 19,4137 4,57238 8,15 19,6471 4,5186 20,4 19,9637 4,44765 20,12 20,1044 4,41683 19,09 20,2539 4,38456 20,62 20,9205 4,24635 10,62 21,491 4,13489 100 21,7733 4,08191 91,9 22,2831 3,98966 7,75 23,7997 3,73875 12,32 23,9912 3,70935 8,36 24,2112 3,67614 6,78 24,6151 3,61672 17,26 24,9976 3,56224 22,13 26,5573 3,35646 4,98 26,7447 3,33337 5,85 27,5321 3,2398 12,36 29,4497 3,03306 12,87 53,6274 1,70764 0,41 Angles de Bragg 2 thêta (exprimés en 0+0,2) caractéristiques du diagramme de diffraction X sur poudre : 13,16°, 14,91°, 17,37°, 18,39°, 18,93°, 19,04°, 19,65°, 19,96°, 20,25°, 21,49°, 25,00°. Point de fusion : 93-95°C Exemple 6 Co-cristal AgoméiatinefAcide parahydroxybenzoïque (112) 2976284 -12- 1 g de N-[2-(7-Méthoxy-1-naphtyl)éthyllacétamide et 1,14 g d'acide parahydroxy benzoïque sont introduits dans une jarre en inox de 25 ml avec 250 µl de diisopropyléther. Deux billes en acier inox de 12 mm de diamètre sont ajoutées et la jarre est fermée. Des vibrations d'une fréquence de 30 Hz sont appliquées pendant 120 minutes, pour conduire 5 au produit du titre qui est caractérisé par son point de fusion et par le diagramme de diffraction X sur poudre suivant, mesuré sur un diffractomètre Panalytical Xpert Pro MPD (anticathode de cuivre) et exprimé en termes de distance inter-réticulaire d, d'angle de Bragg 2 thêta (exprimés en °+0,2), et d'intensité relative (exprimée en pourcentage par rapport à la raie la plus intense) : 2-Theta (°) exp. d (â) exp. Intensité (%) 6,9836 12,65784 17,63 8,4549 10,45823 6,16 9,4969 9,31293 34,61 12,2797 7,208 38,63 12,9651 6,82845 14,3 13,1503 6,7327 7,88 13,7866 6,42337 7,33 13,9951 6,32814 27,1 15,7604 5,62307 52,5 16,1791 5,4785 32,32 16,6241 5,33282 51,26 17,5572 5,05145 39,19 18,1485 4,8882 54,91 18,3819 4,82664 17,31 19,3253 4,5931 17,44 19,4415 4,56592 17,76 19,7593 4,49317 51,9 19,959 4,44867 42,09 21,0028 4,22989 45,52 21,2989 4,17175 20,42 22,0032 4,03979 60,83 22,6859 3,91973 11,33 22,9715 3,87164 20,19 23,5476 3,77821 39,55 23,7609 3,74477 93,42 24,4422 3,64191 32,21 25,3271 3,51664 19,07 25,5471 3,48685 14,62 26,0938 3,41502 100 26,8242 3,32367 21,88 26,9813 3,30467 16,4 27,9183 3,19586 6,85 2976284 -13- 28,4188 3,1407 27,49 28,7129 3,1092 30,36 29,276 3,05067 5,22 29,8536 2,99295 28,73 30,7825 2,90472 6,33 34,5702 2,59464 5,06 Angles de Bragg 2 thêta (exprimés en 0+0,2) caractéristiques du diagramme de diffraction X sur poudre : 9,50°, 12,28°, 14,00°, 15,76°, 16,18°, 16,62°, 17,56°, 18,15°, 19,96°, 21,00°, 21,30°, 22,00°, 22,97°, 23,55°, 23,76°, 24,44°, 26,09°, 26,82°, 28,42°, 28,71°, 29,85°. Point de fusion : 116-118°C Exemple 7 : Co-cristal Agornélatine/Acide oxalique (2/1) 1 g de N-[2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide et 185,5 mg d'acide oxalique sont introduits dans une jarre en inox de 25 ml. Deux billes en acier inox de 12 mm de diamètre sont ajoutées et la jarre est fermée. Des vibrations d'une fréquence de 30 Hz sont 5 appliquées pendant 15 minutes, pour conduire au produit du titre qui est caractérisé par son point de fusion et par le diagramme de diffraction X sur poudre suivant, mesuré sur un diffractomètre Panalytical Xpert Pro MPD (anticathode de cuivre) et exprimé en termes de distance inter-réticulaire d, d'angle de Bragg 2 thêta (exprimés en °+0,2), et d'intensité relative (exprimée en pourcentage par rapport à la raie la plus intense) : 2-Theta (°) exp. d (À) exp. Intensité (%) 8,7632 10,09092 8,8 12,4791 7,09329 100 13,8057 6,41451 28,18 14,0254 6,31452 63,44 14,2244 6,22663 31,66 15,302 5,79047 61,34 15,4283 5,74335 27,34 17,6112 5,03608 83,89 17,8165 4,97852 55,54 19,6373 4,52082 57,35 19,7701 4,49075 45,05 21,533 4,12692 37,04 21,7182 4,08876 64,35 21,7902 4,07878 58,69 21,9725 4,04535 62,54 2976284 - 14 - 24,2928 3,66397 16,29 24,9548 3,56825 55,55 25,3868 3,50851 45,81 26,4367 3,3715 11,92 26,7285 3,33536 6,99 27,3623 3,25682 24,66 27,4684 3,24718 36,5 27,8038 3,20876 12,84 29,2866 3,04959 26,14 29,768 3,00136 26,04 30,8738 2,89633 5,28 31,2434 2,86291 8,55 31,853 2,8095 5,8 Angles de Bragg 2 thêta (exprimés en 0+0,2) caractéristiques du diagramme de diffraction X sur poudre : 12,48°, 13,80°, 14,02°, 14,22°, 15,30°, 15,43°, 17,61°, 17,82°, 19,64°, 19,77°, 21,53°, 21,72°, 21,79°, 21,97°, 24,95°, 25,39°, 27,36°, 27,470, 29,29°, 29,77°. Point de fusion : 112,5-114,5°C Exemple 8 : Co-eestai AgomélatineiAeide glutarique (ln) 1 g de N-[2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide et 555 mg d'acide glutarique sont introduits dans une jarre en inox de 25 ml. Deux billes en acier inox de 12 mm de diamètre sont ajoutées et la jarre est fermée. Des vibrations d'une fréquence de 30 Hz sont 5 appliquées pendant 60 minutes, pour conduire au produit du titre qui est caractérisé par son point de fusion et par le diagramme de diffraction X sur poudre suivant, mesuré sur un diffractomètre Panalytical Xpert Pro MPD (anticathode de cuivre) et exprimé en termes de distance inter-réticulaire d, d'angle de Bragg 2 thêta (exprimés en °+0,2), et d'intensité relative (exprimée en pourcentage par rapport à la raie la plus intense) : 2-Theta (°) exp. d (Â) exp. Intensité (%) 9,5919 9,22091 22,85 10,3486 8,5483 28,18 11,9618 7,39882 23,63 13,0927 6,76218 8,08 13,7395 6,44526 5,45 14,7283 6,0147 8,81 16,4376 5,39291 13,05 16,9847 5,2204 10,58 17,493 5,06987 10,05 17,6723 5,01881 6,83 2976284 -15- 18,6123 4,76741 17,35 18,9534 4,68238 15,44 19,9041 4,46083 16,48 20,5662 4,31869 20,46 21,6468 4,10548 38,05 21,9751 4,04488 5,01 22,0881 4,02444 5,94 23,3395 3,81143 100 23,7133 3,75217 6,65 24,0288 3,70362 5,71 24,6109 3,61733 5,25 25,0027 3,56152 6,82 25,863 3,44497 8,04 27,6684 3,22415 17,51 29,1279 3,06584 4,97 Angles de Bragg 2 thêta (exprimés en 0+0,2) caractéristiques du diagramme de diffraction X sur poudre : 9,59°, 10,35°, 11,96°, 20,57°, 21,65°, 23,34°. Point de fusion : 74-75°C Exemple 9 : Co-cristal Agomélatine/Acide cétoglutarique (I/1) 1 g de N-[2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide et 600 mg d'acide cétoglutarique sont 5 introduits dans une jarre en inox de 25 ml avec 500 µl d'éthanol. Deux billes en acier inox de 12 mm de diamètre sont ajoutées et la jarre est fermée. Des vibrations d'une fréquence de 30 Hz sont appliquées pendant 15 minutes, pour conduire après séchage pendant une nuit à 40°C, au produit du titre qui est caractérisé par son point de fusion et par le diagramme de diffraction X sur poudre suivant, mesuré sur un diffractomètre Panalytical 10 Xpert Pro MPD (anticathode de cuivre) et exprimé en termes de distance inter-réticulaire d, d'angle de Bragg 2 thêta (exprimés en °+0,2), et d'intensité relative (exprimée en pourcentage par rapport à la raie la plus intense) : 2-Theta (°) exp. d (À) exp. Intensité (%) 5,2391 16,86816 18,25 6,1796 14,30283 7,39 9,6513 9,16426 12,13 10,4827 8,43926 8,6 14,2638 6,20954 5 15,3616 5,76815 45,63 16,3452 5,41872 43,96 2976284 - 16 - 16,5381 5,35593 59,36 17,0478 5,20123 6,44 18,3191 4,84305 8,1 19,2396 4,61337 21,8 20,5617 4,31961 7,64 21,036 4,22329 12,12 21,3726 4,15752 7,66 23,57 3,77466 36,07 23,9026 3,7229 24,64 24,4145 3,64597 100 26,4474 3,37016 6,58 29,1314 3,06548 6,73 37,1969 2,41723 5,98 Angles de Bragg 2 thêta (exprimés en °+0,2) caractéristiques du diagramme de diffraction X sur poudre : 15,36°, 16,34°, 16,54°, 19,24°, 23,57°, 23,90°, 24,41°. Point de fusion : 94-96°C Exemple 10 : Co-cristal Agnrnélatine/Acide glycolique (111) 1 g de N-[2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide et 319 mg d'acide glycolique sont introduits dans une jarre en inox de 25 ml. Deux billes en acier inox de 12 mm de diamètre sont ajoutées et la jarre est fermée. Des vibrations d'une fréquence de 30 Hz sont 5 appliquées pendant 15 minutes, pour conduire après séchage pendant une nuit à 40°C, au produit du titre qui est caractérisé par son point de fusion et par le diagramme de diffraction X sur poudre suivant, mesuré sur un diffractomètre Panalytical Xpert Pro MPD (anticathode de cuivre) et exprimé en termes de distance inter-réticulaire d, d'angle de Bragg 2 thêta (exprimés en °+0,2), et d'intensité relative (exprimée en pourcentage par 10 rapport à la raie la plus intense) : 2-Theta (°) exp. d (Â) exp. Intensité (%) 10,2906 8,59638 45,79 13,9365 6,35459 5,32 14,1139 6,27513 31,57 14,2265 6,22572 24,57 14,3625 6,16708 11,84 17,9846 4,93237 90,49 18,617 4,76622 10,66 18,8288 4,71308 89,79 19,19 4,62519 9,61 2976284 -17- 19,5137 4,54918 30,43 19,941 4,45266 6,52 20,6101 4,30959 66,27 20,9906 4,23232 8,23 22,8209 3,89685 6,31 23,6248 3,76604 5,61 23,9623 3,71375 26,41 24,2171 3,67524 17,2 24,3906 3,64949 100 26,4458 3,37037 27,5 28,1154 3,1739 29,75 28,4808 3,134 5,71 28,6849 3,11217 6,41 28,9288 3,08648 5,75 29,518 3,02621 29,2 32,2458 2,77386 14,35 Angles de Bragg 2 thêta (exprimés en °+0,2) caractéristiques du diagramme de diffraction X sur poudre : 10,29°, 14,11°, 14,23°, 17,98°, 18,83°, 19,51°, 20,61°, 23,96°, 24,39°, 26,44°, 28,11°, 29,52°. Point de fusion : 75-77°C Exemple Il : Mesure de la vitesse de dissolution des co-cristaux 5 La mesure des vitesses de dissolution des co-cristaux obtenus est réalisée à l'aide d'un appareil d'analyse µDiss (PION) en milieu acide et neutre à 37°C sous une vitesse d'agitation de 700 rpm. Les résultats obtenus sont rassemblés dans les tableaux suivants et sont exprimés en pourcentages d'augmentation de la vitesse de dissolution du co-cristal comparée à la vitesse de dissolution obtenue pour l'agomélatine de forme II contenue dans 10 la forme commercialisée Valdoxan® : HC10,01 N Tampon pH 6,8 Composé de l'Exemple 1 +25% +70% Composé de l'Exemple 2 +37% +29% Composé de l'Exemple 5 +97% +89% Composé de l'Exemple 6 +19% +46% Composé de l'Exemple 7 +1,5% +33% Les résultats obtenus montrent une augmentation de la vitesse de dissolution des cocristaux allant de 33% à 97% dans l'une au moins des deux conditions acide ou neutre testée. 2976284 -18- HC1 0,01 N Tampon pH 6,8 Composé de l'Exemple 3 -26% -4% Composé de l'Exemple 4 -55% -21% Composé de l'Exemple 8 -42% -29% Composé de l'Exemple 9 -47% -32% Composé de l'Exemple 10 -30% -30% Les résultats obtenus montrent une diminution de la vitesse de dissolution des co-cristaux allant de 26% à 55% dans l'une au moins des deux conditions acide ou neutre testée. Exemple 12, :: Composition pharmaceutique à libération accélérée 5 Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 25 mg d'agomélatine: Composé de l'Exemple 5 50 g Lactose monohydrate 115 g Stéarate de Magnésium 2 g Amidon de maïs 33 g 10 Maltodextrines 15 g Silice colloïdale anhydre 1 g Amidon de maïs prégélatinisé type A 9 g Exemple 13 : Composition pharmaceutique à libération retardée Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 25 mg : Composé de l'Exemple 9 50 g Lactose monohydrate 100 g Stéarate de Magnésium 2 g Povidone 12 g Silice colloïdale anhydre 1 g Hypromellose 85 g