FR 2973370 A1 20121005 FR 1100920 A 20110329 La présente invention concerne un procédé de préparation d'un sel d'acide 5 O-acétylsalicylique et d'un acide aminé basique, dont la mise en oeuvre permet de réduire le coût de fabrication du produit obtenu. L'action analgésique de l'acide O-acétylsalicylique (Aspirine ®) est bien connue. Ce composé a des applications multiples dans le domaine de la santé, non seulement comme analgésique mais également comme 10 antipyrétique et anti-rhumatisme, sans que cette liste soit limitative. L'une des difficultés constatées pour l'utilisation de l'acide O-acétylsalicylique est sa faible solubilité dans l'eau. Il a néanmoins été proposé (JP-A-55127345) de remédier à cet inconvénient en utilisant un sel de l'acide 0-acétylsalicylique avec un acide aminé basique, notamment la L-lysine, la 15 D,L-lysine ou l'arginine. Ces sels ont une bonne solubilité dans l'eau, ce qui permet d'envisager des applications parentérales de l'acide 0-acétylsalicylique. Pour obtenir un tel sel hydrosoluble ayant une bonne stabilité, on a déjà proposé dans le brevet européen 1 365 737 un procédé de préparation, mais 20 ce procédé présente un certain nombre d'inconvénients : il est en effet d'une exécution lente en raison des précautions qu'il faut prendre pour réduire la désacétylation de l'acide O-acétylsalicylique lorsqu'on le fait réagir avec l'acide aminé qui lui confère la solubilité recherchée ; par ailleurs, dans ce procédé, lorsque la réaction produisant le sel désiré est 25 accomplie, on fait précipiter ledit sel dans des conditions de faible agitation, ce qui entraîne un temps de précipitation important ; enfin, on est amené à laver le précipité obtenu avec un solvant organique avant de le sécher, de façon à éliminer le plus d'eau possible, ce qui améliore la stabilité du produit obtenu, mais cette étape lavage/séchage augmente encore le temps nécessaire pour la production du sel. Il en résulte que le prix de revient de la composition pulvérulente obtenue est élevé. On a également proposé dans la demande internationale PCT/FR 10/000646 non encore publiée, de réaliser la réaction de l'acide aminé sur l'acide 0-acétylsalicylique avec un léger défaut de l'acide aminé basique par rapport à la stoechiométrie de sorte que le milieu soit légèrement acide ; on sait qu'un tel pH favorise l'apparition de salicylates mais l'on adopte des conditions réactionnelles telles que la réaction s'effectue très rapidement : on préconise l'utilisation de solutions relativement concentrées des réactifs à une température relativement basse, car, de la sorte, la salification s'effectue rapidement alors que l'apparition des salicylates est extrêmement limitée ; cette utilisation de solutions à fortes concentrations permet de réduire considérablement le temps de réaction. Le milieu réactionnel est transféré en fin de réaction dans un cristalliseur où on lui additionne de l'acétone. La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un sel d'acide O-acétylsalicylique d'un acide aminé basique, procédé dans lequel on met en contact en continu, dans un réacteur, d'une part, une solution aqueuse d'au moins un acide aminé basique et, d'autre part, une solution d'acide O-acétylsalicylique dans un solvant, la partie acide aminé basique étant introduite dans le réacteur en une quantité telle qu'elle soit en léger défaut par rapport à la stoechiométrie, la concentration pondérale des deux solutions étant inférieure à la saturation mais supérieure à 5% en poids pour l'acide O-acétylsalicylique et à 20% en poids pour la partie acide aminé basique, la réaction s'effectuant en suspension sous une agitation effectuée avec une dépense d'énergie comprise entre 0,5 et 2W par litre de milieu réactionnel, caractérisé en ce que la température du milieu réactionnel dans le réacteur est maintenue sensiblement constante et choisie entre 5 et 25°C (bornes incluses), le volume du réacteur et les valeurs de ses débits d'alimentation étant tels que les solutions réagissantes sont maintenues dans le réacteur pendant un temps compris entre 15 et 60 min (bornes incluses) le flux de sortie du réacteur étant ensuite envoyé directement sur un appareil qui sépare les phases liquide et solide dudit flux de sortie, ladite phase solide formée dans le réacteur étant séchée pour constituer le sel désiré sous forme de poudre. Le procédé selon l'invention peut être mis en oeuvre en choisissant comme partie acide aminé basique la lysine, l'arginine ou l'ornithine ou leurs mélanges ; on préfère que la mise en oeuvre ait lieu avec la lysine quelque soit sa forme, racémique ou non, monohydrate ou non. Le solvant de l'acide O-acétylsalicylique peut être choisi dans le groupe formé par les alcools inférieurs, tels que le méthanol, l'éthanol et l'isopropanol, et les cétones, comme l'acétone, ou leurs mélanges ; on préfère l'acétone. Pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, on prévoit avantageusement que le rapport molaire (acide O-acétylsalicylique/acide aminé basique) des réactifs introduits dans le réacteur soit compris entre 1:0,97 et 1:0,70 (bornes incluses). Avantageusement, l'agitation dans le réacteur est effectuée avec une dépense d'énergie comprise entre 0,5 et 2W par litre de milieu réactionnel. Le solvant organique utilisé pour la mise en solution de l'acide 0- acétylsalicylique est, de préférence, l'acétone et la réaction dudit acide avec la partie acide aminé basique est effectuée à une température comprise entre 5°C et 25°C (bornes incluses), de préférence voisine de 8°C. On a constaté que, dans ces conditions, la mise en oeuvre du procédé selon l'invention permettait d'obtenir avec un bon rendement un produit, dont le taux en salicylates était inférieur à 0,2% en poids, ce produit présentant donc une très bonne stabilité dans le temps. Il est clair que, par rapport à l'état de la technique, la mise en oeuvre du procédé selon l'invention permet de faire une économie substantielle : s d'une part, concernant le matériel nécessaire, il suffit désormais de mettre en oeuvre un réacteur d'où l'économie d'un cristalliseur qui antérieurement constituait une unité séparée en aval du réacteur ; d'autre part, il n'y a plus à mettre en oeuvre un solvant de cristallisation, ce qui, dans le cas où le solvant est l'acétone, amène à une économie d'environ 50% sur le solvant so nécessaire pour un kilogramme de produit et constitue, en outre, un avantage pour l'environnement. Il convient de remarquer, au surplus, que le produit obtenu est une composition pulvérulente dont les grains ont des tailles moyennes situées dans la même gamme que ceux de la composition obtenue avec le procédé 1s décrit dans la demande internationale PCT/FR 10/000646. La température dans le réacteur est choisie dans la gamme indiquée dans la définition du procédé selon l'invention donnée ci-dessus. Si l'on augmente la température dans cette gamme, la taille des grains augmente et, sans que cette explication soit limitative, les inventeurs pensent que cela provient du 20 fait que le sel est alors plus soluble et cristallise moins vite, ce qui diminue le rendement en sel du procédé pour un même temps de maintien du mélange réactionnel dans le réacteur. Et l'on constate que, si l'on augmente le temps de séjour du mélange réactionnel dans le réacteur en maintenant constante la température dans le réacteur, la granulométrie de la poudre 25 obtenue ne varie pratiquement pas. Avantageusement, pour maintenir constante sa température interne, le réacteur comporte une chemise de refroidissement dans laquelle on fait circuler un fluide caloporteur. Il en résulte que si l'on respecte les gammes de température et de temps de séjour indiqués pour le procédé selon l'invention, on obtient des rendements de production qui sont supérieurs à 90% et des compositions pulvérulentes, dont plus de 90% des grains ont des tailles comprises entre 5 s et 150 µ. Un réglage convenable permet au surplus d'assurer qu'environ 100% de grains ont une taille inférieure à 1E41. La mise en oeuvre du procédé selon l'invention s'effectue sur une installation fonctionnant en continu, la sortie du réacteur étant amenée directement sur un filtre. 10 Dans un premier mode de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, le séchage du sel précipité dans le réacteur est effectué sur un filtre-sécheur à bande ; avantageusement la partie de la bande filtrante du filtre, qui reçoit le produit, a une face soumise à une pression réduite et assure la séparation primaire du sel produit par rapport au milieu de précipitation et la partie 15 suivante assure un séchage par air pulsé à une température inférieure à 50°C pendant un temps compris entre 0,1 et 2 h. Dans un deuxième mode de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, la sortie du réacteur est amenée directement sur un filtre-sécheur rotatif sous pression du type de celui vendu par la société allemande « KMPT AG. » et décrit en détail dans 20 la demande internationale PCT/FR10/000646 ; dans un tel filtre-sécheur, l'élément de filtration est porté par un organe rotatif, qui est entrainé autour de l'axe du stator du filtre-sécheur, le liquide filtré à partir de la suspension sortant selon l'axe du stator après avoir traversé l'élément de filtration, le solide retenu à la surface de l'élément de filtration étant évacué en continu ; 25 le séchage du sel précipité dans le réacteur est effectué par soufflage d'un air pulsé à une température inférieure à 50°C. La composition pulvérulente obtenue par le procédé selon l'invention, est une composition dans laquelle plus de 90% des grains de la composition ont un diamètre moyen compris entre 5 et 1501im. Pour mieux faire comprendre l'objet de l'invention, on va décrire maintenant schématiquement une installation permettant la mise en oeuvre du procédé selon l'invention. Cette installation est représentée sur la figure 1. En se référant à la figure 1, on voit que l'on a désigné par 1 et 2 les réservoirs dans lesquels sont stockées les matières premières mises en oeuvre, à savoir, respectivement, en 1, une solution d'acide 0-acétylsalicylique dans de l'acétone, et en 2, une solution aqueuse de D,L-lysine. Les pompes 8 et 9 prélèvent dans les réservoirs 1 et 2 respectivement, les flux liquides qui sont nécessaires à la mise en oeuvre en continu du procédé selon l'invention. L'installation comprend un réacteur 4 équipé d'un agitateur 5 entrainé par un moteur 7. Le réacteur 4 comporte une chemise de refroidissement 3, qui permet de maintenir le liquide à l'intérieur du réacteur 4 à la température choisie grâce à une circulation 6 de liquide caloporteur. Le réacteur 4 est alimenté en continu par les pompes 8 et 9 qui envoient les flux liquides correspondants au fond du réacteur 4. La sortie du réacteur 4 s'effectue par débordement dans une canalisation de sortie 11 qui alimente un filtre à bande désigné par 12 dans son ensemble. Le filtre sécheur à bande 12 comporte comme partie inférieure un caisson 12a sous pression réduite ; sa partie supérieure est alimentée, au travers d'un injecteur 12b, par un débit de 15 m3/h d'un air sec à 25°C. La bande roulante 12d du filtre sécheur 12 a une largeur de 0,575 m et une longueur active de 2,8 m. Le caisson 12a est relié par une canalisation 13 à une cuve 14, qui récupère les solvants mis en oeuvre dans le procédé. La sortie du filtre-sécheur 12 libère en 10 le produit pulvérulent séché obtenu par le procédé selon l'invention, ledit produit 15 étant récupéré dans un réceptacle. La concentration de la solution d'acide O-acétylsalicylique dans l'acétone est de 17,7% en poids (densité 0,86). La concentration de la solution aqueuse de lysine est de 33% en poids (densité 1,09). Le débit de la pompe 8 est de 32m1/min ; le débit de la pompe 9 est de 9,8m1/min. Ceci correspond à un rapport molaire (acide O-acétylsalicylique/acide aminé basique) de 1:0,89. Le réacteur 4 a un volume utile de 1,3 1. La chemise de refroidissement 3 du réacteur 4 est alimentée par une circulation 6 de liquide caloporteur, qui est thermostatée à -15°C. Le temps de séjour du milieu de salification dans le réacteur 4 est estimé à 31 min. Dans le réacteur 4, l'agitateur 5 est entrainé à 120 tours/min, ce qui correspond à une énergie d'agitation de 0,7 watt par litre de milieu ; la température dans le réacteur est maintenue sensiblement constante et égale à 8°C. La poudre 15 obtenue à la sortie du filtre-sécheur 12 a plus de 90% de ses grains, qui ont un diamètre moyen compris entre 5 et 150 microns ; on a fourni, comme figure 2, la courbe de la distribution granulométrique relative à la poudre 15, ladite courbe ayant été établie par la Société française « Marian Technologies » en utilisant la technique connue de mise en suspension de la poudre 15 dans la paraffine liquide ; les indications d(10) ou analogues indiquent le pourcentage (ici 10) des grains de poudre ayant une dimension moyenne inférieure à la valeur d indiquée en microns. La production de la poudre 15 est de 0,437 kg/heure, soit un rendement pondéral de 92,6%. On a analysé le produit obtenu et on a constaté qu'il contenait en poids 0,16 % de salicylates, 0,1% d'eau et 1,3% d'acide 0-acétylsalicylique non salifié. REVENDICATIONS1. Procédé de préparation d'un sel d'acide O-acétylsalicylique d'au moins un acide aminé basique, procédé dans lequel on met en contact en continu, dans un réacteur, d'une part, une solution aqueuse d'au moins un acide aminé basique et, d'autre part, une solution d'acide 0-acétylsalicylique dans un solvant, la partie acide aminé basique étant introduite dans le réacteur en une quantité telle qu'elle soit en léger défaut par rapport à la stoechiométrie, la concentration pondérale des deux io solutions étant inférieure à la saturation mais supérieure à 5% en poids pour l'acide O-acétylsalicylique et à 20% en poids pour la partie acide aminé basique, la réaction s'effectuant en suspension sous une agitation effectuée avec une dépense d'énergie comprise entre 0,5 et 2W par litre de milieu réactionnel, caractérisé en ce que la température du milieu réactionnel dans 15 le réacteur (4) est maintenue sensiblement constante et choisie entre 5 et 25°C (bornes incluses), le volume du réacteur (4) et les valeurs de ses débits d'alimentation étant tels que les solutions réagissantes sont maintenues dans le réacteur pendant un temps compris entre 15 et 60 min (bornes incluses) le flux de sortie du réacteur étant ensuite envoyé 20 directement sur un appareil (12), qui sépare les phases liquide et solide dudit flux de sortie, ladite phase solide formée dans le réacteur étant séchée pour constituer le sel désiré sous forme de poudre (15). 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la partie acide aminé basique est la lysine, l'arginine, l'ornithine ou leurs mélanges. 25 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la partie acide aminé basique est la lysine quelque soit sa forme, racémique ou non, monohydrate ou non. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le rapport molaire (acide O-acétylsalicylique/acide aminé basique) des réactifs introduits dans le réacteur (4) est compris entre 1:0,97 et 1:0,70 (bornes incluses). 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'agitation dans le réacteur (4) est effectuée avec une dépense d'énergie comprise entre 0,5 et 2W par litre de milieu réactionnel. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le solvant organique utilisé pour la mise en solution de l'acide 0-acétylsalicylique est choisi dans le groupe formé par les alcools inférieurs, les cétones ou leurs mélanges. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le solvant organique utilisé pour la mise en solution de l'acide 0-acétylsalicylique est l'acétone. 15 8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le séchage du sel précipité dans le réacteur (4) est effectué sur un filtre-sécheur à bande (12), dont une face est soumise à une pression réduite, la partie du filtre qui reçoit le produit assurant sa séparation primaire par rapport au milieu de précipitation et la partie suivante assurant un séchage 20 par air chaud pulsé à une température inférieure à 50°C pendant un temps compris entre 0,1 et 2 h. 9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le séchage du sel précipité dans le réacteur (4) est effectué en envoyant la suspension produite dans ledit réacteur (4), dans un filtre-sécheur rotatif 25 sous pression d'air, l'air pulsé ayant une température inférieure à 50°C. 10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que le réacteur (4) comporte une chemise de refroidissement (3) dans laquelle on fait passer une circulation (6) de fluide caloporteur.