FR 2974365 A1 20121026 FR 1153420 A 20110420 I,2,3-TRyAZOLES I,4-DISUBSTITUÉES, LEURS PROCÉDÉS DE PRÉPARATION ET LEURS UTILISATIONS DIAGNOSTIQUES ET THÉRAPEUTIQUES La présente invention a pour objet des composés de type 1,2,3-triazole 1,4-disubstituée et leurs procédés de préparation. Elle a également pour objet les utilisations thérapeutiques et diagnostiques desdits composés notamment en tant qu'agoniste, antagoniste et/ou ligand du récepteur nicotinique alpha 7. !V Les systèmes cholinergiques centraux régulent un nombre important de fonctions physiologiques et cognitives. Ces effets sont régulés par différents types de récepteurs dont les récepteurs nicotiniques, appartenant à la famille des récepteurs-canaux et comportant plusieurs sous-types qui modulent différents effets biologiques. Des composés visant sélectivement certains types de récepteurs peuvent se révéler utiles ls pour diagnostiquer ou traiter les pathologies qui leurs sont associées, comme par exemple des troubles cognitifs, la douleur, l'addiction au tabac etc. Parmi les différents sous-types, les récepteurs nicotiniques alpha 7 (Ra7) sont particulièrement impliqués dans les processus cognitifs et dans un grand nombre de maladies du système nerveux central telles que l'addiction, les affections psychiatriques 20 (schizophrénie, troubles de l'attention,...) et les affections neurodégénératives, en particulier la maladie d'Alzheimer. L'étude de ces récepteurs, qui jouent un rôle primordial et précoce dans la physiopathologie de maladies du système nerveux central (SNC) et du système nerveux périphérique (SNP), permet de suivre l'évolution de ces maladies. 25 En effet, les Ra7 sont largement exprimés dans des régions cérébrales touchées au cours de la maladie d'Alzheimer et des variations de la densité de ces récepteurs sont observées et précèdent la mort neuronale dans plusieurs régions cérébrales telles que l'hippocampe, le cortex ou encore les ganglions de la base. De plus, des agonistes et/ou antagonistes des Ra7 représentent une alternative 30 pour le traitement de ces maladies. A ce jour, aucun marqueur radiopharmaceutique comprenant un 18F n'est à ce jour utilisé en clinique pour le diagnostic et le suivi de la maladie d'Alzheimer. Par ailleurs, aucun ligand de type agoniste des Ra7 n'est encore prescrit pour le traitement de cette maladie. 35 La présente invention a pour but de fournir de nouveaux ligands des Ra7, de type agoniste ou antagoniste. l5 20 25 30 2 La présente invention a également pour but de fournir de nouveaux ligands des Ra7 permettant d'obtenir des marqueurs radiopharmaceutiques utilisables en imagerie moléculaire pour le diagnostic précoce et le suivi de maladies du SNC, en particulier de la maladie d'Alzheimer, et du SNP. 5 La présente invention a également pour but de fournir de nouveaux ligands des Ra7 pour le traitement thérapeutique de maladies du SNC, en particulier de la maladie d'Alzheimer, et du SNP. La présente invention concerne des composés de formule générale (1) suivante : R2 " R w -f^~"`~s/ --Ar R N, R lV dans laquelle : - X représente C et Y représente N ; ou _ X représente N et Y représente C ; le groupe Ar est choisi parmi les groupes aryles et hétéroaryles comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi : - les atomes d'halogène, - le groupe -(]H' - les groupes alkyles et alcoxyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à Io atomes de carbone, éventuellement substitués, - les groupes aryles ou hétéroaryles comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitués, les groupes RN et RN, forment ensemble, avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés, un groupe azacycloalcane mono- ou bicyclique comprenant de 3 à 30 atomes de carbone et au moins un atome d'azote endocyclique trisubstitué, éventuellement sous forme d'ammonium quaternaire, ledit groupe azacycloalcane étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : - les atomes d'halogène, - le groupe -OH, les groupes alkyles et alcoxyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à Io atomes de carbone, éventuellement substitués, (1) 3 RI est un groupe choisi parmi : - les atomes d'halogène, - les groupes aryles et hétéroaryles comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitués, - !eS qnoupes -R. -C}R nu -8iRR'K". F7. R' et R^ ét@nt indépendamment choisis dans le groupe constitué de l'atome d'hydrogène et des groupes alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à Io atomes de carbone, éventuellement substitués, - des groupes -NRaRb, Ra et Rb étant indépendamment choisis dans le groupe constitué de l'atome d'hydrogène et des groupes alkyles et acyles comprenant de 1 à Io atomes de carbone, éventuellement substitués, - des groupes -NHR,, Rb étant choisi parmi les groupes aryles et hétéroaryles comprenant de 1 à 30 atomes de carbone ; - R2 est un groupe choisi parmi : - les atomes d'halogène, de préférence F, ' les groupes -R, -OR, -C(0)Oalkyle, -OC(0)R, -OC(0)NHR, -0-(SO2)-R et -0-/S02\-NHR dans lesquels R est 1el que défini ci-dessus ; ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates ou ses structures cristallines polymorphiques, ses mcémates, diastéréoisomères ou énantiomères, les composés suivants étant exclus : 25 3'(1-(2'3-dif!uDr0phény!)-1H-tétn]zO!-5-y!)-5-(1-/1-pr0py!pipéridin'4-y!> -1H-1,2,3-triazo!-4-y!)pyridin-2-8nline; 3-(1-/2'3-dif!uUnDphény!\-1H-tétr8zO/-5-y!)-5-/1-/pipéridin-4-y!\-1H-1, 3'3-tri3zo!-4-y!\pyridin-2-80ine ; 3-(1-(2.3-difluonophëny!)-1H-tétr@zo!-5-y!)-5-(1-/8-rOéthy!-8-azBbiCyC!O [3.2.1]onian-3- 30 y!\-1H-1.2,3-trimzo!-4-v!\pyhdin'2-@nline ; 3-/1-/2.3-dif!unrophëny!\-1H-tétn@zO!-5'y!\-5-(1-(quinudidiD-3-y!)-1H-1.2. 3'LFiozo!-4-y!)pyridin-2-û[0ine; 5-/1-/0-azBapino[2.5]Ooton-4-y!>-1H-1,2,3'triazo!-4-v!) -3-/1-/2'3-diOuornphény!\-1H-téir8zo!-5-y/\pyridin-2-eminH; 35 (Fl)-3-(4-/6-8nDiOo'5-(1-/2'3-dif!uOrOphéOy!\-1M-tétr@zO!-5-y!) pyridin-3-y!)-1H-1,2.3-triazQ!-1-y!\azép8n-2-On8; et 5 )0 15 20 4 3-1-(2'3-difluorophényl)-1H-tétrazo!-5-yl)-5-(1-(2.2'8'6-tétraméthy!pi 'hdin-4-y!)-1 H-1,2,3-thazo!-4-v)p idin-2-8[nin8. Les composés exclus de l'invention ont pour structure chimique : N-N m~ N~ ~^~ NH2 . N -N~~ ^, ~°~ ~ - N . Dans les composés de l'invention, les groupes RN, RN, et R2 sont liés au même 5 atome de carbone. Ledit atome de carbone est également lié à l'atome représenté par le X du cycle triazole des composés de formule (!). Dans les composés de l'invention, X et Y sont différents l'un de l'autre et représentent un atome d'azote ou un atome de carbone, sachant que X et Y forment, avec les deux atomes d'azote et l'atome de carbone (portant le groupe RI) auxquels ils l0 sont reliés, un cycle aromatique 1,2,3-triazole. Selon un mode de réalisation, dans les composés de formule (!\, le groupe Ar ne peut pas représenter le groupe suivant : m m Selon un mode de réalisation, dans les composés de formule (1), le groupe Ar n'est 15 pas un groupe 4-amino-3-pyridinyle et les groupes RN et RN, ne peuvent pas former ensemble, avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés, les groupes suivants : Pr 5 Selon un mode de réalisation, les composés de formule (1) sont tels que : - Xnep[éSeOte un atome d'azote et Y représente un atome de carbone, et/ou - le groupe Ar représente un groupe aryle comportant de 6 à 30 atomes de carbone, substitué ou non substitué, et/ou 5 les groupes RN et RN, forment ensemble, avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés, un groupe choisi parmi les groupes tn}pone, quinUdidine et octahydroquinolizine. Le groupe Ar peut notamment être choisi parmi le groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -F, -Br, -OCHu, -OH, l0 -CHzF, -CH2Br, -CH2C)H. -CF3, les groupes alkyles comprenant de 1 à 10 atomes de carbone (de préférence un groupe méthyle), éventuellement substitués et un groupe aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitués. De préférence, le groupe Ar représente un groupe aryle comportant de 6 à 50 atomes de carbone, substitué par un groupe aryle comportant de 6 à 30 atomes de 15 C8rbnne, et/ou par un groupe hétéroaryle comportant de 1 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitué. Selon un mode de réalisation, les composés de formule (1) sont tels que : - X représente un atome d'azote et Y représente un atome de carbOn8, et/ou ' le groupe Ar représente un groupe hétéroaryle comportant de 1 à 30 atomes de 20 carbone, substitué ou non substitué, et/ou - les groupes RN et RN, forment ensemble, avec l'atome de carbone auxquels ils sont !iéS, un groupe choisi parmi les groupes tropane, quinuclidine et OCt8hydnUqUinO!izin8. Le groupe Ar peut notamment être choisi parmi les groupes pyridine, thiophène, 25 b8nz8thiophèneet benzofurane, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Br, -Cl, -F, les groupes alkyles comprenant de 1 à Io atomes de carbone (de préférence un groupe méthyle) éventuellement substitué, et les groupes aryles comprenant de 6 à 30 atomes de carbone (par exemple un groupe phényle) ou les groupes hétéroaryles comprenant de 1 à 30 atomes de carbone (par exemple un groupe 30 thiophène,funane ou pyridine), éventuellement substitués. Selon un mode de réalisation, le groupe Ar représente un groupe hétéroaryle comportant de 1 à 30 atomes de carbone, substitué par un groupe aryle comportant de 6 à 30 atomes de carbone, et/ou par un groupe hétéroaryle comportant de 1 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitué. 35 Selon un mode de réalisation, les composés de formule U` sont tels que : - X représente un atome d'azote et Y représente un atome de carbone, et 30 35 O le groupe Ar représente un groupe aryle comportant de 6 à 30 atomes de carbone, substitué ou non substitué. De préférence, les composés de formule (1) sont tels que : - X représente un atome d'azote et Y représente un atome de carbone, et 5 - le groupe Ar représente un groupe hétéroaryle comportant de 1 à 30 atomes de carbone, substitué ou non substitué. De préférence, les composés de formule (1) sont tels que : X représente un atome de carbone et Y représente un atome d'azote, et - le groupe Ar représente un groupe aryle comportant deMà 30 atomes de carbone, Io substitué ou non substitué. De préférence, les composés de formule (1) sont tels que : - X représente un atome de carbone et Y représente un atome d'azote, et - le groupe Ar représente un groupe hétéroaryle comportant de 1 à 30 atomes de carbone, substitué ou non substitué. lj 88!On !2 pnéSent8 inv8ntiDn. !ea radio8ux "@!kv!e" n8pnëS8nt9nt deS r8diC8ux hydrocarbonés saturés, en chaîne droite ou namifiée. comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence de 1 à 5 atomes de carbone (ils peuvent typiquement être représentés par la formule CnMen~1' n représentant le nombre d'atomes de carbone). On peut notamment citer, lorsqu'ils sont linéaires, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, 20 butyle, pentv!e, hexy!e, octyle, nonyle et décyle. On peut notamment citer, lorsqu'ils sont ramifiés ou substitués par un ou plusieurs radicaux alkyles, les radicaux isopropyle, tert- butyle, 2-éthylhexyle, 2-méthylbutyle, 2-méthylpentyle, 1-méthy!penty!e et 3- méthylheptyle. Selon la présente invention, les radicaux "alkyle" désignent également des 25 chaînes alkyles linéaires ou ramifiées en CI-Clo, substituées par un ou plusieurs groupes choisis parmi : - les atomes d'halogène, - les groupes aryles comprenant d8Oà 30 atomes de carbone, - les groupes hétéroaryles comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, - les groupes -R, -OR, -SR ou -SiRR'R", R, R' et R" étant indépendamment choisis dans le groupe constItué de l'atome d'hydrogène et des groupes alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à Io atomes de carbone, éventuellement substitués, - les groupes -NRaRb, Ra et Rb étant indépendamment choisis dans le groupe constitué de l'atome d'hydrogène et des groupes alkyles et acyles comprenant de 1 à Io atomes de carbone, éventuellement substitués, 7 !es groupes -NHR' R, étant choisi parmi les groupes aryles ethétémary!eS comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitués. Le radical "azacycloalcane" est un radical hydrocarboné mono- ou bicyclique saturé ou partiellement insaturé, non aromatique, comprenant au moins un atome d'azote 5 endocyclique trisubstitué, comprenant de 3 à 30 atomes de carbone, et de préférence de 3 à 10 atomes de oarbUne, éventuellement substitué par un groupe alkyle ou alkoxy en CI-Clo, un atome d'halogène comme par exemple Br, F ou Cl, un groupe -OH ou un groupe -CF-i2pyridine. Par « atome d'azote endocyclique » on entend un atome d'azote engagé dans un l0 ou plusieurs cycles carbonés. Les azacycloalcanes sont de préférence choisis parmi les radicaux suivants, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupes aikyles ou alkoxy linéaires ou ramifiés : " N. la " " \ 15 Le symbole xxreprésente le point d'attache à la chaîne latérale du composé de formule (1). Les azacycloalcanes peuvent également contenir un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0 ou S. 20 Le terme "aryle" désigne un système aromatique hydrocarboné, mono ou bicyclique ou polycyclique comprenant de 6 à 30, de préférence de 6 à o atomes de carbone. Parmi les radicaux ary!8G, on peut notamment citer le radical phényle ou nophty/æ, plus particulièrement substitué par au moins un atome d'halogène. 8 Lorsque le radical aryle comprend au moins un hétéroatome, on parle de radical "hétéroaryle". Ainsi, le terme "hétéroaryle" désigne un système aromatique comprenant un ou plusieurs (typiquement de 1 à O. de préférence de 1 à 4) hétéroatomes, choisis parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, mono ou bicyclique ou polycyclique, comprenant de 5 1 à 30. de préférence de 2 à 20, préférentiellement de 3 à 15 et avantageusement de 4é 10 atomes de carbone. Parmi les radicaux hétéroaryles, on pourra citer le pyrazinyle, le thiényle, !`Ox8z0!y!e. le furazanyle, le pyrrolyle, le 1,2,4-thiadiazolyle, le naphthyridinyle, le pyridazinyle, le quinoxalinyle, le phtalazinyle, !'inOidôzOM.2-8lpyridinG, !'innid8zDr2,1- l0 bbhiozokde. le cinnolinyle, le triazinyle, le benzofurazanyle, l'azaindolyle, le benzimidazolyle, le benzothiényle, le thiénopyridyle, le thiénopyrimidinyle, le pyrrolopyridyle, l'imidazopyridyle, !eb8nzoazmind0!S' le 1,2.4-tri8zinvle' l8benznihkaznk/le. le furanyle, le benzofuranyle, !'imid8zD!yle' !'indo!yl8, le tri8zOlyle, le tétrazolyle, !lndo!izinve' l'isoxazolyle, Dooquin0!invke, !'isOthiazokle' l'oxadiazolyle, le pyrazinyle, le 15 pyridazinyle, le pyrazolyle, le pyridyle, le pyrinnidinvle, le purinyle, le quinazo!invle, le quinolinyle, l'isoquinolyle, le 1,3,4-thiadiazolyle, le thiazolyle, kBth8ziOVle. l'isothiazolyle, le carbazolyle, !ethi hénxle, le benzothiophényle, ainsi que les groupes correspondants issus de leur fusion ou de la fusion avec le noyau phényle. Les radicaux "alkyle", "aryle", "héténoaryle"et °Cyc!0a!kyle" susmentionnés peuvent 20 être substitués par un ou plusieurs (typiquement de 1 à 5, de préférence de 1 à 3) substituants. Parmi ces substituants, on peut citer les groupes suivants : CHO, amino, amine, hvdrOxy, thio, halogène, halogénoalkyle, carboxyle, alkyle (substitué ou non), (hétéro)aryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, alkaryle, alkoxy, alkylthio, alkylcarbonyle, aminocarbonyle, alkylcarboxyle, alkylamino, aryloxy, arylalkoxy, cyano, trifluorométhyle, 25 a!kylsulfonvle.o8rboxvouCa !kvle. Selon un mode de réalisation, les groupes "alkyle. "aryle", "hétéroaryle" et "Cv000!kyle"sOnt substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, de préférence F ou L Parmi les groupes alkyles, on peut notamment citer les groupes alkyles perfluorés. Parmi les groupes aryles ou hétérOary!ee, substitués ou non, on peut plus 30 particulièrement citer les groupes suivants : Rd~~N N/'N N Rf d N Re NR g Rf Rd \! N Re R e Rd Rd Ri Rd Re ® Rf Re s Rf Re R, R i R. Ri les groupes Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri et Rk étant choisis, indépendamment les uns des autres, dans le groupe constitué des substituants suivants : - un atome d'hydrogène, s - un atome d'halogène, notamment Br, Cl ou F, un groupe (hétéro)aryle tel que défini ci-dessus, un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe méthyle, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué notamment par un ou plusieurs io substituants choisis dans le groupe constitué des substituants suivants : atomes d'halogène, groupes alcényles ou alcényles comprenant de 2 à 10 atomes de carbone, groupes aryles comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, groupes hétéroaryles comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, 15 groupes COR'a, COOR'a, SR'a, OR'a ou NR'aRp, R'a et Rp représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, ou un groupe hétéroaryle comprenant de 1 à 30 atomes de carbone, - un groupe -CHO, 20 - un groupe -CN, - un groupe -NO2, un groupe -CF3, un groupe phényle, un groupe -SO2R'a, R'a étant tel que défini ci-dessus, notamment un groupe 25 -SO2CH3, 11 - un groupe '{]-CHxl,{)-R'o' R'a étant b3l que défini ci-dessus, et représentant de préférence un groupe alkyle, et n représentant un nombre entier compris de 1 à 1O, de préférence ëgal à 1, notamment un groupe -O0HuOCHz. - ungn}upe -C[]2R'n,R'oé[@nLtB!quedéfinid'dæsaus'notonnnnentungrOUpe - C(}eH, un groupe -COR'«, R'u étant tel que défini ci-dessus, notamment un groupe - COCH3, - un groupe -GR'OU [)R'' R'ét8rd0e!que défini ci-dessus, notamment un !0 groupe -{)H'-OCH3.-8H`-SCHo'-O-CH/CHx\"'-0-CHu-CHu-CH», - un groupe -NR'*F' R', et RL étant tels que définis ci-dessus, notamment un groupe NH2, - un groupe -CONR'oF{p' R'd et étant tels que définis ci-dessus, notamment -CONH2, 15 un groupe -NHCOR'0, R'u étant tel que défini ci-dessus, et - un groupe 2-pyridinyle. le groupe R1 étant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone. Les radicaux "alcényles" représentent des radicaux hydrocarbonés, en chaîne 20 droite ou linéaire, et comprennent une ou plusieurs insaturations éthyléniques. Lorsqu'ils comprennent une seule double liaison ils peuvent typiquement être représentés par la formule C»Hon' n représentant le nombre d'atomes de carbone. Parmi les radicaux a!oény!ee, on peut notamment citer les radicaux allyle ou vinyle. Les radicaux "alcynyles'' représentent des radicaux hydrocarbonés, en chaîne 25 droite ou linéaire, et comprennent une ou plusieurs insaturations acétyléniques. Lorsqu'ils comprennent une seule triple liaison ils peuvent typiquement être représentés par la formule CnHun.u. n représentant le nombre d'atomes de carbone. Parmi les radicaux alcynyles, on peut notamment citer l'acétylène. Parmi les groupes aryles, on peut citer : et Rd étant tel que défini ci-dessus, et étant de préférence choisi dans le groupe constitué de : H. F, Br, C)0H». (]H. CH2F, CH2Br, CH20H et les groupes alkyles comprenant de 1 à Io atomes de n8rbOOe, éventuellement substitués. 30 12 Parmi les groupes aryles, on peut également citer : Rd étant tel que défini ci-dessus. ParmI les groupes hétéroaryles, on peut citer : 5 Rd, Re, Rg et Rh étant choisis, indépendamment les uns des autres, dans le groupe constitué des substituants suivants : un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, notamment Br, CI ou F, et un groupe alkyle comprenant de 1 à Io atomes de carbone, et étant de préférence un groupe méthyle, un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de l0 carbone ou un groupe hétéroaryle comprenant de 1 à 30 atomes de carbone. Les radicaux "alkoxy' selon la présente invention sont des radicaux de formule -0-alkyle, le groupe alkyle étant tel que défini précédemment. Le terme "alkylthio" désigne un groupe -S-alkyle, le groupe alkyle étant tel que défini ci-dessus. 15 Le terme "alkylamino" désigne un groupe -Mi-alkyle, le groupe alkyle étant tel que défini ci-dessus. Le terme "alkylcarbonyle" désigne un groupe -CO-alkyle, le groupe alkyle étant tel que défini ci-dessus. Le terme "alkylcarboxyle" désigne un groupe 'C[)(]-alkyle' le groupe alkyle étant 20 tel que défini ci-dessus. Le terme "alkylsulfonyle" désigne un groupe -SO2-alkyle, le groupe alkyle étant tel quedéfini ci-d8S8uS. 13 Parmi les atomes d'halogène, on cite plus particulièrement les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode. Le terme "aryloxy" désigne un groupe -0-aryle, le groupe aryle étant tel que défini ci-dessus. 5 L8terme "8ry!8!kOm' désigne un groupe aryl-alkoxy-, les groupes aryles et alkoxy étant tels que définis ci-dessus. Le terme "carboxyalkyle" désigne un groupe HOOC-alkyle-, le groupe alkyle étant tel que défini ci-dessus. Comme exemple de groupes carboxyalkyles, on peut citer notamment le carboxyméthyle ou le carboxyéthyle. Lorsqu'un radical alkyle est substitué par un groupe aryle, on parle de radical "arylalkyle" ou "aralkyle". Les radicaux x ory!8!hy!eS x Ou x æn8!ky}8S » sont des radicaux aryl-alkyl-, les groupes aryles et alkyles étant tels que définis ci-dessus. Parmi les radicaux arylalkyles, on peut notamment citer le radical benzyle ou phénéthyle. Ces groupes arylalkyles peuvent être substitués par un ou plusieurs substituants. Parmi ces substituants, on peut citer les groupes suivants : amino, hydroxy, thio, halogène, carboxyle, alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylcarbonyle, alkylcarboxyle, o!kvarnino, ory!oxy, onla!koxv'oyanm.fhfuonométhyle.a!kNnulfonyleoarhnxvouC8d}Oxy8!kv!8. L'expression "sels pharmaceutiquement acceptables" fait référence aux sels d'addition acide relativement non toxiques, inorganiques et organiques, et les sels d'addition de b8Se, des composés de la présente invention. Ces sels peuvent être préparés in situ pendant l'isolement final et la purification des composés. En particulier, les sels d'addition acide peuvent être préparés en faisant réagir séparément le composé purifié sous sa forme épurée avec un acide organique ou inorganique et en isolant le sel ainsi formé. Parmi les exemples de sels d'addition acide, on trouve les sels bromhydrate, chlorhydrate, SU!f8te, bisulfate, phosphate, nitrate, acétate, ox8!ate, valérate, oléate, pæ!rnitota, stéarate, laurate, borate, benzoate, !actatæ, phoeph8te, tosylate, oit[8te, maléate, fum8nste, euoCinate, tartnaie, naphthylate, mésylate, g!uooheptanate' !act0biOn8te, sulfamates, ma!on8ieo, s8!iny!ateS, propionaies, méthylènebis-b- hydroxynaphtoates, acide gentisique, i8éthionatee, di-p-toluoyltartrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, benzèneaulfonatao, p-toluènesulfonates, cyclohexylsulfamates et quina1es!oury!su!fonate, et analogues (Voir par exemple G.M. Berge et al. « Pharnnaoeuiina! 88!ts » J. Pharm. Sci, 66: p.1-1Q /19778. Les sels d'addition acide peuvent également être préparés en faisant réagir séparément le composé purifié sous sa forme acide avec une base organique ou inorganique et en isolant le sel ainsi formé. Les sels d'addition acide comprennent les sels aminés et métalliques. Les sels métalliques adaptés comprennent les sels de sodiunn, potassium, 14 calcium, baryum, zinc, magnésium et aluminium. Les sels de sodium et de potassium sont préférés. Les sels d'addition inorganiques de base adaptés sont préparés à partir de bases métalliques qui comprennent hydrure de sodium, hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de calcium, hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de lithium, 5 hydroxyde de magnésium, hydroxyde de zinc. Les sels d'addition aminés de base adaptés sont préparés à partir d'amines qui ont une alcalinité suffisante pour former un sel stable, et de préférence comprennent les amines qui sont souvent utilisées en chimie médicinale en raison de leur faible toxicité et de leur acceptabilité pour l'usage médical : ænnrn0ni2que, éthylènediamine, N-nOéthy!-g!uC8Dline' lysine, arginine, ornithine, choline, l0 N'N'-dibenzy!éfhy!ènedi@mine, chloroprocaïne, diéthanO!æmin8, procoine. N-benzyl- phénéthylamine, diéthy{annine, pipérazine'tris/hydroxyrnéthy!\-onninornéihane, hydroxyde de tétnennéthy!-3nnnnDnium, triéthylamine, dib8nzy!@mine, éphénamine, dehydn}ôbiétv!ûrnine. N-éthylpipéridine, benzylamine, tétr@-nnéthy!o[nnUOniunl, tétn3éthy!80O0Ooniu0. méthylamine, diméthylamine, triméthy!-amine, éthylamine, acides 15 aminés de base, par exemple lysine etarginine. et dicyclohexylamine, et analogues. L'invention se rapporte également aux formes tautomères, aux énantiomères, diastéréoisomères, épimères et aux sels organiques ou minéraux des composés de formule générale (1). Selon un mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de 20 formule (II) : N --N --N)' Ar R- w R N'R dans laquelle les groupes RI, RN, RN, et Ar sont tels que définis ci-dessus. Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule (H) : N N" / R Cette étape de formation d'un cycle 1,2,3-triazole est effectuée de préférence en présence de sels de cuivre (!!), par exemple de CuSO4.5H20. Elle est également de préférence effectuée en présence d'ascorbate de sodium. Elle est de préférence 20 effectuée à température ambiante et pendant environ 20 heures. [}e pnëfér8Oce, dans les composés de formule (!!), RI ~ H. Dans le cas où RI est différent de H. cette étape est éventuellement suivie d'une étape de fonctionnalisation de la position 5 du noyau 1.2,3-triazo!e. ce par quoi on obtient le groupement RI des composés (II). 25 La présente invention concerne également un autre procédé de préparation d'un composé intermédiaire de synthèse de formule /!!-@\telle que définie ci-dessus, ledit procédé comprenant une étape d'azidation in situ. notamment en présence d'un réactifd'2zidGdOn tel que l'azoture de sulfo-imidazole par exemple en présence de sulfate de cuivre hydraté, d'ascorbate de sodium et de carbonate de sodium dans le méthanol, 30 d'un composé (!!-o-1) d8formule suivante : Rm! NH 2 sous forme libre ou sous forme de sel, par exemple de sel de chlorhydrate. 31 L'étape d'azidation susmentionnée est effectuée de préférence à température ambiante pendant environ 20 heures, et peut être effectuée in situ. La présente invention concerne également un autre procédé de préparation d'un composé intermédiaire de synthèse de formule (1!-8)telle que définie ci-dessus, 5 ledit procédé comprenant une étape d'8zidation. notamment en présence d'un réactif d'azidation t8l que l'azoture de sodium dans la [}MF à 140°C, d'un composé /!!-a-2\ de formule suivante : (I!-a-2) dans laquelle le groupe -GP représente un groupe partant, comme par exemple un l0 groupe -Oms Ou -C/Tg. L'étape d'azidation susmentionnée est effectuée de préférence à 75°C pendant environ 18 heures. La présente invention concerne également un autre procédé de préparation d'un composé de formule (II) telle que définie ci-dessus 15 dans laquelle RI représente un groupe 'NRaRu, Ra, Rb et Flc étant tels que définis ci-dessus, ledit procédé comprenant une étape de formation d'un cycle 1,2,3-triazole par mise en présence d'un composé de formule (II-a) telle que définie ci-dessus et d'un composé de formule (11-c) suivante : 20 Ar (w.c.) Cette étape de formation d'un cycle 1,2,3-triazole est effectuée de préférence en présence de sels de cuivre /!!\, par exemple de CuSO4.5H20. Elle est également de préférence effectuée en présence d'ascorbate de sodium. Elle est de préférence 25 effectuée à température ambiante et pendant environ 20 heures. De préférence, dans les composés de formule (Il), RI = -NH2. Dans le cas où RI est différent de *NH2, cette étape est éventuellement suivie d'une étape d'a!hy!atiOn, d'acylation ou d'arylation du groupe-NHu en position 5 du noyau 1,2,3-triazole, ce par quoi on obtient le groupement RI des composés (II). 30 La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (!!!)telle que définie ci-dessus, 32 ledit procédé comprenant une étape de formation d'un cycle 1,2,3-triazole par mise en présence d'un composé de formule (111-a) et d'un composé de formule (111-b) suivante : Ru R N, N--Az » UU-h) 5 Cette étape de formation d'un cycle 1,2,3-triazole est effectuée de préférence en présence de sels de cuivre /!!\' par exemple de CuSO4.51-120. Elle est également de préférence effectuée en présence d'ascorbate de sodium. Elle est de préférence effectuée à température ambiante et pendant environ 20 heures. La présente invention concerne également un autre procédé de préparation d'un i0 composé intermédiaire de synthèse de formule (!!!-û-1) suivante : OH R' N R N' (Ill-a-1) ledit procédé comprenant une étape d'alcynylation, notamment en présence d'un réactif d'alcynylation tel que le trméthylsiIyléthyne en présence de n-BuLi à -78°C, d'un composé (111-a-2) de formule suivante : RN f-0 R 15 NUU-8-3\ Dans le cas où le réactif d'alcynylation est le triméthylsilyléthyne, le groupement triméthylsilyle peut être réduit en présence de K2CO3 à température ambiante. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (I-F-1) suivante : R N' F~ ~ (I-F'1\ dans laquelle les groupes X, YAr, R1, RN et FN, sont tels que définis ci-dessus, R- w R- w 20 25 33 ledit procédé comprenant une étape de fluoration, notamment en présence d'un réactif de fluoration, d'un composé de formule (1-0H-1) suivante : R ^~X\ /Y-` R N' R ~ (I-]H-1) Cette étape de fluoration est effectuée de préférence en présence d'un réactif de 5 fluoration choisi parmi le tetrafluorure de soufre SF4, le biS(2-métho 'thy!)aminOthfluorosu!funy (deoxo-fluor) et le diéthylaminotrifluosulfure (DAST'NEt28Fs)'de préférence à o°c pendant environ une heure. [)e préférence, cette étape de fluoration est effectuée en présence d'un réactif de fluoration comportant des radioéléments 18F. !0 De préférence, dans les composés de formule (!-F-1) et(!-{JH-1)~ - RI représente H, et/ou - les groupes RN et RN, forment ensemble, avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés, un groupe quinuclidine, et/ou - le groupe Ar représente un groupe phényle, éventuellement substitué par 15 un brome ou un méthoxy, et/ou - X représente Cet Yreprésente N. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé dBformule (!-F-2)suivante : N (1-F-2) R N 20 dans laquelle les groupes X, Y, RI, R2, RN et RN, sont tels que définis ci-dessus, ledit procédé comprenant une étape de fluoration, notamment en présence d'un réactif de fluoration, d'un composé de formule (1-0H-2) suivante : N-N ' R N OH R N' R ~ (I-F-2) Cette étape de fluoration est effectuée de préférence en présence d'un réactif de 25 fluoration choisi parmi le tétrafluorure de soufre SF4, le biS/2-noéthD 'thy!\annin0triOuornsuKuna (deoxo-fluor) et le diéthylaminotrifluosulfure (O/\8T.KJEtxSF»).de préférence à O"Cpendant environ une heure. 5 l0 15 34 De préférence, cette étape de fluoration est effectuée de manière directe ou indirecte en présence d'un réactif de fluoration comportant des radioéléments 18F. De préférence, dans !eScomposés d8formule /!-F-2\etU-[}H-2\: - RI représente H, et/ou - R2 représente H, et/ou ' les groupes RN et RN, forment ensemble, avec l'atome de carbone auxquels ils sont liés, un groupe quinuclidine, et/ou - )( représente N et Y représente C. EXEMPLES PRÉPARATION DES COMPOSÉS DE L'INVENTION Préparation de précurseurs de composés de type tropane (formule (Il-1» Préparation de la 3-endo-tropanamine (2) : 1)wn4CO2*(10 uq.).pg(C) (01 *o.) '' ~~^ ~'~~' - 12h ' ^ - 2HCI 2) nQ(37%).BOn 2 3-Endo-tropanamine (2). Une solution de formate d'ammonium C25'0 g, 0.40 mol) dans 12,5 mL d'eau est ajoutée à une solution de tropanone 1 (6.00 g, 43.0 mmol) dans 110 20 [nLde méthanol. Après solubilisation totale du milieu réacUonne!, du Pd/C (4,60 g, 4,30 mmol) est additionné puis la réaction est agitée à température ambiante pendant 12 heures en prenant soin de bien laisser échapper le dihydrogène formé. Ensuite, le milieu réactionnel est filtré sur célite puis le filtrat est évaporé sous pression réduite. L'huile obtenue est diluée dans 100 mL d'éthaDOl puis à ()oc, 7,5 mL d'une solution de HCI 25 concentrée (37%) est ajoutée goutte à goutte. Enfin, la solution est agitée pendant 2 heures jusqu'à précipitation totale de la 3-endo-tropanamine 2. Le produit est récupéré par filtration sous vide sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 98%. K4p : >250"C ; !R (ATR, ' ` ' Di8rnoDd\ ~ ~ v/nn)'l\ ~ ~1O32. 1008' 1104' 1175' 1230, 1356, 1385, 1448, 1517, 1532, 1000. 2047, 2551, 2587, 2627, 2649. 2764, 2876 ; RMN 1H C250 MHz, 30 DMS{l'd" : ë(ppnn)2.O5-2.4O (m, 6H), 2.82-2.80 (m, 5H), 3.40-3'80 (m, 1H), 3.7O-3.S2 (m, 2H), 8'32 -0,75 ([D. 3H), 10.98 - 11,34 (m, 1H) ; RMN14~ (1O0 MHz, OyVlGO- d" : S(ppm) 23,2 (2CH2). 31,9 (2CH2), 37,9 (CH3), 39,2 (CH), 00`2 (2CH) | MS (I8) : Dl/z = 141,OUNH+. 35 Préparation d'alcynes vrais (7-9) à partir d'aldéhydes (3-5) 3-5 0 0 MeOdl ,P MeO N2 6 K2CO3 (2 éq.) 7-9 MeOH, -rami), 12 h Procédure générale A : A une solution de dimethyl 1-diozm-2-oxoppoouph08ph0natæ 6 j (1,15 g, 6,00 mmol) dans 60 mL de méthanol anhydre sont ajoutés successivement l'aldéhyde 3-5 (5,00 mmol) et du K2CO3 /1.38 g, 10.0 mmol). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 h. Après évaporation douce du solvant sous pression réduite, les alcynes 7-9 sont purifiés par chromatographie sur colonne de gel de silice avec comme éluant un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle permettant une Io bonne séparation. 5-Ethynylbæ iophène (7). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 84% en suivant la procédure générale A. Rf: 0.40 /EP/ACOEt : 88/1`; l'Op : 55°C ; !Fl(AJ'R' Diano0nd) : v(cnn-') : 1050. 1088' 1222, 1258, 1324, 1411, 15 1431, 3082. 3101' 3277 ; RMN 'H (250 MHz, CDCI3) : J(pprn) 3.11 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7.48-7.51 (m, 2H), 7,83 (d, 1H, J =8.4Mz)' 7'89(S' 1H) ; RK8N1»r (100 MHz, CDCI3): J/pprn> 76,9 (CH). 84,1 (Cg), 118,1 (C.), 122,6 (CHaro), 123,8 /CH-J, 127,6 ({}H_-'127.7CZCH_.'13S'0/C..14O,3(C.) ; M8U8\: nl/z =15Q.1[NH]+. 20 5-Ethynylbenzo[b]furane (8). Le produit est isolé sous a forme d'une huile jaune avec un rendement de 90% en suivant la procédure générale A. Rf : 0,52 (EP/ACOEt : 95/5) ; !F| (ATR, Di8nnOnd\: r(cnn") : 882, 1029, 1107, 1118, 1195, 1265, 1329, 1496. 1460, 3200 ; RMN 'H (250 MHz, {}DC!o) : d(pprn) 3.03(e' 1H). 6,75 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7.43-7,46 (nm. 2H), 7,64 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,77 (s, 1H) ; RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : Ô(ppnn) 76,0 25 (CH), 84.2 /C\, 106.7KCH-- ' 111,7 (CM'-). 116'8 (C0. 125,6 üCHam\. 127,7 (Q)' 128.6 (CHaro), 146,1 (CH~. , 155.0/Q\; MS UG\ : nlz = 143,1 [NFi]+. 2-Brorno-5-éthynylthiophéne (9). Le produit est isolé sous la forme d'une huile jaune avec un rendement de 92% en suivant la procédure générale A. Rf: 0,50 (Ep/Ac{}Et : 30 9S/1); !R (ATR, Di8n0ond) : v(Cnl-'): 966, 1048' 1137, 1209' 1419, 1519, 1669, 2102, 3294 ; RK4N1H i250 MHz, C[>CI3\ : S(ppm) 3,37 (s, 1H), 6'92 (d, 1H, J=3.9 Hz), 7,02 (d. 8 9 36 1H, J = 3,9 Hz) ; RK40'»r (100 MHz, OOC13\: 8(ppm) 76,2 (CH), 82,5 (CO, 113,7 (Cq), 124,0 /C\, 130'1 (CHaro), 133'G (CH,~) ; MS US\ : ntz= 188,1 [K0A+. Préparation d'alcynes (13-14) par la réaction de couplage de Sonogashira TsAr(1ém.) ! * 13 Pd(Pp»~oc~(1n%).oul (10%) [THF' T==~ 15 min F ,~~ + F N Et3N, T°ni» 12h K2CO3 (1 eu.) N 12 5 meO*.r°m^.nx 14 A une solution de la 2-flUDrV-5-0do idime 1O (4'80 g, 17'9 nlmO!)d@nô 30 nnLd8 triéthylamine préalablement dégazée sont ajoutés successivement l'éthynyl(triméthyl)silane 11 (2,78 n0L, 19,7 nOnnO!), du iodure de cuivre /340 mg, 1,79 mmol) et du Pd/PPh»\uC!o (1,25 g, 1'79 mmol). La réaction est agitée à température l0 ambiante pendant 12 heures. A l'issu de la réaction, le milieu réactionnel est dilué dans 100 mL d'eau puis extrait avec de l'éther éthylique. La phase organique est séchée sur MgG(]*8nhVdrB' filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le produit de couplage 12 est engagé dans les réactions suivantes sans aucune autre purification. 5-Ethyny!-2-fluoropyridÜme (13). Le dérivé silylé 12 (8,97 mmo1\8st agité dans 50 mL de THF pendant 15 minutes en présence de 9,00 rOLd'uQ8 solution de fluorure d8tetr@-n- butv!ûmDloOium (1 M dans le THF) ajoutée goutte à goutte. A l'issu de la réaction, le solvant est évaporé et l'alcyne 13 est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle (95/5). Le produit est isolé sous la forme d'un liquide rouge avec un rendement de 82%. Rf: 0,49 (EP/Ac(]Et: 85/5) ; !R (ATR, [>iGnnQnd\: v(Cnn-l): 927, 1020. 1130, 1240. 1365, 1477, 1575.3074; RK8N'H(25OMHz, CD{}!»): 8(pprO)3'19 (S,1H).O'8O(dd'1H.J=8.5HzEt 3.0 Hz), 7,85 (ddd, 1H, J = 8,5 Hz, 7.6 Hz et 2,3 Hz), 8,34 (d, 1H, J 2,3 Hz) ; FlMN1or (100 MHz, {}DCI3) : 8(ppOl) 79,2 (CH), 80.7 (d, C. J = 1 Hz), 109,6 (d, CHaro, J = 38 Hz), 117.3(d,C,J=5Hz). 144'4(d.CH'J=8Hz). 151.4(d'CHum.J=15Hz). 163,1 (d, C.J= 243Hr) ; MGU8\: m/z = 122.2[MH]+. 5-Ethynyl-2-méthoxypyridine (14). Le dérivé silylé 12 (17,9 mmol\est agité dans 60 mL de rnéthanol pendant 3 heures en présence de K2CO3 (2.47g. 17,9 mmol). Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite et l'alcyne 14 est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle (95/5). Le produit est isolé sous la forme d'un liquide jaune 37 avec un rendement de 75%. Rf : 0,72 (EP/Ac(}Et : 96/4) ; !F| (ATR, Dianlond) : v (~°//) ~ 1021, 1126' 1251, 1284, 1305, 1357, 1488, 1559' 1600. 3280 ; RMN 1H (250 MHz, C[}C!o) : Ô(ppnn) 3'1O (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 6,89 (d, 1H, J= 8,6 Hz), 7,63 (dd, 1H, J 8,6 Hz et 2,3 Hz), 8,30 (d, 1H, J = 2,3 Hz) ; RMN/3- (100 MHz, CDCkJ : 8(ppm) 53,9 (CHn), 5 78.8 ([}H), 80,9 /[\. 110'9 /CH_). 112,1 /C\' 141'8 /CHJ. 151,0 (CHaro), 163,9 (CL); K0GUG\: nlz=134.0[MAr. 2HCI /~ o 15 2 lV Préparation des composés 16-27 de type tropane (formule (II-1» ascorbate de sodium (20%) mJ K2CO3 éq ) N O* 27 Procédure générale B : Sous argon, la 3-endo-tropanamine 2 (212 mg, 1,00 mmol) et l'azoture dU1H-innid3z0le+1-SulfOnvle 15 (232 mg, 1,10 mrriol) sont solubilisés dans 6 mL de méthanol puis sont ajoutés successivement du K2CO3 (415 mg, 3.00 mmol) et une 15 quantité catalytique de Cu8{J4,5Hu0 (25 mg, 0,100 mmol). Le milieu nàactionnel est agité à température ambiante pendant 2 h puis concentré sous pression réduite. Le solide obtenu est alors repris dans 10 mL d'éther éthylique, filtré sous vide puis lavé deux fois avec 10 mL d'éther éthylique. Enfin, le filtrat est évaporé sous pression réduite et l'azoture ainsi obtenu est engagé dans l'étape suivant sans aucune autre purification. 20 Ce dernier est solubilisé daOS6 mL de méthanol puis sont ajoutés successivement l'alcyne désiré (1'00 m00!)' du CuGO4'5Hc[> (25 mg, 0.100 mmol) et de l'ascorbate de sodium (40 mg, 0'200 mmol). Le milieu ré8(tiOnDel est agité à température ambiante pendant 12 h. A l'issu du temps de réaction, le méthanol est évaporé sous pression réduite puis le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange CH2Cl2/MeOH/NH4OH permettant une bonne séparation. Afin d'éliminer les traces d'imidazole souvent présent dans les produits triazoles s chromatographiés, le mélange est solubilisé dans de l'acétate d'éthyle, lavé deux fois à l'eau, séché sur MgSO4 anhydre et évaporé à sec. Endo-3-(4-phényl-1H-1,2,3-triazol-l-yl)tropane (16). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 40% en suivant la procédure générale B. Rf: 10 0,30 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 90/10/0,1) ; Mp : 135°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm-1) : 1015, 1078, 1116, 1142, 1217, 1335, 1411, 1451, 1481, 2441, 2934 ; RMN 1 H (250 MHz, CDCI3) : 8 (ppm) 1,72 - 1,80 (m, 2H), 1,99 - 2,10 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,66 (d, 2H, J = 15,0 Hz), 2,80 - 2,89 (m, 2H), 3,40 - 3,46 (m, 2H), 4,70 (dt, 1H, J = 6,8 Hz et 3,6 Hz), 7,31 - 7,36 (m, 1H), 7,40 - 7,46 (m, 2H), 7,84 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,87 (s, 1 H) ; RMN 13C 15 (100 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 25,2 (2CH2), 35,0 (2CH2), 40,1 (CH3), 51,5 (CH), 60,4 (2CH), 119,1 (CHaro), 125,9 (2CHaro), 128,5 (CHaro), 129,1 (2CHaro), 130,7 (Cq), 148,2 (Cq) ; HRMS (El-MS) : calculée pour C16H21N4 m/z = 269,1766, trouvée m/z = 269,1757. Endo-3-(4-(4-fluorophényl)-1F%1,2,3-triazol-l-yl)tropane (17). Le produit est isolé sous 20 la forme d'un solide blanc avec un rendement de 31% en suivant la procédure générale B. Rf : 0,28 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 90/10/0,1) ; Mp : 254°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm-1) : 1014, 1081, 1141, 1161, 1224, 1402, 1429, 1452, 1496, 2446, 2470 ; RMN 1H (250 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 1,89 - 2,19 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 2,75 (d, 2H, J = 15,8 Hz), 3,17 - 3,30 (m, 2H), 3,62 - 3,70 (m, 2H), 4,79 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,12 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 7,81 (dd, 25 2H, J = 8,6 Hz et 5,3 Hz), 7,88 (s, 1 H) ; RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 24,5 (2CH2), 34,1 (2CH2), 39,5 (CH3), 50,6 (CH), 61,3 (2CH), 116,2 (d, 2CHaro, J = 22 Hz), 119,1 (CHaro), 126,7 (d, Cq, J = 3 Hz), 127,6 (d, 2CHaro, J = 8 Hz), 147,8 (Cq), 163,0 (d, Cq, J = 248 Hz) ; HRMS (El-MS) : calculée pour C16H2OFN4 m/z = 287,1672, trouvée m/z = 287,1669. 30 Endo-3-(4-(4-bromophényl)-1ff-1,2,3-triazol-l-yl)tropane (18). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 42% en suivant la procédure générale B. Rf : 0,22 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 90/10/0,1) ; Mp : 226°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm-1) : 973, 1009, 1068, 1116, 1148, 1214, 1232, 1334, 1396, 1422, 1450, 1478, 2932 ; RMN 1H 35 (250 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 1,48 - 1,57 (m, 2H), 1,90 - 2,00 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,51 - 2,57 (m, 4H), 3,19 - 3,27 (m, 2H), 4,58 - 4,66 (m, 1H), 7,54 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,85 (s, 1H) ; RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 25,9 (2CH2), 35,9 (2CH2), 40,6 (CH3), 52,4 (CH), 59,5 (2CH), 119,1 (CHaro), 122,1 (CO, 127,4 (2CHaro), 130,0 (Cq), 132,2 (2CHaro), 146,7 (Cq) ; HRMS (D-MS) : calculée pour C16H2OBrN4 m/z = s 347,0871, trouvée m/z = 347,0879. Endo-3-(4-(4-méthoxyphényl)-1f%1,2,3-trlazol-1-yl)tropane (19). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 21% en suivant la procédure générale B. Rf: 0,27 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 90/10/0,1) ; Mp : 118°C ; IR (ATR, to Diamond) : v (cm-1) : 972, 1018, 1036, 1078, 1177, 1219, 1245, 1333, 1397, 1497, 1616, 2943 ; RMN 1H (250 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 1,65 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 1,93 - 2,03 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,55 - 2,75 (m, 4H), 3,29 - 3,36 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,64 (dt, 1H, J = 6,2 Hz et 3,3 Hz), 6,96 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,77 (s, 1H) ; RMN 130 (100 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 25,5 (2CH2), 35,4 (2CH2), 40,3 (CH3), 51,8 (CH), 55,6 (CH3), 15 59,9 (2CH), 114,5 (2CHaro), 118,3 (CH), 123,6 (CO, 127,2 (2CHaro), 147,8 (Cq), 159,8 (Cq) ; HRMS (El-MS) : calculée pour C17H23N40 m/z = 299,1872, trouvée m/z = 299,1881. (4-(1-(Endo-tropan-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phényl) méthanol (20). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 45% en suivant la procédure 20 générale B. Rf : 0,19 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 90/10/0,1) ; Mp : >250°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm-1) : 1013, 1060, 1082, 1401, 1431, 1452, 1493, 1650, 2506, 2556, 2587, 3352 ; RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) : 6(ppm) 1,47 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 1,88 - 2,07 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,60 - 2,82 (m, 4H), 3,50 - 3,58 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,64 - 4,75 (m, 1H), 5,28 (s large, 1H, OH), 7,43 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,87 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 8,88 (s, 1H) 25 ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) : 5(ppm) 24,4 (2CH2), 32,9 (2CH2), 39,8 (CH3), 50,7 (CH), 59,4 (2CH), 62,6 (CH2), 120,8 (CHaro), 124,8 (2CHaro), 126,9 (2CHaro), 129,2 (Cq), 142,2 (Cq), 146,4 (Cq) ; HRMS (El-MS) : calculée pour C17H23N40 m/z = 299,1872, trouvée m/z = 299,1859. 30 Endo-3-(4-(6-méthoxynaphthalèn-2-yi)-1B%1,2,3-triazol-l-yl)tropane (21). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 33% en suivant la procédure générale B. Rf : 0,24 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 90/10/0,1) ; Mp : >250°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm)1) : 908, 1021, 1123, 1163, 1212, 1262, 1345, 1393, 1453, 1612, 2932 ; RMN 1H (250 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 1,76 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 1,97 - 2,07 (m, 2H), 35 2,43 (s, 3H), 2,61 - 2,72 (m, 2H), 2,76 - 2,90 (m, 2H), 3,35 - 3,45 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 40 4,65 - 4,75 (m, 1H), 7,13 - 7,20 (m, 2H), 7,75 - 7,82 (m, 2H), 7,87 - 7,94 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,26 (s, 1H) ; RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 25,4 (2CH2), 35,3 (2CH2), 40,3 (CH3), 51,8 (CH), 55,6 (CH3), 60,2 (2CH), 106,0 (CHaro), 119,0 (CHaro), 119,5 (CHaro), 124,5 (2CHaro), 126,0 (Cq), 217,6 (CHaro), 129,2 (Cq), 129,9 (CHaro), 134,6 (Cc), 148,2 (Cq), 158,2 (CO ; HRMS (El-MS) : calculée pour C21H25N4O m/z = 349,2028, trouvée m/z = 349,2029. Endo-3-(4-(3-fluorophényl)-1 H-1,2,3-triazol-l-yl)tropane (22). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 34% en suivant la procédure générale B. Rf: 0,23 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 90/10/0,1) ; Mp : 124°C ; IR (ATR, Diamond) : v(cm-1) : 1017, 1087, 1156, 1198, 1227, 1336, 1416, 1450, 1477, 1584, 1620, 2937, 2963, 3094 ; RMN 1H (250 MHz, CDCI3) : 8 (ppm) 1,47 - 1,57 (m, 2H), 1,92 - 2,00 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,51 - 2,57 (m, 4H), 3,18 - 3,26 (m, 2H), 4,62 (quint, 1H, J = 5,2 Hz), 6,94 - 7,09 (m, 1H), 7,32 - 7,42 (m, 1H), 7,52 - 7,65 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,86 (s, 1H) ; RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 25,9 (2CH2), 35,9 (2CH2), 40,6 (CH3), 52,5 (CH), 59,5 (2CH), 112,8 (d, CHaro, J = 22 Hz), 115,1 (d, CHaro, J = 22 Hz), 119,4 (CHaro), 121,4 (d, CHaro, J = 3 Hz), 130,6 (d, CHaro, J = 8 Hz), 133,2 (d, 0q, J = 8 Hz), 146,6 (d, Cq, J = 3 Hz), 163,4 (d, Cq, J = 246 Hz) ; HRMS (El-MS) : calculée pour C16H2OFN4 m/z = 287,1672, trouvée m/z =-287,1671. Endo-3-(4-(pyridin-4-yl)-11H-1,2,3-triazol-1-yl)tropane (23). Le produit est isolé sous la forme d'un solide brun avec un rendement de 43% en suivant la procédure générale B. Rf : 0,12 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 90/10/0,1) ; Mp : 146°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm-1) : 817, 1016, 1060, 1082, 1217, 1340, 1426, 1610, 2936 ; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : 6 (ppm) 1,48 - 1,57 (m, 2H), 1,89 - 2,03 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,48 - 2,66 (m, 4H), 3,21 - 3,30 (m, 2H), 4,63 (dt, 1H, J = 6,8 Hz et 3,3 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,99 (s, 1H), 8,64 (d, 2H, J = 6,0 Hz) ; RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 6(ppm) 25,9 (2CH2), 35,9 (2CH2), 40,6 (CH3), 52,6 (CH), 59,5 (2CH), 120,1 (2CHaro), 120,6 (CHaro), 138,3 (Cg), 145,2 (Cq), 150,6 (2CHaro) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C15H2ON5 m/z = 270,1719, trouvée m/z = 270,1711. Endo-3-(4-(3,4-dichlorophényi)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)tropane (24). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 22% en suivant la procédure générale B. Rf : 0,32 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 90/10/0,1) ; Mp : 136°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm-1) : 825, 1021, 1082, 1117, 1131, 1231, 1336, 1423, 1459, 1473, 2934 ; 41 RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : 8 (ppm) 1,49 - 1,54 (m, 2H), 1,89 - 2,03 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,48 - 2,62 (m, 4H), 3,21 - 3,27 (m, 2H), 4,63 (dt, 1H, J = 6,6 Hz et 3,3 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,68 (dd, 1H, J = 8,3 Hz et 1,9 Hz), 7,86 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 1,9 Hz) ; RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 25,9 (2CH2), 35,9 (2CH2), 40,6 (CH3), 52,6 (CH), 59,5 (2CH), 119,2 (CHaro), 125,0 (CHaro), 127,6 (CHaro), 131,0 (CHaro et Cq), 132,0 (Cq), 133,2 (Cq), 145,6 (Cq) ; HRMS (El-MS): calculée pour C16H19N4C12 m/z = 337,0987, trouvée m/z = 337,0980. Endo-3-(4-(1-benzothiophén-5-yl)-1H-1,2,3-triiazol-l-yl)tropane (25). Le produit est io isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 34% en suivant la procédure générale B. Rf: 0,25 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 90/10/0,1) ; Mp : 163°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm-1) : 818, 896, 1018, 1079, 1114, 1218, 1338, 1394, 1439, 1552, 2100, 2929, 3036 ; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : 8 (ppm) 1,54 - 1,62 (m, 2H), 1,93 - 2,02 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,54 - 2,61 (m, 4H), 3,20 - 3,28 (m, 2H), 4,64 (quint, 1H, J = 5,0 Hz), 15 7,37 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,81 (dd, 1H, J = 8,4 Hz et 1,2 Hz), 7,91 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 1,2 Hz) ; RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 25,8 (2CH2), 35,8 (2CH2), 40,5 (CH3), 52,3 (CH), 59,6 (2CH), 119,0 (CHaro), 120,7 (CHaro), 122,3 (CHaro), 123,0 (CHaro), 124,2 (CHaro), 127,3 (Cq), 127,4 (CHaro), 139,5 (Cq), 140,2 (Cq), 147,9 (Cq) ; HRMS (El-MS) : calculée pour C18H21N4S m/z = 325,1487, trouvée 20 m/z = 325,1488. Endo-3-(4-(1-benzofuran-5-yl)-1H-1,2,3-triazol-l-yl)tropane (26). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 35% en suivant la procédure générale B. Rf: 0,23 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 90/10/0,1) ; Mp : 104°C ; IR (ATR, 25 Diamond) : v (cm-1) : 988, 1030, 1067, 1108, 1224, 1338, 1443, 1457, 1496, 1518, 2361, 2873, 2929, 3115, 3351 ; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : 6(ppm) 1,55 - 1,60 (m, 2H), 1,94 --1,99 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,55 - 2,60 (m, 4H), 3,22 - 3,27 (m, 2H), 4,64 (quint, 1H, J = 5,0 Hz), 6,77 - 6,83 (m, 1H), 7,54 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 8,6 Hz et 1,5 Hz), 7,85 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 1,5 Hz) ; RMN 13C (100 MHz, 30 CDCI3) : 8(ppm) 25,8 (2CH2), 35,8 (2CH2), 40,6 (CH3), 52,2 (CH), 59,6 (2CH), 107,0 (CHaro), 111,9 (CHaro), 118,6 (CHaro), 118,7 (CHaro), 122,6 (CHaro), 126,0 (Cq), 128,1 (Cq), 145,8 (CHaro), 148,1 (Cq), 155,0 (Cq) ; HRMS (El-MS) : calculée pour C18H21N4O m/z = 309,1715, trouvée m/z = 309,1709. 42 Endo-3-(4-(5-bromothiophén-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)tropane (27). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 29% en suivant la procédure générale B. Rf : 0,32 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 90/10/0,1) ; Mp : 138°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm-1) : 969, 1016, 1066, 1104, 1132, 1228, 1331, 1407, 1435, 2913, 2940, s 2966, 3274 ; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : b (ppm) 1,56 - 1,66 (m, 2H), 1,96 - 2,01 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,50 - 2,57 (m, 2H), 2,63 - 2,73 (m, 2H), 3,28 - 3,33 (m, 2H), 4,58 --4,67 (m, 1H), 7,01 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,73 (s, 1H) ; RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 6(ppm) 25,8 (2CH2), 35,4 (2CH2), 40,3 (CH3), 52,2 (CH), 59,8 (2CH), 112,2 (Cq), 118,5 (CHaro), 124,3 (CHaro), 130,6 (CHaro), 134,8 (Cq), 142,3 (Cq) ; HRMS (El- 10 MS) : calculée pour C14H18N4SBr m/z = 353,0436, trouvée m/z = 353,0447. CO2Et K2CO3 (2,2 éq.) N CH3CN, reflux, 24 h CO2Et 2) HCI (4N) Reflux, 12 h Préparation d'un précurseur des composés de type octahydroquinolizine (formule (II-3)) CO2Et ~NH 28 HCI ~/~ OEt + Br IÎ O 29 30 31 1) t-BuOK (1,5 éq.) THF, 0°C à Tamb, 2,5 h 1) MsCI (1,2 éq.), Et3N (1,2 éq.) CH2Cl2 0°C, 2 h 32 NaBH4 (2 éq.) MeOH, 0°C, 1 h H 2) NaN3 (5 éq.) OH DMF, 80°C, 18 h 15 2-(4-Ethoxy-4-oxobutyl)pipéridine-1-carboxylate d'éthyle (30). A une solution du chlorhydrate du pipecolinate d'éthyle 28 (12,4 g, 64,0 mmol) dans 300 mL d'acétonitrile sont ajoutés le 4-bromobutanoate d'éthyle 29 (11,0 mL, 76,8 mmol) et du K2CO3 (19,5 g, 140,8 mmol). Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à reflux pendant 24 heures. A l'issu du temps de réaction, le solvant est évaporé sous pression réduite puis le résidu est 20 repris dans de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau, séchée sous MgSO4 anhydre et concentrée sous vide. Le brut est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice avec comme éluant un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle (4/1). Le diester 30 est isolé sous la forme d'un liquide incolore avec un rendement de 80%. Rf : 0,29 (EP/AcOEt : 3/1) ; IR (ATR, Diamond) : v (cm-1) : 1027, 1123, 1158, 1372, 25 1446, 1730, 2936 ; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : 8 (ppm) 1,22 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,31 - 1,40 (m, 1H), 1,55 - 1,61 (m, 3H), 1,73 - 1,80 (m, 4H), 2,14 - 2,21 (m, 1H), 2,24 - 2,40 (m, 3H), 2,50 - 2,57 (m, 1H), 3,00 - 3,09 (m, 2H), 4,11 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 4,17 (q, 2H, J = 7,1 Hz) ; RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 14,5 (2CH3), 22,3 (CH2), 22,8 (CH2), 25,5 (CH2), 29,8 (CH2), 32,4 (CH2), 50,5 (CH2), 55,8 (CH2), 60,4 (CH2), 30 60,5 (CH2), 65,3 (CH), 173,8 (C=O), 174,0 (C=0) ; MS (IS) : m/z = 272,3 [MH]+. 43 Mexahwdrg-2H-ouinoiizin~1 C31\. Une solution de OxQbuh/!\pipéhdine-1-o@rboxy!8te d'éthyle 30 (5,00 g, 18,4 [nnl0!) dans 100 mL de THF anhydre est refroidie à D"c puis du t-Bu{}K(3.1O g, 27,6 rnrno!) est ajouté par portion. Le milieu réeobOnnel est agité à D^C pendant 30 minutes puis 2 heures à température ambiante. Ensuite, le THF est évaporé sous pression réduite et le résidu est dilué dans de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à !'eaU. séchée sur MgSO4 anhydre et concentré sous vide. Le résidu est repris dans 60 mL d'une solution diluée d'acide chlorhydrique (4N) puis chauffé à reflux pendant 12 heures. A l'issu de la réaction, le Io milieu réactionnel est neutralisé par l'ajout de NaHCO3 solide puis la phase aqueuse est extraire par du CH2Cl2. La phase organique est alors séchée sur MgSOI anhydre et concentrée sous pression réduite. La cétone 31 est isolée sous la forme d'un liquide rouge avec un rendement de 74%. Rf: 0,20 (AcOEt) ; !R (ATR, Di8rnVnd): r(cnn'l) ~ 1076, 1145, 1174, 1281, 1319, 1344, 1443, 1718, 2933 ; RMN 1H/250MHz, C[)C!»\: J 15 (ppm) 1.1U- 1,65 (m, 4H), 1.75- 1,87 (m, 1H), 1.90 -2,05/nn. 3H), 2'00-2'32(nn. 2H), z 2,33 - 2,55 (m, 3H), 2,87 - 3.00 (m, 2H) ; RMN 1~C (100 MHz, CDCI3): 5(ppm) 24,0 (CH2), 24'4/CH2\. 25,6 /CH. , 25'8 (CH2), 39.4(CH2). 55,0 /[H~\. 57,1 (CH" ' 71,2 (CH), 20 Odahydro-2H-qmioolizim-1-ol (32). A une solution de !'hexevd uino!tdn-1(6H)- on8 31 (1,70 g, 11,1 rnnno!\dans 100 nnLd8 néth8mnl à o°c est ajouté par portion du NeBH*(840mg.22.2 mmol) et le milieu réactionnel est agité à cette température pendant 1 heure. Après évaporation du solvant, le résidu est repris dans du dichlorométhane puis la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgSO4 anhydre et concentrée sous 25 pression réduite. L'alcool 32 est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange CH2C!2/yWeC)M/NH40H (90/10/8.1). II est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 78%. Rf: 0.32 (CHeC!"/K88OH : 4/1) ; Mp: 70"C ; !R (ATR, 08nnOnd) : r(orn'l): 968, 1020, 1046, 1005. 1107, 1179, 1276, 1346' 1442, 1468. 2761, 2804. 2856. 2925, 2943, 3130 ; RMN 'H (250 MHz, CDCI3) : J 30 (ppm) 1,00-1,34/rn, 3H), 1,51 - 1,72 (m, 5H), 1.75- 1,85 (ni, 2H), 1.98-2'08(nn' 3H), 2.09-2.18/rn. 1H), 2'67-2,78 (m, 1H), 2.79-2.O8 (m, 1H), 3.28 (ddd' 1H, J= 11,1 Hz, 8,8 Hz et 4,6 Hz) ; RMN 13r (100 MHz, C[JCI3\ : 8(ppm) 23,5 /CH.). 24,3 (CH. . 25.9 (CH2), 28,9 (CH^). 34,2 /CH" , 56,1 (CH2), 53,3 (CH2), 08'0 (CH), 72,8 (CH) ; MS US): n/z= 156.1 DNHO~ 35 44 1-Azidomo1ahmd mino!izine (33). A une solution de l'octahydro-2il-quinolizin-1-ol 32 /700 mg, 4,51 mimai) dans 40 mL de CHzC!ud 00C sont ajoutés de la triéthylamine (750 pL, 5,41 mmol) et du chlorure de mésyle (420 pL, 5,41 mmol) pendant une période de 30 minutes. Le milieu në8CtiOnnel est agité à 0''C pendant 2 heures. La réaction est 5 hydrolysée par l'ajout d'une solution saturée en NaHCO3. La phase organique est sép@né9, séchée sur MgSO4 anhydre et évaporée sous pression réduite. Le dérivé mésylé préparé /1'05g. 4,51 mmol) est chauffé à 80°C dans 30 nnLde DMF pendant 18 heures en présence de l'azoture de sodium (1,46 g, 22,6 00O!). A l'issu de la réaction, le solvant est évaporé puis le résidu est repris dans du CH2Cl2. La phase organique est lavée deux !0 fois à l'eau, séchée GUrMgG{)* anhydre et concentrée sous pression réduite. L'azoture 33 est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle cOnlDl8é!U8Ot. Il est isolé sous la forme d'une huile jaune avec un rendement de 71% sous la forme de deuxdi8StéréOiGomères non séparables dans des proportions (3/2). F{r: 0.15(AcC)Et) ; !R(ATF|. [>iannond): v/Cnl-1\: 980, 1024, 1113, 1133, 1155, 1254, 1444, 15 2080' 2799. 2930 ; RMN 'H/25O MHz, CDCI3) : ~(pprn) Diustéréoisonvère majoritaire d 1,11 -1.3O/rn, 2H), 1'50-1,82 (m, 6H), 1,95-2.17/nn. 3H), 2.30-2.4O (m, 2H), 2.7D-2'7S (m, 1H), 2.94-3.07(rn' 2H). Diastéréoisomère minoritaire d 1'30 - 1'50 (m, 2H), 1.5O-1'82 (m'GH),1,85-2'17(m,3H).2,3O-2.4O(m.2H),2.7S-2'88/m'1M>.2'98-3,07(m, 1H), 3,17 - 3,27 (m, 1H) ; RMN 13c /1Q0 MHz, COC!x\ : 8(ppm) 20 Diastéréoisomère majoritaire d 21.8 ( 25 Préparation des composés 34-35 de type octahydroguinolizine (formule (II-3» CuSO4, 5H20 (10%) ascorbate de sodium (20%) + 33 Procédure générale C: Sous argon, l'azoture 33 (180 mg, 1,00 mmol) est solubilisé dans 6 mL de mëthanOl puis sont ajoutés successivement l'alcyne /1.00 mmol), du 30 CuSO4,5H20 (25 mg, 0,100 mmol) et de l'ascorbate de sodium (40 mg, 0,200 mmol). Le 45 milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures. A l'issu du temps de réaction, le nléihGDO! est évaporé sous pression réduite puis le résidu est repris dans le dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution saturée en NaHCO3, séchée sur MgSO4 anhydre et concentrée sous pression réduite. Les produits 34 et 35 5 sont chromatographiés sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange CH2C!e/K8eOH/NH40H (99/1/0,1). 1-(4-P 1H-1,2.3-triazo!~l-yl)octahydro-2/1-qNinolizüme (34). En suivant la procédure générale C, !e produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un !0 rendement de 94% sous la forme de deux diastéréoisomères séparables dans des proportions 3/2. Diastéréoisomère minoritaire: Rf: 0,40 /CH2C!20Ma0H/NH40H : 99/1/0,1); KXp : 150°C ; !Fi0ATF|. [>i8nnVnd\: v/cnl"\: 977, 1023' 1113, 1219. 1294, 1349, 1372, 1434, 1400. 1482,2754.2004.2852.2825'3001 ; RMN1Hi25OMHz, CDC!3\: J(ppnl)1'04 l5 1,28 (m, 3H), 1,50- 1'74([n' 3H), 1'81 - 1.01 (m, 2H), 1'82 -2.15 (m, 2H), 2,1O-2'3O (m, 3H), 2,81 -3'O4 (m, 2H), 4,23 - 4,35 (m, 1H), 7'28-7,30 (m, 1H), 7'38 - 7.46 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,80 - 7,88 (m, 2H) ; RMN 13r M00 MHz, CDC!s> : 8(ppm) 24'0 (CH2), 24,3 /CH. . 25,7 (CH. . 29.0 (CH" . 32,4 /CH.\. 56.0 /CH"). 56,5 (CH~), 64,0 (CH)66,5 (CH), 118'8 (CHaro), 125'9 i3CH.-\. 120,3/CH_- . 129.0/2CMam\' 130,9 (CO, 147,B/C' ; 20 HRK4S(B-K88): calculée pourC1,HoxN4 m/z =2O3,1033'trouvée m/c=283'1S28. Diastéréoisomère majoritaire : Rf: 0.52 /CHoC!20Me{jH/NH4OH : 99/1/0.1\; Mp: 140°C ; !RAATF[ OiernQnd\: v(Cm-'): 974, 1049' 1077. 1134, 1196, 1222, 1267, 1433, 1400` 1482, 2780, 2802, 2928 ; RMN 1H (250 MHz, CDCI,\: 6(pprn) 1'39- 1,56 (m, 1H), 1,O0- 1,93 (m, 7H), 1,95 -2'08 (m, 1H), 2.2O-2'35 (m, 1H), 2,41 -2.0O (m, 2H), 3'02 25 3,22 (m, 3H), 4'30-4.53 (m, 1H), 7,28 -7,36 (m, 1H), 7.38-7'40 (m, 2H), 7'74(s. 1H), 7.80 - 7,89 (m, 2H) ; RMN 13r (100 MHz, CDCI3) : S(ppm) 22,7 (CHe). 23,4 /CH.) 29,5 (CH2.30'7(CH2.35.7/CH2J.55'3(CH2'58'2 /CH2\,67.4(CH)'07,9/CH\.118,3(CH-)' 125,8 [2CH_)' 128'2KCHJ, 128'0 (2[)H_), 131,0 (Co), 147.6 /C\; HRK8G(B-M8): calculée pOurCnHu»y44 m/z -= 283'1823,trouvée m/z =283.1928. 30 1-[4-(4-F>oormphenu)-1H-1,2,3-triazo\-1-yOoctahydro-2H-qmimo0izime /35l. En suivant la procédure générale C, le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 94% sous la forme de deux diastéréoisomères séparables dans des proportions 3/2. 35 Diastéréoisomère minoritaire : Rf : 0,38 (CH2C12/K8e0H/NH4[}H : 99/1/0.1) ; N1p : 1557, 1611, 2754, 2798, 2926, 3104 ; RMN 1H (250 MHz, CDCI3) : 8 (ppm) 1,02 - 1,30 (m, 3H), 1,49 - 1,74 (m, 3H), 1,81 - 2,05 (m, 3H), 2,07 - 2,30 (m, 4H), 2,81 - 3,02 (m, 2H), 4,20 - 4,38 (m, 1H), 7,11 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,68 (s, 1H), 7,80 (dd, 2H, J = 8,8 Hz et 5,3 Hz) ; RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 24,0 (CH2), 24,3 (CH2), 25,7 (CH2), 29,0 (CH2), 32,4 (CH2), 55,9 (CH2), 56,5 (CH2), 64,0 (CH), 66,5 (CH), 116,0 (d, 2CHaro, J = 22 Hz), 118,6 (CHaro), 127,1 (d, Cq, J = 3 Hz), 127,6 (d, 2CHaro, J = 8 Hz), 146,7 (Cq), 162,8 (d, Cq, J = 247 Hz) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C17H22FN4 m/z = 301,1829, trouvée mlz = 301,1826. Diastéréoisomére majoritaire : Rf: 0,50 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 99/1/0,1) ; Mp : 136°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm-1) : 1050, 1159, 1223, 1346, 1448, 1493, 1557, 1612, 2794, 2927, 3104 ; RMN 1H (250 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 1,39 - 1,57 (m, 1H), 1,60 - 1,95 (m, 7H), 1,96 - 2,09 (m, 1H), 2,18 - 2,38 (m, 1H), 2,42 - 2,66 (m, 2H), 3,02 - 3,23 (m, 3H), 4,36 - 4,53 (m, 1H), 7,11 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,80 (d, 2H, J = 8,6 Hz et 5,4 Hz) ; RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 22,7 (CH2), 23,4 (CH2), 29,5 (CH2), 30,7 (CH2), 35,7 (CH2), 55,3 (CH2), 58,2 (CH2), 67,4 (CH), 67,9 (CH), 116,0 (d, 2CHaro, J = 22 Hz), 118,1 (CHaro), 127,2 (d, Cq, J = 3 Hz), 127,6 (d, 2CHaro, J = 8 Hz), 146,8 (Cq), 162,8 (d, Cq, J = 247 Hz) ; HRMS (El-MS) : calculée pour C17H22FN4 m/z = 301,1829, trouvée m/z = 301,1831. Préparation des composés 37-57 de type quinuclidine (formule (II-2)) CuSO4 5H20 (10%) NH2 2HCI O /--N HCI ascorbate de sodium (20%) + N3_5_N~ K2003 (3 éq ) o 15 MeOH, Tamp, 20 h 37-57 ci ci 0 Me O -m 57 Procédure générale 0: Sous argon, la 3-8Alin0quinudidinR 36 (212 mg, 1,00 00U!\ et l'azoture du 1H-innid8zo!e+1-suKonv8 15 /332 mg, 1,10 mmol) sont solubilisés dans 6 mL de nnéthûnOl puis sont ajoutés successivement du K2CO3 (415 mg, 3.00 mmol) et une 5 quantité catalytique de Cu8C}4'5HuC) (25 mg, 0,100 mmol). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 6 h puis concentré sous pression réduite. Le solide obtenu est alors repris dans 10 mL d'éther éthylique, filtré sous vide puis lavé deux fois avec 10 0L d'éther éthylique. Enfin, le filtrat est évaporé sous pression réduite et l'azoture ainsi obtenu est engagé dans l'étape suivant sans aucune autre purification. l0 Ce dernier est solubilisé dans 6 mL de méthanol puis sont ajoutés successivement l'alcyne désiré (1,00 mmol), du CuGO.5HxO (25 mg, 0'100 mmol) et de l'ascorbate de sodium (40 mg, 0,200 mmol). Le milieu ré8CtiOnOel est agité à température ambiante pendant 12 h. A l'issu du temps de réaction, le nnéthano! est évaporé sous pression l~ réduite puis le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange CH12Cl2/MeOH/NH40H permettant une bonne séparation. Afin d'éliminer les traces d'imidazole souvent présent dans les produits triazoles chromatographiés, le mélange est solubilisé dans de l'acétate d'éthyle, lavé deux fois à l'eau, séché 3u[W1g8O4 anhydre et évaporé à sec. 20 (R)-3-W-Phénnl-111-1.2,3-triazo!-1+d\quimuo!idime (37). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 33% en suivant la procédure générale D. Rf : 0,29 /CH2C12/K8e(}H/NH40H : 00/20/0.1\; Mp : 132°C; !R(4J-R. C)i8rnOnd) : v(on)-1): 973, 1O23. 1043, 10'0O, 1O72, 1211, 1227, 1411, 1453, 1482. 2870, 3937 ; RK8N1H /25O MHz, CDCI3) : 8(ppm) 1.45-1,01 (m, 1H), 1'68 - 1,79 (m, 1H), 1'82- 1,92 (m, 1H), 2,32 (q, 1H, J = 3,1 Hz), 2,90 -3.1O (m, 3H), 3.15-8,55 (m, 1H), 3,56 (dd, 1H, J = 9,9 Hz et 2,2 Hz), 3.62 (dd, 1H, J 9.8 Hz et 2,2 Hz), 3,81 (dd, 1H, J~ 14,4 Hz et 5,2 Hz), 4'09- 4,79 (m, 1H), 7,29 - 7,37 (m, 1H), 7,39 - 7,47 (m, 2H), 7,81 - 7,86 (m, 2H), 7,85 (s, 1 H) ; RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 19,9 (CH2), 25,6 (CH2), 28,3 (CH), 47,0 (CH2), 47,4 (CH2), 52,4 (CH2), 58,0 (CH), 119,4 (CHaro), 125,9 (2CHaro), 128,4 (CHaro), 129,1 (2CHaro), 130,7 (Cq), 147,9 (Cq) ; HRMS (El-MS) : calculée pour C15H19N4 m/z = 255,1610, trouvée s m/z = 255,1613. (R)-(4-(1-(Quinucliin-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phényl)méthanol (38). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 32% en suivant la procédure générale D. Rf : 0,11 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 80/20/0,1) ; Mp : 200°C ; IR (ATR, to Diamond) : v (cm-1) : 978, 1017, 1041, 1059, 1221, 1337, 1428, 1450, 1610, 2878, 2939, 3127, 3353 ; RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) : 8(ppm) 1,39 - 1,56 (m, 2H), 1,71 - 1,82 (m, 2H), 2,22 (q, 1H, J = 3,0 Hz), 2,77 - 2,87 (m, 3H), 2,95 - 3,08 (m, 1H), 3,34 - 3,55 (m, 3H), 4,56 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 4,74 - 4,83 (m, 1H), 5,25 (t, 1H, J = 4,4 Hz), 7,42 (d, 2H, J 8,3 Hz), 7,87 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,74 (s, 1 H) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) : 8(ppm) 15 19,6 (CH2), 25,3 (CH2), 27,6 (CH), 46,3 (CH2), 46,6 (CH2), 51,9 (CH2), 57,4 (CH), 62,6 (CH2), 120,6 (CHaro), 124,9 (2CHaro), 126,8 (2CHaro), 129,3 (Cq), 142,1 (Cq), 146,1 (CO ; HRMS (El-MS) : calculée pour C16H21N4O m/z = 285,1715, trouvée m/z = 285,1702. (R)-3-(4-(4-Chlorophényl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quïinuclidine (39). Le produit est isolé 20 sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 28% en suivant la procédure générale D. Rf : 0,41 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 80/20/0,1) ; Mp : 144°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm)1) : 971, 1014, 1060, 1092, 1190, 1202, 1324, 1401, 1433, 1452, 1468, 1484, 2868, 2939, 3110 ; RMN 1 H (250 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 1,40 - 1,50 (m, 1H), 1,60 - 1,73 (m, 1H), 1,73 - 1,87 (m, 2H), 2,28 (sext, 1H, J = 3,1 Hz), 2,84 - 3,00 (m, 3H), 3,08 - 25 3,22 (m, 1H), 3,49 (ddd, 1H, J = 14,3 Hz, 9,9 Hz et 2,2 Hz), 3,70 (dd, 1H, J = 14,3 Hz et 5,0 Hz), 4,55 - 4,71 (m, 1H), 7,40 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,80 (s, 1H) ; RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : S(ppm) 20,2 (CH2), 26,2 (CH2), 28,4 (CH), 47,1 (CH2), 47,5 (CH2), 52,9 (CH2), 58,7 (CH), 119,2 (CHaro), 127,1 (2CHaro), 129,3 (2CHaro), 129,4 (Cq), 134,1 (Cq), 146,7 (Cq) ; HRMS (El-MS) : calculée pour C15H18N4CI m/z = 289,1220, 30 trouvée m/z = 289,1211. (R)-3-(4-(3,4-Dichlorophényl)-1H-1,2,3-triiazol-1-yl)quinuclidine (40). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 17% en suivant la procédure générale D. Rf : 0,33 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 80/20/0,1) ; Mp : 108°C ; IR (ATR, 35 Diamond) : v (cm-1) : 986, 1029, 1044, 1133, 1231, 1324, 1457, 1561, 1606, 2871, 2942, 3385 ; RMN 1H (250 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 1,41 - 1,57 (m, 1H), 1,59 - 1,74 (m, 1H), 1,76 - 1,87 (m, 2H), 2,28 (q, 1H, J = 3,0 Hz), 2,86 - 3,00 (m, 3H), 3,08 - 3,22 (m, 1H), 3,44 - 3,57 (m, 1H), 3,70 (dd, 1H, J = 14,4 Hz et 5,0 Hz), 4,61 - 4,71 (m, 1H), 7,48 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 8,4 Hz et 1,9 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J = 1,9 Hz) ; RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 20,1 (CH2), 26,0 (CH2), 28,3 (CH), 47,1 (CH2), 47,4 (CH2), 52,7 (CH2), 58,7 (CH), 119,7 (CHaro), 125,0 (CHaro), 127,6 (CHaro), 130,9 (Cq), 131,0 (CHaro), 132,1 (CO, 133,2 (Cq), 145,6 (Cq) ; HRMS (El-MS) : calculée pour C15H17N4Cl2 m/z = 323,0830, trouvée m/z = 323,0827. (R)-3-(4-(4-Bromophényl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinuclidine (41). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 23% en suivant la procédure générale D. Rf : 0,32 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 80/20/0,1) ; Mp : 158°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm-1) : 972, 1009, 1043, 1060, 1070, 1186, 1218, 1315, 1424, 1451, 1479, 2867, 2936 ; RMN 1H (250 MHz, CDCI3) : 8 (ppm) 1,40 - 1,57 (m, 1H), 1,60 - 1,72 (m, 1H), 1,72 - 1,86 (m, 2H), 2,28 (q, 1H, J = 3,1 Hz), 2,86 - 3,00 (m, 3H), 3,07 - 3,22 (m, 1H), 3,49 (ddd, 1H, J = 14,5 Hz, 9,8 Hz et 2,2 Hz), 3,69 (dd, 1H, J = 14,4 Hz et 5,0 Hz), 4,58 - 4,71 (m, 1H), 7,54 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,81 (s, 1 H) ; RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 20,2 (CH2), 26,2 (CH2), 28,4 (CH), 47,1 (CH2), 47,5 (CH2), 52,9 (CH2), 58,7 (CH), 119,3 (CHaro), 122,2 (Cq), 127,4 (2CHaro), 129,8 (Cq), 132,2 (2CHaro), 146,8 (CO ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C15H18N4Br m/z = 333,0715, trouvée m/z = 333,0722. (R)-3-(4-(4-Fluorophényl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinuclïdine (42). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 29% en suivant la procédure générale D. Rf : 0,37 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 80/20/0,1) ; Mp : 180°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm)1) : 973, 1014, 1044, 1060, 1160, 1225, 1453, 1495, 1560, 2375, 2869, 2936 ; RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) : 8(ppm) 1,49 - 1,62 (m, 2H), 1,81 - 1,94 (m, 2H), 2,31 - 2,36 (m, 1H), 2,94 - 3,08 (m, 3H), 3,12 - 3,26 (m, 1H), 3,57 - 3,71 (m, 2H), 3,91 - 5,02 (m, 1H), 7,34 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 7,94 (dd, 2H, J = 8,6 Hz et 5,3 Hz), 8,83 (s, 1 H) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) : 8(ppm) 19,7 (CH2), 23,8 (CH2), 27,1 (CH), 45,9 (CH2), 46,1 (CH2), 50,8 (CH2), 56,3 (CH), 115,8 (d, 2CHaro, J = 22 Hz), 121,0 (CHaro), 127,1 (d, 2CHaro, J = 8 Hz), 127,3 (d, Cq, J = 3 Hz), 145,4 (Cq), 161,7 (d, Cq, J = 244 Hz) ; HRMS (El-MS) : calculée pour C15H18FN4 m/z = 273,1516, trouvée m/z = 273,1508. (R)-3-(4-(3-Fluorophényl)-1H-1,2,3-triazol-l- yl)quinucliidine (43). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 29% en suivant la procédure générale D. Rf : 0,31 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 80/20/0,1) ; Mp : 120°C ; IR (ATR, Diamond) : v(cm-1) : 1041, 1061, 1148, 1214, 1266, 1315, 1345, 1449, 1487, 1589, 1620, 2869, 2936 ; RMN 1H (250 MHz, CDCI3) : 8 (ppm) 1,40 - 1,55 (m, 1H), 1,60 - 1,72 (m, 1H), 1,72 - 1,86 (m, 2H), 2,28 (q, 1H, J = 3,1 Hz), 2,84 - 3,00 (m, 3H), 3,08 - 3,22 (m, 1H), 3,50 (ddd, 1H, J = 14,5 Hz, 9,8 Hz et 2,0 Hz), 3,70 (dd, 1H, J = 14,5 Hz et 5,0 Hz), 4,60 - 4,70 (m, 1H), 7,03 (td, 1H, J = 8,3 Hz et 2,3 Hz), 7,33 - 7,44 (m, 1H), 7,52 - 7,63 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,82 (s, 1 H) ; RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 20,2 (CH2), 26,2 (CH2), 28,4 (CH), 47,1 (CH2), 47,5 (CH2), 52,9 (CH2), 58,8 (CH), 112,8 (d, CHaro, J = 22 Hz), 115,1 (d, CHaro, J = 22 Hz), 119,6 (CHaro), 121,5 (d, CHaro, J = 3 Hz), 130,6 (d, CHaro, J = 8 Hz), 133,0 (d, Cq, J = 8 Hz), 146,8 (d, Cq, J = 3 Hz), 163,4 (d, Cq, J = 246 Hz) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C15H18FN4 m/z = 273,1516, trouvée m/z = 273,1516. (R)-3-(4-(2-Fluorophényl)-1H-1,2,3-triazol-l-yl)quinuclidine (44). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 22% en suivant la procédure générale D. Rf: 0,42 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 80/20/0,1) ; Mp : 94°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm-1) : 970, 1045, 1068, 1227, 1328, 1452, 1487, 1644, 2932, 3142, 3352 ; RMN 1H (250 MHz, CDCI3) : 8 (ppm) 1,41 - 1,55 (m, 1H), 1,63 - 1,74 (m, 1H), 1,76 - 1,88 (m, 2H), 2,30 (q, 1H, J = 3,1 Hz), 2,87 - 3,00 (m, 3H), 3,10 - 3,24 (m, 1H), 3,50 (ddd, 1H, J = 14,4 Hz, 9,8 Hz et 2,2 Hz), 3,75 (dd, 1H, J = 14,4 Hz et 4,7 Hz), 4,63 - 4,72 (m, 1H), 7,09 - 7,18 (m, 1H), 7,22 - 7,34 (m, 2H), 7,98 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 8,32 (dd, 1H, J = 7,5 Hz et 2,2 Hz) RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 20,2 (CH2), 26,2 (CH2), 28,4 (CH), 47,1 (CH2), 47,5 (CH2), 52,8 (CH2), 58,6 (CH), 115,8 (d, CHaro, J = 22 Hz), 118,8 (d, Cq, J = 13 Hz), 122,4 (d, CHaro, J = 13 Hz), 124,8 (d, CHaro, J = 3 Hz), 128,0 (d, CHaro, J = 3 Hz), 129,5 (d, CHaro, J = 8 Hz), 141,2 (Cq), 159,4 (d, Cq, J = 248 Hz) ; HRMS (El-MS) : calculée pour C15H18FN4 m/z = 273,1516, trouvée m/z = 273,1529. (R)-3-(4-(3,4-Difluorophényl)-1H-1,2,3-triazol-l-yl)quinuclidine (45). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 24% en suivant la procédure générale D. Rf : 0,33 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 80/20/0,1) ; Mp : 122°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm-1) : 969, 989, 1025, 1045, 1059, 1207, 1281, 1449, 1508, 1606, 2869, 2942 ; RMN 1H (250 MHz, CDCI3) : 6(ppm) 1,40 - 1,55 (m, 1H), 1,59- 1,74 (m, 1H), 1,74 - 1,88 (m, 2H), 2,26 (sext, I H, J = 3,1 Hz), 2,85 - 2,99 (m, 3H), 3,07 - 3,20 (m, 1H), 3,48 (ddd, 1H, J = 14,4 Hz, 9,7 Hz et 2,1 Hz), 3,69 (dd, 1H, J = 14,4 Hz et 4,8 Hz), 4,59 - 4,68 (m, 1H), 7,14 - 7,26 (m, 1H), 7,50 - 7,57 (m, 1H), 7,66 (ddd, 1H, J = 11,2 Hz, 7,6 Hz et 2,1 Hz), 7,78 (s, 1H) ; RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 20,2 (CH2), 26,2 (CH2), 28,4 (CH), 47,1 (CH2), 47,5 (CH2), 52,8 (CH2), 58,8 (CH), 114,9 (d, CHaro, J = 18 Hz), 117,9 (d, CHaro, J = 18 Hz), 119,4 (CHaro), 121,9 (q, CHaro, J = 6 Hz et 4 Hz), 128,0 (q, Cq, J = 6 Hz et 4 Hz), 146,0 (Cl), 150,3 (q, Cq, J = 248 Hz et 13 Hz), 150,8 (q, Cq, J = 248 Hz et 13 Hz) ; HRMS (El-MS) : calculée pour C15H17F2N4 m/z = 291,1421, trouvée m/z = 291,1423. (R)-3-(4-(4-Méthoxyphényl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quiinucliidiiné (46). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 21% en suivant la procédure générale D. Rf : 0,33 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 80/20/0,1) ; Mp : 122°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm-1) : 1029, 1060, 1106, 1177, 1249, 1307, 1454, 1497, 1561, 1618, 2870, 2937, 3399 ; RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) : 8(ppm) 1,38 - 1,50 (m, 2H), 1,72 - 1,82 (m, 2H), 2,19 - 2,26 (m, 1H), 2,74 - 2,92 (m, 3H), 2,96 - 3,17 (m, 1H), 3,33 - 3,62 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,74 - 4,83 (m, 1H), 7,05 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,66 (s, 1H) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) : 8(ppm) 19,6 (CH2), 25,2 (CH2), 27,6 (CH), 46,3 (CH2), 46,6 (CH2), 51,8 (CH2), 55,1 (CF-I3), 57,2 (CH), 114,2 (2CHaro), 119,9 (CHaro), 123,5 (CO, 126,5 (2CHaro), 146,1 (CO, 158,9 (Cq) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C16H21N4O m/z = 285,1715, trouvée m/z = 285,1726. (R)-3-(4-(3-Méthoxyphényl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinuclidine (47). Le produit est isolé sous la forme d'une huile jaunâtre avec un rendement de 32% en suivant la procédure générale D. Rf : 0,45 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 80/20/0,1) ; IR (ATR, Diamond) : v (cm-1) : 1040, 1158, 1243, 1282, 1321, 1455, 1483, 1584, 1610, 2872, 2942 ; RMN 1H (250 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 1,39 - 1,54 (m, 1H), 1,61 - 1,72 (m, 1H), 1,72 - 1,85 (m, 2H), 2,27 (sext, 1H, J = 3,1 Hz), 2,84 - 2,98 (m, 3H), 3,08 - 3,22 (m, 1H), 3,48 (ddd, 1H, J = 14,5 Hz, 9,8 Hz et 2,2 Hz), 3,71 (dd, 1H, J = 14,5 Hz et 4,8 Hz), 3,85 (s, 3H), 4,59 - 4,68 (m, 1H), 6,85 - 6,90 (m, 1H) 7,28 - 7,38 (m, 2H), 7,44 - 7,47 (m, 1H), 7,80 (s, 1H) ; RMN 130 (100 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 20,2 (CH2), 26,2 (CH2), 28,3 (CH), 47,1 (CH2), 47,5 (CH2), 52,8 (CH2), 55,6 (CH3), 58,6 (CH), 110,9 (CHaro), 114,4 (CHaro), 118,2 (CHaro), 119,4 (CHaro), 130,1 (CHaro), 132,1 (Cq), 147,6 (Cq), 160,2 (CO ; HRMS (El-MS) : calculée pour C16H21N4O m/z = 285,1715, trouvée m/z = 285,1719. (R)-3-(4-(2-Méthoxyphényl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinuclidine (48). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 28% en suivant la procédure 35 générale D. Rf : 0,50 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 80/20/0,1) ; Mp : 120°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm-1) : 969, 1017, 1043, 1067, 1120, 1240, 1322, 1434, 1488, 1583, 2864, 2927 ; RMN 1H (250 MHz, CDC13) : 8(ppm) 1,37 - 1,52 (m, 1H), 1,63 - 1,74 (m, 1H), 1,74 - 1,85 (m, 2H), 2,28 (sext, 1H, J = 3,1 Hz), 2,85 - 2,99 (m, 3H), 3,10 - 3,24 (m, 1H), 3,46 (ddd, 1H, J = 14,3 Hz, 9,8 Hz et 2,2 Hz), 3,75 (dd, 1H, J = 14,3 Hz et 5,2 Hz), 3,94 (s, 3H), 4,59 - 4,68 (m, 1H), 6,97 (d, I H, J = 8,3 Hz), 7,08 (td, 1H, J = 7,6 Hz et 1,1 Hz), 7,31 (ddd, 1H, J = 8,3 Hz, 7,6 Hz et 1,8 Hz), 8,08 (s, 1H), 8,35 (dd, 1H, J = 7,6 Hz et 1,8 Hz) ; RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 20,3 (CH2), 26,2 (CH2), 28,4 (CH), 47,2 (CH2), 47,5 (CH2), 52,8 (CH2), 55,6 (CH3), 58,4 (CH), 111,0 (CHaro), 120,0 (Cq), 121,3 (CHaro), 122,7 (CHaro), 127,8 (CHaro), 129,0 (CHaro), 143,1 (Cq), 155,8 (CO; HRMS (EI-MS) : calculée pour C16H21 N40 m/z = 285,1723, trouvée m/z = 285,1715. (R)-3-(4-(6-IVléthoxynaphthalén-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yI) quinuclidine (49). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 21% en suivant la procédure générale D. Rf: 0,29 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 80/20/0,1) ; Mp : 186°C ; R (ATR, Diamond) : v (cm-1) : 906, 1025, 1123, 1162, 1210, 1262, 1344, 1394, 1454, 1479, 1612, 1630, 2869, 2932 ; RMN 1H (250 MHz, CDCl3) : 8(ppm) 1,42 - 1,56 (m, 1H), 1,65 - 1,76 (m, 1H), 1,76 - 1,88 (m, 2H), 2,31 (q, 1H, J = 3,1 Hz), 2,86 - 3,02 (m, 3H), 3,10 - 3,24 (m, I H), 3,52 (ddd, 1H, J = 14,4 Hz, 9,7 Hz et 2,1 Hz), 3,73 (dd, 1H, J = 14,4 Hz et 5,2 Hz), 3,93 (s, 3H), 4,58 - 4,75 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,14 - 7,20 (m, 1H), 7,79 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,91 (dd, 1H, J = 8,6 Hz et 1,7 Hz), 8,26 (s, 1H) ; RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 20,3 (CH2), 26,2 (CH2), 28,4 (CH), 47,2 (CH2), 47,5 (CH2), 52,9 (CH2), 55,6 (CH3), 58,7 (CH), 106,0 (CHaro), 119,0 (CHaro), 119,5 (CHaro), 124,5 (CHaro), 124,6 (CHaro), 126,1 (Cq), 127,6 (CHaro), 129,2 (CO, 129,9 (CHaro), 134,6 (Cq), 148,0 (Cq), 158,1 (CO ; HRMS (El-MS) : calculée pour C20H23N40 m/z = 335,1872, trouvée m/z = 335,1866. (R)-3-(4-(Pyridin-4-yl)-1H-1,2,3-triazoI-1-yI)quinuclidine (50). Le produit est isolé sous la forme d'un solide brun avec un rendement de 30% en suivant la procédure générale D. Rf : 0,21 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 80/20/0,1) ; Mp : 150°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm-1) : 991, 1041, 1058, 1073, 1208, 1227, 1325, 1413, 1430, 1562, 1613, 2869, 2935 ; RMN 1H (250 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 1,42 - 1,56 (m, 1H), 1,60 - 1,76 (m, 1H), 1,76 - 1,88 (m, 2H), 2,29 (q, 1H, J = 3,1 Hz), 2,86 - 3,00 (m, 3H), 3,07 - 3,25 (m, 1H), 3,50 (ddd, 1H, J = 14,5 Hz, 9,7 Hz et 2,1 Hz), 3,71 (dd, 1H, J = 14,4 Hz et 5,0 Hz), 4,63 - 4,72 (m, 1H), 7,73 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,95 (s, 1H), 8,66 (d, 2H, J = 6,0 Hz) ; RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 6(ppm) 20,2 (CH2), 26,2 (CH2), 28,4 (CH), 47,1 (CH2), 47,5 (CH2), 52,9 (CH2), 59,0 (CH), 3 120,1 (2CHaro), 120,7 (CHaro), 138,2 (Cq), 145,3 (Cq), 150,7 (2CF-lam) ; HRMS (El-MS): calculée pour C141-118N5 m/z 256,1562, trouvée m/z = 256,1550. (R)-3-(4-(6-Fluoropyridin-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-l-yl)quinuclidine (51). Le produit est s isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 18% en suivant la procédure générale D. Rf: 0,32 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 80/20/0,1) ; Mp : 147°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm-1) : 976, 1024, 1044, 1060, 1237, 1316, 1429, 1471, 1552, 1593, 2870, 2935 ; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : 6(ppm) 1,45 - 1,54 (m, 1H), 1,63 - 1,72 (m, 1H), 1,74 - 1,90 (m, 2H), 2,29 (q, 1H, J = 3,1 Hz), 2,87 - 3,02 (m, 3H), 3,11 - 3,20 (m, 1H), 3,51 (ddd, 1H, J = 14,4 Hz, 9,8 Hz et 2,0 Hz), 3,71 (dd, 1H, J = 14,4 Hz et 5,1 Hz), 4,63 - 4,69 (m, 1H), 7,02 (dd, 1H, J = 8,5 Hz et 2,9 Hz), 7,87 (s, 1H), 8,28 -- 8,37 (m, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 2,5 Hz) ; RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 20,2 (CH2), 26,2 (CH2), 28,4 (CH), 47,1 (CH2), 47,5 (CH2), 52,9 (CH2), 58,9 (CH), 110,1 (d, CHaro, J = 38 Hz), 119,4 (CHaro), 125,3 (d, Cq, J = 5 Hz), 138,7 (d, CHaro, J = 8 Hz), 143,8 (CO, 144,9 (d, CHaro, J =- 15 Hz), 163,5 15 (d, Cq, J = 240 Hz) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C14H17N5F m/z =- 274,1468, trouvée m/z = 274,1465. (R)-3-(4-(6-Méthoxypyriclin-3-yl)-lH-1,2,3-triazol-1-yl)quinuclidine (52). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 28% en suivant la procédure 20 générale D. Rf: 0,28 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 80/20/0,1) ; Mp : 155°C ; IR (ATR, Diamond) : v(cm-1) : 973, 1027, 1215, 1254, 1282, 1325, 1420, 1481, 1555, 1614, 1729, 2869, 2938 ; RMN 1H (250 MHz, CDCI3) : 6(ppm) 1,40 - 1,55 (m, 1H), 1,62 - 1,74 (m, 1H), 1,74 - 1,88 (m, 2H), 2,27 (q, 1H, J = 3,0 Hz), 2,84 - 3,00 (m, 3H), 3,08 - 3,22 (m, 1H), 3,42 - 3,56 (m, 1H), 3,72 (dd, 1H, J = 14,3 Hz et 4,3 Hz), 3,97 (s, 3H), 4,58 - 4,69 25 (m, 1H), 6,81 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,77 (s, 1H), 8,07 (dd, 1H, J = 8,6 Hz et 2,2 Hz), 8,56 (d, 1H, J = 2,2 Hz) ; RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 20,3 (CH2), 26,2 (CH2), 28,4 (CH), 47,2 (CH2), 47,5 (CI-12), 52,9 (CH2), 53,8 (CH3), 58,8 (CH), 111,3 (CHaro), 118,7 (CHaro), 120,5 (Cq), 136,5 (CHaro), 144,3 (CHaro), 145,0 (CO, 164,2 (CO ; HRMS (El-MS) : calculée pour C15H20N5O m/z = 286,1668, trouvée m/z = 286,1681. 30 (R)-3-(4-(Thiophèn-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-l-yl)quinuclidine (53). Le produit est isolé sous la forme d'un solide brun avec un rendement de 38% en suivant la procédure générale D. Rf: 0,42 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 80/20/0,1) ; Mp : 137°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm-1) : 931, 973, 1027, 1042, 1062, 1159, 1212, 1295, 1316, 1432, 1451, 35 2867, 2937, 3074 ; RMN 1H (250 MHz, CDCI3) : 8 (ppm) 1,38 - 1,53 (m, 1H), 1,59 - 1,72 (m, I H), 1,72 -- 1,85 (m, 2H), 2,26 (q, 1H, J = 3,1 Hz), 2,83 - 2,98 (m, 3H), 3,06 - 3,20 (m, 1H), 3,47 (ddd, 1H, J = 14,5 Hz, 9,7 Hz et 2,0 Hz), 3,68 (dd, 1H, J = 14,5 Hz et 5,0 Hz), 4,57 - 4,66 (m, 1H), 7,07 (dd, 1H, J = 5,1 Hz et 3,6 Hz), 7,25 - 7,30 (m, 1H), 7,38 (dd, 1H, J = 3,6 Hz et 1 , 1 Hz), 7,73 (s, 1 H) ; RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 20,2 (CH2), 26,2 (CH2), 28,3 (CH), 47,1 (CH2), 47,4 (CH2), 52,8 (CH2), 58,7 (CH), 118,7 (CHaro), 124,3 (CHaro), 125,2 (CHaro), 127,8 (CHaro), 133,2 (Cq), 142,9 (Cq) ; HRMS (El-MS) : calculée pour C13H17N4S m/z = 261,1174, trouvée m/z = 261,1185. (R)-3-(4-(5-~rn nthiophén-2-yl)-1H-1,2,3-triazni-1-y!)quinuclidine (54). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 42% en suivant la procédure générale D. Rf : 0,46 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 80/20/0,1) ; Mp : 146°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm)1) : 972, 1041, 1057, 1215, 1322, 1433, 1496, 1645, 2867, 2934, 3356 ; RMN 1 H (400 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 1,44 - 1,51 (m, 1H), 1,59 - 1,69 (m, 1H), 1,71 - 1,87 (m, 2H), 2,25 (q, 1H, J = 3,0 Hz), 2,83 - 2,99 (m, 3H), 3,07 - 3,16 (m, 1H), 3,47 (ddd, 1H, J = 14,4 Hz, 9,8 Hz et 2,2 Hz), 3,66 (ddd, 1H, J = 14,4 Hz, 5,1 Hz et 1,6 Hz), 4,57 - 4,63 (m, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,69 (s, 1H) ; RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 20,1 (CH2), 26,1 (CH2), 28,3 (CH), 47,0 (CH2), 47,4 (CH2), 52,7 (CH2), 58,7 (CH), 112,1 (Cq), 118,7 (CHaro), 124,3 (CHaro), 130,6 (CHaro), 134,8 (Cq), 142,1 (CO ; HRMS (El-MS) : calculée pour C13H16N4SBr m/z = 339,0279, trouvée m/z = 339,0283. (R)-3-(4-(Benzo[b]thiophén-5-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quiinucliciine (55). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 32% en suivant la procédure générale D. Rf : 0,32 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 80/20/0,1) ; Mp : 178°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm-1) : 1023, 1047, 1202, 1223, 1323, 1440, 2866, 2933 ; RMN 1H (250 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 1,44 - 1,53 (m, 1H), 1,66 - 1,76 (m, 1H), 1,76 - 1,88 (m, 2H), 2,30 (q, 1H, J = 3,0 Hz), 2,86 - 3,00 (m, 3H), 3,11 - 3,21 (m, 1H), 3,50 (ddd, 1H, J = 14,5 Hz, 9,8 Hz et 2,1 Hz), 3,70 (dd, 1H, J = 14,5 Hz et 5,0 Hz), 4,62 - 4,69 (m, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,80 (dd, 1H, J = 8,4 Hz et 1,1 Hz), 7,86 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 1,1 Hz) ; RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 20,3 (CH2), 26,2 (CH2), 28,4 (CH), 47,2 (CH2), 47,5 (CH2), 52,9 (CH2), 58,6 (CH), 119,1 (CHaro), 120,8 (CHaro), 122,4 (CHaro), 123,1 (CHaro), 124,2 (CHaro), 127,2 (Cq), 127,4 (CHaro), 139,6 (Cq), 140,2 (Cq), 147,9 (Cq) ; HRMS (El-MS) : calculée pour C17H19N4S m/z = 311,1330, trouvée m/z = 311,1322.35 (R)-3-(4-(I3enzofuran-5-yl)-111-1,2,3-triazol-1-yl)quiinucliidïne (56). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 34% en suivant la procédure générale D. Rf: 0,34 (CH2Cl2/MeOH/NH40H : 80/20/0,1) ; Mp : 178°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm-1) : 989, 1029, 1042, 1062, 1109, 1194, 1221, 1321, 1455, 1497, 2870, 2935 ; RMN 1H (250 MHz, CDC13) : 8(ppm) 1,44- 1,53 (m, 1H), 1,67 - 1,77 (m, 1H), 1,77 - 1,89 (m, 2H), 2,30 (q, 1H, J = 3,0 Hz), 2,88 - 3,00 (m, 3H), 3,12 - 3,22 (m, 1H), 3,46 - 3,55 (m, 1H), 3,73 (dd, I H, J = 14,3 Hz et 4,3 Hz), 4,63 - 4,69 (m, 1H), 6,81 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 8,6 Hz et 1,6 Hz), 7,82 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 1,6 Hz) ; RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 20,3 (CH2), 26,2 (CH2), 28,4 (CH), 47,2 (CH2), 47,5 (CH2), 52,9 (CH2), 58,6 (CH), 107,0 (CHaro), 111,9 (CHaro), 118,6 (CHaro), 118,8 (CHaro), 122,6 (CHaro), 125,9 (Cq), 128,2 (CO, 145,9 (CHaro), 148,2 (Cq), 155,1 (CO ; HRMS (El-MS) : calculée pour C17H19N40 m/z = 295,1559, trouvée m/z = 295,1557. (S)-3-(4-(4-Fluorophényl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinuclidine (57). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 33% en suivant la procédure générale D. Rf : 0,37 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 80/20/0,1) ; Mp : 139°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm-1) : 974, 1022, 1042, 1060, 1160, 1225, 1330, 1400, 1452, 1494, 1560, 1612, 2869, 2936 ; RMN 1H (250 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 1,39 - 1,54 (m, 1H), 1,60 - 1,74 (m, 1H), 1,74 - 1,88 (m, 2H), 2,26 (sext, 1H, J = 3,1 Hz), 2,84 - 2,98 (m, 3H), 3,07 - 3,21 (m, 1H), 3,48 (ddd, 1H, J = 14,4 Hz, 9,8 Hz et 2,3 Hz), 3,70 (dd, 1H, J = 14,4 Hz et 5,1 Hz), 4,59 - 4,68 (m, 1H), 7,11 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 7,77 (s, 1H), 7,77 - 7,84 (m, 2H) ; RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 20,3 (CH2), 26,2 (CH2), 28,4 (CH), 47,2 (CH2), 47,5 (CH2), 52,9 (CH2), 58,7 (CH), 116,0 (d, 2CHaro, J = 22 Hz), 118,9 (CHaro), 127,1 (d, Cq, J = 3 Hz), 127,6 (d, 2CHaro, J = 8 Hz), 146,9 (Cq), 162,8 (d, Cq, J = 247 Hz) ; HRMS (El-MS) : calculée pour C15H18N4F m/z = 273,1516, trouvée m/z = 273,1509. DAST (1,4 éq.) CH2Cl2, 0°C, 1 h Fluoration de l'alcool 38 N:N OH 38 (R)-3-(4-(4-(fluorométhyl)phényl)-1/-1-1,2,3-triazol-1-yl)quinuclidine (58). L'alcool 38 (140 mg, 0,500 mmol) est solubilisé dans 10 mL de dichlorométhane puis à 0°C, du trifluorure de diethylaminosulfure (92 pL, 0,700 mmol) est ajouté goutte à goutte. La réaction est agitée à 0°C pendant une heure puis hydrolysée par l'ajout d'une solution saturée en NaHCO3. La phase organique est séchée sur MgSO4 anhydre, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le composé fluoré 58 est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange CH2Cl2/MeOH/NH4OH (90/10/0,1). Le produit 58 est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 51%. Rf : 0,41 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 80/20/0,1) ; Mp : 138°C ; IR (ATR, Diamond) : v s (cm-1) : 974, 1010, 1043, 1060, 1212, 1317, 1382, 1407, 1453, 1500, 2870, 2940 ; RMN 1H (250 MHz, CDCI3) : 8 (ppm) 1,41 - 1,56 (m, 1H), 1,62 - 1,74 (m, 1H), 1,74 - 1,94 (m, 2H), 2,30 (q, 1H, J = 3,1 Hz), 2,86 - 3,00 (m, 3H), 3,09 - 3,24 (m, I H), 3,50 (ddd, 1H, J = 14,6 Hz, 9,6 Hz et 2,0 Hz), 3,72 (dd, 1H, J = 14,5 Hz et 5,1 Hz), 4,61 - 4,70 (m, 1H), 5,41 (d, 2H, J = 47,8 Hz), 7,44 (dd, 2H, J = 8,6 Hz et 1,6 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,88 (dd, 2H, J = 8,6 Io Hz et 1,0 Hz) ; RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : b (ppm) 20,3 (CH2), 26,2 (CH2), 28,4 (CH), 47,1 (CH2), 47,5 (CH2), 52,9 (CH2), 58,7 (CH), 84,5 (d, CH2, J = 166 Hz), 119,4 (CHaro), 126,1 (2CHaro), 128,2 (d, 2CHaro, J = 6 Hz), 131,4 (d, Cq, J = 3 Hz), 136,2 (d, Cq, J = 17 Hz), 147,3 (CO ; HRMS (El-MS) : calculée pour C16H2ON4F m/z = 287,1672, trouvée m/z = 287,1660. 15 Préparation du composé 60 de type - uinuclidine com- ortant un no au triazole substitué en position 4 et 5 CN HCI CuSO4, 5H20 (10%) N3 N---,N K2CO3 (3 éq.) t-BuOK (1,25 éq.) N MeOH, Tamb, 6 h N THF, Tamb, 12 h i NH2 59 60 20 (R)-4-Phényl-l-(quinuclidin-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-5-amine (60). Sous argon, la 3(R)-aminoquinuclidine 36 (400 mg, 2,00 mmol) et l'azoture du 1H-imidazole-1-sulfonyle 15 (464 mg, 2,20 mmol) sont solubilisés dans 12 mL de méthanol puis sont ajoutés successivement du K2CO3 (830 mg, 6,00 mmol) et une quantité catalytique de CuSO4,5H20 (50 mg, 0,200 mmol). Le milieu réactionnel est agité à température 25 ambiante pendant 6 h puis concentré sous pression réduite. Le solide obtenu est alors repris dans 20 mL d'éther éthylique, filtré sous vide puis lavé deux fois avec 20 mL d'éther éthylique. Après évaporation du filtrat sous pression réduite, L'azoture 59 est engagé dans l'étape suivant sans aucune autre purification. A une solution de l'azoture 59 (2,00 mmol) dans 10 mL de THF anhydre sont ajoutés à 30 température ambiante du phénylacétonitrile (0,28 mL, 2,40 mmol) et du t-BuOK (337 mg, 3,00 mmol). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante et sous argon pendant 12 heures. Ensuite, le solvant est évaporé puis le résidu est repris dans du dichlorométhane et laver avec de l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4 /N N3-S-N~ o 15 2HCI + NH2 - 57 anhydre, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange CH2C!2/K4eDH/NH*OH (90/10/0.1) puis (70/30/0.1). L'amine 60 est isolée sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 43%. Rf: 0.11 (CHuC!~/yWH(}H/NH*DH: 70/30/0.1) ; K8p : 120°C ; !Fl (ATR, Diornond) : v(Cnl'1): 982, 1007' 1056, 1266. 1323, 1300' 1445, 1510. 1585, 1607, 1633' 2870. 2940, 3175, 3307 ; Rl\WN 1H i750 MHz, CDCI3) : S(ppm) 1.33-1'48(rn, 1H), 1.72-2,00 /rn, 3H), 2.12/q' 1H.J=3,1 Hz), 2,82-3.O1 (m, 3H), 3.2O-3'4O /rn. 2H), 3,71 -3.OD /rn. 2H), 4'01 (dd, 1H, J~ 14,2 Hz, 4,8 Hz), 4.23-4.32 (m, 1H), 7'27-7.35 (m, 1H), 7,41 -7,49 (m, 2H), 7'O7-7'72 (m, 2H) ; RMN 1zr \0 ^,(1 OU MHz, COC]s) : 8(ppm) 19,9 (CHc), 26,1 (CH.)' 26,9 (CH), 47,2 /CH^>' 47.4({|H.). 51,5 /CH.)' 54,7 (CH). 125.9 /2CH~. ' 127,2 (CHaro), 129.2 (2CHaro), 131,7 (CO. 131,9 (CO, 137'3(C.); HRMS (El-MS) : calculée pOu[[1oHeoNo m/z ~ 270,1719, trouvée m/z 270,1732. 15 Préparation des composés 61-63 de type quinuclidine N----N S Br + ^. Knem~ m~ S Pd(PPh3)4 (10%) K2CO3 (2 éq.) Toluène/EtOH (3/1) 150°C, 10 min 0i 61 62 63 Procédure générale E : A une solution du dérivé bromé 54 (50 mg, 0,147 mmol) dans un mélange de 1,5 mL de toluène et 0,5 DlLd'àth8nO! sont ajoutés l'acide boronique souhaité 20 /0.176 mmO!\, du K2CO3 (41 mg, 0.294nnnno!)Et du tetrakis(triphenylphosphine)palladium (17 mg, 0.0147 mmol). Après dégazage, la réaction est irradiée par micro-onde à 150°C pendant 10 minutes. Le solvant est ensuite évaporé puis le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange CH2C!2/MeC>H/MH40H(80200.1). 25 ,2'-Bithjophè 1H-1,2.3-triazol-1-yl)quimmclidine (61). Le produit est isolé sous la forme d'un solide brun avec un rendement de 73% en suivant la procédure générale E. F\: 0.25 (CH2C!2/MeOH/NH4]H: 80/20/0,1) ; K8p: 182"C; !R (ATR, DüarnDnd) : v(om-1): 1042. 1067, 1210, 1840, 1425, 1454, 1503, 1584,2807' 2937 ; RMN 30 1H (400 MHz, CD{}I3) : J /pprn\ 1'44 -- 1.54 (m, 1H), 1,83 - 1'74 (m, 1H), 1'76 - 1,88 (rn. 58 2H), 2,26 - 2,30 (m, 1H), 2,86 - 3,00 (m, 3H), 3,10 - 3,20 (m, 1H), 3,45 - 3,54 (m, 1H), 3,70 (dd, 1H, J = 14,3 Hz et 4,6 Hz), 4,60 - 4,67 (m, 1H), 7,03 (dd, 1H, J = 4,9 Hz et 3,8 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,19 - 7,24 (m, 2H), 7,28 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,73 (s, 1 H) ; RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 20,1 (CH2), 26,1 (CH2), 28,3 (CH), 47,1 (CH2), 47,4 (CH2), 52,7 (CH2), 58,7 (CH), 118,6 (CHaro), 124,0 (CHaro), 124,3 (CHaro), 124,7 (CHaro), 124,8 (CHaro), 128,1 (CHaro), 131,8 (Cq), 137,1 (Cq), 137,3 (Cq), 142,6 (Cq) ; HRMS (El-MS) : calculée pour C17H19N4S2 m/z = 343,1051, trouvée m/z = 343,1055. (R)-3-(4-(5-(Furan-2-yl)thlophèn-2-yl)-1 H-1,2,3-triazol-1-yl)quïnuclidine (62). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 83% en suivant la procédure générale E. Rf: 0,27 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 80/20/0,1) ; Mp : 180°C ; IR (ATR, ®iamond) : v (cm-1) : 977, 1070, 1442, 1647, 2939, 3243 ; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : (ppm) 1,44 - 1,53 (m, 1H), 1,64 - 1,73 (m, 1H), 1,76 - 1,88 (m, 2H), 2,28 (q, 1H, J = 3,0 Hz), 2,87 - 3,01 (m, 3H), 3,10 - 3,20 (m, 1H), 3,49 (ddd, 1H, J = 14,4 Hz, 9,8 Hz et 2,1 Hz), 3,68 (ddd, 1H, J = 14,4 Hz, 5,0 Hz et1,5 Hz), 4,61 - 4,66 (m, 1H), 6,46 (dd, 1 H, J = 3,4 Hz et 1,8 Hz), 6,54 (d, 1 H, J = 3,4 Hz), 7,21 (d, 1 H, J = 3,8 Hz), 7,31 (d, 1 H, J = 3,8 Hz), 7,41 - 7,42 (m, 1H), 7,73 (s, 1H) ; RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 20,1 (CH2), 26,1 (CH2), 28,3 (CH), 47,1 (CH2), 47,4 (CH2), 52,8 (CH2), 58,7 (CH), 105,6 (CHaro), 112,0 (CHaro), 118,6 (CHaro), 123,1 (CHaro), 124,8 (CHaro), 131,8 (Cq), 133,4 (Cq), 142,0 (CHaro), 142,6 (Cl), 149,3 (Cq) ; HRMS (El-MS) : calculée pour C17H19N4OS m/z 327,1280, trouvée m/z = 327,1284. (R)-(4-(5-(1-(quinuclidin-3-yl)-1 H-1,2,3-triazol-4-yl)thiophèn-2-yl)phenyl)méthanol (63). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 72% en suivant la procédure générale E. Rf : 0,17 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 80/20/0,1) ; Mp : 253°C ; IR (ATR, ®iamond) : v (cm-1) : 983, 1041, 1214, 1306, 1355, 1416, 1454, 1502, 2823, 2872, 2941, 3110 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 (ppm) 1,38 - 1,52 (m, 2H), 1,72 - 1,80 (m, 2H), 2,20 - 2,26 (m, 1H), 2,76 - 2,85 (m, 3H), 2,96 - 3,05 (m, 1H), 3,34 --3,51 (m, 2H), 4,56 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 4,76 - 7,82 (m, 1H), 5,27 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 8,72 (s, 1H) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) : 8(ppm) 19,6 (CH2), 25,3 (CH2), 27,6 (CH), 46,3 (CH2), 46,6 (CH2), 51,9 (CH2), 57,6 (CH), 62,5 (CH2), 120,3 (CHaro), 123,9 (CHaro), 124,9 (2CHaro), 125,1 (CHaro), 127,1 (2CHaro), 131,9 (Cq), 132,1 (Cq), 141,4 (Cq), 142,2 (2Cq) ; HRMS (El-MS) : calculée pour C20H23N4OS m/z = 367,1593, trouvée m/z = 367,1609. 59 Préparation d'un précurseur de composés de type quinuclidine (formule (Ill-1» 0 TMS n-Bvu TiIF, -1crCà -78~C.2x ~.N K2CO3 0~~ OH OH TMS 64 65 66 67 3-Ethynyl-3-hydroxyquinuclidine (67). Une solution d'éthynyl(triméthyl)silane 65 (4,44 5 noL.31'4nnnno!) dans 30 mL de THF est refroidie à -10°C puis 12,6 mL d'une solution de n-BuLi /2,5&4dans !'hex8ne\ est ajoutée goutte à goutte. Après 10 minutes d'agitation à- 1U°C. le milieu né8Cti0nnel estrefroidie è-7U"C et une solution de 3+qUinUdidon864 /3'74 g, 29,9 mmol) dans 70 mL de THF est ajoutée. A la fin de l'ajout, le bain froid est enlevé puis la réaction est laissée remonter à température ambiante. Après une heure de l0 réaction supplémentaire, elle est hydrolysée avec une solution saturée en NaCl. Les deux phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgSO4 anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le dérivé silylé préparé 66 (28,1 mmol) est directement engagé dans la réaction de 15 déprotection en agitant pendant 3 heures dans 60 mL de méthanol en présence de K2CO3 /3'89 g, 28,1 mmol). Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange CH2C!2/W1eC}H/NH40H (80/20/0.1). Le produit 67 est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 43%. Rf: 0,35 (CH2C!2/M8OH/NH40H : 00/20/0.1) ; 20 Mp: 201°C ; !R (ATR, Diamond): v(Cnn-l): 989, 1024, 1048. 1071' 1138, 1154, 1317, 1455, 2596, 2754, 2873, 2934, 2850, 2965' 3216 ; RMN 'H/250 MHz, MeOD) : 6(pprn) 1.38 - 1,53 (m, 1H), 1.61 - 1,75 (m, 1H), 1.93-2.10 (m, 3H), 2,73-2.84(On, 4H), 2,88 (d, 1H. J= 13,8 Hz), 2'89 (s, 1H), 3,13 (d, 1H. J= 13.8 Hz) ; RW1N1»r (100 MHz, Me{}D) : 8/ppnl>20'3 /CH. . 24,2 (CH")' 34,2 (CH), 40'9 /CH2\. 47,0 (CH">. 65'0 kCH2\. 67.4(C.) ; 25 M80G\: m/z =152.O[MH+. Préparation des composés 68-69 de type quinuciidine (formule (el» ascorbate de sodium (20%) on OH + N 67 / B Procédure générale F : L'alcyne 67 (151 mg, 1,00 mmol) est solubilisé dans 6 mL de méthanol puis sont ajoutés successivement l'azoture désiré (1,00 mmol), du CuSO4,5H2O (25 mg, 0,100 mmol) et de l'ascorbate de sodium (40 mg, 0,200 mmol). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures. A l'issu du temps de réaction, le méthanol est évaporé sous pression réduite puis le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange CH2Cl2/MeOH/NH4OH (80/20/0,1). 3-(1-(4-Méthoxyphényl)-1H-1,2,3-triazol-4-yi)quinuclidin-3-oi (68). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 87% en suivant la procédure générale F. Rf : 0,22 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 80/20/0,1) ; Mp : 174°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm)) : 992, 1049, 1133, 1231, 1251, 1305, 1439, 1517, 2873, 2928, 2998, 3112, 3348 ; RMN 'H (250 MHz, CDCI3) : 6 (ppm) 1,42 - 1,58 (m, 3H), 2,17 - 2,31 (m, 2H), 2,76 - 2,95 (m, 3H), 2,95 - 3,14 (m, 2H), 3,20 - 3,43 (m, 1H), 6,61 (dd, 1 H, J = 14,4 15 Hz et 1,6 Hz), 3,86 (s, 3H), 7,00 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,89 (s, 1H) ; RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 21,2 (CH2), 23,3 (CH2), 33,7 (CH), 46,5 (CH2), 47,1 (CH2), 55,8 (CH3), 62,4 (CH2), 69,7 (Cq), 115,0 (2CHaro), 119,2 (CHaro), 122,4 (2CHaro), 130,7 (Cq), 154,5 (Cq), 160,0 (CO ; HRMS (El-MS) : calculée pour C16H20N4O2 m/z = 301,1665, trouvée m/z = 301,1669. 20 3-(1-(4-Bromophényl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)quinuclidin-3-ol (69). Le produit est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 91% en suivant la procédure générale F. Rf : 0,22 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 80/20/0,1) ; Mp : 214°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm-') : 994, 1040, 1214, 1320, 1445, 1496, 2871, 2927, 3112 ; RMN 1H (250 25 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 1,42 - 1,58 (m, 3H), 2,15 -- 2,31 (m, 2H), 2,72 - 3,04 (m, 4H), 3,08 (d, 1H, J = 14,3 Hz), 3,32 (s large, 1H), 3,62 (dd, 1H, J = 14,3 Hz et 1,3 Hz), 7,59 - 7,68 (m, 4H), 7,99 (s, 1H) ; RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 21,8 (CH2), 23,1 (CH2), 33,7 (CH), 46,4 (CH2), 47,1 (CH2), 62,3 (CH2), 69,7 (CO, 119,0 (CHaro), 122,1 (2CHaro), 122,7 (Cq), 133,1 (2CHafo), 136,1 (Cq), 155,1 (Cq) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C15H17BrN4O 30 m/z = 349,0664, trouvée m/z = 349,0657. Préparation des composés 70-71 de type quinuclidine (formule (IIli-1)) (He ) N N-N DAST (1,4 éq.) CH2C1200°C, 1 h F OH 68-69 70-71 Procédure générale G Les alcools 68-69 (0,500 mmol) sont solubilisés dans 10 mL de dichlorométhane puis à 0°C, du trifluorure de diethylaminosulfure (92 pL, 0,700 mmol) est ajouté goutte à goutte. La réaction est agitée à 0°C pendant une heure et hydrolysée par s l'ajout d'une solution saturée en NaHCO3. La phase organique est séchée sur MgSO4 anhydre, filtrée et concentrée sous pression réduite. Les composés fluorés 70-71 sont purifiés par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange CH2Cl2/MeOH/NH4OH (80/20/0,1). 10 3-Fluoro-3-(1-(4-méthoxyphényl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)quinuclidine (70). Le produit est isolé sous la forme d'une huile jaunâtre avec un rendement de 64% en suivant la procédure générale G. Rf: 0,54 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 80/20/0,1) ; IR (ATR, Diamond) : v (cm-1) : 992, 1043, 1110, 1175, 1254, 1306, 1462, 1518, 1611, 2961, 3392 ; RMN 1H (250 MHz, CDCI3) : 8 (ppm) 1,45 - 1,64 (m, 2H), 1,62 - 1,82 (m, 1H), 2,02 - 2,19 (m, 1H), 15 2,28 - 2,36 (m, 1H), 2,74 - 2,90 (m, 1H), 2,90 - 3,04 (m, 3H), 3,28 (dd, 1H, J = 30,5 Hz et 15,2 Hz), 3,75 - 3,93 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 7,01 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,93 (s, 1H) ; RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 20,7 (d, CH2, J = 8 Hz), 22,4 (d, CH2, J = 8 Hz), 32,9 (d, CH, J = 24 Hz), 46,5 (CH2), 47,0 (CH2), 55,8 (CH3), 59,7 (d, CH2, J = 24 Hz), 93,4 (d, Cq, J = 175 Hz), 115,0 (2CHaro), 119,9 (d, CH, J = 4 Hz), 122,4 20 (2CHaro), 130,6 (Cq), 150,4 (d, Cq, J = 32 Hz), 160,1 (Cq) ; RMN 19F (376 MHz, CDCI3) : 8(ppm) -136,59 (s, 1 F) ; HRMS (El-MS) : calculée pour C16H19FN4O m/z = 303,1621, trouvée m/z = 303,1623. 3-Fluoro-3-(1-(4-bromophényl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)quinuclidine (71). Le produit est 25 isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 64% en suivant la procédure générale G. Rf: 0,52 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 80/20/0,1) ; Mp : 127°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm-1) : 991, 1018, 1038, 1075, 1222, 1246, 1321, 1453, 1497, 2869, 2933 ; RMN 1H (250 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 1,46 - 1,68 (m, 2H), 1,68 - 1,84 (m, 1H), 2,05 - 1,19 (m, 1H), 2,28 - 2,35 (m, 1H), 2,76 - 2,92 (m, 1H), 2,92 - 3,06 (m, 3H), 3,29 (dd, 1H, J = 30 30,5 Hz et 15,2 Hz), 3,82 (dd, 1H, J = 24,8 Hz et 15,2 Hz), 7,59 - 7,69 (m, 4H), 8,01 (s, 1H) ; RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 20,6 (d, CH2, J = 8 Hz), 22,3 (d, CH2, J = 6 Hz), 32,9 (d, CH, J = 24 Hz), 46,5 (CH2), 47,0 (CH2), 59,7 (d, CH2, J = 24 Hz), 93,4 (d, Cq, J = 177 Hz), 119,6 (d, CHaro, J = 5 Hz), 122,1 (2CHaro), 122,8 (Cq), 133,1 (2CHaro), 136,0 62 (Cq), 151.0 (d, Cq, J = 32 Hz) ; RMN 19F (376 MHz, CDC13) : 8(ppm) -136,05 (s, 1F) ; HF|W18(B-M8) : calculée pour{}1sHnBrFN4 m/z = 351.O621.trouvée rn/z = 351,0637. Préparation du composé 79 de type quinuclidine (forrnule (H-2) O + U l '^ .. 72 73 NaBH4 MsCI on2C6.T°~u 12» ~~~~~ DMF, 140°C, 12 h CuSO4, 5H20 (10%) ascorbate de sodium (20%) 2-(Fyridin-3-yI me)qwÜmmclidin-3-one (74). A une solution de quinuclidone 72 /2.00 g, 12,4 mmol) dans 20 mL de méthanol est ajouté du NaOH /1.04 g, 20,0 mmol). Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, la 3-pyridinecarboxaldehyde 73 !0 (1,28 mL, 13,6 mmol) est ajoutée goutte à goutte puis la réaction est agitée pendant 16 heures. La réaction est hydrolysée par l'ajout d'un minimum d'eau jusqu'à dissolution totale des sels présents dans le milieu. Le milieu réactionnel est placé au réfrigérateur jusqu'à précipitation tDt@l puis la suspension est filtrée sous vide. La cétone 74 est isolée sous la forme d'un solide jaune avec un rendement de 79%. Rf: 0'72 15 (CH2C12/MeC}H/NH40H : 00/10/0,1) ; Mp : 113°C ; !R (ATR, Di8nnond) : v (cm-l\ : 972. 1O31. 1O95. 1168, 1186, 1218, 1244, 1332, 14O9, 1451, 1627, 17O4, 2069' 2937' 2957 ; RMN 1H (250 MHz, COCIJ : J/ppOn> 1,99 (td, 4H, J = 7'9 Hz et 2,8 Hz), 2,00 (p, 1H, J = 3,0 Hz), 2,87-3'02 (m, 2H), 3.O7-3,21 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 7'25/dd. 1H, J=8.0 Hz et 4.8 Hz), 8.45 (dt, 1H, J = 8.0 Hz et 1,8 Hz), 8,50 (dd, 1H, J = 4,8 Hz et 1,8Hz), 8,99 (d, 20 1H, J = 2,1 Hz) ; RMN 13r (100 MHz, CDC!") : 6(pprn) 25,8 (2CH2), 40,2 (CH), 47,5 (2CH2), 121,5/CH..\, 123,4(CH.~), 130.1 (Cq), 138.6 (CHaro), 140.6 K0.\, 150.0 (CHaro), 153,0 (CH,,), 205.7 (C=0) ; HRMS (El-MS) : calculée pour {}13HmN2{) nitz = 215.1184. trouvée m/z = 215.1192. 2-(Pyridiin-3-y1méthyl)quiinuclidin-3-one (75). Sous atmosphère d'hydrogène, la cétone 73 (500 mg, 2,33 mmol) dans 20 mL de méthanol est réduite par ajout d'une quantité catalytique de Pd/C 10% (124 mg, 0,117 mmol) et agitée à température ambiante pendant 12 heures. A la fin de la réaction, le milieu réactionnel est filtré sur célite puis le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange CH2Cl2/MeOH (9/1). Le composé 75 est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 63%. Rf : 0,23 (CH2Cl2/MeOH : 9/1) ; Mp : 95°C ; IR (ATR, Diamond) : v (cm"1) : 984, 1028, 1053, 1071, 1096, 1185, 1328, 1422, 1459, 1477, 1576, 1715, 2869, 2962 ; RMN 1H (250 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 1,93 - 2,07 (m, 4H), 2,47 (p, 1H, J = 3,0 Hz), 2,75 (dd, 1H, J = 14,9 Hz et 10,8 Hz), 2,82 - 2,93 (m, 2H), 3,03 - 3,24 (m, 3H), 3,31 (dd, 1H, J = 10,8 Hz et 4,0 Hz), 7,20 (dd, 1H, J = 7,8 Hz et 4,8 Hz), 7,59 (dt, 1H, J = 7,8 Hz et 1,7 Hz), 8,45 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 8,51 (s, 1H) ; RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 25,1 (CH2), 27,1 (CH2), 30,8 (CH2), 40,2 (CH), 41,2 (CH2), 49,0 (CH2), 71,0 (CH), 123,5 (CHaro), 134,7 (Cq), 136,4 (CHaro), 148,0 (CHaro), 150,4 (CHaro et Cq) ; HRMS (EI-MS) : calculée pour C13H17N20 m/z = 217,1341, trouvée m/z = 217,1350. 2-(Pyriidin-3-ylméthyl)qulnuclidiin-3-ol (76). A une solution de la cétone 75 (450 mg, 2,08 mmol) dans 40 mL de méthanol refroidie à 0°C à l'aide d'un bain de glace est ajouté par portion un excès de NaBH4 (236 mg, 6,24 mmol). Après deux heures d'agitation, le méthanol est évaporé puis le résidu est repris dans le dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de l'eau, séchée sur MgSO4 anhydre, filtrée et évaporée sous pression réduite. L'alcool 76 est isolé sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 93% sous la forme de deux diastéréoisomères non séparables dans des proportions 1/1. Rf: 0,26 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 80/20/0,1) ; IR (ATR, Diamond) : v (cm-1) : 981, 1025, 1042, 1066, 1093, 1130, 1168, 1193, 1311, 1344, 1422, 1454, 1480, 1575, 2364, 2871, 2940, 3143 ; RMN 1H (250 MHz, CDCI3) : S(ppm) 1,26 - 1,40 (m, 2H), 1,42 - 1,56 (m, 2H), 1,58 - 1,72 (m, 2H), 1,77 - 2,01 (m, 4H), 2,58 - 2,92 (m, 10H), 2,95 - 3,25 (m, 6H), 3,47 - 3,53 (m, 1H), 3,83 - 3,91 (m, 1H), 7,14 - 7,23 (m, 2H), 7,57 - 7,65 (m, 2H), 8,30 - 8,55 (m, 4H) ; RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 18,7 (CH2), 19,1 (CH2), 24,7 (CH2), 25,7 (CH2), 29,5 (CH), 30,5 (CH), 31,0 (CH2), 36,5 (CH2), 41,0 (CH2), 41,8 (CH2), 48,9 (CH2), 50,0 (CH2), 62,2 (CH), 67,3 (CH), 68,4 (CH), 74,1 (CH), 123,5 (CHaro), 123,6 (CHaro), 135,2 (CO, 136,5 (Cq), 137,0 (2CHaro), 147,2 (CHaro), 147,6 (CHaro), 150,3 (CHaro), 150,6 (CHaro) ; HRMS (El-MS) : calculée pour C13H19N20 m/z = 219,1497, trouvée m/z = 219,1491. 2-(Pyridin-3-ylméthyl)quinuclidin-3-yl méthane sulfonate (77). A une solution de l'alcool 76 (360 mg, 1,65 mmol) dans 15 mL de dichlorométhane sont ajoutés à température ambiante du chlorure de mésyle (150 pL, 1,98 mmol) et de la triéthylamine (350 pL, 2,48 mmol). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures puis la réaction est hydrolysée par l'ajout d'une solution saturée en NaHCO3. La phase organique est séparée, séchée sur MgSO4 anhydre, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange CH2Cl2/MeOH/NH40H (90/10/0,1). Le composé mésylé 77 est isolé sous la forme d'un solide jaune avec un rendement de 70% sous la Io forme de deux diastéréoisomères non séparables dans des proportions 1/1. Rf: 0,35 (CH2Cl2/MeOH/NH40H : 90/10/0,1); IR (ATR, Diamond) : v (cm-1) : 890, 937, 989, 1027, 1166, 1321, 1342, 1428, 1461, 1479, 2873, 2943 ; RMN 1H (250 MHz, CDCI3) : 8 (ppm) 1,35 - 1,95 (m, 8H), 2,19 - 2,31 (m, 2H), 2,62 - 3,15 (m, 13H), 2,74 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 3,23 - 3,33 (m, 1H), 4,44 - 4,49 (m, 1H), 4,89 - 4,95 (m, 1H), 7,17 - 7,26 (m, 2H), 7,52 - 15 7,62 (m, 2H), 8,41 - 8,53 (m, 4H) ; RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 8(ppm) 18,3 (CH2), 19,2 (CH2), 24,1 (CH2), 25,1 (CH2), 28,0 (CH), 28,5 (CH), 30,7 (CH2), 35,7 (CH2), 38,4 (CH3), 38,5 (CH3), 40,6 (CH2), 41,3 (CH2), 48,7 (CH2), 49,8 (CH2), 60,2 (CH), 64,3 (CH), 80,7 (CH), 84,1 (CH), 123,4 (CHaro), 123,6 (CHaro), 134,1 (Cq), 135,0 (Cq), 136,5 (CHaro), 136,8 (CHaro), 147,8 (CHaro), 148,1 (CHaro), 150,6 (CHaro), 150,7 (CHaro) ; HRMS (El-MS): 20 calculée pour C14H21N203S m/z = 297,1273, trouvée m/z = 297,1281. 3-(4-(3-Méthoxyphényl)-1 H-1,2,3-triazol-1-yl)-2-(pyridin-3-ylméthyl)quinuclidine (79). Le dérivé mésylé 77 (300 mg, 1,01 mmol) et l'azoture de sodium (330 mg, 5,05 mmol) sont chauffés à 140°C dans 10 mL de DMF pendant 12 heures. A l'issu de la réaction, le 25 solvant est évaporé puis le résidu est repris dans du CH2Cl2. La phase organique est lavée deux fois à l'eau, séchée sur MgSO4 anhydre et concentrée sous pression réduite. L'azoture 78 est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange CH2Cl2/MeOH/NH4OH (90/10/0,1). L'azoture 78 (110 mg, 0,452 mmol) est solubilisé dans 4 mL de méthanol puis sont 30 ajoutés successivement du 3-ethynylanisole (60 pL, 0,452 mmol), du CuSO4,5H20 (11 mg, 0,045 mmol) et de l'ascorbate de sodium (18 mg, 0,090 mmol). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 h. A l'issu du temps de réaction, le méthanol est évaporé sous pression réduite puis le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange CH2Cl2/MeOH/NH4OH (90/10/0,1). Le 35 produit 79 est isolé sous la forme d'une huile jaune avec un rendement de 48% sous la forme d'un seul diastéréoisomère. Rf : 0,24 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 90/10/0,1) ; IR (ATR, 65 Diamond) : v (cm-1) : 986, 1037, 1074, 1157, 1244, 1282, 1320, 1424, 1458, 1479, 1583, 1609, 2872, 2943 ; RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6, 80°C) : â(ppm) 1,36 - 1,51 (m, 1H), 1,62 - 1,96 (m, 3H), 2,21 (q, 1H, J = 2,8 Hz), 2,67 - 3,25 (m, 6H), 3,75 -® 3,84 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 4,48 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 6,89 - 7,01 (m, 1H), 7,22 (dd, 1H, J = 7,8 Hz et 4,8 Hz), 7,35 - 7,48 (m, 3H), 7,64 (dt, 1H, J = 7,8 Hz et 1,9 Hz), 8,34 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 8,49 (s, 1H), 8,54 (s, 1H) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6, 80°C) : 5(ppm) 19,1 (CH2), 25,8 (CH2), 29,2 (CH), 34,9 (CH2), 40,0 (CH2), 48,5 (CH2), 54,8 (CH3), 61,2 (CH), 63,7 (CH), 110,5 (CHaro), 113,1 (CHaro), 117,3 (CHaro), 120,4 (CHaro), 122,5 (CHaro), 129,4 (CHaro), 132,0 (CO, 134,1 (Cq), 135,8 (CHaro), 145,6 (Cq), 146,7 (CHaro), 149,7 (CHaro), 159,4 (Cq) ; lo HRMS (El-MS) : calculée pour C22H25N50 m/z = 375,2059, trouvée m/z = 376,21334. ACTIVITE BIOCHIMIQUE DES COMPOSÉS DE L'INVENTION Détermination de l'affinité des composés de l'invention pour les récepteurs 15 nicotiniques Ra7 Les composés de la présente invention sont testés pour leur affinité avec les Ra7 en compétition avec un ligand de référence, le [1251]a-bungarotoxin, sur préparation membranaire cérébrale de rat, selon le protocole décrit par Davies et al. (1999) légèrement modifié. 20 Préparation membranaire Des rats mâles de souche Wistar (Centre d'élevage R. Janvier, Saint Berthevin) de 250g sont utilisés selon les règles d'expérimentation animale en vigueur. Après décapitation (2 animaux/expérience), les cerveaux sont rapidement prélevés, recueillis sur glace, et le 25 cortex frontal est disséqué et pesé. Le tissu est broyé (Ultraturrax T25 Janke & Kunkel, 9500 tr/min.) dans 2 ml de tampon froid (tampon HEPES 15 mM contenant 120 mM NaCl, 5.4 mM KCI, 0.8 mM MgCl2 et 1.8 mM CaCl2, pH7.4) puis centrifugé (J2-21 MIE, Beckman) à 45 000 x g à 4°C pendant 10 min. Le surnageant est éliminé, le culot est repris dans 2 ml du même tampon puis remis en suspension. 30 Le dosage des protéines est réalisé selon la méthode de Bradford (1976) sur le culot (Spectronic 200 GenesysTM). Il est ensuite dilué dans le tampon de façon à avoir 0.25 g/ml de protéines. Etude de bindinq 35 Le ligand de référence utilisé est le [1251]a-bungarotoxin (Perkin Elmer, activité spécifique 81.4TBq/mmol). Les tubes sont préparés en double. 66 Dans chaque tube (BD Vacutainer, AES Chemunex) contenant 0.4 ml de tampon Tris-HCI 50 mM contenant 120 mM NaCl, 5 mM KCI, 1 mM MgCl2, 2.5 mM CaCl2, pH 7.4, sont ajoutés 0.2 ml de la suspension protéique, 0.2 ml d'une solution de [1261la-bungarotoxin (soit une concentration de 2 nM) diluée dans le tampon Tris, et 0.2 Dll d'une solution 5 contenant le composé à tester à des concentrations variant entre 10-6 et 10'i° M. La fixation non-spécifique est déterminée en présence de 10'" M de a-bungarotoxin (Tocris). Les tubes sont incubés dans une étuve à 22°C pendant 3 h. Le contenu des tubes est ensuite dilué dans 3 ml de tampon Tris à 4°C additionné de 0.1% de BSA, filtré (Rampe de filtration Hoefer FH225V, Fisher Scientific) sur des filtres l0 GF/C /VVhatnn@n>, pré-trempés dans du tampon Tris froid additionné de polyéthylèneimine à 0.05%. puis rincés avec 2fni8 3 ml de tampon froid. La radioactivité résiduelle des filtres est comptée (Cobra 5020' Beckman), !'!C50 est déterminée graphiquement et le Ki calculé /Ki=!Coo//1+[L^]/Kd\(Cheng et Prussof, 1973). Composé Structure Masse Moléculaire Activité n° Formule brute sur Ra7 Solubilité 16 17 19 *" 25 'N M = 308,38 g/mol C18H20N40 13±5 nM CHCl3 - DMSO M = 353,28 g/mol C14H17BrN4S 275±43 nM CHC13 - DMSO M = 254,33 g/mol C15H18N4 8±4 nM CHC13 - DMSO M = 272,32 g/mol C15H17FN4 15±4 nM DMSO M = 284,36 g/mol C16H20N40 11±1 nM M = 288,78 g/mol C15H17CIN4 8±3 nM CHCI3 - DMSO M = 334,41 g/mol C20H22N40 196±21 nM CHCI3 - DMSO M = 333,23 g/mol C15H17BrN4 6±3 nM CH03-MASO M = 284,36 g/mol C16H2ON4O 10±3 nM M = 272,32 g/mol C15H17FN4 10±1 nM CHCI3 - DMSO M = 255,32 g/mol C15H17N5 141±41 nM CHC13 - DMSO M = 286,35 g/mol C16H19FN5 21±7 nM CHCI3 - DMSO 26 27 37 42 46 DMSO 39 49 41 38 43 50 58 DMSO ci OMe M = 323,22 g/mol C15H16C12N4 19±6 nM CHCl3 - DMSO M = 310,42 g/mol C17H18N4S 19±1 nM CHC13 - DMSO M = 294,35 g/mol C17H18N4O 3±1 nM CHCI3 - DMSO M = 339,25 g/mol C13H15BrN4S 13±4 nM CHCI3 - DMSO M = 342,48 g/mol C17H18N4S2 20±2 nM CHCI3 DMSO M = 326,42 g/mol C17H18N40S 10±1 nM CHCI3 DMSO M = 272,32 g/mol C15H17FN4 13±3 nM CHCI3 - DMSO M = 284,36 g/mol C16H2ON4O 112±26 nM CDCI3 - DMSO M = 284,36 g/mol C16H2ON4O 2,3±1 nM CDCI3 - DMSO M = 273,31 g/mol C14H16FN5 469±6 nM CDCI3 - DMSO M = 285,34 g/mol C15H19N50 105±29 nM CDC13 DMSO M = 272,32 g/mol C15H17FN4 114±38 nM CDCI3 - DMSO 40 55 56 54 61 62 44 48 47 51 52 57 45 10±4 nM 53 N=N S N / \ I M = 260,36 g/mol C13H16N4S CDC13 - DMSO 9,5±3 nM 60 11±4 nM 63 0,6±0,2 nM 71 150-110 nM ~N M = 375,47 g/mol C22H25N5® CHCI3 - DMSO 79 ND M = 290,31 g/mol C15H16F2N4 CDC13 - DMSO N N H2 M = 269,34 g/mol C15H19N5 CDC13 - DMSO OH M = 366,48 g/mol C20H22N40S CDCI3 - DMSO M = 351,22 g/mol C15H16BrFN4 CHCI3 - DMSO N N N=N Détermination de la spécificité des composés de l'invention pour les récepteurs nicotiniques Ra7 Les composés fluorés présentant une bonne affinité pour les Ra7 (Ki vis-à-vis de s [1251]a-bungarotoxin 20 nM) sont évalués in vitro pour leur affinité vis-à-vis des récepteurs nicotiniques a4[32 (traceur de référence [3H]cytisine, Pabreza et al. 1991), muscariniques (traceur de référence [3H]QNB, Richards 1990) et sérotoninergiques 5-HT3 (traceur de référence [3H]BRL-43694, Hope et al. 1996). ~o Références Bradford et al. (1976) Anal Biochem 72: 248-254. Cheng et al. (1973) Biochem Pharmacol 22: 3099-3108. Davies et al. (1999) Neuropharmacology 38: 679-690. Hope et al. (1996) Br J Pharmacol 118: 1237-1245. 15 Pabreza et al. (1991) Mol Pharmacol 39: 9-12. Richards et al. (1990) Br J Pharmacol 99: 753-761.