FR 2970967 A1 20120803 FR 1150651 A 20110127 La présente invention concerne des dérivés bicycliques fusionnés de type azaindazoles et diazaindazoles, ainsi que leur utilisation thérapeutique, notamment dans le traitement du cancer, de l'inflammation, des maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer ainsi que leurs procédés de synthèse. Les protéines kinases sont des enzymes qui jouent un rôle clé dans la transduction du signal cellulaire. Elles sont impliquées dans des processus physiologiques tels que par exemple la prolifération cellulaire, la mitose, la différentiation, l'invasion et la mobilité cellulaire, ou encore l'apoptose. La dérégulation des mécanismes physiologiques contrôlés par des protéines kinases est centrale dans l'apparition et le développement de nombreuses pathologies dont notamment les cancers. Il est notamment constaté que de nombreux oncogènes et proto-oncogènes correspondent à des protéines kinases. En conséquence, ces enzymes sont considérées comme jouant un rôle important lors des différents stades du développement tumoral, et constituent des cibles pharmaceutiques importantes pour le traitement des cancers. Les récepteurs tyrosine kinases (RTK) forment une classe particulière de protéines kinases parmi lesquelless on peut citer entre autres :ALK, EGFR, Her2, PDGFR, Kit, VEGFR, IGFR, FGFR, Trk, Axl, Mer, Met, Ron et Ret. Dans cette sous-famille, ALK est considérée comme une cible particulièrement pertinente car elle est génétiquement modifiée dans certaines pathologies tumorales et acquière ainsi un caractère oncogène. Plus précisément, des translocations chromosomiques conduisant à la production de protéines kinase de fusion (ALK-X) qui sont alors constitutivement activées sont la cause du développement de certains cancers. ALK sous forme oncogène est exprimée par différentes pathologies tumorales de types histologiques différents. Ces pathologies sont alors dépendantes de ALK. ALK sous forme oncogène n'existe que dans les cellules tumorales et n'est pas exprimée par les cellules normales. A ce titre, cette protéine kinase offre l'opportunité de cibler spécifiquement les tissus tumoraux dépendants de ALK, tout en épargnant les tissus sains, d'effets toxiques significatifs (Ott G.R. et al, Anticancer Agents Med. Chem., 2010, 10(3), 236-49). Plusieurs cas de translocations chromosomiques impliquant ALK, liées à des pathologies cancéreuses, ont déjà fait l'objet d'une documentation. A titre d'exemple, la protéine de fusion NPM-ALK est associée aux Lymphomes Anaplasiques à Grandes Cellules (LAGC) pour lesquels un traitement optimal reste à développer. De même, la protéine de fusion EML4-ALK est associée au développement tumoral d'une sous-population de patients atteints de cancer du poumon non-à-petites-cellules. Des formes mutées de ALK ont également été observées dans le neuroblastome. c-Src est également une protéine kinase dont l'état d'activation s'est révélée corrélé de façon négative à la survie de patients atteints de diverses formes de cancer, dont le cancer du poumon non-à-petites-cellules (Byers L.A. et al., Clin. Cancer Res. 2009, 15(22), 6852-6861). A ce titre, et en raison de son implication dans de nombreux mécanisme-clés comme la progression dans le cycle cellulaire, l'adhésion, la prolifération, la migration et le contrôle de l'apoptose, cette protéine est considérée également comme une cible d'intérêt en oncologie. Il a notamment été montré que le recours à l'inhibition de cette cible, aussi bien par des moyens biochimiques que pharmacologiques, induisait des effets tels qu'une réduction de la prolifération cellulaire, un arrêt du cycle mitotique et un ralentissement de croissance tumorale in-vivo. Dans le cas particulier du cancer du poumon non-àpetites-cellules, l'inhibition de c-Src par un inhibiteur (dasatinib) a conduit à l'observation, in-vitro, d'une inhibition de la migration et de l'invasion des cellules concernées. Néanmoins, en matière de contrôle de la prolifération cellulaire des cellules tumorales, il a été proposé que l'inhibition de c-Src seule n'induisait qu'une réponse pharmacologique partielle et/ou transitoire. En conséquence, un besoin persiste en inhibiteurs au mode d'action composite susceptibles d'intervenir au niveau de plusieurs cibles, en particulier au niveau de plusieurs cibles d'une même voie signalétique, proposés comme plus efficaces, présentant un index thérapeutique amélioré, moins susceptibles de donner lieu à des phénomènes de compensation ou d'établissement de résistances et finalement d'échappement thérapeutique. Les composés de la présente invention possèdent ainsi la propriété d'inhiber ou de moduler l'activité enzymatique de protéines kinases en général et de ALK et c-Src en particulier ; et par conséquent peuvent être utilisés comme médicament dans le traitement des maladies prolifératives comme le cancer. Des indications supplémentaires dans l'inflammation ou les affections du système nerveux central peuvent également être recherchées. La présente invention a donc plus particulièrement pour objet un composé de formule générale (I) suivante : V N-R3 (I) ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, un tautomère de celui-15 ci, un stéréoisomère ou mélange de stéréoisomères en toutes proportions de celui-ci, tel qu'un mélange d'énantiomères, notamment un mélange racémique, pour laquelle : - Yl et Y4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe CH ou un atome d'azote, 20 - Yz représente un atome d'azote ou un groupe CH ou C-X-Ar, - Y3 représente un atome d'azote ou un groupe C-X-Ar ou C-W, à la condition que : ^ au moins un et au plus deux groupes YI, Y2, Y3, et Y4 représentent un atome d'azote, 25 ^ Yz et Y4 ne peuvent représenter en même temps un atome d'azote, ^ lorsque Y2 = C-X-Ar, alors Y3 représente un atome d'azote ou un groupe C-W, et ^ lorsque Y3 = C-X-Ar, alors Y2 représente un atome d'azote ou un groupe CH, - Ar représente un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)halogénoalkyle, (C1-C6)halogénoalcoxy, (C1-C6)halogénothioalcoxy, CN, NO2, OR11, SR12, NR13R14, CO2R15, CONR16R17, SO2R18, SO2NR19R20, COR21, NR22COR23, NR24SO2R25, et R26NR27R28 et/ou éventuellement accolé à un hétérocycle, - X représente un groupe bivalent choisi parmi 0, S, S(0), S(0)2, NR4, S(NR4), S(0)(NR4), S(0)2(NR4), NR4S, NR4S(0), NR4S(0)2, CH2, CH2S, CH2S(0), CH2S(0)2, SCH2, S(0)CH2, S(0)2CH2, CH2CH2, CH-CH, C°C, CH2O, OCH2, NR4CH2, et CH2NR4, - W représente un groupe R5, SRS, OR5 ou NR5R6, - U représente un groupe CH2 ou NH, un ou plusieurs atomes d'hydrogène pouvant être remplacés par un groupe (C1-C6)alkyle, - V représente C(0), C(S) ou CH2, - n représente 0 ou 1, - RI représente un atome d'hydrogène, ou un groupe OR7 ou NR7R8, - R2 représente un atome d'hydrogène ; un hétérocycle éventuellement substitué ; NO2 ; OR9 ; ou NR9R10, - R3, R4, Rii à R25 et R27 à R28 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle, - R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle, aryle éventuellement substitué ou benzyle éventuellement substitué, - R7, R8, Rg et Rio représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ou (C3-C12)cycloalkyle éventuellement 30 substitué ou un hétérocycle éventuellement substitué, et - R26 représente (C1-C6)alkyle. Dans les définitions qui précèdent, toutes les combinaisons de substituants ou de variables sont possibles dans la mesure ou elles conduisent à des composés stables. Le terme « halogène » représente un fluor, chlore, brome ou iode. Le terme « (C1-C6)alkyle » représente des chaînes hydrocarbonées linéaires ou ramifiées, saturées, comprenant 1 à 6 atomes de carbone. Il peut s'agir d'un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle ou encore hexyle. Le terme « (C1-C6)alcoxy » représente une chaîne (C1-C6)alkyle liée au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. A titre d'exemple, on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy ou encore tert-butoxy. Le terme « (C1-C6)thioalcoxy » représente une chaîne (C1-C6)alkyle liée au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un atome de soufre. A titre d'exemple, on peut citer les groupes thiométhoxy, thioéthoxy, thiopropoxy, thioisopropoxy, thiobutoxy ou encore thio-tert-butoxy. Le terme « (C1-C6)halogénoalkyle » représente une chaîne (C1-C6)alkyle telle que définie ci-dessus pour laquelle un ou plusieurs atomes d'hydrogène sont remplacés par un atome d'halogène tel que défini ci-dessus. Il peut s'agir notamment d'un groupe trifluorométhyle. Le terme « (C1-C6)halogénoalcoxy » représente une chaîne (C1-C6)alcoxy telle que définie ci-dessus pour laquelle un ou plusieurs atomes d'hydrogène sont remplacés par un atome d'halogène tel que défini ci-dessus. Il peut s'agir notamment d'un groupe trifluorométhoxy. Le terme « (C1-C6)halogénothioalcoxy » représente une chaîne (C1- C6)thioalcoxy telle que définie ci-dessus pour laquelle un ou plusieurs atomes d'hydrogène sont remplacés par un atome d'halogène tel que défini ci-dessus. Il peut s'agir notamment d'un groupe trifluorothiométhoxy. Le terme « (C3-C12)cycloalkyle » représente des systèmes cycliques hydrocarbonées comprenant de 3 à 12 atomes de carbone et comprenant un ou plusieurs cycles, notamment accolés. A titre d'exemple on peut citer un groupe adamantyle ou cyclohexyle. Le terme « aryle » représente un groupement hydrocarboné aromatique, comportant de préférence de 6 à 14 atomes de carbone, et comprenant un ou plusieurs cycles accolés, comme par exemple un groupement phényle ou naphtyle. Avantageusement, il s'agit du phényle. Le terme « hétéroaryle » représente un groupe aromatique cyclique comprenant 5 à 7 atomes inclus dans le cycle ou un groupe aromatique bicyclique comprenant 8 à 11 atomes inclus dans les cycles, 1 à 4 des atomes inclus dans le ou les cycles étant un hétéroatome choici indépendamment parmi les atomes de soufre, d'azote etd' oxygène, les autres atomes inclus dans le ou les cycles étant des atomes de carbone. Des exemples de groupes hétéroaryle sont les groupes furyle, thiényle, pyridinyle, et benzothiényle. Le terme « hétérocycle » représente soit un monocycle stable contenant de 4 à 7 atomes cycliques, soit un bicycle stable contenant de 8 à 11 atomes cycliques, pouvant être soit saturés soit insaturés, 1 à 4 des atomes cycliques étant un hétéroatome choisi indépendamment parmi les atomes de soufre, d'azote et d'oxygène, les autres atomes cycliques étant des atomes de carbone. A titre d'exemple on peut citer un furane, pyrrole, thiophène, thiazole, isothiazole, oxadiazole, imidazole, oxazole, isoxazole, pyridine, pipéridine, pyrazine, piperazine, tetrahydropyrane, pyrimidine, quinazoline, quinoline, quinoxaline, benzofurane, benzothiophène, indoline, indolizine, benzothiazole, benzothiényle, benzopyranne, benzoxazole, benzo[1,3]dioxole, benzoisoxazole, benzimidazole, chromane, chromène, dihydrobenzofurane, dihydrobenzothiényle, dihydroisoxazole, isoquinoline, dihydrobenzo[1,4]dioxine, imidazo[1,2-a] pyridine, furo[2,3-c] pyridine, 2,3-dihydro-lH-indene, [1,3]dioxolo [4,5- c] pyridine, pyrrolo [1,2-c] pyrimidine, pyrrolo [1,2-a] pyrimidine, tetrahydronaphtalène, benzo [b] [1,4] oxazine. Par « éventuellement substitué », on entend, au sens de la présente invention, que le groupe en question est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants qui peuvent être choisis notamment parmi un atome d'halogène, (Ci-C6)alkyle, (CIC6)halogénoalkyle, (Ci-C6)halogénoalcoxy, (Ci-C6)halogénothioalcoxy, CN, NO2, ORii, SR12, NR13R14, CO2R15, CONR16R17, SO2R18, SO2NR19R20, COR21, NR22COR23, NR24SO2R25, et R26NR27R28, Rn à R28 étant tels que définis précédemment. Dans la présente invention, on entend désigner par « pharmaceutiquement acceptable » ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine. On entend désigner par « sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable » d'un composé des sels et des solvates qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ici, et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. Les sels acceptables pour l'usage thérapeutique des composés de la présente invention comprennent les sels non toxiques conventionnels des composés de l'invention tels que ceux formés à partir d'acides organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables ou de bases organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables. A titre d'exemple on peut citer les sels dérivés d'acides inorganiques comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, sulfurique, et ceux dérivés d'acides organiques comme les acides acétique, trifluoroacétique, propionique, succinique, fumarique, malique, tartarique, citrique, ascorbique, maléique, glutamique, benzoïque, salicylique, toluenesulfonique, méthanesulfonique, stéarique, lactique. A titre d'exemple on peut citer les sels dérivés de bases inorganiques comme la soude, la potasse ou l'hydroxyde de calcium et les sels dérivés de bases organiques comme la lysine ou l'arginine. Ces sels peuvent être synthétisés à partir des composés de l'invention contenant 20 une partie basique ou acide et les acides ou bases correspondants selon les méthodes chimiques conventionnelles bien connues de l'homme du métier. Les solvates acceptables pour l'usage thérapeutique des composés de la présente invention comprennent les solvates conventionnels tels que ceux formés lors de la dernière étape de préparation des composés de l'invention du fait de la présence de 25 solvants. A titre d'exemple on peut citer les solvates dus à la présence d'eau ou d' éthanol. Par « stéréoisomère », on entend, au sens de la présente invention, un isomère géométrique ou un isomère optique. Les isomères géométriques résultent de la position différente des substituants sur 30 une double liaison qui peut avoir alors une configuration Z ou E. Les isomères optiques résultent notamment de la position différente dans l'espace des substituants sur un atome de carbone comprenant 4 substituants différents. Cet atome de carbone constitue alors un centre chiral ou asymétrique. Les isomères optiques comprennent les diastéréoisomères et les énantiomères. Les isomères optiques qui sont des images l'un de l'autre dans un miroir mais non superposables sont des énantiomères. Les isomères optiques qui ne sont pas des images superposables l'un de l'autre dans un miroir sont des diastéréoisomères. Par « tautomère », on entend, au sens de la présente invention, un isomère de constitution du composé obtenu par prototropie, c'est-à-dire par migration d'un atome d'hydrogène et changement de localisation d'une double liaison. Les différents tautomères d'un composé sont généralement interconvertibles et présents en équilibre en solution, dans des proportions qui peuvent varier selon le solvant utilisé, la température ou encore le pH. Avantageusement, Y4 = N. Selon un mode de réalisation particulier, Y2 = C-X-Ar et Y3 représente de 15 préférence un groupe C-W. Selon un autre mode de réalisation particulier : Yi = CH ou N, et avantageusement CH, Y2 = C-X-Ar, Y3 = C-W, et 20 Y4 = N. Avantageusement, X représente un groupe bivalent choisi parmi 0, S, S(0), S(0)2, NR4, CHz, CHzS, CH2S(0), CH2S(0)2, NHS(0)2, SCHz, S(0)CH2, S(0)2CH2, S(0)2NH, CHzCHz, CH=CH, C°C, CH2O, OCH2, NR4CH2, et CH2NR4. Plus particulièrement, X pourra être choisi parmi S, S(0), S(0)2, CHz, CHzS, 25 CH2S(0), CH2S(0)2, NHS(0)2, SCHz, S(0)CH2, S(0)2CH2, S(0)2NH, CHzCHz, CH=CH, et C°C. En particulier, X sera choisi parmi S, S(0)2, CHz, SCHz, S(0)2CH2, S(0)2NH, CHzS, CH2S(0)2, NHS(0)2, CHzCHz, et C°C. X pourra notamment être choisi parmi S, S(0)2, CHz, SCHz, S(0)2CH2, 30 S(0)2NH, CHzCHz, et C°C, le premier atome de ces groupements étant lié à l'atome C de la chaîne C-X-Ar. X pourra être en particulier S, S(0)2, SCH2, S(0)2CH2, S(0)2NH, CH2S, CH2S(0)2, ou NHS(0)2; et notamment S, S(0)2, SCHz, S(0)2CH2, ou S(0)2NH, le premier atome de ces groupements étant lié à l'atome C de la chaîne C-X-Ar. Avantageusement, Ar représente un groupe hétéroaryle, tel que pyridine, ou un groupe aryle, tel que phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)halogénoalkyle, (C1-C6)halogénoalcoxy, (C1-C6)halogénothioalcoxy, CN, NO2, ORII, SR12, NR13R14, CO2R15, CONR16R17 , SO2R18, SO2NR19R20, COR21 ,NR22COR23, et NR24SO2R25 ; et/ou éventuellement accolé à un hétérocycle. Plus particulièrement, Ar représentera un groupe aryle, tel que phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)halogénoalkyle, (C1-C6)halogénoalcoxy, (C1-C6)halogénothioalcoxy, CN, NO2, ORII, SR12, NR13R14, CO2R15, CONR16R17 , SO2R18, SO2NR19R20, COR21 ,NR22COR23, et NR24SO2R25. Ar pourra notamment représenter un groupe aryle, tel que phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)halogénoalkyle, et CONR16R17 ; et en particulier parmi un atome d'halogène tel que fluor, (C1-C6)alkyle tel que méthyle, et CONR16R17 tel que CONH2. Ar pourra notamment être choisi parmi les groupements suivants : Cl Cl et en particulier, parmi les groupements suivants : Cl Cl , et F W représentera avantageusement un groupe R5, SRS, ORS ou NRSR6, et de préférence R5, ORS ou NRSR6, avec Rs et R6 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle. W pourra représenter en particulier H, OMe, Me, OH ou NH2, et notamment H. Avantageusement R3 représente un atome d'hydrogène. U représentera plus particulièrement un groupe CH2 ou NH. Avantageusement, n représentera 0. V représentera plus particulièrement un groupe C(0) ou C(S), et avantageusement un groupe C(0). Selon un mode de réalisation particulier de l'invention : R3 = H, U = CH2 ou NH, V = C(0) ou C(S), et notamment C(0), et n = 0 ou 1, et notamment 0. Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention : V = C(0) ou C(S), et notamment C(0), et n = 0. Selon un encore autre mode de réalisation particulier de l'invention : R3=H, V = C(0) ou C(S), et notamment C(0), et n=0. RI représentera plus particulièrement un atome d'hydrogène ou un groupe NR7R8, avec notamment R7 représentant un atome d'hydrogène et Rg représentant un groupe (C3-C12)cycloalkyle éventuellement substitué ou un hétérocycle éventuellement substitué. Ar représentera avantageusement le groupement : F Le groupe (C3-C12)cycloalkyle pourra être en particulier un cyclohexyle. Il pourra être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène. Il pourra s'agir en particulier du groupe : F F Le groupe hétérocycle pourra être en particulier un tétrahydropyrane, notamment non substitué. Il pourra ainsi s'agir du groupe suivant : -~ O HN C j '1;4, R2 représentera plus particulièrement un hétérocycle éventuellement substitué (notamment par (C1-C6)alkyle ou NH2), NO2 ou NR9R10, avec notamment R9 = R10 = H. R2 représentera en particulier un hétérocycle éventuellement substitué, 15 notamment par (C1-C6)alkyle ou NH2. L'hétérocycle pourra être en particulier un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comprenant au moins 1 atome d'azote, et en particulier 1 ou 2. L'hétérocycle pourra ainsi être choisi pami la pipérazine, la pipéridine et la pyrrolidine. R2 représentera notamment l'un des groupes suivants : R1 pourra donc représenter plus particulièrement l'un des groupes suivants : F HN i H, / et et notamment H et H2 --N --N N 20 NH2, NO2, ` / 5 ` , et et notamment Les composés de la présente invention pourront être choisis parmi les composés cités dans le tableau suivant : 14-2 ® S O 14-10 Cl HN O HN~O ® S HN ~O HN `N ® N/ H `N H N Cl N 14-11 F S HN O HN O 15 F O HZN N ® HN O HN~ ' F ~ N H N ~ I N N H N ® N 26-4 F® O 26-8 F ®S HN O ® N N, O2 F HN ® N S I\ N N N/ H N/ H F 27 F® S 1 O HN~O 27-1 F F HN O HN~O F HN O OS N N® N~ N~ H N N ~ \ \ N H HN g ~N' ~ F ® S / ® F HN'/ ® N~ N 28 ~N NN N~ 29 ®S i I ~N H H N F ~N H ~ F O O HN HN-N ® N~ F HN 29-bis F® S N H 30 s/ N I ® N' N N H H F F N 30-1 HN O O HN~O 30-3 F F HN ® O ~O S O HN N * HN N H Ô N N- H N~ ~N F O O O HN F HN HN HN 30-4 F ® s l \ `N ® 30-5 F ® s / N N~ H N e0 \N H N F ~N F ~N\ 30-8 F ® F 30-9 O O O HN ~p HN HN, HN \VJ HN ô I \ N ® F ® / `N N/ H N-> \N H N~ N\ F N\ 30-10 F 30-11 p HN ~O ® O O F S I \ \ HN N HN N N F HN F H S / \\ ® N I ~I N ~ \N H N N 30-12 HN O HN~O 30-bis O HN~O F® N N N ® HN H N F® S N N F ~~ N/ H N F NH2 31 F 32 O p O HN HN F HN F S ® ® N I HN N HN ~ N ® N H N 32-1 HN N 0 33 F ® S \ HN 0 ® NH2 HN ~N F N/ \N F ® S`/N I `N ® H F `\N H O ~O O HN HN HN F S ® 35 26-12 F S / \ *HO N~ N~ ~N 1 H N H La présente invention a également pour objet un composé selon l'invention de formule (I) tel que défini ci-dessus, pour son utilisation en tant que médicament, notamment destiné au traitement du cancer, de l'inflammation, de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, et en particulier du cancer. La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, pour la fabrication d'un médicament, notamment destiné au traitement du cancer, de l'inflammation, de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, et en particulier du cancer. La présente invention concerne également une méthode de traitement du cancer, de l'inflammation, de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, et en particulier du cancer, comprenant l'administration à une personne en ayant besoin d'une dose efficace d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus. Le cancer pourra être plus particulièrement dans ce cas un cancer du colon, un cancer du sein, un cancer du rein, un cancer du foie, un cancer du pancréas, un cancer de la prostate, un glioblastome, un cancer du poumon-non-à-petites-cellules, un neuroblastome, une tumeur myofibroblastique inflammatoire, un lymphome B diffus ou un lymphome anaplasique à grande cellules. La présente invention concene également un composé selon l'invention de formule (I) tel que défini ci-dessus, pour son utilisation en tant médicament destiné au traitement d'une maladie associée à une kinase, et en particulier une tyrosine kinase telle que la kinase ALK, Abl et/ou c-Src, et en particulier ALK. La maladie sera notamment associée à une kinase ALK et au moins une autre kinase, par exemple Abl ou c-Src, en particulier à ALK et c-Src. La présente invention a également pour objet un composé selon l'invention de formule (I) tel que défini ci-dessus, pour son utilisation en tant qu'inhibiteur de kinase, et en particulier de tyrosine kinase telle que la kinase ALK, Abl et/ou c-Src, et en particulier ALK. Les composés selon l'invention pourront notamment être utilisés en tant qu'inhibiteur de la kinase ALK et d'au moins une autre kinase, par exemple Abl ou c-Src. Préférentiellement les composés selon l'invention sont inhibiteurs de ALK et de c-Src. Par « maladie associée à une kinase », on entend au sens de la présente invention toutes les maladies, et en particulier les maladies liées à la dérégulation de la prolifération cellulaire, en particulier les cancers, dues à une dérégulation de l'expression ou de l'activité de ladite kinase par rapport à son état d'expression ou d'activité normal. Une dérégulation de l'expression de ladite kinase peut être une modification de la séquence exprimée ou une modification de la quantité de protéine exprimée. Ces dérégulations peuvent entrainer une altération des cellules pouvant aboutir, en particulier, à des désordres prolifératifs dont les cancers. Préférentiellement, selon l'invention, les maladies associées à une kinase seront les cancers liés à une dérégulation de l'activité de ALK et/ou de c-Src comme par exemple le cancer du colon, du sein, du rein, du foie, du pancréas, de la prostate, le glioblastome, le cancer du poumon-non-à-petites-cellules, le neuroblastome, les tumeurs myofibroblastiques inflammatoires, le lymphome B diffus et le lymphome anaplasique à grande cellules. L'expression «inhibiteur de kinase» désigne selon l'invention des molécules capables d'interagir avec la kinase et de réduire son activité. Préférentiellement, l'utilisation d'un inhibiteur de kinase selon l'invention permet de supprimer l'activité de ladite kinase. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, et au moins un 30 excipient pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être formulées notamment pour une administration orale ou par injection, lesdites compositions étant destinées aux mammifères, y compris l'homme. L'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains. Les composés de l'invention en tant que principes actifs peuvent être utilisés à des doses comprises entre 0,01 mg et 1000 mg par jour, donnés en une seule dose une fois par jour ou administrés en plusieurs doses tout au long de la journée, par exemple deux fois par jour en doses égales. La dose administrée par jour est avantageusement comprise entre 5 mg et 500 mg, encore plus avantageusement entre 10 mg et 200 mg. Il peut être nécessaire d'utiliser des doses sortant de ces gammes ce dont l'homme du métier peut se rendre compte lui-même. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent comprendre en outre au moins un autre principe actif, tel qu'un agent anticancéreux. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant : (i) au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, et (ii) au moins un autre principe actif, tel qu'un agent anticancéreux, en tant que produit de combinaison, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée 20 dans le temps. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus pour son utilisation en tant que médicament, notamment destiné au traitement du cancer, de l'inflammation, de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, et en particulier du cancer. 25 La présente invention a également pour objet des procédés de préparation des composés de formule (I) selon l'invention. Selon un premier mode de réalisation, la présente invention concerne un procédé 30 de préparation d'un composé de formule (I) selon l'invention pour lequel V = C(0) ou C(S), de préférence C(0), et notamment U = CH2, comprenant les étapes successives suivantes : (al) couplage entre un composé de formule (A) suivante : NH2 N R29 (A) pour lequel YI, Y2, Y3 et Y4 sont tels que définis précédemment, et R29 représente un atome d'hydrogène ou un groupe N-protecteur, 5 avec un composé de formule (B) suivante : R2 (B) pour lequel RI, R2, U et n sont tels que définis précédemment, V = C(0) ou C(S), et R30 = OH ou un groupe partant tel que Cl, pour donner un composé de formule (C) suivante : R2 V NH R29 10 (C) pour lequel YI, Y2, Y3, Y4, RI, R2, R29, U et n sont tels que définis précédemment et V = C(0) ou C(S), (b1) éventuellement substitution de l'atome d'azote lié à v du composé de formule (C) obtenu à l'étape précédente avec un groupement R3 différent de H et/ou 15 déprotection de l'atome d'azote portant un groupe R29 représentant un groupe N-protecteur pour donner un composé de formule (I) avec V = C(0) ou C(S), et V Rso (cl) éventuellement salification du composé de formule (I) obtenu à l'étape précédente pour donner un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Par « groupe N-protecteur », on entend, au sens de la présente invention, tout substituant qui protège le groupe NH ou NH2 contre les réactions indésirables tels que les groupes N-protecteur décrits dans Greene, « Protective Groups In Organic synthesis », (John Wiley & Sons, New York (1981)) et Harrison et al. « Compendium of Synthetic Organic Methods », Vols. 1 à 8 (J. Wiley & sons, 1971 à 1996). Les groupes N-protecteur comprennent les carbamates, les amides, les dérivés N-alkylés, les dérivés amino acétale, les dérivés N-benzylé, les dérivés imine, les dérivés énamine et les dérivés N-hétéroatome. En particulier, le groupe N-protecteur comprend le formyle, l'acétyle, le benzoyle, le pivaloyle, le phénylsulfonyle, le trityle (triphénylméthyle), le tert-butyle, le benzyle (Bn), le t-butyloxycarbonyle (BOC), le benzyloxycarbonyle fluorénylméthyloxycarbonyle (Fmoc), le trifluoro-acétyle, les carbamates de benzyle (substitués ou non) et similaires. Il s'agira en particulier d'un groupe trityle, tert-butyle ou BOC. Par « groupe partant », on entend, au sens de la présente invention, un groupement chimique qui peut être facilement déplacé par un nucléophile lors d'une réaction de substitution nucléophile, le nucléophile étant plus particulièrement une amine, et notamment une amine primaire ou secondaire. Un tel groupe partant peut être plus particulièrement un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore, un mésylate (CH3-S(O2)O-), un triflate (CF3-S(0)2O-) ou encore un tosylate (p-Me-C6H4-S(0)2O-). Etape (al) : Le couplage entre (A) et (B) pourra être réalisé par des techniques bien connues de l'homme du métier. Lorsque R30 = OH, le couplage pourra être réalisé dans des conditions de couplage peptidique. Il pourra ainsi être réalisé en présence d'un agent de couplage, tel que le diisopropylcarbodiimide (DIC), le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC), le carbonyldiimidazole (CDI), le 2-H-benzotriazole-1 -yl)-1,1,3,3-tetraméthyluronium (Cbz), le p-méthoxybenzyloxycarbonyle, le p-nitrobenzyl-oxycarbonyle, le trichloroéthoxycarbonyle (TROC), l'allyloxycarbonyle (Alloc), le 9- hexafluorophosphate (HBTU), le 2-(1H-benzotriazole-1 -yl)-1,1,3,3-tetraméthyluronium tetrafluoroborate (TBTU) ou encore le 0-(7-azobenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium hexafluorophosphate (HATU) ; éventuellement associé à un auxiliaire de couplage tel que le N-hydroxy succinimide (NHS), le N-hydroxy benzotriazole (HOBt), le 3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazole (HOOBt), le 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HAt) ou le N-hydroxysulfosuccinimide (sulfo NHS). Le couplage peptidique pourra en outre être réalisé dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofurane, le dioxane et le dichlorométhane. Lorsque R30 est un groupe partant comme Cl, le couplage pourra être réalisé en présence d'une base telle que la pyridine, la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine (DIPEA). La réaction pourra être réalisée dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofurane, le toluène ou le dichlorométhane ; ou bien dans la base comme solvant telle que la pyridine. Les composés de formule (A) et (B) peuvent être préparés par des procédés décrits plus en détails ci-après. Etape (b 1) : Par « déprotection », on entend, au sens de la présente invention, le procédé par lequel un groupe protecteur est éliminé une fois que la réaction sélective est achevée. Certains groupes protecteurs peuvent être préférés par rapport à d'autres en raison de leur commodité ou de leur facilité relative d'élimination. L'étape de déprotection sera réalisée dans des conditions bien connues de l'homme du métier. L'étape de substitution pourra également être réalisée par des techniques bien connues de l'homme du métier. Si nécessaire, des fonctionalités pouvant être sensibles aux conditions réactionnelles de l'étape de substitution pourront être protégées au préalable puis déprotégées une fois la substitution réalisée. Ainsi, si une étape de déprotection de l'atome d'azote portant un groupe R29 représentant un groupe N-protecteur et une étape de substitution de l'atome d'azote lié à V avec un groupement R3 doivent être réalisées, l'ordre de réalisation de ces deux étapes pourra dépendre des conditions réactionnelles de chacune de ces étapes. En outre, il pourra être également nécessaire d'effectuer des étapes supplémentaires de fonctionalisation de la molécule par des techniques connues de l'homme du métier. Etape (cl) : Cette étape pourra être réalisée en présence d'un acide organique ou inorganique pharmaceutiquement acceptable ou d'une base organique ou inorganique pharmaceutiquement acceptable tels que définis précédemment. Selon un deuxième mode de réalisation, la présente invention concerne un 10 procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'invention pour lequel V = CHz, et notamment U = CHz, comprenant les étapes successives suivantes : (a2) réaction d'amination réductrice entre un composé de formule (A) tel que défini précédemment et un aldéhyde de formule (D) suivante : R2 (D) 15 pour lequel RI, R2, U et n sont tels que définis précédemment, pour donner un composé de formule (E) suivante : R2 R29 (E) pour lequel YI, Y2, Y3, Y4, RI, R2, R29, U et n sont tels que définis précédemment, (b2) éventuellement déprotection de l'atome d'azote portant un groupe R29 représentant un groupe N-protecteur et/ou substitution de l'atome d'azote lié à v avec un groupement R3 différent de H du composé de formule (E) obtenu à l'étape précédente pour donner un composé de formule (I) avec V = CH2, et (c2) éventuellement salification du composé de formule (I) obtenu à l'étape précédente pour donner un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Etape (a2) : Cette étape est réalisée en présence d'un agent réducteur tel qu'un borohydrure 10 et en particulier NaBH4, NaBH(OAc)3 ou NaBH3CN. Cette réaction est plus particulièrement réalisée à température ambiante, c'est-à-dire à une température comprise entre 15 et 40°C, notamment entre 20 et 30°C. La réaction pourra être réalisée typiquement dans un solvant tel que le dichloroéthane (DCE), le tétrahydrofurane (THF) ou l' acétonitrile, éventuellement en 15 présence d'eau, d'acide acétique ou d'acide trifluoroacétique. Les composés de formule (A) et (D) peuvent être préparés par des procédés décrits plus en détails ci-après. Etape (b2) : voir étape (bl) Etape (c2) : voir étape (cl) 20 Selon un troisième mode de réalisation, la présente invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'invention pour lequel V = C(0) ou C(S), n = 1 et U = NH, comprenant les étapes successives suivantes : (a3) couplage entre un composé de formule (A) tel que défini précédemment et un 25 composé de formule (F) suivante : R2 (F) pour lequel RI et R2 sont tels que définis précédemment et Z = O ou S, pour donner un composé de formule (G) suivante : Z (G) pour lequel YI, Y2, Y3, Y4, RI, R2, R29, et Z sont tels que définis précédemment, (b3) éventuellement déprotection de l'atome d'azote portant un groupe R29 représentant un groupe N-protecteur et/ou substitution de l'atome d'azote lié à v avec un groupement R3 différent de H du composé de formule (G) obtenu à l'étape précédente pour donner un composé de formule (I) avec V = C(0) ou C(S), n = 1 et U = NH, et (c3) éventuellement salification du composé de formule (I) obtenu à l'étape précédente pour donner un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. 10 Etape (a3) : Cette étape sera réalisée dans des conditions bien connues de l'homme du métier. Un solvant polaire ou apolaire protique sera plus particulièrement utilisé tel que 15 le dichlorométhane, l'acétone, l' acétonitrile, le tétrahydrofurane ou le dioxane. Les composés de formule (A) et (F) peuvent être préparés par des procédés décrits plus en détails ci-après. Etape (b3) : voir étape (bl) Etape (c3) : voie étape (cl) 20 Une fois le composé de formule (I) obtenu par l'un quelconque des procédés précédents, il pourra être séparé du milieu réactionnel par des techniques bien connues de l'homme du métier, et notamment par évaporation du solvant, cristallisation et filtration, etc. 5 Le composé obtenu pourra être purifié si nécessaire par des techniques bien connues de l'homme du métier, et notamment par chromatographie liquide haute performance (HPLC), par chromatographie sur gel de silice, par recristallisation lorsque le composé est cristallin, etc. Ainsi, les composés de formule (I) selon la présente invention pourront être préparés par les différents procédés résumés sur les schémas la et lb ci-dessous. -------------------------------------------------------------------------- -------------------------------------------------- i~n2 ; Ar~X1Y1 CN Ar~X Y Méthodes E N Y3 Y3 ~N Y4 Y4 R; (VI) (VII) Ri R; = NO2, Halogène, OH, OMe, SH, SMe, S(0)Me, SO2Me, OMs, OTf, ou OTs Rj = H ou Groupe N-protecteur Méthodes A Y4 `Rm \ (II) \ précurseurs CI-13 Y3 Y4^NH2 (III) Hal Halte/Y N \\ N Y3 Y~N Y3 Y4~N (IV) 4 Ri (V) Ri Méthodes E -------------------------------------------------------------------------- -------------------------------------- Rj = H ou Groupe N-protecteur Rm = Hal, OMe, S02Me -------------------------------------------------------------------------- ------------------------------------- Méthodes 8 Méthodes D R2 précurseurs Méthodes D Halte/Y1 Y3 ~N N Y4 (VIII) Ri Ar~X Y Il N Y3 Y---N 4 \ (1) Ri Méthodes F Schéma la .......................................................................... .......................................................................... ...... Méthodes C précurseurs acycliques précurseurs YiY CCN z ~R'~Y^R; (IX) Y2 CCN . Y2 i Ar~X Y4 Ri (X) NHz Yz Y ~~ Méthodes E N Ar~X YEN Méthodes E (XI) YzY~V\\ I , N Ar~X YEN H (1) Y2 Y2 iY CCN Y2 précurseurs \N Il N HO Y^R; HO YEN R; Y4 N (XII) (X111) R(XIV) Ri .......................................................................... ............................................................... ................... R; = NOz Halogène, OH, OMe, SH, SMe, S(0)Me, S02Me, OMs, OTf, ou OTs Rj = H ou Groupe N-protecteur R' = Hal, OMs, OTs ou OTf (Tf représente un groupe -S02CF3 et Ts représente un groupe tosyle) NHz iYl iY NHz Schéma lb Méthodes A : Selon les méthodes A, les composés de formule (I) sont obtenus par la synthèse préalable de composés de formule générale (V) caractérisés par un noyau hétérobicyclique halogéné disposant d'une amine primaire exocyclique. Ces composés sont obtenus via la synthèse d'intermédiaires de formule générale (II) ou (III). Méthode Al : La méthode Al représentée sur le schéma 2 (composés iodés) ou 3 (composés bromés) ci-dessous décrit le procédé général permettant d'accéder à des composés de formule générale (V) avec W défini comme dans la description de la formule générale (I), et notamment H, (Ci-C6)alkyle ou aryle, et Ri = H ou groupe N-protecteur. CN I CN I CN RiNHNHz W N" Cl Schéma 2 Dans le cadre du schéma 2, le 2-chloro-5-iodonicotinonitrile éventuellement substitué (IIa) est obtenu à partir de l'hydroxynicotinonitrile correspondant par l'utilisation successive d'un agent d'iodation comme le N-Iodo-succinimide (NIS), ou l'iode moléculaire adjoint d'une base inorganique telle que par exemple K2CO3 ou Na2CO3, notamment dans un solvant polaire tel que le DMF à chaud ; suivi d'un traitement à NHz l'oxychlorure de phosphore, pur ou dilué dans un solvant apolaire à haut point d'ébulition, ou de tout autre agent de chloration équivalent bien connu de l'homme de l'art. Les températures de réaction sont comprises entre -20°c et 200°C. Le composé (IIa) ainsi obtenu est alors transformé en 5-iodo-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-amine éventuellement substitué (Va) par sa réaction, de préférence à chaud, en présence d'une hydrazine porteuse ou non d'un groupe N-protecteur tel que trityle, tertiobutyle ou BOC. Les analogues bromés de la formule générale (V) telle que décrite au schéma la peuvent être obtenus par utilisation de la méthode décrite dans les références suivantes : Witherington et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 1577-1580 et Lijuan Chen et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 4273-4278. Pour des raisons de commodité, ces molécules ont été obtenues par l'utilisation de la séquence réactionnelle présentée sur le schéma 3 suivant. CN [Br'] Br CN RiNHNH2 Br NH2 WOMe W N, OMe WN~-N R (Vb) NaOMe Schéma 3 Le 2-méthoxy-nicotinotrile éventuellement fonctionnalisé est obtenu par exemple par réaction de méthanolate de sodium dans le méthanol à une température comprise en - 20°C et le point d'ébulition du mélange. Alternativement ce composé peut être obtenu par méthylation du 2-hydroxynicotinonitrile ou d'autres méthodes déjà décrites. La bromation du 2-méthoxy-nicotinonitrile est typiquement effectuée au dibrome dans l'acide acétique à une température variant entre 20°C et 110°C. La formation du pyrazole est typiquement effectuée par réaction d'un excès d'hydrazine, fonctionnalisée ou non, à une température variant entre 20°C et 100°C en présence d'un solvant polaire tel que l'eau, l'éthanol, le tétrahydrofurane (THF) ou tout autre solvant doté de propriétés comparables. Alternativement, l'usage d'hydrazine sous une forme saline ou hydratée, sans solvant, est également possible. Méthode A2 : La méthode A2 concerne la synthèse de pyrazolo-pyrazines fonctionnalisées présentée sur le schéma 4 ci-dessous avec Ri = H ou groupe N-protecteur, Hal = halogène et notamment W = H, (Ci-C6)alkyle ou aryle. OMe W N" NH2 W I N~ NH2 W I N~ NH2 NH2 NaN~ I J`NJ`CN RIN~ 1 Hale w N~ Hal W~N~N (I Ic) (Vc) Schéma 4 Les 3-amino-6-iodopyrazine-2-carboxamides éventuellement fonctionnalisés sont typiquement obtenus en deux étapes à partir des 3-aminopyrazine-2-carboxylates de méthyle correspondants par iodation en présence de N-iodosuccinimide ou d'iode moléculaire éventuellement en présence d'un co-facteur tel que KI03, AgCO2CF3, Ag2SO4, A1C13, CuC12 ou Hg0 ; suivi d'une réaction de conversion de la fonction ester méthylique en carboxamide, notamment par l'utilisation d'ammoniaque dans un solvant polaire tel que l'eau, le méthanol ou le THF à des températures variant entre 0°C et 100°C. La fonction carboxamide du 3-amino-6-iodopyrazine-2-carboxamide éventuellement fonctionnalisé est alors convertie en nitrile par l'utilisation d'agents de deshydratation tels que notamment CC14/PPh3, SOC12, PhS02C1, P205, TsCl, COC12, DCC/py (N,N'-dicyclohexylcarbodiimide/pyridine), (COCI)2 utilisés le cas échéant en présence d'une base organique telle que la pyridine. La méthode préférée implique l'utilisation d'oxychlorure de phosphore dans le diméthylformamide (DMF). La déprotection de la fonction diméthylformimidamide est opérée par un traitement acide tel qu'à l'acide chlorhydrique aqueux ou tout autre réactif aux propriétés équivalentes. La formation du cycle pyrazole est opéré par une réaction de Sandmeyer, bien connue de l'homme de l'art, suivie d'une réaction en présence d'une hydrazine fonctionnalisée, ou non, dans des conditions telles que décrites dans les méthodes précédentes. Alternativement, le sel de diazonium, intermédiaire de la réaction de sandmeyer, peut être réduit par l'utilisation, par exemple, de chlorure d'étain en milieu acide ou de tout autre agent équivalent, afin de former une fonction hydrazine cyclisable intramoléculairement sous l'effet d'un traitement thermique. Méthode A3 : La méthode A3 vise à obtenir des dérivés de formule générale (V) dotés d'une fonction variable en position 6 du bicycle pyrazolo-pyridine. Elle est détaillée sur le schéma 5 ci-dessous. COzEt CN OEt H2N S W = Alk, Ar, CH2Ar Et02C~~i~~ ~Sp W.~O CN BaseHe \[Me]e+ Base 0 NC COzEt CN ~OEt H2N S [Me]e Et0 NH2 CN CN Se CN gaseHO W N SMe Base Et02C Et02CvCO2Et CN OEt H2N S Et02C Et02C W = OH, NH2 Alk, Ar, CH2Ar Base NH2 %~Se CN BaseHe RINHNH2 W N S (I Id) 011 ou z W = OH, OAIk, NH2, NHAIk, Alk, Ar, CH2Ar Rj = H ou Groupe N-protecteur Schéma 5 (Alk = (Ct-C6)alkyle, Ar = aryle, CH2Ar = benzyle, H = halogène) La réaction du cyanothioacétamide avec des 3-éthoxyacrilates d'éthyle diversement substitués selon les méthodes décrites notamment par Litrivnor et al. dans Russ. Chem. Bull., 1999, 48(1), 195-196 et Tsann-Long Su et al. dans J. Med. Chem., 1988, 31, 1209-1215 permettent de donner accès, en deux étapes, à des 5-cyano-6-(méthylthio)nicotinates d'éthyle porteurs d'une fonctionnalité variable en position 2. Ces synthèses sont typiquement effectuées, pour la première étape, dans un solvant polaire anhydre tel que par exemple l'éthanol à une température comprise entre 0°C et 70°C en présence d'une base organique telle que la méthyl-morpholine, la triéthylamine, le DIPEA (N,N-diisopropyléthylamine) ou le DBU (1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène). La deuxième étape de cyclisation intramoléculaire et d'alkylation est typiquement conduite par chauffage à une température comprise entre 20°C et 100°C d'une solution du thioamidate intermédiaire dans un solvant polaire, par exemple d'éthanol en présence d'un agent d'alkylation approprié tel qu'un halogénure d' alkyle ou un dialkyle sulfate. Les acides 5-cyano-6-(méthylthio)nicotiniques substitués en position 2 sont typiquement obtenus par saponification des esters éthyliques correspondants selon des méthodes bien connues de l'homme de l'art, notamment par l'utilisation d'hydroxyde de lithium à chaud. La décarboxylation de ces composés est conduite par traitement thermique dans un solvant à haut point d'ébullition tel que le diphénylether à une température comprise entre 150°C et 250°C. Les réactions d'halogénation visent principalement à l'obtention de dérivés iodés, bromés ou chlorés et plus particulièrement à des dérivés iodés. Ces derniers sont obtenus typiquement par un traitement à l'iode moléculaire en présence d'un sel d'argent tel que par exemple Ag2SO4 dans un solvant polaire tel que l'éthanol à une température comprise entre 0°C et 70°C. Des méthodes alternatives, notamment celles basées sur d'autres sels tels que : KIO3, AgCO2CF3, A1C13, CuClz ou HgO ; ou encore d'autres agents d'iodation tels que le N-Iodo-succinimide sont également considérées. Les méthodes de bromation envisageables ont typiquement recours à des agents tels que le N-Bromo-succinimide ou au dibrome selon les méthodes bien connues de l'homme de l' art. Dans le cas ou W = OH (issu typiquement de l'utilisation du 2-(éthoxyméthylène)malonate de diéthyle), les composés correspondants sont protégés par une réaction d'alkylation. Cette réaction est notamment conduite par l'utilisation d'iodure de méthyle, ou de bromométhane, et de carbonate d'argent dans le dioxane, le THF, l' acétonitrile ou l'acétone ; ou de tout autre agent équivalent tel que le diméthylsulfate. Les 5-halogéno-2-(méthylthio)nicotinonitriles obtenus sont soumis à une oxydation de leur fonction thiométhoxy, typiquement par l'utilisation de m-CPBA (acide m-chloroperbenzoïque), d'oxone ou de tout autre agent équivalent, pour conduire à la formation du sulfoxyde correspondant. Ces composés, qui peuvent contenir des quantités variables de la sulfone correspondante, sont engagés dans une réaction en présence d'une hydrazine, substituée ou non, pour former les 5-halogéno-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amine correspondants porteurs d'une fonctionnalité variable en position 6. Méthode A4 : La méthode A4 vise à obtenir des dérivés de formule générale (V) à partir de composés de formule générale (III) via la formation intermédiaire de composés de formule (IV). Ces composés sont typiquement obtenus par la voie d'accès du schéma 6. Les références suivantes illustrent la méthode utilisée : Gueiffier et al. Heterocycles, 1999, 51(7), 1661-1667 ; Gui-Dong Zhu et al. Bioorg. Med. Chem., 2007, 15, 2441-2452. Hal VYI CH3 Hal VY1 CH3 [NO+] Hal VYi N. N. N. _ Y4 NH2 Y4 NH [Base] Y4 (Illa) O~CH3 (IVa) NO2 'N1 O~TCH3 NH2 Hal ~N N. Y4 H ~ N [NO2'] [Red] (IVb) (Ve) Schéma 6 Les composés de formule générale (IIIa), préalablement acétylés par l'une ou l'autres des méthodes habituelles bien connues de l'homme de l'art, sont soumises à l'action de nitrite d'isoamyle, de nitrite de sodium ou de tout autre nitrite organique ou inorganique équivalent, dans l'eau ou l'acide acétique, pendant des périodes variant typiquement de 1 à 3 jours à des températures variant entre 0°C et 40°C. Les composés de formule générale (IVa) ainsi obtenus sont déprotégés en conditions acides, par exemple par l'utilisation d'acide chlorhydrique, avant d'être soumis à l'action d'agents de nitration tels que l'acide nitrique concentré ou le nitrate de potassium dans l'acide sulfurique à des températures variant entre 0°C et 25°C. Il est à noter que la conversion directe des composés de formule générale (IIIa) en composés (IVb) déprotégés est possible dans le cas général. Les nitropyrazoles ainsi obtenus sont typiquement réduits en aminopyrazoles de formule générale (Ve) par l'utilisation de SnC12 dans l'acide chlorhydrique. Les méthodes alternatives incluent l'utilisation de fer, zinc ou d'étain en conditions acides et les méthodes d'hydrogénation catalytiques en présence de complexes de platine, nickel ou de Pd/C sous atmosphère d'hydrogène ou en présence d'agents équivalents comme le cyclohexadiène, le cyclohexène, le borohydrure de sodium ou l'hydrazine. Méthode B : Selon les méthodes B, les composés de formule (I) sont obtenus par la synthèse préalable de composés de formule générale (VI) caractérisés par un noyau hétérobicyclique fonctionnalisé disposant d'une amine exocyclique. Ces composés sont obtenus via la synthèse d'intermédiaires de formule générale (VI). Méthode BI : La méthode B1 est représentée sur le schéma 7 ci-dessous, avec W représentant notamment H, (C1-C6)alkyle, aryle ou benzyle. 31 H CI1 NCN NaSH _SI N CN l ArvSIN` W Y4 NO2 ~` /CN ~T~T Cl N `/CI [CN-] W Y4 NO2 w Y4 NO2 W Y4 NO2 (Vla) Ar~S~N"CN W I Y4 NH2 1. [ONO-] 2. [Red] 1. [ONO-] RjNHNH2 [Red] Ar~S N` CN x x (VI b) W Y4 Hal 2. [Hall Schéma 7 Les dérivés 3-nitro-6-thioxo-1,6-dihydropyridine-2-carbonitrile et 3-nitro-6-thioxo-1,6-dihydropyrazine-2-carbonitrile, fonctionnalisés éventuellement en position 5, sont typiquement obtenus à partir des 2,6-dichloro-3-nitropyridines ou 2,6-dichloro-3- nitropyrazines correspondantes par les réactions successives d'un sel de cyanure, tel que le cyanure de cuivre, dans un solvant polaire à haut point d'ébullition tel que la N-méthyl-pyrrolidone portée à des températures comprises entre 100°C et 200°C ; suivi de la réaction d'hydrosulfite de sodium aqueux, dans un solvant polaire. Ces composés sont alors alkylés, par exemple par l'utilisation d'un bromure de benzyle substitué, en milieu basique, selon des méthodes bien connues de l'homme du métier. Les conditions opératoires préférées incluent l'utilisation d'un solvant polaire aprotique et anhydre tel que l'acétone porté à son point d'ébulition et une base organique comme la pyridine, la triéthylamine ou la DIPEA, ou inorganique comme le carbonate de sodium, de potassium ou de calcium. Les réactions de réduction de la fonction nitro en amine sont préférentiellement effectuées par l'utilisation de SnC12 dans l'acide chlorhydrique. Les méthodes alternatives incluent l'utilisation de fer, zinc ou d'étain en conditions acides et les méthodes d'hydrogénation catalytiques en présence de complexes de platine, nickel ou de Pd/C sous atmosphère d'hydrogène ou en présence d'agents équivalents comme le cyclohexadiène, le cyclohexène, le borohydrure de sodium ou l'hydrazine. Dans certains cas, le produit de la réaction de réduction, en plus de posséder une amine primaire, présente une fonction carboxamide issue de l'hydrolyse de la fonction nitrile. Dans ce cas, l'isolement des 3-aminopicolinonitriles ou 3-aminopyrazine-2-carbonitriles correspondants peut être réalisé moyennant la déshydratation du carboxamide en nitrile via l'utilisation de l'oxychlorure de phosphore en présence de DMF ou de toute autre méthode bien connue de l'homme de l'art. Enfin, la formation du cycle aminopyrazole est réalisée préférentiellement par la formation d'un diazonium, obtenu par la réaction successive à basse température de nitrite d'isoamyle, de nitrite de sodium ou de tout autre nitrite organique ou inorganique équivalent, dans l'eau, l'acide chlorhydrique, acétique ou sulfurique, à des températures variant entre 0°C et 20°C, suivi de sa réduction en hydrazine et cyclisation intramoléculaire activée par chauffage du milieu réactionnel. La réaction de réduction est préférentiellement exécutée au chlorure d'étain en conditions acides mais peut également être conduite par hydrogénation catalytique ou toute autre méthode bien connue de l'homme de l'art. En alternative à cette dernière étape il est envisageable que le diazonium intermédiaire donne lieu à une réaction de Sandmeyer au cours de laquelle ce groupe fonctionnel est substitué par un atome d'halogène, tel que l'iode, par la réaction d'un sel adéquat, tel que NaI. Dans le cas ou cette option est préférée, la formation du cycle amino-pyrazole est conduite par l'utilisation d'une hydrazine, fonctionnalisée ou non, dans un solvant polaire tel que l'éthanol à des températures variant entre 25°C et 150°C. Méthode B2 : Alternativement, il est possible de tirer parti d'une réaction de substitution nucléophile aromatique pour fonctionnaliser le noyau pyridine ou pyrazine en position 6. Dans ce cas les nucléophiles utilisés sont des phénols, des thiophénols, des alcools benzyliques ou thiobenzyliques ainsi que des anilines ou des benzylamines fonctionnalisés ou non. Le schéma réactionnel général 8a est représenté ci-dessous avec notamment W = H, (C1-C6)alkyle, aryle ou benzyle. CI1NCN W Y4 1 N O2 Ar,X1NICN [Red] Ar,XIN~CN W Y4 NO2 W Y4 NH2 ArXH [base] (Vld) Ar'XCN W Y4 NH2 (Vld) 1. [ONO-] 2. [Red] NH2 X Ar' N > N W Y4 N (VI lb) (Vle) RiNHNH2 Ri Schéma 8a Dans les cas où X=0 ou S, les 6-chloro-3-nitropicolinonitriles et 6-chloro-3-nitropyrazine-2-carbonitriles, éventuellement substitués en position 5, sont mis en réaction en présence du nucléophile approprié, alcool ou thiol, dans un solvant polaire tel que l'acétonitrile en présence d'une base inorganique telle que le carbonates de sodium ou de potassium. Des solvants tels que le DMSO (diméthylsulfoxyde), le DMF (diméthylformamide), l'acétone, le THF (tétrahydrofurane) ou la pyridine peuvent également être considérés. Le cas échéant, ces réactions peuvent être catalysées par l'action du cuivre et peuvent également être effectuées sans solvant. Typiquement, les conditions opératoires préférées impliquent des températures comprises entre 20°C et 150°C. Alternativement, l'utilisation de bases telles que la pyridine, le DIPEA, la diisopropylamine, la triéthylamine, le DBU, le tertiobutylate de potassium, la NEt3 ou NaH sont également possibles. Dans les cas où X=N, le toluène constitue un solvant préféré et la triéthylamine (NEt3) la base de choix. Les étapes suivantes, jusqu'aux composés de formule générale (VIIb), sont identiques à celles documentées dans la méthode B I précédente. Méthode B3 : La méthode B3, présentée sur le schéma 8b ci-dessous, est une variante de la méthode B2 caractérisée par une première étape issue d'une réaction de couplage catalytique entre un benzyle boronate, sous une forme acide ou ester, à un dérivé 6-chloro-3- nitropicolinonitrile ou 6-chloro-3-nitropyrazine-2-carbonitrile. Il est également bien connu de l'homme de l'art que des réactions de couplage catalytique, exploitant des catalyseurs et des dérivés benzyliques alternatifs, sont également possibles. Parmi celles-ci, la réaction de Stille basée sur des complexes d'étain, ou celles basées sur des organozinciques peuvent être considérées. Cl xYl CN + W Y4 NOZ [Red] [Pei Schéma 8b Un 2-benzyl-4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolane éventuellement substitué est préalablement obtenu, par exemple à partir du chlorure de benzyle correspondant et de l'octaméthyl-bi-doxaborolane dans le dioxane en présence d'acétate de potassium et de Pt(dppf)C12 (dppf = 1,1'-bis(diphénylphosphino)férrocène). Ce composé est mis en présence d'un 6-chloro-3-nitropicolinonitrile, un 6-chloro-3-nitropyrazine-2-carbonitrile éventuellement substitué en position 5 ou un 5-chloro-2-nitronicotinonitrile éventuellement substitué en position 6 et d'un catalyseur au palladium tel que le Pd(dppf)C12 ou le Pd(PPh3)4 , d'une base organique telle que la triéthylamine ou un alcoolate, ou inorganique telle que le carbonate de sodium, de potassium ou de césium dans un solvant tel que le toluène, le benzène, le THF ou le dioxanne. Les températures de réactions préférées sont comprises entre 20°C et 100°C. Le produit de ces réactions correspond à des dérivés 6-benzyl-3-nitropicolinonitriles, 6-benzyl-3-nitropyrazine-2- carbonitriles ou 5-benzyl-2-nitronicotinonitrile substitués dont les étapes de transformation suivantes sont reproduites de la méthode B1 ci-dessus. Méthode B4 : La méthode B4 représentée sur le schéma 9 ci-dessous permet d'accéder à des bicycles pyrazolo-pyridines et pyrazolo-pyrazines dotées de fonctions aryle-sulfonamides éventuellement fonctionnalisées, avec RI = (Ci-C6)alkyle et notamment W = H, (CIC6)alkyle, aryle ou benzyle. 0~~ ~ NH2 N 'S r~O Ri W N Cl O~ CIOZSYY~ O 1. ArNHR1 / [base] W RjNHNH2 O\ ~0 N,SCN (Vlh) W I N~ Cl R~ (VI Id) Schéma 9 Les dérivés de type 2-chloro-5-(chlorosulfonyl)nicotinate d'éthyle nécessaire à cette séquence réactionnelle peuvent être obtenus selon les méthodes décrites par Levett P.0 et al., Org. Proc. Res. Dev., 2002, 6(6), 767-772 ; WO 01/98284 et WO 2008/010964. La formation des sulfonamides est typiquement opérée par mélange du 2-chloro-5-(chlorosulfonyl)nicotinate d'intérêt avec une aniline primaire ou secondaire, éventuellement fonctionnalisée, dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane, le THF, l'acétone ou l' acétonitrile en présence d'une base organique telle que la triéthylamine (NEt3), la pyridine ou la DIPEA. L'utilisation d'une base inorganique telle que le carbonate de sodium ou de potassium peut également être considérée. Les températures de réactions optimales sont comprises entre 0°C et 70°C. La réaction de saponification du produit ainsi obtenu, notamment par l'utilisation d'hydroxyde de lithium dans un mélange THF/eau, permet d'accéder aux acides 2- chloro-5-(N-pheny1sulfamoyl)nicotiniques correspondants. Les chlorures d'acides correspondants sont réalisés par traitement au chlorure de thionyle dans le toluène à reflux ou par toute autre méthode de déshydrochlorination bien connue de l'homme de l'art. La réaction de ces intermédiaires avec de l'ammoniaque aqueux permet de former les 2-chloro-5-(N- phenylsulfamoyl)nicotinamides éventuellement fonctionnalisés qui sont alors engagés dans une réaction de déshydratation, notamment par l'utilisation de POC13, à une température comprise entre 75°C et 150°C. L'utilisation alternative d'agents comme P205 ou d'anhydride trifluoroacétique et de pyridine peut également être considérée. Enfin, ces dérivés de formule générale (Vlh) sont mis en réaction en présence d'une hydrazine, fonctionnalisée ou non, dans un solvant polaire tel que l'éthanol à des températures variant entre 25°C et 150°C pour former les dérivés de fourmule générale (VIId) correspondants. Méthode B5 : La méthode B5 représentée sur le schéma 10 ci-dessous permet d'accéder à des bicycles pyrazolo-pyridines dotées de fonctions éther de benzyle éventuellement fonctionnalisées avec notamment W = H, (Ci-C6)alkyle, aryle ou benzyle. HOCN Ar Hal Ar, _OCN [ox] CN O e CN RiNHNH2 WCl WNN (Vli) (Vlle) Ri Schéma 10 La méthode décrite ci-après est inspirée des travaux de J. Baldwin et al., T. Heterocyclic. Chem., 1980, 17(3), 445-448. Les dérivés de type 5-hydroxynicotinonitrile éventuellement fonctionnalisés en position 6, sont alkylés, typiquement par l'utilisation d'un halogénure de benzyle éventuellement fonctionnalisé, en présence d'une base. La méthode préférée nécessite l'utilisation d'un solvant polaire aprotique tel que le DMF et une base comme le NaH. Les températures optimales de réaction sont comprises entre 20°C et 100°C. Alternativement les solvants utilisables incluent par exemple le THF, le DMSO, le dioxane, l'acétonitrile, le dichlorométhane ou l'acétone et des bases telles que rBuOK, la DIPEA, la pyridine, la triéthylamine, le DBU, le carbonate de sodium, de potassium ou de cesium. L'oxydation du noyau pyridine en pyridine N-oxyde est typiquement effectuée par utilisation de m-CPBA dans le dichlorométhane à température ambiante. Néanmoins de nombreuses méthodes alternatives sont envisageables notamment celles basées sur l'utilisation du percarbonate de sodium en présence d'un catalyseur au rhénium, de perborate de sodium en présence d'acide acétique ou du complexe urée-peroxyde d'hydrogène. Le traitement de ces dérivés pyridine-N-oxyde à l'oxychlorure de phosphore conduit à la formation des 2-chloronicotinonitriles (VI) correspondants. NH2 Leur réaction à chaud avec une hydrazine, fonctionnalisée ou non, dans un solvant polaire tel que l'isopropanol ou l'éthanol conduit à la formation des bicycles pyrazolopyridine (VIIe) recherchés. Méthodes C : Les méthodes C visent à la préparation de composés de formule générale (XI) telle que décrite au schéma 1. Méthode Cl : La méthode Cl présentée sur le schéma 11 ci-dessous est destinée à la préparation de pyrazolopyridines et pyrazolopyrazines fonctionnalisées sur leur position 6 avec R' = halogène, mésylate, tosylate ou triflate, X = O, S, NH, N-(Ci-C_)alkyle, et éventuellement CH2 pour (Xc) et (Xd), et Ri = H ou groupe N-protecteur. ArXH HO N~ SMe R N~ SMe [Base] Ar.X N~ SMe (IXa) (Xa) Cl N SMe [Re] (IXb) (Xb) NH2 ~Yl~CN- Ar.X N SMe Schéma 11 Les 6-hydroxy-2-(méthylthio)nicotinonitriles ou 5-hydroxy-3-(méthylthio)pyrazine-2-carbonitriles sont soumis à une réaction de deshydrochlorination, typiquement en présence d'oxychlorure de phosphore, avec ou sans solvant, à des températures variant entre 70°C et 180°C. Dans le cas où un solvant est utilisé il sera préféré un solvant apolaire à haut point d'ébullition tel que le toluène ou le xylène. Alternativement il est possible d'activer les 6-hydroxy-2-(méthylthio)nicotinonitriles et 5-hydroxy-3-(méthylthio)pyrazine-2-carbonitriles par leur dérivation en esters sulfoniques via la formation des tosylates, mésylates ou triflates correspondants. Dans le cas ou cette [Ox] RiNHNH2 Ar.X IYIxCN NS~ (Xc) (Xd) (0)l nu 2 Ar. option est préférée l'utilisation des chlorures de tosyle, de mésyle ou de triflyle dans un solvant tel que le toluène, le dichlorométhane, le THF, l' acétonitrile, l'acétone ou le dioxane en présence d'une base organique ou inorganique permet d'accéder à ces dérivés. Les 6-chloro-2(méthylthio)nicotinonitriles et 5-chloro-3-(méthylthio)pyrazine-2-carbonitriles respectivement obtenus, ou leurs analogues de type esters sulfoniques si cette option a été préférée, sont alors mis en réaction avec un nucléophile comme un phénol, une aniline ou un thiophénol dans le cadre d'une SNAr (substitution nucléophile aromatique). Dans ce cas la réaction est conduite dans un solvant polaire tel que le DMSO, le DMF, l'acétone, le THF ou l'acétonitrile, en présence d'une base telle que le tertiobutylate de potassium ou NaH. Le cas échéant, ces réactions peuvent être catalysées par l'action du cuivre et peuvent également être effectuées sans solvant. Typiquement, les conditions opératoires préférées impliquent des températures comprises entre 20°C et 150°C. Alternativement, l'utilisation de bases organiques telles que pyridine, diisopropylamine, triéthylamine, DBU ; ou inorganiques telles que carbonates de sodium ou de potassium sont également possibles. Alternativement, les composés de formule (IXb) peuvent donner lieu à une réaction de couplage catalytique telle qu'une réaction de Suzuki. Dans ce cas ces composés sont mis en présence d'un 2-benzyl-4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolane éventuellement substitué déjà décrit dans la méthode B3 précédente, d'un catalyseur au palladium tel que le Pd(dppf)C12 ou le Pd(PPh3)4, d'une base organique telle que la triéthylamine ou un alcoolate, ou inorganique telle que le carbonate de sodium, de potassium ou de césium dans un solvant tel que le toluène, le benzène, le THF ou le dioxane. Les températures de réactions préférées sont comprises entre 20°C et 100°C. Les dérivés obtenus par l'une ou l'autre de ces méthodes sont alors oxydés, typiquement par l'utilisation de m-CPBA ou d'oxone pour former les méthyle sulfoxydes ou méthyle sulfones correspondantes. Ces composés, quelquefois obtenus à l'état de mélange, sont engagés tel quel dans la réaction de formation du cycle aminopyrazole par l'utilisation d'une hydrazine éventuellement substituée dans un solvant polaire tel que l'éthanol à des températures variant entre 25°C et 150°C. Alternativement, il est possible de modifier la séquence réactionnelle, notamment par l'interversion des étapes synthétiques. Méthode C2 : La méthode C2 représentée sur le schéma 12 ci-dessous est destinée à la préparation de pyrazolopyridines et pyrazolopyridazines fonctionnalisées sur leur position 6 avec X = O, S, NH, N-(Ci-C_)alkyle, ou CH2 et Ri = H ou groupe N-protecteur. NH2 NCN 1. [Ox] ' N~,Y/I HO I sMe 2. RjNHNH2 HO v NN CI I N (XII la) (XlVa) Ri NH2 (Xlla) Ar. X Schéma 12 Les dérivés 6-hydroxy-4-(méthylthio)nicotinonitrile ou 6-hydroxy-4-(méthylthio)pyridazine-3-carbonitrile sont oxydés, typiquement par l'utilisation de m-CPBA ou d'oxone pour former les méthyle sulfoxydes ou méthyle sulfones correspondantes. Ces composés, quelquefois obtenus à l'état de mélange, sont engagés tel quel dans la réaction de formation du cycle aminopyrazole par l'utilisation d'une hydrazine éventuellement substituée dans un solvant polaire tel que l'éthanol à des températures variant entre 25°C et 150°C. Les pyrazolopyridines et pyrazolopyridazines ainsi obtenus sont soumis à une réaction de deshydrochlorination, typiquement en présence d'oxychlorure de phosphore, avec ou sans solvant, à des températures variant entre 70°C et 180°C. Dans le cas où un solvant est utilisé il sera préféré un solvant apolaire à haut point d'ébullition tel que le toluène ou le xylène. Les 6-chloro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine et 6-chloro-pyrazolo[4,3-c]pyridazin-3-amine éventuellement substituées respectivement obtenues sont alors mises en réaction avec un nucléophile comme un phénol, une aniline ou un thiophénol dans le cadre d'une SNAr. Dans ce cas la réaction est conduite dans un solvant polaire tel que le DMSO, le DMF, l'acétone, le THF ou l'acétonitrile, en présence d'une base telle que tertiobutylate de potassium ou NaH. Le cas échéant, ces réactions peuvent être catalysées par l'action du cuivre et peuvent également être effectuées sans solvant. Typiquement, les conditions opératoires préférées impliquent des températures comprises entre 20°C et 150°C. Alternativement, l'utilisation de bases organiques telles que pyridine, diisopropylamine, triéthylamine, DBU ; ou inorganiques telles que carbonates de sodium ou de potassium sont également possibles. Alternativement, les composés de formule (XIVa) peuvent donner lieu à une réaction de couplage catalytique telle qu'une réaction de Suzuki. Dans ce cas ces composés sont mis en présence d'un 2-benzyl-4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolane éventuellement substitué déjà décrit dans la méthode B3 précédente, d'un catalyseur au palladium tel que le Pd(dppf)C12 ou le Pd(PPh3)4, d'une base organique telle que la triéthylamine ou un alcoolate, ou inorganique telle que le carbonate de sodium, de potassium ou de césium dans un solvant tel que le toluène, le benzène, le THF ou le dioxane. Les températures de réactions préférées sont comprises entre 20°C et 100°C. Méthodes D : Ces méthodes ont pour objet la synthèse de composés de formule générale (I) ou (VII) par l'utilisation de différentes méthodes de couplage catalytique. Méthode DI : La méthode D1 présentée sur le schéma 13 ci-dessous exploite la réaction de couplage telle que décrite dans J.A.C.S., 1984, 106, 158 entre un organozincique préparé in-situ et un arylbromure catalysée par des complexes de palladium. Rk N' R3 Rk N' R3 + Ar~ZnCl [Pd°] Rj = H ou Groupe N-protecteur R2 Rk = H ou Schéma 13 Les 3-amino-diazaindazoles ou 3-amino-azaindazoles éventuellement substitués sont mis en présence d'un chlorure de benzyle zinc, éventuellement substitué, dans un solvant polaire aprotique tel que le THF ou le dioxane, en présence d'une quantité catalytique d'un complexe au palladium tel que le (dppf)2PdC12.CH2C12. La réaction de couplage est conduite à des températures comprises entre 25°C et 100°C. Méthode D2 : La méthode D2 présentée sur le schéma 14 ci-dessous exploite la réaction de couplage telle que décrite par Gueiffier A. et al., Tetrahedron, 2006, 62, 6042-6049 entre un thiol, notamment un thiophénol ou un benzylthiol, et un aryliodure catalysée par des complexes de cuivre. Rj Rj = H ou Groupe N-protecteur R2 Rk=Hou n=0ou1 Schéma 14 Cette réaction est typiquement effectuée dans un solvant polaire à haut point d'ébullition tel que le 2-propanol en présence d'une quantité catalytique de polyéthylene glycol, d'un sel métallique tel que l'iodure de Cuivre (CuI) et d'un excès d'une base inorganique telle que le carbonate de potassium, le carbonate de calcium ou le carbonate de sodium. Les températures de réaction varient typiquement entre 50°C et 100°C. Méthode D3 : La méthode D3 résentée sur le schéma 15 ci-dessous exploite la réaction de couplage telle que décrite par Sonogashira, K et al. dans Tetrahedron Lett., 1975, 16, 4467-4470 entre un dérivé acétylénique et un halogénure d'aryle catalysée par des complexes de palladium et de cuivre. Rk N' R3 Ar + \ Ar [Pd] Rj = H ou Groupe N-protecteur R2 Rk = H ou n=0ou1 Schéma 15 Une telle réaction est typiquement effectuée par réaction sous atmosphère inerte d'un halogénure d'hétéroaryle avec une quantité stoechiométrique d'un éthynylbenzène éventuellement substitué, en présence d'une quantité catalytique d'un complexe de palladium, par exemple de PdC12(PPh3)2 ou Pd(PPh3)4, d'une quantité catalytique d'un sel de cuivre, par exemple Cul, et d'une base organique telle que la triéthylamine ou la DIPEA, ou inorganique telle que le carbonate de potassium ou de césium. Les conditions opérationnelles incluent généralement des températures de réactions comprises entre 20°C et 45°C dans des solvants incluant le DMF, le THF, le dioxane ou le diéthyléther. Méthodes E : Les protocoles regroupées dans les méthodes E visent à fonctionnaliser l'amine exocyclique des noyaux amino-pyrazoles par leur réaction avec un intermédiaire doté d'une fonction électrophile, éventuellement générée in-situ, telle que chlorure d'acide, un isocyanate, un isothiocyanate ou un aldéhyde. Méthodes El : La méthode E1 présentée sur le schéma 16 ci-dessous vise à la transformation de la fonction amine exocyclique primaire des composés de type amino-pyrazole en fonction amide. NH2 NH OH n Rj = H ou Groupe N-protecteur Schéma 16 Ces composés sont synthétisés via le 3-amino-pyrazole correspondant par addition du chlorure d'acide adéquat préparé au préalable par l'utilisation de chlorure d'oxalyle et d'une quantité catalytique de DMF dans un solvant tel que le tétrahydrofurane. Ces chlorures d'acides peuvent être obtenus par l'utilisation de méthodes alternatives, telles que celles basées sur l'utilisation de chlorure de thionyle ou d'oxychlorure de phosphore, bien connues de l'homme du métier. La condensation des chlorures d'acides sur les aminopyrazoles est typiquement effectuée dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofurane, le toluène ou le dichlorométhane en présence d'une base telle que la DIPEA, la pyridine ou la triéthylamine. Alternativement l'utilisation d'une base comme solvant, notamment la pyridine, est une possibilité. Alternativement ce type de réaction peut-être conduit dans un système biphasique selon 15 la méthode bien connue de Schotten-Baumann. Alternativement, la formation de la liaison amide peut être effectuée à partir du 3-amino-pyrazole correspondant et de l'acide d'intérêt par l'utilisation de conditions de couplages peptidiques en ayant recours à des réactifs tels que HOBt (hydroxybenzotriazole), TBTU (tétrafluoroborate de 0-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'- 20 tétraméthyluronium), HATU (hexafluorophosphate de 2-(1H-7- azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetraméthyl uronium), EDCI (1-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide), carbonyl-diimidazole à une température comprise entre -20°C et 100°C dans un solvant aprotique tel que le tetrahydrofurane, le dioxane, le dichlorométhane ou tout solvant aux propriétés voisines. 25 Méthodes E2 : Les dérivés caractérisés par la présence d'une amine secondaire en position 3 du cycle amino-pyrazole sont synthétisés par une réaction d'amination réductrice selon le schéma 17 ci-dessous. NH2 Rk NH 1Rk + H ~\ O [Red] Rj = H ou Groupe N-protecteur R2 Rk = H ou Schéma 17 Les réactions d'amination réductrice sont typiquement conduites par mélange de quantités stoechiométriques de l' amino-pyrazole et de l'aldéhyde adéquats dans un solvant tel que le DCE (dichloroéthane), le THF ou l'acétonitrile, éventuellement en présence d'une quantité d'eau, de TFA (acide trifluoroacétique) ou d'acide acétique, par additions de fractions successives d'un agent réducteur tel que NaBH4, NaBH(OAc)3 ou NaBH3CN. Ces réactions sont typiquement conduites à température ambiante. Méthode E3 : Les dérivés porteurs d'une fonction 3-ureido ou 3-thioureido sont obtenus par la réaction, présentée sur le schéma 18 ci-dessous, d'un aminopyrazole avec un isocyanate ou isothiocyanate obtenus selon les méthodes bien connues de l'homme de l'art. R2 Rj = H ou Groupe N-protecteur Z=OouS Schéma 18 Dans une réaction typique, le mélange réactionnel est effectué dans un solvant polaire ou apolaire aprotique tel que le dichlorométhane, l'acétone, le DMF, le DMA, l'acétonitrile, le THF ou le dioxane porté à des températures variant entre 20°C et la température d'ébullition du solvant choisi. Le cas échéant, le recours à une base organique ou inorganique peu nucléophile peut s'avérer nécessaire. Dans ce cas, l'hydrure de sodium constitue une option possible. Méthodes F : Déprotections et modifications post-synthétiques. Méthodes FI : Déprotections. Les groupes protecteurs trifluoroacétate sont enlevés par l'action d'une base organique, telle que la triéthylamine ou la pyridine dans un solvant polaire tel que le méthanol, l'éthanol ou le THF aux températures de reflux des solvants utilisés. Les groupes protecteurs tertiobutyles ou trityles portés par les cycles pyrazoles sont 15 déplacés par l'action d'un acide fort, typiquement TFA, dans un solvant apolaire comme le dichlorométhane ou le DCE. Méthode F2 : Réductions des alcynes. Rk Ar\` N - Rg Rk N-R3 [Red] Rj = H ou Groupe N-protecteur R2 Rk=Hou 20 Schéma 19 Les réactions de réduction des diaryles-alcynes en diaryles-alcanes sont typiquement conduites par hydrogénation catalytique, sous pression d'hydrogène, en présence de catalyseurs tels que Pt02, Pt, Pd/C, Ni ou Rh. Alternativement, l'usage du DIBAL-H (hydrure de diisobutylaluminium) en présence, ou non, d'un catalyseur tel que Cp2TiC12 25 est envisageable. Méthode F3 : Oxydation des sulfures en sulfones et sulfoxydes. Rj = H ou Groupe N-protecteur R2 R k 02 N-R3 Ar, ,S VY~ et/ou l J" IY3Y J\N a Rk N- R3 Rk=Hou Schéma 20 Les réactions d'oxydation des sulfures en sulfoxydes sont typiquement conduites via l'utilisation d'oxone dans un mélange de solvants polaires tel que le THF/MeOH ou DMF/eau. Les températures réactionnelles optimales sont typiquement comprises entre 25°C et 50°C. De nombreuses méthodes alternatives sont accessibles, certaines donnant la possibilité d'accéder éventuellement aux dérivés semi-oxydés de type sulfoxydes. Parmi ces méthodes, le recours à m-CPBA, KMnO4/MnO2 dans le dichlorométhane, H2O2(30%) en milieu biphasique et présence d'un catalyseur de transfert de phase ou sous forme de complexe d'urée (UHP) forment des alternatives. L'utilisation conjointe de H2O2 et de complexes métalliques tels que Sc(OTf)3 permet de favoriser les dérivés d'oxydation partielle. Les autres méthodes connues incluent, par exemple, l'utilisation de CAN/NaBrO3 (CAN = nitrate d'ammonium cérique). Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLES Les abréviations suivantes ont été utilisées : ES Electrospray IE Impact électronique LCMS Chromatographie liquide - Spectrométrie de masse Rdt Rendement RMN Résonance Magnétique Nucléaire 1. Synthèse des composés selon l'invention Exemples issus de la méthode Al Exemple 1 : 5-iodo-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-amine N NN Exemple la : 2-hydroxy-5-iodonicotinonitrile A une solution de 10 g (83 mmol) 2-hydroxynicotinonitrile dans 150 mL de diméthylformamide anhydre est ajouté 9 g (0,5 éq) de N-iodo-succinimide à température ambiante. Le mélange réactionnel est agité à 60°C. Après 0,5 heure d'agitation, on ajoute 9 g (0,5 éq) du N-iodo-succinimide, puis le mélange réactionnel est agité à 60°C pendant 5 heures. Le solvant est évaporé et le précipité formé est filtré, rincé à l'eau, à l'éther diéthylique puis séché sous vide pour conduire à 18,5 g (90%) de 2-hydroxy-5-iodonicotinonitrile sous forme d'une poudre beige. LCMS (IE, m/z): (M+1) 246,93 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 12,79 (1H, s, OH), 8,36 (1H, d, CHarom), 8,04 (1H, d, CHarom). Exemple lb : 2-chloro-5-iodonicotinonitrile A 9 g (6,6 mmol) du 2-hydroxy-5-iodonicotinonitrile est ajouté 30,7 ml (329 mmol) d'oxychlorure de phosphore à 0°C et 6 gouttes d'acide sulfurique. Le mélange réactionnel est porté à 110°C durant 5 heures puis à température ambiante toute la nuit. Le mélange réactionnel est versé dans un bécher contenant de la glace et un peu d'eau, un précipité se forme. Laisser revenir à température ambiante progressivement puis filtrer et rincer à l'eau. Le solide est séché pour conduire à 6,8 g (70%) de 2-chloro-5- iodonicotinonitrile. LCMS (IE, m/z): (M+1) 265,45 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 9,61 (1H, d, CHarom), 9,14 (1H, d, CHarom). Exemple 1 : 5-iodo-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-amine A 7 g (26,5 mmol) d'une solution de 2-chloro-5-iodonicotinonitrile dans 25 mL de propan-2-ol est ajouté (3,86 ml, 79 mmol) d'hydrazine à température ambiante. Le mélange réactionnel est porté à 85°C durant 7 heures puis à température ambiante toute la nuit. Le solide en suspension est filtré, rincé avec l'isopropanol puis à l'éther et séché à l'étuve à 50°C pour donner 6 g (87%) de 5-iodo-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-amine. LCMS (IE, m/z): (M+1) 260,95 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 12,12 (1H, sl, NH), 8,51(1H, d, CHarom), 8,45 (1H, d, CHarom), 5,64 (2H, sl, NH2). Les composés suivants ont été obtenus selon la même méthode. Ex.** W R; Nom des composés Rdt Masse MH+ 1-2 H t-butyle 1-tert-butyl-5-iodo-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin- 68% 317,05 3-amine 1-3 Me H 5-iodo-6-methyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- 93% 275,02 amine ** RMN 1H, DMSO-d6, Ex. 1-2: 8.55 (1H, sl, CHarom), 8.42 (1H, sl, CHarom), 6.33 (1H, sl, CHarom), 1.57 (9H, s, CH). ; 1-3 : 11,92 (1H, s, NH), 8,55 (1H, s, CHarom), 5,59 (2H, sl, NH2), 2,66 (3H, s, CH3). Exemple 2 : 5-bromo-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-amine Exemple 2a : 2-méthoxy-nicotinonitrile A 80 mL de méthanol anhydre est additionné 4.98 g (217 mmol) de sodium. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante durant 10 minutes puis est additionné à 0°C 10 g (72.2 mmol) du 2-chloronicotinonitrile. Le milieu réactionnel est agité à 25°C 20 pendant 16 heures. La réaction est hydrolysée par addition lente d'eau à 0°C. Après retour à température ambiante, le précipité obtenu est filtré, rincé à l'eau puis séché à 50°C pour conduire à 7,85 g (81%) de 2-méthoxy-nicotinonitrile sous forme d'un solide jaune.15 LCMS (IE, m/z): (M+1) 135,04 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 8,46-8,48 (1H, dd, CHarom), 8,25-8,27 (1H, dd, CHarom), 7,17-7,20 (1H, dd, CHarom), 3,99 (3H, s, CH3) Exemple 2b : 5-bromo-2-méthoxy-nicotinonitrile A 10 g (74,6 mmol) d'une solution de 2-méthoxy-nicotinonitrile dans 29 mL d'acide acétique est additionnée 12,23 g (149 mmol) d'acétate de sodium puis 7,66 ml (149 mmol) de brome à 0°C. Le mélange réactionnel est porté à 70°C toute la nuit. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est ajouté dans un bain de glace, le précipité obtenu est filtré, rincé à l'eau puis séché à 50°C pour conduire à 11,6 g (73%) de 5-bromo-2-méthoxy-nicotinonitrile sous forme d'un solide blanc. LCMS (IE, m/z) : (M+1) 214,95 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 8,61 (1H, d, CHarom), 8,60 (1H, d, CHarom), 3,98 (3H, s, CH3) Exemple 2 : 5-bromo-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-amine A 5 g (23,47 mmol) du 5-bromo-2-méthoxynicotinonitrile est ajouté 35 ml d'hydrazine (23,47 mmol) à température ambiante. Le milieu réactionnel est porté à 100°C durant 3 heures. Après retour à température ambiante, le précipité obtenu est filtré, rincé à l'eau puis séché à 50°C pour conduire à 3,6 g (72%) de 5-bromo-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-amine sous forme d'un solide jaune. LCMS (IE, m/z) : (M+1) 214,05 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 12,18 (1H, s, NH), 8,38 (1H, d, CHarom), 8,37 (1H, d, CHarom), 5,66 (2H, s, NH). Exemples issus de la méthode A2 Exemple 3 : 5-iodo-lH-pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-amine NH2 Exemple 3a : méthyl 3-amino-6-iodopyrazine-2-carboxylate A 5 g (32,7 mmol) d'une solution de méthyl 3-aminopyrazine-2-carboxylate dans 25mL 30 de diméthylformamide est ajouté 1.5 équivalent de N-iodosuccinimide à température ambiante. Le milieu réactionnel est porté à 65°C durant 1 heure, additionné de 0,525 équivalent de N-iodosuccinimide et maintenu à 65°C pendant 24 heures. Après retour à température ambiante, le solvant est évaporé puis le produit est extrait plusieurs fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution de 10% de bisulfite de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées pour livrer 8 g (88 %) de méthyl 3-amino-6-iodopyrazine-2-carboxylate sous forme d'un solide jaune. LCMS (IE, m/z): (M+1) 280 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 8,50 (1H, s, CHarom), 7,50 (2H, sl, NH2), 3,20 (3H, s, CH3). Exemple 31) : 3-amino-6-iodopyrazine-2-carboxamide A 15 g (53,8 mmol) d'une solution de méthyl 3-amino-6-iodopyrazine-2-carboxylate dans 150 mL de méthanol sous agitation magnétique est ajouté 30 mL d'ammoniaque dans l'eau. Le milieu réactionnel est agité à 25°C durant 48 heures. Après évaporation des solvants, le précipité obtenu est filtré, rincé à l'eau puis séché à 50°C pour conduire à 12,50 g de 3-amino-6-iodopyrazine-2-carboxamide (88 %) sous forme d'un solide beige. LCMS (IE, m/z): (M+1) 265,02 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 8,35 (1H, s, CHarom), 7,85 (1H, sl, NH), 7,60 (3H, sl, NH), 3,25 (3H, s, CH3) Exemple 3c : N'-(3-cyano-5-iodopyrazine-2-yl)-N, N-diméthylformimidamide A 11 g (41,7 mmol) d'une solution de 3-amino-6-iodopyrazine-2-carboxamide dans 80 mL de diméthylformamide est ajouté goutte à goutte à 0 °C 13,59 mL (146 mmol) d'oxychlorure de phosphore. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante toute la nuit puis versé dans un bécher contenant de la glace et un peu d'eau. On ajuste le pH à 8 avec une solution de soude 1N, un précipité se forme. Laisser revenir à température ambiante progressivement puis filtrer le solide formé, rincé à l'eau et séché le solide à 50°C pour conduire à 10,50 g de N'-(3-cyano-5-iodopyrazine-2-yl)-N,N-diméthylformimidamide (84 %) sous forme d'un solide beige. LCMS (IE, m/z): (M+1) 302,07 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 8,69 (1H, s, CHarom), 8,67 (1H, s, CHéthyl), 3,20 (3H, s, CH3), 3,11 (3H, s, CH3) Exemple 3d : 3-amino-6-iodopyrazine-2-carbonitrile A 7,7 g (25,6 mmol) de N'-(3-cyano-5-iodopyrazin-2-yl)-N,N-dimethylformimidamide est ajouté 77 ml (77 mmol) d'une solution d'acide chlorhydrique 1M. Le milieu réactionnel est porté à 50°C durant 4 heures puis agité à température ambiante toute la nuit. Le précipité formé est filtré, rincé à l'eau et séché à 50°C pour conduire à 6 g (95%) de 3-amino-6-iodopyrazine-2-carbonitrile sous forme d'un solide beige. LCMS (1E, m/z): (M+1) 247,0 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 8,49 (1H, s, CHarom), 7,53 (2H, sl, NH2) Exemple 3e : 3-chloro-6-iodopyrazine-2-carbonitrile A 7,7 g (31,3 mmol) de 3-amino-6-iodopyrazine-2-carbonitrile est ajouté 64,3 ml d'acide chlorhydrique -5°C. A cette température, une solution de nitrite de sodium (4,32 g, 62,6 mmol) dissous dans 9 mL d'eau est ajoutée au mélange réactionnel et agitée pendant 4 heures à -50°C puis à température ambiante toute la nuit. Un autre équivalent de nitrite de sodium est ajouté au mélange réactionnel et le précipité formé est filtré, rincé à l'eau et séché à 50°C pour conduire à 3,65 g (44%) de 3-chloro-6-iodopyrazine-2-carbonitrile sous forme d'un solide beige. LCMS (1E, m/z): (M+1) 266,49 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 9,13 (1H, s, CHarom) Exemple 3 : 5-iodo-lH-pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-amine A 2,6 g (9,80 mmol) d'une solution de 3-chloro-6-iodopyrazine-2-carbonitrile dans 15 mL de butanol est ajouté 0,74 ml (9,8 mmol) d'hydrazine. Le mélange réactionnel est porté à 110°C durant 5 heures puis laissé à température ambiante toute la nuit. Le solide en suspension est filtré, rincé avec du butanol puis séché à l'étuve à 50°C pour livrer 2,2 g (86%) de 5-iodo-lH-pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-amine sous forme d'un solide brun. LCMS (1E, m/z) : (M+1) 262,02 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 12,59 (1H, sl, NH), 8,60 (1H, d, CHarom), 5,83 (2H, sl, NH2). Exemples issus de la méthode A3 Exemple 4 : 5-iodo-6-méthoxy-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amine Exemple 4a : 5-cyano-2-hydroxy-6-(méthylthio)nicotinate d'éthyle Le 5-cyano-2-hydroxy-6-(méthylthio)nicotinate d'éthyle est obtenu en suivant la procédure de Ya. Yu. Yakunin et al., Russian Chemical Bulletin, 1999, 48(1), 195-6 avec un rendement global de 34% LCMS (1E, m/z): (M-1) 237,22 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 12,72 (1H, sl, OH), 8,40 (1H, s, CHarom), 4,29 (2H, q, CH2), 2,64 (3H, s, CH3), 1,30 (3H, t, CH3). Exemple 4b : Acide 5-cyano-2-hydroxy-6-(méthylthio)nicotinique A une solution de 11,8 g (49,5 mmol) de 5-cyano-2-hydroxy-6-(méthylthio)nicotinate d'éthyle dans 100 mL d'éthanol et 100 mL d'eau est ajouté à température ambiante 4,16 g (2 éq) d'hydroxyde de lithium monohydraté. Le mélange réactionnel est agité à 60°C pendant 2 heures. L'éthanol est évaporé et de la soude aqueuse 1N est additionnée. La phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle puis réacidifiée par ajout de chlorure d'hydrogène aqueux 1N (pH = 1). Le précipité formé est filtré, rincé à l'eau, à l'éther diéthylique puis séché sous vide pour conduire à 9,9 g (95%) d'acide 5-cyano-2-hydroxy-6-(méthylthio)nicotinique sous forme d'une poudre brune. LCMS (1E, m/z): (M-1) 209,09 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 8,32 (1H, s, CHarom), 2,61 (3H, s, CH3). Exemple 4c : 6-hydroxy-2-(méthylthio)nicotinonitrile Une solution de 6 g (28,5 mmol) d'acide 5-cyano-2-hydroxy-6-(méthylthio)nicotinique dans 35 mL d'éther diphénylique est agitée à 250°C pendant 4 heures. Après retour à température ambiante, 100 mL de cyclohexane est additionné et le milieu réactionnel est trituré pendant 30 minutes. Le solide formé est filtré, rincé abondamment au cyclohexane puis séché sous vide pour conduire à 2,87 g (60%) de 6-hydroxy-2- (méthylthio)nicotinonitrile sous forme d'une poudre brune. LCMS (1E, m/z): (M+1) 167,12 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 12,16 (1H, sl, OH), 7,92 (1H, d, CHarom), 6,46 (1H, d, CHarom), 2,59 (3H, s, CH3). Exemple 4d : 6-hydroxy-5-iodo-2-(méthylthio)nicotinonitrile A une solution de 2 g (12 mmol) de 6-hydroxy-2-(méthylthio)nicotinonitrile dans 200 mL d'éthanol sont additionnés successivement 6 g (1,6 éq.) de sulfate d'argent et 4,58 g (1,5 éq.) d'iode. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures. Le solide est filtré et le résidu rincé abondamment avec du méthanol. Le filtrat est évaporé et repris dans de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau à trois reprises, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée pour conduire à 3,18 g (90%) de 6-hydroxy-5-iodo-2-(méthylthio)nicotinonitrile sous forme d'une poudre jaune. LCMS (IE, m/z): (M+1) 292,93 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 12,96 (1H, sl, OH), 8,38 (1H, s, CHarom), 2,62 (3H, s, CH3). Exemple 4e : 5-iodo-6-méthoxy-2-(méthylthio)nicotinonitrile A une solution de 2,12 g (7,26 mmol) de 6-hydroxy-5-iodo-2-(méthylthio)nicotinonitrile dans 20 mL de 1,4-dioxane sont additionnés successivement 905 µL (2 éq.) d'iodure de méthyle et 2,1 g (1,05 éq.) de carbonate d'argent. Le milieu réactionnel est agité à 60°C pendant 5 heures. Le solide est filtré et le résidu rincé abondamment avec du méthanol. Le filtrat est évaporé et le résidu purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant dichlorométhane/cyclohexane 4 :6) pour conduire à 1,52 g (68%) de 5-iodo-6-méthoxy-2-(méthylthio)nicotinonitrile sous forme d'une poudre blanche. LCMS (IE, m/z): (M+1) 306,95 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 8,50 (1H, s, CHarom), 4,04 (3H, s, CH3), 2,63 (3H, s, CH3). Exemple 4f : 5-iodo-6-méthoxy-2-(méthylsulfinyl)nicotinonitrile A une solution de 1,6 g (5,23 mmol) de 5-iodo-6-méthoxy-2-(méthylthio)nicotinonitrile dans 20 mL de dichlorométhane est additionné 1,42 g (1,1 éq.) d'acide 3-chloroperbenzoïque à 70%. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure. De l'acétate d'éthyle est additionné et la phase organique est lavée avec une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée pour conduire à 1,63 g (97%) de 5-iodo-6-méthoxy-2-(méthylsulfinyl)nicotinonitrile sous forme d'une poudre blanche qui peut contenir aussi du 5-iodo-6-méthoxy-2-(méthylsulfonyl)nicotinonitrile en faibles proportions « 20 %). Le cas échéant le mélange est engagé tel quel dans les étapes suivantes. LCMS (IE, m/z): (M+1) 322,95 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 8,86 (1H, s, CHarom), 4,05 (3H, s, CH3), 2,95 (3H, s, CH3). Exemple 4 : 5-iodo-6-méthoxy-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amine A une solution de 1,63 g (5,05 mmol) de 5-iodo-6-méthoxy-2- (méthylsulfinyl)nicotinonitrile dans 30 mL de 2-propanol sont additionnés 294 µL (1,2 éq.) d'hydrazine monohydratée. Le milieu réactionnel est agité à 80°C pendant 9 heures. Après retour à la température ambiante, le solide formé est filtré et rincé avec du 2-propanol pour conduire à 1,14 g (78%) de 5-iodo-6-méthoxy-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amine sous forme d'une poudre blanche. LCMS (IE, m/z): (M+1) 291.00 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 11,87 (1H, s, NH), 8,49 (1H, s, CHarom), 5,49 (2H, sl, NH2), 3,90 (3H, s, CH3). Exemple 5 : 5-iodo-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3,6-diamine HNN H Exemple 5a : 4-méthylmorpholinium de (2,4)-éthyl-5-amino-2,4-dicyano-5- mercaptopenta-2,4-diénoate Le 4-méthylmorpholinium de (2,4)-éthyl-5-amino-2,4-dicyano-5-mercaptopenta-2,4-diénoate est préparé suivant la procédure décrite par V. D. Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2005, 41(4), 503-10 avec un rendement de 50%. RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 9,60 (1H, sl, NH), 8,66 (1H, s, CH), 8,33 (1H, sl, NH), 7,43 (1H, sl, NH), 4,08 (2H, q, CH2), 3,82-4,02 (2H, m, CH2), 3,55-3,78 (2H, m, CH2), 3,24-3,42 (2H, m, CH2), 3,98-3,17 (2H, m, CH2), 2,81 (3H, s, CH3), 1,19 (3H, t, CH3). Exemple 5b : 2-amino-5-cyano-6-(méthylthio)nicotinate d'éthyle A une solution de 14,2 g (43,8 mmol) de 4-méthylmorpholinium de (2,4)-éthyl 5-amino-2,4-dicyano-5-mercaptopenta-2,4-diénoate dans 78 mL de N,N-diméthylformamide est ajouté 2,73 mL (1 éq) de iodure de méthyle. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pour 1 heure puis à 75°C pendant 20 heures. Après retour à température ambiante, de l'eau est additionnée et le solide formé est filtré et séché sous vide pour conduire à 10,31 g (100%) de 2-amino-5-cyano-6-(méthylthio)nicotinate d'éthyle sous forme d'une poudre beige. LCMS (IE, m/z): (M+1) 238,20 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 8,25 (1H, s, CHarom), 8,19 (1H, sl, NH), 7,99 (1H, sl, NH), 4,27 (2H, q, CH2), 2,58 (3H, s, CH3), 1,31 (3H, t, CH3). Exemple 5c : Acide 2-amino-5-cyano-6-(méthylthio)nicotinique A une solution de 8,7 g (36,7 mmol) de 2-amino-5-cyano-6-(méthylthio)nicotinate d'éthyle dans 87 mL d'éthanol et 87 mL d'eau est ajouté 3,08 g (2 éq) d'hydroxyde de lithium monohydraté à température ambiante. Le mélange réactionnel est agité à 60°C pendant 2 heures. L'éthanol est évaporé et de la soude aqueuse 1N est additionné. La phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle puis réacidifiée par ajout de chlorure d'hydrogène aqueux 1N (pH = 1). Le précipité formé est filtré, rincé à l'eau, à l'éther diéthylique puis séché sous vide pour conduire à 7,67 g (quantitatif) d'acide 2-amino-5-cyano-6-(méthylthio)nicotinique sous forme d'une poudre brune. LCMS (IE, m/z): (M+1) 210,16 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 13,28 (1H, sl, CO2H), 8,21 (1H, s, CHarom), 8,13 (2H, sl, NH2), 2,57 (3H, s, CH3). Exemple 5d : 6-amino-2-(méthylthio)nicotinonitrile Une solution de 3 g (14,3 mmol) d'acide 2-amino-5-cyano-6-(méthylthio)nicotinique dans 30 mL d'éther diphénylique est agitée à 255°C pendant 60 heures. Après retour à température ambiante, 60 mL de cyclohexane est additionné et le milieu réactionnel est trituré peandant 30 minutes. Le solide formé est filtré, rincé abondamment au cyclohexane. Le solide est redissous dans de l'acétate d'éthyle puis la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée pour conduire à 1,32 g (55%) de 6-amino-2-(méthylthio)nicotinonitrile sous forme d'une poudre brune. LCMS (IE, m/z): (M+1) 166,13 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 7,58 (1H, d, CHarom), 7,12 (2H, sl, NH2), 6,20 (1H, d, CHarom), 2,51 (3H, s, CH3). Exemple 5e : 6-amino-5-iodo-2-(méthylthio)nicotinonitrile A une solution de 1,32 g (8,02 mmol) de 6-amino-2-(méthylthio)nicotinonitrile dans 65 mL d'éthanol sont additionnés successivement 3,75 g (1,5 éq.) de sulfate d'argent et 2,85 g (1,4 éq.) d'iode. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 heures. Le solide est filtré et le résidu rincé abondamment avec du méthanol. Le filtrat est évaporé et redissous dans de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau à trois reprises, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée pour conduire à 1,89 g (81%) de 6-amino-5-iodo-2-(méthylthio)nicotinonitrile sous forme d'une poudre marron. LCMS (IE, m/z): (M+1) 291,99 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 8,13 (1H, s, CHarom), 7,19 (1H, slaplati, NH2), 2,51 (3H, s, CH3). Exemple 5f : 6-amino-5-iodo-2-(methylsulfinyl)nicotinonitrile A une solution de 1,89 g (6,51 mmol) de 6-amino-5-iodo-2-(méthylthio)nicotinonitrile dans 60 mL de dichlorométhane sont additionnés 1,77 g (1,1 éq.) d'acide 3-chloroperbenzoïque à 70%. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure. De l'acétate d'éthyle est additionné et la phase organique est lavée avec une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée pour conduire à 1,5 g (75%) de 6-amino-5-iodo-2-(méthylsulfinyl)nicotinonitrile sous forme d'une poudre blanche qui peut contenir aussi du 6-amino-5-iodo-2-(méthylsulfonyl)nicotinonitrile en faibles proportions «20 %). Le cas échéant le mélange est engagé tel quel dans les étapes suivantes. LCMS (IE, m/z): (M+1) 307,98 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 8,45 (1H, s, CHarom), 7,70 (2H, slaplati, NH2), 2,84 (3H, s, CH3). Exemple 5 : 5-iodo-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3,6-diamine A une solution de 872 mg (2,84 mmol) de 6-amino-5-iodo-2-(méthylsulfinyl)nicotinonitrile dans 11 mL de 2-propanol sont additionnés 275 µL (2 éq.) d'hydrazine monohydratée. Le milieu réactionnel est agité à 80°C pendant 3 heures. De l'eau est additionnée et le produit est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le résidu est trituré dans un minimum d'éther diisopropylique. Le solide est filtré pour conduire à 523 mg (67%) de 5-iodo-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3,6-diamine sous forme d'une poudre marron. LCMS (IE, m/z): (M+1) 276.00 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 11,23 (1H, s, NH), 8,26 (1H, s, CHarom), 6,11 (2H, sl, NH2), 5,25 (2H, sl, NH2). Exemple issu de la méthode B1 Exemple 6 : 5-(3,5-difluorobenzylthio)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-3-amine F Exemple 6a : 6-chloro-3-nitropicolinonitrile Dans un réacteur micro-ondes sont mélangés le 2,6-dichloro-3-nitropyridine (5,18 mmol, 1g) dans 5 ml de N-méthyl-2-pyrrolidinone. Le mélange réactionnel est porté à 180°C pendant 15 minutes (6 bars). Le brut réactionnel est dissous dans l'acétate d'ethyle, filtré et lavé plusieurs fois à l'aide d'une phase aqueuse. La phase organique est recueillie, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec. Le brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (heptane/AcOEt) pour fournir, après concentration, 0.62g (65%) d'une huile marron. RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 8,81 (1H, d, CHarom), 8,18 (1H, d, 15 CHarom). Exemple 6b : 3-nitro-6-thioxo-1,6-dihydropyridine-2-carbonitrile A une solution de 6-chloro-3-nitropicolinonitrile (5,45 mmol, 1 g) dans 20m1 d'EtOH est ajouté 1 equivalent de NaSH :H2O. La coloration devient orange. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 30min. 20 Le brut réactionnel est alors concentré, redissous dans l'acétate d'éthyle et extrait plusieurs fois à l'aide d'une phase aqueuse acide (HC1 1N) puis neutre. La phase organique est concentrée et le brut réactionnel recristallisé dans l'acétone pour fournir 0.64g de cristaux jaunes (79%). RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 8,71 (1H, d, CHarom), 8,27 (1H, d, CHarom). 25 Exemple 6c : 6-(3,5-difluorobenzylthio)-3-nitropicolinonitrile Un mélange de 3-nitro-6-thioxo-1,6-dihydropyridine-2-carbonitrile (4,42 mmole ; 1,34g), de 3,5 diflurobenzylbenzylbromide (8,83 mmole, 1,828 g), et de K2CO3 (11,04 mmole ; 1,525 g) dans 5 ml d'acétone est porté à 70°C pendant 10h puis évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice 30 (AcOEt/heptane) pour livrer 1,33 g du produit attendu (98%). 57 LCMS (ES-) : m/z 306 (M-H+). RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 8,53 (1H, d, CHarom), 7,91 (1H, d, CHarom), 7,21 (2H, m), 7,17 (1H, m), 4,55 (2H, CH2). Exemple 6d : 3-amino-6-(3,5-difluorobenzylthio)picolinamide Un mélange de 6-(3,5-difluorobenzylthio)-3-nitropicolinonitrile (0,05 g ; 0,163 mmole) et de PtO2 (0,739 mg, 3,25 µmol) dans 10 ml McOH est placé sous agitation à pression atmosphérique d'hydrogène pendant 2 heures. Le catalyseur est filtré, la solution concentrée et le résidu ainsi obtenu purifié par chromatographie sur gel de silice (AcOEt/Heptane) pour livrer, après concentration, 0.04 g de cristaux blancs (83%) LC-MS (ES+) m/z: 296 (MH+). RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 7,84 (1H, s large, NH), 7,40 (1H, s large, NH), 7,14 (1H, d, CHarom), 7,08 (4H, m, CHarom), 6,80 (2H, s large, NH2), 4,43 (2H, s, CH2). Exemple 6e : 3-amino-6-(3,5-difluorobenzylthio)picolinonitrile Un mélange de 3-amino-6-(3,5-difluorobenzylthio)picolinoamide (2,37 mmol; 0,7g) et de P2C15 (9,48 mmol; 1,346 g), de 20 ml de toluène et de 1 ml de solvant ionique (tetrafuoroborate de 1-butyl-3-méthylimidazolium) est placé dans un réacteur micro-ondes puis chauffé à 140°C pendant 30 mn. Le brut réactionnel est alors concentré sous pression réduite et les cristaux oranges ainsi obtenus redissous dans l'acétate d'éthyle et lavé à l'aide d'une solution aqueuse saturée de NaHCO3. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée pour former 0.7 g d'une huile marron. Ce brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (AcOEt/heptane + 0,1% de NEt3) pour livrer, après concentration, 0,15 g de cristaux orange (23%). RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 7,73 (1H, d, CHarom), 7,25 (2H, m, CHarom), 7,18 (1H, m), 6,85 (1H, d), 5,43 (2H, CH2). Exemple 6 : 5-(3,5-difluorobenzylthio)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-3-amine A une solution à 0°C de 3-amino-6-(3,5-difluorobenzylthio)picolinonitrile (1,587 mmol, 0,44g) dans 15 ml d'une solution d'HC1 6N est ajoutée gouttes à gouttes une solution refroidie à 0°C de NaNO2 dans 3 ml d'eau. Aprés 15 min, une solution refroidie à 0°C de SnC12.2H2O diluée dans 4 ml d'HC1 12N est ajoutée au goutte à goutte. Le milieu réactionnel est alors agité à 25°C pendant 1 h. La solution est extraite à l'acétate 10 d'éthyle puis lavée à l'aide d'une solution saturée de NaHCO3 puis de NaCl. La phase organique est recueillie, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (AcOEt/heptane) pour former après concentration des phases organiques, 0.07 g de cristaux noirs (15%). RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 11,64 (1H, s, NH), 7 ,63 (1H, D, CHarom), 7,21 (2H, m, CHarom), 7,13 (1H, d, CHarom), 7,04 (1H, m, CHarom), 5,38 (2H, s, NH2), 4,51 (2H, s, CH2). Exemples issus de la méthode B2 Exemple 7 : 543,5- dichlorophénylthio)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-3-amine NH2 CI CI Exemple 7a : 643,5- dichlorophénylthio)-3-nitropicolinonitrile Un mélange de 6-chloro-3-nitropicolinonitrile (3,70g, 0,02mo1), de 3,5- 15 dichlorobenzènethiol (3,60g, 0,02mo1) et de K2CO3 (5,6 g, 0,04 mol) dans 100 ml d'acétonitrile est porté à 70°C pendant 16H. Le brut réactionnel est dilué dans une fraction d'acétate d'éthyle et lavé à l'aide d'une phase aqueuse. La phase organique est séchée par sulfate de sodium et le résidu purifié par chromatographie sur gel de silice (AcOEt/ether de pétrole) pour former 5,4 g d'un solide jaune (80%). 20 Exemple 7b : 3-amino-6-(3,5- dichlorophénylthio)picolinonitrile A une solution de 6-(3,5-dichlorophénylthio)-3-nitropicolinonitrile (3.4 g, 0.01 mol) dans 50m1 de méthanol sous agitation est ajouté 10 mL d'HC1 concentré. Le milieu réactionnel est porté à reflux, additionné de 1.68 g de fer (0.03 mol) et agité pendant 10 min. Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est additionné de 25 100m1 d'acétate d'éthyle et de 50m1 d'eau. Le pH est ajusté à 10 à l'aide d'une solution de soude à 30% et la phase organique extraite puis séchée sur sulfate de sodium anhydre avant d'être concentrée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éthyl acétate/ éther de pétrole) pour former, après concentration des fractions, 2,82 g d'un solide jaune (91%). 30 LCMS (mie): 296(M+H+).%. Exemple 7 : 5-(3,5- dichlorophénylthio)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-3-amine A une solution sous agitation de 1,5 g de 3-amino-6-(3,5-dichlorophénylthio)picolinonitrile (5,07 mmol) dans 100 mL d'acide sulfurique à 50% à 0°C est additionné une solution de 350 mg de NaNO2 (5.07 mmol) dans l'eau (2 ml). Le mélange est agité pendant 20 min à 0-5°C. Une solution de 2,9 g de SnC12.2H20 (12.7 mmol, 2.5 équiv) dans de l'acide chlorhydrique (12 N solution, 10 mL) est alors additionnée et a solution agitée pendant 1 h à température ambiante. Le solide formé est filtré puis lavé par deux fois avec 20 mL d'eau. Le solide est mis en suspension dans 100 mL et le pH est ajusté à 10 par addition d'une solution de soude à 30%. La phase organique est séparée puis séchée sur de sulfate de sodium anhydre avant d'être concentrée sous vide. Un solide jaune clair est obtenu après recristallisation dans l'acétate d'ethyle (470 mg, 34%). LC-MS m/z 311 (M+H+). RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 11,91 (1H, sl, NH), 7,79 (1H, d, CHarom), 15 7,55 (1H, s, CHarom), 7,36 (2H, s, CHarom), 7,33 (1H, m, CHarom), 5,42 (2H, s, NH2). Les composés suivants sont obtenus par une méthode similaire : Ar' X Ex.** Ar X Y1,Y3,Y4 R3 R~ Nom des composés Rdt Masse MH+ 7-1 ® CH2O CH, CH, N H H 5-(3,5-difluorobenzyloxy)-1H- 28% 277 F F pyrazolo[4,3-b]pyridin-3- amine 20 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 7-1 : 11,61 (1H, s large, NH), 7,73 (1H, d, CHarom), 7,24 (2H; m, CHarom), 7,18 (1H, m, CHarom), 6,86 (1H, d, CHarom). 25 Exemple 8 : N5-(3,5-difluorophényl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridine-3,5-diamine Exemple 8a : 6-(3,5-difluorophénylamino)-3-nitropicolinonitrile Un mélange de 6,5 g de 6-chloro-3-nitropicolinonitrile (0,065 mol) et de 6,2 g de 3,5- difluoroaniline (0,048 mol) dans 100 ml de toluène est porté à 70°C pendant 5h. Le brut réactionnel est dilué dans une fraction d'acétate d'éthyle et lavé à l'aide d'une solution saturée en NaCl. La phase organique est séchée par sulfate de sodium et le résidu purifié par chromatographie sur gel de silice (AcOEt/ether de pétrole) pour former 3,9 g d'un solide jaune (33%). Exemple 81) : 3-amino-6-(3,5- difluorophénylamino)picolinonitrile A une solution de 643,5- dichlorophénylthio)-3-nitropicolinonitrile 3,9 g, (0.0141 mol) dans 150 ml d'éthanol sous agitation est ajouté 10 mL d'HC1 concentré. Le milieu réactionnel est porté à reflux, additionné de 2,4 g de fer (0.0423 mol) et agité à 80°C pendant 1 heure. Après retour à 0°C le pH est ajusté à 8 à l'aide d'une solution de soude 1N et filtré sur celite. Le mélange réactionnel est additionné de 100m1 d'acétate d'éthyle et de 50 mL de méthanol. La phase organique est extraite et la phase aqueuse extraite plusieurs fois par des fractions d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies puis séchées sur sulfate de sodium anhydre avant d'être concentrées pour former, après concentration, 2,3 g d'un solide brun (66%). Exemple 8 : 543,5- difluorophénylamino)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-3-amine A une solution sous agitation de 2,3 g de 3-amino-6-(3,5-difluorophenylamino)picolinonitrile (9,4 mmol) dans 100 mL d'acide chlohydrique 6N à 0°C est additionné, au goutte à goutte, une solution de 713 mg de NaNO2 (10,3 mmol) dans l'eau (5 ml). Le mélange est agité pendant 20 min à 0-5°C. Une solution de 5,3 g de SnC12.2H20 (23,5 mmol, 2.5 équiv) dans de l'acide chlorhydrique (12 N solution, 30 mL) est alors additionnée au goutte à goutte et la solution agitée pendant 1 h à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors refroidi à 0°C et basifié à pH 8 à l'aide d'une solution de soude à 30%. Le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle, lavée à l'aide d'une solution saturée de NaCl et la phase organique séchée sur de sulfate de sodium anhydre avant d'être concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (AcOEt). Un solide jaune clair est obtenu (530 mg, 22%). LC-MS : m/z 262 (M+H+). RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 11.47 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 7.65 (m, 3H), 5 6.87 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.60 (m, 1H), 5.09 (s, 2H). Exemple issu de la méthode B3 Exemple 9 : 5-(3,5-difluorobenzyl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-3-amine Ce composé peut être préparé à partir des intermédiaires suivants, selon la méthode B3. Exemple 9a : 2-(3,5-difluorobenzyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Exemple 9b : 6-(3,5-difluorobenzyl)-3-nitropicolinonitrile Exemple 9c : 3-amino-6-(3,5-difluorobenzyl)picolinonitrile Exemple issu de la méthode B4 Exemple 10 : 3-amino-N-(3,5-difluorophényl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5- sulfonamide F Exemple 10a : acide 5-(N-(3,5- difluorophényl)sulfamoyl)nicotinique A un mélange de 623 mg (4.82 mmol) de 3,5-difluoroaniline et de 1.68 mL (12.05 mmol) de triéthylamine dilué dans 10 mL de dichlorométhane anhydre est ajouté, au goutte à goutte à 0°C, 2,74 g (9.64 mmol) de 2-chloro-5-(chlorosulfonyl)nicotinate 25 d'éthyle en solution dans 20 ml de dichlorométhane anhydre. La solution est agitée à température ambiante pendant 3 heures. Le solvant est évaporé pour livrer un solide marron clair. Le solide est trituré dans 20 mL de méthanol, filtré, puis rincé avec 3 ml de méthanol pour fournir de 2,85 g d'un solide blanc. 10 15 20 Ce solide est re-dissous dans 25 mL de tetrahydrofurane et est aditionné d'une solution de 0,421 g (10.04 mmol), d'hydroxyde de lithium monohydrate dans 10 mL d'eau. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 3 heures à 35°C puis dilué dans l'eau, acidifié à l'acide chlorhydrique 1N et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est recueillie, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée pour fournir 1.12 g d'acide 5-(N-(3,5- difluorophényl)sulfamoyl)nicotinique sous forme d'un solide orange (Rdt=67%) RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 8.91 (1H, s, CHarom), 8.51 (1H, s, CHarom), 7.02 (1H, dd, CHarom), 6.83 (2H, d, CHarom). Exemple 10b : 2-chloro-5-(N-(3,5-difluorophényl)sulfamoyl)nicotinamide A 0,450 g (1,29 mmol) d'acide 2-chloro-5-(N-(3,5-difluorophényl)sulfamoyl)nicotinique dans 5 mL de toluène anhydre, sont additionnés successivement 0,288 ml (3,87 mmol) de chlorure de thionyle et une goutte de DMF. Le mélange est placé sous agitation, au reflux du toluène, pendant 2 heures. Le melange réactionnel du chlorure d'acide est alors ajouté au goutte à goutte à une solution glacée, sous agitation, de 4,5 mL d'hydroxyde d'ammonium à 25%. Un dégagement gazeux est observé. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 30 min. Le milieu réactionnel est extrait plusieurs fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium anhydre, puis concentrées. 0,315g de 2-chloro-5-(N-(3,5difluorophényl)sulfamoyl)nicotinamide sous forme d'un solide marron clair est obtenu (Rdt = 72%). RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 11.18 (1H, sl, NH), 8.86 (1H, s, CHarom), 8.22 (1H, s, CHarom), 8.21 (1H, sl, NH), 7.98 (1H, sl, NH), 6.96 (1H, dd, CHarom), 6.79 (2H, d, CHarom). Exemple 10c : 6-chloro-5-cyano-N-(3,5-difluorophényl)pyridine-3-sulfonamide A 0,315 g (0,906 mmol) de 2-chloro-5-(N-(3,5-difluorophényl)sulfamoyl)nicotinamide est ajouté 3,4 ml (36,2 mmol) de chlorure de phosphoryle et une goutte d'acide sulfurique concentré. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à 90°C puis ajouté au goutte à goutte sur de la glace. Le solide marron est filtré, rincé à l'eau, puis séché sous vide. 0,217 g de 6-chloro-5-cyano-N-(3,5-difluorophényl)pyridine-3-sulfonamide est obtenu sous forme d'un solide marron clair (Rdt 72%). RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 11.34 (1H, sl, NH), 9.04 (1H, s, CHarom),8.92 (1H, s, CHarom), 7.03 (1H, dd, CHarom), 6.85 (2H, d, CHarom). 5 Exemple 10 : 3-amino-N-(3,5-difluorophényl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-sulfonamide A 0,217 g (0,658 mmol) de 6-chloro-5-cyano-N-(3,5-difluorophényl)pyridine-3-sulfonamide dilué dans 6 mL d'isopropanol est ajouté 0,377m1 (2,63 mmol) d'hydrazine 10 à 35%. La solution est portée à 75°C pendant 2 H. Le solvant est évaporé pour livrer 0,214 g de 3-amino-N-(3,5-difluorophényl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-sulfonamide sous forme d'un solide jaune (Rdt= 100%). RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 8.74 (1H, d, CHarom), 8.68 (1H, d, CHarom), 6.88 (1H, dd, CHarom), 6.80 (2H, d, CHarom) , 6.04 (2H, sl, NH) . 15 Exemple issu de la méthode B5 Exemple 11 : 5-(3,5-difluorobenzyloxy)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amine Ce composé peut être préparé à partir des intermédiaires suivants, selon la méthode B5. 20 Exemple lla : 3-cyano-5-(3,5-difluorobenzyloxy)pyridine 1-oxide Exemple llb : 2-chloro-5-(3,5-difluorobenzyloxy)nicotinonitrile Exemple issu de la méthode Cl 25 Exemple 12 : 6-(3,5-difluorophénoxy)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amine Ce composé peut être préparé à partir des intermédiaires suivants, selon la méthode Cl. Exemple 12a : 6-chloro-2-(méthylthio)nicotinonitrile Exemple 12b : 6-(2,4-difluorophénoxy)-2-(méthylthio)nicotinonitrile 30 Exemple 12c : 6-(2,4-difluorophénoxy)-2-(méthylsulfinyl)nicotinonitrile Exemple issu de la méthode D1 : Exemple 13 : 5-(3,5-difluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-amine NHZ A 1,5 g (7,04 mmol) d'une solution de 5-bromo-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amine dans 10 mL de tétrahydrofurane sont ajoutés 0,575 g (0,704 mmol) du (dppf)2PdC1z.CHzC1z et 28 ml (14,08 mmol) du chlorure de 3,5-difluorobenzyl zinc(ll). Le milieu réactionnel est porté à 90°C durant 18 heures. Après retour à température ambiante, la réaction est hydrolysée par addition lente d'eau à 0°C. Après filtration du précipité formé, le solide est rincé avec du tétrahydrofurane, et le filtrat aqueux extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant dichlorométhane/méthanol/ammoniaque : 95/4,5/0,5 puis à 95/4/1) pour livrer 1,7g (93 %) de 5-(3,5-difluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-amine sous forme d'un solide beige. LCMS (IE, m/z) : (M+1) 261,41 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 11,87 (1H, s, NH), 8,31 (1H, d, CHarom), 7,92 (1H, d, CHarom), 6,98-7,08 (3H, m, CHarom), 5,47 (2H, s, NH), 4,04 (2H, s, CH2) Exemples issus de la Methode D2 Exemple 14 : 5-(3,5-difluorophénylthio)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyrazin-3-amine NHZ Dans un ballon de 50 mL sont mélangés 0,7 g (2,68 mmol) de 5-iodo-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridine-3-amine, 0,74g (5,36 mmol) de carbonate de potassium anhydre, 0,10 g d'iodure cuivreux (0,536 mmol). 15 ml de propan-2-ol, 0,01 g (0,2 mmol) de polyéthylène glycol et 0,43 g (2,95 mmol) 3,5-du difluorothiophénol sont alors ajoutés. Le mélange réactionnel est porté à 80°C pendant 2 heures. Le solvant est évaporé, le solide formé est filtré, rincé à l'eau puis au pentane et séché à l'étuve à 50°C pour livrer 65 0,75 g (100%) de 5-(3,5-diflurophénylthio)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyrazin-3-amine sous forme d'un solide brun. LCMS (IE, m/z): (M+1) 280,03 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 12,65 (1H, sl, NH), 8,52 (1H, s, CHarom), 5 7,18 (1H, t, CHarom), 7,05-7,18 (2H, m, CHarom), 5,89 (2H, s, NH). Les dérivés suivants ont été obtenus selon la même méthode : Rk N' R3 Ex.** Ar Rk n Y1,Y3,Y4 R3 Ri Nom des composés Rdt Masse MH+ 14-1 O NH2 H 0 N, CH, H H 2-(3-amino-lH- ND ND N pyrazolo[3,4-b]pyridin-5- ylthio)benzamide ® N-(5-(3,5- 0 diméthylphénylthio)-1 H- N pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- 14-2 ® ° ® 0 CH, CH, H H yl)-4-(4-méthylpiperazin-1- ND ND " N i yl)-2-(tétrahydro-2H- pyran-4- ylamino)benzamide F 5-(3,5-difluorophénylthio)- CH, CH, (M+1) 14-3 F H 0 N H H 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin- 45% 279,28 3-amine ci 5-(2,5-dichlorophénylthio)- CH, C- 6-méthoxy-1H- 14-4 ® H 0 H H 80% ND OMe, N pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- ci amine 14-5 c H 0 CH, C- H H 5-(2,5-dichlorophénylthio)- 35% ND ® NH2, N 1H-pyrazolo[3,4- ci b]pyridine-3,6-diamine 14-6 ® H 0 CH, CH, H 'Bu 1 -tert-butyl-5- (3,5- ND (M+1) F F N difluorobenzylthio)-1H- 293,08 pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- amine 14-7 F H 0 CH, H H 5-(3,5-difluorophénylthio)- ND (M+1) F CMe, N 6-methyl-1H-pyrazolo[3,4- 293,06 b]pyridin-3-amine 14-8 F H 0 CH, C- H H 5-(3,5-difluorophénylthio)- 28% (M+1) F OMe, N 6-methoxy-1H- 610,30 pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- amine 14-9 F H 0 CH, CH, H 'Bu 1-tert-butyl-5-(3,5- 79% (M+1) F N difluorophenylthio)-1H- 335,26 pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- amine 14- c 0 0 CH, CH, H H N-(5-(2,5- 31% (M+1) 10 ® N N dichlorophenylthio)-1 H- 612,37 ci °~ ® pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- " yl)-4-(4-methylpiperazin-l- i yl)-2-(tetrahydro-2H- pyran-4- ylamino)benzamide 14- F 0 0 CH, C- H H N-(6-amino-5-(3,5- 68% ND 11 ® " NH2, N difluorophenylthio)-1 H- F " pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- i yl)-4-(4-methylpiperazin-1- yl)-2-(tetrahydro-2H- pyran-4- ylamino)benzamide ** RMN 1H, dmso-d6, Ex.: 14-3 : 12,65 (1H, sl, NH), 8,52 (1H, s, CH.), 7,18 (1H, t, CH.), 7,05-7,18 (2H, m, CH.), 5,89 (2H, s, NH). 14-6 : 8.21 (2H, sl, CHarom), 7.07 (1H, m, CHarom), 6.90 (2H, m, CHarom), 6.27 (2H, sl, NH), 4,03 (2H, s, CH), 1.63 (9H, s, CH). 14-7 : 12,16 (1H, sl, NH), 8,39 (1H, s, CHarom), 7,00-7,08 (1H, m, CHarom), 6,64-6,72 (2H, m, CHarom), 5,73 (2H, sl, NH2), 2,54 (3H, s, CH3). 14-9 : 8.51 (1H, sl, CHarom), 8.35 (1H, sl, CHarom), 7.02 (1H, m, CHarom), 6.72 (2H, sl, CHarom), 6.52 (2H, sl, NH), 1.67 (9H, s, CH). (ND, non déterminé) Exemples issus de la méthode D3 : Exemple 15 : N-(5-((3,5-difluorophényl)éthynyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-4- (4-méthylpipérazin- l-yl)-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)benzamide F A 400 mg (0,712 mmol) de N-(5-iodo-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-4-(4- 15 méthylpipérazin-l-yl)-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)benzamide, de 67,8 mg (0,356 mmol) de CuI, de 50 mg (0,071 mmol) de Pd(PPh3)2Clz sous argon dans 12 ml de dioxane anhydre sous agitation est ajouté 0,94 mg (0,926 mmol) de triéthylamine. La réaction est portée pendant 3,5 h à 100°C. Le mélange réactionnel est dilué avec 30 ml d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, 20 filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol) pour livrer 152 mg de N-(5-((3,5-difluorophényl)éthynyl)-1H-pyrazolo [3,4-b]pyridin-3- yl)- 4- (4-méthylpipérazin- 1 - yl) -2- (tétrahydro-2H-p yran- 4-ylamino)benz amide sous forme d'un solide jaune (Rdt=37%). LCMS (IE, m/z): (M+1) 572.17 25 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 13,57 (1H, sl, NH), 10,56 (1H, sl, NH), 8,68 (1H, s, CHarom), 8,43 (1H, s, CHarom), 8,13 (1H, d, NH), 7,80 (1H, d, CHarom), 7,38 (2H, m, CHarom), 6,27 (1H, d, CHarom), 6,15 (1H, d, CHarom), 3,84-3,82 (2H, dt,10 CH), 3,70 (1H, m, CH), 3,45-3,50 (2H, m, CH), 3,21-3,33 (4H, m, CH), 2,42-2,46 (4H, m, CH), 2,28 (3H, s, CH3), 1,94 -1,97 (2H, m, CH), 1,37-1,39 (2H, m, CH). Examples issus des méthodes E Les protocoles regroupées dans les méthodes E visent à fonctionnaliser l'amine exocyclique des noyaux amino-pyrazoles par leur réaction avec un intermédiaire doté d'une fonction électrophile, éventuellement générée in-situ, telle que chlorure d'acide, isocyanate, isothiocyanate ou aldéhyde. Préparation des intermédiaires réactionnels Exemple 16 : Acide 2-(N-(4,4-difluorocyclohexyl)-2,2,2-trifluoroacétamido)-4- (4-méthylpipérazin-1-yl)benzoïque 15 Exemple 16a : 4-(4-méthylpipérazin-1-yl)-2-nitrobenzoate de tert-butyle Ce composé a précédemment été décrit dans WO2008/74749. A 4,1 g (17 mmol) de 4-fluoro-2-nitrobenzoate de tert-butyle est ajouté 5,28 ml de 1-méthylpiperazine (47,6 mmol). Le mélange réactionnel est agité sans solvant pendant 5 20 heures. 150 ml d'eau sont ajoutés au mélange réactionnel et on agite pendant 24 heures. Le précipité formé est filtré, rincé à l'eau, et séché sous vide pour conduire à 4,9 g (90%) de 4-(4-méthylpipérazin-1-yl)-2-nitrobenzoate de tert-butyle sous forme d'un solide jaune. LCMS (IE, m/z): (M+1) 322,37 25 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 7,69 (1H, d, CH.), 7,30 (1H, d, CH.), 7,20 (1H, dd, CH.), 3,38 (4H, m, CH), 2,40 (4H, m, CH), 2,22 (3H, s, CH3), 1,45 (9H, s, CH3) 10 Exemple 16b : 2-amino-4-(4-méthylpipérazin-1-yl)benzoate de tert-butyle Ce composé a précédemment été décrit dans WO2008/74749. A une solution de 4,82 g (15mmo1) de 4-(4-méthylpipérazin-1-yl)-2-nitrobenzoate de tert-butyle dans 100 mL d'éthanol est ajouté 0,160 g (1,500 mmol) de palladium sur charbon (10%) et 15,19 ml (150 mmol) de cyclohexène. Le mélange réactionnel est porté à une température de 80°C pendant 8 heures. Le mélange réactionnel est filtré, puis rincé avec de l'éthanol pour conduire à 4,2 g (Rdt = 96%) de 2-amino-4-(4-méthylpiperazin-1-yl)benzoate de tert-butyle sous forme d'un solide jaune. LCMS (IE, m/z): (M+1) 292,39 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 7,44 (1H, d, CH.), 6,40 (2H, sl, NH2), 6,19 (1H, dd, CH.), 6,12 (1H, d, CH.), 3,17 (4H, m, CH), 2,40 (4H, m, CH), 2,22 (3H, s, CH3), 1,49 (9H, s, CH3) Exemple 16c : 2-(4,4-difluorocyclohexylamino)-4-(4-méthylpipérazin-l-yl)benzoate de tert-butyle A 1,521 g (5,22 mmol) de 2-amino-4-(4-méthylpipérazin-1-yl)benzoate de tert-butyle dissous dans 60 ml de dichlorométhane, est ajouté 1,045 mL (13,57 mmol) d'acide trifluoroacétique, 1 g (7,46 mmol) de 4,4-difluorocyclohexanone ainsi que 2,158 g (8,20 mmol) de triacétoxyhydroborate de tétraméthylammonium. La réaction est laissée sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. Le solvant est évaporé puis le brut réactionnel est redissous dans 30 ml d'acétate d'éthyle. La solution est successivement lavée par une solution d'HC10.5 M. puis par une solution de soude 0,5 M, enfin par une solution saturée de NaHCO3. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée, pour obtenir 2,2 g de 2-(4,4-difluorocyclohexylamino)-4-(4-méthylpipérazin-l-yl)benzoate de tert-butyle sous forme d'une gomme marron clair (Rdt=72%). LCMS (IE, m/z): (M+1) 410,3 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 7.73 (1H, sl, NH), 7.58 (1H, m, CHarom), 7,77 (1H, m, CHarom), 6.09 (1H, sl, CHarom), 3.37(4H, m, CH), 3,27 (4H, m, CH), 2.47 (4H, m, CH), 2.25 (3H, s, CH), 1.99 (4H ,s, CH),1.40 (9H ,s, CH).30 Exemple 16d : 2-(N-(4,4-difluorocyclohexyl)-2,2,2-trifluoroacétamido)-4- (4-méthylpipérazin-l-yl)benzoate de tert-butyle A 2,2 g (5,3 mmol) de 2-(4,4-difluorocyclohexylamino)-4-(4-méthylpipérazin-1-yl)benzoate de tert-butyle dissous dans 40 ml de dichlorométhane, est ajouté 0,99 mL (6,98 mmol) d'anhydride trifluoroacétique et 1,12 mL (8,06 mmol) de triéthylamine. La réaction est laissée sous agitation à température ambiante pendant 3 heures. Le solvant est évaporé puis le brut réactionnel est repris dans 30 ml d'acétate d'éthyle. La solution est lavée par une solution saturée NaHCO3. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée, pour obtenir 2,5 g de 2-(N-(4,4-difluorocyclohexyl)-2,2,2- trifluoroacétamido)-4-(4-méthylpipérazin-1-yl)benzoate de tert-butyle sous forme d'une gomme marron clair (Rdt=92%). LCMS (IE, m/z): (M+1) 506,26 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 7.84 (1H, m, CHarom), 7,09(1H, m, CHarom), 6.89 (1H, sl, CHarom), 3.45-3.39 (8H, m, CH), 2.83 (4H, m, CH), 2.20 (4H, 15 m, CH), 2.05 (3H, s, CH), 1.46 (9H ,s, CH). Exemple 16 : Acide 2-(N-(4,4-difluorocyclohexyl)-2,2,2-trifluoroacétamido)-4- (4-méthylpipérazin- l-yl)benzoïque A 2,5 g (4,95 mmol) de 2-(N-(4,4-difluorocyclohexyl)-2,2,2-trifluoroacétamido)-4- (4-méthylpipérazin-l-yl)benzoate de tert-butyle dissous dans 30 ml de dichlorométhane, 20 est ajouté 7,62 mL (99 mmol) d'acide trifluoroacétique. La réaction est laissée sous agitation à température ambiante pendant la nuit. Le solvant est évaporé puis le brut réactionnel est redissous dans 30 ml d'acétate d'éthyle. Les solvants sont évaporés, le solide formé est redissous avec de l'éther éthylique et le solvant est évaporé de nouveau. Cette opération est répétée trois fois jusqu'à obtention d'un solide marron clair. 2.2 g 25 d'acide 2-(N-(4,4-difluorocyclohexyl)-2,2,2-trifluoroacétamido)-4- (4-méthylpipérazin-1-yl)benzoïque sous forme d'un sel trifluoroacétique est obtenu (Rdt= 79%). LCMS (IE, m/z): (M+1) 450,1 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 10,01 (1H,s1,OH), 7,92 (1H, m, CHarom), 7,13 (1H, m, CHarom), 7,01 (1H, sl, CHarom), 4.39 (1H, m, CH), 3,12-3,52 (8H, m, 30 CH), 2,86 (3H, s, CH), 1,75-2,0(8H, m, CH). Les composés suivants ont également été obtenus par cette méthode : Acide 4-(4-méthylpipérazin-l-yl)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl) acétamido)benzoïque. Ce composé a précédemment été décrit dans W02008/74749, W02009/13126 et 5 W02010/69966. LCMS (IE, m/z): (M+1) 416,40 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 12,60 (1H, sl, OH), 10,08 (1H, sl, OH), 7,90 (1H, d, CH.), 7,13 (1H, dd, CH.), 6,90 (1H, d, CH.), 4,40 (1H, m, CH), 4,10 (2H, m, CH), 3,70-3,90 (2H, m, CH), 3,59-3,62 (4H, m, CH), 3,30-3,32 (4H, m, CH), 10 2,87 (3H, s, CH3), 1,87 -1,98 (1H, m, CH), 1,59-1,60 (1H, m, CH), 1,00-1,54 (2H, m, CH). Acide 4-((3-(diméthylamino)propyl)(méthyl)amino)-2-(2,2,2-trifluoro-N- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)acétamido)benzoïque. Ce composé a précédemment été décrit dans W02009/13126 et W02008/74749. 15 Exemple 17 : Acide (S)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)acétamido)-4-(3-(2,2, 2-trifluoroacétamido)pyrrolidin- l-yl)benzoïque Exemple 17a : (S)-4-(3-(tert-butoxycarbonylamino)pyrrolidin-l-yl)-2-(tétrahydro-20 2H-pyran-4ylamino)benzoate de tert-butyle. Ce composé a été obtenu par reproduction de l'exemple 16d appliqué au (S)-pyrrolidin-3-ylcarbamate de tert-butyle. Exemple 17b : Acide (S)-4-(3-aminopyrrolidin-l-yl)-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)benzoïque. 25 A une solution de 4,72 g (10,23 mmol) de (S)-4-(3-(tertbutoxycarbonylamino)pyrrolidin-l-yl)-2- (tétrahydro-2H-pyran-4ylamino)benzoate de tert-butyle dans 100 mL de dichlorométhane sont additionnés 19,7 mL (25 éq.) d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 30 heures. Les solvants sont évaporés, le résidu est redissous dans de l'éther diéthylique et trituré jusqu'à obtention d'un solide. Le solide formé est filtré et séché sous vide pour conduire à 4,3 g (100%) d'une poudre jaune d'acide (S)-4-(3-aminopyrrolidin-l-yl)-2- (tétrahydro-2H-pyran-4ylamino)benzoïque sous forme d'un sel d'acide trifluoroacétique. LCMS (1E, m/z): (M+1) 306,22. Exemple 17: Acide (S)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tétrahydro-2H-pyran-4- yl)ac2tamido)-4-(3-(2,2,2-trifluoroacétamido)pyrrolidin-l-yl)benzoïque. A une solution de 1,5 g (3,58 mmol) d'acide (S)-4-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-2-(tétrahydro-2H-pyran-4ylamino)benzoïque sous forme d'un sel d'acide trifluoroacétique dans 40 mL de dichlorométhane à 0°C sont additionnés 1,74 mL (3,5 éq.) de triéthylamine et 1,6 mL (2,1 éq.) d'anhydride trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures. De l'eau (10 mL) est additionnée goutte à goutte puis la phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane / méthanol 96 :4) pour conduire à 250 mg (14%) d'acide (S)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)acétamido)-4-(3-(2,2, 2-trifluoroacétamido)pyrrolidin-1-yl)benzoïque sous forme d'une poudre jaune. LCMS (1E, m/z): (M+1) 498,07 Exemple 18 : Acide 2-(2-fluoroéthoxy)-4-(4-méthylpipérazin-l-yl)benzoïque Ce composé peut être préparé à partir des intermédiaires suivants. Exemple 18a : tert-butyl 4-fluoro-2-(2-fluoroéthoxy)benzoate Exemple 18b : tert-butyl 2-(2-fluoroéthoxy)-4-(4-méthylpipérazin-1-yl)benzoate Le composé suivant a également été obtenu par cette méthode : Acide 2-(2-fluoroéthoxy)-4-(4-(1-méthylpipéridin-4-yl)pipérazin-l-yl)benzoïque. 30 Exemple 19 : Acide 4-(4-méthylpipérazin-1-yl)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(2-fluoroéthyl)-acétamido) -benzoïque Ce composé peut être préparé à partir des intermédiaires suivants. Exemple 19a : tert-butyl 4-fluoro-2-(2-fluoroéthylamino)benzoate Exemple 19b : tert-butyl 4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoro-N-(2 fluoroéthyl)acétamido) benzoate Exemple 19c : tert-butyl 4-(4-méthylpipérazin-1-yl)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(2- fluoroethyl)-acetamido)-benzoate. Le composé suivant a également été obtenu par cette méthode : Acide 4-((3-(diméthylamino)propyl)(méthyl)amino)-2-(2,2,2-trifluoro-N- (2-fluoroéthyl)acétamido)benzoïque. Exemple 20: Acide 4-(1-méthylpipéridin-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tétrahydro-15 2H-pyran-4-yl)acetamido)benzoïque Ce composé peut être préparé à partir des intermédiaires suivants. Exemple 20a : tert-butyl 2-nitro-4-(pyridin-4-yl)benzoate Exemple 20b Iodure de 4-(4-(tert-butoxycarbonyl)-3-nitrophényl)-1- méthylpyridinium 20 Exemple 20c : 2-amino-4-(1-méthylpipéridin-4-yl)benzoate de tert-butyle Exemple 20d : 4-(1-méthylpipéridin-4-yl)-2-(tétrahydro-2H-pyran-4- ylamino)benzoate de tert-butyle Exemple 20e : 4-(1-méthylpipéridin-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tétrahydro-2H- pyran-4-yl)acétamido)benzoate de tert-butyle 25 Exemple 21 : 1-(4-isothiocyanatophényl)-4-méthylpipérazine Ce composé a été réalisé par adaptation de la méthode décrite dans EP 1 215 208. Le composé suivant a également été obtenu par cette méthode : 30 tert-butyl2-isothiocyanato-5-(4-méthylpipérazin-l-yl)phénylcarbamate Exemple 22 : tert-butyl 2-isocyanato-5-(4-méthylpipérazin-1-yl)phénylcarbamate Ce composé peut être préparé à partir des intermédiaires suivants. Exemple 22a : tert-butyl 5-(4-méthylpipérazin-1-yl)-2-nitrophénylcarbamate Exemple 22b : tert-butyl 2-amino-5-(4-méthylpipérazin-1-yl)phénylcarbamate Exemple 22 : tert-butyl 2-isocyanato-5-(4-méthylpipérazin-1-yl)phénylcarbamate Exemple 23 : 4-(4-méthylpipérazin-1-yl)-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino) benzaldéhyde H N 1 Exemple 23a : (4-(4-méthylpipérazin-1-yl)-2-(tétrahydro-2H-pyran-4- ylamino)phényl) méthanol A une suspension de 201 mg (5,30 mmol) de LiAlH4 dans 9 mL de tétrahydrofurane est ajouté à 0°C 500 mg (1,060 mmol) d'acide 4-(4-méthylpipérazine-1-yl)-2-(2,2,2-trifluoro-N- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)acétamido)benzoïque dissous dans 5 mL de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 1 heure puis à température ambiante pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à 0°C puis additionné, goutte à goutte, de 200 µL d'eau puis de 200 µL d'une solution de soude (15% en poids) et enfin d' 1 mL d'eau. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2h puis filtré et rincé avec du tétrahydrofurane. Le filtrat est concentré pour conduire à 250 mg (Rdt = 77 %) de (4-(4-methylpipérazine-1-yl)-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)phényl) méthanol sous forme d'un solide blanc. LCMS (IE, m/z): (M+1) 306,14 RMN 1H : bH ppm (400 MHz, DMSO) : 6,85 (1H, d, CH.), 6,20 (1H, d, CH.), 6,10 (1H, d, CH.), 4,95 (1H, sl, OH), 4,87 (1H, d, NH), 4,37 (2H, d, CH2), 3,83-3,86 (2H, m, CH), 3,56 (1H, m, CH), 3,46-3,56 (3H, m, CH), 3,45 (1H, m, CH), 3,05-3,07 (4H, m, CH), 2,41-2,44 (4H, m, CH), 2,21 (3H, s, CH3), 1,89 -1,92 (2H, m, CH). Exemple 23: 4-(4-méthylpipérazin-1-yl)-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino) benzaldéhyde A une solution de (4-(4-méthylpipérazine-1-yl)-2-(tétrahydro-2H-pyran-4- ylamino)phényl) méthanol (100 mg, 0,327 mmol) dans un mélange d'acétate d'éthyle (10 mL) et de dichloromethane (9 mL) est ajouté à température ambiante 85 mg de dioxyde de manganèse (0,982 mmol). Le mélange réactionnel est placé dans un bain de sonicateur pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est filtré, les solvants sont évaporés et le brut est purifié par chromatographie pour conduire à 50,0 mg (Rdt = 50,3 %) de (4-(4-méthylpipérazine-1-yl)-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino) benzaldéhyde sous forme d'un solide blanc. LCMS (IE, m/z): (M+1) 304,19 RMN 1H : bH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,43 (1H, d, CH), 7,32 (1H, d, CH.), 6,36 (1H, d, CH.), 6,08 (1H, d, CH.), 3,94-3,99 (2H, m, CH), 3,77 (1H, m, CH), 3,61-3,63 (2H, m, CH), 3,42-3,45 (4H, m, CH), 2,57-2,60 (4H, m, CH), 2,36 (3H, s, CH3), 2,04-2,08 (2H, m, CH), 1,51 -1,60 (2H, m, CH). Exemple 24 : Acide 2-(4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl)acétique COOH 1 Exemple 24a : 2,2,2-trichloro-1-(4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl)éthanol A une solution de 1,362 g (6,67 mmol) de 4-(4-méthylpipérazine-1-yl)benzaldéhyde dans 13,5 mL de diméthylformamide est ajouté à température ambiante 1,0 ml (10,00 mmol) d'acide trichloroacétique et, par petites portions, 1,854 g (10 mmol) de 2,2,2-trichloroacétate de sodium. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à température ambiante. Le solvant est concentré et le brut réactionnel extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'aide d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Les phases organiques sont regroupées, séchés sur du sulfate de magnésium puis concentrées pour conduire à 1,760 g (Rdt = 82 %) du 2,2,2-trichloro-l-(4-(4-méthylpipérazine-l-yl) phényl)éthanol sous forme d'un solide blanc. LCMS (IE, m/z): (M+1) 324,04 RMN 1H : bH ppm (400 MHz, DMSO) : 7,41 (2H, d, CHaz.°m), 7,02 (1H, sl, OH), 6,90 (2H, d, CH.),5,08 (1H, sl, CH), 3,14-3,16 (4H, m, CH), 2,42-2,47 (4H, m, CH), 2,21 (3H, s, CH3). Exemple 24 : Acide 2-(4-(4-méthylpipérazin-l-yl)phenyl)acétique A 2,294 g (7,35 mmol) de diséléniure dibenzylique dans 28 mL d'éthanol est ajouté rapidement 0,559 g (14,77 mmol) de borohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure. 2,266 g (7 mmol) de 2,2,2-trichloro-1-(4-(4-méthylpipérazine-1-yl)phényl)éthanol et 1,680 g (42,0 mmol) d'hydroxyde de sodium sont alors ajoutés. Le mélange réactionnel est agité à 35°C pendant 24 heures. Le solvant est concentré et le brut extrait à l'acétate d'éthyle après ajout d'une phase aqueuse à pH 5. Les phases organiques sont regroupées, séchées sur du sulfate de magnésium puis concentrées pour conduire à l'acide 2-(4-(4-méthylpipérazine-1-yl)phényl)acétique qui est utilisé sans purification supplémentaire. LCMS (IE, m/z): (M+l) 235,294 Exemple 25 : Acide 2-(4-(4-méthylpipérazin-l-yl)-2-nitrophényl) acétique Ce composé peut être préparé à partir des intermédiaires suivants. Exemple 25a : 2-(4-fluoro-2-nitrophényl)malonate de diéthyle Exemple 25b : 2-(4-(4-méthylpipérazin-l-yl)-2-nitrophényl)malonate de diéthyle Exemple issu de la méthode El : Exemple 26 : N-(5-(3,5-difluorophénylthio)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-4- (4-méthylpipérazin- l-yl)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)acétamido)benzamide A 2,97 g (5,61 mmol) d'une solution d'acide 4-(4-méthylpipérazin-l-yl)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl) acétamido)benzoïque dans 95 mL de dichlorométhane est ajouté 0,95 ml (11,21 mmol) de chlorure d'oxalyle et 2 gouttes de diméthylformamide anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante. Les solvants sont évaporés, le solide formé est repris avec du toluène et le solvant évaporé. Cette opération est répétée trois fois jusqu'à obtention d'un solide blanc. Le chlorure d'acide est dissous dans 35 mL de tétrahydrofuranne anhydre à -20°C puis la solution formée ajoutée à une solution contenant 1,56 g de 5- (3,5-difluorophénylthio)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amine (5,61 mmol) et 3,71 ml de N-éthyl-N-isopropylpropan-2-amine (21,30 mmol) dans 30 mL de tétrahydrofurane anhydre. Le mélange réactionnel est agité 3 heures à -20°C, puis toute la nuit à température ambiante. Le précipité obtenu est filtré et rincé au tétrahydrofurane et à l'eau puis séché pour livrer 2 g (53%) de N-(5-(3,5-difluorophénylthio)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-4- (4-méthylpipérazin- l-yl)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)acétamido)benzamide. LCMS (IE, m/z): (M+1) 676,20 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 13,66 (1H, sl, NH), 11,08 (1H, sl, NH), 8,61 (1H, s, CHarom), 8,46 (1H, s, CHarom), 7,83 (1H, d, CHarom), 7,05-7,10 (2H, m, CHarom), 6,83-6,89 (3H, m, CHarom), 4,39-4,44 (1H, m, CH), 3,83-3,85 (1H, m, CH), 3,69-3,72 (1H, m, CH), 3,59-3,62 (1H, m, CH), 3,30-3,32 (4H, m, CH2), 2,30-2,44 (4H, m, CH2), 2,27 (3H, s, CH3), 1,87 -1,90 (1H, m, CH), 1,59-1,60 (1H, m, CH), 1,49-1,50 (1H, m, CH), 1,20-1,40 (1H, m, CH).25 Les dérivés suivants ont été obtenus selon la même méthode : Ex.** Y Rl R2 n W Ri Nom des composés Rdt Masse + MH 26-1 O NH2 0 F N 0 H H N-(5-(2- ND ND ® S r 1 F C j carbamoylphenylthio)-1 H- Y N pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)- 4-(4-methylpiperazin- l-yl)-2- (2,2,2-trifluoro-N- (tetrahydro-2H-pyran-4- yl) acetamido)benzamide N-(5-(3,5- 26-2 0 o F~F I 0 H H difluorophenylsulfonyl)-1H- ND ND o Y F N pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)- ® r N ,W:) N , 4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-2- F F + (tetrahydro-2H-pyran-4- ylamino)benzamide 26-3 I o ~p I 0 H H N-(5-iodo-lH-pyrazolo[3,4- ND ND r F N b]pyridin-3-yl)-4-(4- Y F C j methylpiperazin-l-yl)-2- N N (2,2,2-trifluoro-N- F .. + (tetrahydro-2H-pyran-4- yl) acetamido)benzamide 26-4 s H NOz 1 H H N-(5-(3,5- ND 442,21 ® difluorophenylthio)-1 H- F F pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)- 2- (4-nitrophenyl) acetamide N-(5-(3,5- 26-5 s' ro F 1 0 H H difluorobenzylsulfonyl)-1 H- ND ND F ~ F N pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)- ® 'N~O , 4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2- F F.. N (2,2,2-trifluoro-N- (tetrahydro-2H-p yran- 4- yl) acetamido )benz amide 2-(N-(4,4- 26-6 s~ F F F 1 0 H H difluorocyclohexyl)-2,2,2- ND ND ® 11 F N trifluoroacetamido)-N-(5- F F rN~O , (3,5-difluorophenylsulfonyl)- F N 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- + yl)-4-(4-methylpiperazin-1- yl)benzamide 26-7 ® F F ~ 1 0 H H N-(5-(3,5-difluorobenzyl)- 22% 676,2 F F r N ~ N 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- F F F N yl)-4-(4-methylpiperazin-1- i yl)-2-(2,2,2-trifluoro-N- (tetrahydro -2H-p yran- 4- yl) acetamido )benz amide 26-8 s~ H 1 1 H H N-(5-(3,5- ND 495,17 ® N difluorophenylthio)-1H- F F C j pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)- N 2-(4-(4-methylpiperazin-1- yl)phenyl)acetamide 26-9 I o o I 0 O H N-(5-iodo-6-methoxy-1H- ND 688,18 Y F N M pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)- r N, F N j e 4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-2- .. + (2,2,2-trifluoro-N- F (tetrahydro-2H-p yran- 4- yl) acetamido )benz amide o N-(6-amino-5-iodo- 1H- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)- 1 26- N N 4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2- I N o C j 0 H ND 673,06 10 N Hz (2,2,2-trifluoro-N- .. + F F (tetrahydro-2H-pyran-4- F yl) acetamido)benzamide (S)-N-(5-(3,5- s~ o F o difluorophenylthio)-1 H- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)- 26- NN 2-(2,2,2-trifluoro-N- ® N p }-~ 1 H H ND ND 11 F F N (tetrahydro-2H-pyran-4- F F yl)acetamido)-4-(3-(2,2,2- F trifluoroacetamido)pyrrolidin -1-y1)benzamide N-(5-(3,5- s~ 1 difluorophenylthio)-1H- 26- ® H , 0 H H pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)- 46% 481,38 12 F F N 4-(4-methylpiperazin-1- yl)benzamide ** RMN 1H, dmso-d6, Ex.: 26-4 : 13,64 (1H, sl, NH), 11,26 (1H, sl, NH), 8,68 (1H, d, CH.), 8,58 (1H, d, CH.), 8,20 (2H, d, CH.), 7,64 (2H, d, CH.), 7,03 (1H, m, CH.), 6,78 (2H, m, CH.), 3,95 (2H, m, CH2). 26-8 : 13,59 (1H, sl, NH), 11,05 (1H, sl, NH), 8,68 (1H, d, CH.), 8,57 (1H, d, CH.), 7,19 (2H, d, CH.), 6,99-7,08 (1H, m, CH.), 6,88 (2H, d, CH.), 6,75-6,79 (2H, m, CH.), 3,61 (2H, m, CH2), 3,07-3,09 (4H, m, CH), 2,41-2,44 (4H, m, CH), 2,20 (3H, s, CH3). 26-9 : 13,17 (1H, sl, NH), 10,90 (1H, sl, NH), 8,55 (1H, s, CHarom), 7,79 (1H, d, CHarom), 7,07 (1H, dd, CHarom), 6,90 (1H, d, CHarom), 4,40-4,50 (1H, m, CH), 3,96 (3H, s, CH3), 3,82-3,89 (1H, m, CH), 3,74-3,80 (1H, m, CH), 3,34-3,41 (2H, m, CH), 3,28-3,33 (4H, m, 2*CH2), 2,43-2,47 (4H, m, 2*CH2), 2,23 (3H, s, CH3), 1,85-1,92 (1H, m, CH), 1,58-1,63 (1H, m, CH), 1,45-1,53 (1H, m, CH), 1,22-1,33 (1H, m, CH). 26-10 : 12,48 (1H, sl, NH), 10,72 (1H, sl, NH), 8,30 (1H, s, CHarom), 7,77 (1H, d, CHarom), 7,06 (1H, dd, CHarom), 6,88 (1H, d, CHarom), 6,40 (2H, sl, NH2), 4,40-4,50 (1H, m, CH), 3,82-3,89 (1H, m, CH), 3,74-3,80 (1H, m, CH), 3,34-3,41 (2H, m, CH), 3,28-3,33 (4H, m, 2*CH2), 2,43-2,47 (4H, m, 2*CH2), 2,23 (3H, s, CH3), 1,85-1,92 (1H, m, CH), 1,58-1,65 (1H, m, CH), 1,45-1,55 (1H, m, CH), 1,22-1,34 (1H, m, CH). (ND: non déterminé). Dans certains cas le produit majoritaire de ces réactions correspond au produit de bisubstitution caractérisé par la fonctionnalisation supplémentaire du cycle pyrazole. Dans ces cas ce produit est isolé et transformé en produit monosubstitué par un traitement basique tel que décrit ci-après. Exemple 27 : N-(5-(3,5-difluorophénylthio)-1-H-pyrazolo[3, 4-b]pyrazine-3-yl)-4-(4-méthylpipérazine-l-yl)-2- (tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)benzamide. 15 Exemple 27a : N-(5-(3,5-difluorophénylthio)-1-(4-(4-méthylpipérazine-l-yl)-2-(2,2, 2-trifluoro-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)acétamido)benzoyl)-1H-pyrazolo[3, 4-b]pyrazine-3-yl)-4-(4-méthylpiperazine- l-yl)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)acetamido)benzamide. A 4,74 g (8,95 mmol) d'une solution d'acide 4-(4-méthylpiperazine-1-yl)-2-(2,2,2- 20 trifluoro-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)acétamido)benzoique dans 60 mL de dichlorométhane est ajouté 1,51 ml (17,90 mmol) de chlorure d'oxalyle et 2 gouttes de diméthylformamide anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante. Les solvants sont évaporés, le solide formé est repris avec du toluène et on évapore le solvant, cette opération est répétée trois fois jusqu'à obtention 25 d'un solide blanc. A 1 g (3,58 mmol) de 5-(3,5-difluorophénylthio)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-amine dissous dans 15 ml de pyridine est ajouté le chlorure d'acide à 0°C par petites fractions. Le mélange réactionnel est agité à 25°C toute la nuit à température ambiante. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant 10 dichlorométhane/méthanol : 90/10) puis (éluant dichlorométhane/méthanol/ammoniaque : 90/9/1 puis à 90/5/5) pour livrer le produit N-(5-(3,5-difluorophénylthio)-1-(4-(4-méthylpipérazine-l-yl)-2-(2,2, 2-trifluoro-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)acétamido)benzoyl)-1H-pyrazolo [3,4-b]pyrazine-3-yl)-4-(4- méthylpiperazine-l-yl)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl) acetamido)benzamide. LCMS (IE, m/z): (M+1) 1074,64 Exemple 27 : N-(5-(3, 5-difluorophénylthio)-1-H-pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-yl)-4- (4-méthylpipérazine-l-yl)-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)benzamide. A 0,21 g (0,19 mmol) d'une solution de N-(5-(3,5-difluorophénylthio)-1-(4-(4-méthylpipérazine-1-yl)-2-(2,2, 2-trifluoro-N-(tétrahydro-2H-pyran-4- yl)acétamido)benzoyl)-1 H-pyrazolo [3,4-b]pyrazine-3-yl)-4-(4-méthylpiperazine- l -yl)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)acetamido)benzamide dans 5 mL de méthanol est ajouté 0,27 ml (1,95 mmol) de triéthylamine. Le milieu réactionnel est porté à 65°C durant 4 heures, puis toute la nuit à température ambiante. Après évaporation du solvant, le produit est extrait plusieurs fois par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol/ammoniaque : 95/4/1) pour livrer 0,065 g (57 %) de N-(5-(3, 5-difluorophénylthio)-1-H-pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-yl)-4- (4-méthylpipérazine-1-yl)-2-(tétrahydro-2H-pyran-4- ylamino)benzamide sous forme d'un solide jaune. LCMS (IE, m/z): (M-1) 579,21 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 13,95 (1H, sl, NH), 10,25 (1H, sl, NH), 8,62 (1H, s, CHarom), 8,27 (1H, d, NH), 7,80 (1H, d, CHarom), 7,17-7,27 (3H, m, CHarom), 6,27 (1H, d, CHarom), 6,12 (1H, d, CHarom), 3,79-3,82 (2H, m, CH), 3,67 (1H, m, CH), 3,45-3,50 (2H, m, CH), 3,26-3,29 (4H, m, CH), 2,42-2,44 (4H, m, CH), 2,22 (3H, s, CH3), 1,90 -1,93 (2H, m, CH), 1,31-1,36 (2H, m, CH).30 Les composés suivants ont été obtenus par la même méthode : R2 NH Ex.** Y Rl R2 n W Ri Nom des composés Rdt Masse MH+ N-(5-(3,5- o o difluorophenylsulfonyl)- 1H-pyrazolo[3,4- o =%' N (M+1) 27-1 ® ~~~ ~ N j 0 H H b]pyridin-3-yl)-4-(4- 18,6% 612,13 F F methylpiperazin-1-yl)-2- (tetrahydro-2H-pyran-4- ylamino)benzamide Les réactions conduites dans la pyridine permettent souvent de modifier la distribution 5 régio-isomérique des produits. L'exemple suivant est caractéristique d'une réaction de ce type. Exemple 27bis : N-(5-(N-(3,5-difluorophenyl)sulfamoyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-4- (4-methylpiperazin-l-yl)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetrahydro-2H-10 pyran-4-yl)acetamido)benzamide A 0,697 g (1,316 mmol) d'une solution d'acide 4-(4-méthylpipérazin-1-yl)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl) acétamido)benzoïque dans 20 mL de dichlorométhane est ajouté 0,224 ml (2,63 mmol) de chlorure d'oxalyle et 2 gouttes de diméthylformamide anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante. Les solvants sont évaporés, le solide formé est redissous dans le toluène et le solvant est évaporé. Cette opération est répétée trois fois jusqu'à obtention d'un solide blanc. Le chlorure d'acide est dissous dans 5 mL de pyridine anhydre puis la solution formée est ajoutée à une solution de 0,214 g (0,658 mmol) de 3-amino-N-(3,5-difluorophényl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-sulfonamide dans 5 mL de pyridine à 0°C. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à 0°C, puis toute la nuit à température ambiante. La pyridine est évaporée, le brut réactionnel est redissous dans du toluène puis concentré à sec. Le mélange réactionnel est dilué avec une solution saturée de NaHCO3 et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée et le brut est directement engagé dans la réaction de déprotection sans purification ni caractérisation. Exemple issu de la méthode E2 : Exemple 28: 5-(3,5-difluorophénylthio)-N-(4-(4-méthylpipérazin-l-yl)benzyl) -1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amine A une solution de 100 mg (0,35 mmol) du 5-(3,5-difluorophénylthio)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amine et de 81 mg (0,395 mmol) du 4-(4-méthylpipérazin-lyl)benzaldéhyde dans 20 mL d'un mélange 1:1 de dichloromethane et de tétrahydrofurane est ajouté 41,5 µl d'acide trifluoroacétique (0,539 mmol) et, par petites fractions, 129 mg (0,611 mmol) de triacétoxyborohydride de sodium. Le milieu réactionnel est agité pendant 16 heures à température ambiante. Une fraction supplémentaire de 125 µL d'acide trifluoroacétique et de 388 mg de triacétoxyborohydride de sodium sont ajoutés et le milieu réactionnel agité pendant 24 heures supplementaires. Le solvant est alors concentré, le milieu réactionnel extrait à l'acétate d'éthyle et lavé à l'aide d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Les phases organiques sont regroupées, séchées sur du sulfate de magnésium puis concentrées pour conduire à un huile jaune. Une trituration de cette huile dans le méthanol conduit à l'isolement de 135 mg d'un solide jaune. LCMS (IE, m/z): (M+1) 467,57 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 12,43 (1H, sl, NH), 8,49 (1H, d, CH.), 8,47 (1H, d, CH.), 7,25 (2H, d, CH.), 7,03-7,08 (1H, m, CH.), 6,89 (2H, d, CH.), 6,76-6,77 (3H, m, NH et CH.), 4,34 (2H, d, CH), 3,08 (4H, m, CH), 2,44 (4H, m, CH), 2,21 (3H, s, CH3). Le dérivé suivant a été obtenu selon la même méthode : NH W Ex.** ArX Rl R2 n W R~ Nom des composés Rdt Masse MH+ 28-1 s~ NO2 1 0 H H 5-(3,5-difluorophenylthio)-N-(4- 91% 512,16 ® N (4-methylpiperazin-1-yl)-2- F F C nitrobenzyl)-1H-pyrazolo [3,4- N b]pyridin-3-amine + ** RMN iH, dmso-d6, Ex.: 28-1 : 12,43 (1H, sl, NH), 8,49 (1H, d, CH.), 8,47 (1H, d, CH.), 7,51 (1H, d, CH.), 7,45 (1H, m, CH.), 7,27 (1H, m, CH.), 7,03-7,08 (1H, m, CH.), 7,00 (1H, t,NH), 6,77-6,80 (2H, m, CH.), 4,63 (2H, d, CH), 3,19-3,21 (4H, m, CH), 2,42-2,45 (4H, m, CH), 2,21 (3H, s, CH3). Exemple issu de la méthode E3 Exemple 29 : 1-(5-(3,5-difluorophénylthio)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-3-(4- (4-méthylpipérazin-l-yl)phéenyl)thiourée s ~N . HN-k N N A 0,540 g (2,17 mmol) de 3,5-difluorophénylthio-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amine dissous dans 12 mL de diméthylacétamide anhydre, est additionné à 25°C, 0,507 g (2,17 mmol) de 1-(4-isothiocyanatophényl)-4-méthylpipérazine. Le mélange est laissé sous agitation pendant 15 heures à 85°C. On traite la réaction par addition de 20 ml d'eau, puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Le produit est purifié par chromatographie sur silice (éluant 15/1 dichlorométhane/méthanol), pour livrer 0,156 g (Rdt = 15%) de 1-(1-tertbutyl-5- (3,5-difluorophénylthio)- 1H-pyrazolo [3,4-b]pyridin-3-yl)-3-(4-(4- méthylpipérazin-1-yl)phényl)thiourée ,sous forme d'un solide brun clair. LCMS (IE, m/z): (M+1) 512.08 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 13,69 (1H, sl, NH), 11.50 (1H, sl, NH),11,19 (1H, sl, NH), 8.96 (1H, d, CHarom), 8,66 (1H, d, CHarom), 7.41 (2H, d, CHarom), 7.10 (1H, ddd, CHarom), 6.95 (2H, d, CHarom), 6.89 (2H, dl, CHarom), 3,13-3,16 (4H, m, CH), 2.45-2.47 (4H, m, CH), 2.23 (3H, s, CH). Exemple 29-bis : 1-(5-(3,5-difluorophénylthio)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-3-(4- (4-méthylpipérazin-1 -yl)phényl)urée. A 0,200 g (0,598 mmol) de 1-tert-butyl-5-(3,5-difluorophénylthio)-1H-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-amine dissous dans 10 mL de diméthylacétamide anhydre, est additionné à 0°C, 0,048 g (1,19 mmol) d'hydrure de sodium. La réaction est laissée sous agitation pendant 10 minutes. 0,130 g (0,598 mmol) de 1-(4-isocyanatophényl)-4-méthylpipérazine sont ensuite ajoutés à 0°C. Le mélange est laissé sous agitation pendant 3 heures à température ambiante. La réaction est traitée par addition à 0°C au goutte à goutte de 20 ml d'eau, puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Le produit est purifié par chromatographie sur silice, pour livrer 0,150 g (Rdt = 45%) de 1-(1-tert-butyl-5-(3,5-difluorophénylthio)-1H-pyrazolo [3,4-b]pyridin- 3- yl)- 3- (4- (4 -méthylpipérazin- 1 - yl)phényl)urée ,sous forme d'un solide brun clair. LCMS (IE, m/z): (M+1) 552,21 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 8.92 (1H, sl, NH), 8.58(1H, sl, NH), 8.51 (1H, sl, CHarom), 8,30 (1H, sl, CHarom), 7.31 (2H, d, CHarom), 7.05(1H, m, CHarom), 6.83-6.85 (2H, m, CHarom), 3,03-3,08 (4H, m, CH), 2.45-2.48 (4H, m, CH), 2.21 (3H, s, CH), 1.76 (9H, s, CH). Une solution de 0,150 g (0,272 mmol) de 1-(1-tert-butyl-5-(3,5-difluorophénylthio)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl) -3-(4-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényl)urée dissous dans 20 mL de TFA (acide trifluoroacétique) est portée au reflux pendant 3 heures. Le solvant est évaporé, le brut réactionnel est dilué avec une solution saturée de NaHCO3 et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée. Le solide obtenu est trituré dans du méthanol, filtré et séché. 110 mg de 1-(5-(3,5-difluorophénylthio)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-3-(4- (4-méthylpipérazin-l-yl)phényl)urée sous forme d'un solide beige est obtenu (82%). LCMS (IE, m/z): (M+1) : 496,06 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 10.85 (1H, sl, NH),9.57 (1H, sl, NH), 8.57 (1H, sl, CHarom), 8,30 (1H, sl, CHarom), 7.39 (2H, d, CHarom), 6.99 (1H, m, CHarom), 6.89 (2H, d, CHarom), 6.70 (2H, dl, CHarom), 3,03-3,08 (4H, m, CH), 2.45-2.48 (4H, m, CH), 2.21 (3H, s, CH). Exemples issus des méthodes F Exemples isus des méthodes Fl : Déprotections Exemple 30 : N-(5-(3, 5-difluorophénylthio)-1-H-pyrazolo[3, 4-b]pyridine-3-yl)-4-(4-méthylpipérazine-l-yl)-2- (tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)benzamide. A 2 g (2,96 mmol) d'une solution de de N-(5-(3,5-difluorophénylthio)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-4- (4-méthylpipérazin-1 -yl)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)acétamido)benzamide dans 65 mL de méthanol est ajouté 9,08 ml (65,1 mmol) de triéthylamine. Le milieu réactionnel est porté à 65°C durant 2 heures, puis toute la nuit à 25 température ambiante. Le précipité formé est filtré, rincé au pentane, à l'eau puis à l'éther diéthylique, et séché sous vide pour conduire à 0,73 g (43%) du (N-(5-(3,5-difluorophénylthio)- 1 -H-pyraz olo [3,4-b]pyridine-3-yl)-4-(4-méthylpipérazine- l -yl)-2-(tétrahydro-2H-pyran-4- ylamino)benzamide sous forme d'un solide blanc. LCMS (IE, m/z): (M+1) 580,23 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 13,59 (1H, sl, NH), 10,56 (1H, sl, NH), 8,61 (1H, s, CHarom), 8,50 (1H, s, CHarom), 8,17 (1H, d, NH), 7,80 (1H, d, CHarom), 7,07 (1H, m, CHarom), 6,86 (2H, m, CHarom), 6,23 (1H, d, CHarom), 6,13 (1H, d, CHarom), 3,79-3,82 (2H, dt, CH), 3,60 (1H, m, CH), 3,45-3,50 (2H, m, CH), 3,21-3,33 (4H, m, CH), 2,42-2,46 (4H, m, CH), 2,22 (3H, s, CH3), 1,91 -1,94 (2H, m, CH), 1,35-1,38 (2H, m, CH). Les dérivés suivants ont été obtenus selon la même méthode : ArX Ri Rz (U)' V Y19Y29Y39Y4 R3 Nom des composés Rdt Masse o NHz O I n=0 CO CH,CArX,CH,N H N-(5 -(2-carbamoylphenylthio)- 1H- ND ND ® S> ' NH N pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-4-(4- ) methylpiperazin-l-yl)-2-(tetrahydro-2H- N pyran-4-ylamino)benzamide + I O 1 n=0 CO CH,CArX,CH,N H N-(5-iodo-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)- ND ND rNH N 4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-2-(tetrahydro- C 2H-pyran-4-ylamino)benzamide N o~ O 1 n=0 CO CH,CArX,CH,N H N-(5 -(3,5 -difluorobenzylsulfonyl) -1H- ND (M+1) ois 'NH N~ pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-4-(4- 626,14 F ® C methylpiperazin-l-yl)-2-(tetrahydro-2H- F N pyran-4-ylamino)benzamide + r F F 1 n=0 CO CH,CArX,CH,N H 2-(4,4-difluorocyclohexylamino)-N-(5-(3,5- ND ND S ' NH + N difluorophenylthio)- 1H-pyrazolo [3,4- b]pyridin-3-yl)-4-(4-methylpiperazin- l - yl)benzamide ® F F r O I n=0 CO CH,CArX,COMe,N H N-(5-(3,5-difluorophenylthio)-6-methoxy- ND 610,20 S ~. N H N 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-4-(4- + methylpiperazin-l-yl)-2-(tetrahydro-2H- pyran-4-ylamino)benzamide ® F F I O I n=0 CO CH,CArX,COMe,N H N-(5-iodo-6-methoxy-1H-pyrazolo[3,4- ND 592,12 'NH N b]pyridin-3-yl) -4-(4-methylpiperazin- l -yl)- C 2-(tetrahydro-2H-pyran-4- N ylamino)benzamide + O I N-(6-amino-5-iodo-lH-pyrazolo[3,4- N b]pyridin-3-yl)-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)- (M-1) I C n=0 CO CH,CArX,CNHz N H ND N 2-(tetrahydro-2H-pyran-4- 574,87 'NH + ylamino)benzamide o N-(5 -(N-(3,5 -difluorophenyl) sulfamoyl)- 1H- o s~ 0 1 30% pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-4-(4- (M+1) F NH CN) n=0 CO CH,CArX,CH,N H (2 ® N methylpiperazin-l-yl)-2-(tetrahydro-2H- 627,20 F rNH pyran-4-ylamino)benzamide étapes) O I N-(5 -(3,5 -difluorobenzyl) - 1H-pyrazolo [3,4- (M+1) b]pyridin-3-yl)-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)- 562,42 N~ n=0 CO CH,CArX,CH,N H 20% C N 2-(tetrahydro-2H-pyran-4- F F ,. N H + ylamino)benzamide s,. O I N-(5-(3,5-difluorobenzylthio)-1H- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-4-(4- (M+1) F CN) n=0 CO CH,CArX,CH,N H 20,6% ® N methylpiperazin-l-yl)-2-(tetrahydro-2H- 594,11 F 'NH + pyran-4-ylamino)benzamide N-(5 -(3,5 -difluorophenylthio) -1H- O I 59,4 % S,, N pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-4-(1- (M+1) n= 0 CO CH,CArX,CH,N H (2 ® methylpiperidin-4-yl)-2-(tetrahydro-2H- 579,11 F F ~ NH pyran-4-ylamino)benzamide étapes N-(5-(3,5-difluorophenylthio)-6-methyl-1H- 0 1 s pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-4-(4- (M+1) C n=0 CO CH,CArX,CCH3iN H 45% ® ,. N H N methylpiperazin-l-yl)-2-(tetrahydro-2H- 579,11 F F + pyran-4-ylamino)benzamide ** RMN 1H, dmso-d6, Ex.: 30-3 : 13,86 (1H, sl, NH), 10,70 (1H, sl, NH), 8,67 (2H, sl, CHarom), 8,10 (1H, d, NH), 7,77 (1H, d, CHarom), 7.22 (1H, m, CHarom), 6,95 (2H, d, CHarom), 6,26 (1H, d, CHarom), 6,16 (1H, sl, CHarom), 4.85 (2H, sl, CH),3,82-3,86 (2H, dt, CH), 3,70 (1H, m, CH), 3,47-3,53 (2H, m, CH), 3,28-3,32 (4H, m, CH), 2,42- 2,46 (4H, m, CH), 2,20 (3H, s, CH3), 1,94 -1,98 (2H, m, CH), 1,34-1,41 (2H, m, CH). ; 30-5 : 13,25(1H, sl, NH), 10,48 (1H, sl, NH), 8,42 (1H, s, CHarom), 8,11 (1H, d, NH), 7,76 (1H, d, CHarom), 7,00-7,10 (1H, m, CHarom), 6,79-6,87 (2H, m, CHarom), 6,23 (1H, dd, CHarom), 6,12 (1H, d, CHarom), 3,94 (3H, s, CH3), 3,75-3,83 (2H, m, CH), 3,63-3,71 (1H, m, CH), 3,42-3,52 (2H, m, CH), 3,22-3,32 (4H, m, 2*CH2), 2,36-2,48 (4H, m, 2*CH2), 2,22 (3H, s, CH3), 1,88-1,97 (2H, m, CH), 1,32-1,42 (2H, m, CH). 30-6 : 13,10 (1H, sl, NH), 10,38 (1H, sl, NH), 8,56 (1H, s, CHarom), 8,12 (1H, d, NH), 7,75 (1H, d, CHarom), 6,23 (1H, dd, CHarom), 6,14 (1H, d, CHarom), 3,97 (3H, s, CH3), 3,80-3,86 (2H, m, CH), 3,62-3,74 (1H, m, CH), 3,40-3,55 (2H, m, CH), 3,22-3,32 (4H, m, 2*CH2), 2,36-2,48 (4H, m, 2*CH2), 2,23 (3H, s, CH3), 1,90-1,99 (2H, m, CH), 1,32-1,45 (2H, m, CH). 30-7: 12,43 (1H, sl, NH), 10,22 (1H, sl, NH), 8,32(1H, s, CHarom), 8,13(1H, d, NH), 7,73 (1H, d, CHarom), 6,37 (2H, sl, NH2), 6,22 (1H, dd, CHarom), 6,13 (1H, d, CHarom), 3,78-3,86 (2H, m, CH), 3,65-3,74 (1H, m, CH), 3,44-3,54 (2H, m, CH), 3,22-3,32 (4H, m, 2*CH2), 2,36-2,48 (4H, m, 2*CH2), 2,23 (3H, s, CH3), 1,90-1,99 (2H, m, CH), 1,32-1,45 (2H, m, CH). 30-8 : 13,79 (1H, sl, NH), 10,91 (1H, sl, NH),10,69 (1H, sl, NH), 8,83 (1H, s, CHarom), 8,76 (1H, s, CHarom), 8,18 (1H, d, NH), 7,80 (1H, d, CHarom), 6.82-6.75 (3H, m, CHarom), 6,26 (1H, d, CHarom), 6,15 (1H, d, CHarom), 3,87-3,82 (2H, dt, CH), 3,72 (1H, m, CH), 3,54-3,47(2H, m, CH), 3,32-3,29 (4H, m, CH), 2,42-2,46 (4H, m, CH), 2,28 (3H, s, CH3), 1,97 -1,95 (2H, m, CH), 1,43-1,36 (2H, m, CH). (ND : non déterminé). Exemple 30-bis : (S)-4-(3-aminopyrrolidin-l-yl)-N-(5-(3,5-difluorophénylthio)-1H-pyrazolo [3,4-b]pyridin-3-yl)-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)benzamide. A une solution de 238 mg (0,314 mmol) de (S)-N-(5-(3,5-difluorophénylthio)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-2-(2,2, 2-trifluoro-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)acétamido)-4-(3-(2,2, 2-trifluoroacétamido)pyrrolidin-l-yl)benzamide dans 6 mL de méthanol est additionné 876 µL (20 éq.) de triéthylamine. Le milieu réactionnel est agité à 65°C pendant 4 heures. Après retour à température ambiante 8 mL de n-butanol sont additionnés et 260 mg (6 eq.) de carbonate de potassium. Le milieu réactionnel est agité à 80°C pendant 24 heures. Après retour à température ambiante, les solvants sont évaporés, de l'eau est additionné et le produit est extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane / méthanol 8 / 2) pour conduire à 87 mg (Rdt = 49%) de (S ) -4- (3- aminop yrrolidin- l- yl) -N- (5- (3,5-difluorophénylthio)- 1H- pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-yl)-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)benzamide sous forme d'une poudre brune. LCMS (IE, m/z): (M+1) 566,24 RMN 1H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 10,46 (1H, sl, NH), 8,60 (1H, s, CHarom), 8,50 (1H, s, CHarom), 8,26 (1H, d, NH), 7,78 (1H, d, CHarom), 7,08 (1H, t, CHarom), 6,86 (2H, d, CHarom), 5,86 (1H, dd, CHarom), 5,71 (1H, d, CHarom), 3,80-3,88 (2H, m, CH), 3,63-3,70 (2H, m, CH), 3,40-3,55 (5H, m, CH), 3,01-3,08 (1H, m, CH), 2,08- 2,13 (1H, m, CH), 1,92-1,99 (2H, m, CH3), 1,76-1,82 (1H, m, CH), 1,30-1,41 (2H, m, CHpyranone) Exemples issus de méthodes F2 : Réductions Exemple 31 : N-(5-(3,5-difluorophénéthyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-4- (4-méthylpipérazin- l-yl)-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)benzamide F A 100 mg (0.175 mmol) de N-(5-((3,5-difluorophényl)éthynyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-4- (4-méthylpipérazin-1 -yl)-2-(tétrahydro-2H-pyran-4- ylamino)benz amide en solution dans un mélange de 10 ml de tétrahydrofurane et de 5 ml de méthanol est ajouté 10 mg de Pd/C à Io% avant de placer le milieu réactionnel sous atmosphère d'hydrogène. Le mélange réactionnel est agité pendant 12 heures à température ambiante puis filtré sur célite et concentré. 62 mg de N-(5-(3,5-difluorophénéthyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-4- (4-méthylpipérazin-l-yl)-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)benzamide sont isolés sous forme d'un solide blanc (Rdt= 60%). LCMS (IE, m/z): (M+1) 576.23 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 13,14 (1H, sl, NH), 10,32 (1H, sl, NH), 8,40 (1H,d, CHarom), 8,22 (1H, d, NH), 7.96 (1H, d, CHarom), 7.80 (1H, d, CHarom), 7.03-6.98 (3H, m, CHarom), 6,23 (1H, d, CHarom), 6,16 (1H, sl, CHarom), 3,84-3,81 (2H, dt, CH), 3,70 (1H, m, CH), 3,52-3,46 (2H, m, CH), 3,04-2.93 (4H, m, CH), 2,59-2,69 (4H, m, CH), 2,42-2,46 (4H, m, CH), 2,38 (3H, s, CH3), 1,96 -1,93 (2H, m, CH), 1,40-1,33 (2H, m, CH). Exemple 32 : 5-(3,5-difluorophénylthio)-N-(4-(4-méthylpipérazin-l-yl)-2- (tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)benzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amine. A une solution de 19,64 mg (0,518 mmol) de LiAlH4 dans 3 mL de tétrahydrofurane anhydre sous argon à 0°C est ajouté, par petites fractions, 100 mg (0,173 mmol) de N- (5-(3,5-difluorophénylthio)- 1 -H-p yraz olo [3,4-b]pyridine-3-yl)-4-(4-méthylpipérazine-1 - yl)-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)benzamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 25 90°C pendant 15 heures. Une portion supplémentaire de 20 mg de LiAlH4 est alors ajouté et le milieu réactionnel agité à 90°C pendant 5 heures. 45 µl d'eau à 0°C sont alors ajoutés au mélange réactionnel, suivis de 45 µl d'hydroxide de sodium (15% wt) et20 d'enfin 120 µL d'eau. Le mélange réactionnel est agité à 25°C pendant 1 heure puis filtré sur décalite. Après évaporation des solvants, le brut est purifié par chromatographie : 16,80 mg (17%) 5-(3,5-difluorophénylthio)-N-(4-(4-méthylpipérazin-1-yl)-2- (tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)benzyl)-1H-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-amine sous forme d'un solide jaune. LCMS (IE, m/z): (M+1) 566,68 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 12,57 (1H, sl, NH), 8,45 (2H, d, CH.), 6,97-7,06 (2H, m, CH.), 6,73-6,75 (2H, m, CH.), 6,65 (1H, t, NH), 6,13-6,19 (2H, m, CH.), 4,98 (1H, d, NH), 4,30 (2H, m, CH2), 3,73-3,77 (2H, m, CH), 3,60 (1H, m, CH), 3,45-3,50 (2H, m, CH), 3,04 (4H, m, CH), 2,42 (4H, m, CH), 2,18 (3H, s, CH3), 1,80 -1,83 (2H, m, CH), 1,27-1,32 (2H, m, CH). Les dérivés suivants ont été obtenus selon la même méthode : Ex.** ArX Ri Rz (U)' V Y1,Yz,Y3,Y4 R3 Nom des composés Rdt Masse 32 ® 0 1 n=0 CHz N,CArX,CH,N H-(tetrahydro-2H-pyran-4- 1% 567,3 1 F F rNH CN~ 5-(3,5-difluorophenylthio)-N- N (4-(4-methylpiperazin- l -yl)- + ylamino)benzyl)-1H- pyrazolo[4,3-b]pyrazin-3- amine Exemple 33 : 2-(4-aminophényl)-N-(5-(3,5-difluorophénylthio)-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridin-3-yl)acétamide NH2 A une solution de 0,24g (0,544 mmol) N-(5-(3,5-difluorophénylthio)-1H-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-yl)-2-(4-nitrophényl)acétamide dans 10 mL d'un mélange 2:1 éthanol/eau est ajouté une solution de 152 mg (2,72mmo1) de fer et de 70 mg (1,3 mmol) de chlorure d'ammonium dans 100 µL d'eau. A ce mélange est ajouté quelques gouttes d'acide acétique et il est porté à 60°C pendant 4 heures. Après refroidissement et concentration des solvants, le brut réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Les phases organiques sont regroupées, séchées sur du sulfate de magnésium puis concentrées. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (DCM/MeOH) pour conduire à 11 mg (4 %) de 2-(4-aminophényl) -N- (5- (3 ,5-difluorophénylthio)- 1H-pyrazolo [3,4-b]pyridin-3- yl)acétamide sous forme d'un solide marron. LCMS (IE, m/z): (M+1) 412,09 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 13,60 (1H, sl, NH), 10,96 (1H, sl, NH), 8,68 (1H, d, CH.), 8,55 (1H, d, CH.), 7,06 (1H, m, CH.), 6,98 (2H, d, CH.), 6,79 (2H, m, CH.), 6,50 (2H, m, CH.), 4,92 (2H, s, NH), 3,51 (2H, m, CH2). Exemples issus des méthodes F3 : Oxydation des sulfures Exemple 34 : 5-(3,5-difluorophénylsulfonyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amine 15 A une solution de 300 mg (1,078 mmol) de 5-(3,5-difluorophénylthio)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amine dans 10 mL d'un mélange 1:1 de tétrahydrofurane et de méthanol à 0°C est ajouté une solution de 663 mg (1,078 mmol) d'oxone dans 1,1 mL d'eau. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures. Une portion supplémentaire de 663 mg d'oxone à 0°C est alors ajouté et le milieu réactionnel 20 agité à température ambiante pendant 24h. Les solvants sont évaporés, le milieu réactionnel dilué avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, séché sur MgSO4 puis concentré pour conduire à 340 mg (81%) de 543,5-difluorophénylsulfonyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amine sous forme d'un solide jaune. 25 LCMS (IE, m/z): (M+1) 311,03 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 12,72 (1H, sl, NH), 8,92 (1H, d, CH.), 8,84 (1H, d, CH.), 7,89-8,01 (1H, d, CH.), 7,62-7,80 (2H, m, CH.), 6,06 (2H, sl, NH).10 Les composés suivants ont également été obtenus par cette méthode : Q N - H Ar' X W Y4 H Ex.** ArX Q Y1, Y4 W Nom des composés Rdt Mass e 34-2 0 H CH, N H 5-(3,5- ND (M+1) o s~ difluorobenzylsulfonyl)- 325,07 F 1H-pyrazolo[3,4- ® b]pyridin-3-amine F 34-3 CI Ô =S, Cl 0 0 N CH H tert-butyl 5-(3,5- ND ND S ' dichlorophenylsulfonyl)- 1H-pyrazolo[4,3- b]pyridin-3-ylcarbamate ** RMN 1H, DMSO-d6, Ex.: 33-2 : 12,64 (1H, sl, NH), 8,56 (1H, d, CHarom), 8.49(1H, d, CHarom), 7,24 (1H,ddd, CHarom), 6.94 (2H, dl, CHarom), 6.03 (2H, sl, NH), 4,80 (2H, 5 s, CH). (ND : non déterminé). Exemple issu des méthodes F4 : Déméthylations Exemple 35 : N-(5-(3,5-difluorophénylthio)-6-hydroxy-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-10 3-yl)-4-(4-méthylpipérazin-l-yl)-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino) benzamide. A une solution de 90 mg (0,148 mmol) de N-(5-(3,5-difluorophénylthio)-6-méthoxy-1H-pyrazolo [3,4-b]pyridin-3- yl)-4- (4-méthylpipérazin- 1 - yl) -2- (tétrahydro-2H-p yran-4-ylamino)benz amide (exemple 18) dans 4 mL de 1,2-dichloroéthane à O°C est 15 additionné 443 µL (3 éq.) d'une solution 1M de tribromure de bore dans le dichorométhane. Le milieu réactionnel est agité à 60°C pendant 3 heures puis refroidi par un bain de glace avant addition de méthanol. Les solvants sont évaporés et le résidu redissous dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol. Le solide formé est filtré, redissous dans 3 mL de tétrahydrofurane et additionné d'une solution 1N de soude. Le milieu réactionnel est agité 18 heures à température ambiante. Le pH de la solution est ajusté vers 8-9 et la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, et le brut est purifié par colonne sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol) pour conduire à 21 mg (24%) de N-(5-(3,5-difluorophénylthio)-6-hydroxy-1 H-pyrazolo [3,4-b]pyridin-3-yl)-4-(4-méthylpipérazin-1-yl)-2- (tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)benzamide sous forme d'une poudre jaune. LCMS (IE, m/z): (M+1) 596,13 RMN-1H : 8H ppm (400 MHz, DMSO) : 12,96 (1H, sl aplati), 12,02 (1H, sl aplati), 10,64 (1H, sl, NH), 8,46 (1H, si), 8,09 (1H, si), 7,72 (1H, d, CHarom), 6,97-7,10 (1H, m, CHarom), 6,60-6,74 (2H, m, CHarom), 6,28 (1H, dd, CHarom), 6,13 (1H, d, CHarom), 3,80-3,90 (2H, m, CHpyranone), 3,65-3,77 (1H, m, CHpyranone), 3,50 (2H, t, CHpyranone), 3,25-3,32 (4H, m, 2*CH2), 2,37-2,45 (4H, m, 2*CH2), 2,22 (3H, s, CH3), 1,91-2,00 (2H, m, CHpyranone), 1,28-1,43 (2H, m, CHpyranone). II. Tests biologiques des composés selon l'invention - Test de mesure de l'inhibition de la kinase ALK : Une plaque ViewPlate (Packard) est incubée avec le substrat GST-PLCyl (forme recombinante purifiée) à O,lmg/ml dans du tampon phosphate (PBS pH 7.4) (100µ1/puits) durant une heure sous agitation. La plaque est ensuite saturée par une solution de blocage comprenant 5% de sérum albumine bovine (BSA) (SIGMA) dans du tampon PBS pH 7.4. Après avoir ajouté un composé selon l'invention à la concentration finale désirée (gamme habituelle comprise entre 30µM et 10nM), la réaction est effectuée en ajoutant la kinase ALK à 180ng/ml dans du tampon de réaction Tris 13mM pH7.5 (SIGMA) ; MgClz 6,5mM (MERCK) ; DiThioThreitol (DTT) 0,65mM (ACROS) ; Sodium 13-glycerophosphate 39mM (TCI) ; Orthovanadate de Sodium 0,65mM (SIGMA) et 250µM d'ATP (SIGMA). L'incubation est menée durant 30 minutes à 30°C sous agitation. Après trois lavages sous agitation en tampon PBS/Tween-20 0,1% (SIGMA), un anticorps anti-phosphotyrosine, couplé à la HRP (UBI) dilué au 1/1000è' dans du tampon PBS/BSA 5mg/ml, est incubé durant une heure avec agitation. Après trois nouveaux lavages en PBS/Tween-20 0.1%, les puits sont incubés deux minutes avec l00µ1 de mélange SuperSignal ELISA (PIERCE). Le signal est lu en mode luminescent à l'aide d'un luminomètre (MOLECULAR 5 DEVICES SpectraMax M5e). Les IC50s sont déterminées par régression non linéaire sur la base d'un modèle sigmoïdal de relation dose/réponse, le coefficient de pente de Hill étant laissé variable, exécuté sur la suite logicielle GraphPad selon l'algorithme fourni. 10 - Test de mesure de l'inhibition de la prolifération cellulaire (Karpas 299) : Les activités antiprolifératives des composés selon l'invention ont été mesurées par la technique ATPlite (Perkin Elmer). Les cellules humaines de lymphome anaplasique à grandes cellules non adhérentes (Karpas 299) sont ensemencées dans des plaques de 96 puits (300 000 cellules/ml) au 15 jour 1, à une concentration compatible à une croissance logarithmique pendant les 72 heures nécessaires à l'évaluation des composés. Toutes les cellules sont traitées au jour 1 puis placées dans un incubateur à 37°C sous une atmosphère à 5% de CO2. La viabilité des cellules est evaluée au jour 4 par dosage de l'ATP dégagé, caractéristique des cellules viables. Les IC50s sont déterminées par régression non linéaire sur la base 20 d'un modèle sigmoïdal de relation dose/réponse, le coefficient de pente de Hill étant laissé variable, exécuté sur la suite logicielle GraphPad selon l'algorithme fourni. Les résultats de ces deux tests obtenus avec des composés de l'invention sont indiqués ci-dessous : Molécule Inhibition enzymatique Inhibition de la prolifération des de ALK (IC50, µM) cellules Karpas 299 (IC50,IaM) 30-1 0,020 2,2 30 0,001 0,16 30-9 0,001 ND 28 0,036 ND 31 0,017 0,83 30-5 0,066 2,6 25 (ND : non détermminé) 2970967 100 - Activité pharmacologique in vivo Les molécules décrites et testées présentent une activité antitumorale in vivo marquée qui se traduit, de manière inattendue, par un index thérapeutique particulièrement large, suggérant donc que ces composés sont particulièrement bien tolérés. Ceci a été mis en évidence en évaluant les effets in vivo des composés sur un modèle de tumeur humaine de lymphome anaplasique à grandes cellules (ALCL). Les composés ont été administrés par voie orale à différentes doses de manière quotidienne à des souris porteuses de tumeurs ALCL greffées par voie sous-cutanée. La taille des tumeurs a été mesurée régulièrement au cours de l'étude et les animaux ont été pesés plusieurs fois par semaine afin de pouvoir identifier tout effet adverse. Un composé est déclaré actif s'il induit une inhibition de la croissance des tumeurs ALCL d'au moins 58%. Plusieurs composés de la présente invention, notamment les molécules 30 et 30-9 ont induit une inhibition de croissance tumorale de 100%, sans effet adverse, ce qui correspond à une régression complète des tumeurs. D'autre part, les molécules décrites et testées présentent des propriétés pharmacologiques générales qui semblent très favorables. Notamment, elles s'accumulent au sein des tumeurs expérimentales de manière durable, après leur administration in vivo. Pour cela des tumeurs ALCL ont été greffées par voie sous- cutanée chez des souris puis lorsque les tumeurs ont atteint une taille d'environ 70-130 mm3, les composés ont été administrés par voie orale à une dose thérapeutiquement active. Les tumeurs ont ensuite été prélevées à des temps différents après l'administration des composés puis broyées. La présence des composés au sein des tumeurs ALCL prélevées a ensuite été recherchée par dosage à l'aide de techniques de chromatographie UV et de masse. - Test de mesure de l'inhibition d'un panel de kinases : Ces kinases sont produites par Millipore et criblées selon les protocoles disponibles chez le prestataire.30 1 Les résultats sont rapportés dans le Tableau ci-après : Kinases Inhibition enzymatique (IC50, nM) 30-9 30 ALK 15 7 Abl 38 18 c-Src 9 4 REVENDICATIONS1. Composé de formule générale (I) suivante : R2 v` N-R3 ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, un tautomère de celui-ci, ou un stéréoisomère ou mélange de stéréoisomères en toutes proportions de celui-ci, tel qu'un mélange d'énantiomères, notamment un mélange racémique, 10 pour laquelle : - YI et Y4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe CH ou un atome d'azote, - Y2 représente un atome d'azote ou un groupe CH ou C-X-As, ^ Y3 représente un atome d'azote ou un groupe C-X-Ar ou C-W, 15 à la condition que : ^ au moins un et au plus deux groupes Yl, Y2, Y3, et Y4 représentent un atome d'azote, ^ Y2 = et Y4 ne peuvent représenter en même temps un atome d'azote, ^ lorsque Y2 = C-X-Ar, alors Y3 représente un atome d'azote ou un groupe 20 C-W, et ^ lorsque Y3 = C-X-Ar, alors Y2 représente un atome d'azote ou un groupe CH, Ar représente un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, (CI-C6)alkyle, (CI-25 C6)halogénoalkyle, (CI-C6)halogénoalcoxy, (CI-C6)halogénothioalcoxy, CN, m 2970967 103 NO2, ORII, SR12, NRI3R14, CO2R15, CONR16R17, SO2R18, SO2NR19R20, COR21, NR22COR23, NR24SO2R25, et R26NR27R28 et/ou éventuellement accolé à un hétérocycle, X représente un groupe bivalent choisi parmi O, S, S(0), S(0)2, NR4, S(NR4), 5 S(0)(NR4), S(0)2(NR4), NR4S, NR4S(0), NR4S(0)2, CH2, CH2S, CH2S(0), CH2S(0)2, SCH2, S(0)CH2, S(0)2CH2, CH2CH2, CH=CH, C-C, CH2O, OCH2, NR4CH2, et CH2NR4, W représente un groupe R5, SR5i OR5 ou NR5R6, U représente un groupe CH2 ou NH, un ou plusieurs atomes d'hydrogène pouvant 10 être remplacés par un groupe (CI-C6)alkyle, V représente C(0), C(S) ou CH2, n représente 0 ou 1, R1 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe OR7 ou NR7118, R2 représente un atome d'hydrogène ; un hétérocycle éventuellement substitué ; 15 NO2 ; OR9 ; ou NR9R10, ^ R3, R4i RIl à R25 et Riz à R28 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (CI-C6)alkyle, ^ R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (CI-C6)alkyle, aryle éventuellement substitué ou 20 benzyle éventuellement substitué, R7, R8, R9 et Rlo représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (CI-C6)alkyle ou (C3-C12)cycloalkyle éventuellement substitué ou un hétérocycle éventuellement substitué, et R26 représente un groupe (CI-C6)alkyle. 25 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que : Y1= CH ou N, et avantageusement CH, Y2 = C-X-Ar, - Y3 = C-W, et 30 - Y4 = N. 2970967 104 3. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que X représente un groupe bivalent choisi parmi S, S(0), S(0)2i CH2, CH2S, CH2S(0), CH2S(0)2, NHS(0)2, SCH2, S(0)CH2, S(0)2CH2, S(0)2NH, CH2CH2, CH=CH, et C-:---C ; notamment parmi S, S(0)2, CH2i SCH2, S(0)2CH2, S(0)2NH, 5 CH2CH2, et Ger, le premier atome de ces groupements étant lié à l'atome C de la chaîne C-X-Ar. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que Ar représente un groupe aryle, tel que phényle, éventuellement substitué par un 10 ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, (CI-C6)alkyle, (CI- C6)halogénoalkyle, (CI-C6)halogénoalcoxy, (CI-C6)halogénothioalcoxy, CN, NO2, ORISR12, NR13R14, CO2R15, et CONR16.R17 , S02R18, S02NR19R20, COR21 ,NR22COR23, NR24S02R25- 15 5. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que Ar représente un groupe choisi parmi les groupements suivants : Cl CI , Cl HAN Cl , et 20 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce queW représente un groupe R5i SRS, OR5 ou NR5R6, avec R$ et R6 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (CI-C6)alkyle. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce 25 que : R3 = H, 2970967 105 - U = CH2 ou NH, - V = C(0) ou C(S), et notamment C(0), et - n = 0 ou 1, et notamment O. 5 8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, carcatérisé en ce que Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe NR7R8, avec R7 représentant un atome d'hydrogène et R8 représentant un groupe (C3-C12)cycloalkyle éventuellement substitué ou un hétérocycle éventuellement substitué. 9. Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que Rl représente l'un des groupes suivants : F HN O HN H, / et "A- F , 10. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce 15 que R2 représente NO2, NR9R10, ou un hétérocycle éventuellement substitué par (Cl-C6)alkyle ou NH2. 11. Composé selon la revendication 10, caractérisé en ce que R2 représente l'un des groupes suivants : 4N N 20 NH2, NO2, 12. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants : NH2 4N6 14-11 15 26-4 26-8 S 27 28 27-1 29 O r''N HN~N ~ N H 29-bis 30 30-1 30-3 2970967 107 30-12 30-10 31 30-8 30-4 HN 30-bis 30-11 32 30-9 30-5 32-1 33 NH28 o 35 26-12 20 13. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, pour son utilisation en tant que médicament. 14. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, pour son utilisation en tant que médicament destiné au traitement du cancer, de l'inflammation, de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, et en particulier du cancer. 15. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, pour son utilisation en tant que qu'inhibiteur de kinase telle que la kinase ALK, Abl et/ou c-Src. 16. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule 15 (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 17. Composition pharmaceutique selon la revendication 16, comprenant en outre au moins un autre principe actif tel qu'un agent anticancéreux. 18. Composition pharmaceutique comprenant : (i) au moins un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, et (ii) au moins un autre principe actif, tel qu'un agent anticancéreux,9 en tant que produit de combinaison, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps. 19. Procédé de préparation d'un composé de formule (1) selon l'une quelconque 5 des revendications 1 à 12 pour lequel V = C(0) ou C(S), de préférence C(0), et notamment U = CH2, comprenant les étapes successives suivantes : (al) couplage entre un composé de formule (A) suivante : Y ~ Y ~ 2 Y3. J~ N Y4 R29 (A) pour lequel YI, Y2i Y3 et Y4 sont tels que définis à la revendication 1, et R29 10 représente un atome d'hydrogène ou un groupe N-protecteur, avec un composé de formule (B) suivante : R2 R30 (B) pour lequel RI, R2, U et n sont tels que définis à la revendication 1, V = C(0) ou C(S), et R30 = OH ou un groupe partant tel que Cl, 15 pour donner un composé de formule (C) suivante : R2 V` NH R29(C) 2970967 110 pour lequel Y1, Y2, Y3, Y4, R1, R2, U et n sont tels que définis à la revendication 1, R29 est tel que défini précédemment et V = C(0) ou C(S), (b 1) éventuellement substitution de l'atome d'azote lié à v du composé de formule (C) obtenu à l'étape précédente avec un groupement R3 différent de H et/ou déprotection de l'atome d'azote portant un groupe R29 représentant un groupe N-protecteur pour donner un composé de formule (1) avec V = C(0) ou C(S). (cl) éventuellement salification du composé de formule (I) obtenu à l'étape précédente pour donner un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. 10 20. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 pour lequel V = CH2, et notamment U = CH2, comprenant les étapes successives suivantes : (a2) réaction d'amination réductrice entre un composé de formule (A) tel que 15 défini à la revendication 19 et un aldéhyde de formule (D) suivante : R2 (D) pour lequel R1, R2, U et n sont tels que définis à la revendication 1, pour donner un composé de formule (E) suivante : R2 (E) 2970967 1 1 f pour lequel Y~, Y2, Y3i Y4, Rb R2, U et n sont tells que définis à la revendication 1 et R29 est tel que défini à la revendication 19, (b2) éventuellement déprotection de l'atome d'azote portant un groupe R29 représentant un groupe N-protecteur et/ou substitution de l'atome d'azote lié à V avec un groupement R3 différent de H du composé de formule (E) obtenu à l'étape précédente pour donner un composé de formule (I) avec V = CH2, et (c2) éventuellement salification du composé de formule (I) obtenu à l'étape précédente pour donner un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. 21. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 pour lequel V = C(0) ou C(S), n = 1 et U = NH, comprenant les étapes successives suivantes : (a3) couplage entre un composé de formule (A) tel que défini à la revendication 19 et un composé de formule (F) suivante : R2 (F) pour lequel R1 et R2 sont tels que définis à la revendication 1 et Z = O ou S, pour donner un composé de formule (G) suivante : R2 NH NH (G) 2970967 112 pour lequel Y1, Y2, Y3, Y4, R1 et R2 sont tels que définis à la revendication 1, R29 est tel que défini à la revendication 19 et Z et tel que défini précédemment, (b3) éventuellement déprotection de l'atome d'azote portant un groupe R29 5 représentant un groupe N-protecteur et/ou substitution de l'atome d'azote lié à V avec un groupement R3 différent de H du composé de formule (G) obtenu à l'étape précédente pour donner un composé de formule (I) avec V = C(0) ou C(S), n = 1 et U = NH, et (c3) éventuellement salification du composé de formule (I) obtenu à l'étape 10 précédente pour donner un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.