FR 2978662 A1 20130208 FR 1157040 A 20110801 COMBINAISON ANTITUMORALE COMPRENANT L'OMBRABULINE ET LE CISPLATINE, ASSOCIEE A LA RADIOTHERAPIE La présente invention concerne une thérapie de combinaison pour le traitement du cancer, en particulier impliquant des tumeurs solides, mettant en oeuvre une co- administration d'ombrabuline, de cisplatine et de radiothérapie. [Art antérieur] Des combinaisons incluant l'ombrabuline ou AVE8062 sont décrites dans les 1 0 documents de brevet ci-dessous : - WO 2007/077309 décrit la combinaison entre l'AVE8062 et le VEGF Trap (ou aflibercept), un agent empêchant l'angiogenèse tumorale. - WO 99/51246 décrit la combinaison de l'AVE8062 et de sels de platine. - WO 2004/037258 décrit la combinaison entre l'AVE8062 et divers agents 15 antitumoraux choisis parmi les taxanes dont le taxol et le taxotere, les agents alkylants tels que le cyclophosphamide, ou l'isosfamide, les antimétabolites comme le 5-FU ou la cytarabine, l'épidophyllotoxine, les antibiotiques dont la doxorubicine ainsi que les vinca alcaloïdes. - EP 1407784 décrit la combinaison de l'AVE8062 avec la dexamethasone. 20 - WO 2010/128259 décrit une combinaison antitumorale comprenant l'AVE8062 et le sorafenib. - WO 2009/103076 décrit une composition comprenant un agent détruisant les vaisseaux tumoraux (VDA) et une petite molécule inhibitrice des récepteurs de tyrosine kinase (RTK). 2 5 Par ailleurs, le document Katsuyoshi Hori et al. « Tumor blood flow interruption after radiotherapy strongly inhibits tumor regrowth », Japanese Cancer Association July 2008, décrit la combinaison de l'ombrabuline avec la radiothérapie, l'ombrabuline pouvant avantageusement être administrée après l'irradiation. 30 [Brève description de l'invention] L'invention concerne une thérapie de combinaison pour le traitement du cancer, en particulier impliquant des tumeurs solides. L'invention est plus particulièrement relative à une combinaison pharmaceutique comprenant l'ombrabuline ou AVE8062 sous forme de base ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable et le cisplatine, pour son utilisation à titre d'agent antitumoral destiné à des patients également traités par radiothérapie, notamment souffrant de cancers et encore plus particulièrement atteints de tumeurs solides. L'administration d'ombrabuline, du cisplatine et de la radiothérapie peut être séparée, simultanée ou étalée dans le temps. L'invention est aussi relative à l'utilisation d'ombrabuline ou AVE8062 et du cisplatine pour la préparation d'une combinaison antitumorale destinée au traitement de patients également traités par radiothérapie, notamment des patients souffrant de cancers et encore plus particulièrement atteints de tumeurs solides. Selon un autre aspect, la présente invention est relative à une combinaison pharmaceutique comprenant de l'ombrabuline ou AVE8062 sous forme de base ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable et de cisplatine, pour une administration 2 0 séparée, étalée dans le temps ou simultanée, à des patients également traités par radiothérapie, notamment des patients souffrant de cancers et encore plus particulièrement atteints de tumeurs solides. La combinaison, qui signifie dans le cadre de la présente invention l'association d'ombrabuline ou AVE8062 sous forme de base ou sous forme de sel 2 5 pharmaceutiquement acceptable et de cisplatine, comprend une quantité efficace d'ombrabuline ou AVE8062 et une quantité efficace de cisplatine. La radiothérapie est également administrée à une dose efficace. [Description de l'invention] 3 0 Définitions - acide pharmaceutiquement acceptable : acide organique ou inorganique présentant une faible toxicité (voir «Pharmaceutical salts » J.Pharm.Sci. 1977, 66, 1-19) ; - quantité efficace : quantité d'un composé pharmaceutique produisant un effet sur la tumeur traitée ; - dose efficace : dose de radiothérapie produisant un effet sur la tumeur traitée ; - l'administration séparée, simultanée ou étalée dans le temps d'une association médicamenteuse signifie que les constituants élémentaires de l'association et dans le cas présent, y compris les radiations ionisantes, peuvent être administrés en même temps, en une fois chacun à des moments distincts, ou de manière répétée, ou encore à des moments différents, notamment durant des cycles. Les constituants élémentaires peuvent pour ce faire être formulés en mélanges, seulement s'ils sont administrés simultanément ou bien formulés séparément pour les autres schémas d'administration. Les inventeurs ont en effet constaté que l'administration triple d'ombrabuline, de cisplatine et de radiothérapie produit des effets antitumoraux améliorés par rapport à ceux obtenus par une monothérapie avec l'ombrabuline seule, ou encore par une bithérapie avec l'ombrabuline et le cisplatine, l'ombrabuline et la radiothérapie ou le cisplatine et la radiothérapie, comme l'attestent les résultats discutés dans la partie 2 0 expérimentale. Ombrabuline L'ombrabuline ou AVE8062, peut être sous forme de base ou sous forme d'un sel d'un acide pharmaceutiquement acceptable. 25 Parmi les sels on peut citer le chlorhydrate, l'acétate, le phosphate ou le méthanesulfonate. L'ombrabuline ou AVE8062 a pour formule : OMe MeO OMe (Isomère Z) C'est un agent détruisant les vaisseaux tumoraux (ou VDA pour « Vascular Disrupting Agent »). Il a pour nom chimique : (Z)-N-[2-methoxy-5-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)vinyl]phenyl]-L-sérinamide. Ce composé, qui est décrit dans EP 31085 B1, peut être préparé selon le procédé décrit dans WO 03/084919. Plus particulièrement, l'ombrabuline ou AVE8062 peut être administré sous forme de base (cf. formule ci-dessus) ou sous forme d'un sel d'un acide pharmaceutiquement acceptable, par exemple sous forme du chlorhydrate, représenté ci-dessous : OMe MeO OMe Une fois administré, l'ombrabuline ou AVE8062 libère in vivo le métabolite actif (Z)-l-(3-amino-4-méthoxyphényl)-2-(3,4,5-triméthoxyphényl)éthéne qui a pour formule : OMe MeO OMe 15 Cisplatine Le cisplatine ou cis-diaminedichloroplatine(II) (CDDP) est commercialisé en France en particulier sous la marque cisplatyl®. C'est un complexe à base de platine utilisé dans le traitement de différents cancers tels les sarcomes, carcinomes ou 2 0 lymphomes. Il appartient à la classe des composés alkylant l'ADN. Le cisplatine se fixe sélectivement sur les bases puriques de l'ADN et induit une variation de la conformation locale du double brin d'ADN. Cette déformation inhibe la réplication et la transcription de l'ADN en ARN, et induit la mort cellulaire. OMe NHZ Combinaison et schéma d'administration S'agissant de la combinaison, selon un mode de réalisation particulier, celle-ci peut se présenter sous forme d'une préparation pharmaceutique unitaire. Alternativement, selon un autre mode de réalisation particulier, celle-ci peut consister à associer sous forme de deux préparations pharmaceutiques l'ombrabuline ou AVE8062 et le cisplatine. Autrement dit, la combinaison peut se présenter sous forme d'un kit ou produit de combinaison. La combinaison pharmaceutique d'ombrabuline et de cisplatine peut en particulier prendre la forme d'un kit comprenant : (i) de l'ombrabuline ou AVE8062 sous forme de base ou de sel pharmaceutiquement acceptable dans une première formulation galénique, et (ii) du cisplatine dans une deuxième formulation galénique. La combinaison peut être administrée de façon répétée au cours de plusieurs cycles selon un protocole qui dépend de la nature et du stade du cancer à traiter ainsi que du patient à soigner (âge, poids, précédent(s) traitement(s),...). Le protocole peut être déterminé par tout praticien spécialisé en oncologie. Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention est relative à un 2 0 kit pharmaceutique, notamment destiné à traiter le cancer et plus particulièrement les tumeurs solides, comprenant : (i) une première formulation galénique comprenant de l'ombrabuline ou AVE8062 sous forme de base ou de sel pharmaceutiquement acceptable, (ii) une deuxième formulation galénique comprenant du cisplatine, 2 5 les deux formulations galéniques (i) et (ii) étant destinées à être administrées de manière séparée, simultanée ou étalée dans le temps l'une par rapport à l'autre, utile pour une administration de radiothérapie conjointe, les deux formulations galéniques (i) et (ii) étant destinées à être administrées indépendamment l'une de l'autre, de manière séparée, simultanée ou étalée dans le temps par rapport à ladite administration de radiothérapie. 30 La radiothérapie est une méthode de traitement locorégional des cancers, utilisant des radiations pour détruire les cellules cancéreuses en bloquant leur capacité à se multiplier. La radiothérapie, dans le cadre de la présente invention, consiste en particulier en l'emploi thérapeutique des rayonnements ionisants. Ladite radiothérapie et les rayonnements ionisants associés sont ceux couramment employés et connus de l'homme du métier. La radiothérapie inclut notamment l'utilisation des rayons de haute énergie, par exemple les rayons y, les rayons X et/ou les radiations émanant des radioisotopes . Dans le cadre de la présente invention, il s'agit plus particulièrement des rayonnements X. Ainsi, la combinaison peut-être destinée à être administrée à un patient au cours d'un cycle pouvant aller de 1 à 4 semaines, plus particulièrement 3 semaines. Le cycle définit l'intervalle entre le début et la fin d'un schéma d'administration de la combinaison conforme à la présente invention. Par exemple, ce cycle comprend une administration d'ombrabuline ou AVE8062, et une administration de cisplatine. L'administration de l'ombrabuline et du cisplatine peut être simultanée ou décalée dans le temps. La radiothérapie peut, quant à elle, être administrée sous forme fractionnée pendant la durée d'un cycle tel que défini ci-dessus et répétée sur un ou plusieurs des éventuels cycles ultérieurs. 2 0 La radiothérapie peut en particulier être administrée à raison d'une irradiation quotidienne, 5 jours sur 7, par exemple pendant 7 semaines. Le mode d'administration peut être la voie parentérale et/ou la voie orale et dépend de la forme galénique utilisée pour l'agent antitumoral. 25 Par voie parentérale, l'agent antitumoral peut être administré par voie intraveineuse, en bolus ou préparé dans une poche de perfusion intraveineuse, avec des vecteurs pharmaceutiquement acceptables par différents procédés connus de l'homme du métier. Selon un mode particulier, l'ombrabuline ou AVE8062, est administré par 3 0 voie parentérale, telle que par administration intraveineuse, en bolus ou par perfusion, et le cisplatine est administré par voie parentérale, telle que la voie intraveineuse. Une forme galénique de l'ombrabuline ou AVE8062 adaptée à la voie parentérale est celle où l'ombrabuline ou AVE8062 est en solution dans l'eau. Une forme galénique du cisplatine adaptée à la voie intraveineuse est par exemple celle commercialisée sous la marque Cisplatiné ou Cisplatyl® sous forme de solution pour perfusion. Les doses d'AVE8062 et de cisplatine administrées à chaque fois à un patient dépendent de différents paramètres telles que la nature et le stade du cancer à traiter ainsi que du patient à soigner (âge, poids, précédent(s) traitement(s),...). L'AVE8062 peut être administré une fois toutes les 3 semaines à une dose tolérée comprise entre 5 et 60 mg/m2 de surface corporelle (dose définie pour chaque administration). Le cisplatine peut être administré quant à lui à une dose tolérée comprise entre 10 et 120 mg/m2 (dose définie pour chaque administration) . Les doses de radiothérapie dépendent du type de radiation et peuvent dans le cas des rayons X aller de 10 à 100 gray (Gy), par exemple de 30 à 70 Gy, plus spécifiquement de 50 à 60 Gy, sur la durée totale du traitement. Les doses peuvent par exemple être de 10 Gy par semaine à raison de 5 séances de 2 Gy par jour. 2 0 La combinaison peut être efficace dans le traitement des cancers, plus particulièrement des tumeurs solides en général, préférentiellement dans le traitement des cancers de la tête et du cou, du poumon, du col de l'utérus ou de l'estomac. La présente demande concerne également une méthode de prévention ou de 25 traitement thérapeutique des cancers et plus particulièrement des tumeurs solides, consistant à administrer à des patients en ayant besoin une quantité efficace d'ombrabuline ou AVE8062, une quantité efficace de cisplatine et une dose efficace de radiothérapie, leur administration pouvant être effectuée de façon séparée, simultanée ou étalée dans le temps. 3 0 L'exemple ci-après illustre l'invention sans en limiter la portée. Exemple L'efficacité d'une combinaison en co-administration avec la radiothérapie peut être démontrée dans des modèles animaux pré-cliniques. Dans ces essais sur les souris, l'activité antitumorale peut-être déterminée conformément à différents paramètres tels que la dose (en mg/kg) le mode d'administration, le temps d'administration, la toxicité, la variation de poids tumoral dans le groupe traité par rapport au groupe contrôle à un jour donné (%AT/AC), le pourcentage médian de régression tumorale à un jour donné, le délai d'atteinte médian (T-C) d'un poids tumoral cible dans le groupe traité (T) par rapport au groupe contrôle (C), et le nombre de régressions tumorales partielles (PR = régression de 50% de la taille tumorale initiale) et complètes (CR = régression au dessous du seuil de palpation). Dans les essais expérimentaux décrits ci-après, une activité antitumorale est déclarée pour AT/AC Dans le cadre des études qui suivent, l'AVE8062 sous forme de chlorhydrate est formulé dans l'eau avec 0,9% de NaCl. Le cisplatine est également formulé dans l'eau avec 0,9% de NaCl, à pH 4.5. La radiothérapie locorégionale est réalisée à un débit de dose de 0.35 Gy/min. Dans cette étude, où les tumeurs sont traitées à un stade avancé, l'AVE8062 et le cisplatine ont été administrés par voie intraveineuse, à une dose sous-optimale, aux jours 13 et 17 suivant l'implantation de la tumeur. De même, les animaux ont été irradiés à une dose sous-optimale aux jours 13 et 17. Dans les groupes de combinaison, les mêmes schémas et doses que ceux utilisés pour les agents seuls ont été repris, avec traitement des animaux aux jours 13 et 17. La combinaison des deux agents de chimiothérapie est réalisée à 2 heures d'intervalle (cisplatine administré en premier). Dans les groupes traités par le cisplatine et irradiés, la radiothérapie est faite 1 heure après l'administration du cisplatine. Dans les groupes traités par l'AVE8062 et irradiés, les animaux reçoivent l'AVE8062 1 heure après irradiation. La perte de poids corporel est rapportée pour chaque groupe au jour où elle atteint son nadir. La variation de poids tumoral dans le groupe traité par rapport au groupe contrôle ainsi que le pourcentage de régression médian sont rapportés 7 jours après le dernier traitement (J24) et le délai d'atteinte est calculé pour un poids tumoral cible de 1000 mg. Les études statistiques comparent les temps pour atteindre 1000 mg et les volumes tumoraux dans les groupes traités par rapport au groupe contrôle (pour l'irradiation seule), par rapport aux agents de chimiothérapie seuls (pour les combinaisons 2 0 en doublet) ou par rapport aux doublets (pour la triple combinaison). Pour la comparaison des volumes tumoraux, le bénéfice des combinaisons est évalué sur une période de 21 jours après la fin du traitement (jusqu'à J38). Le tableau I présente les résultats expérimentaux de l'étude. Le temps de doublement de la tumeur a été d'environ 8 jours. Le poids tumoral médian au début des 25 traitements a été de 342 à 433 mg, le contrôle ayant atteint un poids tumoral de 1000 mg, 19,6 jours après la greffe tumorale. Agents seuls : La dose testée pour l'AVE8062 est 36 mg/kg par injection, soit une dose totale 30 de 72 mg/kg. A cette dose, l'AVE8062 est inactif avec un %AT/AC médian de 43,5% et aucune régression partielle (0% PR). Le délai de croissance par rapport au groupe contrôle est de 5,3 jours. Le cisplatine est testé à la dose de 4 mg/kg par administration, soit une dose totale de 8 mg/kg. A cette dose, le cisplatine est actif avec un %AT/AC median de 2,7%, aucune regression tumorale (0%PR) et un délai de croissance de 13,4 jours. L'irradiation à la dose de 3 Gy par séance, soit une dose totale de 6 Gy, 5 présente une activité antitumorale marginale avec un %AT/AC médian de 36%, aucune régression tumorale (0% PR) et un délai de croissance de 10,0 jours. Combinaisons des agents deux à deux aux mêmes doses : L'AVE8062 combiné à la radiothérapie est très actif avec un %AT/AC 10 médian négatif, une régression tumorale médiane de 15%, mais aucune régression tumorale partielle (0%PR). Le délai de croissance tumorale dans ce groupe est de 13,6 jours. Le cisplatine combiné avec la radiothérapie est également très actif avec un %AT/AC médian négatif et une régression tumorale médiane de 40%. 3 animaux sur 15 7 présentent une régression tumorale partielle (43% PR) mais aucun ne présente de régression tumorale complète (0%CR). Le délai de croissance tumorale dans ce groupe est de 22,4 jours. Enfin, l'AVE8062 combiné avec le cisplatine est très actif avec un %AT/AC médian négatif, et une régression tumorale médiane de 68%. 5 animaux sur 7 présentent 2 0 une régression tumorale complète (71% CR) et un animal supplémentaire présente une régression partielle (86% PR). Le délai de croissance tumorale dans ce groupe atteint 23,0 jours. Combinaisons des trois agents aux mêmes doses : 25 La triple combinaison de l'AVE8062, du cisplatine et de l'irradiation présente l'activité antitumorale maximale dans cette étude. Le traitement est très actif avec un %AT/AC median négatif et une régression tumorale médiane de 100%. Tous les animaux de ce groupe présentent une régression tumorale complète pendant l'étude (100%CR). Le délai de croissance tumorale dans ce groupe atteint 40,7 jours. 30 Tous les traitements sont bien tolérés avec une perte de poids maximale de 12% pour le groupe recevant la triple combinaison. Le tableau II présente l'analyse statistique des résultats de l'étude. L'analyse statistique portant sur les temps pour atteindre la taille tumorale cible de 1000 mg, ainsi que celle portant sur les volumes tumoraux, montrent que : le groupe irradié diffère significativement du groupe contrôle (p En conclusion, la combinaison de l'AVE8062 avec le cisplatine et la radiothérapie induit des régressions tumorales complètes, non observées pour les agents seuls et observées uniquement pour la double combinaison de l'AVE8062 avec le cisplatine. Le délai de croissance pour la triple combinaison est très largement supérieur à celui observé dans les doubles combinaisons (p