FR 2972454 A1 20120914 FR 1100682 A 20110308 -1- La présente invention concerne de nouveaux dérivés 1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo [4,5-h][2,3]benzodiazépin-2-one, leur procédé de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. L'acide y-amino-butyrique (ou GABA) est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central des mammifères. Dans le prosencéphale, le GABA est principalement synthétisé par les interneurones qui coordonnent les circuits neuronaux complexes via les récepteurs GABAA et GABAB. Les récepteurs GABAA sont des canaux chlorures hétéropentamériques ionotropes, comprenant des sous-unités protéiniques a (6 gènes), [3 (3 gènes), et y (3 gènes) dans un rapport 2:2:1. Les benzodiazépines améliorent l'action du GABA sur les récepteurs GABAA en interagissant sur les sites de liaison modulateurs. Les benzodiazépines agonistes non-sélectives provoquent des effets sédatif, hypnotique, anxiolytique, anti-convulsivant, amnésique, anti-nociceptif et myorelaxant. Les expériences génétiques de knock-in ont montré que la sous-unité al est responsable des effets sédatifs tandis que la sous-unité 112 et peut-être a3 sont responsables des effets anxiolytiques des benzodiazépines agonistes. Les ligands des sites de liaisons des benzodiazépines qui produisent les effets contraires via la réduction de l'activation du récepteur GABAA induite par le GABA sont appelés « agonistes inverses ». Ces composés montrent une activité bénéfique contre les désordres cognitifs ; cependant, des effets indésirables proconvulsivants et anxiogènes ont empêché la poursuite d'études cliniques plus approfondies de ces composés. Les fonctions du récepteur GABAA contenant la sous-unité a5 sont moins bien définies. Chez la souris, la délétion ou la réduction du nombre de récepteurs GABAA contenant la sous-unité a5 est associée à une amélioration des fonctions cognitives. De plus, le traitement par un agoniste inverse sélectif a5 produit un effet procognitif amélioré dans plusieurs modèles de rongeurs, tandis que, chez l'homme, il a été observé un effet procognitif sur le déficit de la mémoire induit par l'alcool. Il existe un important besoin non-satisfait dans le traitement des déficits cognitifs associés à différentes maladies liées à l'âge, à des maladies neurodégénératives ou vasculaires, ou encore à la schizophrénie. Les traitements actuels contre la maladie d'Alzheimer, 2972454 -2- pathologie ayant la plus forte prévalence, sont basés soit sur l'inhibition de la cholinestérase (e.g. donepezil), soit sur l'antagonisme NMDA (memantine). Cependant, les inhibiteurs de la cholinestérase possèdent un grand nombre d'effets indésirables liés au mécanisme d'action tandis que l'efficacité réelle de la memantine est limitée. Par 5 conséquent, il est particulièrement intéressant de disposer de nouvelles thérapies ayant une plus grande efficacité et une meilleure tolérabilité. Les composés de cette invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, possèdent des propriétés particulièrement intéressantes en se fixant sélectivement sur un sous-type réceptoriel du GABAA et en diminuant les effets du GABA. 10 Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) : O dans laquelle : - RI représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C4) linéaire ou ramifié ; 15 - R2 représente un groupement alkyle (C1-C4) linéaire ou ramifié ; - R3 représente un groupement aryle ou hétéroaryle ; leurs isomères de position, leurs énantiomères, leurs diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, leurs solvates, leurs complexes et leurs adduits. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, acétique, trifluoroacétique, lactique, malonique, succinique, glutamique, fumarique, maléique, phosphorique, citrique, oxalique, méthane sulfonique, benzène sulfonique, para-toluènesulfonique, camphorique, etc... Par groupement aryle, on entend un groupement naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène ; ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié ; alkylcarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; carboxy ; alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; hydroxy ; cyano ; nitro ; aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; amino non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié. Par groupement hétéroaryle, on entend un groupement bicyclique ou tricyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, comportant de 1 à 3 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène ; ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié ; alkylcarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; carboxy ; alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; hydroxy ; cyano ; nitro ; aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; amino non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié. Dans les composés de formule (I), RI représente préférentiellement un atome d'hydrogène. De manière avantageuse, les composés de formule (I) sont les composés pour lesquels R2 25 représente un groupement méthyle. Le groupement R3 représente préférentiellement le groupement hétéroaryle. Plus particulièrement, les composés de formule (I) préférés sont les composés pour lesquels R3 représente un groupement aromatique bicyclique comportant de 1 à 3 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène ; ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié ; alkylcarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; carboxy ; alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; hydroxy ; cyano ; nitro ; aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; amino non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié. Les composés de formule (I) préférés sont les composés pour lesquels R3 représente un groupement benzothiényl, benzofuranyl ou quinolinyl, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène ou un groupement alkyle (C1-C4) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène. D'autres composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels R3 représente un groupement 1-benzothiényl ou 6-quinolinyl, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène ou un groupement alkyle (C1-C4) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène. Une autre possibilité avantageuse consiste en ce que R3 représente un groupement 1-benzothiényl, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène ou un groupement alkyle (C1-C4) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène. Les substitutions préférées du groupement hétéroaryle sont l'atome d'halogène tel que le fluor, le chlore, le brome et l'iode et, plus particulièrement, le fluor et le chlore ; le groupement trifluorométhyle ; ou le groupement méthyle. Les composés préférés de l'invention sont le : - 5-(4-fluoro-1 -benzothién-2-yl)-8-méthyl-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo[4,5-h][2,3] benzodiazépin-2-one; - 8-méthyl-5-(6-quinolinyl)-1,9-dihydro-2H- [1,3]oxazolo [4,5-h] [2,3]benzodiazépin- 5 2-one ; - 5-(1-benzothién-2-yl)-8-méthyl-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo[4,5-h][2,3] benzodiazépin-2-one; - 5-(5-chloro-1 -benzothién-2-yl)-8-méthyl-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo[4,5-h][2,3] benzodiazépin-2-one ; - 5-[3-chloro-4-(trifluorométhyl)-1-benzothién-2-yl]-8-méthyl-1, 9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo[4,5-h][2,3]benzodiazépin-2-one ; - 8-méthyl-5- [4-(trifluorométhyl) - 1 -benzothién-2-yl] -1,9-dihydro -2H- [1,3]oxazolo [4,5-h] [2,3]benzodiazépin-2-one ; - 5-(6-fluoro-1 -benzothién-2-yl)-8-méthyl-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo[4,5-h][2,3] benzodiazépin-2-one ; - 5-(7-fluoro-1 -benzothién-2-yl)-8-méthyl-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo[4,5-h][2,3] benzodiazépin-2-one. Les sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ainsi que les solvates, les complexes et les adduits des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention. L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) : 5 6 dans laquelle RI et R2 sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (II), sous forme libre ou salifiée, qui est ensuite soumis à une réaction de cyclisation en présence de 1,1'-carbonyldiimidazole pour conduire au composé de formule (III) : dans laquelle RI et R2 sont tels que définis dans la formule (I), qui est mis en réaction avec un agent réducteur pour conduire au composé de formule (IV) : O O 10 dans laquelle RI et R2 sont tels que définis dans la formule (I), qui subit ensuite l'action du composé de formule (V) : R3-CHO (V) dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (VI) : 2972454 -7 dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I), qui est ensuite soumis à l'action d'un agent oxydant, suivie de la formation d'un sel, pour conduire au composé de formule (VII) : dans laquelle RI, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I), qui subit ensuite l'action de l'hydrazine pour conduire au composé de formule (I), composé de formule (I) qui peut être ensuite purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères, s'ils existent, selon une technique classique de séparation. Une variante avantageuse concerne le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (III) : O dans laquelle RI et R2 sont tels que définis dans la formule (I), qui est soumis à une réaction de bromation pour conduire au composé de formule (VIII) : (VIII) O dans laquelle RI et R2 sont tels que définis précédemment, qui subit une étape de protection du groupement carbonyle pour conduire au composé de formule (IX) : O dans laquelle RI et R2 sont tels que définis précédemment, qui subit ensuite l'action du composé de formule (X) : R3, ~N~ OMe (X) 1 Me dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (XI) : R1 R2 H N O ( O\ i (XI) O O R3 dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I), qui subit ensuite un réaction de cyclisation pour conduire au composé de formule (VII) : dans laquelle RI, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I), qui est ensuite soumis à l'action de l'hydrazine pour conduire composé de formule (I), composé de formule (I) qui peut être ensuite purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide 2972454 -10- pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères, s'ils existent, selon une technique classique de séparation. Les composés de formule (II), (V) et (X) sont commerciaux ou aisément accessibles à l'homme du métier par des réactions de chimie classiques ou décrites dans la littérature. 5 Les composés de la présente invention sont sélectifs de la sous-unité a5 du récepteur GABAA et diminuent les effets du neurotransmetteur GABA, qui les rendent utiles dans le traitement des maladies psychiatriques et neurologiques caractérisées par des déficits cognitifs, telles que la schizophrénie, la dépression unipolaire, la maladie d'Alzheimer, la démence vasculaire, les maladies du spectre autistique, le syndrome de Down, le syndrome 10 de l'X fragile, la maladie de Parkinson, la maladie d'Huntington. D'autres indications thérapeutiques possibles sont liées à différents états d'anxiété tels que l'anxiété généralisée, la panique avec ou sans agoraphobie, les troubles obsessionnels compulsifs, les troubles de stress post-traumatique et les troubles bipolaires. Les composés de l'invention peuvent être utiles dans les traitement des séquelles d'un accident vasculaire cérébral et des séquelles d'un traumatisme cérébral, rachidien ou médullaire. L'invention s'étend également aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, et les suspensions buvables. La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être nasale, rectale, parentérale ou orale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 0,1 et 1000 mg pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les structures des composés décrits ont été confirmées par les techniques spectroscopiques usuelles (dont la RMN du proton : ls = large singulet ; s = singulet ; d = doublet ; t = triplet ; dd = doublet dédoublé ; m = multiplet). Les préparations décrites ci-dessous conduisent à des produits de départ utilisés lors de la synthèse des composés de l'invention. Préparation 1 : 5-(2-hydroxypropyl)-1,3-benzoxazol-2(3H)-one StadeA : 5-(2-oxopropyl)-1,3-benzoxazol-2(3H)-one A une solution de chlorhydrate de (3-amino-4-hydroxyphényl)acétone (préparé selon EP 101 223; Chemistry Letters 1980, 1, 85-88; ou J. Org. Chem. 1951, 16, 221-224) (250 mmol) dans le tétrahydrofurane (509 mL), est ajouté le 1,1'-carbonyldiimidazole (48,25 g ; 290 mmol) et le mélange est porté à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement à température ambiante, le précipité est filtré et le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle (400 mL), la solution est lavée avec une solution aqueuse de HCl 5 % (2 x 200 mL) et avec de la saumure (2 x 200 mL), puis la phase organique est concentrée sous vide pour donner le produit du titre sous forme d'un solide. Point de _fusion : 115-116 °C Stade B : 5-(2-hydroxypropyl)-1,3-benzoxazol-2(3H)-one A une solution du produit du Stade précédent (180 mmol) dans l'acétate d'éthyle (352 mL) et l'eau (120 mL), est ajouté en plusieurs fois le borohydrure de sodium (2,1 g ; 550 mmol) pendant 20 minutes à 0-10 °C. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante jusqu'à ce que la réaction soit complète. Le mélange est ensuite traité par une solution aqueuse de HCl 10 % jusqu'à pH = 2 et, après séparation des phases, la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 90 mL). Les phases organiques sont rassemblées, 2972454 -12- séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous vide. Le résidu solide est mis en suspension dans l'éther diisopropylique puis filtré pour donner le produit du titre sous forme d'un solide. Point defusion; 133-134 °C 5 Préparation 2 : 5-(1-éthyl-2-hydroxypropyl)-1,3-benzoxazol-2(3H)-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans la Préparation 1, en utilisant comme réactif de départ le chlorhydrate de 3-(3-amino-4-hydroxyphényl)-2-pentanone à la place du chlorhydrate de 1-(3-ammo-4-hydroxyphényl)acétone. Point defusion : 107-109 °C 10 Préparation 3 : 5-[1-(1-hydroxyéthyl)butyl]-1,3-benzoxazol-2(311)-one Le produit du titre est obtenu sous forme d'une huile selon le procédé décrit dans la Préparation 1, en utilisant comme réactif de départ le chlorhydrate de 2-amino-4-[1-(1-hydroxyéthyl)butyl]phénol à la place du chlorhydrate de 1-(3-amino-4-hydroxyphényl)acétone. 15 Préparation 4 : 5-(2-hydroxybutyl)-1,3-benzoxazol-2(311)-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans la Préparation 1, en utilisant comme réactif de départ le chlorhydrate de 1-(3-amino-4-hydroxyphényl)-2-butanone à la place du chlorhydrate de 1-(3-amino-4-hydroxyphényl)acétone. Point de fusion : 117-119 °C 20 2972454 -13- EXEMPLE 1 : 8-méthyl-5-(2-naphtyl)-1,9-dihydro-2H- [1,3] oxazolo [4,5-h] [2,3] benzodiazépin-2-one Stade A : 7-méthyl-5-(2-naphtyl) -1, 5, 7, 8-tétrahydro-2H-isochroméno[6, 7-d] [1, 3]oxazol-2-one 5 A une suspension du composé de la Préparation 1 (97,0 mmol) et du 2-naphtaldéhyde (94,3 mmol) dans l'acétate d'éthyle (180 mL), est ajoutée une solution anhydre de HCl 15 % dans l'acétate d'éthyle (90 mL). Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Une précipitation est observée et le produit attendu sous forme d'une poudre est collecté par filtration. 10 Point de fusion : 220-222 °C Stade B : Perchlorate de 7-méthyl-5-(2-naphtyl)-2-oxo-1 H, 2H-isochroméno[6, 7-d] [l, 3]oxazol-6-ium A une solution du produit du Stade précédent (67,5 mmol) dans l'acétone (490 mL), est ajouté goutte à goutte le réactif de Jones (88,63 mL ; 236 mmol) à 0-10 °C pendant 15 40 minutes. Le mélange est agité à température ambiante jusqu'à ce que la réaction se termine, puis est versé dans de l'eau glacée (2200 mL). Le précipité est filtré, lavé à l'eau (5 x 50 mL), séché puis mis directement en réaction dans l'étape suivante. A une suspension en produit sec dans l'acétate d'éthyle au reflux (460 mL), est ajouté l'acide perchlorique 70 % (5,87 mL ; 67,5 mmol). Le reflux est maintenu pendant 20 60 minutes supplémentaires sous forte agitation. Après refroidissement à température ambiante, les cristaux obtenus sont filtrés et séchés pour donner le produit attendu. Point defusion_: 304-307 °C Stade C : 8-méthyl-5-(2-naphtyl)-1, 9-dihydro-2H-[I, 3]oxazolo[4, 5-h][2, 3] benzodiazépin-2-one 25 A une solution du produit du Stade précédent (51 mmol) dans le 2-propanol (468 mL), est ajoutée Phydrazine hydratée (6,68 mL ; 133 mmol) sous forte agitation à température -14- ambiante. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Les cristaux obtenus sont ensuite filtrés puis mis sous agitation dans l'eau chaude (1900 mL) pendant 30 minutes. Après filtration et séchage, le solide est purifié au reflux dans l' acétonitrile. Point defusion_: 304-306 °C EXEMPLE 2 : 5-(1-benzofuran-2-yl)-8-méthyl-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo[4,5-h] [2,3]b enzodiazépin-2-one Stade A : 6-bromo-5-(2-oxopropyl)-1,3-benzoxazol-2(3H)-one A une solution du composé de la Préparation 1 (52 mmol) dans le méthanol (150 mL), est ajouté le N-bromosuccinimide (9,8 g ; 55 mmol) en petites portions à 0-10 °C. Le mélange est agité pendant une heure supplémentaire puis évaporé sous vide. Le résidu obtenu est dissous dans l'acétate d'éthyle (250 mL), et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium 5 % (4 x 50 mL), séchée sur MgSO4 et évaporée sous vide pour donner le produit attendu sous forme d'une solide. Point defusion_: 160-162 °C Stade B : 6-bromo-5-[(2-méthyl-1, 3-dioxolan-2 yl)méthyl]-1, 3-benzoxazol-2(3H)-one Un mélange du produit du Stade précédent (14,7 g ; 54 mmol), d'éthylène glycol (13,6 mL ; 243 mmol), d'acide para-toluène-sulfonique (1 g ; 5 mmol) et de toluène (300 mL) est porté au reflux en utilisant un Dean-Stark pendant 6 heures. La solution est refroidie à température ambiante puis versée dans de l'acétate d'éthyle (300 mL). La phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium 5 % (100 mL), de saumure (100 mL), puis séchée sur MgSO4 et évaporée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle) pour donner le produit du titre sous forme solide. Point de fusion : 117-119 °C 2-972454 -15- Stade C : 6-(1-benzofuran-2 ylcarbonyl)-5-[(2-méthyl-1,3-dioxolan-2 yl)méthyl]-1, 3-benzoxazol-2 (3H) -one Une solution de n-butyllithium 2.5 M dans l'hexane (10,5 mL ; 2.6 mmol) est ajoutée goutte à goutte à une solution du produit du Stade précédent (3,1 g ; 10 mmol) dans le 5 tétrahydrofurane (120 mL) à - 78 °C. Le mélange réactionnel est ensuite porté à -35 °C, agité pendant 30 minutes, puis le N-méthoxy-N-méthyl-1-benzofuran-2-carboxamide (16,5 mmol) est ajouté. Le mélange réactionnel est ensuite agité à -35 °C pendant 1,5 heures supplémentaires, puis est versé dans une solution saturée en chlorure d'ammonium (150 mL). Après ajout d'acétate d'éthyle (150 mL), la phase organique est 10 lavée à la saumure (100 mL), séchée sur MgSO4 et évaporée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle) pour conduire au produit du titre. Point defusion_ 213-215 °C Stade D : Perchlorate de 5-(I -benzofuran-2 yl)-7-méthyl-2-oxo-1 H, 2H-15 isochroméno[6, 7-d][1, 3]oxazol-6-ium A une suspension du produit du Stade précédent dans l'acétate d'éthyle au reflux (460 mL), est ajouté l'acide perchlorique 70 % (5,87 mL ; 67,5 mmol). Le reflux est maintenu pendant 60 minutes supplémentaires sous forte agitation. Après refroidissement à température ambiante, les cristaux obtenus sont filtrés et séchés pour donner le produit 20 attendu. Point defusion : 318-320 °C Step E: 5-(I -benzofuran-2 yl)-8-méthyl-1, 9-dihydro-2H-[I, 3]oxazolo[4, 5-h] [2, 3]benzodiazépin-2-one A une solution du produit du Stade précédent (51 mmol) dans le 2-propanol (468 mL), est 25 ajoutée l'hydrazine hydratée (6,68 mL ; 133 mmol) sous forte agitation à température ambiante. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Les cristaux obtenus sont ensuite filtrés puis mis sous agitation dans l'eau chaude (1900 mL) 2972454 -16- pendant 30 minutes. Après filtration et séchage, le solide est purifié au reflux dans l' acétonitrile. Point defusion : 290-292 °C EXEMPLE 3 : 5-(5-chloro-3-méthyl-l-benzofuran-2-yl)-8-méthyl-1,9-dihydro-2H- 5 [1,3] oxazolo [4,5-h] [2,3] benzodiazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 2 en utilisant le 5-chloro-N-méthoxy-N,3-diméthyl-1-benzofuran-2-carboxamide à la place du N-méthoxy-N-méthyl- l -benzofuran-2-carboxamide. Point de fusion : 297-298 °C 10 EXEMPLE 4 : 8-méthyl-5-(2-quinolinyl)-1,9-dihydro-2H- [1,3] oxazolo [4,5-h] [2,3] benzodiazépin-2-one A une solution de perchlorate de 7-méthyl-2-oxo-5-(2-quinolinyl)-1H,2H-isochroméno[6,7-d][1,3]oxazol-6-ium (obtenu selon les Stades A à D décrits dans l'Exemple 2 en utilisant le N-méthoxy-N-méthyl-2-quinolinecarboxamide à la place du 15 N-méthoxy-N-méthyl-1-benzofuran-2-carboxamide) (51 mmol) dans le 2-propanol (468 mL), est ajoutée l'hydrazine hydratée (6,68 mL ; 133 mmol) sous forte agitation à température ambiante. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Les cristaux obtenus sont ensuite filtrés puis mis sous agitation dans l'eau chaude (1900 mL) pendant 30 minutes. Après filtration et séchage, le solide est purifié par 20 chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol) pour donner le produit du titre. Point defusion_: 304-306 °C EXEMPLE 5 : 8-méthyl-5-(6-quinolinyl)-1,9-dihydro-2H- [1,3] oxazolo [4,5-h ] [2,3] benzodiazépin-2-one 25 A une suspension de perchlorate de 7-méthyl-2-oxo-5-(6-quinolinyl)-1H,2H-isochroméno[6,7-d][1,3]oxazol-6-ium (obtenu selon les Stades A à D décrits dans 2972454 -17- l'Exemple 2 en utilisant le N-méthoxy-N-méthyl-6-quinolinecarboxamide à la place du N-méthoxy-N-méthyl-1-benzofuran-2-carboxamide) (51 mmol) dans le 2-propanol (468 mL) est ajoutée l'hydrazine hydratée (6,68 mL ; 133 mmol) sous forte agitation à température ambiante. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température 5 ambiante. Les cristaux obtenus sont ensuite filtrés puis mis sous agitation dans l'eau chaude (1900 mL) pendant 30 minutes. Après filtration et séchage, le solide est purifié par cristallisation dans une mélange diméthylformamide/méthanol. Point defusion_: 302-304 °C Analyse speçIroscopique de RMN IH (500 MHz DMSO, Sen __ : 12,05 (1s, 1H) ; 8,95 10 (dd, 1H, J = 4,2 et 1,7 Hz) ; 8,44 (dd, 1H, J = 8,3 et 1,7 Hz) ; 8,09 (m, 3H) ; 7,57 (dd, 1H, J = 8,3 et 4,2 Hz) ; 7,29 (s, 1H) ; 7,24 (s, 1H) ; 3,64 (d, 1H, J = 12,3 Hz) ; 2,89 (d, 1H, J = 12,2 Hz) ; 2,10 (s, 3H). EXEMPLE 6 : 5-(1-benzothién-2-yl)-8-méthyl-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo[4,5-h] [2,3] benzodiazépin-2-one 15 A une solution de 5-(1-benzothién-2-yl)-7-méthyl-1,5,7,8-tétrahydro-2H-isochroméno [6,7-d][1,3]oxazol-2-one (67,5 mmol), obtenu selon le Stade A décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde, dans l'acétone (490 mL), est ajouté goutte à goutte le réactif de Jones (88,63 mL ; 236 mmol) à 0-10 °C pendant 40 minutes. Le mélange est agité à température ambiante jusqu'à ce que la 20 réaction se termine, puis est versé dans de l'eau glacée (2200 mL). Le précipité est filtré, lavé à l'eau (5 x 50 mL), séché puis mis directement en réaction dans l'étape suivante. A une suspension en produit sec dans l'acétate d'éthyle au reflux (460 mL), est ajouté l'acide perchlorique 70 % (5,87 mL ; 67,5 mmol). Le reflux est maintenu pendant 60 minutes supplémentaires sous forte agitation. Après refroidissement à température ambiante, le 25 produit brut est isolé puis mis en suspension dans le 2-propanol (434 mL) et l'hydrazine hydratée (6,17 mL ; 127 mmol) est ensuite ajoutée sous forte agitation à température ambiante. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Les cristaux obtenus sont ensuite filtrés puis mis sous agitation dans l'eau chaude (1900 mL) pendant 30 minutes. Après filtration et séchage, le solide est mis au reflux dans l'acétonitrile pendant 30 minutes. Après isolation et séchage, le produit du titre est obtenu. 2972454 -18- Point defusion_: 338-340 °C Analyse sl?eçtrosc ,pique de RMN IH (500 MHzz DMSO, __en Ppm___ : 12,10 (1s, 1H) ; 7,99 (m, 1H) ; 7,86 (m, 1H) ; 7,69 (s, 1H) ; 7,53 (s, 1H) ; 7,39 (m, 2H) ; 7,28 (s, 1H) ; 3,61 (d, 1H, J = 12,3 Hz) ; 2,86 (d, 1H, J = 12,2 Hz) ; 2,08 (s, 3H). 5 EXEMPLE 7 : 5-(3-chloro-4-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-1,9-dihydro-2H-[1,3] oxazolo [4,5-h] [2,3] benzodiazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 3-chloro-4-fluoro-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde. Point defusion; 295-297 °C 10 EXEMPLE 8 : 5-(3-chloro-6-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-1,9-dihydro-2H- [1,3] oxazolo [4,5-h] [2,3] benzodiazépin-2-one A une suspension de perchlorate de 5-(3-chloro-6-fluoro-l-benzothién-2-yl)-7-méthyl-2-oxo-1H,2H-isochroméno [6,7-d][1,3]oxazol-6-ium (obtenu selon les Stades A et B décrits dans l'Exemple 1 en utilisant le 3-chloro-6-fluoro-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la 15 place du 2-naphtaldéhyde) (51 mmol) dans le 2-propanol (468 mL) est ajoutée l'hydrazine hydratée (6,68 mL ; 133 mmol) sous forte agitation à température ambiante. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Les cristaux obtenus sont ensuite filtrés puis mis sous agitation dans l'eau chaude (1900 mL) pendant 30 minutes. Après filtration et séchage, le solide est purifié par cristallisation dans une mélange 20 diméthylformamide/méthanol. Point de _fusion : 276-278 °C EXEMPLE 9 : 5-[3-chloro-4-(trifluorométhyl)-1-benzothién-2-yl]-8-méthyl-1, 9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo[4,5-h] [2,3]benzodiazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 25 3-chloro-4-(trifluorométhyl)-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde. 2972454 -19- Point de usion : 322-323 °C Analyse sp.gçtroscoPique de ___ IH (500 MHz DMSO, __en ggm__ : 1202 (ls, 1H) ; 8,52 (d, 1H, J = 8,1 Hz) ; 7,99 (d, 1H, J = 7,5 Hz) ; 7,72 (t, 1H, J = 7,9 Hz) ; 7,31 (s, 1H) ; 7,30 (s, 1H) ; 3,77 (d, 1H, J = 12,5 Hz) ; 2,85 (d, 1H, J =12, 12,3 Hz) ; 2,13 (s, 3H). 5 EXEMPLE 10 : 8-méthyl-5-(3-méthyl-l-benzothién-2-yl)-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo [4,5-h] [2,3]benzodiazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 3-méthyl-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde. Point defusion_: 301-303 °C 10 EXEMPLE 11 : 8-méthyl-5-[3-méthyl-4-(trifluorométhyl)-1-benzothién-2-yl]-1, 9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo[4,5-h] [2,3]benzodiazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 3-méthyl-4-(trifluorométhyl)-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde. 15 Point defusion : 313-315 °C EXEMPLE 12 : 8-méthyl-5-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)-1-benzothién-2-yl]-1, 9-dihydro-2H-[1,3] oxazolo [4,5-h] [2,3] benzodiazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 3-méthyl-5-(trifluorométhyl)-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 20 2-naphtaldéhyde. Point defusion_: 301-303 °C 2972454 -20- EXEMPLE 13 : 8-méthyl-5-[3-méthyl-6-(trifluorométhyl)-1-benzothién-2-yl]-1, 9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo[4,5-h] [2,3]benzodiazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 3-méthyl-6-(trifluorométhyl)-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 5 2-naphtaldéhyde. Point de. fusion_. 303-305 °C EXEMPLE 14 : 8-méthyl-5-[3-méthyl-7-(trifluorométhyl)-1-benzothién-2-yl]-1, 9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo[4,5-h] [2,3]benzodiazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 10 3-méthyl-7-(trifluorométhyl)-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde. Point de usion : 292-294 °C EXEMPLE 15 : 5-(3-éthyl-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo [4,5-h] [2,3]benzodiazépin-2-one 15 Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 3-éthyl-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde. Point de fusion : 293-295 °C EXEMPLE 16 : 5-(3-éthyl-4-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-1,9-dihydro-2H-[1,3] oxazolo[4,5-h] [2,3] b enzodiazépin-2-one 20 A une suspension de perchlorate de 5-(3-éthyl-4-fluoro-l-benzothién-2-yl)-7-méthyl-2-oxo-1H,2H-isochroméno[6, 7-d][1,3]oxazol-6-ium (obtenu selon les Stades A et B décrits dans l'Exemple 1 en utilisant le 3-éthyl-4-fluoro-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde) (51 mmol) dans le 2-propanol (468 mL) est ajoutée l'hydrazine hydratée (6,68 mL ; 133 mmol) sous forte agitation à température ambiante. Le mélange 25 réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Les cristaux obtenus sont 2972454 -21- ensuite filtrés puis mis sous agitation dans l'eau chaude (1900 mL) pendant 30 minutes. Après filtration et séchage, le solide est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : dichlorométhane/acétonitrile) pour donner le produit du titre. Point de usion : 297-299 °C ---- 5 EXEMPLE 17 : 5-(3-éthyl-4,7-difluoro-1-benzothién-2-yl)-8-méthyl-1,9-dihydro-2H-[1,3] oxazolo [4,5-h] [2,3] benzodiazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 8 en utilisant le 3-éthyl-4,7-difluoro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 3-chloro-6-fluoro-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde. 10 Point de usion : 270-272 °C EXEMPLE 18 : 8-méthyl-5-(3-propyl-l-benzothién-2-yl)-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo [4,5-h] [2,3] benzodiazépin-2-one A une suspension de perchlorate de 5-(3-propyl-l-benzothién-2-yl)-7-méthyl-2-oxo-1H,2H-isochroméno[6,7-d][1, 3]oxazol-6-ium (obtenu selon les Stades A et B décrits dans 15 l'Exemple 1 en utilisant le 3-propyl-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde) (51 mmol) dans le 2-propanol (468 mL) est ajoutée l'hydrazine hydratée (6,68 mL ; 133 mmol) sous forte agitation à température ambiante. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Les cristaux obtenus sont ensuite filtrés puis mis sous agitation dans l'eau chaude (1900 mL) pendant 30 minutes. Après 20 filtration et séchage, le solide est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle) pour donner le produit du titre. Point de _fusion : 307-308 °C 2972454 -22- EXEMPLE 19 : 5-(3-butyl-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo [4,5-h] [2,3]benzodiazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 18 en utilisant le 3-butyl-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 3-propyl-1-benzothiophène-2- 5 carbaldéhyde. Point de fusion : 278-280 °C EXEMPLE 20 : 8-méthyl-5-[3-(trifluorométhyl)-1-benzothién-2-yl]-1,9-dihydro-2H-[1,3] oxazolo [4,5-h] [2,3] benzodiazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 10 3-(trifluorométhyl)-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde. Point de fusion : 260-262 °C ---- EXEMPLE 21 : 5-(4-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo [4,5-h] [2,3]benzodiazépin-2-one Stade A : Perchlorate de 5-(4 fluoro-1 -benzothién-2 yl)-7-méthyl-2-oxo-1 H, 2H- 15 isochroméno[6, 7-d][l, 3]oxazol-6-ium Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les Stades A et B de l'Exemple 1 en utilisant le 4-fluoro-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde, ou selon le procédé décrit dans les Stades A à D de l'Exemple 2 en utilisant le 4-fluoro-N-méthoxy-N-méthyl-1-benzothiophène-2-carboxamide à la place de la N-méthoxy-N- 20 méthyl-l-benzofuran-2-carboxamide. Point de fusion_: 278-280 °C b 2972454 - 23 - Stade B : S-(4 fluoro-1 -benzothién-2 yl)-8-méthyl-1, 9-dihydro-2H-[l, 3]oxazolo [4, S-h][2, 3]benzodiazépin-2-one Le produit attendu est obtenu à partir du composé du Stade précédent selon le procédé décrit dans le Stade C de l'Exemple 1. 5 Point de usion : 394-396 °C Analyse speçtrosçopique de BMN 1H (500 MHzi DMSO Sen ppmJ : 12,06 (1s, 1H) ; 7,86 (d, 1H, J = 8,1 Hz) ; 7,74 (s, 1H) ; 7,45 (m, 1H) ; 7,45 (s, 1 H) ; 7,28 (s, 1H) ; 7,21 (dd, 1H, JI = 8,1 Hz, J2 =10, 10,4 Hz) ; 3,62 (d, 1H, J =12, 12,3 Hz) ; 2,85 (d, 1H, J = 12,2 Hz) ; 2,08 (s, 3H). 10 EXEMPLE 22 : 5-(4-fluoro-3-méthyl-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-1,9-dihydro-2H- [1,3] oxazolo [4,5-h] [2,3] benzodiazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 4-fluoro-3-méthyl-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde. Point defusion_: 321-323 °C 15 EXEMPLE 23 : 9-éthyl-5-(4-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-1,9-dihydro-2H-[1,3] oxazolo[4,5-h] [2,3]benzodiazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 4-fluoro-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde et le composé de la Préparation 2 à la place du composé de la Préparation 1. 20 Pointdefusion_: 291-292 °C EXEMPLE 24 : 5-(4-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-9-propyl-1,9-dihydro-2H-[1,3] oxazolo [4,5-h] [2,3] benzodiazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans les Stades A et B de l'Exemple 1 en utilisant le 4-fluoro-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde et 2972454 -24- le composé de la Préparation 3 à la place du composé de la Préparation 1, suivi du procédé décrit dans l'Exemple 18. Point de fusion : 299-300 °C EXEMPLE 25 : 5-(4-fluoro-3-méthyl-1-benzothién-2-yl)-8-méthyl-9-propyl-1,9-5 dihydro-2H-[1,3] oxazolo [4,5-h] [2,3] benzodiazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 4-fluoro-3-méthyl-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde et le composé de la Préparation 3 à la place du composé de la Préparation 1. Point de fusion : 269-271 °C 10 EXEMPLE 26 : 5-(4-fluoro-7-iodo-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-1,9-dihydro-2H-[1,3] oxazolo [4,5-h] [2,3]benzodiazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 4-fluoro-7-iodo-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde. Point de fusion : 324-326 °C 15 EXEMPLE 27 : 5-(4-chloro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo [4,5-h] [2,3] benzo diazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 6 en utilisant le 4-chloro-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 1-benzothiophène-2-carbaldéhyde. 20 Point l fusion_: 333-335 °C EXEMPLE 28 : 5-(4-chloro-3-méthyl-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-1,9-dihydro-2H-[1,3] oxazolo [4,5-h] [2,3] benzodiazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 4-chloro-3-méthyl-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde. -25-Point &fusion : 305-307 °C EXEMPLE 29 : 5-(4-bromo-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo [4,5-h] [2,3]benzodiazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 5 4-bromo-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde. Point defusion_: 336-338 °C EXEMPLE 30 : 5-(4-iodo-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo [4,5-h] [2,3]benzodiazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 10 4-iodo-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde. Point defusion_:326-328 °C EXEMPLE 31 : 8-méthyl-5-[4-(trifluorométhyl)-1-benzothién-2-yl]-1,9-dihydro-2H-[1,3] oxazolo[4,5-h] [2,3]benzodiazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 15 4-(trifluorométhyl)-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde. Point defusion_: 343-345 °C Analyse speçtroscoPique de RMN IH (500 MHz_ DMSO, Sen pgm~ : 12,12 (1s, 1H) ; 8,38 (d, 1H, J = 8,1 Hz) ; 7,80 (d, 1H, J = 7,4 Hz) ; 7,70 (s, 1H) ; 7,61 (t, 1H, J = 7,8 Hz) ; 7,45 (s, 1H) ; 7,29 (s, 1H) ; 3,64 (d, 1H, J =12, 12,3 Hz) ; 2,88 (d, 1H, J = 12,3 Hz) ; 2,09 (s, 3H). 20 EXEMPLE 32 : 5-(5-ehloro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo [4,5-h] [2,3]benzodiazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 6 en utilisant le 5-chloro-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 1-benzothiophène-2-carbaldéhyde. 2972454 -26- Point defusion_: 322-324 °C Analyse speçtroscol?iaue de BNIN 1 H (500 MHaz DMSO Sen __ : 12,11 (1s, 1H) ; 8,03 (d, 1H, J = 8,7 Hz) ; 7,95 (d, 1H, J = 2,1 Hz) ; 7,68 (s, 1H) ; 7,52 (s, 1H) ; 7,44 (dd, 1H, JI = 2,1 Hz, J2 = 8,5 Hz) ; 7,38 (s, 1H) ; 3,62 (d, 1H, J =12, 12,5 Hz) ; 2,86 (d, 1H, J =12, 12,2 Hz) ; 2,08 (s, 3H). EXEMPLE 33 : 5-(5-chloro-3-méthyl-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-1,9-dihydro-2H-[1,3] oxazolo [4,5-h] [2,3] benzodiazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 6 en utilisant le 5-chloro-3-méthyl-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 1-benzothiophène-2-10 carbaldéhyde. Point de _fusion : 310-312 °C EXEMPLE 34 : 5-(5-fluoro-3-méthyl-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-1,9-dihydro-2H-[1,3] oxazolo [4,5-h] [2,3] benzodiazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 6 en utilisant le 15 5-fluoro-3-méthyl-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 1-benzothiophène-2-carbaldéhyde. Point de _fusion : 291-292 °C EXEMPLE 35 : 8-méthyl-5-[5-(trifluorométhyl)-1-benzothién-2-yl]-1,9-dihydro-2H-[1,3] oxazolo[4,5-h] [2,3]benzodiazépin-2-one 20 Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 5-(trifluorométhyl)-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde. Point de _fusion : 282-284 °C 2972454 -27- EXEMPLE 36 : 5-(6-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo [4,5-h] [2,3]benzodiazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 6 en utilisant le 6-fluoro- l -benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 1-benzothiophène-2- 5 carbaldéhyde. Point defusion_: 345-347 °C EXEMPLE 37 : 5-(6-fluoro-3-méthyl-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-1,9-dihydro-2H-[1,3] oxazolo [4,5-h] [2,3] benzodiazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 10 6-fluoro-3-méthyl-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde. Point defusion_: 286-288 °C EXEMPLE 38 : 8-méthyl-5-[6-(trifluorométhyl)-1-benzothién-2-yl]-1,9-dihydro-2H-[1,3] oxazolo [4,5-h] [2,3] benzodiazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 6 en utilisant le 15 6-(trifluorométhyl)-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 1-benzothiophène-2-carbaldéhyde. Point ___fusion : 329-331 °C EXEMPLE 39 : 2-(8-méthyl-2-oxo-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo [4,5-h][2,3] benzodiazépin-5-yl)-1-benzothiophène-6-carbonitrile 20 Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 6 en utilisant le 2-formyl-1-benzofuran-6-carbonitrile à la place du 1-benzothiophène-2-carbaldéhyde. Point defusion : 388-390 °C 2972454 - 28 - EXEMPLE 40 : 5-(7-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo [4,5-h] [2,3] benzodiazépin-2-on e Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 7-fluoro-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde. 5 Point de usion : 324-326 °C Analyse speçtrosçopique de 13MN 1H (500 MHz, DMS9,_(Sen ppm) : 12,09 (bs, 1H) ; 7, 73 (m, 1H) ; 7,70 (s, 1H) ; 7,63 (d, 1H, J = 3,7 Hz) ; 7,42 (m, 1H) ; 7,29 (m, 1H) ; 7,27 (s, 1H) ; 3,62 (d, 1H, J = 12,5 Hz) ; 2,86 (d, 1H, J = 12,3 Hz) ; 2,08 (s, 3H). EXEMPLE 41 : 5-(7-fluoro-3-méthyl-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-1,9-dihydro-2H-10 [1,3] oxazolo [4,5-h] [2,3] benzodiazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 7-fluoro-3-méthyl-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde. Point defusion_: 307-309 °C EXEMPLE 42 : 5-(7-ehloro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo 15 [4,5-h] [2,3] benzodiazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 7-chloro-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde. Point defusion_: 333-335 °C EXEMPLE 43 : 5-(7-ehloro-4-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-1,9-dihydro-2H-20 [1,3] oxazolo [4,5-h] [2,3] benzodiazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 7-chloro-4-fluoro-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde. Point de usion_: 364-366 °C 2972454 -29- EXEMPLE 44 : 5-(7-chloro-4-fluoro-3-méthyl-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-1,9-dihydro-2H- [1,3]oxazolo[4,5-h] [2,3]benzodiazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 8 en utilisant le 7-chloro-4-fluoro-3-méthyl-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 3-chloro-6- 5 fluoro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde. Point de _fusion : 319-320 °C EXEMPLE 45 : 5-[7-chloro-4-(trifluorométhyl)-1-benzothién-2-yl]-8-méthyl-1, 9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo[4,5-h] [2,3]benzodiazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 7-chloro-4-(trifluorométhyl)-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde. Point defusion_: 340-342 °C EXEMPLE 46 : 5-(7-bromo-4-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-1,9-dihydro-2H-[1,3] oxazolo[4,5-h] [2,3] b enzodiazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 7-bromo-4-fluoro-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde. Point defusion_: 345-347 °C EXEMPLE 47 : 8-méthyl-5-[7-(trifluorométhyl)-1-benzothién-2-yl]-1,9-dihydro-2H-[1,3] oxazolo [4,5-h] [2,3] benzodiazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 7-(trifluorométhyl)-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde. Point ___fusion_: 336-338 °C 2972454 -30- EXEMPLE 48 : 8-méthyl-5-(1-méthylnaphtho[2,1-b]thien-2-yl)-1,9-dihydro-2H-[1,3] oxazolo [4,5-h] [2,3]benzodiazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 8 en utilisant le 1-méthylnaphtho[2,1-b]thiophene-2-carbaldéhyde à la place du 3-chloro-6-fluoro-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde. Point de_fusion_: 318-320 °C EXEMPLE 49 : 8-éthyl-5-(4-fluoro-l-benzothién-2-yl)-1,5-dihydro-2H-[1,3]oxazolo [4,5-h] [2,3]benzodiazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 10 4-fluoro-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde et le composé de la Préparation 4 à la place du composé de la Préparation 1. Point de usion : 295-297 °C EXEMPLE 50 : 8-éthyl-5-[4-(trifluorométhyl)-1-benzothién-2-yl]-1,5-dihydro-2H-[1,3] oxazolo [4,5-h] [2,3] benzodiazépin-2-one 15 Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 4-(trifluorométhyl)-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde et le composé de la Préparation 4 à la place du composé de la Préparation 1. Pointdefusion_: 301-303 °C EXEMPLE 51 : 8-éthyl-5-[4-fluoro-3-méthyl-l-benzothién-2-yl]-1,5-dihydro-2H-20 [1,3] oxazolo [4,5-h] [2,3] benzodiazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 4-fluoro-3-méthyl-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde et le composé de la Préparation 4 à la place du composé de la Préparation 1. Point defusion_: 289-291 °C 2972454 -31 - EXEMPLE 52 : 5-(5-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-1,5-dihydro-2H-[1,3]oxazolo [4,5-h] [2,3]benzodiazépin-2-one Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le 5-fluoro-1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde. 5 Point defusion_: 291-293 °C 2972454 -32- ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A : Etude de l'activité réceptorielle GABAA Les composés sont testés sur des cellules HEK-293 (Human Embryonic Kidney) exprimant de manière stable la sous-unité a5 du récepteur humain GABAA ainsi que les sous-unités 5 beta2 (courte) et gamma2 (longue). Les cellules sont maintenues en présence d'une sélection de trois antibiotiques - néomycine, zéocine et puromycine - dans un milieu de Dulbecco (DMEM) contenant 10 % (v/v) de sérum foetal bovin. La veille de l'expérience, les cellules sont placées dans des plaques 96 puits (densité de 50000 cellules/puits). Ensuite, les cellules sont préincubées pendant 40 minutes avec les composés à tester et 10 traitées avec du GABA. Le potentiel membranaire est contrôlé grâce à un marqueur FMP bleu (Molecular Devices) en suivant les instructions du fabriquant. Les réponses sont enregistrées pendant 120 secondes sur un lecteur de plaques F1exStation3 (Molecular Devices, USA). Les valeurs d'IC50 des composés testés sont déterminées par ajustement de courbe obtenu par régression non-linéaire en utilisant le logiciel SoftMax Pro (Molecular 15 Devices, USA). alphas IC50 Inn 430 130 250 200 500 172 100 227 Par conséquent, les composés de l'invention démontrent une excellente affinité et sont sélectifs pour le récepteur alphas. Exemple 5 Exemple 6 Exemple 9 Exemple 21 Exemple 31 Exemple 32 Exemple 36 Exemple 40 - 33 - EXEMPLE B : Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg en 5-(4-fluoro-1-benzothién-2-yl)-8-méthyl-1,9-dihydro-2H-[ 1,3]oxazolo[4,5-h] [2,3]benzodiazépin-2-one (Exemple 21) 10 g Hydroxypropylcellulose 2 g Amidon de blé 10 g Lactose 100 g Stéarate de magnésium 3 g Talc 3 g REVENDICATIONS1. Composés de formule (I): O dans laquelle : - RI représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C4) linéaire ou ramifié ; - R2 représente un groupement alkyle (C1-C4) linéaire ou ramifié ; - R3 représente un groupement aryle ou hétéroaryle ; leurs isomères de position, leurs énantiomères, leurs diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, leurs solvates, leurs complexes et leurs adduits. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que RI représente un atome d'hydrogène. 3. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que R2 représente un groupement méthyle. 2972454 -35- 4. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que R3 représente un groupement hétéroaryle. 5. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que R3 représente un groupement aromatique bicyclique comportant de 1 à 3 hétéroatomes, identiques ou 5 différents, choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène ; ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié ; alkylcarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; carboxy ; alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire 10 ou ramifié ; hydroxy ; cyano ; nitro ; aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ; amino non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié. 6. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que R3 représente un groupement benzothiényl ou quinolinyl, éventuellement substitué par un ou 15 plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène ou un groupement alkyle (C1-C4) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène. 7. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que R3 représente un groupement 1-benzothiényl, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome de fluor, un atome de chlore, un groupement trifluorométhyle ou un groupement méthyle. 8. Composés de formule (I) selon la revendication 1, qui sont le : - 5-(4-fluoro-1-benzothién-2-yl)-8-méthyl-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo[4,5-h] [2,3] benzodiazépin-2-one; - 8-méthyl-5-(6-quinolinyl)-1,9-dihydro-2H- [1,3]oxazolo [4,5-h] [2,3]benzodiazépin-2-one ; r 2972454 -36- - 5-(1-benzothién-2-yl)-8-méthyl-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo[4,5-h][2,3] benzodiazépin-2-one ; - 5-(5-chloro-1 -benzothién-2-yl)-8-méthyl-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo[4,5-h][2,3] benzodiazépin-2-one ; 5 - 543-chloro-4-(trifluorométhyl)-1-benzothién-2-yl]-8-méthyl-1,9-dihydro-2H- [1,3] oxazolo [4,5-h] [2,3]benzodiazépin-2-one ; - 8-méthyl- 5 - [4- (trifluorométhyl)- 1 -b enzothién-2-yl] -1,9-dihydro-2H- [1,3 ]oxazolo [4,5-h] [2,3]benzodiazépin-2-one ; - 5-(6-fluoro-1 -benzothién-2-yl)-8-méthyl-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo[4,5-h][2,3] 10 benzodiazépin-2-one; - 5-(7-fluoro-1 -benzothién-2-yl)-8-méthyl-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo[4,5-h][2,3] benzodiazépin-2-one. 9. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de 15 formule (II) : dans laquelle RI et R2 sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (II), sous forme libre ou salifiée, qui est ensuite soumis à une réaction de cyclisation en présence de 1,1'-carbonyldiimidazole pour conduire au 20 composé de formule (III) :-37- O dans laquelle RI et R2 sont tels que définis dans la formule (I), qui est mis en réaction avec un agent réducteur pour conduire au composé de formule (IV) : dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la formule (I), qui subit ensuite l'action du composé de formule (V) : R3CHO (V) dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), 10 pour conduire au composé de formule (VI) : (W) O 5-38- dans laquelle RI, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I), qui est ensuite soumis à l'action d'un agent oxydant, suivie de la formation d'un sel, pour conduire au composé de formule (VII) : dans laquelle RI, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I), qui subit ensuite l'action de l'hydrazine pour conduire au composé de formule (I), composé de formule (I) qui peut être ensuite purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères, s'ils existent, selon une technique classique de séparation. 10. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (VIII) : (VIII) O dans laquelle RI et R2 sont tels que définis précédemment, 2972454 -39- qui subit une étape de protection du groupement carbonyle pour conduire au composé de formule (IX) : O dans laquelle RI et R2 sont tels que définis précédemment, 5 qui subit ensuite l'action du composé de formule (X) : O R3N, OMe (X) 1 Me dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (XI) : R1 R2 H N O ( O\ i (XI) O O R3 10 dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I), qui subit ensuite un réaction de cyclisation pour conduire au composé de formule (VII) : 2972454 -40- dans laquelle RI, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I), qui est ensuite soumis à l'action de l'hydrazine pour conduire composé de formule (I), composé de formule (I) qui peut être ensuite purifié selon une technique classique de 5 séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères, s'ils existent, selon une technique classique de séparation. 11. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, en combinaison avec un ou plusieurs véhicules 10 inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. 12. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11 utiles pour le traitement ou la prévention de la schizophrénie, la dépression unipolaire, la maladie d'Alzheimer, la démence vasculaire, les maladies du spectre autistique, le syndrome de Down, le syndrome de l'X fragile, la maladie de Parkinson, la maladie d'Huntington, l'anxiété 15 généralisée, la panique avec ou sans agoraphobie, les troubles obsessionnels compulsifs, les troubles de stress post-traumatique, les troubles bipolaires, les séquelles d'un accident vasculaire cérébrale et les séquelles d'un traumatisme cérébral, rachidien ou médullaire. 13. Utilisation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la fabrication de médicaments utiles pour le traitement ou la prévention de la schizophrénie, la dépression unipolaire, la maladie d'Alzheimer, la démence 2972454 -41 - vasculaire, les maladies du spectre autistique, le syndrome de Down, le syndrome de l'X fragile, la maladie de Parkinson, la maladie d'Huntington, l'anxiété généralisée, la panique avec ou sans agoraphobie, les troubles obsessionnels compulsifs, les troubles de stress post-traumatique, les troubles bipolaires, les séquelles d'un accident 5 vasculaire cérébrale et les séquelles d'un traumatisme cérébral, rachidien ou médullaire. 14. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 utiles pour le traitement ou la prévention de la schizophrénie, la dépression unipolaire, la maladie d'Alzheimer, la démence vasculaire, les maladies du spectre autistique, le syndrome 10 de Down, le syndrome de l'X fragile, la maladie de Parkinson, la maladie d'Huntington, l'anxiété généralisée, la panique avec ou sans agoraphobie, les troubles obsessionnels compulsifs, les troubles de stress post-traumatique, les troubles bipolaires, les séquelles d'un accident vasculaire cérébrale et les séquelles d'un traumatisme cérébral, rachidien ou médullaire.