FR 2978663 A1 20130208 FR 1157044 A 20110801 COMBINAISON ANTITUMORALE COMPRENANT L'OMBRABULINE ET LE CETUXIMAB, ASSOCIEE A LA RADIOTHERAPIE La présente invention concerne une thérapie de combinaison pour le traitement du cancer, en particulier impliquant des tumeurs solides, mettant en oeuvre une coadministration d'ombrabuline, de cetuximab et de radiothérapie. [Art antérieur] Des combinaisons incluant l'ombrabuline ou AVE8062 sont décrites dans les documents de brevet ci-dessous : - WO 2007/077309 décrit la combinaison entre l'AVE8062 et le VEGF Trap 10 (ou aflibercept), un agent empêchant l'angiogenèse tumorale. - WO 99/51246 décrit la combinaison de l'AVE8062 et de sels de platine. - WO 2004/037258 décrit la combinaison entre l'AVE8062 et divers agents antitumoraux choisis parmi les taxanes dont le taxol et le taxotere, les agents alkylants tels que le cyclophosphamide, ou l'isosfamide, les antimétabolites comme le 5-FU ou la 15 cytarabine, l'épidophyllotoxine, les antibiotiques dont la doxorubicine ainsi que les vinca alcaloïdes. - EP 1407784 décrit la combinaison de l'AVE8062 avec la dexamethasone. - WO 2010/128259 décrit une combinaison antitumorale comprenant l'AVE8062 et le sorafenib. 2 0 - WO 2009/103076 décrit une composition comprenant un agent détruisant les vaisseaux tumoraux (VDA) et une petite molécule inhibitrice des récepteurs de tyrosine kinase (RTK). Par ailleurs, le document Katsuyoshi Hori et al. « Tumor blood flow interruption after radiotherapy strongly inhibits tumor regrowth », Japanese Cancer 25 Association July 2008, décrit la combinaison de l'ombrabuline avec la radiothérapie, l'ombrabuline pouvant avantageusement être administrée après l'irradiation. Sur le site de 1'EMEA, le Résumé des Caractéristiques du Produit cetuximab, commercialisé sous la marque Erbitux®, 3 0 (http://www.ema.europa.eu/docs/enGB/document library/EPAR-_Product_Information/human/000558/WC500029119.pdf) indique que le cetuximab peut être associé à d'autres traitements anticancéreux comme la radiothérapie et la chimiothérapie à base de sels de platine. [Brève description de l'invention] L'invention concerne une thérapie de combinaison pour le traitement du cancer, en particulier impliquant des tumeurs solides. L'invention est plus particulièrement relative à une combinaison pharmaceutique comprenant l'ombrabuline ou AVE8062 sous forme de base ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable et le cetuximab, pour son utilisation à titre d'agent antitumoral destiné à des patients également traités par radiothérapie, notamment souffrant de cancers et encore plus particulièrement atteints de tumeurs solides. L'administration d'ombrabuline, du cetuximab et de la radiothérapie peut être séparée, simultanée ou étalée dans le temps. L'invention est aussi relative à l'utilisation d'ombrabuline ou AVE8062 et du cetuximab pour la préparation d'une combinaison antitumorale destinée au traitement de patients également traités par radiothérapie, notamment des patients souffrant de cancers et encore plus particulièrement atteints de tumeurs solides. 2 0 Selon un autre aspect, la présente invention est relative à une combinaison pharmaceutique comprenant de l'ombrabuline ou AVE8062 sous forme de base ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable et du cetuximab, pour une administration séparée, étalée dans le temps ou simultanée, à des patients également traités par radiothérapie, notamment des patients souffrant de cancers et encore plus particulièrement 2 5 atteints de tumeurs solides. La combinaison, qui signifie dans le cadre de la présente invention l'association d'ombrabuline ou AVE8062 sous forme de base ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable et du cetuximab, comprend une quantité efficace d'ombrabuline ou AVE8062 et une quantité efficace de cetuximab. La radiothérapie est 3 0 également administrée à une dose efficace. [Description de l'invention] Définitions - acide pharmaceutiquement acceptable : acide organique ou inorganique présentant une faible toxicité (voir «Pharmaceutical salis» J.Pharm.Sci. 1977, 66, 1-19) ; - quantité efficace : quantité d'un composé pharmaceutique produisant un effet sur la tumeur traitée ; - dose efficace : dose de radiothérapie produisant un effet sur la tumeur traitée ; - l'administration séparée, simultanée ou étalée dans le temps d'une association médicamenteuse signifie que les constituants élémentaires de l'association et dans le cas présent, y compris les radiations ionisantes, peuvent être administrés en même temps, en une fois chacun à des moments distincts, ou de manière répétée, ou encore à des moments différents, notamment durant des cycles. Les constituants élémentaires peuvent pour ce faire être formulés en mélanges, seulement s'ils sont administrés simultanément ou bien formulés séparément pour les autres schémas d'administration. 2 0 Les inventeurs ont en effet constaté que l'administration triple d'ombrabuline, de cetuximab et de radiothérapie produit des effets antitumoraux améliorés par rapport à ceux obtenus par une monothérapie avec l'ombrabuline seule, ou encore par une bithérapie avec l'ombrabuline et le cetuximab, l'ombrabuline et la radiothérapie ou le cetuximab et la radiothérapie, comme l'attestent les résultats discutés dans la partie 25 expérimentale. Ombrabuline L'ombrabuline ou AVE8062, peut être sous forme de base ou sous forme d'un sel d'un acide pharmaceutiquement acceptable. 30 Parmi les sels on peut citer le chlorhydrate, l'acétate, le phosphate ou le méthanesulfonate. 3 L'ombrabuline ou AVE8062 a pour formule : OMe MeO OMe OMe ~O ~ OH NHZ (Isomère Z) C'est un agent détruisant les vaisseaux tumoraux (ou VDA pour « Vascular Disrupting Agent »). Il a pour nom chimique : (Z)-N-[2-methoxy-5-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)vinyl]phenyl]-L-sérinamide. Ce composé, qui est décrit dans EP 31085 B1, peut être préparé selon le procédé décrit dans WO 03/084919. Plus particulièrement, l'ombrabuline ou AVE8062 peut être administré sous forme de base (cf. formule ci-dessus) ou sous forme d'un sel d'un acide pharmaceutiquement acceptable, par exemple sous forme du chlorhydrate, représenté ci-dessous : OMe MeO OMe Une fois administré, l'ombrabuline ou AVE8062 libère in vivo le métabolite actif (Z)-l-(3-amino-4-méthoxyphényl)-2-(3,4,5-triméthoxyphényl)éthène qui a pour 15 formule : OMe MeO OMe Cetuximab Le cetuximab est commercialisé sous la marque Erbitux®. C'est un anticorps 2 0 monoclonal chimérique qui se lie spécifiquement au domaine extra-cellulaire du récepteur du facteur de croissance épidermique humaine (EGFR). Il est composé de la région Fv OMe NHZ d'un anticorps murin anti-EGFR et des régions constantes IgGl humaines (chaînes lourdes et kappa). Il est produit par culture cellulaire d'un myélome murin. Les voies de signalisation de 1'EGFR sont impliquées dans le contrôle de la survie cellulaire, de la progression du cycle cellulaire, de l'angiogenèse, de la migration, de l'invasion cellulaire et du potentiel métastatique des cellules. Le cetuximab bloque la liaison des ligands endogènes de 1'EGFR aboutissant à une inhibition de la fonction du récepteur. Combinaison et schéma d'administration S'agissant de la combinaison, selon un mode de réalisation particulier, celle-ci peut se présenter sous forme d'une préparation pharmaceutique unitaire. Alternativement, selon un autre mode de réalisation particulier, celle-ci peut consister à associer sous forme de deux préparations pharmaceutiques l'ombrabuline ou AVE8062 et le cetuximab. Autrement dit, la combinaison peut se présenter sous forme d'un kit ou produit de combinaison. La combinaison pharmaceutique d'ombrabuline et de cetuximab peut en particulier prendre la forme d'un kit comprenant : (i) de l'ombrabuline ou AVE8062 sous forme de base ou de sel pharmaceutiquement acceptable dans une première formulation galénique, et 2 0 (ii) du cetuximab dans une deuxième formulation galénique. La combinaison peut être administrée de façon répétée au cours de plusieurs cycles selon un protocole qui dépend de la nature et du stade du cancer à traiter ainsi que du patient à soigner (âge, poids, précédent(s) traitement(s),...). Le protocole peut être 2 5 déterminé par tout praticien spécialisé en oncologie. Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention est relative à un kit pharmaceutique, notamment destiné à traiter le cancer et plus particulièrement les tumeurs solides, comprenant : 30 (i) une première formulation galénique comprenant de l'ombrabuline ou AVE8062 sous forme de base ou de sel pharmaceutiquement acceptable, (ii) une deuxième formulation galénique comprenant du cetuximab, les deux formulations galéniques (i) et (ii) étant destinées à être administrées de manière séparée, simultanée ou étalée dans le temps l'une par rapport à l'autre, utile pour une administration de radiothérapie conjointe, les deux formulations galéniques (i) et (ii) étant destinées à être administrées indépendamment l'une de l'autre, de manière séparée, simultanée ou étalée dans le temps par rapport à ladite administration de radiothérapie. La radiothérapie est une méthode de traitement locorégional des cancers, utilisant des radiations pour détruire les cellules cancéreuses en bloquant leur capacité à se multiplier. La radiothérapie, dans le cadre de la présente invention, consiste en particulier en l'emploi thérapeutique des rayonnements ionisants. Ladite radiothérapie et les rayonnements ionisants associés sont ceux couramment employés et connus de l'homme du métier. La radiothérapie inclut notamment l'utilisation des rayons de haute énergie, 15 par exemple les rayons y, les rayons X et/ou les radiations émanant des radioisotopes. Dans le cadre de la présente invention, il s'agit plus particulièrement des rayonnements X. Ainsi, la combinaison peut-être destinée à être administrée à un patient au cours d'un cycle pouvant aller de 1 à 4 semaines, plus particulièrement 3 semaines. Le 20 cycle définit l'intervalle entre le début et la fin d'un schéma d'administration de la combinaison conforme à la présente invention. Par exemple, ce cycle comprend une administration d'ombrabuline ou AVE8062, et trois administrations de cetuximab. L'administration de l'ombrabuline et de la première dose de cetuximab peut être simultanée ou décalée dans le temps. Par exemple, la première dose de cetuximab peut 25 être décalée d'une ou deux journées après l'administration de l'ombrabuline, dont la prise fait démarrer la durée du cycle. Lorsque le cycle fait trois semaines, le cetuximab peut être administré en trois prises avec un intervalle de prise d'une semaine. Durant le cycle défini précédemment, le patient est également traité par radiothérapie sous forme fractionnée pendant la durée d'un cycle tel que défini 3 0 précédemment et répétée sur un ou plusieurs des éventuels cycles ultérieurs. La radiothérapie en particulier peut être administrée à raison d'une irradiation quotidienne, 5 jours sur 7, pendant 7 semaines. Le mode d'administration peut être la voie parentérale et/ou la voie orale et dépend de la forme galénique utilisée pour l'agent antitumoral. Par voie parentérale, l'agent antitumoral peut être administré par voie intraveineuse, en bolus ou préparé dans une poche de perfusion intraveineuse, avec des vecteurs pharmaceutiquement acceptables par différents procédés connus de l'homme du métier. Selon un mode particulier, l'ombrabuline ou AVE8062, est administré par voie parentérale, telle que par administration intraveineuse, en bolus ou par perfusion, et le 10 cetuximab est administré par voie parentérale, telle que la voie intraveineuse. Une forme galénique de l'ombrabuline ou AVE8062 adaptée à la voie parentérale est celle où l'ombrabuline ou AVE8062 est en solution dans l'eau. Une forme galénique du cetuximab adaptée à la voie intraveineuse est par exemple celle 15 commercialisée sous la marque Erbitux® sous forme de solution pour perfusion. Les doses d'AVE8062 et de cetuximab administrées à chaque fois à un patient dépendent de différents paramètres telles que la nature et le stade du cancer à traiter ainsi que du patient à soigner (âge, poids, précédent(s) traitement(s),...). L'AVE8062 peut être 2 0 administré une fois toutes les 3 semaines à une dose tolérée comprise entre 5 et 60 mg/m2 de surface corporelle (dose définie pour chaque administration). Le cetuximab peut être administré quant à lui à une dose tolérée comprise entre 250 et 400 mg/m2 de surface corporelle (dose définie pour chaque administration). Les doses de radiothérapie dépendent du type de radiation et peuvent dans le 25 cas des rayons X aller de 10 à 100 gray (Gy), par exemple de 30 à 70 Gy, plus spécifiquement de 50 à 60 Gy, sur la durée totale du traitement. Les doses peuvent par exemple être de 10 Gy par semaine à raison de 5 séances de 2 Gy par jour. La combinaison peut être efficace dans le traitement des cancers, plus 3 0 particulièrement des tumeurs solides en général, préférentiellement dans le traitement des cancers de la tête et du cou, du poumon, du col de l'utérus ou de l'estomac. La présente demande concerne également une méthode de prévention ou de traitement thérapeutique des cancers et plus particulièrement des tumeurs solides, consistant à administrer à des patients en ayant besoin une quantité efficace d'ombrabuline ou AVE8062, une quantité efficace de cetuximab et une dose efficace de radiothérapie, leur administration pouvant être effectuée de façon séparée, simultanée ou étalée dans le temps. L'exemple ci-après illustre l'invention sans en limiter la portée. Exemple L'efficacité d'une combinaison en co-administration avec la radiothérapie peut être démontrée dans des modèles animaux pré-cliniques. Dans ces essais sur les souris, l'activité antitumorale peut-être déterminée conformément à différents paramètres tels que la dose (en mg/kg), le mode d'administration, le temps d'administration, la toxicité, la variation de poids tumoral dans le groupe traité par rapport au groupe contrôle à un jour donné (%AT/AC), le pourcentage médian de régression tumorale à un jour donné, le délai d'atteinte médian (T-C) d'un poids tumoral cible dans le groupe traité (T) par rapport au groupe contrôle (C), et le nombre de régressions tumorales partielles (PR = régression de 50 % de la taille 2 0 tumorale initiale) et complètes (CR = régression au dessous du seuil de palpation). Dans les essais expérimentaux décrits ci-après, une activité antitumorale est déclarée pour AT/AC L'activité antitumorale sur des tumeurs solides est déterminée 2 5 expérimentalement de la manière suivante : les animaux soumis à l'expérience sont des souris femelles NMRI qui sont inoculées unilatéralement par voie sous-cutanée avec 3 millions de cellules de la lignée tumorale FaDu provenant d'une tumeur hypopharyngée humaine, au jour 0. Cette tumeur, représentative des carcinomes à cellule squameuse de la tête et du cou, est sensible au cetuximab et à l'irradiation. Les animaux, porteurs de 3 0 tumeurs ayant atteint une taille tumorale préalablement définie et supérieure à 100 mg, sont distribués dans les différents groupes, de traitements et contrôles, de manière à ce que la gamme de taille tumorale soit comparable d'un groupe à l'autre. Généralement, la chimiothérapie commence de 3 à 22 jours après la greffe, selon le type de tumeur et la taille tumorale désirée. Les animaux sont observés et pesés tous les jours. Une dose induisant une perte de poids de 20 % ou plus au jour où la perte de poids est maximale (nadir - moyenne du groupe) ou une mortalité de 10 % ou plus est considérée comme toxique. Les tumeurs sont mesurées 2 ou 3 fois par semaine jusqu'à ce qu'elles atteignent approximativement 2 g ou jusqu'à ce que l'animal meure si cela survient avant que la tumeur n'atteigne 2 g. Les animaux sont autopsiés lorsqu'ils sont sacrifiés. Dans le cadre des études qui suivent, l'ombrabuline ou AVE8062 sous forme de chlorhydrate est formulé dans l'eau avec 0,9 % de NaCl. Le cetuximab est formulé dans un tampon phosphate dépourvu de calcium et de magnesium à un pH de 7,4. La radiothérapie locorégionale est réalisée à un débit de dose de 0,35 Gy/min. Dans cette étude, où les tumeurs sont traitées à un stade avancé, l'ombrabuline ou AVE8062 a été administré par voie intraveineuse à une dose sous-optimale, aux jours 15 et 19 suivant l'implantation de la tumeur. Le cetuximab a été administré par voie intrapéritonéale, à une dose sous-optimale, aux mêmes jours. Les animaux ont été irradiés à une dose sous-optimale aux jours 15 et 19. Dans les groupes de combinaison, les mêmes schémas et doses que ceux utilisés pour les agents seuls ont été repris, avec traitement des 2 0 animaux aux jours 15 et 19. La combinaison des deux agents de chimiothérapie est réalisée à 5 heures d'intervalle (cetuximab administré en premier). Dans les groupes traités par le cetuximab et irradiés, la radiothérapie est faite 4 heures après l'administration du cetuximab. Dans les groupes traités par l'ombrabuline ou AVE8062 et irradiés, les animaux reçoivent l'ombrabuline ou AVE8062 1 heure après irradiation. 25 La perte de poids corporel est rapportée pour chaque groupe au jour où elle atteint son nadir. La variation de poids tumoral dans le groupe traité par rapport au groupe contrôle ainsi que le pourcentage de régression médian sont rapportés 7 jours après le dernier traitement (J26) et le délai d'atteinte est calculé pour un poids tumoral cible de 3 0 1000 mg. Les études statistiques comparent les volumes tumoraux dans les groupes traités par rapport au groupe contrôle (pour l'irradiation seule), par rapport aux agents de chimiothérapie seuls (pour les combinaisons en doublet) ou par rapport aux doublets (pour la triple combinaison). Le bénéfice des combinaisons est évalué sur une période de 21 jours après la fin du traitement (jusqu'à J40). Le tableau I présente les résultats expérimentaux de l'étude. Le temps de 5 doublement de la tumeur a été d'environ 8 jours. Le poids tumoral médian au début des traitements a été de 308 à 456 mg, le contrôle ayant atteint un poids tumoral de 1000 mg, 23,2 jours après la greffe tumorale. Agents seuls : 10 La dose testée pour l'AVE8062 est 36 mg/kg par injection, soit une dose totale de 72 mg/kg. A cette dose, l'AVE8062 est marginalement actif avec un %AT/AC médian de 37 % et 1 régression partielle (14 % PR). Le délai de croissance par rapport au groupe contrôle est de 4,8 jours. Le cetuximab est testé à la dose de 20 mg/kg par administration, soit une dose 15 totale de 40 mg/kg. A cette dose, le cetuximab est actif avec un %AT/AC médian de 23,8 %, aucune régression tumorale (0% PR) et un délai de croissance de 12,2 jours. L'irradiation à la dose de 3 Gy par séance, soit une dose totale de 6 Gy, présente une activité antitumorale marginale avec un %AT/AC médian de 36,8 %, aucune régression tumorale (0% PR) et un délai de croissance de 7,0 jours. 20 Combinaisons des agents deux à deux aux mêmes doses : L'AVE8062 combiné à la radiothérapie est très actif avec un %AT/AC médian négatif, une régression tumorale médiane de 16 %, et 2 régressions tumorales partielles (29 % PR). Le délai de croissance tumorale dans ce groupe est de 13,8 jours. 2 5 Le cetuximab combiné avec la radiothérapie est également très actif avec un %AT/AC médian de 0,1 %, mais pas de régressions tumorales partielles (0 % PR). Le délai de croissance tumorale dans ce groupe est de 13,3 jours. Enfin, l'AVE8062 combiné avec le cetuximab est très actif avec un %AT/AC médian négatif, et une régression tumorale médiane de 42 %. 5 animaux sur 8 présentent 3 0 une régression tumorale partielle (62 % PR), aucun ne présentant de régression tumorale complète (0% CR). Le délai de croissance tumorale dans ce groupe atteint 18,2 jours. Combinaisons des trois agents aux mêmes doses : La triple combinaison de l'AVE8062, du cetuximab et de l'irradiation présente l'activité antitumorale maximale dans cette étude. Le traitement est très actif avec un %AT/AC médian négatif et une régression tumorale médiane de 50 %. 4 animaux sur 7 présentent une régression tumorale partielle (57 % PR) et 1 animal présente une régression complète (14 % CR). Le délai de croissance tumorale dans ce groupe est de 23,3 jours. Tous les traitements sont bien tolérés avec une perte de poids maximale de 7,1 % pour le groupe recevant l'AVE8062 combiné à la radiothérapie. Le tableau II présente l'analyse statistique des résultats de l'étude. L'analyse statistique portant sur les volumes tumoraux montre que : - le groupe irradié diffère significativement du groupe contrôle (p En conclusion, la combinaison de l'AVE8062 avec le cetuximab et la radiothérapie induit des régressions tumorales partielles, également observées dans les 2 5 doubles combinaisons contenant de l'AVE8062, et une régression tumorale complète, uniquement observée dans ce groupe de traitement. Le délai de croissance pour la triple combinaison est supérieur à celui observé dans les doubles combinaisons, faisant de la triple combinaison le meilleur bras de traitement de cette étude. La combinaison de l'AVE8062 avec le cetuximab et la radiothérapie confère donc un avantage thérapeutique 3 0 statistiquement significatif dans un modèle expérimental de tumeur de la tête et du cou. Tableau I. Evaluation de l'AVE8062 en combinaison avec le cetuximab et la radiothérapie sur des souris femelles NMRI porteuses du carcinome à cellule squameuse de la tête et du cou, FaDu: résultats expérimentaux Agent Voie / Dose en Schéma Mortalité %bwc au %L T/AC % Jour T-C Régression tumorale Commentaires volume mg/kg par en jours liée au nadir (jour médian au régression médian en jours d'injection injection traitement du nadir) jour 26 médian au pour en mUkg (dose totale) jour 26 atteindre 1000 mg Partielle Complète AVE8062 IV 11mL/kg 36,0 (72,0) 15,19 0/7 1,7 (22) 37,0 28,0 4,8 1/7 0/7 Activité marginale Cetuximab IP 4mL/kg 20,0 (40,0) 15,19 0/7 1,9 (22) 23,8 35,4 A2,2 0/7 0/7 Actif IR 3 Gy (6 Gy) 15,19 0/8 4,8 (22) 36,8 30,2 7,0 0/8 0/8 Activité marginale Cetuximab IP 4mL/kg 20,0 (40,0) 15,19 0/8 2,0 (22)