FR 3056381 A1 20180330 FR 1659011 A 20160926 1 Composition comprenant de la Carnosine Objet de l'invention C0001j L'invention se compléments alimentaires 10 compositions rapporte au domaine des solides ou liquides, des pharmaceutiques ou des compositions neutraceutiques comprenant de la Carnosine et leur méthode d'obtention. dipeptide formé à partir d'alanine et d'histidine, qui est présent naturellement chez les mammifères notamment dans les tissus musculaires, le cerveau, le foie et les reins. [0003] L'alimentation carnée constitue un apport 20 important en Carnosine, qui est issue de la digestion des viandes provenant de mammifères Etat de la technique e 15 [0002] La Carnosine est un Toutefois, la Carnosine est également naturellement produite dans le dans les muscles par une enzyme, la carnosine à partir de bêta-alanine et de l'histidine. 25 [0004] La Carnosine est connue pour ses anti-oxydantes et ses bienfaits physiologiques. En cette molécule est capable d'inactiver les radicaux et de chélater le Fer (un conférant ainsi des effets 30 vieillissement cellulaire. Par cerveau et synthetase, propriétés effet, libres agent pro-oxydant), lui bénéfiques contre le ailleurs, la Carnosine possède un effet anti-catabolique, de par son inhibition de la fixation de saccharides aux protéines et est apte à réduire le taux d'acide lactique produit au cours d'un 3056381 2 effort musculaire intense. [0005] Il a été montré que les niveaux de Carnosine plasmatique et tissulaire déclinent avec l'âge. Il est connu de supplémenter l'organisme en Carnosine afin de 5 combattre les effets du vieillissement qui sont majoritairement dus au stress oxydatif. [0006] EP1388339 décrit une préparation topique (crème), comprenant de la L-Carnosine et des extraits de thé pour réduire les rides de ],a peau et EP1285654 décrit une composition comprenant à une très faible dose de la L- carnosine pour le contrôle du système nerveux autonome. W09536348 décrit une composition diététique contenant de la Carnosine en combinaison avec un ou plusieurs aminoacides linéaires ou ramifiés pour potentialiser l'activité anti-oxydante de la Carnosine. [0007] Cependant, diététiques qui sont alimentation normale, les complém aux compositions se substituer à une ents alimentaires sont contrairement destinés à des compositions alimentaires dont le but est de compléter un régime alimentaire normal. Ils constituent une source concentrée de nutriments, tels que les vitamines et minéraux, qui sont généralement combinées avec d'autres substances, tels que des plantes ou préparations de plantes, ayant un effet nutritionnel ou physiologique seuls ou combinés. [0008] Toutefois, composition pharmaceutique administrée par voie orale, dans une composition diététique ou une composition neutraceutique ou un complément alimentaire, la Carnosine présente une faible assimilation intestinale et une faible biodisponibilité. qu'elle soit comprise dans une 3056381 3 Buts de l'invention C0009] La présente invention vise à fournir une composition comprenant de la Carnosine qui ne présente pas les inconvénients de l'état de la technique. 5 [0010] La présente invention vise à fournir une composition apte à être administrée par voie orale, comprenant une dosse suffisante de carnosine pour avoir l'effet thérapeutique requis sur l'animal traité, y compris l'homme, en particulier contre les maladies 10 induites par le stress oxydatif, tel que le vieillissement cellulaire ou l'inflammation, tout en présentant une meilleure absorption et une meilleure bio-disponibilité de la carnosine présente dans la composition. 15 Résumé de l'invention [0011] La présente invention concerne une composition per os, c'est-à-dire adaptée pour une administration par voie orale comprenant une boisson d'origine végétale ayant un pH acide ou basique, ou une composition comportant de 20 la farine ou une barre chocolatée de type chocolat au lait ou chocolat noir; la dite composition comprenant aussi de la Carnosine, telle que représentée dans les figures 1 et l'une quelconque des figures 3A à 3D. [0012] Selon des modes préférés de l'invention, la 25 composition selon l'invention comprend au moins une, ou une combinaison quelconque appropriée, des caractéristiques suivantes : - la boisson d'origine végétale est, ou comprend, de la bière ou un jus ou un extrait d'un ou plusieurs fruits 30 et/ou d'un ou plusieurs légumes, - la boisson d'origine végétale est, ou comprend, un jus ou un extrait obtenu à partir d'orange, de melon, d'asperges ou de chou frisé, 3056381 4 - la boisson d'origine végétale ou la composition à base de farine ou la barre chocolatée est, ou comprend, un extrait d'épices, en particulier un extrait de piment de cayenne, un extrait de graines du caféier, un extrait de 5 fèves du cacaotier, un extrait de gousses de vanilles, un extrait de feuilles de théier ou une combinaison de ces extraits, - la composition est une boisson qui est de la bière, - la composition, y compris la composition à base de 10 farine ou la barre chocolatée est, ou comprend, un produit lacté - la composition lactée, y compris la composition à base ou la barre chocolatée comprend des bactéries la composition, y compris la composition à base ou la barre chocolatée ou de la boisson végétale est compris entre (environ) 4 et (environ) 6,5 ou entre (environ) 7,5 et (environ) 10, de préférence entre (environ) 4 et (environ) 5 ou entre 20 (environ) 8 et (environ) 9, - la composition est sous forme déshydratée, - la composition déshydratée. est conditionnée sous forme d'une gélule, d'une pastille ou d'un comprimé, dans une dosette souple en papier filtre, de préférence de type pad 25 ou une dosette rigide étanche à l'eau et l'air, dans un sachet hermétique, ou bien dans un gobelet, - la carnosine est présente dans la composition de l'invention dans une proportion comprise entre (environ) 10mg et (environ) 2g, de préférence entre (environ) 30 mg 30 et (environ) 250 mg par dose (c'est-à-dire par 100m1 de boisson ou de la composition solide, en particulier la barre chocolatée de l'invention. de farine lactiques, 15 - le pH de de farine d'origine 3056381 5 [00131 Un autre aspect de la présente invention concerne une utilisation de la composition selon l'invention pour augmenter l'absorption intestinale ou la biodisponibilité de la Carnosine 5 en particulier chez un [0014] Un aspect invention concerne la que médicament, pharmaceutique comprenant la composition de l'invention et 10 un véhicule ou un diluant pharmaceutique adéquat, Y compris une composition sous forme de boisson, une composition à base de farine ou une barre chocolatée, et son usage, en particulier dans un traitement et/ou une 15 stress oxydatif, en particulier le vieillissement prévention des maladies et/ou des syndromes induits par le celullaire ou l'inflamation, chez un sujet mammifère, de préférence chez un patient humain. [0015j La présente invention concerne aussi une méthode de préparation d'un complément alimentaire et comprenant 20 de la Carnosine, la dite méthode comprenant une étape de réhydratation de la composition déshydratée selon l'invention, de préférence par ajout ou par pulvérisation sur la dite composition déshydratée d'un jet d'un liquide, en particulier un solvant, tel que de l'eau ou du lait, à 25 l'aide d'un appareil de production de boissons chaudes et/ou de boissons froides. Description détaillée de l'invention t00161 La composition selon l'invention est une 30 composition per os, c'est à dire adaptée pour une administration par voie orale. De préférence, il s'agit d'un complément alimentaire ou aliment fonctionnel présentant des bienfaits thérapeutiques ou prophylactiques chez un sujet mammifère, patient humain. complémentaire composition de c'est-à-dire de la présente l'invention en tant une composition 3056381 6 20 ladite boisson n'est pas égal à 7 (pH neutre), avantageusement il est compris entre (environ) 4 et (environ) 6,5 ou entre (environ) 7,5 et (environ) 10. [00211 Les inventeurs ont découvert que le pH non neutre et les sites ioniques générés sur la molécule 25 influencent la solubilité de la molécule en milieu aqueux. Selon le pH du milieu, la carnosine peut exister sous 4 formes représentées dans les figures 3A à 3D et au pH mentionnés dans la figure 2. La forme représentée à la figure 3n serait la plus soluble, car elle présente au pH 30 de 4,74, 3 sites ioniques. Dans ces conditions, la Carnosine peut avantageusement se trouver sous forme de sels et/ou de complexes avec les constituants de la boisson végétale et se combiner aux bienfaits pour générer sur la santé animale et/ou humaine, mais peut également s'agir d'une composition pharmaceutique, en particulier un neutraceutique. [00171 La composition comprend de la L-Carnosine et/ou 5 de la D-Carnosine ou un racemate ou mélange racémique de L- et D-Carnosine. 10018] La composition comprend en outre soit une composition à base de farine, soit une barre chocolatée, en particulier du chocolat au lait, noir ou blanc ou soit 10 une boisson d'origine végétale ayant un pH non neutre, c'est-à-dire un pH acide ou basique. [0019] De façon surprenante, il apparait que la Carnosine est mieux absorbée au niveau intestinal et sa biodisponibilité est amélioré par l'absorption simultanée 15 d'une composition à base de farine, d'une barre chocolatée ou d'une boisson d'origine végétale comprenant des (poly)phénols, et encore plus favorablement lorsque la boisson possède un pH acide ou basique. [00201 Dans la composition de l'invention, le pH de 3056381 7 une synergie avec les composés, tels des polyphénols présents dans la boisson ou la barre chocolatée. [0022] Le pH pourra être ajusté par des acides ou des bases acceptables dans le domaine alimentaire, tels que 5 notamment l'acide citrique, l'acide lactique, et/ou l'acide phosphorique et leurs mélanges ou l'hydroxyde d'un métal alcalin, ... [0023] La boisson d'origine végétale est de préférence à base d'eau. Il peut s'agir d'une boisson fermentée, 10 telle que la bière ou non fermentée; elle peut donc comprendre, ou non, de l'alcool. De préférence, il s'agit d'un ou plusieurs jus et/ou un ou plusieurs extraits d'un ou plusieurs végétaux, de préférence un ou des végétaux utilisés dans l'alimentation humaine ou animale, 15 [0024] On entend par « jus » la part liquide contenue dans le ou les végétaux, obtenue par tout moyens adéquats, par exemple par pressage ou centrifugation, de tout ou partie froid, entend par « extrait », la part liquide et à pH non neutre obtenue par macération, ou contact prolongé, à chaud ou à froid, sous pression ou sous pression atmosphérique, de tout ou partie du ou des végétaux avec un solvant 25 les végétaux, le solvant pouvant être par exemple de permettant l'extraction de substances contenus dans le ou l'eau, un alcool, une huile, de préférence une huile essentielle, ou un mélange de ces composés. [0025] Le ou les vegetaux alimentaires peuvent être des céréales, des plantes à féculents, des plantes 30 oléagineuses, dont les plantes à graines oléagineuse ou les arbres oléifères, des plantes fruitières, dont les agrumes et autres plantes à fruits frais, tel que l'orange ou le melon ou fruits secs, des plantes potagères, dont du ou des végétaux, mis en oeuvre à chaud ou à 20 sous pression ou à pression atmosphérique. On 3056381 8 les légumes, tels que l'asperge ou le chou, de préférence du chou frisé et les plantes condimentaires, des plantes à épices, en particulier du piment de cayenne, des plantes à boissons, dont les plantes à boisssons non fermentées et 5 les plantes à boisssons fermentées, par exemple de la bière ou des algues alimentaires. [0026] Dans un mode de réalisation préféré, la boisson comprend le jus d'un ou plusieurs fruits, tels que par- exemple le melon, l'orange, le raisin, la fraise, le 10 litchi ou la pomme, ou d'un légume tel que l'artichaut ou le chou, en particulier du chou frisé. De préférence, le pH de cet extrait ou jus est compris entre (environ) 4 et (environ) 5 ou entre (environ) 8 et (environ) 10. [0027] Dans un autre mode de réalisation préféré, la 15 boisson ou la composition à base de farine ou la barre chocolatée comprend l'extrait de piment graines du caféier, de préférence préalablement torrifiées. De préférence, extrait est compris entre (environ) 4 et (environ) 5. 20 [0028] Dans un autre mode de réalisation préféré, la boisson ou la composition à base de farine ou la barre chocolatée comprend l'extrait de fèves du cacaotier, de préférence des fèves préalablement torrifiées. De préférence, le pH de cet extrait est compris entre 25 (environ) 4 et (environ) 5. [0029] Dans un autre mode de réalisation préféré, la boisson ou la composition à base de farine ou la barre chocolatée comprend l'extrait de gousses de vanille, de préférence des gousses préalablement séchées. 30 [0030] Dans un autre mode de réalisation préféré, la boisson ou la composition à base de farine ou la barre chocolatée comprend l'extrait de feuilles de théier, de préférence des feuilles préalablement séchées. De de cayenne, de des graines le pH de cet 3056381 9 préférence, le pli de cet extrait est compris entre (environ) 4 et (environ) 5. [00311 De préférence, et quel que soit le ou les vegetaux alimentaires, la boisson peut être, ou 5 comprendre, un produit lacté, fermenté ou non fermenté. Avanatageusement, le produit lacté peut comprendre des bactéries lactiques. De préférence, la boisson est à base de lait ou de crème. Avantageusement, il peut s'agir d'une crème dessert ou d'un yaourt liquide. 10 [0032] De préférence, et quel que soit le ou les vegetaux alimentaires, la boisson peut en outre comprendre des additifs alimentaires, tels que des agents texturant, des épaississants, des édulcorants, des conservateurs, des arômes, des colorants, des huiles essentielles ou un 15 mélange de ces produits. [0033] La composition selon l'invention est de préférence sous forme liquide, de préférence conditionnée dans un contenant adéquat, tel qu'un flacon, une bouteille ou une ampoule. Elle peut se trouver également sous une 20 forme d'un concentré liquide. Elle peut également, sous forme liquide ou de concentré, être ajoutée à ou présente dans un support alimentaire solide (telle qu'une barre chocolatée au lait, au chocolat noir ou blanc). [0034] Dans un autre mode de réalisation de 25 l'invention, la composition liquide tel qu'une boisson, selon l'invention est soumise à un processus de déshydratation, par exemple par lyophilisation afin d'être présente et commercialisée sous une forme sèche et solide, de préférence sous une forme pulvérulente, compactée ou 30 non. [0035] De préférence, la composition sous forme solide est conditionnée sous forme d'une gélule, d'une pastille ou d'un comprimé, dans une dosette souple en papier 3056381 10 filtre, en particulier de type pad ou une dosette rigide ou capsule étanche à l'eau et l'air, jetable ou réutilisable, dans un sachet hermétique, ou bien encore dans un gobelet, disposée au fond de ce dernier et 5 protégée par un opercule. [0036] Quel que soit son conditionnement, la composition sous forme solide peut retrouver sa forme liquide par l'addition, de préférence par pulvérisation sous pression d'un liquide ou solvant, chaud ou froid, 10 comme par exemple de l'eau ou du lait. j0037) De préférence, pour des conditionnements en dosettes souples ou rigides, la composition sous forme solide est adaptée pour être utilisée par des appareils de production de boissons, tels des machines à café, aptes à 15 préparer une boisson à partir d'un produit de percolation ou d'infusion. Avantageusement, l'appareil de production de boissons est équipé d'un dispositif de reconnaissance par exemple un lecteur barre codes ou similaire, des dites dosettes afin d'additionner le liquide adéquat, à la 20 température et la pression adéquates. [0038] De préférence, la composition selon l'invention est une composition pharmaceutique comprenant un véhicule ou diluant pharmaceutique adéquat utilisée dans le traitement et/ou la prévention de maladies et des 25 syndromes liés à un déficit, c'est-à-dire une carence en Carnosine, en particulier dans la prévention ou le traitement de pathologies induites par le stress oxydatif, dans la prévention ou la minimisation des processus de vieillissement et les pathologies associées, dans la 30 prévention ou le traitement de syndromes métaboliques, tels que l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie. Avanatageusement, la composition selon l'invention est utilisée pour la prévention et/ou le traitement du cancer, 3056381 11 de maladies auto-immunes, de maladies fibreuses, de maladies inflammatoires, de maladies neurodégénératives, de maladies infectieuses, de maladies pulmonaires et/ou de maladies cardiaques et vasculaires. 5 Exemple : étude clinique phase 2 de la L-Carnosine associée au café et au thé [0039] L'étude est conduite sur un échantillon de 15 personnes (H/F) réparties comme suit : 3 sujets sains àgés entre 18 ans et 30 ans, 6 entre 40 ans 10 et 60 ans et 6 de plus de 60 ans. [0040] Les mesures sont effectuées par analyse de la concentration de MDA (Malondialdehyde) dans les urines des sujets. Il apparaît en effet que le taux de MDA est inversement proportionnel à celui de L-Carnosine*. 15 [0041] Des kits leur sont distribués pour effectuer les tests sur leur lieu de travail ou à domicile. Pendant 6 jours, sans prise de L-Carnosine, les urines sont mesurées dans les 5 heures qui suivent le petit-déjeuner et autant de fois que nécessaire. Les six jours suivants, un premier 20 test d'urine est effectué à jeun le matin, puis lors du petit-déjeuner, 500 mg de L-Carnosine sont ingérés sous forme de Gélule. Les urines sont mesurées dans les 5 heures qui suivent. et autant de fois que nécessaire. Puis il faut arrêter de prendre le traitement pendant 2 jours 25 pour éliminer (wash-out) sa concentration dans les urines Les urines sont encore mesurées à jeun et après le petit-déjeuner. Après, pendant les 6 jours suivants, lors du petit-déjeuner, 500 mg de L-Carnosine sont dissout dans la boisson chaude du matin (thé ou café). Les urines 30 sont mesurées dans les 5 heures qui suivent et autant de fois que nécessaire. Enfin, pendant les 6 jours suivants, les urines sont mesurées dans les 5 heures qui suivent le petit-déjeuner et autant de fois que nécessaire, mais sans 3056381 12 plus aucune prise de L-Carnosine. 7 à à Jours 1 à Jours Jours 13 Jours 15 Jours 21 6 12 14 20 26 Mesure des urines (deuxième jet à jeun avant le petit- Mesures des urines suivent la prise de L-Carnosine. Il est repas si possible Petit -déj + 500 mg L- Carnosine dans café ou thé Petit -déj jet) pendant les 5h qui demandé de ne rien prendre entre les déjeuner Petit-déj Petit -déj + 500 mg L- Carnosine dans eau Petit-déjeuner deuxième [0042] La correspondance des codes couleurs des languettes n'est pas donnée aux sujets afin de ne pas altérer le test. Les sujets notent à chaque fois la date 5 et l'heure de prise et de test ainsi que le code couleur obtenu. Ce test permet de déterminer si la carnosine est mieux ingérée une fois dissoute dans une boisson chaude de type Café ou thé. [0043] La différence du taux de MDA, indique que la L- 10 Carnosine est mieux assimilé dans un test que dans l'autre. *www.antia in -s stems.com/articles/191-carnosine-canreduce-urinar -mda-concentration ** La demi-vie de la L-Carnosine se situe entre 1 heure et 15 5 heures. REVENDICATIONS1. Une composition adaptée pour une administration 6 par voie orale et comprenant une boisson, d'origine végétale ayant un pli acide ou basique et de la Carnosine. 2. La composition selon la revendication 1, dans laquelle la boisson d'origine végétale est ou comprend, un jus ou un extrait d'un ou plusieurs fruits et/ou d'un ou 10 plusieurs légumes. 3. La Composition selon la revendication 2, dans laquelle le jus ou l'extrait est obtenu à partir d'orange, de melon, d'asperges, ou de chou frisé. 4. La composition selon la revendication 1, dans 15 laquelle la boisson d'origine végétale est ou comprend, un extrait de piment de cayenne, un extrait de graines du caféier, un extrait de fèves du cacaotier, un extrait de gousses de vanilles, un extrait de feuilles de théier ou une combinaison de ces extraits. 20 5. La composition selon la revendication 1, dans laquelle la boisson est de la bière. 6. La composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, étant ou comprenant un produit lacté. 25 7. La composition selon la revendication 6, dans laquelle la boisson d'origine végétale comprend des bactéries lactiques. 8. La composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le pH de la 30 boisson est compris entre 4 et 6,5 ou entre 7,5 et 10. 9. La composition selon la revendication 8, dans laquelle le pH de la boisson est compris entre 4 et 5 ou entre 8 et 9. - I I I e. 3056381 14 10. La composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, sous forme déshydratée. 11. La composition selon la revendication 10, conditionnée sous forme d'une gélule, d'une pastille ou d'un comprimé, dans une dosette souple en papier filtre ou une dosette rigide étanche à l'eau et l'air, dans un sachet hermétique, ou bien dans un gobelet. 12. Une composition pharmaceutique comprenant un véhicule ou diluant pharmaceutique adéquat et la composition selon l'une quelconque des revendications précédentes 1 à 10. 13. La composition selon la revendication 12, utilisée dans le traitement ou la prévention des maladies ou syndromes induits par le stress oxydatif. 14. La composition selon la revendication 12, pour augmenter l'absorption intestinale ou la biodisponibilité de la Carnosine chez un sujet mammifère, en particulier chez un patient humain. alimentaire comprenant de la Carnosine, la dite méthode 15. Une méthode de préparation d'un complément comprenant une étape de réhydratation de la composition déshydratée selon la revendication 10, par ajout ou par pulvérisation sur ladite composition déshydratée d'un jet liquide à l'aide d'un appareil de production de boissons chaudes et/ou froides.30