FR 2961811 A1 20111230 FR 1055244 A 20100629 Esters de métronidazole pour traiter la rosacée La présente invention se rapporte à un composé de formule (I), et à ses utilisations comme médicament, notamment dans le traitement et/ou la prévention de la rosacée. La rosacée est une dermatose inflammatoire commune chronique et progressive liée à une relaxation vasculaire. Elle affecte principalement la partie centrale du visage et se caractérise par un rougissement du visage ou des bouffées de chaleur, un io érythème facial, des papules, des pustules, une télangiectasie et parfois des lésions oculaires appelées rosacée oculaire. Dans des cas graves, particulièrement chez l'homme, le tissu mou du nez peut enfler et produire un gonflement bulbeux appelé rhinophyma. La rosacée évolue sur plusieurs années par poussées aggravées par différents stimuli comme les variations de température, l'alcool, les épices, 15 l'exposition solaire ou les émotions. La rosacée est classifiée en 4 sous-types en fonction de diverses caractéristiques cliniques (Wilkin J et al, JAAD, 2002, 46: 584-587). 20 Les caractéristiques primaires (bouffées vasomotrices, érythème persistant, papules et pustules, télangiectasies) et secondaires (sensation de brûlure ou de piqûre, plaques, aspect sec de la peau, oedème, manifestations oculaires, changements phymateux) de la rosacée sont souvent observées en association. Les modalités d'extériorisation ou combinaisons de signes les plus communes sont provisoirement 25 regroupées en des sous-types spécifiques, qui sont décrits ci-dessous. Chaque catégorie comprend le nombre minimal de signes suffisants pour poser un diagnostic du sous-type correspondant (encore que les modalités d'extériorisation ne soient pas nécessairement limitées à ces signes), et il est possible que des patients présentent simultanément des caractéristiques évocatrices de plus d'un sous-type de rosacée. 30 Sous-type 1 : Rosacée érythématotélangiectasique La rosacée érythématotélangiectasique se caractérise principalement par des bouffées vasomotrices et un érythème facial central persistant. La présence de télangiectasies est commune, mais non essentielle au diagnostic de ce sous-type. Un oedème facial central, des sensations de brûlure et de piqûre et une rugosité ou desquamation sont également parfois observés. Des antécédents de bouffées vasomotrices seulement sont communs chez les patients atteints de rosacée érythématotélangiectasique. Sous-type 2 : Rosacée papulo-pustuleuse La rosacée papulo-pustuleuse se caractérise par un érythème facial central persistant et par des papules et/ou pustules transitoires distribuées au centre du io visage. Toutefois, les papules et pustules peuvent également toucher les régions péri-orificielles (c.-à-d. les zones péribuccales, périnasales ou périoculaires). Le sous-type papulo-pustuleux rappelle l'acné vulgaire, mais les comédons sont absents. La rosacée et l'acné peuvent coexister et, outre les papules et pustules évocatrices de rosacée, les patients concernés présenteront éventuellement 15 également des comédons. Les patients atteints de rosacée papulo-pustuleuse se plaindront parfois de sensations de brûlure et de piqûre. Ce sous-type est souvent observé avant ou en même temps que le sous-type 1 (y compris la présence de télangiectasies). Les télangiectasies risquent d'être masquées par l'érythème persistant et les papules ou pustules. 20 Sous-type 3 : Rosacée phymateuse La rosacée phymateuse se manifeste par un épaississement de la peau, des nodules à la surface irrégulière et une tuméfaction. Le rhinophyma est la présentation la plus commune, mais la rosacée phymateuse peut affecter d'autres 25 territoires, y compris le menton, le front, les joues et les oreilles. Chez les patients atteints de ce sous-type, la présence d'ouvertures folliculaires grossies et proéminentes est parfois rapportée dans la région affectée, ainsi que des télangiectasies. Ce sous-type est souvent observé avant ou en même temps que les sous-types 1 ou 30 2 (y compris la présence d'un érythème persistant, de télangiectasies, de papules et de pustules). En cas de rhinophyma, ces stigmates additionnels risquent d'être particulièrement prononcés dans la région nasale. Sous-type 4 : Rosacée oculaire (ou rosacée ophtalmique) Le diagnostic de rosacée oculaire doit être envisagé quand un patient présente un ou plusieurs des signes et symptômes oculaires suivants : aspect larmoyant ou injecté de sang (hyperémie conjonctivale interpalpébrale), sensation de corps étranger, de brûlure ou de piqûre, sécheresse, démangeaisons, photosensibilité, vision floue, télangiectasies de la conjonctive et du bord de la paupière ou érythème de la paupière et périoculaire. Une blépharite, une conjonctivite et une irrégularité des bords de la paupière sont d'autres signes éventuellement détectés. Un chalazion ou une infection staphyloccique chronique se manifestant par un orgelet et dont la io cause est un dysfonctionnement des glandes de Meibomius est un signe fréquent d'affection oculaire liée à une rosacée. Certains patients se plaindront d'une baisse de l'acuité visuelle, qui est due à des complications cornéennes (kératite ponctuée, infiltrats cornéens/ulcérations de la cornée ou kératite marginale). À lui seul, le traitement de la rosacée cutanée peut être sans effet sur le risque de baisse de 15 l'acuité visuelle associée à la rosacée oculaire, et une approche ophtalmologique sera éventuellement requise. Enfin, il existe d'autres formes plus rares de rosacée (variants), en particuliers la rosacée granulomateuse. 20 Le diagnostic de rosacée oculaire est le plus souvent posé quand des signes et symptômes cutanés sont également détectés. Toutefois, il n'est pas nécessaire que des signes et symptômes cutanés soient présents pour poser le diagnostic, et des études de faible envergure suggèrent que jusqu'à 20 % des patients atteints de 25 rosacée oculaire peuvent développer des signes et symptômes oculaires avant que des manifestations cutanées ne soient manifestes. Des lésions cutanées sont les premières à apparaître chez la moitié environ de ces patients, et des manifestations des deux types surviennent simultanément chez une minorité d'entre eux. 30 La rosacée survient généralement entre l'âge de 25 et 70 ans, et elle est beaucoup plus commune chez les gens au teint clair. Elle touche plus particulièrement les femmes, bien que cette affection soit généralement plus sévère chez l'homme. La pathogenèse de la rosacée est mal connue, et peut impliquer plusieurs facteurs. Ce sont par exemple des facteurs vasculaires (réactivité vasculaire anormale), immunitaires, ou encore des facteurs exogènes comme la présence de micro-organismes folliculaires telles que les bactéries et les acariens Demodex folliculorum (Diamantis S & Waldorf HA, J Drug Dermatol, 2006, 5: 8-12; Wilkin JK, Arch Dermatol, 1994, 130: 359-362; Buechner SA, Dermatology, 2005, 210: 100-108). Classiquement, la rosacée est traitée oralement ou par voie topique. Parmi les agents disposant d'une AMM pour l'indication « rosacée », on trouve le io métronidazole par voie topique et la doxycycline per os (CRIBIER B, La rosacée, Masson-Eticom, Paris, 2002). Les traitements oraux à long terme avec les dérivés de tétracycline sont problématiques pour de nombreuses raisons, en particulier pour leurs effets 15 secondaires significatifs. L'administration orale de tétracyclines, notamment la doxycycline, peut induire une photosensibilité, voire une phototoxicité à partir de 100 mg/jour (Layton AM, Cunliffe WJ. Phototoxic eruptions due to doxycycline-a doserelated phenomenon. Clin Exp Dermatol. 1993;18:425-427), ou encore des désordres gastro-intestinaux (Maibach H. Second-generation tetracyclines, a 20 dermatologic overview: clinical uses and pharmacology. Cutis. 1991;48:411-417). En outre, ces traitements ne permettent pas de traiter et/ou prévenir efficacement l'ensemble des symptômes associés à la rosacée. Considérant la nature chronique de la rosacée, avec un profil typique de rémission et d'exacerbation, un traitement 25 idéal nécessite un usage qui peut être prolongé et ceci d'une manière sûre et efficace. La demande W002/74290 décrit l'utilisation d'au moins un composé anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) pour traiter la rosacée. Ce composé peut 30 notamment être le piroxicam, l'aspirine, l'ibufenac ou encore le naproxen. II peut éventuellement être utilisé en combinaison avec un nitro-imidazole. L'utilisation simultanée d'un AINS et d'un nitro-imidazole présente cependant des effets secondaires non négligeables, notamment gastro-intestinaux et rénaux, associés à l'utilisation du Metronidazole comme nitro-imidazole (D. I. Edwards, Br J Vener Dis 1980 ; 56 : 285-290), ou d'ulcères associés à l'utilisation d'un AINS (C. J. Hawkey, J Rheumatology, 2002 ; 29 :4 ; 650-652). Il existe donc un besoin de disposer d'actifs efficaces dans le traitement de la 5 rosacée, qui soient utilisables pendant de longues périodes, avec des effets secondaires aussi limités que possible. La présente invention a ainsi pour but de proposer un traitement efficace de la rosacée, qui diminue notamment les effets secondaires pour le patient. De 10 préférence, ce traitement est effectué par voie topique, ce qui réduit considérablement tout effet secondaire systémique. La présente invention a donc pour objet un composé choisi parmi le composé de formule (I) suivante: NH 15 et ses sels pharmaceutiquement acceptables. Le composé de formule (I) a pour nom chimique le [2-(2,6-dichloro-phenylamino)-25 phenyl]-acetate de 2-(2-methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethyle. Ce composé possède une fonction ester, qui est spécifiquement clivée au niveau des kératinocytes, comme cela est démontré en exemple 1. A titre comparatif, d'autres esters de métronidazole avec des AINS, comme les esters d'indométhacine, d'acide niflumique, de diflunisal ou de ketorolac, ont été préparés et testés sur culture de 30 kératinocytes. Tous ces composés sont stables en présence de kératinocytes, contrairement au composé de formule (I) selon l'invention. Cette instabilité particulière du composé de formule (I) et de ses sels pharmaceutiquement acceptables est donc surprenante et inattendue. Sans vouloir être lié par une quelconque théorie, il est vraisemblable que cette instabilité5 particulière surprenante du composé de formule (I) et de ses sels pharmaceutiquement acceptables permette d'obtenir l'activité anti-rosacée une fois que le composé de formule (I) ou que ses sels pharmaceutiquement acceptables a pénétré dans la peau et s'est hydrolysé au contact des keratinocytes. La présente invention se rapporte également à un composé choisi parmi le composé de formule (I) et ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation comme médicament. io La présente invention a également pour objet un composé choisi parmi le composé de formule (I) et ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de la rosacée. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé 15 choisi parmi le composé de formule (I) et ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour préparer un médicament pour traiter et/ou prévenir la rosacée. Par sels du composé de formule (I) selon l'invention, on entend des sels de ce composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 20 L'acide pharmaceutiquement acceptable est notamment : - un acide inorganique pharmaceutiquement acceptable, comme les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, nitriqueet bromhydrique ; - ou bien un acide organique pharmaceutiquement acceptable, comme les acides acétique, tartarique, maléique, hydroxymaléique, fumarique, citrique, 25 lactique, mucique, gluconique, benzoïque, succinique, oxalique, phénylacétique, méthanesulfonique, toluènesulfonique, benzènesulfonique, salicylique, aspartique, glutamique, et ascorbique. De préférence, les sels du composé de formule (I) sont choisis parmi le chlorhydrate, le citrate, le salicylate et le benzoate du composé de formule (I). 30 De façon encore plus préferentielle, le sel du composé de formule (I) est le chlorhydrate du [2-(2,6-dichloro-phenylamino)-phenyl]-acetate de 2-(2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl)-ethyle5 Le terme « traitement » ou « traiter » la rosacée signifie diminuer et/ou inhiber le développement de la rosacée et/ou de ses symptômes. Le terme « prévention » ou « prévenir » la rosacée signifie diminuer et/ou éviter l'apparition des symptômes de la rosacée. Par « composé selon l'invention », on entend indifféremment le composé de formule (I) et/ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. io Le composé selon l'invention peut être préparé selon le procédé tel que décrit à l'exemple 2. Le composé choisi parmi le composé de formule (I) et ses sels pharmaceutiquement acceptables, peut ainsi être formulé dans des compositions pharmaceutiques à 15 usage humain. Lesdites compositions comprennent, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi le composé de formule (I) et ses sels pharmaceutiquement acceptables. Par milieu pharmaceutiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et les phanères. 20 La composition pharmaceutique utilisable selon l'invention peut être administrée par voie topique, parentérale ou orale. De préférence, le composé choisi parmi le composé de formule (I) et ses sels pharmaceutiquement acceptables, est présent dans une composition 25 pharmaceutique pour application topique. Par application topique, on entend une application sur la peau, les muqueuses et/ou les phanères. La composition selon l'invention comprend de 0,001 à 10% en poids de composé(s) selon l'invention par rapport au poids total de la composition. De manière 30 préférentielle, la composition selon l'invention contient de 0,1 à 5% en poids de composé(s) selon l'invention par rapport au poids total de la composition. La composition pharmaceutique topique peut se présenter sous forme liquide, pâteuse ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguent, de crème, de lait, de pommade, de poudre, de tampon imbibé, de syndet, de lingette, de solution, de gel, de spray, de mousse, de suspension, de lotion, de stick, de shampoing ou de base lavante. Elle peut également se présenter sous forme de suspension de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patch polymérique et d'hydrogel permettant une libération contrôlée. Cette composition pharmaceutique pour application topique peut se présenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous forme d'émulsion. i0 Dans une variante préférée de l'invention, la composition pharmaceutique pour application topique se présente sous forme de solution, de gel ou d'émulsion. De telles compositions pharmaceutiques peuvent être fabriquées selon des procédés bien connus de l'homme du métier. 15 II va être maintenant donné, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, divers exemples de préparation et d'utilisation des composés selon l'invention. EXEMPLES Exemple 1 : Stabilités évaluées sur culture de kératinocytes 20 La stabilité sur culture de kératinocytes est évaluée en utilisant des kératinocytes humains néonataux (Cell'N Tech) cultivés en flasque de 75 cm2 et décrochés à 90-100% de confluence à la trypsine végétale (trypLE GIBCO). Le composé de formule (I)) est testé à 2 pM dans le milieu CNT-057 (Cell'N Tech) additionné de 0.1% d'acide pluronique dans des plaques 24 puits. La concentration finale de DMSO est 25 0.1%. Une cinétique de dégradation est effectuée avec un robot Tecan EVO, sur 24h. Les prélèvements sont ensuite dosés en LC/MS/MS (Micromass) en comparaison avec une gamme d'étalonnage du produit testé préparée dans les mêmes conditions que les échantillons (1/3 milieu de culture et 2/3 méthanol). Les conditions chromatographiques sont optimisées pour chaque produit. Un dosage de l'apparition du Metronidazole est également réalisé à partir de ces mêmes échantillons. Le temps de demi-vie (t112) du composé de formule (I) est de 8h. A titre comparatif, les esters de métronidazole avec l'indométhacine, l'acide niflumique, le diflunisal ou le ketorolac ne s'hydrolysent pas sur culture de kératinocytes. Exemple 2 : Synthèse du [2-(2,6-Dichloro-phenylamino)-phenyll-acetate de 2- io (2-methyl-5-nitro-imidazol-1-yl)-ethyle 191 mg (1.0 mmol, 1 éq) de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide sont ajoutés sur un mélange de 318 mg (1.0 mmol, 1 éq) de [2-(2,6-Dichlorophenylamino)-phenyl]-acétate de sodium et de 171 mg (1.0 mmol, 1 éq) de 15 métronidazole dans 10 mL de dichlorométhane en présence de 6 mg (0.05 mmol, 0.05 éq) de 4-diméthylaminopyridine. Le milieu réactionnel est agité 18 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est traité avec de l'eau et extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (colonne 20 AnaLogix SF15-24g, Spot II) élué à l'heptane/acétate d'éthyle (gradient). 250 mg de [2-(2,6-dichloro-phenylamino)-phenyl]-acetate de 2-(2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl)-ethyle sont obtenus sous forme d'un solide blanc cassé. (Tf = 122-124°C). Rendement = 56% 25 RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 2.26 (s, 3H) ; 3.70 (s, 2H) ; 4.43 (m, 2H) ; 4.50 (m, 2H) ; 6.46 (d, J = 8Hz, 1 H); 6.53 (s, 1 H)6.91 (m, 2H); 7.07 (m, 2H); 7.27 (d, J = 8Hz, 2H); 7.86 (s, 1H) RMN 13C (CDCI3, 400 MHz) : 14.0 ; 38.4 ; 45.0 ; 63.3 ; 118.3 ; 122.3 ; 123.4 ; 124.3 ; 128.4;128.9;129.5;130.9;133.1 ;137.5;142.6;150.9;171.7. 30 REVENDICATIONS1 Composé choisi parmi le composé de formule (I) suivante : NH (1) et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composé selon la revendication 1, pour son utilisation comme médicament. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la rosacée. 4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le sel du composé de formule (I) est choisi parmi les sels de ce composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 5. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'acide pharmaceutiquement acceptable est choisi parmi : - les acides inorganiques pharmaceutiquement acceptables, comme les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, nitrique, et bromhydrique ; - et les acides organiques pharmaceutiquement acceptables, comme les acides acétique, tartarique, maléique, hydroxymaléique, fumarique, citrique, lactique, mucique, gluconique, benzoïque, succinique, oxalique, phénylacétique, méthanesulfonique, toluènesulfonique, benzènesulfonique, salicylique, aspartique, glutamique, et ascorbique. 5 15 6. Composé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le composé de formule (I), le chlorhydrate du composé de formule (I), le citrate du composé de formule (I), le salicylate du composé de formule (I) et le benzoate du composé de formule (I). 7. Composé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il est le chlorhydrate du [2-(2,6-dichloro-phenylamino)-phenyl]-acetate de 2-(2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl)-ethyle 10 8. Composé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il est présent dans une composition pharmaceutique pour application topique. 9. Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la composition pharmaceutique se présente sous forme de solution, de gel ou d'émulsion. 10. Composé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il est présent en quantité comprise entre 0.001 à 10% en poids par rapport au poids total de la composition. 20