FR 2965262 A1 20120330 FR 1057734 A 20100924 DÉRIVÉS DE NICOTINAMIDE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE La présente invention se rapporte à des dérivés de nicotinamide, les compositions les contenant et leur application en thérapeutique, notamment comme anticancéreux. L'invention se rapporte aussi au procédé de préparation de ces composés. La demande internationale WO 2005/051366 décrit des composés de formule générale (A) : CH4 , H (A) dans laquelle Z représente un groupe phényle ou indanyle et non un groupe pyridinyle. La demande internationale WO 2007/016538 décrit des composés de formule générale (B) : (B) dans laquelle 0 peut représenter un groupe R13-NR12-C(=0)-, R13 pouvant être un groupe 2-, 15 3- ou 4- pyridinyle, R4 et R5 représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxy, - OH, -CF3 ou -CN. Ces composés sont utilisés dans le traitement de l'obésité. Selon un ter aspect, la présente invention a pour objet un composé de formule (1) : R2 R4 R5 \Y\N R2 ~~ R1 Q,N % H R3 (1) 20 dans laquelle : - X et Y représentent, indépendamment l'un de l'autre un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène ou un radical -CH- ; - Z~ Z2 et Z3 représentent, indépendamment l'un de l'autre un atome d'azote ou un radical -CH- ; - Rl représente un atome d'hydrogène, un groupe (CI-C6)alkyle, -CF3, -CF2CF3, -CH2-(C3-C6)cycloalkyle, un aryle, un -CH2-aryle, un (C5-C,)hétéroaryle, un -CH2-(C5-C7) hétéroaryleou -NR'aR'b; - R'a et R'b représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CI-C6)alkyle, phényle ou (C3-C6)cycloalkyle ; - n' est 0 ou un entier valant 1 ou 2, représentant le nombre d'atome(s) de fluor attaché(s) au noyau phényle central ; - L représente un groupe -CH=CH- ou -(CH2)nNH- dans lequel le groupe NH est rattaché au C=0 et n est un entier valant 0, 1 ou 2 ; - R2 représente : - un groupe -C(0)ORc, - un groupe -C(0)NHRc, - Rc représente : - un groupe (C3-C6)cycloalkyle, - un groupe (CI-C6)alkyle, éventuellement substitué par : o un ou plusieurs groupes hydroxy ou (CI-C4)alcoxy, o un groupe -NRaRb dans lequel Ra et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CI-C6)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)d avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe -NH- ou -N(CI-C4)alkyle ; et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s), identiques ou différents les uns des autres lorsqu'il y en a plusieurs, choisi(s) parmi un groupe - OH ; (CI-C4)alcoxy ou (CI-C4)alkyle ; et - R3 représente au moins un substituant du noyau pyridine choisi parmi un atome d'hydrogène ou de fluor, un groupe (CI-C4)alkyle ou -NRdRe dans lequel Rd et Re représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CIC4)alkyle. Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - atome d'halogène : un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ; - groupe alkyle : un groupe hydrocarboné aliphatique saturé comprenant de 1 à 6 atomes de carbone (avantageusement, de 1 à 4 atomes de carbone) obtenu en enlevant un atome d'hydrogène d'un alcane. Le groupe alkyle peut être linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertio-butyle, pentyle, 2,2-diméthylpropyle, hexyle ; - groupe alcoxy : un groupe -O-alkyle, où le groupe alkyle est tel que défini ci-dessus ; - groupe cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique comprenant entre 3 et 8 atomes de carbone, tous les atomes de carbone étant engagés dans la structure cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ; - groupe hétérocycloalkyle : un groupe cycloalkyle comprenant au moins un hétéroatome (O, S, N) engagé dans le cycle et relié aux atomes de carbone formant le cycle. A titre d'exemples, on peut citer les groupes pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle ou N-(CIC4)alkyle-pipérazinyle, azépanyle, thiomorpholinyle, 1-oxo-thiomorpholinyle, 1,1-dioxo- thiomorpholinyle ; - un aryle : un groupe aromatique monocyclique comprenant de 5 à 7 atomes de carbone, de préférence 5 ou 6 atomes de carbone : - un hétéroaryle : un groupe aromatique monocyclique comprenant de 5 à 7 chaînons, de préférence 5 ou 6 chaînons et comprenant un à plusieurs hétéroatomes tels que les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. Les atomes d'azote peuvent être sous forme de N-oxydes. A titre d'exemples de tels groupes hétéroaryles, on peut citer les groupes thiazolyle, thiadiazolyle, thiényle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridyle, furanyle, oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyrimidinyle, pyridazinyle. Selon un mode de réalisation, la présente invention concerne les composés de formule générale (1) dans laquelle RI représente un atome d'hydrogène, un groupe (CI-C6)alkyle, de préférence un méthyle, un éthyle, un propyle, un iso-propyle, un isobutyle ou un butyle, -CF3, - CF2CF3, -CH2-(C3-C6)cycloalkyle, de préférence -CH2-cyclopropyle, un groupe -CH2-aryle, de préférence -CH2-phényle, (C5-C,)hétéroaryle de préférence thiényle, -CH2-(C5-C,)hétéroaryle, de préférence un -CH2-pyridinyle ou un groupe -NR'aR'b avec R'a et R'b représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CIC6)alkyle, de préférence un méthyle ou un éthyle, phényle ou (C3-C6)cycloalkyle, de préférence un cyclopropyle. Plus particulièrement, on pourra choisir RI parmi ceux décrits dans le tableau 1. Selon un mode de réalisation, la présente invention concerne les composés de formule générale (1) dans laquelle R2 représente : - un groupe -C(0)ORc, - un groupe-C(0)NHRc ; et - Rc représente : - un groupe (C3-C6)cycloalkyle de préférence un cyclopropyle, un cyclopentyle, ou - un groupe (CI-C6)alkyle de préférence un méthyle, un éthyle, un isopropyle, un butyle, éventuellement substitué par : o un ou plusieurs groupes (CI-C4)alcoxy, de préférence un méthoxy, ou o un groupe -NRaRb dans lequel Ra et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CI-C6)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle, de préférence un pipéridinyle, comprenant éventuellement dans le cycle le groupe - S(0)d avec q= 0, 1 ou 2. Selon un mode de réalisation, la présente invention concerne les composés de formule générale (1) dans laquelle Rc représente un groupe (CI-C6)alkyle, éventuellement substitué par un groupe -NRaRb dans lequel Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle, de préférence un groupe pipéridinyle, comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)d avec q= 2. On pourra choisir R2 parmi l'un de ceux décrits dans le tableau I. Selon un mode de réalisation, la présente invention concerne les composés de formule générale (1) dans laquelle le noyau pyridine peut comprendre de 1 à 4 substituants R3 choisi(s) parmi un atome d'hydrogène ou de fluor, un groupe (CI-C4)alkyle ou -NReRd dans lequel Rd et Re représentent indépendemment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CI-C4)alkyle. On pourra choisir R3 parmi ceux décrits dans le tableau I. De préférence, R3 est en position 5 et/ou 6 sur le noyau pyridine. De préférence, le nombre de substituants R3 est égal à 1 et/ou R3 est en position 5 ou 6 sur le noyau pyridine comme cela est représenté ci-dessous : F23 R3 est encore plus préférentiellement en position 6. De préférence, R3 représente un atome d'hydrogène ou -NH2, plus particulièrement en position 6. Selon un mode de réalisation, la présente invention concerne les composés de formule générale (1) dans laquelle L représente un groupe -CH=CH- ou -(CH2)nNH- dans lequel le groupe NH est rattaché au C=0 et n est un entier valant 0, 1 ou 2. De préférence, n est égal à 1. L peut être l'un de ceux décrits dans le tableau I. On préfère aussi, dans le cas où L représente le groupe -CH=CH-, les isomères E plutôt que les isomères Z. Un mode de R,N/ position 6 position 5 réalisaiton particulier vise les composés de la présente invention dans lesquels n est égal à 1 ou L représente le groupe -CH=CH- sous forme E ou Z. Selon un mode de réalisation, la présente invention concerne les composés de formule 5 générale (1) dans laquelle le cycle aromatique à 5 chaînons contenant X, Zl, Y, Z2 et Z3 est de préférence un cycle du type : thiényle, thiazolyle, pyrazolyle, pyrrolyle, furanyle. Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne les composés de formule 10 (1) précité dans laquelle n' représente 0. Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne les composés de formule générale (1') : 15 dans laquelle RI et R2 sont tels que définis pour le composés de formule générale (1). Selon encore un autre mode de réalisation, la présente invention concerne les composés de formule générale (1') dans laquelle : - RI représente un groupe -CF3 ou -CF2CF3, et 20 - R2 représente un groupe -C(0)NHRc, dans lequel Rc représente un groupe (C3-C6)cycloalkyle, de préférence un cyclopropyle ou un groupe (CI-C6)alkyle, de préférence un méthyle. Parmi les composés de formule générale (1), un autre sous groupe de composés est constitué 25 par les composés de formule générale (1) dans laquelle à la fois RI et/ou R2 et/ou R3 et/ou L et/ou n' et/ou X et/ou Y et/ou Zl et/ou Z2 et/ou Z3 sont tels que définis dans les sous-groupes et formules ci-dessus. Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer ceux du Tableau I. Les composés de l'invention, y compris les composés exemplifiés, peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font également partie de (1» 30 l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés font également partie de l'invention. Les composés selon l'invention peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Les composés peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges font partie de l'invention. Selon la présente invention, les N-oxydes des composés comportant une amine ou un atome d'azote font également partie de l'invention. Selon un 2ème aspect, l'invention a pour objet le procédé de préparation des composés de 15 l'invention. Pré - aration des com - osés de formule 1 ou l' our les - uels L CH 'NH-On peut préparer ces composés selon l'un des Schémas qui suit. Les intermédiaires de synthèse sont généralement des produits commerciaux et/ou le cas 20 échéant, peuvent être préparés comme indiqué ci-après. Schéma 1 R2 i X-Z3 I O,Z2- RI 1 ---- y +R3 H- Pl H2N (F)n' nNH2 "C=0" P2 H2 C- 25 Selon le Schéma 1, on fait réagir PI avec P2 en présence d'un agent permettant d'introduire le motif "C=0" (par exemple le phosgène, le triphosgène ou le carbonate de N,N'-disuccinimidyle DSC). La réaction permettant d'introduire "C=0" est conduite de préférence en présence d'une base telle que par exemple la triéthylamine et à une température comprise entre -5°C et la température ambiante. Le solvant peut être le THF. 30 Préparation de PI : Les composés PI peuvent être préparés selon les exemples détaillés ci-après. Préparation de P&: P2 peut être soit commercial soit préparé selon les méthodes connues de l'homme de l'art. On peut par exemple utiliser l'hydrogénation du composé cyano pour obtenir P2 avec n=1, comme indiqué dans le schéma 2 qui suit : Schéma 2 CN H2 _ CH2NH2 R3 R 3 P2 avec n=1 Les conditions d'hydrogénation peuvent être celles décrites dans les ex.19 et 20 de WO 10 00/46179 ou dans Synlett 2001, 10, 1623-1625. Les composés 3-picolylamine (CAS N°3731-52-0), 3-(2-aminoéthyl)pyridine (CAS N°20173-24-4), 2-amino-5-aminométhylpyridine (CAS N°156973-09-0), 2-méthyl-5- 15 aminométhylpyridine (CAS N°56622-54-9), 3-méthyl-5-aminométhylpyridine (CAS N°771574-45-9), 2-(BOC-amino)-5-aminométhyl-pyridine (CAS N°187237-37-2), 2,5-diaminopyridine (CAS N°4318-76-7) sont des produits commerciaux. Le 2-amino-5-aminométhylpyridine peut aussi être préparé selon EP 0607804. Le 5-aminométhyl-2-(diméthylamino)pyridine (CAS N°354824-17-2) est commercial ou peut être préparé selon J.Agr.Food Chem. 2008, 56(1), 20 204-212. Le 2-amino-3-méthyl-5-aminométhylpyridine (CAS N°187163-76-4) peut être obtenu par hydrogénation catalytique du composé 6-amino-5-méthyl-nicotinonitrile (CAS N°183428-91-3), la fonction amine étant doublement protégée par le BOC. L'hydrogénation catalytique du 6-méthylamino-3-pyridinecarbonitrile (CAS N°261715-36-0) permet d'accéder au 2-méthylamino-5-aminométhylpyridine. 25 La préparation du 5-aminométhyl-2-(diméthylamino)pyridine (CAS N°779324-37-7) et du 5-aminométhyl-2-(diméthylamino)pyridine (CAS N°354824-17-2) sous forme de chlorhydrate est également décrite en page 106 de WO 2007/044449. 30 On peut également préparer les composés de formule (1) dans laquelle RI représente -NR'aR'b et R2 représente -CONHRc, selon le schéma 3 qui suit : Schéma 3 8 O R3 s R,NH2 H2 -C - r-NHRc X -z3 O,Z2 NR'aR'b Y R3 COOH / X-z3 1 0,Z2 NR'aR'b Y P3 Selon le Schéma 3, on obtient le composé de formule (1) dans laquelle RI représente -NR'aR'b et R2 représente -CONHRc, par une réaction d'amidification à partir de P3 et de l'amine RcNH2 ou d'un sel de cette amine, par exemple le chlorhydrate. L'amidification peut être conduite avantageusement en présence d'un activateur d'acide (aussi appelé « coupling agent ») comme par exemple le benzotriazol-1-yloxytris(diméthylamino)-phosphonium hexafluorophosphate (ou BOP, CAS N°56602-33-6, voir aussi B.Castro., Dormoy, J.R. Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219). La réaction est conduite de préférence en présence d'une base (telle que la triéthylamine) à température ambiante, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane (THF) ou le diméthylformamide (DMF). préparation de P3 P3 est obtenu quant à lui par une réaction de couplage de type Suzuki entre le composé P4 de 15 formule : n~ C --- H2 O - n H H (F)n' P4 et le composé P5 de formule : COOH / X _ Z3 1 Hal' Y Ps -NR'aR'b OK B.OK' 20 préparation de P4 25 Les composés P4 sont obtenus à partir des composés P, de formule : P7 et P2 de formule précitée en présence d'un agent permettant d'introduire le motif "C=O", selon une réaction telle que décrite précédemment. Préparation de P5 Les composés P5 peuvent être obtenus selon le schéma 4 qui suit : Schéma 4 COOH / X-Z3 OZ Hal HaI~Z"Y Ps P5 est obtenu à partir de l'acide P6 par monosubstitution par une amine de formule RaRbNH. Dans le cas d'une amine aliphatique, la réaction peut être conduite à température ambiante et dans un solvant protique tel qu'un alcool ou de l'eau ou dans un solvant aprotique tel que le THF. Dans le cas d'une aniline, on ajoute une base forte telle que par exemple le LiHMDS (((CH3)3Si)2NLi) et la réaction est conduite à chaud. préparation de P, o\ \ Les composés P, pour lesquels K et K' forment le groupe suivant : ° sont commerciaux ou peuvent être préparés selon la réaction de couplage entre une bromo-aniline fluorée et le bis(pinacolato)diboron qui est décrite sur le schéma 2 en page 150-151 de WO 2007/064931 : 3-F (4-amino-3-fluorophénylboronic acid pinacol ester, CAS N°819058-34-9, société Boron Molecular Inc, PO Box 12592, Research Triangle Park, NC 27709) ; 2-F (4-amino-2-fluorophénylboronic acid pinacol ester, CAS N°819057-45-9, Boron Molecular, décrit en page 185 de WO 2007/064931) ; 2-F, 5-F (CAS N°939807-75-7, composé décrit en page 184 de WO 2007/064931) ; 3-F, 5-F (CAS N°939968-08-8, décrit en page 182 de WO 2007/064931). 9 COOH R'aR',NH X I Hal P5 Les composés P, pour lesquels K et K' représentent un atome d'hydrogène peuvent être préparés à partir de la bromo-aniline fluorée par les réactions décrites dans Tetrahedron Letters 2003, 44, 7719-7722. composés RuNH? Les amines RcNH2 sont des produits commerciaux ou déjà décrits dans des documents publiés ; par exemple : - 1-(2-aminoéthyl)pipéridine : CAS N°27578-60-5, décrit dans Justus Liebigs Annalen der Chemie 1950, 566, 210-44, commercialisé par ACROS ; - 1-Pipéridinepropanamine : CAS N° 3529-08-6, décrit dans Bioorganic & Med. Chem.Lett. 10 2006, 16(7), 1938-1940 ; - 1-pipéridinebutanamine : CAS N°74247-30-6, décrit dans Bioorganic & Med. Chem.Lett. 2006, 16(7), 1938-1940 ; - 4-pipéridinol, 1-(2-aminoéthyl)- : CAS N°129999-60-6, décrit dans J.Med.Chem. 2005, 48(21), 6690-6695 ainsi qu'en page 17 de WO 2005/061453 (ref.ex.10) ; 15 -3-pipéridinol, 1-(2-aminoéthyl)- : CAS N°847499-95-0, décrit dans J.Med.Chem. 2005, 48(21), 6690-6695 ainsi qu'en page 16 de WO 2005/061453 (ref.ex.8) ; - 2-(4-méthoxy-1-pipéridinyl)éthylamine : CAS N°911300-69-1, décrit dans J.Med.Chem. 2007, 50(20), 4818-4831 ; - pyrrolidineéthanamine : CAS N°7154-73-6, décrit dans Anales de Quimica 1974, 70(9-10), 20 733-737, commercialisé par International Laboratory Ltd, 1067 Sneath Ln, San Bruno, CA94066, USA ; - 1-pipérazineéthanamine : CAS N°140-31-8, décrit dans EP 151232 ; - azépan-1-yléthylamine : CAS N°51388-00-2, décrit dans Anales de Quimica 1974, 70(9-10), 733-737 ; 25 -2-(1,1-dioxothiomorpholin-4-yl)éthylamine : CAS N°89937-52-0, commercialisé par Intern. Lab. Ltd ; - N-(2-aminoéthyl)thiamorpholine-1-oxide : CAS N°1017791-77-3, commercialisé par Sinova Inc. 3 Bethesda Metro Center, Suite 700, Bethesda, MD, 20814, USA. 30 Une méthode d'obtention des composés pour lesquels Rc représente un groupe (CI-C6)alkyle substitué par le groupe -NRaRb dans lequel Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés le groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe -NH- ou -N(CI-C4)alkyle est décrite sur le Schéma 5 qui s'inspire du schéma 3 de Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 365-373 ou du 35 schéma 2 de Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1378-1381 : Schéma 5 base o N (C,-C,)Alk-Br + NHRaRb \O o N (Ci-C,)Alk-NRaRb ~0 hydrazine NHz (Ci-C6)Alk-NRaRb Une autre méthode décrite sur le Schéma 6' s'inspire de la figure 2 de Bioorg. Med. Chem. 5 Lett. 2006, 16, 1938-1940 : Schéma 6 base hydrogénation NC-(CI-05)Alk-Br + NHRaRb - NC-(CI-05)Alk-NRaRb NHZ (Ci-C6)Alk-NRaRb 10 Préparation des composés de formule (1) pour lesquels L = -CH=CH- Ces composés sont obtenus par une réaction d'amidification entre PI et l'acide P8 ou l'halogénure d'acyle P9, dérivé de P8. L'amidification utilisant P8 peut être réalisée avantageusement en présence d'un activateur d'acide comme par exemple le BOP. OH R Hal '% 3 'T% P8 P8 avec Hal=F, Br, Cl 15 P8 peut être soit commercial soit préparé selon les méthodes connues de l'homme de l'art. Par exemple, l'acide trans-3-(3-pyridyl)acrylique est commercialisé par Sigma-Aldrich. Le (6-aminopyridin-3-yl)acrylic acid (CAS N°234098-57-8 ; composé E : CAS N°167837-43-6) est décrit dans J.Med.Chem. 2002, 45(15), 3246-3256 (voir schéma 4). P8 peut être préparé à partir d'une bromo aniline et de l'acide acrylique selon l'enseignement de J.Med.Chem. 2002, 20 45(15), 3246-3256. On peut également utiliser un couplage utilisant une bromo aniline et un acrylate d'alkyle, puis saponifier la fonction ester en fonction acide (voir à ce propos, la méthode permettant de préparer le (6-aminopyridin-3-yl)acrylic acid décrite au paragraphe [483] de US 2008269220 ou [354] de EP1726580). 25 P8 peut être aussi préparé selon J.Org.Chem. 1998, 63, 8785-8789 à partir de la bétaformylpyridine correspondante ou bien selon J.Med.Chem. 1989, 32(3), 583-93 à partir de la 2-chloro-5-nitro-pyridine. L'halogénure d'acyle P9 est obtenu par une réaction connue de l'homme de l'art à partir de l'acide P8 et d'un agent acylant tel que par exemple SOC12 ou (COCI)2. 30 Protection de la fonction amine primaire ou secondaire IoI ~ IoIII R3 Il peut être nécessaire d'utiliser à au moins une des étapes un groupe protecteur (PG) afin de protéger une ou plusieurs fonction(s) chimique(s), notamment une fonction amine primaire ou secondaire. Par exemple, lorsque Ra et Rb représentent tous deux un atome d'hydrogène, I'amidification du Schéma 3 est réalisée en utilisant pour RdNH2 le composé 2HN-(CI- C6)alkyle-NH-PG, où PG représente avantageusement le BOC (tert-butoxycarbonyle). De même, lorsque le groupe hétérocycloalkyle formé par Ra et Rb représente le groupe pipérazinyle (HN~ ), on peut en protéger avantageusement la fonction -NH- en utilisant / \ 2HN-(CI-C6)alkyle--N N-PG le composé RdNH2 suivant / , où PG représente avantageusement le BOC. De même, lorsque R3 représente le groupe -NH2 ou -NHRd, on peut protéger avantageusement la fonction amine par un ou deux groupe(s) PG, de préférence le BOC ou le FMOC (9-fluorénylméthyl carbamate). On peut par exemple utiliser le composé suivant : I~\NHZ i (BOC)ZN^N~ , ou bien les composés P$ OU P9 suivants : IoI ~ IoIII NH(FMOC) / OH NH(FMOC) / Hal P$ P9 avec Hal=F, Br, Cl La/les fonction(s) chimique(s) est/sont ensuite obtenue(s) par une étape de déprotection (finale ou intermédiaire) dont les conditions dépendent de la nature de la/des fonction(s) protégée(s) et de groupe protecteur utilisé. On pourra se reporter à « Protective groups in Organic Synthesis» de T.Greene, Wiley, 4è' éd., isbn = 978-0-471-69754-1, notamment au chap.7 pour ce qui concerne les groupes protecteurs de la fonction amine. Dans le cas de la protection des fonctions -NH2 ou -NH- par le BOC, l'étape de déprotection est conduite en milieu acide à l'aide par exemple de HCI ou de l'acide trifluoroacétique (TFA). On obtient ainsi le cas échéant le sel associé (chlorhydrate ou trifluoroacétate). Obtention des sels Les sels sont obtenus lors de l'étape de déprotection décrite ci-dessus ou bien par mise en 25 contact de l'acide et du composé sous sa forme base. Dans les Schémas précédents, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. L'homme du métier pourra aussi s'inspirer des conditions opératoires 30 données dans les exemples qui sont décrits ci-après. Obtention des N-oxydes Les N-oxydes des composés comportant une amine ou un atome d'azote sont préparés selon les méthodes connues de l'homme du métier par réaction de l'amine avec des péracides organiques tels que les acides peracétiques, trifluoroperacétiques, performiques, perbenzoïques ou ses dérivés tel l'acide 3-chloroperbenzoïque, à des températures comprises entre 0°C et 90°C, de préférence à des températures inférieures à 50°C. Selon un 3ème aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un composé tel que défini précédemment en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. L'excipient est choisi parmi les excipients habituels connus de l'homme du métier selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Le mode d'administration peut être par exemple par voie orale ou par intraveineuse. Selon un 4ème aspect, l'invention a pour objet un médicament qui comprend un composé tel que défini précédemment ainsi que l'utilisation d'un composé tel que défini précédemment, pour la fabrication d'un médicament. II peut être utile pour traiter un état pathologique, en particulier le cancer. Le médicament (ainsi qu'un composé selon l'invention) peut être administré en association avec un (ou plusieurs) anticancéreux. Ce traitement peut être administré simultanément, séparément ou bien séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade et de la tumeur à traiter. La présente invention vise également un composé selon la présente invention pour son utilisation dans le traitement ou la prévention d'un cancer. Selon un Sème aspect, l'invention concerne également une méthode de traitement des pathologies indiquées précédemment qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats. Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau 1 ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans les exemples on utilise les abréviations suivantes : AcOEt : acétate d'éthyle McOH : méthanol DIPEA : diisopropyléthylamine TA : température ambiante Les composés ont été analysés par couplage HPLC-UV-MS (chromatographie liquide, détection d'ultraviolet (UV) et détection de masse). L'appareil utilisé est composé d'une chaine chromatographique Agilent équipé d'un détecteur à barrette de diodes Agilent et d'un spectromètre de masse simple quadripôle ZQ Waters ou un spectromètre de masse triple quadripôle Quattro-MicroWaters. Les composés ont été analysés par couplage HPLC-UV-MS (chromatographie liquide, détection d'ultraviolet (UV) et détection de masse). L'appareil utilisé est composé d'une chaine chromatographique équipée d'un détecteur à barrette de diodes (HP1110 Agilent ou UPLC Acquity Waters) et d'un spectromètre de masse quadripôlaire (ZQ, QM ou SQD Waters). conditions de spectrométrie de masse Les spectres de chromatographie phase liquide/spectromètre de masse (LC/MS) ont été enregistrés en mode électrospray (ESI) positif, afin d'observer les ions issus de la protonation de composés analysés (MN+) ou de la formation d'adduits avec d'autres cations tels que Na+, K+, etc... Les conditions de HPLC sont choisies parmi l'une des méthodes suivantes : conditions TFA15 TFA3 neutre colonne Symmetry C18 (50x2,1 Acquity BEH C18 XTerra MS C18 ( 50 x mm ; 3,5 dam) (50x2,1 mm ; 1,7 dam) 2,1 mm ; 3.5 dam) éluant A H2O + TFA 0,005% à H2O + TFA 0,05% à AcONH4 10mM à pH--7 environ pH 3,1 environ pH 3,1 / CH3CN / CH3CN (97/3) (97/3) éluant B CH3CN + TFA 0,005% CH3CN + TFA 0,035% CH3CN gradient A:B 100:0 (0 min) ~ 10:90 100:0 ou 99:1 (0 min) ~ 100:0 (0 min) ~ 10:90 (10 min) ~ 10:90 (15 5:95 (2,3 min) ~ 5:95 (10 min) ~ 10:90 (15 min) ~ 100:0 (16 min) (2,9 min) ~ 100:0 ou min) ~ 100:0 (16 min) ~ 100:0 (20 min) 99:1 (3 min) ~ 100:0 ou ~ 100:0 (20 min) 99 :1 (3,5 min) Tcolonne 30°C 40°C 30°C débit 0,4 ml/min 1 ml/min 0,4 ml/min détection À = 220 nm = 220 nm = 220 nm TFA : acide trifluoroacétique Conditions de RMN Les spectres 'H RMN sont enregistrés sur un spectromètre Bruker Avance 250 / Bruker Avance 400 ou Bruker Avance II 500. Le pic central du DMSL-d6 (2,50 ppm) est utilisé 14 H2N N i comme référence interne. Les abréviations suivantes sont utilisées : s : singulet ; d : doublet ; dd : doublet dédoublé ; t : triplet ; q : quadruplet ; m : massif/multiplet ; br.s : signal large. Exemple 1. 5-f4-j3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréidol-phényl}-N-(2-pipéridin-1-yl-5 éthyl)-furan-2-carboxamide (composé n°21) O. H -N i 0- N 1.1/ 5-(4-Nitro-phényl)-N-(2-Pipéridin-1-yl-éthyl)-furan-2-carboxamide o, N Il o 10 Mettre sous agitation 1g (4,29 mmol) d'acide 5-(4-Nitro-phényl)-furan-2-carboxylique, 0,75ml (15 mmol) de 2-Pipéridin-1-yl-éthylamine, 2,1g (4,72 mmol) de BOP, 1,5ml (8,6 mmol) de DiPEA dans 43ml CH2C12. Après 18h00 d'agitation à température ambiante, laver la phase organique avec une solution de Na2CO3 saturée, puis avec de l'eau. Evaporer le solvant et purifier le résidu par 15 chromatoflash CH2C12 95 / McOH 5. On obtient 1,4 g du produit ci-dessus. 1.2/ 5-(4-Amino-phényl)-N-(2-pipéridin-1-yl-éthyl)-furan-2-carboxamide H2N Hydrogéner sous pression d'une colonne d'eau en présence de 0,13 g de Pd/C 10%, 1,4g de 20 5-(4-nitro-phényl)-N-(2-pipéridin-1-yl-éthyl)-furan-2-carboxamide préalablement solubilisé dans 100 ml d'un mélange d'éthanol /AcOEt (70/30). Filtrer le catalyseur sur célite, évaporer les solvants. 1,4 g de produit sont obtenu. Le composé est utilisé sans autre purification. 1.3/ di-tert-buty1r5-(f f(4-f5-f(2-pipéridin-1-yléthyl)carbamoyll-2-25 furyl}phényl)carbamoyllamino}méthyl)pyridin-2-yllimidodicarbonate Mettre sous agitation 4 heures à température ambiante 1,4 g (4,47 mmol) de 5-(4-aminophényl)-N-(2-pipéridin-1-yl-éthyl)-furan-2-carboxamide, 0,71 g (4,47 mmol) de di(N-succinimidyle) carbonate, 0,055 g (0,45 mmol) de DMAP préalablement solubilisé dans 110 ml de THF. Ajouter 1,45 g (4,47 mmol) de di-tert-butyl [5-(aminométhyl)pyridin-2-yl]imidodicarbonate, laisser 20 heures sous agitation à TA. Evaporer le THF, reprendre à l'AcOEt et laver à l'eau. Le résidu est purifié par chromatoflash CH2C12 95 / McOH 5. On obtient 1,0 g d'une poudre blanche. 1.4/ 544-j3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréidol-phényl}-N- (2-pipéridin-1-yl-éthyl)-furan-2-carboxamide Solubiliser 1 g (1,5 mmol) de di-tert-butyl [5-({[(4-{5-[(2-pipéridin-1-yléthyl)carbamoyl]-2- furyl)phényl)carbamoyl]amino)méthyl)pyridin-2-yl]imidodicarbonate dans 150 ml de CH2C12. Ajouter 14,5 ml (188 mmol) d'acide trifluoroacétique (TFA) et mettre sous agitation pendant 20 heures. Evaporer le DCM et le TFA, reprendre à l'eau passée en milieu basique avec Na2CO3. Filtrer le précipité formé puis reprendre à chaud dans l'acétate d'éthyle. Filtrer le produit cristallisé. On obtient 455 mg d'une poudre blanche. 25 Exemple 2: 544-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréidol-phényl} -3-diméthylamino-N-méthyl-furan-2-carboxamide (composé n°38) 16 -N \ 2.1/ f(Z)-2-Cyano-1-(4-nitro-phényl)-vinyloxyj-acétate d'éthyle Ajouter goutte à goutte à 0°C 6,1 g (35,03 mmol) de Diéthyl azodicarboxylate sur une solution de11 g (41,7 mmol) de PPh3 préalablement solubilisé dans 150ml de THF. Ajouter ensuite 4,35 g (41,65 mmol) de glycolate d'éthyle et 6,6 g (34,71 mmol) de 4-nitrobenzoyle acétonitrile. Laisser sous agitation à TA 18 heures. Evaporer le THF, purifié par chromatoflash (CH2C12 100% à CH2C12/AcOEt 90/10). On obtient 2,3g de poudre. 2.2/ 3-Amino-5-(4-nitro-phényl)-furan-2-carboxylate d'éthyle o Dissoudre 2,3 g (8,33 mmol) de [(Z)-2-Cyano-1-(4-nitro-phényl)-vinyloxy]-acétate d'éthyle dans 17 ml de THF. Ajouter, par portions, en 10min, 0,366 g (9,16 mmol) d'hydrure de sodium 600/0 en dispersion dans l'huile en conservant la température inférieure à 20°C. Laisser remonter la température à TA et agiter pendant 3 heures. Additionner le mélange réactionnel à 300 ml d'eau glacée, le produit précipite. Filtrer puis laver avec un mélange éther isopropylique/ AcOEt 90/10. On obtient 1,7 g de poudre. 2.3/ 3-Diméthylamino-5-(4-nitro-phényl)-furan-2-carboxylate d'éthyle o Dans un tube scellé, chauffer 44 heures au bain d'huile à 90°c un mélange de 2,3 g (8,33 mmol) de 3-Amino-5-(4-nitro-phényl)-furan-2-carboxylate d'éthyle, 2,07 ml (33,3 mmol) d'iodure de méthyle, 3,45 g (25 mmol) de carbonate de potassium préalablement solubilisé dans 60 ml de 2-butanone. Evaporer le solvant, reprendre avec un mélange acétate 17 d'éthyle/eau, décanter, sécher la phase organique avec du Na2SO4, évaporer. Le brut est purifié par chromatoflash (CH2C12/Heptane 50/50 puis CH2C12 100%). On obtient 0,96 g de poudre. 2.4/ -3-Diméthylamino-N-méthyl-5-(4-nitro-phényl)-furan-2-carboxamide O Dans un tube scellé, chauffer à 85°C, pendant 24 heures, 0,65 g (2,14 mmol) de 3-diméthylamino-5-(4-nitro-phényl)-furan-2-carboxylate d'éthyle préalablement dissous dans 10ml d'une solution de méthylamine/méthanol. Evaporer le solvant, purifié par chromatoflash (CH2C12 /MeOH 97/3). On obtient 0,35g de poudre. 2.5/ 5-(4-Amino-phényl)-3-diméthylamino-N-méthyl-furan-2-carboxamide o Hydrogéner sous pression d'une colonne d'eau en présence de 0,05 g de Pd/C 100/0, 0,3 g 15 (1,03 mmol) de 3-diméthylamino-N-méthyl-5-(4-nitro-phényl)-furan-2-carboxamide. Filtrer le catalyseur sur célite, évaporer le solvant. On obtient 0,286 g de produit brut. 2.6/ 5-{4-j3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréidol-phényl} -3-diméthylamino-N-méthylfuran-2-carboxamide o 20 Mettre 2 heures sous agitation à TA : 0,28 g (1,08 mmol) de 5-(4-amino-phényl)-3-diméthylamino-N-méthyl-furan-2-carboxamide, 0,330 g (1,3 mmol) de DSC et 0,16 g (1,3 mmol) de DMAP préalablement solubilisé dans 36 ml de THF. Puis ajouter 0,133 g (1,08 mmol) de aminométhyl-5-amino-2-pyridine. Agiter le mélange pendant 18 heures à TA. 25 Evaporer le THF, reprendre avec un mélange eau et dichlorométhane, décanter. Sécher la phase organique sur Na2SO4, puis évaporer le solvant. Purifier le brut par chromatoflash (CH2C12100% à CH2C12/MeOH 97/3). On obtient 0,09 g de poudre blanche. o -N' O r-J Exemple 3: 4-{4-j3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréidol-phényl}-1-éthyl-N-~ pipéridin-1-yl-éthyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide (composé n° 12) O~ N 3.1/ 1-Ethyl-4-iodo-1H-pyrrole-2-carboxylate de méthyle Solubiliser 1,25 g (4,98 mmol) de iodo-4-méthylcarboxylate 2-1H-pyrrole dans 33 ml d'acétone, ajouter 0,56 ml (7,47 mmol) de bromoéthane et 1,38g (9,96 mmol) de K2CO3. 10 Chauffer le mélange pendant 5 heures au reflux. Evaporer le solvant, reprendre avec de l'acétate d'éthyle puis laver à l'eau. La phase organique est séchée sur Na2SO4, puis le solvant est évaporé. Le brut réactionnel est purifié par chromatoflash (heptane/CH2C12 80/20). On obtient l g de 1-Ethyl-4-iodo-1 H-pyrrole-2-carboxylate de méthyle. 15 3.2/ 1-Ethyl-4-(4-nitro-phényl)-1H-pyrrole-2-carboxylate de méthyle o Mélanger sous agitation et en milieu inerte 1 g (3,58 mmol) de 1-Ethyl-4-iodo-1 H-pyrrole-2-carboxylate de méthyle préalablement dissous dans 40 ml d'acétone, 0,66 g (3,94 mmol) d'acide nitro-4-phénylboronique, et 11 ml d'une solution aqueuse 2M de K2CO3. Puis ajouter 20 0,09 g (0,39 mmol) d'acétate de palladium et porter à reflux 3 heures. Après retour à TA, filtrer l'insoluble, évaporer l'acétone, reprendre à l'AcOEt et laver à l'eau. La phase organique est séchée sur Na2SO4, puis le solvant est évaporé. Le produit cristallise dans un mélange Ether isopropylique/AcOEt 80/20. On obtient 0,5 g d'une poudre blanche. 25 3.3/ Acide 1-éthyl-4-(4-nitro-phényl)-1H-pyrrole-2-carboxylique 20 OH O-N. O Mettre sous agitation 48 heures à TA 0,5 g (1,82 mmol) de 1-Ethyl-4-(4-nitro-phényl)-1H-pyrrole-2-carboxylate de méthyle et 4 ml de lessive de soude dans 20 ml d'éthanol. Evaporer l'éthanol, reprendre dans l'eau, amener à pH acide avec de l'acide acétique. La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle, puis laver à l'eau. La phase organique est séchée sur Na2SO4, puis le solvant est évaporé. Le produit cristallise dans l'éther isopropylique. On obtient 0,4g d'une poudre blanche 3.4/ 1-Ethyl-4-(4-nitro-phényl)-N-(2-pipéridin-1-yl-éthyl) -1H-pyrrole-2-carboxamide Mettre sous agitation 5 heures à TA 0,395 g (1,52 mmol) d'acide 1-éthyl-4-(4-nitro-phényl)-1H-pyrrole-2-carboxylique, 0,26 ml (1,82 mmol) de 1-(2-aminoéthyl)pipéridine, 0,74 g (1,67 mmol) de BOP, 0,53 ml (3,04 mmol) de DIPEA, préalablement solubilisé dans 15 ml de CH2C12. Laver le mélange réactionnel à l'eau et la phase organique est séchée sur Na2SO4. Evaporer le solvant et purifier le brut réactionnel par chromatoflash (CH2C12/MeOH 95/5). On obtient 0,5g de 1-éthyl-4-(4-nitro-phényl)-N-(2-pipéridin-1-yl-éthyl)-1 H-pyrrole-2-carboxamide. Hydrogéner sous pression d'une colonne d'eau en présence de 0,120 g de Pd/C 10%, 0,5 g (1,26 mmol) de 1-éthyl-4-(4-nitro-phényl)-N-(2-pipéridin-1-yl-éthyl) -1H-pyrrole-2-carboxamide dans 50 ml d'un mélange d'EtOH/AcOEt 70/30. Filtrer le catalyseur sur célite, évaporer le solvant. On obtient 0,44 g de produit brut. 3.5/ 4-(4-Amino-phhényl)-1-éthyl-N-(2-pipéridin-1-yl-éthyl)-1 H-pyrrole-2-carboxamide I N HZN 3.6/ di-tert-butyl f5-({f(4-{1-éthyl-5-f(2-pipéridin-1-yléthyl)carbamoyll-1H-pyrrol-3-yl} phényl)carbamoyllamino}méthyl)pyridin-2-yllimidodicarbonate o Mettre 3h00 sous agitation à TA : 0,43 g (1,26 mmol) de 4-(4-amino-phényl)-1-éthyl-N-(2-pipéridin-1-yl-éthyl) -1H-pyrrole-2-carboxamide, 0,2 g (1,26 mmol) de DSC et 0,015 g (0,13 mmol) de DMAP préalablement solubilisé dans 30 ml de THF. Puis ajouter 0,408 g (1,26 mmol) de di-tert-butyl [5-(aminométhyl)pyridin-2-yl]imidodicarbonate. Agiter le mélange pendant 18 heures à TA. Evaporer le THF, reprendre avec de l'acétate d'éthyle, laver à l'eau. Sécher la phase organique sur Na2SO4, puis évaporer le solvant. Purifier le brut par chromatoflash (CH2C12/MeOH 95/5 à CH2C12/MeOH 90/10). On obtient 0,4 g de poudre blanche. 3.7/ 4-{4-j3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréidol-phényl}-1-éthyl-N- (2-pipéridin-1-yl-15 éthyl)-1 H-pyrrole-2-carboxamide Solubiliser 0,43 g (0,62 mmol) de di-tert-butyl [5-({[(4-{1-éthyl-5-[(2-pipéridin-1-yléthyl) carbamoyl]-1H-pyrrol-3-yl}phényl)carbamoyl]amino}méthyl)pyridin-2-yl] imidodicarbonate dans 20 ml de CH2C12. Ajouter 4 ml (52 mmol) d'acide trifluoro acétique et laisser sous agitation 20 pendant 18 heures à TA. Evaporer les solvants puis reprendre le brut dans un mélange CH2C12/eau. Basifier le mélange avec du Na2CO3. Filtrer le précipité formé puis sécher à l'étuve sous vide (70°C). On obtient 0,104 g d'une poudre blanche. O Exemple 4:144-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréidol-phényl}-N-cyclopropyl-3- isopropyl-1 H-pyrazole-4-carboxamide (composé n° 37) o 4.1/ N-Cyclopropyl-3-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide O Mettre sous agitation 18 heures à TA 1,5 g (9,73 mmol) d'acide 3-isopropyl-1 H-pyrazole-4-carboxylique, 0,82 ml (11,68 mmol) de cyclopropylamine, 4,73 g (10,7 mmol) de BOP, 3,4 ml (19,5 mmol) de DiPEA préalablement solubilisé dans 108 ml de chlorure de méthylène. Reprendre le mélange réactionnel dans l'eau. Filtrer le précipité formé puis sécher à l'étuve. On obtient 0,8 g d'une poudre blanche. Solubiliser 0,8 g (4,14 mmol) de N-cyclopropyl-3-isopropyl-1 H-pyrazole-4-carboxamide, 0,690 g (4,14 mmol) d'acide 4-nitro-phénylboronique et 0,33 g (2,28 mmol) d'oxyde cuivreux dans 15 ml de méthanol. Mettre sous agitation le mélange à TA pendant 24 heures. Filtrer le minéral sur célite, puis évaporer le solvant. Purifier le brut par chromatoflash (CH2C12/MeOH 20 95/5). On obtient 0,43 g de N-cyclopropyl-3-isopropyl-1-(4-nitro-phényl)-1 H-pyrazole-4-carboxamide. 4.2/ N-Cyclopropyl-3-isopropyl-1-(4-nitro-phényl)-1H-pyrazole-4-carboxamide o H 4.3/ 1-(4-Amino-phényl)-N-cyclopropyl-3-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide NH2 Hydrogéner sous pression d'une colonne d'eau, en présence de 0,06 g de Pd/C 10%, 0,17 g (0,54 mmol) de N-cyclopropyl-3-isopropyl-1-(4-nitro-phényl)-1 H-pyrazole-4-carboxamide dans 30 ml d'éthanol. Filtrer le catalyseur sur célite et évaporer le solvant. On obtient 0,17 g de produit brut. 4.4/ 1-{4-j3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréidol-phényl} -N-cyclopropyl-3-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide 23 N-' HZN O N-\ N H N NH Mettre sous agitation 3 heures à TA : 0,16 g (0,56 mmol) de 1-(4-amino-phényl)-N-cyclopropyl-3-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide, 0,173 g (0,686 mmol) de DSC, 0,082 g (0,68 mmol) de DMAP préalablement solubilisé dans 20 ml THF. Puis ajouter 0,07 g (0,56 mmol) de (aminométhyl)-5-amino-2pyridine et laisser 18 heures sous agitation à TA. Evaporer les solvants, reprendre dans un mélange eau/acétate d'éthyle, extraire la phase organique et la séchée sur Na2SO4. Evaporer le solvant, puis purifier le brut par chromatoflash (CH2C12/MeOH 90/10). On obtient 0,12 g d'une poudre blanche. Exemple 5 5-{4-j(E)-3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-acryloylaminol-phényl} -N-cyclopropyl-2-isopropyl-2H-pyrazole-3-carboxamide (composé n° 43) HN 5.1/ 4-(4-Nitro-phényl)-2,4-dioxo-butyrate d'éthyle20 Dissoudre 1,7 g de sodium dans 10,5 ml d'éthanol et 300 ml de toluène à 80°C, refroidir à TA et ajouter 10 g (60,55 mmol) de nitro-4-acétophenone et 8,2 ml (60,55 mmol) d'oxalate de diéthyle. Agiter le mélange à TA pendant 18 heures. Ajouter 100 ml d'acide acétique et 150 ml d'eau, décanter, extraire la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, puis laver à l'eau la phase organique. Sécher cette phase sur Na2SO4, puis évaporer le solvant. Le produit attendu cristallise pendant l'évaporation. Filtrer, laver à l'éther isopropylique le produit. On obtient 5 g d'une poudre blanche. 5.2/ 5-(4-Nitro-phényl)-2H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle o H\\o N~ N Solubiliser 4,65 g (17,53 mmol) de 4-(4-Nitro-phényl)-2,4-dioxo-butyrate d'éthyle et 5 ml (87,66 mmol) d'acide acétique dans 88 ml de THF. Additionner goutte à goutte, à une température de 25°C, 21 ml (21,04 mmol) d'une solution à lm d'hydrazine dans le THF. Agiter le mélange pendant 16 heures à TA. Additionner 150 ml d'eau froide puis agiter pendant 45 min. Un précipité beige se forme. Filtrer, laver à l'eau et à l'éther isopropylique, sécher. On obtient 2,7 g d'une poudre beige. 5.3/ 2-Isopropyl-5-(4-nitro-phényl)-2H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle 0 -o N Chauffer au reflux 20 heures 1,2 g (4,59 mmol) de 5-(4-Nitro-phényl)-2H-pyrazole-3- carboxylate d'éthyle, 0,65 ml (6,96 mmol) de bromo-2-propane, 1,27 g (9,2 mmol) de K2CO3, préalablement solubilisé dans 30 ml de butanone-2. Evaporer le solvant, reprendre avec de l'acétate d'éthyle, laver avec de l'eau. Sécher la phase organique sur Na2SO4, puis évaporer le solvant. On obtient 1,25 g de 2-Isopropyl-5-(4-nitro-phényl)- 2H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle. 5.4/ Acide 2-Isopropvl-5-(4-nitro-phénol)-2H-pvrazole-3-carboxylique OH Mettre sous agitation pendant 5 heures à TA 1,25 g (4,12 mmol) de 2-Isopropyl-5-(4- nitro-phényl)-2H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle, 0,3 g (12,36 mmol) d'hydroxyde de lithium, préalablement solubilisé dans 40 ml d'un mélange THF/eau 5/1. Evaporer le THF, reprendre avec un mélange eau/acétate d'éthyle, acidifier avec de l'acide acétique, extraire la phase organique. Sécher cette phase sur Na2SO4, puis évaporer le solvant. On obtient 0,9 g d'une poudre. 5.5/ N-Cvclopropvl-2-Isopropvl-5-(4-nitro-phénol)-2H-pvrazole-3-carboxamide Mettre sous agitation 18 heures à TA 1,5 g (9,73 mmol) d'acide 3-Isopropyl-1 H-pyrazole-4-carboxylique, 0,82 ml (11,68 mmol) de cyclopropylamine, 4,73 g (10,7 mmol) de BOP, 3,4 ml (19,5 mmol) de DiPEA préalablement solubilisé dans 108 ml de Chlorure de méthylène. Reprendre le mélange réactionnel dans l'eau. Filtrer le précipité formé puis sécher à l'étuve. On obtient 0,8 g d'une poudre blanche. 5.6/ 5-(4-Amino-phénol)-N-cvclopropvl-2-isopropvl-2H-pvrazole-3-carboxamide NH2 Hydrogéner sous pression d'une colonne d'eau, en présence de 0,28 g de Pd/C 10%, 0,8 g (0,54 mmol) de N-cyclopropyl-2-Isopropyl-5-(4-nitro-phényl)-2H-pyrazole-3-carboxamide dans 30 m1 d'éthanol. Filtrer le catalyseur sur célite, évaporer le solvant. On obtient 0,8 g de produit brut. 5.7/ 544-RE)-3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-acryloylaminol-phényl} -N-cyclopropyl-2-isopropyl-2H-pyrazole-3-carboxamide HN Mettre sous agitation pendant 20 heures à TA 0,31 g (1,09 mmol) de 5-(4-Aminophényl)-N-cyclopropyl-2-isopropyl-2H-pyrazole-3-carboxamide, 0,13 g (0,82 mmol) d'acide (E)-3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-acrylique, 0,39 g (0,87 mmol) de BOP et 0,21 ml (1,2 mmol) de DIPEA préalablement solubilisé dans 30 ml de dichloromethane. Laver le mélange réactionnel à l'eau, sécher la phase organique sur Na2SO4, puis évaporer le solvant. Purifier le brut par chromatoflash (CH2C12 100% à CH2C12/MeOH 950/0/5%). On obtient 0,03 g de 5-{4-[(E)-3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-acryloylamino]-phényl} -N-cyclopropy-12-isopropyl-2 H-pyrazole-3-ca rboxam id e. Exemple 6 : 3-Amino-5-f4-(3-pyridin-3-ylméthyl-uréido)-phényll-thiophène-2-20 carboxylate de méthyle (composé n° 2) 6.1/ (E)-3-Chloro-344-nitro-phényl)-acrylonitrile N HZN \ `) /% N- Ajouter goutte à goutte 67 ml (869 mmole) de diméthyl formamide sur 28,5 ml (311 mmol) d'oxychlorure de phosphore en 15 min sous azote à 0°C. A cette solution, ajouter goutte à goutte une solution de 17,17g (104 mmole) de para nitro acétophénone dans 680 ml de chloroforme à T inférieure à 20°C .Chauffer au reflux 16 heures. Refroidir la solution obtenue à 0°C et ajouter une solution de 21,5 g (309 mmole) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 60 ml de DMF et agiter 4 heures à TA. Ajouter la solution sur 1 L d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Décanter. Laver la phase organique à l'eau, 2 fois, la sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier le brut par chromatoflash (CH2C12/pentane 80%120%). On obtient 43 g de produit. 6.2/ 3-Amino-5-(4-nitro-phényl)-thiophène-2-carboxylate de méthyle 0 NH2 o "o A une solution de méthylate de sodium (préparée à partir de 2 g de sodium et 100 ml de McOH) ajouter goutte à goutte 9,2 g (86,3 mmole) de mercapto acétate de méthyle à T inférieure à 25°C. Ajouter par petites fractions sur la solution 18 g (86 mmole) du nitrile précédent. Chauffer au reflux 10 min. Refroidir. Verser sur 1 L d'eau sous agitation .Filtrer le précipité obtenu puis sécher pour donner 15,9 g de 3-Amino-5-(4-nitrophényl)-thiophène-2-carboxylate de méthyle. 6.3/ 3-Amino-5-(4-amino-phényl)-thiophène-2-carboxylate de méthyle 2 NH2 Dissoudre 1 g (3,5 mmoles) du dérivé nitré 3-Amino-5-(4-nitro-phényl)-thiophène-2-carboxylate de méthyle dans 100 ml d'acétate d'éthyle. Ajouter 21 mg de Pd/C à 10%. Hydrogéner à pression atmosphérique et TA. Filtrer le catalyseur sur célite. Concentrer le filtrat. On obtient 0,7 g de 3-Amino-5-(4-amino-phényl)-thiophène-2-carboxylate de méthyle. 6.4/ 3-Amino-5-f4-(3-pyridin-3-ylméthyl-uréido)-phénylj-thiophène-2-carboxylate de méthyle Chauffer au reflux 5 heures une solution de 0,3 g (1,2 mmole) de 3-Amino-5-(4-aminophényl)-thiophène-2-carboxylate de méthyle et de 0,33 g (1,2 mmole) de (p-nitro phénoxycarbonylamino - méthyl)-3 pyridine dans 20 ml d'éthanol absolu. Concentrer à sec. Cristalliser dans l'acétate d'éthyle. Laver au CH2C12.Sécher. On obtient 0,14 g de 15 poudre blanche. Exemple 7 3-Ethylamino-N-méthyl-5-f4-(3-pyridin-3-ylméthyl-uréido) -phényljthiophène-2-carboxamide (composé n° 1) H -N 7.1/ 3-Ethylamino-5-(4-nitro-phényl)-thiophène-2-carboxylate de méthyle (B) 20 29 N -/ o"' o Dissoudre 1 g (3,5 mmole) de 3-Amino-5-(4-nitro-phényl)-thiophène-2-carboxylate de méthyle, préparé précédemment à l'étape 7.2 dans 50 ml d'anhydride acétique. Ajouter par petites fractions 0,4 g (11 mmole) de borohydrure de sodium à T Verser sur 200 ml d'eau, extraire au CH2C12 .Laver par une solution à 10% de Na2CO3. Sécher la phase organique sur Na2SO4 et concentrer à sec. Purifier le brut par chromatoflash (CH2C12 1000/0). On obtient 0,6 g de produit. 7.2/ -3-Ethylamino-N-méthyl-5-(4-nitro-phényl)-thiophène-2-carboxamide y 10 O'NO Dans un autoclave, dissoudre 3,4 g (11 mmole) de 3-Ethylamino-5-(4-nitro-phényl)-thiophène-2-carboxylate deméthyle dans 20 ml d'éthanol, ajouter 50 ml (1,419 mole) d'une solution 8M de méthylamine dans le méthanol. Chauffer à 120°C pendant 48 heures. Refroidir et concentrer à sec. Purifier le brut par chromatoflash (CH2C12/AcOEt 950/0/5%). On obtient 0,96 15 g de 3-éthylamino-N-méthyl-5-(4-nitro-phényl)-thiophène-2-carboxamide. 7.3/ 5-(4-Amino-phényl)-3-éthylamino-N-méthyl-thiophène-2-carboxamide N ,/ NH2 0,96 g (3,1 mmoles) du produit nitré précédent est dissous dans 110 ml d'éthanol, ajouter 20 0,175 g de Pd/C à 100/0 et hydrogéner à TA et pression atmosphérique. Filtrer le produit ainsi obtenu sur célite. Concentrer à sec. On obtient 0,76 g de produit. 7.4/ 3-Ethylamino-N-méthyl-5-f4-(3-pyrldln-3-ylméthyl-uréldo) -phénylj-thlophène-2-carboxamlde H N ~N 0,3 g (1,2 mmole) de 5-(4-Amino-phényl)-3-éthylamino-N-méthyl-thiophène-2-carboxamide et 0,3 g (1,2 mmole) de (p-nitrophénoxy carbonylamino méthyl)-3 pyridine sont chauffés au reflux dans 20 ml d'éthanol pendant 5 heures. Concentrer. Reprendre le produit par AcOEt. Laver à l'eau, puis par une solution de Na2CO3 à 10%. Sécher sur Na2SO4, puis concentrer. Cristalliser dans le CH2C12. Filtrer, laver au CH2C12 puis sécher. On obtient 0,18 g d'une poudre blanche. Exemple 8 : 3-Ethylamino-5-f4-(3-pyrldln-3-ylméthyl-uréldo) -phénylj-thlophène-2-carboxylate de méthyle (composé n° 3) -o NH2 Mettre en suspension 0,7 g (2,2 mmole) de 3-Ethylamino-5-(4-nitro-phényl)-thiophène-2- 20 carboxylate de méthyle et 0,03 g de Pd/C à 100/0 dans 100 ml d'AcOEt. Hydrogéner sous pression atmosphérique et à TA. Filtrer sur célite. Concentrer le filtrat. On obtient 0,4 g d'une 8.1/ 5-(4-Amiono-phényl)-3-éthylamino-thlophène-2-carboxylate de méthyle \ o15 huile. 8.2/ 3-Ethylamino-5-f4-(3-pyridin-3-ylméthyl-uréido) -phényll-thiophène-2-carboxylate de méthyle (NH Chauffer au reflux dans 20 ml d'éthanol pendant 6 heures 0,3 g (1,2 mmole) de 5-(4-Aminophényl)-3-éthylamino-thiophène-2-carboxylate de méthyle et 0,3 g (1,2 mmole) de (p-nitro phénoxy carbonyl amino méthyl)-3-pyridine. Concentrer. Dissoudre la gomme ainsi obtenue dans AcOEt, laver à l'eau. Sécher sur Na2SO4 et concentrer la phase organique. Purifier le brut par chromatoflash (CH2C12/MeOH 97/3). On obtient 0,18 g d'une poudre blanche. Exemple 9 : 544-f3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréidol-phényl}-N-j2-(1, 1-dioxothiomorpholin-4-yl)-éthyll-3-éthylamino-thiophène-2-carboxamide (composé n° 18) O. H -N S _N N 9.1/ Acide 3-éthylamino-544-nitro-phényl)-thiophène-2-carboxylique o "o Mettre en suspension dans une solution de 100 ml de THF et 50 ml d'eau 2,9 g (9,4 mmole) de 3-éthylamino-5-(4-nitro-phényl)-thiophène-2-carboxylate de méthyle et 2,3 g (95 mmole) 20 de lithine, chauffée 48 heures à 40°C. Acidifier par une solution d'HCI 10N, filtrer le précipité, laver à l'eau puis sécher pour donner 2,2 g d'acide 3-éthylamino-5-(4-nitro-phényl)-thiophène-2-carboxylique. 31 -S=0 o HO 9.2/ N-j2-(1,1-Dioxo-thiomorpholin-4-yl)-éthyll-3-éthylamino-5-(4-nitro-phényl) - thiophène-2-carboxamide o O NH Mettre en suspension dans 50 ml de CH2C12, 1,5 g (5,1 mmole) d'acide 3-éthylamino-5-(4-nitro-phényl)-thiophène-2-carboxylique. Ajouter à TA 1,4 ml (5,6 mmole) de DiPEA , puis 2,5 g (5,6 mmole) de BOP, agiter 15 min, ajouter 1 g (5,6 mmole) de 4-(2-aminoéthyl) thiomorpholine-dioxyde et agiter 3 heures à TA. Laver à l'eau puis par une solution Na2CO3 1%. Sécher et concentrer la phase organique. Purifier le brut par chromatoflash (CH2C12/MeOH 98/2). On obtient 1,3 g de N-[2-(1,1-dioxo-thiomorpholin-4-yl)-éthyl]-3-éthylamino-5-(4-nitro-phényl) -thiophène-2-carboxamide. 9.3/ 5-(4-Amino-phényl)-N-j2-(1,1-dioxo-thiomorpholin-4-yl) -éthyll-3-éthylaminothiophène-2-carboxamide 0 N-' 32 H2N NH Mettre en suspension dans 100 ml d'un mélange EtOH 50/THF 500,5 g (1,1 mmole) de N-[2- (1,1-dioxo-thiomorpholin-4-yl)-éthyl]-3-éthylamino-5-(4-nitro-phényl) -thiophène-2-carboxamide. Ajouter 0,06 g de Pd/C à 10%. Hydrogéner à pression atmosphérique à TA. Filtrer sur célite, concentrer à sec. On obtient 0,31 g d'une huile. 9.4/ di-tert-butyl (5-{f({4-f5-{f2-(1,1-dioxydothiomorpholin-4-yl)éthyllcarbamoyl}-4- (éthylamino)-2-thiènyllphényl}carbamoyl)aminolméthyl}pyridin-2-yl) Imidodicarbonate Dissoudre 0,8 g (1,9 mmole) de 5-(4-Amino-phényl)-N-[2-(1,1-dioxo-thiomorpholin-4-yl)-éthyl] -3-éthylamino-thiophène-2-carboxamide dans 60 ml de THF. Ajouter à TA 0,023 g (0,19 mmole) de DMAP et 0,3 g (1,9 mmole) de carbonate disuccinimide. Agiter 2 heures à TA. Ajouter 0,61 g (1,9 mmole) de 5-aminométhyl-2(N,N-ditert-butoxycarbonylamino)pyridine et agiter 12 heures. Reprendre dans l'eau. Extraire par AcOEt. Laver à l'eau, sécher et concentrer la phase organique. Purifier le brut par chromatoflash (CH2C12/MeOH 95/5). On obtient 0,7 g de poudre blanche. 9.5/ 5-{4-j3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréidol-phényl}-N-j2-(1, 1-dioxo-thiomorpholin-4-yl)-éthylj-3-éthylamino-thiophène-2-carboxamide 0 s=o H2N N N H lNH Mettre en suspension dans 50 ml de CH2C12, le di-tert-butyl (5-{[({4-[5-{[2-(1,1-dioxydothiomorpholin-4-yl)éthyl]carbamoyl}-4- (éthylamino)-2- thiényl]phényl}carbamoyl)amino]méthyl}pyridin-2-yl)imidodicarbonate, ajouter 1,5 ml (20 mmole) d'acide trifluoroacétique. Agiter 16 heures à TA. Laver à l'eau puis par une solution à 20/0 de Na2CO3. Laver à l'eau, sécher et concentrer la phase organique. Purifier le brut par chromatoflash (CH2C12/MeOH 85/15). On obtient 0,31 g d'une poudre blanche 25 Exemple 10 2-{4-j3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréidol-phényl}-4-butyl-N- (2-méthoxy-éthyl)-thiazole-5-carboxamide (composé n° 28) O H -N 10.1/ 2-Chloro-3-oxo-heptanoate d'éthyle ci O Ajouter, goutte à goutte à TA, à une solution de 9,2 g (68,1 mmole) de chlorure de sulfuryle dans 150 ml de CH2C12, 10 g (138 mmole) pentanoyle acétate d'éthyle. Agiter 30 min à TA puis hydrolyser par 50 ml d'eau. Extraire par 3 fois avec 100 ml de CH2C12. Les phases organiques sont lavées à l'eau, puis par une solution saturée de NaHCO3 puis sécher sur sulfate de sodium et concentrer. On obtient 12 g d'huile. Le composé obtenu est utilisé extemporanément dans l'étape suivante. 10.2/ 4-Butyl-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxylate éthyle i N OO Chauffer au reflux 16 heures une solution de 9 g (49 mmole) de para nitro phényl thioamide et 12,25 g (59,5 mmole) de 2-Chloro-3-oxo-heptanoate d'éthyle dans 100 ml d'éthanol. Refroidir le mélange, filtrer le précipité formé. Laver la poudre obtenue à l'éthanol puis au pentane et enfin sécher. On obtient 8,05 g de poudre blanche. 10.3/ Acide 4-Butyl-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxylique 34 OH Mettre en suspension dans 150 ml d'une solution de THF, 8 g (23,8 mmole) de 4-Butyl-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxylate d'éthyle et 11,96 ml (4,8 mole) de soude 10N et chauffer à T =40°c pendant 4 heures. Refroidir le mélange puis acidifier par de l'HCI 10N. Filtrer le précipité formé et laver à l'eau. Dissoudre la poudre formée dans CH2C12. puis sécher la phase organique sur sulfate de sodium. Evaporer le solvant. On obtient 6 g d'acide 4-butyl-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxylique. 10.4/ 4-Butyl-N-(2-méthoxy-éthyl)-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxamide Agiter 2 heures à TA une solution de 1,2 g (3,9 mmole) d'acide 4-Butyl-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxylique, 0,76 g (3,9 mmole) de DiPEA, 1,5 g (3,9 mmole) de BOP et 0,332 g (3,9 mmole) de méthoxy-2-éthylamine dans 50 ml de CH2C12. Puis laver le mélange réactionnel à l'eau, par une solution de Na2CO3 20/0 et sécher la phase organique sur sulfate 15 de sodium. Evaporer le solvant et purifier le brut par chromatoflash (CH2C12/MeOH 950/0/5%). On obtient 1,25 g de produit. 10.5/ 2-(4-Amino-phényl)-4-butyl-N-(2-méthoxy-éthyl)-thiazole-5-carboxamide 35 H,N - 20 Hydrogéner à pression atmosphérique et à TA une suspension de 1,25g (4mmole) de 4-butyl-N-(2-méthoxy-éthyl)-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxamide et de 0,04 g (0,4mmole) de Pd/C à 100/0 dans 170 ml d'AcOEt. Filtrer le Pd sur célite, puis évaporer le solvant. On obtient 0,92 g d'une huile. 25 10.6/ 2-{4-j3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréidol-phényl}-4-butyl-N- (2-méthoxy-éthyl)- 36 thiazole-5-carboxamide 0 N// S N- - \ H N Agiter à TA 2 heures dans 50 ml de THF 0,95 g (2,8 mmole) de 2-(4-Amino-phényl)-4-butyl-N-(2-méthoxy-éthyl)-thiazole-5-carboxamide, 0,417 g (3,3 mmole) de DMAP et 0,548 g (3,3 mmole) de carbonate de disuccinimide. Ajouter 0,421 g (3,4 mmole) d'amino-2-méthylamino-5 pyridine et agiter 4 heures à TA. Reprendre le mélange dans un mélange eau/AcOEt et filtrer l'insoluble. Laver le précipité avec de l'AcOEt puis du CH2C12 et le sécher. On obtient 0,43 g d'une poudre blanche. Exemple 11 : 4-Ethylamino-2-j4-(3-pyridin-3-ylméthyl-uréido) -phénylj-thiazole-5-carboxylate de méthyle (composé n°4) -o 11.1/ 4-Nitro-dithiobenzoate de méthyle s s NO o Chauffer au reflux 6 heures une solution de 9,2 g (49,2 mmole) du chlorure de l'acide p-nitro benzoïque et 14,2 g (50 mmole) du réactif de Davy méthylé dans 100 ml de toluène. Concentrer le milieu réactionnel, purifier le brut par chromatoflash (pentane/Et2O 80/20). On obtient 6 g de 4-Nitro-dithiobenzoate de méthyle, utilisé extemporanément pour la suite. 11.2/ N-cyano-4-nitrobenzenecarbothioamide N N-O o Ajouter à une solution de 2,03 g (37,6 mmole) de méthylate de sodium dans 50 ml de méthanol, 5,3 g (24,6 mmole) de 4-nitro-dithiobenzoate de méthyle et 20,4 g (232 mmole) de cyanamidure de sodium. Agiter à TA pendant 6 heures, concentrer, reprendre avec de l'eau. Extraire avec de l'AcOEt. Laver la phase organique à l'eau, puis sécher sur Na2SO4. Evaporer le solvant, reprendre dans iPr2O. Le produit cristallise. Filtrer et sécher. On obtient 4,7 g d'une poudre blanche. 11.3/ méthyl N-cyano-4-nitrobenzènecarblmldothloate N 37 N-O o Mettre en solution dans 20 ml de DMF 0,5 g (2,4 mmole) de N-cyano-4-nitrobenzenecarbothioamide et 1 g (7 mmole) d'iodure de méthyle. Agiter à TA pendant 2 heures, reprendre dans 50 ml d'eau et extraire avec de l'AcOEt. Laver la phase organique avec de l'eau, puis sécher sur Na2SO4. Evaporer le solvant. On obtient 0,3 g de méthyl N- cyano-4-nitrobenzenecarbimidothioate. 11.4/ 4-Amino-2-(4-nitro-phényl)-thlazole-5-carboxylate de méthyle Agiter 1 heure à TA dans 20 ml de méthanol : 2,3 g (10,3 mmole) de méthyl N-cyano-4- nitrobenzenecarbimidothioate, 1,4 g (13,8 mmole) de TEA et 1,45 g (13,8 mmole) de mercaptoacetate de méthyle. Filtrer le précipité formé, puis laver au méthanol et à l'éther diisopropylique. Sécher la poudre obtenue. On obtient 0,7 g de poudre blanche. 11.5/ 4-Ethylamino-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxylate de méthyle Dissoudre 0,6 g (2,1 mmole) de 4-Amino-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxate de méthyle. Ajouter par petites fractions 1,8 g (47,2 mmole) de borohydrure de sodium en conservant une température inférieure à 30°C, puis agiter 1 heure à TA. Reprendre dans le CH2C12, laver à l'eau puis par une solution de Na2CO3 à 10%. Sécher la phase organique avec du Na2SO4 et concentrer à sec. Purifier le brut par chromatoflash (CH2C12 1000/0). On obtient 0,35 g de 4-éthylamino-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxylate de méthyle. 11.6/ 2-(4-Amino-phényl)-4-éthylamino-thiazole-5-carboxylate de méthyle NH2 Hydrogéner à pression atmosphérique et à TA, 0,5g (1,6mmole) de 4-éthylamino-2-(4-nitro- phényl)-thiazole-5-carboxylate de méthyle, 0,05g (0,1 mmole) de Pd/C à 100/0 et 100 ml d'acétate d'éthyle. Filtrer sur célite le Pd et concentrer à sec. On obtient 0,35 g d'un produit. 15 20 11.7/ 4-Ethylamino-2-j4-(3-pyridin-3-ylméthyl-uréido) -phénylj-thiazole-5-carboxylate 25 de méthyle 39 -o N i Chauffer au reflux pendant 6 heures, 0,35 g (1,26 mmole) de 2-(4-amino-phényl)-4-éthylamino-thiazole-5-carboxylate de méthyle et 0,36 g (1,3 mmole) de (p-nitro phénoxy carbonyl aminométhyl)-3-pyridine dans 20 ml d'éthanol. Concentrer, reprendre le résidu dans de l'AcOEt. Laver la phase organique avec de l'eau et sécher sur Na2SO4. Evaporer le solvant et cristalliser dans le CH2C12. Laver le précipité à l'AcOEt et le sécher. On obtient 0,089 g de poudre blanche. Exemple 12 : 4-Ethylamino-N-méthyl-2-j4-(3-pyridin-3-ylméthyl-uréido)-phénylj-10 thiazole-5-carboxamide (composé n°5) H -N 12.1/ Acide 4-éthylamino-2-r4-2-(pyridin-3-ylméthyl-uréido)-phénylj-thiazole-5- carboxylique HO N- N\ / i HN N O // N H NON/\ Agiter 12h à TA : 0,03 g (0,07 mmole) d'acide 4-éthylamino-2-{4-[2-(pyridin-3-ylamino)- acétylamino]-phényl}-thiazole-5-carboxylique, 0,09 ml (0,08 mmole) de méthylamine (8M dans McOH), 0,037 g (0,08 mmole) de BOP et 0,013 ml (0,08 mmole) de DiPEA dans 10ml de CH2C12. Laver à l'eau puis par une solution à 10% de Na2CO3. Sécher la phase organique sur Na2SO4 puis évaporer. Purifier le brut par chromatoflash (CH2C12/MeOH 97/3). On obtient 0,006 g de poudre. Exemple 13 : 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréidol-phényl}-N-j2-(1, 1-dioxothiomorpholin-4-yl)-éthyll-4-éthylamino-thiazole-5-carboxamide (composé n° 19) H2N N" 13.1/ 4-Hydroxy-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxylate d'éthyle \n // A une solution de15 g (81.5mmole) de para-nitro-phényl-thiourée dans 100 ml d'éthanol, ajouter goute à goutte : 9,7g (122,8 mmole) de pyridine puis 23,7g (100 mmole) de bromo malonate de diéthyle à une Température inferieure à 20°C. Chauffer au reflux pendant 16 heures. Refroidir, puis filtrer et sécher le précipité. On obtient 12 g de poudre. 20 OH 13.2/ 2-(4-Nitro-phényl)-4-trifluorométhanesulfonyloxy-thiazole-5-carboxylate d'éthyle O'N'O A une solution de 10 g (33,8 mmole) de 4-Hydroxy-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxylate d'éthyle et 8 g (100 mmole) de pyridine dans 190 ml de CH2C12, ajouter goutte à goutte, en conservant une température inferieure à 10°C : 14,38 g (51 mmole) d'anhydride triflique. Agiter le mélange 3 heures à TA. Laver à l'eau le mélange, puis sécher sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, cristalliser le composé attendu dans l'isopropanol. On obtient 12 g de poudre. 13.3/ 4-Ethylamino-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxylate d'éthyle \ /O O N A une solution de 5 g (11,7 mmole) de 2-(4-Nitro-phényl)-4-trifluoromethanesulfonyloxythiazole-5-carboxylate d'éthyle dans 50 ml de THF, ajouter, goutte à goutte : 29,3 ml (12 mmole) d'une solution 2M d'éthylamine dans le THF. Agiter 2 heures à TA. Filtrer le précipité formé. Concentrer le filtrat à sec, puis reprendre avec de l'AcOEt. Laver la phase organique à l'eau puis sécher sur sulfate de sodium et évaporer. Purifier le brut par chromatoflash (CH2C12100%). On obtient 2,2 g de 4-éthylamino-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxylate d'éthyle. 41 13.4/ Acide 4-Ethylamino-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxylique Mettre en suspension 0,65 g (2 mmole) de 4-éthylamino-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxylate d'éthyle avec une solution de 5 ml (2 mole) de soude 10N, dans 100 ml d'éthanol. Chauffer sous agitation à 40°C pendant 12 heures. Reprendre dans 200 ml d'eau et acidifier par une solution d'HCI 10N. Filtrer le précipité formé, laver à l'eau et sécher à l'étuve. On obtient 0,5 g de poudre blanche. 13.5/ N-x2-(1,1-dioxydothiomorpholin-4-yl)éthylj-4-(éthylamino)-2- (4-nitrophényl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 0 ~(s N \ \ N- N~ o"N,o Agiter 3h à TA 0,15 g (0,5 mmole) d'acide 4-éthylamino-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxylique, 0,1 g (0,56 mmole) de 4-(2-Aminoéthyl)thiomorpholine-dioxyde, 0,204 g (0,5 mmole) de BOP et 0,099 g (0,7 mmole) de DiPEA dans 20ml de CH2C12. Laver le mélange réactionnel avec de l'eau puis avec une solution de Na2CO3 à 2%. La phase organique est séchée sur Na2SO4, puis évaporé à sec. Purifier le brut par chromatoflash (CH2C12/MeOH 98/2). On obtient 0,25 g de N-[2-(1,1-dioxo-thiomorpholin-4-yl)-éthyl]-4-éthylamino-2-(4-nitrophényl) -thiazole-5-carboxamide. 13.6/ 2-(4-aminophényl)-N-x2-(1,1-dioxydothiomorpholin-4-yl)éthylj-44éthylamino) -1,3-thiazole-5-carboxamide 42 0 NH2 Dissoudre dans 50 ml d'AcOEt 0,22 g (0,5 mmole) de N-[2-(1,1-dioxydothiomorpholin-4-yl)éthyl]-4-(éthylamino)-2- (4-nitrophényl)-1,3-thiazole-5-carboxamide, ajouter 0,01 g (0,05 mmole) de Pd/C 10%. Le mélange est hydrogéné à pression atmosphérique et à TA. Filtrer le produit sur célite et le filtrat et concentrer. On obtient 0,15 g d'une huile. 13.7/ di-tert-butyl (5-{[({4-[5-{f2-(1,1-dioxydothiomorpholin-4-yl)éthyllcarbamoyl}-4- (éthylamino)-1,3-thiazol-2-yllphényl}carbamoyl)aminolméthyl}pyridin-2-yl) imidodicarbonate Agiter dans 50ml de THF à TA pendant 3 heures : 0,25 g (0,6 mmole) de 2-(4-aminophényl)-N-[2-(1,1-dioxydothiomorpholin-4-yl)éthyl]-4- (éthylamino)-1,3-thiazole-5-carboxamide, 0,008 g (0,06 mmole) de DMAP et 0,1 g (0,6 mmole) de carbonate de disuccinimide. Ajouter à cette solution 0,2g (0,6 mmole) de 5-aminométhyl-2-(N,N-ditert-butoxycarbonylamino)-pyridine puis 15 agiter le mélange pendant 12 heures à TA. Laver le milieu réactionel à l'eau, puis sécher la phase organique sur sulfate de de sodium. Evaporer le solvant et purifier le brut par chromatoflash (CH2C12/ McOH 95/5). On obtient 0,28 g de poudre blanche. 20 13.8/ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréidol-phényl}-N-[2-(1, 1-dioxothiomorpholin-4-yl)-éthyll-4-éthylamino-thiazole-5-carboxylic acid amide 25 4310 Agiter à TA pendant 12 heures: une solution de 0,24 g (0,3 mmole) de di-tert-butyl (5-{[({4-[5-{[2-(1,1-dioxydothiomorpholin-4-yl)éthyl]carbamoyl)-4- (éthylamino)-1,3-thiazol-2-yl]phényl) carbamoyl)amino]méthyl)pyridin-2-yl)imidodicarbonate et 0,71 g (6,2 mmole) de TFA dans 50ml de CH2C12. Laver le mélange par une solution Na2CO3 à 2%. Décanter. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et évaporer le solvant à sec. Purifier le brut par chromatoflash (CH2C12/MeOH 85/15). On obtient 0,092 g de poudre. Exemple 14 : 244-f3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréidol-phényl}-N-cyclopropyl-4-10 thiophén-3-yl-thiazole-5-carboxamide (composé n° 39) 14.1/ 2-(4-Nitro-phényl)-4-thiophén-3-yl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle -N H 44 15 N, O O Mettre en solution dans 30ml d'un mélange toluène/eau/éthanol 90/5/5 : 1,5 g (3,5 mmole) de 2-(4-Nitro-phényl)-4-trifluorométhanesulfonyloxy-thiazole-5-carboxylate d'éthyle, 0,9 g (7 mmole) d'acide 3-thiophène boronique, 0,73 g (5,3 mmole) de carbonate de potassium et 0,08 g (0,07 mmole) de Tetrakis(triphénylphosphine)palladium. Chauffer à reflux 6h. 20 Reprendre le mélange par AcOEt, et laver à l'eau. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium et concentrer à sec. Purifier le brut par chromatoflash (CH2C12/MeOH 95/5). On 45 obtient 0,25 g de poudre. 14.2/ Acide 2-(4-Nitro-phényl)-4-thiophèn-3-yl-thiazole-5-carboxylique HO Chauffer 5h à 50°c dans 50ml d'un mélange McOH/eau 70/300 : 2 g (0,55 mmole) de 244-nitro-phényl)-4-thiophèn-3-yl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle et 1,11 ml (440 mmole) d'une solution de soude 10N. Reprendre le mélange réactionnel dans l'eau. Filtrer puis sécher le précipité formé. On obtient 0,28 g d'acide 2-(4-Nitro-phényl)-4-thiophèn-3-yl-thiazole-5-carboxylique. 14.3/ N-Cyclopropyl-2-(4-nitro-phényl)-4-thiophèn-3-yl-thiazole-5-carboxamide ~N O O Agiter pendant 3 heures à TA dans 20 ml de CH2C12 0,25 g (0,75 mmole) de N-cyclopropyl-2-(4-Nitro-phényl)-4-thiophèn-3-yl-thiazole-5-carboxamide, 0,14 g (1,1 mmole) de DiPEA, 0,338 g (0,76 mmole) de BOP et 0,085 g (1,5 mmole) de cyclopropylamine. Laver le mélange réactionnel à l'eau puis par une solution de Na2CO3 à 2%. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium et concentrer à sec. Purifier le brut par chromatoflash (CH2C12/MeOH 95/5). On obtient 0,25 g de poudre blanche. 14.4/ 2-(4-Amino-phényl)-N-cyclopropyl-4-thiophèn-3-yl-thiazole-5-carboxamide NH2 Chauffer au reflux pendant 2h une solution de 0,25 g (0,7 mmole) de N-cyclopropyl-2-(4-Nitrophényl)-4-thiophèn-3-yl-thiazole-5-carboxamide et 0,76 g (3,3 mmole) de chlorure stanneux dihydrate dans 30 ml d'éthanol. Reprendre le milieu réactionnel dans un mélange eau/AcOEt. Décanter la phase organique, sécher sur sulfate de sodium et concentrer à sec. On obtient 0,22 g d'une huile. 14.5/ 244-j346-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréidol-phényl} -N-cyclopropyl-4-thiophén-3-yl-thiazole-5-carboxamide 46 N s Agiter à TA pendant 2h une solution, dans 20 ml de THF, de 0,22 g (0,65 mmole) de 2-(4-Amino-phényl)-N-cyclopropyl-4-thiophèn-3-yl-thiazole-5-carboxamide, 0,095 g (0,78 mmole) de DMAP et 0,198 g (0,78 mmole) de carbonate de disuccinimide. Ajouter 0,095 g (0,78 mmole) d'amino-2, méthylamino-5 pyridine et agiter 3 heures à TA. Evaporer le THF, reprendre le brut dans le CH2C12, laver avec de l'eau. Sécher la phase organique sur Na2SO4 puis évaporer. Purifier le brut par chromatoflash (CH2C12/MeOh 90/10). On obtient 0,098 g de poudre blanche. 25 Exemple 15 : 244-j346-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréidol-phényl}-4-trifluorométhyl- thiazole-5-carboxylate d'isopropyle (composé n° 45) -o 15.1/ 2-Amino-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle o F. s` // N Chauffer à reflux pendant 16 heures une solution de 7,8 g (130 mmole) de thiourée et de 24,6 g (113 mmole) de chloro-2 trifluoroacétoacétate d'éthyle dans 100 ml d'éthanol. Evaporer le solvant, puis reprendre le brut dans un minimum d'heptane. Filtrer puis sécher le produit cristallisé. On obtient 24,6 g de poudre. 15.2/ 2-Bromo-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle O F. g` / N Br Saturée par HBr gazeux à T 15.3/ Acide 2-Bromo-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylique HO 20 Agiter 48 heures à TA, une solution de 4,8 g (15,8 mmole) de 2-Bromo-4-trifluorométhylthiazole-5-carboxylate d'éthyle et 0,75 g (18,7 mmole) de NaOH dans 45 ml d'un mélange 10 eau /THF 15/30. Reprendre le mélange dans l'eau, et extraire avec de l'AcOEt. Acidifier la phase aqueuse par HCI 10N puis extraire par AcOEt. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium et évaporer à sec. Reprendre le brut dans un minimum d'heptane. Le produit attendu cristallise. Filtrer la poudre puis sécher. On obtient 1,8 g de poudre. 15.4/ Chlorure de 2-Bromo-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carbonyle Chauffer 6 heures à reflux une solution de 0,9 g (3,2 mmole) d'acide 2-Bromo-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylique et 2,38 ml (3,8 mmole) de chlorure de thionyle dans 10 10 ml de toluène. Concentrer à sec. On obtient 0,9 g de chlorure d'acide qui est utilisé extemporanément dans l'étape suivante. 15.5/ 2-Bromo-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'isopropyle 15 Chauffée au reflux 12 heures une solution de 0,9 g (2,8 mmole) de chlorure de 2-Bromo-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carbonyle dans 7 ml d'isopropanol. Concentrer le milieu réactionnel à sec puis reprendre avec de l'AcOEt. Laver la phase organique avec une solution de Na2CO3 à 2%, à l'eau puis sécher sur sulfate de sodium. Evaporer le solvant. On obtient 0,68 g de 2-Bromo-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'isopropyle. 20 25 15.6/ 2-(4-Amino-phényl)-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'isopropyle NH2 Chauffer au reflux 16 heures un mélange hétérogène de 0,68 g (2,1 mmole) de 2-Bromo-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'isopropyle, 0,56 g (2,5 mmole) de 4- Amino phényl boronate de pinacol, 0,44 g (3,1 mmole) de K2CO3 et 0,124g (0,11 mmole) de Tetrakis(triphénylphosphine)palladium dans 50 ml d'une solution Toluène/eau/Ethanol (90/5/5). Concentrer le mélange puis reprendre avec un mélange AcOEt/eau. Décanter la phase organique, sécher sur sulfate de sodium puis évaporer le solvan. Purifier le Brut par chromatoflash (CH2C12/MeOH 97/3). On obtient 0,43 g d'une huile jaune. 15.7/ 244-f3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréidol-phényl} -4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'isopropyle 49 HZN-(\ // N~ N-\ N H Ajouter 0,19 g (1,5 mmole) de DMAP et 0,4 g (1,5 mmole) de carbonate de disuccinimide à une solution de 0,43 g (1,3 mmole) de 2-(4-amino-phényl)-4-trifluorométhyl-thiazole-5- carboxylate d'isopropyle dans 30 ml de THF. Agiter le mélange pendant 2 heures à TA. Ajouter 0,19 g (1,5 mmole) d'amino-2 méthylamino-5 pyridine et agiter 2 heures à TA. Reprendre le milieu réactionnel avec de l'eau et extraire la phase aqueuse avec de l'AcOEt. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium et concentrer à sec. Purifier le brut par chromatoflash (CH2C12/MeOH 95/5). On obtient 0,15 g d'une poudre blanche. 25 Exemple 16 244-f3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréidol-phényl} -N-méthyl-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxamide (composé n° 41) 50 ~H~ H HZN~N 16.1/ 2-(4-Amino-phényl)-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle o F. NH2 Chauffer à reflux 12h une solution hétérogène de 3,5 g (11 mmole) de 2-Bromo-4- trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle, 0,665g (0,6 mmole) de Tetrakis(triphénylphosphine)palladium, 2,39 g (17 mmole) de K2CO3 et 3,03 g (14 mmole) de 4-aminophénylboronate de pinacol dans 30 ml d'un mélange toluène/eau/éthanol (90/5/5). Concentre le milieu réactionnel, reprendre avec de l'AcOEt et laver à l'eau. Extraire la phase organique puis sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier le brut par chromatoflash (CH2C12 100%). On obtient 0,7 g d'une poudre jaune. NH2 Agiter pendant 16 heures à TA une solution de 0,7 g (2,2 mmole) de 2-(4-Amino-phényl)-4- trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle et de 2,21 ml (22 mmole) de soude 10N dans 10 ml de méthanol. Reprendre le milieu réactionnel dans l'eau et acidifier avec de l'acide acétique. Filtrer le précipité formé, laver à l'eau, puis sécher. On obtient 0,41 g de poudre. 16.2/ Acide 2-(4-Amino-phényl)-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylique o F. HO 16.3/ 2-(4-Amino-phényl)-N-méthyl-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxamide NHZ Agiter à TA pendant 2h une solution de 0,4 g (1,4 mmole) d'acide 2-(4-Amino-phényl)-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylique, 0,27 g (2,1 mmole) de DiPEA, 0,65 g (1,5 mmole) de BOP et 2,08 ml (1,5 mmole) d'une solution à 2M de méthylamine dans le méthanol. Laver le mélange réactionnel à l'eau, puis par une solution de Na2CO3 à 2%. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium et concentrer à sec. Purifier le brut par chromatoflash (CH2C12/MeOH 98/2). On obtient 0,25 g d'huile. 16.4/ 244-j3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréidol-phényl} -N-méthyl-4-trifluorométhyl-10 thiazole-5-carboxamide Agiter pendant 2 heures à TA : 0,25 g (0,8 mmole) de 2-(4-Amino-phényl)-N-méthyl-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxyamide, 0,122 (1 mmole) de DMAP et 0,256 g (1 mmole) de carbonate de disuccinimide dans 20 ml de THF. Ajouter 0,123 g (1 mmole) d'Amino-2- 15 méthylamino-5-pyridine et agiter pendant 2 heures à TA. Reprendre le milieu réactionnel avec de l'eau, extraire avec de l'AcOEt. Laver la phase organique à l'eau, sécher sur sulfate de sodium et concentrer à sec. Purifier le brut réactionnel par chromatoflash (CH2C12/MeOH 80/20). On obtient 0,17 g de poudre blanche. 20 25 51 Exemple 17 : 244-j3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréidol-phényl}-N-cyclopropyl-4- pentafluoroéthyl-thlazole-5-carboxamlde (composé n° 44) o N H F F 17.1/ 2-Chloro-4,4,5,5,5-pentafluoro-3-oxo-pentanoate d'éthyle Ajouter gouttes à gouttes à TA, 6,18 ml (70 mmol) de chlorure de sulfuryle sur une solution de 15 g (64 mmol) pentafluoropropionyle acétate d'éthyle préalablement solubilisé dans 150 ml de CH2C12. Agiter le mélange 2 heures à TA, puis laver par 50 ml d'eau. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium et concentrer à sec. On obtient 16,1 g d'une huile qui sera 10 utilisé extemporanément dans l'étape suivante. 17.2/ 2-Amino-4-pentafluoroéthyl-thlazole-5-carboxylate d'éthyle S~ NH2 Chauffer au reflux 4 heures une solution de 16,5 g (61,5 mmole) de 2-Chloro-4,4,5,5,5- 15 pentafluoro-3-oxo-pentanoate d'éthyle et de 4,21 g (55,4 mmole) de thiourée dans 50 ml d'éthanol. Concentrer le mélange à sec. Purifier le brut par chromatoflash (CH2C12/MeOH 99/1). On obtient 4,2 g d'une poudre blanche. 17.3/ 2-Bromo-4-pentafluoroéthyl-thlazole-5-carboxylate d'éthyle O F F F F « O Saturer par HBr gazeux à T 17.7/ 2-f4-j3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréidol-phényl}-N-cyclopropyl-4-10 pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxamide Agiter pendant 2 heures à TA : 0,35 g (0,9 mmole) de 2-(4-Amino-phényl) -N-cyclopropyl-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxamide, 0,136 g (1,1 mmole) de DMAP et 0,2851 g (1,1 mmole) de carbonate de disuccinimide solubilisés dans 30 ml de THF. Ajouter 0,137 g (1,1 15 mmole) d'Amino2-méthylamino-5-pyridine et agiter 2 heures supplémentaires à TA. Reprendre le milieu dans l'eau, et extraire la phase aqueuse avec de l'AcOEt. Laver la phase organique à l'eau, sécher sur sulfate de sodium et concentrer à sec. Purifier le brut par chromatoflash (CH2C12/MeOH 90/10). On obtient 0,114 g d'une poudre blanche. 20 'H RMN des composés du tableau 1 Les déplacements 8 chimiques sont donnés en ppm. composé n° 1: 'H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.11 (t, 3 H), 2.62 (d, 3 H), 3.22 (q, 2 H), 4.29 (d, 2 H), 6.74 (t, 1H), 7.06 (s, 1 H), 7.23 (t, 1 H), 7.27 - 7.37 (m, 2 H), 7.38 - 7.56 (m, 4 H), 25 7.64 - 7.72 (m, 1 H), 8.42 (dd,1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.80 (s, 1 H) composé n° 2: 'H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.67 (s, 3 H), 4.29 (d, 2 H), 6.51 (s, 2 H), 6.74 (t, 1 H), 6.81 (s, 1H), 7.32 (dd, 1 H), 7.39 - 7.52 (m, 4 H), 7.68 (dt, 1 H), 8.42 (dd, 1 H), 8.50 54 (d, 1 H), 8.83 (s, 1 H) composé n° 3:'H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.13 (t, 3 H), 3.19 - 3.46 (m, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.29 (d, 2 H),6.73 (q, 2 H), 7.11 (s, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 7.39 - 7.51 (m, 2 H), 7.52 - 7.62 (m, 2 5 H), 7.68 (d, 1 H), 8.42 (d, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.84 (s, 1 H) composé n° 4: 'H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.15 (br. s., 3 H), 3.53 (d, 2 H), 3.69 (br. s., 3 H), 4.30 (br. s., 2H), 6.62 - 7.11 (m, 2 H), 7.16 - 8.03 (m, 6 H), 8.29 - 8.62 (m, 2 H), 8.95 (dd, 0 H) composé n°6 : 'H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.18 - 1.54 (m, 9 H), 2.22 - 2.42 (m, 6 H), 3.18 - 3.42 (m, 2 H),4.28 (d, 2 H), 4.45 (q, 2 H), 6.71 (t, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 7.42 (d, 2 H), 7.58 (d, 2 H), 7.68 (dt, 1 H), 8.31 - 8.46 (m, 2 H), 8.50 (d, 1 H), 8.69 (s, 1 H) 15 composé n° 7: 'H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.05 - 1.61 (m, 9 H), 2.26 - 2.44 (m, 6 H), 3.15 - 3.30 (m, 4 H),4.09 (d, 2 H), 5.83 (s, 2 H), 6.42 (d, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.21 - 7.40 (m, 3 H), 7.41 - 7.65 (m, 4 H), 7.86 (d, 1 H), 8.77 (s, 1 H) composé n° 8: 'H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.16 (t, 3 H), 2.67 (d, 3 H), 3.21 - 3.32 (m, 20 2 H), 4.10 (d, 2 H), 5.84 (s, 2 H), 6.42 (d, 1 H), 6.52 (t, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.22 - 7.42 (m, 3 H), 7.43 - 7.62 (m, 4 H), 7.86 (d, 1 H), 8.70 (s, 1 H) composé n°10: 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.85 (t, 3 H), 1.32 - 1.70 (m, 6 H), 1.77 (sxt, 2 H), 2.76 (br. s, 4H), 3.32 (br. s., 2 H), 3.49 (br. s, 2 H), 4.10 (d, 2 H), 4.45 (t, 2 H), 5.83 (s, 2 25 H), 6.42 (d, 1 H), 6.51 (t, 1H), 7.11 (s, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.46 (d, 2 H), 7.62 (d, 2 H), 7.86 (d, 1 H), 8.59 (s, 2 H) composé n°11 :'H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.27 - 0.53 (m, 4 H), 1.17 - 1.61 (m, 7 H), 2.28 - 2.47 (m, 6 H),3.32 - 3.43 (m, 2 H), 4.10 (d, 2 H), 4.37 (d, 2 H), 5.80 (s, 2 H), 6.36 - 6.55 (m, 30 2 H), 7.09 (s, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.46 (d, 2 H), 7.63 (d, 2 H), 7.87 (d, 1 H), 8.43 (t, 1 H), 8.56 (s, 1 H) composé n°12 : 'H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.06 - 1.75 (m, 9 H), 2.38 (br. s., 6 H), 3.31 - 3.46 (m, 2 H), 3.95 -4.19 (m, 2 H), 4.21 - 4.43 (m, 2 H), 5.63 - 5.95 (m, 2 H), 6.29 - 6.62 (m, 35 2 H), 6.92 - 7.11 (m, 1 H), 7.37 (br. s., 6 H), 7.74 - 8.04 (m, 2 H), 8.46 (br. s., 1 H) composé n°13 : 'H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.83 (t, 3 H), 1.77 (ddq, 2 H), 2.76 (d, 3 H), 4.10 (d, 2 H), 4.45 (t, 2 H), 5.83 (br. s., 2 H), 6.35 - 6.54 (m, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.45 (d, 2 H), 7.62 (d, 2 H), 7.86 (d, 1 H), 8.46 (br. q, 1 H), 8.56 (s, 1 H) 55 10 composé n° 14: 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.83 (t, 3 H), 1.77 (sxt, 2 H), 2.67 (t, 2 H), 2.98 (d, 4 H), 3.07 (d, 4 H), 3.33 - 3.45 (m, 2 H), 4.10 (d, 2 H), 4.45 (t, 2 H), 5.80 (s, 2 H), 6.36 - 6.53 (m, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.46 (d, 2 H), 7.63 (d, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 8.44 (t, 1 H), 8.55 (s, 1 H) composé n° 15: 'H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.41 (d, 12 H), 2.28 - 2.47 (m, 6 H), 3.32 - 3.40 (m, 2 H), 4.10 (d, 2 H), 5.44 (spt, 1 H), 5.80 (s, 2 H), 6.36 - 6.54 (m, 2 H), 7.03 (s, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.46 (d, 2 H), 7.63 (d, 2 H), 7.87 (d, 1 H), 8.38 (t, 1 H), 8.55 (s, 1 H) composé n°16 : 'H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.82 (d, 6 H), 1.27 - 1.58 (m, 6 H), 2.02 - 2.21 (m, 1 H), 2.30 -2.47 (m, 6 H), 3.33 - 3.43 (m, 2 H), 4.10 (d, 2 H), 4.33 (d, 2 H), 5.80 (s, 2 H), 6.37 - 6.53 (m, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.46 (d, 2 H), 7.63 (d, 2 H), 7.87 (d, 1 H), 8.41 (t, 1 H), 8.56 (s, 1 H) composé n°17 : 'H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.24 - 1.56 (m, 6 H), 2.24 - 2.46 (m, 6 H), 3.31 - 3.39 (m, 2 H),4.09 (d, 2 H), 5.82 (d, 4 H), 6.37 - 6.54 (m, 2 H), 6.92 (d, 1 H), 7.17 - 7.39 (m, 3 H), 7.46 (d, 2 H), 7.63 (d, 2 H), 7.74 (td, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 8.43 - 8.65 (m, 3 H) 20 composé n°18 : 'H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.17 (t, 3 H), 2.62 (t, 2 H), 2.87 - 3.16 (m, 8 H), 3.24 - 3.34 (m, 4H), 4.15 (d, 2 H), 6.64 - 6.85 (m, 2 H), 6.89 - 7.19 (m, 3 H), 7.22 - 7.43 (m, 2 H), 7.44 - 7.63 (m, 4 H), 7.64 - 7.75 (m, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H) composé n°19 : 'H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.18 (t, 3 H), 2.57 - 2.76 (m, 2 H), 2.88 - 25 3.18 (m, 8 H), 3.28 (q, 2H), 3.44 - 3.61 (m, 2 H), 4.19 (d, 2 H), 6.86 - 7.03 (m, 2 H), 7.34 - 7.48 (m, 1 H), 7.56 (d, 2 H), 7.70 -7.97 (m, 7 H), 9.22 (s, 1 H) composé n°20 : 'H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.19 (t, 3 H), 1.28 - 1.94 (m, 6 H), 2.77 - 3.06 (m, 2 H), 3.19 (t, 2H), 3.39 - 3.69 (m, 6 H), 4.19 (d, 2 H), 6.94 (d, 1 H), 7.05 (t, 1 H), 7.42 (t, 1 30 H), 7.58 (d, 2 H), 7.71 -7.99 (m, 6 H), 8.92 - 9.46 (m, 2 H) composé n°21 : 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.31 - 1.57 (m, 6 H), 2.31 - 2.48 (m, 6 H), 3.33 - 3.43 (m, 2 H),4.10 (d, 1 H), 5.81 (s, 2 H), 6.42 (d, 1 H), 6.51 (t, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.49 (d, 2 H), 7.75 (d, 2 H), 7.86 (d, 1 H), 8.29 (t, 1 H), 8.68 (s, 1 H) composé n°22 : 'H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.45 - 0.80 (m, 4 H), 1.41 (d, 6 H), 2.71 - 2.92 (m, 1 H), 4.10 (d,2 H), 5.32 - 5.57 (m, 1 H), 5.80 (br. s., 2 H), 6.31 - 6.55 (m, 2 H), 7.03 (s, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.45 (d, 2H), 7.62 (d, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.37 - 8.49 (m, 1 H), 8.55 (s, 1 H) composé n°23 : 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.42 (d, 6 H), 1.47 - 1.78 (m, 6 H), 1.82 - 15 35 1.96 (m, 2 H), 4.10 (d,2 H), 4.14 - 4.25 (m, 1 H), 5.42 (spt, 1 H), 5.84 (s, 2 H), 6.39 - 6.49 (m, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 7.35 (dd, 1H), 7.45 (d, 2 H), 7.63 (d, 2 H), 7.86 (d, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 8.55 (s, 1 H) composé n°24 : 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.68 (t, 2 H), 2.98 (d, 4 H), 3.08 (d, 4 H), 3.33 - 3.42 (m, 2 H), 4.17 (d, 2 H), 6.73 (d, 1 H), 6.81 (t, 1 H), 6.87 - 7.09 (m, 3 H), 7.33 (t, 2 H), 7.66 (dd, 5 H), 7.82 - 7.93 (m, 3 H), 8.03 (t, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 10.13 (s, 1 H) composé n°25 :'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.47 - 0.61 (m, 2 H), 0.71 - 0.81 (m, 2 H), 2.87 - 2.97 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.30 - 3.35 (m, 2 H), 3.38 - 3.44 (m, 2 H), 4.12 (d, 2 H), 5.83 (s, 2 H), 6.43 (d, 1 H), 6.59 (t, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.56 (d, 2 H), 7.72 (t, 1 H), 7.81 (d, 2 H), 7.87 (d, 1 H), 8.88 (s, 1 H) composé n°26 : 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.91 (t, 3 H), 1.34 (d, 2 H), 1.42 (d, 6 H), 1.50 (d, 2 H), 3.23 (q, 2H), 4.10 (d, 2 H), 5.37 - 5.50 (m, 1 H), 5.80 (s, 2 H), 6.42 (d, 1 H), 6.44 - 6.51 (m, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 7.45 (d, 2 H), 7.63 (d, 2 H), 7.86 (d, 1 H), 8.40 - 8.47 (m, 1 H), 8.56 (s, 1 H) composé n°27 : 'H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.90 (t, 3 H), 1.23 - 1.56 (m, 8 H), 1.66 (quin, 2 H), 2.28 - 2.47(m, 6 H), 2.98 (t, 2 H), 3.24 - 3.40 (m, 2 H), 4.11 (d, 2 H), 5.81 (s, 2 H), 6.41 (s, 1 H), 6.56 (t, 1 H), 7.35(dd, 1 H), 7.54 (d, 2 H), 7.81 (d, 2 H), 7.87 (d, 1 H), 8.01 (t, 1 H), 8.83 (s, 1 H) composé n°28 : 'H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.89 (t, 3 H), 1.18 - 1.43 (m, 2 H), 1.65 (t, 25 2 H), 2.99 (t, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 3.33 - 3.48 (m, 4 H), 4.11 (d, 2 H), 5.81 (s, 2 H), 6.42 (d, 1 H), 6.57 (t, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.54 (d, 2 H), 7.81 (d, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 8.21 (t, 1 H), 8.83 (s, 1 H) composé n°29 : 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.41 (d, 6 H), 3.28 (s, 3 H), 3.34 - 3.51 (m, 4 H), 4.10 (d, 2 H), 5.37 - 5.58 (m, 1 H), 5.80 (s, 2 H), 6.35 - 6.57 (m, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 7.35 (dd, 30 1 H), 7.46 (d, 2 H), 7.63 (d, 2 H), 7.87 (d, 1 H), 8.51 (t, 1 H), 8.58 (s, 1 H) composé n°30 : 'H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.18 (t, 3 H), 3.26 (s, 3 H), 3.35 (t, 2 H), 3.37 - 3.45 (m, 2 H),3.46 - 3.59 (m, 2 H), 4.11 (d, 2 H), 5.81 (s, 2 H), 6.42 (d, 1 H), 6.60 (t, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.43 (t, 1 H), 7.55 (d, 2 H), 7.62 (t, 1 H), 7.79 (d, 2 H), 7.87 (d, 1 H), 8.89 (s, 1 H) composé n°31 : 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.51 - 0.59 (m, 2 H), 0.65 - 0.73 (m, 2 H), 0.90 (t, 3 H), 1.24 -1.41 (m, 2 H), 1.65 (t, 2 H), 2.74 - 2.83 (m, 1 H), 2.97 (t, 2 H), 4.10 (d, 2 H), 5.81 (s, 2 H), 6.42 (d, 1 H), 6.58 (t, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.53 (d, 2 H), 7.79 (d, 2 H), 7.86 (d, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 8.83 (s, 1 H) 35 composé n°33 : 'H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.25 - 1.66 (m, 6 H), 2.28 - 2.47 (m, 6 H), 2.58 (s, 3 H), 3.26 -3.40 (m, 2 H), 4.11 (d, 2 H), 5.81 (s, 2 H), 6.42 (d, 1 H), 6.58 (t, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.54 (d, 2 H), 7.81(d, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 8.01 (t, 1 H), 8.85 (s, 1 H) composé n°34 : 'H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.58 (s, 3 H), 2.75 (d, 3 H), 4.11 (d, 2 H), 5.81 (s, 2 H), 6.42 (d, 1H), 6.58 (t, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.54 (d, 2 H), 7.80 (d, 2 H), 7.87 (d, 1 H), 8.03 - 8.15 (m, 1 H), 8.84 (s,1 H) composé n°35 : 'H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.57 (s, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 3.34 - 3.54 (m, 10 4 H), 4.11 (d, 2 H),5.81 (s, 2 H), 6.43 (d, 1 H), 6.57 (t, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.54 (d, 2 H), 7.81 (d, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 8.19 (t, 1 H), 8.83 (s, 1 H) composé n°36 : 'H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.27 - 1.62 (m, 6 H), 2.26 - 2.48 (m, 6 H), 3.20 - 3.42 (m, 2 H),4.12 (d, 2 H), 5.81 (s, 2 H), 6.43 (d, 1 H), 6.62 (t, 1 H), 6.96 (t, 1 H), 7.27 - 15 7.42 (m, 3 H), 7.54 - 7.69 (m,4 H), 7.86 (s, 3 H), 7.97 (t, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 10.15 (s, 1 H) composé n°37 :'H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.43 - 0.54 (m, 2 H), 0.62 - 0.74 (m, 2 H), 1.24 (d, 6 H), 2.67 -2.85 (m, 1 H), 3.46 - 3.65 (m, 1 H), 4.10 (d, 2 H), 5.80 (s, 2 H), 6.42 (d, 1 H), 6.49 (t, 1 H), 7.35 (dd, 1H), 7.48 - 7.63 (m, 4 H), 7.86 (d, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 8.64 (s, 2 H) composé n°38 : 'H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.75 (d, 3 H), 2.90 (s, 6 H), 4.10 (d, 2 H), 5.80 (s, 2 H), 6.42 (d, 1H), 6.51 (t, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.47 (d, 2 H), 7.73 - 7.91 (m, 4 H), 8.67 (s, 1 H) 25 composé n°39 : 'H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.42 - 0.57 (m, 2 H), 0.69 (d, 2 H), 2.74 - 2.94 (m, 1 H), 4.11 (d,2 H), 5.81 (s, 2 H), 6.43 (d, 1 H), 6.59 (t, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.49 - 7.69 (m, 4 H), 7.88 (d, 3 H), 8.04(br. s., 1 H), 8.55 - 8.67 (m, 1 H), 8.87 (s, 1 H) composé n°41 : 'H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.78 (d, 3 H), 4.11 (d, 2 H), 5.81 (s, 2 H), 30 6.42 (d, 1 H), 6.61 (t, 1H), 7.35 (dd, 1 H), 7.59 (d, 2 H), 7.86 (d, 3 H), 8.82 (q, 1 H), 8.93 (s, 1 H) composé n°42 : 'H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.45 - 0.72 (m, 4 H), 1.37 (d, 6 H), 2.67 - 2.85 (m, 1 H), 4.09 (d,2 H), 5.37 - 5.56 (m, 1 H), 5.79 (s, 2 H), 6.42 (d, 2 H), 6.98 (d, 1 H), 7.29 - 7.45 (m, 5 H), 7.50 (d, 1 H),7.86 (d, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 8.42 (s, 1 H) composé n°43 : 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.59 (d, 2 H), 0.67 - 0.77 (m, 2 H), 1.43 (d, 6 H), 2.76 - 2.89 (m,1 H), 5.46 (s, 1 H), 6.36 - 6.62 (m, 4 H), 7.08 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 7.68 - 7.79 (m, 4 H),8.14 (d, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 10.10 (s, 1 H) 20 35 composé n° 44 : 'H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.43 - 0.56 (m, 2 H), 0.65 - 0.78 (m, 2 H), 2.81 (td, 1 H), 4.11 (d,2 H), 5.84 (s, 2 H), 6.42 (d, 1 H), 6.61 (t, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.58 (d, 2 H), 7.85 (d, 3 H), 8.90 - 9.04(m, 2 H) composé n° 45 : 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.33 (d, 6 H), 4.11 (d, 2 H), 5.15 (ddd, 1 H), 5.81 (s, 2 H), 6.42(d, 1 H), 6.63 (t, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.58 (d, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 7.92 (d, 2 H), 8.96 (s, 1 H) Tableau 1 2 (I) avec n'=0 composé W L XIZs1YR2Ri Rs R2 . MS LC n" (MW) (méthode) 1 H -CH2NH- S1CH/CH/CH/CH -NH(CH2CH3) -C(0)NHCH3 410 5,78 (TFA15) 2, H -CH2NH- S1CH/CH/CH/CH -NH2 -C(0)OCH3 383 5,87 (TM5) 3 H -CHZNH- S/CH/CH/CH/CH -NH(CH2CH3) -C(0)OCH3 411 6,8 (TFA15) 4 H -CHZNH- SICH/N/CH/CH -NH(CH2CH3) -C(0)OCH3 413 6,84 (TFA15) 5 H -CH2NH- SICH/N/CH/CH -NH(CH2CH3) -C(0)NHCH3 411 6,94 (TFA15) 6 H . -CHZNH- CH/CH/NIN/CH -CH2CH3 H~ 476 4,69 (TFA15) 7 -6-NH2 -CH2NH- S1CH/CH/CH/CH -NH(CH2CH3) H~ 522 6,44 (TFA15) N~ g 6-NH2 -CH2NH- S1CH/CH/CH/CH -NH(CH2CH3) . -C(0)NHCH3 425 0,87 (TFA3) composé R3 L` XIZl/Y2223 R~ R2 MS LC n° (MH') (méthode) _ 6-NH2 -CH2NH- CH1CH/NIN/CH eo 0,84 (TFA3) g ÿ533 6-NH2 -CH2NH- CH1CH/NIN/CH -(CH2)2CH3 lC 505 0,74 (TFA3) H~ 11 6-NH2 -CH2NH- CH1CH/NIN/CH 517 6,13 (NEUTRE) QN0 H ~N 12 6-NH2 -CH2NH- CI-I/CH/CH/N/CH -CH2CH3 1 490 0,74 (TFA3) t~~ 13 6-NH2 -CH2NH- CH1CH/NIN/CH -(CH2)2CH3 -C(0)NHCH3 408 0,8 (TFA3) 14 6-NH2 -CH2NH- CH/CHÏNIN/CH -(CH2)2CH3 N/--\555 0,72 (TFA3) L .A' 6-NH2 -CH2NH- CH/CH/N/N/CH isopropyl H~ 505 0,77 (TFA3) composé R3 L.* X/ZINTZ223 R, MS LC n° (MW) (méthode) 16 6-NH2 -CH2NH- CHICH/N/N/CH -CH2CH(CH3)2 ~ N 519 6,37 N (NEUTRE) 17 6-NH2 -CH2NH- CHICH/N/N/CH H~ 554 0,6 (TFA3) ig 6-NH2 -CHZNH- S/CH/CH/çH/CH -NHCH2CH3 l"-\s.. N~ o 572 0,76 "(TFA3) ~ô 19 6-NH2 -CH2NH- S/CH/N/CH/CH -NHCH2CH3. /S a 573 - 0,72 (TFA3) a 6-NH2 -CH2NH- SICH/N/CHICH -NHCH2CH3 tNi~ 523 0,83 (TFA3) N~ 21 6-NH2 -CH2NH- 0/CHICH/CH/CH H H~ 463 0,64 (TFA3) composé Ra L` XZINIZ21Z3 R+ MS LC n o _ (MH (méthode) 22 6-NH2 -CH2NH- CHICHJNINlCH . isopropyl ,JJO 434 - N--q 0,94 (TFA3) 23 6-NHZ -CH2NH-- CH1CH/N1N/CH isopropyl ef--O 462 1,15 (TFA3) 24 6-NH2 -CH2NH- S/CH/NJCHlCH b Po 621 0,96 (TFA3) ' o 6-NH2 -CH2NH- S/CH/NJCH/CH H -C(0)NH(CH2)20CH3 492- 0,98 (TFA3) 26 6-NH2 -CH2NH-. CH1CH/N1N/CH isopropyl -C(0)NH(CH2)3CH3 450 1,15 (TFA3) 27 6-NH2 -CH2NH- S/CH/N/CH/CH -(CH2)3CEh 536 0,87 (TFA3) v H~ 28 6-NH2 -CH2NH- S/CH/N/CH/CH -(CH2)3CH3 -C(0)NH(CH2)20CH3 483 1,02 (TFA3) 29 6-NH2 -CH2NH- CH1CH/N/N/CH isopropyl -C(0)NH(CH2»OCH3 452 0,89 (TFA3) 6-NH2 -CH2NH- S/CH/N/CH/CH -NH(CH2CH3) -C(0)NH(CH2)20CH3 470 0,96 (TFA3) 31 6-NH2 -CH2NH- S/CHINJCH/CH -(CH2)3CH3 N~ 465 1,07 (TFA3) 32 6-NH2 -CH2NH- S/CH/N/CHICH -(CH2)3CH3 -C(0)NHCH3 439 0,98 (TFA3) composé R3 L* X21MZ2IZ3 R~ R2 MS LC n" (MW) (méthode) 33 6-N1-12 -CH2NH- S/CH/N/CH/CH -CH3 494 0,64 (TFA3) IH`~ 34 6-NH2 -CHaNH- S/CHlNlCH/CH -CH3 -C(0)NHCH3 397 0,69 (TFA3) _ 6-NH2 -CH2NH- S/CH/N/CH/CH -CH3 -C(0)NH(CH2)20CH3 441 0,75 (TFA3) 36 6-NH2 -CH2NH- SICH/N/CH/CH ~~~ 571 1 (TFA3) H - 37 6-NH2 -Ci2NH- CH/N/N/CH/CH isopropyl Qp 434 0s1 (TFA3) N~ H 38 6-NH2 -CH2NH- O/CHICH/CH/CH -N(CH3)CH3 -C(0)NHCH3 409 0,53 (TFA3) 39 6-NH2 -CH2NH- S1CH/N1CH/CH s-f'q 491 1,04 (TFA3) . Q 6-NH2 -CH2NH- S/CH/N/CH/CH -CF3 -C(0)NHCH3 451 0,86 (TFA3) 41 6-NH2 -CH2NH- CH/CH/CH/N/CH isopropyl 433 0,96 (TFA3) _ 42 6-NH2 -CH=CH- CH/CH/N/N/CH isopropyl N 431 1,03 (TFA3) H V * pour L, NH lié composé Ra L* X1ZIIYlZ217-5 Ri R2 MS L+C n° (MH') (méthode) 43 6-NH2 -CH2NH- SICH/N/CH/CH -CF2CF3 o 527 1,12 (TFA3) ~--i H 44 6-NH2 -CH2NH- S/CH/N/CH/CH -CF3 O 480 1,38 (fFA3) Les numéros des composés exemplifiés indiqués entre parenthèses renvoient à ceux donnés dans le tableau 1 ci-dessus, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Les composés du Tableau 1 ont pour nom chimique (obtenus à partir du logiciel Autonome) : ^ 3-Ethylamino-N-méthyl-5-[4-(3-pyridin-3-ylméthyl-uréido)-phényl] -thiophène-2-carboxamide (composé n°1), ^ 3-Amino-5-[4-(3-pyridin-3-ylméthyl-uréido)-phényl]-thiophéne-2-carboxylate de méthyle (composé n°2), ^ 3-Ethylamino-5-[4-(3-pyridin-3-ylméthyl-uréido)-phényl] -thiophène-2-carboxylate de méthyle (composé n°3), ^ 4-Ethylamino-2-[4-(3-pyridin-3-ylméthyl-uréido)-phényl] -thiazole-5-carboxylate de méthyle (composé n°4), ^ 4-Ethylamino-N-méthyl-2-[4-(3-pyridin-3-ylméthyl-uréido)-phényl] -thiazole-5-15 carboxamide (composé n°5), ^ 2-Ethyl-N-(2-pipéridin-1-yl-éthyl)-5-[4-(3-pyridin-3-ylméthyl-uréido) -phényl]-2H-pyrazole-3-carbox-amide (composé n°6), ^ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-3-éthylamino-N- (2-pipéridin-1-yléthyl)-thiophène-2-carboxamide (composé n°7), 20 ^ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl} -3-éthylamino-N-méthylthiophène-2-carboxamide (composé n°8), ^ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-2-benzyl-N- (2-pipéridin-1-yléthyl)-2H-pyrazole-3-carboxamide (composé n°9), ^ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N- (2-pipéridin-1-yl-éthyl)-2-25 propyl-2H-pyrazole-3-carboxamide (composé n°10), ^ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl} -2-cyclopropylméthyl-N-(2-pipéridin-1-yl-éthyl)-2H-pyrazole-3-carboxamide (composé n°11), ^ 4-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-1-éthyl-N- (2-pipéridin-1-yl-éthyl)-1 H-pyrrole-2-carboxamide (composé n°12), 30 ^ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl} -N-méthyl-2-propyl-2H-pyrazole-3-carboxamide (composé n°13), ^ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N-[2-(1, 1-dioxo-thiomorpholin-4-yl)-éthyl]-2-propyl-2H-pyrazole-3-carboxamide (composé n°14), ^ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-2-isopropyl-N- (2-pipéridin-1-yl- éthyl)-2H-pyrazole-3-carboxamide (composé n°15), ^ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-2-isobutyl-N- (2-pipéridin-1-yléthyl)-2H-pyrazole-3-carboxamide (composé n°16), ^ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N- (2-pipéridin-1-yl-éthyl)-2- pyridin-2-ylméthyl-2H-pyrazole-3-carboxamide (composé n°17), ^ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N-[2-(1, 1-dioxo-thiomorpholin-4-yl)-éthyl]-3-éthylamino-thiophène-2-carboxamide (composé n°18), ^ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N-[2-(1, 1-dioxo-thiomorpholin-4-yl)-éthyl]-4-éthylamino-thiazole-5-carboxamide (composé n°19), ^ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-4-éthylamino-N- (2-pipéridin-1-yléthyl)-thiazole-5-carboxamide (composé n°20), ^ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N- (2-pipéridin-1-yl-éthyl)-furan-2-carboxamide (composé n°21), ^ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl} -N-cyclopropyl-2-isopropyl-2H- pyrazole-3-carboxamide (composé n°22), ^ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl} -N-cyclopentyl-2-isopropyl-2H-pyrazole-3-carboxamide (composé n°23), ^ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N-[2-(1, 1-dioxo-thiomorpholin-4-yl)-éthyl]-4-phénylamino-thiazole-5-carboxamide (composé n°24), ^ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-4-cyclopropylamino-N- (2-méthoxy-éthyl)-thiazole-5-carboxamide (composé n°25), ^ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl} -N-butyl-2-isopropyl-2H-pyrazole-3-carboxamide (composé n°26), ^ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-4-butyl-N- (2-pipéridin-1-yl-éthyl)- thiazole-5-carboxamide (composé n°27), ^ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-4-butyl-N- (2-méthoxy-éthyl)-thiazole-5-carboxamide (composé n°28), ^ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-2-isopropyl-N- (2-méthoxy-éthyl)-2H-pyrazole-3-carboxamide (composé n°29), ^ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-4-éthylamino-N- (2-méthoxyéthyl)-thiazole-5-carboxamide (composé n°30), ^ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl} -N-cyclopropyl-4-butyl-thiazole-5-carboxamide (composé n°31), ^ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl} -4-butyl-N-méthyl-thiazole-5- carboxamide (composé n°32), ^ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-4-méthyl-N- (2-pipéridin-1-yléthyl)-thiazole-5-carboxamide (composé n°33), ^ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl} -4-méthyl-N-méthyl-thiazole-5- carboxamide (composé n°34), ^ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N-(2-méthoxy-éthyl) -4-méthylthiazole-5-carboxamide (composé n°35), ^ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-4-phénylamino-N- (2-pipéridin-1-yl-éthyl)-thiazole-5-carboxamide (composé n° 36), ^ 1-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl} -N-cyclopropyl-3-isopropyl-1 H-pyrazole-4-carboxamide (composé n°37), ^ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl} -3-diméthylamino-N-méthyl-furan-2-carboxamide (composé n°38), ^ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl} -N-cyclopropyl-4-thiophèn-3-yl- thiazole-5-carboxamide (composé n°39), ^ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl} -N-méthyl-4-trifluorométhylthiazole-5-carboxamide (composé n°41), ^ 4-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl} -N-cyclopropyl-1-isopropyl-1 H-pyrrole-2-carboxamide (composé n°42), ^ 5-{4-[(E)-3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-acryloylamino]-phényl} -N-cyclopropyl-2-isopropyl-2H-pyrazole-3-carboxamide (composé n°43), ^ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl} -N-cyclopropyl-4-pentafluoroéthylthiazole-5-carboxamide (composé n°44), ^ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl} -4-trifluorométhyl-thiazole-5- carboxylate d'isopropyle (composé 45). Les composés décrits dans le Tableau 1 ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer l'activité anticancéreuse. Test 1 Ils ont été testés in vitro sur la lignée tumorale HCT116 (ATCC-CCL247). La prolifération et la viabilité cellulaire ont été déterminées dans un test utilisant le 3-(4,5-diméthylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxyméthoxyphényl)-2-(4-sulfophényl) -2H-tétrazolium (MTS) selon Fujishita T. et al. Oncology 2003, 64(4), 399-406. Dans ce test, on mesure la capacité mitochondriale des cellules vivantes à transformer le MTS en un composé coloré après 72 heures d'incubation du composé testé. La concentration en composé qui conduit à 50% de perte de prolifération et de viabilité cellulaire est notée C150. Pour les composés du Tableau I, on trouve une C150 REVENDICATIONS1. Cornposé de formule (1) : RZ 1 X."; a I~~/Z+O.zz R+ ! 8 H 4 5 (F),. R3 e N. Jz (1) 5 dans laquelle : - X et Y représentent, indépendamment l'un de l'autre un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène ou un radical -CH- ; - Z1, Z2 et Z3 représentent, indépendamment l'un de l'autre tin atome d'azote ou un radical -CH- ; - RI représente un atome d'hydrogène, un groupe (CI-Ce)alkyle, -CF3, -CF2CF3i -CH2-(Cr Cs)cycloalkyle, un aryle, un -CH2-aryle, un (C5-C7)hétéroaryle, un -CHr(C5-C7) hétéroaryle ou -NR'aR'b ; - R'a et R'b représentant indépendamment l'un de l'autre tin atome d'hydrogène ou un groupe (C;-C6)alkyle, phényle ou (C3-C6)cycloalkyle; - n' est 0 ou un entier valant 1 ôu 2, représentant le nombre d'atome(s) de fluor attaché(s) au noyau phényle central ; - L représente un groupe -CH=CH- ou -(CH2)' NH- dans lequel le groupe NH est rattaché au C=0 et n est un entier valant 0, 1 ou 2 ; - R2 représente : - un groupe -C(0)OR,, ou - un groupe -C(0)NHRe ; - Rc représente : - un groupe (C3-Ce)cycloalkyle; ou - un groupe (C,-CB)alkyle, éventuellement substitué par : o un ou plusieurs groupes hydroxy ou (C,-C4)alcoxy, ou o un groupe -NRaRb dans lequel Ri et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-COalkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe -NH- ou -N(CI-C4)alkyle, et étant éventuellement substitué pâr un oû plusieurs substituant(s), identiques ou 4 différents les uns des autres lorsqu'il y en a plusieurs, choisi(s) parmi un groupe - OH ; (CI-C4)alcoxy ou (CI-C4)alkyle ; et - R3 représente au moins un substituant du noyau pyridine choisi parmi un atome d'hydrogène ou de fluor, un groupe (Cy-C4)alkyle ou -NReRe dans lequel Re et Re représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C,- C4)alkyle ; sous forme de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat. 2. Composé selon la revendication 1 dans lequel R1 représente R-, représente un atome d'hydrogène, un groupe (CI-Ce)alkyle, -CF3, -CF2CF3, -CH2-(C3-C6)cycloalkyle, un groupe - CH2-aryle, (Ce-C7)hétéroaryle CH2-(C6-C7)hétéroaryle ou un groupe -NR'aR'b avec R'a et R'b représentant indépendamment l'un de l'autre un atonie d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle, phényle ou (C3-C6)cycloalkyle ; sous forme de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un 15 solvat. 3. Composé selon la revendication.l ou la revendication 2 dans lequel R2 représente - un groupe -C(0)ORe, ou - un groupe -C(0)NHRe ; et - Rc représente : 20 - un cyclopropyle ou un cyclopentyle, ou - un groupe (CI-Ce)alkyle éventuellement substitué par : o un ou plusieurs groupes (CI-C4)alcoxy, ou o un groupe -NRaRb dans lequel Ra et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CI-Ce)alkyle ou forment ensemble 25 avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle, comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= A, 1 ou 2 ; sous forme de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat. 7. Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel R3 est en position 30 5 et/ou 6 sur le noyau pyridine ; sous forme de base ou d'ûn sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat. 8. Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel le nombre de substituants R3 est égal à 1 etlou R3 est en position 5 ou 6 sur le noyau pyridine ; 35 sous forme de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat. 6. Composé selon l'une des revendications 1 à 6 dans lequel R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe -NH2; sous forme de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat. 7. Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel n est égal à 1 ou L représente le groupe -Cl=CH- sous forme t ou Z sous forme de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat. 8. Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel laquelle le cycle 10 aromatique à 5 chaînons contenant X, Zl, Y, Z2 ef Z3 est de préférence un cycle du type : thiényle, thiazolyle, pyrazolyle, pyrrolyle, furanyle ; sous forme de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat. 9. Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel n' vaut 0 ; 15 sous forme de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat. 10. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 dans lequel Rc représente un groupe (CI-CB)alkyle, éventuellement substitué par un groupe -NR,Rb dans lequel Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe 20 pipéridinyle, comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= 2 ; sous forme de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat 11. Procédé de préparation d'un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 consistant à faire réagir un composé PI de formule qui suit : 25 P~ Avec un composé de formule P2 qui suit : H P2 en présence d'un agent permettant d'introduire le motif "C=4" tel que' le phosgène, le triphosgène ou le carbonate de N,N'-disuccinimidyle, de préférence en présence d'une base telle que la triéthylamine et à une température comprise entre -5°C et la température ambiante. 12. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un composé selon l'une ,des revendications 1 à Io. 13. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'un des revendications 1 à 10 ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 14. Composé selon l'une des revendications 1 à 10 pour son utilisation dans le traitement ou la prévention d'un cancer.