FR 2967066 A1 20120511 FR 1059076 A 20101104 1 UTILISATION PAR VOIE SUBLINGUALE DE MICROGRANULES NON COMPRIMES La présente invention se rapporte à l'utilisation par voie sublinguale d'une forme pharmaceutique solide multiparticulaire pour le traitement ambulatoire sous forme de microgranules non comprimés. Dans le cas de la voie sublinguale, le passage systémique du principe actif est très rapide du fait de la perméabilité et de la vascularisation importante de la muqueuse buccale. Cela permet d'obtenir un effet qui est plus rapide que celui obtenu par la voie orale. De plus, le passage par la voie sublinguale évite tout effet de premier passage hépatique. Le passage systémique est donc par cette voie plus rapide et plus important dans le cas où le principe actif subit une métabolisation hépatique. Dans le cas, par exemple, des antiangoreux tels que la trinitrine, l'administration sublinguale permet de soulager rapidement un patient atteint d'une crise aiguë d'angine de poitrine. En revanche, dans le cas de la voie orale, le comprimé est avalé et le passage systémique ne se fait qu'au niveau de la muqueuse gastro-intestinale, c'est-à-dire plus tardivement. De plus, le principe actif peut subir un effet de premier passage hépatique important conduisant à une métabolisation rapide et une perte d'activité thérapeutique liée à l'activité des enzymes du foie transformant la molécule en métabolites inactifs ou dont l'activité est diminuée du fait de cette biotransformation. Par ailleurs, l'administration par la voie sublinguale peut également permettre l'administration de substances actives qui ne sont normalement pas absorbées au niveau de la muqueuse stomacale ou digestive après administration par 2 voie orale ou bien qui sont partiellement ou complètement dégradées en milieu acide après ingestion du comprimé. Les formes sublinguales connues de l'art antérieur sont habituellement des comprimés d'un mélange comprenant la substance active et des excipients de compression, tels que par exemple des diluants, des agents liants, des agents désintégrants et des lubrifiants. WO 2006/097361 décrit un comprimé à usage sublingual constitué d'un coeur comprimé dépourvu de substance pharmaceutiquement active et d'un enrobage comprenant entre autres une substance pharmaceutiquement active. Une fois que la couche comprenant la substance active est solubilisée dans la salive, le coeur comprimé peut être avalé ou maintenu sous la langue jusqu'à sa désagrégation complète. Toutefois, si le comprimé est avalé trop vite, une partie de la substance active encore présente sur le comprimé sera ingérée avant d'être absorbée par la muqueuse buccale. De plus, la surface d'échange d'un comprimé est limitée. Une amélioration de ce comprimé est donc envisagée par la présente. WO2007/141328 décrit un comprimé à usage sublingual comprenant des microgranules comprimés. Plus particulièrement, chaque microgranule est constitué d'un neutre enrobé d'au moins une couche de substance active, les microgranules sont ensuite comprimés. Cette forme pharmaceutique est destinée à se désintégrer libérant dans un premier temps les microgranules enrobés de principe actif, le principe actif sera ensuite dissous dans la salive. Par conséquent, pour que le principe actif soit dissous dans la salive, il est nécessaire que le comprimé se désintègre dans un premier temps, retardant ainsi le passage systémique de la substance active. 3 Aussi, le problème technique à résoudre, par l'objet de la présente invention est de trouver une nouvelle forme pharmaceutique facilement reproductible et à moindre coût, permettant à la totalité du principe actif d'atteindre en moins de 5 minutes un pic plasmatique afin de soulager rapidement le patient. Ainsi, un premier objet de l'invention est l'utilisation d'un principe actif en quantité allopathique pour la préparation d'un médicament pour le traitement par voie sublinguale d'un mammifère, ledit médicament se présentant sous une forme pharmaceutique solide multiparticulaire constituée de microgranules non comprimés, lesdits microgranules comprenant un support neutre enrobé avec au moins une couche active contenant ledit principe actif. Avantageusement, de par la taille des microgranules, de par leur utilisation sublinguale et de par leur forme non comprimée, lesdits microgranules présentent l'avantage de permettre à la substance active présente en quantité allopathique d'atteindre rapidement la circulation systémique et donc d'atteindre le pic plasmatique plus rapidement qu'un comprimé conventionnel. De plus, selon un mode de réalisation particulier les supports neutres sont solubles (par exemple sphères de sucre), de ce fait les microgranules se dissolvent très rapidement et totalement, ce qui offre l'avantage de limiter les risques de passage d'actif dans le tractus gastro-intestinal tout en assurant un certain confort au patient dû à la dissolution totale et très rapide des microgranules. Un second objet de l'invention est un procédé de fabrication de la forme pharmaceutique solide multiparticulaire, constituée de microgranules non comprimés destinée à une administration sublinguale, ledit procédé comprenant les étapes suivantes : 4 - pulvérisation d'une solution ou d'une suspension comprenant une substance active en quantité allopathique et de façon optionnelle, au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable sur des supports neutres; - séchage des microgranules ainsi obtenus, - éventuellement, pelliculage desdits microgranules; - optionnellement, tamisage desdits microgranules; - conditionnement desdits microgranules, éventuellement tamisés, dans des récipients unidoses. Ce procédé présente l'avantage au regard des procédés habituellement utilisés pour fabriquer des formes pharmaceutiques sublinguales de ne pas comprendre d'étape de compression qui nécessite habituellement des excipients de compression et bien souvent une étape de granulation-séchage. Ainsi, le procédé selon l'invention est moins coûteux et plus rapide que les procédés conventionnels. Un autre objet de l'invention est un récipient unidose comprenant les microgranules de l'invention. Ce conditionnement présente l'avantage d'apporter une solution pratique et efficace aux patients ayant besoin d'un traitement d'action rapide. Dans le cadre de la présente invention, on entend par « microgranule » un support neutre dépourvu de substance pharmaceutiquement active, ledit support neutre étant enrobé d'une couche de substance active. Le terme « récipient unidose » désigne toute sorte de récipient comprenant une quantité thérapeutique de microgranules. On entend également dans le cadre de la présente invention par « quantité allopathique » une dose pondérale d'actif, c'est-à-dire une dose d'actif qui peut être pesée. Ce terme est utilisé par opposition au terme homéopathique, qui, selon le code de la santé est défini comme tout médicament obtenu à partir de substances appelées souches homéopathiques, selon un procédé de fabrication homéopathique décrit par la pharmacopée européenne, la pharmacopée française ou, à défaut, par les pharmacopées 5 utilisées de façon officielle dans un autre Etat membre de l'Union européenne. Une fois que la couche formant l'enrobage et comprenant la substance pharmaceutiquement active est entièrement solubilisée dans la salive, les supports neutres sont très rapidement dissous grâce à leur petite taille. En effet, les microgranules selon la présente invention se dissolvent en moins de cinq minutes, avantageusement en moins d'une minute voire même en moins de 30 secondes. Par ailleurs, la composition utilisée selon de l'invention est parfaitement adaptée à la préparation de microgranules faiblement dosés en principe actif, puisque l'application de l'enrobage par pulvérisation présente l'avantage d'une répartition uniforme autour du support neutre, et limite ainsi tout risque d'hétérogénéité de teneur dans un même lot de microgranules. La présente invention résout également le problème de la taille de la forme pharmaceutique dans le cas où la gamme de dosage est étendue avec un facteur important entre le plus faible dosage unitaire et le plus élevé. En effet, la taille des neutres ne varie que peu en fonction des différentes quantités de substance pharmaceutiquement active qui y sont appliquées. Grâce à la présente invention, il est possible d'utiliser une même quantité de support neutre de taille unique pour toute la gamme de dosages pour une même substance pharmaceutiquement active. 6 C'est alors l'épaisseur de l'enrobage comprenant la substance active qui règle le dosage final des microgranules. Cette forme permet également de disposer d'un moyen simple de distinguer les dosages en introduisant notamment dans l'enrobage comprenant la substance pharmaceutiquement active un agent colorant différent selon le dosage final des microgranules. Selon un autre mode de réalisation, il peut également être envisagé de travailler à épaisseur d'enrobage constant et de modifier la quantité de supports neutres pour obtenir le dosage souhaité. Les supports neutres sont dépourvus de substance pharmaceutiquement active. Leur forme est sensiblement sphérique et leur distribution granulométrique mesurée par les méthodes connues telles que la diffraction laser, présente un profil monomodal tel que la variation par rapport aux fourchettes indiquées dans les Pharmacopées, par exemple la Pharmacopée américaine (USP XVII, 1990), est faible, de sorte que le diamètre des supports neutres est sensiblement uniforme. Les supports neutres sont habituellement préparés par enrobage de saccharose cristallin avec une suspension d'amidon dans du sirop de sucre, tels que ceux commercialisés par la société NP PHARM sous la marque Suglets ou NPTAB. Dans ce cas, ils sont aussi appelés neutres ou sphères de sucres. Les supports neutres peuvent néanmoins être composés de tout autre excipient à même de former des supports sphériques de taille homogène. Par exemple, mais de façon non limitative, des sphères de cellulose, telles que celles commercialisées par la société Glatt sous la marque Cellets. 7 D'autres encore existent. Ils sont formés à base de polyols, d'amidons seuls, de dérivés de sucres ou autre. On peut par exemple citer mais de façon non limitative: le saccharose, le lactose, le fructose, le dextrose, le mannitol, le sorbitol, le lactitol, l'érythritol, le xylitol, le phosphate dicalcique, le phosphate tricalcique, l'acide tartrique, un dérivé de silice ou une cellulose microcristalline, seuls ou en mélange. Ces supports neutres commercialement disponibles présentent l'avantage d'être commercialisés sous la forme d'une sélection de taille. Les supports neutres dans le cadre de la présente invention ont un diamètre compris entre 50 pm et 1000 pm. On pourra par exemple utiliser des supports neutres dont le diamètre est compris entre 180 et 250 pm, de 400 à 500pm, de 400 à 600 pm ou de 710 à 900pm. Toute autre fraction de taille comprise dans la fourchette présentée ci-dessus peut être utilisée dans le cadre de la présente invention. Dans le cadre de l'invention, la quantité totale de supports neutres dans un récipient unidose est comprise entre 10 à 99,9 % par rapport au poids total des microgranules. L'enrobage comprend au moins une substance active en quantité allopathique et de façon optionnelle au moins un 25 excipient. La ou les substances actives peuvent être choisies dans toute famille de composés susceptibles d'être absorbés par voie sublinguale, par exemple parmi les sédatifs gastro-intestinaux, les antiacides, les antalgiques, les 30 anti-inflammatoires, les vasodilatateurs coronariens, les vasodilatateurs périphériques et cérébraux, les antiinfectieux, les antibiotiques, les antiviraux, les antiparasitaires, les anticancéreux, les anxiolytiques, les neuroleptiques, les stimulants du système nerveux central, 8 les antidépresseurs, les antihistaminiques, les anti- diarrhéiques, les laxatifs, les suppléments nutritionnels, les immunodépresseurs, les hypocholestérolémiants, les hormones, les enzymes, les antispasmodiques, les antiangoreux, les médicaments influençant le rythme cardiaque, les médicaments utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle, les antimigraineux, antiémétiques, les médicaments influençant la coagulabilité sanguine, les antiépileptiques, les myorelaxants, les médicaments utilisés dans le traitement du diabète, les médicaments utilisés dans le traitement des dysfonctions thyroïdiennes, les diurétiques, les anorexigènes, les antiasthmatiques, les expectorants, les antitussifs, les mucorégulateurs, les décongestionnants, les hypnotiques, les anti-nauséeux, les hématopoïétiques, les uricosuriques, les extraits de végétaux, les agents de contraste ou tout autre famille de composés. Si plusieurs substances actives sont mises en oeuvre, elles peuvent être choisies dans la même famille ou dans des familles différentes. Les substances actives particulièrement préférées dans cette application sont les substances actives adaptées à une administration par voie sublinguale du fait de leur caractéristiques pharmacocinétiques, en particulier dans le cas où la substance active présente une absorption par voie sublinguale, ou un effet de premier passage hépatique important nécessitant une voie alternative à la voie orale traditionnelle, ou bien encore quand on cherche à obtenir un effet systémique très rapide pour pallier aux effets d'une crise telle que la crise d'angine de poitrine, la crise d'angoisse, une douleur aiguë, une crise allergique, une crise d'asthme, ou une crise de manque provoquée par un sevrage par exemple aux opiacées ou à l'alcool. 9 Des exemples de telles substances sont fournis dans la publication Oral Mucosal Drug Delivery, Hao Zhang et 30 al., Clin. Pharmacokinet. 2002, 41 (9) 661-680. Les substances actives sont choisies dans le groupe comprenant la buprénorphine, la norbuprénorphine, le fentanyl, l'alfentanyl, le sufentanyl, le remifentanyl, le droperidol, la morphine, l'apomorphine, le sumatriptan, le diazepam, l'oxazepam, le lorazepam, le nitrazepam, le lorazepam, la trinitrine et autres dérivés nitrés, la nitroglycérine, la nicotine, la dihydroergotoxine, la cyproheptadine, le misoprostol, le timolol, le sildénafil, la mifepristone, le captopril, le vérapamil, la propafénone, l'acétazolamide, la sélégiline, l'épinephrine, le midazolam, l'alprazolam, le triazolam, le leuprolide, l'ergotamine, l'hyosciamine, la nifédipine, la dihydroergotamine, l'étomidate, le piroxicam, la scopolamine, la prochlorpérazine, la benzocaine, la desmopressine, les agents immunothérapeutiques des rhinites allergiques, la clomipramine, l'ibutilide, la prazosine, la kétamine, leurs sels et isomères, et leurs mélanges. Elles peuvent se présenter sous la forme de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sous toute forme polymorphe, isomère, sous la forme de racémique ou d'énantiomère. Par "sels pharmaceutiquement acceptables", on entend les dérivés des composés décrits dans lesquels le composé pharmaceutiquement actif de base est transformé en son sel basique ou acide, des exemples de sels pharmaceutiquement actifs comprennent notamment les sels d'acides organiques ou minéraux de résidus basiques tels que les amines; les dérivés alcalins ou les sels organiques de résidus acides tels que les acides carboxyliques, et similaires. 10 Comme sels particuliers, on peut citer le citrate de fentanyl, le chlorhydrate d'alfentanyl, le citrate de sufentanyl, le chlorhydrate de remifentanyl. Dans le cadre de l'invention, la quantité totale de principe actif dans un récipient unidose est comprise entre 0,1 et 90 % par rapport au poids total des microgranules. Dans le cas où la substance active peut faire l'objet de détournements d'utilisation, les microgranules peuvent comprendre de façon optionnelle des moyens permettant de limiter ou d'empêcher de tels détournements. Des exemples de telles substances actives sont les substances opiacées telles que la morphine ou ses dérivés, ou bien encore les agonistes partiels opiacés tels que la buprénorphine, indiquée dans le traitement de la dépendance aux opiacés, dont les comprimés peuvent être détournés par les toxicomanes en vue d'une administration par voie intraveineuse ou nasale. Dans ce cas précis, le support neutre peut comprendre un antagoniste des récepteurs morphiniques qui n'est pas absorbé par voie sublinguale et qui est rapidement inactivé après administration par voie orale, par exemple la naloxone sous sa forme chlorhydrate ou qui est rendu non absorbable par voie orale par le procédé de préparation. De cette façon, quand les microgranules enrobés de l'invention sont administrés directement par voie sublinguale, seule la substance active passe dans la circulation générale et exerce son action, l'antagoniste n'étant pour sa part, pas absorbé. Par contre, si les microgranules sont solubilisés ou broyés en vue d'une administration par voie intraveineuse ou nasale, l'antagoniste se fixe sur les récepteurs morphiniques et empêche ainsi la substance active d'agir. Au sens de la présente invention, un tel antagoniste n'est pas considéré comme une substance pharmaceutiquement 11 active dans la mesure où il n'exerce son effet que dans le cas où les microgranules enrobés de l'invention ne sont pas directement administrés par la voie sublinguale. Selon un aspect particulier de l'invention, la couche 5 active est dépourvue de tout excipient. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, au moins un excipient est déposé à la surface des microgranules conjointement avec la substance active. Ledit excipient peut être choisi dans le groupe comprenant les 10 agents liants, les agents solubles, les agents tensioactifs, les promoteurs d'absorption, les agents bioadhésifs, les agents antistatiques, les agents ajusteurs de pH, les couples acides/bases produisant une effervescence, les édulcorants, les arômes, les colorants 15 et leurs mélanges. L'agent liant, qui est optionnellement présent dans l'enrobage, est employé dans des proportions pouvant aller jusqu'à 95 % en masse par rapport à la masse sèche de l'enrobage, de préférence jusqu'à 30 % en masse par rapport 20 à la masse sèche de la couche active. Son rôle est de fixer la substance active sur le support neutre sans perte de matière, ou de coller la poudre ou les microcristaux de substance active et éventuellement les autres excipients, afin de donner une 25 couche homogène en substance active, régulièrement répartie autour des supports neutres. L'agent liant peut être choisi dans le groupe comprenant les polymères cellulosiques, les polymères acryliques, les polyvinylpyrrolidones, tels que les 30 povidones et les copovidones, les polyvinylalcools, l'acide alginique, l'alginate de sodium, l'amidon, l'amidon prégélatinisé, les sucroses et leurs dérivés, la gomme guar, les polyéthylèneglycols et leurs mélanges. 12 L 'agent liant est choisi de préférence dans le groupe comprenant les polymères hydrophiles et/ou solubles au pH de la salive, pour permettre une libération plus rapide de la substance active, tels que les polyvinylpyrrolidones, les polymères cellulosiques, les polymères acryliques et les polyéthylènes glycols. La polyvinylpyrrolidone peut être choisie parmi les polymères de masse moléculaire compris entre 10 000 et 50 000. Le polymère cellulosique est choisi parmi les polymères cellulosiques hydroxylés, par exemple l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose phtalate et l'hydroxypropyl méthylcellulose acéto- succinate. L 'hydroxypropylméthylcellulose préférée est choisie parmi celles dont la viscosité apparente (solution aqueuse à 2%m/m, à 20 C, méthode USP) est comprise entre 2,4 et 18 cP, et de manière encore préférée, comprise entre 2,4 et 5 cP. Le polyéthylèneglycol préféré est choisi parmi ceux dont la masse moléculaire nominale est 4000 ou 6000 g/mol. L 'agent soluble, qui peut être optionnellement présent dans l'enrobage, est utilisé dans une proportion pouvant aller jusqu'à 90 % en masse, de préférence comprise entre 1 % et 60 et encore de préférence entre 30 et 60 % en masse, calculée par rapport à la masse sèche de l'enrobage appliquée autour des supports neutres. Cet agent soluble est utilisé en particulier pour améliorer la solubilisation de la substance active en accélérant la solubilisation de l'enrobage comprenant la substance active. L 'agent soluble peut être choisi dans le groupe comprenant des sucres tels que le saccharose, le lactose ou 13 le dextrose; des polyols tels que le mannitol, le sorbitol ou le lactitol; des sels inorganiques tels que le chlorure de sodium, et leurs mélanges. L 'agent tensioactif, qui est optionnellement présent dans l'enrobage, peut être choisi parmi les agents cationiques, anioniques, non ioniques ou amphotères, seuls ou en mélange. L 'agent tensioactif peut être choisi par exemple parmi les composés tels que le laurylsulfate de sodium, le monooléate, le monolaurate, le monopalmitate, le monostéarate, le trioléate, le tristéarate ou tout autre ester de sorbitanne polyoxyéthyléné, de préférence les Tween 20, 40, 60 ou 80, des glycérides d'acides gras polyoxyéthylénés, ces acides gras étant saturés ou non saturés, et constitués d'au moins 8 atomes de carbones, des poloxamères tel que le poloxamère 188, des copolymères blocs oxyde d'éthylène/oxyde de propylène tels que les Pluronic F68 ou F87, la lécithine, l'alcool stéarylique, l'alcool cétostéarylique, le cholestérol, l'huile de ricin polyoxyéthylénée, les éthers polyoxyéthylénés d'alcool gras, comme les Brij et les stéarates polyoxyéthylénés. L 'agent tensioactif est présent avantageusement dans une proportion pouvant aller jusqu'à 20 de préférence comprise entre 0,1 et 20% en masse par rapport à la masse sèche totale de l'enrobage. Les agents promoteurs d'absorption, qui sont optionnellement présents dans l'enrobage, sont des composés permettant d'améliorer l'absorption de la substance active à travers la muqueuse sublinguale vers la circulation sanguine. Ces composés peuvent être choisis dans le groupe comprenant par exemple le laurylsulfate de sodium, le caprate sodique ou les chitosans, ainsi que les inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp), tels que le polysorbate 80, 14 le Crémophor EL (huile de ricin hydrogénée), les PEGs (polyéthylène glycols). Les agents bioadhésifs peuvent être choisis dans le groupe comprenant par exemple les carbomères, la carboxyméthylcellulose sodique, l'alginate de sodium, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'éthylcellulose, la gélatine, la gomme guar, les poly(oxyde d'éthylène) (nom commercial Polyox ), le dextran. L'agent antistatique, qui est optionnellement présent dans l'enrobage, peut être choisi dans le groupe de composés suivants : talc micronisé ou non, silice colloïdale, silice précipitée. L'agent antistatique est utilisé dans une proportion pouvant aller jusqu'à 60 % en masse, calculée par rapport à la masse sèche de l'enrobage appliquée autour des supports neutres. L'agent ajusteur de pH est choisi dans le groupe comprenant l'acide citrique et le citrate de sodium ou de potassium, l'hydroxyde de sodium, la monoéthanolamine, la diéthanolamine, le bicarbonate de sodium ou de potassium, le phosphate de sodium, l'acide chlorhydrique, l'acide tartrique, l'acide propionique, l'acide lactique, l'acide malique, le glutamate monosodique. L'intérêt de l'utilisation d'un agent ajusteur de pH est de faciliter la solubilisation du principe actif. Dans ce cas, l'ajusteur de pH est inclus dans la couche d'enrobage incluant le principe actif, ou préférentiellement dans une couche d'enrobage externe, appelée également ici couche de pelliculage. Cette dernière se solubilisant avant la couche incluant le principe actif, la salive est alors tamponnée au pH désiré favorisant la solubilisation du principe actif. 15 Un second intérêt de l'utilisation d'un agent ajusteur de pH est de favoriser l'absorption de principes actifs ionisables à travers la muqueuse sublinguale. En effet, seules les molécules sous forme non ionisées peuvent être absorbées au niveau de la muqueuse sublinguale. Or la plupart des molécules ionisables sont plus solubles sous leur forme ionisée. Ajouter un agent ajusteur de pH dans une sous-couche d'enrobage permet une fois que le principe actif a été solubilisé sous sa forme ionisée dans la cavité buccale de le faire passer sous sa forme non ionique et ainsi de favoriser son absorption sublinguale. Le couple acide/base produisant une effervescence est formé par un agent alcalin et un agent acide qui sont choisis parmi ceux qui sont pharmaceutiquement acceptables de sorte qu'en présence d'eau ils permettent la libération d'un gaz. L'intérêt de l'utilisation d'un mélange effervescent dans la couche active formée autour des supports neutres est de faciliter la dissolution rapide de la couche active formée autour des supports neutres au contact de la salive et ainsi d'obtenir, par dégagement d'un gaz pharmaceutiquement acceptable et induction d'un micro pH buccal, une solubilisation rapide de la substance active au niveau des muqueuses sublinguales et un passage systémique amélioré tout en améliorant les propriétés organoleptiques de façon à diminuer la perception de la substance active dans la cavité buccale ou en induisant un goût acidulé agréable. L'agent acide est un composé donneur de protons qui peut réagir avec un agent alcalin pour former un gaz qui provoque l'effervescence du liquide dans lequel ce gaz est libéré. 16 L'agent acide peut être constitué par tout acide minéral ou organique, sous forme d'acide libre, d'anhydride d'acide ou de sel d'acide. Cet acide est choisi dans le groupe comprenant notamment l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide malique, l'acide adipique, l'acide succinique, l'acide lactique, l'acide glycolique, les alpha-hydroxy-acides, l'acide ascorbique et les acides aminés, ainsi que les sels et dérivés de ces acides. L'agent alcalin est constitué par un composé capable de générer un gaz par réaction avec un composé donneur de proton. Le gaz formé est le dioxyde de carbone, l'oxygène ou tout autre type de gaz biocompatible. L'agent alcalin est choisi dans le groupe comprenant le carbonate de potassium, de lithium, de sodium, de calcium, d'ammonium ou le carbonate de L-lysine, le carbonate d'arginine, le carbonate de glycine sodique, les carbonates sodiques d'acides aminés, le perborate de sodium anhydre, le perborate effervescent, le monohydrate de perborate sodique, le percarbonate de sodium, le dichloroisocyanurate de sodium, l'hypochlorite de sodium, l'hypochlorite de calcium, et leurs mélanges. Dans le cadre de la présente invention, on entend par 25 carbonate, indifféremment les carbonates, les sesquicarbonates et les hydrogénocarbonates. Les quantités respectives d'agent acide et d'agent alcalin sont adaptées pour que la réaction entre l'agent alcalin et les protons libérés par l'acide permette la 30 génération d'une quantité suffisante de gaz de façon à obtenir une effervescence satisfaisante. Les colorants sont ceux utilisés habituellement en pharmacie. 17 Le colorant est utilisé dans une proportion pouvant aller jusqu'à 1% en masse, calculée par rapport à la masse sèche de la couche appliquée autour du support neutre. Selon un autre aspect, le procédé de fabrication de la forme pharmaceutique solide multiparticulaire comprend les étapes suivantes . - pulvérisation d'une solution ou d'une suspension comprenant une substance active en quantité allopathique et de façon optionnelle, au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable sur les supports neutres; - séchage des microgranules obtenus ci-dessus, - éventuellement pelliculage desdits microgranules, - éventuellement tamisage desdits microgranules, - conditionnement des microgranules, éventuellement tamisés, dans des récipients unidoses. Comme expliqué précédemment, la taille des supports neutres peut être facilement modifiée pour obtenir le meilleur compromis en fonction des différents critères que sont le dosage unitaire de la substance active, la solubilité de la substance active, le rapport entre le plus faible et le plus fort dosage et les paramètres de fabrication. Il est ainsi possible de moduler l'épaisseur de la couche d'enrobage de sorte que celle-ci sera solubilisée le plus rapidement possible pour permettre un passage systémique immédiat et uniforme entre les différents dosages unitaires. La pulvérisation de la couche formant l'enrobage est 30 réalisée dans une turbine à dragéification, une turbine perforée ou en lit fluidisé. Dans un mode de réalisation préféré, la pulvérisation de l'enrobage sur les supports neutres est réalisée en lit fluidisé. 18 Le choix de l'équipement permet de maîtriser l'application de l'enrobage des supports neutres et d'éviter des phénomènes de collage, liés à la nature du principe actif et des excipients de la composition d'enrobage, et aux divers paramètres du procédé (température, pression d'air par exemple, débit de solution). La couche comprenant la substance active en quantité allopathique formant l'enrobage est répartie uniformément 10 sur la surface des supports neutres. La composition de la couche d'enrobage est adaptée de façon à ce que celle-ci soit entièrement solubilisée en moins de 60 secondes, de préférence en moins de 30 secondes et plus préférentiellement encore en moins de 15 secondes. 15 Selon un mode de réalisation avantageux, dans le cas où les supports neutres sont solubles, la composition de la couche d'enrobage est adaptée de façon à ce que celle-ci soit entièrement solubilisée quand les supports neutres se dissolvent. 20 La composition d'enrobage est pulvérisée sous forme de solution, de suspension ou de dispersion colloïdale dans un solvant organique ou aqueux ou leurs mélanges, puis séchée. Le solvant organique est choisi dans le groupe comprenant l'éthanol, l'isopropanol, le méthanol, le 25 dichlorométhane, le tétrahydrofuranne, l'éther isopropylique, l'acétone, la méthyléthylacétone, le chlorure de méthylène, et leurs mélanges. L'eau purifiée est le solvant utilisé de préférence si l'enrobage est dépourvu d'agents effervescents, par contre, 30 on utilise obligatoirement un solvant organique dans le cas où la composition pulvérisée contient un couple acide/base effervescent. Selon un mode préféré, le procédé comprend l'étape d'appliquer un agent ajusteur de pH sur les supports 19 neutres. L'agent ajusteur de pH est pulvérisé sur les supports neutres sous forme de solution, de suspension ou de dispersion colloïdale dans un solvant aqueux ou organique ou leurs mélanges. De préférence la pulvérisation est réalisée en lit fluidisé. Les microgranules sont ensuite séchés et passés au tamis. L'agent ajusteur de pH peut être appliqué simultanément avec la couche active ou au-dessus ou en-dessous de la couche active. Le procédé de l'invention est également avantageux en matière de sécurité car il évite la manipulation de substances actives sous la forme de mélanges pulvérulents comme c'est le cas dans les étapes de granulation et/ou de compression, et permet le confinement du produit en mettant en oeuvre la substance active sous la forme d'une solution ou d'une suspension pulvérisée. Avantageusement, les microgranules peuvent comprendre un film pelliculé, soit pour améliorer l'apparence, ou pour protéger la substance active de la lumière, de l'humidité ou de l'oxygène présent dans l'air. Lors de la prise du médicament, le patient laissera fondre le contenu entier du récipient unidose sous la langue. La totalité du principe actif présent à la surface des microgranules est alors immédiatement dissous et absorbé dans le sang par la muqueuse sublinguale. La forme pharmaceutique utilisée selon l'invention permet à la totalité du principe actif d'atteindre en moins de 5 minutes un pic plasmatique afin de soulager rapidement le patient. L'invention porte également sur un récipient unidose comprenant les microgranules de l'invention. 20 Ce conditionnement présente l'avantage d'apporter une solution pratique et efficace aux patients ayant besoin d'un traitement d'action rapide. Des récipients unidoses adaptés peuvent être des 5 tubes, des sachets, des capsules, etc. L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples suivants, sans que ceux-ci n'en limitent en aucune façon la portée. 10 EXEMPLE 1 : Microgranules de Kétamine HC1 Une solution de Kétamine HC1 et de PEG 6000 (Macrogol 6000) dans de l'eau purifiée est pulvérisée, dans un lit fluidisé (GPCG1 - Glatt), sur 1 200 g de supports neutres qui sont des Sugar spheres #30 (400-600 pm) commercialisés 15 par NP Pharm. Les microgranules ainsi obtenus sont séchés dans un lit fluidisé (GPCG1 - Glatt) et passés au tamis. Une solution d'Opadry et d'eau purifiée est pulvérisée, dans un lit fluidisé (GPCG1 - Glatt), sur les 20 microgranules. Les microgranules sont ensuite séchés dans un lit fluidisé (GPCG1 - Glatt) et passés à nouveau au tamis. Les microgranules sont pour finir placés dans un récipient unidose. 25 La formule des microgranules enrobés est donnée dans le tableau 1 : Tableau 1 Formule pour un récipient unidose g/lot Ketamine HC1 19.05 400.00 équivalent à ketamine sous forme de base 16.52 346.88 libre Sugar spheres #30 57.14 1200.00 Macrogol 6000 19.05 400.00 Opadry (enrobage à base de HPMC ) 4.76 99.95 Total pour 40 mg de ketamine sous forme de 100.00% 2099.95 g base libre EXEMPLE 2 : Microgranules de Fentanyl citrate Une solution de Fentanyl citrate et d'HPMC 603 dans de l'eau purifiée est pulvérisée, dans un lit fluidisé (GPCG1 - Glatt), sur 1 000 g de supports neutres « NPTAB 200 » (180-250 }gym) commercialisés par NP PHARM. Les microgranules ainsi obtenus sont séchés dans un lit fluidisé (GPCG1 - Glatt) et passés au tamis. Les microgranules sont ensuite placés dans un récipient unidose. La formule des microgranules enrobés est donnée dans le tableau 2 : Tableau 2 Formule pour un récipient unidose % g/lot Fentanyl citrate 0.87 9.0 équivalent à fentanyl sous forme de base 16.52 34 6.88 libre Neutres NPTAB200 (180-250pm) 96.34 1000.0 HPMC 603 2.79 29.0 Total pour 400 pg fentanyl base par dose 100.00 1038.0 g unitaire 22 EXEMPLE3 : Microgranules de Buprénorphine Une solution contenant de la Buprénorphine, de la povidone K30, de l'Acesulfam K et un arôme dans de l'eau purifiée est pulvérisée, dans un lit fluidisé (GPCG1 - Glatt), sur 750 g de supports neutres Sugar spheres #30 (400-600 }gym) commercialisés par NP Pharm. Les microgranules ainsi obtenus sont séchés dans un lit fluidisé (GPCG1 - Glatt) et passés au tamis. Les microgranules sont ensuite placés dans un 10 récipient unidose. La formule des microgranules enrobés est donnée dans le tableau 3 : Tableau 3 Formule pour un récipient unidose % g Neutres #30 76,76 750,00 Buprénorphine 6,63 64,80 Povidone K30 6,63 64,80 Acesulfam K 2,30 22,50 Arômes 7,68 75,00 Total 100,00 977,10 15 EXEMPLE 4 : Profil de dissolution des microgranules décrits dans l'exemple 1 Les essais de libération in vitro du principe actif sont réalisés dans un appareil de dissolution à pales 20 tournantes (Pharmacopée Européenne, Sotax AT7, logiciel IDIS). L'analyse se fait avec un spectrophotomètre UV / visible à une longueur d'onde de 237 nm (Kontron Instruments spectrophotometer, UVIKON 922). Les échantillons sont soumis à une agitation constante 25 dans des vases contenant chacun 500mL de milieu de dissolution, et la température est maintenue constante à 23 37°C (+/-0,5°C). Les milieux de dissolution utilisés sont composés d'HC1 0,006N. La vitesse de rotation des pales est fixée à 40 tours/min. Résultat : Les microgranules de Kétamine HC1 sont dissous très rapidement. En 5min, 100% de Kétamine est dissous. REVENDICATIONS1. Utilisation d'un principe actif en quantité allopathique pour la préparation d'un médicament pour le traitement par voie sublinguale d'un mammifère, ledit médicament se présentant sous une forme pharmaceutique solide multiparticulaire constituée de microgranules non comprimés, lesdits microgranules comprenant un support neutre enrobé avec au moins une couche active contenant ledit principe actif. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le diamètre des supports neutres est compris entre 50 et 1000 pm, de préférence entre 180 et 250 pm ou entre 400 et 600 pm ou entre 400 et 500 pm ou entre 710 et 900 pm. 3. Utilisation selon les revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le principe actif est choisi dans le groupe comprenant la buprénorphine, la norbuprénorphine, le fentanyl, l'alfentanyl, le sufentanyl, le remifentanyl, le droperidol, la morphine, l'apomorphine, le sumatriptan, le diazepam, l'oxazepam, le lorazepam, le nitrazepam, le lorazepam, la trinitrine et autres dérivés nitrés, la nitroglycérine, la nicotine, la dihydroergotoxine, la cyproheptadine, le misoprostol, le timolol, le sildénafil, la mifepristone, le captopril, le vérapamil, la propafénone, l'acétazolamide, la sélégiline, l'épinephrine, le midazolam, l'alprazolam, le triazolam, le leuprolide, l'ergotamine, l'hyosciamine, la nifédipine, la dihydroergotamine, l'étomidate, le piroxicam, la scopolamine, la prochlorpérazine, la benzocaine, la desmopressine, les agents immunothérapeutiques des rhinites25 allergiques, la clomipramine, l'ibutilide, la prazosine, la kétamine, leurs sels et isomères, et leurs mélanges. 4. Utilisation selon les revendications 1 à 3, 5 caractérisée en ce que la couche active est dépourvue de tout excipient. 5. Utilisation selon les revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la couche active comprend en outre 10 au moins un excipient choisi dans le groupe comprenant les agents liants, les agents solubles, les agents tensioactifs, les promoteurs d'absorption, les agents bioadhésifs, les agents antistatiques, les agents ajusteurs de pH, les couples acides/bases produisant une 15 effervescence, les édulcorants, les arômes, les colorants et leurs mélanges. 6. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que les agents liants sont choisis parmi les polymères 20 cellulosiques, les polymères acryliques, les polyvinylpyrrolidones tels que les povidones et les copovidones, les polyvinylalcools, l'acide alginique, l'alginate de sodium, l'amidon, l'amidon prégélatinisé, les sucroses, la gomme guar, les polyéthylèneglycols et leurs 25 mélanges. 7. Utilisation selon les revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le principe actif est le fentanyl et l'agent liant est l'hydroxypropylméthylcellulose. 8. Utilisation selon les revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le principe actif est la buprénorphine et l'agent liant est la povidone. 30 26 9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée par le fait que les microgranules enrobés sont en outre pelliculés. 10. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que l'agent ajusteur de pH est choisi dans le groupe comprenant l'acide citrique, le citrate de sodium ou de potassium, l'hydroxyde de sodium, la monoéthanolamine, la diéthanolamine, le bicarbonate de sodium ou de potassium, le phosphate de sodium, l'acide chlorhydrique, l'acide tartrique, l'acide propionique, l'acide lactique, l'acide malique, le glutamate monosodique et leurs mélanges. 11. Procédé de fabrication d'une forme pharmaceutique solide multiparticulaire sous forme de microgranules non comprimés destinée à une administration sublinguale comprenant les étapes suivantes : pulvérisation d'une solution ou d'une suspension comprenant une substance active allopathique et de façon optionnelle, au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable sur les supports neutres ; - séchage des microgranules, - éventuellement pelliculage desdit microgranules, - optionnellement, tamisage des microgranules conditionnement des microgranules dans des récipients unidose. 12. Récipient unidose comprenant les microgranules tels 30 que décrits dans les revendications 1 à 10.