FR 2963889 A1 20120224 FR 1056689 A 20100820 Formulations à base de nalbuphine et leurs utilisations La présente invention a pour objet une nouvelle formulation pharmaceutique 5 contenant de la nalbuphine ainsi que son utilisation dans le traitement de la douleur. La douleur est une affection très fréquente et correspond à l'un des symptômes le plus couramment traité en thérapeutique. Des millions d'individus souffrent ainsi continuellement de douleurs récurrentes io sans recevoir de traitement totalement satisfaisant en terme d'amélioration des symptômes. Les dérivés de la morphine ont été largement utilisés dans le traitement de la douleur par le passé et leur usage s'est encore considérablement accru dans les dix dernières années. 15 La nalbuphine est un dérivé opiacé hémisynthétique de type agoniste des récepteurs K et antagoniste des récepteurs p, appartenant à la série des phénanthrènes. Cette molécule est inscrite au palier IIA de l'OMS. Elle présente une activité analgésique équivalente à celle de la morphine et dix fois supérieure à celle de la pentazocine. Elle est également utilisée en anesthésie. Son autre intérêt réside dans la moindre 20 prévalence de dépression respiratoire et de dépendance comparativement aux autres dérivés opiacés. Les propriétés suivantes font, en effet, de la nalbuphine un analgésique idéal : rapidité d'action, intensité d'action, peu d'effet inhibiteur sur le système cardiovasculaire et sur le système respiratoire et pas d'effet addictogène. 25 Toutefois, si la nalbuphine est bien absorbée par voie intraveineuse (IV), l'absorption par voie orale est faible et variable, ceci en raison d'un fort effet de premier passage hépatique. Ainsi, les formes actuellement commercialisées de nalbuphine sont destinées aux voies parentérale, intramusculaire ou rectale avec les inconvénients et effets secondaires que supposent ces voies d'administration. 30 Différentes compositions pharmaceutiques contenant de la nalbuphine ont été précédemment étudiées et décrites. La demande internationale WO 82/03768 décrit une forme nasale composée d'une solution, une suspension ou une pommade. Il n'est pas fait mention de forme orale. Les demandes internationales WO 98/0951 et WO 00/24386 décrivent des patchs 35 transdermiques de principe actif et notamment de chlorhydrate de nalbuphine. Le brevet US 6680067 concerne une composition pharmaceutique à libération contrôlée, se présentant sous forme d'une suspension huileuse, comprenant un composé analgésique qui est la nalbuphine sous forme de base ou de sel, en mélange avec une huile injectable. Cette composition est caractérisée en ce qu'elle comprend des microparticules présentes dans la suspension huileuse, de taille inférieure à 100 µm, obtenues par un appareil de mélange à très haute énergie, permettant d'obtenir des particules de taille inférieure à 100 microns. La demande de brevet Russe RU 02/254852 décrit une solution injectable de chlorhydrate de nalbuphine. La demande internationale WO 2007/025005 concerne des formulations à io libération prolongée de nalbuphine ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, destinées à une administration par voie orale ; cette demande décrit des compositions comprenant de la nalbuphine ou l'un de ses sels et un système de délivrance a libération prolongée, le-dit système comprenant au moins un composé hydrophile, au moins un agent réticulant et au moins un diluant pharmaceutique ou, au is moins un composé hydrophile, au moins un agent réticulant, au moins un diluant pharmaceutique et au moins un agent réticulant cationique différent du 1 er agent réticulant ou au moins un composé hydrophile, au moins un agent réticulant cationique et au moins un diluant pharmaceutique. De même, la demande internationale WO 2005/127683 concerne des 20 formulations, essentiellement à libération prolongée, de nalbuphine ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, destinées à une administration par voie orale. Un des objets de l'invention ici présentée est de proposer au clinicien une forme orale de nalbuphine présentant une action rapide proche de la forme IV et suffisamment élevée. 25 En effet, il n'existe pas, actuellement, de formulation immédiate orale, car il a été observé, que les formulations immédiates testées jusqu'alors, montraient une faible biodisponibilité, ceci en conséquence de l'effet bolus qui provoque une saturation du système enzymatique hépatique (cytochrome p 450), d'où les recherches intensives pour développer plutôt une forme à libération prolongée. 30 Une autre difficulté pour l'utilisation d'une forme orale de nalbuphine, réside dans le goût particulièrement désagréable et intense du principe actif, ce qui empêche son utilisation directe en solution. Cela suppose alors un masquage de goût par les artifices galéniques habituels (aromatisation et enrobage) qui vont nuire à une libération immédiate du principe actif. 35 Les recherches ont donc plutôt porté sur des formulations à libération prolongée. La présente invention a pour but de fournir une nouvelle formulation pharmaceutique orale, solide, comprenant de la nalbuphine permettant une solubilisation rapide et une biodisponibilité équivalente à une forme soluté de nalbuphine. Ainsi, la présente invention concerne une formulation pharmaceutique orale à libération immédiate comprenant de la nalbuphine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et au moins un support de granulation. La présente invention découle de la mise en évidence inattendue par les inventeurs qu'une formulation pharmaceutique orale à libération immédiate, contenant de la nalbuphine et au moins un support de granulation permet d'obtenir une bonne solubilité io et donc une biodisponibilité équivalente à celle d'une forme solution de nalbuphine pour injection, et ceci même avec des concentrations de nalbuphine inférieures à 5% en poids de la formulation. La formulation selon l'invention a donc une efficacité dans le traitement de la douleur équivalente à celle d'une formulation pour injection et permet la libération immédiate du composé actif afin de traiter rapidement la douleur. is La présente invention décrit donc une formulation orale, à libération immédiate de nalbuphine permettant d'obtenir des résultats in vivo comparables à ceux d'une formulation injectable de nalbuphine en solution administrée oralement. L'expression formulation pharmaceutique « à libération immédiate » comprend toutes les formulations pharmaceutiques dont le taux de libération et d'absorption n'est 20 pas modifié, en particulier sans effet de libération prolongée par une quelconque manipulation galénique. Dans le cas présent, la libération immédiate est obtenue par l'utilisation d'au moins un support de granulation approprié pharmaceutiquement qui ne prolonge pas sensiblement la libération ou l'absorption de la formulation. L'expression « à libération immédiate » exclut les formulations adaptées pour une libération dite 25 « prolongée », « retardée » ou « contrôlée ». Préférentiellement, une forme à libération immédiate est une forme pour laquelle la quantité de substance libérée est d'au moins 75% en quarante cinq minutes (« guidance for industry, dissolution testing of immediate release solid dosage forms 1997, FDA, CDER") Préférentiellement, la formulation selon l'invention ne contient pas d'agent 30 réticulant capable, en présence d'un composé hydrophile, de former une matrice utilisable pour une libération retardée du principe actif. Par agent réticulant on entend par exemple les homo-polysaccharides dont les gommes de guar, les gommes de caroube, ou des agents réticulants cationiques. Une formulation peut être caractérisée par sa cinétique de libération in vitro. 35 Préférentiellement, une formulation à libération immédiate selon l'invention présente une cinétique de libération in vitro égale ou supérieure à 80% en 45 minutes. L'expression « nalbuphine ou l'un de ses sels» inclut selon l'invention la nalbuphine, chlorhydrate/HCI de nalbuphine, les esters de nalbuphine ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs complexes et dérivés. Préférentiellement, la nalbuphine selon l'invention est sous forme de chlorhydrate. Le terme "pharmaceutiquement acceptables" se rapporte à des molécules et formulations qui n'induisent pas une réaction adverse, allergique ou non désirée lorsqu'elles sont administrées à un mammifère, en particulier à un humain. La formulation selon l'invention comprend un support de granulation. Préférentiellement, le support de granulation est choisi de manière à permettre une io solubilisation très rapide du principe actif permettant ainsi de traiter rapidement la douleur. En effet, les formulations selon l'invention conduisent à une libération quasi « flash » du principe actif. L'expression « support de granulation » comprend tous les composés permettant la granulation de la formulation pharmaceutique selon l'invention. is Par « granulation », on entend tous les procédés permettant de transformer des particules de poudre cristallisées ou amorphes en agrégats solides plus ou moins résistants et plus ou moins poreux. Préférentiellement, le support de granulation est choisi dans le groupe comprenant des polyols, par exemple, le mannitol, le sorbitol, le maltitol ou le xylitol, le lactose, le 20 phosphate dicalcique, un carbonate par exemple le carbonate de calcium, de potassium, de magnésium ou de sodium, un gluconate, un dérivé de la silice par exemple un silicate comme le silicate de magnésium aluminium (Neusilin® UFL2), des cristaux de sucre, les dérivés de I amidon , le saccharose, le polyvinyl pyrrolidone (PVP) ou un de ses dérivés, un dérivé de la cellulose, par exemple la méthylcellulose, l'hydroxypropyl méthylcellulose 25 ou la carboxy-méthylcellulose, le polyéthylène glycol ou un de ses dérivés, seuls ou en mélange. Encore préférentiellement, le support de granulation selon l'invention est hydrophile et peut être choisi parmi le mannitol, le polyvinyl pyrrolidone ou un de ses dérivés, le lactose, un dérivé de la cellulose par exemple la méthylcellulose, 30 l'hydroxypropyl méthylcellulose ou la carboxyméthylcellulose, le polyéthylène glycol ou un de ses dérivés et un dérivé de la silice. Dans un mode de réalisation préféré, le support de granulation est le mannitol. L'expression « au moins un support de granulation » indique que la formulation pharmaceutique selon l'invention peut comprendre un, deux, trois ou plus, supports de 35 granulation différents. La formulation selon l'invention peut également comprendre au moins un liant, préférentiellement un liant hydrophile. Le liant selon l'invention peut être choisi parmi une gomme, par exemple une gomme arabique ou adragante, la gélatine, les amidons, les maltodextrines, le polyéthylène glycol par exemple le PEG 4000 ou 6000, le PVP ou un de ses dérivés, les solutions de saccharose, de glucose ou de sorbitol, un polyol, le lactose, les carbomères, un dérivé de la cellulose, par exemple la méthylcellulose, l'hydroxypropyl méthylcellulose ou la carboxyméthylcellulose. Préférentiellement, le liant est choisi parmi le groupe comprenant le PVP ou un de ses dérivés, un polyol, le lactose, un dérivé de la cellulose, par exemple la io méthylcellulose, l'hydroxypropyl méthylcellulose ou la carboxyméthylcellulose, le polyéthylène glycol ou un de ses dérivés, les gommes, par exemple les gommes arabique et adragante, et les carbomères. Encore préférentiellement, le liant selon l'invention est le PVP. L'expression « au moins un liant » indique que la formulation pharmaceutique 15 selon l'invention peut comprendre un, deux, trois ou plus, liants différents. La formulation selon l'invention peut contenir d'autres composés comme par exemple au moins un excipient. Préférentiellement, l'excipient pouvant être utilisé dans les formulations selon l'invention est choisi parmi les agents lubrifiants, les agents d'aromatisation ou de masquage de goût, les excipients de coloration et les agents 20 désintégrants. Les agents d'aromatisation et de masquage de goût sont particulièrement souhaitables dans les formulations selon l'invention afin de supprimer ou d'atténuer le goût désagréable de la nalbuphine. On entend par "agent d'aromatisation" tout substance utilisée dans l'industrie pharmaceutique destinée à être introduite dans une formulation de manière à en modifier 25 ou masquer la saveur ou l'odeur. On pourra également être amené à utiliser des édulcorants qui sont des produits naturels ou synthétiques présentant une saveur sucrée. Préférentiellement, on utilisera les édulcorants acceptables pharmaceutiquement comme les succédanés du sucre (dérivés des polyols, dérivés naturels : stevia, etc ) et les édulcorants intenses (aspartam, cyclamate, saccharine etc.). 30 La formulation selon l'invention peut également contenir au moins un agent filmogène afin en particulier de réaliser un enrobage cohésif, pour augmenter la stabilité de la formule ou pour masquer le goût. Préférentiellement l'agent filmogène est choisi parmi les dérivés de la cellulose, l'HPMC, les dérivés du polyéthylène glycol, les dérivés du polyvinyl pyrrolidone, les cires, les dérivés acryliques (par exemple Eudragit® L, RL, S) 35 et les carbomères. Dans certains modes de réalisation préférés, la formulation pharmaceutique selon l'invention comprend moins de 30% en poids de nalbuphine, préférentiellement de 1 à 20% en poids de nalbuphine, encore préférentiellement de 3 à 7% en poids de nalbuphine et toujours préférentiellement de 4 à 5 % en poids de nalbuphine par rapport au poids total de la formulation. Dans certains modes de réalisation préférés, la formulation pharmaceutique selon l'invention comprend au moins 10% en poids, encore préférentiellement au moins 20 0/0 en poids d'au moins un liant, préférentiellement un liant hydrophile, encore préférentiellement le mannitol. Encore préférentiellement, la formulation selon l'invention io comprend de 10 à 80% en poids, encore préférentiellement de 20 à 70% en poids et toujours préférentiellement de 20 à 55 % en poids de liant par rapport au poids total de la formulation. Dans certains modes de réalisations préférés, la formulation pharmaceutique selon l'invention est caractérisée en ce que le rapport en poids entre le liant et la 15 nalbuphine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables est supérieur ou égal à 10. Préférentiellement, ce rapport est de 10, 11, 12 ou plus, encore préférentiellement de 10. Un exemple de formulation selon l'invention peut être une formulation contenant 4 à 5% en poids de nalbuphine et 20 à 30% en poids de mannitol, complétée avec des 20 excipients. La formulation selon l'invention peut dans un autre mode de réalisation contenir 4 à 5% en poids de nalbuphine, 20 à 30% en poids de mannitol, 40 à 50 % en poids de PVP, complétée avec des excipients. La formulation pharmaceutique selon l'invention est destinée à une administration orale. 25 La formulation pharmaceutique selon l'invention est préférentiellement sous forme solide. Les formes solides selon l'invention comprennent en particulier les comprimés, les granules, les granulés, les micro-granules, les capsules, les gélules, les comprimés sublinguaux, les pastilles, les pilules, les poudres, les cachets, les tablettes et les dragées. Préférentiellement, la forme solide selon l'invention est choisie dans le groupe 30 comprenant les comprimés, les granules, les granulés, les micro-granules, les gélules et les pastilles. Les formes de la formulation selon l'invention destinées à être directement avalées par l'utilisateur, telles que les gélules ou les comprimés, sont particulièrement préférées. En effet, ce mode d'administration permet une ingestion de la formulation suffisamment rapide pour que l'utilisateur ne soit pas dérangé par le goût désagréable de 35 la nalbuphine. Les techniques utilisées pour l'obtention de la forme solide de la formulation selon l'invention peuvent consister en tous les procédés connus par l'homme du métier pour l'obtention de formulations sous forme solide. En particulier, ces procédés peuvent être choisis parmi les techniques de granulation sèche ou humide, la compression directe, la granulation en lit d'air fluidisé, le pelliculage et le spray drying. La formulation selon l'invention permet préférentiellement une bonne biodisponibilité de la nalbuphine. Par « bonne biodisponibilité », on entend qu'une proportion suffisante de la nalbuphine contenue dans la formulation va effectivement agir dans l'organisme par rapport à la quantité absorbée et apporter l'effet thérapeutique io recherché. Dans un mode de réalisation particulier, l'invention concerne la formulation pharmaceutique telle que définie ci-dessus pour son utilisation comme médicament dans le traitement de la douleur, préférentiellement dans le traitement des douleurs non chroniques. is L'avantage des formulations à libération immédiate selon l'invention pour une telle utilisation est qu'elles permettent un traitement rapide de la douleur contrairement aux formulations à libération prolongée. Les douleurs pouvant être traitées par les formulations pharmaceutiques selon l'invention peuvent être dues à n'importe quelle cause par exemple la douleur engendrée 20 par un traitement de la dépendance aux opioïdes, par le cancer, par des maladies auto-immunes, par des infections et par des traumatismes, etc. Préférentiellement, la douleur traitée par la formulation selon l'invention est engendrée par un traitement de la dépendance aux opioïdes. i0 EXEMPLES Obtention des formulations pharmaceutiques sous forme de comprimés Les compositions et procédés d'obtention de 9 types de formulations (exemple 1, exemple 2, exemple 3, exemple 4, exemple 5, exemple 6, exemple 7, exemple 8, exemple 9) sont décrits ci dessous: Exemple 1 : comprimés à 30 mg Formule Matières Premières Unitaire (mg) % Nalbuphine/HCI 30.00 4.69 Povidone (PVP) 242.01 37.80 Mannitol (support de granulation) 349.49 54.58 Crospovidone 12.81 2.00 Silice anhydre colloïdale 0.64 0.10 stéarylfumarate de sodium 3.20 0.50 Talc 2.14 0.33 TOTAL 640.29 100.00 Cette formulation a été obtenue en suivant le protocole ci-dessous : 15 pesée des matières premières (balance) ; mélange de la nalbuphine, d'eau purifiée et de povidone (agitateur hélicoïdal) ; solubilisation et complexation du mélange (lit d'air fluidisé GPCG3, Würster et pompe péristaltique) ; recouvrement du mannitol par le mélange et séchage du mannitol ainsi recouvert pour 20 obtenir des granules ; tamisage des granules (Tamis de 600pm de diamètre, tamis oscillant, tamis de 630, 500 et 400 pm) ; lubrification des granules par ajout de talc (mixeur Erweka et réservoir cubique de 8 L) ; mélange et lubrification des granules avec le mannitol, le povidone, le crospovidone, 25 la silice anhydre colloïdale et le stéarylfumarate de sodium (mixeur Erweka et réservoir cubique de 8 L) ; obtention de comprimés à partir du mélange (Presse rotative SVIAC RP2080, poinçons de 13 mm). 8 5 Exemple 2 : comprimés à 15 mg Formule Matières Premières Unitaire (mg) % Nalbuphine/HCI 15.00 4.69 Povidone (PVP) 121.01 37.80 Mannitol (support de granulation) 174.75 54.58 Crospovidone 6.40 2.00 Silice anhydre colloïdale 0.32 0.10 stéarylfumarate de sodium 1.60 0.50 Talc 1.07 0.33 TOTAL 320.15 100.00 Cette formulation a été obtenue en suivant le protocole ci-dessous : pesée des matières premières (balance) ; mélange de la nalbuphine, d'eau purifiée et de povidone (agitateur hélicoïdal) ; io solubilisation et complexation du mélange (lit d'air fluidisé GPCG3, Würster et pompe péristaltique) ; recouvrement du mannitol par le mélange et séchage du mannitol ainsi recouvert pour obtenir des granules (GPCG3 et Würster) ; tamisage des granules (Tamis de 600pm de diamètre, tamis oscillant, tamis de 630, 15 500 et 400 pm). lubrification des granules par ajout de talc (mixeur Erweka et réservoir cubique de 8L); mélange et lubrification des granules avec le mannitol, le povidone, le crospovidone, la silice anhydre colloïdale et le stéarylfumarate de sodium (mixeur Erweka et 20 réservoir cubique de 8 L) ; obtention de comprimés à partir du mélange (Presse rotative SVIAC RP2080, poinçons de 9 mm). 9 Exemple 3 : comprimés à 1,33 mg Formule Matières Premières Unitaire (mg) % Nalbuphine/HCI 1.33 4.43 Mannitol 100SD (support de granulation) 4.65 15.50 Cellulose microcristalline. PH101 23.99 79.97 stéarylfumarate de sodium 0.03 0.10 TOTAL 30.00 100.00 Cette formulation a été obtenue en suivant le protocole ci-dessous : pesée des matières premières (balance) ; io pré-mélange de la nalbuphine et du mannitol; mélange et lubrification du pré-mélange de la cellulose, de la microcristalline PH101 et du stéarylfumarate de sodium ; compression du mélange (SVIAC RP2080, poinçons de 7x2 mm, RC 0,49 mm). 15 Exemple 4 : comprimés à 1,33 mg Formule Matières Premières Unitaire (mg) % Nalbuphine/HCI 1.33 4.43 Povidone K30 9.39 31.30 Mannitol 400DC (support de 11.75 39.17 granulation) Cellulose microcristalline PH101 7.50 25.00 stéarylfumarate de sodium 0.03 0.10 TOTAL 30.00 100.00 20 Cette formulation a été obtenue en suivant le protocole ci-dessous : pesée des matières premières (balance) ; solubilisation de la nalbuphine et du povidone K30 dans de l'eau purifiée (agitateur, défloculeuse) ; imprégnation du mannitol 400DC par le soluté obtenu et séchage pour obtenir des 25 granulés (lit d'air fluidisé GPCG1, cuve Würster et pompe péristaltique) ; 5 mélange et lubrification des granulés avec la cellulose microcristalline et du stéarylfumarate de sodium ; compression du mélange (SVIAC RP2080, poinçons de 7x2 mm, RC 0,49 mm). Exemple 5 : comprimés à 1,33 mg Formule Matières Premières Unitaire (mg) % Nalbuphine/HCI 1.33 4.34 Povidone K30 13.30 43.42 Mannitol 300DC (support de 8.31 27.13 granulation) Cellulose microcristalline PH101 7.66 25.01 stéarylfumarate de sodium 0.03 0.10 TOTAL 30.63 100.00 i0 Cette formulation a été obtenue en suivant le protocole ci-dessous : pesée des matières premières (balance) ; solubilisation de la nalbuphine et du povidone K30 dans de l'eau purifiée (agitateur, défloculeuse) ; 15 imprégnation du mannitol 300DC par le soluté obtenu et séchage pour obtenir des granulés (lit d'air fluidisé GPCG1, cuve Würster et pompe péristaltique) ; calibration des granulés (Bâti Erweka, grille de 630pm de diamètre) ; mélange et lubrification des granulés avec la cellulose microcristalline (ph101) et du stéarylfumarate de sodium (Bâti Erweka, cuve cubique 2, 5 L) ; 20 compression du mélange (SVIAC RP2080, poinçons de 7x2 mm, RC 0,49 mm, tamis) ;5 Exemple 6 : comprimés à 1.33 mg Formule Matières Premières Unitaire (mg) % Nalbuphine/HCI 1.33 4.43 Glycérides polyglycolysés 1.49 4.97 Mannitol (support de granulation) 3.01 10.03 Cellulose microcristalline PH101 24.14 80.47 Stéarylfumarate de sodium 0.03 0.10 TOTAL 30.00 100.00 Cette formulation a été obtenue en suivant le protocole ci-dessous : pesée des matières premières (balance) ; mélange et lubrification des granulés de glycérides, de la cellulose microcristalline et io du stéarylfumarate de sodium ; compression du mélange (SVIAC RP2080, poinçons de 7x2 mm, RC 0,49 mm). Exemple 7 : comprimés à 1.33 mg is Formule Matières Premières Unitaire (mg) % Nalbuphine Base (exprimé en 1.33 4.43 équivalent HCI) Glycérides polyclycolysés 1.77 5.90 Mannitol (support de granulation) 3.25 10.83 Cellulose microcristalline PH101 23.62 78.74 Stéarylfumarate de sodium 0.03 0.10 TOTAL 30.00 100.00 Cette formulation a été obtenue en suivant le protocole ci-dessous : pesée des matières premières (balance) ; 20 mélange et lubrification des granulés de glycérides, de la cellulose microcristalline et du stéarylfumarate de sodium ; compression du mélange (SVIAC RP2080, poinçons de 7x2 mm, RC 0,49 mm). 125 Exemple 8 : comprimés à 50 mg Formule Matières Premières Unitaire (mg) % Nalbuphine/HCI 10,00 11,86 Avicel® ph 200 (cellulose 15,54 18,43 microcristalline) (support de granulation) Talc 1,54 1,83 Tablettose® 80 (a-lactose- 44,94 53,28 monohydrate aggloméré) Stéarate de Magnésium 0,39 0,46 Aérosil® 200 (silice) 0,39 0,46 PVP K30 3,85 4,56 Sepifilm LP014 (enrobage) 7,70 9,13 TOTAL 84.70 100.00 Cette formulation a été obtenue par le protocole suivant : - pesée des matières premières (balance) ; - homogénéisation sur le mélangeur cubique (8 L), 5 minutes à 150tr/min (PA, Avicel, io Kollidon Cl, Granulac 140) ; lubrification du mélange avec le stéarate de magnésium pendant 1 minute à 150 tr/min ; compression du mélange sur Korsch (G009, diamètre 9) ; préparation de la solution d'enrobage avec le Sepifilm IR 777 et de l'eau purifiée sur is une plaque magnétique ; enrobage aqueux du mélange compressé sur le LAF GPCG 1. 13 Exemple 8-1 : comprimés à 50 mg Matières Premières Unitaire (mg) % Nalbuphine/HCI 51,60 20,55 Avicel® ph 200 (cellulose 119,35 47,53 microcristalline) (support de granulation) PVP CL 12,50 4,98 lactose 55,30 22,02 Stéarate de Magnésium 1,25 0,50 aromatisant 10,01 3,98 Sepifilm IR 777 1,08 0,44 TOTAL 251,09 100,00 Cette formulation a été obtenue par le protocole suivant : pesée des matières premières (balance) ; homogénéisation sur le mélangeur cubique (8 L), 5 minutes à 150tr/min (PA, Avicel, LACTOSE et aromatisant) ; lubrification du mélange avec le stéarate de magnésium pendant 1 minute à 150 10 tr/min ; compression du mélange sur Korsch (G009, diamètre 9) ; préparation de la solution d'enrobage avec le Sepifilm IR 777, eau purifiée et aromatisant sur une plaque magnétique ; enrobage aqueux du mélange compressé sur le LAF GPCG 1. 14 15 Exemple 9 : granulés 10 mg Formule Matières Premières Unitaire (mg) % Nalbuphine/HCI 10.00 1.99 Arôme masquant 146.72 29.20 PEG 400 139.71 27.80 Sucralose (édulcorant) 18.54 3.69 Arôme Caramel 12.84 2.56 Neusilin UFL2 (support de granulation) 107.00 21.29 Povidone K30 (PVP) 32.61 6.49 Sepifilm LP014 32.60 6.49 Talc 2.50 0.50 TOTAL 502.52 100.00 Cette formulation a été obtenue par le protocole suivant : pesée des matières premières (balance) ; dispersion du PEG 400, de la nalbuphine, du sucralose, de l'arôme masquant, de l'arôme caramel dans de l'éthanol (agitateur) ; io imprégnation (mixeur et pompe péristaltique) du Neusilin UFL2 par ce mélange, calibration (rotor oscillant) et séchage (séchoir à lit fluidifié, réservoir de pulvérisation par le haut) ; ajout de PVP 30 et d'eau purifiée et granulation du mélange obtenu (séchoir à lit fluidifié, réservoir de pulvérisation par le haut) ; 15 calibration des granulés (rotor oscillant et tamis de 800 pm) ; ajout de Sepifilm LP104 et d'eau pour enrober les particules et séchage (granulateur à lit fluidifié, réservoir Würster) ; lubrification des particules enrobées avec du talc (mixeur cubique). 15 20 20 - Solubilité des formulations L'augmentation de la biodisponibilité des formulations est estimée en fonction de la dissolution de la forme pharmaceutique Une forme a libération immédiate est une forme pour laquelle la quantité de substance libérée est d'au moins 75% en quarante cinq minutes (« guidance for industry, dissolution testing of immediate release solid dosage forms 1997, FDA,CDER"). Les profils de dissolution des différentes formulations sont obtenus par des mesures de dissolution. Pour cela, un appareil à dissolution équipé de pales est utilisé. Les formulations sont soumises à une agitation constante de 50 tpm, dans un vase contenant 500 ml d'eau purifiée et maintenu à 37°C. Les prélèvements sont réalisés à des temps prédéterminés, pendant 1 heure puis analysés par CLHP avec détection dans l'ultraviolet, à la longueur d'onde de 285 nm. 15 Formulations des exemples 1 et 2 Temps (min) 5 15 30 45 Formulation de 84 96 97 97 % l'exemple 1 (granules) dissous Formulation de 95 98 98 101 l'exemple 2 (granules) Formulations des exemples 3, 4, 5, 6 et 7 Temps (min) 2 5 10 15 30 Formulation de 30 60 83 92 97 l'exemple 3 Formulation de 21 41 70 90 104 l'exemple 4 % Formulation de dissous l'exemple 5 62 85 93 96 102 Formulation de 53 80 97 100 104 l'exemple 6 Formulation de 43 65 81 88 96 l'exemple 7 16 25 Formulation de l'exemple 8 Temps (min) 5 15 30 0/0 dissous DMAL 00265-1 84 93 96 Formulation de l'exemple 9 Temps (min) 5 10 15 % dissous A001 97 99 98 Comme le montre les résultats de ces expériences, les différentes formulations présentées ont été spécifiquement développées pour obtenir des dissolutions très io rapides, conformes à la définition. - Etude pharmacocinétique Une étude de phase 1, ouverte, deux bras, a été menée sur les formulations is suivantes : - formulation orale de l'Exemple 1 (comprimés 30 mg) - forme intraveineuse (IV) de nalbuphine administrée oralement 20 Une étude a été réalisée comprenant l'administration d'une dose unique à 8 volontaires sains masculins à jeun (4 volontaires par bras). Différents paramètres ont été mesurés : Tmax (temps au bout duquel la quantité maximale de formulation est dissoute), Cmax (quantité de formulation maximale dissoute) et AUC (surface située sous la courbe concentration/temps). Les résultats suivant ont été obtenus : 25 Tableau 1: Tmax basé sur les valeurs moyennes Formulation Tmax (h) Forme orale solide de l'exemple 1, 30 mg 1.25 Solution orale 30 mg (pour comparaison) forme IV 0.75 administrée per os On peut constater que le Tmax est légèrement décalé pour la forme orale solide selon l'invention comparativement à la solution liquide de nalbuphine. Cet écart est non significatif pour l'effet thérapeutique recherché, les biodisponibilités des formulations sont donc comparables. Tableau 2 : Paramètres pharmacocinétiques, valeur moyenne arithmétique Formulation Cmax Tmax AUCt AUCinf (ng/mL) (h) (ng/mL*h) (ng/mL*h) Forme orale solide de 7.91 1.21 30.93 38.08 l'exemple 1, 30 mg Solution orale 30mg (pour 9.34 0.71 33.06 39.07 comparaison) forme IV administrée per os On peut constater que hormis le léger décalage non significatif pour le Tmax, les paramètres pharmacocinétiques sont comparables pour la forme solide selon l'invention et pour la solution orale. Tableau 3: Biodisponibilité relative (basée sur une valeur moyenne arithmétique io normalisée à la dose) Formulation Cmax ratio AUCt ratio AUCinf ratio Forme orale solide de l'exemple 1, 0.85 0.94 0.97 30mg / Solution orale 30 mg (pour comparaison) Tableau 4: Paramètres pharmacocinétiques, valeur moyenne géométrique Formulation Cmax AUCt (ng/mL*h) AUCinf (ng/m L) (ng/mL*h) Forme orale solide de l'exemple 6.72 26.22 31.80 1,30 mg Solution orale 30 mg (pour 8.63 29.72 34.47 comparaison) i0 Tableau 5: Biodisponibilité relative (basée sur une valeur moyenne géométrique normalisée à la dose) Formulation Cmax ratio AUCt ratio AUCinf ratio Forme orale solide de l'exemple 0.78 0.88 0.92 1, 30 mg / Solution orale 30 mg (pour comparaison) Ces données montrent que la forme orale testée présente une biodisponibilité proche de celle observée pour la forme IV administrée oralement ; on observe un léger décalage de Tmax , mais la libération obtenue reste très rapide et cela n est pas préjudiciable à l'effet thérapeutique recherché. - Etude comparative versus solution orale de référence Les données de l'étude précédente ont été comparées aux données issues de la bibliographie. En se basant sur la linéarité de la dose administrée, on obtient les valeurs suivantes : is Tableau 6 : Paramètres pharmacocinétiques (moyennes arithmétique (dose normalisée à 30 mg) Formulation Cmax AUCt (ng/mL*h) AUCinf (ng/m L) (ng/mL*h) Forme orale solide de l'exemple 7 ,91 30,93 38,08 1,30 mg Solution orale de nalbuphine 6,88 30 .93 34,25 30mg Tableau 7: Biodisponibilité relative (basée sur une valeur moyenne arithmétique 20 normalisée à la dose 30 MG) Formulation Cmax ratio AUCt ratio AUCinf ratio Forme orale solide de l'exemple 1,15 1 ,00 1,11 1, 30 mg / Solution orale 30 mg (pour comparaison) Tableau 8 : Paramètre pharmacocinétique (valeurs moyennes géométriques normalisées à la dose 30mg) Formulation Cmax AUCt (ng/mL*h) AUCinf (ng/mL) (ng/mL*h) Forme orale solide de l'exemple 6,72 26,22 31,80 1,30 mg Solution orale de nalbuphine 6,24 28,15 31,57 30mg Tableau 9: Biodisponibilité relative (basée sur une valeur moyenne geometrique 5 normalisée à la dose 30 MG) Forme orale solide de l'exemple 1,08 0,93 1,01 1, 30 mg / Solution orale 30 mg (pour comparaison) En raisonnant sur les valeurs géométriques moyennes, la biodisponibilité annoncée pour la solution orale de nalbuphine est comparable à celle observée pour la forme solide. Les Cmax ne sont pas significativement différents. On retrouve de façon moins prononcée un io décalage (inférieur à quinze minutes) du Tmax de la forme solide Les deux études sont comparables. 10 REVENDICATIONS1. Formulation pharmaceutique orale, à libération immédiate, comprenant de la 5 nalbuphine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et au moins un support de granulation. 2. Formulation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le support de granulation est un support de granulation hydrophile. 3. Formulation pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce que le support de granulation hydrophile est sélectionné parmi le groupe comprenant le mannitol, le polyvinyl pyrrolidone ou un de ses dérivés, un polyol, le lactose, un dérivé de la cellulose, le polyéthylène glycol ou un de ses dérivés et un dérivé de la silice. 15 4. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un liant. 5. Formulation pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que le 20 liant est sélectionné dans le groupe comprenant le polyvinyl pyrrolidone ou un de ses dérivés, un polyol, le lactose, un dérivé de la cellulose, le polyéthylène glycol ou un de ses dérivés, les gommes et les carbomères. 6. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, 25 caractérisée en ce qu'elle comprend moins de 30%, de préférence de 1 à 20%, en poids de nalbuphine ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 7. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins 10% en poids de liant. 8. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 4 à 7, caractérisée en ce que le rapport en poids entre le liant et la nalbuphine ou l'un de ses sels est supérieur à 10. 35 9. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle est sous forme solide. 305 10. Formulation pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle est sous une forme choisie dans le groupe constitué des comprimés, granules, granulés, micro-granules, gélules et pastilles. 11. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, pour son utilisation dans le traitement de la douleur. 12. Formulation pharmaceutique pour son utilisation selon la revendication 11, io dans laquelle la douleur est engendrée par un traitement de la dépendance aux opioïdes.