FR 2959130 A1 20111028 FR 1053034 A 20100421 Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale comprenant un ou plusieurs principes actifs et les compositions les comprenant. DOMAINE DE L'INVENTION. La présente invention concerne un procédé d'enrobage à chaud dit « Hot melt coating » de principes actifs pharmaceutiques. Ces principes actifs sont caractérisés par des propriétés organoleptiques ou physicochimiques qu'il est souhaitable de masquer. Ainsi les principes actifs pharmaceutiques peuvent avoir des propriétés organoleptiques inacceptables (goût, odeur, couleur, aspect) notamment leur forte amertume. Ces principes actifs pharmaceutiques peuvent être sensibles à l'humidité et/ou à la température. Ce procédé permet donc un masquage efficace de propriétés organoleptiques et/ou physicochimiques de principes actifs pharmaceutiques non satisfaisantes et ceci notamment sans pour autant ralentir la dissolution dudit principe actif. L'invention concerne aussi les principes actifs médicamenteux à propriétés organoleptiques ou physicochimiques masquées ainsi obtenus et les compositions les comprenant. ART ANTERIEUR ET PROBLEME TECHNIQUE. Dans le cadre du masquage de gout de principes actifs au goût inacceptable, de nombreux essais, utilisant des technologies conventionnelles, ont été réalisés : granulation, enrobage en lit d'air fluidisé,... Les excipients testés étaient composés de polymères : principalement des dérivés de cellulose (HPC, HPMC, EC) et dérivés d'acide méthacrylique (gamme Eudragit) et de polyvinyl acétate. Ces essais se sont souvent heurtés à un masquage de goût insuffisant. Par ailleurs, des technologies plus innovantes ont également été mises en oeuvre, telles que la microencapsulation par un procédé en phase CO2 super-critique ou par une méthode de coacervation, simple ou complexe. Les mêmes polymères masquants, cités ci-dessus, sont retrouvés ainsi que d'autres excipients moins traditionnels type chitosan, alginates, gélatine. Les inconvénients majeurs rencontrés dans ces technologies sont la mise en oeuvre et la faisabilité industrielle. Dans la même démarche, des procédés d'atomisation « à chaud » (spray-drying) et « à froid » (spray-cooling) ont été testés. Cette dernière technologie dite de « spray-cooling » décrite dans WO/2004/058137 consiste à faire fondre une matrice grasse et à y incorporer le principe actif. Ce dernier est soit dissous soit dispersé dans la phase grasse, composée d'acides gras, de mélange ou d'esters d'acides gras, d'alcool gras ou de cires. Le mélange en fusion est ensuite amené, via une pompe péristaltique, jusqu'à une buse bi-fluide où il est atomisé en gouttelettes, plus ou moins fines (selon les paramètres appliqués). Les gouttelettes sont enfin refroidies par un courant d'air froid au sein de la chambre d'atomisation et transformées en granules solides contenant le principe actif dispersé dans toute la matrice grasse. Bien que ce procédé de « spray-cooling » permette d'obtenir des compositions pharmaceutiques avec un masquage de goût correct tout en assurant une dissolution du principe actif non ralentie en milieu acide, il reste toutefois un problème non résolu de stabilité physique à la chaleur du produit obtenu. De même, ce procédé reste incompatible avec des principes actifs qui sont par nature thermosensibles. De plus dans le cadre de ce procédé dit « spray-cooling », la concentration en principe actif de la composition est limitée par la viscosité de la solution ou suspension à pulvériser, ce qui réduit fortement la teneur de la composition finale en principe actif. On ne peut obtenir que des compositions faiblement dosées en principe actif c'est-à-dire des compositions comprenant une quantité de principe actif ne dépassant pas 30% en poids dans la composition finale. Par ailleurs, l'utilisation de procédé d'enrobage à chaud appelé en anglais « hot melt coating » a été décrite dans WO02/07706. Dans ce document on décrit l'utilisation de cette technologie pour enrober des principes actifs thermosensibles sous forme de particules solides non préalablement granulées. Les quantités d'enrobage ciblées sont faibles et ne permettent pas de masquer de manière satisfaisante le goût des principes actifs très désagréables. De ce fait, la mise en oeuvre du procédé « hot melt coating » décrite dans ce document n'est pas adaptée pour obtenir un masquage suffisamment efficace du gout et de l'odeur d'un principe actif caractérisé par une forte amertume et une forte odeur, notamment un masquage suffisant pour permettre une ingestion du médicament par un enfant. La demanderesse a maintenant trouvé un nouveau procédé amélioré qui permet de résoudre ces inconvénients. RESUME DE L'INVENTION. L'invention a pour but de proposer un nouveau procédé qui résout au moins les inconvénients cités ci-dessus. Le problème résolu par cette méthode de fabrication qui comprend la formulation à l'aide de matrices grasses, est celui du masquage du goût de certains principes actifs tout en obtenant une libération in vitro relativement rapide du principe actif (par exemple une libération minimum de 70% de principe actif en 60 minutes). De plus, la concentration maximum en principe actif utilisable dans ce procédé n'est pas limitée, le produit ainsi obtenu peut être fortement dosé, c'est-à-dire que l'on peut obtenir des compositions pouvant comprendre une quantité de principe actif dépassant 30% en poids dans la composition finale. Ceci permet de diminuer notablement les doses de produits à administrer au patient, en particulier aux jeunes enfants ou aux personnes âgées. Selon un avantage supplémentaire, ce procédé permet d'obtenir un fort dosage du principe actif même lorsque celui-ci est thermosensible. De plus on observe que les produits finaux obtenus présentent une stabilité physique satisfaisante notamment dans des conditions de conservation soumises à la chaleur (à 30°C/65% HR). Par ailleurs et de manière surprenante, ce procédé permet d'apporter à certains principes actifs sensibles, une protection vis-à-vis de l'humidité. En effet la présence de cet enrobage lipidique semble permettre d'établir une barrière vis-à-vis de l'humidité. Selon un autre avantage supplémentaire, ce procédé permet, grâce à la qualité de l'enrobage, d'inhiber l'effet anesthésiant et désagréable de certaines molécules actives généralement ressentie au sein de la cavité buccale. L'invention propose donc un procédé de préparation d'une composition de principe actif médicamenteux comprenant (a) un centre granulé constitué de grains de principe actif agglomérés en présence de liant et (b) une couche d'enrobage du dit centre granulé constituée de matrice grasse, composition dans laquelle : - • le principe actif représente au minimum 10%, de préférence 15% ou encore 20% en poids par rapport au poids de la composition ; le principe actif représente au maximum 90% de préférence au maximum 60% ou 50% en poids par rapport au poids de la composition, ou encore moins de 40% en poids par rapport au poids de la composition, de préférence le principe actif représente de 20% à moins de 40% par rapport au poids de la composition finale ; - • la matrice grasse représente plus de 10% en poids, de préférence plus de 50% et jusqu'à 85% en poids de la composition, la matrice grasse comprenant éventuellement un adjuvant, de préférence choisi parmi les agents hydrophiles, les agents tensioactifs ou leurs mélanges, et ces derniers représentant moins de 10% en poids de la composition, de préférence de 1 à 3% en poids par rapport au poids de la composition finale ; - • le liant, de préférence un agent hydrophile choisi parmi les polymères hydrophile ou les agents thermofusibles, représente de 1 à 18% en poids par rapport au poids de la composition, de préférence le liant représente moins de 18% en poids pour un agent thermofusible ou encore de préférence le liant représente moins de 10% en poids pour un polymère hydrophile par rapport au poids de la composition ; - • Le diluant, si nécessaire, comme agent de charge représente un taux de 0 à 78,8% par rapport au poids de la composition finale ; - • Le lubrifiant, si nécessaire, comme agent d'écoulement représente un taux de 0 à 1,8 % par rapport au poids de la composition finale ; Procédé comprenant les étapes de : - • El) préparation du centre granulé par pulvérisation d'une solution aqueuse comprenant le liant ou par pulvérisation du liant en fusion sur le principe actif seul ou en mélange avec un diluant et/ou un lubrifiant ; - • E2) enrobage par pulvérisation sur les granules de la dite matrice grasse préalablement fondue dans un fondoir à une température d'environ 10 à 20°C supérieure à son point de fusion ; - • E3) refroidissement de la composition obtenue. Selon un mode préféré, le procédé permet la préparation d'une composition dans laquelle : • le principe actif représente au minimum 10% et au maximum 90%, de préférence de 20 à 50%, et • la matrice grasse comprenant un adjuvant représente plus de 10% en poids, de préférence plus de 50% et jusqu'à 85% en poids de la composition finale. Selon un mode préféré, le procédé permet la préparation d'une composition dans laquelle: • le principe actif représente moins de 40% en poids, de préférence de 20% à 40% par rapport au poids de la composition, et • la matrice grasse représente plus de 10% en poids, de préférence plus de 50% et jusqu'à 85% en poids de la composition finale. De préférence, la taille des granules enrobées obtenues à l'issue de l'étape E3) est 25 inférieure à 500pm, de préférence inférieure à 355pm, de préférence allant de 100 à 300pm. De préférence, la granulométrie du produit final obtenu à l'issue de l'étape E3) se répartie selon la gamme suivante: • Moins de 15% en poids des granulés enrobés sont supérieures à 500pm; 30 • Plus de 80% en poids, de préférence plus de 90% en poids des granulés enrobés sont compris entre 355 et 90pm et ; • Moins de 20% en poids, de préférence moins de 5% en poids des granulés enrobés sont inférieures à 90pm. De préférence, la solution aqueuse utilisée à l'étape El comprend, comme liant, un 35 polymère hydrophile, de préférence choisi parmi le groupe des dérivés cellulosiques (hydroxypropylcellulose), povidone (polyvinylpyrrolidone), saccharose, gommes, amidons, gélatine, macrogols (polyéthylèneglycols), qui représente environ de 15 à 45%, de préférence 20 à 40% en poids de ladite solution aqueuse. De préférence, le liant utilisé à l'étape El pour la granulation est un agent thermofusible choisi parmi les Macrogol (PEG), sucroesters ou encore poloxamers, et représente environ de 0,2 à 20%, de préférence de 1 à 15% en poids par rapport à la quantité de principe actif à granuler dans l'étape El). De préférence, la matrice grasse est constituée d'acides gras saturés à longues chaînes carbonées en C14 à C22, de préférence en C16 à C18, purs ou en mélanges, et/ou leurs alcools gras correspondants. De préférence, la matrice grasse est constituée d'acide stéarique, d'acide palmitique, d'acide myristique, purs ou en mélanges et/ou leurs alcools gras 10 correspondants. De préférence, l'adjuvant en mélange avec la matrice grasse est choisi dans le groupe des tensioactifs (phospholipide, polysorbate, laurylsulfate), des excipients hydrophiles tels que le saccharose, les polyols, la cellulose, le lactose, la silice, le phosphate dicalcique, les carbonates, l'amidon, les macrogols, des agents solubles à pH 15 acide (dérivés métacryliques) purs ou en mélanges, de préférence les phospholipides. De préférence, le % en poids de l'adjuvant ajouté à la matière grasse dans l'étape E2 est inférieur à 10% en poids, de préférence inférieur à 5% en poids, de préférence allant de 1 à 3% en poids par rapport au poids de la composition finale. De préférence, le % en poids du liant constituant l'enrobage du granulé obtenu à 20 l'étape El représente de 1 à 5% en poids par rapport au poids de la composition finale pour un polymère hydrophile et de 0,2 à 18% pour un agent thermofusible. De préférence, le principe actif est choisi parmi le groupe constitué des antibiotiques tels les céphalosporines et les macrolides, avantageusement choisi parmi : la pristinamycine, la cefpodoxime, la roxithromycine, la spiramycine, la rovamycine, la 25 lévofloxacine ou le groupe constitué des corticoïdes tels que la prednisolone, la méthylprednisolone, ou encore le groupe constitué des AINS tels que l'acide tiaprofénique, le kétoprofène, le lysinate de kétoprofène, l'ibuprofène, ou le groupe constitué des antalgiques comme le paracétamol, ou encore le groupe constitué par la zopiclone, le riluzole, le zolpidem, le clobazam, la féxofénadine, le thiocolchicoside, la 30 drotavérine hydrochloride ou base, le chlorhydrate d'amodiaquine, le diltiazem, la lévocetirizine, la mizolastine, la dronédarone, la célivarone, la dramamine, le ramipril, l'irbésartan, le clopidogrel, le léflunomide, le nicorandil, la lysine acétyl salicylate, le ramipril, le citrate de magnésium, la lévothyroxine, le valproate de sodium, la rifampicine, l'artésunate et l'oméprazole. 35 De préférence, le procédé est suivi d'une étape E4 de formulation des granulés enrobés obtenus à l'étape E3 avec des excipients tels que des diluants, des agents de charges, des agents viscosifiants, des agents désintégrants, des colorants, des édulcorants, des agents salivants, des aromatisants, des agents tampons et séquestrants pour la fabrication d'une formulation pour voie orale sous forme de granulés pour sachets, granulés pour suspension buvable, granulés pour comprimés ou granulés pour comprimés orodispersibles. Selon un autre objet l'invention se rapporte à une composition de principe actif médicamenteux comprenant (a) un centre granulé constitué de grains de principe actif agglomérés en présence de liant et éventuellement de diluant ou de lubrifiant et (b) une couche d'enrobage du dit centre granulé constituée de matrice grasse, composition dans laquelle - le principe actif représente au minimum 10%, de préférence 15% ou encore 20% en poids par rapport au poids de la composition ; le principe actif représente au maximum 90% de préférence au maximum 60% ou 50% en poids par rapport au poids de la composition, ou encore moins de 40% en poids par rapport au poids de la composition, de préférence le principe actif représente de 20% à 40% par rapport au poids de la composition ; - • la matrice grasse représente plus de 10% en poids, de préférence plus de 50% et jusqu'à 85% en poids de la composition, la matrice grasse comprenant éventuellement un adjuvant, de préférence choisi parmi les agents hydrophiles, les agents tensioactifs ou leurs mélanges, et ces derniers représentant moins de 10% en poids de la composition, de préférence de 1 à 3% en poids par rapport au poids de la composition finale ; - • le liant, de préférence un agent hydrophile choisi parmi les polymères hydrophile ou les agents thermofusibles, représente de 0,2% à 18% en poids par rapport au poids de la composition, de préférence le liant représente moins de 18% en poids pour un agent thermofusible ou encore de préférence le liant représente moins de 10% en poids pour un polymère hydrophile par rapport au poids de la composition ; - • Le diluant, si nécessaire, comme agent de charge représente un taux de 0 à 78,8% par rapport au poids de la composition finale ; - Le lubrifiant, si nécessaire, comme agent d'écoulement représente un taux 30 de 0 à 1,8 % par rapport au poids de la composition finale. De préférence, dans la composition selon l'invention, la dite matrice grasse est constituée d'acides gras saturés à longues chaînes carbonées en C14 à C22, de préférence en C16 à C18, purs ou en mélanges, et/ou leurs alcools gras correspondants et le liant est choisi parmi les polymères hydrophiles. 35 De préférence, ladite matrice grasse comprend un adjuvant choisi dans le groupe des tensioactifs (phospholipide, polysorbate, laurylsulfate), des excipients hydrophiles tels que le saccharose, les polyols, la cellulose, le lactose, la silice, le phosphate dicalcique, les carbonates, l'amidon, les macrogols, des agents solubles à pH acide (dérivés métacryliques) purs ou en mélanges, de préférence les phospholipides. De préférence, l'adjuvant est un agent tensioactif qui représente moins de 10% en poids, de préférence moins de 5% en poids, de préférence de 1 à 3% en poids par rapport au poids de la composition finale. De préférence, le principe actif est de préférence choisi parmi le groupe constitué des antibiotiques tels les céphalosporines et les macrolides, avantageusement choisi parmi : la pristinamycine, la cefpodoxime, la roxithromycine, la spiramycine, la rovamycine, la lévofloxacine ou le groupe constitué des corticoïdes tels que la prednisolone, la méthylprednisolone, ou encore le groupe constitué des AINS tels que l'acide tiaprofénique, le kétoprofène, le lysinate de kétoprofène, l'ibuprofène, ou le groupe constitué des antalgiques comme le paracétamol, ou encore le groupe constitué par la zopiclone, le riluzole, le zolpidem, le clobazam, la féxofénadine, le thiocolchicoside, la drotavérine hydrochloride ou base, le chlorhydrate d'amodiaquine, le diltiazem, la lévocetirizine, la mizolastine, la dronédarone, la célivarone, la dramamine, le ramipril, l'irbésartan, le clopidogrel, le léflunomide, le nicorandil, la lysine acétyl salicylate, le ramipril, le citrate de magnésium, la lévothyroxine, le valproate de sodium, la rifampicine, l'artésunate et l'oméprazole.. De préférence, la quantité de principe actif représente plus de 10% en poids et va jusqu'à 90% en poids par rapport au poids de la composition finale. De préférence, la quantité de principe actif représente plus de 10% en poids de la composition et la matrice grasse comprend un adjuvant. De préférence, la quantité de principe actif représente de 20% à moins de 40% en poids de la composition et la matrice grasse ne comprend pas d'adjuvant. De préférence, la composition de principe actif selon l'invention est obtenue par le 25 procédé tel que décrit ci-dessus. Selon un autre objet, l'invention se rapporte à un sachet pour suspension buvable comprenant la composition de principe actif telle que définie ci dessus en présence d'un excipient choisi parmi les diluants, les agents viscosifiants, les agents désintégrants, les agents séquestrants, les tampons, les conservateurs, les lubrifiants, les agents 30 mouillants, les agents effervescents, les colorants, les édulcorants, les agents salivants ou les aromatisants. Selon un autre objet, l'invention se rapporte à des comprimés, à croquer, à avaler, ou à sucer, ou des comprimés orodispersibles ou dispersibles dans l'eau à gout masqué comprenant la composition de principe actif telle que définie ci dessus en présence d'un 35 excipient choisi parmi les diluants, les liants, les lubrifiants, les agents salivants, les agents anesthésiants, les agents mouillants, les conservateurs, les agents désintégrants, les colorants, les édulcorants ou les aromatisants. Selon un autre objet l'invention se rapporte à l'utilisation de la composition de principe actif obtenue par le procédé tel que défini ci-dessus pour la préparation de sachets pour suspension buvable, comprimés à croquer, comprimés à avaler, comprimés à sucer, comprimés orodispersibles ou comprimés dispersibles dans l'eau à gout masqué. EXPOSE DETAILLE DE MODES DE REALISATION DE L'INVENTION. Procédé de préparation de la composition de principe actif médicamenteux. 1) Etape de granulation. Dans une première étape du procédé, une solution aqueuse de mouillage comprenant un liant de type polymère hydrophile est pulvérisé sur le principe actif à l'état brut ou sur un mélange principe actif/diluant (agent de charge) ou sur un mélange principe actif/lubrifiant ou un mélange principe actif/diluant/lubrifiant. De préférence la solution aqueuse contient environ 10 à 45% en poids, de préférence 15 à 40% en poids, de liant de type polymère hydrophile dans la solution aqueuse. Les paramètres employés pour cette étape de granulation sont adaptés aux propriétés du principe actif et de l'équipement utilisé. La solution aqueuse de mouillage utilisée peut être remplacée, lors de la mise en oeuvre de principes actifs sensibles à l'humidité, par un agent liant thermofusible (type Macrogol). Cette étape permet d'obtenir un principe actif finement granulé par homogénéisation et recentrage de la répartition granulométrique du principe actif, dans le but d'améliorer la qualité de la seconde étape d'enrobage. Selon une variante on peut aussi procéder à un calibrage du principe actif granulé obtenu à l'étape ci-dessus pour sélectionner les granules de diamètre inférieur à 500pm. 2) Etape d'enrobage par procédé hotmelt. Dans une seconde étape, le principe actif à l'état granulé est de préférence mis en fluidisation dans un lit d'air fluidisé. La matrice grasse est portée à fusion, sous agitation, dans un fondoir à une température d'environ 10 à 20°C supérieure à son point de fusion. Les points de fusion des corps gras utilisés se situent aux environ de 50 à 80°C, préférentiellement de 55 à 65°C ou encore de préférence autour de 60°C. Cette plage de fusion a été préférentiellement choisie, d'une part pour une question de stabilité physique de la composition ainsi formulée et, d'autre part afin d'avoir au final une libération de principe actif la plus rapide possible. Selon un mode préféré, un adjuvant (excipient hydrophile ou tensioactif) est additionné à la matrice grasse fusionnée avec éventuellement un conservateur. Cet adjuvant permet de favoriser l'obtention d'un profil de libération rapide de la composition. Le mélange fusionné est ensuite pulvérisé sur le principe actif afin de réaliser un enrobage par le procédé dit de « hot-melt coating ». Les paramètres appliqués lors du procédé d'enrobage sont résumés ci-dessous. Le procédé d'enrobage peut être mis en oeuvre au sein d'un appareil à lit d'air fluidisé du type de celui décrit dans le document US-A-5282321. Les particularités de cet équipement, se retrouvent dans son système de pulvérisation au sein du produit ainsi que dans le mouvement tangentiel appliqué au produit lors de la fluidisation. Les buses, disposées en fond de cuve, sont alimentées, d'une part par le mélange fusionné qui circule via une pompe dans un circuit entièrement calorifugé et tracé, d'autre part, par de l'air comprimé chaud alimenté via un réchauffeur d'air. Les principaux paramètres opératoires appliqués qui sont adaptés à l'équipement utilisé et à la taille de lot mise en oeuvre sont les suivants : - T° du corps gras fusionné : de 70 à 95°C, suivant les propriétés et caractéristiques de la matrice grasse; - T° air comprimé de pulvérisation : de 80 à 120°C ; - Pression d'air comprimé : de 0,5 à 1,5 bar ; - T° au niveau de la pompe : environ 70°-80°C ; - T° des circuits d'alimentation liquide : entre 80 et 100°C ; - Débit liquide : de 5 à 30g/min ; - Débit d'air : celui-ci est usuellement adapté selon la taille de l'équipement. Pour un appareil de capacité utile de 3 kg, on utilise généralement un débit d'air de 50 à 160m3/h, suivant la charge de remplissage de l'équipement ; - T° entrée air : de 25 à 50°C, suivant les propriétés de la matrice grasse utilisée. A l'issue de ces étapes et après refroidissement, on obtient une composition de principe actif médicamenteux comprenant un centre granulé constitué de grains de principe actif agglomérés en présence de liant et une couche d'enrobage dudit centre granulé constituée de matrice grasse. Description de la composition de principe actif médicamenteux. Le principe actif. L'invention concerne n'importe quel type de principe actif sous forme de particules solides destinées à être enrobées pour masquer leurs propriétés organoleptiques ou physicochimiques non satisfaisantes. Le principe actif utilisé dans l'invention présente notamment des propriétés organoleptiques désagréables (goût, odeur, aspect), un gout et/ou une odeur inacceptable, ou encore il peut présenter un effet anesthésiant, piquant, irritant ou astringent lors de son passage dans la cavité buccale. De plus le principe actif utilisé dans l'invention peut aussi être thermosensible ou encore instable à l'humidité. Il est de préférence choisi parmi le groupe constitué des antibiotiques tels les céphalosporines et les macrolides, avantageusement choisi parmi : la pristinamycine, la cefpodoxime, la roxithromycine, la spiramycine, la rovamycine, la lévofloxacine ou le groupe constitué des corticoïdes tels que la prednisolone, la méthylprednisolone, ou encore le groupe constitué des AINS tels que l'acide tiaprofénique, le kétoprofène, le lysinate de kétoprofène, l'ibuprofène, ou le groupe constitué des antalgiques comme le paracétamol, ou encore le groupe constitué par la zopiclone, le riluzole, le zolpidem, le clobazam, la féxofénadine, le thiocolchicoside, la drotavérine hydrochloride ou base, le chlorhydrate d'amodiaquine, le diltiazem, la lévocétirizine, la mizolastine, la dronédarone, la célivarone, la dramamine, le ramipril, l'irbésartan, le clopidogrel. Parmi les principes actifs sensibles à l'humidité on peut citer: le léflunomide, le nicorandil, la lysine acétyl salicylate, le ramipril, le citrate de magnésium, la lévothyroxine, le valproate de sodium, la rifampicine, l'artésunate, le clopidogrel et l'oméprazole. L'amisulpride est exclu de la liste des principes actifs utilisés dans l'invention. Selon un mode préféré, le principe actif utilisé dans l'invention est choisi parmi le groupe constitué de la drotavérine hydrochloride ou base, le clobazam, le paracétamol, le riluzole, le kétoprofène, le lysinate de kétoprofène, le clopidogrel, l'irbésartan, la zopiclone, le zolpidem, la féxofénadine, la pristinamycine. Les agents de qranulation du principe actif. Les agents de granulation utilisés dans la première étape du procédé sont des 20 liants choisis de préférence parmi les agents hydrophiles. Ils sont utilisés à raison de 1 à 18% en poids par rapport au poids de la composition finale. Ces agents hydrophiles sont particulièrement choisis parmi le groupe des dérivés cellulosiques (hydroxypropylcellulose), povidone (polyvinylpyrrolidone), saccharose, gommes, amidons, gélatine, les macrogols, les sucroesters et les poloxamers. 25 Selon un mode de réalisation, on utilise notamment des polymères hydrophiles, de préférence le PEG ou la PVP en solution aqueuse à raison d'environ 10 à 45% en poids dans la solution aqueuse. De préférence lorsque le liant est un polymère hydrophile, le % en poids du liant est inférieur à 10% en poids, de préférence inférieur à 5% en poids, de préférence allant de 1 30 à 5% en poids par rapport au poids de la composition finale. Selon un autre mode de réalisation on utilise des agents hydrophiles choisis parmi les agents thermofusibles (point de fusion Caractéristiques de la composition de principe actif médicamenteux: Granulométrie. Les granulométries des produits résultant de ce procédé sont de l'ordre de quelques centaines de microns (suivant les paramètres appliqués et le type d'équipement utilisé). La répartition granulométrique du produit obtenu se répartie selon la gamme suivante: o Moins de 15% en poids des granulés enrobés sont supérieures à 50011m; o Plus de 80% en poids, de préférence plus de 90% en poids des granulés enrobés sont compris entre 355 et 9011m et ; o Moins de 20% en poids, de préférence moins de 5% en poids des granulés enrobés sont inférieures à 9011m. Quantités et ratio préférés. La composition selon l'invention est constituée de principe actif médicamenteux comprenant (a) un centre granulé constitué de grains de principe actif agglomérés en présence de liant et (b) une couche d'enrobage du dit centre granulé constituée de matrice grasse. Dans cette composition les quantités et ratios préférés des différentes combinaisons d'ingrédients sont représentés ci dessous ; - le principe actif représente au minimum 10%, de préférence 15% ou encore 20% en poids par rapport au poids de la composition ; le principe actif représente au maximum 90% en poids, de préférence au maximum 60% voir au maximum 50% en poids par rapport au poids de la composition finale; - selon un mode de réalisation le principe actif représente moins de 40% en poids par rapport au poids de la composition, de préférence le principe actif représente de 20% à moins de 40% par rapport au poids de la composition. - la matrice grasse représente plus de 10% en poids, de préférence plus de 50% et jusqu'à 85% en poids de la composition, de préférence de 55% à 70% en poids de la composition finale ; - l'adjuvant, lorsqu'il est présent dans la matrice grasse, représente moins de 10% en poids de la composition, de préférence de 1 à 3% en poids par rapport au poids de la composition finale, - le liant, de préférence un polymère hydrophile ou un agent thermofusible, représente moins de 18% (pour un agent thermofusible) ou encore moins de 5% (pour un polymère) en poids par rapport au poids de la composition. - Le diluant, si nécessaire, comme agent de charge représente un taux de 0 à 78,8% en poids par rapport au poids de la composition finale. - Le lubrifiant, si nécessaire, comme agent d'écoulement représente un taux de 0 à 1,8% en poids par rapport au poids de la composition finale. 5 Propriétés. La formulation finale permet le masquage efficace du gout et des odeurs de principes actifs aux propriétés organoleptiques désagréables. En effet l'enrobage du principe actif permet la création d'une barrière autour de celui-ci de façon à masquer son 10 goût, son odeur et potentiellement sa couleur. En parallèle on obtient des produits ayant une libération in vitro relativement rapide du principe actif (par exemple une libération minimum de 70% en 60 min). Par ailleurs grâce au masquage efficace du goût, on peut obtenir des produits fortement dosés en principe actif, comme par exemple contenant plus de 30% de 15 principe actif ce qui permet de diminuer notablement les doses de produits à administrer au patient, en particulier aux jeunes enfants ou aux personnes âgées. Selon un autre avantage, ce procédé permet de combiner un fort dosage du principe actif avec des principes actifs thermosensibles ou sensibles à l'humidité. De plus on observe que l'aspect physique des produits finaux obtenus reste stable 20 au cours des tests de stabilité à la chaleur (30°C/65%HR). De plus encore, on observe que la stabilité vis-à-vis de l'humidité de la composition finale est également obtenue. Selon un autre avantage supplémentaire, ce procédé permet, par la qualité de son enrobage, d'inhiber l'effet anesthésiant, irritant, astringent et désagréable en bouche de 25 certaines molécules actives. Evaluation du masquage de goût : Le masquage de goût réalisé par cet enrobage peut être évalué : - De manière qualitative, au moyen de tests de dégustation réalisés par des 30 volontaires ; - De manière quantitative, à l'aide de méthodes analytiques telles que le « test du verre d'eau » dans lequel on effectue le dosage de la quantité de principe actif libérée à un temps donné et on compare par rapport à un seuil d'amertume déterminé. 35 La méthode du test du verre d'eau, permettant de substituer au test de dégustation, est décrite ci-dessous pour l'exemple de la pristinamycine : Milieu eau déminéralisée + 0,2% SDS Volume 50m1 Concentration en principe actif 10000mg/l Agitation 50 tr/min Température Ambiante Prélèvements à 5, 10 et 15 minutes Filtration double filtration sur Millipore 0,45µm + 0,22µm Détection plage 240-270 nm Cuve 0,1 cm Mesure sans dilution Calcul de la concentration dans le verre d'eau : La concentration en pristinamycine dissoute au temps « t » (Cgranulé) est calculée 5 d'après la mesure de l'absorbance à 252 nm dans le verre d'eau Agranulé et du témoin de pristinamycine (Atémoin pyo) à la concentration Ctémoin : Cgranulé (mg/L) = (Agranulé X Ctémoin) / Atémoin pyo Le seuil d'amertume de la pristinamycine est fixé à 400 mg/L libérée en 15 minutes. Dissolution/libération in vitro: 10 Les profils de dissolution de la composition obtenue à l'issue du procédé sont effectués selon la méthode de la Pharmacopée européenne 2.9.3. Stabilité physique. On examine l'aspect du produit après 3 mois à 30°C et 65%HR. Lorsque le produit est non aggloméré le résultat est noté satisfaisant (++) ou 15 lorsque le produit est aggloméré le résultat est noté non satisfaisant (- -) Stabilité à la chaleur. Grâce à ce procédé, les principes actifs sensibles à la chaleur peuvent être mis en oeuvre. Stabilité à l'humidité. 20 Les compositions testées comprenant un principe actif sensible à l'humidité comme la drotavérine par exemple et issues du procédé selon l'invention présentent une stabilité à l'humidité. On compare le comportement à l'humidité des produits principe actif pur et principe actif granulé et enrobé. 25 La drotavérine pur et enrobée est placée dans une enceinte où elle subit des paliers croissants et décroissants en humidité de 0 à 90% à 25°C (DVS : dynamic vapor sorption). Il est observé une modification du comportement de la drotavérine pure mesurée par DSC (differential scanning calorimetry) et DVS à 90% HR ; alors que cette même modification n'est pas observée pour la drotavérine enrobée. Formulation de la phase externe. Le granulé enrobé de matrice grasse obtenu selon le procédé de l'invention pourra ensuite être intégré dans une formulation externe pour la fabrication d'une forme orale telle que des granulés pour sachet, granulés pour suspension, comprimés à croquer, comprimés à sucer, comprimés à avaler ou encore des comprimés ou granulés orodispersibles. Dans le cas de la formulation de sachets, la formulation de la phase externe peut être enrichie par des agents tensioactifs ou agents mouillants afin d'améliorer la remise en suspension des granulés obtenus en milieu aqueux. D'autres excipients tels que des agents de charge ou diluants, des colorants, des édulcorants, des viscosifiants ou gélifiants, des adsorbants, des tampons ou des aromatisants peuvent être également additionnés à la formulation dans le but d'améliorer l'aspect final du produit. Exemples Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois en limiter la portée. Préparation des principes actifs médicamenteux granulés et enrobés d'une matrice grasse. Divers principes actifs caractérisés par leur forte odeur désagréable et/ou leur amertume très prononcée ou encore ayant un effet anesthésiant, piquant, irritant ou astringent ont été utilisés dans les essais. 1. Description du procédé « hot melt » pour obtenir les compositions selon l'invention. Trois kilos de pristinamycine à l'état brut sont mis en fluidisation dans un lit d'air fluidisé. Au cours de quelques minutes de fluidisation à un débit moyen de 90m3/h, la pulvérisation est amorcée à un débit moyen de 30g/min. La solution de granulation est composée de 1,4 kg d'eau dans laquelle est dispersée 600g de PEG 6000 poudre fine, soit une concentration de 30% en agent liant. La température d'entrée est fixée à 75°C pour une température produit et sortie égales à 40°C. La pulvérisation dure environ 1 heure. Le grain obtenu est finement granulé et présente une taille de particules majoritairement inférieures à 200pm. La granulation, dans le cas de principes actifs sensibles à l'humidité, peut être réalisée directement avec du PEG 6000 seul en fusion. La matrice grasse constituée d'acide stéarique est portée à fusion à 80°C. Après homogénéisation du corps gras, l'adjuvant phospholipide à hauteur de 2 à 5% selon les formules est additionné à la matrice grasse fondue jusqu'à homogénéisation totale de la masse L'agitation est maintenue pendant toute la durée de pulvérisation. Quelques centaines de grammes de granulé sont mis en fluidisation dans le lit d'air fluidisé avec un débit d'air de 70 à 90m3/h (ce dernier s'adapte en fonction de la progression de l'étape, c'est à dire en fonction de la charge et de la densité, acquis au fur et à mesure par le grain). La température d'air d'entrée pendant l'enrobage est fixée entre 30° et 40°C. Le mélange fondu est ensuite pulvérisé à un débit de 15g/min en moyenne. Ce débit une fois fixé reste constant durant toute durée de la pulvérisation. Les pressions de pulvérisation utilisées sont elles aussi gardées constantes et sont comprises entre 0,5 et 0,9 bar. L'air utilisé est chauffé à une température cible de 90°C. Suivant la formule, la durée de pulvérisation varie. Une fois la pulvérisation terminée, la température d'air d'entrée est coupée et le granulé est ainsi refroidi avant d'être déchargé. 2. Description des compositions et résultats. Les tableaux I et Il représentent l'ensemble des formulations testées de Cl à C20. 20 Tableau I ingrédients % en poids Cl C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 C9 Cl0 Cl 1 Principe pristinamycine 32,5 34,6 32,8 29 25,1 25,2 24,7 25 18,3 20,8 23,4 actif lubrifiant aérosil 200 0,3 0,4 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 Liant PEG 600 6,6 7 6,6 5,9 5,1 5,1 5 5 3,7 4,2 4,7 Matrice acide 60 64,8 64,5 64,4 65 65 75 73 70 grasse stéarique alcool 60,3 stéarylique acide 60,6 palmitique adjuvant phospholipide 5 2 3 2 2 polysorbate 5 PEG 6000 5 Résultats Profil granulométrique ++ ++ ++ ++ ++ -- ++ ++ ++ ++ ++ Masquage amertume ++ ++ ++ ++ ++ ++ -- ++ ++ ++ ++ Profil dissolution TO -- ++ ++ -- ++ -- -- ++ ++ ++ ++ Stabilité physique T3mois ++ ++ ++ / / / / ++ / / / 40°C/75%H R Profil de dissolution T3 mois -- ++ -- / / / / / / / / 30°C/65%H R Tableau II ingrédients % en poids C12 C13 C14 C15 C16 C17 C18 C19 C20 Principe drotavérine 30 29,5 28 actif clobazam 18 14 16 riluzole 43 clopidogrel 32,3 kétoprofène 35 diluant mannitol 25 19,5 22,3 Lubrifiant Silice 0,9 colloidale liant PVP 4 4,5 4 2 1,5 1,7 5,1 1,85 PEG 5,7 matrice acide 65 65 65 55 65 59 51 60 60 grasse stéarique adjuvant phospholipide 1 3 1 2 2 Résultats Profil granulométrique ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ Masquage goût ++ ++ ++ ++ ++ + ++ ++ Inhibition effet anesthésiant ++ ++ ++ N N N ++ N N Profil dissolution TO -- - ++ / ++ / ++ ++ ++ : Résultat satisfaisant -- : Résultat insatisfaisant / : Absence de résultat N : Non concerné Conclusions. 1) Présence de l'adjuvant. On peut noter que l'addition d'un adjuvant à la formulation dans la matrice grasse, type phospholipide additionné à hauteur de quelques pourcents, 2 à 5%, permet d'accélérer la dissolution. 2) Choix du corps gras : On peut noter que selon le type de corps gras, pour une même qualité de masquage, les profils de dissolution et la stabilité physique à la chaleur ne sont pas équivalents (cf. exemples Cl, C2, C3). Le meilleur compromis est obtenu avec l'acide stéarique, C2. 3) Choix de l'adjuvant : La comparaison de plusieurs types d'adjuvants a montré que le phospholipide 15 permet d'obtenir le meilleur compromis masquage d'amertume/dissolution (cf. exemples PAL554, 569, 571 et 572). 4) Choix du taux d'adjuvant : Lorsque l'on utilise un taux de phospholipide de plus de 10% dans la formule d'enrobage, on observe une difficulté technique et la mise en oeuvre du procédé n'est 20 pas réalisable. Lorsque l'on utilise un taux de phospholipide de moins de 5% dans la formule d'enrobage, on observe que la mise en oeuvre du procédé est réalisable mais qu'un phénomène d'agglomération de la composition peut se produire lors du stockage. On note peu de différences entre les pourcentages de 2 et 3%. Préparation des qranulés pour sachets. La formulation de la phase externe est la suivante : - Diluants: de 5 à 90% - Lubrifiants : de 0,5 à 2% - Viscosifiants : de 1 à 10% - Edulcorants : de 0,5 à 5% - Arômes : de 1 à 5% - Colorants : de 0,1 à 3% - Agents tampons : de 0,1 à 3% - Agents séquestrants : de 0,1 à 10% Préparation des comprimés à croquer, à avaler, ou à sucer. La formulation de la phase externe est la suivante : - Diluants: de 5 à 90% - Lubrifiants : de 0,5 à 5% - Edulcorants : de 0,5 à 5% - Arômes : de 1 à 5% - Colorants : de 0,1 à 3% Préparation des comprimés ou qranulés orodispersibles ou dispersibles. La formulation de la phase externe est la suivante : - Diluants: de 5 à 90% - Désintégrants : de 0 à 30% - Agents salivants : de 1 à 5% - Lubrifiants ou agents d'écoulements: de 0,5 à 5% - Edulcorants : de 0,5 à 5% - Arômes : de 1 à 5% - Colorants : de 0,1 à 3% 10 15 20 25 30 35 REVENDICATIONS1. Procédé de préparation d'une composition de principe actif médicamenteux comprenant (a) un centre granulé constitué de grains de principe 5 actif agglomérés en présence de liant et (b) une couche d'enrobage du dit centre granulé constituée de matrice grasse, composition dans laquelle : • le principe actif représente au minimum 10%, de préférence 15% ou encore 20% en poids par rapport au poids de la composition ; le principe actif représente au maximum 90% de préférence au maximum 60% ou 50% en poids par rapport au poids de la composition, ou encore moins de 40% en poids par rapport au poids de la composition, de préférence le principe actif représente de 20% à moins de 40% par rapport au poids de la composition finale ; • la matrice grasse représente plus de 10% en poids, de préférence plus de 50% et jusqu'à 85% en poids de la composition, la matrice grasse comprenant éventuellement un adjuvant, de préférence choisi parmi les agents hydrophiles, les agents tensioactifs ou leurs mélanges, et ces derniers représentant moins de 10% en poids de la composition, de préférence de 1 à 3% en poids par rapport au poids de la composition finale ; • le liant, de préférence un agent hydrophile choisi parmi les polymères hydrophile ou les agents thermofusibles, représente de 1 à 18% en poids par rapport au poids de la composition, de préférence le liant représente moins de 18% en poids pour un agent thermofusible ou encore de préférence le liant représente moins de 10% en poids pour un polymère hydrophile par rapport au poids de la composition ; • Le diluant, si nécessaire, comme agent de charge représente un taux de 0 à 78,8% par rapport au poids de la composition finale ; • Le lubrifiant, si nécessaire, comme agent d'écoulement représente un taux de 0 à 1,8 % par rapport au poids de la composition finale ; Procédé comprenant les étapes de : • E1) préparation du centre granulé par pulvérisation d'une solution aqueuse comprenant le liant ou par pulvérisation du liant en fusion sur le principe actif seul ou en mélange avec un diluant et/ou un lubrifiant ; • E2) enrobage par pulvérisation sur les granules de la dite matrice grasse préalablement fondue dans un fondoir à une température d'environ 10 à 20°C supérieure à son point de fusion ; • E3) refroidissement de la composition obtenue. 19 2. Procédé de préparation d'une composition selon la revendication 1 dans laquelle : • le principe actif représente au minimum 10% et au maximum 90%, de préférence de 20 à 50%, et • la matrice grasse comprenant un adjuvant représente plus de 10% en poids, de préférence plus de 50% et jusqu'à 85% en poids de la composition finale. 3. Procédé de préparation d'une composition selon la revendication 1 dans laquelle : • le principe actif représente moins de 40% en poids, de préférence de 20% à 40% par rapport au poids de la composition, et • la matrice grasse représente plus de 10% en poids, de préférence plus de 50% et jusqu'à 85% en poids de la composition finale. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 dans lequel la taille des granules enrobées obtenues à l'issue de l'étape E3) est inférieure à 500pm, de préférence inférieure à 355pm, de préférence allant de 100 à 300pm. 20 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 dans lequel la granulométrie du produit final obtenu à l'issue de l'étape E3) se répartie selon la gamme suivante: • Moins de 15% en poids des granulés enrobés sont supérieures à 50011m; 25 • Plus de 80% en poids, de préférence plus de 90% en poids des granulés enrobés sont compris entre 355 et 9011m et ; • Moins de 20% en poids, de préférence moins de 5% en poids des granulés enrobés sont inférieures à 9011m. 30 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 dans lequel la solution aqueuse utilisée à l'étape El comprend, comme liant, un polymère hydrophile, de préférence choisi parmi le groupe des dérivés cellulosiques (hydroxypropylcellulose), povidone (polyvinylpyrrolidone), saccharose, gommes, amidons, gélatine, macrogols (polyéthylèneglycols), qui représente environ de 15 à 35 45%, de préférence 20 à 40% en poids de ladite solution aqueuse. 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 dans lequel le liant utilisé à l'étape El pour la granulation est un agent thermofusible choisi parmi les 10 15Macrogol (PEG), sucroesters ou encore poloxamers, et représente environ de 0,2 à 20%, de préférence de 1 à 15% en poids par rapport à la quantité de principe actif à granuler dans l'étape El). 8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7 dans lequel la matrice grasse est constituée d'acides gras saturés à longues chaînes carbonées en C14 à C22, de préférence en C16 à C18, purs ou en mélanges, et/ou leurs alcools gras correspondants. 9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8 dans lequel la matrice grasse est constituée d'acide stéarique, d'acide palmitique, d'acide myristique, purs ou en mélanges et/ou leurs alcools gras correspondants. 10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9 dans lequel l'adjuvant 15 en mélange avec la matrice grasse est choisi dans le groupe des tensioactifs (phospholipide, polysorbate, laurylsulfate), des excipients hydrophiles tels que le saccharose, les polyols, la cellulose, le lactose, la silice, le phosphate dicalcique, les carbonates, l'amidon, les macrogols, des agents solubles à pH acide (dérivés métacryliques) purs ou en mélanges, de préférence les phospholipides. 20 11. Procédé selon l'une des revendications 1 à 10 dans lequel le % en poids de l'adjuvant ajouté à la matière grasse dans l'étape E2 est inférieur à 10% en poids, de préférence inférieur à 5% en poids, de préférence allant de 1 à 3% en poids par rapport au poids de la composition finale. 12. Procédé selon l'une des revendications 1 à 11 dans lequel le % en poids du liant constituant l'enrobage du granulé obtenu à l'étape El représente de 1 à 5% en poids par rapport au poids de la composition finale pour un polymère hydrophile et de 0,2 à 18% pour un agent thermofusible. 30 13. Procédé selon l'une des revendications 1 à 12 dans lequel le principe actif est choisi parmi le groupe constitué des antibiotiques tels les céphalosporines et les macrolides, avantageusement choisi parmi : la pristinamycine, la cefpodoxime, la roxithromycine, la spiramycine, la rovamycine, la 35 lévofloxacine ou le groupe constitué des corticoïdes tels que la prednisolone, la méthylprednisolone, ou encore le groupe constitué des AINS tels que l'acide tiaprofénique, le kétoprofène, le lysinate de kétoprofène, l'ibuprofène, ou le groupe constitué des antalgiques comme le paracétamol, ou encore le groupe constitué 10 25par la zopiclone, le riluzole, le zolpidem, le clobazam, la féxofénadine, le thiocolchicoside, la drotavérine hydrochloride ou base, le chlorhydrate d'amodiaquine, le diltiazem, la lévocetirizine, la mizolastine, la dronédarone, la célivarone, la dramamine, le ramipril, l'irbésartan, le clopidogrel, le léflunomide, le nicorandil, la lysine acétyl salicylate, le ramipril, le citrate de magnésium, la lévothyroxine, le valproate de sodium, la rifampicine, l'artésunate et l'oméprazole. 14. Procédé selon l'une des revendications 1 à 13 suivi d'une étape E4 de formulation des granulés enrobés obtenus à l'étape E3 avec des excipients tels que des diluants, des agents de charges, des agents viscosifiants, des agents désintégrants, des colorants, des édulcorants, des agents salivants, des aromatisants, des agents tampons et séquestrants pour la fabrication d'une formulation pour voie orale sous forme de granulés pour sachets, granulés pour suspension buvable, granulés pour comprimés ou granulés pour comprimés orodispersibles. 15. Composition de principe actif médicamenteux comprenant (a) un centre granulé constitué de grains de principe actif agglomérés en présence de liant et éventuellement de diluant ou de lubrifiant et (b) une couche d'enrobage du dit centre granulé constituée de matrice grasse, composition dans laquelle • le principe actif représente au minimum 10%, de préférence 15% ou encore 20% en poids par rapport au poids de la composition ; le principe actif représente au maximum 90% de préférence au maximum 60% ou 50% en poids par rapport au poids de la composition, ou encore moins de 40% en poids par rapport au poids de la composition, de préférence le principe actif représente de 20% à 40% par rapport au poids de la composition ; • la matrice grasse représente plus de 10% en poids, de préférence plus de 50% et jusqu'à 85% en poids de la composition, la matrice grasse comprenant éventuellement un adjuvant, de préférence choisi parmi les agents hydrophiles, les agents tensioactifs ou leurs mélanges, et ces derniers représentant moins de 10% en poids de la composition, de préférence de 1 à 3% en poids par rapport au poids de la composition finale ; • le liant, de préférence un agent hydrophile choisi parmi les polymères hydrophile ou les agents thermofusibles, représente de 0,2% à 18% en poids par rapport au poids de la composition, de préférence le liant représente moins de 18% en poids pour un agent thermofusible ou encore de préférence le liant représente moins de 10% en poids pour un polymère hydrophile par rapport au poids de la composition ; 30 35• Le diluant, si nécessaire, comme agent de charge représente un taux de 0 à 78,8% par rapport au poids de la composition finale ; • Le lubrifiant, si nécessaire, comme agent d'écoulement représente un taux de 0 à 1,8 % par rapport au poids de la composition finale. 16. Composition de principe actif selon la revendication 15 dans lequel, la dite matrice grasse est constituée d'acides gras saturés à longues chaînes carbonées en C14 à C22, de préférence en C16 à C18, purs ou en mélanges, et/ou leurs alcools gras correspondants et le liant est choisi parmi les polymères hydrophiles. 17. Composition de principe actif selon l'une des revendications 15 ou 16 dans lequel, ladite matrice grasse comprend un adjuvant choisi dans le groupe des tensioactifs (phospholipide, polysorbate, laurylsulfate), des excipients hydrophiles tels que le saccharose, les polyols, la cellulose, le lactose, la silice, le phosphate dicalcique, les carbonates, l'amidon, les macrogols, des agents solubles à pH acide (dérivés métacryliques) purs ou en mélanges, de préférence les phospholipides. 18. Composition de principe actif selon l'une des revendications 15 à 17 dans lequel l'adjuvant est un agent tensioactif qui représente moins de 10% en poids, de préférence moins de 5% en poids, de préférence de 1 à 3% en poids par rapport au poids de la composition finale. 19. Composition de principe actif selon l'une des revendications 15 à 18 dans laquelle le principe actif est de préférence choisi parmi le groupe constitué des antibiotiques tels les céphalosporines et les macrolides, avantageusement choisi parmi : la pristinamycine, la cefpodoxime, la roxithromycine, la spiramycine, la rovamycine, la lévofloxacine ou le groupe constitué des corticoïdes tels que la prednisolone, la méthylprednisolone, ou encore le groupe constitué des AINS tels que l'acide tiaprofénique, le kétoprofène, le lysinate de kétoprofène, l'ibuprofène, ou le groupe constitué des antalgiques comme le paracétamol, ou encore le groupe constitué par la zopiclone, le riluzole, le zolpidem, le clobazam, la féxofénadine, le thiocolchicoside, la drotavérine hydrochloride ou base, le chlorhydrate d'amodiaquine, le diltiazem, la lévocetirizine, la mizolastine, la dronédarone, la célivarone, la dramamine, le ramipril, l'irbésartan, le clopidogrel, le léflunomide, le nicorandil, la lysine acétyl salicylate, le ramipril, le citrate de magnésium, la lévothyroxine, le valproate de sodium, la rifampicine, l'artésunate et l'oméprazole. 20. Composition de principe actif selon l'une des revendications 15 à 19 dans lequel la quantité de principe actif représente plus de 10% en poids et va jusqu'à 90% en poids par rapport au poids de la composition finale. 21. Composition de principe actif selon l'une des revendications 15 à 20 dans lequel la quantité de principe actif représente plus de 10% en poids de la composition et la matrice grasse comprend un adjuvant. 22. Composition de principe actif selon l'une des revendications 15 à 20 dans lequel la quantité de principe actif représente de 20% à moins de 40% en poids de la composition et la matrice grasse ne comprend pas d'adjuvant. 23. Composition de principe actif obtenue par le procédé selon l'une 15 des revendications 1 à 14. 24. Sachet pour suspension buvable comprenant la composition de principe actif telle que définie dans l'une des revendications 15 à 23 en présence d'un excipient choisi parmi les diluants, les agents viscosifiants, les agents 20 désintégrants, les agents séquestrants, les tampons, les conservateurs, les lubrifiants, les agents mouillants, les agents effervescents, les colorants, les édulcorants: les agents salivants ou les aromatisants. 25. Comprimés, à croquer, à avaler, ou à sucer, ou comprimés 25 orodispersibles ou dispersibles dans l'eau à gout masqué comprenant la composition de principe actif telle que définie dans les revendications 15 à 23 en présence d'un excipient choisi parmi les diluants, les liants, les lubrifiants, les agents salivants, les agents anesthésiants, les agents mouillants, les conservateurs, les agents désintégrants, les colorants, les édulcorants ou les 30 aromatisants. 26. Utilisation de la composition de principe actif obtenue par le procédé tel que défini dans l'une des revendications 1 à 14 pour la préparation de sachets pour suspension buvable, comprimés à croquer, comprimés à avaler, 35 comprimés à sucer, comprimés orodispersibles ou comprimés dispersibles dans l'eau à gout masqué. 10