FR 2959510 A1 20111104 FR 1053277 A 20100428 DÉRIVÉS DE PYRIDO[3,2-d]PYRIMIDINE, LEURS PROCÉDÉS DE PRÉPARATION ET LEURS UTILISATIONS THÉRAPEUTIQUES La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de type pyrido[3,2- d]pyrimidine et leurs procédés de préparation. Elle a également pour objet les utilisations thérapeutiques desdits nouveaux dérivés notamment en tant qu'inhibiteurs de kinases. Les protéines kinases catalysent la phosphorylation de résidus de type sérine, thréonine et tyrosine en utilisant l'ATP ou le GTP comme donneur de phosphate. io Les kinases font actuellement partie des cibles biologiques les plus étudiées car elles sont impliquées dans de nombreux processus biologiques. L'inhibition enzymatique sélective constitue une stratégie privilégiée pour la mise au point de nouvelles chimiothérapies. Les protéines kinases sont parmi les cibles biologiques les plus prisées par l'industrie pharmaceutique. Le nombre très élevé de kinases a 15 rendu difficile la détermination du rôle précis de chacune d'entre elles. Elles sont impliquées dans des processus variés comme la croissance et la différenciation cellulaire, ainsi que la promotion tumorale, l'orchestration du cycle cellulaire ou le fonctionnement des cellules neuronales. Une sous- ou sur- expression de ces enzymes a été rapportée dans une grande gamme de tissus néoplasiques et pré- 20 néoplasiques. Lors d'une surexpression, des inhibiteurs puissants de kinases peuvent être utiles comme agents antiprolifératifs. Considérant l'importance de ces réactions dans les processus physiologiques et cellulaires, il n'est donc pas surprenant que des dysfonctionnements de ces systèmes de régulations deviennent la cause ou la conséquence d'affections 25 humaines. A cet égard, un grand nombre de pathologies résulte de la mutation des kinases et phosphatases. Ainsi, il est couramment accepté que des phosphorylations anormales sont responsables de la majeure partie des pathologies comme les cancers, le diabète, l'arthrite rhumatoïde, la maladie d'Alzheimer, etc. Actuellement l'erlotinib (tarceva®) et l'imatinib (gleevec®) ont été lancés sur le 30 marché comme inhibiteurs de kinases. En raison du rôle-clé joué par les kinases cycline-dépendantes (CDKs) pour l'entrée et la progression dans le cycle cellulaire, développer des inhibiteurs pharmacologiques de ces enzymes constitue donc une voie thérapeutique potentielle majeure de lutte contre le cancer. De très nombreux dysfonctionnements 35 des CDKs et de leurs régulateurs ont été décrits dans les tumeurs humaines. Des inhibiteurs de l'activité enzymatique des CDKs peuvent agir indépendamment ou conjointement avec d'autres traitements pour limiter la prolifération tumorale : Les CDKs 1, 2, 4, 5 et 6 sont plus fréquemment suractivées ou anormalement régulées dans les tumeurs. Les inhibiteurs de CDKs s'avèrent alors de puissants agents antiprolifératifs stoppant les cellules en G1 ou G2/M. Les inhibiteurs de CDKs peuvent également intervenir dans le processus apoptotique. Les cyclines A, B, D et E et les CDKs1 et 2 peuvent jouer un rôle proapoptotique. Les inhibiteurs de CDKs peuvent alors servir en chimiothérapie anticancéreuse pour potentialiser l'action de médicaments cytotoxiques, tout en io assurant une protection des cellules saines. La CDK5 est impliquée directement dans de nombreux processus de neurodégénérescence tels que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, les traumatismes crâniens ou les accidents vasculaires cérébraux. Les inhibiteurs de CDK5 agissent alors comme neuroprotecteurs. 15 Enfin, les CDKs semblent impliquées dans la polykystose rénale, et les processus d'inflammation. Les inhibiteurs de CDKs ont des effets très positifs sur des modèles animaux de ces pathologies. La glycogène synthase kinase 3 (GSK-3) est une sérine/thréonine kinase identifiée à l'origine pour son rôle dans la régulation du métabolisme du glycogène. 20 Outre qu'elle est impliquée dans la transduction indirecte de signaux d'insuline et d'IGF-1, elle est très présente dans le cerveau et un faisceau important de preuves s'est accumulé pour relier le GSK-3 à la neurotoxicité induite. Cela suggère que la dérégulation du GSK-3 pourrait jouer un rôle clé dans la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer et, par conséquent, la GSK-3Beta est apparue comme une cible 25 thérapeutique prometteuse pour la maladie d'Alzheimer et d'autres neurodégénérescences. Sur le plan chimique, les thiadiazolidinones (TDZD) hétérocycliques ont été les seules molécules proposées comme nouveaux médicaments pour le traitement efficace des troubles neurodégénératifs où la phosphorylation de la protéine tau joue un rôle clé comme dans le cas de la maladie 30 d'Alzheimer. L'enzyme DYRKIA est un membre d'une famille particulière de kinases (dualspecificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase). Elle catalyse son autophosphorylation sur des résidus sérine/thréonine et tyrosine. Elle joue un rôle important dans les voies de signalisation régulant la prolifération et est impliquée 35 dans le développement du cerveau. Elle apparaît comme une cible de choix pour traiter la maladie d'Alzheimer mais aussi la trisomie 21. 5 15 20 25 30 35 La présente invention a pour but de fournir de nouveaux inhibiteurs des CDKs, de la GSK-3 et de DYRK1 A. La présente invention a pour but de fournir de nouveaux inhibiteurs des CDKs ciblant directement et sélectivement lesdites kinases. Plus particulièrement, la présente invention a pour but de fournir des inhibiteurs spécifiques des kinases CDK1, CDK5, GSK3 et DYRKIA. La présente invention concerne des composés de formule générale (I) suivante : FR2 10 I N (I) N dans laquelle : R1 R, est choisi dans le groupe constitué : . de l'atome d'hydrogène, des atomes d'halogène, . des (hétéro)aryles comprenant de 5 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitués, . des groupes -NRaRb, Ra et Rb étant indépendamment choisis dans le groupe constitué de l'atome d'hydrogène, des groupes alkyles comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, des groupes aryles comprenant de 5 à 30 atomes de carbone et des groupes arylalkyles comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, lesdits groupes alkyles, aryles et arylalkyles étant le cas échéant substitués, R2 est choisi dans le groupe constitué : . des atomes d'halogène, . des (hétéro)aryles comprenant de 5 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitués, . des groupes -NR'aR'b, R'a et R'b étant indépendamment choisis dans le groupe constitué de l'atome d'hydrogène, des groupes alkyles comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, des groupes aryles comprenant de 5 à 30 atomes de carbone et des groupes arylalkyles comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, lesdits groupes alkyles, aryles et arylalkyles étant le cas échéant substitués, R3 est choisi dans le groupe constitué : . des atomes d'halogène, . des (hétéro)aryles comprenant de 5 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitués, . des groupes -NR"aR"b, R"a et R"b étant indépendamment choisis dans le groupe constitué de l'atome d'hydrogène, des groupes alkyles comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, des groupes aryles ou hétéroaryles comprenant de 5 à 30 atomes de carbone et des groupes arylalkyles comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, lesdits groupes alkyles, aryles et arylalkyles étant le cas échéant substitués, et . des groupes -N(R"a)COR"b, R"a et R"b étant indépendamment choisis Io dans le groupe constitué de l'atome d'hydrogène, des groupes alkyles comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, des groupes aryles ou hétéroaryles comprenant de 5 à 30 atomes de carbone et des groupes arylalkyles comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, lesdits groupes alkyles, aryles et arylalkyles étant le cas échéant substitués, ou R"a et R"b 15 formant avec l'atome d'azote portant R"a et le groupe CO un hétérocycle comprenant de 5 à 10 atomes, et de préférence 6 atomes (dont notamment 1 ou 2 hétéroatomes, et plus particulièrement 1 ou 2 atomes d'azote), et . des groupes -N(R"a)CON(R"b), R"a et R"b étant tels que définis ci-dessus, 20 ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates ou ses structures cristallines polymorphiques, ses racémates, diastéréoisomères ou énantiomères. Selon la présente invention, les radicaux "alkyle" représentent des radicaux hydrocarbonés saturés, en chaîne droite ou ramifiée, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence de 1 à 5 atomes de carbone (ils peuvent typiquement 25 être représentés par la formule CnH2n+,, n représentant le nombre d'atomes de carbone). On peut notamment citer, lorsqu'ils sont linéaires, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, octyle, nonyle et décyle. On peut notamment citer, lorsqu'ils sont ramifiés ou substitués par un ou plusieurs radicaux alkyles, les radicaux isopropyle, tert-butyle, 2-éthylhexyle, 2-méthylbutyle, 2-méthylpentyle, 1- 30 méthylpentyle et 3-méthylheptyle. Le radical "cycloalkyle" est un radical hydrocarboné mono-, bi- ou tri- cyclique saturé ou partiellement insaturé, non aromatique, comprenant de 3 à 20 atomes de carbone, et de préférence de 3 à 10 atomes de carbone, tel que notamment le cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou adamantyle, ainsi que les cycles 35 correspondants contenant une ou plusieurs insaturations. Ainsi, dans le cadre de la présente invention, le terme "cycloalkyle" englobe également les radicaux "hétérocycloalkyles" désignant les systèmes mono ou bicycliques, saturés ou partiellement insaturés, non aromatiques, de 3 à 8 atomes de carbone, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O ou S. Le terme "aryle" désigne un système aromatique hydrocarboné, mono ou bicyclique comprenant de 6 à 30, de préférence de 6 à 10, atomes de carbone. Parmi les radicaux aryle, on peut notamment citer le radical phényle ou naphtyle, plus particulièrement substitué par au moins un atome d'halogène. Lorsque le radical aryle comprend au moins un hétéroatome, on parle de io radical "hétéroaryle". Ainsi, le terme "hétéroaryle" désigne un système aromatique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, mono ou bicyclique, comprenant de 5 à 30, et de préférence de 5 à 10, atomes de carbone. Parmi les radicaux hétéroaryles, on pourra citer le pyrazinyle, le thiényle, l'oxazolyle, le furazanyle, le pyrrolyle, le 1,2,4-thiadiazolyle, le 15 naphthyridinyle, le pyridazinyle, le quinoxalinyle, le phtalazinyle, l'imidazo[1,2-a]pyridine, l'imidazo[2,1-b]thiazolyle, le cinnolinyle, le triazinyle, le benzofurazanyle, l'azaindolyle, le benzimidazolyle, le benzothiényle, le thiénopyridyle, le thiénopyrimidinyle, le pyrrolopyridyle, l'imidazopyridyle, le benzoazaindole, le 1,2,4-triazinyle, le benzothiazolyle, le furanyle, l'imidazolyle, l'indolyle, le triazolyle, le 20 tétrazolyle, l'indolizinyle, l'isoxazolyle, l'isoquinolinyle, l'isothiazolyle, l'oxadiazolyle, le pyrazinyle, le pyridazinyle, le pyrazolyle, le pyridyle, le pyrimidinyle, le purinyle, le quinazolinyle, le quinolinyle, l'isoquinolyle, le 1,3,4-thiadiazolyle, le thiazolyle, le triazinyle, l'isothiazolyle, le carbazolyle, le thiophényle, le benzothiophényle, ainsi que les groupes correspondants issus de leur fusion ou de la fusion avec le noyau 25 phényle. Les radicaux "alkyle", "aryle", "hétéroaryle" et "cycloalkyle" susmentionnés peuvent être substitués par un ou plusieurs substituants. Parmi ces substituants, on peut citer les groupes suivants : CHO, amino, amine, hydroxy, thio, halogène, carboxyle, alkyle (substitué ou non), alkaryle, alkoxy, alkylthio, alkylcarbonyle, 30 aminocarbonyle, alkylcarboxyle, alkylamino, aryloxy, arylalkoxy, cyano, trifluorométhyle, alkylsulfonyle carboxy ou carboxyalkyle. 35 Parmi les groupes aryles ou hétéroaryles, substitués ou non, on peut plus particulièrement citer les groupes suivants : Rd Rf R e R e 10 15 N1 ~ N NN Rd R eR e Rd 20 25 Rd 30 35 Rd AA3 R N d\A1 \v N \ AIS /\ I \N N N Re Re O Rt Re s Rt Re 20 25 30 les groupes Rd, Re, Rt, Rg, Rh, R; et Rk étant choisis, indépendamment les uns des autres, dans le groupe constitué des substituants suivants : un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, notamment Br, Cl ou F, un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe méthyle, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué notamment par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué des substituants suivants : atomes d'halogène, groupes alcényles ou alcynyles comprenant de 2 à 10 atomes de carbone, . groupes (hétéro)aryles comprenant de 5 à 30 atomes de carbone, . groupes COR'a, COOR'a, SR'a, OR'a ou NR'aRR, R'a et RR représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, ou un groupe (hétéro)aryle comprenant de 5 à 30 atomes de carbone, un groupe -CHO, 35 un groupe -CN, un groupe -NO2, ù un groupe -CF3i ù un groupe phényle, ù un groupe -S02R'a, R'a étant tel que défini ci-dessus, notamment un groupe - S02CH3i ù un groupe -O-(CH2),-O-R'a, R'a étant tel que défini ci-dessus, et représentant de préférence un groupe alkyle, et n représentant un nombre entier compris de 1 à 10, de préférence égal à 1, notamment un groupe -OCH20CH3i ù un groupe -CO2R'a, R'a étant tel que défini ci-dessus, notamment un groupe - CO2H, ù un groupe -COR'a, R'a étant tel que défini ci-dessus, notamment un groupe - 000H3, ù un groupe -SR'a ou OR'a, R'a étant tel que défini ci-dessus, notamment un groupe -OH, -OCH3i -SH, -SCH3, -O-CH(CH3)2i -O-CH2-CH2-CH3, ù un groupe -NR'aRR, R'a et RR étant tels que définis ci-dessus, notamment un groupe NH2, ù un groupe -CONR'aRR, R'a et RR étant tels que définis ci-dessus, notamment - CONH2, ù un groupe -NHCOR'a, R'a étant tel que défini ci-dessus, et ù un groupe 2-pyridinyle. l'un des atomes parmi A,, A2 et A3 représentant N, et les deux autres atomes parmi A,, A2 et A3 représentant CH, le groupe R; étant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone. Les radicaux "alcényles" représentent des radicaux hydrocarbonés, en chaîne droite ou linéaire, et comprennent une ou plusieurs insaturations éthyléniques. Lorsqu'ils comprennent une seule double liaison ils peuvent typiquement être représentés par la formule CnH2ni n représentant le nombre d'atomes de carbone. Parmi les radicaux alcényles, on peut notamment citer les radicaux allyle ou vinyle. Les radicaux "alcynyles" représentent des radicaux hydrocarbonés, en chaîne droite ou linéaire, et comprennent une ou plusieurs insaturations acétyléniques. Lorsqu'ils comprennent une seule triple liaison ils peuvent typiquement être représentés par la formule CnH2n_2i n représentant le nombre d'atomes de carbone. Parmi les radicaux alcynyles, on peut notamment citer l'acétylène. 5 10 15 20 25 Parmi les groupes aryles préférés, on peut citer : Rd étant tel que défini ci-dessus, et étant de préférence choisi dans le groupe constitué de : OCH20CH3i OH, NO2 et NR'aRR, R'a et RR étant tels que définis ci-dessus. Parmi les groupes aryles préférés, on peut également citer : Rd étant tel que défini ci-dessus, et étant de préférence choisi dans le groupe constitué de : CHO, SH, CN, OH, CF3i CH2OH et SO2Me. Parmi les groupes hétéroaryles préférés, on peut citer : R Rd, Re, R,, Rg et Rh étant choisis, indépendamment les uns des autres, dans le groupe constitué des substituants suivants : un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, notamment Br, Cl ou F, et un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe méthyle. Parmi ceux-ci, on peut notamment citer les groupes suivants : N N N N ùBr ùF CH3 Parmi les groupes hétéroaryles préférés, on peut également citer : D'autres groupes hétéroaryles préférés sont les suivants : 30 OHC 35 N Rf R e Rd, Re et R, étant choisis, indépendamment les uns des autres, dans le groupe constitué des substituants suivants : un atome d'hydrogène, un atome5 d'halogène, notamment Br, Cl ou F, et un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe méthyle. Parmi ceux-ci, on peut notamment citer le groupe suivant : N Comme groupe aryle, on peut notamment citer le groupe répondant à la formule suivante : io Les radicaux "alkoxy" selon la présente invention sont des radicaux de formule -0-alkyle, le groupe alkyle étant tel que défini précédemment. Le terme "alkylthio" désigne un groupe -S-alkyle, le groupe alkyle étant tel que défini ci-dessus. Le terme "alkylamino" désigne un groupe -NH-alkyle, le groupe alkyle étant tel 15 que défini ci-dessus. Le terme "alkylcarbonyle" désigne un groupe -CO-alkyle, le groupe alkyle étant tel que défini ci-dessus. Le terme "alkylcarboxyle" désigne un groupe -COO-alkyle, le groupe alkyle étant tel que défini ci-dessus. 20 Le terme "alkylsulfonyle" désigne un groupe -SO2-alkyle, le groupe alkyle étant tel que défini ci-dessus. Parmi les atomes d'halogène, on cite plus particulièrement les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode. Le terme "aryloxy" désigne un groupe -0-aryle, le groupe aryle étant tel que 25 défini ci-dessus. Le terme "arylalkoxy" désigne un groupe aryl-alkoxy-, les groupes aryles et alkoxy étant tels que définis ci-dessus. Le terme "carboxyalkyle" désigne un groupe HOOC-alkyle-, le groupe alkyle étant tel que défini ci-dessus. Comme exemple de groupes carboxyalkyles, on peut 30 citer notamment le carboxyméthyle ou le carboxyéthyle. Lorsqu'un radical alkyle est substitué par un groupe aryle, on parle de radical "arylalkyle" ou "aralkyle". Les radicaux « arylalkyles » ou « aralkyles » sont des radicaux aryl-alkyl-, les groupes aryles et alkyles étant tels que définis ci-dessus. Parmi les radicaux arylalkyles, on peut notamment citer le radical benzyle ou 35 phénéthyle. Ces groupes arylalkyles peuvent être substitués par un ou plusieurs substituants. Parmi ces substituants, on peut citer les groupes suivants : amino, hydroxy, thio, halogène, carboxyle, alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylcarbonyle, alkylcarboxyle, alkylamino, aryloxy, arylalkoxy, cyano, trifluorométhyle, alkylsulfonyle carboxy ou carboxyalkyle. L'expression "sels pharmaceutiquement acceptables" fait référence aux sels d'addition acide relativement non toxiques, inorganiques et organiques, et les sels d'addition de base, des composés de la présente invention. Ces sels peuvent être préparés in situ pendant l'isolement final et la purification des composés. En particulier, les sels d'addition acide peuvent être préparés en faisant réagir séparément le composé purifié sous sa forme épurée avec un acide organique ou io inorganique et en isolant le sel ainsi formé. Parmi les exemples de sels d'addition acide, on trouve les sels bromhydrate, chlorhydrate, sulfate, bisulfate, phosphate, nitrate, acétate, oxalate, valérate, oléate, palmitate, stéarate, laurate, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maléate, fumarate, succinate, tartrate, naphthylate, mésylate, glucoheptanate, lactobionate, sulfamates, 15 malonates, salicylates, propionates, méthylènebis-b-hydroxynaphtoates, acide gentisique, iséthionates, di-p-toluoyltartrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, benzènesulfonates, p-toluènesulfonates, cyclohexylsulfamates et quinateslaurylsulfonate, et analogues (Voir par exemple S.M. Berge et al. « Pharmaceutical Salts » J. Pharm. Sci, 66: p.1-19 (1977)). Les sels d'addition acide 20 peuvent également être préparés en faisant réagir séparément le composé purifié sous sa forme acide avec une base organique ou inorganique et en isolant le sel ainsi formé. Les sels d'addition acide comprennent les sels aminés et métalliques. Les sels métalliques adaptés comprennent les sels de sodium, potassium, calcium, baryum, zinc, magnésium et aluminium. Les sels de sodium et de potassium sont 25 préférés. Les sels d'addition inorganiques de base adaptés sont préparés à partir de bases métalliques qui comprennent hydrure de sodium, hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de calcium, hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de lithium, hydroxyde de magnésium, hydroxyde de zinc. Les sels d'addition aminés de base adaptés sont préparés à partir d'amines qui ont une alcalinité suffisante 30 pour former un sel stable, et de préférence comprennent les amines qui sont souvent utilisées en chimie médicinale en raison de leur faible toxicité et de leur acceptabilité pour l'usage médical : ammoniaque, éthylènediamine, N-méthylglucamine, lysine, arginine, ornithine, choline, N,N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaïne, diéthanolamine, procaïne, N-benzyl-phénéthylamine, diéthylamine, 35 pipérazine, tris(hydroxyméthyl)-aminométhane, hydroxyde de tétraméthyl- ammonium, triéthylamine, dibenzylamine, éphénamine, dehydroabiétylamine, N- éthylpipéridine, benzylamine, tétra-méthylammonium, tétraéthylammonium, méthylamine, diméthylamine, triméthyl-amine, éthylamine, acides aminés de base, par exemple lysine et arginine, et dicyclohexylamine, et analogues. L'invention se rapporte également aux formes tautomères, aux énantiomères, diastéréoisomères, épimères et aux sels organiques ou minéraux des composés de formule générale (I). Selon un mode de réalisation préféré, la présente invention concerne des composés de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R, représente un groupe phényle, le cas échéant substitué. io Selon un autre mode de réalisation préféré, la présente invention concerne des composés de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R, représente un groupe phényle non substitué. Selon un autre mode de réalisation préféré, la présente invention concerne des composés de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R, représente 15 un groupe phényle substitué par un substituant choisi dans le groupe constitué de OCH2OCH3i OH, NO2 et NR'aRR, R'a et RR étant tels que définis ci-dessus. De préférence, dans la formule (I), R2 représente un groupe phényle éventuellement substitué, de préférence par un groupe ORa, Ra représentant H ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone. 20 Lorsque R2 est un groupe phényle substitué, il peut alors comprendre un ou plusieurs substituants situés indifféremment en position ortho, méta ou para, notamment OH ou alcoxy. Une famille préférée selon la présente invention est constituée de composés de formule (I) telle que défini ci-dessus, dans laquelle R, et R2 représentent un 25 groupe phényle éventuellement substitué et R3 représente un atome d'halogène. Ainsi, un composé préféré de l'invention répond à la formule suivante : 30 Cl N Une famille préférée selon la présente invention est donc constituée de 35 composés de formule (I) telle que défini ci-dessus, dans laquelle R, est un groupe 5 15 phényle et R2 représente un groupe phényle éventuellement substitué, de préférence par un groupe ORä Ra étant tel que défini ci-dessus. Parmi les composés préférés de l'invention on peut notamment citer les composés de formule (I-a) suivante : OMe R3 étant tel que défini ci-dessus pour la formule (I). Les composés de formule (I-a) sont des composés de formule (I) dans laquelle R, est un groupe phényle et R2 représente un groupe phényle substitué, indifféremment en position ortho, méta ou para, par un groupe méthoxy. Parmi les composés préférés de l'invention on peut notamment citer les composés de formule (1-1) suivante : OMe 20 25 30 35 R3 étant tel que défini ci-dessus pour la formule (I). Les composés de formule (1-1) sont des composés de formule (I) dans laquelle R, est un groupe phényle et R2 représente un groupe phényle substitué en position méta par un groupe méthoxy. De préférence, pour les composés de formule (1-1) et (I-a), R3 est choisi dans le groupe constitué de : - Cl, - phényle, éventuellement substitué, de préférence en position para, notamment par un groupe ORä COR, ou SO2R,, Ra représentant H ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence méthyle, - naphtyle, de préférence 2-naphtyle, - furanyle, de préférence 2-furanyle, - thiophényle, de préférence 2-thiophényle, - pyridyle, de préférence 3-pyridyle, et - benzo[b]thiophényle, de préférence 3-benzo[b]thiophényle. Ainsi, la présente invention concerne les composés suivants : Cl OMe 10 Cl OMe Cl MeO 15 OMe H3C OMe H3CO2S 20 OMe OMe Ph 11 Ph OMe 25 13 OMe OMe 30 Ph Ph OMe Ph 14 Selon un autre mode de réalisation préféré, la présente invention concerne 35 des composés de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R, représente H. Une famille préférée selon la présente invention est donc constituée de composés de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R, est H et R2 représente un groupe phényle éventuellement substitué, de préférence par un groupe ORî,, Ra étant tel que défini ci-dessus. Lorsque R2 est un groupe phényle substitué, il peut alors comprendre un ou plusieurs substituants situés indifféremment en position ortho, méta ou para, notamment OH ou alcoxy. Dans la famille préférée susmentionnée, on peut également citer une sous-famille de composés dans laquelle R3 représente un atome d'halogène, notamment Cl, ou un groupe phényle, le cas échéant substitué, de préférence par un groupe Cl ou ORa, Ra représentant H ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone. Parmi les composés préférés de l'invention on peut notamment citer les composés de formule (1-2) suivante : OH R3 représentant un atome d'halogène, notamment Cl, ou un groupe phényle, 20 le cas échéant substitué, de préférence par un groupe Cl ou ORa, Ra représentant H ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone. Les composés de formule (1-2) sont des composés de formule (I) dans laquelle R, est H, R2 représente un groupe phényle substitué, indifféremment en position ortho, méta ou para, par un groupe OH, et R3 représente un atome 25 d'halogène, notamment Cl, ou un groupe phényle, le cas échéant substitué, de préférence par un groupe Cl ou ORa, Ra représentant H ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone. Parmi ces composés de formule (1-2), on peut aussi citer les composés de formule (1-2-1) suivante : 30 (1-2-1) N Les composés de formule (1-2-1) sont des composés de formule (I) dans 35 laquelle R, est H, R2 représente un groupe phényle substitué, indifféremment en position ortho, méta ou para, par un groupe OH, et R3 représente un groupe phényle substitué, indifféremment en position ortho, méta ou para, par Cl. Ainsi, la présente invention concerne les composés particuliers suivants : 19 Parmi les composés de formule (1-2), on peut aussi citer les composés de 15 formule (1-2-2) suivante : 10 CI N N OH OH (1-2-2) 20 25 Les composés de formule (1-2-2) sont des composés de formule (I) dans laquelle R, est H, R2 représente un groupe phényle substitué, indifféremment en position ortho, méta ou para, par OH, et R3 représente un groupe phényle substitué, indifféremment en position ortho, méta ou para, par OH. Ainsi, la présente invention concerne les composés particuliers suivants : N N 30 HO 35 OH 22 OH HO OH HO 15 20 25 31 Rc étant choisi dans le groupe constitué de CF3, CN, CH2OH, CHO, SO2Ra, et SRî,, Ra représentant H ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone. Les composés de formule (1-2-3) sont des composés de formule (I) dans laquelle R, est H, R2 représente un groupe phényle substitué, indifféremment en position ortho, méta ou para, par OH, et R3 représente un groupe phényle substitué, indifféremment en position ortho, méta ou para, par un groupe Rc tel que défini ci-dessus. Ainsi, la présente invention concerne les composés particuliers suivants : OH McO2S Parmi les composés de formule (1-2), on peut aussi citer les composés de formule (1-2-3) suivante : OH (1-2-3) CF3 OH OH HS w w OH NC 30 35 27 28 HO OH OH NC OHC OH 10 15 N 42 Parmi les composés préférés de l'invention on peut notamment citer les composés de formule (1-3) suivante : OH R N N R3 étant tel que défini ci-dessus dans la formule (I). Les composés de formule (1-3) sont des composés de formule (I) dans laquelle R, est H et R2 représente un groupe phényle substitué, indifféremment en position ortho, méta ou para, par un groupe OH. 20 De préférence, dans la formule (1-3), R3 est choisi dans le groupe constitué des groupements suivants : - halogène, notamment Cl, - furanyle, notamment 2- ou 3-furanyle, - thiophényle, notamment 2- ou 3-thiophényle, le cas échéant substitué par un 25 ou plusieurs substituants, notamment CH2OH ou COOH, - pyridyle, notamment 3- ou 4-pyridyle, le cas échéant substitué par un ou plusieurs substituants notamment ORa, Ra représentant H ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, - phényle, le cas échéant substitué par un ou plusieurs substituants 30 notamment choisis parmi CN ou ORa, Ra étant tel que défini ci-dessus, - benzothiazolyle, notamment 2-benzothiazolyle, et - un groupe -NHR"b, R"b étant choisi dans le groupe constitué des groupes suivants : phényle, le cas échéant substitué par un ou plusieurs substituants 35 notamment choisis parmi CN, CF3, SO2Ra, SRa ou ORa, Ra étant tel que défini ci-dessus, . pyridyle, notamment 2-, 3- ou 4-pyridyle, le cas échéant substitué par un ou plusieurs substituants, notamment par un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, . pyrimidinyle, notamment 2-pyrimidinyle, . thiazolyle, notamment 2-thiazolyle, le cas échéant substitué par un ou plusieurs substituants, notamment par un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, et . isoxazolyle, notamment 3-isoxazolyle. Une classe de composés préférés selon la présente invention est constituée io de composés de formule (1-2-3) décrite ci-dessus, dans laquelle Rc représente un groupe hétéroaryle. De préférence, Rc est un groupe hétéroaryle choisi dans le groupe constitué des groupes furanyle, notamment 2- ou 3-furanyle, thiophényle, notamment 2- ou 3-thiophényle, le cas échéant substitué par un ou plusieurs substituants, notamment 15 CH2OH ou COOH, et pyridyle, notamment 3- ou 4-pyridyle, le cas échéant substitué par un ou plusieurs substituants notamment ORa, Ra représentant H ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone. Ainsi, la présente invention concerne les composés particuliers suivants : N 20 OH OH 32 25 OH OH 35 30 OH _ OH 36 37 35 OH OH OH OH OHC HO OH HO OH HO 15 78 N Une classe de composés préférés selon la présente invention est constituée de composés de formule (1-3) décrite ci-dessus, dans laquelle R3 représente un 20 groupe -NHR"b, R"b étant tel que défini ci-dessus. De préférence, R"b est un groupe (hétéro)aryle. Une classe de composés préférés selon la présente invention est constituée de composés de formule (1-5) suivante OH b 25 30 R"b représentant un groupe (hétéro)aryle, de préférence choisis parmi les groupes suivants : Rd Rd 35 R R d f R e g 10 OH les groupes Rd, Re, R,, Rg et Rh étant tels que définis ci-dessus. Ainsi, la présente invention concerne les composés particuliers suivants : OH H NN O / N N 44 43 OH OH 46 45 15 47 20 OH OH H 1 N NCN N N 25 OH OH 49 50 30 35 H N~N~~ \ N N OH 52 OH OH 54 citer les Parmi les composés préférés de l'invention, on peut notamment composés de formule (I-c) suivante : RNNH N 10 N R3 étant tel que défini ci-dessus et R4 étant choisi dans le groupe constitué des groupes OH, alkoxy et amine. De préférence, dans la formule (I-c), R3 est un atome d'halogène, de préférence Cl, ou un groupe phényle substitué par un groupe OH (indifféremment 15 en position ortho, méta ou para). Une famille préférée de composés selon l'invention est constituée de composés de formule (I-c) dans laquelle R4 est OH. Ainsi, la présente invention concerne les composés particuliers suivants : H 20 OH 56 57 58 HO OH OH 25 HO Une famille préférée de composés selon l'invention est constituée de 3o composés de formule (I-c-1) suivante : /R CI ~ N\~/NH RR N N 35 R'a et RR étant tels que définis ci-dessus et représentant de préférence un groupe méthyle. Une famille préférée de composés selon l'invention est constituée de composés de formule (I-d) suivante : R" la Re~~N~~~ ~ O I N N OR 5 15 R"a et R"b étant tels que définis ci-dessus, et R5 représentant H ou un groupe -(CH2)n-O-R'a, R'a et n étant tels que définis ci-dessus, et de préférence R5 10 représentant H ou un groupe -CH20CH3. Selon un mode de réalisation particulier, N(R"a)COR"b forment un hétérocycle de 5 ou 6 atomes choisi parmi : N et )-N NH O O O Ainsi, la présente invention concerne les composés particuliers suivants : N N 59 OCH20CH3 20 25 30 35 OH OH 63 bis OH NN I O N N 63 1 NN 64 HN N N 65 OH Une famille préférée de composés selon l'invention est constituée de composés de formule (I-e) suivante : /NON\ (I-e) N N R6 étant choisi dans le groupe constitué de : alkyle, notamment méthyle, aralkyle, notamment benzyle, -CH2-HetAr, notamment -CH2-(3- ou 4-pyridine), alkylcarbonyle, notamment COCH3, -CO-HetAr, notamment -CO-(2-pyridine), -N(R"a)CON(R"b), R"a et R"b étant tels que définis ci-dessus, o et H3CùN Selon un autre mode de réalisation préféré, la présente invention concerne des composés de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R, représente NHBn, Bn représentant un groupe benzyle (-CH2Ph). De préférence, les composés de l'invention sont des composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe -NH-(CH2)2-OH. 5 10 15 20 Parmi les composés préférés de l'invention on peut notamment citer les composés de formule (1-4) suivante : HN R3 étant tel que défini ci-dessus pour la formule (I). Les composés de formule (1-4) sont des composés de formule (I) dans laquelle R, représente NHBn et R2 représente un groupe -NH-(CH2)2-OH. De préférence, dans la formule (1-4), R3 est un atome d'halogène, notamment Cl, ou un groupe -NHR"b, R"b étant un groupe aryle ou hétéroaryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitué. Une autre famille préférée de composés de l'invention est constituée de composés de formule (1-4) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R3 est un groupe -NHR"b, R"b représentant un groupe phényle, le cas échéant substitué par un ou plusieurs substituants, indifféremment en position ortho, méta ou para, choisis dans le groupe constitué des groupes ORa, ou CORî,, Ra représentant H ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone. Une autre famille de composés préférés selon l'invention est constituée de composés de formule (1-4) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R3 est un groupe -NHRa, Ra représentant un groupe hétéroaryle choisi dans le groupe constitué des groupements suivants : H IR3 1\Ç , N OH ., (1-4) N 25 30 ces groupes pouvant être le cas échéant substitués par un ou plusieurs substituants comme défini ci-dessus. Ainsi, la présente invention concerne les composés particuliers suivants : H CI%r NOH CI N\ /CI NN 66 NHBn NHBn 67 35 OMe H H N NNOH N 68 HN MeO H H N /NOH N N HN 70 H H NOH N N 71 HN MeO OMe H3C 15 72 73 H H OH N N N HN H H NN NNOH INA/N N N HN H H N NNOH N N 74 HN 20 H H N NOH 1 N 75 25 30 35 La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, ou tout composé tel que mentionné ci-dessus, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. La présente invention concerne donc un composé tel que défini ci-dessus de formule (I) pour son utilisation comme médicament. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être présentées sous des formes destinées à l'administration par voie parentérale, orale, rectale, permuqueuse ou percutanée. Les compositions pharmaceutiques incluant ces composés de formule générale (I) seront donc présentées sous forme de solutés ou de suspensions injectables ou flacons multi-doses, sous forme de comprimés nus ou enrobés, de dragées, de capsules, de gélules, de pilules, de cachets, de poudres, de suppositoires ou de capsules rectales, de solutions ou de suspensions, pour l'usage percutané dans un solvant polaire, pour l'usage permuqueux. Les excipients qui conviennent pour de telles administrations sont les dérivés de la cellulose ou de la cellulose microcristalline, les carbonates alcalinoterreux, le phosphate de magnésium, les amidons, les amidons modifiés, le lactose pour les formes solides. Pour l'usage rectal, le beurre de cacao ou les stéarates de polyéthylèneglycol sont les excipients préférés. Pour l'usage parentéral, l'eau, les solutés aqueux, le sérum physiologique, les solutés isotoniques sont les véhicules les plus commodément utilisés. La posologie peut varier dans les limites importantes (0,5 mg à 1 000 mg) en io fonction de l'indication thérapeutique et de la voie d'administration, ainsi que de l'âge et du poids du sujet. La présente invention concerne également un composé tel que défini ci-dessus de formule (I), ou tout composé tel que mentionné ci-dessus, pour son utilisation en tant qu'inhibiteur des kinases CDK1, CDK5, GSK3 et/ou DYRKIA. 15 La présente invention concerne également un composé tel que défini ci-dessus de formule (I), ou tout composé tel que mentionné ci-dessus, pour son utilisation dans le cadre du traitement ou de la prévention de maladies liées à une dérégulation des kinases CDK1, CDK5, GSK3 et/ou DYRKIA. Plus particulièrement, lesdites maladies sont choisies dans le groupe 20 constitué des cancers, de la maladie d'Alzheimer, de la maladie de Parkinson, des traumatismes crâniens, des accidents vasculaires cérébraux, de la polykystose rénale, de la sclérose amyotrophique latérale, des infections virales, des maladies autoimmunes, des désordres neurodégénératifs, du psoriasis, de l'asthme, des dermatites atopiques, de la trisomie 21 et des glomérulonéphrites. 25 La présente invention concerne également l'utilisation des composés de l'invention tels que définis ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies liées à une dérégulation des kinases CDK1, CDK5, GSK3 et/ou DYRK1A, et plus particulièrement au traitement et à la prévention des maladies susmentionnées. 30 La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé intermédiaire de synthèse de formule (2) suivante : CI ~ N\~/CI (2) N N 35 Cl 5 10 15 20 25 ledit procédé comprenant une étape de trichloration, notamment en présence de POC13/PCI5, sous irradiation micro-onde du composé (1) de formule suivante : H O et éventuellement une étape d'isolement dudit composé (2). L'étape de trichloration susmentionnée est effectuée de préférence à 160°C pendant environ 2 heures. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (1-1-1) suivante : R2 étant un groupe aryle tel que défini ci-dessus, et notamment un groupe phényle, substitué ou non, ledit procédé comprenant les étapes suivantes : a) une étape de couplage de Suzuki (régiosélectif en position 4) du composé de formule (2) telle que définie ci-dessus, en présence du composé PhB(OH)2, pour obtenir le composé intermédiaire (3) : Cl NCI (3) 30 b) une étape de couplage de Suzuki (régiosélectif en position 2) du composé (3) susmentionné en présence du composé R2B(OH)2, R2 étant tel que défini ci-dessus, pour obtenir le composé (1-1-1) susmentionné, et c) éventuellement une étape d'isolement du composé (1-1-1). De préférence, l'étape a) susmentionnée est effectuée en présence de K2CO3. 35 Elle est également effectuée en présence d'un catalyseur tel que Pd(PPh3)4, dans un solvant tel que le toluène, à 100 °C pendant 2 heures. '"NH N (1) Cl De préférence, l'étape b) susmentionnée est effectuée en présence de Na2CO3. Elle est également effectuée en présence d'un catalyseur tel que Pd(PPh3)4, dans un solvant tel qu'un mélange toluène/éthanol, à 100°C. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (1-1-2) suivante : R R2 étant un groupe aryle tel que défini ci-dessus, et R3 étant un groupe aryle ou hétéroaryle tel que défini ci-dessus, ledit procédé comprenant les étapes suivantes : a) une étape de couplage de Suzuki du composé de formule (1-1-1) telle que définie ci-dessus, en présence du composé R3B(OH)2i R3 étant tel que défini ci-dessus, pour obtenir le composé (1-1-2) susmentionné, b) et éventuellement une étape d'isolement du composé (1-1-2). De préférence, l'étape a) susmentionnée est effectuée en présence de K2CO3. 20 Elle est également effectuée en présence d'un catalyseur tel que Pd(PPh3)4, dans un solvant tel qu'un mélange toluène/éthanol, à 150°C. Cette étape est de préférence effectuée sous irradiation micro-ondes pendant 5 à 15 minutes. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (1-3-1) suivante : 25 RR2 (1-3-1) "N N R2 étant un groupe aryle, le cas échéant substitué, tel que défini ci-dessus, et R3 étant Cl ou un groupe aryle tel que défini ci-dessus pour R2, 30 ledit procédé comprenant les étapes suivantes : a) une étape de réaction du composé (2) telle que définie ci-dessus en présence de Bu3SnH et de Pd(PPh3)4, pour obtenir le composé de formule (16) suivante : CI Cl N\~/(16) 35 N b) une étape de réaction du composé (16) susmentionné avec un composé de formule R2B(OH)2, R2 étant tel que défini ci-dessus, pour obtenir le composé (1-3-1) susmentionné, c) et éventuellement une étape d'isolement du composé (1-3-1). L'étape a) est de préférence effectuée en présence du catalyseur Pd(PPh3)4, dans un solvant tel que le toluène, à 100°C pendant environ 10 minutes. L'étape b) est de préférence effectuée en présence du catalyseur Pd(PPh3)4, dans un solvant tel qu'un mélange toluène/éthanol. Lorsque l'étape b) est effectuée en présence de Na2CO3 et à 100°C, on obtient un composé de formule (1-3-1) susmentionnée dans laquelle R3 est Cl. Lorsque l'étape b) est effectuée en présence de K2CO3 et à 150°C sous irradiation micro-ondes, on obtient un composé de formule (1-3-1) susmentionnée dans laquelle R3 est un groupe aryle, substitué ou non, identique à R2. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un 15 composé de formule (1-3) telle que définie ci-dessus, comprenant une étape de réaction d'un composé de formule (1-3-2) suivante : OH CI ~ 20 N N avec un composé R3B(OH)2, R3 étant tel que défini ci-dessus, et étant de préférence un groupe phényle tel que défini ci-dessus, cette étape étant éventuellement suivie d'une étape d'isolement du composé (1-3) susmentionné. 25 De préférence, l'étape de réaction du composé (1-3-2) avec le composé R3B(OH)2 est effectuée en présence de K2CO3 et d'un catalyseur tel que Pd(PPh3)4, dans un solvant tel qu'un mélange toluène/éthanol, à 150°C. Cette étape est de préférence effectuée sous irradiation micro-ondes pendant 5 à 15 minutes. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un 30 composé de formule (1-5) telle que définie ci-dessus, comprenant une étape d'amination du composé (17) susmentionné avec un composé R"bNH2, R"b étant tel que défini ci-dessus. Cette étape d'amination est effectuée de préférence en présence de K2CO3 et du catalyseur Pd(OAc)2 et de xantphos dans le 1,4-dioxane sous irradiation micro-35 ondes à 140 °C. (1-3-2) La présente invention concerne également un procédé de préparation du composé (55) tel que défini ci-dessus, comprenant une étape d'amination du composé (16) susmentionné avec l'amine (p-OH)C4H6-NH2. Cette étape d'amination est effectuée de préférence dans le 1,4-dioxane à 5 reflux pendant 24 heures. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (I-c) telle que définie ci-dessus, comprenant la réaction du composé (55) avec un composé R3B(OH)2, R3 étant tel que défini ci-dessus, et étant de préférence un groupe phényle tel que défini ci-dessus. 10 Cette étape de réaction est effectuée de préférence en présence de K2CO3 et d'un catalyseur tel que Pd(PPh3)4, dans un solvant tel qu'un mélange toluène/éthanol, à 150°C. Cette étape est de préférence effectuée sous irradiation micro-ondes pendant 5 à 15 minutes. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un 15 composé de formule (I-d) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R5 est H, comprenant une étape d'amination du composé (17) susmentionné avec un composé HN(R"a)COR"b, R"a et R"b étant tels que définis ci-dessus. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (I-d) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R5 est -(CH2)n-O- 20 R'a, R'a et n étant tels que définis ci-dessus, comprenant la réaction du composé (17) avec un composé de formule CI-(CH2)n-O-R'a, de préférence en présence de K2CO3 et dans de l'acétone. Cette réaction est notamment effectuée à 0 °C à température ambiante pendant 16 heures. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un 25 composé de formule (1-4) telle que définie ci-dessus, comprenant une étape d'amination avec un composé R3NH2, où R3 est de préférence aryle ou hétéroaryle, du composé de formule (67) suivante : (67) HN cette étape d'amination étant éventuellement suivie d'une étape d'isolement du composé (1-4) susmentionné. L'étape d'amination susmentionnée est effectuée de préférence en présence 35 de K2CO3 et du catalyseur Pd(OAc)2 et de xantphos dans le 1,4-dioxane sous irradiation micro-ondes à 140°C. H OH ~N 30 N La présente invention concerne également un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel le composé (67) est obtenu selon le procédé comprenant les étapes suivantes : a) une étape de triamination du composé (2) tel que défini ci-dessus avec le composé BnNH2 pour obtenir un composé de formule (66) suivante : CI ~ N\~/CI N (66) N HN Io b) une étape d'amination du composé (66) susmentionné avec le composé H2NC2H4OH pour obtenir le composé (67), c) et éventuellement une étape d'isolement du composé (67). L'étape a) est notamment effectuée en présence de triéthylamine dans le tétrahydrofurane (THF) à température ambiante pendant 4 heures. 15 L'étape b) est notamment effectuée en présence de triéthylamine dans le 1,4- dioxane à reflux pendant 12 heures. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (1-4) telle que définie ci-dessus, R3 représentant de préférence un groupe amino, aryle ou hétéroaryle, le cas échéant substitué, comprenant les 20 étapes suivantes effectuées en séquentiel ou en `one pot' : a) une étape de triamination du composé (2) tel que défini ci-dessus avec le composé BnNH2 pour obtenir un composé de formule (66) telle que définie ci-dessus ; b) une étape d'amination du composé (66) susmentionné avec le composé 25 H2NC2H4OH pour obtenir le composé (67) telle que définie ci-dessus ; c) et une étape d'amination avec un composé R3NH2 du composé (67) susmentionné, cette étape d'amination étant éventuellement suivie d'une étape d'isolement du composé (1-4) susmentionné. L'étape a) est notamment effectuée en présence de triéthylamine dans le 1,4- 30 dioxane à température ambiante pendant 5 minutes. L'étape b) est notamment effectuée sous irradiation micro-ondes à 140°C pendant 1 heure. L'étape c) est effectuée de préférence en présence de K2CO3 et du catalyseur Pd(OAc)2 et de xantphos sous irradiation micro-ondes à 140°C. 35 33 PARTIE EXPÉRIMENTALE PRÉPARATION DES COMPOSÉS DE L'INVENTION Préparation de l'intermédiaire de synthèse (2) H ~N r0 o POCI3/PCI5 6.0 eq. microonde 160°C, 2h Cl 2. 62% 1 10 2,4,7-Trichloropyrido[3,2-d]pyrimidine (2). Dans un via] de 20 mL, 1.0 g (6,13 mmol, 1 éq.) de 1 H,3H-pyrido[3,2-djpyrimidine-2,4-dione 1 est en suspension dans 10 mL d'oxychlorure de phosphore et 7.65 g (36,7 mmol , 6.0 éq.) de pentachlorure de phosphore (PCI5). L'ensemble est chauffé sous irradiations micro-ondes à 160°C. Après 2 heures de réaction, l'excès de POC13 est évaporé sous 15 pression réduite. Le résidu obtenu est amené à 0°C au moyen d'un bain de glace puis solubilisé dans le dichlorométhane, le mélange est versé dans un mélange eau/glace sans aucune basification. Après retour à température ambiante, la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. La phase organique est ensuite séchée sur MgSO4, filtrée, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est 20 chromatographié sur gel de silice (ether de pétrole/CH2Cl2, 40/60) pour donner un solide blanc avec un rendement de 62%. MP : 165-166°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v : 3048, 2167, 1579, 1531, 1430, 1324, 1253, 1136, 1001, 872 ; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 8.31 (d, 1 H, J= 2.2 Hz, H8), 9.03 (d, 1H, J = 2.2 Hz, H6) ; RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 134.2 (CH), 135.1 (Cq), 138.5 (Cq), 148.8 (Cq), 152.7 (CH), 157.0 25 (Cq), 166.0 (Cq) ; HRMS (El-MS) : C7H235C13N3i calculée m/z 232.9314, trouvée m/z 232.9323. 1. Couplaqe de Suzuki en position 4 du composé 2 1,05 éq C6H4B(OH)2 1,5 éq K2CO3 mol% Pd(PPh3)4 Toluène, 100°C 2h CI Cl Cl + 30 CIE .N\Z/CI CI 2 3 4 35 2,7-Dichloro-4-phényl-pyrido[3,2-d]pyrimidine (3). Sous atmosphère d'argon, dans un ballon de 25 mL, 100 mg (0.5 mmol, 1.0 éq.) de 2 sont dissous dans 7 mL de toluène anhydre, puis 64 mg (0.52 mmol, 1.05 éq.) d'acide phénylboronique, 104 mg (0.75 mmol, 1.5 éq.) de carbonate de potassium et 29 mg (25 'mol, 0.05 éq.) de tétrakis(triphénylphosphino)palladium(0) sont additionnées. Le tout est porté à 100°C pendant 2 heures. Le solvant est évaporé puis le résidu est repris avec de l'eau et extrait au dichlorométhane. Les extraits organiques sont séchés sur MgSO4 puis concentrés sous pression réduite. Le composé 3 est obtenu, après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (petroleum ether/AcOEt, 95/5) sous forme de solide blanc avec un rendement de 84 %. MP : 140-141 °C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) : v 1523, 1465, 1279, 1135, 884, 811, 761, 682 ; RMN 1H (250 MHz, CDCI3) : 7.53-7.59 (m, 3H, Hph), 7.83 (dd, 1H, J = 4.0 Hz, J= 8.7 Hz, H7), 8.32 (dd, 1H, J= 1.5 Hz, J= 8.7 Hz, H8), 8.38 (m, 2H, Hph), 9.10 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, J = 4.0 Hz, H6) ; RMN 13C (62.5 MHz, CDCI3) Ô: 128.4 (2CH), 128.6 (CH), 131.7 (CH), 132.0 (2CH), 134.8 (Cq), 136.0 (CH), 137.6 (Cq), 149.6 (Cq), 151.9 (CH), 157.5 (Cq), 169.8 (Cq) ; HRMS (El-MS) : C13H8N335C1, calculée m/z 241.0407, trouvée m/z 241.0414. 7-Chloro-2,4-diphényl-pyrido[3,2-d]pyrimidine (4). Le produit 4 est obtenu en sous-produit de la synthèse de 3 avec un rendement de 2% sous forme d'un solide jaune. MP : 120-121 °C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) : v3027, 1594, 1533, 1439, 1384, 1327, 1159, 1021, 980, 890 ; RMN 1H (250 MHz, CDCI3) : 7.54-7.63 (m, 6H, Hph), 8.38 (d, 1H, J = 2.2 Hz, H8), 8.44-8.48 (m, 2H, Hph), 8.68-8.72 (m, 2H, Hph), 8.90 (d, 1H, J = 2.2 Hz, H6) ; RMN 13C (62.5 MHz, CDCI3) : 128.4 (2CH), 128.8 (2CH), 129.1 (2CH), 131.1 (CH), 131.4 (CH), 131.8 (2CH), 135.2 (CH), 135.5 (Cq), 136.0 (Cq), 136.2 (Cq), 137.4 (Cq), 148.5 (Cq), 150.2 (CH), 161.8 (Cq), 166.6 (Cq) ; HRMS (El-MS) : C19H1235CIN3, calculée m/z 318.0798 (M+1), trouvée m/z 318.0798 (M+1). 2. Arvlations en position 2 du composé 3 5 mol % Pd(PPh3)4 Toluène/EtOH(2/1) 100°C R= OMe 5 R = 4'OMe, 5h, 83% 6 R = 3'OMe, 4h, 81% 7 R = 2'OMe, 5h, 84% 3 35 Procédure générale A : Sous atmosphère d'argon, dans un ballon de 25 mL, 1 éq. de 2-chloro-4-phénylamino-pyrido[3,2-djpyrimidine 3 est dissous dans du toluène anhydre et de l'éthanol pour analyse (2/1), puis 1.2 éq. d'acide boronique, 2.0 éq. de carbonate de sodium et 0.05 éq. de tétrakis(triphénylphosphino) palladium(0) sont additionnées. Le mélange est chauffé à 100°C pendant 48 heures. Les solvants sont évaporés puis le résidu est repris avec de l'eau et extrait au dichlorométhane. Les extraits organiques sont séchés sur MgSO4 puis concentrés sous pression réduite. 7-Chloro-2-(4-méthoxyphényl)-4-phényl-pyrido[3,2-d]pyrimidine (5). Le produit 5 est synthétisé à partir de 3 selon la procédure générale A. Après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (AcOEt/petroleum ether, 5/95) sous forme d'un solide jaune avec un rendement de 83% MP : 193-194°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3053, 2167, 1604, 1538, 1443, 1317, 1249, 1164, 1027, 846 ; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : 3.90 (s, 3H, OCH3), 7.03 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HArom), 7.57-7.59 (m, 3H, Hph), 8.32 (d, 1H, J = 2.4 Hz, H8), 8.41-8.44 (m, 2H, Hph), 8.64 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HArom), 8.84 (d, 1H, J = 2.4 Hz, H6) ; RMN 13C (100 MHz, CDC13) Ô: 55.6 (CH3), 114.1 (2CH), 128.3 (2CH), 130.1 (Cq), 130.9 (2CH), 131.0 (CH), 131.8 (2CH), 134.9 (CH), 135.4 (Cq), 135.8 (Cq), 136.3 (Cq), 148.6 (Cq), 149.6 (CH), 161.6 (Cq), 162.5 (Cq), 166.5 (Cq) ; HRMS (El-MS) : C20H1435CIN3O, calculée m/z 348.0904 (M+1), trouvée m/z 348.0908 (M+1). 7-Chloro-2-(3-méthoxyphényl)-4-phényl-pyrido[3,2-d]pyrimidine (6). Le produit 6 est synthétisé à partir de 3 selon la procédure générale A. Après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (AcOEt/petroleum ether, 2/98) sous forme d'un solide jaune avec un rendement de 81%. MP : 112-113°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3053, 2828, 1589, 1536, 1456, 1334, 1248, 1179, 1047, 836 ; RMN 1H (250 MHz, CDC13) : 3.92 (s, 3H, OCH3), 7.06 (ddd, 1H, J= 0.8 Hz, J = 2.6 Hz, J = 8.2 Hz, HArom), 7.42 (t, 1H, J = 8.0 Hz, HArom), 7.55-7.58 (m, 3H, Hph), 8.20 (dd, 1H, J= 1.6 Hz, J= 2.6 Hz, HArom), 8.25 (d, 1H, J= 8.0 Hz, HArom), 8.32 (d, 1H, J = 2.4 Hz, H8), 8.40-8.44 (m, 2H, Hph), 8.85 (d, 1 H, J = 2.4 Hz, H6) ; RMN 13C (62.5 MHz, CDC13) : 55.5 (CH3), 113.8 (CH), 117.5 (CH), 121.6 (CH), 128.3 (2CH), 129.7 (CH), 131.1 (CH), 131.8 (2CH), 135.1 (CH), 135.4 (Cq), 135.9 (Cq), 136.1 (Cq), 138.7 (Cq), 148.3 (Cq), 150.1 (CH), 160.0 (Cq), 161.5 (Cq), 166.4 (Cq) ; HRMS (El-MS) : C20H1435CIN3O, calculée m/z 348.0904 (M+1), trouvée m/z 348.0905 (M+1). 7-Chloro-2-(2-méthoxyphényl)-4-phényl-pyrido[3,2-d]pyrimidine (7). Le produit 7 est synthétisé à partir de 3 selon la procédure générale A. Après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (AcOEt/petroleum ether, 05/95) sous forme d'un solide jaune avec un rendement de 84%. MP : 116-117°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3068, 2267, 1584, 1538, 1445, 1379, 1292, 1113, 1077, 887 ; RMN 1H (250 MHz, CDCI3) : 3.93 (s, 3H, OCH3), 7.07-7.15 (m, 2H, HArom), 7.44-7.51 (m, 1H, HArom), 7.54-7.58 (m, 3H, Hph), 7.93 (dd, 1H, J = 1.7, 7.5 Hz, HArom), 8.36-8.40 (m, 2H, Hph), 8.43 (d, 1H, J = 2.4 Hz, H8), 8.95 (d, 1H, J = 2.4 Hz, H6) ; RMN 13C (62.5 MHz, CDCI3) Ô: 56.2 (CH3), 112.4 (CH), 120.9 (CH), 128.3 (2CH), 128.4 (Cq), 131.0 (CH), 131.5 (CH), 131.8 (2CH), 132.2 (CH), 135.2 (CH), 135.4 (Cq), 135.5 (Cq), 136.1 (Cq), 148.1 (Cq), 150.5 (CH), 158.2 (Cq), 163.5 (Cq), 166.7 (Cq) ; HRMS (El-MS) : C20H1435CIN30, calculée m/z 348.0904 (M+1), trouvée m/z 348.0900 (M+1). 1.3. Obtention des composés tris(het)arvlés en 2, 4 et 7 1,2 éq (Hét)ArB(OH)2 2 éq K2CO3 5 mol % Pd(PPh3)4 Toluène/EtOH(2/1) M.O., 150°C 5-15 min (Hét)Ar N OMe Procédure générale B MeO OMe 0 OMe N~ 8 Fi3c 9 ® N\ IN iN ® N N 0 0 N OMe Ôe OMe H3~,S ® 10 N N 11 N ® O 'OMe N N OMe N~~- N iN y N .--N ® 12 ® 13 s N i N OMe OMe N iN N N ® 14 15 Procédure générale B. Les produits sont synthétisés en utilisant la procédure générale A à 150°C sous irradiation micro-ondes pendant 5 minutes à partir de 6 en remplaçant le Na2CO3 par du K2CO3. Les solvants sont évaporés puis le résidu est repris avec de l'eau et extrait au dichlorométhane. Les extraits organiques sont séchés sur MgSO4 puis concentrés sous pression réduite. 2-(3-Méthoxyphényl)-7-(4-méthoxyphényl)-4-phényl-pyrido[3,2-d] pyrimidine (8). Le produit 8 est synthétisé en partant de 6 selon la procédure générale B après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2Cl2/petroleum ether, 15/55) sous forme de solide jaune avec un rendement de 94%. MP : 147-148°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3002, 2828, 1604, 1543, 1451, 1333, 1230, 1169, 1021, 836 ; RMN 1H (250 MHz, CDCI3) : 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 6.92-6.98 (m, 3H, HArom), 7.34 (t, 1H, J = 8.0 Hz, HArom), 7.46-7.50 (m, 3H, Hph), 7.59 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HArom), 8.16-8.18 (m, 1H, HArom), 8.21 (d, 1H, J = 7.8 Hz, HArom), 8.32 (d, 1H, J= 2.3 Hz, H8), 8.38-8.42 (m, 2H, Hph), 9.11 (d, 1H, J= 2.3 Hz, H6) ; RMN 13C (62.5 MHz, CDCI3) : 55.50 (CH3), 55.53 (CH3), 113.7 (CH), 114.9 (2CH), 117.1 (CH), 121.5 (CH), 128.2 (2CH), 128.6 (Cq), 128.8 (2CH), 129.7 (CH), 130.7 (CH), 131.8 (2CH), 132.2 (CH), 136.4 (Cq), 136.6 (Cq), 139.3 (Cq), 139.8 (Cq), 148.3 (Cq), 150.2 (CH), 160.0 (Cq), 160.7 (Cq), 160.9 (Cq), 165.9 (Cq) ; HRMS (El-MS) : C27H21N3O2icalculée m/z 420.1712 (M+1), trouvée m/z 420.1717 (M+1). 7-(4-Acétyl phényl)-2-(3-méthoxyphényl)-4-phényl-pyrido[3,2-d]pyri midi ne (9). Le produit 9 est synthétisé en partant de 6 selon la procédure générale B après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2Cl2/petroleum ether, 15/55) sous forme de solide jaune avec un rendement de 97%. MP : 133- 134°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 2935, 1681, 1604, 1536, 1454, 1340, 1265, 1047, 908, 830 ; RMN 1H (250 MHz, CDCI3) : 2.61 (s, 3H, CH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 7.03 (ddd, 1 H, J = 0.9, 2.7, 8.2 Hz, HArom), 7.40 (t, 1 H, J = 8.0 Hz, HArom), 7.52-7.55 (m, 3H, Hph), 7.82 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HArom), 8.08 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HArom), 8.21-8.23 (m, 1H, HArom), 8.27 (d, 1H, J = 7.8 Hz, HArom), 8.43-8.47 (m, 2H, Hph), 8.52 (d, 1H, J= 2.3 Hz, H8), 9.21 (d, 1H, J= 2.3 Hz, H6) ; RMN 13C (62.5 MHz, CDCI3) : 26.7 (CH3), 55.4 (CH3), 113.7 (CH), 117.1 (CH), 121.4 (CH), 127.7 (2CH), 128.2 (2CH), 129.3 (2CH), 129.6 (CH), 130.9 (CH), 131.8 (2CH), 133.9 (CH), 136.3 (Cq), 137.0 (Cq), 137.2 (Cq), 138.7 (Cq), 138.9 (Cq), 140.5 (Cq), 147.8 (Cq), 149.6 (CH), 159.9 (Cq), 160.9 (Cq), 165.8 (Cq), 197.3 (Cq) ; HRMS (El-MS) : C28H21N3O2, calculée m/z 432.1712 (M+1), trouvée m/z 432.1709 (M+1). 7-(4-Méthanesulfonyl)-2-(3-méthoxyphényl)-4-phényl-pyrido[3,2-d] pyrimidine (10). Le produit 10 est synthétisé en partant de 6 selon la procédure générale B après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (AcOEt/petroleum ether, 20/80) sous forme de solide jaune avec un rendement de 97%. MP : 215-216°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 2920, 1594, 1535, 1460, 1301, 1225, 1148, 1034, 956, 852 ; RMN 1H (250 MHz, CDCI3) : 3.33 (s, 3H, CH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 7.14 (dd, 1H, J = 2.5, 8.1 Hz, HArom), 7.49 (t, 1H, J = 8.0 Hz, HArom), 7.60-7.64 (m, 3H, Hph), 8.09-8.13 (m, 3H, HArom), 8.21 (d, 1H, J= 7.8 Hz, HArom), 8.28 (d, 2H, J= 8.4 Hz, HArom), 8.43-8.47 (m, 2H, Hph), 8.78 (d, 1H, J= 2.2 Hz, H8), 9.46 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H6) ; RMN 13C (62.5 MHz, CDC13) Ô: 43.4 (CH3), 55.2 (CH3), 113.3 (CH), 116.9 (CH), 120.8 (CH), 127.8 (2CH), 128.1 (2CH), 128.8 (2CH), 129.9 (CH), 130.8 (CH), 131.6 (2CH), 134.0 (CH), 135.9 (Cq), 136.6 (Cq), 138.0 (Cq), 138.4 (Cq), 140.4 (Cq), 141.3 (Cq), 147.4 (Cq), 150.6 (CH), 159.7 (Cq), 159.8 (Cq), 165.5 (Cq) ; HRMS (El-MS) : C27H21N3O3S, calculée m/z 468.1382 (M+1), trouvée m/z 468.1384 (M+1). 2-(3-Méthoxyphényl)-7-(naphtyl)-4-phényl-pyrido[3,2-d]pyrimidine (11). Le produit 11 est synthétisé en partant de 6 selon la procédure générale B après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2C12/petroleum ether, 2/8) sous forme de solide jaune avec un rendement de 98%. MP : 166-167°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3063, 2833, 1584, 1532, 1445, 1338, 1276, 1220, 1046, 826 ; RMN 1H (250 MHz, CDC13) : 3.82 (s, 3H, OCH3), 6.95 (dd, 1H, J = 2.6, 8.1 Hz, HArom), 7.33 (t, 1H, J= 8.0 Hz, HArom), 7.40-7.43 (m, 2H, HNaph), 7.47-7.50 (m, 3H, Hph), 7.68-7.86 (m, 4H, HNaph), 8.06 (s, 1H, HNaph), 8.16-8.17 (m, 1H, HArom), 8.22 (d, 1H, J = 7.8 Hz, HArom), 8.40-8.45 (m, 3H, Hph et H8), 9.23 (d, 1H, J = 2.3 Hz, H6) ; RMN 13C (62.5 MHz, CDC13) Ô: 55.5 (CH3), 113.7 (CH), 117.2 (CH), 121.6 (CH), 124.8 (CH), 126.9 (CH), 127.1 (CH), 127.2 (CH), 127.8 (CH), 128.2 (2CH), 128.6 (CH), 129.4 (CH), 129.7 (CH), 130.8 (CH), 131.9 (2CH), 133.4 (Cq), 133.5 (CH), 133.6 (Cq), 136.6 (Cq), 136.8 (Cq), 139.2 (Cq), 140.1 (Cq), 148.2 (Cq), 150.4 (CH), 160.0 (2Cq), 160.9 (Cq), 166.0 (Cq) ; HRMS (El-MS) : C30H21N3O,calculée m/z 440.1763 (M+1), trouvée m/z 440.1766 (M+1). 7-(2-Furyl)-2-(3-méthoxyphényl)-4-phényl-pyrido[3,2-d]pyrimidine (12). Le produit 8 est synthétisé en partant de 6 selon la procédure générale B après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2C12/petroleum ether, 2/8) sous forme de solide jaune avec un rendement de 97%. MP : 131-132°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 2956, 1599, 1531, 1451, 1340, 1229, 1176, 1034, 897, 826 ; RMN 'H (250 MHz, CDCI3) : 3.85 (s, 3H, OCH3), 6.48 (dd, 1H, J = 1.8, 3.4 Hz, HHét), 6.90 (d, 1H, J= 3.4 Hz, HHét), 6.97 (dd, 1H, J= 1.9, 8.1 Hz, HArom), 7.34 (t, 1H, J= 8.0 Hz, HArom), 7.47-7.52 (m, 4H, Hph et HHét), 8.15-8.17 (m, 1H, HArom), 8.21 (d, 1H, J= 7.8 Hz, HArom), 8.35-8.40 (m, 3H, Hph et H8), 9.16 (d, 1H, J= 2.2 Hz, H6) RMN 13C (62.5 MHz, CDCI3) Ô: 55.6 (CH3), 109.7 (CH), 112.5 (CH), 113.7 (CH), 117.2 (CH), 121.6 (CH), 128.2 (2CH), 128.9 (CH), 129.7 (CH), 130.1 (Cq), 130.8 (CH), 131.8 (2CH), 136.4 (Cq), 136.5 (Cq), 139.2 (Cq), 144.7 (CH), 147.4 (CH), 148.3 (Cq), 150.2 (Cq), 160.0 (Cq), 161.1 (Cq), 165.9 (Cq) ; HRMS (El-MS) C24H17N3O2, calculée m/z 380.1399 (M+1), trouvée m/z 380.1416 (M+1). 2-(3-Méthoxyphényl)-4-phényl-7-(3-pyridyl)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (13). Le produit 13 est synthétisé en partant de 6 selon la procédure générale B après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2C12/MeOH, 99.5/0.5) sous forme de solide jaune avec un rendement de 88%. MP : 134-135°C ; IR (ATR, Diamond, cm-l) v 3048, 2162, 1589, 1533, 1453, 1394, 1341, 1230, 1026, 841 ; RMN 1H (250 MHz, CDC13) : 3.92 (s, 3H, OCH3), 7.05 (ddd, 1H, J= 0.9 Hz, J = 2.6 Hz, J= 8.2 Hz, HArom), 7.39-7.48 (m, 2H, HArom et Hpyr ), 7.57-7.60 (m, 3H, Hph), 8.02 (d, 1H, J = 7.9 Hz, Hpyr), 8.22-8.24 (m, 1H, HArom), 8.28 (d, 1 H, J = 7.8 Hz, HArom), 8.47-8.52 (m, 3H, Hph et H8), 8.75 (s1, 1H, Hpyr), 9.04 (s1, 1H, Hpyr), 9.18 (d, 1H, J = 2.3 Hz, H6) ; RMN 13C (62.5 MHz, CDC13) 8: 55.5 (CH3), 113.7 (CH), 117.3 (CH), 121.5 (CH), 128.3 (2CH), 129.7 (CH), 130.9 (CH), 131.8 (2CH), 134.0 (CH), 134.8 (CH), 136.3 (Cq), 137.1 (Cq), 137.2 (Cq), 138.9 (Cq), 147.9 (Cq), 148.5 (CH), 149.5 (2CH), 150.3 (CH), 160.0 (2Cq), 161.1 (Cq), 166.2 (Cq) ; HRMS (El-MS) C25H18N4O, calculée m/z 391.1559 (M+1), trouvée m/z 391.1565 (M+1). 7-(3-Benzothiényl)-2-(3-méthoxyphényl)-4-phényl-pyrido[3,2-d]pyrimidine (14). Le produit 14 est isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2C12/petroleum ether, 3/7) sous forme de solide jaune avec un rendement de 96%. MP : 112-113°C ; IR (ATR, Diamond, cm-l) v 2920, 1599, 1538, 1505, 1448, 1334, 1226, 1039, 908, 831 ; RMN 1H (250 MHz, CDC13) : 3.96 (s, 3H, OCH3), 7.09 (ddd, 1H, J= 0.9 Hz, J= 2.6 Hz, J= 8.2 Hz, HArom), 7.43-7.51 (m, 3H, HArom et HHét ), 7.61-7.64 (m, 3H, Hph), 7.70 (s, 1H, HHét), 7.95-7.99 (m, 1H, HHét), 8.04-8.08 (m, 1H, HHét), 8.30-8.32 (m, 1H, HArom), 8.36 (d, 1H, J = 7.8 Hz, HArom), 8.54-8.58 (m, 3H, Hph et H8), 9.24 (d, 1H, J = 2.2 Hz, H6) ; RMN 13C (62.5 MHz, CDC13) : 55.5 (CH3), 113.7 (CH), 117.2 (CH), 121.6 (CH), 122.4 (CH), 123.3 (CH), 125.2 (2CH), 126.8 (CH), 128.3 (2CH), 129.7 (CH), 130.9 (CH), 131.9 (2CH), 133.2 (Cq), 134.8 (CH), 135.7 (Cq), 136.5 (Cq), 136.9 (Cq), 137.0 (Cq), 139.2 (Cq), 140.9 (Cq), 148.2 (Cq), 151.2 (CH), 160.0 (Cq), 161.0 (Cq), 166.2 (Cq) ; HRMS (El-MS) : C28H19N3OS, calculée m/z 446.1327 (M+1), trouvée m/z 446.1329 (M+1). 2-(3-Méthoxyphényl)-4-phényl-7-(2-thiényl)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (15). Le produit 15 est isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2Cl2/petroleum ether, 2/8) sous forme de solide jaune avec un rendement de 67%. MP : 140-141 °C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3073, 2203, 1599, 1537, 1452, 1335, 1274, 1218, 1042, 894 ; RMN 1H (250 MHz, CDCI3) Ô: 3.85 (s, 3H, OCH3), 6.98 (dd, 1H, J= 2.0 Hz, J= 8.2 Hz, HArom), 7.09 (dd, 1H, J= 3.7 Hz, J= 5.0 Hz, HHét), 7.32-7.39 (m, 2H, HArom et HHét), 7.46-7.52 (m, 4H, Hph et HHét), 8.15-8.17 (m, 1H, HArom), 8.21 (d, 1H, J = 7.8 Hz, HArom), 8.35 (d, 1H, J = 2.3 Hz, H8), 8.37-8.41 (m, 2H, Hph), 9.17 (d, 1H, J = 2.3 Hz, H6) ; RMN 13C (62.5 MHz, CDCI3) Ô: 55.6 (CH3), 113.7 (CH), 117.3 (CH), 121.6 (CH), 126.3 (CH), 128.1 (CH), 128.3 (2CH), 128.9 (CH), 129.7 (CH), 130.8 (CH), 130.9 (CH), 131.8 (2CH), 133.9 (Cq), 136.5 (Cq), 136.7 (Cq), 139.2 (Cq), 139.3 (Cq), 148.3 (Cq), 148.8 (CH), 160.1 (Cq), 161.2 (Cq), 165.9 (Cq) ; HRMS (El-MS) : C24H17N3OS, calculée m/z 396.1171 (M+1), trouvée m/z 396.1181 (M+1). 1.4. Synthèse de la 2,7-dichloropvrido[3,2-dlpvrimidine (16) CINyCI N N Cl1,1 éq Bu3SnH CIE/NY CI 5 mol% Pd(PPh3)4 Toluène, 100°C NN 10 min 90 % 2 16 16 2,7-Dichloropyrido[3,2-d]pyrimidine (16). Sous atmosphère d'argon, 1.165 g, (5.0 mmol, 1.0 éq.) de 2 sont dissous dans 60 mL de toluène anhydre puis 1.6 g (5.50 mmol, 1,1 éq.) d'hydrure de tributylétain sont ajoutées goutte à goutte suivi de 288 mg (0,25 mmol, 0,05 éq.) de tétrakis(triphénylphosphino)palladium(0). L'ensemble est porté à 100°C pendant 1 heure. Ensuite, le toluène est évaporé puis le résidu obtenu est solubilisé dans le dichlorométhane et est hydrolysée avec une 3o solution saturée de fluorure de potassium. L'ensemble est agité vigoureusement pendant 30 minutes puis filtré sur célite en rinçant au dichlorométhane. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est chromatographié sur gel de silice (AcOEt/petroleum ether 5/95) pour donner un 35 solide jaune avec un rendement de 90%. MP : 177-178°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3043, 2167, 1594, 1538, 1433, 1353, 1215, 1117, 1072, 910 ; RMN 1H (250 MHz, 5 DMSO-d6) : 8.68 (d, 1H, J= 2.3 Hz, H8), 9.17 (d, 1H, J= 2.3 Hz, H6), 9.68 (s, 1H, H4) ; RMN 13C (62.5 MHz, DMSO-d6) : 133.7 (CH), 136.5 (Cq), 137.1 (Cq), 148.0 (Cq), 152.7 (CH), 157.5 (Cq), 164.9 (CH) ; HRMS (El-MS) : C7H335C12N3i calculée m/z 198.9704, trouvée m/z 198.9715. 1.5. Obtention des composés 2-arvl-7chloro et bis (het)arvlés en positions C-2 et C-7. 10 CI . _ ,. CI N~\%N Procédure générale A N 16 17-19 Procédure générale B N 20-22 1 si R = R' Procédure générale B, 2.2eq. d'acide boronique Cl OH Cl N\ ® OH N\ ® N N N 18 17 Cl N\ ® HO N N~ OH N OH ® N 20 19 HO ® N N\ ® OH 21 ® \ N\ OH 22 N OH N /N HO ® \ OH 23 ® I \ N~ OH N N\ ® OH N /N 24 /N CF3 $1 N OH 25 McOzS I N N OH N 26 HS N 27 NC N /N OH 28 NC ® I \ OH HO N N OH N N~ ® ® 30 N 29 HO ® ® O / OH I \ N\ 1 \ N\ ® N iN OH 31 i .-N N 32 OH \ I \ N\ OH \ I I ~ N~ ® I N, N 34 iN 33 ® OH I IN ® OH 36 O /N IN N 35 OH I n OH N N 37 38 \ OH S I \ N\ OH S I ® OHC I i r N 40 \ N~ ~ N OHC IN iN 39 HO OH OHC ® OH \ N\ N~ iN I i iN 42 41 N 7-Chloro-2-(4-hydroxyphényl)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (17). Le produit 17 est synthétisé à partir de 16 en suivant la procédure générale A puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2Cl2/MeOH, 99/1) sous forme de solide jaune avec un rendement de 63%. MP : 231-232°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3058, 2044, 1587, 1527, 1445, 1353, 1220, 1160, 1077, 893 ; RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) : 6.93 (d, 2H, J= 8.8 Hz, HArom), 8.38 (d, 2H, J= 8.8 Hz, HArom), 8.53 (d, 1H, J= 2.4 Hz, H8), 8.99 (d, 1H, J= 2.4 Hz, H6), 9.63 (s, 1H, H4), 10.15 (s, 1H, OH) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) Ô: 115.6 (2CH), 127.3 (Cq), 130.4 (2CH), 134.0 (CH), 135.2 (Cq), 136.6 (Cq), 146.4 (Cq), 150.5 (CH), 160.7 (Cq), 161.2 (Cq), 161.4 (CH) ; HRMS (El-MS) : C13H835CIN30, calculée m/z 258.0434 (M+1), trouvée m/z 258.0439 (M+1). 7-Chloro-2-(3-hydroxyphényl)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (18). Le produit 18 est synthétisé à partir de 16 en suivant la procédure générale A puis est isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2Cl2/MeOH, 99.5/0.5) sous forme de solide jaune avec un rendement de 70%. MP : 252-253°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3217, 2362, 1599, 1543, 1440, 1379, 1317, 1261, 1041, 882 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 6.95-6.97 (m, 1H, HArom), 7.33-7.37 (m, 1H, HAro,), 7.94-7.96 (m, 2H, HArom), 8.58 (d, 1H, J= 1.5 Hz, H8), 9.04 (d, 1H, J= 1.5 Hz, H6), 9.69 (s, 1H, H4), 9.72 (s, 1H, OH) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) Ô: 115.1 (CH), 118.6 (CH), 119.4 (CH), 129.8 (CH), 134.4 (CH), 135.4 (Cq), 137.0 (Cq), 137.7 (Cq), 146.3 (Cq), 151.4 (CH), 157.8 (Cq), 161.1 (Cq), 161.6 (CH) ; HRMS (El-MS) : C13H835CIN3O, calculée m/z 258.0434 (M+1), trouvée m/z 258.0447 (M+1). 7-Chloro-2-(2-hydroxyphényl)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (19). Le produit 19 est synthétisé en suivant la procédure générale A puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2Cl2) sous forme de solide jaune avec un rendement de 66%. MP : 211-212°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3043, 2259, 1593, 1452, 1362, 1246, 1164, 1080, 952, 827 ; RMN 1H (250 MHz, CDCI3) : 6.99-7.09 (m, 2H, HArom), 7.45 (dt, 1H, J= 1.5 Hz, J= 8.4 Hz, HArom), 8.30 (d, 1H, J= 2.1 Hz, H8), 8.64 (dd, 1H, J= 1.5 Hz, J= 8.0 Hz, HArom), 8.92 (d, 1H, J= 2.1 Hz, H6), l0 9.66 (s, 1H, H4), 12.98 (s, 1H, OH) ; RMN 13C (100 MHz, CDCI3) Ô: 118.3 (CH), 118.6 (Cq), 119.6 (CH), 130.4 (CH), 133.3 (CH), 134.4 (CH), 136.7 (Cq), 137.2 (Cq), 145.2 (Cq), 151.6 (CH), 161.1 (Cq), 161.5 (CH), 163.3 (Cq) ; HRMS (El-MS) C13H835CIN3O, calculée m/z 258.0434 (M+1), trouvée m/z 258.0427 (M+1). 2,7-Di-(4-hydroxyphényl)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (20). Le produit 20 est 15 synthétisé à partir de 16 en suivant la procédure générale B avec 2.2 éq. de l'acide 4-hydroxyphenyl boronique pendant 15 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2Cl2) sous forme de solide rouge avec un rendement de 73%. MP : 307-308°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3039, 2085, 1575, 1513, 1453, 1337, 1220, 1167, 1015, 841 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 6.93- 20 6.98 (m, 4H, HArom), 7.87 (d, 2H, J = 13.9 Hz, HArom), 8.41-8.46 (m, 3H, HArom et H8), 9.34 (d, 1H, J= 3.4 Hz, H6), 9.60 (s, 1H, H4), 9.98 (si, 1H, OH), 10.10 (si, 1H, OH) RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) Ô: 115.6 (2CH), 116.3 (2CH), 126.1 (Cq), 127.8 (Cq), 129.1 (2CH), 129.9 (CH), 130.3 (2CH), 136.8 (Cq), 140.4 (Cq), 146.7 (Cq), 150.6 (CH), 159.0 (Cq), 160.6 (Cq), 160.8 (Cq), 161.0 (CH) ; HRMS (El-MS) 25 Ci19H13N3O2, calculée m/z 316.1086 (M+1), trouvée m/z 316.1085 (M+1). 2,7-Di-(3-hydroxyphényl)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (21). Le produit 21 est synthétisé à partir de 16 en suivant la procédure générale B avec 2.2 éq. de l'acide 3-hydroxyphenyl boronique pendant 15 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2Cl2) sous forme de solide jaune avec un 30 rendement de 79%. MP : 264-265°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3345, 2920, 2280, 1580, 1553, 1455, 1394, 1246, 1179, 1026, 872 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 7.00-7.08 (m, 4H, HArom), 7.33-7.37 (m, 1H, HArom), 7.45-7.49 (m, 1H, HArom), 7.61 (dd, 1H, J= 1.2 Hz, J= 7.6 Hz, HArom), 7.59 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, J= 8.1 Hz, HArom), 8.65 (d, 1H, J = 1.6 Hz, H8), 9.35 (d, 1H, J = 1.6 Hz, H6), 9.79 (s, 1H, H4), 10.21 (s, 35 1H, OH), 13.34 (s, 1H, OH) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) : 116.4 (CH), 117.8 (CH), 118.5 (Cq), 119.2 (CH), 120.0 (CH), 122.7 (Cq), 129.6 (CH), 131.0 (CH), 131.1 (CH), 132.9 (CH), 133.7 (CH), 136.4 (Cq), 140.5 (Cq), 144.6 (Cq), 153.8 (CH), 155.0 (Cq), 160.2 (Cq), 161.2 (Cq), 161.5 (CH) ; HRMS (El-MS) : C19H13N3O2, calculée m/z 316.1086 (M+1), trouvée m/z 316.1096 (M+1). 2,7-Di-(2-hydroxyphényl)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (22). Le produit 22 est synthétisé à partir de 16 en suivant la procédure générale B avec 2.2 éq. de l'acide 2-hydroxyphenyl boronique pendant 15 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2Cl2) sous forme de solide jaune avec un rendement de 62%. MP : 239-240°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3043, 2925, 2029, 1589, 1538, 1445, 1369, 1253, 1026, 954, 826. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6.93-6.98 (m, 2H, HArom), 7.32 (s, 1H, HArom), 7.36-7.40 (m, 3H, HArom), 8.02-8.04 (m, 2H, HArom), 8.54 (d, 1H, J = 1.5 Hz, H8), 9.36 (d, 1H, J = 1.5 Hz, H6), 9.71 (s, 1H, OH), 9.72 (s, 1H, H4), 9.79 (s, 1H, OH) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) : 114.5 (CH), 115.1 (CH), 116.4 (CH), 118.3 (CH), 118.6 (CH), 119.3 (CH), 129.8 (CH), 130.5 (CH), 131.9 (CH), 137.0 (Cq), 137.8 (Cq), 138.2 (Cq), 140.7 (Cq), 146.4 (Cq), 151.6 (CH), 157.8 (Cq), 158.2 (Cq), 160.7 (Cq), 161.4 (CH) ; HRMS (El-MS) : Ci19H13N3O2, calculée m/z 316.1086 (M+1), trouvée m/z 316.1098 (M+1). 2-(4-Hydroxyphényl)-7-(3-hydroxyphényl)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (23). Le produit 23 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale B pendant 15 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (MeOH/CH2Cl2i 02/98) sous forme de solide jaune avec un rendement de 82%. MP : 256-257°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3085, 1582, 1550, 1451, 1398, 1373, 1246, 1162, 944, 836 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 6.93-6.98 (m, 3H, HArom), 7.32 (s, 1H, HArom), 7.40 (d, 2H, J = 7.9 Hz, HArom), 8.46 (d, 2H, J = 13.9 Hz, HArom), 8.49 (d, 1H, J = 3.0 Hz, H8), 9.31 (d, 1H, J = 3.0 Hz, H6), 9.66 (s, 1H, H4), 9.80 (s, 1H, OH), 10.11 (s, 1H, OH) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) Ô: 114.4 (CH), 115.6 (2CH), 116.4 (CH), 118.5 (CH), 127.8 (Cq), 130.3 (2CH), 130.5 (CH), 131.7 (CH), 137.1 (Cq), 137.5 (Cq), 140.6 (Cq), 146.4 (Cq), 150.8 (CH), 158.2 (Cq), 160.6 (Cq), 160.9 (Cq), 161.3 (CH) ; HRMS (El-MS) : C19H13N3O2, calculée m/z 316.1086 (M+1), trouvée m/z 316.1079 (M+1). 2-(4-Hydroxyphényl)-7-(2-hydroxyphényl)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (24). Le produit 24 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale B pendant 15 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (Acétone/CH2Cl2i 05/95) sous forme de solide jaune avec un rendement de 66%. MP : 278-279°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3109, 2177, 1595, 1548, 1454, 1383, 1280, 1162, 959, 821 ; RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) : 6.95 (d, 2H, J = 14.0 Hz, HArom, 6.97-7.08 (m, 2H, HArom), 7.30-7.37 (m, 1H, HArom, 7.57-7.60 (m, 1H, HArom, 8.43-8.46 (m, 2H, HArom et H8), 9.24 (d, 1H, J = 3.2 Hz, H6), 9.64 (s, 1H, H4), 10.10 (si, 2H, OH) ; RMN 13C (62.5 MHz, DMSO-d6) : 115.6 (2CH), 116.4 (CH), 120.0 (CH), 123.0 (Cq), 127.9 (Cq), 130.3 (2CH), 130.7 (CH), 130.9 (CH), 133.9 (CH), 136.8 (Cq), 139.6 (Cq), 146.4 (Cq), 152.8 (CH), 155.0 (Cq), 160.5 (Cq), 160.6 (Cq), 161.1 (CH) ; HRMS (El-MS) : C19H13N3O2i calculée m/z 316.1086 (M+1), trouvée m/z 316.1078 (M+1). 2-(4-Hydroxyphényl)-7-(4-trifluorométhyl phényl)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (25). Le produit 24 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale B pendant 15 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (acétone/petroleum ether, 10/90) sous forme de solide jaune avec un rendement de 76%. MP : 203-204°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3606, 3037, 1604, 1573, 1461, 1399, 1321, 1109, 1066, 838 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 6.95 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HArom), 7.93 (d, 2H, J = 8.3 Hz, HArom), 8.22 (d, 2H, J = 8.3 Hz, HArom), 8.44 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HArom), 8.69 (d, 1H, J = 2.1 Hz, H8), 9.40 (d, 1H, J = 2.1 Hz, H6), 9.68 (s, 1H, H4), 10.11 (s, 1H, OH) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) : 115.3 (CH), 126.0 (Cq, JC_F = 253 Hz), 126.4 (CH, JC_F = 3.8 Hz), 128.5 (Cq), 129.1 (CH), 130.1 (Cq, JC_F = 29 Hz), 130.9 (CH), 132.5 (CH), 137.6 (Cq), 138.6 (Cq), 139.5 (Cq), 145.9 (Cq), 150.0 (CH), 160.2 (2Cq), 160.9 (CH) ; HRMS (El-MS) : C20H12F3N3O, calculée m/z 368.1011 (M+1), trouvée m/z 368.1009 (M+1). 2-(4-Hydroxyphényl)-7-(4-méthanesulfonylphényl)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (26). Le produit 24 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale B pendant 15 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (acétone/petroleum ether, 10/90) sous forme de solide jaune avec un rendement de 89%. MP : 306-307°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3365, 3022, 1604, 1584, 1456, 1394, 1271, 1143, 1087, 949, 841 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 3.32 (s, 3H, CH3), 6.95 (d, 2H, J= 14.0 Hz, HArom), 8.12 (d, 2H, J = 13.5 Hz, HArom), 8.30 (d, 2H, J = 13.5 Hz, HArom), 8.45 (d, 2H, J = 14.0 Hz, HArom), 8.74 (d, 1H, J = 2.2 Hz, H8), 9.43 (d, 1H, J = 2.2 Hz, H6), 9.71 (s, 1H, H4), 10.13 (s, 1H, OH) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) : 43.4 (CH3), 115.7 (2CH), 127.7 (Cq), 127.8 (2CH), 128.9 (2CH), 130.4 (2CH), 133.3 (CH), 137.9 (Cq), 138.8 (Cq), 140.7 (Cq), 141.2 (Cq), 146.2 (Cq), 150.7 (CH), 160.7 (Cq), 161.0 (Cq), 161.5 (CH) ; HRMS (El-MS) : C20H15N3O3S, calculée m/z 378.0912 (M+1), trouvée m/z 378.0919 (M+1). 2-(4-Hydroxyphényl)-7-(4-mercaptophényl)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (27). Le produit 27 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale B pendant 15 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (MeOH/CH2Cl2, 02/98) sous forme de solide jaune avec un rendement de 70%. MP : 222-223°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3114, 2254, 1578, 1538, 1449, 1368, 1269, 1160, 1072, 954, 841 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 6.87 (d, 2H, J = 8.7 Hz, HAro,r,), 7.58-7.62 (m, 4H, HArom), 7.67-7.69 (m, 2H, H8 et SH), 8.33 (d, 2H, J= 8.7 Hz, HArom), 8.82 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H6), 9.53 (s, 1H, H4), 10.08 (si, 1H, OH) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) : 115.6 (2CH), 127.6 (Cq), 129.1 (Cq), 130.1 (CH), 130.2 (CH), 130.4 (2CH), 130.5 (2CH), 134.4 (2CH), 136.2 (Cq), 142.1 (Cq), 146.3 (Cq), 149.9 (CH), 160.6 (2Cq), 161.0 (CH), 161.1 (Cq) ; HRMS (El-MS) : C19H13N3OS, calculée m/z 332.0858 (M+1), trouvée m/z 332.0864 (M+1). 2-(4-Hydroxyphényl)-7-(3-cyanophényl)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (28). Le produit 28 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale B pendant 15 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (MeOH/CH2Cl2i 5/95) sous forme de solide jaune avec un rendement de 83%. MP : 313-314°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3386, 2234, 1604, 1548, 1461, 1399, 1236, 1159, 959, 837 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 6.95 (d, 2H, J = 13.4 Hz, HArom), 8.05 (d, 2H, J = 12.8 Hz, HArom), 8.22 (d, 2H, J = 12.8 Hz, HArom), 8.43 (d, 2H, J = 13.4 Hz, HArom), 8.71 (si, 1H, H8), 9.40 (si, 1H, H6), 9.68 (s, 1H, H4), 10.12 (s, 1H, OH) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) : 111.9 (Cq), 115.7 (2CH), 118.6 (Cq), 127.7 (Cq), 128.8 (2CH), 130.4 (2CH), 133.1 (2CH), 133.2 (CH), 137.9 (Cq), 138.6 (Cq), 140.3 (Cq), 146.2 (Cq), 150.6 (CH), 160.7 (Cq), 161.0 (Cq), 161.5 (CH) ; HRMS (El-MS) : C20H12N4O, calculée m/z 325.1089 (M+1), trouvée m/z 325.1094 (M+1). 2-(4-Hydroxyphényl)-7-(3-cyanophényl)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (29). Le produit 29 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale B pendant 15 min puis isolé après purification par recristallisation dans le méthanol sous forme de solide vert avec un rendement de 77%. MP : >268°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3116, 2230, 1580, 1462, 1370, 1244, 1161, 805 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 6.93 (d, 2H, J = 8.6 Hz, HArorr,), 7.78 (t, 1H, J = 7.8 Hz, HArorr,), 7.98 (d, 1H, J = 7.6 Hz, HArorr,), 8.35 (d, 1 H, J = 7.9 Hz, HArorr,), 8.42 (d, 2H, J = 8.6 Hz, HArorr,), 8.54 (s, 1H, HArorr,), 8.73 (d, 1H, J= 1.5 Hz, H8), 9.41 (d, 1H, J= 1.9 Hz, H6), 9.68 (s, 1H, H4), 10.19 (large, 1H, OH) ; RMN 13C (400 MHz, DMSO-d6) : 112.4 (Cq), 115.6 (2CH), 118.4 (Cq), 127.4 (Cq), 130.2 (2CH), 130.3 (CH), 131.4 (CH), 132.5 (CH), 132.6 (CH), 132.7 (CH), 136.8 (Cq), 137.7 (Cq), 138.2 (Cq), 146.1 (Cq), 150.4 (CH), 160.8 (Cq), 160.9 (Cq), 161.3 (CH) ; HRMS (El-MS) : C20H12N4O, calculée m/z 325.1089 (M+1), trouvée m/z 325.1094 (M+1). 2-(3-Hydroxyphényl)-7-(4-hydroxyphényl)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (30). Le produit 30 est synthétisé à partir de 18 en suivant la procédure générale B pendant 15 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2Cl2/NH3 99/1, CH2Cl2/MeOH, 99/1) sous forme de solide brun avec un rendement de 67 %. MP :>268°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3344, 1577, 1549, 1459, 1363, 1236, 1236, 1173, 955, 828 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 6.96 (m, 3H), 7.37 (t, 1H, J = 8.0 Hz, HArom), 7.87 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HArom), 8.02 (d, 2H, J = 4.0 Hz, HArom), 8.51 (s, 1H, H8), 9.40 (s, 1H, H6), 9.66 (s, 1 H, H4), 9.83 (large, 2H, OH) ; RMN 13C (400 MHz, DMSO-d6) 8: 115.0 (CH), 116.3 (2CH), 118.2 (CH), 119.2 (CH), 126.1 (Cq), 129.2 (2CH), 129.8 (CH), 130.0 (CH), 137.2 (Cq), 138.3 (Cq), 140.5 (Cq), 146.6 (Cq), 151.4 (CH), 157.8 (Cq), 159.0 (Cq), 160.6 (Cq), 161.1 (CH). 2-(2-Hydroxyphényl)-7-(4-hydroxyphényl)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (31). Le produit 31 est synthétisé à partir de 19 en suivant la procédure générale B pendant 15 min puis isolé purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2Cl2/NH3 99/1, CH2Cl2/MeOH, 99.5/0.5) sous forme de solide marron avec un rendement de 65%. MP : >268°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3262, 2923, 1589, 1548, 1468, 1371, 1227, 1176, 826, 761 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 6.97- 7.08 (m, 4H, HArom), 7.47-7.51 (m, 1H, HArom), 7.93-7.97 (d, 2H, J = 16.0 Hz, HArom), 8.58-8.62 (dd, 1H, J= 4.0 Hz, J= 16.0 Hz, HArom), 8.75 (d, 1H, J= 4.0 Hz, H8), 9.47 (s, 1H, H6), 9.78 (s, 1H, H4), 10.03 (s, 1H, OH), 13.41 (s, 1H, OH) ; RMN 13C (400 MHz, DMSO-d6) : 116.2 (2CH), 117.7 (CH), 118.4 (Cq), 119.0 (CH), 125.7 (Cq), 129.3 (2CH), 129.5 (CH), 131.4 (CH), 131.5 (CH), 132.0 (Cq), 136.4 (Cq), 141.0 (Cq), 144.8 (Cq), 151.4 (CH), 159.2 (Cq), 160.2 (Cq), 161.3 (CH). 2-(4-Hydroxyphényl)-7-(3-(6-méthoxy)-pyridi nyl)-pyrido[3,2-d]pyri midi ne (32). Le produit 32 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale B pendant 10 min puis isolé après purification après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2Cl2/MeOH, 98/2) sous forme de solide verdâtre avecunrendementde82%. MP : 246-248°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3420, 1572, 1461, 1397, 1273, 1156, 828, 699 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 3.93 (s, 3H, CH3), 6.92 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H3,), 6.98 (d, 1H, J = 8.7 Hz, Hpyr5), 8.33 (dd, 1H, J= 2.5 Hz, J= 8.7 Hz, Hpyr4), 8.40 (d, 2H, J= 8.6 Hz, H2,), 8.59 (d, 1H, J= 1.4 Hz, H8), 8.81 (d, 1H, J = 2.5 Hz, Hpyr2), 9.36 (d, 1H, J = 1.9 Hz, H6), 9.62 (s, 1H, H4), 10.10 (s, 1H, OH) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) : 53.4 (CH3), 111.0 (CH), 115.0 (2CH), 125.0 (Cq), 127.7 (Cq), 130.2 (2CH), 131.0 (CH), 137.2 (Cq), 137.5 (Cq), 138.3 (CH), 146.2 (CH), 146.3 (Cq), 150.3 (CH), 160.5 (Cq), 160.8 (Cq), 161.9 (CH), 164.1 (Cq). 2-(4-Hydroxyphényl)-7-(3-pyridinyl)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (33). Le produit 33 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale B pendant 10 min puis isolé après purification après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2C12/MeOH, 98/2) sous forme de solide jaune avec un rendement de 88%. MP : >268°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 2919, 1580, 1458, 1339, 1247, 1160, 811 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 6.92 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H3,), 7.57 (dd, 1H, J = 4.7 Hz, J = 7.9 Hz, Hpyr4), 8.40-8.44 (m, 3H, HArom), 8.69-8.73 (m, 2H, Hpy2 Hpyr6), 9.19 (d, 1H, J=1.9 Hz, H8), 9.39 (d, 1H, J = 2.1 Hz, H6), 9.66 (s, 1H, H4),10.11 (s, 1H, OH) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) Ô: 115.5 (2CH), 124.0 (CH), 127.6 (Cq), 130.2 (2CH), 131.4 (Cq), 132.5 (CH), 135.2 (CH), 137.5 (Cq), 137.6 (Cq), 146.16 (Cq), 148.5 (CH), 150.0 (CH), 150.5 (CH), 160.5 (Cq), 160.8 (Cq), 161.3 (CH). 2-(4-Hydroxyphényl)-7-(4-pyridinyl)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (34). Le produit 34 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale B pendant 10 min puis isolé après purification après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2C12/NH3 99/1, CH2C12/MeOH, 98/2) sous forme de solide jaune avec un rendement de 77%. MP : >268°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 2917, 1570, 1457, 1368, 1251, 1156, 809, 721 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 6.94 (d, 2H, J= 8.8 Hz, H3,), 8.04 (d, 2H, J= 5.8 Hz, Hpyr3), 8.42 (d, 2H, J= 8.7 Hz, H2,), 8.78 (d, 3H, J= 1.4 Hz, HArom), 9.44 (d, 1H, J= 2.1 Hz, H6), 9.70 (s, 1H, H4), 10.15 (s, 1H, OH) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) : 115.6 (2CH), 122.0 (2CH), 127.5 (Cq), 130.3 (2CH), 133.2 (CH), 137.5 (Cq), 138.1 (Cq), 142.8 (Cq), 146.1 (Cq), 150.2 (CH), 150.4 (2CH), 160.6 (Cq), 160.9 (Cq), 161.5 (CH) . 2-(4-Hydroxyphényl)-7-(2-furyl)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (35). Le produit 35 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale B pendant 10 min puis isolé après purification après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2C12/NH3 99/1, CH2C12/MeOH, 98/2) sous forme de solide marron clair avec un rendement de 70%. MP : 261-263°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3012, 1581, 1378, 1234, 1167, 805, 759 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 6.78 (dd, 1H, J = 1.7 Hz, J= 3.4 Hz, HFur4), 6.93 (d, 2H, J= 8.7, H3,), 7.57 (d, 1H, J= 3.4 Hz, HFur5), 8.01 (d, 1H, J= 1.1, HFur3), 8.41 (d, 2H, J= 8.7 Hz, H2,), 8.46 (d, 1H, J= 1.5 Hz, H8), 9.41 (d, 1H, J = 1.9 Hz, H6), 9.58 (s, 1H, H4), 10.10 (s, 1H, OH) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) : 111.2 (CH), 112.8 (CH), 115.5 (2CH), 126.6 (CH), 127.7 (Cq), 130.2 (2CH), 130.3 (Cq), 137.0 (Cq), 145.5 (CH), 146.4 (Cq), 147.8 (CH), 149.3 (Cq), 160.5 (Cq), 160.8 (CH), 161.9 (Cq). 2-(4-Hydroxyphényl)-7-(3-furyl)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (36). Le produit 36 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale B pendant 10 min puis isolé après purification après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2Cl2/MeOH, 95/5) sous forme de solide jaune avec un rendement de 70%. MP : >268°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3061, 1590, 1440, 1272, 1161, 823, 696 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ô : 6.92 (d, 2H, J= 8.7 Hz, H3,), 7.37 (d, 1H, J= 1.1 Hz, HFur4), 7.89 (d, 1H, J= 1.5, HFur5), 8.39 (d, 2H, J= 8.7 Hz, H2,), 8.56 (d, 1H, J = 1.4 Hz, H8), 8.68 (s, 1H, HFur2), 9.36 (d, 1H, J= 2.0 Hz, H6), 9.58 (s, 1H, H4), 10.09 (s, 1H, OH) ; RMN i3C (400 MHz, DMSO-d6) ô : 108.6 (CH), 115.54 (2CH), 122.2 (Cq), 127.8 (Cq), 129.3 (CH), 130.1 (2CH), 133.1 (Cq), 137.1 (Cq), 142.3 (CH), 145.1 (CH), 146.7 (Cq), 150.0 (CH), 160.4 (Cq), 160.7 (Cq), 160.9 (CH). 2-(4-Hydroxyphényl)-7-(3-thiophyl)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (37). Le produit 37 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale B pendant 10 min puis isolé après purification après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2Cl2/NH3 99/1, CH2Cl2/MeOH, 98/2) sous forme de solide jaune avec un rendement de 65%. MP : 248-250°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3386, 2234, 1604, 1548, 1461, 1399, 1236, 1159, 959, 837 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 6.94 (d, 2H, J = 8.6 Hz, H3,), 7.80 (d, 1H, J = 2.7 Hz, Hthiop4), 7.94 (d, 1H, J= 5.0 Hz, HThiop5), 8.41 (d, 2H, J= 8.62 Hz, H2,), 8.48 (d, 1H, J = 1.3 Hz, HThiop2), 8.65 (s, 1H, H8), 9.48 (s, 1H, H6), 9.59 (s, 1H, H4), 10.12 (s, 1H, OH 2-(4-Hydroxyphényl)-7-(2-thiophyl)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (38). Le produit 38 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale B pendant 10 min puis isolé après purification après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2Cl2/NH3 99/1, CH2Cl2/MeOH, 98/2) sous forme de solide jaune avec un rendement de 63%. MP : 240 - 242°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3066, 1584, 1460, 1371, 1161, 847, 693 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 6.95 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H3,), 7.31 (dd, 1H, J = 4.0 Hz, J = 4.7 Hz, HThiop4), 7.87 (d, 1H, J= 5.2 Hz, HThiop3), 8.08 (d, 1H, J= 3.7 Hz, HThiop5), 8.44 (d, 2H, J= 8.7 Hz, H2,), 8.52 (d, 1H, J= 2.1 Hz, H8), 9.42 (d, 1H, J= 2.1 Hz, H6), 9.63 (s, 1H, H4), 10.12 (s, 1H, OH). 2-(4-Hydroxyphényl)-7-(3-(4-formyl)thiophyl)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (39). Le produit 39 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale B pendant 8 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2Cl2/MeOH, 98/2) sous forme de solide jaune avec un rendement de 68%. MP : 240 - 242°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3066, 1584, 1460, 1371, 1161, 847, 693 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 6.93 (d, 2H, J= 12.0 Hz, HArom), 8.09 (d, 1H, J= 4.0 Hz, HThiop), 8.41 (m, 3H, HArom + HThiop), 8.83 (s, 1H, H8), 9.06 (s, 1H, H6), 9.65 (s, 1H, H4), 9.99 (s, 1H, CHO), 10.1 (s, 1H, OH) ; RMN 13C (400 MHz, DMSO-d6) : 115.6 (2CH), 127.7 (Cq), 130.2 (CH), 130.3 (2CH), 134.0 (CH), 135.8 (Cq), 136.2 (Cq), 137.2 (Cq), 139.0 (Cq), 142.4 (CH), 146.0 (Cq), 152.3 (CH), 160.5 (Cq), 160.7 (Cq), 161.2 (CH), 186.0 (CH). 2-(4-Hydroxyphényl)-7-(3-(5-formyl)thiophyl)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (40). Le produit 40 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale B pendant 10 min puis isolé après purification après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH20I2/MeOH, 98/2) sous forme de solide brun avec un rendement de 69%. MP : >268°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3262, 2923, 1589, 1548, 1468, 1371, 1227, 1176, 826, 761 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 6.92 (d, 2H, J= 8.0 Hz, HArom), 7.54 (m, 1H, HThiop5), 8.38 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HArom), 8.67 (s, 1 H, H8), 8.80 (s, 1 H, H6), 8.95 (s, 1 H, HThiop2), 9.43 (d, 1H, J = 4.0 Hz, H4), 9.57 (s, 1H, CHO), 10.00 (s, 1H, OH) ; RMN 13C (400 MHz, DMSO-d6) Ô: 115.6 (2CH), 127.7 (Cq), 130.2 (2CH), 130.8 (CH), 134.0 (Cq), 134.1 (CH), 136.4 (CH), 137.4 (Cq), 138.1 (Cq), 144.4 (Cq), 146.4 (Cq), 149.9 (CH), 160.6 (Cq), 160.9 (Cq), 161.1 (CH), 184.1 (CH). 2-(4-Hydroxyphényl)-7-(4-hydrohyméthyl)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (41). Le produit 41 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale B pendant 10 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2Cl2/Acétone, 95/05) sous forme de solide brun avec un rendement de 75%. MP : >268°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3087, 2363, 1671, 1571, 1438, 1362, 1275, 1160, 827, 737 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 4.60 (d, 2H, J = 4.0 Hz, CH2), 5.34 (t, 1H, J = 4.0 Hz, OH), 6.94 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HArom), 7.52 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HArom), 7.96 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HArom), 8.43 (m, 2H, HArom), 8.57 (s, 1H, H8), 9.37 (s, 1H, H6), 9.65 (s, 1H, H4), 10.11 (s, 1H, OH) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) Ô: 62.4 (CH2), 115.6 (2CH), 127.2 (2CH), 127.5 (2CH), 127.8 (Cq), 130.3 (2CH), 131.4 (CH), 134.0 (Cq), 137.4 (Cq), 140.3 (Cq), 144.0 (Cq), 146.5 (Cq), 150.7 (CH), 160.5 (Cq), 160.8 (Cq), 161.2 (CH). 2-(4-Hydroxyphényl)-7-(4-formylphenyl)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (42). Le produit 42 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale B pendant 8 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2C12/NH3 99/01, CH2Cl2/Méthanol 99/01) sous forme de solide jaune avec un rendement de 66%. MP : 268°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3374, 2985, 2196, 1656, 1569, 1441, 1253, 1105, 845, 797, 697 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 6.94 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HArom), 8.08 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HArom), 8.22 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HArom), 8.42 (d, 2H, J= 12.0 Hz, HArom), 8.70 (s, 1H, H8), 9.42 (s, 1H, H6), 9.68 (s, 1H, H4), 10.12 (m, 2H, OH + CHO) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) : 115.6 (2CH), 127.7 (Cq), 128.6 (2CH), 130.2 (2CH), 130.3 (2CH), 133.0 (CH), 136.2 (Cq), 137.8 (Cq), 139.1 (Cq), 141.2 (Cq), 146.2 (Cq), 150.6 (CH), 160.6 (Cq), 160.9 (Cq), 161.4 l0 (CH), 192.8 (CH). 1.6. Pvridof3,2-dlpvrimidines arviés en position C-2 et amino (hét)arvlés en position C-7. OH .~ OH ÇHet)Ar H N \%N 15 Procédure générale C 17 43-54 N~YN\/~/N\ •OH NùN\ - N~ OH J I NN ~ I 44 43 N •OH N46 OH NN 45 de OH ~YN I \ N\ OH N \ N~ / IN N i N 48 ~O ® I N i N 47 H ~ \ N\ ® OH I \ H I \ N~ OH \ N NC iN N N iN 50 ~N N iN 49 OH H \ N~ 0 OH Il N\/~~ ® iN 52 N N N 51 N//N N ON \ N\ ® OH OH N 53 HO N 54 Procédure Générale C : Sous atmosphère d'argon, dans un via] de 5mL, 0.38 mmol (1 éq.) de 7-chloro-pyrido[3,2-d]pyrimidine est dissous dans 2.5 ml de dioxane. Sous agitations sont alors successivement ajoutés 0.47 mmol (1.2 éq.) d'amine correspondante ainsi que 0.76 mmol (2.0 éq.) de carbonate de potassium, 0.03 mmol (0.1 éq.) d'acétate de palladium et 0.07 mmol (0.2 éq.) de Xantphos. Le mélange réactionnel est porte à 140°C sous irradiations micro-ondes pendant le temps approprié. Le solvant est ensuite évaporé et le composé final est obtenu par purification sur colonne chromatographique de gel de silice ou par recristallisation. 2-(4-Hyd roxyphényl)-7-(2-benzoth i azol ami no)-pyri do[3,2-d] pyri m i d i ne (43). Le produit 43 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale C pendant 70 min puis isolé après purification après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2Cl2/NH3 99/1, CH2Cl2/MeOH, 98/2) sous forme de solide vert avec un rendement de 87%. MP : > 268°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3274, 2987, 1522, 1443, 1221.7, 1159, 751 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 6.91 (d, 2H, J= 8.7 Hz, Hg), 7.26 (t, 1H, J= 7.5 Hz, HBenzot), 7.42 (t, 1H, J= 7.5 Hz, HBenzot), 7.81 (d, 1H, J= 7.5 Hz, HBenzot), 7.89 (d, 1H, J= 7.5 Hz, HBenzot), 8.40 (d, 2H, J= 8.6 Hz, Hz), 8.87 (d, 1H, J= 2.3 Hz, H8), 9.07 (d, 1H, J= 1.7 Hz, H6), 9.40 (s, 1H, H4), 10.05 (s, 1H, OH), 11.46 (s, 1H, NH) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) : 115.4 (2CH), 116.4 (CH), 120.1 (CH), 121.3 (CH), 123.3 (CH), 126.1 (CH), 128.0 (Cq), 130.2 (2CH), 130.3 (Cq), 133.7 (Cq), 140.5 (Cq), 144.8 (CH), 147.8 (Cq), 151.4 (Cq), 159.6 (CH), 160.3 (Cq), 160.6 (Cq), 160.9 (Cq). 2-(4-Hydroxyphényl)-7-(3-isoxazolamino)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (44). Le produit 44 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale C pendant 70 min puis isolé après purification après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2Cl2/NH3 99/1, CH2Cl2/MeOH, 98/2) sous forme de solide jaune avec un rendement de 62%. MP : > 268°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) 3319., 3086, 1560, 1459, 1378, 1159, 740 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) b: 6.43 (s, 1H, Hlsox4), 6.89 (d, 2H, J= 8.5 Hz, Hg), 8.39 (m, 3H, HArom, H2' ,Hlsox5), 8.80 (s, 1H, H8), 8.83 (d, 1H, J= 2.2 Hz, H6), 9.39 (s, 1H, H4), 10.01 (s, 1H, OH), 10.41 (s, 1H, NH) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) 8: 98.3 (CH), 114.3 (CH), 115.4 (2CH), 128.0 (Cq), 130.1 (2CH), 132.9 (Cq), 141.3 (Cq), 144.8 (CH), 148.0 (Cq), 159.2 (CH), 159.3 (Cq), 159.4 (CH), 160.2 (Cq), 160.8 (Cq). 2-(4-Hydroxyphényl)-7-(2-thiazolamino)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (45). Le produit 45 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale C pendant 70 min puis isolé après purification après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2Cl2/NH3 99/1, CH2Cl2/MeOH, 98/2) sous forme de solide jaune avec un rendement de 84%. MP : > 268°C C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3280, 2922, 1566, 1443, 1372, 1247, 1155, 840, 697 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ô : 6.90 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H3,), 7.17 (d, 1H, J = 3.6 Hz, HThiazol), 7.49 (d, 1H, J = 3.6 Hz, HThiazol), 8.38 (d, 2H, J = 8.6 Hz, H2,), 8.84 (d, 1H, J = 2.4 Hz, H8), 8.91 (d, 1H, J= 1.7 Hz, H6), 9.73 (s, 1H, H4), 10.04 (s, 1H, OH), 11.35 (s, 1H, NH) ; RMNi3C(400 MHz, DMSO-d6) ô : 111.3 (CH), 114.5 (CH), 115.4 (2CH), 128.1 (Cq), 130.11 (2CH), 133.3 (Cq), 139.14 (CH), 141.04 (Cq), 144.71 (CH), 148.07 (Cq), 159.33 (CH), 160.23 (Cq), 160.84 (Cq), 162.27 (Cq). 2-(4-Hydroxyphényl)-7-(2-(4-méthyl)thiazolamino)-pyrido[3,2-d] pyri midi ne (46). Le produit 46 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale C pendant 70 min puis isolé après purification après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2C12/NH3 99/1, CH2C12/MeOH, 98/2) sous forme de solide jaune avec un rendement de 95%. MP : > 268°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3274, 3078, 1568, 1384, 1281, 116, 806, 700 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 2.36 (s, 3H, CH3), 6.73 (s, 1 H, HThiazol), 6.90 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H3,), 8.38 (d, 2H, J= 8.6 Hz, H2,), 8.80 (d, 1H, J = 1.8 Hz, H8), 8.86 (d, 1H, J= 2.0 Hz, H6), 9.37 (s, 1H, H4), 10.01 (s, 1H, OH), 11.16 (s, 1H, NH) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) : 17.9 (CH3), 105.7 (CH), 114.8 (CH), 115.9 (2CH), 128.6 (Cq), 130.6 (2CH), 133.8 (Cq), 141.5 (Cq), 145.2 (CH), 148.6 (Cq), 149.0 (Cq), 159.8 (CH), 160.7 (Cq), 161.4 (Cq), 161.8 (Cq). 2-(4-Hydroxyphényl)-7-(4-méthoxyphenylamino)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (47). Le produit 47 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale C pendant 70 min puis isolé après purification après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2C12/NH3 99/1, CH2C12/MeOH, 98/2) sous forme de solide rouge avec un rendement de 57%. MP : 134-136°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3298, 2991, 1573, 1449, 1373, 1233, 1159, 830 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 3.78 (s, 3H, CH3), 6.86 (d, 2H, J = 8.2 Hz, H3,), 7.01 (d, 2H, J = 8.3 Hz, H2,,), 7.22 (s, 1H, H8), 7.28 (d, 2H, J = 8.4 Hz, H3,,), 8.32 (d, 2H, J = 8.2 Hz, H2,), 8.64 (s, 1H, H6), 9.18 (s, 1H, H4), 9.21 (s, 1H, OH), 9.97 (s, 1H, NH) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) : 55.2 (CH3), 106.5 (CH), 114.8 (2CH), 115.3 (2CH), 123.2 (2CH), 128.3 (Cq), 129.9 (2CH), 132.1 (Cq), 132.3 (Cq), 145.3 (CH), 146.0 (Cq), 148.5 (Cq), 156.0 (Cq), 158.5 (CH), 160.0 (Cq), 160.6 (Cq). 2-(4-Hydroxyphényl)-7-(2-pyri midinylamino)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (48). Le produit 48 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale C pendant 70 min puis isolé après purification après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2C12/NH3 99/1, CH2C12/MeOH, 98/2) sous forme de solide rouge avec un rendement de 81%. MP : > 268°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3305, 3109, 1574, 1376, 1157, 803, 701 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 6.90 (d, 2H, J = 8.5 Hz, H3,), 7.08 (t, 1H, J = 4.6 Hz, Hpyrirn5), 8.38 (d, 2H, J= 8.3 Hz, H2,), 8.68 (d, 2H, J= 4.6 Hz, Hpyrim4 et Hpyrim6), 8.96 (s, 1H, H8), 9.09 (s, 1H, H6), 9.38 (s, 1H, H4), 10.01 (s, 1H, OH), 10.64 (s, 1H, NH) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) : 114.4 (CH), 115.4 (2CH), 116.5 (CH), 128.1 (Cq), 130.0 (2CH), 133.4 (Cq), 140.9 (Cq), 145.9 (CH), 147.7 (Cq), 158.2 (2CH), 159.4 (Cq), 159.4 (CH), 160.1 (Cq), 160.7 (Cq). 2-(4-Hydroxyphényl)-7-(3-(2-méthyl)-pyridi nylami no)-pyrido[3,2-d] pyrimidine (49). Le produit 49 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale C pendant 70 min puis isolé après purification après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2Cl2/NH3 99/1, CH2Cl2/MeOH, 98/2) sous forme de solide marron avec un rendement de 97%. MP : 186-188°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3404, 2974, 1577, 1459, 1376, 1247, 1156, 786 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 2.38 (s, 3H, CH3), 6.90 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H3,), 6.95 (dd, 1H, J= 4.9 Hz, J= 7.2 Hz, Hpyr6), 7.59 (d, 1H, J= 7.0 Hz, Hpyr4), 8.23 (d, 1H, J= 3.8 Hz, Hpyr6), 8.38 (d, 2H, J = 8.6 Hz, H2,), 8.82 (s,1 H, H8), 8.85 (d, 1H, J = 1.9 Hz, H6), 9.16 (d, 1H, J = 2.3 Hz, H4), 9.34 (s, 1H, OH), 10.00 (s, 1H, NH) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) Ô: 17.1 (CH3), 115.4 (2CH), 115.5 (CH), 117.3 (CH), 120.9 (Cq), 128.2 (Cq), 130.0 (2CH), 133.1 (Cq), 138.7 (CH), 142.2 (Cq), 144.5 (CH), 146.9 (CH), 147.9 (Cq), 152.5 (Cq), 195.1 (CH), 160.1 (Cq), 160.6 (Cq). 2-(4-Hydroxyphényl)-7-(2-(5-cyano)pyridi nylami no)-pyrido[3,2-d] pyrimidine (50). Le produit 50 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale C pendant 70 min puis isolé après purification après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2Cl2/MeOH, 95/5) sous forme de solide rouge avec un rendement de 80%. MP : > 268°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3311, 3113, 2224, 1573, 1433, 1374, 1153, 828 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 6.89 (d, 2H, J= 8.6 Hz, H3,), 7.07 (d, 1H, J= 8.7 Hz, Hpyr5), 8.03 (dd, 1H, J= 2.1 Hz, J = 8.7 Hz, Hpyr6), 8.35 (d, 2H, J = 8.6 Hz, H2,), 8.77 (d, 1H, J = 1.8 Hz, Hpyr3), 8.86 (d, 1H, J = 2.1 Hz, H8), 8.92 (d, 1H, J = 1.5 Hz, H6), 9.34 (s, 1H, H4), 10.01 (s, 1H, OH), 10.59 (s, 1H, NH) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) : 100.0 (Cq), 112.3 (CH), 115.4 (2CH), 117.2 (CH), 117.8 (Cq), 128.0 (Cq), 130.1 (2CH), 133.6 (Cq), 140.0 (CH), 140.3 (Cq), 145.7 (CH), 147.5 (Cq), 152.2 (CH), 156.6 (Cq), 159.4 (CH), 160.2 (Cq), 160.8 (Cq). 2-(4-Hydroxyphényl)-7-(4-pyridinylamino)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (51). Le produit 51 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale C pendant 70 min puis isolé après purification après recristallisation dans le méthanol sous forme de solide brun avec un rendement de 72%. MP : > 268°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3014, 1572, 1453, 1290, 1165, 810 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 6.89 (d, 2H, J= 8.7 Hz, H3,), 7.29 (d, 2H, J= 6.2 Hz, Hpyr3), 7.86 (d, 1H, J= 2.3 Hz, H8), 7.94 (d, 1H, J= 4.9 Hz, H6), 8.38 (d, 2H, J= 8.7 Hz, Hz), 8.43 (d, 2H, J = 6.1 Hz, Hpyr2), 8.80 (d, 1H, J = 2.5 Hz, H4), 9.39 (s, 1H, OH), 9.84 (large, 1H, NH) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) 8: 111.8 (2CH), 113.6 (CH), 115.5 (2CH), 127.7 (Cq), 130.1 (2CH), 133.4 (Cq), 141.9 (Cq), 146.2 (CH), 147.4 (Cq), 147.8 (Cq), 149.3 (Cq), 150.6 (2CH), 159.4 (CH), 160.9 (Cq). 2-(4-Hydroxyphényl)-7-(3-pyridinylamino)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (52). Le produit 52 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale C pendant 70 min puis isolé après purification après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2Cl2/NH3 99/1 puis CH2Cl2/MeOH, 98/2) sous forme de solide jaune avec un rendement de 71%. MP : > 268°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3256, 2913, 1556, 1451, 1243, 1158, 696 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 6.87 (d, 2H, J = 8.6 Hz, H3,), 7.42 (dd, 1H, J = 4.6 Hz, J = 8.1 Hz, Hpyr5), 7.51 (s, 1 H, Hpyr6), 7.84 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Hpyr4), 8.34 (m, 3H, HArom, H2, et Hpyr2), 8.59 (s, 1H, H8), 8.73 (d, 1H, J = 2.1 Hz, H6), 9.29 (s, 1H, H4), 9.55 (s, 1H, OH), 10.00 (s, 1H, NH) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) Ô: 109.1 (CH), 115.3 (2CH), 124.1 (CH), 126.6 (CH), 128.1 (Cq), 130.0 (2CH), 132.7 (CH), 136.8 (Cq), 142.1 (CH), 144.0 (CH), 144.1 (Cq), 145.5 (CH), 148.1 (Cq), 158.9 (CH), 160.1 (Cq), 160.7 (Cq) ; HRMS (El-MS) : C18H13N5O, calculée m/z 325.1089 (M+1), trouvée m/z 325.1094 (M+1). 2-(4-Hydroxyphényl)-7-(2-pyridinylamino)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (53). Le produit 53 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale C pendant 70 min puis isolé après purification après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2Cl2/NH3 99/1 puis CH2Cl2/MeOH, 98/2) sous forme de solide rouge avec un rendement de 90%. MP : > 268°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3352, 3011, 1576, 1382, 1280, 1166, 775 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 6.90 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H3,), 6.96 (dd, 1H, J = 5.3 Hz, J = 6.5 Hz, Hpyr5), 7.05 (d, 1H, J = 8.3 Hz, Hpyr4), 7.71 (m, 1H, Hpyr6), 8.38 (3H, HArom, H2, et Hpyr3), 8.90 (d, 1H, J = 2.3 Hz, H8), 9.04 (d, 1H, J = 1.7 Hz, H6), 9.33 (s, 1H, H4), 9.99 (s, 1H, OH), 10.13 (s, 1H, NH) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) : 112.4 (CH), 114.5 (CH), 115.3 (2CH), 116.6 (CH), 128.2 (Cq), 130.0 (CH), 132.9 (Cq), 137.8 (CH), 141.8 (Cq), 145.8 (CH), 147.3 (CH), 148.1 (Cq), 154.6 (Cq), 159.1 (CH), 160.1 (Cq), 160.7 (Cq). 2-(4-Hyd roxyphényl)-7-(4-hyd roxyphenyl am i no)-pyri do[3,2-d] pyri m i d i ne (54). Le produit 54 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale C pendant 70 min puis isolé après purification après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2Cl2/NH3 99/1 puis CH2Cl2/MeOH, 98/2) sous forme de solide blanc cassé avec un rendement de 80%. MP : 213-214°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3386, 2234, 1604, 1548, 1461, 1399, 1236, 1159, 959, 837 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 6.85-6.89 (m, 4H, HArom), 7.15-7.19 (m, 3H, HArom), 8.32 (d, 2H, J= 12.0 Hz, HArom + H8), 8.62 (d, 1H, J= 4.0 Hz, H6), 9.07 (s, 1H, H4), 9.20 (s, 1H, OH), 9.45 (s, 1H, OH), 9.95 (s, 1H, NH) ; RMN 13C (400 MHz, DMSO-d6) 8: 106.2 (CH), 115.3 (2CH), 116.1 (2CH), 123.9 (2CH), 128.4 (Cq), 130.0 (2CH), 130.7 (Cq), 132.0 (Cq), 145.3 (CH), 146.5 (Cq), 148.7 (Cq), 154.4 (Cq), 158.5 (CH), 160.0 (Cq), 160.7 (Cq). 1.7. Composés amino arvles en position C-2 et arvles en position C-7 (4-OH)C6H4NH2 k ._ _N N dioxane OH reflux 24h OH 16 55 1,2 éq (Hét)ArB(OH)2 2 éq K2CO3 5 mol % Pd(PPh )4 Toluène/EtOH(2/1) M.O.,150'C 10 min 55 56-58 R = 2-OH, 3-OH, 4-OH OH CI~/N\7/N 55 OH OH I N / IN ® OH 56 ® \ N 57 HO N ® OH HO ® \ 58 N ~ OH I N ~ 7-Chloro-2-(4-hydroxyphénylamino)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (55). Dans un ballon de 50 ml, sont introduits 200 mg (0.99 mmol, 1 éq.) de 2,7-dichloropyrido[3,2- djpyrimidine 16, ainsi que 131 mg (1.19 mmol, 1.2 éq.) de 4-hydroxyaniline et 7 ml de dioxane. Ensuite le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 24h. Le solvant est évaporé puis le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (CH2Cl2/NH3 99/1, CH2Cl2/MeOH, 98/2) pour donner le composé 55 sous forme de solide orange avec un rendement de 60%. MP : 232-234°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3274, 1607, 1445, 1338, 1198, 1072, 820, 714 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 6.72 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H3,), 7.67 (d, 2H, J = 8.3 Hz, H2,), 8.13 (d, 1H, J = 1.2 Hz, H8), 8.63 (d, 1H, J = 1.9 Hz, H6), 9.17 (s, 1H, H4), 9.26 (s, 1H, NH), 9.96 (s, 1H, OH) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) : 114.9 (2CH), 121.2 (CH), 131.2 (Cq), 131.5 (2CH), 134.7 (Cq), 134.9 (Cq), 145.6 (CH), 147.5 (Cq), 152.9 (Cq), 157.3 (Cq), 162.4 (CH) . 2-(4-Hydroxyphénylami no)-7-(2-hydroxyphényl)-pyrido[3,2-d]pyri midine (56). Le produit 56 est synthétisé à partir de 55 en suivant la procédure générale B pendant 10 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2Cl2/NH3 99/1, CH2Cl2/MeOH 98/2) sous forme de solide orange avec un rendement de 66%. MP : 262 û 264°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3233, 3032, 1602, 1546, 1434, 1366, 1213, 826, 725 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 6.73 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H3,), 6.94-7.04 (m, 2H, H4ä et H6,,), 7.29 (t, 1H, J = 7.4 Hz, H5 ), 7.48 (d, 1H, J = 7.0 Hz, H3,,), 7.71 (d, 2H, J = 8.5 Hz, H2,), 8.05 (s, 1H, H8), 8.87 (d, 1H, J = 1.3 Hz, H6), 9.11 (s, 1H, H4), 9.24 (s, 1H, NH), 9.77 (s, 1H, OH), 10.00 (s, 1H, OH) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) : 114.9 (2CH), 116.2 (CH), 119.7 (CH), 120.9 (CH), 123.4 (Cq), 130.2 (CH), 130.6 (CH), 131.7 (2CH), 131.7 (Cq), 134.7 (Cq), 139.1 (Cq), 147.1 (Cq), 148.1 (CH), 152.6 (Cq), 154.7 (Cq), 157.1 (Cq), 162.0 (CH) . 2-(4-Hydroxyphénylami no)-7-(3-hydroxyphényl)-pyrido[3,2-d]pyri midine (57). Le produit 57 est synthétisé à partir de 55 en suivant la procédure générale B pendant 10 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2Cl2/NH3 99/1, CH2Cl2/MeOH 98/2) sous forme de solide orange avec un rendement de 60%. MP : >268°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3276, 2923, 2601, 1595, 1508, 1399, 1219, 794 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 6.73 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H3,), 6.87-6.91 (m, 1H, H6,,), 7.23 (s, 1H, H2,,), 7.30-7.35 (m, 2H, H4ä et H5,,), 7.72 (d, 2H, J = 8.6 Hz, H2,), 8.08 (d, 1H, J = 1.0 Hz, H8), 8.93 (d, 1H, J = 1.8 Hz, H6), 9.11 (s, 1H, H4), 9.25 (s, 1H, NH), 9.70 (s, 1H, OH), 9.82 (s, 1H, OH) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) : 114.1 (CH), 114.9 (2CH), 116.0 (CH), 118.2 (CH), 120.9 (CH), 129.4 (CH), 130.3 (2CH), 131.7 (Cq), 135.5 (Cq), 137.4 (Cq), 140.1 (Cq), 146.0 (CH), 147.2 (Cq), 152.6 (Cq), 157.2 (Cq), 158.0 (Cq), 162.2 (CH) . 2-(4-Hydroxyphénylami no)-7-(4-hydroxyphényl)-pyrido[3,2-d]pyri midine (58). Le produit 58 est synthétisé à partir de 55 en suivant la procédure générale B pendant 10 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2Cl2/NH3 99/1, CH2Cl2/MeOH 98/2) sous forme de solide orange avec un rendement de 80%. MP : >268°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3253, 2923, 1599, 1512, 1359, 1210, 1171, 819 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 6.74 (d, 2H, J= 8.6 Hz, H3,,), 6.91 (d, 2H, J = 8.3, Hg) 7.69-7.80 (m, 4H, HArom, H2, et H2,,), 8.06 (s, 1H, H8), 8.97 (s, 1H, H6), 9.11 (s, 1H, H4), 9.21 (s, 1H, NH), 9.76 (s, 1H, OH), 9.87 (s, 1H, OH) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) Ô: 114.9 (2CH), 116.0 (2CH), 120.9 l0 (2CH), 126.5 (Cq), 127.8 (CH), 128.8 (2CH), 131.7 (Cq), 134.9 (Cq), 140.0 (Cq), 145.9 (CH), 147.4 (Cq), 152.6 (Cq), 157.2 (Cq), 158.5 (Cq), 161.9 (CH) . 1.8. Amidification en position C-7 à partir de 17 OH CI~/ N~~ \ KZCO32.Oéq., MOMCI 1.5 éq. 17 Acétone, O°C puis TA, 16h 15 Procédure générale C OH 64-66 20 CI~~/N\ /CI NN Procedure N générale A 16 B FeK OMOM 59 60-63 60 OMOM I H N~~N 59 IOI I i iN 60 N61 I N 62 5 15 20 25 OH OH H N63 NN 64 H~-O N OH 65 7-Chloro-2-(4-méthoxyméthoxy-phényl)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (59). Le produit 59 peut être obtenu à partir de 17 selon la procédure générale A en utilisant 1.1 eq de 60 ou à partir de 17 selon la procédure suivante : dans un ballon, un mélange composé de 343 mg (1.33 mmol, 1.0 éq.) de 17, 368 mg (1,66 mmol, 2.0 éq.) de K2CO3 et 15 mL d'acétone est agité vigoureusement à 0°C. Ensuite 152 µL (1.99 mmol, 1.5 éq.) du chloromethylmethyl ether sont ajoutés goutte à goutte. L'ensemble est laissé sous agitation à température ambiante pendant 16h. Après évaporation du solvant, le résidu ainsi obtenu est repris par un minimum d'eau (2 mL) puis la phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane (2x10mL). La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le composé 59 est isolé après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant pétroléum éther/CH2Cl2 2/8), sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 71%. MP : >268°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3253, 2923, 1599, 1512, 1359, 1210, 1171, 819 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm : 3.42 (s, 3H, CH3), 5.31 (s, 2H, CH2), 7.21 (d, 2H, J = 12.0 Hz, HAr), 8.50 (d, 2H, J= 8.0 Hz, HAr), 8.64 (s, 1H, H8), 9.07 (s, 1H, H6), 9.74 (s, 1H, H4). RMN 13C (400 MHz, DMSO-d6) ppm : 55.8 (CH3), 93.7 (CH2), 116.2 (2CH), 129.9 (Cq), 130.2 (2CH), 134.2 (CH), 135.4 (Cq), 136.8 (Cq), 146.4 (Cq), 151.0 (CH), 159.6 (Cq), 160.8 (Cq), 161.7 (CH). N-[2-(4-Méthoxyméthoxy-phényl)-pyrido[3,2-d]pyri midi n-7-yl]-nicotinamide (60). Le produit 60 est synthétisé à partir de 59 en suivant la procédure générale C pendant 60 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2Cl2/NH3 99/1, éluant : CH2Cl2/MeOH, 95/5) sous forme de solide rosâtre avec un rendement de 80%. MP : 222-226°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3335, 2361, 1687, 1559, 1457, 1375, 1247, 1155, 995, 701 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 3.42 (s, 3H, CH3), 5.30 (s, 2H, CH2), 7.18 (d, 2H, J= 8.0 Hz, HAr), 7.62 (m, 1H, Hisonic), 8.37 (d, 1H, J= 8.0 Hz, Hisonic), 8.50 (d, 2H, J= 8.0 Hz, HAr), 8.82 (d, 1H, J= 8.0 Hz, Hisonio), 8.89 (s, 1H, H8), 9.21 (s, 1H, Hisonio), 9.22 (d, 1H, J= 4.0 Hz, H6), 9.54 (s, 1H, H4), 11.21 (s, 1H, NH) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) : 56.2 (CH3), 94.2 (CH2), 116.5 (2CH), 121.4 (CH), 124.1 (CH), 130.2 (Cq), 130.4 (2CH), 130.8 (Cq), 135.4 (Cq), 136.2 (CH), 139.9 (Cq), 146.8 (CH), 147.5 (Cq), 149.3 (CH), 153.2 (CH), 159.8 (Cq), 160.8 (CH), 160.9 (Cq), 165.9 (CO). 1-[2-(4-Méthoxyméthoxy-phényl)-pyrido[3,2-d]pyrimidin-7-yl]-piperidin-2- one (61). Le produit 61 est synthétisé à partir de 59 en suivant la procédure générale C pendant 60 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2Cl2/NH3 99/1, éluant : CH2Cl2/MeOH, 98/2) sous forme de solide rosâtre avec un rendement de 88%. MP : 202-204°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3335, 2359, 2148, 1647, 1596, 1454, 1325, 1146, 979, 805, 700 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 1.90 (m, 4H, Hpiper), 2.54 (m, 2H, Hpiper), 3.42 (s, 3H, CH3), 3.88 (m, 2H, Hpiper), 5.30 (s, 2H, CH2), 7.20 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HAr), 8.26 (d, 1H, J = 4.0 Hz, H8), 8.50 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HAr), 9.08 (s, 1H, H4), 9.61 (s, 1H, H6) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) : 20.8 (CH2), 22.7 (CH2), 32.7 (CH2), 49.8 (CH2), 55.7 (CH3), 93.7 (CH2), 116.1 (2CH), 127.2 (CH), 129.9 (2CH), 130.3 (Cq), 135.4 Cq), 144.4 (Cq), 146.9 (Cq), 151.2 (CH), 159.3 (Cq), 160.2 (Cq), 160.6 (CH), 170.2 (CO). 1-[2-(4-Méthoxyméthoxy-phényl)-pyrido[3,2-d]pyrimidin-7-yl] -piperazin-2-one (62). Le produit 62 est synthétisé à partir de 59 en suivant la procédure générale C pendant 60 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2Cl2/NH3 99/1, éluant : CH2Cl2/MeOH, 98/2) sous forme de solide jaune pale avec un rendement de 78%. MP : 200-202°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3334, 2958, 2148, 1647, 1448, 1256, 1104, 971, 799 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 3.11 (s, 2H, Hpiper), 3.42 (s, 3H, CH3), 3.53 (s, 2H, Hpiper), 3.90 (t, 2H, J = 4 Hz, Hpjper), 5.31 (s, 2H, CH2), 7.20 (d, 2H, J = 8 Hz, HAr), 8.33 (s, 1H, H8), 8.50 (d, 2H, J= 8 Hz, HAr), 9.17 (s, 1H, H6), 9.63 (s, 1H, H4) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) : 42.5 (CH2), 49.9 (CH2), 50.6 (CH2), 55.7 (CH3), 93.7 (CH2), 116.7 (2CH), 126.8 (CH), 130.0 (2CH), 130.2 (Cq), 135.5 (Cq), 143.5 (Cq), 146.9 (Cq), 150.4 (CH), 159.4 (Cq), 160.3 (Cq), 160.7 (CH), 168.9 (CO). N-[2-(4-Hydroxy-phényl)-pyrido[3,2-d]pyrimidin-7-yl]-nicotinamide (63). Le produit 63 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale C pendant 60 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2Cl2/NH3 99/1, CH2Cl2/MeOH, 95/5) sous forme de solide rosâtre avec un rendement de 80%. Il peut également obtenu à partir de 60 par traitement à l'acide chlorhydrique 10% aqueux dans le MeOH avec un rendement quantitatif. MP : 226-228°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 2361, 1687, 1559, 1457, 1375, 1247, 1155, 995, 701 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 7.18 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HArom), 7.62 (dd, 1H, J, = 4.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, HArom), 8.37 (d, 1H, J= 8.0 Hz, HArom), 8.50 (d, 2H, J= 8.0 Hz, HArom), 8.82 (d, 1H, J= 8.0 Hz, HArom), 8.89 (s, 1H, H8), 9.21-9.23 (m, 2H, HArom + H6), 9,54 (s, 1H, H4), 10.13 (s, 1H, OH), 11.21 (s, 1H, NH) ; RMN 13C l0 (100 MHz, DMSO-d6) Ô: 116.5 (2CH), 121.4 (CH), 124.1 (CH), 130.2 (Cq), 130.4 (2CH), 130.8 (Cq), 135.4 (Cq), 136.2 (CH), 139.6 (Cq), 146.8 (CH), 147.5 (Cq), 149.3 (CH), 153.2 (CH), 159.8 (Cq), 160.8 (CH), 160.9 (Cq), 165.9 (Cq). 1-[2-(4-Hydroxy-phényl)-pyrido[3,2-d]pyrimidin-7-yl]-piperidin-2-one (64). Le produit 64 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale C 15 pendant 60 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2Cl2/MeOH, 98/2) sous forme de solide jaunâtre avec un rendement de 79%. Il peut également obtenu à partir de 61 par traitement à l'acide chlorhydrique 10% aqueux dans le MeOH avec un rendement quantitatif. MP : 268-270°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 2938, 1600, 1491, 1452, 1326, 1264, 1157, 807, 700 ; RMN 20 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 1.90 - 1.96 (m, 4H, Hpiper), 2.53 û 2.55 (m, 2H, Hpiper), 3.87 - 3.90 (m, 2H, Hpiper), 6.93 (d, 2H, J= 8.0 Hz, HArom), 8.22 (s, 1H, H8), 8.40 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HArom), 9.04 (d, 2H, J = 4.0 Hz, H6), 9.57 (s, 1H, H4), 10.08 (s, 1H, OH) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) : 20.8 (CH2), 22.7 (CH2), 32.7 (CH2), 49.8 (CH2), 115.6 (2CH), 127.3 (CH), 127.7 (Cq), 130.2 (2CH), 135.3 (Cq), 144.3 (Cq), 25 146.9 (Cq), 150.8 (CH), 160.51 (Cq), 160.5 (Cq), 160.6 (CH), 170.1 (Cq). 1-[2-(4-Hydroxy-phényl)-pyrido[3,2-d]pyrimidin-7-yl]-piperazin-2-one (65). Le produit 65 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale C pendant 60 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2Cl2/MeOH, 98/2) sous forme de solide jaunâtre avec un rendement de 30 79%. Il peut également obtenu à partir de 62 par traitement à l'acide chlorhydrique 10% aqueux dans le MeOH avec un rendement quantitatif. MP : >268°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3295, 2490, 2157, 1639, 1566, 1448, 1371, 1261, 1164, 847 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 3.11 (s, 2H, Hpiper), 3.52 (s, 2H, Hpiper), 3.89 (s, 2H, Hpiper), 6.93 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HAr), 8.28 (s, 1H, H8), 8.40 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HAr), 35 9.13 (s, 1H, H6), 9.58 (s, 1H, H4), 10.12 (s, 1H, OH) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) : 42.5 (CH2), 50.0 (CH2), 50.6 (CH2), 115.64 (2CH), 126.8 (CH), 127.7 (Cq), 130.2 (2CH), 135.4 (Cq), 143.4 (Cq), 146.9 (Cq), 150.1 (CH), 160.5 (Cq), 160.6 (CH), 160.7 (Cq), 168.8 (CO). 1.9. Aminations en positions C-2 puis en C-4 à partir de 2 Clé/N\` /CI ^,N CI 2 1,2 éq H2NC2H4OH CI N N H 2 éq Et3N 1~ OH N NH 92 % 67 1,4-dioxane reflux, 12h THF, t.a.,4h 1 éq BnNH2 1,05 éq Et3N 90 % 4-Benzylamino-2,7-dichloro-pyrido[3,2-d]pyrimidine (66). Dans un ballon de 250 mL, 2 g (8.53 mmol 1.0 éq.) de 2,4,7-trichloropyrido[3,2-djpyrimidine 2 sont dissous dans 100 mL de THF anhydre puis 914 mg (8,53 mmol, 1.0 éq.) de benzylamine et 863 mg (7.76 mmol, 1.05 éq.) de triéthylamine sont ajoutées respectivement. Le tout est maintenu à température ambiante pendant 4 heures. Ensuite, le THF est évaporé puis le résidu obtenu est repris avec de l'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgSO4 puis concentrée sous pression réduite. Le composé 66 est obtenu, après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (petroleum ether/CH2C12, 5/5) sous forme de solide blanc avec un rendement de 90%. MP : 169-170°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3036, 2156, 1601, 1572, 1524, 1438, 1297, 1130, 1045, 880 ; RMN 1H (250 MHz, CDC13) : 4.85 (d, 2H, J = 5.8 Hz, CH2), 7.33-7.39 (m, 5H, Hph), 7.48 (s1, 1 H, NH), 8.00 (d, 1 H, J = 2.1 Hz, H8), 8.56 (d, 1H, J = 2.1 Hz, H6) ; RMN 13C (62.5 MHz, CDC13) : 45.3 (CH2), 128.1 (CH), 128.2 (2CH), 128.8 (Cq), 129.1 (2CH), 133.6 (CH), 136.3 (Cq), 136.9 (Cq), 146.1 (Cq), 147.8 (CH), 159.7 (Cq), 160.4 (Cq). HRMS (El-MS) : C14H1035C12N4, calculée m/z 305.0361, trouvée m/z 305.0365. 4-Be nzyl am i n o-7-c h l o ro-2-(2-hyd roxyet hyl am i n o)-pyri d o [3,2-d] pyri m i d i ne (67). Dans un ballon de 100 mL, 1.5 g (4.91 mmol, 1.0 éq.) de 4-benzylamino-2,7- 3o dichloro-pyrido[3,2-djpyrimidine 66 sont dissous dans 60 mL du 1,4-dioxane pour analyse puis 360 mg (5.90 mmol, 1.2 éq.) d'éthanolamine et 994 mg (9.83 mmol, 2.0 éq.) de triéthylamine sont ajoutés respectivement. Le tout est porté au reflux pendant 12 heures. Ensuite, le 1,4-dioxane est évaporé puis le résidu obtenu est repris avec de l'eau (20 mL) et extrait au dichlorométhane (2x20 mL). La phase 35 organique est séchée sur MgSO4 puis concentrée sous pression réduite. Le composé 67 est obtenu, après purification sur colonne chromatographique de gel de 15 silice (CH2Cl2/MeOH, 95/5) sous forme de solide jaune avec un rendement de 92%. MP : 106-107°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3406, 2843, 1609, 1568, 1515, 1445, 1312, 1159, 1067, 893 ; RMN 1H (250 MHz, CDC13) : 3.57-3.63 (m, 2H, CH2), 3.81-3.84 (m, 2H, CH2), 4.58 (s1, 1H, OH), 4.71 (d, 1H, J = 5.9 Hz, CH2Ph), 5.74 (s1, 1H, NH), 7.26-7.35 (m, 6H, Hph et NH), 7.63 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H8), 8.16 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H6) ; RMN 13C (62.5 MHz, CDC13) : 44.6 (CH2), 44.9 (CH2), 63.7 (CH2), 127.3 (Cq), 127.7 (2CH), 127.8 (2CH), 128.8 (CH), 130.6 (CH), 135.5 (Cq), 137.9 (Cq), 142.3 (CH), 146.5 (Cq), 159.6 (Cq), 160.9 (Cq) ; HRMS (El-MS) : C16H1635CIN50, calculée m/z 330.1122 (M+1), trouvée m/z 330.1107 (M+1). 1.10. Aminations du squelette en positions C-2, C-4 et en C-7 H H CIE/N` OH (Hét)ArNHNOH CICI Procedure NHBn Générale E 67 68-75 ® N NNNOH 68 ® I NNNOH 69 MeO N N HN ~N HN ® OMe MeO ® H ~~~~N~\OH 70 H H 71 N \N~ H sC ® NNNOH H N~ N O HN HN ® OMe H NN N H OH 72 H H 73 N ® IIU I ~NYN~~NuN~/~OH N N NN HN HN ® H \N H 74 N H H 75 N NOH HN N N~~NYN~\OH N~N HN Procédure générale D : Sous atmosphère d'argon, dans un vial, la 4-benzylamino-7-chloro-2-(2-hydroxyéthylamino)-pyrido[3,2-djpyrimidine 56 est 20 dissoute dans du dioxane pour analyse puis 1.2 éq. d'amine, 2.0 éq. de carbonate Procedure N~ Générale D NHBn CI 2 de potassium, 0.1 éq. d'acétate de palladium et 0.2 éq. de Xantphos sont ajoutées. Le tout est porté sous irradiation micro-ondes à 140°C pendant 50 minutes. Le dioxane est évaporé puis le résidu obtenu est purifié sur colonne chromatographique de gel de silice. Procédure générale E : Sous atmosphère d'argon, dans un Via] la 2,4,7-trichloropyrido[3,2-djpyrimidine 2 est dissoute dans 2 mL de dioxane pour analyse, 1 éq. de benzylamine, 3.0 éq. de triéthylamine sont ajoutées respectivement. Après 5 minutes à température ambiante, 5.0 éq. d'éthanolamine sont introduits et le mélange est porté à 140°C sous irradiation micro-ondes pendant une heure. Enfin, 1,2 éq. De l'amine hétéroaromatique souhaitée en position 7, 2.0 éq. de cabonate de potassium, 0.1 éq. d'acétate de palladium et 0.2 éq.) de Xanphos sont ajoutés. Le tout est maintenu à 140°C sous irradiation micro-ondes pendant une heure. Le dioxane est évaporé puis le résidu obtenu est purifié sur colonne chromatographique de gel de silice. 4-Benzylamino-2-(2-hydroxyéthylamino)-7-(4-méthoxyphénylamino)-pyrido[3, 2-d]pyrimidine (68). Le produit 68 est synthétisé à partir de 67 en suivant la procédure générale D avec un rendement de 72% ou à partir de 2 en suivant la procédure générale E avec un rendement de 64% puis purifié par colonne de chromatographie sur gel de silice (CH2Cl2/MeOH, 95/5) sous forme de solide orange. MP : 126-127°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 2926, 1564, 1503, 1454, 1414, 1326, 1237, 1175, 1028, 816 ; RMN 1H (250 MHz, CDCI3) Ô: 3.57-3.61 (m, 2H, CH2), 3.80-3.83 (m, 5H, CH2 et 00H3), 4.73 (d, 2H, J= 5.9 Hz, CH2Ph), 5.48 (si, 1H, OH), 5.84 (si, 1H, NH), 6.88-6.94 (m, 3H, HArom et H8), 7.06 (si, 1H, NH), 7.14 (d, 2H, J = 8.9 Hz, HArom), 7.29-7.37 (m, 5H, Hph), 7.93 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, H6) ; RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 43.0 (CH2), 43.5 (CH2), 55.1 (CH3), 60.4 (CH2), 107.8 (CH), 114.6 (2CH), 120.6 (Cq), 122.4 (2CH), 126.3 (CH), 127.1 (2CH), 127.8 (2CH), 133.7 (Cq), 134.6 (CH), 139.5 (Cq), 145.4 (Cq), 146.8 (Cq), 155.2 (Cq), 158.8 (Cq), 159.1 (Cq). (Expérience à 80°C) ; HRMS (El-MS) : C23H24N6O2, calculée m/z 417.2039 (M+1), trouvée m/z 417.2033 (M+1). 4-Benzylamino-2-(2-hydroxyéthylamino)-7-(3-méthoxyphénylamino)-pyrido[3, 2-d]pyrimidine (69). Le produit 69 est synthétisé à partir de 67 en suivant la procédure générale D avec un rendement de 76% ou à partir de 2 en suivant la procédure générale E avec un rendement de 75% puis purifié par colonne de chromatographie sur gel de silice (AcOEt/MeOH, 95/05) sous forme de solide jaune. MP : 110-111 °C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3252, 2930, 2290, 1568, 1490, 1320, 1230, 1152, 1048, 846 ; RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) : 3.33-3.37 (m, 2H, CH2), 3.47-3.52 (m, 2H, CH2), 3.75 (s, 3H, OCH3), 4.65 (d, 2H, J= 6.3 Hz, CH2Ph), 6.50 (t, 1H, J = 6.3 Hz, NH), 6.58 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.1 Hz, HArom), 6.71-6.73 (m, 1H, HArom), 6.80 (d, 1H, J= 8.1 Hz, HArom), 7.06 (d, 1H, J= 2.0 Hz, HArom), 7.18-7.39 (m, 6H, Hph et H8), 8.09 (d, 1H, J = 2.4 Hz, H6), 8.27 (s1, 1H, NH), 8.75 (s, 1H, NH) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) : 42.9 (CH2), 43.5 (CH2), 54.7 (CH3), 60.4 (CH2), 104.8 (CH), 107.2 (CH), 110.9 (CH), 111.1 (CH), 121.6 (Cq), 126.2 (CH), 127.1 (2CH), 127.7 (2CH), 129.7 (CH), 135.1 (CH), 139.5 (Cq), 142.6 (Cq), 143.5 (Cq), 147.4 (Cq), 158.8 (Cq), 159.6 (Cq), 160.1 (Cq). (Expérience à 80°C) ; HRMS (El-MS) : C23H24N6O2, calculée m/z 417.2039 (M+1), trouvée m/z 439.2039 (M+1). 4-Benzylamino-7-(3,4-di méthoxyphénylamino)-2-(2-hydroxyéthylamino)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (70). Le produit 70 est synthétisé à partir de 67 en suivant la procédure générale D avec un rendement de 71% ou à partir de 2 en suivant la procédure générale E avec un rendement de 68% puis purifié par colonne de chromatographie sur gel de silice (AcOEt/MeOH, 99,5/0,5) sous forme de solide jaune. MP : 149-150°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3837, 1585, 1504, 1504, 1449, 1235, 1172, 1058, 800, 733 ; RMN 1H (250 MHz, CDC13) : 3.56 (si, 2H, CH2), 3.77-3.82 (m, 5H, CH2 et OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 4.69 (d, 2H, J = 5.9 Hz, CH2Ph), 5.58 (s1, 1H, NH), 6.30 (s1, 1H, NH), 6.69-6.81 (m, 3H, Hph et HArom), 6.97 (d, 1H, J= 2.4 Hz, H8), 7.06 (t, 1H, J= 5.9 Hz, NH), 7.29-7.34 (m, 5H, Hph et HArom), 7.92 (d, 1H, J = 2.4 Hz, H6) ; RMN 13C (62.5 MHz, DMSO-d6) : 44.5 (CH2), 45.3 (CH2), 56.1 (CH3), 56.3 (CH3), 64.8 (CH2), 107.1 (CH), 110.3 (CH), 112.1 (CH), 114.6 (CH), 121.9 (Cq), 127.5 (CH), 127.8 (2CH), 128.8 (2CH), 133.3 (Cq), 135.2 (CH), 138.5 (Cq), 145.7 (Cq), 146.3 (Cq), 146.9 (Cq), 149.8 (Cq), 159.5 (Cq), 160.9 (Cq). (Expérience à 80°C) ; HRMS (El-MS) : C24H26N6O3, calculée m/z 447.2145 (M+1), trouvée m/z 447.2146 (M+1). 4-Benzylamino-7-(4-acetyl phénylami no)-2-(2-hydroxyéthylami no)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (71). Le produit 71 est synthétisé à partir de 67 en suivant la procédure générale D avec un rendement de 78% ou à partir de 2 en suivant la procédure générale E avec un rendement de 70% puis purifié par colonne de chromatographie sur gel de silice (CH2C12/MeOH, 95/5) sous forme de solide jaune. MP : 125-126°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 1645, 1570, 1511, 1467, 1342, 1287, 1180, 1062, 829, 726 ; RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) Ô: 2.50 (s, 3H, CH3), 3.33-3.39 (m, 2H, CH2), 3.48-3.50 (m, 2H, CH2), 4.66 (d, 2H, J= 6.3 Hz, CH2Ph), 4.93 (s1, 1H, OH), 6.59 (t, 1H, J = 6.3 Hz, NH), 7.19-7.40 (m, 8H, Hph, HArom et H8), 7.92 (d, 1H, J = 8.6 Hz, HArom), 8.17 (d, 1H, J = 2.4 Hz, H6), 8.36 (s1, 1H, NH), 9.26 (s, 1H, NH) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) : 25.6 (CH3), 43.1 (CH2), 43.5 (CH2), 60.2 (CH2), 116.0 (CH), 126.3 (CH), 127.2 (CH), 127.8 (CH), 129.6 (Cq), 129.7 (CH), 136.1 (CH), 139.2 (Cq), 141.9 (Cq), 145.9 (Cq), 146.2 (Cq), 158.7 (2Cq), 158.9 (Cq), 195.3 (Cq). (Expérience à 80°C) ; HRMS (El-MS) : C24H24N6O2, calculée m/z 429.2039 (M+1), trouvée m/z 429.2047 (M+1). 4-Benzylamino-2-(2-hydroxyéthylamino)-7-(2-pyrimidinylamino)-pyrido[3,2-d] pyrimidine (72).Le produit 72 est synthétisé à partir de 67 en suivant la procédure générale D avec un rendement de 73% ou à partir de 2 en suivant la procédure générale E avec un rendement de 71% puis purifié par colonne de chromatographie sur gel de silice (AcOEt/MeOH, 90/10) sous forme de solide jaune. MP : 141-142°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3247, 2935, 2290, 1566, 1517, 1407, 1343, 1200, 1051, 882 ; RMN 1H (250 MHz, CDC13) : 3.62-3.63 (m, 2H, CH2), 3.84-3.88 (m, 2H, CH2), 4.54 (s1, 1H, OH), 4.70 (d, 2H, J= 5.9 Hz, CH2Ph), 5.86 (s1, 1H, NH), 6.75 (t, 1H, J= 4.8 Hz, Hhét), 7.23 (s1, 1H, NH), 7.27-7.34 (m, 5H, Hph), 8.21 (s1, 1H, NH), 8.31 (d, 1H, J= 2.3 Hz, H8), 8.34 (d, 1H, J= 2.3 Hz, H6), 8.42 (d, 2H, J= 4.8 Hz, Hhét) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) : 43.0 (CH2), 43.5 (CH2), 60.4 (CH2), 113.1 (CH), 116.3 (CH), 122.8 (Cq), 126.3 (CH), 127.1 (2CH), 127.8 (2CH), 136.1 (CH), 139.4 (Cq), 140.0 (Cq), 146.6 (Cq), 157.6 (2CH), 158.9 (Cq), 159.4 (Cq), 159.5 (Cq). (Expérience à 80°C) ; HRMS (El-MS) : C20H2ON8O, calculée m/z 389.1838 (M+1), trouvée m/z 389.1841 (M+1). 4-Benzylamino-2-(2-hydroxyéthylamino)-7-(1,3,5-triazinylami no)-pyrido [3,2-d]pyrimidine (73). Le produit 73 est synthétisé à partir de 67 en suivant la procédure générale D avec un rendement de 81% ou à partir de 2 en suivant la procédure générale E avec un rendement de 67% puis purifié par colonne de chromatographie sur gel de silice (AcOEt/MeOH, 90/10) sous forme de solide jaune. MP : 202-203°C. IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3416, 2904, 2280, 1619, 1573, 1430, 1307, 1205, 1067, 811 ; RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) : 3.37-3.41 (m, 2H, CH2), 3.50-3.52 (m, 2H, CH2), 4.68 (d, 2H, J = 5.9 Hz, CH2Ph), 6.71 (s1, 1H, NH), 7.21-7.40 (m, 5H, Hph), 8.22 (s1, 1H, H8), 8.45 (s1, 1H, NH), 8.56 (d, 1H, J = 2.3 Hz, H6), 8.87 (s, 2H, Hhét), 10.70 (s1, 1 H, NH) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) : 43.0 (CH2), 43.5 (CH2), 60.2 (CH2), 119.5 (CH), 124.1 (Cq), 126.2 (CH), 127.1 (2CH), 127.7 (2CH), 136.3 (CH), 138.1 (Cq), 139.2 (Cq), 146.6 (Cq), 158.8 (Cq), 159.6 (Cq), 163.0 (Cq), 165.8 (2CH). (Expérience à 80°C) ; HRMS (El-MS) : C19H19N9O, calculée m/z 390.1791 (M+1), trouvée m/z 390.1807 (M+1). 4-Benzyl am i no-2-(2-hyd roxyéthyl am i no)-7-(3-q u i nol i nam i no)-pyri do[3,2- d]pyrimidine (74). Le produit 74 est synthétisé à partir de 67 en suivant la procédure générale D avec un rendement de 64% ou à partir de 2 en suivant la procédure générale E avec un rendement de 72% puis purifié par colonne de chromatographie sur gel de silice (AcOEt/MeOH, 99.5/0.5) sous forme de solide jaune. MP : 154-155°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3242, 2924, 1645, 1565, 1452, 1345, 1234, 1123, 1046, 826 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 3.60-3.64 (m, 2H, CH2), 3.83-3.85 (m, 2H, CH2), 4.75 (d, 2H, J = 5.9 Hz, CH2Ph), 5.49 (si, 1 H, OH), 6.42 (si, 1H, NH), 7.11 (t, 1H, J = 5.9 Hz, NH), 7.28-7.32 (m, 2H, Hph), 7.34-7.40 (m, 4H, Hph et HArom), 7.52 (t, 1H, J= 7.0 Hz, HArom), 7.60 (dt, 1H, J= 1.4 Hz, J= 7.0 Hz, HArorn), 7.72 (d, 1H, J = 8.0 Hz, HArom), 7.93 (d, 1H, J = 2.4 Hz, H8), 8.05 (d, 1H, J = 8.4 Hz, HArom), 8.13 (d, 1H, J = 2.4 Hz, H6), 8.75 (d, 1H, J = 2.6 Hz, HArom) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) : 43.1 (CH2), 43.5 (CH2), 60.1 (CH2), 118.8 (CH), 121.4 (Cq), 126.3 (CH), 126.51 (CH), 126.54 (2CH), 126.58 (CH), 127.2 (2CH), 127.8 (2CH), 127.9 (Cq), 128.2 (CH), 135.0 (Cq), 135.5 (CH), 139.1 (Cq), 143.2 (Cq), 143.3 (Cq), 145.4 (CH), 158.2 (Cq), 158.7 (2Cq). (Expérience à 80°C) ; HRMS (El-MS) : C25H23N70, calculée m/z 438.2042 (M+1), trouvée m/z 438.2044 (M+1). 4-Benzylamino-2-(2-hydroxyéthylamino)-7-(6-quinolinamino)-pyrido[3,2-d] pyrimidine (75). Le produit 75 est synthétisé à partir de 67 en suivant la procédure générale D avec un rendement de 77% ou à partir de 2 en suivant la procédure générale E avec un rendement de 69% puis purifié par colonne de chromatographie sur gel de silice (AcOEt/MeOH/Et3N, 94/5/1) sous forme de solide jaune. MP : 203-204°C. IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3427, 2915, 2172, 1614, 1565, 1503, 1382, 1243, 1026, 846 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 3.35-3.40 (m, 2H, CH2), 3.51 (si, 2H, CH2), 4.67 (d, 2H, J = 6.3 Hz, CH2Ph), 6.67 (si, 1H, NH), 7.23 (t, 1H, J = 7.2 Hz, HQuino), 7.29-7.33 (m, 3H, Hph), 7.38-7.40 (m, 2H, Hph), 7.45 (dd, 1H, J= 4.2, 8.3 Hz, HQuino), 7.62 (dd, 1H, J= 2.3, 9.0 Hz, HQuino), 7.70 (d, 1H, J= 2.2 Hz, H8), 7.98 (d, 1H, J= 9.0 Hz, HQuino), 8.24 (d, 1H, J= 2.2 Hz, H6), 8.27 (d, 1H, J= 8.3 Hz, HQuino), 8.31 (si, 1H, NH), 8.72 (dd, 1H, J = 1.4 Hz , 4.2 Hz, HQuino), 9.19 (si, 1H, NH) ; RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) : 43.0 (CH2), 43.5 (CH2), 60.3 (CH2), 111.2 (CH), 111.8 (CH), 121.2 (CH), 121.9 (Cq), 123.6 (CH), 126.3 (CH), 127.1 (2CH), 127.8 (2CH), 128.7 (Cq), 129.9 (CH), 134.1 (CH), 135.5 (CH), 139.3 (Cq), 139.5 (Cq), 143.1 (Cq), 144.0 (Cq), 146.6 (Cq), 147.7 (CH), 158.8 (Cq), 159.1 (Cq). (Expérience à 80°C) ; HRMS (El-MS) : C25H23N70, calculée m/z 438.2042 (M+1), trouvée m/z 438.2047 (M+1). 10 15 RÉSULTATS BIOLOGIQUES 1. Méthodes de dosages Les activités d'inhibition des protéines kinases des composés de l'invention sont testées selon le protocole général suivant : Solutions tampons Tampon A : 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 1 mM DTT, 25 mM Tris-HCI pH 7.5 et 50 µg héparine/ml. Tampon C : 60 mM [3-glycérophosphate, 15 mM p-nitrophényl-phosphate, 25 mM Mops (pH 7.2), 5 mM EGTA, 15 mM MgCl2, 1 mM DTT, 1 mM vanadate de sodium et 1 mM phénylphosphate. Préparations des kinases et dosages Les activités kinases sont dosées dans les tampons A ou C, à 30°C, à une concentration finale d'ATP de 15 µM. Les valeurs des blancs ont été soustraites et les activités sont exprimées en % de l'activité maximale, c'est-à-dire en l'absence d'inhibiteurs. Les contrôles ont été effectués avec des dilutions appropriées de DMSO. 20 Les CDK1/cvcline B (ovocytes d'étoile de mer en phase M, native) et CDK5/p25 (humain, recombinant) ont été préparées comme décrit précédemment (Leclerc, S.; Garnier, M.; Hoessel, R.; Marko, D.; Bibb, J.A.; Snyder, G.L.; Greengard, P.; Biernat, J.; Mandelkow, E.-M.; Eisenbrand, G.; Meijer, L. Indirubins 25 inhibit glycogen synthase kinase-3[3 and CDK5/p25, two kinases involved in abnormal tau phosphorylation in Alzheimer's disease - A property common to most CDK inhibitors? J. Biol. Chem. 2001, 276, 251-260 ; Bach S, Knockaert M, Reinhardt J, Lozach O, Schmitt S, Baratte B et al. (2005). Roscovitine targets, protein kinases and pyridoxal kinase. J Biot Chem 280: 31208-31219). Leur activité 30 kinase a été analysée dans le tampon C, avec 1 mg d'histone H1/ml, en présence de 15 µM de [y-33P] ATP (3,000 Ci/mmol; 10 mCi/ml) dans un volume final de 30 pl. Après 30 min d'incubation à 30°C, 25 pl d'aliquots de surnageant ont été déposés sur des morceaux de 2,5 x 3 cm de papier de phosphocellulose Whatman P81, et, 20 secondes après, les filtres ont été lavés cinq fois (pendant au moins 5 minutes à 35 chaque fois) dans une solution de 10 ml d'acide phosphorique / litre d'eau. Les 68 filtres mouillés ont été comptés en présence d'1 ml de fluide de scintillation ACS (Amersham). La GSK-3aa (cerveau de porc, native) a été dosée en utilisant un substrat spécifique de GSK-3 (GS-1 : YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQSpEDEEE)(Sp représente une sérine phosphorylée)(Primot, A., Baratte, B., Gompel, M., Borgne, A., Liabeuf, S., Romette, J.L., Costantini, F. and Meijer, L., 2000. Purification of GSK-3 by affinity chromatography on immobilised axin. Protein Expr. & Purif. 20 (3), 394-404). GS-1 a été synthétisé par Millegen (Labège, France). Son activité kinase a été analysée dans le tampon A, avec 1 mg d'histone H1/ml, en présence de 15 µM de [y-33P] ATP (3,000 Ci/mmol; 10 mCi/ml) dans un volume final de 30 pl. Après 30 min d'incubation à 30°C, 25 pl d'aliquots de surnageant ont été déposés sur des morceaux de 2,5 x 3 cm de papier de phosphocellulose Whatman P81, et, 20 secondes après, les filtres ont été lavés cinq fois (pendant au moins 5 minutes à chaque fois) dans une solution de 10 ml d'acide phosphorique / litre d'eau. Les filtres mouillés ont été comptés en présence d'1 ml de fluide de scintillation ACS (Amersham). La DYRK1 A (humaine, recombinante, exprimée chez E. coli comme protéine de fusion GST) a été purifiée par chormatographie d'affinité sur billes de glutathionagarose et mesurée dans le tampon A (+ 0,5 mg serum albumine bovine/mL) avec le substrat Woodtide (1,54/dosage). Dosaqes in vivo sur les cellules humaines (Huh7, Caco, MDA-MB 231, HCT 116, PC3, NCI, fibroblaste) Cytotoxicité : Cette méthode est basée sur une analyse d'imagerie automatisée. 4.103 cellules ont été mises en culture sur des plaques à 96 puits et laissées ainsi pendant 24h pour qu'elles se lient, se répandent et se prolifèrent. Ces cellules ont ensuite été exposées pendant 24h et 48h à des concentrations croissantes des composés de l'invention, de 0,1 à 25 µM dans un volume final de 80 µL de milieu de culture. Les cellules ont ensuite été fixées avec une solution de paraformaldéhyde 4% et les noyaux ont été teintés avec Hoechst 3342 et comptées selon une quantification d'imagrie automatisée. Toutes les lignées cellulaires ont été cultivées dans un milieu DMEM ou RPMI (Invitrogen). Tous ces milieux ont été complétés avec des antibiotiques (pénicilline- streptomycine)(Lonza) et 10% en volume de sérum de veau foetal (Invitrogen). Les cellules ont été cultivées à 37°C avec 5% CO2. Les traitements avec les molécules à tester ont été effectués avec des concentrations croissantes. Les expériences témoins ont également été effectuées en utilisant des dilutions appropriées de DMSO (maximum 1% DMSO). La viabilité cellulaire a été déterminée en mesurant la réduction de MTS comme décrit dans l'article Ribas J, Boix J. (2004). Cell differentiation caspase inhibition and macromolecular synthesis blockage but not BCL-2 or BCL-XL proteins protect SH-SY5Y cells from apoptosis triggered by two CDK inhibitory drugs. Exp. Cell Res., 295: 9-24. 2. Résultats Les résultats obtenus sont indiqués dans les tableaux ci-après.15 Espèce Cellules humaines Kinases IC50 µM Huh7 Caco MDA-MB 231 HCT 116 PC3 NCI fibroblaste DYRK1 A CDK5 GSK3 (foie) (colon) (sein) (colon) (prostate) (poumon) oH / /IV >25 >25 >25 >25 >25 >25 >25 16 5,1 > 100 oH 12 7 >25 12 25 >25 >25 0,93 0,12 26 ® "~ ® / N N oH 10 4 >25 7 9 20 >25 2,4 0,11 > 100 ® "~ ® 0 25 20 >25 20 20 >25 >25 2,7 0,09 ? 100 oH / N N ® " ® oH >25 20 >25 >25 25 >25 >25 3,4 2,6 > 100 N N ® "~ ® >25 >25 >25 >25 >25 2 >25 >10 > 10 > 10 OH / N oH N N 25 >25 >25 >25 >25 20 >25 24 0,97 ? 100 N Il I >25 >25 >25 >25 >25 >25 >25 >10 0,48 > 100 O OH 6 7 20 5 4 >25 15 >10 1.8 >10 N H YN 5 10 12 2 6 >25 12 >10 1.1 >10 /" OH "Y" 5 5 20 8 10 4 6 >Io 3.7 >Io OH I N / N OH ® \ "Y" 2 4 7 12 9 12 10 >10 0.71 4.5 " N / OH " OH 5 4 15 12 10 15 12 >10 0.84 7.1 H 20 >25 >25 10 >25 >25 >25 >10 2.4 >10 N J OH 10 25 >25 >25 25 >25 >25 >10 1.2 >10 N, \ N, ® IN OH 15 5 >25 10 >25 >25 >25 >10 0.13 >10 \ I \ N` /N ® OH >25 >25 >25 >25 >25 >25 >25 >Io 5.3 >Io H "YN N \ N "OH 10 10 2 15 15 12 15 >10 1.8 7.3 /N ®OH 10 15 6 >25 9 15 12 >Io >Io >Io OH 2 3 25 4 >25 >25 >25 >Io 0.11 >Io IN /N OH N >25 10 >25 15 >25 >25 >25 >10 0.12 >10 OH 2 1,5 1,5 2 2,5 5 25 >10 7.6 >10 ä-,N N iN OH >25 >25 >25 >25 >25 >25 >25 >10 0.65 >10 N OH >25 25 >25 >25 25 >25 10 >10 >10 >10 ,"~ ® -S N i N ,", " "~ OH 2 0,15 3 1,5 10 10 12 >10 5 >10 i N ~" OH 15 3 20 9 12 20 25 2 2.1 >10 O_N N " • OH >25 20 >25 >25 12 >25 >25 >10 4 5.5 IN ~ N OH >25 2 >25 7 >25 >25 >25 >10 0.55 >10 ® cxN ~®N~oH 1,5 4 15 4 4 2 5 >10 >10 >10 o N N® HN H 2 3 15 1 3 2 5 >10 >10 >10 ®Ni;NY^^~oH N® HN H H 3 4 15 5 5 3 5 ù ù ù ® N i /YN~oH " N HN H ®"~~NYN.~OH o N ® 5 8 10 5 12 6 15 - - - HN HN H H 7 8 15 6 15 6 15 - - - ~YN \ NYN~OH N N® HN H H 3 2 3 0,5 3 2 2 ù ù ù NyN~~~OH N II N SIN ® HN H H 2 4 4 1,2 5 2 1.5 ù ù ù N N N"N~ ~ "OH N ~N HN Espèce Cellules humaines Kinases IC50 µM Huh7 Caco MDA-MB 231 HCT 116 PC3 NCI fibroblaste DYRKIA CDK5 GSK3 (foie) (colon) (sein) (colon) (prostate) (poumon) OH / >25 >25 >25 20 20 >25 >25 >10 >10 >10 N " ®OH >25 3 >25 >25 >25 >25 >25 >10 >10 >10 N N • OH 12 8 12 10 12 10 12 0,8 1,4 5,2 ® OH 10 12 20 10 20 20 20 0,74 0,72 4 N iN OH >25 >25 >25 >25 >25 >25 >25 5,2 >10 >10 OH 8 7 25 7 5 25 25 5,3 0,43 >10 i N N ®oH 15 8 7 6 8 >25 8 0,31 0,027 0,43 N iN " OH 10 12 15 15 15 15 20 0,16 0,81 3,2 N iN OH 20 10 20 15 10 >25 25 0,88 0,17 >10 ~ N N iN OH >25 >25 >25 >25 15 >25 >25 4,2 >10 >10 N, oH >25 >25 >25 >25 >25 >25 >25 5,1 >10 >10 N " \ ". ®oH >25 >25 >25 >25 >25 >25 >25 0,06 2,2 4,6 N OH >25 >25 >25 >25 15 >25 >25 4,2 >10 >10 N