FR 2965178 A1 20120330 FR 1003859 A 20100929 LASNIER1.FRD Composition pharmaceutique utile dans le traitement de la maladie d'Alzheimer L'invention concerne une nouvelle composition pharmaceutique et son utilisation dans le traitement de la maladie d'Alzheimer. 10 Par l'expression « maladie d'Alzheimer », on entend ici désigner les maladies neurodégénératives de type Alzheimer qui se caractérisent par une déchéance progressive des domaines cognitif, fonctionnel, global et comportemental chez les sujets qui en sont atteints. La prise en charge de cette maladie pose un problème de santé publique compte tenu du vieillissement et de l'accroissement 15 de l'espérance de vie de la population dans la plupart des pays. II n'existe pas, à ce jour, de véritables traitements curatifs de cette maladie, mais seulement des traitements symptomatiques. 20 Parmi les substances actives proposées à cet effet on peut citer les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase indiquées dans les formes légères à modérées de la maladie et la mémantine indiquée dans les formes modérées à sévères de la maladie. 25 La mémantine est une amine, dont le nom IUPAC est la 3,5-diméthyl-tricyclo [3.3.1.13'71 décyl amine. Elle agit par blocage des récepteurs NMDA, lesquels sont activés spécifiquement par le N-méthyl-D-aspartate. C'est l'un des buts de l'invention d'améliorer la situation et de trouver un 30 nouveau médicament pour le traitement de la maladie d'Alzheimer.5 L'invention propose à cet effet une nouvelle composition pharmaceutique comprenant l'association des deux principes actifs suivants la mémantine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et 5 - au moins une vitamine D. Il a été trouvé que cette nouvelle composition pharmaceutique est susceptible d'améliorer, voire de potentialiser, les effets de la mémantine par combinaison avec une autre substance active, à savoir au moins une vitamine D. En outre, une telle composition peut être préparée de façon stable et elle peut conserver ses propriétés pendant une longue durée de stockage avant utilisation. 15 Un autre avantage de cette composition est qu'elle peut être administrée en une prise quotidienne unique au patient à traiter. La vitamine D regroupe un ensemble de vitamines liposolubles aux propriétés anti-rachitiques, dont les plus connues sont les vitamines D2, D3, D4, D5 ou 20 D6. Cette vitamine fait aussi l'objet de recherches pour ses effets éventuels sur le cancer, le rein et le cerveau. Ces vitamines favorisent l'absorption du calcium et elles aident à former et à entretenir des os solides. Les formes les plus connues sont la vitamine D3, ou cholécalciférol, et la vitamine D2, ou ergocalciférol. Dans le foie, les vitamines 25 D2 et D3 sont converties en 25-hydroxy-vitamine D, ou 25(OH)D. L'invention englobe toutes les formes de la vitamine D, spécialement les formes D2, D3, D4, D5 et D6, avec une préférence particulière pour les formes D2 et D3. La composition pharmaceutique de l'invention peut comporter soit une 30 seule forme de vitamine D, soit plusieurs formes en mélange. 10 Jusqu'à présent, et à la connaissance du demandeur, aucune composition pharmaceutique associant la mémantine et la vitamine D n'a été décrite ou suggérée pour le traitement de la maladie d'Alzheimer. Toutefois, certaines études tendent à montrer qu'il existerait une corrélation entre la maladie d'Alzheimer, entres autres, et de faibles concentrations systémiques de vitamine D. On peut citer par exemple : l'étude EPIDOS, citée dans la Revue de Gériatrie, Tome 34 n° 8, octobre 10 2009, page 700 Buell JS dans Neurology 2010, Jan. 5 ® 74(1) : 18-26. Epub 2009 Nov 25 l'article de Zitterman "Vitamine D et performances cognitives chez l'adulte : revue de littérature" de C. Annweiler, paru dans European Journal of Neurology 2009, 16: 1083-1089 ; et 15 l'article de Poduslo et al dans Neurosci Lett 2001 ; 310: 188-190. Ces études ouvrent de nouvelles perspectives de recherche mais restent à confirmer. 20 Toutefois, les différentes publications ne décrivent, ni ne suggèrent l'utilisation de la vitamine D conjointement à la mémantine en tant que principe actif pour la préparation d'une composition pharmaceutique susceptible d'être utilisée dans le traitement de la maladie d'Alzheimer. 25 Sans vouloir être lié par une théorie particulière, il apparait que le mécanisme d'action de la mémantine est étroitement lié à la vitamine D par différents processus, si bien que ces deux principes actifs peuvent agir conjointement pour ralentir l'évolution de la maladie d'Alzheimer. Il s'agit des processus suivants : 30 Selon Kalueff AV et Sutherland MK, "des récepteurs à vitamine D (VDR) ont été localisés dans le cortex humain et l'hippocampe, qui sont des aires déterminantes pour les fonctions cognitives, et leur absence a été associée à des démences neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer". (Current Opinion in Clinical Nutrition & Metabolic Care 2007, 10 : 12-19 et Brain Res Mol Brain Res 1992 ; 13 : 239-250). Au niveau des récepteurs NMDA, la Mémantine module l'entrée du calcium qui a pour transporteur la vitamine D. On peut donc imaginer un rôle potentialisateur de la vitamine D sur la mémantine. 10 De plus : Selon Kalueff AV : "II est maintenant reconnu que la vitamine D pourrait jouer un rôle dans le système nerveux. Dans des expérimentations animales, la vitamine D a des propriétés antiépileptiques, neuroprotectrices, et 15 immunomodulatrices et est impliquée dans le métabolisme des neurotransmetteurs et la synthèse de certains facteurs de croissance comme le GDNF". (Current Opinion in Clinical & Metabolic Care 2007, 10 : 12-19). Selon Eyles D : "la vitamine D est aussi impliquée dans le développement et la 20 maturation du cerveau". (Neuroscience 2003 ; 116 : 641-653. Selon Buell JS : "Ces résultats suggèrent le rôle vasculoprotecteur de la vitamine D" (Neurology 2010 Jan 5; 74(1) : 18-26 Epub 2009 Nov 25). 25 Dans la composition pharmaceutique de l'invention, la mémantine est de préférence utilisée sous la forme d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en particulier sous la forme de chlorhydrate de mémantine. Comme déjà indiqué, la vitamine D est de préférence présente sous la forme 30 de vitamine D2, ou ergocalciférol, ou encore sous la forme de vitamine D3, cholécalciférol.5 La composition de l'invention n'est pas limitée à une forme galénique particulière et elle peut être fabriquée sous différentes formes, en particulier de comprimés, de gouttes (solution buvable), de granulés, de poudres, etc. Toutefois, dans le cadre de l'invention, on envisage tout particulièrement la forme comprimé et la forme solution buvable, ce qui est déjà le cas pour les spécialités connues à base de mémantine. L'invention envisage aussi la forme d'une solution buvable avec des excipients pharmaceutiquement acceptables, étant donné qu'une telle forme permet notamment une posologie précise (nombre de gouttes). Une telle forme peut être préférée dans certains cas, par exemple lorsque le malade éprouve des difficultés à avaler des comprimés, etc. Dans ce cas, l'un des excipients utilisés est un excipient alcoolique, en particulier l'éthanol, ce qui permet l'obtention d'un composé miscible. Il est également envisageable, comme mentionné précédemment, de préparer la composition pharmaceutique de l'invention sous la forme de comprimés avec 20 des excipients pharmaceutiquement acceptables. Quelle que soit la forme d'administration utilisée, la posologie envisagée à présent est de 5 à 20 mg de mémantine (sous forme de chlorhydrate) pour 800 à 2000 UI de vitamine D par jour. Une posologie préférée, correspondant à une dose journalière, est de 20 mg de mémantine et de 1000 UI de vitamine D, spécialement de vitamine D3. Cependant, la proportion entre les deux principes actifs n'est pas limitée aux 30 valeurs précitées et il est envisageable d'utiliser conjointement les deux principes actifs dans des proportions différentes. 25 Les dosages précités sont donnés à titre indicatif et correspondent à ceux prescrits habituellement pour les deux principes actifs séparés. Des études complémentaires de phase II pourront préciser les dosages compte tenu notamment d'un effet de potentialisation des deux principes actifs. La dose journalière pourra être administrée, par exemple, sous forme de solution buvable (quelques gouttes) ou bien sous la forme d'un comprimé. Toutefois, la posologie n'est pas limitée à une prise journalière et d'autres 10 posologies sont envisageables dans le cadre de l'invention. Ces posologies seront fixées par le laboratoire fabriquant le médicament et adaptées, le cas échéant, par le praticien en tenant compte de conditions liées au patient. 15 ®n décrira maintenant l'invention en référence à des exemples, donnés uniquement à titre illustratif. Le demandeur a cherché à réaliser une proposition stable, homogène et 20 pouvant conserver ses caractéristiques dans le temps dans des conditions de conservation normales. Dans les exemples qui suivent, les recherches ont été effectuées sur l'hypothèse d'un dosage de 20 mg de mémantine et 1 000 Ul de vitamine D, 25 étant entendu, qu'il s'agit là d'une hypothèse de travail. Des dosages exacts devront être déterminés de façon plus précise ultérieurement. Exemple 1 30 Dans cet exemple, on a utilisé une spécialité connue à base de mémantine (chlorhydrate de mémantine; sorbitol E420, potassium) sous la forme d'une solution buvable et une spécialité à base de vitamine D3 (cholécalciférol, huile5 essentielle d'orange douce, huile d'olive raffinée pour préparations injectables, mélange de tocophérols naturels de forme a, p, y et 8, etc.) Le dosage était de 40 gouttes (20 mg) de la spécialité à base de mémantine et 5 de 3 gouttes (900 UI) de la spécialité à base de vitamine D3. II s'est avéré que les deux produits ne se mélangeaient pas et qu'il existait une séparation en surface persistant dans le temps. 10 Ceci était certainement dû aux composants huileux de la vitamine D. Exemple 2 Dans cet exemple on a utilisé la même spécialité à base de mémantine que 15 dans l'exemple 1, ainsi qu'une spécialité à base de vitamine D3 (cholécalciférol et triglycérides à chaîne moyenne). Les dosages utilisés étaient les suivants 20 mg (120 gouttes) de la spécialité à base de mémantine pour 50 000 UI (1/4 d'ampoule) de la spécialité à base de 20 vitamine D3. Il s'est avéré que les deux produits n'étaient pas miscibles et qu'il était, en outre, difficile de doser la vitamine D du fait que la forme utilisée correspondait à une prise annuelle contenant une concentration importante de principe actif 25 (dosage unique d'un équivalent de 200 000 UI, en ampoule). Exemple 3 Dans cet exemple, on a utilisé la même spécialité à base de mémantine que 30 dans l'exemple 1 et une spécialité à base de vitamine D2 (ergocalciférol, hydroquinone, éthanol à 96,2°, eau purifiée pour 100 ml, titre alcoolique V/V à 90 %)o Cette dernière spécialité est une solution buvable qui est dosable au goutte â goutte, Le dosage utilisé dans cet exemple était le suivant : 80 mg (160 gouttes) de spécialité é base de mémantine et 4 000 UI (10 gouttes) de spécialité é base de vitamine D2. Pour une question d'exactitude et de facilité (une goutte de la spécialité â base 10 de vitamine D2 correspond é 400 UI), ces dosages représentent l'équivalent de quatre jours de traitement. Ainsi, le dosage journalier de l'exemple 3 correspond â 20 mm/g de spécialité â base mémantine pour 1000 UI de spécialité é base de vitamine D2. II en est résulté un produit stable, homogène, qui ne précipite pas et ne change pas de couleur. Ce produit garde ses caractéristiques dans le temps, étant conservé é 20 °C â l'abri de la lumière. 20 Ainsi, l'exemple 3 montre qu'il est possible d'obtenir une association fixe et stable de mémantine et de vitamine D. Il s'agit, ici, d'une forme buvable avec de la vitamine D2 en présence d'un excipient alcoolique. Il est possible aussi en variante d'utiliser de la vitamine D3 avec un excipient 25 alcoolique. L'invention envisage également de présenter la proposition pharmaceutique sous la forme de comprimés. 30 De tels comprimés seront préparés selon des procédés connus et avec des excipients connus en soi. 15 Il est envisageable notamment d'utiliser du monohydrate de lactose, de la cellulose microcristalline, de la silice colloïdale, du talc, du stéarate de magnésium. ®e tels comprimés peuvent être éventuellement pelliculés. D'autres formes galéniques sont possibles, comme des poudres en sachets, des granulés, etc. La composition pharmaceutique de l'invention est donc utilisable dans la préparation de médicaments destinés au traitement symptomatique de la 10 maladie d'Alzheimer, voire retarder son évolution. REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique, comprenant l'association des deux principes 5 actifs suivants la mémantine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins une vitamine D. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle la 10 mémantine est présente sous la forme de chlorhydrate de mémantine. 3. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 et 2, dans laquelle la vitamine D est choisie parmi les formes D2, D3, D4, D5 et D6 et leurs mélanges. 4. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 â 3, dans laquelle la vitamine D est présente sous la forme de vitamine D2, ou ergocalciférol. 20 5. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 é 3, dans laquelle la vitamine D est présente sous la forme de vitamine D3, ou cholécalciférol. 6. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 é 5, 25 préparée sous la forme d'une solution buvable avec des excipients pharmaceutiquement acceptables. 7. Composition pharmaceutique selon la revendication 6, dans laquelle la mémantine et vitamine D sont mélangées â un excipient alcoolique, en 30 particulier de l'éthanol, pour former une solution stable. 10 15 8. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 5, préparée sous la forme de comprimés avec des excipients pharmaceutiquement acceptables. 9. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6, comprenant les deux principes actifs dans la proportion de 5 à 20 mg de chlorhydrate de mémantine pour 800 à 2000 UI de vitamine D. 10. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon l'une des 10 revendications 1 à 9 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la maladie d'Alzheimer.