FR 2966348 A1 20120427 FR 1058648 A 20101022 Compositions comprenant un produit de comblement des rides et une tétracycline modifiée chimiquement La présente invention se rapporte à des compositions pour application topique et/ou parentérale comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un produit de comblement des rides et au moins une tétracycline chimiquement modifiée. L'invention se rapporte également à l'utilisation de ces compositions notamment pour traiter le vieillissement cutané, en particulier, pour traiter par comblement les rides, ridules, déplétions fibroblastiques, la déshydratation de la peau et toutes cicatrices. Le vieillissement de la peau est une des modifications les plus visibles du processus de sénescence. En outre, la peau se retrouve exposée à de nombreux facteurs susceptibles d'accélérer ce processus physiologique. On distingue deux types différents de vieillissement cutané. D'une part, le vieillissement intrinsèque (ou physiologique), qui s'évalue plus facilement sur des zones cutanées qui normalement ne sont pas exposées au soleil et, d'autre part, le vieillissement extrinsèque, provoqué par l'interaction de facteurs environnementaux, notamment les rayons UV. Ces facteurs environnementaux ont un effet beaucoup plus marqué sur les parties du corps exposées au soleil, surtout chez les personnes de phototype clair. On parle alors également de vieillissement actinique. D'autres facteurs tels que les habitudes alimentaires, le tabagisme, la consommation excessive d'alcool, les maladies chroniques et les dysfonctionnements des glandes endocrines contribuent également à ce vieillissement. Lors du vieillissement intrinsèque de la peau, la couche cornée est peu modifiée. L'épiderme est atrophique et la jonction dermo-épidermique est aplatie, de sorte que l'adhésion au derme est moins bonne, facilitant la formation de bulles. L'épaisseur du derme est nettement réduite ; il y a moins de vaisseaux sanguins. On observe aussi moins de fibroblastes et leurs capacités de biosynthèse et de prolifération sont diminuées. Les fibres élastiques subissent d'abord des modifications, pour disparaître par la suite. En ce qui concerne le vieillissement extrinsèque, on observe un épiderme irrégulier, parfois atrophique, parfois hyperplasique, avec des signes de désorganisation et de dysplasie. Les mélanocytes sont plus nombreux à certains endroits, et en nombre réduit à d'autres. Il y a aussi une irrégularité de la distribution de la mélanine dans l'épiderme, suite à des problèmes de transfert des mélanosomes. Le nombre de cellules de Langerhans diminue. Les petits vaisseaux sanguins sont d'abord dilatés, pour ensuite s'amincir et s'atrophier. Les rides sont les signes les plus visibles du vieillissement. On en distingue de plusieurs natures, notamment les rides superficielles et profondes. Les rides profondes seraient dues aux modifications dermo-hypodermiques, tandis que les rides superficielles pourraient s'expliquer par des modifications dermiques et éventuellement épidermiques. Les rides sont surtout dues à la perte d'élasticité de la peau. Le collagène présent dans le derme se fragmente, et cette fragmentation entraîne une perte d'intégrité structurelle ainsi que des dysfonctionnements des fibroblastes (Fisher et al, Looking older, Arch Dermatol. 2008 ; 144(5) : 666-672). L'atteinte du réseau élastique sous-épidermique donne lieu à une laxité superficielle de la peau vieillie et à un plissement de sa surface. La destruction des fibres élastiques dans le derme réticulaire est responsable de la perte d'élasticité et de la capacité de la peau à reprendre sa forme après étirement. Selon le type, l'intensité et la topographie des rides, un traitement adapté sera possible. La peau renferme 20 % de toute l'eau contenue dans le corps humain et 70 % de l'eau de la peau est concentrée dans le derme. Elle joue un rôle fondamental en participant aux propriétés mécaniques du derme et au fonctionnement physiologique de la peau, notamment à l'intégrité de la barrière cutanée. Synthétisé par les fibroblastes et les kératinocytes, l'acide hyaluronique est un constituant majeur de la matrice extra-cellulaire qui a une fonction de structure importante qui en fait un des éléments clés du maintien de la densité dermique et donc de la fermeté de la peau. C'est aussi une véritable éponge à eau indispensable au maintien de l'hydratation. La synthèse et la qualité de l'acide hyaluronique diminuent avec les années provoquant la déshydratation, l'affaissement et la perte de fermeté de la peau. Il est donc primordial de maintenir un bon niveau d'hydratation de la peau, ceci afin de limiter le vieillissement de la peau. Certaines cicatrices sont pathologiques, on peut citer parmi celles-ci les cicatrices en creux et les cicatrices en relief. Les cicatrices en creux sont des cicatrices hypotrophiques qui peuvent être disgracieuses, plus particulièrement lorsqu'elles touchent le visage dans le cas de cicatrices d'acné. Le traitement des modifications cutanées inesthétiques liées au vieillissement et aux cicatrices a fait d'énormes progrès ces dernières années. Un nombre relativement important de substances naturelles ou synthétiques ont d'ores et déjà été décrites en tant qu'implants dermiques, c'est-à-dire en tant que substances injectées directement dans la peau, afin de remédier aux altérations cutanées résultant du vieillissement, de traumatismes ou de maladies. De telles techniques thérapeutiques sont notamment l'injection locale de la toxine botulique désactivée (BotoxO) ou l'utilisation de techniques laser. Ces différents traitements ne sont pas exclusifs et leur combinaison a même été recommandée. Actuellement, de nombreux implants dermiques sont utilisés mais aucun n'a encore été considéré comme idéal dans le cadre d'une augmentation tissulaire sûre et saine (Naoum C, Dasiou-Plakida D. Dermal filler materials and botulin toxin Int J Dermatol. 2001 Oct; 40 (10) : 609-21). Par ailleurs, de nombreux effets secondaires de ces implants ont été observés, tels que des hématomes, érythèmes, oedèmes (qui peuvent survenir rapidement, i.e. dans le jour ou la semaine suivant l'application du produit) ; des infections et inflammations (effets secondaires semi-retardés, survenant dans les 1 à 3 semaines suivant l'application du produit) ; ou encore des allergies ou pigmentations de la peau en réaction au produit. En effet, l'inflammation déclenchée par l'administration de ces implants active le système immunitaire, notamment par l'activation des macrophages, résultant en la libération de certains médiateurs et de radicaux libres qui favorisent la dégradation des implants. Compte tenu de ce qui précède, un problème que se propose de résoudre l'invention est de réaliser des compositions permettant de traiter efficacement le vieillissement cutané, et ce, tout en diminuant substantiellement les effets secondaires résultant directement ou indirectement de l'induction de la réaction inflammatoire et en augmentant la durabilité des produits de comblement par la diminution des processus de dégradation liés directement à la réaction inflammatoire ou liés à l'activation d'enzymes impliquées dans le processus de dégradation de la matrice extracellulaire (metalloprotéase, protéase, collagénase, élastase notamment). La présente invention permet de prévenir et traiter le vieillissement cutané, notamment les rides et ridules, avec une efficacité améliorée et des effets secondaires nettement réduits. La présente invention a ainsi pour objet l'association spécifique d'au moins un produit de comblement des rides et d'au moins une tétracycline chimiquement modifiée. Une telle association permet de traiter le vieillissement cutané et les cicatrices, notamment par comblement, de façon efficace et sûre. 25 L'invention a donc pour premier objet un produit de combinaison comprenant : - une composition A comprenant au moins un produit de comblement des rides, et - une composition B comprenant au moins une tétracycline chimiquement modifiée, pour le traitement du vieillissement cutané et des cicatrices, les compositions A et B étant utilisées de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps. 30 Par «manière simultanée », on entend une application en même temps du produit de comblement et de la tétracycline modifiée chimiquement. Par «manière séparée », on entend l'application consécutive de l'une et l'autre composition, dans un court intervalle de temps (i.e. inférieur ou égal à 1h), du produit de comblement et de la tétracycline 35 modifiée chimiquement. Par «manière étalée dans le temps », on entend une application consécutive de l'une et l'autre composition dans un intervalle de temps plus long (i.e. supérieur à lh et pouvant aller jusqu'à 1 mois20 après l'injection du produit de comblement), du produit de comblement et de la tétracycline modifiée chimiquement. Le produit de comblement des rides peut alors être administré chez un sujet de manière indépendante, comme cela est le cas pour la composition A du produit de combinaison. Dans ce cas, le produit de comblement des rides est compris dans une composition distincte (composition A du produit de combinaison), qui peut être administrée de manière simultanée ou bien en un temps différent de celui de l'administration de la composition B comprenant la tétracycline chimiquement modifiée. La composition A comprenant le produit de comblement des rides peut être administrée de façon topique ou parentérale, par exemple par injection. De préférence, la composition A est administrée par injection. La composition B du produit de combinaison, comprenant la tétracycline chimiquement modifiée, peut être administrée par voie topique, parentérale ou orale. De préférence, la composition B est administrée par injection ou par voie topique. De préférence, la composition A se présente sous forme de solution injectable et la composition B est adaptée pour une application par injection ou par voie topique. Lorsque les compositions A et B se présentent chacune sous forme de solution injectable, elles peuvent être administrées par co-injection simultanée, notamment grâce à une double seringue, ou bien par injection de chaque solution l'une après l' autre. Le produit de combinaison est préférentiellement utilisé pour le traitement du vieillissement cutané, et plus préférentiellement pour le traitement des rides et des ridules. L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique unique, notamment pour application topique et/ou parentérale comprenant, dans un même milieu physiologiquement acceptable, au moins un produit de comblement des rides, et au moins une tétracycline chimiquement modifiée. Par milieu physiologiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères. Le produit de comblement peut contenir en outre un autre principe actif, comme un anesthésiant tel que la lidocaïne. La composition pharmaceutique est destinée au traitement du vieillissement cutané et des cicatrices. Préférentiellement, la composition pharmaceutique est destinée au traitement des rides et des ridules. Par vieillissement cutané, on entend plus particulièrement les rides, les ridules, les déplétions fibroblastiques, et la déshydratation de la peau. Cette composition pharmaceutique unique peut être administrée par voie topique ou parentérale, par exemple par injection. De préférence, cette composition pharmaceutique unique est administrée par injection. De préférence, cette composition pharmaceutique unique est administrée grâce à une seringue. La présente invention a également pour objet un kit comprenant : - au moins un produit de comblement des rides, et - au moins une tétracycline chimiquement modifiée. De préférence, le kit selon l'invention comprend une première composition A comprenant au moins le produit de comblement des rides, et une seconde composition B, distincte de la première, comprenant la tétracycline modifiée chimiquement. Les deux compositions obtenues peuvent être conditionnées ensemble ou séparément. L'invention a également pour objet l'association d'au moins un produit de comblement des rides et d'au moins une tétracycline modifiée chimiquement pour son utilisation dans le traitement du vieillissement cutané et des cicatrices. 15 Le produit de combinaison ou la composition pharmaceutique unique selon l'invention comprend au moins un produit de comblement des rides. Par produit de comblement des rides (ou « filler » en anglais), on entend tout produit qui, lorsqu'il est appliqué notamment par injection sous la peau, permet de la lisser. La consistance dudit produit est donc 20 plus ou moins épaisse en fonction de la profondeur du creux à combler. Ledit produit de comblement des rides est notamment choisi parmi le collagène et ses dérivés, l'acide hyaluronique, ses sels et ses dérivés, les alginates, les polymères synthétiques, l'élastine, les polymères biologiques et leurs mélanges. 25 De préférence, le produit de comblement des rides est choisi parmi le collagène d'origine humaine, le collagène d'origine porcine, le collagène d'origine bovine, les collagènes réticulés, l'acide hyaluronique, ses sels et ses dérivés, les polymères d'acide lactique, les dérivés du méthacrylate, les dérivés de phosphate de calcium, les polyacrylamides, les polyuréthanes, les gels de polyalkylimide, les 30 microsphéres de polyvinyle, les silicones, les polymères de silice (SiO2), les polymères biologiques et leurs mélanges. Le collagène est une protéine fibreuse, d'environ 300 kDa, constituant le tissu conjonctif dans le régne animal. Il peut être d'origine humaine ou non humaine, notamment d'origine porcine ou bovine. Les 35 dérivés du collagène incluent entre autres les collagènes réticulés. Le collagène et ses dérivés peut éventuellement être mélangés avec un anesthésiant, tel que la lidocaïne. Des produits de comblement des rides à base de collagène et ses dérivés sont notamment les produits : 10 - CosmodermO et CosmoplastO d'Inamed/Allergan, qui sont des collagènes humains purifiés mélangés à de la lidocaïne ; - ZydermO et ZyplastO d'Inamed/Allergan, qui sont des collagènes bovins hautement purifiés mélangés à de la lidocaïne ; ou encore - EvolenceO de ColBar, qui est composé de collagène réticulé porcin. Le produit de comblement des rides peut également être un alginate ou ses sels. Parmi les alginates utilisables, on peut citer l'alginate de sodium, ou encore les alginates réticulés, comme le produit NovabelO de Merz Aesthetics. Le produit de comblement des rides peut également être un polymère synthétique. Par polymère synthétique, on entend un système formé par un ensemble de macromolécules de même nature chimique, issu de l'enchaînement covalent d'un grand nombre de motifs monomères identiques ou différents d'origine synthétique, préparé par polymérisation de molécules monomères. De préférence, ledit polymère synthétique est choisi parmi les polymères d'acide lactique tel que l'acide poly-L-lactique, les dérivés du méthacrylate tels que l'hydroxyéthylméthacrylate (HEMA), l'éthylméthacrylate (EMA), le polyméthylméthacrylate (PMMA), les dérivés de phosphate de calcium tels que l'hydroxylapatite ou tricalcium phosphate, les polyacrylamides, les polyuréthanes, les gels de polyalkylimide, les microsphères de polyvinyle, les silicones, les polymères de silice (SiO2), et leurs mélanges. Des produits de comblement des rides à base de polymères synthétiques sont notamment les produits : - SculptraO de Dermik, qui est un polymère synthétique d'acide lactique ; - ArtefillO ou ArtecollO d'Actes Medical, qui est un mélange de PMMA, de collagène bovin et de lidocaïne ; - RadiesseO de BioForm, qui est du calcium hydroxyapatite ; - Beta-AlteanO de Stiefel qui est du tricalcium phosphate ; - Bio-AlcamidO de SkinRx Distribution Inc. qui est un gel de polyalkylimide ou encore, - EvolutionO de Procytech SA qui est des microspheres de polyvinyle ou encore, - AquamidO de Ferrosan A/S / Contura qui est un gel de polyacrylamide. Le produit de comblement des rides peut également être un polymère biologique. Par polymère biologique, on entend un système formé par un ensemble de macromolécules de même nature chimique, issu de l'enchaînement covalent d'un grand nombre de motifs monomères identiques ou différents d'origine naturelle ou artificielle (obtenu par modification chimique d'un polymère naturel). De préférence, ledit polymère biologique est choisi parmi les polymères de methylcellulose, d'agarose, de dextran ou de chitosan. Des produits de comblement des rides à base de polymères biologiques sont notamment les produits : - Reviderm IntraO de Rofil Medical International qui est un polymère de dextran. Plus préférentiellement, le produit de comblement des rides est choisi parmi l'acide hyaluronique, un de ses sels pharmaceutiquement acceptable ou un dérivé, particulièrement un sel de sodium ou de potassium. L'acide hyaluronique peut être utilisé sous différentes formes : un sel, un dérivé tel qu'un ester ou une amide, sous forme linéaire ou réticulée. En particulier, le poids moléculaire se trouve classiquement entre 500 kDa et 5000 kDa et le degré de réticulation dépend de l'utilisation et du lieu d'application, spécialement dans le domaine des rides. L'acide hyaluronique est un polysaccharide naturel ubiquitaire qui existe sous la même forme de la plus simple bactérie à l'Homme. C'est un polysaccharide composé alternativement d'acide D-glucuronique et de N-acétylglucosamine, liés entre eux par des liaisons glycosidiques alternées beta-1,4 et beta-1,3. Selon Saari H et al. (Differential effects of reactive oxygen species on native synovial fluid and purified human umbilical cord hyaluronate, Inflammation 17 (1993): 403-415), les polymères de cette unité récurrente peuvent avoir une taille entre I0' et 104 kDa in vivo, l'acide hyaluronique prélevé dans le cordon ombilical présentant un poids de 2500 kDa. L'acide hyaluronique représente un constituant naturel du derme où il joue un rôle important dans l'hydratation et l'élasticité de la peau. Il diminue cependant en quantité et en qualité avec l'âge, entraînant un dessèchement de la peau qui se ride. Il est très hydrosoluble et forme des solutions à haute viscosité dans l'eau. La tolérance de l'acide hyaluronique est très bonne et aucune immunogénicité n'a été associée à cette substance. L'acide hyaluronique peut être d'origine humaine ou non humaine telle que par exemple d'origine aviaire ou bactérienne. Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend un sel basique ou acide comme par exemples non limitatifs des sels hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, isonicotinate, acetate, lactate, salicylate, citrate, tartrate, pantothenate, bitartrate, ascorbate, succinate, maléate, gentisinate, fumarate, gluconate, glucaronate, saccharate, formate, benzoate, glutamate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzensulfonate, p-toluenesulfonate and pamoate (i.e., 1,1'-methylene-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate)), des sels d'aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium, zinc, ou diethanolamine. Certains composés selon l'invention peuvent former des sels pharmaceutiquement acceptables avec divers acides amines (BERGE ET AL., 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977)). L'acide hyaluronique peut également être combiné à au moins un dextran, afin de ralentir sa dégradation in vivo. Des produits de comblement des rides à base d'acide hyaluronique et ses dérivés sont notamment les produits :35 8 Restylane® et Perlane® de Q-Med, ou Juvéderme d'Allergan/Comeal, ou Prevelle Silk® de Genzyme, qui sont des acides hyaluroniques de bactéries Streptococcus ; Hylaform®, Hylaform Plus® ou Captique® de Genzyme/Allergan, qui sont des acides hyaluroniques d'origine aviaire chimiquement modifiés ; Elevess® d'Anika, qui est composé d'acide hyaluronique de bactéries Streptococcus mélangé à de la lidocaïne ; ou encore, Matridex® de TBMC Aesthetics, qui est un gel composé d'acide hyaluronique combiné à des billes de dextran (DEAE Sephadex). Le produit de combinaison ou la composition pharmaceutique unique selon l'invention comprend également au moins une tétracycline modifiée chimiquement. La tétracycline est un antibiotique de formule suivante : HO CH3 H3C., CH3 NH2 La numérotation des carbones sur le noyau de la tétracycline se fait comme suit : Par tétracycline modifiée chimiquement, on entend tout composé obtenu en modifiant les différents radicaux greffés sur le noyau de la tétracycline, et notamment sur les carbones 2 et/ou 4 à 9, et qui présente une activité anti-inflammatoire mais pas d'activité antibactérienne. Par exemple, une tétracycline modifiée s'obtient en modifiant le radical -0H du carbone 6 ; le radical -CONH2 du carbone 2 ; le radical -CH3 du carbone 6 et/ou le radical N(CH3)2 du carbone 4, mais aussi tout atome d'hydrogène présent sur le noyau. Des tétracyclines modifiées utilisables selon l'invention sont décrites dans le brevet US 7,211,267. De telles tétracyclines présentent la structure de la tétracycline naturelle, dans laquelle les radicaux greffés sur les carbones 4 à 9, et éventuellement sur le carbone 2, ont été modifiés. Les tétracyclines modifiées chimiquement (ou CMT en anglais) sont de préférence les composés choisis parmi la 4-dediméthylamino tétracycline (COL-1), la tétracycline nitrile (COL-2), la 4-dediméthylamino sancycline (COL-3), la 4-dediméthylamino chlorotétracycline (COL-4), la tétracycline pyrazole (COL-5), la 4-dediméthylamino-4-hydroxytétracycline (COL-6), la 12a-dehydroxy-4-dediméthylaminotétracycline (COL-7), la 4-dediméthylamino doxycycline (COL-8), la 1-deoxy-12a-dehydroxy-4-dediméthylamino tétracycline (COL-9), la 4-dediméthylamino minocycline (COL-10), les dérivés de la 4-dediméthylamino sancycline (COL-3), les dérivés de la 4-dediméthylamino doxycycline (COL-8) et les dérivés de la 4-dediméthylamino minocycline (COL-10). La 4-dediméthylamino sancycline (COL-3) a la formule telle que décrite ci-dessus, dans laquelle les radicaux -OH et -CH3 greffés sur le même carbone en position 6, ainsi que le groupe -N(CH3)2 sur le carbone en position 4, sont substitués par des atomes d'hydrogène. Les dérivés de la 4-dediméthylamino sancycline (COL-3) correspondent à la formule de COL-3, dans laquelle un ou plusieurs atomes d'hydrogène situés sur les carbones en position 7 et/ou 9 sont substitués par des atomes ou groupes choisis parmi : - les atomes d'halogène, de préférence le brome ; - le radical nitro (-NO2) ; - le radical acétamido ; - le radical amino (-NH2) ; - le radical -N(CH3)2, greffé sur un atome différent du carbone en position 4 ; - le radical (CH3)2NC(0)NH- ; - et le radical CH3(CH2)14C(0)NH-. Les dérivés de la 4-dediméthylamino sancycline (COL-3) sont de préférence, les composés 7-bromo-COL-3 (COL-301), 7-nitro-COL-3 (COL-302), 9-nitro-COL-3 (COL-303), 7-acétamido-COL-3 (COL- 304), 9-acétamido-COL-3 (COL-305), 9-diméthylamino-COL-3 (COL-306), 7-amino-COL-3 (COL-307), 9-amino-COL-3 (COL-308), 9-diméthylaminoacétamido-COL-3 (COL-309), 7-diméthylamino-COL-3 (COL-310) ou 9-palmitamide-COL-3 (COL-311). La 4-dediméthylamino doxycycline (COL-8) a la formule telle que décrite ci-dessus, dans laquelle le radical -OH greffé sur le carbone en position 6, ainsi que le groupe -N(CH3)2 sur le carbone en position 4, sont substitués par des atomes d'hydrogène ; et le carbone en position 5 est substitué par un groupe - OH. Les dérivés de la 4-dediméthylamino doxycycline (COL-8) correspondent à la formule de COL-8, dans laquelle un ou plusieurs atomes d'hydrogène situés sur les carbones en position 9 et/ou 2 sont substitués par des groupes choisis parmi : - le radical nitro (-NO2) ; - le radical acétamido ; - le radical amino (-NH2) ; - le radical -N(CH3)2, greffé sur un atome différent du carbone en position 4 ; - le radical (CH3)2NC(0)NH- ; - et le radical CH3(CH2)14C(0)NH-. Les dérivés de la 4-dediméthylamino doxycycline (COL-8) incluent également les composés pour lesquels le radical -CONH2 du carbone en position 2 est substitué par le radical -C(0)NHCH2-pyrrolidine. Les dérivés de la 4-dediméthylamino doxycycline (COL-8) sont de préférence les composés 9-acétamido-COL-8 (COL-801), 9-diméthylaminoacétamido-COL-8 (COL-802), 9-palmitamide-COL-8 (COL-803), 9-nitro-COL-8 (COL-804), 9-amino-COL-8 (COL-805), 9-diméthylamino-COL-8 (COL-806) et COL-807. La 4-dediméthylamino minocycline (COL-10) a la formule telle que décrite ci-dessus, dans laquelle les radicaux -OH et -CH3 greffé sur le carbone en position 6, ainsi que le groupe -N(CH3)2 sur le carbone en position 4, sont substitués par des atomes d'hydrogène ; et le carbone en position 7 est substitué par un groupe -N(CH3)2. Les dérivés de la 4-dediméthylamino minocycline (COL-10) correspondent à la formule de COL-10, dans laquelle l'atome d'hydrogène situé sur le carbone en position 9 est substitué par un groupe choisi parmi : - le radical nitro (-NO2) ; et - le radical amino (-NH2). Les dérivés de la 4-dediméthylamino minocycline (COL-10) sont de préférence le composé 9-amino-COL-10 (COL-1002). Dans toutes les dénominations ci-avant, le préfixe « COL » peut indifféremment être remplacé par 25 « CMT ». De préférence, les tétracyclines modifiées chimiquement présentent, outre l'activité anti-inflammatoire, une activité anti-métalloprotéase (MMP ou `matrix metalloprotease' en Anglais) et/ou une activité anti protéase ou d'une activité anti collagénase. Préférentiellement elles sont donc choisies parmi la 4- 30 dediméthylamino sancycline (COL-3), la 4-dediméthylamino doxycycline (COL-8), la 4-dediméthylamino minocycline (COL-10), 9-acétamido-COL-8 (COL-801), 9-diméthylaminoacétamido-4-dediméthylamino doxycycline (COL-802), 9-nitro-4-dediméthylamino doxycycline (COL-804), 9-amino-4-dediméthylamino doxycycline (COL-805), 9-diméthylamino-4-dediméthylamino sancycline (COL-306), 9-amino-4-dediméthylamino sancycline (COL-308), 9-palmitamide-4-dediméthylamino sancycline 35 (COL-311) et 9-amino-4-dediméthylamino minocycline (COL-1002). Dans la présente description, et à moins qu'il ne soit spécifié autrement, il est entendu que par compositions selon l'invention, on entend, les compositions A et B ou bien les compositions pharmaceutiques uniques contenant à la fois le produit de comblement des rides et la tétracycline chimiquement modifiée. Dans les compositions selon l'invention, le produit de comblement des rides et la tétracycline chimiquement modifiée sont présents respectivement en proportions pouvant aller de 0,001% à 10% en poids par rapport au poids total de la composition, préférentiellement de 0.1% à 5% de produit de comblement des rides en poids par rapport au poids total de la composition et de 0.01% à 5% de tetracycline modifiée chimiquement en poids par rapport au poids total de la composition. Dans la présente description, et à moins qu'il ne soit spécifié autrement, il est entendu que, lorsque des intervalles de concentrations sont donnés, ils incluent les bornes supérieure et inférieure dudit intervalle. De façon connue, les compositions selon l'invention peuvent contenir également les adjuvants habituels bien connus de l'homme de l'art. Par voie topique, on entend une application externe sur la peau ou les muqueuses. Par voie topique, les compositions peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une administration par voie topique. A titre d'exemple non limitatif de compositions topiques, on peut citer des compositions sous forme liquide, pâteuse ou solide et, plus particulièrement, sous forme d'onguents, de solutions aqueuses, hydroalcooliques ou huileuses, de dispersions du type lotions éventuellement biphasées, de sérums, de gels aqueux, anhydres ou lipophiles, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de lingettes, de sprays, de mousses, de sticks, de compresses, de bases lavantes, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), d'une microémulsion, de suspensions ou émulsions de consistance molle, semi-liquide ou solide du type crème ou pommade, de suspensions de microsphéres ou nanosphéres ou de vésicules lipidiques ou polymériques, ou de microcapsules, micro- ou nanoparticules ou de patchs polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, on entend une application par voie sous-cutanée ou intradermique. A titre d'exemples non limitatifs de compositions parentérales, on peut citer des compositions sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Par voie parentérale, les compositions peuvent être administrées par des seringues classiques ou des doubles seringues (où deux compositions sont séparées l'une de l'autre par une membrane étanche, et où le mélange se fait en sortie de seringue). 12 Dans le cadre d'une administration combinée du produit de comblement des rides et de la tétracycline chimiquement modifiée selon l'invention, les fréquences d'administration peuvent être identiques ou différentes. De manière avantageuse dans le cadre de l'invention, la fréquence d'administration de la composition A injectée sous forme d'une solution injectable peut varier de 4 à 24 mois, préférentiellement de 4 à 16 mois, alors que celles de la composition B selon l'invention, administrée topiquement, par exemple sous forme de crème, peut varier de 1 à 30 jours, préférentiellement de 1 à 7 jours. L'invention se rapporte également à l'utilisation d'au moins un produit de comblement des rides et d'au moins une tétracycline chimiquement modifiée, de préférence d'une composition pharmaceutique unique telle que décrite précédemment ou d'un produit de combinaison, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement du vieillissement cutané et des cicatrices. La composition selon l'invention est adaptée au traitement de la peau ridée et/ou âgée, et vise notamment à en réduire les effets. Le traitement des rides, ridules, déplétions fibroblastiques, la déshydratation de la peau et toutes cicatrices se fait notamment par comblement. La composition selon l'invention peut être appliquée sur la peau du visage et du corps. En particulier, la composition selon l'invention peut être appliquée sur les zones du visage ou du front marquées par des rides d'expression ou par des cicatrices, entre autre dues à l'acné. L'invention se rapporte également à l'utilisation d'au moins un produit de comblement des rides et d'au moins une tétracycline chimiquement modifiée, de préférence d'une composition pharmaceutique unique telle que décrite précédemment ou d'un produit de combinaison, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée à être utilisée en chirurgie réparatrice.25 REVENDICATIONS1. Produit de combinaison comprenant : - une composition A comprenant au moins un produit de comblement des rides, et - une composition B comprenant au moins une tétracycline chimiquement modifiée, pour le traitement du vieillissement cutané et des cicatrices, les compositions A et B étant utilisées de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps. 2. Produit de combinaison selon la revendication 1, pour le traitement du vieillissement cutané. 3. Produit de combinaison selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la composition A se présente sous forme de solution injectable et la composition B est adaptée pour une application par voie topique. 15 4. Produit de combinaison selon la revendication 1, caractérisé en ce que la composition A et la composition B se présentent sous forme de solution injectable. 5. Composition pharmaceutique unique comprenant, dans un même milieu physiologiquement acceptable, au moins un produit de comblement des rides et au moins une tétracycline chimiquement modifiée. 6. Produit de combinaison selon l'une des revendications 1 à 4 ou composition selon la revendication 5, caractérisé en que le produit de comblement des rides est choisi parmi le collagène et ses dérivés, l'acide hyaluronique, ses sels et ses dérivés, les alginates et ses sels, les polymères synthétiques, l'élastine, les polymères biologiques et leurs mélanges. 25 7. Produit de combinaison selon l'une des revendications 1 à 4 ou 6 ou composition selon la revendication 5 ou 6, caractérisé en que le produit de comblement des rides est choisi parmi le collagène d'origine humaine, le collagène d'origine porcine, le collagène d'origine bovine, les collagènes réticulés, l'acide hyaluronique et ses dérivés, les sels d'alginate, les alginates réticulés, les polymères d'acide 30 lactique, les dérivés du méthacrylate, les dérivés de phosphate de calcium, les polyacrylamides, les polyuréthanes les gels de polyalkylimide, les microsphéres de polyvinyle, les silicones, les polymères de silice (SiO2), les polymères de methylcellulose, d'agarose, de dextran ou de chitosan, et leurs mélanges. 8. Produit de combinaison selon l'une des revendications 1 à 4, 6 ou 7, ou composition selon l'une des 35 revendications 5 à 7, caractérisé en ce que la tétracycline chimiquement modifiée correspond à tout composé obtenu en modifiant les différents radicaux greffés sur le noyau de la tétracycline, et présentant une activité anti-inflammatoire. . 20 9. Produit de combinaison selon l'une des revendications 1 à 4 ou 6 à 8, ou composition selon l'une des revendications 5 à 8, caractérisé en ce que la tétracycline chimiquement modifiée est choisie parmi la 4-dediméthylamino tétracycline, la tétracycline nitrile, la 4-dediméthylamino sancycline, la 4- dediméthylamino chlorotétracycline, la tétracycline pyrazole, la 4-dediméthylamino-4-hydroxytétracycline, la 12a-dehydroxy-4-dediméthylaminotétracycline, la 4-dediméthylamino doxycycline, la 1-deoxy-12a-dehydroxy-4-dediméthylamino tétracycline, la 4-dediméthylamino minocycline, les dérivés de la 4-dediméthylamino sancycline, les dérivés de la 4-dediméthylamino doxycycline et les dérivés de la 4-dediméthylamino minocycline. 10. Produit de combinaison selon l'une des revendications 1 à 4, ou 6 à 9, ou composition selon l'une des revendications 5 à 9, caractérisé en ce que la tétracycline chimiquement modifiée présente au moins une activité anti-métalloprotéase (MMP). 11. Produit de combinaison selon l'une des revendications 1 à 4 ou 6 à 10, ou composition selon l'une des revendications 5 à Io, caractérisé en que la tétracycline chimiquement modifiée est choisie parmi la 4-dediméthylamino sancycline, la 4-dediméthylamino doxycycline, la 4-dediméthylamino minocycline, 9-acétamido-4-dediméthylamino doxycycline, 9-diméthylaminoacétamido-4-dediméthylamino doxycycline, 9-nitro-4-dediméthylamino doxycycline, 9-amino-4-dediméthylamino doxycycline, 9-diméthylamino-4- dediméthylamino sancycline, 9-amino-4-dediméthylamino sancycline, 9-palmitamide-4-dediméthylamino sancycline et 9-amino-4-dediméthylamino minocycline. 12. Composition selon l'une des revendications 5 à 11 pour son utilisation pour traiter le vieillissement cutané. 13. Produit de combinaison selon l'une des revendications 1 à 4 ou 6 à 11, ou composition selon l'une des revendications 5 à 12, caractérisé en que le traitement du vieillissement cutané comprend le traitement des rides, des ridules, des déplétions fibroblastiques et de la déshydratation de la peau. 30 14. Kit comprenant : - une première composition A comprenant au moins le produit de comblement des rides, et - une seconde composition B, distincte de la première, comprenant la tétracycline modifiée chimiquement 15. Association d'au moins un produit de comblement des rides et d'au moins une tétracycline modifiée 35 chimiquement pour son utilisation dans le traitement du vieillissement cutané et des cicatrices.25