FR 2959414 A1 20111104 FR 1053355 A 20100430 t Combinaison de molécules aux fins de traitement d'hypotension survenant au 2 cours du choc septique, cardiogénique, ou anaphylactique réfractaire, ou 3 hémorragique terminal, après correction de la volémie, et de l'état de mal 4 asthmatique réfractaire. 5 6 Champ de l'invention : 7 8 Le champ de l'invention est le traitement du choc septique, particulièrement de l'hypotension associée 9 au choc septique, et de l'hypotension survenant au cours du choc septique, cardiogénique, ou 10 anaphylactique réfractaire, ou du choc hémorragique terminal après correction de la volémie, and de 1 1 l'état de mal asthmatique. 12 13 L'invention a trait a l'utilisation d'une combinaison de médicaments dans des méthodes 14 thérapeutiques (traitement de l'hypotension), ainsi que aux dites méthodes prises en tant que telles. 15 16 Etat de l'art : 17 18 Le choc septique est grevé d'une mortalité oscillant entre 30 et 70 %, soit environ 210 000 morts par 19 an aux USA (1). Le choc septique est défini comme une pression artérielle systolique (PAS) 20 Hg,. malgré un remplissage vasculaire adéquat (2) ou nécessitant l'utilisation de vasopresseur 21 pendant>1 h (3). Un problème central au cours du choc septique réside dans la baisse de la réactivité 22 vasculaire : les vasopresseurs (noradrénaline [NA], rarement adrénaline [A], ou vasopressine [AVP], 23 ou angiotensine [AT]) ne parviennent pas a restaurer une pression artérielle (PA) acceptable même si 24 une PA moyenne basse (>65 mm Hg) est l'objectif thérapeutique. Le choc réfractaire s'entend comme 2.5 un choc répondant faiblement ou pas du tout a des doses élevées de NA/A/dobutamine, après 26 évaluation échocardiographique ou hémodynamique (cathéter de Swan Ganz, etc.). 27 28 De manière surprenante, cette réponse abaissée aux vasopresseurs exogènes survient en présence 29 de concentrations élevées de catécholamines endogènes: plus la concentration est élevée, plus la 30 mortalité est élevée (4). Les concentrations plasmatiques de NA sont plus élevées d'un facteur 2 chez 31 les non-survivants par rapport aux survivants (survivants : moyenne : 1960 pg.ml-1 ; non-survivants : l 4360 pg.ml-1) . De plus, la mise en position debout (head up tilt) augmente la concentration de NA 2 chez les survivants mais pas chez les non-survivants (4). 4 Les essais de restauration de réactivité vasculaire (inhibiteurs de NO (5), stéroïdes basse dose (6), bleu de méthylène (7)...) n'ont pas abouti a de francs succès. Cette réactivité vasculaire faible peut 6 conduire au choc réfractaire et au décès. Cette faible réactivité vasculaire peut être liée a une 7 désensibilisation (modification de conformation protéique : modification d'affinité Kd) ou a une 8 dérégulation (« clown regulation » : modification du nombre de récepteurs présents sur les 9 membranes cellulaires) des récepteurs adrénergiques. La réactivité vasculaire est appréhendée de 2 manières : a) cliniquement : sur les besoins en vasopresseurs nécessaires pour maintenir une 11 PAM>65 mm Hg b) physiologiquement : sur la réponse en pression systolique (PAS) a des doses 12 croissantes de vasopresseurs (alpha-1 agoniste : phenylephrine : 10, 30, 100, 300 tag ; NA : 1, 2, 4, 8, 13 10 .... tag ) : les incréments de pression permettent de calculer une réponse pressive 20 mm Hg 14 (pressor dose 20 mm Hg : PD 20), reflet de la réactivité vasculaire. Une désensibilisation des récepteurs bêta-adrénergiques a été étudiée (cf. infra). A l'inverse les récepteurs alpha-1 16 adrénergiques ont été peu étudiés dans le choc (8). 17 18 Hypothèse de travail : 19 Traiter l'hypotension sévère a l'aide d'un agoniste alpha-2 adrénergique, inhibiteur sympathique, 21 utilisé en sus du traitement réalisé selon l'état de l'art, paraît paradoxal. 22 23 Dérégulation des récepteurs adrénergiques : 24 Chez des rats anesthésiés au sevoflurane et rendus septiques par une injection de lipopolysaccharide 26 (LPS), la réponse pressive à la NA (réactivité vasculaire) est réduite d'un facteur 5, par rapport aux 27 animaux témoins (véhicule). De fait, les RNAs messagers des récepteurs alpha-1 sont très abaissés 28 dans tous les organes (coeur, aorte, poumon, rein, foie) (9). Une dérégulation des récepteurs beta 29 (diminution de densité des récepteurs beta lymphocytaires, production inchangée d'AMP cyclique stimulé par l'isopreterenol) est observée après un exercice court (10 min, 90 % de la FC maximale) 1 (10). Une course longue est associée avec une diminution de la densité des récepteurs beta, et une 2 affinité inchangée pour un bêta-bloquant, l'alprenolol (11). Ce phénomène est observé également 3 pour les récepteurs alpha-2 après un marathon (12). Chez des patients en choc septique présentant 4 une mortalité de 76 %, l'accumulation d'AMPc après stimulation par l'isopreterenol est diminuée. De plus la stimulation par la dobutamine n'entraine pratiquement pas de tachycardie chez les patients en 6 choc septique comparés aux patients septiques : patients en choc septique : +3 bpmin après 7 dobutamine 10 pg.kg-1.min-1 ; patients septiques : +12 bpm. Une analyse post hoc ne révèle aucune 8 différence concernant un dysfonctionnement bêta quand des patients recevant de basses doses de 9 catécholamines sont comparés a des patients recevant de hautes doses de catécholamines (13). Des patients ayant reçu des catécholamines pendant plus de 72 h présentent une densité de récepteurs l 1 myocardiques bêta inférieures à celles des patients n'ayant pas reçu de catécholamines (14). Ces l2 données montrent une dérégulation des récepteurs adrénergiques en cas d'exposition massive aux 13 catécholamines endogènes et exogènes. 14 Upregulation : 16 17 Chez le tétraplégique, la clonidine ne diminue pas la PA ni les concentrations plasmatiques de 18 catécholamines. La clonidine ne modifie pas la réponse pressive aux vasopresseurs (15). A l'opposé, 19 chez les patients présentant une hypotension idiopathique sévère, dans les conditions de base a) la dose de tyramine nécessaire pour augmenter la PA est 2 fois plus élevée que chez le sujet normal b) 21 la dose de phenylephrine nécessaire pour augmenter la PA est considérablement réduite chez les 22 patients présentant une hypotension idiopathique c) la clonidine 0.4-0.8 mg augmente la PA 23 systolique (PAS) de 40-70 mm Hg (16). Ceci suggère qu'une upregulation des récepteurs alpha-1 24 existe chez les patients présentant une hypotension idiopathique, du fait de la déplétion en stock de NA. Cette upregulation serait augmentée par l'administration de clonidine. 26 27 Au cours du syndrome de Shy-Drager (atrophie multisystémique), une « hypersensibilité de 28 dénervation » s'accompagne d'une augmentation d'un facteur 6 des récepteurs beta sans 29 changement d'affinité (17). Toutefois, la réponse chronotrope à l'isoproterenol est augmentée dans le Shy-Drager (17). Chez les patients hypertendus, l'alphamethyldopa entraîne une augmentation de 1 l'amplitude et de la durée de la réponse pressive à la NA (18). Chez l'animal, la réserpine déplète les 2 stocks de NA et augmente a) la réponse pressive aux vasopresseurs (19) b) le binding de récepteurs 3 bêta-1 et alpha-lb dans plusieurs régions cérébrales (20). L'administration de l'alphamethyldopa 4 entraîne une upregulation des récepteurs alpha-1 et une dérégulation des récepteurs alpha-2. Ce phénomène est accentué chez les rats hypertendus (21). Enfin, chez les rats décérébrés déplétés en 6 catécholamines par une association réserpine-alphamethylparatyrosine, la clonidine élève 7 « considérablement » la PA (22). 8 9 La clonidine (2 pg/kg-1.h-1 i.v. en 10 min) chez le volontaire sain entraîne après 30-60 min l' augmentation de densité des récepteurs beta lymphocytaires, avec une diminution d'affinité. Aucune 11 différence n'est observée in vitro : une externalisation rapide de récepteurs beta est postulée 12 entraînant densité augmentée et affinité diminuée (23). Chez le patient hypertendu, la clonidine (0.2- 13 0.4 mg/j pendant 6-8 semaines) augmente la sensibilité a la phenylephrine (dose pressive pour 14 augmenter la PA de 20 mm Hg : PD20 : 96 pg à 39 pg, n=30, p 60 mm Hg,. 27 pression veineuse centrale>12 mm Hg, diminution du remplissage capillaire), un bolus ,de 28 nitroglycérine (0.5 mg) suivi de nitroglycérine intraveineuse (2 mg.h-1 : [0.5-4 mg.h-1]) est ajouté au 29 traitement selon l'état de l'art. 7 patients sur 8 ont survécus. Le débit sanguin périphérique était augmenté (33). Pour les agonistes alpha-2, mes résultats préliminaires obtenus avec la clonidine (vide l infra) peuvent-ils être lié à une réduction du shunt microvasculaire artério-veineux, et/ou à une 2 acidose diminuée plutôt qu'à une interaction entre récepteurs alpha-1 et alpha-2 ? 3 4 Observations cliniques : 6 Partant d'une possible up-regulation de récepteurs alpha-1 et beta-1 au décours de la chirurgie 7 aortique ou abdominale (27,28), et allant jusqu'à la présente hypothèse de travail (upregulation de 8 récepteurs alpha-1 dans le choc septique traité par l'état de l'art associé a un agoniste alpha-2 9 adrénergique), une série d'observation a été nécessaire : l'inventeur a observé de nombreuses fois la survenue d'un choc septique chez des patients prétraités par clonidine. La guérison était sans Il problèmes, liée a la rapidité et l'énergie du traitement chirurgical et médical. Cette guérison n'a pas 12 été mis en défaut par l'administration préalable de clonidine La réponse aux vasopresseurs et aux 13 inotropes n'est pas diminuée. De surcroit, au cours du choc septique, les patients ayant reçu de la 14 clonidine, présentent une hypotension sans marbrure périphérique. Au contraire, un très bon 1.5 remplissage capillaire est observé malgré cette hypotension b) une réactivité sympathique préservée 16 est observée au cours du choc septique chez un patient prétraité par la clonidine. Avec dés 17 concentrations de clonidine dans la zone thérapeutique (1-2 ng.ml-1), une augmentation de 5 a 10 fois 18 des concentrations plasmatiques de catécholamines endogènes est observée (34) c) des patients 19 admis en réanimation et déjà sédatés par de la clonidine (1-2 pg.kg-1.h-1) (35) ont présenté à 20 distance de la mise sous sédation par clonidine un choc septique et ont été réanimés avec succès 21 selon l'état de l'art (2). De nouveau, l'emploi des vasopresseurs et inotropes n'a pas été augmenté. 22 Chez ces patients, des tests de réactivité vasculaire et chronotrope ont été menés pour augmenter la 23 PAS de 25 mm Hg et la FC de 20 bpmin. Immédiatement après réanimation initiale (volume, 24 antibiotiques, stéroïdes, NA) (2), la réponse aux vasopresseurs et inotropes était très basse. A 25 l'opposé, après 24 h de traitement combinant l'état de l'art avec la clonidine (1 pg.kg-l.h-1), la dose 26 de NA nécessaire pour augmenter la PAS de 25 mm Hg est réduite considérablement (Quintin, 27 données non publiées). De même, la dose de NA nécessaire pour maintenir une PAM>65 mm Hg ou 28 pour une diurèse adéquate est réduite de 50 à 75 % en 24 h. Le retrait total de la NA survient au 29 cours de 48-72 h, délai beaucoup plus court qu'observé habituellement. Enfin, une réduction plus 30 rapide des concentrations de lactate survient, avec une amélioration plus rapide de la saturation de la 1 veine cave supérieure. Globalement, ces observations montrent que l'évolution clinique est 2 transformée quand un agoniste alpha-2 est ajouté au traitement etat-de-l'art. 3 4 Description de l'invention : 6 Le but de l'invention est de résoudre, au moins partiellement, le problème de la réactivité vasculaire 7 diminuée aux vasopresseurs exogènes, particulièrement lors du choc septique réfractaire. 8 9 L'inventeur émet l'hypothèse que les récepteurs alpha-1 présentent une désensibilisation ou une dérégulation au cours du choc septique en conséquence d'une activation sympathique massive et 1 1 d'un relarguage massif de NA et de A endogènes. Si, au cours du choc septique, en sus du traitement 12 selon l'état de l'art, l'hyperactivité sympathique est diminuée ou supprimée par un inhibiteur 13 sympathique central ou par un agent antihypertenseur central (alpha-2 agonistes : clonidine, 14 dexmedetomidine, etc. ; imidazoline antagonistes : rilmelidine, monoxidine ; alphamethydopa, alphamethylparatyrosine, etc ), le relarguage de catécholamines endogènes sera diminué au cours 16 du choc septique. Aussi, la désensibilisation ou la dérégulation des récepteurs alpha-1 sera 17 partiellement ou entièrement bloquée : une réponse quasi-normale aux vasopresseurs exogènes sera 18 restaurée plus rapidement chez les patients ayant reçu l'état de l'art associé a un agoniste alpha-2. 19 Cette invention comprend : 21 22 1 une combinaison de molécules incluant au moins un agoniste alpha-2 ou un sympatholytique et au 23 moins un vasopresseur, pour traiter l'hypotension survenant au cours du choc septique, 24 cardiogénique, ou du choc anaphylactique réfractaire, ou du choc hémorragique réfractaire, après correction de la volémie, ou de l'état de mal asthmatique réfractaire. 26 27 2 une combinaison de molécules selon le point 1, incluant l'administration au patient : 28 29 a) au moins un soluté de remplissage (cristalloïde, colloïde...) b) du vasopresseur. 1 c) et de l'alpha-2 agoniste. 2 Les étapes a), b),c) sont réalisées simultanément ou séquentiellement. 3 4 3 une combinaison de molécules selon le point 1, dans laquelle l'agoniste alpha-2 adrénergique est soit la clonidine, soit la dexmedetomidine. 6 7 4 une combinaison de molécules selon le point 1, dans laquelle le sympatholytique est soit la 8 rilmelidine, monoxidine, alphamethydopa, ou alphamethylparatyrosine. 9 5 une combinaison de molécules selon le point 1 dans lequel la dose d'agoniste alpha-2 adrénergique 11 (clonidine, dexmedetomidine) est inférieure ou égale à, dans un ordre croissant de préférence : 4, 3, 12 2, 1 pg.kg-1.h-1 pendant au moins 24 h. 13 14 6 une combinaison de drogues selon le point 1 dans laquelle l'agoniste alpha-2 est la clonidine ou la 1.5 dexmedetomidine et dans laquelle la dose de clonidine est 1-2 pg.kg-1.h-1, ou la dose de 16 dexmedetomidine est de 0.5-1 pg.kg-1.h-1 pendant au moins 24 h, sans administration en bolus ou en 17 infusion intraveineuse rapide. 18 19 7 une combinaison de drogues selon le point 1 dans lequel le vasopresseur sélectionné est soit la 20 noradrénaline, adrénaline, vasopressine, angiotensine, phenylephrine, ou dopamine. 21 22 8 une combinaison de drogues selon le point 1 comprenant, si besoin, au moins un inotrope, 23 sélectionné dans le groupe de la dobutamine, adrénaline, ou des inhibiteurs de phosphodiesterase 24 (amrinone, milrinone). 25 26 L'utilisation de ces moyens selon l'invention entrainera une diminution des doses nécessaires de 27 vasopresseur nécessaire pour restaurer le PA. Cette proposition paradoxale (counter-intuitive) est 28 fondée sur l'hypothèse que les agonistes alpha-2 réduiront le relarguage massif de catécholamines 29 endogènes. Dès lors, une resensibilisation ou une suppression de dérégulation surviendra. Ceci 30 diminuera les besoins en vasopresseurs, quant a la dose et durée d'exposition. Cette hypothèse 1 fondée sur une « hypersensibilité de dénervation » inversée, est a l'opposé de la thérapeutique 2 acceptée qui s'appuie uniquement sur le remplissage vasculaire, les vasopresseurs (2), pour entrainer 3 une restauration de la PA, en soi. Plusieurs observations en cardiologie, et en anesthésie, vont dans 4 le sens d'une augmentation de la réactivité vasculaire après administration d'agoniste alpha-2. Les observations préliminaires de l'inventeur au cours du choc septique montrent une telle augmentation 6 de réactivité vasculaire. Une amélioration de la mortalité a été aussi observée. Un travail rigoureux, 7 prospectif, en double aveugle devra vérifier la réduction des besoins en vasopresseurs et 8 l'amélioration de la mortalité, si les agonistes alpha-2 adrénergiques sont associés a l'état de l'art 9 dans le traitement du choc septique. L'état de l'art inclut a) un remplissage vasculaire généreux (36), des vasopresseurs pour maintenir une pression de perfusion (habituellement PAM>65 mm Hg ou qs 11 pour une diurèse adéquate) (2)). De fait les agonistes alpha-2 exercent un rétrocontrôle négatif sur le 12 relarguage de NA/A a partir des neurones adrénergiques/noradrénergiques et terminaisons nerveuses 13 sympathiques. Partant d'une concentration intrasynaptique de catécholamines plus basse, la 14 désensibilisation alpha-1 sera diminuée : une resensibilisation graduelle se produira. Des lors, la réactivité vasculaire aux vasopresseurs exogènes sera restaurée plus rapidement si les inhibiteurs 16 sympathiques sont administrés en sus de l'état de l'art (2), par opposition a l'état de l'art seul. Même si 17 la réactivité vasculaire des patients présentant un choc septique et traité en combinant l'état de l'art et 18 l'agoniste alpha-2 (par exemple clonidine 1 pg.kg-.h-1 en administration lente sur 24 h sans dose de 19 charge) reste plus basse par exemple à la 24ème h après l'admission en réanimation que chez des volontaires sains de même âge, cette réactivité vasculaire reviendra plus rapidement vers son état 21 pré-choc septique, après administration d'alpha-2 agoniste. 22 23 Limitation de l'hypothèse de travail : 24 Cette hypothèse de travail est restreinte : 26 27 a) une compartimentalisation de catécholamines endogènes par rapport aux catécholamines 28 exogènes est probable : la NA intravasculaire exogène n'a peut être pas accès libre a la synapse elle 29 même 1 b) l'hypothèse de travail prend en considération principalement les récepteurs alpha-1. Elle est 2 proposée également pour les récepteurs bêta avec des conséquences identiques pour la réduction 3 des doses d'inotropes. De fait, une dysfonction myocardique (37) (diminution de la fonction systolique 4 ou altération de la fonction diastolique du ventricule gauche [VG], dilatation du VD) peut survenir dans le choc septique 6 c) l'hypothèse de travail est proposée également dans d'autres syndromes au cours desquels un 7 relarguage massif de catécholamines endogènes se combine avec une désensibilisation des 8 récepteurs adrénergiques (état de mal asthmatique, choc cardiogénique réfractaire, choc 9 hémorragique prolongé après correction volémique, choc anaphylactique réfractaire, etc.), hyperthermie maligne. 11 d) les agonistes alpha-2 adrénergiques autorisent une sédation et une ventilation spontanée 12 combinée a une assistance ventilatoire (invasive ou non-invasive). Bien que le maintien en ventilation 13 spontanée ait des conséquence circulatoires favorable, ceci ne sera pas envisagé ici, pour ne pas 14 alourdir l'exposé. 16 Dans la mesure ou la désensibilisation ou la dérégulation des récepteurs adrénergiques survient aussi 17 dans l'état de mal asthmatique, le choc cardiogénique (après infarctus du myocarde ou admission à 18 l'unité de soins intensifs pour coronariens pour une quelconque raison médicale, ou après chirurgie 19 cardiaque avec ou sans circulation extra-corporelle avec ou sans placement d'un ballon intra-aortique ou d'une assistance ventriculaire gauche) choc hémorragique terminale (après compensation 21 volémique adéquate), choc anaphylactique réfractaire, hyperthermie maligne, ce schéma 22 thérapeutique sera aussi bénéfique dans ces diverses indications, avec des méthodes similaires 23 (traitement selon l'état de l'art et administration d'un agoniste alpha-2 sans bolus). L'administration de 24 vasopresseur dans l'état de mal asthmatique peut ne pas être nécessaire, a l'exception de la période qui suit immédiatement l'intubation trachéale et la ventilation mécanique. L'hypercapnie permissive 26 réduit considérablement le recours aux vasopresseurs dans cette indication. 27 28 Exemple clinique : 29 1 Mr V, 48 ans, 50 kg, admis en réanimation après occlusion intestinale et colostomie. Mr V est HIV 2 positif depuis 1985, immunodéprimé, et tétraplégique après accident de la voie publique de 3 nombreuses années avant l'admission. Après l'admission, Mr V présente un choc septique traité 4 conventionnellement (remplissage, NA après échocardiographie, antibiotique, stéroïdes basse dose). L'évolution se fait vers le sepsis et le syndrome de détresse respiratoire aigue de l'adulte (SDRA). 6 Après cholécystectomie, le patient présente de nouveau une hypotension (PAS 100 mmHg. Le furosémide (20 mg.kg- 1/jour) est administré en infusion. La diurèse augmente à environ 2 ml.kg.h-1 (3400 ml/jour). Le 16 furosémide est réduit a 10 mg.kg-1.h-1 en 24 h. La NA est réduite à 0.66 pg.kg-1.h-1 au bout de 48 h. 17 La diurèse se maintient>40 ml.kg.-h-1 malgré une fièvre maintenue à 38-39.3 °C. L'infusion de 18 clonidine (1 pg.kg.h-1) est continuée pendant la durée du séjour en réanimation. La dose de NA est 19 de nouveau augmentée à J21. Des lavages bronchiques répétés, et des prélèvements bactériens multiples retrouvent plusieurs sous-types de Pseudomonas aeruginosa, résistants a tous les 21 antibiotiques. A J26, le patient décède en choc septique. 22 2 1. Deans KJ, Haley M, Natanson C, Eichacker PQ, Minneci PC. Novel therapies for sepsis: a review. J Trauma 3 2005;58:867-74. 4 2. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, Bion J, Parker MM, Jaeschke R, Reinhart K, Angus DC, Brun-Buisson C, Beale R, Calandra T, Dhainaut JF, Gerlach H, Harvey, Marini JJ, Marshall J, Ranieri M, Ramsay G, Sevransky J, Thompson 6 BT, Townsend S, Vender JS, Zimmermann JL, Vincent JL. Surviving sepsis campaign : international guidelines for 7 management of severe sepsis and septic shock : 2008. Int Care Med 2008;34:17-60. 8 3. Sprung CL, Annane D, Keh D, Moreno R, Singer M, Freivogel K, Weiss YG, Benbenishty J, Kalenka A, Forst H, 9 Laterre PF, Reinhart K, Cuthbertson BH, Payen D, Briegel J. Hydrocortisone therapy for patients with septic shock. N Engl J Med 2008;358:111-24. 11 4. Benedict CR, Rose JA. Arterial norepinephrine changes in patients with septic shock. Circ Shock 1992;38:165-72. 12 5. Petros A, Bennett D, Vallance P. Effect of nitric oxide synthase inhibitors on hypotension in patients with septic shock. 13 Lancet 1991;338:1557-8. 14 6. Bellissant E, Annane D. Effect of hydrocortisone on phenylephrine--mean arterial pressure dose-response relationship in septic shock. Clin Pharmacol Ther 2000;68:293-303. 16 7. Schneider F, Lutun P, Hasselmann M, Stoclet JC, Tempe JD. Methylene blue increases systemic vascular resistance 17 in human septic shock. Preliminary observations. Intensive Care Med 1992;18:309-11. 18 8. Collin S, Levy B. Pathophysiological mechanisms of vascular hyporesponsiveness in shock states. Reanimation 19 2008;17:101-10. 9. Bucher M, Kees F, Taeger K, Kurtz A. Cytokines down-regulate alphal-adrenergic receptor expression during 21 endotoxemia. Crit Care Med 2003;31:566-71. 22 10. Butler J, Kelly JG, O'Malley O, Pidgeon F. Beta-adrenoceptor adaptation to acute exercise. J Physiol (Land) 23 1983;344:113-7. 24 11. Ohman EM, Butler J, Kelly J, Horgan J, O'Malley K. Beta-adrenoceptor adaptation to endurance training. J Cardiovasc Pharmacol 1987;10:728-31. 26 12. Schultz KD, Fritschka E, Kribben A, Rothschild M, Thiede HM, Distler A, Philipp T. Alpha 2- and beta 2-adrenoceptor 27 downregulation in marathon runners. J Hypertens Suppl 1989;7:S48-S49. 28 13. Silverman HJ, Penaranda R, Orens JB, Lee NH. Impaired beta-adrenergic receptor stimulation of cyclic adenosine 29 monophosphate in human septic shock: association with myocardial hyporesponsiveness to catecholamines. Crit Care Med 1993;21:31-9. 31 14. Saito T, Takanashi M, Gallagher E, Fuse A, Suzaki S, Inagaki O, Yamada K, Ogawa R. Corticosteroid effect on early 32 beta-adrenergic down-regulation during circulatory shock: hemodynamic study and beta-adrenergic receptor assay. 33 Intensive Care Med 1995;21:204-10. 34 15. Mathias CJ, Reid JL, Wing LMH, Frankel HL, Christensen NJ. Antihypertensive effects of clonidine in tetraplegic subjects devoid of central sympathetic control. Clin Sci 1979;57:425S-8S. 36 16. Robertson D, Goldberg MR, Hollister AS, Wade D, Robertson RM. Clonidine raises blood pressure in severe 37 idiopathic orthostatic hypotension. Am J Med 1983;74:193-200. 38 17. Bannister R, Boylston AW, Davies IB, Mathias CJ, Sever PS, Sudera D. beta-Receptor numbers and thermodynamics 39 in denervation supersensitivity. J Physiol 1981;319:369-77. 18. Dollery CT, Harington M, Hodge JV. Haemodynamic studies with methyldopa : effect on cardiac output and response 41 to pressor amines. Br Heart J 1963;25:670-6. 42 19. Burn JH, Rand MJ. The action of sympathomimetic amines in animais treated with reserpine. J Physiol 1958;144:314- 43 36. 44 20. Grimm LJ, Blendy JA, Kellar KJ, Perry DC. Chronic reserpine administration selectively up-regulates beta 1- and alpha 1 b-adrenergic receptors in rat brain: an autoradiographic study. Neuroscience 1992;47:77-86. 46 21. Freed CR, Wang CH, U'Prichard DC. Changes in brain alpha-adrenergic receptors after alphamethyldopa 47 administration to spontaneously hypertensive rats. Hypertension 1984;6:1134-1139. 1 22. Kobinger W, Pichler L. The central modulatory effect of clonidine on the cardiodepressor reflex after suppression of 2 synthesis and storage of noradrenaline. Eur J Pharmacol 1975;30:56-62. 3 23. Zoukos Y, Thomaides T, Pavitt DV, Leonard JP, Cuzner ML, Mathias CJ. Upregulation of beta adrenoceptors on 4 circulating mononuclear cells after reduction of central sympathetic outflow by clonidine in normal subjects. Clin Auton Res 1992;2:165-70. 6 24. Guthrie GP, Kotchen TA. Effects of oral clonidine on baroreflex function in patients with essential hypertension. Chest 7 1983;83 (suppl):327-8. 8 25. Nishikawa T, Kimura T, Taguchi N, Dohi S. Oral clonidine preanesthetic medication augments the pressor responses 9 to intravenous ephedrine in awake or anesthetized patients. Anesthesiology 1991;74:705-10. 26. Inomata S, Nishikawa T, Kihara S, Akiyoshi Y. Enhancement of pressor response to intravenous phenylephrine 1 1 following oral clonidine medication in awake and anaesthetized patients. Can J Anaesth 1995;42:119-25. 12 27. Quintin L, Bouilloc X, Butin E, Bayon MC, Brudon JR, Levron JC, Tassan T, Boucaud C, Tissot S, Frehring B, Petit P, 13 Danays T, Viale JP, Ghignone M. Clonidine for aortic surgery in hypertensive patients : a double blind controlled 14 randomized study. Anesth Analg 1996;83:687-95. 28. Parlow J, Sagnard P, Begou G, Viale JP, Quintin L. The effects of clonidine on sensitivity to phenylephrine and 16 nitroprusside in patients with essential hypertension recovering from surgery. Anesth Analg 1999;88:1239-43. 17 29. De Kock M, Laterre PF, Van Obbergh L, Carlier M, Lerut J. The effects of intraoperative intravenous clonidine on fluid 18 requirements, hemodynamic variables, and support during liver transplantation : a prospective, randomized study. 19 Anesth Analg 1998;86:468-76. 30. Morris GM, Hadcock JR, Malbon CC. Cross-regulation between G-protein-coupled receptors. Activation of beta 2- 21 adrenergic receptors increases alpha 1-adrenergic receptor mRNA levels. J Biol Chem 1991;266:2233-8. 22 31. Copik AJ, Ma C, Kosaka A, Sandeo S, Trane A, Ho H, Dietrich PS, Yu H, Ford AP, Button D, Milla ME. Facilitatory 23 interplay in alpha 1 a and beta 2 adrenoceptor function reveals a non-Gq signaling mode: implications for 24 diversification of intracellular signal transduction. Mol Pharmacol 2009;75:713-28. 32. Ellis CG, Bateman RM, Sharpe MD, Sibbald WJ, Gill R. Effect of a maldistribution of microvascular blood flow on 26 capillary 02 extraction in sepsis. Am J Physiol 2002;282:H156-H164. 27 33. Spronk PE, Ince C, Gardien MJ, Mathura KR, Oudemans-van Straaten HM, Zandstra DF. Nitroglycerin in septic shock 28 after intravascular volume resuscitation. Lancet 2002;360:1395-6. 29 34. Dodd-o JM, Breslow MJ, Dorman T, Rosenfeld BA. Preserved sympathetic response to hypotension despite perioperative alpha-2 agonist administration. Anesth Analg 1997;84:1208-10. 3 1 35. Sauder P, Andreoletti M, Cambonie G, Capellier G, Feissel M, Gall O, Goldran-Toledano D, Kierzek G, Mateo J, 32 Mentec H, Mion G, Rigaud JP, Seguin P. Sedation and analgesia in intensive care. French Critical Care Society. Ann 33 Fr Anesth Reanim 2008;27:541-51. 34 36. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B, Peterson E, Tomlanovich M. Early goal directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001;345:1368-77. 36 37. Parker MM, Shelhamer JH, Bacharach SL, Green MV, Natanson C, Frederick TM, Damske BA, Parrillo JE. Profound 37 but reversible myocardial depression in patients with septic shock. Ann Intern Med 1984;100:483-90. 38 38. Erkonen G, Lamb F, Tobias JD. High-dose dexmedetomidine-induced hypertension in a child with traumatic brain 39 injury. Neurocrit Care 2008;9:366-9. 39. Onesti G, Bock KD, Heimsoth V, Kim KE, Merguet P. Clonidine: a new antihypertensive agent. Am J Cardiol 41 1971;28:74-83. 42 40. Wing LM, Reid JL, Davies DS, Dargie HJ, Dollery CT. Apparent resistance to hypotensive effect of clonidine. Br Med