FR 2960004 A1 20111118 FR 1055544 A 20100707 MATERIAU NANOCRISTALLIN, PROCEDE DE FABRICATION ET UTILISATIONS DESCRIPTION 5 Domaine technique La présente invention se rapporte à un procédé de fabrication d'un matériau nanocristallin, aux matériaux nanocristallins obtenus par ce procédé, ainsi qu'à leurs utilisations. 10 La présente invention trouve notamment des applications dans la conception de matériaux moléculaires solides, notamment en pharmacie, par exemple pour la fabrication de nouveaux principes actifs ou médicaments à usage humain ou vétérinaire, par exemple aussi pour la modification de médicaments ou principes actifs déjà connus, par exemple 15 utilisés en médecine humaine ou vétérinaire. La présente invention trouve par exemple aussi des applications dans les domaines de la cosmétique, de l'agroalimentaire et des matériaux énergétiques. Dans la description ci-dessous, les références entre crochets [ ] renvoient à la liste des références présentée à la fin du texte. 20 Etat de la technique La plupart des médicaments sont formulés à l'état solide. Dans ce cas, la disponibilité de la substance active du médicament nécessite une phase de dissolution du médicament. L'état solide, de manière tout à 25 fait générale, peut être cristallin ou amorphe. La formulation à l'état cristallin est traditionnellement privilégiée car elle garantit un meilleur niveau de pureté et de stabilité dans le temps des médicaments dans leur phase de stockage (hygroscopicité et agglomération limitées par exemple). 3o Le développement pharmaceutique est cependant souvent bloqué par le fait qu'environ 70% des nouvelles molécules thérapeutiques, efficaces en théorie, sont inactives en pratique car insolubles à l'état cristallin. L'état amorphe est plus soluble, avec potentiellement une meilleure biodisponibilité, mais aussi plus instable. La formulation à l'état amorphe offre de nouvelles possibilités de développement des molécules thérapeutiques récemment découvertes. Toutefois, cet état amorphe est intrinsèquement très instables du point de vue physique et chimique. Des procédés d'obtention de matériaux amorphes, des matériaux amorphes et les problèmes liés à ces matériaux sont décrits notamment dans les documents Christopher J. Roberts and Pablo G. Debenedetti "Engineering Pharmaceutical Stability with Amorphous Solids" AIXhE Journal Vol 48 NO 6 pp 1140-1144 (2002) [1] ; Pekka Hoppu « Characterisation and processing of amorphous binary mixtures with Iow glass transition temperature » Academic dissertation 19 september 2008 University of Helsinki (Faculty of Pharmacy)(Table 1 Page 5: "Methods to prepare amorphous materials".) [2] et Sharad B. Murdande et al. « Solubility advantage of amorphous pharmaceuticals : 1. A thermodynamic Analysis" J. of Pharm. Sciences, vol.99 NO 3 pp 1254-1264 (2010) [3]. D'autres techniques d'amorphisation consistent à broyer des matériaux pour les amorphiser. Elles sont décrites par exemple dans les documents J. F. Willart, M. Descamps, « Solid state amorphization of pharmaceuticals » , Molecular Pharmaceutics 5 pp. 905 (2008) [4] ; D. Gusseme, C. Neves, J. F. Willart, A. Rameau, M. Descamps, "Ordering and disordering of molecular solids upon mechanical milling: the case of fananserine" , Journal of Pharmaceutical Sciences 97 pp. 5000-5012 (2008) [5] ; M. Descamps, J. F. Willart, E. Dudognon, V. Caron, "Transformation of pharmaceutical compounds upon milling and comilling: The role of Tg" , Journal of Pharmaceutical Sciences 96 pp. 1398-1407 (2007) [6] ; Tatiana P. Shakhtshneider and Vladimir V. Boldyrev "Mechanochemical Synthesis and mechanical activation of drugs" Chapter 8 in "Reactivity of Molecular Solids" John Wiley and Sons Ltd pp 271-309 (1999) [7] et Harry G. Brittain « Effects of mechanical processing on phase composition » J. of Pharm.Sciences Vol 91 NO 7 pp 1573-1580 (2002) [8]. Les matériaux amorphes obtenus présentent cependant les mêmes inconvénients que ceux précités. D'autres recherches ont montré qu'il est par exemple possible d'accroître la solubilité et d'accélérer la cinétique de dissolution d'un composé solide en diminuant la taille des particules qui le compose. Cela est dû à l'augmentation de la surface spécifique en contact avec le solvant, principalement l'eau, et également par un accroissement de la solubilité à 1 o saturation. L'observation d'un effet notable nécessite de réduire cette taille jusqu'aux échelles nanométriques plutôt que micrométriques. Un exemple de produit intéressant formé de nanoparticules sphériques amorphes est le Nanomorph (marque déposée). La préparation de formes nanocristallines susceptibles de 15 satisfaire à la fois aux critères de solubilité et de stabilité est une stratégie de vectorisation des médicaments très intéressante, mais non encore maîtrisée. Il faut noter qu'il est moins coûteux d'améliorer la solubilité d'un principe actif en changeant sa forme solide sans changer sa structure 20 moléculaire, que de modifier chimiquement la molécule elle-même ce qui implique toujours un développement pharmacologique important avec des étapes de démonstration de l'efficacité et de la non toxicité de la nouvelle molécule. C'est pourquoi la recherche est très active pour trouver de nouveaux moyens de préparation de formes nanocristalline des molécules 25 connues Le premier produit pharmaceutique à base de nanocristaux a été formulé en 2000. Il s'agit de Rapamune (marque déposée). Cinq produits sont actuellement sur le marché, une vingtaine sont estimés être en phase clinique. Des techniques de fabrication de nanocristaux et des 3o comparaisons avec les matériaux amorphes sont décrites par exemple dans les documents Parag Shah : "use of Nanotechnologies for drug delivery", MRS Bulletin 31 (2006) 894-899 ; C.M. Keck et R.H. Müller : "Drug nanocrystals of poorly soluble drugs produced by high pressure homogeneisation", Eur Jour. Pharma. Biopharma. 62 (2006) 3-16 [9]. Les modes de production de ces nanocristaux suivent le plus souvent des technologies qui impliquent des précipitations ou une combinaison plus ou moins complexe d'étapes de pulvérisation séchage (« spray drying ») d'une solution de substance active suivies d'étapes d'homogénéisation dans l'eau nécessitant l'emploi de surfactants ou dans des solvants qui peuvent être coûteux, voire toxiques. Ces procédés sont délicats à mettre en oeuvre, prennent beaucoup de temps (« time consuming »), ils sont coûteux et présentent en outre l'inconvénient de laisser des traces de surfactant ou autres solvants dans le produit final obtenu. Il existe donc un réel besoin d'un procédé facile à mettre en oeuvre, sûr du point de vue pharmaceutique, rapide, économique, reproductible et permettant notamment de produire un matériau entièrement nanocristallisé, homogène et stable, et ne présentant pas de résidus toxiques introduits au cours de la mise en oeuvre du procédé. Description de l'invention La présente invention résout notamment les problèmes et inconvénients précités de l'art antérieur et répond au besoin précité en fournissant un procédé capable de produire un matériau qui peut être totalement nanocritallisé par cristallisation directe sous forme nanométrique. Les inventeurs de la présente sont les tous premiers à avoir réussi à mettre en oeuvre un tel procédé. Le procédé de la présente invention est un procédé de fabrication d'un matériau nanocristallin, ledit procédé comprenant une étape d'application de forces de friction audit matériau sous forme 3o amorphe suivie d'une étape de cristallisation isotherme à une température se situant dans le domaine de l'exotherme de cristallisation dudit matériau. Le procédé de l'invention peut en outre avantageusement être adapté pour produire un matériau amorphe partiellement nanocristallisé et de stabilité physique plus élevé que celle de matériaux totalement amorphes. En adaptant le procédé de la présente invention, il est également possible d'obtenir un matériau constitué d'une partie amorphe et d'une partie nanocristallisée. Un exemple de l'intérêt de cette dernière formulation pour accroître la stabilité physique d'un composé amorphe en repoussant sa température de transition vitreuse vers les plus hautes températures du fait de la nanocristallisation partielle est présenté ci- dessous. Dans la présente, par « nanocristallisé », on entend cristallisé sous forme nanométrique, c'est à dire à des dimensions inférieures au micromètre, généralement de 1 à 100 nm. Un matériau nanocristallisé obtenu selon le procédé de la présente invention se présente sous forme d'un assemblage de nanocristaux. Le caractère nanocristallin est révélé en analyse calorimétrique différentielle programmée (DSC) par l'absence de transition vitreuse et une fusion déprimée par rapport à celle d'un échantillon cristallin normal. En analyse par difraction des rayons X (analyse DX), il est révélé par des raies de Bragg élargies par rapport à celles d'un échantillon cristallin normal. Ces techniques d'analyse sont exposées ci-après. Le procédé de la présente invention permet avantageusement d'obtenir un matériau totalement nanocristallisé. Ce procédé peut être adapté pour produire un matériaux amorphe partiellement nano cristallisé. Dans la présente, par « amorphe » ou « matériau amorphe », on entend non cristallin. Il s'agit d'un matériau dans lequel les atomes ou molécules n'ont pas un arrangement spatial, ordonné, tri périodique. Par « amorphisé », on entend qui a subit un traitement pour devenir amorphe. Le procédé de la présente invention peut être mis en oeuvre sur tous les matériaux solides amorphisables et cristallisables. Selon l'invention, le matériau peut être choisi par exemple dans le groupe comprenant les molécules ou matériaux utilisés ou utilisables en médecine humaine ou vétérinaire, les molécules ou matériaux utilisés ou utilisables en cosmétique, les molécules ou matériaux utilisés ou utilisables dans le domaine de l'agroalimentaire et les matériaux énergétiques. Il peut s'agir d'un matériau pur ou d'un mélange de matériaux. Il peut s'agir par exemple d'un matériau constitué d'une seule espèce de molécule ou d'un mélange de molécules physiquement (énantiomères) et/ou chimiquement différentes. Par « molécules ou matériaux utilisés » on entend tous les principes actifs, excipients, molécules et matériaux connus de l'homme du métier, notamment dans les domaines techniques précités, notamment en médecine humaine et vétérinaire, en cosmétique, dans l'agroalimentaire et dans les matériaux énergétiques et susceptibles d'être cristallisés. Par « molécules ou matériaux utilisables » on entend tous les principes actifs, molécules et matériaux connus ou non, y compris dans les domaines techniques précités, notamment en médecine humaine et vétérinaire, en cosmétique, dans l'agroalimentaire et dans les matériaux énergétiques susceptibles d'être cristallisés et qui sont ou seront candidats pour être utilisés, notamment dans ces domaines. Parmi les molécules ou matériaux utilisés ou utilisables en médecine humaine ou vétérinaire, il peut s'agir d'un principe actif et/ou d'un excipient. Parmi les principes actifs, on peut citer par exemple les antifongiques, les anti-cancéreux, les antibiotiques, les anesthésiants, les analgésiques, les psycholeptiques, les antimicrobiens, les anti-diurétiques, les anti-inflammatoires, les antihistaminiques, les anti-hypertenseurs, les antipyrétiques, les antiviraux, les bronchodilatateurs, les vasopresseurs, etc. et toute molécule présentant une activité utile en médecine humaine ou vétérinaire, solide et cristallisable. Parmi les matériaux utilisables ou utilisés en cosmétique, on peut citer par exemple le maltitol, le tréhalose, la paraffine, le beurre de karité. Parmi les matériaux utilisables ou utilisés dans l'agroalimentaire, on peut citer par exemple les disaccharides, la caféine, les polyols. Parmi les matériaux énergétiques, on peut citer par exemple le propergol, les nitramines, les nitroalcanes. Des exemples de matériaux énergétiques utilisables pour la mise en oeuvre de la présente invention sont par exemple décrits dans [D. Mathieu et S. Beaucamp « Matériaux énergétiques », Techniques de l'ingénieur, DOC.AF 6710 (2004), pages 1 à 7 [10]. Dans le cas de matériaux énergétiques la production de particules de taille nanométriques permet d'obtenir un gain de puissance ainsi qu'une sensibilité réduite. Le procédé de la présente invention est mis en oeuvre à partir d'un matériau amorphe ou amorphisé. Le matériau amorphe peut être un matériau déjà amorphe, disponible dans le commerce ou bien un matériau amorphe préparé pour la mise en oeuvre du procédé de l'invention. Selon l'invention, le procédé peut donc comprendre en outre, avant l'étape d'application de forces de friction, une étape de préparation du matériau amorphe. Les techniques connues de l'homme du métier peuvent être utilisées pour la préparation du matériau sous forme amorphe ou matériau amorphisé à partir d'un matériau cristallin. Il peut s'agir par exemple d'une technique choisie dans le groupe comprenant un broyage du matériau cristallin, un broyage du matériau cristallin à haute énergie, une trempe thermique du matériau fondu, une pulvérisation séchage (« spray drying »), une lyophilisation ou un dépôt de vapeur sur un substrat froid. La préparation du matériau amorphe est de préférence réalisée à une température inférieure à la température de transition vitreuse (Tv en français ou Tg en anglais) pour préserver cet état amorphe en évitant sa recristallisation. Les techniques d'amorphisation décrites dans les documents Christopher J. Roberts et al [1] ; Pekka Hoppu [2] ; Sharad B. Murdande et al. [3] ; J. F. Willart et al [4] ; D. Gusseme et al [5] ; M. Descamps et al [6] ; Tatiana P. Shakhtshneider et al [7] ; Harry G. Brittain et al [8] et les documents N. Dujardin et al, Solid State Vitrification of crystalline a and b- D-glucose by mechanical milling, Solid State Communication 148 (2008) 78-82 [14], T. P. Shakhtshneider et al, Grinding of drugs with pharmaceutical excipients at cryogenic temperatures : PPPart I. Cryogenic grinding of piroxicam-polyvinylpyrrolidone mixtures, Journal of Thermal Analysis and Calorimetry 89 pp. 699-707 (2007) [15] et T. P. Shakhtshneider et al, Grinding of drugs with pharmaceutical excipients at cryogenic temperatures : PPPart II. Cryogenic grinding of indomethacinpolyvinylpyrrolidone mixtures, Journal of Thermal Analysis and Calorimetry 89 pp. 709-715 (2007) [16] sont par exemple utilisables pour la préparation 1 o du matériau amorphe utilisé pour la mise en oeuvre du procédé de la présente invention. Par exemple, la trempe du matériau fondu peut consister en un refroidissement suffisamment rapide jusqu'à une température inférieure à la température de transition vitreuse (Tg) de l'échantillon préalablement 15 fondu. Par « suffisamment rapide » on entend un refroidissement permettant d'éviter la cristallisation du matériau fondu entre sa température de fusion et la température de transition vitreuse (Tg). Dans ce cas le matériau peut par exemple être fondu dans un four régulé, par exemple un four Etuve type Binder (marque de commerce), en température et 20 maintenu suffisamment longtemps au dessus de sa température de fusion pour éliminer toute trace cristalline. L'échantillon est ensuite refroidi naturellement à température ambiante, par exemple à une température de 15 à 35°C, en le sortant du four, ou alors, avantageusement, en faisant couler le matériau fondu sur une plaque froide sortant d'un congélateur, ou 25 alors, avantageusement, en plongeant le matériaux fondu dans l'azote liquide, jusqu'à l'état vitreux en évitant toute cristallisation. Par exemple, l'amorphisation par broyage à haute énergie peut être mise en oeuvre comme décrit dans les documents J. F. Willart et al. [4], D. Gusseme et al. [5] et , M. Descamps et al. [6]. 30 Le choix de la technique d'amorphisation est fait en fonction du matériau qui doit être amorphisé. En particulier, si le matériau est sensible aux élévations de température, c'est à dire chimiquement modifié alors que cette modification n'est pas souhaitée, on choisi de préférence une technique sans élévation de température et/ou une technique dont la température de mise en oeuvre est inférieure à la température à laquelle le matériau est modifié chimiquement. Le broyage peut être effectué sans chauffage. Par exemple, il peut être réalisé à la température à la quelle se trouve le broyeur lui-même (température de la pièce appelée aussi « température ambiante »), par exemple à une température de 15 à 35°C. Si, compte tenu de la nature du matériau à amorphiser par broyage, il est préférable de réaliser le broyage 1 o à une température inférieure à celle de la température ambiante, par exemple à une température de 15 à 35°C, le broyeur peut par exemple être placé dans une chambre froide, par exemple à une température de 0°C à -20°C, éventuellement en atmosphère sèche. Les inventeurs ont en effet observé [5-6] qu'un broyage à froid 15 peut modifier sensiblement la nature de l'état final du matériau amorphe.en particulier dans le cas de matériaux ayant une Tv proche de la température ambiante, par exemple à une température de 15 à 35°C, et/ou étant hygroscopiques. Ce protocole utilisable pour la mise en oeuvre de l'amorphisation et ces résultats sont par exemple exposés dans le 20 document N. Dujardin et al [14]. Si, compte tenu du matériau à amorphiser, il est préférable de broyer à très basse température on peut utiliser par exemple des broyeurs dans lesquels l'échantillon est broyé directement dans de l'azote liquide, par exemple dans un cryobroyeur. Dans ce cas, un procédé utilisable pour 25 la mise en oeuvre de la présente invention est décrit par exemple dans les documents T.P. Shakhtshneider et al [15] et [16]. Il est également possible, en fonction du matériau à amorphiser, de broyer à température supérieure à la température ambiante, par exemple à une température de 15 à 35°C, par exemple en préchauffant à la température souhaitée les 3o jarres et billes de broyage dans un four régulé. Les possibilités de modifier la température de broyage et ainsi de modifier la nature de l'état final du matériau amorphe fabriqué sont par exemple décrites dans le document D. Gusseme et al [5], qui traite de l'influence de la température de broyage sur la nature physique de l'état final A partir du matériau amorphe ou amorphisé, le procédé de la présente invention peut être mis en oeuvre. Il comprend tout d'abord une étape d'application de forces de friction audit matériau sous forme amorphe. L'objectif principal de cette étape n'est pas de réduire la taille des particules amorphes du matériau, qui, cependant, peuvent dans l'opération, être amenées à des tailles de l'ordre du micron, mais de générer des précurseurs de nanocristallisation. L'application de forces de friction au matériau amorphe peut être réalisée par toute technique connue de l'homme du métier impliquant l'application périodique dans le temps de forces de pression et/ou de cisaillement au matériau amorphe. Il s'agit d'appliquer des perturbations ou « stress » mécaniques au matériau amorphe. Il peut s'agir par exemple d'un broyage du matériau amorphe ou amorphisé, par exemple par une technique choisie dans le groupe comprenant un broyage à boulets (« bail milling »), un broyage à jet (« jet milling »), un cryobroyage, un broyage au mortier, un broyage à couteau. Un cryobroyage peut être utile par exemple dans le cas de composés à basse valeur de Tv (Tg). La durée, l'intensité et la température d'application des forces de friction, sont ajustées en fonction des propriétés physicochimiques du composé de manière à induire, lors du réchauffage du matériau préalablement soumis aux forces de frictions, soit par un processus de recristallisation si celui-ci n'est pas observé habituellement pour le matériaux amorphe non traité par friction, soit par un processus de recristallisation se produisant à une température inférieure à celle observée classiquement. Un tel processus de recristallisation est détectable, au réchauffage de l'échantillon qui a été soumis à friction, par 3o la présence d'un exotherme en calorimétrie à balayage (DSC). L'application des forces de frictions est réalisée pendant des durées variables, typiquement de la seconde à quelques minutes, par exemple de 1 à 10 minutes, mais des durées supérieures peuvent être appliquées. L'intensité des forces de friction est naturellement choisie en fonction du matériau. Dans le cas d'un broyage planétaire à bille par exemple, l'intensité du broyage est déterminée par une formule du type de celle proposée par Gaffet et al. Planetary ball-milling : an experimental parameter phase diagram, Mater. Sci. Eng, A132, (1991) 181-193 [10] ou G. Martin, P. Bellon, Driven alloys, Solid State Phys., 50, (1997), 189-331 [10]. 1 o De préférence, cette étape d'application de forces de friction est réalisée à une température qui, de façon optimale, est située un peu en dessous de la température de transition vitreuse (Tv) du matériau. Cette température est à déterminer, et éventuellement optimiser, en fonction du matériau. Cette optimisation est déterminée en analysant l'effet du 15 broyage sur le comportement du matériau lors d'un réchauffage ultérieur par une technique de balayage en calorimétrie différentielle programmée (DSC) ou de diffraction des rayons X par exemple. Des exemples sont donnés ci-dessous. Un effet positif est signalé par l'observation d'une recristallisation dans le cas d'un matériau amorphe qui ne recristallise pas 20 dans les conditions habituelles, ou qui recristallise difficilement quand l'amorphe n'a pas été traité mécaniquement. Un autre effet positif correspond à la mise en évidence d'une recristallisation à une température plus basse que celle observée lors du réchauffage d'un matériau amorphe non traité mécaniquement. En DSC la cristallisation se traduit par un signal 25 exothermique et en diffraction des rayons X par l'apparition de pics de Bragg. Plusieurs matériaux moléculaires ont été broyés par les inventeurs à l'aide d'un broyeur planétaire à bille. Des exemples de conditions de broyage permettant d'obtenir le résultat attendu sont 3o typiquement - dans le cas de l'utilisation d'une pulvérisette 7 de chez Fritsch (marque commerciale) - de placer 1g de matière dans une jarre en oxyde de zirconium contenant 7 billes elles aussi en oxyde de zirconium et d'imposer une vitesse de rotation des jarres comprise entre 100 et 800 tours/min. Par ailleurs, pour certains matériaux, par exemple ceux sensibles à l'humidité, il peut être préférable d'effectuer cette étape d'application de forces de friction en atmosphère sèche ou en humidité contrôlée ce qui a un impact éventuel sur l'adsorption d'eau par ces matériaux et peut modifier leur température de transition vitreuse Tg par effet plastifiant. L'effet de l'humidité peut être particulièrement critique si la transition vitreuse du matériau amorphe est voisine de la température 1 o ambiante, par exemple à une température de 15 à 35°C. Dans ce cas, et pour un matériau hygroscopique, le broyage à température ambiante, par exemple à une température de 15 à 35°C, risque d'être effectué à une température supérieure à celle de la température de transition vitreuse du matériau amorphe plastifié. Dans ce cas une cristallisation intempestive est 15 à craindre que ce soit sous broyage ou en l'absence de broyage. Dans ce cas la mise en oeuvre de broyages en atmosphère sèche est préférable pour la bonne application de l'invention. Des broyages en atmosphère sèche peuvent être réalisés en plaçant le broyeur dans une chambre thermostaté et dont l'atmosphère est contrôlée, par exemple par un 20 balayage avec un gaz sec, ou, par exemple en adaptant sur les jarres de broyage un dispositif permettant de balayer ces jarres avec un gaz sec. Par ailleurs, pour certain matériaux, par exemple ceux sensibles à l'oxygène, il peut être préférable d'effectuer cette étape en atmosphère neutre, par exemple sous azote. 25 Selon l'invention, lorsque la préparation du matériau amorphe utilise un broyage, l'étape de préparation du matériau amorphe et l'étape d'application de forces de frictions peuvent être confondues. Dans ce cas, illustré ci-dessous dans l'exemple sur le tréhalose, il est possible d'appliquer au matériau cristallin une étape de broyage de durée suffisante 30 pour amorphiser l'échantillon, ce qui est détectable par diffraction des rayons X et/ou DSC au réchauffage. Cette durée est par exemple de 5 minutes à 2 heures, par exemple d'une heure, à température ambiante, par exemple de 15 à 35°C, dans le cas du tréhalose. Dans ce cas, le matériau amorphisé par broyage contient aussi les précurseurs de cristallisation qui permettent, lors du réchauffage, de faire cristalliser l'échantillon à basse température comme mentionné précédemment. Le procédé de l'invention comprend ensuite une étape de cristallisation isotherme à une température se situant dans le domaine de l'exotherme de cristallisation dudit matériau. Cette étape est également appelée ci-après, étape de recuit. Généralement, la température de cristallisation isotherme se 1 o situe au voisinage de la température de transition vitreuse Tv. Cette température dépend bien entendu fondamentalement de l'échantillon. Empiriquement cette température est à rechercher dans le voisinage de Tg. Il est avantageux de mener une investigation préalable sur chaque type d'échantillon broyé pour localiser la température 15 préférentielle. Un balayage en calorimétrie différentielle programmée (DSC), par exemple suivant le procédé décrit dans le document [5], de l'échantillon amorphe broyé, permet de localiser la zone de l'exotherme de cristallisation. Une bonne indication pour un premier essai de détermination de 20 la température préférentielle est de localiser la température de vieillissement isotherme de cristallisation aux températures les plus basses de ce domaine. Un contrôle en diffraction des rayons X permet de vérifier la nature cristalline de l'échantillon recristallisé et de tester la nature nanocristalline en analysant la largeur des raies de diffraction de Bragg. Il 25 ne peut bien entendu pas y avoir de règle stricte, chaque matériau ayant des comportements en cristallisation qui dépendent de la mobilité moléculaire spécifique du composé et de sa structure cristalline. Selon l'invention, l'étape de cristallisation isotherme peut être réalisée par exemple à une température de +1- 50°C de la température de 30 transition vitreuse dudit matériau, par exemple de +/- 40°C, par exemple de +/- 30°C, par exemple de +/- 20°C, par exemple de +/- 10°C de la température de transition vitreuse dudit matériau. La durée de cette étape de nanocristallisation est choisie de manière à ce que l'échantillon soit totalement nanocristallisé ou seulement partiellement nanocristallisé selon les besoins. Cette durée dépend naturellement de la nature du matériau, mais aussi de la température de cristallisation isotherme choisie. Une bonne manière de procéder pour déterminer une première température d'essai est de réaliser une nanocristallisation aux températures les plus basses pour les quelles une déviation exothermique de la ligne de base du diagramme DSC est détectable 1 o Selon l'invention, l'étape de cristallisation isotherme peut être réalisée par exemple pendant une durée de quelques secondes à 20 heures ou plus, par exemple de 1 minute à 20 heures, par exemple pendant une durée de quelques minutes, par exemple de 1 à 30 minutes, puis, si insuffisant, une durée supérieure, pouvant aller jusqu'à de 15 quelques heures, par exemple de 1 à 20 heures. La présente invention permet avantageusement de produire un système totalement ou partiellement nanocristallisé par cristallisation directe sous forme nanométrique à partir d'un matériau amorphe. Aussi, la présente invention se rapporte à l'utilisation du procédé 20 de l'invention pour la fabrication d'un médicament à usage humain ou vétérinaire. La présente invention se rapporte également à un procédé de fabrication d'un médicament à usage humain ou vétérinaire comprenant la mise en oeuvre du procédé de l'invention pour la nanocristallisation du ou 25 des principe(s) actif(s) dudit médicament et/ou d'un autre composant dudit médicament. Aussi, la présente invention se rapporte à l'utilisation du procédé de l'invention pour la fabrication d'un produit cosmétique. La présente invention se rapporte également à un procédé de 30 fabrication d'un produit cosmétique comprenant la mise en oeuvre du procédé de l'invention pour la nanocristallisation du ou des principe(s) actif(s) et/ou d'un autre composant dudit produit cosmétique. Aussi, la présente invention se rapporte à l'utilisation du procédé de l'invention pour la fabrication d'un produit agroalimentaire. La présente invention se rapporte également à un procédé de fabrication d'un produit agroalimentaire comprenant la mise en oeuvre du procédé de l'invention pour la nanocristallisation d'un ou de plusieurs composant(s) dudit produit agroalimentaire. Aussi, la présente invention se rapporte à l'utilisation du procédé de l'invention pour la fabrication d'un produit énergétique. La présente invention se rapporte également à un procédé de fabrication d'un produit énergétique comprenant la mise en oeuvre du procédé de l'invention pour la nanocristallisation d'un ou de plusieurs composant(s) dudit produit énergétique. Des exemples de ces différents produits sont donnés ci-dessus. Aussi, la présente invention se rapporte également à un matériau nanocristallisé obtenu par le procédé de l'invention. Il peut s'agir par exemple d'un des matériaux précités. Le procédé de nanocristallisation de la présente invention présente en outre l'avantage de n'utiliser aucun solvant, ce qui élimine les nombreux inconvénients de l'art antérieur qui impliquent tous des procédés longs, complexes et l'utilisation de solvants coûteux et/ou toxiques, notamment dans la fabrication de médicaments, de produits cosmétiques, agroalimentaires ou énergétiques. D'autres avantages apparaîtront encore à l'homme du métier à la lecture des exemples ci-dessous, donnés à titre illustratif et non limitatifs en référence aux figures annexés. Brève description des figures - La figure 1 représente des thermogrammes obtenus au réchauffage (5°C/min) du lactose-a. run 1 : lactose a cristallin ; run 2 : lactose a broyé 1 heures dans un broyeur planétaire ; run 3 : lactose a broyé 1 heures dans un broyeur planétaire puis vieilli pendant 5 heure à 144°C. L'insert représente des diagrammes de diffraction des rayons X enregistrés à température ambiante. Le diagramme du haut correspond à un échantillon nanocristallisé par recuit (5 heures) à 144°C après un broyage d'une 1 heure dans un broyeur planétaire. Le diagramme du bas correspond à la même phase normalement cristallisée. - La figure 2 représente des thermogrammes obtenus au réchauffage (5°C/min) de la griseofulvine. run1 : amorphe obtenu par trempe thermique du liquide run2 - 12 amorphe précédent (run 1) ayant subit des broyage allant de 10 sec à 17 h. - La figure 3 représente les évolutions isothermes à 75°C, 70°C et 65°C du flux de chaleur mesuré par DSC d'un échantillon de griséofulvine amorphe (obtenu par fusion-trempe) ayant subit 17h de broyage. - La figure 4 représente des thermogrammes obtenus au réchauffage (5°C/min) de la griseofulvine. run 1 : griseofulvine cristalline ; run 2 : griseofulvine amorphisée par fusion-trempe, puis broyé 17h, puis recristallisée par vieillissement isotherme à 65°C. - La figure 5 représente des diagrammes de diffraction des rayons X de la griséofulvine enregistrés à température ambiante. Les diagrammes de la figure 5a correspondent au cristal, à l'amorphe (obtenu par fusion trempe) broyé 17 heures, et à l'amorphe broyé 17 heures et recristallisé par vieillissement isotherme à 80°C. La figure 5b représente un a grandissement de la raie de diffraction la plus intense de la griseofulvine cristalline et de l'amorphe broyé 17 heures et recristallisé par vieillissement isotherme à 80°C. - La figure 6 représente des thermogrammes obtenus au réchauffage (5°C/min) du tréhalose cristallin non broyé (run 1) et du tréhalose cristallin ayant subit un broyage de 1 heure (run 2). - La figure 7 représente des thermogrammes obtenus au 3o réchauffage (5°C/min) du tréhalose cristallin ayant subit un broyage de 1 heure suivit d'un recuit isotherme de 1 heure à 125°C, 130°C, 135°C, 140°C ou 150°C. EXEMPLES Dans les exemples suivants : Méthodes analytiques de caractérisation des échantillons Plusieurs méthodes peuvent être utilisées et combinées pour caractériser la nature des échantillons et en particulier leur nature amorphe (vitreuse), cristallisée ou nano cristallisée : les inventeurs ont principalement combiné la diffraction des rayons et la calorimétrie à balayage. La diffraction des rayons X : permet d'identifier la nature cristalline par la présence des raies de diffraction de Bragg caractéristiques. L'état nanocristallin se traduit par un élargissement prononcé de ces raies de Bragg par rapport à celles enregistrées sur un échantillon cristallisé « normal ». La technique utilisée dans les exemples ci-dessous est décrite par exemple dans le document J. F. Willart, J. Lefebvre, F. Danède, S. Comini, P. Looten, M. Descamps, « Polymorphic transformation of the G-form of D-sorbitol upon milling : structural and nanostructural analyses. » , Solid State Communications 135 pp. 519 (2005) [11] . L'état amorphe est caractérisé par une absence totale de raies de Bragg. La calorimétrie DSC donne une information sur l'état du composé, lors du réchauffage de ce dernier, au travers soit de pics de fusion pour des échantillons cristallins, soit une transition vitreuse suivie éventuellement d'un exotherme de recristallisation quand l'échantillon est amorphe (vitreux). Le protocole utilisé dans les exemples ci-dessous est décrit dans le document M. Wautelet, Phys. Lett. A 246 (1998) p. 341 [12]. Un échantillon nano cristallisé donne lieu à un abaissement du point de fusion par rapport à celui d'un échantillon cristallin standard et souvent à un élargissement du phénomène endothermique correspondant, comme décrit dans le document précité. Des mesures en calorimétrie DSC fonctionnant en mode isotherme permettent également de suivre in situ le processus de nanocristallisation. Les inventeurs ont utilisé la DSC en mode isotherme, suivi d'un réchauffage, pour caractériser les cinétiques de cristallisation et optimiser le choix de la température de cristallisation conduisant à une morphologie nanocristalline. Les expériences de diffraction des rayons X (DRX) ont été réalisées avec un diffractomètre INEL CPS 120 (XcuKa = 1.540 A) équipé d'un détecteur sensible à la position couplé à un analyseur à 4096 canaux. Les échantillons à analyser ont été placées dans un tube capillaire de Lindemann (0 = 7 mm). Un flux d'azote à température régulée peut être envoyé sur le tube capillaire pour réaliser l'enregistrement à la température nécessaire d'observation. Les expériences de Diffraction des Rayons X (DRX) peuvent aussi, par exemple, être réalisées avec un diffractomètre Panalytical Xpert Pro (marque de commerce), muni d'un détecteur Xcelerator (marque de commerce). Il est équipé d'une chambre Anton Paar TTK 450 (marque de commerce), qui permet de réaliser le vide à 10-2 mbar, et de faire varier la température de - 193°C à + 450 °C. Dans ce cas les expériences de diffraction des rayons X en réflexion, nécessitent l'utilisation de porte échantillons cuivre/chrome, de dimension 15 x 10 x 0.8 mm3. Le rayonnement provient d'une anticathode de cuivre (I(CuKal) = 1.541 A). Les expériences de calorimétrie différentielle à balayage (DSC) ont été réalisées avec différents microcalorimètres de TA instrument: DSC Q1000, DSC Q200, DSC Q10 et DSC 2920. Pendant toutes les expériences l'échantillon était placé dans une cellule ouverte et balayé par un flux d'azote gazeux ultra pur. La température et l'enthalpie ont été 3o calibrées en utilisant de l'indium pur et en opérant à la même vitesse de balayage que dans les mesures. Cette vitesse de balayage est typiquement de 5°C/min. Les Analyses Thermo Gravimétriques (ATG) ont étaient réalisées à l'aide de la TGA 7 de Perkin Elmer (marque de commerce). Les échantillons, de masse variant entre 5 mg et 10 mg, sont placés dans une nacelle en platine balayée par un flux d'azote sec. L'étalonnage de la balance est réalise à l'aide de masses étalons fournies par Perkin Elmer (marque de commerce). La température est calibrée avec les points de Curie de l'alumelle et du nickel. Méthodes de broyage pour I'amorphisation Plusieurs techniques de broyage ont été utilisées selon les composés. Les broyages entre environ +100°C et environ -100°C ont été réalisés dans un broyeur planétaire à billes, type : Pulverisette 7 - Fritsch (référence et marque de commerce) sous une atmosphère d'azote sec. Les inventeurs ont utilisé des jarres de broyage de 45 cm3 en ZrO2 avec sept balles (0=15 mm) réalisées dans le même matériau. Typiquement 1 à 2 g de composé a été placé dans la jarre ce qui correspond à un rapport en poids balle / composé de 75:1. La vitesse de rotation du disque solaire peut varier entre 100 et 800 rpm. Dans un premier temps les inventeurs ont utilisé une vitesse de 400 rpm ce qui correspond à une accélération moyenne de 5g. La température de broyage a pu être modifiée soit en plaçant l'ensemble du broyeur dans une enceinte thermostatée soit en amenant les jarres à la température désirée. Des périodes de broyage et des pauses de quelques minutes, typiquement des périodes de broyages de 5 à 20 minutes, entrecoupées par des pauses de 5 à 10 minutes, ont été alternées pour ne pas entraîner de surchauffe due au broyage lui-même. Certains broyages pourraient être réalisés dans un cryobroyeur 6750 de chez SPEX (marque de commerce), notamment pour les composés chimiquement très sensibles aux élévations de température ( effets de caramélisation, de mutarotation, par exemple) Dans ce cas typiquement 2 grammes d'échantillon sont placés dans un cylindre en acier inoxydable qui est immergé dans un bain d'azote liquide. Le broyage est assuré par un bâtonnet qui oscille sous l'action d'un champ magnétique alternatif. La poudre est ainsi soumise à des cycles de 20 impacts par seconde. La fréquence d'impacte peut être ajustée. Afin d'assurer l'équilibre thermique, les expériences sont réalisées en alternant des périodes de broyage de 2 minutes, suivies de 2 minutes de pause Exemple 1 : Nanocristallisation du lactose Le composé de départ est le alpha lactose anhydre cristallin. appelé aussi, ci-après « échantillon ». Le lactose amorphe ou amorphisé a été obtenu par la méthode décrite dans le document J. F. Willart, V. Caron, R. Lefort, F. Danede, D. Prevost, M. Descamps, « Athermal character of the solid state amorphization of lactose induced by bail milling » , Solid State Communications 132 pp. 693-696 (2004) [13] . L'amorphisation de ce composé par fusion refroidissement n'est pas souhaitable car la fusion induit une dégradation chimique rapide de l'échantillon. Les inventeurs ont donc préféré opérer de la manière suivante. Le lactose cristallin (2 gr) a été broyé à température ambiante pendant une durée totale de broyage de 1 heure en utilisant une Pulverisette 7 - Fritsch opérant à 400 rpm. Pour éviter d'induire un chauffage excessif dans l'échantillon, des périodes de broyage et de pauses ont été alternées : broyage 20 minutes, pause 10 minutes. En d'autres termes, trois périodes de broyage de 20 minutes chacune ont donc été effectuées, espacées à chaque fois de 10 minutes de pause. Le comportement au réchauffage de cet échantillon broyé, est montré sur le thermogramme de la figure 1 (Run 2), obtenu par calorimétrie différentielle programmée (DSC) enregistré au chauffage dans les conditions précitées Il y est comparé au comportement au chauffage de l'échantillon cristallin initial (Run 1). Des basses vers les hautes températures on constate la présence du saut de chaleur spécifique à 110°C traduisant la transition vitreuse (Tv) suivi par un exotherme de cristallisation. Cela démontre que l'échantillon de lactose cristallin a bien été amorphisé par le broyage. A plus haute température on note la présence d'un endotherme étalé et très déprimé par rapport à l'endotherme de fusion des cristaux de départ. Cet endotherme laisse supposer que l'on a affaire à la fusion d'un composé à morphologie très particulière L'échantillon de lactose amorphisé a ensuite été porté dans le 1 o domaine de température de l'exotherme (à 144°C) où il a subi un recuit isotherme de 5 Heures. Il s'agit là de l'étape de cristallisation isotherme conforme à la présente invention. L'échantillon ainsi traité a été analysé en DSC et en diffraction des rayons x. La courbe DSC obtenue est reportée sur la figure 1 (Run 3). 15 On constate sur cette figure qu'il n'y a plus présence de transition vitreuse, ce qui prouve que l'échantillon de lactose a été entièrement cristallisé lors du recuit précédent. Par contre l'endotherme de fusion est très étalé entre 150 et 185°C. Cela laisse supposer que l'on a effectivement obtenu 20 l'échantillon sous forme d'un ensemble de nanocristaux de taille suffisamment faible pour entraîner un abaissement important du point de fusion par effet Gibbs Thomson [11] La confirmation de cette morphologie nanométrique a été obtenue par diffraction des rayons x comparée d'un échantillon normalement cristallisé et de l'échantillon ayant subi le 25 traitement thermique précédent (Figure 1 Insert). On constate sur la Figure 1 (Insert) que les pics de diffraction sont considérablement élargis ce qui confirme la morphologie en nanocristaux de l'échantillon de lactose traité par le procédé de la présente invention. 30 Exemple 2 : Nanocristallisation de la griséofulvine La griséofulvine est un antifongique systémique. C'est une substance pharmaceutique active dont la solubilité est très limitée à l'état cristallin. Sa température de fusion est Tm - 220 °C. La Griséofulvine peut s'amorphiser par trempe thermique. Environ 1,5 g de griséofulvine est fondu dans un four et coulé sur une plaque métallique à 0°C. L'amorphisation de la griséofulvine, après trempe thermique, est démontrée en DSC , en utilisant une vitesse de balayage 5°C/min, Figure 2 Run 1. Sur cette figure, l'amorphisation est démontrée par l'apparition d'un saut de chaleur spécifique au réchauffage à Tg - 85°C, suivi d'un exotherme de recristallisation vers 125°C qui est une preuve supplémentaire de l'amorphisation initiale. 1gr du matériau amorphisé selon cette méthode est ensuite broyé pendant 17 heures dans une pulverisette 7 Fritsch opérant à 400 rpm. Des échantillons sont prélevés régulièrement pour analyser l'influence du broyage de la griséofulvine amorphisée sur les transformations ultérieures. Différents temps de broyage, allant de 10 secondes à 17 heures, ont été réalisés. Les thermogrammes de DSC réalisés sur chaque échantillon prélevé (Figure 2 Run 2 à 12) révèlent des accidents exothermiques situés à température plus basse que celui de l'exotherme de l'échantillon amorphe non broyé. Cette série d'expérience révèle que l'échantillon amorphe broyé présente une capacité de recristallisation à assez basse température, proche de Tg. Cette série d'expériences a permis de définir un protocole de suivi de cristallisation isotherme après broyage afin de préparer un système nanocristallisé : Après broyage, les cristallisations nanométriques ont été réalisées de manière isotherme à différentes températures situées entre 65 et 75 °C, c'est-à-dire un peu en dessous de Tg, avec l'objectif de générer un grand nombre de nanocristaux. A ces températures, la cristallisation est assez lente pour être suivie en DSC isotherme. Les inventeurs ont observé que la cristallisation est d'autant plus lente que la cristallisation est réalisée à plus basse température. Elle se manifeste par un exotherme caractéristique, visible sur la figure 3 annexée. A chaque température étudiée les inventeurs ont obtenu une cristallisation complète car aucune cristallisation supplémentaire n'est révélée par un quelconque signal exothermique lors du réchauffage final. Par contre, sur la figure 4 annexée, on observe un pic de fusion endothermique déprimé (run 2) par rapport au signal de fusion de référence (run 1). Plus la température de cristallisation est basse plus le pic de fusion est déprimé. Cela montre : i) que la cristallisation s'est très probablement faite par génération de nanocristaux de taille suffisamment basse pour entraîner une dépression de la fusion, et ii) que la taille des nanocristaux est d'autant plus basse que la nanocristallisation a été réalisée à basse température. Ainsi, ce procédé systématique permet d'optimiser la 2 0 microstructure désirée. L'état structural et microstructural a été analysé par diffraction des rayons X à chaque étape du processus imposé. Les figures 5(a) et 5(b) annexées présentent un ensemble de résultats représentatifs de l'ensemble des expériences réalisées. Ils correspondent aux conditions 25 particulières suivantes : Broyage de 17 h et recuit isotherme à T= 70°C. On observe : (1) (tracé continu « ») : le diagramme de diffraction de l'échantillon cristallin de départ enregistré à température ambiante. (2) (tracé discontinu, tirets courts « - - - -») : le diagramme 3o enregistré après trempe du liquide et broyage basse température qui est bien typique d'un échantillon amorphe (sans pics de diffraction de Bragg). (3) (tracé discontinu, tirets longs « ») : Le diagramme obtenu après cristallisation isotherme et refroidissement ; Les diagrammes sont enregistrés à température ambiante de manière à pouvoir comparer les diagrammes initiaux et finaux enregistrés à la même température. On peut constater que le diagramme (3) est bien celui d'un système cristallisé. Mais la comparaison des profils de raies de Bragg de même indice visible sur la figure 5(b) révèle un élargissement notable dans le cas de l'échantillon recristallisé après broyage, comme le laissait 1 o supposer la présence d'un pic de fusion déprimé observé en DSC. La résolution instrumentale (2-tetha (degrés)) est indiquée en abscisse pour aider à l'évaluation de l'ampleur de l'élargissement. Cet exemple montre que l'échantillon de griséofulvine a bien été nanocritallisé grâce au procédé de la présente invention. 15 Exemple 3 : Procédé de nanocristallisation du tréhalose Le composé de départ est le tréhalose anhydre cristallin, Le trehalose amorphe ou amorphisé a été obtenu par la méthode décrite dans 20 le document Willart, J. F.; De Gusseme, A.; Hemon, S.; Odou, G.; Danede, F.; Descamps, M. Solid State Communications 2001, 119, (8-9), 501-5 [19]. L'amorphisation de ce composé par fusion refroidissement n'est pas souhaitable car la fusion induit une dégradation chimique de 25 l'échantillon. Les inventeurs ont donc préféré opérer de la manière suivante. Le tréhalose cristallin (1,2 gr) a été broyé à température ambiante pendant une durée totale de broyage de 1 heure. en utilisant une Pulverisette 7 - Fritsch opérant à 400 rpm Pour éviter d'induire un 30 chauffage excessif dans l'échantillon, des périodes de broyage et de pauses ont été alternées : broyage 10 minutes, pause 5 minutes. En d'autres termes, six périodes de broyage de 10 minutes chacune ont donc été effectuées, espacées à chaque fois de 5 minutes de pause. Le comportement au réchauffage de cet échantillon broyé, est montré sur le thermogramme de la figure 6 (run 2), obtenu par calorimétrie différentielle (DSC) enregistré au chauffage (cf. méthodes analytiques). Il y est comparé au comportement au chauffage de l'échantillon cristallin initial (run 1). Des basses vers les hautes températures on constate la présence du saut de chaleur spécifique à 120°C traduisant la transition vitreuse (Tv) suivi par un exotherme de cristallisation. Cela démontre que l'échantillon de trehalose cristallin a bien été amorphisé par le broyage. A plus haute température on note la présence d'un endotherme étalé et très déprimé par rapport à l'endotherme de fusion des cristaux de départ. Cet endotherme laisse supposer que l'on a affaire à la fusion d'un composé à morphologie très particulière Lors de plusieurs expériences indépendantes,un échantillon de tréhalose amorphisé a ensuite été porté dans le domaine de température de l'exotherme (à différentes températures comprises entre 125°C et 150°C) où il a subi, a chaque fois, un recuit isotherme de 1 heure. Il s'agit là d'étapes de cristallisations isothermes conformes à la présente invention. Les échantillons ainsi traités ont étés à chaque fois analysés en DSC. Les courbes DSC obtenues après chacun des traitements isothermes sont reportées sur la figure 7 annexée. On constate sur cette figure la présence d'une transition vitreuse, dont l'amplitude du saut de chaleur spécifique est réduit, ce qui traduit une cristallisation partielle lors des recuits précédents. Par contre l'endotherme de fusion est très étalé entre 150 et 200°C, donc bien inférieure à celle du produit cristallin de départ. Cela laisse supposer que l'on a effectivement obtenu l'échantillon sous forme d'un ensemble de nanocristaux dispersés dans une matrice amorphe résiduelle. Il est intéressant de remarquer que les différents traitements isothermes induisent postérieurement des transitions vitreuses dont la température augmente avec la température de recuit. Cela démontre que le traitement thermique permet en plus de stabiliser la matrice amorphe résiduelle non cristallisée. Listes des références [1] Christopher J. Roberts and Pablo G. Debenedetti "Engineering Pharmaceutical Stabilitry with Amorphous Solids" AIXhE Journal Vol 48 NO 6 pp 1140-1144 (2002). [2] Pekka Hoppu « Characterisation and processing of amorphous binary mixtures with Iow glass transition temperature » Academic dissertation 19 september 2008 University of Helsinki, Faculty of Pharmacy, Table 1 Page 5 : "Methods to prepare amorphous materials". [3] Sharad B. Murdande et al. « Solubility advantage of amorphous pharmaceuticals : 1. A thermodynamic Analysis" J. of Pharm. Sciences, vol.99 NO 3 pp 1254-1264 (2010). [4] J. F. Willart, M. Descamps, « Solid state amorphization of pharmaceuticals » , Molecular Pharmaceutics 5 pp. 905 (2008). [5] D. Gusseme, C. Neves, J. F. Willart, A. Rameau, M. Descamps, "Ordering and disordering of molecular solids upon mechanical milling: the case of fananserine" , Journal of Pharmaceutical Sciences 97 pp. 5000-5012 (2008). [6] M. Descamps, J. F. Willart, E. Dudognon, V. Caron, "Transformation of pharmaceutical compounds upon milling and comilling: The role of Tg" , Journal of Pharmaceutical Sciences 96 pp. 1398-1407 (2007). [7] Tatiana P. Shakhtshneider and Vladimir V. Boldyrev "Mechanochemical Synthesis and mechanical activation of drugs" Chapter 8 in "Reactivity of Molecular Solids" John Wiley and Sons Ltd pp 271-309 (1999). Harry G. Brittain « Effects of mechanical processing on phase composition » J. of Pharm.Sciences Vol 91 NO 7, pp. 1573-1580 (2002). Parag Shah : "use of Nanotechnologies for drug delivery", MRS Bulletin 31 (2006) 894-899 ; C.M. Keck et R.H. Müller : "Drug nanocrystals of poorly soluble drugs produced by high pressure homogeneisation", Eur Jour. Pharma. Biopharma. 62 (2006) 3-16 D. Mathieu et S. Beaucamp « Matériaux énergétiques », Techniques de l'ingénieur, DOC.AF 6710 (2004), pages 1 à 7. J. F. Willart, J. Lefebvre, F. Danède, S. Comini, P. Looten, M. Descamps, « Polymorphic transformation of the G-form of D-sorbitol upon milling : structural and nanostructural analyses. » , Solid State Communications 135 pp. 519 (2005). M. Wautelet, Phys. Lett. A 246 (1998) p. 341. J. F. Willart, V. Caron, R. Lefort, F. Danede, D. Prevost, M. Descamps, « Athermal character of the solid state amorphization of lactose induced by bail milling » , Solid State Communications 132 pp. 693-696 (2004). N. Dujardin, J.F. Willart, E. Dudognon, A. Hedoux, Y. Guinet, L. Paccou, B. Chazallon,M. Descamps, Solid State Vitrification of crystalline a and b-D-glucose by mechanical milling, Solid State Communication 148 (2008) 78-82. T. P. Shakhtshneider, F. Danède, F. Capet, J. F. Willart, M. 25 Descamps, S. A. Myz, E. V. Boldyreva, V. V. Boldyrev, Grinding of drugs with pharmaceutical excipients at cryogenic temperatures : PPPart I. Cryogenic grinding of piroxicampolyvinylpyrrolidone mixtures, Journal of Thermal Analysis and Calorimetry 89 pp. 699-707 (2007). [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] T. P. Shakhtshneider, F. Danède, F. Capet, J. F. Willart, M. Descamps, L. Paccou, E. V. Surov, E. V. Boldyreva, V. V. Boldyrev, Grinding of drugs with pharmaceutical excipients at cryogenic temperatures : PPPart II. Cryogenic grinding of indomethacin-polyvinylpyrrolidone mixtures, Journal of Thermal Analysis and Calorimetry 89 pp. 709-715 (2007). [17] E. Gaffet, Planetary ball-milling : an experimental parameter phase diagram, Mater. Sci. Eng, A132, (1991) 181-193. [18] G. Martin, P. Bellon, Driven alloys, Solid State Phys., 50, (1997), 189-331. [19] Willart, J. F.; De Gusseme, A.; Hemon, S.; Odou, G.; Danede, F.; Descamps, M. Solid State Communications 2001, 119, (8-9), 501-505. REVENDICATIONS1. Procédé de fabrication d'un matériau nanocristallin, ledit procédé comprenant une étape d'application de forces de friction audit matériau sous forme amorphe suivie d'une étape de cristallisation isotherme à une température se situant dans le domaine de l'exotherme de cristallisation dudit matériau. 2. Procédé selon la revendication 1, comprenant en outre, avant l'étape d'application de forces de friction, une étape de préparation du matériau amorphe. 3. Procédé selon la revendication 2, dans lequel le matériau amorphe est préparé par une technique choisie dans le groupe comprenant un broyage du matériau sous forme cristalline, une trempe thermique du matériau fondu, une pulvérisation séchage et une lyophilisation. 4. Procédé selon la revendication 1, dans lequel l'étape d'application de forces de friction consiste à appliquer un broyage au matériau amorphe. 5. Procédé selon la revendication 4, dans lequel le broyage implique une technique choisie dans le groupe comprenant un broyage à boulets, un broyage à jet, un cryobroyage, un broyage au mortier, un broyage à couteau. 6. Procédé selon la revendication 5, dans lequel l'application des forces de frictions est réalisée pendant une durée allant de 1 seconde à 10 minutes. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel l'étape de cristallisation isotherme est réalisée à une température de +1- 50°C de la température de transition vitreuse dudit matériau. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel l'étape de cristallisation isotherme est réalisée pendant une durée de quelques secondes à 20 heures. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans lequel le matériau est choisi dans le groupe comprenant les molécules ou matériaux utilisés ou utilisables en médecine humaine ou vétérinaire, les molécules ou matériaux utilisés ou utilisables en cosmétique, les molécules ou matériaux utilisés ou utilisables dans le domaine de l'agroalimentaire et les matériaux énergétiques. 10. Matériau nanocristallisé obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9. 11. Procédé de fabrication d'un matériau choisi dans le groupe comprenant les molécules ou matériaux utilisés ou utilisables en médecine humaine ou vétérinaire, les molécules ou matériaux utilisés ou utilisables en cosmétique, les molécules ou matériaux utilsés ou utilisables dans le domaine de l'agroalimentaire et les matériaux énergétiques, ledit procédé comprenant la mise en oeuvre du procédé de nanocristallisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9.