FR 2958845 A1 20111021 FR 1001620 A 20100416 La présente invention se rapporte aux nécessités de la vie et plus particulièrement à l'entretien et au soin de la peau. Elle a plus particulièrement pour objet des compositions cosmétiques destinés à assurer un éclaircissement de la peau, notamment dans le cas de défauts esthétiques liés à une pigmentation irrégulière, anormale ou excessive, ou bien encore destinées à assurer l'éclaircissement d'une peau normale lorsqu'un individu cherche à passer d'un phénotype foncé à un phénotype plus clair. Le problème de la dépigmentation est un problème complexe nécessitant un traitement multiple et de longue durée. Les principaux agents dépigmentants se définissent comme des agents inhibiteurs ou antagonistes de la tyrosinase, agent assurant la conversion de la tyrosine en mélanine. Cependant les agents dépigmentants ont une action de courte durée et un effet fugace. On ne peut cependant pas utiliser de compositions à forte teneur en agent inhibiteur ou antagoniste de la tyrosinase en raison de leur toxicité potentielle et surtout de leur cytotoxicité avérée. A cet égard l'hydroquinone et ses dérivés utilisés pendant de nombreuses années ont constitué le principe actif essentiel des compositions dépigmentantes mais ils ont été retirés du marché en raison de leur potentiel cytotoxique. C'est pourquoi à l'heure actuelle les techniciens ont plutôt recours à des associations de plusieurs principes actifs, associations qui renforcent les effets et surtout permettent d'obtenir un effet plus durable et plus répètitible, sans effet secondaire gênant. L'art antérieur fournit de nombreux exemples de telles associations comme la demande de brevet international PCT/WO87/02807 qui décrit à titre de principes actifs une association 20 dépigmentante contenant au moins un acide a-hydroxylé ou un de ses dérivés un agent dépigmentant classique choisi parmi l'acide Kojique. l'acide caféique, l'acide azelaïque, l'acide aminobutyrique, l'acide fusarique, la y-hydroxy 2-hydroxymethylpyridone et leurs dérivés. 25 et au moins un composant actif d'un extrait végétal de plante riche en phénols. Depuis lors, un nouveau mécanisme d'action des produits dépigmentants a été récemment mis en évidence. Il s'agit de l'association de trois facteurs clef agissant en amont sur l'activité de la tyrosinase 30 - le flux calcique entrant qui module la réponse mélanique aux rayons UV la réceptivité membranaire aux médiateurs agonistes a-adrénergiques. la stabilisation de la forme inactive de la tyrosinase qui ne devient active qu'après une phosphorylation PKC-dépendante, elle-même sous l'influence de la concentration intracellulaire en Calcium. l'intervention d'un autre antagoniste de la tyrosinase qui agit en amont et qui est formé 5 d'un antagoniste de l' a-MSH. L' a-MSH active la tyrosinase et conduit à la formation accrue de différentes mélanines (comme par exemple les mélanines, les phreomelanines) qui sont ensuite stockées par l'intermédiaire des mélanosomes dans les Keratinocytes et dans les mélanocytes. De ce fait le 10 brevet européen 1.866.168 décrit et revendique une association triple formée d'un inhibiteur de tyrosinase constitué par un ester d'acide gras d'acide Kojique, d'un régulateur du flux calcique constitué par un ester de boldine et d'un antagoniste del' a-MSH (melanotropine) sous la forme d'un amide de phenylalanine comme la N-undécenoylphenylalanine. En définitive les publications les plus récentes montrent que la mélanogénèse est sous le 15 contrôle de plusieurs facteurs parmis lesquels le calcium et les catécholamines issues des Keratinocytes. On a montré aussi que les récepteurs a-adrenergiques des mélanocytes paraissent jouer un rôle pivot. C'est sur ces bases que le Demandeur a envisagé de traiter la mélanogénèse en la réduisant réversiblement et de cette façon diminuer très sensiblement la pigmentation de la peau. 20 Parmi les dérivés les plus actifs sur la tyrosinase et les moins toxiques, on pourra citer en premier lieu le resorcinol, les dérivés alkylés du resorcinol (cyclopentyl resorcinol, cyclohexyl resorcinol, isoamyl resorcinol), les dérivés polyphénoliques renfermant une structure resorcinol comme le resvératrol, les dérivés de l'c-viniférine, les dérivés du myiabenol C, le picéatannol, le pallidol sous forme libre ou bloquée, notamment par 25 cyclisation, ainsi que les acides polyphénoliques du type resorcinate comme l'acide ferulique, l'acide gentisique, l'acide dihydroxy mandélique. Les compositions selon l'invention contiennent en outre un produit exfoliant du type acide poly hydroxy carboxylique, un agent anti inflammatoire, un inhibiteur d' a-MSH et/ou un inhibiteur de transfert, dilués ou dispersés dans un véhicule ou un excipient approprié pour 30 l'application sur la peau, les téguments et les muqueuses. Les compositions cosmétiques selon l'invention peuvent renfermer en outre un agent antioxydant comme l'acide phytique, l'acide rosmarinique, l'acide carnosique, le carnosol ; un agent protecteur vis-à-vis des rayons ultra-violet comme la L-ergothionéine, le palmitate de methoxydimethyle ou des esters de l'acide p-methoxycinnamique ; ainsi que de la glucosamine. Les agents exfoliants sont de préférence des acides a-hydroxylés comme l'acide lactique, l'acide ascorbique, l'acide glucuronique, l'acide xyluronique, l'acide iduronique ainsi que leurs formes lactoniques comme la glucuronolactone. L'agent anti-inflammatoire est de préférence un ester polyphénolique de sphingosine comme la salicyloylphytosphingosine ou un dérivé de sphingosine. Les agents anti MSH appartiennent à des classes très variées comme la boldine ou ses esters d'acide aliphatique et comme le sulforaphane. Parmi les inhibiteurs de transfert on pourra citer la vitamine PP (Niacinamide) et ses dérivés, et les esters d'acide gras non saturé avec un alKanol aliphatique comme par exemple l' alinoléate d'éthyle, les esters d'acides linoléiques, les esters d'acides gras ramifiés comme l'acide érucique ou l'acide brassidique ou les esters d'acides gras polyinsaturés comme l'acide eicosapentaénoique ou l'acide dihomo y-linolénique. Parmis les agents protecteurs solaires on pourra citer les dérivés de l'acétophénone, les dérivés de benzophénones, les hydroxybenzotriazols, le sulforaphane, les dérivés de l'acide m-hydroxy cinnamique, les flavonoïdes, et les tannins. Chacun de ces constituants joue un rôle important pour bloquer le mélanogénèse et intervenir d'une manière efficace et prolongée sur les différents paramètres qui interagissent dans ce mécanisme biologique complexe. Les compositions cosmétiques selon l'invention peuvent contenir en outre des agents adjuvants ou auxiliaires qui contribuent à améliorer l'utilisation, le contact, le toucher ou l'agrément de l'application de celles-ci. On pourra à cette fin ajouter un ou des agents épaississants comme des agents gélifiants végétaux ou animaux, des agents viscosifiants comme les polymères d'acide acrylique ou les polyacrylamides, des agents emulsionnants comme des esters de sucre, des stéarates de polyethylèneglycol, des Span, des Brijs, des agents aromatisants comme la teinture de benjoin ou un salicylate d'alcoyle ; des agents dispersants comme des charges minérales ou organiques, par exemple le Kaolin, le carbonate de calcium, le phosphate d'aluminium, les polyvinylpyrolidones. les polyvinylpyrolidones réticulées (crospovidones); des agents parfumants comme l'essence de vetiver, l'essence d'Ylang-Ylang, l'essence de Géranium rosa, ou l'essence de Violette ; des agents qui améliorent le toucher, ou l'étalement, comme des huiles de silicone, la dimethicone, ou le dimethyconol ou des agents qui favorisent la pénétration à travers la peau comme le dimethylisosorbide ou le methyldioxolane. aI ilf~ Une composition préférée selon l'invention contient : un agent exfoliant à la concentration de 0,5 à 20 % en poids de la composition totale un agent inhibiteur de la tyrosinase à la concentration de 0.1 °/) à 10 % en poids de la composition totale, un agent antagoniste del' a-MSH à la concentration de 0,10 à 10 % en poids de la composition totale, un agent antioxydant à la concentration s'échelonnant de 0.01 à 4 % en poids de la composition totale, un inhibiteur de transfert à la concentration s'échelonnant de 0,05 à 4 % en poids de la composition totale, un agent anti-inflammatoire à une concentration variant de 0,05 à 2 % en poids de la composition totale, un agent de protection solaire anti-UV à une concentration variant de 0,10 à 5 % en poids de la composition totale, de la glucosamine en quantité variant de 0,10 à 5 % par composition unitaire, Selon l'invention une composition cosmétique préférée contient : - de 0,15 à 3 % d'agent exfoliant comme l'acide glucuronique - de 0,15 à 7 % d'inhibiteur de tyrosinase comme l'hexyl resorcinol de 0,15 à 5 % d'agent antagoniste de la MSH comme le gentisate de dimethyle - de 0,05 à 5 % d'agent antioxydant comme le sulforaphane - de 0,05 à 4 % d'inhibiteur de transfert comme le niacinamide - de 0,05 à 2 % d'agent anti-inflammatoire comme la sphingosine ou un de ses esters. et de 0,05 à 2 % d'agent de protection solaire associés à 0.10 à 5 °A de glucosamine. Selon l'invention les préparations cosmétiques sont présentées sous forme liquide, serai solide, solide ou gazeuse. On pourra citer à cet effet les lotions, les crèmes, les laits, les poudres, les gels, les pommades, les émulsions huile dans l'eau ou eau dans l'huile. Les emplâtres ou les dispersions en aérosol. Ces différentes formes sont préparées selon les techniques usuelles de la pharmacotechmie. 30 Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE I : Crème dépigmentante COMPOSANTS % Pesée INCI Fournisseurs Mode Op (g) Phase A Arlacel 165 3,5 7 Glyceryl Stearate (and) Quimasso ^ PEG-100 Stearate Glucate SS 1,50 3 Methyl glucose Unipex scsq u istea rate Lanettc 16 0,95 1,9 Cetyl alcohol Cognis Promulgen D 0,65 1,3 Cetearyl alcohol (and) Unipex Ceteareth-20 Palmitate d'éthyl 2 hexyle 6,00 12 Ethylhexyl palmitate Dubois Isononanoate d'Isononyle 4,00 8 Isononyl isononanoate Dubois Eutanol G 2,00 4 Octadodecanol Cognis Acide azelaique 2,50 5 Azelaic acid Cognis / AMI Acide glucuronique 0,25 0,5 Inebact 2 3,50 7 Pentylene glycol (and) TNEA Capryl Glycol (and) Polyglyceryl 10 Monolaurate (and) Cocamidopropyl PG- Dimonium Chloride niacinamide 0,05 0,1 Gentisate de methyle 0,50 1 Ajouter à 75°C Hexyl resorcinol 2,00 4 PHASE B Eau Qsp NaOH 32% 0,45 0,90 Sodium hydroxyde Carlo erba Dissolvine Na2 0,10 0,2 Disodium EDTA Univar Salicyloylphytosphingosine 2,00 5 Adara Kelcoloid T.VF 1,25 2,5 Propylene Glycol ISP Alginate Glycerine 4,50 9 Glycerine AMI Prémélanger 1 Rhodicare T 0,25 0,5 Xanthan Gum Saccl PHASE C Turrax à 6 chaud Acide phytique 0,50 1 Unipex Ajouter à T545°Cunipex Sulforaphane 5,00 10 Ergothioneine 0,50 1 PHASE D Sulfite de sodium anhydre 0,10 0,2 Carlo erba Metabisulfite de sodium 0,1 0,2 Merck Eau 10 20 PHASE F ù ù ù ù Glucosamine 2,50 5 TOTAL 54,65 ---- _ _ L - - EXEMPLE II : Gel dépigmentant pour peau claire. COMPOSANTS % INCI Fournisseurs Phase A Eau 61,21 Aqua CIC Sepinov EMT 10 1,50 Isooctyl lactoyl tallate (and) isoctyl Seppic tallate NaOH 2,55 Sodium hydroxyde Natrosol Plus 330 CS 1,50 Cetyl hydroxyethylcellulose Aqualon Acide mandélique 3,65 Mandelic acid Merck Aloe Vera 200:1 0,07 Aloe Barbadensis Extract Agiall Meta Glucane 0,04 Schizophyllan Beta Glucan Lipotec Aquarox 15 0,04 Rosmarinus officinalis extract Vitivia Glycopatch 7,00 Biosaccharide gum-4 Solabia Sulfite de sodium 0,07 Sodium sulfite Merck Meta Bisulfite de sodium 0,07 Sodium métabisulfite Merck NaCl 0,18 Sodium chloride Lambert rivière S.A Sulforawhite 3,52 Lepidium Sativum Sprout Extract Mibelle (and) Glycerin (and) Lecithin (and) Phenoxyethanol (and) Aqua/Water Niacinamide PC 0,73 niacinamide DSM Eumulgin SG 0,50 Sodium stearoyl glutamate Croda Phase B Inebact 2 1,10 Pentylene Glycol (and) Caprylyl INEA Glycol (and) Polyglyceryl-10 Laurate (and) Cocamidopropyl PG Dimonium Chloride Phosphate Dottisol 3,65 Isosorbide Dlmethylether IMCD Acide Salicylique 2,20 Salicylic Acid Sigma Phase D Twcen 20 1,39 Polysorbate 20 Masso Inebact 2 2,92 Pentylene Glycol (and) Caprylyl INEA Glycol (and) Polyglyceryl-10 Laurate (and) Cocamidopropyl PG Dimonium Chloride Phosphate Glabridine 0,04 Licorice Extract Activcs International Twven 80 0,50 Polysorbate 80 Masso Zemea 2,20 Zemea propanediol DuPont Tate & Lyle Synovea HR 1,45 Sytheon Bakuchiol 0,18 Phenol, 4-(3-ethenyl-3,7-dimethyl- Sytheon 1,6-octadienyl)-,(E)- Chromabright 0,015 Dimethylmethoxy Chromanyl Lypotec Palmitate J Phytosphingosine 0,15 phytosfingosineù Evonik Phase E Dermofecl PA3 0,85 Sodium Phytate and aqua Lucas meyer KSG 15 0,73 Cyclomethicone (and) dimethicone ù DKSH / vinyl dimethicone crosspolymer 1--- ù Neutrol 10% QSP Tetrahydroxypropyl- BASF ethylenediamine REVENDICATIONS1. Compositions cosmétiques dépigmentantes destinés au traitement de la peau et des téguments des mammifères, y compris l'homme, caractérisées en ce qu'elles sont formées par l'association d'un exfoliant du type acide polyhydroxylé, d'un inhibiteur de tyrosinase, d'un antagoniste d' a-MSH et d'un agent antioxydant dans un excipient ou un véhicule inerte, non toxique. cosmétiquement acceptable 2. Compositions selon la revendication 1 qui contiennent en outre un inhibiteur de transfert. 3. Compositions selon les revendications 1 et 2 qui contiennent en outre un agent anti-inflammatoire. 4. Compositions selon l'une au moins des revendications 1 à 3 qui contiennent en outre un agent protecteur contre les agents UV. 5. Compositions selon l'une au moins des revendications l à 4 qui contiennent en outre de la glucosamine. 6. Compositions dépigmentantes selon l'une des revendications précédentes caractérisées en ce que l'inhibiteur de tyrosinase est choisi parmi l'héxylresorcinol et le gentisate de méthyle. 7. Compositions dépigmentantes selon l'une des revendications précédentes dans laquelle l'inhibiteur d' a-MSH est choisi parmi le sulforaphane, la boldine et un ester de boldine. 8. Compositions dépigmentantes selon l'une des revendications précédentes dans lesquelles l'agent antioxydant est un dérivé du resorcinol choisi parmi l'acide rosmarinique, l'acide carnosique. l'acide l'érulique, l'acide gentisique. le resveratrol et son glucoside, le picetannol et la viniferine. 9. Compositions dépigmentantes selon l'une des revendications précédentes dans lesquelles l'inhibiteur de transfert est le niacinamide ou un de ses dérivés. 10. Compositions cosmétiques selon l'une des revendications précédentes dans lesquelles la concentration en agent exfoliant s'échelonne entre 0,5 et 20 % en poids de la composition totale. 11. Compositions cosmétiques selon l'une des revendications précédentes dans lesquelles la concentration en inhibiteur de tyrosinase s'échelonne de 0,1 à 10 % en poids de la composition totale. 12. Compositions cosmétiques selon l'une des revendications précédentes dans lesquelles la concentration en antagoniste d' a-MSH s'échelonne de 0,01 à 10 % en poids de la composition totale. 13. Compositions cosmétiques, selon l'une des revendications précédentes, dans lesquelles la concentration en agent antioxydant s'échelonne de 0,01 à 4 % en poids de la composition totale. 14. Compositions cosmétiques selon l'une des revendications précédentes dans lesquelles l'excipient ou le véhicule cosmétiquement acceptable contient un agent épaississant, un agent émulsionnant, un agent parfumant, un agent aromatisant, un agent filmogène, un agent adoucissant et/ou un agent colorant. 15. Une composition cosmétique selon, l'une des revendications précédentes qui renferme de 0,15 à 3 % d'acide glucuronique de 0,15 à 7 % d'hexylresorcinol de 0,15 à 5 % de gentisate de diméthyle de 0,05 à 5 % de sulforaphane de 0,05 à 4 % de niacinamide de 0,05 à 3 % d'acide phytique de 0,05 à 2 % de salicyloylphytosphingosine de 0,1 à 5 % d'ergothionéineet de 0,10 à 5 % de glucosamine dans un excipient ou un véhicule cosmétiquement acceptable. À.4