FR 2958646 A1 20111014 FR 1001439 A 20100407 Polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles substitués par un dérivé d'acide hydrophobe [0001] La présente invention concerne de nouveaux polymères biocompatibles à base de polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles pouvant être utiles, notamment pour l'administration de principe(s) actif(s) (PA) aux hommes ou aux animaux dans un but thérapeutique et/ou prophylactique. [0002] Les polysaccharides anioniques comportant des groupes fonctionnels carboxyles présentent du fait de leur structure et de leur biocompatibilité un intérêt particulier en pharmacie et plus particulièrement dans le domaine de la stabilisation de principes actifs protéiques par la formation de complexes. [0003] Les acides hydrophobes présentent un intérêt dans la formulation de principes actifs pharmaceutiques, notamment, en raison de leur caractère hydrophobe permettant de moduler l'hydrophobicité des polymères sur lesquels ils peuvent être greffés. [0004] Leur biocompatibilité est excellente dans la mesure où ils jouent un 20 rôle dans de nombreux processus biochimiques et sont présents sous forme estérifiée dans la plupart des tissus. [0005] On connait des techniques de greffage d'acides hydrophobes directement sur les fonctions hydroxyles du dextrane. Cela a été réalisé avec des dérivés activés d'acides gras, tels que des anhydrides (Novak U, Tyree JT 25 (1960) US Patent 2954372 ; Mooroka, T. et al., J. Appl. Polym. Sci. 1984, 29, 3981-3990), des chlorures d'acyles (Ehrhardt S et al. (1997) EP792888 ; Aburto, J et al., J. Appl. Polym. Sci. 1999, 74, 1440-1451), des N-acyl urées (Nichifor, Marieta et al., Eur. Polym. J. 1999, 35, 2125-2129) etc.. Des acides hydrophobes ont également été greffés par transestérification à partir de leurs 30 dérivés esters (Laletin, AJ et al., Vysokomol Soedin Ser A 1968, 10, 652) et par des techniques d'activation avec le chlorure de tosyle par exemple (Heinze, T. et al., Cellulose 2003, 10, 283-296). Ces méthodes n'ont été mises en oeuvre qu'avec des polysaccharides neutres puisqu'elles ne sont pas compatibles avec la présence de fonctions carboxylates sur le polysaccharide. 35 [0006] La présente invention concerne de nouveaux dérivés de polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles en partie substitués par au moins un dérivé d'acide hydrophobe. Ces nouveaux dérivés de polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles ont une bonne biocompatibilité et leur hydrophobicité est facilement modulable sans altérer la biocompatibilité ou la stabilité. [0007] Elle concerne également une méthode de synthèse permettant de résoudre les problèmes de synthèse supra cités. Cette méthode a permis d'obtenir des polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles en partie substitués par des acides hydrophobes. [0008] L'invention concerne donc des polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles, ledit polysaccharide étant choisi parmi les polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles de formule I: Polysaccharide + carboxyleFormule I dans laquelle, n représente la fraction molaire des fonctions 15 carboxyles du polysaccharide substituées par -M-Ach et est compris entre 0,01 et 0, 7, M étant soit une fonction résultant du couplage entre la fonction acide de l'acide hydrophobe et une fonction carboxyle du polysaccharide anionique notée F', soit un enchainement noté -F-R-G-Ach 20 comprenant un bras de liaison R, ledit bras de liaison R étant lié au polysaccharide par une liaison F résultant du couplage entre une fonction réactive du précurseur du bras de liaison R' et une fonction carboxyle du polysaccharide anionique et ledit radical hydrophobe (Ach) étant lié au bras de liaison R par une fonction G résultant du 25 couplage entre la fonction acide de l'acide hydrophobe et une fonction réactive du précurseur du bras de liaison R', • F étant soit une fonction amide, soit une fonction ester, soit une fonction thioester soit une fonction anhydride, • F' étant une fonction anhydride, 30 • les fonctions carboxyles du polysaccharide anionique non substituées étant sous forme de carboxylate de cation, alcalin de préférence comme Na+ ou K+, • G étant soit une fonction amide, soit une fonction ester, soit une fonction thioester soit une fonction anhydride, • Ach étant un radical, résultant soit du couplage entre la fonction acide d'un acide hydrophobe et une fonction carboxyle du polysaccharide anionique soit du couplage entre la fonction acide d'un acide hydrophobe et une fonction réactive du précurseur du bras de liaison R' constitué d'une chaîne comprenant entre 4 et 50 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, éventuellement comprenant un ou plusieurs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques, • R étant un radical divalent constitué d'une chaîne comprenant entre 4 et 50 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, éventuellement comprenant un ou plusieurs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques et résultant de la réaction d'un précurseur R' ayant au moins deux fonctions réactives, identiques ou différentes choisies dans le groupe constitué par les fonctions alcool, acide, amine et thiol. [0009] Dans un mode de réalisation le précurseur R' comprend une fonction réactive qui n'est pas substituée. [00010] Lorsque la fonction réactive non substituée est une fonction acide, elle sous la forme de carboxylate de cation, alcalin de préférence. [00011] Lorsque la fonction réactive non substituée est une fonction amine, elle sous la forme d'un sel d'anion, halogénure de préférence. [00012] Dans un mode de réalisation, n est compris entre 0,02 et 0,6. [00013] Dans un mode de réalisation, n est compris entre 0,03 et 0,5. [00014] Dans un mode de réalisation, les polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles sont des polysaccharides naturellement porteurs de groupes fonctionnels carboxyles et sont choisis dans le groupe constitué par l'alginate, le hyaluronane, le galacturonane. [00015] Dans un mode de réalisation, les polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles sont des polysaccharides synthétiques obtenus à partir de polysaccharides comportant naturellement des groupes fonctionnels carboxyles ou à partir de polysaccharides neutres, sur lesquels au moins 15 groupes fonctionnels carboxyles pour 100 unités saccharidiques ont été greffés, de formule générale II. Polysaccharide Q Formule II 5 - les polysaccharides naturels étant choisis dans le groupe des polysaccharides constitués en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,6) et/ou (1,4) et/ou (1,3) et/ou (1,2), 10 - L étant une liaison résultant du couplage entre un bras de liaison Q et une fonction -OH du polysaccharide et étant soit une fonction ester, thionoester, carbonate, carbamate ou éther, - i représente la fraction molaire des substituants L-Q par unité saccharidique du polysaccharide, 15 - Q étant une chaîne comprenant entre 1 et 18 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, et comportant au moins un groupe fonctionnel carboxyle, -COZH. 20 [00016] Dans un mode de réalisation, i est compris entre 0,1 et 3. [00017] Dans un mode de réalisation, i est compris entre 0,2 et 1,5. [00018] Dans un mode de réalisation, i est compris entre 0,5 et 1,7. [00019] Dans un mode de réalisation, i est compris entre 0,8 et 1,2. 25 [00020] Dans un mode de réalisation le polysaccharide est constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,6). [00021] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,6) est le dextrane. 30 [00022] Dans un mode de réalisation le polysaccharide est constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4). [00023] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4) est choisi dans le groupe constitué par le pullulane, l'alginate, le hyaluronane, le xylane, le galacturonane ou une cellulose soluble dans l'eau. [00024] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est un pullulane. [00025] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est un alginate. [00026] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est un hyaluronane. [00027] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est un xylane. [00028] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est un galacturonane. [00029] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est une cellulose soluble dans l'eau. [00030] Dans un mode de réalisation le polysaccharide est constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,3). [00031] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,3) est un curdlane. [00032] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,2). [00033] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,2) est une inuline. [00034] Dans un mode de réalisation le polysaccharide est constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4) et (1,3). [00035] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4) et (1,3) est un glucane. [00036] Dans un mode de réalisation le polysaccharide est constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4) et (1,3) et (1,2). [00037] Dans un mode de réalisation le polysaccharide constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4) et (1,3) et (1,2) est le mannane. [00038] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide selon l'invention est caractérisé en ce que le groupe Q est choisi dans les groupes suivants : L L L o o OH OH OH [00039] Dans un mode de réalisation les polysaccharides sont des 10 polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles dont un au moins est substitué par un dérivé d'acide hydrophobe, noté Ach : • ledit radical hydrophobe (Ach) étant greffé ou lié au polysaccharide anionique par un bras de couplage R, ledit bras de couplage étant lié au polysaccharide anionique par une fonction F ladite fonction F 15 résultant du couplage entre une fonction amine, alcool, thioalcool ou carboxyle du précurseur du bras de liaison R' et une fonction carboxyle du polysaccharide anionique, et ledit bras de couplage R étant lié à l'acide hydrophobe par une fonction G résultant du couplage entre une fonction amine, alcool, thioalcool ou carboxyle du 20 précurseur du bras de couplage R' et une fonction carboxyle de l'acide hydrophobe, les fonctions carboxyles du polysaccharide anionique non substituées étant sous forme de carboxylate de cation, alcalin de préférence comme Na' ou Kt - F étant soit une fonction amide, soit une fonction ester, 25 soit une fonction thioester, soit une fonction anhydride, - G étant soit une fonction ester, soit une fonction amide, soit une fonction ester, soit une fonction thioester, soit une fonction anhydride, - R étant un radical divalent constitué d'une chaîne 30 comprenant entre 4 et 50 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, - Ach étant un radical, produit du couplage entre la fonction carboxyle de l'acide hydrophobe et au moins une fonction réactive portée par le précurseur R' du radical divalent R. [00040] Dans un mode de réalisation, F est une fonction amide, G est une fonction ester, R' est un alcoolamine et Ach est issu d'un acide hydrophobe. [00041] Dans un mode de réalisation, F est une fonction amide, G est une fonction thioester, R' est un thiolamine et Ach est issu d'un acide hydrophobe. [00042] Dans un mode de réalisation, F est une fonction amide, G est une fonction amide, R' est une diamine et Ach est issu d'un acide hydrophobe. [00043] Dans un mode de réalisation, F est une fonction amide, G est une fonction anhydride, R' est un aminoacide et Ach est issu d'un acide hydrophobe. [00044] Dans un mode de réalisation, F est une fonction ester, G est une fonction amide, R' est un alcoolamine et Ach est issu d'un acide hydrophobe. [00045] Dans un mode de réalisation, F est une fonction ester, G est une fonction ester, R' est un dialcool et Ach est issu d'un acide hydrophobe. [00046] Dans un mode de réalisation, F est une fonction ester, G est une fonction thioester, R' est un alcoolthiol et Ach est issu d'un acide hydrophobe. [00047] Dans un mode de réalisation, F est une fonction ester, G est une fonction anhydride, R' est un alcool acide et Ach est issu d'un acide hydrophobe. [00048] Dans un mode de réalisation, F est une fonction thioester, G est une fonction amide, R' est un thiolamine et Ach est issu d'un acide hydrophobe. [00049] Dans un mode de réalisation, F est une fonction thioester, G est une fonction ester, R' est un alcoolthiol et Ach est issu d'un acide hydrophobe. [00050] Dans un mode de réalisation, F est une fonction thioester, G est une fonction thioester, R' est un dithioalcool et Ach est issu d'un acide hydrophobe. [00051] Dans un mode de réalisation, F est une fonction thioester, G est une fonction anhydride, R' est un acidethiol et Ach est issu d'un acide hydrophobe. [00052] Dans un mode de réalisation, F est une fonction anhydride, G est une fonction ester, R' est un acidealcool et Ach est issu d'un acide hydrophobe. [00053] Dans un mode de réalisation, F est une fonction anhydride, G est une fonction thioester, R' est un acidethiol et Ach est issu d'un acide hydrophobe. [00054] Dans un mode de réalisation, F est une fonction anhydride, G est une fonction amide, R' est un aminoacide et Ach est issu d'un acide hydrophobe. [00055] Dans un mode de réalisation, F est une fonction anhydride, G est une fonction anhydride, R' est un diacide et Ach est issu d'un acide hydrophobe. [00056] Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles en partie substitués par des alcools hydrophobes est choisi parmi les polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles de formule générale III : Polysaccharide + carboxyle F R G 1 Ach 10 Formule III - dans laquelle, n représente la fraction molaire des fonctions carboxyles du polysaccharide substituées par F-R-G-Ach et est compris entre 0,01 et 0,7, 15 - F, R, G et Ach répondant aux définitions données ci-dessus, et lorsque la fonction carboxyle du polysaccharide n'est pas substituée par F-R-G-Ach, alors le ou les groupes fonctionnels carboxyles du polysaccharide sont des carboxylates de cation, alcalin de préférence comme Na' ou K+. 20 [00057] Dans un mode de réalisation, le précurseur du groupement R, R' est caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les acides aminés. [00058] Dans un mode de réalisation, les acides aminés sont choisis parmi les alpha acides aminés. [00059] Dans un mode de réalisation, les alpha acides aminés sont choisis 25 parmi les alpha acides aminés naturels. [00060] Dans un mode de réalisation, les alpha acides aminés naturels sont choisis parmi la leucine, l'alanine, l'iso-leucine, la glycine, la phénylalanine, le tryptophane, la valine, la proline. n [00061] Dans un mode de réalisation, le précurseur du groupement R, R' est caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les dialcools. [00062] Dans un mode de réalisation, les dialcools sont choisis dans le groupe constitué par le glycérol, le diglycérol et le triglycérol. [00063] Dans un mode de réalisation, le dialcool est la triéthanolamine. [00064] Dans un mode de réalisation, les dialcools sont choisis dans le groupe constitué par le diéthylèneglycol et le triéthylèneglycol. [00065] Dans un mode de réalisation, les dialcools sont choisis dans le groupe constitué par les polyéthylèneglycols sans restriction de masse. [00066] Dans un mode de réalisation, le précurseur du groupement R, R' est caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les diamines. [00067] Dans un mode de réalisation, les diamines sont choisies dans le groupe constitué par l'éthylène diamine et la lysine et ses dérivés. [00068] Dans un mode de réalisation, le précurseur du groupement R, R' est caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les alcoolamines. [00069] Dans un mode de réalisation, les alcoolamines sont choisies dans le groupe constitué par l'éthanolamine, l'amino-2-propanol, l'isopropanolamine, le 3-amino-1,2-propanediol, la diéthanolamine, la diisopropanolamine, la trométhamine (Tris) et le 2-(2-aminoéthoxy)éthanol. [00070] Dans un mode de réalisation, les alcoolamines sont choisies dans le groupe constitué par les acides aminés réduits. [00071] Dans un mode de réalisation les acides aminés réduits sont choisis dans le groupe constitué par l'alaninol, le valinol, le leucinol, l'isoleucinol, le prolinol et le phénylalaninol. [00072] Dans un mode de réalisation, les alcoolamines sont choisies dans le groupe constitué par les acides aminés chargés. [00073] Dans un mode de réalisation, les acides aminés chargés sont choisis dans le groupe constitué par la sérine et la thréonine. [00074] Dans un mode de réalisation, le précurseur du groupement R, R' est caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les diacides. [00075] Dans un mode de réalisation, le diacide est choisi dans le groupe constitué par l'acide succinique, l'acide glutamique, l'acide maléique, l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide fumarique et l'acide glutaconique. [00076] Dans un mode de réalisation, le précurseur du groupement R, R' est caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les acides alcools. [00077] Dans un mode de réalisation, les acides alcools sont choisis dans le groupe constitué par l'acide mandélique, l'acide lactique et l'acide citrique. [00078] Dans un mode de réalisation, l'acide hydrophobe est choisi parmi les acides gras. [00079] Dans un mode de réalisation, les acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides constitués d'une chaîne alkyle insaturée ou saturée, ramifiée ou non ramifiée, comprenant de 6 à 50 carbones. [00080] Dans un mode de réalisation, les acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides gras linéaires. [00081] Dans un mode de réalisation, les acides gras linéaires sont choisis dans le groupe constitué par l'acide caproïque, l'acide oenanthique, l'acide caprylique, l'acide caprique, l'acide nonanoïque, l'acide décanoïque, l'acide undécanoïque, l'acide dodécanoïque, l'acide palmitique, l'acide stéarique, l'acide arachidique, l'acide béhénique, l'acide tricosanoïque, l'acide lignocérique, l'acide heptacosanoïque, l'acide octacosanoïque et l'acide mélissique. [00082] Dans un mode de réalisation, les acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides gras insaturés. [00083] Dans un mode de réalisation, les acides gras insaturés sont choisis dans le groupe constitué par l'acide myristoléique, l'acide palmitoléique, l'acide oléique, l'acide élaidique, l'acide linoléique, l'acide alpha-linoléique, l'acide arachidonique, l'acide eicosapentaenoïque, l'acide erucique et l'acide docosahexaenoïque. [00084] Dans un mode de réalisation, les acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides de la bile et leurs dérivés. [00085] Dans un mode de réalisation, les acides de la bile et leurs dérivés sont choisis dans le groupe constitué par l'acide cholique, l'acide déhydrocholique, l' acide désoxycholique et l'acide chénodésoxycholique. [00086] Le polysaccharide peut avoir un degré de polymérisation m compris entre 10 et 10000. [00087] Dans un mode de réalisation, il a un degré de polymérisation m compris entre 10 et 1000. [00088] Dans un autre mode de réalisation, il a un degré de polymérisation m compris entre 10 et 500. [00089] Dans un mode de réalisation les polysaccharides sont des polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles dont un au moins desdits groupes est substitué par un dérivé d'acide hydrophobe, noté Ach : • ledit radical (Ach) étant greffé ou lié au polysaccharide anionique par une fonction anhydride F' ladite fonction F' résultant du couplage entre une fonction carboxyle du polysaccharide anionique et la fonction carboxyle de l'acide hydrophobe, les fonctions carboxyles du polysaccharide anionique non substituées étant sous forme de carboxylate de cation, alcalin de préférence comme Na' ou Kt • Ach étant un radical issu d'un acide hydrophobe. [00090] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles en partie substitués par des acides hydrophobes est choisi parmi les polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles de formule générale IV : Ach Formule IV - dans laquelle, n représente la fraction molaire des fonctions carboxyles du polysaccharide substituées par -F'-Ach et est compris entre 0,01 20 et 0, 7, - F' et Ach répondant aux définitions données ci-dessus, et lorsque la fonction carboxyle du polysaccharide n'est pas substituée par F'-Ach, alors le ou les groupes fonctionnels carboxyles du polysaccharide sont des carboxylates de cation, alcalin de préférence comme Na' ou K. 25 [00091] Dans un mode de réalisation, l'acide hydrophobe est choisi parmi les acides gras. [00092] Dans un mode de réalisation, les acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides constitués d'une chaîne alkyle insaturée ou 30 saturée, ramifiée ou non ramifiée, comprenant de 6 à 50 carbones. Polysaccharide + carboxyle 15 n [00093] Dans un mode de réalisation, les acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides gras linéaires. [00094] Dans un mode de réalisation, les acides gras linéaires sont choisis dans le groupe constitué par l'acide caproïque, l'acide oenanthique, l'acide caprylique, l'acide caprique, l'acide nonanoïque, l'acide décanoïque, l'acide undécanoïque, l'acide dodécanoïque, l'acide palmitique, l'acide stéarique, l'acide arachidique, l'acide béhénique, l'acide tricosanoïque, l'acide lignocérique, l'acide heptacosanoïque, l'acide octacosanoïque et l'acide mélissique. [00095] Dans un mode de réalisation, les acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides gras insaturés. [00096] Dans un mode de réalisation, les acides gras insaturés sont choisis dans le groupe constitué par l'acide myristoléique, l'acide palmitoléique, l'acide oléique, l'acide élaidique, l'acide linoléique, l'acide alpha-linoléique, l'acide arachidonique, l'acide eicosapentaenoïque, l'acide erucique et l'acide docosahexaenoïque. [00097] Dans un mode de réalisation, les acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides de la bile et leurs dérivés. [00098] Dans un mode de réalisation, les acides de la bile et leurs dérivés sont choisis dans le groupe constitué par l'acide cholique, l'acide déhydrocholique, l' acide désoxycholique et l'acide chénodésoxycholique. [00099] L'invention concerne également la synthèse des polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles en partie substitués selon l'invention. [000100] Lorsque les polysaccharides sont choisis parmi les polysaccharides de formule générale III, ladite synthèse comprend une étape d'obtention d'un intermédiaire aminé Ach-G-R-NH2 ou d'un sel d'ammonium Ach-G-R-NH3+ dont le contre-ion est un anion choisi parmi les halogénures, les sulfates, les sulfonates, les carboxylates, et une étape de greffage de cet intermédiaire aminé sur une fonction carboxyle d'un polysaccharide, R, G et Ach répondant aux définitions données ci-dessus. [000101] Dans un mode de réalisation une étape de fonctionnalisation du polysaccharide par au moins 15 groupes fonctionnels carboxyles pour 100 unités saccharidiques est effectuée par greffage de composés de formule Q-L', L' étant une fonction anhydride, halogénure, acide carboxylique, thioacide ou isocyanate sur au moins 15 fonctions alcool pour 100 unités saccharidiques du polysaccharide, Q et L répondant aux définitions données ci-dessus . [000102] Dans un mode de réalisation préféré, l'intermédiaire aminé de formule Ach-G-R-NH2 ou Ach-G-R-NH3+ est obtenu par réaction d'un composé de formule G'-R-NH2, G' étant une fonction acide carboxylique, amine, thiol ou alcool avec la fonction acide de l'acide hydrophobe, R, G et Ach répondant aux définitions données ci-dessus. [000103] Si nécessaire dans cette étape d'obtention de l'intermédiaire aminé, les techniques de protection, déprotection bien connues de l'homme de l'art en synthèse peptidique sont utilisées. [000104] De préférence, l'étape de greffage de l'intermédiaire aminé sur une fonction acide du polysaccharide est réalisée en milieu organique. [000105] Lorsque les polysaccharides sont choisis parmi les polysaccharides de formule générale IV, ladite synthèse peut être mise en oeuvre en faisant réagir un polysaccharide comportant une fonction carboxylique protonée avec une forme activée de l'acide hydrophobe, par exemple sous forme de chlorure d'acyle, ou en faisant réagir un polysaccharide comportant une fonction carboxylique sous forme carboxylate avec un contre-ion tétrabutylammonium (TBA) avec une forme activée de l'acide hydrophobe, par exemple sous forme d'anhydride mixte, ou en faisant réagir un polysaccharide comportant une fonction carboxylique sous forme d'anhydride mixte avec une forme activée de l'acide hydrophobe, par exemple sous forme carboxylate avec contre-ion tétrabutylammonium (TBA). [000106] L'invention concerne également l'utilisation des polysaccharides fonctionnalisés selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques telles que décrites précédemment. [000107] L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant l'un des polysaccharides selon l'invention tel que décrit précédemment et au moins un principe actif. [000108] L'invention concerne également une composition pharmaceutique selon l'invention telle que décrite précédemment caractérisée en ce que le principe actif est choisi dans le groupe constitué par les protéines, les glycoprotéines, les peptides et les molécules thérapeutiques non-peptidiques. [000109] On entend par principe actif un produit sous forme d'entité chimique unique ou sous forme d'une combinaison ayant une activité physiologique. Ledit principe actif peut être exogène c'est à dire qu'il est apporté par la composition selon l'invention. Il peut également être endogène, par exemple les facteurs de croissance qui vont être sécrétés dans une plaie pendant la première phase de cicatrisation et qui pourront être retenus sur ladite plaie par la composition selon l'invention. [000110] Selon les pathologies visées elle est destinée à un traitement local ou systémique. [000111] Dans le cas des libérations locale et systémique, les modes d'administration envisagés sont par voie intraveineuse, sous-cutanée, intradermique, transdermique, intramusculaire, orale, nasale, vaginale, oculaire, buccale, pulmonaire etc. [000112] Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont soit sous forme liquide, en solution aqueuse, soit sous forme de poudre, d'implant ou de film. Elles comportent en outre les excipients pharmaceutiques classiques bien connus de l'homme de l'art. [000113] En fonction des pathologies et des modes d'administration les compositions pharmaceutiques pourront avantageusement comporter, en outre, des excipients permettant de les formuler sous forme de gel, d'éponge, de solution injectable, de solution buvable, de lyoc etc. [000114] L'invention concerne également une composition pharmaceutique selon l'invention telle que décrite précédemment, caractérisée en ce qu'elle est administrable sous forme de stent, de film ou « coating » de biomatériaux implantables, d'implant. Exemple 1 : Synthèse de dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'ester caprylate d'éthanolamine [000115] 8 g (soit 148 mmol de fonctions hydroxyles) de dextrane de masse molaire moyenne en poids d'environ 40 kg/mol (Fluka) sont solubilisés dans de l'eau à 42 g/L. A cette solution sont ajoutés 15 mL de NaOH 10 N (148 mmol NaOH). Le mélange est porté à 35°C puis 23 g (198 mmol) de chloroacétate de sodium sont ajoutés. La température du milieu réactionnel est portée à 60°C à 0,5°C/min puis maintenue à 60°C pendant 100 minutes. Le milieu réactionnel est dilué avec 200 mL d'eau, neutralisé à l'acide acétique et purifié par ultrafiltration sur membrane PES de 5 kD contre 6 volumes d'eau. La solution finale est dosée par extrait sec pour déterminer la concentration en polymère ; puis dosée par dosage acide/base dans de l'eau/acétone 50 / 50 (V/V) pour déterminer le degré de substitution en méthylcarboxylates. [000116] D'après l'extrait sec : [polymère] = 31,5 mg/g [000117] D'après le dosage acide/base : le degré de substitution des fonctions hydroxyles par des fonctions méthylcarboxylates est de 1,06 par motif saccharidique. [000118] La solution de dextraneméthylcarboxylate de sodium est passée sur une résine Purolite (anionique) pour obtenir le dextraneméthylcarboxylique acide qui est ensuite lyophilisé pendant 18 heures. [000119] L'ester caprylate d'éthanolamine, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet (Kenji, M et al., US4826818). [000120] 7,5 g de dextraneméthylcarboxylique acide (35,57 mmol fonction méthylcarboxylique acide) sont solubilisés dans le DMF à 60 g/L puis refroidis à 0°C. 2,41 g d'ester caprylate d'éthanolamine, sel d'acide paratoluènesulfonique (6,71 mmol) sont mis en suspension dans du DMF à 100 g/L. 0,68 g de triéthylamine (6,71 mmol) est ensuite ajouté à cette suspension. Une fois la solution de polymère à 0°C, une solution de NMM (3,96 g, 39,1 mmol) dans le DMF (530 g/L) et 4,25 g (39,1 mmol) de EtOCOCI sont ensuite ajoutés. Après 10 minutes de réaction, la suspension d'ester caprylate d'éthanolamine est ajoutée. Le milieu est ensuite maintenu à 10°C pendant 45 minutes. Le milieu est ensuite chauffé à 50°C. Une solution d'imidazole (7,9 g dans 13 mL d'eau) et 39 mL d'eau sont ajoutés dans le milieu réactionnel. La solution de polymère est ultrafiltrée sur membrane PES 10 kD contre 6 volumes de solution NaCl 0,9 %, 3 volumes de soude 0,01N, 7 volumes de solution NaCI 0,9 % puis 3 volumes d'eau. La concentration de la solution de polymère est déterminée par extrait sec. Une fraction de solution est lyophilisée et analysée par RMN 1H dans D20 pour déterminer le taux de fonctions acides converties en amide d'ester caprylate d'éthanolamine. [000121] D'après l'extrait sec : [polymère modifié] = 29,1 mg/g [000122] D'après la RMN iH : la fraction molaire des acides modifiés par l'ester caprylate d'éthanolamine par unité saccharidique est de 0,15. Exemple 2 : Synthèse de dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'ester laurate d'éthanolamine [000124] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple 1, un dextraneméthylcarboxylate de sodium, modifié par l'ester laurate d'éthanolamine est obtenu. [000123] L'ester laurate d'éthanolamine, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet (Kenji, M et al., US4826818). [000125] D'après l'extrait sec : [polymère modifié] = 21,2 mg/g [000126] D'après la RMN 1H : la fraction molaire des acides modifiés par l'ester laurate d'éthanolamine par unité saccharidique est de 0,09. Exemple 3 : Synthèse de dextraneméthylcarboxylate de sodium 5 modifié par l'ester laurate d'éthanolamine (dextrane ZO kDa) [000127] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple 2, un dextraneméthylcarboxylate de sodium, synthétisé selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant un dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol (Pharmacosmos), modifié par l'ester laurate 10 d'éthanolamine est obtenu. [000128] D'après l'extrait sec : [polymère modifié] = 31,4 mg/g [000129] D'après la RMN 1H : la fraction molaire des acides modifiés par l'ester laurate d'éthanolamine par unité saccharidique est de 0,09. 15 Exemple 4 : Synthèse de dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'ester caprylate de phénylalaninol [000130] L'ester caprylate de phénylalaninol, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet (Kenji, M et al., US4826818). 20 [000131] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple 1, un dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'ester caprylate de phénylalaninol est obtenu. [000132] D'après l'extrait sec : [polymère modifié] = 25 mg/g [000133] D'après la RMN 1H : la fraction molaire des acides modifiés par 25 l'ester caprylate de phénylalaninol par unité saccharidique est de 0,045. Revendications1. Polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles, ledit polysaccharide étant choisi parmi les polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles de formule I: Polysaccharide + carboxyle M Ach n Formule I dans laquelle, n représente la fraction molaire des fonctions carboxyles du polysaccharide substituées par -M-Ach et est compris entre 0,01 et 0,7, • M étant soit une fonction résultant du couplage entre la fonction acide de l'acide hydrophobe et une fonction carboxyle du polysaccharide anionique notée F', soit un enchainement noté -F-R-G-Ach comprenant un bras de liaison R, ledit bras de liaison R étant lié au polysaccharide par une liaison F résultant du couplage entre une fonction réactive du précurseur du bras de liaison R' et une fonction carboxyle du polysaccharide anionique et ledit radical hydrophobe (Ach) étant lié au bras de liaison R par une fonction G résultant du couplage entre la fonction acide de l'acide hydrophobe et une fonction réactive du précurseur du bras de liaison R', • F étant soit une fonction amide, soit une fonction ester, soit une fonction thioester, soit une fonction anhydride, • F' étant une fonction anhydride, • les fonctions carboxyles du polysaccharide anionique non substituées étant sous forme de carboxylate de cation, alcalin de préférence comme Na' ou K+, • G étant soit une fonction amide, soit une fonction ester, soit une fonction thioester, soit une fonction anhydride, • Ach étant un radical, résultant soit du couplage entre la fonction acide d'un acide hydrophobe et une fonction carboxyle du polysaccharide anionique soit du couplage entre la fonction acide d'un acide hydrophobe et une fonction réactive du précurseur du bras de liaison R' constitué d'une chaîne comprenant entre 4 et 50 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, éventuellement comprenant un ou plusieurs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques, • R étant un radical divalent constitué d'une chaîne comprenant entre 4 et 50 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, éventuellement comprenant un ou plusieurs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques et résultant de la réaction d'un précurseur R' ayant au moins deux fonctions réactives, identiques ou différentes choisies dans le groupe constitué par les fonctions alcool, acide, amine et thiol. 2. Polysaccharide selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est un polysaccharide naturellement porteur de groupes fonctionnels carboxyles choisi dans le groupe constitué par l'alginate, le hyaluronane, le galacturonane. 3. Polysaccharide selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est un polysaccharide synthétique obtenu à partir de polysaccharides comportant naturellement des groupes fonctionnels carboxyles ou à partir de polysaccharides neutres, sur lesquels au moins 15 groupes fonctionnels carboxyles pour 100 unités saccharidiques ont été greffés, de formule générale H. Polysaccharide Q Formule II- les polysaccharides naturels étant choisis dans le groupe des polysaccharides constitués en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,6) et/ou (1,4) et/ou (1,3) et/ou (1,2), - L étant une liaison résultant du couplage entre un bras de liaison Q et une fonction -OH du polysaccharide et étant soit une fonction ester, thionoester, carbonate, carbamate ou éther, - i représente la fraction molaire des substituants L-Q par unité saccharidique du polysaccharide, - Q étant une chaîne comprenant entre 1 et 18 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, et comportant au moins un groupe fonctionnel carboxyle, -CO2H. 15 4. Polysaccharide selon la revendication 3, caractérisé en ce que le polysaccharide est constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,6). 5. Polysaccharide selon la revendication 4, caractérisé en ce que le 20 polysaccharide est constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,6) est le dextrane. 6. Polysaccharide selon la revendication 3, caractérisé en ce que le polysaccharide est constitué en majorité de monomères liés par des liaisons 25 glycosidiques de type (1,4). 7. Polysaccharide selon la revendication 6, caractérisé en ce que le polysaccharide constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4) est choisi dans le groupe constitué par le 30 pullulane, l'alginate, le hyaluronane, le xylane, le galacturonane ou une cellulose soluble dans l'eau. 8. Polysaccharide selon la revendication 3, caractérisé en ce que le polysaccharide est constitué en majorité de monomères liés par des liaisons 35 glycosidiques de type (1,3). 10 9. Polysaccharide selon la revendication 8, caractérisé en ce que le polysaccharide constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,3) est un curdlane. 10. Polysaccharide selon la revendication 3, caractérisé en ce que le polysaccharide est constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,2). 11. Polysaccharide selon la revendication 10, caractérisé en ce que le polysaccharide constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,2) est une inuline. 12. Polysaccharide selon la revendication 3, caractérisé en ce que le polysaccharide est constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4) et (1,3). 13. Polysaccharide selon la revendication 12, caractérisé en ce que, le polysaccharide constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4) et (1,3) est un glucane. 14. Polysaccharide selon la revendication 3, caractérisé en ce que le polysaccharide est constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4) et (1,3) et (1,2). 25 15. Polysaccharide selon la revendication 14, caractérisé en ce que le polysaccharide constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4) et (1,3) et (1,2) est le mannane. 16. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 3 à 15, 30 caractérisé en ce que le groupe Q est choisi dans les groupes suivants : L L o o OH OH 17. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe des polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles dont un au moins est substitué par un dérivé d'acide hydrophobe, noté Ach : • ledit radical (Ach) étant greffé ou lié au polysaccharide anionique par un bras de couplage R, ledit bras de couplage étant lié au polysaccharide anionique par une fonction F ladite fonction F résultant du couplage entre une fonction amine, alcool, thioalcool ou carboxyle du précurseur du bras de liaison R' et une fonction carboxyle du polysaccharide anionique, et ledit bras de couplage R étant lié à l'acide hydrophobe par une fonction G résultant du couplage entre une fonction amine, alcool, thioalcool ou carboxyle du précurseur du bras de couplage R' et une fonction carboxyle de l'acide hydrophobe, les fonctions carboxyles du polysaccharide anionique non substituées étant sous forme de carboxylate de cation, alcalin de préférence comme Na' ou K. - F étant soit une fonction amide, soit une fonction ester, soit une fonction thioester, soit une fonction anhydride, - G étant soit une fonction ester, soit une fonction amide, soit une fonction ester, soit une fonction thioester, soit une fonction anhydride, - R étant un radical divalent constitué d'une chaîne comprenant entre 4 et 50 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, - Ach étant un radical issu d'un acide, produit du couplage entre la fonction carboxyle de l'acide hydrophobe et au moins une fonction réactive portée par le précurseur R' du radical divalent R. 18. Polysaccharide selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles de formule générale III :Polysaccharide + carboxyle F R G Ach Formule III - dans laquelle, n représente la fraction molaire des fonctions 5 carboxyles du polysaccharide substituées par F-R-G-Ach et est compris entre 0,01 et 0,7, - F, R, G et Ach répondant aux définitions données ci-dessus, et lorsque la fonction carboxyle du polysaccharide n'est pas substituée par F-R-G-Ach, alors le ou les groupes fonctionnels carboxyles du polysaccharide 10 sont des carboxylates de cation, alcalin de préférence comme Na' ou K+. 19. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le précurseur du groupement R, R' est choisi parmi les acides aminés. 20. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisé en ce que le précurseur du groupement R, R' est choisi parmi les dialcools. 20 21. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisé en ce que le précurseur du groupement R, R' est choisi parmi les diamines. 22. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, 25 caractérisé en ce que le précurseur du groupement R, R' est choisi parmi les alcoolamines. n 15 23. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisé en ce que le précurseur du groupement R, R' est choisi parmi les acides aminés chargés. 24. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisé en ce que le précurseur du groupement R, R' est choisi parmi les diacides. 25. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, 10 caractérisé en ce que le précurseur du groupement R, R' est choisi parmi les les acides alcools. 26. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe des polysaccharides 15 comportant des groupes fonctionnels carboxyles dont un au moins desdits groupes est substitué par un dérivé d'acide hydrophobe, noté Ach : • ledit radical (Ach) étant greffé ou lié au polysaccharide anionique par une fonction anhydride F' ladite fonction F' résultant du couplage entre une fonction carboxyle du polysaccharide anionique et la fonction carboxyle de 20 l'acide hydrophobe, les fonctions carboxyles du polysaccharide anionique non substituées étant sous forme de carboxylate de cation, alcalin de préférence comme Na' ou K. • Ach étant un radical issu d'un acide hydrophobe. 25 27. Polysaccharide selon la revendication 26, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles de formule générale IV : Ach Formule IV Polysaccharide + carboxyle n 30 - dans laquelle, n représente la fraction molaire des fonctions carboxyles du polysaccharide substituées par -F'-Ach et est compris entre 0,01 et 0,7, - F' et Ach répondant aux définitions données ci-dessus, et lorsque la fonction carboxyle du polysaccharide n'est pas substituée par F'-Ach, alors le ou les groupes fonctionnels carboxyles du polysaccharide sont des carboxylates de cation, alcalin de préférence comme Na' ou K+. 28. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'acide hydrophobe est choisi parmi les acides gras. 29. Polysaccharide selon la revendication 28, caractérisé en ce que les acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides constitués d'une chaîne alkyle insaturée ou saturée, ramifiée ou non ramifiée, comprenant de 6 à 50 carbones. 30. Polysaccharide selon la revendication 29, caractérisé en ce que les acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides gras linéaires. 20 31. Polysaccharide selon la revendication 30, caractérisé en ce que les acides gras linéaires sont choisis dans le groupe constitué par l'acide caproïque, l'acide oenanthique, l'acide caprylique, l'acide caprique, l'acide nonanoïque, l'acide décanoïque, l'acide undécanoïque, l'acide dodécanoïque, 25 l'acide palmitique, l'acide stéarique, l'acide arachidique, l'acide béhénique, l'acide tricosanoïque, l'acide lignocérique, l'acide heptacosanoïque, l'acide octacosanoïque et l'acide mélissique. 32. Polysaccharide selon la revendication 28, caractérisé en ce que les 30 acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides gras insaturés. 33. Polysaccharide selon la revendication 32, caractérisé en ce que les acides gras insaturés sont choisis dans le groupe constitué par l'acide myristoléique, l'acide palmitoléique, l'acide oléique, l'acide élaidique, l'acide 35 linoléique, l'acide alpha-linoléique, l'acide arachidonique, l'acide eicosapentaenoïque, l'acide erucique et l'acide docosahexaenoïque. 34. Polysaccharide selon la revendication 28, caractérisé en ce que les acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides de la bile et leurs dérivés. 35. Polysaccharide selon la revendication 34, caractérisé en ce que les acides de la bile et leurs dérivés sont choisis dans le groupe constitué par l'acide cholique, l'acide déhydrocholique, l'acide désoxycholique et l'acide chénodésoxycholique. 36. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le degré de polymérisation m est compris entre 10 et 10000. 37. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 33, 15 caractérisé en ce que le degré de polymérisation m est compris entre 10 et 1000. 38. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 33, caractérisé en ce que le degré de polymérisation m est compris entre 10 et 20 500. 39. Procédé de synthèse d'un polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 25 caractérisée en ce qu'elle comprend une étape d'obtention d'un intermédiaire aminé Ach-G-R-NH2 ou d'un sel d'ammonium 25 Ach-G-R-NH3+ dont le contre-ion est un anion choisi parmi les halogénures, les sulfates, les sulfonates, les carboxylates, et une étape de greffage de cet intermédiaire aminé sur une fonction carboxyle d'un polysaccharide, R, G et Ach répondant aux définitions des revendications précédentes. 30 40. Procédé selon la revendication 39, caractérisé en ce qu'il comprend en outre une étape de fonctionnalisation du polysaccharide par au moins 15 groupes fonctionnels carboxyles pour 100 unités saccharidiques qui est effectuée par greffage de composés de formule Q-L', L' étant une fonction anhydride, halogénure, acide carboxylique, thioacide ou isocyanate sur au 35 moins 15 fonctions alcool pour 100 unités saccharidiques du polysaccharide, Q et L répondant aux définitions des revendications précédentes. 41. Procédé de synthèse selon l'une des revendications 39 à 40, caractérisé en ce que l'intermédiaire aminé de formule Ach-G-R-NH2 ou Ach-GR-NH3+ est obtenu par réaction d'un composé de formule G'-R-NHZ, G' étant une fonction acide carboxylique amine, thiol ou alcool avec la fonction acide de l'acide hydrophobe, R, G et Ach répondant aux définitions des revendications précédentes. 42. Procédé selon l'une quelconque des revendications 39 à 41, caractérisé ence que l'étape de greffage de l'intermédiaire aminé sur une 10 fonction acide du polysaccharide est réalisée en milieu organique. 43. Composition pharmaceutique comprenant un polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 38 et au moins un principe actif. 15 44. Composition pharmaceutique selon la revendication 43, caractérisée en ce qu'elle est administrable par voie orale, nasale, vaginale, buccale. 45. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 43 ou 44, caractérisée en ce que le principe actif est choisi dans le groupe constitué par 20 les protéines, les glycoprotéines, les peptides et les molécules thérapeutiques non-peptidiques.