FR 2951908 A1 20110506 FR 0905259 A 20091103 COMPOSITION COMPRENANT UNE POUDRE DE NOPAL ET DE LA LEVURE DE RIZ ROUGE ET COMPLEMENT ALIMENTAIRE COMPRENANT CETTE COMPOSITION La présente invention a pour objet une composition comprenant une poudre de nopal et de la levure de riz rouge, un complément alimentaire comprenant cette composition et l'utilisation de ce complément alimentaire pour abaisser le taux de LDL-cholestérol et le taux de triglycérides. Elle vise plus particulièrement une composition et les compléments alimentaires la contenant destinés à traiter les problèmes liés à la suralimentation, notamment l'hyperlipoprotéinémie. On comprend par hyperlipoprotéinémie l'augmentation de la quantité normale de lipides contenus dans le sang sous forme de lipoprotéines, notamment le LDL-cholestérol. Le cholestérol, un lipide de la famille des stérols, joue un rôle central dans de nombreux processus biochimiques. Il s'agit d'un composé hydrophobe ne se solubilisant pas 15 dans le sang. Son transport est assuré par quatre types de lipoprotéines: • Les lipoprotéines à basse densité (ou LDL: Low Density Lipoprotein) transportent le cholestérol des lieux de sécrétion vers les cellules de l'organisme. Des taux importants de LDL-cholestérol conduisent généralement au dépôt de cholestérol sur les parois des artères, ce qui accroît le risque de maladies cardiovasculaires et leur 20 vaut le nom de «mauvais» cholestérol; • Les lipoprotéines à haute densité (ou HDL: High Density Lipoprotein) déchargent les artères et les tissus extrahépatiques du cholestérol, et le ramènent vers le foie où il est dégradé; on parle alors de «bon» cholestérol; • Les chylomicrons: ces lipoprotéines assurent le transport des lipides (cholestérol) 25 de l'intestin vers les autres tissus • Les lipoprotéines à très basse densité (ou VLDL: Very Low Density lipoprotein). Depuis longtemps on cherche à abaisser le taux de «mauvais» LDL-cholestérol et, dans ce but, pour traiter la cholestérolémie de personnes susceptibles de souffrir de maladies cardiovasculaires, est utilisée une classe de produits pharmaceutiques, 30 connue sous le nom de statines. Les statines agissent notamment en abaissant le taux de LDL-cholestérol dans le sang. Il s'agit d'inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. La HMG-CoA réductase (ou 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-CoA réductase ou encore HMGR, EC 1.1.1.88) est l'enzyme qui régule la biosynthèse du cholestérol. R30700\ 30792VALR\Valorimer30792--091007-3ème projet-modifié le 28.10.2009.doc - 02/11/2009 - 1!19 La classe des statines comprend entre autres l'atorvastatine, la fluvastatine, la lovastatine, la pravastatine, la rosuvastatine et la simvastatine. Les statines peuvent être obtenues par synthèse ou être d'origine naturelle. Parmi les statines largement utilisées pour leurs effets hypocholestérolémiants, on citera notamment la lovastatine (monacoline K), qui peut être d'origine synthétique ou d'origine naturelle et dont la formule est: (1 S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-oxan-2-yl]-éthyl}-3, 7-diméthyl-I,2,3,7,8,8a-hexahydro-naphtalén-l-yl-(2S)-2-méthyl-butanoate (CAS n° 75330-75-5). La lovastatine est en outre très largement utilisée comme médicament pour traiter l'hypercholestérolémie. À l'origine, ce médicament était extrait d'une levure, Mo- nascus ruber. Obtenues par synthèse elles sont une source de frais de santé très élevés et elles donnent Iieu à des effets secondaires, notamment dans le secteur neuromusculaire, les myalgies que présentent des patients sous traitement par les statines synthétiques inquiètent l'ensemble du corps médical et parfois suscitent un rejet chez les patients traités. La levure de riz rouge est un produit alimentaire largement utilisé dans plu- sieurs pays asiatiques et connu pour réduire les taux du LDL-cholestérol, qui est considéré comme étant un «mauvais cholestérol». La principale statine que l'on trouve dans la levure de riz rouge, et qui est d'origine naturelle, est la lovastatine. La teneur en lovastatine de la levure de riz rouge, destinée à l'industrie agroalimentaire, peut varier de 0% à 0,58%. La levure de riz rouge est un champignon qui se développe sur le riz. Ce micro-organisme, Monascus purpureus, produit un pigment rouge caractéristique qui a donné son nom à la levure. Les suppléments à base de levure qui ont fait l'objet d'essais cliniques probants dans le passé pour leurs effets hypocholestérolémiants sont des extraits fabriqués à partir d'une souche spécifique appelée Monascus purpu- reus Went. Outre les statines, on connaît d'autres régulateurs lipidiques, notamment les cladodes de certains cactus, assez largement utilisées dans l'alimentation en Amérique du Sud et Amérique Centrale. Ces cladodes, comme cela est rappelé dans EP 1 377 183, qui sont généralement appréciées sous l'angle alimentaire pour leur ap- port en eau et en hydrates de carbone, sont également utilisées en tant que plantes médicinales diurétiques, laxatives, antispasmodiques ou encore pour le traitement de fièvres, d'ulcères ou de l'hyperglycémie. R:t30700\30792 V ALR/V alorimer30792--091007-3ème projet-modifié le 28.10.2009.doc - 02/ 11 /2009 - 2/ 19 Il est indiqué dans ce EP 1 377 183, en particulier, que l'Opuntia Ficus indica û communément appelé nopalû cultivé au Mexique, convient pour le traitement de l'obésité, de l'hyperlipidémie ou du diabète. Il y est également signalé que des études menées sur des sujets obèses, diabétiques et sains ont montré que l'ingestion de cladodes de nopal pendant plusieurs jours avant les trois principaux repas permettait de réduire de façon significative, chez les sujets obèses et diabétiques, leur taux de LDL-cholestérol, leur taux de triglycérides et leur poids [voir «Effects of nopal (Opuntia) on serum lipids, glycemia and body weight», archives mexicaines de la recherche médicale, Vol 14 n°2, 1983]. On a aussi constaté que cela permettait de réduire la glycémie des diabétiques et on a constaté par ailleurs que cela produisait un étalement dans le temps de l'assimilation des sucres. Tous ces avantages font que les cladodes du cactus Opuntia Ficus indica entrent dans la composition de produits thérapeutiques, prescrits dans le cas de diabétes, d'obésité, de «mauvais cholestérol» ou de troubles digestifs. Un des paramètres de mesure de l'effet thérapeutique du nopal est le rapport connu sous le nom de «rapport de fixation»: masse de graisses fixée masse de produit actif Dans ce contexte, le brevet EP 1 377 183 décrit une préparation ayant la pro- priété de fixer les graisses, à base de cladodes de la cactaceae Opuntia Ficus indica de type comestible et au moins partiellement non assimilable, laquelle cactaceae se présente sous forme d'une poudre de particules dont au moins 70% en poids ont une dimension inférieure à 100µm, donc passent les mailles d'un tamis dont la largeur de mailles est de 100µm. (ce qui correspond à une dimension de mailles de 148 mesh Tyler). En fait, selon une version préférée, définie dans ce brevet EP 1 377 183, au moins 90% en poids des particules de cactaceae ont une taille inférieure à 75µm. De plus les particules de cactaceae se présentent sous forme de granulés enrobés d'un film acido-résistant, notamment gastro-résistant, et soluble dans le milieu intestinal, ce qui implique un traitement de ces particules en lits fluidisés.. Le complément alimentaire décrit dans ce brevet EP 1 377 183 contient comme source de nopal le produit NeOpuntiâ , commercialisé par les Laboratoires BIO SERAE, consistant en une poudre lipophile contenant du nopal dont au moins 70% des particules ont une dimension inférieure à 100µm, (c'est-à-dire Avantageusement la poudre de nopal est la poudre de la pousse de cactus de la variété Opuntia Ficus Indica. De préférence, on utilise une poudre déshydratée, dont le taux d'humidité est inférieur à 6% en poids/poids total de la poudre de nopal, telle la poudre de nopal fournie entre autres par la société Quimdis. R:307001.30792VALR\Valorimer30792--091007-3ème projet-modifié le 28.10.2009.doc - 02/11/2009 - 6/19 Comme montré ci-dessous, une action synergique surprenante et inattendue résulte de l'association de la poudre de nopal dont les particules présentent une plus grande dimension que la dimension des particules utilisées selon l'art antérieur (notamment dans le complément CHOL'Germ® qui utilise la poudre NeOpuntia®) et d'une levure de riz rouge plus chargée en statines que la levure de riz rouge couramment utilisée selon l'art antérieur dans ce complément alimentaire La composition de l'invention peut comprendre d'autres ingrédients actifs comme la vitamine C ou le chlorure de chrome. De plus, la composition de l'invention peut comprendre des arômes, par exem- ple fruits rouges ou citron. Ces composés ne sont pas considérés comme essentiels pour l'effet thérapeutique de l'invention mais peuvent être ajoutés afin de rendre la composition plus attractive pour le patient ou consommateur. Un autre objet de l'invention est un procédé d'obtention d'un complément alimentaire selon l'invention comprenant le mélange d'une poudre de nopal dont la dimension des particules est pour 37% supérieure à 104µm, d'une levure dont la concentration en statines est d'au moins 1,25% en poids, et de préférence 2,6% en poids par rapport au poids total de la levure du riz rouge et le cas échéant, un ou plu-sieurs composés choisis dans le groupe comprenant vitamine C, chlorure de chrome, arôme fruits rouges, arôme citron, stéarate de magnésium et talc de qualité pharma- ceutique. Un dernier objet de l'invention est l'utilisation d'une composition selon l'invention ou d'un complément alimentaire selon l'invention soit pour abaisser le taux de LDL-cholestérol et le taux de triglycérides de patients présentant le risque de souffrir d'hyperlipoprotéinémie, soit pour être employées à des fins diététiques. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples de mode de réalisation préférés de l'invention, donnés à titre d'exemples non limitatifs. Exemple I On prépare par les méthodes classiques de préparation de comprimés des corn-30 primés de 2 grammes qui présentent la composition suivante R:\30700\30792 V A LR V alorimer30792--091007-3éme projet-modifié le 28.10.2009.doc ù 02,11/2009 - 7/ 19 TABLEAU 3 Ingrédient Par comprimé nopal (particules de 175µm) 950,00mg Advantol 864,77mg Levure de riz rouge 48,00mg Vitamine C 30,00mg Chlorure de chrome 30µg Arôme fruits rouges 50,00mg Arôme citron 50,00mg Talc de qualité pharmaceutique 3,60mg Stéarate de magnésium 3,60mg La levure de riz rouge obtenue par un procédé de fermentation est commercialisée par la Société Qimdis. Sa composition est indiquée dans le Tableau 4 ci-dessous TABLEAU 4 Ingrédients* % Lovastatine 1,60 Monacolin K 1,00 Inhibiteur de HMG-CoA réductase total 2,60 cendres R:\30700\30792V ALR\ V alorimer30792--091007-3ème projet-modifié le 28.10.2009.doc - 02i l 0'2009 - 8/19 5 Les résultats obtenus, (mgf 1) pour ce qui concerne les cholestérol total, triglycérides, HDL total et LDL total sont consignés dans le Tableau 5 ci-dessous: TABLEAU 5 Paramètres 180 jours avant traitement Jour 0 du traitement Au jour 90 du traitement Cholestérol total 3,00 ± 0,20 2,90 + 0,35 2,78 + 0,20 groupe 1 groupe 2 2,96 + 0,30 2,92 + 0,34 2,59 + 0,31 groupe 3 2,95 + 0,28 2,86 ± 0,20 2,50 + 0,30 Triglycérides total 2,10 + 0,40 1,96 + 0,30 1,80 + 0,35 groupe 1 groupe 2 2,05 + 0,40 1,98 + 0,59 1,38 + 0,45 groupe 3 2,10+ 0,35 2,00 + 0,30 1,88 ± 0,16 HDL total 0,44 + 0,11 0,45 ± 0,10 0,44 + 0,20 groupe 1 groupe 2 0,45+ 0,10 0,46 + 0,09 0,58 ± 0,12 groupe 3 0,40 + 0,10 0,46 + 0,10 0,49 + 0,10 LDL total 1,79 ± 0,22 1,76 + 0,20 1,68 + 0,20 groupe 1 groupe 2 1,82+ 0,20 1,78 + 0,14 1,58 + 0,16 groupe 3 1,82+ 0,20 1,70 + 0,21 1,56 + 0,16 TABLEAU 6 CIIOLESTEROL TOTAL 3,1 - 3 - - 2,9 2,8 2,7 2,6 2,5 2,4 à - 180 jours au jour 0 au jour 90 - total -total total • - Groupe 1 Groupe 2 -k - Groupe 3 TABLEAU 7 TRIGLYCERIDES à -180 jours au jour 0 au jour 90 J - • - Trigl Groupe 1 Trigl Groupe 2 -k - Trigl Groupe 3 2,2 2 1,8 1,6 1,4 1,2 10 R:\30700130792VALR\Valorimer30792--091007-3ème projet-modifié le 28.10.2009.doc - 02.11/2009 - 9/19 TABLEAU 8 LDL TOTAL ~'. - - TABLEAU 9 HDL TOTAL Cette étude a permis de confirmer la bonne tolérance et l'efficacité thérapeutique du complément dont la composition est donnée dans le Tableau 5. Sur une durée de traitement de 3 mois on observe une baisse du LDL, une baisse des triglycérides, une augmentation du cholestérol HDL. Ces résultats sont significatifs. 15 Les résultats obtenus sur les sujets traités par la lovastatine de synthèse sont positifs pour le cholestérol LDL mais non significatifs pour les triglycérides et le cholestérol HDL. La consommation quotidienne de deux comprimés ayant la composition don-née dans le Tableau 5 a essentiellement réduit le taux de LDL cholestérol et le taux 20 de triglycérides Exemple:I1 La poudre de NeOpuntia®, commercialisée par les Laboratoires Bio Seriae, telle que décrite dans le brevet EP 0104960 et telle qu'utilisée dans le produit commercia- R:\3070030792VALR Valorimer30792--091007-3ème projet-modifié le 28.10.2009.doc - 02/11/2009 - 10,`1910 lisé dans le complément alimentaire CHOL'Germ® présente la granulométrie indiquée dans le Tableau 10 ci-dessous. Comme il apparaît de ce Tableau 10, la proportion des granules de NeOpuntia , qui présentent un diamètre inférieur à 75µm est de 90%. TABLEAU 10 GRANULOMETRIE DU NEOPUNTIA® Refus sur chaque tamis diamètre µm grammes % d>150 1,3 1,2 150 150 1,2 28,43 150 TABLEAU 15 Ingrédients actifs (C) Prise journalière du (D) Prise journalière du Rapport complément alimentaire complément alimentaire C/D selon l'invention (Chol'germ®) (2 comprimés par jour) (4 comprimés par jour) I900,00mg de nopal 3800mg de Néopuntia® 0,55 Levure de riz rouge 96,00mg 192mg 0,5 Vitamine C 60,00mg 136mg 0,44 Chlorure de chrome 60µg 115µg 0,5 Le Tableau 15 indique la quantité de chacun des ingrédients actifs absorbée quotidiennement en fonction des prises quotidiennes conseillées et des teneurs en ingrédients 10 actifs contenus dans les comprimés selon l'invention et les comprimés du Chol'germ®. Comme il est conseillé de prendre quotidiennement 4 comprimés de 1,718 g du produit commercialisé sous le nom de Chol'germ , qui contient 48mg de riz rouge; la quantité de statine ainsi ingérée quotidiennement est de 48mg x 4 x 0,44% soit de 0,845mg alors que selon l'invention, il est conseillé de prendre quotidiennement 2 15 comprimés de 2g, de sorte que la quantité de statine ainsi ingérée quotidiennement est de 48mg x 2 x 2,60% soit 2,5mg. La formule selon l'invention se montre plus efficace que ne l'est le produit selon l'état de la technique du fait que la prise quotidienne préconisée pour atteindre un effet thérapeutique est plus faible. 20 Grâce à l'interaction synergique de la levure du riz rouge avec le nopal de l'invention, le même effet thérapeutique au moins est atteint avec la moitié des ingrédients actifs par rapport à la quantité employée dans le cas de l'emploi du Chol'germ® selon l'état de la technique. Cependant la composition du Chol'germ® n'est pas totalement satisfaisante en ce 25 qui concerne les résultats auxquels on parvient. Il est notamment nécessaire d'administrer une proportion élevée d'ingrédients actifs, soit 3,8 g de NeOpuntia® et 192mg de levure de riz rouge, correspondant à 0,84mg de statines par jour. De manière surprenante et inattendue la combinaison d'une poudre de nopal présentant une plus forte granulométrie que celle de la poudre NeOpuntiâ et d'une levure de riz 30 rouge plus chargée en statines que ne l'est le produit commercialisé sous la marque CHOL'Germ® s'est avérée présenter des propriétés améliorées, notamment en ce qui concerne l'efficacité thérapeutique, bien supérieures à celles obtenues avec le CHOU Germe. Ce résultat est particulièrement surprenant puisque, comme cela est indi- R:`30700130792VALR\Valorimer30792--091007-3ème projet-modifié le 28.I0.2009.doc ù 02'1112009 - 14/ 19 qué ci-dessus (brevet EP 1 377 183) le rapport de fixation obtenu croît lorsque la granulométrie moyenne de la poudre de nopal décroît. D'ailleurs dans ce brevet est préconisée l'utilisation d'une poudre dont la dimension des particules est inférieure à 100µm, en fait pour 90% inférieure à 75µm. En fait, la quantité de nopal absorbée qu'impliquent les prises journalières sont de 1900mg de nopal dans le produit selon l'invention et 3800mg de NeOpuntiâ , dans le produit selon l'état de la technique, ce qui correspond à deux fois plus de NeOpuntiâ , dont la granulométrie est inférieure à 100µm, que de nopal, dont la granulométrie est pour 37% supérieure à 104µm. Il a été constaté cependant que la très faible granulométrie du NeOpuntiâ utilisée dans le complément alimentaire CHOL'Germ® donne au passage d'une certaine proportion du NeOpuntia au travers de la barrière intestinale et donc au passage dans le sang de poudre de NeOpuntiâ , ce qui produit par conséquent des effets secondaires indésirables. Ceci est encore aggravé par la quantité élevée de NeOpuntiâ qu'il convient quotidiennement d'absorber pour obtenir l'abaissement du taux de LDL-cholestérol et du taux de diglycéride par rapport à celui que l'on obtient par absorption du complément alimentaire selon l'invention. De plus, de manière surprenante et inattendue, les statines de cette levure de riz rouge en combinaison avec une poudre de nopal présentant une granulométrie telle que la dimension des particules est pour 37% supérieure à 104µm se montrent plus efficaces que les statines d'origine synthétique pour ce qui concerne le traitement de patients présentant une hyperlipoprotéinémie. Par ailleurs, également de manière surprenante et inattendue, la tolérance par les patients de la composition de l'invention comprenant des statines de levure rouge en combinaison avec de la poudre de nopal présentant une plus forte granulométrie est meilleure que ne l'est celle à laquelle donnent lieu les statines d'origine synthétique. La combinaison de nopal et de levure rouge de la présente invention crée ûde manière surprenante- un effet synergique qui conduit à des effets thérapeutiques supérieurs à ceux de l'état de la technique, particulièrement par rapport au produit commercialisé sous la marque CHOL'Germ . R:\30700\30792VALR1 Valorimer30792--091007-3éme projet-modifié le 28.10.2009.doc -02/11/2009- 15/19 15 Bien entendu, la présente invention n'est pas limitée aux exemples et au mode de réalisation décrits et représentés, mais elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art. Exemple IV Préparation d'un stick. Le complément alimentaire selon la présente invention peut-être mis sous forme de sticks. A titre d'exemple on donnera une composition susceptible d'être employée pour un stick de 1, 128g. TABLEAU 16 Ingrédients Dosage par stick Poudre de Nopal 950 mg Levure de riz rouge 48 mg Vitamine C poudre 30 mg Arôme Fruit Rouge poudre 50 mg Arôme Citron poudre 50 mg Chrome chlorure poudre 0, 03 mg Les sticks sont fabriqués selon une méthode classique, par introduction, mélange et remplissage des contenants. R:\30700\30792VALR. Valorimer30792--091007-3ème projet-modifié le 28.10.2009.doc - 02/11!2009 - 16/19 REVENDICATIONS1. Composition comprenant une poudre de nopal et de la levure de riz rouge, caractérisée en ce que: la poudre de nopal est une poudre dont la granulométrie est telle que 37% des particules présentent une dimension comprise entre 104µm et 515µm, le reste des particules présentant une dimension inférieure à 106 µm, et moins de 60% des particules présentent une dimension inférieure à 75µm, la levure de riz rouge est une levure dont la concentration en statines est d'au moins 0,5% en poids par rapport au poids total de la levure de riz rouge. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que 28% de la poudre de nopal présente une granulométrie comprise entre 150µm et 515µm.. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la concentration en statines de la levure de riz rouge est d'au moins 1,5% en poids par rapport au poids total de la levure de riz rouge. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la concentration en statines dans la levure de riz rouge par rapport au poids total de la levure du riz rouge entrant dans la composition est comprise entre 1,25 et 3,20%, de préférence entre 2,00% et 2,80% et plus particulièrement entre 2,40 et 2,70%.. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle contient également de la poudre d'Advantole' un produit commercialisé par la société SPI Pharma dont la granulométrie est comprise entre 350 et 112µm. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle contient en outre un ou plusieurs des composés sélectionnés dans le groupe comprenant la vitamine C, le chlorure de chrome, le stéarate de magnésium, le talc de qualité pharmaceutique, des arômes et des excipients. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caracté- risée en ce qu'elle contient, exprimés en proportions pondérales par rapport au poids total de la composition, 10% à 90% de poudre de nopal et 0,05% à 45% de levure de riz rouge. Rit3070030792 VALRiV alorimer30792--091007-3ème projet-modifié le 28.10.2009.doc û 02/11/2009 - 17/ 19 8. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle contient 30% à 70% de poudre de nopal et 0,15% à 35% de levure de riz rouge. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caracté- risée en ce que le rapport pondéral levure de riz rouge/poudre de nopal est compris entre 0,005 et 0,5, de préférence compris entre 0,01 et 0,25. 10. Complément alimentaire comprenant une composition selon l'une quel-conque des revendications 1 à 9. 11. Complément alimentaire selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il contient 500-1500mg de nopal et 30-70mg de levure de riz rouge et plus préférablement 10 encore 800-1200mg de nopal et 40-60mg de levure de riz rouge. 12. Complément alimentaire selon la revendication 10 ou 11, caractérisé en ce qu'il comprend nopal 500-1500mg bornes incluses Levure de riz rouge 30-70mg bornes incluses Vitamine C 15-45mg bornes incluses Chlorure de chrome 15-45µg bornes incluses Advantol 500-1500mg bornes incluses Arôme fruits rouges 25-75mg bornes incluses Arôme citron 25-75mg bornes incluses Talc de qualité pharmaceutique 1,5-5mg bornes incluses Stéarate de magnésium 1,5-5mg bornes incluses 13. Complément alimentaire selon la revendication 12, caractérisé en ce 15 qu'il comprend, nopal 800-1200mg bornes incluses Levure de riz rouge 40-60mg bornes incluses Vitamine C 20-40mg bornes incluses Chlorure de chrome 20-40µg bornes incluses Advantol 800-1200mg bornes incluses Arôme fruits rouges 40-60mg bornes incluses Arôme citron 40-60mg bornes incluses Talc de qualité pharmaceutique 2-4mg bornes incluses Stéarate de magnésium 2-4mg bornes incluses 14. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 ou d'un complément alimentaire selon l'une quelconque des revendications 10 à 13 pour abaisser le taux de LDL-cholestérol et le taux de triglycérides. R:\30700\30792VALR\Valorimer30792--091007-3éme projet-modifié k 28.10.2009.doc - 0211!2009 - 18/19