FR 2952372 A1 20110513 FR 0905394 A 20091110 La présente invention est relative à des composés dérivés de mannopyranoside et à leur utilisation à titre de médicaments, notamment pour le traitement de maladies cancéreuses, ainsi qu'à des compositions pharmaceutiques comprenant de tels composés. Font également partis de l'invention des dispositifs médicaux implantables traités en surface par des composés dérivés de mannopyranoside selon l'invention. De nombreuses pathologies ont été décrites dans l'état de l'art comme ayant une composante ou un stade lié au phénomène d'angiogénèse. On peut citer entre autres de très nombreux cancers, les rétinopathies liées au diabète, l'athérosclérose, l'arthrose, la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis, ainsi que les pathologies inflammatoires ou celles liées à une cicatrisation retardée. L'angiogenèse est un mécanisme de néovascularisation prenant naissance à partir d'un réseau capillaire préexistant. Le bourgeonnement de petits vaisseaux, les capillaires, à partir de ceux préexistants, intervient pour le meilleur lors du développement embryonnaire et l'implantation du placenta, lorsqu'il s'agit de cicatriser une blessure, ou de pallier l'obstruction d'un vaisseau ; mais également pour le pire dans les cancers (croissance des tumeurs et développement des métastases), l'arthrite rhumatoïde, certaines maladies ophtalmologiques comme la rétinopathie diabétique ou la dégénérescence maculaire liée à l'âge. Pour l'ensemble de ces processus, le schéma général reste le même. L'activation des cellules endothéliales conduit à la dégradation de la membrane basale et de la matrice extracellulaire environnante. La migration orientée est suivie d'une phase proliférative. Les cellules se différencient ensuite en une structure de type capillaire pour former un réseau vasculaire nécessaire au développement des tissus. Toutefois, l'angiogenèse n'est pas contrôlée par un seul facteur, mais par une balance d'inducteurs et d'inhibiteurs produits par les cellules normales ou tumorales. Parmi ces facteurs, des polypeptides comme le facteur de croissance des fibroblastes-2 ("Fibroblast Growth Factor-2" : FGF-2) et le "facteur de croissance de l'endothélium vasculaire ("Vascular Endothelial Growth Factor" : VEGF) sont apparus comme étant des régulateurs clés de l'angiogenèse. De nombreuses molécules ont été étudiées pour leur effet inhibiteur ou activateur de l'angiogénèse. En ce qui concerne l'inhibition de l'angiogénèse, une révolution conceptuelle récente dans le traitement du cancer consiste à cibler le réseau vasculaire qui irrigue une tumeur. Il est maintenant bien établi que le développement d'une vascularisation intra ou péritumorale est un événement clé autant pour la croissance d'une tumeur que pour la dissémination métastatique par la voie sanguine. En décembre 2005, la revue scientifique anglaise Nature, qui consacrait son numéro à l'angiogénèse, dénombrait plus de 300 inhibiteurs, dont 80 en cours d'essais cliniques. Mais les premiers médicaments testés - angiostatine, endostatine, interférons, inhibiteurs de matrice métalloprotéinases, etc. - furent décevants. Parmi des molécules plus récentes, on peut citer le bevacizumab. Injecté au patient, il neutralise un type de VEGF circulant dans les capillaires ou diffus dans la tumeur, le VEGF-A. Sa première indication fut en 2004 pour le cancer colorectal métastatique, en association avec une chimiothérapie. Il est aujourd'hui en essais cliniques contre les cancers du rein métastatiques, du poumon et du sein. Le VEGF-A présente néanmoins l'inconvénient d'accroître le risque d'hypertension et d'hémorragie. On peut également citer le sunitinib et le sorafenib qui présentent l'avantage de pouvoir autoriser une formulation sous forme de comprimés à absorber par voie orale et qui conduisent à des résultats thérapeutiques encourageants. Ils présentent également l'inconvénient d'engendrer quelques effets secondaires comme l'hypertension, la fatigue ou des problèmes de peau. De plus, les molécules actuellement utilisées pour leurs propriétés inhibitrices de l'angiogénèse présentent des toxicités élevées souvent rédhibitoires pour la poursuite des traitements, cette toxicité limitant la durée et l'efficacité des médications actuelles. Il existe donc un besoin constant et extrêmement important en composés inhibiteurs de l'angiogénèse ayant une très faible toxicité et une meilleure affinité avec les récepteurs, dans le but de proposer de nouveaux traitements anticancéreux présentant une excellente activité anti-tumorale. C'est donc afin de remédier à l'ensemble de ces inconvénients et de pourvoir à des composés ayant une activité d'inhibition de l'angiogénèse de très faible toxicité alliée à une excellente activité, ces composés pouvant notamment être utilisés pour la préparation de médicaments anticancéreux, que les inventeurs ont mis au point ce qui fait l'objet de la présente invention. Les inventeurs ont en effet découvert que certains dérivés de mannopyranoside présentent une excellente activité anticancéreuse et une très faible toxicité, ces composés pouvant être utilisés pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de pathologies cancéreuses. La présente invention a donc pour objet un composé dérivé de mannopyranoside ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, répondant à l'une des formules suivantes : - Formule (I) : dans laquelle : ^ A est une nanoparticule de silice ou une nanoparticule métallique choisie parmi les éléments des colonnes (lB), (IIB), (IIIB), (IVB), (VB), (VIB), 15 (VIIB) ou (VIIIB) de la classification de Mendeleïev, et ^ B est un groupement porteur d'une fonction mannopyranoside, également appelé « tête polaire », répondant à la structure suivante : HO O Oä O dans lequel m est un entier compris entre 0 et 10, et de préférence m = 3, 4, 5 ou 6, les groupements B étant liés à la nanoparticule A via l'atome de soufre, et le nombre de groupements B liés à la nanoparticule A étant compris entre 100 et 5 1000, et de préférence entre 400 et 600, - Formule (II) : HO OH R 10 dans laquelle : o n, n' et n" sont des entiers compris entre 1 et 12, et de préférence entre 1 et 6, et o n" est égal à o lorsque X représente un atome d'oxygène, - Formule (III) : OR2 - Formule (IV) : HO OR'2 - Formule (V) : OR2 - Formule (VI) : OR2 Formule (VII) : X' OR2 dans lesquelles : - les radicaux R1 et R' l des formules (I), (II) et (III), identiques ou différents, représentent un radical sélectionné parmi -O-PO3H2, -N3, -CH2-PO3H2, -COOH, - S03H2, -OPHO2H, -CH2-B(OH)2, -X-PHO2H, X'-PO2H-X-PO3H2, et de préférence -COOH et -N3, - les radicaux R2, R'2 et R"2 des formules (III), (IV), (V), (VI) et (VII), identiques ou différents, représentent une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée en C1-C12, et de préférence en C1-C4 ; une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée en C1-C12, et de préférence en C1-C4, porteur d'au moins un groupement -OH, -NH2, -SH, -COOH, -N3, -NO2 ; un cycle hydrocarboné, saturé ou insaturé, en C3-C6 ; un cycle hydrocarboné en C3-C10, saturé ou insaturé, porteur d'au moins un groupement - OH, -NH2, -SH, -COOH, -N3, -NO2, alkyle en C1-C4 ; un hétérocycle saturé ou insaturé comportant au moins un hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre ; un radical -(CH2-CH2-0)y-H, dans lequel y est compris entre 1 et 12, et de préférence entre 1 et 6, - les groupements X et X' des formules (II), (VI) et (VII), identiques ou différents, sont choisis parmi : N, O, S, une chaîne alkyle en C1-C4, les groupements X et X' étant de préférence des atomes d'oxygène, et - Cat+ est un cation, de préférence choisi parmi le sodium, le magnésium et le potassium, et encore plus préférentiellement le sodium. Parmi les chaînes alkyles en C1-C4 mentionnées pour R2 et/ou R'2 et/ou R"2, on peut en particulier citer les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, tert-butyle et isobutyle, le radical méthyle étant le plus préféré. Parmi les cycles hydrocarbonés saturés mentionnés pour R2 et/ou R'2 et/ou R"2, on peut en particulier citer le cyclopropane, le cyclobutane, le cyclopentane et le cyclohexane. Parmi les cycles hydrocarbonés insaturés et les hétérocycles mentionnés pour R2 et/ou R'2 et/ou R"2, on peut en particulier citer les cycles phényle, oxadiazole, triazole, oxazole, isoxazole, imidazole, thiadiazole, pyrrole, tétrazole, furane, thiophène, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine, thiazole, isothiazole, pyridine, pyrimidine, pipéridine, pyranne, pyrazine, pyridazine, indole, indazole, benzoxazole, 6 naphtalène, quinoline, quinoxaline, quinazoline, anthracène et acridine, les cycles phényles étant les plus préférés. Selon un mode de réalisation avantageux, lorsque le composé de l'invention est un composé de formule (I), la nanoparticule A est choisie parmi les nanoparticules d'or, de fer et de cobalt, et plus particulièrement les nanoparticules d'or. Les nanoparticules A peuvent avoir un diamètre compris entre 2 et 10 nm, et de préférence entre 4 et 8 nm. Du fait de la présence de têtes multipolaires (groupements B), les composés de formule (I) présentent une meilleure affinité vis-à-vis des récepteurs, et par conséquent des propriétés anti-angiogéniques améliorées par rapport aux composés connus de l'art antérieur. Selon un autre mode de réalisation avantageux, lorsque le composé de l'invention est un composé de foiinule (II), n et n' sont égaux à 3, n" est égal à 0, et X représente un atome d'oxygène. Les composés conformes à l'invention peuvent être utilisés à titre de principe actif pour la fabrication de médicaments, en particulier pour la prévention et/ou de maladies dépendantes d'une inhibition de l'angiogénèse, parmi lesquelles on peut tout particulièrement citer les maladies cancéreuses, la cécité diabétique, la dégénérescence maculaire, la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis, ladite composition pouvant elle aussi être utilisée pour la prévention et/ou le traitement de maladies dépendantes d'une inhibition de l'angiogénèse, et plus particulièrement de maladies cancéreuses. Ainsi, un autre objet de l'invention est une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre de principe actif, au moins un composé selon l'invention tel que défini ci-dessus, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. La forme du médicament ou de la composition pharmaceutique peut être une solution, une suspension, une émulsion, des comprimés, des gélules, des suppositoires, et dépendra de la voie d'administration choisie. Ainsi, au sens de la présente invention, le médicament ou la composition pharmaceutique peut être administrée selon n'importe quelle voie appropriée, par exemple par voir orale, locale, systémique, intraveineuse, intramusculaire ou mucosale, ou bien en utilisant un patch. En fonction de la voie d'administration du médicament ou de la composition pharmaceutique de l'invention, l'homme du métier choisira un ou plusieurs excipients 5 pharmaceutiquement acceptables. On peut notamment citer, à titre d'exemples non limitatifs d'excipients appropriés pour une administration par voie orale, le talc, le lactose, l'amidon et ses dérivés, la cellulose et ses dérivés, les polyéthylèneglycols, les polymères d'acide acrylique, la gélatine, le stéarate de magnésium, les matières grasses animales, 10 végétales ou synthétiques, les dérivés de la paraffine, les glycols, les stabilisants, les conservateurs, les anti-oxydants, les agents mouillants, les anti-agglomérants, les dispersants, les émulsionnants, les agents modifiants du goût, les agents de pénétrations, de solubilisation, etc. Lorsqu'elle est destinée au traitement de maladies cancéreuses, la composition 15 pharmaceutique peut en outre comprendre un ou plusieurs principes actifs antitumoraux parmi lesquels on peut citer des antimitotiques, des inducteurs de la différenciation, des anticorps, etc. Plus particulièrement, ces principes actifs peuvent être la doxorubicin, l'étoposide, le fluorouracil, le melphalan, la cyclophosphamide, la béomycine, la vinblastine, la mitomycine, la lomustine (CCNU), le taxotère, le taxol 20 et le métotrexate. Les composés de l'invention peuvent être préparés selon des procédés bien connus de l'homme de l'art, ces synthèses ayant déjà été décrites dans les documents de suivants : - B.G. Davis et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 9614-9615, 25 - M.E. Evans et al., Carb. Res., 1977, 54,105-114, - P.A.M. Van der Klein et al., Carb. Res., 1992, 224, 193-200, - H. H. Baer et al., Carb. Res., 1990, 200, 377-389, - C. Grondal, Synlett, 2003, 10, 1568-1569, - Hauser, Lynn, Experiments in colloid chemistry, McGraw Hill, 1940, p.18, 30 - J. Turkevich et al., Discuss. Faraday. Soc., 1951, 11, 55-75, - J. Kimling et al., J. Phys. Chem. B, 2006, 110, 15700-15707, - Formation de boronates : R. Soundararajan et al., J. Org. Chem., 1990, 55, 2274-2275, - Formation de borates : J. Meulenhoff et al., Allg. Chem., 1925, 373, S. D. Ross et al., J. Org. Chem., 1965, 30, 2852, - C. J. Salomon et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6759-6760, - Formation de pyrophosphonates : A. M. Michelson, Biochem. Acta., 1964, 91, 1-13, Synthèse d'hydrogénophosphonates : Clavel et al., Tetrahedron Letters, 2004, 45(40), 7465-7467, Z. Ge et al., Journal of Applied Polymer Science, 2007, 104 (2), 1138-1142, K. Jarowicki et al., Journal of the Chemical Society-Perkin Transactions, 2001, (18), 2109-2135, F. Onyemauwa et al., Organic Letters, 2006, 8, 5255-5258, Plus particulièrement, les composés de formule (II) peuvent être synthétisés selon un procédé écologique ne nécessitant pas de solvant. Un exemple de synthèse d'un composé de formule (II) est schématisé à la Figure 5 annexée. Ledit procédé comprend notamment une étape d'iodisation de l'a-D-mannopyranoside, l'iodo-a-D- mannopyranoside obtenu pouvant ensuite être mis à réagir en proportions stoechiométriques avec un composé permettant la fonctionnalisation du mannopyranoside en position 6, tel que de l'azide de sodium (NaN3). Enfin, un dernier objet selon l'invention concerne un dispositif médical implantable dans le corps humain, ledit dispositif étant traité en surface par au moins un composé dérivé de mannopyranoside selon l'invention. Parmi les dispositifs mentionnés ci-dessus, on peut citer les prothèses, et plus particulièrement les stents vasculaires, urétrals et biliaires. Le besoin de tels dispositifs existe car, actuellement, de nombreux dispositifs médicaux ne permettent qu'une implantation limitée dans le corps humain, du fait d'une angiogénèse excessive. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de préparation des composés conformes à l'invention, ainsi qu'à des exemples de mise en évidence de l'activité anti-tumorale des composés de l'invention par rapport à d'autres composés représentatifs de l'état de l'art ne faisant pas partie de l'invention, ainsi qu'aux figures 1 à 16 annexées, qui représentent : - la Figure 1 représente le schéma de synthèse des composés la à 5a, - la Figure 2 représente le schéma de synthèse des composés 6a à 9a, - la Figure 3 représente le schéma de synthèse des composés l0a à 13a (fonctionnalisation du mannopyranoside en position 6 par un groupement carboxy), - la Figure 4 représente le schéma de synthèse des composés 14a à 16a (fonctionnalisation du mannopyranoside en position 6 par un groupement azido), - la Figure 5 représente le schéma de synthèse d'un composé de formule (II) selon l'invention, - la Figure 6 représente le schéma de synthèse d'un composé de formule (IV) selon l'invention, - la Figure 7 représente le schéma de synthèse d'un composé de formule (V) selon l'invention, - la Figure 8 représente le schéma de synthèse d'un composé de formule (VI) selon l'invention, - la Figure 9 résume la synthèse d'un dérivé pyrophosphonate (composés 1g à 6g) répondant à la formule (VII) de l'invention. - la Figure 10 résume la synthèse d'un dérivé pyrophosphate (composés 1h à 6h) répondant à la formule (VII) de l'invention, - la Figure 11 représente le schéma de synthèse d'un composé répondant à la formule (III) de l'invention, - les Figures 12a et 12b sont des histogrammes représentant l'effet néo- angiogénique in vitro de différents composés de l'invention (modèle de Nicosia), - la Figure 13 est un histogramme montrant l'effet cytotoxique de différents composés de l'invention, - la Figure 14 est un graphe représentant le taux de survie de souris en fonction du nombre de jours de traitement, pour différents composés de l'invention, - la Figure 15 est un graphe représentant la croissance tumorale en fonction du nombre de jours de traitement, pour différents composés de l'invention, et - la Figure 16 représente des photographies de la vascularisation d'embryons de poulets lors d'un test classique d'étude de l'angiogénèse in vivo réalisé sur la membrane chorioallantoïdienne (CAM). Il doit être entendu toutefois que ces exemples ne sont donnés qu'à titre purement illustratif de l'invention dont ils ne constituent en aucune manière une quelconque limitation. EXEMPLE 1 : PREPARATION D'UN COMPOSE DE FORMULE (I) 1) SYNTHESE DU 2-BROMOETHYL-2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-a-DMANNOPYRANOSIDE (Composé la) 8 g d'acétyl-2,3,4,6-tétra-O-a-D-mannopyranose (20,5 mmol, 1 éq.) dissous dans 70 mL de dichlorométhane sont mis à réagir avec 4,34 mL de 2-bromoéthanol (61,5 mmol, 2 éq.) et 15,5 mL de BF3-Et2O (123 mmol, 5 éq.). Après 8 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est dilué dans du CH2C12, lavé avec de l'eau, une solution saturée en NaHCO3, puis à nouveau avec de l'eau. La phase aqueuse est ensuite séchée sur du Na2SO4, filtrée et évaporée. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle (AcOEt)/éther de pétrole (EP) 5/5 v/v). On obtient le 2-bromoéthyl-2,3,4,6-tétra-O- acétyl-a-D-mannopyranoside sous forme de poudre blanche (8,5 g, 91 %). Rf : 0,86 (AcOEt/EP 5/5 v/v). SM (ESI+/MeOH) : m/z 477,01, 478,95 [M+Na]+. RMN 'H (400,13 MHz, CDCI3) 8 (ppm) : 2,00, 2,05, 2,11, 2,16 (4s, 12H, Hb) ; 3,52 (t, 2H, J8_7 = 6,0 Hz, H8) ; 3,93 (m, 2H, H7) ; 4,13 (m, 2H, H5 et H6a) ; 4,27 (dd, 1H, J6b-5 = 5,8 Hz, J6b-6a = 12,6 Hz, H6b) ; 4,88 (d, 1H, J1_2 = 1,6 Hz, HI) ; 5,27 (dd, 1H, J2_1 = 2,0 Hz, J2_3 = 3,2 Hz, H2) ; 5,29 (t, 1H, J4-5 = J4-3 = 1,6 Hz, H4) ; 5,35 (dd, 1H, J3.2 = 3,6 Hz, J3.4 = 10,0 Hz, H3). RMN '3C (100,62 MHz, CDCI3) 8 (ppm) : 20,67, 20,70, 20,75, 20,87 (4 Cb) ; 29,60 (C8) ; 62,41 (C6) ; 66,00 (C4) ; 68,48 (C7) ; 68,93 (C5) ; 69,02 (C3) ; 69,42 (C2) ; 30 97,75 (CI) ; 169,76, 169,86, 170,03, 170,62 (4 Ca). 2) SYNTHESE DU 2'-AZIDOETHYL-2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-a-DMANNOPYRANOSIDE (Composé 2a) 5,7 g de 2-bromoéthyl-2,3,4,6-tétra-O-acétyl-a-D-mannopyranoside (composé 1) (12,6 mmol, 1 éq.) et 1,64 g d'azidure de sodium (25,16 mmol, 2 éq.) sont dissous dans 50 mL de diméthylformamide (DMF). Après 4 heures d'agitation à une température de 65°C, le mélange réactionnel est dilué dans 50 mL d'AcOEt et extrait avec une solution de NaCl saturée, puis lavé avec de l'eau distillée pour enlever le DMF. La phase organique est ensuite séchée sur du Na2SO4, filtrée et concentrée pour donner un solide blanc, le 2'-azidoéthyl-2,3,4,6-tétra-O-acétyl-a-D-mannopyranoside (5,25 g, 96%). Rf : 0,86 (AcOEt/EP 5/5 v/v). SM (ESI+/MeOH) m/z : 440,12 [M+Na]+. RMN 1H (400,13 MHz, CDCI3) 8 (ppm) : 2,00, 2,05, 2,11, 2,16 (4s, 12H, Hb) ; 3,47 (m, 2H, H8) ; 3,67 (m, 1H, H7a) ; 3,87 (m, 1H, H7b) ; 4,05 (ddd, 1H, J5-6a = 2,4 Hz, J5_6b = 5,2 Hz, J5.4 = 9,7 Hz, H5) ; 4,13 (dd, 1H, J6a_5 = 2,6 Hz, J6a-6b = 12,2 Hz, H6a) ; 4,29 (dd, 1H, J6b-5 = 5,2 Hz, J6b-6a = 12,4 Hz, H6b) ; 4,87 (d, 1H, J1_2 = 1,6 Hz, HI) ; 5,30 (t, 1H, J4-3 = J4-5 = 10,0 Hz, H4) ; 5,28 (dd, 1H, J2_I = 2,0 Hz, J2_3 = 3,2 Hz, H2) ; 5,36 (dd, 1H, J3_2 = 3,2 Hz, J3_4 = 10,0 Hz, H3). RMN 13C (100,62 MHz, CDCI3) (ppm) : 20,63, 20,68, 20,71, 20,84 (4C, 20 Cb) ; 50,32 (C8) ; 62,42 (C6) ; 65,96 (C4) ; 67,02 (C7) ; 68,82 (C5 et C3) ; 69,36 (C2) ; 97,71 (CI) ; 169,73, 169,78, 169,98, 170,59 (4C, Ca). 3) SYNTHESE DU 2'-AZIDOETHYL-a-D-MANNOPYRANOSIDE (Composé 3a) 6,8 g de 2'-azidoéthyl-2,3,4,6-tétra-O-acétyl-a-D-mannopyranoside (16,3 25 mmol, 1 éq.) et 880 mg de méthanolate de sodium (16,3 mmol, 1 éq.) sont dissous dans 60 mL de méthanol. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, la solution est neutralisée avec des billes de résines Amberlyst IRC-50-H+, filtrée et concentrée. L'huile obtenue est ensuite purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un gradient d'élution (CH2C12/MeOH 9/1 v/v jusqu'à CH2C12/MeOH 30 6/4 v/v) pour donner des cristaux blancs (2,44 g, 65%). Rf : 0,4 (CH2C12/MeOH 8/2 v/v). SM (ESI+/MeOH) m/z : 272,11 [M+Na]+ ; 288,02 [M+K]+ ; 521,19 [2M+Na]+. RMN 1H (400,13 MHz, CD3OD) 8 (ppm) : 3,41 (t, 2H, J8_7 = 5,0 Hz, C8) ; 3,60 (m, 3H, H3, H5 et H7a) ; 3,71 (m, 2H, H4 et H6a) ; 3,85 (m, 2H, H2 et H6b) ; 3,92 (m, 1H, H7b) ; 4,81 (d, 1H, J1_2 = 1,2 Hz, HI). RMN 13C (100,62 MHz, CD3OD) 8 (ppm) : 51,76 (C8) ; 62,94 (C6) ; 67,74 (C7) ; 72,08 (C2) ; 72,49 (C4) ; 68,54, 74,93 (C3 et C5) ; 101,82 (Cl). 4) SYNTHESE DU 2'-AZIDOETHYL-2,3-O-ISOPROPYLIDENE-a-DMANNOPYRANOSIDE (Composé 4a) Formation du di-O-isopropylidène : 9,5 g de 2'-azidoéthyl-a-D-mannopyranose (composé 3a) (38,10 mmol, 1 éq.) sont mis en suspension dans 40 mL d'acétone, 23,5 mL de 2,2-diméthoxypropane (190 mmol, 5 éq.) sont ensuite ajoutés, puis 362 mg d'acide paratoluènesulfonique (APTS) (1,9 mmol, 0,05 éq.) sont également ajoutés. Le mélange est laissé sous agitation magnétique à température ambiante pendant 4 heures. La réaction est suivie par CCM (AcOEt/Ether de pétrole 6/4) qui indique alors qu'il ne reste plus de produit de départ (Rf = 0), quelques traces de monoisopropylidène (Rf = 0,5) sont observés, le produit majoritairement présent étant le diisopropylidène (Rf = 0,8). L'APTS est ensuite neutralisé par une solution de NaHCO3 à 5%, et la solution est ensuite concentrée pour enlever toute trace d'acétone. Le di-O-isopropylidène obtenu est extrait à l'éther de pétrole, puis séché sur du Na2SO4, filtré et concentré. Le produit obtenu sous forme d'une huile jaune est assez pur pour être remis directement en réaction. La phase aqueuse contenant le mono-isopropylidène est ensuite lyophilisée. Ouverture sélective : 7,5 g de 2'-azidoéthyl-2,3,4,6-di-O-isopropylidène-a-D-mannopyranose (22,9 mmol, 1 éq.) sont dissous dans 60 mL d'un mélange acide acétique/eau 80/20 v/v. Après 2 heures d'agitation à une température de 35°C, le produit de départ (2-azidoéthyl-a-D-mannopyranose) réapparait. Les solvants sont alors évaporés puis coévaporés avec du toluène. L'huile transparente obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice (AcOEt/EP 6/4 v/v) pour donner une huile légèrement jaune (5,65 g, 85%). Caractérisation du diisopropylidène : Rf : 0,63 (AcOEt/EP 5/5 v/v). SM (ESI+/MeOH) m/z : 352,20 [M+Na]+; 368,02 [M+K]+. RMN 1H (400,13 MHz, Acétone-d6) (ppm) : 1,31, 1,32 (2s, 6H, Hb et Hd) ; 1,47, 1,48 (2s, 6H, H, et He) ; 3,50 (t, 2H, J = 4,8 Hz, H8) ; 3,53 (m, 1H, H5) ; 3,72 (m, 3H, H6a, H4 et H7a) ; 3,82 (dd, 1H, J6b-5 = 5,8 Hz, J6b-6a = 10,6 Hz, 116b) ; 3,93 (qt, 1H, J = 5,2 Hz, H7b) ; 4,03 (dd, 1H, J3_2 = 5,6 Hz, J3_4 = 8,0 Hz, H3) ; 4,18 (d, 1H, J2_3 = J2_1 _ 5,6 Hz, H2) ; 5,09 (s, 1H, H1). RMN 13C (100,62 MHz, Acétone-d6) 8 (ppm) : 20,11, 29,38 (Cb et Cd) ; 27,45, 30,50 (Cc et Ce) ; 52,18 (C8) ; 63,48, 63,53 (C5 et C6) ; 68,17 (C7) ; 74,47 (C4) ; 76,78 (C3) ; 77,83 (C2) ; 99,68 (C1) ; 109,76 (Ca). Caractérisation du monoisopropylidène . Rf : 0,26 (AcOEt/EP 6/4 v/v) SM (ESI+/MeOH) m/z : 312,12 [M+Na]+; 328,15 [M+K]+ (ESI-/MeOH) m/z : 324,12 [M+Cl]- RMN 1H (400,13 MHz, Acétone-d6 + D20) (ppm) : 1,27, 1,41 (2s, 6H, Hb et Hc) ; 3,45 (t, 2H, J = 5,0 Hz, H8) ; 3,52 (m, 2H, H4 et H5) ; 3,62 (dd, 1H, J6a-5 = 5,2Hz, J6a-6b= 11,6Hz, H6a) ; 3,67 (m, 1H, H7a) ; 3,80 (m, 1H, H6b) ; 3,93 (m, 1H, H7b) ; 4,02 (m, 1H, H3) ; 4,09 (d, 1H, J2.3 = J2.1 = 5,6 Hz, H2) ; 5,03 (s, 1H, HI). RMN 13C (100,62 MHz, Acétone-d6 + D20) 8 (ppm) : 2,34, 29,11 (Cb et Cc) ; 51,95 (C8) ; 62,97 (C6) ; 67,74 (C7) ; 70,41, 72,62 (C4 et C5) ; 77,30 (C2) ; 80,42 (C3) ; 98,60 (C1) ; 110,60 (Ca). 5) SYNTHESE DU 2'-AZIDOETHYL-2,3-O-ISOPROPYLIDENE-4,6-0-(CYCLOSULFATE)-a-D-MANNOPYRANOSE (Composé 5a) Formation du sulfite : 100 mg de 2'-azidoéthyl-2,3-O-isopropylidène-a-D-mannopyranose (composé 4a) (0,345 mmol, 1 éq.) et 169 µL de triéthylamine (0,001 mmol, 3 éq.) sont dissous dans 2 mL de CH2C12. Le ballon est placé dans un bain de glace et 27 µL de chlorure de thionyle (0,38 mmol, 1,1 éq.) sont ajoutés lentement. Un précipité blanc de chlorure de triéthylammonium apparait rapidement et le mélange réactionnel devient progressivement jaune puis marron. Après 5 minutes d'agitation à une température de 0°C, il ne reste plus de produit de départ, le sulfite désiré est obtenu sous forme de 2 diastéréoisomères (Rf = 0,53 et 0,62 (AcOEt/EP 5/5)). Le mélange est filtré, la phase organique est lavée avec de l'eau distillée, une solution d'acide chlorhydrique (HC1) à 1N, puis à nouveau avec de l'eau. La phase organique est ensuite séchée sur du Na2SO4, filtrée et concentrée pour donner un solide marron directement remis en réaction. Formation du sulfate : Le sulfite brut (0,345 mmol, 1 éq.) est dissous dans 2 mL d'un mélange CH2C12/CH3CN (1/1 v/v). 81 mg de métapériodate de sodium (0,38 mmol, 1,1 éq.), 0,5 mL d'eau et un grain de chlorure de ruthénium (1,38.10-3 mmol, 0,004 éq.) sont ajoutés successivement. La réaction est exothermique, un précipité de NaI03 se forme très rapidement. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le sulfite a été consommé, le mélange réactionnel est filtré et dilué dans 20 mL de CH2C12. La phase organique est lavée avec une solution de NaHCO3 à 5%, de l'eau distillée, puis séchée, filtrée et concentrée. Le solide marron obtenu est dissous dans un minimum de CH2C12 et filtrée sur silice. La silice est rincée plusieurs fois avec du CH2C12. On obtient alors un solide blanc (80 mg, 66%). Rf : 0,58 (AcOEt/EP 5/5 v/v). SM (ESI+/MeOH) m/z : 374,13 [M+Na]+, (ESI+/MeOH) m/z : 386,08 [M+Cl]-. RMN iH (400,13 MHz, Acétone-d6) 8 (ppm) : 1,37, 1,52 (2s, 6H, Cb et Cc) ; 3,55 (m, 2H, H8) ; 3,80 (m, 1H, H7a) ; 4,29 (m, 1H, H7b) ; 4,26 (td, 1H, J5-4 = J5-6a = 10,7 Hz, J5_6b = 5,5 Hz, H5) ; 4,36 (d, 1H, J2_1 = J2_3 = 6,0 Hz, H2) ; 4,43 (dd, 1H, J3_2 = 5,6 Hz, J3_4 = 8,0 Hz, H3) ; 4,6 (dd, 1H, J4_3 = 7,6 Hz, J4_5 = 10,8 Hz, H4) ; 4,63 (t, 1H, J6a-5 = J6a-6b = 10,8 Hz, H6a) ; 4,84 (dd, 1H, J6b-5 = 5,6 Hz, J6b-6a = 10,4 Hz, H6b) ; 5,28 (s, 1H, H1). RMN 13C (100,62 MHz, Acétone-d6) 8 (ppm) : 27,16, 29,13 (Cb et Cc) ; 52,06 (C8) ; 60,35 (C5) ; 68,75 (C7) ; 74,34 (C6) ; 74,95 (C3) ; 77,88 (C2) ; 86,65 (C4) ; 99,70 (C1) ; 112,07 (Ca). Les synthèses des composés la à 5a décrites ci-dessus sont résumées à la Figure 1 annexée. 6) SYNTHESE DU PENT-1-EN-5-YLHEXA(ETHYLENEGLYCOL) (Composé 6a) 25 g de hexa(éthylèneglycol) (88,5 mmol, 4,12 éq.) sont dissous dans une solution de NaOH à 50%. Après 30 minutes d'agitation à une température de 100°C, 2,58 mL de 5-bromopent-l-ène (21,85 mmol, 1 éq.) sont ajoutés. On maintient sous agitation à une température de 100°C pendant 15 minutes. Le mélange est ensuite dilué dans du CH2C12 et le produit est extrait avec de l'éther de pétrole. De l'eau est ajoutée à la phase CH2C12 qui est ré-extraite plusieurs fois par de l'éther de pétrole. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec un minimum d'eau, séchées sur du Na2SO4, filtrées et concentrées. L'huile jaune obtenue est purifiée sur colonne de gel de silice (AcOEt/EP 9/1 v/v puis AcOEt/MeOH 9/1 v/v) pour donner une huile liquide jaune (3,19 g, 99%). Rf : 0,14 (AcOEt/EP 5/5 v/v). SM (ESI+/MeOH) m/z : 373,27 [M+Na]+; 389,20 [M+K]+. RMN IH (400,13 MHz, CDCI3) 8 (ppm) : 1,68 (m, 2H, H14) ; 2,09 (m, 2H, H15) ; 3,46 (t, 2H, J13-i4 = 6,6 Hz, H13) ; 3,56-3,73 (m, 24H, H1.12) ; 4,99 (m, 2H, H17) ; 5,81 (m, 2H, H16). RMN 13C (100,62 MHz, CDC13) 8 (ppm) : 28,66 (C14) ; 30,12 (C15) ; 61,51, 61,58, 69,98, 70,11, 70,21, 70,35, 70,47, 70,58, 72,46 et 72,58 (13C, C1_13) ; 114,59 (Cu) ; 138,18 (C16). 7) SYNTHESE DU (1-THIOACETYLPENT-5-YL)HEXA(ETHYLENEGLYCOL) (Composé 7a) 3,1 g de pent-1-èn-5-ylhexa(éthylèneglycol) (8,85 mmol, 1 éq.), 3,1 mL d'acide thioacétique (44,3 mmol, 5 éq.) et une spatule d'azobisisobutyronitrile (AIBN) (100 mg) sont dissous dans 12 mL de tétrahydrofurane fraîchement distillé sur du sodium. Après 1 heure d'agitation à reflux (90-100°C), le mélange est dilué dans de l'AcOEt puis lavé avec une solution de NaHCO3 saturée. La phase organique est séchée sur du Na2SO4, filtrée et concentrée pour donner une huile liquide jaune qui est purifiée sur colonne de gel de silice (AcOEt/EP 9/1 v/v puis AcOEt/MeOH 9/1 v/v). On obtient une huile jaune liquide (2,68 g, 71%). Rf : 0,27 (AcOEt/MeOH 9/1 v/v). SM (ESI+/MeOH) m/z : 449,26 [M+Na]+, (EST/MeOH) m/z : 461,17 [M+C1]-. RMN 1H (400,13 MHz, CDC13) 8 (ppm) : 1,40 (m, 2H, H15) ; 1,58 (m, 4H, H14 et H16) ; 1,83 (s, 1H, OH) ; 2,32 (s, 3H, H19) ; 2,86 (t, 2H, J17.16 = 7,2 Hz, 1117) ; 3,44 (t, 2H, J13.14 = 6,6 Hz, H13) ; 3,56-3,73 (m, 24H, H1-12). RMN 13C (100,62 MHz, CDC13) 8 (ppm) : 25,25 (C15) ; 28,90 (C17) ; 28,99, 29,24 (C14 et C16) ; 30,52 (C19) ; 61,55, 69,96, 70,17, 70,42, 70,98 et 72,43 (13C, Cl_ 13) ; 195,84 (C18). 8) SYNTHESE DU (1-THIOMETHOXYTRITYLPENT-5- YL)HEXA(ETHYLENEGLYCOL) (Composé 8a) Déprotection de l'acétate: 2,6 g de (1-thioacétylpent-5-yl)hexa(éthylèneglycol) (60,9 mmol, 1 éq.) sont mis à réagir avec 3 mL de HC1 concentré dans 65 mL d'éthanol absolu. Après 20 heures d'agitation à une température de 60°C, le mélange est neutralisé avec de l'ammoniaque puis concentré. La solution obtenue est ensuite diluée dans de l'AcOEt, la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur du Na2SO4, filtrée et concentrée. L'huile marron-noir obtenue est assez pure pour être remise directement en réaction. Protection avec le trityl : Le thiol déprotégé est mis en présence de 2,8 g de chlorure de méthoxytrityl (91,3 mmol, 1,5 éq.) dans 60 mL de THF anhydre. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, la solution est concentrée et purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice (AcOEt/MeOH 9/1 v/v) pour donner une huile jaune (3,65 g, 91%). Rf : 0,4 (AcOEt/MeOH 7/3 v/v). SM (ESI+/MeOH) mz : 679,34 [M+Na]+. RMN 1H (400,13 MHz, Acétone-d6) 8 (ppm) : 1,31 (m, 2H, H15) ; 1,40 (m, 4H, 1114 etH16);2,17(t,2H,J17_18=7,4Hz,1117); 2,87 (s, 1H, OH);3,35(t,2H,J13.14 = 6,4 Hz, 1113) ; 3,47-3,63 (m, 24H, H1_12) ; 3,79 (s, 3H, H21) ; 6,86-7,42 (m, 14H, HAr). RMN 13C (100,62 MHz, Acétone-d6) 8 (ppm) : 27,37, 30,16 (3C, C14, C15 et C16), 33,54 (C17) ; 56,50 (C21) ; 62,94, 62,94, 67,64, 71,82, 72,19 et 72,33 (13C, C1.13) ; 74,48 (C18) ; 114,86, 128,32, 129,61, 131,26 et 132,54 (14C, CHAT) ; 138,81, 147,37 (3C, C19) ; 160,12 (C20). 9) SYNTHESE DU O-(1-THIOMETHOXYTRITYLPENT-5-YL)-OPROPARGYLHEXA(ETHYLENEGLYCOL) (Composé 9a) 100 mg de (1-thiométhoxytritylpent-5-yl)hexa(éthylèneglycol) (0,152 mmol, 1 éq.) sont dissous dans 3 mL de THF fraîchement distillé. 7,3 mg d'hydrure de sodium (0,183 mmol, 1,2 éq.) puis 16 µL de 2-bromopropyne (0,213 mmol, 1,4 éq.) sont ajoutés au mélange à une température de 0°C. Après 18 heures d'agitation à température ambiante, le mélange est concentré puis purifié sur colonne de gel de silice (AcOEt/EP 8/2 v/v). Le O-(1-thiométhoxytritylpent-5-yl)-O-propargylhexa(éthylèneglycol) est obtenu sous la forme d'une huile blanchâtre (103 mg, 97%). Rf : 0,34 (AcOEt). SM (ESI+/MeOH) m/z : 717,39 [M+Na]+ RMN 1H (400,13 MHz, CDCI3) 8 (ppm) : 1,28 (m, 2H, H15) ; 1,42 (m, 4H, H14 et H16) ; 2,14 (t, 2H, J17_16 = 7,4 Hz, H17) ; 2,43 (t, 1H, J = 2,4 Hz, H2') ; 3,36 (t, 2H, J13-14 = 6,8 Hz, H13) ; 3,52-3,71 (m, 24H, H1_12) ; 3,79 (s, 3H, H21) ; 4,20 (d, 2H, J = 2,4 Hz, H1') ; 6,79-7,40 (m, 14H, HAr). RMN 13C (100,62 MHz, CDC13) 8 (ppm) : 25,59 (C15) ; 28,46, 29,19 (C14 et C16) ; 31,96 (C17) ; 55,20 (C21) ; 58,39 (Cu) ; 65,85 (C2') ; 69,10, 70,05, 70,40, 70,56 et 71,17 (13C, C1_13) ; 74,51 (C18) ; 113,03, 126,44, 127,77, 129,47 et 130,73 (14C, CHAr) ; 137,12, 145,32 (3C, C19) ; 157,94 (C20). Les synthèses des composés 6a à 9a décrites ci-dessus sont représentées à la Figure 2 annexée. a CLICK CHEMISTR Y » DES COMPOSES 5a ET 9a - FONCTIONNALISATION DU MANNOPYRANOSIDE EN POSITION 6 PAR UN GROUPEMENT CARBOXY (cf Figure 3) : 10) SYNTHESE DU {1-[2,3-0-ISOPROPYLIDENE-4,6-0- CYCLOSULFATE-a-D-MANNOPYRANOSYL]ETHYL-1H-1,2,3-TRIAZOL-4-YL}METHYL-[O- (1-THIOMETHOXYTHIOMETHOXYTRITYLPENT-5-YL)-O-HEXA(ETHYLENEGLYCOL)] (Composé 10a) 40 mg de 2'-azidoéthyl-2,3-O-isopropylidène-4,6-O-cyclosulfate-a-D-mannopyranose (0,11 mmol, 1 éq.) et 88 mg de O-(1-thiométhoxytritylpent-5-yl)-O- propargylhexa(éthylèneglycol) (0,13 mmol, 1,1 éq.) sont dissous dans 4 mL d'un mélange CH2C12/H20 (1/1 v/v). 7 mg de CuSO4, 5H20 (0,03 mmol, 0,25 éq.) et 11,3 mg d'ascorbate de sodium (0,06 mmol, 0,5 éq.) sont ajoutés. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est dilué dans du CH2C12, puis lavé avec de l'eau. La phase organique est ensuite séchée, filtrée, concentrée et purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un gradient d'éluant (CH2C12/MeOH 99/1 v/v à 98/2 v/v) pour donner une huile incolore (80 mg, 64%). Rf : 0,4 (CH2C12/MeOH 9/1 v/v). SM (ESI+/MeOH) m/z : 1068,62 [M+Na]+, (ESI+/MeOH) m/z : 1080,77 [M+CI]-. RMN 'H (400,13 MHz, CD3OD) (ppm) : 1,36 (m, 6H, H25, H26 et H27) 1,34, 1,49 (2s, 6H, Hb et Hc) ; 2,14 (t, 2H, J28_27 = 7,2 Hz, H28) ; 3,38 (t, 2H, J24-25 = 6,4 Hz, H24) ; 3,44-3,66 (m, 25H, H5 et H12_23) ; 3,78 (s, 3H, H32) ; 3,97 (m, 1H, H7a) 4,15 (m, 1H, H7b) ; 4,27 (m, 3H, H2, H3 et H6a) ; 4,50 (m, 2H, H6b et H4) ; 4,64 (m, 4H, H8 et H11) ; 5,12 (s, 1H, H1) ; 6,81-7,39 (m, 14H, HAr) ; 8,07 (s, 1H, H9). RMN '3C (100,62 MHz, CD3OD) 8 (ppm) : 26,34, 28,20 (Cb et Cc) ; 26,71 (C26) ; 29,62 (C27) ; 30,23 (C25) ; 33,03 (C28) ; 51,19 (C8) ; 55,79 (C32) 59,79 (C5) 65,14 (Cil) ; 67,42 (C7) ; 70,95, 71,19, 71,49, 71,58, 72,03 (13C, C12.24) ; 73,53 (C6) 74,46, 77,23 (C2 et C3) ; 85,66 (C4) ; 98,96 (C1) ; 108,26, 111,66 (C29 et Ca) ; 114,11, 127,66, 128,86, 130,73 et 132,02 (14C, CHAr) ; 126,04 (C9) ; 138,40, 146,86 (4Civ, C30 et C10) ; 159,71 (C31). 11) SYNTHESE DU {1-[6-CYANO-6-DEOXY-4-O- SODIUMSULFATE-2,3-O-ISOPROPYLIDENE-a-DMANNOPYRANOSYL]ETHYL-1H-1,2, 3-TRIAZOL-4-YL) METHYL-[O-(1-THIOMETHOXYTRITYLPENT-5-YL)-O-HEXA(ETHYLENEGLYCOL)] (Composé lla) 160 mg de {1-[2,3-0-isopropylidène-4,6-O-cyclosulfate)-a-D- mannopyranosyl] éthyl-1 H-1,2,3-triazol-4-yl } méthyl-[O-(1-thiométhoxytritylpent-5-yl)-O-hexa(éthylèneglycol)] (0,15 mmol, 1 éq.) et 15 mg de cyanure de sodium (0,31 mmol, 2 éq.) sont dissous dans 1,5 mL de DMF. Après 4 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est dilué dans 10 mL d'une solution de NaHCO3 à 5% (pour éviter un éventuel risque de dégagement d'acide cyanhydrique HCN) et lavé avec du CH2C12. Le produit est extrait avec de l'eau, puis la phase aqueuse est lyophilisée. La poudre jaune obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice (CH2C12/MeOH 9/1 v/v) pour donner une huile incolore (106 mg, 65%). Rf : 0,24 (CH2C12/MeOH 9/1 v/v). SM (ESI+/MeOH) m/z : 1117,77 [M+Na]+, (ESI+/MeOH) m/z : 1071,63 [M-Na]-. RMN 1H (400,13 MHz, CD3OD) 8 (ppm) : 1,31 et 1,50 (2s, 6H, H, et Hc) ; 1,38 (m, 6H, H26, HZ7 et H28) ; 2,15 (t, 2H, J29_28 = 7,2 Hz, H29) ; 2,70 (dd, 1H, J6a_5 = 8,8 Hz, J6a-6b = 17,2 Hz, H6a) ; 3,02 (dd, 1H, J6b_5 = 3,0 Hz, J6b-6a = 17,0 Hz, H6b) ; 3,38 (t, 2H, J25-26 = 6,4 Hz, H25) ; 3,48-3,66 (m, 26H, H45 5 et H13-24) ; 3,78 (s, 3H, H33) ; 3,93 (m, 1H, H8a) ; 4,10 (d, 1H, J2_3 = J2_1 = 4,8 Hz, H2) ; 4,19 (m, 2H, H8b et H3) ; 4,65 (m, 4H, H9 et H12) ; 5,00 (s, 1H, Hl) ; 6,82-7,39 (m, 14H, HAr) ; 8,04 (s, 1H, H10). RMN 13C (100,62 MHz, CD3OD) 8 (ppm) : 21,83 (C6) ; 26,60, 28,05 (Cb et Cc) ; 26,69 (C27) ; 29,62 (C28) ; 30,17 (C26) ; 33,04 (C29) ; 51,17 (C9) ; 55,81 (C33) ; 64,87 (C12) ; 66,66, 76,70 (C4 et C5) ; 67,02 (C8) ; 70,47, 70,99, 71,20, 71,26, 71,35 et 72,02 (13C, C13_25) ; 77,54 (C2) ; 77,92 (C3) ; 98,52 (C,) ; 110,98 (C30 et Ca) ; 118,96 (C7) ; 114,12, 127,67, 128,87, 130,72 et 132,01 (14C, CHAr) ; 125,87 (C10) ; 138,38, 146,00 et 146,84 (4C1, C31 et C11) ; 159,71 (C32). 12) SYNTHESE DU {1-[ACIDE(6,7-DIDESOXY-4-O- SODIUMSULFATE-2,3-O-ISOPROPYLIDENE-a-D-MANNOHEPTOPYRANOSYL)URONIQUE] ETHYL-1H-1,2,3-TRIAZOL-4-YL}METHYL-[O-(1-PENT-5-YL)-O-HEXA(ETHYLENEGLYCOL) ] (Composé 12a) 200 mg de {1-[6-cyano-6-déoxy-4-O-sodiumsulfate-2, 3-O-isopropylidène-a-D-mannopyranosyl]éthyl-1 H-1,2,3-triazol-4-yl } méthyl-[O-(1-thiométhoxytritylpent-5-yl)-O-hexa(éthylèneglycol)] (0,18 mmol, 1 éq.) et 60 mg de soude (NaOH) (1,46 mmol, 8 éq.) sont dissous dans 1,5 mL d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène à 30%. La solution est agitée à température ambiante. A 12 heures et 24 heures de réaction, 60 mg de NaOH et 1,5 mL de H202 sont ajoutés au milieu réactionnel. Après 48 heures, la solution est neutralisée avec des résines Amberlyst H+, avant d'être filtrée et lyophilisée. Le produit obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un gradient d'élution (CH2C12/MeOH 9/1 v/v à NH4OH/iPrOH 5/5 v/v) pour donner une huile jaune (80 mg, 52%). Rf : 0 (CH2C12/MeOH 8/2 v/v). SM (ESI+/MeOH) m/z : 864,34 [M+Na]+. RMN iH (400,13 MHz, D20) 8 (ppm) : 1,35 et 1,52 (2s, 6H, Hb et Hc) ; 1,44 (m, 2H, H27) ; 1,60 (m, 2H, H26) ; 1,73 (m, 2H, 112â) ; 2,29 (dd, 1H, J6a_5 = 10,6 Hz, J6a-6b = 15,0Hz, H6a) ; 2,80 (dd, 1H, J6b_5 = 2,0 Hz, J6b-6a = 15,2 Hz, H6b) ; 2,89 (t, 2H, J29.28 = 8,0 Hz, H29) ; 3,53 (t, 2H, J25-26 = 6,6 Hz, H25) ; 3,50-3,69 (m, 26H, H5 et H13_ 24) ; 3,88 (m, 1H, H8a) ; 4,17 (m, 2H, H8b et H4) ; 4,19 (d, 1H, J2.3 = J2.1 = 5,6 Hz, H2) 4,30 (m, 1H, H3) ; 4,68 (m, 4H, H9 et H12) ; 4,95 (s, 1H, H1) ; 8,12 (s, 1H, H10). RMN 13C (100,62 MHz, D20) 8 (ppm) : 23,80 (C28) ; 24,24 (C27) ; 25,45 et 26,80 (Cb et Cc) ; 28,06 (C26) ; 38,92 (C6) ; 49,99 (C9) ; 50,89 (C29) ; 62,95 (C12) 65,47 (C8) ; 66,41 (C5) ; 66,54, 68,69, 69,07, 69,40, 69,53 et 70,70 (13C, C13-25) 75,21 (C2) ; 76,00 (C3) ; 78,30 (C4) ; 95,99 (Cl) ; 110,39 (Ca) ; 125,55 (C10) ; 143,85 (C11) ; 177,75 (C7). 13) SYNTHESE DU {1-[ACIDE(6,7-DIDESOXY-a-D-MANNOHEPTOPYRANOSYL)URONIQUE] ETHYL-1H-1,2,3-TRIAZOL-4-YL}METHYL-[O-(1-PENT-5-YL)-O-HEXA(ETHYLENEGLYCOL) ] (Composé 13a) 60 mg de {1-[acide(6,7-didésoxy-4-O-sodiumsulfate-2, 3-O-isopropylidène-a-D-manno-heptopyranosyl)uronique] éthyl-1 H-1,2,3 -triazol-4-yl } méthyl-[O-(1-pent-5-yl)-O-hexa(éthylèneglycol)] (0,07 mmol, 1 éq.) sont dissous dans 2 mL d'un mélange MeOH/THF (1/1 v/v), puis mis à réagir avec des résines Amberlyst 15-H+ pendant 36 heures. Les résines sont ensuite filtrées et la solution est neutralisée avec une solution de NaHCO3 à 5%. Les solvants organiques sont évaporés et l'eau restante est lyophilisée. Le mélange est repris au méthanol et le NaHCO3 insoluble est filtré. L'huile obtenue est assez pure pour être remise directement en réaction (40 mg, 80%). Rf : 0,18 (AcOEt/MeOH 5/5 v/v). SM (ESI+/MeOH) m/z : 765,86 [M-3H+3Na]+. RMN 1H (400,13 MHz, CD3OD) 8 (ppm) : 1,49 (m, 2H, H27) ; 1,61 (m, 2H, H26) ; 1,80 (m, 2H, H28) ; 2,41 (dd, 1H, J6a_5 = 10,2 Hz, J6a_6b = 16,2 Hz, H6a) ; 2,84 (m, 3H, H29 et H6b) ; 3,49 (t, 2H, J25-26 = 6,4 Hz, H25) ; 3,40-3,79 (m, 28H, H2.5 et H13-24) ; 3,92 (m, 1H, H8a) ; 4,22 (m, 1H, H8b) ; 4,71 (d, 1H, J1_2 = 1,2 Hz, H1) ; 4,87 (m, 2H, H9) ; 4,92 (m, 2H, H12) ; 8,65 (s, 1H, Hlo). RMN 13C (100,62 MHz, D20) 6 (ppm) : 23,79 (C28) ; 24,23 (C27) ; 28,06 (C26) ; 36,51 (C6) ; 50,67 (C9) ; 50,90 (C29) ; 62,55 (C12) ; 65,29 (C8) ; 67,88, 69,08, 69,54 et 70,70 (13C, C13-25) ; 52,32, 69,36, 69,82, 70,16 (4C, C2_5) ; 99,48 (C1) ; 109,39 (C11) ; 146,74 (Clo) ; 175,27 (C7). « CLICK CHEMISTRY» DES COMPOSES Sa ET 9a - FONCTIONNALISA TION DU MANNOPYRANOSIDE EN POSITION 6 PAR UN GROUPEMENT AZIDO (cf Figure 4) : 14) SYNTHESE DU {1-(6-AZIDO-6-DEOXY-2,3-0- ISOPROPYLIDENE-4-O-SODIUMSULFATE-a-D- MANNOPYRANO SYL)ETHYL-1H-1,2,3-TRIAZOL-4-YL}METHYL- [O-(1-THIOPENT-5-YL)-O-HEXA(ETHYLENEGLYCOL)] (Composé 14a) 530 mg de {1-[2,3-0-isopropylidène-4,6-0-(cyclosulfate)-a-D- mannopyranosyli éthyl-1 H-1,2,3 -triazol-4-yl } méthyl- [O-(1-thiométhoxytritylpent-5- yl)-O-hexa(éthylèneglycol)] (0,51 mmol, 1 éq.) et 65 mg d'azidure de sodium (1,00 mmol, 2 éq.) sont mis à réagir dans 10 mL de DMF. Le même protocole que pour le 2'-azidoéthyl-2,3,4,6-tétra-O-acétyl-a-D-mannopyranose (composé 2a) est ensuite suivi (Exemple 1). On obtient alors une huile jaune (350 mg, 62%). Rf : 0,15 (CH2C12/MeOH 8,5/1,5 v/v). 15) SYNTHESE DU {1-(6-AZIDO-6-DEOXY-2,3-a-D- MANNOPYRANOSYL)ETHYL-1H-1,2,3-TRIAZOL-4-YL}METHYL-[O-(1THIOPENT-5-YL) -O-HEXA(ETHYLENEGLYCOL)] (Composé 15a) 200 mg de {1-(6-azido-6-déoxy-2, 3-O-isopropylidène-4-O-sodiumsulfate-a-D-mannopyranosyl)éthyl-1 H-1,2,3-triazol-4-yl } méthyl-[O-(1-thiopent-5-yl)-O- hexa(éthylèneglycol)] (0,18 mmol, 1 éq.) sont mis à réagir avec 50 mg de nitrate d'ammonium cérique (CAN) (0,09 mmol, 0,5 éq.) dans 4 mL d'un mélange CH3CN/H20 (95/5 v/v). Après 4 heures d'agitation à 60°C, le mélange réactionnel est dilué dans du CH2C12, lavé plusieurs fois à l'eau, et la phase aqueuse lyophilisée. L'huile jaune obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un gradient d'éluant (CH2C12/MeOH 90/10 v/v à CH2C12/MeOH 80/20 v/v) pour donner le { 1-(6-azido-6-déoxy-4-O-sodium sulfate-a-D-mannopyranosyl)éthyl-1 H-1,2,3-triazol-4-yl}méthyl-[O-(1-thiopent-5-yl)-O-hexa(éthylèneglycol)] sous forme d'une huile incolore (100 mg, 72%). Ce composé est ensuite mis à réagir avec des résines Amberlyst H+ dans 6 mL 30 d'un mélange MeOH/THF (1/1 v/v) pendant 24 heures. Le même protocole que pour le { 1 - [acide(6,7-didésoxy-a-D-manno-heptopyranosyl)uronique]éthyl-1 H-1,2,3- triazol-4-yl}méthyl-[O-(1-pent-5-yl)-O-hexa(éthylèneglycol)] (composé 13a) est ensuite suivi (Exemple 1). On obtient alors une huile jaune (150 mg, 53%). Rf : 0,25 (CH2C12/MeOH 9/1 v/v). RMN 1H (400,13 MHz, CD3OD) 8 (ppm) : 1,47 (m, 2H, H26) ; 1,60 (m, 2H, H25) ; 1,71 (m, 2H, H27) ; 2,70 (t, 2H, J28_27 = 7,2 Hz, H28) ; 3,48 (t, 2H, J24_25 = 6,2 Hz, H24) ; 3,19-3,78 (m, 30H, H2.6 et H12-23) ; 3,88 (m, 1H, H7a) ; 4,13 (m, 1H, H7b) ; 4,63 (m, 4H, H8 et H11) ; 4,72 (s, 1H, H1) ; 8,03 (s, 1H, H9). RMN 13C (100,62 MHz, CD3OD) 8 (ppm) 26,13 (C26) ; 30,07 (C27) ; 30,36 (C25) ; 39,66 (C28) ; 51,34 (C8) ; 62,85 (C6) ; 65,05 (C11) ; 66,79 (C7) ; 68,38, 70,81, 71,24, 71,59, 71,93, 72,15, 72,51 et 75,01 (17C, C2_5 et C12-24) ; 101,70 (C1) ; 132,57 (C9) ; 161,04 (Clo). SYNTHESE DU COMPOSE DE FORMULE (I), DANS LEQUEL A EST UNE NANOPARTICULE D'OR : Deux solutions, l'une contenant 60 mg d'acide tétrachloroaurique (HAuC14) (0,18 mmol, 1 éq.) et 250 mL d'eau, et l'autre contenant 150 mg de citrate de sodium (0,5 mmol, 2,78 éq.) dissous dans 10 mL d'eau sont chauffées en parallèle à une température de 60°C pendant 10 minutes. La solution de citrate de sodium chaude est ensuite ajoutée à la solution d'HAuC14, puis le mélange est porté à une température de 120°C pendant 2,5 heures. La solution passe progressivement du gris au rouge- bordeaux, ce qui indique que les nanoparticules d'or se sont formées. Une fois la solution revenue à température ambiante, 50 mg de glycoconjugué solubilisé dans 1mL de MeOH sont ajoutés et laissés sous agitation à température ambiante pendant 48 heures. Les nanoparticules d'or sont ensuite précipitées par ajout d'une solution de NaCl saturée. Après une nuit au repos, le surnageant est enlevé et les nanoparticules d'or sont centrifugées pendant 30 minutes à une vitesse de 14 000 rpm. Elles sont ensuite lavées plusieurs fois à l'eau, puis au méthanol et séchées à l'air libre. Taille des nanoparticules d'or A : 6-7 nm, Taille des composés de formule (I) : 7-8 nm. EXEMPLE 2 : PREPARATION D'UN COMPOSE DE FORMULE (II) 1) SYNTHESE DU 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-a-DMANNOPYRANOSIDE DE 3,6,8-DIOXAOCTYLE (Composé lb) Réactifs : - TEG : MW = 150,17 - BF3Et2O : MW= 141,93 A une solution contenant 25,7 g (0,07 mol - 1 éq.) de a-D-mannose penta-acétate et 26 mL (0,21 mol - 3 éq.) de triéthylène glycol dans 150 mL de dichlorométhane anhydre refroidit à une température de 0°C, on ajoute sous atmosphère d'argon 60 mL (0,56 mol - 8 éq.) de BF3Et2O goutte à goutte. On laisse ensuite le mélange réactionnel revenir à température ambiante. Le mélange est maintenu sous agitation pendant toute la nuit, et la réaction est suivie par CCM (Et2O/MeOH 90/10 v/v). Une fois la réaction terminée, le mélange réactionnel est lavé successivement avec 2 fois 100 mL d'une solution aqueuse saturée de NaHCO3, avec 2 fois 100 mL d'eau distillée et enfin avec 100 mL d'une solution de saumure. La phase organique est séchée sur du Na2SO4, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le brut réactionnel est ensuite purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice avec comme éluant (EP/Et2O 60/40 v/v). Aspect physique : Huile jaune. Rendement : 79%. Rf : 0,43 (Et2O/MeOH 90/10 v/v). SM : (ESI+/MeOH) m/z : 503,1 [M+Na]+, (ESI-/MeOH) m/z : 479,3 [M-H]-. RMN 1H (400,13 MHz, CDC13) 8 (ppm) : 2,05, 2,09, 2,12, 2,13 (4s, 12H, H2ä) ; 3,55-3,68 (m, 12H, H1 , H2., H3,, H4•, H5,, H6') ; 4,05-4,11 (m, 1H, H6a) ; 4,17-4,24 (m, 2H, H5 et H6b) ; 5,18 (d, 1H, 3JH1_H2 = 1,8 Hz, HI) ; 5,20 (dd, 1H, 3JH2_m = 1,9 Hz, 3JH2-H3 ù 3,2 Hz, H2) ; 5,25 (t, 1H, 3JH4-H3 ù 3JH4-H5 ù 9,9 Hz, H4) ; 5,36 (dd, 1H, 3JH3-H2 - 3,3 Hz, 3JH3-H4 - 10,1 Hz, H3). RMN 13C (100,62 MHz, CDC13) S (ppm) : 20,5 (2C), 20,6 , 20,7 (4C, C2ä) ; 61,03 (1C, C6') ; 62,5 (1C, C6) ; 66,0 (1C, C4) ; 66,53 (1C, Cu) ; 68,1 (1C, C5) ; 68,8 (1C, C3) ; 69,94 (2C, C3' et C4') ; 70,1 (1C, C2) ; 70,44 (1C, C2') ; 72,60 (1C, C5') ; 91,8 (1C, Ci) ; 169,8, 170,1, 170,2 et 170,9 (4C, C1»). 2) SYNTHESE DU BI(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-a-DMANNOPYRANOSIDE) DE 3,6,8-DIOXAOCTYLE (Composé 2b) Réactifs : - Man(OAc)5 : MW = 390,34 - BF3Et2O : MW = 141,93 A une solution contenant 13,4 g (27,9 mmol - 1 éq.) du composé lb et 10 g (27,9 mmol - 1 éq.) de a-D-mannose penta-acétate dans 120 mL de dichlorométhane anhydre refroidit à une température de 0°C, on ajoute sous atmosphère d'argon 35,5 mL (0,28 mol - 10 éq.) de BF3Et2O goutte à goutte. On laisse ensuite le mélange réactionnel revenir à température ambiante. Le mélange est maintenu sous agitation pendant toute la nuit, et la réaction est suivie par CCM (Et2O/MeOH 90/10 v/v). Une fois la réaction terminée, le mélange réactionnel est lavé successivement avec 2 fois 80 mL d'une solution aqueuse saturée de NaHCO3, avec 2 fois 80 mL d'eau distillée et enfin avec 80 mL d'une solution de saumure. La phase organique est séchée sur du Na2SO4, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le brut réactionnel est par la suite purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice avec comme éluant (EP/Et2O 60/40 v/v). Aspect physique : Mousse blanche. Rendement : 87%. Rf : 0,61 (Et20). SM : (ESI+/MeOH) m/z : 833,4 [M+Na]+ ; 811,2 [M+H]+, (ESI-/MeOH) m/z : 809,3 [M-H]- ; 845,4 [M+CI]-. RMN 1H (400,13 MHz, CDC13) 6 (ppm) : 1,98, 2,00, 2,11, 2,13 (4s, 24H, H2») ; 3,42-3,46 (m, 611, 113, H5, H6b) ; 3,51 (dd, 2H, 3JH6a-H5 = 7,1 Hz, 2JH6a-H6b = 2,0 Hz, H6a) ; 3,53 (dd, 2H, 3JH4-H3 = 8,5 Hz, 3JH4-H5 = 2,7 Hz, H4) ; 3,58 (s, 4H, H3') ; 3,60 (t, 4H, 3JH2'-H1' = 3,4 Hz, H2') ; 3,63 (dd, 2H, 3JH2_H3 = 9,2 Hz, 3JH2-H1 = 1,8 Hz, H2) ; 3,67 (t, 4H, 3JH1'-H2' = 3.3 Hz, H1') ; 5,40 (dd, 2H, 3JH1-H2 = 1,5 Hz, HI). RMN 13C (100,62 MHz, CDC13) 8 (ppm) : 20,6, 20,7, 20,75, 20,9 (8C, C2ä) ; 62,26 (2C, C6) ; 66,53 (2C, Cu) ; 69,94 (2C, C3') ; 70,44 (2C, C2.) ; 70,46 (2C, C4) ; 73,34 (2C, C2) ; 74,80 (2C, C3) ; 76,66 (2C, C5) ; 103,79 (2C, C1). 3) SYNTHESE DU BI(a-D-MANNOPYRANOSIDE) DE 3,6,8- DIOXAOCTYLE (Composé 3b) Réactifs : - MeONa : MW = 54,02 - Résines Amberlyst 15-H' 2,20 g (4 mmol - 0,3 éq.) de MeONa sont ajoutés à une solution de 100 mL de méthanol contenant 11 g (13 mmol - 1 éq.) du composé 2b. La réaction est suivie par CCM (iPrOH/NH4OH 60/40 v/v). Après 30 minutes, le milieu réactionnel est neutralisé avec des résines acides Amberlyst 15-H+. Ensuite, les résines sont filtrées, rincées avec du méthanol. Le brut obtenu après concentration est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un gradient d'élution (iPrOH/NH4OH 80/20 v/v jusqu'à iPrOH/NH4OH 60/40 v/v). Aspect physique : Mousse beige clair. Rendement : 97%. Rf : 0,35 (iPrOH/NH4OH 60/40 v/v). SM (ESI+/MeOH) m/z : 497,3 [M+Na]+ ; 475,4 [M+H]+, (ESI-/MeOH) m/z : 473,3 [M-H]'. RMN 1H (400,13 MHz, MeOD) (ppm) : 3,41-3,46 (m, 6H, H3, H5, H6b) 3,53 (dd, 2H, 3JH6a-H5 = 7,5 Hz, 2JH6a-H6b = 2,1 Hz, H6a) ; 3,54 (dd, 2H, 3JH4-H3 = 8,5 Hz, 3.1114415 = 3,1 Hz, H4) ; 3,57 (m, 4H, H3,) ; 3,60 (t, 4H, 3JH2'-HI' = 3,3 Hz, H2') ; 3,64 (dd, 2H, 3JH2-H3 = 8,7 Hz, 3JH2-HI = 1,5 Hz, H2) ; 3,66 (t, 4H, 3JHI'-H2' = 3.3 Hz, HI') ; 5,38 (dd, 2H, 3Jx1_x2 = 1,9 Hz, HI). RMN 13C (100,62 MHz, MeOD) S (ppm) : 63,08 (2C, C6) ; 66,64 (2C, CI') ; 70,11 (2C, C3') ; 70,44 (2C, C2,) ; 70,51 (2C, C4) ; 73,35 (2C, C2) ; 75,20 (2C, C3) ; 76,83 (2C, C5) ; 104,19 (2C, CI). 4) SYNTHESE DU BI(6-DESOXY-6-IODO-a-D-MANNOPYRANOSIDE) 10 DE 3,6,8-DIOXAOCTYLE (Composé 4b) Réactifs - 12 MW = 253,81 - Imidazole : MW = 68,08 PPh3 MW = 262,29 15 0,4 g (1,58 mmol - 1,5 éq.) d'iode, 0,5 g (1,05 mmol - 1 éq.) du composé 3b, 0,42 g (1,58 mmol - 1,5 éq.) de triphénylphosphine (PPh3) et 145 mg (2,1 mmol - 2 éq.) d'imidazole sont broyés ensemble dans un petit ballon à l'aide d'une baguette en verre. Le mélange réactionnel est chauffé à une température de 100°C sous agitation pendant 10 minutes. La réaction d'iodation est suivie par CCM 20 (CH2C12/MeOH 90/10 v/v). Le mélange est ensuite refroidi à température ambiante puis solubilisé dans du méthanol. Le brut réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite, et purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (CH2C12/MeOH 90/10 v/v). 5) SYNTHESE DU BI(6-DESOXY-6-AZIDO-a-DMANNOPYRANOSIDE) DE 3,6,8-DIOXAOCTYLE (Composé 5b) Réactif : - NaN3 : MW = 65,01 140 mg du composé 4b (0,14 mmol, 1 éq.) et 38 mg d'azide de sodium (0,57 mmol, 4 éq.) sont mélangés et broyés au mortier pendant 5 minutes, le mélange est ensuite plongé dans un bain d'huile à une température de 80°C. Après 20 minutes d'agitation manuelle, le mélange réactionnel est directement purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (CH2C12/MeOH 9/1 v/v) pour donner une huile jaune (53 mg, 70 %). Le schéma de synthèse du composé de formule (II) est représenté à la Figure 5 15 annexée. EXEMPLE 4 : PREPARATION D'UN COMPOSE DE FORMULE (IV) 1) SYNTHESE DU 6-O-TERBUTYLDIPHENYLSILYL-a-DMANNOPYRANOSIDE DE METHYLE (Composé ld) 1g de D-mannoside de méthyle (5,15 mmol, 1 éq.) et 1,6 mL de chlorure de 20 terbutyldiphénylsilyl (6,19 mmol, 1,2 éq.) sont mis à réagir dans 20 mL de pyridine. Après 6 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré puis purifié sur colonne de silice (AcOEt/EP 5/5 v/v) pour donner une huile blanche (2,23 g, 99%). Rf : 0,27 (AcOEt/EP 5/5 v/v). 25 SM (ESI+/MeOH) m/z : 455,65 [M+Na]+. RMN 'H (400,13 MHz, CDCI3) 8 (ppm) : 1,07 (m, 12H, H8) ; 3,30 (s, 3H, - OCH3) ; 3,62 (m, 1 H, H5) ; 3,80 (m, 2H, H3 et H6a) ; 3,89 (m, 2H, H2 et H4) ; 3,94 (dd, 1H, J6b-5 = 5,6 Hz, J6b-6a = 10,8 Hz, H6b) ; 4,67 (d, 1H, J1_2 = 1,2 Hz, H1) ; 7,40 et 7,70 (2m, 10H, H10-12). RMN 13C (100,62 MHz, CDC13) 8 (ppm) : 26,79 (C8) ; 54,84 (C_ocH3) ; 65,22 (C6) ; 70,28 et 70,39 (C2 et C4) ; 70,54 (C5) ; 71,63 (C3) ; 100,54 (C1) ; 127,69-135,58 (C10-12) ; 132,76, 132,81 (3C, C9 et C7). 2) SYNTHESE DU 6-O-TERBUTYLDIPHENYLSILYL-2,3-0-5 ISOPROPYLIDENE-a-D-MANNOPYRANOSIDE DE METHYLE (Composé 2d) 2,54 g de 6-O-terbutyldiphénylsilyl-a-D-mannopyranoside de méthyle (5,9 mmol, 1 éq.) sont mis à réagir avec 3,6 mL de 2,2-diméthoxypropane et 56 mg d'acide paratoluènesulfonique dans 20 mL d'acétone selon le même protocole que celui décrit 10 pour le 2'-azidoéthyl-2,3-O-isopropylidène-a-D-mannopyranose (composé 4a) (Exemple 1). On obtient une huile blanche (2,68 g, 96%). Rf : 0,61 (AcOEt/EP 5/5 v/v). SM (ESI+/MeOH) m/z : 495,12 [M+Na]+. RMN 1H (400,13 MHz, CDC13) (ppm) : 1,07 (s, 12H, H8) ; 1,35 et 1,51 (2s, 15 6H, Hb) ; 3,34 (s, 3H, -OCH3) ; 3,62 (qt, 1 H, J5_6 = J5_4 = 4,8 Hz, H5) ; 3,80 (dd, 1H, J4_3 = 6,6 Hz, J4_5 = 9,4 Hz, H4) ; 3,91 (m, 2H, H6) ; 4,14 (dd, 1H, J3_2 = 6,0 Hz, J3-4 = 14,4 Hz, H3) ; 4,13 (m, 1H, H2) ; 4,88 (s, 1H, Hi) ; 7,42 et 7,71 (2m, 10H, H10-12). RMN 13C (100,62 MHz, CDC13) b (ppm) : 26,09 et 27,86 (CO ; 26,53 et 26,78 (C8) ; 54,87 (C_ocH3) ; 64,63 (C6) ; 69,38 (C5) ; 70,63 (C4) ; 75,27 (C2) ; 78,16 (C3) ; 20 98,20 (C1) ; 109,50 (Ca) ; 127,73-135,64 (C10_12) ; 132,89, 133,04 (3C, C9 et C7). 3) SYNTHESE DU 3-O-ACETYL-6-O-TERBUTYLDIPHENYLSILYL-2, 3-O-ISOPROPYLIDENE-a-D-MANNOPYRANOSIDE DE METHYLE (Composé 3d) 2,64 g de 6-O-terbutyldiphénylsilyl-2,3-O-isopropylidène-a-D- 25 mannopyranoside de méthyle (5,59 mmol, 1 éq.) sont dissous dans 20 mL de pyridine avant d'ajouter 1 mL d'anhydride acétique (11,19 mmol, 2 éq.) et 56 mg (1,12 mmol, 0,2 éq.) de 4-diméthylaminopyridine (DMAP). Après 1 heure d'agitation à température ambiante, la solution est diluée dans du CH2C12, puis lavée avec une solution de HC1 à 1N et de l'eau. La phase organique est séchée sur du Na2SO4, filtrée 30 et concentrée pour donner une huile jaune foncée, qui est ensuite purifiée par chromatographie sur gel de silice (AcOEt/EP 2/8 v/v). On obtient une huile légèrement jaune (2,78 g, 97%). Rf : 0,36 (AcOEt/EP 3/7 v/v). SM (ESI+/MeOH) m/z : 437,53 [M+Na]+. RMN 1H (400,13 MHz, CDC13) 8 (ppm) : 1,05 et 1,07 (2s, 12H, H8) ; 1,35 et 1,56 (2s, 6H, Hb) ; 1,92 (s, 3H, Hd) ; 3,42 (s, 3H, -OCH3) ; 3,64 (dd, 1 H, J6a_5 =5,4 Hz, J6a-6b = 14,2 Hz, H6a) ; 3,74 (m, 2H, H6b et H5) ; 4,14 (d, 1H, J2_3 = J2_1 = 5,6 Hz, H2) ; 4,20 (dd, 1H, J3_2 = 5,6 Hz, J3-4 = 7,6 Hz, H3) ; 4,98 (s, 1H, Hi) ; 5,02 (t, 1H, J4_3 = J4_5 = 8,8 Hz, H4) ; 7,39 et 7,70 (2m, 10H, Hlo-12). RMN 13C (100,62 MHz, CDC13) 8 (ppm) : 20,83 (Cd) ; 26,38, 26,53, 26,67 et 27,57 (Cb et C8) ; 54,81 (C_OCH3) ; 63,10 (C6) ; 69,18 (C5) ; 69,77 (C4) ; 75,75 (C2) ; 76,21 (C3) ; 97,90 (C1) ; 109,84 (Ca) ; 127,59-135,69 (C10_12) ; 133,21, 133,27 (3C, C9 et C7) ; 169,68 (Cc). 4) SYNTHESE DU 3-O-ACETYL-2,3-O-ISOPROPYLIDENE-a-D- MANNOPYRANOSIDE DE METHYLE (Composé 4d) 2,78 g de 3-O-acétyl-6-O-terbutyldiphénylsilyl-2, 3-O-isopropylidène-a-D-mannopyranoside de méthyle (5,41 mmol, 1 éq.) et 7 mL de fluorure de terbutylammoniurn (7,03 mmol, 1,3 éq.) sont mis à réagir dans 60 mL de THF. La déprotection est terminée au bout de 2,5 heures d'agitation à température ambiante, le solvant est ensuite évaporé et le mélange est dilué dans du CH2C12, lavé avec une solution de HC1 à 2N puis de l'eau. La phase organique est séchée sur du Na2SO4, filtrée, concentrée et purifiée sur gel de silice (AcOEt/EP 5/5 v/v) pour donner une huile transparente 1,1 g, 74%). Rf : 0,38 (AcOEt/EP 5/5 v/v). SM (ESI+/MeOH) m/z : 299,36 [M+Na]+ ; 315,38 [M+K]+ ; 575,51 [2M+Na]+. RMN 1H (400,13 MHz, CDC13) (ppm) : 1,34 et 1,50 (2s, 6H, Hb) ; 2,11 (s, 3H, Hd) ; 3,39 (s, 3H, -OCH3) ; 3,54 (m, 1 H, H4) ; 3,71 (m, 1H, H5) ; 4,12 (m, 2H, H2 et H3) ; 4,28 (dd, 1H, J6a-5 = 2,8 Hz, J6a-6b = 12,0 Hz, H6a) ; 4,44 (dd, 1H, J6b-5 = 5,2 Hz, J6b-6a = 12,0 Hz, H6b) ; 4,90 (s, 1H, H1). RMN 13C (100,62 MHz, CDC13) (ppm) : 20,81 (Cd) ; 25,98 et 27,90 (Ch) ; 55,04 (C_ocx3) ; 63,50 (C6) ; 68,31 (C5) ; 68,89 (C4) ; 75,39 et 77,93 (C2 et C3) ; 98,43 (C1) ; 109,61 (Ca) ; 171,58 (Cc). 5) SYNTHESE DE L'ACIDE (3-O-ACETYL-2,3-O-ISOPROPYLIDENE-a- D-MANNOPYRANOSIDE DE METHYLE)URONIQUE (Composé 5d) 200 mg d'acide (3-O-acétyl-2,3-O-isopropylidène-a-D-mannopyranoside de méthyl)uronique (0,73 mmol, 1 éq.) sont dissous dans 6 mL de CH2C12, avant que soit ajouté 5 mL de réactif de Dess-Martin (1,45 mmol, 2 éq.) sous atmosphère d'argon. Le mélange est alors maintenu sous agitation pendant 5 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite dilué dans du CH2C12 et lavé avec une solution de NaHCO3 à 5%. La phase organique est séchée sur du Na2SO4, filtrée et concentrée avant d'être purifiée par chromatographie sur colonne de silice (AcOEt) pour donner une huile blanchâtre (160 mg, 76%). Rf : 0,05 (AcOEt/EP 3/7 v/v). SM (ESI+/MeOH) m/z : 327,14 [M+Na]+. RMN 1H (400,13 MHz, CD3OD) 8 (ppm) : 1,36 et 1,52 (2s, 6H, Hb) ; 2,13 (s, 3H, Hd) ; 3,37 (s, 3H, -OCH3) ; 3,55 (m, 1 H, H4) ; 3,71 (m, 1H, H5) ; 4,12 (m, 2H, H2 et H3) ; 4,28 (dd, 1H, J6a-s = 2,8 Hz, J6a-6b = 12,0 Hz, H6a) ; 4,44 (dd, 1H, J6b-5 = 5,2 Hz, J6b-6a = 12,0 Hz, H6b) ; 4,90 (s, 1H, H1). RMN 13C (100,62 MHz, CD3OD) 8 (ppm) : 20,81 (Cd) ; 25,98 et 27,90 (Ch) ; 55,04 (C_ocx3) ; 63,50 (C6) ; 68,31 (C5) ; 68,89 (C4) ; 75,39 et 77,93 (C2 et C3) ; 98,43 (C1) ; 109,61 (Ca) ; 171,58 (Cc). 6) SYNTHESE DU BIS[ACIDE (a-D-MANNOPYRANOSIDE DE METHYLE)URONIQUE]-4,6-BORATE) (Composé 6d) Déprotection de l'acétate : 900 mg d'acide (3-O-acétyl-2,3-O-isopropylidène-a-D-mannopyranoside de méthyle)uronique (3,10 mmol, 1 éq.) sont mis à réagir avec 336 mg de méthanolate de sodium (6,2 mmol, 2éq.) dans 10 mL de méthanol selon le même protocole que pour le 2'-azidoéthyl-a-D-mannopyranose (composé 3c) (Exemple 1). On obtient une huile transparente (765 mg, 99%). Formation du borate : 200 mg de 2,3-O-isopropylidène-a-D-mannopyranoside de méthyle)uronique (0,81 mmol, 1 éq.) sont dissous dans 3 mL d'un mélange Ethanol/Eau 1/0,1 v/v avant que 25 mg de B(OH)3 soient ajoutés (4,03 mmol, 0,5 éq.). La réaction est laissée 24 heures sous agitation à une température de 80°C. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi, puis lyophilisé (0,5 mg). Le produit obtenu est directement remis en réaction. Déprotection du borate : 0,5 mg du borate précédemment obtenu (0,95 mmol, 1 éq.) sont mis à réagir avec des résines Amberlyst 15-H+ dans 10 mL d'un mélange MeOH/THF selon le même protocole que pour le {1-[acide(6,7-didésoxy-a-D-manno- heptopyranosyl)uronique] éthyl-1 H-1,2,3 -triazol-4-yl } méthyl- [O-(1-pent-5-yl)-O-hexa(éthylèneglycol)] (composé 13a) (Exemple 1). On obtient le borate sans purification supplémentaire (0,3 mg, 70%). Rf : 0,015 (CH2C12/MeOH 5/5 v/v). SM (ESI+/MeOH) m/z : 446,67 [M], (ESI+/MeOH) m/z : 423,12 [M-Na]-. RMN 1H (400,13 MHz, CD3OD) 6 (ppm) : 3,48 (m, 2H, H5) ; 3,38 (s, 6H, - OCH3) ; 3,60 (t, 2H, J4-3 = J4-5 = 9,6 Hz, H4) ; 3,69 (m, 2H, H3) ; 3,78 (m, 2H, J2_1 = J2_ 3 = 1,6 Hz, H2) ; 4,64 (d, 2H, J1_2 = 1,6 Hz, HI). RMN 13C (100,62 MHz, CD3OD) 6 (ppm) : 55,24 (C_ocx3) ; 68,62 (C4) ; 72,12 (C2) ; 72,63 (C3) ; 74,51 (C5) ; 102,76 (Cl). Le schéma de synthèse du composé de formule (IV) est présenté à la Figure 6 annexée. EXEMPLE 5 : PREPARATION D'UN COMPOSE DE FORMULE (V) 1) SYNTHESE DU 6-MONOMETHOXYTRITYL-a-D- MANNOPYRANOSIDE DE METHYLE (Composé le) 10 g d'a-D-mannopyranoside de méthyle (51,5 mmol, 1 éq.) et 1,9 g de DMAP (15,45 mmol, 0,3 éq.) sont dissous dans 80 mL de pyridine. 24 g de chlorure de monométhoxytrityle (77,25 mmol, 1,5 éq.) sont ajoutés au mélange par fraction. La réaction est terminée après 1,5 heures, le milieu réactionnel est ensuite dilué dans de l'AcOEt et lavé successivement avec une solution de HC1 à 2N, une solution de NaHCO3 5% et de l'eau. La phase organique est séchée sur du Na2SO4, filtrée et concentrée. Le produit est ensuite purifié par chromatographie flash sur gel de silice avec un gradient d'élution (CH2C12 jusqu'à CH2C12/MeOH 95/5 v/v) pour donner une poudre légèrement jaune (21,6 g, 90%). Rf : 0,43 (CH2Cl2/MeOH 95/5 v/v). SM (ESI+/MeOH) m/z : 489,45 [M+Na]+ ; 955,67 [2M+Na]+, (ESI+/MeOH) m/z : 465,28 [M-H]-. RMN 'H (400,13 MHz, CDC13) 8 (ppm) : 1,65-3,00 (3m, 3H, -OH) ; 3,30 (s, 3H, -OCH3) ; 3,32 (m, 1H, H6a) ; 3,37 (m, 1H, H6b) ; 3,55-3,80 (m, 4H, H2,H3, H4 et H5) ; 3,72 (s, 3H, H13) ; 4,65 (d, 1H, J1.2 = 1,4 Hz, H,) ; 6,70-7,40 (m, 14H, H9,10,11). RMN 13C (100,62 MHz, CDC13) 8 (ppm) : 54,90 (-OCH3) ; 55,21 (Cu) 64,98 (C6) ; 69,91, 69,99, 70,23 et 71,6 (C2, C3, C4 et C5) ; 87,15 (C7) ; 100,64 (C1) 113,38, 127,19, 127,85, 128,42, 130,42 (14C, C911011) ; 135,32, 144,17, 144,26 (C8) 158,72 (C12). 2) SYNTHESE DU 2,3,4-TRI-O-BENZYL-6-MONOMETHOXYTRITYL-a-D-MANNOPYRANOSIDE DE METHYLE (Composé 2e) 5 g de 6-monométhoxytrityl-a-D-mannopyranoside de méthyle (10,72 mmol, 1 éq.) sont dissous dans 19 mL de bromure de benzyle (160,8 mol, 15 éq.). 15 g de KOH (268 mmol, 20 éq.) sont ensuite ajoutés et le mélange est chauffé à une température de 80°C. Après 1 heure de réaction, le milieu réactionnel est dilué dans du CH2C12, puis la phase organique est lavée à l'eau distillée, séchée sur du Na2SO4, filtrée et concentrée. Le produit est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice avec un gradient d'élution (EP jusqu'à EP/Et2O 5/5 v/v) pour donner une mousse écru (7,1 g, 90%). Rf : 0,62 (EP/Et2O 6/4 v/v). SM (ESI+/MeOH) m/z : 759,45 [M+Na]+. RMN 1H (400,13 MHz, CDC13) 8 (ppm) : 3,19 (dd, 1H, J6a_5 = 5,2 Hz, J6b-6a = 9,8 Hz, H6a) ; 3,28 (s, 3H, -OCH3) ; 3,43 (dd, 1H, H66.5 =1,7 Hz, J6b-6a = 9,8 Hz, H6b) ; 3,64 (s, 3H, H13) ; 3,69 (m, 1H, H5) ; 3,73 (dd, 1H, J2_1 = 1,8 Hz, J2_3 = 3,1 Hz, H2) 3,79 (dd, 1H, J3_2 = 3,2 Hz, J3_4 = 9,3 Hz, H3) ; 3,95 (t, 1H, J4-3 = J4-5 = 9,6 Hz, H4) 4,42-4,69 (m, 4H, Ha) ; 4,74 (s, 1H, H,) ; 6,66-7,49 (m, 29H, H9,10,11,e,d,e)• RMN 13C (100,62 MHz, CDC13) 8 (ppm) : 55,00 (-OCH3) ; 55,22 (C13) 63,85 (C6) ; 71,91 (C5) ; 75,32 (C4) ; 75,59 (C2) ; 80,37 (C3) ; 72,43, 72,86 et 75,20 (Ca) ; 86,01 (C7) ; 98,87 (C,) ; 113,18, 128,61, 127,45-127,90, 128,21-128,74, 130,64 (29C, C9,1o,11,c,d,e) ; 135,92, 138,48, 138,76, 138,81, 144,72 et 144,90 (6C, Cb et C8) 158,52 (C12). 3) SYNTHESE DU 2,3,4-TRI-O-BENZYL-a-D-MANNOPYRANOSIDE DE METHYLE (Composé 3e) 7,12 g de 2,3,4-tri-O-benzyl-6-monométhoxytrityl-a-D-mannopyranoside de méthyle (9,66 mmol, 1 éq.) sont dissous dans 80 mL d'un mélange CH3CN/H20 95/5 v/v. 530 mg de CAN (0,97 mmol, 0,1 éq.) sont alors ajoutés et le mélange est chauffé à une température de 60°C pendant 30 minutes. Le milieu réactionnel est ensuite dilué avec du CH2C12, puis la phase organique est lavée avec de l'eau distillée, séchée sur du Na2SO4, filtrée et concentrée. Le produit est ensuite purifié par chromatographie flash sur gel de silice avec un gradient d'élution (EP/Et2O 3/7 v/v) pour donner une huile incolore (4,26 g, 95 %). Rf : 0,5 (Et2O/EP 4/6 v/v). SM (ESI+/MeOH) m/z : 487,12 [M+Na]+ ; 951,34 [2M+Na]+. RMN 1H (400,13 MHz, CDC13) 8 (ppm) : 1,88 (s, 1H, -OH) ; 3,25 (s, 3H, - OCH3) ; 3,57 (m, 1H, H5) ; 3,73 (m, 3H, H6a et H2) ; 3,80 (dd, 1H, J6a_5 = 3,0 Hz, J6a_6b = 11,8 Hz, H6b) ; 3,85 (dd, 1H, J3_2 = 3,0 Hz, J3_4 = 9,4 Hz, H3) ; 3,92 (t, 1H, J4-3 = J4-5 = 9,6 Hz, H4) ; 4,61 (m, 2H, Ha) ; 4,65 (m, 3H, H1 et Ha) ; 4,73 (d, 2H, J = 12,4 Hz, Ha) ; 4,89 (d, 2H, J = 10,8 Hz, Ha) ; 7,21-7,305 (m, 15H, Hc,d,e). RMN 13C (100,62 MHz, CDCI3) 8 (ppm) : 54,73 (-OCH3) ; 62,37 (C6) ; 71,99 (C5) ; 74,64 (C2) ; 74,83 (C4) ; 72,17, 72,90, 75,16 (3Ca) ; 80,17 (C3) ; 99,29 (C1) 127,54-128,35 (Cc,d,e) ; 138,21, 138,37, 138,42 (CO. 4) SYNTHESE DU 2,3,4-TRI-O-BENZYL-6-DEOXY-6-OXY-a-DMANNOPYRANOSIDE DE METHYLE (Composé 4e) 500 mg de 2,3,4-tri-O-benzyl-a-D-mannopyranoside de méthyle (1,1 mmol, 1 éq.) sont dissous dans 12 mL de CH2C12 avant d'ajouter 2,5 g de tamis moléculaire 4À et 464 mg de chlorochromate de pyridinium (2,15 mmol, 2 éq.). Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré sur célite puis sur charbon actif, avant d'être purifié par chromatographie sur silice (AcOEt/EP 3/7 v/v) pour donner une huile transparente (250 mg, 50%). Rf : 0,2 (AcOEt/EP 5/5 v/v). SM (ESI+/MeOH) m/z : 485,46 [M+Na]+. RMN 1H (400,13 MHz, CDC13) 5 (ppm) : 3,31 (s, 3H, -OCH3) ; 3,70 (t, 1H, J2.1= J2_3 = 2,8 Hz, H2) ; 3,88 (dd, 1H, J3_2 = 3,0 Hz, J3_4 = 7,8 Hz, H3) ; 3,98 (t, 1H, J4_ 5 = J4-3 = 8,2 Hz, H4) ; 4,01 (m, 1H, H5) ; 4,54-4,76 (m, 6H, Ha) ; 4,78 (d, 1H, J1_2 = 2,8 Hz, H1) ; 7,19-7,29 (m, 15H, Hc,d,e) ; 9,66 (s, 1H, H6). RMN 13C (100,62 MHz, CDC13) 8 (ppm) : 55,51 (-OCH3) ; 72,27, 72,91 et 74,66 (3Ca) ; 74,17 (C2) ; 74,36 (C4) ; 76,00 (C5) ; 79,15 (C3) ; 99,42 (C1) ; 127,61- 128,41 (CC d,e) ; 137,73, 138,02 (3Cb) ; 197,86 (C6). 5) SYNTHESE DU 2,3,4-TRI-O-BENZYL-6-DEOXY-6-ALLYL-a-D- MANNOPYRANOSIDE DE METHYLE (Composé 5e) 693 mg de bromure de méthyltriphosphonium (1,95 mmol, 1,2 éq.) sont dissous dans 12 mL de THF anhydre avant d'ajouter sous atmosphère d'argon à une température de -5°C, 2 mL de BuLi (4,88 mmol, 3 éq.). L'agitation est maintenue pendant 30 minutes à une température de -5°C. La solution devient jaune puis 751 mg de 2,3,4-tri-O-benzyl-6-déoxy-6-oxy-a-D-mannopyranoside de méthyle (1,63 mmol, 1 éq.) préalablement dissous dans 8 mL de THF anhydre sont ajoutés à la solution à une température de -78°C. Après 2 heures d'agitation à cette température et 16 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué dans de l'Et2O puis lavé avec une solution de NH4C1. La phase organique est ensuite séchée sur du Na2SO4, filtrée, concentrée et purifiée sur colonne de silice (AcOEt/EP 2/8 v/v) pour donner une huile beige (300 mg, 60%). Rf : 0,55 (AcOEt/EP 3/7 v/v). SM (ESI+/MeOH) m/z : 484,45 [M+Na]+. RMN 1H (400,13 MHz, CD3OD) 8 (ppm) : 3,27 (s, 3H, -OCH3) ; 3,71 (t, 1H, J4-3 = J4-5 = 9,4 Hz, H4) ; 3,75 (dd, 1H, J2_1 = 1,8 Hz, J2_3 = 3,0 Hz, H2) ; 3,84 (dd, 1H, J3.2 = 3,2 Hz, J3.4 = 9,2 Hz, H3) ; 3,98 (m, 1H, H5) ; 4,57-4,81 (m, 6H, Ha) ; 4,68 (d, 1H, J1_2 = 1,6 Hz, H1) ; 5,24, 5,27 (2m, 1H, H7a) ; 5,40, 5,45 (2m, 1H, H7b) ; 5,99 (m, 1H, H6) ; 4,73 (d, 2H, J = 12,4 Hz, Ha) ; 7,21-7,35 (m, 15H, He,d,e)• RMN 13C (100,62 MHz, CD3OD) 8 (ppm) : 54,70 (-OCH3) ; 72,40, 72,80 et 75,11 (3Ca) ; 72,83 (C5) ; 74,80 (C2) ; 78,73 (C4) ; 79,82 (C3) ; 99,12 (C1) ; 118,12 (C7) ; 127,49-128,31 (Cc,a,e) ; 135,49 (C6) ; 138,31, 138,48, 138,59 (CO. 6) SYNTHESE DU 6-DEOXY-6-ACIDE (2,3,4-TRI-O-BENZYL-a-D- MANNOPYRANOSIDE DE METHYL) BORONIQUE (Composé 6e) 100 mg de 2,3,4-tri-O-benzyl-6-déoxy-6-allyl-a-D-mannopyranoside de méthyle (0,22 mmol, 1 éq.) sont dissous dans 2 mL de pentane avant d'ajouter sous argon à une température de -78°C, 36 µL de tribromure de bore (0,22 mmol, 1 éq.) et 34 µL de triéthylsilane (0,22 mmol, 1 éq.). L'agitation est maintenue pendant 3 heures à cette température, puis pendant 15 minutes à température ambiante. 17 mg de soude (0,44 mmol, 2 éq.) sont ensuite ajoutés au milieu réactionnel et agité pendant 30 minutes. La solution est diluée dans de l'AcOEt, puis lavée à l'eau. La phase organique est séchée sur du Na2SO4, filtrée, concentrée puis purifiée sur colonne de silice (AcOEt/EP 2/8 v/v) pour donner une huile blanche (100 mg, 91%). Rf : 0,34 (AcOEt/EP 5/5 v/v). SM (ESI+/MeOH) m/z : 529,87 [M+Na]+. RMN 1H (400,13 MHz, CD3OD) ô (ppm) : 3,33 (dd, 1H, J6a_5 = 7,6 Hz, J6a-6b = 10,0 Hz, H6a) ; 3,38 (s, 3H, H_ocx3) ; 3,52 (m, 1H, H5) ; 5,57 (dd, 1H, J6b_5 = 2,4 Hz, J6b-6a = 10,0 Hz, H6b) ; 3,78 (t, 1H, J4_3 = J4_5 = 9,2 Hz, H4) ; 3,80 (m, 1H, H2) ; 4,61- 5,01 (m, 6H, Ha) ; 4,76 (d, 1H, J1_2 = 1,6 Hz, H1) ; 7,26-7,41 (m, 15H, Hc,a,e)• RMN 13C (100,62 MHz, CD3OD) (ppm) : 7,04 (C6) ; 55,02 (C_ocH3) ; 71,41 (C5) ; 72,07, 72,70 et 75,37 (3Ca) ; 74,58 (C2) ; 78,58 (C4) ; 79,90 (C3) ; 99,03 (C1) ; 127,60-128,43 (Cc,a,e) ; 138,17, 138,22 et 138,26 (3C6). 7) SYNTHESE DU 6-DEOXY-6-ACIDE (a-D-MANNOPYRANOSIDE DE 25 METHYL) BORONIQUE (Composé 7e) 100 mg de boronate (0,42 mmol, 1 éq) sont mis en solution avec des résines Amberlyst 15-H+ dans 4 mL d'un mélange MeOH/THF (1/1 v/v) selon le même protocole que pour le { 1- [acide(6,7-didésoxy-a-D-mannoheptopyrano syl)uroni que] éthyl-1 H-1,2,3-triazol-4-yl } méthyl-[O-(1-pent-5-yl)-O- 30 hexa(éthylèneglycol)] (composé 13a) (Exemple 1). On obtient huile blanchâtre (0,40 mg, 85%). Rf : 0,52 (IPrOH/NH4C1 5/5 v/v). SM (ESI+/MeOH) m/z : 259,37 [M+Na]+. RMN 1H (400,13 MHz, D20) 8 (ppm) : 1,57 (m, 1H, H7a) ; 1,88 (m, 1H, H7b) ; 2,68 (m, 1H, H6a) ; 2,78 (m, 1H, H6b) ; 3,25 (s, 3H, H_ocH3) ; 3,36 (t, 1H, J4_5 = J4_3 =- 9,6 Hz, H4) ; 3,45 (td, 1H, J5-6a = J5-4 = 9,4 Hz, J5-6b = 2,7 Hz, H5) ; 3,57 (dd, 1H, J3_4 = 9,4 Hz, J3_2 = 3,5 Hz, H3) ; 3,79 (dd, 1H, J2_3 = 3,4 Hz, J2_1 = 1,7 Hz, H2) ; 4,57 (s, 1H, H1). RMN 13C (100,62 MHz, D20) (ppm) : 32,90 (C7) ; 37,72 (C6) ; 55,16 (C_ oCH3) ; 70,26 (C2) ; 70,58 (C4) ; 70,88 (C3) ; 71,04 (C5) ; 101,23 (Cl). Le schéma de synthèse du composé de formule (V) est présenté à la Figure 7 annexée. EXEMPLE 6 : PREPARATION D'UN COMPOSE DE FORMULE (VI) 1) SYNTHESE DU 2,3,4-TRI-O-ACETYL-6-MONOMETHOXYTRITYL-a- D-MANNOPYRANOSIDE DE METHYLE (Composé 11) Réactifs : - MeOTrCI : MW = 308,81 - Ac20 : MW = 102,09 - DMAP : MW = 122,17 20 6 g (30,86 mmol - 1 éq.) d'a-D-mannopyranoside de méthyle et 1,13 g (9,26 mmol - 0,3 éq.) de DMAP sont dissous dans 60 mL de pyridine. 14,2 g (46,30 mmol - 1,5 éq.) de chlorure de monométhoxytrityle sont ajoutés au mélange par fraction. La réaction de tritylation dure 1,5 heures, et est suivie par CCM 25 (CH2C12/MeOH 95/5 v/v). 13,15 mL (137,97 mmol - 4,5 éq.) d'anhydride acétique sont alors ajoutés au milieu réactionnel. L'acétylation est suivie par CCM (Et2O/EP 7/3 v/v). Après 3 heures de réaction, les sels de pyridinium sont filtrés et le mélange réactionnel est dilué dans 250 mL d'AcOEt. La phase organique est lavée successivement avec une solution d'HCl à 2N (jusqu'à pH = 1), une solution de NaHCO3 à 5%, et avec de l'eau distillée, puis séchée sur du Na2SO4, filtrée et concentrée. Le produit est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice avec un gradient d'élution (Et2O/EP 3/7 v/v jusqu'à Et2O/EP 5/5 v/v) pour donner une mousse blanche. Aspect physique : Mousse blanche. Rendement : 90%. Rf : 0,62 (Et2O/EP 7/3 v/v). SM : (ESI+/MeOH) m/z : 615,2 [M+Na]+. RMN 1H (400,13 MHz, CDCI3) 8 (ppm) : 1,61, 1,81 et 2,02 (3s, 9H, H2') 3,07 (m, 2H, H6a et H6b) ; 3,32 (s, 3H, -OCH3) ; 3,62 (s, 3H, H4') ; 3,76 (m, 1H, H5) 4,62 (d, 1H, 3JH1_H2 = 1,7 Hz, HI) ; 5,09-5,17 (m, 3H, H2, H3 et H4) ; 6,67-7,22 (m, 14H, 14Hph). RMN 13C (100,62 MHz, CDC13) (ppm) : 21,0, 21,1 et 21,3 (3C, C2') ; 55,4 (1C, -OCH3) ; 55,6 (1C, C4•) ; 62,9 (1C, C6) ; 67,1 (1C, C4) ; 69,8 (1C, C3) ; 70,2 (1C, C2) ; 70,5 (1C, C5) ; 86,8 (1C, C3') ; 98,7 (1C, CI) ; 113,5, 127,3, 128,2, 128,3, 128,9 et 130,8 (14C, CHph) ; 135,9, 144,7 et 144,8 (3C, Clvph) ; 155,0 (1C, Civph_OCH3) 169,8, 170,4 et 170,6 (3C, Cr). 2) SYNTHESE DU 2,3,4-TRI-O-ACETYL-a-D-MANNOPYRANOSIDE DE 20 METHYLE (Composé 2f) Réactif : CAN : MW = 548,23 25 9,16 g (15,45 mmol - 1 éq.) de 2,3,4-tri-O-acétyl-6-monométhoxytrityl-a-D-mannopyranoside de méthyle sont dissous dans 150 mL d'un mélange CH3CN/H20 (95/5 v/v). 847 mg (1,55 mmol - 0,1 éq.) de CAN sont ajoutés, puis le mélange est chauffé à une température de 60°C. La réaction est suivie par CCM (Et2O/EP 7/3 v/v) et dure 1 heure. Le milieu réactionnel est ensuite dilué avec du CH2C12. La phase organique est ensuite lavée 2 fois avec de l'eau distillée, puis séchée sur du Na2SO4, filtrée et concentrée. Le produit est ensuite purifié par chromatographie flash sur gel de silice avec un gradient d'élution (CH2C12 jusqu'à CH2C12/MeOH 96/4 v/v) pour donner une poudre blanche. Aspect physique : Poudre blanche. Rendement : 90%. Rf : 0,67 (CH2C12/MeOH 95/5v/v). SM : (ESI+/MeOH) m/z : 321,4 [M+H]+ ; 343,1 [M+Na]+ ; 663,5 [2M+Na]+, (ESI-/MeOH) m/z : 639,2 [2M-H]-. RMN 1H (400,13 MHz, CDC13) 6 (ppm) : 1,75, 1,83 et 1,90 (3s, 9H, H2') ; 2,48 (s, 1H, OH) ; 3,18 (s, 3H, -OCH3) ; 3,41 (dd, 1H, 3JH6a-H5 = 4,5 Hz, 2JH6a-H6b = - 12,6 Hz, H6a) ; 3,48 (dd, 1H, 3JH6b-H5 = 2,0 Hz, 2JH6b-H6a = - 12,5 Hz, H6)) ; 3,54 (ddd, 1H, 3JH5-H6a = 4,5 Hz, 3JH5-H6b = 2,3 Hz, 3JH5-H4 = 9,9 Hz, H5) ; 4,50 (d, 1H, 3JH1-H2 = 1,6 Hz, H1) ; 5,00 (t, 1H, 3JH4-H3 = 3JH4-H5 = 10,0 Hz, H4) ; 5,01 (dd, 1H, 3JH2-H1 = 1,8 Hz, 3JH2-H3 = 3,5 Hz, H3) ; 5,13 (dd, 1H, 3JH3-H2 = 3,4 Hz, 3JH3-H4 = 10,2 Hz, H3). RMN 13C (100,62 MHz, CDC13) 6 (ppm) : 20,9, 21,0 et 21,1 (3C, C2') ; 55,5 (1C, -OCH3) ; 61,6 (1C, C6) ; 66,7 (1C, C4) ; 69,3 (1C, C3) ; 69,2 (1C, C2) ; 70,9 (1C, C5) ; 98,1 (1C, C1) ; 170,2, 170,4 et 171,0 (3C, C1,). 4) SYNTHESE DU 6-O-HYDROGENOPHOSPHONATE-a-D-20 MANNOPYRANOSIDE DE METHYLE (Composé 4f) Réactifs : - H(PO)(OPh)2 : MW = 234,19 Et3N : MW = 101,19 - MeONa : MW = 54,02 - Résines Amberlyst 15-H' 25 0,5 g (1,56 mmol - 1 éq.) de 2,3,4-tri-O-acétyl-a-D-mannopyranoside de méthyle (composé 3f) sont dissous dans 10 mL de pyridine distillée. 2,1 mL (10,92 mmol - 7 éq.) de phosphite de diphényle sont ajoutés goutte à goutte au mélange à température ambiante. Après 30 minutes d'agitation, 4 mL d'un mélange Et3N/H20 (1/1 v/v) sont ajoutés au milieu réactionnel, puis le mélange est maintenu sous agitation pendant 30 minutes supplémentaires. La réaction est suivie par CCM (iPrOH/NH4OH 95/5 v/v). Le mélange réactionnel est ensuite concentré, puis dilué dans 50 mL de CH2C12. La phase organique est lavée 3 fois avec une solution saturée de NaHCO3, lavée avec de l'eau distillée, puis séchée sur du Na2SO4, filtrée et concentrée. Lors de cette étape, la totalité du sucre de départ est consommée. 28 mg (0,46 mmol - 0,3 éq.) de MeONa sont ajoutés au milieu réactionnel, puis dilué à nouveau dans 10 mL de MeOH anhydre. La réaction est suivie par CCM (iPrOH/NH4OH 9/1 v/v), et dure 30 minutes. Le milieu réactionnel est alors neutralisé avec des résines acides Amberlyst 15-H+. Les résines sont ensuite filtrées, puis rincées avec du MeOH. Le brut obtenu après concentration est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un gradient d'élution (iPrOH jusqu'à iPrOH/NH4OH 9/1 v/v). Aspect physique : Poudre beige claire. Rendement : 93%. Rf : 0,24 (iPrOH/NH4OH 9/1 v/v). SM (ESI+/MeOH) m/z : 259,2 [M+H]+ ; 281,1 [M+Na]+ ; 539,2 [2M+Na]+, (ESI-/MeOH) m/z : 257,4 [M-H]-. RMN 1H (400,13 MHz, CD3OD) (ppm) : 3,23-3,26 (m, 1H, H6a) ; 3,32 (s, 3H, -OCH3) ; 3,32-3,36 (m, 1H, H5) ; 3,45 (t, 1H, 3JH4-H3 = 3JH4-H5 = 9,4 Hz, H4) ; 3,5 (dd, 1H, 3JH6b-H5 = 2,2 Hz, 2JH6b-H6a = -10,9 Hz, H6b) ; 3,65 (dd, 1H, 3JH3-H2 = 3,4 Hz, 3JH3-H4 = 9,5 Hz, H3) ; 3,82 (dd, 1H, 3JH1-H2 = 1,7 Hz, 3JH2_ H3 = 3,4 Hz, H2) ; 6,10 (d, 1H, 3JH1-H2= 1,5 Hz, Hl). RMN 13C (100,62 MHz, CD3OD) 8 (ppm) : 6,3 (1C, C6) ; 55,0 (1C, -OCH3) ; 69,8 (1C, C2) ; 70,1 (1C, C3) ; 70,6 (1C, C4) ; 71,5 (1C, C5) ; 101,1 (1C, C1). RMN 31P (162 MHz, CD3OD) (ppm) : 9,23 (s, H(PO)OH). Le schéma de synthèse du composé de formule (VI) est présenté à la Figure 8 annexée. EXEMPLE 7 PREPARATION D'UN COMPOSE DE FORMULE (VII) 1) SYNTHESE DU 2,3-O-ISOPROPYLIDENE-4,6-0-(CYCLOSULFATE)-a-D-MANNOPYRANOSIDE DE METHYLE (Composé 1g) 3,79 g de 2,3-O-isopropylidène-a-D-mannopyranoside de méthyle (16,18 mmol, 1 éq.), 6,75 mL de triéthylamine (48,54 mmol, 3 éq.) et 1,3 mL de chlorure de thionyle (17,80 mmol, 1,1 éq.) sont mis à réagir dans 75 mL de CH2C12 selon le même protocole que pour le 2'-azidoéthyl-2,3-O-isopropylidène-4,6-0-(cyclosulfate)-a-D-mannopyranose (composé 4a) (Exemple 1). Le sulfite brut (16,18 mmol, 1 éq., théoriquement), 3,8 g de métapériodate de sodium (17,80 mmol, 1,1 éq.), 20 mL d'eau et 14 mg de chlorure de ruthénium (0,06 mmol, 0,004 éq.) sont ensuite mis à réagir dans 60 mL d'une solution CH2C12/CH3CN (1/1 v/v) selon le même protocole. Rf : 0,48 (AcOEt/EP 3/7 v/v). SM (ESI+/MeOH) m/z : 297,65 [M+H]+ ; 319,23 [M+Na]+. 2) SYNTHESE DU 6,7-DIDEOXY-DIMETHOXYPHOSPHINYL-2,3-0-15 ISOPROPYLIDENE-4-SODIUMSULFATE-a-D-MANNOPYRANOSIDE DE METHYLE (Composé 2g) Dans un bicol, 3,5 g de diméthylméthylphosphonate (28,37 mmol, 2 éq.), 3 gouttes de 1,1-diphényléthylène (indicateur coloré) et 10 mL de DMPU (40,53 mmol, 4 éq.) sont dissous dans 20 mL de THF anhydre, sous atmosphère d'argon. Le bicol 20 est plongé dans un bain à une température de -80°C pendant 5 minutes. Un excès de BuLi est ensuite ajouté goutte à goutte jusqu'à obtention d'une coloration rouge persistante. 6 g de cyclosulfate (20,27 mmol, 1 éq.) préalablement dissous dans 40 mL de THF anhydre sont ajoutés goutte à goutte. La solution devient jaune après ajout de quelques gouttes. Le bain est ensuite maintenu à une température de -70/-80 °C 25 pendant 3 heures, puis pendant 14 heures à température ambiante. Le mélange est ensuite dilué dans du CH2C12, puis le produit est extrait par lavage à l'eau. La phase aqueuse est lavée avec du CH2C12 avant d'être lyophilisée. L'huile marron obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice (CH2C12/MeOH 9/1 v/v) pour donner une huile jaune (1,84 g, 20%). 30 Rf : 0,28 (CH2C12/MeOH 9/1 v/v). SM (ESI+/MeOH) m/z : 465,15 [M+Na]+ (ESI-/MeOH) m/z : 419,18 [M-Na]-. RMN 1H (400,13 MHz, CD3OD) 8 (ppm) : 1,33, 1,51 (2s, 6H, H10) ; 1,89 et 2,17 (2m, 4H, H6 et H7) ; 3,35 (s, 3H, -OCH3) ; 3,62 (m, 1H, H5) ; 3,74 et 3,77 (2s, 6H, H8) ; 4,10 (d, 1H, J2_1 = J2_3 = 5,2 Hz, H2) ; 4,23 (m, 2H, H3 et H4) ; 4,83 (s, 1H, H1). RMN 13C (100,62 MHz, CD3OD) 8 (ppm) : 21,00 et 25,28 (C6 et C7) ; 26,30 et 27,90 (C10) ; 53,09 et 53,16 (C8) ; 55,43 (-OCH3) ; 68,60 (C5) ; 76,79 (C2) ; 77,93 et 78,56 (C3 et C4) ; 99,54 (C1) ; 110,41 (C9). RMN 31P (81,02 MHz, CD3OD) 8 (ppm) : 36,31. 3) SYNTHESE DU 6,7-DIDEOXY-PHOSPHINYL-a-D- MANNOPYRANOSIDE DE METHYLE (Composé 3g) 1,8 g de 6,7-didéoxy-diméthoxyphosphinyl-2, 3-O-isopropylidène-4-sodiumsulfate-a-D-mannopyranoside de méthyle (4,07 mmol, 1 éq.) sont tout d'abord mis à réagir dans 15 mL d'un mélange CH3CN/H20 (8/2 v/v) selon le protocole décrit pour le 2'-azidoéthyl-2,3-O-isopropylidène-a-D-mannopyranose (composé 4a) (Exemple 1). 1,1 g du produit obtenu, une huile jaune (3,67 mmol, 1 éq.), sont mis à réagir avec 2,9 mL de pyridine (36,77 mmol, 10 éq.) et 2,42 mL de bromure de triméthylsilane (18,33 mmol, 5 éq.) dans 12 mL de dichlorométhane, sous atmosphère d'argon. Après 8 heures d'agitation à température ambiante, le mélange est concentré et 10 mL de soude à 0,1N sont alors ajoutés. L'agitation est maintenue pendant 30 minutes. Les traces de pyridine sont éliminées par trois extractions à l'Et2O puis la phase aqueuse est acidifiée avec une solution de HC1 à 1N avant extraction trois fois à l'Et2O. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur du Na2SO4, filtrées et concentrées pour donner une huile incolore (708 mg, 71%). Rf : 0,18 (CH2C12/MeOH 8/2 v/v). SM (ESI+/MeOH) m/z : 295,12 [M+Na]+. RMN 1H (400,13 MHz, CD3OD) 8 (ppm) : 1,94 et 2,17 (2m, 4H, H6 et H7) ; 3,36 (s, 3H, -OCH3) ; 7,20 (m, 1H, H5) ; 3,87 (m, 2H, H2 et H3) ; 4,32 (t, 1H, J4..3 = J4-5 = 9,2 Hz, H4) ; 4,64 (s, 1H, H1). RMN 13C (100,62 MHz, CD3OD) 8 (ppm) : 20,93 et 25,03 (C6 et C7) ; 55,52 (-OCH3) ; 70,33 (H5) ; 71,58 et 71,85 (C2 et C3) ; 78,48 (C4) ; 102,23 (C1). RMN 31P (81,02, CD3OD) 8 (ppm) : 36,66. 4) SYNTHESE DU 6,7-DIDEOXY-PHOSPHINYL-2,3,4-O-ACETYL-a-DMANNOPYRANOSIDE DE METHYLE (Composé 4g) 1,1 g de 6,7-didéoxy-phosphinyl-a-D-mannopyranoside de méthyle (2,74 mmol, 1 éq.) et 2 mL d'anhydride acétique (10,9 mmol, 4 éq.) sont mis à réagir dans 20 mL de pyridine selon le protocole décrit pour le 3-O-acétyl-6-O- terbutyldiphénylsilyl-2,3-O-isopropylidène-a-D-mannopyranoside de méthyle (composé 3d) (Exemple 4). On obtient alors une huile marron (850 mg, 64%). Rf : 0,15 (CH2C12/MeOH 8/2 v/v). SM (ESI+/MeOH) m/z : 421,87 [M+Na]+. RMN 1H (400,13 MHz, CD3OD) 8 (ppm) : 1,90 et 2,21 (2m, 4H, H6 et H7) ; 2,01 et 2,11 (2s, 6H, Hb) ; 3,41 (s, 3H, -OCH3) ; 3,62 (m, 1H, H5) ; 4,41 (t, 1H, J4_3 = J4.5 = 9,8 Hz, H4) ; 4,67 (s, 1H, H1) ; 5,12 (m, 1H, H2) ; 5,26 (dd, 1H, J3_2 = 3,4 Hz, J3-4 = 9,8 Hz, H3). RMN i3C (100,62 MHz, CD3OD) 8 (ppm) : 19,62 et 25,18 (C6 et C7) ; 20,73 et 20,85 (CO ; 55,66 (-OCH3) ; 70,63, 71,56, 72,87 (H2, C3 et C5) ; 75,73 (C4) ; 99,68 (C1) ; 171,75, 172,26 (Ca). RMN 31P (81,02, CD3OD) (ppm) : 36,31. 5) SYNTHESE DU 6,7-DIDEOXY-PYROPHOSPHINYL-2,3,4-O-ACETYL-20 a-D-MANNOPYRANOSIDE DE METHYLE (Composé 5g) 700 mg de 6,7-didéoxy-phosphinyl-2,3,4-O-acétyl-a-D-mannopyranoside de méthyle (0,15 mmol, 1 éq.) sont dissous dans 8 mL de méthanol avant d'ajouter de la dibutylamine (0,15 mmol, 1 éq.). Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 30 minutes. Le solvant est ensuite évaporé, puis coévaporé avec de 25 la pyridine anhydre pour éliminer tout trace d'eau. Le monosel phosphonique de dibutylamine obtenu est dissous dans 7 mL de THF anhydre, puis du chlorophosphate de diphényle (0,15 mmol, 1 éq.) et de la dibutylamine (4,39 mmol, 3 éq.) sont successivement ajoutés. Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante sous atmosphère d'argon pendant 2 heures. 30 De la même manière, le monosel de dibutylamine d'orthophosphate est préparé : l'acide orthophosphorique (4,39 mmol, 3 éq.) est dissous dans 8 mL de méthanol, puis de la dibutylamine (4,39 mmol, 3 éq.) est ensuite ajoutée. Après 20 minutes d'agitation à température ambiante, les traces de pyridine sont éliminées par coévaporation à la pyridine anhydre. Le monosel de dibutylammonium d'orthophosphate (4,39 mmol, 3 éq.) est dissous dans 8 mL de pyridine anhydre, puis l'anhydride phosphonique activé est additionné lentement. La solution est maintenue sous agitation à température ambiante sous atmosphère d'argon pendant 15 heures. Les solvants sont ensuite évaporés, l'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice (IPrOH/NH4C1 9/1 v/v) pour donner une huile transparente (470 mg, 50%). Rf : 0,12 (CH2C12/MeOH 8/2 v/v). SM (ESI+/MeOH) m/z : 421,87 [M+Na]+. RMN 'H (400,13 MHz, CD3OD) 8 (ppm) : 1,74 et 2,00 (2m, 4H, H6 et H7) ; 2,02 et 2,10 (2s, 6H, Hb) ; 3,40 (s, 3H, -OCH3) ; 3,58 (m, 1H, H5) ; 4,43 (t, 1H, J4_3 = J4.5 = 9,8 Hz, H4) ; 4,69 (s, 1H, H1) ; 5,13 (m, 1H, H2) ; 5,28 (dd, 1H, J3_2 = 3,4 Hz, J3.4 = 9,8 Hz, H3). RMN 13C (100,62 MHz, CD3OD) 8 (ppm) : 19,56 et 25,01 (C6 et C7) ; 20,73 et 20,85 (CO ; 55,69 (-OCH3) ; 70,63, 71,58, 72,87 (H2, C3 et C5) ; 75,71 (C4) ; 99,65 (Ci) ; 171,75, 172,26 (Ca). RMN 31P (81,02, CD3OD) 8 (ppm) : -9,9 et 8,4. 6) SYNTHESE DU 6,7-DIDEOXY-PYROPHOSPHINYL-a-DMANNOPYRANOSIDE DE METHYLE (Composé 6g) 470 mg de 6,7-didéoxy-phosphinyl-a-D-mannopyranoside de méthyle (0,89 mmol, 1 éq.) sont déprotégés selon le protocole décrit pour le 2'-azidoéthyl-a-D-mannopyranose (composé 3a) (Exemple 1), dans 8 mL de méthanol et en présence de 190 mg de méthanolate de sodium (3,55 mmol, 4 éq.) pour donner une huile blanche (297 mg, 80%). Rf : 0,20 (IPrOH/NH4C1 5/5 v/v). SM (ESI+/MeOH) m/z : 441,57 [M+Na]+. RMN 'H (400,13 MHz, D20) 8 (ppm) : 1,97 (m, 1H, H7a) ; 2,36 (m, 1H, H7b) ; 30 2,99 (m, 1H, H6a) ; 3,13 (m, 1H, H6b) ; 3,37 (s, 3H, -OCH3) ; 3,78 (m, 1H, H5) ; 3,89-3,96 (m, 2H, H2 et H3) ; 4,45 (t, 1H, J4-5 = J4.3 = 9,4 Hz, H4) ; 4,70 (s,1H, Hl). RMN 13C (100,62 MHz, D20) 8 (ppm) : 26,81 (C7) ; 47,60 (C6) ; 55,43 (-OCH3) ; 69,16 (C5) ; 69,94 (C3) ; 70,44 (C2) ; 79,03 (C4) ; 100,99 (Cl). RMN 31P (81,02, CD3OD) 8 (ppm) : -9,8 et 8,5. Le schéma de synthèse du dérivé pyrophosphonate de formule (VII) est présenté à la Figure 9 annexée. EXEMPLE 8 : PREPARATION D'UN COMPOSE DE FORMULE (VII) Les composés 1h, 2h et 3h sont préparés selon le mode opératoire décrit ci-dessus (cf Exemple 5). 1) SYNTHESE DE L'ETHYL (6-DEOXY-6-PHOSPHATE-2,3,4-TRI-O- BENZYL-a-D-MANNOPYRANOSIDE DE METHYLE (Composé 4h) 100 mg de sucre (0,22 mmol, 1 éq.) et 750 mg de diéthyldiéthylphosphoramidite (0,22 mmol, 1 éq.) sont dissous dans 2 mL de THF avant d'ajouter sous atmosphère d'argon 290 µL de 1H-tétrazole goutte à goutte. Après 4 heures d'agitation à température ambiante, 600 mg d'acide méta- chloroperbenzoïque (mCPBA) (3,47 mmol, 1,6 éq.) dissous au préalable dans 6 mL de CH2C12 sont ajoutés au mélange à une température de -78°C. L'agitation est maintenue à cette température pendant 10 minutes, puis à température ambiante pendant 10 minutes. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'AcOEt, puis lavé avec une solution de NaHCO3 saturée. La phase organique est séchée sur du Na2SO4, filtrée, concentrée puis purifiée sur colonne de silice (AcOEt/EP 2/8 v/v) pour donner une huile transparente. Rf : 0,45 (CH2C12/MeOH 9/1 v/v). SM (ESI+/MeOH) m/z : 623,13 [M+Na]+. RMN 1H (400,13 MHz, CDC13) 8 (ppm) : 1,21 (t, 6H, J8_7 = 7,1 Hz, H8) ; 2,80 (m, 1H, H6a) ; 2,93 (m, 1H, H6b) ; 3,29 (s, 3H, -OCH3) ; 3,78 (td, 1H, J5_4 = J5_6a = 9,3 Hz, J5_6b = 2,6 Hz, H5) ; 4,03 (m, 4H, H7) ; 4,53 (s, 1H, Hl) ; 4,55-4,64 (m, 6H, Ha) 5,00 (t, 1H, J4_5 = J4_3 = 9,9 Hz, H4) ; 5,07 (dd, 1H, J2_3 = 3,3 Hz, J2_1 = 1,7 Hz, H2) 5,15 (dd, 1H, J3_2 = 3,4 Hz, J3_4 = 10,0 Hz, H3) ; 7,17-7,31 (m, 15H, Hc,d,e)• RMN 13C (100,62 MHz, CDC13) 8 (ppm) : 16,42 et 16,58 (C8) ; 32,63 (C6) 55,76 (-OCH3) ; 64,03 et 64,10 (H7) ; 69,31 (C3 et C4) ; 69,97 (C2) ; 70,58 (C5) ; 98,84 (CI) ; 72,33, 73,01 et 75,34 (Ca) ; 127,64-128,56 (Cc,d,e) ; 138,30, 138,41 et 138,55 (CO. RMN 31P (81,02 CDC13) 8 (ppm) : 28,0. 2) SYNTHESE DU 6-DEOXY-6-PHOSPHATE-2,3,4-TRI-O-BENZYL-a-D-5 MANNOPYRANOSIDE DE METHYLE (Composé 5h) Le composé 5h est préparé selon le mode opératoire décrit ci-dessus (cf. Exemple 7). Rf : 0,23 (CH2C12/MeOH 9/1 v/v). SM (ESI+/MeOH) m/z : 567,34 [M+Na]+. 10 RMN 1H (400,13 MHz, CDC13) 8 (ppm) : 2,96 (m, 1H, H6a) ; 3,23 (m, 1H, H6b) ; 3,28 (s, 3H, -OCH3) ; 3,65 (td, 1H, J5-4 = J5-6a = 9,3 Hz, J5-6b = 2,6 Hz, H5) ; 4,51 (s, 1H, HI) ; 4,54-4,64 (m, 6H, Ha) ; 5,04 (t, 1H, J4-5 = J4-3 = 9,9 Hz, H4) ; 5,04 (dd, 1H, J2_3 = 3,3 Hz, J2_1 = 1,7 Hz, H2) ; 5,17 (dd, 1H, J3_2 = 3,4 Hz, J3-4 = 10,0 Hz, H3) ; 7,18-7,32 (m, 15H, Hc,d,e). 15 RMN 13C (100,62 MHz, CDC13) 8 (ppm) : 32,61 (C6) ; 55,78 (-OCH3) ; 69,33 (C3 et C4) ; 69,89 (C2) ; 70,56 (C5) ; 98,84 (CI) ; 72,36, 73,05 et 75,34 (Ca) ; 127,64- 128,53 (Cc,d,e) ; 138,33, 138,48 et 138,65 (CO. RMN 31P (81,02 CDC13) 8 (ppm) : 22,5. 3) SYNTHESE DU 6-DEOXY-6-PYROPHOSPHATE-2,3,4-TRI-O- 20 BENZYL-a-D-MANNOPYRANOSIDE DE METHYLE (Composé 6h) 100 mg de 6-déoxy-6-phosphate-2,3,4-tri-O-benzyl-a-D-mannopyranoside de méthyle (0,52 mmol, 1 éq.) sont dissous dans 3 mL de THF anhydre, puis 85 µL de pyridine (1,03 mmol, 2 éq.) et 52 µL de POC13 (0,57 mmol, 1,1 éq.) sont ajoutés à une température de 0°C sous atmosphère d'argon. L'agitation est maintenue à une 25 température de 0°C pendant 4 heures, quelques mL d'une solution de NaHCO3 saturée sont ajoutés toujours à une température de 0°C, et le mélange est agité pendant encore 15 minutes. Le milieu réactionnel est ensuite lyophilisé, puis purifié sur colonne de silice (CH2C12/MeOH 9/1 v/v) pour donner une huile blanchâtre (35 mg, 30%). Rf : 0,12 (CH2C12/MeOH 8/2 v/v). 30 SM (ESI+/MeOH) m/z : 647,78 [M+Na]+. RMN 1H (400,13 MHz, CDC13) 8 (ppm) : 2,96 (m, 1H, H6a) ; 3,23 (m, 1H, H6b) ; 3,28 (s, 3H, -OCH3) ; 3,65 (td, 1H, J5-4 = J5-6a = 9,3 Hz, JS_6b = 2,6 Hz, H5) ; 4,51 (s, 1H, H1) ; 4,54-4,64 (m, 6H, Ha) ; 5,04 (t, 1H, J4-5 = J4-3 = 9,9 Hz, H4) ; 5,04 (dd, 1H, J2_3 = 3,3 Hz, JZ_1 = 1,7 Hz, H2) ; 5,17 (dd, 1H, J3_2 = 3,4 Hz, J3-4 = 10,0 Hz, H3) ; 7,18-7,32 (m, 15H, Hc,a,e). RMN 13C (100,62 MHz, CDC13) (ppm) : 32,61 (C6) ; 55,78 (-OCH3) ; 69,33 (C3 et C4) ; 69,89 (C2) ; 70,56 (C5) ; 98,84 (C1) ; 72,36, 73,05 et 75,34 (Ca) ; 127,64-128,53 (Cc,d,e) ; 138,33, 138,48 et 138,65 (Cb). RMN 31P (81,02 CDCl3) 8 (ppm) : -6,78 et 7,34. 4) SYNTHESE DU 6-DEOXY-6-PYROPHOSPHATE-a-DMANNOPYRANOSIDE DE METHYLE (Composé 7h) Le composé 7h est préparé selon le mode opératoire décrit ci-dessus (cf. Exemple 7). Rf : 0,12 (IPrOH/NH4C1 7/3 v/v). SM (ESI+/MeOH) m/z : 377,91 [M+Na]+. RMN 1H (400,13 MHz, CD3OD) 8 (ppm) : 3,44 (s, 3H, H_ocH3) ; 3,64 (m, 1H, H5) ; 3,67 (t, 1H, J4-3 = J4-5 = 10,0 Hz, H4) ; 3,77 (m, 1H, H6a) ; 3,80 (d, 1H, J2.1 = J2_3 = 5,6 Hz, H2) ; 3,91 (d, 1H, J1_2 = 1,6 Hz, H1) ; 3,96 (dd, 1H, J6b_5 = 1,8 Hz, J6b-6a = 9,8 Hz, H6b) ; 3,97 (dd, 1H, J3.2 = 1,6 Hz, J3.4 = 3,2 Hz, H3). RMN 13C (100,62 MHz, CD3OD) 8 (ppm) : 58,59 (C6) ; 64,42 (C4) ; 67,57 (C3) ; 68,19 (C2) ; 70,19 (C5) ; 98,51 (C1). RMN 31P (81,02 CDCI3) 8 (ppm) : -6,53 et 8,62. Le schéma de synthèse du dérivé pyrophosphate de formule (VII) est présenté la Figure 10 annexée. EXEMPLE 9 : PREPARATION D'UN COMPOSE DE FORMULE (III) 1) SYNTHESE DU 6-DESOXY-6-AZIDO-D-MANNOPYRANOSYL-(1-6)-6-DESOXY-6-AZIDO-D-MANNOPYRANOSYL- (1-4)-D- MANNOPYRANOSIDE DE METHYLE A 2,35 g de mono-2,3-isopropylidène-mannopyranoside de méthyle (0,01 mole, 1 éq.) dissous dans 40 mL de THF anhydre sont ajoutés 12 g de trichloroacétimidate (0,03 mole, 3 éq.). La solution est ensuite refroidie à une température de 0°C, avant que 30 mL (0,28 mole) de BF3Et20 soient ajoutés goutte-à-goutte, sous atmosphère d'argon. Le mélange réactionnel est ensuite maintenu à température ambiante et laissé sous agitation pendant toute une nuit. Une fois la réaction terminée, le mélange réactionnel est lavé successivement avec 2 fois 80 mL d'une solution aqueuse saturée de NaHCO3, puis avec 2 fois 80 mL d'eau distillée. La phase organique est séchée avec Na2SO4, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice en utilisant un mélange de CH2C12/MeOH comme élisant. Le produit obtenu est une poudre blanche (5 g, rendement 80%). Rf : 0,5 (CH2C12/MeOH : 8/2 v/v). SM (ESI+/MeOH) m/z : 661,7 [M+Na]+ ; 661,7 [M+H]+. 3,3 g de trisaccharide (5 mmol, 1 éq.) et 2,1 mL de triéthylamine (15 mmol, 3 éq.) sont dissous dans 25 mL de CH2C12. Le ballon est placé dans un bain de glace et 3,5 mL de chlorure de thionyle (5,5 mmol, 1,1 éq.) sont ajoutés lentement. Un précipité blanc de chlorure de triéthylammonium apparaît rapidement et le mélange réactionnel devient progressivement jaune. Après 5 minutes d'agitation à une température de 0°C, le produit de départ à disparu, le sulfite désiré est obtenu. Le mélange est filtré, la phase organique est lavée avec de l'eau distillée, une solution de HCl à 1N, puis à nouveau de l'eau. Elle est ensuite séchée sur du Na2SO4, filtrée et concentrée pour donner un solide brun directement remis en réaction. Formation du sulfate : Le sulfite brut (5 mmol, 1 éq.,) est dissous dans 20 mL d'une solution CH2C12/CH3CN (1/1 v/v). 1,17 g de métapériodate de sodium (5,5 mmol, 1,1 éq.), 5 mL d'eau et trois grain de chlorure de ruthénium sont ajoutés successivement. La réaction est exothermique, un précipité de NaI03 se forme très rapidement. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le sulfite a été consommé, le mélange réactionnel est filtré et dilué dans 200 mL de CH2C12. La phase organique est lavée avec une solution de NaHCO3 à 5%, de l'eau distillée, puis séchée, filtrée et concentrée. Le solide obtenu est dissous dans un minimum de CH2Cl2 et filtré sur silice. La silice est rincée plusieurs fois avec du CH2C12. Un solide blanc est obtenu (2,8 g, 70%). Formation du di-azido protégé : 823 mg de sulfate cyclique (0,15 mmol, 1 éq.) et 200 mg d'azide de sodium (0,31 mmol, 2 éq.) sont dissous dans 10 mL de DMF. Après 4 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est dilué dans 50 mL de NaHCO3 à 5% et repris avec 100 mL de CH2C12, lavé à l'eau, séché sur du Na2SO4, puis évaporé. La poudre obtenue est dissoute dans 10 mL de méthanol, puis traitée avec 2 mL de résine Amberlite H+. Après évaporation du solvant, 800 mg de poudre jaune sont isolés et chromatographiés sur gel de silice avec un gradient d'élution (CH2C12 jusqu'à CH2C12/MeOH 6/4 v/v) pour donner une poudre blanche (rendement de 80%). Rf : 0,67 (CH2C12/MeOH 6/4 v/v). SM (ESI+/MeOH) m/z : 688,7 [M+H]+ ; 710,7 [M+Na]+. (ESI-/MeOH) m/z : 687,7 [M-H] Le schéma de synthèse du composé de formule (III) exemplifié est présenté la Figure 11 annexée. RESULTATS BIOLOGIQUES : A- Sur anneaux d'aorte de rat Les effets biologiques des composés de l'invention sur l'angiogenèse ont été testés selon une technique bien connue de l'homme du métier : la technique des anneaux d'aorte de rat (Nicosia et al., M. Am. J. Pathol., 1994 Nov ; 145(5) : 1023-9). Cette approche est rapide et consiste à placer un anneau d'aorte de rat d'un millimètre d'épaisseur dans un système de culture en trois dimensions formé à partir d'un réseau de collagène de type 1. Les aortes sont obtenues chez des rats Sprague-Dawley et cultivées pendant 9 à 11 jours en présence ou non des composés à tester. L'angiogenèse est ensuite appréciée en évaluant le nombre, la taille et l'organisation des bourgeons vasculaires progressant dans le lattis de collagène. Les histogrammes des Figures 12a et 12b représentent l'effet néo-angiogénique in vitro (modèle de Nicosia) de différents composés de l'invention : Contrôle : aorte non traitée, Composé VI : aorte traitée avec un composé de formule (VI) dans lequel X est un atome d'oxygène et R2 est un groupement méthyle, - Composé II : aorte traitée avec un composé de formule (II) dans lequel X est un atome d'oxygène, n = n' = 3, n" = 0, RI = R'1 = -N3, et R2 est un groupement méthyle, - Composé IV : aorte traitée avec un composé de formule (IV) dans lequel R2 est un groupement méthyle, - Composé V : aorte traitée avec un composé de formule (V) dans lequel R2 est un groupement méthyle, Composé I : aorte traitée avec un composé de formule (I) dans lequel A est une nanoparticule d'or, R1 = -COOH et m = 5, - Référence : aorte traitée avec du sunitinib : le Sutent® (commercialisé par Pfizer) répondant à la formule : B- Sur cellules endothéliales Des cellules endothéliales dermiques humaines (15 000/puits) sont traitées avec différents composés répondant à la définition de l'invention, pendant 48 heures. Au terme de ce traitement, le nombre de cellule est estimé grâce à l'activité des succinates déshydrogénases (test au MTT, Mosmann T. J., Immunol. Methods, 1983 Dec. 16 ; 65(1-2) : 55-63). Les résultats montrent que le traitement des cellules avec les composés de l'invention à trois doses différentes (10.2 mo1.L"1, 10-4 mon"' et 10-6 mol.L-1) n'a pas d'effet cytotoxique sur les cellules endothéliales. L'histogramme de la Figure 13 représente l'effet cytotoxique de différents composés : - Contrôle : cellules non traitées, - Composé VI : cellules traitées avec un composé de formule (VI) dans 25 lequel X est un atome d'oxygène et R2 est un groupement méthyle (synthétisé selon l'Exemple 6), - Composé II : cellules traitées avec un composé de formule (II) dans lequel X est un atome d'oxygène, n = n' = 3, n" = 0 et R1 = R'1 = -N3, et R2 est un groupement méthyle, - Composé I : cellules traitées avec un composé de formule (I) dans lequel A est une nanoparticule d'or et R1 = -COOH et m = 5, - Composé IV : cellules traitées avec un composé de formule (IV) dans lequel R2 et R'2 sont des groupements méthyles, et - Composé V : cellules traitées avec un composé de formule (V) dans lequel R2 est un groupement méthyle. C- Sur souris présentant un mélanome B16 Un mélanome est induit sur une souris par injection sous-cutanée de cellules tumorales (cellules B16). La tumeur se développe dans les 10 jours en position sous-cutanée (face ventrale de la cuisse). La taille de la tumeur est mesurée au pied à coulisse et son volume estimée selon la formule V = L x 1 x 1, dans laquelle L représente la longueur et 1 représente la largeur. Différents composés de l'invention ont été administrés à des souris ayant reçu des cellules de mélanomes syngéniques (B16) à une dose de 300 mg/kg. Les différents composés testés sont les suivants : - Contrôle : souris non traitées, - M6P : souris traitées avec du mannose-6-phosphate (M6P), - Composé VI : souris traitées avec un composé de formule (VI) dans lequel X est un atome d'oxygène et R2 est un groupement méthyle (synthétisé selon l'Exemple 6), - Composé V : souris traitées avec un composé de formule (V) dans lequel R2 est un groupement méthyle (synthétisé selon l'Exemple 5), - Composé II : cellules traitées avec un composé de formule (II) dans lequel X est un atome d'oxygène, n = n' = 3, n" = 0 et R2 = R'2 = -N3, - Composé I : cellules traitées avec un composé de formule (I) dans lequel A est une nanoparticule d'or, R1 = -000H et m = 3. Le taux de survie des souris en fonction du nombre de jours de traitement est représenté sur le graphe de la Figure 14 annexée. L'évolution de la croissance tumorale en fonction du nombre de jours de traitement est représentée sur le graphe de la Figure 15 annexée. Nous avons observé une forte inhibition (65%) de la croissance tumorale dans le groupe de souris traité avec le composé de formule (V) de l'invention, une inhibition de 40% dans le groupe de souris traité avec le composé de formule (VI) de l'invention, et une inhibition de 30% dans le groupe de souris traité avec le composé de formule (I) de l'invention. Parallèlement, aucune mortalité n'est observée dans le groupe de souris traité avec le composé (V) de l'invention après 18 jours de traitement, en comparaison au groupe de souris non traité (40% de mortalité). D- Activité angiogénique sur membrane chorioallantoïdienne (CAM) Sur les photographies de la Figure 16 annexée, on peut observer les résultats obtenus lors d'un test classique d'étude de l'angiogénèse in vivo réalisé sur la membrane chorioallantoïdienne (CAM) d'embryon de poulet. Les différents composés testés sont les suivants : - Contrôle : souris non traitées, - Référence : souris traitées avec le Sutent®, - M6P : souris traitées avec du mannose-6-phosphate (M6P), - Composé I : cellules traitées avec un composé de formule (I) dans lequel A est une nanoparticule d'or, R1 = -N3 et m = 5, - Composé II : cellules traitées avec un composé de formule (II) dans lequel X est un atome d'oxygène, n = n' = 3, n" = 0 et R1 = R'1 = -N3, - Composé III : cellules traitées avec un composé de formule (III) dans lequel R1 = R' l = -N3 et R2 est un groupement méthyle, Composé VI : souris traitées avec un composé de formule (VI) dans lequel X est un atome d'oxygène et R2 est un groupement méthyle (synthétisé selon l'Exemple 6), - Composé V : souris traitées avec un composé de formule (V) dans lequel R2 est un groupement méthyle (synthétisé selon l'Exemple 5), - Composé II : cellules traitées avec un composé de formule (II) dans lequel X est un atome d'oxygène, n = n' = 3, n" = 0 et R2 = R'2 = -N3, - Composé I : cellules traitées avec un composé de formule (I) dans lequel A est une nanoparticule d'or, RI = -COOH et m = 3. Les composés de l'invention présentent un fort effet inhibiteur, ainsi que des effets secondaires considérablement amoindris par rapport à ceux de la référence. Les 5 composés de l'invention présentent également une activité anti-angiogénique supérieure à celle du M6P. REVENDICATIONS AMENDÉES 1. Composé dérivé de mannopyranoside ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il répond à la formule suivante : 5 - Formule (I) : dans laquelle : ^ A est une nanoparticule de silice ou une nanoparticule métallique choisie parmi les éléments des colonnes (IB), (IIB), (IIIB), (IVB), (VB), (VIB), 10 (VIIB) ou (VIIIB) de la classification de Mendeleïev, et ^ B est un groupement porteur d'une fonction mannopyranoside répondant à la structure suivante : HO s-dans lequel m est un entier compris entre 0 et 10, et de préférence m = 3, 4, 15 5 ou 6, les groupements B étant liés à la nanoparticule A via l'atome de soufre, et le nombre de groupements B liés à la nanoparticule A étant compris entre 100 et 1000, et de préférence entre 400 et 600, dans laquelle : - le radical RI de la formule (I), représente un radical sélectionné parmi -O-P03H2, - N3, -CH2-P03H2, -COOH, -S03H2, -OPHO2H, -CH2-B(OH)2, -X-PH02H, X'-PO2H-X-P03H2, et de préférence -COOH et -N3. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les 5 nanoparticules A du composé de formule (I) sont choisies parmi les nanoparticules d'or, de fer et de cobalt. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que les nanoparticules A ont un diamètre compris entre 2 et 10 nm, et de préférence entre 4 et 8 nm. 10 4. Utilisation, à titre de principe actif, d'un composé dérivé de mannopyranoside tel que défini selon l'une des revendications 1 à 3, pour la fabrication d'un médicament. 5. Utilisation selon la revendication 4, pour la prévention et/ou le traitement de maladies dépendantes d'une inhibition de l'angiogénèse. 15 6. Utilisation selon l'une des revendications 4 ou 5, pour le traitement de : maladies cancéreuses, cécités diabétiques, dégénérescences maculaires, polyarthrites rhumatoïdes et psoriasis. 7. Utilisation selon la revendication 6 pour le traitement de maladies cancéreuses. 20 8. Composition pharmaceutique caractérisé en ce qu'elle comprend, à titre de principe actif, au moins un composé dérivé de mannopyranoside tel que défini selon l'une des revendications 1 à 3, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8 caractérisée 25 en ce qu'elle comprend un ou plusieurs principes actifs antitumoraux choisis parmi la doxorubicin, l'étoposide, le fluorouracil, le melphalan, la cyclophosphamide, la béomycine, la vinblastine, la mitomycine, la lomustine (CCNU), le taxotère, le taxol et le métotrexate. 10. Dispositif médical caractérisé en ce qu'il traité en surface par au 30 moins un composé dérivé de mannopyranoside tel que défini selon l'une des revendications 1 à 3, ledit dispositif pouvant être choisi parmi les prothèses, et plus particulièrement les stents vasculaires, urétrals et biliaires.