FR 2956662 A1 20110826 FR 1051226 A 20100219 PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES CHIMIQUES D'INTERET PAR SUBSTITUTION NUCLEOPHILE AROMATIQUE DE DERIVES D'ACIDES CARBOXYLIQUES AROMATIQUES La présente invention concerne le domaine de la synthèse chimique, et en particulier l'invention propose un nouveau procédé permettant d'effectuer une substitution nucléophile aromatique sur des dérivés d'acides carboxyliques aromatiques, en l'absence de catalyseur, en vue notamment, mais non exclusivement, de former des biaryles, symétriques ou dissymétriques. La substitution nucléophile aromatique est une réaction chimique très couramment employée, au cours de laquelle un atome fixé à un cycle aromatique, est substitué par un groupe nucléophile. Elle permet de préparer une grande variété de composés aromatiques, notamment de principes actifs pharmaceutiques, par exemple des biphényles. La substitution nucléophile aromatique, pratiquée au niveau industriel, est le plus souvent réalisée en présence de catalyseurs faisant intervenir des métaux précieux, notamment du palladium. Or, pour une sécurité accrue des patients, la règlementation pharmaceutique s'est considérablement durcie ces dernières années pour obliger l'industrie pharmaceutique à éliminer le maximum de traces de ces métaux précieux dans les principes actifs pharmaceutiques finis. A titre d'exemple, l'Agence Européenne d'Évaluation des Médicaments (EMEA) indique pour le palladium une dose journalière tolérée de 100 microgrammes si l'API est administré par voie orale ou 10 microgrammes par voie parentérale, soit moins de 10 ppm et 1 ppm respectivement. Sur un plan pratique, lorsque le schéma synthétique du principe actif impose d'utiliser un métal précieux en fin de synthèse et que les normes de teneur en métal permises pour ce principe actif sont dépassées, il faut trouver des méthodes d'élimination, ce qui est coûteux en temps et en argent. Le piégeage ou l'élimination des métaux résiduels de catalyse constitue pour l'industrie pharmaceutique une étape longue et coûteuse, susceptible de générer des résidus polluants, et il existe un réel besoin à se libérer de ces contraintes (voir par exemple Kônigsberger et al, Organic Process Research & Development 2003, 7, 733-742, ou Pink et al. Organic Process Research & Development 2008, 12, 589-595). Un autre inconvénient connu de la substitution nucléophile est la nécessité de protéger/déprotéger la fonction carboxyle (CO2H), nécessaire comme point d'ancrage carboné pour une fonctionnalisation chimique ultérieure. I l e s t en e f f e t généralement admis que la fonction CO2H réagit avec les composés organométalliques pour conduire à des dérivés cétoniques (Jorgenson, M. J. Org. React. 1970, 18, 1. Ahn, T.; Cohen, T. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 203). Le groupe protecteur le plus utilisé est la fonction oxazoline, et la réaction est connue sous le nom de réaction de Meyers (Meyers et al., Tetrahedron 2004, 60(20),4459). Selon cette réaction, à partir d'une acide benzoïque orthosubstitué par un atome de fluor ou un groupe alcoxy, la fonction carboxyle est préalablement protégé (1-'2, schéma 1). L'aryloxazoline 2 ainsi obtenue est capable de promouvoir le déplacement de groupes ortho-alcoxy et fluoro par des nucléophiles (« Nu ») (2-'3, schéma 1). Une étape de déprotection de 3 doit ensuite être effectuée pour libérer la fonction CO2H et obtenir le composé attendu 4. L'oxazoline peut être chirale et la réaction avec des aryllithiens ou magnésiens conduit à des biaryles optiquement actifs. La réaction de Meyers est d'un grand intérêt industriel, notamment pour l'obtention de ces biaryles optiquement actifs, mais impose d'effectuer ces étapes de protection/déprotection. Par ailleurs, la réaction de Meyers ne permet pas de traiter des composés 3 comportant un substituant en C6 autre que l'hydrogène : ces composés sont totalement inertes à l'hydrolyse du groupe carboxyle protégé et ne conduisent pas à 4. Nu X= F, alcoxy 2 3 1) SOCl2 2)H2NC(CH3)2CH2OH 3) SOCl2 H+ COOH COOH 1 4 Schéma 1 L'invention propose un nouveau procédé qui permet la substitution nucléophile aromatique, à l'échelle industrielle et avec un rendement élevé, en un nombre d'étapes optimisé. L'invention présente l'avantage industriel de ne pas nécessiter l'emploi de catalyseur métallique et donc permet d'éviter toutes les étapes actuelles de purification/élimination des métaux précieux, notamment du type palladium. Elle présente aussi l'avantage de ne pas susciter la génération de résidus polluants. L'invention présente un autre avantage, qui est de ne pas nécessiter d'étape de protection/déprotection, pour les composés de départ ayant une fonction carboxyle, par exemple mais non exclusivement les acides benzoïques, les acides naphtoïques et dérivés. Ainsi, le procédé selon l'invention est un procédé en une étape. Au sens de la présente invention, le terme "aryle", signifie un système mono- ou polycyclique de 5 à 20, de préférence de 6 à 12, atomes de carbone possédant un ou plusieurs noyaux aromatiques (quand il y a deux noyaux, il est fait référence à un biaryle) parmi lesquels on peut citer le groupe phényle, le groupe biphényle, le groupe 1-naphtyle, le groupe 2-naphtyle, le groupe tétrahydronaphtyle, le groupe indanyle, et le groupe binaphtyle. Le terme aryle signifie aussi tout cycle aromatique comprenant au moins un hétéroatome choisis parmi un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre. Le groupe aryle peut être substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres, parmi un groupe hydroxyle, un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant 1, 2, 3 ou 4, 5 ou 6 atomes de carbones, notamment le methyle, l'éthyle, le propyle, le butyle, un groupe alcoxy ou un atome d'halogène, notamment brome, chlore et iode. Le terme « catalyseur », se réfère à tout produit participant à la réaction pour augmenter la vitesse de cette réaction, mais est régénéré ou éliminé au cours ou à la fin de la réaction. Par « protéger la fonction carboxyle (CO2H) », on entend additionner sur ladite fonction un groupe annihilant la réactivité de la fonction carboxyle vis-à-vis des nucléophiles ; ce groupe peut être une oxazoline ; de nombreux groupes chimiques autres que la fonction oxazoline ont été utilisés pour protéger la fonction CO2H : ester 2,6-di-tert-butyl-4-méthoxyphénylique (Hattori, T.; Satoh, T.; Miyano, S. Synthesis 1996, 514. Koshiishi, E.; Hattori, T.; Ichihara, N.; Miyano, S. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2002, 377), amide (Kim, D.; Wang, L.; Hale, J. J.; Lynch, C. L.; Budhu, R. J.; MacCoss, M.; Mills, S. G.; Malkowitz, L.; Gould, S. L.; DeMartino, J. A.; Springer, M. S.; Hazuda, D.; Miller, M.; Kessler, J.; Hrin, R. C.; Carver, G.; Carella, A.; Henry, K.; Lineberger, J.; Schleif, W. A.; Emini, E. A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15(8), 2129), alkylamide (Guo, Z.; Schultz, A. G. Tetrahedron Lett. 2001, 42(9), 1603), dialkylamides (Hoarau, C.; Couture, A.; Deniau, E.; Grandclaudon, P. Synthesis 2000), 1- imidazolyles (Figge, A.; Altenbach, H. J.; Brauer, D. J.; Tielmann, P. Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13(2), 137), 2-oxazolyles (Cram, D. J.; Bryant, J. A.; Doxsee, K. M. Chem. Lett. 1987, 19), 2-thiazolyles, etc... Par « groupe partant », on entend un groupe qui emmène les deux électrons de la liaison sigma le reliant avec l'atome de carbone aromatique lors de la réaction de substitution par le nucléophile ; selon l'invention, le groupe partant peut être chiral ou non chiral ; selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le groupe partant est chiral. Par « alkyle», on entend toute chaine hydrocarbonée linéaire ou ramifiée saturée, de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, plus préférentiellement méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, isobutyle, tert-butyle. Par « alcoxy», on entend tout groupe 0-alkyle ou 0- aryle. Par « alcényle », on entend toute chaine hydrocarbonée linéaire ou ramifiée portant au moins une double liaison, de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone. Par « alcynyle», on entend toute chaine hydrocarbonée linéaire ou ramifiée portant au moins une triple liaison, de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone. Par « amine », on entend tout composé dérivant de l'ammoniac NH3 par substitution d'un ou plusieurs atomes d'hydrogène par un radical organique. Par « groupe fonctionnel », on entend une structure sub-moléculaire comprenant un assemblage d'atomes conférant une réactivité propre à la molécule qui le contient par exemple un groupe oxy, carbonyle, carboxy, sulfonyle, etc. Par « nucléophile », on entend un composé acyclique ou cyclique, dont la caractéristique est de comprendre au moins un atome porteur d'un doublet libre, chargé ou non. Suivant un mode de réalisation préféré de l'invention, on entend par « nucléophile » un composé acyclique ou cyclique, dont la caractéristique est de comprendre au moins un atome porteur d'un doublet libre chargé, de préférence chargé négativement. Par « nucléophile qui peut être chiral », on entend un nucléophile portant au moins un carbone asymétrique. Par « groupe électroattracteur » on entend un groupe fonctionnel ayant la capacité d'attirer les électrons, notamment s'il est placé en substituant d'un groupe aromatique, par exemple un groupe du type notamment NO2 ou 502R ou CN ou halogène. Par « hétérocycle », on entend un cycle à 5 ou 6 chaînons contenant 1 à 2 hétéroatomes choisis parmi 0, S, N, éventuellement substitué par un alkyle. Ainsi, l'invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés d'acides carboxyliques aromatiques, de préférence d'acides benzoïques, par substitution nucléophile aromatique, dans laquelle on fait réagir un dérivé d'acide carboxylique aromatique ou un de ses sels, de préférence d'acide benzoïque ou un de ses sels, ledit dérivé n'étant pas substitué par un groupe électroattracteur, portant une fonction carboxyle et une seule, et portant au moins un groupe partant chiral ou non, qui est de préférence un atome de fluor ou de chlore ou un groupe alcoxy chiral ou non, avec un réactif MNu, dans lequel M est un métal et Nu est un nucléophile chiral ou non, ladite réaction de substitution nucléophile aromatique étant réalisée sans catalyseur et sans étape de protection/déprotection de la fonction acide du composé de départ, qui est un dérivé d'acide carboxylique aromatique, de préférence d'acide benzoïque. De préférence, le dérivé d'acide carboxylique aromatique produit de départ de la réaction est un dérivé d'acide benzoïque de formule générale (II) R1 R5 R3 R4 dans lequel l'un des groupes R1 et R2 est CO2H et l'autre est un atome de fluor ou de chlore ou un groupe alcoxy, de préférence OCH3 R3, R4, R5, R6 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle, ou une amine substituée ou non par un ou deux groupes alkyle, ou R3 et R4, ou R4 et R5, ou R5 et R6 forment ensemble un cycle 5 aromatique ou non, ou un hétérocycle, éventuellement substitué, notamment par un groupe fonctionnel, avec un composé (III) de formule générale NuM dans lequel Nu est un nucléophile, et M est un métal, de préférence Li, Mg, Zn, Cu ou un organomagnésien MgX dans lequel X est un atome d'halogène ou un 10 groupe alcoxy, de préférence OCH3, ladite réaction de substitution nucléophile aromatique étant réalisée sans catalyseur et sans étape de protection/déprotection de la fonction acide du composé (II), pour obtenir un composé de formule générale (I), qui correspond à 15 la formule générale (II) dans lequel celui de R1 ou R2 qui n'est pas CO2H a été substitué par Nu. De préférence, Nu est un nucléophile choisi parmi ceux décrits dans les tableaux 1,2 et 3. Suivant un premier mode de réalisation, le composé NuM peut être 20 obtenu par synthèse directe (Carey & Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Part A Chapter 7, "Carbanions and Other Nucleophilic Carbon Species", pp. 405-448). Suivant un second mode de réalisation, le composé NuM peut être obtenu à partir de sels de lithium et de radicaux anions (T. Cohen 25 et al. JACS 1980, 102, 1201 ; JACS 1984, 106, 3245 ; Acc. Chem. Res, 1989, 22, 52. Suivant un troisième mode de réalisation, le composé NuM peut être obtenu par échange métal-halogène : Parham, W. E.; Bradcher, C. K. Acc. Chem. Res. 1982, 15, 300-305. 30 Suivant un quatrième mode de réalisation, le composé NuM peut être obtenu par métallation dirigée (V. Sneckius, Chem. Rev, 1990, 90, 879 ; JOC 1989, 54, 4372. Suivant un mode de réalisation préféré de l'invention, le composé NuM est obtenu par réaction du nucléophile et de n-BuLi. Suivant un mode de réalisation préféré, MNu n'a pas été obtenu par addition de M sur Nu en présence de LiHMDS. Avantageusement, la réaction est réalisée entre -78°C et le reflux du solvant. De préférence, la réaction est réalisée dans un solvant polaire aprotique, de préférence le THF (tétrahydrofuranne), anhydre ou l'éther diéthylique. Avantageusement, le composé NuM est ajouté de préférence goutte à 10 goutte, à une température comprise entre -78°C et le reflux du solvant. De préférence, la solution est agitée, puis on réalise une hydrolyse à l'eau. Le pH est ajusté à 1 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (2N) et la solution est extraite avec un 15 solvant approprié, par exemple l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite séchée et concentrée sous vide. Le produit brut est recristallisé ou chromatographié. Suivant un mode de réalisation de l'invention, on utilise au moins deux équivalents NuM pour un équivalent de dérivé d'acide 20 carboxylique aromatique de départ. Avantageusement, on ajoute en plus de ces deux équivalents, un équivalent NuM par groupe partant de la molécule de départ devant être substitué. Si le composé de départ est un sel d'acide carboxylique aromatique, on utilise au moins un équivalent NuM pour un 25 équivalent de sel de dérivé d'acide aromatique de départ. Avantageusement, on ajoute en plus de cet équivalent, un équivalent NuM par groupe partant de la molécule de départ devant être substitué. Les rendements attendus pour le procédé réactionnel selon 30 l'invention sont entre 40 et 100%, de préférence 45 à 90%, plus préférentiellement de 60 à 90%. Suivant un mode de réalisation préféré, un carbone asymétrique est présent sur ledit dérivé d'acide aromatique, de préférence sur ledit dérivé d'acide benzoïque de formule générale (II) et/ou sur le nucléophile, et le composé de formule générale (I) obtenu est asymétrique. Très avantageusement, le dérivé d'acide aromatique, de préférence sur ledit dérivé d'acide benzoïque de formule générale (II) porte au moins un groupe partant chiral. Suivant un mode de réalisation particulier du procédé selon l'invention, le composé de formule générale (II) est tel que Ri est CO2H, R2 est un atome d'halogène, de préférence de fluor ou un groupe alcoxy, de préférence méthoxy, et R3 à R6 sont tels que définis ci-dessus et sont de préférence chacun un atome d'hydrogène. Suivant un autre mode de réalisation particulier du procédé selon l'invention, le composé de formule générale (II) est tel que R1 est CO2H, R2 est un atome d'halogène, de préférence de fluor, ou un groupe alcoxy, de préférence méthoxy, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus et R5 et R6 forment ensemble un cycle éventuellement substitué, de telle sorte que le dérivé d'acide carboxylique aromatique de départ est un dérivé naphthalénique répondant à la formule générale (IIb) ci-dessous, dans lequel R7, R8, R9 et R10 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle, ou une amine substituée ou non par un ou deux groupes alkyle RIO COOH R7 R4 (IIb). Suivant encore un autre mode de réalisation de l'invention, le composé de formule générale (II) est tel que l'un de R1 ou R3 est un atome d'halogène, de préférence de fluor, ou un groupe alcoxy, 30 de préférence méthoxy, et l'autre est un atome d'hydrogène, R2 est CO2H, R4 est tel que défini ci-dessus et R5 et R6 forment ensemble un cycle éventuellement substitué, de telle sorte que le dérivé d'acide carboxylique aromatique est un dérivé naphthalénique répondant à la formule générale (IIc), dans lequel R7, R8, R9 et R10 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle, ou une amine substituée ou non par un ou deux groupes alkyle R10 R1 R7 R4 Les tableaux 1, 2 et 3 ci-dessous présentent plusieurs réactifs NuM préférés. Nu M Alkyle, de préférence CH3 Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est ou C2H5 un halogène ou un alcoxy alcényle, éventuellement Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est substitué un halogène ou un alcoxy Alcynyle éventuellement Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est substitué un halogène ou un alcoxy Aryle éventuellement Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est substitué un halogène ou un alcoxy s-Bu Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy t-Bu Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy n-Bu Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy 4-MeOC6H4 Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy 4-Me2NC6H4 Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy ® Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy \ / Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est K un halogène ou un alcoxy 1111 Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy NI~ Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy N/\ Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy N Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy x Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy x P(Aryl)2, Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy PArylAlkyl Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy O(C1_6alkyl) Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy S(Cl_6alkyl) Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy NH2 dans lequel R Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est R R R R R un halogène ou un alcoxy est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle, ou une amine substituée ou non par un ou deux groupes C1_12alkyle, avec la condition que la réaction n'utilise pas comme base LiHMDS Tableau 1 Nu M N (Cl-6alkyl) 2 Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy NH(C1-6alkyl) Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy NE t2 Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy N(C H2C H2)2NMe Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy NMeBn Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy NBn2 Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy NMePh Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy NH t- Bu Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy NPh2 Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy Tableau 2 Suivant un premier mode préféré de l'invention, dans les tableaux 1 et 2, M est Li ou Mg. Avantageusement, dans les tableaux 1 et 2, lorsque M est MgX avec X est un halogène, l'halogène est choisi parmi F, Br, Cl. Avantageusement, lorsque M est MgX avec X est un alcoxy, l'alcoxy est OCH3 OU OC2H5. Suivant un mode de réalisation préféré de l'invention, M est MgBr ou MgOCH3. Des composés NuM chiraux préférés selon l'invention sont exemplifiés ci-dessous Nu M B C D Li, Mg C Li, Mg A D * Li, Mg B C A D eLi, Zn Mg, Cu, Nu M ® \ ~ Li, Mg, Cu, Zn N Li, Mg, Cu, Zn N~ Li, Mg, Cu, Zn * Li, Mg, Cu, \\ Ji Zn 1 N Li, Mg, Cu, Zn 1111 \ * Li, Mg, Cu, N ` Zn * Li, Mg, Cu, Zn 1111 N Li, Mg, Cu, Zn e Li, Mg, Cu, Zn N Li, Mg, Cu, Zn ~s Li, Mg X~ L i , Mg Nu M X --, Li, Mg ® Li, Mg NR'R2 Li, Mg SiR'R2R3 Li, Mg ORS Li, Mg SRS Li, Mg Tableau 3 : élément chiral Suivant un mode de réalisation préféré, le procédé de formule (I) obtenu permet d'obtenir ensuite un benzo[c]phénantridine. Avantageusement,le procédé de formule (I) est la : benzo[c]phénanthridine, benzo[c][1,7]phénantroline, benzo[c][1,8]phénantroline, benzo [ c] [ 1, 9] phénantroline, benzo[c][1,10]phénantroline, pyridazino[4,5-c]phénanthridine. Avantageusement, le composé de formule (I) obtenu permet d'obtenir ensuite la fagorinine ou l'éthoxidine. 5 R3 Fagorinine (5a) R1 = OMe, R2 = OH, R3 = H, X = Cl Éthoxidine (5b) R1 = R2 = OMe, R3 = OEt, X = McSO3 Le procédé d'obtention de ces composés, selon l'invention, met en oeuvre les réactifs décrits dans la réaction qui suit : 12 X = CH benzo[c]phénanthridine 6 X= N2 benzo[c][1,7]phénanthroline 7 X= N2 benzo[c][1,8]phénanthroline 8 X= N3 benzo[c][1,9]phénanthroline 9 X= N4 benzo[c][1,10]phénanthroline X= N2N3 pyridazino[4,5-c]phénanthridine MeO MeO R5 F/OMe R~~R3 + CO2H M'R4 OMe 3 1 j R4 R R2vN%N R5 5-10 SNARAB R / R 3 + MeOY R4 CO2H SNARAB M = Li, Mg R5 14 # = CH, NR5 16 MeO s.: CO2H 12a CO2H 12b OMe 17 10 Suivant un mode de réalisation préféré, le produit de formule (I) est l'apogossypol, le gossypol ou un dérivé de ces composés, obtenu par la réaction du composé de formule (IId) suivant avec le NuM suivant : (IId) NuM RIO R17 R9 ®* R4 COOH M ,R13 R8 R3 R16~~ ~~ R14 R15 dans lequel R4, R8, R9 sont dans lequel R13, R14, et R17 sont chacun indépendamment un chacun indépendamment un groupe groupe alcoxy et R3 est un alcoxy et R15 et R16 sont chacun groupe alcoxy ou fluor indépendamment un groupe alkyle portant un carbone asymétrique L'invention se comprendra mieux à la lecture des exemples qui suivent, qui illustrent non limitativement le procédé selon l'invention. Exemples Toutes les réactions sont réalisées sous atmosphère inerte avec des solvants anhydres (Gordon, J. A. ; Ford, R. A. The Chemist's Companion, Wiley J. and Sons, New York, 1972). Le THF est distillé à l'aide d'une station de THF anhydre GTS100 (Glass Technology). Les alkyllithiens sont titrés périodiquement avec le N-benzylbenzamide (Burchat, A. F. ; Chong, J. M. ; Nielsen, N. J. Organomet. Chem. 1997, 542, 281) Le s-butyllithium (1,4 M en solution dans le cyclohexane), le nbutyllithium (1,6 M en solution dans l'hexane), le t-butyllithium (1,7 M en solution dans le pentane) et le phenyllithium (1,8M en solution dans le dibutylether) sont commercialisés par Acros Chemicals et Aldrich Chemical Company. Le bromure d'éthylmagnesium (3M en solution dans le diéthylether) et le bromure de vinylmagnesium (1M en solution dans le THF) sont commercialisés par Acros Chemicals et Aldrich Chemical Company. Les amines sont distillées sur CaH2 et stockées sous argon. Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton 1H (400 MHz ou 200 MHz) et du carbone 13C (50 MHz ou 100.6 MHz) ont été réalisés sur un appareil Bruker AC 400 ou DPX 200. Les déplacements chimiques ô sont exprimés en parties par million (ppm) Le tétraméthylsilane (TMS) est utilisé comme référence interne lorsque CDC13 est utilisé comme solvant. Dans le cas de l'acétone-d6 et du DMSO d6, les déplacements chimiques sont donnés par rapport au signal du solvant. Les constantes de couplages sont exprimées en Hertz (Hz). Les abréviations suivantes sont utilisées pour décrire les spectres de RMN : s (singulet), d (doublet), dd (doublet dédoublé), t (triplet), q (quadruplet), m (multiplet), sept (septuplet). Les spectres de masse ont été enregistrés en mode impact chimique ou en mode ionisation de champ sur un spectromètre haute résolution (GCT Premier Micromass HauteRésolution). La précision obtenue pour les mesures de masse précise est de 4 chiffres. Les analyses élémentaires ont été réalisées par le centre de microanalyse de l'ICSN de -Gif sur Yvette. Les spectres infrarouge ont été enregistrés sur un spectromètre Nicolet® Avatar® 370 DTGS. Les points de fusion ont été mesurés sur un appareil Büchi Melting Point B-540. 1. Réaction SNArAB avec les amidures Procédure générale pour la préparation d'amidure de lithium A une solution d'amine (primaire ou secondaire, n mmol) dans du THF anhydre (m mL) est ajouté goutte-à-goutte le n-BuLi (1,6 M dans l'hexane, n mmol) à - 30 °C pour l'amine secondaire et à 0 °C pour l'amine primaire. Pour les amines primaires, la solution est agitée à 0 °C pendant 30 min puis à température ambiante pendant 1 h avant utilisation. Dans le cas des amines secondaires, la solution est agitée à 0 °C pendant 30 min avant utilisation. Préparation des acides anthraniliques Acide 2-(diéthylamino)benzoïque (3) CO2H CO2H LiNEt2 F N Et2 À une solution de diéthylamidure de lithium (6,6 mmol, préparée selon la procédure générale dans 12 mL de THF) à -50 °C est ajouté goutte-à-goutte l'acide 2-fluorobenzoïque (420 mg, 3 mmol) 1 ou l'acide 2-méthoxybenzoïque 2 (456 mg, 3 mmol) en solution dans du THF anhydre (5 mL). La solution est agitée à -50 °C pendant 14 h pour l'acide 1 alors que pour l'acide 2, la solution est laissée lentement remonter à 0 °C. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé à 0 °C avec de l'eau distillée (30 mL). Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 7 par l'ajout d'une solution aqueuse d'HCl (2M) et la solution est extraite par du dichloromethane (3*50 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgSO4r filtrées et concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (benzène/n-h e x a n e 9/1) , 1' acide 2-(diéthylamino)benzoïque 3 est isolé sous la forme d'un solide blanc (425 mg, 73 à partir de 1 ; 541 mg, 93 à partir de 2). Pf = 122,4-123,0 °C (Haslam, J. L. ; Eyring, E. M. J. Phys. Chem. 1967, 71(13), 4470.120-121 °C) . 1H RMN (200 MHz, CDC13) 3 : 8,34 (dd, J = 1,5 Hz, J = 8 Hz, 1H, H6), 7,62 (dt, J = 1,3 Hz, J = 8 Hz, 1H, H4), 7,47-7,35 (m, 2H, H5r H3), 3,20 (m, 4H, 2*CH2), 1,06 (t, J = 7 Hz, 6H, 2*CH3). 13C RMN (50 MHz, CDC13) 3 : 167,9 ; 146,9 ; 133,8 ; 131,5 ; 128,0 ; 127,8 ; 122,4 ; 51,1 ; 11,6. IR (ATR, cm-1) : 2972, 1653, 1205. HRMS m/z calculé pour C11H16NO2 ([M+H]+) 194,1181. Trouvé : 194,1176. Microanalyse calc. pour C11H16NO2 : C : 68,37, H : 7,82, N : 7,25. Trouvé : C : 68,39, H : 7,77, N : 7,17. Acide 2-(4-Méthylpiperazin-1-yl)benzoïque (4) F À une solution de (4-méthylpipérazin-1-yl)amidure de lithium (6,6 mmol, préparée selon la procédure générale dans 12 mL) est ajouté goutte-à-goutte l'acide 2-fluorobenzoïque (420 mg, 3 mmol) 1 ou l'acide 2-méthoxybenzoïque 2 (456 mg, 3 mmol) en solution dans du THF anhydre (5 mL) à respectivement -50 °C et 0 °C Le mélange réactionnel est agité pendant 14 h à -50 °C pour 1 et à 0 °C pour 2 avant d'être hydrolysé à 0 °C par de l'eau distillée (30 mL). Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 1 par l'ajout d'une solution d'HCl (2M). La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (3*50 mL). La phase aqueuse est ajustée à pH = 6 avec une solution aqueuse de NaOH (2M) et concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris dans du dichlorométhane (300 mL) et laissé sous agitation pendant une nuit. Après filtration, la solution est séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Après recristallisation, l'acide 4 est isolé sous la forme d'un solide blanc (583 mg, 88 à partir de 1 et 464 mg, 70 à partir de 2). Pf = 211-215 °C. 1H RMN (200 MHz, CDC13) 8 : 8,30 (dd, J = 1,96 Hz J = 7,7 Hz, 1H, H6), 7,60 (m, 1H, H4) , 7,41 (m, 2H, H3, H5) , 3,10 (t, J = 4,8 Hz, 4H, 2*CHZ) , 2,70 (m, 4H, 2*CHZ) , 2,40 (s, 3H, CH3). 13C RMN (50 MHz, CDC13) 8 : 166,9 ; 150,29 ; 133,9 ; 132,3 ; 127,6 ; 125,1 ; 122,4 ; 54,9 ; 53,4 ; 45, 8. IR (ATR, cm-1) : 3063, 2975, 1657, 1231. HRMS m/z calculé pour C12H17N202 ([M+H]+) : 221, 1290. Trouvé : 221, 1296. Microanalyse calc. pour C12H17N202 : C : 65.43, H : 7.32, N : 12.72. Trouvé : C : 65.14, H : 7.48, N : 12.71. Acide 2-(N-benzyl-N-méthylamino)benzoïque (5) CO2H CO2H LiNMeCH2Ph NMeCH2Ph F À une solution de N-benzyl-N-méthylamidure de lithium (2 équiv., préparée selon la procédure générale à une concentration de 0,5 M) à -50 °C est ajouté goutte-à-goutte l'acide 2-fluorobenzoïque (420 mg, 3 mmol) 1 ou l'acide 2-méthoxybenzoïque 2 (456 mg, 3 mmol) en solution dans du THF anhydre (respectivement 5 mL et 3,4 mL). La solution est agitée à -50 °C pendant 14 h pour l'acide 1 alors que pour l'acide 2, la solution est laissée lentement remonter à 0 °c. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé à 0 °C avec de l'eau distillée (respectivement 30 mL et 20 mL). Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 1 par l'ajout d'une solution d'HCl (2M) et la phase aqueuse est extraite par du dichloromethane (3*50 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgSO4r filtrées et concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (MeOH/H20 6/4), l'acide (5) est isolé sous la forme d'un solide blanc (617 mg, 85 à partir de 1 ; 316 mg, 65 à partir de 2). Pf = 86-88 °C. 1H RMN (200 MHz, CDC13) 8 : 8,29 (dd, J = 1,7 Hz, J = 7,9 Hz, 1H, H6), 7,64-7,33 (m, 8 H, H arom), 4,11 (s, 2H, CH2), 2,72 (s, 3H, CH3). 13C RMN (50 MHz, CDC13) 8 : 167,1 ; 150,9 ; 134,1 ; 133,8 ; 132,1 ; 129,8 ; 128,7 ; 128,6 ; 127,6 ; 125,5 ; 122,8 ; 62,6 ; 42, 6. IR (ATR, cm-1) : 3059, 1690, 1220. HRMS m/z calculé pour C15H15NO2 ([M+H]+) : 242, 1181. Trouvé : 242, 1175. Microanalyse calc. pour C15H15NO2 : C : 74,67 ; H : 6,27 ; N : 5,81. Trouvé : C . 74,78 ; H : 6,23 ; N : 5,86. Acide 2-(dibenzylamino)benzoïque (6) F LiN(CH2Ph)2 CO2H N(CH2Ph)2 À une solution de dibenzylamidure de lithium (6,6 mmol, préparée selon la procédure générale dans 12 mL de THF) à -50 °C est ajouté goutte-à-goutte l'acide 2-fluorobenzoïque 1 (420 mg, 3 mmol) en solution dans du THF anhydre (10 mL). La solution est agitée à - 50°C pendant 14 h. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé à 0°C avec de l'eau distillée (30 mL). Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 1 par l'ajout d'une solution d'HCl (2M) pour précipiter la dibenzylamine en excès. La solution est filtrée et extraite avec du dichloromethane (3*50 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgSO4r filtrées et concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (Et20), l'acide (6) est isolé sous la forme d'un solide blanc (763 mg, 80 %). Pf : 102-104 °C. 1H RMN (200 MHz, CDC13) 8 : 8,15 (dd, J = 1,6 Hz, J = 7,8 Hz, 1H, H6) , 7,62-7,54 (m, 1H, H4) , 7,49-7,44 (m, 1H, H5) , 7,37-7,16 (m, 11H) 4,16 (s, 4H). 13C RMN (50 MHz, CDC13) 8 : 166,8 ; 148,6 ; 134,0 133,3 ; 132,0 ; 130,5 ; 130,0 ; 129,2 ; 129,0 ; 128,7 ; 128,4 127,5 ; 126,7 ; 124,1 ; 60,1. IR (ATR, cm-1) : 3024, 1681, 1292. HRMS (EI) m/z calculé pour C21H20NO2 ([M+H]+) : 318,1494. Trouvé 318, 1471. Microanalyse calc. pour C21H20NO2 : C : 79,47 ; H : 6,03 N : 4,41. Trouvé : C : 79,55 ; H : 6,07 ; N : 4,45. Acide 2-(N-méthyl-N-phenylamino)benzoïque (7) CO2H CO2H F LiNMePh NMePh À une solution de N-méthyl-N-phénylamidure de lithium (4,2 mmol, préparée selon la procédure générale dans 8 mL de THF) à température ambiante est ajouté goutte-à-goutte l'acide 2-fluorobenzoïque (280 mg, 2 mmol) en solution dans du THF anhydre (3,5 mL). La solution est ensuite agitée à 60 °C pendant 3,5 h et le milieu réactionnel est hydrolysé à température ambiante avec de l'eau distillée (20 mL). Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 1 par l'ajout d'une solution d'HCl (2M) et la phase aqueuse est extraite par du dichloromethane (3*50 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (Et20/éther de pétrole 7/3), l'acide (7) est isolé sous la forme d'un solide vert (409 mg, 60 %). Pf : 103-107 °C (Coombs, R. V. J. Org. Chem. 1977, 42(10), 1812-1813 104-104.5 °C) . 1H RMN (200 MHz, CDC13) 8 : 8,40 (dd, J = 0,43 Hz , J = 7,8 Hz, 1H, H6), 7,62-7,40 (m, 2H), 7,39- 7,20 (m, 2H), 7,18-7,05 (m, 2H), 7,00-6,90 (m, 2H), 3,23 (s, 3H). IR (ATR) : 2815, 1681, 1297 cm-1. Acide 2- (diphenyl) amino) benzoïque (8) CO2H CO2H F LiNPh2 NPh2 À une solution de diphénylamidure de lithium (4,4 mmol, préparée selon la procédure générale dans 8 mL de THF) à température ambiante est ajouté goutte-à-goutte l'acide 2-fluorobenzoïque (280 mg, 2 mmol) en solution dans du THF anhydre (3,5 mL). La solution est ensuite agitée à 60 °C pendant 72 h et le milieu réactionnel est hydrolysé à température ambiante avec de l'eau distillée (30 mL). Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 5 par l'ajout d'une solution d'HCl (2M) et la phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (3*50 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. L'acide (8) est obtenu sous forme d'un solide vert (416 mg, 70 % de conversion). 1H RMN (200 MHz, CDC13) 8 : 7,95 (dd, J = 1,7 Hz, J = 7,8 Hz, 1H, H6), 7,50 (td, J = 1,8 Hz, J = 7,7 Hz, 1H, H4) , 7,30-7,10 (m, 6H, H arom) 7,00-6,85 (m, 6H, H arom). Acide 2-(diisopropylamino)benzoïque (9) CO2H CO2H F LiNi-Pr2 Ni-PI-2 À une solution de diisopropylamidure de lithium (6 , 6 mmol, 20 préparée selon la procédure générale dans 12 mL de THF) est ajouté goutte-à-goutte l'acide 2-fluorobenzoïque 1 (420 mg, 3 mmol) en solution dans du THF anhydre (5 mL). Le mélange réactionnel est agité pendant 14 h à -50 °C pour 1 et à 0 °C pour 2 avant d'être hydrolysé à 0 °C par de l'eau distillée (30 mL). Le pH de la phase 25 aqueuse est ajusté à 8/9 par l'ajout d'une solution d'HCl (2M) et la solution est extraite avec du dichlorométhane (3*50 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (Et20/cyclohexane 55/45), l'acide (9) est isolé sous la forme d'un 30 solide blanc (186 mg, 28 %). Pf. 90,5-91,5 °C. 1H RMN (200 MHz, CDC13) 8 : 8,37 (dd, J = 1,9 Hz, J = 7,6 Hz, 1H, H6) , 7,60-7,40 (m, 2H, H5 and H4), 7,29 (dd, J = 1,4 Hz, J = 7,6 Hz, 1H, H3), 3,75 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,10 (d, J = 6,6 Hz, 6H). 13C RMN (50 MHz, CDC13) 8 : 168,5 ; 142,8 ; 132,2 ; 131,3 ; 129,8 ; 127,9 ; 125,2 ; 51,1 ; 20,2 ; 18,3. IR (ATR, cm-1) : 3542, 2984, 2940, 1667. HRMS (EI) m/z calculé pour C13H19NO2 ([M+H]+) 221,1416. Trouvé : 221,1425. Acide 2-(t-butylamino)benzoïque (10) CO2H CO2H F LiNHt-Bu NHt-Bu À une solution d'acide 2-fluorobenzoïque 1 (280 mg, 2 mmol) en solution dans du THF anhydre (3,4 mL) est ajouté goutte-à-goutte à 0 °C une solution de t-butylamidure de lithium (6 mmol, préparé selon la procédure générale dans 6 mL de THF) . Le mélange réactionnel est agité à 0 °C pendant 72 h avant d'être hydrolysé par de l'eau distillée (30 mL). Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 5 par l'ajout d'une solution d'HCl (2M) et la solution est extraite avec de l'éther diéthylique (3*50 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluent = cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20), l'acide (10) est obtenu sous forme d'un solide brun (140 mg, 36 %). Pf : 152-153 °C (Coombs, R. V. J. Org. Chem. 1977, 42(10), 1812-1813 151-153 °C) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) 8 : 8,08 (dd, J = 1,6 Hz J = 8 Hz, 1H, H6), 7,37 (ddd, J = 1,8 Hz J = 7,2 Hz J = 8,7 Hz, 1H, H4), 7,19 (d, J = 8,3 Hz 1H, H3), 6,87 (t, J = 7,5 Hz, 1H, H5), 1,40 (s, 9H, (CH3) 3) . 13C NMR (50 MHz, CDC13) 8 : 172, 5, 145, 133, 3, 132, 6, 119,4, 118,3, 117,5, 54,1, 28,6 IR (ATR, cm-1) : 2979, 2359, 1676, 1586, 1365, 1199 HRMS. m/z calculé pour C11H15NO2 ([M+H]+) :194,1187. Trouvé : 194,1179. Acide 2-(diéthylamino)-3-méthoxybenzoïque (28) CO2H CO2H OMe LiNEt2 NEt2 OMe OMe À une solution de diéthylamidure de lithium (10 mmol, préparée selon la procédure générale dans 8 mL de THF) à 0 °C est ajouté goutte-à-goutte l'acide 2,3-diméthoxybenzoïque (364 mg, 2 mmol) en solution dans du THF anhydre (4 mL). La solution est agitée à 0 °C pendant 3 h puis est hydrolysé à 0 °C avec de l'eau distillée (5 mL). La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (2*20 mL) et les phases organiques combinées sont lavées par une solution aqueuse de NaOH (10 %), séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite pour conduire à l'acide 28 sous forme d'un solide blanc (237 mg, 53 %). Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 7 par l'ajout d'une solution d'HCl (2M) et la phase aqueuse est extraite par du dichloromethane (3*50 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol : 98/2 à 96/4) pour conduire à 88 mg d'acide 28. La phase aqueuse est ensuite acidifiée à pH = 1 avec une solution aqueuse de HC1 (2M) et extraite avec de l'acétate d'éthyle (3*20 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol : 98/2 à 96/4) pour conduire à 13 mg d'acide 28. (rendement global : 338 mg, 74 %). Pf 68-71 °C. 1H RMN (400 MHz, CDC13) 3 : 7,96 (dd, J = 1,4 Hz, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,0 Hz, J = 8,3 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 1,4 Hz, J = 8,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H, OCH3) , 3,41 (m, 2H, CH2), 3,27 (m, 2H, CH2), 1,06 (t, J = 7,4 Hz, 6H, 2*CH3) . 13C RMN (100 MHz, CDC13) 3 : 168,3 ; 156,0 ; 131,9 ; 130,2 ; 128,8 ; 123,4 ; 115,5 ; 55,8 ; 48,1 ; 12,0. IR (ATR, cm-1) : 3080, 2980, 1655, 1578, 1476, 1270, 1077, HRMS (EI) m/z calculé pour C12H18NO3 ([M+H]+) : 224, 1287. Trouvé : 224,1281. Acide 2-(diéthylamino)-3,4-diméthoxybenzoïque (29) CO2H CO2H OMe LiNEt2 NEt2 OMe OMe OMe À une solution de diéthylamidure de lithium (20 mmol, préparée selon la procédure générale dans 16 mL de THF) à -30 °C est ajouté goutte-à-goutte l'acide 2,3,4-triméthoxybenzoïque (840 mg, 4 mmol) en solution dans du THF anhydre (8 mL). La solution est agitée à - 30 °C pendant 1h, est remontée en 3 h à 0 °C puis est hydrolysée à 0 °C avec de l'eau distillée (10 mL). La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (2*20 mL) et les phases organiques combinées sont lavées par une solution aqueuse de NaOH (10 %) puis séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite pour conduire à l'acide 29 sous forme d'un solide blanc (652 mg, 64 %). Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 7 par l'ajout d'une solution d'HCl (2M) et la phase aqueuse est extraite par du dichloromethane (3*30 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol : 98/2 à 96/4) pour conduire à 119 mg d'acide 29. (rendement global : 771 mg, 76 %). Pf 57-62 °C. 1H RMN (400 MHz, CDC13) 3 : 8,08 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,95 (s, 6H, 2*OCH3) , 3,29 (m, 4H, 2*CHZ) , 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 6H, 2*CH3) . 13C RMN (100 MHz, CDC13) 3 : 168,2 ; 156,2 ; 146,0 ; 137,5 ; 126,9 ; 121,5 ; 111,5 ; 60,4 ; 56,0 ; 48,9 ; 12.1. IR (ATR, cm-1) : 3277, 2976, 2942, 1650, 1591, 1469, 1454, 1270, 1063, 1023, 893. HRMS (EI) m/z calculé pour C13H2ON04 ([M+H]+) 254,1392. Trouvé : 254,1360. Acide 2-(diéthylamino)naphthalène-1-carboxylique (32) OMe CO2H OMe LiNEt2 À une solution de diéthylamidure de lithium (6,6 mmol, préparée selon la procédure générale dans 12 mL de THF) à -78 °C est ajouté goutte-à-goutte l'acide 2-méthoxynaphtalène-1-carboxylique (603 mg, 3 mmol) en solution dans du THF anhydre (20 mL). La solution est agitée à -78 °C pendant 2 h, est laissée remonter à température ambiante pendant la nuit puis est hydrolysée avec de l'eau distillée (40 mL). Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 7 par l'ajout d'une solution d'HCl (2M) et la phase aqueuse est extraite par du dichloromethane (3*50 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 9/2) pour conduire à 73 mg d'acide 29 (rendement 10 %). 1H RMN (400 MHz, CDC13) 3 : 10,77 (bs, 1H, CO2H), 8,98 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73-7,57 (m, 2H, H-arom), 3,47 (q, J = 7,1 Hz, 4H, 2*CHZ), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 6H, 2*CH3) . 13C RMN (100 MHz, CDC13) 3 : 151,9 ; 145,9 ; 135,3 ; 129,4 ; 127,7 ; 127,4 ; 126,7 ; 126,4 ; 123,6 ; 118,7 ; 105,7 ; 55,3 ; 14,1. IR (ATR, cm-1) : 2963, 1373, 821, 788. Acide 1-(diéthylamino-naphtalène-2-carboxylique (35) CO2H LiNEt2 CO2H OMe À une solution de diéthylamidure de lithium (6,6 mmol, préparée selon la procédure générale dans 12 mL de THF) à -78 °C est ajouté goutte-à-goutte l'acide 1-méthoxynaphtalène-2-carboxylique (606 mg, 3 mmol) en solution dans du THF anhydre (20 mL). La solution est agitée à -78 °C pendant 2 h, est laissée remonter à température ambiante pendant la nuit puis est hydrolysée avec de l'eau distillée (40 mL). Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 7 par l'ajout d'une solution d'HCl (2M) et la phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (3*30 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (Hexane/EtOAc 1/3), l'acide 35 est isolé sous forme d'un solide jaune pâle (483 mg, 66 %). Pf : 95-97 °C. 1H RMN (400 MHz, CDC13) 8 : 10,49 (bs, 1H, CO2H), 8,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,64-7,57 (m, 2H, H-arom), 3,60 (q, J = 7,3 Hz, 4H, 2*CHZ) , 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 6H, 2*CH3) . 13C RMN (100 MHz, CDC13) 8 : 168,3 ; 142,3 ; 137,1 ; 130,0 ; 128,7 ; 128,0 ; 127,4 ; 127,1 ; 126,5 ; 123,7 ; 118,6 ; 50,05 ; 12,7. IR (ATR, cm-1) : 3000, 1367, 839, 788. HRMS (EI) m/z calculé pour C15H18NO2 ([M+H]+) 244, 1339. Trouvé : 244, 1338. Microanalyse calculée pour C15H17NO2 : C : 74,05 ; H : 7,04 ; N : 5, 76. Trouvé : C : 73,72 ; H : 7,03 ; N : 5,45. Acide 2,6-bis-(diéthylamino)benzoïque CO2H CO2H F LiNEt2 Et2N NEt2 À une solution de diéthylamidure de lithium (15 mmol, préparées selon la procédure générale dans 30 mL de THF) à -30 °C est ajouté goutte-à-goutte l'acide 2,6-difluorobenzoïque (474 mg ; 3 mmol) en solution dans du THF anhydre (10 mL). La solution est agitée à -30 °C pendant 1 h puis 3 h à 0 °c. Le milieu réactionnel est hydrolysé à température ambiante avec de l'eau distillée (20mL) et les deux phases sont séparées. La phase aqueuse (AQ-1) est extraite par l'acétate d'éthyle (3*20 mL) et les phases organiques combinées (ORGA1) sont séchées sur MgSO4. La phase ORGA1, correspond majoritairement au carboxylate dérivé de l'acide 2,6-bis(diéthylamino)benzoïque. Pour la purifier, on ajoute 10 mL d'une solution aqueuse de NaOH 1N et le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. Après acidification à pH = 7 (par HCl 10 %) et extraction par AcOEt, on obtient l'acide 2,6-bis(diéthylamino)benzoïque pur (180 mg ; 0,69 mmol) sous la forme d'un solide blanc. La phase aqueuse AQ-1 est ensuite acidifiée par une solution d' HCl (10 %) jusqu'à pH = 7 et extraite par le dichlorométhane (3*20 mL). Les phases organiques combinées (ORGA2) sont séchées sur MgSO4. La phase ORGA2 correspond à l'acide 2,6-bis(diéthylamino)benzoïque pur (240 mg, 0,92 mmol). (rendement global : 420 mg, 53 %). En suivant le même mode opératoire mais en utilisant l'acide 2,6-diméthoxybenzoïque (546 mg ; 3 mmol) comme produit de départ, l'acide 2,6-bis(diéthylamino)benzoïque est obtenu avec 53 % de rendement (420 mg). Pf = 112-114 °C. 1H RMN (CDC13 ; 200 MHz) 8 7,38 (t ; J = 8,0 Hz, 1H), 6,90 (d ; J = 8,0 Hz ; 2H ), 3,21 (q J = 7,2 Hz ; 8H), 1,11 (t ; J = 7,2 Hz ; 12H) . RMN 13C (CDC13 100MHz) : 167,1 ; 150,7 ; 131,3 ; 119,6 ; 115,6 ; 48,7 ; 11,9. IR (ATR, cm-1) : 3430 ; 2671 ; 2612 ; 2072 ; 1582 ; 1459 ; 1368 1262. HRMS m/z calculé pour C15H25N202 ([M]+) 265, 1871 trouvé 265,1909. Acide 2-(N-méthyl-N-phényl)-6-fluorobenzoïque CO2H F LiNMePh À une solution de (N-méthyl-N-phényl)amidure de lithium (15 mmol, préparée selon la procédure générale dans 30 mL de THF) est ajouté goutte-à-goutte l'acide 2,6-difluorobenzoïque (474 mg ; 3 mmol) en solution dans du THF anhydre (10 mL) à température ambiante. La solution est agitée à température ambiante pendant 1 h puis une nuit à 60 °C. Le milieu réactionnel est hydrolysé à température ambiante avec de l'eau distillée (20 mL) et les deux phases sont séparées. La phase aqueuse (AQ-1) est extraite par l'acétate d'éthyle (3*20 mL) puis elle est acidifiée par une solution d' HCl (10 %) jusqu'à pH = 7 et extraite par le dichlorométhane (3*20 mL). Les phases organiques combinées (ORGA2) sont séchées sur MgSO4. La phase ORGA2 correspond à l'acide 2-(N-méthyl-N-phényl)- 6-fluorobenzoïque pur (190 mg, 0,92 mmol). Après acidification à pH = 1 (avec HCl 10 %), la phase aqueuse résiduelle est extraite par le dichlorométhane. La phase organique ainsi obtenue (ORGA3) est séchée sur MgSO4. Elle correspond à l'acide 2-fluoro-6-(N-méthyl-N-phényl)benzoïque protonée. Pour la purifier, on ajoute 10 mL d'une solution aqueuse de NaOH 1N et le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. Après acidification à pH = 7 (par HCl 10 %) et extraction par AcOEt, on obtient l'acide 2-(N-méthyl-N-phényl)-6-fluorobenzoïque pur sous la forme d'un solide beige foncé (340 mg). (rendement global : 530 mg, 72 %). Pf = 120-122 °C. 1H RMN (CDC13 ; 200 MHz) : 7,46 (d ; JH,H = 8 Hz ; JH,F = 6 Hz 1H), 7,24 (dd ; J = 8,8 Hz ; J = 7,2 Hz ; 2H) ; 7,06 (dd ; JH,H = 8,8 Hz ; JH,F = 9,6 Hz ; 1H) ; 6,98 (d ; J = 8 Hz ; 1H) ; 6,94 (t J = 7,2 Hz ; 1H) ; ) ; 6,82 (d ; J = 8,8 Hz ; 2H) ; 3,25 (s ; 3H). RMN 13C (CDC13 ; 100MHz) : 166,0 ; 160,5(J = 260 Hz) ; 149,0 148,3 ; 133,6 (d, J = 10 Hz) ; 129,5 ; 123,7 ; 122,8 ; 121,4 117,5 ; 114,1 (d, J = 22 Hz) ; 41, 4. RMN 19F (CDC13, 376MHz) = - 111, 0. IR (ATR, cm-1) : 3063 ; 1705 ; 1613 ; 1495 ; 1350 ; 1161 1209 ; 995 ; 825 ; 756 ; 694 ; 608. Acide 2-(N-méthyl-N-phényl)-6-(diéthyl)benzoïque CO2H CO2H NMePh LiNEt2 Et2N NMePh À une solution de diéthylamidure de lithium (5,5 mmol, préparée selon la procédure générale dans 20 mL de THF) à -30 °C est ajouté goutte-à-goutte l'acide 2- (N-méthyl-N-phényl) -6-fluorobenzoïque (261 mg ; 1,1 mmol) en solution dans du THF anhydre (10 mL). La solution est agitée à -30 °C pendant 1 h puis est laissée remonter à température ambiante pendant une nuit. Le milieu réactionnel est hydrolysé à température ambiante avec de l'eau distillée (20 mL) et les deux phases sont séparées. La phase aqueuse (AQ-1) est extraite par l'acétate d'éthyle (3*20 mL) et les phases organiques combinées (ORGA1) sont séchées sur MgSO4. La phase ORGA1 correspond majoritairement au carboxylate dérivé de l'acide 2-(N-méthyl-N-phényl) -6- (diéthyle) benzoïque . Pour la purifier, on ajoute 10 mL d'une solution aqueuse de NaOH 1N et le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. Après acidification à pH = 7 (par HCl 10 %) et extraction par AcOEt, on obtient l'acide 2-(N-méthyl-N-phényl)-6-(diéthyle)benzoïque pur (200 mg). La phase aqueuse AQ-1 est ensuite acidifiée par une solution d' HCl (10 %) jusqu'à pH = 7 et extraite par le dichlorométhane (3*20 mL). Les phases organiques combinées (ORGA2) sont séchées sur MgSO4. Après recristallisation de la phase ORGA2 (acétate d'éthyle/cyclohexane), 240 mg supplémentaires d'acide 2-(N-méthyl- N-phényl)-6-(diéthyle)benzoïque sont obtenus. (rendement global . 320 mg, 98 %). Pf = 149-150 °C . 1H RMN (CDC13 ; 200 MHz) : 7,54 (t ; J = 8,8 Hz, 1H ), 7,34 (dd ; J = 8,8 Hz ; J = 1,8 Hz ; 1H) 7,22 (d ; J = 8,8 Hz ; J = 1,8 Hz ; 1H), 7,14 (dd ; J = 7,2 Hz ; J = 7,8 Hz ; 2H), 6,70 (t ; J = 7,2 Hz ; 1H), 6,60 (d ; J = 7,8 Hz 2H), 3,28 (s, 3H), 3,14 (q ; J = 7,2 Hz ; 4H), 1,11 (t ; J = 7,2 Hz ; 6H). 13C RMN (CDC13 ; 100MHz) : 165, 1, 151,2 , 148,9 , 133,1 , 130,6 , 128,8 , 119, 5, 117,5 , 113,9 , 51,0 , 40,3 , 11,7. IR (ATR, cm-1) : 2979, 2937, 1592, 1474, 1420, 1380, 1321, 1276, 1229, 1185. 2. Réaction SNArAB avec les alkyl et aryl lithiens/magnésiens Acide 1-n-butylnaphthalène-2-carboxylique OMe n-Bu CO2H n-BuLi CO2H À une solution d'acide 1-méthoxynaphtalène-2-carboxylique (606 mg, 3 mmol) dans 20 ml de THF anhydre est ajouté goutte-à-goutte à -78 °C le n-BuLi (1,1M dans l'hexane, 6 mL, 6,6 mmol). Après 2 h d'agitation à -78 °C puis une nuit à température ambiante, la solution est hydrolysée par de l'eau distillée (40 mL), acidifiée par une solution d'HCl (2M) et extraite par de l'acétate d'éthyle (3*30 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgSO4, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (n-hexane/Acétate d'éthyle 1/3), l'acide 1-nbutylnaphthalène-2-carboxylique est isolé sous la forme d'un solide jaune pâle (590 mg, 86 %). Pf = 98-99 °C (Huisgen, R.; Zirngibl. L Chem. Ber. 1958, 1438. 97-97.7 °C). 1H RMN (400 MHz, CDC13) 8 : 10,5 (s, 1H), 8,25-8,22 (m, 1H), 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H,), 7,87-7,84 (m, 1H), ), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59-7,55 (m, 2H), 3,49 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,81-1,72 (m, 2H), 1,62-1,53 (m, 2H), 1,05 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDC13) 8 174,8, 144,2 ; 135,6 ; 132,2 ; 129 ; 128,2 ; 127,7 ; 126,9 ; 126,4 ; 125,9 ; 125,6 ; 33,7 ; 29,2 ; 23,4 ; 14 . IR (KBr, cm-l): 3000 1735 ;1235 ; 1069 ; 982 ; 768 HRMS m/z calc. pour C15H1602 ([M+H]+) 228, 1150 remplacé : 228, 1159, Microanalyse calc. pour C15H0602 C : 78, 92, H : 7, 06. Trouvé : C : 78, 74, H : 6, 99. Acide 1-s-butylnaphthalène-2-carboxylique OMe s-Bu CO2H s-BuLi CO2H À une solution d'acide 1-fluoronaphtalène-2-carboxylique (570mg, 3 mmol) dans 20 ml de THF anhydre est ajouté goutte-à-goutte à -78 °C le s-BuLi (1,3M dans l'hexane, 5,1 mL, 6,6 mmol). Après 2 h d'agitation à -78 °C puis une nuit à température ambiante, la solution est hydrolysée par de l'eau distillée (40 mL), acidifiée par une solution d' HCl (2M) et extraite par de l'acétate d'éthyle (3*30 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgSO4r filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (cyclohexane/Acétate d'éthyle 1/3), l'acide 1-sbutylnaphthalène-2-carboxylique est isolé sous la forme d'un solide blanc (590 mg, 86 %). Pf = 113-114 ° C (Mortier, J.; Vaultier, M.; Plunian, B.; Sinbandhit, S. Can. J. Chem. 1999, 77, 98.117-118 °C) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) 8 : 10,7 (s, 1H), 8,4 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 3,9 (m, 1H), 2,1 (m, 2H), 1,65 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,9 (t, J = 7 Hz, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDC13) 8 : 176,5 ; 144,5 ; 135,6 ; 131,7 ; 129,6 ; 129,2 ; 126,9 ;125,9 ;125,7 ;125,3 ; 38,5 ; 29,8 ; 20,5 ; 13, 3. IR (KBr, cm-1) : 2963 ; 1682 ; 1279 ; 1170 ; 886 ; 767. HRMS m/z calc. pour C15H602 ([M+H] +) ` 228 ,1150 trouvé 228, 1153. Acide 1-t-butylnaphthalène-2-carboxylique OMe t-Bu CO2H t-BuLi CO2H À une solution d'acide 1-méthoxynaphtalène-2-carboxylique (606 mg, 3 mmol) dans 20 ml de THF anhydre est ajouté goutte-à-goutte à -78 °C le t-BuLi (1,7M dans le pentane ; 3,9 mL ; 6,6 mmol). Après 2 h d'agitation à -78 °C puis une nuit à température ambiante, la solution est hydrolysée par de l'eau distillée (40 mL), acidifiée par une solution d' HCl (2M) et extraite par de l'acétate d'éthyle (3*30 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgSO4r filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (cyclohexane/Acétate d'éthyle 1/3), l'acide 1-tbutyl-2-naphtoïque est isolé sous la forme d'un solide blanc (600 mg, 87 %). Pf = 138-140 °C. 1H RMN (400 MHz, CDC13) 8 : 10,5 (s, 1H), 8,52 (d, J = 7,45 Hz 1H), 7,81 (d, J = 7,1 Hz 1H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52-7,45 ( m, 2H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 1,76 (s, 9H). 13C RMN (100 MHz, CDC13) 8 : 179,9 ; 143,6 ; 135,2 ; 132,2 ; 130,2 ; 129,3 ; 128,3 ; 127,4 ; 125,8 ; 125,6 ; 125,0 ; 124,7 ; 38,1 ; 32,5. IR (KBr, cm-1) : 3000, 1684, 1415, 1037, 938, 774. HRMS m/z calc. pour C15H1602 ([M+H] +) ` 228 ,1150 trouvé : 228, 1163. Acide 1-phenylnaphthalène-2-carboxylique OMe CO2H PhLi CO2H ou PhMgBr (a) en utilisant PhLi comme nucléophile À une solution d'acide 1-méthoxynaphtalène-2-carboxylique (606 mg; 3 mmol) dans 20 ml de THF anhydre est ajouté goutte-à-goutte à -30 ° C le PhLi (1,0 M dans Et20 ; 6,6 mL ; 6,6 mmol). Après 2 h d'agitation à -30 °C puis une nuit à température ambiante, la solution est hydrolysée par de l'eau distillée (40 mL), acidifiée par une solution d'HCl (2M) et extraite par de l'acétate d'éthyle (3*30 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgSO4r filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (n-hexane/acétate d'éthyle 1/3), l'acide 1-phenylnaphthalène-2-carboxylique est isolé sous la forme d'un solide jaune pâle (600 mg, 80 %). (b) en utilisant PhMgBr comme nucléophile À une solution d'acide 1-méthoxynaphtalène-2-carboxylique (606 mg; 30 3 mmol) dans 20 ml de THF anhydre est ajouté goutte-à-goutte à -30 °C PhMgBr (2,16 M dans le THF ; 3,05 mL, 6,6 mmol). Après 2 h d'agitation à -78 °C puis une nuit à température ambiante, la solution est hydrolysée par de l'eau distillée (40 mL), acidifiée par une solution d'HCl (2M) et extraite par de l'acétate d'éthyle (3*30 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgSO4r filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (n-hexane/acétate d'éthyle 1/3), l'acide 1-phenylnaphthalène-2-carboxylique est isolé sous la forme d'un solide jaune pâle (600 mg, 80 %). Pf = 145-147 °C (Meyers, A. I.; Lutomski, K. A. Synthesis 1983, 105 147-148.5 °C) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) 8 : 11,1 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56-7,48 (m, 2H), 7,43-7,37 (m, 4H), 7,29-7,22 (m, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDC13) 8 : 173,8 ; 142,8 ; 138,7 ; 135,2 ; 132,8 ; 129,6 ; 128,1 ; 128,0 ; 127,95 ; 127,8 ; 127,5 ; 127,2 ; 126,7 ; 126,6 ; 125, 9. IR (KBr, cm-1) : 3000 ; 1692 ; 1408 ;1284 ;873 ;757. HRMS m/z calc. pour C17H,202 ([M+H]+) : 248 ,0837 trouvé : 228, 0869. Microanalyse calc. pour C17H12O2 :C : 82, 24, H : 4, 87. Trouvé : C : 82, 03, H : 4, 85. Acide 2-s-butylnaphtalène-1-carboxylique CO2H CO2H OMe sBuLi 1Ô s-Bu - À une solution d'acide 2-méthoxynaphtalène-1-carboxylique (606 mg, 3 mmol) dans 20 ml de THF anhydre est ajouté goutte-à-goutte à -78 °C le s-BuLi (0,9M dans l'hexane, 7,33 mL, 6,6 mmol). Après 2 h d'agitation à -78 °C puis une nuit à température ambiante, la 25 solution est hydrolysée par de l'eau distillée (40 mL), acidifiée par une solution d'HCl (2M) et extraite par de l'acétate d'éthyle (3*30 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgSO4r filtrées puis concentrées sous pression réduite pour conduire à l'acide 2-s-butylnaphtalène-1-carboxylique sous la forme d'un 30 solide blanc (650 mg, 95 %). Pf = 168-170 °C (Mortier, J; Vaultier, M; Plunian , B.; Sinbandhit, S. Cali. J. Chem. 1999, 77, 98. 166-168 °C) 1H RMN (200 MHz, CDC13) 8 : 10,60 (s, 1H), 7,9120 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H ), 7,52-7,46 (m, 1H ), 7,43-7,36 (m, 2H), 3,08-2,98 (m, 1H), 1,75-1,61 (m, 2H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 3H), Hz, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDC13) 8 : 174,8 ; 141,3 5 ; 128,8 ; 128,4 ; 126,9 ; 125,8 ; 123,6 ; 125,3 ; Acide 2-(t-butyl)naphtalène-1-carboxylique CO2H CO2H OMe tBuLi 1Ô t-Bu - À une solution d'acide 2-méthoxynaphtalène-1-carboxylique (606 mg, 3 mmol) dans 20 ml de THF anhydre est ajouté goutte-à-goutte à -78 °C le t-BuLi (1,7 M dans le pentane ; 3,9 mL ; 6,6 mmol). Après 2 h d'agitation à -78 °C puis une nuit à température ambiante, la 15 solution est hydrolysée par de l'eau distillée (40 mL), acidifiée par une solution d'HCl (2M) et extraite par de l'acétate d'éthyle (3*30 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgSO4r filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (cyclohexane/acétate d'éthyle 1/3), l'acide 2-t- 20 butyl-1-naphtoïque est isolé sous la forme d'un solide blanc (600 mg, 87 %). Pf = 120-123 °C. 1H RMN (400 MHz, CDC13) 8 : 10,50 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,57-7,54 (m, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 1,59 (s, 9H). 13C RMN (100 MHz, CDC13) 8 : 178,7 25 ; 143,9 ; 131,4 ; 129,9 ; 129,4 ; 129,1 ; 128 ; 127,8 ; 126,9 125,5 ; 124,5 ; 36,8 ; 31,7. IR (KBr, cm-1) : 2950 ; 1685 ; 1464 1103 ; 933 ; 770 ; 741. HRMS m/z calc. pour C15H0602 ([M+H]+) 228,1150. Trouvé : 228,1166. Acide 2,6-di-s-butylbenzoïque CO2H CO2H F s-BuLi s-Bu _ s-Bu 0,77 (t, J = 7,3 ; 130,7 ; 129,3 122,4 , 38,05 29,5 ; 21,1 ; 11,3. IR (KBr, cm-1) : 2850 ; 1695 ; 1400 ; 1253 900 ; 780 ; 751. HRMS m/z calc. pour C17H1202 ([M+H]+) : 228, 1150 trouvé : 228,1170. 10 30 À l'acide 2,6-difluorobenzoïque (474 mg, 3 mmol) en solution dans du THF anhydre (20 mL) à 0 °C est ajouté le s-butyllithium (1,25 M dans cyclohexane, 12 mL, 15 mmol). Après 4 h de réaction à 0 °C, le milieu réactionnel est hydrolysé par de l'eau distillée (20 mL) et la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle (3*20 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgSO4r filtrées et concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (cyclohexane/acétate d'éthyle), l'acide 2,6-di-s-butylbenzoïque est isolé sous la forme d'un solide blanc (650 mg, 56 %). Pf = 125-126 °C. 1H RMN (CDC13 ; 200 MHz) : 7,35 (t ; J = 7,8 Hz ; 1H), 7,25 (d ; J = 7,8 Hz ; 2H), 2,72 (m ; 1H), 1,68 (m ; 2H), 1,26 (d ; J = 7,0 Hz ; 3H), 0,85 (t ; J = 7,4 Hz ; 3H). 13C RMN (CDC13 100 MHz) : 176,5 ; 143,5 ; 133,0 ; 129,0 ; 122,5 ; 39,4 ; 31,5 22,5 ; 12, 0. IR (ATR, cm-1) : 2954 ; 2925 ; 2863 ; 1704 ; 1594 1584 ; 1456 ; 1390 ; 1379 ; 1260 ; 1234 ; 1134. Acide 2-n-butyl-6-fluorobenzoïque CO2H CO2H n-Bu F n-Bu Li À l'acide 2,6-difluorobenzoïque (790 mg, 5 mmol) en solution dans du THF anhydre (30 mL) à 0 °C est ajouté le n-butyllithium (1,55 M dans cyclohexane, 7,1 mL, 11 mmol). Après 2 h de réaction à 0 °C, le milieu réactionnel est hydrolysé par de l'eau distillée (30 mL). La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle (3*30 mL), acidifiée à pH = 1 par l'ajout d'HCl (10 %) puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont séchées sur MgSO4r filtrées et concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (cyclohexane /acétate d'éthyle), l'acide 2-fluoro-6-n-butylbenzoïque est isolé sous la forme d'un solide jaune pâle (560 mg, 57 %). 1H RMN (CDC13 ; 200 MHz) : 7,34 (dd JH,H = 8 , 2 Hz ; JH,F = 5,6 Hz ; 1H), 7,04 (d ; J = 8,2 Hz ; 1H), 6,96 (dd ; JH,H = 8,2 Hz ; JH,F = 9,6 Hz ;1 H), 2,81 (t ; J = 7,6 Hz ; 2H), 1,68 (m ; 2H), 1,39 (m ; 2H), 0,91 (t ; J = 7,6 Hz ; 3H). 13C RMN (CDC13 ; 100 MHz) : 172, 1, 160,0 (d ; J = 250 Hz), 144,3 132,0 (d ; J = 10 Hz) ; 131,2 ; 125,5 (d ; J = 14 Hz) ; 120,0 (d J = 21 Hz) ; 113, 6 ; 33,6 ; 22,5 ; 13, 8. IR (ATR, cm-1) : 2960 ; 2873 ; 2662 ; 1704 ; 1615 ; 1576 ; 1466 ; 1405 ; 1293 ; 1125 ; 805 ; 774,8. REVENDICATIONS1. Procédé de préparation de dérivés d'acides carboxyliques aromatiques par substitution nucléophile aromatique, dans laquelle on fait réagir un dérivé d'acide carboxylique aromatique, ou un de ses sels, ledit dérivé n'étant pas substitué par un groupe électroattracteur, portant une fonction carboxyle et une seule, et portant un groupe partant chiral ou non, qui est de préférence un atome de fluor ou de chlore ou un groupe alcoxy, avec un réactif Mu, dans lequel M est un métal et Nu est un nucléophile chiral ou non, ladite réaction de substitution nucléophile aromatique étant réalisée sans catalyseur et sans étape de protection/déprotection de la fonction acide dudit dérivé d'acide carboxylique aromatique. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit dérivé d'acide carboxylique aromatique est un composé de formule générale (II) R1 R6 R5 R3 R4 dans lequel l'un des groupes R1 et R2 est CO2H et l'autre est un atome de fluor ou de chlore ou un groupe alcoxy, de préférence OCH3 R3, R4, R5, R6 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle, ou une amine substituée ou non par un ou deux groupes C1_12alkyle,ou R3 et R4, ou R4 et R6, ou R5 et R6 forment ensemble un cycle aromatique ou non, ou un hétérocycle, éventuellement substitué, notamment par un groupe fonctionnel, avec un composé (III) de formule générale NuM dans lequel Nu est un nucléophile, et M est un métal, de préférence Li, Mg, Zn, Cu ou un organomagnésien MgX dans lequel X est un atome d'halogène ou un groupe alcoxy, de préférence OCH3, ladite réaction de substitution nucléophile aromatique étant réalisée sans catalyseur et sans étape de protection/déprotection de la fonction acide du composé (II), pour obtenir un composé de formule générale (I), qui correspond à la formule générale (II) dans lequel celui de R1 ou R2 qui n'est pas CO2H a été substitué par Nu. 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, dans lequel R1 est CO2H, R2 est un atome d'halogène, de préférence de fluor ou un groupe alcoxy, de préférence méthoxy, et R3 à R6 sont tels que définis dans la revendication 2 et sont de préférence chacun un atome d'hydrogène. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, dans lequel R1 est CO2H, R2 est un atome d'halogène, de préférence de fluor, ou un groupe alcoxy, de préférence méthoxy, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 2 et R5 et R6 forment ensemble un cycle éventuellement substitué, de telle sorte que le dérivé d'acide benzoïque est un dérivé naphthalénique répondant à la formule générale (1lb), dans lequel R7, R8, R9 et RIO sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe C1_12alcoxy, un aryle, ou une amine substituée ou non par un ou deux groupes C1_12alkyleRI0 COOH R9 ÔÔ R2 R8 R3 R7 R4 (IIb). 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, dans lequel l'un de R1 ou R3 est un atome d'halogène, de préférence de fluor, ou un groupe alcoxy, de préférence méthoxy, et l'autre est un atome d'hydrogène, R2 est CO2H, R4 est tel que défini dans la revendication 2 et R5 et R6 forment ensemble un cycle éventuellement substitué, de telle sorte que le dérivé d'acide benzoïque est un dérivé naphthalénique répondant à la formule générale (Iic), dans lequel R7, R8, R9 et R10 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe C1_12alkyle, un groupe C1_12alcoxy, un aryle, ou une amine substituée ou non par un ou deux groupes C1_12alkyle RI0 RI R7 R4 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel le composé NuM est obtenu par réaction du nucléophile et de n-BuLi. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel un carbone asymétrique est présent sur au moins un groupe partant dudit dérivé d'acide aromatique et/ou sur le nucléophile, et le composé de formule générale (I) obtenu est asymétrique. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel NuM est tel que M est Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy, et Nu est tel que décrit ci-dessous : Nu Alkyle, de préférence CH3 ou C2H5 alcényle, éventuellement substitué Alcynyle éventuellement substitué Aryle éventuellement substitué s-Bu t-Bu n-Bu 4 -McOC6H4 4 -Me2NC6H4 Ô. NI N 1111 P(Aryl)2, PArylAlkyl O (C1.6alkyl) S (C1.6alkyl) NH2 dans lequel R R ® R R R R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle, ou une amine substituée ou non par un ou deux groupes C1_12alkyle, avec la condition que la réaction n'utilise pas comme base LiHMDS 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel NuM est tel que M est Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy et Nu est N (C1-6alkyl) 2, NH (Cl-6alkyl), NEt2 N(CH2CH2)2NMe, NMeBn, NBn2, NMePh, NHt-Bu NPh2. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel NuM est tel que M est Li, Mg, et Nu est tel que décrit ci-dessous : Nu N~ duv. 1 N~ * \ 1 dwv ~\N Jl * 1 N e/ N *Nu N vw Nl * sse 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 dans lequel le produit de formule (I) est l'apogossypol, le gossypol ou un dérivé de ces composés, obtenu par la réaction du composé de formule (IId) suivant avec le NuM suivant : (IId) NuM RIO R17 R9 COOH M Ôe R13 R8 Ôe R3 R16 R14 R4 R15 dans lequel R4, R8, R9 sont dans lequel R13, R14, et R17 sont chacun indépendamment un groupe chacun indépendamment un alcoxy et R15 et R16 sont chacun groupe alcoxy alcoxy asymétrique R3 est un indépendamment un groupe alkyle. groupe et portant un RIO carbone et est tel que défini dans la revendication 4, 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel le produit de formule (I) est la benzo [c] phénanthridine, la benzo [c] [1, 7] phénantroline, labenzo [c] [1, 8] phénantroline, la benzo [c] [1, 9] phénantroline, la benzo[c][1,10]phénantroline, la pyridazino[4,5-c]phénanthridine.