FR 2956976 A1 20110909 FR 1151201 A 20110215 UTILISATION D'INGREDIENTS ACTIFS EN COMBINAISON POUR LE TRAITEMENT DES COMPLICATIONS DU DIABETE Domaine de l'invention La présente invention concerne l'utilisation d'une composition pharmaceutique pour la prévention et le traitement des complications du diabète. En particulier, l'invention concerne l'utilisation d'une composition pharmaceutique qui comprend du délapril ou son sel pharmaceutiquement acceptable et de la manidipine ou son sel pharmaceutiquement acceptable, pour une utilisation pour la prévention et le traitement des complications du diabète. Etat de la technique antérieure Le diabète sucré de type 1 est caractérisé par l'absence ou par la réduction nette de la sécrétion d'insuline endogène et représente environ 10 % des cas de diabète, tandis que le diabète sucré de type 2 est caractérisé par une association variable de sécrétion réduite pancréatique de l'hormone et d'une résistance périphérique à l'action de l'insuline et représente environ 90 % de tous les cas de diabète. Le diabète sucré, dans ses différentes formes, touche 2-5 % de la population européenne. Selon l'Organisation Mondiale de la Santé, plus de 170 millions de personnes dans le monde souffrent de diabète, et ce nombre augmentera à 370 millions d'ici 2030. En particulier, l'augmentation est due à l'augmentation des diabétiques de type 2. Au cours des dernières années, il est apparu clairement que des niveaux d'hyperglycémie modeste sont également significativement associés au développement de complications chroniques (complications micro- et/ou macro-angiopathiques) de la maladie. Parmi les principales complications chroniques du diabète, on peut identifier, par exemple, des maladies cardio- et cérébro-vasculaires, une rétinopathie, une néphropathie, une neuropathie. La rétinopathie et la néphropathie diabétique représentent les principales causes, respectivement, de cécité et d'urémie chez les sujets âgés de moins de 50 ans. Des estimations récentes indiquent qu'après vingt ans de maladie diabétique, presque tous les sujets souffrant de diabète de type 1 et plus de 60 % de ceux souffrant de diabète de type 2 développent un certain degré de rétinopathie. La rétinopathie diabétique est une complication vasculaire hautement spécifique, tant du diabète de type 1 que du diabète de type 2 et sa prédominance et sa gravité, comme démontré par l'étude WEDSR (Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy), sont étroitement liées à la durée du diabète ainsi qu'au degré de contrôle métabolique. La rétinopathie est rare pendant les 2-3 premières années du diagnostic chez les sujets ayant un diabète de type 1, tandis que chez les sujets ayant un diabète de type 2, une proportion importante (jusqu'à 30 %) présente une rétinopathie dès le moment du diagnostic. Ce fait est lié à la présence, chez ces derniers, d'une hyperglycémie longtemps déjà avant son diagnostic. La rétinopathie diabétique est cliniquement distincte en deux stades : 1) rétinopathie non proliférante (à son tour distincte en trois sous-groupes : légère, modérée ou sévère) ; 2) rétinopathie proliférante. En outre, l'oedème maculaire peut être présent dans chacun de ces stades. Une graduation minutieuse de la forme non proliférante est extrêmement importante, puisque la progression vers la forme proliférante est étroitement liée au degré de gravité du cadre non proliférant. Le WESDR a, en outre, mis en évidence le fait que la progression de la rétinopathie se fait en fonction de la rétinopathie de départ. Les lésions de la rétine peuvent être présentes sans qu'aucun trouble visuel ne soit causé. Des altérations de la vue se manifestent uniquement quand la macule est concernée (siège justement de la vision distincte). Le DCCT (Diabetes Control and Complication Trial) et 1'UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) ont démontré que la gestion intensive du diabète, afin d'obtenir une compensation glycémique la plus proche possible de la normale, peut prévenir et retarder la progression de la rétinopathie sur les sujets diabétiques. De même, tous les facteurs de risque (par exemple, des événements cardiovasculaires, l'hypertension artérielle, la fumée de cigarette, la dyslipidémie, la durée du diabète, le contrôle métabolique), qui altèrent la fréquence d'apparition et de progression de la rétinopathie diabétique et qui pourraient contribuer à empirer la situation rétinienne, doivent être minutieusement contrôlés. Tant le DCCT que 1'UKPDS ont documenté, par exemple, l'association entre une mauvaise compensation métabolique et la rétinopathie. Il semble également clair que la protéinurie est associée à la rétinopathie. L'augmentation de la pression artérielle est un facteur de risque bien connu pour le 5 développement de l'oedème maculaire et est associée à la présence de PDR (Rétinopathie diabétique proliférante). Certaines observations indiquent une association entre les niveaux des lipides sériques, ceux présents sur la rétine (exsudats durs) et la perte de vision. C'est pourquoi le contrôle systémique de la pression artérielle et des lipides sériques 10 peut être considéré comme important dans la gestion de la rétinopathie diabétique. La neuropathie diabétique est un trouble débilitant qui se vérifie chez 50 % des sujets affectés de diabète. C'est une complication qui provoque des dommages structurels et fonctionnels au Système Nerveux Périphérique dans ses composants : somatique (fibres nerveuses 15 sensorielles et motrices), autonomique. En 1987, les neuropathies diabétiques ont été classées par Dick en : polyneuropathie symétrique distale (touchant la partie sensorielle, autonome, motrice), neuropathie symétrique distale et neuropathie asymétrique. La forme la plus fréquente et typique de neuropathie qui touche les diabétiques est 20 représentée par la polyneuropathie symétrique périphérique. La neuropathie diabétique périphérique peut se présenter avec une douleur, une perte de la sensibilité et une faiblesse musculaire. L'implication autonomique peut concerner la fonction gastro-intestinale, cardio-vasculaire et génito-urinaire. 25 Même dans ce cas, le contrôle du diabète, afin d'avoir une compensation glycémique la plus proche possible de la normale, et le contrôle des facteurs de risque (par exemple, événements cardio-vasculaires, hypertension artérielle, fumée de cigarette, dyslipidémie, durée du diabète, contrôle métabolique), peut prévenir et retarder la progression de la maladie. 30 De nombreuses études ont désormais démontré de manière irréfutable le rôle fondamental étiopathogène de l'hyperglycémie chronique dans le développement et la progression des complications chroniques des sujets souffrant de diabète. Il s'ensuit que le maintien de la glycémie à un niveau le plus proche possible des valeurs de normalité, dès le début du diabète, et le contrôle des facteurs de risque sont des conditions indispensables pour prévenir l'apparition et la progression des complications micro et macro-angiopathiques. Les facteurs de risque qui altèrent la fréquence d'apparition et de progression des complications du diabète, en particulier de la rétinopathie et de la neuropathie diabétiques, sont multiples et il est toujours nécessaire d'identifier de nouvelles combinaisons de principes actifs afin de contrôler les facteurs de risque et donc de réduire la survenue et la progression de complications chroniques du diabète. Il existe donc toujours la nécessité de nouvelles compositions utiles dans la prévention et/ou le traitement des complications du diabète, en particulier de la rétinopathie et de la neuropathie diabétiques. Résumé de l'invention La présente invention concerne l'utilisation de délapril ou son sel pharmaceutiquement acceptable et de manidipine ou son sel pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour la prévention et/ou le traitement de complications du diabète. Dans un premier mode de réalisation préféré, l'invention concerne l'utilisation de délapril ou son sel pharmaceutiquement acceptable et de manidipine ou son sel pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour la prévention de la neuropathie diabétique. Dans un deuxième mode de réalisation préféré, l'invention concerne l'utilisation de délapril ou son sel pharmaceutiquement acceptable et de manidipine ou son sel pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement de la neuropathie diabétique. Dans un troisième mode de réalisation préféré, l'invention concerne l'utilisation de délapril ou son sel pharmaceutiquement acceptable et de manidipine ou son sel pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour la prévention de la rétinopathie diabétique. Dans un quatrième mode de réalisation préféré, l'invention concerne l'utilisation de délapril ou son sel pharmaceutiquement acceptable et de manidipine ou son sel pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement de la rétinopathie diabétique. Résumé des figures La Figure 1 montre dans le panneau en haut les courbes de Kaplan-Meier pour le pourcentage de sujets avec des événements cardiovasculaires majeurs pendant l'administration de manidipine plus délapril, de délapril ou de placébo. Le panneau central et celui en bas montrent par contre l'évolution de la pression tant systolique que diastolique et l'évolution des niveaux sériques d'hémoglobine glycosylée (HbA1C) pendant la période d'observation selon les groupes de traitement. La Figure 2 montre dans le panneau en haut les courbes de Kaplan-Meier pour le pourcentage de sujets avec une progression de la rétinopathie pendant l'administration de manidipine plus délapril, de délapril ou de placébo. Le panneau central et celui en bas montrent par contre l'évolution de la pression tant systolique que diastolique et l'évolution des niveaux sériques d'hémoglobine glycosylée (HbA1C) pendant la période d'observation selon les groupes de traitement. Définitions Par le terme général « complications », on entend indiquer, en plus de la rétinopathie et de la neuropathie diabétique, une série de pathologies qui peuvent accompagner le diabète, comme certains événements cardio-vasculaires, tels que l'infarctus du myocarde et l'ictus, le pied diabétique, qui se manifeste par des ulcérations et des problèmes au niveau des membres inférieurs, et des complications pendant la grossesse, comme des malformations congénitales, un poids élevé à la naissance, jusqu'à un haut risque de mortalité périnatale. Par le terme général «prévention », on entend indiquer l'emploi dans le but de réduire le risque de survenue des complications du diabète. Par le terme général « traitement », on entend indiquer l'emploi dans le but de réduire l'incidence, d'agir avec un effet protecteur contre la progression, d'induire une régression des complications du diabète. Description détaillée de l'invention La présente invention concerne une composition pharmaceutique pour une utilisation dans la prévention et/ou le traitement de complications du diabète, qui comprend le délapril ou son sel pharmaceutiquement acceptable et la manidipine ou son sel pharmaceutiquement acceptable. Le délapril, qui est un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, est la dénomination commune internationale (INN) de la N-[N-[(S)-1-(éthoxycarbonyl)-3-phénylpropyl]-L-alanyl-N-(indan-2-yl) glycine. Le sel pharmaceutiquement acceptable du délapril est de préférence un sel d'addition acide de délapril, de préférence le chlorhydrate de délapril. Selon la présente invention, « chlorhydrate de délapril » signifie chlorhydrate de N-[N-[(S)-1-(éthoxycarbonyl)-3-phénylpropyl]-L-alanyl-N-(indan-2-yl) glycine. Le délapril et ses sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être facilement préparés, par exemple, selon les procédés décrits dans le brevet américain US 4,822,818. La manidipine, qui est un antagoniste du calcium, est la dénomination commune internationale (INN) du 2-[4-(diphénylméthyl)-l-pipérazynyl] éthyl méthyl 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(m-nitrophényl)-3,5-pyridine-dicarboxylate. Le sel pharmaceutiquement acceptable de la manidipine est de préférence un sel d'addition acide de la manidipine, de préférence du dichlorhydrate de manidipine. Selon la présente invention, « chlorhydrate de manidipine » signifie dichlorhydrate de 2- [4-(diphénylméthyl)- 1 -pipérazynyl] éthyl méthyl 1,4- dihydro -2 ,6- diméthyl-4-(mnitrophényl) -3 ,5 -pyridine-dicarboxylate. La manidipine et ses sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être facilement préparés selon les procédés décrits dans le brevet américain n° US 4,892,875. Les complications du diabète peuvent être des complications micro- et/ou macroangiopathiques et en particulier, elles comprennent par exemple la rétinopathie et la neuropathie. Selon un aspect de l'invention, les compositions pharmaceutiques peuvent être utilisées dans la prévention et/ou le traitement des complications diabétiques, également sur des sujets souffrant en plus d'hypertension. La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant une combinaison des ingrédients actifs en soi, ou en mélange avec au moins un excipient ou un support pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions sont de préférence administrées par voie orale. Les compositions pharmaceutiques pour la prévention et/ou le traitement des complications du diabète comprenant du délapril ou son sel pharmaceutiquement acceptable et de la manidipine ou son sel pharmaceutiquement acceptable comme ingrédients actifs peuvent être formulées par des méthodes conventionnelles. Des formes de dosage préférées sont des formulations solides pour administration orale, comme par exemple des poudres, des granulés, des comprimés, des pilules et des gélules. Quand les compositions sont administrées sous forme de comprimé ou de pilule, ces dernières peuvent être dotées d'un revêtement entérique. Dans la préparation de ces compositions, les ingrédients actifs peuvent être mélangés avec au moins un excipient ou support, comme par exemple, le saccharose, le lactose, la cellulose, le mannitol, le maltose, le dextrane, l'amidon, l'agar, l'alginate, la chitine, le chitosane, la pectine, la gomme adragante, la gomme arabique, la gélatine, le collagène, la caséine, l'albumine, le polymère synthétique ou semi-synthétique ou glycéride. Ces formulations peuvent en outre contenir, comme d'habitude, d'autres excipients ou supports. Ces excipients ou supports ultérieurs peuvent comprendre un diluant inerte, un lubrifiant comme le stéarate de magnésium, un agent conservateur comme le parabène ou l'acide sorbique, un antioxydant comme l'acide ascorbique, l'a-tocophérol, la cystéine, un agent désintégrant, un liant, un agent densifiant, un tampon, un édulcorant, un agent aromatisant et un agent parfumant. D'autres formes de dosage peuvent être des formulations liquides pour administration orale, parmi lesquelles par exemple des émulsions, des sirops, des élixirs, des suspensions et des solutions. Ces formulations peuvent contenir un diluant inerte comme l'eau, qui est conventionnellement utilisé dans le domaine d'intérêt. Les formulations pharmaceutiques de la présente invention sont caractérisées par une toxicité inférieure et peuvent être utilisées comme des médicaments pour animaux, particulièrement pour les mammifères (par exemple l'homme, le chien, le lapin, le rat, la souris) et peuvent être utilisées pour la prévention et/ou le traitement de complications du diabète, en particulier la rétinopathie et la neuropathie. La dose des ingrédients actifs pour chaque patient est déterminée selon l'âge, la masse corporelle, les conditions générales de santé, le sexe, le régime, l'intervalle entre les doses, la voie d'administration, la vitesse d'excrétion, le rapport de combinaison des principes actifs et les conditions de la maladie traitée, en tenant compte de ces facteurs et/ou d'autres facteurs. Généralement, en cas de composition pharmaceutique contenant du chlorhydrate de délapril et du chlorhydrate de manidipine administrée à un patient humain adulte, les quantités de chlorhydrate de délapril et de chlorhydrate de manidipine sous la forme d'unité de dosage, sont de 10 à 60 mg et de 1 à 20 mg, respectivement. Par la combinaison de délapril ou son sel pharmaceutiquement acceptable et de manidipine ou son sel pharmaceutiquement acceptable, on a obtenu pour résultat d'intensifier les effets de chaque médicament et de réduire les effets nocifs de ces derniers. L'effet combiné des deux principes actifs permet de diminuer la dose de telle façon que, dans les compositions pharmaceutiques de l'invention, la quantité de chlorhydrate de délapril et de chlorhydrate de manidipine peut être réduite respectivement de 15 à 30 mg et de 5 à 10 mg, respectivement, par unité de dose. Donc, les quantités des principes actifs dans la composition sont de préférence de 15 à 30 mg de chlorhydrate de délapril, de préférence de 30 mg, et de 5 à 10 mg de chlorhydrate de manidipine, de préférence de 10 mg dans la forme d'unité de dosage. La forme d'unité de dosage est habituellement administrée une fois par jour, mais elle peut être administrée deux fois par jour. La combinaison de ces deux principes actifs s'est avérée en mesure de réduire l'incidence d'événements cardio-vasculaires comme l'infarctus du myocarde et l'ictus. En outre, cette combinaison s'est avérée en mesure de réduire le risque de développement et d'induire la régression de manière significative dans la neuropathie périphérique de forme légère, et également de réduire la survenue et de protéger de manière significative de la progression de la rétinopathie. Dans les exemples expérimentaux qui suivent, la présente invention est illustrée de façon plus détaillée mais non limitative. Exemples 1. Etude «DEMAND » Une étude, appelée DEMANDE « DElapril and MAnidipine for Neuroprotection in Diabetes » a été réalisée afin de comparer les effets du traitement combiné de Délapril avec la Manidipine avec les effets du Délapril seul ou d'un placébo, en particulier sur la rétinopathie et sur la neuropathie périphérique. DEMAND est une étude multicentrique, randomisée, contrôlée avec placébo et en double aveugle. L'étude a été réalisée sur 380 sujets de 40 ans ou plus, hypertendus, souffrant de diabète sucré de type 2 depuis moins de 25 ans, avec une vitesse d'excrétion urinaire d'albumine inférieure à 200 µg/minute (normoalbuminuriques inférieurs à 20 µg/minute ù microalbuminuriques égaux ou supérieurs à 20 µg/minute mais inférieurs à 200 µg/minute) sur au moins deux des trois échantillons consécutifs, stériles, toute la nuit, avec une concentration de créatinine sérique ne dépassant pas 1,5 mg par décilitre (133 µmon/litre). L'hypertension artérielle a été définie comme une pression sanguine systolique non traitée de 130 mmHg ou supérieure ou une pression sanguine diastolique de 85 mmHg ou plus, ou comme la nécessité d'un traitement anti-hypertenseur pour maintenir la pression systolique et diastolique en-deçà de ces valeurs. La pression sanguine ciblée a été fixée à 120/80 mmHg. Les sujets ont été divisés au hasard en trois groupes et chaque groupe a été soumis respectivement à un des traitements suivants : - Délapril 30 mg par jour + Manidipine 10 mg par jour ; ou - Délapril 30 mg par jour ; ou - Placébo. Les sujets ont continué de prendre les médicaments habituels pour le diabète, y compris un régime à faible teneur en sodium (inférieur à 100 mEq/jour) Un niveau d'hémoglobine glycosylée inférieur à 7 % a été recommandé à tous les sujets. 1.1 Evaluation des événements cardio-vasculaires Sur un échantillon de 126 patients, le traitement combiné avec la Manidipine et le Délapril s'est avéré en mesure de réduire l'incidence d'événements cardiovasculaires tels que l'infarctus du myocarde et l'ictus de manière significative tant par rapport au délapril qu'au placébo (Fig. 1). Sur la figure 1, les indices montrent : Les rapports de risques non adaptés entre délapril plus manidipine et placébo et les rapports de risque adaptés correspondants à 2 l'habitude de fumer, à l'habitude de fumer, la ligne de base et le suivi de la pression moyenne artérielle, et à l'habitude de fumer, la ligne de base et le suivi de HbAl C. Ces résultats sont tous significatifs. Tandis que les rapports de risque entre délapril et placébo se sont tous avérés non significatifs. 1.2 Evaluation de la rétinopathie L'étude a été réalisée pour évaluer l'incidence de la survenue de nouvelles rétinopathies, confirmée dans deux évaluations consécutives du fond d'oeil sur des sujets sans évidence d'affection de la rétine au début de l'étude. En outre, la régression de la rétinopathie a été évaluée sur les sujets ayant une affection avérée de la rétine au début de l'étude. Tous les sujets ayant consenti à l'évaluation par fondoscopie ont été évalués au niveau central, les changements de la rétine ont été évalués par un oculiste, non informé des données de l'étude. Une ophtalmoscopie binoculaire indirecte a été effectuée à l'aide d'un biomicroscope avec lampe à fissure L-0185 (agrandissement 10x et 16x) et lentilles manuelles (agrandissement 90x). Les images de quatre champs standards de 30° de chaque oeil ont été prises à travers les pupilles dilatées en couples stéréo (latéral à la macule, macule, disque et nasal) avec une 15 photocaméra de fond de l'oeil Canon CF 60 UV (Tokyo, Japon). La gravité des changements de la rétine ont été classés d'une absence apparente de rétinopathie, à une rétinopathie pré-proliférative légère, modérée ou grave et à une rétinopathie proliférante. L'oeil avec l'affection la plus grave a été utilisé pour l'analyse statistique. 20 La nouvelle survenue de rétinopathie a été diagnostiquée quand n'importe quel degré de rétinopathie a été observé dans deux évaluations consécutives à un an de distances dans des yeux avec rétinopathie de base non apparente. La progression ou la régression de la rétinopathie ont été définies comme une augmentation ou une diminution de degré, respectivement, dans deux évaluations 25 consécutives, par rapport à la valeur de base. 1.2.1 Evaluation de la survenue de la rétinopathie Le traitement combiné s'est avéré en mesure de réduire l'incidence de nouveaux cas de rétinopathie chez des sujets qui ne présentaient aucun changement au niveau de la rétine 30 au début de l'étude. Dans les sujets souffrant de diabète de type 2 avec hypertension artérielle et normo- ou micro-albuminurie, le traitement combiné de Délapril avec la Manidipine réduit l'incidence de la survenue d'une rétinopathie par rapport au Délapril seul et au placébo. L'effet protecteur du Délapril + Manidipine contre le développement de nouvelles rétinopathies s'est avéré indépendant du contrôle de la pression sanguine, mais semble dépendre en partie de l'amélioration du contrôle métabolique. Sur les 258 sujets avec une évaluation fondoscopique centralisée, 208 ne présentaient 5 pas de rétinopathie et 50 avaient des altérations rétiniennes au moment de l'inclusion dans l'étude. Parmi les sujets sans affection de la rétine, 3 (4,5 pour cent) en traitement combiné avec la manidipine plus le délapril ont développé une rétinopathie par rapport à 6 (9 pour cent) dans le traitement avec le délapril seul et 9 (15 pour cent) avec le placébo. 10 Le rapport de risque (« hazard ratio ») entre traitement combiné et placébo s'est avéré significatif (Figure 2) Il a été significatif même après ajustement de la valeur de base et le suivi de la pression artérielle moyenne. Tandis que le rapport de risque (« hazard ratio ») entre délapril et placébo ne s'est pas 15 avéré significatif (Figure 2). Des changements de suivi de la pression artérielle par rapport à la valeur de base ne différaient pas entre les groupes de traitement, tandis que l'hémoglobine glycosylée HbA1C a diminué dans une mesure supérieure (p=0,001) dans le traitement combiné par rapport au placébo (Figure 2). 20 Sur la figure 2, les indices montrent : ' Les rapports de risques non adaptés entre délapril plus manidipine et placébo et entre délapril et placébo. Les autres rapports de risque entre délapril plus manidipine et placébo ont été adaptés à 2 la ligne de base et le suivi de la pression moyenne artérielle, et à 3 la ligne de base et le 25 suivi d'HbAlC. 1.2.2 Evaluation de la progression de la rétinopathie L'effet protecteur du Délapril + Manidipine contre la progression de la rétinopathie peut être en partie attribué à l'augmentation du contrôle métabolique par rapport au placébo. 30 Le délapril administré seul n'a présenté aucun effet appréciable sur les changements de la rétine. L'hémoglobine glycosylée a été mesurée en utilisant une chromatographie liquide haute résolution (HPLC) à échange ionique (gamme de normalité, 3,53 à 5,21 %). Le tableau 1 montre la progression de la rétinopathie en fonction du pourcentage de HbAl C. Tableau 1 Valeur de base Suivi Changement absolu Délapril 5,6 ± 1,2 5,8 ± 1,0 + 0,2 ± 0,9 Dél. + Man. 5,8 ± 1,7 5,6 ± 0,9 - 0,3 ± 1,5 P=0,06* Placébo 5,6 ± 1,3 5,7 ± 0,7 + 0,1 ± 0,8 P=0,06* * modèle ANCOVA L'amélioration du contrôle métabolique et, dans une mesure variable, du contrôle de la pression artérielle semblent influer, grâce à l'effet du traitement combiné, sur la rétinopathie et la neuropathie périphérique. Puisque le traitement anti-diabétique était similaire entre les groupes de traitement, les changements observés dans les niveaux d'hémoglobine glycosylée peuvent être expliqués par un effet direct de la manidipine, en combinaison avec le délapril, probablement provoqué par l'amélioration de la sensibilité à l'insuline à travers l'activation du récepteur gamma activé par les proliférateurs de péroxysomes dans les adipocytes (Oshimura, J Hyperten 2007, 25). Les sujets en traitement combiné ont moins souvent nécessité le traitement avec des bêta-bloquants ou diurétiques par rapport à ceux traités avec un placébo pour faire réduire leur pression sanguin jusqu'à la valeur cible. Ainsi, l'amélioration du contrôle métabolique observée sur le traitement en combinaison pourrait être expliquée également par une nécessité réduite de médicaments qui réduisent la sensibilité à l'insuline. 1.3 Evaluation de la neuropathie La prédominance, le degré et la progression de la neuropathie ont été évalués sur une cohorte de sujets (200) traités avec le Délapril+Manidipine, Délapril ou placébo pendant trois ans. Les sujets enrôlés dans DEMAND avaient un diabète et une neuropathie de grade léger. Le diagnostic et le degré de neuropathie périphérique ont été évalués au moyen de l'échelle validée TNS (Total Neuropathy Score) (Tableau 2) ayant les caractéristiques suivantes : - elle est une échelle composite qui combine : ^ les symptômes (sensoriels, moteurs et autonomiques), ^ les signes (la sensibilité à la piqûre et aux vibrations, la force et les réflexes tendineux), ^ le seuil vibratoire mesuré avec des tests sensoriels et quantitatifs, et ^ l'étude de conduction nerveuse (ampleur surale et péronéenne) ; - elle est conçue pour noter l'évolution « longueur-dépendante » de la neuropathie ; - elle a une plus grande sensibilité diagnostique par rapport aux échelles précédentes (par exemple NIS) ; - score >2 = neuropathie. Le test sensoriel quantitatif a été effectué à la première phalange métatarsienne du gros orteil, avec le dispositif Computed-Assisted Sensory Examinator (CASE IV) (WR Medical Electronics Co., Stillwater, MN). Les données ont été comparées aux gammes normatives prévues par le logiciel. Des études de conduite nerveuse ont été réalisées dans une pièce chaude à une température maintenue entre 25 et 28 °C et une température cutanée contrôlée en utilisant un point clé. L'ampleur du potentiel d'action motrice du nerf péroné (SAP) (normale> 4 mV) et l'ampleur du potentiel d'action antidromique du nerf sural (CMAP) (valeur pic-à-pic ; normale > 6 µV) ont été enregistrées dans la jambe dominante en utilisant une surface stimulante et des électrodes enregistrantes avec positionnement standard. Toutes les évaluations ont été centralisées et effectuées par les mêmes examinateurs pour toute la période de l'étude. Tableau 2 - TNS PARAMETRE 0 1 2 3 4 Symptômes Aucun Symptômes Symptômes Symptômes Symptômes au sensoriels limités aux limités aux étendus au dessus du genou doigts de la chevilles ou genou / aux / des coudes ou main ou des poignets coudes fonctionnellement pieds gênés Symptômes Aucun Légère Difficulté Nécessité Paralysie moteurs difficulté modérée d'une aide- assistance Symptômes 0 1 2 3 4 ou 5 autonomiques (n) Sensibilité à la Normale Réduite aux Réduite Réduite Réduite au douleur doigts jusqu'aux jusqu'aux dessus des mains/pieds poignets / coudes / coudes / genoux chevilles genoux Sensibilité aux Normale Réduite aux Réduite Réduite Réduite au vibrations doigts de jusqu'aux jusqu'aux dessus des mains/pieds poignets / coudes / coudes / genoux chevilles genoux Sthénie Normale Légère Hyposténie Hyposténie Paralysie hyposthénie modérée grave Réflexes Normale Achilléens Achilléens Achilléens Aréflexie tendineux réduits absents absents et généralisée autres réduits Sensibilité à la Normale ù 126 ù 150 % 151 ù 200 % 201 ù 300 % > 300 % ULN vibration (QST) 125 % ULN ULN ULN ULN Ampleur SAP Normale 76 ù 95 % 51 ù 75 % LLN 26 ù 50 % LLN 0 ù 25 % LLN surale /réduite à LLN A trois ans, 24 (34,8 pour cent) patients en traitement combiné avec la manidipine plus le délapril ont un TNS supérieur à deux par rapport à 26 (41,3 pour cent) dans le traitement avec le délapril seul et 39 (57,4 pour cent) avec le placébo. Les risques relatifs rapprochés (odds ratio) entre le traitement combiné et le placébo, ainsi qu'entre le délapril et le placébo sont tous deux significatifs, même après les ajustements par la ligne de base de TNS, la ligne de base et le suivi de la pression artérielle moyenne, la moyenne et le suivi de l'HbAlC (Tableau 4). Parmi les 166 sujets sans neuropathie au moment de l'inclusion, 12 (23,5 pour cent) en traitement combiné avec de la manidipine plus du délapril ont développé une neuropathie à trois ans, par rapport à 13 (28,8 pour cent) avec le délapril seul et 17 (38,6 pour cent) avec le placébo. Parmi les 77 sujets avec une neuropathie au moment de l'inclusion, 6 (33,3 pour cent) en traitement combiné ont démontré une régression de la neuropathie à trois ans par rapport à 5 (27,7 pour cent) avec le délapril seul et 2 (8,3 pour cent) avec le placébo (Tableau 4). Les risques relatifs rapprochés (odds ratio) entre traitement combiné et placébo s'est avéré significatif même après les ajustements par la ligne de base de TNS, la ligne de base et le suivi de la pression artérielle moyenne et la moyenne et le suivi de l'HbAlC (Tableau 4). Les patients doivent être traités avec la manidipine plus le délapril pour atteindre une 30 régression de neuropathie par rapport au placébo. Au contraire, le risque relatif rapproché (odds ratio) entre délapril seul et placébo n'a pas atteint le niveau de significativité (tableau 4). Total 16 Tableau 3 absence de neuropathie à l'inclusion Neuropathie à l'inclusio Placebo Placebo Manidipine istique Delapril + Délapril Manidipine + Delapril Manidipine Délapn'l P + Délapril e BP û mm Hg base 1...e.2 1.:)..'9..31>.,.$Y 115) 1571 14.4).4. 14.305.4) 14,4.2 1: zi 1.4.$'''.3() 4.1) 1M.A. (.1.5..4)' M .2 (11 ...3.Y1U (14.8r 149:7 (le; 14:: 13.23 '13.n' 1472 14. e BP - " ee.:5 ) base e ans) y2 il 53.,5 0..5)e me û mm Hg K t..4 base 154), 551A.U.5) 55,5 e..2) ;11.1) 55.1 0..5f"81:5 (5.5) 51 .2 ;,-.?.:5) 15e.5 OUI) i(1 .8.6)e .5),5'j .57.5 25 M 2. (.1 ) 51 Ue3 v).2) 15 W..3 105.5 (.5.4 base 5(1.1 5.70:5) 5:8(1.2y'. 541. 5503) 5.50.5e .5:701) .4 5.90 .e.1 0.1:! 5:C1.1) 5.3.0 NS (IQR) base 1 3) 2 - 3:1 e)»& - 5)1 - .4) 3 0 2)4 ffl 3)# 1.5 (C 4)§.(4- 6(4- (2 8) 5..5 ( :5,! n (% base 15.25.1.) 2.4(24..e 12 (n.5)@ 1 (2e..8) 15;1M 12;55 iti 15 72 ;s sont moyenne (SD) ou médiane et intervalle interquartile (IQR) ou chiffre ( %) ris : BP : pression sanguine. HbAlC : hémoglobine glycosylée, p Tableau 4 té : 2 Adapté pour la ligne de base TNS : 'adapté pour la ligne de base TNS et la ligne de base et le suivi de la pression sanguine tir la ligne de base TNS et la ligne de base et le suivi de l'hémoglobine glycosylée. ts Maniclipine plus clélapril par rapport au placébo Délapril par rapport au placé!» a.14- p,,O...O.W Mn a+ Lm mig 1bre 0,3T e 14 - -G O.'.,h - ..-.-.---e man+ Del Migliîe 5,50, ta - ps,0ä05.51 8.010 52,28), 5,1 t 0. '2 4 25,02j:, p1 2 :ICL.02-- e!.,. 5,4'1 a .10.87- e--4- ,(0:1 e2 C.3,:qO.'l 0.24 pl - p='O...0,554. e-.-.-.-.-.-.-.-.-. 0,52' '(L27--. 21. p,OE02 11;30, OE02):.. 0.40 :t.017- .0A e0,.0e u,5 .25 --------------- ------------- --------------- ------------- Mari+ EDF Mere ------------------- ------------ fibn + Del lie ehie lin de lie Man + Mg IkHe REVENDICATIONS1- Composition pharmaceutique comprenant du délapril ou son sel pharmaceutiquement acceptable et de la manidipine ou son sel pharmaceutiquement acceptable pour une utilisation dans la prévention et/ou le traitement de complications du diabète. 2- Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle lesdites complications sont la rétinopathie et la neuropathie. 3- Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle le sel pharmaceutiquement acceptable de délapril est le chlorhydrate de délapril et le sel pharmaceutiquement acceptable de manidipine est le chlorhydrate de manidipine. 4- Composition pharmaceutique selon la revendication 3, dans laquelle le chlorhydrate de délapril varie de 10 à 60 mg et le chlorhydrate de manidipine varie delà 20 mg. 5- Composition pharmaceutique selon la revendication 4, dans laquelle le chlorhydrate de délapril varie de 15 à 30 mg et le chlorhydrate de manidipine varie de 5 à 10 mg. 6- Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la composition est administrée par voie orale. 7- Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1-6, pour une utilisation dans la prévention de la neuropathie. 8- Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1-6, pour une utilisation dans le traitement de la neuropathie. 9- Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1-6, pour une utilisation dans la prévention de la rétinopathie. 10-Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1-6, pour une utilisation dans le traitement de la rétinopathie. 18