FR 2954770 A1 20110701 FR 0906434 A 20091231 La présente invention concerne un nouveau procédé de fabrication et d'utilisations de copolymères, terpolymères et tetrapolymère solubles et/ou insolubles à base de cyclodextrine(s) et/ou de dérivé(s) de cyclodextrine(s) et/ou à partir de mélange de deux ou trois cyclodextrines différentes et un agent de réticulation et/ou un mélange d'agents de réticulation, avec ou sans catalyseur(s). Les cyclodextrines sont des oligomères cycliques composés de 6, 7 ou 8 unités de glucose que l'on nomme respectivement alpha, beta et gamma-cyclodextrine, qui sont connus pour leur aptitude à inclure dans leur cavité hydrophobe des molécules diverses. Le caractère généralement apolaire de leur cavité conduit à inclure préférentiellement des structures moléculaires de type hydrophobe, permettant notamment la solubilisation dans l'eau et les milieux biologiques de composés peu ou pas solubles dans ces milieux et éventuellement d'améliorer leur stabilité et leur biodisponibilité. Cette propriété a été mise à profit dans de nombreuses applications dans des domaines aussi variés que l'agroalimentaire, phytosanitaire, la cosmétologie, les industries pharmaceutiques, vétérinaires et chimiques. Les cyclodextrines natives (CD), et principalement la (3-CD, du fait de leur faible solubilité dans l'eau: 127 g/1 pour 1 ' a-CD, 18,8 g/1 pour la 0-CD et 236 g/1 pour la y-CD, peuvent avoir une limite dans leur utilisation. Afin de remédier à cet état de fait, on a de plus en plus recours à des cyclodextrines modifiées très solubles et de structure amorphe non cristalline. La présence de groupements hydroxyles sur les molécules de cyclodextrines natives a permis de développer des dérivés de cyclodextrines présentant une solubilité améliorée. En effet, les cyclodextrines natives sont des molécules polyfonctionnelles possédant trois types de fonctions alcool: une fonction alcool primaire par motif glucose (position 6) et deux fonctions alcool secondaire par motif glucose (positions 2 et 3), ce qui représente pour la (3-CD 21 fonctions alcool susceptibles de réagir (Figure 1). Parmi ces dérivés, des cyclodextrines partiellement ou totalement méthylées possèdent une solubilité dans l'eau nettement améliorée comparativement aux cyclodextrines natives. En outre, les cyclodextrines méthylées conservent les propriétés d'inclusion des cyclodextrines natives et dans certains cas les améliorent, grâce à l'extension électronique de la cavité hydrophobe par les groupements méthyles substitués. Selon la taille des molécules hôtes, leur inclusion dans la cavité des cyclodextrines est limitée. A titre d'exemple, les molécules de taille plus importantes, en particulier les macromolécules, protéines et peptides ne sont en général pas adaptées à l'inclusion dans les cyclodextrines. De plus, le rapport molaire cyclodextrine/ molécule invitée est en général 1/1 ou supérieur. En revanche, les polymères de cyclodextrines présentent plusieurs avantages. Leur poids moléculaire est beaucoup plus important que celle des cyclodextrines. De par leur structure supramoléculaire, les polymères de cyclodextrine peuvent être considérés comme des biomatériaux, l'autre avantage des polymères de cyclodextrines est que les constantes de stabilité des complexes polymère-substrat sont souvent plus importantes que celles des complexes cyclodextrine native-substrat. Par conséquent, les composés hydrophobes, hydrophiles et les supramolécules sont plus facilement complexés et moins facilement libérés par les polymères de cyclodextrines que par les cyclodextrines natives. En 2001, Kosak et al selon les brevets US 20010034333 et US 2001021703, ont décrit la synthèse de polymère à base de cyclodextrine en utilisant un procédé couteux et toxique. Pour remédier à ces inconvénients, MARTEL et al selon le brevet US 09/913,475 (2001) ont décrit la synthèse de polymères à base de cyclodextrine sans l'utilisation de solvant organique, mais avec un rendement de polymère soluble très faible : inferieur à 1o%. Par ailleurs, les propriétés mécaniques et le poids moléculaire de ces polymères sont non contrôlables, avec une faible stabilité et un faible poids moléculaire. Les travaux de B. Martel et al (J.of applied polymer science, Vol.97, 433-442 (2005)) décrivent un rendement de 10o pour l'obtention de polymères solubles et de 70% pour l'obtention de polymères insolubles. Ces rendements sont faibles du faite que tous les réactifs sont solubilisés dans une phase aqueuse selon la réaction 1, et étant donné que la réaction d'estérification est un équilibre, le déplacement de la réaction d'estérification se fera vers le sens contraire de la formation de l'ester avec un faible rendement de polycondensation des cyclodextrines, avec un taux très élevé de polymère à très bas poids moléculaire entrainant une étape de purification très longue (60 heures de dialyse ) K1 Poly acide + Cyclodextrines Ester + Eau K2 Autre inconvénient selon ce brevet, d'une part, le procédé de polymérisation ne peut se faire qu'avec des agents de réticulation sous forme de tri-acides ou polyacides et non pas à partir de monoacide ou diacides, car pour ce procédé on utilise que les températures de polymérisation allant de 100 à 200°C. Les brevets EP20000905143, PCT/FR00/00377 (2000); et US 09/913,475 (2001) ne permettent pas de fabriquer des polymères à partir de diacides (ex acide maléique) et de tétra acides (ex : EDTA) car il faut chauffer à 210°C et à 270°C respectivement. D'autre part, tous ces brevets proposent des polymères à base d'un seul type de cyclodextrine. Les polymères préparés à partir de beta cyclodextrine sont très rigides, les polymères préparés à partir de gamma cyclodextrine sont très flexibles, et les polymères à base d'alpha cyclodextrine se situent entre les deux [Formation de la composition] Réaction 1: réaction d'estérification selon le brevet WO0047630 En effet, tous ces procédés ont l'inconvénient de conduire à des produits moyennement efficaces car on utilise un seul type de cyclodextrine à la fois pour former un seul type d'inclusion avec des molécules invitées, sachant que les complexes d'inclusion ne se forment qu'en fonction de l'affinité de la molécule invitée avec la taille de la cavité de la cyclodextrine utilisée. Il subsiste donc un besoin réel pour des polymères de 10 cyclodextrines efficaces permettant de résoudre tout ou en partie, les problèmes techniques evoques ci-dessus, en particulier, en termes d'encapsulation moléculaire et de type de polymères. L'utilisation d'un mélange composé de différentes cyclodextrines permet d'avoir une très grande probabilité 15 d'obtention de différents composés d'inclusion, une meilleure stabilité et une meilleure solubilité des molécules médicamenteuses La présente invention propose un nouveau procédé de fabrication d'une composition de polymères, copolymères, 20 terpolymères et tetrapolymères à base de cyclodextrine ou à partir d'un mélange de deux ou trois cyclodextrines différentes et/ou leurs dérivés. Ce procédé est non polluant, peu coûteux et susceptible d'être mis en oeuvre à l'échelle industrielle avec des rendements supérieurs selon la réaction 2. K1 Poly acide + Cyclodextrines 'C Ester + Eau 25 K2 [Formation de la composition] Réaction 2 : réaction d'estérification selon l'invention Ce nouveau procédé permet aussi l'utilisation de tous types d'acides et leurs dérivés, comme agentréticulant, et également 30 l'obtention de polymères, copolymères, terpolymères et tetrapolymères à base de cyclodextrine et/ou à partir d'un mélange de deux ou trois cyclodextrines différentes et/ou leurs dérivés. Le mélange de cyclodextrines selon l'invention comprend au moins deux cyclodextrines différentes, qui peuvent être présentes chacune à une teneur supérieure ou égale à 1 % à poids, notamment à une teneur supérieure ou égale à 10 % à poids, voire à une teneur supérieure ou égale à 20 % en poids, voire à une teneur supérieure ou égale à 30 % en poids, voire à une teneur supérieure ou égale à 40 % en poids, voire à une teneur supérieure ou égale à 50 % par rapport au poids total de cyclodextrine. Selon une variante, le mélange de cyclodextrines comprend deux cyclodextrines, notamment : un mélange alpha-cyclodextrine / béta-cyclodextrine, en particulier dans un rapport allant de 10/1 à 1/10, voire de 4/1 15 à 1/4, un mélange alpha-cyclodextrine / gamma-cyclodextrine, en particulier dans un rapport allant de 10/1 à 1/10, voire de 4/1 à 1/4, ou - un mélange béta-cyclodextrine / gamma-cyclodextrine, en 20 particulier dans un rapport allant de 10/1 à 1/10, voire de 4/1 à 1/4. Selon une autre variante, le mélange de cyclodextrines comprend trois cyclodextrines, notamment un mélange alphacyclodextrine / béta-cyclodextrine / gamma-cyclodextrine, en 25 particulier avec rapport alpha-cyclodextrine / bétacyclodextrine allant de 10/1 à 1/10, voire de 4/1 à 1/4, avec rapport alpha-cyclodextrine / gamma-cyclodextrine allant de 10/1 à 1/10, voire de 4/1 à 1/4, et/ou avec rapport bétacyclodextrine / gamma-cyclodextrine allant de 10/1 à 1/10, voire 30 de 4/1 à 1/4. Selon un autre de ses aspects, l'invention a encore pour objet, une composition comprenant ou consistant en un mélange d'au moins deux cyclodextrines choisies parmi l'alpha-, la bétaet la gamma-cyclodextrine et/ou leurs dérivés, et au moins un agent de réticulation. Cette composition peut présenter un rapport pondéral 5 cyclodextrines /agent de réticulation supérieur ou égal -à 0,5, notamment supérieur ou égal à 1, voire supérieur ou égal à 3. En particulier, la composition comprend une teneur en agent de réticulation supérieure ou égale à 20 % en poids, notamment supérieure ou égale à 30 % en poids, en particulier à supérieure 10 ou égale 40 % en poids, voire supérieure ou égale à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. La composition peut comprendre une ou au moins deux cyclodextrines différentes, présentes chacune à une teneur supérieure ou égale à 1 % en poids, notamment à une teneur 15 supérieure ou égale à 10 % en poids, voire à une teneur supérieure ou égale à 20 % en poids, voire à une teneur supérieure ou égale à 30 % en poids, voire à une teneur supérieure ou égale à 40 % en poids, voire à une teneur supérieure ou égale à 50 % par rapport au poids total de 20 cyclodextrine. La composition selon l'invention peut se présenter sous la forme d'un liquide, notamment aqueux, d'un semi-solide, d'un solide. Elle peut tout particulièrement se présenter sous la forme d'une poudre, de comprimés, de gélules, granules, 25 microgranules, d'une crème, d'une émulsion, notamment huiledans-eau ou eau-dans huile, voire d'une émulsion multiple, solution colloïdale ou d'une suspension. Les compositions selon l'invention peuvent être des compositions pharmaceutiques, alicaments, vétérinaires, 30 chimiques, phytosanitaires, nutraceutiques, alimentaires, cosmétiques ou dans le domaine d'empreintes moléculaires (MIP) et dans le domaine de l'environnement comprenant la composition selon l'invention. Le procédé de fabrication de la composition de polymères, copolymères, terpolymères et tetrapolymère solubles et/ou insolubles à base de cyclodextrine(s) et/ou de dérivé(s) de cyclodextrine(s) et/ou de mélange de cyclodextrine(s) de l'invention se caractérise par les opérations suivantes: Étape 1 . > Fusion de l'agent de réticulation ou du mélange d'agents de réticulation dans un reacteur par la chaleur à une température entre 90 à 400°C puis température du mélange ramenée à 140 °C pour l'obtention majeure de la composition de polymère , copolymère, terpolymère ou tétrapolymère soluble, ou à 170°C pour l'obtention majeure de polymère , copolymère, ter-polymère ou tétra-polymère insoluble. Étape 2 > Ajout de la cyclodextrine ou du mélange de différentes cyclodextrines sous forme de poudre dans un rapport entre la cyclodextrine (CD) et l'agent de réticulation (AR), CD/AR entre 1 et 3 avec ou sans catalyseur(s). Étape 3 > Agitation et application du vide pendant une durée comprise entre 1 min et 240 min, de préférence pendant 30 min, pour l'obtention majeure de la composition de polymère copolymère, ter-polymère ou tétra-polymère soluble, ou pendant 2h pour l'obtention majeure de polymère copolymère, terpolymère ou tetrapolymère insolubles, pour éliminer l'eau formée pendant l'estérification, soit pour la formation des liaisons esters ou des petites molécules pendant la condensation, permettant d'obtenir un résidu solide de la nouvelle composition de polymère , copolymère, terpolymère ou tetrapolymère. Étape 4 > Le résidu solide obtenu selon l'invention a été lavé successivement, avec trois volumes de 20 ml d'eau et avec 35 deux volumes de 50 ml d'éthanol. Le résidu solide résultant du lavage a été ensuite séché à une température de 70°C, représentant la composition insoluble. Étape 5 : > La première fraction de 60 ml d'eau de lavage sera filtrée ou dialysée à l'aide d'une membrane de 12000-14000 D. L'étape de dialyse est contrôlée par des mesures conductimétriques. En pratique, la conductivité de l'eau distillée utilisée est mesurée à TO (dès sa récupération) et à Tl (après 18 h de dialyse) jusqu'à l'obtention d'une conductivité à Tl égale à celle de TO. Le filtrat ou le dialysat sera séché par spray drying, atomisation ou par lyophilisation, représentant la composition soluble. De façon préférée, le mélange est chauffé à une température égale ou supérieure à 150°C, de préférence sensiblement égale ou égale à 170°C, pendant une durée supérieure à 60 min et de préférence sous vide, en sorte de produire majoritairement la composition insoluble. De façon alternative le mélange est chauffé à une température égale ou supérieure à 140°C, de préférence sensiblement égale ou égale à 150°C, pendant une durée supérieure à 20 min, sensiblement égale ou égale à 30 min et de préférence sous vide, en sorte de produire majoritairement la composition soluble. Mécanisme de la polymérisation Le chauffage permet, premièrement, la condensation et de rendre anhydre la majorité des fonctions carboxyliques du polyacide, (Figures 2-7), ensuite les fonctions anhydre vont réagir avec les fonctions hydroxyles des cyclodextrines. Ce mécanisme est différent de celui proposé selon le brevet WO 00/47630 qui décrit simultanément la condensation du polyacide et l'interaction avec les fonctions hydroxyles des cyclodextrines et qui conduit à des compositions à très bas poids moléculaire avec un indice de polydispersité très élevé. (Figure 8). Il est possible selon le procédé de l'invention d'obtenir des copolymères, terpolymères ou tetrapolymères, qui comportent dans leur squelette des molécules de cyclodextrine et/ou de dérivés de cyclodextrine, ainsi que des copolymères, terpolymères ou tetrapolymères qui comportent en tant que substituant ou chaînes latérales, des molécules de cyclodextrine(s) et/ou de dérivés de cyclodextrine. Le procédé de la présente invention s'applique, de préférence, aux cyclodextrine(s) choisies parmi l'a-cyclodextrine, la R 10 cyclodextrine et la y-cyclodextrine et aux dérivés hydroxypropyl, méthyl, éthyl, sulfobutylether ou acétyl de l'a-cyclodextrine, de la 0-cyclodextrine et de la y-cyclodextrine et aux mélange formés à partir desdites cyclodextrines et desdits dérivés de cyclodextrine et l'agent de réticulation est un acide 15 poly(carboxylique) ou un anhydride d'acide polycarboxylique, choisi parmi les acides poly(carboxyliques) acycliques saturés ou insaturés, les acides poly(carboxyliques) cycliques saturés et insaturés, les acides poly(carboxyliques) aromatiques, les acides hydroxypoly(carboxyliques), de préférence, parmi l'acide 20 citrique, l'acide poly(acrylique), l'acide poly(méthacrylique), l'acide 1, 2, 3, 4-butanetétracarboxylique, l'acide 1, 2, 3 propane tricarboxylique, l'acide aconitique, l'acide all-cis-t, 2, 3, 4 cyclopentanetétracarboxylique, l'acide méllitique, l'acide oxydisuccinique, l'acide thiodisuccinique, dont la 25 structure comporte de manière caractéristique la répétition d'un motif de formule générale (Figure 9) x et n (1-10+8) E représente le groupement fonctionnel nécessaire pour polycondensation mentionnés dans la liste Z 30 A, B peuvent être soit un atome d'hydrogène (H) soit un atome de fluor (F) ou un des groupements fonctionnels mentionné dans la liste G Liste (Z) liste des groupements de condensation: Carboxylique acide, amine, isocyanates et cyanamides et leurs 35 dérivées, d'autres groupements chimiques indispensables pour la réaction de condensation sont dans la Référence : (Chimie et physico-chimie des polymères (Broché) Michel Fontanille (Auteur), Yves Gnanou (Auteur) Editeur : Dunod ISBN-10: 2100039822 - ISBN-13: 978-2100039821 5 Liste (G) : liste des groupements fonctionnels: acétal, acétoxy, acétylé, anhydride acide, acryle, groupes d'activation et désactivation, acyles, acyle halide, acylal, acyloin, acylsilane, alcools, aldéhydes, aldimine, alcènes, alkoxyde, alkoxy, alkyles, alkyls cycloalcane, 10 alkyls nitrites, alcyne, allène, allyles, amides, amidines, amine oxyde, amyle, aryle, arylène, azide, aziridine, azo, azoxy, benzoyle, benzyle, beta-lactames, bisthiosemicarbazone, biuret, acide boronique, butyles, carbamates, carbènes, carbinoles, carbodiimide, carbonate 15 ester, carbonyles, carboxamide, carboxyles groupes, carboxylique acide, chloroformate, crotyles, cumulene, cyanamide, cyanates, cyanate ester, cyanamides, cyanohydrines, cyclopropane, diazo, diazonium, diols, énamines, énoles, enole éthers, énolate anion, énone, 20 ényne, épisulfide, époxyde, ester, éthers, éthyles groupes, glycosidique liaisons, guanidine, halide, halohydrin, halokétone, hemiacetal, hemiaminal, hydrazide, hydrazine, hydrazone, hydroxamic acide, hydroxyl, hydroxyl radical, hydroxylamine, hydroxymethyl, imine, iminium, 25 isobutyramide, isocyanate, isocyanide, isopropyl, isothiocyanate, cétal, cétene, cétenimine, cétone, cétyl, lactam, lactol, mesylate, metal acetylide, méthine, méthoxy, méthyles groupes, methylene, methylenedioxy, noxoammonium salt, nitrate, nitrile, nitrilimine, nitrite, 30 nitro, nitroamine, nitronate, nitrone, nitronium ion, nitrosamine, nitroso, nitrosyl, nonaflate, organique peroxyde, organosulfate, orthoester, osazone, oxime, oxon (chemical), pentyl, persistent carbene, phenacyl, phenyl groupes, phenylene, phosphaalcyne, phosphate, phosphinate, 35 phosphine, phosphine oxyde, phosphinate, phosphite, phosphonate, phosphonite, phosphoniumes, phosphorane, propargyl, propyls, propynyls, sélénol, sélénonique acide, semicarbazide, semicarbazone, silyl enol éthers, silyl éthers, sulfide, sulfinique acide, sulfonamide, sulfonate, sulfonique acide, sulfonyl, sulfoxyde, sulfuryl, thial, thioacétal, thioamide, thiocarboxy, thiocyanate, thioester, thioéthers thiokétal, thiokétone, thiols, thiourée, tosyl, triazene, triflate, trifluoromethyl, trihalide, triméthyle silyles, triol, urée, vanillyles, vinyles, vinyles halide, xanthate, ylide, ynolate , dérivés de silicone. Le catalyseur utilisé est de préférence choisi parmi les dihydrogénophosphates, les hydrogénophosphates, les phosphates, les hypophosphites, les phosphites de métaux alcalins, les sels de métaux alcalins des acides polyphosphoriques, les carbonates, les bicarbonates, les acétates, les borates, les hydroxydes de métaux alcalins, les amines aliphatiques et l'ammoniaque, et de préférence, parmi l'hydrogénophosphate de sodium, le dihydrogénophosphate de sodium et l'hypophosphite de sodium. Éventuellement associé à un support solide inorganique ou mélange de support solide minéral comme l'alumine, les gels de silice, silice, silicate d'Al, zéolites, oxydes de titane, zirconium, oxydes de niobium, les oxydes de chrome, magnésium, ou les oxydes d'étain pour augmenter les surfaces d'échange au cours de la polymérisation. Ces compositions de copolymères, terpolymères et tetrapolymères à base de cyclodextrines ou de mélange de cyclodextrine(s) et/ou de dérivé(s) de cyclodextrine(s) et peuvent notamment, mais non exclusivement, être obtenues par le procédé de la présente invention. Ils peuvent être modifiés, ramifiés et/ou réticulés. Avantageusement, la composition peut comprendre un composé chargé positivement, négativement et / ou modifié par des chaines d'acide gras, de PEG, de PVP, chitosan, acide aminé.35 Les exemples non limitatifs suivants sont donnés en vue de mieux illustrer le procédé de la présente invention ainsi que les polymères, copolymères, terpolymères et tetrapolymères de la présente invention. Exemple 1: Synthèse de tetrapolymère de a-(3Jy-CD soluble par polycondensation en masse On met en fusion 3 g d'acide citrique dans un réacteur à une température de 140C°, puis on ajoute 1 g a-CD, 1,3 g (3-CD, 1,5g y-CD et 1g de Na2HPO4 comme catalyseur. On agite pendant 30 min. sous vide. Le résidu solide obtenu selon l'invention a été lavé successivement, avec trois volumes de 20 ml d'eau et la fraction de 60 ml d'eau de lavage sera filtrée par membrane. Le filtrat est séché par spray-drying. Exemple 2 : Synthèse de terpolymère de a-P-CD soluble par 15 polycondensation en masse 2 g d'acide citrique sont fusionnés dans un réacteur à la température de 140C°. 1,5g a-CD, 1,5g (3-CD et 0.5g de Na2HPO4 comme catalyseur sont ajoutés au réacteur. L'agitation est maintenue pendant 30 min sous vide. Le résidu solide obtenu 20 selon l'invention a été lavé successivement, avec trois volumes de 20 ml d'eau et la fraction de 60 ml d'eau de lavage sera filtrée par membrane, et lyophilisée Exemple3 : Synthèse de terpolymère de a-'y-CD soluble par polycondensation en masse 25 2 g d'acide citrique sont fusionnés dans un réacteur à la température de 140C°. 1,5g a-CD, 1,5g y-CD et 0.5g de Na2HPO4 comme catalyseur sont ajoutés au réacteur. L'agitation est maintenue pendant 30 min sous vide Le résidu solide obtenu selon l'invention a été lavé successivement, avec trois volumes 30 de 20 ml d'eau et la fraction de 60 ml d'eau de lavage sera filtrée par membrane, et lyophilisée. Exemple 4: Synthèse de terpolymère de(3-'y-CD soluble par polycondensation en masse 2 g d'acide citrique sont fusionnés dans un réacteur à la température de 140C°. 1,5g-CD, 1,5g y-CD et 0.5g de Na2HPO4 comme catalyseur sont ajoutés au réacteur. L'agitation est maintenue pendant 30 min sous vide. Le résidu solide obtenu selon l'invention a été lavé successivement, avec trois volumes de 20 ml d'eau et la fraction de 60 ml d'eau de lavage sera filtrée par membrane, et lyophiliséé. Exemple 5: Synthèse de polymère de(3-CD soluble par polycondensation en masse 3 g d'acide citrique sont fusionnés dans un réacteur à la température de 140C° 3 g de (3-CD et 0.5g de Na2HPO4 comme catalyseur sont ajoutés au réacteur. L'agitation est maintenue pendant 30 min sous vide. Le résidu solide obtenu selon l'invention a été lavé successivement, avec trois volumes de 20 ml d'eau et la fraction de 60 ml d'eau de lavage sera filtrée par membrane, et lyophiliséé. Exemple 6: Synthèse de polymère de a-CD soluble par polycondensation en masse 3 g d'acide citrique sont fusionnés dans un réacteur température de 140C°. 3 g de a-CD et 0.5g de Na2HPO4 comme catalyseur sont ajoutés au réacteur. L'agitation est maintenue pendant 30 min sous vide. Le résidu solide obtenu selon l'invention a été lavé successivement, avec trois volumes de 20 ml d'eau et la fraction de 60 ml d'eau de lavage sera filtrée par membrane, et lyophilisée. Exemple 7: Synthèse de polymère dey-CD soluble par polycondensation en masse 3 g d'acide citrique sont fusionnés dans un réacteur à la température de 140C°. 3 g de y-CD et 0.5g de Na2HPO4 comme catalyseur sont ajoutés au réacteur. L'agitation est maintenue pendant 30 min sous vide. Le résidu solide obtenu selon l'invention a été lavé successivement, avec trois volumes de 20 ml d'eau et la fraction de 60 ml d'eau de lavage sera filtrée par membrane, et lyophilisée. Exemple 8 : Détermination de la masse molaire des polymères solubles par le couplage SEC/MALLS Cette méthode permet de déterminer les distributions massiques des polymères obtenus selon l'invention. La chromatographie d'exclusion stérique (SEC) est une méthode qui permet de séparer les macromolécules suivant leurs tailles (leur volume hydrodynamique en solution). Pour cela, les solutions de polymères sont injectées puis éluées sur des colonnes remplies de matériaux poreux non adsorbants. A la sortie de la colonne, les fractions sont détectées en fonction de leurs propriétés. Contrairement aux techniques employant des étalonnages à l'aide de polymères standards et à une simple détection de concentrations (généralement à l'aide d'un réfractomètre différentiel), l'ajout d'une deuxième détection par diffusion de la lumière multi-angles sensible aux masses molaires permet d'accéder aux variations instantanées du rayon de giration et de la masse molaire moyenne en masse Mw de l'espèce éluée à chaque temps d'élution et de remonter à la distribution massique globale. Le dispositif expérimental comporte un dégazeur (ERC-413), une pompe (Flom Intelligent pump, Japon) à un débit de 0,6 ml.min-1, un préfiltre de porosité 0,45 pm, une vanne d'injection Rhéodyne (boucle d'injection 100 }IL), une précolonne OHpak SBG (Showa Denko) et deux colonnes Shodex en série (OHpak SB-804 HQ et SB-806 HQ). Le système est relié à une triple détection : diffusion de la lumière multi-angle, diffusion de la lumière quasi-élastique et détection réfractométrique.30 Mw (g/mol) Solubilité aqueuse Selon Selon (mg/ml) Martel l'invention Poly a-CD 100 000 250 000 >1200 Poly f-0D 100 000 270 000 >1200 Poly y-CD 100 000 300 000 >1200 Exemple 9: Synthèse de tetrapolymère de a-(3-'y-CD soluble greffé de chaine d'acide gras par polycondensation en masse On met en fusion 3 g d'acide citrique et 0.3 g d'acide stéarique dans un réacteur à une température de 140C°, puis on ajoute 1 g a-CD, 1,3 g (3-CD, 1,5g y-CD et 1g de Na2HPO4 comme catalyseur. On agite pendant 30 min. sous vide. Le résidu solide obtenu selon l'invention a été lavé successivement, avec trois volumes de 20 ml d'eau et la fraction de 60 ml d'eau de lavage sera filtrée par membrane. Le filtrat est séché par spray-drying Exemple 10 : Synthèse de tetrapolymère de a-(3-CD soluble greffé de chaine d'acide gras par polycondensation en masse On met en fusion 3 g d'acide citrique et 0.3 g d'acide stéarique dans un réacteur à une température de 140C°, puis on ajoute 1,2 g a-CD, 2,3 g (3-CD et 1g de Na2HPO4 comme catalyseur. On agite pendant 30 min. sous vide. Le résidu solide obtenu selon l'invention a été lavé successivement, avec trois volumes de 20 ml d'eau et la fraction de 60 ml d'eau de lavage sera filtrée par membrane. Le filtrat est séché par lyophilisation. Exemple 11: Synthèse de tetrapolymère de a-(3-'y-CD soluble greffé de chitosan par polycondensation en masse On met en fusion 3 g d'acide citrique et 0.3 g de chitosan dans un réacteur à une température de 140C°, puis on ajoute 1 g a- CD, 1,3 g P-CD, 1,5g y-CD et 1g de Na2HPO4 comme catalyseur. On agite pendant 30 min. sous vide. Le résidu solide obtenu selon l'invention a été lavé successivement, avec trois volumes de 20 ml d'eau et la fraction de 60 ml d'eau de lavage sera filtrée par membrane. Le filtrat est séché par spray-drying Exemple 12 : Encapsulation moléculaire d'un anti-inflammatoire insoluble « nimesulide » par un copolymère et un tetrapolymère 5 de cyclodextrine Le Nimésulide est un Anti-Inflammatoire Non Stéroïdien (AINS) possédant des propriétés antipyrétique, anti-inflammatoire et analgésique. Il est employé dans le traitement des formes inflammatoires articulaires et extra-articulaires. 10 Cependant, sa mouillabilité et sa solubilité réduites en solution aqueuse (0,03mM) sont à l'origine de sa faible biodisponibilité d'où l'impossibilité d'une administration parentérale. Cette étude consiste à étudier l'influence de la complexation de 15 différentes cyclodextrines sur la solubilité du nimésulide. Nous avons utilisé des cyclodextrines naturelles, modifiées et un copolymère et un tetrapolymère à base de cyclodextrine. Le tetrapolymère de cyclodextrines utilisé, composé de (35% a-CD, 35%(3-CD et 30% y-CD), est synthétisé par polycondensation en 20 masse selon l'exemple 1 et le rapport CDs/acide citrique est de 1/3. - Méthode de solubilité de phase : Méthode d'HIGUCHI La méthode d'HIGUCHI consiste à ajouter des quantités excédentaires de principe actif à des solutions aqueuses de 25 cyclodextrines natives et modifiées, de copolymère et de tetrapolymère à base de cyclodextrines. Des concentrations croissantes de 0 mM à la solubilité aqueuse maximale de la cyclodextrine utilisée sont mises en oeuvre. L'ensemble est maintenu sous agitation à 37°C pendant sept jours. 30 Les échantillons sont ensuite décantés pendant 30 min à temperature ambiante, puis la suspension est filtrée sur une membrane de polycarbonate (millipore : 0,45pm). La quantité de principe actif solubilisé est dosée dans le liquide surnageant par CLHP. Le tableau : 5 représente la solubilité apparente du nimésulide par les cyclodextrines natives et modifiées, d'une part et par les copolymères, et tetrapolymères de cyclodextrines d'autre part. Les meilleurs solubilités sont obtenues ave les copolymères et tetrapolymères de cyclodextrines. Les meilleures solubilité sont obtenues avec les copolymères de cyclodextrines synthétisée selon l'invention. Cyclodextrines (CD) à [Nimésulide] Kc la solubilité maximale max. (miK l) (mg/ml) a(149mM) 0,077075 0.045 0(16.3m4) 0,09249 0.473 y(179mM) 0,144901 0.0646 PM(3 (250mM) 0,693675 0.289 HPa ( 467 m4) 0,323715 0.058 HP(3 (300mM) 0,36996 0.11 HPy(350mM) 0,1954622 0.05 Captisol® (92,5m4) 0,3083 0.314 poly î-CD (20 mg/ml) 0,68 2.045 poly (3-CD (20 mg/ml) 0,3 1.11 poly 7-CD (10 mg/ml) 0,45 4.78 poly (aj3,y) -CD (20 0,8 2.42 mg/ml) Tableau 6 : Solubilisation apparente du Nimésulide par les 10 copolymères et tetrapolymères de cyclodextrines et par cyclodextrines natives et modifiées. Exemple 13: Encapsulation moléculaire d'un antihelminthique insoluble « albendazole » par un copolymère et un tetrapolymère de cyclodextrine 15 L'albendazole est un carbamate benzimidazolé antihelminthique, actif contre la plupart des nématodes et certains cestodes. Sa nomenclature internationale est le 5-propylthio-lH-benzimidazol-2-yl carbamate de méthyle. Sa formule associe un cycle benzénique et un cycle imidazole. Cependant sa mouillabilité et sa solubilité réduites en solution aqueuse (5.10-4 mg/ml) sont à l'origine de sa faible biodisponibilité. Cette étude consiste à étudier l'influence de la complexation de différentes cyclodextrines sur la solubilité l'albendazole. Nous avons utilisé des cyclodextrines naturelles, des copolymères et des tetrapolymères à base de cyclodextrines, selon la méthode d'Higuchi. Le tetrapolymère de cyclodextrines, composé de 70% a-CD, 10%(3-CD et 20% y-CD est synthétisé par polycondensation en masse selon l'exemple 1 et le rapport CDs/acide citrique est de 1/3. Le tableau 7 représente la solubilité apparente de l'albendazole avec les cyclodextrines natives et modifiées et avec les copolymères et tetrapolymères de cyclodextrines. Les meilleures solubilités sont obtenues à partir des copolymères et tetrapolymères de cyclodextrines synthétises selon cette invention. poly CDs [ABZ] max. (mg/ml) poly a-CD 26 poly (3-CD 10 poly y-CD 20 poly (a,3,y) -CD 28 a-CD 0,279 (3-CD 0 , 0435 y-CD 0, 029 Tableau 7 Solubilisation apparente d'albendazole par les copolymères, terpolymères et tetrapolymères de cyclodextrines et par les cyclodextrines natives 30 35 Exemple 14 Stabilisation d'une suspension de nanopoudre de cuivre par les copolymères, terpolymères et tetrapolymères de cyclodextrines Des solutions de copolymères, terpolymères et tetrapolymères de cyclodextrines préparées selon l'invention à une concentration de 1 % (W/V) permettent la stabilisation de suspension aqueuse de nanopoudre de cuivre (1% et 4%) (Photo 1). Pour les seules cyclodexrines natives et les dérivés de cyclodextrines (HP- 0-CD et PM-(3-CD), une précipitation de la nanopoudre de Cuivre est visible 48 heures après la préparation des suspensions (Photo 2). La réalisation de suspensions stables à partir des copolymères, terpolymères et tetrapolymères de cyclodextrines présente un intérêt majeur notamment pour améliorer la qualité et l'efficacité des ferrofluides et des catalyseurs Exemple 15 : Stabilisation d'une émulsion à base d'huile de silicone par un terpolymère de cyclodextrines Le terpolymère de cyclodextrines utilisé, est synthétisé par polycondensation en masse selon l'exemple 10. Solubilisation del5 g de polymère dans 45 g d'eau, on fabrique une émulsion huile dans eau avec 40 ml huile de silicone sous forte agitation (vortex 800t/min) pendant 2,5 minutes. (Photo 3) Exemple 16 : adsorption d'un colorant par un tetrapolymère de 25 cyclodextrines insoluble Dans une solution aqueuse contenant 4 mg de soit 100 mg de copolymère (3-CD chargé, colorant, on ajoute non chargé ou un tetrapolymere a-P-y-CD, synthétisé par polycondensation en masse selon l'exemple 10. Après 24 heures d'agitation, la totalité du 30 colorant a été adsorbé par le tetrapolymère de cyclodextrine insoluble (Photo 4) REVENDICATIONS1. Procédé de fabrication de la composition de polymères, copolymères, terpolymeres et tetrapolymère solubles et/ou 5 insolubles dans l'eau de cyclodextrine(s) notamment a- cyclodextrine, (3-cyclodextrine, y-cyclodextrine, leurs dérivés et/ou leurs mélanges correspondants caractérisé par les opérations suivantes: > Fusion de l'agent de réticulation ou du mélange d'agents de 10 réticulation dans un réacteur par la chaleur à une température entre 90 à 400°C puis ramener la température du mélange à 140 °C pour l'obtention majeure de la composition de polymère , copolymère, terpolymère ou tétrapolymère soluble ou à 170°C pour l'obtention majeure de composition 15 de polymère , copolymère, terpolymère ou tetrapolymère insoluble. > Ajout de la cyclodextrine ou le mélange de différentes cyclodextrines sous forme de poudre dans un rapport entre la cyclodextrine (CD) et l'agent de réticulation (AR), 20 CD/AR entre 1 et 3 avec ou sans catalyseur(s) > Agitation et application du vide pendant une durée comprise entre 1 min et 240 min, de préférence pendant 30 min, pour l'obtention majeure de la composition soluble ou pendant 2h pour l'obtention majeure de la composition insoluble, pour 25 éliminer l'eau formée pendant l'estérification, soit pour la formation des liaisons esters ou des petites molécules pendant la condensation, permettant d'obtenir un résidu solide de nouveau polymère , copolymère, terpolymère ou tetrapolymère. 30 > Le résidu solide obtenu selon l'invention a été lavé successivement, avec trois volumes de 20 ml d'eau et avec deux volumes de 50 ml d'éthanol. Le résidu solide résultant du lavage a été ensuite séché à une température de 70°C qui correspond à la composition insoluble. La première fractionde 60 ml d'eau de lavage sera filtrée ou dialysée à l'aide d'une membrane. Le filtrat ou le dialysat sera séché par spray-drying, atomisation ou par lyophilisation. Elle correspond à la composition soluble. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le mélange est chauffé à une température égale ou supérieure à 150°C, de préférence sensiblement égale ou égale à 170°C, pendant une durée supérieure à 60 min et de préférence sous vide, en sorte de produire majoritairement la composition insoluble. 3. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le mélange est chauffé à une température égale ou supérieure à 140°C, de préférence sensiblement égale ou égale à 150°C, pendant une durée supérieure à 20 min, sensiblement égale ou égale à 30 min et de préférence sous vide, en sorte de produire majoritairement la composition soluble. 4. Procédé selon la revendication 3 pour la fabrication de la 20 composition soluble caractérisé en ce que: - le produit solide obtenu après chauffage est lavé à l'eau puis filtré; - la composition soluble est isolée du filtrat, de préférence, par dialyse, ou par filtration et séchée par lyophilisation, 25 atomisation, ou par spray-drynig 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le mélange contient au moins deux cyclodextrines présentes chacune à une teneur supérieure ou 30 égale à 1 % en poids, notamment à une teneur supérieure ou égale à 10 % en poids, voire à une teneur supérieure ou égale à 20 % en poids, voire à une teneur supérieure ou égale à 30 % en poids, voire à une teneur supérieure ou égale à 40 % en poids, voire à une teneur supérieure ou égale à 50 % par rapport au 35 poids total de cyclodextrine. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le mélange comprend deux cyclodextrines, notamment : - un mélange alpha-cyclodextrine / béta-cyclodextrine, en particulier dans un rapport allant de 10/1 à 1/10, voire de 4/1 à 1/4, - un mélange alpha-cyclodextrine / gamma-cyclodextrine, en particulier dans un rapport allant de 10/1 à 1/10, voire de 4/1 à 1/4, ou un mélange béta-cyclodextrine / gamma-cyclodextrine, en 10 particulier dans un rapport allant de 10/1 à 1/10, voire de 4/1 à 1/4. 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le mélange comprend trois cyclodextrines, notamment un mélange alpha-cyclodextrine / béta-cyclodextrine / gamma-cyclodextrine, 15 en particulier avec rapport alpha-cyclodextrine / bétacyclodextrine allant de 10/1 à 1/10, voire de 4/1 à 1/4, avec rapport alpha-cyclodextrine / gamma-cyclodextrine allant de 10/1 à 1/10, voire de 4/1 à 1/4, et/ou avec rapport bétacyclodextrine / gamma-cyclodextrine allant de 10/1 à 1/10, voire 20 de 4/1 à 1/4. 8. Composition obtenue selon le procédé de l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisée en ce qu'elle comprend une teneur en agent de réticulation supérieure ou égale à 20 % en poids, notamment superieure ou égale à 30 % en poids, en 25 particulier supérieure ou égale 40 % en poids, voire supérieure ou égale à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. 9. Composition selon la revendication 8 caractérisée en ce que le rapport pondéral cyclodextrines /agent de réticulation est 30 superieur ou égal à 0,5, notamment supérieur ou égal à 1, voire supérieur ou égal à 3. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisé en ce que le catalyseur est choisi parmi les dihydrogénophosphates, les hydrogénophosphates, les phosphates, les hypophosphites, les phosphites de métaux alcalins, les sels de métaux alcalins des acides polyphosphoriques, les carbonates, les bicarbonates, les acétates, les borates, les hydroxydes de métaux alcalins, les amines aliphatiques et l'ammoniaque, et de préférence, parmi l'hydrogénophosphate de sodium, le dihydrogénophosphate de sodium et l'hypophosphite de sodium, le dihydrogénophosphate de sodium et l'hypophosphite de sodium, éventuellement associé à un support solide inorganique ou mélange de support solide minéral comme l'alumine, les gels de silice, silice, silicate d'Al, zéolites, oxydes de titane, zirconium, oxydes de niobium, les oxydes de chrome, magnésium, ou les oxydes d'étain pour augmenter les surfaces d'échange au cours de la polymérisation. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou 10, caractérisé en ce que la cyclodextrine est choisie parmi l'a-cyclodextrine, la R-cyclodextrine et la y-cyclodextrine et en ce que les dérivés de cyclodextrine sont choisis parmi les dérivés hydroxypropylés, méthylés, éthylés, sulfobutylés éther ou acétylés de l'a-cyclodextrine, de la R-cyclodextrine et de la y-cyclodextrine et les mélanges binaire ou ternaire desdites 25 cyclodextrines et desdits dérivés de cyclodextrine(s). 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou 10 à 11, caractérisé en ce que l'agent de réticulation est un acide poly(carboxylique) ou un anhydride d'acide 30 polycarboxylique, choisi parmi les acides poly(carboxyliques) acycliques saturés ou insaturés, les acides poly(carboxyliques) cycliques saturés et insaturés, les acides poly(carboxyliques) aromatiques, les acides hydroxypoly(carboxyliques), de préférence, parmi l'acide citrique, l'acide poly(acrylique), 35 l'acide poly(méthacrylique), l'acide 1, 2, 3, 4-butanetétracarboxylique, l'acide 1, 2, 3 propane tricarboxylique, l'acide aconitique, l'acide all-cis-t, 2, 3, 4 cyclopentanetétracarboxylique, l'acide méllitique, l'acide oxydisuccinique, l'acide thiodisuccinique. 13. Composition selon l'une quelconque des revendications 8 ou 9 caractérisée en ce que le compose formé peut être chargé positivement, négativement et / ou modifié par des chaines d'acide gras, de PEG, de PVP, chitosan, acide aminé. 14. Composition selon l'une quelconque des revendications 8, 9 ou 13 caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une poudre, de comprimés, de gélules, granules, microgranules, d'une crème, d'une émulsion, notamment huile-dans-eau ou eau-dans huile, voire d'une émulsion multiple, solution, solution colloïdale ou d'une suspension.