FR 2951945 A1 20110506 FR 0905299 A 20091105 COMPOSITION PHARMACEUTIQUE La présente invention a trait à une composition pharmaceutique multicouche dispersible dans l'eau comprenant un agent antipaludéen en combinaison avec au moins un autre agent antipaludéen. La présente invention comprend également une méthode de production d'une telle composition pharmaceutique. Chaque année, le paludisme est la cause de 400 à 900 millions de cas de fièvres, et entre un et trois millions de morts, soit en moyenne un mort toutes les 30 secondes. La grande majorité des victimes sont des enfants de moins de 5 ans et les femmes enceintes. Malgré les efforts entrepris pour réduire la transmission de la maladie et améliorer son traitement, il y a eu peu d'évolution depuis le début des années 1990. On estime également que si la prévalence du paludisme continue à son rythme actuel, le taux de mortalité pourrait doubler dans les vingt prochaines années. La forte recrudescence de la maladie observée depuis quelques années est due à plusieurs facteurs, dont : - les vecteurs, à savoir les anophèles, qui deviennent résistants aux insecticides classiques et bon marché, comme le DDT (abréviation de trichloro-1,1,1-bis(p-chlorophényl)- 2,2-éthane) ; - l'augmentation de la population dans les zones à risque et, principalement, la résistance de nombreuses souches de Plasmodium falciparum, parasite responsable des formes mortelles de la maladie, aux antipaludiques traditionnellement utilisés, tels que la chloroquine, la méfloquine, la sulfadoxinepyriméthamine et l'amodiaquine. Le paludisme à P. falciparum polychimiorésistant est très répandu en Asie du Sud- Est et en Amérique du sud. Le continent africain, qui supporte la plus lourde charge de morbidité et de mortalité paludéennes, est désormais également atteint. La résistance aux monothérapies bon marché telles que la chloroquine et la sulfadoxine-pyriméthamine gagne du terrain, d'où l'augmentation de la mortalité. La situation actuelle résulte en partie de la mauvaise utilisation des antipaludiques au siècle passé: les antipaludiques ont été utilisés massivement, toujours en monothérapie, les uns à la suite des autres, et généralement au mépris des règles d'utilisation des médicaments puisqu'ils ont été maintenus malgré des niveaux de résistance inacceptables. Un nouveau groupe d'antipaludiques - les dérivés de l'artémisinine, en particulier l'artésunate, l'artéméther et la dihydroartémisinine - est de plus en plus utilisé depuis dix ans. Ces composés ont une action thérapeutique (baisse de la numération parasitaire et résolution des rapide, ils sont efficaces contre le falciparum polychimiorésistant, ils sont les malades et ils réduisent le portage de peuvent donc réduire la transmission du à ces composés n'a été observée à ce jour, bien qu'une certaine décroissance de sensibilité ait été détectée in vitro en Chine et au Vietnam. Utilisés seuls, les dérivés de l'artémisinine 25 guérissent le paludisme à P. falciparum en sept jours mais plusieurs études ont demontré que les dérivés de l'artémisinine combinés à certains médicaments de synthèse donnent des taux élevés de guérison en seulement trois jours avec adhérence plus élevée au traitement. Selon 30 certaines données, l'utilisation de ces associations pourrait en outre différer sensiblement l'apparition d'une résistance au médicament associé dans les zones de transmission faible à modérée. 35 En réponse à l'augmentation de la résistance aux antipaludiques, l'OMS recommande aux pays qui observent une résistance aux monothérapies classiques, telles la chloroquine, l'amodiaquine ou la sulfadoxine-pyriméthamine, symptômes) paludisme bien tolérés gamétocytes paludisme). Aucune résistance du parasite très P. par (et d'utiliser des associations thérapeutiques, de préférence celles qui contiennent des dérivés de l'artémisinine, contre le paludisme à P. falciparum L'artémisinine est une lactone sesquiterpènique avec deux atomes d'oxygène liés par un pont peroxyde au-dessus d'un cycle à sept atomes de carbone. Ce sont principalement les dérivés d'artémisinine qui sont utilisés en thérapie, comme par exemple l'artémether, l'artésunate, l'arté-ether, ou la dihydroartémisinine. L'artésunate répond à la formule suivante : Parmi les antipaludéens en développement, on trouve la ferroquine, dont la formule structurelle est représentée ci-dessous, et qui est décrite dans la demande de brevet 15 WO96/35698. Cl (I) WO 2006/111647 décrit de plus l'association entre la ferroquine et un dérivé d'artémisinine, et en particulier 20 l'artésunate. En règle générale, une combinaison de deux principes actifs est effectuée en mélangeant les poudres contenant les principes actifs et les excipients, ou alors en les granulant. Le procédé le plus classique consiste à fabriquer la composition pharmaceutique correspondant à un principe actif, et à ajouter le second principe actif lors du mélange ou de l'étape de granulation. Cependant, l'artésunate et la ferroquine présentent une forte incompatibilité si les deux principes actifs sont réunis au sein d'un même comprimé. En particulier, le fait d'associer la ferroquine et l'artésunate au sein du même comprimé provoque inévitablement une augmentation rapide du taux de produits de dégradation de l'Artésunate au sein du comprimé. Dans la présente demande, on entend par « ferroquine » de la ferroquine sous forme de base, de sel, d'hydrate, ou de solvat. De même, par « artémisinine », on entend l'artémisinine ou l'un de ses dérivés, par exemple l'artémether, l'artésunate, l'arté-ether, ou la dihydroartémisinine, l'artémisinine ou son dérivé pouvant être sous forme de base, de sel, d'hydrate ou de solvat. Un objet de la présente invention est une composition pharmaceutique dispersible dans l'eau comprenant au moins deux couches et un principe actif par couche avec un minimum de deux principes actifs par composition pharmaceutique, ladite composition comprenant - de la ferroquine sous forme de base, de sel, d'hydrate ou de solvat comme premier principe actif, - l'artémisinine ou l'un de ses dérivés sous forme de base, de sel, d'hydrate ou de solvat comme second 35 principe actif, - des excipients pharmaceutiquement acceptables. Selon un mode de réalisation de l'invention, la composition pharmaceutique est sous forme de comprimé. Ainsi, une telle composition pharmaceutique contient des doses thérapeutiquement efficaces de ferroquine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, d'un hydrate ou d'un solvat de la ferroquine, et d'au moins un dérivé d'artémisinine ou de l'un de ses dérivés, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, d'un hydrate ou d'un solvat de l'artémisinine ou de l'un de ses dérivés, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. La ferroquine peut notamment se trouver sous forme de sel L-tartrate, de sel di-hydrochloride, de sel hydrochloride, ou de base. Un exemple de ratio sel/base pour le sel L-tartrate de ferroquine est 1.69, et un exemple de ratio sel/base pour le sel di-hydrochloride de ferroquine est 1.17. La composition pharmaceutique contient également une dose thérapeutiquement efficace d'artémisinine ou de l'un de ses dérivés, choisi parmi l'artémether, l'artésunate, l'artéether, et la dihydroartémisinine. Selon un mode de réalisation de l'invention, le dérivié d'artémisinine utilisé est l'artésunate. Il est important que la composition pharmaceutique selon l'invention puisse être ingérée comme un comprimé classique et ne pas se dissoudre dans la cavité buccale lors de son passage vers l'oesophage, et ce même si le passage est facilité par la déglutition simultanée de liquide. Cependant, le paludisme touche également des nourrissons et de jeunes enfants à la déglutition immature, et il est également important que ces jeunes patients aient accès au traitement antipaludique. Ainsi, la composition pharmaceutique selon l'invention est également dispersible dans l'eau, la rendant propre à un usage pédiatrique. Par composition pharmaceutique dispersible dans l'eau, on entend une composition pharmaceutique de dureté élevée, de friabilité limitée, et de désagrégation rapide. L'expression « dispersible dans l'eau » ne limite pas la portée de l'invention à une dispersion de la composition pharmaceutique dans de l'eau, mais doit être compris comme étant la dispersion de la composition pharmaceutique dans un véhicule liquide aqueux, tel que par exemple l'eau, le jus de fruit, le lait, ou encore le soda. En particulier, la dureté de la présente composition est d'au moins 120 N, de préférence d'au moins 130 N, et de manière encore plus préférée comprise entre 135 et 190 N, par exemple 140.7 N. La dureté est mesurée selon la méthode décrite ci-dessous : Le comprimé est placé entre la mâchoire fixe d'un duromètre. L'autre mâchoire, mobile, se déplace au moyen d'un système d'entraînement motorisé et applique sur le comprimé une pression qui augmente constamment. L'augmentation de la pression est surveillée électroniquement par le duromètre et continue d'être appliquée sur l'échantillon jusqu'à ce qu'une valeur égale ou supérieure soit mesurée. Au moment de la rupture, la résistance du comprimé à la pression appliquée diminue. Le système de mesure détecte cette diminution et la valeur de résistance la plus élevée s'affiche alors et est validée comme étant la valeur de résistance à la rupture du comprimé. La friabilité de la composition pharmaceutique après 4 minutes est, selon l'un des aspects de l'invention, au plus de 0.50%, de préférence au plus de 0.20%, de manière encore plus préférée comprise entre 0.05 et 0.15%, par exemple 0.09%. La friabilité de la composition pharmaceutique après 10 minutes est, selon l'un des aspects de l'invention, au plus de 0.80%, de préférence au plus de 0.60%, de manière encore plus préférée comprise entre 0.40 et 0.50%, par exemple 0.45%. La friabilité est mesurée selon la méthode décrite dans la Pharmacopée Européenne 6eme Edition 2009. La désagrégation des compositions pharmaceutiques selon l'invention est au plus de 180 secondes, de préférence au plus de 170 secondes, de manière encore plus préférée comprise entre 60 et 170 secondes, par exemple 167 secondes. La désagrégation est mesurée selon la méthode décrite dans la Pharmacopée Européenne 6eme Edition 2009 (expliciter la méthode). La finesse de dispersion est également, dans un mode de réalisation, en conformité avec la définition suivante : en plaçant 2 comprimés dans 100 ml d'eau R, agiter jusqu'à dispersion totale. Pour être en conformité, la dispersion obtenue est homogène et traverse un tamis d'une ouverture de maille nominale de 710 pm. Selon un mode de réalisation, le comprimé selon l'invention comporte deux couches, l'une comprenant de la ferroquine sous forme de base, de sel, d'hydrate ou de solvat, et l'autre comprenant de l'artésunate sous forme de base, de sel, d'hydrate ou de solvat. Les couches peuvent être identiques ou différentes en poids ou en volumes, et elles peuvent être toutes visibles de l'extérieur ou non. Par exemple, on peut avoir une moitié supérieure d'un comprimé selon l'invention comprenant de la ferroquine, et une moitié inférieure, comprenant de l'artémisinine ou l'un de ses dérivés, les deux moitiés étant de la même couleur et de la même apparence, et donc indifférenciables par le patient. Les deux moitiés peuvent alternativement être de couleur et/ou d'apparence différente. Il est également envisagé que le comprimé soit un « sandwich » de couches comprenant des principes actifs différents, par exemple une couche d'artémisinine ou de l'un de ses dérivés, comprise entre deux couches de ferroquine, ou inversement. Un autre aspect de l'invention est que l'une des couches renfermant un premier principe actif soit complètement enrobée par l'autre couche comprenant le second principe actif. Selon un autre objet, l'invention consiste en une composition pharmaceutique multicouche dispersible dans l'eau comprenant au moins un principe actif par couche avec un maximum de deux principes actifs par composition pharmaceutique, ladite composition comprenant - de la ferroquine comme premier principe actif, - l'artémisinine ou l'un de ses dérivés comme second principe actif, et - des excipients pharmaceutiquement acceptables, le taux d'agent désintégrant étant inférieur à 5% en poids du comprimé, exprimé par rapport à la masse totale du comprimé. Selon un mode de réalisation de l'invention, le taux d'agent désintégrant est inférieur à 2.5%. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, le taux d'agent désintégrant dans chacune des couches est inférieur à 2.5% par rapport à la masse totale du comprimé, par exemple inférieur à 2%. Selon ce mode de réalisation, le taux d'agent désintégrant de la composition pharmaceutique, notamment du comprimé, est inférieur à 5%, et en particulier inférieur à 2.5% par rapport à la masse totale du comprimé. Le demandeur a trouvé de façon surprenante que la composition pharmaceutique selon l'invention, malgré des duretés de comprimé élevées, des friabilités très faibles, et un taux d'agent désintégrant inférieur à 5%, voire même inférieur à 3%, sont néanmoins hydrodispersibles. Par hydrodispersible ou dispersible dans l'eau, on entend la définition de la pharmacopée Européenne, qui stipule que les comprimés dispersibles sont des comprimés non enrobés ou des comprimés pelliculés destinés à être dispersés dans de l'eau avant l'administration, en donnant une dispersion homogène. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, la composition pharmaceutique comprend - des composés de phase interne pour la couche ferroquine : o entre 20 et 30% de ferroquine, o entre 0.5 et 1.0% d'agent désintégrant, o entre 0 et 1.0% d'agent liant, o entre 30 et 40% d'agent diluant, - éventuellement des composés de phase externe pour la couche ferroquine : o entre 0.5 et 1% d'agent lubrifiant, o entre 0 et 3.0% d'agent édulcorant, o entre 0 et 3.0% d'arôme, - des composés de phase interne pour la couche artémisinine ou l'un de ses dérivés : o entre 10 et 20% d'artémisinine ou d'un de ses dérivés, o entre 0 et 8% d'agent diluant, de préférence entre 6 et 8% d'agent diluant, o entre 10 et 12% de co-diluant, o entre 0.5 et 2% d'agent liant, o entre 0 et 2% d'agent désintégrant, - éventuellement des composés de phase externe pour la couche artémisinine ou l'un de ses dérivés : o entre 0 et 1% d'agent lubrifiant, o entre 0 et 0.5% d'agent d'écoulement, étant entendu que si la composition pharmaceutique ne comprend pas de phase externe, elle doit contenir de 0.5 à 2% d'agent lubrifiant. Les excipients pharmaceutiquement acceptables comprennent un désintégrant pouvant être choisi parmi le carboxymthylamidon sodique, la croscarmellose sodique, la carboxyméthylcellulose calcique ou sodique, l'amidon prégélatinisé, ou la crospovidone. Des exemples d'agents liant pouvant être utilisés dans l'invention sont le polyéthylène glycol, l'amidon prégélatinisé, la copovidone, les maltodextrines, l'hydroxypropyl cellulose, la gomme guar, les alginates, par exemple les alginates de sodium, la povidone, les carbomères, la méthylcellulose, les dextrines, l'hydroxyethylmethyl cellulose, l'hydroxypropyl cellulose, l'hypromellose, l'ethyl cellulose, le polydextrose, la gelatine, le propylene glycol, ou encore les polymethacrylates. D'agent diluant peut être choisi parmi la cellulose microcristalline, l'amidon (maïs, riz, pomme de terre, notamment), l'amidon prégelatinisé, le maltose, le mannitol, le maltitol, le xylitol, le lactitol, le sorbitol, le fructose, le lactose (qu'il soit anhydre, monohydrate ou atomisé), la dextrine, le carbonate de calcium, le lactate de calcium, le phosphate de calcium, le sulfate de calcium, ou le saccharose, par exemple. Des exemples d'agent lubrifiants pouvant être utilisés dans le cadre de l'invention sont le stéarate de magnésium, l'huile de ricin hydrogénée, le glyceryl palmitostéarate, les polyoxyethylene stearates, le glyceryl behenate, le sodium lauryl sulfate, le calcium stéarate, la leucine, le sodium stéaryle fumarate, le poloxamer, le glycéryl monostearate, ou bien le polyethylène glycol. D'agent édulcorant peut être choisi parmi le l'acésulfame de potassium, le saccharose, le sucralose, l'aspartame, la néohespérine dihydrochalcone, la thaumatine, le néotame, le tagatose, la saccharine sodique, le cyclamate de sodium, le maltose, le mannitol, le maltitol, le xylitol, le lactitol, le sorbitol, le fructose, le lactose (qu'il soit anhydre, monohydrate ou atomisé), ou encore le tréhalose. L'agent d'écoulement peut être choisi parmi la silice 20 colloïdale, le talc, le silicate de magnesium, le stéarate de calcium, ou le phosphate de calcium, par exemple. Selon un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend comme désintégrant de la couche ferroquine du 25 carboxyméthylamidon sodique, comme agent liant de la couche ferroquine du polyéthylène glycol, par exemple du PEG 6000, comme agent diluant de la cellulose microcristalline, comme agent lubrifiant du stéarate de magnésium, comme édulcorant de l'acésulfame de potassium, comme agent diluant de 30 carbonate de calcium, comme agent co-diluant de la cellulose microcristalline, comme désintégrant de la couche artémisinine ou l'un de ses dérivés du croscarmellose sodium, comme agent liant de la couche artémisinine ou l'un de ses dérivés de la povidone comme agent d'écoulement de 35 la silice colloïdale. Les doses journalières en chacun des deux principes actifs de l'association selon l'invention peuvent être les suivantes . - ferroquine : entre 1 et 10 mg/kg/jour, par exemple 2, 5 4 ou 6 mg/kg/jour ; - dérivé d'artémisinine : entre 1 et 10 mg/kg/jour, par exemple entre 2 et 6 mg/kg/jour, ou encore environ 4 mg/kg/jour. Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus 10 élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. 15 La composition pharmaceutique selon l'invention est destinée à être administrée pendant 3 jours consécutifs, en une ou plusieurs prises quotidiennes de chacun des deux principes actifs, de préférence une seule prise par jour. 20 Ce temps de traitement limité à 3 jours est particulièrement avantageux, en comparaison des 7 jours préconisés pour une monothérapie par les dérivés d'artémisinine, en ce qu'il permet une meilleure observation du traitement par les patients, évitant ainsi 25 les arrêts prématurés du traitement qui induisent à long terme une résistance du parasite. A titre d'exemple de composition pharmaceutique selon l'invention, on peut envisager le comprimé suivant : 30 35 Quantité Fonction (mg/cpr) Couche Ferroquine (phase interne) ferroquine 200,00 Principe actif Carboxyméthylamidon sodique 7,50 Désintégrant Polyéthylène Glycol 6000 5,00 Liant Cellulose microcristalline 253,25 Diluant Couche Ferroquine (phase externe) Stéarate de Magnésium 4,25 Lubrifiant Acésulfame de 15,00 Edulcorant potassium Arôme cassis 15,00 Arôme Couche artésunate (Phase interne) Artésunate 100,00 Principe actif Carbonate de calcium 54,00 Diluant Cellulose microcristalline 90,00 Co-diluant Croscarmellose sodium 9,80 Désintégrant Povidone 8,00 Liant Couche Artésunate (Phase externe) Silice colloïdale 0,75 Agent d'écoulement Stéarate de Magnésium 3,00 Lubrifiant Un tel comprimé est par exemple comprimé en respectant les paramètres suivants: - Pression de compactage de la couche interne de ferroquine : 45 bar ; format de compression : 17.5 x 10 mm ; force de compression de la première couche (couche artésunate) : 0 kN ; force de compression de la seconde couche (couche ferroquine) : 3.5 kN ; force de compression finale de la seconde couche (couche ferroquine) : 34 kN. Selon un autre objet, l'invention consiste en une méthode de fabrication de la composition pharmaceutique. Les grains de compression de la couche de ferroquine sont préparés séparément des grains de compression de la couche 5 d'artémisinine ou de ses dérivés. Le grain pour compression de la couche de ferroquine est préparé en - pré-mélangeant les composés de phase interne, - compactant la phase interne, et 10 - mélangeant le grain compacté aux excipients de phase externe. Le grain pour compression de la couche d'artémisine ou de ses dérivés est préparé en mélangeant le principe actif et les excipients de phase interne et externe. 15 Puis l'étape de compression est réalisée sur une machine à comprimer multicouches, par exemple de type Fette P102i. Plus particulièrement, le grain pour compression de la couche de ferroquine est préparé en suivant les étapes 20 suivantes . - pesée des composés de phase interne, - tamisage de ces composés, - pré-mélange de ces composés afin d'obtenir une distribution homogène du principe actif et des excipients, 25 - compactage de la phase interne à l'aide d'un compacteur à rouleaux, - pesées des excipients de phase externe, - mélange du grain compacté de phase interne et des excipients de phase externe pour obtenir un grain prêt pour 30 compression, et le grain pour compression de la couche artémisinine ou ses dérivés est préparé suivant le mode opératoire suivant : - pesée des composés de phase interne, 35 - pré-mélange des composés de phase interne, - pesée du stéarate de magnésium et de la silice colloïdale puis tamisage de ceux-ci, - mélange terminal des composés stéarate de magnésium et silice colloïdale pour obtenir un mélange prêt pour compression. Le procédé de fabrication des comprimés multicouches, et en particulier bicouches, ferroquine - artémisinine ou l'un de ses dérivés peut être exemplifié ainsi comme décrit ci-dessous . a) préparation de la couche ferroquine al) pesée de la ferroquine, d'un agent liant, désintégrant et diluant, d'un agent désintégrant et d'un agent liant, a2) pré-mélange durant 15 minutes à 7 tours / minute a3) éventuellement, calibrage sur un calibreur rotatif avec une grille de 1.5 mm, a4) éventuellement, mélange durant 30 minutes à 7 tours / minute, a5) compactage sur un compacteur à rouleaux, par exemple de type Alexanderwerk WP 50 avec des grilles de 2.5 et 1.25 20 mm, a6) éventuellement, mélange d'un agent lubrifiant et accessoirement d'un édulcorant, puis calibrage de cet ingrédient ou de ces deux ingrédients sur un calibreur rotatif avec une grille de 1 mm, 25 a7) si l'étape a6) a eu lieu, mélange des composés issus de l'étape a6) et des composés issus de l'étape a5), a8) éventuellement, ajout d'arôme, a9) éventuellement, mélange dans une robotainer, durant 30 minutes à 7 tours / minute 30 b) préparation de la couche artémisinine ou l'un de ses dérivés . b1) pesée du principe actif (artémisinine ou l'un de ses dérivés), d'un agent diluant, d'un agent désintégrant, d'un 35 agent liant, et d'un co-diluant, b2) éventuellement, mélange dans un mélangeur par retournement, ou CMA rotatif, durant 15 minutes à 7 tours / minute, b3) éventuellement, calibrage sur un CMA calibreur rotatif avec une grille de par exemple 1 mm, b4) mélange d'un agent lubrifiant et d'un agent d'écoulement, puis éventuellement calibrage de ces deux 5 ingrédients avec une grille de 1.0 mm, b5) éventuellement, mélange dans un robotainer durant 15 minutes à 7 tours / minute, b6) mélange dans un robotainer durant 30 minutes à 7 tours / minute, 10 c) compression des mélanges obtenus - en a9) si cette étape a eu lieu, ou le cas échéant dans la dernière étape effectuée en a), et - en b6), 15 par exemple dans une machine à comprimer multicouches, par exemple de type Fette P102i. Selon un mode de réalisation de l'invention, les agents cités aux étapes ci-après sont respectivement: 20 - étape al) : cellulose PH112, CMA sodique, et PEG 6000, - étape a6) ou le cas échéant dans la dernière étape effectuée en a): stéarate de magnésium et l'acésulfamede potassium, - étape b1) : carbonate de calcium, croscaramellose 25 sodique, PVP K30, et cellulose PH112, - étape b4) : stéarate de magnésium et silice colloïdale anhydre. A titre d'exemple, une composition pharmaceutique selon 30 l'invention ayant la composition citée dans le tableau et fabriquée selon la méthode sus-citée possède les caractéristiques suivantes : - format de compression : 17,5 x 10 mm - Dureté moyenne des comprimés (n=10) : 140,7 N 35 - Friabilité après 4 minutes (%) selon la Pharmacopée Européenne (n=10) : 0,09% - Durée de désintégration selon la Pharmacopée Européenne (n=6) : 137 secondes - Conformité de finesse de dispersion selon la Pharmacopée Européenne: conforme5 REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique multicouche dispersible dans l'eau comprenant au moins deux couches et un principe actif par couche, avec un minimum de deux principes actifs par composition pharmaceutique, ladite composition comprenant de la ferroquine sous forme de base, de sel, d'hydrate ou de solvat comme premier principe actif, - de l'artémisinine ou l'un de ses dérivés sous forme de base, de sel, d'hydrate ou de solvat comme second principe actif, et des excipients pharmaceutiquement acceptables. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique est sous forme de comprimé. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 2 20 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique est bicouche. 4. Composition pharmaceutique selon la revendication 2 ou la revendication 3 caractérisée en ce que la composition 25 pharmaceutique présente une dureté d'au moins 120 N, de préférence d'au moins 130 N, et de manière encore plus préférée comprise entre 135 et 190 N, par exemple 140.7 N. 5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des 30 revendications 2 à 4 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique présente une friabilité d'au plus de 0.50%, de préférence au plus de 0.20%, de manière encore plus préférée comprise entre 0.05 et 0.15%, par exemple 0.09%. 35 6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 2 à 5 caractérisée en ce que la compositionpharmaceutique présente une désagrégation d'au plus 180 secondes, de préférence au plus 170 secondes, de manière encore plus préférée comprise entre 60 et 170 secondes, par exemple 167 secondes. 7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 2 à 6 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique comprend un taux d'agent désintégrant inférieur à 2.5%. 10 8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 2 à 7 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique comprend un taux d'agent désintégrant inférieur à 2.5%, par exemple inférieur à 2%, dans chacune 15 des couches. 9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 2 à 8 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique comprend 20 - des composés de phase interne pour la couche ferroquine : o entre 20 et 30% de ferroquine, o entre 0.5 et 1.0% d'agent désintégrant, o entre 0 et 1.0% d'agent liant, 25 o entre 30 et 40% d'agent diluant, - éventuellement des composés de phase externe pour la couche ferroquine : o entre 0.5 et 1% d'agent lubrifiant, o entre 0 et 3.0% d'agent édulcorant, 30 o entre 0 et 3.0% d'arôme, - des composés de phase interne pour la couche artémisinine ou l'un de ses dérivés : o entre 10 et 20% d'artémisinine ou d'un de ses dérivés, 35 o entre 0 et 8% d'agent diluant, de préférence entre 6 et 8% d'agent diluant,5o entre 10 et 12% de co-diluant, o entre 0.5 et 2% d'agent liant, o entre 0 et 2% d'agent d ésintégrant, - éventuellement des composés de phase externe pour la couche artémisinine ou l'un de ses dérivés : o entre 0 et 1% d'agent lubrifiant, o entre 0 et 0.5% d'agent d'écoulement, étant entendu que si la composition pharmaceutique ne 10 comprend pas de phase externe, elle doit contenir de 0.5 à 2% d'agent lubrifiant. 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9 caractérisé en ce que : 15 - dans les composés de phase interne pour la couche ferroquine, l'agent désintégrant est le carboxyméthylamidon sodique, l'agent liant est le polyéthylène glycol 6000, l'agent diluant est la cellulose microcristalline, et - dans les composés de phase interne pour la couche 20 artémisinine ou l'un de ses dérivés, l'agent diluant est le carbonate de calcium, l'agent co-diluant est la cellulose micricristalline, l'agent liant est la povidone, et l'agent désintégrant est le croscaramellose sodium. 25 11. Procédé de fabrication d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par les étapes suivantes : a) préparation de la couche ferroquine : al) pesée de la ferroquine, d'un agent liant, désintégrant 30 et diluant, d'un agent désintégrant et d'un agent liant, a2) pré-mélange durant 15 minutes à 7 tours / minute a3) éventuellement, calibrage sur un calibreur rotatif avec une grille de 1.5 mm, a4) éventuellement, mélange durant 30 minutes à 7 tours / 35 minute,a5) compactage sur un compacteur à rouleaux, par exemple de type Alexanderwerk WP 50 avec des grilles de 2.5 et 1.25 mm, a6) éventuellement, mélange d'un agent lubrifiant et accessoirement d'un édulcorant, puis calibrage de cet ingrédient ou de ces deux ingrédients sur un calibreur rotatif avec une grille de 1 mm, a7) si l'étape a6) a eu lieu, mélange des composés issus de l'étape a6) et des composés issus de l'étape a5), a8) éventuellement, ajout d'arôme, a9) éventuellement, mélange dans une robotainer, durant 30 minutes à 7 tours / minute b) préparation de la couche artémisinine ou l'un de ses 15 dérivés . bl) pesée du principe actif (artémisinine ou l'un de ses dérivés), d'un agent diluant, d'un agent désintégrant, d'un agent liant, et d'un co-diluant, b2) éventuellement, mélange dans un mélangeur par 20 retournement, ou CMA rotatif, durant 15 minutes à 7 tours / minute, b3) éventuellement, calibrage sur un CMA calibreur rotatif avec une grille de par exemple 1 mm, b4) mélange d'un agent lubrifiant et d'un agent 25 d'écoulement, puis éventuellement calibrage de ces deux ingrédients avec une grille de 1.0 mm, b5) éventuellement, mélange dans un robotainer durant 15 minutes à 7 tours / minute, b6) mélange dans un robotainer durant 30 minutes à 7 tours 30 / minute, c) compression des mélanges obtenus - en a9) si cette étape a eu lieu, ou le cas échéant dans la dernière étape effectuée en a), et 35 - en b6), par exemple dans une machine à comprimer multicouches, par exemple de type Fette P102i.