FR 2955110 A1 20110715 FR 1050113 A 20100108 La présente invention concerne de nouveaux composés de type pyrrolopyridine, préférentiellement des dérivés de type pyrrolopyridine benzoïque, ainsi que leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que principe actif de médicaments, notamment destinés au traitement et/ou à la prévention de maladies impliquant les récepteurs nucléaires NURR-1. Plus spécifiquement, cette invention concerne l'utilisation de ces composés pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention des maladies neurodégénératives et en particulier de la maladie de Parkinson. Art antérieur Les maladies neurodégénératives sont définies comme des maladies caractérisées par un dysfonctionnement progressif du système nerveux. Elles sont souvent associées à une atrophie des structures du système nerveux central ou périphérique touché. Elles incluent, entre autres, des maladies telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Creutzfeldt-Jakob, la maladie de Huntington, la maladie de Parkinson, les maladies lysosomales, la paralysie supranucléaire progressive, la sclérose en plaques et la sclérose latérale amyotrophique. Parmi ces maladies neurodégénératives, la maladie de Parkinson est une affection qui touche environ quatre millions de personnes dans le monde. Bien qu'elle affecte des individus de tout âge, elle est plus commune chez les personnes âgées (avec 2 % de la population des personnes de plus de 65 ans touchées par cette maladie). Elle est caractérisée par une dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substantia nigra. Ces types de neurones synthétisent la dopamine et l'utilisent comme neurotransmetteurs. On a pu établir une relation entre le déficit de la dopamine et les troubles nerveux. La dopamine exerce un rôle central dans le contrôle des mouvements volontaires, les fonctions cognitives et le développement de comportements associés aux émotions. La stratégie thérapeutique actuelle pour le traitement de la maladie de Parkinson repose sur l'atténuation des symptômes en suppléant la déficience en dopamine par l'administration d'un précurseur métabolique tel que la L-DOPA. Or, amont d'llui, l'augnienlation de la 1réquence de cette pathologie a rendu 30 necessalic le développement de nouveaux agents t tlél apeutiques, exereant un rôle bénéfique dan, la ie et la dit lerenclation neuronale. Ce développement a conduit à identifier des composés capables d'activer les récepteurs nucléaires impliqués dans la pathogénèse de la maladie de Parkinson. Fortement exprime dans le cerveau, le l'acteur de (r ,inscription 'NITR-1, membre de 5 le' ôtLoe ^lu ,ina Iin,, ami, essentiel dans le développement et le maintien des neurones dopaminergiques du mésencéphale (Zetterstrom et al. 1997, Science 276(5310):248-50). Le récepteur nucléaire NURR-1 intervient dans le maintien du phénotype dopaminergique via la régulation des gènes spécifiques des neurones dopaminergiques (DA). Il favorise aussi la survie des neurones DA en les protégeant des agressions toxiques. Le récepteur nucléaire NURR-1 sert donc de facteur de transcription spécifique des neurones dopaminergiques pour lequel les activités pourraient être régulées en modulant la neurotransmission dopaminergique dans la maladie de Parkinson. Ce récepteur se lie à l'ADN sous forme de monomères, d'homodimères ou d'hétérodimères avec RXR (Retinoid X Receptor) un récepteur nucléaire qui est l'hétéropartenaire de nombreux autres membres de la famille des récepteurs nucléaires. RXR intervient dans de nombreux processus physiologiques comme le métabolisme des lipides et du glucose, le développement et la différenciation. NURR-1 interagit ainsi avec les isoformes a et y de RXR. RXRa est exprimé de façon ubiquitaire alors que l'expression de RXRy se concentre principalement dans le cerveau et notamment dans le striatum, l'hypothalamus et l'hypophyse. Les complexes formés NURR-1/RXRa et NURR-1/RXRy sont capables de réguler la transcription en réponse à un ligand de RXR. RXR module donc positivement le potentiel d'activation de la transcription de NURR-1. L'identification de composés capables d'induire l'activité des complexes NURR-1/RXRa et NURR-1/RXRy devrait en conséquence permettre de disposer de nouvelles voies pour traiter la maladie de Parkinson. On connaît par le document W020031015780 des composés hétérocycliques actifs pour le traitement de la maladie de Parkinson. Des composés hétérocycliques ayant une affinité pour les récepteurs PPAR sont décrits dans le document W02005/009958. Par ailleurs, les documents FR 2 903 105, 2 903 106 et FR 2 903 107 décrivent des composés activateurs du récepteur NURR-1, tandis que l'utilisation de composés hétérocycliques modulateur s de l'activité des récepteurs de la famille des NGFI-B (dont 1\ UR R-1 est un membre) est décrite dans le document W02005/047268. Des composés hétérocycliques présentés comme des inhibiteurs du facteur sont décrits dans le document W,0 08/25611. D',tuu..e, composés hétérocycliques présentés comme des modulateurs du récepteur 5-HT6 sont décrits dans le document W02008/101247. Objet de l'invention Selon un premier aspect, la présente invention concerne de nouveaux composés de type pyrrolopyridine qui sont des agonistes NURR-URXRct et NURR-11RXRy, capables d'inhiber la dégénérescence des neurones observée dans la maladie de Parkinson, choisis parmi : (i) les composés de formule (I) : R6 (I) R1 AAN 0 R4 R7----S~~O dans laquelle : 10 l'un des groupes A représente un atome d'azote et les autres groupes A représentent un atome de carbone ; Cy représente un phényle ou un noyau hétéroaromatique à 5 ou 6 chaînons ; R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (CI-C4)alkyle éventuellement totalement ou partiellement halogéné, ou un groupe (Ci-C4)alcoxy ; 15 R2 et R3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (CI-C4)alkyle, un groupe hydroxy, ou un groupe (CI-C4)alcoxy ; R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (CI-C4)alkyle, ou un groupe hydroxy; 20 ou R4 et R5 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe éthylène (C=CH2) ou un groupe carbonyle (C=O) ; R6 représente un groupe ùCOOR9 ou un groupe isostére d'acide carboxylique; R7 représente un phén, le éventuellement substitué par un groupe (CI-C4)alkyle, ou tin niovau hétéroarommatiquc ayant de 6 à 1() chaînons é&entilellemeitt substitué par un 25 groupe (Ci-C)u1kyle ; R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe (CI-C)alkyle ou un atome d'halogène ; Ro représente un atome d'hûrlro Selon un deuxième aspect, l'invention concerne les composés précités pour leur lisation en tant que substances thérapeutiquement actives, notamment dans le traitement et/ou la prévention des maladies neurodégénératives, en particulier la maladie de Parkinson, ainsi que les compositions pharmaceutiques les contenant. Selon un troisième aspect, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) ou fun de ses sels pharmaceutiquement acceptable en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies dans lesquelles le récepteur NURR-1 est impliqué, notamment des neuro-dégénérescences, comme en particulier la maladie de Parkinson. Description détaillée On entend par "groupe alkyle", une chaîne hydrocarbonée saturée qui peut être linéaire ou ramifiée. Par exemple et sans limitation, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone peut être un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, 1- méthyléthyle, 1-méthylpropyle, 2-méthylpropyle, 1,1-diméthyléthyle, 1-méthylbutyle, 1,1- diméthylpropyle, 1-méthylpentyle, ou 1,1-diméthylbutyle. On entend par "halogène", un atome de brome, de fluor ou de chlore. On entend par "groupe alkyle partiellement ou totalement halogéné" un groupe alkyle tel que défini ci-dessus dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène est (sont) remplacé(s) par un (des) atome(s) d'halogène. A titre d'exemple, on peut citer les groupes difluorométhyle ou trifluorométhyle. On entend par "groupe alcoxy" un groupe OR dans lequel R est un groupe alkyle tel que défini ci-dessus. A titre d'exemple de groupe alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, 1-méthyléthoxy, 1,1- diméthyléthoxy, 1-méthylpropoxy, ou 2-méthylpropoxy. On entend par "noyau hétéroaromatique à 5 ou 6 chaînons" un monocycle aromatique comprenant de 1 à 3 hétéroatomes, de préférence 1 ou 2 hétéroatomes, choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre. A titre d'exemple, on peut citer les groupes pyrrolyle, pvrazotyle, imidaeolyle, oxazolyle, isoxazol~ le, triazoly Ie, o adiazolyle. Curas}le, thiényle thiazol)le, isothiazolyIL, thiadiazolyle, pyridyk pvi dazinvle. p' iimidinvle. pyrazinyle ou triai inyle. On entend par "noyau hétéroaromatique ayant de 6 à 10 chaînons" un groupe monocyclique ou bicyclique insaturé ou partiellement insaturé comprenant de 1 à 4 hétéroatomes, de pie férence de 1 â 3 hétéroatomes, et de préférence encore 1 ou 2 1,-atop J\\~.?(alc. et le *,~llltn' 1?t' étant éventuellement substitué par un (Ci-C4)alkyle. A titre d'exemple, on peut citer les groupes pyridyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, triazinyle., 1,2,3,4-isoquinolinyle, quinolinyle, 1,2,3,4-tétrahydroquinolinyle, benzimidazolyle, benzopyrazinyle, indolyle, 2,3-dihydroindolyle, benzofuranyle, 2,3-dihydrobenzofuranyle, benzothiazolyle, benzothiadiazolyle, benzisoxazolyle, 3,4-dihydro-1,4-benzoxazinyle, 1,3-benzodioxolyle, 2,3-dihydrobenzodioxinyle, imidazothiazolyle ou benzoxazolyle. On entend par "groupe isostère d'acide carboxylique", un groupe présentant une forme et un volume analogues à celui d'un groupe carboxylique. A titre d'exemple de groupe isostère d'acide carboxylique, on peut citer les groupes carboxamide N-sulfonyl substitué (par exemple carboxamide N-méthyl ou N-benzènesulfonyl), oxadiazolone, isothiazolone, isoxazole, tétrazole, acide phosphorique, méthylène thiazolidine dione, thioxo thiazolidinone, 0-sulfamate optionnellement substitué, N-sulfamide optionnellement substitué, sulfonamide optionnellement substitué. Les composés de formule (I) dans laquelle R6 représente un groupe COOH sont des acides carboxyliques qui peuvent être utilisés sous la forme d'acides libres ou sous la forme de sels, lesdits sels étant obtenus par combinaison de l'acide avec une base minérale ou organique non toxique, de préférence pharmaceutiquement acceptable. Parmi les bases minérales, on peut utiliser par exemple les hydroxydes de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium. Parmi les bases organiques, on peut utiliser par exemple les amines, les aminoalcools, des acides aminés basiques tels que la lysine ou l'arginine ou encore des composés porteurs d'une fonction ammonium quaternaire tels que par exemple la bétaïne ou la choline. Une première famille préférée de composés selon l'invention répond à la formule (I) dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène. Une autre famille préférée de composés selon l'invention répond à la formule (I) dans laquelle : Cy représente un phényle ou un noyau hétéroaromatique à 5 ou 6 chaînons RI représente un atome d'halogène ou un groupe (Ci-C3)alkyle éventuelle nient totalement ou partiellement halogéné; R2 et R3 représentent ellacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'h.) di ()gène ou un atonie d'halogène ; R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe hydmxy ; R6 représente un ~croupe ùCOOR9 ; 7 6 R8 représente un atome d'hydrogène ; R9 ooutooe ouooQroupe (CI-C4)alkyle. Une autre famille particulièrement préférée de composés selon l'invention répond à la formule (1) dans laquelle les composés répondent à au moins l'une des conditions 5 suivantes : Cy représente un phényle, thiényle, thiazolyle, furanyle ou pyridyle, de préférence un phényle ou un thiényle; R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ; R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène. 0 A titre de composés tout particulièrement préférés, on peut citer : 1' acide 4-[[5-ohlmro-1-[[4- 1 - l[2,9-b]- },acide 4-U1 -[[44 1 -5 1H- 15 pyIT010[2,3-b]pyridin-2-yl]méthyl]-benzoïque, l'acide 4-[!l-[!4- l -5 lB- nyrmlo[3,2-b]pyridin-2-vUoéthwD-b l'acide 4-UI4 [4- 1 -5 lB- Cl,3-d 2-vU - , 20 l'acide 4-!/l-K3,4- -2H-I,4-bcoznx uzio-6 -I!)uu}honv!l-5- (bifluoroozéfhn!)-l{f-ê}nmlo/2,3-6!p 'dbz-2-vllroéUzv!l-bc , l'acide 4-[[5 -ch]oro-I-![4-(l- éthn})obéoyDmulfonnD-lH-yyrrolo!2,3 - clp 'dio-2-vl!omédzyD-benzoïque, l'acide 4-![1-!(],4-ddbydro-4-oéd\vl-2f{-I,4-bezzoxozio-0-vl)mu}fonnl!-5- 25 (biDuon)nmédbyD-lH-n}«zn}n/2,3-clp 'dio-2-v1!zméUhyD-brozoïque, l'acide 44 [1-!!3 -( 1 ,1 -dizuédoylérhvl)ohénv!luulfouyD-5-(bttlo0znroétbyD-1fI- p}nrolo[2,3-b(p 'dÜo-2-yDméthvU-b , l'acide 4-!/1 4 !3-(1 -o/édzvléLbvl l su onyl] -5 /biD )-lE{- pyrn>lo[2,3-b]p idbu-2-vl!nméthyU-beuno' c, 30 l'acide 4-K14!3-/l,l-diuoéU/,\.!cthy1>nhény/lmul6my!l-5-(biflunrmnéih}'D-1Il- ~yro/lm/~,2-hJy 2'}UnlédrrU c, l'acide 5 4 U1 -!i3-(1,1 -5/biD 1I{- H2 nc que, 35 -hou,'!vor l'acide 2- Ul'[!3-(I,l lB- yuoide 2-cblorn-4-U14 !341,1.5 l [23-c]p v{l ! 5 l'acide 5-U,11B-[2,]-c]pyridin-2-yl] éthyl]-funane-3 l'acide 5-![l-[[3 -(l,l ] l-5-(ùri 1B- p}rro}o[2,3'c]ê 'din-2-yOméthn/U-p 'dbe-3-corbosyliguc, l'acide 4-F/1-![3-(1,I-dionéthyléthyl UanlfooyD-5-(btfloon}ozéthvl)-1FI- lO pyzrolo[2,3-clp 'dbu-2-v{)ozéthv\l-thüooùèue-2-carboxvlique, l'acide 5 -Ul-U]/l,l-d l sulfonyl] 1H- Les synthèses décrites ci-après, y compris dans es préparations et les exemples, 15 illustrent des méthodes de préparation des composés de formule (1). Dans ces synthèses, les substituants A, Cy, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et R8 ont la signification indiquée ci-dessus pour les composés de formule (1), sauf indication contraire. Selon un premier mode de réalisation, les composés de formule (1) dans lesquels R4, R5 et R8 représentent H peuvent être préparés comme déczi dans loschéma l. Schéma 1 (ID (e) A N O Br / S~ R7 0 (I) R3 RI A N 0 R7/S R6 (d) (V) LG= I, Br, Tosylate Etape (a) On fait réagir une amine de formule (II), dans lequel LG est de préférence l'iode, avec un chlorure de sulfonyle R7SO2C1 en présence d'une base convenable, comme par exemple la pyridine, à température ambiante pendant environ 2 à 24 heures. On fait ensuite réagir le milieu réactionnel ainsi obtenu avec une base convenable, comme par exemple la potasse, dans un solvant convenable, comme par exemple le dioxane, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, pendant une durée d'environ 1 à 6 heures. On obtient ainsi le composé de formule (III). Etape On fait réagir le composé de formule (III) avec du propyne-2 ol-1 en présence d'iodure de cuivre et d'un catalyseur à base de palladium, comme par exemple le chlorure de bl(triphéitylphosphille)palladium(Il), dans un solvant convenable, comme par exemple le N. \--dinith)1formamule (DMF). On ajoute ensuite une base convenable, comme par exemple la diéthylamine ou la triéthylamine, et on chauffe le mélange réactionnel pendant une durée d'environ 1 à 6 heures à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du ,,ol\ ant. Selon une variante, le chauffage peut être effectué au four micro-ondes pendant une durée d'environ 5 à 30 minutes. On obtient ainsi le composé tot mule (IV). Etape (c) On fait réagir le composé de formule (IV) avec une source de phosphore, comme par exemple le tribromure de phosphore, dans un solvant convenable, comme par exemple le dichlorométhane (DCM), à 0°C ou à température ambiante pendant une durée d'environ 1 à 4 jours. On obtient ainsi le composé de formule (V). Etape (d) On fait réagir le composé de formule (V) en solution dans un solvant convenable, comme par exemple un mélange éthanolldioxane, avec un composé de formule (HO)2BCy(R2,R3)-R6 en présence d'un catalyseur à base de palladium, comme par exemple le complexe Pd(dppf)C12, CH2C12, et d'une base convenable, comme par exemple le carbonate de potassium, et on chauffe le mélange réactionnel pendant une durée d'environ 1 à 6 heures à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Selon une variante, le chauffage peut être effectué au four micro-ondes pendant une durée d'environ 5 à 30 minutes. On obtient ainsi le composé de formule (I). Si nécessaire (lorsque R6 = COOR9 et R9 = (C1-C4)alkyle), on hydrolyse la fonction ester du composé de formule (I), par exemple par action d'une base minérale telle que l'hydroxyde de lithium, selon des modes opératoires bien connus de l'homme du métier, pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R6 = COOH. Selon un second mode de réalisation, les composés de formule (I) dans lesquels R4, R5 et R8 représentent H peuvent être préparés comme décrit dans le schéma 2. Schéma 2 0 RI (f) NO2 (VII) (d) (g) (c) R 1 ;,A. 0 OH R7/ 0 R3 R6 Etape (e) On fait réagir le composé de formule (VI) avec de l'oxalate de diéthyle en présence d'une base convenable, comme par exemple le 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène (DBU), à température ambiante, pendant une durée d'environ 1 à 6 heures. On obtient ainsi le composé de formule (VII). Etape (f) On traite le composé de formule (VII) p,W une base col) criaille comme par c eniple l'hydrure de sodium, dans un solvant convenable, comm. par exemple le tétiahydrofurane (THF), à température ambiante pendant une durée d'environ 1 à 6 heures, puis on fait réagir un chlorure de sulfonyle R7SO C! à température ambiante pendant une durée d'environ 2 :1 24 1leilles On obtient ainsi le composé de toi mule (VIII).15 Etape (g) On traite le composé de formule (VIII) avec un agent réducteur convenable, comme par exemple DIBAL-H ou LiAlH4, dans un solvant convenable, comme par exemple le toluène, à une température comprise entre environ -78°C et la température ambiante, pendant une durée d'environ 1 à 24 heures. On obtient ainsi le composé de formule (IV). Etape (c) Cette étape est identique à l'étape (c) décrite pour le schéma 1, et conduit à l'obtention du composé de formule (V). Etape (d) Cette étape est identique à l'étape (d) décrite pour le schéma 1, et conduit à l'obtention du composé de formule (I). Si nécessaire (lorsque R6 = COOR9 et R9 = (C1-C4)alkyle), on hydrolyse la fonction ester du composé de formule (I), par exemple par action d'une base minérale telle que l'hydroxyde de lithium, selon des modes opératoires bien connus de l'homme du métier, pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R6 = COOH. Selon un troisième mode de réalisation, les composés de formule (I) dans lesquels R2, R3, R4, R5 et R8 représentent H, Cy représente un thiazolyle et R6 représente COOH peuvent être préparés comme décrit dans le schéma 3.20 Schéma 3 (IV) N OH \S--0 ( R7/ ''0 (b) (c) - A....--- N N s---° C R7/ (IX) (X) R7 RIA (h) A.,s,. A N Br se R7/ "'es (V) Ri A OH LG= I, Br, Tosylate Etape (a) Cette étape est identique à l'étape (a) décrite pour le schéma 1, et conduit à l'obtention du composé de formule (III). Etape Cette étape est identique l'étape (b) décrite pour le schéma 1, et conduit à l'obtention du composé de formule (IV). Etape(c) Cette étape est identique à l'étape (c) décrite pour le schéma 1, et conduit à r du Etape (h) On fait réagir le composé de formule (V) avec du cyanure de potassium dans un solvant convenable, comme par exemple le DCM, en présence d'un catalyseur de transfert de phase, comme par exemple le bromure de tétrabutylammonium, à température ambiante pendant une durée d'environ 1 à 4 jours. On obtient ainsi le composé de formule (IX). Etape (i) On fait réagir le composé de formule (IX) en solution dans un solvant convenable, comme par exemple un mélange THF/eau, avec du dithiophosphate de diéthyle à une température d'environ 80 à 120 'C pendant une durée d'environ 1 à 6 heures. On obtient ainsi le composé de formule (X). Etape (j) On fait réagir le composé de formule (X) avec de l'acide bromopyruvique dans un solvant convenable, comme par exemple l'éthanol, à température ambiante pendant une durée d'environ 12 à 36 heures. On obtient ainsi le composé de formule (I). Selon un quatrième mode de réalisation, les composés de formule (I) dans lesquels R4 et R8 représentent H et Cy représente un phényle peuvent être préparés comme décrit dans le schéma 4. Schéma 4 N R5 (XII) \s---'0 (m) R3 (XV) LG= I, Br, Tosylate (l) Bapelaj Cette étape est identique à l'étape (a) décrite pour le schéma 1, et conduit à l'obtention du composé de formule (In). Etape (k) On réduit le dérivé acétylénique de formule (XV) en présence d'un trialkylsilane, comme par exemple le triéthylsilane, et d'une quantité catalytique optionnelle d'un acide, comme par exemple l'acide trîfluoroacétique, dans un solvant convenable, comme par exemple le DCM, à température ambiante pendant une durée d'environ 4 à 8 jours. On obtient ainsi le composé de formule (XIV). LU,iAIL2 On fait réagir les composés de formule (III) et (XIV) en présence d'iodure de cuivre et d'un catalyseur t base de palladium, comme par exemple le chlorure de tl tphénylphosphine)palladlum(l ). dans un solvant convenable, comme par exemple le N,N ~Iitaictlzp1tonnai,'ale (DMI ). ilc(ac ensuite une base convenable, comme par exemple la diéthylamine ou la triéthylamine, et on chauffe le mélange réactionnel pendant une durée d'environ 1 à 6 heures à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Selon une variante, le chauffage peut être effectué au four micro-ondes pendant une durée d'environ 5 à 30 minutes. On obtient ainsi le composé de formule (XII). Etape Lorsque R9 est différent de H, on hydrolyse la fonction ester du composé de formule (XII) selon des modes opératoires bien connus de l'homme du métier, par exemple par action d'une base minérale telle que l'hydroxyde de lithium, dans un solvant convenable comme le THF ou un mélange THF/eau, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. On obtient ainsi le composé de formule (I). Selon un cinquième mode de réalisation, les composés de formule (I) dans lesquels R8 représente H peuvent être préparés comme décrit dans le schéma 5.15 Schéma 5 R3 N o \s"( (xll) s R7 (m) LG I, Br, Tosylate Etape (a) Cette étape est identique à l'étape (a) décrite pour le schéma 1, et conduit à l'obtention du composé de formule (III). Etape(n) On fait réagir les composés de formule (III) et (XV) en présence d'iodure de cuivre et d'un catalyseur à hase de palladium, comme par exemple le chlorure de dan', un solvant convenable, comme par exemple le DM1. On ajoute ensuite une base cou\ eaablc, comme par exemple la diéth;1amine ou la triéthylamine, et on chauffe le rnelange réactionnel pendant une durée d'environ 1 à 6 heures à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du sol\ am. Selon une variante. le peut &le effectué au four micro-cardes lCild,lat .11.1lÇ't !,m 5 à_ 11 tuiuilte obOulu ainsl e,>wpo,a-, )r Etape (o) On réduit le composé de formule (XIII) en présence d'un trialkylsilane, comme par exemple le triéthylsilane, de diéthyléthérate de trifluorure de bore et d'une quantité catalytique optionnelle d'un acide, comme par exemple l'acide trifluoroacétique, dans un solvant convenable, comme par exemple le DCM, à température ambiante pendant une durée d'environ 6 à 18 heures. On obtient ainsi le composé de formule (XII). Etape (m) Cette étape est identique à l'étape (m) décrite pour le schéma 4, et conduit à l'obtention du composé de formule (I). Selon un sixième mode de réalisation, les composés de formule (I) dans lesquels R4 et R5 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe éthylène (C=CH2), R6 représente COOH et R8 représente H peuvent être préparés comme décrit dans le schéma 6.15 Schéma 6 R3 OH (XVI) (0) Rl.ä,,,, 1 A, /1 A N R7/SAO (XVII) (m) Etape (a) Cette étape est identique à l'étape (a) décrite pour le schéma 1, et conduit à l'obtention du composé de formule (III). Etape (n) Cette étape est identique à l'étape (n) décrite pour le schéma 5, et conduit à l'obtention du composé de formule (XVIII). Etape (o) Cette étape est identique à l'étape (o) décrite pour le schéma 5, et conduit à l'obtention du composé de formule (XVII). rt (m Cette étape est identique à 'étape (m) (léci àe pour le schéma 4, et conduit à 15 l'obtention du composé de formule (I). Selon un septième mode de réalisation, les composés de formule (I) dans lesquels R4 et R5 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe carbonyle et R8 représente H peuvent être préparés comme décrit dans le schéma 7. Schéma 7 R3 (n) R1 G (a) R11A LG A, ----.,->---. A NH (III) R7/ '(2t OH (XIX) (p) R3 R3 LG =1, Br, Tosylate Etape ( Cette étape est identique à l'étape (a) décrite pour le schéma 1, et conduit à 10 l'obtention du composé de formule (III). Etae (n Cette étape est identique à l'étape (n) décrite pour le schéma 5, et conduit à l'obtention du composé de formule (XXI). Ftape (p) 15 On traite composé de formule (KYD avec un wcnt o-\-\«Iant con\ enable comrnc p ('Wb rate , r ms ,1^? ,oit oe \ ('mabJe, corni (I) RI A 1 A, A N \ R7/ (XX) R7 le DCM, à température ambiante pendant une durée d'environ 6 à 18 heures. On obtient ainsi le composé de formule (XX). Etape (m) Cette étape est identique à l'étape (m) décrite pour le schéma 4, et conduit à 5 l'obtention du composé de formule (I). Les composés de formule R7SO2C1, (HO)2B-Cy(R2,R3)-R6, (II), (VI), (XV), (XVI) et (XIX) sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés selon des modes opératoires bien connus de l'homme du métier. La présente invention concerne les procédés 10 de préparation décrits ci-dessus, ainsi que les intermédiaires mis en oeuvre dans ces procédés. En particulier, l'invention a pour objet les composés de formule (IV), (V), (VII), (VIII), (IX), (X), (XII), (XIII), (XVII), (XVIII), (XX), (XXI), ainsi que les sels éventuels de ces composés. 15 Les exemples suivants de préparation de composés selon la formule (I) permettront de mieux comprendre l'invention. Dans ces exemples, qui ne sont pas limitatifs de la portée de l'invention, on désigne par «préparation» les exemples décrivant la synthèse de composés intermédiaires et par «exemples» ceux décrivant la synthèse de composés de formule (I) selon l'invention. 20 Les abréviations suivantes ont été utilisées : Cul iodure de cuivre DIBAL-H Hydrure de diisobutylaluminium DBU 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène DCM dichlorométhane DMF N,N-diméthylformamide DMSO diméthylsulfoxyde eq équivalent h heure min minutés mM nnlllnlo TA température ambiante TFA acide trifluoroacétique THF t é t ah ^ d t ofurane Les points de fusion (F) ont été mesurés à l'aide d'un appareil automatique, (Optimelt) et les valeurs spectrales de Résonance Magnétique Nucléaire ont été caractérisées par le déplacement chimique (Ô) calculé par rapport au TMS (tétraméthylsilane), par le nombre de protons associés au signal et par la forme du signal (s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, m pour multiplet, dd pour doublet de doublet). La fréquence de travail (en MégaHerz) et le solvant utilisés sont indiqués pour chaque composé. La température ambiante est de 20°C ± 5°C. Préparation 1: 3-(1,1-diméthyléthyl)-N-(2-iodo-6-tritluorométhyl-pyridin-3-yl)- benzènesulfonamide F F N 1 F On a ajouté 9,07 g (38,96 mM) de chlorure de 3-tert-butyl benzènesulfonyle à une solution de 6,60 g (22,92 mM) de 2-Iodo-6-trifluorométhyl-pyridin-3-ylamine dans 10,0 mL de pyridine. Ce mélange réactionnel a été agité à TA pendant une nuit. Le milieu a été dilué dans l'eau puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique a été lavée avec une solution d'acide chlorhydrique IN puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. 14,40 g du résidu d'évaporation ont été solubilisés dans 50,0 mL de 1,4-dioxane, et 56,4 mL (169,28 mM) d'hydroxyde de potassium 3M ont été ajoutés, puis le mélange réactionnel a été agité sous reflux pendant 1 heure. Le milieu a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été solubilisé dans l'eau, et la solution a été acidifiée avec de l'acide chlorhydrique concentré puis extraite au DCM 2 fois. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu t été lavé avec de l'éther de pétrole puis filtré sur Miel-mer. Le produit visé en titre a été obtenu sous la forme d'un solide blanc t 80 rendement c). F Préparation 2: [1-(3-(L,1-diméthvléthyl)phénvlsulfonvl)-5-trifluorométhvl-lHP.% rrolor3,2-blpyridin-2-yll-méthanol On a préparé une solution de 2,00 g (4,13 mM) de 3-tert-Butyl-N-(2-iodo-6-trifluorométhyl-pyridin-3-yl)-benzènesulfonarnide (préparation 1) dans 10,0 mL de DMF. On a additionné 0,04 g (0,21 mM) de Cul, 0,14 g (6,19 mM) de chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(II), et 0,35 g (6,19 mM) de propyne-2 ol-1. On a ajouté à ce mélange 5,0 mL de triéthylamine puis ce mélange réactionnel a été irradié aux micro-ondes 10 min à 120 °C. Le milieu a été concentré sous pression réduite, et le résidu d'évaporation a été purifié par chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 90/10 puis 80/20 (v/v). Le produit visé en titre a été obtenu sous la forme d'un solide beige (1,29 g; rendement = 76%). F = 118°C. Préparation 3: 2 -Bromométhyl-l-(3-(1,1-diméthvléthyl)phénylsulfonyl) -5-trifluorométhvl-lH-pyrrolo[3,2-blpvridine On a préparé une solution de 1,29 g (3,13 mM) de [14341,1-diméthyléthyl)phénylsulfonyl)-5-trifluorométhyl-lH-pyrrolo[3,2-b] pyridin-2-yl]-méthanol (préparation 2) dans 25,0 mL de DCM. 1,69 g (6,26 mM) de tribromure de phosphore ont été ajoutes goutte à goutte. Ce mélange réactionnel a été agité 4 jours à TA. On a ajoute 100 20 mL d'une solution saturée de carbonate de potassitun et 100 mL d'eau, puis on a extrait deux fois au DCM (JO mL). Les phases organique ont été réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le produit visé en titre a été obtenu sous la forme d'un solide beige (1,62 g, rendement = 100%). F = 124°C.15 Exemple 1 : Acide 5-ffl4f3-(1,1-diméthyléthyl)phényllsulfonyll-5-(trifluorométhyl) -lH-pyrrolo 3,2-bipytidin-2-yllméthyll-thiophène-2-carboxylinue OH On a préparé une solution de 230 mg (0,48 mM) de 2-Bromométhyl-l-(3-tert-butylbenzènesulfonyl)-5-trifluorométhyl-IH-pyrrolo [3,2-b]pyridine (preparation 3) dans 4,0 ml d'éthanol et 1,0 mL de 1,4-dioxane. On a ajouté à cette solution 99,8 mg (0,58 mM) d'acide 5-(Dihydroxyboryl)-2-thiophènecarboxylique, 39,5 mg (0,58 mM) de complexe Pd(dppf)C12, DCM et 80 mg (0,58 mM) de carbonate de potassium. Ce mélange réactionnel a été irradié aux micro-ondes 20 min à 120°C. Le milieu a été dilué dans de l'eau puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique a été lavée avec une solution d'eau saturée en sel, puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation a été purifié par chromatographie liquide avec détection par UV (LCUV) (sur colonne SunFire® C 18) en éluant par un mélange eau méthanol 0.1% TFA. Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite. Le produit visé en titre a été obtenu sous la forme d'une huile orange (25 mg, rendement = 10%). 'H RMN (400 MHz, DMSO) 8 = 13,00 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,67-7,70 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,00 (d, 2H), 4,77 (s, 2H), 1,18 (s, 9H). 20 Préparation 4 : 4-Méthyl-5-nitro-2-trifluorométhyl-pyridine +-.O O On a mis suspension 25,0 g (1.15,2 nlM) de 2-bromo-4-méthy I-5-nitropyridine, 25 1 1 ("0 Nli 1ilutirosi.tifon'idifluorocélatc d- nt,117_i_1c ....- ' Lw\I) de. Cul a été refroidi puis dilué avec 1000 mL d'une solution saturée en chlorure d'ammonium et 100 mL d'hydroxyde d'ammonium, puis on a agité jusqu'à homogénéisation. Le produit a été extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 95/5 puis 90/10 (v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite. Le produit visé en titre a été obtenu sous la forme d'une huile brune (8,0 g, rendement = 34%). IH RMN (300 MHz, DMSO) 5 = 9,29 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 2,68 (s, 3H). Préparation 5: 5-Trifluorométhyl-lH-pyrrolof2,3-elpyridine-2-earboxylate d'éthyle On a préparé une solution de 6,0 g (23,29 mM) de 4-Méthyl-5-nitro-2-trifluorométhyl-pyridine (préparation 4) dans 14,8 mL (109,45 mM) d'oxalate de diéthyle. On a ajouté 8,65 g (56,8 mM) de DBU et le mélange a été agité 4h à TA. Le milieu a été concentré sous pression réduite, puis le résidu a été solubilisé dans 120 mL d'acide acétique. Ce mélange a été porté à 60°C et 2,60 g (46,6 mM) de fer ont été ajoutés. Le milieu a été chauffé à 70°C une nuit. Le milieu a été dilué dans l'eau et le précipité formé a été filtré et lavé trois fois à l'eau. Le solide a été solubilisé dans l'acétate d'éthyle, et la solution a été filtrée. Le filtrat obtenu a été concentré sous pression réduite. Le produit visé en titre a été obtenu sous la forme d'un solide marron (5,70 g, rendement = 95%). F = 142°C. Préparation 6 : 1-(3-(1,l-diméthyléthyl)phény1sulfon )-5-trifluorométhyl-lH-pyrrolof2,3-elpyridine-2-carboxylate d'éthyle25 Sous Argon, on a mis en suspension 1,55 g (38,7 rnM) d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile dans 20,0 mL de THF. On a préparé une solution de 5,0 g (19,36 mM) de 5-Tritluorométhyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxylate d'éthyle (préparation 5) dans 20,0 mL de THF puis on a ajouté lentement cette solution au mélange réactionnel. Le milieu a été agité 1h à TA puis on a ajouté 6,76 g (29,0 mM) de chlorure de 3-tert-butyl benzènesulfonyle et on a agité ce mélange réactionnel à TA une nuit. Le milieu a été dilué dans l'eau puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique a été lavée par une solution d'eau saturée en sel, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation a été purifié par chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 90/10 (v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite. Le produit visé en titre a été obtenu sous la forme d'un solide blanc (7,25 g, rendement = 82%). F = 70°C. Préparation 7: [1-(3-(1,1-diméthyléthyl)phénylsulfonyl)-5-trifluorométhyl-lH-15 pyrrolo[2,3-clpyridin-2-yll-méthanol Sous Argon, on a préparé une solution de 7,25 g (15,9 mM) de 14341,1-diméthyléthyl)phénylsulfonyl)-5-trifluorométhyl-IH-pyrrolo[2,3-c] pyridine-2-carboxylate 20 d'éthyle (préparation 6) dans 140 mL de toluène. Cette solution a été refroidie à -78°C, puis 40 mL de DIBAL-H 1,0 mol1L dans le toluène ont été ajoutés goutte à goutte. Ce mélange réactionnel a été agité 3h à -70°C. Le milieu a été dilué dans 300 mL d'eau, puis on a ajouté une solution d'hydrogénocarbonate de sodium et de l'acétate d'éthyle. Cr mélange a été agité 2 jours à TA. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et 25 concentrée sous pression réduite. Le résidu d'ë at ion a été purifié par clil«)rnatographie sur gel de silice à l'aide d'un gradient e.L lobe \ ane 1 acétate déth~ le de 90/10 à 70/30 (v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite. Le produit visé en titre a été obtenu sous la forme d'un solide beige (4,08 g, YCTIdCilletIt 1H RMN (300 MHz, DMSO) 5 = 9,43 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,85 (m, 1H), 4,92 (d, 2H), 1,23 (s, 9H) Préparation 8 : 2-Bromométhyl-1-(3-(1,1-diméthyléthyl)phény1sulfonyl)-5-5 trifluorométhyl-IH-pyrrolo[2,3-c]pvridine Ce composé a été obtenu sous la forme d'un solide blanc à partir du composé de la préparation 7, en suivant le mode opératoire décrit à la préparation 3 (rendement = 68%). F 10 = 115°C. Exemple 2 : Acide 3-ffl-[[3-(L,1-diméthyléthyl)phény s onyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolof2, 3-cipyridin-2-yllméthyll-2-benzoïque Ce composé a été obtenu sous la forme d'un solide blanc en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1, à partir du composé de la préparation 8 et d'acide 3-(di h^ dl° \ horyl)-berizoique remle ment = 36%). F= 196°C. 20 Exemple 3: acide 2-chloro-4-ffl-ff3-(1,1-diméthyléthyl)phénylisulfonyll-5-(trifluorométhyl) -lH-pyrrolof2,3-cipyridin-2-yliméthyl]-benzoïque 15 OH CI Ce composé a été obtenu sous la forme d'un solide blanc en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1, à partir du composé de la préparation 8 et d'acide 4-(dihydroxyboryl)-2-chlorobenzoïque (rendement = 21%). 'H RMN (500 MHz, DMSO) = 13,35 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,78 (m, 4H), 7,52 (t, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 1,20 (s, 9H). Exemple 4: acide 5-f[l -1-f3-(1,1-diméthyléthyl)phényllsulfonyll-5-(trifluorométhyl)-lH-pyrrolo [2,3-c1pvridin-2-yllméthyl]-furane-3-carboxylicme Ce composé a été obtenu sous la forme d'un solide marron en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1, à partir du composé de la préparation 8 et d'acide 5-(dihydroxyboryl )-3-fura necarboxylique (rendement = 8%). 15 'H RMN (500 DMSO) 8 = 12,70 (s, 1H), 0.45 (s, IH), 8,22 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,54 (t, 1H). 6,72 (s, 1H), 6,49 (s. 4,59 (s, 2H), 1,20 (s, 9H). Exemple 5 acide 54[141-3-(1.1-diméthyléthyl)phényllsulfonyll-54trifluorométhyl)- 111-pyrro o[2,3-c ]p , ridin-2-1 1lm é t I]-pytidine-3-car boxylique10 OH Ce composé a été obtenu sous la forme d'un solide noir-marron en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1, à partir du composé de la préparation 8 et d'acide 5-(dihydroxyboryl)-3-pyridinecarboxylique (rendement = 7%). 1H RMN (500 MHz, DMSO) = 13,50 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,77 (m, 3H), 7,51 (t, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 1,19 (s, 9H). Exemple 6 : acide 44[l-ff341el-diméthvIéthvi)phényllsulfonvIl-54trifluorométhyl) -lH-pyrrolof2,3-c1pyridin-2-yllméthyll-thiophène-2-carboxylique Ce composé a été obtenu sous la forme d'un solide marron en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1, à partir du composé de la préparation 8 et d'acide 4-(dihydi ( ) x boryl)-2-1 h i phènecarboxylique (rendement = 11%). 15 R \IN (,()O MI lz. D \1SO) Ô = 13,15 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,64 (\, 1H), 7,57 (s, 111), 7,52 (t, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 1,20 (s, 9H). Exemple 7 : acide 5-ffl4[341,1-diméthyléthyl)phémllsulfonyll-54trifluorométhyl) -lil-pyrrolof2,3-clpyridin-2-yllméthyll- 2 41u oi-o-ben zoi«l u e 28 F N F N F t Ce composé a été obtenu sous la forme d'un solide brun en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1, à partir du composé de la préparation 8 et d'acide 5-(dihydroxyboryl)-2-fluorobenzoïque (rendement = 18%). H RMN (500 MHz, DMSO) 5 = 13,25 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,77 (m, 3H), 7,69 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,27 (t, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 1,20 (s, 9H). Préparation 9 : F14341,1-diméthyléthyl)phénylsulfonvi)-5-trilluorométhyl-lH-pyrrolof3, 2-bipvridin-2-vli-acétonitrile On a préparé une solution de 1,62 g (3,41 rnM) de 2-Bromométhyl-l-(3-tert-butylbenzènesulfonyl)-5-trifluorométhyl-lH-pyrrolo [3,2-b]pyridine (préparation 3) dans 13 ml de DCM. On a ajouté 3,24 mL d'eau, 0,11 g (0,34 mM) de bromure de 15 tétrabutylammornum et 0,33g (5,11 mM) de cyanure de potassium. Ce mélange réactionnel a été agité à TA trois jours. On a ajouté au milieu 100 mL de solution de thiosulfate de sodium à 10 % et extrait par 100 mL de DCM trois fois. Les phases organiques ont été séchées sur sulfate de mailésitini et réunies, puis concernées sous pression réduite. Le résidu d.é\ apolation a été purifié par chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un éluant 20 cyclohexane acétate cl'étItle 95/5 puis 90/10 (v/N). Les fractions contenant le produit attendu ont été reumes et concentrées ,L sec sous pression réduite. produit \ isé en titre a obtenu sons Tu 'une ,ésnt,i jiitinc ; 'SO oui,10 H RMN (300 MHz, DMSO) 5 = 8,67 (d, 1H), 7,92-7,50 (m, 4H), 7,20 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 1.22 (s, 9H). Préparation 10: 2-fl-(3-(1,1-diméthyléthyl)phény1sulfonvl)-5-trifluorométhyl-111- pyrrolo[3,2-blpyridin-2-yll-thioacétamide On a préparé une solution de 280 mg (0,66 mM) de 114341,1-diméthyléthyl)phénylsulfonyl)-5-trifluorométhyl-IH-pyrrolo[3,2-b] pyridin-2-yl]- acétonitrile (préparation 9) dans 5,6 mL de THF et 11,2 mL d'eau. On a additionné 494 mg (2,66 mM) de dithiophosphate de diéthyle, puis on a agité ce mélange réactionnel une nuit à 100°C. On a ajouté 2000 mg (10,74 mM) de dithiophosphate de diéthyle et on a poursuivi l'agitation à 100°C pendant 4 h. On a dilué le milieu dans 100 mL d'eau puis on a extrait 4 fois par 50 mL de DCM. Les phases organiques ont été séchées sur sulfate de magnésium, réunies et concentrées sous pression réduite. Le résidu d'évaporation a été purifié par chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 90/10 puis 80/20 et 70/30. Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite. Le produit visé en titre a été obtenu sous la forme d'un solide jaune (280,00 mg, rendement = 92%). RMN (300 MHz, DMSO) Ô = 8,62 (d, 1H), 7,76-7,83 (m, 4H), 7,57 (t, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 1,22 (s, 9H). Exemple 8: acide 2-[[1e3-(1,1-diméthyléthephénvIls ulfonyll-5-(trilluorométhyl)-111-pyrrolof3,2-blpN ridin-2-vllméthl 11-thiazole-4-carboxylique OH On a préparé une solution de 200 mg (0,44 mM) de 2-114341,1-diméthyléthyl)phénylsulfonyl)-5 -trifluorométhyl- 1H-pyrrolo [3,2-b]pyridin-2-yl]-thioacétamide (préparation 10) dans 2,0 mL d'éthanol, puis on a ajouté 110 mg (0,66 mM) d'acide bromopyruvique. Ce mélange réactionnel a été agité 24h à TA. On a ajouté au milieu 150 mL d'acétate d'éthyle puis on a lavé trois fois par 50 mL de carbonate de sodium à 10% puis par 50 mL d'acide chlorhydrique 0,2 M. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium, puis filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit visé en titre a été obtenu sous la forme d'un solide blanc (94 mg, rendement = 41%). F = 180°C. Préparation 11: N-(3-iodo-5-trifluorométhyl-pyridin-2- )-4-(l-mét é benzènesulfonamide F F F N O=s--=O On a obtenu ce composé sous la forme d'un solide jaune, en suivant le mode opératoire décrit à la préparation 1, ni de 3-iodo-5-trifluorolnéth:^,,1-pyridin-2-ylamine et de chlorure de 4-isopropyl-benzeneull«J le (rendement = ( ). F= 124°C. Préparation 12 4-Prop-2-ynyl-benzoate de méthyle On a préparé une solution de 5,97 g (31,4 mM) de 4-(1-Hydroxy-prop-2-ynyl)-benzoate de méthyle dans 40 mL de DCM. On a ajouté 20 mL (62,9 mM) d'acide trifluoroacétique puis 10,0 mL (62,9 mM) de triéthylsilane. Ce mélange réactionnel a été agité à TA 7 jours. Le milieu a été concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation a été purifié par chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 95/5 (v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite. Le produit visé en titre a été obtenu sous la forme d'un solide blanc (3,23 g, rendement = 61%). F = 78°C. Exemple 9 : 4-f 1-(4-(1-méthyléthvl)phénylsulfonyl)-5-trifluorométhvl-lH-pyrrolof 2,3-b]pvridin-2-vlméthvll-benzoate de méthyle On a obtenu ce composé sous la forme d'un solide beige en suivant le mode 15 opératoire décrit à la préparation 2, à partir des composés des préparations 11 et 12 {rendement = 56%). F = 123°C. Exemple 10 : Acide 4-f f 1-f f3-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolof 2,3-b]pyridin-2-yl]méth_yll-benzoïque 10 HO On a préparé une solution de 140 mg (0,27 mM) de 4414441-méthyléthyl)phénylsulfonyl)-5 -trifluorométhyl- 1H-pyrrolo [2,3 -MI) yridin- 2- ylméthyl] - benzoate de méthyle (exemple 9) dans 16,0 mL de THF et 4,0 mL d'eau. On a additionné 13,65 mg (0,33 mM) de lithine, et ce mélange réactionnel a été agité à TA pendant 22 h. Le milieu a été dilué dans l'eau puis acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré, puis extrait au DCM 2 fois. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation a été purifié par chromatographie liquide avec détection par UV (LC-UV) (sur colonne SunFire® C18) en éluant par un mélange eau / acétonitrile/ 0,1 % TFA. Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite. Le produit visé en titre a été obtenu sous la forme d'un solide blanc (113 mg, rendement = 83%). F = 218°C. Préparation 13: 4-lodo-6-trifluoro é ridin-3- a ne 15 NH2 a) (6-Trifluorométhyl-pyridin-3-yl)-carbamate de tert-butyle On a préparé une solution de 5,0 g (30,84 mM) de 3-amino-6- (trifluoloniethyl)pyridine et de 6,73 g (30,84 mM) de dicarbonate de di-tert-butyle dans 30 20 mL de 1,4-dimane. Ce mélange réactionnel a été agité sous reflux pendant 19h. 8,088 (37,01 mM) de dicarbonate de di-tert-butyle ont été ajoutés et le milieu a été agité sous reflux pendant 24 h. 6,73 g (30,84 mM) de dicarbonate de di-tert-butyle ont été ajoutés et le milieu a été agité sous let lux pendant 24 h. Le milieu a été concentré sous pression réduite et Tc eolallOn 'i Li DtU'itlé gel (le ,-111( Fdl(lC 25 ,i coi 33 ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite. Le produit protégé a été obtenu sous la forme d'un solide beige (10,9 g, rendement = 100%). F = 117°C. b) (4-Iodo-6-trifluorométhyl-pyridin-3-yl)-carbamate de tert-butyle On a préparé une solution de 10,80 g (41,19 mM) de (6-Trifluorométhyl-pyridin-3- yl)-carbamate de tert-butyle dans 300 mL d'éther diéthylique. On a ajouté 15,5 mL de N,N,N',N' tétraméthyléthylène diamine. Ce mélange réactionnel a été refroidi à -78°C avec un bain acétone-carboglace, puis on a ajouté goutte à goutte en 5 min, 64,3 mL (103 mM) de N-butyllithium 1,60M dans l'hexane. Le milieu a été agité pendant 30 min à -10°C puis refroidi à -78°C. On a ajouté rapidement une solution de 13,59 g (53,5 mM) d'iode dans 60,0 mL de THF. On a laissé la température remonter à TA, et le mélange réactionnel a été agité à TA pendant 16 h. Le milieu a été hydrolysé avec 200 ml d'eau puis avec 400 ml d'une solution saturée de bisulfite de sodium. On a extrait ensuite avec de l'éther. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation a été purifié par chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 100/0 puis 95/5 (v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite. Le produit iodé a été obtenu sous la forme d'une huile jaune (5,04 g, rendement = 37%). IH RMN (250 MHz, DMSO) = 9,05 (s large, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 1,40 (s, 9H). c) 4-iodo-6-trifluorométhyl-pyridin-3-ylamine On a préparé une solution de 5,04 g (13 mM) de (4-Iodo-6-trifluorométhyl-pyridin-3-yl)-carbamate de tert-butyle dans 100 mL de DCM. On a ajouté à cette solution 10 mL d'acide trifluoroacétique. Ce mélange réactionnel a été agité à TA pendant 18 h. Le milieu a été dilué dans de l'eau puis extrait au DCM. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation a été purifié par chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 100/0 puis 95/5 et 90/10 (v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite. Le produit visé en titre a été obtenu sous la forme d'un solide beige (620,00 mg, rendement = 16 %). F = 116°C. Préparation 14: N-(2-lodo-4-trilluormnéth yl-p yridin-3-yl)-(3A-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzoxazin-6-yl)-sulfonamide CH3 -. " On a obtenu ce composé sous la forme d'une huile jaune en suivant le mode opératoire décrit à la préparation 1, à partir de 4-iodo-6-trifluorométhyl-pyridin-3-ylamine (préparation 13) et de chlorure de 3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzoxazin-6-yl-5 sulfonyle (rendement = 68%). RMN (300 MHz, DMSO) 6 = 10,14 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 4,29 (t, 2H), 3,29 (t, 2H), 2,80 (s, 3H). Exemple 11: 44fl-r(3,4-dihydro-4-méthyl-211-14-benzoxazin-6-yl)sulfonyll-5-10 (trifluprométhvl)-lH-pyrrolo[2,3-cIpyridin-2-yllméthyll-benzoate de méthyle o/ o On a obtenu ce composé sous la forme d'un solide blanc en suivant le mode opératoire décrit à la préparation 2, à partir des composés des préparations 12 et 14 15 (rendement = 25%). F = Exemple 12 : acide 4-ff1-f(3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzoxazin-6-yl)sulfonyll-5- (trilluorolnétlyi I)-IH-pyrrolof2,3-clpyridin-2- llméthyll-benzo'ftme 35 36 HO O On a obtenu ce composé sous la forme d'un solide blanc en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 10, à partir du composé de l'exemple 11 (rendement = 43%). fr=l92"C. benzènesulfonamide F F ~ 10 On a obtenu ce composé sous la /broue d'un solide beige, en suivant le mode opératoire décrit à la préparation l, ùpartir de 4-iodo-6-trifluorométhyl-pyridin-3-ylamine (préparation 13) et de chlorure de 4-(1-méthyléthyl)-benzènesulfonyle (rendement = 95%). F= l56=C. 15 O On a obtenu ce composé sous la forme d'un solide beige en suivant le mode opératoire décrit à la préparation 2, à partir des composés des préparations 12 et 15 (rendement = 33%). F = 160°C Exemple 14: acide 441-1-114-(1-méthyléthyl)phényllsulfonyll-5-(trifluorométhyl) -lH-pvrrolof2,3-cipyridin-2-vllméthe-benzoïque HO 10 On a obtenu ce composé sous la forme d'un solide blanc en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 10, à partir du composé de l'exemple 13 (rendement = 24%). F = 218°C. Préparation 16: N-(2-lodo-6-trifluorométhyl-pyridin-3-vl)-4-(1-méthyléthyl)- 15 bette è pesai f)mI m'ide 37 10 15 On a obtenu ce composé sous la forme d'un solide jaune pâle, en suivant le mode opératoire décrit à la préparation 1, à partir de 2-iodo-6-trifluorométhyl-pyridin-3-ylamine et de chlorure de 4-isopropyl-benzènesulfonyle (rendement = 98%). H RMN (300 MHz, DMSO) 6 = 10,35 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 2,98 (m, 1H), 1,20 (d, 6H). Exemple 15: 4-fl-(4-(l-méthyléthyl)phénylsulfonyl)-5-ttifluorométhvl-lH-pyrrolof3, 2-blpyridin-2-ylméthyll-benzoate de méthyle o On a obtenu ce composé sous la forme d'un solide beige en suivant le mode opératoire décrit à la préparation 2, à partir des composés des préparations 12 et 16 (rendement = 15%). F = 98,5°C. Exemple 16 : acide 441-(4-(1-méthlléthyl)phény1sulfonyl)-5-trilluorométhyl-111-pyrrolof3, 2-blpyridin-2-ylméthyll-benloilue On a obtenu ce composé sous la forme d'un solide blanc en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 10, à partir du composé de l'exemple 15 (rendement = 14%). 1H RMN (500 MHz, DMSO) = 12,89 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 7,83 (d, 3H), 7,72 (d, 2H), 5 7,36 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 2,91 (m,1H), 1,13 (d, 6H). Préparation 17 : N-(3-lodo-5-trifluorométhyl-pyridin-2-yl)-(3,4-dihydro-4-méthyl-211-1, 4-benzoxazin-6-yl)-siilfonamide On a obtenu ce composé sous la forme d'une huile marron en suivant le mode opératoire décrit à la préparation 1, à partir de 3-ioda-5-trifluorométhyl-pyridin-2-ylamine et de chlorure de 3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzoxazin-6-yl-sulfonyle (rendement = 66%). 15 1H RMN (300 MHz, DIVISO) Ô = 10,43 (s, 1H), 8,54 (s, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,28 (t, 2H). 3,28 (t. 2H), 2.58 (s, 3H). Exemple 17 : 44[l-f(3,4-dihydro-4-méthyl-211-1,4-benzoxazin-6-yl)suffonyll-5- (trifluorométhyl)-111-pyrmIo[2,3-hipvridin-2-yliméthyl]-benzoate de méthyle F NON 1 0=--S=--O F F 10 O On a obtenu ce composé sous la forme d'un solide orange en suivant le mode opératoire décrit à la préparation 2, à partir des composés des préparations 12 et 17 (rendement = 30%). F = 202°C. Exemple 18: acide 4-ffl-f(3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzoxazin-6-vl)sulfoull-5 (trifluorométhvl)-lia-pvrrolof2,3-blpyridin-2-yllméthyll-benzo que HO O 10 On a obtenu ce composé sous la forme d'un solide blanc en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 10, à partir du composé de l'exemple 17 (rendement = 21%). F = 234°C. Préparation 18: N-(6-Chloro-4-iodo-pyridin-3-yl)-4-(1-méthviéthyl)-benzène- 15 sulfonamide5 On a obtenu ce composé sous la forme d'un solide orange, en suivant le mode opératoire décrit à la préparation 1, à partir de 6-chloro-4-iodo-pyridin-3-ylamine et de chlorure de 4-isopropyl-benzènesulfonyle (rendement = 97%). F = 160°C. Exemple 19 : 4-f 1-(4-(1-méthyléth_yl)phénylsuifonyl)-5-chloro-lH-pyrrolof 2,3-clpvridin-2-ylméthyll-benzoate de méthyle f o Cl ci On a obtenu ce composé sous la forme d'un solide marron en suivant le mode 10 opératoire décrit à la préparation 2, à partir des composés des préparations 12 et 18 (rendement = 44%). F = 123°C. Exemple 20 : acide 4-f f5-chloro-1-f f4-(1-méthyléthyl)phényllsulfonvll-lH-pyrrolof 2,3-clpyridin-2-yllméthyll-benzoïQue HO C On a obtenu ce composé sous la forme d'un solide beige en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 10, à partir du composé de l'exemple 19 (rendement = 13%). F = 228°C. Exemple 21: 4-[1-(3-(1,1-diméthyléthyl)phénylsulfonyl)-5-trifluorométhyl-lH-pyrrolo(3, 2-b]pyridin-2-ylméth_yl1-benzoate de méthyle 0 10 On a obtenu ce composé sous la forme d'une pâte orange en suivant le mode opératoire décrit à la préparation 2, à partir des composés des préparations 1 et 12 (rendement = 4%). tH RMN (300 MHz, DMSO) Ô = 8,67 (d, 1H), 7,86 (m, 3H), 7,73 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,36 (d, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 1,18 (s, 9H). 15 Exemple 22: acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméth1Iéthyl)phényl}sulfonyfl-5-(trifluorométh'1) -1H-pyrrolo[3,2-b (pyridin-2-yllméthyll-benzoïque5 HO On a obtenu ce composé sous la fouie d'un solide blanc en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 10, à partir du composé de l'exemple 21 (rendement = 33%) F = 240°C. Préparation 19: N-(3-Iodo-5-trifluorométhyl-pvridin-2-yl)-3-(1-méthvléthyl) -benzènesulfonamide 10 On a obtenu ce composé sous la forme d'une huile jaune en suivant le mode opératoire décrit à la préparation 1, à partir de 3-Iodo-5-trifluorométhyl-pyridin-2-ylamine et de chlorure de 3-isopropyl-benzènesulfonyle (rendement = 84%). IH RMN (300 MHz, DMSO) 5 = 10,70 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,91 (s, 1 H), 7,62 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 1,23 (d, 6H). 15 Exemple 23 : 4-{Hydroxy-{1-(3-(1-méthyléthyl)phénylsulfonyl) -5-trifiuorométhyl-lHPvrrolo[2,3-b]pvri lin-2-yll-méthyl}-benzoate de méthyle F F 435 On a obtenu ce composé sous la forme d'une huile jaune en suivant le mode opératoire décrit à la préparation 2, à partir du composé de la préparation 19 et de 4-(1-Hydroxy-prop-2-ynyl)-benzoate de méthyle (rendement = 60%). IH RMN (300 MHz, DMSO) b = 8,72 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,54 (m, 4H), 7,43 (t, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,57 (m, 2H), 3,87 (s,3H), 2,74 (m, 1H), 1,08 (dd, 6H). Exemple 24: 4-[1-(3-(1-méthyléthyl)phénylsulfonyl)-5-trifluorométhyl-lH-pyrrolo[2, 3-blpyridin-2-ylméthyl]-benzoate de méthyle On a préparé une solution de 220 mg (0,41 mM) de 4-{Hydroxy-[1-(3-isopropylbenzénesulfonyl)-5-trifluorométhyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-méthyl }-benzoate de méthyle (exemple 23) dans 10 mL de DCM. Cette solution a été refroidie à 0°C avec un 15 bain de glace, puis on a ajouté 4,19 mL (33,05 rnM) de diéthyléthérate de trifluorure de bore (4,19 ml; 33,05 mM; 80,00 eq,) et 2,0 mL (12,39 rnM) de triéthylsilane. Ce mélange réactionnel a été agité à TA toute la nuit. Le milieu a été hydrolysé lentement avec une solution saturée de carbonate de sodium, puis extrait au DCM. La phase organique a été lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression 20 réduite. Le résidu d'évaporation a été purifié par chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un éluan.t cyclohcxaile / acétate d'éthyle 95/5 puis 90/10 (v/v). Les fractions contenant le j>rodLat _.tttc'Ida ont cité réunies et coa( nt1 uas sec sous pression réduite. Le produit obtenu O a été lavé avec du cyclohexane puis filtré sur filtre Whatman. Le produit visé en titre a été obtenu sous la forme d'un solide blanc (90 mg, rendement = 42%). F = 110°C. Exemple 25 : acide 44[1-[[3-(1-méthyléthyl)phényllsulfonyll-5-(trifluorométhyl)-111-5 pyrrolof2,3-blpyridin-2-yllméthyl]-benzoïque OH On a obtenu ce composé sous la forme d'un solide blanc en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 10, à partir du composé de l'exemple 24 (rendement = 17%). 10 F = 203°C. Préparation 20: benzènesulfonamide F F F N--- N 0=51=0 On a obtenu ce composé sous la forme d'un solide beige en suivant le mode opératoire décrit à la préparation 1, à partir de 3-lodo-5-trifluorométhyl-pyridin-2-ylamine et de chlorure de 3-tert-butyl-benzènesulfonyle (rendement = 72%). F = 135°C. 20 Exemple 26 : 4-f Hydroxv-fl-(3-(I.,l-diméth léthv11phénvlsulfonyl)-5-trifluorométhyl-1H-pyrrolof 2,3-blpyridin-2-vli-mét h vll-benzoate de métlivle 15 On a obtenu ce composé sous la forme d'une huile jaune en suivant le mode opératoire décrit à la préparation 2, à partir du composé de la préparation 20 et de 4-(1-Hydroxy-prop-2-ynyl)-benzoate de méthyle (rendement = 92%). iH RMN (300 MHz, DMSO) = 8,73 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,65-7,73 (m, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,42 (t, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,57 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,21 (s, 9H). Exemple 27: 4-[1-(3-(1,1-diméthvléthyl)phénylsulfonyl)-5-trifluorométhyl-lH- pyrrolo[2,3-blpvridin-2-vlméthyll-benzoate de méthyle, On a obtenu ce composé sous la forme d'une huile jaune en uiv ant le mode opératoire décrit dans l'exemple 24, à partir du composé de l'exemple 26 (rendement = 15 92%). Ce composé est utilisé tel quel dans l'exemple suivant. Exemple 28 : acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthvléthvi)phényllsulfonyll-S-(trifluorométhyl) -1H-pyrrolo[2,3-b}Avridin-2-yl1nu th 11-benzoïque. OH On a obtenu ce composé sous la forme d'un solide blanc en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 10, à partir du composé de l'exemple 27 (rendement = 22%). F = 209°C. Préparation 21: N-(5-Chloro-3-iodo-pyridin-2-vl)-4-(1-méthyléthvl)-benzènesulfonamide 10 On a obtenu ce composé sous la forme d'un solide orange, en suivant le mode opératoire décrit à la préparation 1, à partir de 5-chloro-3-iodo-pyridin-3-ylamine et de chlorure de 4-isopropyl-benzènesulfonyle (rendement = 15%). RMN (250 MHz, DMSO) Ô = 10,42 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 2,97(m, 1H), 1,21 (d, 6H). 1.5 Exemple 29 4-llb d roxy-f 5-ehloro-1 -(4-(1-méthyléthyl)phény1sulfonyl)-lH- p yrrolof2,3-bipyridin-2-yll-nié th \ II-benzoate de méthyle5 C On a obtenu ce composé sous la forme d'un solide jaune en suivant le mode opératoire décrit à la préparation 2, à partir du composé de la préparation 21 et de 441-Hydroxy-prop-2-ynyl)-benzoate de méthyle (rendement = 58%). F = 77°C. Exemple 30: 445-Chloro-1-(4-(1-méthyléthyl)phény1sulfonyl)-lH-pyrrolo[2, 3-blpyridin-2-ylméthyll-benzoate de méthyle CI On a obtenu ce composé sous la forme d'un solide beige en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 24, à partir du composé de l'exemple 29 (rendement = 77%). F = 186°C. Exemple 31 : acide 4[[5-chlorp-1-ff4-(1-méthyléthyl)phényllsulfonyll- IH-pyrrolp-15 [2,3-blpyridin-2-yllméthyll-benzoïque Cl OH On a obtenu ce composé sous la forme d'un solide blanc en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 10, à partir du composé de l'exemple 30 (rendement = 100%). F = 227°C. Activité pharmacologique Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques de façon à évaluer leur potentiel à traiter ou prévenir certaines pathologies neurodégénératives. On a mesuré, par un test in vitro, l'aptitude des composés selon l'invention à se comporter en activateur des hétérodimères formés par le récepteur nucléaire NURR-1 et les récepteurs nucléaires RXR. Un test de transactivation a été utilisé comme test de sélection (screening) primaire. Des cellules Cos-7 ont été co-transfectées avec un plasmide exprimant une chimère du récepteur humain NURR-1-Ga14, un plasmide exprimant le récepteur humain RXR (récepteur RXRa ou RXRy) et un plasmide rapporteur 5Ga14pGL3-TK-Luc. Les transfections ont été réalisées à l'aide d'un agent chimique (Jet PEI). Les cellules transfectées ont été distribuées dans des plaques de 384 puits et laissées au repos pendant 24 heures. Au temps 24 heures le milieu de culture a été changé. Les produits à tester ont été ajoutés (concentration finale comprise entre 104 et 3.1040 M) dans le milieu de culture. Après une nuit d'incubation, l'expression de luciférase a été mesurée après addition de « SteadyGlo » selon les instructions du fabricant (Promega). L'acide 4- [[6-ineth;1-2-plie. ope n 1) 4-p} rimidinyl]amino]-benzoïque (nommé XCT0135908, décrit par Yvallen-Mackenzie et al. 2003, Genes & Development 17 : 3036-3047) à 2.10'5 M (agoniste RXR) a éle Hi il^sé comme référence. «.au ltldUIL 11011 0111 etc 11(•ui rapport À Faut I, itc b isalc tculc i.. PVeaLl. .la par 10 rapport au niveau d'induction obtenu avec la référence (le niveau d'induction de la référence est arbitrairement égal à 100 %). A titre d'exemple, parmi les composés selon l'invention, on obtient les résultats suivants exprimés en pourcentage par rapport à un composé de référence activateur 5 NUR.R-1/RXR (XCT0135908): Exemple hNurrl_RXRyFL hNurrl_RXRctFL EC50 (nM) Eff (%) EC50 (nM) Eff (%) 1 73 64 25 67 2 100 86 52 70 4 - - 35 104 - 2344 94 6 - - 17 137 7 - - 11 119 8 1514 72 1023 103 576 82 337 68 12 761 75 310 81 14 771 54 541 64 16 1052 53 575 68 18 495 69 194 62 20 1189 27 731 42 22 93 68 42 92 25 nc 52 nc 57 28 803 51 634 66 31 1346 48 713 63 - : non testé nc : néon calculable Efi : efficacité en % par rapport à la référence XCT0135908 Les composés selon l'invention présentent un taux d'induction allant jusqu'à 137 % ITRR1/RXRcx) et 86 % (NURRI/RXRy) et des EC50 allant jusqu'à Il nM ;RRl/1? XRu) et 73 nM (NURR1/R :R,r?. Ces résultats in vitro montrent que les composés de l'invention sont capables de modifier les mécanismes de la maladie sur certains modèles cellulaires et de stopper le processus dégénératif en générant des agents neuroprotecteurs permettant de lutter contre la mort cellulaire des neurones dopaminergiques. Ils confirment donc l'intérêt de ces composés pour leur utilisation en tant que principes actifs de médicaments destinés à la prévention et/ou au traitement des maladies neurodégénératives, et plus particulièrement, de la maladie de Parkinson. L'invention concerne également une composition pharmaceutique contenant, en tant que principe actif, au moins un composé de formule (I), ou l'un de ses sels 10 pharmaceutiquement acceptables. Selon un autre aspect, la présente demande vise à couvrir l'utilisation d'un composé de formule (I) ou d'une composition pharmaceutique contenant un tel composé, pour la prévention et/ou le traitement des maladies dans lesquelles le récepteur NURR-1 est impliqué, notamment les maladies neurodégénératives, et plus particulièrement la maladie 15 de Parkinson. Selon un autre aspect, la présente demande vise à couvrir une méthode de prévention et/ou de traitement des maladies dans lesquelles le récepteur NURR-1 est impliqué, notamment les maladies neurodégénératives, et plus particulièrement la maladie de Parkinson, qui consiste à administrer à un patient en ayant besoin une quantité 20 thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I) ou d'une composition pharmaceutique contenant un tel composé. Les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention peuvent être préparées de façon classique, à l'aide d'excipients pharmaceutiquement acceptables afin d'obtenir des formes administrables par voie parentérale ou, de préférence, par voie orale, par exemple 25 des comprimés ou des gélules. Dans le cas de formes injectables, on utilisera avantageusement les composés de formule (1) sous forme de sels solubles dans un milieu aqueux. Comme indiqué précédemment, les sels sont préférentiellement formés entre un composé de formule (I) et une base non to ive pharmaceutiquement acceptable. La formulation peut être soit une 30 solution du (itimpose dans un milieu aqueux isotonique en pi ésence d'excipients solubles, soit un 1 is ait du composé auquel le solvant de dilution est ajouté de façon extemporanée. Ces préparations pourront être injectées sous forme de perfusion ou en bolus en fonction des besoins du patient. De facnil pratique, en cas d'administration du composé par voie parentérale, la 35 11 '/ hOlnit ,01:1 ,J(' plH('!mco nlpîoc entre 2 et '50 min Les préparations administrables par voie orale seront de préférence présentées sous forme d'une gélule ou d'un comprimé contenant le composé de l'invention broyé finement ou mieux, micronisé, et mélangé avec des excipients connus de l'homme du métier, tels que par exemple du lactose, de l'amidon prégélatinisé et du stéarate de magnésium. A titre d'exemple, on a granulé un mélange constitué de 500 g du composé de l'exemple 2 finement broyé, 500 g d'amidon prégélatinisé, 1250 g de lactose, 15 g de laurylsulfate de sodium et 235 g de polyvinylpyrrolidone. Ce mélange granulé a ensuite été additionné à 20 g de stéarate de magnésium et 80 g de cellulose microcristalline et le mélange obtenu a été réparti après broyage et tamisage dans des gélules de 260 mg. On a ainsi obtenu des gélules contenant chacune 50 mg de principe actif. De façon pratique, en cas d'administration du composé par voie orale, la posologie quotidienne chez l'homme sera de préférence comprise entre 5 et 500 mg. On pourra à cet effet utiliser des doses unitaires comprenant de 5 à 250 mg de principe actif, de préférence des doses unitaires comprenant de 5 à 100 mg de principe actif.