FR 2950345 A1 20110325 FR 0956445 A 20090918 DÉRIVÉS ACETYLENIQUES DE 5-PHENYL-PYRAZOLOPYRIDINE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE La présente invention se rapporte à des dérivés acétyléniques de 5-phényl-5 pyrazolopyridine, à leur préparation et à leur application en thérapeutique dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs nucléaires Nurr-1, aussi appelés NR4A2, NOT, TINUR, RNR-1, et HZF3. La présente invention a pour objet les composés de formule (I) : R1 (1) R2 HO R3 dans laquelle : RI et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle, 15 R3 représente un ou plusieurs atomes d'hydrogène ou d'halogène, X représente de 1 à 5 substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi hydrogène, halogène ou (Ci-C6)alkyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 20 Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à 25 des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvates, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvates font également partie de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - un groupe (CX Ct) : un groupe comprenant entre x et t atomes de carbone ; - un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; - un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué par un groupe alkyle saturé linéaire, ramifié ou cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, cyclopropyle, cyclobutyl, cyclopentyle, cyclohexyle, méthylcyclopropyle, cyclopropylméthyle etc. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué des composés pour lesquels : X représente un atome d'halogène ; R1, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène. à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un second groupe de composés est constitué des composés pour lesquels : X représente un chlore ou un fluor ; R1, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants : 1- {3-[2-(4-Chlorophényl)pyrazolo [1 ,5 -a ]pyridin-5-yl]phényl } prop -2-yn- 1 -ol 1 - { 3 - [2-(4-Fluorophényl)pyrazolo [ 1 ,5 -a ]pyridin-5-yl]phényl } prop -2-yn- 1 -ol 1- { 3 - [2- (4-Fluorophényl)pyrazo lo [ 1 ,5 -a ]pyridin-5-yl]phényl } but-2-yn- 1 -ol 2- {3-[2-(4-Fluorophényl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]phényl}but-3-yn-2-ol 1- {2- [2-(4-Fluoro-phényl)pyrazolo [1,5- a]pyridin-5-yl]phényl } prop -2-yn- 1 -ol 1- {2,6-Difluoro-3-[2-(4-fluorophényl)pyrazolo [1 ,5 -a ]pyridin-5-yl]phényl } prop -2-yn- 1 -ol 1 - { 3 - [2-(2-Fluorophényl)pyrazolo [1,5-a ]pyridin-5-yl]phényl } prop-2-yn- 1 -ol 1- [3 -(2-p- Tolylpyrazo lo [1,5-a ]pyridin-5-yl)phényl]prop-2-yn- 1 - ol Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé décrit dans le schéma 1. N-N R1 R2 ù ~/ (III) R3 (II) A R2 R1 Y R2 HÔ R3 (1) R3 (V) Schéma 1 On peut préparer les composés de l'invention suivant le schéma 1 par action d'un dérivé organométallique de formule générale (III) dans laquelle RI est défini comme précédemment et Y représente un dérivé de métal, par exemple un halogénure de magnésium, sur un dérivé carbonylé de formule générale (II) dans laquelle R2, R3 et X sont définis comme précédemment, pour obtenir les composés de formule générale (I), par exemple selon la méthode décrite par S. Chassaing, M. Kueny-Stotz, G. Isorez et R. Brouillard dans Eur. J. Org. Chem., 2007, 2438. Les composés de formule générale (II) dans laquelle R2, R3 et X sont définis comme précédemment peuvent être obtenus par une réaction de couplage, catalysée par un métal tel que le palladium, entre une pyrazolopyridine de formule générale (IV), dans laquelle X est défini comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène et un dérivé carbonylé de formule générale (V) dans laquelle R2 et R3 sont définis comme précédemment et Z représente un dérivé de bore ou d'étain, par exemple selon la méthode décrite par A. Gueiffier dans Helv. Chim. Acta, 2001, 84, 3610. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (IV Hal selon le procédé décrit dans le schéma 2. X Hal Voie B NH2OH Hal Hal (VIII) Base Hal Dans le schéma 2 voie A, les composés de formule générale (IV) dans laquelle X est défini comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène peuvent être préparés par action du O-(mésitylènesulfonyl)hydroxylamine (MSH) sur un composé de formule générale (VI) dans laquelle X et Hal sont définis comme précédemment, par exemple selon la méthode décrite par Y. Tamura, J.-H. Kim, Y. Miki, H. Hayashi, M. Ikeda, dans J.Het. Chem., 1975, 12, 481. Dans le schéma 2 voie B, on peut également préparer les composés de formule générale (IV) dans laquelle X est défini comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène par transformation des composés de formule générale (VI) en composés de formule générale (VI') dans laquelle X et Hal sont définis comme précédemment par action d'un anhydride d'acide tel que l'anhydride trifluoracétique en présence d'une base telle que la triéthylamine, puis cyclisation en composés de formule générale (IV) en présence d'un catalyseur comme le chlorure ferreux, par exemple selon la méthode décrite par K.S. Gudmundsson dans Bioorg. Med. Chem., 2005, 13, 5346. Les composés (VI) peuvent être obtenus par action de l'hydroxylamine sur les composés (VII). Les composés (VII) peuvent être obtenus à partir des composés (IX) par action des esters de formule générale (VIII) dans laquelle X est défini comme précédemment et Alk représente un groupement alkyle, en présence d'une base forte, par exemple selon la méthode décrite par K.S. Gudmundsson dans Bioorg. Med. Chem., 2005, 13, 5346. Dans les schémas 1 et 2, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier. Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Exemple 1 : 1-{3-[2-(4-chlorophényl)pyrazolo[1,5-alpyridin-5-yl]phényl}prop-2-yn-1-ol (composé 1 du tableau) 1.1 2-(4-bromopyridin-2-yl)-1-(4-chlorophényl)éthanone Sous courant d'azote, 5 g (29,07 mmol) de 4-bromo-2-méthylpyridine et 11,27 g (61,04 mmol) de 4-chlorobenzoate d'éthyle sont placés dans un ballon et dissous dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre. On refroidit à 5°C et on ajoute goutte à goutte 70 mL (70 mmol) d'une solution d'hexaméthyldisilazane de lithium (1M dans le tétrahydrofurane). Après addition, le mélange est agité à température ambiante pendant 2h, refroidi à 5°C, puis 100 mL d'eau sont additionnés progressivement. Le milieu est ensuite dilué avec 250 mL d'acétate d'éthyle et 100 mL d'eau. La phase organique est séparée, la phase aqueuse est extraite deux fois avec 100 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont ensuite réunies, séchées sur sulfate de sodium et filtrées. On ajoute ensuite au filtrat 15 g de silice, concentre sous pression réduite. La poudre obtenue est utilisée comme dépôt solide pour une chromatographie sur gel de silice avec pour éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (9/1). 8,4 g (93%) de composé sont obtenus sous forme d'une poudre jaune. LC-MS : M+H = 310 RMN-1H (DMSO) 8 (ppm) : 4,6 (s, 2H) ; 6,4 (s, 1H) ; 7,4 (s, 1H) ; de 7,5 à 7,6 (m, 6H) ; 7,7 (s, 1H) ; 7,9 (d, 2H) ; 8,1 (d,2H) ; 8,3 (d, 1H) ; 8,4 (d, 1H) ; 15,0 (s, 1H) (mélange cétone / énol: 40 / 60). 1.2 2-(4-Bromopyridin-2-yl)-1-(4-chlorophényl)éthanone oxime On place dans un ballon 8,4 g (27,05 mmol) de 2-(4-bromopyridin-2-yl)-1-(4-chlorophényl)éthanone dans 150 mL d'éthanol. On ajoute 22 mL (272,56 mmol) de pyridine et 7,5 g (107,93 mmol) d'hydroxylamine monochlorhydrate. Le mélange est ensuite agité pendant 5 heures à température ambiante puis le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite jusqu'à obtention d'un solide pâteux jaune que l'on reprend avec 400mL d'acétate d'éthyle et 400 mL d'eau. La phase organique est séparée, la phase aqueuse est extraite trois fois avec 200 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont ensuite réunies, séchées sur sulfate de sodium et filtrées. Le filtrat est concentré sous pression réduite : on obtient 8,1 g (91,9%) de composé sous forme d'une poudre bleue. LC-MS : M+H = 325 RMN-1H (DMSO) 8 (ppm) : 4,3 (s, 2H) ; 7,45 (m, 2H) ; 7,50 (d, 1H) ; 7,55 (s, 1H) ; 7,75 (m, 2H) ; 8,35 (d, 1H) ; 11,65 (s, 1H). 1.3. 5-bromo-2-(4-chlorophényl)pyrazolo [1,5-a]pyridine On place dans un ballon 12,9 g (45,21 mmol) de O-(2-mésitylènesulfonyl)acétohydroxamate d'éthyle dans 30 mL de 1,4-dioxane. On refroidit à 0°C et on ajoute 13,5 mL (156,60 mmol) d'acide perchlorique (70% dans l'eau). On ajoute ensuite 10 mL de 1,4-dioxane puis le milieu est agité vigoureusement pendant 2h30 minutes à 0°C. Le milieu est ensuite versé dans 350mL d'eau glacée. On laisse le milieu vers 0°C pendant 10 minutes puis on récupère par filtration sur verre fritté le solide blanc formé (ne pas sécher totalement, le produit est potentiellement explosif à l'état sec). Le solide pâteux blanc obtenu est lavé avec 350 mL d'eau glacée puis est repris avec 250 mL de 1,2-dichloroéthane et 150 mL de saumure refroidie vers 5°C. On récupère la phase organique que l'on filtre sur cartouche hydrophobe. On récupère le filtrat que l'on ajoute goutte à goutte sur une solution refroidie vers 0°C de 8,1g (24,88 mmol) de 2-(4-bromopyridin-2-yl)- 1-(4-chlorophényl)éthanone oxime (composé obtenu dans l'étape 1.2) dans 150mL de 1,2-dichloroéthane. Après l'ajout, on laisse revenir et on agite à température ambiante pendant 3 heures. On ajoute ensuite successivement au milieu 250 mL de dichlorométhane, 200mL d'eau et 100 mL d'une solution aqueuse NaOH (1N). On laisse agiter puis on décante. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 2 fois 200 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont ensuite réunies, filtrées sur cartouche hydrophobe (Colonne d'extraction liquide/liquide 70 mL, Radleys®) puis mélangées avec 15 g de silice. Le filtrat est ensuite concentré sous pression réduite : on obtient une poudre marron que l'on utilise comme dépôt solide pour une chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et de dichlorométhane (1/1). On obtient 5,8 g (75%) de composé sous forme d'un solide cotonneux légèrement jaune. LC-MS : M+H = 307. RMN-1H (DMSO) (ppm) : 7,0 (d, 1H) ; 7,1 (s, 1H) ; 7,6 (d, 2H) ; 8,0 (s, 1H) ; 8,1 (d, 2H) ; 8,7 (d, 1H). 1.4 3- [2-(4-chlorophényl)pyrazolo [1,5-a] pyridin-5-yl] benzaldéhyde Sous courant d'azote, sont introduits 0,300 g (0,98 mmol) de 5-bromo-2-(4-chlororophényl)pyrazolo[1,5-a]pyridine obtenu selon le protocole décrit en 1.3, 0,292 g (1,95 mmol) d'acide 3-formylphénylboronique, 0,94 g (2,88 mmol) de carbonate de césium dans 5 mL d'un mélange 9/1 de tétrahydrofurane et d'eau. 0,08 g (0,10 mmol) de [1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium (II) sont ajoutés et le milieu est chauffé à 70°C pendant 2 heures. Le milieu est ensuite remis à température ambiante puis dilué avec du dichlorométhane et de l'eau. On filtre le milieu sur cartouche hydrophobe (Colonne d'extraction liquide/liquide 70 mL, Radleys®), récupère la phase organique à laquelle on ajoute 2 g de silice. Après évaporation du solvant, on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (9/1). On obtient 0,302 g (93%) de produit attendu sous la forme d'une poudre jaune. Point de fusion (°C) : 152-154 LC-MS : M+H = 333 RMN-1H (DMSO) (ppm) : 7,2 (s, 1H) ; 7,35 (d, 1H) ; 7,55 (d, 2H) ; 7,75 (t, 1H) ; 7,95 (d, 1H) ; 8,05 (d, 2H) ; 8,15 (s, 1H) ; 8,20 (d, 1H) ; 8,40 (s, 1H) ; 8,85 (d, 1H) ; 10,15 (s,1H). 1.5 1-{3-[2-(4-chlorophényl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]phényl}prop-2-yn-1-ol Sous courant d'azote, 0,100 g (0,30 mmol) de 3-[2-(4-chlorophényl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]benzaldéhyde obtenus selon 1.4 sont mis en solution dans 8 mL de tétrahydrofurane. Le milieu est refroidi à 0°C pour addition lente de 0,800 mL (0,40mmol) d'une solution de bromure d'éthynylmagnésium (0,5 M dans le tétrahydrofurane). Le milieu est ensuite remis à température ambiante puis agité pendant 45 minutes. On hydrolyse en ajoutant à froid et au goutte à goutte une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, puis dilue avec 40 mL d'acétate d'éthyle et 30 mL d'eau. La phase organique est récupérée et la phase aqueuse est extraite 2 fois avec 20 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont ensuite réunies, puis concentrées sous pression réduite après avoir ajouté 1 g de silice. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant le dépôt solide avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (9/1). On obtient 0,02 g (18 %) de produit attendu sous la forme d'une poudre beige. Point de fusion (°C) : 195-197. LC-MS : M+H = 359 RMN-1H (DMSO) 8 (ppm) : 3,55 (s, 1H) ; 5,50 (m, 1H) ; 6,15 (d, 1H) ; 7,20 (s, 1H) ; 7,30 (d, 1H) ; 7,60 (ni, 4H) ; 7,80 (m, 1H) ; 7,90 (s, 1H) ; 8,00 (m, 3H) ; 8,80 (d, 1H). Exemple 2 : 1-{3-[2-(4-fluorophényl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]phényl}prop-2-yn-1-ol 10 (composé 2 du tableau) 2.1 2-(4-bromopyridin-2-yl)-1-(4-fluorophényl)éthanone Sous courant d'azote, 5,0 g (29,07 mmol) de 4-bromo-2-pyridine et 10,2 g (60,95 mmol) de 4-fluorobenzoate d'éthyle sont placés dans un ballon et dissous dans 50 mL de tétrahydrofurane anhydre. On refroidit à 0°C et on ajoute goutte à goutte 70 mL (70 mmol) d'une solution 15 d'hexaméthyldisilazane de lithium (1M dans le tétrahydrofurane). Après addition, le mélange est agité à température ambiante pendant 2h, avant d'être refroidi à 5°C et d'ajouter progressivement,100 mL d'eau au milieu. Le milieu est ensuite dilué avec 250 mL d'acétate d'éthyle et 100 mL d'eau. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite deux fois avec 100 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont ensuite réunies, séchées sur 20 sulfate de sodium et filtrées. On ajoute ensuite au filtrat 15 g de silice avant de le concentrer sous pression réduite. La poudre obtenue est utilisée comme dépôt solide pour une chromatographie sur gel de silice avec pour éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (9/1). 7,5 g (88%) de composé sont obtenus sous forme d'une poudre jaune. LC-MS : M+H = 294 (ratio cétone / énol: 43 / 57) 25 RMN-1H (DMSO) 8 (ppm) : 4,56 (s, 2H) ; 6,34 (s, 1H) ; de 7,23 à 7,40 (m, 5H) ; 7,53 (d, 1H) ; 7,56 (m, 1H) ; 7,70 (d, 1H) ; de 7,81 à 7,92 (m, 2H) ; de 8,04 à 8,16 (m,2H) ; 8,29 (d, 1H) ; 8,37 (d, 1H) ; 15,0 (s, 1H). 2.2 2-(4-bromopyridin-2-yl)-1-(4-fluorophényl)éthanone oxime 7,5 g (24,26 mmol) de 2-(4-bromopyridin-2-yl)-1-(4-fluorophényl)éthanone sont placés dans 30 un ballon contenant 100 mL d'éthanol absolu. 20 mL (247,78 mmol) de pyridine et 7,08 g (101,88 mmol) d'hydroxylamine monochlorhydrate sont ajoutés avant de laisser agiter le milieu pendant 3h à température ambiante. L'éthanol est ensuite évaporé sous vide et le résidu obtenu est repris avec 250 mL d'eau et 250 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée, puis on extrait la phase aqueuse 5 fois avec 150 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont ensuite réunies, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous vide. 7,82 g de composé sont obtenus. LC-MS : M+H = 309. RMN-1H (DMSO) 8 (ppm): 4,26 (s, 2H) ; 7,19 (t, 2H) ; 7,50 (m, 2H) ; 7,75 (m, 2H) ; 8,33 (d, 1H) ; 11,50 (s, 1H). (obtention de l'oxime (E)). 2.3 5-bromo-2-(4-fluororophényl)pyrazolo[1,5-a]pyridine 7,82 g (25,50 mmol) de 2-(4-bromopyridin-2-yl)-1-(4-fluorophényl)éthanone oxime sont placés dans un ballon et dissous dans 400 mL de 1,2-dichloroéthane. 170 mL d'une solution de O-(mésitylènesulfonyl)hydroxylamine (0,27 M dans le 1,2-dichloroéthane - composé obtenu selon le protocole décrit en 1.3) est ajoutée goutte à goutte au milieu refroidi vers 0°C. Après l'ajout, le milieu est agité à température ambiante pendant 1h30. Le milieu est ensuite dilué avec 200 mL d'eau et 200 mL d'une solution de soude (1N). Le milieu biphasique est agité puis décanté. La phase organique est séparée, puis la phase aqueuse est extraite 4 fois avec 200 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont ensuite réunies, séchées sur sulfate de sodium et filtrées. On ajoute ensuite au filtrat 15 g de silice avant de le concentrer sous pression réduite. La poudre obtenue est utilisée comme dépôt solide pour une chromatographie sur gel de silice avec pour éluant un mélange de cyclohexane et de dichlorométhane (1/1). 5,06 g (68%) de composé sont obtenus sous forme d'une poudre cotonneuse blanche. LC-MS : M+H = 291. RMN-1H (DMSO) 8 (ppm): de 7,00 à 7,10 (m 2H) ; 7,45 (m 2H) ; 8,05 (m 3H) ; 8,70 (d, 25 1H). 2.4 3- [2-(4-fluorophényl)pyrazolo [1,5-a] pyridin-5-yl] benzaldéhyde Sous courant d'azote sont introduits 0,200 g (0,69 mmol) de 5-bromo-2-(4-fluorophényl)pyrazolo[1,5-a]pyridine obtenu à l'étape 2.3, 0,125 g (0,83 mmol) d'acide 3-formylphénylboronique, 0,670 g (2,06 mmol) de carbonate de césium dans 5 mL d'un mélange 30 9/1 de tétrahydrofurane et d'eau. 0,055 g (0,07 mmol) de [1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium (II) sont ajoutés et le milieu est chauffé à 70°C pendant 3 heures. On rajoute ensuite 0,063 g (0,42 mmol) d'acide 3-formylphénylboronique, 0,335 g (1,03 mmol) de carbonate de césium et 0,028 g (0,03 mmol) de [1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium (II) en laissant agiter à 70°C pendant 4h. Le milieu est ensuite remis à température ambiante puis dilué avec du dichlorométhane et de l'eau. On filtre le milieu biphasique sur cartouche hydrophobe (Colonne d'extraction liquide/liquide 70 mL, Radleys®), récupère la phase organique à laquelle on ajoute 1,2 g de silice. Après évaporation du solvant, on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (8/2). On obtient 0,175g (80%) de produit attendu sous la forme d'une poudre blanche. LC-MS : M+H = 317 RMN-1H (DMSO) 8 (ppm) : 7,15 (s, 1H) ; de 7,30 à 7,37 (m, 3H) ; 7,77 (t,1H) ; 7,98 (m, 1H) ; 8,08 (m, 2H) ; 8,15 (m, 1H) ; 8,20 (m, 1H) ; 8,38 (s, 1H) ; 8,82 (d, 1H) ; 10,15 (s,1H). 2.5 1-{3-[2-(4-fluorophényl)pyrazolo [1,5-a]pyridin-5-yl]phényl}prop-2-yn-1-ol Sous courant d'azote 0,100 g (0,32 mmol) de 3-[2-(4-fluorophényl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]benzaldéhyde obtenus à l'étape 2.4 sont mis en solution dans 8 mL de tétrahydrofurane. Le milieu est refroidi à 5°C pour addition lente d'une solution de 2 mL (1 mmol) de bromure d'éthynylmagnésium (0,5M dans le tetrahydrofurane). Le milieu est remis progressivement à température ambiante puis agité pendant 30 minutes. On hydrolyse en ajoutant à froid et au goutte à goutte une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, puis on dilue le milieu avec 50 mL de dichlorométhane et 40 mL d'eau. Le milieu est ensuite filtré sur cartouche hydrophobe (Colonne d'extraction liquide/liquide 70 mL, Radleys®), on récupère la phase organique à laquelle on ajoute 1 g de silice avant de la concentrer sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant le dépôt solide avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (7/3). On obtient 0,055g (50%) de produit attendu sous la forme d'une poudre blanche. Point de fusion (°C) : 192-194. LC-MS : M+H = 343 RMN-1H (DMSO) 8 (ppm) : 3,55 (s, 1H) ; 5,50 (m, 1H) ; 6,15 (d, 1H) ; 7,10 (s, 1H) ; 7,20 (d, 1H) ; 7,35 (m, 2H) ; 7,55 (q, 2H) ; 7,75 (q, 1H) ; 7,90 (s, 1H) ; 8,00 (s, 1H) ; 8,10 (m, 2H) ; 8,80 (d, 1H). Exemple 3: 1-{3-[2-(4-Fluorophényl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]phényl}but-2-yn-1-ol (composé 3 du tableau) On procède suivant le mode opératoire décrit dans l'étape 2.5. A partir de 0,300 g (0,95 mmol) de 3-[2-(4-fluorophényl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]benzaldéhyde obtenu selon le procédé décrit en 2.4, en solution dans 10 mL de tétrahydrofurane, puis addition de 5,70 mL d'une solution (2,85 mmol) de bromure de propyn-1-ylmagnésium (0,5M dans le tetrahydrofurane) et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (8/2), on obtient 0,23 g (67 %) de produit attendu sous la forme d'une poudre jaune pâle. Point de fusion (°C) : 164-166. LC-MS : M+H = 357 RMN-1H (DMSO) 8 (ppm) : 1,87 (s, 3H) ; 5,45 (m, 1H) ; 5,95 (d, 1H) ; 7,12 (s, 1H) ; 7,25 (dd, 1H) ; 7,32 (t, 2H) ; 7,53 (m 2H) ; 7,75 (m, 1H) ; 7,86 (s, 1H) ; 7,99 (m 1H) ; 8,08 (m 2H) ; 8,78 (d, 1H). Exemple 4: 2-{3-[2-(4-Fluorophényl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]phényl}but-3-yn-2-ol (composé 4 du tableau) 4.1 1-{3-[2-(4-Fluorophényl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]phényl}éthanone On procède suivant le mode opératoire décrit dans l'étape 2.4. A partir de 0,300 g (1,03 mmol) de 5-bromo-2-(4-fluorophényl)pyrazolo[1,5-a]pyridine obtenu à l'étape 2.3, 0,185 g (1,13 mmol) d'acide 3-acétylphénylboronique, 1,00 g (3,09 mmol) de carbonate de césium et 0,084 g (0,10 mmol) de [1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium (II) dans 5 mL d'un mélange 9/1 de tétrahydrofurane et d'eau. Après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (8/2), on obtient 0,268 g (78 %) de produit attendu sous la forme d'une poudre beige. RMN-1H (DMSO) 8 (ppm) : 2,70 (s, 3H) ; 7,10 (s, 1H) ; 7,32 (m 3H) ; 7,68 (m 1H) ; de 7,95 à 8,12 (m, 5H) ; 8,32 (m, 1H) ; 8,80 (d, 1H). 4.2 2-{3-[2-(4-Fluorophényl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]phényl}but-3-yn-2-ol On procède suivant le mode opératoire décrit dans l'étape 2.5. A partir de 0,261 g (0,79 mmol) de 1- {3-[2-(4-fluorophényl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]phényl}éthanone obtenu à l'étape 4.1 en solution dans 10 mL de tétrahydrofurane, puis addition de 4,74 mL d'une solution (2,37 mmol) de bromure d'éthynylmagnésium (0,5M dans le tetrahydrofurane) et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et de dichlorométhane (1/9), on obtient 0,018 g (6%) de produit attendu sous la forme d'une poudre blanche. Point de fusion (°C) : 215-217. LC-MS : M+H = 357 RMN-1H (DMSO) 8 (ppm) : 1,75 (s, 3H) ; 3,58 (s, 1H) ; 6,20 (s, 1H) ; 7,12 (s, 1H) ; 7,25 (m 1H) ; 7,32 (t, 2H) ; 7,53 (m 1H) ; 7,65 (m, 1H) ; 7,75 (m 1H) ; 7,98 (m 2H) ; 8,08 (m, 2H) ; 8,80 (d, 1H). Exemple 5: 1-{2-[2-(4-Fluorophényl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]phényl}prop-2-yn-1-ol (composé 5 du tableau) 5.1 2- [2-(4-Fluorophényl)pyrazolo [1,5-a] pyridin-5-yl] benzaldéhyde On procède suivant le mode opératoire décrit dans l'étape 2.4. A partir de 0,300 g (1,03 mmol) de 5-bromo-2-(4-fluorophényl)pyrazolo[1,5-a]pyridine obtenu à l'étape 2.3, 0,170 g (1,13 mmol) d'acide 2-formylphénylboronique, 1,00 g (3,09 mmol) de carbonate de césium et 0,084 g (0,10 mmol) de [1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium (II) dans 5 mL d'un mélange 9/1 de tétrahydrofurane et d'eau. Après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (85/15), on obtient 0,254 g (77 %) de produit attendu sous la forme d'une poudre beige. LC-MS : M+H = 317 RMN-1H (DMSO) 8 (ppm) : 7,05 (d, 1H) ; 7,12 (s, 1H) ; 7,35 (t, 2H) ; 7,78 (m, 2H) ; 7,78 (s, 1H) ; 7,81 (m, 1H) ; 8,00 (d, 1H) ; 8,05 (m, 2H) ; 8,80 (d, 1H), 10,05 (s, 1H). 5.2 1-{2-[2-(4-Fluoro-phényl)pyrazolo [1,5-a]pyridin-5-yl]phényl}prop-2-yn-1-ol On procède suivant le mode opératoire décrit dans l'étape 2.5. A partir de 0,245 g (0,77 mmol) de 2-[2-(4-fluorophényl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]benzaldéhyde obtenu à l'étape 5.1 en solution dans 15 mL de tétrahydrofurane, puis addition de 4,65 mL d'une solution (2,32 mmol) de bromure d'éthynylmagnésium (0,5M dans le tetrahydrofurane) et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane, on obtient 0,08 g (30%) de produit attendu sous la forme d'une poudre jaune pâle. Point de fusion (°C) : 104-106. LC-MS : M+H = 343 RMN-1H (DMSO) 8 (ppm) : 3,50 (s, 1H) ; 5,35 (m, 1H) ; 6,12 (m, 1H) ; 6,95 (dd, 1H) ; 7,12 (s, 1H) ; de 7,30 à 7,40 (m, 3H) ; 7,46 (m, 1H) ; 7,52 (m 1H) ; 7,69 (m, 1H) ; 7,83 (m, 1H) ; 8,07 (m, 2H) ; 8,78 (d, 1H). Exemple 6: 1-{2,6-Difluoro-3-[2-(4-fluorophényl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]phényl} prop-2-yn-1-ol (composé 6 du tableau) 6.1 2, 6-Difluoro-3- [2-(4-fluorophényl)pyrazolo [1,5-a] pyridin-5-yl] benzaldéhyde On procède suivant le mode opératoire décrit dans l'étape 2.4. A partir de 0,300 g (1,03 mmol) de 5-bromo-2-(4-fluorophényl)pyrazolo[1,5-a]pyridine obtenu à l'étape 2.3, 0,210 g (1,13 mmol) d'acide 2,4-difluoro-3-formylphénylboronique, 1,00 g (3,09 mmol) de carbonate de césium et 0,084 g (0,10 mmol) de [1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium (II) dans 5 mL d'un mélange 9/1 de tétrahydrofurane et d'eau. Après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (8/2), on obtient 0,278 g (76 %) de produit attendu sous la forme d'une poudre beige. LC-MS : M+H = 353 RMN-1H (DMSO) 8 (ppm) : 7,12 (m, 1H) ; 7,20 (s, 1H) ; de 7,30 à 7,50 (m, 3H) ; 7,95 (m, 1H) ; de 8,05 à 8,15 (m, 3H) ; 8,85 (d, 1H), 10,32 (s, 1H). 6.2 1-{2,6-Difluoro-3-[2-(4-fluorophényl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]phényl} prop-2- yn-1-ol On procède suivant le mode opératoire décrit dans l'étape 2.5. A partir de 0,270 g (0,77 mmol) de 2,6-difluoro-3-[2-(4-fluorophényl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]benzaldéhyde obtenu à l'étape 6.1 en solution dans 15 mL de tétrahydrofurane, puis addition de 4,60 mL (2,30 mmol) d'une solution de bromure d'éthynylmagnésium (0,5M dans le tetrahydrofurane) et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et de dichlorométhane (1/3), on obtient 0,171 g (57%) de produit attendu sous la forme d'une poudre jaune pâle. Point de fusion (°C) : 151-153. LC-MS : M+H = 379 RMN-1H (DMSO) 8 (ppm) : 3,50 (s, 1H) ; 5,75 (s, 1H) ; 6,28 (d, 1H) ; 7,05 (m, 1H) ; 7,15 (s, 1H) ; de 7,25 à 7,38 (m, 3H) ; 7,70 (m, 1H) ; 7,85 (s, 1H) ; 8,05 (m, 2H) ; 8,78 (d, 1H). Exemple 7: 1-{3-[2-(2-Fluorophényl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]phényl}prop-2-yn-1-ol (composé 7 du tableau) 7.1 5-B romo-2-(2-fluoro-phenyl)-pyrazolo [ 1,5-a] pyridine Sous courant d'azote, 1 g (5,81 mmol) de 4-bromo-2-méthylpyridine et 1,88 g (12,20 mmol) de 2-fluorobenzoate de méthyle sont placés dans un ballon et dissous dans 25 mL de tétrahydrofurane anhydre. On refroidit à 5°C et on ajoute goutte à goutte 14 mL (14 mmol) d'une solution d'hexaméthyldisilazane de lithium (1M dans le tétrahydrofurane). Après addition, le mélange est agité à température ambiante pendant 2h30, refroidi à 5°C, puis 15 mL d'eau sont additionnés progressivement. Le milieu est ensuite dilué avec 100 mL d'acétate d'éthyle et 100 mL d'eau. La phase organique est séparée, la phase aqueuse est extraite avec 100 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont ensuite réunies, séchées sur sulfate de sodium et filtrées. On ajoute ensuite au filtrat 6 g de silice, concentre sous pression réduite. La poudre obtenue est utilisée comme dépôt solide pour une chromatographie sur gel de silice avec pour éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (95/5). On récupère 1,71 g d'une poudre jaune que l'on place dans un ballon en présence de 1,60g (23,02 mmol) d'hydroxylamine chlorhydrate, 5 mL (61,95 mmol) de pyridine et 30 mL d'éthanol. On laisse agiter le milieu à température ambiante pendant toute une nuit puis on concentre sous pression réduite le milieu réactionnel. Le résidu obtenu est repris avec 50 mL d'acétate d'éthyle et 50 mL d'eau. On récupère la phase organique puis on extrait la phase aqueuse avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont ensuite réunies, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. 1,05 g d'une cire orange sont obtenus que l'on place dans un ballon contenant 50 mL de 1,2-dichloroéthane. Le milieu est alors refroidi vers 5°C puis on ajoute goutte à goutte 61 mL d'une solution de O-(mésitylènesulfonyl)hydroxylamine dans du 1,2-dichloroéthane (C=0,11 mol/L). Le milieu est agité une nuit à t.a. puis on ajoute 50 mL d'eau, 50 mL d'une solution aqueuse NaOH (1N) et 100 mL de dichlorométhane. La phase organique est récupérée puis la phase aqueuse est extraite avec 100 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont ensuite réunies, séchées sur sulfate de sodium et filtrées. On ajoute ensuite au filtrat 5 g de silice, puis on concentre sous pression réduite. La poudre obtenue est utilisée comme dépôt solide pour une chromatographie sur gel de silice avec pour éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (8/2). On récupère 0,675 g (39,9%) de produit attendu sous forme d'une poudre jaune. LC-MS : M+H = 291 RMN-1H (DMSO) 8 (ppm) : 7,03 (d, 1H) ; 7,1 (dd, 1H) ; de 7,33 à 7,43 (m, 2H) ; de 7,48 à 7,55 (m, 1H) ; de 8,05 à 8,18 (m, 2H) ; 8,73 (d, 1H). 7.2 3- [2-(2-Fluorophényl)pyrazolo [1,5-a] pyridin-5-yl] benzaldéhyde On procède suivant le mode opératoire décrit dans l'étape 2.4. A partir de 0,150 g (0,52 mmol) de 5-bromo-2-(2-fluorophényl)pyrazolo[1,5-a]pyridine obtenu à l'étape 7.1, 0,092 g (0,61 mmol) d'acide 3-formylphénylboronique, 0,502 g (1,54 mmol) de carbonate de césium et 0,042 g (0,050 mmol) de [1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium (II) dans 5 mL d'un mélange 9/1 de tétrahydrofurane et d'eau. Après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (8/2), on obtient 0,130 g (79 %) de produit attendu sous la forme d'une poudre beige. LC-MS : M+H = 317 RMN-1H (DMSO) 8 (ppm) : 7,10 (m, 1H) ; de 7,35 à 7,45 (m, 3H) ; 7,50 (m, 1H) ; 7,78 (t, 1H) ; 7,98 (m, 1H) ; de 8,15 à 8,25 (m, 3H) ; 8,38 (s, 1H) ; 8,88 (d, 1H) ; 10,15 (s, 1H). 7.3 1-{3-[2-(2-Fluorophényl)pyrazolo [1,5-a]pyridin-5-yl]phényl}prop-2-yn-1-ol On procède suivant le mode opératoire décrit dans l'étape 2.5. A partir de 0,125 g (0,40 mmol) de 3-[2-(2-fluorophényl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]benzaldéhyde obtenu à l'étape 7.2 en solution dans 15 mL de tétrahydrofurane, puis addition de 3,50 mL (1,75 mmol) d'une solution de bromure d'éthynylmagnésium (0,5M dans le tetrahydrofurane) et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (8/2), on obtient 0,112 g (82%) de produit attendu sous la forme d'une poudre beige. Point de fusion (°C) : 157-159. LC-MS : M+H = 343 RMN-1H (DMSO) 8 (ppm) : 3,55 (d, 1H) ; 5,55 (m, 1H) ; 6,15 (m, 1H) ; 7,12 (m, 1H) ; 7,30 (m, 1H) ; de 7,32 à 7,45 (m, 2H) ; de 7,46 à 7,52 (m, 1H) ; 7,55 (m, 2H) ; 7,78 (m, 1H) ; 20 7,90 (s, 1H) ; 8,08 (s, 1H) ; 8,15 (m, 1H) ; 8,82 (d, 1H). Exemple 8 : 1-[3-(2-p-Tolylpyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)phéyl]prop-2-yn-l-ol (composé 8 du tableau) 25 8.1 2-(4-Bromo-pyridin-2-yl)-1-p-tolyléthanone Sous courant d'azote, 1 g (5,81 mmol) de 4-bromo-2-méthylpyridine et 1,75 g (11,60 mmol) de 4-méthylbenzoate de méthyle sont placés dans un ballon et dissous dans 30 mL de tétrahydrofurane anhydre. On refroidit à 5°C et on ajoute goutte à goutte 14 mL (14 mmol) d'une solution d'hexaméthyldisilazane de lithium (1M dans le tétrahydrofurane). Après 30 addition, le mélange est agité à température ambiante pendant 2h30, puis refroidi à 5°C, avant d'ajouter progressivement 20 mL d'eau. Le milieu est ensuite dilué avec 200 mL d'acétate d'éthyle et 200 mL d'eau. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium et filtrée. On ajoute ensuite au filtrat 5 g de silice avant le concentrer sous pression réduite. La poudre obtenue est utilisée comme dépôt solide pour une chromatographie sur gel de silice avec pour éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (95/5), on obtient 1,03 g (61%) de composé sous forme d'une poudre jaune. LC-MS : M+H = 290 8.2 4-Bromo-2-(3-p-tolyl-2H-azirin-2-yl)pyridine On place 1,03 g de 2-(4-bromo-pyridin-2-yl)-1-p-tolyléthanone obtenu à l'étape 8.1 dans un ballon avec 0,99 g (14,2 mmol) d'hydroxylamine monochlorhydrate, 3mL (37 mmol) de pyridine et 100 mL d'éthanol. On laisse agiter toute une nuit puis on concentre sous pression réduite le milieu réactionnel. Le résidu obtenu est alors repris avec 200 mL d'acétate d'éthyle et 200 mL d'eau. La phase organique est récupérée, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. 1,10 g de composé sont récupérés et dissous dans un ballon contenant 0,660 mL (4,74 mmol) de triéthylamine et 30 mL de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi vers 5°C puis 0,200 mL (1,42 mmol) d'anhydride de l'acide trifluoroacétique sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu est ensuite agité à température ambiante pendant 3 heures avant d'être hydrolysé avec 100 mL d'eau. Le milieu est ensuite agité pendant 10 minutes avant d'être filtré sur cartouche hydrophobe (Colonne d'extraction liquide/liquide 70 mL, Radleys®). On ajoute ensuite au filtrat 1,2g de silice avant de le concentrer sous pression réduite. La poudre obtenue est utilisée comme dépôt solide pour une chromatographie sur gel de silice avec pour éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (95/5). On récupère 0,746 g (77%) de composé attendu sous forme d'une poudre blanche. RMN-1H (DMSO) 8 (ppm) : 2,42 (d, 3H) ; 3,45 (s, 1H) ; de 7,42 à 7,58 (m, 4H) ; 7,78 (m, 2H) ; 8,30 (d, 1H). 8.3 5-Bromo-2-p-tolyl-pyrazolo[1,5-a]pyridine 0,746 g de 4-bromo-2-(3-p-tolyl-2H-azirin-2-yl)pyridine obtenue à l'étape 8.2 sont dissous en présence de 6,6 mg (0,052 mmol) de chlorure de fer (II) dans 30 mL de 1,2-diméthoxyéthane. Le milieu est alors porté à reflux pendant 6 heures. On rajoute ensuite 10 mg (0,078 mmol) de chlorure de fer (II) et on laisse ensuite agiter à nouveau à reflux pendant 3 heures. Le milieu est alors dilué avec 50 mL d'acétate d'éthyle et 50 mL d'eau. La phase organique est ensuite récupérée, séchée sur sulfate de sodium puis filtrée. On ajoute ensuite au filtrat 2g de silice avant de le concentrer sous pression réduite. La poudre obtenue est utilisée comme dépôt solide pour une chromatographie sur gel de silice avec pour éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (85/15). On récupère 0,534g (71%) de composé attendu sous forme d'une poudre jaune. LC-MS : M+H = 287 RMN-1H (DMSO) 8 (ppm) : 2,48 (m 3H) ; 7,00 (m, 2H) ; 7,32 (m, 2H) ; 7,88 (m, 2H) ; 8,00 (m, 1H) ; 8,68 (d, 1H). 8.4 3-(2-p-Tolylpyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzaldéhyde On procède suivant le mode opératoire décrit dans l'étape 2.4. A partir de 0,157 g (0,54 mmol) de 5-bromo-2-p-tolylpyrazolo[1,5-a]pyridine obtenu à l'étape 8.3, 0,098 g (0,65 mmol) d'acide 3-formylphénylboronique, 0,535 g (1,64 mmol) de carbonate de césium et 0,045 g (0,055 mmol) de [1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium (II) dans 5 mL d'un mélange 9/1 de tétrahydrofurane et d'eau. Après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (8/2), on obtient 0,110 g (65 %) de produit attendu sous la forme d'une poudre beige. LC-MS : M+H = 313 RMN-1H (DMSO) 8 (ppm) : 2,38 (s, 3H) ; 7,12 (s, 1H) ; 7,32 (m, 3H) ; 7,78 (m, 1H) ; de 7,90 à 8 ,00 (m, 3H) ; 8,12 (m, 1H) ; 8,20 (m, 1H) ; 8,38 (s, 1H) ; 8,80 (d, 1H) ; 10,15 (s, 1H). 8.5 1- [3-(2-p-Tolylpyrazolo [1,5-a] pyridin-5-yl)phényl] prop-2-yn-1 -ol On procède suivant le mode opératoire décrit dans l'étape 2.5. A partir de 0,105 g (0,34 mmol) de 3-(2-p-tolylpyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzaldéhyde obtenu à l'étape 8.4 en solution dans 15 mL de tétrahydrofurane, puis addition de 3,20 mL (1,60 mmol) d'une solution de bromure d'éthynylmagnésium (0,5M dans le tetrahydrofurane) et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (8/2), on obtient 0,062 g (54%) de produit attendu sous la forme d'une poudre jaune. Point de fusion (°C) : 183-185. LC-MS : M+H = 339 RMN-1H (DMSO) 8 (ppm) : 2,40 (s, 3H) ; 3,55 (d, 1H) ; 5,55 (m, 1H) ; 6,15 (m, 1H) ; 7,10 (s, 1H) ; 7,22 (m, 1H) ; 7,32 (m, 2H) ; 7,55 (m, 2H) ; 7,78 (m 1H) ; de 7,90 à 7,95 (m, 3H) 30 ; 7,95 (s, 1H) ; 8,80 (d, 1H). Les tableaux qui suivent illustrent les structures chimiques de formule générale (I) (tableau 1) et les caractéristiques physicochimiques (tableau 2) de quelques exemples de composés selon l'invention. Dans ces tableaux : - la colonne « PF » renseigne les points de fusion des produits en degrés Celsius (°C). R1 - la colonne « Position » renseigne sur la position de substitution du groupe noyau phényle (2, 3 ou 4) ; R1 Tableau 1 N° Rl R2 R3 Position X Pouvoir rotatoire 1 H H H 3 4-Cl (racémique) 2 H H H 3 4-F (racémique) 3 Me H H 3 4-F (racémique) 4 H Me H 3 4-F (racémique) 5 H H H 2 4-F (racémique) 6 H H 2,4-diF 3 4-F (racémique) 7 H H H 3 2-F (racémique) 8 H H H 3 4-Me (racémique) R2 , HO 2 3 R3 (1) R2 HO sur le10 Tableau 2 N° PF RMN / [M+H] 1 195-197 RMN-1H (DMSO) 8 (ppm) : 3,55 (s, 1H) ; 5,50 (m, 1H) ; 6,15 (d, 1H) 7,20 (s, 1H) ; 7,30 (d, 1H) ; 7,60 (ni, 4H) ; 7,80 (m, 1H) ; 7,90 (s, 1H) 8,00 (m, 3H) ; 8,80 (d, 1H). M+H= 359 2 192-194 RMN-1H (DMSO) 8 (ppm) : 3,55 (s, 1H) ; 5,50 (m, 1H) ; 6,15 (d, 1H) 7,10 (s, 1H) ; 7,20 (d, 1H) ; 7,35 (m, 2H) ; 7,55 (q, 2H) ; 7,75 (q, 1H) 7,90 (s, 1H) ; 8,00 (s, 1H) ; 8,10 (m, 2H) ; 8,80 (d, 1H). M+H= 343 3 164-166 RMN-1H (DMSO) 8 (ppm) : 1,87 (s, 3H) ; 5,45 (m, 1H) ; 5,95 (d, 1H) 7,12 (s, 1H) ; 7,25 (dd, 1H) ; 7,32 (t, 2H) ; 7,53 (m, 2H) ; 7,75 (m, 1H) 7,86 (s, 1H) ; 7,99 (m, 1H) ; 8,08 (m, 2H) ; 8,78 (d, 1H). M+H = 357 4 215-217 RMN-1H (DMSO) 8 (ppm) : 1,75 (s, 3H) ; 3,58 (s, 1H) ; 6,20 (s, 1H) 7,12 (s, 1H) ; 7,25 (m, 1H) ; 7,32 (t, 2H) ; 7,53 (m, 1H) ; 7,65 (m, 1H) 7,75 (m, 1H) ; 7,98 (m, 2H) ; 8,08 (m, 2H) ; 8,80 (d, 1H). M+H = 357 104-106 RMN-1H (DMSO) 8 (ppm) : 3,50 (s, 1H) ; 5,35 (m, 1H) ; 6,12 (m, 1H) 6,95 (dd, 1H) ; 7,12 (s, 1H) ; de 7,30 à 7,40 (m, 3H) ; 7,46 (m, 1H) ; 7,52 (m, 1H) ; 7,69 (m, 1H) ; 7,83 (m, 1H) ; 8,07 (m, 2H) ; 8,78 (d, 1H). M+H = 343 6 151-153 RMN-1H (DMSO) 8 (ppm) : 3,50 (s, 1H) ; 5,75 (s, 1H) ; 6,28 (d, 1H) 7,05 (m, 1H) ; 7,15 (s, 1H) ; de 7,25 à 7,38 (m, 3H) ; 7,70 (m, 1H) ; 7,85 (s, 1H) ; 8,05 (m, 2H) ; 8,78 (d, 1H). M+H = 379 7 157-159 RMN-1H (DMSO) 8 (ppm) : 3,55 (d, 1H) ; 5,55 (m, 1H) ; 6,15 (m, 1H) 7,12 (m, 1H) ; 7,30 (m, 1H) ; de 7,32 à 7,45 (m, 2H) ; de 7,46 à 7,52 (m, 1H) ; 7,55 (m, 2H) ; 7,78 (m, 1H) ; 7,90 (s, 1H) ; 8,08 (s, 1H) ; 8,15 (m, 1H) ; 8,82 (d, 1H). M+H = 343 8 183-185 RMN-1H (DMSO) 8 (ppm) : 2,40 (s, 3H) ; 3,55 (d, 1H) ; 5,55 (m, 1H) 6,15 (m, 1H) ; 7,10 (s, 1H) ; 7,22 (m, 1H) ; 7,32 (m, 2H) ; 7,55 (m, 2H) 7,78 (m, 1H) ; de 7,90 à 7,95 (m, 3H) ; 7,95 (s, 1H) ; 8,80 (d, 1H). M+H= 339 Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet modulateur sur NOT. 5 Evaluation de l'activité in vitro sur cellules N2A L'activité des composés selon l'invention a été évaluée sur une lignée cellulaire (N2A) exprimant de manière endogène le récepteur de souris Nurrl et transfectée de manière stable avec l'élément de réponse liant NOT (NBRE) couplé au gène rapporteur luciférase. Les essais ont été réalisés selon le mode opératoire décrit ci dessous. La lignée cellulaire Neuro-2A provient de source commerciale standard (ATCC). Le clone Neuro-2A a été obtenu à partir d'une tumeur spontanée provenant d'une souche de souris A albino par R.J Klebe et col. Cette lignée Neuro-2A est ensuite stablement transfectée avec 8NBRE-luciférase. Les cellules N2A-8NBRE sont cultivées jusqu'à confluence dans des flacons de culture de 75 cm' contenant du DMEM supplémenté par 10% de sérum foetal de veau, 4,5 g/L de glucose et 0,4 mg/ml de Généticine. Après une semaine de culture, les cellules sont récupérées par de la trypsine 0,25% pendant 30 secondes puis remises en suspension dans du DMEM sans rouge de phénol contenant 4,5g/L de glucose, 10% de sérum délipidé Hyclone et déposées dans des plaques blanches 96 puits à fond transparent. Les cellules sont déposées à raison de 60.000 par puits dans 75 µL pendant 24 heures avant l'addition des produits. Les produits sont appliqués dans 25µL et incubés 24 heures supplémentaires. Le jour de la mesure, on ajoute à chaque puits un volume équivalent (100µL) de Steadylite, puis on attend 30 minutes pour obtenir une lyse complète des cellules et la production maximale du signal. Les plaques sont ensuite mesurées dans un compteur de luminescence pour microplaques après avoir été scellées par un film adhésif Les produits sont préparés sous forme de solution stock à 10.2 M, puis dilués dans 100% de DMSO. Chaque concentration de produit est préalablement diluée dans du milieu de culture avant incubation avec les cellules contenant ainsi 0,625% final de DMSO. Les meilleurs composés ont une CE50 comprise entre 0,1 nM et 10 µM. Par exemple, le composé n°2 a montré une CE50 de 3 nM. Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont un effet modulateur de NOT. Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments pour leur application en thérapeutique dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs NOT. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable. Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement et la prévention des maladies neurodégénératives telles que par exemple la maladie de Parkinson, d'Alzheimer, les tauopathies (ex. la paralysie progressive supranucléaire, la démence frontotemporale, la dégénérescence corticobasale, la maladie de Pick); les traumatismes cérébraux comme l'ischémie et les traumatismes crâniens et l'épilepsie ; les maladies psychiatriques comme la schizophrénie, la dépression, la dépendance à une substance, les troubles du déficit de l'attention et de l'hyperactivité ; les maladies inflammatoires du système nerveux central comme la sclérose en plaque, encéphalite, myélite et encéphalomyélite et autres maladies inflammatoires comme les pathologies vasculaires, l'athérosclérose, les inflammations des articulations, l'arthrose, l'arthrite rhumatoïde ; l'ostéoarthrite, la maladie de Crohn, colite ulcéreuse; les maladies inflammatoires allergiques telle que l'asthme, les maladies auto-immunes comme le diabète de type 1, lupus, sclérodermies, Syndrome de Guillain-Barré, maladie d'Addison et autres maladies immuno-médiées; l'ostéoporose; les cancers. Ces composés pourraient être aussi utilisés comme traitement associé à des greffes et/ou transplantations de cellules souches. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Revendications1. Composés de formule (I) : R1 dans laquelle : RI et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle, R3 représente un ou plusieurs atomes d'hydrogène ou d'halogène, 10 X représente de 1 à 4 substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi hydrogène, halogène ou (Ci-C6)alkyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que 15 X représente un atome d'halogène ; R1, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 3. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que 20 X représente un chlore ou un fluor ; R1, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 4. Composés 1- {3-[2-(4-Chlorophényl)pyrazolo [1,5-a ]pyridin-5-yl]phényl } prop -2-yn- 1 -ol 25 1 - { 3 - [2-(4-Fluorophényl)pyrazolo [1,5-a ]pyridin-5-yl]phényl } prop -2-yn- 1 -ol 1- { 3 - [2 - (4 -Fluorophényl)pyrazo lo [1,5 -a ]pyridin-5 -yl]phényl } but-2 -yn- 1 -ol 2- {3-[2-(4-Fluorophényl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]phényl}but-3-yn-2-ol 1- {2- [2-(4-Fluoro-phényl)pyrazolo [1,5- a]pyridin-5-yl]phényl } prop -2-yn- 1 -ol R2 HO R3 (I) 1- {2,6-Difluoro-3-[2-(4-fluorophényl)pyrazolo [1 ,5 -a ]pyridin-5-yl]phényl } prop -2-yn- 1 -ol 1 - { 3 - [2 - (2 -Fluorophényl)pyrazo lo [1,5 -a ]pyridin-5 -yl]phényl } prop -2 -yn- 1 -ol 1-[3-(2-p-Tolylpyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)phényl]prop-2-yn-1-ol 5. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable. 6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 10 7. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des maladies neurodégénératives. 8. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 15 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des traumatismes cérébraux et de l'épilepsie. 9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des maladies 20 psychiatriques. 10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des maladies inflammatoires. 11. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de l'ostéoporose et les cancers. 30 12. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de la maladie de 25Parkinson, d'Alzheimer, des tauopathies, de la sclérose en plaque. 13. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de la schizophrénie, la dépression, la dépendance à une substance, les troubles du déficit de l'attention et de l'hyperactivité.