FR 2952826 A1 20110527 FR 0958214 A 20091120 L'invention concerne la prévention et/ou le traitement d'une cirrhose hépatique alcoolique ou métabolique. Arrière-plan technologique : Environ 2 à 3 % des adultes ont une maladie chronique du foie ou une cirrhose. La cirrhose peut compliquer n'importe quelle maladie chronique du foie telle que la maladie alcoolique du foie, l'hépatite virale chronique, la stéato-hépatite non-alcoolique (en anglais « NASH» pour nonalcoholic steatohepatitis), les maladies auto-immunes du foie (cirrhose biliaire primitive, cholangite sclérosante primitive, et l'hépatite auto-immune). La cirrhose progresse sur plusieurs années. Elle est d'abord « compensée » (environ 700 000 malades en France). Le terme classique de cirrhose « compensée » définit un état où la cirrhose n'a pas de manifestations fonctionnelles, ni de complication de la maladie. Elle correspond au stade A de la classification de Child-Pugh. La survenue de complications indique le passage à la phase dite « décompensée » (environ 100 000 malades) ; ces complications incluent l'ascite (30 000 malades), l'hémorragie digestive (10 000 épisodes/an), l'insuffisance rénale (qui est très fréquente sans que l'on puisse donner des chiffres précis car plusieurs épisodes peuvent survenir chez un même malade), l'infection bactérienne (qui est très fréquente et souvent due à la translocation de bactéries intestinales à Gram-négatif), l'encéphalopathie hépatique, l'hyponatrémie. La survenue de ces complications est en relation avec le degré de l'insuffisance hépatique et de l'hypertension portale. Par ailleurs, la cirrhose prédispose au développement du cancer primitif du foie : le carcinome hépatocellulaire. L'incidence du carcinome hépatocellulaire (la forme la plus fréquente de cancer primitif du foie) augmente aux Etats-Unis et en Europe, alors que la fréquence de la plupart des autres formes de cancer du foie diminue. Le pronostic de la cirrhose dépend de son stade évolutif. La médiane de survie est d'environ 10 ans pour la cirrhose compensée alors qu'elle n'est que de un an et demi pour la cirrhose décompensée. La cirrhose est la Sème cause de décès dans le monde. La cirrhose est caractérisée par une destruction progressive des cellules hépatiques combinée à une régénération anormale, et l'accumulation de fibrose, c'est-à-dire une accumulation de matrice extracellulaire en raison de sa surproduction par les cellules étoilées du foie. Cette accumulation de fibrose désorganise l'angio-architecture intrahépatique qui perturbe la microcirculation et la fonction hépatique. Une conséquence directe de l'accumulation de fibrose est l'augmentation de la résistance vasculaire intra-hépatique qui est responsable d'une augmentation de la pression dans la veine porte. C'est le phénomène d'hypertension portale. Un autre mécanisme se surajoute au précédent pour augmenter la résistance vasculaire intra-hépatique. Dans la cirrhose, les cellules endothéliales des sinusoïdes hépatiques (les « capillaires du foie ») ont une diminution très marquée de la production d'un gaz vasorelaxant le monoxyde d'azote (NO pour « nitric oxide ») en raison d'une inhibition la « NO synthase » endothéliale (NOSe, qui est l'enzyme productrice de NO) par des mécanismes encore mal compris. La conséquence de la sous-production de NO par l'endothélium des sinusoïdes hépatiques est la contraction des myofibroblastes et des cellules étoilées du foie, contraction qui augmente la résistance vasculaire intra-hépatique et donc contribue aussi à l'hypertension portale. En plus des deux phénomènes décrits ci-dessus, fibrose et diminution de la production de NO, un autre mécanisme participe au maintien voire à l'aggravation de l'hypertension portale : il s'agit de la vasodilatation des artérioles splanchniques. En effet, celle-ci a pour conséquence d'augmenter le débit artériel qui entre dans le territoire splanchnique de sorte que la pression sanguine augmente mécaniquement dans la veine porte. Le mécanisme de la vasodilatation artériolaire splanchnique est incomplètement connu. Il est bien établi toutefois qu'elle est en relation étroite avec la translocation de bactéries intestinales à Gram-négatif qui en l'absence d'infection patente et par l'intermédiaire de leurs produits tels que le lipopolysaccharide stimulent l'expression et l'activité de la NOSe dans les artérioles splanchniques. Celles-ci se relâchent en raison d'une production excessive de NO. Il se produit donc dans les artérioles le contraire de ce qui se produit dans les sinusoïdes hépatiques. L'hypertension portale entraîne l'ouverture de shunts porto-systémiques, ce qui a pour conséquence de court-circuiter le foie et d'augmenter le retour veineux au coeur droit et donc le débit cardiaque. Il a été suggéré que les shunts porto-systémiques fonctionnent comme des fistules artério-veineuses à haut débit. Une fois constitués, les shunts porto-systémiques peuvent être le siège, de dilatations variqueuses localisées le plus fréquemment dans leurs segments oesophagiens, puis dans les segments cardio-tubérositaires. Les varices peuvent se rompre et être à l'origine de ces complications graves que sont les hémorragies digestives. Lorsque la cirrhose s'aggrave, un syndrome hépato-rénal (SHR) peut survenir, associant une insuffisance hépatique et une insuffisance rénale aigüe, qui engage le pronostic vital à court terme. Actuellement la cirrhose hépatique est considérée comme une maladie irréversible. Les traitements proposés sont le plus souvent symptomatiques : diurétiques, ponctions d'ascite, prévention de la rupture de varices oesophagiennes (par des béta-bloquants et/ou ligatures endoscopiques selon les cas). Une greffe de foie peut être envisagée dans des indications sélectionnées. La demande de brevet EP 1 153 611 divulgue l'utilisation d'immunoglobulines humaines destinées à une utilisation intraveineuse (IgIV) pour traiter des dépôts de fibrose dans des plusieurs pathologies fibrotiques, dont la cirrhose hépatique causée par une hépatite C. Il existe donc un besoin important de nouveaux traitements de la cirrhose hépatique et de ses complications. Résumé de l'invention : La Demanderesse propose maintenant d'utiliser des immunoglobulines polyvalentes (aussi appelées immunoglobulines humaines intraveineuses ou IgIV) pour la prévention et/ou le traitement d'une une cirrhose hépatique, plus particulièrement une cirrhose hépatique d'origine alcoolique (aussi appelée cirrhose hépatique alcoolique) ou d'origine métabolique (aussi appelée cirrhose hépatique métabolique). Un objet de l'invention est donc une composition d'immunoglobulines humaines polyvalentes pour une utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une cirrhose hépatique alcoolique ou métabolique. Un objet de l'invention est de préférence une composition d'immunoglobulines humaines polyvalentes pour une utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une cirrhose hépatique alcoolique ou métabolique, associée à un syndrome hépato-rénal (SHR). Plus particulièrement, un objet de l'invention est donc une composition d'immunoglobulines humaines polyvalentes pour une utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une cirrhose hépatique alcoolique, associée à un syndrome hépato-rénal (SHR). Plus particulièrement, un objet de l'invention est donc une composition d'immunoglobulines humaines polyvalentes pour une utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une cirrhose hépatique métabolique, associée à un syndrome hépato-rénal (SHR). De manière préférée, la cirrhose n'est donc pas une cirrhose d'origine virale. De manière préférée, l'invention vise la prévention et/ou le traitement d'un syndrome hépato-rénal (SHR) associé à une cirrhose hépatique alcoolique ou métabolique. Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation d'immunoglobulines humaines polyvalentes pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée à la prévention et/ou au traitement d'une cirrhose hépatique alcoolique ou métabolique, de préférence associée à un syndrome hépato-rénal. Description détaillée de l'invention : Les inventeurs ont mis en évidence que l'administration d'IgIV à des rats cirrhotiques modèles permettait de réduire significativement le poids de la rate, dont le volume est augmenté suite à une hypertension portale. Ils en déduisent que les IgIV ont abaissé l'hypertension portale, ce qui permet de proposer l'utilisation des IgIV pour prévenir et/ou traiter une cirrhose hépatique alcoolique ou métabolique, de préférence associée à un syndrome hépato-rénal (SHR). Les patients atteints de cirrhose hépatique alcoolique ou métabolique, à savoir une cirrhose non-virale, sont préférentiellement visés. Les patients atteints d'une cirrhose hépatique alccolique ou métabolique au stade d'apparition ou de développement d'un syndrome hépato-rénal sont particulièrement concernés. Le syndrome hépato-rénal est caractérisée par une insuffisance hépatique associée à une hypertension portale, conduisant à une insuffisance rénale fonctionnelle aigüe. On observe généralement chez ces patients un taux de créatinine dans le sang d'au moins 133pmol/I. Le terme "traitement" ou "thérapie" comprend aussi bien un traitement curatif qu'un traitement prophylactique de la maladie. Un traitement curatif est défini par un traitement aboutissant à une guérison ou un traitement allégeant, améliorant et/ou éliminant, réduisant et/ou stabilisant les symptômes d'une maladie ou la souffrance qu'elle provoque. Un traitement prophylactique comprend aussi bien un traitement aboutissant à la prévention d'une maladie qu'un traitement réduisant et/ou retardant l'incidence d'une maladie ou le risque qu'elle survienne. Selon l'invention, les IgIV sont particulièrement utiles pour prévenir ou réduire une hypertension portale. Les IgIV sont des immunoglobulines humaines polyvalentes. Il s'agit de préparations thérapeutiques d'immunoglobulines G humaines normales obtenues à partir de plasma humain sanguin, plus particulièrement d'un pool de plasma provenant de plusieurs milliers de donneurs sains. Le spectre de réactivité de ces IgG qui composent ces préparations d'IgIV est très large. On entend par « immunoglobulines polyvalentes » dans le cadre de l'invention, des immunoglobulines polyvalentes entières, des fragments d'immunoglobulines polyvalentes tels que les fragments F(ab')2 ou F(ab) et toute fraction intermédiaire obtenue au cours du procédé de fabrication des IgIV polyvalentes. Les IgIV contiennent majoritairement des immunoglobulines G (IgG). La préparation des fractions d'IgG est généralement réalisée par chromatographie d'affinité en utilisant la propriété de ces IgG de se reconnaître entre elles ou de reconnaître les IgM. 4 L'utilisation des IgIV en tant qu'immunomodulateurs s'est largement développée depuis la démonstration de leur efficacité dans le purpura thrombopénique auto-immun (PTAI) en 1981. Les IgIV sont utilisées notamment pour traiter la maladie de Kawasaki ou encore le syndrome de Guillain-Barré. Les IgIV utiles dans l'invention peuvent notamment être purifiées à partir de plasma frais ou congelé humain ou de fractions plasmatiques provenant d'une purification par des procédés classiques bien connus de l'homme du métier. Les IgIV utiles selon l'invention peuvent au préalable subir des étapes spécifiques d'inactivation/élimination de virus, tel qu'un traitement solvant/détergent, une pasteurisation et/ou une nanofiltration. Par exemple, les IgIV utiles dans l'invention peuvent être obtenues par fractionnement du plasma humain. Des méthodes de fractionnement préférées du plasma humain sont décrites par Cohn et al (J. Am. Chem. Soc., 68, 459, 1946), Kistler et al. (Vox Sang., 7, 1962, 414-424), Steinbuch et al (Rev. Franç. Et. Clin. et Biol., XIV, 1054, 1969). De façon avantageuse, les IgIV selon l'invention peuvent être obtenues comme décrit dans la demande de brevet WO 94/9334. Une méthode de préparation d'une composition d'IgIV est également décrite dans les demandes de brevet WO 02/092632 et WO2007/077365. Dans la composition pharmaceutique, les IgIV peuvent être associées à des excipients pharmaceutiquement acceptables, en particulier des excipients destinés à la stabilisation et à la cryoprotection de la formulation lorsqu'elle est conservée sous forme lyophilisée. Comme décrit notamment dans la demande de brevet WO2004/091656, la composition pharmaceutique peut contenir par exemple un sucre comme du mannitol, un acide aminé comme de la glycine, et un détergent. En particulier, les IgIV utiles dans l'invention peuvent être des spécialités commercialisées telles que Kiovig® et Gammagard® (Laboratoires Baxter), Sandoglobuline® et Sandoglobuline 120 mg/ml® (Laboratoires CSL Behring), Tégéline® (Laboratoires LFBBiomédicaments), et Octagam® (Laboratoires Octapharma). Les IgIV utiles dans l'invention peuvent être de préférence Tégéline®. Un procédé général de préparation d'IgIV polyvalentes est décrit ci-dessous. Il comprend essentiellement les étapes suivantes: - Fractionnement du plasma provenant d'un pool de donneurs par adsorption et/ou filtration puis ultrafiltration (obtention d'une première fraction), puis - Soit traitement par la pepsine à pH acide, formulation, répartition, et lyophilisation, - Soit chromatographie sur colonne échangeuse d'anions, ultrafiltration, obtention d'une fraction intermédiaire, chauffage, ultrafiltration, formulation et répartition (obtention d'une fraction IgIV liquide). Les IgIV peuvent être conservées sous forme lyophilisées, et sont reconstituées sous forme liquide extemporanément. La composition d'immunoglobulines polyvalentes peut être administrée par voie parentérale intraveineuse, sous-cutanée, ou intramusculaire. De manière préférée, la composition d'immunoglobulines polyvalentes est administrée par injection ou perfusion intraveineuse. Typiquement, la composition d'immunoglobulines polyvalentes peut être administrée à une dose comprise entre 0,5 et 2g, de préférence entre 1 et 2g, par exemple 2g d'immunoglobulines par kilogramme de poids corporel. Par exemples des doses totales par cure de 10 à 180g, de préférence de 40 à 180g, de préférence de 70 à 140g sont prévues. Selon le mode préféré de l'invention, la composition d'immunoglobulines polyvalentes est administrée par une perfusion intraveineuse sur 1 à 2 jours, ou alternativement la dose à administrer est fractionnée en perfusions répétées pendant quatre ou cinq jours. Avantageusement, les immunoglobulines polyvalentes peuvent être administrées de manière répétée, par intervalles de 4 à 8 semaines. Les exemples et la figure illustrent l'invention sans en limiter la portée. Légende de la Figure : La Figure est un histogramme qui présente le poids de la rate (g/100 g de poids corporel) chez différents rats testés. Sham P : rat non cirrhotique ayant reçu le placebo ; Sham Ig : rat non cirrhotique ayant reçu les IgIV ; CBS P : rat cirrhotique ayant reçu le placebo ; CBS 30 IgIV : rat cirrhotique ayant reçu les IgIV.25 Exemple : Animaux et méthodes Animaux Des rats males ont été utilisés; certains ont été opérés d'une ligature section du cholédoque, d'autres non (sham). L'opération permet d'obtenir une cirrhose histologiquement prouvée en 3-4 semaines. Deux groupes d'animaux ont été alors testés : des rats dits normaux et des rats cirrhotiques. Les rats cirrhotiques présentent une splénomégalie, c'est-à-dire une augmentation du volume de la rate, conséquence d'une hypertension portale. Protocole Six groupes de 6 rats normaux et 6 rats cirrhotiques ont été étudiés : - Groupe 1 : 'IgIV' ; ces rats ont reçu par voie intrapéritonéale 1 g/kg d'IgIV (Tégéline®) deux semaines après l'opération (ou sa « simulation »). - Groupe 2 : `placebo des IgIV'; ces rats ont reçu par voie intrapéritonéale le véhicule, (placebo des IgIV) en une seule injection, à raison d' 1 g/kg, deux semaines après l'opération, comme pour le groupe 1. Les rats des groupes 1 et 2 ont été sacrifiés pendant la 4ème semaine suivant l'opération (ou sa « simulation »). Résultats Les résultats sont présentés sur la Figure en annexe. Les IgIV administrées dans le modèle de rat cirrhotique réduisent significativement le poids de la rate. Ces données montrent que les IgIV sont utiles pour abaisser l'hypertension portale responsable de la splénomégalie chez ces rats cirrhotiques. 725 Revendications1. Composition d'immunoglobulines humaines polyvalentes pour une utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une cirrhose hépatique alcoolique ou métabolique. 2. Composition d'immunoglobulines humaines polyvalentes pour une utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une cirrhose hépatique alcoolique ou métabolique, associée à un syndrome hépato-rénal. 3. Composition d'immunoglobulines humaines polyvalentes selon la revendication 2, pour une utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la cirrhose hépatique alcoolique, associée à un syndrome hépato-rénal (SHR). 4. Composition d'immunoglobulines humaines polyvalentes selon la revendication 2, pour une utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la cirrhose hépatique métabolique, associée à un syndrome hépato-rénal (SHR). 5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que les immunoglobulines polyvalentes sont destinées à être administrées par injection ou perfusion intraveineuse. 25 6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que les immunoglobulines polyvalentes sont destinées à être administrées à une dose comprise entre 1 et 2 g d'immunoglobulines par kilo de poids corporel. 7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que les 30 immunoglobulines polyvalentes sont destinées à être administrées de manière répétée, par intervalles de 4 à 8 semaines. 5 8. Utilisation d'immunoglobulines humaines polyvalentes pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée à la prévention et/ou au traitement d'une cirrhose hépatique alccolique ou métabolique. 9. Utilisation selon la revendication 8, dans laquelle la cirrrhose hépatique alcoolique et métabolique est associée à un syndrome hépato-rénal.