FR 2951172 A1 20110415 FR 0957140 A 20091013 La présente invention concerne des dérivés pyrazolopyridines, ainsi que leur utilisation thérapeutique, notamment dans le traitement du cancer, et leur procédé de synthèse. Les protéines kinases sont des enzymes qui jouent un rôle clé dans la transduction du signal cellulaire, et sont impliquées dans des processus physiologiques tels que par exemple la prolifération cellulaire, la mitose, la différentiation, l'invasion et la mobilité cellulaire, ou encore l'apoptose. Ces enzymes sont considérées comme jouant un rôle important lors les différents stades du développement tumoral, et constituent donc des cibles pharmaceutiques importantes pour le traitement des cancers. Les récepteurs tyrosine kinases (RTK) forment une classe particulière de protéines kinases parmi lesquels on peut citer entre autres : ALK, EGFR, HER2, PDGFR, KIT, VEGFR, IGFR, FGFR, TRK, AXL, MER, MET, RON et RET. Dans cette sous-famille, ALK est considéré comme une cible particulièrement pertinente car susceptible de donner lieu à une translocation chromosomique activatrice, génératrice d'une tumorigénèse. Plusieurs cas de translocations chromosomiques impliquant ALK, liées à des pathologies cancéreuses ont déjà fait l'objet d'une documentation. A titre d'exemple, la protéine de fusion NPM-ALK est associée aux Lymphomes Anaplasiques à Grandes Cellules (LAGC) pour lesquels un traitement optimal reste à développer. De même, la protéine de fusion EML4-ALK est associée au développement tumoral d'une sous-population de patients atteints de cancer du poumon non-à-petitescellules. Des formes mutées de ALK ont également été observées dans le neuroblastome.30 Les composés de la présente invention possèdent ainsi la propriété d'inhiber ou de moduler l'activité enzymatique de protéines kinases, par exemple ALK , et par conséquent peuvent être utilisés comme médicament, par exemple dans le traitement de diverses maladies, notamment des maladies prolifératives, comme le cancer, l'inflammation ou les affections du système nerveux central. La présente invention a donc plus particulièrement pour objet un composé de formule générale (I) suivante : N R' NN R4 (1) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour laquelle : R° représente un groupe -CN, -CO2H, -CONH2, -CO2-((Ci-C6)alkyle), -S02-((C1-C6)alkyle), -NO2, ou -C(=NH)CH3, R1 représente un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore, un groupe NHR20, 15 OR21, SR21, (Ci-C6)alkyle, aryle, hétéroaryle, aryl-(Ci-C6)alkyle, hétérocycle, ou aryl-carbonyloxy, les noyaux aryle et hétéroaryle dudit groupe étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -OH, - CN, -NO2, -NH2, -CO2H, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, (C1-C6)halogénoalkyle, 20 (C1-C6)halogénoalcoxy, aryle, aryloxy, aryl-(C1-C6)alkyle, aryl-(C1-C6)alcoxy, hétéroaryle, hétérocycle, -CO2-((C1-C6)alkyle), -NH-((C1-C6)alkyle), et - NHSO2-((C1-C6)alkyle) ; et/ou étant éventuellement accolés à un hétérocycle, et les noyaux hétérocycle de l'ensemble étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un groupe oxo (=0) et (C1-C6)-alkyle, 25 R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)-alkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycle, aryl-(C1-C6)alkyle, aryl-(C1-C6)alcényle, -X1-hétérocycle, -cycloalkyl-X2-hétérocycle et -cycloalkyle-((C1-C6)alkyl)-OH, les noyaux aryle et hétéroaryle dudit groupe étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe OH ; NO2 ; CO2H ; CN ; CONH2 ; SO3H ; (Ci-C6)alkyle éventuellement substitué par un groupe OH ; (Ci-C6)alcoxy ; aryle éventuellement substitué par SO2NH2 ; hétéroaryle ; hétérocycle ; aryl-(Ci-C6)alkyle ; hétéroaryl-(Ci-C6)alkyle ; hétérocycle-(Ci-C6)alkyle ; aryl-(Ci-C6)alcoxy ; hétéroaryl-(Ci-C6)alcoxy ; hétérocycle-(Ci-C6)alcoxy ; NR10Rii ; et -X3-((Ci-C6)alkyle)NR12R13 ; et/ou étant éventuellement accolés à un hétérocycle, les noyaux hétérocycle de l'ensemble étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi OH ; (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par OH ou NH2 ; CO2-((Ci-C6)alkyle) ; hétérocycle éventuellement substitué par un groupe (Ci-C6)alkyle ; et NR14R15, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe NH2; NO2 ; CO2H ; (CIC6)alkyle éventuellement substitué par un groupe OR22 ou NR23R24 ; CONH- ((Ci-C6)alkyle) ; CONH-((Ci-C6)alkyle)-hétérocycle ; aryle ; hétéroaryle ; hétérocycle ; aryl-(C1-C6)alkyle ; -NH-aryle ; ou -NH-hétéroaryle, les noyaux aryle et hétéroaryle dudit groupe étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène ; un groupe NO2 ; CO2H ; NR16R17 ; aryle ; (Ci-C6)alkYle ; (Ci-C6)halog énoalkYle ; (Ci-C6)alcox Y; -CO2-(Ci-C6)alkyle ; et hétérocycle, et les noyaux hétéocycle de l'ensemble étant éventuellement substitués par un groupe (Ci-C6)alkyle ; (Ci-C6)alcoxy ; ou -NH-(Ci-C6)alkyle, et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle tel que méthyle ou tert-butyle, ou un groupe aryle tel que phényle, avec : ^ XI et X2 représentant, indépendamment l'un de l'autre, ùCO-, -CONH- ou ù CONH-((Ci-C6)alkyle), ^ X3 représentant une liaison simple, un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe NH ou N-((Ci-C6)alkyle), ^ Rio R11 R14, R15, R18, R19, R23 et R24 représentant, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle, ^ R12 et R13 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle ; ou formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétéroaromatique ou un hétérocycle éventuellement substitué par un groupe (Ci-C6)alkyle, ^ R16 et R17 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un groupe NR18R19, ^ R20 représentant un atome d'hydrogène, ou un groupe (C1-C6)alkyle, aryle ou aryl-(C1-C6)alkyle, et ^ R21 et R22 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, ou un groupe (C1-C6)alkyle, aryle ou hétéroaryle, les noyaux aryle et hétéroaryle dudit groupe étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe OH, CN, NO2, NH2, CO2H, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, (C1-C6)halogénoalkyle, (C1-C6)halogénoalcoxy, aryle, aryloxy, aryl-(C1-C6)alkyle, aryl-(C1-C6)alcoxy, hétéroaryle, hétérocycle, CO2-((C1-C6)alkyle), NH-((C1-C6)alkyle), et NHSO2-((C1-C6)alkyle) ; et/ou étant éventuellement accolés à un hétérocycle, et les noyaux hétérocycle de l'ensemble étant éventuellement substitués par un groupe oxo (=O) et/ou (C1-C6)-alkyle, à l'exclusion des composés suivants : Les composés exclus sont décrits dans les documents suivantes : J. Quiroga et al. J. Heterocyclic Chem. 2001, 38, 53-60 ; Fawzy A. Attaby et Azza M. Abd El Fattah Phosphorus, Sulfur and Silicon 1996, 119, 257-270 ; et Phosphorus, Sulfur NH2 NH2 EtO2C N \N \N Ph N N Ph N N Ph N N Ph N N et CI EtO2C CI OMe CI and Silicon 1997, 126, 27-38. Cependant, aucun de ces documents ne décrit une quelconque activité biologique de ces composés. Dans la présente invention, on entend désigner par « pharmaceutiquement acceptable » ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine. On entend désigner par « sels pharmaceutiquement acceptables » d'un composé, des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ici, et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent : (1) les hydrates et les solvates, (2) les sels d'addition d'acide formés avec des acides organiques, tels que l'acide formique, ou des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique ou 15 l'acide bromhydrique, ou (3) les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent est soit remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino-terreux ou un ion d'aluminium ; soit coordonné avec une base organique ou inorganique telle que l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de 20 sodium. Par « atome d'halogène », on entend, au sens de la présente invention, les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode. Par groupement « (Ci-C6)alkyle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comportant 1 à 6, 25 de préférence 1 à 4, atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle ou encore hexyle. Par groupement « (C2-C6)alcényle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, comportant au moins une 30 double liaison et comportant 2 à 6 atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer les groupes éthényle ou allyle. Par groupement « (Ci-C6)alcoxy », on entend, au sens de la présente invention, un groupe (Ci-C6)alkyle, tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. A titre d'exemple, on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy ou encore tert-butoxy. Par « (Ci-C6)halogénoalkyle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe (C1-C6)alkyle, tel que défini ci-dessus, pour lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par un atome d'halogène te que défini ci-dessus. Il peut s'agir en particulier d'un groupe CF3. Par « (Ci-C6)halogénoalcoxy », on entend, au sens de la présente invention, un groupe (Ci-C6)halogénoalkyle, tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. Par « aryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement aromatique, comportant de préférence de 6 à 10 atomes de carbone, et comprenant un ou plusieurs cycles accolés, comme par exemple un groupement phényle ou naphtyle. Avantageusement, il s'agit du phényle. Par le terme « groupe aryloxy », on entend, au sens de la présente invention, tout groupe aryle tel que défini ci-dessus, lié à la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. Il peut s'agir en particulier d'un groupement phényloxy. Par « hétéroaryle » ou « hétéroaromatique », on entend, au sens de la présente invention, un groupe aromatique comprenant 5 à 10 atomes cycliques dont un ou plusieurs hétéroatomes, avantageusement 1 à 4 et encore plus avantageusement 1 ou 2, tels que par exemple des atomes de soufre, azote ou oxygène, les autres atomes cycliques étant des atomes de carbone. Des exemples de groupes hétéroaryle sont les groupes furyle, thiényle, pyrrolyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazolyle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle ou encore indyle. Par « hétérocycle », on entend, au sens de la présente invention, un cycle à 3 à 7 chaînons, saturé ou non, mais non aromatique, et contenant un ou plusieurs, avantageusement 1 à 4, encore plus avantageusement 1 ou 2, hétéroatomes, tels que par exemple des atomes de soufre, azote ou oxygène. Il peut s'agir notamment du groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle ou morpholinyle. Par groupement « cycloalkyle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée cyclique, comportant 3 à 7 atomes de carbone cycliques. A titre d'exemple, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle. Par « aryl-(Ci-C6)alkyle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe aryle, tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'une chaîne (Ci-C6)alkyle, telle que définie ci-dessus. A titre d'exemple, on peut citer le groupe benzyle. Par « aryl-(Ci-C6)alcényle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe aryle, tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'une chaîne (Ci-C6)alcényle, telle que définie ci-dessus. A titre d'exemple, on peut citer le groupe phényl-éthényle. Par « aryl-(Ci-C6)alcoxy », on entend, au sens de la présente invention, un groupe aryl-(Ci-C6)alkyle, tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. A titre d'exemple, on peut citer le groupe benzyloxy. Par «hétéroaryl-(Ci-C6)alkyle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe hétéroaryle, tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'une chaîne (C1-C6)alkyle, telle que définie ci-dessus. Par «hétéoaryl-(Ci-C6)alcoxy », on entend, au sens de la présente invention, un groupe hétéroaryl-(C1-C6)alkyle, tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. Par «hétérocycle-(Ci-C6)alkyle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe hétérocycle, tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'une chaîne (Ci-C6)alkyle, telle que définie ci-dessus. Par «hétérocycle-(Ci-C6)alcoxy », on entend, au sens de la présente invention, un groupe hétérocycle-(Ci-C6)alkyle, tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. Par « arylcarbonyloxy », on entend, au sens de la présente invention, un groupe aryle, tel que défini ci-dessus, lié à la molécule par l'intermédiaire d'un groupe ùC(0)O-. A titre d'exemple, on peut citer le groupe phényl-carbonyloxy. 8 De manière avantageuse, R° représente un groupe -CN, -CO2H, -CO2-((C1-C6)alkyle), -SO2-((C1-C6)alkyle) ; notamment un groupe -CN ou -CO2-((C1-C6)alkyle) tel que COOEt ; par exemple un groupe CN. 5 R1 représentera avantageusement un groupe aryle tel que phényle ou naphtyle, ou un groupe hétéroaryle tel que furyle, thiényle, pyrrolyle, indolyle, benzoimidazolyle, indazolyle ou benzotriazolyle, et de préférence représente un groupe aryle, tel que phényle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi 10 un atome d'halogène, un groupe OH, CN, NO2, NH2, CO2H, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, (C1-C6)halogénoalkyle, (C1-C6)halogénoalcoxy, aryle, aryloxy, aryl-(C1-C6)alkyle, aryl-(C1-C6)alcoxy, hétéroaryle, hétérocycle, CO2-((C1-C6)alkyle), NH-((C1-C6)alkyle), et NHSO2-((C1-C6)alkyle), et notamment choisis parmi un atome d'halogène, un groupe OH, (C1-C6)alcoxy tel que méthoxy, (C1-C6)alkyle tel que 15 méthyle, et (C1-C6)halogénoalkyle tel que CF3. (C1-C6)alkyle ; et NR14R152951172 Avantageusement, R2 représentera un groupe aryle ou hétéroaryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe OH ; NO2; CO2H ; CN ; CONH2 ; SO3H ; (C1- 20 C6)alkyle éventuellement substitué par un groupe OH ; (C1-C6)alcoxy ; aryle éventuellement substitué par SO2NH2 ; hétéroaryle ; hétérocycle ; aryl-(C1- C6)alkyle ; hétéroaryl-(C1-C6)alkyle ; hétérocycle-(C1-C6)alkyle ; aryl-(C1-C6)alcoxy ; hétéroaryl-(C1-C6)alcoxy ; hétérocycle-(C1-C6)alcoxy ; NR10Rll ; et -X3-((C1-C6)alkyle)NR12R13 ; et/ou étant éventuellement accolé à un hétérocycle, 25 les noyaux hétérocycle de l'ensemble étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi OH ; (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par OH ou NH2 ; CO2-((C1-C6)alkyle) ; hétérocycle éventuellement substitué par un groupe De manière avantageuse, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe NH2, (Ci-C6)alkyle tel que méthyle, aryle tel que phényle, ou hétéroaryle tel que furanyle, thiényle, pyridinyle, isoxazolyle, thiazolyle ou oxadiazolyle, les noyaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe NO2, CO2H, NR16R17, aryle, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)halogénoalkyle, (Ci-C6)alcoxy, CO2-(Ci-C6)alkyle et hétérocycle, le noyau hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe (C1-C6)alkyle, (Ci-C6)alcoxy, ou NH-(C1-C6)alkyle. De manière encore plus avantageuse, R3 représente un atome d'hydrogène, un 10 groupe NH2, (Ci-C6)alkyle, aryle ou hétéroaryle, et avantageusement un atome d'hydrogène, un groupe NH2, méthyle, phényle, thiényle ou furanyle. De préférence, R4 représente un atome d'hydrogène. 15 Selon un mode de réalisation particulier, le composé de l'invention sera un composé de formule générale (I) ou un de ses sels pharmaceuticquement acceptable pour lequel : R° représente un groupe -CN, -CO2H, -CO2-((Ci-C6)alkyle), ou -502-((C1-C6)alkyle) ; par exemple un groupe -CN ou -CO2-((Ci-C6)alkyle) tel que ù 20 COOEt ; par exemple -CN, R1 représente un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore, un groupe NHR20, OR21, (Ci-C6)alkyle, aryle, hétéroaryle, aryl-(Ci-C6)alkyle, ou hétérocycle ; par exemple un groupe aryle tel que phényle ou naphtyle, ou encore un groupe hétéroaryle tel que furyle, thiényle, pyrrolyle, indolyle, benzoimidazolyle, 25 indazolyle ou benzotriazolyle ; par exemple phényle, les noyaux aryle et hétéroaryle dudit groupe étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -OH, - CN, -NO2, -NH2, -CO2H, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, (C1-C6)halogénoalkyle tel que CF3, aryl-(C1-C6)alcoxy tel que phénylalcoxy, hétéroaryle, hétérocycle, - 30 CO2-((C1-C6)alkyle) tel que -CO2-CH3, -NH-((C1-C6)alkyle), et -NHSO2-((C1-C6)alkyle) ; par exemple parmi un atome d'halogène, un groupe -OH, (C1- C6)alcoxy tel que méthoxy, (Ci-C6)alkyle tel que méthyle et (CIC6)halogénoalkyle tel que CF3, et/ou les noyaux aryle et hétéroaryle dudit groupe étant éventuellement accolés à un hétérocycle, les noyaux hétérocycle de l'ensemble étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un groupe oxo (=0) et (C1-C6)-alkyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)-alkyle, aryle, hétéroaryle, aryl-(Ci-C6)alkyle, aryl-(Ci-C6)alcényle, -X1-hétérocycle, -cycloalkyl-X2-hétérocycle et -cycloalkyl-((Ci-C6)alkyle)-OH, les noyaux aryle et hétéroaryle dudit groupe étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe OH ; NO2 ; CO2H ; CN ; CONH2 ; SO3H ; (Ci-C6)alkyle éventuellement substitué par un groupe OH ; (Ci-C6)alcoxy ; aryle éventuellement substitué par SO2NH2 ; hétérocycle ; hétéroaryl-(C1-C6)alkyle ; hétérocycle-(C1-C6)alkyle ; hétérocycle- (Ci-C6)alcoxy ; NR10Rii ; et -X3-((Ci-C6)alkyle)-NR12R13 ; et/ou étant éventuellement accolés à un hétérocycle, les noyaux hétérocycle de l'ensemble étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi OH ; (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par OH ou NH2 ; CO2-((Ci-C6)alkyle) ; hétérocycle éventuellement substitué par un groupe (Ci-C6)alkyle ; et NR14R15 ; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe NH2, NO2, (Ci-C6)alkyle, CONH-((Ci-C6)alkyle), CONH-((Ci-C6)alkyle)-hétérocycle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle, aryl-(C1-C6)alkyle, ou -NH-hétéroaryle ; par exemple un atome d'hydrogène, un groupe NH2, (C1-C6)alkyle (tel que méthyle), aryle (tel que phényle), ou hétéroaryle (tel que furanyle, thiényle, pyridinyle, isoxazolyle, thiazolyle, ou oxadiazolyle, par exemple furanyle ou thiényle), les noyaux aryle et hétéroaryle dudit groupe étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe NO2, CO2H, NR16R17, aryle tel que phényle, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)halogénoalkyle, (Ci-C6)alcoxy, -CO2-(Ci-C6)alkyle, et hétérocycle, les noyaux hétérocycle de l'ensemble étant éventuellement substitués par un groupe (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)alcoxy, ou -NH-(Ci-C6)alkyle, et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle (tel que méthyle ou tert-butyle), ou un groupe aryle tel que phényle ; par exemple représente un atome d'hydrogène, avec : ^ X1 et X2 représentant, indépendamment l'un de l'autre, ùCO-, -CONH- ou ù CONH-((C1-C6)alkyle), ^ X3 représentant une liaison simple, un atome d'oxygène, un atome de soufre ou N-((C1-C6)alkyle), ^ R10 R11 R14, R15, R18, R19, R23 et R24 représentant, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle, ^ R12 et R13 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ; ou formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle, ^ R16 et R17 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un groupe NR18R19, ^ R18 et R19 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle, ^ R20 représentant un atome d'hydrogène, ou un groupe (C1-C6)alkyle, aryle ou aryl-(C1-C6)alkyle, et ^ R21 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe (C1-C6)alkyle, aryle ou hétéroaryle, les noyaux aryle et hétéroaryle dudit groupe étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe OH, CN, NO2, NH2, CO2H, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, (C1-C6)halogénoalkyle, (C1-C6)halogénoalcoxy, aryle, aryloxy, aryl-(C1-C6)alkyle, aryl-(C1-C6)alcoxy, hétéroaryle, hétérocycle, CO2-((C1-C6)alkyle), NH-((C1-C6)alkyle), et NHSO2- ((C1-C6)alkyle) ; et/ou étant éventuellement accolés à un hétérocycle, les noyaux hétérocycle de l'ensemble étant éventuellement substitués par un groupe oxo (=0) et/ou (Ci-C6)-alkyle. Selon un autre mode de réalisation particulier, les composés de l'invention 5 pourront répondre à la formule (Ia) suivante : ou à un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour laquelle : R2 et R3 sont tels que définis précédemment, et 10 R5, R6, R7, R8 et R9 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe OH, CN, NO2, NH2, CO2H, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)alcoxy, (Ci-C6)halogénoalkyle, (CIC6)halogénoalcoxy, aryle, aryloxy, aryl-(Ci-C6)alkyle, aryl-(Ci-C6)alcoxy, hétéroaryle, hétérocycle, CO2-((Ci-C6)alkyle), NH-((Ci-C6)alkyle), et NHSO2- 15 ((Ci-C6)alkyle), et notamment représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe OH, (CIC6)alcoxy tel que méthoxy, (Ci-C6)alkyle tel que méthyle, et (CIC6)halogénoalkyle tel que CF3. 20 Les composés de l'invention pourront être choisis notamment parmi les composés cités dans le tableau I suivant : 25 Tableau I HO OH Ô I N N/ H 2 N HO OH Ô 3 N HO OH Ô N N/ H HO OH Ô N 4 OH HO Ô N N NH2 \ 6 HO 7 N\ OH H H 8 N\ OH Ô Ô H \ 9 N~ OH O N* H OH O Il N* O- 10 N\ N/ N H HO 11 N OH N H2 HO H OH 12 N~ Ô Ô HO H OH Br 13 N\ H HO 14 N\ OH H 15 II I OH O O N Il N+ \ O- N H 16 N OH NH2 H \O 17 N\ OH HO H OH 18 N\ O / N I N H OH 19 N N N HO OH 20 N N N H 21 N\ OH CI H 22 N\ OH s / /N I N N H 23 O N/ N OH H 24 N\ N/ /N N H 25 N \ fNH NH 26 \\O N~ \ N NN/ / N H 27 \O NN \ N/ •OH / NH 28 / N/ N H 29 N~ /O- O / H 30 \\O N NN/ HN / 31 HO NN~ Ô OH / 32 HO NN/ / / NH 33 N N* ,o- H HO N \ \ 34 N H/ HO 35 N~ H 36 N\ O / H HN / N \ 37 H \O 38 N\ O \ H 39 HO N\ H 40 HO N \ N H 41 \O N\ N\ / \ / NH o N V \/ ~O 42 N\ 43 N\ HO N/ NH 44 N \ O HO N/ / NH 45 HO N\ O \ H 46 H2N O OH H 47 HO N\ N~ N N H 48 HO N\ S / N H 49 HO N HN H \ 50 N \ H HO 51 HO N H 52 N \ S / HO H 3 H 2N N~ H HO ~N \\ ,IIN 54 N\ H HO HN 55 \ /N N\ HO N/ N H - N 56 N\ HO /N\ \/ 57 HO N\ HN 58 HCI - N HO H /N\ \ N / HCl 59 N \ H HO 60 N \ O N H / CI N \ O / 61 CI N NH 62 N \ O / H N F F F 63 N \ O / N N H Br 64 N \ O / F FF / O N/ N 65 N \ N / N NH O 66 N ~\ N% /^ N/ 67 N \ O / \ N / N/ NH CI CI HN~ 68 HCI N~ / N/ N H HO 69 Hpf~ 0 0 N \ \ HO NH /\ON \ 70 HO N N/ H 71 HO / O\ 72 N O N\ HO H 73 ~N\ N\ H HO O / N\ 74 /N HO N H / O O / N \ 75 / HO Z N/ N H F 76 F N\ O / N HO N H 77 N\ O OH / / HO NH F O N \ \ 78 N/ / HO 79 N\ O OH O / / N/ NH HO 80 HO N ~ F NH2 / / O N~ NH O N\ 81 N/ / ~NH / HO F 26 82 HO \N N\ O / N H 83 HO \ N O / N F H N\ 84 HO N\ N H F N N 85 0 / N\ HO H F O N 86 O / N H HO F \ o HCI 87 O / HO / I \ N F H /N\ HCI H N 88 N / I \ N \N N/ H HO F 89 HO N\ O / F 90 Br N Br O / N HO F N H 91 /N\ HCI \N/ H HO N\ / I \ N \N N/ F H 92 HO O / H F 93 HO O / NH2 F H 94 N\ O H -O \N+-O 95 0 N~ \ \ N H 96 HO N N H BrH N N N 97 HO O N\ o N/ N H N\ o 98 /N N/ N H N N/ I HN/ N 99 N NH2 \ H O NH2 N \ \ 100 HO N H H / N-N // \ 101 N / N HO N\ F H 29 102 N N H BrH N N HO N N 103 N \ HO N N/ H \ N N BrH O / 104 HO N F NH2 H N NH2 105 HO F \ \ N N H 106 HO N \ HN N BrH \ H 107 HO N\ F HN BrH 0 N / \ H 108 N H S N N/ HO F N ~N H 109 HO N \ F O S~ O NH \ H 110 HO N \ F O H N\ \ H 111 O OH HO F O NH2 112 HO N/ /N F N 113 HN HO/ O O / HO H F N \ N H2 114 HO F N \ N H 115 HO N \ F N N N \ \ N H 116 HO N~ F \N/ N H 117 HO N\ O / \ Br F N H HCI H N 118 N N N J N H HO F 119 N N~ N \ N\ \ \ N HO H F 120 N\ N / /N N H N HO F 121 N /N\ BrH H NH2 HO N/ /N F N H 122 NH2 Cl 7 H N 0 Hn F 123 H N~ N\ \ H HO F NH2 H Cl 124 N /N N/ N HO H F HN HCI NH O 125 N\ \ HO H F HCI HN 126 HO \ 'N N\ O \ H F H Cl (IIII:; 127 HO N \ N~ F \N 128 HN H Cl N HO N/ N F 129 HCI ~N O~ O N O H HO N F ~N N H `N H 130 HO N\ H HN H Cl F 131 HO N N \N~ N F H N I / N HCI 132 HO R--- S o /N N F N/ N 133 HO H2N O N N N F N H 134 HO N \ NH2 HCI 0 7' \ N F 135 HO N C N N HO^O H N O NI N H 136 HO N \N/ ~N HO O O 137 HO N Na* O O\// O / F 35 H HCI N \NH 138 N \ \ H HO F HN HCI 139 NH - •' O N\ \ HO N N/ F H 140 O HCI N H O N \ HO H F 141 N O N N N H O F o N 142 o N \ H HO F _0 N 0 143 N\ Hn N/ N F 36 295117 H2N / S 150 N\ H HO F N 151 N N N N HO F 152 HCI H N N HO N N F 153 \ OH O N \N N/ H HO F / H B rH N\ 154 N\ \ \ F ! HO F NH2 BrH \,ä/1,N2 N 0 155 HO N \ F \ F H 156 HO N\ OH F H 157 HN~ HCI O / NN/ N H 158 \ N* N \ H HCI O F N / H \ N / N 159 HO N\ O / F \ N / HCI H N 160 H2N F 161 / H HCI \ N\ N / N\ F \ F N /N F N 162 HCI N N \ \ HO F /NH2 N 163 N \ HO F HN 164 HO N BrH / NH2 \ F 165 HO N F HCI N H N N N 40 166 HO N~ F OH N 167 HO N\ (iii)' s HCI H F 168 HO N O N H CI \ F NH 169 N HCI N HO N\ O / F \ 170 HO F H 171 HO O N F H N 172 HN HCI N\ H HO F 173 /0- / o N' H N\ S HO F 174 N\ O / / H 175 Br N\ \ /N\ BrH HO H / N N N 176 HO N\ / \/ \ H HCI H N \ 177 HO N\ \ N / F HCI H \ N / HCI 178 N\ H HO F HCI NH 179 N N H HO F HCI \ H N / 180 HCI N\ HO Cl /N N/ N H HCI H / N\ 181 H Cl HO N\ NH2 F \ F 182 HO HCI F H H Cl N N/ /N N 183 HO O N O / NH2 N \ F H N OH 681 \ N \ I0H / N \ N H H N OH \ N \ zHN N 881 Ha8 HN\` H OH \ N \ ZHN L81 \H /N\ H \ N ,OH \ N N \ ZHN I0H 981 N H H o ZH OH S81 \ N Ha8 N \ H N H N OH 1781 \ s \ N v £17 ZLTTS6Z H2 BrH N 0 190 N NH2 HO F N N BrH 191 HO N F NH2 N N HCI 192 N NH2 \ HO Cl H HHCI 193 HO N \ /N\ F F N/ NH2 N/ N 194 HO N\ F NH2 HCI H 195 H HCI N N NH2 H HO F 196 HCI N /N\ \ s H HO N\ F 197 HCI / H \ o N \ N \ N HO F H Cl H / N\ 198 HO N \ N / \ F Z O Ô 199 Cl Z F / H BrH N H2 HO N \ / N N 200 BrH \ N NH2 N~ H HO F 201 \ /N\ H N / HO N F H 202 HCI /N\ \N/ H HO N F i NH2 Z N H 203 Omo - rNO HCI F N NH2 HO N N H 204 HO HN S HCI N \ F / H 205 /\o O O / /N N~ N 206 HO N\ F / H HCI N\ H N 207 N\ H HCI I N N HN N H / \N/HCI H N \ 208 N\ // N F O H H / N\ 209 \ °11 N N\ HO F \ N H 210 / HCI N \ O/ HO N\ NH2 H F H /N\HCI N HCI O/ 211 N\ NH2 HO F /N\ H HCI N 212 N NH2 F ` \ F / N N F H N\HCI HCI O/ 213 N\ \ H HO F 214 HO O O / /N N/ N H HO 215 \O O O / \ /N HO N/ N H 216 / H HCI N N\ N F / N N H F H HCI / N\ 217 \ N Cl N\ /N N N H F 218 /N\ HCI H F N Ô Z N\ HO /N N/ N H F 219 N\ H HCI S N \ \N/ H H HCI N N 220 \ s N\ \ N H 221 H HCI s N\ \ N N \ F ` \ F F /N N N 222 \N N\ /N\ HCI H F H \ N 223 HO O O / \ H 224 HO N\ O / / \ H 225 N\ \ H HCI N N/ F N/ N H F H HCI 226 / \N/ NH2 N\ Ô N \ HO F \ N H HCI \ / N \ 227 \ N/ N H F / H HCI \ N\ N / 228 CI F N\ F I ! \ N N H 229 N\ \N/ BrH OH H N N/ F 230 HO N\ F H HCI / N \ \ N / 52 /N\ HCI H N 231 HO N N H HCI 232 N /N\ N\ O N/ O N \ N H H 233 / H HCI \ N\ N / / N NH2 H N F H 234 /N\ H HCI N N \ N F H 235 HO N \ / H HCI \ N \ \ F N / \ O- Z Ô 2951172 0 236 / H HCI \ N\ Ô Z N \ / HO H F / H HCI \ N N\ / 237 N NH2 \O H F \ /N\ BrH H N/ 238 IO HO H F H HCI 239 N O N ~N O F N H H /N\ \ N / 240 F N\ N HCI F \ N HO F F / H HCI \ N \ N / 241 N C H3 / \ N \N N/ HO F 242 H /N\ HCI \N/ F N / \ N F\ F / N N H 243 Ne N /N\ HCI s N \N/ \ H H N N 244 HO N F / H HCI N \ F Z F Ô /N\ N/ HCI \ H 245 F O 0 \ F / \ F N N H s 246 F F / H BrH HO \ N \ /N N N N / 247 N \ H HCI \ \ / \ H OH 248 F N \ \ N HCI N F\ 0 N N H F N F \ \ F F 249 N HN ® N N HCI H 250 / H HCI \ N\ N/ F N / N \ F F /N N H 251 HO /N\ HCI \/ N H H N N/ 252 F O / /N\ HCI F \ \N/ \ F H N N H H2N HCI N 0 253 F N\ / \ F N / N H F 254 N /N\ HCI \N/ /N H N N/ HO CI O N 255 O / \ N\ F F F \ / N N 256 HCI / N\ O \ N / N H Z HO N\ F Ô H 257 HCI / H \ o N \ \ N \ /N F N / N F j N/ F O 258 HCI / H N \ N / \ O N\ / j O 259 O O / H 260 HO F N \ N N H H HCI \/ 261 N N 6 I H O 262 O / N H 263 / H HCI \ N\ N/ N \N N/ H cl CI 264 /N\ HCI H N N F / \ N \N N/ F H / H HCI \ N\ N/ 265 N\ / H N\ H F O 266 H2N H HO / N\ HCI \ N / 267 N / \ N CI \N N/ H F 268 N\ \ H N / \ HO CI O N 269 O / N \ F\ \ F N N F La présente invention a également pour objet un composé selon de formule (I) tel que défini ci-dessus, y compris les composés suivants : CI CI OMe NH2 NH2 EtO2C N \N \N Ph N N Ph N N Ph N N Ph N N et pour son utilisation en tant que médicament, notamment destiné au traitement d'un 5 cancer. La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, y compris les composés suivants : CI CI OMe CI 10 pour la fabrication d'un médicament, notamment destiné au traitement du cancer. La présente invention concerne également une méthode de traitement du cancer comprenant l'administration à une personne en ayant besoin d'une dose efficace d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, y compris les 15 composés suivants : CI OMe Cl EtO2C CI NH2 NH2 EtO2C ~N /N N Ph N N Ph N N Ph N N et EtO2C EtO2C Ph La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, y compris les composés suivants : CI OMe CI EtO2C Ph N N Ph N N Ph N N Ph N N et H 5 et un excipient pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être formulées notamment pour une administration orale ou par injection, lesdites compositions étant destinées aux mammifères, y compris l'homme. 10 L'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains. Les composés de l'invention en tant que principes actifs peuvent être utilisés à des doses comprises entre 0,01 mg et 1000 mg par jour, donnés en une seule dose une fois par jour ou administrés en plusieurs doses tout au long de la 15 journée, par exemple deux fois par jour en doses égales. La dose administrée par jour est avantageusement comprise entre 5 mg et 500 mg, encore plus avantageusement entre 10 mg et 200 mg. Il peut être nécessaire d'utiliser des doses sortant de ces gammes ce dont l'homme du métier peut se rendre compte lui-même. 20 Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent comprendre en outre au moins un autre principe actif, tel qu'un agent anticancéreux. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant : 25 (i) au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, y compris les composés suivants : OMe NH2 NH2 EtO2C Ph et CI EtO2C Ph 10 (1) au moins un autre principe actif, tel qu'un agent anticancéreux, en tant que produit de combinaison, pour une utilisation simultanée, séparée ou 5 étalée dans le temps. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus pour son utilisation en tant que médicament, notamment destiné au traitement d'un cancer. La présente invention a enfin pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (I), ledit procédé comprenant une réaction de condensation entre R4 1 N, H2N /N ( RI-C(0)-CH2-R° (II), R2-CHO (III) et R3 (IV), pour donner le composé de formule (V) suivant : 15 suivie d'une étape d'oxydation. La réaction d'oxydation pourra être réalisée en présence d'un oxydant usuel bien connu de l'homme du métier, tel que MnO2, CAN ou DDQ. Des étapes supplémentaires de fonctionnalisation, protection, déprotection de la molécule, bien connues de l'homme du métier, peuvent être nécessaires. Notamment, les composés de formule (I) seront préparés de préférence avec 10 R° = NO2, CN, CO2-((Ci-C6)alkyle) ou SO2-((Ci-C6)alkyle). Les composés de fomule (I) pour lesquels R° = C(=NH)CH3 pourront être préparés à partir de composés de formule (I) pour lesquels R° = CN par réaction de ce groupement notamment avec MeLi (voir protocole E18). Les composés de fomule (I) pour lesquels R° = CONH2 pourront être préparés à partir de composés de formule (I) pour 15 lesquels R° = CN par hydrolyse de ce groupement notamment en présence d'acide phosphorique (voir protocole E26). Les composés de fomule (I) pour lesquels R° = CO2H pourront être préparés à partir des esters correspondants (composés de formule (I) pour lesquels R° = CO2-((C1-C6)alkyle)) par des techniques bien connues de l'homme du métier et notamment dans les conditions du protocole El. 20 Les synthèses des composés de formule (II), (III) et (IV), lorsqu'ils ne sont pas commerciaux, sont plus particulièrement décrites dans les exemples qui suivent, qui servent à illuster l'invention et non à en limiter la portée. 25 EXEMPLES : I û Synthèse des composés de l'invention La réaction de condensation pour donner les pyrazolopyridines peut être 30 représentée par le schéma suivant donné à titre illustratif, sachant que la première 625 étape peut être obtenue selon la méthode décrite dans la demande internationale de Mitsubishi WO 2004/14910. R4 R2 R3 R2 R3 R1 f~ Ro + R \/O + H2N i N Ro N oxydation Ro N H R~^N^N N R3 R4 R4 (II) (III) (IV) 3 (V) (I) Sans que la portée de l'invention soit limitée à un mécanisme réactionnel 5 particulier, il apparaît que la formation des composés selon la présente invention se déroule selon un processus impliquant les trois étapes suivantes : R 2 _O Etapel + o R2 R3 Etape2 R°v Etape3 , N IN R~ N^N R1~NN H R4 R4 (V) (I) Etape 1) Formation de l'intermédiaire de formule (VI), par réaction d'un groupe méthylène activé par un reste électro-attracteur de formule (II) avec 10 l'aldéhyde de formule (III) éventuellement en présence d'un catalyseur basique, acide ou métallique de type minéral comme le carbonate de potassium. La réaction s'effectue dans tout type de solvant (acétonitrile, butanol, éthanol, etc.), notamment à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du solvant, et éventuellement en présence de sel fondu tel que NH4OAc. 15 Etape 2) Condensation cyclisante de l'intermédiaire de formule (VI) avec l'aminopyrazole (IV) dans les mêmes conditions que dans l'étape 1 pour former la dihydropyridine de formule (V). Etape 3) Oxydation du produit en présence éventuellement d'un oxydant tel que MnO2, CAN, DDQ, etc., pour donner la pyrazolopyridine correspondante dans 20 tout type de solvant (CH2C12, DMSO, etc.), notamment à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du solvant. R2 R3 Bien qu'il soit plus commode d'un point de vue pratique de former in situ les composés intermédiaires de formules (VI) et (V) en faisant réagir ensemble les trois co-réactifs de départ, on pourrait, sans sortir du cadre de la présente invention, préparer le composé de formule (VI) extemporanément, dans une première étape, par réaction du composé à méthylène activé (II) avec l'aldéhyde (III), puis effectuer, dans les conditions adéquates, la réaction de cet intermédiaire avec l'aminopyrazole de formule (IV). A) Synthèse des cétonitriles, céto-esters, et céto-sulfones de formule (II) Les composés à méthylène activé de départ de formule (II) sont des produits bien connus de l'homme de métier qui peuvent être préparés par divers procédés décrits dans la littérature. a) Synthèse des cétonitriles Ainsi, les dérivés cyanométhyle utilisés comme produits de départ pour la préparation des pyrazolopyridines peuvent être préparés par la méthode décrite dans J. Org. Chem, 46, 783, 1981 ; Eur. J. Med. Chem., 31, 3, 1996 ; Tetrahedron Leu., 24, 5023, 1983 (dont l'enseignement est incorporé par référence dans la présente demande), par réaction d'un ester avec l'acétonitrile en présence d'un dérivé organométallique d'un métal alcalin, tels que les alkyllithiums (N-butyllithium), au sein d'un solvant organique comme le tétrahydrofuranne, à basse température. Procédure générale Al : oyOR + CH3CN n-BuLi ,_ R~ THF/-78°C Exemple de synthèse selon la procédure Al : o A une solution de 4,4 g (108,6 mmol, 5,7 mL) d'acétonitrile dilué dans 50 mL de tétrahydrofuranne anhydre sont ajoutés goutte à goutte à -78°C sous argon 27,1 mL d'une solution de N-butyllithium (2.5M dans l'hexane, 67,8 mmol), le CN 3-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)-3-oxopropanenitrile CN mélange réactionnel est agité 30 min à -78°C, puis 5 g (27,15 mmol) de 2-fluoro-4-méthoxybenzoate de méthyle dilué dans 30 mL de tétrahydrofuranne sont ajoutés à -78°C goutte à goutte au mélange réactionnel. Celui-ci est agité pendant 2 h à -78°C, puis une solution d'acide chlorhydrique 1M est ajoutée, et le produit est extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le solide est trituré dans 15 mL de méthanol pour donner 4,4 g (84 %) de 3-(2-fluoro-4-méthoxyphényl)-3-oxopropanenitrile sous forme d'un solide beige. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 194,2 1H-RMN : 6Hpm 400 MHz, CDC13 : 7,98 (1H, t, CH.), 6.83 (1H, dd, CH.), 6,68 (1H, dd, CH.), 4,05 (2H, d, CH2), 3,91 (3H, s, CH3). Les composés ci-dessous sont obtenus également selon la procédure Al : NC Cl O F 4-(3-chloro-2,6-d ifl uorophe nyl)- 3-oxobutanenitrile CN F OMe 3-(5-methylisoxazol-3-yl)-3- 3-(5-chloro-2-fluorophenyl)-3- 3-(3-bromo-4-methoxyphenyl)-3- oxopropanenitrile oxopropanenitrile oxopropanenitrile O F F NC F 3-(2,5-difluorophenyl)-3- oxopropanenitrile O Cl NC Cl 3-(2,3-dichlorophenyl)-3- oxopropanenitrile F F 3-(3-chloro-2,6-difluorophenyl)- 3-oxo-4-(2,3,6- 3-oxopropanenitrile trifluorophenyl)butanenitrile O O O NC F 3-oxo-3-(2,3,6-trifluorophenyl)propanenitrile F O F NC O F NC Cl NC O F NC Cl 3-(2,3-difluorophenyl)- 3-oxopropanenitrile 3-(3-chloro-2-fluorophenyl)- F 3-oxopropanenitrile NC 3-oxo-4-phenylbutanenitrile 0 NC NCv _.s ( NI3oc NBoc NC OMe N / tert-butyl4-(2- F OMe 4-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)-3- tert-butyl4-(5-(2-cyanoacetyl)thiazol- cyanoacetyl)piperidine-1- 3-(2,6-difluoro-4- oxobutanenitrile 2-yl)piperidine-1-carboxylate carboxylate methoxyphenyl)-3-oxopropanenitrile O O NC Cl NC.~N ~CIO NC . F NC OMe F ' N H 3-(2-chloropyridin-4-yl)-3- oxopropanenitrile 3-(6-chloropyridin-3-yl)-3-oxopropanenitrile F 3-(3,5-d ifl u oro-4-methoxyphe nyl)-3-oxopropanenitrile 3-(6-fluoro-1 H-indol-5-yl)-3-oxopropanenitrile NC O F NC O NBoc H N tert-butyl 4-(4-(2- 3-(1H-indazol-5-yl)- cyanoacetyl)phenyl)piperazine- 3-oxopropanenitrile 1-carboxylate NO2 3-(2-fluoro-4-nitrophenyl)- 3-(furan-3-yl)-3- 3-oxopropanenitrile oxopropanenitrile O NC NC 3-(2-methylfu ra n-3-yl)-3- oxopropanenitrile O O NC` NCJ~N O ùS 3-oxo-3-(thiazol-4-yl)propanenitrile NC O 3-(4-(be nzyloxy)phe nyl)-3- oxopropanenitrile O F NC F 3-(4-(benzyloxy)-2,3,5,6- tetraf lu orophe nyl)-3-oxopropa ne n itrile O 3-(4-(be n zyloxy)-3, 5- d i me th yl ph e nyl)-3-oxop ropa ne n itr i l e O 3-(4-(be nzyloxy)-3-methyl phe nyl)-3- oxopropanenitrile NC NC Tous les composés sont obtenus à partir des esters correspondants à l'exception des composés de type indole ou indazole qui sont réalisés à partir d'un 5 ester préalablement protégé par un groupement protecteur silylé (TIPS) ou par un groupement Boc comme décrit ci-après. Synthèse du 3-(6-fluoro-lH-indol-5-yl)-3-oxopropanenitrile: n-Bu Li CH3CN THF/-78°C n-Bu Li TIPSCI sec-Bu Li THF/-78°C CO(OEt)2 NC 3-(6-fluoro-1 H-indol-5-yl)- N 3-oxopropanenitrile H 6-fluoro-1-(triisopropylsilyl)-1 H-indole A une solution de 400 mg (2,96 mmol) de 6-fluoroindole dissous dans 6 mL de tétrahydrofuranne anhydre est ajouté goutte à goutte à -78°C sous argon 1,18 mL d'une solution de N-butyllithium (2.5M dans l'hexane, 2,96 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant 5 min à -78°C, puis 634 µL (2,96 mmol) de chlorure de triisopropylsilane sont ajoutés à -78°C goutte à goutte au mélange réactionnel. Celui- ci est agité pendant 20 min à température ambiante, puis de l'eau est ajoutée. Le produit est extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle : 99/1) pour donner 760 mg (89 %) de 6-fluoro-1-triisopropylsilylindole sous forme d'une huile incolore. 1H-RMN : 6H pm 400 MHz, CDC13 : 7,52 (1H, dd, CH.), 7,22 (1H, d, CH.), 7,18 (1H, d, CHom), 6,88 (1H, t, CHom), 6,59 (1H, d, CHom), 1,68 (3H, sept, 3 x CH), 1,14 (18H, d, 6 x CH3). o EtO 6-fluoro-1-(triisopropylsilyl)-1 H-indole-5-carboxylate d'éthyle A une solution de 760 mg (2,61 mmol) de 6-fluoro-1-triisopropylsilylindole dissous dans 6 mL de tétra-hydrofuranne anhydre sont ajoutés goutte à goutte à-20 78°C sous argon 2,01 mL d'une solution de sec-butyllithium (1.3M dans le cyclohexane, 2,01 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant 2 h à -78°C, puis 500 µL (3,15 mmol) de diéthyle carbonate sont ajoutés à -78°C goutte à goutte au mélange réactionnel. Celui-ci est agité pendant 5 h en laissant remonter doucement la température, puis une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium est ajoutée. Le produit est extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle : 97/3) pour donner 445 mg (46 %) de 5-carboéthoxy-6-fluoro-1-triisopropylsilylindole sous forme d'une huile incolore. 1H-RMN : 6Hpm 400 MHz, CDC13 : 8,21 (1H, d, CH.), 7,26 (1H, d, CH.), 7,19 (1H, d, CH°m), 6,66 (1H, d, CH°m), 4,40 (2H, q, CH2), 1,67 (3H, sept, 3 x CH), 1,41 (3H, t, CH3), 1,14 (18H, d, 6 x CH3). NC F N 3-(6-fluoro-1H-indol-5-yl)-3-oxopropanenitrile A une solution de 690 µL (13,2 mmol) d'acétonitrile dilué dans 10 mL de tétrahydrofuranne anhydre sont ajoutés goutte à goutte à -78°C sous argon 3,3 mL d'une solution de N-butyllithium (2.5M dans l'hexane, 8,25 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant 30 min à -78°C, puis une solution de 1,2 g (3,3 mmol) de 5-carboéthoxy-6-fluoro-1-triisopropylsilylindole dissous dans 3 mL de tétrahydrofuranne est ajoutée à -78°C goutte à goutte au mélange réactionnel. Celui-ci est agité pendant 2 h à -78°C, puis une solution d'acide chlorhydrique 1M est ajoutée, et le produit est extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies avant addition de 3,5 mL d'une solution de fluorure de tétrabutylammonium (1M dans le tétrahydrofuranne). Le mélange réactionnel est agité pendant 30 min à température ambiante, puis de l'eau est ajoutée. Le produit est extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle : 4/6) pour donner 5 318 mg (48 %) de 3-(1H-indazol-5-yl)-3-oxopropanenitrile sous forme d'un solide blanc. 1H-RMN : bH pm 400 MHz, DMSO : 11,58 (1H, sl, NH), 8,17 (1H, s, CHarom), 7,48 (1H, s, CH°m), 7,28 (1H, d, CH°m), 6,62 (1H, s, CH°m), 4,61 (2H, s, CH2). Synthèse du 3-(1H-indazol-5-yl)-3-oxopropanenitrile: o o Boc2O DMAP, NEt3 MeO n-Bu Li CH3CN THF/-78°C N H 3-(1 H-indazol-5-yl)-3-oxopropanenitrile MeO NC MeO ~Ô O 1 -tert-butyl 5-methyl 1 H-indazole-1,5-dicarboxylate 10 A une solution de 735 mg (4,17 mmol) de 5-carbométhoxyindazole dissous dans 20 mL de tétrahydro-furanne sont ajoutés respectivement 824 µL (6,26 mmol) de triéthylamine, 102 mg (0,834 mmol) de 4-diméthylamino-pyridine. La solution est refroidie dans un bain de glace avant addition de 1,09 g (5 mmol) de dicarbonate de di-tert-butyle. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 h, 15 puis dilué avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Le produit est extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, puis évaporées. Le résidu est trituré dans un minimum de méthanol, et le solide est filtré pour donner 650 mg (57 %) de 1-tertbutyl 5-méthyl 1H-indazole-1,5-dicarboxylate sous forme d'un solide marron. 20 1H-RMN : bH pm 400 MHz, DMSO : 8,56-8,52 (2H, m, CH°m), 8,18-8,15 (2H, m, CH°m), 3,90 (3H, s, CH3), 1,65 (9H, s, 3 x CH3). NC N 3-(1H-indazol-5-yl)-3-oxopropanenitrile H A une solution de 788 µL (14,8 mmol) d'acétonitrile dilué dans 10 mL de 25 tétrahydrofuranne anhydre sont ajoutés goutte à goutte à -65°C sous argon 5,76 mL d'une solution de N-butyllithium (1.6M dans l'hexane, 9,22 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant 30 min à -65°C, puis une solution de 650 mg (3,69 mmol) de 1-tert-butyl 5-méthyl 1H-indazole-1,5-dicarboxylate dissous dans 20 mL de tétrahydrofuranne est joutée à -78°C goutte à goutte au mélange réactionnel. Celui-ci est agité pendant 5 h à -65°C, puis de l'eau est ajoutée et le produit est extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle : 7/3 à 5/5) pour donner 300 mg (44 %) de 3-(1H-indazol-5-yl)-3-oxopropanenitrile sous forme d'un solide marron clair. 1H-RMN : bH pm 400 MHz, DMSO : 13,5 (1H, sl, NH), 8,48 (1H, s, CHarom), 8,30 (1H, s, CH°m), 7,88 (1H, d, CH°m), 7,63 (1H, d, CH°m), 4,79 (2H, sl, CH2). Procédure générale A2 : Ces mêmes produits peuvent êtres préparés en deux étapes en formant une a-halogéno-cétone intermédiaire à partir de la cétone correspondante en présence d'un agent d'halogénation comme le dibrome ou CuBr2, suivi d'une cyanation avec KCN ou le cyanure de triméthylsilyle (TMSCN). Exemple de synthèse selon la procédure A2 en 2 étapes : O A une solution de 5 g (32,44 mmol) de 1-(2-fluoro-4-hydroxyphényl)éthanone dissous dans 140 mL de dioxane anhydre sont ajoutés goutte à goutte 5,7 g (35,68 mmol, 1,83 mL) de dibrome à 0°C sous argon. Le mélange réactionnel est porté à 70°C pendant 3 h. Le solvant est concentré par évaporation sous vide et le solide est recristallisé dans 40 mL de 1,2-dichloroéthane pour donner 5,67 g (75 %) de 2-bromo-1-(2-fluoro-4-hydroxyphényl)éthanone sous forme d'un solide violet. LCMS (ESI, m/z) : (M-1) 233,2 2-bromo-1-(2-fluoro-4-hyd roxyphenyl )ethanone CN o HO iH-RMN : bH pm 400 MHz, DMSO : 11,02 (1H, s, OH), 7,81 (1H, t, CHom), 6,74 (1H, dd, CH.om), 6,67 (1H, dd, CH.om), 4,70 (2H, d, CH2). CN HO F 3-(2-fluoro-4-hydroxyphenyl)-3-oxopropanenitrile A une solution de 2,5 g (10,73 mmol) de 2-bromo-l-(2-fluoro-4-hydroxyphényl)éthanone dans 100 mL d'acétonitrile sont ajoutés respectivement 1,2 g (11,8 mmol) de cyanure de triméthylsilyle et 12,3 mL (12,3 mmol) d'une solution de fluorure de tétrabutyl-ammonium (1M dans le THF). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 h, puis dilué avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Le produit est extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, puis évaporées. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle : 5/5) pour donner 1,2 g (62 %) de 3-(2-fluoro-4-hydroxyphényl)-3-oxopropanenitrile sous forme d'un solide jaune. LCMS (ESI, m/z) : (M-1) 178,2 1H-RMN : bH pm 400 MHz, DMSO : 11,09 (1H, s, OH), 7,79 (1H, t, CHazom), 6,75 (1H, dd, CHom), 6,66 (1H, dd, CHom), 4,49 (2H, s, CH2). Les composés ci-dessous sont obtenus également selon la procédure A2 : F OBn 3-(4-(benzyloxy)-2-fluorophenyD- 3-oxopropanenitrile NC NC OH 3-(4-hydroxy-3-methylphenyl)- 3-oxopropanenitrile NC OMe 3-(4-methoxynaphthalen-1- yl)-3-oxopropa nen itrile OH 3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)- 3-oxopropanenitrile OH 3-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)-3-oxopropanenitrile OH F OH 3-(4-hydroxy-2-methylphenyl)- 3-(5-chloro-2-fluoro-4- 3-oxopropanenitrile hydroxyphenyl)-3-oxopropanenitrile NC NC o O 3-oxo-3-(2-oxo-2,3- dihydrobenzo[d]oxazol-5- yl)propanenitrile NC NC o CN 3-oxo-3-(2-oxoindolin-6-yl)propanenitrile 4-(2-cyanoacetyl)benzonitrile b) Synthèse des céto-esters Les céto-esters utilisés comme produits de départ pour la préparation des 5 pyrazolopyridine peuvent être préparés par la méthode décrite dans la littérature par Clay Ronald J., Synthesis, 1993, 3, 290-2 (dont l'enseignement est incorporé par référence dans la présente demande). Procédure générale A3 O,CI 1 + R1 MgCl2, NEt3 EtO2CCO2K THF ÇO2Et 10 Exemple de synthèse selon la procédure A3 : MeO CO2Et 3-(2-fluoro-4-methoxyphényD-3-oxopropanoate d'éthyle A une solution de 12,34 g (72,5 mmol) de 3-éthoxy-3-oxopropanoate de potassium en suspension dans 150 mL d'acétonitrile anhydre sont ajoutés à -0°C 15 sous argon 10,11 mL (72,5 mmol) de triéthylamine et 8,28 g (87 mmol) de chlorure de magnésium(II). Le mélange réactionnel est agité pendant 5 h à température ambiante, puis à 0°C une solution de 5,47 g (29 mmol) de chlorure de 2-fluoro-4-méthoxybenzoyle dissous dans 30 mL d'acétonitrile est ajoutée ainsi que 4,45 mL (31,9 mmol) de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 h à température ambiante, puis une solution d'acide chlorhydrique 1M est ajoutée jusqu'à disparition de la suspension. Le produit est extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle : 85/15) pour donner 5,46 g (78 %) de 3-(2- fluoro-4-méthoxyphényl)-3-oxopropanoate d'éthyle sous forme d'une huile jaune qui cristallise avec le temps. iH-RMN : 6H pm 400 MHz, DMSO : 7,94 (1H, t, CH.), 6,77 (1H, dd, CHarom), 6,60 (1H, dd, CHom), 4,21 (2H, q, CH2), 3,93 (2H, d, CH2,), 3,86 (3H, s, CH3), 1,26 (3H, t, CH3). Le composé ci-dessous a été obtenu également selon la procédure A3 : F COZEt F F 3-oxo-3-(2,3,6- trifluorophényl)propanoate d'éthyle Procédure générale A4 (Par analogie avec Sircar, I. ; Duell, B. L. ; Bodowski, G. ; Bristol, J. A. ; Evans, D. B., J. Med. Chem., 1985, 28, 1405-1413). o NaH + O O THF OBn OBn Exemple de synthèse selon la procédure A4 : o 3-(4-(benzyloxy)-3-fluorophényl)-3-oxopropanoate de methyle A une suspension de 0,64 g (22,8 mmol) d'hydrure de sodium dans du THF anhydre (12 mL) sont ajoutés 5,00 g (22,3 mmol) de 1-[4-(benzyloxy)-2-fluorophényl]éthanone dans le THF (43 mL). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 h. Puis 2,17 g (24,1 mmol) de diméthyle carbonate sont ajoutés. Le mélange est ensuite porté au reflux pendant 18 h. Après refroidissement, 100 mL d'eau sont ajoutés et la solution est amenée à pH 6 par ajout d'acide acétique. La phase aqueuse est extraite plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées, puis évaporées. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle : 6/4) pour donner 2,00 g (30 %) de 3-(4-(benzyloxy)-2-fluorophényl)-3-oxopropanoate de méthyle sous forme d'un solide gris. LCMS (ESI, m/z) : (M-1) 301,01 c) Synthèse des céto-sulfones Les cétosulfones utilisées comme produits de départ pour la préparation des pyrazolopyridines peuvent être préparées par la méthode inspirée de la littérature par Ibarra C. Alvarerz et al., Journal of Organic Chemistry, 1989, 54(23), 5620-3 (dont l'enseignement est incorporé par référence dans la présente demande). Procédure générale A5 74 0 MeLi + S 0 THF O McO2SR1 Cl O~~R1 [SO2Me2 peut être remplacé par SO2Me((Ci-C6)alkyl)e pour obtenir des cétosulfones avec d'autres substituants alkyle que méthyle en suivant le protocole décrit 25 dans Jeffrey et al. Tetrahedron 1984, 40, 1135-1140.] Exemple de synthèse selon la procédure A5 : 1-(2-fluoro-4-méthoxyphényl)-2-(méthylsulfonyl)éthanone MeO S°2Me A une solution de 4,15 g (44,07 mmol) de diméthylsulfone dans 140 mL de tétrahydrofuranne anhydre sont ajoutés goutte à goutte à -10°C sous argon 24 mL d'une solution de méthyllithium (1.6M dans de l'éther diéthylique, 38,2 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant 15 min à température ambiante, puis le mélange réactionnel est refroidi à -60°C. Une solution de 5,54 g (29,38 mmol) de chlorure de 2-fluoro-4-méthoxybenzoyle dissous dans 60 mL de tétrahydrofuranne est alors ajoutée goutte à goutte au mélange réactionnel. Celui-ci est agité pendant 4 h entre -60°C et 0°C, puis une solution d'acide chlorhydrique 1M est ajoutée. Le produit est extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est trituré dans un minimum de méthanol et le solide est filtré pour donner 3,33 g (46 %) de 1-(2-fluoro-4-méthoxyphényl)-2-(méthylsulfonyl)éthanone sous forme d'un solide blanc. 1H-RMN : bH pm 400 MHz, DMSO : 7,90 (1H, t, CH°m), 7,03-6,90 (2H, m, CH.), 4,93 (2H, s, CH2), 3,88 (3H, s, CH3), 3,13 (3H, s, CH3). B) Synthèse des aldéhydes de formule (III) Les aldéhydes de départ de formule (III) sont des produits bien connus de l'homme de métier qui peuvent être préparés par divers procédés décrits dans la littérature. Ci-dessous figurent les aldéhydes et leurs procédés d'obtention non décrits dans la littérature et utilisés dans la présente invention. Procédure générale B1 HO + ROH Exemple de synthèse selon la procédure B1 : 4-(3-(4-formylphénoxy)propyl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle A 0,5 g (2,05 mmol) de tert-butyl 4-(3-hydroxypropyl)pipérazine-lcarboxylate, 0,3 g (2,46 mmol) de 4-hydroxybenzaldéhyde et 1 g (3,07 mmol) de triphényl-phosphine supportée (3 mmol/g de résine) diluée dans 14,5 mL de tétrahydrofuranne anhydre est ajouté goutte à goutte à 0°C sous argon 0,614 mL (3,07 mmol) de diisopropyldiazene-1,2-dicarboxylate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 20 h. Le solide est filtré, puis rincé avec du dichlorométhane. Le filtrat est concentré et dilué dans une solution d'hydroxyde de sodium (1M), et le produit est extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle : 4/6 à 100 % d'acétate d'éthyle) pour donner 0,58 g de 4-(3-(4-formylphénoxy)propyl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle sous forme d'une huile incolore. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 348,9 1H-RMN : 6Hpm 400 MHz, DMSO : 9,87 (1H, s, CHO), 7,86 (2H, d, CHarom), 7,12 (2H, d, CH.), 4,13 (2H, t, CH2), 3,28-3,31 (4H, m, 2CH2), 2,44 (2H, t, CH2), 2,31-2,34 (4H, m, 2CH2), 1,91 (2H, q, CH2), 1,40 (9H, s, 3CH3). Les composés ci-dessous sont obtenus selon la procédure B1 : \ /ù\ /N- \ O Nù\ MeO 4-(3-(diméthylamino)propoxy)- 3-méthoxybenzaldehyde Procédure générale B2 4-(3- morpholinopropoxy) benzaldehyde y N N X` Y o \ 0y0 N~ + MsCI Et3N CH2Cl2 OyO N,^ X ;Y + o. NH Y OH Y OMs NaH DMF Exemples de synthèse selon la procédure B2 en 2 étapes o °~ ,N l O's'. o O \ 4-(méthylsulfonyloxy)pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle A 1 g (4,97 mmol) de 4-hydroxypipéridine-1-carboxylate de tert-butyle dilué dans 12,5 mL de dichloro-méthane anhydre sont ajoutés goutte à goutte à 0°C 718 µL de triéthylamine (4,97 mmol), puis 385 µL (4,97 mmol) de chlorure de méthanesulfonyle et enfin 6 mg (49,6 µmol) de 4-diméthylamino-pyridine (DMAP). La solution est agitée à température ambiante pendant 20 h, puis de l'eau est ajoutée et le produit est extrait plusieurs fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées pour donner 1,39 g de 4-(méthylsulfonyloxy)pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle sous forme d'un solide blanc. 1H-RMN : 6Hpm 400 MHz, CDC13 : 4,89-4,94 (1H, m, CH), 3,71-3,76 (2H, m, CH2), 3,31-3,37 (2H, m, CH2), 3,07-3,08 (3H, m, CH3), 1,95-2,04 (2H, m, CH2), 1,81-1,89 (2H, m, CH2), 1,50 (9H, s, 3CH3). I O o \ /r Ç-0 4-(4-formyl-1H-imidazol-1-ybpipéridine-1-carboxylate de tert-butyle A 137 mg d'imidazole-4-carboxaldéhyde dilués dans 2 mL de diméthylformamide anhydre sous argon sont ajoutés à 0°C par portions 63 mg d'hydrure de sodium (60 % dans l'huile minérale). Le mélange réactionnel est agité pendant 45 min à 0°C, puis 400 mg de 4-(méthylsulfonyloxy)pipéridine-1- 15 carboxylate de tert-butyle sont ajoutés par portions, et la solution est portée à 100°C pendant 15 h. De l'eau est ajoutée, puis le produit est extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant 20 cyclohexane/acétate d'éthyle : 2/8 à 100 % d'acétate d'éthyle) pour donner 92 mg de 4- (4- formyl- 1 H-imidaz ol- 1- yl)pipéridine- 1-c arboxylate de tert-butyle sous forme d'une huile incolore. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 280,4 1H-RMN : bH pm 400 MHz, CDC13 : 9,90 (1H, s, CHO), 7,70 (1H, d, CHaz.°m), 7,66 25 (1H, d, CH°m), 4,28-4,39 (2H, m, CH2), 4,12-4,20 (1H, m, CH), 2,85-2,92 (2H, m, CH2), 2,11-2,15 (2H, m, CH2), 1,81-1,92 (2H, m, CH2), 1,50 (9H, s, 3CH3). \ ~ rN \0 N 0 \ / 'N% 4-(4-formyl-1H-pyrazol-1-ybpipéridine-1-carboxylate de tert-butyle LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 224,3 (-tBu)10 1H-RMN : 6H pm 400 MHz, CDC13: 9,88 (1H, s, CHO), 8,00 (1H, s, CH.), 7,99 (1H, s, CH.), 4,23-4,36 (3H, m, CH, CH2), 2,85-2,97 (2H, m, CH2), 2,16-2,20 (2H, m, CH2), 1,88-1,98 (2H, m, CH2), 1,49 (9H, s, 3CH3). Procédure particulière B3 F F YF o\ N" >ùO' ' O O \ 4-(trifluorométhylsulfonyloxy)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate de tert-butyle A 3 mL (2M, 6,02 mmol) de diisopropylamidure de lithium dilué dans 20 mL de tétrahydrofuranne anhydre est ajouté goutte à goutte à -78°C sous atmosphère inerte 1 g (5,02 mmol)de 4-oxopipéridine-1-carboxylate de tert-butyle. La solution est agitée 10 min à -78°C, puis 1,97 g (5,52 mmol) de 1,1,1-trifluoro-N-phényl-N-(trifluorométhylsulfonyl)methanesulfonamide dilué dans 5 mL de tétrahydrofuranne anhydre est ajouté goutte à goutte à -78°C. La solution est agitée pendant 1 h à û 78°C, 4 h à température ambiante, puis piégée avec une solution saturée de carbonate de potassium. Le produit est extrait plusieurs fois avec de l'éther diéthylique. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution d'hydroxyde de sodium 1M, de l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle : 8/2) pour donner 0,63 g de 4-(trifluorométhylsulfonyloxy)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune. 1H-RMN : 6H pm 400 MHz, DMSO : 6,01-6,04 (1H, m, CH), 3,98-4,00 (2H, m, CH2), 3,55 (2H, t, CH2), 2,40-2,43 (2H, m, CH2), 1,42 (9H, s, 3CH3). 4-(4-formylphényl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate de tert-butyle A 400 mg (2,67 mmol) d'acide 4-formyl-phénylboronique dilué dans un mélange diméthoxyéthane/eau (40 mL/4 mL) sont ajoutés respectivement 1,33 g (5,78 mmol) de 4-(trifluorométhylsulfonyloxy)-5,6-dihydropyridine-1(2H)- carboxylate de tert-butyle , 154 mg (0,133 mmol) de palladium tétrakistriphénylphosphine et 1,74 g (5,34 mmol) de carbonate de césium. La solution est purgée sous argon, puis agitée à 80°C pendant 18 h, filtrée sur Célite avec de l'acétate d'éthyle. Le filtrat est lavé à l'eau, puis avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle : 85/15 à 70/30) pour donner 677 mg de 4-(4-formylphényl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune. 1H-RMN : bH pm 400 MHz, DMSO : 9,99 (1H, s, CHO), 7,89 (2H, d, CHarom), 7,67 (2H, d, CH°m), 6,38-6,41 (1H, m, CH), 4,03-4,06 (2H, m, CH2), 3,56 (2H, t, CH2), 2,52-2,54 (2H, m, CH2), 1,44 (9H, s, 3CH3). Procédure générale B4 (Procédure décrite par Peter Magdolen et al., Tetrahedron, 2001, 57, 4781-5.) K2CO3 + RaRbNH DMF Rb.Ne( //O 14. Exemple de synthèse selon la procédure B4 : O NON ùO 4-(4-formyl-2-méthoxyphényl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle A 400 mg (2,60 mmol) de 4-fluoro-3-méthoxybenzaldéhyde dilué dans 10 mL de diméthylsulfoxyde sont ajoutés respectivement 483 mg (2,60 mmol) de tert-butyl pipérazine-1-carboxylate, puis 394 mg (2,85 mmol) de carbonate de potassium. La solution est chauffée à 90°C pendant 40 h, puis de l'eau est ajoutée, et 25 le produit est extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant cylohexane/acétate d'éthyle : 8/2) pour donner 425 mg de 4-(4-formyl-2-méthoxyphényl)pipérazine-1-carboxylate de tertbutyle sous forme d'une huile incolore. 20 5 LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 321,1 1H-RMN : 8Hpm 400 MHz, DMSO : 9,84 (1H, s, CHO), 7,50 (1H, dd, CHazom), 7,38 (1H, d, CH.), 7,05 (1H, d, CH.), 3,87 (3H, s, CH3), 3,45-3,48 (4H, m, 2CH2), 3,08-3,11 (4H, m, 2CH2), 1,43 (9H, s, 3CH3). Les composés ci-dessous sont obtenus selon la procédure B4 : r r NO2 O\ Nù p+ O~ ® Nù p~ O~ ® Nù p " v 0 v 0 \ù/ 0 HN 80 4-(3-fluoro-4- formylphényl)pipérazine-1- carboxylate de tert-butyle 4-(2-fluoro-4- formylphényl)pipérazine-1- carboxylate de tert-butyle 4-(2-nitro-4- formylphényl)pipérazine-1- carboxylate de tert-butyle N / \ O N\ù/N H yOy o 4-((2- (diméthylamino)éthyl)(mét hyl)amino)benzaldéhyde 4-(4-(pyrrolidin-1-yl)pipéridin- 1-yl)benzaldéhyde (S)-1-(4-formylphényl)pyrrolid in-3- ylcarbamate de tert-butyle 10 Procédure générale B5 (Par analogie avec Prim, D. et Kirrsch, G., Tetrahedron, 1999, 55, 1405- 1413.) HN /--\ S H RN) Exemple de synthèse selon la procédure B5 : o ~N N O S'~O 4-(5-formylthiophèn-2-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle 15 Une suspension de 1,09 g (5,7 mmol) de 5-bromothiophène-2-carboxaldéhyde et de 3,19 g (17,1 mmol) de pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle dans 30 mL d'eau est chauffée au reflux pendant 48 h. La phase aqueuse est extraite trois fois avec du chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées, puis évaporées. Le résidu est purifié par 20 chromatographie sur silice (gradient MeOH dans le dichlorométhane : 5 à 10 %) pour donner 0,80 g (70 %) de 5-(pipérazin-l-yl)thiophène-2-carboxaldehyde sous forme d'un solide gris-bleu. A une solution de 0,80 g (4,08 mmol) de 5-(pipérazin-1-yl)thiophène-2-carboxaldehyde dans l'éthanol (45 mL) est ajouté 0,71 g (4,08 mmol) de Boc2O. Le mélange est agité à température ambiante pendant 24 h. Le mélange est ensuite évaporé, dissous avec 100 mL d'eau, et la phase aqueuse est extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées, puis évaporées pour donner 1,21 g (100 %) de 4-(5-formylthiophèn-2-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle. 1H-RMN : bH pm 400 MHz, DMSO : 9,51 (1H, s, CHO), 7,73 (1H, d, CH°m), 6,38 (1H, d, CH.), 3,49-3,47 (4H, m, CH2), 3,36-3,34 (4H, m, CH2), 1,40 (9H, s, t-Bu). Le composé ci-dessous a également été obtenu selon la procédure B5 : S NO 5-(4-méthylpipérazin-1- yl)thiophène-2- carboxaldéhyde Procédure particulière B6 ,N ~NH2 o ù.s DMF / K2CO3 CN ,N /-\ Ois \_J 2-(4-méthylpipérazin-1-yl)thiazole-5-carboxaldéhyde CI Dans un ballon de 25 mL on introduit 0,5 g de 2-aminothiazole-5-carboxaldéhyde, 1,35 g de K2CO3 dans 5 mL de DMF. Après dissolution, on ajoute 0,901 g d'hydrochlorure de 2-chloro-N-(2-chloroethyl)-N-méthylethanamine . On laisse à température ambiante pendant 1 h, puis on chauffe à 90°C pendant 5 h. Le mélange est ensuite évaporé, dissous avec 100 mL d'eau, et la phase aqueuse est extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées, puis évaporées pour donner 420 mg (50 %) de 2-(4- méthylpipérazin-1-yl)thiazole-5-carboxaldéhyde . 1H-RMN : 6Hpm 400 MHz, DMSO : 9,70 (1H, s), 8,13 (1H, s), 3,60 (4H, m), 2,43 (4H, m), 2,24 (3H, s). Procédure générale B7 : HO-,/--p //O PPh3 / NBS X = O, NCH3 o // Exemple de synthèse selon la procédure B7 : \ /O O 5-((4-methylpipérazin-1-yl)méthyl)furanne-2-carboxaldéhyde A une solution de 3,4 g (26,7 mmol) de 5-(hydroxyméthyl)furanne-2-carboxaldéhyde et 7,78 g (29,4 mmol) de triphénylphosphine dans 300 mL de dichlorométhane à -5°C sont ajoutés 5,28 g (29,4 mmol) de N-bromosuccinimide en 10 min. Le mélange est agité à -5°C pendant 30 min. Le mélange est ensuite concentré et le résidu est purifié par chromatographie sur silice (cyclohexane/AcOEt : 7/3) pour donner 4,38 g (87 %) de 5-(bromométhyl)furanne-2-carboxaldéhyde sous forme d'un solide marron. A une solution de 0,20 g (1,1 mmol) de 5-(bromométhyl)furanne-2-carboxaldéhyde dans le dioxane anhydre (10 mL) sont ajoutés 261 µL (0,24 g, 2,3 mmol) de 1-méthylpipérazine. Le mélange est agité à température ambiante pendant 30 min. Le précipité formé est filtré et rincé au dioxane. Le filtrat est concentré, repris au dichlorométhane et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : NH4OH 7N dans le MeOH/CH2C12, 5/95) pour donner 0,12 g (55 %) de 5-((4-méthylpipérazine-l-yl)méthyl)-furanne-2- carboxaldéhyde sous forme d'un solide orange. 1H-RMN : bH pm 400 MHz, CDC13 : 9,57 (1H, d, CHO), 7,19 (1H, d, CH.), 6,44 25 (1H, d, CH.), 3,64 (2H, s, NCH2), 2,54 (4H, m, 2NCH2) , 2,45 (4H, d, 2NCH2), 2,26 (3H, s, NCH3). Le composé ci-dessous est également obtenu selon la procédure B7 : 0 5-(morpholinométhyl)furanne-2-carboxaldéhyde C) Synthèse des amino-pyrazoles de formule (IV) : Les aminopyrazoles de départ de formule (IV) sont des produits bien connus de l'homme de métier qui peuvent être préparés par divers procédés décrits dans la littérature. Ci-dessous figurent les aminopyrazoles et leurs procédés d'obtention non décrits dans la littérature et utilisés dans la présente invention. Procédure générale Cl : R3~o Ethanol + NH NH / 2 2 reflux H2N N,N CN H Exemple de synthèse selon la procédure Cl : N N^NH Boc NH2 4-(5-amino-1H-pyrazol-3-yl)pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle A 1 g (3,96 mmol) de 4-(2-cyanoacetyl)pipéridine-1-carboxylate de tert- butyle obtenu selon la procédure A2 dilué dans 10 mL d'éthanol sont ajoutés 992 mg (19,82 mmol) d'hydrate d'hydrazine. La solution est portée au reflux pendant 3 h, et le solvant est concentré pour donner 1 g de 4-(5-amino-lH-pyrazol-3-yl)pipéridine-1-carboxylate.de tert-butyle. 1H-RMN : bH pm 400 MHz, CDC13 : 5,47 (1H, s, CHom), 4,12-4,23 (2H, m, CH2), 3,19 (2H, sl, NH2), 2,78-2,86 (2H, m, CH2), 2,68-2,75 (1H, m, CH), 1,89-1,94 (2H, m, CH2), 1,53-1,64 (2H, m, CH2), 1,49 (9H, s, 3CH3).25 Les composés ci-dessous sont obtenus également selon la procédure Cl : F NH2 NùNH ~ / NH2 BocN CI^N 3-(2,3,6-trifluorobenzyl)-1 H-pyrazol-5-amine3-(6-chloropyridin-3-yl)-1 H-pyrazol-5-amine 4-(5-(5-amino-1 H-pyrazol-3-yl)thiazol-2-yl)pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle NH2 Cl 3-(5-méthylisoxazol-3- BocN 3-(2-chloropyridin-4-yI)- yl)-1H-pyrazol-5-amine 1 H-pyrazol-5-amine 4-(4-(5-amino-1 H-pyrazol-3-yl)phényl)pipérazi ne-1-carboxylate de tert-butyle NH2 NH2 NH2 3-benzyl-1 H-pyrazol-5-amine Procédure générale C2 : O HO" \\~NO2 Curtius BocHN NO2 H2/Pd BocHN NH2 y- y- NùNR4 tert-BuOH NûNR4 methanol NûNR4 Exemple de synthèse selon la procédure C2 en 2 étapes : H Ou N Il NO2 O NùNH 5-nitro-1H-pyrazol-3-ylcarbamate de tert-butyle A 10 g (63,66 mmol) d'acide 5-nitro-lH-pyrazole-3-carboxylique sont ajoutés respectivement 39 mL de tert-butanol, 27,44 mL (127,3 mmol) de diphénylphosphorazidate et 17,7 mL (127,32 mmol) de triéthylamine. La solution est portée au reflux pendant 8 h, puis une solution aqueuse saturée de carbonate potassium est ajoutée jusqu'à un pH de 8, et le produit est extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu obtenu est trituré dans du méthanol pour donner 4,38 g de 5-nitro-1H-pyrazol-3-ylcarbamate de tertùbutyle sous forme d'un solide jaune. Le filtrat est concentré et purifié par chromatographie sur silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle : 7/3) pour donner 1,49 g supplémentaires de 5-nitro-1H-pyrazol-3-ylcarbamate de tertùbutyle sous forme d'un solide jaune. LCMS (ESI, m/z) : (M-1) 227,2 1H-RMN : bH pm 400 MHz, DMSO : 13,47 (1H, sl, NH), 10,35 (1H, sl, NH), 6,46 (1H, s, CHom), 1,49 (9H, s, 3CH3). H Ou N Il NH2 O NùNH 5-amino-1H-pyrazol-3-ylcarbamate de tert-butyle A 5,88 g (25,77 mmol) de 5-nitro-1H-pyrazol-3-ylcarbamate de tert-butyle dilué dans 145 mL de méthanol sont ajoutés sous atmosphère inerte 600 mg de palladium sur charbon (10 %), puis le mélange réactionnel est agité sous atmosphère d'hydrogène pendant 24 h. La solution est filtrée sur célite et rincée avec de l'acétate d'éthyle. Le filtrat est concentré pour donner 4,93 g de 5-amino-1H-pyrazol-3-ylcarbamate de tert-butyle sous forme d'un solide gris. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 199,2 1H-RMN : 6H pm 400 MHz, DMSO : 10,70 (1H, sl, NH), 9,12 (1H, sl, NH), 5,32 (1H, s, CHom), 4,82 (2H, sl, NH2), 1,42 (9H, s, 3CH3). Procédure générale C3 : R2 Exemple de synthèse selon la procédure C3 : i HNùN O N-méthoxy-N-méthyl-5-nitro-1 H-pyrazole-3-carboxamide A 20,4 g (130,31 mmol) d'acide 5-nitro-lH-pyrazole-3-carboxylique en suspension dans 530 mL de 1,2-dichloroéthane sont ajoutés respectivement 28,36 mL (390,93 mmol) de chlorure de thionyle et 4 mL de diméthylformamide. La suspension est agitée au reflux pendant 8 h. Puis le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante et le précipité filtré. Celui-ci est remis en suspension dans 330 mL de dichlorométhane, puis sont ajoutés successivement 15,25 g (156,37 mmol) d'hydrochlorure de N,O-diméthylhydroxylamine et 39,56 g (390,93 mmol) de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 h à température ambiante, de l'eau est ajoutée et le produit est extrait plusieurs fois avec du dichlorométhane, puis avec un mélange dichlorométhane/méthanol (90/10). Les 02N N phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées pour donner 23,88 g de N-méthoxy-N-méthyl-5-nitro-1H-pyrazole-3-carboxamide sous forme d'un solide blanc. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 201,1 1H-RMN : bH pm 400 MHz, DMSO : 14,72 (1H, sl, NH), 7,33 (1H, s, CHom), 3,77 (3H, s, CH3), 3,27 (3H, s, CH3). i HNùN c H2N o 5-amino-N-méthoxy-N-méthyl-1H-pyrazole-3-carboxamide 6,40 g (32,00 mmol) de N-méthoxy-N-méthyl-5-nitro-1H-pyrazole-3- carboxamide sont dissous dans 500 mL d'un mélange tétrahydrofuranne/méthanol (50/50). La solution est purgée sous argon et 220 mg de palladium sur charbon (10 %) sont ajoutés. La solution est ensuite dégazée avec de l'hydrogène, puis agitée sous atmosphère d'hydrogène pendant 18 h. Après dégazage avec de l'argon, la solution est filtrée sur Célite et le solvant est concentré pour donner 5,2 g de 5- amino-N-méthoxy-N-méthyl-1H-pyrazole-3-carboxamide sous forme d'un solide blanc. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 171,07 1H-RMN : 6Hpm 400 MHz, DMSO : 12,22 (1H, sl, NH), 5,96 (1H, sl, CH.), 4,72 (2H, sl, NH2), 3,37 (3H, s, CH3), 3,31 (3H, s, CH3). Les composés ci-dessous sont obtenus également selon la procédure C3 : HNùN H \ N H2N O 4-((5-amino-1 H-pyrazole-3- carboxamido)méthyl)pipérid ine-1- carboxylate de tert-butyle HNùN H \ N~ H2N N O 5-amino-N-méthyl-1 H - pyrazole-3-carboxamide Procédure générale C4 : (Méthode décrite par V. G. Nenaidenko et al., Russian Journal of Organic Chemistry, 2004, 40(10), 1518-20.) NH2NH2.H20 CuCI, CI3CCN NH2NH2.H20 Ethanol H2N CI CN Exemple de synthèse selon la procédure C4 : o /--\ )ùN\ /N CN 4-(4-(2-chloro-2-cyanovinyl)phényl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle CI A une solution d'hydrate d'hydrazine diluée dans 16 mL de diméthylsulfoxyde sous argon est ajoutée goutte à goutte une solution de 4,76 g (16,41 mmol) de 4-(4-formylphényl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle dissous dans 32 mL de diméthylsulfoxyde. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 h avant d'être refroidi dans un bain de glace. Sont alors ajoutés successivement 11,45 mL (82 mmol) de triéthylamine, 162 mg de chlorure de cuivre(I), puis en 5 min une solution de 8,23 mL (82 mmol) de trichloroacétonitrile diluée dans 16 mL de diméthylsulfoxyde. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 h, puis versé sur une solution aqueuse 0.1N d'acide chlorhydrique. Le produit est extrait plusieurs fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle : 8/2) pour donner 1,52 g (26 %) de 4-(4-(2-chloro-2-cyanovinyl)phényl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle sous forme d'un solide jaune (mélange des deux isomères Z/E). 1H-RMN : 6Hpm 400 MHz, CDC13 : 7,70 (2H, d, CHom), 7,18 (1H, s, CHom), 6,87 (2H, d, CHom), 3,51-3,45 (4H, m, 2 x CH2), 3,35-3,25 (4H, m, 2 x CH2), 1,49 (9H, s, C(CH3)3). (33 %) 7,62 (2H, d, CH.om), 7,21 (1H, s, CH.om), 6,87 (2H, d, CH.om), 3,51-3,45 (4H, m, 2 x CH2), 3,35-3,25 (4H, m, 2 x CH2), 1,49 (9H, s, C(CH3)3). (66 %) o /--\ )ùN\ /N o 4-(4-(5-amino-1 H-pyrazol-3- NH2 yl)phényl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle N-.NH25 A 1,52 g (4,37 mmol) de 4-(4-(2-chloro-2-cyanovinyl)phényl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle dilué dans 20 mL d'éthanol est ajouté 1,06 mL (17,48 mmol) d'hydrate d'hydrazine. La solution est portée au reflux pendant 5 h, 20 mL d'eau sont ajoutés, et le solide est filtré et séché sous vide pour donner 1,16 g de 4-(4-(5-amino-1H-pyrazol-3-yl)phényl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle. 1H-RMN : 6Hpm 400 MHz, DMSO : 11,68 (1H, sl, NH), 7,49 (2H, d, CH.), 6,94 (2H, d, CH.om), 5,65 (1H, sl, CH.om), 4,62 (2H, sl, NH2), 3,49-3,41 (4H, m, 2 x CH2), 3,16-3,07 (4H, m, 2 x CH2), 1,42 (9H, s, C(CH3)3). Le composé ci-dessous est également obtenu selon la procédure C4 : 0 0 N NûNH 4-(3-(5-amino-1 H-pyrazol-3-yl)phényl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle D) Synthèse des Pyrazolopyridines (PZP) de formule (I) a) Réaction de condensation entre les composés (II), (III) et (IV) suivie d'une oxydation Procédure générale Dl : O R4 R2 Ro ,N Acétonitrile\ R~^NON R3 H R4 (V) (I) R1 ' + N 1 1 N Exemples de synthèse selon la procédure D1: oro LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 646,4 1H-RMN : 6H pm 400 MHz, DMSO : 11,81 (1H, sl, NH), 9,81 (1H, sl, NH), 9,19 (1H, sl, NH), 7,39 (1H, t, CHom), 7,06 (2H, d, CHom), 6,95 (1H, dd, CHom), 6,86-6,90 (3H, m, CH om), 4,84 (1H, s, CH), 3,83 (3H, s, CH3), 3,43-3,45 (4H, m, 2CH2), 3,05-3,08 (4H, m, 2CH2), 2,08 (18H, s, 6CH3). o~o CI O F 3-(6-ch loropyrid in-3-yl)-6-(2-fl uoro-4-méthoxyphényl)-4-méthyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carbonitrile 10 1H-RMN : 6Hpm 400 MHz, DMSO : 14,61 (1H, sl, NH), 8,76 (1H, d, CH.), 8,24 (1H, dd, CHom), 7,73 (1H, d, CHom), 7,59 (1H, t, CHom), 7,07 (1H, dd, CHom), 6,99 (1H, dd, CHom), 3,88 (3H, s, CH3), 2,67 (3H, s, CH3). O F 5-cyano-6-(2-fl uoro-4-méthoxyphényl)-N- méthoxy-N,4-diméthyl-1 H-pyrazolo[3,4- b]pyridine-3-carboxamide CI MeO et 4-(6-chloropyrid in-3-yl)-6-(2-fl uoro-4-méthoxyphényl)-3- méthyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carbonitrile 1H-RMN : 6Hpm 400 MHz, DMSO : 14,13 (1H, sl, NH), 8,75 (1H, d, CH om), 8,25 (1H, dd, CHom), 7,83 (1H, d, CHom), 7,63 (1H, t, CHom), 7,06 (1H, dd, CHom), 6,99 (1H, dd, CH.om), 3,87 (3H, s, CH3), 2,08 (3H, s, CH3). 4-(4-f l u o ro p h é n y l)-6-(4-méthoxyphényl)-3-mét h y l-5 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carbonitrile 1H-RMN : 6Hpm 400 MHz, DMSO : 13,91 (1H, sl, NH), 7,87 (2H, d, CH om), 7,74-7,67 (2H, m, CHazom), 7,46 (2H, m, CHazom), 7,12 (2H, d, CHarom), 3,85 (3H, s, CH3), 2,00 (3H, s, CH3). 4-(4-(5-cyano-6-(2-fluoro-4-hydroxyphényl)-3-méthyl-1 H- pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-2-nitrophényl)pipérazine-1- carboxylate de tert-butyle 10 1H-RMN : 6H pm 400 MHz, DMSO: 13,98 (1H, sl, NH), 10,46 (1H, sl, OH), 8,17 (1H, s, CHazom), 7,87 (1H, d, CHarom), 7,54-7,46 (2H, m, CHazom), 6,79 (1H, d, CHom), 6,74 (1H, d, CHom), 3,53-3,43 (4H, m, 2 x CH2), 3,21-3,11 (4H, m, 2 x CH2), 2,12 (3H, s, CH3), 1,43 (9H, s, 3 x CH3). MeO MeO \N N H MeO 4-(5-bromofu ran ne-2-yl)-5-cyano-6-(2-fluoro- 4-méthoxyphényl)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin- 3-ylcarbamate de tell-butyle 1H-RMN : 6H pm 400 MHz, DMSO : 14,12 (1H, sl, NH), 9,62 (1H, sl, NH), 7,63 (1H, t, CHom), 7,31 (1H, d, CHom), 7,08 (1H, dd, CHom), 6,99 (1H, dd, CHom), 6,95 (1H, d, CHom), 3,88 (3H, s, CH3), 1,30 (9H, s, 3 x CH3). 1H-RMN : 6Hpm 400 MHz, DMSO : 14,34 (1H, sl, NH), 7,90-7,74 (1H, m, CH om), 7,52 (1H, s, CHom), 7,51-7,39 (1H, m, CHom), 7,06 (1H, s, CHom), 2,54 (3H, s, CH3). 10 Procédure générale D2 F 4-(5-bromofu ran ne-2-yl)-3-méthyl-6- (2,3,6-trifluorophényl)-1 H- pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carbonitrile R4 O Rz O H2N~N RI-1---R°+ + ,N H R3 R2 R3 R° N N R4 NH4OAc 120°C à sec MnO2 CH2Cl2 Exemple de synthèse selon la procédure D2 : oyo- CNR N N' 4-(4-(4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)phényl)- H 3-méthyl-6-(2,3,6-trifluorophényl)-4,7-dihydro-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate d'éthyle Dans un tube scellé sont additionnés 1,5 g (6,09 mmol) de 3-oxo-3-(2,3,6-trifluorophényl)propanoate d'éthyle, 1,77 g (6,09 mmol) de 4-(4-formylphényl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle , 592 mg (6,09 mmol) de 3-amino-5-méthyl-pyrazole et 1,17 g (15,23 mmol) d'acétate d'ammonium. Le mélange est porté à 120°C à sec (c'est-à-dire sans solvant) pendant 1 h. La solution est placée à température ambiante, puis le solide est dissous dans un mélange eau/acétate d'éthyle. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont mélangées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle : 3/7) pour donner 2,27 g (56 %) de 4-(4-(4-(tert-butoxycarbonyl)pipérazin-l-yl)phényl)-3-méthyl-6-(2,3, 6-trifluorophényl)-4,7-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate d'éthyle sous forme d'une poudre jaune clair qui contient 1 éq. d'acétate d'éthyle. 1H-RMN : bH pm 400 MHz, DMSO : 11,77 (1H, sl, NH), 9,68 (1H, d, NH), 7,60- 7,48 (1H, m, CH.), 7,22-7,14 (1H, m, CH.), 7,12 (2H, d, CH.), 6,85 (2H, dd, CH°m), 5,04 (1H, d, CH), 3,75-3,51 (2H, m, CH2), 3,48-3,39 (4H, m, 2 x CH2), 3,07-2,99 (4H, m, 2 x CH2), 1,95 (3H, d, CH3), 1,42 (9H, s, 3 x CH3,), 0,77 (3H, t, CH3). >-oyo CNJ A 2,2 g (3,68 mmol) de 4-(4-(4-(tert-butoxycarbonyl)pipérazin-l-yl)phényl)-3-méthyl-6-(2,3, 6-trifluorophényl)-4,7-dihydro-1H-pyrazolo [3,4-b]pyridine-5-carboxylate d'éthyle en solution dans 50 mL de dichlorométhane est ajouté 1,6 g (18,41 mmol) d'oxyde de manganèse. Le mélange réactionnel est passé au bain à 25 ultrasons pendant 5 min, puis agité à température ambiante 20 h. Il est filtré sur silice N N 4-(4-(4-(tert-butoxycarbonyl)pipérazin-1- H y0phényl)-3-méthyl-6-(2,3,6-trifluorophényl)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate d'éthyle20 (éluant cylohexane/acétate d'éthyle : 6/4) pour donner 2 g (91 %) de 4-(4-(4-(tertbutoxycarbonyl)pipérazin-1-yl)phényl)-3-méthyl-6-(2,3, 6-trifluorophényl)-1Hpyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide jaune. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 644,4 1H-RMN : 6Hpm 400 MHz, DMSO : 13,74 (1H, sl, NH), 7,72-7,61 (1H, m, CH om), 7,34-7,24 (3H, m, CHazom), 7,06 (2H, d, CHazom), 3,77 (2H, q, CH2), 3,51-3,44 (4H, m, 2 x CH2), 3,26-3,18 (4H, m, 2 x CH2), 2,08 (3H, d, CH3), 1,43 (9H, s, 3 x CH3,), 0,70 (3H, t, CH3). Procédure générale D3 Piperidine, AcOH R° R4 1. n-Butanol R2 R3 H2N~N O Cyclohexane RI 120°C R1 f' R° R2yo M R2 + ,N N N 2. DDQ reflux H R3 R4 Exemple de synthèse selon la procédure D3 : Dans un ballon de 100 mL surmonté d'un appareil de Dean-Stark et d'un réfrigérant sont mélangés 3,00 g (13,5 mmol) de 3-(4-méthoxyphényl)-3-oxopropanoate d'éthyle, 1,06 g (9,6 mmol) de 5-méthylfuranne-2-carboxaldéhyde, 193 µL (1,06 g, 3,4 mmol) d'acide acétique et 200 µL (0,17 g, 2,0 mmol) de pipéridine dans le cyclohexane (40 mL). Le mélange est porté au reflux pendant 3 h. Après refroidissement, le mélange est dilué avec 100 mL d'acétate d'éthyle et le mélange est lavé successivement avec de l'eau, une solution saturée de NaHCO3 et une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Le 2-(4-methoxybenzoyl)-3-(5-méthylfuranne-2-yl)acrylate d'éthyle est utilisé dans l'étape suivante sans purification. Un mélange de 0,76 g (2,41 mmol) de 2-(4-methoxybenzoyl)-3-(5- méthylfuranne-2-yl)acrylate d'éthyle et de 0,23 g (2,41 mmol) de 3-amino-5-méthyl- N N H 6 4 méthox hén 1 3-méth 14- 5 méth Ifuranne-2- I Yp Y) Y Y Y) 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate d'éthyle pyrazole est chauffé à 140°C dans 6 mL de n-BuOH pendant 24 h. Le mélange est ensuite refroidi à température ambiante et 0,55 g (2,4 mmol) de DDQ dans 6 mL de THF est ajouté. Le mélange est agité à température ambiante pendant 1 h. Le mélange est ensuite versé sur une solution saturée de NaHCO3, puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Le mélange est ensuite purifiée par HPLC en phase inverse pour donner 146 mg (15 %) de 6-(4-méthoxyphényl)-3-méthyl-4-(5-méthylfuranne-2-yl)-1H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridine-5- carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide jaune. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 392,5 iH-RMN : bH pm 400 MHz, DMSO: 13,59 (1H, s, NH), 7,53 (2H, d, CHaz.°m), 7,04 (2H, d, CH°m), 6,74 (1H, d, CH°m), 6,36 (1H, dq, CH°m), 4,03 (2H, q, OCH2), 3,81 (3H, s, OCH3), 2,38 (3H, d, CH3), 2,36 (3H, s, CH3), 0,99 (3H, t, CH3). Il est à noter que les autres composés particuliers cités dans le tableau I précédent et dont la synthèse ne serait pas décrite explicitement sont préparés selon l'une des méthodes Dl, D2 ou D3 précédentes, avec éventuellement une étape de fonctionnalisation ultérieure comme décrit ci-dessous. b) Procédures de fonctionnalisations ultérieures des PZP Procédure générale El : Déprotection du phénol (protégé par un méthyle) R2 R3 R2 R3 BBr3 RO Exemple de synthèse selon la procedure E1 : A 2,15 g (3,34 mmol) de 4-(4-(3-amino-5-cyano-6-(2-fluoro-4-méthoxyphényl)-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridin-4-yl)phényl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle, obtenu selon la procédure Dl et dilué dans 40 mL de 1,2-dichloroéthane, sont ajoutés goutte à goutte à 0°C 16,7 mL d'une solution de tribromoborane (1M dans le dichlorométhane, 16,7 mmol). Le mélange réactionnel est porté à 50°C pendant 8 h, puis du méthanol est ajouté à 0°C et les solvants sont concentrés. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant dichlorométhane/méthanol : 9/1 à dichlorométhane/méthanol/eau : 65/25/4), puis trituré à chaud dans le méthanol pour donner 0,84 g (50 %) d'hydrobromure de 3-amino-6-(2-fluoro-4-hydroxyphényl)- 4- (4- (pipérazin- 1- yl)phényl)- 1H-pyrazolo [3 ,4-b ]pyridine- 5-carbonitrile sous forme d'un solide orange. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 430,4 1H-RMN : bH pm 400 MHz, DMSO : 12,96 (1H, sl, NH), 10,29 (1H, sl, OH), 8,75 (2H, sl, NH2), 7,53 (2H, d, 2CH.°m), 7,46 (1H, t, CH.), 7,22 (2H, d, 2CH.om), 6,78-6,70 (2H, m, 2CHaz.°m),4,75 (2H, sl, NH2), 3,55 (4H, m, 2CH2), 3,28 (4H, m, 2CH2). Procédure générale E2 : Formation d'un chlorhydrate R2 R3 R2 R3 R° HCI i \ N HCI vN N Dioxane F2~^N"N R4 R4 N H hydrobromure de 3-amino-6-(2-fluoro-4-hydroxyphényl)-4-(4- (pipérazin-1-yl)phényl)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carbonitrile HO20 Exemple de synthèse selon la procédure E2 : H N C HCI N A 1 g (1,82 mmol) de 4-(4-(5-cyano-3-méthyl-6-(2,3,6-trifluorophényl)-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridin-4-yl)phényl)pipérazine-l-carboxylate de tert-butyle, obtenu selon la procédure Dl et dilué dans 10 mL de dioxane, sont ajoutés 2,28 mL (9,11 mmol) d'une solution d'acide chlorhydrique (4M dans le dioxane). Le mélange réactionnel est agité pendant 48 h, puis le solide formé est filtré et rincé plusieurs fois dans un mélange acétonitrile/méthanol (95/5) et séché pour donner 0,572 g d'hydrochlorure de 3-méthyl-4-(4-(pipérazin-1-yl)phényl)-6-(2,3,6-trifluorophényl)- 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carbonitrile sous forme d'un solide beige. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 449,0 1H-RMN : 6Hpm 400 MHz, DMSO : 9,36 (2H, sl, NH2), 7,76-7,85 (1H, m, CH.), 7,57 (2H, d, CHom), 7,41-7,47 (1H, m, CHom), 7,20 (2H, d, CHom), 3,56-3,58 (4H, m, 2CH2), 3,22-3,28 (4H, m, 2CH2), 2,16 (3H, s, CH3), 2,21-2,27 (2H, m, CH2). Procédure générale E3 : Déprotection du phénol (protégé par un benzyle) R2 R3 R2 R3 N N' H hydrochlorure de 3-méthyl-4-(4-(pipérazin-1-yl)phényl)-6-(2,3,6-trifluorophényl)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carbonitrile Pd/C N N cyclohexadiène N N R4 R4 BnO HO 2951172 100 Exemple de synthèse selon le protocole E3 : o,ro CNR A une solution de 2,12 g (3,2 mmol) de 4-(4-(6-(4-(benzyloxy)-3-méthylphényl)-5-cyano-3-(furan-2-yl)- 1H-pyrazolo [3 ,4-b]p yridin-4- 5 yl)phényl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle dans un mélange MeOH/CH2C12 sont ajoutés 0,41 g (0,38 mmol) de Pd/C à 10 % et 3 mL (2,57 g, 32,0 mmol) de 1,4-cyclohexadiène. Le mélange est porté au reflux pendant 18 h, puis 0,41 g (0,38 mmol) de Pd/C à 10 % et 3 mL (2,57 g, 32,0 mmol) de 1,4-cyclohexadiène sont ajoutés, et le mélange est porté au reflux pendant 24 h supplémentaires. 0,41 g 10 (0,38 mmol) de Pd/C à 10 % et 3 mL (2,57 g, 32,0 mmol) de 1,4-cyclohexadiène sont ajoutés et le mélange est à nouveau porté au reflux pendant 24 h. Le mélange est ensuite concentré, repris au dichlorométhane, filtré sur célite, puis concentré. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (gradient MeOH dans le dichlorométhane : 0 à 3 %) pour donner 0,92 g (50 %) de 4-(4-(5-cyano-3-(furan-2- 15 yl)- 6- (4-hydroxy-3-méthylphényl)- 1H-pyrazolo [3 ,4-b]p yridin-4- yl)phényl)pipérazine- 1 -carboxylate de tert-butyle sous forme de cristaux jaunes. 1H-RMN : 6H pm 400 MHz, DMSO : 14,39 (1H, sl, NH), 9,92 (1H, sl, OH), 7,68 (1H, d, CHarom), 7,62 (1H, dd, CHarom), 7,40 (1H, m, CHarom), 7,30 (2H, d, CHarom), 6,97 (2H, d, CH.om) , 6,94 (1H, d, CH.om), 6,36 (1H, dd, CH.om), 5,80 (1H, d, 20 CHom), 3,49 (4H, m, 2CH2), 3,24 (4H, m, 2CH2), 2,22 (3H, s, CH3), 1,44 (9H, s, t-Bu). N N 4-(4-(5-cyano-3-(furan-2-yl)-6-(4-hydroxy-3-méthylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- b]pyridin-4-yl)phényl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle25 1 + RaNHRb HO Procédure générale E4 : OH HO EDCI HOBT DMF Exemple de synthèse selon la procédure E4 : HO A 540 mg (1,42 mmol) de (1R,2R)- 2-(5-cyano-6-(2-fluoro-4-hydroxyphényl)-3-méthyl- 1H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-4-yl)cyclopropanecarboxylate d'éthyle obtenu selon la procédure Dl et dilué dans 3 mL de tétrahydrofuranne, sont ajoutés 4,97 mL d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (4M). La solution est agitée à température ambiante pendant 20 h. La phase aqueuse est lavée plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle, puis acidifiée à pH 2 avec une solution d'acide chlorhydrique (1M). Le produit est extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées pour donner 500 mg d'acide (1R,2R)-2-(5-cyano-6-(2-fluoro-4- hydroxyphényl)-3-méthyl-1H-pyrazolo-[3,4-b]pyridine-4-yl) cyclopropanecarboxylique sous forme d'un solide blanc. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 353,1 1H-RMN : bH pm 400 MHz, DMSO 13,80 (1H, sl, NH), 12,38 (1H, sl, COOH), 1: ,39 (1H, sl, OH), 7,41 (1H, dd, CH.om), 6,77 (1H, dd, CH.om), 6,72 (1H, dd, CH.om), 3,02-3,07 (1H, m, CH), 2,68 (3H, s, CH3), 2,16-2,21 (1H, m, CH), 1,62-1,69 (2H, m, CH2). N H Acide (1R,2R)-2-(5-cyano-6-(2-fluoro-4-hydroxyphényl)-3-méthyl-1H-pyrazolo[3, 4-b]pyridin-4-yl)cyclopropanecarboxylique BocN O A 200 mg (0,57 mmol) d'acide (1R,2R)-2-(5-cyano-6-(2-fluoro-4-hydroxyphényl)-3-méthyl- 1H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridine-4- yl)cyclopropanecarboxylique, dilué dans 4 mL de diméthylformamide anhydre, sont ajoutés à 0°C 121 mg (0,57 mmol) de 4-aminopipéridine-1-carboxylate de tertbutyle, 76 mg (0,62 mmol) de N,N-diméthylpyridine-4-amine (DMAP), 110 mg (0,62 mmol) d'hydrochlorure de N,N-diméthyl-N-[(méthylimino)méthylène]propane-1,3-diamine (EDCI) et 84 mg (0,62 mmol) de 1H-benzo[d][1,2,3]triazole-l-ol (HOBT). Le mélange réactionnel est agité 20 h à température ambiante. Le solvant est concentré, de l'eau est ajoutée et le produit extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle : 5/5 à 3/7) pour conduire à 158 mg de 4-((1R,2R)-2-(5- cyano-6-(2-fluoro-4-hydroxyphényl)-3-méthyl-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridin-4-yl)cyclopropanecarboxamido)pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle sous forme d'un solide blanc. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 535,3 1H-RMN : bH pm 400 MHz, DMSO : 13,79 (1H, sl, NH), 10,40 (1H, sl, OH), 8,29 (1H, d, NH), 7,41 (1H, dd, CH.), 6,77 (1H, dd, CH.), 6,72 (1H, dd, CH.), 3,81-3,87 (3H, m, CH2, CH), 2,83-2,95 (2H, m, CH2), 2,65 (3H, s, CH3), 2,10-2,14 (1H, m, CH), 1,49-1,76 (5H, m, 2CH2, CH), 1,41 (9H, s, 3CH3), 1,22-1,34 (2H, m, CH2). HO N H 4-((1R,2R)-2-(5-cyano-6-(2-fluoro-4-hydroxyphényl)-3-méthyl-1H-pyrazolo[3, 4-b]pyridin-4-yl)cyclopropanecarboxamido)pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle 102 \N N H 6-(2-fluoro-4-hydroxyphényl)-4-((1R,2R)-2-(hydroxyméthyl)cyclopropyl) -3-méthyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carbonitrile 2951172 103 A 66 mg (1,74 mmol) de LiAlH4 suspendu dans 3 mL de tétrahydrofuranne anhydre sont ajoutés sous argon à 0°C 132 mg (0,35 mmol) de (1R,2R)-2-(5-cyano-6-(2-fluoro-4-hydroxyphényl)-3-méthyl-1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-4-yl)cyclopropanecarboxylate d'éthyle obtenu selon la procédure Dl. La solution est 5 agitée à température ambiante pendant 2 h, de l'eau est ajoutée et le produit est extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle : 3/7) pour donner 58 mg de 6-(2-fluoro-4-hydroxyphényl)-4-((1R,2R)-2-(hydroxyméthyl)cyclopropyl)- 10 3-méthyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carbonitrile sous forme d'un solide blanc. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 339,37 1H-RMN : bH pm 400 MHz, DMSO : 13,71 (1H, sl, NH), 10,42 (1H, sl, OH), 7,40 (1H, dd, CHar°m), 6,76 (1H, dd, CHar°m), 6,71 (1H, dd, CHar°m), 4,73 (1H, sl, OH), 3,96-3,90 (1H, m, CH2), 3,47-3,41 (1H, m, CH2), 2,73 (3H, s, CH3), 2,46-4,41 (1H, 15 m, CH), 1,78-1,70 (1H, m, CH), 1,30-1,21 (2H, m, CH2). Les composés ci-dessous sont obtenus par une procédure similaire à la procédure E4 selon le schéma réactionnel suivant : O O O OH A 338 mg (1,42 mmol) de 5-cyano-6-(2-fluoro-4-hydroxyphényl)-3-méthyl- 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylate d'éthyle obtenu selon la procédure Dl et dilué dans 3 mL de tétrahydrofuranne sont ajoutés 4,97 mL d'une solution aqueuse 25 d'hydroxyde de sodium (4M). La solution est agitée à température ambiante pendant 20 h. La phase aqueuse est lavée plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle, puis \N N H Acide 5-cyano-6-(2-fluoro-4-hydroxyphényl)-3-méthyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylique + RaNHRb Rb 20 HO 2951172 104 acidifiée à pH 2 avec une solution d'acide chlorhydrique (1M). Le produit est extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées pour donner 200 mg d'acide 5-cyano- 6- (2-fluoro-4-hydroxyphényl)-3-méthyl- 1H-pyrazolo [3 ,4-b]p yridine-4- 5 carboxylique sous forme d'un solide blanc. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 313,9 1H-RMN : bH pm 400 MHz, DMSO : 14,12 (1H, sl, NH), 10,47 (1H, sl, OH), 7,49 (1H, dd, CH°m), 6,80 (1H, dd, CH°m), 6,76 (1H, dd, CH°m), 2,52 (3H, s, CH3). 10 HO A 200 mg (0,57 mmol) d'acide 5-cyano-6-(2-fluoro-4-hydroxyphényl)-3-méthyl-lH-pyrazolo[3,4-b] pyridine-4-carboxylique dilué dans 4 mL de diméthylformamide anhydre sont ajoutés à 0°C 121 mg (0,57 mmol) de pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle , 76 mg (0,62 mmol) de N,N-diméthylpyridine-4-amine 15 (DMAP), 110 mg (0,62 mmol) d'hydrochlorure de N,N-diméthyl-N-[(méthylimino)méthylène]propane-1,3-diamine (EDCI) et 84 mg (0,62 mmol) de 1H-benzo[d][1,2,3]triazole-1-ol (HOBT). Le mélange réactionnel est agité 20 h à température ambiante. Le solvant est concentré, de l'eau est ajoutée et le produit extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, 20 séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle : 5/5 à 3/7) pour donner 158 mg de 4-(5-cyano-6-(2-fluoro-4-hydroxyphényl)-3-méthyl-lH-pyrazolo[3,4-b] pyridine-4-carbonyl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle sous forme d'un solide blanc. 25 LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 395,0 1H-RMN : bH pm 400 MHz, DMSO : 14,09 (1H, sl, NH), 10,52 (1H, sl, NH), 9,35 (1H, sl, CH.), 8,78(1H, dl, NH), 8,58 (1H,sl, NH), 7,46 (1H, dd, CH.), 6,81 (1H, dd, CHarom),6,77 (1H, dd, CH.), 4,22 (1H, m, CH), 3,30-3,33 (2H, m, CH2), N H 4-(5-cyano-6-(2-fluoro-4-hydroxyphényl)-3-méthyl-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridine-4-carbonyl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle 5 2951172 105 3,06-3,09 (2H, m, CH2), 2,47 (3H, s, CH3), 2,10-2,06 (2H, m, CH2), 1,70-1,80 (2H, m, CH2). Procédure particulière E5 ; NH2 5-cyano-6-(2-fluoro-4-méthoxyphényl)-4-méthyl-1 H- pyrazolo[3,4-b]pyrid ine-3-carbohydrazide A 620 mg (1,68 mmol) de 5-cyano-6-(2-fluoro-4-méthoxyphényl)-N-méthoxy-N-4-diméthyl-1H-pyrazolo[3, 4-b]pyridine-3-carboxamide obtenu selon la 10 procédure Dl dissous dans 2 mL d'éthanol est ajouté 0,7 mL (8,39 mmol) d'hydrate d'hydrazine. La solution est portée au reflux pendant 5 h, 40 mL d'eau sont ajoutés et le produit est extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le produit est cristallisé dans le méthanol pour donner 205 mg de 5-cyano-6-(2-fluoro-4- 15 méthoxyphényl)-4-méthyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-carbohydrazide sous forme d'un solide blanc. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 341,1 1H-RMN : bH pm 400 MHz, DMSO : 14,60 (1H, sl, NH), 9,94 (1H, sl, NH), 7,59 (1H, dd, CH.om), 7,07 (1H, dd, CH.om), 6,98 (1H, dd, CH.om), 4,62 (2H, sl, NH2), 20 3,88 (3H, s, CH3), 3,06 (3H, s, CH3). 3-(5-(3-(diéthylamino)propylamino)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-6- (2-fluoro-4-méthoxyphényl)-4-méthyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carbonitrile 2951172 106 A 200 mg (0,59 mmol) de 5-cyano-6-(2-fluoro-4-méthoxyphényl)-4-méthyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-carbohydrazide, dilué dans 8 mL de diméthylacétamide, sont ajoutés 101 mg de N,N-diéthyl-3-isothiocyanatopropane-1-amine. Le mélange réactionnel est agité à 65°C jusqu'à disparition complète du 5 produit de départ. 224 mg (1,17 mmol) d'hydrochlorure de N1-((éthylimino)méthylène)-N3,N3-diméthylpropane-1,3-diamine sont ajoutés et la solution est agitée à 70°C pendant 2 h. 20 mL d'eau sont ajoutés et le produit est extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le solide est trituré dans un 10 mélange éther diéthylique/méthanol (10/1) pour donner 170 mg de 3-(5-(3- (diéthylamino)propylamino)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-6- (2-fluoro-4-méthoxyphényl)-4-méthyl-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridine-5-carbonitrile sous forme d'un solide rose. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 479,4 1H-RMN : bH pm 400 MHz, DMSO : 7,99 (1H, t, NH), 7,59 (1H, dd, CH.), 7,07 15 (1H, dd, CH.), 6,99 (1H, dd, CH.), 3,88 (3H, s, CH3), 3,29-3,36 (6H, m, 3CH2), 3,19 (3H, s, CH3), 1,70-1,77 (2H, m, CH2), 1,09 (2H, t, CH2), 0,97 (6H, t, 2CH3). Procédure générale E6 Rb 20 Exemple de synthèse selon la procédure E6 : h Br RaùN OJ ~J HNRaRb R3 R3 NC NC N R1~N~N R4 Dioxane- Reflux N H 6-(2-fluoro-4-hydroxyphényl)-3-méthyl-4-(5-(4-(4-méthylpipérazin-1-HO F yl)pipéridin-1-yl)furan-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carbonitrile HNRaRb = amine cyclique R3 non NHBoc 2951172 107 Une solution de 0,80 g (1,9 mmol) de 4-(5-bromofuranne-2-yl)-6-(2-fluoro-4-hydroxyphényl)-3-méthyl-1H-pyrazolo [3,4-b]pyridine-5-carbonitrile et de 3,56 g (19,4 mmol) de 1-méthyl-4-(pipéridin-4-yl)pipérazine dans 55 mL de dioxane anhydre est portée au reflux pendant 7 jours. Le mélange est concentré et le résidu 5 est purifié par chromatographie sur silice (gradient MeOH dans le dichlorométhane :5 à 10 %) pour donner 0,51 g (51 %) de 6-(2-fluoro-4-hydroxyphényl)-3-méthyl-4-(5-(4-(4-méthylpipérazine-1-yl) pipéridin-1-yl)furan-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carbonitrile sous forme d'un solide orange. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 516,25 10 1H-RMN : bH pm 400 MHz, DMSO: 13,74 (1H, sl, OH), 10,37 (1H, sl, NH), 7,44 (1H, d, CH.om), 7,42 (1H, t, CH.om), 6,75 (1H, dd, CH.om), 6,70 (1H, dd, CH.om), 5,71 (1H, d, CHom), 3,85 (2H, dl), 2,96 (2H, td,), 2,55 (3H, s, CH3), 2,40 (2H, sl), 2,35-2,22 (3H, m), 2,13 (3H, s, CH3), 1,84 (2H, dl), 1,49 (2H, qd). 15 Procédure générale E7 : 2951172 108 Exemple de synthèse selon la procédure E7 : HN~ ---(ù. HN~ NJ 5-(3-(tert-butoxycarbonylamino)-5- 5-(3-(4-(tert-butoxycarbonylamino)pipéridine- cyano-6-(2-fluoro-4-méthoxyphényl)- 1-carboxamido)-5-cyano-6-(2-fluoro-4- 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4- méthoxyphényl)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine- yl)furanne-2-yl)pipéridine-4- 4-yl)furanne-2-yl)pipéridine-4-ylcarbamate ylcarbamate de tert-butyle de tert-butyle A 3,3 g (6,25 mmol) de 4-(5-bromofuran-2-yl)-5-cyano-6-(2-fluoro-4-méthoxyphényl)- 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ylcarbamate de tert-butyle, obtenu 5 selon la procédure Dl en solution dans 165 mL de dioxane anhydre, sont ajoutés 12,51 g (62,46 mmol) de pipéridin-4-ylcarbamate de tert-butyle. Le mélange réactionnel est agité à 100°C pendant 4 jours. Une solution aqueuse de chlorure d'hydrogène 0.5M est ajoutée et le produit est extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et 10 concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle : 6/4) pour donner 940 mg (23 %) de 5-(3-(tertbutoxycarbonylamino)-5-cyano-6-(2-fluoro-4-méthoxyphényl)-1 H-pyrazolo [3,4-b]pyridine-4-yl)furanne-2-yl)pipéridine-4-ylcarbamate de tert-butyle sous forme d'un solide brun et 2,07 g (43 %) de 5-(3-(4-(tert-butoxycarbonylamino)pipéridine-1- 15 carb oxamido) -5-c yano- 6- (2-fluoro-4-méthoxyphényl)- 1H-pyrazolo [3 ,4-b]p yridine-4-yl)furanne-2-yl)pipéridine-4-ylcarbamate de tert-butyle sous forme d'un solide brun. 5-(3-(tert-butoxycarbonylamino)-5-cyano-6-(2-fluoro-4-méthoxyphényl) -1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-yl)furanne-2-yl)pipéridine-4-y1carbamate de tert-butyle. 20 1H RMN : 8H pm 400 MHz, DMSO : 13,73 (1H, sl, NH), 9,50 (1H, sl, NH), 7,60- 7,52 (2H, m, CHarom), 7,01 (1H, dd, CHarom), 7,00-6,93 (2H, m, NH + CHarom), 5,71 (1H, d, CH.), 3,92-3,82 (2H, m, 2 x CHpip), 3,87 (3H, s, CH3), 3,53-3,42 (1H, m, 2951172 109 CHpip), 3,12-3,00 (2H, m, 2 x CHpip), 1,88-1,77 (2H, m, 2 x CHpip), 1,63-1,40 (2H, m, 2 x CHpip), 1,40 (9H, s, 3 x CH3,), 1,30 (9H, s, 3 x CH3). 5-(3-(4-(tert-butoxycarbonylamino)pipéridine-1-carboxamido)-5-cyano-6- (2-fluoro- 5 4-méthoxyphényl)- 1H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridine-4-yl)furanne-2-yl)pipéridine-4-ylcarbamate de tert-butyle 1H-RMN : 6Hpm 400 MHz, DMSO: 13,65 (1H, sl, NH), 8,99 (1H, sl, NH), 7,53 (1H, t, CH°m), 7,39 (1H, d, CH°m), 7,00 (1H, dd, CH°m), 6,94 (1H, dd, CH°m), 6,95-6,85 (2H, m, 2 x NH), 5,77 (1H, d, CH°m), 4,02-3,94 (2H, m, 2 x CHpip), 3,86 (3H, 10 s, CH3), 3,87-3,77 (2H, m, 2 x CHpip), 3,54-3,39 (2H, m, 2 x CHpip), 3,09-2,99 (2H, m, 2 x CHpip), 2,86-2,74 (2H, m, 2 x CHpip), 1,84-1,67 (4H, m, 4 x CHpip), 1,52-1,40 (2H, m, 2 x CHpip), 1,40 (9H, s, 3 x CH3,), 1,38 (9H, s, 3 x CH3,), 1,35-1,22 (2H, m, 2 x CHpip). A 1 g (1,29 mmol) de 5-(3-(4-(tert-butoxycarbonylamino)pipéridine-lcarboxamido)-5-cyano-6- (2-fluoro-4-méthoxyphényl)-1 H-pyrazolo [3,4-b]pyridine-4-yl)furanne-2-yl)pipéridine-4-ylcarbamate de tert-butyle en solution dans 20 mL d'éthoxyéthanol sont ajoutés 2,2 mL (35 mmol) d'une solution aqueuse d'hydroxyde 20 de sodium 16N. Le mélange réactionnel est agité à 100°C pendant 5 h. Une solution aqueuse de chlorure d'hydrogène 1N (30 mL) est ajoutée et le produit est extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant dichlorométhane/méthanol/eau : 120/25/4) pour donner 290 mg 25 (50 %) de 3-amino-4-(5-(4-aminopipéridine-1-yl)furanne-2-yl)-6-(2-fluoro-4- \N N' 3-amino-4-(5-(4-aminopipéridin-1-yl)furan-2-yl)-6-(2-fluoro-4- H méthoxyphényl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carbonitrile 15 2951172 110 méthoxyphényl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carbonitrile sous forme d'un solide brun. 1H-RMN : 8Hpm 400 MHz, DMSO : 7,64 (1H, d, CHazom), 7,51 (1H, t, CHazom), 6,99 (1H, dd, CHom), 6,92 (1H, dd, CHom), 5,72 (1H, d, CHom), 5,36 (2H, sl, NH2), 5 3,85 (3H, s, CH3), 3,88-3,76 (2H, m, 2 x CHpip), 3,52-3,44 (2H, m, NH2), 3,09-2,97 (2H, m, 2 x CHpip), 2,87-2,77 (1H, m, CHpip), 1,86-1,74 (2H, m, 2 x CHpip), 1,38-1,29 (2H, m, 2 x CHpip). Procédure générale E8 : Br RùS R3 NC DMF NaH RùSH R3 NC 10 A une solution de 165 mg (0,96 mmol) d'hydrochlorure de 2-(diéthylamino)éthanethiol dissous dans 2,5 mL de diméthylformamide anhydre sont 15 ajoutés 70 mg d'hydrure de sodium (60 % en dispersion dans l'huile, 2,9 mmol) et le mélange réactionnel est agité pendant 20 min à température ambiante. Une solution de 200 mg (0,48 mol) de 4-(5-bromofuranne-2-yl)-6-(2-fluoro-4-hydroxyphényl)-3-méthyl-1H-pyrazolo [3,4-b]pyridine-5-carbonitrile obtenu selon la procédure générale Dl et dissous dans 2 mL de diméthylformamide est alors ajoutée goutte à 20 goutte au mélange réactionnel. Celui-ci est agité pendant 5 h à température ambiante, puis de l'eau est ajoutée. Le produit est extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant dichlorométhane/méthanol : 92/8) pour donner 135 mg (60 %) de 4-(5-(2- Exemple de synthèse selon la procédure E8 : N H 4-(5-(2-(diéthylamino)éthylthio)furan-2-yl)-6-(2-fluoro-4- HO F hydroxyphényl)-3-méthyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carbonitrile 2951172 111 (diéthylamino)éthylthio)bromofuranne-2-yl)-6- (2-fluoro-4-hydroxyphényl)-3-méthyl-lH-pyrazolo[3,4-b] pyridine-5-carbonitrile sous forme d'un solide orangé. 1H-RMN : bH pm 400 MHz, DMSO : 14,02 (1H, sl, NH), 10,42 (1H, sl, OH), 7,48 (1H, t, CHom), 7,41 (1H, d, CHom), 6,94 (1H, d, CHom), 6,79 (1H, dd, CHom), 5 6,74 (1H, dd, CHom), 3,07 (2H, t, CH2), 2,67 (2H, t, CH2), 2,49 (3H, s, CH3), 2,46 (4H, q, 2 x CH2), 0,90 (6H, t, 2 x CH3). Procédure générale E9 z HNRaRb R ' 1 N DMF ou DMAc ~^ ^N reflux R N R4 Ra rN-Rb ci 10 Exemple de synthèse selon la procédure E9 : \ Nù\_N 3-(6-((2-(diméthylamino)éthyl)(méthyl)amino)pyridin-3-yl)-6-(2-fluoro-4- méthoxyphényl)-4-méthyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carbonitrile A 210 mg (0,53 µmol) de 3-(6-chloropyridine-3-yl)-6-(2-fluoro-4-méthoxyphénol) -4-méthyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carbonitrile obtenu selon la procédure générale Dl, en solution dans 3 mL de diméthylacétamide, sont ajoutés 15 406 µL (3,2 mmol) de N,N,N'-triméthyléthylène-diamine. Le mélange réactionnel est agité à 160°C pendant 20 h. De l'eau est ajoutée et le produit est extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant dichlorométhane/méthanol : 95/5 à 85/15) pour donner 100 mg (40 %) de 3- 20 (6-((2-(diméthylamino-éthyl(méthylamino)pyridine-3-yl)-6- (2-fluoro-4-méthoxyphénol)-4-méthyl-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridine-5-carbonitrile sous forme d'un solide rouge orangé. 1H-RMN : 6Hpm 400 MHz, DMSO: 14,27 (1H, sl, NH), 8,36 (1H, s, CH om), 7,81 (1H, d, CH.om), 7,58 (1H, t, CH.om), 7,06 (1H, d, CH.om), 6,99 (1H, d, CH.om), 2951172 112 6,74 (1H, d, CH.om), 3,87 (3H, s, CH3), 3,70 (2H, t, CH2), 3,08 (3H, s, CH3), 2,70 (3H, s, CH3), 2,45 (2H, t, CH2), 2,20 (6H, s, 2 x CH3). Procédure générale E10 : Rb. N. Ra R~ N N R1 N N R4 5 R4 Exemple de synthèse selon la procédure E10 : >-°r° CNR A 680 mg (1,19 µmol) de 4-(2-nitro-4-(5-cyano-6-(2-fluoro-4- hydroxyphényl)-3-méthyl- 1H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridine-4-yl)phényl)pipérazine-1- 10 carboxylate de tert-butyle obtenu selon la procédure générale Dl en solution dans 50 mL de dioxane et 50 mL d'éthanol sont ajoutés 662 mg (11,8 mmol) de fer et une solution de 152 mg (2,84 mmol) de chlorure d'ammonium dissous dans 10 mL d'eau. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 20 h, puis filtré sur célite. La phase stationnaire est rincée avec un mélange éthanol/tétrahydrofuranne 15 (4/1). Le filtrat est évaporé sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant dichloro-méthane/méthanol : 99/1 à 95/5) pour donner 350 mg (54 %) de 4-(2-amino-4- (5-cyano-6-(2-fluoro-4-hydroxyphényl)-3-méthyl-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridine-4-yl)phényl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butylesous forme d'un solide jaune. 20 1H-RMN : bH pm 400 MHz, DMSO : 13,91 (1H, sl, NH), 10,43 (1H, sl, OH), 7,48 (1H, t, CH.om), 7,05 (1H, d, CH.om), 6,85 (1H, s, CH.om), 6,80 (1H, d, CH.om), N H 4-(2-amino-4-(5-cyano-6-(2-fluoro-4-hydroxyphényl)-3-méthyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)phényl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle HO 2951172 113 6,75-6,68 (2H, m, CHaom), 5,10 (2H, sl, NH2), 3,59-3,49 (4H, m, 2 x,, CH2), 2,95-2,77 (4H, m, 2 x CH2), 2,90 (3H, s, CH3), 1,43 (9H, s, 3 x CH3). Procédure particulière Ell : Boc CNR 5 02N H2 / Pd/C H2N A une solution de 0,15 g (0,27 mmol) de 4-(4-(5-cyano-6-(2-fluoro-4-nitrophényl)-3-méthyl- 1H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-4-yl)phényl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle dans 15 mL d'éthanol est ajouté 0,037 g (0,035 mmol) de Pd/C à 10 %. Le mélange est agité à température ambiante pendant 18 h sous 10 pression atmosphérique d'hydrogène. Le mélange est ensuite concentré, redissous dans le dichlorométhane, filtré sur Célite, puis concentré. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (gradient MeOH dans le dichlorométhane : 0 à 5 %) pour donner 0,020 g (14 %) de 4-(4-(6-(4-amino-2-fluorophényl)-5-cyano-3-méthyl-lH-pyrazolo[3,4-b] pyridin-4-yl)phényl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle sous 15 forme de cristaux jaunes. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 528,24 Procédure particulière E12 NBS CCI4 peroxyde de benzoyle HO 20 Une solution de 97 mg (0,29 mmol) de 6-(2-fluoro-4-hydroxyphényl)-4- (furanne-2-yl)-3-méthyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carbonitrile, de 52 mg (0,29 mmol) de N-bromosuccinimide (NBS) et de 0,7 mg (0,029 mmol) de peroxyde 2951172 114 de benzoyle dans 5 mL de tétrachlorure de carbone est portée au reflux pendant 1 h 30. 104 mg (0,58 mmol) de N-bromosuccinimide et 1,4 mg (0,058 mmol) de peroxyde de benzoyle supplémentaires sont ajoutés, et le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 2 h 30. 5 Après retour à température ambiante, le mélange est filtré. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur silice (gradient méthanol dans le dichlorométhane : 0 à 5 %) pour donner 0,098 g (94 %) de 6-(3,5-dibromo-2-fluoro-4-hydroxyphényl)-4-(furanne-2-yl)-3-méthyl-1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridine- 5- carbonitrile sous forme de cristaux bruns. 10 LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 490,91 1H-RMN : bH pm 400 MHz, DMSO: 14,10 (1H, s, OH), 11,07 (1H, sl, NH), 8,20 (1H, dd, CH°m), 7,93 (1H, d, CH°m), 7,42 (1H, CH°m), 6,90 (1H, dd, CH°m), 2,46 (3H, s, CH3). 15 Procédure particulière E13 : CN HNùN NaN3 HO HO A une solution de 100 mg (0,28 mmol) de 4-(4-cyanophényl)-6-(2-fluoro-4-hydroxyphényl)- 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carbonitrile dans 5 mL de DMF anhydre sont ajoutés 84 mg (1,12 mmol) d'azoture de sodium et 305 µL (366 mg, 20 1,12 mmol) de chlorure de tributylétain. Le mélange est chauffé à 130°C sous azote pendant 8 h. Puis 19 mg (0,28 mmol) d'azoture de sodium et 77 µL (92 mg, 0,28 mmol) de chlorure de tributylétain sont ajoutés, et le mélange est à nouveau chauffé à 130°C pendant 48 h. Après retour à température ambiante, le mélange est versé sur un mélange eau/glace et acidifié avec une solution de HC1 6N. La phase 25 aqueuse est extraite une fois avec du dichlorométhane et deux fois avec du chloroforme. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de 10 2951172 115 sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Le solide obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur silice (gradient méthanol dans le dichlorométhane : 15 à 25 %) pour donner 0,032 g (29 %) de 4-(4-(2H-tétrazole-5-yl)phényl)-6-(2-fluoro-4-hydroxy-phényl)- 1H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridine-5- c arbonitrile 5 sous forme de cristaux beiges. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 399,10 iH-RMN : 6Hpm 400 MHz, DMSO: 14,41 (1H, s, OH), 10,45 (1H, s, NH), 8,30 (1H, s, CHom), 8,30 (2H, d, CHom), 8,03 (2H, d, CHom), 7,95 (1H, s, NH), 7,55 (1H, t, CHom), 6,81 (1H, dd, CHom), 6,76 (1H, dd, CHom). Procédure particulière E14 : (Par analogie avec Otomaru, Y. ; Senda, T. ; Hayashi, T., Org. Leu., 2004, 6, 3357-3359.) OH KOH o 15 Une solution de 0,10 g (0,32 mmol) de 6-(4-cyanophényl)-4-(furanne-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridine-5-carbonitrile et 0,22 g (4,0 mmol) d'hydroxyde de potassium dans un mélange de 2 mL de dioxane, de 2 mL de MeOH et de 0,75 mL d'eau est portée au reflux pendant 24 h. Le mélange est ensuite refroidi, acidifié avec HC1 1N, puis extrait avec de l'acétate d'éthyle et du dichlorométhane. La phase 20 organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée pour donner 0,018 g (17 %) d'acide 4- (5-c yano-4- (furanne-2-yl)- 1H-pyrazolo [3,4-b]p yridine- 6- yl)benzoïque sous forme de cristaux bruns. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 331,08 1H-RMN : 6Hpm 400 MHz, DMSO: 14,40 (1H, sl, CO2H), 13,22 (1H, sl, NH), 8,72 25 (1H, s, CHom), 8,25 (1H, dd, CHom), 8,12 (2H, d, CHom), 7,96 (2H, d, CHom), 7,87 (1H, dd, CHom), 6,95 (1H, dd, CHom). 116 Procédure particulière E15 : CN KOH HO HO Une solution de 0,06 g (0,17 mmol) de 4-(4-cyanophényl)-6-(2-fluoro-4-hydroxyphényl)-IH-pyrazolo[3,4-b] pyridine-5-carbonitrile et de 0,08 g (1,40 mmol) d'hydroxyde de potassium dans 6 mL de tert-butanol est portée au reflux pendant 4 h. Le mélange est ensuite refroidi à température ambiante, dilué avec de l'eau, acidifié avec HC1 1N et extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Le solide obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur silice (gradient méthanol dans le dichlorométhane : 0 à 10 %) pour donner 0,019 g (30 %) de 4-(5-cyano-6-(2-fluoro-4-hydroxyphényl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-yl) benzamide sous forme de cristaux jaunes. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 374,10 1H-RMN : bH pm 400 MHz, DMSO: 8,22 (1H, s, CH om), 8,19 (1H, s, NH), 8,12 (2H, d, CHom), 7,88 (2H, d, CHom), 7,57 (1H, s, NH), 7,51 (1H, t, CHom), 6,79 15 (1H, CH.om), 6,74 (1H, dd, CH.om). 7 Procédure particulière E16 Boc CNJ 02N F 4-(4-(5-cya no-6-(2-fluoro-4- nitrophényl)-3-méthyl-1 H-pyrazolo[3,4- b]pyrid in-4-yl)phényl)pipérazine-1- carboxylate de tert-butyle 02N F 4-(4-(4-(ter t-b u toxyca r b o n y l) p i pé raz i n-1-yl)phényl)-5-cyano-6-(2-fluoro-4-nitrophényl)-3-méthyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-1-carboxylate de tert-butyle Boc CNR MsCI I ;N pyridine N N N N // Boc O~S' Boc N F H 4-(4-(4-(tert 4-(4-(4-(tert-butoxycarbonyl)pipérazin-1- yl)phényl)-5 yl)phényl)-5-cyano-6-(2-fluoro-4- azolo[3,4- (méthylsulfonamido)phényl)-3-méthyl-1H- e tert-butyle pyrazolo[3,4-b]pyridine-1-carboxylate de tert- butyle Le dérivé diprotégé : 4- (4- (4- (tert-butoxycarbonyl)piperazin- 1- yl)phényl) - 5-cyano- 6- (2-fluoro-4-nitrophényl)-3-méthyl- 1H-pyrazolo [3 ,4-b]p yridine- 1 - carboxylate de tert-butyle est obtenu par analogie avec la méthode de Zhu, G.-D. ; Gong, J. ; Gandhi, V. B. ; Woods, K. ; Luo, Y. ; Liu, X. ; Guan, R. ; Klinghofer, V. ; Johnson, E. F. ; Stoll, V. S. ; Mamo, M. ; Li, Q. ; Rosenberg, S. H. ; Giranda, V. L., Bioorg. Med. Chem., 2007, 15, 2441-2452. Le dérivé réduit : 6-(4-amino-2-fluorophényl)-4-(4-(4-(tert-butoxycarbonyl)pipérazin- l -yl)phényl)-5-cyano-3- méthyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine-l-carboxylate de tert-butyle est obtenu selon la procédure générale F8. A une solution 0,60 g (0,96 mmol) de dérivé réduit dans 2,4 mL de pyridine à 0°C sont ajoutés goutte à goutte 110 µL (164 mg, 1,42 mmol) de chlorure de méthanesulfonyle. Le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant 1 h. Le mélange est ensuite concentré, puis dilué avec de l'eau et du dichlorométane, lavé avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium. 6-(4-amino-2-fluorophényl) butoxycarbonyl)pipérazin-1 cyano-3-méthyl-1 H-pyr b]pyridine-1-carboxylate d H2 / Pd/C H2N 2951172 118 La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le solide obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur silice (gradient AcOEt dans le dichlorométhane : 10 à 15 %), puis purifié par HPLC en phase inverse pour fournir 168 mg (25 %) de 4-(4-(4-(tert-butoxycarbonyl)pipérazin-l-yl)phényl)-5-cyano-6-(2- 5 fluoro-4-(méthylsulfonamido)phényl)-3-méthyl-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridine-1-carboxylate de tert-butyle sous forme d'un solide jaune. La double déprotection suivant la procédure générale E2 donne 0,12 g (94 %) d'hydrochlorure de N-(4-(5-cyano-3-méthyl-4- (4- (pipérazine- 1- yl)phényl)- 1H-pyrazolo- [3,4-b]p yridine-6- yl)- 3-fluorophényl)méthanesulfonamide sous forme d'un solide orange. 10 LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 506,1 1H-RMN : bH pm 400 MHz, DMSO: 13,99 (1H, sl, NH), 10,44 (1H, sl NH), 8,98 (2H, sl NH2), 7,67 (1H, t, CHom), 7,54 (2H, d, CHom), 7,23-7,14 (4H, m, CHom), 3,54 (4H, m), 3,28 (4H, m) ,3,19 (3H, s, CH3), 2,12 (3H, s, CH3). 15 Procédure particulière E17 : 'oc Boc N N CD 1) MeONa / (CH2O)n IN HCI CN N HCI H2N HN 1 A une solution de 0,20 g (0,32 mmol) de 6-(4-amino-2-fluorophényl)-4-(4-(4-(tert-butoxycarbonyl)pipérazin-1-yl) phényl)-5-cyano-3-méthyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-1-carboxylate de tert-butyle dans 40 mL de MeOH sont ajoutés 0,16 mg (2,9 mmol) de méthoxyde de sodium et 0,10 g (3,2 mmol) de paraformaldéhyde. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 2 h. Le mélange est ensuite refroidi, puis 0,24 g (6,34 mmol) de borohydrure de sodium est ajouté et le mélange est porté au reflux pendant 1 h. Le mélange est ensuite refroidi, dilué avec de l'eau glacée, puis extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le solide obtenu est ensuite purifié par 2951172 119 chromatographie sur silice (gradient méthanol dans le dichlorométhane : 1 à 2 %) pour donner 0,036 g (18 %) de 4-(4-(5-cyano-6-(2-fluoro-4-(méthylamino)phényl)-3-méthyl- 1H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-4-yl)phényl)pipérazine-1-carboxylate de tertbutyle sous forme de cristaux jaunes. La déprotection de la pipérazine suivant la 5 procédure générale E2 donne 0,02 g (68 %) d'hydrochlorure de 6-(2-fluoro-4-(méthylamino)phényl)-3-méthyl-4-(4-(pipérazine-1-yl)phényl) -1H-pyrazolo [3,4-b]pyridine-5-carbonitrile sous forme de cristaux oranges. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 442,2 1H-RMN : 6Hpm 400 MHz, DMSO: 13,81 (1H, sl, NH), 9,16 (1H, sl, NH), 7,50 (2H, 10 d, CH.), 7,38 (1H, t, CH.), 7,18 (2H, d, CH.), 6,52 (1H, dd, CH.), 6,41 (1H, dd, CH.), 3,47-3,59 (4H, m), 3,18-3,33 (4H, m), 2,74 (3H, s, NCH3), 2,08 (3H, s, CH3). Procédure générale E18 : R2 R3 NC /JJJ0 RRRR2 ~~/R3 NN H2N N RN N 15 R4 R4 Exemple de synthèse selon la procédure E18 : F H2N \N N N H 4-(4-fluorophényl)-6-(4-méthoxyphényl)-3-méthyl- 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxamide A 140 mg (390 µmol) 4-(4-fluorophényl)-6-(4-méthoxyphényl)-3-méthyl-lH-pyrazolo[3,4-b] pyridine-5-carbonitrile obtenu selon la procédure générale Dl en 20 solution dans 2 mL de xylène est ajouté 1 g d'acide polyphosphorique. Le mélange réactionnel est agité à 110°C pendant 20 h. De l'eau est ajoutée et le produit est extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant dichloro-méthane/méthanol : 6/4, puis 4/6) pour o 2951172 120 donner 52 mg (35%) de 4-(4-fluorophényl)-6-(4-méthoxyphényl)-3-méthyl-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridine-5-carboxamide sous forme d'un solide jaune. 1H-RMN : 6Hpm 400 MHz, DMSO : 13,38 (1H, sl, NH), 7,78 (2H, d, CHaz.°m), 7,63 (1H, sl, NH), 7,51-7,45 (2H, m, CH°m), 7,32 (2H, t, CH°m), 7,22 (1H, sl, NH), 7,01 5 (2H, d, CH°m), 3,81 (3H, s, CH3), 1,87 (3H, s, CH3). Procédure particulière E19 : HO HO t 10 A 85 mg (0,52 mmol) d'isothiocyanate de benzoyle dilué dans 2 mL d'acétone sont ajoutés à 0°C 140 mg (0,52 mmol) de 3-amino-6-(2-fluoro-4-hydroxyphényl)- 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carbonitrile selon la procédure générale Dl et dilué dans 5 mL d'acétone. La solution est agitée pendant 1 h à 0°C et 18 h à température ambiante. Le solvant est concentré et le solide est trituré dans de 15 l'éther diéthylique. Celui-ci est dilué dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (5 % en masse) et le mélange réactionnel est agité pendant 1 h 30 à 80°C. Une solution d'acide chlorhydrique (1M) est ajoutée à température ambiante jusqu'à ce que la solution atteigne un pH de l'ordre de 5. Le produit est extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de 20 magnésium et concentrées. Le résidu obtenu est trituré dans le méthanol pour donner 76 mg d'acide N-(5-cyano-6-(2-fluoro-4-hydroxyphényl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-yl) carbamimidothioïque sous forme d'un solide jaune. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 329,19 1H-RMN : bH pm 400 MHz, DMSO : 13,88 (1H, sl, NH), 11,19 (1H, s, NH), 10,48 25 (1H, s, OH), 9,21 (1H, s, CH°m), 9,11 (1H, sl, NH), 9,03 (1H, sl, SH), 7,49 (1H, dd, CH.), 6,80 (1H, dd, CH.), 6,76 (1H, dd, CH.). 1 HO A 66 mg (0,20 mmol) d'acide N-(5-cyano-6-(2-fluoro-4-hydroxyphényl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-yl) carbamimidothioïque dilué dans 2 mL d'éthanol sont ajoutés 57 mg (0,20 mmol, 68 %) de 3-bromo-2-oxopropanoate d'éthyle. La solution est portée au reflux pendant 2 h. Le solide est filtré, lavé à l'éthanol et séché pour donner 38 mg de 2-(5-cyano-6-(2-fluoro-4-hydroxyphényl)-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridine-3-ylamino)thiazole-4-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide jaune. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 425,23 1H-RMN : bH pm 400 MHz, DMSO : 13,69 (1H, s, NH), 12,31 (1H, sl, NH), 10,46 (1H, sl, OH), 9,01 (1H, s, CH°m), 7,98 (1H, s, CH°m), 7,49 (1H, dd, CH°m), 6,81 (1H, dd, CH°m), 6,76 (1H, dd, CH°m), 4,29 (2H, q, CH2), 1,32 (3H, t, CH3). Procédure particulière E20 : HO F HO A un mélange de 165 mg (0,66 mmol) de 3-amino-6-(4-hydroxyphényl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carbonitrile obtenu selon la procédure générale Dl et de 180 µL (2,16 mmol) de pyridine dilués dans 1,6 mL de tétrahydrofuranne anhydre sont ajoutés goutte à goutte à 0°C 168 mg (2,16 mmol) de chlorure d'acétyle. La solution est agitée au reflux pendant 4 h, puis 655 µL (5M, 3,28 mmol) d'une solution d'hydroxyde de sodium sont ajoutés, et le mélange est agité pendant 1 h 30 à 40°C. Le tétrahydrofuranne est concentré et la solution est ramenée à un pH acide (de l'ordre de 3/4). Le solide est filtré, lavé à l'eau, séché et trituré dans de l'éthanol pour donner 70 mg de N-(5-cyano-6-(4-hydroxyphényl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-yl)acétamide sous forme d'un solide jaune.25 2 Procédure particulière E21 : Noc Boc H2/Pd/C méthanol A 96 mg (0,18 mmol) de 4-(4-(5-cyano-6-(2-fluoro-4-hydroxyphényl)-3-méthyl- 1H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridine-4-yl)phényl)pipéridine-1-carboxylate de tert- butyle obtenu selon la procédure générale Dl, dilué dans 5 mL de méthanol et purgé sous argon, sont ajoutés respectivement 10 mg de palladium sur charbon à 10 %, puis 345 mg (5,48 mmol) de formate d'ammonium. La réaction est initiée au pistolet thermique, puis chauffée à 40°C pendant 18 h. La solution est filtrée sur célite, rincée avec de l'acétate d'éthyle et concentrée. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et filtré à nouveau sur Célite. Le filtrat est concentré et séché pour donner 88 mg de 4-(4-(5-c yano-6-(2-fluoro-4-hydroxyphényl)- 3-méthyl- 1H-p yrazolo [3 ,4-b]pyridine-4-yl)phényl)pipéridine- 1 -carboxylate de tert-butyle. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 528,2 1H-RMN : bH pm 400 MHz, DMSO : 13,94 (1H, sl, NH), 10,39 (1H, sl, OH), 7,48- 7,56 (5H, m, CH°m), 6,79 (1H, dd, CH°m), 6,73 (1H, dd, CH°m), 4,08-4,15 (2H, m, CH2), 2,80-2,89 (3H, m, CH, CH2), 2,01 (3H, s, CH3), 1,84-1,89 (2H, m, CH2), 1,53-1,63 (2H, m, CH2), 1,43 (9H, s, 3CH3). Procédure générale E22 2951172 123 Exemple de synthèse de la procédure E22 : 0 Une solution de 2,0 g (5,0 mmol) de 4-(5-chlorofuranne-2-yl)-3-méthyl-6-(2,3,6-trifluorophényl)-1H-pyrazolo[3, 4-b]pyridine-5-carbonitrile dans 11 mL de 5 morpholine est portée au reflux pendant 20 h. Le mélange est ensuite concentré, repris avec du dichlorométhane et lavé trois fois avec une solution 1N d'acide chlorhydrique. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, puis concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (gradient acétate d'éthyle dans le dichlorométhane : 10 à 20 %) pour donner 0,76 g (35 %) de 10 3-méthyl-4-(5-morpholinofuranne-2-yl)-6-(2,3,6-trifluorophényl) -1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carbonitrile sous forme de cristaux jaunes. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 440,13 1H-RMN : bH pm 400 MHz, DMSO: 13,99 (1H, sl, NH), 7,78 (1H, m, CH.), 7,56 (1H, d, CH.), 7,40 (1H, m, CH.), 5,82 (1H, d, CH.), 3,73 (4H, t, 2CH2), 3,38 15 (4H, t, 2CH2), 2,60 (3H, s, CH3). Procédure particulière E23 O N H HO HO A une suspension de 0,066 g (0,10 mmol) de 5-(5-cyano-6-(4- 20 hydroxyphényl)- 1H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridine-4-yl)-2-méthylfuranne-3-carboxylate de méthyle dans 2 mL de dioxane/eau (80/20) est ajouté 0,011 g (0,4 mmol) d'hydroxyde de lithium. Le mélange est ensuite porté à 50°C pendant 5 h. Après retour à température ambiante, le mélange est versé sur 20 mL d'eau glacée et amené N H 3-méthyl-4-(5-morpholinofuran-2-yl)-6-(2,3,6- trifluorophényl)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carbonitrile 10 2951172 124 à pH = 1-2 avec une solution 0.1N d'acide chlorhydrique. La solution est ensuite laissée au repos pendant 18 h à 4°C. Le précipité obtenu est filtré. Le résidu obtenu est purifié par HPLC préparative en phase inverse (éluant acétonitrile/eau) pour donner 3 mg (6 %) d'acide 5-(5-cyano-6-(4-hydroxyphényl)-1H-pyrazolo[3,4- 5 b]pyridine-4-yl)-2-méthylfuranne-3-carboxylique sous forme d'un solide jaune. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 361,09 1H-RMN : bH pm 400 MHz, DMSO : 14,20 (1H, sl, OH), 10,03 (1H, sl NH), 8,68 (1H, s, CH°m), 7,95 (1H, s, CH°m), 7,72 (2H, d, CH°m), 6,93 (2H, d, CH°m), 2,79 (3H, s, CH3). Procédure particulière E24 : (Par analogie avec M. S. S. Palanki et al., J. Med. Chem., 2008, 51, 6, 1546-1559.) o HO 15 A une solution de 0,33 g (0,56 mmol) de 4-(4-(1-tert-butyl-5-cyano-6-(2-fluoro-4-hydroxyphényl) -3-méthyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)phényl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle et 325 µL (0,24 g, 2,3 mmol) de triéthylamine dans 17 mL de dichlorométhane anhydre sont ajoutés goutte à goutte 78 µL (0,09 g, 0,67 mmol) de chlorure de benzoyle. Le mélange est ensuite agité à 20 température ambiante pendant 24 h. Le mélange est dilué avec du dichlorométhane et lavé avec de l'eau. La phase aqueuse est ensuite extraite avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium et concentrées pour donner 0,38 g (quantitatif) de 4-(4-(6-(4-(benzoyloxy)-2-fluorophényl) -1-tertbutyl-5-cyano-3-méthyl-1H-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-4-yl)phényl)pipérazine-1- carboxylate de tert-butyle qui sera utilisé dans la prochaine étape sans purification. 125 LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 689,32 Procédure particulière E25 : procédures NH B7 et Dl HO A une suspension de 0,39 g (0,80 mmol) de 4-(5-((1,3-dioxoisoindoline-2-yl)méthyl)furanne-2-yl)-6-(4-hydroxyphényl) -1 H-pyrazolo [3 ,4-b]p yridine-5-carbonitrile obtenu par la séquence de procédures B7 et Dl, dans 8 mL d'éthanol sont ajoutés 368 µL (0,38 g, 7,6 mmol) d'hydrate d'hydrazine. Le mélange est ensuite porté au reflux pendant 3 h. Le précipité obtenu est filtré, puis repris à l'eau. Le mélange est amené à pH = 7-8 avec de la soude à 30 % et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant NH4OH 7N dans le méthanol dans le dichlorométhane : 10/90) pour donner 0,057 g (22 %) de 4-(5-(aminométhyl)furanne-2-yl)-6-(4-hydroxyphényl)-1H-pyrazolo[3,4- b]pyridine-5-carbonitrile sous forme d'un solide jaune. LCMS (ESI, m/z) : (M+1) 332,11 1H-RMN : 6Hpm 400 MHz, DMSO : 8,71 (1H, s, CH om), 7,79 (1H, d, CH om), 7,71 (2H, d, CHom), 6,92 (2H, d, CHom), 6,66 (1H, d, CHom), 3,92 (2H, s, CH2). 6 procédure El HO Procédure particulière E26 : Boc CNR A une solution de 0.6 g (1.24.6 mmol,) de 4-(4-(5-cyano-6-(4-méthoxyphényl)-3-méthyl- 1H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-4-yl)phényl)pipérazine-1- carboxylate de tert-butyle dans 15 mL de tétrahydrofurane anhydre à 0°C est ajouté goutte à goutte sous argon une solution de 1.94 mL de méthyl lithium (1.6M dans l'hexane, 3.10 mmol). Le mélange réactionnel est agité 30 minutes à -0° C puis chauffé à 40°C pendant 2 heures. Une solution de méthanol est ajoutée à 0°C puis le solvant est concentré. Le solide obtenu (620 mg, Rdt = 90 %) de 1-(6-(4-méthoxyphényl)-3-méthyl-4-(4-(piperazin- 1- yl)phényl)- 1H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-5 -yl)éthanimine est directement utilisé dans l'étape suivante sans purification en utilisant la procédure de déprotection El, pour fournir 62 mg de 4-(5-(1-iminoéthyl)-3-méthyl-4-(4-(piperazin- 1- yl)phényl)- 1H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-6-yl)phénol, sous forme d'un solide beige. LCMS (ESI, m/z): (M+1) 427,10 RMN 1H : 8H pm 400 MHz, DMSO : 13.99 (1H, sl, NH),9,92 (1H, sl, NH), 9,71 (1H, sl, OH), 8,66(2H, sl, NH), 7.44 (2H, d, CH°m), 7.27 (2H, d, CH°m), 7.06 (2H, d, CH.), 6,81 (2H, d, CH.), 3.43 (4H, m, 2CH2), 3.26 (4H, m, 2CH2), 2.60 (3H, s, CH3). II- Résultats biologiques • Test de mesure de l'inhibition de la kinase ALK : Une plaque ViewPlate (Packard) est incubée avec le substrat GST-PLCyl (forme recombinante purifiée) à 0,lmg/ml dans du tampon phosphate (PBS pH 7.4) (100µl/puit) durant une heure sous agitation. La plaque est ensuite saturée par une solution de blocage comprenant 5% de sérum albumine bovine (BSA) (SIGMA) dans du tampon PBS pH 7.4. Après avoir ajouté l'inhibiteur à la concentration finale désirée (gamme habituelle comprise entre 30µM et l0nM), la réaction est effectuée en ajoutant la kinase ALK à 180ng/ml dans du tampon de réaction Tris 13mM pH7.5 (SIGMA) ; MgC12 6,5mM (MERCK) ; DiThioThreitol (DTT) 0,65mM (ACROS) ; Sodium (3-glycerophosphate 39mM (TCI) ; Orthovanadate de Sodium 0,65mM (SIGMA) et 250µM d'ATP (SIGMA). L'incubation est menée durant 30 minutes à 30°C sous agitation. Après trois lavages sous agitation en tampon PBS/Tween-20 0,1% (SIGMA), un anticorps anti-phosphotyrosine, couplé à la HRP (UBI) dilué au 1/1000ème dans du tampon PBS/BSA 5mg/ml, est incubé durant une heure avec agitation. Après trois nouveaux lavages en PBS/Tween-20 0.1%, les puits sont incubés deux minutes avec 1001a.l de mélange SuperSignal ELISA (PIERCE). Le signal est lu en mode luminescent à l'aide d'un luminomètre (MOLECULAR DEVICES SpectraMax M5e). • Mesure de l'inhibition de la prolifération cellulaire (Karpas) : 25 Les activités antiprolifératives des composés ont été mesurées par la technique ATPlite (Perkin Elmer). Les cellules non adhérentes (karpas 299) sont ensemencées dans des plaques de 96 puits (300 000 cellules/ml) au jour 1, à une concentration compatible à une 30 croissance logarithmique pendant les 72 heures nécessaires à l'évaluation des composés. Toutes les cellules sont traitées au jour 1 puis placées dans un incubateur 127 2951172 128 à 37°C sous une atmosphère à 5% de CO2. La viabilité des cellules est evaluée au jour 4 par dosage de l'ATP dégagé, caractéristique des cellules viables. Les IC50s sont déterminées par régression non linéaire sur la base d'un modèle sigmoïdal de relation dose/réponse, le coefficient de pente de Hill étant laissé variable, exécuté sur 5 la suite logicielle GraphPad selon l'algorithme fourni. Les résultats de ces deux tests obtenus avec des composés de l'invention sont indiqués ci-dessous : Composé ALK Karpas IC50 IC50 µM(*' µM(*' 17 B C 19 B C 44 A B 45 B C 47 C C 48 B C 50 B C 52 B C 53 B C 54 C D 59 B C 68 B C 73 B - 74 B - 75 A B 76 B C 77 B C 78 B C 80 B C 81 A B 82 B C 83 A B 84 B C 85 B C 86 A C 87 A B 88 A B 90 C D 91 A C 92 A B 93 D B 96 B C 101 C C 102 A B 103 B D 104 A C 105 B C 106 B C 108 A C 113 A B 114 B C 115 B C 116 B C 117 A B 118 A C 119 B C 120 B C 121 A C 122 A C 123 B C 124 A C 9 130 A B 131 B C 132 A D 133 A B 134 A C 135 B D 136 C D 137 B D 138 B D 142 A D 143 C D 146 B D 147 C D 148 C C 150 B D 152 B D 153 A C 154 A B 155 A C 156 A B 158 C D 159 A B 160 C D 161 B D 162 A B 163 A C 164 B D 165 B C 167 B C 168 C D 169 A B 171 B B 172 B C 175 B C 176 B B 177 B C 178 A B 180 A B 181 A C 182 A C 183 A C 184 A B 185 A B 186 A C 187 A C 188 A C 189 B C 190 A C 191 A C 192 A C 193 A C 194 A B 195 A C 196 C B 197 A B 198 A B 199 A D 200 A B 201 A D 202 B D 203 B C 204 A B 206 A B 208 C D 209 B C 210 B C 211 B D 212 C D 213 A C 215 A B 217 C C 218 A C 219 C C 221 B C 2 C D 223 A B 226 B C 228 B C 230 B C 231 C C 233 B D 234 B C 235 B C 236 A B 238 B C 239 B B (*) AIC5O 10 µM ABREVIATIONS: Boc tert-Butoxycarbonyle Bn Benzyle CAN Nitrate d'ammonium cérique DCC Dicyclohexylcarbodiimide DCE 1,1-Dichloroéthane DCM Dichlorométhane DDQ 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone DMAc N,N-Diméthyacétamide DMAP N,N-4-Diméthylaminopyridine DMF Diméthylformamide DMSO Diméthylsulfoxyde EDCI 1-Ethyl-3- (3-diméthylaminopropyl)carbodiimide ESI Ionisation par électrospray HOBT 1-Hydroxybenzotriazole HPLC Chromatographie liquide haute performance LCMS Chromatographie liquide couplée à un spectrometer de masse MsCI Chlorure de mésyle REVENDICATIONS1. Composé de formule générale (I) R2 N i N \ R4 (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour laquelle : R° représente un groupe -CN, -CO2H, -CONH2, -0O2-((Ci-C6)alkyle), -S02-((Ci-C6)alkyle), -NO2, ou -C(=NH)CH3, R1 représente un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore, un groupe NHR20, OR21, SR21, (Ci-C6)alkyle, aryle, hétéroaryle, aryl-(Ci-C6)alkyle, hétérocycle, ou aryl-carbonyloxy, les noyaux aryle et hétéroaryle dudit groupe étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -OH, - CN, -NO2, -NH2, -CO2H, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, (C1-C6)halogénoalkyle, (C1-C6)halogénoalcoxy, aryle, aryloxy, aryl-(C1-C6)alkyle, aryl-(C1-C6)alcoxy, hétéroaryle, hétérocycle, -0O2-((C1-C6)alkyle), -NH-((C1-C6)alkyle), et - NHSO2-((C1-C6)alkyle) ; et/ou étant éventuellement accolés à un hétérocycle, et les noyaux hétérocycle de l'ensemble étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un groupe oxo (=0) et (C1-C6)-alkyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)-alkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycle, aryl-(C1-C6)alkyle, aryl-(C1-C6)alcényle, -X1-hétérocycle, -cycloalkyl-X2-hétérocycle et -cycloalkyl-((C1-C6)alkyle)-OH, les noyaux aryle et hétéroaryle dudit groupe étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe OH ; NO2 ; CO2H ; CN ; CONH2 ; SO3H ; (Cl-C6)alkyle éventuellement substitué par un groupe OH ; (C1-C6)alcoxy ; aryle éventuellement substitué par SO2NH2 ; hétéroaryle ; hétérocycle ; aryl-(C1-C6)alkyle ; hétéroaryl-(C1-C6)alkyle ; 2951172 133 hétérocycle-(Ci-C6)alkyle ; aryl-(Ci-C6)alcoxy ; hétéroaryl-(Ci-C6)alcoxy ; hétérocycle-(Ci-C6)alcoxy ; NR10Rll ; et -X3-((C1-C6)alkyle)NR12R13 ; et/ou étant éventuellement accolés à un hétérocycle, les noyaux hétérocycle de l'ensemble étant éventuellement substitués par un ou 5 plusieurs groupes choisis parmi OH ; (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par OH ou NH2 ; CO2-((C1-C6)alkyle) ; hétérocycle éventuellement substitué par un groupe (C1-C6)alkyle ; et NR14R15, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe NH2 ; NO2 ; CO2H ; (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un groupe OR22 ou NR23R24 ; CONH 10 ((C1-C6)alkyle) ; CONH-((C1-C6)alkyle)-hétérocycle ; aryle ; hétéroaryle ; hétérocycle ; aryl-(C1-C6)alkyle ; -NH-aryle ; ou -NH-hétéroaryle, les noyaux aryle et hétéroaryle dudit groupe étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène ; un groupe NO2 ; CO2H ; NR16R17 ; aryle ; (C1-C6)alkYle ; (C1-C6)halog énoalkYle ; (C1-C6)alcox Y; 15 -CO2-(C1-C6)alkyle ; et hétérocycle, et les noyaux hétéocycle de l'ensemble étant éventuellement substitués par un groupe (C1-C6)alkyle ; (C1-C6)alcoxy ; ou -NH-(C1-C6)alkyle, et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle tel que méthyle ou tert-butyle, ou un groupe aryle tel que phényle, 20 avec : ^ X1 et X2 représentant, indépendamment l'un de l'autre, ûCO-, -CONH- ou û CONH-((C1-C6)alkyle), ^ X3 représentant une liaison simple, un atome d'oxygène, un atome de soufre, un 25 groupe NH ou N-((C1-C6)alkyle), ^ R10 R11 R14, R15, R18, R19, R23 et R24 représentant, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle, ^ R12 et R13 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ; ou formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétéroaromatique ou un hétérocycle éventuellement substitué par un groupe (C1-C6)alkyle, 2951172 134 ^ R16 et R17 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un groupe NR18R19, ^ R20 représentant un atome d'hydrogène, ou un groupe (C1-C6)alkyle, aryle ou aryl-(C1-C6)alkyle, et 5 ^ R21 et R22 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, ou un groupe (C1-C6)alkyle, aryle ou hétéroaryle, les noyaux aryle et hétéroaryle dudit groupe étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe OH, CN, NO2, NH2, CO2H, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, (C1-C6)halogénoalkyle, (C1- 10 C6)halogénoalcoxy, aryle, aryloxy, aryl-(C1-C6)alkyle, aryl-(C1-C6)alcoxy, hétéroaryle, hétérocycle, CO2-((C1-C6)alkyle), NH-((C1-C6)alkyle), et NHSO2-((C1-C6)alkyle) ; et/ou étant éventuellement accolés à un hétérocycle, et les noyaux hétérocycle de l'ensemble étant éventuellement substitués par un groupe oxo (=0) et/ou (C1-C6)-alkyle, 15 à l'exclusion des composés suivants : CI CI OMe CI NH2 NH2 EtO2C EtO2C N N N Ph N N Ph N N Ph N N Ph N N et 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R° représente un 20 groupe CN ou CO2-((C1-C6)alkyle) tel que COOEt. 3. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que R1 représente un groupe aryle tel que phényle ou naphtyle, ou un groupe hétéroaryle tel que furyle, thiényle, pyrrolyle, indolyle, benzoimidazolyle, indazolyle 25 ou benzotriazolyle, et de préférence représente un groupe aryle, tel que phényle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe OH, CN, NO2, NH2, CO2H, (C1-C6)alkyle, (C1- 2951172 135 C6)alcoxy, (Ci-C6)halogénoalkyle, (Ci-C6)halogénoalcoxy, aryle, aryloxy, aryl-(Ci-C6)alkyle, aryl-(Ci-C6)alcoxy, hétéroaryle, hétérocycle, CO2-((Ci-C6)alkyle), NH-((Ci-C6)alkyle), et NHSO2-((Ci-C6)alkyle), et notamment choisis parmi un atome d'halogène, un groupe OH, (Ci-C6)alcoxy tel que méthoxy, (Ci-C6)alkyle tel que 5 méthyle, et (Ci-C6)halogénoalkyle tel que CF3. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R2 représente un groupe aryle ou hétéroaryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe 10 OH ; NO2 ; CO2H ; CN ; CONH2 ; SO3H ; (Ci-C6)alkyle éventuellement substitué par un groupe OH ; (Ci-C6)alcoxy ; aryle éventuellement substitué par SO2NH2 ; hétéroaryle ; hétérocycle ; aryl-(Ci-C6)alkyle ; hétéroaryl-(Ci-C6)alkyle ; hétérocycle-(Ci-C6)alkyle ; aryl-(Ci-C6)alcoxy ; hétéroaryl-(Ci-C6)alcoxy ; hétérocycle-(Ci-C6)alcoxy ; NR10Rii ; et -X3-((Ci-C6)alkyle)NR12R13 ; et/ou étant 15 éventuellement accolé à un hétérocycle, les noyaux hétérocycle de l'ensemble étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi OH ; (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par OH ou NH2 ; CO2-((Ci-C6)alkyle) ; hétérocycle éventuellement substitué par un groupe (Ci-C6)alkyle ; et NR14R15. 20 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe NH2, (C1-C6)alkyle tel que méthyle, aryle tel que phényle, ou hétéroaryle tel que furanyle, thiényle, pyridinyle, isoxazolyle, thiazolyle ou oxadiazolyle, 25 les noyaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe NO2, CO2H, NR16R17, aryle, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)halogénoalkyle, (Ci-C6)alcoxy, CO2-(Ci-C6)alkyle et hétérocycle, le noyau hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)alcoxy, ou NH-(Ci-C6)alkyle. 30 2951172 136 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe NH2, (C1-C6)alkyle, aryle ou hétéroaryle, et avantageusement un atome d'hydrogène, un groupe NH2, méthyle, phényle, thiényle ou furanyle. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que R4 représente un atome d'hydrogène. 8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce 10 qu'il correspond à un composé de formule (Ia) suivante : ou à un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour laquelle : R2 et R3 sont tels que définis à la revendication 1, et 15 R5, R6, R7, R8 et R9 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe OH, CN, NO2, NH2, CO2H, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)alcoxy, (Ci-C6)halogénoalkyle, (CIC6)halogénoalcoxy, aryle, aryloxy, aryl-(Ci-C6)alkyle, aryl-(Ci-C6)alcoxy, hétéroaryle, hétérocycle, CO2-((Ci-C6)alkyle), NH-((Ci-C6)alkyle), et NHSO2- 20 ((Ci-C6)alkyle), et notamment représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe OH, (CIC6)alcoxy tel que méthoxy, (Ci-C6)alkyle tel que méthyle, et (CIC6)halogénoalkyle tel que CF3. 25 9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : 57 OH 1 HO Ô H 2 N HO OH Ô 3 N HO OH Ô N N/ H HO OH N \ 4 OH HO Ô N \ N N H2 \ 6 HO H8 7 N\ OH H H 8 N\ OH Ô Ô H \ 9 N~ OH O N* H OH O Il N* O- 10 N\ N/ N H HO 11 N OH NH2 HO H OH 12 N~ Ô Ô HO H9 OH 13 HO N\ •Br H 14 OH H 15 II I OH O O N Il N+ \ O- N H 16 N OH NH2 H \O 17 N\ OH HO H OH 18 N\ O / N I N H0 OH 19 N N N N HO OH 20 N N H OH 21 N\ CI H 22 N\ OH s / /N I N N H 23 O N/ N OH H 24 N\ N/ /N N H1 25 N \ fNH NH 26 \\O N~ \ N NN/ / N H 27 \O NN \ N/ •OH / NH 28 / N/ N H 29 N~ /O- O / H 30 \\O N NN/ HN / 31 HO NN~ Ô OH / 32 HO / NH2 33 N N* ,o- H HO N \ \ 34 N H/ HO 35 N~ H 36 N\ O / H HN / N \ 37 H \O 38 N\ O \ H 39 HO N\ H 40 HO N \ N H3 41 \O N\ / \ ~N\ / NH 42 O V N N\ O / \/ N/ NH 43 HO N\ N/ NH 44 N \ O HO / NH 45 HO N\ NN/ O / \ / NH 46 H2N O OH / N~ NH /4 47 HO N\ N~ N N H 48 HO N\ S / N H 49 HO N HN H \ 50 N \ H HO 51 HO N H 52 N \ S / HO H 53 H 2N H HO ~N \\ ,IIN 54 HO H HN 55 \ /N N\ HO N/ N H - N 56 N\ HO / N \ \ / 57 HO N\ HN 58 HCI - N HO6 H /N\ \N/ 59 HCI N \ HO H 60 N \ O N H / CI N \ O / 61 CI N NH 62 N \ O / H N F F F 63 O N \ O / N Br N H 64 N \ o / / / NH F FF / O j N7 65 N \ N / N NH O 66 N ~\ N% /^ N/ 67 N \ O / \ N / N/ NH CI CI HN~ 68 HCI N~ / N/ N H HO 69 Hpf~ 0 0 N \ \ HO NH /\ON \ 70 HO N N/ H8 71 HO / O\ 72 N O N\ HO H 73 ~N\ N\ H HO O / N\ 74 /N HO N H / O O / N \ 75 / HO Z N/ N H F9 76 F O N \ N HO / H 77 N\ O OH / / NH HO F O N\ \ 78 N/ / HO 79 N\ O OH O / / N/ NH HO 80 HO N ~ NH2 / / O N/ NH F O N\ 81 N/ / / N~H HO F0 82 HO \N N O / N\ H 83 HO \ N O / N F H N\ 84 HO N\ N H F 85 N N 0 / N\ HO H F 86 O N / O N H HO F 87 \ HCI N / O HO N\ / I \ N F H1 /N\ HCI H N 88 N / I \ N \N N/ H HO F 89 HO N\ O / F 90 Br N Br O / N HO F N H 91 /N\ HCI \N/ H HO N\ / I \ N \N N/ F H 92 HO O / H F 93 HO O / NH2 F H2 94 N\ O H N -O \N+-O 95 0 N~ \ \ N H 96 HO N N H BrH N N N 97 HO O N\ o N/ N H N\ o 98 /N N/ N H N N/ I HN/ N 99 N NH2 \ H O NH2 N \ \ 100 HO N H H / N-N // \ 101 N / N HO N\ F H153 102 N H BrH J N HO / N N 103 HO N N N N \ N/ H 104 HO \ N O / BrH N F NH2 N H 105 HO N F \ NH2 N \ N H 106 N \ HN N BrH \ H HO^\^\ HN BrH 107 0 / N N\ \ N H HO F4 H S N N 108 N HO F ~N N H 109 HO N \ F O S~ O NH \ H 110 HO N \ F O H N\ \ H 111 O OH HO F 112 HO O N/ NH2 F N 113 HO HN HO/ O O / H F 114 N \ N H2 N H HO F N N N \ 115 N \ H HO F \N/ 116 N~ HO F Br / O 117 N\ H HO F HCI H N N J 118 N N HO N H F 119 \ HO H F6 120 N\ N / /N N H N HO F 121 N /N\ BrH H NH2 HO N/ /N F N H 122 NH2 HCI N 0 7 Hn N\ F 123 H N~ N\ \ H HO F NH2 HCI 124 N /N N/ N HO H F HN HCI NH O 125 N\ \ HO H F7 HCI HN \ 'N O 126 \ H HO F HCI (IIII:; N~ 127 HO N \ \N F 128 HN H Cl N HO N/ N F 129 N O HCI H O N HO ,NN ~N `N F H H 130 HO N\ N HN H Cl 131 HO N N H N N H N N8 HCI 132 HO R--- S o /N N F N/ N 133 HO H2N O N N N F N H 134 HO N \ NH2 HCI 0 7' \ N F 135 HO N C N N HO^O H N O NI N H 136 HO N \N/ ~N HO O O 137 HO N N a* O O\// O / F9 /N\ HCI H \NH 138 N \ I \ \ N H HO F HN HCI 139 NH - •' O N\ \ HO N N/ F 140 O O HCI N H N~ N / HO F H 141 N O \ N N N H O F N N N 142 O N N HO N H F 0\ N 0 143 N\ Hn F 160 2951171 H2N / S 150 N\ H HO F N 151 N N N N HO F 152 HCI H N N HO N N F 153 \ OH O N \N N/ H HO F / H BrH N \ 154 N\ \ \ F ! HO F NH2 BrH \,ä/1,N2 N 0 155 HO F F \ H2 156 OH N\ H HO F O / 157 N HN HCI H 158 \ H HCI N / \ N' H F O \ N / N 159 HO N\ O / F \ H HCI N N / 160 H2N F3 161 / H HCI \ N\ N / N\ F \ F N /N F N 162 HCI N N \ \ HO F /NH2 N 163 N \ HO F HN 164 HO BrH / NH2 \ F 165 HO N F HCI N H N N N164 166 HO N~ F OH N 167 HO N\ (iii)' s HCI H F 168 HO N O N H CI \ F NH 169 N HCI N HO N\ O / F \ 170 HO F H 171 HO O N F H N 172 HN HCI N\ H HO F 173 /0- / o N+ H N\ S HO F 174 N\ O / / H 175 Br N\ \ /N\ BrH HO H / N N N 176 HO N\ / \/ \ H HCI H N \ 177 HO N\ \ N / F HCI H6 \ N / HCI 178 N\ H HO F HCI NH 179 N N H HO F HCI \ H N / 180 HCI N\ HO Cl /N N/ N H HCI H / N\ 181 H CI HO N\ N H2 F \ F 182 HO HCI F H H Cl N\ N N/ /N N 183 HO O N O / NH2 N \ F H N OH 681 \ N \ I0H /N\ N H H N OH \ N \ zHN N 881 Ha8 HN\` H N OH L81 \ N \ zHN \H /N\ H \ N ,OH \ N N \ ZHN I0H 981 N H H o OH S81 \ N N \ 9NH H N H N OH 1781 \ s \ N v L9T ZLTTS6Z8 H2 BrH N 0 190 N \ NH2 HO F N N BrH 191 HO N F NH2 N N HCI 192 N NH2 \ HO Cl H \ /N\ F HHCI N/ 193 HO N N/ NH2 F N 194 \ N / HCI HO N\ NH2 /N N/ N H F9 195 H HCI N NH2 HO H F 196 HO HCI F /N\ \ N\ H N N H N/ s 197 HCI / H \ o N N\ N\ HO H F HCI H / N\ 198 HO N \ N / \ F Z O Ô 199 N / H BrH N H2 N \ Cl Z F N / HO N0 200 BrH \ N NH2 N~ H HO F 201 \ /N\ H N / HO N F H 202 HCI /N\ \N/ H HO N F i NH2 Z N H 203 Omo - rNO HCI F N NH2 HO N N H 204 HO HN S HCI N \ F / H1 205 /\o O O / /N N N 206 HO N\ F / H HCI \N N~ H 207 N\ / H HCI I N \ N HN N H 208 N\ / \N/HCI H N \ 0 F // \N O H 209 HO / H 0 \ N\ N F H 210 HO F HCI N H2 Ô H2 H /N\HCI N HCI O/ 211 N\ NH2 HO F / H HCI \ N \ N / 212 NH2 N\ F ` \ F / N N F H N\HCI HCI O/ 213 N\ \ H HO F 214 HO O O / /N N/ N H HO 215 \O O O / \ /N HO N/ N H3 216 / H HCI N\ N N F N N H F H HCI / N\ 217 \ N Cl N\ /N N N H F 218 /N\ HCI H F N Ô Z N\ HO /N N/ N H F 219 N\ H \ S / N HCI \ N / \ H 220 / H HCI N\ \ N s N\ /N N/ N 221 / H HCI s N\ \ N N \ F ` \ F F /N N N4 / H /-HCI N\ 222 N\ /N N/ N \ N F H O / O 223 \ HO H 224 N\ O / \ HO / H 225 N\ \ H HCI N N/ F N/ N H F H HCI 226 / \N/ NH2 N\ Ô N \ HO F \ N H HCI \ / N \ 227 \ N/ N H F / H HCI \ N\ N / 228 CI F N\ F I ! \ N N H 229 N\ \N/ BrH OH H N N/ F 230 HO N\ F H HCI / N \ \ N / 176 231 N \ / H HCI \ N \ N / HO N N H 232 O N\ / H HCI N \ N \ \ H N N / H 233 / HHCI \ N\ N / / N NH2 H N F H 234 /N\ H HCI N N \ N F H 235 HO N \ / H HCI \ N \ \ F N / \ O- Z Ô 2951172 0 236 / H HCI \ N\ / Z N Ô \ HO H F7 / H HCI \ N N\ / 237 N NH2 \O H F \ /N\ BrH H N/ 238 IO HO H F H HCI 239 N O N ~N O F N H H /N\ \ N / 240 F N\ N HCI F \ N HO F F / H HCI \ N \ N / 241 N C H3 / \ N \N N/ HO F8 242 H /N\ HCI \N/ F N / \ N F\ F / N N H 243 Ne N /N\ HCI s N \N/ \ H H N N 244 HO N F / H HCI N \ F Z F Ô /N\ N/ HCI \ H 245 F O 0 \ F / \ F N N H s 246 F F / H BrH HO \ N \ /N N N9 \ H H CI \ / 247 N \ H OH H 248 N HCI Cf) N F F\ / N \ N \ N F H N \ F \ \ F F 249 N N HCI N HN J H 250 / N\ HCI \ N/ H F N / N \ F F /N N H 251 HO N\ /N\ HCI \/ N H H N N/ 252 F O / /N\ HCI F F \N/ \ H N N H0 H2N HCI N 0 253 F N\ / \ F N / N H F 254 HO CI / \N/ HCI H /N N\ N N/ O N 255 O / \ N\ F F F \ / N N 256 HCI / N\ O \ N / N H Z HO N\ F Ô H 257 HCI / H \ o N \ \ N \ /N F N / N F j N/ F O 258 HCI / H N \ N / \ O N\ / j O1 259 O O / H 260 HO F N \ N N H H HCI \/ 261 N N 6 I H O 262 O / N H 263 / H HCI \ N\ N/ N \N N/ H cl CI 264 /N\ HCI H N N F / \ N \N N/ F H2 / H HCI \ N\ N/ 265 N\ H F O 266 H2N H HO / H HCI \ N\ N / 267 N / \ N CI \N N/ H F 268 N\ \ H N / \ HO CI O N 269 O / N \ F\ \ F / N N F 2951172 183 10. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, y compris les composés suivants : NH2 NH2 EtO2C N \N \N Ph N N Ph N N Ph N N Ph N N et pour son utilisation en tant que médicament, notamment destiné au traitement d'un 5 cancer. 11. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, y compris un des composés suivants : CI CI OMe Cl NH2 NH2 EtO2C ~N /N N H Ph N N Ph N H et EtO2C 10 et un excipient pharmaceutiquement acceptable. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un autre principe actif, tel qu'un agent anticancéreux. 13. Composition pharmaceutique comprenant : (i) au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, y compris les composés suivants : CI CI OMe EtO2C CI 154 OMe CI EtO2C Ph (ii) au moins un autre principe actif, tel qu'un agent anticancéreux, en tant que produit de combinaison, pour une utilisation simultanée, séparée ou 5 étalée dans le temps. 14. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 11 à 13 pour son utilisation en tant que médicament, notamment destiné au traitement d'un cancer. 15. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 comprenant une réaction de condensation entre RI-C(0)-CH2-R° R4 1 H2N~N`N (II), R2-CHO (III) et R3 (IV), pour donner le composé de formule (V) suivant : 15 suivie d'une étape d'oxydation. 10 R4 (V),