FR 2950054 A1 20110318 FR 0956365 A 20090916 domposr](Q. UN. 'OgTVE. aucoDoP.A.cERon, La présente invention e pour Objet une camons ltîon cosmétique comprenant un dérivé de 1.eucodppachroma, ainsi que son utilisation.. comme agent de dépigmentation de la peau invention e également pour ( j.et un proc.édé de:. dépigMehtat ion de la peau utilisant ladite composition. La couleur de la. peau humaine est fonction de différents facteurs 10 et notamment des saisons de l'année, de la rade. et du sexe. Elle est principalement déterminée par la nature et la concentration d.e produite par le,s meaaPP-t'eS Les .n.élaTIQtytea .$Qrit cellule.s sp iialisées qui, par Iintermédiaire d'organelle.s partiOuliérsr les mélanosomes, `a 'I1 -héti .ent la mélanine. Eh Outrer 1.5 à différentes périodes de leur vie., certaines: personnes voient apparaître .sur la peau. et plus spécialement sui' les mainsr des. taches plus foncées. et/ou plus colorées, conférant à la peau une hétérogénéité. C e.s tàdhes sont ues. aussi C. I1ne. concert tration. importante de mélanine dans les kératino.cytes situés. à surface .20 de la pean.. L'utilisation. de subStace. céPigMtahtes tPPIQ.us. présentant. une bonne efficacité est tout particulier:men t recherchée vue d. traitr 11LYPrPiqMentati..0ps pan 25 hyperactivité mélanocytaire telles que les mélasmas idicJpathiquesr se-'/r,aht 1p1S dé la eps'sse ("masque de grosss" ou thloasrc) ou d'une ( ontraception oestropzogestat ive, le.s hyperpigmentatlons localisées par. i-iYPêraCtiVite melanocytaire. bénigne, telles que les taches pigmentaires séniles ites lentigo 30 actiniques, les hyperpigmentation s accidentelles, éventuellement dues à la photosensibilisation n ou à la. cicatrisation post-lésionnelle, gins que certaines leucodermies, telle. que le. vitiligo. Pour ces dernières (les cicatrisations pouvant aboutir e une cicatrice donnant e la peau un aSpeCt plus blanc), a. défaut de .35 pouoir repigmenter la peau. lésée, on achève Chi_' ...épi gtenter le zones peau normale résiduelle pOnr donner. .Iensemble de la. P.eau une teinte blanche. noMogène . Le mécanisme de formation. de pigmentation de la peaU, c esta dire de la feration de 15 mélanine, est. particula ë--ree,eP.t comPlexe et fait intervenir schématiquement deux chemins pour. reumélanine Dopaquihohe 1el:1C0d0p.aCW_rOrne dopachrome DHI (5 , 6 - dih y droxyindole ou Dl-(l indolé 5,6 quinone opa«plinone 1elicodopachrome ----, d'opachrome -DiIICA (acide 5,b-7 ihidrbxyindble-3-carboxylique) La. tyrosinase (mon phénol oxygénase E.0 1 l4 lir 1: oxygeh oxydo- reductase EC 1.14.18.1 est l'enzyme essentielle intervenant dans cette. suite de réactions. Elle catalye .notamment la réaction de 1.5 transformation de la tyrosine en Dopa (dihydroxypII.anine) grâce a. son activité hydroxylase et la réaction de transrormation de la Eopa. eh. dopaquin:on.e grâce à son activité oxydase. Cette tyrdsinas t-P e 1Pfqu'à1là est à 1. tc de. MeuratiOn sous ' acti.o.n de certains facteurs biologiques. 20 Une. substance e t reconnue comme dépigmentante ou an _i-pigme_n: ante elle agit s-4'r la vitalité Oeà Mélates épidermiques où se déroule. la mélanogenèse, et pou si elle interfère aveC i:in des étapes de là 'piôàyhthae e la mélanine 25 soit en inhibant. une des enzymes impliquées dans la imélanogénese, soit eh afiàIdue structural ci un de,I5 composés chimiques d.e 1.a. chaîne de synthèse de la mélanine, chaîne. qui peut alors étre bloquée et ainsi as Sur. I.a dentation, Les substances cosmétiques les "lus utilisées en tarit que d.épîgmentantd .aont. plus particulièrement l'acide ascorbique et ses dérivés, dont le glucoside d' aSCdrbyle,. ainsi que Certains extraits de plantes (notamment de r( X713 S j .35 subsiste néanmoins le besoin 'un. nouvel a:gent_ blanchissant de peau ayant une bonne .e.f4cac.ite. et râui S,it x`.1 ?Ii tolu é. A. Cet égard la. detlanderesSe e de Manière surprenante et inattendue deOQeqert qUe dérivés de IeucodopachroMe )rentaient U_ne bonne -activité dépigmentante, tes dérivés de léucodopachrOme sont: des composés connus intervenant. notamment. dans la synthèse de la mélanine. Pe Martiè- inattendue, iWenteur ont Montré' u certains dérivés de leUCQdPaC'r.lTemel Ç'ri en .qu'étant. des précursears de la. mélanine, présentaient des propriétés blanchissantes. De façon. plus précise, l'Invention a donc pour objet, selon un 1-;1-7e:ieË aspetr Une cosmétique dermàtOiogique, caractérisée par le fait. qu'elle çontienti, dans. un milieu physiologiquement acceptable, au moins un compoSé fOrmule où RI est 15' -: Li ri 014. - un alkyle en C1-C18,, linéaire u ramifié, sature ou insaturé, éventuellement ubstitué. Un ou. plu$reur$ groupements aryle, ou 'un aryle substitué >_ ar Un OU .lusleurs grolTes hydroxy et /ou acyloxy K.G. est - up. hydrugène, OU un alkyle en linéaire du ramifié, saturé ou 25 insaturé, o4 - un aryle eventu.ellement substitué, notamment par des groupements 3{"vlo X, - une. chaîne polyéthylène glycol OPEG) ou une chaîne éther ; et î.r.idépere,-eet 1' tzrl rS l' u - un. hydrogène, ou (I) 20 :30 un groupement acyle de formule. .R5-co- où. 5 est un alkyle én linéaire ou ramifié, ature ou inca olé éventuellement sOst.itué par un, ou p1 i sieurs groupements a:r.yle éventuellement substituéSt notamment ,:sr .des g.pements un aryle éventuellement subst 1ué, notamment. par de.s. groupements acyloxy. Lies composés de formule (1 incluent les énantiomères de ces 10 composés et leurs mélanges en toutes proportions. L'ér..lantioM.ère (3). est préféré pour. une utilisation dans présente invention- II invention e également pour. Objet, selon un second aspect,. un procédé pouceréduire ou prévenir la pig.mentation blanchir 1.5 eto:u éclaircir le peau, comprenant 1' application sur la. peau (-J, une composition cQsmetigpe Qu. dermatologique, carabtériSée 1e. fait .quelle contient, dan.s u.n milieu. physiologiquement adcéptai>le, au. Mpihs un. composé de dratulle «l.) tek. qUe précédemment, 20 Selon un troisième aspect" la rèsente invention a pour If utilisation d..un. cpmpdsé formu:1e tel que décrit précédemment .comme. agent igmen.ant et/ou anti-pigmentant et/ou c tan rti's :r rit étiOn éclaircissant Selon un.. qu'atËii4tr:e aspe c'4-t'Poé de formule (I' R3 0 ùR2 où RI est 25 .30 (1» un alkyl.e en Cl-018, linéaire ou ramifié, sature ou. Qu. plu ela r. s T":.? _usieurs R2 est : un erg linéaire. pu ramifié, saturé ou .lk ale insatur un aryle éventuellement. Substitué, notamment par des groupements acyloxy, ou Une chaîné glyupl (RZG) .ou une chaîne PélYéthylène monoalkyl éther ; 15 R3 et R4 sont, indépendamment Ir un de l'autre - un groupement acyle de formule R5-CO- où R5 est un alkyle en C1-C18, linéaire ou ramifi saturé ou insaturé, éventuellement substitués par un Ou pluSIeUIS groupements aryle éventuellement substitues,, notamment par des 20 groupements aOylOxY, ou aryle éventuellement substitué, notamment par des un groupements a.cYl°xY. Composés de formule (I) et. (l'). LeS. çomposéé de forMul» W. iàt (r) Eàëlou 1luyentiOn petmettent de dépigmenter et/ou dclaircir efficacement la peau _it ires insat0re, éventuellement substitué. par un grdupement$ aryle,, ou un aryle éventuellement. substitué par un ou (P-'OtPeS et/é a'CYlOxY 25 I-11.1ma. Ils Sul' l?1 d'individus présentant des tâches de pigmentaon brunâtre. ., des 3C.. `aches Cie: .:sénescenoe,- .sur' la peau individus dèSirant combattre. I'ap.parition d'une couleur brunâtre provenant. :de la MélaiiOgénése, par exemple .w la suite d'une exposition aux rayonnements ultraùviolets. 35. Pour les composésde formule ( :RI désigne ù un. hydrbgène, ou. un alkyle en Cl linéaire ou ramifié., saturé ou. in taré, éventuel:liement substitué par un Qu. pluSielars grdupeMent$ aryle! ou un. aryle év.entuelleent substitué par un ou tus tours e groupes hydl'o et/ou scyloxy ; R2 désigne un hydrogéné., un al.kyle: en .C1-C1e! linéaire ou ramifié, saturé ou un aryle éventuellement substitué, notamment Par des aPloxY 04 une chaîne polyéthylène glycol CREG ou un.e chaîne gIdol nonbalkyl T 1.5 R3 et R4 s-dnt! indépendamment l'un te 1' -autre un hydrogène, ou de fOm.ü_ië R-CO R5 ést un alkyle en linéaire ou ramifié, saturé u insaturé, 2 0 estit.ué ua.r un ,:)u _aryle éventuellement substitués, notamment pu des aç'ylPy un aryle év.entueliément substitué, notarment r' des groupements .Cyld4y. 25 elon un modé particulier dé réalisation, le composé e présente sous ormé e un. dimère, dont 1..es monomères peuvent être lies de. manière ou Pà;f' l' intermédiaire d' au moins un a ame tel qu'un hétéroatome au R2 R3 0--.----''::-,-z, \ 0 4 ,--,--- N' 0 R3 A Titre d' e'.5eMpl.e5' non 11,Iii ç' l~.ÿ du `composé. .(I) selon 1e i.n7entidn.i on: peut notamment citer Le diméthyl , )l -1, '1- ' -( '3 , propanedl.yl) ] i/s;. , (acéloy -2, 3dih.ydrQ-1H.-.indole.-2 carboxylat de formul.e /0 0 0 0 I/ /-= - N S --, , -- N 0 -0 0 0 0 0 «L.e 2, 2-dimé:`h` l.-1 oxopr000xv) méthyl «S) -:5, 6-bis acétylo..xy) -1:- r_; 3- (.adéiltly1t.t.ild) -1-o>(op.r..0p.1,] -.2 , ca ........ de: formule 10 \a_ 0 Le inéti.iyj- -.5, 6-b-is :(.actylo.xy) 3.- .(.aCé.t.y.1ti.i0)-2-méthyl-1-ox.opropyl] -2äihydro-.11i-inddle-2-ca:d)oxylate. de. for rul \---s /L----o mé t. h yl -5, 6-bis (:icetyloxy) -2, 3d ihydn-D-1-L 1-qxo-3-[' phénylméthyl.) thia] propyl] -1H.rad ole-2-carboxylate. de 15 1,e méthyl 6-bi::-> - oxopropyl] 3-dihydro-1.H-indole-2-arboxylate de formule 0 N 0 L'ester éthylique de la trlacetyl leucodopabbrome de formule o 0 0 0 o Vester méthylique de la tria Cétyl leucodbpachrbme dg formule De préférence, pour les composés :de formule (1) et (1», RI désigne 15 - un alkyle en 01-018, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements aryle, ou - un aryle éventuellement substitué par un ou Plusieurs groupes nyctroxy et/ou acyloxy. 20 Préférentiellement, RI désigne .un alkyle en CI-Cl8 linéaire, et. plus préférentiellement encore,, Pl est CH3 Pour. les composés du formule (1) et ÿIr )., de pel:ër.eCe., R2 25 désigne un aryle éventuellement substitué notamment par des groupements a.cylé;ky, une chaîne polyéthylène glycol (PEG) ou une chaîne. mohoalkyl éther.5 'Plus 2 déslgne une enalhe polyéthylène glycol (PE ). En effet, la demanderesse a. observë qu.e lorsque A2 est une chaîne qTyoc,.1 (P.EG), la solubilité. du o'posé. (1) 0.0 (1» dans l' eau est améliorée-, .11 en résulté que le co Epo,`. ',.L) ou. I') peut alors etre ihtroduit ? Ili facilement dans d.es eomp cosméticuos comprenant 'unes. phase aqueuse, En variante, dans. la formule (1.), A2 désigne un alkyle en Cl-. 1B 10 linéaire, et plus préférentiellement, R2 est . -C.73 ou -0H2-C113,. En. outre, dans la formule (1' ).., peut avanta.geusement désigner un groupe alkyle linéaire en C3-C.18 et plus préférentiellement un groupe rrpropyle.. ä-.?el on un mode. particulièrement préféré de réalisation, pour. lés composés formule (I selon 1' invention, désigne: et R2 .reg -C.U3. ou 20 .p-ii-.f.érentiellément,. dans la t•rIT 11 ._ 1) or. et P4 sont, indépendamment un de 1' autre groupement a.oy de formule-o R5. de un alkyle en Cl-ä18, linéaire ou. ramifie! saturé or insat)ure, .sui7o;1tus. par un 25' aryle eventueliemen.t substitué, notamment par des groupements un. aryle .eventueilement substitué, notamment par des groupements acyloxy. 3Q.. Selon n préféré de réalisation, pour les composés de formule (1) sélon invention, P,.3 et P4 sont tous les deux des groupements acétyle C3-CO-. Sel ri Un mode préféré de r`? lis `ion, l? com ` de formule (1) .35 selon l'invention est l' ester méthylique de triacétyl. leur edopaohrOfr.e. (Il) On.. IT ester éthylique de triaCetyl leudo,epaonnome (IIT) 15 10 partiçulieri la composition selon n l'invention comprend 1' un 5 des énantiomères ou un mélange racémique 50150). de deux. COMPOSéS de formule 1) OptiqUeMet préférentiellement, le. composé de formule (1) selon 1" invention est I'e.ster méthylique de triaé.é yl leudodopacnrome ,u. 1' estes éthylique Ce (S) tria cetyl leucodopachrome- En outre, un exemple préféré. e. compos de formulé (P) est ester formule (TV) OPtiqUeurent yi leUCQ00-paCtIrOMe e formule (IV) : de tri aC.ç qui dore présent sous l :E iOrMe: de 1'4n de ses (TV) énantiomères o4 d'un. mélange ra.CeM:lqUe (5(750) de deux Com osé Le composé de formule g) peut notamment. être présent dans composition selon l'invention en Teneur' allant de û, 00001 10 eh ,^ids:, rapport pOld.$ t.Otal. là COMpOS.'iti2n., et de préférence de ,1, 001 A 5 en poidS.. Les cOnpos.és. de formule (1) peuvent être obtenus par des. procédés décrits dans l'art antérieur. On peut citer,. titre 1 par êxemple, les publications de Wyler H., Cniovini. ica' Ci-triinLica Acta, 1968, 51, 147.6-149.4. de 4,7oelcke .Uwe; Kaiser Ado; Koch. Hoff grig.;.. Sc(heer MarCei, .1.1elVetica C21iMiea Acta, 197Q, 537)., 1 704.-1708. ; de Wyler a.; r 1_.111 Andre phimica. ACt.aä 1962, 45., 63.6-640 de "Mery Wyler 15 Sas su C.; Fiercier Parikh 1.; eiding Pmcire S., Ac a, 1962, 45. 6.406.47 de ...fe-StPits'] A titre illustratif et non le composé (Tl» peut être obtenu à partit de 3,4-dihydrOky-(L)-rn ci-aptes 25 Appelée (L):-Dopa , Le produit S- iL` -Dopamethyl ester ou ester méthylique de (L) - Dopa, appelé produit VI) est obtenu par estérification cu produit (L) -Dopa (V) , puis subit une oxydation, puis une 30 réduction pour obtenir, après traitement acide, lf ester méthylique ce acide CS) -5, 6 --di.hydoxy-indoline-2 -carboxylique « L) -Cyclo'dopa méthyl ester ou CL) -leucodopachrome m4' thyl ester, produit ;VII) ) . .35 Alternativement, et toujours de manière non le. composé ce formule (II) peut être obtenu à partir dé la. 5 Bétanine, molécule naturelle extraite de l bétterave rouge, selon le procédé -de synthèse v H OH Hydrolysa acide 10 HO. .HQ ..,ä N0 KH H. SOU /MeOH o --e H L e uc o do p a Brome Vlll) A.cétylation. ^. , CH,: (V'11) O -- CH., 15 les ètape$ d' estérification et acetylation permettant de synt]iétiser if ester Méthylique de la triadét1 leucQdopachrbme. compsé de formule n)) .à. partir de la leuc.0dbea.Che kVlll) peuvent être analogues celles d.0 procédé press demment décrit. 20 Outre le composé de formulé (1) précédemment décrit, la composition selon l'invention peut également comprendre au moins un additif usuel dans le domaine cosmétique, tel que par exemple au moins, un composé choisi parmi un agent émollient ou 25 humectant, un agent gélifiant et/ou épaississant, un agent tensioactif, une huile, une cire, un élastomère de silicone, un filtre 'olaire, un colorant, une charge )rganique ou inorganique, un conservateur, un agent antioxydant, un agent actif, un séquestrant et un parfum. . la Cempdsltlon. selon 1rinventlonpelt contenir, de maniere non. limitative, un ou Un ou. plusiurs. agent( :' geli.fiantsls) et/ou épaississant (s) de la phase ieuse, Choisi par exemple parmi. les homo- et copolymères réticulés ou. non, hydrophiles ou .ami hiphiles, diacide a su1fonique .1>1PS) et/o d'acrylamidé et/Ou d'acide acrylique et/ou de sels ou d'esters d.' acide acrylique tels que les aneoriium aor '1'ÿ.l:_ l m éth yl t aur a te' v1p: copolymer et ammonium acËyQYdimet7l'yl-tanrate/eh'eth-2 5 m''f'-I'thaçrylate dopolynter, notamment. ceux vendus sous les. dénominations Aristoflex AVC et de Ç1ariant, les dérivés cellulosiques, les gommes d'origine végétale (quar, carolibe, alginates carraghénanes, pectine) ou ,' rit ine microbienne (xanahane) , leS '_ ile (.1éiponite). Ledit agent gélifiant etlou épaississant Peut être } Z se 1t dirls la composition en.. une teneur: de 1T ordre de 0,'01 à 5%. :en poids, PaË rapport au poids total 0,? l coposit Un plusieurs agent (s) Isioacti.t(s):, ce préférence émulsionnants., soient non ioniques, anioniques, dat.iCniques ou :amphotères,. et Con particulier les esters d'acides gras e t de polyols. tel eue les. esters.. d'acides gras et de glycérol,. les dl acides gras et de Sorbltah, les esters d'acides gras et de polyéthy__.eneglycol et les esters d'acides gras et de. suCro.Se les éthers d'alcools gras et de. polyéthylèneglycol; les al'ky'lpolyglucosid.es; les polysil xanes difiés polyéthers; la p.ét ïné et ses dérivés; polyquaterniums; les sels de sulfate d'alcools gras éthoxylés; les. SillfOeucitinateS les SarddsinateS' leS alIçy1- et dialkylphosph'ates et leurs sels; et. les savons d'acides gras. Ledit agent tensioactif peut être présent dans la c imposition 35. dans une t neur de l'.ordre de 0,1 v G, d.e. préférence 0,5 ' en nids, par rapport a ,r A. total de a. COMp''SitiOn un ou. plusieurs C'd-tenSIdaCt.lf(Sj tels que le Ii.néaires et en particlier las alcools o.t.ylique. et stéa.ryligue; un ou plus.leurs corps gras liquide (s e tempétur^_Et Tante, COmMunement dénommé huile i r ) ou non volatile (.$) , hydrocarboné (s) , s il idonée , linéaire (s ) , Cyclique( ou ra.M.:liée.$), par exemple, les huiles da silicone telles que les p o 1 ydimét hy.l si 1.ozane s ( i cones ) les polyalkylayOlosilo;kanes (cyclométhicones) ét les polyalkylphénylsiloxanes (phenyldiméthicones); les huiles synthétiques. telles que leshuile. ..1.1.upréeS.., les alkyl... benzbates et les hydrocarbures ramifiés tels que. le polyis.ob.utyl.ène7 las huiles végétales et notamment. de ou. 1.5 joiPba .q les hunes .minérales telles que lhuilé de Paraffiné ; de .éfer.'encé à raison 0, 1 è environ 1.0%.È .miau.x, de. 0, 5 à 5.%. en poids! par rapport. au poids total da la 20 ;-Jue plusieurs dires., telles qua 1.1odkéflte la clre de polyéthylène, la oire d'abailla ou la oire da carnauba, da préférence à. raiàoh de 001 à. environ , de Vii: }f`rf=nc: 0,5 5.' cri poids, par rapport au poids total de la composition 2- Un ou plusieurs élastomère de silicone obtenus. notamment par 1±éàc'.,tion, d:Un dluTi ayant au moins un groupe réactif Olydro.g.èn.e ou vinyle, notamment) et portant an.. moins un groupe ' lkyle (notaMeent méthyle) ou phényle, terminal et ou latéral, avec un tel qn un ôrgan0hydrOgéhôpOly.silo.çane, préf. erence raison de 0,1 à. environ 201, de .préférence. 0 à en poids,. ocr rapport an poids total de le composition 7 Un ou l sieurs 'filtre(S) hôtaéht IeS filtres .35 organiques, tels ue les dérivés. de dibenzoylméthane (ont le P'éh;,tydibenz'tn.ane. vendu el). PajTtic.plie par DSM .sous le nom dOmmer.cial Parsol 1789), les dérivés cinnamique. mfnoxycinnamate vendu en particulier 13a.r DSM Sons le nom coMmerCial Parsdi MCX), les. salicylates, les acides para-amindben2olques, les ft-p'-diphénylacrylates.ä. les es CF C' .3_ v ?S de benylidene CaMphre, les phényibenzimidazoles, les tria2ines., es pheny bb enzotriazoles et les dériéS• ou les inerganilnes,. à base d'oxydes minéraux sous forme- de. pigments ou de nanp igments, enrobés ou non, et en P4ftidntiet dse de dioxyde de titane ou d'oxyde de zinc; de préférence à raison de 10 0,1 à environ mieux, de 0, 5 4 ?D poids, Par raP-Ot Gall p oids total de la composition ,-. Un ou plusieurs coloranb(shydrosoluble (s) tels que, par eeMpleä le sel. diSOdIgne de ponceau, le. sel disÙdique du vert 15 d' alizarine, le jaune :de quinoléine, le sel trisodique d, amarante, le sel d4SP.=iig»e de tartrae, le sel MOnOSOdique. de rhodamine, le sel disodique de fuchsine ou la xanthopnylle, de préférence è raison de 0,1 a environ Z%. en par rapport au poids Cotai de la composition, 20 Une ou plusieurs CharqeS), et en particulier les poudres À. effet soit 40CuSe qui. peuvent étr notamment choisies parmi les Polyamides, la silice, le talc, mica, les fibreS Olot3mment. de polyamide op de cellulese; - Un ou plusieurs conservateur (s) ; - les séquestrants tels que les sels d PDTA; - les Parfums; - et leurs mélanges. 30 es exemples de tels. adjuVantS sünt cités notamment dans le Dictionnaire tTËA (international Cosmetic lngredient Diction Ir"ÿ and Nandbookpublié par The Cosme`.ic, Toiletry and Fragrance Association, lierne Edition, 2046j qui décrit une grande variété, 35 sans limitation, d'ingrédients Cosmétiques et pharmaceutiques.. habituellement utilises dans rindustrie du soin de la peau, 25 qui conviennent pour être comme additionnels dans. 1.s Compositions Selon la présente invention. Vbmme du métier est en mesure de choisir, parmi de. ces éventuels additafs, aussi bien la composition que Ist. quantité de ce.« seront ajout'àS composition, de tello sort que: celle-ci. conserve renseMble de ses propriétés. Eh. outre, la. composition selon. présente invention peut 10 éventuellement contenir divers agents actifs qui. peuvent être choisis dans groupe constitué des vitamines, des antioxydants, des agents hydratant , :es émollients, des agents anti-vieillissement, des agents anti-pollution, les agents kératolytiques, des astringents, des anti-inflammatoires non 15 stéroïdiens et des agents blanchissants. Des exemolas de vitamine les vi.tamines El.ä. B2, tiO, et E. et leurs adide pantothénique et ses. dérivés et le biotine. 0 exemples d'antioxydants incluent l'acide. ascorbique et ses dérivés tels Tle le palmitate d'ascorbyle, le tétraisopalmitate d' a$corbyle, l'ascorbyl glucoside., le -nagné$iuM escor:oyl Phosphater le Socilul phosphate Cpt _le.. so:rbate. ; le tocophérol et ses dérivés, tels '(4e. l'cétate de tecoptêrOl, le sorbate de tocophérol et dautres esters de tocophéroli le. Ëfi'r et BHA; l dibutyle hydroxytoluene, le. butyl hydroxyaniSole, les esters de qallique, aelde. Phosphorique, l'acide citrique, l'acide maUique, L'acide 3Q. Maldrii-qi l' ils' suciniqe, l''aetide ÇéPhalner l'hexamétaphosphate, l'acide pytique, l'acide tétraucétique eHéthylênediamir. e et les extraits .de plantes, par exemple. de .(:hondrus r3_. -us, Rhodiola, Thermus thermophilus, la feuille de maté> in bois de chêne, l''é(arCe de. Rapet Kayu, les feuilies de 35 3akura et: les feuilles d' -sa ng ylang, D.es exemples d' agents hydratants incluent. le po 1 yethyl ènO glyc 1, e propylène glycol, le dipropylàne .xl , Des exemples d'agents anti-vieillissement incluent l s acides. 3C. (Par le Mazd1p, 3000. biopspt:ide c' L de SED.EA ou le Se iiift de SEPPIC», des extraits de Sieurs SativuM., de. a iijrolySéeSe :des dérivés de méth,isilanol tels que. 1e mannuronate de méthylsilaneli des tourteaux hydrolysés Cucurbita ep.d, des .35 extraits de Scenedesm.us.. 25 exemPs. l.'a.gent.s 1' extrait de graines de Mo.ringa ptermsperm.a (par exemple Purisoft 0e LSi.Ni ; 1' rait oie oeuvre de i,_,rire par exemp Deto.xyl de _xÎ un Mèlange , ext.rait de 1:terre, l'acide phytigue, de graine de tournesol (par exemp.le 08W)Ppii',: de. $"IMEP.MA). Des exemples d'agents kératolytiques incluent les a- hydroxYsqldies (Pi- exemple les acides glycolique, I.-ictique, cirique, malique, mandélique, ou tartrique) et les 10 hydroxyacides (Par exemple l'acide ssllqylique), et leurs esters, tels que les C12-13 alkyl lactates, et les extraits de PlSnteS contenant e-s hydËPxadIde SI Y.:`.ls que oies extraits ci' Hibiscus sabdri.ffa. 15: Des exemples d'astringents incluent. les extraits d'hamaméli.s. Des exemples .:.''agents anti-inflammatoires incluent bisab.c)l.ol, l'oxyde de. soufre et ses dérivés, sulfate de chondroïtine, l'acide 2Q. et ses dérivés tels que les Outre le dérivé de leucddopacbromé., la composition selon linvention. peut comprendre un agent blanchissant additionnel capable de bloquer la synthèse des protéines structurelles 2h intervenant dans le mécanisme de la mélanognése. (Phase T) tels. que 1 s glydoprotelps des mélanocytes. Pmell?. tel ag?nt acti.f PeUt être Ç..tovectorg (eau, glycol, lécithine, acide ferulique, hydroxyethylcellulose) Commercialisé par. HA . 30 Les compositions cosmétiques selon la présente invention uvent 2galement contenir au moins un peptide tel que décrit dans la oiemande de brevet W02009010356, un bloPrécurseur tel que décrit écris la demande d ä? brevet Tfs02 0X13426 ' ou un sel de 35 tranexamate tel que le sel de ohlorhydrate tlanexamate cetylique. le dérivé de 1 euco dop Chrome, la cdmpO s iti on selon. 1.'invent.i.n peut. comprendre un agent blanchissant additionnel ..e,,Ynt un. erfet 'c1 in 4ipition de la synthèse de mélanine. et /ou. Un effet d:inhibition. de l'expression Mi..T.F ef./u une. .a.ctivité. antr-tyrOSnaSe ét/ô.U. nin effet d.'inhibitioa de 1 synthèse endothéline-1, tel gu.un extrait de. cégl_` (extrait de lycyrrhiza glabra qui est vendu. notamment par la société. Maruzen sous le nom commercial Licor.iCe extra.cte. 10 Eln variante ou. en - us, lei composition selon l'invention peut comprendre un agent blanchisant additionnel ayant également un effet antiOxydariti 1.e$: vitamine C, y compris.. les sels d' ascorbate les esters a.scorbyle d'acides gras ou d'acide sorbique, et d'autres tl.érivés de l'acide aScorbique, 1. par exemple les phosphates d'ascor,d..E. tels que le magnésium aScorb.y.l. phosphate et sodium aScorby1 phosphate, Qu les eSters. de sacoharide d'acide asoor ique.,. qui incluent, par exemple, l'asc.orl-2yle-2-glüôoS3-d, le L-aseOrbat glucopyranosyl., ou. le de. 6-0-,beta-D- .20 offl agent- ct4t type est vendu en particulier par 1a société F,` _H sous le.. nom. commercial A.scorbyl glUCOside 'autes ageht peuvent encore etre incins les compositi.ons selon la. sente. invention On, peut citer des x n t.7 dé ~sigment 2n, _ils que 1 e: extraits oc V compris dés extraits de N.arci.ssus terze tas` cr arbutin.e, d'acide e; i {u ?, i' 3 ide ellag.ique.; de cyStéine; de 4-th1.oreSprcin.;.. résorcinQI ou de rucinQl 0-u. leurs dérivés, de l'acide 3o eYcYrrtil--e et uinone-bêta-g1t1doside.. Avantageusement, la composition cosmétique selon 1"'invention peut Se présenter souS Ia. .f_r.orme hune poudre, Cie une émul.ipn, d' une microémulsion, d'une nano'émulsiom, Cune suspension,. û' 'une solution l'une lotion;, h' unie crémei sir un gel. aqueux Qu. hydroal.ccolique, d'une. mousse, dun sérum, tif une solution ou lune dispersion pour érosol, ou Crune dispersion de vésicules u pidi4uos. D ans le cas é' use émulsion, il peut s' agir d'une *nulien. eau- ou huile-d in eau. Dans le procédé. selon 1' invention, la composition peut étre. matin .ettou 1.e soir Su r. lem: SDau dü ii l_ age, du décolleté et ou des mains, et de préférence sur Les zones hyperpigmentées. L' invention est illustrée de .Manière limitative par les exemples ci-de ssous . EXEMPLES Exemple 1 Synthèse d'un dérivé de leucodopachrome l'ester méthylique de la (s)-tri-acétyl-leueodopachrome (II) L composé :(IL) est Obtenu à..part1r de la 3,4-dihydr (L.)- ph ylalanine c1-apres appelée. (L) HDopa (V) Le produit S- M -DopaméLhyl ester ou ester méthylique de (L)-E,äDpà, appelé produit. (v._u est obtenu eatérifiarlon du produit (L) -topé (v), puis subit:. une oxydation, puis une réduction pour ,Dbten1r, après hydrolyse acille, l'ester méthylique Ce acide (S) -5, D'--dillydoxy-indoline-2-oarboxylique «L) -Cyclo'dopa méthyl ester ou (L) -leucodopachrome m4'thyl ester, produit (VII) ) . 3o iIn particulier, la S- (Li méthy.1 ester %'1) est Obtenue de la manière sui7ante HO r /t CO2- SOCk/CH.3OH HO NH3 HO H- 35 CO2CH3 Dans un ballon sous atmosphère ci" azote, 20 ml méthanol anbiyd.re sont refroidis l'aide ei" un bain de glace. et .- 'L.e chlorure de tlionyle. (5 es.t. ajouté goutte goutte. La (V) (1. ' , 50. mmol) est ajoutée au rRilieu. réactionnel. Celui ci est agité pendant 1. h à température ambiante puis 10 porté. au. reflux pendant 1 h, Le solvant est. évaporé. L' ester obtenu est un chlorhydrate et se presente sous la forme. d' un solide blanc. L' ester méthylique de leur. odopachroie. (Vll') peut. alors être 1.5 Obtenu selon le schéma réactionnel suivant HO K3F E(01~46(se.1 --a; NH3+ Git '1'=O°CPH=8 .02CH-3 0 't ,1- H+ X N2 B2 0 6(éq4 C'C pH = 0 3c puis HCI Ho 7E. s 0020 H5 (VI) Dan un ballon, le. S-(L)-ri)opa-Méth.yl. eSteb (500 mg, 2,02 ' une rnmol, 1. ,fq.) est dissout dans 150 mL solution tampon aqueux bhsp.biatê pH=-. 8, Our 1 , de Solution. .ç)r5 g de KP,2:PO4: et ii,6 e de «l'a1-P'04.7M20 sont dissoute dans de l'eau Le milieu réàti.ohnel est. refroidi. à r aide d' un bain glace 0 Après 75 s, 8,24. g. de Na252.04 en musse (I2,. 4 mru 1, 6 6a) 20 dans 50'. mL de solution sont ajoutés. tampon (refroidie par le bain de gle.Ce) ès 3«') sr. T'L de HC1 37% amont. additlonnee. est e'ap.orée sous pression réduite. Le résidu solide àst trituré Ceux. fois par 10. mL de toluène. La .:phase t.,aluénique est concentrée àa.r èva.porat.ioh. du toluène.. 1 obtient un résidu solide.. de couleur marron pale contenant methyligue de (S)-leucodopa.chrcme et '. sels du milieu réactionnel. L' ester méthylique de (S.)tria.cetyl leucodopaohrome (II) est alors: obtenu par 'adétylation du produit (Vll) HO CO2CH3. .>- Ho"-''--IeH CI Le résiCu. de l''etape précédente eSt placé sous Vide puis SOus atmosphère d' azote., 2..5 mL du pyridine et Z5 mL âHaihydride acétique sont ajoutés. Le dieu réactionnel est ri ur'é pour 0 les agglomérats solides, puis agité pendant 4 h à température ambiante. Le Milieu réactionnel est ensuite .filtré Sur milite et lavé. avec 150 mL de dichlorom.éth.ane avant évaporeévaporation du solvant. Lu.. dichd_ordméthane eet ajouté. au résidu (5 mL) puis 50 mL d' une solution eHCI.. La phase organique est traitée avec une solution aturee de MaHe.'03, par H2C). juSqu'.'a. . heute Puis par une solution saturée en phase organique est séchée 30 sur Mg.S:04., le Solvant est élimina ar eporation. rotative. Le produit désiré àst obtenu Sf:us .orme Cuh solide marron avec un... rendement de 77%. par rapport ah.. S- (1) -Dopa-methyl ester ( 2) . 510 l'ester méthylique (11) est Pur7_ T.ié sur colonne de.. silice (dichic re:thahe/métIl.a_nol T9/1)). Exemple 2 : Synthèse d'un dérivé de leucodopachrome. l'ester prdpylique de (S) triacètyl-rleudodopachrte (X.I.) Le compose. (XI) est e}..:..t'enu â partir de la 4-dihyd.ro.y-(L)- phenylalanine i-aprè.s appetee (Ij -Dopa Le produit -Dopa-propyl ester ou ester' propylique de Dbpar produit (IX) est PaT du produit- (L,) -sari;« puis subit une oxydation, puis une (V, relu réduction pour obtenir, après hydrolyse acide, e' te r 1.5 propylique de 1! acide -t, -dihydoxy- indo 1 i ne - 2 - arbox.yl ique. (l)-Cyclodopa pr pyl. ester ou. (L)-leur odopa.ishrome Drop T1.. ester., produit En particulier, la L) opa-p'ro.pyl ester (11 ) est. obtenue de 20 4-a manière suivante Ho .0 so cil, /P.'opôl ...re. mo -'''"- Dans un vallon sous atmosphère d' azote". 20 n(L de propanol 2.5 :uoTit à. _5 A. 1' aide C' un et de Le chlorure d.e thionyle 5 mL, 2 ajputé goutte geUtte La L-pepa (V) (1 g, 50 anal) est ajOuté.e au. milieu réactionnel, .30 Celui ci est agité pendant h temp rature ambiante puis porté au reflux pendant 1 h.. Le solvant est évaporé . Teste'r obtenu est un chlorhydrate et se. pTésente sus Ci' Un solide blanc . 1a... forme L.es,e plr,pyLique ce (F)-leucoOopaohrome oMenu selon le schéma réactionnel suivant : ix) peut alors être OH!E au 1'75{25) t=..:n".c. 1 eqEt3N Ms'WisHU FC. . KaFe(CN)54E.Ç,T-.9'o Ma201046(eq) pans un e.ster IX) (50O Mg. 2 , 0 2 mMol, 1 éq) Est dissout dans 150• mL. d' une solution M.et)e/Q (75/25) avec 1 èq de s. ,"v ;trié iyl -t,i e) Le milieu réactionnel est. rereidà. P.aide d'un bain de glace à eç_ Vile .0lution de. K3F.e(ce)6. (3i `2 r7, 10,1 nnol, f ,f:q,) .1-PËes 75' de. Na2S20A â 85% en i''[a$Se (12,4 P"-no. 15 dans 50 mL de. soluti n MeOEV }i O Après. 10 mirr, 5. mL de HCl 1 3% sont additionnes, L'Eau est éVaporée sdus pies... ion réduite. Le réSidu. Éolide eSt trituré deux. fois par 10: mL de.. toluène. La phase toluenique est 2Q concentrée par évaporation du toluène. On. pbtlent un résidu solide coule.nr Marron pale. Contenant prOpyli.qUe de (.S)-leUCOCOpaChrOille (X) et leS -els aU milieu réadtiOnneiä L' £_.. Y rcniyiiqu de la. âehedQ'pacbÈ3e (1) (Col Ester méthylique de triacétyl-leucodopachrome) est alors obtenu par du roda . (5 ; O CH, 10 25 CH 30 (X) (XI) Le résidu létape prédedente t placé sous vide puis sous. ...,tm'enère d' 25 hL de pyridin et 25 mL d' anhydride acétique sont ajd-Otés Le milieu réactionnel est trituré pour casser les agglomérats solides, puis agité pendant 4 1-1 a temperatute ambiante. Le milieu réactiennel. est ensuite filtré sur vélite et. lavé avec. 150 mL de diehloromét.hane avant évaporation _.0 solvant . Du dlchlorométhane est ajouté au résidu (.50 mL) puis. 50 ml e'une Solution. d'EICI. La phase organique est traitée àved une salut. on saturée. dé. àEtO3, par n20 jusea x.H neutre, puis par une salut on saturée en NaCl, La phase organique est séchée 15 sur Mg 4, le solvant éliminé par évaporation rotative. Le produit désiré est. obtenu sous drma :t 'un solide marron avec. gi'L;cendent dé 72,%.. rapport an .S'--(L)-Dopa-propy-1- este (IX) L'ester propylique de OU) est PuËifi. 1:e colonne Ife ailice. EmulaiOn huile-dans-eau Con oant beMpoSitien suivante. CoMposée Déneminetioh Fournisseur TENEUR Commerciale (en. %) '7,14 Mlang.e d'eau, de f~rtrt pÀ. LUCAË ME, Y E. t, 1 sodiu,.'n p.hytate réticulé ULTR'i5E ac.rylat e /aerylat.e. 21 d' allçy1a er CIO.- dralcoo.1 ATFQS5E 4 cét igue, de ,'ly.eéryl d.e stéarat.e d.e. P'Et , ". de c.eteth- et de .stea.reta-2.0 20 25 TrihePtenoine DERMOFEEL TC-7 L,CAS MEYER 2^5 Squalane PHYTOSQUALAN Tocophéryl DL-ALPHA- DSM 0,2 acétate TOCOPHERYL ACETATE Pnenoxyéthahol PHENOXYETHANOL MèÉhyl THE-1_5 DKSH 6 triméthicorse Butylene g YcGl 1,3 BUTYLENE 4 -LYCOL c Méthylpropanediol DUB DIOL STEARINERIE 2 DUBOIS Alcool ALCOOL EXPORT A 96''2 Composé de formule (1) ester methYlique de la triacétyl leur odo chrome HydroxYde de SOLUTION DE 0,06 sodium SOUDE A 25 Le prodjt apPllqué sur la :eau pe=et un blanchiment un éclaircissement de celle-ci Exemple 4 : Gel hydroalcoolique Prépare un. ciel tiydroa l; >vliqu :ayant composition suivante Compoeés Dénomination .Fournisseur TeNEV.R C.ommer.ciale. (en %). Eau d.ém inéralisée 8'3, 55 d'eau,. de DE'R'MOP'EE.L PA-g. LUCA.ME E.A e I sodium phytate. et .(?alcoei Mélange de NIKW14ULE SE s: 4,5 tétr.aisestéarate :de :sO..etn-3.0 sesqui.ostérarate de serbi.tan, copolymère ac.rylate/ 'éttpr.Y.Li.-te de behenetti-20, diprepylène glycol e eau 8 Pnénoxyéthanol PMENOXYETHANOL COGNTF CORP 0,7 Butylène glycol 1,3 EUTYEENE 4 GLYCOL Mérhyl ropaheClol DU DU'', BTEARINERIE 2 DUBOIS 11 ALCOOL EXPORT A Alccol 96'2 Composé de formule 0,1 (1; estr l'a -thylque de lem: triacétyl leucodopachrome Hydrc.xvde dé POTASSE PASTILLE 0, 5 pcLassium PURE E,5-8 Le sur' la peau Pèr:Mé): un bl.anohiment et éclaircissement de celle-Ci. Exemple 5 ; effet de l'ester méthylique la triacétyl leucodopachrome sur la synthèse de mélanine à préparé 3 solutions é' ester méthylique c,,e la trlacétyl léucodopachrbme, respectivement à dés concentrations de 10. 0.002 0.00025 et O..000025% En. poids dans du aMSO. On s évalué. l'effet de rester méthylique ele ;:S)-triacétyl léncodopachrbbé Sur la synthèse de mélanine sélon le protocole opératoire suivant. Des mélanocytes hyperpigmentés dérivés de ~irépuce néonatal ndrmal de donateur: isolés one 4-té achetés auprès de la société Cascade Blologiés (Portland, Oregon, Les cellules ont été ensemencées dans Ces plaquès à 6 puits et cultivées 20 dans un milieu e croissance des mélanocyb.s avec Ce l'extrait pituitaire bovin, sérum foetal bovin, dl' l'insuline bovine, de la Iran sferrine, facteur de croissance des. :1-71brobles cl. ,a, nique., l'drOcOrtisener l'épetrirle et phorbol 12-myristate 13-acétate). 15 D3hs un. Second. temps, le cellule n s été inondées n. Milieu ci.e croissance (MGM, 0:101cs Contenant les produits et1fS, en trois éempliréS, o.u..r ours Lè mil -leu a été -''etire et. lè$ cellules lavé e's:; WeC PBS (.Gibcd '-Inv'itrogeflj-Les Cell-Oles. ont èt.é lyséeS et la mélanine sQill'.e4ljsée dans s aOH. Le surnageant a été centrifugé. Après centrifugation, le lyse 1Q clair e été transféré dans une nouvelle )laque et la ter eur en. mélanine a.. été mesurée sur un. lecteur ELISA à A90 nm, Les culots pnt été visualisés sur un iMageur AlphaInnctèch. Leu réSUltats sent lès suivants Teneur en ester metnylique é la dr iibiion de la synthèse de. (S-triacétyl leuccdOpaChrpme M.èlanine c,00ns%. 6_7). 0. 00002v%. 5-.49 On observe une. inhibition la synthèse de mélanine, qui 1:a concentration en ester 1:a_ (s)- triacétyl. Ieuccdcpachromé dans. solution 1 5 2