FR 2950343 A1 20110325 FR 0904463 A 20090918 -1- La présente invention concerne un procédé de synthèse de l'ivabradine de formule (I) : OCH3 OCH3 (I) ou 3-{3-[{ [(7S)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trién-7-yl]méthyl}(méthyl) amino] propyl } -7, 8-diméthoxy-1,3,4, 5-tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one, de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et de leurs hydrates. L'ivabradine, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement son chlorhydrate, possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques très intéressantes, notamment des propriétés bradycardisantes, qui rendent ces composés utiles dans le traitement ou la prévention des différentes situations cliniques d'ischémie myocardique telles que l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde et les troubles du rythme associés, ainsi que dans les différentes pathologies comportant des troubles du rythme, notamment supra-ventriculaires, et dans l'insuffisance cardiaque. La préparation et l'utilisation en thérapeutique de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement de son chlorhydrate, ont été 15 décrits dans le brevet européen EP 0 534 859. Ce brevet décrit la synthèse du chlorhydrate de l'ivabradine à partir du composé de formule (II) : OCH3 CH3HN OCH3 qui est mis en réaction avec le composé de formule (III) : -2- CH3O CH3O pour conduire au composé de formule (IV) : OCH3 OCH3 dont l'hydrogénation catalytique conduit à l'ivabradine, qui est alors transformée en son 5 chlorhydrate. L'inconvénient de cette voie de synthèse est de conduire à l'ivabradine avec un rendement inférieur à 17 % sur l'ensemble des trois étapes. Compte-tenu de l'intérêt pharmaceutique de ce composé, il était important de pouvoir y accéder avec un procédé de synthèse performant, conduisant à l'ivabradine avec un bon 10 rendement. La demande internationale WO 2008/065681 divulgue un mode de préparation du chlorhydrate de l'ivabradine dans lequel le composé de formule (II) : OCH3 CH3HN OCH3 est mis en réaction avec le 1-bromo-3-chloropropane en présence de carbonate de potassium 15 pour conduire au composé de formule (V) : -3- OCH3 OCH3 (V) lequel, sans avoir été purifié au préalable, est mis en réaction avec le composé de formule (VI) : CH3O CH3O en présence de tert-butylate de potassium dans le diméthylsulfoxyde, pour conduire à l'ivabradine de formule (I) qui est ensuite convertie en son chlorhydrate, sans avoir été purifiée au préalable. Le rendement global de cette voie de synthèse n'est pas mentionné dans la demande WO 2008/065681. Or, la Demanderesse a trouvé qu'il n'était pas possible de préparer le chlorhydrate de l'ivabradine en reproduisant le mode opératoire décrit dans la demande W02008/065681. La présente invention concerne un procédé de synthèse de l'ivabradine de formule (I), de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et de leurs hydrates : OCH3 OCH3 (I) caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule (VIII) : -4- OCH3 (VIII) OCH3 dans laquelle X représente un atome d'halogène, un groupement mésylate ou un groupement tosylate, à une réaction d'alkylation par le composé de formule (IX) : CH3O CH3O dans laquelle A représente H2C-CH2 ou HC=CH, en présence d'une base, dans un solvant organique, pour conduire au composé de formule (VII) : (VII) 0 dans laquelle A est tel que défini précédemment, puis, ^ dans le cas où A représente H2C-CH2, l'ivabradine de formule (I), cas particulier des composés de formule (VII) et produit de la réaction d'alkylation du composé de formule (VIII) par le composé de formule (IX), est isolée et purifiée puis peut être transformée en ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, choisi parmi les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique et camphorique, et en leurs hydrates, 2950343 -5- dans le cas où A représente CH=CH, le composé de formule (IV), produit de la réaction d'alkylation du composé de formule (VIII) par le composé de formule (IX), est soumis à une réaction d'hydrogénation catalytique pour conduire à l'ivabradine de formule (I), qui est isolée et purifiée puis peut être transformée en 5 ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, choisi parmi les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique et camphorique, et en leurs hydrates. 10 Parmi les bases pouvant être utilisées pour effectuer la réaction d'alkylation du composé de formule (VIII) par le composé de formule (IX), on peut citer à titre non limitatif l'hydrure de sodium, le tert-butylate de potassium, le méthanolate de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, le carbonate de potassium ou le carbonate de césium. La base préférentiellement utilisée pour effectuer la réaction d'alkylation du composé de 15 formule (VIII) par le composé de formule (IX) est le tert-butylate de potassium. Parmi les solvants pouvant être utilisés pour effectuer la réaction d'alkylation du composé de formule (VIII) par le composé de formule (IX), on peut citer à titre non limitatif le tétrahydrofurane, le 1,4-dioxane, le diméthylsulfoxyde, le tert-butanol, le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide ou la N-méthylpyrrolidone. 20 Le solvant préférentiellement utilisé pour effectuer la réaction d'alkylation du composé de formule (VIII) par le composé de formule (IX) est le diméthylsulfoxyde. Les composés de formule (VIIIa), cas particuliers des composés de formule (VIII) pour lesquels X représente un atome de brome ou d'iode, un groupement mésylate ou un groupement tosylate, sont des produits nouveaux, utiles comme intermédiaires de synthèse dans l'industrie chimique ou pharmaceutique, notamment dans la synthèse de l'ivabradine, de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et de leurs hydrates, et font à ce titre partie intégrante de la présente invention. -6-Les exemples ci-dessous illustrent l'invention. Liste des abréviations utilisées : DMF : N,N-diméthylformamide DMSO : diméthylsulfoxyde IR : infrarouge Les points de fusion (PF) ont été mesurés au banc Kôfler. EXEMPLE 1 : Chlorhydrate de la 3-{3-[{[(7S)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trién-7-yl] méthyl}(méthyl)amino]propyl}-7,8-diméthoxy-1,3,4, 5-tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one Stade 1 : 3-chloro-N- { [(7S)-3,4-diméthoxybicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-trién-7-yl] méthyl}-N-méthylpropan-l-amine A une solution de (1S)-4,5-diméthoxy-l-(méthyl aminométhyl)-benzocyclobutane (10 g ; 48 mmol) dans du 1-bromo-3-chloropropane (30 mL) est ajouté du carbonate de potassium (9,9 g ; 72 mmol). Après une nuit de contact à température ambiante, le milieu réactionnel est versé sur un mélange d'eau distillée (30 mL) et de dichlorométhane (30 mL). Après décantation, la phase organique est extraite par HC1 2N puis la phase aqueuse est amenée à pH 9-10 après traitement par une solution aqueuse d'ammoniaque à 28%. La phase organique, obtenue après extraction de la phase aqueuse basique par du dichlorométhane, est lavée par de l'eau distillée puis séchée sur MgSO4. Le résidu obtenu après concentration sous pression réduite est purifié par chromatographie sur silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle : 80/20) et 7,7 g de produit du titre sont obtenus sous la forme de cristaux. Rendement = 56% PF = 42-45°C 2950343 -7- Stade 2 : 3- {3- [ { [(7S)-3,4-diméthoxybicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-trién-7-yl] méthyl}(méthyl)amino] propyl}-7,8-diméthoxy-1,3,4,5-tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one A une solution de 7,8-diméthoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazépin-2-one (2,6 g ; 11,75 5 mmol) dans du DMSO est ajouté à température ambiante du tert-butylate de potassium (1,49 g ; 13,3 mmol). Après 1 heure de contact à température ambiante, est ajoutée une solution de 3,5 g (12,3 mmol) du produit obtenu au stade précédent dans du DMSO (4,7 mL). Après une nuit de contact à température ambiante, le milieu réactionnel est versé sur de l'eau distillée (100 mL) puis la phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques 10 jointes sont lavées par de l'eau distillée puis séchées sur MgSO4. Après concentration sous pression réduite, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (dichlorométane/éthanol/NH4OH 28% : 95/5/0.5) et 3,65 g du produit du titre sont obtenus sous la forme d'une huile (pureté HPLC : 98%) et engagés à l'étape suivante. Rendement = 66% 15 IR (pur) : v = 2787, 1645, 1246-1206, 832 cm 1. Stade 3 : Chlorhydrate de la 3-{3-[{[(7S)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trién-7-yl]méthyl} (méthyl)amino] propyl}-7,8-diméthoxy-1,3,4,5-tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one A une solution du produit obtenu au stade précédent (3,6 g ; 7,6 mmol) dans l'acétonitrile (40 20 mL) est ajouté à température ambiante de l'éther chlorhydrique 1N (12 mL). Après une nuit de contact, la suspension est refroidie à 0°C puis filtrée. 3 g de produit du titre sont obtenus sous la forme de cristaux blancs. Rendement = 78% PF = 125-128°C 25 2950343 -8- EXEMPLE 2, : Chlorhydrate de la 3-{3-[{[(7S)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trién-7-yl] méthyl} (méthyl)amino] propyl} -7,8-diméthoxy-1,3,4,5-tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one Stade 1 : 3-chloro-N-{ [(7S)-3,4-diméthoxybicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-trién-7-yl] méthyl} -N-5 méthylpropan-1-amine Le produit du titre est préparé en suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de l'exemple 1. Stade 2 : 3-{3-[{[(7,S)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trién-7-yl] méthyl} (méthyl)amino] propyl}-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazépin-2-one A une solution de 7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazépin-2-one (2,94 g ; 13,4 mmol) 10 dans du DMSO (12 mL) est ajouté à température ambiante du tert-butylate de potassium (1,7 g ; 15,15 mmol). Après 30 minutes de contact à température ambiante, est ajoutée une solution de 4 g (14,1 mmol) du produit obtenu au stade précédent dans du DMSO (10 mL). Après une nuit de contact à température ambiante, le milieu réactionnel est versé sur de l'eau distillée (100 mL) puis la phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases 15 organiques jointes sont lavées par de l'eau distillée puis séchées sur MgSO4. Après concentration sous pression réduite, 6,2 g de produit du titre sont obtenus sous la forme d'une huile (pureté HPLC : 88%) et engagés à l'étape suivante. Rendement = 87% IR (pur) : v = 2788, 1656, 1510-1401, 836-760 cm-1. 20 Stade 3 : 3- {3- [ { [(7S)-3,4-diméthoxybicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-trién-7-yl] m éthyl} (méthyl) amino] propyl}-7,8-diméthoxy-1,3,4,5-tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one Dans un autoclave de 250 mL 4 g du produit obtenu au stade précédent et 2 g de Pd(OH)2 20% humide à 50% sont ajoutés à une solution d'éthanol (90 mL) et d'acide acétique (10 mL). Après 5 h de contact à température ambiante sous une pression d'hydrogène de 5 bars, le 25 milieu réactionnel est filtré sur célite. Le résidu obtenu après concentration sous pression réduite est repris dans du dichlorométhane (100 mL) puis lavé par une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium. L'huile obtenue après séchage de la phase organique sur 2950343 -9- MgSO4 puis concentration sous pression est purifiée par chromatographie sur silice (dichlorométhane/éthanol/NH40H 28% : 95/5/0,5) et 2,6 g de produit du titre sont obtenus sous la forme d'une huile. Rendement = 74% 5 IR (pur) : v = 2788, 1646, 1519-1461, 1245-1105 cm-1. Stade 4: chlorhydrate de la 3-{3-[{[(7S)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trién-7-yl] méthyl} (méthyl)amino] propyl}-7,8-diméthoxy-1,3,4,5-tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one A une solution du produit obtenu au stade précédent (2.6 g ; 5,5 mmol) dans l'acétonitrile (25 10 mL) est ajouté à température ambiante de l'éthanol chlorhydrique 2,9N (3 mL). Après une nuit de contact, la suspension est filtrée et 2,2 g de produit du titre sont obtenus sous la forme de cristaux blancs. Rendement = 79% PF = 123-125°C 15 EXEMPLE COMPARATIF : Reproduction du mode opératoire décrit dans la demande WO 2008/065681 Stade 1 : 3-chloro-N- { [(7,S)-3,4-diméthoxybicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-trién-7-yl] méthyl}-N-méthylpropan-l-amine A une solution de (1S)-4,5-diméthoxy-1-(méthyl aminométhyl)-benzocyclobutane (10 g ; 48 20 mmol) dans du 1-bromo-3-chloropropane (30 mL) est ajouté du carbonate de potassium (9,9 g ; 72 mmol). Après une nuit de contact à température ambiante, le milieu réactionnel est versé sur un mélange d'eau distillée (30 mL) et de dichlorométhane (30 mL). Après décantation, la phase organique est extraite par HC1 2N puis la phase aqueuse est amenée à pH 9-10 après traitement par une solution aqueuse d'ammoniaque à 28%. La phase organique, 25 obtenue après extraction de la phase aqueuse basique par du dichlorométhane, est lavée par de l'eau distillée puis séchée sur MgSO4_ Après concentration sous pression réduite, le produit du 2950343 -10- titre est obtenu avec un rendement massique brut de 82% et une pureté de 56%. Le brut réactionnel contient encore 40% de (1S)-4,5-diméthoxy-1-(méthyl aminométhyl)-benzocyclobutane. Stade 2 : 3-{3-[{[(7S)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trién-7-yl] 5 méthyl}(méthyl)amino]propyl}-7,8-diméthoxy-1, 3-dihydro-2H-3-benzazépin-2-one A une solution de 7,8-diméthoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazépin-2-one (2,6 g ; 11,75 mmol) dans du DMSO est ajouté à température ambiante du tert-butylate de potassium (1,49 g ; 13,3 mmol). Après 1 heure de contact à température ambiante, est ajoutée une solution de 3,5 g (12,3 mmol) du produit obtenu au stade précédent dans du DMSO (4,7 mL). Après une 10 nuit de contact à température ambiante, le milieu réactionnel est versé sur de l'eau distillée (100 mL) puis la phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées par de l'eau distillée puis séchées sur MgSO4. Après concentration sous pression réduite le composé du titre est obtenu avec un rendement brut de 96,8% et une pureté de 55%. 15 Stade 3 : Chlorhydrate de la 3-{3-[{[(7S)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trién-7-yl] méthyl} (méthyl)amino] propyl}-7,8-diméthoxy-1,3,4,5-tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one A une solution de 5 g du produit brut obtenu au stade précédent dans l'acétonitrile (15 mL), est ajouté une solution d'acide chlorhydrique 6N dans l'isopropanol. Après une nuit de contact 20 à température ambiante, le chlorhydrate du composé du titre n'a pas précipité et n'est donc pas isolable. A partir du composé brut obtenu au stade précédent, il a été impossible d'obtenir le produit du titre en suivant le mode opératoire décrit dans la demande WO 2008/065681. REVENDICATIONS1. Procédé de synthèse de l'ivabradine de formule (I), de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et de leurs hydrates : OCH3 OCH3 (I) caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule (VIII) : dans laquelle X représente un atome d'halogène, un groupement mésylate ou un groupement tosylate, à une réaction d'alkylation par le composé de formule (IX) : dans laquelle A représente H2C-CH2 ou HC=CH, en présence d'une base, dans un solvant organique, pour conduire au composé de formule (VII) : (VIII)-12- (VII) O dans laquelle A est tel que défini précédemment, puis, ^ dans le cas où A représente H2C-CH2, l'ivabradine de formule (I), cas particulier des composés de formule (VII) et produit de la réaction d'alkylation du composé de formule (VIII) par le composé de formule (IX), est isolée et purifiée puis peut être transformée en ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, choisi parmi les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique et camphorique, et en leurs hydrates, ^ dans le cas où A représente CH=CH, le composé de formule (IV), produit de la réaction d'alkylation du composé de formule (VIII) par le composé de formule (IX), est soumis à une réaction d'hydrogénation catalytique pour conduire à l'ivabradine de formule (I), qui est isolée et purifiée puis peut être transformée en ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, choisi parmi les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique et camphorique, et en leurs hydrates. 2. Procédé de synthèse selon la revendication 1, caractérisé en ce que la base utilisée pour effectuer la réaction d'alkylation du composé de formule (VIII) par le composé de formule (IX) est choisie parmi l'hydrure de sodium, le tert-butylate de potassium, le méthanolate de sodium et l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, le carbonate de potassium et le carbonate de césium. 2950343 -13- 3. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que la base utilisée pour effectuer la réaction d'alkylation du composé de formule (VIII) par le composé de formule (IX) est le tert-butylate de potassium. 4. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce 5 que le solvant utilisé pour effectuer la réaction d'alkylation du composé de formule (VIII) par le composé de formule (IX) est choisi parmi le tétrahydrofurane, le 1,4-dioxane, le diméthylsulfoxyde, le tert-butanol, le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide et la N-méthylpyrrolidone. 5. Composé de formule (VIIIa), cas particulier des composé de formule (VIII) : OCH3 X CH ^~I (V111a) 10 OCH3 dans laquelle X représente un atome de brome ou d'iode, un groupement mésylate ou un groupement tosylate.