FR 2953838 A1 20110617 FR 0958831 A 20091210 DERIVES de 9H-BETA-CARBOLINE (ou 9H-PYRIDINOf3,4-b]INDOLE) TRISUBSTITUES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION THERAPEUTIQUE La présente invention se rapporte à des dérivés de 9H-bêta-carboline (ou 9H-pyridino[3,4-b]indole), leur préparation et à leur application en thérapeutique. La présente invention vise des composés agissant sur des protéines kinase, ces 10 kinases étant impliquées dans le développement des cancers. Plus particulièrement la présente invention vise des composés agissant sur une cible dénommée Pim impliquée dans le développement des cancers. Les kinases Pim, englobant Pim-1, Pim-2 et Pim-3, forment une famille distincte de 15 sérine/thréonine kinases, et jouent un rôle fonctionnel dans la croissance cellulaire, la différenciation et l'apoptose. L'un des mécanismes par lesquels les kinases Pim peuvent accroître la survie des cellules cancéreuses et favoriser l'évolution du cancer passe par la modulation de l'activité de BAD, un régulateur clé de l'apoptose. Les kinases Pim sont fortement homologues les unes aux autres et affichent un 20 comportement oncogène similaire. Des rapports cliniques soulignent l'importance du rôle des kinases Pim dans le développement de cancers humains : 25 Les kinases Pim, en particulier Pim-1 et Pim-2, se sont avérées être anormalement exprimées dans un grand nombre de maladies hématologiques malignes. Amson et al. signalent la surexpression de Pim-1 dans la leucémie myéloïde aiguë et la leucémie lymphoïde aiguë, et que la surexpression de Pim-1 semble résulter d'une activation inappropriée dans diverses leucémies (Proc. Nat/. Acad. Sci., Vol. 86., 30 8857-8861 (1989)). Des études ont mis en évidence la surexpression de Pim-1 dans le lymphome primitif et métastatique du SNC, une forme agressive de lymphome non hodgkinien (Rubenstein et al., Blood, Vol. 107, n° 9, 3716-3723 (2006)). Hüttmann et al. ont également découvert une surexpression de Pim-2 dans la leucémie lymphocytaire chronique à cellules B et suggèrent qu'une régulation à la 35 hausse de Pim-2 peut être associée à une évolution plus agressive de la maladie (Leukemia, 20, 1774-1782 (2006)). Une expression anormale de Pim-1 et de Pim-2 a été liée au myélome multiple (Claudio et al., Blood, v. 100, n° 6, 2175-2186 (2002)).5 Des hypermutations de Pim-1 ont été identifiées dans les lymphomes diffus à grandes cellules (Pasqualucci et al., Nature, Vol. 412, 2001, p. 341-346 (2001)) et dans le lymphome hodgkinien classique et nodulaire à prédominance lymphocytaire (Liso et al., Blood, Vol. 108, n° 3, 1013-1020 (2006)). De nombreuses études ont également relié une expression anormale des kinases Pim à divers cancers humains non hématologiques (prostate, pancréas, tête et cou, etc.) et leur présence est souvent associée à un phénotype plus agressif. Par exemple, Pim-1 et Pim-2 ont toutes deux été impliquées dans le cancer de la prostate (Chen et al., Mol Cancer Res, 3(8) 443-451 (2005)). Valdman et al. ont mis en évidence une régulation à la hausse de Pim-1 chez des patients atteints d'un carcinome de la prostate et dans la néoplasie intraépithéliale prostatique de haut grade (lésions précancéreuses) (The Prostate, (60) 367-371 (2004)), tandis que Dai et al. suggèrent que la surexpression de Pim-2 dans le cancer de la prostate est associée à des caractéristiques cliniques plus agressives (The Prostate, 65:276-286 (2005)). Xie et al. ont découvert que la Pim-1 de 44kDa (Pim-1L) était significativement régulée à la hausse dans des échantillons de tumeur de la prostate humaine, et indiquent que Pim-1 L a un effet anti-apoptotique sur les cellules de cancer de la prostate humain en réponse à des médicaments chimiothérapeutiques (Oncogene, 25, 70-78 (2006)). Pim-2 est liée à l'invasion périneurale (PNI), au cours de laquelle les cellules cancéreuses s'enroulent autour des nerfs, que l'on retrouve souvent dans certains cancers tels que les cancers de la prostate, du pancréas, des canaux biliaires et de la tête et du cou (Ayala et al., Cancer Research, 64, 6082 û 6090 (2004)). D'après Li et al., Pim-3 est exprimée de façon aberrante dans les hépatocarcinomes humains et de souris et les tissus de cancer du pancréas humain (Cancer Res. 66 (13), 6741-6747 (2006)). Une expression aberrante de Pim-3 a également été observée dans l'adénome gastrique et les sites métastatiques du carcinome gastrique (Zheng et al., J Cancer Res Clin Oncol, 134:481-488 (2008)). Ensemble, ces rapports suggèrent que les inhibiteurs des kinases Pim sont utiles pour le traitement du cancer, notamment des leucémies, des lymphomes, des myélomes et de diverses tumeurs solides, notamment les cancers de la tête et du cou, le cancer du côlon, le cancer de la prostate, le cancer du pancréas, le cancer du foie et le cancer buccal, par exemple. Dans la mesure où le cancer reste une 5 maladie pour laquelle les traitements existants sont insuffisants, il est manifestement nécessaire d'identifier de nouveaux inhibiteurs des kinases Pim qui sont efficaces pour le traitement du cancer. pour le traitement du cancer. La présente invention concerne des produits de formule générale suivante (I): R3 H 10 dans laquelle - R3 étant représente un radical hétéroaryle constitué de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O) lié au motif carboline soit par un C soit par un N appartenant à R3, R3 étant éventuellement mono ou poly substitué ; - R5 est choisi parmi: 15 1. halogène; 2. -OH 3. alkoxy linéaire ou ramifié dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué; 4. -Y-alkyle (Y = S, SO, SO2) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou 20 tri substitué; 5. -X-aryle (X = 0, S, SO, SO2) éventuellement mono, di ou tri substitué; 6. -X-heteroaryle (X = 0, S, SO, SO2) avec l'hétéroaryle éventuellement mono, di ou tri substitué; 7. -NH2, 25 8. -NH(alkyle), -N(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué; 9. -NH(aryl) dont la partie aryle est éventuellement mono, di ou tri substitué; 10. -NH(heteroaryl) dont la partie heteroaryle (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit par un N) est éventuellement mono, di ou tri substitué; 11. -N(alkyl)(aryl) dont les parties alkyle (linéaire, ramifié ou cyclique) et aryle sont éventuellement mono, di ou tri substitués; 12. -N(alkyl)(heteroaryl) dont les parties alkyle (linéaire, ramifié ou cyclique) et heteroaryle (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit un N) sont éventuellement mono, di ou tri substitués; 13. -C(0)OH 14. -C(0)Oalkyle linéaire, ramifié ou cyclique éventuellement mono, di ou tri substitué; 15. -C(0)Oaryl éventuellement mono, di ou tri substitué; 16. -C(0)Oheteroaryl (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'oxygène par un atome de C) éventuellement mono, di ou tri substitué; 17. -CONH2; 18. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée; 19. -CO-hétérocycloalkyl mono, di ou tri substituées; 20. -CON(alkyle)(aryle), alkyle linéaire, ramifié ou cyclique dont les parties alkyle et aryle sont éventuellement mono, di ou tri substituées; 21. -CON(alkyle)(heteroaryle), alkyle linéaire, ramifié ou cyclique et heteroaryle de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit par un N) dont les parties alkyle et hetroaryle sont éventuellement mono, di ou tri substituées; 22. -C1-C10 alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome et éventuellement mono, di ou tri substitué ; 23. aryle éventuellement mono, di ou tri substitué; 24. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué; 25. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué; 26. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué; 27. -C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué; - R6 est choisi parmi: 1. H; 2. halogène; 3. ùOH ; 4. alkoxy linéaire ou ramifié dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué ; 5. O-cycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué ; 6. -Y-alkyle (Y = S, SO, SO2) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué; 7. -NH2, 8. -NH(alkyle), -N(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué ; 9. -C(0)OH ; 10. -C(0)Oalkyle linéaire, ramifié ou cyclique éventuellement mono, di ou tri substitué; 11. -CONH2 12. -CONH(alkyle),CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée; 13. C1-C10 alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome et éventuellement mono, di ou tri substitué ; 14. aryle éventuellement mono, di ou tri substitué ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention concerne notamment des composés de formule générale suivante (I): tels que définis ci-dessus dans laquelle R3 et R6 sont choisis par les significations indiquées ci-dessus et R5 est choisi parmi: 1. halogène ; 2. ùOH ; 3. alkoxy linéaire ou ramifié dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué; 4. -NH2, 5. -NH(alkyle), -N(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué; 6. -NH(aryl) dont la partie aryle est éventuellement mono, di ou tri substitué; 7. -NH(heteroaryl) dont la partie heteroaryle (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit par un N) est éventuellement mono, di ou tri substitué; 8. -N(alkyl)(aryl) dont les parties alkyle (linéaire, ramifié ou cyclique) et aryle sont éventuellement mono, di ou tri substitués; 9. -N(alkyl)(heteroaryl) dont les parties alkyle (linéaire, ramifié ou cyclique) et heteroaryle (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit un N) sont éventuellement mono, di ou tri substitués; 10. -C(0)OH 11. -C(0)Oalkyle linéaire, ramifié ou cyclique éventuellement mono, di ou tri substitué; 12. -C(0)Oaryl éventuellement mono, di ou tri substitué; 13. -C(0)Oheteroaryl (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'oxygène par un atome de C) éventuellement mono, di ou tri substitué; 14. -CONH2 15. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée; 16. -CO-hétérocycloalkyl mono, di ou tri substituées; 17. -CON(alkyle)(aryle), alkyle linéaire, ramifié ou cyclique dont les parties alkyle et aryle sont éventuellement mono, di ou tri substituées; 18. -CON(alkyle)(heteroaryle), alkyle linéaire, ramifié ou cyclique et heteroaryle de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit par un N) dont les parties alkyle et hetroaryle sont éventuellement mono, di ou tri substituées; 19. -C1-C10 alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome et éventuellement mono, di ou tri substitué ; 20. aryle éventuellement mono, di ou tri substitué ; 21. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué; 22. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué; 23. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué ; 24. -C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention concerne des produits de formule générale (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle les éventuels substituants de R3 soit les groupes R1 a, R1 b, R1 c; sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : 1. F; 2. Cl ; 3. Br ; 4. I ; 5. -C,-C,o alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 6. -OH ; 7. -O-alkyle(C,-C,o) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 8. -Y-alkyl (Y = S, SO, SO2) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R3a, R3b, R3c; 9. O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 10. -NH2 11. -NH(alkyle), -N(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R3a, R3b, R3c; les groupes R3a, R3b, R3c; soit les substituants des groupes R1 a, R1 b, R1 c, R2a, R2b et R2c; sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : 1. F, 2. Cl ; 3. Br ; 4. I ; 5. -C,-C,o alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 6. -C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 7. -OH ; 8. -O-alkyle(C,-C,o) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 9. -Y-alkyl (Y = S, SO, SO2) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R4a, R4b, R4c; 10. -O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 11. -0-aryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 12. aryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 13. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 14. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 15. -NO2 ; 16.-NH2; 17. -NH-(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 18. -N(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C,))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 19. -NHaryle ou NH hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 20. -NHC(0) substitué par R4a, R4b, R4c; 21. -N(alkyle(C,-C,o)C(0) substitué par R4a, R4b, R4c; 22. -NHS(O2) substitué par R4a, R4b, R4c; 23. -N(alkyle(C,-C,o)S(O2)substitué par R4a, R4b, R4c; 24. -CO2substitué par R4a, R4b, R4c; 25. -CON H2 26. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R4a, R4b, R4c; 27. -C(0)hétérocycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R4a, R4b, R4c; 28. -S substitué par R4a, R4b, R4c; 29. -S(O2)substitué par R4a, R4b, R4c; 30. -S(0) substitué par R4a, R4b, R4c; 31. oxo (double liaison O) ; 32. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 33. -C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; les groupes R4a, R4b, R4c; soit les substituants des groupes R3a, R3b et R3c; sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi 1 F, 2. Cl ; 3. Br ; 4. I ; 5. -CF3 ; -CHF2 6. -C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié; 7. -C3-C7 cycloalkyle ; 8. -OH ; 9. -O-alkyle(C,-C,o) linéaire ou ramifié; 10. -Y-alkyl (Y = S, SO, SO2) linéaire ou ramifié; 11. -O-cycloalkyle (C3-C7); 12. -0-aryle; 13. aryle; 14. hétéroaryle; 15. hétérocycloalkyle; 16. -NO2; 17.-NH2; 18. -NH-(alkyle(C1-C1o) ou cycloalkyle(C3-C,) ou hétérocycloalkyle); 19. -N(alkyle(C1-C1o) ou cycloalkyle(C3-C,))2; 20. -NHaryle ou NH hétéroaryle; 21. -NHS(O2)alkyle; 22. -N(alkyle(C1-C1o)S(O2)alkyle; 23. -CO2alkyle; 24. -CONH2 25. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s); 26. -C(0)hétérocycloalkyle; 27. ùS-alkyle; 28. -S(O2)alkyle; 29. -S(0)alkyle; 30. oxo (double liaison O) ; 31. -C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié; 32. -C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention concerne des produits de formule générale (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle les éventuels substituants des groupes R5 et R6 soit les groupes R2a, R2b, R2c; sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : 1. F; 2. Cl ; 3. Br ; 4. I ; 5. -C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 6. -C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 7. -OH ; 8. -O-alkyle(C,-C,o) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 9. -Y-alkyl (Y = S, SO, SO2) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R3a, R3b, R3c; 10. -O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 11. -0-aryle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 12. aryle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 13. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 14. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 15. -NO2; ; 16.-NH2; 17. -NH-(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 18. -N(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 19. -NHaryle ou NH hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué 20. -NHC(0)substitué par R3a, R3b, R3c; 21. -N(alkyle(C,-C,o)C(0)substitué par R3a, R3b, R3c; 22. -NHS(O2)substitué par R3a, R3b, R3c; 23. -N(alkyle(C,-C,o)S(O2)substitué par R3a, R3b, R3c; 24. -CO2substitué par R3a, R3b, R3c; 25. -CONH2 26. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R3a, R3b, R3c; 27. -C(0)hétérocycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R3a, R3b, R3c; 28. -S substitué par R3a, R3b, R3c; 29. -S(O2)substitué par R3a, R3b, R3c; 30. -S(0) substitué par R3a, R3b, R3c; 31. oxo (double liaison O) ; 32. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 33. -C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; les groupes R3a, R3b, R3c; soit les substituants des groupes R1 a, R1 b, R1 c, R2a, R2b et R2c; sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : 1. F, 2. Cl ; 3. Br ; 4. I ; 5. -C,-C,o alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 6. -C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 7. -OH ; 8. -O-alkyle(C,-C,o) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 9. -Y-alkyl (Y = S, SO, SO2) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R4a, R4b, R4c; 10. -O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 11. -0-aryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 12. aryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 13. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 14. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 15. -NO2 ; 16.-NH2; 17. -NH-(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C,) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 18. -N(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C,))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 19. -NHaryle ou NH hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 20. -NHC(0) substitué par R4a, R4b, R4c; 21. -N(alkyle(C,-C,o)C(0) substitué par R4a, R4b, R4c; 22. -NHS(O2) substitué par R4a, R4b, R4c; 23. -N(alkyle(C,-C,o)S(O2)substitué par R4a, R4b, R4c; 24. -CO2substitué par R4a, R4b, R4c; 25. -CON H2 26. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R4a, R4b, R4c; 27. -C(0)hétérocycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R4a, R4b, R4c; 28. -S substitué par R4a, R4b, R4c; 29. -S(O2)substitué par R4a, R4b, R4c; 30. -S(0) substitué par R4a, R4b, R4c; 31. oxo (double liaison O) ; 32. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 33. -C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; les groupes R4a, R4b, R4c; soit les substituants des groupes R3a, R3b et R3c; sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : 1. F, 2. Cl ; 3. Br ; 4. I ; 5. -CF3 ; -CHF2 6. -C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié; 7. -C3-C7 cycloalkyle ; 8. -OH ; 9. -O-alkyle(C,-C,o) linéaire ou ramifié; 10. -Y-alkyl (Y = S, SO, SO2) linéaire ou ramifié; 11. -O-cycloalkyle (C3-C7); 12. -0-aryle; 13. aryle; 14. hétéroaryle; 15. hétérocycloalkyle; 16. -NO2; 17.-NH2; 18. -NH-(alkyle(C1-C1o) ou cycloalkyle(C3-C,) ou hétérocycloalkyle); 19. -N(alkyle(C1-C1o) ou cycloalkyle(C3-C,))2; 20. -NHaryle ou NH hétéroaryle; 21. -NHS(O2)alkyle; 22. -N(alkyle(C1-C1o)S(O2)alkyle; 23. -CO2alkyle; 24. -CONH2 25. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s); 26. -C(0)hétérocycloalkyle; 27. ûS-alkyle; 28. -S(O2)alkyle; 29. -S(0)alkyle; 30. oxo (double liaison O) ; 31. -C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié; 32. -C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention concerne notamment des produits de formule générale (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle - R3 représente un radical hétéroaryle constitué de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié au motif carboline soit par un C soit par un N appartenant à R3, R3 étant éventuellement mono ou poly substitué par R1 a, R1 b, R1c, - R5 est choisi parmi: 1. halogène; 2. -OH 3. alkoxy linéaire ou ramifié dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 4. -Y-alkyle (Y = S, SO, SO2) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 5. -X-aryle (X = 0, S, SO, SO2) éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 6. -X-heteroaryle (X = 0, S, SO, SO2) avec l'hétéroaryle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 7. -NH2, 8. -NH(alkyle), -N(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 9. -NH(aryl) dont la partie aryle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 10. -NH(heteroaryl) dont la partie heteroaryle (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit par un N) est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 11. -N(alkyl)(aryl) dont les parties alkyle (linéaire, ramifié ou cyclique) et aryle sont éventuellement mono, di ou tri substitués par R2a, R2b, R2c; 12. -N(alkyl)(heteroaryl) dont les parties alkyle (linéaire, ramifié ou cyclique) et heteroaryle (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit un N) sont éventuellement mono, di ou tri substitués par R2a, R2b, R2c; 13. -C(0)OH 14. -C(0)Oalkyle linéaire, ramifié ou cyclique éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 15. -C(0)Oaryl éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 16. -C(0)Oheteroaryl (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'oxygène par un atome de C) éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 17. -CONH2 18. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R2a, R2b, R2c; 19. -CO-hétérocycloalkyl mono, di ou tri substituées par R2a, R2b, R2c; - CON(alkyle)(aryle), alkyle linéaire, ramifié ou cyclique dont les parties alkyle et aryle sont éventuellement mono, di ou tri substituées par R2a, R2b, R2c; 20. -CON(alkyle)(heteroaryle), alkyle linéaire, ramifié ou cyclique et heteroaryle de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit par un N) dont les parties alkyle et hetroaryle sont éventuellement mono, di ou tri substituées par R2a, R2b, R2c; 21. -C1-C10 alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome et éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 22. aryle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 23. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R2a, R2b, R2c; 24. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R2a, R2b, R2c; 25. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par R2a, R2b, R2c; 26. -C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par R2a, R2b, R2c; - R6 est choisi parmi: 1. H; 2. halogène; 3. -OH 4. alkoxy linéaire ou ramifié dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 5. O-cycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c 6. -Y-alkyle (Y = S, SO, SO2) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 7. -NH2, 8. -NH(alkyle), -N(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 9. -C(0)OH 10. -C(0)Oalkyle linéaire, ramifié ou cyclique éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 11. -CONH2 12. -CONH(alkyle),CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R2a, R2b, R2c; 13. -C1-C10 alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome et éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 14. aryle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; les groupes R1 a, R1 b, R1 c; soit les substituants des groupes R3; sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : 1. F; 2. Cl ; 3. Br ; 4. I ; 5. -C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 6. -OH ; 7. -O-alkyle(C,-C,o) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 8. -Y-alkyl (Y = S, SO, SO2) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R3a, R3b, R3c; 9. O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 10. -NH2 11. -NH(alkyle), -N(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R3a, R3b, R3c; les groupes R2a, R2b, R2c; soit les substituants des groupes R5 et R6; sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi 1. F; 2. Cl ; 3. Br ; 4. I ; 5. -C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 6. -C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 7. -OH ; 8. -O-alkyle(C,-C,o) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 9. -Y-alkyl (Y = S, SO, SO2) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R3a, R3b, R3c; 10. -O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 11. -0-aryle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 12. aryle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 13. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 14. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 15. -NO2 ; 16.-NH2; 17. -NH-(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 18. -N(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 19. -NHaryle ou NH hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué 20. -NHC(0)substitué par R3a, R3b, R3c; 21. -N(alkyle(C,-C,o)C(0)substitué par R3a, R3b, R3c; 22. -NHS(O2)substitué par R3a, R3b, R3c; 23. -N(alkyle(C,-C,o)S(O2)substitué par R3a, R3b, R3c; 24. -CO2substitué par R3a, R3b, R3c; 25. -CON H2 26. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R3a, R3b, R3c; 27. -C(0)hétérocycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R3a, R3b, R3c; 28. -S substitué par R3a, R3b, R3c; 29. -S(O2)substitué par R3a, R3b, R3c; 30. -S(0) substitué par R3a, R3b, R3c; 31. oxo (double liaison O) ; 32. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 33. -C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; les groupes R3a, R3b, R3c; soit les substituants des groupes R1 a, R1 b, R1 c, R2a, R2b et R2c; sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : 1. F; 2. Cl ; 3. Br ; 4. 1 ; 5. -C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 6. -C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 7. -OH ; 8. -O-alkyle(C,-C,o) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 9. -Y-alkyl (Y = S, SO, SO2) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R4a, R4b, R4c; 10. -O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 11. -0-aryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 12. aryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 13. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 14. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 15. -NO2; ; 16.-NH2; 17. -NH-(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 18. -N(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C,))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 19. -NHaryle ou NH hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 20. -NHC(0) substitué par R4a, R4b, R4c; 21. -N(alkyle(C,-C,o)C(0) substitué par R4a, R4b, R4c; 22. -NHS(O2) substitué par R4a, R4b, R4c; 23. -N(alkyle(C,-C,o)S(O2)substitué par R4a, R4b, R4c; 24. -CO2substitué par R4a, R4b, R4c; 25. -CON H2 26. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R4a, R4b, R4c; 27. -C(0)hétérocycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R4a, R4b, R4c; 28. -S substitué par R4a, R4b, R4c; 29. -S(O2)substitué par R4a, R4b, R4c; 30. -S(0) substitué par R4a, R4b, R4c; 31. oxo (double liaison O) ; 32. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 33. -C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; les groupes R4a, R4b, R4c; soit les substituants des groupes R3a, R3b et R3c; sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : 1. F; 2. Cl ; 3. Br; 4. I ; 5. -CF3 ; -CHF2 6. -C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié; 7. -C3-C7 cycloalkyle ; 8. -OH ; 9. -O-alkyle(C,-C,o) linéaire ou ramifié; 10. -Y-alkyl (Y = S, SO, SO2) linéaire ou ramifié; 11. -O-cycloalkyle (C3-C7); 12. -0-aryle; 13. aryle; 14. hétéroaryle; 15. hétérocycloalkyle; 16. -NO2; 17.-NH2; 18. -NH-(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C,) ou hétérocycloalkyle); 19. -N(alkyle(C1-C1o) ou cycloalkyle(C3-C,))2; 20. -NHaryle ou NH hétéroaryle; 21. -NHS(O2)alkyle; 22. -N(alkyle(C1-C1o)S(O2)alkyle; 23. -CO2alkyle; 24. -CONH2 25. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s); 26. -C(0)hétérocycloalkyle; 27. ûS-alkyle; 28. -S(O2)alkyle; 29. -S(0)alkyle; 30. oxo (double liaison O) ; 31. -C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié; 32. -C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention concerne notamment des produits de formule générale (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle R3 représente un radical hétéroaryle constitué de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié au motif carboline soit par un C soit par un N appartenant à R3, R3 étant éventuellement mono ou poly substitué par R1 a, R1 b, R1 c comme indiqué ci-dessus, et R5 et R6 ayant les significations indiquées ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). Les termes ci-après utilisés ci-dessus ou ci-dessous ont les significations suivantes : - Alkyle, alkyle(C,-C,o) ou C,-C,o alkyle signifie toutes les chaînes carbonées de 1 à 10 carbones, saturées, linéaires ou ramifiées. - C2-C6 alkenyle signifie toute les chaînes carbonées de 1 à 6 carbones, linéaires ou ramifiées, comportant au moins une double liaison carbone-carbone. - C2-C6 alkynyle signifie toute les chaînes carbonées de 1 à 6 carbones, linéaires ou ramifiées, comportant au moins une triple liaison carbone-carbone. - Aryle signifie phényle ou naphtyle. - Hétéroaryle signifie tous les monocycles aromatiques à 5 ou 6 chaînons possédant au moins un hétéroatome (N, O, S) notamment : pyridine, pyrimidine, imidazole, pyrazole, triazole, thiophène, furanne, thiazole, oxazole, isoxazole ainsi que les systèmes bicycliques aromatiques possédant au moins un hétéroatome (N, O, S) notamment indole, benzimidazole, azaindole, benzofuranne, benzothiophène, quinoléïne, tétrazole - Hétérocycloalkyle signifie tous les monocycles et bicycles (spiro ou non) non aromatiques possédant au moins un hétéroatome (N, O, S aux différents états d'oxydation possibles) avec ou sans insaturation notamment : morpholine, pipérazine, pipéridine, pyrrolidine, oxétane, époxyde, dioxanne, imidazolone, imidazolinedione, 7-oxa-bicyclo[2.2.1]heptane, azétidine, azépine, hexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrole, hexahydropyrrolo[2,3-b]pyrrole, hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole, hexahydropyrrolo[2,3-c]pyrrole, 2,7- diazaspiro[4,4]nonane, 2,6-diazaspiro[4,4]nonane, 3,6-diazaspiro[4,4]nonane, 3,7- diazaspiro[4,4]nonane, 3,8-diazaspiro[4,4]nonane, 3,9-diazaspiro[4,4]nonane, 4,6-diazaspiro[4,4]nonane, 4,7-diazaspiro[4,4]nonane, 4,8-diazaspiro[4,4]nonane, 4,9-diazaspiro[4,4]nonane, 1,6-diazaspiro[4,4]nonane, 1,7-diazaspiro[4,4]nonane, 1,8-diazaspiro[4,4]nonane, 1,9-diazaspiro[4,4]nonane, octahydropyrrolo[3,4-c]pyridine, octahydropyrrolo[3,4-d]pyridine, octahydropyrrolo[3,4-e]pyridine, octahydropyrrolo[2,3-c]pyridine, octahydropyrrolo[2,3-d]pyridine, octahydropyrrolo[2,3-e]pyridine. - Cycloalkyle(C3-C7) signifie tout les cycles non-aromatiques constitués uniquement d'atome de carbone, notamment cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane ; mais pouvant aussi porter une insaturation par exemple cyclopentène, cyclohexène, cycloheptène, bicyclo[2.2.1]heptane. - C1-C10 alkylhydroxy signifie toutes les chaînes carbonées de 1 à 10 carbones, saturées, linéaires ou ramifiées portant au moins un groupe hydroxy (OH). - C1-C10 alcoxy signifie toutes les chaînes carbonées de 1 à 10 carbones, saturées, linéaires ou ramifiées dans lesquelles se trouve au moins une fonction éther (C-O-C). - C1-C10 alkylamino signifie toutes les chaînes carbonées de 1 à 10 carbones, saturées, linéaires ou ramifiées dans lesquelles se trouve au moins une fonction amine (primaire, secondaire ou tertiaire). Dans les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, R3 peut notamment représenter un radical pyridyle ou pyrazolyle éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus, R5 et R6 ayant l'une quelconque des valeurs définies ci-dessus lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). Notamment quand C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié ou 0-alkyl (C1-C10) est éventuellement mono ou poly substitué par Hal, le substituant formé peut être CF3, CHF2 ou 0CF3, -OCHF2 La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dont les noms suivent : - 5-bromo-6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline - N-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl} méthanesulfonamide - N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide - N-[3-(diméthylamino)propyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzoate de méthyle - 6-méthoxy-5-{4-[3-(pipéridin-1-yl)propoxy]phényl}-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carboline - 6-méthoxy-5-{4-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]phényl}-3-(pyridin-3-yl) -9H-béta- carboline - 5-[3-(4-éthylpipérazin-1-yl)-3-méthylbut-1-yn-1-yl]-6-méthoxy-3- (pyridin-3-yl)-9H-béta-carboline - N, N-diéthyl-2-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl] pipérazin-1-yl}éthanamine - 6-fluoro-5-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline - N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide - N-[4-(1-méthylpipéridinyl)]-4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide - N-(2-aminoéthyl)-4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl] benzamide - acide 4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzoïque - N-[(1 S,2S)-2-aminocyclohexyl]-4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide - 5-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline - N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl] benzamide - N-[(1 S ,2S)-2-am inocyclohexyl]-4-[6-méthoxyéthoxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide - 6-méthoxyéthoxy-5-{4-[3-(éthylamino)propoxy]phényl}-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9 H-bêta-carbolin e - N-[(1 S,2S)-2-aminocyclohexyl]-4-[6-cyclobutyloxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-béta-carbolin-5-yl]benzamide - 6-méthoxy-5-{4-[3-(éthylamino)propoxy]phényl}-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-béta-carboline - 5-méthoxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline - 5-{4-[3-(éthylamino)propoxy]phényl}-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bétacarboline La présente invention concerne également les produits de formule (I) suivants : - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-méthyl-N- (1-méthylpyrrolidin-3-yl)benzamide - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-méthyl-N- (1-méthylpipéridin-4-yl)benzamide - [4-(2-méthoxyéthyl)pipérazin-1-yl]{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}méthanone - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[2-méthyl-2- (pyrrolidin-1- yl)propyl]benzamide - N-[2-(diméthylamino)éthyl]-N-éthyl-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-méthyl-N-[ (1-méthylpipéridin-2-yl)méthyl]benzamide - [3-(diméthylamino)pipéridin-1-yl]{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}méthanone - {4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}(7-méthyl-2, 7-diazaspiro[4.4]non-2-yl)méthanone - N-[3-(diméthylamino)propyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5-yl]-N- méthylbenzamide - 4-[6-m éth oxy-3-(pyri d i n-3-yl)-9 H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[2- (phénylamino)éthyl]benzamide - {4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl} (2-méthyloctahydro-5H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-5-yl)méthanone -1,3'-bipyrrolidin-1'-yl{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]phényl}méthanone - [(3S)-3-(diméthylamino)pyrrolidin-1-yl]{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl) -9H-bétacarbolin-5-yl]phényl}méthanone - {4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}[(3aS,6aS)-5- méthylhexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-1 (2H)-yl]méthanone - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[2- (2-méthylpipéridin-1-yl)éthyl]benzamide - N-[2-(d ipropan-2-ylamino)éthyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyrid in-3-yl)-9 H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide - N-éthyl-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[ (1-méthylpyrrolidin-3-yl)méthyl]benzamide - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[(3-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)méthyl]benzamide - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[2-(pyrrolidin-1- yl)propyl]benzamide - N-{[(2S)-1-éthylpyrrolidin-2-yl]méthyl}-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl) -9H-bétacarbolin-5-yl]benzamide - N-[1-(diméthylamino)propan-2-yl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide - N-(1 H-imidazol-2-ylméthyl)-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide - N-(1 -éthylpipérid in-3-yl)-4-[6-méthoxy-3-(pyrid in-3-yl)-9 H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-{2- [(méthylsulfonyl)amino]éthyl}benzamide - N-[2-(diéthylamino)éthyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-méthylbenzamide - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[3- (2-oxopyrrolidin-1- yl)propyl]benzamide - [(3R)-3-(diméthylamino)pyrrolidin-1-yl]{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl) -9H-bétacarbolin-5-yl]phényl}méthanone - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[2- (1-méthylpipéridin-4-yl)éthyl]benzamide - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-(1 H-tétrazol-5-ylméthyl)benzamide - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[2- (1-méthylpyrrolidin-2-yl)éthyl]benzamide - N-[(2-hydroxypyridin-4-yl)méthyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide - N-[2-(azépan-1-yl)éthyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide - N-[3-(diméthylamino)-2,2-diméthylpropyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl) -9H-béta- carbolin-5-yl]benzamide - N-[2-(acétylamino)éthyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N- (1-méthylazétidin-3-yl)benzamide - N-[4-(diméthylamino)butyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide - N-[(1-éthylpyrrolidin-2-yl)méthyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[2-(pyridin-2- ylamino)éthyl]benzamide - 6-méthoxy-5-[4-(propan-2-yl)pipérazin-1-yl]-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carboline - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl] -2-méthylbut-3-yn-2-amine - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-ol - 5-[3-(4-éthylpipérazin-1-yl)-3-méthylbut-1-yn-1-yl]-6-méthoxy-3- (pyridin-3-yl)-9H- bêta-carboline - 6-méthoxy-5-[4-(1-méthylpipéridin-4-yl)pipérazin-1-yl]-3-(pyridin-3-yl) -9H-bétacarboline - N,N-diéthyl-2-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl] pipérazin-1-yl}éthanamine - 6-méthoxy-5-(4-méthyl-1,4-diazépan-1-yl)-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carboline - 2-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]pipérazin-1-yl} éthanol - 6-méthoxy-5-[4-(4-méthylpipérazin-1-yl)pipéridin-1-yl]-3-(pyridin-3-yl) -9H-bétacarboline - 6-méthoxy-5-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1-yl]-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carboline - acide 3-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}propanoïque - 6-méthoxy-5-(4-méthylthiophén-2-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline - 5-(1 H-indol-6-yl)-6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9 H-bêta-carboli ne - {2-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}méthanol - N-cyclopropyl-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl] benzamide - 6-méthoxy-5-(4-méthylthiophén-3-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline - 3-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N,N-diméthylaniline - 6-méthoxy-5-(1-méthyl-1 H-indol-5-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline - 6-méthoxy-5-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-(pyrid in-3-yl)-9 H-bêta-carboli ne - N-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzyl}acétamide - N-{3-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzyl} méthanesulfonamide - 6-méthoxy-5-(2-méthoxyphényl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline - 5-(2-éthoxypyridin-3-yl)-6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline - acide 4-({3-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}amino) -4-oxobutanoïque - N-[2-(diméthylamino)éthyl]-3-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide - N-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzyl} méthanesulfonamide - {4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9 H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}(morpholin-4-yl)méthanone - 6-méthoxy-5-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-5-yl)-3-(pyrid in-3-yl)-9 H-bêta-carboli ne - N-(2-méthoxyéthyl)-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl] benzamide - {3-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9 H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}(morpholin-4-yl)méthanone - {4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl} (4-méthylpipérazin-1- yl)méthanone - N-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl} -2-méthylpropanamide - N-(3-méthoxypropyl)-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl] benzamide - 6-méthoxy-3,5-di(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline - N-{2-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl} méthanesulfonamide - 6-méthoxy-5-(1 H-pyrazol-4-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline - 6-méthoxy-5-[3-(méthylsulfonyl)phényl]-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline - 6-méthoxy-5-(2-méthoxypyrimidin-5-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline - 5-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]pyridin-2-amine - 2-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phénoxy}-N, N-diméthyléthanamine - 6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-5-{4-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthoxy]phényl} -9H-bêta-carboline - 3-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phénoxy}-N,N,2- triméthylpropan-1-amine - 6-méthoxy-5-{4-[2-(morpholin-4-yl)éthoxy]phényl}-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carboline - N,N-diéthyl-2-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl] phénoxy}éthanamine - 1-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phénoxy}-3- (morpholin-4- yl)propan-2-ol - 5-{4-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]phényl}-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline - 5-{4-[3-(pipéridin-1-yl)propoxy]phényl}-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline - N-éthyl-3-{4-[3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phénoxy} propan-1-amine - N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl] benzamide - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-(pyrrolidin-3-yl) benzamide - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N- (pyrrolidin-2-ylméthyl)benzamide - 4-[6-(cyclobutyloxy)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N- (pyrrolidin-2-ylméthyl)benzamide - N-(2-aminocyclohexyl)-4-[6-(oxétan-3-yloxy)-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide - 4-[6-méthoxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9 H-bêta-carbolin-5-yl]-N-(pyrrolid in-2-ylméthyl)benzamide - 4-[6-(cyclopropyloxy)-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[2- (éthylamino)éthyl]benzamide - N-(2-aminocyclopentyl)-4-[6-méthoxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bétacarbolin-5-yl]benzamide - N-éthyl-3-{4-[3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-(propan-2-yloxy)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phénoxy} propan-1-amine - 6-méthoxy-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-5-[4-(pipéridin-3-ylméthoxy)phényl]-9H-béta-carboline Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent comporter une ou plusieurs stéréochimies de type E/Z sur des doubles liaisons ou cis/trans sur des cycles non aromatiques. Ces différents stéréoisomères ainsi que leurs mélanges, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables (P.Stahl, C.Wermuth ; Handbook of Pharmaceutical Salts ; Wiley Ed.), mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs isotopes des atomes décrits ci-dessus, notament le deutérium D, le tritium T, le 11C, 130 le 140, le 150, le 15N, le 18F, 1281, 1241 et 1351. Ces composés, quelles que soient leurs compositions isotopiques, font partie de l'invention. Tous les intermédiaires de synthèse non-décrits dans la littérature menant à l'obtention des composés appartenant à la formule générale font également partie de l'invention. La présente invention a également pour objet tout procédé de synthèse connu de l'homme du métier permettant de préparer les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus. La présente invention a notamment pour objet un procédé général de synthèse des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, décrit ci-après dans le schéma général. La stratégie est de synthèse du noyau tricyclique est basée sur deux réactions de couplage ; une liaison carbone-carbone est tout d'abord créée par une réaction de couplage catalysée par un complexe de palladium (type Suzuki ou Stille) entre une pyridine de type An et un halogénure d'aryle de type Bn, conduisant aux intermédiaire de formule Cn. Après une éventuelle réduction, la formation d'une liaison carbone-azote intramoléculaire conduit au motif 9H-pyridino[3,4-b]indole (intermédiaire de formule Dn voir schéma général ci-dessous). Des réactions d'aménagement fonctionnel sur les positions 3, 5 et 6 permettent d'accéder aux composés de formule (I). 1 ~N^R R1RZN An R' Bn Couplage R1RZN (Stille, Suzuki,...) puis réduction (cas du nitro) Cn Hartwig-Buchwald ou sel de cuivre R5 R6 N H Composés de formule (I) dans lequels R3, R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus. Dn X = Br ou l O Schéma général Les conditions opératoires pour obtenir les produits de formule (I) tels que définis ci- dessus, à partir des intermédiaires de formule An, Bn, Cn et Dn tels que définis ci-dessus sont décrites ci-après. Par exemple, le procédé de préparation des composés possédant un motif (3'-pyridinyle) en position 3 selon l'invention consiste dans une première étape à préparer le 5-chloro-4-(triméthylstannanyl)-2,3'-bipyridine Al à partir du 2-(3'- pyridyl)-5-chloropyridine (Journal of the Chemical Society, Perkin transactions 1 2002, (16), 1847-1849). La synthèse pour l'obtention des composés possédant le groupe (1'-methyl-1'H-pyrazol-4'-yle) en position 3 requiert la préparation du 2,5-dichloro-4-(triméthylstannanyl)-pyridine A2 par une méthode analogue. (Schéma 1) CI~~ LDA, THF, -78 °C puis Me3SnCI SnMe3 Al CI LDA, THF, -78 °C CI~~ puis Me3SnCI \N^CI SnMe3 CI Schéma 1 Les intermédiaires de synthèses de type Bn peuvent être disponibles commercialement ou préparés selon les méthodes suivantes. La 2-bromo-4-méthoxyaniline B1 est par exemple préparée par bromation de la para-aniline. La N-(4-fluoro-2-iodo-3-methoxyphényle)-2,2-diméthyle propanamide B2 ainsi que la N-(2-iodo-3-methoxyphényle)-2,2-diméthyle propanamide B3 sont obtenues en deux étapes (protection de la fonction aniline puis iodation via orthométalation). (Schéma 2) H2N MeOH, CH2Cl2 HZN Bu4N Br3 BI 1 °) PivCl, TEA CH2Cl2 2°) nBuLi, THF -78°C , I2 Rp HZN Rp B2 : Rp = F B3 : Rp = H Schéma 2 Pour l'introduction de groupe alcoxy plus complexe en position 6, le produit de départ est le 3-bromo-4-nitrophénol qui est alkylé par l'halogénure d'alkyle (ou de cycloalkyle ou d'hétérocycloalkyle) pour donner les intermédiaires de type B4. (Schéma 3). RBr, Bu4NI OH K2CO3, DMF O, Raid B4 Ralc = Me, Et, CH2CH2OMe, cyclopropyl, cyclobutyl Schéma 3 L'étape suivante à réaliser est le couplage de Stille entre les dérivés An et Bn. Lorsque Bn est porteur d'un groupe nitro, ce dernier est réduit en amine par des 5 méthodes usuelles (dichlorure d'étain ou zinc-acide acétique). Les intermédiaires avant cyclisation de type Cn sont ainsi obtenus. (Schéma 4). An Bn Schéma 4 Dans l'étape suivante, le motif tricyclique Dn est obtenu par une réaction d'amination 10 d'aryle intramoléculaire, catalysée soit par un complexe de palladium, soit par un sel de cuivre (I) ou (Il) (schéma 5) : Pd(OAc)2, Josiphos tBuOK, dioxanne H2N 95 °C 1 nuit R R' R" ou micro-onde 120°C 1 h ou Cul ou Cu(acac)2 K2CO3, DMSO 150-170°C Schéma 5 15 où le Josiphos est un composé de formule suivante : PtBu2 SnMe3 Brou I ~N^R R1R2N R' CI Pd(PPh3)4 PdCl2(dppb) Cul dioxanne ou CuO, DMF, R.. 95°C 1 nuit 110°C, 2h Si R1R2N = O2N, réduction N SnCl2, EtOH ou Zn, AcOH Cn Dn Dans le cas ou l'intermédiaire Dn porte un alcoxy en position 6 (Dl -R" = -OAlkyle ou ùOcycloalkyle et R' = H), la position 5 est bromée par action du dibrome dans l'acide acétique. (Schéma 6). Où(Cyclo)AIkyle Rr Où(Cyclo)Alkyle Br2, AcOH Schéma 6 Le passage des intermédiaires tricycliques de type Dn aux produits de formule (I) se fait en plusieurs étapes. Pour les composés D3 possédant un motif (1'-methyl-l'H-pyrazol-4'-yle) en position 3 selon l'invention, ce dernier est introduit par une réaction de Suzuki (Schéma 7). H D3 Pd(PPh3)4 Cs2CO3 dioxanne/eau micro-onde 140°C 1 h CI Schéma 7 Dans les cas ou l'intermédiaire Dn après cyclisation porte un groupe méthoxy en position 5 (D5 R' = OMe) l'aménagement fonctionnel sur cette position consiste en une séquence de deux étapes comprenant une réaction de déméthylation et la formation d'un dérivé triflate D7. (Schéma 8) Schéma 8 HCI, AcOH O micro-onde 1 h 120°C-150°C ® LiOH, H2O THF, MeOH R6 R R6 D2 ou D7 Pd(PPh3)4 Cs2CO3 dioxanne/eau micro-onde 120-130 °C 1 h L'introduction du motif acide phénylcarboxylique a lieu par un couplage palladocatalysé de type Suzuki à partir d'un triflate D7 ou du bromure D2 en position 5 suivi par une saponification. Schéma 9 L'activation de la fonction acide sous forme de chlorure d'acyle (action du chlorure de thionyle) ou d'ester activé (action de HATU) permet l'obtention des amides de formule (I). 1°) SOCl2 reflux ou HATU DMF 2°) Amine CH2Cl2, 25 °C Formule (I) si R = R3 tel que définit ci-dessus R6 Schéma 10 Les intermédiaires D2 et D7 permettent l'obtention des composés de formule (I) en une étape de couplage, soit par réaction de Suzuki avec un boronate portant la chaine appropriée, soit par une autre réaction de couplage de type Sonogashira ou Hartwig-Buchwald. (Schéma 11). Pd(PPh3)4 Cs2CO3 dioxanne/eau micro-onde 120-130 °C 1 h O R5-B, O Schéma 11 La présente invention a également pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). La présente invention a notamment pour objet à titre de médicaments les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dont les noms suivent : - 5-bromo-6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline - N-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl} méthanesulfonamide - N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide - N-[3-(diméthylamino)propyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzoate de méthyle - 6-méthoxy-5-{4-[3-(pipéridin-1-yl)propoxy]phényl}-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carboline - 6-méthoxy-5-{4-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]phényl}-3-(pyridin-3-yl) -9H-béta- carboline - 5-[3-(4-éthylpipérazin-1-yl)-3-méthylbut-1-yn-1-yl]-6-méthoxy-3- (pyridin-3-yl)-9H-béta-carboline - N,N-diéthyl-2-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl] pipérazin-1-yl}éthanamine - 6-fluoro-5-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline - N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide R3 D2 R' = Br D7 R' = OSO2CF3 ou autre couplage pallado-catalysé (Sonogashira, Hartwig-Buchwald...) formule (I) R6 - N-[4-(1-méthylpipéridinyl)]-4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide - N-(2-aminoéthyl)-4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl] benzamide - acide 4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzoïque - N-[(1 S,2S)-2-aminocyclohexyl]-4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide - 5-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline - N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl] benzamide - N-[(1 S ,2S)-2-am inocyclohexyl]-4-[6-méthoxyéthoxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)- 9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide - 6-méthoxyéthoxy-5-{4-[3-(éthylamino)propoxy]phényl}-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9 H-bêta-ca rbol i n e - N-[(1S,2S)-2-aminocyclohexyl]-4-[6-cyclobutyloxy-3- (1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-béta-carbolin-5-yl]benzamide - 6-méthoxy-5-{4-[3-(éthylamino)propoxy]phényl}-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-béta-carboline - 5-méthoxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline - 5-{4-[3-(éthylamino)propoxy]phényl}-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bétacarboline La présente invention a également pour objet à titre de médicaments les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dont les noms suivent : - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-méthyl-N- (1-méthylpyrrolidin-3-yl)benzamide - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-méthyl-N- (1-méthylpipéridin- 4-yl)benzamide - [4-(2-méthoxyéthyl)pipérazin-1-yl]{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}méthanone - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[2-méthyl-2- (pyrrolidin-1-yl)propyl]benzamide - N-[2-(diméthylamino)éthyl]-N-éthyl-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-méthyl-N-[ (1-méthylpipéridin-2-yl)méthyl]benzamide - [3-(diméthylamino)pipéridin-1-yl]{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5- yl]phényl}méthanone - {4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}(7-méthyl-2,7- diazaspiro[4.4]non-2-yl)méthanone - N-[3-(diméthylamino)propyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-méthylbenzamide - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[2- (phénylamino)éthyl]benzamide - {4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl} (2-méthyloctahydro-5H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-5-yl)méthanone - 1 ,3'-bipyrrolid in-l'-yl{4-[6-méthoxy-3-(pyrid in-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- 1 0 yl]phényl}méthanone - [(3S)-3-(diméthylamino)pyrrolidin-1-yl]{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl) -9H-bétacarbolin-5-yl]phényl}méthanone - {4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}[(3aS,6aS) -5-méthylhexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-1(2H)-yl]méthanone 15 - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[2- (2-méthylpipéridin-1- yl)éthyl]benzamide - N-[2-(dipropan-2-ylamino)éthyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide - N-éthyl-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[ (1-méthylpyrrolidin- 20 3-yl)méthyl]benzamide - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[(3-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)méthyl]benzamide - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[2- (pyrrolidin-1-yl)propyl]benzamide 25 - N-{[(2S)-1-éthylpyrrolidin-2-yl]méthyl}-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl) -9H-béta- carbolin-5-yl]benzamide - N-[1-(diméthylamino)propan-2-yl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide - N-(1 H-im idazol-2-ylméthyl)-4-[6-méthoxy-3-(pyrid in-3-yl)-9 H-bêta-carbolin-5- 30 yl]benzamide - N-(1-éthylpipéridin-3-yl)-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-{2-[ (méthylsulfonyl)amino]éthyl}benzamide - N-[2-(diéthylamino)éthyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-méthylbenzamide - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[3- (2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]benzamide - [(3R)-3-(diméthylamino)pyrrolidin-1-yl]{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl) -9H-béta- carbolin-5-yl]phényl}méthanone - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[2- (1-méthylpipéridin-4-yl)éthyl]benzamide - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-(1 H-tétrazol-5- ylméthyl)benzamide - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[2- (1-méthylpyrrolidin-2-yl)éthyl]benzamide - N-[(2-hydroxypyridin-4-yl)méthyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide - N-[2-(azépan-1-yl)éthyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide - N-[3-(diméthylamino)-2,2-diméthylpropyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl) -9H-bétacarbolin-5-yl]benzamide - N-[2-(acétylamino)éthyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N- (1-méthylazétidin-3-yl)benzamide - N-[4-(diméthylamino)butyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide - N-[(1-éthylpyrrolidin-2-yl)méthyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[2- (pyridin-2-ylamino)éthyl]benzamide - 6-méthoxy-5-[4-(propan-2-yl)pipérazin-1-yl]-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carboline - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl] -2-méthylbut-3-yn-2-amine - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-ol - 5-[3-(4-éthylpipérazin-1-yl)-3-méthylbut-1-yn-1-yl]-6-méthoxy-3- (pyridin-3-yl)-9H-béta-carboline - 6-méthoxy-5-[4-(1-méthylpipéridin-4-yl)pipérazin-1-yl]-3-(pyridin-3-yl) -9H-béta- carboline - N,N-diéthyl-2-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl] pipérazin-1-yl}éthanamine - 6-méthoxy-5-(4-méthyl-1,4-diazépan-1-yl)-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carboline - 2-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]pipérazin-1-yl} éthanol - 6-méthoxy-5-[4-(4-méthylpipérazin-1-yl)pipéridin-1-yl]-3-(pyridin-3-yl) -9H-béta- carboline - 6-méthoxy-5-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1-yl]-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carboline - acide 3-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}propanoïque - 6-méthoxy-5-(4-méthylthiophén-2-yl)-3-(pyrid in-3-yl)-9H-bêta-carboli ne - 5-(1 H-indol-6-yl)-6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9 H-bêta-carboli ne - {2-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}méthanol - N-cyclopropyl-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl] benzamide - 6-méthoxy-5-(4-méthylthiophén-3-yl)-3-(pyrid in-3-yl)-9H-bêta-carboli ne - 3-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N,N-diméthylaniline - 6-méthoxy-5-(1 -méthyl-1 H-indol-5-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline - 6-méthoxy-5-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-(pyrid in-3-yl)-9 H-bêta-carboli ne - N-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzyl}acétamide - N-{3-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzyl} méthanesulfonamide - 6-méthoxy-5-(2-méthoxyphényl)-3-(pyrid in-3-yl)-9H-bêta-carboli ne - 5-(2-éthoxypyrid in-3-yl)-6-méthoxy-3-(pyrid in-3-yl)-9H-bêta-carboli ne - acide 4-({3-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}amino) -4-oxobutanoïque - N-[2-(diméthylamino)éthyl]-3-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide - N-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzyl} méthanesulfonamide - {4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9 H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}(morpholin-4-yl)méthanone - 6-méthoxy-5-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-5-yl)-3-(pyrid in-3-yl)-9 H-bêta-carboli ne - N-(2-méthoxyéthyl)-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl] benzamide - {3-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}(morpholin-4- yl)méthan on e - {4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl} (4-méthylpipérazin-1-yl)méthan on e - N-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}-2- méthylpropanamide - N-(3-méthoxypropyl)-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl] benzamide - 6-méthoxy-3,5-di(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline - N-{2-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl} méthanesulfonamide - 6-méthoxy-5-(1 H-pyrazol-4-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline - 6-méthoxy-5-[3-(méthylsulfonyl)phényl]-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline - 6-méthoxy-5-(2-méthoxypyrimidin-5-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline - 5-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]pyridin-2-amine - 2-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phénoxy}-N, N-diméthyléthanamine - 6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-5-{4-[2-(pyrrolid in-1 -yl)éthoxy]phényl}-9H-bêta-carboline - 3-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phénoxy}-N,N, 2-triméthylpropan-1-amine - 6-méthoxy-5-{4-[2-(morpholin-4-yl)éthoxy]phényl}-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carboline - N,N-diéthyl-2-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]phénoxy}éthanamine - 1 -{4-[6-méthoxy-3-(pyrid in-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phénoxy}-3-(morpholin-4-yl)propan-2-ol - 5-{4-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]phényl}-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline - 5-{4-[3-(pipéridin-1-yl)propoxy]phényl}-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline - N-éthyl-3-{4-[3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phénoxy} propan-1-amine - N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl] benzamide - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-(pyrrolidin-3-yl) benzamide - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N- (pyrrolidin-2-ylméthyl)benzamide - 4-[6-(cyclobutyloxy)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N- (pyrrolidin-2-ylméthyl)benzamide - N-(2-aminocyclohexyl)-4-[6-(oxétan-3-yloxy)-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide - 4-[6-méthoxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9 H-bêta-carbolin-5-yl]-N-(pyrrolid in-2- ylméthyl)benzamide - 4-[6-(cyclopropyloxy)-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[2-(éthylamino)éthyl]benzamide - N-(2-aminocyclopentyl)-4-[6-méthoxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bétacarbolin-5-yl]benzamide - N-éthyl-3-{4-[3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-(propan-2-yloxy)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phénoxy} propan-1-amine - 6-méthoxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-5-[4-(pipéridin-3-ylméthoxy)phényl]-9H-béta-carboline La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant en tant que principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications précédentes ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement compatible. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques selon la revendication précédente utilisées pour le traitement du cancer. Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, du dit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Les dits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse. Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement des cancers sensibles à la dérégulation des kinases Pl M. Les inhibiteurs des kinases Pim objets de la présente invention sont utiles pour le traitement du cancer. Dans la mesure où le cancer reste une maladie pour laquelle les traitements existants sont insuffisants, il est manifestement nécessaire d'identifier de nouveaux inhibiteurs des kinases Pim qui sont efficaces pour le traitement du cancer. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. On peut noter que les composés de formule Dn peuvent être des intermédiaires de synthèse permettant d'obtenir des produits de formule (I) ou peuvent constituer déjà des produits de formule (I) permettant d'obtenir d'autres produits de formule (I) par application des méthodes décrites ci-dessus ou ci-après ou encore des méthodes usuelles connues de l'homme du métier, tous ces produits de formule (I) faisant partie de la présente invention. La présente invention a encore notamment pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse des produits de formule (I) décrits dans les schémas ci-dessus. La présente invention a ainsi pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules An tels que définis dans le schéma général ci-dessus et défini ci-après : La présente invention a ainsi notamment pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse des produits de formule Bn décrits dans les schémas ci-dessus. et défini ci-après : avec X=Brout R1R2N = 02N, H2N, HPivN R' = H, OMe, OH, OSO2CF3, Br, ou R5 tel que défini ci-dessus R" = H, Br, OH ou R6 tel que défini ci-dessus 1 ~N^R R = Cl, OMe, OH, OSO2CF3 ou R3 tel que défini ci-dessus An avec O -M = -SnMe3 ou -B(OH)2 ou ûB O R' Bn La présente invention a ainsi notamment pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiiares de synthèse des produits de formule Cn décrits dans les schémas ci-dessus et défini ci-après : avec R1R2N = 02N, H2N, HPivN R = Cl, OMe, OH, OSO2CF3 ou R3 tel que défini ci-dessus R' = H, OMe, OH, OSO2CF3, Br, ou R5 tel que défini ci-dessus R" = H, Br, OH ou R6 tel que défini ci-dessus Cn La présente invention a ainsi notamment pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiiares de synthèse des produits de formule Dn décrits dans les schémas ci-dessus et défini ci-après : avec R = Cl, OMe, OH, OSO2CF3 ou R3 tel que défini ci-dessus R' = H, OMe, OH, OSO2CF3, Br, ou R5 tel que défini ci-dessus R" = H, Br, OH ou R6 tel que défini ci-dessus DESCRIPTION DES EXEMPLES GENERALITES : 15 - Abréviations : 1H NMR : résonance magnétique nucléaire du proton DAD : détecteur à balayage de longueur d'onde DCM : dichlorométhane DME : 1,2-diméthoxyéthane 20 DMF : diméthylformamide DMSO : diméthylsulfoxyde ELSD : détecteur à diffusion de lumière HATU : O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium hexafluorophosphate 25 HPLC, UPLC : chromatographie liquide haute performance LC : chromatographie liquide LDA : diisopropylamidure de lithium LiTMP : amidure de lithium de la 2,2,6,6-tétraméthylpipéridine MS : spectrométrie de masse 30 TFA : Acide trifluoroacétique Dn THF : tétrahydrofuranne Tr : temps de rétention - Toutes les réactions sont effectuées avec des solvants anhydres de la gamme Acros Organics AcroSeal. Les solvants utilisés pour les extractions et les chromatographies proviennent de chez SDS. Les réactions sous micro-ondes sont effectuées sur un appareil Biotage ou CEM. Les purifications sur gel de silice sont effectuées en utilisant des cartouches de silice commerciales. Les purifications HPLC préparatives sont effectuées sur des colonnes Macherey-Nagel (phase NUCLEODUR C18) ou d'autres phases (Chiralcel OD-1 ou 0J-H ou AS-H, Chiralpak, Kromasil C18) avec des éluants appropriés. - Analyse LC-MS-DAD-ELSD : 2 conditions expérimentales possibles : 0 Analyse LC-MS-DAD-ELSD : MS=Waters ZQ; electrospray mode +/-; domaine de masse m/z=100-1200; LC= Agilent HP 1100; colonne LC= X Bridge 18 C Waters 3.0 x 50 mm -2,5 pm; four LC=60 °C; débit =1,1 ml/min. Eluants : A=Eau + 0,1 % Acide formique B=Acétonitrile, avec le gradient suivant : 25 O Analyse LC-MS-DAD-ELSD : MS=Platform Il Waters Micromass; electrospray +/-; domaine de masse m/z=100-1100; LC Alliance 2695 Waters; colonne X Terra 18C Waters 4.6 mm x 75 mm - 2,5 pm; four LC=60 °C; débit=1.0 ml/min. Eluants : A=Eau + 0,1 % Acide formique B= Acétonitrile, avec le gradient suivant : 30 35 - Analyse UPLC-MS-DAD-ELSD : 2 conditions expérimentales possibles : 44 Temps A% B% 0.0 95 5 5.0 0 100 5.5 0 100 6.5 95 5 7.0 95 5 Temps A% B% 0 95 5 6.0 5 95 8.0 5 95 9.0 95 5 13.0 95 5 ^ Analyse UPLC-MS-DAD-ELSD :MS=Quattro Premier XE Waters; electrospray +1-; domaine de masse m/z=100-1100; UPLC Waters; colonne Acquity UPLC BeH C18 2,1 mm x 50 mm - 1,7 pm; four UPLC=70 °C; débit=0,7 ml/min. Eluants: A= Eau +0,1% Acide formique B=Acétonitrile + 0 ,1 % Acide formique, avec le gradient : Temps A% B% 0 95 5 5 0 100 5.5 95 5 6.0 95 5 ^ Analyse UPLC-MS-DAD-ELSD :MS=SQD Waters; electrospray+/-; domaine de masse m /z=100-1100; UPLC-Waters; colonne Acquity UPLC Beh C18 2,1 mm x 50 mm - 1,7 µm; four UPLC=70 °C; débit =1 ml/min. Eluants: A= Eau + 0,1% Acide formique B=Acétonitrile + 0 ,1 % Acide formique, avec le gradient : Temps A% B% 0 95 5 0.8 50 50 1.2 0 100 1.85 0 100 1.95 95 5 2.00 95 5 Pour la détection : DAD longueur d'onde considérée À=210-400 nm ELSD : Sedere SEDEX 85 ; température de nébulisation=35 °C ; pression de nébulisation =3,7 bars © Analyse UPLC-MS-DAD-ELSD (4 min) :MS=SQD Waters; electrospray+/-; domaine de masse m /z=100-1100; UPLC-Waters; colonne Acquity UPLC Beh C18 2,1 mm x 50 mm - 1,7 µm; four UPLC=70 °C; débit =1 ml/min. 35 Eluants: A= Eau + 0,1% Acide formique B=Acétonitrile + 0 ,1 % Acide formique, avec le gradient : Temps A% B% 0 95 5 1.60 50 50 40 3.20 0 10030 3.85 0 100 3.95 95 5 4.00 95 5 Pour la détection : DAD longueur d'onde considérée À=210-400 nm ELSD : Sedere SEDEX 85 ; température de nébulisation=35 °C ; pression de nébulisation =3,7 bars N.B : En fonction des structures analysées les solvants de dilution sont : diméthylsulfoxyde ; méthanol ; acétonitrile ; dichlorométhane. - HPLC préparative basique Méthode 1 Injection 2ml de DMSO. CLHP préparative : colonne Macherey-Nagel 100*21 mm phase inverse C18 Nucleodur 10p ; Eluant : Acétonitrile et eau à 10mM d'hydrogénocarbonate d'ammonium amené à pH9-10 par de l'ammoniaque aqueuse. Palier 10% d'acétonitrile : 2min, gradient jusqu'à 95% d'acétonitrile en 23min puis palier à 95% d'acétonitrile de 8min. Débit 20 ml/mn Collecte en fonction de l'absorption UV : 254nm. Méthode 2 Injection 5ml de DMSO. CLHP préparative : colonne Macherey-Nagel 250*40mm phase inverse C18 Nucleodur Gravity 10p. Eluant : Acétonitrile et eau à 10mM d'hydrogénocarbonate d'ammonium amené à pH9-10 par de l'ammoniaque aqueuse. Palier 10% d'acétonitrile : 3min, gradient jusqu'à 95% d'acétonitrile en 37min puis palier à 95% d'acétonitrile de 8min. Débit 70 ml/mn 46 Collecte en fonction de l'absorption UV254nm. - HPLC préparative acide Méthode 3 Injection dans 2 ml de DMSO. CLHP préparative colonne Macherey-Nagel 100*21mm phase inverse C18 Nucleodur 10p. Eluant : Acétonitrile à 0.07% TFA et eau à 0.07%TFA. Palier 10% d'acétonitrile : 2min, gradient jusqu'à 95% d'acétonitrile en 23min puis palier à 95% d'acétonitrile de 8min. Débit 20 ml/mn Collecte en fonction de l'absorption UV : 254nm. Méthode 4 Injection dans 5 ml de DMSO. CLHP préparative colonne Macherey-Nagel 250*40mm phase inverse C18 Nucleodur 10p. Eluant : Acétonitrile à 0.07%TFA et eau à 0.07%TFA. Palier 10% d'acétonitrile : 3min, gradient jusqu'à 95% d'acétonitrile en 37min puis palier à 95% d'acétonitrile de 8min. Débit 70 ml/mn Collecte en fonction de l'absorption UV254nm. 3 injections de 5 ml sont nécessaires. EXEMPLES Exemple 1 : Synthèse de la 5-bromo-6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-béta- carboline Etape 1 : Synthèse de la 5-chloro-2,3'-bipyridine A une solution de 19.6 g de 2,5-dichloropyridine et de 28.5 g de 3-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine dans 350 ml de dioxane, sont ajoutés 58.8 g de carbonate de césium, 10 ml d'eau et 7.6 g de tetrakis(triphenylphosphine)palladium. Après 8 heures d'agitation au reflux (à une 47 température de 91°C), et retour à une température voisine de 20°C, le milieu est versé sur 400 ml d'eau et 100 ml d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de potassium. La phase aqueuse est extraite par trois fois 500 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques réunies sont concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans du méthanol puis déposé sur 70 g de silice SCX (cartouche Bond Elut VARIAN SCX) conditionnés dans du méthanol. Après trois lavages de la cartouche par 300 ml de méthanol, élution par une solution d'ammoniac 2N dans du méthanol. Cette dernière est concentrée à sec sous pression réduite et on obtient 8.32 g de 5-chloro-2,3'-bipyridine sous forme d'un solide jaune-orangé qui sera utilisé tel que dans l'étape suivante. LC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 2.28 ; [M+H]+ : m/z 191 Etape 2 : Synthèse de la 5-chloro-4-(triméthylstannanyl)-2,3'-bipyridine Al Sn, Al I CI A une solution de 5 g de diisopropylamine dans 25 ml de tétrahydrofurane refroidie à une température de -74°C, sont ajoutés lentement 30 ml de butyllithium en maintenant la température comprise entre -74 et -70°C. Une solution de 8.3 g de 5-chloro-2,3'-bipyridine dans 50 ml de tétrahydrofurane est ensuite ajoutée. Après 2h30 d'agitation, coule une solution de 9.97 g de chloro(triméthyl)stannane dans 40 ml de tétrahydrofurane en maintenant la température entre -74 et -71°C. Après une heure d'agitation à cette température, sont versés 100 ml d'eau en laissant revenir le mélange à une température voisine de 20°C. Le milieu est alors versé sur 200 ml d'eau et 100 ml d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de potassium. La phase aqueuse est extraite par deux fois 300 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques réunies sont concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est déposé dans 30 ml de méthanol sur 70 g de silice SCX (cartouche Bond Elut VARIAN SCX de 70g), la cartouche rincée par 250 ml de méthanol et éluée par 250 ml d'une solution méthanolique d'ammoniac (2N). Les fractions d'élution sont concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est alors fixé sur 10 g de silice (Merck 40-63p) et purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant heptane / acétate d'éthyle gradient de 100/0 à 50/50) et on obtient 11.89 g de 5-chloro-4-(triméthylstannanyl)-2,3'-bipyridine sous forme d'une huile jaune-orangée. LC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)=4.29 ; [M+H]+ : m/z 355 ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-86) ppm : 0.45 (s, 9 H) 7.52 (dd, J=7.6, 5.1 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 8.40 (dt, J=7.9, 2.1 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 8.64 - 8.66 (m, 1 H) 9.22 (d, J=2.4 Hz, 1 H) B1 A une solution de 10 g de 4-méthoxyaniline dans un mélange de 320 ml de dichlorométhane et de 160 ml de méthanol sont introduits 39 g de tribromure de tétrabutyulammonium. Après une heure d'agitation à une température voisine de 20°C, le milieu est versé sur une solution aqueuse à 0.5 M en thiosulfate. La phase aqueuse est extraite par deux fois de l'acétate d'éthyle, les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après deux purifications du résidu sur colonne de silice (éluant : heptane / acétate d'éthyle gradient de 9/1 à 5/5) on obtient 6 g de 2-bromo-4-méthoxyaniline sous forme d'un liquide brun. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.56 ; [M+H]+ : m/z 202 Etape 3 : Synthèse de la 2-bromo-4-méthoxyaniline BI H2N Etape 4 : Synthèse de la 2-(5-chloro-2,3'-bipyridin-4-yl)-4-méthoxyaniline Cl H2N c1 Dans des réacteurs pour four micro-ondes sont introduits 5.49 g de 2-bromo-4- méthoxyaniline, 8 g de 5-chloro-4-(triméthylstannanyl)-2,3'-bipyridine, 862 mg de iodure de cuivre, et 6.8 g de fluorure de césium dans 85 ml de dioxane. Après 1 heure d'irradiation micro-ondes à une température de 100°C, le milieu est filtré sur célite, l'insoluble est rincé par de l'acétate d'éthyle, et sont ajoutés au filtrat de l'eau et 10 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite à nouveau par deux fois avec de l'acétate d'éthyle, les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après purification du résidu sur colonne de silice (éluant heptane / actétate d'éthyle gradient de 80/ 20 à 0/100), on obtient 2 g de 2-(5-chloro-2,3'-bipyridin-4-yl)-4-méthoxyaniline sous forme d'un solide marron. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.59 ; [M+H]+ : m/z 312 Etape 5 : Synthèse de la 6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline Dl / Dl A une solution de 1 g de 2-(5-chloro-2,3'-bipyridin-4-yl)-4-méthoxyaniline dans 15.5 ml de diméthylformamide sont ajoutés 122 mg d'iodure de cuivre et 1.3 g de carbonate de potassium. Après une nuit d'agitation sous argon à une température voisine de 160 °C le milieu est refroidi puis versé dans 100 ml d'une solution aqueuse ammoniacale à 14% et sont ajoutés 100 ml d'acétate d'éthyle. Après filtration du mélange sur Clarcel, la phase aqueuse est extraite à nouveau par 100 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par de l'ammoniaque aqueuse à 14% puis concentrées à sec sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant dichlorométhane / méthanol gradient de 100/0 à 95/5) on obtient 445 mg de 6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline sous forme d'un solide marron. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 2.58 ; [M+H]+ : m/z 276 1H NMR (400 MHz, DMSO-86) ppm : 3.89 (s, 3 H) ; 7.21 (dd, J=2.4 et 8.8 Hz, 1 H) ; 7.47 à 7.56 (m, 2 H) ; 7.90 (d, J=2.4 Hz, 1 H) ; 8.51 (td, J=1.9 et 8.1 Hz, 1 H) ; 8.56 (dd, J=1.9 et 4.6 Hz, 1 H) ; 8.85 (s, 1 H) ; 8.97 (s, 1 H) ; 9.37 (d, J=1.9 Hz, 1 H) ; 11.52 (s large, 1 H) Etape 6 : Synthèse de la 5-bromo-6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline 30 (Exemple 1) o Exemple 1 288 mg de 6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline sont dissous dans un mélange de 20 ml d'acide acétique, de 30 ml de tétrahydrofurane. Puis 12 ml d'une solution de brome dans le tétrahydrofurane (0.65 ml de brome dans 60 ml de tétrahydrofurane) sont ajoutés. Après trois heures trente d'agitation à une température voisine de 20°C, le milieu est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange de 25 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 10%. La phase organique est lavée par deux fois 20 ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 10%, et les phases aqueuses réunies sont ré-extraites par 60 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant dichlorométhane / méthanol gradient de 100/0 à 90/10) on obtient 255 mg de 5-bromo-6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêtacarboline sous forme d'un solide beige. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 3.01 ; [M+H]+ : m/z 354 ; [M-H]- : m/z 352 1H NMR (400 MHz, DMSO-86) ppm : 3.94 (s, 3 H) ; 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1 H) ; 7.52 (dd,J=4.9 et 7.8 Hz, 1 H) ; 7.65 (d, J=8.8 Hz, 1 H) ; 8.46 (td, J=1.7 et 7.8 Hz, 1 H) ; 8.58 (dd, J=1.7 et 4.9 Hz,1 H) ; 9.04 (s, 1 H) ; 9.07 (s, 1 H) ; 9.31 (d, J=1.7 Hz, 1 H) ; 11.88 (s large, 1 H) Exemple 2 : Synthèse de la N-{4-j6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yllphényl}méthanesulfonamide o S HN 'O Exemple 2 Dans un réacteur pour four micro-ondes, à une solution de 25 mg de 5-bromo-6-25 méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline dans 0.9 ml de dioxanne sont ajoutés sous argon 62.9 mg de N-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl] méthanesulfonamide, de 46 mg de carbonate de césium, 8 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium et 0.2 ml d'eau. Après une heure d'irradiation micro-ondes à une température de 130°C, le milieu est versé dans 10 ml d'eau puis la phase aqueuse est extraite par deux fois 20 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant dichlorométhane / méthanol gradient de 100/0 à 94/6), on obtient 22 mg de N-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]phényl}méthanesulfonamide. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 2.79 ; [M+H]+ : m/z 445 ; [M-H]- : m/z 443 1H NMR (400 MHz, DMSO-86) ppm : 3.12 (s, 3 H) ; 3.77 (s, 3 H) ; 7.27 (d, J=0.9 Hz, 1 H); 7.41 (dd, J=4.8 et 7.9 Hz, 1 H) ; 7.44 à 7.49 (m, 5 H) ; 7.62 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 8.03 (td, J=1.9 et 7.9 Hz, 1 H) ; 8.49 (dd, J=1.5 et 4.8 Hz, 1 H) ; 8.88 (d large, J=1.9 Hz, 1 H) ; 8.97 (d, J=0.9 Hz, 1 H) ; 9.96 (m étalé, 1 H) ; 11.68 (s large, 1 H) Exemple 3 : Synthèse de N-j2-(diméthylamino)éthyl]-4-j6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5-yl)benzamide Dans un réacteur pour four micro-ondes, à une solution de 50 mg de 5-bromo-6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline dans 1.2 ml de dioxanne sont ajoutés sous argon 111 mg de N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzamide, 190 mg de carbonate de césium, 13.5 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium et 0.3 ml d'eau. Après une heure d'irradiation micro-ondes à une température de 130°C, le milieu est versé dans 10 ml d'eau puis la phase aqueuse est extraite par deux fois 20 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant dichlorométhane / méthanol gradient de 96/4 à 90/10 et dichlorométhane / méthanol / ammoniaque aqueuse 28-30% gradient de 90/10/0.5 à 85/15/0.5) on obtient 29 mg de N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3- yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide sous la forme d'un solide jaune. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 2.19 ; [M+H]+ : m/z 466 ; [M-H]- : m/z 464 1H NMR (400 MHz, DMSO-86) ppm : 2.23 (s, 6 H) ; 2.48 (t, J=6.7 Hz, 2 H) ; 3.45 (m, 2 H) ; 3.77 (s, 3 H) ; 7.19 (d, J=1.1 Hz, 1 H); 7.39 (ddd, J=0.7 et 4.8 et 7.9 Hz, 1 H); 7.50 (d, J=9.0 Hz, 1 H) ; 7.59 (d, J=8.6 Hz, 2 H) ; 7.66 (d, J=9.0 Hz, 1 H);7.97à 8.02 (m, 1 H) ; 8.08 (d, J=8.6 Hz, 2 H) ; 8.48 (dd, J=1.7 et 4.8 Hz, 1 H) ; 8.52 (t large, J=5.8 Hz, 1 H) ; 8.79 (d large, J=1.7 Hz, 1 H) ; 8.98 (d, J=1.1 Hz, 1 H) ; 11.73 (s large, 1 H) Exemple 4 : Synthèse du N-j3-(diméthylamino)propyl]-4-j6-méthoxy-3-(pyridin- 3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide H Exemple 4 Le produit peut être préparé par la même procédure celle utilisée pour l'exemple 3 mais à partir de 46 mg de 5-bromo-6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline bromhydrate (1 :2), de 93 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3, 2-dioxaborolan-2-yl)benzamide, de 152 mg de carbonate de césium, de 8 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium dans un mélange de 1 ml de dioxane et 0.25 ml d'eau. Après trente minutes d'irradiation micro-ondes à une température de 120°C et purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant dichlorométhane / méthanol gradient de 95/5 à 90/10 puis dichlorométhane / méthanol / ammoniaque aqueuse 28-30% 85/15/0.5) on obtient 14 mg de N-[3-(d iméthylamino)propyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9 H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide sous forme d'un solide jaune pâle. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.39 ; [M+H]+ : m/z 480 ; pic de base : m/z 218 [M-H]- : m/z 478 1H NMR (400 MHz, DMSO-86) ppm : 1.73 (m, 2 H) ; 2.17 (s, 6 H) ; 2.32 (t, J=7.0 Hz, 2 H) ; 3.37 (m, 2 H) ; 3.77 (s, 3 H) ; 7.18 (d, J=1.0 Hz, 1 H); 7.38 (dd, J=4.8 et 8.1 Hz, 1 H) ; 7.50 (d, J=9.0 Hz, 1 H) ; 7.59 (d, J=8.5 Hz, 2 H) ; 7.65 (d, J=9.0 Hz, 1 H) ; 8.01 (td, J=2.0 et 8.1 Hz, 1 H) ; 8.07 (d, J=8.5 Hz, 2 H) ; 8.47 (dd, J=1.6 et 4.8 Hz, 1 H) ; 8.66 (t large, J=5.5 Hz, 1 H) ; 8.79 (d large, J=1.6 Hz, 1 H) ; 8.98 (d, J=1,0 Hz, 1 H) ; 11.72 (s large, 1 H) Exemple 5 : Synthèse du 4-j6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yllbenzoate de méthyle o Le produit peut être préparé par la même procédure celle utilisée pour l' exemple 3 mais à partir de 73 mg de 5-bromo-6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline bromhydrate (1 : 2), de 111 mg de 4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoate de méthyle, de 184 mg de carbonate de césium, de 13 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium dans un mélange de 1.6 ml de dioxane et 0.2 ml d'eau. Après trente minutes d'irradiation micro-ondes à une température de 120°C et purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant dichlorométhane / méthanol gradient de 95/5 à 90/10) on obtient 45 mg de 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzoate de méthyle sous forme d'un solide beige. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.70 ; [M+H]+ : m/z 410 ; [M-H]- : m/z 408 1H NMR (400 MHz, DMSO-86) ppm : 3.77 (s, 3 H) ; 3.96 (s, 3 H) ; 7.22 (d, J=1,0 Hz, 1 H) ; 7.40 (ddd, J=1.0 et 4.8 et 8.0 Hz, 1 H) ; 7.51 (d, J=9.0 Hz, 1 H) ; 7.68 (m, 3 H) ; 8.04 (ddd, J=1.8 et 2.0 et 8.0 Hz, 1 H) ; 8.21 (d, J=8.6 Hz, 2 H) ; 8.48 (dd, J=1.6 et 4.8 Hz, 1 H) ; 8.76 (d large, J=2.0 Hz, 1 H) ; 8.99 (d, J=1.0 Hz, 1 H) ; 11.76 (s, 1 H) Exemple 6 : Synthèse de la 6-méthoxy-544-j3-(pipéridin-1-yl)propoxy]phényl}-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carboline Le produit peut être préparé par la même procédure celle utilisée pour l' exemple 3 mais à partir de 80 mg de 5-bromo-6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline, de 156 mg de 1-{3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]propyl} pipéridine, 244 mg de carbonate de césium, de 21 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium dans un mélange de 1.6 ml de dioxane et 0.4 ml d'eau. Après trente minutes d'irradiation micro-ondes à une température de 120°C et purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant dichlorométhane / méthanol gradient de 100/0 à 85/15) on obtient 65 mg de 6-méthoxy-5-{4-[3-(pipéridin-1-yl)propoxy]phényl}-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carboline sous forme d'un solide jaune. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.50 ; [M+H]+ : m/z 493 ; [M+2H]2+ : m/z 247 (pic de base); [M-H]- : m/z 491 1H NMR (400 MHz, DMSO-86) ppm : 1.35 à 1.42 (m, 2 H) ; 1.46 à 1.54 (m, 4 H) ; 1.96 (qd, J=6.6 et 6.8 Hz, 2 H) ; 2.28 à 2.41 (m, 4 H) ; 2.46 (t, J=7.1 Hz, 2 H) ; 3.76 (s, 3 H) ; 4.15 (t, J=6.4 Hz, 2 H) ; 7.18 (d, J=8.8 Hz, 2 H) ; 7.31 (s large, 1 H) ; 7.37 à 7.43 (m, 3 H) ; 7.45 (d, J=9.0 Hz, 1 H) ; 7.59 (d, J=9.0 Hz, 1 H) ; 8.06 (ddd, J=1.7 et 2.0 et 8.3 Hz, 1 H) ; 8.49 (dd, J=1.7 et 4.6 Hz, 1 H) ; 8.85 (d large, J=1.7 Hz, 1 H) ; 8.96 (d, J=1.0 Hz, 1 H) ; 11.65 (s large, 1 H) Exemple 7 : Synthèse de la 6-méthoxy-544-j3-(morpholin-4- yl)propoxy]phényl}-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline Exemple 7 Le produit peut être préparé par la même procédure celle utilisée pour l' exemple 3 mais à partir de 60 mg de 5-bromo-6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline, 118 mg de 4-{3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2- yl)phénoxy]propyl}morpholine, de 180 mg de carbonate de césium, de 15 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium dans un mélange de 1.2 ml de dioxane et 0.3 ml d'eau. Après trente minutes d'irradiation micro-ondes à une température de 120°C et purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant dichlorométhane / méthanol gradient de 100/0 à 90/10) on obtient 61 mg de 6- méthoxy-5-{4-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]phényl}-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carboline sous forme d'un solide jaune. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.44 ; [M+H]+ : m/z 495 ; [M+2H]2+ : m/z 248 (pic de base) [M-H]- : m/z 493 1H NMR (400 MHz, DMSO-86) ppm : 1.98 (m, 2 H) ; 2.41 (m, 4 H) ; 2.47 à 2.52 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3.59 (m, 4 H) ; 3.76 (s, 3 H) ; 4.17 (t, J=6.4 Hz, 2 H) ; 7.18 (d, J=8.7 Hz, 2 H) ; 7.30 (s large, 1 H) ; 7.36 à 7.43 (m, 3 H) ; 7.45 (d, J=9.0 Hz, 1 H) ; 7.59 (d, J=9.0 Hz, 1 H) ; 8.07 (td, J=1.9 et 7.9 Hz, 1 H) ; 8.49 (dd, J=1.5 et 4.6 Hz, 1 H) ; 8.84 (d large, J=1.5 Hz, 1 H) ; 8.96 (d, J=0.7 Hz, 1 H) ; 11.64 (s, 1 H) Exemple 8 : Synthèse de la 5-f3-(4-éthylpipérazin-1-yl)-3-méthylbut-1-yn-1-yll-6-méthoxy-3-(pyri di n -3-yl)-9 H-bêta-carbol i ne Dans un réacteur pour four micro-ondes sont introduits 53 mg de 5-bromo-6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline , 41 mg de 1-éthyl-4-(2-méthylbut-3-yn-2-yl)pipérazine, 5 mg d'iodure de cuivre, et 14 mg de bis(triphénylphosphine)dichloropalladium en suspension dans 1 ml de triéthylamine. Après avoir purgé le réacteur à l'argon, le milieu est placé sous irradiation micro-ondes pendant 30 minutes à une température de 120°C. Ajoute 14 mg de bis(triphénylphosphine)dichloropalladium dans 0.2 ml de diméthylformamide et place à nouveau 30 minutes sous irradiation à 130°C. Après 2 ajouts successifs de 41 mg de 1-éthyl-4-(2-méthylbut-3-yn-2-yl)pipérazine et deux irradiations de 30 minutes et l heure 30 à une température de 130°C, le milieu est filtré sur coton, rincé par 5 ml d'acétate d'éthyle et concentré à sec sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant dichlorométhane / méthanol gradient de 100/0 à 95/05) on obtient 50 mg de 5-[3-(4-éthylpipérazin-1-yl)-3- méthylbut-1-yn-1-yl]-6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline sous forme d'un solide ocre. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 2.34 ; [M+H]+ : m/z 454 ; [M-H]- : m/z 452 1H NMR (400 MHz, DMSO-86) ppm : 0.88 à 1.08 (m, 3 H) ; 1.58 (s, 6 H) 2.19 à 2.80 (m partiellement masqué, 10 H) ; 3.92 (s, 3 H) ; 7.40 (d, J=8.8 Hz, 1 H) ; 7.52 (dd, J=4.8 et 8.0 Hz, 1 H) ; 7.62 (d, J=8.8 Hz, 1 H) ; 8.38 (ddd, J=1.8 et 2.0 et 8.0 Hz, 1 H) ; 8.58 (d large, J=4.8Hz, 1 H) ; 8.88 (s large, 1 H) ; 9.04 (d, J=1.0 Hz, 1 H) ; 9.23 (s large, 1 H) ; 11.73 (s large, 1 H) Exemple 9 : Synthèse du N,N-diéthyl-2-{4-j6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-béta- carbolin-5-yl]pipérazin-1-yl}éthanamine o H Exemple 9 Dans un réacteur pour four micro-ondes sont introduits 14 mg de (1E,4E)-1,5-diphénylpenta-1,4-dién-3-one - palladium (3:2) et 28 mg de 1,1'-binaphtalène-2,2'-diylbis(diphénylphosphane) dans 0.5 ml de dioxanne sous argon et après cinq minutes d'agitation à une température voisine de 20°C sont ajoutés 53 mg de 5-bromo-6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline, 36 mg de terbutylate de sodium, et 139 mg de N,N-diéthyl-2-(pipérazin-1-yl)éthanamine dans 0.5 ml de dioxane. Après une heure d'irradiation micro-ondes à une température de 140°C, on place à nouveau 2 heures sous irradiation à cette même température. On ajoute à nouveau un mélange de 28 mg de (1 E,4E)-1,5-diphénylpenta-1,4-dién-3-one - palladium (3:2) et de 56 mg de 1,1'-binaphtalène-2,2'-diylbis(diphénylphosphane) dans 0.6 ml de dioxane sous argon. Après 5 heures d'irradiation micro-ondes à une température de 140°C, le milieu est versé sur 10 ml d'eau et extrait par trois fois 25 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre filtrées et concentrées à sec sous pression réduite Après purification par HPLC préparative, on obtient 15 mg de N,N-diéthyl-2-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl] pipérazin-1-yl}éthanamine sous forme d'un lyophilisat jaune. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 1.89 ; [M+H]+ : m/z 459 ; [M-H]- : m/z 457 1H NMR (400 MHz, DMSO-86) ppm : 1.27 (t, J=7.3 Hz, 6 H) ; de 3.00 à 4.50 (m étalé, 12 H) ; 3.25 (q, J=7.3 Hz, 4 H) ; 3.91 (s, 3 H) ; 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1 H) ; 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1 H) ; 7.65 (dd, J=4.9 et 7.8 Hz, 1 H) ; 8.58 (d large, J=7.8 Hz, 1 H) ; 8.67 (dd, J=1.2 et 4.9 Hz, 1 H) ; 8.85 (s large, 1 H) ; 9.04 (s, 1 H) ; 9.32 (d large, J=1.2 Hz, 1 H) ; 11.76 (s large, 1 H) Exemple 10 : Synthèse de la 6-fluoro-5-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêtacarboline 58 Etape 1 : Synthèse de la 4-fluoro-3-méthoxyaniline NHZ A un mélange de 40 ml d'eau et 40 ml d'éthanol sont ajoutés 14 g de zinc, 5 g de 1-fluoro-2-méthoxy-4-nitrobenzène et 20 ml de tétrahydrofurane. Est ajoutée goutte à goutte une solution de 5.7 g de chlorure d'ammonium dans 18 ml d'eau. Après une heure et dix minutes d'agitation du mélange à une température de 50°C, celui-ci est filtré sur célite, rincé par du dichlorométhane puis la phase aqueuse est ré-extraite par deux fois 100 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées par deux fois 50 ml d'eau, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient 4.32 g de 4-fluoro-3-méthoxyaniline sous forme d'un solide brun. LC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.68 ; [M+H]+ : m/z 142 Etape 2 : Synthèse du N-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-2,2-diméthylpropanamide A une solution de 12.8 g de 4-fluoro-3-méthoxyaniline dans 340 ml de dichlorométhane sont ajoutés sous agitation 10.9 g de chlorure de 2,2-diméthylpropanoyle. A une température de 0°C sont ajoutés goutte à goutte 12.6 ml de triéthylamine. Après retour à une température voisine de 20°C et une heure 20 quarante cinq minutes d'agitation à cette température, la solution est versée dans 100 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite par trois fois 50 ml de dichlorométhane et les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient 19 g de N-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-2,2-diméthylpropanamide sous forme d'un solide rosé. 25 UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.82 ; [M+H]+ : m/z 226 ; [M-H]- : m/z 224 Etape 3 : Synthèse du N-(4-fluoro-2-iodo-3-méthoxyphényl)-2,2-diméthylpropanamide B215 B2 A une solution de 10 g de N-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-2,2-diméthylpropanamide dans 65 ml de tétrahydrofurane sont ajoutés, à une température de 0°C, 69 ml de butyllithium (à 1.6 M dans l'hexane) puis 60 ml de tétrahydrofurane. Après quatre heures d'agitation à une température de 0°C, le mélange est refroidit à une température de -70°C et sont ajoutés lentement 14 g d'iode dans 25 ml de tétrahydrofurane. Après une heure d'agitation à une température de -78°C, et retour à une température voisine de 20°C, le milieu est versé dans 250 ml d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et la phase aqueuse est extraite par trois fois 100 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par 200 ml d'une solution aqueuse de thiosulfate de sodium à 0.5M puis par 200 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant dichlorométhane) et on obtient 12.8 g de N-(4-fluoro-2-iodo-3-méthoxyphényl)-2,2-diméthylpropanamide sous forme de cristaux orangés. LC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 4.31 ; [M+H]+ : m/z 352 ; pic de base : m/z 225 ; [M-: m/z 350 Etape 4 : Synthèse du N-[2-(5-chloro-2,3'-bipyridin-4-yl)-4-fluoro-3-méthoxyphényll- 2,2-diméthylpropanamide C2 C2 o A une solution de 4 g de N-(4-fluoro-2-iodo-3-méthoxyphényl)-2,2-diméthylpropanamide dans 40 ml de diméthylformamide dégazé sous argon sont ajoutés 1.21 g de 5-chloro-4-(triméthylstannanyl)-2,3'-bipyridine, 1.7 g de fluorure de césium et 434 mg d'iodure de cuivre. Sous argon et sous agitation sont ajoutés 800 mg de bis(triphénylphosphine)dichloropalladium. Après une heure trente d'agitation à une température de 100°C, sont ajoutés 3.22 g de 5-chloro-4-(triméthylstannanyl)-2,3'-bipyridine préalablement solubilisés dans 40 ml de diméthylformamide, la réaction est laissée quarante cinq minutes à une température de 100°C. Après refroidissement, le milieu est versé dans 150 ml d'eau et 100 ml d'acétate d'éthyle, puis la phase aqueuse est extraite à nouveau par deux fois 100 ml d'acétate d'éthyle, puis les phases organiques réunies sont lavées par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane / acétate d'éthyle 4/6) et on obtient 2.46 g de N-[2-(5-chloro-2,3'-bipyridin-4-yl)-4-fluoro-3-méthoxyphényl]-2, 2-diméthylpropanamide sous forme de cristaux blancs. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.80 ; [M+H]+ : m/z 414 ; [M-H]- : m/z 412 Etape 5 : Synthèse de la 6-fluoro-5-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline (Exemple 10) H Exemple 10 Dans plusieurs réacteurs pour four micro-ondes sont introduits en tout 94 mg d'acétate de palladium, 267 mg de (R)-(-)-1-[(S)-2-(dicyclohexylphosphino)ferrocenyl] ethyldi-tert-butylphosphine dans 16 ml de dioxane dégazé sous argon. Après dégazages à l'argon et agitation du mélange quatre minutes au bain-marie est ajouté un mélange de 2.49 g de N-[2-(5-chloro-2,3'-bipyridin-4-yl)-4-fluoro-3-méthoxyphényl]-2, 2-diméthylpropanamide et 1.15 g de terbutoxide de sodium dans 46 ml de dioxane. Après une heure d'irradiation micro-ondes à une température de 120°C, le contenu des différents réacteurs est rassemblée avec ajouts de 50 ml de méthanol et 150 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution aqueuse à 5% d'hydrogénocarbonate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane / méthanol gradient de 100/0 à 95/5), on obtient 1.2 g de 6-fluoro-5-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline sous forme de cristaux jaunes. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.58 ; [M+H]+ : m/z 294 ; [M-H]- : m/z 292 1H NMR (400 MHz, DMSO-86) ppm : 4.24 (d, J=2.9 Hz, 3 H) ; 7.28 (dd, J=3.2 et 8.8 Hz, 1 H) ; 7.45 à 7.55 (m, 2 H) ; 8.48 (ddd, J=1.8 et 2.0 et 7.9 Hz, 1 H) ; 8.54 à 8.62 (m, 2 H) ; 9.03 (d, J=0.7 Hz, 1 H) ; 9.33 (d large, J=1.8 Hz, 1 H) ; 11.81 (s large, 1 H) Exemple 11 : Synthèse du N-j2-(diméthylamino)éthyl]-4-f6-fluoro-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide Etape 1 : Synthèse de 6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-ol (D6 R3 = 3'-pyridinyle, R" = F) H D6 (R3 = 3'-pyridinyle, R" = F) Une solution de 615 mg de 6-fluoro-5-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline 15 (Exemple 10) dans un mélange de 15 ml d'acide acétique et 3 ml d'acide chlorhydrique concentré est placée sous irradiation micro-ondes huit heures à une température de 150°C. Est ajouté 1.5 ml d'acide chlorhydrique concentré au milieu et après 2 heures puis une heure trente sous irradiation micro-ondes à 150°C celui-ci est concentré à sec plusieurs fois avec du toluène sous pression réduite. Le résidu 20 est repris par de l'oxyde de diéthyle et le solide essoré et séché sous cloche à vide. On obtient 613 mg de 6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-ol sous forme d'un solide vert. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.59 ; [M+H]+ : m/z 279 1H NMR (400 MHz, DMSO-86) ppm : 7.08 à 7.16 (m, 1 H) ; 7.46 à 7.56 (m, 1 H) ; 25 7.86 à 8.06 (m, 1 H) ; 8.76 à 8.89 (m, 2 H) ; 9.02 (m, 1 H) ; 9.10 (s, 1 H); 9.47 (m, 1 H) ; 10.91 (m étalé, 1 H) ; 12.12 (m étalé, 1 H)10 Etape 2 : Synthèse de trifluorométhanesulfonate de 6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bétacarbolin-5-yle (D7 R3 = 3'-pyridinyle, R" = F) F F D7 (R3 = 3'-pyridinyle, R" = F) A une solution de 50 mg de 6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-ol dans 1.5 ml de pyridine sous argon et à une température de 0°C, est ajouté 0.09 ml d'anhydride trifluorométhane sulfonique. Après quatre heure et quinze minutes d'agitation, le milieu est versé dans 50 ml d'eau puis la phase aqueuse est extraite par trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par deux fois 50 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après purification du résidu par HPLC préparative en milieu acide, on obtient 22.5 mg de trifluorométhanesulfonate de 6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yle sous forme d'un lyophilisat jaune qui sera utilisé tel que dans l'étape suivante. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.83 ; [M+H]+ : m/z 412 ; [M-H]- : m/z 410 Etape 3 : Synthèse du N-[2-(diméthylamino)éthyll-4-f6-fluoro-3-(pyridin-3-yl) -9H-béta-carbolin-5-yllbenzamide (Exemple 11) H Exemple 11 A une solution de 46 mg de trifluorométhanesulfonate de 6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yle D7 et de 53.8 mg de N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-(4,4,5,5- tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide dans 1 ml de dioxane sont ajoutés 4.1 mg de [1,1'-Bis(diphénylphosphino)-ferrocène]dichloropalladium (Il) complexé par du chlorure de méthylène (1:1) et 0.225 ml d'une solution aqueuse de carbonate de césium à 1.5M. Après 30 mn d'irradiation micro-ondes à une température de 140°C, le milieu est versé dans 50 ml d'eau puis extrait par trois fois 25 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après purification du résidu par HPLC préparative basique, on obtient 33 mg N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide sous forme d'un lyophilisat. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.45 ; [M+H]+ : m/z 454 ; [M+2H]2+ : m/z 227.5 (pic de base) ; [M-H]- : m/z 452 1H NMR (400 MHz, DMSO-86) ppm : 2.26 (s, 6 H) ; 2.53 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3.42 à 3.50 (m, 2 H) ; 7.39 à 7.45 (m, 2 H) ; 7.58 (dd, J=9.0 et 9.8 Hz, 1 H); 7.69 à 7.77 (m, 3 H) ; 8.06 (td, J=1.7 et 8.3 Hz, 1 H); 8.13 (d, J=8.5 Hz, 2 H) ; 8.17 (s, 1 H) ; 8.51 (dd, J=1.7 et 4.6 Hz, 1 H) ; 8.59 (t large, J=5.6 Hz, 1 H) ; 8.84 (d large, J=1.7 Hz, 1 H) ; 9.07 (d, J=1.0 Hz, 1 H) ; 12.03 (s large, 1 H) Exemple 12: Synthèse du N-j4-(1-méthylpipéridinyl)]-4-j6-fluoro-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide Etape 1 : Synthèse du N-[4-(1-méthylpipéridinyl)]-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3, 2-dioxaborolan-2-yl)benzamide Dans un ballon de 25 mL sont introduits 521 mg d'acide 4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)benzoïque, 200 mg de 4-amino-1-methylpipéridine, 603 mg de TOTU et 7 mL de DMF. La triéthylamine (1.23 mL) est ensuite ajouté goutte à goutte puis le mélange est laissé 6 heures sous agitation. La réaction est stoppée par l'ajout de 50 mL d'eau distillée et cette phase aqueuse est extraite par 3 x 25 mL d'acétate d'éthyle. Après lavage des phases organiques combinées par 50 mL de saumure, celles-ci sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. 301 mg de N-[4-(1-méthylpipéridinyl)]-4-(4,4,5,5-tétraméthyl- 1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide sont ainsi obtenus, utilisable dans l'étape suivante sans purification supplémentaire. Etape 2 : Synthèse du N-[4-(1-méthylpipéridinyl)1-4-f6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-5 carbolin-5-yllbenzamide (Exemple 12) H Exemple 12 A une solution de 80 mg de trifluorométhanesulfonate de 6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yle D7 et de 111.6 mg de N-[4-(1-méthylpipéridinyl)]-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3, 2-dioxaborolan-2-yl)benzamide dans 2 ml de dioxane sont ajoutés 10 7.1 mg de [1,1'-Bis(diphénylphosphino)-ferrocène]dichloropalladium (Il) complexé par du chlorure de méthylène (1:1) et 0.389 ml d'une solution aqueuse de carbonate de césium à 1.5M. Après 30 mn d'irradiation micro-ondes à une température de 140°C, le milieu est versé dans 50 ml d'eau puis extrait par trois fois 25 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par une solution aqueuse 15 saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après purification du résidu par HPLC préparative basique, on obtient 97 mg N-[4-(1-méthylpipéridinyl)]-4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide sous forme d'un lyophilisat. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.47 ; [M+H]+ : m/z 480 ; [M+2H]2+ : m/z 240 (pic 20 de base) ; [M-H]- : m/z 478 Exemple 13 : N-(2-aminoéthyl)-4-j6-fluoro-3-(pvridin-3-vI) -9H-bêta-carbolin-5-yllbenzamide 25 Etape 1 : N-[2-(tert-butyloxycarbonylamino)éthyll-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3, 2-dioxaborolan-2-yl)benzamide Dans un ballon de 25 mL sont introduits 500 mg d'acide 4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoïque, 387 mg de tert-butyl-N-(2-aminoéthyl)carbamate, 694 mg de TOTU et 7 mL de DMF. La triéthylamine (1.41 mL) est ensuite ajouté goutte à goutte puis le mélange est laissé 6 heures sous agitation. La réaction est stoppée par l'ajout de 50 mL d'eau distillée et cette phase aqueuse est extraite par 3 x 25 mL d'acétate d'éthyle. Après lavage des phases organiques combinées par 50 mL de saumure, celles-ci sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. 623 mg de N-[2-(tert-butyloxycarbonylamino)éthyl]-4-(4,4,5,5- tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide sont ainsi obtenus, utilisable dans l'étape suivante sans purification supplémentaire. Etape 2 : Synthèse du N-(2-aminoéthyl)-4-f6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl) benzamide (Exemple 13) ~NHZ A une solution de 70 mg de trifluorométhanesulfonate de 6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yle D7 et de 130 mg de N-[2-(tert-butyloxycarbonylamino)éthyl]-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3, 2-dioxaborolan-2-yl)benzamide dans 1.75 ml de dioxane 20 sont ajoutés 7 mg de [1,1'-Bis(diphénylphosphino)-ferrocène]dichloropalladium (Il) complexé par du chlorure de méthylène (1:1) et 0.266 ml d'une solution aqueuse de carbonate de césium à 1.5M. Après 30 mn d'irradiation micro-ondes à une température de 140°C, le milieu est versé dans 50 ml d'eau puis extrait par trois fois 25 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par une 25 solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par H N15 chromatographie sur gel de silice, on obtient 89 mg de N-[2-(tertbutyloxycarbonylamino)éthyl]-4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9 H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide. Ce dernier composé est dissous dans 3 mL de méthanol, puis 2 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 4M dans le dioxanne sont ajoutés. Après une heure trente, le milieu est neutralisé par une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium, puis extrait par 3 x 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après purification du résidu par HPLC préparative basique, on obtient 20 mg de N-(2-aminoéthyl)-4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta- carbolin-5-yl]benzamide. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.44 ; [M+H]+ : m/z 426 ; [M-H]- : m/z 424 Exemple 14 : Synthèse de l'acide 4-j6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yllbenzoïque OH A une solution de 281 mg de trifluorométhanesulfonate de 6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yle D7 et de 210 mg de 4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoate de méthyle dans 7 ml de dioxane, sont ajoutés 19.6 mg de [1,1'-Bis(diphénylphosphino)-ferrocène]dichloropalladium (Il) complexé par du 20 chlorure de méthylène (1:1) et 1.072 ml d'une solution aqueuse de carbonate de césium à 1.5M. Après une heure d'irradiation micro-ondes à une température de 120°C, le milieu est versé dans 50 ml d'eau puis extrait par trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées 25 et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant CH2Cl2/MeOH : 100/0 à 90/10), on obtient 214 mg de 4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzoate de méthyle. Ce composé est dissous dans 6 mL de THF et 4 mL de méthanol, puis une solution15 aqueuse de lithine monohydraté (210 mg dans 3 mL d'eau) est ajoutée. Après trois heures, 20 mL d'eau distillée sont ajoutés et le pH du milieu est ramené à 4 par ajout d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. Le précipité est filtré, lavé par de l'eau distillée, essoré puis séché sous vide à 50°C en présence de potasse. 166 mg d'acide 4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzoïque sont ainsi obtenus. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.66 ; [M+H]+ : m/z 384 ; [M-H]- : m/z 382 Exemple 15 : N-j(1 S,2S)-2-aminocvclohexvl]-4-j6-fluoro-3-(pyridin-3-vl)-9H- bêta-carbolin-5-vl]benzamide Exemple 15 Un mélange de 80 mg d'acide 4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzoïque et de 1.6 ml de chlorure de thionyle est chauffé à reflux pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite pour donner 89 mg de chlorure de 4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzoyle sous forme d'une poudre jaune. Ce composé est mis en suspension dans 1 mL de dichlorométhane, cette suspension étant ensuite ajouté à une solution de 238 mg de (1S,2S)-(+)-diaminocyclohexane dans 1 mL de dichlorométhane. Ce mélange est agité à température ambiante pendant 20 h, 1 mL de méthanol et 250 mg de silice sont alors ajoutés, puis le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant CH2Cl2 / NH3 2N dans MeOH : 100/0 à 91/9). 48 mg de N-[(1S,2S)-2- aminocyclohexyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl] benzamide sont ainsi obtenus. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.47 ; [M+H]+ : m/z 480 ; [M+2H]2+ : m/z 240 (pic de base) ; [M-H]- : m/z 478 Exemple 16 : Synthèse de la 5-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline Etape 1 : Synthèse du N-(3-méthoxyphényl)-2,2-diméthylpropanamide H A une solution de 10 g de 3-méthoxyaniline dans 230 ml de dichlorométhane sont ajoutés 8.6 g de carbonate de sodium. Sont introduits goutte à goutte 10 ml de chlorure de 2,2-diméthylpropanoyle. Après seize heures d'agitation de la suspension à une température voisine de 20°C sont ajoutés à nouveau 800 mg de carbonate de sodium et 1 ml de chlorure de 2,2-diméthylpropanoyle. Après six heures d'agitation à une température voisine de 20°C, sont ajoutés 800 mg de carbonate de sodium et 1 ml de chlorure de 2,2-diméthylpropanoyle. Après seize heures d'agitation, le milieu est versé dans 200 ml d'eau puis extrait par trois fois 100 ml d'acétate d'éthyle, les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient 16.6 g de N-(3- méthoxyphényl)-2,2-diméthylpropanamide sous forme d'un solide blanc qui sera utilisé tel que dans l'étape suivante. LC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 3.61 ; [M+H]+ : m/z 208 Etape 2 : Synthèse de N-(2-iodo-3-méthoxyphényl)-2,2-diméthylpropanamide B3 o- B3 Le produit peut être préparé comme décrit à l'étape 3 de l'exemple 10 mais à partir de 10 g de N-(3-méthoxyphényl)-2,2-diméthylpropanamide dans 45 ml de tétrahydrofurane, de 75.3 ml de butyllithium (à 1.6 M dans l'hexane), et de 15.3 g d'iode dans 25 ml de tétrahydrofurane. Après purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant dichlorométhane), on obtient 12.3 g de N-(2-iodo-3-méthoxyphényl)-2,2-diméthylpropanamide sous forme d'une huile orangée. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.99 ; [M+H]+ : m/z 334 ; [M-H]- : m/z 332 Etape 3 : Synthèse de N-[2-(5-chloro-2,3'-bipyridin-4-yl)-3-méthoxyphényll-2, 2-diméthylpropanamide C3 Le produit peut être préparé comme décrit à l'étape 4 de l'exemple 10 mais dans quatre réacteurs pour four micro-ondes et à partir de 3.5 g de N-(2-iodo-3-méthoxyphényl)-2,2-diméthylpropanamide dans 80 ml de diméthylformamide dégazé sous argon, de 4.12 g de 5-chloro-4-(triméthylstannanyl)-2,3'-bipyridine Al, de 2.05 g de fluorure de cæsium et de 400 mg d'iodure de cuivre. Sous argon et sous agitation sont ajoutés 736 mg de bis(triphénylphosphine)dichloropalladium. Après une heure trente d'irradiation micro-ondes à une température de 100°C, et purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane / acétate d'éthyle 5/5), on obtient 2.14 g d'un mélange contenant 50% de N-[2-(5-chloro-2,3'-bipyridin-4-yl)-3-méthoxyphényl]-2, 2-diméthylpropanamide sous forme d'un solide orange qui sera utilisé tel que dans l'étape suivante. LC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 3.86 ; [M+H]+ : m/z 396 Etape 4 : Synthèse de la 2-(5-chloro-2,3'-bipyridin-4-yl)-3-méthoxyaniline C4 1 C4 Une solution de 2.15 g d'un mélange contenant 50% de N-[2-(5-chloro-2,3'-bipyridin-4-yl)-3-méthoxyphényl]-2, 2-diméthylpropanamide dans 24 ml d'eau et 7 ml d'acide chlorhydrique 4M dans le dioxane est portée au reflux. Après deux ajouts de 7 ml d'acide chlorhydrique 4M dans le dioxane, un ajout de 5 ml et treize heure de reflux, le milieu est versé sur 100 ml d'une solutuion aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, puis extrait par trois fois 100 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane / acétate d'éthyle 4/6), on obtient 621 mg de 2-(5-chloro-2,3'-bipyridin-4-yl)-3-méthoxyaniline sous forme de cristaux jaunes. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.64 ; [M+H]+ : m/z 312 Etape 5 : Synthèse de 5-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline (Exemple 16) Dans un réacteur pour four micro-ondes sont introduits 620 mg de 2-(5-chloro-2,3'- bipyridin-4-yl)-3-méthoxyaniline, 114 mg d'iodure de cuivre, 827 mg de carbonate de potassium, dans 19 ml de diméthylsulfoxide. Après deux irradiations micro-ondes de cinq heures trente chacune à une température de 160°C, le milieu est versé dans un mélange de 50 ml de solution aqueuse d'ammoniaque à 10% et de 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite par deux fois 50 ml d'acétate d'éthyle, et les phases organiques réunies sont lavées par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane, dichlorométhane / méthanol 95/5 puis dichlorométhane / méthanol 90/10), on obtient 170 mg de 5- méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline sous forme d'un solide crème. LC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 2,64 ; [M+H]+ : m/z 276 ; [M-H]- : m/z 274 1H NMR (400 MHz, DMSO-86) ppm : 4.09 (s, 3 H) ; 6.81 (d, J=8.1 Hz, 1 H) ; 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1 H) ; 7.47 à 7.55 (m, 2 H) ; 8.46 (td, J=2.0 et 8.0 Hz, 1 H); 8.55 à 8.59 (m, 2 H) ; 8.98 (d, J=1.2 Hz, 1 H) ; 9.31 (d large, J=2.0 Hz, 1 H) ; 11.75 (m étalé, 1 H) Exemple 17: N-j2-(diméthylamino)éthyl]-4-j3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl] benzamide25 Etape 1 : Synthèse de 3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-ol (D6 R3 = 3'-pyridinyle, R" = H) H D6 (R3 = 3' - pyr i di nyl e, F Une solution de 170 mg de 5-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline (Exemple 10) dans un mélange de 4.2 ml d'acide acétique et 0.85 ml d'acide chlorhydrique concentré est placée sous irradiation micro-ondes six heures à une température de 150°C. 400 pl d'acide chlorhydrique concentré sont ajouté au milieu et celui est placé durant 7 heures sous irradiation micro-ondes à 150°C. Le milieu réactionnel est concentré à sec plusieurs fois avec du toluène sous pression réduite. Le résidu est repris par de l'oxyde de diéthyle et le solide essoré et séché sous cloche à vide. On obtient 134 mg de 3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-ol sous forme d'un solide rouge. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.55 ; [M+H]+ : m/z 262 Etape 2 : Synthèse de trifluorométhanesulfonate de 3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin- 5-yle (D7 R3 = 3'-pyridinyle, R" = H) F F D7 (R3 = 3'-pyridinyle, R" = H) A une solution de 134 mg de 3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-ol et 12 mg de DMAP dans 4 ml de pyridine sous argon à une température de 0°C, est ajouté 0.26 ml d'anhydride trifluorométhane sulfonique. Après quatre heures, 100 pl d'anhydride trifluorométhane sulfonique sont à nouveaux ajoutés. Ee milieu est versé dans 50 ml d'eau puis la phase aqueuse est extraite par trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par deux fois 50 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après purification du résidu par HPLC préparative en milieu acide, on obtient 77 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yle sous forme d'un lyophilisat jaune qui sera utilisé tel que dans l'étape suivante. LC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 3.47 ; [M+H]+ : m/z 394 ; [M-H]- : m/z 392 Etape 3 : Synthèse du N-[2-(diméthylamino)éthyll-4-f3-(pyridin-3-yl)-9H-bêtacarbolin-5-yl) benzamide (Exemple 17) H Exemple 17 A une solution de 77 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-(pyridin-3-yl)-9H-bêtacarbolin-5-yle D7 (R3 = 3'-pyridinyle, R" = H) et de 77 mg de N-[2- (diméthylamino)éthyl]-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzamide dans 1.8 ml de dioxane sont ajoutés 5.5 mg de [1,1'-Bis(diphénylphosphino)-ferrocène]dichloropalladium (Il) complexé par du chlorure de méthylène (1:1) et 0.304 ml d'une solution aqueuse de carbonate de césium à 1.5M. Après 30 mn d'irradiation micro-ondes à une température de 120°C, le milieu est versé dans 50 ml d'eau puis extrait par trois fois 25 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après purification du résidu par HPLC préparative basique, on obtient 55 mg N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide sous forme d'un lyophilisat. LC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 2.27 ; [M+H]+ : m/z 436 ; [M-H]- : m/z 434 Exemple 18 : N-j(1 S,2S)-2-ami nocyclohexyl]-4-f6-méthoxyéthoxy-3-(1-méthyl- 1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide Etape 1 : Synthèse du 2,5-dichloro-4-triméthylstannanyl-pyridine A225 A2 Une solution 10,45 mL (74,32 mmol) de diisopropylamine dans 1000 mL de tétrahydrofurane est agitée sous atmosphère d'argon à -78°C. 28,6 ml (74,32 mmol) d'une solution de butyllithium (2,5 M) dans l'hexane sont additionnés lentement en conservant la température en dessous de -70°C. Après 30 minutes d'agitation à - 78°C, une solution de 10 g (67,57 mmol) 2,5-dichloropyridine dans 200 mL de tétrahydrofurane est additionée en 25 minutes. Après 1 h30 d'agitation à -78°C, 17,5 g (87,84 mmol) de chlorure de triméthylétain et 100 mL de tétrahydrofurane sont additionnés goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité 14 heures à température ambiante puis hydrolysé avec 400 mL de solution saturée de chlorure d'ammonium et 350 mL d'eau. La suspension est extraite avec 3 fois 500 mL de d'acétate d'éthyle. La solution organique est décantée, séchée sur sulfate de magnèsium puis concentrée à sec à l'évaporateur rotatif pour donner 27 g d'une huile mobile qui est purifiée par chromatographie sur silice (200 g), éluant : cyclohéxane / acétate d'éthyle = 97,5 / 2,5 en volume. 12,46 g (59%) de sous forme d'une poudre blanche sont obtenus. LC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 5.09 ; [M+H]+ : m/z 309 (profil isotopique correspondant à un dérivé d'étain) Etape 2 : Synthèse du 2-bromo-4-(méthoxyéthoxy)-1-nitrobenzène (B4, Ralc = CH~CH~OMe 8 g de 3-bromo-4-nitrophénol, 5.07 g de carbonate de potassium et 6.77 g d'iodure de tetrabutylammonium sont introduits dans un monocol de 250 mL sec et sous argon. 160 mL de DMF anhydre et 5.17 mL de 2-bromoéthyle méthyle éther sont ensuite introduit, puis le mélange est chauffé à 100°C durant une heure sous 25 agitation. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite, le résidu est repris dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle et mis sous forte agitation. Après séparation des phases, la phase organique est séchée su sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (400g SiO2, éluant CH2C12/Heptane : 1/1). 9.1 g de 2-bromo-4-(méthoxyéthoxy)-1-nitrobenzène sont ainsi obtenus. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.99 Dans un tricol (sec et sous argon) de 500 mL équipé d'un réfrigérant à eau, 9.1 g de 2-bromo-4-(méthoxyéthoxy)-1-nitrobenzène B4 (Ralc = CH2CH2OMe), 995 mg de dichloro[1,4-bis(diphénylphosphino)butane]palladium et 4.7 g d'oxide de cuivre (Il) sont introduits et dissous dans 200 mL de DMF anhydre. Le mélange est remis sous 15 atmosphère d'argon puis chauffé à 100°C sous agitation. Après 5 minutes, une solution de 15.36 g de 2,5-dichloro-4-triméthylstannanyl-pyridine A2 dans 60 mL de DMF anhydre est ajoutée, puis le mélange est chauffé durant deux heures à 110°C. Après refroidissement le milieu réactionnel est filtré sur célite, le solide est rincé plusieurs fois par de l'acétate d'éthyle, puis le filtrat est concentré sous pression 20 réduite. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (400g SiO2 ; éluant Heptane / AcOEt : 3 / 1). 6.2 g de 2-(2,5-dichloropyridin-4-yl)-3-méthoxyéthoxy-1-nitrobenzène sont ainsi obtenus. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 1.10 ; [M+H]+ : m/z 343 et 345 (profil isotopique correspondant à un compose dichloré) 25 Etape 3 : Synthèse du 2-(2,5-dichloropyridin-4-yl)-4-méthoxyéthoxy-l-nitrobenzène 02N CI Etape 4 : Synthèse de la 2-(2,5-dichloropyridin-4-yl)-4-méthoxyéthoxyaniline H2N CI10 Dans un ballon de 500 mL, 7.3 g de 2-(2,5-dichloropyridin-4-yl)-3-méthoxyéthoxy-1-nitrobenène sont dissous dans 200 mL d'acide acétique. 19.4 g de zinc en poudre sont ensuite introduits progressivement (contrôle de l'exothermie en refroidissant le ballon avec un bain de glace). Le milieu est ensuite laissé sous agitation 30 minutes à température ambiante. Le milieu réactionnel est filtré sur célite, le solide est rincé plusieurs fois par de l'acétate d'éthyle, puis le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle puis lavé par une solution aqueuse d'ammoniaque à 28% jusqu'à ce que le pH se maintienne à 8-9. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le produit est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (340 g SiO2, éluant Heptane / AcOEt : 3 / 1). 3 g de 2-(2,5-dichloropyridin-4-yl)-4-méthoxyéthoxyaniline sont ainsi obtenus. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.91 ; [M+H]+ : m/z 313 et 315 (profil isotopique correspondant à un compose dichloré) Etape 5 : Synthèse de la 3-chloro-6-méthoxyéthoxy-9H-bêta-carboline o/ 3 g de 2-(2,5-dichloropyridin-4-yl)-4-méthoxyéthoxyaniline, 2.65 g de carbonate de potassium et 2.5 g de d'acétoacétonate de cuivre (Il) sont introduits dans un tricol de 250 mL. 100 mL de DMSO sont ensuite ajoutés et le mélange est chauffé une heure à 150°C. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé sur un mélange de 800 mL d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et d'acétate d'éthyle sous forte agitation. La phase aqueuse est à nouveau extraite puis les phases organiques combinées sont lavées successivement par une solution d'ammoniaque à 14%, de l'eau puis une saumure. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le produit est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (200 g SiO2, éluant Heptane / AcOEt : 3 / 2). 2.2 g de 3-chloro-6-méthoxyéthoxy-9H-bêta-carboline sont ainsi obtenus. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.80 ; [M+H]+ : m/z 277 ; [M-H]- : m/z 275 Etape 5 : Synthèse de la 3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-méthoxyéthoxy-9H-bétacarboline Dans un réacteur pour micro-onde de 35 mL, sont placés 1.1 g de 3-chloro-6-méthoxyéthoxy-9H-bêta-carboline, 145 mg de [1,1'-bis-(diphenylphosphino)-ferrocène]-dichloropalladium (Il), 1.24 g de 1-méthyl-4-(4,4,5,5-tetraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1 H-pyrazole, 8 ml d'une solution aqueuse de carbonate de césium à 1.5M et 23 ml de 1,4-dioxanne. Le tube est scellé puis soumis à l'irradiation microonde à 150 °C pendant 2 heures. 145 mg de [1,1'-bis-(diphenylphosphino)-ferrocène]-dichloropalladium (Il) et 413 mg de 1-méthyl-4-(4,4,5,5-tetraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1 H-pyrazole sont ajoutés puis le tube est à nouveau soumis à l'irradiation microonde à 150 °C pendant 1 heure. Si la réaction n'est toujours pas complète (suivi UPLC/MS), cette opération peut-être renouvelée une fois. Le mélange réactionnel est dilué par 150 ml d'acétate d'éthyle et lavé par 150 ml d'eau. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 100 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (150 g SiO2, éluant : CH2Cl2/MeOH 100/0 à 95/5). 2.3 g de 3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-méthoxyéthoxy-9H-bêta-carboline sont obtenus sous forme de solide. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.51 ; [M+H]+ : m/z 323 ; [M-H]- : m/z 321 Etape 6 : Synthèse de la 5-bromo-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-méthoxyéthoxy- 9H-bêta-carboline 2.3 g de 3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-méthoxyéthoxy-9H-bêta-carboline sont dissous dans 500 ml d'acide acétique. Une solution de brome dans l'acide acétique (0.731 ml de brome dans 10 ml d'acide acétique) sont ajoutés goutte à goutte. Après deux heures d'agitation à température ambiante, 5 mL de la même solution brome/acide acétique sont ajouté pour compléter la réaction. Après 6 heures, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange de dichlorométhane et d'eau, mis sous agitation est neutralisé par ajout d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de thiosulfate de sodium. La phase organique est séchée, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. 2.8 g de 5-bromo-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-méthoxyéthoxy-9H-bêta-carboline sont obtenus, utilisable dans l'étape suivante sans purification supplémentaire. UPLC-MS-DAD-ELSD (4 min) : Tr (min) = 1.18 ; [M+H]+ : m/z 401 et 403 Etape 7 : Synthèse de l'acide 446-méthoxyéthoxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-béta-carbolin-5-yllbenzoïque OH Dans un tube pour appareil micro-onde 1.0 g de 5-bromo-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4- 20 yl)-6-méthoxyéthoxy-9H-bêta-carboline, 1.96 g de 4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)benzoate de méthyle, 288 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium et 4.06 g de carbonate de césium sont mis en solution dans 20 mL de dioxanne et 5 mL d'eau. Après une heure d'irradiation micro-ondes à une température de 130°C, le milieu est versé dans 50 ml d'eau puis extrait15 par trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant CH2Cl2/MeOH : 100/0 à 96/4), on obtient 270 mg de 4-[6-méthoxyéthoxy-3-(1- méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzoate de méthyle. Ce composé est dissous dans 29 mL de THF et 10 mL de méthanol, puis une solution aqueuse de lithine monohydraté (500 mg dans 20 mL d'eau) est ajoutée. Après deux heures, le pH du milieu est ramené à 4 par ajout d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, puis extrait par 4 x 50 mL d'acétate d'éthyle/THF (8/2). Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous vide. 288 mg d'acide 4-[6-méthoxyéthoxy-3-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl] benzoïque sont ainsi obtenus. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.56 ; [M+H]+ : m/z 443 ; [M-H]- : m/z 441 Etape 8 : Synthèse du N-[(1 S,2S)-2-aminocyclohexyll-4-[6-méthoxyéthoxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yllbenzamide (Exemple 18) ùo Exemple 18 Un mélange de 100 mg d'acide 4-[6-méthoxyéthoxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzoïque et de 1.8 ml de chlorure de thionyle est chauffé à reflux pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite pour donner 104 mg de chlorure de 4-[6-méthoxyéthoxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9 H-bêta-carbolin-5-yl]benzoyle. Ce composé est mis en suspension dans 2.5 mL de dichlorométhane, cette suspension étant ensuite ajouté à une solution de 257 mg de (1S,2S)-(+)-diaminocyclohexane dans 2.5 mL de dichlorométhane. Ce mélange est agité à température ambiante pendant 20 h, puis 1 mL de méthanol et 450 mg de silice sont alors ajoutés. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant CH2Cl2 / NH3 2N dans MeOH : 100/0 à 91/9). 65 mg de N-[(1 S ,2S)-2-am inocyclohexyl]-4-[6-méthoxyéthoxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9 H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide sont ainsi obtenus. LC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 2.41 ; [M+H]+ : m/z 539 ; [M-H]- : m/z 537 Exemple 19 : Synthèse de la 6-méthoxyéthoxy-544-j3-(éthylamino)propoxy]phényl}-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline Etape 1: Synthèse de la 1-{3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2- 10 yl)phénoxylpropyl}éthylamino N~ \ m ,o- Etape 2 : Synthèse de la 6-méthoxyéthoxy-5-{4-[3-(éthylamino)propoxylphényl}-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline (Exemple 19) / H0 25 Le produit peut être préparé par la même procédure celle utilisée pour l' exemple 6 mais à partir de 110 mg de 5-bromo-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-méthoxyéthoxy-9H-bêta-carboline (étape 6 de l'exemple 18), de 252 mg de 1-{3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]propyl} éthylamine, de 32 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium dans 1.8 ml de dioxane et 0.36 ml d'une solution aqueuse de carbonate de césium 1.5M. Après quarante cinq minutes d'irradiation micro-ondes à une température de 150°C et purification par chromatographie sur colonne de silice [éluant dichlorométhane / NH3 2M dans méthanol gradient de 100/0 à 80/20] on obtient 40 mg de 6-méthoxyéthoxy-5-{4-[3- (éthylamino)propoxy]phényl}-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.46 ; [M+H]+ : m/z 500 ; [M-H]- : m/z 498 Exemple 20 : Synthèse du N-[(IS,2S)-2-ami nocyclohexyl]-4-j6-cyclobutyloxy-3-(1-méthyl-I H-pyrazol -4-yl)-9 H-bêta-carboli n-5-yl]benzamide Etape 1 : Synthèse du 2-bromo-4-(cyclobutyloxy)-1-nitrobenzène (B4, Ralc = cyclobutyle) 5 g de 3-bromo-4-nitrophénol, 6.33 g de carbonate de potassium et 4.23 g d'iodure 20 de tetrabutylammonium sont introduits dans un monocol de 250 mL sec et sous argon. 100 mL de DMF anhydre et 3.24 mL de bromocyclobutane sont ensuite introduit, puis le mélange est chauffé à 100°C durant une heure sous agitation. 3.24 mL de bromocyclobutane sont à nouveaux introduits. Après refroidissement, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite, le résidu est repris dans un 25 mélange d'eau et d'acétate d'éthyle et mis sous forte agitation. Après séparation des phases, la phase organique est séchée su sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant CH2C12/Heptane : 1/4). 4.6 g de 2-bromo-4-(cyclobutyloxy)-1-nitrobenzène sont ainsi obtenus. 30 UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 1.1515 Dans un tricol (sec et sous argon) de 250 mL équipé d'un réfrigérant à eau, 4.6 g de 2-bromo-4-(cyclobutyloxy)-1-nitrobenzène B4 (Ralc = cyclobutyle), 511 mg de dichloro[1,4-bis(diphénylphosphino)butane]palladium et 2.42 g d'oxide de cuivre (Il) sont introduits et dissous dans 115 mL de DMF anhydre. Le mélange est remis sous atmosphère d'argon puis chauffé à 100°C sous agitation. Après 5 minutes, une solution de 7.88 g de 2,5-dichloro-4-triméthylstannanyl-pyridine A2 dans 35 mL de DMF anhydre est ajoutée, puis le mélange est chauffé durant deux heures à 110°C. Après refroidissement le milieu réactionnel est filtré sur célite, le solide est rincé plusieurs fois par de l'acétate d'éthyle, puis le filtrat est concentré sous pression réduite. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (400g SiO2 ; éluant Heptane / AcOEt : 9 / 1). 3.2 g de 2-(2,5-dichloropyridin-4-yl)-3-cyclobutyloxy-1-nitrobenzène sont ainsi obtenus. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 1.18 ; [M+H]+ : m/z 339 et 341 (profil isotopique correspondant à un compose dichloré) Dans un ballon de 250 mL, 3.2 g de 2-(2,5-dichloropyridin-4-yl)-3-cyclobutyloxy-1-nitrobenène sont dissous dans 150 mL d'acide acétique. 8.63 g de zinc en poudre sont ensuite introduits progressivement (contrôle de l'exothermie en refroidissant le ballon avec un bain de glace). Le milieu est ensuite laissé sous agitation 30 minutes à température ambiante. Le milieu réactionnel est filtré sur célite, le solide est rincé plusieurs fois par de l'acétate d'éthyle, puis le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle puis lavé par une solution aqueuse d'ammoniaque à 28% jusqu'à ce que le pH se maintienne à 8-9. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le produit est Etape 2 : Synthèse du 2-(2,5-dichloropyridin-4-yl)-4-cyclobutyloxy-l-nitrobenzène 02N CI Etape 3 : Synthèse de la 2-(2,5-dichloropyridin-4-yl)-4-cyclobutyloxyaniline H2N CI ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (200 g SiO2, éluant Heptane / AcOEt : 4 / 1). 1.70 g de 2-(2,5-dichloropyridin-4-yl)-4-cyclobutyloxyaniline sont ainsi obtenus. LC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 4.54 ; [M+H]+ : m/z 309 et 311 (profil isotopique 5 correspondant à un compose dichloré) Etape 4 : Synthèse de la 3-chloro-6-cyclobutyloxy-9H-bêta-carboline H 10 1.7 g de 2-(2,5-dichloropyridin-4-yl)-4-cyclobutyloxyaniline, 1.52 g de carbonate de potassium et 1.44 g de d'acétoacétonate de cuivre (Il) sont introduits dans un ballon de 150 mL. 60 mL de DMSO sont ensuite ajoutés et le mélange est chauffé une heure à 150°C. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé sur un mélange d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et d'acétate d'éthyle sous 15 forte agitation. La phase aqueuse est à nouveau extraite puis les phases organiques combinées sont lavées successivement par une solution d'ammoniaque à 14%, de l'eau puis une saumure. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le produit est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (200 g SiO2, éluant Heptane / AcOEt : 7 / 3). 1 g de 3-chloro-6-cyclobutyloxy- 20 9H-bêta-carboline sont ainsi obtenus. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 1.07 ; [M+H]+ : 273 m/z ; [M-H]- : m/z 271 Etape 5 : Synthèse de la 3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-cyclobutyloxy-9H-bétacarboline Dans un réacteur pour micro-onde de 35 mL, sont placés 1.0 g de 3-chloro-6-cyclobutyloxy-9H-bêta-carboline, 268 mg de [1,1'-bis-(diphenylphosphino)-ferrocène]-dichloropalladium (Il), 915 mg de 1-méthyl-4-(4,4,5,5-tetraméthyl-1,3,2- 25 dioxaborolan-2-yl)-1 H-pyrazole, 7.3 ml d'une solution aqueuse de carbonate de césium à 1.5M et 20 ml de 1,4-dioxanne. Le tube est scellé puis soumis à l'irradiation microonde à 150 °C pendant 1 heure. 134 mg de [1,1'-bis-(diphenylphosphino)-ferrocène]-dichloropalladium (Il) et 915 mg de 1-méthyl-4- (4,4,5,5-tetraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1 H-pyrazole sont ajoutés puis le tube est à nouveau soumis à l'irradiation microonde à 150 °C pendant 1 heure. Si la réaction n'est toujours pas complète (suivi UPLC/MS), cette opération peut-être renouvelée une fois. Le mélange réactionnel est dilué par 150 ml d'acétate d'éthyle et lavé par 150 ml d'eau. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 100 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (150 g SiO2, éluant : CH2Cl2/MeOH 100/0 à 95/5). 530 mg de 3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-cyclobutyloxy-9H-bêta-carboline sont obtenus sous forme de solide. UPLC-MS-DAD-ELSD (4 min) : Tr (min) = 1.31 ; [M+H]+ : m/z 319 Etape 6 : Synthèse de la 5-bromo-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-cyclobutyloxy-9H-bêta-carboline 530 mg de 3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-cyclobutyloxy-9H-bêta-carboline sont dissous dans 125 ml d'acide acétique. Une solution de brome dans l'acide acétique (0.17 ml de brome dans 5 ml d'acide acétique) sont ajoutés goutte à goutte. Après deux heures d'agitation à température ambiante, 5 mL de la même solution brome/acide acétique sont ajouté pour compléter la réaction et le mélange est laissé deux heures sous agitation. Si la réaction n'est toujours pas complète (suivi UPLC/MS), cette opération peut-être renouvelée une fois. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange de dichlorométhane et d'eau, mis sous agitation est neutralisé par ajout d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de thiosulfate de sodium. La phase organique est séchée, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (70 g SiO2, éluant : CH2Cl2/MeOH 100/0 à 95/5). 242 mg de 5-bromo-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-cyclobutyloxy-9H-béta- carboline sont obtenus, utilisable dans l'étape suivante sans purification supplémentaire. UPLC-MS-DAD-ELSD (4 min) : Tr (min) = 1.53 ; [M+H]+ : m/z 397 et 399 Etape 7 : Synthèse de l'acide 446-cyclobutyloxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- bêta-carbolin-5-yllbenzoïque OH Dans un tube pour appareil micro-onde 0.3 g de 5-bromo-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-cyclobutyloxy-9H-bêta-carboline, 594 mg de 4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)benzoate de méthyle, 88 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium et 1.23 g de carbonate de césium sont mis en solution dans 6 mL de dioxanne et 1.5 mL d'eau. Après une heure d'irradiation micro-ondes à une température de 130°C, le milieu est versé dans 50 ml d'eau puis extrait par trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant CH2Cl2/MeOH : 100/0 à 95/5), on obtient 162 mg de 4-[6-cyclobutyloxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzoate de méthyle. Ce composé est dissous dans 9 mL de THF et 3 mL de méthanol, puis une solution aqueuse de lithine monohydraté (151 mg dans 6 mL d'eau) est ajoutée. Après une heure, le pH du milieu est ramené à 4 par ajout d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, puis extrait par 4 x 50 mL d'acétate d'éthyle/THF (8/2). Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous vide. 162 mg d'acide 4-[6-cyclobutyloxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzoïque sont ainsi obtenus. UPLC-MS-DAD-ELSD (4 min) : Tr (min) = 1.40 ; [M+H]+ : m/z 439 ; [M-H]- : m/z 437 Etape 8: Synthèse du N-[(1S,2S)-2-am inocyclohexyll-4-f6-cyclobutyloxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide (Exemple 20) Un mélange de 162 mg d'acide 4-[6-cyclobutyloxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzoïque et de 2.8 ml de chlorure de thionyle est chauffé à reflux pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite 10 pour donner 165 mg de chlorure de 4-[6-cyclobutyloxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzoyle. Ce composé est mis en suspension dans 4 mL de dichlorométhane, cette suspension étant ensuite ajouté à une solution de 412 mg de (1 S,2S)-(+)-diaminocyclohexane dans 4 mL de dichlorométhane. Ce mélange est agité à température ambiante pendant 20 h, puis 1 mL de méthanol et 600 mg de 15 silice sont alors ajoutés. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant CH2Cl2 / NH3 2N dans MeOH : 100/0 à 90/10). 86 mg de N-[(1S,2S)-2-aminocyclohexyl]-4-[6- cyclobutyloxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide sont ainsi obtenus. 20 UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.59 ; [M+H]+ : m/z 535 ; [M+2H]2+ : m/z 268 (pic de base) ; [M-H]- : m/z 533 Exemple 21 : Synthèse de la 6-méthoxy-544-j3-(éthylamino)propoxy]phényl}-3-(1-méthyl -1 H-pyrazo l -4-yl)-9 H-bêta-ca rbo l i ne 25 Etape 1 : Synthèse du 2-(2,5-dichloropyridin-4-yl)-4-méthoxy-l-nitrobenzène ci Dans un tricol (sec et sous argon) de 500 mL équipé d'un réfrigérant à eau, 5.44 g de 2-bromo-4-méthoxy-1-nitrobenzène, 2.71 g de tetrakis(triphenylphosphine)palladium et 893 mg d'iodure de cuivre (I) sont introduits et dissous dans 70 mL de DMF anhydre. Une solution de 8.01 g de dichloro-4-triméthylstannanyl-pyridine A2 dans 24 mL de DMF anhydre est ajoutée, puis le mélange est chauffé durant une heure à 110°C. Après refroidissement le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle, et cette phase organique est lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. 4.15 g de 2-(2,5-dichloropyridin-4-yl)-3-méthoxy-1-nitrobenzène sont ainsi obtenus. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 1.50 ; [M+H]+ : m/z 299 et 301 (profil isotopique correspondant à un compose dichloré) Dans un ballon de 250 mL, 8.51 g de 2-(2,5-dichloropyridin-4-yl)-3-méthoxy-1-nitrobenzène et 32.1 g de dichlorure d'étain (Il) dihydraté sont dissous dans 45 mL d'acide chlorhydrique 37%. Le milieu est ensuite chauffé à 75°C sous agitation durant une heure. Après refroidissement de l'acétate d'éthyle et de l'eau sont ajoutés, 20 et le milieu est neutralisé par une solution de soude 21%. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le produit est ensuite cristallisé par trituration dans du dichlorométhane. Après filtration et essorage 3.97 g de 2-(2,5-dichloropyridin-4-yl)-4-méthoxyaniline sont obtenus. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.83 ; [M+H]+ : m/z 269 et 271 (profil isotopique 25 correspondant à un compose dichloré) Etape 3 : Synthèse de la 3-chloro-6-méthoxy-9H-bêta-carboline Etape 2 : Synthèse de la 2-(2,5-dichloropyridin-4-yl)-4-méthoxyaniline H2N CI15 538 mg de 2-(2,5-dichloropyridin-4-yl)-4-méthoxyaniline, 553 mg de carbonate de potassium et 524 mg de d'acétoacétonate de cuivre (Il) sont introduits dans un tube micro-onde. 20 mL de DMSO sont ensuite ajoutés et le mélange est chauffé deux heures à 140°C. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé sur un mélange d'une solution aqueuse de d'ammoniaque à 7% et d'acétate d'éthyle sous forte agitation. Ce mélange est filtré sur célite, puis le filtrat est placé dans une ampoule à décanter. La phase aqueuse est à nouveau extraite avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques combinées sont lavées successivement par une solution d'ammoniaque à 14%, de l'eau puis une saumure. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. 256 mg de 3-chloro-6-méthoxy-9H-bêta-carboline sont ainsi obtenus. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.85 ; [M+H]+ : m/z 233 Etape 4 : Synthèse de la 3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-méthoxy-9H-bêta-carboline 1 ,N N\ Dans un réacteur pour micro-onde, sont placés 250 mg de 3-chloro-6-méthoxy-9H-bêta-carboline, 47 mg de [1,1'-bis-(diphenylphosphino)-ferrocène]-dichloropalladium (Il), 447 mg de 1-méthyl-4-(4,4,5,5-tetraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole, 2 ml d'une solution aqueuse de carbonate de césium à 1.5M et 5 ml de 1,4-dioxanne. Le tube est scellé puis soumis à l'irradiation microonde à 150 °C pendant une heure. 12 mg de [1,1'-bis-(diphenylphosphino)-ferrocène]-dichloropalladium (Il) et 112 mg de 1-méthyl-4-(4,4,5,5-tetraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole sont ajoutés puis le tube est à nouveau soumis à l'irradiation microonde à 150 °C pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est dilué par 50 ml d'acétate d'éthyle et lavé par 50 ml d'eau. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 50 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2Cl2/MeOH 100/0 à 90/10). 132 mg de 3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-méthoxy-9H-bêta-carboline sont obtenus sous forme de solide brun. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.49 ; [M+H]+ : m/z 279 ; [M-H]- : m/z 277 Etape 5: Synthèse de la 5-bromo-3-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-6-méthoxy-9H-bétacarboline 102 mg de 3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-méthoxy-9H-bêta-carboline sont dissous 10 dans un mélange de 10 ml d'acide acétique, de 5 ml de tétrahydrofurane. Puis 5 ml d'une solution de brome dans le tétrahydrofurane (0.51 ml de brome dans 50 ml de tétrahydrofurane) sont ajoutés goutte à goutte. Après deux heures d'agitation à température ambiante, 2.5 mL de la même solution de brome dans le THF sont ajouté pour compléter la réaction. Cette dernière opération peut-être renouvelée en 15 fonction de l'avancement de la réaction (suivi en UPLC/MS). Après 6 heures, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange de dichlorométhane et d'eau, mis sous agitation est neutralisé par ajout d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de thiosulfate de sodium. La phase organique est 20 séchée, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2Cl2/MeOH 100/0 à 90/10). 88 mg de 5-bromo-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-méthoxy-9H-bêta-carboline sont obtenus sous forme d'un solide vert. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.60 ; [M+H]+ : m/z 357 et 359 ; [M-H]- 355 et 357 25 Etape 6: Synthèse de la 6-méthoxy-5-{4-f3-(éthylamino)propoxylphényl}-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline (Exemple 21)5 rH o o Exemple 21 Le produit peut être préparé par la même procédure celle utilisée pour l' exemple 6 mais à partir de 85 mg de 5-bromo-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-méthoxy-9H-bêtacarboline (étape 6 de l'exemple 18), de 218 mg de 1-{3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)phénoxy]propyl}éthylamine (étape 1 de l'exemple 19), de 28 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium et 233 mg de carbonate de césium dissous dans 2.4 ml de dioxane et 0.6 ml d'eau. Après une heure d'irradiation micro-ondes à une température de 130°C et purification par chromatographie sur colonne de silice [éluant dichlorométhane / NH3 2M dans méthanol gradient de 100/0 à 80/20] il est nécessaire de repurifier les fractions contenant le 6-méthoxy-5-{4-[3- (éthylamino)propoxy]phényl}-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline par HPLC en milieu acide. Les fractions pures sont passées sur une colonne SCX Bond Elut de 3 g, et le produit attendu est récupéré par élution de méthanol ammoniacal 2N. 29 mg de 6-méthoxy-5-{4-[3-(éthylamino)propoxy]phényl}-3-(1-méthyl-1 H- pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline sont ainsi obtenus. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.49 ; [M+H]+ : m/z 456 ; [M+2H]2+ : m/z 228 (pic de base) ; [M-H]- : m/z 454 Exemple 22 : Synthèse de la 5-méthoxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêtacarboline Etape 1 : Synthèse de N-[2-(2,5-dichloropyridin-4-yl)-3-méthoxyphényl]-2,2-diméthylpropanamide 90 ci Le produit peut être préparé comme décrit à l'étape 4 de l'exemple 10 mais dans quatre réacteurs pour four micro-ondes et à partir de 7 g de N-(2-iodo-3-méthoxyphényl)-2,2-diméthylpropanamide dans 75 ml de diméthylformamide dégazé sous argon, de 7.84 g de 2,5-dichloro-4-(triméthylstannanyl)pyridine A2, de 3.2 g de fluorure de cesium et de 800 mg d'iodure de cuivre. Sous argon et sous agitation sont ajoutés 736 mg de bis(triphénylphosphine)dichloropalladium. Le milieu est chauffé sous agitation deux heures à une température de 130°C. La purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant : Heptane / acétate d'éthyle 4/1) permet d'obtenir 3.19 g de N-[2-(2,5-dichloropyridin-4-yl)-3-méthoxyphényl]-2,2-diméthylpropanamide. LC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 3.67 Etape 2 : Synthèse de N-{2-f5-chloro-2-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)pyridin-4-yll-3-méthoxyphényl}-2,2-diméthylpropanamide Dans un ballon de 250 mL sont placés 7.3 g de N-[2-(2,5-dichloropyridin-4-yl)-3-méthoxyphényl]-2,2-diméthylpropanamide, 916 mg de [1,1'-bis-(diphenylphosphino)-ferrocène]-dichloropalladium (Il), 4.34 g de 1-méthyl-4-(4,4,5,5-tetraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1 H-pyrazole, 44.5 ml d'une solution aqueuse de carbonate de 20 césium à 1.5M et 110 ml de 1,4-dioxanne. Le mélange est chauffé sous agitation à 100 °C pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est dilué par 300 ml d'acétate d'éthyle et lavé par 300 ml d'eau. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 300 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous vide. Le résidu est purifié par 25 chromatographie sur colonne de silice (600 g SiO2, éluant : Heptane / Acétate15 d'éthyle : 50/50 0/100). 6.62 g de N-{2-[5-chloro-2-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)pyridin-4-yl]-3-méthoxyphényl}-2,2-diméthylpropanamide sont obtenus sous forme de solide. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.84 ; [M+H]+ : m/z 399 ; [M-H]- : m/z 397 Etape 3 : Synthèse de 5-méthoxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline 5 (Exemple 22) N H Exemple 22 Dans ballon sec et sous atmosphère d'argon sont introduits 39.4 mg d'acétate de palladium et 111 mg de (R)-(-)-1-[(S)-2-(dicyclohexylphosphino)ferrocenyl] ethylditert-butylphosphine, 8 ml de dioxane dégazé sous argon sont ensuite ajoutés. Ce 10 mélange est agité quatre minutes au bain-marie à 40 °C. Dans un réacteur pour four micro-onde sont introduits 1 g de N-{2-[5-chloro-2-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)pyridin-4-yl]-3-méthoxyphényl}-2,2-diméthylpropanamide et 482 mg de terbutoxide de sodium dans 8 ml de dioxane. La solution de catalyseur est ajouté via une seringue dans le tube pour micro-onde et ce tube est irradié à une température de 140°C 15 durant une heure. Après refroidissement, 5 ml de méthanol et 50 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés. La phase organique est lavée par une solution aqueuse à 5% d'hydrogénocarbonate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice (dichlorométhane / méthanol gradient de 20 100/0 à 95/5), on obtient 670 mg de 5-méthoxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline sous forme de cristaux jaunes. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.53 ; [M+H]+ : m/z 279 ; [M-H]- : m/z 277 Exemple 23 : 544-j3-(éthylamino)propoxy]phényl}-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-25 9H-bêta-carboline Etape 1 : Synthèse de 3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-ol (D6 R3 = 3'-pyridinyle, R" = H) Une solution de 4.08 g de 5-méthoxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline (Exemple 10) dans un mélange de 61 ml d'acide acétique et 49 ml d'acide chlorhydrique concentré est placée dans un autoclave. Après fermeture, le milieu est chauffé deux heures à une température de 160°C sous 20 bars de pression. Le milieu réactionnel est concentré à sec plusieurs fois avec du toluène sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange de d'acétate d'éthyle et d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séchée, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. On obtient 3.008 g de 3-(1-méthyl-1 H- pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-ol. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.40 ; [M+H]+ : m/z 265 ; [M-H]- : m/z 263 Etape 2 : Synthèse de trifluorométhanesulfonate de 3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yle (D7 R3 = 3'-pyridinyle, R" = H) F F A une solution de 150 mg de 3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-ol et 12 mg de DMAP dans 4 ml de pyridine sous argon à une température de 0°C, est ajouté 0.145 ml d'anhydride trifluorométhane sulfonique. Après quatre heures, 100 pl d'anhydride trifluorométhane sulfonique sont à nouveaux ajoutés. Le milieu est versé dans 50 ml d'eau puis la phase aqueuse est extraite par trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par deux fois 50 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après purification du résidu par HPLC préparative en milieu acide, on obtient 224 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yle sous forme d'un solide brun. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.75 ; [M+H]+ : m/z 397 ; [M-H]- : m/z 395 Etape 3 : Synthèse du 5-{443-(éthylamino)propoxylphényl}-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline (Exemple 23) ~H O Exemple 23 Le produit peut être préparé par la même procédure celle utilisée pour l'exemple 6 mais à partir de 111 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yle, de 256 mg de 1-{3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]propyl} éthylamine (étape 1 de l'exemple 19), de 32 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium et 0.36 ml d'une solution aqueuse de carbonate de césium à 1.5M et 1.8 ml de 1,4-dioxanne. Après une heure d'irradiation micro-ondes à une température de 130°C et purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant dichlorométhane / NH3 2M dans méthanol gradient de 100/0 à 80/20) il est nécessaire de repurifier les fractions contenant le 5-{4-[3- (éthylamino)propoxy]phényl}-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline par HPLC en milieu acide. Les fractions pures sont passées sur une colonne SCX Bond Elut de 2 g, et le produit attendu est récupéré par élution de méthanol ammoniacal 2N. 9 mg de 5-{4-[3-(éthylamino)propoxy]phényl}-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-béta-carboline sont ainsi obtenus. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.50 ; [M+H]+ : m/z 426 ; [M+2H]2+ : m/z 213 (pic de base) ; [M-H]- : m/z 424 Les préparations des compositions pharmaceutiques telles que définies ci-dessus pourraient être réalisées avec l'un quelconque des produits de formule (I) selon la présente invention : de telles compositions pharmaceutiques font partie de la présente invention. Procédures de test biochimique ln Vitro Les propriétés pharmacologiques des composés de l'invention peuvent être confirmées par un certain nombre de dosages pharmacologiques. Les exemples de dosages pharmacologiques qui suivent ont été réalisés avec des composés selon l'invention. Exemple 1 Dosage TR-FRET Afin de déterminer l'inhibition de l'activité de kinases Pim, les composés de l'invention sont testés conformément à un dosage TR-FRET ("Time Resolved- Fluorescence Resonance Energy Transfer", transfert d'énergie de fluorescence par résonance en temps résolu) in vitro utilisé en routine. Le dosage TR-FRET est basé sur la détection de la phosphorylation du résidu spécifique Ser112 dans la protéine Bad, qui s'est avérée être un substrat naturel des kinases Pim dans les cellules. Pour le dosage, les réactifs suivants sont utilisés : Kinase Pim - protéine Pim-1, Pim-2 ou Pim-3 humaine de pleine longueur recombinante à étiquette His6 (préparé selon le J. Mol. Biol. (2005) 348, 183-193) ; Bad - protéine Bad humaine de pleine longueur recombinante à étiquette His6 (préparé selon le J. Mol. Biol. (2005) 348, 183-193) ; a-His6-APC û anticorps monoclonal de souris conjugué à l'allophycocyanine 20 SureLightTM dirigé contre l'étiquette His6 (Perkin Elmer, n° AD0059H, Waltham, Massachusetts, Etats-Unis) ; a-P--Bad-Eu - anticorps monoclonal de souris (Cell Signaling Technology #9296B, Danvers, Massachusetts, Etats-Unis) dirigé contre phosphoBad (Ser112) (7E11) marqué à la demande par Perkin Elmer avec le réactif LANCETM Eu-W1024. 25 Le dosage est basé sur la technologie LANCETM de PerkinElmer : l'anticorps marqué au Eu se lie à phospho-Ser112 et génère un signal TR-FRET par interaction avec l'anticorps dirigé contre His6 marqué à l'APC, lié à l'étiquette His6 de Bad. Le signal TR-FRET est détecté à l'aide d'un lecteur de plaques SpectraMax M5 (Molecular 30 Devices) avec les réglages suivants : tex = 340 nm, ~em1 = 615 nm, Xem2 = 665 nm. Le rapport signal de fluorescence à 665 nm sur signal de fluorescence à 615 nm est utilisé comme lecture de signal pour la C150 (calculs basés sur le modèle logistique à 4 paramètres). Le dosage est mis en oeuvre dans un format à 384 puits ; les manipulations de liquides sont réalisées à l'aide d'un poste de 35 manipulation de liquides Beckman 3000. Les composés à l'essai sont testés à 10 points de concentration en duplicats ; la concentration de composé la plus élevée est de façon typique égale à 30 pM. La concentration d'ATP est égale à 40 pM. Exemple 2 Dosage de la viabilité cellulaire Les composés représentatifs de l'invention sont également criblés en ce qui concerne leurs effets sur la prolifération et la viabilité cellulaires en utilisant une variété de lignées cellulaires tumorales provenant de l'homme, représentatives de différentes indications pathologiques. Ces lignées cellulaires incluent : Modèles de cancers hématologiques : TF-1 (leucémie myélogène aiguë ; AML M6 au moment du diagnostic) ; KG-1 (AML ; érythroleucémie évoluant en AML) ; KG-la (AML ; sous-clone dérivé de KG-1 immature) ; EOL-1 (AML ; leucémie à éosinophiles) ; PL-21 (AML ; M3) ; ML-2 (AML ; T-NHL évoluant en T-ALL évoluant en AML M4) ; HL-60 (AML, M3) ; Kasumi-1 (AML) ; GDM-1 (AML) ; K-562 (CML û leucémie myélogène chronique ; crise blastique) ; JURL-MK1 (CML ; crise blastique) ; DND-41 (T-ALL û leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T) ; Jurkat (T-ALL) ; NALM-6 (B-ALL ûALL à cellules B) ; CEM (ALL ; lymphosarcome évoluant en ALL) ; Jeko-1 (B-NHL û lymphome non hodgkinien à cellules B ; lymphome à cellules du manteau dérivé d'un variant à grandes cellules en transformation leucémique) ; WSU-DLCL2 (B-NHL ; lymphome diffus à grandes cellules B) ; RL (B-NHL ; diffus indifférencié) ; OCI-Ly10 (B-NHL) ; DoHH-2 (B-NHL) ; RPMI-8226 (MM û myélome multiple) ; JVM-2 (B-CLL û leucémie lymphocytaire chronique à cellules B) ; et 20 25 30 35 JVM-3 (B-CLL) KSM-12-BM (MM). Modèles de tumeurs solides : HCT-116 (cancer du côlon) ; HT-29 (cancer du côlon) ; HC-15 (cancer du côlon) ; H460 (cancer du poumon ; cancer du poumon non à petites cellules) ; A375 (mélanome) ; B16F10 (mélanome) ; MDA-A1 (cancer du sein) ; MDA-MB231 (cancer du sein) ; MDA-MB231 adr (cancer du sein) ; PANC-1 (cancer du pancréas) ; et PC-3 (cancer de la prostate). Afin de mesurer la viabilité, les cellules tumorales sont incubées dans un format à 96 puits ou à 384 puits pendant 48, 72 ou 96 heures, de préférence 72 heures, avec un composé de l'invention à des dilutions d'un facteur 3 avec en général neuf doses au 20 total, la dose la plus élevée étant égale à 10 pM ou 30 pM. La viabilité cellulaire est évaluée par l'ajout de CeIlTiter-Blue® (Promega, Madison, Wisconsin, Etats-Unis) pendant 4 heures et des lectures de point final sont réalisées en utilisant un lecteur de plaques SpectraMax Genmini EM (Molecular Devices, Sunnyvale, Californie, Etats-Unis). Le dosage de viabilité cellulaire CeIlTiter-Blue® mesure l'aptitude des 25 cellules en culture à effectuer la réduction de la résazurine en résorufine, l'intensité du signal de fluorescence étant directement proportionnelle au nombre de cellules vivantes. La CE50 représente la concentration de composé qui conduit à une réduction de 50 % de la viabilité/de l'expansion proliférative des cellules. 30 Exemple 3 L'activité des molécules est évaluée sur la lignée cellulaire JEKO ou DND-41 en mesurant le niveau de phosphorylation de Bad et le taux de Bad total, et ce, par la technique Elisa. 97 10 15 Les cellules JEKO ou DND-41 sont remises en suspension à une concentration de 500 000 cellules par ml. Les cellules sont ensuite diluées dans du milieu RPMI-1640 contenant 20% de sérum de veau foetal. 225 pl de cellules sont placés dans une plaque. Les dilutions sérielles des molécules sont ensuite effectuées (8 points, dilution au tiers, début de gamme à 10 mM). Chaque point de dilution est ensuite dilué au 1/100 dans du milieu. Ensuite, 25 pl de chacune des concentrations sont ajoutées aux cellules puis incubés pendant 3 heures à 37°C. 100 pl des cellules sont transférés dans une plaque traitée poly-D-Lysine. La plaque est ensuite incubée 5-10 minutes à 37°C puis centrifugée pendant 5 minutes à 1500 rpm. Un volume de 100 pL de solution de fixation à 8% (solution de formaldehyde dans du tampon PBS) est ajouté dans chacun des puits. Après avoir été recouverte d'un film autocollant et d'un couvercle, la plaque est incubée 20 minutes à température ambiante puis stockée à 4°C pendant une nuit. Ensuite, le liquide est éliminé et deux lavages successifs sont effectués avec du tampon de lavage. 100 pl de tampon de quenching sont ajoutés puis incubés pendant 15 minutes à température ambiante. Après un lavage, 100 pl de tampon d'arrêt sont ajoutés suivis d'une incubation de 1 heure à température ambiante. Après un lavage, 50 pl de l'anticorps primaire dilué au 1/250 pour pBAD (Cell Signaling Cat# 5284) et au 1/500 pour Bad (MBL Cat# 591) sont ajoutés dans chacune des plaques. Chacune des plaques est incubée pendant 2 heures à température ambiante. Après deux lavages, 50 pl de l'anticorps secondaire (dilué au 1/16) sont ajoutés à la plaque Pbad (tebu-bio ref: FE-021) et 50 pl de l'anticorps secondaire IgG conjugué à la HRP (Santa Cruz Cat # SC-2004 ; dilué au 1/1000) sont ajoutés à la plaque Bad. Une incubation de 1 heure à température ambiante est effectuée. 4 lavages avec la solution de lavage sont effectués suivis de 3 lavages au PBS. Enfin, 100 pI de la solution de révélation sont ajoutés suivi d'une incubation de 10 minutes. Finalement, 100 pI de la solution d'arrêt sont ajoutés avant lecture à 450 nm. RESULTATS BIOCHIMIQUES Les résultats biochimiques sont exprimés selon la classification suivante : 35 Classe A : IC50 inférieur à 100 nM Classe B : IC50 compris entre 100 nM et 1000 nM (ou lpM)30 Classe C : IC50 compris entre 1 pM et 5 pM Classe D : IC50 supérieur à 5pM Exemple IC50 Pim1 IC50 Pim2 IC50 Pim3 IC50 CDK1 IC50 PLK1 n° 1 B D C 2 A B A D D 3 A A A D D 4 A B A D D B C B D D 6 A B 7 A B 8 A D 9 A B B D C D D 11 B C B D D 12 A C B 13 A B A A B A 16 C D D D D 17 A B A 18 A B A D D 99 2953838 100 A A A 21 A A A RESULTATS CELLULAIRES Les résultats de prolifération cellulaires sont exprimés selon la classification suivante : Classe A : EC50 ou IC50 inférieur à 100 nM 10 Classe B : EC50 ou IC50 compris entre 100 nM et 1000 nM (ou l pM) Classe C : EC50 ou IC50 compris entre 1 pM et 5 pM Exem I EC50 EOL-1 EC50 IC50 p pM MV4-11 phosphoBAD e n° (lymphome) pM (DND-41) ( ym élo me) 2 B B 3 C C B 4 B C 6 B C B 7 B C 5 15 20 REVENDICATIONS1- Produits de formule générale (I): R3 H dans laquelle - R3 représente un radical hétéroaryle constitué de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O, cet hétéroaryle étant lié au motif carboline soit par un C soit par un N appartenant à R3, R3 étant éventuellement mono ou poly substitué; - R5 est choisi parmi: 1 halogène; 2 ùOH 3 alkoxy linéaire ou ramifié dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué; 4 -Y-alkyle (Y = S, SO, SO2) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué; 5 -X-aryle (X = 0, S, SO, SO2) éventuellement mono, di ou tri substitué; 6 -X-heteroaryle (X = 0, S, SO, SO2) avec l'hétéroaryle éventuellement mono, di ou tri substitué; 7 -NH2, 8 -NH(alkyle), -N(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué; 9 -NH(aryl) dont la partie aryle est éventuellement mono, di ou tri substitué; 10 -NH(heteroaryl) dont la partie heteroaryle (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit par un N) est éventuellement mono, di ou tri substitué; 11 -N(alkyl)(aryl) dont les parties alkyle (linéaire, ramifié ou cyclique) et aryle sont éventuellement mono, di ou tri substitués;2 12 -N(alkyl)(heteroaryl) dont les parties alkyle (linéaire, ramifié ou cyclique) et heteroaryle (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit un N) sont éventuellement mono, di ou tri substitués; 13 -C(0)OH 14 -C(0)Oalkyle linéaire, ramifié ou cyclique éventuellement mono, di ou tri substitué; 15 -C(0)Oaryl éventuellement mono, di ou tri substitué; 16 -C(0)Oheteroaryl (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, Sou O lié à l'oxygène par un atome de C) éventuellement mono, di ou tri substitué; 17 -CONH2 18 -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée; 19 -CO-hétérocycloalkyl mono, di ou tri substituées; -CON(alkyle)(aryle), alkyle linéaire, ramifié ou cyclique dont les parties alkyle et aryle sont éventuellement mono, di ou tri substituées; 21 -CON(alkyle)(heteroaryle), alkyle linéaire, ramifié ou cyclique et heteroaryle de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, 20 S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit par un N) dont les parties alkyle et hetroaryle sont éventuellement mono, di ou tri substituées; 22 -C1-C10 alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome et éventuellement mono, di ou tri substitué ; 23 aryle éventuellement mono, di ou tri substitué ; 24 hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué; 25 hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué; 26 -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué; 27 -C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué; - R6 est choisi parmi: 1. H; 2. halogène ; 3. -OH 2953838 103 4. alkoxy linéaire ou ramifié dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué; 5. O-cycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué ; 6. -Y-alkyle (Y = S, SO, SO2) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou 5 tri substitué; 7. -NH2, 8. -NH(alkyle), -N(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué; 9. -C(0)OH 10 10. -C(0)Oalkyle linéaire, ramifié ou cyclique éventuellement mono, di ou tri substitué; 11. -CONH2 12. -CONH(alkyle),CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée; 15 13. C1-C10 alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome et éventuellement mono, di ou tri substitué ; 14. aryle éventuellement mono, di ou tri substitué ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec 20 les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 2- Produits de formule générale (I) tels que définis à la revendication 1 dans laquelle les éventuels substituants de R3 soit les groupes R1 a, R1 b, R1 c; sont choisis 25 indépendamment l'un de l'autre parmi 1. F; 2. Cl ; 3. Br ; 4. I ; 30 5. -C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 6. -OH ; 7. -O-alkyle(C,-C,o) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;4 8. -Y-alkyl (Y = S, SO, SO2) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R3a, R3b, R3c; 9. O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 10. -NH2 11. -NH(alkyle), -N(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R3a, R3b, R3c; les groupes R3a, R3b, R3c; soit les substituants des groupes R1 a, R1 b, R1 c, R2a, R2b et R2c; étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : 1 F, 2. Cl ; 3. Br ; 4. I ; 5. -C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 6. -C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 7. -OH ; 8. -O-alkyle(C,-C,o) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 9. -Y-alkyl (Y = S, SO, SO2) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R4a, R4b, R4c; 10. -O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 11. -0-aryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 12. aryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 13. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 14. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 15. -NO2; ; 16.-NH2; 17. -NH-(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C,) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 5 10 15 20 25 30 2953838 105 18. -N(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 19. -NHaryle ou NH hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 20. -NHC(0) substitué par R4a, R4b, R4c; 21. -N(alkyle(C,-C,o)C(0) substitué par R4a, R4b, R4c; 22. -NHS(O2) substitué par R4a, R4b, R4c; 23. -N(alkyle(C,-C,o)S(O2)substitué par R4a, R4b, R4c; 24. -CO2substitué par R4a, R4b, R4c; 25. -CON H2 26. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R4a, R4b, R4c; 27. -C(0)hétérocycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R4a, R4b, R4c; 28. -S substitué par R4a, R4b, R4c; 29. -S(O2)substitué par R4a, R4b, R4c; 30. -S(0) substitué par R4a, R4b, R4c; 31. oxo (double liaison O) ; 32. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 33. -C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; les groupes R4a, R4b, R4c; soit les substituants des groupes R3a, R3b et R3c; sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi: 1. F; 2. Cl ; 3. Br ; 4. I ; 5. -CF3 ; -CHF2 6. -C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié; 7. -C3-C7 cycloalkyle ; 8. -OH ;6 9. -O-alkyle(C,-C,o) linéaire ou ramifié; 10. -Y-alkyl (Y = S, SO, SO2) linéaire ou ramifié; 11. -O-cycloalkyle (C3-C7); 12. -0-aryle; 13. aryle; 14. hétéroaryle; 15. hétérocycloalkyle; 16. -NO2; 17.-NH2; 18. -NH-(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C,) ou hétérocycloalkyle); 19. -N(alkyle(C1-C1o) ou cycloalkyle(C3-C,))2; 20. -NHaryle ou NH hétéroaryle; 21. -NHS(O2)alkyle; 22. -N(alkyle(C1-C1o)S(O2)alkyle; 23. -CO2alkyle; 24. -CONH2 25. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s); 26. -C(0)hétérocycloalkyle; 27. ûS-alkyle; 28. -S(O2)alkyle; 29. -S(0)alkyle; 30. oxo (double liaison O) ; 31. -C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié; 32. -C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 3 - Produits de formule générale (I) tels que définis à la revendication 1 dans laquelle les éventuels substituants des groupes R5 et R6 soit les groupes R2a, R2b, R2c; sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : 1. F; 2. Cl ; 2953838 107 3. Br ; 4. I ; 5. -C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 5 6. -C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 7. -OH ; 8. -O-alkyle(C,-C,o) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 10 9. -Y-alkyl (Y = S, SO, SO2) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R3a, R3b, R3c; 10. -O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 11. -0-aryle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 15 12. aryle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 13. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 14. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 15. -NO2; ; 20 16. -NH2 ; 17. -NH-(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C,) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 18. -N(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C,))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 25 19. -NHaryle ou NH hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué 20. -NHC(0)substitué par R3a, R3b, R3c; 21. -N(alkyle(C,-C,o)C(0)substitué par R3a, R3b, R3c; 22. -NHS(O2)substitué par R3a, R3b, R3c; 23. -N(alkyle(C,-C,o)S(O2)substitué par R3a, R3b, R3c; 30 24. -CO2substitué par R3a, R3b, R3c; 25. -CON H2 26. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R3a, R3b, R3c;8 27. -C(0)hétérocycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R3a, R3b, R3c; 28. -S substitué par R3a, R3b, R3c; 29. -S(O2)substitué par R3a, R3b, R3c; 30. -S(0) substitué par R3a, R3b, R3c; 31. oxo (double liaison O) ; 32. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 33. -C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; les groupes R3a, R3b, R3c; soit les substituants des groupes R1 a, R1 b, R1 c, R2a, R2b et R2c; étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : 34. F; 35. Cl; 36. Br ; 37.1 ; 38. -C,-C,o alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 39. -C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 40. -OH ; 41. -O-alkyle(C,-C,o) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 42. -Y-alkyl (Y = S, SO, SO2) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R4a, R4b, R4c; 43. -O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 44. -0-aryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 45. aryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 46. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 47. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 48. -NO2 ; 49. -NH2 ;9 50. -NH-(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 51. -N(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 52. -NHaryle ou NH hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 53. -NHC(0) substitué par R4a, R4b, R4c; 54. -N(alkyle(C,-C,o)C(0) substitué par R4a, R4b, R4c; 55. -NHS(O2) substitué par R4a, R4b, R4c; 56. -N(alkyle(C,-C,o)S(O2)substitué par R4a, R4b, R4c; 57. -CO2substitué par R4a, R4b, R4c; 58. -CONH2 59. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R4a, R4b, R4c; 60. -C(0)hétérocycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R4a, R4b, R4c; 61. -S substitué par R4a, R4b, R4c; 62. -S(O2)substitué par R4a, R4b, R4c; 63. -S(0) substitué par R4a, R4b, R4c; 64. oxo (double liaison O) ; 65. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 66. -C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; les groupes R4a, R4b, R4c; soit les substituants des groupes R3a, R3b et R3c; sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : 33. F; 34. C1; 35. Br ; 36.1 ; 37. -CF3 ; -CHF2 38. -C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié;0 39. -C3-C7 cycloalkyle ; 40. -OH ; 41. -O-alkyle(C,-C,o) linéaire ou ramifié; 42. -Y-alkyl (Y = S, SO, SO2) linéaire ou ramifié; 43. -O-cycloalkyle (C3-C7); 44. -0-aryle; 45. aryle; 46. hétéroaryle; 47. hétérocycloalkyle; 48. -NO2 ; 49. -NH2 ; 50. -NH-(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C,) ou hétérocycloalkyle); 51. -N(alkyle(C1-C1o) ou cycloalkyle(C3-C,))2; 52. -NHaryle ou NH hétéroaryle; 53. -NHS(O2)alkyle; 54. -N(alkyle(C1-C1o)S(O2)alkyle; 55. -CO2alkyle; 56. -CONH2 57. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s); 58. -C(0)hétérocycloalkyle; 59. ûS-alkyle; 60. -S(O2)alkyle; 61. -S(0)alkyle; 62. oxo (double liaison O) ; 63. -C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié; 64. -C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 4 û Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle 2953838 111 - R3 représente un radical un hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O) lié au motif carboline soit par un C soit par un N appartenant à R3, R3 étant éventuellement mono ou poly substitué par R1 a, R1 b, R1c ; 5 - R5 est choisi parmi: 1. halogène; 2. -OH 3. alkoxy linéaire ou ramifié dont la partie alkyle est éventuellement mono, di 10 ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 4. -Y-alkyle (Y = S, SO, SO2) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 5. -X-aryle (X = 0, S, SO, SO2) éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 15 6. -X-heteroaryle (X = 0, S, SO, SO2) avec l'hétéroaryle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 7. -NH2, 8. -NH(alkyle), -N(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 20 9. -NH(aryl) dont la partie aryle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 10. -NH(heteroaryl) dont la partie heteroaryle (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit par un N) est éventuellement mono, di ou tri substitué par 25 R2a, R2b, R2c; 11. -N(alkyl)(aryl) dont les parties alkyle (linéaire, ramifié ou cyclique) et aryle sont éventuellement mono, di ou tri substitués par R2a, R2b, R2c; 12. -N(alkyl)(heteroaryl) dont les parties alkyle (linéaire, ramifié ou cyclique) et heteroaryle (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes 30 choisis parmi N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit un N) sont éventuellement mono, di ou tri substitués par R2a, R2b, R2c; 13. -C(0)OH 14. -C(0)Oalkyle linéaire, ramifié ou cyclique éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;2 15. -C(0)Oaryl éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 16. -C(0)Oheteroaryl (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'oxygène par un atome de C) éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 17. -CONH2 18. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R2a, R2b, R2c; 19. -CO-hétérocycloalkyl mono, di ou tri substituées par R2a, R2b, R2c; - CON(alkyle)(aryle), alkyle linéaire, ramifié ou cyclique dont les parties alkyle et aryle sont éventuellement mono, di ou tri substituées par R2a, R2b, R2c; 20. -CON(alkyle)(heteroaryle), alkyle linéaire, ramifié ou cyclique et heteroaryle de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit par un N) dont les parties alkyle et hetroaryle sont éventuellement mono, di ou tri substituées par R2a, R2b, R2c; 21. -C1-C10 alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome et éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 22. aryle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 23. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R2a, R2b, R2c; 24. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R2a, R2b, R2c; 25. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par R2a, R2b, R2c; 26. -C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par R2a, R2b, R2c; - R6 est choisi parmi: 1. H; 2. halogène; 3. -OH3 4. alkoxy linéaire ou ramifié dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 5. O-cycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c 6. -Y-alkyle (Y = S, SO, SO2) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 7. -NH2, 8. -NH(alkyle), -N(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 9. -C(0)OH 10. -C(0)Oalkyle linéaire, ramifié ou cyclique éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 11. -CONH2 12. -CONH(alkyle),CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R2a, R2b, R2c; 13. -C1-C10 alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome et éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 14. aryle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 20 les groupes R1 a, R1 b, R1 c; soit les substituants des groupes R3; sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi 12. F; 13. Cl; 25 14. Br ; 15.1 ; 16. -C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 17.-OH ; 30 18. -O-alkyle(C,-C,o) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 19. -Y-alkyl (Y = S, SO, SO2) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R3a, R3b, R3c;4 20.0-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 21. -NH2 22. -NH(alkyle), -N(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R3a, R3b, R3c; les groupes R2a, R2b, R2c; soit les substituants des groupes R5 et R6; sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : 34. F; 35. C1; 36. Br ; 37.1 ; 38. -C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 39. -C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 40. -OH ; 41. -O-alkyle(C,-C,o) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 42. -Y-alkyl (Y = S, SO, SO2) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R3a, R3b, R3c; 43. -O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 44. -0-aryle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 45. aryle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 46. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 47. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 48. -NO2 ; 49. -NH2 ; 50. -NH-(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C,) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 51. -N(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C,))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;5 52. -NHaryle ou NH hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué 53. -NHC(0)substitué par R3a, R3b, R3c; 54. -N(alkyle(C,-C,o)C(0)substitué par R3a, R3b, R3c; 55. -NHS(O2)substitué par R3a, R3b, R3c; 56. -N(alkyle(C,-C,o)S(O2)substitué par R3a, R3b, R3c; 57. -CO2substitué par R3a, R3b, R3c; 58. -CONH2 59. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R3a, R3b, R3c; 60. -C(0)hétérocycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R3a, R3b, R3c; 61. -S substitué par R3a, R3b, R3c; 62. -S(O2)substitué par R3a, R3b, R3c; 63. -S(0) substitué par R3a, R3b, R3c; 64. oxo (double liaison O) ; 65. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 66. -C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; les groupes R3a, R3b, R3c; soit les substituants des groupes R1 a, R1 b, R1 c, R2a, R2b et R2c; sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : 67. F; 68. Cl; 69. Br ; 70.1 ; 71. -C,-C,o alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 72. -C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 73. -OH ; 74. -O-alkyle(C,-C,o) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 75. -Y-alkyl (Y = S, SO, SO2) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R4a, R4b, R4c;6 76. -O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 77. -0-aryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 78. aryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 79. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 80. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 81. -NO2 ; 82. -NH2 ; 83. -NH-(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C,) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 84. -N(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C,))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 85. -NHaryle ou NH hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 86. -NHC(0) substitué par R4a, R4b, R4c; 87. -N(alkyle(C,-C,o)C(0) substitué par R4a, R4b, R4c; 88. -NHS(O2) substitué par R4a, R4b, R4c; 89. -N(alkyle(C,-C,o)S(O2)substitué par R4a, R4b, R4c; 90. -CO2substitué par R4a, R4b, R4c; 91. -CONH2 92. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R4a, R4b, R4c; 93. -C(0)hétérocycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R4a, R4b, R4c; 94. -S substitué par R4a, R4b, R4c; 95. -S(O2)substitué par R4a, R4b, R4c; 96. -S(0) substitué par R4a, R4b, R4c; 97. oxo (double liaison O) ; 98. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 99. -C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;7 les groupes R4a, R4b, R4c; soit les substituants des groupes R3a, R3b et R3c; sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : 65. F; 66. C1; 67. Br ; 68.1 ; 69. -CF3 ; -CHF2 70. -C,-C,o alkyle linéaire ou ramifié; 71. -C3-C7 cycloalkyle ; 72. -OH ; 73. -O-alkyle(C,-C,o) linéaire ou ramifié; 74. -Y-alkyl (Y = S, SO, SO2) linéaire ou ramifié; 75. -O-cycloalkyle (C3-C7); 76. -O-aryle; 77. aryle; 78. hétéroaryle; 79. hétérocycloalkyle; 80. -NO2 ; 81. -NH2 ; 82. -NH-(alkyle(C,-C,o) ou cycloalkyle(C3-C,) ou hétérocycloalkyle); 83. -N(alkyle(C1-C1o) ou cycloalkyle(C3-C,))2; 84. -NHaryle ou NH hétéroaryle; 85. -NHS(O2)alkyle; 86. -N(alkyle(C1-C1o)S(O2)alkyle; 87. -CO2alkyle; 88. -CONH2 89. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s); 90. -C(0)hétérocycloalkyle; 91. ùS-alkyle; 92. -S(O2)alkyle; 93. -S(0)alkyle; 94. oxo (double liaison O) ; 95. -C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié; 2953838 118 96. -C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques 5 desdits produits de formule (I). 5- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dont les noms suivent : - 5-bromo-6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline 10 - N-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl} méthanesulfonamide - N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide - N-[3-(diméthylamino)propyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide 15 - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzoate de méthyle - 6-méthoxy-5-{4-[3-(pipéridin-1-yl)propoxy]phényl}-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carboline - 6-méthoxy-5-{4-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]phényl}-3-(pyridin-3-yl) -9H-bétacarboline - 5-[3-(4-éthylpipérazin-1-yl)-3-méthylbut-1-yn-1-yl]-6-méthoxy-3- (pyridin-3-yl)-9H- 20 bêta-carboline - N, N-diéthyl-2-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl] pipérazin-1-yl}éthanamine - : 6-fl u o ro-5-m éth oxy-3-(pyri d i n-3-yl)-9 H-bêta-ca rbo f i n e - N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5- 25 yl]benzamide - N-[4-(1-méthylpipéridinyl)]-4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide - N-(2-aminoéthyl)-4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl] benzamide - acide 4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzoïque 30 - N-[(1 S,2S)-2-aminocyclohexyl]-4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide - 5-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline - N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl] benzamide - N-[(1 S,2S)-2-am inocyclohexyl]-4-[6-méthoxyéthoxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)- 9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide 109 - 6-méthoxyéthoxy-5-{4-[3-(éthylamino)propoxy]phényl}-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9 H-bêta-ca rbol i n e - N-[(1 S,2S)-2-aminocyclohexyl]-4-[6-cyclobutyloxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-béta-carbolin-5-yl]benzamide - 6-méthoxy-5-{4-[3-(éthylamino)propoxy]phényl}-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-béta-carboline - 5-méthoxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline - 5-{4-[3-(éthylamino)propoxy]phényl}-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bétacarboline 6- Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis dans les revendications précédentes, caractérisé par le schéma général ci-après : ~N^R R1R2N An + Bn Couplage R1R2N (Stille, Suzuki,...) Cn Hartwig-Buchwald ou sel de cuivre R5 R6 N H Composés de formule (I) dans lequels R3, R5 et R6 sont tels que définis ci-après Dn 15 X=Broul o -M = -SnMe3 ou -B(OH)2 ou ûg 'O'C R1R2N = 02N, H2N, HPivN R = Cl, OMe, OH, OSO2CF3 ou R3 tel que défini ci-après R' = H, OMe, OH, OSO2CF3, Br, ou R5 tel que défini ci-après R" = H. Br. OH ou R6 tel aue défini ci-après Schéma qénéral dans lequel les substituants R3, R5 et R6 ont les significations indiquées pour les produits de formule (I) à l'une quelconque des revendications précédentes 2953838 120 7- titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 5 ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou 5 avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). 8- A titre de médicaments, les produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 dont les noms suivent : - 5-bromo-6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline - N-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl} méthanesulfonamide - N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide - N-[3-(diméthylamino)propyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzoate de méthyle - 6-méthoxy-5-{4-[3-(pipéridin-1-yl)propoxy]phényl}-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carboline - 6-méthoxy-5-{4-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]phényl}-3-(pyridin-3-yl) -9H-bétacarboline - 5-[3-(4-éthylpipérazin-1-yl)-3-méthylbut-1-yn-1-yl]-6-méthoxy-3- (pyridin-3-yl)-9H- bêta-carboline - N, N-diéthyl-2-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl] pipérazin-1-yl}éthanamine - 6-fluoro-5-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline - N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide - N-[4-(1-méthylpipéridinyl)]-4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl) -9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide - N-(2-aminoéthyl)-4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl] benzamide - acide 4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzoïque - N-[(1 S,2S)-2-aminocyclohexyl]-4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide - 5-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline - N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl] benzamide1 - N-[(1 S,2S)-2-am inocyclohexyl]-4-[6-méthoxyéthoxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide - 6-méthoxyéthoxy-5-{4-[3-(éthylamino)propoxy]phényl}-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9 H-bêta-ca rbol i n e - N-[(1 S,2S)-2-aminocyclohexyl]-4-[6-cyclobutyloxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-béta-carbolin-5-yl]benzamide - 6-méthoxy-5-{4-[3-(éthylamino)propoxy]phényl}-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-béta-carboline - 5-méthoxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline - 5-{4-[3-(éthylamino)propoxy]phényl}-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bétacarboline ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). 9- Compositions pharmaceutiques contenant en tant que principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications précédentes ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement compatible. 10- Compositions pharmaceutiques selon la revendication précédente utilisées pour le traitement du cancer. 11- A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules An, Bn, Cn et Dn tels que définis dans le schéma général de la revendication 10 et tels que définis ci-après: 1 ~N^R R = Cl, OMe, OH, OSO2CF3 ou R3 tel que défini ci-dessus An avec -M = -SnMe3 ou -B(OH)2 ou ùB. O 122R' Bn Cn avec X=Brout R1R2N = 02N, H2N, HPivN R' = H, OMe, OH, OSO2CF3, Br, ou R5 tel que défini ci-dessus R" = H, Br, OH ou R6 tel que défini ci-dessus avec RiR2N = 02N, H2N, HPivN R = Cl, OMe, OH, OSO2CF3 ou R3 tel que défini ci-dessus R' = H, OMe, OH, OSO2CF3, Br, ou R5 tel que défini ci-dessus R" = H, Br, OH ou R6 tel que défini ci-dessus avec R = Cl, OMe, OH, OSO2CF3 ou R3 tel que défini ci-dessus R' = H, OMe, OH, OSO2CF3, Br, ou R5 tel que défini ci-dessus R" = H, Br, OH ou R6 tel que défini ci-dessus Dn