FR 2957079 A1 20110909 FR 1051510 A 20100302 PROCEDE DE SYNTHESE DE DERIVES DE CETOBENZOFURANE La présente invention se rapporte à des dérivés cétobenzofurane de formule générale (I) représentée ci-dessous ainsi qu'à leur procédé de synthèse via le couplage 5 entre une quinoneimine et une enaminone et à leurs intermédiaires de synthèse. G5 (Ra)na (I) Dans les dérivés cétobenzofurane de formule (I), G1 représente un groupement (i) alkyle, linéaire ou ramifié, (ii) halogénoalkyle, (iii) 10 cycloalkyle, (iv) aryle, substitué ou non substitué, (v) alcène ou (vi) alcyne, G3 représente (i) un groupement ùNHSO2Rc ou (ii) un groupement ùNHRc, où Rc représente (a) un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, (b) un groupement cycloalkyle ou (c) un groupement aryle, substitué ou non substitué, G5 représente un atome d'halogène ou un groupement ùORb où Rb représente 15 un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, halogénoalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou un groupement ùalkylèneaminoalkyle, Ra est choisi parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupements alkyles, halogénoalkyle, alcoxy et alcoxyalkyle, na est un indice égale à 0, 1, 2, 3 ou 4. 20 Un dérivé particulièrement intéressant des cétobenzofuranes (I) est le 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl] -5-methylsulfonamido-benzofurane connu sous le nom de dronédarone. La dronedarone de formule (D) ci-dessous: MeSO( 2 ~N[(CHZ)3CH3]2 O (D) peut se présenter sous forme de base libre ou sous forme de sel, en particulier de sel de chlorhydrate de 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl]-5-methylsulfonamido- benzofurane. La dronedarone s'avère particulièrement utile comme principe actif dans les indications d'arythmie cardiaque. Actuellement, la dronédarone sous forme de base libre est synthétisée selon le procédé décrit dans EPO471609B1 via l'intermédiaire clef à noyau benzofuranique, le 2- butyl-5-nitro-benzofurane. Dans ce procédé de synthèse, l'intermédiaire 2-butyl-5-nitrobenzofurane doit être fonctionnalisé en position 3 et doit être transformé en position 5, selon le schéma 1 ci-dessous. En effet, le groupement nitro porté en position 5 du 2-butyl-5-nitro-benzofurane doit être converti en méthanesulfonamide par une réduction du - NO2 en ûNH2 suivi d'une sulfonylation. Schéma 1 b'-` -tes ~•,E~ La complexité de mise en oeuvre technique de ce type de procédé s'avère problématique et préjudiciable en terme de rendement, de sécurité (utilisation d'hydrogène, de réactif alkylant lors de la mésylation), et d'environnement (génération de sels de fer ou d'aluminium lors de l'étape de Friedel-Craft). La demanderesse a donc chercher de nouvelles voies de synthèse mettant en jeu des benzofuranes, de préférence déjà fonctionnalisés en position 2, 3 et 5 du noyau benzofurane et avantageusement déjà fonctionnalisés de façon appropriée en position 2 et 5, afin de réaliser la synthèse de molécules de formule (I) ci-dessus, permettant ainsi de contourner les difficultés techniques tout en répondant au mieux aux contraintes de coût, de toxicité, de sécurité et de respect de l'environnement liées à une industrialisation d'un tel procédé de synthèse. La demanderesse a maintenant trouvé un nouveau procédé de synthèse de dérivés cétobenzofurane de formule (I), en particulier la dronedarone de formule (D) ci-dessus et son sel de chlorhydrate, comprenant une étape de réaction de Nenitzescu mettant en jeu une cétone alpha-béta insaturée et une p-quinone qui présente une excellente régiosélectivité avec la formation négligeable de l'indole (E) suivant. O(CH2)3N(nBu)2 HO N S(0)2CH3 (E) Ce résultat est d'autant plus surprenant que la régiosélectivité de la réaction de Nenitzescu est contrôlée par l'encombrement de la quinonimine utilisée : une quinonimine portant un groupement encombrant oriente la réaction vers la voie A alors que l'on pourrait s'attendre à ce qu'un groupement peu encombrant oriente la réaction aussi bien vers la voie A que la voie B conduisant à l'obtention d'un mélange de produits. 0 Selon un premier aspect, l'invention vise un dérivé cétobenzofurane de formule (I) suivante : dans laquelle, G1 représente un groupement (i) alkyle, linéaire ou ramifié, avantageusement un groupement alkyle en C1-C8, encore plus avantageusement un groupement alkyle en C1-C4 tel que par exemple un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle, (ii) halogénoalkyle, (iii) cycloalkyle, (iv) aryle, substitué ou non substitué, (v) alcène ou (vi) alcyne, avantageusement G1 représente un groupe alkyle et encore plus avantageusement G1 représente un groupe n-butyle; G3 représente (i) un groupement ûNHS02Rc ou (ii) un groupement ûNHRc, où Rc représente (a) un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, avantageusement un groupement alkyle en C1-C8, encore plus avantageusement un groupe alkyle en C1-C4, tel que par exemple un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle, (b) un groupement cycloalkyle ou (c) un groupement aryle, substitué ou non substitué, avantageusement G3 représente un groupement ûNHS02alkyle ou un groupement -NHS02aryle, encore plus avantageusement G3 représente un groupement - NHSO2CH3 ; G5 représente un atome d'halogène ou un groupement ûORb où Rb représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, halogénoalkyle, aryle, arylakyle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou un groupement ùalkylèneaminoalkyle, avantageusement G5 représente un groupement ùORb avec Rb choisi parmi les groupements ùalkylèneaminoalkyle, avantageusement Rb représente un groupement 3-(di-n-butylamino)-propyle ; Ra représente un substituant choisi parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupements alkyle, halogénoalkyle, alcoxy et alcoxyalkyle, avantageusement Ra représente un substituant choisi parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogènes et les groupements alkyle, na est un indice égale à 0, 1, 2, 3 ou 4, ledit dérivé cétobenzofurane étant sous forme (i) d'acide, (ii) de base, (iii) de sel d'addition à un acide ou à une base, (iv) d'hydrate ou (v) de solvate, à l'exclusion de la dronédarone, de ses sels, ses solvates et ses hydrates. Selon un second aspect, l'invention vise un procédé de synthèse d'un dérivé cétobenzofurane, sous forme (i) d'acide, (ii) de base, (iii) de sel d'addition à un acide ou à une base, (iv) d'hydrate ou (v) de solvate, avantageusement la dronédarone ou son sel de chlorhydrate, ledit dérivé cétobenzofurane étant de formule (I) suivante : dans laquelle, G1 représente un groupement (i) alkyle, linéaire ou ramifié, avantageusement un groupement alkyle en C1-C8, encore plus avantageusement un groupement alkyle en C1-C4 tel que par exemple un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle, (ii) halogénoalkyle, (iii) cycloalkyle, (iv) aryle, substitué ou non substitué, (v) alcène ou (vi) alcyne, avantageusement G1 représente un groupe alkyle et encore plus avantageusement G1 représente un groupe n-butyle; G3 représente (i) un groupement ùNHSO2Rc ou (ii) un groupement ùNHRc, où Rc représente (a) un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, avantageusement un groupement alkyle en C1-C8, encore plus avantageusement un groupe alkyle en C1-C4, tel que par exemple un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle, (b) un groupement cycloalkyle ou (c) un groupement aryle, substitué ou non substitué, avantageusement G3 représente un groupement ûNHSO2alkyle ou un groupement -NHSO2aryle, encore plus avantageusement G3 représente un groupement - NHSO2CH3 ; G5 représente un atome d'halogène ou un groupement ûORb où Rb représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, halogénoalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou un groupement ûalkylèneaminoalkyle, avantageusement G5 représente un groupement ûORb avec Rb choisi parmi les groupements ûalkylèneaminoalkyle, avantageusement Rb représente un groupement 3-(di-n-butylamino)-propyle ; Ra représente un substituant choisi parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupements alkyle, halogénoalkyle, alcoxy et alcoxyalkyle, avantageusement Ra représente un substituant choisi parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogènes et les groupements alkyle, na est un indice égale à 0, 1, 2, 3 ou 4, ledit procédé comprenant une réaction de Nenitzescu entre : - un intermédiaire ènaminone Y-G2 de formule (Il) suivante, (Ra)na = Y-G2 (II) dans laquelle les groupements G1 et G5, le substituant Ra et l'indice na sont tels que définis ci-dessus et dans laquelle le groupement G2 représente un groupement choisi parmi 0 les groupements ûNH-(CH2)nb-NHY, ladite ènaminone (Il) étant alors de formule Y-NH-(CH2)nb-NHY, où nb représente un entier de 1 à 10, avantageusement nb représente un entier de 1 à 5, encore plus avantageusement nb est égale à 2 ou 4 et où Y est de formule 7 telle que définie ci-dessous, (Ra)na =Y G avec les groupements G1 et G5, le substituant Ra et l'indice na tels que définis ci-dessus, avantageusement les groupements ûNH-(CH2)nb-NHY sont choisis parmi NH NH HN o NBuz NBu2 et o les groupements ûNRdRe, ladite ènaminone (Il) étant alors de formule Y-N Rd Re, où Rd et Re sont identiques ou différents et sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'atome d'hydrogène, les groupements alkyles et les groupements aryles, lesdits groupements aryles et alkyles étant éventuellement substitués, avantageusement Rd est un atome d'hydrogène et Re est un groupement aryle substitué par un alcoxyalkyle ou un groupement alkyle, avantageusement Re est un groupement tertbutyle ou ûC6H4-OCH3, ou Rd et Re forment un hétérocycloalkyle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, et - un intermédiaire p-quinone de formule (III) G4 (III) dans laquelle le groupement G4 est choisi parmi (i) les groupements =NSO2alkyle, (ii) les groupements =NSO2aryle et (ii) les groupements =NRc où Rc est choisi parmi l'hydrogène, les groupements alkyle, aryle et les groupements halogénoalkyle, avantageusement le groupement G4 représente un groupement =NSO2alkyle, encore plus avantageusement le groupement G4 représente un groupement =NSO2CH3. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels pharmaceutiquement acceptables d'addition à des acides organiques ou inorganiques. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Comme exemple de composés de formule (I) sous forme de sels, on peut citer les composés de formule (I) sous forme de sels d'oxalate, chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, sulfamate, phosphate, nitrate, maléate, fumarate, méthanesulfonate, benzoate, ascorbate, pamoate, succinate, hexamate, bisméthylènesalicylate, éthanedisulfonate, acétate, propionate, tartrate, salicylate, citrate, gluconate, lactate, malate, cinnamate, mandélate, citraconate, aspartate, palmitate, stéarate, itaconate, glycolate, p-aminobenzoate, glutamate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, théophilline acétate ainque les sels formés à partir d'acide aminé tel que les sels de lysine ou d'histidine. Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvates, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvates font également partie de l'invention. Selon un mode de réalisation, l'invention a, en particulier, pour objet un procédé de synthèse d'un dérivé cétosulfonamido-benzofurane de formule (I') représentée ci-dessous, 9 RbO H N RcùSO2 (I') dans laquelle, G1 représente un groupement (i) alkyle, linéaire ou ramifié, avantageusement un groupement alkyle en C1-C8, encore plus avantageusement un groupement alkyle en C1-C4 tel que par exemple un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle, (ii) halogénoalkyle, (iii) cycloalkyle, (iv) aryle, substitué ou non substitué, (v) alcène ou (vi) alcyne, avantageusement G1 représente un groupe alkyle et encore plus avantageusement G1 représente un groupe méthyle ou n-butyle; et/ou Ra est choisi parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupements alkyles, halogénoalkyle, alcoxy et alcoxyalkyle, avantageusement Ra est choisi parmi un atome d'hydrogène, les atomes d'halogènes et les groupements alkyle, encore plus avantageusement Ra représente un atome d'hydrogène, et/ou na est égale à 0, 1, 2, 3 ou 4, et /ou Rb représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, halogénoalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou un groupement û alkylèneaminoalkyle, avantageusement Rb est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, halogénoalkyle et un groupement ûalkylèneaminoalkyle, avantageusement Rb représente un groupement ûalkylèneaminoalkyle choisi parmi un groupement -alkylène-NRR' ou un groupement -alkylène-N+HRR' Z- avec Z le contre-anion dudit sel tel que défini plus haut, avantageusement Z- est le contre-anion Cl-, avec R et R', identiques ou différents, choisis indépendamment l'un de l'autre parmi un atome d'hydrogène, les groupements aryle et les groupements alkyle, avantageusement R et R' sont identiques et/ou R et R' sont choisis parmi les alkyles, encore plus avantageusement R et R' représentent chacun un groupement n-butyle, avantageusement le groupement -alkylène-NRR' et le -alkylène-N+HRR' représente respectivement un groupement û(C1-05)alkylène-N[(C1-05)alkyle]2 et un groupement û(C1-05)alkylène-N+H[(C1-05)alkyle]2Z-, avec Z tel que défini ci-dessus et avec -(C1-05)alkylène- représentant ûCH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4- ou û(CH2)5- et les groupements -(C1-05)alkyle, identiques ou différents, représentant indépendamment l'un de l'autre un (i) groupe -Cl alkyle, par exemple le groupe méthyle, un (ii) groupe - C2alkyle, par exemple le groupe éthyle, un (iii) groupe -C3alkyle, par exemple le groupe n-propyle ou le groupe isopropyle, un (iv) groupe -C4alkyle, par exemple le groupe n-butyle, isobutyle ou tertbutyle, ou un (v) groupe -05alkyle, par exemple le groupe npentyle ou isopentyle, encore plus avantageusement Rb représente le groupe û(CH2)3N[(CH2)3CH3]2 ou le groupe û(CH2)3N+H[(CH2)3CH3]2,Cl , et/ou Rc représente un groupement alkyle ou un groupement aryle, avantageusement Rc est un groupe méthyle ou phényle, ledit procédé comprenant une réaction de Nenitzescu entre • un intermédiaire Y'-G2 de formule (Il') ORb (Ra)na = Y'-G2 (II') dans laquelle les groupements G1, Ra et Rb et l'indice na sont tels que définis ci-dessus et dans laquelle le groupement G2 est choisi parmi (i) les groupement ûNH-(CH2)nb-NHY' avec nb représentant un entier de 1 à 10, avantageusement un entier de 1 à 5, encore plus avantageusement nb est égale à 2 ou 4 et Y' la partie de la molécule (Il') définie ci-dessus, et (ii) les groupements ûNRdRe avec Rd et Re, identiques ou différents, choisis indépendamment l'un de l'autre parmi un atome d'hydrogène, les groupements aryle et les groupements alkyle, l'un étant au moins un atome d'hydrogène, avantageusement Rd est un atome d'hydrogène et Re est un groupement aryle, éventuellement substitué, ou un groupement alkyle, avantageusement Re est un groupement tertbutyle, ou Rd et Re forment un hétérocycloalkyle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, et • un intermédiaire de formule (III') N,SO2Rc O (Ill') dans laquelle le groupement Rc est tel que défini ci-dessus, avantageusement Rc est un 5 groupement méthyle ou phényle. Selon un mode de réalisation, le groupement G2 de l'intermédiaire (Il') représente un groupement ùNHtertbutyle ou Il I MeO' NH HN ,NH ou NBu2 NH o NBu2 10 Selon un troisième aspect, l'invention vise également des intermédiaires de synthèse, en particulier les ènaminones de formule (Il) où G1, G2, G5, Ra et na sont tels que définis ci-dessus, et les dicétones de formule (V) où G1, G5, Ra et na sont tels que définis ci-dessus : 15 Ra)na Raina Dans le cadre de la présente invention, et sauf mention différente dans le texte, on entend par : - la numérotation des positions du noyau benzofurane se fait de la façon suivante : 4 - un atome d'haloqène : un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ; - un qroupe alkyle : un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié, pouvant comporter 1, 2, 3, 4 ou 5 atomes de carbone (abrégé par -(C1-05)alkyle). A titre d'exemples, on peut citer comme (i) groupe -C1alkyle, le groupe méthyle, comme (ii) groupe -C2alkyle, le groupe éthyle, comme (iii) groupe -C3alkyle, le groupe n-propyle et le groupe isopropyle, comme (iv) groupe -C4alkyle, le groupe n-butyle, le groupe isobutyle et le groupe tertbutyle, comme (v) groupe -05alkyle le groupe n-pentyle et le groupe isopentyle; - un qroupe haloqénoalkyle : un groupe alkyle tel que défini ci-dessus substitué par 1, 2, 3, 4 ou 5 atomes d'halogène, tels que définis précédemment. On citera par exemple les groupes ûhalogéno(C1-05)alkyle, avec (C1-05)alkyle tel que défini ci-dessus, comme par exemple le groupe trifluorométhyle (abrégé -CF3) et le groupe ûCH2-CF3; - un qroupe alkylène : un groupe alkyle tel que précédemment défini, divalent saturé, linéaire ou ramifié, pouvant comporter 1, 2, 3, 4 ou 5 atomes de carbone (abrégé - (C1-05)alkylène-) ou û(CH2)1 à5û . A titre d'exemple, on peut citer les radicaux méthylène (ou ûCH2-), éthylène (ou ûCH2-CH2-), propylène (-CH2-CH2-CH2- ou ûC(CH3)2-) ; - un qroupe alcoxy : un radical -O-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini. A titre d'exemples, on peut citer les groupes -O-(C1-05)alkyle ou û(C1-05)alcoxy, et en particulier comme (i) groupe ûO-C1alkyle, le groupe -Ométhyle, comme (ii) groupe û O-C2alkyle, le groupe -Oéthyle, comme (iii) groupe ûO-C3alkyle, le groupe ûOpropyle et le groupe -Oisopropyle, comme (iv) groupe ûO-C4alkyle, le groupe -Obutyle, le groupe û Oisobutyle et le groupe -Otertbutyle, comme (v) groupe ûO-05alkyle, le groupe -Opentyle, le groupe ûOisopentyle et le groupe -Oneopentyle; - un qroupe aryloxy : un radical -O-aryle où le groupe aryle est tel que défini ci-dessous ; - un qroupe aryle : un groupe aromatique cyclique comprenant 6, 7, 8, 9 ou 10 atomes de carbone. A titre d'exemples de groupes aryles, on peut citer le groupe phényle(abrégé Ph), le groupe naphtyle, un groupe -C6H4-alkyle (avec le radical alkyle, tel que défini précédemment, en position ortho, méta ou para du noyau aromatique). On peut citer comme groupement -C6H4-alkyle, les groupements -C6H4-CH3 avec CH3 en position ortho, meta ou para; - un qroupe arylalkyle : un groupe aryle, tel que défini ci-dessus, substitué par au moins un groupe alkyle, tel que défini ci-dessus. Avantageusement, il s'agit de radicaux -alkyle-aryle. On peut citer, par exemple, le benzyle c'est-à-dire le radical ûCH2-Ph ; - un qroupe alcoxy-alkyle : un radical de formule -alkylène-O-alkyle, où les groupes alkyle et alkylène, comprenant le même nombre de carbone ou ne comprenant pas le même nombre de carbone, sont tels que définis précédemment. A titre d'exemples, on peut citer les groupes û(C1-05)alkylène-O-(C1-05)alkyle, avec -(C1-05)alkylène- et - (C1-05)alkyle tels que definis ci-dessus ; - un qroupe hétéroaryle : un groupe aromatique cyclique comprenant 2, 3, 4 ou 5 atomes de carbone et comprenant 1, 2 ou 3 hétéroatomes, qui peu(ven)t être choisi(s) parmi l'atome d'azote, l'atome d'oxygène et l'atome de soufre, indépendamment l'un de l'autre, de manière à être identiques ou différents, lorsqu'ils sont au nombre de 2 ou indépendamment les uns des autres, de manière à être identiques ou différents, lorsqu'ils sont au nombre de 3. On peut citer les groupes pyridyle, furanyle, pyrrolyle ; - un qroupe cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique pouvant comporter 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone, abrégé également -(C3-C6)cycloalkyle. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ; - un hétérocycloalkyle : un groupe alkyle cyclique, éventuellement ponté, comprenant 5, 6 ou 7 atomes de carbone et comprenant 1, 2 ou 3 hétéroatomes qui peu(ven)t être choisi(s), indépendamment l'un de l'autre, de manière à être identiques ou différents, lorsqu'ils sont au nombre de 2 ou indépendamment les uns des autres, de manière à être identiques ou différents, lorsqu'ils sont au nombre de 3, parmi l'atome d'azote, l'atome d'oxygène et l'atome de soufre. On peut notamment citer les groupes pipéridinyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle, hexaméthylèneimino, morpholinyle, 1,1-dioxydotetrahydrothiényle; - un qroupe alkylèneaminoalkyle : un groupe de formule ûalkylène-N(alkyle)2 où les groupes alkylène et alkyles, comprenant le même nombre de carbone ou ne comprenant pas le même nombre de carbone, sont tels que définis précédemment. Les deux groupements alkyles peuvent comprendre un nombre de carbone différent l'un par rapport à l'autre. A titre d'exemples, on peut citer les groupes û(C1-05)alkylène-N[(C1-05)alkyle]2, avec -(C1-05)alkylène- et -(C1-05)alkyle tels que définis ci-dessus. Avantageusement, on peut citer le groupement û(CH2)3N[(CH2)3CH3]2 ; - un qroupe alcène : un groupe de formule -CnH2n où n est un entier naturel supérieur ou égal à 2, qui peut être linéaire ou ramifié et qui est caractérisé par la présence d'au moins une double liaison covalente entre deux de ses atomes de carbone, on peut citer le groupe éthylénique, le groupe but-1,3-diénique ; - un qroupe alcyne : un groupe de formule CnH2n_2 où n est un entier naturel supérieur ou égal à 2, qui peut être linéaire ou ramifié et qui est caractérisé par la présence d'au moins une triple liaison covalente entre deux de ses atomes de carbone. On peut citer un groupe acétylénique, un groupe but-1-yne, un groupe diméthyle acétylénique. Selon un mode de réalisation, dans ledit dérivé cétobenzofurane de formule (I) selon l'invention: • G1 représente un groupement alkyle en C1-C8 ; et/ou • G3 représente un groupement un groupement ùNHSO2Rc choisi parmi les groupements ùNHSO2alkyle et les groupements -NHSO2aryle; et/ou • Rc représente un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec- butyle ou tert-butyle; et/ou • G5 représente un groupement ùORb avec Rb choisi parmi les groupements ù alkylèneaminoalkyle, et/ou • Ra représente un substituant choisi parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogènes et les groupements alkyle, et/ou • na est un indice égale à 1 ou 4. Selon un autre mode de réalisation, dans ledit dérivé cétobenzofurane de formule (I) selon l'invention : • G1 représente un groupe n-butyle ; et/ou • G3 représente un groupement -NHSO2CH3, et/ou • G5 représente un groupement ùORb avec Rb représentant un groupement 3-(din-butylamino)-propyle ; et/ou • Ra représente un substituant choisi parmi l'atome d'hydrogène et na est un indice égale à 4. Selon un autre mode de réalisation, le procédé selon l'invention permet la synthèse de dérivés cétobenzofurane de formule (I) où : • G1 représente un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C8 ; ou • G1 représente un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 ; ou • G1 représente un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle ; ou • G1 représente un groupe n-butyle; et/ou • G3 représente (i) un groupement ùNHSO2Rc ou (ii) un groupement ùNHRc, où Rc représente un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C8 ; ou • G3 représente (i) un groupement ùNHSO2Rc ou (ii) un groupement ùNHRc, où Rc représente un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 ; ou • G3 représente (i) un groupement ùNHSO2Rc ou (ii) un groupement ùNHRc, où Rc représente un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle ; ou • G3 représente un groupement -NHSO2CH3; ou • G3 un groupement -NHSO2aryle ; et/ou • G5 représente un groupement ùORb avec Rb choisi parmi les groupements ù alkylèneaminoalkyle ; ou • G5 représente un groupement ùORb avec Rb un groupement 3-(di-n-butylamino)-propyle ; et/ou • Ra représente un substituant choisi parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogènes et les groupements alkyle ; ou • Ra représente l'hydrogène ; et/ou • na est un indice égale à 1, 2, 3 ou 4 ; ou • na est un indice égale à 1 ou 4. Selon un autre mode de réalisation du procédé selon l'invention, le groupement G2 dudit intermédiaire ènaminone Y-G2 représente un groupement choisi parmi les groupements ùNH-(CH2)nb-NHY, où • nb représente un entier de 1 à 5 ; ou • nb est égale à 2 ou 4. Selon un autre mode de réalisation du procédé selon l'invention, le groupement G2 est choisi parmi ,-NH ,-NH HN NBuz et HN NBu2 Selon un autre mode de réalisation du procédé selon l'invention, le groupement G2 dudit intermédiaire ènaminone Y-G2 représente un groupement choisi parmi les 5 groupements ùNRdRe, où : Soit (i) Rd est un atome d'hydrogène et Re est un groupement aryle substitué par un alcoxyalkyle ou un groupement alkyle, ou Re est un groupement tertbutyle ou ùC6H4-OCH3 Soit (ii) Rd et Re forment un hétérocycloalkyle avec l'atome d'azote auquel ils 10 sont rattachés. Selon un autre mode de réalisation du procédé selon l'invention, le groupement G4 dudit intermédiaire de formule (III) représente un groupement =NSO2alkyle ou un groupement =NSO2CH3. 15 Selon un mode de réalisation, l'intermédiaire Enaminone de formule (Il) est un composé, où : • G1 représente un groupement alkyle ; ou • G1 représente un groupe -C4alkyle ; ou 20 • G1 représente un groupe n-butyle ; et/ou • G5 représente un groupement ùORb avec Rb choisi parmi les groupements aryle, arylalkyle, alkylèneaminoalkyle et hétéroaryle, ou • G5 représente un groupement ùORb avec Rb représentant un phényle ou un 25 groupe ùC6H4-alkyle. Selon un mode de réalisation, l'intermédiaire Enaminone de formule (Il) est un composé de formule Y-NH-(CH2)nb-NHY avec : 17 • nb représentant un entier de 1 à 10, ou • nb représentant un entier de 1 à 5, ou • nb représentant 2, 3 ou 4 ; et • Y de formule telle que définie ci-dessous, G5 (Ra)na =Y G dont les groupements G1 et G5, le substituant Ra et l'indice na sont tels que définis ci-dessus ; ou • Y est choisi parmi et Bu NBu2 NBu2 o 10 Selon un mode de réalisation, l'intermédiaire Enaminone de formule (Il) ou (Il') est un composé choisi parmi les composés de formules (II'a), (II'b), (ll'c) et (II'd) suivantes : (b) 15 Les composés (II'b) et (ll'd) sont particulièrement avantageux. Selon un mode de réalisation, l'intermédiaire Dicétone de formule (V) est un NBu2 NH HN .Bu 0 HN Bu ,NH Bu 'N 00 ® 1 nBu m MeO NBu tBu O---'----\NBuz composé où : • G1 représente un groupement alkyle, ou • G1 représente un groupement -C4alkyle, ou • G1 représente un groupement n-butyle ; et • G5 représente un atome d'halogène ou un groupement ùORb où Rb représente un groupement alkyle, arylalkyle, halogénoalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou un groupement ù alkylèneaminoalkyle, à l'exclusion des groupements -OCH3 et -CH2C6H5, ou • G5 représente un groupement ùORb avec Rb choisi parmi les groupements ùalkylèneaminoalkyle, ou • G5 représente un groupement ùO(CH2)3-N(C4H9)2. Selon un mode de réalisation, l'intermédiaire Dicétone de formule (V) est un Nj-j o composé (Va) de formule suivante : (Va) Selon un mode de réalisation du procédé selon l'invention, G5 représente dans les composés de formule (I) et/ou (Il) et/ou (V) selon l'invention : • un atome de fluor ; ou • un groupement ùORb avec Rb représentant o un atome d'hydrogène, o un groupement méthyle, o un groupement phényle, o un groupement benzyle, ou o un groupement ù(C1-05)alkylène-N[(C1-05)alkyle]2ou un groupement ù(Cl avec -(Cl-05)alkylènereprésentant ùCH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4- ou ù(CH2)5- et les groupements -(C1-05)alkyle, identiques ou différents, représentant indépendamment l'un de l'autre un (i) groupe -Cl alkyle, par exemple le groupe méthyle, un (ii) groupe -C2alkyle, par exemple le groupe éthyle, un (iii) groupe -C3alkyle, par exemple le groupe n-propyle ou le groupe isopropyle, un (iv) groupe -C4alkyle, par exemple le groupe n- butyle, isobutyle ou tertbutyle, ou un (v) groupe -CSalkyle, par exemple le groupe n-pentyle ou isopentyle, avantageusement ùORb représente un groupement ùO(CH2)3-N(nbutyle)2 . Selon un mode de réalisation du procédé selon l'invention, le cétobenzofurane de formule (I) selon l'invention est caractérisé par : • un groupement G5 choisi parmi l'atome de fluor, un groupement -OH, -OCH3, - OC6H5, -O-CH2-C6H5 et -O(CH2)3-N(nBu)2, et/ou • un groupement G1 représentant un groupement nBu, et/ou • un groupement G3 choisi parmi les groupements ùNHS(0)2CH3 et ù NHS(0)2C6H5 ; et/ou • un groupement Ra étant l'hydrogène et un indice na représentant 4. Selon un mode de réalisation, l'ènaminone (Il) selon l'invention est caractérisé par : • un groupement G5 choisi parmi l'atome de fluor, un groupement -OH, -OCH3, - OC6H5, -O-CH2-C6H5 et un groupement -O(CH2)3-N(nBu)2, et/ou • un groupement G1 représentant un groupement nBu, et/ou • un groupement G2 choisi parmi (i) les groupements ùNH-(CH2)nb-NHY avec nb représentant un entier de 1 à 10, avantageusement un entier de 1 à 5, encore plus avantageusement nb représente 2 ou 4 et Y représentant la partie de la molécule (Il), et (ii) les groupements ùNRdRe avec Rd et Re tels que définis ci-dessus, l'un étant au moins un atome d'hydrogène, avantageusement Rd est un atome d'hydrogène et Re est un groupement aryle, avantageusement un groupement phényle éventuellement substitué ou un groupement alkyle, encore plus avantageusement G2 représente un groupement ùNHtertbutyle ou NH o NBu2 NH ou -1-- NH HN NBu2 20 et/ou • un groupement Ra étant l'hydrogène et un indice na représentant 4. Selon un mode de réalisation, le composé (V) selon l'invention comprend : • un groupement G5 choisi parmi l'atome de fluor, un groupement -OH, -OCH3, - OC6H5, -O-CH2-C6H5 et un groupement -O(CH2)3-N(nBu)2, et/ou • un groupement G1 représentant un groupement nBu, et/ou • un groupement Ra étant l'hydrogène et un indice na représentant 4. Selon un mode de réalisation, la dicétone de formule (V) selon l'invention est 15 caractérisée par : • Ra et na sont tels que définis ci-dessus ; • G1 représente un groupement alkyle, avantageusement G1 représente un groupement -C4alkyle, encore plus avantageusement G1 le groupement n-butyle ; et 20 • G5 représente un atome d'halogène ou un groupement ùORb où Rb représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, arylalkyle, halogénoalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou un groupement ù alkylèneaminoalkyle, à l'exclusion de l'atome de fluor et des groupements -OH,ùOCH3 et ùCH2C6H5, avantageusement G5 représente un groupement ùORb avec 25 Rb choisi parmi les groupements ùalkylèneaminoalkyle, encore plus avantageusement G5 représente un groupement ùO(CH2)3-N(C4H9)2. Les schémas 2 et 3, ci-dessous concernent respectivement la synthèse du cétobenzofurane de formule (I) et en particulier du cétobenzofurane de formule (l'), selon 10 21 l'invention. Schéma 2 (Ra)na OH (I) G3 (Ra)na G2-H - H2O (V) Ces synthèses nécessitent la production de la dicétone (V) dans le schéma 2 avec Ra, na, G1 et G5 tels que définis ci-dessus et de la dicétone (V') dans le schéma 3 avec G1 et Rb tels que définis ci-dessus. La synthèse des dicétone (V) et en particulier de la dicétone (V') peut se faire à partir de composés commercialement disponibles, tel que la 4-hydroxyacétophénone, et selon des réactions chimiques connues de l'homme du métier. 20 Schéma 3 NHS(0)2Rc ORb (IV') AL= Acide Lewis NS(0)zRc OH O G2-H, - H2O RcS(0)2NH ORb ORb ORb Une première étape peut consister à former un complexe entre ladite dicétone (V) et en particulier la dicétone (V') avec un acide de Lewis (abrégé AL), ce dernier étant éventuellement introduit dans le milieu réactionnel sous une forme préalablement complexée avec un solvant. On obtient alors un cétoénol complexé (IV) ou (IV') avec ledit acide de Lewis (abrégé AL) comme représentés respectivement dans les schémas 2 et 3, G1, Ra, na, nb et G5 étant tels que définis précédemment pour les composés (V) ou (V'). On peut citer, par exemple, comme acide de Lewis conforme à l'invention, le BF3 et l'iso-propoxytitane (Ti (OiPr)4). Avantageusement, l'acide de Lewis BF3 est utilisé sous forme de complexe BF3.Et20. Cette complexation de la dicétone (V) ou (V') avec ledit acide de Lewis a lieu en général dans un solvant aprotique et peut se faire à température ambiante. Elle dure généralement environ une vingtaine d'heures pour être complète, mais la réaction pourra être stoppée lorsque toute la dicétone aura disparue. On peut, par exemple, citer comme solvant aprotique approprié à cette étape de complexation conforme à l'invention, le dichlorométhane et le toluène. Une seconde étape consiste ensuite à former, pour le schéma 2, l'ènaminone (Il) et pour le schéma 3, l'ènaminone (Il'), avec G2, G1, Ra, Rb, na et G5 tels que définis ci-dessus. La formation de ladite ènaminone (Il) ou (Il') peut se faire par addition nucléophile 1,4 sur respectivement le cétoénol complexé (IV) ou (IV') d'une amine nucléophile G2-H suivit d'une élimination. La réaction a lieu en général avec un excès d'amine nucléophile G2-H et peut se faire à température ambiante. Elle dure généralement environ une vingtaine d'heures. Une autre alternative de la première et la seconde étapes peut consister à mettre éventuellement ladite dicétone (V) ou (V') préalablement en présence d'un acide approprié afin de former le cétoénol correspondant et à faire réagir une amine nucléophile G2-H par addition nucléophile 1,4 sur la dicétone (V) ou (V') ou, le cas échéant le cétoénol formé sous l'action dudit acide, tout en éliminant l'eau formée. Cette eau formée devra être soustraite du milieu réactionnel soit en l'éliminant à l'aide d'un dispositif Dean Stark par distillation azéotropique avec un solvant réactionnel approprié, soit en la piégeant avec un desséchant afin de diriger la réaction vers la formation de l'ènaminone respectivement (Il) et (Il'). Cette alternative à l'avantage de pouvoir synthétiser les intermédiaires (Il) et (Il') en une seule étape à partir respectivement des intermédiaires (V) et (V'). Comme acide approprié, on peut citer l'acide paratoluène sulfonique, le camphosulfonique, l'acide sulfurique et l'acide chlorhydrique. Comme desséchant approprié, on peut citer MgSO4, CaCl2 et le silicagel. Selon les deux alternatives de synthèse pouvant être utilisées et conduisant toutes deux à l'ènaminone (Il) ou (Il'), l'amine G2-H peut être, par exemple, la butylènediamine, la t-butylamine, la p-anisidine et l'éthylène diamine, mais toutes les autres amines pour lesquelles le groupement G2 est tel que défini plus haut peuvent convenir. Il peut s'agir d'amines G2-H, primaire ou secondaire. Avantageusement, il s'agit de la t-butylamine ou de la p-anisidine. Comme solvant réactionnel pour cette seconde étape ou l'alternative de la première et de la seconde étape, on peut citer le toluène, le dichlorométhane, l'acétonitrile et le monochlorobenzène. Parallèlement (i) la p-quinone (III) avec G4 tel que défini ci-dessus dans le cas du procédé de synthèse de (I) et (ii) la p-quinone (III') avec Rc tel que défini ci-dessus dans le cas du procédé de synthèse de (I'), sont obtenues par oxydation respectivement (i') du phénol (VI) avec G3 tel que défini ci-dessus dans le cas du procédé de synthèse de (I) et (ii') du phénol (VI') avec Rc tel que défini ci-dessus dans le cas du procédé de synthèse de (l'). Avantageusement, cette oxydation est réalisée en générale en présence d'oxyde de manganèse (MnO2) dans de l'acide acétique selon des techniques opératoires bien connues de l'homme du métier. A lieu ensuite une réaction dite de Nenitzescu entre l'intermédiaire p-quinone (III) ou (III') et respectivement l'intermédiaire ènaminone (Il) ou (Il'). Cette réaction de Nenitzescu peut avoir lieu, par exemple, dans de l'acide acétique glacial en tant que réactif et solvant réactionnel et/ou à température ambiante. La réaction peut s'avérer très rapide avec une transformation en quelques minutes voir quelques secondes. En générale, la réaction est menée de façon équimolaire : au moins autant de moles de p-quinone (III) ou (III') sont mises à réagir avec respectivement au moins autant de moles d'ènaminone (Il) ou (Il'). Dans le cas où une ènaminone (Il) ou (Il') sous forme de dimère, telles que par exemple les ènaminones (II'b) et (ll'c), est utilisée la réaction pourra avoir lieu avec au moins 0,5 moles de ladite ènaminone (Il) ou (Il') pour respectivement au moins 1 mole de p-quinone (III) ou (III'). Le cétobenzofurane (I) ou (I'), obtenu, peut ensuite être purifié par cristallisation. Cette cristallisation peut se faire dans un mélange tel que, par exemple, isopropanol/HCI aqueux dans le cas où l'on cherche à obtenir ledit cétobenzofurane (I) ou (l') selon l'invention sous la forme d'un sel de chlorhydrate. Ou alors la cristallisation peut avoir lieu dans l'éther ou l'isopropanol ou alors dans un mélange diisopropyléther/n-heptane ou MTBE/n-heptane dans le cas où l'on cherche à obtenir ledit cétobenzofurane (I) ou (l') selon l'invention sous forme de base. Une alternative consiste à synthétiser une ènaminone (Il) ou (Il') sous forme de dimère de formule respectivement (Ilx) ou (II'x) à partir de respectivement la dicétone (V) ou (V') selon le schéma 4a ou 4b ci-dessous avec G1, G5, Rb et nb tels que définis ci-dessus. Pour cela la dicétone (V) ou (V') est mise en présence d'acide, par exemple l'acide paratoluène sulfonique, et de diamine de formule H2N(CH2)nbNH2 avec nb tel que défini ci-dessus, à reflux en éliminant l'eau formée dans un rapport de 2 moles de dicétone pour 2 moles d'acide et une mole d'amine. On peut ainsi obtenir par exemple les dimères (II'b) et (II'c) définis ci-dessus. Schéma 4a Schéma 4b NH 1 {CH2)nb IINH RbO Acide, - H2O NH 1 4CH2)nb NH Acide, - H2O G, H2N(CH2)nbNH2 ORb ORb Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, le procédé de synthèse selon l'invention permet en particulier la synthèse de la dronédarone (D) sous forme de base, d'hydrate, de solvate ou de l'un de ses sels selon le schéma 5 ci-dessous. Tout ce qui a été décrit plus haut concernant les schémas 2, 3, 4a et 4b, en particulier les conditions opératoires, s'applique donc également pour le schéma 5. Schéma 5 NHS(0)2C H, O(CH2)3N(nBu)2 O(CH2)3N(nBu)2 NS(0), (Vld) O CH3S(0)2NH--/ nBu G2 O(CH2)3N(nBu)2 G2-H O (Illd) (D) AL AL HO Ainsi, selon un mode de réalisation particulièrement avantageux du procédé selon l'invention, • l'acide de Lewis (AL) utilisé dans la réaction de synthèse du complexe (lVd) à partir de la dicétone (Vd) est le BF3 ou le BF3.OEt2, et/ou • G2-H utilisé dans la réaction de synthèse de l'ènaminone (Ild) à partir de la du cétoénol (lVd) est choisi parmi la t-butylamine et la p-anisidine, ou • L'acide utilisé dans la réaction de synthèse de l'enaminone (Ild), telles que par exemple les ènaminones (II'b) ou (ll'c), à partir de la dicétone (Vd) est choisi parmi l'acide paratoluène sulfonique, le camphosulfonique, l'acide sulfurique et l'acide chlorhydrique, avantageusement l'acide paratoluène sulfonique et l'amine G2-H est choisi parmi les diamines, primaires ou secondaires, telles que par exemple l'éthylène diamine et la butylènediamine, l'eau formée lors de ladite réaction étant soustraite du milieu réactionnel soit par distillation azéotropique avec un solvant réactionnel approprié, soit la piégée avec un desséchant, avantageusement par distillation azéotropique avec un solvant réactionnel approprié, par exemple le toluène, • L'amine G2-H dans la réaction de synthèse de l'enaminone (Ild) à partir de la dicétone (Vd) est la p-anisidine, l'eau formée lors de ladite réaction étant soustraite du milieu réactionnel soit par distillation azéotropique avec un solvant réactionnel approprié, soit la piégée avec un desséchant avantageusement par distillation azéotropique avec un solvant réactionnel approprié, par exemple le toluène. 25 Selon un mode de réalisation du procédé selon l'invention, la réaction de Nenitzescu conduisant à l'obtention des cetobenzofurane de formule (I), (l') et (D) met en jeu respectivement les ènaminones (Il), (Il') et (Ild) avec respectivement les quinonimines (III), (III') et (Illd). En outre, cette réaction de Nenitzescu est avantageusement réalisée avec de l'acide acétique glacial et/ou la réaction est avantageusement menée à 30 température ambiante. Selon un mode de réalisation du procédé selon l'invention, à l'issue dudit procédé, une étape de cristallisation du cétobenzofurane (I) , (l') ou (D) obtenu est réalisée: • dans un mélange isopropanol/HCI aqueux conduisant à l'obtention respectivement 10 15 20 ou de cétobenzofurane (I) , (I') ou (D) sous la forme d'un sel de chlorhydrate, ou • dans l'éther ou dans un mélange DIPE /n-heptane ou dans un mélange MTBE/nheptane conduisant à l'obtention dudit cétobenzofurane (I), (I') ou (D) sous forme de base pure. La synthèse de la quinonimine (Illd) est réalisée selon une réaction connue de l'homme du métier à partir de produits commerciaux. Le procédé selon l'invention présente en particulier les avantages suivants : 10 - bon rendements réactionnels ; - Synthèse convergente ; - Nombre d'étapes de synthèse limité ; - Réactions simples et technologiquement faciles à réaliser ; - Pas d'effluents polluants majeurs ; 15 - Ne nécessite pas d'équipement industriel spécifique et notamment ne nécessite pas d'étape d'hydrogénation pour obtenir une fonction amino en position 5 du benzofurane ; - Matières premières et réactifs courants, facilement accessibles et peu onéreux. L'invention va maintenant être décrite plus en détails. 20 EXEMPLES : Les modes opératoires et exemples suivants décrivent la préparation d'intermédiaires de la dronedarone. Ces modes opératoires et exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Dans les modes opératoires et exemples ci-dessous : 25 -Les spectres de masse sont réalisés sur un spectromètre quadripolaire de type Platform LCZ (WATERS) ou de type ZQ 4000 (WATERS) en mode d'ionisation par électrospray positif ; -Les spectres de RMN (résonnance magnétique nucléaire) sont réalisés sur un spectromètre à transformée de Fourier (BRUKER), à la température de 300°K (protons 30 échangeables non enregistrés), Les signes suivants signifiant : s = singulet; d = doublet; m = multiplet; br = signal large (broad signal); t = triplet ; q = quadruplet ; quint = quintuplet ; sext = sextuplet ; Cq = carbone quaternaire ; DMSO-d6 = diméthylsulfoxyde deutéré ; CDCI3 = chloroforme deutéré. Les spectres RMN confirment les structures des composés obtenus selon les 35 exemples ci-dessous.5 Dans les exemples qui suivent, on utilise les abréviations suivantes : h : heure min : minute Eq : equivallent DMF : N,N-diméthylformamide DCM : dichlorométhane DIPE : diisopropyléther MCH : méthylcyclohexane MTBE : méthytertiobutyléther MEK : méthyléthylcétone NMP : N-méthyl-2pyrrolidone AcOEt : acétate d'éthyle TA : température ambiante (entre environ 20 et 25°C) TF : température de fusion Dans les schémas généraux de synthèse qui suivent, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes décrites ou connues de l'homme du métier. Exemple 1 : synthèse du 4-hydroxyphenylmethanesulfonamide (Vld) H N, S(0)2CH3 HO Le 4-aminophénol (10 g ; 0.091 mol ; 1 eq) est mis en suspension dans le méthanol (100 ml) en présence de pyridine (7.67 ml ; 0.095 mol ; 1.05 eq) à 20°C. Le chlorure de mésyle (7.16 ml ; 0.091 mol ; 1.05 eq) est coulé lentement sur le milieu réactionnel se colorant alors en orange puis rose. Le méthanol est éliminé par évaporation à sec lorsque la réaction est terminée (1 h30). L'extrait sec obtenu est traité pendant 30 min avec une solution d'acide chlorhydrique dilué 1 N (85.5 ml ; 1.05 eq). Le solide rose formé est filtré puis lavé avec HCI 1 N (30 ml) avant d'être purifié à chaud (45°C) par un traitement au charbon actif dans l'acétate d'éthyle (30 ml). Le solide obtenu est lavé avec HCI 1 N puis séché une nuit en étuve sous vide à 40°C. Les jus aqueux contenant beaucoup de produit mésylé, ceux-ci sont extrait à l'acétate d'éthyle. Les jus d'extraction sont traités comme précédemment. 10.4 g de sulfonamide, poudre rose pale. Rendement en 4-hydroxyphenylmethanesulfonamide isolé : 67% en poids. RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) : ô 3.41 (s, 3H, -SO2CH3) ; 6.72 (d, 2H, J=8.5Hz, CH) ; 7.02 (d, 2H, J=8.5Hz, CH) ; 9.17 et 9.39 (2*s, 2*1 H, OH et NH) RMN 13C (DMSO-d6) : ô 38.3 (CH3) ; 115.5 et 124.0 (4*CH) ; 129.0 (Cq-N) ; 154.8 (Cq-O) Exemple 2: synthèse du (N-(4-oxocyclohexa-2,5-dien-1-ylidene)methanesulfonamide) (llld) NùS(0)2CH3 O Le sulfonamide (30 g ; 0.16 mol ; 1 eq) est oxydé dans l'acide acétique (450 ml ; 15 V) à 35°C en présence d'oxyde de manganèse (15.76 g ; 0.179 mol ; 1.12 eq). Après 1 h30 d'agitation à 35°C, la réaction est terminée et le milieu évaporé à sec. Le solide noir obtenu est repris avec du dichlorométhane (400 ml). Le précipité de sels de manganèse formé est filtré puis lavé avec du DCM (400 ml). Les phases organiques noires sont ensuite percolées sur un lit de Florisil® (190 g) pour donner des jus limpides de couleur orange. Après évaporation, un solide orange est obtenu (18.5 g) contenant 15% de benzoquinone qui est éliminée par deux mises en suspension dans l'éthanol (20 ml) à 20 °C. 14.9 g d'une poudre orange fine de (N-(4-oxocyclohexa-2,5-dien-1-ylidene)methanesulfona mide) sont obtenus. Rendement de (N-(4-oxocyclohexa-2,5-dien-1-ylidene)methanesulfonamide) isolé 25 brut : 62 % en poids. Rendement après purification : 50,2 % en poids. RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) : ô 3.41 (s, 3H, -S02CH3) ; 6.83 (m, 2H, CH) ; 7.17 (m, 1H, CH) ; 7.84 (m, 1H, CH). RMN 13C (DMSO-d6) : ô 42.5 (CH3) ; 129.5, 135.6, 136.0, 139.9 (4*CH) ; 164.2 (Cq=N) ; 30 186.0 (Cq=O). Exemple 3: Synthèse du chlorhydrate de dicétone 1-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl}heptane-1,3-dione (Vd) --N(nBu)2 N(nBu)2 CIH CIH o OH La 4-hydroxyacétophénone (47.9 g, 0.35 mol, 1 eq) est solubilisée dans 220 mL de MEK. Du K2CO3 (53.5 g, 0.39 mmol, 1,1 eq) est additionné et la suspension est chauffée à reflux. Introduire lentement la 3-chloro-N,N-dibutylamine (82g, 0.40 mol, 1.15 eq.) puis maintenir le milieu réactionnel au reflux. Lorsque la réaction est complète, distiller la MEK. A 25°C, ajouter 200 mL d'eau et 200 mL de MTBE. Laisser décanter et soutirer les deux phases. La phase aqueuse est contre-extraite au MTBE puis les phases organiques rassemblées sont lavées avec 200 mL d'une solution aqueuse à 1% en acide acétique, puis 2 fois 200 mL d'une solution aqueuse de NaCl 5%. La phase organique est ensuite concentrée et le MTBE remplacée par 325 mL de NMP. De l'ethyle pentanoate (58.1 ml, 0.39 mol, 1,1 eq) est ajouté et le mélange est agité à 5°C. Du MeONa (57.5 g, 1.05 mol, 3 eq) est additionné par fractions puis le milieu réactionnel est maintenu à 20°C. En fin de réaction, l'hydrolyse est réalisée par coulée du milieu réactionnel sur une solution d'HCI à 37% (104.9 g, 1.05 mmol, 3 eq) à 5°C. Le milieu hydrolysé est alors dilué avec 150 mL d'eau puis extrait avec 3 fois 200 mL d'AcOEt. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec 2 fois 150 mL d'eau puis concentrés : l'AcOEt est remplacé par 300 mL de MCH. La suspension obtenue est filtrée, le gâteau est lavé au MCH puis séché sous vide à 40°C. 121.8 g de chlorhydrate de dicétone 1-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl}heptane-1,3-dione sont alors isolés sous forme d'une poudre crème. Rendement en chlorhydrate de dicétone 1-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl} heptane-1,3-dione isolé : 87 % en poids. Forme ènol : RMN 1H (400MHz, CDCI3) ô 0,94 (t, J=7,5Hz, 3H, CH3) ; 0,98 (t, J=7,5Hz, 2*3H, 2*CH3) ; 1,39 (sext, 2H, J=7,5Hz, -CH2-) ; 1,41 (sext, 2*2H, J=7,5Hz, 2*-CH2-) ; 1,66 (quint, 2H, J=7,5Hz, -CH2-) ; 1,81 (quint, 2*2H, J=7,5Hz, 2*-CH2-) ; 2,39 (t, 2H, J=7,5Hz, -CH2-CO-) ; 2,43 (quint, 2H, J=5Hz, -CH2-) ; 3.03 (m, 2*2H, 2*N-CH2-) ; 3.22 (m, 2H, N-CH2-) ; 4.15 (t, 2H, J=5Hz, 0-CH2-) ; 6,10 (s, 1H, =CH-) ; 6,91 (d, 2H, J=9Hz, 2*ArH) ; 7.86 (d, J=9Hz, 2*1 H, 2*ArH) ; 12.31 (s br, 2*1 H, OH et NH+) RMN 13C CD( C13) : ô 13.6 (2* CH3) ; 13.9 (CH3) ; 20.2 (2* CH2) ; 22.4 (CH2) ; 23.9 (CH2) ; 25.0 (2* CH2) ; 28.1 (CH2) ; 38.6 (CH2) ; 50.5 (N-CH2) ; 52.5 (2*N-CH2) ; 65.1 (0-CH2) ; 95.3 (CH) ; 114.3 (2*CH) ; 128.5 (Cq) ; 129.2 (2*CH) ; 161.5 (Cq) ; 184.1 (Cq-OH) ; 195.1 (C=0) Forme cétone : RMN 1H (400MHz, CDCI3) ô 0,88 (t, J=7,5Hz, 3H, CH3) ; 0,98 (t, J=7,5Hz, 2*3H, 2*CH3) ; 1,30 (sext, 2H, J=7,5Hz, -CH2-) ; 1,41 (sext, 2*2H, J=7,5Hz, 2*-CH2-) ; 1,57 (quint, 2H, J=7,5Hz, -CH2-) ; 1,81 (quint, 2*2H, J=7,5Hz, 2*-CH2-) ; 2,57 (t, 2H, J=7,5Hz, -CH2-CO-) ; 2,43 (quint, 2H, J=5Hz, -CH2-) ; 3.03 (m, 2*2H, 2*N-CH2-) ; 3.22 (m, 2H, N-CH2-) ; 4,02 (s, 1H, -CH2-) 4.17 (t, 2H, J=5Hz, 0-CH2-) ; 6,91 (d, 2H, J=9Hz, 2*ArH) ; 7.91 (d, J=9Hz, 2*1 H, 2*ArH) RMN 130 (DC1 C3) : ô 13.6 (2* CH3) ; 13.9 (CH3) ; 20.2 (2* CH z) ; 22.2 (CH z) ; 23.9 (CH z) ; 25.0 (2* CH2) ; 25.6 (CH2) ; 43.1 (CH2) ; 50.5 (N-CH 2) ; 52.5 (2*N-CH2) ; 54.0 (CH2) ; 65.3 (0-CH2) ; 114.4 (2*CH) ; 130.1 (Cq) ; 131.3 (2*CH) ; 162.5 (Cq) ; 192.4 (C=0) ; 204.8 (C=0) Exemple 4 (2E)-1-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl}-3-hydroxyhept-2-en-1-one ù trifluoroborane (IVd) La dicétone de l'Exemple 3 (23.5 g; 60 mmol; 1 eq) est mise en solution à 25°C dans le dichlorométhane (230 ml) puis BF3.Et2O (23.5 ml, 181 mmol, 3eq) est ajouté lentement. La solution rouge est agitée à 25°C jusqu'à disparition de la dicétone (17h) puis mise à sec par évaporation sous vide. Le solide rouge obtenu est repris à l'eau pour donner après filtration et lavages à l'eau puis séchage en étuve (40°C, 15 mbar), une poudre jaune orangée (Masse obtenue = 30 g). RMN 1H (400MHz, CDCI3 : ô 0,96 (t, J=7,5Hz, 3H, CH3) ; 0,99 (t, J=7,5Hz, 2*3H, 2*CH3) ; 1,43 (sext, 6H, J=7,5Hz, 3 *-CH2-) ; 1,74 (m, 6H, 3*-CH2-) ; 2,32 (m, 2H, -CH2-) ; 2,59 (t, 2H, J=7,5Hz, -CH2-CO-) ; 3.17 (m, 2*2H, 2*N-CH2-) ; 3.37 (m, 2H, N-CH2-) ; 4.19 (t, 2H, J=5.5Hz, 0-CH2-) ; 6,48 (s, 1H, =CH-) ; 6,97 (d, 2H, J=9Hz, 2*ArH) ; 7.51 (s br, 1H, NH+) ; 8.01 (d, J=9Hz, 2*1H, 2*ArH) ; 12.31 (s br, 2*1H, OH et NH+) RMN 130 C(Ç Ia : ô 13.5 (2* CH3) ; 13.7 (CH3) ; 19.8 (2* CH2) ; 22.3 (CH2) ; 24.0 (CH2) ; 25.4 (2* CH2) ; 28.2 (CH2) ; 37.7 (CH2) ; 51.7 (N-CH2) ; 53.7 (2*N-CH2) ; 65.2 (0-CH2) ; 95.9 (CH) ; 115.1 (2*CH) ; 124.2 (Cq) ; 131.7 (2*CH) ; 164.1 (Cq) ; 181.7 (Cq-O) ; 194.5 (C=0) Exemple 5: synthèse du (2E,2'E)-3,3'-(1,4-butanediyldiimino)bis(1-{4-[3-(dibutylamino)propoxy] phenyl}-2-hepten-1-one) (11'c) --N(nBu), -- N(nBu )2 Hl La base du chlorhydrate de dicétone de l'Exemple 3 (15 g ; 35.2 mmol ; 2 eq) est libérée dans du toluène (100 ml) et de l'eau (75 ml) avec de l'hydrogénocarbonate de sodium (3.69 g ; 44 mmol ; 2.5 eq). La phase aqueuse est extraite au toluène (40 ml) et les phases organiq »ues réunies sont lavées à l'eau (40 ml). De l'acide ptoluènesulfonique (0.45 g ; 2.6 mmol ; 0.15 eq) est ajouté à cette solution organique avant de charger la butylènediamine (1.55 g ; 17.6 mmol ; 1 eq). Le milieu est alors chauffé à reflux en éliminant l'eau formée à l'aide d'un Dean-Stark. Lorsque la réaction est terminée, un faible précipité est filtré et les jus toluèniques sont évaporés à sec. Le solide beige est obtenu (12.7 g) est agité dans l'acétonitrile (65 ml) puis filtré. Après lavage du gâteau à l'acétonitrile (10 ml) puis séchage en étuve pendant 48h , on isole 8.2 g de (2E, 2'E)-3, 3'-(1, 4-butanediyldiimino)bis(1-{4-[3-(dibutylamino) propoxy]phen yl}-2-hepten-1- one) pur. Rendement en (2E,2'E)-3,3'-(1,4-butanediyldiimino)bis(1-{4-[3-(dibutylamino)propoxy] phenyl}-2-hepten-1-one) isolé brut : 87 % en poids. Rendement en (2E,2'E)-3,3'-(1,4-butanediyldiimino)bis(1-{4-[3-(dibutylamino)propoxy] phenyl}-2-hepten-1-one) isolé après purification : 56 % en poids. RMN 1H (400MHz, CDCI3) ô 0,89 (t, J=7Hz, 12H, 4*CH3) ; 0,95 (t, J=7,5Hz, 2*3H, 2*CH3) ; 1,29 (sext, 6H, J=7Hz, 4*-CH2-) ; 1.41 (quint, 6H, J=7Hz, 4*-CH2-) ; 1.43 (sext, 4H, J=7.5Hz, 2*-CH2-) ; 1.59 (quint, 4H, J=7.5Hz, 2*-CH2-) ; 1,81 (m, 4H, 2*-CH2-) ; 1,91 (quint, 4H, J=6.5Hz, 2*-CH2-) ; 2,30 (t, 4H, J=8Hz, 2*-CH2-) ; 2.41 (t, 8H, J=7Hz, 4*N-CH2-) ; 2,58 (t, 4H, J=6,5Hz, 2*N-CH2-) ; 3.38 (m, 4H, 2*-CH2-) ; 4.04 (t, 4H, J=6.5Hz, 2*O- CH2-) ; 5.63 (s, 2H, 2*=CH-) ; 6,88 (d, 4H, J=9Hz, 4*ArH) ; 7.81 (d, J=9Hz, 4H, 4*ArH) ; 11.48 (t, 2H, J=5.5Hz, 2*NH) RMN 130 C( DC13) : ô 13.9 (2* CH3) ; 14.1 (4*CH3) ; 20.8 (4* Cam) ; 27.2 (2*CLI2) ; 27.7 (2*CLI2) ; 29.4 (4* Cam) ; 30.3 (2*CLI2) ; 32.3 (2*CLI2) ; 42.5 (2*CLI2) ; 50.6 (2*N-CH) ; 54.1 (4*N-CH) ; 66.4 (2*0-CLI2) ; 90.6 (2*CH) ; 113.9 (4*CH) ; 128.6 (4*CH) ;133.1 (2*Cq) ; 15 168.3 (2*Cq) ; 187.3 (2*C=0) Exemple 6: synthèse du (2E)-1-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]phényl}-3-(propan-2-ylamino) hept-2-én-1-one) (11'd) nBu N tBu 20 La t-butylamine (12.9 g, 180 mmol, 5.5 eq) est coulée à 25°C sur une solution de complexe de bore de l'Exemple 4 (15 g, 33 mmol, 1.0 eq) dans l'acétonitrile (100 ml). Un précipité se forme progressivement donnant une suspension rouge qu'il faut agiter pendant 20 h à 25°C. Le précipité de t-butylamine complexée est filtré et les jus sont évaporés à sec pour donner un sirop rouge opaque. Après reprise avec du 25 dichlorométhane (100 ml) puis lavages à l'eau (5 x 50 ml), la solution est évaporée de nouveau et une huile rouge est obtenue (13.9 g). Rendement en (2E)-1-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]phényl}-3-(propan-2- ylamino)hept-2-én-1-one) isolé brut: 95,2% en poids. Une purification par chromatographie préparative sur gel de silice de 4,5 g de brut avec pour solvant d'élution :Toluène (95) /Méthanol (5), permet d'isoler 2,8 g d'ènaminone de pureté satisfaisante (titre RMN > 90%). Rendement en (2E)-1-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]phényl}-3-(propan-2- ylamino)hept-2-én-1-one) isolé après purification: 59% en poids. RMN 1H (400MHz, CDCI3) ô 0,95 (t, J=7,5Hz, 6H, 2*CH3) ; 0,97 (t, J=7,5Hz, 3H, CH3) ; 1,37 (sext, 4H, J=7,5Hz, 2 *-CH2-) ; 1.45 (m, 2H, -CH2-) ; 1.46 (s, 9H, 3*CH3) ; 1,64 (m, 4H, 2*-CH2-) ; 1,65 (m, 2H, -CH2-) ; 2,17 (m, 2H, -CH2-) ; 2.45 (t, 2H, J=8Hz, -CH2-) ; 2.95 (m, 4H, 2*N-CH2-) ; 3.15 (m, 2H, N-CH2-) ; 4.09 (t, 2H, J=5.5Hz, 0-CH2-) ; 5.58 (s, 1H, =CH-) ; 6,86 (d, 2H, J=9Hz, 2*ArH) ; 7.80 (d, J=9Hz, 2H, 2*ArH) ; 11.98 (s, 1H, NH) RMN 130 C( DC13) : ô 13.7 (2* CH3) ; 13.9 (CH3) ; 20.1 (2* CH2) ; 23.0 (CH2) ; 24.8 (CH2) ; 26.3 (2* CH2) ; 31.3 (3* CH3) ; 31.9 (CH2) ; 32.7 (CH2) ; 51.3 (N-CH2) ; 52.6 (Cq) ; 53.7 (2*N-CH2) ; 65.0 (0-CH2) ; 91.3 (CH) ; 113.8 (2*CH) ; 128.6 (2*CH) ; 134.1 (Cq) ; 160.1 (Cq) ; 170.0 (N-Cq=) ; 186.0 (C=0) Exemple 7: synthèse de la N-(2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-1- benzofuran-5-yl)methanesulfonamide et du chlorhydrate de N-(2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino) propoxy] benzoyl}-1-benzofuran-5-yl)methanesulfonamide (D) Le dimère de l'Exemple 5 (4 g ; 4.8 mmol ; 0.5 eq) est mis en solution dans l'acide acétique glacial (28 ml). La quinoneimine de l'exemple 2 (1.78 g ; 9.6 mmol ; 1 eq) est chargée sur le milieu à 20°C. La réaction est immédiate et la Dronédarone base est obtenue. Après avoir évaporé l'acide acétique, le milieu réactionnel est repris dans le dichlorométhane (50 ml) .11 est lavé avec une solution d'hydrogénocarbonate de potassium à 10% p/p (25 ml).puis avec HCI dilué (3x25 ml). Le DCM est évaporé et le brut obtenu est purifié par cristallisation à 40 °C dans l'isopropanol (15 ml). La Dronédarone (D) sous forme de chlorhydrate, est obtenue sous forme d'une poudre blanche (2,64 g). Rendement isolé en dronédarone sous forme de sel de chlorhydrate : 47% en poids. Exemple 8: synthèse de la N-(2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-1- benzofuran-5-yl)methanesulfonamide et du chlorhydrate de N-(2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy] benzoyl}-1-benzofuran-5-yl)methanesulfonamide (D) L'ènaminone de l'Exemple 6 (2.3 g, 5.2 mmol, 1 eq) est mise en solution dans l'acide acétique glacial (11.5 ml). La quinoneimine de l'Exemple 2 (0.96 g, 5.2 mmol, 1 eq) est chargée sur le milieu à 20°C. La réaction est immédiate. Après avoir évaporé l'acide acétique, le milieu réactionnel est repris dans le dichlorométhane (50 ml). La phase organique est lavée avec une solution d'hydrogénocarbonate de potassium (25 ml, 10% p/p) puis lavé avec de l'HCI dilué (3 x 25 ml). Après évaporation du solvant, le brut obtenu est purifié par cristallisation dans l'isopropanol (9,5 ml) après ajout à 50°C d'HCI 35%.(43 mg, 4,2 mmol). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche(Masse obtenue = 2,2 g). Rendement isolé en dronédarone sous forme de sel de chlorhydrate : 73% en poids. RMN 1H (400MHz, CDCI3): b 0,87 (t, J=7,5Hz, 3H, CH3) ; 0,93 (t, J=7,5Hz, 6H, 2*CH3) ; 1,30-1,41 (m, 6H, 3*-CLI2-) ; 1,68-1,79 (m, 6H, 3*-CH2-) ; 2,37-2,40 (m, 2H, -O-CH2) ; 2,87 (s, 3H, CH3-S-) ; 2,90 (t, J=7,5Hz, 2H, -CH2-) ; 3,04 (m, 4H, 2* Ci-NH+) ; 3,24 (m, 2H, NH+-Ci-) ; 4,17 (t, J=6Hz, 2H, -CH2-O) ; 6.88 (d, J=9 Hz, 2H, 2*ArH) ; 7,22 (d, J=2,5Hz, 1H, ArH) ; 7,33 (dd, J=9Hz et 2,5Hz, 1H, ArH) ; 7,37 (d, J=9Hz, 1 H, ArH) ; 7,74 (d, J=9Hz, 2H, 2*ArH) ; 8.24 (s, 1 H, NH+) RMN 13C (DMSO-d6): ô 13.5 et 13.7 (3* CH3) ; 20.1 (2* Cam) ; 22.3 (C~) ; 23.7 (C~) ; 25.0 (2* Cam) ; 27.9 (C~) ; 30.1 (C~) ; 38.7 (SO2-CH3) ; 50.3 (N-CLI2) ; 52.4 (2*N-CH) ; 65.0 (0-C~) ; 111.5 (CH) ; 114.4 (2*CH) ; 115.6 (CH) ; 116.7 (Cq) ; 120.0 (CH) ; 127.8 (Cq) ; 131.6 (2*CH) ; 132.1 (Cq) ; 133.2 (Cq) ; 151.5 (Cq) ; 161.9 (Cq) ; 166.3 (Cq) ; 190.0 (C=0) Exemple 9 : synthèse du chlorhydrate de (2E)-1-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]phényl}-3-25 [(4-méthoxyphén yl)amino]-2-heptén-1-one (11'a) _ùN(nBu)2 HCI CH3O 0.5 g de la dicétone de l'exemple 3 est chargé dans un réacteur avec 5 ml de ,O toluène et 160 mg de p-anisidine. Ce mélange est chauffé de manière à éliminer l'eau par distillation azéotropique à l'aide d'un Dean-Stark. Lorsque la réaction est complète, le milieu réactionnel est concentré, refroidit à 20°C et évaporé à sec. Le solide obtenu est repris avec de l'éther puis filtré. Après séchage à l'étuve à vide, 380 mg de produit sont récupérés sous forme d'une poudre crème. Rendement en chlorhydrate de (2E)-1-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]phényl}-3-[(4-méthoxyphényl)amino] -2-heptén-1-one isolé : 56 % en poids. RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) : ô 0,78 (t, J=7,5Hz, 3H, CH3) ; 0,91 (t, J=7,5Hz, 6H, 2*CH3) ; 1,23 (sext, 2H, J=7,5Hz, -CH2-) ; 1.32 (sext, 4H, J=7,5Hz, 2*-CH2-) ; 1.43 (quint, 2H, J=7,5Hz, -CH2-) ; 1,64 (m, 4H, 2*-CH2-) ; 2,15 (m, 2H, -CH2-) ; 2.37 (m, 2H, -CH2-) ; 3.01 (m, 4H, 2*N-CH2-) ; 3.17 (m, 2H, N-CH2-) ; 3.77 (s, 3H, O-CH3) ; 4.14 (t, 2H, J=6Hz, O-CH2-) ; 5.98 (s, 1H, =CH-) ; 6,98 (d, 2H, J=9Hz, 2*ArH) ; 7.00 (d, 2H, J=9Hz, 2*ArH) ; 7.19 (d, 2H, J=9Hz, 2*ArH) ; 7.90 (d, J=9Hz, 2H, 2*ArH) ; 10.55 (s br, 1H, NH+) ; 12.91 (s, 1H, NH) RMN 13C (DMSO-d6) : ô 13.4 (CH3) ; 13.5 (2*CH3) ; 19.4 (2*CH2) ; 21.7 (CH2) ; 29.5 (CH2) ; 31.1 (CH2) ; 51.7 (2*N-CH2) ; 64.9 (0-CH2) ; 91.3 (CH) ; 114.0 (2*CH) ; 114.4 (2*CH) ; 126.4 (2*CH) ; 128.7 (2*CH) ; 130.7 (Cq) ; 132.3 (Cq) ; 157.3 (Cq) ; 160.4 (Cq) ; 166.5 (N- Cq=) ; 186.1 (C=0)