FR 2952375 A1 20110513 FR 0905409 A 20091110 Polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles substitués par estérification par un dérivé d'alcool hydrophobe [0001] La présente invention concerne de nouveaux polymères biocompatibles à base de polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles pouvant être utiles, notamment pour l'administration de principe(s) actif(s) (PA) aux hommes ou aux animaux dans un but thérapeutique et/ou prophylactique. [0002] Les dextranes et les pullulanes anioniques comportant des groupes fonctionnels carboxyles présentent du fait de leur structure et de leur biocompatibilité un intérêt particulier en pharmacie et plus particulièrement dans le domaine de la stabilisation de principes actifs protéiques par la formation de complexes. [0003] Les alcools hydrophobes présentent un intérêt dans la formulation de principes actifs pharmaceutiques, notamment, en raison de leur caractère hydrophobe permettant de moduler l'hydrophobicité des polymères sur lesquels ils peuvent être greffés et de leur biocompatibilité. [0004] Leur biocompatibilité est excellente dans la mesure où ils jouent un rôle dans de nombreux processus biochimiques et sont présents sous forme estérifiée dans la plupart des tissus. [0005] Cependant, aucun dérivé de dextrane ou de pullulane anionique partiellement esterifié n'a été décrit à ce jour. En effet, il est connu de l'homme de l'art qu'il est difficile de greffer un alcool sur un polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles puisqu'il est difficile d'être sélectif entre les fonctions hydroxyles du polysaccharide et la fonction hydroxyle de l'alcool hydrophobe. Au moment du greffage, les alcools du polymère peuvent entrer en compétition avec l'alcool du greffon si l'on ne souhaite pas avoir recours à des techniques de protection déprotection des alcools du polymère et cette réaction secondaire conduit à la réticulation des chaînes de polymère comme cela est décrit dans Zhang, R. et al., Biomaterials 2005, 26, 4677. [0006] La difficulté du greffage d'alcools hydrophobes sur des dextranes porteurs de fonctions carboxylates a été notamment contournée en greffant des acides hydrophobes directement sur les fonctions hydroxyles du dextrane. Cela a été réalisé avec des dérivés activés d'acides gras, tels que des anhydrides (Novak LJ, Tyree JT (1960) US Patent 2954372), des chlorures d'acides, des N-acyl urées (Nichifor, Marieta et al., Eur. Polym. J. 1999, 35, 2125-2129), etc. Ces méthodes n'ont été mises en oeuvre qu'avec des polysaccharides neutres puisqu'elles ne sont pas compatibles avec la présence de fonctions carboxylates sur le polysaccharide. [0007] D'autres chercheurs ont employé des polysaccharides non anioniques afin de pouvoir greffer des alcools hydrophobes. Akiyoshi et al., par exemple, ont converti le cholestérol, nucléophile, en un dérivé électrophile (Biomacromolecules 2007, 8, 2366-2373). Ce dérivé électrophile du cholestérol a pu être greffé sur les fonctions alcools du pullulane ou du mannane, polysaccharides neutres. Cette stratégie ne peut également pas être mise en oeuvre avec des polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles. [0008] Une revue récente des polymères fonctionnels à base de dextrane (Heinze, T. et al., Adv. Polym. Sci. 2006, 205, 199-291.) fait état de modifications par des acides hydrophobes entre autres mais ne fait pas état de dextrane fonctionnalisé par des alcools hydrophobes. [0009] Dans la demande FR0805506, la demanderesse a apporté une première solution au problème ci-dessus cité en greffant des alcools hydrophobes d'intérêt par l'intermédiaire d'un bras de couplage comportant une fonction amine susceptible de former une liaison amide avec une fonction carboxyle du polysaccharide. Cette solution si elle permet d'atteindre des composés d'intérêt comporte l'inconvénient d'introduire une fonction amide supplémentaire dans le polysaccharide qui peut influencer la formation et la stabilité de complexes polysaccharide/principe actif. [00010] S'agissant des polysaccharides naturellement porteurs de fonctions carboxylates, Della Valle et al. ont développé une méthode de synthèse pour obtenir des esters de l'acide hyaluronique (Della Valle, F. et al., 1990 US 4,965,353). Ce polysaccharide est naturellement porteur de fonctions carboxylates et est constitué de liaisons glycosidiques de type (1,4). Mais, la méthode décrite emploie des dérivés halogénés qui présentent des risques de toxicité et ne sont donc pas d'une mise en oeuvre sûre pour le développement d'un produit pharmaceutique. [00011] Dellacherie et al. ont employé la méthode développée par della Valle pour obtenir des esters de polysaccharides, soit d'alginates (Babak, V.G. et al., J. Colloid Interface Sci. 2000, 225, 505-510), de hyaluronates (Pelletier, S. et al., Carbohydr. Polym. 2000, 43, 343-349.) ou de galacturonanes (Dellacherie, E. et al., Langmuir 2001, 17, 1384-1391.) en employant des alpha halogénures d'alkyle, bromododécane et bromooctadécane. Dans ces cas, il s'agit également de polysaccharides naturellement porteurs de fonctions carboxylates et constitués de liaisons glycosidiques de type (1,4). A nouveau, des dérivés halogénés sont employés. [00012] La présente invention concerne de nouveaux dérivés de polysaccharides amphiphiles comportant des groupes fonctionnels carboxyles en partie substitués par au moins un dérivé d'alcool hydrophobe. Ces nouveaux dérivés de polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles ont une bonne biocompatibilité et leur hydrophobicité est facilement modulable sans altérer la biocompatibilité ni leur stabilité. [00013] Elle concerne également une méthode de synthèse permettant de résoudre les problèmes de synthèse supra cités en employant des dérivés tosylés d'alcool hydrophobes. Cette méthode a permis d'obtenir des polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles en partie substitués par des alcools hydrophobes. [00014] L'invention concerne donc des polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles, ledit polysaccharide étant choisi dans le groupe des polysaccharides synthétiques obtenus à partir de polysaccharides neutres, sur lesquels au moins 15 groupes fonctionnels carboxyles pour 100 unités saccharidiques ont été greffées, dont un au moins desdits groupes est substitué par un dérivé d'alcool hydrophobe, noté Ah : • ledit alcool hydrophobe (Ah) étant greffé ou lié au polysaccharide anionique par une fonction F ladite fonction F résultant du couplage entre la fonction carboxylate du polysaccharide anionique et fonction hydroxyle de l'alcool hydrophobe, les fonctions carboxyles du polysaccharide anionique non substituées étant sous forme de carboxylate de cation, alcalin de préférence comme Na' ou Kt - F étant une fonction ester, 35 • Ah étant un reste d'un alcool hydrophobe, • ledit polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles étant amphiphile à pH neutre. [00015] Selon l'invention, le polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles en partie substitués par des alcools hydrophobes est choisi parmi les polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles de formule générale I : n Formule I - dans laquelle, n représente la fraction molaire des fonctions carboxyles du polysaccharide substituées par F-Ah et est compris entre 0,01 et 0, 7, - F et Ah répondant aux définitions données ci-dessus, et lorsque la fonction carboxyle du polysaccharide n'est pas substituée par F-Ah, alors le ou les groupes fonctionnels carboxyles du polysaccharide sont des carboxylates de cation, alcalin de préférence comme Na' ou K+. [00016] Dans un mode de réalisation, les polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles sont des polysaccharides synthétiques obtenus à partir de polysaccharides neutres, sur lesquels au moins 15 groupes fonctionnels carboxyles pour 100 unités saccharidiques ont été greffées, de formule générale II. Polysaccharide Q Polysaccharide + carboxyle - les polysaccharides naturels étant choisis dans le groupe des polysaccharides constitués en partie de monomères glycosidiques liés par des liaisons glycosidiques de type (1,6), - L étant une liaison résultant du couplage entre le bras de 5 liaison Q et une fonction -OH du polysaccharide et étant soit une fonction ester, thionoester, carbonate, carbamate ou éther, - i représente la fraction molaire des substituants L-Q par unité saccharidique du polysaccharide - Q étant une chaîne comprenant entre 1 et 18 carbones, 10 éventuellement branchée et/ou insaturée comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, et comportant au moins un groupe fonctionnel carboxyle, - COZH. [00017] Dans un mode de réalisation, n est compris entre 0,05 et 0,5. [00018] Dans un mode de réalisation le polysaccharide est constitué en 15 partie de monomères glycosidiques liés par des liaisons glycosidiques de type (1,6). [00019] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide constitué en partie de monomères glycosidiques liés par des liaisons glycosidiques de type (1,6) est le dextrane. 20 [00020] Dans un mode de réalisation le polysaccharide est constitué en partie de monomères glycosidiques liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4). Dans un mode de réalisation, le polysaccharide constitué en partie de monomères glycosidiques liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4) est un pullulane. 25 [00021] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide selon l'invention est caractérisé en ce que le groupe Q est choisi dans les groupes suivants : L L OH OH OH 30 [00022] Dans un mode de réalisation, i est compris entre 0,1 et 2. [00023] Dans un mode de réalisation, i est compris entre 0,2 et 1,5. [00024] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools gras. [00025] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools constitués d'une chaîne alkyle insaturée ou saturée, ramifiée ou 5 non ramifiée, comprenant de 4 à 18 carbones. [00026] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools constitués d'une chaîne alkyle insaturée ou saturée, ramifiée ou non ramifiée, comprenant de 6 à 18 carbones. [00027] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi 10 les alcools constitués d'une chaîne alkyle insaturée ou saturée, ramifiée ou non ramifiée, comprenant de 8 à 16 carbones. [00028] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est l'octanol. [00029] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est le 2-éthylbutanol. 15 [00030] Dans un mode de réalisation, l'alcool gras est choisi parmi le myristyl, le cétyl, le stéaryl, le cétéaryl, le butyl, l'oléyl, la lanoline. [00031] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les dérivés du cholestérol. [00032] Dans un mode de réalisation, le dérivé du cholestérol est le 20 cholestérol. [00033] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les dérivés du menthol. [00034] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est le menthol sous sa forme racémique. 25 [00035] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est l'isomère D du menthol. [00036] Dans du menthol. [00037] Dans 30 les tocophérols. [00038] Dans [00039] Dans de l'alpha tocophérol. [00040] Dans un mode de réalisation, le tocophérol est l'isomère D de 35 l'alpha tocophérol. un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est l'isomère L un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi un mode de réalisation, le tocophérol est l'alpha tocophérol. un mode de réalisation, l'alpha tocophérol est le racémique [00041] Dans un mode de réalisation, le tocophérol est l'isomère L de l'alpha tocophérol. [00042] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools porteurs de groupe aryle. [00043] Dans un mode de réalisation, l'alcool porteur de groupe aryle est choisi parmi l'alcool benzylique, l'alcool phenéthylique. [00044] Le polysaccharide peut avoir un degré de polymérisation m compris entre 10 et 10000. [00045] Dans un mode de réalisation, il a un degré de polymérisation m 10 compris entre 10 et 1000. [00046] Dans un autre mode de réalisation, il a un degré de polymérisation m compris entre 10 et 500. [00047] L'invention concerne également la synthèse des polysaccharides 15 comportant des groupes fonctionnels carboxyles en partie substitués selon l'invention. [00048] Ladite synthèse comprend une étape d'obtention d'un intermédiaire Ah-OTs et une étape de greffage de cet intermédiaire tosylé sur une fonction carboxyle d'un polysaccharide, Ah répondant aux 20 définitions données ci-dessus. [00049] Dans un mode de réalisation une étape de fonctionnalisation du polysaccharide par au moins 15 groupes fonctionnels carboxyles pour 100 unités saccharidiques est effectuée par greffage de composés de formule Q-L', L' étant une fonction anhydride, halogénure, acide carboxylique, 25 thioacide ou isocyanate sur au moins 15 fonctions alcool pour 100 unités saccharidiques du polysaccharide, Q et L répondant aux définitions données ci-dessus . [00050] Dans un mode de réalisation, l'intermédiaire tosylé de formule Ah-OTs est obtenu par réaction de l'alcool hydrophobe Ah avec un dérivé 30 de tosyle selon la procédure décrite par Morita et al. (Morita, J.-I. et al., Green Chem. 2005, 7, 711). [00051] De préférence, l'étape de greffage de l'intermédiaire tosylé sur une fonction acide du polysaccharide est réalisée en milieu organique. [00052] L'invention concerne également l'utilisation des polysaccharides 35 fonctionnalisés selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques telles que décrites précédemment. [00053] L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant l'un des polysaccharides selon l'invention tel que décrit précédemment et au moins un principe actif. [00054] L'invention concerne également une composition pharmaceutique selon l'invention telle que décrite précédemment caractérisée en ce que le principe actif est choisi dans le groupe constitué par les protéines, les glycoprotéines, les peptides et les molécules thérapeutiques nonpeptidiques. [00055] On entend par principe actif un produit sous forme d'entité chimique unique ou sous forme d'une combinaison ayant une activité physiologique. Ledit principe actif peut être exogène c'est à dire qu'il est apporté par la composition selon l'invention. Il peut également être endogène, par exemple les facteurs de croissance qui vont être sécrétés dans une plaie pendant la première phase de cicatrisation et qui pourront être retenus sur ladite plaie par la composition selon l'invention. [00056] Selon les pathologies visées elle est destinée à un traitement local ou systémique. [00057] Dans le cas des libérations locale et systémique, les modes d'administration envisagés sont par voie intraveineuse, sous-cutanée, intradermique, transdermique, intramusculaire, orale, nasale, vaginale, oculaire, buccale, pulmonaire etc. [00058] Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont soit sous forme liquide, en solution aqueuse, soit sous forme de poudre, d'implant ou de film. Elles comportent en outre les excipients pharmaceutiques classiques bien connus de l'homme de l'art. [00059] En fonction des pathologies et des modes d'administration les compositions pharmaceutiques pourront avantageusement comporter, en outre, des excipients permettant de les formuler sous forme de gel, d'éponge, de solution injectable, de solution buvable, de lyoc etc. [00060] L'invention concerne également une composition pharmaceutique selon l'invention telle que décrite précédemment, caractérisée en ce qu'elle est administrable sous forme de stent, de film ou « coating » de biomatériaux implantables, d'implant. Exemple 1 : Synthèse de dextraneméthylcarboxylate d'octyle Le 1-octyle p-toluènesulfonate est obtenu selon le procédé décrit dans la publication (Morita, J.-I. et al., Green Chem. 2005, 7, 711). [00061] 32 g (soit 0,59 mol de fonctions hydroxyles) de dextrane de masse molaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol (Bachem) sont solubilisés dans de l'eau à 230 g/L. A cette solution sont ajoutés 60 mL de NaOH 10 N (0,59 mol NaOH). Le mélange est porté à 35°C puis 92 g (0.79 mol) de chloroacétate de sodium sont ajoutés. La température du milieu réactionnel est portée à 60°C à 0,5°C/min puis maintenue à 60°C pendant 100 minutes. Le milieu réactionnel est dilué avec 800 mL d'eau, neutralisé à l'acide acétique et purifié par ultrafiltration sur membrane PES de 5 kD contre 6 volumes d'eau. La solution finale est dosée par extrait sec pour déterminer la concentration en polymère ; puis dosée par dosage acide/base dans de l'eau/acétone 50 / 50 (V/V) pour déterminer le degré de substitution en méthylcarboxylates. [00062] D'après l'extrait sec : [polymère] = 47,8 mg/g [00063] D'après le dosage acide/base : le degré de substitution des fonctions hydroxyles par des fonctions méthylcarboxylates est de 1,09 par 20 motif saccharidique. [00064] La solution de dextraneméthylcarboxylate de sodium est passée sur une résine Purolite (anionique) pour obtenir une solution aqueuse de dextraneméthylcarboxylique acide dont le pH est monté à 7,1 par ajout d'une solution aqueuse (40%) d'hydroxyde de tétrabutylammonium 25 (Sigma) puis la solution est ensuite lyophilisée pendant 18 heures. [00065] 20 g de dextraneméthylcarboxylate de tétrabutylammonium (45 mmol fonctions méthylcarboxylates) sont solubilisés dans le DMF à 120 g/L puis chauffés à 40°C. Une solution de 2,37 g de 1-octyle ptoluènesulfonate (8.3 mmol) dans 12 mL de DMF est alors ajoutée à la 30 solution de polymère. Le milieu est ensuite maintenu à 40°C pendant 5 heures. La solution est ultrafiltrée sur membrane PES 10 kD contre 15 volumes de solution NaCl 0.9% puis 5 volumes d'eau. La concentration de la solution de polymère est déterminée par extrait sec. Une fraction de solution est lyophilisée et analysée par RMN 1H dans D2O pour déterminer 35 le taux de fonctions acides converties en ester de 1-octanol. [00066] D'après l'extrait sec : [polymère modifié] = 20,2 mg/g [00067] D'après la RMN 1H : la fraction molaire des acides modifiés par le 1-octanol par unité saccharidique est de 0,17. Exemple 2 : Stabilisation d'un anticorps polyclonal humain vis-à-vis du stress mécanique. [00068] Un essai de stabilisation d'un anticorps polyclonal humain vis-à-vis du stress mécanique a été développé afin de mettre en évidence le pouvoir stabilisant des polysaccharides de l'invention. Une solution aqueuse (375 pL) de polymère (1,33 mmol/L) est diluée avec 75 pL de chlorure de sodium (1,5 M, Riedel-de-Haén). 375 pL d'une solution d'anticorps polyclonal humain (80 g/L soit 0,53 mmol/L) est alors ajoutée à la solution de polymère pour générer une solution finale à 40 mg/mL en anticorps pour un ratio molaire polymère/anticorps de 2. [00069] Le polymère, polymère 1, selon l'invention est mis en oeuvre dans ce test. A titre comparatif, un polymère décrit dans la demande de brevet FR0805506 est également mis en oeuvre dans ce test, le dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par le glycinate de 1-octanol, polymère 2. [00070] Le test consiste à agiter par retournement à 30 rpm les formulations placées dans des tubes à hémolyse en verre de 6 mL. [00071] Après 18 h de retournement, l'aspect visuel de la solution est noté et la densité optique de l'échantillon à 450 nm mesurée. [00072] Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant. Solution Agrégation visuelle à 18h DO à 450 nm à 18h Anticorps seul Limitée 0,38 Polymère 1 Aucune 0,26 Polymère 2 Forte 1,58 Contre-exemple [00073] Ce test permet de mettre en évidence l'amélioration de la stabilité d'un anticorps polyclonal humain en solution par le polymère selon l'invention dans un test de stress mécanique. En revanche, le dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par le glycinate de 1-octanol stimule cette agrégation. REVENDICATIONS1. Polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles, ledit polysaccharide étant choisi dans le groupe des polysaccharides synthétiques obtenus à partir de polysaccharides neutres, sur lesquels au moins 15 groupes fonctionnels carboxyles pour 100 unités saccharidiques ont été greffés, dont un au moins desdits groupes fonctionnels carboxyles est substitué par un dérivé d'alcool hydrophobe, noté Ah : ledit alcool hydrophobe (Ah) étant greffé ou lié au polysaccharide anionique par une fonction F ladite fonction F résultant du couplage entre la fonction carboxylate du polysaccharide anionique et fonction hydroxyle de l'alcool hydrophobe, les fonctions carboxyles du polysaccharide anionique non substituées étant sous forme de carboxylate de cation, alcalin de préférence comme Na+ ou K+. - F étant une fonction ester, • Ah étant un reste d'un alcool hydrophobe, • ledit polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles 20 étant amphiphile à pH neutre. 2. Polysaccharide selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les polysaccharides de formule générale I : Polysaccharide + carboxyle 1 F Ah 25 n Formule I - dans laquelle, n représente la fraction molaire des fonctions carboxyles du polysaccharide substituées par F-Ah et est compris entre 30 0,01 et 0,7,- F et Ah répondant aux définitions données ci-dessus, et lorsque la fonction carboxyle du polysaccharide n'est pas substituée par F-Ah, alors le ou les groupes fonctionnels carboxyles du polysaccharide sont des carboxylates de cation, alcalin de préférence comme Na' ou K. 3 Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les polysaccharides synthétiques obtenus à partir de polysaccharides neutres, sur lesquels au moins 15 groupes fonctionnels carboxyles pour 100 unités saccharidiques ont été greffés, sont choisis parmi les polysaccharides de formule générale II. Polysaccharide II - les polysaccharides naturels étant choisis dans le groupe des polysaccharides constitués en partie de monomères glycosidiques liés par des liaisons glycosidiques de type (1,6), - L étant une liaison résultant du couplage entre le bras de liaison Q et une fonction -OH du polysaccharide et étant soit une fonction ester, 20 thionoester, carbonate, carbamate ou éther, - i représente la fraction molaire des substituants L-Q par unité saccharidique du polysaccharide - Q étant une chaîne comprenant entre 1 et 18 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels 25 que O, N ou/et S, et comportant au moins un groupe fonctionnel carboxyle, - CO2H. 4. Polysaccharide selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le polysaccharide est constitué en majorité de 30 monomères glycosidiques liés par des liaisons glycosidiques de type (1,6). 5. Polysaccharide selon la revendication 4, caractérisé en ce que le polysaccharide constitué en majorité de monomères glycosidiques liés par des liaisons glycosidiques de type (1,6) est le dextrane. 6. Polysaccharide selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le polysaccharide est constitué en majorité de monomères glycosidiques liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4). 7. Polysaccharide selon la revendication 6, caractérisé en 10 ce que le polysaccharide constitué en majorité de monomères glycosidiques liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4) est le pullulane. 8. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 3 à 7, caractérisé en ce que le groupe Q est choisi dans les 15 groupes suivants : L OH OH OH L 20 9. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools gras. 10. Polysaccharide selon l'une quelconque des 25 revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools constitués d'une chaîne alkyle insaturée ou saturée comprenant de 4 à 18 carbones. 11. Polysaccharide selon l'une quelconque des 30 revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'alcool gras est choisi parmi le myristyl, le cétyl, le stéaryl, le cétéaryl, le butyl, l'oléyl, la lanoline. 12. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'alcool hydrophobe est le cholestérol. 13. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'alcool hydrophobe est le menthol. 14. Polysaccharide selon l'une quelconque des 10 revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'alcool hydrophobe est choisi parmi les tocophérols, de préférence l'alpha-tocophérol. 15. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'alcool hydrophobe est choisi 15 parmi les alcools porteurs de groupe aryle. 16. Polysaccharide selon la revendication 15, caractérisé en ce que l'alcool porteur de groupe aryle est choisi parmi l'alcool benzylique, l'alcool phenéthylique. 20 17. Utilisation d'un polysaccharide fonctionnalisés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour la préparation de compositions pharmaceutiques. 25 18. Composition pharmaceutique comprenant un polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 16 et au moins un principe actif. 19. Composition pharmaceutique selon la revendication 18, 30 caractérisée en ce qu'elle est administrable par voie orale, nasale, vaginale, buccale. 20. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 18 ou 19, caractérisée en ce que le principe actif est choisi 35 dans le groupe constitué par les protéines, les glycoprotéines, les peptides et les molécules thérapeutiques non-peptidiques.