FR 2943543 A1 20101001 FR 0901578 A 20090331 -1- La présente invention concerne un procédé de préparation de compositions pharmaceutiques comprenant un ou plusieurs principes actifs sous la forme de particules fines. Plus part.tculièrement, la présente invention a pour objet un procédé de production de compositions pharmaceutiques solides comprenant des particules microniques ou submicroniques de principe actif, de préférence des particules cristallines, dispersées à la surface et/ou au sein de poudres d'excipients pharmaceutiques. ETAT DE L'ART ANTERIEUR De nombreuses substances actives, notamment d'intérêt pharmaceutique Humain ou vétérinaire, présentent une très faible solubilité dans l'eau et les liquides biologiques aqueux. Cette caractéristique induit une biodisponibilité très faible et souvent fortement variable. La très faible solubilité de ces principes actifs constitue un obstacle majeur à leur évaluation préclinique puis clinique, et bien entendu à leur utilisation à des fins thérapeutiques. De nombreuses substances actives ne peuvent ainsi pas être administrées efficacement à l'aide des formes pharmaceutiques usuelles par voie orale, voie d'administration la plus courante pour laquelle l'absorption du principe actif exige en premier lieu la dissolution de la dose thérapeutique dans les fluides gastro-intestinaux, ou encore par d'autres voies d'administration comme la voie intraveineuse pour laquelle on utilise de manière courante des solutions du principe actif dans des véhicules aqueux. Des techniques variées ont été étudiées pour produire des formes pharmaceutiques permettant d'administrer des SPX002-FR-23_Texte déposé_ - 2 - principes actifs peu solubles. On peut citer par exemple les techniques de formulation consistant à produire des solutions micellaires, des dispersions solides dans lesquelles la substance active est dispersée au sein d'une matrice hydrosoluble, des complexes d'association entre la substance active et des cyclodextrines, des formulations lipidiques comme des systèmes auto-émulsionnants, des nanoparticules de lipides solides, des nanocapsules lipidiques et des liposomes. Bien qu'utilisées pour quelques formes pharmaceutiques commerciales, ces techniques de formulation sont souvent complexes, mettent en œuvre de multiples étapes de fabrication, utilisent le plus souvent des solvants organiques ou des excipients pouvant poser des problèmes de toxicité et peuvent nécessiter le recours à des conditions opératoires sévères (température, cisaillement) pouvant avoir un effet délétère sur la stabilité chimique ou physique du principe actif. A coté de ces techniques de formulation, une approche souvent efficace consiste à réduire la taille des particules de substance active afin d'augmenter la vitesse de dissolution dans les fluides biologiques. De nombreuses formes pharmaceutiques commerciales contiennent des particules microniques de principe actif, c'est-à-dire des particules de quelques micromètres obtenues par exemple par des procédés de broyage à sec comme le broyage à jet d'air. Comme présenté dans une récente revue de F. Kesisoglou et al. (� Nanosizing - Oral formulation development and biopharmaceutical evaluation �, publiée dans Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 59, pp. 631-644, 2007), la production de nanoparticules de substances actives, aussi dénommées particules submicroniques, est un domaine qui connaît un fort et récent développement, notamment parce qu'il a été démontré que la réduction de la taille de particules de principe actif à quelques centaines de SPXO02-FR-23_Texte déposé_ nanomètres peut permettre d'augmenter la vitesse de dissolution avec des gains bien plus élevés que ceux obtenus avec des particules micronisées de quelques micromètres en raison de l'effet de la forte augmentation de surface spécifique comme décrit par l'équation de Nernst-Brunner/Troyes-Whitney, mais aussi en raison d'une augmentation théorique de la solubilité à saturation pour des tailles de quelques dizaines ou centaines de nanomètres comme décrit par l'équation de Freundlich et Ostwald. Les procédés d'obtention de nanoparticules de substances act=_ves utilisés pour produire des formes pharmaceutiques commerciales sont des procédés en voie humide d'homogénéisation haute-pression ou de nanobroyage à l'aide d'un broyeur à billes agitées. On connaît l'utilisation de ces techniques pour la production de deux médicaments, le TriglideTM et le TriCor�, ces deux médicaments administrés par voie orale étant des formes pharmaceutiques contenant des nanoparticules de fénofibrate. Ces procédés mécaniques conduisent à l'obtention d'une dispersion de nanoparticules solides de substances actives dans un liquide. Ce liquide est couramment constitué d'un milieu aqueux contenant un ou plusieurs agents de stabilisation de manière à éviter la formation d'agrégats et une séparation de phase. La sélection des excipients permettant de prévenir l'agglomération des nanoparticules ou de maîtriser la croissance des particules par mûrissement d'Ostwald constitue une tâche empirique lourde et complexe. De plus, ces excipients devant nécessairement être sélectionnés parmi les excipients pharmaceutiques de statut réglementaire adapté. Pour une voie d'administration comme la voie parentérale, la faible quantité d'excipients pharmaceutiques disponibles peut conduire à un développement très difficile de ces formulations. SPX002-FR-23_Texte déposé_ - 4 - Bien que le stockage sur de courtes durées de dispersions de particules fines dans un véhicule aqueux puisse être difficile en raison de problèmes de stabilité physique ou microbiologique, les suspensions de nanoparticules produites par les procédés mécaniques susmentionnés sont parfois utilisées en l'état pour des tests préclinicues ou même pour les premiers essais cliniques. En revanche, les dispersions aqueuses de nanoparticules de substances actives doivent être converties en formes sèches de manière à obtenir une forme pharmaceutique commerciale d'usage aisé et de stabilité acceptable. Cet-,e conversion peut être effectuée à l'aide de procédés usuels de séchage, comme par exemple le séchage par atomisation ou les techniques de lit d'air fluidisé. Le développement de ces formulations sèches est souvent très complexe car il est nécessaire de mettre au point une forme sèche redisper_sible, c'est-à-dire permettant après administration orale ou reconstitution dans un milieu aqueux de retrouver une dispersion de nanoparticules de caractéristiques identiques à celles présentes avant séchage, ce qui nécessite souvent le recours à de nombreux excipients de formulation. La production de formes pharmaceutiques commerciales à partir de dispersions de nanoparticules de substance active dans un liquide demande donc un travail de développement lourd et largement empirique et conduit à un procédé global de fabrication du médicament complexe et nécessitant de multiples étapes pouvant avoir un effet délétère sur la stabilité chimique ou physique du 30 formulation. En vue de actives, des cristallisation solution sont SPXO02-FR-23_Texte déposé_principe actif et les performances de la produire des particules fines de substances procédés de précipitation ou de de ces substances préalablement mises en également connus. En complément de la - 5 - cristallisation à partir de solutions dans un solvant organique qui peut poser de nombreux problèmes pour des substances actives destinées à l'administration chez l'homme, la précipitation de substances actives à partir d'une solution dans un fluide supercritique est étudiée depuis une vingtaine d'année pour produire des poudres de principes actif:_ comme présenté dans la revue de J. Jung et al. (� Particle Design using Supercritical Fluids : Litterature and Patent Survey �, publiée dans Journal of Supercritical Fluids Vol. 20, pp. 179-219, 2001) ou plus récemment dans la revue de E. Rodier et al. (� La génération de solides divisés par voie supercritique : principes de base, considérations sur l'état d'avancement des recherches �, publiée dans Cahiers de Formulation, Vol. 14, PP. 90-108, 2008). Les fluides comprimés, particulièrement le dioxyde de carbone (CO2) supercritique, connaissent en effet des applications croissantes pour de nombreux procédés. Pour préciser ce qu'est un fluide supercritique, on rappellera tout d'abord les différents états d'un fluide et ses propriétés dans chacun de ces états. On sait que les corps sont généralement connus sous trois états, à savoir solide, liquide ou gazeux et que l'on passe de l'un à l'autre en faisant varier la température et/ou la pression ; outre l'état solide, il existe l'état liquide et l'état gazeux sépares par la courbe de vaporisation/condensation ; mais, dans le diagramme (Pression, Température) il existe un point au-delà duquel on peut passer de l'état liquide à l'état gaz ou vapeur sans passer par une ébullition ou à l'inverse par une condensation : ce point est appelé le point critique. Un fluide supercritique est caractérisé soit par une pression et une température respectivement supérieures à la pression et à la température critiques dans le cas d'un corps pur, SPX002-FR-23_Texte déposé_ - 6 - soit par un p_sint représentatif (pression, température) situé au-delà de l'enveloppe des points critiques représentés sur un diagramme (pression, température) dans le cas d'un mélange ; il présente alors, pour de très nombreuses substances, un pouvoir solvant sans commune mesure avec celui observé dans ce même fluide à l'état de gaz comprimé. Il en est de même des liquides dits "subcritiques", c'est-à-dire des liquides qui se trouvent dans un état caractérisé soit par une pression supérieure à la pression critique et par une température inférieure à la température cri'=ique dans le cas d'un corps pur, soit par une pression supérieure aux pressions critiques et une température inférieure aux températures critiques des composants dans le cas d'un mélange. Les variations importantes et modulables du pouvoir solvant des fluides supercritiques et la séparation aisée du mélange solvant/soluté par simple décompression sont d'ailleurs utilisées dans de nombreux procédés d'extraction (solide/fluide), de fractionnement (liquide/fluide) et de génération de particules. Il est à noter que les propriétés physico-chimiques du dioxyde de carbone ainsi que ses paramètres critiques (pression critique : 7,4 MPa et température critique : 31°C) en font le solvant préféré dans de nombreuses applications dans la mesure où il offre la possibilité de travailler à température modérée pour des substances actives thermosensibles, d'autant qu'il ne présente pas de toxicité et est disponible à très bas prix en très grande quantité. D'autres fluides peuvent également être utilisés comme le protoxyde d'azote, les hydrocarbures légers ayant deux à quatre atomes de carbone, les éthers et certains hydrocarbures halogénés comme le tétrafluoroéthane (R134a). En vue de la génération de particules de substances actives, on connaît le procédé connu sous la désignation de SPXO02-FR-23_Texte déposé_ - 7 - � RESS > (Rapid Expansion of Supercritical Solutions que l'on peut tra:huire par expansion rapide de solutions supercritiques) décrit dans le brevet US 4,582,731, suivant lequel on détend dans une zone de faible pression une solution de la substance active dans un fluide supercritique. ta mise en œuvre courante du procédé RESS consiste en deux opérations successives. Le fluide supercritique est mis en contact avec le produit à atomiser au sein d'un extracteur et la solution supercritique ainsi générée est réchauffée puis détendue via un dispositif de détente au sein d'un récipient maintenue à une pression nettement infér-eure à celle régnant dans l'extracteur. Ce procédé permet l'obtention de fines particules dispersées au sein d'un courant gazeux à faible pression. On connaît également une mise en œuvre particulière du procédé RESS, décrite dans la demande de brevet WO 01/43853, qui consiste à générer des poudres fines de substances actives par détente d'une solution supercritique à travers une buse puis à capter lesdites poudres fines par percolation du courant gazeux chargé des particules ainsi générées à travers un lit récepteur constitué de granules d'un excipient pharmaceutique. Les produits ainsi générés peuvent être utilisés directement pour confectionner des comprimés ou remplir des gélules. Une des limitations du procédé RESS réside dans le fait que la solution supercritique doit être portée à une température élevée avant sa détente brutale afin de ne passer à aucun moment dans la zone diphasique liquide/vapeur au cours de la détente. Le passage dans la zone diphasique risque en effet de conduire à la redissolution partielle de la substance active dans la phase liquide. Dans le cas le plus fréquent où la détente est opérée rapidement à travers un capillaire et peut alors être considérée comme isenthalpe, des températures en amont SPXO02-FR-23_Texte déposé_ - 8 - du dispositif de détente allant de 140°C à 200°C sont usuellement mises en oeuvre avec le CO2, ce qui, malgré le très court temps de résidence de la solution supercritique à cette température, peut conduire à une amorce de dégradation de principes actifs thermosensibles. Une autre limitation possible du procédé RESS concerne la mise en oeuvre du procédé pour les substances actives présentant une diminution de solubilité dans le fluide supercritique avec l'augmentation de la température à la pression à laquelle la solution est obtenue. En effet, l'homme de l'art sait que la solubilité d'une substance active dans un fluide supercritique peut être représentée par la relation dite de Chrastil. Cette relation met en jeu le produit de deux termes aux effets antagonistes lorsque la température augmente. Par conséquent, pour certaines substances actives, il peut exister une gamme de pression et de température au sein de laquelle la solubilité de la substance active dans le fluide supercritique diminue lorsque la température augmente. Dans ce cas, la mise en oeuvre du procédé RESS pose problème lorsque la température d'extraction es'; inférieure à la température immédiatement en amont du dispositif de détente dans la mesure où la substance active peut précipiter en amont ou dans le dispositif de détente et provoquer le bouchage dudit dispositif. Une revue des applications du procédé RESS pour la génération de particules submicroniques (M. Türk, � Manufacture of submicron drug particles with enhanced dissolution behaviour by rapid expansion process �, J. of Supercritical Fluids, Vol. 47, pp. 537-545, 2009) montre que ce procédé appliqué à de nombreuses substances actives devrait théoriquement conduire à l'obtention de nanoparticules. la détente brutale à une pression proche de la pression atmosphérique d'une solution dans un fluide SPXO02-FR-23_Texte déposé_ - 9 - supercritique conduit en effet à une sursaturation extrêmement élevée et rapide et donc à la précipitation du produit sous forme de particules submicroniques dispersées dans un courant gazeux lors de la détente. Toutefois, il est souvent observé la production de particules microniques et non de particules submicroniques par le procédé RESS, probablement en raison d'une croissance et/ou d'une agglomération des particules au sein du récipient où elles sont générées. Pour s'affranchir de ce problème, des variantes du procédé RESS ont été étudiées. On connaît ainsi les procédés désignés RESAS ou RESOLV, dont le principe et les applications sont détaillés dans la publication susmentionnée de M. Türk, suivant lesquels la solution supercritique est détendue dans une solution aqueuse contenant des agents de stabilisation tensioactifs qui permettent de limiter la croissance et l'agglomération des particules de substances actives et ainsi de produire des nanoparticules de substances actives. Ces procédés conduisent donc à l'obtention d'une dispersion des nanoparticules dans un milieu aqueux contenant des agents de stabilisation. Les produits obtenus par ce procédé sont donc comparables à ceux obtenus par les procédés de broyage en voie humide ou d'homogénéisation haute-pression et souffrent des mêmes limitations pour la production d'une forme pharmaceutique commerciale. On connaît également un exemple de procédé utilisant les fluides supercritiques pour lequel la détente de la solution supercritique est opérée dans des conditions de pression et de température qui conduisent à l'obtention d'un mélange de CO2 gazeux et de CO2 liquide à la sortie de la buse de détente et non d'un courant de CO2 gazeux (J. Robertson et al., � Recrystallisation of organic compounds using near crit:ical carbon dioxide �, Proceedings of the 4th International Symposium on Supercritical Fluids, May SPXO02-FR-23_Texte déposé_ - 10 - 11-14, Sendai, -apan, 1997). L'homme du métier comprend que cette mise en œuvre très particulière permet de ne pas chauffer excessivement le fluide supercritique, la température d' es:traction et la température immédiatement en amont du dispositif de détente étant identiques, et ainsi de traiter des substances actives thermosensibles. Cette publication enseigne en outre que la taille des particules d'un principe actif augmente avec la pression de détente, probablement en raison d'une sursaturation du fluide diminuant lorsqu'il est détendu à des pressions croissantes et à l'augmentation de la proportion de CO2 liquide avec la pression qui peut, comme attendu par l'homme de l'art en raison du risque de redissolution de la substance active dans le CO2 liquide, engendrer une croissance des particules par cristallisation secondaire. On ne connaît pas d'exemples de production de particules submicroniques discrètes à l'aide de ce procédé. Il existe donc un important besoin de nouvelles méthodes de préparation de nanoparticules de substances actives pouvant être aisément utilisées pour la production de formes pharmaceutiques stables, et de manière avantageuse sans avoir recours à l'usage de nombreux excipients ou à des étapes de production qui conduisent à l'obtention de nanoparticules dispersées dans un liquide et permettant en outre de travailler des substances actives thermosensibles. BREVE DESCRIPTION DE L'INVENTION De manière surprenante et inattendue, les inventeurs ont montré quétait possible de produire une composition solide comprenant des particules fines, microniques et/ou de préférence submicroniques d'au moins une substance active dispersées à la surface et/ou au sein d'un solide SPX002-FR-23_Texe déposé_ - 11 - divisé en mettant en oeuvre un procédé remarquable en ce qu'il comprend une étape consistant à détendre une solution, de ladite substance active dans un fluide à pression supercritique, dans une enceinte à des conditions de pression et de température pour lesquelles une partie du fluide se trouve sous forme liquide lors de la détente et remarquable en ce que ladite enceinte contient un solide divisé. Le procédé objet de l'invention est particulièrement intéressant en ce qu'il permet de produire des particules fines, micronicues et de préférence submicroniques, de substances actives thermosensibles de manière avantageuse car il ne nécessite pas le recours à des températures élevées avant l'étape de détente de la solution supercritique. Le procédé objet de l'invention est également intéressant en ce qu'il permet de produire des particules fines de substances actives dans des conditions pour lesquelles le chauffage de la solution supercritique avant la détente tel que requis dans la mise en oeuvre du procédé RESS n'est pas possible du fait de la diminution de la solubilité de la_a substance active dans le fluide à pression supercritique avec la température à la pression choisie. Le procédé objet de l'invention est particulièrement intéressant en ce qu'il permet d'obtenir un produit solide sec contenant des microparticules ou des nanoparticules de substance active et ne nécessite donc pas en aval d'opérations de conversion en forme sèche pour produire une forme pharmaceutique stable. Le procédé objet de l'invention est donc particulièrement avantageux en ce qu'il permet de substituer des processus complexes de fabrication de formes pharmaceutiques nanoparticulaires, composés par exemple pour les procédés les plus usuels d'étapes multiples de réduction de taille en voie humide SPXO02-FR-23_Texte déposé_ - 12 - conduisant à uoe dispersion de nanoparticules dans un liquide puis de :onversion en forme sèche. De maniè:e avantageuse, les compositions solides obtenues selon _e procédé objet de l'invention peuvent être facilement manipulées et converties en formes finales solides destinées à une administration par voie orale, par exemple, sans pie cela soit limitatif, des gélules, des comprimés, des formes orodispersibles, des formes sublinguales ou bioadhésives, des poudres à reconstituer sous la forme de suspension buvable, ladite conversion pouvant s'effectuer par des opérations pharmacotechniques unitaires de routine bien maîtrisées par l'industrie pharmaceutique comme par exemple sans que cela soit limitatif des Dpérations de mélange, de compression, de granulation ou encore de pelliculage. Les formes orales ainsi produites peuvent être, sans apporter de limitation, des formes à libération immédiate, des formes à libération contrôlée ou encore à libération entérique. De manière avantageuse, les compositions obtenues par le procédé objet de l'invention peuvent en outre être utilisées pour produire des formes finales destinées à des voies d'administration autres que la voie orale, et de manière non limitative la voie injectable, pulmonaire, nasale, rectale, vaginale ou transdermique. Les compositions solides obtenues par le procédé objet de l'invention peuvent être plus particulièrement utilisées de manière aisée pour produire des formes injectables destinées, de manière non limitative, à une administration par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, intraoculaire ou encore intraarticulaire, l'administration pouvant avoir =Lieu par injection rapide et brève ou par perfusion lente. Les compositions solides obtenues par le procédé objet de l'invention peuvent en effet être stockées sous forme sèche de grande stabilité, éventuellement après S PX002-FR-23_Texte déposé_ - 13 - mélange avec des excipients pharmaceutiques, puis dispersées extemporanément dans un véhicule liquide, préférentiellement dans un milieu aqueux qui peut contenir des agents de dispersion et de stabilisation, de manière à produire une dispersion injectable de particules fines, préférentiellement de particules submicroniques. De manière avantageuse, la mise en œuvre du procédé objet de l'invention permet de limiter fortement le nombre d'excipients utilisé pour produire une forme pharmaceutique commerciale stat_ le . De manière avantageuse, le procédé objet de l'invention permet de produire des particules fines, et préférentiellement des particules submicroniques, avec un état solide (cristallinité et polymorphisme) permettant d'obtenir une forme pharmaceutique stable, et de préférence des particules submicroniques cristallines, encore plus préférentiellement des particules cristallines contenant essentiellement _a forme cristalline la plus stable. Par essentiellement, on entend signifier que plus de 80% et préférentiellement plus de 95% des particules cristallines sont sous la forme cristalline la plus stable à la température de stockage préconisée de la forme pharmaceutique commerciale. DESCRIPTION DES FIGURES Figure 1 : Schéma du dispositif utilisé pour la mise en oeuvre du procédé de l'invention Figure 2 : Profil de distribution granulométrique en volume des particules de substance active produites lors de l'essai 1-1 (Exemple 1) Figure 3 Profil de distribution granulométrique en volume des particules de substance active produites lors de l'essai 1-2 (Exemple 1) SPXO02-FR-23_Texte déposé_ - 14 - Figure 4 : Courbes de dissolution in vitro (Exemple 1) Figure 5 : Comparaison pour 3 prélèvements des profils de distribution granulométrique en volume des 5 particules de nifédipine produites lors de l'essai 2-1 (Exemple 2) Figure 6 : Comparaison pour 3 prélèvements des profils de distribution granulométrique en volume des particules de nifédipine produites lors de l'essai 2-2 10 (Exemple 2) Figure 7 : Profil de distribution granulométrique en volume des particules de sirolimus produites lors de l'essai 3-1 (Exemple 3). Figure 8 : Profil de distribution granulométrique 15 en volume des particules de sirolimus produites lors de l'essai 3-2 (Exemple 3). Figure 9 : Figure 4 : Courbes de dissolution in vitro (Exemple 20 DESCRIPTICN DETAILLEE DE L'INVENTION Cette invention repose sur le fait qu'il est surprenant de constater que la détente d'une solution comprenant au moins une substance active solubilisée dans 25 un fluide à pression supercritique selon des conditions opératoires conduisant lors de la détente à la présence du fluide en partie sous forme liquide permet l'obtention de particules fines de substances actives, et de manière avantageuse de particules submicroniques, lorsque le fluide 30 est détendu dans une enceinte de détente comprenant un solide divisé. Ainsi, la présente invention concerne notamment un procédé de préparation d'une composition solide comprenant des particules fines, microniques et de préférence SPXO02-FR-23_Texte déposé_ - 15 - submicroniques :'au moins une substance active dispersées à la surface et/oz au sein d'un solide divisé remarquable en ce qu'il comprend une étape consistant à détendre une solution, de ladite substance active dans un fluide à pression superc~~itique, dans une enceinte à des conditions de pression et de température pour lesquelles une partie du fluide se trouve sous forme liquide lors de la détente et en ce que ladite enceinte contient un solide divisé. Selon un mode de réalisation préféré, le procédé selon l'invention comprend les étapes consistant à : a) Former une solution de la substance active dans un fluide à pression supercritique ; b) Détendre ladite solution dans une enceinte dans des conditions de pression et de température pour lesquelles une partie du fluide se trouve sous forme liquide lors de la détente ; c) Mettre en contact le fluide ainsi détendu avec un solide divisé dans ladite enceinte ; d) Récupérer un produit sec contenant ladite 20 substance active sous forme de particules fines et ledit solide divisé. Selon un mode de réalisation encore plus préféré, le procédé selon l'invention consiste à : a) Former une solution de la substance active dans un 25 fluide à pression supercritique ; b) Détendre ladite solution dans une enceinte dans des conditions de pression et de température pour lesquelles une partie du fluide se trouve sous forme liquide lors de la détente ; 30 c) Mettre en contact le fluide ainsi détendu avec un solide divisé dans ladite enceinte ; d) Récupérer un produit sec contenant ladite substance active sous forme de particules fines et ledit solide divisé. SPX002-FR-23_Texte déposé_ - 16 - Dans le :adre de la présente invention, le terme � partie du fluide se trouve sous forme liquide � signifie qu'au moins 1%, et par ordre de préférence croissante au moins 5%, au moins 10%, au moins 20%, au moins 30%, et au moins 50% du fluide se trouve sous forme liquide lors de la détente. Selon un mode de réalisation préféré, entre 10 et 90% et de façon tout à fait préférée entre 20 et 80% du fluide se trouve sous forme liquide lors de la détente. Dans le cadre de la présente invention, le pourcentage de fluide sous forme liquide est le pourcentage théorique de fluide sous forme liquide aux conditions de température et de pression de la détente. Celui-ci peut être déterminé sur la base d'hypothèses relatives au mécanisme de détente, par exemple en utilisant un diagramme thermodynamique pression-enthalpie dit � diagramme de Mollier � qui cermet de déterminer pour chaque conditions de température et de pression du fluide immédiatement en amont de la détente et de pression dans l'enceinte de détente, le pourcentage de fluide sous forme gazeuse et le pourcentage de fluide sous la forme liquide. De tels diagrammes peuvent être établis par exemple à partir de données thermodynamiques facilement accessibles à l'homme de l'art, telles que, E.W. Lemmon, M.O. McLinden and D.G. Friend, "Thermochysical Properties of Fluid Systems" dans le WebBook de Chimie NIST, Base de Données Standard de Référence NIST Numéro 69, Eds. P.J. Linstrom and W.G. Mallard, National Institute of Standards and Technology, Gaithersburg MD, 20899, (http://webbook.nist.gov). Par souci de clarté, il est précisé que l'autre 30 partie du fluide qui n'est pas sous forme liquide lors de la détente est sous forme gazeuse. Dans le cadre de la présente invention, le pourcentage de fluide sous forme liquide correspond à des rapports de masses entre la masse de fluide sous la forme SPXO02-FR-23_Texte déposé_ - 17 - liquide et la masse de fluide total. Dans la suite, on appellera nanoparticules ou particules submicroniques des particules de taille médiane inférieure à 1000 nm. On définit ici des particules de taille médiane inférieure à 1000 nm comme un ensemble de particules dont 50% ont un diamètre volumique inférieur à 1000 nm, ledit diamètre volumique médian étant mesuré par exemple par granulométrie laser ou spectroscopie à corrélation de photons. Les particules comprenant une substance active obtenues par le procédé objet de l'invention sont de manière avantageuse des particules microniques, de préférence des particules submicroniques, de manière encore plus préférée des particules submicroniques de diamètre volumique médian (dv(0,5)) inférieur à 800 nm, de manière encore plus préférée de diamètre volumique médian inférieur à 500 nm. 90% des particules fines présentent de préférence un diamètre volumique (dv(0,9)) inférieur à 10 pm, de manière encore préférée inférieur à 5 um, de manière encore plus préférée inférieur à 2 pm, de manière encore plus préférée inférieur à 1000 nm. Dans le cadre de la présente invention, on appellera fluide à pression supercritique un fluide porté à une pression supérieure à sa pression critique, c'est-à-dire soit un fluide supercritique proprement dit, soit un liquide dit sub-critique comme défini ci-dessus ; on appellera solution supercritique une solution d'une ou plusieurs substance(s) active(s) dans un fluide supercritique et solution à pression supercritique une solution d'une ou plusieurs substance(s) active(s) dans un fluide à pression supercritique. Selon un rode de réalisation de l'invention, on forme une solution dans un fluide à pression supercritique d'au moins une substance active. Cette solution à pression SPXO02-FR-23_Texte déposé_ - 18 - supercritique est produite préférentiellement en utilisant un équipement similaire à celui présenté en Figure 1 pour lequel on introduit la substance active solide dans un extracteur à haute pression (5) au sein duquel on fait percoler le fluide à pression supercritique au sein de l'extracteur. Ce mode de mise en oeuvre correspond à celui couramment utilisé par l'homme de l'art dans les procédés d'extraction pa_r fluide supercritique à partir de matrices solides, la substance active constituant le composé à extraire et la matrice solide étant constituée soit de la substance active solide seule, soit de la substance active mélangée à un matériau solide inerte. L'homme de l'art comprendra que ledit matériau inerte, mélangé de manière uniforme selon les moyens appropriés avec la substance active solide dans les conditions ambiantes, permet principalement d'améliorer l'efficacité du contact entre le fluide à pression supercritique et la substance active, de manière à garantir la mise en solution de la substance active dans le fluide à pression supercritique de manière reproductible. En outre, le matériau inerte peut permettre d'immobiliser la substance active et d'assurer un contact efficace avec _e fluide à pression supercritique dans le cas particulier où la substance active, qui est solide dans les conditions ambiantes, se trouve sous forme liquide ou semi-solide dans les conditions d'extraction. A titre d'exemple et de manière non limitative, le matériau inerte peut être constitué de matériaux fibreux, de matériaux poreux ou de billes, de préférence des billes en verre, en céramique, en acier inoxydable, en oxyde de zirconium ou en polymères de diamètre approprié pour assurer un mélange uniforme et reproductible avec la substance active avant mise en oeuvre dans l'extracteur haute pression. Préférentiellement, un ou plusieurs éléments garantissant l'absence d'entraînement de particules de substance active SPXO02-FR-23_Texte déposé_ - 19 - non solubilisées à la sortie de l'extracteur seront utilisés. Dans un mode de mise en oeuvre préféré du procédé objet de l'invention, l'étape de formation de la solution à pression supercritique permet de garantir une concentration constante en substance active dans le fluide à pression supercritique au cours du procédé. Dans cette perspective et en s'inspirant de ce qui est couramment mis en oeuvre dans les procédés d'extraction à partir de matrices solides, il est possible de mettre en oeuvre la technique que l'homme de l'art connaît sous le nom de lit mobile simulé, consistent à utiliser au minimum trois extracteurs, avec au moins cieux extracteurs haute pression en série à tout moment de 1a mise en oeuvre du procédé et un extracteur en phase de décompression, déchargement, remplissage ou mise sous pression pendant ce temps. Avantageusement, le premier extracteur parmi les extracteurs placés en série est celui le plus proche de l'épuisement en substance active. La mise en oeuvre d'un tel dispositif permet de garantir une concentration constante en substance active dans le fluide à pression supercritique. En outre, sous réserve du dimensionnement de l'installation selon les règles de l'art, la concentration en substance active dans le fluide supercritique peut en effet être alors voisine de la concentration dite à saturation, correspondant à la limite de solub:_lité de la substance active dans le fluide à pression supercritique dans les conditions d'extraction choisies. Les mises en oeuvre décrites ci-dessus ont le point commun de conduire généralement à une solution proche de la saturation en substance active dans le fluide à pression supercritique er: sortie d'extracteur. Une mise en oeuvre particulière du procédé objet de l'invention consiste à mélanger avant l'étape de détente la SPXO02-FR-23_Texte déposé_ - 20 - solution dans le fluide à pression supercritique avec une quantité connue de fluide à pression supercritique ne contenant pas de substance active, par exemple par l'intermédiaire d'un mélangeur statique haute pression, afin d'ajuster la concentration en substance active dans le fluide à pression supercritique avant détente et mise en contact avec ur: solide divisé, de manière à ajuster les propriétés des compositions pharmaceutiques obtenues par le procédé objet de l'invention. Selon un mode de mise en œuvre particulier, les dispositifs ci-oessus peuvent être complétés par un système de mesure en ligne de la concentration en substance active dans le fluide à pression supercritique, par exemple sans que cela soit limitatif par une méthode spectrophotométrique. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le fluide à pression supercritique est sélectionné parmi le dioxyde de carbone, le protoxyde d'azote, les alcanes comme par exemple l'éthane ou le propane, les éthers comme par exemple le dimé=hyl éther, les hydrocarbures fluorés comme par exemple le tétrafluoroéthane (R134a) ou le trifluorométhane (R23). Selon un mode de réalisation tout à fait préféré, le fluide à pression supercritique est le dioxyde de carbone. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, le fluide à pression supercritique est constitué soit d'un mélange d'au moins deux des fluides susmentionnés soit d'un mélange d'un des fluides susmentionnés et d'au moins un solvant organique, choisi avantageusement, sans limitation, parmi les alcools, les cétones, les esters. Selon un mode de réalisation du procédé selon l'invention, le fluide à pression supercritique est du dioxyde de carbone à une pression comprise entre 7,4 MPa et 200 MPa, préférentiellement entre 10 et 100 MPa et à une SPXO02-FR-23_Texte déposé_ - 21 - température inférieure à 140°C, et par ordre de préférence croissante à une température inférieure à 80°C, 60°C et 40°C. Selon un mode réalisation préféré selon l'invention, 5 le fluide à pression supercritique est du dioxyde de carbone à une pression comprise entre 25 MPa et 70 MPa, à une température comprise entre 40 et 80°C. Selon une mise en ouvre préférée du procédé objet de l'invention, la solution à pression supercritique est 10 composée d'une substance active dissoute dans le fluide à pression supercritique. Selon une mise en ouvre particulière du procédé objet de l'invention, la solution à pression supercritique comprend plusietrs solutés, et préférentiellement au moins 15 deux substances actives ou au moins une substance active et un excipient pharmaceutique. Selon le procédé objet de l'invention, la solution de substance active dans le fluide à pression supercritique est détendue dans une enceinte dans des conditions 20 conduisant lors de la détente à la formation d'un système diphasique comprenant le fluide à l'état liquide et le fluide à l'état gazeux. La température de la solution à pression supercritique immédiatement en amont du dispositif de 25 détente peut être régulée par exemple et de manière non limitative par le passage de la solution supercritique au sein d'un échangeur. Dans une mise en ouvre particulière du procédé de l'invention, l'ajustement de la température de la solution à pression supercritique peut être opéré par 30 mélange de la solution à pression supercritique issue de l'extracteur haute pression avec du fluide à pression supercritique à une température différente de la température de la solution à pression supercritique. Dans des conditions que l'homme de l'art identifiera comme SPXO02-FR-23_Texte déposé_ - 22 - correspondant à un régime permanent de fonctionnement du procédé de l'invention, il est donc possible d'ajuster de manière simultanée la concentration en substance active sensiblement e: dessous de la concentration dite à saturation dans le fluide à pression supercritique et la température de la solution à pression supercritique immédiatement en amont du dispositif de détente. Selon une mise en œuvre particulière de l'invention, la température du fluide à pression supercritique lors de l'étape de formation de la solution à pression supercritique est identique à la température immédiatement en amont du dispositif de détente. Selon une autre mise en oeuvre de l'invention, la température du fluide à pression supercritique lors de l'étape de formation de la solution à pression supercritique est sensiblement inférieure à la température immédiatement er amont du dispositif de détente. Selon un mode de réalisation du procédé selon l'invention, la solution à pression supercritique est détendue dans une enceinte à l'aide d'un dispositif de détente constitué d'une buse de pulvérisation, d'un tube, d'un orifice percé dans une plaque de faible épaisseur, d'un élément en matériau solide fritté, d'une vanne à ouverture contrôlée ou par tout autre dispositif connu de l'homme de l'art. Selon un mode de mise en oeuvre préféré, le dispositif de détente est constitué d'un tube capillaire caractérisé par un rapport de longueur sur diamètre interne supérieur à 20 et de préférence supérieur à 100. Quel que soit le dispositif de détente utilisé, l'homme de l'art peut aisément déterminer les conditions opératoires du procédé conduisant à la formation d'une partie de fluide à l'état liquide lors de la détente, par exemple par l'examen de diagrammes thermodynamiques tels SPXO02-FR-23_Texte déposé_ - 23 - que ceux dénommés � diagrammes de Mailler � sur la base d'hypothèses rElatives au mécanisme de détente, ladite détente pouvant être considérée comme majoritairement isenthalpe ou isentrope selon le dispositif de détente choisi, ou encore au cours de tests préliminaires sur l'appareil permettant la mise en œuvre du procédé, par exemple et de manière non limitative en mesurant la température immédiatement en aval du dispositif de détente dans l'enceinte de détente ou en mesurant une grandeur physique immédiatement en aval de ce dispositif qui permet de conclure à la présence d'une partie de fluide sous forme liquide. Selon le procédé objet de l'invention, la pression dans l'enceinte de détente est maintenue à une valeur conduisant à l'obtention d'un milieu diphasique gaz-liquide lors de la détente, en fonction des conditions de pression et de température de la solution à pression supercritique immédiatement en amont du dispositif de détente. Cette pression peut être déterminée par l'homme de l'art par exemple à l'aide de diagrammes thermodynamiques comme les diagrammes maintenue à de pression ou de tout offrant un opératoires. pression-enthalpie. La pression peut être cette valeur à l'aide d'une vanne régulatrice amont située en aval de l'enceinte de détente dispositif connu de l'homme de l'art comme contrôle de la pression dans ces conditions Le procédé objet de l'invention est préférentiellement conduit avec du dioxyde de carbone avec une pression dans l'enceinte de détente maintenue entre 0,52 et 7,4 MPa et préférentiellement entre 1 et 6,5 MPa. Selon une mise en œuvre préférée de l'invention, une partie du fluide qui se détente est vaporisée apportant de l'enthalpie SPXO02-FR-23_Texte déposé_ trouve à l'état liquide lors de la dans l'enceinte de détente en par tout moyen connu de l'homme de - 24 - l'art, de préférence par chauffage des parois de l'enceinte ou par introdo:ction d'un fluide à un débit et une température permettant d'apporter l'enthalpie requise. Selon un mode de mise en œuvre préféré, le fluide introduit pour -'apport d'enthalpie est identique au fluide utilisé pour =_u formation de la solution à pression supercritique. Selon un mode de mise en oeuvre préféré de l'invention, le fluide à l'état liquide est entièrement vaporisé à l'intérieur de l'enceinte de détente et se trouve par ccnséquent intégralement à l'état gazeux lorsqu'il quitte ladite enceinte. Selon le procédé objet de l'invention, le fluide à pression supercritique dans lequel est solubilisée au moins une substance active est détendu dans une enceinte comprenant un solide divisé. Ainsi, ledit solide divisé entre en contact en tout ou partie avec le fluide détendu en partie à l'état liquide. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, ledit solide divisé comprend un excipient pharmaceutique. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le fluide détendu est mis en contact avec le solide divisé avec tout moyen connu de l'homme de l'art permettant d'uniformiser la répartition du mélange biphasique gaz- liquide du fluide sur le solide divisé et ainsi de conduire à une répartition uniforme de la substance active dans la composition solide et sèche finale. Selon un mode de mise en œuvre encore plus préféré, le positionnement du dispositif de détente et la configuration géométrique de l'enceinte de détente permettent d'obtenir l'agitation du solide divisé par la seule vitesse d'éjection du fluide détendu. De manière avantageuse, l'enceinte de détente est équipée d'un système d'agitation mécanique permettant si SPX002-FR-23 Texte déposé - 25 - nécessaire d'agiter le solide divisé. Selon un autre mode de mise en oeuvre du procédé de l'invention, l'enceinte de détente est équipée d'un dispositif permettant sans dépressurisation complète de ladite enceinte l'alimentation en solide divisé et le soutirage de la composition solide comprenant le solide divisé et la s.abstance active. Cette alimentation et ce soutirage sont opérés avantageusement à intervalles de temps réguliers et de préférence en continu. Un tel dispositif permet d'utiliser une enceinte de détente d'un volume sensiblement réduit par rapport à la mise en oeuvre discontinue du procédé. Selon une mise en ouvre particulière de l'invention, le solide divisé est une poudre ou un matériau granulaire 15 constitué d'au moins un excipient pharmaceutique. Selon une mise en oeuvre particulièrement avantageuse de l'invention, le solide divisé est constitué de particules d'au moins un excipient acceptable pour une administration par voie orale, et préférentiellement choisi 20 parmi les excipients connus de l'homme de l'art pour présenter des propriétés favorables pour la production de formes orales solides comme les comprimés ou les gélules. Les excipients pour administration orale sont avantageusement choisis parmi les sucres comme le lactose 25 ou le sucrose, les polysaccharides comme la cellulose microcristalline, les dérivés de cellulose ou l'amidon, les polyols comme le mannitol, les lipides solides et les cires, les homcpolymères et les copolymères solides comme les polyesters, les polyéthylène glycols, les poloxamères, 30 les polyvinylpyrrolidones et dérivés, les composés inorganiques comme la silice. Selon une autre mise en oeuvre avantageuse du procédé objet de l'invention, le solide divisé est constitué d'une poudre composée d'excipient soluble dans les milieux aqueux SPXO02-FR-23_Texte déposé_ - 26 - et acceptable pour une administration par voie injectable comme, sans que cela soit limitatif, les voies intraveineuse, intramusculaire, intra-articulaire ou intraoculaire. Les excipients pour administration par voie injectable sont avantageusement choisis parmi les sels comme le chlorure de sodium, les sucres comme par exemple le tréhalose ou le sucrose, les polyols comme par exemple le mannitol, les polysaccharides, les polymères biorésorbables, les protéines comme l'albumine. Selon une mise en oeuvre avantageuse du procédé de l'invention, le solide divisé est constitué de particules d'excipient pharmaceutique d'une taille moyenne comprise entre 50 et 2 000 micromètres, et préférentiellement entre 200 et 600 micromètres. Selon une mise en oeuvre avantageuse du procédé objet de l'invention, le rapport massique entre la substance active et le solide divisé est compris entre 0,1 et 25 et préférentiellement entre 0,5 et 10%. Selon une mise en oeuvre préférée du procédé, on utilise un dispositif tel que décrit sur la Figure 1. La substance active, éventuellement mélangée à un matériau inerte, est placée dans une cellule d'extraction (tube fermé aux extrémités par des frittés en acier inoxydable pour éviter l'entraînement du produit par le fluide). Cette cellule est placée à l'intérieur d'un autoclave d'extraction (5) chauffé à la température d'extraction choisie. Le fluide est pompé (3) depuis le stockage (2) et traverse un échangeur chaud (4) régulé à la température d'extraction désirée avant d'entrer dans l'autoclave d'extraction. La solution de produit solubilisé dans le fluide à pression supercritique sortant de l'autoclave d'extraction est envoyée vers une enceinte de détente (7) dans laquelle la solution est dépressurisée brutalement à une température et une pression donnée à travers une buse SPXO02-FR-23_Texte déposé_ - 27 - (8), ladite buse étant constitué d'un tube long ou d'un orifice percé as laser dans une plaque de faible épaisseur, et de préférence un tube capillaire constitué par un tube de rapport longueur sur diamètre supérieur à 100. Un dispositif de chauffage (6) permet de régler la température du fluide immédiatement en amont du dispositif de détente. Selon les conditions opératoires choisies selon le procédé de l'invention, une partie du fluide se trouve sous forme liquide lors de la détente. Par ailleurs, la pression dans l'enceinte de détente est maintenue à une valeur déterminée grâce à une vanne de régulation de pression amont (12). Cette vanne de régulation permet de régler les conditions opératoires dans l'enceinte de détente indépendamment de la température immédiatement en amont du dispositif de détente réglée par le dispositif de chauffage (6). L'enceinte de détente contient un panier de collecte, fermé par un filtre, au sein duquel est placée une poudre d'excipient pharmaceutique (10) avant le démarrage du procédé. Selon une mise en ouvre particulière du procédé, un dispositif d'agitation (11) permet d'homogénéiser le contenu de l'enceinte de détente lors de la mise en oeuvre du procédé. Par ailleurs, selon la mise en ouvre préférée du procédé, l'enceinte de détente est chauffée a une température choisie de telle sorte que dans les conditions opératoires mises en oeuvre, au moins une partie du fluide à l'état liquide puisse être vaporisée avant de quitter l'enceinte de détente. Après le passage dans la vanne de régulation (12, le fluide est ensuite évacué dans l'atmosphère ou éventuellement recomprimé et recyclé selon l'art connu. Exemples SPXO02-FR-23_Texte déposé_ - 28 - Les exemples de mise en œuvre suivant sont présentés afin d'illustre:- de façon non limitative le procédé selon l'invention. Exemple 1 : Production d'une formulation d'une substance active et de lactose Le procédé de l'invention est mis en œuvre sur un équipement correspondant au schéma décrit sur la Figure 1 pour la production d'une formulation constituée de particules submi.croniques d'une substance active et de lactose avec un taux de charge massique en substance active visé de 5%. 10 g de substance active mélangé à environ 800 g de billes de verre de 1 mm de diamètre est disposé dans un panier d'extraction de 1,5 L. Ledit panier est placé à l'intérieur de l'autoclave d'extraction (5) chauffé à une température de 50°C. Après une étape de mise en régime, du dioxyde de carbone à l'état supercritique, porté à une pression de 28 MPa via la pompe (3) à un débit de 5 kg/h et à une température de 50°C via l'échangeur (4), percole à travers le panier d'extraction pour extraire la substance active. La solu-,ion de substance active dans le dioxyde de carbone supercritique ainsi formée est détendue à travers une buse de pulvérisation (8) constituée d'un capillaire en polyétheréthercétone (PEEK) de diamètre interne 170 pm et de longueur adaptée à la pression et au débit de travail. L'enceinte de détente (7), d'un volume intérieur utile de 545 mL, est chauffée à 50°C. La température de la solution supercritique immédiatement en amont de la buse est réglée à 50°C via le dispositif de chauffage (6). La pression au sein de l'enceinte de détente est réglée à 40 bar par une vanne automatique de régulation de la pression amont (11). Compte tenu des conditions de température et de pression immédiatement en amont de la buse de pulvérisation et de la SPXO02-FR-23_Texte déposé_ - 29 - pression réglée dans l'enceinte de détente, et sachant que le type de buse utilisé permet de considérer la détente comme quasi ise:thalpe, il est possible de déterminer dans un diagramme pression-enthalpie du dioxyde de carbone qu'un mélange biphasique de dioxyde de carbone liquide et de dioxyde de carbone gazeux est formé immédiatement en aval de la buse avec une proportion massique de dioxyde de carbone liquide d'environ 63%. Après 3 heures de mise en oeuvre, la pompe de CO2 est arrêtée et on diminue graduellement la pression dans l'enceinte jusqu'à pression atmosphérique en environ 30 minutes avant collecte du produit. Un premier essai (Essai 1-1) est opéré en l'absence de lactose dans l'enceinte de détente. Le second essai (Essai 1-2) est opéré avec 50,02 g de lactose (Tablet=ose 80) initialement placé dans l'enceinte de détente et maintenu sous agitation mécanique à 60 tours/min pendant toute la durée de l'essai. Résultats L'essai 1-1 a conduit à la collecte de 1,82 g de poudre blanche fortement adhérente à la paroi du panier de collecte dans l'enceinte de détente. L'essai 1-2 a conduit à la collecte de 51,67 g de formulation substance active - lactose sous forme d'une poudre s'écoulant facilement et présentant un aspect similaire à ce_ui du lactose tel que reçu. La pesée du panier d'extraction après l'essai montre que 2,64 g de substance active a été extrait soit un rendement de collecte global de la formulation de 98% et un taux de charge massique théorique en substance active dans la formulation de 5,01%. Par dosage par chromatographie liquide à haute performance de 5 prélèvements de SPXO02-FR-23_Texte déposé_ - 30 - formulations, il est établi que le taux de charge massique réel en substance active dans la formulation est de 4,86%. Ce taux de charge massique expérimental correspond à un rendement de collecte en substance active au cours de l'opération de 97%. Par ailleurs, le coefficient de variation du toux de charge massique mesuré pour les 5 prélèvements est de 2,5%, ce qui indique une distribution très uniforme de la substance active dans la formulation. L'analyse par chromatographie en phase liquide à haute performance indique une bonne stabilité de la substance active au cours du procédé pour les deux essais avec un une pureté et un profil de substances apparentées similaires à ceux du produit de départ pour les deux échantillons. La caractérisation de l'état solide des particules de substance active de la formulation substance active lactose par analyse enthalpique différentielle à balayage et diffraction RX montre que les particules de substance active sont cristallines et sous une forme cristalline similaires à celle du produit tel que reçu. L'analyse de la taille des particules de substance active pour les deux essais est opérée par granulométrie laser en voie humide après dispersion des particules dans une solution d'eau saturee en substance active à température ambiante en présence de Tween 20 et après dissolution des éventuelles particules d'excipient. La dispersion est opérée par passage au bain à ultrasons pendant 3 min avant mise en place de la dispersion dans l'appareil de mesure. Les profils de distribution granulométrique en volume obtenus pour les deux essais sont présentés respectivement sur la Figure 2 pour l'essai 1-1 et sur la Figure. 3 pour l'essai 1-2. Les résultats obtenus pour l'essai 1-1 mettent en évidence une distribution bimodale de la taille des SPXO02-FR-23_Texte déposé_ - 31 - particules avec le premier mode de la distribution centré à environ 10 pm et le second mode centré à environ 200 pm, soit des tailles de particules très éloignées du problème technique objet du procédé de l'invention. Par ailleurs, cette même analyse opérée sur 3 prélèvements distincts montre qu'en outre l'échantillon de substance active obtenu seul est peu homogène en distribution de tailles avec un diamètre médian (diamètre correspondant à la ligne des 50% sur la courbe de distribution cumulée en volume) moyen de 60,7 pm pour les 3 prélèvements avec un coefficient de variation de 19,9% Pour l'essai 1-2, il apparaît que les tailles de particules de substance active dans la formulation substance active - lactose suivent une distribution monomodale centrée entre 250 et 350 nm environ. L'analyse granulométrique menée sur 3 prélèvements distincts indique que la distribution de tailles des particules de substance active dans la formulation est très homogène avec un diamètre médian moyen de 282 nm avec un coefficient de variation de 1, 5 % . En vue de la réalisation de tests de dissolution in vitro opérés sur un appareil de type USP I, la formulation obtenue lors de l'essai 1-2 et deux mélanges physiques de substance active avec du lactose, l'un avec la substance active telle que reçue sous sa forme commerciale et l'autre avec la substance active obtenue lors de l'essai 1-1, sont conditionnés en gélules (LGA, taille 0, translucide, code 000020), en quantité équivalente à 5 mg de substance active. Le milieu de dissolution était constitué d'une solution de SDS à 0,6% à une température de 37°C et la vitesse de rotation du panier était fixée à 80 tours/min. Les prélèvements ont été analysés par CLHP/UV après filtration. Les profils de dissolution in vitro présentés sur la Figure 4 montrent que la formulation obtenue lors de SPXO02-FR-23_Texte déposé_ - 32 - l'essai 1-2 a une cinétique de dissolution très largement améliorée par rapport aux mélanges physiques avec environ 95% de substance active dissous après 10 min contre moins de 10% pour les mélanges physiques. Cet exemple montre que le procédé objet de l'invention permet l'obtention d'une formulation substance active - lactose au sein de laquelle la substance active est distribué de manière uniforme principalement sous forme de nanoparticu_es, avec en outre une cinétique de dissolution de la substance active en milieu aqueux très largement améliorée. Exemple 2 Production d'une formulation Nifédipine - Mannitol Le procède de l'invention est mis en oeuvre sur un équipement correspondant au schéma décrit sur la Figure 1 pour la production de formulations Nifédipine - Mannitol avec un taux de charge massique en nifédipine visé de 5%. 1,5g de nifédipine mélangé à environ 20 g de billes de verre de 1 mm de diamètre est disposé dans un panier d'extraction de 20 mL. Ledit panier est placé à l'intérieur de l'autoclave d'extraction (5) chauffé à une température de 40°C. Après une étape de mise en régime, du dioxyde de carbone à l'état supercritique, porté à une pression de 25 MPa via la pompe (3) à un débit de 2 kg/h et à une température de 40°C via l'échangeur (4), percole à travers le panier d'extraction pour extraire la nifédipine. La solution de rifédipine dans le dioxyde de carbone supercritique ainsi formée est détendue à travers une buse de pulvérisation (8) constituée d'un capillaire en polyétheréthercé.tone (PEEK) de diamètre interne 150 pm et de longueur adaptée à la pression et au débit de travail. L'enceinte de détente (7), d'un volume intérieur utile de 5PX002-FR-23_Texte déposé_ - 33 - 310 mL, est chaaffée à 40°C. La température de la solution supercritique immédiatement en amont de la buse est réglée à 105°C via le dispositif de chauffage (6). La pression au sein de l'enceinte de détente est réglée à 30 bar par une vanne automatiqze de régulation de la pression amont (11). Compte tenu de: conditions de température et de pression immédiatement en amont de la buse de pulvérisation et de la pression réglée dans l'enceinte de détente, et sachant que le type de buse utilisé permet de considérer la détente comme quasi isecthalpe, il est possible de déterminer dans un diagramme pression-enthalpie du dioxyde de carbone qu'un mélange biphasique de dioxyde de carbone liquide et de dioxyde de carbone gazeux est formé immédiatement en aval de la buse avec une proportion massique de dioxyde de carbone liquide d'environ 6%. Après 4 heures de mise en oeuvre, la pompe de CO2 est arrêtée et on diminue graduellement la pression dans l'enceinte jusqu'à pression atmosphérique en environ 30 minutes avant collecte du produit. Un premier essai (Essai 2-1) est opéré en l'absence de mannitol dans l'enceinte de détente. Le second essai (Essai 2-2) est opéré avec 25,00 g de mannitol (Pearlitol 200 SD) initialement placé dans l'enceinte de détente et maintenu sous agitation mécanique à 120 tours/min pendant toute la durée de l'essai. Résultats L'essai 2-1 a conduit à la collecte de 0,85g de 30 poudre blanche principalement déposée sur le filtre placé au fond du panier de collecte dans l'enceinte de détente. L'essai 2--2 a conduit à la collecte de 23,72 g de formulation nifedipine - mannitol sous forme d'une poudre SPX002-FR-23 Texte déposé - 34 - s'écoulant faci_ement et présentant un aspect similaire à celui du mannitol seul. La pesée du panier d'extraction après l'essai montre que 1,07 g de nifédipine a été extrait soit un rendement de collecte global de la formulation de 91 % et un taux de charge massique théorique en nifédipine dans la formulation de 4,10 %. Par spectrophotométrie UV sur 5 prélèvements, il est établi que le taux de charge massique réel en nifédipine dans la formulation est de 3,89%. Ce taux de charge massique réel correspond à un rendement de collecte en nifédipine au cours du procédé de 95%. Par ailleurs, le coefficient de variation du taux de charge massique mesuré pour les 5 prélèvements est établi à 0,5%, ce qui indique une distribution très uniforme de la nifédipine dans la formulation. L'analyse par chromatographie en phase liquide à haute performance indique une bonne stabilité de la nifédipine au cours du procédé pour les deux essais avec un titre et un profil de substances apparentées similaires à ceux du produit de départ pour les deux échantillons. L'analyse de la taille des particules de nifédipine pour les deux essais est opérée par granulométrie laser en voie humide après dispersion des particules dans une solution d'eau saturée en nifédipine à température ambiante en présence de Tween 20 et après dissolution des éventuelles particules d'excipient. La dispersion des particules de nifédipine a été opérée manuellement par ajout d'une solution de Tween 20 dans l'eau dans un flacon dans lequel on a préalablement introduit le produit des essais suivi du retournement manuel du flacon de reconstitution, c'est-à-dire selon un protocole proche de ceux couramment utilisés pour la reconstitution extemporanée de formes injectables. Les profils de distribution granulométrique obtenus pour les deux essais sont présentés respectivement sur la Figure 5 pour l'essai SPXO02-FR-23_Texte déposé_ - 35 - 2-1 et sur la Figure 6 pour l'essai 2-2. Les résultats obtenus pour l'essai 2-1 mettent en évidence une trés grande hétérogénéité des distributions de tailles pour les 3 prélèvements opérés dans l'échantillon de nifédipine collecté en fin d'essai, avec une distribution soit monomodale, soit bimodale voire trimodale. Cependant pour les 3 prélèvements, il est possible de distinguer un pic principal dans la distribution des tailles centré à environ 4 pm. Pour l'essai 2-2, les tailles de particules de nifédipine dans la formulation Nifédipine - Mannitol suit une distribution quasi-monomodale centrée à 300 nm environ. L'analyse grarulométrique menée sur 3 prélèvements distincts indique que la distribution de tailles des particules de nifédipine dans la formulation est très homogène avec un diamètre médian moyen de 0,39 pm avec un coefficient de variation de 7,1 Il faut noter que l'homogénéité des distributions de tailles de particules de nifédipine dans la formulation et la valeur du coefficient de variation sont tout à fait acceptables compte tenu de la faible reproductibilité du mode de dispersion manuel mis en oeuvre. Des mesures granulométriques par spectroscopie à corrélation de photons confirment l'obtention de particules submicroniques de nifédipine pour l'essai 2-2. Cet exemple montre donc que le procédé objet de l'invention permet l'obtention d'une formulation Nifédipine - Mannitol au sein de laquelle la nifédipine est distribuée de manière homogène et sous forme de particules de nifédipine principalement submicroniques. Exemple 3 : Production d'une formulation Sirolimus - Lactose Le procédé de l'invention est mis en œuvre sur un équipement correspondant au schéma décrit sur la Figure 1 SPXO02-FR-23_Texte déposé_ - 36 - pour la production de formulations Sirolimus - Lactose avec un taux de charte massique en sirolimus visé de 2%. 1,25 g de sirolimus mélangé à environ 20 g de billes de verre de 1 mif de diamètre est disposé dans un panier d'extraction de 20 mL. Ledit panier est placé à l'intérieur de l'autoclave D'extraction (5) chauffé à une température de 60°C. Après one étape de mise en régime, du dioxyde de carbone à l'état supercritique, porté à une pression de 33 MPa via la pompe (3) à un débit de 2 kg/h et à une température de 60°C via l'échangeur (4), percole à travers le panier d'extraction pour extraire le sirolimus. La solution de sirolimus dans le dioxyde de carbone supercritique ansi formée est détendue à travers une buse de pulvérisation (8) constituée d'un capillaire en polyétheréthercétone (PEEK) de diamètre interne 127 pm et de longueur adaptée à la pression et au débit de travail. L'enceinte de détente (7), d'un volume intérieur utile de 310 mL, est chauffée à 60°C. La température de la solution supercritique immédiatement en amont de la buse est réglée à 60°C via le dispositif de chauffage (6). La pression au sein de l'enceinte de détente est réglée à 30 bar par une vanne automatique de régulation de la pression amont (11). Compte tenu des conditions de température et de pression immédiatement en amont de la buse de pulvérisation et de la pression réglée dans l'enceinte de détente, et sachant que le type de buse utilisé permet de considérer la détente comme quasi isenthalpe, il est possible de déterminer dans un diagramme pression-enthalpie du dioxyde de carbone qu'un mélange biphasique de dioxyde de carbone liquide et de dioxyde de carbone gazeux est formé immédiatement en aval de la buse avec une proportion massique de dioxyde de carbone liquide d'environ 51%. Après 5 heures de mise en œuvre, la pompe de CO2 est SPXO02-FR-23_Texte déposé_ - 37 - arrêtée et on diminue graduellement la pression dans l'enceinte juseu'à pression atmosphérique en environ 30 minutes avant c:.lecte du produit. Un premier essai (Essai 3-1) est opéré en l'absence 5 de lactose dans l'enceinte de détente. Le second essai (Essai 3-2) est opéré avec 49,17 g de lactose (Pharmatose DCL 21) initialement placé dans l'enceinte de détente et maintenu sous agitation mécanique à 120 tours/min pendant toute la durée de l'essai. 10 Résultats L'essai 3--1 a conduit à la collecte de 0,55 g de poudre blanche en partie fortement adhérente à la paroi 15 mais également sous la forme de particules assez grossières déposées sur le filtre dans le panier de collecte placé dans l'enceinte de détente. L'essai 3--2 a conduit à la collecte de 49,77 g de 20 formulation sirolimus - lactose sous forme d'une poudre s'écoulant facilement et présentant un aspect similaire à celui du lactose seul. Par dosage par chromatographie liquide à haute performance de 5 prélèvements, il est établi que le taux de charge massique réel en sirolimus 25 dans la formulation est de 2,0% avec un coefficient de variation du taux de charge massique mesuré pour les 5 prélèvements de 2,3%, ce qui indique une distribution très uniforme du sirolimus dans la formulation. L'analyse par chromatographie en phase liquide à 30 haute performance indique une bonne stabilité du sirolimus au cours du procédé pour les deux essais avec un titre et un profil de substances apparentées similaires à ceux du produit de départ pour les deux échantillons. La caractérisation de l'état solide des particules de SPXO02-FR-23_Texte déposé_ - 38 - sirolimus de la formulation sirolimus - lactose par analyse enthalpique différentielle à balayage montre que les particules de sirolimus sont cristallines et sous une forme cristalline similaire à celle du produit tel que reçu, soit la forme cristalline la plus stable. L'analyse de la taille des particules de sirolimus pour les deux essais est opérée par granulométrie laser en voie humide après dispersion des particules dans une solution d'eau saturée en sirolimus à température ambiante en présence de Tween 20 et après dissolution des éventuelles particules d'excipient. La dispersion est opérée par passage au bain à ultrasons pendant 3 min avant mise en place de la dispersion dans l'appareil de mesure. Les profils de distribution granulométrique obtenus pour les deux essais sont présentés respectivement sur la Figure 7 pour l'essai 3-1 et sur la Figure 8 pour l'essai 3-2. Les résultats obtenus pour l'essai 3-1 mettent en évidence une très grande hétérogénéité des distributions de tailles pour les 3 prélèvements opérés dans l'échantillon de sirolimus collecté en fin d'essai. Pour les 3 prélèvements, i1 est néanmoins possible de déterminer un pic commun dans la distribution des tailles centré entre 30 et 40 pm. Il fait noter que pour l'un des prélèvements les tailles de particules mesurées sont particulièrement élevée avec environ 30 1 des particules en volume d'un diamètre équivalent en volume supérieur à 100 pm. Cette mesure est cohérente avec l'observation visuelle de l'échantillon qui montre la présence de particules très grossières dans l'échantillon. Pour l'essai 3-2, les tailles de particules de sirolimus dans la formulation Sirolimus - Lactose suit une distribution quasi-monomodale centrée à 300 nm environ. L'analyse granulométrique menée sur 3 prélèvements distincts indique que la distribution de tailles des SPXO02-FR-23_Texte déposé_ - 39 - particules de sirolimus dans la formulation est très homogène avec un diamètre médian moyen de 0,37 pm avec un coefficient dE: variation de 1,1 Des mesures granulométriques par spectroscopie à corrélation de photons confirment l'obtention de particules submicroniques de sirolimus pour l'essai 3-2. Des comprimés dosés à 2 mg en sirolimus sont fabriqués à partir de la formulation obtenue lors de l'essai 3-2, en vue de leur comparaison lors de tests de dissolution in vitro avec des comprimés commerciaux de Rapamunee 2 mg. Les tests de dissolution in vitro ont été opérés sur un appareil de type USP I avec un milieu de dissolution constitué d'une solution de Lauryl Sulfate de Sodium à 0,4%, 1 une température de 37°C et la vitesse de rotation du panier était fixée à 40 tours/min. Les prélèvements ont été analysés par CLHP/UV après filtration. Les profils de dissolution in vitro présentés sur la Figure 9 (valeurs moyennes pour 6 comprimés pour chaque courbe) montrent que _es comprimés produits à partir de la formulation obtenue lors de l'essai 3-2 ont une cinétique de dissolution très largement améliorée par rapport aux comprimés commerciaux avec en moyenne environ 75% de sirolimus dissous après 10 min contre environ 25% pour les comprimés commerciaux. Cet exemple montre donc que le procédé objet de l'invention permet l'obtention d'une formulation Sirolimus - Lactose au sein de laquelle le sirolimus est distribué de manière homogène et sous forme de particules de sirolimus principalement submicroniques. De plus, cette formulation Sirolimus - Lactose a permis de produire des comprimés présentant une cinétique de dissolution largement améliorée par rapport à des comprimés commerciaux. SPXO02-FR-23_Texte déposé_ REVENDICATIONS1.- Procédé de préparation d'une composition solide comprenant des particules fines, microniques et de préférence subm__roniques d'au moins une substance active dispersées à la surface et/ou au sein d'un solide divisé caractérisé en ce qu'il comprend une étape consistant à détendre une solution, de ladite substance active dans un fluide à pression supercritique, dans une enceinte à des conditions de pression et de température pour lesquelles une partie du fluide se trouve sous forme liquide lors de la détente et en ce que ladite enceinte contient un solide divisé. 2.- Le procédé selon la revendication 1 caractérisé 15 en ce qu'il comprend les étapes consistant à : a) former une solution d'une substance active dans un fluide à pression supercritique ; b) détendre ladite solution dans une enceinte dans des conditions de pression et de température pour 20 lesquelles une partie du fluide se trouve sous forme liquide lors de la détente ; c) mettre en contact le fluide ainsi détendu avec un solide divisé dans ladite enceinte ; d) récupérer un produit sec contenant ladite 25 substance active sous forme de particules fines et ledit solide divisé. 3.- Le procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce qu'il consiste à . 30 a) former une solution d'une substance active dans un fluide à pression supercritique ; b) détendre ladite solution dans une enceinte dans des conditions de pression et de température pour SPXOO2-FR-23_Texte déposé_- 41 - lesquelles une partie du fluide se trouve sous forme liquide lors de la détente ; c) mettre en contact le fluide ainsi détendu avec un solide divisé dans ladite enceinte ; d) récupérer un produit sec contenant ladite substance active sous forme de particules fines et ledit solide divisé. 4 . - Le procédé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que le fluide à pression supercritique est choisi parmi le dioxyde de carbone, le protoxyde d'azote, les alcanes, les éthers, les hydrocarbures fluorés. 5.- Le procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que ledit fluide à pression supercritique est du dioxyde de carbone à une pression comprise entre 7,4 MPa et 200 MPa, et à une température inférieure à 1400C. 6.- Le procédé selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que ledit fluide à pression supercritique est du dioxyde de carbone et en ce que la pression dans l'enceinte de détente est maintenue entre 0,52 et 7,4 MPa. 7.- Le procédé selon l'une quelconque des revendications ~- à 6 caractérisé en ce que la température du fluide à pression supercritique lors de l'étape de formation de la solution à pression supercritique est identique à la température immédiatement en amont du dispositif de détente. 8.- Le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisé en ce qu'une partie du fluide qui se trouve à l'état liquide lors de la détente SPX002-FR-23 Texte déposé- 42 - est vaporisée donsl'enceinte de détente. 9.- Le procédé selon l'une quelconque des revendications à 8 caractérisé en ce que la totalité du fluide qui se -.rouve à l'état liquide lors de la détente est vaporisée dans l'enceinte de détente. 10.- Le procédé selon l'une quelconque des revendications ] à 9 caractérisé en ce que le solide divisé est une poudre ou un matériau granulaire constitué d'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 11.- Le procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce que ledit: excipient est choisi parmi les excipients 15 hydrophiles. 12.- Le procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce que l'excipient est constitué d'une poudre composée d'excipient soluble dans les milieux aqueux. 20 13.- Le procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce que l'excipient est choisi les sucres comme le lactose ou le sucrose, les polysaccharides comme la cellulose micrccristalline, les dérivés de cellulose ou 25 l'amidon, les polyols comme le mannitol, les lipides solides et les cires, les homopolymères et les copolymères solides comme les polyesters, les polyéthylène glycols, les poloxamères, les polyvinylpyrrolidones et dérivés, les composés inorganiques comme la silice. 30 14.- Le procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 13 caractérisé en ce que les particules d'excipient pharmaceutique ont une taille moyenne comprise entre 50 et 2 000 cm, de préférence entre 200 et 600 pm. SPXO02-FR-23_Texte déposé_- 43 - 15.- Pr:cédé selon l'une quelconque des revendications à 14 caractérisé en ce que la proportion massique de substances actives par rapport à l'excipient 5 est comprise entre 0,1 et 25%, de préférence entre 0,5 et 10%. 16.- Le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 caractérisé en ce que l'on récupère 10 une composition pharmaceutique solide contenant des particules de taille médiane inférieure à 1000 nm. 17.- Le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16 caractérisé en ce que l'on récupère 15 une composition pharmaceutique solide contenant des particules essentiellement cristallines de substance active. 18.- Le procédé selon la revendication 17 caractérisé 20 en ce que les particules cristallines de substance active sont essentiellement composées de la forme cristalline la plus stable. SPXO02-FR-23_Texte déposé_