FR 2943675 A1 20101001 FR 0901367 A 20090324 COMPOSES ANTICANCEREUX, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE La présente invention se rapporte à de nouveaux composés anticancéreux, les compositions les contenant et leur application en thérapeutique, notamment comme anticancéreux. L'invention se rapporte aussi au procédé de préparation de ces composés ainsi qu'à certains des produits intermédiaires. [Art antérieur] WO 99/31064 décrit des composés de formule (A) : o R2 IÎ A-C-N-D-G 1 (o)k (A) dans laquelle A représente notamment un groupe alkylène dans lequel une unité méthylène peut être substituée par un fragment 0, S, C=O, NH, SO, SO2 dans toute position non adjacente au motif amide ûC(=O)-NR3-. D représente un groupe alkylène, alkénylène, alkinylène contenant au moins 3 atomes de carbone, dans lequel de 1 à 3 unité(s) méthylène peut être substituée par un fragment O, S, C=O, NH, SO, SO2. G représente notamment le groupe ù(CR9R1o)m R8 dans lequel m vaut 0 ou 1, R9 et Rio peuvent représenter un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et R8 représente un groupe aralkyle, un groupe aromatique ou hétéroaromatique monocyclique pouvant contenir de 1 à 3 hétéroatomes (N, O ou S) ou un groupe aromatique bi- ou tricyclique. R8 peut être éventuellement substitué par : halogène, -CN, alkyle, fluoroalkyle, cycloalkyle, aralkyle, aryle, -OH, hydroxyalkyle, alcoxy (-Oalkyle), aryloxy (-Oaryle), mercapto (-SH), alkylthio (-Salkyle), arylthio (-Saryle), carboxy (-COOH), carboxyalkyle (-alkyle-COOH), carboxyalkényle (-alkényle-COOH), alkoxycarbonyle (-000alkyle), nitro (-NO2), amino (-NH2), aminoalkyle (-alkyle-NH2), mono-alkylamino (-NHalkyle), di-alkylamino (-N(alkyle)2). Cette demande ne décrit ni ne suggère les composés de l'invention qui comprennent un groupe ûCH=CH- sur l'un des deux noyaux pyridine ainsi que les groupes ùC(=O)NHR2 et ùNR,R'i sur l'autre noyau pyridine. [Description de l'invention] Définitions utilisées Dans le cadre de la présente invention, on entend par : • un atome d'halogène : un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ; • un groupe alkyle : un groupe hydrocarboné aliphatique saturé comprenant de 1 à 6 atomes de carbone (avantageusement, de 1 à 4 atomes de carbone) de formule CnH2nä-, obtenu en enlevant un atome d'hydrogène d'un alcane. Le groupe alkyle peut être linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, iso-butyle, tertio-butyle, pentyle, 2,2-diméthylpropyle, hexyle ; • un groupe alkylène : un groupe divalent de formule brute -CH2n-, obtenu en enlevant deux atomes d'hydrogène d'un alcane sur deux atomes de carbone différents dudit alcane ; • un groupe alcoxy : un groupe -0-alkyle, où le groupe alkyle est tel que défini ci-dessus ; • un groupe cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique comprenant entre 3 et 8 atomes de carbone, tous les atomes de carbone étant engagés dans la structure cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ; • groupe hétérocycloalkyle : un groupe cycloalkyle comprenant au moins un hétéroatome (O, S, N) engagé dans le cycle et relié aux atomes de carbone formant le cycle. A titre d'exemples, on peut citer les groupes pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle ou N-(C,- C4)alkyle-pipérazinyle, azépanyle, thiomorpholinyle, 1-oxo-thiomorpholinyle, 1,1-dioxo- thiomorpholinyle. Selon un ter aspect, la présente invention a pour objet un composé de formule (I) : 0 Z'~\NHRz Wz iR'i dans laquelle : • Z et Z' représentent N ou CH ; • W représente un groupe -(C1-C4)alkénylène-CH2CH2- ; • RI représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, phényle ; • R'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle ; • R2 représente : - un groupe (C3-C6)cycloalkyle ; - un groupe (C,-C6)alkyle, éventuellement substitué par : o un ou plusieurs groupes hydroxy ou (C1-C4)alcoxy ; o un groupe ûNRaRb dans lequel Ra et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= 0, 1 ou 2 ou le R3 N H (I) groupe ùNH- ou -N(C,-C4)alkyle- et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s), identiques ou différents les uns des autres lorsqu'il y en a plusieurs, choisi(s) parmi un groupe - OH ; (C,-C4)alcoxy ou (C,-C4)alkyle ; • R3 représente au moins un substituant du noyau pyridine choisi parmi un atome d'hydrogène ou de fluor, un groupe (C1-C4)alkyle ou ùNRCRd dans lequel R, et Rd représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle. Z et Z' représentent N ou CH. Plus particulièrement, Z et Z' peuvent représenter 10 respectivement N et CH ; CH et CH ou N et N : CONHR2 CONHR2 CONHR2 N N NR1R', NR,R'l cl c2 c3 RI représente un atome d'hydrogène, un groupe (C,-C6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, par exemple cyclopropyle, un groupe phényle. R'1 représente un atome d'hydrogène ou un 15 groupe (C1-C6)alkyle. Plus particulièrement, R'1 représente un atome d'hydrogène. On pourra choisir RI et/ou R', parmi ceux décrits dans le tableau I. R2 représente : - un groupe (C3-C6)cycloalkyle, tel que par exemple le groupe cyclopropyle ou 20 cyclopentyle ; - un groupe (C1-C6)alkyle, éventuellement substitué par : o un ou plusieurs groupe(s) -OH ou (Ci-C4)alcoxy, par exemple méthoxy ; o un groupe ùNRaRb dans lequel Ra et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle ou forment ensemble avec 25 l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe ùNH- ou -N(C1-C4)alkyle-. q représente plus particulièrement 1 ou 2. Le groupe hétérocycloalkyle formé par Ra et Rb peut être par exemple le groupe pyrrolidinyle ), pipéridinyle (v ), pipérazinyle ) ou N-(C1-C4)alkyle-pipérazinyle 1-oxo-thiomorpholinyle , azépanyle ( ), thiomorpholinyle N 30 (°'s) ), 1,1-dioxo-thiomorpholinyle ( ° ). Le groupe hétérocycloalkyle formé par Ra et Rb peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s), identiques ou différents les uns des autres lorsqu'il y en a plusieurs, choisi(s) parmi : -OH ; (C1-C4)alcoxy : par exemple méthoxy ; (C,-C4)alkyle : par exemple méthyle. Ainsi, l'hétérocycloalkyle substitué pourra être le groupe 3-hydroxypipéridinyle ( ) ou 4-hydroxy-pipéridinyle (HO \/ ), 4-méthoxy-pipéridinyle (Me° ), cis-3,5-diméthyl-pipéridinyle ( ), cis-2,6-diméthyl-pipéridinyle Le noyau pyridine peut comprendre de 1 à 4 substituants R3 choisi(s) parmi un atome d'hydrogène ou de fluor, un groupe (C,-C4)alkyle ou ùNRCRd dans lequel R, et Rd représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle. De préférence, R3 est en position 5 et/ou 6 sur le noyau pyridine. De préférence, le nombre de substituants R3 est égal à 1 et/ou R3 est en position 5 ou 6 sur le noyau pyridine comme cela est représenté ci-15 dessous: N \N position 6 position 5 R3 est encore plus préférentiellement en position 6. De préférence, R3 représente un atome d'hydrogène ou -NH2. 20 W représente un groupe -(C,-C4)alkénylène-CH2CH2-, en particulier le groupe ù(CH2)m , m étant un entier entre 1 et 6. On distingue le sous-groupe de formule (l') : o / NHR2 O 4 5 1\1~(CH2) ^N~NHR, R3 H 6N~2 (l') 25 dans laquelle RI représente un groupe (Ci-C6)alkyle, R2 représente un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un groupe ûNRaRb dans lequel Ra et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe ûNH- ou -N(C,-C4)alkyle-, et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe ûNRCRd tel que défini précédemment en position 5 ou 6. La double liaison sur le noyau pyridine peut être sous forme E ou Z. De préférence, ils sont sous forme E. Les composés de l'invention, y compris les composés exemplifiés, peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font également partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés font également partie de l'invention. Les composés selon l'invention peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Les composés peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges font partie de l'invention. Selon un 2ème aspect, l'invention a pour objet le procédé de préparation des composés de 25 l'invention ainsi que certains des intermédiaires réactionnels. Préparation des composés de formule (I) Ces composés peuvent être préparés selon le Schéma 1. Schéma 1 30 o (ii) : hydrogénation [Pd] z' ~ NHRz i ~ NHR2 (i) NHPGùALK NR,R', NHPGùAL z NR,R', P, P4 (iii) : déprotection (i) On réalise à l'étape (i), un couplage de type Sonogashira entre Pt et P2 pour obtenir P3. Hal représente un atome d'halogène (chlore, brome, iode), ALK représente le groupe (C,-C4)alkylène, PG représente un groupe protecteur de la fonction amine, par exemple le BOC, et U représente OH ou un atome d'halogène, tel que le chlore. Le couplage est réalisé en présence d'un complexe de palladium (à l'état d'oxydation (0) ou (II)) dans un solvant en milieu basique. Le complexe de palladium peut être par exemple Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, Pd(OAc)2, PdCl2(dppf) ou le bis(di-tert-butyl(4-diméthylaminophényl)phosphine)dichloropalladium(l l). Un sel de cuivre (I), comme le chlorure cuivreux, est généralement requis comme cocatalyseur du complexe de palladium. Cependant, il a été découvert récemment que certains systèmes catalytiques ne nécessitent pas de sel de cuivre, comme par exemple le système Pd2(dba)3, P(t-Bu)3, Et3N dans le THF (Eur. J. Org. Chem. 2000, 3679). II est préférable d'opérer dans un milieu desoxygéné pour préserver le système catalytique lorsque celui-ci est sensible à l'oxygène. Le couplage est réalisé en présence en milieu basique, qui peut être par exemple K2CO3, 20 NaHCO3, Et3N, K3PO4, Ba(OH)2, NaOH, KF, CsF, Cs2CO3... Le couplage peut être conduit dans un mélange d'un solvant polaire, par exemple DMF. La température est comprise entre 50 et 120°C. La durée de la réaction peut dans certains cas dépasser être longue (voir conditions de l'ex.1). 25 On trouvera plus de détails sur le couplage de Sonogashira (schéma 1 de Chem.Rev.), sur les conditions opératoires, les complexes de palladium, sels de cuivre et bases utilisables dans : Chem. Rev. 2007, 107(3), 874 ; Tetrahedron Lett. 2007, 48, 7129ù7133 ; K. Sonogashira dans "Metal-Catalyzed Cross-coupling Reactions", 1998, eds. : F. Diederich, P. o NHPGùALK p, P2 o H2NùALK z NR,R', PS z"~Y NHRZ NùAL z NR,R', o R315 J. Stang, Wiley-VCH, Weinheim, isbn 3-527-29421-X. A l'étape (ii), on hydrogène la liaison -CEC-. On peut utiliser de l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique, par exemple du palladium déposé sur support solide (par ex. Pd/C). L'hydrogénation peut être conduite par exemple à température ambiante, avec de l'hydrogène sous une pression de l'ordre de 1 atm en présence de palladium sur charbon, pendant une durée de l'ordre de 20-30 min. Voir par exemple les conditions de l'ex.1.5. Il existe d'autres techniques d'hydrogénation des liaisons -C=C- en liaisons ûCH2CH2- qui sont connues de l'homme du métier. A l'étape (iii), on déprotège P4, par exemple par un traitement en milieu acide lorsque PG représente le BOC. A l'étape (iv), on fait réagir P5 et P6 (réaction d'amidification) qui est soit un acide (U=OH) soit un halogénure d'acyle (U=Br, Cl ou F). Dans le cas où U représente un acide, l'amidification peut être conduite avantageusement en présence d'un activateur d'acide (aussi appelé � coupling agent �) comme par exemple le benzotriazol-l-yloxytris(diméthylamino)-phosphonium hexafluorophosphate (ou BOP, CAS N°56602-33-6, voir aussi Castro, B., Dormoy, J.R. Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219) ou le (O-Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU). Selon une variante du Schéma 1, il est possible aussi d'inverser les deux étapes d'hydrogénation et de déprotection. préparation de PI Schéma 2 o o o RIR',NH Z'" OH Z OH R,NH2 Z' NHR P, P8 Hal PI P8 est obtenu à partir de l'acide P7 par monosubstitution par une amine de formule R1R'1NH. Dans le cas d'une amine aliphatique ou cycloaliphatique, la réaction peut être conduite à température ambiante et dans un solvant protique tel qu'un alcool ou de l'eau ou dans un solvant aprotique tel que le THF (voir aussi ex.1.1.). Dans le cas d'une aniline, on ajoute une base forte telle que par exemple le LiHMDS (((CH3)3Si)2NLi) et la réaction est conduite à chaud. La monosubstitution est décrite en pages 14-15 de FR 2917412 dans le cas où Z=N et Z'=CH mais peut s'appliquer à d'autres Z/Z'. Hal Hal Z=N, Z'=CH : P7 est un acide 2,6-dihalogénonicotinique, par exemple l'acide 2,6-dichloronicotinique qui est commercial ; Z=N, Z'=N : P7 est un acide 2,4-dihalogéno-pyrimidine carboxylique, par exemple l'acide 2,4-dichloro-pyrimidine carboxylique qui est commercial (CAS N°37131-89-8) ; Z=CH, Z'=CH : P7 est un acide 2,4-dihalogéno-benzoïque, par exemple l'acide 2,4-dichloro-benzoïque qui est commercial (CAS N°50-84-0). Dans le cas où Z et Z' représentent tous les deux N et Hal représente un atome de chlore, P8 10 peut aussi être obtenu à partir du composé commercial 5-pyrimidinecarboxylic acid, 2,4-dichloro-, ethyl ester : THF CI N NR1R'1 CI N~\NR1R'1 Pe CAS : 51940-64-8 OEt LiOH.H20 o ~~\OEt R,R',NH Schéma 3 Le Schéma 3 utilisant une fonction ester transformée ensuite en fonction acide s'applique 15 aussi au cas où Z=N et Z'=CH : voir les conditions dans Chem.Pharm.Bull. 2000, 48(12), 1847-1853 (réactions des tableaux 1 et 2). PI est obtenu à partir de l'acide P8 par amidification utilisant l'amine R2NH2 ou un sel de cet amine, par exemple le chlorhydrate. L'amidification peut être conduite avantageusement en 20 présence d'un activateur d'acide (aussi appelé � coupling agent �) comme par exemple le benzotriazol-1-yloxytris(diméthylamino)-phosphonium hexafluorophosphate (ou BOP, CAS N°56602-33-6, voir aussi Castro, B., Dormoy, J.R. Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219). La réaction est conduite de préférence en présence d'une base (telle que la triéthylamine) à température ambiante, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane (THF) ou le 25 diméthylformamide (DMF). préparation de P2 O\S~O + HOùALK CI Ps #--e- McSO2OùALK P10ù / P G P H2NùALK 2 P11 30 Schéma 4 P2 est obtenu à partir de P9 selon le Schéma 4 par transformation de la fonction alcool en fonction amine via l'intermédiaire P10 porteur du groupe partant mésyle, puis protection de P11 par PG. On peut aussi utiliser de l'azoture de sodium à la place de NH3 pour conduire à une fonction azide, qui est ensuite transformée en fonction amine (voir schéma Il de Tetrahedron 1987, 43(21), 5145-58 et schéma 1 de Tetrahedron 2008, 64,3578-3588). composés R2NH2 Les amines R2NH2 sont des produits commerciaux ou déjà décrits dans des documents publiés : • 1-(2-aminoéthyl)pipéridine : CAS N°27578-60-5, décrit dans Justus Liebigs Annalen der Chemie 1950, 566, 210-44, commercialisé par ACROS ; • 4-pipéridinol, 1-(2-aminoéthyl)- : CAS N°129999-60-6, décrit dans J.Med.Chem. 2005, 10 48(21), 6690-6695 ; • 3-pipéridinol, 1-(2-aminoéthyl)- : CAS N°847499-95-0, décrit dans J.Med.Chem. 2005, 48(21), 6690-6695 ; • 2-(4-méthoxy-1-pipéridinyl)éthylamine: CAS N°911300-69-1, décrit dans J.Med.Chem. 2007, 50(20), 4818-4831 ; 15 • pyrrolidineéthanamine : CAS N°7154-73-6, décrit dans Anales de Quimica 1974, 70(9-10), 733-737, commercialisé par International Laboratory Ltd, 1067 Sneath Ln, San Bruno, CA94066, USA ; • azépan-1-yléthylamine : CAS N°51388-00-2, décrit dans Anales de Quimica 1974, 70(9-10), 733-737 ; 20 •2-(1,1-dioxothiomorpholin-4-yl)éthylamine : CAS N°89937-52-0, commercialisé par Intern. Lab. Ltd ; • N-(2-aminoéthyl)thiamorpholine-1-oxide : CAS N°1017791-77-3, commercialisé par Sinova Inc. 3 Bethesda Metro Center, Suite 700, Bethesda, MD, 20814, USA. 25 Une méthode d'obtention des composés pour lesquels R2 représente un groupe (Ci-C6)alkyle substitué par le groupe ûNRaRb dans lequel Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés le groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe ûNH- ou -N(C,-C4)alkyle est décrite sur 30 le Schéma 5 et s'inspire du schéma 3 de Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 365û373 ou du schéma 2 de Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1378û1381 : o base Nù(C1-C6)AIk-Br + NHRaRb Nù(Ci-C6)AlkùNRaRb o hydrazine NH2 (Cl-C6)AIkùNRaRb Schéma 5 Une autre méthode décrite sur le Schéma 6 s'inspire de la figure 2 de Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1938û1940 : base hydrogénation NC-(C1-CS)Alk-Br + NHRaRb NC-(C,-CS)AIk-NRaRb NHZ (C -C6)AlkùNRaRb Schéma 6 5 composés 136. P6 avec U=OH peut être soit commercial soit préparé selon les méthodes connues de l'homme de l'art. Par exemple, l'acide trans-3-(3-pyridyl)acrylique est commercialisé par 10 Sigma-Aldrich. Le (6-aminopyridin-3-yl)acrylic acid (CAS N°234098-57-8 ; composé E : CAS N°167837-43-6) est décrit dans J.Med.Chem. 2002, 45(15), 3246-3256 (voir schéma 4). P6 peut être préparé à partir d'une bromo aniline et de l'acide acrylique selon l'enseignement de J.Med.Chem. 2002, 45(15), 3246-3256. On peut également utiliser un couplage utilisant une bromo aniline et un acrylate d'alkyle, puis saponifier la fonction ester en fonction acide (voir à 15 ce propos, la méthode permettant de préparer le (6-aminopyridin-3-yl)acrylic acid décrite au paragraphe [483] de US 2008269220 ou [354] de EP1726580). P6 peut être aussi préparé selon J.Org.Chem. 1998, 63, 8785-8789 à partir de la bétaformylpyridine correspondante ou bien selon J.Med.Chem. 1989, 32(3), 583-93 à partir de la 20 2-chloro-5-nitro-pyridine. P6 avec U=Hal (halogénure d'acyle) est obtenu par une réaction connue de l'homme de l'art à partir de l'acide P6 avec U=OH et d'un agent acylant, tel que par exemple SOCl2 ou (COCI)2. composés P9 P9 peut être soit commercial (par exemple, le 3-butyn-1-ol CAS N°927-74-2 ou le 2-propyn-1-ol CAS N°107-19-7) soit préparé selon les méthodes connues de l'homme de l'art. 30 Protection de la fonction amine primaire ou secondaire II peut être nécessaire d'utiliser à au moins une des étapes un groupe protecteur (PG) afin de protéger une ou plusieurs fonction(s) chimique(s), notamment une fonction amine primaire ou secondaire. Par exemple, lorsque Ra et Rb représentent tous deux un atome d'hydrogène, 35 l'amidification du Schéma 2 est réalisée en utilisant pour R2NH2 le composé 2HN-(C1- C6)alkyle-NH-PG, où PG représente avantageusement le BOC (tert-butoxycarbonyle). De même, lorsque le groupe hétérocycloalkyle formé par Ra et Rb représente le groupe 25 pipérazinyle (HN ), on peut en protéger avantageusement la fonction ûNH- en utilisant \ 2HN-(C,-C6)alkyle-N N-PG le composé suivant \ / , où PG représente avantageusement le BOC. De même, lorsque R3 représente le groupe ùNH2 ou ùNHRc, on peut protéger avantageusement la fonction amine par un ou deux groupe(s) PG, de préférence le BOC. On ~COOH peut par exemple utiliser le composé P6 suivant : (BOC)2N^N~ La/les fonction(s) chimique(s) est/sont ensuite obtenue(s) par une étape de déprotection (finale ou intermédiaire) dont les conditions dépendent de la nature de la/des fonction(s) protégée(s) et de groupe protecteur utilisé. On pourra se reporter à � Protective groups in Organic Synthesis � de T.Greene, Wiley, 4ème éd., isbn = 978-0-471-69754-1, notamment au chap.7 pour ce qui concerne les groupes protecteurs de la fonction amine. Dans le cas de la protection des fonctions ùNH2 ou ùNH- par le BOC, l'étape de déprotection est conduite en milieu acide à l'aide par exemple de HCI ou de l'acide trifluoroacétique (TFA). On obtient ainsi le cas échéant le sel associé (chlorhydrate ou trifluoroacétate). Obtention des sels Les sels sont obtenus lors de l'étape de déprotection décrite ci-dessus ou bien par mise en contact de l'acide et du composé sous sa forme base. Dans les Schémas précédents, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. L'homme du métier pourra aussi s'inspirer des conditions opératoires données dans les exemples qui sont décrits ci-après. Selon un 3ème aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un composé tel que défini précédemment en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. L'excipient est choisi parmi les excipients habituels connus de l'homme du métier selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Le mode d'administration peut être par exemple par voie orale ou par intraveineuse. Selon un 4ème aspect, l'invention a pour objet un médicament qui comprend un composé tel que défini précédemment ainsi que l'utilisation d'un composé tel que défini précédemment, pour la fabrication d'un médicament. Il peut être utile pour traiter un état pathologique, en particulier le cancer. Le médicament (ainsi qu'un composé selon l'invention) peut être administré en association avec un (ou plusieurs) anticancéreux. Ce traitement peut être administré simultanément, séparément ou bien séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade et de la tumeur à traiter. Selon un 5ème aspect, l'invention concerne également une méthode de traitement des pathologies indiquées précédemment qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats. [Exemples] Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Les composés ont été analysés par couplage HPLC-UV-MS (chromatographie liquide, détection d'ultraviolet (UV) et détection de masse). L'appareil utilisé est composé d'une chaine chromatographique Agilent équipé d'un détecteur à barrette de diodes Agilent et d'un spectromètre de masse simple quadripôle ZQ Waters ou un spectromètre de masse triple quadripôle Quattro-MicroWaters. conditions de spectrométrie de masse Les spectres de chromatographie phase liquide/spectromètre de masse (LC/MS) ont été enregistrés en mode électrospray (ESI) positif, afin d'observer les ions issus de la protonation de composés analysés (MH+) ou de la formation d'adduits avec d'autres cations tels que Na+, K+, etc... Les paramètres d'ionisation sont les suivants : tension de cône: 20 V ; tension capillaire: 3 kV ; température source: 120°C ; température désolvatation: 450°C ; gaz désolvatation : N2 à 450 L/h. Les conditions de HPLC sont choisies parmi l'une des méthodes suivantes : conditions TFA15 TFA3 Colonne symétrie C18 (50x2,1 Acquity BEH C18 (50x2,1 mm ; mm ; 3,5 pm) 1,7 pm) Eluant A H2O + TFA 0,005% à H2O + TFA 0,05% à environ pH environ pH 3,1 3,1 / CH3CN (97/3) Eluant B CH3CN + TFA 0,005% CH3CN + TFA 0,035% Gradient 100:0 (0 min) 10:90 100:0 (0 min) 5:95 (2,3 min) A:B (10 min) b 100:0 (15 b 5:95 (2,9 min) 100:0 (3 min) min) b 100:0 (3,5 min) T.colonne 30°C 40°C Débit 0,4 ml/min 1 ml/min Détection À = 220 nm ?= 220 nm TFA : acide trifluoroacétique Conditions de RMN Les spectres 1H RMN sont enregistrés sur un spectromètre Bruker Avance 250 / Bruker Avance 400 ou Bruker Avance Il 500. Le pic central du DMSO-d6 (2,50 ppm) est utilisé comme référence interne. Les abréviations suivantes sont utilisées : s : singulet ; d : doublet ; dd : doublet dédoublé ; t : triplet ; q : quadruplet ; m : massif/multiplet ; br.s : signal large. Exemple 1 : 1.1. acide 6-chloro-2-éthylamino-nicotinique O Dans un ballon, mélanger 26,1 g (0,136 M) d'acide 2,6-dichloro-nicotinique et 180 mL de solution aqueuse d'éthylamine à 70%. Agiter à température ambiante (TA) pendant 5 j. Evaporer sous pression réduite (PR). Reprendre le résidu par 100 mL d'eau. Refroidir par un bain de glace et acidifier à pH=3 avec une solution HCI 5N. Filtrer le précipité, laver avec de l'eau froide et sécher sous vide sur P205 à 60°C. On obtient 24,93 g (91,4%) de solide blanc. PF=157-159°C. 1.2. 6-Chloro-2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide O H CK N~NH J Dans un ballon, dissoudre 5,0 g (24,92 mM) d'acide 6-chloro-2-éthylamino-nicotinique dans 300 mL de THF. Ajouter 10,41 mL (74,77 mM) de triéthylamine, puis 14,95 mL (29,91 mM) d'une solution à 2N de méthyle amine dans le THF et ensuite 13,22 g (29,91 mM) de BOP. Agiter à TA durant 15 h. Evaporer le solvant et reprendre le résidu par de l'acétate d'éthyle. Laver la phase organique avec de l'eau puis une solution saturée en NaCl. Sécher sur Na2SO4, filtrer et évaporer. Le résidu est purifié par flash chromatographie (gradient DCMMeOH 1 à 10%). On obtient 4,1g (rdt : 77%) (LCMS-LS tr=1,19 min). 1.3. [4-(6-Ethylamino-5-methylcarbamoyl-pyridin-2-vl)-but-3-ynyll-carbamic acid tert- butvl ester o N H 01N NNH 4 H Dissoudre 2,9 g (3 mM) de 6-Chloro-2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide dans 20 mL de DMF. Ajouter 2,29 g (13,57 mM) de tert-butyl but-3-yn-1-ylcarbamate et 6,61 mL (47,50 mmoles) de triéthylamine. Dégazer avec de l'argon pendant 30 min puis ajouter 0,47 g (0,68 mM) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium(ll) et 0,13 g (0,068 mM) de Cul. Agiter en chauffant à 90°C pendant 12 h. Evaporer et reprendre le résidu par CH2Cl2 (DCM) ; laver avec de l'eau et sécher sur sulfate de sodium ; filtrer et évaporer. Le résidu est purifié par chromatoflash DCM 100/DCM-MeOH 90-10. On obtient 2,5 g (rdt=45%) LCMS-LS tr=2,15 min. 1.4. 6-(4-Amino-but-1-ynyl)-2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide o 1 H NH H2N Dissoudre 2,5 g (7,22 mM) de [4-(6-Ethylamino-5-methylcarbamoyl-pyridin-2-yl)-but-3-ynyl]-carbamic acid tert-butyl ester dans 30 mL de DCM. Refroidir par un bain de glace et ajouter 11,12 mL de TFA. Agiter à TA 15 h. Evaporer le solvant. Le résidu est purifié par chromatoflash DCM 100 / DCM-MeOH 80-20. On obtient 0,8 g (rdt = 45% ; LCMS-LS tr=1,62 min. 1.5. 6-(4-Amino-butyl)-2-ethylamino-N-methvl-nicotinamide o Dissoudre 0,8 g (3,25 mM) de 6-(4-Amino-but-1-ynyl)-2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide dans 50 mL d'éthanol et hydrogéner à TA et sous pression normale en présence de 0,07 g (0,06 mM) de Pd/C à 10%. Filtrer sur Whatman et évaporer le filtrat. On obtient 0,76 g (rdt = 93,8%) (LCMS-LS tr= 1,52 min) 1.6. ethyl (2E)-3-(6-[bis(tert-butoxvcarbonyl)aminolpvridin-3-yl}acrylate X Dissoudre 1 g (5,2 mM) de (E)-3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-acrylic acid ethyl ester dans 50 ml de THF. Ajouter 4,78 ml (34,34 mM) de triéthylamine et 1,65 g (13,01 mM) de DMAP. Refroidir le mélange à 0°C puis ajouter goutte à goutte 2,83 g (13.01 mM) de Boc2O préalablement dissous dans 5 ml de THF. Ramener le mélange à TA, agiter pendant 1 h puis chauffer à 75°C pendant 6 h. Evaporer et reprendre le résidu par DCM ; laver avec de l'eau et sécher sur sulfate de sodium ; filtrer et évaporer. Le résidu est purifié par chromatoflash DCM 100 / DCM-MeOH 95-5. On obtient 1,6 g (rdt=80%). 1.7. (2E)-3-{6-ibis(tert-butoxycarbonyl)aminolpyridin-3-yl}acrylic acid o 40 0 N,,\N5:2 O~O OH X Dissoudre 1,2 g (3,06 mM) de ethyl (2E)-3-{6-[bis(tert-butoxycarbonyl)amino]pyridin-3-yl}acrylate dans 50 ml de dioxane, ajouter 0,22 g (9,17 mM) de LiOH préalablement dissous dans 1 ml d'eau. Chauffer à 70°C pendant 3 h. Concentrer le mélange, reprendre dans un 15 minimum d'eau puis ajouter, gouttes à gouttes, une solution de HCI 1 N jusqu'à précipitation du composé. Filtrer le précipité, laver avec de l'eau froide et sécher sous vide sur P205 à 60°C. On obtient 0,9 g (81%) de solide blanc. 1.8. 6-{4-!(2E)-3-{6-îbis(tert-butoxycarbonyl)aminolpvridin-3-vl} acryloylaminol-butyl}-2-20 ethylamino-N-methyl-nicotinamide 0 ° H O HN^NH ° Â N~ J O O, Dans un ballon, dissoudre 0,59 g (1,39 mM) de 6-(4-Amino-butyl)-2-ethylamino-N-methyl- nicotinamide dans 20 mL de THF. Ajouter 0,48 mL (3,48 mM) de triéthylamine, puis 0,29g (1,16 mM) de (2E)-3-{6-[bis(tert-butoxycarbonyl)amino]pyridin-3-yl}acrylic acid et ensuite 25 0,47 g (1,39 mM) de BOP. Agiter à TA durant 15 h. Evaporer le solvant et reprendre le résidu par du DCM. Laver la phase organique avec de l'eau puis une solution saturée en NaCl. Sécher sur Na2SO4, filtrer et évaporer. Le résidu est purifié par flash chromatographie (gradient DCM-MeOH 1 à 15%). On obtient 0,38 g (rdt : 55%). 1.9. 644-((E)-3-16-Amino-pvridin-3-vl)-acrylovlamino]-butvI} -2-ethylamino-N-methylnicotinamide 0 H H N NH H2N N Dissoudre 0,3 g (0,5 mM) de 6-{4-[(2E)-3-{6-[bis(tert-butoxycarbonyl)amino]pyridin-3-yl}acryloylamino] -butyl}-2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide dans DCM ; refroidir par un bain de glace et ajouter 30 éq d'acide trifluoroacétique (TFA). Agiter TA 12 h. Evaporer et reprendre le résidu par une solution Na2CO3 10%. Filtrer le précipité et laver à l'eau. Sécher sous vide sur P2O5 à 60°C. On obtient 0,17 g (rdt=89%) LCMS(TFA3) m/z=397 tr=0,57 min. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) â ppm 1,13 (t, 3 H), 1,37 û 1,54 (m, 2 H), 1,59 û 1,78 (m, 2 H), 2,56 (t, 2H), 2,72 (d, 3 H), 3,17 (q, 2 H), 3,33 û 3,48 (m, 2 H), 6,26 û 6,60 (m, 5 H), 7,26 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 7,88 (t, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 8,18 û 8,43 (m, 2 H) On préparé de façon identique à l'exemple 1, les deux autres composés suivants : Io N-WNN exemple 2 [LCMS(TFA15) m/z=382 tr=4,83 min ; 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) S ppm 1,07 (t, 3 H), 1,31 û 1,51 (m, 2 H), 1,55 û 1,73 (m, 2 H), 2,52 (t, 2H), 2,67 (d, 3 H), 3,16 (q, 2 H), 3,28 û 3,41 (m, 2 H), 6,36 (d, 1 H), 6,67 (d, 1 H), 7,33 û 7,52 (m, 2 H), 7,73 (d, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 8,11 (t, 1 H), 8,20 û 8,37 (m, 2 H), 8,51 (d, 1 H), 8,71 (d, 1 H)] 0 N exemple 3 [LCMS(TFA15) m/z=396 tr=5,05 min ; 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1,15 (d, 6 H), 1,42 û 1,54 (m, 2 H), 1,61 û 1,75 (m, 2 H), 2,58 (t, 2H), 2,72 (d, 3 H), 3,21 (q, 2 H), 4,13 û 4,24 (m, 1 H), 6,39 (d, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 7,39 û 7,49 (m, 2 H), 7,77 (d, 1 H), 7,91 û 7,99 (m, 1 H), 8,15 (t, 1 H), 8,26 û 8,38 (m, 2 H), 8,55 (dd, 1 H), 8,75 (d, 1 H)] Ces 3 composés ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer l'activité anticancéreuse. Ils ont été testés in vitro sur les lignées tumorales suivantes : HCT116 (ATCC-CCL247) et PC3 (ATCC-CRL1435). La prolifération et la viabilité cellulaire ont été déterminées dans un test utilisant le 3-(4,5-diméthylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxyméthoxyphényl)- 2-(4-sulfophényl)-2H-tétrazolium (MTS) selon Fujishita T. et al. Oncology 2003, 64(4), 399-406. Dans ce test, on mesure la capacité mitochondriale des cellules vivantes à transformer le MTS en un composé coloré après 72 heures d'incubation du composé testé. La concentration en composé qui conduit à 50% de perte de prolifération et de viabilité cellulaire est notée IC50. Pour ces 3 composés, on trouve une IC50