FR 2944282 A1 20101015 FR 0901760 A 20090409 DÉRIVÉS DE QUINAZOLINEDIONE, LEUR PRÉPARATION ET LEURS DIVERSES APPLICATIONS THÉRAPEUTIQUES. L'invention a pour objet des dérivés de quinazolinedione, leurs procédés d'obtention, leurs intermédiaires de sysnthèse et leurs applications thérapeutiques. L'invention concerne des dérivés de quinazolinedione, pouvant être des inhibiteurs de la phosphodiestérase 7 (abrégé PDE7). Certains de ces dérivés peuvent également inhiber la phosphodiestérase 8 (abrégé PDE8). L'invention concerne également l'utilisation de tels dérivés de quinazolinedione, susceptibles d'agir en tant qu'inhibiteurs de la phosphodiestérase 7 (PDE7), voire, pour certains de ces dérivés, susceptibles d'agir également en tant qu'inhibiteurs de la phosphodiestérase 8 (PDE8), sachant qu'il n'est pas exclu que ces mêmes dérivés de quinazolinedione soient également suceptibles d'agir via d'autres voies biologiques/biochimiques. Les phosphodiestérases (PDEs) sont des enzymes intracellulaires responsables de l'hydrolyse des messagers secondaires AMPc (adénosine-3',5'-monophosphate cyclique) et GMPc (guanosine-3',5'-monophosphate cyclique) en nucléotides 5'-monophosphates inactifs. L'AMPc et le GMPc jouent un rôle essentiel dans les voies de signalisation cellulaire et interviennent dans de nombreux processus physiologiques. L'inhibition des phosphodiestérases se traduit par une augmentation des concentrations intracellulaires d'AMPc et de GMPc, produisant l'activation spécifique de voies de phosphorylation impliquées dans des réponses fonctionnelles variées. L'augmentation des concentrations intracellulaires en AMPc ou en GMPc à l'aide d'inhibiteurs sélectifs de phosphodiestérases apparait comme une approche prometteuse pour le traitement de diverses maladies (Bender et Beavo, Pharmacol Rev (2006) 58, 488-520). Les inhibiteurs de phosphodiestérases présentent donc un intérêt comme agents thérapeutiques et comme outils pharmacologiques. A ce jour, onze familles de phosphodiestérases ont été identifiées. Elles se distinguent par leur structure primaire, leur spécificité de substrat et leur sensibilité vis-à-vis de divers effecteurs et inhibiteurs spécifiques de PDEs. Chaque famille est constituée d'un ou plusieurs gènes qui sont exprimés dans différents tissus sous forme de variants d'épissage (Bender et Beavo, Pharmacol Rev (2006) 58, 488-520; Lugnier, Pharmacol Therapeut (2006) 109, 366-398). Les PDE4, 7, et 8 hydrolysent spécifiquement l'AMPc et les PDE5, 6 et 9 le GMPc. La famille PDE7 est représentée par les isoformes PDE7A et PDE7B, provenant de deux gènes distincts. La PDE7A humaine (Michaeli et al, J Biol Chem (1993) 268, 12925-12932; Han et al, J Biol Chem (1997) 272, 16152-16157 ; Wang et al, Biochem Biophys Res Commun (2000) 276, 1271-1277) et la PDE7B humaine (Sasaki et al, Biochem Biophys Res Commun (2000), 271, 575-583 ; Gardner et al, Biochem Biophys Res Commun (2000) 272, 186-192) hydrolysent sélectivement l'AMPc avec des constantes de Michaelis (Km) de 0.1 à 0.2 pM et de 0.13 à 0.2 pM, respectivement. La partie catalytique de la PDE7B présente environ 67% d'homologie avec celle de la PDE7A. Trois variants d'épissage sont connus pour la PDE7A. Les PDE7A1 et PDE7A3 sont exprimées principalement dans les cellules du système immunitaire et des poumons alors que la PDE7A2 est surtout exprimée dans les muscles du squelette, le coeur et les reins. Pour la PDE7B, trois variants ont également été récemment identifiés (Giembycz et Smith, Drugs Future (2006) 31, 207-229). Les profils de distribution tissulaire de PDE7A et PDE7B sont très différents suggérant que ces deux isoformes ont des fonctions distinctes du point de vue physiologique. Alors que la PDE7A est abondamment exprimée dans les cellules hématopoïétiques, les poumons, le placenta, les cellules de Leydig, la rate, les tubes collecteurs des reins et les surrénales, une forte expression de PDE7B est détectée dans le pancréas, le coeur, la thyroïde et les muscles du squelette (Giembycz et Smith, Drugs Future (2006) 31, 207-229). La localisation de PDE7 au niveau des organes cités ci-dessus suggèrent que des inhibiteurs sélectifs de PDE7 pourraient avoir des applications dans le domaine des maladies musculaires, rénales, cardiaques et pancréatiques tel que dans le traitement et/ou la prévention du diabète. Une co-expression des RNA messagers (RNAm) de la PDE7A et de la PDE7B est cependant observée dans certains tissus. C'est le cas dans les ostéoblastes (Ahlstrom et al, Cell Mol Biol Lett (2005) 10, 305-319) et dans certaines régions du cerveau : plusieurs zones du cortex, le gyrus denté, la plupart des composants du système olfactif, le striatum, de nombreux noyaux du thalamus et les cellules pyramidales de l'hippocampe (Miro et al, Synapse (2001) 40, 201-214; Reyes-Irisarri et al, Neuroscience (2005) 132, 1173-1185). Par contre, dans certaines zones du cerveau, seulement une des deux isoformes est exprimée. Ainsi, seuls les RNAm de PDE7A sont présents dans de nombreux noyaux du tronc cérébral. De même, les RNAm de PDE7B sont présents en fortes concentrations dans le noyau accumbens et le noyau dorsal moteur du nerf vague alors que les RNAm de PDE7A n'y sont pas détectés (Miro et al, Synapse (2001) 40, 201-214; Reyes-Irisarri et al, Neuroscience (2005) 132, 1173-1185). La protéine PDE7A1 est bien exprimée dans les lymphocytes T du sang, les lignées de cellules épithéliales des bronches, les fibroblastes du poumon et les éosinophiles (Smith et al, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol (2003) 284: L279-L289). Plusieurs rapports suggèrent que la PDE7A pourrait jouer un rôle dans l'activation des lymphocytes T (Li et ai, Science (1999) 283, 848-851; Glavas et al, PNAS (2001) 98, 6319-6324; Nakata et al, Clin Exp Immunol, (2002) 128, 460-466; Smith et al, Mol Pharmacol (2004) 66, 1679-1689). La protéine PDE7A1 est aussi exprimée dans des cellules qui jouent un rôle central dans la pathogenèse de l'asthme et de la broncho-pneumopathie chronique obstructive (COPD), tels que les lymphocytes T (CD4+ et CD8+), les monocytes, les neutrophiles, les macrophages alvéolaires, les cellules des muscles lisses des voies aériennes et des vaisseaux pulmonaires (Smith et al, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol (2003) 284: L279-L289). La localisation de la PDE7A dans les cellules pro-inflammatoires et les cellules du système immunitaire et son rôle potentiel dans l'activation des lymphocytes T suggèrent que des inhibiteurs sélectifs de PDE7 pourraient avoir des applications dans le domaine des maladies liées aux lymphocytes T et dans celui des maladies des voies pulmonaires. La protéine PDE7A est aussi présente dans les lymphocytes B et dans la lignée cellulaire de lymphocytes B WSU-CLL provenant d'un patient atteint d'une leucémie lymphocytaire chronique. Le traitement des cellules WSU-CLL par l'IC242, un inhibiteur spécifique de PDE7, augmente l'expression de la PDE7A (Lee et al, Cell Signal (2002) 14, 277-284). Par ailleurs, il a été montré que l'expression de la protéine PDE7B est environ 5 à 90 fois plus élevée dans les cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) de patients atteints de leucémie lymphocytaire chronique (CLLPBMC) que dans les PBMC isolées du sang de sujets normaux (WO 2007/067946). Le BRL-50481, un inhibiteur sélectif de PDE7, induit de manière dose-dépendante l'apoptose des CLL-PBMC mais il est sans effet sur les PBMC de sujets normaux. Ces observations suggèrent que des inhibiteurs sélectifs de PDE7 pourraient être efficaces dans le traitement de ce type de leucémie. Les inhibiteurs sélectifs de PDE4 augmentent la densité minérale osseuse chez le rat et la souris et leurs effets semblent liés à une diminution de l'activité des ostéoclastes et à une augmentation de celle des ostéoblastes (Miyamoto et al, Biochem Pharmacol (1997) 54, 613-617 ; Waki et al, Jpn J Pharmacol (1999) 79, 477- 483 ; Kinoshita et al, Bone (2000) 27, 811-817). Une activité PDE7 a été détectée dans les ostéoblastes (Ahlstffim et al, Oeil Mol Biol Lett (2005) 10, 305-319). En augmentant la concentration intracellulaire d'AMPc, les inhibiteurs de PDE7, comme les inhibiteurs de PDE4, pourraient s'avérer efficaces dans le traitement de l'ostéopénie et de l'ostéoporose. Par ailleurs, des études récentes (W02006/092691, W02006/092692) rapportent les activités pharmacologiques de divers inhibiteurs de PDE7 dans des modèles de douleur neuropathique chez le rat, suggérant des applications dans le traitement de divers types de douleurs et plus particulièrement dans celui de la douleur neuropathique. De plus, le document W02008/119057 décrit une méthode de traitement d'anomalies de mouvement associées à une pathologie de désordre neurologique de mouvement, telle que la maladie de Parkinson, la méthode de traitement comprenant l'administration à un patient d'une quantité d'un agent inhibiteur de PDE7, efficace pour inhiber l'activité enzymatique de PDE7. L'invention a pour objet un composé de formule générale (I) suivante : O (1) dans laquelle A représente soit un atome d'oxygène ou de soufre, soit une fonction sulfoxyde (fonction SO) ou une fonction sulfone (fonction SO2) ; 25 - n représente la valeur 0, 1 ou 2 ; - R2 représente un atome ou un groupe choisi parmi: • un atome d'hydrogène, • un atome d'halogène,20 • un groupe cyano, • un groupe nitro, • un groupe aryle ou hétéroaryle, • un groupe (C1-C6) alkyle, éventuellement substitués par un une fonction -NH2, par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, par un ou plusieurs groupe(s) d'hydroxy, par un groupe alcynyle, par un groupe alcènyle, par un groupe ùNHC(0)Rb et/ou par un groupe ùNHC(0)-NRbRc, Rb et Rc étant définis ci-dessous, • un groupe ùORa, Ra étant défini ci-dessous, • un groupe NRbRc, Rb et Rc étant définis ci-dessous, • un groupe C(0)(C,-C6)alkyle, • un groupe alcènyle ou un groupe alcynyle, lesdits groupes étant éventuellement substitués par au moins un hydroxy ou par au moins un atome d'halogène ; • un groupe alkyl-S-, • alkyl-S(0)-, et • alkyl-S(0)2-, - p représente la valeur 1, 2 ou 3, étant entendu que lorsque p est égal à 2 ou à 3, alors les atomes R2 ou les groupes R2 peuvent être respectivement identiques ou 20 différents; - R, représente un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle, lesdits groupes étant éventuellement substitués par (i) un atome R3 ou un groupe R3, ou par (ii) 2 ou 3 atomes et/ou groupes R3, lesdits groupes ou atomes R3 étant respectivement identiques ou différents, 25 sachant que R3 représente: ^ un atome d'hydrogène, ^ un atome d'halogène, ^ un groupe hydroxy, ^ un groupe cyano, 30 ^ un groupe ùSCF3, ^ un groupe nitro, ^ un groupe ùS(0)0_2-alkyle, un groupe ùS(0)0_2-hétérocycloalkyle, un groupe ù O- S02-aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ; 35 ^ un groupe -alkyl-amino-alkyle ou un groupe -cycloalkyl-amino-alkyle, lesdits groupe étant éventuellement substitués sur l'alkyle terminal, ^ un groupe sulfonamide éventuellement substitué, ^ un groupe aryle ou hétéroaryle, ledit groupe étant monocyclique ou polycyclique et étant de plus éventuellement substitué par un groupe (C,-C6)alkyle, par un ou plusieurs groupe(s) hydroxy, par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, par un ou plusieurs groupe(s) cyano et/ou par un ou plusieurs groupe(s) (C,-C6)alcoxy, ^ un groupe hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle, ^ un groupe (C1-C6) alkyle éventuellement substitué par : - un ou plusieurs atome(s) d'halogène, - un groupe aryle pouvant être substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, par un ou plusieurs groupe(s) (C,-C6)alcoxy, par un ou plusieurs groupe(s) (C,-C6)alkyle, par un ou plusieurs groupe(s) cyano et/ou par un ou plusieurs groupe(s) hydroxy, - un groupe hétéroaryle, - un ou plusieurs groupe(s) hydroxy pouvant être substitué(s) par un groupe aryle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, ou - un groupe hétérocycloalkyle éventuellement sunstitué par un groupe CO(0)Ra, ou par un groupe (C1-C6) alkyle, Ra étant défini ci-dessous, ^ un groupe -C(0)NRbRc, Rb et Rc étant définis ci-dessous, ^ un groupe -C(0)ORc, ou un groupe ûO-C(0)ORc, Rc étant défini ci-dessous, ^ un groupe (C1-C6) alcoxy, éventuellement substitué par : un groupe amino-alkyle, un groupe amino-cycloalkyle, - un groupe cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle, - un groupe hétéroaryle monocyclique ou polycyclique, un ou plusieurs groupement(s) hydroxy, un ou plusieurs atome(s) d'halogène, un groupe (C1-C6) alcoxy, un groupe ûC(0)ORc, Rc étant défini ci-dessous, un groupe -C(0)NRbRc, Rb et Rc étant définis ci-dessous, et/ou un groupe aryle, lui-même éventuellement substitué par au moins un atome et/ou au moins un groupe, lesdits atome(s) et groupe(s) étant choisi(s) 35 parmi les atomes d'halogène, un groupe cyano, les (C,-C6)alcoxy, les groupes ûO-halogénoalkyle et les groupes halogénoalkyle, 30 ^ un groupe ûO-cycloalkyle, un groupe -0-aryle, ou un groupe ûO-hétérocycloalkyle, lesdits groupes étant éventuellement substitués par : - un groupe aryle, lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, ou par un groupe (C1-C6) alkyle, - un ou plusieurs atome(s) d'halogène, et/ou - un groupe (C1-C6) alkyle, lui-même pouvant être substitué par un groupe aryle, ^ un groupe ûNH-CO-NH-aryle, un groupe ûNH-CO-NH-hétéroaryle, ou un groupe ûNH-CO-NH-(CI-C6) alkyle, lesdits aryle, hétéroaryle et alkyle étant éventuellement substitués par au moins un atome et/ou au moins un groupe, lesdits atome(s) et groupe(s) étant choisi(s) parmi les atomes d'halogène, un groupe cyano, un groupe nitro, un groupe hydroxy et les groupes (C1-C6) alcoxy, ^ un groupe ûN-(C1-C6) alkyle, le groupe (C1-C6) alkyle pouvant être substitué par au moins un groupe aryle éventuellement substitué par au moins un atome 15 d'halogène et/ou par au moins un groupe SO2i ou ^ un groupe ûNH-C(0)-aryle ou un groupe -NH-C(0)-hétéroaryle, lesdits groupes étant éventuellement substitués par au moins un atome d'halogène ; - Ra représente : 20 o un atome d'hydrogène, o un groupe (C,-C6)alkyle ou un groupe (CI-C6)cycloalkyle, lesdits groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, par un ou plusieurs groupe(s) hydroxy, par un groupe aryle, par un ou plusieurs groupe(s) cyano et/ou par 25 un groupe ûC(0)NRbRc, Rb et Rc étant définis ci-dessous, o un groupe (C2-C6)alcynyle, o un groupe aryle, - Rb représente : o un atome d'hydrogène, 30 o un groupe (C,-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, par un ou plusieurs groupe(s) hydroxy, cyano, amino, hétérocycloalkyle, (C,-C6)alcoxy, ou par un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, o un groupe (C3-C6) cycloalkyle, 35 o un groupe (C2-C6) alcènyl ou alcynyle, o un groupe (C1-C6) alcoxy, o un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène; - Rc représente un atome d'hydrogène, ou un groupe (C1-C6) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ; > Sachant que dans les groupes ûNRbRc, Rb et Rc peuvent former avec l'atome d'azote un hétéroaryle ou un hétérocycloalkyle, ces derniers étant éventuellement substitués. Selon un mode de réalisation, le composé selon l'invention est caractérisé en 10 ce que n est égal à 1. Selon un mode de réalisation, le composé selon l'invention est caractérisé en ce que p représente la valeur de 1 ou 2, étant entendu que lorsque p est égal à 2 alors les combinaisons possibles sont soit (i) deux atomes R2, identiques ou différents, soit 15 (ii) un atome R2 et un groupe R2, soit (iii) deux groupes R2, identiques ou différents. Selon un mode de réalisation, le composé selon l'invention est caractérisé en ce que R2 représente un atome ou un groupe choisi parmi: • un atome d'halogène, avantageusement choisi parmi le brome, le fluor et l'iode, • un atome d'hydrogène, • un groupe nitro, • un groupe cyano, • un groupe aryle ou hétéroaryle, avantageusement choisi parmi le phényle et la pyridinyle, • un groupe (C1-C6) alkyle, éventuellement substitués par un une fonction -NH2, par un ou plusieurs groupe(s) d'hydroxy, par un groupe alcynyle, par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, avantageusement par un ou plusieurs atome(s) de fluor, par un groupe ûNHC(0)Rb avec Rb un groupe (C,-C6)alkyle éventuellement substitué, par un groupe ûNHC(0)-NRbRc avec Rb et Rc des atomes d'hydrogène et/ou par un groupe alcènyle, • un groupe ûORa, Ra étant choisi parmi: o un atome d'hydrogène, 35 o un groupe (C,-C6)alkyle éventuellement substitués par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, avantageusement par un ou 20 25 30 plusieurs atome(s) de fluor, par un ou plusieurs groupe(s) hydroxy, par un groupe aryle, avantageusement le benzyle ou un phényle, par un ou plusieurs groupe(s) cyano et/ou par un groupe ûC(0)NRbRc, Rb et Rc étant avantageusement des atomes d'hydrogène, o un groupe (C,-C6)cycloalkyle, o un groupe (C2-C6)alcynyle, o un groupe aryle, avantageusement un benzyle, • un groupe NRbRc, Rb étant choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe (C,-C6)alkyle éventuellement substitué par un groupe (C2-C6) alcynyle et Rc étant un atome d'hydrogène, ou Rb et Rc forment avec l'atome d'azote un hétérocycloalkyle, éventuellement substitué par un groupe hydroxy ; • un groupe C(0)(C,-C6)alkyle, et • un groupe alcènyle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, avantageusement le fluor. Selon un mode de réalisation, le composé selon l'invention est caractérisé en en ce que p est égale à 2 et que les deux groupe(s) et/ou atome(s) R2 sont choisis parmi: • un atome d'halogène, avantageusement le fluor, et • un groupe ûORa, Ra étant choisi parmi : o un atome d'hydrogène, et o un groupe (CI-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, avantageusement par un ou plusieurs atome(s) de fluor ou par groupe aryle, avantageusement le phényle. Selon un mode de réalisation, le composé selon l'invention est caractérisé en en ce que R, est un phényle ou une pyridinyle, éventuellement substitués par (i) un atome R3 ou un groupe R3 ou (ii) par deux atome(s) et/ou groupe(s) R3, les combinaisons possibles étant alors : o soit deux atomes R3, identiques ou différents, o soit un atome R3 et un groupe R3, o soit deux groupes R3, identiques ou différents, R3 étant choisi parmi les groupes hydroxy et (C,-C6)alcoxy, lesdits groupes (C,- C6)alcoxy étant éventuellement substitués par un groupe aryle, avantageusement un benzyle, ledit groupe aryle étant lui-même éventuellement substitué par au moins un 10 atome d'halogène, avantageusement le chlore. Les dérivés de quinazolinedione, objet de l'invention, pouvant s'avérer de puissants inhibiteurs de PDE7, ou de PDE7 et de PDE8 selon les dérivés, ou pouvant agir par d'autres voies biologiques, peuvent être utilisés comme médicaments ou pour la préparation de médicaments. Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs centres asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les énantiomères purs des composés de l'invention peuvent être obtenus à partir de précurseurs énantiomèriquement purs ou bien par chromatographie sur des phases chirales ou bien, lorsque les composés comportent des fonctions acides ou des amines par cristallisations sélectives de sels diastéréoisomèriques obtenus par réaction des composés (I) avec, respectivement, des amines ou des acides chiraux. De par leur structure, les composés de formule générale (I) peuvent également exister sous forme d'isomères de type rotamère ou d'atropoisomère. Les composés de formule (I) peuvent également exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou la séparation des composés de formule générale (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule générale (I) peuvent également se trouver sous forme cristalline, amorphe ou huileuse, ces formes faisant partie de l'invention. Les composés de formule générale (I) peuvent, en outre, se trouver sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Selon la présente invention, les N-oxydes des composés comportant une amine font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) selon la présente invention comprennent 35 également ceux dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène, de carbone ou d'halogène, notamment de chlore ou de fluor ont été remplacés par leurs isotopes radioactifs, par exemple le tritium, le deutérium pour remplacer l'hydrogène ou le carbone 14 pour remplacer le carbone 12. De tels composés marqués peuvent être utiles dans des travaux de recherche, de métabolisme ou de pharmacocinétique, dans des essais biologiques et pharmacologiques en tant qu'outils, voir comme médicament, en particulier pour des composés comprenant du deutérium. Dans le cadre de l'invention, on définit ce qui suit : - dans (C1-C6), les indices numériques déterminent le nombre possible d'atomes de carbone présents dans le groupe qu'il définit. Ainsi, à titre d'exemple, (C1_C6) alkyle représentent un groupe tel que défini précédemment pouvant avoir de 1 à 6 atomes de carbone ; - alkyle signifie un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié; par exemple, une chaîne carbonée de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, notamment un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle, tertbutyle, pentyle ; lorsqu'un groupe alkyle est substitué par un ou plusieurs atomes halogène ou par un ou plusieurs groupes tels qu'indiqués dans les définitions, ces substitutions peuvent être portées par le même atome de carbone et/ou par des atomes de carbone différents ; - un groupe alcynyle signifie un groupe aliphatique mono- ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant par exemple une ou deux insaturation(s) acétylénique(s). Par exemple, un groupe C2- C6 alcynyle peut représenter un éthynyle, propynyle ... ; - un groupe alcènyle signifie un groupe aliphatique mono- ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant par exemple une ou deux insaturation(s) éthylénique(s). Par exemple, un groupe C2- C6 alcènyle peut représenter un éthènyle, propènyle, butènyle ... ; - alcoxy et alkyloxy signifie un groupe -0-alkyle à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée. Ainsi, à titre d'exemple, (C,_C6)alcoxy représentent un groupe ùO-30 (C,_C6)alkyle, le groupe (C,_C6)alkyle étant défini précédemment; - atome d'halogène signifie un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; - un hétérocycloalkyle signifie un cycle saturé, éventuellement substitué, comprenant de 3 à 8 atomes et comportant au moins un hétéroatome tels que l'azote, le soufre ou l'oxygène, ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents entre eux. 35 Par exemple, un hétérocycloalkyle peut être un hétérocycloalkyle monocyclique tel que : une azétidine, une pyrrolidine, une pipéridine, un tétrahydropyrane, une morpholine, une pipérazine, une azépine, ... ; - cycloalkyle signifie un cycle carboné comprenant de préférence de 3 à 8 atomes de carbone, ledit cycle étant saturé, éventuellement substitué. A titre d'exemple, on peut citer les groupes cyclopropyle, méthylcyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ; - aryle signifie un cycle aromatique éventuellement substitué. A titre d'exemples de groupes aryles, on peut citer le phényle et le benzyle; - un hétéroaryle signifie un système aromatique comprenant un à plusieurs hétéroatomes tels que les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et pouvant être monocyclique ou polycyclique, c'est à dire comprenant de 2 à 5 cycles. Lorsque le système est polycyclique, au moins un des cycles est aromatique. Les atomes d'azote peuvent être sous forme de N-oxydes. A titre d'exemples de groupes hétéroaryles monocycliques, on peut citer les hétéroaryles monocycliques, tel que le thiazole, thiadiazole, thiophène, imidazole, triazole, tétrazole, pyridine, furane, oxazole, isoxazole, oxadiazole, pyrrole, pyrazole, pyrimidine, pyridazine. A titre d'exemples de groupes hétéroaryles polycycliques, on peut citer les hétéroaryles bicycliques, tel que l'indole, le benzofurane, le benzimidazole, le benzothiophène, le benzotriazole, le benzothiazole, la benzoxazole, la quinoline, l'isoquinoline, l'indazole, la quinazoline, la phthalazine, la quinoxaline, la naphtyridine, le 2,3-dihydro-1 H-indole, le 2,3-dihydro-benzofurane, le 2,3-dihydro-indène, la tétrahydroquinoline, la tétrahydroisoquinoline, la tétrahydroisoquinazoline ; - un groupe sulfonamide signifie un groupe répondant à la formule SO2-N-alkyl ou SO2-N-cycloalkyle, alkyle et cycloalkyle étant tels que définis ci-dessus ; - un groupe trifluorométhylthio est défini par la formule -S-CF3, - un groupe phénoxy et benzyloxy signifie respectivement un groupe C6H5-O- et C6H5-CH2-O-, dans lesquel le groupe C6H5 (également représenté par l'abréviation Ph). Parmi les composés objet de l'invention, on peut citer un groupe de composés de formule (I) dans laquelle RI représente un groupe aryle, en particulier un phényle ou un groupe hétéroaryle, en particulier un groupe pyridyle, tous les autres substituants et indices étant tels que définis dans la formule générale (I) définie ci-dessus. Dans ce qui suit, on entend par groupe partant, un groupe pouvant être facilement substitué, avec départ d'une paire électronique, par rupture d'une liaison hétérolytique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe, lors d'une réaction de substitution par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes, ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésylate, tosylate, triflate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans � Advanced Organic Chemistry �, J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, p 310-316. On entend par groupe protecteur PG, un groupe permettant d'empêcher la réactivité d'une fonction ou position, lors d'une réaction chimique pouvant l'affecter, et qui restitue la fonction après clivage selon des méthodes connues de l'homme du métier. Par groupe protecteur temporaire des amines ou alcools, on entend les groupes protecteurs tels que ceux décrits dans Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. et Wuts P.G.M., Ed. Willey Intersciences 1999 et dans Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. On peut citer par exemple des groupements protecteurs temporaires des amines : benzyles, carbamates, (tels que tert-butyloxycarbonyle clivable en milieu acide, benzyloxycarbonyle clivable par hydrogénolyse), des groupements protecteurs temporaires d'acides carboxyliques : esters d'alkyle (tels que méthyle ou éthyle, tertbutyle hydrolysables en milieu basique ou acide) et benzyliques hydrogénolysables, des groupements protecteurs temporaires d'alcools ou de phénols tels que les éthers de tétrahydropyranyle, métyloxyméthyle ou méthyléthoxyméthyle, tert-butyle et benzyle, des groupements protecteurs temporaires de dérivés carbonylés tels que les acétals linéaires ou cycliques comme par exemple 1,3-dioxane-2-yle ou 1,3-dioxolan-2-yle ; et se référer aux méthodes générales bien connues décrites dans Protective Groups, cité ci-dessus. Selon les cas, l'homme de l'art sera à même de choisir les groupes protecteurs appropriés. Dans les schémas généraux de synthèse qui suivent, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes décrites ou connues de l'homme du métier. Les composés de formule (I) peuvent comporter des groupes précurseurs d'autres 35 fonctions qui sont générées ultérieurement en une ou plusieurs autres étapes. Les composés de la présente invention peuvent être préparés selon les schémas 1 à 7 qui suivent. Ces voies de synthèse servent uniquement à titre illustratif et ne sont en aucun cas limitatifs. L'homme du métier pourra adapter sans difficultés l'enseignement ci-dessous aux composés de formule (I) pour lesquels A, R1, R2, n, p et éventuellement R3, Ra, Rb et Rc sont définis dans la formule générale (I). Il sera à même de choisir, à la lumière de ses connaissances et de la littérature, les groupements protecteurs appropriés permettant l'introduction de tous les groupements ou fonctions décrits dans la présente invention. Par souci de clarté, on a choisi n et p=1 et la position de R2 tel qu'indiqué dans les schémas. Schéma 1 A ~ A Amination Réductrice A NH Acylation N-000R" Hydrolyse �- R2 COOR' R2 ' COOR' Y Y Y o (III) (V) N-COOR" R2 COOH (VI) N-000R" Cyclisation H NR1 R2 R2 O (VIII) Acylation H2N,R1 (VII) A A Y R1 Les composés répondant à la formule (la), dans lesquels A, R1 et R2 sont tels que définis dans la formule générale (I), peuvent être préparés selon le schéma 1. Les composés de formule (IV) sont obtenus par une réaction d'amination réductrice en faisant réagir un composé de formule (II) dans lequel R2 est tel que défini dans la formule générale (I) et R' représente un groupe (C1-C6) alkyle, avec un composé de formule (III), dans lequel A est tel que défini dans la formule générale (I), en milieu acide et en présence d'un agent réducteur tel que le tri-acétoxy-borohydrure de sodium. Les composés de formule (IV) ainsi formés sont ensuite acylés selon les méthodes bien connues de l'homme du métier, avec un chloroformate d'alkyle ou d'aryle pour donner le composé de formule (V) dans lequel R" représente un groupe (C1-C6) alkyle ou un groupe aryle substitué. Une réaction d'hydrolyse en milieu basique permet d'obtenir les composés de formule (VI) qui par une réaction de couplage avec un composé de formule (VII), dans lequel R, est tel que défini pour les composés de formule générale (I), conduit aux composés de formule (VIII). Une réaction de cyclisation infra-moléculaire en milieu basique permet d'obtenir les dérivés de quinazolinedione de formule (la). Schéma 2 A~ A Cyclisation Acylation A R2 R2 O (X) Amination Réductrice R2 R2 R1 o (la) Alternativement, les composés répondant à la formule (la), dans lesquels A, R1 et R2 sont tels que définis dans la formule générale (I), peuvent être préparés selon le schéma 2. Une réaction d'amination réductrice entre un composé de formule (IX), dans lequel R1, R2 sont tels que définis dans la formule générale (I), et un composé de formule (III), dans lequel A est tel que défini dans la formule générale (I), en milieu acide et en présence d'un agent réducteur tel que le tri-acétoxy-borohydrure de sodium, conduit aux composés de formule (X). Les composés de formule (X) sont ensuite acylés avec un chloroformate d'alkyle ou d'aryle pour donner les composés de formule (VIII) dans lequel R" représente un groupe (C1-C6) alkyle ou un groupe aryle 5 substitué, qui par une réaction de cyclisation intra-moléculaire en milieu basique donne comme précédemment les dérivés de quinazolinedione de formule (la). Schéma 3 Ph O COOR' Ph O COOR' (XII) (XII1) COOR' NH2 Réduction NO2 Substitution Nucléophile Aromatique NO2 ~A Amination Réductrice NH Hydrolyse Acylation NH Ph 0 " COOR' (XIV) Acylation o (XVI) Ph O COOH (XV) H2N,R1 (VII) Ph A Y Cyclisation NR1 Ph Ph 0 (XVI I ) O (XVI I I) R1 Déprotection o (XIX) Alkylation Ra-X Ra.O ou Mitsunobu Ra-OH O (lb) HO R1 R1 Les composés de formule (lb) pour lesquels R2 représente ùORa, Ra étant tel que défini pour les composés de formule générale (I), peuvent être préparés selon le 10 schéma 3. Les composés de formule (XII) sont obtenus par une réaction de substitution nucléophile aromatique impliquant un composé de formule (XI) dans lequel R' représente un groupe (C1-C6) alkyle, et l'alcool benzylique en présence d'une base. La réduction du groupement nitro des composés de formule (XII) conduit aux dérivés 15 anilino correspondants (XIII). Une réaction d'amination réductrice avec un composé de formule (III) dans lequel A est tel que défini dans la formule générale (I), en milieu acide et en présence d'un agent réducteur tel que le tri-acétoxy-borohydrure de sodium, conduit aux composés de formule (XIV) qui par une réaction d'hydrolyse en milieu basique conduit aux composés de formule (XV). S'en suit une réaction d'acylation avec un composé de formule (VII) conduisant à l'obtention de composés de formule (XVI) puis une seconde réaction d'acylation avec un chloroformate d'alkyle ou d'aryle conduit à l'obtention de composés de formule (XVII) et enfin une réaction de cyclisation intra-moléculaire en présence d'une base conduit aux composés de formule (XVIII). Les composés de formule (XIX), obtenus par déprotection du groupement benzyloxy des composés de formule (XVIII), sont ensuite soumis par exemple à une réaction d'alkylation avec un agent alkylant de type Ra-X dans lequel Ra est tel que défini pour les composés de formule générale (I) et X représente un groupement partant (tel qu'un atome d'halogène, par exemple) en présence d'une base telle que du carbonate de césium (Cs2CO3), ou encore à une réaction de Mitsunobu (Synthesis 1981, 1) avec un alcool de type Ra-OH, Ra étant tel que défini pour les composé de formule générale (I), pour donner les composés de formule (lb). 25 30 Schéma 4 A A-, Substitution Nucléophile Aromatique NH 02N COOH (XXII) o (XXIII ) 02N COOH (XX) NH2 (XXI) Acylation H2N.R1 (VII) 02N Acylation A Cyclisation Réduction 02N 02N R1 o (XXI V) o (XXV) Alkylation o (Ic) R1 R1 Ra.N H o (XXVI) H2N Les composés de formule (Ic) dans lesquels R2 représente ûNHRa, Ra, A et R1 étant tels que définis pour le composé de formule générale (I), peuvent être préparés selon le schéma 4. Une réaction de substitution nucléophile entre un composé de formule (XX) et un composé de formule (XXI) conduit aux composés de formule (XXII) qui sont ensuite convertis en composés de formule ()OV) par la séquence de réactions équivalentes à celles décrites dans les schémas précédents, à savoir (i) une première réaction d'acylation des composés de formule (XXII) avec une amine de formule (VII), avec R1 tel que défini pour la formule générale (I), conduisant à l'obtention des composés de formule (XXIII), (ii) une seconde réaction d'acylation avec un chloroformate d'alkyle ou d'aryle pour former les composés de formule (XXIV) et ensuite (iii) une réaction de cyclisation conduisant à la formation desdits composés de formule (XXV). Les composés de formule (XXVI), obtenus par la réduction du groupement nitro des composés de formule (XXV) en amine, sont ensuite soumis à une réaction d'alkylation avec un agent alkylant de type Ra-X dans lequel Ra est tel que défini pour les composés de formule générale (I) et X représente un groupement partant (tel qu'un atome d'halogène, par exemple) en présence d'une base telle que du carbonate de césium (Cs2CO3) pour donner les composés de formule (Ic). Schéma 5 o Réduction OH R1 o (XXVIII) R2 (R2= Brou 1) 0 (XXVII) RI Stille Rb. NC Acylation R1 H2N o (xxx) R1 Les composés de formule (Id), (le), (If), (Ig) et (Ih) dans lesquels A, RI, Rb, Rc sont tels que définis pour le composé de formule générale (I) peuvent être préparés selon le schéma 5. Ils sont obtenus à partir des composés de formule (XXVII) dans lesquels R2 représente un atome d'halogène, de préférence un atome de brome ou d'iode. Les composés de formule (XXVIII) sont obtenus à partir des composés de formule (XXVII) par une réaction de type Stille (voir par exemple Chemical Review 2007, 107, 133-173). La réduction ou l'alkylation du groupement carbonyle permet d'obtenir les composés de formule (Id) et (le) respectivement. Les composés de formule (If) et (Ig) sont obtenus à partir des composés de formule (XXVII) par une réaction de type Buchwald et de type Suzuki (voir par exemple Chemical Review 2007, 107, 133-173) respectivement. Les composés de formule (XXIX), obtenus par une réaction de cyanation (voir par exemple Chemical Review 2007, 107, 133-173) sur des composés de formule (XXVII), conduisent aux composés de formule (XXX) par une réaction de réduction. Enfin, une réaction d'acylation des composés de formule (XXX) conduit aux composés de formule (Ih). Schéma 6 O (XXVII) O (XXXI) Réduction HO O (XXX I I I) R1 O (XXXIV) Fluorination Les composés de formule (Ii), (Ij) dans lesquels A et R, sont tels que définis dans la formule générale (I) et R2 tels qu'indiqués dans le schéma 6 peuvent être préparés selon le schéma 6. Les composés de formule (XXXI), obtenus à partir des composés de formule (XXVII) par une réaction de Stille, conduisent aux aldéhydes de formule (XXXII) par une réaction d'ozonolyse. Les composés de formule (XXXIII) sont obtenus par une réaction de réduction desdits aldéhydes de formule (XXXIII) en utilisant par exemple des hydrures de bore comme agent réducteur. Les composés de formule (Ii) sont obtenus à partir des composés de formule (XXXIII) par une réaction de fluorination en utilisant par exemple le DAST comme agent de fluorination. Les composés de formule (XXXIV) sont obtenus à partir des composés de formule (XXXII) par une réaction de type Wittig. Finalement, les composés de formule (XXXV), obtenus à partir des composés de formule (XXXI) par une réaction d'hydroboration/oxydation, sont convertis en composés de formule (lj) par une réaction de fluorination. 20 25 30 Oxydation (Oxone-R) R1 Ph -O N~R1 Ph O (XXXVI I) Déprotection 0 S 0 Déprotection O (XXXIX) HO Ra.O O (Ik) Les composés de formule (Ik) et (lm) pour lesquels A représente un groupement SO ou S02 respectivement peuvent être préparés selon le schéma 7. Par souci de clarté, on a choisi le groupe R2de la formule générale (I) comme indiqué dans le schéma 7. L'oxydation des composés de formule (XXXVI) en présence de périodate de potassium conduit aux dérivés sulfoxydes de formule (XXXVII). Le groupement benzyloxy est déprotégé, comme par exemple par une réaction d'hydrogénolyse, pour donner les composés de formule (XXXVIII) qui par une réaction d'alkylation avec un agent alkylant de type Ra-X dans lequel Ra est tel que défini pour le composé de O (lm) formule générale (I) et X représente un groupement partant (tel qu'un atome d'halogène, par exemple) en présence d'une base telle que du carbonate de césium (Cs2CO3), conduit aux composés de formules (Ik). Par analogie, les dérivés sulfones de formule (lm) peuvent être préparés selon le 5 même schéma de synthèse à l'exception de l'étape d'oxydation qui peut être réalisée avec de l'Oxone-� pour donner les composés de formule (XXXIX). Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau 1 ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques 10 composés selon l'invention. Le logiciel utilisé pour la nomenclature des composés nommés dans la présente invention est ACD/Name � (www.acdlabs.com). TABLEAU 1 Composé STRUCTURE NOMENCLATURE RMN MASSE N° ° 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.61 (d, 2 H) 2.68 1 N o , 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-hydroxy-1-(tétrahydro- (qd, 2 H) 3.50 (t, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.95 (dd, 413 2 H) 4.69 (br. t, 1 H) 5.03 (s, 2 H) 6.82 (dd, 1 H) 6.87 (d, Ho N � 2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione 1 H) 6.98 (d, 1 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.40 (d, 1 H) 7.60 (d, 1 o H) 10.20 (br. s.,1 H) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.65 (d, 2 H) 2.67 ~J ([3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-l- (qd, 2 H) 3.51 (t, 2 H) 3.57 (br. s., 1 H) 3.70 (s, 3 H) 3.71 2 N.o (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4- (s, 3 H) 3.95 (dd, 2 H) 4.71 (br. t., 1 H) 4.88 (s, 2 H) 5.04 452 N tétrahydroquinazolin 6 yl]oxy}acétonitrile (s, 2 H) 6.82 (d, 1 H) 6.85 (d, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.40 (dd, N~o 0 1 H) 7.62 (d, 1 H) 7,75 (d, 1H) chlorhydrate de 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6- 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ppm 1.70 (d, 2 H) 2.71 3 N pyridin-4-yI-1-(tétrahydro-2H-pyran-4- (qd, 2 H) 3.57 (t, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.98 (dd, 474 N YI)quinazoline 2,4(1 H,3H) dione 2 H) 4.86 (t, 1 H) 5.09 (s, 2 H) 6.88 (s, 2 H) 7.02 (s, 1 H) � � N rv p 8.01 (d, 1 H) 8.36 (d, 3 H) 8.63 (d, 1 H) 8.90 (d, 2 H) rol 1H NMR (600 MHz, DMSO-ds) S ppm 1.69 (d, 2 H) 2.70 3-[(6-méthoxypyridin-3-yl)méthyl]-6-pyridin-4-yI-1- (dq, 2 H) 3.55 (t, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.97 (dd, 2 H) 4.83 (t, 4 N~° ,N O. (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline- 1 H) 5.09 (s, 2 H) 6.77 (d, 1 H) 7.72 (dd, 1 H) 7.78 (d, 2 445 , N 2,4(1H,3H)-dione H) 7.93 (d, 1 H) 8.20 (dd, 1 H) 8.22 (d, , 1 H) 8.44 (d, 1 H) N 8.66 (d, 2 H) (0) 6-bromo-3-[(6-méthoxypyridin-3-yl)méthyl]-1- 1H NMR (600 MHz, DMSO-de) S ppm 1.64 (d, 2 H) 2.63 Y (qd, 2 H) 3.50 (t, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 3.94 (dd, 2 H) 4.73 N ° 0 N I~ I (tétrahydro 2H pyran 4 yl)quinazoline (br. t., 1 H) 5.03 (s, 2 H) 6.75 (d, 1 H) 7.68 (dd, 1 H) 7.76 446 2,4(1H,3H)-dione er (d, 1 H) 7.89 (dd, 1 H) 8.12 (d, 1 H) 8.18 (s, 1 H) o ° 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.64 (d, 2 H) 2.65 6 o o, 6-bromo-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(tétrahydro- (qd, 2 H) 3.50 (t, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 H) 3.94 (dd, � 2H pyran 4 yl)quinazoline 2,4(1 H,3H) dione 2 H) 4.72 (br. t, 1 H) 5.03 (s, 2 H) 6.82 - 6.84 (m, 1 H) 475 N 6.84 - 6.86 (m, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.76 (d, 1 H) 7.89 (dd, 1 Br Q o H) 8.12 (d, 1 H) ° 1H NMR (600 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.65 (d, 2 H) 1.71 2-({3-[(6-méthoxypyridin-3-yl)méthyl]-2,4-dioxo-1- (d, 3 H) 2.67 (qd, 2 H) 3.52 (t, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.95 (dd, 7 N o r o, (tétrahydro 2H pyran-4-yl)-1,2,3,4- 2 H) 4.74 (br. t., 1 H) 5.06 (s, 2 H) 5.59 (q, 1 H) 6.77 (d, 1 437 , tétrahydroquinazolin-6-yl}oxy)propanenitrile H) 7.50 (dd, 1 H) 7.70 (dd, 1 H) 7.74 (d, 1 H) 7.82 (d, 1 H) � N ° 8.20 (d, 1 H) r°l 1H NMR (600 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.64 (d, 2 H) 1.70 2-{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1- (d, 3 H) 2.67 (qd, 2 H) 3.51 (t, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 8 N o o, (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4- H) 3.94 (dd, 2 H) 4.72 (t, 1 H) 5.05 (s, 2 H) 5.58 (q, 1 H) 466 r, tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}propanenitrile 6.83 (m, 1 H) 6.86 (m, 4 H) 6.99 (s, 1 H) 7.49 (dd, 1 H) N' 0 7.73 (d, 1 H) 7.81 (d, 1 ~o l 1H NMR (600 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.65 (dd, 2 H) 2.67 N o o, ({3-[(6-méthoxypyridin-3-yl)méthyl]-2,4-dioxo-1- (qd, 2 H) 3.52 (t, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.95 (dd, 2 H) 4.74 423 9 (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4- (br. t., 1 H) 5.06 (s, 2 H) 5.28 (s, 2 H) 6.76 (d, 1 H) 7.49 o N tétrahydroquinazolin-6-yl}oxy)acétonitrile (dd, 1 H) 7.70 (m, 2 H) 7.81 (d, 1 H) 8.20 (d, 1 H) s 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.98 (d, 2 H) 2.72 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-hydroxy-1-(tétrahydro- (br. m., 4 H) 2.92 (t, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 H) 4.31 N~o °` 2H-thiopyran-4 yl)quinazoline 2,4(1 H,3H)-dione (br. m., 1 H) 5.02 (s, 2 H) 6.79 6.81 (d, 1 H) 6.84 - 6.86 429 � HO � N (d, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.18 (dd, 1 H) 7.41 (d, 1 H) 7.57 (d, o Q 1 H) 9.78 (br. s., 1 H) {[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1- 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.02 (d, 2 H) 2.70 (m, 4 H) 2.95 (br. t., 2 H) 3.70 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 4.40 11 �N~o �o. (tétrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-1,2,3,4- (m, 1 H) 5.05 (s, 2 H) 5.28 (s, 2 H) 6.82 - 6.85 (d, 1 H) 468 N tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}acétonitrile 6.85 - 6.88 (d, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.49 (dd, 1 H) 7.70 (d, 1 o H) 7.76 (d, 1 H) N p Q os.o 2-{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(1,1- 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.74 (d, 3 H) 2.10 514 dioxidotétrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-2,4-dioxo- (d, 2 H) 3.17 (m, 4 H) 3.54 (t, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 2 N~o 1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6- H) 4.83 (br. s., 1 H) 5.08 (s, 2 H) 5.65 (q, 1 H) 6.89 (m, 2 12 N/ o o N Q yl]oxy}propanenitrile H) 7.03 (s, 1 H) 7.59 (dd, 1 H) 7.77 (d, 1 H) 7.85 (d, 1 H) A 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.48 (d, 1.2 H) 1.74 (d, 0.8 H) 2.54 - 2.81 (m, 4 H) 3.12 (br. t, 2 H) 3.48 (s, 6 3 (3,4-diméthoxybenzyl)-6-hydroxy 1-(1- H) 4.29 (br. s., 0.4 H) 4.45 (br. s., 0.6 H) 4.78 (s, 0.8 H) 13 N.o ° oxidotétrahydro-2H-thiopyran-4-yl)quinazoline- 4.81 (s, 1.2 H) 6.56 6.65 (m, 2 H) 6.73 (d, 0.4 H) 6.76 445 � � N 2,4(1H,3H)-dione (d, 0.6 H) 6,98 (dd, 1 H) 7,19 (d, 0.4 H) 7,21 (d, 0.6 H) HO 0 4 7,43 (d, 1 H) 9,68 (br, s, 1 H) YJ {[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(1,1- 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 2.06 (d, 2 H) 3.07 (br. m., 2 H) 3.14 (br. d, 2 H) 3.51 (br. t., 2 H) 3.71 (s, 3 14 N~o o dioxidotétrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-2,4-dioxo- H) 3.72 (s, 3 H) 4.80 (br. s., 1 H) 5.05 (s, 2 H) 5.30 (s, 2 500 ,---o � N 1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}acétonitrile H) 6.79 - 6.89 (m, 2 H) 7.00 (s, 1 H) 7.55 (dd, 1 H) 7.71 N' 0 4 (d, 1 H) 7.82 (d, 1 H) Q 2-{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(1-oxidotétrahydro- 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.72 (d, 3 H) 1.76 2H-thiopyran-4 yl)-2,4-dioxo 1,2,3,4 (d, 2 H) 2.92 (t, 2 H) 3.03 (d, 2 H) 3.24 (br. s., 2 H) 3.71 "~o o tétrahydroquinazolin 6 yl]oxy}propanenitrile (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 4.62 (br. s., 1 H) 5.07 (s, 2 H) 5.61 498 ~o � " � (q, 1 H) 6.87 (s, 2 H) 7.01 (s, 1 H) 7.55 (dd, 1 H) 7.76 (d, " 0 4 1) 1 H) 7.82 (br. d., 1 H) (isomère Q 2-{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(1-oxidotétrahydro- 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.71 (d, 3 H) 2.01 2H-thiopyran-4-yl)-2,4-dioxo-1,2,3,4- (d, 2 H) 2.81 (dt, 2 H) 2.99 (t., 2 H) 3.36 (d, 2 H) 3.70 (s, 16 " 0 0 3 H) 3.71 (s, 3 H) 4.75 (br. s., 1 H) 5.03 (s, 2 H) 5.61 (q, 1 498 N � tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}propanenitrile H) 6.83 (dd, 1 H) 6.85 (d, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.53 (dd, 1 i o o (isomère 2) " o H) 7.73 (d, 1 H) 7.85 (d, 1 H) Q_ {[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(1-oxidotétrahydro- 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.75 (d, 2 H) 2.91 rYY1 2H-thiopyran-4-yl)-2,4-dioxo-1,2,3,4- (dt, 2 H) 3.03 (d, 2 H) 3.20 (br. s., 2 H) 3.71 (s, 3 H) 3.72 17 "o o tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}acétonitrile (s, 3 H) 4.65 (br.s, 1 H) 5.07 (s, 2 H) 5.29 (s, 2 H) 6.87 (s, 484 o " � (isomère 1) 2 H) 7.00 (s, 1 H) 7.54 (dd, 1 H) 7.72 (d, , 1 H) 7.82 (d, 1 Q_ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) S ppm 2.00 (d, 2 H) 2.81 (Y1 {[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(1-oxidotétrahydro- (dt, 2 H) 3.00 (t, 2 H) 3.36 (d, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 2H-thiopyran-4-yl)-2,4-dioxo-1,2,3,4- 18 "~o o tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}acétonitrile H) 4.75 (br. s., 1 H) 5.03 (s, 2 H) 5.29 (s, 2 H) 6.82 (dd, 1 484 o * " � (isomère 2) H) 6.85 (d, 1 H) 6.98 (d, 1 H) 7.52 (dd, 1 H) 7.69 (d, 1 H) 7.84 (d, 1 H) 2-{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1- 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.64 (d, 2 H) 1.70 -- (d, 3 H) 2.67 (qd, 2 H) 3.51 (t, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 (tétrahydro 2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4 19 N o o H) 3.94 (dd, 2 H) 4.72 (t, 1 H) 5.04 (s, 2 H) 5.58 (q, 1 H) 466 o " tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}propanenitrile - 6.83 (d, 1 H) 6.86 (d, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.49 (dd, 1 H) méthane (1:1) (énantiomère 1) "% o Q 7.73 (d, 1 H) 7.81 (d, 1 H) rol 2-{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-l- 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.64 (d, 2 H) 1.70 " o o (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4- (d, 3 H) 2.67 (qd, 2 H) 3.51 (t, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 466 6 H) 3.94 (dd, 2 H) 4.72 (br. t, 1 H) 5.04 (s, 2 H) 5.58 (q, 1 j o � " � tétrahydroquinazolin yl]oxy}propanenitrile H) 6.83 (d, 1 H) 6.85 (d, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.49 (dd, 1 H) méthane (1:1) (énantiomère 2) 7.73 (d, 1 H) 7.81 (d, 1 H) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.63 (d, 2 H) 2.67 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(prop-2-yn-l-yloxy)-1- (qd, 2 H) 3.51 (t, 2 H) 3.57 (br. s, 1H) 3.69 (s, 3 H) 3.70 21 (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline- (s, 3 H) 3.94 (dd, 2 H) 4.71 (br. t., 1 H) 4.88 (s, 2 H) 5.04 451 e-0 " � 2,4(1 H,3H)-dione (s, 2 H) 6.82 (d, 1 H) 6.85 (d, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.40 (dd, o 1 H) 7.62 (d, 1 H) 7,75 (d, 1 H) 2-{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-l- 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.66 (d, 2 H) 1.70 22 " o , (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4- (s, 6 H) 2.68 (qd, 2 H) 3.51 (t, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 480 H) 3.95 (dd, 2 H) 4.73 (t, 1 H) 5.03 (s, 2 H) 6.84 (d, 1 H) ~( � � N/ o " tétrahydroquinazolinméthylpropanenitrile-6-yl]oxy}-2- 6.86 (d, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.55 (dd, 1 H) 7.82 (d, 1 H) 0 7.83 (s, 1 H) 2-{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1- 1H NMR (600 MHz, DMSO-ds) 6 ppm 1.43 (s, 6 H) 1.63 (d, 2 H) 2.67 (qd, 2 H) 3.50 (t, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 ( tetrahYdro 2H-pYran-4-Y1)1,2,3,4 23 N o o H) 3.94 (dd, 2 H) 4.70 (br. t., 1 H) 5.02 (s, 2 H) 6.82 (d, 1 498 � � tétrahydroquinazolin-6-yljoxy}-2- H) 6.85 (d, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.33 (dd, 1 H) HzN.O N 0 o Q méthylpropanamide 7.55 (d, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7,72 (d, 1 H) 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(2-hydroxyéthoxy)-1- 1H NMR (600 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.63 (d, 2 H) 2.68 (qd, 2 H) 3.51 (t, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 H) 3.72 (dt, 24 N~o o (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline- 2 H) 3.94 (dd, 2 H) 4.05 (t, 2 H) 4.71 (br. t., 1 H) 4.86 (t, 1 457 HO,-. N 2,4(1H,3H)-dione H) 5.04 (s, 2 H) 6.82 (d, 1 H) 6.85 (d, 1 H) 6.99 (s, 1 H) o Q 7.37 (dd, 1 H) 7.52 (d, 1 H) 7,72 (d, 1 H) N o 0 6-(cyclopropylméthoxy)-3-(3,4-diméthoxybenzyl)- 1H NMR (600 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 0.32 - 0.35 (m, 2 H) 467 N 1 -(tétrahydro-2H-pyran-4 yl)quinazoline- 0.55 - 0.58 (m, 2 H) 1.19 - 1.24 (m, 1 H) 1.62 (d, 2 H) 2.67 (qd, 2 H) 3.51 (t, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 H) 3.88 (d, 2 H) 3.94 (dd, 2 H) 4.71 (t, 1 H) 5.04 (s, 2 H) 6.82 (d, 1 o Q 2,4(1 H,3H)-dione H) 6.85 (d, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7,37 (dd, 1 H) 7,49 (d, 1 H) 7,71 (d, 1 H) ~J 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-[(1-méthylprop-2-yn-1- 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.70 (d, 3 H) 1.77 (d, 2 H) 2.81 (qd, 2 H) 3.64 (t, 2 H) 3.68 (d, 1 H) 3.83 (s, 3 26 �N N � yl)oxy]-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline- H) 3.84 (s, 3 H) 4.08 (dd, 2 H) 4.85 (t, , 1 H) 5.15 (d, 1 H) 465 N 2,4(1H,3H)-dione 5.19 (d, 1 H) 5.31 (qd, 1 H) 6.96 (dd, 1 H) 6.99 (d, 1 H) o Q 7.12 (d, 1 H) 7.54 (dd, 1 H) 7,79 (d, 1 H) 7,88 (d, 1 H) 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(3-hydroxyazétidin-1- 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.60 (d, 2 H) 2.67 (qd, 2 H) 3.51 (m, 4 H) 3.69 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 H) 3.94 27 � No , yl)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline- (dd, 2 H) 4.11 (t, 2H) 4.56 (tt, 1 H) 4.67 (br. t, , 1 H) 5.03 468 N N 2,4(1H,3H)-dione (s, 2 H) 5.61 (d, 1 H) 6.81 (d, 1 H) 6.85 (d, 1 H) 6.90 (dd, Q HoL o 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.01 (d, 1 H) 7,61 (d, 1 H) 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(prop-2-yn-1-ylamino)- 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.61 (d, 2 H) 2.69 (qd, 2 H) 3.06 (t, 1 H) 3.51 (t, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 28 Nyo 0 1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline- H) 3.92 (dd, 2 H) 3.95 (dd, 2 H) 4.61 - 4.74 (br. t, 1 H) 450 ~H � N � 2,4(1H,3H)-dione 5.04 (s, 2 H) 6.26 (t, 1 H) 6.82 (dd, 1 H) 6.86 (d, 1 H) 6.99 (d, 1 H) 7.13 (dd, 1 H) 7,28 (d, 1 H) 7,59 (d, 1 H) 29 N o 0 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1 -(tétra hyd ro 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.67 (d, 2 H) 2.65 444 2H-pyran-4-y�-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline-6- (qd, , 2 H) 3.53 (t, 2 H) 3.71 (s,3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.95 (dd, N carbonitrile 2 H) 4.78 (br. t, 1 H) 5.04 (s, 2 H) 6.86 (m, 2 H) 6.99 (s, 1 N% o Q H) 7.97 (d, 1 H) 8.16 (dd, 1 H) 8.43 (d, 1 H) N-{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1- 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1.63 (d, 2 H) 1.86 (s, 3 H) 2.68 (qd, 2 H) 3.52 (t, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 N o o (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4- H) 3.96 (dd, 2 H) 4.29 (d, 2 H) 4.74 (br t, , 1 H) 5.05 (s, 2 468 o N N tétrahydroquinazolin-6-yl]méthyl}acétamide H) 6.81 (d, 1 H) 6.86 (d, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.64 (d, 1 H) o Q 7.74 (d, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8,43 (t, 1 H) ~J 1-{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1- 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.63 (d, 2 H) 2.68 (qd, 2 H) 3.52 (t, 2 H) 3.70 (s,3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.96 (dd, 31 H N (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4- 2 H) 4.22 (d, 2 H) 4.74 (br. t, 1 H) 5.05 (s, 2 H) 5.56 (s, 2 469 O N N tétrahydroquinazolin-6-yI]méthyl}urée H) 6.52 (t, 1 H) 6.82 (dd, 1 H) 6.86 (d, 1 H) 6.99 (d, 1 H) NHZ 0 Q 7.64 (dd, 1 H) 7.73 (d, 1 H) 7,97 (d, 1 H) ~J 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-[(1-méthylprop-2-yn-1- 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.57 (d, 3 H) 1.64 (d, 2 H) 2.68 (qd, 2 H) 3.52 (t, 2 H) 3.55 (d, 1 H) 3.70 (s, 3 32 �N~o yl)oxy]-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline- H) 3.71 (s, 3 H) 3.95 (dd, 2 H) 4.72 (br.t, 1 H) 5.02 (d, 1 465 N 2,4(1H,3H)-dione (énantiomère 1) H) 5.05 (d, 1 H) 5.18 (qd, 1 H) 6.83 (dd, 1 H) 6.86 (d, 1 H) o Q 6.99 (d, 1 H) 7.41 (dd, 1 H) 7,66 (d, 1 H) 7,75 (d, 1 H) 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-[(1-méthylprop-2-yn-1- 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) S ppm 1.57 (d, 3 H) 1.64 (d, 2 H) 2.68 (qd, 2 H) 3.52 (t, 2 H) 3.55 (d, 1 H) 3.70 (s, 3 33 N~o o yl)oxy]-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline- H) 3.71 (s, 3 H) 3.95 (dd, 2 H) 4.72 (br.t, 1 H) 5.02 (d, 1 465 � N � 2,4(1H,3H)-dione (énantiomère 2) H) 5.05 (d, 1 H) 5.18 (qd, 1 H) 6.83 (dd, 1 H) 6.86 (d, 1 H) o Q 6.99 (d, 1 H) 7.41 (dd, 1 H) 7,66 (d, 1 H) 7,75 (d, 1 H) 34 o \ 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-iodo-l-(tétrahydro-2H- 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.64 (d, 2 H) 2.65 523 (dq, 2 H) 3.51 (t, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.95 (dd, �N N pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione 2 H) 4.71 (br. t, 1 H) 5.03 (s, 2 H) 6.83 (d, 1 H) 6.86 (d, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.62 (dd, 1 H) 8.03 (d, 1 H) 8.30 (d, 1 H) o ° 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) S ppm 1.43 (d, 3 H) 1.61 Jl 3 (3,4 diméthoxybenzyl)-6-[(1-méthylprop-2-yn-1- (d, 2 H) 2.69 (dq, 2 H) 3.06 (d, 1 H) 3.50 (t, 2 H) 3.70 (s, 3 @~ yl)amino]-1-(tétrahydro-2H-pyran-4- H) 3.71 (s, 3 H) 3.95 (dd, 2 H) 4.18 .. 4.27 (m, 1 H) 4.66 464 yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione (br.t, 1 H) 4.99 - 5.08 (m, 2 H) 6.11 (d, 1 H) 6.82 (dd, 1 H) 6.86 (d, 1 H) 6.99 (d, 1 H) 7,15 (dd, 1 H) 7,32 (d, 1 H) 7,59 (d, 1 H) ° 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 0.98 (t, 3 H) 1.63 36 o o, 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-propoxy-1-(tétrahydro- (d, 2 H) 1.74 (m, 2 H) 2.68 (qd, 2 H) 3.52 (t, 2 H) 3.70 (s, 455 3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.95 (dd, 2 H) 3.99 (t, 2 H) 4.72 (br. s., N � 2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1H,3H)-dione 1 H) 5.05 (s, 2H) 6.84 (d, 1 H) 6.86 (d, 1 H) 6.99 (d, 1 H) o Q 7.36 (dd, 1 H) 7.51 (d, 1 H) 7,73 (d, 1 H) 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(2-méthylpropoxy)-1- 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0.99 (d, 6 H) 1.63 (d, 2 H) 2.03 (dt, 1 H) 2.68 (qd, 2 H) 3.52 (t, 2 H) 3.70 (s, 37 N (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline- 3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.81 (d, 2 H) 3.95 (dd, 2 H) 4.72 (br. s., 469 � N � 2,4(1H,3H)-dione 1 H) 5.05 (s, 2 H) 6.83 (dd, 3 H) 6.86 (d, 1 H) 6.99 (d, 1 o H) 7.37 (dd, 1 H) 7.51 (d, 1 H) 7,73 (d, 1 H) 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(1-méthyléthoxy)-1- 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.28 (d, 6 H) 1.63 (d, 2 H) 2.68 (qd, 2 H) 3.51 (t, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 38 N'o 0 (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline- 'H) 3.95 (dd, 2 H) 4.64 - 4.69 (m, 1 H) 4.72 (br. s., 1 H) 455 � N � 2,4(1 H,3H)-dione 5.04 (s, 2 H) 6.82 - 6.84 (dd, 1 H) 6.85 - 6.87 (d, 1 H) o Q 6.99 (d, 1 H) 7.34 (dd, 1 H) 7,50 (d, 1 H) 7,72 (d, 1 H) 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(1-hydroxyéthyl)-1- 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.33 (d, 3 H) 1.64 (d, 2 H) 2.69 (qd, 2 H) 3.52 (t, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 39 � N~° ° (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline- H) 3.96 (dd, 2 H) 4.75 (br. s., 1 H) 4.80 (m, 1 H) 5.05 (s, 2 441 � N 2,4(1H,3H)-dione H) 5.31 (d, 1 H) 6.82 (dd, 1 H) 6.86 (d, 1 H) 6.99 (d, 1 H) Q oH o 7.70 - 7.75 (m, 2 H) 8,06 (s, 1 H) ° 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) S ppm 1.68 (d, 2 H) 2.63 6-acét 13 3,4-dimétho benz I 1 tétrah dro- (s, 3 H) 2.67 (dq, 2 H) 3.54 (t, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 "N �°\ 2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione H) 3.96 (dd, 2 H) 4.82 (t, 1 H) 5.06 (s, 2 H) 6.85 - 6.88 439 Q (m, 2 H) 7.00 (s, 1 H) 7.90 (d, 1 H) 8.24 (dd, 1 H) 8.60 (d, 0 o 1 H) ° 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.66 (d, 2 H) 2.71 41� 6 (2,3 dihydroxypropoxy)-3-(3,4- (dq, 2 H) 3.47 (t, 2 H) 3.54 (t, 2 H) 3.73 (br. s., 3 H) 3.73 487 �\ diméthobenz trah dro-2H- -4- (br. s., 3 H) 3.82 (br. m., 1 H) 3.89 - 4.02 (m, 3 H) 4.10 Hom o N N ° xy yI)-1-(te• y pyran (dd, 1 H) 4.71 (br. s., 1 H) 4.75 (br. s., 1 H) 5.00 (d, 1 H) OH o yl)quinazoline-2,4(1H,3H)-dione 5.07 (s, 2 H) 6.75 - 6,93 (m, 2 H) 7,02 (d, 1 H) 7,40 (dd, 1 H) 7,56 (d, 1 H) 7,76 (d, 1 H) ° 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.15 (d, 3 H) 1.63 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(2-hydroxypropoxy)-1- (d, 2 H) 2.68 (dq, 2 H) 3.52 (t, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 42 �N..o , (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline- H) 3.87 (d, 2 H) 3.94 -3.96 (m, 3 H) 4.72 (br. s., 1 H) 4.89 471 Horo N 2,4(1 H,3H)-dione (d, 1 H) 5.05 (s, 2 H) 6.83 (dd, 1 H) 6.86 (d, 1 H) 6.99 (d, 1 H) 7.38 (dd, 1 H) 7,52 (d, 1 H) 7,73 (d, 1 H) Y 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(1-hydroxy-1- 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 6 ppm 1.49 (s, 6 H) 1.69 (d, 2 H) 2.70 (dq, 2 H) 3.57 (t, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 43 o méthyléthyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4- H) 4,01 (dd, 2 H) 4.80 (br. s., 1 H) 5.05 (s, 2 H) 5,25 (s, 1 455 � N � N yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione H) 6.87 (dd, 1 H) 6.89 (d, 1 H) 7,04 (d, 1 H) 7.75 (d, 1 H) N Q OH o 7.88 (dd, 1 H) 8,21 (d, 1 H) rv o 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-éthényl-1-(tétrahydro- 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.65 (d, 2 H) 2.68 (dq, 2 H) 3.53 (t, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.96 (dd, 44 , 2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1H,3H)-dione 2 H) 4.76 (br. t., 1 H) 5.05 (s, 2 H) 5.31 (d, 1 H) 5.89 (d, 1 423 N H) 6.80 - 6.87 (m, 3 H) 7.00 (d, 1 H) 7.77 (d, 1 H) 7.90 o Q (dd,1 H) 8.11 (d,1 H) ° 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.65 (d, 2 H) 2.68 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(hydroxyméthyl)-1- (dq, 2 H) 3.58 (t, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 4.01 (dd, �N,.o �o, (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline- 2 H) 4.59 (d., 2 H) 4.79 (br. t., 1 H) 5.09 (s, 2 H) 5.35 (t, 1 427 HO N 2,4(1 H,3H)-dione H) 6.87 (m, 2 H) 7.03 (s, 1 H) 7.72 (d, 1 H) 7.78 (d, 1 H) Q o 8.08 (s, 1 H) ° 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) S ppm 1.50 (s, 3 H) 1.62 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(1-hydroxy-1- (d, 2 H) 2.57 (t, 2 H) 2.66 (m, 2 H) 2.69 (m, 1 H) 3.49 (t, 2 46 �N.~o �o, méth Ibut-3- n-1- I -1-tetrah dro-2H- ran-4- H) 3.67 (s, 3 H) 3.68 (s, 3 H) 3.92 (dd, 2 H) 4.72 (br. s., 1 479 N y y ( y py OH o p yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione H) 5.02 2 H) (1 (s, 5.44 (s, 1 H) 6.78 - 6.81 (dd, 1 H) 6.81 - 6.84 (d, 1 H) 6.96 (d, 1 H) 7,69 (d, 1 H) 7,83 (dd, 1 H) 8,17 (d, 1 H) ~J 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(2-hydroxyéthyl)-1- 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.61 (d, 2 H) 2.67 (qd, 2 H) 2.77 (t, 2 H) 3.50 (t, 2 H) 3.60 (dt, 2 H) 3.68 (s, 47 "~° o (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline- 3 H) 3.69 (s, 3 H) 3.94 (dd, 2 H) 4.62 (t, 1 H) 4.72 (br. t, 441 N � 2,4(1 H,3H)-dione 1 H) 5.03 (s, 2 H) 6.80 (dd, 1 H) 6.84 (d, 1 H) 6.97 (d, 1 HO Q o H) 7.62 (dd, 1 H) 7.67 (d, 1 H) 7,91 (d, 1 H) ~J 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-[(1 R)-2-hydroxy-1- 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) S ppm 1.22 (d, 3 H) 1.64 (d, 2 H) 2.69 (qd, 2 H) 3.47 - 3.58 (m, 4 H) 3.71 (s, 3 H) 48 " O méthyléthoxy]-1-(tétrahydro-2H-pyran 4- 3.72 (s, 3 H) 3.96 (dd, 2 H) 4.47(m, 1 H) 4.73 (t, 1 H) 4.89 471 �°\ yl)quinazoline-2,4(1H,3H)-dione (t, 1 H) 5.05 (s, 2 H) 6.84 (dd, 1 H) 6.87 (d, 1 H) 7.00 (d, 1 HO~ � N o Q H) 7.38 (dd, 1 H) 7.56 (d, 1 H) 7,72 (d, 1 H) ° 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 3 ppm 1.34 (t, 3 H) 1.63 49 � 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-éthoxy-1-(tétrahydro- 2.68 2 (qd, 2 H) 4.09 H) 3.51 2 (t, H) 4.72 (t7 1 0 7 2 H) 441 2H pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione H) 3.95 (dd, H) 5.05 (s 3 6.82 (dd, 1 H) 6.86 (d, 1 H) 6.99 (d, 1 H) 7.36 (dd, 1 H) o Q 7.50 (d, 1 H) 7.73 (d, 1 H) ~J 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(2-fluoroéthoxy)-1- 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) S ppm 1.64 (d, 2 H) 2.68 (qd, 2 H) 3.52 (t, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.95 (dd, "~o (tétrahydro 2H-pyran-4-yl)quinazoline 2 H) 4.32 (dt, 2 H) 4.73 (br. t, 1 H) 4.75 (dt, 2 H) 5.05 (s, 459 F N � 2,4(1H,3H)-dione 2 H) 6.83 (dd, 1 H) 6.86 (d, 1 H) 7.00 (d, 1 H) 7.42 (dd, 1 o Q H) 7.56 (d, 1 H) 7.76 (d, 1 H) 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran- 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) S ppm 1.70 (d, 2 H) 2.74 (qd, 2 H) 3.59 (t, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 3.78 (s, 3 H) 4.01 (dd, 51 �"~o 4-yl)-6-(2,2,2-trifluoroéthoxy)quinazoline- 2 H) 4.80 (t, 1 H) 4.95 (q, 2 H) 5.12 (s, 2 H) 6.91 (dd, 1 H) 495 F~ o N 2,4(1H,3H)-dione 6.93 (d, 1 H) 7.06 (d, 1 H) 7.56 (dd, 1 H) 7.73 (d, 1 H) Q F o 7.86 (d, 1 H) ° 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) S ppm 1.21 (d, 3 H) 1.63 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-[(1 S)-2-hydroxy-l- (d, 2 H) 2.68 (qd, 2 H) 3.46 - 3.57 (m, 4 H) 3.70 (s, 3 H) N o 3.71 (s, 3 H) 3.95 (dd, 2 H) 4.43 - 4.61 (m, 1 H) 4.72 (t, 1 52 HOMO � N � méthyléthoxy]-1-(tétrahydro-2H-pyran-4- H) 4.88 (t, 1 H) 5.05 (s, 2 H) 6.81 - 6.85 (m, 1 H) 6.85 - 471 ° Q yl)quinazoline-2,4(l H,3H)-dione 6.87 (m, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7,37 (dd, 1 H) 7,55 (d, 1 H) 7,72 (d, 1 H) ~J 6-(2,2-difluoroéthoxy)-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1- 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) S ppm 1.64 (d, 2 H) 2.68 (qd, 2 H) 3.52 (t, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.95 (dd, 53 "~o (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline- 2 H) 4.42 (td, 2 H) 4.73 (t, 1 H) 5.05 (s, 2 H) 6.40 (tt, 1 H) 477 Fr0 N 2,4(1 H,3H)-dione 6.83 (dd, 1 H) 6.86 (d, 1 H) 7.00 (dd, 1 H) 7.45 (dd, 1 H) Q F o 7.60 (d, 1 H) 7.77 (d, 1 H) (ol 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 3 ppm 1.63 (d, 2 H) 2.68 Y 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran- (dq, 2 H) 2.80 (m, 2 H) 3.52 (t, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 3.71 (s, 54 N o 0 4-yl)-6-(3,3,3-trifluoropropoxy)quinazoline- 3 H) 3.95 (dd, 2 H) 4.29 (t, 2 H) 4.73 (t, 1 H) 5.05 (s, 2 H) 509 � Fco 2,4(1 H,3H)-dione 6.83 (dd, 1 H) 6.86 (d, 1 H) 7.00 (d, 1 H) 7.39 (dd, 1 H) 0 7.56 (d, 1 H) 7.75 (d, 1 H) Y 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-{[(1 R)-1- 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.97 (t, 3 H) 1.28 (d, 3 H) 1.59 - 1.75 (m, 4 H) 2.72 (qd, 2 H) 3.55 (t, 2 H) N~o �o, méthylpropyl]oxy}-1-(tétrahydro-2H-pyran-4- 3.75 (s, 3 H) 3.75 (s, 3 H) 3.99 (dd, 2 H) 4.48 (m, 1 H) 469 ° N yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione 4.76 (t, 1 H) 5.09 (s, 2 H) 6.87 (dd, 1 H) 6.91 (d, 1 H) 7.03 (d, 1 H) 7.39 (dd, 1 H) 7.54 (d, 1 H) 7,76 (d, 1 H) ° 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) S ppm 0.92 (t, 3 H) 1.24 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-{[(1S)-1- (d, 3 H) 1.51 - 1.75 (m, 4 H) 2.68 (dol, 2 H) 3.51 (t, 2 H) 56 NNO � o. méthylpropyl]oxy}-1-(tétrahydro-2H-pyran-4- 3.70 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.95 (dd, 2 H) 4.43 (m, 1 H) 469 o Q yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione 4.72 (br. t, 1 H) 5.04 (s, 2 H) 6.83 (dd, 1 H) 6.86 (d, 1 H) 6.99 (d, 1 H) 7.35 (dd, 1 H) 7,50 (d, 1 H) 7,72 (d, 1 H) 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-[2-fluoro-1- 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) S ppm 1.64 (d, 2 H) 2.64 - 2.72 (m, 2 H) 3.52 (t, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.95 57 � N N O �O, (fluorométhyl)éthoxy]-1-(tétrahydro-2H-pyran-4- (dd, 2 H) 4.61 - 4.81 (m, 5 H) 5.01 (br. t, 1 H) 5.05 (s, 2 491 y )quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione H) 6.83 (d, 1 H) 6.86 (d, 1 H) 6.99 (d, 1 H) 7.47 (dd, 1 H) ° 7.66 (d, 1H) 7.76 (d, 1 H) 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-[(1S)-2-fluoro-1- 1H NMR (600 MHz, DMSO-ds) S ppm 1.24 (d, 3 H) 1.63 (d, 2 H) 2.67 (qd, 2 H) 3.51 (t, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 58 N~O méthyléthoxy]-1-(tétrahydro-2H-pyran-4- H) 3.94 (dd, 2 H) 4.54 (m, 2 H) 4.71 (br t, 1 H) 4.76 - 4.83 473 F" Q yl)quinazoline-2,4(1H,3H)-dione (m, 1 H) 5.04 (s, 2 H) 6.82 (d, 1 H) 6.85 (d, 1 H) 6.98 (s, ° 1 H) 7.39 (dd, 1 H) 7,56 (d, 1 H) 7,73 (d, 1 H) 6-(2,2-difluoroéthényl)-3-(3,4-diméthoxybenzyl)- 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) S ppm 1.65 (d, 2 H) 2.58 - 2.74 (m, 2 H) 3.52 (t, 2 H) 3.70 (br. s., 6 H) 3.96 (d, 2 H) 59 F �".O �°, 1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline- 4.75 (br. s., 1 H) 5.05 (s, 2 H) 5.97 (dd, 1 H) 6.80 - 6.91 459 N Q 2,4(1 H,3H)-dione (m, 2 H) 6.99 (br. s., 1 H) 7.74 (d, 1 H) 7.82 (d, 1 H) 8.10 (br. s., 1 H) rol 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.67 (d, 2 H) 2.69 Y 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(fluorométhyl)-1- (qd, 2 H) 3.53 (t, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.96 (dd, Nyo O. (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline- 2 H) 4.78 (br. t, 1 H) 5.06 (s, 2 H) 5.49 (d, 1 H) 6.84 (d, 1 429 � F N 2,4(1 H,3H)-dione H) 6.86 (d, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.80 - 7.85 (m, 2 H) 8.14 (s, Q o 1 H) 3-(3,4-dimethoxybenzyl)-7-fluoro-6-hydroxy-1- 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.61 (d, 2 H) 2.68 (qd, 2 H) 3.55 (t, 2 H) 3.70 61 N~o (tetrahydro (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.93 (dd, 2 H) 4.57 (br. t, 1 H) 5.03 431 � Ho " -2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione (s, 2 H) 6.82 (dd, 1 H) 6.87 (d, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.61 (d, o T 1 H) 7.74 (d, 1 H) 10.40 (br. s., 1H) ~J 6-(benzyloxy)-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-7-fluoro 1H NMR (600 MHz, DMSO-ds) S ppm 1.65 (d,2 H) 2.68 - 2.72 (m, 2 H) 3.55 (dd, 2 H) 62 0 �No �o, -1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline- 3.70 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.93 (dd, 2 H) 4.60 (br. s., 1 H) 521 2,4(1 H,3H)-dione 5.06 (s, 2 H) 5,28 (s, 2 H) 6.83 (dd, 1 H) 6.87 (d, 1 H) 6.99 (s, 1H) 7.35 (t, 1 H) 7.42 (t, 2 H) 7.48 (dd, 2 H) 7.79 (d, 1 H) 7.87 (d, 1 H) 6-(2,2-difluoroethoxy)-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-7- 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) S ppm 1.64 (d, 2 H) 2.68 (qd, 2 H) 3.55 (t, 2 H) 3.72 63 N o o, fluoro (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 3.93 (dd, 2 H) 4.53 (td, 2 H) 4.61 495 � . � Fro -1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline- (br. t, 1 H) 5.05 (s, 2 H) 6.44 q F o 2,4(1 H,3H)-dione (tt, 1 H) 6.83 (dd, 1 H) 6.87 (d, 1 H) 7.00 (d, 1 H) 7.80 (d, 1 H) 7.92 (d, 1 H) 3-[4-(benzyloxy)-3-methoxybenzyl]-6-[(1,3- 1 H NMR (500 MHz, DMSO ds) S ppm 1.59 (d, 2 H) 2.63 difluoropropan 2.72 (m, 2 H) 3.50 (t, 2 H) F F N 3.70 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.49(t, 2 H) 3.94 (dd, 5 H) 4.64 64 � � -2-y1)oxy]-7-fluoro-l-(tetrahydro-2H-pyran-4- 585 F~o N yl)quinazoline (br. t, 1 H) 5.02 (s, 2 H) 5.30 (s, 2 H) 6.83 (d, 1 H) 6.80 ° p 2,4(1 H,3H) dione (dd, 1 H) 6.86 (d, 1 H) 6.98 (d, 1 H) 7.03 (dd, 1H) 7.26 (dd, 1 H) ° i 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.62 (d, 2 H) 2.63 - ci 2.70 (m, 2 H) 3.53(t, 2 H) F F N o 0 3-{4-[(3,4-dichlorobenzyl)oxy]-3-methoxybenzyl} 3.74 (s, 3 H) 3.92 (dd, 2 H) 4.58 (br. t, 1 H) 4.65 (dd, 1 H) 6-((1,3-difluoropropan-2-yl)oxy] 7-fluoro 1 FJ ° � N (tetrahydro 4.72 (dd, 2 H) 4.80 (dd, 1 H) 5.01 (m, 1 H) 5.05 (d, 2 H) 653 ° Q 5.10 (d, 2 H) 6.79 (d, 1 H) 6.91 (dd, 1 H) 7.02 (d, 1 H) -2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1H,3H)-dione 7.39 (dd, 1 H) 7.62 (dd, 1H) 7.66 (d, 1 H) 7.85 (dd, 1 H) 7.88 (d, 1 H) Y 3-(3,4-dimethoxybenzyl)-6-nitro-1-(tetrahydro-2H- 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.69 (d, 2 H) 2.66 (qd, 2 H) 3.54 (t, 2 H) 3.70 66 pyran (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.97 (dd, 2 H) 4.84 (br. t, 1 H) 5.06 442 o_N -4-yI)quinazoline-2,4(1H,3H)-dione (s, 2 H) 6.87 (s, 2 H) 7.01 Q O(N (s, 1 H) 8.02 (d, 1 H) 8.49 (dd, 1 H) 8.75 (d, 1 H) o o, 6-amino-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-(tetrahydro- 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.59 (d, 2 H) 2.68 (qd, 2 H) 3.49 (t, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.95 (dd, 67 � 2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1H,3H)-dione 2 H) 4.64 (br. t, 1 H) 5.03 (s, 2 H) 5.30 (s, 2 H) 6.81 (dd, 412 HM ( - 1 H) 6.86 (d, 1 H) 6.98 (d, 1 H) 7.03 (dd, 1 H) 7.26 (d, 1 o H) 7.48 (d, 1 H) r°l 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.63 (d, 2 H) 2.63 - Y 6-[(1,3-difluoropropan-2-yl)oxy]-7-fluoro-3-(4- 2.72 (m, 2 H) 3.54 (t, 2 H) 68 F F �N OH hydroxy-3-methoxybenzyl)-1-(tetrahydro-2H- 3.72 (s, 3 H) 3.92 (dd, 2 H) 4.60 (br. t, 1 H) 4.65 (m,1 H) 495 F o N pyran 4-yl)quinazoline 2,4(1 H,3H)-dione 4.73 (m, 2H) 4.81 (dd, 1 H) 4.99 (s, 2 H) 5.09 (br.m, 1 H) Q 6.67 (d, 1 H) 6.72 (dd, 1 H) 6.96 (d, 1 H) 7.86 (d, 1 H) 7.89 (s, 1H) 8.88 (s, 1 H) EXEMPLES Les modes opératoires et exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces modes opératoires et exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. L'homme du métier pourra adapter sans difficultés l'enseignement ci-dessous aux composés de formule générale (1).11 sera à même de choisir, à la lumière de ses connaissances et de la littérature, les groupements protecteurs appropriés permettant l'introduction de tous les groupements ou fonctions décrits dans la présente invention. Dans les modes opératoires et exemples ci-dessous : - Les spectres de masse sont réalisés sur un spectromètre quadripolaire de type Platform LCZ (WATERS) ou de type ZQ 4000 (WATERS) en mode d'ionisation 15 par électrospray positif ; - Les spectres de RMN (résonnance magnétique nucléaire) sont réalisés sur un spectromètre à transformée de Fourier (BRUKER), à la température de 300°K (protons échangeables non enregistrés) ; - s = singulet, 20 - d = doublet, - m = multiplet, - br = signal large (broad signal) - t = triplet, - q = quadruplet 25 - DMSO-d6 = diméthylsulfoxyde deutéré - CDCI3 = chloroforme deutéré ; Les mélanges de solvants sont quantifiés en rapports volumétriques ; Les spectres RMN et spectres de masse confirment les structures des composés obtenus selon les exemples ci-dessous. 30 Dans les exemples qui suivent, on utilise les abréviations suivantes : ACN : acétonitrile AcOEt : acétate d'éthyle AcOH : acide acétique 35 DAST : (diethylamino)sulfur trifluoride 33 DBU : 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène DCM : dichlorométhane DCE : 1,2-dichloroéthane DEAD : diethyl azodicarboxylate DIAD : diisopropyl azodicarboxylate DIEA : di-isopropylamine DMF : N,N-diméthylformamide EP : éther de pétrole Et2O : diéthyl éther EtOH : éthanol HBTU : O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N', tetraméthyluronium hexafluorophosphate IBCF : isobutylchloroformate MeOH : méthanol NaBH(OAc)3 : tri-acétoxy-borohydrure de sodium TA : température ambiante min : minute THF : tétrahydrofurane NEt3 = triéthylamine TFA : acide trifluoroacétique 20 EXEMPLE 1 : Composé n°6 Synthèse de 6-bromo-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yI)quinazoline-2, 4(1 H,3H)-dione O'CH3 O CH3 25 Etape 1.1 : Acide 5-bromo-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)benzoïque 0 On agite pendant la nuit à TA un mélange de 5 g d'acide 2-amino-5-bromobenzoïque, de 9.27 g de tétrahydro-4H-pyran-4-one, de 32 g de Na2SO4 dans 50 ml d'acide acétique. On filtre le mélange réactionnel. On rajoute 9.27 g de tétrahydro-4H-pyran-4-one, et 32 g de Na2SO4 et on agite une nuit à TA. On filtre et on ajoute 9.81 g de NaBH(OAc)3. On laisse réagir 2h00 à TA. On évapore le milieu réactionnel sous pression réduite et on reprend le résidu dans de l'AcOEt. On lave avec une solution aqueuse d'HCI IN. On sèche la phase organique sur Na2SO4, filtre, évapore sous pression réduite pour donner 3.35g du produit attendu. Etape 1.2 : 5-bromo-N-(3,4-diméthoxybenzyl)-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)benzamide H3 O CH3 On agite pendant 2 jours à TA un mélange de 1 g du composé obtenu à l'étape 1.1, de 0.646 g de vératrylamine, de 1.152 g de DIEA et de 1.69 g de HBTU dans 50 ml de DMF. On évapore le milieu réactionnel sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCM/AcOEt (100/0, v/v) jusqu'à (80/20, v/v) pour donner 1.2 g d'un solide qui sera utilisé sans purification à l'étape suivante. Etape 1.3 : 6-bromo-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2, 4(1 H,3H)-dione O O CH3 On agite pendant une nuit un mélange de 1.67 g d'IBCF, de 1.1 g du composé obtenu à l'étape 1.2, de 3,23 g de NaOH et de 0.83 g de tétrabutylammonium hémisulfate dans 150 ml de DCE. On filtre le milieu réactionnel et on évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCM/AcOEt (100/0, v/v) jusqu'à (80/20, vlv) pour donner 0.649 g du produit attendu. EXEMPLE 2 : Composé n°34 Synthèse de 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-iodo-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-15 yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione O,CH3 O CH3 20 Etape 2.1 : N-(3,4-diméthoxybenzyl)-5-iodo-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)benzamide O O CH3 On agite une nuit à TA, un mélange de 14,22 g de acide 5-iodo-2-(tétrahydro- 2H-pyran-4-ylamino)-benzoïque , de 18.4 g de HBTU, de 21.28 g de DIEA et de 9.18 g de vératrylamine dans 200 ml de DMF. On évapore le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu dans 3000 ml d'EtOAc. On lave avec une solution aqueuse d'HCI 0.5N, avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3, puis avec une solution aqueuse saturée de NaCl. On sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, évapore sous pression réduite pour donner 18 g du produit attendu. Etape 2.2 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-iodo-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4 (1H,3H)-dione O H3 On ajoute 2,9 g de NaOH à une solution de 18 g du composé obtenu à l'étape 2.1 dans 200 ml de DCE et on laisse réagir 30 min à TA. On ajoute 1,5 g de NaH et on laisse réagir 30 min à TA. On ajoute 51.1 g d'IBCF et on chauffe le mélange réactionnel pendant 4h00 à 80°C. On évapore sous pression réduite et on reprend le 20 résidu dans 200 ml de DMF. On ajoute 8.7 g de NaOH et 12.3 g de tetrabutylammonium hemisulfate. On chauffe pendant 4h00 à 80°C puis une nuit à TA. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCM/AcOEt (100/0, v/v) jusqu'à (80/20, v/v) pour donner 9 g du produit attendu. EXEMPLE 3 : Composé n°11 Synthèse de {(3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1-(tétrahydro-2H-thiopyran-4- yI)-1,2,3,4-tétrahydroq uinazolin-6-yl]oxy}acétonitri le S Etape 3.1 : 5-(benzyloxy)-N-(3,4-diméthoxybenzyl)-2- (tétrahydro-2H-thiopyran-4-ylamino)benzamide o, 3 O i CH3 On irradie sous champ de micro-ondes pendant 5 min à 130°C un mélange de 0,235 g de 2-amino-5-(benzyloxy)-N-(3,4-diméthoxybenzyl)benzamide, de 0,090 g de tétrahydro-4H-thiopyran-4-one, de 0,78 g de triacétoxyborohydrure de sodium dans 0,5 ml d'acide acétique. On ajoute de l'HCI 1 N et on extrait à l'AcOEt. On sèche la 15 phase organique sur MgSO4i filtre, évapore le filtrat sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange Heptane/AcOEt (90/10, v/v) jusqu'à (20/80, v/v) pour donner 0,2 g du produit attendu. 10 Ph 20 Etape 3.2 : 6-(benzyloxy)-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(tétrahydro-2H-thiopyran-4-yI) quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione S On agite pendant 30 min à TA un mélange de 2,5 g du composé obtenu à l'étape 3.1, de 6,7 g de NaOH dans 100 ml de DCE. On ajoute ensuite 2,77 g d'IBCF et on agite 2h00 à TA. On rajoute les mêmes quantités de NaOH et d'IBCF et on agite une nuit à TA. La réaction n'étant pas terminée, on ajoute 6,7 g de NaOH, 1,39 g 10 d'IBCF et 0,05 g de sulfate de tétrabutylammonium, puis on agite 3 jours à TA. On filtre, évapore le filtrat sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCM/AcOEt (100/0, v/v) jusqu'à (80/20, vlv) pour donner 2,07 g du produit attendu. 15 Etape 3.3 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-hydroxy-1 -(tétrahydro-2H-thiopyran-4-yl)quinazoline-2,4(1H,3H)-dione S HO 01 CH3 On irradie sous champ de micro-ondes pendant 2 min à 180°C un mélange de 20 0,200 g du composé obtenu à l'étape 3.2, de 1.22 g d'acide formique. Le mélange réactionnel est repris dans de l'AcOEt puis évaporer sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange CH2Cl2/MeOH (100/0, v/v) jusqu'à (97/3, v/v) pour donner le produit attendu. Etape 3.4 : {[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1-(tétrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-1,2, 3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}acétonitrile On irradie sous champ de micro-ondes pendant 15 min à 100°C un mélange de 0,16 g du composé obtenu à l'étape 3.3, de 0,054 g de bromoacétonitrile et de 0,243 g de Cs2CO3 dans 1 ml de DMF. On évapore sous pression réduite le mélange réactionnel. On reprend dans du DCM, lave à l'eau, sèche sur Na2SO4, filtre, évapore 10 le filtrat sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange AcOEt/DCM (10/90, vlv) jusqu'à (20/80, v/v) pour donner 0.138 mg du produit attendu. 15 EXEMPLE 4 : Composé n°63 Synthèse de 6-(2,2-difluoroéthoxy)-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-7-fluoro-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione O 20 Etape 4.1 : 5-(benzyloxy)-4-fluoro-2-nitrobenzoate d'éthyle F NO2 COOEt On ajoute 8,25 g de base de Verkade à une solution de 2,61 g d'alcool benzylique dans 20 ml de THF. On agite 10 min à TA et on ajoute ce mélange à une solution de 5,3 g de 4,5-difluoro-2-nitrobenzoate d'éthyle, de 2.55 g d'Et3N dans 150 ml de THF. On agite pendant 1 h00 à TA. On évapore le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu dans du DCM et on lave trois fois avec une solution aqueuse d'HCI IN, puis à l'eau. On sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, évapore le filtrat sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange EP/DCM (100/0, v/v) jusqu'à (0/100, v/v) pour donner 4.5 g du produit attendu. Etape 4.2 : 2-amino-5-(benzyloxy)-4-fluorobenzoate d'éthyle F NH2 COOEt On ajoute 1,76 g de NH4CI en solution dans dans 21 ml d'eau à un mélange chauffé à 90°C de 7,0 g du composé obtenu à l'étape 4.1, de 4.44 g de Fe(0) dans 400 ml d'isopropanol et 100 ml de THF. On chauffe le mélange réactionnel pendant 4h00 à 90°C. On ajoute 0.88 g supplémentaire de NH4CI et on chauffe pendant 2h00 à 90°C. On filtre à chaud et on évapore le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'AcOEt et on lave deux fois avec une solution saturée de NaHCO3. On sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, évapore le filtrat sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange EP/EtOAc (100/0, v/v) jusqu'à (40/60, v/v) pour donner 5,2 g du produit attendu. Etape 4.3 : 5-(benzyloxy)-4-fluoro-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)benzoate d'éthyle O On agite pendant une nuit à TA un mélange de 10,5g du composé obtenu à l'étape 4.2, de 29,07 g de tétrahydro-4H-pyran-4-one et de 51,56 g de Na2SO4 dans 360 ml d'acide acétique. On ajoute ensuite 34,62 g de triacétoxyborohydrure de sodium et on agite 3h00 à TA. On évapore sous pression réduite et on reprend le résidu dans de l'AcOEt. On lave à l'eau puis quatre fois avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3. On sèche sur MgSO4, filtre, évapore le filtrat sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange EP/EtOAc (100/0, v/v) jusqu'à (50/50, v/v) pour donner 10.55 g du produit attendu. Etape 4.4 : acide 5-(benzyloxy)-4-fluoro-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)benzoïque O On irradie sous champ de micro-ondes pendant 20 min à 130°C un mélange de 1.0 g du composé obtenu à l'étape 4.3 et de 0.45 g de KOH dans 16 ml d'isopropanol et 4 ml d'eau. On évapore le milieu réactionnel sous pression réduite. On ajoutre de l'eau et on acidifie avec une solution aqueuse d'HCI 1 N jusqu'à pH 3 et on extrait à 15 l'AcOEt. On sèche la phase organique sur Na2SO4, filtre, évapore le filtrat sous pression pour donner 0.91 g du produit attendu. Etape 4.5 : 5-(benzyloxy)-N-(3,4-diméthoxybenzyl)-4-fluoro-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-20 ylamino)benzamide ~o O O CH3 On agite pendant 2h00 à TA un mélange de 14 g du composé obtenu à l'étape 4.4, de 7,46 g de vératrylamine, de 19,99 g de HBTU et de 13,1 g de DIEA dans 300 ml de DMF. On évapore le solvant sous pression réduite et on reprend le résidu dans10 du DCM. On lave deux fois avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3. On sèche la phase organique sur Na2SO4, filtre, évapore le filtrat sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange EP/EtOAc (90/10, v/v) jusqu'à (40/60, v/v) pour donner 16 g du produit attendu. Etape 4.6 : 6-(benzyloxy)-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-7-fluoro-1-(tétrahydro-2H-pyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione O~ O O CH3 10 On irradie sous champ de micro-ondes pendant 15 min à 80°C un mélange de 1.0 g du composé obtenu à l'étape 4.5, de 1.223 g de 4-nitrophenyl chloroformate et de 0.915 g de DIEA dans 15 ml de THF. On ajoute ensuite 0.616 g de DBU et on agite 1 h00 à TA. On évapore le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'AcOEt et on lave deux fois avec une solution aqueuse saturée de 15 NaHCO3 puis par une solution aqueuse de KHSO4 1M puis à l'eau. On sèche la phase organique sur Na2SO4, filtre, évapore le filtrat sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCM/EtOAc (100/0, v/v) jusqu'à (60/40, v/v) pour donner 0.74 g du produit attendu. 20 Etape 4.7 : 3-(3,4-d iméthoxybenzyl)-7-fluoro-6-hydroxy-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl) quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione O O On irradie sous champ de micro-ondes pendant 5 min à 60°C un mélange de 25 0.2 g du composé obtenu à l'étape 4.6, de 0.036 g de formiate d'ammonium et de5 0.041 g de Pd/C (10%) dans 4 ml d'EtOH. On ajoute du DCM, filtre, évapore le filtrat sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange EP/EtOAc (95/5, v/v) jusqu'à (01100, v/v) pour donner 0.11 g du produit attendu. Etape 4.8 : 6-(2,2-difluoroéthoxy)-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-7-fluoro-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yI)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione O H3 O O CH3 10 On ajoute successivement 0.125 g de difluoroéthanol, 0.47 g de tributylphosphine et 0.38 g de DIAD à une solution de 0.4 g du composé obtenu à l'étape 4.7 dans 15 ml de THF. On agite pendant une nuit à TA. On évapore le milieu réactionnel sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange EP/AcOEt (10010, vlv) jusqu'à (30/70) pour donner 0,38 g du 15 produit attendu. EXEMPLE 5 : Composé n°50 Synthèse de 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(2-fluoroéthoxy)-1-(tétrahydro-2H-pyran-20 4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione O CH3 On irradie sous champ de micro-ondes pendant 1 min à 100°C un mélange de 0.2 g de 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-hydroxy-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline - 2,4(IH,3H)-dione, de 0,32 g de Cs2CO3 dans 10 ml de DMF. On ajoute ensuite 0,169g 25 de fluoroéthanol et on irradie le mélange sous champ de micro-ondes pendant 5 min à5 140°C. On évapore le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'AcOEt et on lave avec l'eau puis avec une solution saturée de NaCl. On séche sur Na2SO4, filtre, évapore sous pression. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCM/AcOEt (80/20, v/v) pour donner 0,212 g du produit attendu. EXEMPLE 6 : Composé n°28 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(prop-2-yn-1-ylamino)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4- yI)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione H3 Etape 6.1 : acide 5-nitro-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)benzoïque 02N COOH On irradie sous champ de micro-ondes pendant 15 min à 100°C un mélange de 5.1g d'acide 2-fluoro-5-nitro-benzoïque, 6.21g de tétrahydro-2H-pyran-4-amine dans 5 ml de DMF. On irradie une seconde fois pendant 15 min à 100°C. On répète la même réaction sur des quantités identiques de réactifs. On rassemble les deux mélanges réactionnels et on évapore le solvant sous pression réduite. On recristallise le résidu dans de l'AcOEt pour donner 6g de produit attendu.25 Etape 6.2 : N-(3,4-diméthoxybenzyl)-5-nitro-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)benzamide O On agite 30 min à TA un mélange de 5,8 g du composé obtenu à l'étape 6.1, de 7, 02 g de DIEA et de 12,38g de HBTU. On ajoute ensuite 4,37g de vératrylamine et on agite une nuit à TA. On évapore sous pression réduite et on reprend le résidu dans de l'AcOEt. On lave à l'eau puis séquentiellement par une solution d'HCI IN, par 10 de l'eau, par une solution saturé de NaHCO3, par de l'eau et par une solution saturé de NaCl. On sèche sur Na2SO4, filtre et évapore le solvant sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange AcOEt/Heptane (50150, v/v) jusqu'à (70130, v/v) pour donner 7,7g du produit attendu. 15 Etape 6.3 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-nitro-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2, 4(1H,3H)-dione H3 O CH3 On ajoute 15.19g d'IBCF à un mélange de 7,7 g du composé obtenu à l'étape 20 6.2, de 29,65 g de NaOH et de 3,14 g de tetrabutylammonium sulfate dans 618 ml de DCE. On agite une nuit à TA. On filtre et on lave le filtrat par une solution d'HCI 1 N, par de l'eau, par une solution saturé de NaCl. On sèche sur Na2SO4, filtre et évapore le solvant sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange AcOEt/DCM (5/95, v/v) jusqu'à (100/0, v/v) pour donner 7,35 g du produit attendu. Etape 6.4 : 6-amino-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-5 2,4(1H,3H)-dione O i CH3 On irradie sous champ de micro-ondes pendant 10 min à 80°C un mélange de 1 g du composé obtenu à l'étape 6.3, de 0,36 g de formiate d'ammonium et de 0,24 g de Pd/C (10%) dans 10ml d'EtOH préalablement purgé avec de l'azote. On filtre, 10 évapore le filtrat sous pression. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange AcOEt/DCM (0/100, v/v) jusqu'à (100/0, v/v) pour donner le produit attendu. Etape 6.5 : 15 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(prop-2-yn-1-ylamino)-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yI)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione O O CH3 On irradie sous champ de micro-ondes pendant 3 h à 100°C, un mélange de 0,25 g du composé obtenu à l'étape 6.4, de 0,094 g de bromure de propargyl, de 0,12 20 g de K2CO3 et de 0,009 g de iodure de sodium dans 8,25 ml de DMF. On évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange MeOH/DCM (0/100) jusqu'à (2/98, v/v) pour donner 0,155 g de produit attendu. 47 H2N EXEMPLE 7 : Composé n°39 Synthèse de 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(1-hydroxyéthyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran- 4-yI)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione ~-O OH Etape 7.1 : 6-acétyl-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl) quinazoline-2,4(1H,3H)-dione O O CH3 10 On chauffe pendant 1 h00 à 130°c puis on agite pendant 48h00 à TA un mélange de 1g de 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-iodo-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4 (1H,3H)-dione, de 1.3 ml de tributyl(1-ethoxyvinyl)tin et de 0.04 g de Pd(PPh3)4 dans 20 ml de toluène. On évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu dans de I'AcOEt et on lave quatre fois avec de l'HCI 4N puis à l'eau. 15 On sèche la phase organique sur Na2SO4, filtre, évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCM/AcOEt (80/20, v/v) pour donner 0,84 g du produit attendu. 20 Etape 7.2 : 3-(3,4-d iméthoxybenzyl)-6-(1-hydroxyéthyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl) quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione H3 O OH O CH3 On agite 2h00 à TA un mélange de 0.154 du composé obtenu à l'étape 7.1, de 0.026 g de NaBH4 dans 30 ml de MeOH. On ajoute de l'eau et on neutralise avec de I'HCI IN. On évapore sous pression réduite et on reprend dans du DCM. On filtre, évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant avec de l'AcOEt pour donner 0,14 g du produit attendu. EXEMPLE 8 : Composé n°43 Synthèse de 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(1-hydroxy-1-méthyléthyl)-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione On ajoute 0.1 g de 6-acétyl-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yI) quinazoline-2,4(1H,3H)-dione à une solution de 0.143 g de iodure de méthyl magnésium dans 1 ml d'Et2O. On agite 30 min à 0°C puis une nuit à TA. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de 20 silice en éluant avec de l'AcOEt pour donner 0,01 g du produit attendu.15 50 EXEMPLE 9 : Composé n°46 Synthèse de 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(1-hydroxy-1-méthylbut-3-yn-1-yl)-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1H,3H)-dione O Etape 9.1 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-[1-hydroxy-1 -méthyl-4-(triméthylsilyl)but-3-yn-1-yl]-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl) quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione 10 On chauffe pendant 2h00 à reflux puis 2 jours à TA, un mélange de 0.1 g de 6-acétyl-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl) quinazoline-2,4(IH,3H)-dione, de 0.057 g d'iodure de potassium, de 0.01 g de chlorure de lithium, de 0.019 g de gallium et de 0.065 g de trimethylsilylpropargyl bromide dans 1 ml de THF. On filtre le mélange réactionnel sur célite, évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu 15 sur gel de silice en éluant par un mélange DCM/AcOEt (70/30, v/v) pour donner 0,112 g du produit attendu. N O Me. Me'Si me OH O CH3 Me H3 20 Etape 9.2 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(1-hydroxy-1-méthylbut-3-yn-1-yl)-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione O On agite une nuit à TA un mélange de 0.112 g du composé obtenu à l'étape 9.1, de 0.031 g de fluorure de césium et de 0.003 g de tétrabutylammonium fluoride dans 5 ml de DMF. On évapore sous pression réduite. On reprend dans du DCM. On lave à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, évapore sous pression 10 réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant avec de l'AcOEt pour donner 0,084 g du produit attendu. EXEMPLE 10 : Composé n°27 15 Synthèse de 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione O HO H3 20 Etape 10.1 : 6-[3-(benzyloxy)azétidin-1-yl]-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione On agite pendant 4 jours à TA un mélange de 0.2 g de 6-bromo-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2, 4(1 H,3H)-dione, de 0.096 g de 3-benzyloxy-azétidine, de 0.006 g d'acétate de palladium, de 0.055 g de tertbutylate de sodium et de 0.01 ml de tributylphosphine dans 4 ml de DMF. On filtre le 10 mélange réactionnel et on évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCM/AcOEt (100/0, v/v) jusqu'à (20/80, v/v) pour donner 0,041 g du produit attendu. Etape 10.2 : 15 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yI)q uinazoline-2,4(1 H,3H)-dione O HOC O CH3 On irradie sous champ de micro-ondes pendant 1 h00 à 120°C un mélange de 0.04 g du composé obtenu à l'étape 10.1, de 0,007 g de formiate d'ammonium et de 20 0.008 g de Pd/C (10%) dans 7.2 ml d'EtOH. On filtre le mélange réactionnel et on évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCM/MeOH (100/0, v/v) jusqu'à (95/5, v/v) pour donner 0,017 g du produit attendu.5 EXEMPLE 11 : Composé n°3 Synthèse de chlorhydrate de 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-pyridin-4-yI-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,31-)-dione O 3 On chauffe pendant 3h00 à 90°C un mélange de 0.25 g de 6-bromo-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2, 4(1H,3H)-dione, de 0.0776 g d'acide 4-pyridineboronique, de 1 ml d'une solution aqueuse 2N de K2CO3 et de 0.025 g de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) dans 10mI de DMF. Le mélange réactionnel est filtré puis évaporé sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange MeOH/AcOEt (0/100, v/v) jusqu'à (5/95, v/v) pour donner 0,17 g du produit attendu sous forme de base libre. On dissout le produit dans 1 ml d'AcOEt et on ajoute l ml d'Et2O puis 0.5ml d'une solution d'HCI 2N dans de l'Et2O. On filtre, rince le précipité à l'Et2O. On obtient 0.193 g de chlorhydrate du produit attendu. EXEMPLE 12 : Composé n°30 Synthèse de N-{(3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3, 4-tétrahydroquinazolin-6-yl]méthyl}acétamide H320 Etape 12.1 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3, 4-tétrahydroquinazoline-6-carbonitrile 3 On irradie sous champ de micro-ondes pendant 3 min à 170°C un mélange de 1.22g de 6-bromo-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2, 4(1 H,3H)-dione, de 0,3 g de cyanure de zinc et de 0.089 g de tétrakis(triphenyl phosphine) palladium(0) dans 10 ml de DMF. On ajoute de l'AcOEt et on lave six fois à l'eau. On sèche sur Na2SO4, filtre, évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCM/AcOEt (10010, v/v) jusqu'à (80/20, v/v) pour donner 0,804 g du produit attendu. Etape 12.2 : 6-(aminométhyl)-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-15 yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione 0 CH3 O CH3 On irradie sous champ de micro-ondes pendant 1 min à 100°C un mélange de 0.55g du composé obtenu à l'étape 12.1, de 2.94 ml de complexe borane/diméthylsulfure 2M dans du THF, dans 15 ml de THF. On reprend le milieu 20 réactionnel dans du DCM. On ajoute 50 ml de HCI IN et on laisse agiter 2h00 à TA. On neutralise avec une solution de soude 2N. On extrait au DCM, sèche sur Na2SO4, filtre, évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur colonne RP18 en éluant par un mélange eau/ACN (90/10, v/v) jusqu'à (50/50, v/v) pour donner 0,23 g du produit attendu. Etape 12.3 : N-{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3, 4-tétrahydroquinazolin-6-yl]méthyl}acétamide O, CH3 O CH3 On ajoute à 0°C 0.066 g d'anhydride acétique à une solution de 0.23 g du composé obtenu à l'étape 12.2 et de 0.11 g de NEt3 dans 5 ml de DCM. On agite à TA pendant 2h00. On lave la phase organqique avec une solution saturée de NH4CI. On récupère la phase organique, on filtre et on évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCM/MeOH (99/1, v/v) jusqu'à (95/5, v/v) pour donner 0,195 g du produit attendu. EXEMPLE 13 : Composé n°31 Synthèse de 1-{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-15 1,2,3,4-tétrahydroq uinazolin-6-yI]méthyl}urée H3 O CH3 On irradie sous champ de micro-ondes pendant 4 min à 120°C un mélange de 0.1 g de 6-(aminométhyl)-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl) quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione, de 0,025 g de cyanate de potassium dans 2 ml d'acide 20 acétique. On évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCM/MeOH (100/0, v/v) jusqu'à (93/7, v/v) pour donner 0,06 g du produit attendu. H2Ny O EXEMPLE 14 : Composé n°60 Synhèse de 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(fluorométhyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl) quinazoline-2,4(l H,3H)-dione O Etape 14.1 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-éthényl-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)q uinazoline-2,4(1H,3H)-dione O 3 O CH3 10 On irradie sous champ de micro-ondes pendant 30 min à 130°C un mélange de 3.0 g de 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-iodo-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4 (1 H,3H)-dione, de 3,64 g de tributylvinyltin et de Pd(PPh3)4 dans 2 ml de toluène. On filtre le mélange réactionnel et on évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCM/EtOAc 15 (100/0, v/v) jusqu'à (80/20, v/v) pour donner 1,4 g du produit attendu. 20 Etape 14.2 : 3-(3,4-d iméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3, 4-tétrahydroquinazoline-6-carbaldéhyde O CH3 On fait passer un flux d'ozone pendant 10 min dans une solution de 1,4 g du composé obtenu à l'étape 14.1 dans 100 ml de DCM refroidit à -78°C. On dégaze le milieu réactionnel avec de l'azote et on ajoute 40 ml de dimethylsulfure et on agite une nuit à TA. On évapore le milieu réactionnel sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCM/AcOEt (100/0, v/v) jusqu'à (60/40, v/v) pour donner 0,58 g du produit attendu. Etape 14.3 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(hydroxyméthyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl) quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione 3 O CH3 On agite pendant 30 min et à TA un mélange de 0.575 g du composé obtenu à l'étape 14.2 et de 0.077 g de NaBH4 dans un mélange de 20 ml de MeOH et de 10 ml de THF. On évapore le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu dans du DCM. On lave avec une solution saturée de NH4CI. On sèche la phase 20 organique sur Na2SO4, filtre, évapore sous pression réduite pour donner 0,554 g du produit attendu. HO 15 Etape 14.4 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(fluorométhyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl) quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione H3 O CH3 On ajoute goutte à goutte 0.11 ml de DAST à une solution de 0.1 g du composé obtenu à l'étape 14.3 dans 2 ml de DCM refroidit à -78°C. On agite 2h00 à - 78°C puis on laisse revenir le milieu réactionnel à TA. On neutralise avec une solution saturée de NaHCO3. On extrait avec du DCM. On sèche la phase organique sur Na2SO4, filtre, évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCM/AcOEt (95/5, v/v) jusqu'à (30/70, v/v) pour donner 0,032 g du produit attendu. EXEMPLE 15 : Composé n°59 Synthèse de 6-(2,2-difluoroéthényl)-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione O °,CH3 O CH3 On ajoute, à 0°C, une solution de 0.121 mg CBr2F2, de 0.096 g de HMPT dans 0.5 ml de DME à une solution de 0.12 g de 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline-6-carbaldéhyde, de 0.096 g de HMPT dans 0.5 ml de DMF. On agite une nuit à TA. On ajoute à 0°C une solution aqueuse de NaHCO3 à 10%. On extrait avec du DCM. On sèche la phase organique sur Na2SO4, filtre, évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCM/AcOEt (80/20, v/v) pour donner 0,023 g du produit attendu. EXEMPLE 16 : Composé n°24 Synthèse de 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(2-hydroxyéthyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yI) quinazoline-2,4(1H,3H)-dione HO N v O CH3 On ajoute, à 0°C, 0.95 ml d'une solution 1 N de complexe BH3.THF dans du THF à un mélange de 0.1 g de 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-éthényl-1-(tétrahydro-2H- pyran-4-yl)quinazoline-2,4(l H,3H)-dione dans 2 ml de THF. On laisse revenir le milieu réactionnel à TA et on agite pendant 1 h00. On ajoute 2 ml de soude 1 N puis 2 ml d'eau oxygénée à 30%. On chauffe à reflux pendant 1 h00. On extrait avec du DCM. On sèche la phase organique sur Na2SO4, filtre, évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCM/AcOEt (80/20, v/v) jusqu'à (40/60) pour donner 0,057 g du produit attendu. EXEMPLE 17 : Composés isomères n°17 et 18 Synthèse de {[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(1-oxidotétrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-2, 4-dioxo-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}acétonitrile 59 H320 Etape 17.1 : 6-(benzyloxy)-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1 -(1 -oxidotétrahyd ro-2H-th iopyran-4-yl)q uinazoline-2,4(1 H,3H)-dione O'CH3 Ph O N v O CH3 On agite à TA pendant la nuit un mélange de 0.9 g de 6-(benzyloxy)-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(tétrahydro-2H-thiopyran-4-yl) quinazoline-2,4(1 H, 3H)-dione 0.445 g de périodate de sodium dans 20 ml d'un mélange MeOH/EtOH/eau (5/5/1, v/v/v). On évapore sous pression réduite. On ajoute de l'eau et on extrait avec du DCM. On sèche la phase organique sur Na2SO4. On filtre, évapore le filtrat sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCM/MeOH (100/0, v/v) jusqu'à (95/5, v/v) pour donner 0.99 g du produit attendu. Etape 17.2 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-hydroxy-1-(1-oxidotétrahydro-2H-thiopyran-4-yl) quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione O Il S H3 O CH3 On irradie sous champ de micro-ondes pendant 3 min à 140°C un mélange de 0,57 g du composé de l'étape 17.1, de 10 ml d'acide formique. Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur colonne RP18 en éluant par un mélange ACN/eau (10/90, v/v) jusqu'à (50/50, v/v) pour donner 0.443 g du produit attendu sous frome d'un mélange de 2 isomères. HO Etape 17.3 : {[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(1-oxidotétrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-2, 4-dioxo-I,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}acétonitrile O il S 3 N~O T/ ~v \7 O CH3 On irradie sous champ de micro-ondes pendant 15 min à 100°C un mélange de 0,265 g du composé obtenu à l'étape 17.2, de 0,086 g de bromoacétonitrile et de 0,39 g de Cs2CO3 dans 1 ml de DMF. On évapore sous pression réduite le mélange réactionnel. On reprend dans du DCM, lave à l'eau, sèche sur Na2SO4, filtre, évapore le filtrat sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange MeOH/DCM (0.5/99.5, v/v) jusqu'à (5/95, v/v) pour donner 128 mg d'isomère le moins polaire (composé n° 17) et 98 mg d'isomère le plus polaire (composé n° 18). EXEMPLE 18 : Composé n° 14 Synthèse de {[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(1,1-dioxidotétrahydro-2H-thiopyran-4-yI)-2, 4-dioxo-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}acétonitrile 0,..s-,O20 Etape 18.1 : 6-(benzyloxy)-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(1, 1-dioxidotétrahydro-2H-thiopyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione O,..,O ~S 'CH3 Ph O v N O CH3 On agite à TA pendant la nuit 0.55 g de 6-(benzyloxy)-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(tétrahydro-2H-thiopyran-4-yl) quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione, de 0.196 g d'Oxone� dans 100 ml d'un mélange MeOH/eau (10/1) (v/v). On évapore sous pression réduite. On ajoute de l'eau et on extrait avec du DCM. On sèche la phase organique sur Na2SO4. On filtre puis évapore le filtrat sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange heptane/AcOEt (50/50, v/v) jusqu'à (0/100, v/v) pour donner 0.454 g du produit attendu. Etape 18.2 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(1,1-dioxidotétrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-6-15 hydroxyquinazoline-2,4(1H,3H)-dione O, ,O S °.CH3 O CH3 On irradie sous champ de micro-ondes pendant 10 min à 180°C un mélange de 0,42 g du composé obtenu à l'étape 18.1, de 3.66 g d'acide formique. Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel 20 de silice en éluant par un mélange DCM/MeOH (10010, v/v) jusqu'à (90110, v/v) pour donner le produit attendu. HO Etape 18.3 {[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(1,1-dioxidotétrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-2, 4-dioxo-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}acétonitrile N~O r/ N \7 O CH3 On irradie sous champ de micro-ondes pendant 15 min à 100°C un mélange de 0,055 g du composé obtenu à l'étape 18.2, de 0,017 g de bromoacétonitrile et de 0,078 g de Cs2CO3 dans 2 ml de DMF. On évapore sous pression réduite le mélange réactionnel. On reprend dans du DCM, lave à l'eau, sèche sur Na2SO4, filtre, évapore le filtrat sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange MeOH/DCM (0.5/99.5, v/v) jusqu'à (5/95, v/v) pour donner 0043 g du produit attendu. L'invention a pour objet un procédé de synthèse d'un composé de formule générale (I), ledit procédé mettant en oeuvre un intermédiaire de formule (VIII), (X), (XVI), (XVII), (XXIII) et/ou (XXIV), ainsi que de tels intermédiaires de synthèse définis précédemment. Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt comme substances thérapeutiquement actives. 1) Mesure de l'activité inhibitrice des composés selon l'invention vis-à-vis de la 20 PDE7 La capacité des composés de formule (I) à inhiber la PDE7 est mesurée à l'aide d'un essai enzymatique basé sur la séparation de I'AMPc radioactif (substrat de la PDE7) du 5'-AMP radioactif (produit de la réaction enzymatique) par chromatographie en couche mince sur polyéthylèneimine (PEI) cellulose, après arrêt 25 de la réaction enzymatique. Le 5'-AMP est extrait quantitativement de la PEI cellulose et sa radioactivité mesurée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide. L'activité inhibitrice des composés de formule (I) vis-à-vis de la PDE7 est représentée par la constante d'inhibition CI50, définie comme la concentration du composé (inhibiteur) testé dans l'essai qui permet de réduire de 50% l'activité enzymatique de la PDE7. Plus les valeurs de CI50 sont faibles, plus les composés sont de puissants inhibiteurs. o Matériel Le [3H]-AMPc (NET 275; 25 à 40 Ci/mmole) a été acheté chez Perkin Elmer (NEN Life Sciences, Boston, Etats-Unis), le rolipram chez Sigma (St Louis, MO, Etats-Unis), les feuilles de polyéthylèneimine cellulose F en plastique pour chromatographie sur couche mince chez Merck (Darmstadt, Allemagne). Tous les autres produits utilisés sont d'origine commerciale. o Enzyme La PDE7 humaine a été partiellement purifiée à partir de la lignée cellulaire HUT-78 en suivant une méthode analogue à celle décrite par Bloom et Beavo (Proc Natl Acad Sci USA, (1996) 93, 14188-14192). La préparation d'enzyme obtenue est conservée à -80°C dans un tampon contenant 20 mM de Tris-HCI (pH 7,0), 5 mM de MgCl2, 4 mM d'EDTA, 1 mM de dithiothréitol et 20% de glycérol. La PDE7 partiellement purifiée étant contaminée par de la PDE4, il est nécessaire d'ajouter 10 pM de rolipram (inhibiteur sélectif de PDE4) dans l'essai enzymatique pour inhiber totalement l'activité PDE4. La constante de Michaelis (Km) de la PDE7 pour l'AMPc, mesurée à l'aide de l'essai radiochimique décrit ci-après, est de 21 nM. o Solutions de composés conformes à l'invention Les composés de formule (I) à tester comme inhibiteurs de PDE7 sont mis en solution dans le DMSO à une concentration de 10 mM. Ces solutions sont ensuite diluées en cascade dans le DMSO pour obtenir des solutions de concentrations désirées. Ces dernières sont ensuite diluées au vingtième dans le tampon d'essai pour donner des solutions à 5% de DMSO. Ces dernières sont finalement diluées au cinquième dans l'essai enzymatique. La solution de rolipram (ajouté dans l'essai pour inhiber totalement l'activité 30 PDE4 contaminante) est préparée de manière identique et apporte 1% de DMSO dans l'essai enzymatique. o Essai enzymatique PDE7 L'essai est réalisé dans des tubes Eppendorf de 1,5 ml contenant 40 mM de 35 Tris-HCI (pH 7,5), 15 mM de MgCl2, 1 mM d'EGTA, 0,5 mg/ml d'albumine de sérum de boeuf, 0,25 pCi de [3H]-AMPc (correspondant à une concentration d'AMPc comprise entre 60 et 100 nM), 10 pM de rolipram et la PDE7 dans un volume final de 100 pl. L'essai est réalisé en absence (échantillon témoin) ou en présence (échantillon traité) des composés testés comme inhibiteurs de PDE7. La concentration finale de DMSO dans l'essai est de 2%. La réaction est initiée par addition d'enzyme et les échantillons sont maintenus à température ambiante pendant 30 minutes. La dilution enzymatique est ajustée de façon à obtenir un taux de conversion de 10 à 15%. La réaction enzymatique est arrêtée par immersion des tubes Eppendorf bouchés dans un bain-marie à 100°C pendant 3 minutes. Des blancs (réaction arrêtée immédiatement après addition de l'enzyme) sont inclus dans chaque expérience. Les échantillons sont ensuite centrifugés à 10,000xg pendant 1 minute et une part aliquote de 10 pl de surnageant est déposée à 2 cm du bord inférieur d'une feuille de PEI cellulose sur laquelle 10 pg d'AMPc et 10 pg de 5'-AMP ont été préalablement déposés. Pour faciliter la migration et le découpage ultérieur des bandes de PEI cellulose contenant le 5'-AMP, 18 voies de migration d'1 cm de largeur sont délimitées par plaque en grattant la cellulose avec une spatule sur 1 mm de largeur. Les plaques sont développées sur toute leur longueur avec une solution 0,30 M de LiCI dans l'eau par chromatographie ascendante. Le 5'-AMP (Rf = 0,20) et l'AMPc (Rf = 0,47) sont visualisés sous lumière U.V. à 254 nm. Les bandes de PEI cellulose contenant le 5'-AMP sont découpées et le nucléotide est extrait quantitativement dans des fioles de comptage avec 2 ml d'une solution contenant 16 M d'acide formique et 2 M de formate d'ammonium dans l'eau (agitateur rotatif pendant 15 min). Après ajout de 10 ml de liquide à scintillation (OptiPhase HiSafe 3 de Perkin Elmer I Wallac), la radioactivité est comptée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide (modèle 1414, Perkin Elmer I Wallac). Chaque essai est réalisé en double. La radioactivité spécifiquement associée au 5'-AMP formé dans la réaction enzymatique est obtenue en soustrayant la valeur moyenne des blancs de la valeur moyenne des témoins (ou des traités). Le pourcentage d'inhibition de la PDE7 à une concentration donnée du composé testé (inhibiteur) est calculé à l'aide de l'équation : 1% = [valeur moyenne des témoins û valeur moyenne des traités] x 100 / [valeur moyenne des témoins û valeur moyenne des blancs]. La C150 est la concentration du composé (inhibiteur) testé dans l'essai qui permet de réduire de 50% l'activité enzymatique de la PDE7.35 o Résultats A titre d'exemples illustratifs et non limitatifs, les valeurs de CI50 des quinazolinediones suivantes, inhibant la PDE7, sont indiquées ci-après dans le tableau 2 ci-après. Dans ces exemples, les CI50 ont été mesurées à une concentration d'AMPc égale à environ 4 fois la valeur du Km de l'enzyme pour l'AMPc. TABLEAU 2 N° Composé selonï'invention IC50 (en liM) O 2 O O~ 0,0089 o N O 9 O 0,016 o N-'O N O 11 I 0,0055 � N N O �O N' O 17 N~0 �N N �O\ 0,0061 N O I 45 N ~O pO~ 0,061 HO N O 60 F � NNO �O\ 0,012 O 14 O:S:O 0,23 N~ON~o�o, N O I 2) Mesure de l'activité inhibittrice des composés conformes à l'invention vis-à-vis de la PDE8 En utilisant pour PDE8 un essai enzymatique équivalent à celui décrit pour PDE7, le composé n° 64 inhibe la PDE8 de 59% à 0,1 pM. Les composés selon l'invention ont montré leur intérêt comme substances thérapeutiques actives. Le ou les composés de formule (I) selon l'invention peut ou peuvent donc être utile(s) comme médicament(s) ou pour la préparation de médicament(s). Selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments ou des compositions pharmaceutiques comprennant au moins un composé de formule (I) selon l'invention ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable et éventuellement au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 15 Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utiles comme médicaments ou pour la préparation d'un médicament destiné(s) notamment au traitement et/ou à la prévention des maladies inflammatoires ou immunoinflammatoires. 20 Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utiles comme médicaments ou pour la préparation d'un médicament destiné(s) notamment au traitement et/ou à la prévention de l'asthme, la broncho-pneumopathie chronique obstructive (COPD), la rhinite allergique, les allergies, la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse, la myasthénie grave, la dermatite atopique, le psoriasis, le lupus 25 érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, le diabète, la sclérose en plaques. Les composés selon l'invention peuvent être utiles dans le cadre du traitement et/ou de la prévention de rejets de transplantations d'organes, en particulier pour empêcher les phénomènes de rejets et/ou dans le traitements de réactions immunoinflammatoires suite à de telles transplantations, dans le traitement et/ou la prévention 30 de certains types de cancers tels que, par exemple, l'ostéosarcome et l'adénocarcinome, dans le traitement et/ou la prévention des maladies de l'os telles que, par exemple, l'ostéopénie et l'ostéoporose, dans le traitement et/ou la prévention de l'insuffisance rénale aïgue, ou dans le traitement et/ou la prévention de la douleur, en particulier la douleur neuropathique et la douleur viscérale. 35 10 Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments ou pour la préparation d'un médicament destiné(s) à traiter au moins une maladie cardiovasculaire et/ou à prévenir l'apparition d'au moins une maladie cardiovasculaire. Comme maladies cardiovasculaires, on peut, par exemple, citer (i) les maladies coronaires, (ii) les maladies du muscle cardiaque, (iii) les maladies des valves cardiaques, (iv) les maladies du péricarde, (v) les maladies du rythme cardiaque et les maladies de la conduction cardiaque et (vi) les maladies des vaisseaux. Selon l'invention, les composés de formule (I), conformes à l'invention, peuvent être utilisés comme médicaments ou pour la préparation d'un médicament destiné(s) à traiter et/ou à prévenir l'apparition de l'infarctus du myocarde, en particulier les dysfonctions cardiaques contractiles consécutives à un infarctus du myocarde, les maladies associées à des lésions de reperfusion du muscle cardiaque et/ou squelettique, l'hypertension pulmonaire, la fibrose hépatique, la resténose artérielle après angioplastie avec ou sans pose de stent, l'athérosclérose et ses complications telles que, par exemple, la rupture de plaque, l'anévrisme et les maladies coronaires, l'insuffisance cardiaque, les cardiopathies dilatées et les myocardites d'origine virale et/ou bactérienne. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utiles comme médicaments ou pour la préparation d'un médicament destiné(s) notamment au traitement et/ou à la prévention de désordre(s) liés) au système nerveux central (abrégé SNC) et/ou liés) au système nerveux périphérique (abrégé SNP). Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être plus particulièrement utiles comme médicaments ou pour la préparation d'un médicament destiné(s) au traitement et/ou à la prévention de désordre(s) psychiatrique(s) et/ou de désordre(s) neurologique(s). Selon l'invention les composés de formule (I), conformes à l'invention, peuvent être utilisés comme médicaments ou pour la préparation d'un médicament destiné(s) au traitement et/ou à la prévention de désordres psychiatriques choisis parmi l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses, les troubles liés à la schizophrénie, les troubles du déficit de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques, les troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et/ou la dépendance nicotinique, la migraine, le stress, les troubles liés à des maladies d'origine psychosomatique, les crises d'attaques de panique, l'épilepsie, les troubles mnésiques, les troubles cognitifs, en particulier les démences séniles, les troubles liés à la maladie d'Alzheimer, ainsi que les troubles de l'attention ou de la vigilance, l'ischémie, les troubles liés aux traumatismes crâniens, les troubles liés aux maladies neurodégénératives aiguës ou chroniques, incluant la chorée et la chorée de Huntington. Selon l'invention les composés de formule (I), conformes à l'invention, peuvent être utilisés comme médicaments ou pour la préparation d'un médicament destiné(s) au traitement et/ou à la prévention de troubles neurologiques, pouvant se traduire par des anomalies de mouvement ou des désordres moteurs, associés à une pathologie choisie parmi les dyskinésies, la maladie de Parkinson, le syndrome parkinsonien post-encéphalitique, les dystonies dopa-sensible, le syndrome de Shy-Drager, le syndrome du désordre de mouvements périodiques des membres (PLMD), le syndrome des mouvements périodiques des membres dans le sommeil (PLMS), le syndrome de Tourette , le syndrome des jambes sans repos (RLS). Selon l'invention, les composés de formule (I) peuvent être utilisés comme médicaments ou pour fabriquer un médicament destiné(s) au traitement d'au moins une anomalie de mouvement ou un désordre moteur lié à la maladie de Parkinson, ladite anomalie de mouvement ou ledit désordre moteur étant en particulier choisi parmi un tremblement au repos, une rigidité, une bradykinesie et une déficience des réflexes posturaux. Selon l'invention, les composés de formule (I) peuvent être utilisés comme médicaments ou pour fabriquer un médicament destiné(s) à la prévention et/ou au traitement de troubles neurologiques se traduisant par des anomalies de mouvement ou des désordres moteurs, associés à des traumatismes de la moelle épinière, en particulier dans le traitement des traumatismes spinaux. Au sens de la présente invention, on entend par traumatisme de la moelle épinière les pathologies aiguës ou chroniques qui ont une origine externe et qui détruisent les tractus et/ou les neurones spinaux, et qui surviennent par exemple lors d'une chute, d'un choc, d'un écrasement ou d'un accident de la circulation. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être, notamment, utilisés comme médicaments ou pour fabriquer un médicament destiné(s) à la prévention et/ou au traitement des troubles : - liés à la schizophrénie, en particulier (i) dans la prévention et/ou le traitement 5 des symptomes positifs ou négatifs et/ou (ii) dans la prévention et/ou le traitement de déficits mnésiques ; - associés à la maladie de Parkinson, en particulier (i) dans la prévention et/ou le traitement symptomatique des troubles moteurs, de la dépression et/ou des troubles cognitifs et/ou (ii) dans son traitement de fond (neuroprotecteur) ; et/ou 10 - liés à la maladie d'Alzheimer, en particulier (i) dans la prévention et/ou le traitement symptomatique des troubles cognitifs et/ou des troubles comportementaux (agressivité, dépression) et/ou (ii) dans son traitement de fond (neuroprotecteur). L'utilisation des composés de formule générale (I), comme médicaments ou pour la préparation d'un médicament destiné(s) à traiter les affections, maladies ou 15 syndrômes mentionnées ci-dessus fait partie intégrante de l'invention, et en particulier les composés de formule (I) choisis parmi les composés n°1 à 68 du tableau 1 ci-dessus. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des 20 compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, au moins un composé de formule (I) selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé de formule (I) selon l'invention, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode 25 d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif 30 de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des affections, troubles, syndrômes ou maladies metionnées ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention, en particulier un composé de formule (I) choisi parmi les composés n°1 à 68 du tableau 1 ci-dessus, sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé de formule (I) selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,5 mg à 800 mg de.principe actif par individu, plus particulièrement de 0,5 mg à 200 mg, selon la forme galénique. Il peut y avoir des cas où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés : de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. 30 La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement et/ou de prévention des affections, troubles, syndrômes ou maladies indiquées ci-dessus qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'au moins un composé de formule (I) selon l'invention etlou d'au moins un de 35 ses sels, hydrates ou solvats. 20 25 REVENDICATIONS1. Composé de formule générale (I) suivante : dans laquelle A représente soit un atome d'oxygène ou de soufre, soit une fonction sulfoxyde (fonction SO) ou une fonction sulfone (fonction SO2) ; 10 - n représente la valeur 0, 1 ou 2 ; - R2 représente un atome ou un groupe choisi parmi: • un atome d'hydrogène, • un atome d'halogène, • un groupe cyano, 15 • un groupe nitro, • un groupe aryle ou hétéroaryle, • un groupe (C1-C6) alkyle, éventuellement substitués par un une fonction -NH2, par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, par un ou plusieurs groupe(s) d'hydroxy, par un groupe alcynyle, par un groupe alcènyle, 20 par un groupe ûNHC(0)Rb et/ou par un groupe ûNHC(0)-NRbRc, Rb et Rc étant définis ci-dessous, • un groupe ûORa, Ra étant défini ci-dessous, • un groupe NRbRc, Rb et Rc étant définis ci-dessous, • un groupe C(0)(C,-C6)alkyle, 25 • un groupe alcènyle ou un groupe alcynyle, lesdits groupes étant éventuellement substitués par au moins un hydroxy ou par au moins un atome d'halogène ; • un groupe alkyl-S-,• alkyl-S(0)-, et • alkyl-S(0)2-, - p représente la valeur 1, 2 ou 3, étant entendu que lorsque p est égal à 2 ou à 3, alors les atomes R2 ou les groupes R2 peuvent être respectivement identiques ou 5 différents; - R, représente un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle, lesdits groupes étant éventuellement substitués par (i) un atome R3 ou un groupe R3, ou par (ii) 2 ou 3 atomes et/ou groupes R3, lesdits groupes ou atomes R3 étant respectivement identiques ou différents, 10 sachant que R3 représente: ^ un atome d'hydrogène, ^ un atome d'halogène, ^ un groupe hydroxy, ^ un groupe cyano, 15 ^ un groupe -SCF3, ^ un groupe nitro, ^ un groupe -S(0)0_2-alkyle, un groupe ûS(0)0_2-hétérocycloalkyle, un groupe û O- S02-aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ; 20 ^ un groupe -alkyl-amino-alkyle ou un groupe -cycloalkyl-amino-alkyle, lesdits groupe étant éventuellement substitués sur l'alkyle terminal, ^ un groupe sulfonamide éventuellement substitué, ^ un groupe aryle ou hétéroaryle, ledit groupe étant monocyclique ou polycyclique et étant de plus éventuellement substitué par un groupe (C,- 25 C6)alkyle, par un ou plusieurs groupe(s) hydroxy, par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, par un ou plusieurs groupe(s) cyano et/ou par un ou plusieurs groupe(s) (C,-C6)alcoxy, ^ un groupe hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un groupe (C1-C6) alkyle, 30 ^ un groupe (C1-C6) alkyle éventuellement substitué par : - un ou plusieurs atome(s) d'halogène, - un groupe aryle pouvant être substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, par un ou plusieurs groupe(s) (C,-C6)alcoxy, par un ou plusieurs groupe(s) (C,-C6)alkyle, par un ou plusieurs groupe(s) cyano et/ou par un ou 35 plusieurs groupe(s) hydroxy, - un groupe hétéroaryle,- un ou plusieurs groupe(s) hydroxy pouvant être substitué(s) par un groupe aryle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, ou - un groupe hétérocycloalkyle éventuellement sunstitué par un groupe CO(0)Ra, ou par un groupe (C1-C6) alkyle, Ra étant défini ci-dessous, ^ un groupe -C(0)NRbRc, Rb et Rc étant définis ci-dessous, ^ un groupe -C(0)ORc, ou un groupe ùO-C(0)ORc, Rc étant défini ci-dessous, ^ un groupe (C1-C6) alcoxy, éventuellement substitué par : - un groupe amino-alkyle, un groupe amino-cycloalkyle, - un groupe cycloalkyle, - un groupe hétérocycloalkyle, - un groupe hétéroaryle monocyclique ou polycyclique, - un ou plusieurs groupement(s) hydroxy, - un ou plusieurs atome(s) d'halogène, - un groupe (C1-C6) alcoxy, - un groupe ùC(0)ORc, Rc étant défini ci-dessous, - un groupe -C(0)NRbRc, Rb et Rc étant définis ci-dessous, et/ou - un groupe aryle, lui-même éventuellement substitué par au moins un atome et/ou au moins un groupe, lesdits atome(s) et groupe(s) étant choisi(s) 20 parmi les atomes d'halogène, un groupe cyano, les (CI-C6)alcoxy, les groupes ùO-halogénoalkyle et les groupes halogénoalkyle, ^ un groupe ùO-cycloalkyle, un groupe -0-aryle, ou un groupe -0-hétérocycloalkyle, lesdits groupes étant éventuellement substitués par - un groupe aryle, lui-même éventuellement substitué par un ou 25 plusieurs atome(s) d'halogène, ou par un groupe (C1-C6) alkyle, - un ou plusieurs atome(s) d'halogène, et/ou - un groupe (C1-C6) alkyle, lui-même pouvant être substitué par un groupe aryle, ^ un groupe ùNH-CO-NH-aryle, un groupe ùNH-CO-NH-hétéroaryle, ou un 30 groupe ùNH-CO-NH-(C1-C6) alkyle, lesdits aryle, hétéroaryle et alkyle étant éventuellement substitués par au moins un atome et/ou au moins un groupe, lesdits atome(s) et groupe(s) étant choisi(s) parmi les atomes d'halogène, un groupe cyano, un groupe nitro, un groupe hydroxy et les groupes (C1-C6) alcoxy, ^ un groupe ùN-(C1-C6) alkyle, le groupe (C1-C6) alkyle pouvant être substitué 35 par au moins un groupe aryle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène et/ou par au moins un groupe SO2, ou 15^ un groupe ûNH-C(0)-aryle ou un groupe -NH-C(0)-hétéroaryle, lesdits groupes étant éventuellement substitués par au moins un atome d'halogène ; - Ra représente : o un atome d'hydrogène, o un groupe (C,-C6)alkyle ou un groupe (C,-C6)cycloalkyle, lesdits groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, par un ou plusieurs groupe(s) hydroxy, par un groupe aryle, par un ou plusieurs groupe(s) cyano et/ou par 10 un groupe ûC(0)NRbRc, Rb et Rc étant définis ci-dessous, o un groupe (C2-C6)alcynyle, o un groupe aryle, - Rb représente : o un atome d'hydrogène, 15 o un groupe (C,-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, par un ou plusieurs groupe(s) hydroxy, cyano, amino, hétérocycloalkyle, (C,-C6)alcoxy, ou par un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, o un groupe (C3-C6) cycloalkyle, 20 o un groupe (C2-C6) alcènyl ou alcynyle, o un groupe (C1-C6) alcoxy, o un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène; • Rc représente un atome d'hydrogène, ou un groupe (C1-C6) alkyle éventuellement 25 substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ; - Sachant que dans les groupes ûNRbRc, Rb et Rc peuvent former avec l'atome d'azote un hétéroaryle ou un hétérocycloalkyle, ces derniers étant éventuellement substitués ; sous forme de base ou d'un sel d'addition à un acide. 30 2. Composé selon la revendication précédente, caractérisé en ce que n est égal à 1. 3. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que p représente la valeur de 1 ou 2, étant entendu que lorsque p 35 est égal à 2 alors les combinaisons possibles sont soit (i) deux atomes R2, identiques ou différents, soit (ii) un atome R2 et un groupe R2, soit (iii) deux groupes R2,identiques ou différents. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R2 représente un atome ou un groupe choisi parmi: • un atome d'halogène, avantageusement choisi parmi le brome, le fluor et l'iode, • un atome d'hydrogène, • un groupe nitro, • un groupe cyano, • un groupe aryle ou hétéroaryle, avantageusement choisi parmi le phényle et la pyridinyle, • un groupe (C1-C6) alkyle, éventuellement substitués par un une fonction -NH2, par un ou plusieurs groupe(s) d'hydroxy, par un groupe alcynyle, par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, avantageusement par un ou plusieurs atome(s) de fluor, par un groupe ùNHC(0)Rb avec Rb un groupe (C,-C6)alkyle éventuellement substitué, par un groupe ùNHC(0)-NRbRc avec Rb et Rc des atomes d'hydrogène et/ou par un groupe alcènyle, • un groupe ùORa, Ra étant choisi parmi: o un atome d'hydrogène, o un groupe (C,-C6)alkyle éventuellement substitués par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, avantageusement par un ou plusieurs atome(s) de fluor, par un ou plusieurs groupe(s) hydroxy, par un groupe aryle, avantageusement le benzyle ou un phényle, par un ou plusieurs groupe(s) cyano et/ou par un groupe ùC(0)NRbRc, Rb et Rc étant avantageusement des atomes d'hydrogène, o un groupe (C,-C6)cycloalkyle, o un groupe (C2-C6)alcynyle, o un groupe aryle, avantageusement un benzyle, • un groupe NRbRc, Rb étant choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe (C,-C6)alkyle éventuellement substitué par un groupe (C2-C6) alcynyle et Rc étant un atome d'hydrogène, ou Rb et Rc forment avec l'atome d'azote un hétérocycloalkyle, éventuellement substitué par un groupe hydroxy ; • un groupe C(0)(C,-C6)alkyle, et 77• un groupe alcènyle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, avantageusement le fluor. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, 5 caractérisé en ce que p est égale à 2 et que les deux groupe(s) et/ou atome(s) R2 sont choisis parmi : • un atome d'halogène, avantageusement le fluor, et • un groupe ùORa, Ra étant choisi parmi : o un atome d'hydrogène, et 10 o un groupe (C,-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, avantageusement par un ou plusieurs atome(s) de fluor ou par groupe aryle, avantageusement le phényle. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, 15 caractérisé en ce que R, est un phényle ou une pyridinyle, éventuellement substitués par (i) un atome R3 ou un groupe R3 ou (ii) par deux atome(s) et/ou groupe(s) R3, les combinaisons possibles étant alors : o soit deux atomes R3, identiques ou différents, o soit un atome R3 et un groupe R3, 20 o soit deux groupes R3, identiques ou différents, R3 étant choisi parmi les groupes hydroxy et (C,-C6)alcoxy, lesdits groupes (C,-C6)alcoxy étant éventuellement substitués par un groupe aryle, avantageusement un benzyle, ledit groupe aryle étant lui-même éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, avantageusement le chlore. 25 7. Composé selon quelconque l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il s'agit de la: • 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-hydroxy-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl) quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione • {[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3, 4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}acétonitrile • chlorhydrate de 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-pyridin-4-yl-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl) quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione • 3-[(6-méthoxypyridin-3-yl)méthyl]-6-pyridin-4-yl-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione • 6-bromo-3-[(6-méthoxypyridin-3-yl)méthyl]-1-(tétrahydro-2H-pyran-4 yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione • 6-bromo-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2, 4(1 H,3H)-dione• 2-({3-[(6-méthoxypyridin-3-yl)méthyl]-2,4-dioxo-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl}oxy) propanenitrile • 2-{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3, 4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}propanenitri le • ({3-[(6-méthoxypyridin-3-yl)méthyl]-2,4-dioxo-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl}oxy)acétonitrile • 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-hydroxy-1-(tétrahydro-2H-thiopyran-4-yl) quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione • {[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1-(tétrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-1,2, 3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}acétonitrile • 2-{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(1,1-dioxidotétrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-2, 4-dioxo-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}propanenitrile • 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-hydroxy-1 -(1-oxidotétrahydro-2H-thiopyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione • {[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(1,1-dioxidotétrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-2, 4-dioxo-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}acétonitrile • 2-{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1 -(1 -oxidotétrahydro-2 H-thiopyran-4-yl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy} propanenitrile (isomère 1) • 2-{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1 -(1-oxidotétrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-2,4-dioxo 1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}propanenitrile (isomère 2) • {[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1 -(1-oxidotétrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}acétonitrile (isomère 1) • {[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(1-oxidotétrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-2, 4-dioxo-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yi]oxy}acétonitrile (isomère 2) • 2-{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3, 4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}propanenitrile - méthane (1:1) (énantiomère 1) • 2-{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3, 4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}propanenitrile méthane (1:1) (énantiomère 2) • 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(prop-2-yn-1-yloxy)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yI) quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione • 2-{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3, 4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}-2-méthylpropanenitrile • 2-{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-I,2,3, 4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}-2-méthylpropanamide • 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(2-hydroxyéthoxy)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yI) quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione • 6-(cyclopropylméthoxy)-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yI)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione • 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-[(1-méthylprop-2-yn-1-yl)oxy]-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione • 3-(3,4-d iméthoxybenzyl)-6-(3-hydroxyazétid i n-1-yl)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yI)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione • 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(prop-2-yn-1-ylamino)-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yI)quinazoline-2,4(1 H ,3H)-dione • 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yI)-1,2,3, 4-tétrahydroquinazoline-6-carbonitrile• N-{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yI)-1,2,3, 4-tétrahydroquinazolin-6-yl]méthyl}acétamide • 1 -{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo- 1 -(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]méthyl}urée • 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-[(1-méthylprop-2-yn-l-yl)oxy]-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione (énantiomère 1) • 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-[(1-méthylprop-2-yn-1-yl)oxy]-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione (énantiomère 2) • 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-iodo-l-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4 (1 H,3H)-dione • 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-[(1-méthylprop-2-yn-1-yl)amino]-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H ,3H)-dione • 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-propoxy-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl) quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione • 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(2-méthylpropoxy)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl) quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione • 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(1-méthyléthoxy)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl) quinazoline-2,4(1 H ,3H)-dione • 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(1-hydroxyéthyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl) quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione • 6-acétyl-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl) quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione • 6-(2,3-dihydroxypropoxy)-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yI)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione • 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(2-hydroxypropoxy)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl) quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione • 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(1-hydroxy-1-méthyléthyl)-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yI)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione • 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-éthényl-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl) quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione • 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(hydroxyméthyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yi) quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione • 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(1-hydroxy-1-méthylbut-3-yn-1-yl)-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione • 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(2-hydroxyéthyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yI) quinazoline-2,4(l H,3H)-dione • 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-[(1 R)-2-hydroxy-1-méthyléthoxy]-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione • 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-éthoxy-l-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl) quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione • 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(2-fluoroéthoxy)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl) quinazoline-2,4(1 H ,3H)-dione • 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-6-(2,2, 2-trifluoroéthoxy)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione • 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-[(1 S)-2-hydroxy-1-méthyléthoxy]-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H ,3H)-dione• 6-(2,2-difluoroéthoxy)-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yI)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione • 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-6-(3,3, 3-trifluoropropoxy)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione • 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-{[(1 R)-1-méthylpropyl]oxy}-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione • 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-{[(1 S)-1-méthylpropyl]oxy}-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione • 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-[2-fluoro-1-(fluorométhyl)éthoxy]-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H ,3H)-dione • 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-[(1 S)-2-fluoro-1-méthyléthoxy]-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione • 6-(2,2-difluoroéthényl)-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione • 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(fluorométhyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl) quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione • 3-(3,4-dimethoxybenzyl)-7-fluoro-6-hydroxy-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione • 6-(benzyloxy)-3-(3,4-di methoxybenzyl)-7-fluoro-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione • 6-(2,2-difluoroethoxy)-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-7-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione • 3-[4-(benzyloxy)-3-methoxybenzyl]-6-[(1,3-difluoropropan-2-yl)oxy] -7-fluoro-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline -2,4(1 H,3H)-dione • 3-{4-[(3,4-dichlorobenzyl)oxy]-3-methoxybenzyl}-6-[(1, 3-difluoropropan-2-yl)oxy]-7-fluoro-1-(tetrahydro -2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione • 3-(3,4-dimethoxybenzyl)-6-nitro-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2, 4(1 H,3H)-dione • 6-amino-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2, 4(1 H,3H)-dione • 6-[(1,3-difluoropropan-2-yl)oxy]-7-fluoro-3-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione. 8. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend au moins un composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable. 9. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 10. Utilisation d'au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 comme médicament ou pour la préparation d'un médicament. 11. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, comme médicament ou pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention d'au moins une maladie inflammatoire ou immuno-inflammatoire. 12. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, comme médicament ou pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention de l'asthme, la broncho-pneumopathie chronique obstructive (COPD), la rhinite allergique, les allergies, la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse, la myasthénie grave, la dermatite atopique, le psoriasis, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, le diabète et la sclérose en plaques. 13. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, comme médicament ou pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des phénomènes de rejets lors d'une transplantation et/ou des réactions immuno-inflammatoires suite à une transplantation, au traitement et/ou à la prévention de certains types de cancers tels que l'ostéosarcome et l'adénocarcinome, au traitement et/ou à la prévention des maladies de l'os telles que l'ostéopénie et l'ostéoporose, au traitement et/ou à la prévention de l'insuffisance rénale aïgue, au (traitement et/ou à la prévention de la douleur, en particulier la douleur neuropathique et la douleur viscérale. 14. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, comme médicament ou pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention d'au moins une maladie cardiovasculaire et/ou à prévenir l'apparition d'au moins une maladie cardiovasculaire. 15. Utilisation selon la revendication précédente, caractérisé en ce que la maladie cardiovasculaire est choisie parmi (i) les maladies coronaires, (ii) les maladies du muscle cardiaque, (iii) les maladies des valves cardiaques, (iv) les maladies du péricarde, (v) les maladies du rythme cardiaque et les maladies de la conduction cardiaque et (vi) les maladies des vaisseaux. 16. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, comme médicament ou pour la préparation d'un médicament destiné à traiter et/ou à prévenir l'apparition de l'infarctus du myocarde, en particulier les dysfonctions cardiaques contractiles consécutives à un infarctus du myocarde, les maladies associées à des lésions de reperfusion du muscle cardiaque et/ou squelettique, l'hypertension pulmonaire, la fibrose hépatique, la resténose artérielle après angioplastie avec ou sans pose de stent, l'athérosclérose et ses complications telles que, par exemple, la rupture de plaque, l'anévrisme et les maladies coronaires, l'insuffisance cardiaque, les cardiopathies dilatées et les myocardites d'origine virale et/ou bactérienne. 17. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, comme médicament ou pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention de désordre(s) lié(s) au système nerveux central et/ou lié(s) au système nerveux périphérique. 18. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, comme médicament ou pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention de désordre(s) psychiatrique(s) et/ou de désordre(s) neurologique(s). 19. Utilisation selon la revendication précédente, caractérisé en ce que (i) le désordre psychiatrique est choisi parmi l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses, les troubles liés à la schizophrénie, les troubles du déficit de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques, les troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et/ou la dépendance nicotinique, la migraine, le stress, les troubles liés à des maladies d'origine psychosomatique, les crises d'attaques de panique, l'épilepsie, les troubles mnésiques, les troubles cognitifs, en particulier les démences séniles, les troubles liés à la maladie d'Alzheimer, ainsi que les troubles de l'attention ou de la vigilance, l'ischémie, les troubles liés aux traumatismes crâniens, les troubles liés aux maladies neurodégénératives aiguës ou chroniques, incluant la chorée et la chorée de Huntington et en ce que (ii) le trouble neurologique, pouvant se traduire par des anomalies de mouvement ou des désordres moteurs, est associé à une pathologie choisie parmi les dyskinésies, la maladie de Parkinson, le syndrome parkinsonien post-encéphalitique, les dystonies dopa-sensible, le syndrome de Shy-Drager, le syndrome du désordre de mouvements périodiques des membres (PLMD), le syndrome des mouvements périodiques des membres dans le sommeil (PLMS), le syndrome de Tourette, le syndrome des jambes sans repos (RLS). 20. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7,comme médicament ou pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention de troubles neurologiques se traduisant par des anomalies de mouvement ou des désordres moteurs, associés à des traumatismes de la moelle épinière. 21. Procédé de synthèse d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il met en oeuvre un intermédiaire de formule (VIII), (X), (XVI), (XVII), (XXIII) et/ou (XXIV). 22. Composé de formule (VIII) caractérisé en ce que R2 et A sont tels que définis dans la revendication 1 et que R" est un groupe (C1-C6) alkyle ou un groupe aryle 10 substitué. 23. Composé de formule (X) caractérisé en ce que RI, R2 et A sont tels que définis dans la revendication 1. 24. Composé de formule (XVI) caractérisé en ce que R1 et A sont tels que définis dans la revendication 1. 15 25. Composé de formule (XVII) caractérisé en ce que R1 et A sont tels que définis dans la revendication 1 et R" est un groupe (C1-C6) alkyle ou un groupe aryle substitué. 26. Composé de formule (XXIII) caractérisé en ce que RI et A sont tels que définis dans la revendication 1. 20 27. Composé de formule (XXIV) caractérisé en ce que RI et A sont tels que définis dans la revendication 1 et R" est un groupe (C1-C6) alkyle ou un groupe aryle substitué. 25