FR 2945212 A1 20101112 FR 0902264 A 20090511 COMBINAISON ANTITUMORALE COMPRENANT LE CABAZITAXEL ET LA CAPECITABINE La présente invention concerne une combinaison antitumorale associant le cabazitaxel et la capecitabine dans le traitement du cancer du sein métastatique, notamment pour les patientes échappant à un traitement à base d'anthracyclines et/ou de taxanes. [Problème technique] Le cancer du sein touche une large partie de la population féminine mondiale : 1,15 million de cas dans le monde en 2002 ; il est prévu qu'il touche 1,4 million de cas en 2010 (CA cancer J.Clin. 2005, 55, 74-108). Il s'agit du cancer le plus fréquent chez la femme. 10 Le cancer du sein métastatique (ou MBC en Anglais) est généralement traité par une chimiothérapie à base d'anthracyclines et de taxanes (� Concise Review for clinicians : advances in screening, diagnosis and treatment of breast cancer � Mayo clinic proceedings 2004, 76, 810-816). Pour les patientes dont le cancer a échappé à ce traitement, une monothérapie à base de 15 capecitabine ou une combinaison associant la capecitabine et le docetaxel est indiquée (J.CIin.Onc. 2002, 20(12), 2812-2823). De plus, le cancer peut être devenu résistant aux agents utilisés, en particulier aux taxanes, ce qui limite les options de traitement possible. Plusieurs mécanismes de résistance aux taxanes ont été décrits (expression de la P-glycoprotéine P-gp, gène mdr-1, métabolisme modifié du taxane, mutation du gène de la tubuline,...) : voir Drug 20 Resistance Updates 2001, 4(1), 3-8 ; J.Clin.Onc. 1999, 17(3), 1061-1070. Le problème technique qu'entend résoudre l'invention est de mettre à disposition une nouvelle option thérapeutique permettant de traiter le cancer du sein métastatique, notamment pour les patientes échappant à un traitement à base d'anthracyclines et/ou de taxanes. 25 [Art antérieur] Ann.Oncol. 2008, 19(9), 1547-1552 (� A multicenter phase Il study of XRP6258 administered as a 1-h i.v. infusion every 3 weeks in taxane-resistant metastatic breast cancer patients �) décrit une étude de phase Il sur le cabazitaxel (ou XRP6258) dans le traitement du cancer du sein 3 0 métastatique résistant aux taxanes. Breast Cancer Res.Treat. 2005, 94(Suppl.1):S68 (� Multicenter Phase II study of XRP6258 in taxane-resistant metastatic breast cancer patients �) décrit les résultats d'une phase II sur une population de 71 patientes souffrant d'un cancer du sein métastatique résistant aux taxanes.5 Sur le site http://clinicaltrials.gov/, une étude de phase III décrivant la combinaison du cabazitaxel avec la prednisone dans le traitement du cancer de la prostate est décrite. US 6346543 décrit le traitement du glioblastome à l'aide du cabazitaxel. Dans la conclusion de l'abstract intitulé � In vitro induction of Thymidine Phosphorylase by XRP6258, a new taxoid � présenté au Congrès de Société Française de Pharmacologie à Clermont-Ferrand du 9 au 11 avril 2008, il est précisé : � XRP6258 induces TP expression, especially with MCF-7 breast carcinoma cells. This induction might be clinically relevant in the field of XRP6258/capecitabine combination, assessed in patients with breast cancer, as predictive of an increased cytotoxicity in the tumor cells for the combination. �. Cet abstract ne décrit pas le traitement du cancer du sein métastatique, ni son utilisation pour des patientes échappant à un traitement à base d'anthracyclines et/ou de taxanes. Il ne décrit pas non plus le protocole d'administration du cabazitaxel et de la capecitabine. [Brève description de l'invention] L'invention est relative à une combinaison pharmaceutique antitumorale comprenant le cabazitaxel de formule et la capecitabine de HN F N O~N) H3C formule HO , ces deux agents antitumoraux pouvant être sous forme de base, sous forme d'un sel d'un acide pharmaceutiquement acceptable ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat, destinée à traiter le cancer du sein métastatique, notamment pour les patientes échappant à un traitement à base d'anthracyclines et/ou de taxanes. La combinaison comprend une quantité efficace de cabazitaxel et une quantité efficace de capecitabine. Le cabazitaxel peut être administré à une dose (définie pour chaque administration) comprise entre 15 et 25 mg/m2. La capecitabine peut être administrée deux fois par jour à une dose (définie pour chaque administration) comprise entre 675 et 1250 mg/m2, plutôt entre 825 et 1000 mg/m2. Le cabazitaxel peut être sous forme d'un solvat acétonique. Plus particulièrement, le solvat acétonique du cabazitaxel contient entre 5 et 8% en poids d'acétone, de préférence entre 5 et 7%. Le cabazitaxel peut être administré par perfusion à une dose comprise entre 15 et 25 mg/m2 et la capecitabine est administrée par voie orale deux fois par jour pendant 14 jours à une dose (définie pour chaque administration) comprise entre 675 et 1250 mg/m2, plutôt entre 825 et 1000 mg/m2, ce cycle d'administration des deux agents antitumoraux étant répétés avec un intervalle entre deux administrations de cabazitaxel de 3 semaines, pouvant être prolongé de 1 à 2 semaines en fonction de la tolérance à la précédente administration de cabazitaxel. L'invention est aussi relative à l'utilisation du cabazitaxel et de la capecitabine de formule pour la préparation de la combinaison pharmaceutique antitumorale précitée. [Description de l'invention] définitions • acide pharmaceutiquement acceptable : acide organique ou inorganique présentant une faible toxicité (voir Pharmaceutical salts J.Pharm.Sci. 1977, 66, 1-19) ; • quantité efficace : quantité d'un composé pharmaceutique produisant un effet sur le cancer traité. S'agissant du cabazitaxel, celui appartient à la famille des taxoïdes et a pour formule : Il a pour nom chimique : 4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-5(3, 20-epoxy-1(3-hydroxy-7Q, 103-dimethoxy-9-oxo-11-taxen-13a-yl (2R,3S)-3 tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate. Ce composé est décrit dans EP 0817779 BI et dans US 6326543 BI et un mode de préparation est décrit dans WO 96/30355. Le cabazitaxel peut être administré sous forme de base (cf. formule ci-dessus), sous forme d'un sel d'un acide pharmaceutiquement acceptable ou sous forme d'un hydrate. II peut s'agir aussi d'un solvat c'est-à-dire d'un complexe moléculaire caractérisé par l'incorporation du solvant de cristallisation dans le cristal de la molécule du principe actif (voir à ce propos, en page 1276 de J.Pharm.Sci. 1975, 64(8), 1269-1288). En particulier, il pourra s'agir d'un solvat acétonique, plus particulièrement celui décrit dans WO 2005102846. II peut s'agir d'un solvat acétonique du cabazitaxel contenant entre 5 et 8% en poids d'acétone, de préférence entre 5 et 7% (% signifie teneur en acétone/teneur en acétone+cabazitaxel x100). Une valeur moyenne de la teneur en acétone est de 7%, ce qui représente à peu près la stoechiométrie en acétone qui est de 6,5% pour un solvat à une molécule d'acétone. Le mode opératoire décrit ci-dessous permet de préparer un solvat acétonique du cabazitaxel : A une solution de 207 g de 4-acétoxy-2a-benzoyloxy-56,20-époxy-1-hydroxy-7f3, 103-diméthoxy-9-oxo-tax-1 l-ène-13a-yle, à environ 92 % en poids dans environ 2 litres d'acétone, on ajoute à 20 � 5°C température ambiante, 940 ml d'eau purifiée puis on ensemence avec une suspension de 2 g de (2R,3S)-3-tertbutoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phénylpropionate de 4-acétoxy-2a-benzoyloxy-50,20 époxy-l-hydroxy-76,106-diméthoxy-9-oxo-tax-11-ène-13a-yle isolé dans acétone/eau dans un mélange de 20 ml d'eau et 20 ml d'acétone. On laisse agiter environ 10 à 22 heures et on additionne en 4 à 5 heures 1,5 litres d'eau purifiée. On laisse agiter 60 à 90 minutes puis la suspension est filtrée sous pression réduite. Le gâteau est lavé sur filtre avec une solution préparée à partir de 450 ml d'acétone et 550 ml d'eau purifiée puis séché en étuve à 55°C sous pression réduite (0,7 kPa) pendant 4 heures. On obtient 197 g de (2R,3S)-3-tort-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phénylpropionate de 4-acétoxy-2a-benzoyloxy-56,20-époxy-1-hydroxy-76,106-diméthoxy-9-oxo-tax-1 l-ène-l3a-yle, acétone contenant 0,1 % d'eau et 7,2 % d'acétone (théorie de 6,5 % pour un solvat stoéchiométrique). Le cabazitaxel est administré par voie parentérale, telle que par administration intraveineuse, en bolus ou par perfusion. Une forme galénique du cabazitaxel adaptée à être administrée par perfusion est celle où le cabazitaxel est en solution dans l'eau en présence d'excipients choisis parmi les surfactants, les cosolvants, le glucose ou le chlorure de sodium,... Par exemple, une forme galénique du cabazitaxel peut être préparée par dilution d'une solution prémix de cabazitaxel contenue dans une ampoule stérile (80 mg de cabazitaxel + 2 ml de solvant + 2 0 Polysorbate 80) avec une ampoule stérile contenant une solution de 6 ml d'eau et d'éthanol (13%poids d'éthanol 95%) afin d'obtenir 8 ml d'une solution prête à être rediluée dans une poche de perfusion. La concentration du cabazitaxel dans cette solution prête à être rediluée est d'environ 10 mg/ml. La perfusion est alors préparée en injectant la quantité idoine de cette solution prête à être rediluée dans la poche de perfusion contenant de l'eau et du glucose 2 5 (environ 5%) ou du chlorure de sodium (environ 0,9%). S'agissant de la capecitabine (CAS RN 154361-50-9), celle-ci est commercialisée par la société Roche sous la marque Xeloda�. Il s'agit d'une prodrug du 5-fluorouracyl : 0 HN )F N H3C HO" et a pour nom chimique : 5'-Deoxy-5-fluoro-N4-(pentyloxycarbonyl)cytidine N-[1-(5-Deoxy-beta-D-ribofuranosyl)-5-fluoro-2-oxo-1, 2-dihydropyrimidin-4-yl]carbamic acid pentyl ester. Ce composé est décrit dans EP 602454 ou US 5472949. La capecitabine peut être administrée sous forme de base (cf. formule ci-dessus), sous forme d'un sel d'un acide pharmaceutiquement acceptable ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat. Une forme galénique de la capecitabine adaptée à la voie orale est par exemple celle commercialisée sous la marque Xeloda� sous forme de comprimés contenant 150 ou 500 mg de capecitabine et du lactose anhydre comme excipient. S'agissant de la combinaison, celle-ci consiste à associer sous forme de deux préparations pharmaceutiques distinctes le cabazitaxel et la capecitabine. La combinaison peut être utilisée dans le traitement du cancer du sein métastatique, notamment pour les patientes échappant à un traitement à base d'anthracyclines et/ou de taxanes. La combinaison est administrée de façon répétée selon un protocole qui dépend de la patiente à soigner (âge, poids, précédent(s) traitement(s),...). Le cabazitaxel peut être administré par perfusion à la patiente selon un schéma intermittent avec un intervalle entre chaque administration de 3 semaines, pouvant être prolongé de 1 à 2 semaines en fonction de la tolérance de la précédente administration. La capecitabine peut quant à elle être administrée 2 5 quotidiennement, par exemple sous forme de deux prises par jour, pendant une durée de 14 jours. Au cours d'un cycle, la 1ère prise de capecitabine peut coincider avec l'administration du cabazitaxel. Un exemple de protocole est le suivant (donné dans la partie � résultats �) : le cabazitaxel est administré par perfusion sur une durée de 1 heure environ à un jour J1 donné (ter jour du cycle). La capecitabine est administrée par voie orale deux fois par jour, matin et soir, du 30 jour J1 au jour J14 (du Zef au 14ème jour du cycle). Ce cycle consistant à administrer à la fois le 1 O~N"'-- cabazitaxel (à J1) et la capecitabine (de J1 à J14) est ensuite répété avec un intervalle de 3 semaines (prolongeable de 1 à 2 semaines). Les doses de cabazitaxel et de capecitabine administrées à chaque fois à la patiente dépendent de différents paramètres : âge, poids, précédent(s) traitement(s),.... Le cabazitaxel peut être administré à une dose (définie pour chaque administration) comprise entre 15 et 25 mg/m2. La capecitabine peut être administrée deux fois par jour à une dose (définie pour chaque administration) comprise entre 675 et 1250 mg/m2, plutôt entre 825 et 1000 mg/m2. Des exemples de doses pour les deux agents antitumoraux sont données dans la partie � résultats �. De préférence, la dose recommandée est de 20 mg/m2 de cabazitaxel et de 2x1000 mg/m2/jour capecitabine pendant 14 jours. [Résultats] patientes Les données relatives aux patientes traitées sont précisées dans le Tableau I. Tableau I nombre de patientes 33 âge médian [min-max] (doit être >=18) 55 [34-74] diagnostic : 25 (75,8%) - carcinome ductal infiltrant - carcinome lobulaire infiltrant 4 (12,1 %) - carcinome mixte infiltrant 4 (12,1%) stade au diagnostic 3 (9,4%) I NA 7 (21,9%) IIB 11 (34,4%) IIIA 5 (15,6%) IIIB 1 (3,1%) IIIC 1 (3,1%) IV 4 (12,5%) pas déterminé 1 temps médian depuis le diagnostic initial en années [min- 4,97 [1,2-21,5] max] statut Her2 Neu par FISH 33 (100%) négatif récepteur hormonal 29 (87,9%) ER+ et/ou PR+ Er- et PR- 4 (12,1 %) ECOG PS 0 21 (63,6%) 1 12 (36,4%) statut de la maladie au début du traitement métastatique : principaux organes envahis: 33 (100%) os 27 (81,8%) foie 20 (60,6%) ganglions distants 13 (39,4%) poumon 10 (30,3%) pleura 7 (21,2%) ganglions régionaux 4 (12,1%) autres 6 (18,2%) traitement antérieur 5 (15,2%) Nb de lignes de chimiotherapie antérieure 0 1 28 (84,9%) exposition anterieure aux taxanes 33 (100%) exposition anterieure aux anthracyclines 33 (100%) protocole utilisé Le protocole suivi a consisté à administrer une combinaison de cabazitaxel et de capecitabine à des patientes souffrant d'un cancer du sein métastatique ou localement récurrent (cf. données du Tableau I). Le cabazitaxel est administré par perfusion sur une durée de 1 heure environ à un jour J1 donné (1ef jour du cycle). La capecitabine est administrée par voie orale deux fois par jour, matin et soir, du jour J1 au jour J14 (du ter au 14ème jour du cycle). Ce cycle consistant à administrer à la fois le cabazitaxel (à J1) et la capecitabine (de J1 à J14) est ensuite répété toutes les trois semaines. Le tableau II détaille un exemple concret d'un cycle. Les doses utilisées sont notées DL1-3 et sont données dans le Tableau III. Tableau Il heure jour J1 jours J2 à J14 7:30 petit déjeuner petit déjeuner 8 :00 capecitabine (voie orale) capecitabine (voie orale) 10:00 cabazitaxel (perfusion) 19:30 dîner dîner 20:00 capecitabine (voie orale) capecitabine (voie orale) Tableau III dose DL1 DL2 DL3 total (20 mg/in' cabazitaxel (20 mg/m2cabazitaxel + (25 mglm2 + 2x825 mg/m2/jour 2x1000 mglm2ljour cabazitaxel + capecitabine pendant capecitabine pendant 2x1000 mglm2/jour 14 jours) 14 jours) capecitabine pendant 14 jours) nombre de patientes _ 21 6 33 6 nombre de cycles 30 105 36 171 cabazitaxel total 30 105 36 171 médiane [min- 4 [2-12] 5 [1-13] 5 [4-9] 5 [1-13] max] capecitabine total 30 104 36 170 médiane [min- 4 [2-12] 4 [1-13] 5 [4-9] 5 [1-13] maxi nombre de cabazitaxel 1 4 5 10 patients avec capecitabine 0 2 4 6 réduction de dose dose intensité cabazitaxel 0,97 [0,86-1,01] 0,97 [0,62-1,00] 0,82 [0,74-0,91] 0,96 [0,62- relative médiane 1,01] capecitabine , 0,87 [0,64-1,00] 0,87 [0,55-1,02] 0,83 [0,71-1,03] 0,86 [0,55- 1,03] Tableau IV résultats DL1 DL2 DL3 total (20 mg/m2 (20 mg/m2 (25 mglm2 cabazitaxel + cabazitaxel + cabazitaxel + 2x825 2x1000 2x1000 mg/m2/jour mg/m2/jour mg/m2/jour capecitabine capecitabine capecitabine pendant 14 j) pendant 14 j) pendant 14 j) nombre de patientes 6 20 6 33 nombre de patientes evaluables 6 20 6 32 réponse complète 0 0 1 1 (3,1%) réponse partielle 0 4 (20%) 1 5 (15,6%) stabilisation 5 12 (60%) 4 21 (65,5%) progression 1 4 (20%) 0 5 (12,5%) On a constaté que la combinaison du cabazitaxel et de la capecitabine est une combinaison bien tolérée qui n'exacerbe pas la toxicité de chacun des deux agents antitumoraux. A la dose recommendée (DL2: 20 mg/m2 cabazitaxel + 2x1000 mg/m2/jour pendant 14 jours de capecitabine) on a obtenu de bons résultats d'efficacité avec une stabilisation de la maladiedans 60% des cas et un taux de reponse objective de 20% des cas.10 REVENDICATIONS1. Combinaison pharmaceutique antitumorale comprenant le cabazitaxel de formule ÇHi Il CHI H3C~ i o o 0 et la capecitabine de formule HN F HO' OH ces deux agents antitumoraux pouvant être sous forme de base, sous forme d'un sel d'un acide pharmaceutiquement acceptable ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat destinée à traiter le cancer du sein métastatique, notamment pour les patientes échappant à un traitement à base d'anthracyclines et/ou de taxanes. 2. Combinaison selon la revendication 1 comprenant une quantité efficace de cabazitaxel et une quantité efficace de capecitabine. 3. Combinaison selon la revendication 1 ou 2 dans laquelle le cabazitaxel est sous forme d'un solvat acétonique. 4. Combinaison selon la revendication 3 dans laquelle le solvat acétonique du cabazitaxel contient entre 5 et 8% en poids d'acétone, de préférence entre 5 et 7%. 5. Utilisation du cabazitaxel de formuleHNet de la capecitabine de formule pour la préparation d'une combinaison pharmaceutique anti tumorale telle que définie à l'une des revendications 1 à 4.