FR 2941954 A1 20100813 FR 0900579 A 20090210 DERIVES DE N-[(6-AZA-BICYCLO[3.2.1 ]OCT-1-YL)-ARYL-METHYL]-BENZAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE La présente invention se rapporte à des dérivés de N-[(6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-1-yl)- aryl-méthyl]-benzamide, à leur préparation et leur application en thérapeutique, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les transporteurs de la glycine GIyt1. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) 15 R2 dans laquelle : - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les groupes (C,- 20 C5)alkyle, (C3-C7)-cycloalkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome de fluor, les groupes (C3-C7)-cycloalkyle, (C2-C4)alcényle, phényl, (C,-C6)alcoxy, hydroxy ; le groupe phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoxy ; - R, représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou 25 plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, halo-(C,-C6)alkyle, NR4R5, NR3C(0)OR4, NR3S02R4, NR3C(0)R6, hydroxy, halo-(C,-C6)alcoxy, (C,-C6)alkylethio, (C,-C6)alkyle-SO2, phényle ou hétéroaryle, le groupe phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment 30 parmi les atomes d'halogène, les groupes (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, halo-(C,-C6)alkyle, NR4R5, NR3C(0)OR4 NR3SO2R4, NR3C(0)R6, hydroxy, halo-(C,-C6)alcoxy, (C1-C6)alkyle-thio, (C,-C6)alkyle-S02, le groupe hétéroaryle étant éventuellement substitué par ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène,les groupes (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, halo-(C,-C6)alkyle, NR4R5 ; 35 - R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C,-C6)alkyle, (C,-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C,)-cycloalkyl-(C,-C3)alkyle, (C,-C6)alcoxy, NR4R5, phényle, hétéroaryle, cyano, acétyle, (C,-C6)thioalkyle, (C,-C6)alkylsulfonyle, carboxy ou (C,-C6)alcoxycarbonyle ; le groupe phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, les groupes (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, halo-(C,-C6)alkyle, NR4R5, NR3C(0)OR4 NR3SO2R4, NR3C(0)R6, hydroxy, halo-(C,-C6)alcoxy, (C,-C6)alkyle-thio, (C,-C6)alkyle-SO2, le groupe hétéroaryle étant éventuellement substitué par ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène,les groupes (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, halo-(C,-C6)alkyle, NR4R5 ; - R3, R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle ; - R6 représente un groupe (C,-C6)alkyle ; - R4 et R5 peuvent former ensemble, avec l'atome d'azote qui les portent, un cycle choisi parmi les cycles azétidine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine, thiomorpholine, pipérazine, azépine, éventuellement substitué par un groupe (C1-C6)alkyle ; - R3 et R4 peuvent former ensemble, avec les atomes qui les portent, un cycle à 5 ou 6 chaînons ; - R3 et R6 peuvent former ensemble, avec les atomes qui les portent, un cycle à 5 ou 6 chaînons ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Les composés de formule (I) comportent 3 atomes de carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme de diastéréoisomères et d'énantiomères. Ces énantiomères y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement 30 acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Dans le cadre de l'invention, on entend par :25 Ct_, où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 6, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple C1_6 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 6 atomes de carbone ; alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié ; par exemple un groupe 5 C1_6-alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, par exemple un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, hexyle; alcényle, un groupe aliphatique mono- ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant par exemple une ou deux insaturations éthyléniques, 10 amino, un groupe NH2 alcoxy, un groupe ûO-alkyle ; acétyle, un groupe -C(0)-, - cyano, un groupe ûCN, - hydroxy, un groupe ûOH, 15 - thioalkyle, un atome de soufre substitué par un groupe alkyle ; atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode, haloalkyle, un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un halogène. A titre d'exemple, on peut citer les groupes trifluorométhyle, trifluoro-éthyle, pentafluoro-éthyle, 20 - hétéroaryle, un groupe hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons comprenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'azote l'oxygène et le soufre. A titre d'exemple de groupe hétéroaromatique, on peut citer les groupes pyrrole, furane, thiophène, pyrazole, imidazole, triazole, tétrazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, triazine. 25 Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ; R,, R2, R3, R4 et R5 étant tels que définis ci-dessus. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un deuxième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ; RI, R2, R3, R4, R5et R6 étant tels que définis ci-dessus. 30 35 Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un troisième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R, représente un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, hydroxy; R, R2, R3, R4 et R5 étant tels que définis ci-dessus. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un quatrième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R, représente un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes méthyle, éthyle, méthoxy, hydroxy ; R,, R2, R3, R4, R5et R6 étant tels que définis ci-dessus. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un cinquième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C,-C6)alkyle, (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, (C,-C6)alkyle- SO2; R, R,, R3, R4 et R5 étant tels que définis ci-dessus. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un sixième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes trifluorométhyle, méthyle, méthoxy, éthanesulfonyle ; R, R,, R3, R4 et R5 étant tels que définis ci-dessus. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un septième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ; - R, représente un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs 30 substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes méthyle, éthyle, méthoxy, hydroxy ; - R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes trifluorométhyle, méthyle, méthoxy, éthanesulfonyle ; 35 À l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants : N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(2-méthyl-3-trifluorométhyl)- benzamide ; N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(3-méthoxy-2-méthyl) -benzamide ; N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-phenyl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)- benzamide et son chlorhydrate ; N-[6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)- benzamide et son chlorhydrate ; (+)-N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)- benzamide et son chlorhydrate ; ()-N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)- benzamide et son chlorhydrate ; (-)-N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)- benzamide et son chlorhydrate ; (+)-N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)- benzamide et son chlorhydrate ; N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(4-chloro-5-éthanesulfonyl-2-méthoxy)-benzamide et son chlorhydrate ; N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-5-trifluorométhyl)- benzamide et son chlorhydrate ; N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(2,6-dichloro)-benzamide ; N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(3-chloro-2-méthyl)-benzamide ; N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-(4-fluoro-phényl)-méthyl]-(2-chloro-3- trifluorométhyl)-benzamide ; N-[(-6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-(4-fluoro-phényl)-méthyl]-(2, 6-dichloro-3-trifluorométhyl)-benzamide ; N-[(-6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-(3-méthoxy-phényl)-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl) -benzamide ; N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl-(3-méthoxy-phényl)-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl) -benzamide ; N-[6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl-(3-hydroxy-phényl)-méthyl]-(2-chloro-3- trifluorométhyl)-benzamide ; N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-(3-hydroxy-phényl)-méthyl]-(2,6-dichloro-3- trifluorométhyl)-benzamide ; 6 N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-m-tolyl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)-benzamide et son chlorhydrate ; 2-Chloro-N-[(6-éthyl-6-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(3-trifluorométhyl)-benzamide ; N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl-m-tolyl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)-benzamide ; 2-Chloro-N-[(6-méthyl-6-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(3-trifluorométhyl)-benzamide et son chlorhydrate ; N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-(3-bromo-phényl)-méthyl]-(2-chloro-3- trifluorométhyl)-benzamide et son chlorhydrate ; N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-(3-bromo-phényl)-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl) -benzamide et son chlorhydrate ; Les composés de l'invention présentent une activité particulière comme inhibiteurs des transporteurs de la glycine GIyt1, notamment un profil d'activité et de sécurité améliorés. Les composés de formule générale (I), peuvent être préparés par un procédé illustré par le schéma 1 qui suit SCHEMA 1 25 (I ) (Il ) On effectue un couplage d'une diamine de formule générale (Il), dans laquelle R et 30 R, sont tels que définis ci-dessus, notamment quand R représente un atome d'hydrogène, un groupement allyle ou phénylméthyle, avec un acide activé ou un chlorure d'acide de formule générale (III) dans laquelle Y représente un groupe OH activé ou un atome de chlore et R2 est tel que défini ci-dessus, en utilisant les méthodes connues de l'Homme du métier. Les composés de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène peuvent être aussi préparés à partir de composés de formule générale (I) dans laquelle R représente : - soit un groupe phénylméthyle en déprotégeant l'azote par hydrogénolyse, - soit un groupe alcényle, de préférence allyle, en déprotégeant l'azote, par exemple par un complexe du palladium � zéro � selon les méthodes connues de l'Homme du métier. Les composés de formule générale (I) dans laquelle R est différent de l'atome d'hydrogène peuvent être aussi préparés, à partir de composés de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, soit par alkylation avec un halogénure ou mésylate du type RX, dans lequel R est tel que défini ci-dessus et X est mésylate ou halogène, en présence d'une base minérale, par exemple le carbonate de potassium dans l'acétonitrile, soit par une réaction de type Eschweiler- Clarke ou par une amination réductrice avec un aldéhyde ou une cétone appropiés selon les méthodes connues de l'Homme du métier, soit avec un dérivé époxyde approprié, selon les méthodes connues de l'Homme du métier. Les composés de formule générale (I) dans lequel le groupe R, est un groupe phényle substitué par un hydroxy peuvent être obtenus à partir du composé correspondant de formule générale (I) substitué par un méthoxy, en utilisant les méthodes connues de l'Homme du métier. La diamine de formule générale (II) peut être préparée par les procédés illustrés par 25 les schémas 2 pour l'amine (Ila) et (Ilb) et 3 pour l'amine (Ilc) qui suivent. SCHEMA 2 (IVa) 30 SCHEMA 3 (lVc) Selon le schéma 2, on fait réagir le nitrile de formule (IVa), avec l'aromatique lithié de formule générale (V), dans laquelle R, est tel que défini ci-dessus, dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane ou l'éther, à basse température, par exemple à -70°C. On obtient ainsi une imine qui est notamment réduite diastéréosélectivement avec un réducteur tel que le borohydrure de sodium, dans un solvant protique tel que le méthanol pour donner l'amine de formule générale (Ila). L'amine (Ila) peut être débenzylée par hydrogénation en présence de catalyseur au palladium pour fournir l'amine déprotégée (IIb) (Schéma 2). Selon le schéma 3, on peut faire également réagir le nitrile de formule (IVc), avec l'aromatique lithié de formule générale (V), dans laquelle R, est tel que défini ci- dessus, dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane ou l'éther, à basse température par exemple à -70°C. On obtient ainsi une imine qui est réduite avec un réducteur tel que le borohydrure de sodium dans un solvant protique tel que le méthanol pour donner l'amine de formule générale (IIc) (Schéma 3). Par ailleurs les composés chiraux de formule générale (I) peuvent être obtenus par séparation des composés racémiques par chromatographie liquide à haute performance (CLHP) sur colonne chirale, ou par séparation par chromatographie sur gel de silice des diastéréoisomères chiraux de l'amine de formule générale (lia) puis débenzylation, comme décrit dans le schéma 2. Le nitrile de formule (IVa) est préparé selon une méthode décrite dans Tetrahedron : Asymmetry, 2006 (17), 252-258 et le nitrile de formule (lVc) est synthétisé selon cette même référence, en utilisant l'allylamine. Les aryles lithiés de formule générale (V) peuvent être préparés selon des méthodes 30 connues de l'Homme du métier. Les acides et chlorures d'acide de formule générale (III) sont disponibles dans le commerce ou préparés par analogie à des méthodes connues de l'Homme du métier Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de 5 l'invention. Dans ces exemples : - Les microanalyses élémentaires, les spectres I.R. et R.M.N. et la CLHP sur colonne chirale confirment les structures et les puretés énantiomériques des composés obtenus, - Pour les descriptions RMN, "m" signifie multiplet, "s" singulet, "t" triplet, "d" doublet, 10 "q" quadruplet, dxd signifie double doublet, txt signifie triple triplet, dxt double triplet, etc. - Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la lère colonne du tableau donné plus loin, - "décomp." signifie "décomposition", 15 - Les chiffres romains entre parenthèse correspondent aux formules générales correspondantes qui sont indiquées dans les schémas de synthèse, - La nomenclature employée est la nomenclature suivant les recommandations IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry). 20 Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace. Exemple 1 (composé n°3) : Chlorhydrate de N-[(6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-25 phényl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)-benzamide (1 :1). 1.1 Phényl-[6-((R)-1-phényl-éthyl)-6-aza-bicyclor3.2.11oct-5-yll-méthylamine (I la). Dans un tricol de 100 ml sous argon, on place 1 g de 6-((R)-1-phényl-éthyl)-6-aza-30 bicyclo[3.2.1]octane-5-carbonitrile (IVa) (4,16 mmoles) à -70°C dans 35 ml de tétrahydrofurane anhydre. On additionne goutte à goutte 7,4 ml d'une solution 1,13M (cyclohexane/éther) de phényl lithium (8,32 mmoles). On laisse pendant 2 heures et demie à -70°C puis on hydrolyse à -20°C avec 15 ml d'eau. 35 Après extraction, la phase organique est concentrée sous pression réduite puis le résidu est repris dans 20 ml de méthanol. 0,79 g de borohydrure de sodium (20,8 mmoles) y sont ajoutés par portions. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation la nuit à température ambiante. Après évaporation sous pression réduite, le résidu est repris par 50 ml d'éther et 50 ml d'eau. On acidifie le milieu avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N puis on extrait. La phase aqueuse est basifiée avec de l'ammoniaque puis réextraite 2 fois avec 50 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous pression réduite. On obtient ainsi 1,5 g d'une huile qui est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient ainsi 1,15 g de phényl-[6-((R)-1-phényl-éthyl)-6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl]-méthylamine (Ila), mélange de 2 diastéréoisomères chiraux, sous forme d'huile. 1.2 (6-Aza-bicycloj3.2.11oct-5-vl)-phényl-méthylamine (Ilb). Dans une fiole de Parr, on place 4 g de composé de formule (Ila) (12,5 mmoles) dans 80 ml de méthanol en présence d'une pointe de spatule d'hydroxyde de palladium à 20%, sous 4 atmosphères d'hydrogène à température ambiante pendant 6 heures. Après filtration du catalyseur et évaporation du filtrat sous pression réduite, le résidu est repris par 10 ml de dichlorométhane et 20 ml d'ammoniaque. Après extraction, la phase organique est lavée dans une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient ainsi 1 g de (6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthylamine de formule (Ilb) sous forme d'huile qui peut être utilisée brute dans l'étape suivante. Un échantillon analytique est obtenu par salification de la base avec une solution d'éther chlorhydrique 2N puis trituration dans l'éther. PF = 215-225°C RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 9,14 (m, 4H), 7,76 (m, 2H), 7,56 -7,43 (m, 30 4H), 5,09 (s élargi, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,83û1,37 (m, 8H). 1.3 Chlorhydrate de N-[(6-aza-bicyclof3.2.1 loct-5-yl)-phényl-méthyll-(2,6-dichloro-3-trifluorométhvl)-benzamide (1:1). 35 Dans un ballon de 25 ml, on place 240 mg d'acide (2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)-benzoïque (0,92 mmole), 124 mg d'hydroxybenzotriazole (0,92 mmole), 180 mg de chlorhydrate de 1-[3-(diméthylamino)propyl]-3-éthylcarbodiimide (0,92 mmole) en solution dans 5 ml de dichlorométhane et on agite le mélange à température ambiante pendant 15 minutes. On ajoute 200 mg (0,92 mmole) de (6-azabicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthylamine de formule (Ilb) en solution dans 5 ml de dichlorométhane et on agite à température ambiante pendant une nuit. Le milieu réactionnel est ensuite dilué avec 10 ml de dichlorométhane puis lavé successivement à l'eau (5 ml), à la soude 1 N (5 ml) et avec une solution saturée de chlorure de sodium (5 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous 10 pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient ainsi 180 mg de N-[(6-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)-benzamide qui est salifié sous forme de chlorhydrate par solubilisation de la base dans le 15 dichlorométhane, ajout d'un excès d'acide chlorhydrique 1 N dans l'éther puis concentration sous pression réduite. PF = 249,5-250,5°C RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 9,79 (m, 1H), 9,66 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,86 (m, 20 1H), 8,01 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 5,79 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,16-1,84 (m, 3H), 1,77 û 1,38 (m, 5H). Exemple 2 (composé n°8): Chlorhydrate de (+)-N-[(6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-25 phényl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)-benzamide (1:1). 2.1. Premier diastéréoisomère de phényl--[6-((R)-1-phényl-éthyl)-6-azabicyclo[3.2.1loct-5-yll-méthylamine (liai) 30 Les 2 diastéréoisomères (Ila) peuvent être séparés par séparation sur gel de silice avec comme éluant un mélange de dichlorométhane et de méthanol. Le composé le moins polaire est le phényl-[6-((R)-1-phényl-éthyl)-6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl]-méthylamine (liai). RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,47 (m, 4H), 7,39 -7,17 (m, 6H), 4,26 (s, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,54 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,28-0,86 (m, 6H) 2.2. Énantiomère (+) (6-aza-bicyclo[3.2.11oct-5-yl)-phényl-méthylamine (IIbl ) Ce composé est obtenu selon l'exemple 1.2 en partant de du composé de formule (lia1). Composé de formule (IIbl) sous forme base. PF= 84-85°C ee=100% [îD] 20°C CHCI3 = +55.2 c = 0,80g/100 ml RMN 'H (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 7,29 7,13 (m, 5H), 3,72 (s, 1H), 3,01 (m, J = 5,4 Hz et 10 Hz, 1H), 2,87 (m, J = 10 Hz et 1 Hz, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,70 15 (m, 3H), 1,58 (m, 1H), 1,52-1,39 (m, 2H), 1,31- 1,08 (m, 4H). 2.3 Chlorhydrate de (+)-N-f(6-aza-bicyclo[3.2.1 loct-5-yl)-phényl-méthyll-(2,6- dichloro-3-trifluorométhyl)-benzamide (1:1). Ce composé est obtenu selon l'exemple 1.3 en partant du composé de formule 20 (IIb1). Un échantillon analytique est obtenu sous forme de chlorhydrate par solubilisation de la base dans le dichlorométhane, ajout d'un excès d'acide chlorhydrique 1 N dans l'éther puis concentration sous pression réduite. PF: 241-242°C 25 ee:95% [îD] 20°C MeOH = +30,7 c = 0,75 g/100 ml RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,62 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 9,42 (m, 1H), 8,84 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 5,70 (d 30 élargi, J = 9 Hz, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,11-1,20 (m,9H) Exemple 3 (composé n°6) : Chlorhydrate de (-)-N-[(6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(2, 6-dichloro-3-trifluorométhyl)-benzamide (1:1). 35 3.1 Deuxième diastéréoisomère de phényl-f6-((R)-1-phényl-éthyl)-6-aza- bicyclo[3.2.11oct-5-yll-méthylamine (Ila2) Les 2 diastéréoisomères (Ila) peuvent être séparés par séparation sur gel de silice avec comme éluant un mélange de dichlorométhane et de méthanol. Le composé le plus polaire est le phényl-C-[6-((R)-1-phényl-éthyl)-6-aza-bicycio[3.2.1]oct-5-yl]-méthylamine (Ila2). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,46 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,29ù7,14 (m, 6H), 4,23 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,19 (m, 2H), 1,75 -1,16 (m, 10H), 0,89 (m, 2H). 10 3.2 Énantiomère (-)-(6-aza-bicyclof3.2.1 loct-5-yl)-phényl-méthylamine (Ilb2) Ce composé est obtenu selon l'exemple 1.2 en partant du composé de formule (Ila2). Composé de formule (IIb2) sous forme base 15 PF=82,5-83,5 °C ee=93% [îD] 20°C CHCI3 = -18.3° c = 0,58g/100 ml RMN 1H (400 MHz,CDCI3) 8 ppm 7,29 -7,13 (m, 5H), 3,72 (s, 1H), 3,02 (m, J = 5,4 Hz et 10 Hz, 1H), 2,88 (m, J = 10 Hz et 1 Hz, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,70 20 (m, 3H), 1,59 (m, 1H), 1,52-1,39 (m, 2H), 1,33-1,08 (m, 4H). 3.3 Chlorhydrate de (-)-N-f(6-aza-bicyclof3.2.1 loct-5-yl)-phényl-méthyll-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)-benzamide (1:1). Ce composé est obtenu selon l'exemple 1.3 en partant du composé de formule (IIb2) 25 PF : 192-193°C ee=92% [ao] 20°C MeOH = -40,5° c= 0,194g/100 ml RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 9,54 (m, 1H), 8,83 (m, 30 1H), 7,97 (m, J = 8,8 Hz, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,38 (m, 1H), 5,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,11-1,78 (m,3H), 1,71-1,22 (m, 6H). Exemple 4 (Composé n°20) : 2-Chloro-N-[(6-éthyl-6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-35 phényl-méthyl]-(3-trifluorométhyl)-benzamide.5 Dans un ballon de 25 ml on place 0,17 g de N-[(6-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-phénylméthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)-benzamide (0,40 mmole) et 0,084 g de carbonate de potassium (0,60 mmole) dans 4 ml d'acétonitrile, auxquels on ajoute 50 pl d'iodoéthane (0,60 mmole). Le milieu réactionnel est agité une nuit à température ambiante, puis 3 heures à 50°C et ensuite concentré sous pression réduite. Le résidu est ensuite dilué avec 10 ml de dichlorométhane puis lavé à l'eau (5 ml). Après extraction, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 158 mg d'une huile qui est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient ainsi 84 mg de 2-chloro-N-[(6-éthyl- 6-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(3-trifluorométhyl)-benzamide sous forme de poudre. PF : 160-162°C RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8,60 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,43-7.21 (m, 5H), 4,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,41 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,62 -2.39 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 1.53-0.84 (m, 9H). Exemple 5 (Composé n°22) : Chlorhydrate de 2-chloro-N-[(6-méthyl-6-aza- bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(3-trifluorométhyl)-benzamide (1:1). Dans un ballon de 25 ml, on place 0,127 g de N-[(6-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)-benzamide (0,30 mmole) et 1 ml de formaldéhyde dans 2 ml d'acide formique. Le mélange réactionnel est chauffé à 100°C pendant une nuit. Après refroidissement, le milieu est hydrolysé, basifié à pH 9 avec de l'ammoniaque puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniacal. On obtient ainsi 113 mg d'une huile qui est salifiée sous forme de chlorhydrate par solubilisation de la base dans le dichlorométhane, ajout d'un excès d'acide chlorhydrique 1 N dans l'éther puis concentration sous pression réduite. PF : 186-188 °C RMN'H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10,20 (m, 1H), 9,34 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,53 -7.38 (m, 3H), 5,74 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,73 -2,50 (m, 4H), 2,40 (m, 1H), 2,10 -1,38 (m, 7H). Exemple 6 (Composé n°23): Chlorhydrate de N-[(6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-(3-bromo-phényl)-méthyl]- (2-chloro-3-trifluorométhyl)-benzamide (1:1). 6.1. 6-Allyl-6-aza-bicyclo[3.2.1)octane-5-carbonitrile (lVc). 10 Dans un tube scellé de 5 ml sous argon, on place 0,5 g de 3-chlorométhylcyclohexanone (3,4 mmoles), 3 ml de méthanol anhydre, 0,93 ml d'acétone cyanhydrine (10,2 mmoles) et 0,26 ml d'allylamine (3,4 mmoles). Le mélange réactionnel est chauffé 3 jours à 100°C. Après refroidissement, le milieu 15 réactionnel est versé sur 10 ml d'une solution de soude aqueuse IN. Après deux extractions au dichlorométhane, les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'éther de 20 pétrole et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 426 mg de 6-allyl-6-azabicyclo[3.2.1]octane-5-carbonitrile (IVc) sous forme d'huile. RMN'H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,60 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,43-7.21 (m, 5H), 4,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,41 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 25 2,62-2,39 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,53 -0,84 (m, 9H). 6.2. (6-Allyl-6-aza-bicyclo(3.2.1)oct-5-yl)-(3-bromo-phényl)-méthylamine (IIc). Le composé est obtenu suivant la méthode décrite dans l'exemple 1.1, en partant de 30 1 g de 6-allyl-6-aza-bicyclo[3.2.1]octane-5-carbonitrile (lVc), de 2,5 équivalents de 3-bromophényl lithium et de 5 équivalents de borohydrure de sodium. Après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniacal, on obtient 260 mg d'une huile contenant 140mg de (6-allyl-6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-(3-bromo-phényl)- 35 méthylamine (Ilc) (0,42 mmole) utilisée telle que dans l'étape suivante.5 6.3 N-f(6-Allyl-6-aza-bicyclof3.2.1 joct-5-yl)-(3-bromo-phényl)-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl) -benzamide. Dans un ballon de 25 ml, on place 260 mg de (6-allyl-6-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-(3- bromo-phényl)-méthylamine (IIc) (0,42 mmole) dans 8 ml de dichlorométhane à 0°C en présence de 118 mg de carbonate de potassium (0,78 mmole). On ajoute alors 189 mg de chlorure d'acide de l'acide (2-chloro-3-trifluoro)-benzoïque (0,78 mmole). Le milieu réactionnel est agité une nuit à température ambiante. Après hydrolyse et extraction, la phase organique est lavée avec de la soude IN, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniacal, on obtient 146 mg de N-[(6-allyl-6-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-(3-bromo-phényl)-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)-benzamide sous forme d'une huile. RMN'H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 8,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,81 (m, 1H), 5,22 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,54-0,77 (m, 7H). 6.4 Chlorhydrate de N-f(6-aza-bicyclof3.2.1 loct-5-yl)-(3-bromo-phényl)-méthylj-(2-chloro-3-trifluorométhyl) -benzamide. Dans un tube scellé sous argon, on place 19 mg de palladium 25 tétrakis(triphénylphosphine) (0,02 mmole) et 0,078 g d'acide N,N-diméthylbarbiturique (0,5 mmole) en solution dans 3 ml de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est chauffé à 40°C avant d'ajouter 0,09 g de N-[(6-allyl-6-azabicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-(3-bromo-phényl)-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)- benzamide (0,17 mmole) dans 3 ml de dichlorométhane. On chauffe 2 heures à 30 40°C. Après refroidissement, on dilue avec 10 ml de dichlorométhane et on hydrolyse ensuite avec 5 ml d'une solution de carbonate de sodium. La phase organique est séparée et lavée 2 fois avec 5 ml de l'acide chlorhydrique 1 N. Les phases aqueuses sont réunies puis basifiées avec de l'ammoniaque à pH 9, puis extraites 2 fois avec 25 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont 35 séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un20 mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniacal. On obtient ainsi 62 mg de N-[(6-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-(3-bromo-phényl)-méthyl]-(2-chloro-3- trifluorométhyl)-benzamide qui est salifié sous forme de chlorhydrate par solubilisation de la base dans le dichlorométhane, ajout d'un excès d'acide chlorhydrique 1 N dans l'éther, concentration sous pression réduite, trituration dans l'éther puis filtration. PF : 250,5-251,5°C RMN'H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,62 (m, 1H), 9,45 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 8,94 (m, 1H), 7,97 (dxd, J= 8 et 1,5 Hz,1 H), 7,91 (m, 1H) 7,77 (dxd, J= 7,8 et 1,4 Hz, 1H), 7,67 (t, J= 7,6 Hz,2H), 7,59 (m, J=8 Hz, 1H), 7,43 (t, J= 7,9 Hz, 2H), 5,74 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,08 (m, 1H)1,94 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,72-1,40 (m, 5H). Les autres composés listés dans le tableau 1 sont obtenus suivant les méthodes décrites dans les exemples 1 à 6, à partir de lithiens ou d'agents alkylants appropriés. Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques de quelques composés de l'invention. Dans la colonne : - "Sels", � - � désigne un composé à l'état de base, "HCI", désigne un chlorhydrate, le chiffreentre parenthèse indique le rapport (acide : base), - Les composés du tableau se présentent sous la forme de chlorhydrate solvaté par une ou plusieurs molécules d'eau, Dans les colonnes R, R, et R2 : - - � Cl � signifie chlore, - � CH3 � signifie méthyle, - � NH2 � signifie amino, - � OCH3 � signifie méthoxy, - � Ph � signifie phényle, - � SO2C2H5 � signifie éthanesulfonyle, - � CF3 � signifie trifluorométhyle, - dans la colonne � R2 �, le chiffre devant les substituants indique la position dans la formule générale (I),35 Le tableau 2 donne les propriétés physiques, points de fusion et pouvoirs rotatoires des composés du tableau 1. Dans le tableau 2 : - la colonne [aD] 20 C renseigne le résultat d'analyse du pouvoir rotatoire des composés du tableau à la longueur d'onde de 589 nM et à la température de 20°C. Le solvant indiqué entre parenthèses correspond au solvant employé pour réaliser la mesure du pouvoir rotatoire en degrés et la lettre � c � indique la concentration du solvant en g/100 ml. � N.A. � signifie que la mesure du pouvoir rotatoire n'est pas applicable, la colonne "m/z" renseigne l'ion moléculaire (M+H+) ou (M+) observé par analyse des produits par spectométrie de masse, soit par LC-MS (Liquid Chromatography coupled to Mass Spectroscopy) réalisée sur un appareil de type Agilent LC-MSD Trap en mode ESI positif, soit par introduction directe par MS (Mass Spectroscopy) sur un appareil Autospec M (EBE) en utilisant la technique DCINH3 ou en utilisant la technique d'impactélectronique sur un appareil de type Waters GCT. TABLEAU 1 R2 N° R RI R2 Sels stéréochimie 1 H Ph 2-CH3,3-CF3 - Diastéréoisomère 1, racémique 2 H Ph 2-CH3,3-OCH3 - Diastéréoisomère 1, racémique 3 H Ph 2,6(CI)2,3-CF3 HCI Diastéréoisomère 1, (1:1) racémique 4 H Ph 1 HCI Diastéréoisomère 1, 2-Cl,3-CF3 (1 :1) racémique H Ph 2-CI,3-CF3 HCI Chiral dextrogyre (1:1) 6 H Ph 2,6-(CI)2,3- CF3 HCI Chiral lévogyre (1:1) 7 H Ph 2-CI,3-CF3 HCI Chiral lévogyre (1:1) 8 H Ph 2,6-(CI)2,3- CF3 HCI O Chiral dextrogyre 1 9 H Ph 2-OCH3,4-CI,5-S02C2H5 HCI Diastéréoisomère 1, (1 :1) racémique H Ph 2-CI, 5-CF3 HCI Diastéréoisomère 1, (1 :1) racémique 11 H Ph 2,6-(CI)2 Diastéréoisomère 1, - racémique 12 H Ph 2-CH3,3-Cl - Diastéréoisomère 1, racémique 13 H 4-F-Ph 2-CI,3-CF3 Diastéréoisomère 1, racémique 14 H 4-F-Ph 2,6-(CI)2,3-CF3 - Diastéréoisomère t racémique 15 H 3-OCH3- 2,6-(CI)2,3-CF3 - Diastéréoisomère 1, Ph racémique 16 H 3-OCH3- 2-CI,3-CF3 - Diastéréoisomère 1, Ph racémique 17 H 3-OH-Ph 2-C1,3-CF3 Diastéréoisomère 1, - racémique 18 H 3-OH-Ph 2,6-(CI)2,3-CF3 Diastéréoisomère 1, racémique 19 H 3-CH3-Ph 2-C1,3-CF3 HCI Diastéréoisomère (1 :1) racémique 20 C2H5 Ph 2-CI,3-CF3 Diastéréoisomère racémique 21 H 3-CH3-Ph 2,6-(CI)2,3-CF3 Diastéréoisomère racémique 22 CH3 Ph 2-C1,3-CF3 HC Diastéréoisomère (1:1)1 racémique 23 H 3-Br-Ph 2-C1,3-CF3 HCI Diastéréoisomère 1, (1:1) racémique 24 H 3-Br-Ph 2,6-(CI)2,3-CF3 HCI Diastéréoisomère (1:1) racémique TABLEAU 2 N° F °C [aD~ 20°C ° LCMS MH+ 1 58, 5-59, 5 N.A 403 2 233-234 N.A 365 3 249,5-250,5 N.A 457 4 260-262 N.A 423 265,5-266,5 32,0 (MeOH, c=0,66g/100 ml) 423 6 192-193 -40.5 (MeOH, c=0,196g/100 ml) 457 7 266,5-267,5 -26,4 (MeOH, c=0,73g/100 ml) 423 8 457 241-242 30,7 (MeOH, c=0,75g/100ml) 9 185-187 N.A 477 10 188-190 N.A 423 11 172-174 N.A 389 12 132-134 N.A 369 13 244-246 N.A 441 14 188-190 N.A 475 15 208-210 N.A 487 16 67-69 N.A 453 17 180-182 N.A 439 18 208-210 N.A 473 19 257-259 N.A 437 20 160-162 N.A 451 21 186-188 N.A 471 22 186-188 N.A 437 23 250-251 N.A 501 24 278,5-279 N.A 535 Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Etude du transport de la glycine dans les cellules SK-N-MC exprimant le transporteur humain glytl natif. La capture de [14C]glycine est étudiée dans les cellules SK-N-MC (cellules neuro- 10 épithéliales humaines) exprimant le transporteur humain glyt1 natif par la mesure de la radioactivité incorporée en présence ou en absence du composé à tester. Les cellules sont cultivées en monocouche pendant 48 h dans des plaques prétraitées à la fibronectine à 0,02%. Le jour de l'expérience, le milieu de culture est éliminé et les cellules sont lavées par un tampon Krebs-HEPES (acide [4-(2-hydroxyéthyl)pipérazine- 15 1-éthanesulfonique) à pH 7,4. Après 10 min de préincubation à 37°C en présence soit de tampon (lot témoin), soit de composé à tester à différentes concentrations ou de 10 mM de glycine (détermination de la capture non spécifique), 10 pM de [14C]glycine (activité spécifique 112 mCi/mmole) sont ensuite ajoutés. L'incubation se poursuit pendant 10 min à 37°C, et la réaction est arrêtée par 2 lavages avec un tampon 20 Krebs-HEPES à pH 7,4. La radioactivité incorporée par les cellules est alors estimée5 après ajout de 100 pl de scintillant liquide et agitation pendant 1 h. Le comptage est réalisé sur compteur Microbeta Tri-luxTM. L'efficacité du composé est déterminée par la CI50, concentration du composé qui diminue de 50% la capture spécifique de glycine, définie par la différence de radioactivité incorporée par le lot témoin et le lot qui a reçu la glycine à 10 mM. Les composés de l'invention, dans ce test, ont une C150 de l'ordre de 0,001 à 10 NM. Le tableau 3 indique quelques exemples de résultats de CI50 pour des composés selon l'invention. TABLEAU 3 Composé CI50 (pM) 4 0,020 11 0, 90 17 0, 045 Les résultats des essais effectués sur les composés chiraux de l'invention et leurs racémates dans la formule générale (I) desquels R2 représente un ou plusieurs atomes d'halogènes ou groupes trifluorométhyle montrent qu'ils sont des inhibiteurs du transporteur de la glycine glyt1 présents dans le cerveau, et cela in vitro et ex vivo. Ces résultats suggèrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des troubles cognitifs et/ou comportementaux associés à des maladies neurodégénératives, à la démence ; pour le traitement des psychoses, notamment de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive), des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques ; pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs ; pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique ; pour le traitement des troubles bipolaires, des troubles maniaques, des troubles de l'humeur ; pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, de la migraine ; de la douleur ; des troubles du sommeil. Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de 30 médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs du transporteur de la glycine glyt1. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable ou encore un hydrate ou un solvate du composé de formule (I). La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, à l'état de base ou de sel ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, et en mélange, le cas échéant, avec des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent ainsi être destinées à 15 l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique, rectale, intraocculaire. Les formes unitaires d'administration peuvent être, par exemple, des comprimés, des gélules, des granules, des poudres, des solutions ou suspensions orales ou 20 injectables, des timbres transdermiques ("patch"), des suppositoires. Pour l'administration topique on peut envisager des pommades, lotions et collyres. Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,01 à 20 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique. 25 Pour préparer des comprimés on ajoute au principe actif, micronisé ou non, un véhicule pharmaceutique qui peut être composé de diluants, comme par exemple le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon, et des adjuvants de formulation comme des liants, (polyvinylpyrrolidone, hydroxy-propylméthylcellulose, etc), des agents d'écoulement comme la silice, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide 30 stéarique, le tribehenate de glycerol, le stéaryl-fumarate de sodium. Des agents mouillants ou tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium peuvent aussi être ajoutés. Les techniques de réalisation peuvent être la compression directe, la granulation sèche, la granulation humide ou la fusion à chaud. 35 Les comprimés peuvent être nus, dragéifiés, par exemple par du saccharose, ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriées. II peuvent être conçus 10 pour permettre une libération rapide, retardée ou prolongée du principe actif grâce à des matrices polymères ou à des polymères spécifiques utilisés dans l'enrobage. Pour préparer des gélules on mélange le principe actif avec des véhicules 5 pharmaceutiques secs (simple mélange, granulation sèche ou humide, ou fusion à chaud), liquides ou semi-solides. Les gélules peuvent être dures ou molles, pelliculées ou non, de manière à avoir une activité rapide, prolongée ou retardée (par exemple pour une forme entérique). 10 Une composition sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir le principe actif conjointement à un édulcorant, de préférence acalorique, du méthylparaben ou du propylparaben comme antiseptique, un agent de sapidité et un colorant. 15 Les poudres et granules dispersibles dans de l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents dispersants comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants et des agents correcteurs de goût. 20 Pour l'administration rectale, on recourt à des suppositoires préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des 25 solutions salines isotoniques ou des solutions stériles injectables contenant des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylène-glycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, 30 éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs, ou bien avec une matrice polymère ou avec une cyclodextrine (timbres transdermiques, formes à libération prolongée). Les compositions topiques selon l'invention comprennent un milieu compatible avec la 35 peau. Elles peuvent se présenter notamment sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques, de gels, d'émulsions eau-dans-huile ou huile-dans- eau ayant l'aspect d'une crème ou d'un gel, de microémulsions, d'aérosols, ou encore sous forme de dispersions vésiculaires contenant des lipides ioniques et/ou non ioniques. Ces formes galéniques sont préparées selon les méthodes usuelles des domaines considérés. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg 15 Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,1 à 20 mg/kg, en une ou plusieurs prises. Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique 20 habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend 25 l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 10 REVENDICATIONS1.Composé de formule générale (I) R2 dans laquelle : - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les groupes (C,-C6)alkyle, (C3-C,)-cycloalkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome de fluor, les groupes (C3-C,)-cycloalkyle, (C2-C4)alcényle, phényl, (C,-C6)alcoxy, hydroxy ; le groupe phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoxy ; - R, représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, halo-(C,-C6)alkyle, NR4R5, NR3C(0)OR4, NR3SO2R4, NR3C(0)R6, hydroxy, halo-(C,-C6)alcoxy, (C,-C6)alkyle-thio, (C,-C6)alkyle-SO2, phényle ou hétéroaryle, le groupe phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, les groupes (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, halo-(C,-C6)alkyle, NR4R5, NR3C(0)OR4 NR3SO2R4, NR3C(0)R6, hydroxy, halo-(C,-C6)alcoxy, (C,-C6)alkyle-thio, (C,-C6)alkyle-SO2, le groupe hétéroaryle étant éventuellement substitué par ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène,les groupes (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, halo-(C,-C6)alkyle, NR4R5 ; - R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C,-C6)alkyle, (C,-C6)alkyle, (C3-C,)cycloalkyle, (C3-C,)-cycloalkyl-(C,-C3)alkyle, (C,-C6)alcoxy, NR4R5, phényle, hétéroaryle, cyano, acétyle, (C,-C6)thioalkyle, (C,-C6)alkylsulfonyle, carboxy ou (C,-C6)alcoxycarbonyle ; le groupe phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, les groupes (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, halo-(C,-C6)alkyle, NR4R5, NR3C(0)OR4 NR3SO2R4, NR3C(0)R6, hydroxy, halo-(C,-C6)alcoxy, (C1-C6)alkyle-thio, (C,-C6)alkyle-SO2, le groupe hétéroaryle étant éventuellement substitué par ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène,les groupes (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, halo-(C,-C6)alkyle, NR4R5 ;- R3, R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle ; - R6 représente un groupe (C,-C6)alkyle ; - - R4 et R5 peuvent former ensemble, avec l'atome d'azote qui les portent, un cycle choisi parmi les cycles azétidine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine, thiomorpholine, pipérazine, azépine, éventuellement substitué par un groupe (C,-C6)alkyle ; - R3 et R4 peuvent former ensemble, avec les atomes qui les portent, un cycle à 5 ou 6 chaînons ; - R3 et R6 peuvent former ensemble, avec les atomes qui les portent, un cycle à 5 ou 6 chaînons ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 2. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène, ou un groupe (C,-C6)-alkyle. 3. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R, représente un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, hydroxy. 4. Composé de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C,-C6)alkyle, (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy. (C,-C6)alkyle- S02. 5. Composé de formule générale (I) selon quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que: - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ; - R, représente un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes méthyle, éthyle, méthoxy, hydroxy ; - R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes trifluorométhyle, méthyle, méthoxy, éthanesulfonyle ; À l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 6. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un composé de formule générale (II)dans laquelle R et R, sont tels que définis selon la revendication 1, réagit avec un composé de formule générale (III) Y O dans laquelle Y représente un groupe OH activé ou un atome de chlore et R2 est tel que défini selon la revendication 1. 7. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable. 8, Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des troubles cognitifs et/ou comportementaux associés à des maladies neurodégénératives ; à la démence. 10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des psychoses, de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive), des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques. 11. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs. 28 12. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique ; pour le traitement des troubles bipolaires, des troubles maniaques, des troubles de l'humeur ; pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, de la migraine. 13. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la douleur. 14. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des troubles du sommeil. 15. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour le traitement des troubles cognitifs et/ou comportementaux associés à des maladies neurodégénératives ; à la démence. 16. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour le traitement des psychoses, de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive), des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques. 17. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs. 18. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique ; pour le traitement des troubles bipolaires, des troubles maniaques, des troubles de l'humeur ; pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, de la migraine. 19. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour le traitement de la douleur. 20. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour le traitement des troubles du sommeil.