FR 2941457 A1 20100730 FR 0900359 A 20090128 1 DÉRIVÉS DE THIADIAZOLES ET D'OXADIAZOLES LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE La présente invention se rapporte à des dérivés de thiadiazoles et d'oxadiazoles, à leur préparation et à leur application en thérapeutique. Les triacylglycerides représentent la principale forme de stockage de l'énergie chez les eucaryotes, et peuvent être aussi à l'origine de troubles ou de déséquilibre dans le métabolisme des triacylglycérides, impliqués dans la pathogenèse et l'augmentation du risque de plusieurs pathologies tels que l'obésité, la résistance à l'insuline, le diabète de type 2 (Reasner CA. J Cardiovasc Pharmacol. 52:136-44, 2008) et les complications découlant de cette pathologie (Krane et Wanner, Minerva Urol Nefrol. 59(3):299-316, 2007 ; King GL, J Periodontol. 79:1527-34, 2008), la dyslipidemie qui se caractérise par des niveaux élevés de triglycérides plasmatiques, des faibles niveaux de lipoprotéines de haute densité (HDL), et l'apparition de petites et denses lipoprotéines de basse densité (sdLDL) et une lipidémie postprandiale excessive (Ginsberg et al. Obesity (Silver Spring). 14: 41S-49S, 2006, Adiels et al. Curr Opin Lipidol. 17: 238-246, 2006, Adiels et al. ATVB 28 :1225-1236,2008), les conditions d'altération de glucose à jeun, l'acidose métabolique, la cétose, le syndrome métabolique (Eschwège E. Diabetes Metab. 29:6S19-27, 2003), la stéatose hépatique (Parekh et Anania, gastroenterology 132:2191-2207, 2007), les maladies coronariennes (Lewis, et al. Endocrine review 23:701, 2002 ; Ridker et Silvertown, J Periodontol. 79:1544-51, 2008 ; McBride P. Curr Atheroscler Rep.10:386-90, 2008), les maladies de la peau (Chen et al. J Clin Invest. 109:175-81, 2002 ; Yosipovitch et al. J Am Acad Dermatol. 56:901-16, 2007), la maladie d'Alzheimer, différents maladies immunomodulatrices (Pahan K. Cell Mol Life Sci. 63:1165-78, 2006), l'infection par le VIH (Kotler DP. J Acquir Immune Defic Syndr. 49:S79-85 2008), le syndrome inflammatoire de l'intestin (Schâffler et al. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2:103-11, 2005). Le stockage en excès des triacylglycérides dans les tissus maigres, tels que le foie, les muscles, et d'autres tissus périphériques, conduit à un dysfonctionnement dans ces tissus; alors que la réduction de l'accumulation de ces graisses dans ces tissus périphériques semblent être bénéfique dans le traitement de la lipotoxicité (Unger, Endocrinology, 144: 5 159-5 165, 2003). L'accumulation et l'excès de triacylglycérides dans le tissus adipeux (WAT) conduit à l'obésité, une condition qui est associé à une diminution de la durée de vie, du diabète de type II, des maladies coronariennes, de l'hypertension, des accidents vasculaires cérébraux, et le développement de certains cancers (Grundy, Endocrine 13 (2): 155-165, 2000). L'obésité, le diabète de type 2 et ces complications sont des pathologies très répandues dans la société moderne et actuellement les options de traitement pharmacologique sont limitées, d'où la nécessité de développer des agents pharmaceutiques pour le traitement, pour la prévention, le retard ou le traitement des troubles liés à l'obésité, au diabète de type 2 et ces complications, qui soient sûr et efficace. Les composés de l'invention inhibent la biosynthèse des triglycérides et sont utiles pour le traitement des pathologies dans lesquelles une telle inhibition est bénéfique, comme dans le cas de l'obésité, de la dyslipidémie, de la stéatose hépatique, du diabète de type 2, du syndrome métabolique et des maladies coronariennes. La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) : O COOH dans laquelle n est un nombre entier compris entre 0 et 3, p est égal à 0 ou 1, D représente un atome d'oxygène ou une liaison, X représente un hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène ou un atome de soufre, R1, R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-6) alkyle ou R1, R2 peuvent former un groupe cycloalkyle, Y représente un groupe aryle, hétéroaryle, aryloxy, (C1-6) alkyle, (C3-10) cycloalkyle, les dits groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-6) alkyle ou (C1-6) alcoxy. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de 30 carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de 3 diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Dans les composés de formule (I), les substituants portés par le groupe cyclohexyle peuvent être en position cis ou trans. Les composés de formule (I) peuvent donc exister sous forme d'isomères de position tel que définis précédemment. Ces isomères de position ainsi que leur mélange font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou salifiés par 10 des acides ou des bases, notamment des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des bases pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres bases utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I), font également partie de l'invention. 15 Dans le cadre de la présente invention, et sauf mention différente dans le texte, on entend par : - un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; 20 un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié pouvant comporter de 1 à 6 atomes de carbone (C1-6). A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, etc ; - un groupe cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique pouvant comporter de 3 à 10 atomes de carbone. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, 25 méthylcyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, adamantyle, etc ; - un groupe alcoxy : un radical de formule 0-alkyle, où le groupe alkyle est tel que défini précédemment ; - un groupe aryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 5 et 6 atomes de carbone. A titre d'exemples de groupes aryles, on peut citer un groupe 30 phényle ; - un groupe aryloxy : un radical de formule 0-aryle, où le groupe aryle est tel que défini précédemment ; - un groupe hétéroaryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 5 et 6 atomes de carbone et comprenant au moins un hétéroatome, tel que l'azote, 35 l'oxygène ou le soufre. A titre d'exemples de groupes hétéroaryles, on peut citer un groupe pyridinyle. Parmi les composé de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un groupe dans lesquels : n est un nombre entier compris entre 0 et 3, et/ou p est égal à 0 ou 1, et/ou D représente un atome d'oxygène ou une liaison, et/ou X représente un hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène ou un atome de soufre, et/ou R1, R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou R1, R2 peuvent former un groupe cycloalkyle, et/ou Y représente un groupe aryle, hétéroaryle, aryloxy, (C1-6) alkyle, (C3-10) cycloalkyle, les dits groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-6) alkyle ou (C1-6) alcoxy. Parmi les composé de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un autre groupe de composés dans lesquels D représente un atome d'oxygène. Parmi les composé de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un autre groupe de composés dans lesquels D représente une liaison. Parmi les composé de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un autre groupe de composés dans lesquels X représente un atome d'oxygène. Parmi les composé de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un autre groupe de composés dans lesquels X représente un atome de soufre. Parmi les composé de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un autre groupe de composés dans lesquels R1, R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène. 35 Parmi les composé de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un autre groupe de composés dans lesquels R1 et R2 forment un groupe cycloalkyle. Avantageusement,30 R1 et R2 forment un groupe cyclopropyle ou cyclobutyle. Parmi les composé de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un autre groupe de composés dans lesquels Y est un groupe aryle. Avantageusement, Y représente un groupe phényle. Parmi les composé de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un autre groupe de composés dans lesquels Y est un groupe hétéroaryle. Avantageusement, Y représente un groupe pyridinyle. Parmi les composé de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un autre groupe de composés dans lesquels Y est un groupe aryloxy. Avantageusement, Y représente un groupe phénoxy. Parmi les composé de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un autre groupe de 15 composés dans lesquels Y est un groupe cycloalkyle. Avantageusement, Y représente un groupe cyclopentyle ou adamantyle. Parmi les composé de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un autre groupe de composés dans lesquels D est une liaison et p est égal à 1. Parmi les composé de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un autre groupe de composés dans lesquels D est un atome d'oxygène et p est égal à 0. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment 25 citer les composés suivants : -acide {4-[4-(5-benzyl-[ 1,3,4]thiadiazol-2-ylcarbamoyl)-phényl]-cyclohexyl}-acétique -acide (4-{4-[5-(4-méthyl-benzyl)-[1,3,4]thiadiazol-2-ylcarbamoyl]-phényl} -cyclohexyl)-acétique -acide (4-{4-[5-(2-fluoro-benzyl)-[1,3,4]thiadiazol-2-ylcarbamoyl]-phényl} -cyclohexyl)- 30 acétique -acide (4-{4-[5-(3-fluoro-benzyl)-[1,3,4]thiadiazol-2-ylcarbamoyl]-phényl} -cyclohexyl)- acétique -acide (4-{4-[5-(4-fluoro-benzyl)-[ 1,3,4]thiadiazol-2-ylcarbamoyl]-phényl}-cyclohexyl)- acétique 35 -acide (4-{4-[5-(2,4,5-trifluoro-benzyl)-[1,3,4]thiadiazol-2-ylcarbamoyl]-phényl} - cyclohexyl)-acétique 5 20 6 -acide [4-(4-{5-[1-(phényl)-cyclopropyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-ylcarbamoyl}-phényl) - cyclohexyl]-acétique -acide [4-(4-{5-[1-(4-fluoro-phényl)-cyclopropyl]-[1,3,4] thiadiazol-2-ylcarbamoyl}- phényl)-cyclohexyl]-acétique -acide [4-(4-{5-[1-(3-fluoro-phényl)-cyclobutyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-ylcarbamoyl} -phényl)- cyclohexyl]-acétique -acide (4-{4-[5-(4-chloro-benzyl)-[1,3,4]thiadiazol-2-ylcarbamoyl]-phényl} -cyclohexyl)- acétique -acide (4-{4-[5-(3-chloro-benzyl)-[1,3,4]thiadiazol-2-ylcarbamoyl]-phényl} -cyclohexyl)- acétique -acide (4-{4-[5-(2-chloro-benzyl)-[1,3,4]thiadiazol-2-ylcarbamoyl]-phényl} -cyclohexyl)- acétique -acide (4-{4-[5-(4-méthoxy-benzyl)-[1,3,4]thiadiazol-2-ylcarbamoyl]-phényl} -cyclohexyl)-acétique -acide {4-[4-(5-tert-butyl-[1,3,4]thiadiazol-2-ylcarbamoyl)-phényl]-cyclohexyl} -acétique -acide {4-[4-(5-adamantan- 1 -yl- [1,3,4]thiadiazol-2-ylcarbamoyl)-phényl]-cyclohexyl}-acétique -acide {4-[4-(5-cyclopentyl-[1,3,4]thiadiazol-2-ylcarbamoyl)-phényl]-cyclohexyl}- acétique -acide {4-[4-(5-cyclopentylmethyl-[1,3,4]thiadiazol-2-ylcarbamoyl)-phényl] -cyclohexyl}- acétique -acide (4-{4-[5-(2-cyclopentyl-ethyl)-[1,3,4]thiadiazol-2-ylcarbamoyl]-phényl}- cyclohexyl)-acétique -acide {4-[4-(5-isobutyl-[1,3,4]thiadiazol-2-ylcarbamoyl)-phényl]-cyclohexyl} -acétique -acide {4-[4-(5-phénethyl-[1,3,4]thiadiazol-2-ylcarbamoyl)-phényl]-cyclohexyl} -acetique -acide [4-(4-{5-[2-(4-fluoro-phényl)-ethyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-ylcarbamoyl} -phényl)- cyclohexyl]-acétique -acide {4-[4-(5-phénoxymethyl-[1,3,4]thiadiazol-2-ylcarbamoyl)-phényl] -cyclohexyl}- acetique -acide [4-(4-{5-[3-(4-fluoro-phényl)-propyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-ylcarbamoyl} -phényl)- cyclohexyl]-acétique -acide (4-{4-[5-(4-fluoro-phénoxymethyl)-[1,3,4]thiadiazol-2-ylcarbamoyl]-phényl} - cyclohexyl)-acétique -acide {4-[4-(5-phényl-[1,3,4]thiadiazol-2-ylcarbamoyl)-phényl]-cyclohexyl} -acétique -acide (4-{4-[5-(3-phénoxy-phényl)-[1,3,4]thiadiazol-2-ylcarbamoyl]-phényl} -cyclohexyl)- acétique 7 -acide {4-[4-(5-pyridin-4-yl-[1,3,4]thiadiazol-2-ylcarbamoyl)-phényl]-cyclohexyl} - acétique -acide (4-{4-[5-(3-chloro-phényl)-[1,3,4]thiadiazol-2-ylcarbamoyl]-phényl} -cyclohexyl)- acétique -acide (4-{4-[5-(3-fluoro-phényl)-[1,3,4]thiadiazol-2-ylcarbamoyl]-phényl} -cyclohexyl)- acétique -acide (4-{4-{5-(4-fluoro-phényl)-[1,3,4]thiadiazol-2-ylcarbamoyl]-phényl} -cyclohexyl)- acétique -acide (4-{4-[5-(4-méthoxy-phényl)-[1,3,4]thiadiazol-2-ylcarbamoyl]-phényl} -cyclohexyl)-10 acétique -acide (4-{4-[5-(benzyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylcarbamoyl]-phényl}-cyclohexyl) -acétique -acide (4-{4-[5-(4-fluoro-benzyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylcarbamoyl]-phényl} -cyclohexyl)- acétique -acide cis-4-[4-(5-benzyl-[1,3,4]thiadiazol-2-ylcarbamoyl)-phénoxy]- 15 cyclohexanecarboxylique -acide trans-4-[4-(5-benzyl-[1,3,4]thiadiazol-2-ylcarbamoyl)-phénoxy]- cyclohexanecarboxylique -acide trans-4-[4-(5-phényl-[1,3,4]thiadiazol-2-ylcarbamoyl)-phénoxy]- cyclohexanecarboxylique 20 Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur tel qu'un groupe R' ou R", un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de 25 protection et de déprotection sont données dans � Protective Groups in Organic Synthesis �, Green et al., 3`d Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York). On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire 30 électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésyle, tosyle, triflate, acétyle, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans � Advances in Organic Chemistry �, J. March, 3`d Edition, 35 Wiley Interscience, p. 310-316. 8 Dans les schémas 1, 2, 3, 4 et 5, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation, n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien, peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon les procédés ci-après : Le groupe R utilisé ci-après représente un groupe -C(R1R2)-Y avec R1, R2 et Y tel 10 que défini précédemment. Le schéma 1 décrit la synthèse des composés de formule (I) dans lesquels D est une liaison, n = 0, p = 1, ces composés seront appelés ci-après composés de formule (la). 15 Schéma 1 (Méthode 1) R X yNH2 H (II) O X N (III) R'= t-Bu: (Illa) R'= Et: (Ilib) H X~N Rù Il N-N N-N OH Rù~~ Il NùN OH Dans le schéma 1, les intermédiaires de formules (V), pour lesquels R et X sont tels que défini précédemment et R' est un groupe protecteur tel qu'un groupe (C1-C6)alkyle par exemple un groupe éthyle ou tert-butyle, sont obtenus par couplage de l'acide de 20 formule (III) avec les aminothiadiazoles ou aminooxadiazoles de formule (Il) en présence d'un agent de couplage (par exemple, l'hexafluorophosphonate de bromotris-pyrrolidinophosphonium) dans un solvant polaire tel que le diméthylformamide ou l'acétonitrile entre 20 et 100°C. Les acides de formule (la) sont obtenus par la déprotection des esters de formule (V) par des méthodes choisies parmi celles 25 connues de l'Homme du métier, ces méthodes tenant compte de la stabilité du composé de formule (V) en milieu acide. Elles comprennent, entre autres, l'utilisation d'acide trifluoroacétique ou d'acide chlorhydrique dans un solvant polaire tel que le dichlorométhane ou le dioxane à température ambiante pour l'ester tertiobutylique ou l'hydroxyde de lithium dans un mélange de solvants polaires tels que l'eau, le méthanol ou le tetrahydrofurane pour l'ester éthylique. Le schéma 2 détaille une synthèse des composés de formule (II) pour lesquels X représente un atome de soufre, ces composés seront appelés ci-après composés de formule (IIa). Schéma 2 S (vil) H2N-N NH H 2 RvO _~ RyO S RSyNH2 OH HN, N-N (VI) (VIII) H NH2 (IIa) Dans le schéma 1, les composés de formules (IV) peuvent être préparés par réaction d'un acide carboxylique et du thiosemicarbazide en présence d'un agent de couplage (par exemple la 1-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide) dans un solvant polaire tel que le dichlorométhane cu le diméthylformamide à température ambiante. 15 Les dérivés de formule (VIII) sont ensuite cyclisés dans un acide tel que l'acide sulfurique à température ambiante pour conduire aux aminothiadiazoles de formule (IIa). Il est à noter que certains composés de formules générales (II) pour lesquels X 20 représentent un atome de soufre ou d'oxygène sont commercialement disponibles. Le schéma 3 détaille une synthèse des composés de formule (III) pour lesquels R' représente un groupe tert-butyle. Ces composés seront appelés ci-après composés de formule (Illa). 25 30 10 Schéma 3 O OH Dans le schéma 3, le composé de formule (XI) est préparé par une réaction de Horner-Wadsworth-Emmons à partir des dérivés de formules (IX) et (X) dans un solvant polaire tel que le diméthylformamide ou le tetrahydrofurane à température ambiante. Le composé (XI) est hydrogéné en présence d'un métal de transition tel que le palladium dans un solvant polaire tel que pour donner le composé de formule (XII). L'acide de formule (Illa) est obtenu par hydrolyse de l'ester de formule (XII) en présence d'acide trifluoroacétique ou d'acide chlorhydrique dans un solvant polaire à température ambiante. Le composé de formule (IX) peut être préparé selon un schéma décrit dans la littérature (WO2003/099772) Le schéma 4 détaille une synthèse des composés pour lesquels R' représente un groupe éthyle. Ces composés seront appelés ci-après composés de formule (Illb). 25 Schéma 4 O, P~O XIV ~O O HO HO (X111) O Dans le schéma 4, le composé de formule (XV) est préparé par une réaction de Horner-Wadsworth-Emmons à partir des dérivés de formules (X111) et (XIV) dans un solvant polaire à température ambiante. Le composé de formule (XV) est hydrogéné en présence d'un métal de transition tel que le palladium dans un solvant polaire tel que l'éthanol ou l'acétate d'éthyle pour donner le composé de formule (XVI). Le composé de formule (XVI) est transformé en acide de formule (Illb) par triflation dans un solvant polaire tel que le dichlorométhane entre 0 et 25°C du composé de formule (XVI) suivi d'une hydroxycarbonylation dans un solvant polaire tel que le dioxane entre 100 et 120°C de l'intermédiaire de formule (XVII). Le schéma 5 décrit la synthèse des composés de formule (I) dans lesquels D est un atome d'oxygène et p = 0, ces composés seront appelés ci-après composés de formule (lb). 25 Schéma 5 (XVIII) (XIX) (XX) OH R"'O N-N R/ ' X N H X R~ 'r 2 N-N (II) HO (XXIII) (XXI) X N H R Dans le schéma 5, le composé de formule (XIX) pour lequel R" est un groupe protecteur tel qu'un groupe (C1-C6)alkyle, par exemple un groupe méthyle, est obtenu à partir de l'acide de formule (XVIII) par réaction sélective avec un composé connu de l'homme l'art tel que le triméthylsilyl diazométhane dans un mélange de solvant apolaire et polaire tel que respectivement le toluène et le méthanol à température ambiante. L'alcool de formule (XIX) où R"' est un groupe (C1-C6)alkyle tel qu'un groupe tert-butyle, est engagé dans une réaction de Mitsunobu avec un alcool tel qu'un alcool du type 4-hydroxy-benzoate de (C1-C6)alkyle par exemple le 4-hydroxy- benzoate de tert-butyle dans un solvant polaire tel que le tetrahydrofurane à température ambiante pour donner l'éther de formule (XX). L'acide de formule (XXI) est obtenu par la déprotection de la fonction ester -COOR"' du composé de formule (XX) par des méthodes choisies parmi celles connues de l'Homme du métier. Elles comprennent entre autres l'utilisation d'acide trifluoroacétique ou d'acide chlorhydrique dans des solvants polaires tels que le dichlorométhane ou le dioxane. Les intermédiaires de formules (XXIII) sont obtenus par couplage de l'acide de formule (XXI) avec les aminothiadiazoles ou aminooxadiazoles de formule (II) en présence d'un agent de couplage (par exemple, l'hexafluorophosphonate de bromo-tris- 13 pyrrolidinophosphonium) dans un solvant polaire tel que le diméthylformamide ou l'acétonitrile à température ambiante. Les acides de formule (lb) sont obtenus après déprotection de l'ester de formule (XXIII) par des méthodes choisies parmi celles connues de l'Homme du métier. Elles comprennent entre autres l'utilisation d'hydroxyde de lithium dans un mélange de solvants polaires tel que l'eau et le tetrahydrofurane. L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formules (III), (Illa), (IIIb), (V), (XXI) et (XXIII). Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I). Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Les abréviations et formules brutes suivantes sont utilisées : ACN Acétonitrile BSA Bovine serum albumine °C Degré Celsius CL-SM Chromatographie liquide-spectrométrie de masse 002 dioxyde de carbone cm2 Centimètre carré dec. Décomposition DMEM Dulbecco's Minimum Essential Medium Modified DMF Diméthylformamide EDTA acide éthylène-diamine-tétraacétique éq. Equivalent ESI+ Electrospray lonization g gramme RMN résonnance magnétique nucléaire h heure H2O Eau HPLC chromatographie en phase liquide à haute performance Hz Hertz M masse MHz mégahertz mL millilitre mm millimètre mmoles millimoles N Normal N-Boc- N-tert-Butyloxycarbonyle nM nanomolaire mm millimètre PBS phosphate buffer saline ppm parties par millions psi pound per square inch SVF Sérum de veau foetal SO2 Dioxyde de soufre TFA Acide trifluoroacétique THF Tetrahydrofurane 15 UPLC chromatographie en phase liquide à très haute performance UV ultra-violet VIH Virus de l'immunodéficience humaine pCi microcurie % pourcentage La mesure de radioactivité se fait par sur un appareil Flo One C625TR (Perkin Elmer). Les spectres de résonnance magnétique du proton (RMN 'H), tels que décrits ci- dessous, sont enregistrés à 400 MHz dans du DMSO-d6, en utilisant le pic du DMSO-d5 comme référence. Les déplacements chimiques 8 sont exprimés en partie par million (ppm). Les signaux observés sont exprimés ainsi : s = singulet ; d = doublet ; t = triplet ; m = massif ou singulet large ; Dans la colonne CL/SM et dans les exemples est indiqué le pic MH+ identifié par spectrométrie de masse. Les composés sont analysés par une chromatographie liquide (détecteur UV à 220nM) couplée à un spectromètre de masse avec un détecteur par ionisation electrospray. La méthode analytique est détaillée ci-dessous UPLC/MS û gradient de 3 min ûeau/ACN/TFA T Omin : 98% A û T 1.6 àT2.1min: 100%BûT2.5 à T 3min : 98% A Voie A : eau + 0,05% TFA, voie B : ACN + 0,035% TFA Débit : 1,OmLlmin û T° = 40°C û injection 2 pL Colonne Acquity BEH C18 (50*2.1mm ; 1.7 *pm) Exemple 1: 5-(4-fluorobenzyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine 1.1 Synthèse de la 2-f(4-fluorophénvl)acétvllhvdrazinecarbothioamide On place 5 g d'acide 4-fluorophénylacétique (32,44 mmoles, 1 éq.) dans 50 mL de dichlorométhane sous agitation. On ajoute successivement toujours sous agitation à température ambiante, 3,25 g de thiosemicarbazide (35,68 mmoles, 1 éq.), 4,38 g d'hydroxybenzotriazole (32,44 mmoles, 1 éq.), 6,22 g de chlorhydrate de la 1-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide (32,44 mmoles, 1,2 éq.). Après 18 h à température ambiante le dichlorométhane est évaporé. Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle, lavé 3 fois à l'eau, 1 fois à la saumure et 3 fois à l'acide 16 chlorhydrique 1 N. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et évaporée pour donner 5 g de 2-[(4-fluorophényl)acétyl]hydrazinecarbothioamide. M-isobutène+ = 228. 1.2 Synthèse de la 5-(4-fluorobenzvl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine On place 5 mL d'acide sulfurique dans un ballon qui est mis à refroidir entre 0 et -10°C en plaçant dans un bain de glace et de chlorure de sodium. 0,38 g de 2-[(4-fluorophényl)acétyl]hydrazinecarbothioamide (1,67 mmoles) sont ajoutés par portions sous agitation. Après 3 h d'agitation entre 0 et -10°C, on ajoute goutte à goutte de l'eau puis on revient à pH basique avec de l'hydroxyde de sodium tout en maintenant une température entre 0 et -10°C. Le précipité est filtré, lavé à l'eau et séché. On obtient 0,264 g de 5-(4-fluorobenzyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine. M+H+ = 210. Exemple 2: acide 4-(4-tert-butoxycarbonylméthylcyclohexyl)benzoïque 2.1 Synthèse du 4-(4-tert-butoxvcarbonvlméthvlènecvclohexvl)benzoate d'éthyle On place 5,63 g de diéthylphosphoacétate de t-butyl (20,3 mmoles, 1 éq.) dans 20 mL de diméthylformamide sous agitation. La solution est refroidie jusqu'à une température de 4°C en plaçant la solution dans un bain de glace puis 0,536 g d'hydrure de sodium (22,33 mmoles, 1,1 éq.) est ajouté par portions. Après 30 minutes, on ajoute 5 g de 4-(4-oxo-cyclohexyl)-benzoate d'éthyle (20,3 mmoles, 1 éq.) et on enlève le bain de glace. Après une heure d'agitation, on place le ballon dans un bain de glace pour refroidir le milieu réactionnel jusqu'à une température de 4°C et on ajoute 0,049 g d'hydrure de sodium (2,04 mmoles. 0,1 éq.). Le bain de glace est enlevé et après 30 minutes, on verse sur 200 mL d'hydrogénosulfate de potassium 1 N et on extrait avec 300 mL d'éther diéthylique. La phase organique est lavée 4 fois avec de la saumure. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane variant de 0% à 5%. On obtient 5,04 g de 4-(4-tertbutoxycarbonylméthylènecyclohexyl)benzoate d'éthyle. M+H+ = 345.35 17 2.2 Synthèse du 4-(4-tert-butoxvcarbonvlméthvlcvclohexvl)benzoate d'éthyle On place 5,04 g de 4-(4-tert-butoxycarbonylméthylènecyclohexyl)benzoate d'éthyle (14,63 mmoles, 1 éq.) et 15 mL d'éthanol dans une bouteille de Parr. 0,31 g de palladium 10 % sur charbon (0,29 mmoles, 0,02 éq.) est ajouté et le milieu réactionnel est mis sous 50psi d'hydrogène pendant 3 h à une température de 25°C. Le milieu réactionnel est filtré et concentré pour donner 4,31 g de 4-(4-tertbutoxycarbonylméthylcyclohexyl) benzoate d'éthyle. M-isobutène+ = 291. 2.3 Synthèse de l'acide 4-(4-tert-butoxvcarbonvlméthvlcvclohexvl) benzoïque 3,3 g de 4-(4-tert-butoxycarbonylméthylcyclohexyl) benzoate d'éthyle (9,52 mmoles, 1 éq.) sont dissous dans 40 mL d'un mélange 2/1/1 de tetrahydrofurane/méthanol/eau. Le milieu réactionnel est agité pendant 4 h à température ambiante. Les solvants sont évaporés et une solution aqueuse de SO2 est ajoutée. Le solide obtenu est filtré, lavé à l'eau et séché pour donner 2 g d'acide 4-(4-tert-butoxycarbonylméthylcyclohexyl) benzoïque. 2.4. Synthèse de l'acide trans-4-(4-tert-butoxycarbonvlméthylcvclohexyl)benzoïque On recristallise 0,5 g d'acide 4-(4-tert-butoxycarbonylméthylcyclohexyl) benzoïque dans de l'acétate d'éthyle au reflux de la solution. Après filtration, et séchage, on obtient 0,17 g de trans-4-(4-tert-butoxycarbonylméthylcyclohexyl) benzoïque. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 12,77 (m, 1H), 7,87 (m, J = 9 Hz, 2H), 7,36 (m, J = 9 Hz, 2H), 2,54 (m, 1H), 2,13 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 1,87 à 1,68 (m, 5H), 1,49 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,14 (m, 2H). Exemple 3: acide 4-(4-éthylcarbonylméthylcyclohexyl)benzoïque 3.1 Synthèse du f4-(4-hydroxy-ghénvl)-cvclohexvlidènel-acétate d'éthyle Dans un ballon de 250 mL sous azote, on place 10 g de 4-(4-hydroxy-phényl)-cyclohexanone (52,56 mmoles, 1 éq.) dans 150 mL de tetrahydrofurane. La solution est refroidie à 4°C au bain de glace et 2,523 g d'hydrure de sodium à 60% (63,08 mmoles, 1,2 éq.) sont ajoutés par portions. Dans un autre ballon de 250 mL sous azote, on place 14,141 g de diéthylphosphoacétate d'éthyle (63,08 mmoles, 1,2 éq.) dans 150 mL de tetrahydrofurane. Cette seconde solution est refroidie au bain de glace et 2,523 g d'hydrure de sodium à 60% (63,08 mmoles, 1,2 éq.) sont ajoutés par portions. Les bains de glace sont retirés et les milieux sont agités à température ambiante pendant 30 minutes. La solution de 4-(4-hydroxy-phényl)-cyclohexanone est additionnée à la solution de diéthylphosphoacétate d'éthyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 1 heure 30 minutes. Une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium est ajoutée et le milieu réactionnel est extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée pour donner 13,5 g de [4-(4-hydroxy-phényl)-cyclohexylidène]-acétate d'éthyle. M+H+ = 261. 3.2 Synthèse du f4-(4-hvdroxv-phénvl)-cvclohexvll-acétate d'éthyle Dans une bouteille de Parr sous azote, on place 6,646 g de [4-(4-hydroxy-phényl)-cyclohexylidène]-acétate d'éthyle (26,53 mmoles, 1 éq.) dans 150 mL d'acétate d'éthyle. 0,77 g de palladium 10% sur charbon (0,72 mmole, 0,03 éq.) est ajouté et le milieu réactionnel est mis sous 50 psi d'hydrogène pendant 3 h à 25°C. Le milieu réactionnel est filtré et concentré pour donner 6,27 g de [4-(4-hydroxy-phényl)-cyclohexyl]-acétate d'éthyle. M+CH3CN+ = 304. 3.3 Synthèse du [4-(4-trifluorométhanesulfonvloxv-phénvl)-cvclohexvll-acétate d'éthyle On place 6,27 g de [4-(4-hydroxy-phényl)-cyclohexyl]-acétate d'éthyle (23,90 mmoles, 1 éq.) dans 100 mL de dichlorométhane. La solution est refroidie au bain de glace et on ajoute successivement 6,3 mL de diisopropyléthylamine (35,85 mmoles, 1,5 éq.) et 4,4 mL d'anhydride triflique (26,29 mmoles, 1,1 éq.). Le bain de glace est retiré et le milieu réactionnel est agité 16 heures. Le milieu est versé sur de l'eau glacée et extrait avec 250 mL de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient d'acétate d'éthyle dans l'heptane variant de 5% à 10%. On obtient 5,76 g de [4-(4- trifluorométhanesulfonyloxy-phényl)-cyclohexyl]-acétate d'éthyle M+CH3CN+ = 436. 3.4 Synthèse de l'acide 4-(4-ethoxvcarbonvlmethvl-cyclohexyl)-benzoïque , Dans 3 tubes micro-onde de 20 mL, on place respectivement un tiers des 3 g de [4-(4-trifluorométhanesulfonyloxy-phényl)-cyclohexyl]-acétate d'éthyle (3 g, 7,61 mmoles, 1 éq.) dans un tiers des 18 mL de dioxane. On ajoute successivement et respectivement un tiers de chaque quantité de réactifs dans chaque tube de molybdène hexacarbonyl 19 (1 g, 3,80 mmoles, 0,5 éq.), 0,171 g d'acétate de palladium (II) (0,76 mmole, 0,1 éq.), 0,422 g de 1,1'bis(diphénylphosphino)ferrocène (0,76 mmole, 0,1 éq.), 1,859 g de 4-diméthylaminopyridine (15,21 mmoles, 2 éq.), 3,1 mL de diisopropylethylamine (17,49 mmoles, 2,3 éq.) et 2,74 mL d'eau. Les tubes sont chauffés à 120°C pendant 20 minutes dans un appareil à micro-onde Biotage. Les milieux réactionnels sont filtrés sur célite. Le filtrat est dilué avec 200 mL de dichlorométhane et lavé avec 2 fois 100 mL d'une solution saturée de carbonate de sodium. 10 mL d'éther diéthylique sont ajoutés. Après décantation, la phase aqueuse est acidifiée à pH=1 à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique 5N et extrait avec 2 fois 200 mL de dichlorométhane. La phase organique est concentrée à sec pour donner 0,560 g d'acide 4-(4-ethoxycarbonylmethyl-cyclohexyl)-benzoïque. M+CH3CN+ = 332. Exemple 4: acide (4-{4-[5-(4-fluoro-benzyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylcarbamoyl]-phényl} -cyclohexyl)-acétique (composé n°33) 4.1 Synthèse du (4-{4-[5-(4-fluoro-benzvl)-f 1,3,41oxadiazol-2-vlcarbamovll-phénvl}-cvclohexyl)-acétate d'éthyle On place 0,183 g de 5-(4-fluoro-benzyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylamine (0,95 mmoles, 1,1 éq.) dans 5 mL d'acétonitrile à température ambiante sous agitation. On ajoute successivement sous agitation 0,25 g d'acide 4-(4-ethoxycarbonylmethyl-cyclohexyl)-benzoïque (0,86 mmoles, 1 éq.), 0,128 g d'hydroxybenzotriazole (0,95 mmoles, 1,1 éq.), 0,182 g de chlorhydrate de la 1-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide (0,95 mmoles, 1,1 éq.). Après 18 h, le dichlorométhane est évaporé. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient d'acétate d'éthyle dans l'heptane. On obtient 0,37 g d'ester activé qui est placé dans un tube à micro-onde de 20 mL avec la 5-(4-fluoro-benzyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylamine (0,183 g, 0,95 mmoles, 1,1 éq.) et 5 mL de diméthylformamide. Le tube est chauffé à 100°C pendant 30 minutes et à 120°C pendant 30 minutes dans un appareil à micro-onde Biotage. Le milieu réactionnel est dilué par de l'acétate d'éthyle, lavé 3 fois à l'eau et finalement avec de la saumure. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient d'acétate d'éthyle dans l'heptane variant de 20% à 33%. On obtient 0,1 g du (4-{4-[5-(4-fluoro-benzyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylcarbamoyl]-phényl} -cyclohexyl)-acétate d'éthyle. M+H+ = 466. 4.2 Synthèse de l'acide (4-{4-[5-(4-f luoro-benzol)-f 1,3,41oxadiazol-2-vIcarbamoyll- phényl}-cvclohexyl)-acétique 0,1 g de (4-{4-[5-(4-fluoro-benzyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylcarbamoyl]-phényl} -cyclohexyl)-acétate d'éthyle (0,21 mmoles, 1 éq.) et 0,036 g d'hydroxyde de lithium hydrate (0,86 mmoles, 4 éq.) sont dissous dans 4 mL d'un mélange 2/1/1 de tetrahydrofurane/méthanol/eau refroidi à 4°C à l'aide d'un bain de glace. Le milieu réactionnel est agité pendant 4h à température ambiante. Les solvants sont évaporés et une solution aqueuse de SO2 est ajoutée. Le solide obtenu est filtré, lavé à l'eau et séché pour donner 0,05 g d'acide (4-{4-[5-(4-fluoro-benzyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylcarbamoyl]-phényl} -cyclohexyl)-acétique. M+H+ = 438. RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,9 (m, 2H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (m, 4H), 7,21 (m, J = 8,8 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 2,63-2,12 (m, 3H), 1,90-1,43 (m, 7H), 1,14 (m, 2H). Exemple 5: acide (4-{4-[5-(4-fluorobenzyl)-[1,3,4]thiadiazol-2- ylcarbamoyl]phényl}cyclohexyl)acétique (composé n°5) 5.1 Synthèse du (4-{4-[5-(4-fluorobenzyl)-f 1,3,41thiadiazol-2- vlcarbamovllphénvl}cvclohexvl)acétate de tert-butyle On place 0,3 g d'acide 4-(4-tert-butoxycarbonylméthylcyclohexyl)benzoïque (0,94 mmoles, 1 éq.) dans un mélange de 5 mL de dichlorométhane et de 2 mL de diméthylformamide à température ambiante. On ajoute successivement 0,394 g de 5- (4-fluorobenzyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine (1,88 mmoles, 2 éq.), 1,054 g d'hexafluorophosphonate de bromo-tris-pyrrolidinophosphonium (2,26 mmoles, 2,4 éq.) et 0,66 mL de diisopropyléthylamine (3,76 mmoles, 4 éq.). Le mélange réactionnel est agité pendant 6 jours à température ambiante, dilué dans l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, lavé 2 fois à l'eau et 1 fois à la saumure. La phase organique est concentrée et le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient d'acétate d'éthyle dans l'heptane variant de 10% à 33%. On obtient 0,35 g de (4-{4-[5-(4-fluorobenzyl)-[1,3,4]thiadiazol-2- ylcarbamoyl]phényl}cyclohexyl)acétate de tert-butyle. M+H+ = 510 20 21 5.2 Synthèse de l'acide (4-{445-(4-fluorobenzvl)-f 1,3,4lthiadiazol-2-vlcarbamoyllphénvl}cvclohexvl)acétique On place 0,35 g de (4-{4-[5-(4-fluorobenzyl)-[1,3,4]thiadiazol-2- ylcarbamoyl]phényl}cyclohexyl)acétate de tert-butyle (0,69 mmol, 1 éq.) dans 5 mL de dichlorométhane. 1 mL d'acide trifluoroacétique (13,46 mmoles, 19,6 éq.) est ajouté et le milieu réactionnel est agité 18 heures à température ambiante. Le solvant est évaporé et le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle, de l'éthanol et du méthanol pour donner 117 mg d'acide (4-{4-[5-(4-fluorobenzyl)-[1,3,4]thiadiazol-2- ylcarbamoyl]phényl}cyclohexyl)acétique. M+H+ = 454 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm 13,02 à 11,66 (m, 2H), 8,01 (m, 2H), 7,46 à 7,36 (m, 4H), 7,18 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 2,69 à 2,51 (m, 1H), 2,41 à 2,10 (m, 2H), 1,89 à 1 (m, 9H). Exemple 6 : acide trans 4-[4-(5-benzyl-[1,3,4]thiadiazol-2-ylcarbamoyl)-phenoxy] -cyclohexanecarboxylique (composé n°35) 6.1 Synthèse du cis-4-hvdroxv-cvclohexanecarboxylate de méthyle On place 2 g d'acide cis-4-hydroxy-cyclohexanecarboxylique (13,87 mmoles, 1 éq.) dans 50 mL d'un mélange comprenant 4/1 de toluène/méthanol à température ambiante. On coule le triméthylsilyl diazométhane (111 mL, 221,96 mmoles, 16 éq.) sur le milieu réactionnel sous agitation. Après 3 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est évaporé pour donner 2,6 g de cis-4-hydroxycyclohexanecarboxylate de méthyle. 6.2 Synthèse du trans-4-(4-methoxvcarbonvl-cvclohexvloxv)-benzoate de tert-butyle On place 2,20 g de cis-4-hydroxy-cyclohexanecarboxylate de méthyle (13,88 mmoles, 1 éq.), 2,70 g de 4-hydroxy-benzoate de tert-butyle (13,88 mmoles, 1 éq.) et 5,46 g de triphénylphosphine (20,82 mmoles, 1,5 éq.) dans 30 mL de tetrahydrofurane à température ambiante. 4,04 mL de diisopropyl azodicarboxylate (20,82 mmoles, 1,5 éq.) est ajouté goutte à goutte sur le milieu réactionnel sous agitation. Après 3 heures à température ambiante, le milieu est concentré à sec et repris dans de l'éther diéthylique. La triphénylphosphine oxyde est filtrée. La phase organique est lavée successivement avec une solution d'hydroxyde de sodium puis avec de l'eau, séchée 22 sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée pour donner un résidu. Celui-ci est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient d'acétate d'éthyle dans l'heptane variant de 10% à 50 %. On obtient 1,6 g de trans-4-(4-methoxycarbonylcyclohexyloxy)-benzoate de tert-butyle. 6.3 Synthèse de l'acide trans-4-(4-methoxvcarbonvl-cvclohexvloxv)-benzoïque On place 1,6 g de trans-4-(4-methoxycarbonyl-cyclohexyloxy)-benzoate de tert-butyle (4,78 mmoles, 1 éq.) dans du dichlorométhane. Le milieu réactionnel est mis à refroidir jusqu'à une température 4`C sous agitation dans d'un bain de glace. 3 mL d'acide trifluoroacétique (40,39 mmoles, 8,44 éq.) sont ajoutés et le bain de glace est retiré. Après 17 h d'agitation à température ambiante, le milieu est concentré, repris par de l'éther diéthylique et filtré pour donner 1,0 g d'acide trans-4-(4-methoxycarbonylcyclohexyloxy)-benzoïque. PF = 162°C. 6.4 Synthèse du trans-4-[4-(5-benzol-[1,3,41thiadiazol-2-vlcarbamoyl) -phénoxylcvclohexanecarboxylate de méthyle Ce composé est préparé selon la préparation 4.1 à partir de l'acide trans-4-(4-methoxycarbonyl-cyclohexyloxy)-benzoïque et du 5-benzyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine. 20 M + H+ = 452. 6.5 Synthèse de l'acide trans-4-[4-(5-benzyl-[1,3,41thiadiazol-2-vlcarbamoyl) -phénoxvlcvclohexanecarboxvlique On place 0,128 g de 4-[4-(5-benzyl-[1,3,4]thiadiazol-2-ylcarbamoyl)-phénoxy]- 25 cyclohexanecarboxylate de méthyle (0,28 mmole, 1 éq.) dans 2 mL d'un mélange de tétrahydrofurane et d'eau à température ambiante. On ajoute 0,024 g d'hydroxyde de lithium monohydrate (0,57 mmole, 2 éq.) dans 1 mL d'eau. Après 2 h d'agitation à température ambiante, le tétrahydrofurane est évaporé et de l'eau est ajoutée. La phase aqueuse est lavée par du dichlorométhane. La phase aqueuse est refroidie 30 jusqu'à une température de 4'C dans un bain de glace et acidifiée à l'aide d'une solution 1 N d'acide chlorhydrique. Le solide est filtré, lavé successivement à l'eau, à l'éthanol puis à l'éther diéthylique pour donner 0,069 g de l'acide 4-[4-(5-benzyl-[1,3,4]thiadiazol-2-ylcarbamoyl)-phenoxy] -cyclohexanecarboxylique. M+H+=438. RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 13,92-11,69 (m, 2H), 8,06 (m, J = 9 Hz, 2H), 7,37 (m, 4H), 7,30 (m, 1H), 7,08 (m, J = 9 Hz, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,09 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,43 (m, 2H). Les tableaux qui suivent illustrent les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention, répondant à la formule (I). Le tableau I illustre des composés de formule (I) selon l'invention pour lesquels, D est 10 une liaison et p = 0, ces composés sont appelés ci-après composés de formule (la). Le tableau II illustre des composés de formule (I) selon l'invention pour lesquels, D est un atome d'oxygène et p = 1, ces composés sont appelés ci-après composés de formule (lb). 15 Dans ces tableaux : les composés du tableau I sont sous forme trans majoritaire ou sous forme trans uniquement, * indique l'atome de liaison, 20 - Me, Et, n-Pr, i-Pr, t-Bu et i-Bu représentent respectivement des groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, tert-butyle et isobutyle, PF représente le point de fusion du composé, exprimé en degrés Celsius (°C) ; M+H' représente la masse du composé, obtenue par LC-MS (Liquid Chromatography - Mass Spectroscopy). 25 TABLEAUX DES COMPOSES TABLEAU I COOH N° n R1 R2 X Y MH+ PF 1 1 H H S * 436 >250°C 2 1 H H S 450 >250°C 3 1 H H S * 454 271 4 1 H H S * 454 277 1 H H S * 454 >250°C F 6 1 H H S F * F 490 242 F N° n R1 R2 X Y MH+ PF 7 1 S 462 >250°C 8 1 S 480 >250°C 9 1 O S 494 275 10 1 H H S Cl 470 >250°C 11 1 H H S 470 255 260 12 1 H H S Z Cl 470 245-250 13 1 H H S OMe 466 254 14 0 - - S -tBu 402 298 15 0 - S * 480 320 16 0 - - S 414 274 N° n R1 R2 X Y MH+ PF 17 1 - - S 428 268 18 2 H H S 442 235 puis dec. 19 0 - - S -iBu 402 263 20 2 H H S 450 270 21 2 H H S 468 270 22 1 H H S 452 261 1 23 3 H H S 482 229 24 1 H H S F 470 275 25 0 - S 422 puis240dec. 26 0 - - S O 514 240 puis dec. N° n R1 R2 X Y MH+ PF 27 0 - - S \N~ 423 >250 28 0 - - S Ô Cl 456 >250 29 0 S F 440 >250 30 0 - S 440 >250 OMe * 32 1 H H 420 33 1 H H 438 215 TABLEAU II COOH N° n R1 R2 X Y MH+ PF 34 1 H H S * 438 266 cis 35 1 H H S 438 270 trans trans 36 0 S 424 306 Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet inhibiteur de la biosynthèse des triglycérides. Ces essais ont consisté à mesurer l'activité inhibitrice in vitro des composés de l'invention sur un test cellulaire Les cellules Chang Liver à 80% de confluence sont décollées à la trypsine-EDTA, 4 ml par flasque de 175 cm2. Après centrifugation 1300 g pendant 5 min, le culot cellulaire est lavé une fois par du PBS avant d'être remis en suspension dans du milieu complet. Le nombre de cellules et leur viabilité sont déterminés sur cellules de Mallassez par la méthode d'exclusion au bleu trypan. 150 000 cellules sont ensemencées par puits d'une plaque 24 puits pendant 3 h minimum dans le milieu DMEM 4.5 g/I de glucose additionné de 10% de SVF et d'antibiotiques et sont maintenues à 37°C dans l'incubateur à CO2 (5%). Après 3 h, les cellules ont adhéré, le milieu est éliminé et remplacé pendant une nuit par du milieu DMEM 4,5 g/I de glucose avec 2 % de BSA/oléate. A l'issue de ces 18h de culture sans sérum, les composés à tester sont incubés pendant 30 min (de 1,3, 10, 30, 100, 300 et 1000 nM) avec les cellules avant d'ajouter 20 le [14C] glycérol (0,4 pCi/ml/puit) pour une durée d'incorporation de 6 h. Le surnageant est aspiré et les cellules sont récupérées par traitement à la trypsine-EDTA, 100 pl/puits, 5 min à 37°C. Cette suspension cellulaire est ensuite récupérée dans un tube eppendorf et est lavée par 2 lavages de 500 pl de PBS. Une centrifugation à 1300 g pendant 5 min permet de récupérer les cellules en culot qui 25 peuvent être congelées à -20°C. Afin d'extraire les lipides à partir du culot cellulaire, 400 pl d'un mélange méthanol/dichlorométhane/trifluoroacétique acide (50/50/0,1%) est utilisé pour resuspendre les cellules. Puis, les membranes cellulaires sont détruites par sonication au bain-marie, 30 min. Les échantillons sont filtrés sur 0,45 pm avant injection sur HPLC sur une colonne C18 de 4,6 X 75 mm, 3 pm avec une phase mobile 30 5% (H2O + 0,1%TFA), 70% méthanol, 25% dichlorométhane avec un débit de 1,5 ml/minute. La radioactivité est mesurée à l'aide d'un Flo One C625TR (Perkin Elmer). L'activité inhibitrice vis-à-vis de la biosynthèse des triglycérides est donnée par la concentration qui inhibe 50% de l'activité. Les activités des composés selon l'invention sont généralement comprises entre 0,01 �M et 10 �M et plus particulièrement entre 0,01 et 1 �M. 35 30 Par exemple, les activités des composés n° 4, 23 et 25 sont respectivement de 0,046, 0,181 et de 0,590 �M. Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité inhibitrice des 5 triglycérides. Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs des triglycérides. 10 Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable du composé de formule (I). Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement 15 et/ou la prévention de l'obésité, de la dyslipidémie, des conditions d'altération de glucose à jeun, de l'acidose métabolique, de la cétose, de la stéatose hépatique, de la résistance à l'insuline, du diabète de type 2 et des complications découlant de cette pathologie, de la lipotoxicité, de l'accumulation et de l'excès de triacylglycérides dans le tissu adipeux 20 (WAT), du syndrome métabolique, des maladies coronariennes, de l'hypertension, des maladies de peau, de la maladie d'Alzheimer, des maladies immunomodulatrices, de l'infection à VIH, du syndrome inflammatoire de l'intestin, de certains cancers. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions 25 pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques comprennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaités, 30 parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci- 35 dessus, ou son sel, éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci- dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale, telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg II peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 31 30 REVENDICATIONS1. Composé répondant à la formule (I) RI R2 COOH dans laquelle n est un nombre entier compris entre 0 et 3, p est égal à 0 ou 1, D représente un atome d'oxygène ou une liaison, X représente un hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène ou un atome de soufre, R1, R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-6) alkyle ou R1, R2 peuvent former un groupe cycloalkyle, Y représente un groupe aryle, hétéroaryle, aryloxy, (C1-6) alkyle, (C3-10) cycloalkyle, 15 les dits groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-6) alkyle ou (C1-6) alcoxy, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base. 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que D représente 20 une liaison et p est égal à 1. 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que D représente un atome d'oxygène et p est égal à O. 25 4. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on déprotège la fonction ester d'un composé choisi parmi un composé de formule (V) H XyN R- 5. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des 10 revendications 1, 2 et 4, caractérisé en ce que l'obtention du composé de formule (V), se fait par réaction d'un composé de formule (Il) : X Rç yNH2 N-N (II) dans laquelle R représente un groupe -C(R1 R2)-Y et X, Y, R1, R2 sont tels que définis dans la revendication 1, 15 avec un composé de formule (III) ou un composé de formule (XXIII) : R 6. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des 20 revendications 1, 3 et 4, caractérisé en ce que l'obtention du composé de formule (XXIII), se fait par réaction d'un composé de formule (Il) : X R rNH2 N-N (II) dans laquelle R représente un groupe -C(R1 R2)-Y et X, Y, R1, R2 sont tels que définis dans la revendication 1, 25 avec un composé de formule (XXI) (XXI) dans laquelle R" représente un groupe protecteur. 7. Composés de formules (III), (V), (XXIII) et (XXI) : HO H X N Rùi ( NûN HO O (XXIII) (XXI) dans lesquelles R représente un groupe ûC(R1 R2)-Y et X, Y, R1, R2 sont tels que 10 définis dans la revendication 1 et R' représente un groupe protecteur. 8. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou un sel d'addition de ce composé à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable du composé de formule (I). 9. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 20 10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de l'obésité, de la dyslipidémie, des conditions d'altération de glucose à jeun, de l'acidose métabolique, de la cétose, de la stéatose hépatique, de la résistance à l'insuline, du 25 diabète de type 2 et des complications découlant de cette pathologie, de la lipotoxicité, de l'accumulation et de l'excès de triacylglycérides dans le tissu adipeux (WAT), du syndrome métabolique, des maladies coronariennes, de l'hypertension, des maladies de peau, de la maladie d'Alzheimer, des maladies immunomodulatrices, de l'infection à VIH, du syndrome inflammatoire de l'intestin, de certains cancers. 15