FR 2943546 A1 20101001 FR 0952061 A 20090331 EXCIPIENT PHARMACEUTIQUE FONCTIONNALISE AMELIORANT LA BIODISPONIBILITE DE SUBSTANCES ACTIVES PEU SOLUBLES, MICROGRANULES L'INCORPORANT L'invention a pour objet un excipient pharmaceutique fonctionnalisé destiné à améliorer la lyodisponibilité et la biodisponibilité de principes actifs peu solubles avec lesquels il est mis en oeuvre. Elle a également pour objet une forme pharmaceutique adaptée à une administration par voie orale, et plus particulièrement une composition pharmaceutique comprenant un principe actif peu soluble dans l'eau et ledit excipient fonctionnalisé. Le brevet EP598337 décrit une composition comprenant un principe actif peu ou pas soluble dans l'eau incorporé dans un polymère réticulé, un agent tensioactif et une huile, présentant une biodisponibilité améliorée. La demande de brevet W02007/055428 décrit une composition pharmaceutique à désintégration rapide dans la bouche. Les comprimés selon cette invention sont constitués de granules comprenant un agent désintégrant, à la fois, dans la masse du granule et à sa surface. Le principe actif se trouve soit dans la masse du granule soit dans une couche enrobant le granule soit dans les deux compartiments. La demande de brevet W02004/064810 décrit une composition pharmaceutique à désintégration rapide dans la bouche. Les granules selon cette invention sont enrobés d'un agent désintégrant. Le principe actif, généralement soluble dans l'eau, se trouve dans la masse du granule. La demande de brevet W02005/046647 décrit des comprimés faiblement dosés à réseau de polymères qui sont obtenus par compression directe, en présence d'un lubrifiant, d'excipients fonctionnalisés à la surface desquels a été déposé un principe actif, lesdits excipients fonctionnalisés étant constitués d'un support neutre recouvert d'une couche polymérique comprenant au moins un polymère pharmaceutiquement acceptable et permettant la libération modifiée de principes actifs en milieu aqueux. Malgré les nombreux développements réalisés pour obtenir des améliorations des profils de libération des substances actives, il existe toujours un réel besoin en des excipients utilisables dans des formulations pharmaceutiques qui permettent d'augmenter la lyodisponibilité et la biodisponibilité des principes actifs peu solubles. Les présents inventeurs ont trouvé de façon surprenante et inattendue que ceci pouvait être obtenu grâce à un excipient fonctionnalisé constitué d'un support neutre hydrosoluble recouvert d'une couche de croscarmellose dispersée dans un liant, caractérisé par le fait que le rapport entre le diamètre moyen du support neutre et le diamètre moyen des particules de croscarmello se est inférieur à 5, de préférence inférieur à 10. Dans la présente demande, on entend par "support neutre" ou "noyau neutre" ou encore plus simplement "neutre", des supports inertes sphériques ou quasi-sphériques habituellement utilisés dans l'industrie pharmaceutique comme support de base de principes actifs pour la constitution de microgranules par exemple. De tels supports neutres peuvent être ceux définis par la Pharmacopée Américaine (USP XVII, 1990) comme étant des microgranules neutres, c'est-à-dire comme des granules quasiment sphériques contenant entre 62,5 et 91,5% de saccharose, le reste étant essentiellement constitué d'amidon et présentant une distribution de la taille des particules telle que la variation par rapport à la fourchette indiquée (par exemple 425-500,500-600, 710- 850 ou 1000-1400 microns) soit faible et que donc le diamètre des microgranules neutres soit uniforme. De tels microgranules neutres, dont la taille est comprise entre 100 �m et 2000 �m sont commercialisés. On inclut également dans cette définition de tels supports qui présenteraient des quantités différentes en saccharose et amidon. Les supports neutres selon l'invention peuvent également être constitués de sucres, d'amidon, de cellulose, de dérivés de la cellulose (cellulose microcristalline), de dérivés des phosphates (phosphates de calcium), de dérivés des silicates (alumino-silicate de magnésium), de polyols (mannitol), isomalt ou de leurs mélanges. On préférera des supports neutres présentant une solubilité très importante. Selon un mode de réalisation particulier, le support neutre utilisé est soit un granule de sucre-amidon (Suglets NP Pharm ou NPTAB� NP Pharm) soit un granule de cellulose micro cristalline (Ethispheres� NP Pharm). Selon un autre mode de réalisation, le support neutre est un support mono-constituant, constitué de sucre, de mannitol ou d'isomalt. L'utilisation d'isomalt est particulièrement avantageuse du fait de sa solubilité importante et de son effet de fraicheur en bouche. Quelle que soit la nature des neutres, leur taille doit être suffisamment faible pour ne pas détériorer la palatabilité en bouche mais suffisamment importante pour pouvoir être enrobés sans difficulté par des techniques classiques. Ainsi, selon un mode de réalisation particulier, la taille des neutres qui est exprimée par leur diamètre moyen est compris entre 50 et 6001um, de préférence entre 80 et 5001um et plus préférentiellement encore entre 300 et 4001um ou entre 400 et 5001um. Le diamètre moyen des neutres est mesuré par tamisage analytique sur tamis ou encore par diffraction de la lumière laser. Par ailleurs, afin d'optimiser l'homogénéité de l'excipient fonctionnalisé conforme à l'invention, les neutres sont choisis de telle sorte qu'ils présentent une répartition granulométrique étroite, c'est-à-dire, que moins de 10% de l'échantillon présente un diamètre supérieur ou inférieur au diamètre moyen visé. L'agent désintégrant appliqué à la surface du support neutre est la carboxyméthylcellulose réticulée désignée dans le métier par le terme croscarmellose. Cet excipient fait partie des � superdésintégrants � avec la crospovidone et le SSG (carboxyméthylamidon sodique). La croscarmellose peut être calcique ou sodique. De préférence, on utilisera de la croscarmellose sodique. Sans vouloir être liés par aucune théorie, les inventeurs sont d'avis que, contrairement à d'autres désintégrants, la croscarmellose conserve toute son activité désintégrante même après avoir été humidifiée avec une solution aqueuse ou organique ou un mélange eau/ solvant organique. Afin de satisfaire le ratio souhaité entre le diamètre moyen des particules neutres et de celles de la croscarmellose, la croscarmellose peut être micronisée. L'excipient fonctionnalisé constitué d'un support neutre hydrosoluble recouvert d'une couche de croscarmellose est caractérisé par le fait que le rapport entre le diamètre moyen du support neutre et le diamètre moyen des particules de croscarmellose est inférieur à 5, de préférence inférieur à 10 La quantité de croscarmellose mise en oeuvre dans les excipients fonctionnalisés conformes à la présente invention est telle que le rapport massique entre la croscarmellose et le support neutre est inférieur à 1,5%, de préférence compris entre 0,5% et 1%. L'augmentation de la quantité de croscarmellose au-delà de 1% n'améliore pas sensiblement la lyodisponibilité et biodisponibilité de principes actifs mis en oeuvre sur ces excipients. Dans la présente invention, on entend par lyodisponibilité la libération et la dissolution du principe actif de sa forme galénique in vitro. La mesure in vitro de la lyodisponibilité permet d'extrapoler le comportement d'une forme galénique in vivo. Toute chose étant égale par ailleurs, la lyodisponibilité est représentative de la biodisponibilité. Le liant nécessaire à la fixation de la croscarmellose sur le support neutre est choisi parmi les agents liants pharmaceutiquement acceptables de nature hydrophile et notamment des dérivés de la cellulose tels que 1'HPMC, en particulier les grades Pharmacoat� 603 et Pharmacoat� 606, des dérivés de la polyvinylpyrrolidone, en particulier le grade PVP K 30 et également des dérivés du polyéthylène glycol, en particulier le polyéthylène glycol dont le poids moléculaire est compris entre 3000 et 7000, tels que le PEG4000 et le PEG6000 notamment, et leurs mélanges. Selon un mode de réalisation particulier, le liant mis en oeuvre est la polyvinylpyrrolidone de grade PVP K30. La nature et la quantité de liant mis en oeuvre sont bien entendu liées à la fois à la nature du support neutre, à sa taille et à la quantité de croscarmellose à fixer. L'ajout d'un agent tensio-actif peut également être envisagé afin d'augmenter la mouillabilité des microgranules lors de la libération du principe actif. L'agent tensioactif est sélectionné dans le groupe comprenant les sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, le sodium dodécyl sulfate, le sodium lauryl sulfate et le docusate de sodium étant préférés, les huiles polyoxyéthylénées, de préférence l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée, les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène, les esters de sorbitan polyoxyéthylénés, les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés, les polysorbates, le béhénate de glycérol, le chlorure de benzalkonium, le bromure d'acétyltriméthyl ammonium, l'alcool cétylique et leurs mélanges. La quantité d'agent tensioactif est de 0 à 2 % m/m, de préférence de 0,001 à 25 0,5 % m/m et plus préférentiellement encore de 0,0025 à 0,1% m/m de la masse sèche de l'excipient fonctionnalisé. Selon un mode de réalisation particulier, l'excipient fonctionnalisé comprend en outre un enrobage externe de protection. Cet enrobage permet notamment le stockage et la manipulation de l'excipient sans diminution de sa qualité, il assure notamment la 30 protection contre l'humidité. Selon un mode de réalisation particulier, ledit enrobage externe de protection est une couche de copovidone. La présente invention porte également sur le procédé de préparation de l'excipient fonctionnalisé décrit précédemment. Ce procédé consiste en une étape de montage de la couche de croscarmellose et de liant sur le support neutre suivie éventuellement d'une étape d'enrobage externe de protection. L'étape dite de montage de la couche comprenant la croscarmellose et le liant conformément à la présente invention permet d'obtenir des microgranules dont la teneur en agent désintégrant est à la fois précise et uniforme. Le procédé mis en oeuvre est un montage par poudrage. La présente invention porte également sur des microgranules de principe actif comprenant un excipient fonctionnalisé tel que décrit précédemment, sur lequel est déposé un principe actif peu soluble. Dans la suite du texte, ils sont désignés par "microgranules" ou "microgranules de l'invention". Dans la présente demande, on utilisera le terme principe actif peu soluble dans l'eau pour désigner un principe actif dont la solubilité dans l'eau est inférieure à 500 mg/L ou encore de préférence inférieure à 100 mg/L à la température ambiante. Des principes actifs peu solubles pouvant être utilisés dans les microgranules de l'invention sont choisis parmi les composés suivants : les immuno-suppresseurs agissant sur les immunophilines, en particulier un macrolide immunosuppresseur de la famille des � limus �, les agents non stéroidiens comme l'acide acétylsalicylique, l'ibuprofène, l'indométhacine, le diclofenac, le piroxicam, le meloxicam, le tenoxicam, le naproxène, le kétoprofène, le flurbiprofène, l'etodolac, l'oxyphenbutazone, la phénylbutazone, la nabumetone; les dérivés dihydro- pyridine ayant une activité cardiovasculaire, comme la nifédipine, la nitrendipine, la nimodipine, la nisoldipine, la félodipine, l'amlodipine, les agents agissants sur le système nerveux central comme la carbamazépine, l'imipramine, les antagoniste du récepteur H2 comme la famotidine, la cimétidine, la ranitidine, la nizatidine, l'oméprazole, les hypoglycémiants, tels que la glibenclamide, les statines, telles que l'atorvastatine, la fluvastatine, la lovastatine et la simvastatine. Selon un mode de réalisation particulier, le principe actif est appliqué sur l'excipient fonctionnalisé avec un liant. Le liant est pharmaceutiquement acceptable. Il peut être identique ou différent de celui de l'excipient fonctionnalisé. Ce liant est tel que ceux habituellement utilisés dans l'industrie pharmaceutique pour la fixation de principes actifs à la surface de supports neutres. Ainsi, la méthode de fixation de la couche active décrite dans le brevet EP 1 200 071 peut tout à fait être employée pour la fixation de la couche active dans le cadre de la présente invention. Le montage du principe actif sur l'excipient fonctionnalisé décrit précédemment peut être effectué selon des méthodes classiques, comme le montage à partir de solutions ou de suspensions, en turbine ou en lit d'air fluidisé, éventuellement en présence d'agents liants dans le solvant de pulvérisation. La quantité de liant sera adaptée en fonction de la nature et de la quantité de principe actif à monter. Le solvant utilisé pour le montage sera en général l'eau ou tout autre solvant 5 autorisé moyennant une étape de séchage appropriée. De façon préférée, la couche active des microgranules conformes à l'invention est appliquée par pulvérisation d'une dispersion de principe actif dans un solvant (appelée dispersion de montage). Avantageusement, cette dispersion contient également l'agent liant. 10 Selon un mode de réalisation particulier, la couche de principe actif peut également comprendre un agent tensioactif, à raison de 0 à 1%, de préférence de 0 à 0,5 % m/m, et, plus préférentiellement encore, de 0 à 0,01 % de la masse sèche du microgranule. L'agent tensioactif est de préférence sélectionné dans le groupe de produits suivants : les sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, le sodium dodécyl sulfate et 15 le docusate de sodium étant préférés, les huiles polyoxyéthylénées, de préférence l'huile de ricin hydrogénée po lyoxyéthylénée, les copolymères polyoxyéthylènepolyoxypropylène, les esters de sorbitan polyoxyéthylénés, les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés, les polysorbates, le béhénate de glycérol, le chlorure de benzalkonium, le bromure d'acétyltriméthyl ammonium, l'alcool cétylique et leurs mélanges. 20 Un lubrifiant peut également être présent dans la couche de principe actif, à raison de 0,1 à 1 % m/m, de préférence de 0,5 à 1 % m/m de la masse sèche de la couche de principe actif. L'agent lubrifiant est uniformément réparti dans la couche de principe actif. Il est choisi dans le groupe comprenant notamment le talc, la silice colloïdale anhydre, les 25 stéarates de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, les stéarylfumarates, de préférence de sodium, le monostéarate de glycérol et leurs mélanges. Selon un mode de réalisation particulier, les microgranules de l'invention peuvent en outre comprendre un enrobage externe. Ledit enrobage externe peut être un enrobage de masquage de goût et/ou 30 d'odeur, de coloration, de modification du profil de dissolution. L'invention porte également sur le procédé de préparation desdits microgranules. Les microgranules sont préparés par montage sur l'excipient fonctionnalisé selon les étapes suivantes : 1/ Préparation d'une dispersion de montage qui comprend dans un solvant au moins un liant et éventuellement un agent lubrifiant ; la préparation de montage peut se présenter, selon les cas, sous forme de suspension en milieux aqueux ou organiques, sous forme de solution, sous forme d'émulsion ou à l'état fondu. Dans une première variante du procédé de montage, le principe actif est incorporé à la dispersion de montage qui est pulvérisée à la surface des excipients fonctionnalisés. Selon une autre variante du procédé de montage, le principe actif est appliqué par poudrage sur les excipients fonctionnalisés préalablement mouillés avec la dispersion de montage. 2/ Séchage des microgranules. 3/ Eventuellement, application d'un pelliculage final ayant un rôle de libération modifiée, de masquage de goût et/ou d'odeur et/ou un rôle de coloration. Toutes les étapes du procédé conforme à l'invention peuvent être réalisées dans 15 une turbine à dragéification, une turbine perforée ou en lit d'air fluidisé. Ainsi, selon un mode de réalisation particulier, les microgranules précédemment décrits sont préparés à l'aide d'un procédé qui comprend les étapes suivantes : - l'introduction de supports neutres dans une turbine, 20 - la pulvérisation sur ces supports neutres d'une solution de mouillage contenant un liant puis poudrage de croscarmellose, ce par quoi on obtient un excipient fonctionnalisé, - éventuellement le pelliculage par de la copovidone de l'excipient fonctionnalisé obtenu à l'étape précédente, 25 - la pulvérisation d'au moins un principe actif peu soluble dans l'eau en solution ou suspension dans un solvant organique et/ou aqueux comprenant au moins un agent liant sur l'excipient fonctionnalisé éventuellement pelliculé obtenu à l'étape précédente, - éventuellement, un séchage. 30 Un pelliculage final ayant un rôle de libération modifiée de masquage de goût et/ou d'odeur ou de coloration peut être appliqué en couche finale. L'invention porte également sur l'utilisation des microgranules selon l'invention pour préparer des formes pharmaceutiques sous forme de sachets, sticks, gélules, comprimés. Les comprimés sont obtenus par compression directe desdits microgranules éventuellement en présence d'un lubrifiant et/ou d'un liant. Les microgranules sont mélangés avec une quantité de lubrifiant inférieure à 1%, par exemple le talc, le stéarate de magnésium ou leur mélange. Un agent liant tel que ceux habituellement utilisés dans l'industrie pharmaceutique est optionnellement mélangé aux microgranules à raison de 0 à 5 % m/m de la masse sèche du comprimé. Les comprimés selon l'invention peuvent être pelliculés, soit pour améliorer leur aspect, soit pour masquer la couleur, soit pour protéger le principe actif de la lumière, de l'humidité ou de l'oxygène de l'air, ou encore, ils peuvent également être enrobés d'un film gastrorésistant ou destiné à la libération modifiée du principe actif. L'invention a également pour objet une méthode pour augmenter la lyodisponibilité ou biodisponibilité d'un principe actif peu soluble dans l'eau, caractérisée par le fait que le principe actif est disposé sur la surface d'un excipient fonctionnalisé selon l'invention. L'invention permet ainsi une amélioration de la lyodisponibilité d'au moins 25%, de préférence d'au moins 30% et plus préférentiellement encore d'au moins 50%. Le pourcentage d'augmentation de la lyodisponibilité est déterminé de la façon suivante : on prend un échantillon de microgranules de l'invention. A titre de comparaison on prépare un échantillon de microgranules constitués de supports neutres mis en oeuvre dans les microgranules de l'invention sur lesquels on dépose le même principe actif. Pour chaque échantillon on mesure la dissolution du principe actif selon la pharmacopée européenne. On mesure le temps t correspondant à 100% de dissolution de principe actif à partir des microgranules de l'invention et on détermine le pourcentage Q de dissolution des microgranules de comparaison à ce temps t. On calcule alors le pourcentage d'augmentation de la lyodisponibilité qui correspond au rapport suivant : (100- Q)x100. EXEMPLES La présente invention est illustrée de façon non limitative par les exemples suivants. Exemple 1 : Préparation des excipients fonctionnalisés Les noyaux neutres utilisés sont des sphères de sucre commercialisés sous la marque Suglets par la Société NP PHARM. La taille de ces supports est de 400 à 500 �m. L'enrobage a été réalisé avec la croscarmellose sodique présentant une granulométrie moyenne inférieure à 75 �m, avec une solution de mouillage contenant le liant polyvinylpyrrolidone (PVP K30). Une solution de mouillage de 12 % (m/m) de polyvinylpyrrolidone (PVP K30) dans un mélange 30% (m/m) éthanol 96° et 70% (m/m) eau déminéralisée a été appliquée sur les neutres. La composition des excipients fonctionnalisés est donnée dans le tableau 1 ci-après. Tableau 1 : Composition des excipients fonctionnalisés Quantité (grammes) Composition centésimale en matière sèche (%) Neutres non enrobés 1400 97,54 Polyvinylpyrrolidone PVP 12 0,83 K 30 Croscarmellose sodique 23,3 1,60 Total en masse sèche 1435,3 10015 Exemple 2 : Préparation des microgranules de Glibenclamide Le principe actif utilisé est le Glibenclamide (USV LIMITED), qui présente une solubilité dans l'eau inférieure à 20�g/L. La polyvinylpyrrolidone (PVP K 30, BASF) (10,5 % m/m) est solubilisée dans de l'éthanol 96% puis le Glibenclamide (10,5 % m/m) est ajouté à cette solution alcoolique, constituant la solution de montage. La composition de la dispersion de montage et les quantités de matières mises en oeuvre pour l'étape de montage sont données dans le tableau 2 ci-après : Tableau 2 : Composition des microgranules Quantité (grammes) Composition centésimale en matière sèche (%) Excipients fonctionnalisés 1000 93,46 obtenus à l'étape a) PVP K 30 35 3,27 Glibenclamide 35 3,27 Ethanol 96% 333,4 N/A Total en masse sèche 1070 100 N/A : non applicable Les excipients fonctionnalisés, obtenus à l'étape a) sont introduits dans un lit fluidisé (OHLMANN) équipé d'un Würster. La dispersion de montage est pulvérisée en bottom spray avec une buse de diamètre 1,2 mm sur lesdits excipients fonctionnalisés obtenus à l'exemple 1. Un tamisage avec des grilles de mailles 315 �m et 900 �m est réalisé après le montage afin d'éliminer respectivement les poudres fines et les éventuels agglomérats et les doublons. Exemple 3 : Compression sur machine alternative des microgranules neutres montés Les microgranules obtenus à l'étape b) sont mélangés avec un mélange de talc et stéarate de magnésium au Turbulâ type C (48 rpm) pendant une minute puis soumis à une étape de compression au moyen d'une presse à comprimer alternative Frogerais OA dotée d'une chaine d'extensométrie PECAMEC J2P. Les forces de compression appliquées varient de 20 à 40 kN. Les compositions qualitative et quantitative des comprimés de Glibenclamide sont récapitulées dans le tableau 3 suivant. Tableau 3 : Composition des comprimés selon l'invention Quantité (mg) Composition centésimale en matière sèche (%) Neutres 392,5 93 PVP K 30 17,9 4,1 Glibenclamide 15,7 3,6 croscarmellose sodique 6,1 1,4 stéarate de magnésium 1,3 0,3 talc 2,6 0,6 Total en masse sèche 436,1 100 Exemple 4 : Dosage et dissolution des comprimés 10 Les essais de libération in vitro du principe actif sont réalisés dans un appareil de dissolution avec paniers en inox (Pharmacopée Européenne, Sotax AT7 SMART,). L'analyse se fait avec un spectrophotomètre UV / visible à une longueur d'onde de 215 nm (Unikon XL, Bio-tek Instruments). Les échantillons sont soumis à une agitation constante (75 rpm) dans des vases 15 contenant chacun 900 mL de milieu de dissolution (tampon phosphate à pH 7,4), et la température est maintenue constante à 37°C (+/-0,5°C). La vitesse de rotation des pales est fixée à 75 tours/min. Des prélèvements sont réalisés en continu sur 2h dans chacun des 6 vases de l'appareil. 20 A titre de comparaison, on mesure également la dissolution de : - comprimés de Daonil� : "Référence" : Daonil� SANOFI AVENTIS, comprimé de masse moyenne 159,73 mg (écart type 0,97%) contenant 5 mg de glibenclamide et comme excipients du lactose monohydraté, de l'amidon de maïs, de5 l'amidon de maïs prégélatinisé, du talc, de la silice colloïdale anhydre, du stéarate de magnésium ; et - de comprimés obtenus en remplaçant les microgranules de l'exemple 2 par des microgranules comprenant un coeur neutre sur lequel est diposée la matière active dans les proportions de l'exemple 2. Ces comprimés sont désignés par "Neutre". On obtient les dissolutions suivantes : Tableau 4 : Dissolution des comprimés de glibenclamide Formulation Référence Neutre Neutre+ désintégrant T30% (minutes) 22 62 12 T50% (minutes) 82 120 30 T80% (minutes) ND ND 62 Ti00% (minutes) ND ND 100 ND : non déterminable On observe des cinétiques de dissolution nettement améliorées pour la formulation selon l'invention par rapport aux comprimés commercialisés. Le T50% (temps de dissolution de la moitié de la quantité de principe actif) est de 30 minutes pour les comprimés selon l'invention alors que pour les comprimés de référence le T50% est de 82 minutes. Plus encore, la courbe de dissolution s'éloigne de celle de référence et une libération de 80% de la glibenclamide est atteinte pour 62 minutes. Les comprimés contenant la glibenclamide montée sur des neutres sans désintégrant ont un T50% plus long, supérieur à celui des comprimés de référence. Ceci 20 démontre l'importance de la présence du désintégrant sur les neutres. Pour les comprimés de l'invention, 100 % du glibenclamide sont libérés au temps t = 100 minutes. A t = 100 minutes, pour les "Neutre", 40 % du glibenclamide sont libérés. Le pourcentage d'amélioration de la lyodisponibilité entre les comprimés selon 25 l'invention et le "Neutre" est de : (100-40) x100= 60 %. REVENDICATIONS1. Excipient fonctionnalisé constitué d'un support neutre hydrosoluble recouvert d'une couche de croscarmellose, caractérisé par le fait que le rapport entre le diamètre moyen du support neutre et le diamètre moyen des particules de croscarmellose est inférieur à 5, de préférence inférieur à 10. 2. Excipient fonctionnalisé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le support neutre est choisi dans le groupe comprenant les granules de sucre-amidon, les granules de cellulose microcristalline, de sucre, de mannitol ou d'isomalt. 3. Excipient fonctionnalisé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que le diamètre moyen du support neutre est compris entre 50 et 600 �m, de préférence entre 80 et 500 �m et plus préférentiellement encore entre 300 et 400 �m ou entre 400 et 500 �m. 4. Excipient fonctionnalisé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que la répartition granulométrique des supports neutres est telle que moins de 10% de l'échantillon présente un diamètre supérieur ou inférieur au diamètre moyen visé. 5. Excipient fonctionnalisé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait que la croscarmellose est micronisée. 6. Excipient fonctionnalisé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé par le fait que le liant est choisi dans le groupe comprenant choisi parmi les agents liants pharmaceutiquement acceptables de nature hydrophile et notamment des dérivés de la cellulose tels que 1'HPMC, en particulier les grades Pharmacoat� 603 et Pharmacoat� 606, des dérivés de la polyvinylpyrrolidone, en particulier le grade PVP K 30 et également des dérivés du polyéthylène glycol, en particulier le polyéthylène glycol dont le poids moléculaire est compris entre 3000 et 7000, tels que le PEG4000 et le PEG6000 notamment, et leurs mélanges. 7. Excipient fonctionnalisé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé par le fait que le rapport massique entre la croscarmellose et le coeur neutre est 30 inférieur à 1,5%, de préférence compris entre 0,5% et 1%. 8. Excipient fonctionnalisé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé par le fait qu'il comporte un enrobage externe de protection. 9. Excipient fonctionnalisé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que ledit enrobage externe de protection est une couche de copovidone. 10. Microgranule de principe actif comprenant un excipient fonctionnalisé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, sur lequel est déposé un principe actif présentant une solubilité inférieure à 500 mg/L ou de préférence inférieure à 100 mg/L à la température ambianteC. 11. Microgranule selon l'une quelconque des revendications 9 à 10, caractérisé par le fait que le principe actif est dispersé dans un liant. 12. Microgranule selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisé par le fait qu'il comprend une couche externe de protection. 13. Utilisation de microgranules selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, pour préparer des formes pharmaceutiques sous forme de sachets, sticks, gélules, comprimés. 14. Méthode pour augmenter la lyodisponibilité d'un principe actif de faible solubilité caractérisée par le fait que le principe actif est disposé sur la surface d'un excipient fonctionnalisé tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 9.