FR 2945289 A1 20101112 FR 0902248 A 20090511 DERIVES DE 2-CYCLOAMINO-5-(PYRIDIN-4-YL)IMIDAZO[2,1- b][1,3,4]THIADIAZOLE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE. La présente invention se rapporte à des dérivés de 2-cycloamino-5-(pyridin-4-yl)imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole, à leur préparation et à leur application en thérapeutique, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant la caséine kinase 1 epsilon et/ou la caséine kinase 1 delta. 10 La présente invention a pour objet les composés répondant à la formule générale (I) A / \ L\ ,N B dans laquelle 15 - R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3 alkyle, -NR,R6, ou C1_3 alkyloxy ; - R6 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes C1_6 alkyle ; C1_6 20 alkyloxy ; - A représente un groupe C1_,-alkylène éventuellement substitué par un ou deux groupes Ra ; - B représente un groupe C1_,-alkylène éventuellement substitué par un groupe Rb ; 25 - L représente soit un atome d'azote éventuellement substitué par un groupe Rd ou Rd, soit un atome de carbone substitué par un groupe Re1 et un groupe Rd ou deux groupes Re2 ; les atomes de carbone de A et de B étant éventuellement substitués par un ou 30 plusieurs groupes Rf identiques ou différents l'un de l'autre ; Ra, Rb et Rd sont définis tels que : deux groupes Ra peuvent former ensemble un groupe C1_6-alkylène ; Ra et Rb peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1_6-alkylène; Ra et R, peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1.6-alkylène ; Rb et Rd peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1_6-alkylène ; Rd représente un groupe choisi parmi l'atome d'hydrogène et les groupes C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyl-C1_6-alkyle, C1_6-alkylthio-C-1.6-alkyle, C1_ 6-alkyloxy-C1_6-alkyle, C1_6-fluoroalkyle, hydroxy-C1_6-alkyle ; Re1 représente un groupe ûNR3R4 ou une monoamine cyclique comportant éventuellement un atome d'oxygène, la monoamine cyclique étant éventuellement substituée par un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome de fluor et les groupes C1_6-alkyle, C1_6-alkyloxy, hydroxyle ; Deux Reg forment avec l'atome de carbone qui les porte une monoamine cyclique comportant éventuellement un atome d'oxygène, cette monoamine cyclique étant éventuellement substituée par un ou plusieurs groupes Rf identiques ou différents l'un de l'autre ; Rf représente un groupe C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyle-C1.6-alkyle, C1_6-alkyloxy-C1_6-alkyle, hydroxy-C1_6-alkyle, C1_6-fluoroalkyle ; R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un 25 groupe C1.4 alkyle, C3.7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyle-C1.6-alkyle ; R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3 alkyle ; 30 Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. 35 Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, 15 20 mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Dans le cadre de l'invention, on entend par : Ct_Z où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 6, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple C1_6 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 6 atomes de carbone ; alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié; par exemple un groupe C1.6-alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, par exemple un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle, hexyle ; - alkylène, un groupe alkyle divalent saturé, linéaire ou ramifié, par exemple un groupe C1_6-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, par exemple un méthylène, éthylène, 1-méthyléthylène, propylène ; - cycloalkyle, un groupe alkyle cyclique, par exemple un groupe C3.,-cycloalkyle représente un groupe carboné cyclique de 3 à 7 atomes de carbone, par exemple un cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle ; hydroxyle, un groupe -OH ; - monoamine cyclique, une chaîne carbonée cyclique saturée comportant 1 atome d'azote ; - hydroxyalkyle, un groupe alkyle dont un atome d'hydrogène a été substitué par un groupe hydroxyle ; - alkyloxy, un groupe ûO-alkyle ; - alkylthio, un groupe ûS-alkyle ; - fluoroalkyle, un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; - fluoroalkyloxy, un groupe alkyloxy dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène 30 ont été substitués par un atome de fluor ; - un atome d'halogène, un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ; aryle, un groupe aromatique mono- ou bicyclique comprenant entre 6 et 10 atomes de carbones. A titre d'exemple de groupe aryle, on peut citer les groupes phényle ou naphtyle. 35 A titre d'exemples non limitatifs d'amines ou diamines cycliques formées par N, A, L et B, on peut notamment citer l'aziridine, l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, -4- l'azépine, la morpholine, la thiomorpholine, I'homopipéridine, la décahydroquinoline, la décahydro-isoquinoline, l'azabicyclo-heptane, l'azabicyclo-octane, l'azabicyclo-nonane, l'aza-oxo-bicyclo-heptane, l'aza-thia-bicyclo-heptane, l'azaoxo-bicyclo-octane, l'aza-thia-bicyclo-octane ; la pipérazine, l'homopipérazine, le diaza-cyclo-octane, le diaza-cyclo-nonane, le diaza-cyclo-décane, le diaza-cycloundécane, l'octahydro-pyrrolo-pyrazine, l'octahydro-pyrrolo-diazepine, l'octahydropyrrolo-pyrrole, l'octahydro-pyrrolo-pyridine, le décahydro-naphthyridine, le diazabicyclo-heptane, le diaza-bicyclo-octane, le diaza-bicyclo-nonane, le diaza-spiroheptane, le diaza-spiro-octane, le diaza-spiro-nonane, le diaza-spiro-décane, le diaza-spiro-undécane, l'oxa-diaza-spiro-undécane. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : - R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, méthyl-amino, 15 méthoxy ; les autres substituants étant tels que définis précédemment. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un deuxième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : 20 - R6 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène ; les autres substituants étant tels que définis précédemment. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un troisième 25 groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : - R6 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes de fluor ; les autres substituants étant tels que définis précédemment. 30 Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un quatrième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : - l'amine cyclique formée par ûN-A-L-B- représente un groupe choisi parmi les groupes pipérazinyle, hexahydropyrrolo-pyrrolyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes C1_6-alkyle ; 35 les autres substituants étant tels que définis précédemment. 2945289 -5- Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un cinquième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : - l'amine cyclique formée par ûN-A-L-B- représente un groupe choisi parmi les groupes pipérazinyle, (3R)-3-méthyl-pipérazinyle, 4-isopropyl-pipérazinyle, (cis)-5 hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1I-f)yle ; les autres substituants étant tels que définis précédemment. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un sixième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : 10 - l'amine cyclique formée par ûN-A-L-B- représente un groupe diazaspiro-undécyle ; les autres substituants étant tels que définis précédemment. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un septième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : - l'amine cyclique formée par ûN-A-L-B- représente un groupe choisi parmi les groupes 2,9-diaza-spiro[5.5]undéc-9-yle, 3,9-diaza-spiro[5.5]undéc-9-yle ; les autres substituants étant tels que définis précédemment. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un huitième 20 groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : - l'amine cyclique formée par ûN-A-L-B- représente un groupe pipéridinyle substitué par un groupe pyrrolidinyle ; les autres substituants étant tels que définis précédemment. 25 Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un neuvième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : - l'amine cyclique formée par ûN-A-L-B- représente un groupe 4-pyrrolidin-1-ylpipéridinyle ; les autres substituants étant tels que définis précédemment. 30 Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un dixième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : - R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle, -NR,RB, C1_3 alkyloxy ; 35 - R6 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène ; 2945289 -6- - l'amine cyclique formée par ûN-A-L-B- représente soit groupe choisi parmi les groupes pipérazinyle, hexahydropyrrolo-pyrrolyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes C1_6-alkyle, ; soit un groupe diazaspiro-undécyle ; ou un groupe pipéridinyle, éventuellement substitué par un 5 groupe pyrrolidinyle ; - R, et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3 alkyle ; à I 'état de base ou de sel d'addition à un acide. 10 Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un onzième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : - R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, méthyl-amino, méthoxy ; - R6 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs 15 substituants choisis parmi les atomes de fluor ; - l'amine cyclique formée par ûN-A-L-B- représente un groupe choisi parmi les groupes pipérazinyle, (3R)-3-méthyl-pipérazinyle, 4-isopropyl-pipérazinyle, (cis)-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)yle ; 2,9-diaza-spiro[5.5]undéc-9-yle, 3,9-diazaspiro[5.5]undéc-9-yle ; 4-pyrrolidin-1-yl-pipéridinyle ; à 1 état de base ou de sel d'addition à un acide. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants : 6-(4-Fluoro-phényl)-2-pipérazin-1-yl-5-(pyridin-4-yl)imidazo[2,1-b][1,3,4] thiadiazole ; 6-(4-Fluoro-phényl)-2-((3R)-3-méthyl-pipérazin-1-yl)-5-(pyridin-4-yl) imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole ; 6-(4-Fluoro-phényl)-2-((3R)-3-méthyl-pipérazin-1-yl)-5- (2-méthyl-pyridin-4-yl)-imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole ; {4-[6-(4-Fluoro-phényl)-2-((3R)-3-méthyl-pipérazin-1-yl)-imidazo[2,1- b][1,3,4]thiadiazol-5-yl]-pyridin-2-yl}-méthyl-amine ; 6-(4-Fluoro-phényl)-5-(2-méthoxy-pyridin-4-yl)-2-((R) -3-méthyl-pipérazin-1-yl)-imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole ; 6-(4-Fluoro-phényl)-2-(4-isopropyl-pipérazin-1-yl)-5-(pyridin-4-yl)imidazo [2,1- b][1,3,4]thiadiazole ; 6-(4-Fluoro-phényl)-2-(4-isopropyl-pipérazin-1-yl)-5- (2-méthyl-pyridin-4-yl)-imidazo[2,1-b}[1,3,4]thiadiazole ; -7- {4-[6-(4-Fluoro-phényl)-2-(4-isopropyl-pipérazin-1-yl)-imidazo[2,1-b][1,3, 4]thiadiazol-5-yl]-pyridin-2-yl}-méthyl-amine ; 6-(4-Fluoro-phényl)-2-(4-isopropyl-pipérazin-1-yl)-5- (2-méthoxy-pyridin-4-yl)-imidazo[2, 1-b][1,3,4]thiadiazole ; 3-[6-(4-Fluoro-phényl)-5-(pyridin-4-yl)imidazo[2,1-b][1,3,4] thiadiazol-2-yl]-3,9-diazaspiro[5.5]undécane et son chlorhydrate ; 9-[6-(4-Fluoro-phényl)-5-(pyridin-4-yl)imidazo[2,1-b][1,3,4] thiadiazol-2-yl]-2,9-diazaspiro[5.5]undécane ; 9-[6-(4-Fluoro-phényl)-5-(2-méthyl-pyridin-4-yl)-imidazo[2,1-b][1,3,4] thiadiazol-2-yl]- 2,9-diaza-spiro[5.5]undécane ; {4-[2-(2,9-Diaza-spiro[5.5]undéc-9-yl)-6-(4-fuoro-phényl)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]thiadiazol-5-yl]-pyridin-2-yl}-méthyl-amine ; 9-[6-(4-Fluoro-phényl)-5-(2-méthoxy-pyridin-4-yl)-imidazo[2,1-b][1,3,4] thiadiazol-2-yl]-2,9-diaza-spiro[5.5]undécane ; 6-(4-Fluoro-phényl)-2-[(cis)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-5- (pyridin-4-yl)imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole ; 6-(4-Fluoro-phényl)-2-[(cis)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-5- (2-méthyl-pyridin-4-yl)-imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole ; {4-[6-(4-Fluoro-phényl)-2-[(cis)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl] -imidazo[2,1- b][1,3,4]thiadiazol-5-yl]-pyridin-2-yl}-méthyl-amine ; 6-(4-Fluoro-phényl)-2-[(cis)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-5- (2-méthoxypyridin-4-yl)-imidazo[2,1-b][1, 3,4]thiadiazole 6-(4-Fluoro-phényl)-5-(pyridin-4-yl)-2-(4-pyrrolidin-1-yl-pipéridin-1-yl) -imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole ; 6-(4-Fluoro-phényl)-5-(2-méthyl-pyridin-4-yl)-2- (4-pyrrolidin-1-yl-pipéridin-1-yl)-imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole ; {4-[6-(4-Fluoro-phényl)-2-(4-pyrrolidin-1-yl-pipéridin-1-yl)-im idazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazol-5-yl]-pyridin-2-yl}-méthyl-amine ; 6-(4-Fluoro-phényl)-5-(2-méthoxy-pyridin-4-yl)-2- (4-pyrrolidin-1-yl-pipéridin-1-yl)- imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole ; L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de l'invention de formule (I). Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé général décrit dans le schéma 1 ci-après. -8 SCHEMA 1 A SNH2 L\,N B N R6 (IV) O, R6 A L\ ,N B R6 X (IVa) (V) H AùN LùB (Va) A L\B/N R6 LNB,N Y (I) De manière générale et comme illustré dans le Schéma 1, les dérivés de 2-cycloamino-5-(pyridin-4-yl)imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole de formule générale (I) dans laquelle, A, L, B, R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus peuvent être préparés par couplage métallocatalysé entre un dérivé de 5-halogéno-imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole de formule générale (II), dans laquelle A, L, B et R6 sont tels que définis ci-dessus et X5 représente un halogène tel que le brome ou l'iode, plus -9- particulièrement l'iode et un dérivé de pyridine de formule générale (Ila) dans laquelle R5 est tel que défini ci-dessus et M représente un groupe trialkylstannyle, le plus fréquemment un groupement tributylstannyle ou un groupe dihydroxyboryle ou dialkyloxyboryle, le plus fréquemment un groupe 4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,3,2- dioxaborolan-2-yle selon les conditions de Stille ou de Suzuki. Les couplages selon la méthode de Stille sont par exemple réalisés par chauffage en présence d'un catalyseur tel que le tétrakis(triphénylphosphine)palladium, l'iodure de cuivre, dans un solvant tel que le N,N-diméthylacétamide. Les couplages selon la méthode de Suzuki sont par exemple réalisés par chauffage en présence d'un catalyseur tel que le 1,1'-bis (diphénylphosphino)ferrocènedichloropalladium, d'une base minérale telle que le carbonate de césium, dans un mélange de solvant tels que le dioxane ou le tétrahydrofurane et l'eau. Les dérivés de 5-halogénoimidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole de formule générale (Il) sont obtenu par bromation ou iodation régiosélective d'un dérivé d'imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole de formule générale (III), dans laquelle dans laquelle A, L, B et R6 sont tels que définis ci-dessus. Cette réaction peut être réalisée au moyen de N-bromo- ou iodosuccinimide ou de monochlorure d'iode, dans un solvant polaire tel que l'acétonitrile, le tétrahydrofurane, le méthanol ou le chloroforme. Les dérivés d'imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole de formule générale (III) tels que définis ci-dessus peuvent être préparés par condensation entre un dérivé de [1,3,4]thiadiazol-2-ylamine de formule générale (IV) dans laquelle A, L et B sont tels que définis précédemment et un dérivé de 2-halogénoéthanone de formule générale (IVa) dans laquelle R6 est tel que défini précédemment et X représente un groupe partant tel que le brome, le chlore ou l'iode. Cette réaction peut être effectuée par chauffage des réactifs dans un solvant polaire tel que l'éthanol. Alternativement, les dérivés d'imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole de formule générale (III) dans laquelle A, L, B et R6 sont tels que définis ci-dessus peuvent être préparés à partir d'un dérivé de 2-halogénoimidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole de formule générale (V), dans laquelle R6 est tel que défini ci-dessus et X2 représente un halogène, plus particulièrement le brome, par traitement au moyen d'une diamine de formule générale (Va) dans laquelle A, L et B sont tels que définis précédemment. 2945289 - 10- Cette réaction peut être effectuée selon les conditions de la réaction de couplage métallo-catalysé de Buchwald-Hartwig. Les couplages selon la méthode de Buchwald-Hartwig sont par exemple réalisés par chauffage des réactifs en présence d'un catalyseur tel que l'acétate de 5 palladium, d'un ligand tel que le 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène, d'une base telle que le carbonate de césium, dans un solvant tel que le dioxane. Les dérivés d'imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole de formule générale (V) sont connus (Journal of Heterocyclic Chemistry (2008), 45(1), 299-302 ; Chemistry of 10 Heterocyclic Compounds (New York, NY, United States) (2007), 43(4), 499-504), ou peuvent être préparés par analogie selon des méthodes connues de l'Homme du métier Les dérivés d'imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole de formule générale (IV) sont décrits 15 notamment dans les documents W02006/040569 ; Farmaco, Edizione Scientifica (1986), 41(10), 737-46 ; Tetrahedron Letters (2008), 49(36), 5241-5243 ; W01999/47507, ou peuvent être préparés par analogie avec des méthodes connues de l'Homme du métier. 20 Dans certains cas, les dérivés de formule générale (I) pour lequels l'amine formée par N, L, A et B comporte une seconde amine secondaire ou tertiaire peuvent être préparés respectivement à partir de l'amine primaire ou secondaire correspondante par alkylation ou amino-réduction selon des méthodes usuelles connues de l'Homme du métier 25 Dans ce qui précède, on entend par groupe partant un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut, par exemple, être ainsi remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution. De tels groupes 30 partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un groupe mésyle, tosyle, triflate, acétyle, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leurs préparations sont données dans � Advances in Organic Chemistry �, J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, p. 310-316. 35 Groupes protecteurs Pour les composés de formule générale (I), (II), (II), (IV) et (Va) telles que définies ci-dessus et comportant une fonction amine primaire ou secondaire, cette fonction -11- peut éventuellement être protégée lors de la synthèse par un groupe protecteur, par exemple un benzyle ou un t-butyloxycarbonyle. Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer l'invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau 1, ci-après, qui illustrent les structures chimiques et les propriétés physiques respectivement de quelques composés selon l'invention. Exemple 1 (composé n° 1) : 6-(4-Fluorophényl)-2-pipérazin-1-yl-5-(pyridin-4-yl)imidazo[2,1-b][1,3,4] thiadiazole N 1.1. 4-(5-Amino-f1,3,41thiadiazol-2-yl)-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (CAS 37566-39-5) SNH2 H d- \ / N 3 0 N' H3C Le mélange de 1,00 g (5,55 mmoles) de 5-bromo-[1,3,4]thiadiazol-2-ylamine, de 1,24 g (6,67 mmoles) de 4-(tert-butyloxycarbonyl)pipérazine (CAS 57260-71-6) et de 1,45 g ( 8,33 mmoles) d'hydrogenocarbonate de potassium dans 10 ml de diméthylformamide est chauffé à 140°C pendant 5 heures. Après refroidissement, le mélange est versé dans 100 ml d'eau et le produit est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La solution est ensuite séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite. L'huile brune obtenue est ensuite chromatographiée sur colonne de 50 g de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5), pour conduire à 0,9 g de 4-(5-amino-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)- pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle sous forme de poudre blanche après trituration dans l'éther di-isopropylique, filtration et séchage. RMN 'H (CDCI3) 8 : 4,8 (signal large) ; 3,50 (m, 4H) ; 3,30 (m, 4H) ; 1,45 (s, 9H) ppm. O 2945289 -12- 1.2. 4-f 6-(4-Fluorophényl)-imidazof 2,1-b1[1,3,41thiadiazol-2-vll-pipérazine-1-carboxvlate de tert-butyle O. / \ ~SN H C \ N / N \ H 3 -> O H3C 5 Le mélange de 5,59 g (19,6 mmoles) de 4-(5-amino-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle et de 5,53 g (25,5 mmoles) de 2-bromo-1-(4-fluorophényl)éthanone (CAS 403-29-2) dans 75 ml d'éthanol est chauffé à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, le solvant est éliminé sous pression réduite et le produit est partagé entre du chloroforme et une solution saturée 10 aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séparée, lavée avec de l'eau, séchée et le solvant évaporé sous pression réduite, pour conduire à 9,5 g de bromure de 2-amino-5-(4-tert-butoxycarbonyl-pipérazin-1-yl)-3-[2-(4-fluorophényl) -2-oxo-éthyl]-[1,3,4]thiadiazol-3-ium brut qui sont dissous dans 200 ml d'éthanol. La solution est chauffée à 120°C dans un tube scellé pendant 4 heures 15 puis refroidie. Le solide jaunâtre formé est séparé par filtration puis purifié par chromatographie sur colonne de 50 g de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (98/2/0,2) pour donner 2,7 g de 4-[6-(4-fluorophényl)-imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazol-2-yl] -pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle sous forme de poudre blanche après trituration dans l'éther di- 20 isopropylique, filtration et séchage. RMN'H (DMSOd6) â : 8,30 (s, 1H) ; 7,80 (dd, 2H) ; 7,20 (pseudo t, 1H) ; 3,5 (m, 8H) ; 1,40 (s, 9H) ppm. 25 1.3. 4-f6-(4-Fluorophénvl)-5-iodo-imidazof2,1-b1[1,3, 41thiadiazol-2-vll-pipérazine-lcarboxylate de tert-butyle S H HdC \ /N RMN 1H (DMSOd6) 6 : 7,90 (dd, 2H) ; 7,25 (pseudo t, 1H) ; 3,45 (m, 8H) ; 1,40 (s, 9H) ppm. 10 1.4. 4-f6-(4-Fluorophényl)-5-(pyridin-4-yl)imidazof2,1-blf 1,3,41thiadiazol-2-yllpipérazine-1- carboxylate de tert-butyle O SN H HC /N 3 ~ O H3C N Au mélange de 0,700 g (1,32 mmole) de 4-[6-(4-fluorophényl)-5-iodo-imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazol-2-yl] -pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle, de 0,230 g (1,59 15 mmole) d'acide (4-pyridinyl)boronique (CAS 1692-15-5) et de 0,280 g (2,64 mmoles) de bicarbonate de sodium dans 30 ml de N-méthylpyrrolidinone sous argon, on ajoute 0,153 g (0,13 mmole) de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) (CAS 14221-01-3). La réaction est chauffée à 150°C pendant 5 minutes. Après refroidissement, le solvant est évaporé sous pression réduite et le mélange est 20 partagé entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite. Après recristallisation du solide dans l'alcool isopropylique, filtration et séchage, on isole 0,52 g 4-[6-(4-fluorophényl)-5-(pyridin-4-yl)imidazo[2,1-b][1,3,4] thiadiazol-2-yl]-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle sous forme de poudre jaune. 25 RMN 1H (CDCI3) S : 8,50 (d, 2H) ; 7,50 (m, 4H) ; 7,00 (pseudo t, 2H); 3,55 (m, 4H) ; 3,40 (m, 4H) ; 1,30 (s, 9H) ppm. 1.5. 6-(4-Fluorophényl)-2-(pipérazin-1-yl)-5-(pyridin-4-yl)imidazof2,1-30 b][1,3,4lthiadiazole - 14 - N A une solution de 0,650 g (1,35 mmole) de 4-[6-(4-fluorophényl)-5-(pyridin-4-yl)imidazo[2,1-b][1,3,4] thiadiazol-2-yl]-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle dans 15 ml de dichlorométhane, on additionne goutte à goutte à 0°C, 13,5 ml d'acide trifluoroacétique. Le mélange est versé dans de l'eau et le tout est basifié par addition d'ammoniaque. Le produit est alors extrait avec du dichlorométhane, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié sur de colonne de 25 g de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (95/5/0,5) pour donner 0,225 g de 6-(4-fluorophényl)-2-(pipérazin-1-yl)-5-(pyridin-4-yl)imidazo[2,1-b][1,3, 4]thiadiazole sous forme d'une poudre blanche après trituration dans l'éther di-éthylique, filtration et séchage. PF : 233-235°C RMN 1H (CDCI3) S : 8,60 (d, 2H) ; 7,55 (d, 1H) ; 7,05 (pseudo t, 2H) ; 3,55 (m, 4H) ; 3,05 (m, 4 H) ppm. Exemple 2 (composé n° 6) : 6-(4-fluorophényl)-2-(4-isopropylpipérazin-1-yl)-5-(pyridin-4-yl)imidazo [2,1-b][1,3,4]thiadiazole H3C \ / \ S~ N N N I \ H3C / N- 2.1. 2-Bromo-6-(4-fluorophényl)imidazo(2,1-blf 1,3,4jthiadiazole (CAS 1094275-22- Br A une solution de 14,0 g (78 mmoles) de 5-bromo-1,3,4-thiadiazol-2-amine (CAS 37566-39-5) dans 300 ml de butanol, on ajoute par petites portions 22,0 g (101 mmoles) de 2-bromo-1-(4-fluorophényl)-éthanone (CAS 403-29-2). Le mélange est chauffé à reflux pendant une 18 heures. Après refroidissement, le butanol est évaporé et le résidu est trituré dans 100 ml d'acétone puis isolé par filtration après refroidissement dans un bain de glace. Le solide est repris avec une solution saturée en carbonate de sodium et le produit est extrait avec du chloroforme. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et le solvant est évaporé sous pression réduite pour donner 16,5 g de 2-bromo-6-(4- fluorophényl)imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole sous forme de poudre après rinçage avec de l'éther diéthylique et séchage. RMN 1H (CDCI3) : 8,01 (1H, s) ; 7,80 (2H, dd) ; 7,14 (2H, pseudo t) ppm 2.2. 6-(4-Fluorophényl)-2-(4-isopropylpipérazin-l-vl)imidazof2,1-blf 1, 3,4lthiadiazole H3C / \ S~ ù N N N \ J \\ H3C A un mélange de 0,298 g (1,00 mmole) de 2-bromo-6-(4-fluorophényl)imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole, de 0,652 g (2,00 mmoles) de carbonate de césium, de 0,011 g (0,05 mmole) d'acétate de palladium (CAS 3375-31-3) et de 0,029 (0,05 mmole) de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène (CAS 161265-03-8) sous argon, on ajoute 0,21 ml (1,5 mmole) de 1-isopropylpipérazine (CAS 137186-14-2) et 3 ml de 1,4-dioxane. Le mélange est chauffé à 100 °C pendant 2 heures dans un tube scellé. Après refroidissement, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne d'alumine en éluant avec du dichlorométhane, pour donner 0,278 g de 6-(4-fluorophényl)-2-(4-isopropylpipérazin- 1-yl)imidazo[2,1-b][1, 3,4]thiadiazole. PF : 213 °C RMN 1H (CDCI3) : 7,74 (2H, dd) ; 7,70 (1H, s) ; 7,05 (2H, t) ; 3,50 (4H, pseudot) ; 2,80 (1H, m) ; 2,66 (4H, t) ; 1,09 (6H, d) ppm 2.3. 6-(4-Fluorophénvl)-5-iodo-2-(4-isopropvlpipérazin-1-vl)imidazo[2,1-bl[1,3, 4lthiadiazole H3C / SN H3C N\ N / Le mélange de 0,690 g (2,00 mmoles) de 6-(4-fluorophényl)-2-(4-isopropylpipérazin-1-yl)imidazo[2,1-b][1,3,4] thiadiazole et de 1,125 g (5,02 mmoles) de N- iodosuccinimide dans 14 ml d'acétonitrile est agité 16 heures à température ambiante. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est alors purifié par chromatographie sur une colonne d'alumine en éluant avec du dichlorométhane - 16 pour donner 0,548 g de 6-(4-fluorophényl)-5-iodo-2-(4-isopropylpipérazin-1- yl)imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole. RMN 'H (CDCI3) : 7,96 (2H, dd) ; 7,13 (2H, pseudo t) ; 3,54 (4H, t) ; 2,80 (1H, m) ; 2,67 (4H, t) ; 1,09 (6H, d) ppm. 2.4. 6-(4-Fluorophénvl)-2-(4-isopropylpipérazin-1-vl)-5-(pyridin-4-vl)imidazo f 2,1-b1f 1,3,41thiadiazole H3C N/ \N \S H3C / N N Un mélange de 0,235 g (0,500 mmole) de 6-(4-fluorophényl)-5-iodo-2-(4- 10 isopropylpipérazin-1-yl)imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole, de 0,326 (1 mmole) de carbonate de césium, de 0,145 g (1,00 mmole) d'acide 4-pyridine boronique (10-15% d'eau) (CAS 1692-15-5) et de 0,041 g (0,05 mmoles) de chlorure de 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène palladium (CAS 124268-93-5) dans un mélange de 2,7 ml de tétrahydrofurane et de 0,3 ml d'eau est chauffé à 100 °C pendant 24 15 heures dans un tube scellé. Après refroidissement, le contenu du tube est repris avec de l'eau et le produit est extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit est ensuite purifié par chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane puis avec un gradient d'acétate d'éthyle pour 20 donner 0,090 g de 6-(4-fluorophényl)-2-(4-isopropylpipérazin-1-yl)-5-(pyridin-4-yl)imidazo [2,1-b][1,3,4]thiadiazole. PF : 216,1 °C RMN 'H (CDCI3) : 8,58 (2H, d) ; 7,55 (4H, m) ; 7,05 (2H, pseudo t) ; 3,53 (4H, t) ; 25 2,80 (1H, m) ; 2,67 (4H, t) ; 1,08 (6H, d) ppm. Exemple 3 (composé n° 7) : 6-(4-fluorophényl)-2-(4-isopropylpipérazin-1-yl)-5-(2-méthylpyridin-4-yl) imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole H3C / \ S~ N N N Le produit est ensuite purifié par chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane puis avec un gradient d'acétate d'éthyle pour donner 0,055 g de 6-(4-fluorophényl)-2-(4-isopropylpipérazin-1-yl)-5-(2-méthylpyridin-4-yl) imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole. PF : 183,8 °C RMN 1H (CDCI3) : 8,46 (1H, d) ; 7,54 (2H, dd) ; 7,40 (1H, s) ; 7,34 (1H, d) ; 7,03 (2H, t) ; 3,51 (4H, t) ; 2,79 (1H, m, CH) ; 2,66 (4H, t) ; 2,53 (3H, s, CH3) ; 1,07 (6H, d) ppm. Exemple 4 (composé n°8): 4-(6-(4-fluorophényl)-2-(4-isopropylpipérazin-1-yl)imidazo[2,1-b][1,3,4] thiadiazol-5-yl)-N-méthylpyridin-2-amine H3C > N N H3C 4.1. (4-Bromopyridin-2-yl)méthylcarbamate de tert-butyle (CAS 946000-13-1) CH3 A une suspension de 0,53 g (13 mmoles) d'hydrure de sodium (60% dans l'huile) dans 50 ml de diméthylformamide anhydre à 0°C, on additionne par portion 3,00 g (11,0 mmoles) de (4-bromopyridin-2-yl)carbamate de tert-butyle (CAS 207799-10-8). Le mélange est agité entre 0 et 10°C pendant 1 heure puis on ajoute goutte à goutte en refroidissant à 0°C, 1,79 g (12,6 mmoles) d'iodure de méthyle (CAS74-88- -18- 4) dilué dans 2 à 5 ml de diméthylformamide. La réaction est laissée sous agitation pendant 18 heures à température ambiante puis le mélange est versé sur une solution saturée de chlorure de sodium et le produit est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et le solvant est évaporé sous pression réduite pour donner 3,1 g d'huile jaune qui est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de 20% d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane pour donner 2,85 g de (4-bromopyridin-2-yl)méthylcarbamate de tert-butyle sous forme d'huile incolore. RMN 1H (DMSO) S : 8,30 (d, 1H) ; 8,00 (s, 1H) ; 7,40 (d, 1H) ; 3,30 (s, 3H) ; 1,50 (s, 9H) ppm. 4.2. Méthyl (4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yllcarbamate de tert-butyle H3C3H3 /CH3 H3C OùB O H3C CH3 CH3 CH3 A un mélange sous argon de 2,80 g (9,75 mmoles) de (4-bromopyridin-2-yl)méthylcarbamate de tert-butyle, de 4,95 g (19,5 mmoles) de bis(pinacolato)diboron (CAS 73183-34-3) et de 3,16 g (32,2 mmoles) d'acétate de potassium dans 30 ml de diméthylformamide, on additionne 0,64 g (0,78 mmoles) de complexe de 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocènedichloropalladium (II) et de dichlorométhane (PdCl2(dppf).CH2Cl2) (CAS 95464-05-4), puis le mélange est chauffé à 85°C pendant 2 heures. Le mélange est ensuite versé dans de l'eau et le produit est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et le solvant est évaporé sous pression réduite pour donner 6,5 g d'huile brune. Celle-ci est reprise dans de l'éther di-isopropylique et traitée avec du noir animal à reflux du solvant pendant 5 minute pour donner 5,7 g d'huile après filtration sur Büchner et évaporation du solvant sous pression réduite. Le résidu est repris et agité pendant 5 minutes avec un mélange de 30 ml d'acétate d'éthyle et de 70 ml de soude 1 N aqueux. La phase aqueuse est séparée puis neutralisée par ajout d'une solution d'acide chlorhydrique aqueux. Le produit est alors extrait avec du dichlorométhane, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et le solvant est évaporé sous pression réduite pour donner 2,45 g de [4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl] méthylcarbamate de tert-butyle sous forme d'huile orangée qui cristallise lentement. PF : 108-112°C RMN 'H (DMSO) 8 : 8,30 (d, 1H) ; 7,85 (s, 1H) ; 7,25 (d, 1 H) ; 3,30 (s, 3H) ; 1,45 (s, 9H) ; 1,30 (s, 12 H) ppm. 4.3. 4C-(4-fluorophényl)-2-(4-isopropylpipérazin-1-yl)imidazof2,1- bif 1,3,4jthiadiazol-5-yl)-N-méthylpyridin-2-amine H3C / N N H3C \ / H N CH3 Un mélange de 0,235 g (0,500 mmole) de 6-(4-fluorophényl)-5-iodo-2-(4-isopropylpipérazin-1-yl)imidazo[2, 1-b][1,3,4]thiadiazole, de 0,326 (1 mmole) de carbonate de césium, de 0,334 g de [4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl] méthylcarbamate de tert-butyle (1,00 mmole) et de 0,041 g (0,05 mmoles) de chlorure de 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène palladium (CAS 124268-93-5) dans un mélange de 2,7 ml de tétrahydrofurane et de 0,3 ml d'eau est chauffé à 100 °C pendant 24 heures dans un tube scellé. Après refroidissement, le contenu du tube est repris avec de l'eau et le produit est extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit est ensuite purifié par chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane puis avec un gradient d'acétate d'éthyle. Le (4-{6-(4-fluorophényl)-2-[4-(propan-2-yl)pipérazin-1-yl]imidazo[2,1-b][1, 3,4]thiadiazol-5-yl}pyridin-2-yl)méthylcarbamate de tert-butyle ainsi obtenu est traité avec une solution de 2 ml de dichlorométhane et de 0,2 ml d'acide trifluoroacétique pendant 26 heures. Le mélange est ensuite basifié dans une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et le produit est extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est alors purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice, en éluant avec un gradient d'acétate d'éthyle dans du dichlorométhane pour donner 0,075 g de 4-(6-(4-fluorophényl)-2-(4-isopropylpipérazin-1-yl)imidazo[2,1-b][1, 3,4]thiadiazol-5-yl)-N-méthylpyridin-2-amine. -20- PF : 205,0 °C RMN 1H (CDCI3) : 8,08 (1H, d) ; 7,60 (2H, dd) ; 7,04 (2H, t) ; 6,82 (1H, d) ; 6,70 (1H, s) ; 4,72 (1H, d) ; 3,52 (4H, t) ; 2,87 (3H, d) ; 2,80 (1H, m) ; 2,66 (4H, t) ; 1,08 (6H, 5 d) ppm Exemple 5 (composé n°2) : 6-(4-Fluorophényl)-2-(3(R)-méthylpi pérazin-1-yl)-5-(pyridin-4-yl)imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole O H3C ~\ N N H3C) O H3C H3C A un mélange de 0,298 g (1,00 mmole) de 2-bromo-6-(4-fluorophényl)imidazo[2,1- 15 b][1,3,4]thiadiazole, de 0,212 g (2,00 mmoles) de carbonate de sodium, de 0,011 g (0.05 mmole) d'acétate de palladium (CAS 3375-31-3) et de 0,029 g (0,05 mmole) de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène (CAS 161265-03-8) sous argon, on ajoute 0,300 g (1,5 mmole) de 2(R)-méthylpipérazinecarboxylate de tertbutyle (CAS 170033-47-3)) et 3 ml de 1,4-dioxane. Le mélange est chauffé à 100 20 °C pendant 16 heures dans un tube scellé. Après refroidissement, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne d'alumine en éluant avec du dichlorométhane pour donner 0,407 g (R)-4-[6-(4-fluorophényl)imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazol-2-yl] -2-méthylpipérazine-1- carboxylate de tert-butyle. 25 RMN 1H (CDCI3) : 7,75 (2H, dd) ; 7,71 (1H, s) ; 7,10 (2H, t) ; 4,45 (1H, bs) ; 3,17-4,05 (6H, m) ; 1,52 (9H, s) ; 1,29 (3H, d) ppm 5.2. (R)-4-(6-(4-Fluorophényl)-5-iodoimidazo[2,1-b1[1,3,4lthiadiazol-2-yl)-2-30 méthvlpipérazine-1-carboxylate de tert-butyle H3C N 5.1. (R)-4-[6-(4-Fluorophénvl)imidazo[2,1-bl[1,3, 41thiadiazol-2-vll-2-méthylpipérazine-1-carboxylate de tert-butyle 10 - 21 - 0 H3C 7 N /N H3C) 0 } H3C H3C Le mélange de 4,04 g (9,68 mmoles) de (R)-4-[6-(4-fluorophényl)imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazol-2-yl] -2-méthylpipérazine-1-carboxylate de tert-butyle et de 4,36 g (19,4 mmoles) de N-iodosuccinimide dans 65 ml d'acétonitrile est agité 30 heures à température ambiante. Le solvant est évaporé à sec et le résidu est alors purifié par chromatographie sur une colonne d'alumine en éluant avec du dichlorométhane pour donner 4,9 g de (R)-4-(6-(4-fluorophényl)-5-iodoimidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazol-2-yl) -2-méthylpipérazine-1-carboxylate de tert-butyle. RMN 1H (CDCI3) : 7,96 (2H, dd) ; 7,15 (2H, t) ; 4,47 (1H, bs) ; 3,89-4,07 (2H, m) ; 3,22-3,48 (4H, m) ; 1,53 (9H, s) ; 1,31 (3H, d) ppm 5.3. 6-(4-Fluorophényl)-2-(3(R)-métylpipérazin-1 -yl)-5-(pyridin-4-yl)imidazo[2,1- b][1,3,4]thiadiazole H3C N Un mélange de 0,272 g (0,500 mmole) de (R)-4-(6-(4-fluorophényl)-5- iodoimidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2-méthylpipérazine-1-carboxylate de tert- butyle, de 0,326 (1,00 mmole) de carbonate de césium, de 0,205 g de 4-(4,4,5,5-20 tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine (1,00 mmole) et 0,041 g (0,05 mmoles) de chlorure de 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène palladium (CAS 124268-93-5) dans un mélange de 2,7 ml de tétrahydrofurane et de 0,3 ml d'eau est chauffé à 100 °C pendant 24 heures dans un tube scellé. Après refroidissement, le contenu du tube est repris avec de l'eau et le produit est extrait au dichlorométhane. La phase 25 organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit est ensuite purifié par chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane puis avec un gradient d'acétate d'éthyle. Le (R)-4-(6-(4-fluorophényl)-5-(pyridin-4-yl)imidazo[2,1-b][1, 3,4]thiadiazol- 2-yl)-2-méthylpipérazine-1-carboxylate de tert-butyle intermédiaire est traité avec 30 une solution de 3 ml de dichlorométhane et de 0,3 ml d'acide trifluoroacétique pendant 4 heures. Le mélange est basifié dans une solution aqueuse saturée de 2945289 - 22 - carbonate de sodium et le produit est extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est alors purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice, en éluant avec un gradient d'acétate d'éthyle dans le 5 dichlorométhane pour donner 0,097 g de 6-(4-fluorophényl)-2-(3(R)-méthylpipérazin-1-yl)-5-(pyridin-4-yl)imidazo [2,1-b][1,3,4]thiadiazole. PF : 208,2 °C RMN 'H (CDCI3) : 8,60 (2H, d) ; 7,57 (4H, m) ; 7,07 (2H, t) ; 3,75 (2H, t) ; 2,77-3,68 10 (5H, m) ; 1,86 (1H, s) ; 1,19 (3H, d) ppm. Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans ce tableau : 15 - la colonne "PF°C", renseigne les points de fusion des produits en degrés Celsius. "déc." signifie décomposition du produit lors de la mesure du point de fusion, - dans la colonne "Sel" � HCI � représente un composé sous forme de chlorhydrate et le rapport entre parenthèses est le rapport (acide:base), � HBr � représente un composé sous forme bromhydrate et le rapport entre parenthèse est le rapport (acide : base), le signe � - � signifie que le composé se présente sous forme base, - la colonne [a]d renseigne le résultat d'analyse du pouvoir rotatoire des composés du tableau à la longueur d'onde de 589 nM, le solvant indiqué entre parenthèses correspond au solvant employé pour réaliser la mesure du pouvoir rotatoire en degrés et la lettre � c � indique la concentration du solvant en g/100 ml. � N.A. � signifie que la mesure du pouvoir rotatoire n'est pas applicable, - la colonne "(M+H)" renseigne la masse de l'ion moléculaire observée lors de l'analyse des produits par LC-MS (liquid chromatography coupled to Mass Spectroscopy) réalisée sur un appareil Agilent LC-MSD Trap en mode ESI positif ou par MS (Mass Spectroscopy) sur un appareil Autospec M (EBE) en utilisant la technique DCI-NH3, - � F- � signifie fluoro, - � CH3- � signifie méthyle, � CH3OH � signifie méthanol, - � CH3O- � signifie méthoxy, - � CH3NH- � signifie méthyl-amino, - � Ph- � signifie phényle ; A L\ ~N B TABLEAU 1 N° -N-A-L-B- R6 R5 Sel PF (°C) Iald M+H 1 Pipérazin-1-yl 4-F-Ph- H - 233-235 N.A. 381 + 21,3 2 (3R)-3-Méthyl-pipérazin-1-yl 4-F-Ph- H - 208,2 (c= 1 ; 395 CH3OH) + 20,6 3 (3R)-3-Méthyl-pipérazin-1-yl 4-F-Ph- CH3- - 184,1 (c 409 1,006 ; CH3OH) + 17,8 4 (3R)-3-Méthyl-pipérazin-1-yl 4-F-Ph- CH3-NH- - 220,8 (c= 1,01 ; 424 CH3OH) N° -N-A-L-B- R6 R5 Sel PF (°C) [a]d Mi-H + 13,9 5 (3R)-3-Méthyl-pipérazin-1-yl 4-F-Ph- CH3-O- - 168,4 (c 425 0,998 ; CH3OH) 6 4-Isopropyl-pipérazin-1-yl 4-F-Ph- H- - 216,1 N.A. 423 7 4-Isopropyl-pipérazin-1-yl 4-F-Ph- CH3- - 183,8 N.A. 437 8 4-Isopropyl-pipérazin-1-yl 4-F-Ph- CH3-NH- - 205,0 N.A. 452 9 4-Isopropyl-pipérazin-1-yl 4-F-Ph CH3-O- - 186-188 N.A. 453 HCI 10 3,9-Diaza-spiro[5.5]undéc-9-yl 4-F-Ph- H- 285-288 N.A. 449 (3:1) N° -N-A-L-B- R6 R5 Sel PF (°C) [a]d M+H 11 2,9-Diaza-spiro[5.5]undéc-9-yl 4-F-Ph- H- - 238,3 N.A. 449 12 2,9-Diaza-spiro[5.5]undéc-9-yl 4-F-Ph- CH3- - 217,5 N.A. 463 13 2,9-Diaza-spiro[5.5]undéc-9-yl 4-F-Ph- CH3-NH- - 223,3 N.A. 478 14 2,9-Diaza-spiro[5.5]undéc-9-yl 4-F-Ph- CH3-O- - 179,1 N.A. 479 15 (cis)-Hexahydro-pyrrolo[3,4- 4-F-Ph- H- - 218,9 N.A. 407 c]pyrrol-2(1 H)-yl 16 (cis)-Hexahydro-pyrrolo[3,4- 4-F-Ph- CH3- - 159,3 N.A. 421 c]pyrrol-2(1 H)-yI N° -N-A-L-B- R6 R5 Sel PF (°C) [a]d M+H (cis)-Hexahydro-pyrrolo[3,4- 111-159 17 4-F-Ph- CH3-NH- - N.A. 436 c]pyrrol-2(1 H)-yl déc. 18 (cis)-Hexahydro-pyrrolo[3,4- 4-F-Ph- CH3-O- - 183-185 N.A. 437 c]pyrrol-2(1 H)-yI 19 4-Pyrrolidin-1-yl-pipéridin-1-yl 4-F-Ph- H- - 214,9 N.A. 449 20 4-Pyrrolidin-1-yl-pipéridin-1-yl 4-F-Ph- CH3- - 197,4 N.A. 463 211-240 21 4-Pyrrolidin-1-yl-pipéridin-1-yl 4-F-Ph- CH3-NH- - N.A. 478 déc. 22 4-Pyrrolidin-1-yl-pipéridin-1-yl 4-F-Ph - CH3-O- - 177,4 N.A. 479 - 27 - Exemples biologiques La capacité des composés de l'invention à inhiber la phosphorylation de la caséine par les caséine kinase 1 epsilon et delta peut être évaluée selon la procédure décrite dans le document US20050131012. Dosaqe sur Plaque-Filtre-d'ATP-33P pour le criblaqe des inhibiteurs de CK1 epsilon : On mesure l'effet des composés pour inhiber la phosphorylation de la caséine par l'enzyme caséine kinase 1 epsilon (CK1 epsilon) en utilisant un dosage de la caséine par filtration d'ATP-33P in vitro. La Caséine Kinase 1 epsilon (0,58 mg/ml) est obtenue par des procédés de fermentation et de purification effectués selon des méthodes bien connues de l'Homme du métier ou peut également être obtenue auprès d'Invitrogen CorporationTM (human CK1 epsilon). Les composés sont testés à cinq concentrations différentes de manière à générer des Cl50, c'est à dire la concentration à laquelle un composé est capable d'inhiber l'activité enzymatique de 50%, ou bien l'inhibition en % à une concentration de 10 micromolaires. On prépare des plaques Falcon à fond en � U � en plaçant 5 pL de solutions des composés selon l'invention aux concentrations de 10, 1, 0,1, 0,01 ou 0,001 pM dans différents puits. Les solutions des composés selon l'invention à ces différentes concentrations sont préparées par dilution dans un tampon d'essai (Tris 50 mM pH 7,5, MgCl2 10 M, DTT 2 mM et EGTA 1 mM) d'une solution mère dans le DMSO à la concentration de 10 mM. Ensuite, on additionne 5 pL de caséine déphosphorylée à la concentration finale de 0,2 pg/pL, 20 pL de CK1 epsilon à la concentration finale de 3 ng/pL, et 20 pL d'ATP-33P à la concentration finale de 0,02 pCi/pL mélangée avec de l'ATP froide (10 pM final - environ 2x106 CPM par puits). Le volume total final d'essai par puits est égal à 50 pL. La plaque d'essai Falcon� à fond en � U � citée ci-dessus est agitée au vortex, puis incubée à la température ambiante pendant 2 heures. Après 2 heures, la réaction est arrêtée par addition d'une solution glacée de 65 pL d'ATP froid (2 mM) préparée dans du tampon d'essai. 2945289 - 28 On transfère ensuite 100 pL du mélange réactionnel de la plaque Falcon� à fond en U dans des plaques de filtration MAPH Millipore�, préalablement imprégnées avec 25 pL de TCA glacé à 100 %. Les plaques de filtration MAPH Millipore sont agitées doucement et on les laisse au 5 repos à la température ambiante pendant au moins 30 minutes pour précipiter les protéines. Après 30 minutes, les plaques de filtration sont séquentiellement lavées et filtrées avec 2x150 pL de TCA à 20%, 2x150 pL de TCA à 10% et 2x150 pL de TCA à 5% (6 lavages au total par plaque/900 pL par puits). 10 On laisse les plaques sécher pendant une nuit à la température ambiante. Ensuite, on ajoute 40 pL de liquide de scintillation Microscint-20 Packard� par puits et les plaques sont fermées de manière étanche. On mesure alors le rayonnement émis par chaque puits pendant 2 minutes dans un compteur à scintillation Topcount NXT Packard� où les valeurs de CPM /puits sont mesurées. 15 On détermine l'inhibition en % de la capacité de l'enzyme à phosphoryler le substrat (caséine) pour chaque concentration de composé testé. Ces données d'inhibition exprimées en % sont utilisées pour calculer la valeur de CI50 pour chaque composé comparativement aux contrôles. 20 Les études cinétiques ont déterminé la valeur de KM pour ATP comme étant de 21 pM dans ce système d'essai. Dans ces conditions, les composés les plus actifs de l'invention présentent des CI50 (concentration inhibant de 50 % l'activité enzymatique de la Caséine Kinase 1 Epsilon ou Caséine Kinase 1 Delta) comprises entre 1 nM et 500 nM 25 Le tableau 2 ci-dessous présente les CI50 d'inhibition de la phosphorylation de la Caséine Kinase 1 Epsilon pour quelques composés selon l'invention. Tableau 2 Composé N° CK1 epsilon CI50 (nM) 1 40 4 126 12 128 17 134 19 155 30 La capacité des composés de l'invention à inhiber la phosphorylation de la caséine par les caséines kinases 1 epsilon et delta peut être évaluée en utilisant un test de fluorescence FRET (� transfert d'énergie entre molécules fluorescentes �, de l'anglais � Fluorescence Resonance Energy Transfert �) à partir du kit � Z'LyteTM kinase assay Kit � (référence PV3670 ; Invitrogen CorporationTM) selon les instructions du fournisseur. Les Caséines Kinases 1 utilisées sont obtenues chez Invitrogen Corporation (human CK1 epsilon PV3500 et human CK1 delta PV3665). Un peptide substrat, marqué à ses deux extrémités par un groupe fluorophore donneur (la coumarine) et un groupe fluorophore accepteur (la fluorescéine) constituant un système FRET est phosphorylé en présence d'ATP par la caséine kinases 1 epsilon ou delta en présence de concentrations croissantes de composés de l'invention. Le mélange est traité au moyen d'une protéase site spécifique coupant spéciquement le peptide substrat pour former deux fragments fluorescents présentant un grand ratio d'émission par fluorescence. La fluorescence observée est donc reliée à la capacité des produits de l'invention à 20 inhiber la phosphorylation du peptide substrat par la caséine kinase 1 epsilon ou de la caséine kinase 1 delta. Les composés de l'invention sont mis en solution à des concentrations différentes à partir d'une solution mère à 10 mM dans le DMSO diluée dans un tampon contenant 25 50 mM HEPS, pH 7,5, 1 mMEGTA, 0,01% Brij-35, 10 mM MgCl pour la caséine kinase 1 epsilon et supplémenté avec Trizma Base (50 mM), pH 8,0 et NaN3 (0,01% finaux) pour la caséine kinase 1 delta. La phosphorylation du peptide substrat SER/THR 11 obtenu chez Invitrogen CorporationTM est réalisée à la concentration finale de 2 pM. La concentration en 30 ATP est de 4 fois le KM, celui-ci étant de 2 pM pour la caséine kinase 1 epsilon et de 4 pM pour la caséine kinase 1 delta. La mesure de la fluorescence émise est mesurée aux longueurs d'onde de 445 et 520 nm (excitation à 400 nm). Dans ces conditions, les composés les plus actifs de l'invention présentent des Cl50 35 (concentration inhibant de 50 % l'activité enzymatique de la Caséine Kinase 1 Epsilon ou Caséine Kinase 1 Delta) comprises entre 1 nM et 500 nM. - 30 - Protocoles expérimentaux de dosage circadien cellulaire Des cultures de fibroblastes Mperl-luc Rat-1 (P2C4) ont été réalisées en divisant les cultures tous les 3-4 jours (environ 10-20 % de confluence) sur des flacons de culture de tissus en polystyrène dégazés de 150 cm2 (Falcon� # 35-5001) et maintenues en milieu de croissance [EMEM (Cellgro #10-010-CV) ; sérum bovin foetal à 10 % (FBS; Gibco #16000-044) ; et 50 I.U./ml de pénicilline-streptomycine (Cellgro #30-001-Cl)] à 37°C et sous CO2 5 %. Des cellules issues de cultures de fibroblastes Rat-1 à 30-50 % de confluence telle que décrite ci-dessus ont été co-transfectées avec des vecteurs contenant le marqueur de sélection pour la résistance à la Zéocine pour une transfection stable et un gène rapporteur de la luciférase dirigé par le promoteur mPer-1. Après 24 à 48 heures, les cultures ont été divisées sur des plaques de 96 puits et maintenues en milieu de croissance additionné de 50 à100 pg/ml de Zéocine (Invitrogen� #45- 0430) pendant 10-14 jours. Les transfectants stables résistant à la Zéocine ont été évalués pour l'expression du rapporteur en ajoutant au milieu de croissance de la luciférine 100 pM (Promega� #E1603�) et en dosant l'activité de la luciférase sur un compteur à scintillation TopCount� (Packard Modèle #C384V00). Les clones de cellule Rat-1 exprimant aussi bien la résistance à la Zéocine que l'activité de la luciférase dirigée par mPerl ont été synchronisés par choc au sérum avec du sérum de cheval à 50 % [HS (Gibco� #16050-122)] et l'activité du rapporteur circadien a été évaluée. Le clone P2C4 de fibroblastes Mperl-luc Rat-1 a été sélectionné pour l'essai du composé. Des fibroblastes Mperl-luc Rat-1 (P2C4) à 40-50 % de confluence obtenus selon le protocole décrit précédemment ont été étalés sur des plaques de culture de tissu opaques de 96 puits (Perkin Elmer� #6005680). Les cultures sont maintenues en milieu de croissance additionné de 100 pg/ml de Zéocine (Invitrogen #45-0430). jusqu'à ce qu'elles aient atteint 100 % de confluence (48 à 72 h). Les cultures ont ensuite été synchronisées avec 100 pL de milieu de synchronisation [EMEM (Cellgro #10-010-CV) ; 100 I.U. /ml de pénicilline-streptomycine (Cellgro #30-001-Cl) ; HS à 50% (Gibco #16050-122)] pendant 2 heures à 37°C et sous CO2 5%. Après synchronisation, les cultures ont été rincées avec 100 pL d'EMEM (Cellgro #10-010-CV) pendant 10 minutes à température ambiante. Après rinçage, le milieu a été remplacé par 300 pL de milieu indépendant de CO2 [CO21 (Gibco #18045-088) ; L-glutamine 2 mM (Cellgro #25-005-C1) ; 100 U.I./ml de pénicilline-streptomycine (Cellgro #30-001-C1) ; luciférine 100 pM (Promega #E 1603)]. Les composés de l'invention testés pour les effets circadiens ont été ajoutés à du milieu indépendant de CO2 dans du DMSO à 0,3 % (concentration finale). Les cultures ont été fermées immédiatement de manière étanche avec du film TopSeal-A� (Packard #6005185) et transférées pour la mesure de l'activité de luciférase. Après synchronisation, les plaques d'essai ont été maintenues à 37°C dans une étuve de culture de tissu (Forma Scientific Modèle #3914). L'activité de luciférase in vivo a été estimée en mesurant l'émission relative de lumière sur un compteur à scintillation TopCount (Packard Modèle #C384V00). L'analyse de périodes a été effectuée en déterminant l'intervalle entre les minimums d'émission relative de lumière sur plusieurs jours, ou par transformation de Fourier. Les deux méthodes ont produit une estimation de période pratiquement identique sur une gamme de périodes circadiennes. La puissance est rapportée en CE Delta (t+1 h), qui est présentée comme la concentration micromolaire efficace qui a induit un prolongement de la période de 1 heure. Les données ont été analysées par ajustement d'une courbe hyperbolique aux données exprimées en changement de période (ordonnée) en fonction de la concentration du composé à tester (abscisse) dans le logiciel XLfitTM et la CE Delta (t+lh) a été interpolée à partir de cette courbe. Le tableau 3 ci-dessous présente les CE Delta (t+1 h) pour quelques composés selon l'invention. Tableau 3 Composé n° CE Delta (t+lh) (nM) 1 190-394 4 283 12 113 17 26 19 4 En inhibant les enzymes CK1 epsilon et/ou de CK1 delta, les composés objets de 25 l'invention modulent la rythmicité circadienne, et peuvent être utiles pour le traitement des désordres liés au rythme circadien. Les composés selon l'invention peuvent notamment être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les désordres du sommeil ; les 30 troubles du rythme circadien, tels que notamment ceux dus au décalage horaire, au travail posté. - 32 - Parmi les troubles du sommeil, on distingue notamment les troubles primaires du sommeil tels que la dyssomnie, par exemple l'insomnie primaire ; la parasomnie, l'hypersomnie, par exemple la somnolence excessive ; la narcolepsie ; les troubles du sommeil liés à l'apnée du sommeil ; les troubles du sommeil liés au rythme circadien et les dyssomnies non spécifiées par ailleurs ; les troubles du sommeil associés à des troubles médicaux/psychiatriques. Les composés objets de l'invention provoquent également un déplacement de la phase circadienne et une telle propriété peut être utile dans le cadre d'une monothérapie ou une thérapie combinée potentielle cliniquement efficace pour les troubles de l'humeur. Parmi les troubles de l'humeur, on distingue notamment les troubles dépressifs, par exemple la dépression unipolaire, les troubles bipolaires, les troubles de l'humeur dus à une affection médicale générale ainsi que les troubles de l'humeur induits par des substances pharmacologiques. Parmi les troubles bipolaires, on distingue notamment les troubles bipolaires I et troubles bipolaires II, et notamment les troubles affectifs saisonniers. Les composés objets de l'invention modulant la rythmicité circadienne, peuvent être utiles dans le traitement des troubles anxieux et dépressifs dus en particulier à une altération sur la sécrétion de CRF. Parmi les troubles dépressifs, on distingue notamment les troubles dépressifs majeurs, troubles dysthymiques, les troubles dépressifs non spécifiés par ailleurs. Les composés objets de l'invention modulant la rythmicité circadienne, peuvent être utiles pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les maladies liées à la dépendance à des substances d'abus telles que la cocaïne, la morphine, la nicotine, l'éthanol, le cannabis. En inhibant la caséine kinase 1 epsilon et/ou la caséine kinase 1 delta, les composés selon l'invention peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments, notamment pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter des maladies reliées à l'hyperphosphorylation de la protéine tau, notamment la maladie d'Alzheimer. 2945289 - 33 - Ces médicaments trouvent également leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement ou la prévention des maladies causées ou exacerbées par la prolifération des cellules et en particulier des cellules tumorales. 5 Comme inhibiteur de la prolifération des cellules tumorales, ces composés sont utiles dans la prévention et le traitement des tumeurs liquides telles que les leucémies, des tumeurs solides à la fois primaires et métastasiques, des carcinomes et cancers, en particulier : cancer du sein ; cancer du poumon ; cancer de l'intestin grêle, cancer du colon et du rectum ; cancer des voies respiratoires, de 10 l'oropharynx et de l'hypopharynx ; cancer de l'oesophage ; cancer du foie, cancer de l'estomac, cancer des canaux biliaires, cancer de la vésicule biliaire, cancer du pancréas ; cancers des voies urinaires y compris rein, urothélium et vessie; cancers du tractus génital féminin y compris cancer de l'utérus, du col de l'utérus, des ovaires, chloriocarcinome et trophoblastome; cancers du tractus génital masculin y 15 compris cancer de la prostate, des vésicules séminales, des testicules, tumeurs des cellules germinales; cancers des glandes endocrines y compris cancer de la thyroïde, de l'hypophyse, des glandes surrénales ; cancers de la peau y compris hémangiomes, mélanomes, sarcomes, incluant le sarcome de Kaposi ; tumeurs du cerveau, des nerfs, des yeux, des méninges, incluant astrocytomes, gliomes, 20 glioblastomes, rétinoblastomes, neurinomes, neuroblastomes, schwannomes, méningiomes ; tumeurs malignes hématopoïétiques ; leucémies, (Acute Lymphocytic Leukemia (ALL), Acute Myeloid Leukemia (AML), Chronic Myeloid Leukemia (CML), Chronic lymphocytic leukemia (CLL)) chloromes, plasmocytomes, leucémies des cellules T ou B, lymphomes non hodgkiniens ou hodgkiniens, 25 myélomes, hémopathies malignes diverses. Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés pour la préparation de médicaments, notamment pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les maladies inflammatoires, telles que notamment les maladies 30 inflammatoires du système nerveux central comme la sclérose en plaque, encéphalite, myélite et encéphalomyélite et autres maladies inflammatoires comme les pathologies vasculaires, l'athérosclérose, les inflammations des articulations, l'arthrose, l'arthrite rhumatoïde. 35 Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs de la caséine kinase 1 epsilon et/ou de la caséine kinase 1 delta. 2945289 - 34 - Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable du composé de formule (I). 5 Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit 10 composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. 15 Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intra trachéale, intra nasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux 20 animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les 25 granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intra trachéale, intraoculaire, intra nasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, 30 pommades ou lotions. 2945289 - 35 - A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de mais 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,1 à 20 mg/kg, en une ou plusieurs prises. Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont 15 appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une 20 méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Revendications1. Composé répondant à la formule générale (I) dans laquelle - R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3 alkyle, -NR,R6, ou C1_3 10 alkyloxy ; - R6 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes C1_6 alkyle ; C1_6 alkyloxy ; 15 - A représente un groupe C1_,-alkylène éventuellement substitué par un ou deux groupes Ra ; - B représente un groupe C17-alkylène éventuellement substitué par un groupe Rb ; - L représente soit un atome d'azote éventuellement substitué par un groupe Rd ou 20 Rd, soit un atome de carbone substitué par un groupe Re1 et un groupe Rd ou deux groupes Re2 ; les atomes de carbone de A et de B étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Rf identiques ou différents l'un de l'autre ; 25 Ra, Rb et Rd sont définis tels que : deux groupes Ra peuvent former ensemble un groupe C1_6-alkylène ; Ra et Rb peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1.6-alkylène; Ra et Rd peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1_6-alkylène ; 30 Rb et R, peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1_6-alkylène ;- 37 - Rd représente un groupe choisi parmi l'atome d'hydrogène et les groupes C1_6-alkyle, C3_,-cycloalkyle, C3_,-cycloalkyl-C1_6-alkyle, C1_6-alkylthio-C-1.6-alkyle, C1_ 6-alkyloxy-C1_6-alkyle, C1_6-fluoroalkyle, hydroxy-C1_6-alkyle ; Re1 représente un groupe ûNR3R4 ou une monoamine cyclique comportant éventuellement un atome d'oxygène, la monoamine cyclique étant éventuellement substituée par un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome de fluor et les groupes C1.6-alkyle, C1_6-alkyloxy, hydroxyle ; Deux Reg forment avec l'atome de carbone qui les porte une monoamine cyclique comportant éventuellement un atome d'oxygène, cette monoamine cyclique étant éventuellement substituée par un ou plusieurs groupes Rf identiques ou différents l'un de l'autre ; Rf représente un groupe C1_6-alkyle, C3_,-cycloalkyle, C3_,-cycloalkyle-C1_6-alkyle, C1_ 6-alkyloxy-C1_6-alkyle, hydroxy-C1.6-alkyle, C1_6-fluoroalkyle ; R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_4 alkyle, C3_,-cycloalkyle, C3_,-cycloalkyle-C1_6-alkyle ; R, et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1.3 alkyle ; à I 'état de base ou de sel d'addition à un acide. 25 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que : - R5 repsésente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle, -NR,R8, C1.3 alkyloxy ; - R6 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène ; 30 - l'amine cyclique formée par ûN-A-L-B- représente un groupe choisi parmi les groupes pipérazinyle, hexahydropyrrolo-pyrrolyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes méthyle, isopropyle ; ou ûN-A-L-B-représente un groupe diazaspiro-undécyle ; ou un groupe pipéridinyle, éventuellement substitué par un groupe pyrrolidinyle ; 35 - R, et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1.3 alkyle ; à I 'état de base ou de sel d'addition à un acide. 2945289 - 38 - 3. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (Il) A S L "N \B/ 5 X5 Dans laquelle A, L, B et R6 sont définis selon la revendication 1 et X5 représente un halogène choisi parmi le brome ou l'iode, avec un composé de formule générale (Ila) M N 10 dans laquelle R5 est défini selon la revendication 1 et M représente un groupe trialkylstannyle, dihydroxyboryle ou dialkyloxyboryle. 15 dans laquelle A, L, B et R6 sont définis selon la revendication 1 et X5 représente un halogène choisi parmi le brome ou l'iode. 5. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, à l'état de base ou de sel d'addition à 20 un acide pharmaceutiquement acceptable. 6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 4. Composé de formule générale (Il) /A. L, ,N B 2945289 - 39 - 7. Utilisation d'un composé de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention des désordres du sommeil, des troubles du rythme circadien. 5 8. Utilisation d'un composé de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention des troubles bipolaires. 9. Utilisation d'un composé de formule générale (I) selon l'une quelconque des 10 revendications 1 ou 2, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention des maladies liées à la dépendance à des substances d'abus. 10. Utilisation d'un composé de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou 15 à la prévention des maladies reliées à l'hyperphosphorylation de la protéine tau. 11. Utilisation d'un composé de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention des maladies causées ou exacerbées par la prolifération des 20 cellules. 12. Utilisation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 11, caractérisé en ce que les cellules sont des cellules tumorales. 25 13. Utilisation d'un composé de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention des maladies inflammatoires.