FR 2945458 A1 20101119 FR 0902290 A 20090513 HOMOGENEISATION HAUTE PRESSION AVEC UNE VALVE EN NITRURE DE SILICIUM La présente demande est relative à l'utilisation d'une valve d'homogénéisation employée dans la technologie haute-pression à valve pour la préparation d'une nanosuspension d'un principe actif pharmaceutique solide. L'invention est aussi relative à un procédé utilisant ladite valve. [Domaine technique] La technologie d'homogénéisation par haute pression (HPH) est utilisée en galénique pour obtenir des nanosuspensions de particules d'un principe actif pharmaceutique solide qui présente une très faible solubilité dans l'eau. Les particules se caractérisent par un diamètre moyen d50 [Etat de la technique] JP 1028282 décrit des céramiques frittées (Si3N4, SiC, Si5AION7,...) ayant de bonnes propriétés mécaniques et de résistance à l'érosion. WO 2007148237 décrit une valve pour homogénéiseur à valve. WO 2005/097308 décrit un homogénéiseur à valve dont l'un des éléments (� plunger 5 �) qui n'est pas une valve est en nitrure de silicium Si3N4. EP 1964605 décrit un homogénéiseur à valve dont l'un des éléments (12c) est en carbure (Wc-Co, WC-TiC-Co, WC-TiC-Ta(Nb)C-Co,...). [Brève description de l'invention] L'invention est relative à l'utilisation d'une valve d'homogénéisation constituée d'un clapet, d'un anneau de choc et d'un siège pour la préparation par la technologie haute-pression à valve d'une nanosuspension d'un principe actif pharmaceutique solide, caractérisée en ce que le matériau constituant le clapet, le siège et éventuellement l'anneau de choc ou la surface extérieure desdits éléments comprend comme composant majoritaire le nitrure de silicium fritté ou pressé à chaud. L'invention est aussi relatif à un procédé de préparation d'une nanosuspension d'un principe actif pharmaceutique solide par la technologie d'homogénéisation par haute pression du type à valve consistant à : • pomper une dispersion du principe actif dans une phase liquide à laquelle on aura ajouté au moins un agent stabilisant/surfactant ; ^ comprimer ladite dispersion à une pression allant de 100 à 2000 bar ; ^ détendre ladite dispersion au travers d'une valve d'homogénéisation constituée d'un clapet, d'un anneau de choc et d'un siège, caractérisé en ce que le matériau constituant le clapet, le siège et éventuellement l'anneau de choc ou la surface extérieure desdits éléments comprend comme composant majoritaire le nitrure de silicium fritté ou pressé à chaud. [Figures] Fig.1 : représente le principe de fonctionnement d'un homogénéisateur haute pression dite à valve. Fig.2 : plan de la valve d'homogénéisation en nitrure de silicium utilisée dans les exemples. Fig.3 : photo du siège de la valve d'homogénéisation en nitrure de silicium utilisée dans les exemples. [Description détaillée] définitions • nanosuspension : suspension de nanoparticules ; • nanoparticules : particules d'un composé solide dont le diamètre moyen d50 (déterminé par diffraction laser) est La technologie haute pression à valve consiste à imposer à la dispersion au moyen d'une pompe à piston(s) une pression élevée (de l'ordre de 100 à 2000 bar), puis à détendre la dispersion au travers d'une valve d'homogénéisation (décrite plus bas). Le principe de réduction de la taille est basé d'une part sur la densité d'énergie générée par les chocs interparticulaires et par la collision des particules avec le clapet et avec l'anneau de choc et d'autre part sur l'énergie générée par la cavitation et par la turbulence. La cavitation est provoquée par la détente rapide du liquide qui engendre la formation de microbulles de vapeur. Des dispositifs utilisant cette technologie sont commercialisés par exemple par la société APV Gaulin Gmbh. La valve d'homogénéisation est constituée de 3 éléments : un clapet, un siège et un anneau de choc (voir Fig.1). Il a été constaté que le clapet et le siège constitués du matériau décrit ci-après permet de résoudre les problèmes techniques décrits précédemment. Ce matériau est suffisamment résistant pour permettre la préparation de nanosuspension pendant une longue durée et sans avoir à démonter la valve d'homogénéisation pour en changer l'un des éléments. L'anneau de choc peut avoir également être constitué d'un matériau similaire. Selon une variante, il est possible aussi que seule la surface externe du clapet et du siège, et éventuellement de l'anneau de choc, soit constituée dudit matériau, le coeur étant quant à lui constitué d'un autre matériau ne présentant pas les mêmes caractéristiques mécaniques de résistance aux chocs et à l'abrasion. En pratique, on commence par préparer une dispersion dans la phase liquide du principe actif pharmaceutique solide dont le diamètre moyen d50 initial est de préférence S'agissant du matériau, celui-ci comprend comme composant majoritaire le nitrure de silicium fritté (ou SSN pour sintered silicon nitride) ou pressé à chaud (ou HPSN pour high pressure silicon nitride). De préférence, le matériau comprend plus de 75% (en poids), avantageusement plus de 80%, de préférence plus de 85% de nitrure de silicium fritté ou pressé à chaud. II peut comprendre d'autres composants dont la fonction est de renforcer les caractéristiques mécaniques du nitrure de silicium ou d'être des agents de frittage (� sintering agent �), par exemple AI2O3, Y2O3, T102, Nd2O3. Le matériau comprend de préférence en poids de 80 à 90% de nitrure de silicium fritté ou pressé à chaud et de 0 à 20% de composant(s) choisi(s) parmi Al2O3, Y2O3, TiO2 ou Nd2O3. Un exemple de matériau utilisable est le KERSIT� 301 qui est un nitrure de silicium pressé à chaud développé par la société C.T.Desmarquest (groupe Saint Gobain) et dont la composition en poids et les caractéristiques sont les suivantes : Si3N4 : 88,5%, AI2O3, Y2O3, Nd2O3, TiO2 : 11,5% ; densité >3,25 ; résistance à la flexion >800 MPa ; dureté : 1450 Hv ; ténacité : 7 MPa ml/2), [Exemples] Trois valves composées de 3 matériaux différents ont été testées : • une valve en oxyde de zirconium (fournie par Niro-Soavi) ; • une valve en carbure de tungstène revêtu en nitrure de titane (fournie par Niro-Soavi) ; • une valve en nitrure de silicium fabriquée dans le grade KERSIT� 301 décrit plus haut, représentée sur la Fig.2. On a utilisé deux homogénéiseurs Niro-Soavi NS2006 (35 I/h, 1500 bar) et NS3024 (300 I/h, 1500 bar). Chacune des valves se compose d'un siège, d'un clapet (ou barreau de choc) et d'un anneau de choc (Schéma 1). Les dimensions ainsi que la configuration relative de chacune des valves sont décrites dans le Tableau I. Tableau I valve en oxyde de valve en carbure de valve en nitrure de zirconium tungstène revêtu en silicium nitrure de titane forme géométrique tube droit suivi d'un tube droit suivi d'un convergent-divergent du siège divergent divergent comme (Fig. 2) diamètre d'entrée Do 7,98 5 9 [mm] diamètre int. du 11 10,9 11,2 divergent DI [mm] diamètre ext. du 12 12,1 12,2 divergent D2 [mm] diamètre int. de 12,48 12,4 12,43 l'anneau de choc [mm] Les essais ont tout d'abord été effectués à une pression de 1400 bar et à un débit de 35 I/h en mettant en oeuvre une suspension aqueuse à 20%poids d'un principe actif solide (AVE1625) avec 1,2%poids de stabilisant (PVP/SDS : 60/40% p/p) (Tableau II). L'AVE1625 est le N-[1-[bis(4-chlorophényl)methyl]azétidin-3-yl]-N-(3,5-difluorophényl) méthanesulfonamide ayant pour N° CAS 358970-97-5. Tableau II valve en oxyde de carbure de tungstène nitrure de silicium zirconium revêtu en nitrure de titane réf. VRT 769 VRT 770 VRT 783 durée de 12,1 3,75 15,65 fonctionnement [h] observations brisure de érosion du siège et chute rien à signaler l'anneau de choc de la pression Ces essais montrent que la valve en nitrure de silicium est résistante et n'est pas endommagée pendant la préparation de la nanosuspension. A la suite de ces essais, la valve en nitrure de silicium a été retenue et utilisée sur différents essais sur le NS2006 sans que les propriétés mécaniques soient altérées comme le montrent les résultats du Tableau III. Tableau III référence de pression débit de durée de l'essai de travail travail fonctionnement [bar] [I/h] [heures] VRT778 1400 44,65 7,2 VRT779 600 62,43 6,0 VRT780 800 57,99 6,25 VRT781 1000 52,86 6,5 VRT782 1200 48,60 6,5 VRT783 1400 44,65 15,65 VRT784 1400 44,65 6,5 VRT787 1400 44,48 6,55 VRT 789 1400 42,90 5,28 VRT792 1400 42,73 6,5 VRT796 1400 42,80 2,05 VRT797 1400 41,29 5 VRT798 1400 40,68 6,08 VRT799 1400 40,91 6,02 total 92,08 Pour tous les essais du Tableau III, la valve a résisté et aucune chute de la pression n'a été observée, signe d'une augmentation de la taille de l'interstice de passage de la dispersion, donc d'une altération de la valve. Le nombre total d'heures de fonctionnement de la valve sans changement de la valve est donc d'au moins 92,08 h.20 Des essais ont également été conduits à une échelle plus grande (1400 bar, débit de 300 I/h, NS3024). Avec la valve en oxyde de zirconium, l'essai s'est arrêté à 3 reprises par brisure de la valve après environ 5 h de fonctionnement à chaque fois. La valve en nitrure de silicium qui a fonctionné auparavant pendant 92,08 h a fonctionné pendant 10 h supplémentaires sans problème particulier. Par ailleurs elle a montré une meilleure efficacité de broyage que la valve en oxyde de zirconium. conclusions L'étude a montré une très bonne tenue mécanique (aucune érosion sur une longue durée) de la valve en nitrure de silicium par rapport aux valves en oxyde de zirconium et en carbure de tungstène revêtu en nitrure de titane et ceci à deux échelles (35 et 300 I/h). Par ailleurs, la valve a démontré une meilleure efficacité de broyage en comparaison de la valve en oxyde de zirconium. Une valve en nitrure de silicium, plus particulièrement en matériau KERSIT� 301 ou équivalent, peut donc être utilisée dans la technologie HPH du type � piston-gap � pour la préparation de formulations pharmaceutiques comprenant un principe actif à l'état de nanoparticules dispersées dans l'eau et stabilisées par au moins un agent stabilisant. REVENDICATIONS1. Utilisation d'une valve d'homogénéisation constituée d'un clapet, d'un anneau de choc et d'un siège pour la préparation par la technologie haute-pression à valve d'une nanosuspension d'un principe actif pharmaceutique solide, caractérisée en ce que le matériau constituant le clapet, le siège et éventuellement l'anneau de choc ou la surface extérieure desdits éléments comprend comme composant majoritaire le nitrure de silicium fritté ou pressé à chaud. 2. Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que le matériau comprend plus de 75% (en poids), avantageusement plus de 80%, de préférence plus de 85% de nitrure de silicium fritté ou pressé à chaud. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2 caractérisée en ce que le matériau comprend en poids de 80 à 90% de nitrure de silicium fritté ou pressé à chaud et de 0 à 20% de composant(s) choisi(s) parmi Al203, Y203, TiO2 ou Nd203. 4. Utilisation selon la revendication 3 caractérisée en ce que le matériau est un nitrure silicium pressé à chaud constitué en poids de 88,5% de nitrure de silicium et de 11,5% de AI203, Y203, Nd203, TiO2 et présentant les caractéristiques suivantes : densité >3,25 ; résistance à la flexion >800 MPa ; dureté : 1450 Hv ; ténacité : 7 MPa m112. 5. Procédé de préparation d'une nanosuspension d'un principe actif pharmaceutique solide par la technologie d'homogénéisation par haute pression du type à valve consistant à : ^ pomper une dispersion du principe actif dans une phase liquide à laquelle on aura ajouté au moins un agent stabilisant/surfactant ; • comprimer ladite dispersion à une pression allant de 100 à 2000 bar ; ^ détendre ladite dispersion au travers d'une valve d'homogénéisation constituée d'un clapet, d'un anneau de choc et d'un siège, caractérisé en ce que le matériau constituant le clapet, l'anneau de choc et éventuellement le siège ou la surface extérieure est tel que décrit à l'une des revendications 1 à 4. 6. Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce qu'une boucle de recirculation permet de faire recirculer plusieurs fois la dispersion au travers de la valve d'homogénéisation.35