FR 2944790 A1 20101029 FR 0952665 A 20090423 1 Nouveaux composés à effet physiologique L'invention reporte de nouveaux composés présentant un effet physiologique, c'est-à-dire provoquant une sensation de frais ou de chaud sur la peau et les muqueuses, particulièrement de la bouche, de la fosse nasale et de la gorge. L'invention est aussi relative à un procédé pour l'élaboration de ces composés ainsi qu'à des compositions les contenant. Dans l'industrie des arômes et des parfums, une demande croissante pour des produits délivrant à l'utilisateur un effet plaisant de fraîcheur se développe. Dans le cas des aliments, englobant les boissons, les confiseries, les gommes à mâcher ainsi que les produits destinés à l'hygiène buccale ou corporelle, on recherche en premier lieu des substances provoquant une sensation de frais sans apporter d'autres effets sur le plan de l'arôme et du goût. Dans ce domaine, la substance de référence est le (L)-menthol, constituant majoritaire des huiles essentielles de menthe. Cependant ce composé révèle plusieurs inconvénients comme une volatilité élevée, une odeur caractéristique rappelant la menthe ainsi qu'une amertume se développant à concentration élevée la rendant inappropriée dans les formules où ces attributs ne sont pas souhaités. Par ailleurs, une sensation de brulure est parfois perçue lors de l'utilisation de (L)-menthol à forte concentration. Pour s'affranchir de ces inconvénients, l'industrie des arômes et des parfums a déjà étudié la préparation de produits apportant une sensation physiologique de fraicheur intense et durable mais dépourvus d'amertume et d'odeur. Ainsi ont été précédemment reportés certains dérivés du (L)-menthol tels que des éthers [(L)-menthoxy-1,2 propandiol ; (L)-menthoxy-2methyl-1,2 propandiol ; éther de (L)-menthyle et de méthyle], des esters [acétate, lactate, succinate, glutarate, isobutyrate, 2-méthoxyacétate de (L)-menthyle], des carbonates [carbonate de (L)-menthyle et de glycéryle], la (L)-menthone et certains de ses acétals (lactique et glycérique), l'isopulégol et son acétate ainsi que certains amides N-monosubstitués tel que la N-méthylamide de l'acide 2,3diméthyl 2-(2-propyl)butyrique. Le brevet américain US 4,150,052 décrit les amides N-monosubstitués de l'acide p-menthan-3-carboxylique comme présentant un effet physiologique rafraichissant. Parmi les nombreux amides revendiqués par la société Wilkinson Sword Ltd, le N-ethyl-p-menthan-3-carboxamide, baptisé WS-3 est encore très largement en usage de nos jours. Malgré l'existence d'un nombre significatif d'agents physiologiques rafraichissants, un besoin persiste de compositions pourvoyant une sensation de frais perdurant dans le temps et dépourvue d'amertume et d'odeur. Par ailleurs, il s'est fait jour depuis quelques années un intérêt croissant, sur le marché mondial des arômes, pour les préparations fortement pimentées, provoquant une sensation de chaleur voire de brulure dans la cavité buccale. Les composés les plus utilisés à cet effet sont la capsaïcine extraite des piments et la pipérine provenant du poivre, mais il existe un besoin affirmé pour de nouvelles sensations gustatives fortes. Par le terme � agent physiologique � au sens de la présente invention on entend tout composé provoquant un � effet physiologique � rafraîchissant ou chauffant c'est-à-dire provoquant une sensation de frais ou de chaud sur la peau et les muqueuses, notamment les muqueuses de la bouche, de la fosse nasale et de la gorge. Un premier objet de la présente invention est donc les composés de formule générale (I) ci-dessous: R1 I dans laquelle chacune des liaisons en pointillé est indépendamment présente ou absente à condition que deux liaisons en pointillé successives ne soient pas simultanément présentes; RI est un alkyle en Ci-C6 linéaire ou ramifié, un alcènyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, un cycloalkyle en C3-C6, un cycloalcènyle en C5-C6, un hétérocycloalkyle en C3-C6 ou un hétérocycloalcènyle en C5-C6, chacun de ces groupes pouvant être éventuellement substitués par au moins un groupement choisi parmi les groupes cycloalkyle en C3-C6, cycloalcènyle en C5-C6, hydroxyle, amino, carbonyle, carboxyle, carboxamine, alkoxy en Ci-C6, alkoxycarbonyle en Ci-C6 ou alkylaminocarbonyle en C1-C6; de préférence RI est un groupe méthyle, éthyle, isopropyle, isobutyle, éthylènyle, isopropènyle, isobutènyle, phényle ou benzyle, chacun de ces groupes pouvant être éventuellement substitués par au moins un groupement choisi parmi les groupes hydroxyle, méthoxyle, carboxyle, méthoxycarbonyle ou méthylaminocarbonyle; plus préférentiellement RI est un groupe méthyle, éthyle, isopropyle, isobutyle, ùCH2OOOH, ùCH2OOOEt, ù CH2CH2OH, ùCH2C(CH3)20H , ; encore plus ou préférentiellement RI est un groupe méthyle; si la liaison en pointillé entre les atomes C 1 et C7 est absente, R2 et R3 sont indépendamment un atome d'hydrogène, un alkyle en Ci-C6 linéaire ou ramifié, un alcènyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, un cycloalkyle en C3-C6, un cycloalcènyle en C5-C6, un carboxyle, alkoxycarbonyle en Ci-C6, alkylaminocarbonyle en Ci-C6, un hétérocycloalkyle en C3-C6 ou un hétérocycloalcènyle en C5-C6, chacun de ces groupes pouvant être éventuellement substitués par au moins un groupement choisi parmi les groupes cycloalkyle en C3-C6, cycloalcènyle en C5-C6, hydroxyle, amino, carbonyle, carboxyle ou carboxamine; de préférence R2 et R3 sont indépendamment un atome d'hydrogène, un alkyle en Ci-C6 linéaire ou ramifié, un alcènyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, un hrydroxyalkyle en C1-C6, un alkoxycarbonyle en C1-C6 ou un alkylaminocarbonyle en C1-C6; plus préférentiellement R2 et R3 sont indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle, -COOH, - o -CH3 COOMe, -CH2OH, H ; encore plus préférentiellement R2 et R3 sont un atome 5 d'hydrogène; ou R2 est un alkylidène en C1-C6 linéaire ou ramifié pouvant être éventuellement substitué par au moins un groupement choisi parmi les groupes cycloalkyle en C3-C6, cycloalcènyle en C5-C6, hydroxyle, amino, carbonyle, carboxyle ou carboxamine et R3 est absent; de préférence R2 est un alkylidène en Ci-C6 linéaire 10 ou ramifié et R3 est absent; plus préférentiellement R2 est un méthylène, éthylidène ou isopropylidène et R3 est absent; encore plus préférentiellement R2 est =CH2 et R3 est absent; ou R2 forme avec le carbone en C9 un cycle lactone ou lactame de 5 à 6 atomes et R3 est un atome d'hydrogène; de préférence R2 forme avec le carbone en C9 un 15 cycle lactone à 6 atomes et R3 est un atome d'hydrogène. si la liaison en pointillé entre les atomes C 1 et C7 est présente, R2 est un atome d'hydrogène, un alkyle en Ci-C6 linéaire ou ramifié, un alcènyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, un cycloalkyle en C3-C6, un cycloalcènyle en C5-C6, 20 un hétérocycloalkyle en C3-C6 ou un hétérocycloalcènyle en C5-C6, chacun de ces groupes pouvant être éventuellement substitués par au moins un groupement choisi parmi les groupes cycloalkyle en C3-C6, cycloalcènyle en C5-C6, hydroxyle, amino, carbonyle, carboxyle, carboxamine, alkoxy en C1-C6, alkoxycarbonyle en Ci-C6 ou alkylaminocarbonyle en C1-C6; de préférence R2 est un atome 25 d'hydrogène, un alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, un alcènyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, un hrydroxyalkyle en C1-C6, un alkoxycarbonyle en C1-C6 ou un alkylaminocarbonyle en C1-C6; plus préférentiellement R2 est un atome Io /L CH3 d'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle, -COOH, -COOMe, -CH2OH, H ; plus préférentiellement R2 est un atome d'hydrogène; et R3 est absent; La présente invention a également pour objet tous les diastéréoisomères de formule (I), notamment les énantiomères (1S, 2S, 5S) et (1R, 2R, 5R) de formule (I), ainsi que les mélanges, en toute proportion, de ces diastéréoisomères, en particulier les mélanges racémiques des énantiomères (1S, 2S, 5S) et (1R, 2R, 5R) de formule (I). Par le terme � alkyle en Ci-C6 � au sens de la présente invention, on 10 entend tout groupement alkyle de 1 à 6 atomes de carbones, linéaire ou branché, notamment les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, isobutyle. Par le terme � alcènyle en C2-C6 � au sens de la présente invention, on entend tout groupement alcènyle de 2 à 6 atomes de carbones, linéaire ou branché, comportant au moins un insaturation alcènique, notamment les groupes éthylènyle, 15 n-propylènyle, isopropylènyle, isobutylènyle. Par le terme � cycloalkyle en C3-C6 � au sens de la présente invention, on entend tout groupement alkyle cyclique de 3 à 6 atomes de carbones, notamment les groupes cyclopentyle et cyclohexyle. Par le terme � cycloalcènyle en C5-C6 � au sens de la présente invention, 20 on entend tout groupement alcènyle cyclique de 5 ou 6 atomes de carbones comportant au moins une insaturation alcènique, notamment le groupe phényle. Par les termes � hétérocyloalkyle � ou � hétérocycloalcènyle � au sens de la présente invention on entend respectivement un cycloalkyle ou un cycloalcènyle comportant au moins un hétéroatome choisi parmi un atome 25 d'oxygène ou d'azote. Par le terme � alkylidène � au sens de la présente invention, on entend tout groupement alkylidène de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou branché, notamment les groupements =CH2, =CHCH3, =C(CH3)2, =CHCH(CH3)2. La présente invention concerne en particulier les composés de formule 5 générale (I-1), (I-2), (I-3) et (I-4): Ri I-1 I-2 R1 I-3 I-4 dans laquelle RI, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I). 10 Des composés de formue (I) particulièrement intéressants sont les composés (1) à (25) listés dans les tableaux I, II, III et IV ci-dessous: Tableau I Composé Substituant RI Substituant R2 Substituant R3 1 CH3 H H 2 C2H5 H H 3 CH(CH3)2 H H 4 CH2CH(CH3)2 H H CH2OOOH H H 6 CH2OOOCH3 H H 7 CH2OOOC2H5 H H 8 CH2CH2OH H H 9 CH2C(CH3)2OH H H OH H H 11 CH3 CH3 H 12 CH3 C2H3 H 13 CH3 COOCH3 H I-1 14 CH3 COOH H 15 CH3 CH2OH H 16 CH3 =CH2 H 17 CH3 CONHCH3 H 18 CH3 8-1actone avec le C9 H 19 � OH H H •CH3 20 MeOOC H H Tableau II Ôo SRI R3 R2 N I-2 H Composé Substituant RI Substituant R2 Substituant R3 21 CH3 H H 22 CH3 COOCH3 H 23 CH3 COOH H Tableau III Composé Substituant RI Substituant R2 Substituant R3 24 CH3 H H Tableau IV L'invention comprend tous les énantiomères et diastéréoisomères, seuls ou en mélange. La présence dans la structure des composés I de centres d'asymétrie provoque l'existence, pour chacun d'entre eux, de formes énantiomériques. L'invention comprend les composés représentés par la formule générale I sous forme de mélanges des énantiomères en proportions variables, en particulier les mélanges racémiques. L'invention comprend également les composés de formule I-3 Ri I-4 Composé Substituant RI Substituant R2 25 CH3 H Ri I sous forme d'un seul énantiomère. L'élaboration des mélanges d'énantiomères ou de formes pures est réalisée par des méthodes connues de l'homme de l'art en utilisant par exemple des produits de départ optiquement enrichies ou optiquement pures. Ainsi, les composés de formule (I-1) et (I-2) comportant au moins 3 centres asymétriques sur les carbones Cl, C2 et C5, les énantiomères (1S, 2S, 5S) et (1R, 2R, 5R) peuvent être obtenus de manière sélective respectivement à partir du (S)-citronellal, du (R)-citronellal tels que décrit ci-après. Le mélange racémique des énantiomères (1S, 2S, 5S) et (1R, 2R, 5R) peut pour sa part être obtenu de la même manière à partir de citronellal racémique. Les énantiomères peuvent être ensuite séparés selon les méthodes connues de l'homme du métier telles que les méthodes de cristallisation ou de chromatographie. D'une manière générale, les énantiomères (1S, 2S, 5S) et (1R, 2R, 5R) de même que le mélange racémique de ces derniers ne présentent aucune différence notable quant aux qualités organoleptiques et physiologiques, tant au niveau du seuil de perception que de l'intensité de l'effet rafraîchissant ressenti. C'est pourquoi la présente invention a pour objet tout énantiomère et diastéréoisomère des composés de formule (I) pur ainsi que tout mélange de ceux-ci en toute proportion, en particulier les mélanges racémiques. Plus particulièrement, l'invention a pour objet les composés (1S, 2S, 5S) et (1R, 2R, 5R) de formule (I-1) et (I-2) sous forme des énantiomères purs ainsi que sous forme de mélange d'énantiomères en toute proportion, notamment sous forme de mélange racémique. Les composés de formule (I) présentent un effet physiologique, c'est-à-dire qu'ils provoquent une sensation de frais ou de chaud sur la peau et les muqueuses, particulièrement de la bouche, de la fosse nasale et de la gorge. Ainsi certains de ces amides provoquent un effet physiologique rafraîchissant plus ou moins intense apportant une sensation de fraîcheur aux aliments auxquels ils sont ajoutés alors que d'autres provoquent un effet physiologique chauffant. Certains d'entre eux peuvent également provoquer d'autres effets physiologiques tels que le picotement ou un effet physiologique piquant-brulant caractéristique des substances activant le nerf trigéminal apportant alors une sensation pimentée aux aliments auxquels ils sont ajoutés. Ainsi, un objet de la présente invention est l'utilisation des composés de l'invention comme agent physiologique, notamment comme agent physiologique rafraîchissant ou agent physiologique chauffant. Les composés de formule (I) ont également l'avantage de ne pas modifier ni le goût ni l'odeur des compositions aromatiques auxquelles ils sont ajoutés. En particulier, ces composés ne présentant pas d'amertume quelque soit leur concentration. En particulier, cette sensation de fraîcheur est particulièrement ressentie avec les composés (1) à (18) et (21) à (25). Cette sensation s'accompagne en outre également d'un picotement pour les composés (4) et (9). Une étude comparative montre que le composé rafraîchissant le plus efficace est le composé (1) tant en terme d'intensité que de seuil de perception. Il constitue donc le mode de réalisation préféré de la présente invention. D'une manière surprenante, le composé (19) montre par contre un fort 15 effet physiologique piquant-brûlant. Le composé (20) présente pour sa part un effet physiologique chauffant mais dépourvu de l'aspect piquant brûlant. Dans un premier mode de réalisation, les composés de formule (I-1) où R2 et R3 sont chacun un atome d'hydrogène, RI étant tel que défini plus haut, peuvent être obtenus à partir de l'amide de formule (II) par réaction successive avec une 20 base forte et un agent d'alkylation selon le schéma 1. 1) base H N 2) agent d'alkylation IV H R1 O I I I-1 avec R2 = R3 = H Schéma 1 Préférentiellement, la base peut être choisie parmi un amidure, un alcoolate ou un hydroxyde alcalin, un organolithié ou un hydrure alcalin; plus préférentiellement, la base est choisie parmi les organolithiés; encore plus préférentiellement, la base est le n-butyllithium. L'agent d'alkylation peut être tout agent d'alkylation bien connu de l'homme du métier permettant d'alkyler la fonction amine avec un alkyle RI tel défini dans la formule (I). De préférence, l'agent d'alkylation est choisi parmi un ester sulphonique tel que le tosylate ou le mésylate, un bromure d'alkyle, un iodure d'alkyle ou un chlorure d'alkyle à condition d'introduire simultanément dans le milieu réactionnel une quantité catalytique d'un halogénure alcalin; plus préférentiellement l'agent d'alkylation est un bromure d'alkyle ou un iodure d'alkyle. Un solvant adéquat pour cette réaction peut être un hydrocarbure aromatique, un éther, un éther cyclique, un solvant polaire aprotique tel que le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxide, ou un mélange de ceux-ci. D'une manière générale les composés de formule (I-1) tels qu'obtenus à l'issu du schéma 1 (où R2 et R3 sont chacun un atome d'hydrogène, RI étant tel que défini plus haut), peuvent être alkylés une ou éventuellement deux fois pour donner les composés de formule (I-1) selon le schéma 2. 1) n-BuLi R1 N~ 2) R2X i N H R2 H Ri O 2) R3X 1) n-BuLi R1 I-1 avec R2 = R3 = H I-1 avec R3 = H I-1 Schéma 2 Les agents d'alkylation permettant d'obtenir les substitutions R2 et R3 sont bien connus de l'homme du métier. De préférence, l'agent d'alkylation est choisi parmi un ester sulphonique tel que le tosylate ou le mésylate, un bromure d'alkyle, un iodure d'alkyle ou un chlorure d'alkyle à condition d'introduire simultanément dans le milieu réactionnel une quantité catalytique d'un halogénure alcalin; plus préférentiellement l'agent d' alkylation est un bromure d' alkyle ou un iodure d'alkyle. La littérature rapporte la synthèse du diméthylester de l'acide [Ir] 2- (trans-2-isopropenyl-cis-5-méthylcyclohexyl)malonique (III-2) à partir du citronellal (L.F. Tietze, T. Eicher, U. Diederichsen et A. Speicher, Reactions and Synthesis in the Organic Chemistry Laboratory, p.459, Wiley-VCH ed. 2007) dont une adaptation (E.J. Corey et P. Carpino, Tet. Lett., 31, 3857, 1990) décrit une voie de synthèse stéréosélective. Ainsi, selon que l'on part de la (S)- citronellal, de la (R)-citronellal ou d'un mélange racémique de citronellal, on obtient le composé (III-2) respectivement sous forme énantiopures (lS,2S,5S) ou (1R,2R,3R) ou d'un mélange racémique de ceux-ci. Une hydrogénation du composé de formule (III-2) conduit ensuite au diméthylester de l'acide [Ir] 2-(trans-2-isopropyl-cis-5-méthylcyclohexyl)malonique de formule (III-1) (schéma 3 L.F. Tietze et al. ou E.J. Corey et al. (stéréosélectif) CHO Citronellal Schéma 3 Dans un second mode de réalisation, les composés de formule (I-1) et (I-2) peuvent être obtenues à partir des esters maloniques de formule (III-1) et (III-2) respectivement. Après un enchaînement de réactions bien connues de l'homme du métier permettant d'aboutir aux acides de formule (IV), les amides de formule (I-1 COOMe COOMe III-1 COOMe COOMe III-2 H2 Pd/C20 et (I-2) ont été élaborés par activation de la fonction carboxyle des composés de formule (IV) suivie d'une condensation avec l'amine appropriée suivant le schéma 4. 1) agent de chloration COOMe COOMe III-1 absente) III-2 (,:-'"présente) IV O R1 2) RINH2 N R3 R2 H I-1 (---'- absente) I-2 (,---"présente) Schéma 4 L'agent de chloration peut être tout agent de chloration bien connu de l'homme du métier tel que SOC12, C1CO-0001, PC13 ou PC15 ; plus préférentiellement l'agent de chloration est SOC12 ou C1CO-0001. Un troisième mode de réalisation permet d'obtenir les composés de formule (I) via un amide-alcool intermédiaire de formule (VI) obtenu par condensation d'un alkylamide de formule R2 " , dans laquelle RI, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I), avec une cétone de formule (V), dans laquelle chacune des liaisons en pointillé est indépendamment présente ou absente à condition que deux liaisons en pointillé successives ne soient pas simultanément présentes. Les composés de formule (V) préférés sont les composés (Va) à (Vf) définis dans le tableau V. Tableau V Composé Va Vb Vc Vd Ve Vf Formule 0 0 0 0 o I o L'amide-alcool intermédiaire peut être ensuite soumis à diverses étapes que l'homme du métier saura choisir afin d'obtenir les composés de formule (I) 5 désirés (schéma 5). OH *-N H 2 1 R3 R2 H o o 1) n-BuLi R1 v VI 1 Schéma 5 En particulier, l'amide-alcool peut être par exemple soumis à une déshydratation en milieu acide; ou à une réaction successive avec le 10 carbonyldiimidazole et le t-butylate de potassium (à condition que R3 soit un atome d'hydrogène); ces étapes pouvant être éventuellement suivies d'une hydrogénation plus ou moins ménagée afin d'obtenir d'autres composés de formule (I), en particulier les composés de formule (I-1). Dans une première variante de ce mode de réalisation, l'alkylamide de N,R H est condensé avec une cétone de formule (Va) et l'amide-alcool R: 15 formule 16 ainsi obtenu est soumis à une déshydratation en milieu acide conduisant au composé de formule (I-3) : 1) n-BuLi Vla 1-3 R1 0 R1 Va Dans une seconde variante de ce mode de réalisation, l'alkylamide de formule R R2 H R est condensé avec une cétone de formule (Va) et l'amide-alcool ainsi obtenu est soumis à une réaction successive avec le carbonyldiimidazole et le t-butylate de potassium (à condition que R3 soit un atome d'hydrogène) conduisant au composé de formule (I-4): O 1) n-BuLi N R2 H 0 1) ImCOIm OH R~ 2) t-BuOK VIa 1-4 Va Il est un fait reconnu par l'homme de du métier que des énantiomères peuvent présenter des propriétés organoleptiques et physiologiques bien différentes. Ainsi, alors que le (L)-menthol est un rafraichissant physiologique, son énantiomère le (D)-menthol est amer et n'est guère utilisé dans les compositions aromatiques. Les composés de formule (I-1) et (I-2) comportant au moins 3 centres asymétriques sur les carbones Cl, C2 et C5, les énantiomères (1S, 2S, 5S) et (1R, 2R, 5R) peuvent être obtenus de manière sélective respectivement à partir du (S)- citronellal, du (R)-citronellal selon les schémas 3 et 4. Le mélange racémique des énantiomères (1S, 2S, 5S) et (1R, 2R, 5R) peut pour sa part être obtenu de la même manière à partir de citronellal racémique. Les énantiomères peuvent être ensuite séparés selon les méthodes connues de l'homme du métier telles que les méthodes de cristallisation ou de chromatographie. D'une manière générale, les énantiomères (1S, 2S, 5S) et (1R, 2R, 5R) de même que le mélange racémique de ces derniers ne présentent aucune différence notable quant aux qualités organoleptiques et physiologiques, tant au niveau du seuil de perception que de l'intensité de l'effet rafraîchissant ressenti. C'est pourquoi la présente invention a pour objet tout énantiomère et diastéréoisomère des composés de formule (I) pur ainsi que tout mélange de ceux-ci en toute proportion, en particulier les mélanges racémiques. De par leurs propriétés physiologiques rafraichissantes ou chauffantes, les composés de formule (I) trouvent un emploi très varié notamment dans les aromes alimentaires, la santé buccale ou les soins corporels. L'effet physiologique piquant/brulant caractéristique des substances activant le nerf trigéminal que possède certains composés de formule (I) est en outre très utile dans les domaines où un effet brulant et/ou salivant est recherché. L'invention a donc également pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I) selon l'invention comme agent physiologique. Il peut être utilisé seul ou en mélange avec un ou plusieurs agents physiologiques connus de l'homme du métier, et que l'homme du métier est à même de choisir en fonction de l'effet recherché. Le ou les agents physiologiques supplémentaires peuvent être des composés de formule (I) ou d'autres agents odorants connus de l'homme du métier. L'invention a également pour objet des compositions comprenant un produit de base et une quantité efficace d'un ou plusieurs composés de formule (I) selon l'invention. Le produit de base sera aisément déterminé par l'homme du métier en fonction de la composition envisagée et donc de l'utilisation envisagée, pour lesquelles les composants habituels, tels que solvant(s) et/ou adjuvant(s), sont bien connus. Des produits de base appropriés comprennent par exemple et de manière non limitative des produits alimentaires, médicinaux, cosmétiques, de soin corporel et d'hygiène buco-dentaire. La quantité efficace des composés de formule (I) selon l'invention incorporée dans la composition variera selon la nature de la composition, l'effet odorant souhaité, et la nature des autres composés, odorants ou non, éventuellement présents et pourra être aisément déterminée par l'homme du métier, sachant qu'elle peut varier dans une plage très étendue, de 0,1 à 99% en poids, en particulier 0,1 à 50% en poids, notamment 0,1 à 30% en poids. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés tels quels ou ils peuvent être incorporés dans ou sur un matériau support inerte qui peut contenir d'autres ingrédients actifs de la composition finie. Une grande variété de matériaux supports peut être employée, incluant, par exemple, les solvants polaires, les huiles, les graisses, les solides finement divisés, les cyclodextrines, les maltodextrines, les gommes, les résines et n'importe quel autre matériau support connu pour de telles compositions. L'invention a donc aussi pour objet l'utilisation des composés de formule (I) pour la préparation d'une composition ayant un effet physiologique ou d'un article ayant un effet physiologique dans les applications décrites ci-dessus ,en particulier, l'invention a pour objet l'utilisation des composés de formule (I) dans des composition aromatiques, des compositions cosmétiques ou médicinale. L'invention concerne également en particulier une composition cosmétique, notamment crème pour le visage et le corps, poudre de talc, huile pour cheveux ou pour le corps, shampoing, lotion capillaire, gel de douche, gel de bain, savon de toilette, antitranspirant corporel, désodorisant corporel, lotions, crème de rasage, savon de rasage, crème, dentifrice, bain de bouche, pommade, comprenant au moins un composé de formule (I) ou au moins une composition comprenant au moins un composé de formule (I). L'invention concerne encore un produit alimentaire, notamment gomme à mâcher, confiserie, boissons alcoolisées ou non, comprenant au moins un composé de formule (I) ou au moins une composition comprenant au moins un composé de formule (I). L'invention concerne encore un produit médicinal, notamment sirop, cachet, pastille, spray comprenant au moins un composé de formule (I) ou au moins une composition comprenant au moins un composé de formule (I). Les exemples suivants illustrent davantage les différents procédés de fabrication des composés nouveaux selon l'invention ainsi que leur utilisation, et leur intérêt. Ces exemples ne sont présentés que dans un but d'illustration et ne peuvent être considérés comme limitatifs de l'invention. Exemple 1: Préparation du composé (II) Dans un premier temps, le composé (III-2) est obtenu à partir de citronellal 15 racémique suivant le schéma 3. Le composé (II) est ensuite obtenu suivant le schéma 4. Le schéma réactionnel détaillé est le suivant : (III-1) COOMe COOMe (III-2) COOMe Pd/C H2 E.J. Corey et al. NH3 ,H N H - Préparation de l'acide [Ir] 2-(trans-2-isopropyl-cis-5-méthylcyclohexyl)acétique lère méthode Dans un autoclave de 1 litre sont introduits successivement 7 grammes de palladium à 5% sur charbon, 134 grammes (0.5 mole) de composé (III-2), et 0.5 litre de méthanol. L'autoclave est conditionné sous 3 bars d'hydrogène et agité 24 heures. La solution est filtrée, concentrée et le produit résiduel est distillé sous vide. 128 grammes de composé (III-1) sont isolés soit un rendement molaire de 95%. Dans un montage classique, sont introduits successivement 63 g de potasse (1.12 mole, 1.5eq.), 63 g. d'eau, 0.74 litre de méthanol puis 100g de (0.37 mole) de composé (III-1). Le mélange est porté 12 heures au reflux, puis le réfrigérant est remplacé par un montage de distillation. Le méthanol est distillé en le remplaçant au fur et à mesure par de l'eau. La distillation est interrompue lorsque la température des vapeurs atteint 80°C. La solution, refroidie à température ambiante est extraite 2 fois avec 100 ml d'éther de méthyle et de t-butyle puis elle est refroidie à 0 °C et acidifiée à pH=3.La suspension obtenue est extraite 3 fois avec 200 ml d'éther de méthyle et de t-butyle. La phase organique est lavée à neutralité, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée. Le solide résiduel est recristallisé dans un mélange d'éther de méthyle et de t-butyle et de méthylcyclohexane. On isole 71.5 g d'acide [Ir] 2-(trans-2-isopropyl-cis-5-méthylcyclohexyl)malonique sous forme d'un solide blanc soit un rendement de 80%. Dans un montage classique, sont introduits successivement 120 g d'acide acétique et 3 g d'acide sulfurique à 96% (0.031 mole). La solution est agitée pendant 5 minutes puis 80 g (0.33 mole) d'acide [Ir] 2-(trans-2-isopropyl-cis-5-méthylcyclohexyl)malonique obtenu précédemment sont additionnés. Le mélange obtenu est porté au reflux durant 12 heures puis il est refroidi à température ambiante et 5 g d'acétate de sodium trihydraté sont ajoutés et la solution résultante est agitée 0.5 heures. L'acide acétique est distillé sous vide et le résidu est repris dans 0.2 L d'eau qui est extrait consécutivement avec 3 fois 0.15 L d'éther de méthyle et de t-butyle. Après séchage sur sulfate de magnésium, la solution est concentrée et le résidu distillé sous vide. L'huile visqueuse obtenue est cristallisée dans du méthylcyclohexane à -30 °C pour produire 53,7 g d'acide [Ir] 2-(trans-2-isopropyl-cis-5-méthylcyclohexyl)acétique sous forme d'un solide blanc ce qui représente un rendement de 82%. 2ème méthode Dans un autoclave de 0,25 L., sont introduits 25 g de composé (III-2), 3 g de Pd/ C à 5% puis 0.1 L de toluène anhydre. L'autoclave est conditionné sous 3 bars d'hydrogène puis agitée pendant 24 heures. Après vérification de l'absence de produit de départ, le mélange est filtré, concentré et distillé. On isole 23,4 g de méthylester de l'acide [Ir] 2-(trans-2-isopropènyl-cis-5-méthylcyclohexyl)acétique sous forme d'une huile incolore soit un rendement de 92%. Eb=56°C/ 26.6 Pa Dans un montage classique, sont introduits successivement 5,3 g de potasse (2 éq.), 10 g d'eau, 0.1 L de méthanol puis 10 g (0,047 mole) de méthylester de l'acide [Ir] 2-(trans-2-isopropènyl-cis-5-méthylcyclohexyl)acétique obtenu précédemment. La solution résultante est portée au reflux pendant 3 heures. Le méthanol est ensuite éliminé par distillation après dilution avec 0.1 L d'eau. La phase aqueuse résultante est extraite avec 2 fois 0.05 L d'éther de méthyle et de t-butyle puis acidifiée à pH = 3. La suspension blanche est reprise par 2 fois 0,1 L d'éther de méthyle et de t-butyle. Cette phase organique est lavée à neutralité, séchée puis concentrée. Le résidu blanc est recristallisé dans du méthylcyclohexane pour donner 7,9 g d'acide [Ir] 2-(trans-2-isopropyl-cis-5-méthylcyclohexyl)acétique. Rendement : 85% - Préparation du composé (II): Dans un montage classique, sont introduits successivement 40 g (0,202 mole) d'acide [Ir] 2-(trans-2-isopropyl-cis-5-méthylcyclohexyl)acétique obtenu précédemment, 0,2 L de toluène anhydre puis 3 gouttes de diméthylformamide. Le chlorure de thionyle (37,5 g; 1,3 éq.) fraichement purifié, est versé dans l'ampoule puis ajouté goutte à goutte dans le ballon. Le mélange résultant est agité 12 heures à température ambiante puis le solvant est distillé sous vide partiel. Le résidu est distillé sous haut vide pour conduire à 42,5 g de chlorure de [Ir] 2-(trans-2-isopropyl-cis-5-méthylcyclohexyl)acétyle sous forme d'un liquide incolore, soit un rendement de 98%. Dans un montage classique, sont introduits 0.05 L d'une solution à 32% d'ammoniac dans l'eau qui est portée à o°c à l'aide d'un bain eau/ glace. Une solution de 21 g (0,1 mole) de chlorure de [Ir] 2-(trans-2-isopropyl-cis-5-méthylcyclohexyl)acétyle obtenu précédemment dans 0,15 L dichlorométhane anhydre est introduite dans l'ampoule d'addition puis additionnée goutte à goutte dans le ballon. Le mélange résultant est agité 2 heures puis les phases sont séparées. La phase aqueuse est conservée. La phase organique est lavée 2 fois avec 0,1 L d'eau claire, 0,1 L d'acide chlorhydrique à 5% puis de nouveau avec 0,1 L d'eau claire. Cette phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée. Le solide résiduel est recristallisé dans un mélange d'éther de méthyle et de t-butyle et de méthylcyclohexane pour conduire à 14,60 g. de composé (II), soit un rendement de 74%. F= 147 °C RMN 1H : CDC13, 200MHz: 0.77 (d ; 7.0 Hz, 3H) ; 0.86 (d, 6.8 Hz, 3H) ; 0.91 (d, 6.8 Hz,3H);de0.60à1.10(m,4H); 1.20 à 1.50 (m, 1H); 1.60 à 2.00 (m,6H); 2.55 (d.d, 8.4/ 18.5 Hz, 1H) ; 5.7 (s, 2H) RMN 13C : CDC13, 50MHz : 15.75 ; 21.95 ; 22.96 ; 24.62 ; 27.30 ; 32.88 ; 35.59 ; 37.34 ; 40.91 ; 42.15 ; 47.61 ; 176.13 ppm. 22 23 SM : m/z =197 [M+.] ; 182 ; 165 ; 154 ; 138 ; 112 ; 95 ; 86 ; 67 ; 59(100) uma. IR : a (cm-1) 3400, 3200, 1647, 1438, 1410, 1194, 1152, 801, 693, 657. Exemple 2: Préparation du composé (1) lère méthode Selon un protocole identique à celui de la préparation du composé (II) décrit dans l'exemple 1 en substituant les 0.05 L d'ammoniac aqueux par un même volume d'une solution aqueuse à 40% de monométhylamine, on obtient 9,7 g de composé (1) sous forme d'un solide blanc après recristallisation à l'aide d'un mélange d'éther de méthyle et de t-butyle et de méthylcyclohexane, soit un rendement de 92%. F=142°C RMN 1H : CDC13, 200MHz: 0.75 (d, 6.8 Hz, 3H) ; 0.83 (d, 6.7 Hz, 3H) ; 0.88 (d, 6.7 Hz, 3H) ; de 0.5 à 1.2 (m, 3H) ; 1.45 (m, 1H) ; 1.50 à 2.00 (m, 7H), 2.50 (m, 1H) ; 2.79 (d, 4.8 Hz, 3H) ; 5.56 (s, 1H). RMN 13C : CDC13, 50MHz : 15.27 ; 21.60 ; 22.60 ; 24.30 ; 26.30 ; 26.90 ; 32.52 ; 35.26 ; 37.07 ; 41.18 ; 41.81 ; 47.29 ; 173.81 ppm. SM : m/z =211 [M+.] ; 196 ; 180 ; 168 ; 163 ; 126 ; 100 ; 95 ; 81 ; 73(100) ; 58 uma. IR : a (cm-1) 3254, 3090, 1643, 1568, 1454, 1372, 1279, 1189, 1160, 995, 913, 753, 722, 626. 2ème méthode Suivant le schéma 1, sont introduits successivement dans un montage classique 3,94 g de (0,02 mole) de composé (II) obtenu à l'exemple 1 et 0,05 L de tétrahydrofurane anhydre. La solution est portée à 0 °C puis sont ajoutés lentement 0,009 L de n-butylithium en solution 2,25 N dans l'hexane (1,05 éq.). Le mélange est agité une heure à la même température puis on additionne rapidement 3,55 g (1.25 éq.) d'iodométhane. La suspension résultante est agitée deux heures à température ambiante puis elle est hydrolysée, séchée et concentrée. Le solide blanc obtenu est recristallisé dans un mélange d'éther de méthyle et de t-butyle et de méthylcyclohexane pour conduire à 3,55 g de composé (1), soit un rendement de 84%. Le produit est identique au produit obtenu par la première méthode. Exemple 3: Préparation du composé (2) Selon un protocole identique à celui de la préparation du composé (II) décrit dans l'exemple 1 en utilisant un volume égal d'une solution aqueuse de monoéthylamine à 70%, on obtient 9,7 g de composé (2) sous forme d'un solide blanc. F = 106 °C ; Rendement 86%. RMN 1H : CDC13, 200MHz: 0.76 (d, 6.8 Hz, 3h) ; 0.85 (d, 6.7 Hz, 3H) ; 0.90 (d, 6.7Hz,3H);de0.60à1.10(m,3H);de1.10à1.50(m,2H);1.14(t,7.2Hz, 3H) ; de 1.50 à 2.00 (m, 6H) ; 2.50 (d.d, 8.3 / 18 Hz, 1H) ; 3.28 (d ; 7.2 Hz, 1H) ; 3.30 (q, 7.2 Hz, 1H) ; 5.90 (s,1H). RMN 13C : CDCl3, 50MHz : 15.32 ; 15.64 ; 21.95 ; 22.98 ; 24.61 ; 27.23 ; 32.87 ; 34.68 ; 35.60 ; 37.38 ; 41.62 ; 42.086 ; 47.71 ; 173.39 ppm. SM : m/z =225[M+.], 210 ; 196 ; 182 ; 140 ; 114 ; 95 ; 87(100) ; 72 uma. IR : a (cm-1) 3285, 3194, 3064, 2958, 2843, 1633, 1546, 1456, 1372, 1275, 1190, 1151, 949, 693. 25 Exemple 4: Préparation du composé (3) Selon un protocole identique à celui de l'exemple 3 en utilisant une solution de 7,38 g (0,125 mole, 2,5 éq.) d'isopropylamine anhydre dans 0,12 L de dichlorométhane, on obtient 11,1 g de composé (3). F = 122 °C ; Rendement 93%. RMN 1H : CDC13, 200MHz: 0.76 (d, 7.0 Hz, 3H) ; 0.84 (d, 6.8 Hz, 3H) ; 0.89 (d, 6.8 Hz, 3H) ; de 0.60 à 1.10 (m, 3H) ; 1.14 (d, 6.6 Hz, 3H) ; 1.15 (d, 6.6 Hz, 3H) ; del.10à1.50(m,2H);1.50à2.00(m,6H); 2.45 (d.d, 21.3 / 8.6 Hz, 1h) ; 4.12 (hept., 6.6 Hz, 1H), 5.34 (s,1H). RMN 13C : CDC13, 50MHz: 15.69 ; 21.97 ; 22.98 ; 23.19 ; 23.31 ; 24.63 ; 27.27 ; 32.88 ; 36.61 ; 37.42 ; 41.58 ; 41.96 ; 42.16 ; 47.78 ; 172.46 ppm. SM : m/z = 239[M+.] ; 224 ; 210 ; 196 ; 154 ; 137 ; 128 ; 101(100) ; 95 ; 86 uma. IR : a (cm-1) 3317, 3261,3075, 2949, 2845, 1635, 1548, 1454, 1367, 1276, 1245, 1189, 1129, 1101, 729, 684. Exemple 5: Préparation du composé (4) Selon un protocole identique à celui de l'exemple 4 en utilisant 9,14 g (0,125 mole, 2,5 éq.) d'isobutylamine, on obtient le composé (4). F = 82 °C ; Rendement 83% 20 RMN 1H : CDC13 200MHz 0.75 (d, 6.7 Hz, 3H) ; 0.82 (d, 6.7Hz, 3H) ; 0.90 (d, 2.8Hz, 3H) ; 0.95 (d, 2.8 Hz, 3H), de 0.50 à 1.20 (m, 6H) ; de 1.20 à 1.50 (m,2H) ; de 1.50 à 2.00 (m, 7H), 2.50 (d, 12.3Hz, 1H) ; 3.10 (m,2H) ; 5.6 (s,1H).15 RMN 13C : CDC13, 50MHz : 15.66 ; 20.52 ; 21.95 ; 22.97 ; 24.65 ; 27.29 ; 28.90 ; 32.89 ; 35.62 ; 37.44 ; 41.85 ; 42.37 ; 47.24 ; 47.71 ; 173.32 ppm. SM : m/z = 253[M+.] ; 238; 224; 210; 198 ; 181 ; 168 ; 163 ; 142; 137; 115(100); 100; 95; 81; 72;60uma. IR : a (cm-1) 3315, 3093, 2955, 2847, 1642, 1553, 1464, 1437, 1370, 1275, 1187, 1160, 1126, 997, 973, 738, 704, 627. Exemple 6: Préparation du composé (5) Selon un protocole identique à celui de l'exemple 4 en utilisant 9,46 g (0,125 mole, 2,5 éq.) de glycine, on obtient le composé (5). F = 153 °C ; Rendement 44%. RMN 1H : CDC13, 200MHz: 0.70 (d, 6.8Hz, 3H) ; 0.81 (d, 6.6Hz, 3H) ; 0.86 (d, 6.6Hz,3H);de0.50à1.10(m,4H);del.l0à1.30(m,1H); de 1.50 à 2.10 (m, 6H) ; 2.32 (m, 1H) ; 3.70 (m, 2H) ; 8.2 (m, 2H). RMN 13C : CDCl3, 50MHz : 15.50 ; 21.83 ; 22.97 ; 24.27 ; 26.58 ; 26.62 ; 32.50 ; 35.22 ; 36.69 ; 36.82 ; 46.95 ; 169.70 ; 172.69 ppm. IR : a (cm-1) 3366, 3279, 3100, 2950, 2850, 1748, 1703, 1662, 1601, 1528, 1439, 1337, 1214, 1133, 1035, 995, 668, 610. Exemple 7: Préparation composé (6) Selon un protocole identique à celui de l'exemple 4 en utilisant 9,42 g de chlorure de glycinate de méthyle (0,075 mole, 1,5 éq.) et 12,65 g (0,125 mole, 2,5 éq.) de triéthylamine, on obtient le composé (6). F = 88 °C ; Rendement 76%. RMN 1H : CDC13, 200MHz: 0.76 (d, 7.0 Hz, 3H) ; 0.85 (d, 6.7 Hz, 3H) ; 0.90 (d, 6.7Hz,3H); de 0.60 à1.10(m,3H);del.20à1.50(m,2H);del.50à2.00(m, 6H) ; 2.56 (d.d, 19 / 8.9 Hz, 1H) ; 3.77 (s,3H) ; 4.06 (d, 5Hz, 2H) ; 5.94 (s,1H) . RMN 13C : CDC13, 50MHz : 15.25 ; 21.57 ; 24.24 ; 26.93 ; 32.50 ; 35.20 ; 37.05 ; 40.88 ; 41.23 ; 41.74 ; 47.16 ; 52.36 ; 170.62 ; 173.19 ppm. SM : m/z =269[M+.] ; 254 ; 238 ; 226 ; 210 ; 180 ; 163 ; 158 ; 137 ; 131(100). 109; 103; 99; 95; 90;81uma. IR : a (cm-1) 3325, 3266, 3080, 2950, 2845, 1744, 1635, 1531, 1437, 1386, 1227, 1183, 1136, 980, 743, 7087, 671, 624. Exemple 8: Préparation du composé (7) Selon un protocole identique à celui de l'exemple 4 en utilisant en utilisant 10,46 g (0,075 mole, 1,5 éq.) de chlorure de glycinate d'éthyle, on obtient le composé (7). F = 79 °C ; rendement de 69% RMN 1H : CDC13, 200MHz: 0.76 (d, 6.8 Hz, 3H) ; 0.84 (d, 6.8 Hz, 3H) ; 0.90 (d, 6.8 Hz, 3H);de0.60à1.10(m,3H);de1.20à1.50(m,2H);1.30(t,7.2Hz,3H); 1.50 à 2.00 (m, 6H) ; 2.57 (d.d, 18.9 / 8.9 Hz, 1H) ; 4.04 (d, 5Hz, 2H) ; 4.22 (q, 7.2 Hz, 2H) ; 5.99 (s,1H). RMN 13C : CDCl3, 50MHz : 14.17 ; 15.25 ; 21.57 ; 22.59 ; 24.24 ; 26.92 ; 32.50 ; 35.21 ; 37.03 ; 40.86 ; 41.40 ; 41.74 ; 47.15 ; 61.50 ; 170.17 ; 173.17 ppm. SM : m/z =283[M+.] ; 268 ; 240 ; 238 ; 210 ; 181 ; 172 ; 163 ; 145(100) ; 137 ; 117 ; 109 ; 104 ; 99 ; 95 ; 81 uma. 27 IR : a (cm-1) 3337, 3068, 1731, 1634, 1544, 1441, 1370, 1351, 1309, 1249, 1186, 1152, 11312, 1044, 1027, 944, 859, 655, 624, 596. Exemple 9: Préparation du composé (8) Suivant le protocole de l'exemple 4 en utilisant 7,64 g (0,125 mole, 2,5 éq.) d'éthanolamine anhydre, on obtient le composé (8). F = 106 °C ; Rendement 88%. RMN 1H : CDC13, 200MHz: 0.76 (d, 6.8 Hz, 3H) ; 0.85 (d, 6.6 Hz, 3H) ; 0.90 (d, 6.6 Hz,1H);de0.60à1.10(m,3H);del.20à1.50(m,2H);de1.50à2.00(m, 6H) ; 2.53 (d.d, 18.4 / 8.6, 1H) ; 3.39 (m, 2H) ; 4.20 (m, 2H) ; 6.75 (s,1H). RMN 13C : CDCl3, 50MHz : 15.59 ; 21.91 ; 22.99 ; 24.57 ; 27.24 ; 32.86 ; 35.53 ; 37.37 ; 41.45 ; 42.03 ; 42.81 ; 47.68 ; 62.33 ; 175.05 ppm. SM : m/z = 241 [M+.] ;226 ; 210 ; 19+8 ; 181 ; 163 ; 156 ; 137 ; 130 ; 109 ; 103(100) ; 95 ; 81 ; 60 uma. IR : a (cm-1) 3447, 3302, 3084, 2950, 2850, 1623, 1554, 1452, 1278, 1218, 1190, 1132, 1060, 999, 966, 865, 747, 695, 624. Exemple 10: Préparation du composé (9) Suivant le protocole de l'exemple 4 en utilisant 11,12 g (0,075 mole, 1,5 éq.) 20 de 1-amino-2-méthylpropan-2-ol, on obtient le composé (9). F = 110 °C ; Rendement 88% RMN 1H : CDC13, 200MHz: 0.77 (d, 7 Hz, 3H) ; 0.84 (d, 6.7 Hz, 3H) ; 0.90 (d, 6.7 Hz, 3H) ; de 0.60 à 1.10 (m,3H) ; de 1.20 à 1.50 (m, 2H) ; 1.22 (s, 6H) ; de 1.60 à 2.00 (m, 6H) ; 2.55 (d.d, 18.8 / 8.9 Hz, 1H) ; 3.21 (s, H) ; 3.26 (d, 5.8 Hz, 2H) ; 6.25 (s, H). RMN 13C : CDC13, 50MHz : 15.67 ; 21.96 ; 24.61 ; 27.30 ; 27.68 (2c) ; 32.86 ; 35.59 ; 37.37 ; 41.65 ; 42.23 ; 47.70 ; 50.88 ; 71.19 ; 174.77 ppm. SM : m/z =269[M+.] ; 254 ; 250 ; 236 ; 226 ; 211(100) ; 196 ; 181 ; 168 ; 163 ; 137;131;126;113;100;95;81;73 uma. IR : a (cm-1) 3321, 3086, 2963, 2843, 1639,1557, 1445, 1368, 1275, 1148, 1132, 996, 741, 693, 658. Exemple 11: Préparation du composé (10) Suivant le protocole de préparation du composé (II) à partir de 17,37 g (0,25 mole, 5 éq.) de chlorure d'hydroxylamine (1,5 éq.), et de 0,12 L d'eau contenant 21 g (0,25 mole) d'hydrogénocarbonate de sodium, on obtient le composé (10). F = 126 °C; Rendement 71%. RMN 1H : CD3SOCD3, 200MHz: 0.70 (d, 6.8 Hz, 3H) ; 0.81 (d, 6.7 Hz, 3H) ; 0.85(d,6.7Hz,3H);de0.60à1.10(m,3H);de1.10à1.50(m,2H);de1.50à 1.90 (m,5H) ; 1.92 (m, 1H) ; 2.50 (d.d, 18 / 8 Hz, 1H) ; 3.2 (s , 2H). RMN 13C : CDC13, 50MHz : 20.71 ; 27.03 ; 28.23 ; 29.49 ; 31.77 ; 37.70 ; 40.41 ; 41.78 ; 42.16 ; 46.67 ; 52.15 ; 174.39 ppm. IR : a (cm-1) 3297, 3054, 2950, 2840, 1618, 1538, 1434, 1372, 1187, 1150, 1107, 1063, 982, 730, 659, 569. 30 Exemple 12: Préparation du composé (19) Suivant le protocole de l'exemple 4 à partir de 15.3 g de vanillylamine et 15.3 g de triéthylamine, on obtient le composé (19). F = 140 °C ; Rendement 68% RMN 1H : CD3SOCD3, 200MHz: 0.54 (d, 6.8 Hz, 3H) ; 0.64 (d, 6.8 Hz, 3H) ; 0.69(d,6.8Hz,3H);de0.60à1.10(m,5H);de1.10à1.20(m,1H);de1.30à 1.80 (m,5H) ; 2.10 à 2.30 (m, 1H) ; 3.58 (s , 3H) ; 4.02 (m, 2H) ; de 6.45 à 6.65 (m, 3H) ; 8.05 (s,1H); 8.69 (s, 1H) . RMN 13C : CD3SOCD3, 50MHz : 15.50 ; 21.82 ; 22.95 ; 24.26 ; 26.59 ; 32.51 ; 10 35.19 ; 36.87 ; 40.27 ; 41.70 ; 42.19 ; 47.08 ; 55.85 ; 112.01 ; 115.43 ; 120.13 ; 130.98 ; 145.71 ; 147.76 ; 172.08 ppm IR : a (cm-1) 3333, 3139, 2951, 2912, 2841, 1633, 1601, 15550, 1515, 1451, 1433, 1371, 1349, 1273, 1250, 1234, 1188, 1156, 1124 1034, 919, 866, 830, 798, 742. 15 Exemple 13: Préparation du composé (20) Suivant le protocole de l'exemple 4 à partir de 15.1 g d'anthranilate de méthyle et 15.3 g de triéthylamine, on obtient le composé (20). F = 83 °C ; Rendement 88% RMN 1H : CDC133, 200MHz: 0.84 (d, 6.4 Hz, 3H) ; 0.86 (d, 6.8 Hz, 3H) ; 0.97 (d, 20 6.8 Hz, 3H) ; de 0.60 à 1.10 (m, 5H) ; de 1.10 à 1.20 (m, 1H) ; de 1.50à 2.00 (m,5H) ; 2.78 (m, 1H) ; 3.92 (s , 3H) ;7.06 (t*d,7.0/1.0 Hz,lH) ; 7.53 (t*d, 7.0/1.6 Hz,1H) ; 8.02 (d*d, 8.0/1.6 Hz, 1H) ; 8.76 (d*d, 8.0/1.0 Hz, 1H) ; 11.1 (s,1H). IR : a (cm-1) 3270, 2955, 2908, 1703, 1687, 1602, 1588, 1524, 1446, 1257, 1236, 1086, 764, 728, 702. Exemple 14: Préparation du composé (11) lère méthode Le composé (11) est obtenu suivant le schéma 4 à partir du composé (III-1): COOMe COOMe 1) t-BuOKIDMSO 2)CH3I 1)CICO-0001 2) CH3NH2 COOH COOMe 1) KOH/MeOH, reflux COOMe 2)AcOH, reflux (III-1) (11) Dans un montage classique, sont introduits 20 g (0.074 mole) d'ester malonique (III-1) puis 0,1 L de diméthylsulfoxyde anhydre. La solution résultante est refroidie entre 10 et 15 °C (limite de cristallisation). On introduit lentement 8,75 g (0,078 mole, 1,05 éq.) de t-butylate de potassium de telle sorte que la température du milieu n'excède pas 20 °C. La solution obtenue est maintenue 2 heures à température ambiante puis on ajoute goutte à goutte 12,6 g (0,089 mole, 1,2 éq.) d'iodométhane. Le mélange est agité 2 heures puis il est versé sur 0,3 L d'eau claire. La phase aqueuse est extraite par 4 fois 0,1 L de méthylcyclohexane. Les phases organiques jointes sont lavées avec 3 fois 0,1 L d'eau claire, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées. Le solide blanc résultant est recristallisé dans du méthylcyclohexane à -30 °C. On obtient 17,24 g de diméthylester de l'acide [Ir] 2-(trans-2-isopropyl-cis-5méthyl-cyclohexyl)-2-méthylmalonique soit un rendement de 82%. Dans un montage classique, sont introduits successivement 8,4 g de potasse (0,15 mole, 1,5 éq.), 10 g d'eau, 0,2 L de méthanol puis 15 g (0,05 mole) de l'ester précédemment obtenu. Le mélange est porté 12 heures au reflux, puis le réfrigérant est remplacé par un montage de distillation. Le méthanol est distillé en le remplaçant au fur et à mesure par de l'eau. La distillation est interrompue lorsque la température des vapeurs atteint 80 °C. La solution, refroidie à température ambiante est extraite 2 fois avec 0.1 L d'éther de méthyle et de t-butyle puis elle est refroidie à 0 °C et acidifiée à pH=3. La suspension obtenue est extraite 3 fois avec 0.2 L d'éther de méthyle et de t-butyle .La phase organique est lavée à neutralité, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée. Le solide résiduel est recristallisé dans un mélange d'éther de méthyle et de t-butyle et de méthylcyclohexane. On isole 10,9 g de l'acide [Ir] 2-(trans-2-isopropyl-cis-5- méthyl-cyclohexyl)-2-méthylmalonique sous forme d'un solide blanc soit un rendement de 85%. Dans un montage classique, sont introduits successivement 12 g d'acide acétique et 0,5 g. d'acide sulfurique à 96% La solution est agitée pendant 5 minutes puis 10,9 g (0,0425 mole) de l'acide obtenu précédemment sont additionnés. Le mélange obtenu est porté au reflux durant 12 heures puis il est refroidi à température ambiante et 1 g. d'acétate de sodium trihydraté est ajouté puis la solution résultante est agitée 0,5 heures. L'acide acétique est distillé sous vide et le résidu est repris dans 0,2 L d'eau qui est extrait consécutivement avec 3 fois 0,05 L d'éther de méthyle et de t-butyle. Après séchage sur sulfate de magnésium, la solution est concentrée et le résidu distillé sous vide. L'acide [Ir] 2-(trans-2-isopropyl-cis-5-méthyl-cyclohexyl)propionique obtenu sous forme d'une huile visqueuse est repris dans 0,05 L de toluène anhydre. Dans un montage classique sont introduits successivement 10 g (0,04 mole) d'acide précédent dans 0,05 L de toluène anhydre puis 2 gouttes de N,N- diméthylformamide. Le chlorure d'oxalyle (6,45 g; 1,3 éq.) fraichement purifié, est versé dans l'ampoule puis ajouté goutte à goutte dans le ballon. Le mélange résultant est agité 12 heures à température ambiante puis le solvant est distillé sous vide partiel. Le résidu est repris dans 0,025 L de toluène anhydre qui est distillé sous vide. Le résidu est repris par 0,025 L de toluène anhydre. Dans un montage classique, sont introduits 0,025 L d'une solution à 40% de monométhylamine dans l'eau, qui est portée à 0 °C à l'aide d'un bain eau/ glace. La solution précédente de chlorure d'acide dans le toluène est introduite dans l'ampoule d'addition puis additionné goutte à goutte dans le ballon. Le mélange résultant est agité 2 heures puis les phases sont séparées. La phase aqueuse est conservée. La phase organique est lavée 2 fois avec 0,05 L d'eau claire, 0,05 L d'acide chlorhydrique à 5% puis de nouveau avec 0,1 L d'eau claire. Cette phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée. Le solide résiduel est recristallisé dans un mélange d'éther de méthyle et de t-butyle et de méthylcyclohexane pour conduire à 8,3 g de composé (11) sous forme d'un mélange de 2 stéréoisomères (en proportion 2 :1), soit un rendement de 74%. F=133°C Le produit est constitué de 2 stéréoisomères, qui seront notés respectivement Majoritaire et minoritaire lorsque l'attribution des signaux RMN sera non 10 ambiguë. RMN 1H : CDC13, 200MHz: 0.72 (d, 6.8Hz, 3H) ; 0.88 (d, 7.0Hz, 3H) ; 0.91 (d, 7.0Hz, 3H) ;de 0.60 à 1.00 (m, 4H) ; 1.14 (d, 7.2Hz, 3H) ; de 1.00 à 1.50 (m, 2H) ; de 1.60 à 1.90 (m, 3H) ; 2.10 (m, 1H) ; 2.59 (q.d, 2.6 / 7.2 Hz, 1H) ; 2.79 (d, 4.8hz, 3H M) ; 2.82 (d, 4.8Hz, 3H m) ; 5.50 (s, 1H). 15 RMN 13C : CDC13, 50MHz : 15.63(M) ; 15.81(m) ; 21.91(m) ; 22.05(M) ; 23.08(m) ; 23.12(M) ; 24.70(m) ; 24.84(M) ; 24.70(m) ; 24.84(M) ; 26.52(M) ; 26.58(m) ; 26.74(m) ; 27.24(M) ; 33.10(m) ; 33.61(M) ; 35.35(M) ; 35.68(m) ; 35.82(m) ; 37.31(M) ; 40.35(m) ; 40.79(M) ; 42.22(m) ; 43.97(m) ; 44.29(m) ; 44.83(M) ; 175.80(M) ; 177.10(m) ppm. 20 SM : m/z = 225[M+.] ; 210 ; 194 ; 182 ; 154 ; 140 ; 123 ; 100 ; 87(100) ; 69 uma. IR : 6 (cm-1)3334, 3070, 2950, 2866, 1644, 1547, 1455, 1407, 1368, 1298, 1243, 1159, 1025, 685. 2ème méthode Le composé (11) est obtenu à partir du composé (1) suivant le schéma 2: (1) Dans un montage classique, sont introduits 0,05 L d'éther de méthyle et de t-butyle anhydre. Le solvant est porté à 0 °C puis sont ajoutés lentement 0,009 L de n-butyllithium en solution 2,25 N dans l'hexane (1,1 éq.). Le mélange est agité 0,25 heure à la même température puis on additionne lentement une solution de 2,11 g (0,01 mole) de composé (1) obtenu à l'exemple 2 dans 0,01 L d'éther de méthyle et de t-butyle anhydre. La suspension résultante est agitée huit heures à température ambiante puis elle est portée à 0 °C et on ajoute goutte à goutte 1,56 g d'iodure de méthyle. La suspension résultante est agitée 2 heures à température ambiante, hydrolysée, séchée et concentrée. Le solide blanc obtenu est recristallisé dans un mélange d'éther de méthyle et de t-butyle et de méthylcyclohexane pour conduire à 2,0 g de composé (11) soit un rendement de 88%. Le produit est identique au produit obtenu par la première méthode. Exemple 15: Préparation du composé (12) Selon le protocole de da lère méthode de l'exemple 14, en substituant l'iodométhane par 9.70 g (0.089mole ; 1.2eq.) de bromoéthane, on obtient 15,9 g de diméthylester de l'acide [Ir] 2-(trans-2-isopropyl-cis-5-méthylcyclohexyl)-2-éthylmalonique soit un rendement de 72% puis 8,13 g de composé (12) sous forme d'un mélange de 2 stéréoisomères (en proportion 1 :1), soit un rendement de 68%. F = 137 °C Le produit est constitué de 2 stéréo-isomères en proportions 1 :1. RMN 1H : CDC13, 200MHz: de 0.70 à 1.00 (m, 12H) ; de 1.00 à 2.10 (m, 12H) ; 2.31 (d.t, 2.5 / 12Hz, 1H) ; 2.80 (d, 4.9Hz, 3H) ; 2.83 (d, 4.9hz, 3H) ; 5.60 (s, 1H). RMN 13C : CDC13, 50MHz: 13.13 ; 13.75 ; 15.46 ; 15.70 ; 17.79 ; 21.90 ; 22.00 ; 23.05 ; 23.15 ; 24.34 ; 24.81 ; 24.89 ; 26.40 ; 26.66 ; 26.85 ; 27.18 ; 33.33 ; 33.67 ; 35.26 ; 35.69 ; 36.48 ; 36.68 ; 42.54 ; 43.41 ; 44.44 ; 44.76 ; 48.98 ; 49.19 ; 175.14 ; 176.29 ppm. SM: m/z = 239[M+.] ; 224; 210; 196; 180; 168; 154; 101(100); 95; 86; 81 uma. IR : a (cm-1) 3298, 2958, 2870, 1644, 1547, 1456, 1409, 1365, 1239, 1159, 800, 685. Exemple 16: Préparation du composé (13) Le composé (13) est obtenu à partir du composé (III-1) suivant le schéma 4: (13) Dans un montage classique, sont introduits successivement 3,8 g d'hydroxyde de lithium monohydrate (0,1 mole, 1 éq.), 50 g d'eau, 0,5 L de méthanol puis 27 g (0,1 mole) d'ester malonique (III-1). Le mélange est agité 12 heures à température ambiante, puis le réfrigérant est remplacé par un montage de distillation. Le méthanol est distillé en le remplaçant au fur et à mesure par de l'eau. La distillation est interrompue lorsque la température des vapeurs atteint 80 °C. La solution, refroidie à température ambiante est extraite 2 fois avec 0.1 L d'éther de méthyle et de t-butyle puis elle est refroidie à 0°C et acidifiée à pH=3. La suspension obtenue est extraite 3 fois avec 0.2 L d'éther de méthyle et de t-butyle. La phase organique est lavée à neutralité, séchée sur sulfate de magnésium LiOH, MeOH/H20 1)CICO-0001 COOMe COOH CONHMe 2) CH3NH2 COOMe COOMe COOMe puis concentrée. Le solide résiduel est recristallisé dans un mélange d'éther de méthyle et de t-butyle et de méthylcyclohexane. On isole 23,3 g du monométhylester de l'acide [Ir] 2-(trans-2-isopropyl-cis-5-méthylcyclohexyl)malonique sous forme d'un solide blanc soit un rendement de 91%. Par action successive du chlorure d'oxalyle et de monométhylamine on obtient le composé (13) avec un rendement de 84% sous forme d'un mélange de 2 stéréoisomères (4 :1). F=133°C Le produit est constitué de 2 stéréoisomères, en proportions à peu près égales à 4 :1, qui seront notés respectivement Majoritaire et minoritaire lorsque l'attribution des signaux RMN sera non ambiguë. RMN 1H : CDC13, 200MHz: 0.85 (d, 7.0Hz, 3H) ; 0.87 (d, 6.7Hz, 3H) ; 0.90 (d, 6.7Hz,3H);de0.60à1.10(m,4H);de1.20à1.50(m,1H);de1.60à1.90(m, 3H) ; de 2.10 à 2.30 (m, 2H) ; 2.82 (d, 4.6Hz, 3H m) ; 2.84 (d, 4.8 Hz, 3H M) ; 3.59 (d, 3.2Hz, 1H m) ; 3.65 (d, 3.6 Hz, 1H M) ; 3.73 (s,3H) ; 7.60 (s, 1H). RMN 13C : CDC13, 50MHz : 15.27 ; 21.82(m) ; 21.93 ; 22.93 ; 24.61 ; 24.68(m) ; 26.36(m) ; 26.63 ; 26.80 ; 27.00(m) ; 33.00 ; 33.29(m) ; 35.14 ; 37.42 ; 37.96(m) ; 43.03 ; 43.17(m) ; 44.89(m) ; 45.08 ; 51.90(m) ; 52.28 ; 52.59 ; 52.71(m) ; 168.15(m) ; 169.81 ; 173.75 ; 174.76(m) ppm. SM : m/z =269[M+.] ; 254 ; 238 ; 226 ; 210 ; 184 ; 166 ; 132 ; 131(100) ; 100 ; 95; 81;69uma. IR : a (cm-i) 3267, 3099, 2950, 2874, 1752, 1646, 1567, 1453, 1407, 1330, 1164, 1136, 994, 921, 708, 610. 37 Exemple 17: Préparation du composé (14) Le composé (14) est obtenu à partir du composé (13) obtenu à l'exemple 16 selon le mode opératoire suivant suivant: Dans un montage classique, sont introduits successivement 1,4 g d'hydroxyde de lithium monohydrate (0,037 mole, 1,2 éq.), 5 g d'eau, 0,1 litre de méthanol puis 8,07 g (0,03 mole) de composé (13). Le mélange est agité 12 heures à température ambiante, puis le réfrigérant est remplacé par un montage de distillation. Le méthanol est distillé en le remplaçant au fur et à mesure par de l'eau. La distillation est interrompue lorsque la température des vapeurs atteint 80 °C. La solution, refroidie à température ambiante est extraite 2 fois avec 0,05 L d'éther de méthyle et de t-butyle puis elle est refroidie à 0 °C et acidifiée à pH=3. La suspension obtenue est extraite 3 fois avec 0,1 L d'éther de méthyle et de t-butyle .La phase organique est lavée à neutralité, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée. Le solide résiduel est recristallisé. On isole 7,04 g de composé (14). F = 138 °C ; Rendement 92%. Le produit est constitué de 2 stéréoisomères, en proportions à peu près égales à 4 :1, qui seront notés respectivement Majoritaire et minoritaire lorsque l'attribution des signaux RMN sera non ambiguë. RMN 1H : CDC13, 200MHz: 0.85 (d, 6.6Hz, 3H) ; 0.87 (d, 6.5Hz, 3H) ; 0.96 (d, 6.5Hz,3H);de0.60à1.50(m,5H);de1.50à1.80(m,3H);de1.90à2.20(m, 2H) ; 2.88 (d, 4.8Hz, 3H) ; 3.56 (d, 3.2Hz, 1H) ; 3.56 (d, 2.6 Hz, 1H) ; 6.80 (s, 1H). RMN 13C : CDC13, 50MHz : 15.38 ; 21.85 ; 22.81 ; 22.81 ; 24.63 ; 26.91 ; 27.91 ; 33.13 ; 34.95 ; 37.81 ; 43.88 ; 44.59 ; 50.56 ; 171.74 ; 174.66 ppm. IR : a (cm-1) 3383, 3328, 2950, 2870, 1704, 1638, 1609,1561, 1409, 1206, 1086, 966, 747, 728, 709, 666. Exemple 18: Préparation du composé (15) Le composé (15) est obtenu à partir du composé (13) obtenu à l'exemple 16 selon le mode opératoire suivant: Dans un montage classique, sont introduits successivement 3,5 g (0,03 mole) de chlorure de calcium, 8,07 g (0.03 mole) de composé (13) puis 0,08 L de méthanol. La suspension est refroidie à -10 °C puis on ajoute lentement 2,5 g de borohydrure de sodium. Le mélange est agité 4 heures à la même température puis 14 heures à température ambiante. Le solvant est éliminé sous vide et le résidu est repris par une solution aqueuse 3 N d'acide citrique. Le mélange résultant est repris dans 0,1 L d'éther de méthyle et de t-butyle, séché sur sulfate de magnésium puis concentré. Le solide blanc obtenu est recristallisé dans un mélange d'éther de méthyle et de t-butyle et de méthylcyclohexane. On obtient 4,7 g de composé (15) sous forme d'un mélange de stéréo-isomères en proportions 55 :45. F = 126 °C ; Rendement 92%. Le produit est constitué de 2 stéréoisomères, en proportions à peu près égales à 55:45, qui seront notés respectivement Majoritaire et minoritaire lorsque l'attribution des signaux RMN sera non ambiguë. RMN 1H : CDC13, 200MHz: 0.77 (d, 7.2Hz, 3H) ; 0.83 (d, 6.8Hz, 3H) ; 0.88 (d, 6.8Hz,3H);de0.50à1.50(m,5H);de1.30à1.80(m,5H);de1.90à2.20(m, 2H) ; 2.52 (d, 4.2Hz, 3H m) ; 2.59 (d, 4.4Hz, 3H M) ; 3.38 (m, 2H m) ; 3.66 (m, 2H M) ; 4.44 (t, 4.9 Hz, 1H M) ; 4.56 (t, 5 Hz, 1H m) ; 7.60 (s, 1H). 10 39 RMN 13C : CDC13, 50MHz : 15.33(m) ; 23.02(M) ; 23.21(m) ; 24.39(m) ; 24.62(M) ; 32.96(m) ; 33.05(M) ; 35.03(m) ; 35.23(M) ; 44.06(m) ; 44.23(M) ; 48.23(M) ; 48.80(m) 174.59(M) ppm. SM : m/z =241[M+.] ; 240 ; 226 ; 225 ; 223 IR : a (cm-i) 3280, 3093, 2950, 2870, 1653, 1560, 1455, 1412, 1253, 1162, 1072, 1029, 798, 697. Exemple 19: Préparation du composé (16) Le composé (16) est obtenu suivant le schéma 3 à partir du composé (III-1): 15.49(M) ; 21.88(M) ; 22.02(m) ; 25.82(M+m) ; 26.03(M) ; 26.14(m) ; 36.59(m) ; 37.12(M) ; 40.92(M+m) ; ; 57.75(M) ; 61.82(m) ; 173.06(m) ; ; 208 ; 198 ; 180 ; 168 ; 154 ; 149 ; 137 ; 103(100) ; 95 ; 84 ; 67 uma. 1)CICO-OCCI 2) CH3NH2 COOMe KOH/MeOH, reflux COOH H2C=O,pipéridine -------------------- COOH COOMe OH N H (16) 15 Dans un premier temps, l'acide [Ir] 2-(trans-2-isopropyl-cis-5-méthylcyclohexyl)malonique est obtenu à partir de l'ester malonique (III-1) comme décrit dans l'exemple 1. Dans un montage classique, sont ensuite introduits successivement 24,2 g (0,1 mole) d'acide [Ir] 2-(trans-2-isopropyl-cis-5-méthylcyclohexyl)malonique ainsi obtenu, 0,1 L d'éthanol puis 40 g (0,46 mole) 20 d'une solution aqueuse à 37% de formaldéhyde. La solution est agitée 0,25 heure à 25 °C puis on ajoute goutte à goutte une solution de 10 g (0,12 mole) de pipéridine dans 0,02 L d'éthanol en ne dépassant pas 45 °C dans le milieu. Le mélange résultant est maintenu une heure à cette température puis deux heures au reflux. La solution est concentrée sous vide partiel puis le résidu est repris à l'eau 25 froide et extrait avec 2fois 0,1 L d'éther de méthyle et de t-butyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec 0,1 L d'acide chlorhydrique 2 N puis à neutralité avec de l'eau claire. Après séchage sur sulfate de magnésium, la concentration conduit à un solide blanc qui est recristallisé à l'hexane. On isole 15,12 g d'acide [Ir] 2-(trans-2-isopropyl-cis-5-méthylcyclohexyl)acrylique, soit un rendement de 72%. 10.5 g (0.05 mole) de l'acide acrylique précédemment obtenu ont ensuite été transformés en amide comme à l'exemple 16, pour conduire à 9,7 g de composé (16), soit un rendement de 87%. F=75°C RMN 1H : CDC13, 200MHz: 0.71 (d, 7.0Hz, 3H) ; 0.86 (d, 6.6Hz, 6H) ; de 0.50 à 1.20 (m, 3H) ; de 1.30 à 1.50 (m, 2H) ; de 1.60 à 2.00 (m, 4H) ; 2.37 (t.d, 3.2 / 11.5 Hz, 1H) ; 5.19 (s, 1H) ; 5.49 (s, 1H) ; 5.92 (s, 1H) RMN 13C : CDCl3, 50MHz : 15.91 ; 22.05 ; 22.83 ; 24.71 ; 26.77 ; 28.00 ; 33.39 ; 35.42 ; 43.93 ; 44.66 ; 46.33 ; 116.26 ; 150.97 ; 171.11 ppm. SM : m/z = 223 [M+.] ; 208 ; 193 ; 180(100) ; 167 ; 154 ; 149 ; 140 ; 112 ; 100 ; 95 ; 84 ; 64 uma. IR : a (cm-1) 3356, 3086, 2953, 2848, 1646, 1609, 1550, 1451, 1403, 1266, 1185, 1156, 931, 873, 692, 663. Exemple 20: Préparation du composé (17) Le composé (17) est obtenu suivant le schéma 3 à partir du composé (III-1): KOH/MeOH, reflux COOMe COOH CONHMe 2) CH3NH2 ~ 71 COOMe COOH CONHMe (III-1) (17) 1)CICO-OCCI Dans un premier temps, l'acide [Ir] 2-(trans-2-isopropyl-cis-5-méthylcyclohexyl)malonique est obtenu à partir de l'ester malonique (III-1) comme décrit dans l'exemple 1. Dans un montage classique, sont introduits successivement 12,1 g (0,05 mole) d'acide [Ir] 2-(trans-2-isopropyl-cis-5- méthylcyclohexyl)-malonique ainsi obtenu dans 0,1 L de toluène anhydre puis 2 gouttes de N,N-diméthylformamide. Le chlorure de thionyle (18 g; 1,5 éq.) fraichement purifié, est versé dans l'ampoule puis ajouté goutte à goutte dans le ballon. Le mélange résultant est agité 2 heures à température ambiante puis 4 heures à 50 °C. Le solvant est ensuite distillé sous vide partiel. Le résidu est repris dans 0,05 L de toluène anhydre qui est éliminé par distillation sous vide partiel. Le résidu est repris finalement par 0,05 L de toluène anhydre. Dans un montage classique, sont introduits 0,05 L d'une solution à 40% de monométhylamine dans l'eau, qui sont portés à 0 °C à l'aide d'un bain eau / glace. La solution précédente de chlorure d'acide dans le toluène est introduite dans l'ampoule d'addition puis additionné goutte à goutte dans le ballon. Le mélange résultant est agité 2 heures puis les phases sont séparées. La phase aqueuse est conservée. La phase organique est lavée 2 fois avec 0,05 L d'eau claire, 0,05 L d'acide chlorhydrique à 5% puis de nouveau avec 0,1 L d'eau claire. Cette phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée. Le solide résiduel est recristallisé dans un mélange d'éther de méthyle et de t-butyle et de méthylcyclohexane pour conduire à 10,2 g de composé (17), soit un rendement de 76%. F = 192 - C RMN 1H : CDC13, 200MHz: 0.72 (d, 7.0Hz, 3H) ; 0.87 (d, 6.6Hz, 3H) ; 0.89 (d, 6.6Hz, 3H) ; de 0.70 à 1.40 (m, 5H) ; de 1.60 à 1.90 (m, 4H) ; 2.02 (m, 1H) ; 2.82 (d, 4.8 Hz, 3H) ; 3.28 (d, 3.6Hz, 1H) ; 7.25 (s, 2H) RMN 13C : CDC13, 50MHz : 14.95 ; 21.58 ; 22.62 ; 24.26 ; 26.13 ; 26.29 ; 26.97 ; 32.80 ; 34.60 ; 37.34 ; 42.64 ; 44.75 ; 54.08 ; 170.85 ; 172.24 ppm. 5 SM : m/z = 268[M+.] ; 253 ; 238 ; 225 ; 220 ; 168 ; 130(100) ; 112 ; 100 ; 95 ; 81 uma. IR : a (cm-1) 3354, 3269, 3.78, 2958, 1650, 1545, 1454, 1404, 1239, 1215, 1160, 862, 796, 737, 711, 632. Exemple 21: Préparation du composé (21) Le composé (21) est obtenu suivant le schéma 3 à partir du composé (III-2): COOMe COOMe KOH/MeOH reflux 1)CICO-OCCI 2) CH3NH2 COOH (III-2) (21) Les conditions expérimentales sont identiques à celles décrites par L.F. 10 Tietze et al. et dans l'exemple 20. On obtient le composé (21) avec un rendement de 83%. F=116°C RMN 1H : CDC13, 200MHz: 0.87 (d, 6.4Hz, 3H) ; de 0.50 à 1.10 (m, 2H) ; 1.66 (s, 3H) ; de 1.30 à 2.00 (m, 8H) ; 2.33 (d.d, 2.8 / 13.8 Hz, 1H) ; 2.78 (d, 4.8 Hz, 3H) ; 15 4.71 (s, 2H) ; 5.83 (s, 1H) RMN 13C : CDC13, 50MHz : 19.18 ; 22.96 ; 26.56 ; 32.55 ; 32.73 ; 35.53 ; 37.01 ; 41.46 ; 42.16 ; 52.16 ; 111.81 ; 149.15 ; 173.90 ppm. SM : m/z = 209[M+.] ; 194 ; 166 ; 136 ; 121 ; 109 ; 95 ; 73(100) uma. IR : a (cm-1) 3252, 3082, 2923, 2842, 1642, 1570, 1433, 1375, 1261, 1183, 1155, 20 899, 768, 623. 43 Exemple 22: Préparation du composé (22) Le protocole est identique à celui de l'exemple 16 à partir de l'amide (III-2). On obtient le composé (22) avec un rendement de 82%. F=105°C RMN 1H : CDC13, 200MHz: 0.85 (d, 6.6Hz, 3H) ; 0.89 (d, 6.6Hz, 3H) ; de 0.60 à 1.50 (m, 5H) ; 1.68 (s, 3H) ; 1.75 (s, 3H) ; de 1.50 à 2.30 (m, 5H) ; 2.81 (d, 4.2Hz, 3H) ; 2.83 (d, 4.2 Hz, 3H) ; 3.33 (d, 3.8Hz, 1H) ; 3.50 (d, 2.8Hz, 1H) ; 3.68 (s, 3H) ; 3.72 (s, 3H), 4.82 (m, 2H); 6.84 (s, 1H); 7.40 (s, 1H) . RMN 13C: CDC13, 50MHz: 20.37; 20.46; 23.76(2C); 27.30; 27.49; 33.80(2C); 33.87; 33.97; 35.79; 35.94; 37.90; 38.26; 42.51; 43.26; 50.28; 50.86; 52.96; 53.33; 54.23; 55.66; 113.47; 113.82; 148.89; 149.42; 169.24; 170.72; 174.17; 174.28 ppm. SM : m/z = 267[M+.] ;252 ; 236 ; 221 ; 208 ; 184 ; 144 ; 136 ; 131(100) ; 121 ; 107; 101; 93;79uma. IR : a (cm-i) 3265, 3100, 2923, 2860, 1747, 1642, 1568, 1437, 1330, 1407, 1300, 1265, 1155, 1119, 897, 758, 728. Exemple 23: Préparation du composé (23) Le composé (23) est obtenu à partir du composé (22) obtenu à l'exemple 22 selon 20 le mode opératoire suivant: Dans un montage classique, sont introduits successivement 2,28 g d'hydroxyde de lithium monohydrate (0,06 mole, 1,2 éq.), 30 g d'eau, 0,15 L de méthanol puis 13,35 g (0,05 mole) de composé (22). Le mélange est agité 12 heures à température ambiante, puis le réfrigérant est remplacé par un montage de 25 distillation. Le méthanol est distillé en le remplaçant au fur et à mesure par de l'eau. La distillation est interrompue lorsque la température des vapeurs atteint 80 °C. La solution, refroidie à température ambiante est extraite 2 fois avec 0,05 L d'éther de méthyle et de t-butyle puis elle est refroidie à 0°C et acidifiée à pH=3. La suspension obtenue est extraite 3 fois avec 0,1 L d'éther de méthyle et de t- butyle. La phase organique est lavée à neutralité, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée. Le solide résiduel est recristallisé dans un mélange d'éther de méthyle et de t-butyle et de méthylcyclohexane. On isole 8,5 g de composé (23) sous forme d'un solide blanc soit un rendement de 67%. F = 134 °C (décomp.) RMN 1H : CDC13, 200MHz: 0.89 (d, 6.6Hz, 3H) ; de 0.70 à 1.10 (m, 2H) ; 1.81 (s, 3H) ; de 1.20 à 1.90 (m, 5H) ; 1.96 (d.t, 3.4 / 11.5Hz, 1H); 2.20 (t.t, 3.0 / 11.7Hz, 1H); 2.90 (d, 4.8Hz, 3H) ; 3.17 (d, 3.0Hz, 1H) ; 4.86 (s, 1H); 4.95 (s, 1H); 6.28 (s, 1H) ,12.0 (s, 1H). RMN 13C : CDCl3, 50MHz : 18.38; 22.70; 26.71; 32.81; 32.94; 34.75; 36.50; 15 43.48; 50.22; 51.70; 113.55; 150.86; 172.36; 172.95 ppm. IR : a (cm-1) 3349, 3071, 2926, 2859, 1741, 1617, 1563, 1461, 1412, 1349, 1412, 1256, 1219, 1175, 891, 792, 755, 664. Exemple 24: Préparation du composé (18) 20 Le composé (18) est obtenu à partir du composé (23) obtenu à l'exemple 23 selon le mode opératoire suivant: Dans un montage classique, sont introduits successivement 5 g (0,0197 mole) de composé (23), 0,1 L de toluène anhydre puis 2 gouttes d'acide méthanesulfonique. La solution résultante est agitée seize heures à température 25 ambiante puis elle est neutralisée avec 0,05 L d'une solution 1 N de bicarbonate de sodium aqueuse. Après séchage et concentration sous vide, le résidu est recristallisé dans un mélange d'éther de méthyle et de t-butyle et de méthylcyclohexane pour conduire au composé (18) sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 93% (m = 4,95 g), mélange en proportions équivalentes de 2 stéréoisomères. F = 196 °C RMN 1H : CDC13, 200MHz: 0.89 (d, 6.6Hz, 3H) ; de 0.50 à 1.30 (m, 3H) ; 1.36 (s, 3H) ; 1.40 (s, 3H) ; de 1.30 à 2.00 (m, 6H) ; 2.40 (m, 1H) ; 2.85 (d, 4.6 Hz, 3H) ; 2.90 (d, 10.0Hz, 1H) ; 6.80 (s, 1H). RMN 13C: CDC13, 50MHz : 22.49; 23.41; 27.15; 27.75; 28.57; 32.13; 34.80; 10 34.86; 41.79; 41.86; 46.50; 54.84; 54.88; 86.75; 168.15; 170.00 ppm. SM : m/z = 253[M+.]; 238; 220; 208; 195; 171; 153; 136(100); 117; 109; 100; 95; 81 uma. IR : a (cm-1) 3262, 3097, 2985, 2950, 2847, 1713, 1646, 1580, 1453, 1409, 1370, 1301, 1232, 1190, 1144, 1187, 993, 966, 791, 715, 666. Exemple 25: Préparation du composé (VIa) o 1) n-BuLi (Va) (Via) Dans un montage classique, sont introduits successivement 0,4 L d'éther de méthyle et de t-butyle puis 0,16 L (2,5N ; 0,4 mole) de n-butyllithium dans l'hexane. Le mélange obtenu est porté à 0 °C puis une solution de 14,6 g (0,2 mole) de N-méthylacétamide dans 0,1 L d'éther de méthyle et de t-butyle est ajoutée lentement par l'ampoule de telle sorte à maintenir la température à 0 °C. 15 20 O OH N1 N H 2) _ 1 H La suspension résultante est agitée 2 heures à la même température puis 18 heures à température ambiante pour conduire à une solution jaune pale. Cette dernière est portée à -20°c puis 30.8 g (0,2 mole) de (L)-menthone (Va) sont additionnés goutte à goutte. Le mélange réactionnel est maintenu 18 heures à température ambiante avant d'être hydrolysé. Le produit brut obtenu après concentration est distillé sous haut vide afin d'éliminer la menthone présente (Eb = 35-40°c / 26.6 Pa) sans dépasser 60 °c dans le ballon. Le résidu est recristallisé 2 fois dans l'hexane à -30 °c afin d'obtenir un produit pur. On isole 30.5 g. de composé (VIa) sous forme d'un solide blanc soit un rendement de 67%. F(°c)=81 RMN 1H : CDC13, 200MHz: 0.85 (d, 6.2Hz, 3H) ; 0.89 (d, 7.0Hz, 3H) ; 0.93 (d, 7.0Hz,3H);de0.70à1.10(m,3H);de1.40à1.60(m,2H);de1.60à1.90(m, 3H) ; 1.96 (d, 14.3Hz, 1H) ; de 1.90 à 2.10 (m, 1H) ; 2.78 (d, 14.3 Hz, 1H) ; 2.82 (d, 4.6Hz, 3H) ; 3.97 (s, 1H) ; 6.29 (s, 1H) . RMN 13C : CDC13, 50MHz: 16.28 ; 18.84 ; 20.65 ; 22.02 ; 24.40 ; 24.68 ; 26.12 ; 33.47 ; 44.01 ; 45.19 ; 49.02 ; 72.25 ; 172.38 ppm. SM : m/z = 227[M+.] ; 212 ; 210 ; ,209 ; 194 ; 170 ; 157 ; 142 ; 115 ; 109 ; 100 ; 95 ; 86 ; 81 ; 73(100) uma IR : a (cm-1) 3311, 2950, 2867, 1640, 1557, 1451, 1407, 1367, 1346, 1239, 1183, 1159, 1071, 1052, 987, 889, 821, 713, 654. Exemple 26: Préparation du composé (24) Le composé (24) est préparé via le composé (VIa) obtenu à l'exemple 25 selon le schéma 5: o CH3SOZOH N ,--, H (VI a) (24) Dans un montage classique, sont introduits successivement 11,35 g (0,05mole) de composé (VIa), 0,1 L de toluène anhydre puis 2 gouttes d'acide méthanesulfonique. La solution résultante est agitée seize heures au reflux puis elle est refroidie et neutralisée avec 005 L d'une solution aqueuse 1 N de bicarbonate de sodium. Après séchage et concentration sous vide, le résidu est analysé par chromatographie en phase gazeuse; plusieurs isomères sont distinguables avec l'isomère majoritaire comptant pour plus de 75% du mélange. Ce résidu est recristallisé dans de l'hexane à -30 °C, 2 fois de suite pour conduire au composé (24) sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 64% (m = 6,7g). F=82°C RMN 1H : CDC13, 200MHz: 0.87 (d, 6.4Hz, 3H) ; 0.90 (d, 6.3Hz, 6H) ; de 0.60 à 1.20 (m, 2H) ; de 1.40 à 2.00 (m, 6H) ; de 2.40 à 2.60 (m, 1H) ; 2.72 (d, 4.8Hz, 3H) ; 2.81 (d, 16.5Hz, 1H) ; 2.97 (d, 12.5Hz, 1H) ; 5.95 (s, 1H). RMN 13C : CDC13, 50MHz : 20.65 ; 21.10 ; 21.96 ; 23.53 ; 26.66 ; 29.38 ; 29.90 ; 31.48 ; 40.07 ; 41.09 ; 123.14 ; 140.84 ; 172.14 ppm. SM : m/z = 209[M+.] ; 194 ; 166 ; 136 ; 121 ; 109 ; 95 ; 81 ; 73(100) uma. IR : 6 (cm-1) 3288, 3079, 2960, 2872, 1650,1549, 1458, 1403, 1338, 1260, 1160,1052, 716, 681. 48 Exemple 27: Préparation du composé (25) Le composé (25) est préparé via le composé (VIa) obtenu à l'exemple 25 selon le schéma 5: Dans montage classique, sont introduits successivement 11,35 g (0,05 mole) de composé (VIa), 9,75 g (0,06 mole, 1,2 éq.) de N,N-carbonyldiimidazole et 0,1 L de tétrahydrofurane anhydre. La solution ainsi obtenue est agitée 2 heures à température ambiante puis 2 heures à 50 °C. La solution est refroidie à température ambiante puis une solution de 7,84 g (0,07 mole, 1,4 éq.) de t- butylate de potassium dans 0,1 L de THF anhydre est ajoutée sans dépasser 30 °C dans le milieu réactionnel. Après 18 heures à température ambiante le milieu est hydrolysé, séché et concentré sous vide. Une analyse par chromatographie en phase vapeur du concentrât montre la présence de 4 isomères en proportions respectives de 9 :6 :14 :71 %. Par cristallisation dans l'hexane à -30 °C l'isomère majoritaire, le composé (25), est isolé avec un rendement de 58% soit 6,06 g. d'un solide blanc. F=64°C RMN 1H : CDC13, 200MHz: 0.86 (d, 6.2Hz, 3H) ; 0.89 (d, 6.6Hz, 3H) ; 0.95 (d, 6.6Hz, 3H) ; de 1.00 à 1.50 (m, 2H) ; de 1.60 à 2.00 (m, 5H) ; de 2.30 à 2.50 (m, 1H) ; 2.82 (d, 4.8Hz, 3H) ; 3.09 (d.d, 4.1 / 12.9Hz, 1H) ; 5.56 (s, 1H) ; 6.04 (s, 1H) . RMN 13C : CDC13, 50MHz: 19.52 ; 20.70 ; 21.96 ; 26.01 ; 26.78 ; 27.37 ; 31.89 ; 33.42 ; 36.12 ; 51.98 ; 115.97 ; 157.98 ; 168.40 ppm. SM : m/z = 209[M+.] ; 194 ; 167 ; 152 ; 137 ; 121 ; 109 ; 101 ; 95 ; 81 ; 73(100) uma. IR : a (cm-1) 3273, 3083, 2950, 2866, 1655, 1627, 1559, 1443, 1408, 1385, 1263, 1244, 1195, 1160, 895, 873, 745, 678. Exemple 28: Préparation du N-méthylamide de l'acide (1'S,2'S,5'S)-2-[(2'-isopropenyl -5'-méthyl)-cyclohex-l-yl]-acétique (composé (1')) Le composé (l'), énantiomère (1S, 2S, 5S) du composé (1), est obtenu selon un protocole identique aux exemples 1 et 2 à partir du (S)-citronellal. 10 F = 105 °C; [a]D25 = +76,4°(c =1 ; EtOH) Exemple 29: Préparation du N-méthylamide de l'acide (1'R,2'R,5'R)-2-[(2'-isopropenyl -5'-méthyl)-cyclohex-l-yl]-acétique (composé (1")) Le composé (1"), énantiomère (1R, 2R, 5R) du composé (1), est obtenu 15 selon un protocole identique aux exemples 1 et 2 à partir du (R)-citronellal. F = 105 °C ; [a]D25 = -76,4°(c =1 ; EtOH) Exemple 30: Comparaison des énantiomères (1') et (1"). Les composés énantiopurs (1') et (1 ") obtenus aux exemples 28 et 29 ainsi 20 que le mélange racémique du composé (1) obtenu à l'exemple 2 ont été soumis à un panel d'aromaticiens pour une évaluation comparative des qualités organoleptiques et physiologiques.5 Cette évaluation n'a pas permis de mettre en évidence de différence notable entre les deux énantiomères (1') et (1") pris séparément non plus qu'avec le mélange racémique tant au niveau du seuil de perception que de l'intensité de l'effet rafraîchissant ressenti. Exemple 31: Résultats d'évaluation du composé (1) Arome Alimentaire La molécule a été évaluée dans de l'eau minérale à un dosage de 30ppm. Les panélistes ont ressenti une fraîcheur qui arrive très rapidement après la 10 déglutition et ont décrit la note aromatique de la boisson: menthé, pin, réglissé, chauffant, piquant, salivant. La molécule a été testée dans un arôme menthe et évaluée en fondant à un dosage de 50ppm. Les panélistes ont perçu une sensation de fraîcheur immédiate qui dure quelques minutes. 15 La molécule a été dosée à 10% dans un arôme menthe, l'arôme obtenu a été dosé à 0.2% en confiserie sucrée. lA Formule B Formule Eucalyptol 3 % 3 % Essence Spearmint 7% 7% Menthol naturel 50% 40% Composé (1) 0% 10% Essence de Menthe Chine 40% 40% 10 Le panel de dégustateurs a perçu de la fraîcheur en impact et pendant plusieurs minutes. La fraicheur de l'arôme ne contenant pas le composé (1) (formule A) n'était pas aussi intense et avait une durée en bouche plus courte que la fraicheur perçue avec l'arôme contenant le composé (1) (formule B). La molécule a été testée à 10% dans un arôme agrume, l'arôme obtenu a été dosé à 0.3% dans du fourrage gras, Les panélistes ont perçu une fraîcheur rémanente, et une évolution du profil citron. Le produit ne contenant pas le composé (1) n'a pas montré de fraicheur particulière Arome pour dentifrice Ces compositions sont des arômes fraise pour enfants ne contenant pas de menthe, ce qui doit permettre de mettre en évidence la fraîcheur. Composition A (%) Composition B(%) Hédione à 1 % dans le PG 0.1 0.1 Aldéhyde C16 à l % dans le PG 0.5 0.5 Hexényle cis-3 acétate 0.1 0.1 Héxyle acétate 0.4 0.4 Méthyl cinnamate 0.9 0.9 Hexénol cis-3 1.8 1.8 Isoamyle acétate 0.6 0.6 Ethyle methyl-2butyrate 1.5 1.5 Ethyle butyrate 5 5 Ethyl vaniline 4 4 Ethyle caproate 0.7 0.7 Amyle butyrate 1 1 Strawberry furanone 0.9 0.9 Acide butyrique 0.3 0.3 Maltol 1 1 Vaniline 0.1 0.1 Isoamyle butyrate 0.1 0.1 Gamma Undécalactone 0.1 0.1 Propylène glycol 80.9 60.9 Composé (1) 0 20 Nous avons appliqué ces 2 arômes en gel à un dosage de 1 %.et les avons testé en brossage. FRAISE A : fraise, note verte légèrement cuite/vanillé FRAISE B : fraise, légère fraîcheur perçue assez rapidement, note verte, léger plus vanillé. Exemple 32: Résultats d'évaluation du composé (19) Arome Alimentaire L'évaluation des propriétés organoleptiques du composé (19) a été réalisée dans de l'eau minérale à une concentration de 1 ppm. Les aromaticiens experts ont ressenti une sensation de brûlure et de salivation qui arrive immédiatement après le dépôt sur la langue. Le composé (19) a ensuite été testée dans un arôme curry/piment et évalué dans des crackers à 5% (dosage final : 500 ppm). Formule Formule B(%) lA(%) Essence de Cannelle Chine 0.15 0.15 Aldéhyde cinnamique de cannelle 0.35 0.35 Methylcyclopentenolone hydratée naturelle 0.45 0.45 Essence de Noix de muscade 0.7 0.7 Essence de Cumin 0.8 0.8 Capsicum ext. NPU 0.15 0.15 Essence de Gingembre Inde 0.15 0.15 Essence de clous Girofle 0.15 0.15 Céleri essence 0.35 0.35 Anéthol B21 1 % Elsun 1.5 1.5 Curcuma en poudre 2% 15 15 Piment de cayenne oléo 1.5 0 Composé (19) 0 5 Levure extrait 2006 poudre non huilée 4 4 Ail en poudre non ionisée 7 7 Glutamate de sodium extra fin 15 15 Sel fin 170 microns 17 17 Maltodextrine QSP 100% QSP 100% Les panélistes ont trouvé l'arôme B aussi piquant que la formule A. La note aromatique est légèrement modifiée, le composé (19) apportant plus de � long lasting �. Aromes pour Applications en hygiène Bucco-dentaire Le composé (19) a été testé dans différentes applications dans eau buccale alcoolisée, non alcoolisée et en dentifrice. Le panel de dégustateur a ressenti une sensation de piquant et chauffant. Cette molécule est très intéressante car elle 10 apporte une sensation de picotements sur le bord de la langue, piquant comme un piment, salivant.5 Arome de Arôme Arôme Arôme référence A B C Essence de Menthe Idaho 45 45 45 45 Essence de Limette 45 45 45 45 Essence de Citronnelle 6 6 6 6 Essence de Cannelle 1 1 1 1 Essence d'Orange 2 2 2 2 Terpenes Limette 38 38 38 38 Anethol 40 40 40 40 Essence de Citron 75 75 75 75 Citral 20 20 20 20 Eucalyptol 45 45 45 45 Essence de Menthe Chine déterpenée 150 150 150 150 Menthol 375 375 375 375 Physcool 30 30 30 30 triacétine 128 113 108 122 Composé (19) 0 15 20 6 En eau buccale (sans alcool) : Dosage de l'arôme 0.2% Arôme de référence: citronné, cola, frais, menthé Arôme B: citronné, piquant, cola, frais, menthé, sensation de piquant sur le bout de la langue En eau buccale (avec 6 % d'alcool) : Dosage de l'arôme 0.2% Arôme de référence: citronné, cola, frais, menthé Arôme A: citronné, piquant, cola, frais, menthé, sensation de piquant sur le bout 10 de la langue En dentifrice, base silice Dosage de l'arôme 1% Arôme de référence: citronné, cola, frais, menthé Arôme C: citronné, piquant, cola, frais, menthé, sensation de piquant sur le bout 15 de la langue. Revendications1. Composé de formule générale (I) : R1 I dans laquelle chacune des liaisons en pointillé est indépendamment présente ou absente à condition que deux liaisons en pointillé successives ne soient pas simultanément présentes; RI est un alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, un alcènyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, un cycloalkyle en C3-C6, un cycloalcènyle en C5-C6, un hétérocycloalkyle en C3-C6 ou un hétérocycloalcènyle en C5-C6, chacun de ces groupes pouvant être éventuellement substitués par au moins un groupement choisi parmi les groupes cycloalkyle en C3-C6, cycloalcènyle en C5-C6, hydroxyle, amino, carbonyle, carboxyle, carboxamine, alkoxy en C1-C6, alkoxycarbonyle en C1-C6 ou alkylaminocarbonyle en Ci-C6; si la liaison en pointillé entre les atomes C 1 et C7 est absente,R2 et R3 sont indépendamment un atome d'hydrogène, un alkyle en Ci-C6 linéaire ou ramifié, un alcènyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, un cycloalkyle en C3-C6, un cycloalcènyle en C5-C6, un carboxyle, alkoxycarbonyle en C1-C6, alkylaminocarbonyle en Ci-C6, un hétérocycloalkyle en C3-C6 ou un hétérocycloalcènyle en C5-C6, chacun de ces groupes pouvant être éventuellement substitués par au moins un groupement choisi parmi les groupes cycloalkyle en C3-C6, cycloalcènyle en C5-C6, hydroxyle, amino, carbonyle, caboxyle ou carboxamine; ou R2 est un alkylidéne en C1-C6 linéaire ou ramifié pouvant être éventuellement substitué par au moins un groupement choisi parmi les groupes cycloalkyle en C3-C6, cycloalcènyle en C5-C6, hydroxyle, amino, carbonyle, caboxyle ou carboxamine; et R3 est absent; ou R2 forme avec le carbone en C9 un cycle lactone ou lactame à 5 ou 6 atomes et R3 est un atome d'hydrogène; si la liaison en pointillé entre les atomes C 1 et C7 est présente, R2 est un atome d'hydrogène, un alkyle en Ci-C6 linéaire ou ramifié, un alcènyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, un cycloalkyle en C3-C6, un cycloalcènyle en C5-C6, un hétérocycloalkyle en C3-C6 ou un hétérocycloalcènyle en C5-C6, chacun de ces 20 groupes pouvant être éventuellement substitués par au moins un groupement choisi parmi les groupes cycloalkyle en C3-C6, cycloalcènyle en C5-C6, hydroxyle, amino, carbonyle, caboxyle, carboxamine, alkoxy en C1-C6, alkoxycarbonyle en Ci-C6 ou alkylaminocarbonyle en C1-C6; et R3 est absent. 2. Composé selon la revendication 1 ayant pour formule générale (I-1): 25 9 I-1 3. Composé selon la revendication 1 ayant pour formule générale (I-2): I-2 4. Composé selon la revendication 1 ayant pour formule générale (I-3): R1 R' 5. Composé selon la revendication 1 ayant pour formule générale (I-4):R1 I-4 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans lequel RI est un 5 groupe méthyle, éthyle, isobutyle, isopropyle, ûCH2OOOH, ûCH2OOOEt, û OH CH2CH2OH, ùCH2C(CH3)20H , •CH3 ou MeOOC 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 dans lequel R2 est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle, -000H, -COOMe, -CH2OH, o )LN-CH3 10 =CH2, H ou forme avec le carbone C9 un cycle lactone à 6 atomes, et R3 est un atome d'hydrogène. 8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 dans lequel R2 et R3 sont un atome d'hydrogène. 9. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) caractérisé en ce que ledit procédé comprend une étape consistant à faire réagir le l'amide de formule: O R3,R1 R2 H 15dans laquelle RI, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1 successivement avec du n-butyllithium puis avec le composé de formule (V): V de façon à obtenir le composé de formule (VI): VI dans lequel RI est et R3 sont tels que définis dans la revendication 1. 10. Procédé de préparation d'un composé de formule (I-1) caractérisé en ce que ledit procédé comprend: a) une étape consistant à faire réagir le composé de formule (II): H N HI IIsuccessivement avec un base puis un agent d'alkylation de façon à alkyler la fonction amine avec un alkyle RI tel que défini dans la revendication 1, b) si R2 n'est pas un atome d'hydrogène, une étape consistant à faire réagir le composé obtenu à l'issue de l'étape a) successivement avec du n-butyllithium puis avec un halogénure d'alkyle R2X dans lequel R2 est tel que défini dans la revendication 1, b) si R3 n'est pas un atome d'hydrogène, une étape consistant à faire réagir le composé obtenu à l'issue de l'étape b) successivement avec du n-butyllithium puis avec un halogénure d'alkyle R3X dans lequel R3 est tel que défini dans la revendication 1. 11. Procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce que ledit agent d'alkylation est R1Br ou R1I. 12. Procédé de préparation d'un composé de formule (I-1) ou (I-2) tels que revendiqués dans les revendications 2 et 3 caractérisé en ce que ledit procédé comprend les étapes successives consistant à: - faire réagir le composé de formule (IV-1) ou (IV-2) : IV-1 IV-2 dans lequel R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1avec un agent chlorant de façon à obtenir le composé de formule (VI-l) ou (VI-2) : VII-1 VII-2 dans lequel R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1 et - faire réagir le composé de formule (VII-l) ou (VII-2) avec une amine de formule R1NH2 dans laquelle RI est tel que défini dans la revendication 1 de façon à obtenir le composé de formule (I-1) ou (I-2). 13. Composé de formule générale (VI) VI dans lequel RI est et R3 sont tels que définis dans la revendication 1. 15 14. Composition aromatisée comprenant au moins un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 8.10 15. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 comme agent physiologique.