FR 2944702 A1 20101029 FR 0951306 A 20090302 PROCÉDÉ PERMETTANT DE DÉTERMINER LE DOSAGE OPTIMAL D'ANTIVITAMINES K D'UN TRAITEMENT ANTICOAGULANT. DOMAINE D'APPLICATION DE L'INVENTION La présente invention a trait au domaine médical et concerne plus particulièrement les méthodes de contrôle et de surveillance biologiques d'un traitement par anticoagulants. DESCRIPTION DE L'ART ANTERIEUR La coagulation sanguine naturelle est régulée par la présence de divers facteurs de coagulation qui de concert se chargent d'un équilibre normal entre les tendances naturelles à la coagulation et celles à l'anticoagulation. La coagulation est cependant un phénomène physiologique complexe qui peut aussi aboutir à la formation d'un caillot. Dans certains cas pathologiques, le processus de coagulation doit donc être corrigé ou modifié à l'aide d'un anticoagulant destiné à empêcher ou à retarder la coagulation du sang, en traitement ou en prévention de certains troubles et le degré d'anticoagulation lors de l'utilisation de ces médicaments dépend aussi d'un grand nombre de facteurs comme d'autres médicaments pris en même temps et l'alimentation du patient traité. Les anticoagulants sont des médicaments utilisés dans le traitement et la prévention des thromboses (caillots sanguins dans la circulation générale) et des embolies (caillot sanguin dans la circulation artérielle pulmonaire). Les plus connus sont l'héparine et ses dérivés et les antivitamines K plus communément connues sous l'abréviation "AVK". Les premières agissent directement sur la coagulation, rapidement et sont injectées par voie sous-cutanée ou à l'intérieur d'une veine (intraveineuse). Les antivitamines K ont pour but d'empêcher la synthèse, par la glande hépatique (le foie) - 2 de facteurs ayant une activité sur la coagulation. Les antivitamines K ont un délai d'action, par rapport aux héparines, beaucoup plus long. Un antivitamine K est un médicament anticoagulant qui ralentit la coagulation sanguine qui agit en s'opposant à l'action de la vitamine K, vitamine indispensable à la coagulation sanguine. Il s'administre par voie orale (comprimés), généralement pour une durée prolongée (plusieurs semaines, mois, voire toute la vie pour certaines indications). Son effet s'installe progressivement en 2 à 4 jours et disparaît également progressivement en quelques jours après l'arrêt du traitement. La prise d'antivitamine K expose le patient à deux 15 risques principaux : - l'hémorragie liée à un surdosage, - la thrombose liée à un sous-dosage. En début de traitement, il faut identifier la dose appropriée qui convient à chaque patient. Sa complication 20 principale est la survenue d'hémorragies en cas de surdosage : la dose doit donc être suffisante pour éviter le risque de thrombose et ne doit pas être excessive pour éviter le risque hémorragique. De plus, la même dose d'antivitamines K ne provoque 25 pas le même ralentissement de la coagulation chez tous les patients. Ceci implique une adaptation à la situation et un contrôle régulier du degré d'anticoagulation au moyen d'un examen sanguin. La surveillance régulière tout au long du traitement 30 pour éviter un surdosage avec risque d'hémorragie, ou un sous-dosage avec risque de thrombose, se fait par la mesure au niveau du sang d'un paramètre appelé INR. L'INR ("International Normalized Ratio" ou Rapport Normalisé international) est un test de laboratoire réalisé à partir 35 d'un prélèvement de sang pour assurer la mesure du temps de Quick. Il mesure ainsi le temps de coagulation d'un - 3 - patient et le compare à celui d'un sujet qui ne reçoit pas de traitement à base d'un antivitamine K. Chez un sujet non traité, l'INR est considéré égal à 1. Chez un patient traité par un antivitamine K, l'INR augmente en fonction 5 de l'anticoagulation. Il sera d'autant plus élevé que le sang est anticoagulé. L'INR permet ainsi d'évaluer l'efficacité du traitement par un antivitamine K. Dans la plupart des études de cas, il a été déterminé que l'INR dit cible doit se situer entre 2 et 3 (ce qui 10 correspond à un sang qui mettra 2 à 3 fois plus de temps à coaguler que celui d'un sujet non traité par antivitamine K). Lorsque l'INR est inférieur à 2, la dose est insuffisante. Lorsque l'INR est supérieur à 3, l'anticoagulation devient excessive. Dans certaines circonstances, il peut être souhaitable d'obtenir un INR plus élevé compris entre 3 et 4,5. Dans tous les cas, un INR supérieur à 4 est associé à un risque accru d'hémorragie. En fonction de la pathologie du patient, c'est toujours le médecin qui prescrit alors l'INR souhaité au cours du traitement. En début de traitement, l'INR doit être mesuré fréquemment afin d'identifier la dose d'antivitamines K qui convient jusqu'à ce que l'INR �cible� optimal soit obtenu, et ce après plusieurs tentatives de dosage. Une 25 fois la dose appropriée déterminée, la fréquence du contrôle de l'INR peut diminuer progressivement, puisque l'INR cible reste souvent constant. Il devra être effectué au minimum une fois par mois. Toutefois, certaines circonstances particulières peuvent provoquer un déséquilibre du traitement, en augmentant ou au contraire en diminuant son effet anticoagulant. Ces circonstances, principalement représentées par la prise simultanée de certains médicaments ou par une alimentation riche en vitamines K, nécessiteront alors des contrôles supplémentaires de l'INR afin d'adapter la dose. Actuellement, la méthode traditionnelle pour obtenir 15 20 30 35 - 4 l'INR cible qui se situe entre 2 et 3 (mais qui peut être aménagé en fonction de la maladie pour laquelle le traitement est prescrit), est la suivante. Le médecin diagnostique une dose initiale d'antivitamines K, toujours probatoire, qui doit être aussi proche que possible de la dose d'équilibre. Elle est habituellement de 20 mg (1 comprimé exprimé en 4/4 de dose) par jour, à adapter en fonction des résultats biologiques connus. Chez les patients à risque hémorragique particulier, la dose initiale est prescrite habituellement plus faible. La dose d'équilibre pour atteindre l'INR cible sera déterminée en adaptant la dose initiale en fonction de l'INR mesuré avec un ajustement de posologie s'effectuant par paliers de 5 mg (soit 1/4 de comprimé). Le premier contrôle doit s'effectuer dans les 48 +/-12 heures après la première prise d'antivitamines K, pour dépister une hypersensibilité individuelle un INR supérieur à 2 annonce un surdosage à l'équilibre et doit faire réduire la posologie. Le deuxième contrôle s'effectue en fonction des résultats du premier INR, pour apprécier l'efficacité anticoagulante (selon les cas entre 3 à 6 jours après la première prise). Les contrôles ultérieurs doivent être pratiqués tous les 2 à 4 jours jusqu'à stabilisation de l'INR, puis avec un espacement progressif jusqu'à un intervalle maximal de 1 mois. Selon cette méthode dite empirique, l'équilibre du traitement par antivitamines K pour atteindre l'INR cible peut demander plusieurs semaines, voire plusieurs mois avec les risques encourus de thrombose ou de complication hémorragique, en cas de sous-dosage ou de surdosage non rectifié à temps. L'inconvénient de cette méthode qui réclame pour chaque mesure d'INR, le cycle de contrôle suivante qui va - 5 du thérapeute qui prescrit (souvent le médecin généraliste), à celui qui prélève un échantillon sanguin (souvent l'infirmier), puis au thérapeute qui analyse en laboratoire l'échantillon prélevé pour mesurer l'INR (souvent le pharmacien biologiste), et enfin à nouveau au thérapeute prescripteur qui interprète les résultais obtenus pour adapter la posologie afin d'engager un nouveau cycle de contrôle. On comprend que ces cycles de contrôle successivement répétés pour atteindre par tâtonnements la posologie adéquate exigent le suivi, la réactivité et la coordination très importants entre tous les thérapeutes intervenants et le patient traité ce qui pose des problèmes car ces thérapeutes exercent le plus souvent indépendamment les uns des autres tant sur le plan déontologique que sur le plan géographique. Outre l'incertitude et les délais importants pour déceler le dosage optimal pour atteindre l'INR cible, la méthode traditionnelle ne satisfait jamais les thérapeutes qui préfèrent se rejeter les responsabilités (mauvaise prescription, prélèvement dans de mauvaises conditions, incertitude des mesures, etc...) des risques encourus plutôt que de collaborer pour trouver des solutions plus radicales. En conclusion, pour une efficacité optimale tout en minimisant le risque d'hémorragie ou de thrombose, il est essentiel de déterminer rapidement le dosage optimal pour atteindre l'INR cible et de surveiller son maintien par un contrôle régulier de l'INR, et ce si possible en effectuant ces opérations dans le même laboratoire. DESCRIPTION DE L'INVENTION Partant de ces constats, et d'un cahier des charges préétabli, le demandeur a mené des recherches qui ont abouti à un procédé de détermination de dosage optimal d'antivitamines K d'un traitement anticoagulant permettant d'atteindre beaucoup plus rapidement que - 6 - jusqu'à aujourd'hui, un INR cible fixé préalablement par le médecin prescripteur. Ce procédé de détermination est original en ce qu'il comprend les étapes suivantes consistant : - (a) à enregistrer la valeur Io de l'INR optimal cible, - (b) à enregistrer les valeurs d'INR mesurées dans une période donnée Ti à partir d'un surdosage Dmaxi d'antivitamines K fixé préalablement par le prescripteur, afin de déterminer une première pente P1 des valeurs d'INR en fonction du temps Ti, - (c) à partir de la pente P1, à extrapoler et à enregistrer une valeur Imaxi d'INR théoriquement atteinte 15 à partir du jour où la valeur Io de l'INR cible est atteinte et au bout d'une période déterminée T0, - (d) à enregistrer les valeurs d'INR mesurées dans une période donnée T2 à partir d'un sous-dosage Dmini d'antivitamines K fixé, afin de déterminer une deuxième 20 pente P2 des valeurs d'INR en fonction du temps T2, - (e) à partir de la pente P2, à extrapoler et à enregistrer une valeur Imini d'INR théoriquement atteinte à partir du jour où la valeur Io de l'INR cible est 25 atteinte et au bout de la même période déterminée T0, - (f) à calculer à partir de la différence entre les valeurs Imaxi et Imini d'INR théoriquement calculées, un facteur de correction de posologie d'antivitamines K exprimé selon la formule suivante : 30 Imaxi - Imini Dmaxi - Dmini - (g) afin de déterminer à partir de la différence 10 F= 35 - 7 entre les valeurs IO de l'INR cible optimal et de l'Imini de l'INR minimum calculé, et dudit facteur F de correction de posologie d'antivitamines K, la posologie adéquate DO permettant d'atteindre la valeur Io de l'INR cible fixée selon la relation suivante : IO- Imini DO = Dmini + F Ce nouveau concept de détermination rapide et calculée du dosage optimal DO d'antivitamines K a été décelé par le demandeur, biologiste de formation, qui est parti du constat que les médecins qui prescrivent les dosages d'antivitamines K ne tiennent compte que de la 15 valeur absolue de l'INR alors que ces valeurs décrivent une trajectoire qu'il est possible d'extrapoler à partir de très peu de données. En effet, le demandeur a pu constater que . - pour un surdosage constant d'antivitamines K, la 20 courbe d'INR est linéaire selon une pente ascendante, - pour un sous-dosage constant d'antivitamines K, la courbe d'INR est linéaire selon une pente descendante, - pour un dosage optimal constant d'antivitamines K, la courbe d'INR est linéaire selon une droite horizontale. 25 Ainsi, à partir d'un INR cible Io et de deux dosages Dmaxi et Dmini d'antivitamines K fixés selon l'état de santé du patient, ce procédé a pour avantage de permettre en laboratoire de faire directement une détermination rapide et calculée du dosage optimal DO d'antivitamines K, en effectuant seulement deux mesures d'INR à partir de deux prélèvements sanguins peu espacés, le premier après une première période Ti avec administration du surdosage Dmaxi d'antivitamines K pour déterminer la pente ascendante P1 et le second après une période donnée T2 avec administration d'un sous-dosage Dmini d'antivitamines 10 30 35 - 8 - K pour déterminer la pente descendante P2. Les concepts fondamentaux de l'invention venant d'être exposés ci-dessus dans leur forme la plus élémentaire, d'autres détails et caractéristiques ressortiront plus clairement à la lecture de la description qui suit en regard du dessin annexé illustrant, à titre d'exemple non limitatif, le procédé de détermination de dosage optimal d'antivitamines K d'un exemple de traitement anticoagulant conforme à l'invention. La figure portée par ce dessin est une représentation graphique d'un repère cartésien orthonormé avec en axe d'abscisses les unités de temps exprimées en jours et en axe d'ordonnées les unités d'INR. Le patient ici traité est prescrit en antivitamines K pour atteindre un INR cible optimal Io fixé par le médecin à 2,8 avec une prescription de départ de surdosage Dmaxi de 28/4 de comprimés par semaine pour une première période Ti puis de sous-dosage Dmini de 21/4 de comprimés par semaine pour une deuxième période T2. Bien que le sous-dosage Dmini d'antivitamines K est ici fixé par le prescripteur en même temps que le surdosage Dmaxi, un mode de réalisation préférentiel de l'invention dispose de pouvoir fixer la valeur du sous-dosage Dmini d'antivitamines K en fonction de la valeur d'INR mesurée au bout de la première période donnée Ti de l'échantillon sanguin administré du surdosage Dmaxi 30 d'antivitamines K. En effet, le demandeur a remarqué que plus la valeur de l'INR mesurée au bout de la première période Ti est importante, plus la valeur test du sous- dosage Dmini d'antivitamines K devra être abaissée. Sur ce repère graphique, le point A constitue le 35 point de départ du traitement en antivitamines K donc avec un temps égal à 0 et un INR de base d'un patient non 10 15 20 25 15 20 25 30 35 - 9 - traité considéré égal à 1. La valeur Io de l'INR optimal cible établi à 2,80 par le médecin prescripteur est ensuite représentée en traçant une ligne horizontale en pointillés selon cette valeur 5 2,80 d'INR. Au bout d'une première période Ti de quatre jours après le commencement du traitement de trois jours du surdosage Dmaxi d'antivitamines K fixé à 28/4 de comprimés par semaine, une valeur de l'INR est mesurée à 2,5 et enregistrée en la reportant sur le repère graphique pour donner le point I1. La première pente P1 est alors déterminée en traçant une droite qui relie le point A au point I1, pente ascendante correspondant au surdosage Dmaxi du patient traité à 28/4 de comprimés antivitamines K par semaine. Cette droite P1 est ensuite prolongée sur une période TO fixée à 7 jours (une semaine) à partir du 5éme jour (jour où la valeur Io de l'INR cible de 2,8 est supposée atteinte), permettant d'extrapoler une valeur Imaxi de 5,40 de l'INR qui serait obtenue si le surdosage Dmaxi du patient traité à 28/4 de comprimés antivitamines K avait été maintenu au-delà de l'INR cible I0. Au bout d'une deuxième période T2 de quatre jours après le commencement d'un nouveau traitement de trois jours du sous-dosage Dmini d'antivitamines K fixé à 21/4 de comprimés par semaine, et appliqué le 4ème jour soit un jour avant celui où la valeur Io de l'INR cible fixée à 2,8 serait atteinte sur la pente P1, une deuxième valeur de l'INR est mesurée à 2,5 et enregistrée en la reportant en ordonnée sur le repère graphique pour donner le point I2 déterminée par l'abscisse 8 correspondant au 8éme jour depuis le démarrage du traitement en antivitamines K. Par précaution, la valeur Io de l'INR cible pourra être - 10 - vérifiée par une mesure de l'INR à la date prévue, afin de délimiter exactement le point de départ de la deuxième pente P2. La deuxième pente P2 est alors déterminée en traçant une droite qui relie le point I0 (intersection de la pente P2 avec la valeur Io de l'INR cible) au point I2, pente descendante correspondant au sous-dosage Dmini du patient traité à 21/4 de comprimés antivitamines K par semaine. Cette droite P2 est ensuite prolongée sur la même période TO d'une semaine à partir du 5éme jour (moment où la valeur Io de l'INR cible est atteinte), permettant d'extrapoler une valeur Imini à 2,10 de l'INR qui serait obtenue si le sous-dosage Dmini du patient traité à 21/4 de comprimés antivitamines K avait été maintenu au-delà de l'INR cible I0. Ainsi, à partir d'au moins deux mesures I1 et I2 d'INR reportées sur la représentation graphique illustrée sur le dessin, on peut, avec le procédé de l'invention, et au bout de 8 jours de traitement: - déterminer une première pente P1 de surdosage Dmaxi à 28/4 de comprimés et extrapoler un Imax de 5,40 de l'INR qui serait obtenu au bout d'une semaine, - déterminer une deuxième pente P2 de sous-dosage Dmini à 21/4 de comprimés et extrapoler un Imini de 2,10 de l'INR qui serait aussi obtenu au bout d'une semaine, - afin de calculer le facteur F de correction de posologie d'antivitamines K et la posologie adéquate DO permettant d'atteindre la valeur Io de l'INR cible de 2,8 selon les deux formules suivantes de l'invention : Imaxi - Imini 5,40 - 2,10 F= = = 1,88 35 Dmaxi - Dmini 28/4- 21/4 10 15 20 25 30 - 11 - et IO- Imini 2,8 - 2,10 = 21/4 + F 1,88 DO = Dmini + 5 10 15 20 25 30 35 DO = 21/4 +0,37 =21/4 + 1,49/4 = 22,5/4. Ainsi, en utilisant un dosage de 22,5/4 par semaine de comprimés d'antivitamines K, par exemple une semaine à 22/4 et une semaine à 23/4, la courbe d'INR sera alors sensiblement horizontale et très proche voire identique de l'INR cible optimal fixé à 2,80. Bien évidement, cette détermination du dosage optimal a pour objet essentiel de remplacer les cycles de contrôle et les tâtonnements du médecin prescripteur mais devra être étroitement surveillé en fonction de facteurs extérieurs (alimentation, prise de médicaments, etc....) au traitement d'antivitamines K qui peuvent influer sur l'INR. On comprend que le procédé de détermination, qui vient d'être ci-dessus décrit et représenté, l'a été en vue d'une divulgation plutôt que d'une limitation. Bien entendu, divers aménagements, modifications et améliorations pourront être apportés à l'exemple ci-dessus, sans pour autant sortir du cadre de l'invention tel que définie dans les revendications. Ainsi par exemple, toutes les données à savoir : - l'INR cible Io dudit INR optimal cible, - les valeurs de surdosage Dmaxi et de sous-dosage Dmini d'antivitamines K, - les périodes Ti et T2 des mesures des valeurs 'maxi et Imini d'INR, - les valeurs (I1 et '2) d'INR mesurées au cours des - 12 - périodes Ti et T2, pourront être saisies directement dans un ordinateur qui, doté d'un programme informatique, sera alors capable, en fonction de ces données Io, Dmaxi, Dmini , T1, T2, et des mesures des valeurs (I1 et I2) d'INR relevées, de calculer et de déterminer - la pente P1 des valeurs d'INR obtenues à partir du surdosage Dmaxi d'antivitamines K et la valeur Imaxi d'INR théoriquement atteinte à partir du jour où la valeur Io de l'INR cible est atteinte et au bout d'une période TO, - la pente P2 des valeurs d'INR obtenues à partir d'un sous-dosage Dmini d'antivitamines K et la valeur Imini d'INR théoriquement atteinte à partir du jour où la valeur 15 Io de l'INR cible est atteinte et au bout de la période TO, - le facteur F de correction de posologie d'antivitamines K à partir de la formule : Imaxi - Imini F= Dmaxi - Dmini - et enfin, la posologie adéquate DO permettant d'atteindre la valeur Io de l'INR cible fixée à partir de la formule IO- Imini DO = Dmini + 20 25 30 F 35 REVENDICATIONS1. Procédé pour déterminer le dosage optimal DO d'antivitamines K d'un traitement anticoagulant permettant d'atteindre la valeur d'un INR cible Io fixé préalablement par le prescripteur en fonction de la pathologie du patient traité, CARACTERISE EN CE QU'il consiste à : - (a) à enregistrer la valeur Io dudit INR optimal cible fixé, - (b) à enregistrer les valeurs (I1) d'INR mesurées 10 dans une période donnée Ti à partir d'un surdosage Dmaxi d'antivitamines K fixé préalablement par le prescripteur, afin de déterminer une première pente P1 des valeurs d'INR en fonction du temps Ti, 15 - (c) à partir de la pente P1, à extrapoler et à enregistrer une valeur Imaxi d'INR théoriquement atteinte à partir du jour où la valeur Io de l'INR cible est atteinte et au bout d'une période déterminée TO, - (d) à enregistrer les valeurs (I2) d'INR mesurées dans une période donnée T2 à partir d'un sous-dosage Dmini d'antivitamines K fixé, afin de déterminer une deuxième pente P2 des valeurs d'INR en fonction du temps T2, - (e) à partir de la pente P2, à extrapoler et à 25 enregistrer une valeur Imini d'INR théoriquement atteinte à partir du jour où la valeur Io de l'INR cible est atteinte et au bout de la même période déterminée TO , - (f) à calculer à partir de la différence entre les valeurs Imaxi et Imini d'INR théoriquement calculées, un facteur de correction de posologie d'antivitamines K exprimé selon la formule suivante : 30 Imaxi - Imini 35 F= --------- Dmaxi - Dmini 20 5 15 20- 14 - - (g) afin de déterminer à partir de la différence entre les valeurs I0 de l'INR cible optimal et Imini de l'INR minimum calculé, et du facteur F de correction de posologie d'antivitamines K, la posologie adéquate Do permettant d'atteindre la valeur Io de l'INR cible fixée selon la relation suivante : IO- Imini DO = Dmini + F 2. Procédé selon la revendication 1, CARACTERISE EN CE QUE le sous-dosage Dmini d'antivitamines K est fixé en fonction de la valeur (I1) d'INR mesurée au bout de la première période donnée Ti de l'échantillon sanguin administré du surdosage Dmaxi d'antivitamines K. 3. Procédé selon la revendication 1, CARACTERISE EN CE QUE le sous-dosage Dmini d'antivitamines K est fixé par le prescripteur. 4. Procédé selon la revendication 1, CARACTERISE EN CE QUE l'étape (b) consiste à enregistrer la valeur d'INR mesurée au bout d'une période Ti de quatre après un traitement de trois jours du surdosage (I1) jours Dmaxi 25 30 35 d'antivitamines K, et de déterminer la première pente P1 en considérant qu'à l'instant 0 (point A), la valeur d'INR est égale à 1 correspondant à celle d'un patient non traité en anticoagulant. 5. Procédé selon la revendication 1, CARACTERISE EN CE QUE l'étape (d) consiste à enregistrer la valeur (I2) d'INR mesurée au bout d'une période T2 de quatre jours après un nouveau traitement de trois jours du sous-dosage Dmini d'antivitamines K fixé appliqué le jour avant où la valeur Io de l'INR cible sera théoriquement atteinte, et de déterminer la deuxième pente P2 en considérant le point- 15 - de départ à l'intersection de la pente P2 avec la valeur Io de l'INR cible. 6. Procédé selon la revendication 1, CARACTERISE EN CE QUE la période déterminée TO pour extrapoler les deux valeurs Imaxi et Imini d'INR théoriquement atteintes est égale à une semaine. 7. Procédé selon les revendications 1 et 5, CARACTERISE EN CE QUE la valeur Io de l'INR cible est vérifiée par une mesure de l'INR le jour où théoriquement la valeur Io de l'INR cible est atteinte selon la pente P1, afin de délimiter exactement le point de départ de la deuxième pente P2. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, CARACTERISE EN CE QUE toutes les données à savoir : - la valeur Io dudit INR optimal cible, - les valeurs de surdosage Dmaxi et de sous-dosage Dmini d'antivitamines K, - les périodes Ti et T2 des mesures des valeurs Imaxi et Imini d'INR, - les valeurs (I1 et I2) d'INR mesurées au cours des périodes Ti et Ti, sont saisies dans un ordinateur doté d'un programme informatique capable, en fonction de ces données Io, Dmaxi, Dmini, Ti et T2, et des mesures des valeurs I1 et I2 d'INR relevées, de calculer et de déterminer - la pente P1 des valeurs d'INR obtenues à partir du 30 surdosage Dmaxi d'antivitamines K et la valeur Imaxi d'INR théoriquement atteinte à partir du jour où la valeur Io de l'INR cible est atteinte et au bout d'une période TO, - la pente P2 des valeurs d'INR obtenues à partir d'un 35 sous-dosage Dmini d'antivitamines K et la valeur Imini d'INR théoriquement atteinte à partir du jour où la valeur 20 25 5 10 15 25 30 35- 16 - Io de l'INR cible est atteinte et au bout de la période TO, - le facteur F de correction de posologie d'antivitamines K à partir de la formule : Imaxi - Imini F= Dmaxi - Dmini - et enfin, la posologie adéquate DO permettant d'atteindre la valeur Io de l'INR cible fixée à partir de la formule IO- Imini DO = Dmini + F 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, CARACTERISE EN CE QUE toutes les données à savoir : - l'INR cible Io dudit INR optimal cible, - les valeurs de surdosage Dmaxi et de sous-dosage Dmini d'antivitamines K, - les périodes Ti et T2 des mesures des valeurs Imaxi et Imini d'INR, - les valeurs (I1 et I2) d'INR mesurées au cours des périodes Ti et Ti, sont reportées sur une représentation graphique d'un repère cartésien orthonormé avec en axe d'abscisses les unités de temps et en axe d'ordonnées les unités d'INR permettant de : - tracer la pente P1 des valeurs (I1) d'INR obtenues à partir du surdosage Dmaxi d'antivitamines K, - tracer la pente P2 des valeurs (I2) d'INR obtenues à partir d'un sous-dosage Dmini d'antivitamines K, - de visualiser en prolongeant la pente P1, la valeur- 17 - Imaxi d'INR théoriquement atteinte à partir du jour où la valeur Io de l'INR cible est atteinte et au bout d'une période T0, - de visualiser en prolongeant la pente P2, la valeur Imini d'INR théoriquement atteinte à partir du jour où la valeur Io de l'INR cible est atteinte et au bout de la période T0, - de mesurer sur la période T0, la différence Imaxi - 10 Imini et la différence IO- Imini, afin de calculer selon les deux formules suivantes, le facteur F de correction de posologie d'antivitamines K et la posologie adéquate DO permettant d'atteindre la valeur Io . Imaxi - Imini F= Dmaxi - Dmini IO- Imini DO = Dmini + F 25 30 15 20 35