FR 2945448 A1 20101119 FR 0953147 A 20090513 L'invention concerne un procédé de préparation performant sur le plan industriel de formulations pharmaceutiques de chélates d'ions de métaux paramagnétiques, et l'utilisation de ces formulations pour la préparation d'agents de contraste pour l'Imagerie par Résonance Magnétique. On connaît de nombreux agents de contraste à base de chélates de lanthanides (métal paramagnétique), en particulier de gadolinium, décrits par exemple dans le document US 4 647 447. Plusieurs produits sont commercialisés, notamment des chélates macrocycliques, tels que le gadotérate DOTA (acide 1,4,7,10-tétraazacyclododécane-N,N',N",N"'-tétraacétique) et le gadotéridol HPDO3A , et des chélates linéaires tels que le DTPA (acide diéthylènetriaminepentaacétique) et le DTPA-BMA (gadodiamide). Dans l'organisme, les chélates de lanthanide sont en situation d'équilibre chimique, ce qui peut conduire à un risque de libération non souhaitée de lanthanide, et plus spécialement de gadolinium. L'homme du métier est ainsi amené à rechercher des solutions limitant ce risque pour résoudre de manière complètement sécurisée le problème complexe de la tolérance chez le patient. Ce problème est d'autant plus délicat que l'administration d'agents de contraste est souvent répétée lors d'examens de diagnostic et/ou pour le guidage et le suivi de l'efficacité d'un traitement thérapeutique. Plusieurs axes d'amélioration de la tolérance de chélates de gadolinium sont décrits dans l'art antérieur. Il y a plus de vingt ans, notamment à travers le document US 5 876 695, l'homme du métier a travaillé sur des formulations comprenant outre le chélate complexant le lanthanide, un excès de chélate. Cet excès est destiné à compenser une libération non souhaitée du lanthanide, le chélate en excès venant complexer le lanthanide (ion métallique Gd3+) libéré. Le document US 5 876 695 décrit en particulier un excès de chélate linéaire, en particulier de DTPA libre. Les documents EP 450 078, US 5 876 695 et US 2004/0170566 notamment décrivent l'utilisation d'excipients s'écrivant sous la forme X[X',L] où X' est un cation métallique (notamment calcium) complexé par le chélate, et X est un cation métallique utilisé pour obtenir un sel non chargé du complexe [X',L] (chargé négativement sinon). X et X' sont typiquement choisis indépendemment l'un de l'autre parmi les ions sodium, zinc, magnésium et calcium, L représentant le chélate. Cet excipient permet donc de rajouter du chélate en excès. Malgré toutes ces études de l'art antérieur, le problème complexe de la tolérance est toujours d'actualité, notamment dans des situations à risque de tolérance plus prononcé pour l'administration de produits de contraste IRM. Il est d'ailleurs apparu récemment un nouveau problème en matière de tolérance, à savoir une pathologie désignée NSF (nephrologic systemic fibrosis û fibrose néphrogénique systémique, ou dermopathie fibrogénique), qui pourrait être corrélée au moins en partie à l'existence de gadolinium dans l'organisme. Cette maladie a conduit à une alerte des autorités de santé vis-à-vis d'agents de contraste gadolinés commercialisés pour certaines catégories de patients. En définitive ce problème de la tolérance de chélates de lanthanides reste complexe et important. Le demandeur a montré dans la demande pendante FR0851055 l'importance et la difficulté d'obtenir à l'échelle industrielle pour des chélates macrocycliques, et en particulier le DOTA, des formulations comprenant un excès de chélate libre et dans une gamme de concentration étroite et précise [0,002 à 0,4%] moUmol, et en particulier 0,025 à 0,25%. Par chélate libre il est fait référence à un chélate non complexé par un lanthanide ou un cation métallique, donc contrairement à l'art antérieur pas sous la forme d'un excipient de formule X[X',L] avec X, X' et L tels que définis ci-dessus. Pour résoudre ce problème le demandeur a réussi à mettre au point un procédé de préparation d'une formulation de chélate macrocyclique, de préférence le DOTA, le DO3A, le HPDO3A ou le PCTA, encore de préférence le DOTA, ledit procédé comprenant au moins une étape d'ajustement des quantités entre le chélate et le lanthanide de manière à obtenir dans la solution pharmaceutique finale (typiquement liquide injectée au patient), un excès de chélate moUmol compris entre 0,002 et 0,4%, et plus spécialement entre 0,02 et 0,3%, très avantageusement entre 0,025 et 0,25%. Le procédé décrit dans ce document comprend avantageusement les étapes suivantes : 1) mélange du chélate et du lanthanide pour obtenir la complexation du lanthanide par le chélate macrocyclique, typiquement à chaud (avantageusement entre 60 et 90 °C, de préférence autour de 80°C). 2) mesure des quantités du chélate et/ou du lanthanide libre dans la solution obtenue à l'étape 1) 3) ajustement des quantités de chélate et/ou de lanthanide. Les étapes 2 et 3 se font par tout moyen approprié après avoir réalisé la complexation. Typiquement on ajoute une quantité de chélate ou de lanthanide pour parvenir à la concentration cible en entités libres, typiquement en DOTA libre. On obtient ainsi à la fin de l'étape 3) une solution pharmaceutique ajustée typiquement sous forme liquide, comprenant le complexe, en particulier DOTA-Gd, et un excès de chélate libre, en particulier DOTA libre (0,1 à 0,2% par exemple). A la fin de l'étape 3, soit cette formulation ajustée sous forme liquide est la solution injectée au patient (le cas échéant après ajout à cette solution d'excipients pharmaceutiques), soit cette formulation ajustée sous forme liquide est transformée (typiquement par évaporation, lyophilisation, concentration ou atomisation), en une poudre qui pourra être remise en solution (le cas échéant avec ajout à cette solution d'excipients pharmaceutiques) à injecter au patient. Il est rappelé que de nombreuses variantes de réalisation sont inclues dans la portée de la demande pendante FR0851055 . Selon une de ces variantes la solution pharmaceutique ajustée obtenue après complexation (étape 1) ci-dessus) est additionnée de l'excipient de la formulation finale administrée au patient, cet excipient étant avantageusement la méglumine pour le DOTA-Gd. La solution pharmaceutique ajustée liquide alors obtenue est prête à être administrée au patient. Pour le DOTA par exemple, la solution administrée contient le complexe DOTA-Gd et un léger excès de DOTA libre. Selon une autre variante, cette solution pharmaceutique obtenue après complexation est transformée en poudre, de manière à obtenir cette fomulation ajustée sous forme d'une poudre. Pour le DOTA par exemple, cette poudre contient le complexe DOTA-Gd et le léger excès de DOTA libre ciblé. Si l'on a introduit l'excipient de formulation (méglumine par exemple) dès le début ou peu après la complexation, et avant la transformation en poudre, on obtient une poudre qui contient le complexe et l'excipient. On obtient ainsi en poudre, le sel de méglumine de l'acide gadotérique DOTA-Gd, cette poudre contenant le DOTA-Gd et du DOTA libre en excès dans la gamme de valeur ciblée. Selon une autre variante la solution pharmaceutique ajustée issue de la complexation est transformée en matériau de type poudre, par tout procédé approprié, cette poudre étant ensuite remise en solution avec d'une part un éventuel nouvel ajustement par ajout à cette solution de DOTA libre par exemple, et d'autre part un ajout de l'excipient de formulation, cet excipient étant avantageusement la méglumine pour le DOTA-Gd. On obtient une solution liquide finale prête à administrer au patient. Parmi les procédés industriels de préparation d'une poudre, le demandeur a désormais étudié de plus près le procédé d'ajustement dans le cas de la précipitation. En effet, le procédé par précipitation dans un solvant ou un mélange de solvants est avantageux pour une production industrielle. L'homme du métier déduit directement du texte et des exemples de FR0851055 que l'on peut précipiter la solution obtenue à la fin de l'étape 1) ou à la fin de l'étape 3), dans un solvant organique approprié, de manière à obtenir une poudre qui pourra elle-même être remise en solution, cette solution étant injectée au patient. Tel que décrit dans la demande pendante FR0851055, les proportions dans la poudre du DOTA-Gd et du DOTA libre sont typiquement les mêmes entre d'une part la solution ajustée, et d'autre part la poudre. Or, en réalisant des essais, le demandeur a désormais constaté que la précipitation posait un problème supplémentaire d'optimisation à l'échelle des lots industriels compte tenu des quantités et des solvants utilisés. Plus précisément, le demandeur s'est aperçu que la transformation par précipitation, de la solution liquide S obtenue à l'étape 1 ou à la fin de l'étape 3), du procédé décrit dans FR0851055, en une poudre P, s'accompagne typiquement d'une modification de proportions des entités, entre d'une part cette solution pharmaceutique S et d'autre part la poudre P, en ce qui concerne les entités : i) le chélate complexé (complexe DOTA-Gd par exemple) ii) le chélate libre (DOTA libre par exemple) tel que défini ci-dessus. Pour maîtriser le procédé par préciptation, le demandeur a mis au point un procédé de préparation d'une formulation pharmaceutique de chélate de lanthanide (avantageusement de chélate macrocyclique de lanthanide) (avec ou sans excipient pharmaceutique tel que la méglumine) sous forme de poudre, cette poudre comprenant un excès de chélate libre mol/mol compris entre 0,002 et 0,4%, ledit procédé comprenant les étapes successives suivantes : 1) mélange du chélate (avantageusement du chélate macrocyclique) et du lanthanide pour obtenir la complexation du lanthanide par le chélate, la solution de complexation obtenue comprenant outre le complexe chélate- lanthanide, une quantité Xl d'excès de chélate libre 2) mesure de Xl 3) précipitation de la solution de complexation obtenue à l'étape 1) dans un solvant organique de manière à obtenir une poudre de complexe chélatelanthanide, la poudre contenant une quantité X2 d'excès de chélate libre, telle que : 3.a) X2 est compris entre 0,002 et 0,4% mol/mol, et plus spécialement entre 0,02 et 0,3% mol/mol, très avantageusement entre 0,025 et 0,25% mol/mol, et 3.b) X2 correspond à entre 0,1 et 5 fois Xl, avantageusement entre 0,2 et 2 fois Xl, notamment entre 0,5 à 1,5 fois Xl 4) de préférence mesure de X2 Par chélate libre, on entend au sens de la présente invention tout chélate non complexé par un lanthanide ou un cation métallique, donc contrairement à l'art antérieur pas sous la forme d'un excipient de formule X[X',L] avec X, X' et L tels que définis ci-dessus. De plus on peut aussi ajuster X2 en ajoutant ou retirant du chélate libre par tout moyen approprié (résine par exemple) Avantageusement X2 appartient aux gammes : 1) [0,5 û 0,95]*Xl (X2 correspond à entre 0,5 et 0,95 fois Xl), en particulier [0,6-10 0,9]*Xl 2) [1,05-2]*Xl (X2 correspond à entre 1,05 et 2 fois Xl), en particulier [1,05-1,3]*X1. Selon des réalisations, le solvant de l'étape 3) est choisi parmi : éthanol, méthanol, 15 propanol, isopropanol, méthyle éthyle acétone, acétate d'éthyle, et leurs mélanges (y compris eau/solvant en toutes proportions) connus de l'homme du métier, avantageusement l'éthanol, le méthanol et le propanol. Selon des réalisations, le solvant de l'étape 3) est utilisé selon un ratio de 5 à 20 volumes de solvant pour un volume de solution de complexation, avantageusement 20 10 à 20 volumes de solvant pour un volume de solution de complexation. Selon des réalisations, le solvant de l'étape 3) est utilisé à une température comprise dans la gamme [ 0 - 80°C] , notamment entre 30 et 70°C. Selon des réalisations, on effectue une concentration partielle de la solution de complexation (par exemple par évaporation), avant de réaliser l'étape 3) de 25 précipitation dans le solvant. Selon des réalisations, le pH de la solution de complexation utilisé à l'étape 3) est compris entre 1 et 9. Avantageusement on utilisera lors de l'étape 3) les conditions suivantes : PH:[2-8] 30 [solvant éthanol] : 10 à 20 volumes pour un volume de solution de complexation Température : [0 ; 50] °C Avantageusement, la poudre est obtenue à l'étape 3) est remise en solution pour former une composition pharmaceutique sous forme liquide. L'étape 1 utilise de préférence un excès de chélate, avantageusement de DOTA, par 5 rapport aux proportions stoechiométriques de manière à obtenir une quantité Xl de chélate libre, avantageusement du DOTA libre. L'étape 1 peut se faire en une seule étape ou éventuellement en plusieurs étapes successives par mesure et ajustement de manière à avoir une quantité Xl de chélate libre, avantageusement du DOTA libre. Par exemple l'étape 1) comprend les sous- 10 étapes successives suivantes : 1.1. complexation en solution 1.2. mesure du chélate, avantageusement du DOTA et/ou du lanthanide libre (avantageusement Gd) 1.3. addition de chélate, avantageusement de DOTA, de manière à 15 complexer l'éventuel lanthanide libre (s'il y en a à la fin de l'étape 1.1.), et à obtenir une quantité Xl de chélate libre, avantageusement de DOTA libre Par �lanthanide libre �, on entend, au sens de la présente invention, tout lanthanide non complexé et en particulier non complexé par le chélate. 20 Avantageusement le chélate de lanthanide est le complexe DOTA-Gd. Ainsi la maîtrise de l'étape de précipitation couplée à la mesure préalable de la quantité Xl de chélate libre, avantageusement le DOTA libre, fournit un ajustement du taux de chélate, avantageusement de DOTA, permettant de résoudre les problèmes de l'invention. 25 Typiquement on effectuera les mesures détaillées pour chaque lot de fabrication industrielle. On pourra aussi, à condition de totalement maîtriser la caractérisation des produits utilisés, construire une matrice de référence de calibrage obtenue grâce à l'étape (ou aux étapes) de mesure et ajustement décrite dans la demande. Il est clair pour l'homme du métier que des sous-étapes d'optimisation peuvent être 30 intercalées entre ces étapes principales. La précipitation de l'étape 3) peut être réalisée en ajoutant le solvant à la solution de complexation, ou inversement en ajoutant la solution de complexation au solvant. Avantageusement la poudre obtenue après précipitation (étape 3) est ensuite remise en solution, d'une part avec ou sans éventuel nouvel ajustement par ajout à cette solution de chélate libre (DOTA par exemple), et d'autre part avec un éventuel ajout d'excipient de formulation, cet excipient étant avantageusement la méglumine pour le DOTA-Gd. On obtient une solution liquide finale prête à être administrée au patient. Si la méglumine a été introduite dans la solution de complexation au départ, la poudre comprendra le DOTA-Gd, l'excès de DOTA libre, et la méglumine. L'invention concerne aussi l'utilisation d'une poudre obtenue par le procédé du demandeur, pour la préparation d'une formulation pharmaceutique liquide comprenant un excès de chélate libre mol/mol compris entre 0,002 et 0,4%. L'invention concerne aussi un procédé de préparation d'une formulation pharmaceutique liquide comprenant un excès de chélate libre mol/mol compris entre 0,002 et 0,4%, ledit procédé comprenant les étapes successives suivantes : • a) l'obtention d'une poudre selon le procédé de précipitation de la présente invention • b) la mise en solution, avec le cas échéant addition d'au moins un excipient de formulation, de la poudre obtenue à l'étape a), et le cas échéant addition de chélate libre supplémentaire. Par ailleurs, on précise que le procédé par précipitation de la présente demande inclut le procédé décrit, et des variantes éventuelles (variantes particulières de procédés de cristallisation par exemple) qui se traduisent par une modification des proportions des entités chélate complexé et chélate libre entre d'une part la composition pharmaceutique sous forme de solution liquide et d'autre part la composition pharmaceutique sous forme de poudre. On décrit maintenant des exemples détaillés illustrant le procédé de préparation de formulations de chélate de lanthanide avec étape de précipitation, et plus particulièrement la préparation par précipitation de formulations comprenant un excès de chélate pour le DOTA. Le tableau suivant indique un exemple des quantités utilisées pour la fabrication d'une solution de 100 litres de DOTA (quantité industrielle). Composant Quantité DOTA (1) 20,100 kg (soit 0,497 M) Oxyde de gadolinium (exprimé en 9,135 kg (soit 0,252 M) produit anhydre) Gd2O3 Méglumine (exprimée en produit 9,215 kg anhydre) Solution d'ajustage de DOTA à 15 % 15-35 mg pour 100 ml (m/v) qsp taux de DOTA libre Solution de méglumine à 2 N qsp pH=6 ,8-7,4 à 20°C Eau ppi ... qsp 100 litres (1) acide 1,4,7,10-tétraazacyclododécane-N,N',N",N"-tétraacétique Etape 1.1 : complexation en solution Le DOTA et l'oxyde de gadolinium sont dispersés dans l'eau ppi à environ 80°C. L'oxyde de gadolinium en présence de DOTA forme un complexe-acide soluble dans l'eau. Dans une cuve de fabrication de 100 litres, on introduit 40 litres d'eau ppi à 80°C, on met en route l'injection d'azote, puis on incorpore sous agitation les 20,100 kg de DOTA et les 9,135 kg d'oxyde de gadolinium. La complexation est réalisée à pH inférieur à 6. Etapes 1.2. et 1.3. : ajustage des entités libres L'ajustement de la solution est effectué avantageusement par oxyde de gadolinium ou de DOTA. A l'issue de l'étape 1.1, les étapes suivantes ont lieu : 1.2. prélèvement d'un échantillon et dosage du gadolinium libre, 1.3. ajout d'une solution d'ajustage de DOTA qsp à une quantité de 15-35 mg pour 100 ml On obtient une solution de complexation S avec un taux Xl de chélate libre que l'on peut mesurer (étape 2). On peut aussi éliminer tout gadolinium résiduel grâce à une résine chélex par exemple préalablement rincée à l'eau (une quantification du gadolinium libre peut être réalisée par un dosage colorimétrique avec de l'Arsenazo (III) avant cette élimination, et éventuellement aussi après). Pour cela, le mélange réactionnel peut être ramené à pH 5 (la résine est plus efficace). L'ensemble est laissé 2 heures sous agitation à température ambiante. Le pH remonte entre 6,5 et 7. La résine est éliminée par filtration. La valeur Xl (en pourcentage moUmol) est selon les lots par exemple comprise entre 0,005 et 0,1%, notamment 0,01 à 0,05% mol/mol de DOTA libre (DOTA non complexé par le Gd, ni par des cations tels que Ca2+). Etape 3 : précipitation de la solution de complexation On peut additionner directement la solution obtenue à l'étape 2 au solvant, mais on réalise typiquement pour réduire les quantités de solution à traiter, une concentration sous vide préalable sans modification significative du taux de DOTA libre. La solution aqueuse de DOTA-Gd est concentrée sous vide à une température inférieure à 80°C (par exemple entre 20 et 60°C, par exemple 50 à 70 °C) jusqu'à une concentration de 0,5 kg (+/- 0,2 kg) par kg de solution. La solution est refroidie à température ambiante. Pour une quantité de 1 Kg de solution concentrée, une solution de 5 à 20 litres (de préférence 10 à 20 litres, et typiquement 20 litres) d'éthanol est ajoutée dans lkg de solution concentrée. Le DOTA-Gd précipité obtenu est filtré, puis repris par 3-4 litres d'éthanol. Rapportée à une quantité industrielle de 100 Kg de solution de DOTA-Gd, on utilisera ainsi par exemple une quantité de l'ordre de 2000 litres d'éthanol pour effectuer la précipitation. Le produit obtenu est séché sous vide à une température inférieure à 80°C. On utilise par exemple l'éthanol dénaturé suivant : éthanol 95%, mélange acétate d'éthyle et isopropanol 5%. Le composé obtenu par précipitation (poudre) contient une quantité X2 de chélate libre. Selon les solvants utilisés on obtient une quantité X2 (en pourcentage mol/mol) variant selon les essais par exemple entre 0,02% et 0,15% mol/mol. Par ailleurs les résultats ne sont pas toujours identiques selon que l'on réalise la précipitation à partir d'une solution de DOTA-Gd (avec excès Xl de DOTA libre) avec méglumine, ou d'une solution de DOTA-Gd (avec excès Xl de DOTA libre) sans méglumine, la méglumine étant à prendre en compte du point de vue de la solubilisation. Etape 2bis éventuelle après l'étape 2 et avant l'étape 3 : refroidissement La solution finale de l'étape 2 est refroidie à 30°C, par exemple par circulation d'eau froide dans la double enveloppe de la cuve Etape 2ter éventuelle après l'étape 2bis et avant l'étape 3 : ajustement du pH et de la masse volumique La fonction acide du complexe formé est salifiée par de la méglumine et le pH à 20°C est ajusté à 6 ,8 - 7,4. La concentration est ajustée par addition d'eau ppi. On introduit dans la cuve de fabrication : 9,125 kg de méglumine et une solution de méglumine à pH = 7,3 -7,4 à 2N et de l'eau ppi qsp30 Etape 5 après l'étape 3 ou 4 : Le produit précipité en poudre obtenu est remis en solution aqueuse pharmaceutique (comprenant typiquement la méglumine) ensuite filtrée puis mise en flacons stérilisés typiquement par autoclavage.5 REVENDICATIONS1. Procédé de préparation d'une formulation pharmaceutique de chélate de lanthanide sous forme de poudre, cette poudre comprenant un excès de chélate libre mol/mol compris entre 0,002 et 0,4%, ledit procédé comprenant les étapes successives suivantes : 1) mélange du chélate et du lanthanide pour obtenir la complexation du lanthanide par le chélate, la solution de complexation obtenue comprenant outre le complexe chélate-lanthanide, une quantité Xl d'excès de chélate libre 2) mesure de Xl 3) précipitation de la solution de complexation obtenue à l'étape 1) dans un solvant organique de manière à obtenir une poudre de complexe chélatelanthanide, la poudre contenant une quantité X2 d'excès de chélate libre, telle que : 3.a) X2 est compris entre 0,002 et 0,4%, et plus spécialement entre 0,02 et 0,3% mol/mol, très avantageusement entre 0,025 et 0,25% mol/mol 3.b) X2 correspond à entre 0,2 et 2 fois Xl, notamment entre 0,5 et 1,5 fois Xl, X2 appartenant avantageusement aux gammes : [0,5 û 0,95]*Xl, en particulier [1,05-1,3]*Xl. 4) de préférence mesure de X2. 2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'étape 1) est réalisée en une seule étape ou en plusieurs étapes successives par mesure et ajustement, de manière à avoir une quantité Xl de chélate libre, l'étape 1) comprenant avantageusement les sous-étapes successives suivantes : 1.1) complexation en solution du lanthanide par le chélate 1.2) mesure du chélate et/ou du lanthanide libre 1.3) addition de chélate libre, de manière à complexer le lanthanide 30 libre s'il en reste à la fin de l'étape 1.1), et à obtenir une quantité Xl de chélate libre3. Procédé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que la poudre obtenue à l'étape 3) est remise en solution pour former une composition pharmaceutique sous forme liquide. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que le chélate de lanthanide est le complexe DOTA-Gd. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que le 10 solvant de l'étape 3) est choisi parmi l'éthanol, le méthanol, le propanol. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que le solvant de l'étape 3) est utilisé selon un ratio de 10 à 20 volumes de solvant pour un volume de solution de complexation. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que le solvant de l'étape 3) est utilisé à une température comprise dans la gamme [ 0 ; 80°C ], avantageusement dans la gamme [ 30 ; 70°C ]. 15