FR 2948119 A1 20110121 FR 0954937 A 20090716 DÉRIVÉS DE 5,6-BISARYL-2-PYRIDINE-CARBOXAMIDE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE COMME ANTAGONISTES DES RECEPTEURS A L'UROTENSINE Il La présente invention a pour objet des dérivés de 5,6-bisaryl-2-pyridinecarboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique en tant qu'antagonistes des récepteurs à l'Urotensine II. L'Urotensine II est un peptide cyclique constitué de 11 acides aminés et considéré comme étant l'un des plus puissants agents vasoconstricteurs connus à ce jour (Ames et al., 1999, Nature 401,282-286). Son activité biologique est médiée par l'activation d'un récepteur à 7 domaines transmembranaires couplé aux protéines G, le GPR14, renommé UT (Urotensin Il Receptor) par l'International Union of Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR). L'activation du récepteur de l'Urotensine Il engendre une mobilisation du calcium intracellulaire. L'Urotensine Il et son récepteur sont fortement exprimés au niveau du système cardiovasculaire, mais aussi au niveau rénal, cérébral et dans le système endocrinien (Richards and Charles, 2004, Peptides 25,1795-1802). Sur vaisseaux isolés, l'Urotensine Il humaine provoque une vasoconstriction dont l'intensité varie en fonction du territoire et de l'espèce concernés (Douglas et al., 2000, Br. J. Phamacol. 131,1262-1274). L'administration d'Urotensine Il chez le primate anesthésié induit une augmentation des résistances vasculaires périphériques et une dégradation de la contractilité et du débit cardiaque, pouvant conduire à fortes doses à un collapsus cardiovasculaire et en définitive à la mort de l'animal (Ames et al., 1999, Nature 401,282-286). Par ailleurs l'Urotensine Il stimule la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires et agit en synergie avec l'activité mitogénique de la sérotonine et des LDL (Low Density Lipoproteins) oxydés (Watanabe et al., 2001, Circulation 104 ;16-18). Sur les cardiomyocytes en culture, l'Urotensine Il induit une hypertrophie cellulaire et une augmentation de la synthèse de matrice extracellulaire (Tzanidis A., et al, 2003, Circ. Res. 93, 246-253). Les taux plasmatiques et urinaires d'Urotensine Il ont été rapportés pour être augmentés dans un certain nombre de pathologies cardiovasculaires, rénales et métaboliques chez l'homme. Ces pathologies incluent l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance rénale, le diabète et la cirrhose hépatique (Richards and Charles, 2004, Peptides 25,1795-1802 ; Doggrell, 2004, Expert Opin Investig Drugs 13, 479-487). Des effets centraux de l'Urotensine Il ont également été décrits (Matsumoto Y., et al, Neurosci. Lett., 2004, 358, 99). Enfin, il a été montré que certaines lignées de cellules tumorales surexpriment le récepteur de l'Urotensine Il (Takahashi K., et al, Peptides, 2003, 24, 301). Les antagonistes des récepteurs de l'Urotensine Il peuvent être utiles pour le traitement de l'insuffisance cardiaque congestive, l'ischémie cardiaque, l'infarctus du myocarde, l'hypertrophie et la fibrose cardiaque, les maladies coronaires et l'athérosclérose, l'hypertension artérielle systémique et pulmonaire, l'hypertension portale et la fibrose hépatique, la resténose post-angioplastie, les insuffisances rénales aigües et chroniques d'origine diabétique et/ou hypertensive, le diabète, l'inflammation vasculaire, et les anévrismes. Par ailleurs les antagonistes des récepteurs de l'Urotensine Il peuvent être utiles pour le traitement des désordres du système nerveux central, incluant les maladies neurodégénératives, les accidents vasculaires cérébraux, le stress, l'anxiété, l'agressivité, la dépression, la schizophrénie mais aussi les vomissements et les maladies du sommeil. Enfin, les antagonistes des récepteurs de l'Urotensine Il peuvent également être utiles pour le traitement de certains cancers. Des dérivés de 5,6-bisaryl-2-pyridine-carboxamide sont décrits dans la demande internationale WO 2008/020 124 comme des antagonistes des récepteurs GPR14. dans laquelle : - A représente un groupe (C1-C4)alkyle ; - W représente un atome d'halogène ; 25 - E représente un chaînon CR3 dans lequel R3 représente un atome d'halogène, et : o B représente un groupe -NR1R2 dans lequel RI représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle et R2 représente un groupe (C1-C4)alkyle ; Les composés selon la présente invention répondent à la formule (I) : O OH o V représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe (C1-C4) alkyle ; o Z représente un atome d'oxygène ou un groupe -CH2- ; ou - E représente un chaînon CR3 dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, et : o V représente un atome d'halogène ou un groupe (C1-C4) alkyle ; o B représente un groupe -NR1R2 dans lequel RI représente un atome d'hydrogène ou un (Cl-C4)alkyle et R2 représente un groupe (Cl-C4)alkyle ; o Z représente un atome d'oxygène ou un groupe -CH2- ; ou o V représente un atome d'hydrogène ; o B représente un groupe -NR1R2 dans lequel RI représente un atome d'hydrogène ou un (Cl-C4)alkyle et R2 représente un groupe (Cl-C4)alkyle ; o Z représente un groupe -CH2- ; ou o V représente un atome d'hydrogène ; 20 o B représente un groupe -NR1R2 dans lequel RI représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe (Cl-C4)alkyle ; o Z représente un atome d'oxygène ou un groupe -CH2- ; ou - E représente un atome d'azote, et : 25 o B représente un groupe -NR1R2 dans lequel RI représente un atome d'hydrogène ou un (Cl-C4)alkyle et R2 représente un groupe (CIC4)alkyle ; o V représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ; o Z représente un atome d'oxygène ou un groupe -CH2-. 30 Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou salifiés par des acides ou des bases, notamment des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables. De tels sels d'addition font partie de l'invention. 15 35 Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides ou bases utiles par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I), font également partie de l'invention. Par (Ci-C4)alkyle, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone, tel que le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle. Par atome d'halogène on entend un atome de brome, de chlore, de fluor ou d'iode. Selon la présente invention, on distingue à l'état de base ou à l'état salifié par une base ou un acide : - les composés de formule (IA) dans laquelle E représente un chainon CR3 dans lequel R3 représente un atome d'halogène ; - les composés de formule (IB) dans laquelle E représente un chainon CR3 dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène ; - les composés de formule (IC) dans laquelle E représente un atome d'azote ; - les autres substituants étant tels que définis pour les composés de formule (I). Pour les composés de formule (IA), les substituants sont les suivants : - A représente un groupe (C1-C4)alkyle ; - W représentent un atome d'halogène ; - E représente un chaînon CR3 dans lequel R3 représente un atome d'halogène, et : - B représente un groupe -NR1R2 dans lequel RI représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle et R2 représente un groupe (C1-C4)alkyle ; - V représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe (C1-C4) alkyle ; - Z représente un atome d'oxygène ou un groupe -CH2- . Au sein des composés (IA), on préfère les composés dans lesquels : - A représente un groupe méthyle ; - W représentent un atome de chlore ; - E représente un chaînon CR3 dans lequel R3 représente un atome de fluor, et : - B représente un groupe -NR1R2, dans lequel RI représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R2 représente un groupe méthyle ; - V représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un groupe méthyle ; - Z représente un atome d'oxygène ou un groupe -CH2- ; à l'état de base ou à l'état salifié par une base ou un acide. Pour les composés de formule (IB), les substituants sont les suivants : - A représente un groupe (CI-C4)alkyle ; - W représentent un atome d'halogène ; - E représente un chaînon CR3 dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, et : o V représente un atome d'halogène ou un groupe (CI-C4)alkyle ; o B représente un groupe -NR1R2 dans lequel RI représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle et R2 représente un groupe (C1-C4)alkyle ; o Z représente un atome d'oxygène ou un groupe -CH2- ; ou o V représente un atome d'hydrogène ; o B représente un groupe -NR1R2 dans lequel RI représente un atome d'hydrogène ou un (CI-C4)alkyle et R2 représente un groupe (CI-C4)alkyle ; o Z représente un groupe -CH2- ; ou o V représente un atome d'hydrogène ; o B représente un groupe -NR1R2 dans lequel RI représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe (CI-C4)alkyle ; o Z représente un atome d'oxygène ou un groupe -CH2-. Au sein des composés de formule (IB), on préfère les composés dans lesquels : - A représente un groupe méthyle ; - W représentent un atome de chlore ; - E représente un chaînon CR3 dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, et : o V représente un atome de fluor ou un groupe méthyle ; o B représente un groupe -NR1R2 dans lequel RI représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R2 représente un groupe méthyle ; o Z représente un atome d'oxygène ou un groupe -CH2- ; ou o V représente un atome d'hydrogène ; o B représente un groupe -NR1R2 dans lequel RI représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R2 représente un groupe méthyle ; o Z représente un groupe -CH2- ; ou o V représente un atome d'hydrogène ; o B représente un groupe -NR1R2 dans lequel RI représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe méthyle ; o Z représente un atome d'oxygène ou un groupe -CH2- ; à l'état de base ou à l'état salifié par une base ou un acide. Pour les composés de formule (IC), les substituants sont les suivants : - A représente un groupe (Ci-C4)alkyle ; - W représentent un atome d'halogène ; - E représente un atome d'azote, et : - B représente un groupe -NR1R2 dans lequel RI représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle et R2 représente un groupe (Ci-C4)alkyle ; - V représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe (C1-C4) alkyle ; - Z représente un atome d'oxygène ou un groupe -CH2-. Au sein des composés de formule (IC), on préfère les composés dans lesquels : - A représente un groupe méthyle ; - W représente un atome de chlore ; - E représente un atome d'azote, et : - B représente un groupe -NR1R2 dans lequel RI représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R2 représente un groupe méthyle ; - V représentent un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un groupe méthyle ; - Z représente un atome oxygène ou un groupe -CH2- ; ou un de leurs sels d'addition à un acide ou à une base. Pour les composés de formule (I) le radical V est de préférence en position 5 du groupe phényle ; et les autres substituants sont tels que définis pour les composés de formules (I), (IA), (IB) et IC). Pour les composés de formule (I) le radical A est de préférence en position 2 du groupe phényle ; et les autres substituants sont tels que définis pour les composés de formules (I), (IA), (IB) et IC). 6 Parmi les composés objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants sous forme de base ou un de leurs sels d'addition à une base ou un acide : Nom IUPAC Structure Chimique Acide 1-({[6-{4-chloro-3-[3- Hic I /N o (méthylamino)propoxy]phényl}-5-(2- NH méthylphényl)pyridin-2- // OH yl]carbonyl}am ino)cyclohexanecarboxylique. o NH CHi CI o Acide 1-({[6-{4-chloro-3-[3- Hic I /N NH (diméthylamino)propoxy]-5-fluorophényl}-5-(2- // OH méthylphényl)pyridin-2- o yl]carbonyl}amino)cyclohexanecarboxylique. C H3 F o~/N CHi CI Acide 1-({[6-{4-chloro-3-[4- cHi o diméth laminobut I hén 15 2- N?OH méthylphényl)pyridin-2- o yl]carbonyl}amino)cyclohexanecarboxylique. Hs CI N CHi Acide 1-[({5'-chloro-6'-[3- cHi I o diméthYlamino)propoxY]-3-(2-méthYIphénY1)-2,2'- ,N o bipyridin-6- N yl}carbonyl)amino]cyclohexanecarboxylique. 0 N~CH3 N( ?OH 1 ci CHi Nom IUPAC Structure Chimique Acide 1-({[6-{4-chloro-3-[3- H3C I /N o (diméthylamino)propoxy]-2-fluorophényl}-5-(2- CI NH méthylphényl)pyridin-2- o// OH yl]carbonyl}amino)cyclohexanecarboxylique. CH3 o~/N CH3 Acide 1-({[6-{4-chloro-3-[3- H3C I /N o (diméthylamino)propoxy]-5-méthylphényl}-5-(2- H3C CI NH méthylphényl)pyridin-2- o// OH yl]carbonyl}amino)cyclohexanecarboxylique. Hs o~/N CH3 Il est à noter que les composés ci-dessus ont été nommés en nomenclature IUPAC par l'intermédiaire du logiciel ACD/Name, version10.0, Advanced Chemistry Development, Inc.: Toronto ON, Canada, www.acdlabs.com, 2006. Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur (GP) un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans � Protective Groups in Organic Synthesis �, Green et al., 4th Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 2007. On entend par groupe partant (Tf), dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution nucléophile ou lors d'une réaction de couplage organométallique, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésyle, tosyle, triflate, acétyle, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans � Advances in Organic Chemistry , M.B. Smith and J. March, 6th Edition, Wiley Interscience, 2007, p. 496-501. Conformément à la présente invention, on peut préparer les composés de formule (IA) et (IB) dans laquelle E représente un chaînon CR3 et les composés de 5 formule (IC) dans laquelle E représente un atome d'azote, et Z représente un atome d'oxygène selon le procédé (A) caractérisé en ce que : A.1)on fait réagir un acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule : O dans laquelle A, B, E, V et W sont tels que définis ci-avant pour un composé de formule (I), avec une amine de formule : OMe 10 pour obtenir un composé de formule : A.2)on fait réagir le composé de formule (IV) ainsi obtenu avec une base forte pour obtenir le composé de formule : (I) 15 Eventuellement on transforme le composé de formule (I) ainsi obtenu en un de ses sels. A l'étape A.1) du procédé, lorsqu'on traite un composé de formule (III) avec l'acide de formule (Il), on opère en présence d'un agent de couplage utilisé en chimie peptidique tel que le 1,3-dicyclohexylcarbodiimide ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yl-oxytris(diméthylamino) phosphonium ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yl-oxytris(pyrrolidino) phosphonium ou le tétrafluoroborate de 2-(1 H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyl uronium ou le chlorhydrate de N-[3-(diméthylamino)propyl-N'-éthyl carbodiimide, en présence d'une base telle que la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthylamine ou la 4-diméthylaminopyridine, dans un solvant tel que le dichlorométhane, le dichloroéthane, le N-N-diméthylformamide, le tétrahydrofurane ou l'acétonitrile à une température comprise entre -10°C et la température de reflux du solvant. Comme dérivé fonctionnel de l'acide de formule (Il), on peut utiliser le chlorure d'acide, l'anhydride, un anhydride mixte, un ester alkylique en C1-C4 dans lequel l'alkyle est droit ou ramifié, un ester activé, par exemple l'ester de p-nitrophényle. Ainsi dans le procédé selon l'invention, on peut aussi faire réagir le chlorure de l'acide obtenu par réaction du chlorure de thionyle ou du chlorure d'oxalyle sur l'acide de formule (Il), avec le composé de formule (III), dans un solvant, tel qu'un solvant chloré (le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme par exemple), un éther (tétrahydrofurane, dioxane par exemple), ou un amide (N,N-diméthylformamide par exemple) sous une atmosphère inerte, à une température comprise entre 0°C et la température ambiante, en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, la N-méthylmorpholine ou la pyridine. Une variante consiste à préparer l'anhydride mixte de l'acide de formule (Il) par réaction du chloroformiate d'éthyle avec l'acide de formule (Il), en présence d'une base telle que la triéthylamine, et à le faire réagir avec le composé de formule (III), dans un solvant tel que le dichlorométhane, sous une atmosphère inerte, à la température ambiante, en présence d'une base telle que la triéthylamine. A l'étape A.2) du procédé (A), on saponifie les composés de formule (IV) à l'aide d'une base forte telle que, par exemple, l'hydroxyde de sodium (NaOH) dans un mélange binaire tel que, par exemple, eau/méthanol maintenu à température ambiante ou chauffé à reflux pour conduire, après acidification, aux acides de formule (I). Conformément à la présente invention, on peut préparer les composés de formule (IA), (IB) et (IC) dans lesquelles E représente un chaînon CR3 ou un atome d'azote, et Z représente un groupe -CH2- selon le procédé (B) caractérisé en ce que: B.1) on fait réagir un acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule : 5 O dans laquelle A, B, E, V et W sont tels que définis ci-avant pour un composé de formule (I), avec une amine de formule (III) pour obtenir un composé de 10 formule : B.2) on réduit le composé de formule (VI) ainsi obtenu pour obtenir un 15 composé de formule : V (CH B OMe W B.3) on fait réagir le composé de formule (VII) avec une base forte pour obtenir le composé de formule (I). Eventuellement on transforme le composé de formule (I) ainsi obtenu en un de ses sels. A l'étape B.1) du procédé (B), on procède comme à l'étape A.1) du procédé (A). A l'étape B.2), l'hydrogénation avec une quantité catalytique de palladium déposé sur charbon sous une atmosphère de 3 bars d'hydrogène et dans un solvant tel que le méthanol conduit aux composés (I) conformes à la présente invention. A l'étape B.3) du procédé (B), on procède comme à l'étape A.2) du procédé (A). Les composés de formule (I) ainsi obtenus peuvent être ultérieurement séparés du milieu réactionnel et purifiés selon les méthodes classiques, par exemple par cristallisation ou chromatographie. Les composés de formule (Il) dans laquelle E représente un chaînon CR3 se préparent selon le SCHEMA I ci-après dans lequel A, B, E, V, et R3 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Bn représente un radical benzyle. SCHEMAI O W (X111) W (XIV) A (v) W (XI) GP-0 GP-O HO Br Br W (XVI) La fonction OH du composé de départ (VIII) est protégée à l'étape (i) par un groupe GP, GP représentant par exemple un groupe benzyle substitué par un ou plusieurs groupes alcoxy à l'aide de chlorure d'alcoxy benzyle correspondant et d'une base telle que la triéthylamine (TEA) et dans un solvant tel que le dichlorométhane (DCM) pour conduire au composé de formule (IX). Celui-ci est ensuite transformé en dérivé stanylé de formule (X) à l'étape (ii) à l'aide d'hexabutyldiétain en présence d'une quantité catalytique de dérivé de palladium tel que le dichlorure de [1,1'bis(cyclopentadiènyldiphénylphosphino) ferrocène] palladium (Il) [PdCl2 (dppf)] et dans un solvant polaire aprotique tel que la N-méthylpyrrolidinone (NMP) à la température de 90°C.15 Le composé (X) réagit avec le composé (XI), Q représentant un atome de brome ou d'iode ou un groupe trifluorométhanesulfonyle, par une réaction de couplage organopalladiée de type STILLE décrite à l'étape (iii) en présence d'une quantité catalytique de dérivé du palladium tel que le tetrakis (triphénylphosphine) palladium (0) [Pd(PPh3)4] et d'iodure de cuivre (Cul) et d'un sel tel que le chlorure de lithium dans un solvant tel que le dioxane à la température de 90°C pour conduire au composé (XII). A l'étape (iv), l'utilisation d'un acide tel que l'acide trifluoroacétique (TFA) ou le chlorure d'hydrogène en solution dans le DCM, permet de retirer sélectivement le groupe GP sans affecter la fonction benzyloxy (OBn) du composé (XII). On obtient ainsi le composé (XIII). Alternativement, à l'étape (vi), on peut inverser la réactivité pour l'assemblage des deux noyaux aromatiques en faisant réagir directement le composé (VIII) avec le composé (XIV) par une réaction de couplage organopalladiée de type : - soit SUZUKI (R = B(OH)2) en présence d'une quantité catalytique de dérivé du palladium tel que le PdCl2(dppf) en présence d'une base telle que le phosphate de potassium et dans un solvant polaire aprotique tel que le diméthylformamide (DMF) à la température de 90°C ; - soit STILLE (R=SnBu3) en présence d'une quantité catalytique d'un dérivé du palladium tel que le dichlorure de bis(triphénylphosphine)palladium (Il) [Pd(PPh3)2C12] et dans un solvant tel que le toluène à la température de 95°C. Le composé (XIV) est lui-même obtenu à partir du composé (XI) à l'étape (v) : - soit par borylation (R représente -B(OH)2) selon une séquence : o 1° échange métal-halogène (Q=1) à l'aide de chlorure d'isopropylmagnésium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane (THF) à la température de -78°C ; o 2° substitution sur un borate tel que le borate de triisopropyle à une température comprise entre -20 et 0°C ; o 3° acidolyse avec un acide tel que l'acide chlorhydrique 1 N à température ambiante. - soit par stanylation (R=Bu3Sn) selon le même procédé qu'à l'étape (ii). On obtient ainsi le composé (XIV). La fonction OH du composé (X111) est ensuite transformée en un groupe partant tel que trifluorométhanesulfonate (OTf), à l'étape (vii), à l'aide d'anhydride trifluorométhanesulfonique en présence d'une base telle que la TEA, dans un solvant tel que le DCM et à la température de -20°C pour conduire au composé de formule (XV). Le groupe trifluorométhanesulfonate ainsi obtenu permet à l'étape (viii), grâce à sa réactivité, d'introduire le noyau 2-méthylphényle par une deuxième réaction de type SUZUKI de la même manière que celle décrite dans l'étape (vi) mais en remplaçant le PdCl2(dppf) par le Pd(PPh3)4 et d'obtenir le composé de formule (XVI). A l'étape (ix), la déprotection de la fonction phénol du composé de formule (XVI) par le tribromure de bore à -78°C dans le DCM suivie par la ré-estérification de l'acide intermédiaire à l'aide de chlorure de thionyle (SOCl2) dans le méthanol conduit au composé de formule (XVII). L'introduction du groupement -(CH2)3-B à l'étape (x) est effectuée par alkylation du composé (XVII) avec un dérivé chloré Cl-(CH2)3-B en présence d'une base minérale faible telle que le carbonate de césium, d'une quantité catalytique d'iodure de sodium (Nal) et dans un solvant polaire aprotique tel que l'acétonitrile à une température comprise entre 80 et 100°C, telle que 90°C. Le composé de formule (XVIII) ainsi obtenu est ensuite saponifié à l'étape (xi), à l'aide d'une base minérale forte telle que l'hydroxyde de potassium (KOH) dans un mélange eau/méthanol maintenu à température ambiante ou chauffé à reflux, pour conduire, après acidification avec un acide fort tel que l'acide chlorhydrique (HCI) IN, au composé (Il). Les composés de formule (Il) dans laquelle E représente un atome d'azote se préparent selon le schéma Il ci-après dans lequel A, B, V et W sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Bn représente un radical benzyle. 16 SCHEMA Il HZN (XIX) (v) N'W H2N ~ (XX) HO (XXII) I%N I° 2C H2)âZ IrN ) V- (XXIV) HN L'halogénation du composé (XIX) à l'étape (i) à l'aide d'un N-halogénosuccinimide de formule (XX) dans un solvant tel que l'acétonitrile à la température de 80°C conduit au composé (XXI). A l'étape (ii), l'introduction de l'alkanediol monobenzylé de formule (XXII) en présence d'une base minérale forte telle que KOH dans un solvant tel que le toluène à la température de 120°C conduit au composé (XXIII). La réaction de SANDMEYER effectuée à l'étape (iii) à 0°C à l'aide de nitrite de sodium (NaNO2) dans l'acide trifluorométhanesulfonique conduit au composé (XXIV). Le groupe trifluorométhanesulfonate ainsi généré permet à l'étape (iv), grâce à sa réactivité, d'effectuer une réaction organopalladiée de type STILLE avec un dérivé stanylé de formule (XXV) tel que décrit auparavant dans le SCHEMA I et de conduire au composé de formule (XXVI). A l'étape (v), les séquences de déprotection sélective du groupe GP, de triflatation et de couplage de SUZUKI décrites dans le SCHEMA I et appliquées au dérivé (XXVI) conduisent au composé de formule (XXVII). A l'étape (vi), la débenzylation de la fonction hydroxyalkyle à l'aide de tribromure de brome dans un solvant tel que le DCM à température ambiante suivie de la reestérification de l'acide intermédiaire à l'aide de chlorure de thionyle dans le méthanol conduit au composé (XXVIII). L'iodation à l'étape (vii) effectuée à l'aide d'iode en présence de triphénylphosphine dans un solvant tel que le DCM conduit au composé (XXIX). A l'étape (viii), la substitution nucléophile de l'atome d'iode par des amines secondaires HB dans un solvant polaire protique tel que le méthanol suivie de la saponification avec une base minérale forte telle que l'hydroxyde de sodium dans un solvant tel que le méthanol à la température de 70°C puis de l'acidification avec un acide fort tel que l'acide chlorhydrique 1 N conduit au dérivé (Il). Les composés de formule (V) dans laquelle E représente un chaînon CR3 ou un atome d'azote et Z représente un groupe -CH2- se préparent selon le SCHEMA III ci-après dans lequel A, B, E, V, et W sont tels que définis pour un composé de formule (I). SCHEMA III Br w (XXXII) (HO)2B V (iii) OG'P W (XXXIII) OGP Br (XXX) OR (i) HO OMe Br (VIII) OMe OH W (v) A l'étape (i), la réduction de l'ester (XXX) avec un hydrure tel que l'hydrure de lithium aluminium dans un solvant tel que le THF conduit à l'alcool benzylique (XXXI). A l'étape (ii), la déprotonation à 0°C de l'alcool benzylique (XXXI) par une base telle que l'hydrure de sodium (NaH) dans un solvant tel que le THF suivie de la protection par un groupe G'P (représentant un groupe benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoxy) à l'aide de chlorure ou de bromure d'(alcoxy)benzyle correspondant conduit au composé (XXXII). A l'étape (iii), l'échange métal-halogène avec le butyllithium à -78°C dans un solvant tel que le THF suivie des séquences de borylation et d'hydrolyse décrites dans le SCHEMA I et appliquées au dérivé (XXXII) conduisent à l'acide boronique (XXXIII). A l'étape (iv), les séquences de couplage de SUZUKI pour assembler les 2 noyaux aromatiques, de triflatation, de deuxième couplage de SUZUKI pour introduire le groupe 2-méthylphényle et de déprotection décrites dans le SCHEMA I et appliquées au dérivé (XXXIII) permettent d'obtenir le composé (XXXIV). A l'étape (v), l'oxydation de la fonction alcool benzylique du dérivé (XXXIV) à l'aide d'un oxydant tel que le chlorochromate de pyridinium (PCC) dans un solvant tel que le DCM à température ambiante conduit à l'aldéhyde (XXXV). A l'étape (vi), la réaction de WITTIG effectuée avec les phosphines de formule (XXXVI) en présence d'une base organique forte telle que le bis(triméthylsilyl)amidure de lithium (LiHMDS) et dans un solvant tel que le THF à la température de 0°C suivie de la saponification avec une base minérale forte telle que l'hydroxyde de sodium puis de l'acidification avec un acide fort tel que l'acide chlorhydrique 1 N conduit au composé oléfinique (V). Les composés de départ et les réactifs, quand leurs modes de préparation ne sont pas décrits, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier. Dans le cadre de la présente invention, par température ambiante, on entend une température comprise entre 20 et 25° C. Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans les tableaux ci-après, qui illustrent les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Les abréviations et formules brutes suivantes sont utilisées : AcOEt AcOH Cul DCM Dl EA DMF DMSO EDC .HCI EtOH h iPrMgCI MCPBA min MeOH HCI K2CO3 KOAc KOH K3PO4 NaOH Na2CO3 NH4CI NaHCO3 NaHSO3 Na2SO4 NMP PCC PdCl2 (dppf) Pd(PPh3)4 PdCl2(PPh3)2 TBTU TEA TFA Acétate d'éthyle Acide acétique Iodure de cuivre Dichlorométhane N,N-diisopropyléthylamine Diméthylformamide Dimethyl sulfoxide Chlorhydrate de N-[3-(diméthylamino)propyl-N'-éthyl carbodiimide Ethanol heure(s) Chlorure d'isopropylmagnésium Acide méta-chloroperbenzoïque minute(s) Méthanol Acide chlorhydrique Carbonate de potassium Acétate de potassium Hydroxyde de potassium Phosphate de potassium ou tetraoxophosphate de tripotassium Hydroxyde de sodium Carbonate de sodium Chlorure d'ammonium Hydrogénocarbonate de sodium Hydrogénosulfite de sodium Sulfate de sodium N-méthylpyrrolidinone Chlorochromate de pyridinium Dichlorure de[1,1'bis(cyclopentadiènyldiphénylphosphino)ferrocène] palladium (Il) Tetrakis (triphénylphosphine) palladium (0) Dichlorure de bis(triphénylphosphine)palladium (Il) Tétrafluoroborate de N-[(1 H-benzotriazol-1-yloxy)(diméthylamino)méthylidène]-N-méthylméthanaminium. N,N-diéthyléthanamine Acide trifluoroacétique THF Tétrahydrofurane TA Température ambiante. Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS (chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le pic moléculaire caractéristique (MH+) et le temps de rétention (tr) en minutes (min). Les spectres de masse sont obtenus dans les conditions de couplage LC/MS suivantes : Colonne : Kromasil 50x2,1 mm 6,5 pm Eluants : A = CH3CN / TFA (1000 / 0,5) B = H2O / CH3CN / TFA (1000 / 30 / 0,5) t (mm) %A %B Débit (ml/mm) 0 0 100 0,5 12 100 0 0,5 100 0 0,5 Les spectres de résonnance magnétique du proton (RMN1H), tels que décrits 15 ci-dessous, sont enregistrés à 400MHz dans du DMSO-d6, en utilisant le pic du DMSO-d6 comme référence. Les déplacements chimiques sont exprimés en partie par million (ppm). Les signaux observés sont exprimés ainsi : s = singulet ; d = doublet ; t = triplet ; m = massif ou singulet large ; H = proton. Exemple 1 : Chlorhydrate d'acide 1-({[6-{4-chloro-3-[3- (méthylamino)propoxy]phényl}-5-(2-méthylphényl)pyridin-2-yl]carbonyl} ami no)cyclohexanecarboxylique 1.a. 1-Chloro-4-iodo-2-[(4-méthoxybenzyl)oxylbenzène Une suspension de 300 g de 2-chloro-5-iodophénol, de 184 g de 1-(chlorométhyl)-4-méthoxybenzène et de 195,5 g de K2CO3 anhydre dans 1,2 I de DMF anhydre est agitée 5h à 70°C puis ramenée à TA. Le milieu réactionnel est ensuite réparti dans 3 I d'un mélange éther/eau 2:1. La phase organique est lavée avec 2 x 1 I d'eau, séchée sur Na2SO4 et concentrée sous pression réduite et le résidu obtenu est concrétisé dans du pentane. Après filtration et séchage sous pression réduite, on obtient 406 g de composé attendu. 20 Gradients 1 .b. Acide {4-chloro-34(4-méthoxybenzyl)oxylphényl}boronique A une solution de 145 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 1,2 I de THF anhydre placée sous argon et agitée à -50°C, sont ajoutés goutte à goutte 220 ml d'une solution d'iPrMgCl 2N dans le THF en maintenant la température entre -40 et -50°C. Après 2h à -40°C, on laisse revenir le mélange réactionnel à -10°C en 1h. On ajoute ensuite 94 ml de borate de triisopropyle puis on laisse revenir lentement le mélange réactionnel à 0°C. Après 2h d'agitation, le mélange est traité avec 500 ml d'une solution aqueuse d'HCI 1 N puis extrait à l'éther. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur Na2SO4 puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est concrétisé dans 300 ml de pentane, filtré et lavé avec 200 ml de pentane. On obtient après séchage sous pression réduite 96 g du composé attendu. 1.c. 6-f 4-Chloro-3-f (4-méthoxybenzyl)oxylphényl}-5-hydroxypyridine-2-carboxylate de méthyle Une solution de 80 g de 6-bromo-5-hydroxypyridine-2-carboxylate de méthyle, dont la synthèse est réalisée selon un procédé déjà décrit dans la littérature (J. Org. Chem., 1996, 4623-4633), et de 146 g de composé obtenu à l'étape précédente dans 1600 ml de dioxane anhydre est agitée 15 min sous barbotage d'argon. Puis on ajoute 143 g de K2CO3 anhydre et 14 g de PdCl2(dppf). Le milieu réactionnel est agité 10h à 95°C sous argon, refroidi à T.A. puis réparti dans 2 I d'AcOEt et 350 ml d'une solution aqueuse d'HCI 1 N. La phase organique est lavée avec 300 ml d'une solution aqueuse d'HCI 1 N et 600 ml d'eau. Après séchage sur Na2SO4 et concentration sous pression réduite, le précipité est repris par 500 ml d'un mélange pentane / DCM 7:3, filtré et lavé avec 200 ml de pentane. On obtient ainsi 105 g du composé attendu. 1.d. 6-f 4-Chloro-3-f(4-méthoxybenzyl)oxylphényl}-5-f f(trifluorométhyl)sulfonyll oxy}pyridine-2-carboxylate de méthyle A un mélange de 115 g de composé de l'étape précédente dans 1200 ml de DCM sont ajoutés 121,3 ml de TEA. Le mélange se solubilise progressivement puis est refroidi à -20°C sous argon. On ajoute goutte à goutte 54,5 ml d'anhydride trifluorométhanesulfonique en maintenant la température à -20°C. Après 3h à -10°C, le milieu réactionnel est repris avec 11 de DCM et lavé avec 2 fois 11 d'eau, séché sur Na2SO4 puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un gradient pentane / AcOEt de 0 à 30 % d'AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 138 g du composé attendu. 1.e. 6-{4-Chloro-3-f(4-méthoxybenzyl)oxylphényl}-5-(2-méthylphényl) pyridine-2-carboxylate de méthyle Une solution de 26,5 g du composé de l'étape précédente et de 8,8 g d'acide 10 2-méthylphénylboronique dans 200 ml de DMF anhydre est agitée 15 min sous barbotage d'argon puis on ajoute 12,7 g de K3PO4 anhydre et 5,76 g de Pd(PPh3)4 et le mélange réactionnel est agité 18 h à 90°C sous argon. Le milieu réactionnel est ensuite réparti dans 600 ml d'un mélange éther/AcOEt 1:1 et 600 ml d'eau. Après extraction, la phase aqueuse est ré-extraite avec 100 ml d'AcOEt, 15 les phases organiques sont réunies et lavées à l'eau, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un gradient heptane / AcOEt de 0 à 20 % d'AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 18 g de composé attendu. 20 1f. 6-f 4-Chloro-3-(4-hydroxy)phényl}-5-(2-méthylphényl)pyridine-2-carboxylate de méthyle A une solution de 20,3 g de composé de l'étape précédente dans 500 ml de 25 DCM anhydre refroidie à -10°C, on fait barboter du chlorure d'hydrogène pendant 2 min. Après 2h d'agitation à 0°C, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu est concrétisé dans 200 ml d'éther. Après filtration et lavage avec un mélange pentane / éther 1 :1, on obtient 14,1 g de composé attendu. 30 1.g. (3-Chloropropyl)méthylcarbamate de tert-butyle A une solution de 2 g de chlorhydrate de 3-chloro-N-méthylpropan-1-amine dans 50 ml de DCM sont ajoutés 2,34 ml de TEA et 3,33 g de dicarbonate de 35 di-tert-butyle. Le milieu réactionnel est agité 3h à TA puis dilué dans 100 ml d'un mélange éther/AcOEt 8:2. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur Na2SO4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne gel de silice en éluant avec un gradient5 cyclohexane/AcOEt de 0 à 10 % d'AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 2,8 g de composé attendu. 1. h. Acide 6-(3-{3-[(tert-butoxycarbonyl)(méthyl)aminolpropoxy}-4- chlorophényl)-5-(2-méthylphényl)pyridine-2-carboxylique A une suspension de 2,1 g de composé obtenu à l'étape 1.f. et de 3,77 g de carbonate de césium dans 30 ml d'acétonitrile agitée à 80°C, sont ajoutés 1,2 g de composé obtenu à l'étape 1.g. et 130 mg d'iodure de sodium. Le milieu réactionnel est agité 18h à 80°C, refroidi et filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu repris par 100 ml de DCM et 100 ml d'une solution aqueuse d'acide citrique à 5 %. La phase organique est lavée avec 20 ml d'eau et 20 ml de saumure puis séchée sur Na2SO4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un gradient DCM/MeOH de 0 à 10 % de MeOH ce qui permet d'obtenir après concentration sous pression réduite 1,5 g de composé attendu. 1.i. 1-(f f 6-(3-{3-f (tert-butoxycarbonyl)(méthyl)aminolpropoxy}-4-chlorophényl)-5- (2-méthylphényl)pyridin-2-yllcarbonyl}am ino)cyclohexanecarboxylate de méthyle 20 A une solution de 1,5 g de composé obtenu à l'étape précédente dans 10 ml d'acétonitrile, sont ajoutés 1,28 ml de DIEA et 570 mg de chlorhydrate de 2-amino-2-cyclohexanecarboxylate de méthyle. A la suspension, agitée à 0°C sont ensuite ajoutés 1,13 g de TBTU et le milieu réactionnel est agité 2h à TA puis 25 dilué dans 10 ml d'AcOEt et 10 ml d'éther. La phase organique est lavée successivement avec 10 ml d'eau, 10 ml d'une solution aqueuse saturée en NaHCO3 et 10 ml de saumure. Après séchage sur Na2SO4 et concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un gradient cyclohexane/AcOEt de 0 à 30 % d'AcOEt. 30 Après concentration sous pression réduite, on obtient 780 mg du composé attendu. 1.j. Chlorhydrate d'acide 1-(f[6-f4-chloro-3-f3-(méthylamino)propoxylphényl}-5-(2-méthylphényl) pyridin-2-yllcarbonyl}amino)cyclohexane carboxylique A une solution de 1,22 g de composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml d'un mélange THF/MeOH 1:1 sont ajoutés 0,63 ml d'une solution aqueuse de soude 12N. Le milieu réactionnel est agité 4h à 60°C, refroidi puis dilué dans 100 ml d'AcOEt et 100 ml d'une solution aqueuse d'acide citrique à 5 % en masse. 35 Après extraction, la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur Na2SO4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris dans 100 ml de DCM et agité à 0°C, on fait barboter du chlorure d'hydrogène pendant 2 min. Après 15 min d'agitation à 10°C, la solution est filtrée et le solide est repris par 100 ml d'AcOEt et 100 ml d'une solution aqueuse saturée en NaHCO3. Après extraction, la phase organique est séchée sur Na2SO4 puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un gradient DCM/MeOH de 0 à 35 % de MeOH. Après concentration sous pression réduite, le résidu est repris par 10 ml d'éther et 1 ml de MeOH. On ajoute à la solution refroidie à 0°C, 1 ml d'une solution de chlorure d'hydrogène 2N dans l'éther et le précipité obtenu est rincé à l'éther anhydre. Après séchage sous pression réduite, on obtient 500 mg du composé attendu. Exemple 2 : Chlorhydrate d'acide 1-({[6-{4-chloro-3-[3- (diméthylamino)propoxy]-5-fluorophényl}-5-(2-méthylphényl)pyridin-2-yl] carbonyl}ami no)cyclohexanecarboxylique 2.a. 2-Fluoro-6-méthoxyaniline A une solution de 15 g d'acide 2-fluoro-6-méthoxybenzoïque dans 70 ml de tertiobutanol anhydre sont ajoutés 12,8 ml de TEA et 25,46 g d'azoture de diphénylphosphoryle. Le milieu réactionnel est porté 5h à 100°C, refroidi puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par 300 ml d'AcOEt et la phase organique est lavée successivement avec 150 ml d'une solution aqueuse d'HCI IN, 150 ml d'une solution aqueuse saturée en NaHCO3 et 150 ml de saumure. Après séchage sur Na2SO4 et concentration sous pression réduite, le résidu est repris par 150 ml de DCM et 40 ml d'une solution de chlorure d'hydrogène 4N dans le dioxanne. Le mélange est agité 18h à TA puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par 200 mL d'AcOEt et la phase organique est lavée avec 150 ml d'une solution aqueuse saturée en NaHCO3. Après séchage sur Na2SO4 et concentration sous pression réduite, on obtient 12 g de composé attendu. 21. 4- B ro m o-2-fl u o ro-6-m ét h oxya n i l i n e A une solution de 12 g de composé obtenu à l'étape précédente dans 150 ml d'acide acétique refroidie à 5°C, sont ajoutés goutte à goutte 4 ml de brome. La suspension est agitée 2h à 5 °C puis filtrée. Le solide est lavé à l'éther puis repris dans 300 ml d'éther. A la suspension fortement agitée sont ajoutés 200 ml d'une35 solution aqueuse saturée en NaHCO3. Après la fin du dégagement gazeux, la phase organique est lavée avec 100 ml de saumure, séchée sur Na2SO4 et concentrée sous pression réduite ce qui permet d'obtenir 12 g de composé attendu. 2.c. 5-Bromo-2-chloro-1-fluoro-3-méthoxybenzène A une suspension de 2,2 g de composé obtenu à l'étape précédente dans 10 ml d'une solution aqueuse d'HCI 12N refroidie à 0°C est ajoutée goutte à 10 goutte une solution de 760 mg de nitrite de sodium dans 15 ml d'eau. Après 30 min à 0°C, la solution limpide est versée dans une solution également refroidie à 0°C de 1,04 g de chlorure cuivreux dans 10 ml d'une solution aqueuse d'HCI 12N. Après 2h à TA, le milieu réactionnel est versé dans 50 ml d'eau et la phase aqueuse est extraite à l'éther. La phase organique est ensuite lavée avec 2 fois 50 15 ml d'eau et 50 ml de saumure puis séchée sur Na2SO4 et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 2 g de composé attendu. 2.d. 6-Bromo-54(4-méthoxybenzyl)oxylpyridine-2-carboxylate de méthyle 20 A une solution de 50 g de 6-bromo-5-hydroxypyridine-2-carboxylate de méthyle dans 600 ml de DCM sont ajoutés 32 ml de TEA. La solution obtenue est refroidie à 0°C et on ajoute 31 ml de chlorure de 4-méthoxybenzyle. Le milieu réactionnel est agité 18h à TA puis extrait à l'eau. Après séchage sur Na2SO4 et concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie sur 25 une colonne de silice en éluant avec un gradient cyclohexane/AcOEt de 0 à 10% d'AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 20 g de composé attendu. 2.e. 5-f(4-Méthoxybenzyl)oxyl-6-(tributylstannanyl)pyridine-2-carboxylate de 30 méthyle Dans un tube à vis, on introduit 10 g de composé obtenu à l'étape précédente, 15 ml d'hexabutyldiétain et 60 ml de NMP anhydre. Après avoir fait barboter de l'argon 10 min, on ajoute 8,4 g de KOAc anhydre et 1,1 g de PdCl2 35 (dppf). Le tube est fermé et le mélange réactionnel est porté à 90°C sous agitation pendant 18h. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé sur 600 ml d'un mélange AcOEt / solution aqueuse de fluorure de potassium à 10% en poids 1:1 et le mélange est agité 15 min. Après filtration sur célite, la phase organique5 est lavée avec 300 ml d'eau, séchée sur Na2SO4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un gradient cyclohexane/AcOEt de 0 à 10 % d'AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 16 g de composé attendu. 2.f. 6-(4-Chloro-3-fluoro-5-méthoxyphényl)-5-f (4-méthoxybenzyl)oxylpyridine-2-carboxylate de méthyle Dans un tube à vis on introduit 1,12 g de composé obtenu à l'étape 10 précédente, 480 mg de composé obtenu à l'étape 2.c. et 10 ml de dioxane anhydre. A la solution agitée, on fait barboter de l'argon 10 min, puis on ajoute 476 mg d'iodure de cuivre, 170 mg de chlorure de lithium anhydre et 116 mg de Pd(PPh3)4. Le tube est fermé et le milieu réactionnel est chauffé 4h à 90°C, refroidi puis versé dans 100 ml d'AcOEt. La phase organique est lavée par 50 ml 15 d'une solution aqueuse de fluorure de potassium à 5 % en masse, filtrée sur un gâteau de célite puis à nouveau lavée par 100 ml de saumure. Après séchage sur Na2SO4 et concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec un gradient cyclohexane/AcOEt de 0 à 50 % d'AcOEt. Après concentration sous pression 20 réduite, on obtient 350 mg de composé attendu. 2.g. 6-(4-Ch loro-3-fl uoro-5-méthoxyphényl)-5-hydroxypyrid ine-2-carboxylate de méthyle 25 A une solution de 340 mg de composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de DCM anhydre refroidie à 0°C, sont ajoutés 0,6 ml de TFA. La solution est agitée 2h à TA puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris par 20 ml d'AcOEt et lavé à l'eau et 20 ml de saumure. Après séchage sur Na2SO4 et concentration sous pression réduite, on obtient 240 mg composé attendu 30 2.h. 6-(4-Chloro-3-fluoro-5-méthoxyphényl)-5-(2-méthylphényl) pyridine-2-carboxylate de méthyle Selon la séquence triflatation/réaction de SUZUKI décrite dans les exemples 35 1.d. et 1.e. respectivement, on obtient, à partir de 240 mg de composé obtenu à l'étape précédente, 271 mg de composé attendu.5 2.i. 6-(4-C h l o ro-3-fl u o ro-5-h yd roxy p h é n y l)-5-(2-m ét h y l p h é n y l) py ri d i v e-2-carboxylate de méthyle A une solution de 270 mg de composé obtenu à l'étape précédente dans 8 ml de DCM refroidie à -75°C sous argon sont ajoutés 3 ml d'une solution de tribromure de bore 1 N dans le DCM et le milieu réactionnel est ensuite agité 5h à TA. On ajoute alors encore 1 ml de tribromure de brome 1 N dans le DCM et la réaction est maintenue 18h à TA sous agitation. Après refroidissement à -75°C sont ajoutés goutte à goutte 10 ml de méthanol et le mélange est ensuite concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par 10 ml de méthanol et on ajoute 55 pl de chlorure de thionyle. Le mélange est chauffé 3 h à 60°C puis agité 18h à TA. Après concentration sous pression réduite, le résidu est repris par 50 ml d'AcOEt et la phase organique est lavée avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée en NaHCO3. Après séchage sur Na2SO4 et concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un gradient cyclohexane/AcOEt de 0 à 50 % d'AcOEt ce qui permet d'obtenir, après concentration sous pression réduite, 200 mg de composé attendu. 2.j. Acide 6-f4-chloro-3-f3-(diméthylamino)propoxyl-5-fluorophényl}-5- (2-methylphényl)pyridine-2-carboxylique A une suspension de 200 mg de composé obtenu à l'étape précédente et de 350 mg de carbonate de césium dans 5 ml d'acétonitrile agitée à 80°C, est ajoutée goutte à goutte une solution de 89 mg de chlorhydrate de 3-chloropropyl-N,N-diméthylamine et 12 mg d'iodure de sodium dans 2 ml d'acétonitrile. Le milieu réactionnel est agité 2h à 80°C, refroidi et filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu repris par 20 ml d'AcOEt. La phase organique est lavée avec 20 ml d'eau et 20 ml de saumure puis séchée sur Na2SO4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu est ensuite dissous dans 3 ml d'un mélange THF/MeOH 2:1 auquel on ajoute 2,16 ml d'une solution aqueuse de soude 1N. Après 2h d'agitation à T.A., on ajoute 2,16 ml d'une solution aqueuse d'HCI 1 N et le milieu réactionnel est extrait au DCM. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu est trituré dans 10 ml d'éther ce qui permet d'obtenir, après filtration, 200 mg de composé attendu. 2.k. 1-(f f6-f4-Chloro-3-f3-(diméthylamino)propoxyl-5-fluorophényl}-5- (2-méthylphényl)pyridin-2-yllcarbonyl}amino)cyclohexanecarboxylate de méthyle Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.i., le couplage peptidique effectué entre 220 mg de composé obtenu à l'étape précédente et 106 mg de chlorhydrate de 2-amino-2-cyclohexanecarboxylate de méthyle permet d'obtenir, après concrétisation dans l'éther, 220 mg de chlorhydrate de composé attendu. 2.1. Chlorhydrate d'acide 1-(f[6-f4-chloro-3-f3-(diméthylamino)propoxyl-5- fluorophényl}-5-(2-méthylphényl)pyridin-2-yllcarbonyl}amino)cyclohexane carboxylique A une solution de 220 mg de composé obtenu à l'étape précédente dans 3 ml d'un mélange THF/MeOH 2:1, sont ajoutés 0,12 ml d'une solution aqueuse de soude 12N. Le milieu réactionnel est agité 5h à 40°C, refroidi à T.A. puis neutralisé avec 1,44 ml d'une solution aqueuse d'HCI 1 N. Après concentration sous pression réduite, le résidu est repris par 3 ml de méthanol et 2 ml d'une solution aqueuse d'HCI 1 N et purifié par chromatographie sur phase inverse (RP18) en éluant avec un gradient HCI aq 10-2N/acétonitrile de 0 à 80 % en acétonitrile en 40 min. Après concentration sous pression réduite et lyophilisation, on obtient 164 mg du composé attendu sous forme de poudre blanche. Exemple 3 : Chlorhydrate d'acide 1-({[6-{4-chloro-3-[4- (diméthylamino)butyl]phényl}-5-(2-méthylphényl)pyridin-2-yl]carbonyl} amino) cyclohexanecarboxylique 3.a. (5-Bromo-2-chlorophényl)méthanol A une solution de 13,2 g de 5-bromo-2-chlorobenzoate d'éthyle dans 100 ml de THF anhydre et refroidie à 5°C sont ajoutés goutte à goutte 50 ml d'une solution d'hydrure de lithiumaluminium 1 N dans le THF. Après 1h d'agitation à TA, sont ajoutés goutte à goutte et à 0°C 20 ml d'eau. Le milieu réactionnel est alors versé dans 200 ml d'AcOEt et la phase organique est extraite avec 100 ml d'eau et 100 ml de saumure, séchée sur Na2SO4 et concentrée sous pression réduite. On obtient 11 g du composé attendu. 3. b. 4-Bromo-1-chloro-2-f [(4-méthoxybenzyl)oxylméthyl}benzène A une solution de 13 g de composé obtenu à l'étape précédente dans 120 ml de DMF refroidie à 0°C sont ajoutés 2,6 g d'une dispersion d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile de paraffine. Après 30 min d'agitation, sont ajoutés 9,7 g de chlorure de 4-méthoxybenzyle à 0°C et le mélange réactionnel est agité 2h à TA puis dilué dans 200 ml d'éther et 200 ml d'eau. La phase organique est lavée à l'eau et 100 ml de saumure puis séchée sur Na2SO4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant au DCM. Après concentration sous pression réduite, on obtient 20 g de composé attendu. 3.c. Acide (4-chloro-3-f f(4-méthoxybenzyl)oxylméthyl}phényl)boronique A une solution de 17 g de composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml de THF anhydre refroidie à -75°C sont ajoutés goutte à goutte 31,25 ml d'une solution de n-butyllithium 1.6M dans le THF de manière à ce que la température ne dépasse pas -65°C. Après 5 min à-70°C, sont ajoutés 12,8 ml de borate de triisopropyle et le milieu réactionnel est agité 2h à 0°C puis versé dans 500 ml d'une solution aqueuse d'HCI 1 N et 300 ml d'AcOEt. La phase organique est lavée avec 2 fois 100 ml d'eau, séchée sur Na2SO4 et concentrée sous pression réduite ce qui permet d'obtenir 12 g de composé attendu. 3.d. 6-(4-Chloro-3-f f(4-méthoxybenzyl)oxylméthyl}phényl)-5-hydroxypyridine-2-carboxylate de méthyle Selon le procédé décrit dans l'exemple 1.c., la réaction de SUZUKI effectuée entre 9,2 g de produit obtenu à l'étape précédente et 5,8 g de 6-bromo-5-hydroxypyridine-2-carboxylate de méthyle conduit à 8 g de composé attendu. 3.e. 6-[4-chloro-3-(hydroxyméthyl)phényl]-5-(2-méthylphényl)pyridine-2- carboxylate de méthyle Selon la séquence triflatation/réaction de SUZUKI/déprotection, décrite dans les exemples 1.d., 1.e. et 1.f. respectivement, on obtient à partir de 8 g de composé obtenu à l'étape précédente, 5 g de composé attendu. 3.f. 6-(4-Chloro-3-formylphényl)-5-(2-méthylphényl)pyridine-2-carboxylate de méthyle35 A une solution de 1,12 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de DCM sont ajoutés 816 mg de PCC et le milieu réactionnel est agité 2h à TA. Après filtration sur gâteau de célite, la phase organique est chromatographiée sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange DCM/MeOH 98:2 ce qui permet d'obtenir, après concentration sous pression réduite, 1 g de composé attendu. 3.g. Chlorhydrate d'acide 644-chloro-34(1 E)-4-(diméthylamino)but-1-én-1-yllphényl}-5-(2-méthylphényl) pyridine-2-carboxylique A une solution de 1,58 g de bromure de 3-triphénylphosphinopropyl-N,N-diméthylamine dans 10 ml de THF anhydre sont ajoutés à 0°C et sous argon 3,7 ml d'une solution de LiHMDS 1 N dans le THF. Le milieu réactionnel est agité 1h à TA et à la suspension orange obtenue, sont ajoutés goutte à goutte à 0°C une solution de 900 mg de composé obtenu à l'étape précédente dans 16 ml de THF anhydre. Après 3h d'agitation à TA, le milieu réactionnel est dilué dans 30 ml de méthanol et on y ajoute 9 ml d'une solution aqueuse de soude 1 N. Après 1h d'agitation à 30°C sont ajoutés 9 ml d'une solution aqueuse d'HCI 1 N et le milieu réactionnel est extrait avec 100 ml de DCM. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu est ensuite repris par 10 ml de méthanol et 3 ml d'une solution aqueuse d'HCI 1N et purifié par HPLC sur phase inverse (RP18) en éluant avec un gradient HCL 10-2N/acétonitrile de 5 à 100 % d'acétonitrile. Après concentration sous pression réduite, on obtient 400 mg de composé attendu. 3.h. 1-(f[6-f4-Chloro-3-f(1 E)-4-(diméthylamino)but-1-én-1-yllphényl}-5-(2-méthylphényl) pyridin-2-yllcarbonyl}amino)cyclohexanecarboxylate de méthyle Selon le procédé décrit dans l'exemple 1 i, le couplage peptidique effectué entre 400 mg de le composé obtenu à l'étape précédente et 173 mg de chlorhydrate de 1-aminocyclohexanecarboxylate de méthyle conduit à 480 mg de composé attendu. 3.i 1-(ff6-f4-Chloro-3-f4-(diméthylamino)butyllphényl}-5-(2-méthylphényl) pyridin-2-yllcarbonyl}amino)cyclohexanecarboxylate de méthyle Dans une fiole de Parr sont introduits 480 mg de composé obtenu à l'étape précédente, 15 ml d'AcOEt, 0,25 ml d'une solution d'HCI 4N dans le dioxane et 210 mg d'une dispersion de palladium à 10% dans le charbon. La suspension est agitée 30 min sous une pression de 2 bars d'hydrogène, filtrée puis lavée avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée en NaHCO3. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un gradient DCM/MeOH de 0 à 10 % en MeOH. Après concentration sous pression réduite, on obtient 300 mg de composé attendu. 3.j. Chlorhydrate d'acide 1-(ff6-f4-chloro-3-f4-(diméthylamino)butyllphényl}-5-(2-méthylphényl) pyridin-2-yllcarbonyl}amino)cyclohexanecarboxylique Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2.1., la saponification de 300 mg de composé obtenu à l'étape précédente conduit, après purification par chromatographie sur phase inverse (RP18) et une lyophilisation, à 190 mg de composé attendu. Exemple 4 : Chlorhydrate d'acide 1-[({5'-chloro-6'-[3- (diméthylamino)propoxy]-3-(2-méthylphényl)-2,2'-bipyridin-6-yl}carbonyl) ami no]cyclohexanecarboxylique 4.a. 6-Bromo-5-chloropyridin-2-amine Un mélange de 20 g de 2-amino-6-bromopyridine et 16,2 g de 1-chloropyrrolidine-2,5-dione dans 140 ml d'acétonitrile est porté à 80°C sous agitation pendant 5h. Après refroidissement, le mélange est concentré sous pression réduite et le résidu est repris par 500 ml d'AcOEt. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur Na2SO4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un gradient cyclohexane/AcOEt de 0 à 30 % d'AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 19,7 g de composé attendu. 4.b. 6-f3-(Benzyloxy)propoxyl-5-chloropyridin-2-amine Un mélange de 7 g de composé obtenu à l'étape précédente, 7,3 g de 3-(benzyloxy)propane-1-ol, 7,57 g de KOH, 3,31 g de KOAc et 1,09 g de tris(3,6- dioxaheptyl)amine dans 340 ml de toluène est chauffé à 120°C sous agitation pendant 5h. Après refroidissement à T.A., le mélange est versé dans 200 ml d'AcOEt et la phase organique est lavée avec 200 ml de saumure. Après séchage et concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un gradient cyclohexane/AcOEt de 0 à 30 % d'AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 5,29 g de composé attendu. 4.c. Trifluorométhanesulfonate de 643-(benzyloxy)propoxyl-5-chloropyridin-2-y A une solution de 2,76 g de composé obtenu à l'étape précédente et 12 ml d'acide trifluorométhanesulfonique dans 15 ml de DMF anhydre sont ajoutés par petites portions 1,3 g de nitrite de potassium. Le milieu réactionnel est agité à TA pendant 1 h30 puis versé dans 100 ml d'AcOEt. La phase organique est lavée successivement à l'eau, avec 100 ml d'une solution aqueuse de soude 1 N et 100 ml d'eau puis séchée sur Na2SO4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un gradient cyclohexane/AcOEt de 0 à 30 % d'AcOEt. Après concentration sous pression réduite on obtient 2,3 g de composé attendu. 4.d. 6'-f3-(Benzyloxy)propoxyl-5'-chloro-3-f (4-méthoxybenzyl)oxyl-2,2'-bipyridine-6-carboxylate de méthyle Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 3f, la réaction de STILLE effectuée entre 2,17 g de composé obtenu à l'étape 4.c. et 3,18 g de composé préparé et obtenu à l'étape 2.e. de l'exemple 2 conduit à 1,62 g de composé attendu. 4.e. 6'-f3-(Benzyloxy)propoxyl-5'-chloro-3-(2-méthylphényl)-2,2'-bipyridine-6- carboxylate de méthyle Selon la séquence déprotection/triflatation/réaction de SUZUKI décrite dans les exemples l i, 1d, le respectivement, on obtient, à partir de 1,75 g de composé obtenu à l'étape précédente, 1g de composé attendu. 4.f. 5'-chloro-6'-(3-hydroxypropoxy)-3-(2-méthylphényl)-2, 2'-bipyridine-6-carboxylate de méthyle Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2.i., la déprotection de 800 mg de composé obtenu à l'étape précédente avec 6,4 ml d'une solution de tribromure de bore 1 N dans le DCM permet d'obtenir 460 mg de composé attendu. 4.g. 5'-chloro-6'-(3-iodopropoxy)-3-(2-méthylphényl)-2,2'-bipyridine-6- carboxylate de méthyle A une solution de 410 mg de composé obtenu à l'étape précédente dans 2 ml de DCM anhydre placée sous argon, sont ajoutés successivement 312 mg de triphénylphosphine, 81 mg d'1 H-imidazole et 302 mg d'iode. Le mélange réactionnel est agité 2h30 à TA puis dilué avec 10 ml de DCM. La phase organique est lavée avec 10 ml d'eau et 10 ml de saumure puis séchée sur Na2SO4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un gradient cyclohexane/AcOEt de 0 à 100 % d'ACOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 465 mg de composé attendu. 4.h. Chlorhydrate d' acide 5'-chloro-6'-f3-(diméthylamino)propoxyl-3-(2-méthylphényl)-2, 2'-bipyridine-6-carboxylique A une solution de 403 mg de composé obtenu à l'étape précédente dans 1,5 ml de méthanol sont ajoutés 0,4 ml d'une solution de diméthylamine 2N dans le méthanol. Le milieu réactionnel est porté 2h30 sous agitation à 70°C puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par 1,5 ml de THF et on ajoute 0,77 ml d'une solution aqueuse de soude 2N. Le mélange réactionnel est agité 1 h30 à TA puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par 3 ml d'eau et 3 ml de méthanol, on ajoute 1 ml d'une solution aqueuse d'HCI 6N et on purifie par HPLC sur phase inverse (RP18) en éluant avec un gradient HCI 10-2N/acétonitrile de 5 % à 80 % d'acétonitrile. Après concentration sous pression réduite et une lyophilisation, on obtient 224 mg de composé attendu. 4.i. Acide 1-[(f5'-chloro-6'-f3-(diméthylamino)propoxyl-3-(2-méthylphényl)-2,2'- bipyridin-6-yl}carbonyl)aminolcyclohexanecarboxylique Selon la séquence couplage peptidique/saponification décrite à l'étape 1.i. et 2.1., on obtient, à partir de 224 mg de composé obtenu à l'étape précédente et 103 mg de chlorhydrate de 2-amino-2-cyclohexanecarboxylate de méthyle, 39 mg de composé attendu. Les tableaux 1 et 2 indiquent les structures chimiques de quelques composés selon l'invention ainsi que leurs propriétés physiques (analyse par couplage LC/UV/MS : chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). Ces composés sont exemplifiés ci-avant ou préparés selon des modes opératoires similaires à ceux des composés exemplifiés (exemples 1 à 4). Dans ces tableaux, Me représente un groupe méthyle. Les tableaux 1 et 2 indiquent les structures chimiques de quelques composés selon l'invention ainsi que leurs propriétés physiques (analyse par couplage LC/UV/MS : chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). Ces composés sont exemplifiés ci-avant ou préparés selon des modes opératoires similaires à ceux des composés exemplifiés (exemples 1 à 4). Dans ces tableaux, Me représente un groupe méthyle. OH Composé A R3 V W Z B F°C No MH+ ; tr (min.) 1 Me H H Cl O NHMe 205 536 ; 1,06 2 Me H F CI O NMeZ 162 568 ; 1,07 3 Me H H Cl CH2 NMe2 548 157 ; 1,13 4 Me F H Cl O NMe2 144 Me H Me Cl O NMe2 184 Ex 1 : RMN1H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz) : 9,00 (s, 1 H) ; 8,90 (s, 1 H) ; 8,45 (s, 1H) ; 8,05 (d, 1H) ; 7,95 (d, 1H) ; 7,40-7,20 (m, 6H) ; 7,05 (d, 1 H) ; 3,95-3,75 (m, 2H) ; 3,00 (t, 2H) ; 2,60 (s, 3H) ; 2,20 (m, 2H) ; 1,95 (m, 2H) ; 1,90 (s, 3H) ; 1,85 (t, 5 2H) ; 1,60 (m, 3H) ; 1,55-1,25 (m, 3H). Ex 2: RMN1H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz) : 12,40 (s, 1H) ; 8,55 (s, 1 H) ; 8,10 (d, 1H) ; 8,00 (d, 1 H) ; 7,40-7,25 (m, 4H) ; 7,10 (m, 2H) ; 4,00-3,80 (m, 2H) ; 3,15 (t, 2H) ; 2,80 (s, 6H) ; 2,25 (m, 2H) ; 2,10 (m, 2H) ; 1,95 (s, 3H) ; 1,85 (t, 2H) ; 1,75 - 1,30 (m, 6H). Ex 3: RMN1H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz) : 10,20 (s, 1H) ; 8,40 (s, 1H) ; 8,10 (d, 1H) ; 7,95 (d, 1H) ; 7,40 (s, 2H) ; 7,35-7,20 (m, 5H) ; 3,00 (m, 2H) ; 2,75 (s, 6H) ; 2,55 (t, 2H) ; 2,20 (m, 2H) ; 1,90 (s, 3H) ; 1,85 (t, 2H) ; 1,65 (m, 5H) ; 1,50 (m, 2H) ; 1,35 (m, 3H). OH Composé N° A V W Z B F°C MH+ ; tr (min.) 6 190 Me H Cl O NMe2 551 ; 1,05 Ex 4: RMN1H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz) : 10,35 (s, 1H) ; 8,40 (s, 1 H) ; 8,10 (d, 1H) ; 8,05 (d, 1 H) ; 7,95 (d, 1H) ; 7,90 (d, 1 H) ; 7,25 (m, 3H) ; 7,05 (d, 1H) ; 3,45 (t, 2H) ; 3,00 (m, 2H) ; 2,75 (s, 6H) ; 2,20 (m, 2H) ; 1,95 (s, 3H) ; 1,90 (m, 4H) ; 1,70 - 1,25 (m, 6H). Le GPR14 est un récepteur à 7 domaines transmembranaires couplé aux protéines G (Gq). Son activation par un ligand spécifique provoque une augmentation de Ca2+ dans la cellule via la voie PLC (PhosphoLipase C), 1P3 (Inositol-1,4,5-triPhosphate) et DAG (Diacylglycerol). L'augmentation de la quantité de Ca2+ dans la cellule est mesurée à l'aide d'une sonde perméante Fluo- 4AM qui lorsqu'elle se lie au Ca2+, émet à 520 nm. La sonde non liée au Ca2+ est non fluorescente. L'affinité, ou activité inhibitrice, des composés de formule (I) selon l'invention pour les récepteurs GPR14 humains a été déterminée in vitro en utilisant un test de mobilisation calcique intracellulaire (test de FlipR) comme décrits dans S. Flohr et al., J. Med. Chem., 2002, 45, 1799-1805. Pour ce test des cellules CHO transfectées avec le gène GPR14 humain ont été utilisées. Ensemencement des cellules Les cellules CHOGPR14 sont cultivées en plaque de 96 puits pour une utilisation à J+1, ou 40 000 cellules par puits pour une utilisation à J+2. Charqe des cellules CHOGPR14 avec la sonde Fluo-4AM Après un lavage des puits par le tampon de mesure les cellules sont chargées par le Fluo-4AM (20 mM) en présence d'acide pluronique. Les cellules sont incubées durant le temps nécessaire à la charge, à l'abri de la lumière en présence de 5% de CO2. Les cellules sont lavées par le tampon de mesure pour éliminer l'excès de sonde. Ajout des produits au FlipR et mesure Après stabilisation des plaques à température ambiante à l'abri de la lumière, celles-ci sont placées dans le FlipR afin d'effectuer une mesure de la fluorescence. Après une période de stabilisation du signal, les composés de formule (I) selon l'invention sont injectés par le FlipR, en dilution sériée à raison de 10 concentrations différentes par composé. Après un prétraitement par les composés de formule (I) selon l'invention, l'agoniste des récepteurs GPR14, l'Urotensine Il, est ajoutée dans le FlipR à une concentration égale à la CE50 de l'agoniste. L'enregistrement des données s'effectue en continu pendant toute la durée de l'expérience. Traitement des données Dans chaque plaque, une série de 16 puits contrôles est traitée par l'Urotensine Il seule. Pour les autres puits de la plaque, les cellules sont pré-traités dans un premier temps par les composés de formule (I) selon l'invention en gamme de concentrations-réponses puis par l'Urotensine II. Pour les puits contrôles, les valeurs de fluorescence mesurées juste avant l'injection de l'Urotensine Il (min) ainsi que celles de la fluorescence mesurée au pic de l'effet de l'Urotensine Il (max) sont moyennées et l'amplitude moyenne du signa est calculée selon la formule suivante: Aur°ä = (moyenne des valeurs fluorescence max) û (moyenne des valeurs fluorescence min). On procède de la même manière pour chaque puits traité par le composé de formule (I) selon l'invention (Aur°ii + cl). Le pourcentage d'inhibition de la liaison Urotensine Il à son récepteur GPR14 pour chaque concentration de produit est calculé comme décrit ci-dessous : d'inhibition de la liaison Urotensine II / récepteur GPR14 : 0 x pro II) -/\ pro II + CI) 38 (Uro II) Les composés testés ont une C150 dans le test FlipR de l'ordre de 10 6M. De préférence, la C150 est inférieure à 200nM. Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs des récepteurs de l'Urotensine 11. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable du composé de formule (I). Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement et/ou la prévention de l'insuffisance cardiaque congestive, de l'ischémie cardiaque, de l'infarctus du myocarde, de l'hypertrophie et la fibrose cardiaque, des maladies coronaires et de l'athérosclérose, de l'hypertension artérielle systémique, de l'hypertension pulmonaire, de l'hypertension portale, de la fibrose hépatique, de la resténose post angioplastie, des insuffisances rénales et plus particulièrement aigüe et chronique d'origine diabétique et/ou hypertensive, du diabète, de l'inflammation en général, de la fibrose en général et des anévrismes. Ces médicaments trouvent également leur emploi en thérapeutique, dans le traitement et/ou la prévention des désordres du système nerveux central, incluant notamment les les maladies neurodégénératives, les accidents vasculaires cérébraux, le stress, l'anxiété, l'agressivité, la dépression, la schizophrénie ou encore des maladies du sommeil. Des médicaments comprenant des composés antagonistes de l'Urotensine Il tels que les composés selon l'invention trouvent également leur emploi en thérapeutique, dans le traitement et/ou la prévention des vomissements. Ces médicaments trouvent également leur emploi en thérapeutique dans le traitement de certains cancers. Ces médicaments trouvent également leur emploi en thérapeutique, dans le traitement et/ou la prévention de l'asthme et des maladies respiratoires. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ou encore un énantiomère, un diastéréoisomère ou un mélange racémique de ce composé. REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) : OH dans laquelle : - A représente un groupe (Ci-C4)alkyle ; - W représente un atome d'halogène ; - E représente un chaînon CR3 dans lequel R3 représente un atome 10 d'halogène, et : o B représente un groupe -NR1R2 dans lequel RI représente un atome d'hydrogène ou un (Ci-C4)alkyle et R2 représente un groupe (Ci-C4)alkyle o V représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe 15 (C1-C4) alkyle ; o Z représente un atome d'oxygène ou un groupe -CH2- ; ou - E représente un chaînon CR3 dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, et : 20 o V représente un atome d'halogène ou un groupe (C1-C4) alkyle ; o B représente un groupe -NR1R2 dans lequel RI représente un atome d'hydrogène ou un (Ci-C4)alkyle et R2 représente un groupe (Ci-C4)alkyle o Z représente un atome d'oxygène ou un groupe -CH2- ; 25 ou o V représente un atome d'hydrogène ; o B représente un groupe -NR1R2 dans lequel RI représente un atome d'hydrogène ou un (Ci-C4)alkyle et R2 représente un groupe (Ci-C4)alkyle 30 o Z représente un groupe -CH2- ;ou o V représente un atome d'hydrogène ; o B représente un groupe -NR1R2 dans lequel RI représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe (C1-C4)alkyle ; o Z représente un atome d'oxygène ou un groupe -CH2- ; ou - E représente un atome d'azote, et : o B représente un groupe -NR1R2 dans lequel RI représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle et R2 représente un groupe (CI- C4)alkyle ; o V représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ; • Z représente un atome d'oxygène ou un groupe -CH2, ou son sel d'addition à un acide ou à une base. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle E représente un chainon CR3 dans lequel R3 représente un atome d'halogène, ou son sel d'addition à un acide ou à une base. 3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle E représente un chainon CR3 dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, ou son sel d'addition à un acide ou à une base. 4. Composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle E représente un atome d'azote, ou son sel d'addition à un acide ou à une base. 25 5. Composé de formule (I) selon la revendication 2 dans laquelle : - A représente un groupe méthyle ; - W représentent un atome de chlore ; - E représente un chaînon CR3 dans lequel R3 représente un atome de 30 fluor, et - B représente un groupe -NR1R2, dans lequel RI représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R2 représente un groupe méthyle ; - V représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un groupe méthyle ; 35 - Z représente un atome d'oxygène ou un groupe -CH2- ; ou son sel d'addition à un acide ou à une base. 41Nouvelle page 42 6. Composé de formule (I) selon la revendication 3 dans laquelle : - A représente un groupe méthyle ; - W représentent un atome de chlore ; - E représente un chaînon CR3 dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, et : o V représente un atome de fluor ou un groupe méthyle ; o B représente un groupe -NR1R2 dans lequel RI représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R2 représente un groupe méthyle ; o Z représente un atome d'oxygène ou un groupe -CH2- ; ou o V représente un atome d'hydrogène ; o B représente un groupe -NR1R2 dans lequel RI représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R2 représente un groupe méthyle ; o Z représente un groupe -CH2- ; ou o V représente un atome d'hydrogène ; o B représente un groupe -NR1R2 dans lequel RI représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe méthyle ; o Z représente un atome d'oxygène ou un groupe -CH2- ; ou son sel d'addition à un acide ou à une base. 7. Composé de formule (I) selon la revendication 4 dans laquelle : - A représente un groupe méthyle ; - W représente un atome de chlore ; - B représente un groupe -NR1R2 dans lequel RI représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R2 représente un groupe méthyle ; - V représentent un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; - Z représente un atome oxygène ou un groupe -CH2- ; ou un de leurs sels d'addition à un acide ou à une base. 8. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 dans lequel le radical V est de préférence en position 5 du groupe phényle, ou un de leurs sels d'addition à un acide ou à une base. 9. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 dans lequel le radical A est de préférence en position 2 du groupe phényle, ou un de leurs sels d'addition à un acide ou à une base. 43 10. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 choisi parmi : - Acide 1-({[6-{4-chloro-3-[3-(méthylamino)propoxy]phényl}-5-(2-méthylphényl) pyridin-2-yl]carbonyl}amino)cyclohexanecarboxylique ; - Acide 1-({[6-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]-5-fluorophényl}-5- (2-méthylphényl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)cyclohexanecarboxylique ; - Acide 1-({[6-{4-chloro-3-[4-(diméthylamino)butyl]phényl}-5-(2-méthylphényl) pyridin-2-yl]carbonyl}amino)cyclohexanecarboxylique ; - Acide 1-[({5'-chloro-6'-[3-(diméthylamino)propoxy]-3-(2-méthylphényl)-2,2'- bipyridin-6-yl}carbonyl)amino]cyclohexanecarboxylique ; - Acide 1-({[6-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]-2-fluorophényl}-5- (2-méthylphényl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)cyclohexanecarboxylique ; - Acide 1-({[6-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]-5-méthylphényl}-5- (2-méthylphényl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)cyclohexanecarboxylique ; ou un de leurs sels d'addition à un acide ou à une base. 11. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que : A.1) on fait réagir un acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule : O dans laquelle A, B, E, V et W sont tels que définis pour un composé de formule (I) à la revendication 1, avec une amine de formule (III) : A 20 OMe 25 pour obtenir un composé de formule (IV) : 5 10A.2) on fait réagir le composé de formule (IV) ainsi obtenu avec une base forte pour obtenir le composé de formule (I). 12. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que : B.1) on fait réagir un acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule (V) : O dans laquelle A, B, E, V et W sont tels que définis pour un composé de formule (I) à la revendication 1, avec une amine de formule (III) pour obtenir un composé de formule (VI) : 15B.2) on réduit le composé de formule (VI) ainsi obtenu pour obtenir un composé de formule (VII) : W B.3) on fait réagir le composé de formule (VII) avec une base forte pour 5 obtenir le composé de formule (I). 13. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, ou un sel d'addition de ce composé à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 14. Composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, ou un sel d'addition de ce composé à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 15 15. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention de l'insuffisance cardiaque congestive, de l'ischémie cardiaque, de l'infarctus du myocarde, de l'hypertrophie et la 20 fibrose cardiaque, des maladies coronaires et de l'athérosclérose, de l'hypertension artérielle systémique et pulmonaire, de l'hypertension portale, de la fibrose hépatique de la resténose post-angioplastie, des insuffisances rénales aigüe et chronique d'origine diabétique et/ou hypertensive, du diabète, d'inflammation, de fibroses et des anévrismes, des désordres du 25 système nerveux central, incluant les maladies neurodégénératives, les accidents vasculaires cérébraux, le stress, l'anxiété, l'agressivité, la dépression, la schizophrénie ou encore des maladies du sommeil et de cancers ou de maladies respiratoires, de l'asthme. 30 16. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des vomissements. E V ' 1 ~ (CH B 10