FR 2935380 A1 20100305 FR 0855802 A 20080829 La présente invention concerne de nouveaux composés hexafluoro-2-biphenyl-isopropanol modulateurs des récepteurs LXRs, leur procédé de préparation ainsi que leur application comme médicaments en médecine humaine ou vétérinaire ainsi qu'en cosmétique. Les récepteurs LXRs (Liver X Receptor) appartiennent à la superfamille des récepteurs stéroïdiens/thyroïdiens. En 1995, P.Willy et J.Mangelsdorf ont cloné un nouveau récepteur appartenant à la superfamille des récepteurs stéroïdiens/thyroïdiens, référé LXRa (Liver X Receptor), par criblage à basse stringence d'une banque d'ADN complémentaire de foie humain avec un pool d'oligonucléotides dégénérés correspondant au domaine de liaison de l'ADN des récepteurs nucléaires RARa. La comparaison de la séquence nucléotidique de LXRa humain avec d'autres récepteurs déjà connus a révélé de fortes similarités avec deux séquences de récepteurs orphelins : 77% d'homologie avec le récepteur humain NER-1 ou Ubiquitous Receptor UR, décrit de ce fait comme le deuxième sous type de LXR et référencé LXR13 et 92 % avec le récepteur de rat RLD-1 qui semble être l'homologue murin de hLXRa. L'isoforme LXR13 présente elle de très grandes homologies avec un récepteur orphelin cloné en 1993 chez le rat : OR-1. L'analyse par expérience d'hybridation in situ et de northen blot des ARN messagers des deux sous-types de LXRs humains identifiés et décrits : les LXRa et LXR13, démontre une distribution tissulaire accrue dans les organes à activité métabolique intense comme les reins, le foie, les intestins ainsi que plus faiblement dans la rate, les glandes surrénales et la peau. L'isoforme hLXR13 est beaucoup plus ubiquitaire et est également présente dans le cerveau, les testicules et les ovaires. Ces récepteurs ont la capacité de former des hétérodimères fonctionnels avec les récepteurs X des rétinoïdes (RXRs). Sous forme d'un hétérodimère avec les récepteurs X des rétinoïdes (appelés les RXRs), les récepteurs LXRs activent la transcription en se liant à des éléments de séquence d'ADN spécifiques, appelés les éléments de réponse (LXRE), situés dans le promoteur de gène cible dont ils régulent la transcription. L'identification de ligands spécifiques des LXRs a été réalisée par Janowski et al (Curr. Opin. Genet. Dev., 1998, Oct ; 8(5), 571-5). Il a ainsi été montré, que seul un groupe spécifique d'oxystérol ayant un squelette et structure de cholestérol était susceptible d'activer les récepteurs LXRs. L'étude des relations structure/activité a révélé l'engagement d'un groupe 3 13-hydroxy du cholestérol et d'un groupe hydroxyl additionnel préférentiellement localisé sur une chaîne latérale de la molécule. Ces composés ont été montrés actifs à leur concentration physiologique et plus particulièrement un composé synthétisé par l'organisme : le 22(R)-hydroxycholestérol, qui est décrit comme l'activateur le plus puissant. Une expérience de digestion protéolytique ménagée a établi que ce composé est un ligand potentiel de LXRa. En effet, la peau possède une structure lui conférant de nombreuses propriétés et un rôle majeur dans la fonction barrière. Cette régulation de la fonction barrière est particulièrement assurée par l'épiderme. 10 L'épiderme humain naturel est composé principalement de trois types de cellules qui sont les kératinocytes, très majoritaires, les mélanocytes et les cellules de Langerhans. Chacun de ces types cellulaires contribue par ses fonctions propres au rôle essentiel joué dans l'organisme par la peau. 15 L'épiderme se forme continuellement par prolifération des cellules basales de l'épiderme. Les kératinocytes formés dans la partie la plus profonde de l'épiderme vont migrer vers la surface de la peau. Au cours de cette migration, les kératinocytes se différencient par de profondes modifications biochimiques et structurales pour aboutir à la formation de cellules dépourvues de leur noyau et de leurs organites cytoplasmiques, mais ayant synthétisé une 20 enveloppe cornée, ce sont les cornéocytes. L'enveloppe cornée confère une grande rigidité aux cornéocytes et assure la résistance mécanique du stratum corneum. L'ensemble des cornéocytes constitue la couche cornée ou stratum corneum, couche la plus externe de l'épiderme et principale régulatrice de la fonction barrière cutanée. 25 Les cellules constituant l'épiderme sont délimitées par un domaine lipidique. Les lipides épidermiques sont synthétisés principalement dans l'épiderme vivant. Ils sont essentiellement constitués de phospholipides, de sphingolipides, de cholestérol, d'acides gras libres, de triglycérides, d'esters du cholestérol et d'alcanes. Au cours de la différenciation cellulaire, les phospholipides dont le rôle consiste à élaborer la structure fluide 30 des membranes cellulaires des couches vivantes de l'épiderme, sont peu à peu remplacés par un mélange composé en majeure partie d'acides gras, de cholestérol et de sphingolipides, constituants essentiels de la couche cornée de l'épiderme (stratum corneum).5 A ce titre, le taux intercellulaire de cholestérol a été décrit par Schmidt et al.; The Journal of Investigative Dermatology, No 5, 771-775; comme un élément prépondérant dans la formation spontanée de l'enveloppe cornée. On observe, par exemple, l'augmentation du taux de phosphorylation et du taux d'ARN messagers des enzymes liées à la synthèse de novo des trois types de lipides clefs de la maturation cellulaire : la serine palmitoyle transférase pour la formation des céramides, l'HMGCoA réductase impliquée dans la synthèse du cholestérol et de ses dérivés et de l'acétyl CoA carboxylase et les acides gras synthases impliquées dans la formation des acides gras cutanés. Il apparaît que la capacité à modifier la maturation cellulaire, et plus particulièrement à restituer une fonction barrière efficace, soit directement liée à la régulation de la synthèse des lipides clefs. La dérégulation de la fonction barrière, qu'elle soit généralisée ou localisée, est connue pour être une composante importante de nombreux troubles et maladies de la peau et des muqueuses. Cette perturbation de la fonction barrière peut entraîner l'entrée d'éléments pathogènes sur la partie de la peau atteinte, mais également se révèle être un facteur aggravant de nombreuses pathologies cutanées corrélées à des troubles de la différenciation et/ou de la prolifération des cellules épidermiques. Pour traiter ces déséquilibres de la fonction barrière, ainsi que les désordres cutanés liés à une différenciation épidermique insuffisante et/ou un excès de la prolifération des cellules épidermiques, différentes approches pharmaceutiques ont été envisagées. Or il a été décrit dans la demande de brevet WO 98/32444 que les activateurs des récepteurs FXR, PPARy et LXRI3 sont susceptibles de restaurer la fonction barrière de la peau. Ces activateurs sont également présentés comme augmentant la différenciation en inhibant la prolifération épidermique. De plus, Il a été montré que les modulateurs des LXR sont capables de moduler la réponse inflammatoire et sont immunomodulateurs. Dans les macrophages, les oxystérols sont capables d'inhiber la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires et l'activation des lymphocytes (Ohlsson et al, J Clin. Invest. 1996, 98 :78-89). Cette activité a été confirmée par la répression de gènes impliqués dans les mécanismes pro-inflammatoires comme COX- 2, IL-6 et IL1-13 après une stimulation bactérienne ou d'autres stimuli inflammatoires (Joseph SB et al, Nat. Med, 2006, Vol 9 n°2 :213-219). Il a également été montré que dans des modèles animaux d'irritation induite par le TPA ou d'allergie de contact induite par l'oxazolone, les agonistes LXR sont capables d'inhiber l'inflammation (Fowler AJ, J Invest. Dermatol. 2003, 120 :246-255). Or de nombreuses pathologies cutanées sont pro-inflammatoires. Certaines comme la dermatite atopique associent une perturbation de la fonction barrière et une inflammation consécutive à la pénétration de proteines qui agissent comme des superantigènes (Cardona et al, Am J Clin Dermatol, 2006, 7-5 :273-279). Les modulateurs LXR semblent donc tout particulièrement recommandés pour ce type de pathologie puisqu'ils associent une action sur la fonction barrière et sur l'inflammation. Des composés de la famille de l'hexafluoro-2-phenyl isopropanol ont été décrits pour moduler les récepteurs LXRs dans la demande de brevet WO06000323. Il est connu également dans l'art antérieur le composé N-(2,2,2-Trifluoroethyl)-N-[4-[2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1(trifl uoromethyl)ethyl]phenyl]-benzenesulfonamide : F F ci-après référencé T0901317 qui est un composé de référence pour la modulation des récepteurs LXR. Il a fait l'objet d'un grand nombre d'études biologiques mettant son rôle dans la modulation des récepteurs LXR et son potentiel dans de nombreuses indications thérapeutiques (Luis A.J. Atherosclerosis. Nature 2000 ; 407 ; 233-241). Cependant, l'impact des composés LXR connus sur le métabolisme lipidique rendent ces composés difficiles à développer compte tenu des potentiels effets indésirables que cette activité pharmacologique peut générer en perturbant le métabolisme, et notamment sur le métabolisme lipidique. Ainsi, il existe un réel besoin de disposer de modulateurs LXR qui conserveraient une efficacité thérapeutique tout en limitant les effets périphériques indésirables liés au métabolisme lipidique. Or, la demanderesse a trouvé de façon inattendue et surprenante que certains composés de structure hexafluoro-2-biphenyl isopropanol, objet de la présente invention, présentent une activité très significative sur les récepteurs LXR tout en possédant un impact plus faible que les composés de l'art antérieur sur les variations des principaux facteurs lipidiques dans le sang ainsi que sur la perte de poids. Ainsi, la présente invention concerne des composés de formule générale (I) suivante : dans laquelle, R,, R2, R3, R4 et R5, identiques ou différents, représentent : - un hydrogène - un radical alkyle, non substitué ou substitué, 10 - un radical cycloalkyle - un radical cycloalkylalkyle - un radical alkoxy non substitué ou substitué, - un radical carboxy, - un radical alkoxycarbonyle non substitué ou substitué, 15 - un halogène, - un radical cyano, - un groupement carboxamide, N-alkyl carboxamide ou N,N-dialkyl carboxamide, - un groupement sulfonamide, N-alkyl sulfonamide, N,N-dialkyl sulfonamide ou morpholinosulfonyl, 20 Ar représente un groupement cyclique choisi parmi : s sachant que lorsque R3 est en position ortho par rapport à R4 alors R3 et R4 peuvent former 25 un cycle hydrocarboné à 5 ou 6 côtés, étant entendu que 1 ou 2 atome(s) de carbone peuvent éventuellement être remplacés par 1 ou 2 atome(s) d'oxygène, d'azote ou de soufre, leurs isomères optiques, ou sous formes d'hydrates ou de solvates, ainsi que leurs sels avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. (I)5 Parmi les sels d'addition des composés de formule générale (I) avec un acide pharmaceutiquement acceptable, on peut citer de préférence les sels avec un acide organique ou avec un acide inorganique. Les acides inorganiques appropriés sont par exemple les acides halohydriques comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, et l'acide nitrique. Les acides organiques appropriés sont par exemple l'acide acétique, l'acide éthane-dioïque, l'acide (Z)-2-butène-dioïque, l'acide (E)-2-butène-dioïque, l'acide 2,3-dihydroxy-butanedioïque, l'acide méthane sulfonique, l'acide éthane sulfonique, l'acide trifluoro-méthane- sulfonique. Parmi les sels des composés de formule générale (I) avec une base pharmaceutiquement acceptable, il s'agit de sels d'un métal alcalin, en particulier, un sel de sodium ou de potassium, ou d'un sel alcalino-terreux (magnésium, ou calcium) ou de sels d'amines organiques, plus particulièrement, d'acides aminés tels que l'arginine ou la lysine. L'invention concerne également les composés de formule générale (I) sous formes d'hydrates ou de solvates avec de l'eau ou avec un solvant. Les solvants appropriés pour former des solvates sont par exemple les alcools comme l'éthanol ou l'iso-propanol. Selon la présente invention, on désigne par alkyle non substitué ou substitué, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 7 atomes de carbone, non substituée ou substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements hydroxy. 25 Selon la présente invention, on désigne par cycloalkyle une chaîne hydrocarbonée saturée, cyclique comprenant de 3 à 7 atomes de carbone. Selon la présente invention, on désigne par alkoxy non substitué ou substitué un atome d'oxygène substitué par une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, elle-même non substituée ou substituée par un ou plusieurs 30 atomes d'halogènes ou groupements hydroxy. Selon la présente invention, on désigne par alkoxycarbonyle non substitué ou substitué un carboxy substitué par un radical alkoxy non substitué ou substitué. 35 Selon la présente invention, on désigne par halogène, un atome de brome, de chlore, d'iode ou de fluor.20 L'invention concerne en particulier les composés de formule (I) telle que définie précédemment dans lesquels Ar représente un groupement phényle. L'invention concerne en particulier les composés de formule (I) telle que définie précédemment dans lesquels Ar représente un groupement thiophène. L'invention concerne en particulier les composés de formule (I) telle que définie précédemment dans lesquels l'un des radicaux R3, R4 et R5 est choisi parmi un radical cyano, un groupement carboxamide, N-alkyl carboxamide ou N,N-dialkyl carboxamide et un groupement sulfonamide, N-alkyl sulfonamide ou N,N-dialkyl sulfonamide, L'invention concerne en particulier les composés de formule (I) telle que définie précédemment dans lesquels l'un des radicaux R, ou R2 représente un hydrogène et l'autre des radicaux R, ou R2 représente un radical alkyle, ou alkoxy. La présente invention concerne également les composés de formule générale (I) pour lesquels, de façon indépendante ou en combinaison: - R, représente un hydrogène, - R2 représente un hydrogène ou un radical alkoxy non substitué ou substitué, - R3 représente un hydrogène ou un radical alkoxy non substitué ou substitué, un radical alkyl non substitué ou substitué, un groupement cyano ou un groupement carboxamide, - R4 représente un hydrogène ou un radical alkyle non substitué ou substitué, - R5 représente un hydrogène ou halogène, - et Ar représente un phényle. La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule générale (I) telle que définie plus haut pour lesquels R1 et R2 représentent des atomes d'hydrogène, et Ar représente un groupement phényle. La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule générale (I) telle que définie plus haut pour lesquels R1 et R2 représentent des atomes d'hydrogène, et Ar représente un groupement thiophène. 35 La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule générale (I) telle que définie plus haut pour lesquels R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical alkoxy et Ar représente un groupement phényle. La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule générale (I) telle que définie plus haut pour lesquels R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical méthoxy et Ar représente un groupement phényle. La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule générale (I) telle que définie plus haut pour lesquels R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy, Ar représente un groupement phényle, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène et R5 représente un groupement carboxamide, N-alkyl carboxamide ou N,N-dialkyl carboxamide ou un groupement sulfonamide, N-alkyl sulfonamide, N,N-dialkyl sulfonamide ou morpholinosulfonyl en position 3. La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule générale (I) telle que définie plus haut pour lesquels R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy, Ar représente un groupement phényle, R3 et/ou R4 représentent un atome d'hydrogène et R5 représente un groupement en position 3. Parmi les composés de formule (I) entrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les composés suivants : 1) 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[1,1';2',1 "]terphenyl-4-yl-propan-2-ol 2) 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(4"-trifluoromethoxy-[1,1';2',1 "]terphenyl-4-yl)-propan-2-ol 3) 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(3"-hydroxymethyl-[1,1';2',1 "]terphenyl-4-yl)-propan-2-ol 4) 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(3"-methoxy-[1,1';2',1 "]terphenyl-4-yl)-propan-2-ol 5) 2-(3"-Chloro-[1,1';2',1 "]terphenyl-4-yl)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol 6) 2-(3"-Chloro-4"-fluoro-[1,1';2',1 "]terphenyl-4-yl)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol 7) 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(2'-thiophen-3-yl-biphenyl-4-yl)-propan-2-ol 8) 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(5"-fluoro-2"-methyl-[1,1';2',1 "]terphenyl-4-yl)-propan-2-ol 9) 2-(2'-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-biphenyl-4-yl)-1,1,1,3,3, 3-hexafluoro-propan-2-ol 10) 2-(3",4"-Dimethoxy-[1,1';2',1 "]terphenyl-4-yl)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol 11) 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(4"-trifluoromethyl-[1,1';2',1 "]terphenyl-4-yl)-propan-2-ol 12) 2-(3",5"-Bis-trifluoromethyl-[1,1';2',1 "]terphenyl-4-yl)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol 13) 2-(3",4"-Dichloro-[1,1';2',1 "]terphenyl-4-yl)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol 14) 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(3",4",5"-trimethoxy-[1,1';2',1 "]terphenyl-4-yl)-propan-2-ol 15) 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(3"-trifluoromethyl-[1,1';2',1 "]terphenyl-4-yl)-propan-2-ol 16) 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(2'-thiophen-2-yl-biphenyl-4-yl)-propan-2-ol 17) 4-(2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)-[1,1';2',1"] terphenyl-3"-N,N-dimethyl sulfonamide 18) 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[3"-(morpholine-4-sulfonyl)-[1,1';2',1 "]terphenyl-4-yl]-propan-2-ol 19) 4-(2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)-[1,1';2',1 "]terphenyl-3"-sulfonamide 20) 4-(2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)-[1,1';2',1 "]terphenyl-3"-N-methyl sulfonamide 21) 4-(2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)-[1,1';2',1 "]terphenyl-3"-carbonitrile 22) 4-(2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)-[1,1';2',1 "]terphenyl-3"-carboxylate de méthyle 23) 4-(2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)-[1,1';2',1 "]terphenyl-3"-carboxamide 24) 2-(2'-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5'-methoxy-biphenyl-4-yl)-1,1,1,3,3, 3-hexafluoro-propan-2-ol 25) 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(3-hydroxymethyl-4'-methoxy-[1,1';2',1 "]terphenyl-4"-yl)-propan-2-ol 26) 4'-Methoxy-4"-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)-[1,1'; 2',1 "]terphenyl-3- carbonitrile 27) Acide 4'-Methoxy-4"-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)-[1,1'; 2',1"] terphenyl-3-carboxylique 28) 4'-Methoxy-4"-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)-[1,1'; 2',1 "]terphenyl-3-carboxamide et 29) 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(3"-hydroxymethyl-4'-methoxy-[1,1';2',1"] terphenyl-4-yl)- propan-2-ol L'invention s'étend également aux modes de préparation des composés de formule (I) tels que décrits précédemment ainsi qu'aux nouveaux intermédiaires de synthèses utilisés lors de cette préparation. Les composés de formule générale (I) sont préparés suivants les schémas réactionnels généraux présentés à la figure 1. On procédera notamment ainsi : En utilisant le schéma réactionnel de la figure 1 : (1) Etape a, des anilines de formule générale (1) dans laquelle R, est tel que défini précédemment, commerciales peuvent réagir avec du nitrite de sodium en présence d'acide chlorhydrique et d'iodure de potassium pour conduire aux composés iodés de formule générale (2) dans laquelle R, est tel que défini précédemment (Carey Sundberg - Advanced Organic Chemistry , Part A and B - Plenum, New York,1990) O"H F F F (2) Etape b Les composés de formule générale (3) dans laquelle R, et R2 sont tels que définis précédemment et X représente un halogène choisi parmi le brome, le chlore et l'iode peuvent être obtenus à partir des acides 2-halogeno arylboroniques commerciaux ou préparés suivant les méthodes classiques et des composés de formule générale (2) par une réaction de type Suzuki en utilisant un catalyseur à base de palladium comme le tetrakistriphénylphosphine palladium par exemple. N. Miyaura, K. Yamada, K. Suzuki, Tetrahedron Lett., 1979, 3437-3440. Etape c : Les composés de formule générale (I) dans laquelle R,, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment sont obtenus à partir des composés de formule générale (3) et des acide boroniques commerciaux ou préparés suivant des méthodes classiques par une réaction de type Suzuki en utilisant un catalyseur à base de palladium comme le tetrakistriphénylphosphine palladium par exemple. N. Miyaura, K. Yamada, K. Suzuki, Tetrahedron Lett., 1979, 3437-3440. Un autre mode de réalisation de l'invention concerne le procédé suivant de préparation des composés de l'invention : Etape d : Les composés de formule générale (I) dans laquelle R,, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment sont obtenus à partir des acides boroniques de formule générale (5) dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment R4 (5) et des halogénures d'aryle de formule générale (2) commerciaux ou préparés suivant les méthodes classiques par une réaction de type Suzuki en utilisant un catalyseur à base de palladium comme le tetrakistriphénylphosphine palladium par exemple. N. Miyaura, K. Yamada, K. Suzuki, Tetrahedron Lett., 1979, 3437-3440. Etape e : Les halogénures d'aryle de formule générale (7) dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment et X représente un halogène choisi parmi le brome, le chlore et l'iode sont obtenus à partir halogénures d'aryle de formule générale (6) dans laquelle R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment et X' représente un halogène choisi parmi le brome, le chlore et l'iode et d'acides 2-halogeno phenylboroniques commerciaux ou préparés suivant les méthodes classiques par une réaction de type Suzuki en utilisant un catalyseur à base de palladium X' 20 comme le tetrakistriphénylphosphine palladium par exemple. N. Miyaura, K. Yamada, K. Suzuki, Tetrahedron Lett., 1979, 3437-3440. (7) Un autre mode de réalisation de l'invention concerne également le procédé suivant de préparation des composés de l'invention : Etape f : Les boronates de formules générale (8) dans laquelle R,, est tel que défini précédemment sont obtenus à partir des halogénures d'alkyles de formule générale (2) telle que définie précedemment par réaction avec du bispinacolato diborane en présence d'un catalyseur au palladium comme le dichloro[1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène] palladium par exemple. lshiyama, T. ;Murata, M.; Miyaura, N.; J Org Chem 1995, 60 (23), 7508-7510. F (8) Etape g : Les composés de formule générale (I) dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment sont obtenus à partir des boronates de formule générale (8) telle que définie précédemment et des halogénures d'aryle de formule générale (7), telle que définie précédemment, commerciaux ou préparés suivant les méthodes classiques par une réaction de type Suzuki en utilisant un catalyseur à base de palladium comme le tetrakistriphénylphosphine palladium par exemple. N. Miyaura, K. Yamada, K. Suzuki, Tetrahedron Lett., 1979, 3437-3440. Les composés selon l'invention présentent des propriétés modulatrices des récepteurs de type LXRI3. Par propriétés modulatrices, on entend des propriétés agonistes ou antagonistes des 25 récepteurs de type LXR(3. Par récepteurs LXR(3, on entend d'une façon générale, les récepteurs LXRI3 pris isolément et/ou sous forme d'homodimères et/ou sous forme d'hétérodimères tels que, et sans limitation, les hétérodimères LXR/RAR (Retinoid Acid Receptor); LXR/LXR; LXR/PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated receptor); LXR/VDR (Vitamine D Nuclear Receptor) quels que soient les sous-types mis en jeu pour chacun des récepteurs cités. Cette activité sur les récepteurs LXR(3 est mesurée dans un test de transactivation et quantifiée par la constante de dissociation Kdapp (apparent), tel que décrit à l'exemple 30. La présente invention a également pour objet un composé de formule (I) tel que défini précédemment pour son application comme médicament en médecine humaine ou vétérinaire. En particulier, la présente invention a pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini précédemment pour son application comme médicament : 1) dans le traitement des affections dermatologiques et notamment : - des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, - des ichtyoses, des états ichtyosiformes, de la maladie de Darrier, des kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et des états leucoplasiformes, du lichen cutané ou muqueux (buccal), - des affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, notamment le psoriasis cutané, muqueux ou unguéal, le rhumatisme psoriasique, l'atopie cutanée, telle que l'eczéma, l'atopie respiratoire ou l'hypertrophie gingivale, - des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes ou malignes, d'origine virale ou non, notamment les verrues vulgaires, les verrues planes l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, - des proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment des épithélioma baso et spinocellulaires, - des lésions précancéreuses cutanées notamment les kératoacanthomes, - des dermatoses immunes notamment le lupus érythémateux, - des maladies immunes bulleuses, - des maladies du collagène notamment la sclérodermie, - des affections dermatologiques ou générales à composante immunologique, - de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V, du vieillissement de la peau, photo-induit ou chronologique ou des pigmentations et des kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique notamment la xérose, - des troubles de la fonction sébacée notamment l'hyperséborrhée de l'acné, la séborrhée simple ou la dermite séborrhéique, - des troubles de la cicatrisation ou des vergetures, - des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo, ainsi que 2) dans le traitement : - des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, le diabète non insulino-dépendant ou le syndrome X, - des affections inflammatoires telles que l'arthrite, - des états cancéreux ou précancéreux, - de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements, - des troubles du système immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type I, la sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire, ou - et des affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension. Par exemple, l'invention concerne les composés de l'invention pour leur application comme médicaments dans le traitement de l'acné, du psoriasis et l'atopie cutanée. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus. Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,001 mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à 3 prises. L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique. 35 Par voie entérale, la composition, plus particulièrement la composition pharmaceutique, peut se présenter sous formes de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions,30 de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Les composés sont utilisés par voie systémique à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0,01 et 1% en poids, par rapport au poids de la composition. 10 Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de lotions de sticks, de shampoings, ou de base lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de 15 suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patchs polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Cette composition par voie topique peut se présenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous la forme d'une émulsion. 20 Les composés sont utilisés par voie topique à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0,01 et 1% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les composés selon l'invention trouvent également une utilisation dans le domaine 25 cosmétique, notamment comme produit cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendances acnéiques, pour lutter contre l'aspect gras de la peau et des cheveux, dans la protection contre les effets néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches, pour prévenir et/ou lutter contre le vieillissement de la peau, notamment photo-induit et/ou chronologique. 30 L'invention a donc également pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un des composés de formule (I) pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement de la peau ou pour l'hygiène corporelle ou capillaire. La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses isomères optiques ou 35 géométriques ou l'un de ses sels, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, onguent, d'un gel, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de shampooings ou de bases lavantes. Les compositions telles que définies plus haut sous forme de crème peuvent notamment être des crèmes eau dans huile non ionique ou crème huile dans eau non ionique. Les compositions telles que définies plus haut sous forme d'onguent peuvent être notamment sous forme d'onguent hydrophobe. La concentration en composé de formule (I) dans la composition cosmétique est comprise avantageusement entre 0,001 et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs ou des combinaisons de ces additifs, et notamment : - des agents mouillants ; - des agents d'amélioration de la saveur ; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque ; - des agents stabilisants ; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH ; - des agents modificateurs de pression osmotique ; - des agents émulsionnants ; - des filtres UV-A et UV-B ; - des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux ; - des émollients ; - des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. Il va maintenant être donné, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés de formule générale (I) selon l'invention, des résultats35 d'activité biologique de ces composés ainsi que diverses formulations à base de tels composés. Exemple 1: 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[1,1';2;1 '7terphenyl-4-yl-propan-2-ol 1, 1, 1,3,3,3-Hexafluoro-2-(4-iodo-phen yl)-propan-2-ol 10 A une solution de 2-(4-Amino-phenyl)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol (15.0 g, 57.9 mmol) dans 75 ml de diméthyl formamide, sont ajoutés goutte à goutte une solution d'acide chlorhydrique 6M (30.4 ml, 173.6 mmol) et une solution de nitrite de sodium (4.2 g, 60.8 mmol) dans 23 ml d'eau en maintenant la température à 5°C. Le milieu réactionnel est agité 15 30 minutes. A 5°C, on ajoute, par portion de l'iodure de potassium (9.6 g, 57.9 mmol). Le milieu revient à température ambiante et est agité 16 heures. La phase organique est extraite avec du diethyléther, lavée avec une solution aqueuse saturée de thiosulfate de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium. Après concentration, on obtient une huile qui est chromatographiée sur gel de silice : éluant pentane / diethyléther 90/10). 20.5 g de 20 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(4-iodo-phenyl)-propan-2-ol sont obtenus. Rendement = 95%. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 3.83 (s,1H) ; 7.37-7.41 (m, 3H) ; 7.72-7.75 (m, 2H). 25 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[1,1';2;1 '7terphenyl-4-yl-propan-2-ol 500 mg (1.35 mmol) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-iodo-phenyl)-propan-2-ol , 346 mg (1.75 mmol) d'acide 2-phenylbenzene boronique, 6 mg (2moles pour 100 moles) d'acétate de palladium, 19 mg (4 moles pour 100 moles) de biphenyldicyclohexyl phosphine sont dissous 30 dans 7 ml de diméthyl formamide en présence de 0.5 ml d'une solution de phosphate de potassium 2M. Le mélange réactionnel est agité 18 heures à 80°C. Le mélange réactionnel est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées avec une solution de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de sodium. L'huile résiduelle est chromatographiée sur gel de silice (Heptane/Acétate d'éthyle 8/2). 260 mg de 1,1,1,3,3,3- 35 Hexafluoro-2-[1,1';2',1"]terphenyl-4-yl-propan-2-ol sont obtenus. Rendement = 48%5 RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 3.42 (s, 1 H) ; 7.12 (m, 2H) ; 7.22 (m, 5H) ; 7.47 (m, 4 H) ; 7.58 (d, J = 8 Hz, 2H). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) : 126.0, 126.7, 127.6, 127.9, 128.0, 129.8, 130.0, 130.4, 130.6, 139.7, 141.0, 141.3, 144.0. Exemple 2: 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(4"-trifluoromethoxy-[l,1';2,1 ']terphenyl-4-yl)-propan-2-ol 2-(2 =Bromo-biphenyl-4-yl)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol. 10 1 g de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-iodo-phenyl)-propan-2-ol (2.7 mmol), 600 mg d'acide 2-bromophenylboronique (2.97 mmol) sont mis en solution dans 10 ml de diméthylformamide, en présence de 1.8 ml d'une solution aqueuse 2M de phosphate de potassium ( 3.51 mmol). On ajoute ensuite 38 mg de 2-(dicyclohexylphosphino)biphényle (0.108 mmol) et 12 mg 15 d'acétate de Palladium(ll) (0.054 mmol). Le mélange réactionnel est agité 16 heures à 80°C. Le mélange réactionnel est extrait avec de l'acétate d'éthyle puis le résidu chromatographié sur gel de silice : éluant Heptane/Acétate d'éthyle 95/5. 0.75 g de 2-(2'-Bromo-biphenyl-4-yl)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol sont obtenus. Rendement = 64% 20 RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 3.43 (S, 1 H) ; 7.16-7.19 (m, 2H) ; 2.26-7.31 (m, 2H) ; 7.43-7.45 (m, 2H) ; 7.60-7.63 (m, 1 H) ; 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H) 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(4' -trifluoromethoxy-[l,1 ;2;1']terphenyl-4-yl)-propan-2-ol 25 200 mg de 2-(2'-bromo-biphenyl-4-yl)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol (0.50 mmol) et 155 mg de l'acide 4-(trifluoromethoxy)phenyl-boronique (0.75 mmol) sont mis en solution dans 2.0 ml de diméthylformamide en présence de 0.45 ml d'une solution aqueuse 2M de phosphate de potassium (0.90 mmol). 7 mg de 2-(dicyclohexylphosphino) biphényle (0.020 30 mmol) ainsi que 2.3 mg d'acétate de Palladium (II) (0.010 mmol) sont mis en ajoutés. Le mélange réactionnel est agité 16 heures à 80°C. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle, le résidu est chromatographiée sur gel de silice : éluant Heptane/Acétate d'éthyle 95/5). 197 mg de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(4"-trifluoromethoxy-[1,1';2',1 "]terphenyl-4-yl)-propan-2-ol sont obtenus. Rendement = 55%. 35 RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 3.38 (s, 1 H) ; 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H) ; 7.02-7.05 (m, 2H) ; 7.11-7.13 (m, 2H) ; 7.37-7.40 (m, 4H) ; 7.49 (d, J = 8.3Hz, 2H) RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) : : 120.0 (q) ; 120.4 ; 122.8 (q) ; 126.4 ; 128.1 ; 128.2 ; 129.0 ; 129.1 ; 129.7;130.2;130.3;131.3;138.7;139.1;140.0;142.5;147.1;147.2 Exemple 3 : 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(3' =hydroxymethyl-[1,1 ';2;1 ']terphenyl-4-yl)-propan-2-ol De maniere analogue à l'exemple 2 on obtient le 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(3"-hydroxymethyl-10 [1,1';2',1 "]terphenyl-4-yl)-propan-2-ol RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 1.36 (t, J = 6 Hz, 1 H) ; 3.69 (s, 1 H) ; 4.40 (d, J = 6 Hz, 2H) ; 6.91 (s, 1 H) ; 7.05 (d, J = 8Hz, 1 H) ; 7.10-7.19 (m, 4H) ; 7.39 (m, 4H) ; 7.49 (d, J = 8Hz, 1H) RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) : 63.1, 120.5, 123.3, 124.0, 125.6, 126.0, 126.3, 127.1, 128.0, 15 128.2, 128.3, 137.3, 138.1, 138.2, 139.1, 141.5. Exemple 4 : 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(3'=methoxy-[1,1';2; 1']terphenyl-4-yl)-propan-2-ol De maniere analogue à l'exemple 2 on obtient le 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(3"-methoxy-[1,1';2',1 "]terphenyl-4-yl)-propan-2-ol RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 3.44 (2s, 4H, CH3 +OH) ; 6.46 (s, 1 H) ; 6.70 ( m, 2H) ; 7.08 (t, J =8Hz, 1H) ; 7.16 (d, J = 8 Hz, 2H) ; 7.17 (s, 1H) ; 7.38 (m, 4H) ; 7.51 (d,J=8Hz, 1H) RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) :55.3, 113.3, 115.4, 122.6, 122.8 (q), 126.4, 127.8, 128.1, 128.4, 129.4, 130.4, 130.8, 130.9, 139.7, 140.8, 142.6, 144.1, 159.4. Exemple 5 : 2-(3"-Chloro-[1,1 ;2;1']terphenyl-4-yl)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol De maniere analogue à l'exemple 2 on obtient le 2-(3"-chloro-[1,1';2',1 "]terphenyl-4-yl)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol 30 RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 3.44 (si, 1 H) ; 6.79 (d, J = 8 Hz, 1 H) ; 6.98 (m, 2H) ; 7.08 (m, 3H) ; 7.31 (m, 4H) ; 7.45 (d, J = 8Hz, 2H) RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) :126.2, 126.2, 126.8, 127.4, 128.1, 128.7, 129.0, 129.8, 130.0, 130.4, 133.8, 139.2, 139.4, 142.8, 143.1. 35 Exemple 6 : 2-(3"-Chloro-4 '=fluoro-[1,1';2;1 ']terphenyl-4-yl)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropro pan-2-ol 20 25 De maniere analogue à l'exemple 2 on obtient le 2-(3"-Chloro-4"-fluoro-[1,1';2',1 "]terphenyl-4-yl)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 3.40 (si, 1 H) ; 6.85 (m, 2H) ; 7.08 ( d , J = 7 Hz, 1 H) ; 7.13 (d, J = 7 Hz, 2H) ; 7.32-7.38 (m, 4H) ; 7.52 (d, J = 8Hz, 2H) RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) :116.4, 120.9, 122.9(q), 126.7, 127.2, 128.6, 129.6, 130.4, 130.7, 130.8, 130.9, 132.2, 138.4, 138.6, 139.7, 143.3, 157.5 Exemple 7 : 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(2 -thiophen-3-yl-biphenyl-4-yl)-propan-2-ol De maniere analogue à l'exemple 2 on obtient le 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2'-thiophen-3-ylbiphenyl-4-yl)-propan-2-ol RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 3.49 (si, 1 H) ; 6.59 (d, J = 7 Hz, 1 H) ; 6.91 ( d , J = 3 Hz, 1 H) ; 7.04 (m, 1H) ; 7.19 ( d, J = 7 Hz, 2H) ; 7.34 (m, 3H) ; 7.42 (m, 1H) ; 7.52 (d, J = 8Hz, 2H) RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) : 122.6 (q), 123.1, 124.7, 126.1, 127.5, 127.7, 128.0, 128, 128.9, 129.7, 130.2, 130.3, 135.3, 139.3, 141.5, 143.7. Exemple 8 : 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(5"-fluoro-2"-methyl-[1,1 ;2;1']terphenyl-4-yl)-propan-2-ol De maniere analogue à l'exemple 2 on obtient le 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(5"-fluoro-2"-methyl-[1,1';2',1 "]terphenyl-4-yl)-propan-2-ol RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 1.73 (s, 3H) ; 3.52 (si, 1 H) ; 6.76 (m, 2H) ; 6.92 (m, 1 H) ; 7.11 (d, J = 8 Hz, 2H) ; 7.22 ( d, J = 7 Hz, 1H) ; 7.37 (m, 3H) ; 7.45 ( d, J = 7 Hz, 2H) RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) : 19.5, 114.4, 117.4, 122.9 (q), 126.4, 127.2, 128.0, 128.4, 129.8, 130.5, 131.4, 131.8, 139.7, 139.9, 142.7, 143.4, 161.0. Exemple 9 : 2-(2 =Benzo[1,3]dioxol-5-yl-biphenyl-4-yl)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol De maniere analogue à l'exemple 2 on obtient le 2-(2'-benzo[1,3]dioxol-5-yl-biphenyl-4-yl)-1,1,1,3,3, 3-hexafluoro-propan-2-ol RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 3.52 (s,1H) ; 5.83 (s, 2H) ; 6.45-6.60 (m, 4H) ; 7.17 (d, J=8Hz, 2H) ; 7.33 (s, 3H) ; 7.52 (d, J=8Hz, 2H) RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) : 101.6 ; 108.3 ; 110.7 ; 123.0 ; 123.9 ; 126.5 ; 127.9 ; 128.3 ; 130.8 ; 131.0;132.1;135.4;139.7;140.7;144.1;146.2;146.8;147.7 Exemple 10 : 2-(3';4'=Dimethoxy-f1,1 ;2;1']terphenyl-4-yl)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro- propan-2-ol De maniere analogue à l'exemple 2 on obtient le 2-(3",4"-dimethoxy-[1,1';2',1"]terphenyl-4-yl)-1,1,1,3,3, 3-hexafluoro-propan-2-ol RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 3.35 (s, 3H) ; 3.55 (s, 1 H) ; 3.79 (s, 3H) ; 6.33 (d, J = 2.0Hz, 1 H) ; 6.731-6.81 (m, 2H) ; 7.17-7.20 (m, 2H) ; 7.34-7.40 (m, 4H) ; 7.52 (d, J = 8.3Hz, 2H) ; RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) : : 55.7, 56.2, 111.2, 114.1, 121.6, 122.1, 124.4, 126.6, 127.8 ; 127.8 ; 128.5 ; 130.0 ; 130.4 ; 130.8 ; 130.9 ; 133.8 ; 139.5 ; 140.5 ; 144;3 ; 148.3 ; 148.4 ; 171.7. Exemple 11 : 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(4"-trifluoromethyl-[l,1';2,1 ']terphenyl-4-yl)-propan-2-ol De maniere analogue à l'exemple 2 on obtient le 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4"-trifluoromethyl-[1,1';2',1 "]terphenyl-4-yl)-propan-2-ol RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 3.39 (s,1 H) ; 7.12-7.16 (m, 4H) ; 7.36-7.42 (m, 6H) ; 7.51 (d, j=8.3Hz, 2H) RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) : 122.8 (q) ; 124.2 ; 124.6 ; 124.7 ; 124.8 ; 125.6 ; 126.5; 127.1 ; 127.4 ; 127.7 ; 128.3 ; 128.5 ; 129.2 ; 129.7 ; 130.3 ; 130.5 ; 138.6 ; 139.0 ; 142.3 ; 144.9 20 Exemple 12 2-(3',5'-Bis-trifluoromethyl-[1,1 ;2;1']terphenyl-4-yl)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol De maniere analogue à l'exemple 2 on obtient le 2-(3",5"-bis-trifluoromethyl-[1,1';2',1 "]terphenyl-4-yl)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol 25 RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 3.40 (s,1H) ; 7.10 (d, J= 8.3Hz, 2H) ; 7.41-7.47 (m, 6H) ; 7.55 (d, J =8.2Hz, 2H) ; 7.63 (s, 1H) RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) : 120.8, 121.4, 122.1, 124.8, 126.9, 128.6, 129.0, 129.4, 130.4, 130.6, 131.1, 131.2, 131.5, 131.8, 137.8, 140.0, 142.7, 143.2. 30 Exemple 13 : 2-(3',4'=Dichloro-[1,1';2;1']terphenyl-4-yl)-1,1,1,3,3, 3-hexafluoro-propan-2-ol De maniere analogue à l'exemple 2 on obtient le 2-(3",4"-dichloro-[1,1';2',1 "]terphenyl-4-yl)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol 35 RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 3.50 (s, 3H) ; 6.82 (dd, J=8.3Hz, 2.1 Hz, 1 H) ; 7.14-7.16 (m, 3H) ; 7.18 (d, J=2.6Hz, 1 H) ; 7.37-7.40 (m, 4H) ; 7.55 (d, J=8.3Hz, 2H) ;15 RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) : 123.0 (q) ; 126.7 ; 127.2 ; 128.5 ; 128.7 ; 129.4 ; 129.7 ; 129.8 ; 129.9 ; 130.2 ; 130.5 ; 130.6 ; 130.8 ; 131.5 ; 137.4 ; 139.0 ; 141.3 ; 142.3 ; 156.8 Exemple 14 : 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(3',4',5"-trimethoxy-[1,1 ;2;1']terphenyl-4-yl)-5 propan-2-ol De maniere analogue à l'exemple 2 on obtient le 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(3",4",5"-trimethoxy-[1,1';2',1 "]terphenyl-4-yl)-propan-2-ol RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 3.48 (s, 3H) ; 3.51 (s, 6H) ; 3.75 (s, 3H) ; 6.23 (s, 2H) ; 7.18-7.20 (m, 2H) ; 7.37-7.43 (m, 4H) ; 7.53 (d, j=8.3Hz, 2H). 10 RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) : 56.1, 61.3, 107.7, 124.4, 126.5, 127.8, 128.0, 128.5, 130.3, 130.5, 130.8, 136.5, 137.2, 139.7, 140.8, 144.2, 153.1. Exemple 15 : 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(3"-trifluoromethyl-[l,1';2, 1']terphenyl-4-yl)-propan-2-ol 15 De maniere analogue à l'exemple 2 on obtient le ,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(3"-trifluoromethyl-[1,1';2',1 "]terphenyl-4-yl)-propan-2-ol RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 3.39 (s, 1 H) ; 7.11 (d, J=7.3Hz, 2H) ; 7.19 (d, J=5.7Hz, 2H) ; 7.28 (s, 2H);7.41 (m 4H) ; 7.50 (d, J=7.8Hz, 2H) ; RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) : 122.8 (q); 123.3 ; 123.4 ; 123.8 (q) ; 126.29 ; 126.3 ; 126.5 ; 128.44 ; 20 128.45 ; 128.7 ; 129.2 ; 129.4 ; 129.7 ; 130.3 ; 130.4 ; 133.3 ; 138.3 ; 139.1 ; 141.3 ; 142.3. Exemple 16 : 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(2 -thiophen-2-yl-biphenyl-4-yl)-propan-2-ol De maniere analogue à l'exemple 2 on obtient le 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2'-thiophen-2-ylbiphenyl-4-yl)-propan-2-ol 25 RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 3.43 (s, 1H) ; 6.56-6.77 (m, 1H) ; 6.78-6.79 (m, 1H) ; 7.11-7.13 (m, 1H) ; 7.24-7.40 (m, 5H) ; 7..45-7.50 (m, 1H) ; 7.56 (d, J= 8.0Hz, 2H). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) : 122.9 (q) ; 126.5 ; 126.7 ; 127.0 ; 127.1 ; 128.1 ; 128.3 ; 129.5 ; 129.5;130.4;130.6;132.5;139.1;142.0;142.7. 30 Exemple 17 : 4-(2,2,2-Trifluoro-l-hydroxy-l-trifluoromethyl-ethyl)-[1,1';2;1'] terphenyl-3'=N,N-dimethyl sulfonamide De maniere analogue à l'exemple 2 on obtient le 4-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)-[1,1';2',1 "]terphenyl-3"-N,N-dimethyl sulfonamide RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 2.30 (s, 6H) ; 6.56-6.77 (m, 1H) ; 7.25-7.28 (m, 3H) ; 7.43-7.75 (m, 35 9H) ; 8.64 (s, 1H). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) : 37.6, 77.0, 123.0, 126.4, 127.1, 128.6, 128.7, 128.9, 129.0, 129.7, 129.9, 130.2, 131.1, 131.2, 134.3, 134.9, 138.8, 139.3, 142.4, 142.7. Exemple 18 : 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[3"-(morpholine-4-sulfonyl)-[1,1 ;2;1']terphenyl-4-yl]-pro pan-2-ol De maniere analogue à l'exemple 2 on obtient le 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-[3"-(morpholine-4-sulfonyl)-[1,1';2',1 "]terphenyl-4-yl]-propan-2-ol RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 2.77 (t, J=4.4Hz, 4H) ; 3.58 (t, J=4.4Hz, 4H) ; 7.20-7.32 (m, 2H) ; 7.39-7.42 (m, 1H) ; 7.46-7.60 (m, 9H) ; 8.64 (s, 1H). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) : 45.9, 65.3, 125.9, 126.5, 127.6, 128.2, 128.4, 128.6, 129.2, 129.2, 129.5, 129.7, 130.6, 130.6, 133.4, 134.4, 134.7, 138.3, 139.0, 141.9, 142.2. Exemple 19 : 4-(2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)-[1,1';2;1'] terphenyl-3' "-sulfonamide De maniere analogue à l'exemple 2 on obtient le 4-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)-[1,1';2',1 "]terphenyl-3"-sulfonic acid amide RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 7.10 (d, J=7.8Hz, 1H) ; 7.25-7.34 (m, 5H) ; 7.46-7.70 (m, 6H) ; 7.77 (s, 1H) ; 8.70 (s, 1H) ; RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) : 77.0, 125.9, 126.7, 126.8, 126.9, 127.2, 128.6, 128.7, 128.8, 129.3, 129.5, 130.0, 130.8, 131.0, 133.2, 138.9, 139.2, 141.6, 142.6, 144.6. Exemple 20 : 4-(2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)-[1,1';2;1'] terphenyl-20 3'=Nùmethyl sulfonamide De manière analogue à l'exemple 2 on obtient le 4-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)-[1,1';2',1 "]terphenyl-3"-N-methyl sulfonamide RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 2.11 (d, J=4.8Hz, 3H) ; 7.26-7.79 (m, 13H) ; 8.69 (s, 2H) ; RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) : 28.6, 125.4, 126.9, 128.0, 128.7, 128.8, 129.1, 129.5, 129.6, 129.6, 25 130.1, 130.9, 131.1, 133.6, 138.9, 139.2, 139.2, 141.9, 142.6. Exemple 21 : 4-(2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)-[1,1';2;1'] terphenyl-3' =carbonitrile De maniere analogue à l'exemple 2 on obtient le 4-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- 30 trifluoromethyl-ethyl)-[1,1';2',1 "]terphenyl-3"-carbonitrile RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 7.25 (d,J=8.5Hz , 2H) ; 7.43-7.47 (m,3H) ; 7.51-7.58 (m, 6H) ; 7.68-7.73 (m, 1H) ; 8.72 (s, 1H). MN 13C (CDCI3, 100 MHz) : 75.0, 109.5, 116.7, 121.2, 126.8, 126.9, 127.5, 127.6, 128.2, 128.8, 128.9, 131.3, 132.8, 136.3, 137.4, 140.1, 140.5. 35 Exemple 22 : 4-(2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)-[1,1';2;1'] terphenyl-3'=carboxylate de méthyle De manière analogue à l'exemple 2 on obtient le 4-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifl uoromethyl-ethyl)-[1,1';2',1 "]terphenyl-3"-carboxylate de méthyle RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 3.78 (s, 3H) ; 7.01 (m, 2H) ; 7.14 (m, 5H) ; 7.42 (d, J = 8 Hz, 1H) ; 7.71 (m, 2H) , 7.84 (m, 2H). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) : 52.6, 123.1(q), 125.7, 126.4, 127.5, 128.4, 128.5, 128.6, 129.1, 129.4, 130.1, 130.5, 131.2, 131.2, 135.0, 140.2, 140.3, 141.5, 142.9, 167.6. Exemple 23 : 4-(2,2,2-Trifluoro-l-hydroxy-l-trifluoromethyl-ethyl)-[1,1';2;1'] terphenyl-3' =carboxamide De maniere analogue à l'exemple 2 on obtient le 4-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifl uoromethyl-ethyl)-[1,1';2',1 "]terphenyl-3"-carboxamide RMN 1H (DMSO, 400 MHz) : 7.08 (d, J = 8Hz, 1 H) ; 7.23 (m, 3 H) ; 7.34 (si, 1 H) ; 7.49 (m, 7H) ; 7.71 (d, J = 8 Hz) ; 7.76 (s, 1 H) ; 7.90 (si, 1H). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 122.9(q), 126.0, 126.5, 127.7, 128.1, 128.3, 128.6, 129.0, 129.8, 130.5, 130.7, 132.4, 134.4, 139.0, 139.6, 140.7, 142.7, 167.6. Exemple 24 : 2-(2 =Benzo[1,3]dioxol-5-y1-5 =methoxy-biphenyl-4-yl)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol 2-(2 =Bromo-5 =methoxy-biphenyl-4-yl)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol 404 mg (0.35 mmol, 2% mol) de palladium tétrakistriphénylphosphine sont ajoutés sur une solution de 6.47 g (0.0175 mol, 1.0 éq) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-iodo-phényl)-propan-2-ol et de 5.0 g (0.021 mol, 1.2 éq) d'acide 2-bromo-5-méthoxy-phényl-boronique dans 65 ml de toluène en présence de 17.5 ml d'une solution de carbonate de potassium 2M. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 1 heure 50. Le milieu réactionnel est versé sur une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur gel de silice éluant : l'heptane/acétate d'éthyle 90/10. 4.94 g de 2-(2'-bromo-5'-methoxy-biphenyl-4-yl)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol sont obtenus. Rendement = 66% RMN 1H (DMSO, 400 MHz) : 3.56 (sl,1 H) ; 3.74 (s, 3H) ; 6.73 ( d d , J = 8Hz, J = 3Hz, 1 H) ; 6.80 (d, J= 3.Hz, 1H) ; 7.42-7.49 (m, 3H) ; 7.70 (d,J= 8Hz, 2H) 2-(2 =Benzo[1,3]dioxol-5-y1-5 =methoxy-biphenyl-4-yl)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol 132 mg d'acide 3,4-methylene dioxyphenylboronique (0.79 mmol) sont ajoutés sur une solution de 310 mg de 2- (2'-Bromo-5'-meth oxy-biph en yl-4 -yl)- 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexa fluoro-propan-2-ol (0.72 mmol) dans 3ml de diméthylformamide en présence de 0.47 ml d'une solution aqueuse 2M de phosphate de potassium (0.94 mmol). 10 mg de 2-(dicyclohexylphosphino)biphényle (0.029 mmol) et 3 mg d'acétate de Palladium(ll) (0.014 mmol) sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité 16 heures à 70°C. Le milieu réactionnel est versé sur une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur gel de silice éluant : l'heptane/acétate d'éthyle 95/5. 160 mg de 2-(2'-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5'-methoxy-biphenyl-4-yl)-1,1,1,3,3, 3-hexafluoro-propan-2-ol sont obtenus. Rendement = 43 %. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 3.61 (s, 1H) ; 3.79 (s,3H) ; 5.82 (d, J=2.5Hz, 2H) ; 6.41-6.47 (m, 1H) ; 6.56 (d, J=8.OHz, 1H); 6.90-6.87 (m, 2H) ; 7.15-7.18 (m, 2H) ; 7.25 (d, J=8.2Hz, 1H); 7.51 (d, 15 J=8.3Hz, 2H) ; RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) : 55.8, 101.2, 108.2, 110.7, 113.9, 116.0, 123.8, 126.5, 128.0, 130.2, 132.0, 133.3, 135.1, 140.7, 143.9, 146.5, 147.6, 159.2. Exemple 25 1, 1, 1,3,3,3-Hexafluoro-2-(3-h ydroxyme th yl-4 =methoxy- 20 [1,1';2;1']terphenyl-4'=yl)-propan-2-ol De maniere analogue à l'exemple 24 on obtient le 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(3-hydroxymethyl-4'-methoxy-[1,1';2',1 "]terphenyl-4"-yl)-propan-2-ol RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 3.90 (s, 3H) ; 4.39 (d, J=5.5Hz, 2H) ; 5.16 (t, J=5.6Hz, 1H) ; 6.89 (d, 25 J=7.2Hz, 1 H) ; 7.11 (s, 2H) ; 7.11-7.20 (m, 3H) ; 7.32 (d, J=8.4Hz,2H) ; 7.40-7.42 (m, 1H) ;7.60 (d, J=8.1 Hz, 2H) ; 8.74 (s, 1 H) ; RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) : 55.7 ; 63.0 ; 114.3 ; 115.8 ;121.9 ; 124.7 ; 126.7 ; 127.9 ; 128.4; 128.4;130.9;132.0;133.0;140.4;140.4;142.6;143.3;159.3. 30 Exemple 26 : 4 =Methoxy-4'-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)- [1,1';2;1']terphenyl-3-carbonitrile De maniere analogue à l'exemple 24 on obtient le 4'-methoxy-4"-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifl uoromethyl-ethyl)-[1,1';2',1 "]terphenyl-3-carbonitrile 35 RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 3.59 (s, 3H) ; 4.2 (si, 1 H) ; 6.56 (m, 2H) ; 6.72 (d, J = 8Hz, 1 H) ; 7.08 (t, J = 8 Hz, 1 H) ; 7.28 (m, 2H) ; 7.41 (m, 3H) ; 7.67 (s, 1H), 7.71, d, J = 8 Hz) RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) : 55.6, 112.7, 113.6, 115.7, 118.9, 122.6, 126.9, 129.3, 129.5, 129.8, 131.0, 131.3, 133.4, 138.9, 141.1, 142.5, 142.8, 159.8. Exemple 27 : Acide 4 =Methoxy-4'-(2,2,2-trifluoro-l-hydroxy-l-trifluoromethyl-ethyl)-[1,1';2; 1']terphenyl-3-carboxylique 200 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(3-hydroxymethyl-4'-methoxy-[1,1';2',1"] terphenyl-4"-yl)-propan-2-ol (0.44 mmol) sont mis en solution dans 5 ml d'acétone. A 0°C. 220 mg de trioxyde de chrome (2.2 mmol) sont ajoutés ainsi que 2 ml d'une solution d'acide sulfurique à 20%. La réaction est agitée pendant 30 minutes à 0°C puis 1 h30 à température ambiante Le mélange réactionnel est versé sur 5ml d'eau, puis extrait avec du diethyl ether. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium puis le résidu est chromatographié sur gel de silice. Eluant Heptane/Acétate d'éthyle 1/1. 120mg d'acide 4'-Methoxy-4"-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)-[1,1'; 2',1"]terphenyl-3-carboxylique sont obtenus. Rendement = 58%. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): 3.91 (s, 3H), 7.08 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 12.8 (bs, 1H). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz): 55.7, 114.4, 115.9, 126.84, 127.5, 128.5, 129.5, 130.0, 130.7, 130.9, 131.9, 132.0, 140.5, 141.0, 142.8, 159.3, 167.3. Exemple 28 4 =Methoxy-4'=(2,2,2-trifluoro-l-hydroxy-l-trifluoromethyl-ethyl)- [1,1';2;1']terphenyl-3-carboxamide De manière analogue à l'exemple 24 on obtient le 4'-methoxy-4"-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)-[1,1'; 2',1 "]terphenyl-3-carboxamide RMN 1H (DMSO, 400 MHz) : 3.68 (s, 3H) ; 7.01 (m, 2H) ; 7.10 (d, J = 8Hz, 1 H) ; 7.19 (t, J = 8Hz, 1 H) ; 7.28 (d, J = 8 Hz, 2H) ; 7.34 (si, 1 H) ; 7.42 (d, J = 8 Hz, 1 H) ; 7.55 (d, J = 8Hz, 2H) ; 7.68 (d, J = 8Hz, 1 H) ; 7.73 (s, 1H) ;7.90 (s, 1 H) ; 8.7 (s, 1H). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) : 55.8, 114.4, 115.9, 126.0, 126.9, 127.9, 129.0, 129.6, 132.3, 132.4, 132.9, 134.7, 140.6, 140.9, 143.0, 159.3, 168.1. Exemple 29 1,1, 1,3,3,3-Hexafluoro-2-(3' =hydroxymethyl-4 =methoxy- [1,1';2;1'7terphenyl-4-yl)-propan-2-ol 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl) -phenyl]-propan- 2-o1. 7.43 g de 1,4,5,5-tetramethyl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3]dioxolan-2-ylboranyl)-[1, 3,2]dioxaborolane (29.27 mmol) sont ajoutés sur une solution de 10 g de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(4-iodo-phenyl)-propan-2-ol (22.51 mmol) dans 80 ml de diméthylformamide. 6.63 g d'acétate de potassium (67.54 mmol) et 920 mg de chlorure de Bis(triphenylphosphine)Palladium(ll) (1.126 mmol) sont a joutés au lélange réactionnel. Le milieu réactionnel est agité 16 heures à 80°C. Le milieu réactionnel est versé sur une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur gel de silice éluant : éluant Heptane/Acétate d'éthyle 95/5. 8.88 g de 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl) -phenyl]-propan-2-ol sont obtenus. Rendement = 84 % RMN 1H (CDCI3, 400 MHz ): 1.28 (s,6H) ; 3.54 (s,1 H) ; 7.64 (d, J=8 Hz, 2H) ; 7.82 (d, J=8Hz, 2H) ; (2 -Bromo-5 -methoxy-biphenyl-3-yl)-methanol. 0.54 g de 2-bromo-5-methoxy-phenyl-boronic acid (2.35 mmol) sont ajoutés sur une solution de 0.5 g (3-lodo-phenyl)-methanol ( 2.14 mmol) dans 5ml de toluène en présence de 1.4 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium 2M (1.4 ml, 2.78 mmol). 0.1 g de palladium (0) tetrakis-(triphenylphosphine) (0.085 mmol) sont ajoutés puis le mélange réactionnel est agité 6 heures à reflux. Le milieu réactionnel est versé sur une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur gel de silice éluant : éluant Heptane/Acétate d'éthyle 80/20. 170 mg de (2'-Bromo-5'-methoxy-biphenyl-3-yl)-methanol sont obtenus. Rendement =56 % RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 3.79 (s, 3H) ; 4.56 (d, J=6Hz, 2H) ; 5.26 (t, J=6Hz, 1 H) ; 6.90-6.94 (m, 2H) ; 7.26 (d, J=7Hz, 1 H) ; 7.32-7.43 (m, 3H) ; 7.61 (dd, J=1.5Hz, 7.6Hz, 2H) 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(3' -hydroxymethyl-4 =methoxy-[1,1 ;2;1']terphenyl-4-yl)-propan- 2-ol. 490 mg de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl) -phenyl]-propan-2-ol (1.31 mmol) sont ajoutés sur une solution de 350 mg de (2'-Bromo-5'-methoxybiphenyl-3-yl)-methanol (1.19 mmol) dans 5 ml de diméthylformamide en présence de 1.2 ml d'une solution aqueuse de phosphate de potassium 2M (2.36 mmol). 18.5 mg de 2- (dicyclohexyl-phos-phino)biphényle ( 0.053 mmol) et 6 mg d'acétate de Palladium(ll) (0.026 mmol) sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité 16 heures à 70°C. Le milieu réactionnel est versé sur une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur gel de silice éluant : éluant Heptane/Acétate d'éthyle 80/20. 170 mg 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(3"-hydroxymethyl-4'-methoxy-[1,1';2',1 "]terphenyl-4-yl)-propan-2-ol de sont obtenus. Rendement =31 % RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 3.90 (s, 3H) ; 4.41 (d, J=6Hz, 2H) ; 5.18 (t, J =5.7Hz, 1 H) ; 6.97 (d, J =7Hz, 1 H) ; 7.01 (d, J =3Hz, 1 H) ; 7.08-7.13 (m, 2H) ; 7.18-7.25 (m, 4H) ;7.44 (d, J =8Hz, 1 H) ; 7.56 (d, J =8Hz, 2H) ; 8.70 (s, 1H). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) : 55.7, 63.0, 114.3, 115.8, 121.9, 124.7, 126.7, 127.9, 128.4, 128.4, 130.9, 132.0, 133.0, 140.4, 140.4, 142.6, 143.3, 159.2. EXEMPLE 30 : Activité sur le récepteur LXRR: L'activité du récepteur LXRI3 est mesurée dans un test de transactivation. L'activation du récepteur par un agoniste (activateur) dans des cellules HeLa conduit à l'expression d'un gène reporter, la luciférase, qui, en présence d'un substrat génère de la lumière. On peut donc mesurer l'activation des récepteurs en quantifiant la luminescence produite après incubation des cellules en présence d'un agoniste de référence. Les produits antagonistes vont déplacer l'agoniste de son site empêchant ainsi l'activation du récepteur : il y aura donc une baisse de la lumière produite que l'on peut quantifier. Les produits sont testés seuls et l'on mesure leur effet par mesure de l'activation de la luminescence après incubation. Détermination du Kd apparent : Dans cette étude, nous déterminons une constante qui représente l'affinité de la molécule pour le récepteur. Cette valeur pouvant fluctuer selon l'activité basale et l'expression du récepteur, on la dénomine Kd apparent (KdApp). Pour déterminer cette constante, nous réalisons en plaque 96 des � courbes croisées � du produit à tester contre un agoniste de référence : 10 concentrations du produit à tester plus une concentration 0 (en ligne) et 7 concentrations de l'agoniste plus une concentration 0 (en colonne). Ceci représente 88 points de mesure pour 1 produit et 1 récepteur. Les 8 puits restants sont utilisés pour les témoins 100% (agoniste total) et 0% (DMSO). Ces courbes croisées nous permettent de déterminer les AC50 (concentration à laquelle on observe 50% d'activation) du ligand de référence à différentes concentrations de produit à tester. Ces AC50 sont utilisées pour calculer la régression de Schild en traçant une droite répondant à l'équation de Schild (� quantitation in receptor pharmacology � Terry P.Kenakin, Receptors and Channels, 2001,7, 371-385). Dans le cas d'un antagoniste, nous calculons une IC50 (concentration inhibant 50% de l'activité) en traçant la courbe du produit à la concentration du ligand de référence donnant 80% d'activation. Les lignées cellulaires utilisées sont les cellules HG5LN, cellules HeLa transfectées de façon stable par le reporter (17mer)5-bGlob-Luc et également transfectées de façon stable avec le plasmide Gal- hLXR13-DEF. Ces cellules sont ensemencées en plaques 96 puits à raison de 10 000 cellules par puit dans 100pI de milieu DMEM sans rouge de phénol et supplémenté par 10% de sérum de veau délipidé. Les plaques sont ensuite incubées à 37°C, 7% CO2 pour 4 H. Les différentes dilutions des produits à tester, du ligand de référence et du témoin 100% (N- (2,2,2-Trifluoro-ethyl)-N-[4-(trifluoro-hydroxy-trifluoromethyl-ethyl) -phenyl]- benzenesulfonamide ou T0901317) et du témoin 0% (Dimethylsulfoxide 0.2%) sont rajoutées à raison de 5 pl par puits. Les plaques sont ensuite incubées 18 heures à 37°C, 7% CO2. Le milieu de culture est éliminé par retournement et 100 pl d'un mélange 1 :1 PBS/Luciferine est ajouté à chaque puits. Après 5 minutes, les plaques sont lues par le lecteur de luminescence. Résultats : les composés de l'invention montrent une forte affinité pour le récepteur LXR 13 comme le montre la Table 1 Table 1 : Affinité pour le récepteur LXR R : Composé testé KdApp (nM) Composé de l'exemple 21 : 15 4-(2,2,2-Trifluoro-1-hydroxy-1- trifluoromethyl-ethyl)- [1,1';2',1 "]terphenyl-3"-carbonitrile Composé de l'exemple 25 : 15 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(3- hydroxymethyl-4'-methoxy- [1,1';2',1 "]terphenyl-4"-yl)-propan-2-ol A titre de comparaison, le ligand de référence de l'art antérieur (T0901317) a un KdApp deux fois supérieur, soit 30 nM. Exemple 31 : Mesure du risque d'effets indésirables liés à l'utilisation des composés de l'invention. Compte tenu du tropisme des ligands des récepteurs LXR pour le métabolisme lipidique, les mesures suivantes ont été réalisées après 4 semaines d'administration topique des composés de l'invention chez le rat à une dose quotidienne de 0.1%. Les effets systémiques sont évalués chez des rats Fuzzy mâles (Hsd : Fuzzy-fz) âgés de 10 semaines. Les études sont menées en accord avec les instructions européennes sur � la protection des animaux utilisés à des fins expérimentales ou scientifiques � (European instruction 86/609) et après accord du comité d'éthique. Le produit à tester est dilué à la concentration désirée dans l'acétone de façon à obtenir la concentration finale désirée.100 pl du composé à tester sont alors déposés sur le dos de l'animal sur une surface de 2cm x 3cm. Le traitement est répété toutes les 24 heures pendant 25 jours. Les animaux sont randomisés le premier jour en fonction du poids corporel. Les effets systémiques sont évalués d'une part par le suivi du poids des animaux et d'autre part par le dosage des triglycérides plasmatiques. Les animaux sont pesés une fois par semaine. Pour réaliser le prélèvement de sang, les rats sont anesthésiés à l'aide d'un système d'anesthésie gazeuse. Les prélèvements sanguins ont lieux 24 heures après le dernier traitement. Le sang est prélevé sur tube hépariné. Les triglycérides plasmatiques sont quantifiés à l'aide de l'automate COBAS INTEGRA�400+ et l'analyse statistique réalisée à l'aide du logiciel Provantis � couplé à l'automate.30 Résultats: Perte de poids : A une dose de 1 %, les composés de l'invention (composés des exemples 23 et 25) ne provoquent pas de perte de poids significative alors que le composé de référence de l'art antérieur (composé T0901317), dans les mêmes conditions, induit une limitation de la prise de poids de l'animal (voir Tables 2a, 2b et 2c). Table 2a : Composé de l'exemple Prise de poids Test de Student versus 23 de J1 à J25 (g) véhicule Prise de poids Traitement Moy esm ude Pr Significativité Véhicule 52.4 4.3 1% 43.1 3.0 0.3600 NS Table 2b : Composé de l'exemple Prise de poids Test de Student versus 25 de J1 à J25 (g) véhicule Prise de poids Traitement Moy esm ude Pr Significativité Véhicule 44,2 14,9 1% 47,0 11,3 0.6500 NS Table 2c : T0901317 Prise de poids Test de Student versus Prise de poids de J1 à J25 (g) véhicule Traitement Moy esm Valeur Significativité Véhicule 49 6.7 T0901317 1% 30.5 2.5 0.0406 Test statistique de Student : (*) = 0.01 P 20 Taux de triglycérides dans le sang : Dès la dose de 0,1%, le composé de l'art antérieur provoque une augmentation significative du taux de triglycérides dans le sang d'un facteur 1,77 alors qu'à cette même dose, les composés de l'invention n'entrainent pas d'augmentation significative de ce même taux de triglycérides (voir Table 3). 31 15 25 Table 3 : Dosage des Triglycérides triglycérides plasmatiques Traitement Ratio vs véhicule Analyse statistique Provantis� Composé T0901317 à 1.77 0.1% Composé de l'exemple 3 0.98 NS à 0.1% Composé de l'exemple 21 1.36 NS à 0.1% Composé de l'exemple 23 0.99 NS à 0.1% Composé de l'exemple 25 0.95 NS à 0.1% Test statistique issu du logiciel Provantis�: (*) = 0.01 P Résultats: Il s'avère que le composé de l'invention (composé de l'exemple 23) affiche une activité anti-inflammatoire significative dès la dose de 0,1 % (voir Table 4). 32 20 25 Table 4 : Modèle de l'oedème de l'oreille Inhibition Test de Student versus TPA induit par le TPA versus TPA Traitement % Valeur de P Significativité TPA 0.01% + composé de 44.5 0.0002 *** l'exemple 23 à 0.1% TPA 0.01% + composé de 52.1 0.0013 ** l'exemple 23 à 0.3% TPA 0.01% + composé de 82.9 0.0000 *** l'exemple 23 à 1% TPA 0.01% + composé de 96.6 0.0000 *** l'exemple 23 à 2% Test statistique de Student : (***) = P Dans cet exemple, on a illustré diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention. VOIE TOPIQUE (a) Onguent - Composé de l'exemple 1 0,020g - Myristate d'isopropyle 81,700 g - Huile de vaseline fluide 9,100 g - Silice ("Aérosil 200") 9,180 g (b) Onguent - Composé 6 0,300 g - Vaseline blanche codex qsp 100 g 25 (c) Crème Eau-dans-Huile non ionique - Composé de l'exemple 1 0,100 g - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre") 39,900 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g 30 - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g 33 20 - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g (d) Lotion - Composé de l'exemple 6 0,100 g - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g - Ethanol à 95% 30,000 g (e) Onguent hydrophobe - Composé 2 0,300 g - Miristate d'isopropyle 36,400 g - Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" 36,400 g - Cire d'abeille 13,600 g - Huile de silicone ("Abil 300.000 cst" vendu par GOLDSCHMIDT) qsp 100 g 15 (f) Crème Huile-dans-Eau non ionique - Composé de l'exemple 4 1,000 g - Alcool cétylique 4,000 g - Monostéarate de glycérole 2,500 g 20 - Stéarate de PEG 50 2,500 g - Beurre de karité 9,200 g - Propylène glycol 2,000 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g 25 - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g REVENDICATIONS: 1. Composé de formule générale (I) suivante : F (I) dans laquelle, R,, R2, R3, R4 et R5, identiques ou différents, représentent : 10 - un hydrogène - un radical alkyle, non substitué ou substitué, - un radical cycloalkyle - un radical cycloalkylalkyle 15 - un radical alkoxy non substitué ou substitué, - un radical carboxy, - un radical alkoxycarbonyle non substitué ou substitué, - un halogène, - un radical cyano, 20 - un groupement carboxamide, N-alkyl carboxamide ou N,N-dialkyl carboxamide, - un groupement sulfonamide, N-alkyl sulfonamide, N,N-dialkyl sulfonamide ou morpholinosulfonyl, Ar représente un groupement cyclique choisi parmi : 25 sachant que lorsque R3 est en position ortho par rapport à R4 alors R3 et R4 peuvent former un cycle hydrocarboné à 5 ou 6 côtés, étant entendu que 1 ou 2 atome(s) de carbone peuvent éventuellement être remplacés par 1 ou 2 atome(s) d'oxygène, d'azote ou de soufre, leurs isomères optiques, ou sous forme d'hydrates ou de solvates, ainsi que leurs sels avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que Ar représente un groupement phényle: 10 3. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que Ar représente un groupement thiophène 4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que l'un des 15 radicaux R3, R4 et R5 est choisi parmi un radical cyano, un groupement carboxamide, N-alkyl carboxamide ou N,N-dialkyl carboxamide et un groupement sulfonamide, N-alkyl sulfonamide ou N,N-dialkyl sulfonamide, 5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que l'un des 20 radicaux R, ou R2 représente un hydrogène et l'autre des radicaux R, ou R2 représente un radical alkyle,ou alkoxy. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour son application comme médicament en médecine humaine ou vétérinaire. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour son application comme médicament dans le traitement des affections dermatologiques. 8. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un 30 composé de formule générale (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 5. 25 9. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 5 comme produit cosmétique. 10. Composition cosmétique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule générale (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 5. 11. Utilisation cosmétique d'une composition telle que définie à la revendication 10 pour 5 prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement de la peau.