FR 2940910 A1 20100716 FR 0900058 A 20090109 L'invention a pour objet un comprimé à usage pharmaceutique, particulièrement à usage vétérinaire. Ledit comprimé est particulièrement bien adapté au traitement chronique de l'insuffisance hépatique. Les sels de S-Adenosyl-Méthionine (SAMe) sont souvent indiqués en 5 traitement chronique de l'insuffisance hépatique. Ce sont des composés très hygroscopiques et de ce fait difficilement manipulables en dehors de chambre à hygrométrie contrôlée. En effet, en présence d'humidité ils se gorgent d'eau et deviennent difficilement manipulables, prenant la texture d'une gomme. 10 Les comprimés de l'art antérieur sont enrobés, en général avec un enrobage gastro-résistant afin d'éviter les brulures d'estomac et la dyspepsie qu'ils entrainent. Cela présente différents problèmes. Lorsque l'on souhaite couper ces comprimés coupés, les sels se trouvant à la surface de coupe ne sont plus enrobés et prennent alors la texture d'une 15 gomme. Ainsi, à cause de l'enrobage gastro-résistant, les comprimés sont non sécables. En outre, du fait de l'enrobage gastro-résistant, ils ne peuvent contenir d'appétents. On comprend donc aisément qu'il est un besoin en comprimés sécables 20 comprenant des sels de S-Adenosyl-Methionine, dans lesquels on puisse en outre ajouter des adjuvants, par exemple un ou des appétent(s). De plus du fait que ces sels de S-Adenosyl-Méthionine provoquent des brulures d'estomac et la dyspepsie, un des autres buts de l'invention est de fournir des comprimés sécables comprenant des sels de S-Adenosyl-Méthionine qui de plus évitent les 25 brulures d'estomac et la dyspepsie. Enfin, encore un autre but de l'invention est de fournir un comprimé sécable comprenant des sels de S-Adenosyl-Méthionine dont le principe actif sera libéré de manière indépendante du pH. Pour résoudre ces différents problèmes les inventeurs ont mis au point un comprimé sécable comprenant des sels de S-Adenosyl-Méthionine dont les 30 particules élémentaires sont enrobées d'au moins un polymère neutre et insoluble dans l'eau. Par particules élémentaires on entend chaque particule fine ou extra fine, ou grain ou granule du composé actif pur, qu'il soit ou non fixé sur un support. On comprend donc que selon l'invention, les particules élémentaires des sels de S-Adenosyl-Méthionine sont enrobées d'au moins un polymère neutre et insoluble dans l'eau, avant d'être soumis à pression pour prendre la forme d'un comprimé Ainsi le comprimé final est composé de particules (particule fine ou extra fine, ou grain ou granule du composé actif pur) chacune enrobée d'au moins un polymère neutre et insoluble dans l'eau. L'invention a donc pour objet premier un comprimé sécable comprenant au moins un sel de S-Adenosyl-Méthionine et au moins un polymère neutre et insoluble dans l'eau, lesdites particules élémentaires dudit sel de S-Adenosyl-Méthionine étant enrobées individuellement par le polymère neutre et insoluble dans l'eau. Selon l'invention les sels de S-Adenosyl-Méthionine pouvant être utilisés peuvent être choisis parmi tous les sels connus de l'Homme du métier, particulièrement le S-Adenosyl-Méthionine Paratoluène Sulfonate, le SAdenosyl-Méthionine Paratoluene sulfate et le S-Adenosyl-Méthionine tosylate disulfate. Préférentiellement selon l'invention on utilise du S-Adenosyl-Méthionine Paratoluène Sulfonate. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention le sel de S-Adenosyl- Méthionine peut être présent dans le comprimé en une quantité de matière active pure comprise entre 20 % et 70 %, préférentiellement entre 25 % et 55 0/0 du poids total du comprimé. L'Homme du métier saura sans difficulté adapter la quantité de sels de S-Adenosyl-Méthionine commercial à utiliser étant entendu qu'il s'agit d'un produit qui n'est jamais commercialisé pur. Selon l'invention, les particules élémentaires des sels de S-Adenosyl-Méthionine peuvent avoir une taille minimale de 50 microns. L'Homme du métier sait qu'en la matière il n'y théoriquement pas de taille maximale. Selon l'invention un polymère neutre et insoluble dans l'eau est un polymère qui ne réagit pas chimiquement avec le principe actif et dont la solubilité dans l'eau n'excède pas 100 pg / ml (référence Pharmacopée US (United States Pharmacopeia (USP) # 24 NF19) United States Pharmacopeia Editor; 25th edition (January 1, 2000)). Le polymère neutre et insoluble dans l'eau peut essentiellement être utilisé comme membrane barrière. II peut être choisi pour contrôler la libération du sel de S-Adenosyl-Méthionine tout le long du tube digestif, avantageusement d'une façon indépendante du pH. La libération de S-Adenosyl-Méthionine sera alors fonction de sa diffusion à travers ledit polymère neutre et insoluble dans l'eau. De plus, il permet un masquage de goût des sels de S-Adenosyl-Méthionine hautement efficace, ce qui représente un autre avantage de l'invention. Parmi les polymères neutres et insolubles dans l'eau pouvant être utilisés selon l'invention, on peut citer les celluloses telles que la méthylcellulose, l'éthylcellulose, l'hydromellose, le phtalate, la cellulose acétate phtalate ou les métacrylates. Selon l'invention on utilise de préférence l'éthylcellulose. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention le polymère neutre et insoluble dans l'eau peut être présent dans le comprimé en une quantité comprise entre 25% et 50% préférentiellement entre 30% et 40.% en poids par rapport au principe actif. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, le comprimé peut en outre comprendre une substance alcaline qui permet d'une part d'améliorer la stabilité de S-Adenosyl-Méthionine et/ou d'autre part de protéger l'estomac des agressions acides provoquées par les sels de S-Adenosyl-Méthionine. Par substance alcaline on entend selon l'invention un composé qui en solution présente un pH strictement supérieur à 7. Ainsi, quand le comprimé est administré, le suc gastrique pourra dissoudre au fur et à mesure simultanément la substance alcaline et le S-Adenosyl-Methionine. La diffusion des sels de S-Adenosyl-Méthionine à partir du comprimé pourra ainsi être accompagnée par la diffusion de la substance alcaline dissoute, ce qui pourra permettre de réduire l'effet acide et agressif des sels de S-Adenosyl-Méthionine vis-à-vis de l'estomac. Selon l'invention, la substance alcaline peut avantageusement être choisie parmi l'oxyde de magnésium, le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium ou encore l'hydroxyde d'aluminium. Préférentiellement selon l'invention on utilisera de l'oxyde de magnésium. Bien évidement la substance alcaline peut comprendre plusieurs de ces composés en mélange binaire, ternaires, etc... La quantité de substance alcaline utilisable par comprimé pourra être déterminée de façon à répondre aux tests "d'Acid neutralizing capacity" décrit dans l'US Pharmacopea (page 1863, �301). Selon l'invention, le comprimé peut en outre comprendre, simultanément ou individuellement, - un composé appétent comme par exemple un produit d'origine biologique (poudre de foie, viande, poisson ...) ou végétale et préférentiellement une poudre d'origine végétale, en une quantité comprise entre 1% et 50%, préférentiellement entre 3 % et 30 % par rapport au poids total du comprimé ; - un diluant/excipient neutre comme par exemple le lactose, manitol, la cellulose microcristalline, l'amidon et ses dérivés, les sucres et préférentiellement le lactose ou la cellulose microcristalline, en une quantité comprise entre 10 % et 70 %, préférentiellement entre 30 % et 60 % par rapport au poids total du comprimé ; - un agent d'écoulement, comme par exemple la silice, les dérivés de stéarate et tout autre agent connu de l'homme de métier pouvant rentrer dans la composition d'un comprimé et préférentiellement la silice, en une quantité minimale de 0,1% par rapport au poids total du comprimé ; - un désintégrant, comme par exemple les dérivés de povidone ou la 20 crospovidone, préférentiellement la crospovidone, en une quantité minimale de 0,5 % par rapport au poids total du comprimé ; - et tout excipient pouvant, selon l'homme de métier, rentrer dans la composition d'un comprimé (ex : lubrifiant). L'invention a également pour objet le procédé de production du comprimé 25 selon l'invention. Selon une première variante du procédé selon l'invention, dans une première étape on procède à une granulation du sel de S-Adenosyl-Méthionine par pulvérisation d'une solution aqueuse de sel de S-Adenosyl-Méthionine en présence d'au moins un excipient neutre, sur lequel les particules élémentaires 30 de sel de S-Adenosyl-Méthionine vont se déposer et sécher. Dans une deuxième étape on enrobe les granulés obtenus à la première étape avec une solution comprenant au moins un polymère neutre et insoluble dans l'eau. Les techniques d'enrobage utilisables à la deuxième étape sont celles parfaitement connues de l'Homme du métier et avantageusement on utilisera celle décrite dans la partie expérimentale au paragraphe "enrobage" de l'exemple 1. Dans une troisième étape on réalise les comprimés selon l'invention selon les techniques habituelles de fabrication des comprimés. A cette étape il est possible de n'utiliser que des granulés enrobés obtenus à la deuxième étape, seuls ou en présence d'au moins un autre des excipients usuellement utilisés en pharmacie comme par exemple choisis parmi un phospholipide, un diluant, un agent découlement, un appétent, un désintégrant, un lubrifiant. Avantageusement selon l'invention, les comprimés comprendront au moins outre les granulés enrobés obtenus à la deuxième étape, une substance alcaline, telle que définie précédemment. Selon le procédé de l'invention, l'étape de granulation peut être réalisée en pulvérisant une solution de sel de S-Adenosyl-Méthionine dans un lit d'air fluidisé selon les techniques habituelles dans ce domaine, sur au moins un excipient neutre. Selon l'invention, l'excipient neutre peut être par exemple de la cellulose microcristalline, du lactose fins cristaux, du manitol, ou encore de la maltodextrine, préférentiellement de la cellulose microcristalline, en une quantité comprise entre 30% et 60 % par rapport au poids total du comprimé. Dans cette variante, la quantité de sel peut représenter de 20% à 80%, de préférence de 50% à 70%, par rapport à la quantité totale représentée par la quantité de sel additionnée de la quantité totale d'excipient neutre, en poids. Selon une seconde variante du procédé selon l'invention, dans une première étape on procède à une pulvérisation d'une solution aqueuse de sel de S-Adenosyl-Méthionine dans par exemple une chambre chaude de telle sorte que lors de la pulvérisation, la solution sèche quasi instantanément et que seul persiste une poudre de particules élémentaires de sel de S-Adenosyl-Methionine, dans une deuxième étape on enrobe comme précédemment, les particules élémentaires de sel de S-Adenosyl-Méthionine obtenues à la première étape avec une solution comprenant au moins un polymère neutre et insoluble dans l'eau et dans une troisième étape on réalise les comprimés selon l'invention selon les techniques habituelles de fabrication des comprimés. A cette étape il est possible de n'utiliser que des granulés enrobés obtenus à la deuxième étape, seuls ou en présence d'au moins un autre des excipients usuellement utilisés en pharmacie comme par exemple choisis parmi un phospholipide, un diluant, un agent déroulement, un appétent, un désintégrant, un lubrifiant. Avantageusement selon l'invention, les comprimés comprendront au moins outre les granulés enrobés obtenus à la deuxième étape, une substance alcaline, telle que définie précédemment. Selon l'invention, la solution de sel utilisée à la première étape du procédé 10 est une solution de sel préparée à une concentration qui pourra être comprise entre 10 à 60% poids/poids, préférentiellement de 20 à 50%. Selon le procédé de l'invention, la quantité d'enrobage peut représenter de 10 à 20% en poids, par rapport au poids total de granulé obtenu à l'étape 1 additionné du poids d'enrobage. 15 Le comprimé obtenu après la mise en oeuvre de l'un des procédés selon l'invention est particulièrement bien adapté au traitement chronique de l'insuffisance hépatique. II présente une acidité atténuée afin de ne pas provoquer d'hyperacidité gastrique et n'est donc pas agressif pour l'estomac. Il peut en outre comprendre un appétent et il est sécable. 20 II présente en outre l'avantage de libérer le principe actif de manière indépendante du pH. L'invention a aussi pour objet l'utilisation d'un comprimé selon l'invention, à titre de médicament. L'invention a également pour objet l'utilisation d'un comprimé selon 25 l'invention, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou la prévention de l'insuffisance rénale chronique. L'invention est utilisable chez les mammifères, notamment chez l'être humain, de préférence chez les animaux, plus particulièrement chez les petits animaux comme les chiens et les chats. 30 Les exemples qui suivent illustrent la présente demande sans toutefois la limiter. Exemple 1 : préparation de comprimés La préparation d'un comprimé enrobé contenant du SAM-e Paratoluène Sulfonate est réalisée en deux étapes : une étape de granulation suivie d'une étape d'enrobage. 1. Etape d'adsorption de SAM-e Paratoluène sulfonate sur support inerte Une solution aqueuse de SAM-e Paratoluène Sulfonate (26 à 50% m/m) est pulvérisée dans un lit d'air fluidisé sur un mélange d'excipients neutres comprenant de la cellulose microcristalline et du lactose fins cristaux selon les proportions données dans le tableau ci-dessous. Composants Proportions 1 SAMe paratoluène sulfonate * 60,00 Lactose fins cristaux 10,00 Cellulose microcristalline PH102 30,00 TOTAL 100,00 * le SAM-e paratoluène sulfonate est en solution aqueuse à environ 50%. 10 2. Enrobage La poudre obtenue précédemment est ensuite enrobée. Pour cette étape, des polymères neutres et insolubles dans l'eau ont été utilisés tels des dérivés cellulosique comme l'éthylcellulose. Le procédé de pulvérisation à l'aide d'un lit d'air fluidisé (type GLATT) (parfaitement connu de l'art antérieur), à température 15 compatible avec le polmymère neutre utilisé pour l'enrobage, pendant une durée variable dépendant des quantités, et de la taille de lots à enrobé sera utilisé pour cette étape. On prépare les trois formules selon les proportions données dans le tableau ci-dessous (en %). Composants Formule N°1 Formule N°2 Formule N°3* Phase interne 85,00 90,00 81,00 Ethylcellulose 15,00 10,00 19,00 TOTAL 100, 00 100, 00 100, 00 20 * les formules n°1 et 2 ont été réalisées avec un unique enrobage contrairement à la formule N°3 qui a subi deux enrobages successifs (le nombre d'enrobage est fonction de la teneur en SAM-e et des résultats d'appétence). 3. Mélange final Le tableau ci-dessous présente plusieurs formules types de comprimés selon l'invention : Composants Composition Composition Composition SAM-e N °l SAM-e N°2 SAM-e N°3 Grain enrobé de SAM-e** 67,44 76,65 67,44 Silybine/phospholipides 0,00 0,00 4,76 Diluant (lactose, cellulose 17,81 8,60 13,05 microcristalline...) Agent d'écoulement 1,00 1,00 1,00 (silice...) Alcalinisant (oxyde de 1,25 1,25 1,25 Mg...) Appétent 5,00 5,00 5,00 Désintégrant (Acdisol , 7,00 7,00 7,00 crospovidone...) Lubrifiant (Pruv...) 0,50 0,50 0,50 TOTAL 100,00 100,00 100,00 ** : obtenus à l'étape 2. 4. Essais pharmacocinétiques Pour confirmer les résultats obtenus in vitro, des essais pharmacocinétiques ont été réalisés sur des chiens. Les résultats ont montré que le SAMe est absorbé dans l'estomac dès administration et qu'il n'est pas dégradé. Les profils pharmacocinétiques des différents chiens sont homogènes et très peu variables. Pour vérifier l'efficacité du masquage de goût des tests d'appétence ont été entrepris sur chien et chats. Les résultats ont montré une amélioration significative de l'appétence. REVENDICATIONS1.) Comprimé sécable comprenant au moins des particules élémentaires de sel de S-Adenosyl-Méthionine et au moins un polymère neutre et insoluble dans l'eau, lesdites particules élémentaires étant enrobées individuellement par le polymère neutre et insoluble dans l'eau. 2.) Comprimé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le sel de SAdenosyl-Méthionine est choisi parmi le S-Adenosyl-Méthionine Paratoluène Sulfonate, le S-Adenosyl-Méthionine Paratoluène sulfate et le S-Adenosyl-Méthionine tosylate disulfate, préférentiellement le S-Adenosyl- Méthionine Paratoluène Sulfonate. 3.) Comprimé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le sel de S-Adenosyl-Méthionine présent dans le comprimé est en une quantité de matière active pure comprise entre 20 % et 70 %, préférentiellement entre 25 % et 55 % du poids total du comprimé. 4.) Comprimé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le polymère neutre et insoluble dans l'eau est choisi parmi les celluloses, telles que la méthylcellulose, l'éthylcellulose, l'hydromellose, le phtalate, la cellulose acétate phtalate ou les métacrylates, préférentiellement l'éthylcellulose. 5.) Comprimé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le polymère neutre et insoluble dans l'eau est présent dans le comprimé en une quantité comprise entre 25% et 50% préférentiellement entre 30% et 40.% en poids par rapport au principe actif. 6.) Comprimé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le comprimé comprend en outre substance alcaline. 7.) Comprimé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la substance alcaline choisie parmi l'oxyde de magnésium, le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium ou encore l'hydroxyde d'aluminium préférentiellement de l'oxyde de magnésium. 8.) Comprimé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il comprend en outre simultanément ou individuellement, - un composé appétent comme par exemple un produit d'origine biologique (poudre de foie, viande, poisson ...) ou végétale et- préférentiellement une poudre d'origine végétale en une quantité comprise entre 1% et 50%, préférentiellement entre 3 % et 30 % par rapport au poids total du comprimé ; - un diluant/excipient neutre comme par exemple le lactose, manitol, la cellulose microcristalline, l'amidon et ses dérivés, les sucres et préférentiellement le lactose ou la cellulose microcristalline, en une quantité comprise entre 10 % et 70 %, préférentiellement entre 30 % et 60 % par rapport au poids total du comprimé ; - un agent d'écoulement, comme par exemple la silice, les dérivés de stéarate et tout autre agent connu de l'homme de métier pouvant rentrer dans la composition d'un comprimé et préférentiellement la silice, en une quantité minimale de 0,1% par rapport au poids total du comprimé ; - un désintégrant, comme par exemple les dérivés de povidone. et préférentiellement la crospovidone, en une quantité minimale de 0,5 % par rapport au poids total du comprimé ; - et tout excipient pouvant, selon l'homme de métier, rentrer dans la composition d'un comprimé (ex : lubrifiant. 9.) Procédé de production d'un comprimé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que dans une première étape on procède à une granulation du sel de S-Adenosyl-Méthionine par pulvérisation d'une solution aqueuse de sel de S-Adenosyl-Méthionine en présence d'au moins un excipient neutre ; dans une deuxième étape on enrobe les granulés obtenus à la première étape avec une solution comprenant au moins un polymère neutre et insoluble dans l'eau ; dans une troisième étape on réalise les comprimés selon l'invention. 10.) Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'excipient neutre est de la cellulose microcristalline, du lactose fins cristaux, du manitol, ou encore de la maltodextrine, préférentiellement de la cellulose microcristalline, en une quantité comprise entre 30% et 60 % par rapport au poids total du comprimé. 11.) Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 ou 10, caractérisé en ce que la quantité de sel peut représenter de 20% à 80%, de préférence de 50% à 70%, par rapport à la quantité totale représentée par la quantité desel additionnée de la quantité totale d'excipient neutre, en poids. 12) Procédé de production d'un comprimé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que dans une première étape on procède à une pulvérisation d'une solution aqueuse de sel de S-Adenosyl- Méthionine pour obtenir une poudre de particules élémentaires de sel de SAdenosyl-Méthionine, dans une deuxième étape on enrobe lesdites particules élémentaires de sel de S-Adenosyl-Méthionine obtenues à la première étape avec une solution comprenant au moins un polymère neutre et insoluble dans l'eau et dans une troisième étape on réalise les comprimés selon l'invention. 13.) Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 12, caractérisé en ce que à la troisième étape, les comprimés comprennent des granulés enrobés obtenus à la deuxième étape, seuls ou en présence d'au moins un autre des excipients usuellement utilisés en pharmacie comme par exemple choisis parmi un phospholipide, un diluant, un agent découlement, un appétent, un désintégrant, un lubrifiant. 14.) Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 12, caractérisé en ce que la solution de sel utilisée à la première étape est une solution aqueuse de sel dont la concentration est comprise entre 10 à 60% poids/poids, préférentiellement de 20 à 50%. 15) Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 14, caractérisé en ce que la quantité d'enrobage représente de 10 à 20% en poids, par rapport au poids total de granulé obtenu à l'étape 1, additionné du poids d'enrobage. 16) Utilisation d'un comprimé selon l'une quelconque des revendications, 1 à 9, à titre de médicament. 17) Utilisation d'un comprimé selon l'une quelconque des revendications, 1 à 9, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou la prévention de l'insuffisance rénale chronique.