FR 2938538 A1 20100521 FR 0806420 A 20081117 PROCEDE DE PREPARATION D'ACIDES ET D'ESTERS BORONIQUES EN PRESENCE DE MAGNESIUM METALLIQUE DESCRIPTION 5 Domaine technique La présente invention se rapporte au procédé de préparation d'un acide ou d'un ester boronique dans lequel on fait réagir avec un composé aromatique avec un agent de boration, en présence de magnésium 10 métallique (Mg). L'invention concerne également les acides ou esters boroniques susceptibles d'être obtenus par ce procédé et leur utilisation par exemple comme intermédiaire de synthèse, dans la réaction de Suzuki, dans le domaine pharmaceutique ou encore électronique. 15 Dans la description ci-dessous, les références entre crochets ( ] renvoient à la liste des références présentées à la fin du texte. Etat de la technique 20 Les acides et esters boroniques sont utilisés dans de nombreux domaines. Leurs différentes propriétés, notamment leur stabilité et leur manipulation simple, en font une classe d'intermédiaires réactionnels particulièrement intéressante. De plus, leur faible toxicité et leur dégradation ultime en acide borique, permettent à ces acides boroniques 25 d'être qualifiés de composés � verts � [1]. Ils s'inscrivent, en particulier, dans des applications médicales et pharmaceutiques. L'intérêt croissant porté aux acides et esters boroniques réside, en particulier en leur large utilisation dans les réactions de couplage entre des radicaux hydrocarbures en présence d'un catalyseur contenant un métal, 30 conduisant à la création des liaisons carbone-carbone. Parmi les réactions de couplage, la réaction de Suzuki peut être considérée comme la plus utilisée. Elle permet l'obtention de dérivés diaryliques symétriques ou dissymétriques [2,3]. La réaction de couplage de Suzuki a été décrite pour de nombreux dérivés avec de multiples applications et s'effectue dans des conditions douces et variées. Une des problématiques principales dans ce domaine se situe au niveau de la préparation des précurseurs de ce couplage, les acides ou esters boroniques. La préparation la plus couramment utilisée pour l'obtention d'acides et d'esters boroniques se fait en deux étapes : - dans une première étape, on prépare une espèce organométallique (soit de type Grignard ou lithien) à partir d'un halogénure organique dans un solvant qui peut être par exemple un solvant éthéré anhydre, - qui est suivie de l'addition de l'agent de boration, le plus souvent un trialkyl borate, B(OR)3, à basse température par exemple à -78 °C) [4, 5]. D'autres méthodes de préparation d'esters boroniques font appel à des complexes de métaux de transition, généralement de Pd ou de Rh. Dans le cas particulier des acides et esters benzylboroniques, les procédés classiques décrivant leur préparation sont principalement : - le procédé par boration d'hydrocarbures ou d'halogénures benzyliques, et - le procédé par fonctionnalisation de dérivés borés (par utilisation d'a- halogénoborate, par homologation c'est-à-dire par ajout d'un ûCH2- entre le groupement phényle et la fonction boronique, etc). L'utilisation d'un composé organométallique magnésien ou lithien n'a pas été décrite avec les substrats benzyliques précités. Les procédés de préparation par boration d'halogénures et d'hydrocarbures benzyliques font appel à la fonctionnalisation directe soit des halogénures benzyliques chlorés ou bromés, soit des hydrocarbures (tel que le toluène) qui subissent une boration de la liaison C-H en position benzylique. En 2002, la synthèse d'esters benzylboroniques à partir d'halogénures benzyliques avec du pinacolborane utilisant des systèmes catalytiques à base de palladium, tel que le PdCl2(PPh3)2 / i-Pr2NEt [11] ou le Pd(PPh3)4 / K2CO3 [12] a été décrite. Le bis(pinacolyl) dibore (Figure 1, composé C) a également été utilisé comme agent de boration [13]. La boration de la liaison C-H en position benzylique a été observée lors de la fonctionnalisation dans le toluène par le pinacolborane, en présence d'un catalyseur à base de rhodium à 140 °C [14, 15]. Un système catalytique de Pd/C permet une boration sélective de la liaison C-H d'alkylbenzènes par le bis(pinacolyl)dibore ou le pinacolborane [16]. L'utilisation de complexes de Pd rend ces procédés onéreux. Par ailleurs, la mise en oeuvre de ces procédés en particulier le passage à l'échelle industrielle (scale up en anglais) peut poser des problèmes opératoires. Ces procédés sont peu adaptés au milieu industriel, pourtant demandeur d'acides et d'esters boroniques. Par exemple, le traitement des réactifs dans des solvants anhydres à -78 °C est délicat et l'utilisation de complexes de Pd ou Rh enchérit sensiblement les procédés. Par ailleurs, avec certains métaux, comme par exemple le lithium, outre le coût élevé, le passage à l'échelle industrielle (scale up en anglais) peut poser des problèmes opératoires. Depuis 1999, les inventeurs ont développé de nouvelles voies électrochimiques portant sur la boration d'halogénures aryliques [6, 7, 8] et benzyliques [9] opérant à température ambiante en présence d'une anode en magnésium. La société BASF s'est intéressée également à cette méthodologie électrochimique [10]. Cependant, cette technologie n'est pas toujours facile à mettre en oeuvre et reste onéreuse. De plus, le recyclage des ions Mg2+ par la voie électrochimique [9] est difficile. Il existe donc un réel besoin d'un procédé de préparation d'acide ou d'ester boronique palliant les défauts, inconvénients et obstacles de l'art antérieur. En particulier il existe un réel besoin d'un procédé de préparation d'acide ou d'ester boronique dont les conditions de réalisation sont douces, un procédé qui permette de réduire les coûts notamment en mettant en oeuvre un catalyseur efficace, répandu et peu cher. De plus, il existe un besoin pour un procédé peu toxique, peu polluant et compatible avec un développement durable et une chimie propre. Description de l'invention La présente invention a précisément pour but de répondre à ce 1 o besoin en fournissant un procédé de préparation d'un acide ou d'un ester boronique de formule (I) : 7ORI Ar (CR3R4)n B \OR2 15 dans laquelle - Ar représente un radical aryle mono- ou poly-cyclique, fusionné ou non, comprenant 6 à 27 atomes de carbone ou un radical hétéroaryle mono- ou poly-cyclique, fusionné ou non, comprenant 6 à 20 atomes de carbone, ledit radical aryle ou hétéroaryle étant éventuellement 20 substitué par un ou plusieurs groupes indépendamment choisis dans le groupe comprenant (Ci-Cio) alkyle, (C2-CIO) alcène, (C2-C,o)alcyne, (C3-CIO) cycloalkyle, (C1-Cio) hétéroalkyle, (C,-Cio) haloalkyle, (C6-C12) aryle, F, Cl, Br, I, -NO2, -CN, -CF3, -CH2CF3, -OH, - CH2OH, -CH2CH2OH, -NH2, -CH2NH2, -NHCHO, -COOH, - 25 CONH2, -SO3H, -O(SO)2-R5 où R5 est (C,-C,o)alkyle, -PO3H , - P03R1 , - n = 0 à 1 ; - R,, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C1o)alkyle, un radical aryle mono- ou (I) poly-cyclique, fusionné ou non, comprenant 6 à 27 atomes de carbone, un radical hétéroaryle mono- ou poly-cyclique, fusionné ou non, comprenant 6 à 20 atomes de carbone, lesdits radicaux et groupe étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes indépendamment choisis dans le groupe comprenant (C1-C10)alkyle, (Ci-C1o)alkoxy, (C2-C10)alcène, (C2-C10)alcyne, (C3-C10)cycloalkyle, (C1-C10)hétéroalkyle, (C1-C10)haloalkyle, (C6-C12)aryle, F, Cl, Br, I, -NO2, -CN, -CF3, -CH2CF3, -OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -NH2, - CH2NH2, -NHCHO, -COOH, -CONH2, -SO3H, -O(SO)2-R5 où R5 est (C1-C10)alkyle, - PO3H , - PO3R1 ; ou - R1 et R2 forment avec les atomes d'oxygène auxquels ils sont liés un cycle à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes indépendamment choisis dans le groupe comprenant un groupe (C1-C10)alkyle, un radical aryle mono- ou poly- cyclique, fusionné ou non, comprenant 6 à 27 atomes de carbone, un radical hétéroaryle mono- ou poly-cyclique, fusionné ou non, comprenant 6 à 20 atomes de carbone lesdits radicaux et groupe étant substitués par un ou plusieurs groupes indépendamment choisis dans le groupe comprenant (C1-C10) alkyle, (C2-C10) alcène, (C2-CIO) alcyne, (C3-C10) cycloalkyle, (C1-C1o) hétéroalkyle, (C1-C10) haloalkyle, (C6-C12) aryle, F, Cl, Br, I, -NO2, -CN, -CF3, -CH2CF3, - OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -NH2, -CH2NH2, -NHCHO, -COOH, - CONH2, -SO3H, -O(SO)2-R5 où R5 est (C1-C10)alkyle, - PO3H , - PO3R1 ; dans lequel on fait réagir un composé de formule (Il) : Ar (CR3R4)n X (II) dans laquelle Ar, R3, R4 et n sont tels que définis précédemment et X est choisi dans le groupe comprenant F, Cl, Br, I, -CF3, -O(SO)2CF3, -O(SO)2-R5 avec R5 est (Ci-C,°)alkyle ; avec un agent de boration et en présence de magnésium métallique (Mg°). De manière tout à fait inattendue, l'utilisation du magnésium métallique s'est avérée particulièrement avantageuse. En effet, du fait de l'efficacité du magnésium métallique, les acides et esters boroniques de 1 o formule (I) sont obtenus avec un bon rendement et une bonne sélectivité. Le procédé se fait dans des conditions opératoires douces. Par ailleurs, le prix peu élevé du magnésium métallique, son abondance et son manque de toxicité font du procédé de l'invention un procédé de choix dans de nombreux cas. 15 De plus, contrairement aux ions Mg2+, le recyclage de Mg° s'est avéré particulièrement facile dans certains cas. On entend par � alkyle � au sens de la présente invention, un radical carboné linéaire ou ramifié saturé éventuellement substitué, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, par exemple 1 à 8 atomes de carbone, par 20 exemple 1 à 6 atomes de carbone. Par exemple, un radical alkyle peut-être un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, isobutyle, tert-butyle, n-pentyle, sec-pentyle, isopentyle, tert-pentyle, nhexyle, sec-hexyle ou radicaux similaires. On entend par � alcène � au sens de la présente invention, un radical 25 hydrocarbure insaturé linéaire ou ramifé, cyclique ou acyclique, comprenant au moins une double liaison carbone-carbone. Le radical alcényle peut comprendre de 2 à 10 atomes de carbone, plus particulièrement de 2 à 8 atomes de carbone, encore plus particulièrement de 2 à 6 atomes de carbone. Par exemple, un radical alcényle peut-être un 30 radical allyle, éthenyle, propenyle, butenyle, 1-méthyl-2-buten-1-yle ou radicaux similaires. Le terme "alcyne" désigne un radical hydrocarbure insaturé linéaire ou ramifé, cyclique ou acyclique, comprenant au moins une triple liaison carbone-carbone. Le radical alcynyle peut comprendre de 2 à 10 atomes de carbone, plus particulièrement de 1 à 8 atomes de carbone, encore plus particulièrement de 2 à 6 atomes de carbone. Par exemple, un radical alcynyle peut-être un radical éthynyle, 2-propynyle (propargyle), 1-propynyle ou radicaux similaires. On entend par � aryle � au sens de la présente invention, un système aromatique comprenant au moins un cycle satisfaisant la règle d'aromaticité de Hückel. Ledit aryle est éventuellement substitué et peut comprendre de 6 à 27 atomes de carbone, notamment de 6 à 14 atomes de carbone, plus particulièrement de 6 à 12 atomes de carbone. Par exemple, un radical aryle peut être un groupe phényle, naphthyle, tétrahydronaphthyle, indanyle, indényle ou radicaux similaires. On entend par �hétéroaryle � au sens de la présente invention, un système comprenant au moins un cycle aromatique de 6 à 20 atomes de carbone, et au moins un hétéroatome choisi dans le groupe comprenant notamment le soufre, l'oxygène, l'azote. Ledit hétéroaryle peut être substitué. Par exemple, un radical hétéroaryle peut être un radical pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, thiazolyle, oxazolyle, isooxazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, thiophenyle, furanyle, quinolinyle, isoquinolinyle, et radicaux similaires. On entend par � cycloalkyle � au sens de la présente invention, un radical carboné cyclique, saturé ou insaturé, éventuellement substitué, qui peut comprendre 3 à 10 atomes de carbone. On peut citer par exemple le cyclopropyl, le cyclobutyle, le cyclopentyle, le cyclohexyle, le cycloheptyle, le cyclooctyle, le 2-methylcyclobutyle, le 2,3-dimethyl-cyclobutyle, le 4-methylcyclobutyle, le 3-cyclopentylpropyle. On entend par � haloalkyle � au sens de la présente invention, un radical alkyle tel que défini précédemment, ledit système alkyle comprenant au moins un halogène choisi dans le groupe comprenant le fluor, le chlore, le brome, l'iode. On entend par � hétéroalkyle � au sens de la présente invention, un radical alkyle tel que défini précédemment, ledit système alkyle comprenant au moins un hétéroatome, notamment choisi dans le groupe comprenant le soufre, l'oxygène, l'azote, le phosphore. On entend par � hétérocycle � au sens de la présente invention, un radical carboné cyclique comprenant au moins un hétéroatome, saturé ou insaturé, éventuellement substitué, et qui peut comprendre 3 à 20 atomes de carbone, de préférence 5 à 20 atomes de carbone, de préférence 5 à 10 atomes de carbone. L'hétéroatome peut être par exemple choisi dans le groupe comprenant le soufre, l'oxygène, l'azote le phosphore. Par exemple, un radical hétérocyclique peut être un groupe pyrrolidinyle, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, piperidinyle, piperazinyle, oxazolidinyle, isoxazolidinyle, morpholinyle, thiazolidinyle, isothiazolidinyle, ou tetrahydrofuryle. On entend par � alkoxy �, � aryloxy �, � hétéroalkoxy � et � hétéroaryloxy � au sens de la présente invention, respectivement un radical alkyle, aryle, hétéroalkyle et hétéroaryle liés à un atome d'oxygène. Par exemple, un radical alcoxy peut être un radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, neopentoxy, n-hexoxy, ou un radical similaire. Le terme � substitué � désigne par exemple le remplacement d'un atome d'hydrogène dans une structure donnée par un groupe tel que défini précédemment. Lorsque plus d'une position dans une structure donnée peut être substituée, les substituants peuvent être les mêmes ou différents à chaque position. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, les composés de formule (II) sont ceux définis précédemment dans lesquels X est choisi dans le groupe comprenant F, CI, Br, I, -SO3CF3. Plus particulièrement, X peut être CI, Br. Les composés de formule (Il) peuvent être choisis, par exemple, dans le groupe comprenant : le bromure ou chlorure de benzyle ; le bromure ou chlorure de 4-méthylbenzyle ; le bromure ou chlorure de 4-méthoxybenzyle ; - le bromure de 2-méthylbenzyle ; le bromure de 3,5-diméthylbenzyle ; le bromure de 4-tertbutylbenzyle ; le 2-bromoéthylbenzène ; le bromure de 4-chlorobenzyle ; le bromure de 4-bromobenzyle. l'iodure de 4-éthylbenzène ; le bromure de 2-méthylbenzène ; le bromure de 4-butylbenzène ; le bromure de 4-méthylnaphtalène ; le bromure de 3,4-difluorobenzène. Le procédé de l'invention est réalisé au moyen d'un agent de boration. L'agent de boration peut être par exemple de formule (III) : R6 B /OR1 \OR2 dans laquelle RI et R2 sont tels que définis précédemment et R6 représente un atome d'hydrogène. L'agent de boration de formule (III) peut être choisi dans le groupe comprenant le pinacolborane (HBpin), le catécholborane (HBcat). L'agent de boration peut également être par exemple de formule (IV) : RIO\ pR B ùB R20 \OR, dans laquelle RI et R2 sont tels que définis précédemment. II peut être choisi par exemple dans le groupe comprenant le bis(pinacolyl)dibore (pinB-Bpin). L'agent de boration peut encore être par exemple de formule (V) : BxHyQz (V) dans laquelle - Q est un métal alcalin choisi dans le groupe comprenant Li, Na, K, ou Q est RI tel que défini précédemment, - x est un nombre entier compris entre 1 et 10, - y est un nombre entier compris entre 3 à 14, et - z=0à3, étant entendu que lorsque z = 0, l'hydrure de bore est éventuellement sous forme d'un complexe. Par le terme � complexe �, on entend l'entité obtenue lors de la réaction entre BH3 qui est un acide de Lewis (possédant des orbitales vacantes) et une molécule organique qui est une base de Lewis (ayant un ou des doublets électroniques non liants). A titre d'exemple de molécule organique qui peut être considérée comme une base de Lewis, on peut citer par exemple le THF, le S(CH3)2, , la pyridine, la morpholine. L'agent de boration de formule (V) peut être choisi dans le groupe comprenant BH3.S(CH3)2, BH3.THF, NaBH4. L'agent de boration peut être utilisé en quantité stoechiométrique par rapport à la quantité de composé de formule (II) ou en excès par rapport à celui-ci. Les termes � quantité stoechiométrique � et � en excès � sont des termes couramment utilisés et leur signification est bien claire pour l'homme du métier. Le terme � quantité stoechiométrique � signifie un rapport molaire de 1 à 1 entre les réactifs utilisés. Dans le procédé de l'invention, par exemple le rapport molaire du composé de formule (Il) et celle de l'agent de boration peut être de 1 à 1. Le terme � en excès � signifie que l'un des réactifs (par exemple l'agent de boration) est présent en quantité molaire supérieure à 1 par rapport à l'autre réactif (par exemple le composé de formule (II)). Dans ces conditions, le milieu réactionnel contient toujours, à la fin de la réaction, le produit désiré et une certaine quantité du réactif en excès. Bien entendu l'homme du métier saura choisir la quantité du réactif � en excès � de manière à ce que la présence dudit réactif en excès ne perturbe pas les étapes ultérieures du procédé. En général, l'avantage d'utiliser un des réactifs en excès est d'obtenir un meilleur rendememt du produit désiré. Comme indiqué précédemment, le procédé de l'invention est réalisé en présence du magnésium métallique (Mg°). Le magnésium métallique (Mg°) peut se présenter par exemple sous forme de tournures, de poudre, de barreau ou sous toute autre forme. Ces différentes formes de Mg° sont des produits commerciaux et bien connus de l'homme du métier. Le magnésium métallique (Mg°) peut être utilisé tel quel sans activation. Il peut également être activé, par traitement avec par exemple un acide ou par voie électrochimique. L'activation peut se faire avant l'introduction du magnésium métallique dans le milieu réactionnel. II peut aussi se faire in situ [17, 18, 19]. Le magnésium métallique (Mg°) peut être utilisé en une quantité allant de 0,01 à 1 équivalent, par exemple de 0,02 à 0,5 équivalent par rapport à la quantité de composé de formule (Il). Selon l'invention, la réaction entre le composé de formule (Il) et l'agent de boration, peut avoir lieu dans un ou un mélange de solvant(s) organique(s) en présence d'une base. Les bases pouvant convenir au procédé de l'invention, peuvent être choisies par exemple dans le groupe comprenant : - N(R)3 où R, identiques ou différents peuvent être choisis dans le comprenant un groupe alkyle tel que défini précédemment, un groupe hétéroaryle tel que défini précédemment ; - RO-M+ où R est un groupe alkyle tel que défini précédemment et M est un 1 o métal alcalin choisi dans le groupe comprenant par exemple, le lithium, le sodium, le potassium. La base peut être choisie dans le groupe comprenant par exemple la triéthylamine (NEt3), le tert-butylate de potassium (t-BuOK), la 2,6-di-tertbutylpyridine, tributylamine, tripropylamine, triisopropylamine 15 Dans un mode de réalisation particulier, la base est la triéthylamine. La base peut être utilisée en quantité stoechiométrique. Elle peutégalement être utilisée en excès par rapport à la quantité de composé de formule (Il). Par exemple, la base peut être utilisée en une quantité allant de 1 à 5 équivalents par rapport au composé de formule (II). 20 La réaction entre le composé de formule (Il) et l'agent de boration a lieu dans un solvant ou un mélange de solvant(s). Comme solvant, on peut utiliser par exemple des éthers dans les quels l'atome d'oxygène est lié à deux groupes ou radicaux, identiques ou différents, choisis dans le groupe comprenant les radicaux alkyle, 25 cycloalkyle, aryle, tels que définis précédemment. Les éthers peuvent être choisis par exemple dans le groupe comprenant l'oxyde de diméthyle (le méthoxyméthane), le diméthoxyéthane, le déthoxyéthane, l'oxyde de méthyle et d'éthyle (le méthoxyéthane), l'oxyde de diéthyle (éther diéthylique ou l'éthoxyéthane), l'oxyde d'éthyle et de 2-méthyléthyle (le 2- 30 éthoxypropane), le tétrahydrofurane (THF), le tétrahydropyrane (TNP), le dioxane, méthoxybenzène (l'anisole). Le solvant peut encore être un amide choisi dans le groupe comprenant l'acétamide, le formamide, le N,N-diméthylformamide. Le solvant peut être un nitrile choisi dans le groupe comprenant l'àcétonitrile. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le solvant est choisi dans le groupe comprenant l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane (THF), le méthoxybenzène (l'anisole), le N,N-diméthylformamide (DMF), l'acétonitrile ou leur mélange. Par rapport aux procédés connus, le procédé se fait dans des conditions opératoires douces. Ainsi, la réaction entre le composé (II) et l'agent de boration peut avoir lieu dans une large gamme de température. Elle peut par exemple avoir lieu à la température allant de 0 °C à la température du reflux du solvant ou du mélange des solvants. La durée de la réaction peut être comprise entre 1 et 48 heures, par exemple entre 1 et 15 heures. Un autre aspect de l'invention concerne un acide ou ester boronique de formule (I) susceptible d'être obtenu par le procédé de l'invention. Un autre objet de l'invention est l'utilisation d'un acide ou ester boronique de formule (I) susceptible d'être obtenu par le procédé de l'invention comme intemédiare de synthèse notamment dans les réactions de couplage entre des radicaux hydrocarbures. Elle concerne également l'utilisation d'un acide ou d'un ester de formule (I) susceptible d'être obtenu par le procédé de l'invention dans la réaction de Suzuki, ou encore dans le domaine pharmaceutique ou électronique. D'autres avantages pourront encore apparaître à l'homme du métier à la lecture des exemples ci-dessous, illustrés par les figures annexées, donnés à titre illustratif. Brève description des figures - La figure 1 représente des agents de boration : A représente à pinacolborane (HBpin), B représente catécholborane (HBcat) et C représente bis(pinacolyl)dibore (pinB-Bpin). EXEMPLES Solvants Les solvants utilisés sont purs à plus de 99,5%, ou sont de qualités � solvant pur pour synthèse �. Pour les réactions nécessitant des conditions anhydres, les solvants ont été séchés et distillés selon les protocoles décrits dans la littérature. Pour chaque solvant distillé (sauf mention contraire), la tête de distillation représentant 10% en volume est retirée et le coeur de distillation est récupéré sous flux d'azote sortant dans des ballons de type Schlenk. Les solvants sont ensuite conservés sous azote sur tamis moléculaire 4 A activé et à l'abri de la lumière. - Dichlorométhane (CH2Cl2) : le dichlorométhane est agité pendant 18 heures à température ambiante en présence de chlorure de calcium dans un ballon de type Schlenk surmonté d'un montage de distillation sous atmosphère inerte. Le mélange est ensuite distillé par chauffage à pression atmosphérique. (point d'ébullition(760 mm Hg) = 40 °C) - N,N-diméthylformamide (DMF) : le DMF est distillé sous pression réduite. II est dans un premier temps séché sur hydrure de calcium (20 grammes par litre) à température ambiante pendant 18 heures. Dans un deuxième temps, le mélange est distillé par chauffage sous pression réduite. (point d'ébullition(5o mm Hg) = 55 °C) - Acétonitrile (MeCN) : l'acétonitrile est séché sur hydrure de calcium (20 grammes par litre) à température ambiante pendant 15 heures. Puis, le mélange est distillé par chauffage à pression atmosphérique. (point d'ébullition(76o mm Hg) = 82 °C) - Tétrahydrofurane (THF) : le THF est tout d'abord agité à température ambiante pendant 18 heures sur sodium métallique filé en présence de benzophénone (solution bleu-violette). Le THF est ensuite distillé par chauffage à pression atmosphérique. (point d'ébullition(76o mm Hg) = 66 °C) - 1,2-diéthoxyèthane (DEE) : le DEE est tout d'abord agité à température ambiante sur sodium métallique filé en présence de benzophénone (solution bleu-violette). Le DEE est ensuite distillé par chauffage à pression atmosphérique. (point d'ébullition(76o mm Hg) = 121 °C) Les solvants employés pour les extractions - l'éther diéthylique, le n- pentane, le n-hexane - sont utilisés sans purification. Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) Les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) du proton, du carbone 13, du fluor 19 ont été enregistrés sur un appareil BRUKER AC 200 pour les analyses à 200 MHz, dans le chloroforme deutéré (sauf mention contraire) et à température ambiante. Les déplacements chimiques d sont exprimés positivement vers les champs faibles en partie par million (ppm), par rapport au tétraméthylsilane (6=0). Les constantes de couplages J sont exprimées en Hertz (Hz). Spectrométrie de masse (SM) Les spectres de masse ont été obtenus par chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse (CG/SM) au moyen d'un chromatographe HP 5890A (colonne HP1, polydiméthylsiloxane, 50 m . 0,20 mm i.d., épaisseur de film 0,33mm) équipé d'un détecteur sélectif de masse HP 5971 (impacts électroniques à 70 eV) ou d'un chromatographe Thermo Quest TRACE GC 2000 (colonne DBTMS, 15 m x 0,20 mm i.d., épaisseur de film 0,33 mm ) équipé d'un détecteur sélectif de masse Automass III multi (impacts électroniques à 70 eV). Chromatographie en phase gazeuse (CG) Les analyses de chromatographie en phase gazeuse (CG) ont été réalisées sur plusieurs chromatographes Varian Star 3400 et Varian CP 3380, équipés de colonnes capillaires Chrompack (WCOT fused silica, 25 m x 0,25 mm i.d. épaisseur de film 0,25 mm). 1. Préparation d'esters boroniques en présence des tournures de maqnésium Les exemples 1 à 14 ont été réalisés avec des tournures de 10 magnésium. Des tournures de magnésium Prolabo (99,8 %) ont été utilisés. Ces tournures sont préalablement décapées. Pour cela, les tournures sont disposés dans un bêcher et de l'eau acide (HCI 0,1 M) est additionnée à l'aide d'une pipette de pasteur. La suspension obtenue doit être remuée 15 pour une activation homogène du magnésium. La � solution � obtenue est filtrée très rapidement et les tournures sont rincées avec de l'eau neutre puis de l'eau acide (HCI 0,1 M) est encore additionnée. Les tournures sont de nouveau très rapidement filtrées. Elles sont rincées à l'eau neutre, à l'acétone et mises à l'étuve pour séchage. 20 Exemple 1: Préparation de l'ester pinacolique de l'acide 4-éthylphénylboronique Dans un Schlenk bicol, muni d'un barreau aimanté et surmonté d'un réfrigérant, le iodure de 4-éthylbenzène (0,232 g, 1 mmol), le 25 pinacolborane (0,128 g, 1 mmol) et la triéthylamine (59 mg, 1 mmol) sont additionnés à une solution de 10 mL de THF distillé contenant des tournures de magnésium (24 mg, 1 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant environ 15 h à reflux du THF. En fin de réaction, le brut réactionnel est hydrolysé par 20 mL d'eau neutre et extrait par de l'éther diéthylique (3 x 40 mL). Les phases organiques réunies sont lavées par deux fois 50 mL d'eau neutre puis séchées sur MgSO4. Après évaporation du solvant, le rendement obtenu est de 96% avec une conversion totale de l'iodure de départ (rendement/conversion de 96%). L'ester boronique résultant est analysé par CG, RMN 1H et 13C et CG/MS. Caractérisations : RMN 1H : 7,74 (2H, D, 3 Hz) ; 7,22 (2H, D, 3 Hz) ; 2,66 (2H, Q, 3 Hz) ; 1,34 (12H, s) ; 1,24 (3H, T, 3 Hz). RMN 13C : 146,68 ; 133,87 ; 127,23 ; 126,31 ; 82,58 ; 28,08 ; 23,82 ; 14,42. Spectrométrie de masse : 232-231 (M+, 6-2%) ; 217-216 (8-2%) ; 147 (19%) ; 146-145 (71-15%) ; 134 (17%) ; 133 (100%) ; 132-131 (63-21%) ; 118 (18%) ; 117 (51%) ; 116-115 (17-4%) ; 105 (18%) ; 104 (10%) ; 91 (11%) ; 85 (14%) ; 77-76 (9-2%). Analyses élémentaires : % calculé : C : 72,44%, H : 9,12%, B : 4,66%. % obtenu : C : 70,22%, H : 9,25%, B : 4,39%. Exemple 2: Préparation de l'ester pinacolique de l'acide 3, 4- difluorophénylboronique F F o Dans un Schlenk bicol, muni d'un barreau aimanté et surmonté d'un réfrigérant, le bromure de 3,4-difluorobenzène (0,193 g, 1 mmol), le pinacolborane (0,128 g, 1 mmol) et la triéthylamine (59 mg, 1 mmol) sont additionnés à une solution de 10 mL de THF distillé contenant des tournures de magnésium (24 mg, 1 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant environ 15 h à reflux du THF. En fin de réaction, le brut réactionnel est hydrolysé par 20 mL d'eau neutre et extrait par de l'éther diéthylique (3 x 40 mL). Les phases organiques réunies sont lavées par deux fois 50 mL d'eau neutre puis séchées sur MgSO4. Après évaporation du solvant, Le rendement obtenu est de 93% avec une conversion de 98% du bromure de départ (rendement/conversion de 95%). L'ester boronique obtenu est analysé par CG, RMN 1H et 13C et CG/MS. Caractérisations : RMN 1H : 7,6-7,5 (2H, m) ; 7,2-7,1 (1H, m) ; 1,3 (12H, s). RMN 13C : 149,5 ; 131,1 ; 129,2 ; 117,5 ; 117 ; 82,7 ; 21,4. Spectrométrie de masse : 240-239 (M+, 14-6%) ; 226 (16%) ; 225 (56%) ; 224 (16%) ; 155 (12%) ; 154 (58%) ; 142 (12%) ; 141 (90%) ; 140 (56%) ; 139 (13%) ; 95 (12%) ; 94 (19%) ; 85 (58%) ; 75 (34%) ; 74 (14%) ; 69 (23%) ; 63 (17%) ; 59 (78%) ; 58 (100%) ; 56 (12%) ; 55 (15%). Exemple 3: Préparation de l'ester pinacolique de l'acide 2-méthylphénylboronique Dans un Schlenk bicol, muni d'un barreau aimanté et surmonté d'un réfrigérant, le bromure de 2-méthylbenzène (0,171 g, 1 mmol), le pinacolborane (0,128 g, 1 mmol) et la triéthylamine (59 mg, 1 mmol) sont additionnés à une solution de 10 mL de THF distillé contenant des tournures de magnésium (24 mg, 1 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant environ 15 h à reflux du THF. En fin de réaction, le brut réactionnel est hydrolysé par 20 mL d'eau neutre et extrait par de l'éther diéthylique (3 x 40 mL). Les phases organiques réunies sont lavées par deux fois 50 mL d'eau neutre puis séchées sur MgSO4. Après évaporation du solvant, Le rendement obtenu est de 91% avec une conversion de 94% du bromure de départ (rendement/conversion de 97%). L'ester boronique résultant est analysé par CG, RMN 1H et 13C et CG/MS. Caractérisations : RMN 1H : 7,1 (4H, m) ; 2,4 (3H, s) ; 1,3 (12H, s). RMN 13C : 140,1 ; 133,8 ; 129 ; 129,1 ; 128,7 ; 125,8 ; 83,2 ; 21,4 ; 21,1. Spéctrométrie de masse : 218-217 (M+, 9-3%) ; 203 (13%) ; 161 (28%) ; 160(12%); 120(13%); 119 (99%) ; 118(100%); 117(59%) 116(13%); 92 (13%) ; 91 (49%) ; 90 (13%) ; 85 (29%) ; 77 (15%) ; 65-64 (20-5%) ; 59 (27%);58(12%);57(19%);55(11%). Exemple 4 : Préparation de l'ester pinacolique de l'acide 3, 5-diméthylbenzylboronique o B Dans un Schlenk bicot, muni d'un barreau aimanté et surmonté d'un réfrigérant, le bromure de 3,5-diméthylbenzyle (0,198 g, 1 mmol), le pinacolborane (0,128 g, 1 mmol) et la triéthylamine (59 mg, 1 mmol) sont additionnés à une solution de 10 mL de THF distillé contenant des tournures de magnésium (24 mg, 1 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant environ 15 h à reflux du THF. En fin de réaction, le brut réactionnel est hydrolysé par 20 mL d'eau neutre et extrait par de l'éther diéthylique (3 x 40 mL). Les phases organiques réunies sont lavées par deux fois 50 mL d'eau neutre puis séchées sur MgSO4. Après évaporation du solvant, le rendement obtenu est de 80% avec une conversion de 94% totale du bromure de départ (rendement/conversion de 80%). L'ester boronique résultant est analysé par CG, RMN 1H et 13C et CG/MS. Caractérisations : RMN 1H : 6,7 (3H, s) ; 2,4 (6H, s) ; 1,8 (2H, s) ; 1,3 (12H, s). RMN 13C : 139,7 ; 138,2 ; 127,9 ; 83,7 ; 34,2 ; 24,9 ; 21,7. Spectrométrie de masse : 246-245 (M+, 20-6%) ; 160 (17%) ; 147 (29%) ; 146 (77%) ; 145 (40%) ; 131 (24%) ; 120 (35%) ; 119 (93%) ; 118 (16%) ; 117 (14%) ; 115 (14%) ; 106 (15%) ; 105 (65%) ; 104 (20%) ; 103 (19%) ; 91 (39%) ; 86 (11%) ; 85 (82%) ; 84 (36%) ; 83 (100%) ; 79 (14%) ; 78 (14%) ; 77 (28%) ; 59 (28%) ; 58 (10%) ; 57 (18%) ; 55 (19%). Exemple 5 : Préparation de l'ester pinacolique de l'acide 4- méthylbenzylboronique Dans un Schlenk bicol, muni d'un barreau aimanté et surmonté d'un réfrigérant, le bromure de 4-méthylbenzyle (0,185 g, 1 mmol), le pinacolborane (0,128 g, 1 mmol) et la triéthylamine (59 mg, 1 mmol) sont additionnés à une solution de 10 mL de THF distillé contenant des tournures de magnésium (24 mg, 1 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant environ 24 h à température ambiante. En fin de réaction, le brut réactionnel est hydrolysé par 20 mL d'eau neutre et extrait par de l'éther diéthylique (3 x 40 mL). Les phases organiques réunies sont lavées par deux fois 50 mL d'eau neutre puis séchées sur MgSO4. Après évaporation du solvant, Le rendement obtenu est de 63% avec une conversion de 90% du bromure de départ (rendement/conversion de 70%). L'ester boronique obtenu est analysé par CG, RMN 1H et 13C et CG/MS. Caractérisations RMN 1H : 7,1 (4H, s) ; 2,29 (3H, s) ; 2,26 (2H, s) ; 1,2 (12H, s). RMN 13C : 134,6 ; 133,1 ; 127,8 ; 82,3 ; 33,7 ; 24,2 ; 23,7. Spectrométrie de masse : 232-231 (M+, 65-19%) ; 217 (29%) ; 174 (16%) ; 146 (56%) ; 133 (41%) ; 132 (89%) ; 131 (37%) ; 117 (15%) ; 106 (28%) ; 105-104 (100-20%) ; 103 (16%) ; 92 (16%) ; 91 (64%) ; 86 (15%) ; 85 (83%) ; 84 (40%) ; 83 (93%) ; 82 (14%) ; 79 (22%) ; 78 (23%) ; 77-76 (38-9%) ; 69 (21%) ; 67 (10%) ; 59 (34%) ; 57 (24%) ; 55 (26%) ; 53 (15%) ; 51 (15%). Exemples 6 : Préparation de l'ester pinacolique de l'acide benzylboronique Les tournures de magnésium (2,4 mg, 0,1 mmol, 10 mol%) sont introduites dans un Schlenk bicol, muni d'un barreau aimanté et surmonté d'un réfrigérant puis 10 mL de THF distillé y sont ajoutés. On y introduit la triéthylamine (59 mg, 1 mmol) et le pinacolborane (0,384 g, 3 mmol). Le bromure de benzyle (0,171 g, 1 mmol) dissout dans 10 mL de THF distillé est ensuite ajouté goutte à goutte dans la solution à l'aide d'une ampoule à brome. Par la suite, le mélange réactionnel est agité pendant environ 15 h à reflux du THF (65 °C). En fin de réaction, le brut réactionnel est hydrolysé par 20 mL d'eau neutre et extrait par de l'éther diéthylique (3 x 40 mL). Les phases organiques réunies sont lavées par deux fois 50 mL d'eau neutre puis séchées sur MgSO4. Après évaporation du solvant l'ester pinacolique est obtenu avec un rendement de 90% avec une conversion totale du bromure de benzyle de départ (rendement/conversion 90%). L'ester boronique obtenu est analysé par CG, RMN 1H et 13C et CG/MS. Caractérisations RMN 1H : 7,3-7,1 (5H, m) ; 2,3 (2H, s) ; 1,2 (12H, s). RMN 13C : 138, 7 ; 129 ; 128,2 ; 124,8 ; 83,4 ; 33,6 ; 24,7. Spectrométrie de masse : 218-217 (M+, 51-13%) ; 203-202 (25-7%) ; 132 (64%) ; 119 (39%) ; 118 (100%) ; 117 (43%) ; 92 (21%) ; 91 (57%) ; 85 (51%);84(14%);83(57%);65(14%);59(20%);43(30%); 41 (31%). Exemple 7 : Préparation de l'ester pinacolique de l'acide 4-bromobenzylboronique Les tournures de magnésium (2,4 mg, 0,1 mmol, 10 mol%) sont introduites dans un Schlenk bicol, muni d'un barreau aimanté et surmonté d'un réfrigérant puis 10 mL de THF distillé y sont ajoutés. On y introduit la triéthylamine (59 mg, 1 mmol) et le pinacolborane (0,384 g, 3 mmol). Le bromure de 4-bromobenzyle (0,251 g, 1 mmol) dissout dans 10 mL de THF distillé est ensuite ajouté goutte à goutte dans la solution à l'aide d'une ampoule à brome. Par la suite, le mélange réactionnel est agité pendant environ 15 h à reflux du THF (65 °C). En fin de réaction, le brut réactionnel est hydrolysé par 20 mL d'eau neutre et extrait par de l'éther diéthylique (3 x 40 mL). Les phases organiques réunies sont lavées par deux fois 50 mL d'eau neutre puis séchées sur MgSO4. Après évaporation du solvant, l'ester pinacolique est obtenu après avec un rendement de 88% avec conversion totale du bromure de départ (rendement/conversion de 88%). L'ester boronique est analysé par CG, RMN 1H et 13C et CG/MS. Spectrométrie de masse : 218-217 (M- 79-80, 49-55%) ; 216 (22%) ; 212 (18%) ; 210 (20%) ; 199 (11%) ; 198 (29%) ; 197 (25%) ; 196 (30%) ; 195 (15%) ; 171 (17%) ; 169 (17%) ; 159 (10%) ; 118 (16%) ; 117 (69%) ; 116 (33%) ; 91 (23%) ; 90 (30%) ; 89 (28%) ; 86 (12%) ; 85 (81%) ; 84 (42%) ; 83 (100%) ; 82 (17%) ; 69 (11%) ; 67 (11%) ; 65 (18%) ; 63 (12%) ; 59 (36%) ; 58 (19%) ; 57 (34%) ; 56 (13%) ; 55 (22%) ; 54 (10%). Caractérisations RMN 1H : 7,3 (2H, D, 8 Hz) ; 6,9 (2H, D, 8 Hz) ; 1,8 (2H, s) ; 1,3 (2H, s). 20 RMN 13C : 139 ; 131,6 ; 131,3 ; 120,1 ; 83,3 ; 33,6 ; 21,3. 25 24 Exemple 8: Préparation de l'ester pinacolique de l'acide 4-chlorobenzylboronique Les tournures de magnésium (2,4 mg, 0,1 mmol, 10 mol%) sont introduites dans un Schlenk bicol, muni d'un barreau aimanté et surmonté d'un réfrigérant puis 10 mL de THF distillé y sont ajoutés. On y introduit la triéthylamine (59 mg, 1 mmol) et le pinacolborane (0,384 g, 3 mmol). Le bromure de 4-chlorobenzyle (0,207 g, 1 mmol) dissout dans 10 mL de THF distillé est ensuite ajouté goutte à goutte dans la solution à l'aide d'une ampoule à brome. Par la suite, le mélange réactionnel est agité pendant environ 15 h à reflux du THF (65 °C). En fin de réaction, le brut réactionnel est hydrolysé par 20 mL d'eau neutre et extrait par de l'éther diéthylique (3 x 40 mL). Les phases organiques réunies sont lavées par deux fois 50 mL d'eau neutre puis séchées sur MgSO4. Après évaporation du solvant, l'ester pinacolique est obtenu après avec un rendement de 90% avec une conversion totale du bromure de départ (rendement/conversion de 90%). L'ester boronique résultant est analysé par CG, RMN 1H et 13C et CG/MS. Caractérisations RMN 1H : 7,2 (2H, D, 8 Hz) ; 6,9 (2H, D, 8 Hz) ; 1,9 (2H, s) ; 1,3 (12H, s). RMN 13C : 138 ; 131,3 ; 130,5 ; 128,8 ; 83,8 ; 33,5 ; 21,4. Spectrométrie de masse : 254-252 (M+, 1-4%) ; 127 (32%) ; 126 (20%) ; 125 (100%) ; 124 (20%) ; 63 (12%). ci 0 B Exemple 9 : Préparation de l'ester pinacolique de l'acide phényléthylboronique Les tournures de magnésium (2,4 mg, 0,1 mmol, 10 mol%) sont introduites dans un Schlenk bicol, muni d'un barreau aimanté et surmonté d'un réfrigérant puis 10 mL de THF distillé y sont ajoutés. On y introduit la triéthylamine (59 mg, 1 mmol) et le pinacolborane (0,384 g, 3 mmol). Le (1-bromo-éthyl)benzène (0,185 g, 1 mmol) dissout dans 10 mL de THF distillé est ensuite ajouté goutte à goutte dans la solution à l'aide d'une ampoule à brome. Par la suite, le mélange réactionnel est agité pendant environ 15 h à0°C. En fin de réaction, le brut réactionnel est hydrolysé par 20 mL d'eau neutre et extrait par de l'éther diéthylique (3 x 40 mL). Les phases organiques réunies sont lavées par deux fois 50 mL d'eau neutre puis séchées sur MgSO4. Après évaporation du solvant, l'ester pinacolique est obtenu avec un rendement de 30% avec une conversion de 40% du bromure de départ (rendement/conversion de 75%) . L'ester boronique obtenu analysé par CG, RMN 1H et 13C et CG/MS. Caractérisations RMN 1H : 7,3-7,1 (5H, m) ; 2,4 (1H, Q, 7,5 Hz) ; 1,3 (3H, D, 7,5 Hz); 1,2 (12H, s). RMN 13C : 140,2 ; 128,7 ; 127,9 ; 126,2 ; 83,9 ; 30,8 ; 21,4 ; 9,4. Spectrométrie de masse : 232-231 (M+, 26-10%) ; 217-216 (13-5%) ; 132 (30%) ; 117 (21 %) ; 116-115 (10-3%) ; 106 (21%) ; 105-106 (96-29%) ; 103 (13%) ; 85 (57%) ; 84 (36%) ; 83 (100%) ; 77 (18%) ; 59 (13%). Exemple 10 : Préparation de l'ester pinacolique de l'acide benzylboronique Les torunures de magnésium (2,4 mg, 0,1 mmol, 10 mol%) sont introduites dans un Schlenk bicol, muni d'un barreau aimanté et surmonté d'un réfrigérant puis 10 mL de DEE (diéthoxyéthane) distillé y sont ajoutés. On y introduit la triéthylamine (59 mg, 1 mmol) et le pinacolborane (0,384 g, 3 mmol). Le chlorure de benzyle (0,127 g, 1 mmol) dissout dans 10 mL de DEE distillé est ensuite ajouté goutte à goutte dans la solution à l'aide d'une ampoule à brome. Par la suite, le mélange réactionnel est agité pendant environ 24 h à reflux du DEE (121 °C). En fin de réaction, le brut réactionnel est hydrolysé par 20 mL d'eau neutre et extrait par de l'éther diéthylique (3 x 40 mL). Les phases organiques réunies sont lavées par deux fois 50 mL d'eau neutre puis séchées sur MgSO4. Après évaporation du solvant, l'ester pinacolique est obtenu avec un rendement de 42% avec une conversion de 42% du chlorure de départ (rendement/conversion de 100%). L'ester boronique obtenu est analysé par CG, RMN 1H et 13C et CG/MS. Caractérisations : Voir exemple 5 II. Préparation d'esters boroniques en présence de poudre de maqnésium L'exemple 11 a été réalisé avec de la poudre de magnésium. o B 0 La poudre de magnésium utilisée est celle commercialisée par la société Alfa Aesar (+99%, 325 mesh). Elle est utilisée telle quelle sans manipulation préalable. Exemple 11 : Préparation de l'ester pinacolique de l'acide 4-méthylbenzylboronique La poudre de magnésium (2,4 mg, 0,1 mmol, 10 mol%) est introduite dans un Schlenk bicol, muni d'un barreau aimanté et surmonté d'un réfrigérant puis 10 mL de THF distillé y sont ajoutés. On y introduit la triéthylamine (59 mg, 1 mmol) et le pinacolborane (0,384 g, 3 mmol). Le bromure de 4-méthylbenzyle (0,185 g, 1 mmol) dissout dans 10 mL de THF distillé est ensuite ajouté goutte à goutte dans la solution à l'aide d'une ampoule à brome. Par la suite, le mélange réactionnel est agité pendant environ 9 h à reflux du THF (65 °C). En fin de réaction, le brut réactionnel est hydrolysé par 20 mL d'eau neutre et extrait par de l'éther diéthylique (3 x 40 mL). Les phases organiques réunies sont lavées par deux fois 50 mL d'eau neutre puis séchées sur MgSO4. Après évaporation du solvant, l'ester pinacolique est obtenu avec un rendement de 67% une conversion de 94% du bromure de départ (rendement/conversion de 71%). L'este boronique obtenu est analysé par CG, RMN 1H et 13C et CG/MS. Caractérisations : Voir exemple 5 III. Préparation d'esters boroniques en présence de barreau de magnésium25 Les exemples 12 et 13 ont été réalisés avec du barreau de magnésium. Le barreau de magnésium utilisé est celui commercialisé par la société Strem (Strem 99,8 %, 454 g/rod ; 33 mm diam. 305 mm long). Deux types d'activation ont été utilisées pour le barreau de magnésium. Cela est décrit dans l'exemple qui suit. Exemple 12: Préparation de l'ester pinacolique de l'acide 4-méthylbenzylboronique Dans un premier temps le barreau est décapé électrochimiquement. Dans une cellule électrochimique munie d'une cathode en mousse de nickel et d'une anode de magnésium (barreau � brillant �), du THF/DMF distillé, une faible quantité d'électrolyte support, (CF3SO2)2NLi (1,4 mmol, 7.10"2 M), et du dibromoéthane (1 mmol, 5.10-2 M) sont placés. A cette cellule, une intensité constante de 60 mA est appliquée. Ainsi, la réduction du dibromoéthane en éthylène est obtenue après le passage de 2 F/mol. La solution est prélevée. Le barreau est rincé avec une solution de THF distillé. Ainsi, le barreau � activé � peut être utilisé comme nouvelle source de magnésium. Par la suite, 10 mL de THF sont disposés dans une cellule monocompartimentée surmonté d'un réfrigérant et munie d'un barreau magnétique. La triéthylamine (59 mg, 1 mmol) et le pinacolborane (0,384 g, 3 mmol) y sont introduits. Le bromure de 4-méthylbenzyle (0,185 g, 1 mmol) dissout dans 10 mL de THF est ajouté goutte à goutte à l'aide d'une ampoule à brome. Le mélange réactionnel est agité pendant environ 13 h à reflux du THF (65 °C). En fin de réaction, le brut réactionnel est hydrolysé par 20 mL d'eau neutre et extrait par de l'éther diéthylique (3 x 40 mL). Les phases organiques réunies sont lavées par deux fois 50 mL d'eau neutre puis séchées sur MgSO4. Après évaporation du solvant, l'ester pinacolique est obtenu avec un rendement de 66% une conversion de 92% du bromure de départ (rendement/conversion de 72%). L'ester boronique obtenu est analysé par CG, RMN 1H et 13C et CG/MS. Caractérisations : Voir l'exemple 5 Exemple 13: Préparation de l'ester pinacolique de l'acide 4-méthylbenzylboronique Un barreau � brillant � peut également être utilisé. Le barreau est plongé dans une solution d'eau acide (HCI, 0,1 M), est rincé à l'eau, à l'acétone puis est mis à l'étuve pour séchage. Pour la boration du bromure de 4-méthylbenzyle, le mode opératoire est celui décrit dans l'exemple 11 et dans ces conditions le produit final est obtenu avec un rendement de 85% avec une conversion totale du bromure de départ au bout de 10h (rendement/conversion de 85%). Caractérisations : Voir l'exemple 5 IV. Préparation d'acides boroniques en présence des tournures de magnésium25 Exemple 14 : Préparation de l'acide 4-méthylbenzylboronique Les tournures de magnésium (2,4 mg, 0,1 mmol, 10 mol%) sont introduites dans un Schlenk bicol, muni d'un barreau aimanté et surmonté d'un réfrigérant puis 10 mL de THF distillé y sont ajoutés. On y introduit la triéthylamine (59 mg, 1 mmol) et le catécholborane (0,120 g, 3 mmol). Le bromure de 4-méthylbenzyle (0,185 g, 1 mmol) dissout dans 10 mL de THF distillé est ensuite ajouté goutte à goutte dans la solution à l'aide d'une ampoule à brome. Par la suite, le mélange réactionnel est agité pendant environ 40 h à reflux du THF (65 °C). En fin de réaction, le THF est évaporé sous vide avant l'extraction. La solution est ensuite acidifiée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1 M (jusqu'à pH 1) puis extraite à l'éther diéthylique (3 x 50 mL). La phase organique est séchée sur MgSO4. Le solvant d'extraction est évaporé sous vide. Après évaporation du solvant , l'acide boronique est obtenu avec un rendement de 45% avec une conversion de 53% (rendement/conversion de 85%). L'acide boronique est analysé par CG, RMN 1H et 13C et CG/MS. Caractérisations : RMN 1H : 7,1 (4H, s) ; 2,29 (3H, s) ; 2,26 (2H, s). RMN 13C : 134,6 ; 133,1 ; 127,8 ; 82,3 ; 33,7. Spectrométrie de masse : 232-231 (M+, 65-19%) ; 217 (29%) ; 174 (16%) ; 146 (56%) ; 133 (41%) ; 132 (89%) ; 131 (37%) ; 117 (15%) ; 106 (28%) ; 105-104 (100-20%) ; 103 (16%) ; 92 (16%) ; 91 (64%) ; 86 (15%) ; 85 (83%) ; 84 (40%) ; 83 (93%) ; 82 (14%) ; 79 (22%) ; 78 (23%) ; 77-76 (38- 2938538 31 9%);69(21%);67(10%);59(34%);57(24%);55(26%);53(15%); 51 (15%). V. Conclusions 5 Le procédé de l'invention permet l'obtention d'esters et d'acides benzylboroniques avec avec un rendement de 62 à 92% à partir des bromures benzyliques. Ce procédé permet également la fonctionnalisation de chlorures benzyliques en ester et acide benzylboronique avec un rendement de 92 à 100% avec un taux de conversion des chlorures de 10 départ de l'ordre de 40%. L'utilisation du magnésium métallique dans le procédé de l'invention permet d'effectuer la réaction de boration des composés de formule (Il), dans des conditions douces, en évitant l'ajout de complexes de métaux de transition comme le Pd ou le Rh. De plus, le magnésium reste un métal 15 peu cher, abondant et pas toxique. Listes des références [1] .Hall, D. G. Boronic acids; 1 ed.; Wiley-VCH: Weinheim, 2006. [2] .Miyaura, N.; Yanagi, T.; Suzuki, A. The palladium-catalyzed crosscoupling reaction of phenylboronic acid with haloarenes in the presence of bases. Synth. Commun. 1981, 11 (7), 513-519. [3] .Suzuki, A. Recent advances in the cross-coupling reactions of organoboron derivatives with organic electrophiles, 1995-1998. J. Organometal. Chem. 1999, 576 (1-2), 147-168. [4] Lappert,M. F. Chem. Rev., 1956, 56, 959-1064. [5] Letsinger, R. L.; Pietruska, J. An improved synthesis of functionalized biphenyl-based phosphine ligands. J. Am. Chem. Soc., 1959, 81, 3013-3017. [6] Laza, C.; Dunach, E.; Serein-Spirau, F.; Moreau, J. J. E.; Vellutini, L. Novel synthesis of arylboronic acids by electroreduction of aromatic halides in the presence of trialkyl borates. New J. Chem., 2002, 26 (4), 373. [7] Laza, C.; Dunach, E. 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Procédé de préparation d'un acide ou d'un ester boronique de formule (I) : Ar (CR3R4)n B 7ORI OR, (I) dans laquelle - Ar représente un radical aryle mono- ou poly-cyclique, fusionné ou 10 non, comprenant 6 à 27 atomes de carbone ou un radical hétéroaryle mono- ou poly-cyclique, fusionné ou non, comprenant 6 à 20 atomes de carbone, ledit radical aryle ou hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes indépendamment choisis dans le groupe comprenant (C1-C10)alkyle, (C2-C10)alcène, (C2-C10)alcyne, 15 (C3-C10)cycloalkyle, (C1-C1o)hétéroalkyle, (C1-C10)haloalkyle, (C6-C12)aryle, F, Cl, Br, 1, -NO2, -CN, -CF3, -CH2CF3, -OH, -CH2OH, - CH2CH2OH, -NH2, -CH2NH2, -NHCHO, -0OOH, -CONH2, -SO3H, - O(SO)2-R5 où R5 est (C1-C10)alkyle, -PO3H , -PO3R1 , - n=0à1; 20 - R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C10)alkyle, un radical aryle mono- ou poly-cyclique, fusionné ou non, comprenant 6 à 27 atomes de carbone, un radical hétéroaryle mono- ou poly-cyclique, fusionné ou non, comprenant 6 à 20 atomes de carbone, lesdits radicaux et 25 groupe étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes indépendamment choisis dans le groupe comprenant (C1-C10)alkyle, (C1-C1o)alkoxy, (C2-C10)alcène, (C2-C1o)alcyne, (C3-C10)cycloalkyle, (C1-C1o)hétéroalkyle, (C1-C10)haloalkyle, (C6-C12)aryle, F, Cl, Br, I, -NO2, -CN, -CF3, -CH2CF3, -OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -NH2, -CH2NH2, -NHCHO, -COOH, -CONH2, -SO3H, -O(SO)2-R5 où R5 est (C1-C10)alkyle, - PO3H , - PO3R1 ; ou - R1 et R2 forment avec les atomes d'oxygène auxquels ils sont liés un cycle à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes indépendamment choisis dans le groupe comprenant un groupe (C1-C10)alkyle, un radical aryle mono- ou polycyclique, fusionné ou non, comprenant 6 à 27 atomes de carbone, un radical hétéroaryle mono- ou poly-cyclique, fusionné ou non, comprenant 6 à 20 atomes de carbone lesdits radicaux et groupe étant substitués par un ou plusieurs groupes indépendamment choisis dans le groupe comprenant (C1-C10)alkyle, (C2-C10)alcène, (C2-C10)alcyne, (C3-C10)cycloalkyle, (C1-C10)hétéroalkyle, (C1-C10)haloalkyle, (C6-C12)aryle, F, Cl, Br, I, -NO2,-CN, -CF3, -CH2CF3, -OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -NH2, -CH2NH2, -NHCHO, -COOH, -CONH2, -SO3H, -O(SO)2-R5 où R5 est (C1-C10)alkyle, - PO3H , - PO3R1 ; dans lequel on fait réagir un composé de formule (II) : Ar (CR3R4)n X (II) dans laquelle Ar, R3, R4 et n sont tels que définis précédemment et X est choisi dans le groupe comprenant F, Cl, Br, I, -CF3, -O(SO)2CF3, -O(SO)2-R5 avec R5 est (C1-C10)alkyle ; avec un agent de boration et en présence de magnésium métallique (Mg°). 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le composé de formule (II) choisi dans le groupe comprenant : 30 - le bromure ou chlorure de benzyle ; le bromure ou chlorure de 4- méthylbenzyle ; le bromure ou chlorure de 4-méthoxybenzyle ; 25 - le bromure de 2-méthylbenzyle ; le bromure de 3,5-diméthylbenzyle ; le bromure de 4-tertbutylbenzyle ; le 2-bromoéthylbenzène ; le bromure de 4-chlorobenzyle ; le bromure de 4-bromobenzyle. - l'iodure de 4-éthylbenzène ; le bromure de 2-méthylbenzène ; le bromure de 4-butylbenzène ; le bromure de 4-méthylnaphtalène ; le bromure de 3,4-difluorobenzène. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, dans lequel l'agent de boration est de formule (III) : R6 B vOR1 \OR2 dans laquelle RI et R2 sont tels que définis précédemment et R6 15 représente un atome d'hydrogène. 4. Procédé selon la revendication 3, dans lequel l'agent de boration de formule (III) est choisi dans le groupe comprenant le pinacolborane (HBpin), le catécholborane (HBcat). 5. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, dans lequel l'agent de boration est de formule (IV) : RIO\ /OR1 BùB R20 \OR2 dans laquelle RI et R2 sont tels que définis précédemment. 20 25 6. Procédé selon la revendication 5, dans lequel l'agent de boration de formule (IV) est choisi dans le groupe comprenant le bis(pinacolyl)dibore (pinB-Bpin). 7. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, dans lequel l'agent de boration est un hydrure de bore de formule (V) : BxHyQz (V) 10 dans laquelle - Q est un métal alcalin choisi dans le groupe comprenant Li, Na, K, ou Q est RI tel que défini précédemment, - x est un nombre entier compris entre 1 et 10, 15 - y est un nombre entier compris entre 3 à 14, et - z=0à3, étant entendu que lorsque z = 0, l'hydrure de bore est éventuellement sous forme d'un complexe. 20 8. Procédé selon la revendication 7, dans lequel l'agent de boration de formule (V) est choisi dans le groupe comprenant BH3.S(CH3)2, BH3.THF, NaBH4. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans 25 lequel la réaction entre le composé de formule (Il) et l'agent de boration, a lieu dans un ou un mélange de solvant(s) organique(s) en présence d'une base. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans 30 lequel le magnésium métallique (Mg°) est sous forme de tournures, de poudre ou de barreau.5 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, dans lequel le magnésium métallique (Mg°) est activé par traitement avec un acide ou par voie électrochimique. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, dans lequel l'agent de boration est utilisé en quantité stoechiométrique, par rapport à la quantité de composé de formule (Il). 10 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, dans lequel le magnésium métallique (Mg°) est utilisé en une quantité allant de 0,01 à 1 équivalent, par rapport à la quantité de composé de formule (II). 14. Procédé selon la revendication 9, dans lequel la base est choisie 15 dans le groupe comprenant la triéthylamine (NEt3), le tert-butylate de potassium (t-BuOK), la 2,6-di-tert-butylpyridine, tributylamine, tripropylamine, triisopropylamine. 15. Procédé selon la revendication 14, dans lequel la base est utilisée 20 en quantité stoechiométrique par rapport à la quantité de composé de formule (II). 16. Procédé selon la revendication 9, dans lequel le solvant est choisi dans le groupe comprenant l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane (THF), 25 le méthoxybenzène (l'anisole), l'éthane diol (éthylène glycol), le N,N-diméthylformamide (DMF), l'acétonitrile ou leur mélange. 17. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, dans lequel la réaction entre le composé (Il) et l'agent de boration a lieu à la 30 température allant de 0°C à la température du reflux du solvant ou du mélange de solvants.5 18. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, dans lequel la durée de la réaction est comprise entre 1 et 48 heures. 19. Acide ou ester boronique de formule (I) susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 18. 20. Utilisation d'un acide ou d'un ester de formule (I) selon la revendication 19 comme intermédiaire de synthèse. 21. Utilisation d'un acide ou d'un ester de formule (I) selon la revendication 19 dans la réaction de Suzuki. 15 20 25