FR 2934780 A1 20100212 FR 0804496 A 20080806 COMPOSITION PHARMACEUTIQUE SOUS FORME DE GRANULES ET PROCEDE DE FABRICATION D'UNE TELLE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE L'invention concerne une composition comprenant au moins un composé pharmaceutiquement actif ainsi qu'un procédé de fabrication d'une telle composition pharmaceutique. Dans le domaine des compositions pharmaceutiques solides absorbées par voie orale, on utilise couramment des formulations à dissoudre dans un liquide, à avaler, à sucer, à croquer, sublinguales ou encore orodispersibles. Les formulations connues de l'art antérieur se présentent en particulier sous la forme de comprimés, dragées, ou encore lyoc. Les comprimés peuvent être effervescents, à dissoudre dans un liquide. Toutefois, ceux-ci peuvent avoir un mauvais goût et ne sont pas adaptés au traitement ambulatoire en l'absence d'eau. On connaît également les comprimés à avaler. Toutefois, pour certains patients, notamment les personnes âgées ou les jeunes enfants, ces comprimés sont désagréables, difficiles voire impossibles à avaler, même avec de l'eau. Cela peut avoir comme conséquence la non- observance thérapeutique et l'absence d'efficacité du traitement. De plus, ces comprimés laissent souvent un mauvais goût dans la bouche. Aussi, les comprimés à avaler peuvent être enrobés, on parle alors de dragées. L'enrobage présente quelquefois une action thérapeutique mais il sert généralement à masquer un mauvais goût ou une odeur désagréable, ou à protéger le principe actif des sucs gastriques et intestinaux. Les comprimés peuvent également se présenter sous la 35 forme de comprimés à sucer ou de comprimés sublinguaux lorsque le principe actif peut passer dans le sang via les muqueuses de la bouche, en particulier les muqueuses du dessous de la langue richement vascularisée. Dans l'art antérieur, on trouve également des formulations orodispersibles comprenant un ingrédient pharmaceutiquement actif. Elles se désagrègent en quelques secondes dans la bouche, permettant de prendre de gros comprimés sans risque de fausse route. Simples d'utilisation, elles s'avèrent parfaitement adaptées au traitement ambulatoire. Il existe plusieurs technologies pour obtenir une formulation orodispersible à délitement buccal rapide. Par exemple, la formulation de type lyoc est préparée à partir d'une masse pâteuse qui est coulée dans des alvéoles puis introduite dans le lyophilisateur. Après dessiccation, les lyocs se présentent en unités de la taille d'un comprimé. La formulation lyoc permet une prise immédiate et facilitée de comprimés en absence d'eau. Toutefois, la sensation en bouche de cette masse pâteuse est désagréable, même en présence d'arôme. Il existe également la technologie FlashtabTM d'Ethypharm qui offre un comprimé aromatisé qui fond rapidement dans la bouche, sans eau et qui présente plusieurs avantages en termes d'acceptabilité, de précision dans les dosages et de sécurité. Cette technologie est utilisée pour améliorer l'administration et le goût des médicaments difficiles à avaler et de mauvais goût. Les comprimés sont composés de microparticules qui se dispersent rapidement dans la bouche, permettant ainsi la libération rapide des molécules actives dans l'organisme. Ils peuvent être pris n'importe où sans eau et n'ont pas besoin d'être mâchés. Une fois avalées, les particules libèrent la substance active dans la partie basse du tractus gastro-intestinal. L'ensemble des formulations précitées doivent être adaptées de par leur procédé de fabrication pour pouvoir comprendre plusieurs substances actives. Des tentatives pour fabriquer de tels comprimés ont déjà été réalisées, en comprimant par exemple un mélange unique comprenant à la fois des excipients de compression et des substances actives. Cependant les comprimés obtenus présentent certains inconvénients, notamment une répartition hétérogène de chacune des substances actives au sein d'un comprimé et d'un comprimé à un autre, ou un risque d'incompatibilité entre les différents composants du comprimé, substances actives ou excipients. Les mélanges de poudre utilisés pour la fabrication de tels comprimés comprenant plusieurs actifs sont généralement complexes à maîtriser car ils sont constitués de plusieurs populations de particules de substances actives et d'excipients, chacune ayant ses propres caractéristiques de taille, de densité et/ou de formes. De cette hétérogénéité découle un risque accru de ségrégation, qui se traduit par un démélange progressif de certaines populations de particules, au cours du stockage ou dans la trémie d'alimentation de la machine à comprimer. La forme unitaire finale présente alors une teneur hautement variable en chacune des substances actives, et des caractéristiques intrinsèques de dureté, de désintégration ou de palatabilité significativement différentes dans un même lot. Ainsi, une première difficulté technique est d'obtenir une répartition homogène de chaque substance active au sein de chaque comprimé ainsi que des teneurs homogènes d'un comprimé à un autre. Une deuxième difficulté est de conserver des teneurs constantes de chaque substance active, tout au long du procédé de fabrication des comprimés. De plus, une troisième difficulté technique pour réaliser des comprimés comprenant une association de principes actifs est le choix des substances actives et des excipients pouvant être mis en œuvre ensemble, en raison d'un risque d'incompatibilité entre les substances actives elles-mêmes ou entre une substance active et des excipients. Ce risque augmente avec le nombre de composants présents dans le comprimé. Afin de réduire ces risques d'incompatibilité, des comprimés multicouches ont été proposés, formés d'au moins deux couches adhérant entre elles par une surface. Les couches du comprimé possèdent chacune leur propre composition et sont successivement formées par un cycle de compression. Cela limite à la fois les risques d'hétérogénéité de teneur et d'incompatibilité physicoûchimique des principes actifs et des excipients. La cohésion des différentes couches est assurée par l'application de forces de compression élevées aboutissant à des comprimés ayant des valeurs de dureté souvent bien supérieures à 100 N, ou par la présence d'un liant dans au moins une des couches du comprimé, en quantité efficace pour promouvoir l'adhésion entre les couches. La préparation d'un comprimé multicouche nécessite de répéter l'application de forces de compression sur chaque mélange de poudre. Ces conditions ne sont donc favorables ni dans le cas de comprimés destinés à se désintégrer rapidement, l'effet de la compression entrainant une désagrégation lente, ni dans le cas de substances actives nécessitant un masquage préalable de leur goût. En effet, les moyens de masquage du goût, tels que l'enrobage polymérique, sont particulièrement sensibles à la compression. L'application de forces de compression élevées accroît notamment le risque de fissuration et de rupture du film polymérique, ce qui conduit à la perte partielle ou totale des propriétés du film. Une telle fissuration altère irréversiblement le profil de libération du ou des principes actifs qu'ils contiennent, la protection du principe actif vis à vis de l'environnement et le masquage du goût du principe actif. C'est pourquoi, à ce jour, parmi les formes solides destinées à se désintégrer dans la bouche, il n'existe que des comprimés multicouches sous forme de pastilles à sucer et destinés uniquement à l'administration de substances actives à action locale limitée à la muqueuse buccale et à l'oropharynx. De plus, ces comprimés ne comprennent que des substances actives qui ne nécessitent pas de masquage de goût autrement que par la simple addition d'édulcorants. Ainsi, les formulations pharmaceutiques de l'art antérieur et leurs procédés de préparation présentent de multiples inconvénients. Compte tenu de ce qui précède, un problème que se propose de résoudre l'invention est de réaliser une composition ayant une concentration en composé pharmaceutiquement actif supérieure ou égale à 10% en poids du poids total de la composition qui ne présente pas les inconvénients liés aux formulations selon l'art antérieur et en particulier supprimer les pics de mauvais goût liés à la libération des actifs tout en présentant une forte concentration en composé actif. La solution de l'invention à ce problème posé a pour premier objet une composition comprenant au moins un composé pharmaceutiquement actif présent, dans ladite composition, à une concentration supérieure ou égale à 10% en poids du poids total de la composition, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de granules comprenant : un noyau obtenu par granulation en présence d'une phase solide poudreuse cristallisée et d'une phase liquide ; et un ou plusieurs enrobages successifs obtenus par 5 pulvérisation d'une phase liquide et saupoudrage d'une phase solide poudreuse cristallisée, le composé pharmaceutiquement actif étant présent dans ledit noyau et/ou dans les enrobages successifs. De plus, elle a pour second objet, un procédé de 10 fabrication d'une composition selon l'invention, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes de: granulation en présence d'une phase solide poudreuse cristallisée et d'une phase liquide comprenant notamment une gomme ; 15 un ou plusieurs enrobages successifs par pulvérisation d'une phase liquide et saupoudrage d'une phase solide poudreuse cristallisée, au moins un composé pharmaceutiquement actif étant présent dans la phase solide poudreuse et/ou dans la phase liquide, à l'étape 20 de granulation et/ou dans d'enrobage ; - séchage à l'issue de chaque étape d'enrobage des granules enrobés obtenus ; et - tamisage en vue de l'obtention de granules calibrés. 25 Ainsi, la composition selon l'invention présente notamment les avantages suivants : - une texture qui procure au patient une sensation en bouche plus agréable ; - un bon goût ; 30 - une meilleure observance du traitement par le patient ; - une formulation préférée en granules orosolubles qui facilite l'ingestion par le patient; - éventuellement l'association compatible de deux ou plusieurs substances actives dans la même composition ; - des concentrations homogènes et contrôlées pour chacun des composés actifs au sein du noyau et/ou de chaque enrobage ainsi que d'une composition à l'autre ; - une répartition constante du composé actif au sein de chaque enrobage ; - une conservation stable de la composition 10 obtenue ; - une coque externe intacte de par l'absence de force de compression ; - une coque externe ne comprenant pas d'édulcorant ; et 15 - une protection du ou des principes actifs vis à vis de l'environnement, notamment pour les principes actifs particulièrement sensibles à l'air. De manière avantageuse : - la concentration en composé pharmaceutiquement actif est comprise entre 20 et 20 60 en poids du poids total de la composition ; - le composé pharmaceutiquement actif est présent dans les enrobages successifs et la concentration en composé pharmaceutiquement actif est homogène dans lesdits différents enrobages ; - le composé pharmaceutiquement 25 actif est présent dans le noyau et la concentration en composé pharmaceutiquement actif est homogène dans le noyau et dans les enrobages successifs, soit du centre à la périphérie de la composition ; - la phase solide et la phase liquide pulvérisées dans l'étape d'enrobage sont 30 différentes de celles utilisées dans l'étape de granulation, et/ou sont différentes d'une étape d'enrobage à une autre ; - le noyau comporte une gomme ; - la composition est orosoluble et destinée à être croquée, sucée ou à se dissoudre dans la bouche ; - le 35 composé pharmaceutiquement actif est présent dans les enrobages successifs et la répartition du composé actif est sensiblement constante dans chacun des enrobages ; - le composé pharmaceutiquement actif est choisi parmi le paracétamol, l'acide acétylsalicilique, l'ibuprofène, la dompéridone, la lopéramide le dextrométhorphane, la codéine, la carbocystéine, l'acétylcystéine, la N-acétylcystéine, l'acide hyaluronique, la guaifénésine, la tyrothricine, le chlorure de cétylpyridinum, l'hexétidine, pris seul ou en combinaison ; - le composé pharmaceutiquement actif est incorporé sous forme de poudre dans la phase solide poudreuse et/ou sous forme d'extrait liquide dans la phase liquide à l'étape de granulation et/ou d'enrobage ; - le procédé comprend une étape supplémentaire de réalisation d'une coque externe par pulvérisation d'une phase liquide comprenant un composé aromatique sur le granule préalablement formé ; - la composition pour son utilisation comme médicament ; - la composition pour le traitement de la douleur, de la fièvre, des nausées, des vomissements, des maux de voyage, des diarrhées, de la toux, des maux de gorge, des maux de ventre, des brûlures d'estomac. Cette liste n'est pas exhaustive. L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description non limitative qui va suivre. Dans l'ensemble du présent texte, à moins qu'il ne soit spécifié autrement, il est entendu que, lorsque des intervalles de concentrations sont donnés, ils incluent les bornes supérieure et inférieure dudit intervalle. De même, sauf indication contraire, les proportions des différents constituants de la composition sont exprimées en pourcentage en poids du poids total de ladite composition. Selon l'invention, la composition comprend au moins un composé pharmaceutiquement actif présent, dans ladite composition, à une concentration supérieure ou égale à 10% en poids du poids total de la composition. Selon l'invention, le procédé de fabrication de la composition comprend les étapes suivantes de - granulation en présence d'une phase solide poudreuse cristallisée et d'une phase liquide comprenant notamment une gomme ; - un ou plusieurs enrobages successifs par pulvérisation d'une phase liquide et saupoudrage d'une phase solide poudreuse cristallisée, au moins un composé pharmaceutiquement actif étant présent dans la phase solide poudreuse et/ou dans la phase liquide, à l'étape de granulation et/ou d'enrobage ; - séchage à l'issue de chaque étape d'enrobage des granules enrobés obtenus ; et - tamisage en vue de l'obtention de granules calibrés. On retrouve avantageusement les étapes du procédé de granulation dit TecnabioTM divulgué dans le document brevet publié sous le numéro WO 97/04861, qui met en œuvre un appareillage pouvant être notamment une turbine rotative du type turbine à dragéification en acier inoxydable. Pour la fabrication selon l'invention, on utilise encore plus avantageusement les étapes du procédé de granulation dit TecnabioTM II qui comporte une étape de séchage dynamique. La composition selon l'invention se présente sous la forme de granules comprenant un noyau obtenu par granulation en présence d'une phase solide poudreuse cristallisée et d'une phase liquide et un ou plusieurs enrobages successifs obtenus par pulvérisation d'une phase liquide et saupoudrage d'une phase solide poudreuse cristallisée, le composé pharmaceutiquement actif étant présent dans ledit noyau et/ou dans les enrobages successifs. Dans la composition selon l'invention, le composé 35 pharmaceutiquement actif est présent dans les enrobages successifs. La concentration en composé pharmaceutiquement actif est, de préférence, homogène dans les différents enrobages. De plus, la répartition du composé actif est sensiblement constante dans chacun des enrobages. Le composé pharmaceutiquement actif est également présent dans le noyau de la composition selon l'invention. La concentration en composé pharmaceutiquement actif est homogène dans le noyau et dans les enrobages successifs, soit du centre à la périphérie de la composition. Par homogène, on entend notamment des granules ayant une constitution identique les uns par rapport aux autres et une uniformité de la concentration en composé pharmaceutiquement actif du centre à la périphérie du granule. Selon un autre mode de réalisation, la composition peut être différente entre le noyau et la(les) couche(s) d'enrobage(s) et/ou d'une couche d'enrobage à une autre. Ainsi, le noyau peut avoir une certaine composition, les couches suivantes une composition différente. Le granule peut également comprendre une coque externe, qui peut avoir une composition encore différente. Enfin, une coque encore plus externe peut encore être réalisée pour isoler encore l'ensemble du milieu extérieur. Dans une première étape du procédé selon l'invention, on effectue une granulation en présence d'une phase solide poudreuse formée par une substance cristallisée inerte et d'une phase liquide comprenant au moins une gomme, de l'eau et de l'alcool. La substance cristallisée inerte peut comprendre/être choisie parmi le talc, ou toutes autres substances cristallisées inertes choisies dans le groupe comprenant le kaolin, la silice, l'alumine, le carbonate de calcium, les sucres, les polyols et les maltodextrines, ou un mélange de ceux-ci. Cette liste n'est pas exhaustive. Les composants de la phase liquide peuvent être ajoutés les uns après les autres. La gomme peut être choisie parmi les gommes hydrosolubles telles que la gomme arabique, les carraghénanes, les alginates, les pectines, la gomme karaya, la gomme xanthane, le chitosan ou ses dérivés, l'acide hyaluronique, les polymères pullulan ou agar, le dextran, les celluloses et leurs dérivés tels que la méthylcellulose ou l'hydroxypropylcellulose, les polymères de l'acide acrylique réticulés avec un éther allylique, tels que ceux connus sous le nom générique de carbomers, essentiellement constitués d'un carbomer ou d'un mélange de carbomers tels que les polymères de l'acide acrylique réticulés avec des polyalkenyl éthers sous la dénomination CarbopolTM L'alcool peut être choisi par exemple parmi l'éthanol, l'isopropanol. Sur le plan quantitatif, par exemple, pour 100 g de phase solide poudreuse utilisés pour la granulation, on utilise entre 5 et 15 g de gomme, entre 25 et 45 g d'eau et entre 25 et 45 g d'alcool. La granulation est effectuée sensiblement à température ambiante et en présence d'une hygrométrie inférieure à 70%. Dans une deuxième étape du procédé de fabrication de la composition selon l'invention, on effectue un ou plusieurs enrobages successifs du noyau obtenu dans la première étape. Ces enrobages sont réalisés par pulvérisation d'une phase liquide précitée puis saupoudrage d'une phase solide poudreuse cristallisée. Pour chacune des compositions selon l'invention, un composé pharmaceutiquement actif peut être apporté dans une phase solide poudreuse, de préférence sous forme d'extraits secs, et/ou dans une phase liquide, de préférence sous forme d'extraits liquides. L'enrobage se fait par un processus dynamique permettant l'obtention d'une concentration homogène du composé pharmaceutiquement actif du centre à la périphérie du granule. Le diamètre du granule augmente progressivement jusqu'à l'obtention du rapport diamètre / dose désiré, et en conséquence le dosage correct en composé pharmaceutiquement actif du produit final sous forme de granules. A titre d'exemple, le dépôt d'une couche d'enrobage par imprégnation, c'est-à-dire par pulvérisation d'une solution collante liquide sur le support solide, par exemple sur le noyau, et en effectuant une pause permettant l'imprégnation du noyau, avant le dépôt d'une poudre micronisée, prend un temps de 5 minutes. Les deux premières étapes du procédé selon l'invention sont avantageusement réalisées à une température comprise entre 18 et 25°C. Selon un mode de réalisation, la phase liquide et la phase solide pulvérisées dans l'étape d'enrobage sont identiques de celles utilisées dans l'étape de granulation. Le granule obtenu comporte alors plusieurs couches mais sa constitution est homogène de son coeur à sa périphérie. En d'autres termes, la composition du noyau et de chaque couche est identique. En particulier, la concentration en composé pharmaceutiquement actif est homogène du centre à la périphérie de chaque granule et la répartition est constante au sein de chaque enrobage. Selon un autre mode de réalisation, la phase liquide et la phase solide pulvérisées dans l'étape d'enrobage sont différentes de celles utilisées dans l'étape de granulation. Elles peuvent également être identiques ou bien varier au fur et à mesure de l'étape d'enrobage. On obtient alors des granules avec une constitution différente entre le noyau et la(les) couche(s) d'enrobage(s) et/ou d'une couche d'enrobage à une autre. Le granule peut être de toute forme et de toute taille. Préférentiellement, le granule est sensiblement sphérique de diamètre moyen supérieur à environ 2 mm, de préférence compris entre environ 5 mm et environ 20 mm. La composition des granules est identique d'un granule à l'autre. A titre d'exemple non limitatif, le composé pharmaceutiquement actif est choisi parmi le paracétamol, l'acide acétylsalicilique, l'ibuprofène, la dompéridone, la lopéramide le dextrométhorphane, la codéine, la carbocystéine, l'acétylcystéine, la N-acétylcystéine, l'acide hyaluronique, la guaifénésine, la tyrothricine, le chlorure de cétylpyridinum, l'hexétidine, pris seul ou en combinaison. Cette liste n'est pas exhaustive. Selon l'invention, la concentration en composé pharmaceutiquement actif est supérieure ou égale à 10% en poids du poids total de la composition, préférentiellement comprise entre 20 et 60 % en poids du poids total de composition sous forme de granule. Encore plus préférentiellement, la concentration est choisie de sorte à obtenir un granule ayant un dosage en composé pharmaceutiquement actif adapté au traitement. En particulier, les composés pharmaceutiquement actifs choisis parmi l'acétylcystéine, la N-acétylcystéine et l'acide hyaluronique sont compris entre 25 et 55%, de préférence 30 et 45% en poids du poids total de la composition. La composition sous forme de granule comprend en outre entre 2% et 50% et, préférentiellement, entre 5% et 20% en poids de gommes notamment végétales et/ou synthétiques du poids total de composition sous forme de granule. Le granule comprend en outre 20% à 80% d'une substance cristallisée inerte telle définie précédemment, en poids du poids total de composition sous forme de granule. Il comprend enfin une quantité résiduelle d'eau, par exemple comprise entre environ 1% et environ 6% en poids du poids total de composition sous forme de granule, et une quantité résiduelle d'alcool. Ces quantités résiduelles sont éliminées lors du séchage. Selon un autre mode de réalisation avantageux, la composition selon l'invention est susceptible de comprendre une pluralité de composés pharmaceutiquement actifs qui peuvent respectivement être apportés de manière compatible dans des couches concentriques indépendantes au cours de la granulation et/ou de l'enrobage. Dans ce cas en particulier, la composition du granule, notamment en composé pharmaceutiquement actif, peut être différente entre le noyau et la(les) couche(s) d'enrobage(s) et/ou d'une couche d'enrobage à une autre. L'apport d'une pluralité d'actifs dans des couches concentriques différentes permet une cohabitation compatible au sein du granule en évitant toute interaction médicamenteuse non souhaitée. Ceci permet la libération de chaque actif de façon séparée et distincte évitant ainsi toute interaction incompatible au cours de la prise de la composition selon l'invention sous forme de granule. Une synergie active peut éventuellement s'établir si l'on souhaite une interaction entre les deux actifs au moment de leur libération. On incorporera de tels actifs dans des couches concentriques distinctes mais proches de sorte à permettre leur interaction lors de la prise du granule. Dans une troisième étape, un séchage en étuve ou dynamique des granules est effectué à l'issue de chaque étape d'enrobage. Dans le cas du séchage en étuve, la température de séchage est avantageusement comprise entre environ 40°C et environ 55°C et, préférentiellement, entre environ 45°C et environ 50°C. Le temps de séchage est supérieur à 30 min, par exemple de l'ordre d'1h30. Selon un mode de réalisation avantageux du procédé selon l'invention, le séchage peut être dynamique. Le séchage comprend alors plusieurs étapes différenciées notamment suivant la température du flux gazeux qui est projeté sur les granules. Le séchage dynamique est réalisé dans une turbine qui est la même que la turbine ayant servi à enrober le noyau. Par ailleurs, on maintient la turbine en rotation de façon à poursuivre le mouvement des granules. Cela optimise fortement la circulation du flux gazeux servant au séchage. Dans un premier temps, un séchage dit doux est réalisé par projection d'un flux gazeux à une température comprise entre 25°C et 35°C. Cette étape de séchage dit doux permet un séchage à coeur et donc en profondeur du granule enrobé et assure une montée progressive en température du granule. Dans un deuxième temps, un séchage plus fort est réalisé par projection d'un flux gazeux à une température comprise entre 40°C et 50°C. Cette étape à température plus élevée accélère la vitesse de séchage du granule. En particulier, la dernière couche déposée sera plus rapidement fixée suivant cette étape. Dans un troisième temps, un séchage terminal est réalisé en projetant un flux gazeux à nouveau à une température comprise entre 25°C et 35°C. Pour des raisons de simplicité, on pourra utiliser un flux à même température que celui utilisé pour le séchage dit doux préliminaire. Le séchage terminal permet de redescendre progressivement la température des granules avant, préférentiellement, une étape de refroidissement jusqu'à la température ambiante. Concernant les temps de séchage, l'exemple suivant illustre la rapidité du cycle, pour une fabrication de 5 5 kg de granules dans une turbine d'essais : - séchage dit doux : 5 minutes à 30°C ; - séchage plus fort : 10 minutes à 45°C ; - séchage terminal : 5 minutes à 30°C. L'étape de refroidissement peut être réalisée sous 10 un flux d'air à température ambiante, c'est-à-dire sensiblement autour de 20°C. A titre d'exemple, un refroidissement à température ambiante de 5 minutes est opéré. De façon préférée, les flux gazeux projetés sur les 15 granules sont des flux d'air purifiés et filtrés. Lorsque le refroidissement est obtenu, on peut renouveler les phases d'enrobage et de séchage autant que nécessaire. Pour l'obtention de granules calibrés, on effectue 20 dans une quatrième étape, un tamisage. Les mailles des tamis sont adaptées pour l'obtention de granules de calibre désiré. Le tamisage des granules n'est pas nécessaire après chaque enrobage. Seuls quelques tamisages, 25 avantageusement un seul tamisage en fin d'opération est effectué. La répétition des phases d'enrobage, de séchage, de tamisage permet d'obtenir des granules calibrés de dimension souhaitée. 30 A titre d'exemple, on effectue un tamisage avec des mailles à partir de 2 mm de diamètre jusqu'au diamètre souhaité. On obtient par exemple en fin de granulation des granules calibrés de 200 à 500 mg de poids unitaire moyen. Aussi, à titre d'exemple, la fabrication d'un granule enrobé par une couche prend environ 1h40, avantageusement 15 min avec un chauffage dynamique. Les exemples ci-dessous concernent la réalisation de compositions selon l'invention. Selon un premier mode de réalisation, la composition des granules est sensiblement de N-Acétyl cystéine : 35% Arôme : 3% Maltitol : QSP Selon un second mode de réalisation, la composition des granules est sensiblement de Ibuprofène : 44% Arôme : 2% Maltisorb : QSP Selon un mode particulier de réalisation de l'invention, le procédé comporte une étape supplémentaire de fabrication d'une coque externe. Cette coque permet de protéger les principes actifs du milieu extérieur, notamment les principes actifs particulièrement sensibles à l'air. Pour la fabrication de cette coque, on prépare tout d'abord une phase liquide comprenant une solution hydroalcoolique de gomme, au moins un composé aromatique. Sur le plan quantitatif, cette phase liquide comporte entre 30 et 50% en poids de gomme, entre 1 et 20% en poids de composé aromatique et entre 5 et 20% en poids d'alcool (évaporé lors du séchage), les pourcentages étant donnés en poids du poids total de la phase considérée. A titre d'exemple non limitatif, les gommes peuvent être choisies parmi les gommes naturelles. A titre d'exemple non limitatif, le composé aromatique est choisi parmi les huiles essentielles, les essences. On pulvérise alors cette phase liquide sur les granules préalablement réalisés. Cette phase assure notamment l'adhésion de la coque au granule. Puis, on saupoudre le tout d'une phase poudreuse cristallisée inerte. On effectue ensuite un dernier séchage en vue d'obtenir les granules selon l'invention. Selon un mode de réalisation, la composition selon l'invention est orosoluble et destinée à être croquée, sucée ou à se dissoudre dans la bouche, préférentiellement sous la langue. Par composition orosoluble, on entend une composition soluble dans son intégralité dont la solubilité, en particulier dans la cavité buccale, est fonction de la qualité et de la quantité du ou des composés pharmaceutiquement actifs et des excipients formant la composition. Avantageusement, la composition orosoluble se dissout progressivement de manière intrinsèque au cours du temps ou par succion, en libérant immédiatement et progressivement le composé pharmaceutiquement actif présent dans les différentes couches concentriques du granule. Par exemple, les composés pharmaceutiquement actifs incorporés dans des mêmes couches au cours de la fabrication de la composition selon l'invention sont libérés simultanément et peuvent éventuellement interagir lors de leur libération. Avantageusement également, les composés pharmaceutiquement actifs incorporés dans des couches indépendantes et distinctes ont une action différée par libération progressive et séparée dans le temps. A titre d'exemple, lorsque la composition sous forme de granule est sensiblement sphérique, cette forme est conservée jusqu'à la dissolution complète du granule. La composition sous forme de granules selon l'invention offre une agrégation synergique qui permet une bio disponibilité unique pour plus d'efficacité et de rapidité. Lorsqu'ils se présentent sous la forme de granules à sucer, les granules selon l'invention ont une dureté élevée, comprise entre 100 et 500 N permettant un temps de séjour dans la cavité buccale de plusieurs minutes, correspondant au temps pendant lequel le granule se désintègre progressivement. Lorsqu'ils se présentent sous la forme de granules sublinguaux, les granules selon l'invention ont une dureté moins élevée, comprise entre 10 et 100 N, préférentiellement entre 15 et 50 N. L'érosion et la solubilisation, principaux mécanismes de désintégration du granule, dépendent alors directement de la taille du granule et de sa surface de contact avec la salive. Avantageusement, les compositions orosolubles solides sont à sucer, ou encore sublinguales afin que les composés actifs puissent se dissoudre directement dans la bouche, préférentiellement sous la langue, et agir immédiatement en évitant les enzymes de la digestion et le cycle entéro-hépatique. Selon un autre mode de réalisation, la composition selon l'invention est effervescente, à dissoudre dans un 25 liquide. La composition est utilisée comme médicament. La composition est plus particulièrement utilisée pour le traitement de la douleur, de la fièvre, des nausées, des vomissements, des maux de voyage, des 30 diarrhées, de la toux, des maux de gorge, des maux de ventre, des brûlures d'estomac suivant le choix des composés pharmaceutiquement actifs. Cette liste n'est pas exhaustive. Dans le traitement contre la douleur et la fièvre, 35 on utilise préférentiellement des composés pharmaceutiquement actifs choisis parmi le paracétamol, l'acide acétylsalicilique ou l'ibuprofène. Dans le traitement contre les nausées, vomissements et maux de voyage, on utilise préférentiellement la 5 dompéridone. Dans le traitement contre les diarrhées, on utilise préférentiellement la lopéramide. Dans le traitement contre la toux, on utilise préférentiellement des composés pharmaceutiquement actifs 10 choisis parmi la dextrométhorphane, la codéine, la carbocystéine, la N-acétylcystéine, la guaifénésine. Dans le traitement contre les maux de gorge, on utilise préférentiellement la tyrothricine, le chlorure de cétylpyridinum, l'hexétidine. 15 Dans le traitement contre les maux de ventre, on utilise préférentiellement des extraits de plantes. La composition selon l'invention permet l'intégration et donc la bonne conservation des composés pharmaceutiquement actifs. 20 Ces compositions sont susceptibles d'être stockées et conservées pendant un temps relativement long, par exemple de plusieurs mois environ, sans altération de leurs qualités. Les compositions réalisées selon l'invention sont dosées de manière classique pour les 25 composés pharmaceutiquement actifs considérés. REVENDICATIONS1. Composition comprenant au moins un composé pharmaceutiquement actif présent, dans ladite composition, à une concentration supérieure ou égale à 10% en poids du poids total de la composition, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de granules comprenant: un noyau obtenu par granulation en présence d'une 10 phase solide poudreuse cristallisée et d'une phase liquide; et un ou plusieurs enrobages successifs obtenus par pulvérisation d'une phase liquide et saupoudrage d'une phase solide poudreuse cristallisée, 15 le composé pharmaceutiquement actif étant présent dans ledit noyau et/ou dans les enrobages successifs. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la concentration en composé 20 pharmaceutiquement actif est comprise entre 20 et 60 % en poids du poids total de la composition. 3. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le composé 25 pharmaceutiquement actif est présent dans les enrobages successifs et en ce que la concentration en composé pharmaceutiquement actif est homogène dans lesdits différents enrobages. 30 4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que le composé pharmaceutiquement actif est présent dans le noyau et en ce que la concentration en composé pharmaceutiquement actif est homogène dans le noyau et dans les enrobages successifs, 35 soit du centre à la périphérie de la composition. 5. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que la phase solide et la phase liquide pulvérisées dans l'étape d'enrobage sont différentes de celles utilisées dans l'étape de granulation, et/ou sont différentes d'une étape d'enrobage à une autre. 6. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le noyau comporte une 10 gomme. 7. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est orosoluble et destinée à être croquée, sucée ou à se dissoudre dans la 15 bouche. 8. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé pharmaceutiquement actif est présent dans les enrobages 20 successifs et en ce que la répartition du composé actif est sensiblement constante dans chacun des enrobages. 9. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé 25 pharmaceutiquement actif est choisi parmi le paracétamol, l'acide acétylsalicilique, l'ibuprofène, la dompéridone, la lopéramide le dextrométhorphane, la codéine, la carbocystéine, l' acétylcystéine, la N-acétylcystéine, l'acide hyaluronique, la guaifénésine, la tyrothricine, 30 le chlorure de cétylpyridinum, l'hexétidine, pris seul ou en combinaison. 10. Procédé de fabrication d'une composition selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il 35 comprend les étapes suivantes de :granulation en présence d'une phase solide poudreuse cristallisée et d'une phase liquide comprenant notamment une gomme ; un ou plusieurs enrobages successifs par pulvérisation d'une phase liquide et saupoudrage d'une phase solide poudreuse cristallisée, au moins un composé pharmaceutiquement actif étant présent dans la phase solide poudreuse et/ou dans la phase liquide, à l'étape de granulation ou d'enrobage ; séchage à l'issue de chaque étape d'enrobage des granules enrobés obtenus ; et tamisage en vue de l'obtention de granules calibrés. il. Procédé selon la revendication 10, caractérisé 15 en ce que le composé pharmaceutiquement actif est incorporé sous forme de poudre dans la phase solide poudreuse et/ou sous forme d'extrait liquide dans la phase liquide à l'étape de granulation et/ou d'enrobage. 20 12. Procédé selon l'une des revendications 10 ou 11, caractérisé en ce qu'il comprend une étape supplémentaire de réalisation d'une coque externe par pulvérisation d'une phase liquide comprenant un composé aromatique sur le granule préalablement formé. 25 13. Composition obtenue selon l'une des revendications 1 à 9 pour son utilisation comme médicament. 30 14. Composition selon la revendication 13 pour le traitement de la douleur, de la fièvre, des nausées, des vomissements, des maux de voyage, des diarrhées, de la toux, des maux de gorge, des maux de ventre, des brûlures d'estomac. 35