FR 2935270 A1 20100305 FR 0855787 A 20080828 Composition Pharmaceutique de Temozolomide pour Usage Pédiatrique La présente invention concerne une nouvelle forme pharmaceutique pour l'administration du Temozolomide sous forme de particules lipidiques solides, en particulier une nouvelle forme appropriée pour un usage pédiatrique et les compositions pharmaceutiques comprenant ces particules lipidiques chargées en Temozolomide. Le Temozolomide est une pro-drogue pour le traitement des tumeurs du cerveau, employé seul ou en combinaison avec d'autres agents cytotoxiques. Il existe principalement sous la forme de gélules, commercialisées en France sous la marque TEMODAL, qui ne sont pas adaptées aux traitements pédiatriques. Les principaux problèmes associés à une utilisation pédiatrique sont essentiellement liés au patient et aux particularités associées à son âge, notamment sa taille réduisant sa capacité à ingérer des formes orales trop volumineuses, et l'acceptation du traitement par rapport à des questions de goût. La réalisation de formes pédiatriques prêtes à l'emploi implique également la nécessité de préparer des formules moins dosées que pour les traitements destinés à l'adulte, souvent avec des doses variables selon le stade de développement de l'enfant, et une meilleure maîtrise de la toxicité des principes actifs. La présente invention concerne une nouvelle formulation du Temozolomide dans laquelle le principe actif est incorporé dans une microparticule lipidique qui permet notamment : l'amélioration de la stabilité du principe actif dans la formule finale, - le masquage de goût pour améliorer l'observance chez l'enfant, l'amélioration de la sécurité du préparateur lors de la préparation de la formule finale prête à l'emploi. La présente invention concerne donc une nouvelle forme galénique sous forme de particules lipidiques solides, caractérisée en ce que les particules comprennent du Temozolomide dans une matrice lipidique, ladite matrice lipidique comprenant : de 10 à 90% en poids de triglycérides saturés dont les acides gras ont une longueur allant de 8 atomes de carbone à 18 atomes de carbone, et dont le point de fusion est supérieur à 36°C, et préférentiellement supérieur à 38°C et - de 1 à 30% en poids d'un mélange d'acides gras dont la longueur de chaîne va de 8 à 18 atomes de carbone avec au moins 30% des acides gras dont la longueur est supérieure à C14. Par Temozolomide, on entend selon l'invention le 4-methyl- 5-oxo- 2,3,4,6,8-pentazabicyclo [4.3.0] nona-2,7,9-triene- 9-carboxamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables, comme ses différentes formes anhydres ou cristallines. Les triglycérides saturés dont les acides gras ont une longueur allant de 8 atomes de carbone à 18 atomes de carbone, et dont le point de fusion est supérieur à 36°C, et préférentiellement supérieur à 38°C, ou triglycérides dits � longs �, sont d'origine naturelle ou synthétique et sont préférentiellement choisis parmi les esters de méristate et de stéarate de glycérol, le dipalmitate-1,3-stéarate de glycérol, et leurs mélanges. Les mélange d'acides gras dont la longueur de chaîne va de 8 à 18 atomes de carbone avec au moins 30% des acides gras dont la longueur est supérieure à C14 , sont d'origine naturelle ou synthétique et sont préférentiellement choisis parmi les mélanges d'acides stéarique, palmitique, méristique, oléique, en particulier issus entre autre de l'huile de palme, avantageusement un mélange d'acide stéarique et d'acide palmitique. Les formules selon l'invention peuvent en outre contenir des triglycérides courts et des cires d'origine naturelle ou synthétique, chacun jusqu'à 5% en poids de la matrice lipidique, sans affecter les propriétés des particules. De manière avantageuse, la matrice lipidique des particules selon l'invention peuvent comprendre : - de 0 à 5% en poids de triglycérides courts, - de 0 à 5% en poids de cire d'abeille, et - de 0 à 5% en poids de paraffine, préférentiellement de 0.5 à 1.5%. Les triglycérides courts sont bien connus de l'homme du métier et comprennent généralement les triglycérides d'acides gras de longueur allant de 4 à 10 atomes de carbone et dont le point de fusion est inférieur à 30°C. Ils sont avantageusement choisis parmi par exemple les triglycérides d'acides caprylique et/ou caprique, en particulier le tricaprilate de glycérol. Les particules lipidiques solides ont une taille généralement comprise entre 0,5 microns et 1500 microns, préférentiellement comprise entre 10 microns et 250 microns. Elles sont plus préférentiellement de formes sphériques. Les particules selon l'invention sont particulièrement avantageuses en ce qu'elles ne comprennent ni agents tensioactifs, ni agents émulsionnants, ni traces de solvants. Les particules selon l'invention sont avantageusement caractérisées par le fait qu'elles présentent un faible taux d'humidité résiduelle généralement inférieur à 2%, plus préférentiellement inférieur à 1% voire à l'état de traces non détectables. Les particules selon l'invention ont une densité généralement comprise entre 0.95 et 1. Les particules hydrophobes selon l'invention permettent d'avoir un taux de chargement pouvant atteindre 30% en poids de principe actif tout en conservant des propriétés remarquables en termes de stabilité et de masquage de goût. Selon un mode préférentiel de réalisation de l'invention, les particules lipidiques comprennent : de 1 à 30 % en poids de Temozolomide de 70 à 99 % en poids d'une matrice lipidique constituée par le mélange suivant : o de 10 à 90% en poids de triglycérides saturés dont les acides gras ont une longueur allant de 8 atomes de carbone à 18 atomes de carbone, et dont le point de fusion est supérieur à 36°C, et préférentiellement supérieur à 38°C et o de 1 à 30% en poids d'un mélange d'acides gras dont la longueur de chaîne va de 8 à 18 atomes de carbone avec au moins 30% des acides gras dont la longueur est supérieure à C14, o de 0 à 5% en poids de triglycérides courts, o de 0 à 5% en poids de cire d'abeille et o de 0 à 5% en poids de paraffine, préférentiellement de 0.5 à 1.5%. Selon un mode préférentiel de réalisation de l'invention, la teneur en Temozolomide est comprise entre 5 et 30 % en poids des particules lipidiques, plus préférentiellement de 10 à 30 % en poids, y compris environ 10, environ 20 et environ 30 % en poids. L'homme du métier saura adapter la teneur en principe actif en fonction des applications 30 envisagées, et, en particulier en fonction des mensurations des patients dans les applications pédiatriques. De manière avantageuse, le Temozolomide est uniformément réparti dans la matrice hydrophobe. De telles particules et leur procédé de préparation sont généralement décrites dans les demandes de brevet WO 99/65448 et WO 2004/084856. II s'agit plus particulièrement de particules dénommées NODS�, marque déposée de la société ORALANCE PHARMA. 35 Elles sont avantageusement préparées en suivant le mode opératoire ci-après : dans une première étape, le mélange lipidique est porté sous agitation, à une température à 2°C ou 3°C au-dessus du point de fusion du composé présentant le point de fusion le plus élevé, et mélangées ; - dans une deuxième étape, on ajoute le Temozolomide en maintenant une agitation intense ; - dans une troisième étape, on forme des gouttelettes lipidiques comprenant l'actif en dispersant le mélange obtenu à la deuxième étape dans un gel avec lequel ledit mélange est non-miscible, préalablement porté à la même température que le mélange obtenu à la première étape ; - dans une quatrième étape, dès la fin de la dispersion, les gouttelettes sont refroidies immédiatement sous la température de solidification du mélange, puis lavées avec de l'eau, pouvant éventuellement contenir de l'éthanol ; dans une cinquième étape, les particules lavées sont récupérées par tamisage puis séchées. Les particules selon l'invention peuvent être utilisées dans la préparation de formes finales, en particuliers des formes adaptées à des applications pédiatriques, et notamment sous forme de poudres dans des sachets ou suspension en flacons à reconstituer. De préférence, la forme pharmaceutique est adaptée pour une application orale, et en particulier sous forme d'un sirop à reconstituer. La composition pharmaceutique selon l'invention comprendra avantageusement les particules selon l'invention avec des excipients appropriés et adaptés au mode 25 d'administration recherché. De tels excipients sont bien connus de l'homme du métier. De manière avantageuse, la composition pharmaceutique selon l'invention est sous forme de poudre et comprend, préférentiellement : - des particules lipidiques selon l'invention, 30 au moins un agent viscosant et agent permettant de maintenir la suspension, par exemple la gomme de xanthane ou les dérivés de cellulose, un ou plusieurs colorants, par exemple le dioxyde de titane, le rouge cochenille A, - un ou plusieurs conservateurs, - des arômes, par exemple cocktail de fruit rouge, 35 - au moins un agent lubrifiant, au moins un agent correcteur et stabilisant de pH, par exemple l'acide citrique, - au moins un agent édulcorant, par exemple le saccharose, l'acesulfame de potassium, l'aspartame. La suspension selon la composition peut en outre contenir un certain nombre d'excipient bien connu de l'homme de l'art permettant d'obtenir une formulation répondante aux spécificités de l'administration orale pédiatrique. Les excipients peuvent être choisis, seuls ou en combinaison parmi les groupes suivants : Diluants comprenant mais non limités, au mannitol, sucrose, amidon, lactose, dicalcium phosphate, xylitol, sorbitol, micro-crystalline cellulose. Les agents d'agregation comprenant mais non limités aux alkylcelluloses comme le methyl cellulose, les hydroxyalkylcelluloses comme l'hydroxypropylcellulose, les dérivés comme l'hydroxypropylcellulose et l'hydroxypropyl methylcellulose, le carboxymethylcellulose de sodium et les mélanges, les amidons pregelatinisés ou le polyvinylpyrrolidone. Les désintégrants comme le crospovidone, les amidons, le croscarmellose de sodium et les dérivés de cellulose. Les stabilisants comme certains acides organiques comme les acides citriques, 15 tartariques et analogues. Les édulcorants, naturels comme les fructose, glucose, sucrose, mannitol, sorbitol, seuls ou en mélange mais aussi les édulcorants synthétiques comme le saccharinate de sodium, le cyclamate et l'aspartame. Les agents permettant d'améliorer la mise en suspension en particulier les gommes 20 hydrocolloide comme les gommes de xanthane, de guar, de tragacanth, mais aussi les celluloses microcrystalline et leurs dérivés comme la carboxymethylcellulose de sodium et hydroxypropylcellulose. Les conservateurs en particulier ceux issus de l'acide benzoique, de l'acide sorbique et de leurs sels comme le methyl paraben, le butylparaben, le propylparaben. De manière avantageuse, la composition pharmaceutique selon l'invention comprend de 5 à 40% en poids de particules lipidiques chargées en Temozolomide selon l'invention, par rapport au poids total de la composition, préférentiellement de 5 à 15% en poids. 30 A titre d'exemple, nous donnons trois compositions de particules selon l'invention, la première à 10%, la seconde à 20% et la troisième à 30% en poids de Temozolomide. 25 Composition 1 Composition 2 Composition 3 Temozolomide 10% 20% 30% Triglycérides longs 74% 65,76% 60% Triglycérides courts 5% 4,48% 5% Acides gras 10% 8,88% 3,5% (mélange d'acide stéarique et d'acide palmitique) Paraffine 1% 0,88% 1,5% Les particules sont préparées selon le mode opératoire décrit précédemment. Elles sont ensuite mélangées aux excipients nécessaires à la préparation de poudres : particules de Temozolomide, 10% par rapport au poids total de la composition, - un agent viscosant, par exemple la gomme de xanthane ou les dérivés de cellulose, - des colorants, par exemple le dioxyde de titane, le rouge cochenille A, des conservateurs, - des arômes, par exemple cocktail de fruit rouge, - un agent lubrifiant, - un agent correcteur et stabilisant de pH, par exemple l'acide citrique, un agent édulcorant, par exemple le saccharose, l'acesulfame de potassium, l'aspartame. Revendications1. Forme galénique sous forme de particules lipidiques solides, caractérisé en ce les particules comprennent du Temozolomide dans une matrice lipidique, ladite matrice 5 lipidique comprenant : - de 10 à 90% en poids de triglycérides saturés dont les acides gras ont une longueur allant de 8 atomes de carbone à 18 atomes de carbone, et dont le point de fusion est supérieur à 36°C, et préférentiellement supérieur à 38°C et - de 1 à 30% en poids d'un mélange d'acides gras dont la longueur de chaîne va de 8 à 10 18 atomes de carbone avec au moins 30% des acides gras dont la longueur est supérieure à C14. 2. Forme galénique selon la revendication 1, caractérisée en ce que la matrice lipidique des particules selon l'invention comprend : 15 - de 0 à 5% en poids de triglycérides courts, - de 0 à 5% en poids de cire d'abeille, et - de 0 à 5% en poids de paraffine, préférentiellement de 0.5 à 1.5%. 3. Forme galénique selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle 20 comprend de 1 à 30 % en poids de Temozolomide, par rapport au poids total des particules lipidiques, préférentiellement de 5 à 30 % en poids des particules lipidiques, encore plus préférentiellement de 10 à 30 % en poids. 4. Formes galéniques selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisées en ce que 25 les particules lipidiques solides ont une taille généralement comprise entre 0,5 microns et 1500 microns, préférentiellement comprise entre 10 microns et 250 microns. 5. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend des particules lipidiques selon l'une des revendications 1 à 4 et des excipients appropriés pour leur 30 administration. 6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle comprend de 5 à 40% en poids de particules lipidiques par rapport au poids total de la composition pharmaceutique, préférentiellement de 5 à 15% en poids. 35 7. Composition selon l'une des revendications 5 ou 6 sous forme de poudre. 8. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle comprend : des particules lipidiques selon l'une des revendications 1 à 4, au moins un agent viscosant, un ou plusieurs colorants, - un ou plusieurs conservateurs, des arômes, - au moins un agent lubrifiant, - un agent correcteur de pH, et un agent édulcorant.10