FR 2940284 A1 20100625 FR 0807257 A 20081219 -1- DERIVES DE 6-CYCLOAMINO-2,3-DI-PYRIDINYL-IMIDAZO[1,2-b]-PYRIDAZINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE. La présente invention se rapporte à des dérivés de 6-cycloamino-2,3-di-pyridinylimidazo[1,2-b]pyridazine, à leur préparation et à leur application en thérapeutique, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant la caséine kinase 1 epsilon et/ou la caséine kinase 1 delta. La présente invention a pour objet les composés répondant à la formule générale (I) Dans laquelle - R2 représente un groupe pyridinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs 15 substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes C1_6-alkyle ; - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle. - A représente un groupe C1_7-alkylène éventuellement substitué par un ou deux groupes Ra ; 20 - B représente un groupe C1_7-alkylène éventuellement substitué par un groupe Rb; - L représente soit un atome d'azote éventuellement substitué par un groupe R, ou Rd, soit un atome de carbone substitué par un groupe Re1 et un groupe Rd ou deux groupes Re2; 25 les atomes de carbone de A et de B étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Rf identiques ou différents l'un de l'autre ; Ra, Rb et R, sont définis tels que : R8 R7 A,NN LOB 2940284 -2- deux groupes Ra peuvent former ensemble un groupe C1_6-alkylène ; Ra et Rb peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1_6-alkylène ; Ra et R, peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1_6-alkylène ; Rb et R, peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1_6-alkylène ; Rd représente un groupe choisi parmi l'atome d'hydrogène et les groupes C1_6-alkyle, C3.7-cycloalkyle, C3_,-cycloalkyl-C1_5-alkyle, C1_6-alkylthio-C1_6-alkyle, C1_6-alkyloxy-C1_6-alkyle, C1_6-fluoroalkyle, benzyle, C1_6-acyle, hydroxy-C1_6-alkyle ; 10 Re1 représente un groupe -NR4R5 ou une monoamine cyclique comportant éventuellement un atome d'oxygène, la monoamine cyclique étant éventuellement substituée par un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome de fluor et les groupes C1.6-alkyle, C1_6-alkyloxy, hydroxyle ; Deux Reg forment avec l'atome de carbone qui les porte une monoamine cyclique comportant éventuellement un atome d'oxygène, cette monoamine cyclique étant éventuellement substituée par un ou plusieurs groupes Rf identiques ou différents l'un de l'autre ; Rf représente un groupe C1_6-alkyle, C3_,-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyle-C1_6-alkyle, C1_6- alkyloxy-C1_6-alkyle, hydroxy-C1_6-alkyle, C1_6-fluoroalkyle ou benzyle ; R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_6-alkyle, C3_,-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyle-C1_6-alkyle ; - R, et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe un groupe C1_6-alkyle. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone 30 asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (1) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à 35 des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont 5 2940284 -3- avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. 5 Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvates, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvates font également partie de l'invention. 10 Dans le cadre de l'invention, on entend par : Ct., où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 7, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple C1_7 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 7 atomes de carbone ; alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié; par exemple un groupe 15 C1_6-alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, par exemple un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle, hexyle ; alkylène, un groupe alkyle divalent saturé, linéaire ou ramifié, par exemple un groupe C1_6-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 6 atomes 20 de carbone, linéaire ou ramifiée', par exemple un méthylène, éthylène, 1-méthyléthylène, propylène ; - cycloalkyle, un groupe alkyle cyclique, par exemple un groupe C3_7-cycloalkyle représente un groupe carboné cyclique de 3 à 7 atomes de carbone, par exemple un cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle ; 25 - acyle, un groupe alkyl-C(0)- ; hydroxyle, un groupe ùOH ; - monoamine cyclique, une chaîne carbonée cyclique saturée comportant 1 atome d'azote ; hydroxyalkyle, un groupe alkyle dont un atome d'hydrogène a été substitué par un groupe hydroxyle ; alkyloxy, un groupe -0-alkyle ; alkylthio, un groupe ùS-alkyle ; fluoroalkyle, un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; 2940284 -4- fluoroalkyloxy, un groupe alkyloxy dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; - un atome d'halogène, un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ; - aryle, un groupe aromatique mono- ou bicyclique comprenant entre 6 et 10 5 atomes de carbones. A titre d'exemple de groupe aryle, on peut citer les groupes phényle ou naphtyle. A titre d'exemples non limitatifs d'amines ou diamines cycliques formées par N, A, L et B, on peut notamment citer l'aziridine, l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, l'azépine, 10 la morpholine, la thiomorpholine, l'homopipéridine, la décahydro-quinoline, la décahydro-isoquinoline, l'azabicyclo-heptane, l'azabicyclo-octane, l'azabicyclo-nonane, l'aza-oxo-bicyclo-heptane, l'aza-thia-bicyclo-heptane, l'aza-oxo-bicyclo-octane, l'azathia-bicyclo-octane ; la pipérazine, l'homopipérazine, le diaza-cyclo-octane, le diazacyclo-nonane, le diaza-cyclo-décane, le diaza-cyclo-undécane, l'octahydro-pyrrolo- 15 pyrazine, l'octahydro-pyrrolo-diazepine, l'octahydro-pyrrolo-pyrrole, l'octahydro-pyrrolopyridine, le décahydro-naphthyridine, le diaza-bicyclo-heptane, le diaza-bicyclo-octane, le diaza-bicyclo-nonane, le diaza-spiro-heptane, le diaza-spiro-octane, le diaza-spirononane, le diaza-spiro-décane, le diaza-spiro-undécane, le oxa-diaza-spiro-undécane. 20 Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un premier groupe de composé est constitué par les composés pour lesquels : - L représente soit un atome d'azote éventuellement substitué par un groupe Rc ou Rd, soit un atome de carbone substitué par un groupe Rei et un groupe Rd ; les autres substituants étant tels que définis ci-dessus. 25 Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un deuxième groupe de composé est constitué par les composés pour lesquels : - R2 représente un groupe pyridinyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi le fluor et le groupe méthyle ; 30 les autres substituants étant tels que définis ci-dessus. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un troisième groupe de composé est constitué par les composés pour lesquels : - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; les autres substituants étant tels que définis ci-dessus. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un quatrième groupe de composé est constitué par les composés pour lesquels : - R7,et R8 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; les autres substituants étant tels que définis ci-dessus. Parmi les composés objets de l'invention, un cinquième groupe de composé est constitué par les composés pour lesquels : - A représente un groupe C1_7-alkylène éventuellement substitué par un ou deux groupes Ra ; - B représente un groupe C1_7-alkylène éventuellement substitué par un groupe Rb; - L représente soit un atome d'azote éventuellement substitué par un groupe R, ou Rd ; les atomes de carbone de A et de B étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Rf identiques ou différents l'un de l'autre ; Ra, Rb et R, sont définis tels que : deux groupes Ra peuvent former ensemble un groupe C1_6-alkylène ; Ra et Rb peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1_6-alkylène; Ra et Re peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1_6-alkylène ; Rb et Rb peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1_6-alkylène ; Rd représente un groupe choisi parmi l'atome d'hydrogène et les groupes C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyl-C1_6-alkyle, C1.6-alkylthio-C1_6-alkyle, C1_6-alkyloxy- C1_6-alkyle, C1_6-fluoroalkyle, benzyle, C1_6-acyle, hydroxy-C1_6-alkyle ; Rf représente un groupe C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyle-C1.6-alkyle, C1.6-alkyloxy-C1_6-alkyle, hydroxy-C1_6-alkyle, C1_6-fluoroalkyle ou benzyle ; R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyle-C1_6-alkyle ; les autres substituants étants tels que définis ci-dessus. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un sixième groupe de composé est constitué par les composés pour lesquels : 2940284 -6- - A représente un groupe C1_7-alkylène éventuellement substitué par un ou deux groupes Ra ; - B représente un groupe C1_7-alkylène éventuellement substitué par un groupe Rb; - L représente un atome de carbone substitué par un groupe Re1 et un groupe Rd ; les atomes de carbone de A et de B étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Rf identiques ou différents l'un de l'autre ; Ra, Rb et Rd sont définis tels que : 10 deux groupes Ra peuvent former ensemble un groupe C1_6-alkylène ; Ra et Rb peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1_6-alkylène; Ra et Rd peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1_6-alkylène ; Rb et R, peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1_6-alkylène ; 15 Rd représente un groupe choisi parmi l'atome d'hydrogène et les groupes C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyl-C1_6-alkyle, C1_6-alkylthio-C1_6-alkyle, C1_6-alkyloxy-C1_6-alkyle, C1_6-fluoroalkyle, benzyle, C1.6-acyle, hydroxy-C1_6-alkyle ; Re1 représente un groupe -NR4R5 ou une monoamine cyclique comportant 20 éventuellement un atome d'oxygène, la monoamine cyclique étant éventuellement substituée par un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome de fluor et les groupes C1_6-alkyle, C1_6-alkyloxy, hydroxyle ; Rf représente un groupe C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyle-C1.6-alkyle, C1_6-25 alkyloxy-C1_6-alkyle, hydroxy-C1.6-alkyle, C1_6-fluoroalkyle ou benzyle ; R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyle-C1_6-alkyle ; les autres substituants étants tels que définis ci-dessus. 30 Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un septième groupe de composé est constitué par les composés pour lesquels : - l'amine cyclique formée par -N-A-L-B- représente un groupe pipérazinyle ou hexahydropyrrolopyrrolyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1_6-35 alkyle ; 5 -7- les autres substituants étants tels que définis ci-dessus. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un huitième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : l'amine cyclique formée par -N-A-L-B- représente un groupe pyrrolidinyl-pipéridinyle ; - R2, R3, R7, R8 étant définis tels que ci-dessus. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un neuvième groupe de composé est constitué par les composés pour lesquels : - l'amine cyclique formée par ûN-A-L-B- représente un groupe (3S)-3-méthyl-pipérazin-1-yle, 3,3-diméthyl-pipérazin-1-y, 4-isopropyl-pipérazin-1-yl, pipérazin-1-yl, (3R)-3-isopropyl-pipérazin-1-yl, (cis)-5-méthyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yle ; les autres substituants étants tels que définis ci-dessus. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un dixième groupe de composé est constitué par les composés pour lesquels : - l'amine cyclique formée par ûN-A-L-B- représente un groupe 4-pyrrolidin-1-ylpipéridin-1-yle ; les autres substituants étants tels que définis ci-dessus. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un onzième groupe de composé est constitué par les composés pour lesquels : - l'amine cyclique formée par ûN-A-L-B- représente un groupe (3S)-3-méthyl-pipérazin-1-yle, 3,3-diméthyl-pipérazin-1-y, 4-isopropyl-pipérazin-1-yl, pipérazin-1-yl, (3R)-3- isopropyl-pipérazin-1-yl, (cis)-5-méthyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yle, 4-pyrrolidin-1-yl-pipéridin-1-yle ; - R2 représente un groupe pyridinyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi le fluor et le groupe méthyle ; - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; R7 et R8 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; A l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Parmi les composés objets de l'invention, on peut notamment citer : 6-[(3S)-3-Méthyl-pipérazin-1-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(pyridin-3-yl)-imidazo [1,2- b]pyridazine ; 2940284 -8- 6-[(3S)-3-Méthyl-pipérazin-1-yl)-3-(2-méthyl-pyridin-4-yl)-2- (pyridin-3-yl)-imidazo[1,2- b]pyridazine ; 6-(3,3-Diméthyl-pipérazin-1-yl)-3-(pyridin-4-yl)-2-(pyridin-3-yl)-imidazo [1,2-b]pyridazine ; 6-(4-Isopropyl-pipérazin-1-yl)-3-(pyridin-4-yl)-2-(pyridin-3-yl)-imidazo [1,2-b]pyridazine ; 5 6-(4-Isopropyl-pipérazin-1-yl)-3-(2-méthyl-pyridin-4-yl)-2-(pyridin-3-yl) -imidazo[1,2- b]pyridazine ; 2-(5-Fluoro-pyridin-3-yl)-6-[(3S)-3-méthyl-pipérazin-1-yl]-3- (pyridin-4-yl)-imidazo[1,2- b]pyridazine ; 2-(5-Fluoro-pyridin-3-yl)-6-[(3S)-3-méthyl-pipérazin-1-yl]-3- (2-méthyl-pyridin-4-yl)- 10 imidazo[1,2-b]pyridazine ; 2-(5-Fluoro-pyridin-3-yl)-6-(4-isopropyl-pipérazin-1-yl)-3-(pyridin-4-yl) -imidazo[1,2- b]pyridazine ; 6-(4-Isopropyl-pipérazin-1-yl)-3-(2-méthyl-pyridin-4-yl)-2- (5-méthyl-pyridin-3-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine ; 15 6-Pipérazin-1-yI-2,3-di-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine ; 6-[(3S)-3-Méthyl-pipérazin-1-yl)-3-(2-méthyl-pyridin-4-yl)-2- (pyridin-4-yl)-imidazo[1,2- b]pyridazine ; 6-(3,3-Diméthyl-pipérazin-1-yl)-2,3-di-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b] pyridazine ; 6-(3,3-Diméthyl-pipérazin-1-yl)-3-(2-méthyl-pyridin-4-yl)-2-(pyridin-4-yl) -imidazo[1,2- 20 b]pyridazine ; 6-(3,3-Diméthyl-pipérazin-1-yl)-8-méthyl-2,3-di-(pyridin-4-yl)-imidazo[1, 2-b]pyridazine 6-[(3R)-3-Isopropyl-pipérazin-1-yl]-2,3-di-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b] pyridazine ; 6-(4-Isopropyl-pipérazin-1-yl)-2,3-di-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b] pyridazine ; 6-(4-Isopropyl-pipérazin-1-yl)-3-(2-méthyl-pyridin-4-yl)-2-(pyridin-4-yl) -imidazo[1,2- 25 b]pyridazine ; 6-[(cis)-5-Méthyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-2,3-di- (pyridin-4-yl)-imidazo[1,2- b]pyridazine ; 2,3-Di-(pyridin-4-yl)-6-(4-pyrrolidin-1-yl-pipéridin-1-yl)-imidazo[1,2-b] pyridazine ; 2-(2-Fluoro-pyridin-4-yl)-6-[(3S)-3-méthyl-pipérazin-1-yl]-3- (pyridin-4-yl)-imidazo[1,2- 30 b]pyridazine ; 2-(2-Fluoro-pyridin-4-yl)-6-[(3S)-3-méthyl-pipérazin-1-yl]-3- (2-méthyl-pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine ; 2-(2-Fluoro-pyridin-4-yl)-6-(4-isopropyl-pipérazin-1-yl)-3-(pyridin-4-yl) -imidazo[1,2- b]pyridazine ; 2940284 -9- 2-(2-Fluoro-pyridin-4-yl)-6-(4-isopropyl-pipérazin-1-yl)-3- (2-méthyl-pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine ; Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) 5 selon le procédé général décrit dans le schéma 1 ci-après. -10- SCHEMA 1 R8 R7\/~~ N (III) X3 M R2 H AùN 1 1 LùB R8 Y R8 R7 X6 N (H) (I) De manière générale et comme illustré dans le schéma 1, les dérivés de 6-cycloamino-2,3-di-pyridinyl-imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (I) dans laquelle R2,R3, A, L, B, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus peuvent être préparés à partir d'un dérivé de 3-(pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (Il), dans laquelle R2, R3, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus et X6 représente un groupe partant tel qu'un halogène par traitement au moyen d'une amine de formule générale (lia) dans laquelle A, L et B sont tel que définis précédemment. Cette réaction peut être effectuée par chauffage des réactifs dans un solvant polaire tel que le pentanol ou le diméthylsulfoxyde. Les dérivés de imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (II) peuvent être préparés par couplage métallocatalysé entre un dérivé de 3-halogénoimidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (III) dans laquelle R2, X6, R7, et R8 sont tels que définis ci-dessus et X3 représente un halogène tel que le brome ou l'iode et plus particulièrement l'iode et un dérivé de pyridine de formule générale (Illa) dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus et M représente un groupe trialkylstannyle, le plus fréquemment un groupement tributylstannyle ou un groupe dihydroxyboryle ou dialkyloxyboryle, le plus fréquemment un groupe 4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,3,2-dioxaborolan-2-yle selon les conditions de Stille ou de Suzuki. Les couplages selon la méthode de Stille sont par exemple réalisés par chauffage en présence d'un catalyseur tel que le tétràkis(triphénylphosphine)palladium, l'iodure de cuivre, dans un solvant tel que le N,N-diméthylacétamide. Les couplages selon la méthode de Suzuki sont par exemple réalisés par chauffage en présence d'un catalyseur tel que le 1,1'-bis (diphénylphosphino)ferrocènedichloropalladium, d'une base minérale telle que le carbonate de césium, dans un mélange de solvant tels que le dioxane et l'eau. Les dérivés de 3-halogénoimidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (III) sont obtenus par bromation ou l'iodation régiosélective d'un dérivé d'imidazo[1,2- b]pyridazine de formule générale (IV), dans laquelle R2, X6, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus. Cette réaction peut être réalisée au moyen de N-bromo- ou iodosuccinimide ou de monochlorure d'iode dans un solvant polaire tel que l'acétonitrile, le tétrahydrofurane, le méthanol ou le chloroforme. Les dérivés d'imidazo[1,2-bjpyridazine de formule générale (IV) sont connus (Journal of Heterocyclic Chemistry (2002), 39(4), 737-742) ou peuvent être préparés par analogie avec des méthodes connues de l'homme de métier Dans une seconde alternative, selon le schéma 2, les dérivés de 6-cycloamino-2,3-dipyridinyl-imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (I) tels que définis ci-dessus, peuvent être préparés en deux étapes à partir d'un dérivé de imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (V) dans laquelle R2, A, L, B, R7 et R8 sont tels que défini précédemment. -12- SCHEMA2 O CIO'Alkyl (Illa) R8 Cl cl cl cl R2 R2 (V) (1) Selon une première approche, la réaction d'un dérivé d'imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (V) sur le mélange d'un dérivé de pyridine de formule générale (Va) dans laquelle R3 est défini tel que précédemment, et de chloroformiate d'alkyle dans lequel le groupement alkyle représente un C,.6-alkyle, par exemple le chloroformiate d'éthyle, conduit au dérivé de formule générale (VI) dans laquelle R2, A, L, B, R3, R, et 2940284 -13- R8 sont tels que définis ci-dessus. Le dérivé de formule générale (VI) est ensuite oxydé au moyen d'ortho-chloranile dans un solvant tel que le toluène pour conduire aux dérivés de 6-cycloamino-2,3-di-pyridinyl-imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (I). 5 Selon une seconde approche, une bromation ou une iodation aromatique régiosélective de dérivés d'imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (V) conduit aux dérivés de 3-bromo- ou iodo-imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (VII) dans laquelle R2, A, L, B, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus et X3 représente un halogène tel que le 10 brome ou l'iode, plus particulièrement l'iode. Cette réaction peut être réalisée au moyen de N-bromo- ou iodosuccinimide ou de monochlorure d'iode dans un solvant polaire tel que l'acétonitrile, le tétrahydrofurane, le méthanol ou le chloroforme. Les dérivés de 6-cycloamino-2,3-di-pyridinyl-imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (I), sont alors préparés par couplage métallocatalysé entre ces dérivés de 3- bromo- ou iodoimidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (VII) et un dérivé de pyridine de formule générale (Illa) tel que défini ci-dessus selon les conditions de Stille ou de Suzuki. Dans une troisième alternative, selon le schéma 3, les dérivés de 6-cycloamino-2,3-di- pyridinyl-imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (I) tels que définis ci-dessus, peuvent être préparés en trois étapes à partir d'un dérivé de 2-bromoimidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (VIII) dans laquelle A, L, B, R7 et R8 sont tels que défini précédemment. - 14 - SCHEMA 3 R8 R7 '- N AùNN 1 1 LùB Br (VIII) R8 R2M (Xa) Y R8 R7\/~~ AùNN 1 1 LùB (Illa) N 7 AùNN 1 1 LùB R (1) (X) L'iodation aromatique régiosélective de dérivés de imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (VIII) conduit aux dérivés de 2-bromo-3-iodoimidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (IX) dans laquelle A, L, B, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus. Cette réaction peut être réalisée au moyen de N-iodosuccinimide ou de monochlorure d'iode dans un solvant polaire tel que l'acétonitrile, le tétrahydrofurane, le méthanol ou le chloroforme. Une première réaction régiosélective de couplage métallocatalysé entre ces dérivés 2-bromo-3-iodo-imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (IX) et un dérivé de pyridine de formule générale (Illa) tel que défini ci-dessus selon les conditions de Stille ou de Suzuki, conduit aux 2-bromo-imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (X) dans laquelle A, L, B, R3, R7 et R8 sont définis tels que ci-dessus. Enfin une seconde réaction de couplage métallocatalysé entre un dérivé 2-bromo-3-iodo-imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (X) et un dérivé de pyridine de formule générale (Xa) dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus et M représente un 2940284 -15- groupe trialkylstannyle, le plus fréquemment un groupement tributylstannyle ou un groupe dihydroxyboryle ou dialkyloxyboryle, le plus fréquemment un groupe 4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,3,2-dioxaborolan-2-yle selon les conditions de Stille ou de Suzuki, conduit aux 6-cycloamino-2,3-di-pyridinyl-imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale 5 (I) tel que défini ci-dessus Les couplages selon la méthode de Stille sont par exemple réalisés par chauffage en présence d'un catalyseur tel que le tétrakis(triphénylphosphine)palladium, l'iodure de cuivre, dans un solvant tel que le N,N-diméthylacétamide. 10 Précurseurs Les dérivés de 3-pyridin-4-ylimidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (V) tels que définis ci-dessus peuvent être préparés par condensation entre un dérivé de pyridazin-3-ylamine de formule générale (XI) dans laquelle A, L, B, R, et R8 sont tels que définis ci-dessus et un dérivé de 2-bromo, chloro- ou iodoéthan-1-one de formule générale 15 (Xla) dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus et X représente un atome de brome, de chlore ou d'iode. La réaction peut être effectuée par chauffage des réactifs dans un solvant polaire tel que l'éthanol ou le butanol. Les dérivés de pyridazin-3-ylamine de formule générale (XI) sont connus (Journal of Medicinal Chemistry (2008), 51(12), 3507-3525) ou peuvent être préparés par analogie avec des méthodes connues de l'homme de métier. -16- R2 (V) R2 R8 R7NH2 X 1 ,N AùN N 1 1 LùB (XI) (XIa) R8 R7~~ . N R8 R7NH2 1 X6 N N H AùN 1 1 LùB (IIa) R8 R7N AùNN 1 1 LùB (VIII) Br (XIV) (XIII) Les dérivés de 3-pyridin-4-ylimidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (V) tels que définis ci-dessus peuvent également être préparés par réaction de couplage métallocatalysé entre les dérivés 2-bromo-imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (VIII) tel que défini précédemment et un dérivé de pyridine de formule générale (Xa) tel que défini ci-dessus selon les conditions de Stille ou de Suzuki. Les dérivés 2-bromo-imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (VIII) peuvent être préparés à partir d'un dérivé de 2-bromo-imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (XII), dans laquelle R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus et X6 représente un groupe partant tel qu'un halogène plus particulièrement le chlore par traitement au moyen d'une amine de formule générale (IIa) telle que définie précédemment. Cette réaction 2940284 -17- peut être effectuée par chauffage des réactifs dans un solvant polaire tel que le pentanol ou le diméthylsulfoxyde. Les dérivés de 2-bromo-imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (XII) sont obtenus en deux étape à partir d'une 5-halogéno-pyridazin-3-ylamine de formule 5 générale (XIV) ou X6 représente un groupe partant tel qu'un halogène plus particulièrement le chlore et R, et R$ sont tels que défini précédemment. Ainsi, les dérivés de 5-halogéno- pyridazin-3-ylamine de formule générale (XI) sont alkylés au moyen de 2-bromo- ou de 2-chloro-acétate d'alkyle, par exemple le 2-bromoacétate d'éthyle pour conduire à un bromhydrate ou à un chlorhydrate de 6-amino-3-halogéno- 10 1-(alkyloxycarbonylméthyl)-pyridazin-1-ium de formule générale (X111) pour lequel X6 représente un groupe partant tel qu'un halogène plus particulièrement le chlore tandis que R, et R8 sont tels que défini précédemment. Les bromhydrates ou chlorhydrates de 6-amino-3-halogéno-1-(alkyloxycarbonylméthyl)-pyridazin-1-ium de formule générale (X111) sont cyclisés au moyen d'oxybromure de phosphore pour donner les dérivés de 2- bromo-3-(pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (XII). Dans ce qui précède, on entend par groupe partant un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut, par exemple, être ainsi remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésyle, tosyle, triflate, acétyle, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leurs préparations sont données dans � Advances in Organic Chemistry �, J. March, 3`d Edition, Wiley Interscience, p. 310-316. Groupes protecteurs Pour les composés de formule générale (I) ou (Ila) telles que définies ci-dessus et dans le cas ou le groupe N-A-L-B comporte une fonction amine primaire ou secondaire, cette fonction peut éventuellement être protégée lors de la synthèse par un groupe protecteur, par exemple un benzyle ou un t-butyloxycarbonyle. Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer l'invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau 1, ci- après, qui illustrent les structures chimiques et les propriétés physiques respectivement -18-de quelques composés selon l'invention. Exemple 1 (composé n°13): 6-(3,3-Diméthyl-pipérazin-1-yl)-3-(2-méthyl-pyridin-4-yI)-2-(pyridin-4-yl) -imidazo[1,2-blpyridazine Etape 1.1. 6-Chloro-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine A une solution de 24,0 g (85,3 mmoles) de 3-amino-6-chloro-pyridazine dans 1,5 L d'éthanol au reflux, on additionne par portion 33,2g (256 mmoles) de bromhydrate de 2-bromo-1-(pyridin-4-yl)-éthanone (CAS 5469-69-2) puis 12,0 ml (85,4 mmoles) de triéthylamine goutte à goutte en 45 minutes. Le mélange est chauffé à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu rougeâtre-brun est repris avec du chloroforme et 300 ml d'une solution de soude 1 N. Après 15 minutes d'agitation, le mélange est filtré, le résidu solide lavé avec du chloroforme. La phase organique est séparée, lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium pour donner 13 g d'un solide brun après évaporation du solvant. Le résidu est purifié sur colonne de 500 g de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (97/3/0,3) pour donner 10,1 g de 6-chloro-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine sous forme de solide beige foncé après trituration dans l'éther diisopropylique, filtration et séchage sous pression réduite. PF 203-205°C RMN 1H (DMSOds) 5 :9,15 (s, 1H) ; 8,70 (d, 2H) ; 8,30 (d, 1H) ; 8,0 (d, 2H) ; 7,45 (d, 25 1H) ppm. Etape 1.2. 6-Chloro-3-iodo-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine 2940284 -19- 1 A une solution de 10,4 g (45,1 mmoles) de 6-chloro-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine dans 1 L de chloroforme, on additionne à température ambiante, 21,9 g (135 mmoles) de chlorure d'iode dans 100 ml de méthanol. Après 24 h de réaction, le 5 mélange est alors versé sur une solution saturée de bicarbonate de sodium et le mélange est décoloré par addition d'une solution aqueuse de 5% de thiosulfate de sodium. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite pour donner 14,4 g de 6-chloro-3-iodo-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine sous forme de solide beige, contenant environ 10% de 6- 10 chloro-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine après trituration dans 200 ml d'acétonitrile, filtration et séchage. RMN 1H (DMSOd6) 8 : 8,75 (d, 2H) ; 8,30 (d, 1H) ; 8,15 (d, 2H) ; 7,50 (d, 1H) ppm. Etape 1.3. 6-Chloro-3-(2-méthyl-pyridin-4-yl)-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-//~i 15 b]pyridazine N A un mélange de 2,85 g (6,39 mmoles) de 6-chloro-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine, de 1,14 g (6,12 mmoles) d'acide (2-méthyl-4-pyridinyl)boronique (CAS 579476-63-4) et de 6,3 g (19 mmoles) de carbonate de césium dans 400 ml d'un mélange de tétrahydrofurane et d'eau (9/1), on ajoute après dégazage au moyen 20 d'argon 0,47 g (0,58 mmole) de 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocènedichloropalladium (Il) (CAS 72287-26-4). Le mélange est agité à reflux pendant 18 heures. Le mélange est concentré sous pression réduite le résidu est repris avec du chloroforme. La phase organique est lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une colonne de 110 g de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (96/4/0,4) pour donner 1,35 g de 6-chloro-3-(2-méthyl-pyridin-4-yl)-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2- 2940284 -20- b]pyridazine sous forme d'une poudre blanche après trituration dans l'acétonitrile, filtration et séchage. PF : 218-222°C RMN 1H (DMSOd6) 8 : 8,60 (d, 1 H) ; 8,55 (d, 2H) ; 7,95 (d, 1H) ; 7,50 (d, 2H) ; 7,35 (s, 5 1H) ; 7,25 (d, 1H) ; 7,15 (d, 1 H) ; 2,60 (s, 3H) ppm. 10 Un mélange de 0,500 g (1,55 mmole) de 6-chloro-3-(2-méthyl-pyridin-4-yl)-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b] pyridazine et de 0,52 g (4,7 mmoles) de 2,2-diméthylpipérazine dans 5 ml de pentanol est chauffé à reflux pendant 24 heures à 150°C. Le milieu réactionnel est refroidi et est versé dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique aqueux 2N. La phase aqueuse est lavée avec de l'éther diéthylique puis basifiée au moyen d'une 15 solution aqueuse de soude 2N et le produit est extrait avec du chloroforme. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié sur 35 g de gel de silice en éluant avec un mélange de dichiorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (94/6/0,6) pour donner 0,17 g de 6-(3,3-diméthyl-pipérazin-1-yl)-3-(2-méthyl-pyridin-4-yl)-2-(pyridin-4-yl) -imidazo[1,2- 20 b]pyridazine sous forme d'un poudre beige après dissolution dans 10 ml d'acétonitrile et cristallisation par addition d'éther diéthylique, filtration et séchage. PF : 185-187°C RMN 1H (CDCI3) 6 : 8,60 (m, 3H) ; 7,80 (d, 1H) ; 7,60 (d, 2H) ; 7,50 (s, 1H) ; 7,40 (d, 2H) ; 6,95 (d, 1H) ; 3,45 (dd, 2H) ; 3,30 (s, 2H) ; 3,10 (dd, 2H) ; 2,65 (s, 3H) ; 1,2 (s, 6H) 25 ppm. Exemple 2 (composé n°14) : 6-(3,3-Diméthyl-pipérazin-1-yl)-8-méthyl-2,3-di-(pyridin-4-yl)-imidazo[1, 2-b]pyridazine Etape 1.4. 6-(3,3-Diméthyl-pipérazin-1-yl)-3-(2-méthyl-pyridin-4-yl)-2-(pyridin-4-yl) -imidazo[1,2-b]pyridazine 2940284 -21 - N Etape 2.1. 3-Amino-6-chloro-4-méthyl-pyridazine et 3-amino-6-chloro-5-méthylpyridazine H3CNH2 N CH3 ~NH2 1 CIN,N 5 Dans un autoclave, une suspension de 50,0 g (307 mmoles) de 3,6-dichloro-4-méthylpyridazine dans 170 ml d'ammoniaque à 30% est chauffée à 120°C pendant 18 heures. Après refroidissement, le mélange est versé dans 200 ml d'eau et le solide est récupéré par filtration. Après séchage sous pression réduite le mélange de produits est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle pour donner 40 g d'un mélange de 3-amino-6- 10 chloro-4-méthyl-pyridazine et de 3-amino-6-chloro-5-méthyl-pyridazine (32/68). RMN 1H (CDCI3) : 7,15 et 6,75 (s et s, 1H) ; 5,0 (signal large, 2H) ; 2,35 et 2,25 (s et s, 3H). Etape 2.2. Bromure de 6-amino-3-chloro-1-éthoxycarbonylméthyl-5-méthyl- 15 pyridazin-1-ium et de 6-amino-3-chloro-1-éthoxycarbonylméthyl-4-méthyl-pyridazin-1-ium CH3 NH2 I+ Br CINON Br H3COO A une solution de 36,0 g (251 mmoles) du mélange de 3-amino-6-chloro-4-méthyl- 20 pyridazine et de 3-amino-6-chloro-5-méthyl-pyridazine (32/68) dans 350 ml d'éthanol au reflux, on additionne par portion 30,6 ml (275 mmoles) de 2-bromoacétate d'éthyle 2940284 -22- et le chauffage est poursuivit pendant 24 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est partiellement concentré sous pression réduite puis il est dilué avec 200 ml d'acétone, la suspension est refroidie à 0°C et le précipité est séparé par filtration. Le filtrat est alors partiellement concentré sous pression réduite puis est dilué avec 150 5 ml d'acétone et la suspension est de nouveau refroidie à 0°C. Le précipité est séparé par filtration et joint au premier jet. Aprés séchage, on obtient ainsi au total 29,8 g d'un mélange de bromure de 6-amino-3-chloro-1-éthoxycarbonylméthyl-4-méthyl-pyridazin-1-ium et de 6-amino-3-chloro-1-éthoxycarbonylméthyl-5-méthyl-pyridazin-1-ium (30/70). RMN 'H (MeOD) : 7,90 et 7,55 (s et s, 1H) ; 5,30 et 5,25 (s et s, 2H) ; 4,35 (q, 2H) ; 10 2,50 et 2,45 (s et s, 3H) ; 1,35 (t, 3H). Etape 2.3. 2-Bromo-6-chloro/bromo-7-méthyl-imidazo[1,2-b]pyridazine et 2-bromo- 6-chloro/bromo -8-méthyl-imidazo[1,2-b]pyridazine CH3 Br/Cl NNj Br 15 Un mélange de 27,8 g (89,5 mmoles) de 6-amino-3-chloro-1-éthoxycarbonylméthyl-4- méthyl-pyridazin-1-ium, de 6-amino-3-chloro-1-éthoxycarbonylméthyl-5-méthylpyridazin-1-ium (30/70) et de 82 g (286 mmoles) d'oxybromure de phosphore dans 100 ml de toluène est chauffé à 160°C pendant 1 heure dans un tube scellé. Après refroidissement, le solide déposé sur les parois il est décroché et le mélange est versé 20 dans 500 ml d'eau à 0°C. La phase aqueuse est alors basifiée par addition d'ammoniaque et après 1 heure d'agitation, le produit est solubilisé au moyen de chloroforme. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite pour donner 22 g de solide brun. Le solide est alors purifié par chromatographie sur une colonne de 450 g de gel de silice en éluant avec 25 du dichlorométhane pour donner 5,0 g de 2-bromo-6-chloro-8-méthyl-imidazo[1,2-b]pyridazine contenant du 2,6-dibromo-8-méthyl-imidazo[1,2-b]pyridazine sous forme de poudre blanche (41/59). RMN 'H (CDCI3) : 7,80 (s, 1H) ; 6,85 et 7,00 (s et s, 1H) ; 2,55 (s, 3H). La poursuite de l'élution avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (90/10/1) donne 15,2 g de 2-bromo-6-chloro/bromo-7-méthyl- H3CN Br/CIN Br 2940284 -23- imidazo[1,2-b]pyridazine contenant du 2,6-dibromo-7-méthyl-imidazo[1,2-b]pyridazine sous forme d'une poudre rosée. RMN 'H (CDCI3) : 7,95 (s, 1H) ; 7,75 (s, 1H) ; 2,55 (s, 3H). 5 Etape 2.4. 2-Bromo-6-(3,3-diméthyl-pipérazin-1-yl)-8-méthyl-imidazo[1,2- CH3 1-13C ~~ 1 \ j Br H3C N N HN b]pyridazine Un mélange de 4,95 g (environ 20 mmoles) de 2-bromo-6-chloro-8-méthyl-imidazo[1,2-b]pyridazine contenant du 2,6-dibromo-8-méthyl-imidazo[1,2-b]pyridazine, de 2,5 g (22 mmoles) de 2,2-diméthylpipérazine et de 2,8 ml de triéthylamine dans 60 ml de 10 pentanol est chauffé à 150°C pendant 3 jours dans un tube scellé. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N. La phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle puis basifiée au moyen d'une solution aqueuse d'ammoniaque et le produit est extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant 15 est évaporé sous pression réduite. Le solide beige obtenu est purifié sur une colonne de 80 g de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (95/65/0,5) pour donner 4,6 g de 2-bromo-6-(3,3-diméthyl-pipérazin-1-yl)-8-méthyl-imidazo[1,2-b]pyridazine sous forme d'une poudre blanche. PF : 139-141°C 20 RMN 'H (CDCI3) 8 : 7,65 (s,1 H) ; 7,65 (s, 1H) ; 3,5 (m, 2H) ; 3,30 (s, 2H) ; 3,10 (m, 2H) ; 2,60 (s, 3H) ; 1,25 (s, 6H) ppm. Etape 2.5. 6-(3,3-Diméthyl-pipérazin-1-yl)-8-méthyl-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b] pyridazine 25 2940284 -24- A un mélange de 4,64 g (14,3 mmoles) de 2-bromo-6-(3,3-diméthyl-pipérazin-1-yl)-8-méthyl-imidazo[1,2-b]pyridazine et de 2,5 g (17 mmoles) d'acide (4-pyridinyl)boronique (CAS 1692-15-5) dans 100 ml d'un mélange de tétrahydrofurane et d'eau (9/1), on ajoute après dégazage au moyen d'argon, 14 g (43 mmoles) de carbonate de césium 5 et 1,05 g (1,29 mmole) de complexe de 1,1'- bis(diphénylphosphino)ferrocènedichloropalladium (II) et de dichlorométhane (PdCl2(dppf).CH2Cl2). Après 8 heures d'agitation à reflux, le milieu réactionnel est versé dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N. La phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle puis basifiée au moyen d'une solution aqueuse d'ammoniaque et 10 le produit est extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite. L'huile noire obtenue est purifiée par chromatographie sur une colonne de 120 g de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (95/65/0,5) pour donner 3,1 g de 6-(3,3-diméthyl-pipérazin-1-yl)-8-méthyl-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2- 15 b]pyridazine sous forme d'une huile. RMN 1H (CDCI3) : 8,70 (d, 2H) ; 8,15 (s, 1H) ; 7,85 (d, 2H) ; 6,70 (s, 1 H) ; 3,55 (m, 2H) ; 3,30 (s, 2H) ; 3,15 (m, 2H) ; 2,70 (s, 3H) ; 1,30 (s, 6H) ppm. Etape 2.6. 6-(3,3-Diméthyl-pipérazin-1-yl)-3-iodo-8-méthyl-2-(pyridin-4-yl)- 20 imidazo[1,2-b]pyridazine CH3 ù\ H3C N~ \ ~/N H3C~\N N HN A une solution de 3,13 g (9,71 mmoles) de 6-(3,3-diméthyl-pipérazin-1-yl)-8-méthyl-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b] pyridazine dans 80 ml de dichlorométhane on additionne à température ambiante 19,4 ml (19,4 mmoles) d'une solution 1M de chlorure d'iode dans 25 le dichlorométhane. Après 2 heures de réaction, la solution est alors versée sur 150 ml d'eau et est basifiée par addition de bicarbonate de sodium et le mélange est décoloré par addition, par portion, de thiosulfate de sodium. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite pour donner une huile brune qui est purifié par chromatographie sûr une colonne de 120 g de gel de 30 silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque 2940284 - 25 - (90/10/1) pour donner 3,35 g de 6-(3,3-diméthyl-pipérazin-1-yl)-3-iodo-8-méthyl-2-(pyridin-4-yl)-imidazo [1,2-b]pyridazine sous forme de solide beige. PF : 153-155°C RMN 1H (CDCI3) 5 : 8,75 (d, 2H) ; 8,15 (d, 2H) ; 6,75 (s, 1H) ; 3,70 (m, 2H) ; 3,40 (s, 2H) 5 ; 3,20 (m, 2H) ; 2,70 (s, 3H) ; 1,30 (s, 6H) ppm. Etape 2.7. 6-(3,3-Diméthyl-pipérazin-1-yl)-8-méthyl-2,3-di-(pyridin-4-yl)-imidazo[1, 2-b]pyridazine CH3 ù\ H3C N N H3CN N HN- N 10 A un mélange de 0,40 g (0,89 mmole) de 6-(3,3-diméthyl-pipérazin-1-yl)-3-iodo-8-méthyl-2-(pyridin-4-yl)-imidazo [1,2-b]pyridazine et de 0,155 g (1,07 mmoles) d'acide (4-pyridinyl)boronique (CAS 1692-15-5) dans 15 ml d'un mélange de tétrahydrofurane et d'eau (9/1), on ajoute après dégazage au moyen d'argon 0,87 g (2,7 mmoles) de carbonate de césium et 0,057 g (0,08 mmole) de complexe de 1,1'- 15 bis(diphénylphosphino)ferrocènedichloropalladium (Il) et de dichlorométhane (PdCl2(dppf).CH2Cl2 - CAS 851232-71-8). Après 18 heures de réaction, le milieu réactionnel est versé dans 150 ml d'eau et le produit est extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite. L'huile noire obtenue est purifiée par 20 chromatographie sur une colonne de 40 g de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (95/65/0,5) pour donner 0,039 g de 6-(3,3-diméthyl-pipérazin-1-yl)-8-méthyl-2,3-di-(pyridin-4-yl)-imidazo[1, 2-b]pyridazine sous forme de poudre beige après recristallisation dans l'acétonitrile, filtration et séchage. 25 PF = 211-213°C RMN 1H (CDCI3) 8 : 8,70 (d, 2H) ; 8,60 (d, 2H) ; 7,60 (m, 4H) ; 6,75 (s, 1H) ; 3,45 (m, 2H) ; 3,25 (s, 2H) ; 3,05 (m, 2H) ; 2,70 (s, 3H) ; 1,20 (s, 6H) ppm. - 26 - Exemple 3 (composé n°12) : 6-(3,3-Diméthylpipérazin-1-yl)-2,3-di-(pyridin-4-yl)-imidazorl,2-b] pyridazine H3C C\ N ,N/ C ' N-H3 N Etape 3.1. 6-Chloro-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine Un mélange de 3,80 g (28,1 mmoles) de 3-amino-6-chloro-pyridazine et de 5,00 g (17,8 mmoles) de bromhydrate de 2-bromo-1-(pyridin-4-yl)-éthanone dans 50 mL d'éthanol est chauffé aux micro-ondes à 140°C pendant 50 minutes. Après refroidissement, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris avec une solution saturée aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium. Le solide est séparé par filtration, lavé avec de l'eau puis chromatographié sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5) pour conduire à 1,97 g de 6-chloro-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine sous forme de poudre jaune. LC/MS : M+H+ = 231 RMN 1H (CDCI3) : 8,71 (dd, 2H) ; 8,33 (d, 1 H) ; 7,93 (dd, 1 H) ; 7,82 (dd, 2H) ; 7,11 (d, 1 H). Etape 3.2. 6-(3,3-Diméthylpipérazin-1-yl)-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine H3C /~../~..~N~ \\ //N H3C Un mélange de 1,95 g (8,45 mmoles) de 6-chloro-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine et de 2,4 g (21 mmoles) de 2,2-diméthylpipérazine est chauffé au four micro-ondes à 150°C pendant 13 heures. Le milieu est alors refroidit et le solvant évaporé sous pression réduite. L'huile orangée obtenue est chromatographiée sur 25 colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'une 2940284 -27- solution 1M d'ammoniac dans le méthanol dans (95/5) pour donner 1,63 g de 6-(3,3-diméthylpipérazin-1-yl)-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine sous forme de mousse jaune. LC/MS : M+H+ = 309 5 RMN H' (DMSO-d6) : 8,67 (d, 1H) ; 8,57 (dd, 2H) ; 7,86 (m, 3 H) ; 7,23 (d, 1H) ; 3,41 (m, 2H) ; 3,25 (s, 2H) ; 3,17 (d, 1H) ; 2,84 (m, 2H) ; 1,95 (bs, 1H) ; 1,07 (s, 6H). Etape 3.3. 6-(3,3-Diméthylpipérazin-1-yl)-3-iodo-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b] pyridazine H3NN HN~ - 10 A une solution de 1,37 g (4,45 mmoles) de 6-(3,3-diméthylpipérazin-1-yl)-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine dans 20 ml de chloroforme, on ajoute une solution de 1,80 g (11,1 mmoles) de monochlorure d'iode dans 5 ml de méthanol. La suspension obtenue est agitée pendant 2 heures. Une solution saturée aqueuse 15 d'hydrogénocarbonate de sodium est ajoutée puis on additionne, par portions, du thiosulfate de sodium jusqu'à ce que le milieu réactionnel reste jaune. Le solide est séparé par filtration et séché à l'air pour donner 1,95 g de produit 6-(3,3-diméthylpipérazin-1-yl)-3-iodo-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b] pyridazine sous forme de poudre jaune. 20 RMN H' (DMSO-d6) : 9,0 (bs, 2H) ; 8,70 (d, 2H) ; 8,10 (d, 2H) ; 8,00 (d, 1H) ; 7,38 (d, 1H) ; 3,85 (m, 2H) ; 3,70 (m, 2H) ; 3,3 (m, 2H) ; 1,40 (s, 6H). Etape 3.4. 6-(3,3-Diméthylpipérazin-1-yl)-2,3-di-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b] pyridazine_ Après dégazage, un mélange de 0,28 g (0,55 mmole) de 6-(3,3-diméthylpipérazin-1-yl)-3-iodo-2-(pyridin-4-yl)-imidazo[1, 2-bjpyridazine, de 0,095 g (0,77 mmole) d'acide 2940284 -28- (pyridin-4-yl)boronique, de 0,89 (2,7 mmoles) de carbonate de césium et de 45 mg (0,055 mmole) de complexe de 1,1'-bis(diphénylphosphinoferrocenedichloro-palladium (Il) et de dichlorométhane (PdCl2(dppf).CH2Cl2 ù CAS 851232-71-8) dans 4 ml d'un mélange de 1,4-dioxane et d'eau (75/2) est chauffé au four micro-ondes à 105°C 5 pendant 30 minutes. Après refroidissement, le mélange est dilué avec du dichlorométhane et lavé avec de l'eau. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le solvant évaporé. L'huile obtenue est chromatographiée sur gel de silice en éluant avec un mélange d'une solution 1M d'ammoniac dans un mélange de méthanol et de dichlorométhane (3/97) pour donner 10 0,070 g de poudre jaune. LC/MS : M+H+ = 386 RMN H' (DMSO-d6) : 8,70 (d, 2H) ; 8,54 (d, 2H) ; 7,96 (d, 1H) ; 7,60 (d, 2H) ; 7,51 (d, 2H) ; 7,34 (d, 1H) ; 3,45-3,10 (m, 4H) ; 2,83 (m, 2H) ; 1,05 (6H). 15 Exemple 4 (composé n°3) : 6-(3,3-Diméthylpipérazin-1-yl)-2-(pyridin-3-yl)-3-(pyridin-4-yl) -imidazorl,2-blpyridazine N N Etape 4.1. 6-Chloro-2-(pyridin-3-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine ~N ù CI N N 20 Une suspension de 2,80 g (11,9 mmoles) de 3-amino-6-chloro-pyridazine, de 3,69 g (13,2 mmoles) de bromhydrate de 2-bromo-1-(pyridin-3-yl)-éthanone et de 3,7 ml (26 mmoles) de triéthylamine dans 45 ml d'éthanol est chauffée aux micro-ondes à 140°C pendant 50 minutes. Après refroidissement, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de 120 g de gel de 25 silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5) pour conduire à 0,77 g de produit sous forme de poudre beige après trituration dans l'heptane, filtration et séchage sous pression réduite. LC/MS : M+H+ = 231 2940284 -29- RMN 'H (DMSO-d6) : 9,25 (s, 1H) ; 9.00 (s, 1H) ; 8,60 (d, 1H) ; 8,40 (dt, 1H) ; 8,25 (d, 1H) ; 7,50 (dd, 1H) ; 7,40 (d, 1H). Etape 4.2. 6-(3,3-Diméthylpipérazin-1-yl)-2-(pyridin-3-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine Un mélange de 0,77 g (3,3 mmoles) de 6-chloro-2-(pyridin-3-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine et de 1,1 g (9,6 mmoles) de 2,2-diméthylpipérazine dans 7 ml d'éthanol est chauffé au four micro-ondes à 150°C pendant 13 heures. Le milieu est alors refroidit et le solvant évaporé sous pression réduite. L'huile orangée obtenue est 10 chromatographiée sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'une solution 1M d'ammoniac dans le méthanol (97/3) pour donner 0,89 g de 6-(3,3-diméthylpipérazin-1-yl)-2-(pyridin-3-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine sous forme de poudre jaune. LCIMS : M+H+ = 309 15 RMN 'H (DMSO-d6) : 9,14 (d, 1H) ; 8,56 (s, 1H) ; 8,48 (d, 1H) ; 8,23 (d, 1H) ; 7,85 (d, 1H) ; 7,45 (dd, 1H) ; 7,20 (d, 1H) ; 3,41 (t, 2H) ; 2,86 (t, 2H) ; 1,95 (bs, 2H) ; 1,08 (s, 6H). Etape 4.3. 6-(3,3-Diméthylpipérazin-1-yl)-3-iodo-2-(pyridin-3-yl)-imidazo[1,2- 20 b]pyridazine N HN A une solution de 0,870 g (2,82 mmoles) de 6-(3,3-diméthylpipérazin-1-yl)-2-(pyridin-3-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine dans 10 ml de chloroforme, on ajoute une solution de 0,600 g (3,70 mmoles) de monochiorure d'iode dans 4 ml de méthanol. La suspension 25 orange est alors agitée pendant 3 heures puis le solvant évaporé sous pression réduite pour donner un résidu. Une solution saturée aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium est ensuite ajoutée puis on additionne, par portions, du thiosulfate de sodium jusqu'à ce que le mélange réactionnel reste jaune. Le solide est séparé par filtration et séché à HN 5 2940284 - 30 - l'air pour donner 0,90 g de produit 6-(3,3-diméthylpipérazin-1-yl)-3-iodo-2-(pyridin-3-yl)-imidazo[1,2-b] pyridazine sous forme de poudre beige. LC/MS: M+H+ = 435 RMN 'H (DMSO-d6) : 9,26 (s, 1H) ; 8,57 (d, 1 H) ; 8,39 (d, 1H) ; 7,92 (d, 1H) ; 7,52 (dd, 5 1H) ; 7,31 (d, 1H) ; 3,75-3,10 (m, 6H) ; 1,25 (s, 6H). Etape 4.4. 6-(3,3-Diméthylpipérazin-1-yl)-2,3-di-(pyridin-3-yl)-imidazo[1,2-b] pyridazine Après dégazage, un mélange de 0,400 g (0,92 mmole) de 6-(3,3-diméthylpipérazin-1-yl)-3-iodo-2-(pyridin-3-yl)-imidazo[1,2-b] pyridazine, de 0,150 g (1,22 mmole) d'acide (pyridin-4-yl)boronique, de 0,89 (2,7 mmoles) de carbonate de césium et de 75 mg 15 (0,092 mmole) de complexe de 1,1'-bis(diphénylphosphinoferrocenedichloro-palladium (II) et de dichlorométhane (PdCl2(dppf).CH2Cl2) dans 6 ml d'un mélange de 1,4-dioxane et d'eau (3/1) est chauffé au four micro-ondes à 105°C pendant 30 minutes. Après refroidissement, le mélange est dilué avec du dichlorométhane et lavé avec de l'eau. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le solvant 20 évaporé pour donner une huile verte. L'huile obtenue est chromatographiée sur une colonne de 25 g de gel de silice en éluant avec un mélange d'une solution 1M d'ammoniac dans le méthanol et de dichlorométhane (5/95) pour donner 0,170 g de 6-(3,3-diméthylpipérazin-1-yl)-2,3-di(pyridin-3-yl)-imidazo[1,2-b] pyridazine sous forme de poudre grise. 25 LC/MS : M+H+ = 386 RMN 1H (DMSO-d6) : 8,70 (d, 1H) ; 8,67 (d, 2H) ; 8,52 (d, 1 H) ; 7,96 (d, 1H) ; 7,90 (d, 1H) ; 7,58 (d, 2H) ; 7,41 (dd, 1H) ; 7,33 (d, 1H) ; 3,40 (t, 2H) ; 3,25 (s, 2H) ; 2,84 (t, 2H) ; 1,06 (s, 6H). Exemple 5 (composé n°22) : 2-(2-Fluoro-pyridin-4-yi)-6-(4-isopropyl-pipérazin-1-yl)-3-(pyridin-4-yl) -imidazo[1,2-b]pyridazine 10 Etape 5.1. Bromure de 6-amino-3-chloro-1-(éthoxycarbonylméthyl)-pyridazin-1-ium NH2 I+ Cl N,1\1 Br OO~CH3 Un mélange de 25,6 g (198 mmoles) de 3-amino-6-chloro-pyridazine dans 230 ml d'éthanol chaud est traité avec 34,0 g (206 mmoles) de bromoacétate d'éthyle. Après chauffage à reflux pendant 24 heures, le mélange est refroidi et les cristaux sont séparés par filtration. On isole 36,6 de produit après séchage. On isole 7,1 g supplémentaires par évaporation du solvant sous pression réduite et recristallisation dans l'éthanol. RMN 1H (DMSO d6) S : 9,8 (signal large, 1H) ; 9,4 (signal large, 1H) ; 8,0 (d, 1 H) ; 7,7 (d, 1H) ; 5,3 (s, 1H) ; 4,1 (d, 2H) ; 1,2 (t, 3H) ppm. Etape 5.2. 2-Bromo-6-chloro-imidazo[1,2-b]pyridazine et 2,6-dibromo-imidazo[1,2-b]pyridazine Br Br Un mélange de 20 g (65 mmoles) de bromure de 6-amino-3-chloro-1- (éthoxycarbonylméthyl)-pyridazin-1-ium et de 63 g d'oxybromure de phosphore dans 50 ml de toluène est chauffé à 160°C pendant 3 heures. Le mélange est ensuite versé sur de la glace (300 ml). Après agitation, le solide est séparé par filtration puis purifié par chromatographie sur une colonne de 120 g de gel de silice en éluant avec un mélange 2940284 - 32 - de 0 à 10% de méthanol dans le dichlorométhane. On isole ainsi 8,05 g de mélange des deux produits utilisés tel quel pour la suite de la synthèse. RMN 'H (CDCI3) 8 : 7,92 (s, 1H) ; 7,83 (d, 1H) ; 7,1 (d, 1H) 5 Etape 5.3. 2-Bromo-6-(4-isopropyl-pipérazin-1-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine Br Le mélange de 3,98 g (14,4 mmoles) de 2-bromo-6-chloro-imidazo[1,2-b]pyridazine et 10 2,6-dibromo-imidazo[1,2-b]pyridazine obtenu à l'étape précédente et 3,7 g (28,5 mmoles) de 1-isoproylpipérazine dans 15 ml d'éthanol est chauffé à 160°C pendant 8 heures en tube scellé dans un réacteur micro-ondes. Le mélange est dilué avec de l'éthanol puis filtré pour donner 2,49 g de 2-bromo-6-(4-isopropyl-pipérazin-1-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine. 15 RMN 'H (CDCI3) S : 7,62 (s, 1H) ; 7,60 (d, 1H) ; 6,9 (d, 1 H) ; 3,5 (m, 4H) ; 2,73 (m, 1 H) ; 2,64 (m, 4H) ; 1,1 (d, 6H) CH3 20 Une solution de 2,45 g (14,8 mmoles) de chlorure d'iode dans 2 ml de méthanol est ajouté goutte à goute à une solution de 2,45 g (7,56 mmoles) de 2-bromo-6-(4-isopropyl-pipérazin-1-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine dans 20 ml de chloroforme à 0°C. Le mélange est agité à température ambiante pendant 4 heures. Le mélange est alors trituré avec du thiosulfate de sodium. Ce mélange est concentré sous pression réduite en présence de 15 g de gel de silice. Le résidu est déposé sur une colonne de 80 g de gel de silice et est purifié par chromatographie en éluant avec un gradient de 0 à 10% Etape 5.4. 2-Bromo-3-iodo-6-(4-isopropyl-pipérazin-1-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine Br ~\N~N H3C 2940284 - 33 - de méthanol dans le dichlorométhane pour donner 2,07 g de 2-bromo-3-iodo-6-(4-isopropylpipérazin-1-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine sous forme d'un solide orange. RMN 1H (CDCI3) 6 : 7,5 (d, 1H) ; 6,9 (d, 1H) ; 3,55 (m, 4H) ; 3,19 (m, 4H), 3,17 (m, 1 H) ; 1,32 (d, 6H) Etape 5.5. 2-Bromo-6-(4-isopropyl-pipérazin-1-yl)-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b] pyridazine A un mélange de 0,059 g (0,12 mmoles) de 2-bromo-3-iodo-6-(4-isopropyl-pipérazin-1- 10 yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine, de 3 mg (0,004 mmole) de dichlorure de 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène palladium (CAS 72287-26-4) , de 18 mg (0,15 mmoles) d'acide pyridin-4-yl-boronique (CAS 1692-15-5), de 0,9 ml d'un solution aqueuse 2M de carbonate de césium et de 1,5 ml de 1,4-dioxane dans un tube scellé est chauffé à 110°C pendant 30 minutes au four micro-ondes. 1 ml d'une solution 15 saturée de chlorure de sodium et 4 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés. Après agitation le mélange est percolé au travers d'une cartouche de sulfate de sodium. Le solvant est évaporé à sec en présence de gel de silice. Le résidu absorbé est déposé sur une colonne de 4 g de gel de silice et élué avec un gradient de 0 à 6 % de méthanol et de 1% d'ammoniaque dans le dichlorométhane, pour donner 8,5 mg de 2- 20 bromo-6-(4-isopropyl-pipérazin-1-yl)-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b] pyridazine. RMN 1H (CDCI3) 8 : 8,74 (d, 2H) ; 7,94 (d, 2H); 7,7 (d,1 H) ; 6,93 (d, 1H) ; 3,5 (m, 4H) ; 2,75 (m, 1H) ; 2,65 (m, 4H) ; 1,10 (d, 6H). Etape 5.6. 2-(2-Fluoro-pyridin-4-yl)-6-(4-isopropyl-pipérazin-1-yl)-3-(pyridin-4-yl)- 25 imidazo[1,2-b]pyridazine NNN H3CN CH3 5 - 34 - F Un mélange de 2,65 g (6,6 mmoles) de 2-bromo-6-(4-isopropyl-pipérazin-1-yl)-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b] pyridazine, de 0,46 g (0,65 mmoles) de 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène palladium (CAS 72287-26-4), de 1,12 g (9,10 mmoles) d'acide pyridine-4-boronique (CAS 169215-15-5) et de 15 ml d'une solution aqueuse 2M de carbonate de césium dans 25 ml de 1,4-dioxane dans un tube scellé est chauffé à 120°C pendant 20 minutes. 0,237 g (2,7 mmoles) d'acide pyridine-4-boronique supplémentaires est ajouté et la réaction est chauffée à 110°C pendant 30 minutes. Le milieu réactionnel est alors dilué avec de l'eau et le produit extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium. Le solvant est chassé sous pression réduite et le résidu absorbé sur gel de silice. Le produit est purifié par chromatographie sur une colonne de 80 g de gel de silice en éluant avec un gradient de 0 à 10 % de méthanol dans le dichlorométhane pour donner 1,85 g de 2-(2-Fluoro- pyridin-4-yl)-6-(4-isopropyl-pipérazin-1-yl)-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1, 2-b]pyridazine après recristallisation dans l'isopropanol. PF = 196-198°C RMN 1H (CDCI3) 5 : 8,74 (d, 2H) ; 8,15 (d, 1H) ; 7,80 (d, 1H) ; 7,56 (d, 2H) ; 7,39 (d, 1H) ; 7,25 (d, 1H) ; 6,98 (d, 1H) ; 3,50 (m, 4H) ; 2,76 (m, 1H) ; 2,62 (m, 4H) ; 1,08 (d, 6H). 20 Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans ce tableau : 25 - la colonne "PF°C" renseigne les points de fusion des produits en degrés Celsius. "N.D" signifie que le point de fusion est non déterminé, - la colonne [a]D renseigne le résultat d'analyse du pouvoir rotatoire des composés du tableau à la longueur d'onde de 589 nM ; le solvant indiqué entre parenthèses correspond au solvant employé pour réaliser la mesure du pouvoir rotatoire en degrés 2940284 - 35 - et la lettre � c � indique la concentration du solvant en g/100 ml. � N.A. � signifie que la mesure du pouvoir rotatoire n'est pas applicable, - la colonne "m/z" renseigne l'ion moléculaire (M+H+) observé par analyse des produits par spectométrie de masse, soit par LC-MS (liquid chromatography coupled to Mass 5 Spectroscopy) réalisée sur un appareil de type Agilent LC-MSD Trap en mode ESI positif, soit par introduction directe par MS (Mass Spectroscopy) sur un appareil Autospec M (EBE) en utilisant la technique DCI-NH3 ou en utilisant la technique d'impact électronique sur un appareil de type Waters GCT. - � CH3- � signifie méthyle, 10 - � CH3OH � signifie méthanol, - � DMSO � signifie diméthylsulfoxyde, TABLEAU 1, R8 A_NN L'B N° -N-A-L-B- R7 R8 R2 R3 PF m/z [�lo (°) (c en °C (M+H+) mg/100 ml ; solvant) 1 (3S)-3-Méthyl-pipérazin-1-yl H H Pyridin-3-yl H 196- 372 +9,0 202 CH3-OH 0,535 2 (3S)-3-Méthyl-pipérazin-1-yl H H Pyridin-3-yl CH3- 129- 386 -2,2 130 CH3-OH 0,37 3 3,3-Diméthyl-pipérazin-1-yl H H Pyridin-3-yl H 169- 386 N.A. 171 4 4-Isopropyl-pipérazin-1-yl H H Pyridin-3-yl H 139- 400 N.A. 148 [�]o (°) N° -N-A-L-B- R, R8 R2 R3 PF m/z (c en °C (M+H+) mg/100 ml ; solvant) 5 4-Isopropyl-pipérazin-1-yl H H Pyridin-3-yl CH3- 63- 414 N.A. 65 6 (3S)-3-Méthyl-pipérazin-1-yl H H 5-Fluoro- H 172- 390 +8,2 pyridin-3-yl 173 CH3-OH 0,51 7 (3S)-3-Méthyl-pipérazin-1-yl H H 5-Fluoro- CH3- 147- 404 -3,5 pyridin-3-yl 148 CH3-OH 0,54 8 4-Isopropyl-pipérazin-1-yl H H 5-Fluoro- H 171- 418 N.A. pyridin-3-yl 182 9 4-Isopropyl-pipérazin-1-yl H H 5-Méthyl- CH3- 142- 428 N.A. pyridin-3-yl 147 10 Pipérazin-1-yl H H Pyridin-4-yl H 183- 358 N.A. 189 11 (3S)-3-Méthyl-pipérazin-1-yl H H Pyridin-4-yl CH3- 55- 386 Non 58 déterminé 12 3,3-Diméthyl-pipérazin-1-yl H H Pyridin-4-yl H 149- 386 N.A. 152 [alD (°) N° -N-A-L-B- R7 R8 R2 R3 PF miz (c en °C (M+H+) mg/100 ml ; solvant) 13 3,3-Diméthyl-pipérazin-1-yl H H Pyridin-4-yl CH3- 185- 400 N.A. 187 14 3,3-Diméthyl-pipérazin-1-yl H CH3- Pyridin-4-yl H 211- 400 N.A. 213 15 (3R)-3-Isopropyl-pipérazin-1-yi H H Pyridin-4-yl H 189- 400 +2,9 191 DMSO c= 0,847 16 4-Isopropyl-pipérazin-1-yl H H Pyridin-4-yl H 66- 400 N.A. 68 17 4-Isopropyl-pipérazin-1-yl H H Pyridin-4-yl CH3- 195 - 414 N.A. 196 18 (cis)-5-Méthyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol- H H Pyridin-4-yl H 189- 398 N.A. 2(1 H)-yl 196 19 4-pyrrolidin-1-yl-pipéridin-1-yl H H Pyridin-4-yl H 187- 426 N.A. 189 (3S)-3-Méthyl-pipérazin-1-yl H H 2-Fluoro- H 150- 390 +8,2 pyridin-4-yl 152 -CH3-OH 0,51 [a)D (°) N° -N-A-L-B- R~ R8 R2 Rs PF m/z (c en °C (M+H+) mg/100 ml ; solvant) 21 (3S)-3-Méthyl-pipérazin-1-yl H H 2-Fluoro- CH3- 128- 404 -0,9 pyridin-4-yl 135 CH3-OH 0,53 22 4-isopropyl-pipérazin-1-yl H H 2-Fluoro- H 196- 418 N.A. pyridin-4-yl 198 23 4-isopropyl-pipérazin-1-yl H H 2-Fluoro- CH3- 129- 432 N.A. pyridin-4-yl 130 - 40 - Exemples biologiques La capacité des composés de l'invention à inhiber la phosphorylation de la caséine par les caséines kinase 1 epsilon et delta peut être évaluée selon la procédure décrite dans le document US20050131012. Dosage sur Plaque-Filtre-d'ATP-33P pour le criblage des inhibiteurs de CKlepsilon : On mesure l'effet des composés pour inhiber la phosphorylation de la caséine par l'enzyme caséine kinase 1 epsilon (CK1 epsilon) en utilisant un dosage de la caséine par filtration d'ATP-33P in vitro. La Caséine Kinase 1 epsilon (0,58 mg/ml) est obtenue par des procédés de fermentation et de purification effectués selon des méthodes bien connues de l'homme du métier ou peut également être obtenue auprès d'Invitrogen CorporationTM (human CK1 epsilon). Les composés sont testés à cinq concentrations différentes de manière à générer des CI50, c'est à dire la concentration à laquelle un composé est capable d'inhiber l'activité enzymatique de 50%, ou bien l'inhibition en % à une concentration de 10 micromolaires. On prépare des plaques Falcon à fond en � U � en plaçant 5 pL de solutions des composés selon l'invention aux concentrations de 10, 1, 0,1, 0,01 ou 0,001 pM dans différents puits. Les solutions des composés selon l'invention à ces différentes concentrations sont préparées par dilution dans un tampon d'essai (Tris 50 mM pH 7,5, MgCl2 10 M, DTT 2 mM et EGTA 1 mM) d'une solution mère dans le DMSO à la concentration de 10 mM. Ensuite, on additionne 5 pL de caséine déphosphorylée à la concentration finale de 0,2 pg/pL, 20 pL de CK1 epsilon à la concentration finale de 3 nglpL, et 20 pL d'ATP-33P à la concentration finale de 0,02 pCi/pL mélangée avec de l'ATP froide (10 pM final - environ 2x106 CPM par puits). Le volume total final d'essai par puits est égal à 50 pL. La plaque d'essai Falcon� à fond en � U � citée ci-dessus est agitée au vortex, puis incubée à la température ambiante pendant 2 heures. Après 2 heures, la réaction est arrêtée par addition d'une solution glacée de 65 pL d'ATP froid (2 mM) préparée dans du tampon d'essai. 2940284 -41 - On transfère ensuite 100 pL du mélange réactionnel de la plaque Falcon� à fond en U dans des plaques de filtration MAPH Millipore�, préalablement imprégnées avec 25 pL de TCA glacé à 100 % Les plaques de filtration MAPH Millipore sont agitées doucement et on les laisse au 5 repos à la température ambiante pendant au moins 30 minutes pour précipiter les protéines. Après 30 minutes, les plaques de filtration sont séquentiellement lavées et filtrées avec 2x150 pL de TCA à 20%, 2x150 pL de TCA à 10% et 2x150 pL de TCA à 5% (6 lavages au total par plaque/900 pL par puits). 10 On laisse les plaques sécher pendant une nuit à la température ambiante. Ensuite, on ajoute 40 pL de liquide de scintillation Microscint-20 Packard� par puits et les plaques sont fermées de manière étanche. On mesure alors le rayonnement émis par chaque puits pendant 2 minutes dans un compteur à scintillation Topcount NXT Packard� où les valeurs de CPM /puits sont mesurées. 15 On détermine l'inhibition en % de la capacité de l'enzyme à phosphoryler le substrat (caséine) pour chaque concentration de composé testé. Ces données d'inhibition exprimées en % sont utilisées pour calculer la valeur de CI50 pour chaque composé comparativement aux contrôles. 20 Les études cinétiques ont déterminé la valeur de KM pour ATP comme étant de 21 pM dans ce système d'essai. Le tableau 2 ci-dessous présente les CI50 d'inhibition de la phosphorylation de la Caséine Kinase 1 Epsilon pour quelques composés selon l'invention. Tableau 2 Composé CK1 epsilon CI50 (nM) N° 3 106-193 12 55-267 13 89-472 25 2940284 -42- Dans ces conditions, les composés les plus actifs de l'invention présentent des Cl50 (concentration inhibant de 50 % l'activité enzymatique de la Caséine Kinase 1 Epsilon) comprises entre 1 nM et 2 pM. 5 La capacité des composés de l'invention à inhiber la phosphorylation de la caséine par les caséines kinases 1 epsilon et delta peut être évaluée en utilisant un test de fluorescence FRET (� transfert d'énergie entre molécules fluorescentes �, de l'anglais � Fluorescence Resonance Energy Transfert �) à partir du kit � Z'LyteTM kinase assay Kit � (référence PV3670 ; Invitrogen CorporationTM) selon les instructions du 10 fournisseur. Les Caséines Kinases 1 utilisées sont obtenues chez Invitrogen Corporation (human CK1 epsilon PV3500 et human CK1 delta PV3665). 15 Un peptide substrat, marqué à ses deux extrémités par un groupe fluorophore donneur (la coumarine) et un groupe fluorophore accepteur (la fluorescéine) constituant un système FRET est phosphorylé en présence d'ATP par la caséine kinases 1 epsilon ou delta en présence de concentrations croissantes de composés de l'invention. Le mélange est traité au moyen d'une protéase site spécifique coupant spécifiquement 20 le peptide substrat pour former deux fragments fluorescents présentant un grand ratio d'émission par fluorescence. La fluorescence observée est donc reliée à la capacité des produits de l'invention à inhiber la phosphorylation du peptide substrat par la caséine kinase 1 epsilon ou de la caséine kinase 1 delta. 25 Les composés de l'invention sont mis en solution à des concentrations différentes à partir d'une solution mère à 10 mM dans le DMSO diluée dans un tampon contenant 50 mM HEPS, pH 7,5, 1 mMEGTA, 0,01% Brij-35, 10 mM MgCl pour la caséine kinase 1 epsilon et supplémenté avec Trizma Base (50 mM), pH 8,0 et NaN3 (0,01% finaux) 30 pour la caséine kinase 1 delta. La phosphorylation du peptide substrat SERITHR 11 obtenu chez Invitrogen CorporationTM est réalisée à la concentration finale de 2 pM. La concentration en ATP est de 4 fois le KM, celui-ci étant de 2 pM pour la caséine kinase 1 epsilon et de 4 pM pour la caséine kinase 1 delta. 2940284 -.43 - La mesure de la fluorescence émise est réalisée aux longueurs d'onde de 445 et 520 nm (excitation à 400 nm). Le tableau 3 ci-dessous présente les CI50 d'inhibition de la phosphorylation de la 5 Caséine Kinase 1 Delta pour quelques composés selon l'invention. -44- Tableau 3 CK1 delta CI50 (nM) Composé N° 12 358-382 13 107 22 287 Dans ces conditions, les composés les plus actifs de l'invention présentent des CI50 (concentration inhibant de 50 % l'activité enzymatique de la Caséine Kinase 1 Delta) comprises entre 1 nM et 2 pM. Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité inhibitrice sur l'enzyme Caséine Kinase 1 epsilon ou Caséine Kinase 1 delta. Protocoles expérimentaux de dosage circadien cellulaire Des cultures de fibroblastes Mperl-luc Rat-1 (P2C4) ont été réalisées en divisant les cultures tous les 3-4 jours (environ 10-20 % de confluence) sur des flacons de culture de tissus en polystyrène dégazés de 150 cm2 (Falcon� # 35-5001) et maintenues en milieu de croissance [EMEM (Cellgro #10-010-CV) ; sérum bovin foetal à 10 % (FBS; Gibco #16000-044) ; et 50 I.U./mL de pénicilline-streptomycine (Cellgro #30-001-CI)] à 37°C et sous CO2 5 %. Des cellules issues de cultures de fibroblastes Rat-1 à 30-50 % de confluence telle que décrite ci-dessus ont été co-transfectées avec des vecteurs contenant le marqueur de sélection pour la résistance à la Zéocine pour une transfection stable et un gène rapporteur de la luciférase dirigé par le promoteur mPer-1. Après 24 à 48 heures, les cultures ont été divisées sur des plaques de 96 puits et maintenues en milieu de croissance additionné de 50-100 pg/mL de Zéocine (Invitrogen� #45-0430) pendant 10-14 jours. Les transfectants stables résistant à la Zéocine ont été évalués pour l'expression du rapporteur en ajoutant au milieu de croissance de la luciférine 100 pM (Promega� #E16030) et en dosant l'activité de la luciférase sur un compteur à scintillation TopCount� (Packard Modèle #C384V00). Les clones de cellule Rat-1 2940284 -45- exprimant aussi bien la résistance à la Zéocine que l'activité de la luciférase dirigée par mPerl ont été synchronisés par choc au sérum avec du sérum de cheval à 50 % [HS (Gibco� #16050-122)] et l'activité du rapporteur circadien a été évaluée. Le clone P2C4 de fibroblastes Mperl-luc Rat-1 a été sélectionné pour l'essai du composé. 5 Des fibroblastes Mperl-luc Rat-1 (P2C4) à 40-50 % de confluence obtenus selon le protocole décrit précédemment ont été étalés sur des plaques de culture de tissu opaques de 96 puits (Perkin Elmer� #6005680). Les cultures sont maintenues en milieu de croissance additionné de 100 pg/mL de Zéocine (Invitrogen #45-0430) jusqu'à ce 10 qu'elles aient atteint 100 % de confluence (48-72 h). Les cultures ont ensuite été synchronisées avec 100 pL de milieu de synchronisation [EMEM (Cellgro #10-010-CV) ; 100 I.U. /mL de pénicilline-streptomycine (Cellgro #30-001-C1) ; HS à 50% (Gibco #16050-122)] pendant 2 heures à 37°C et sous CO2 5%. Après synchronisation, les cultures ont été rincées avec 100 pL d'EMEM (Cellgro #10-010-CV) pendant 10 15 minutes à température ambiante. Après rinçage, le milieu a été remplacé par 300 pL de milieu indépendant de CO2 [CO21 (Gibco #18045-088) ; L-glutamine 2 mM (Cellgro #25-005-Cl) ; 100 U.I./mL de pénicilline-streptomycine (Cellgro #30-001-C1) ; luciférine 100 pM (Promega #E 1603)]. Les composés de l'invention testés pour les effets circadiens ont été ajoutés à du milieu indépendant de CO2 dans du DMSO à 0,3 % (concentration 20 finale). Les cultures ont été fermées immédiatement de manière étanche avec du film TopSeal-A� (Packard #6005185) et transférées pour la mesure de l'activité de luciférase. Après synchronisation, les plaques d'essai ont été maintenues à 37°C dans une étuve de culture de tissu (Forma Scientific Modèle #3914). L'activité de luciférase In Vivo a 25 été estimée en mesurant l'émission relative de lumière sur un compteur à scintillation TopCount (Packard Modèle #C384V00). L'analyse de périodes a été effectuée soit en déterminant l'intervalle entre les minimums d'émission relative de lumière sur plusieurs jours ou par transformation de Fourier. Les deux méthodes ont produit une estimation de période pratiquement identique sur une gamme de périodes circadiennes. La puissance est rapportée en CE Delta (t+1 h), qui est présentée comme la concentration micromolaire efficace qui a induit un prolongement de la période de 1 heure. Les données ont été analysées par ajustement d'une courbe hyperbolique aux données exprimées en changement de période (ordonnée) en fonction de la concentration du composé à tester (abscisse) dans le logiciel XLfitTM et la CE Delta (t+lh) a été interpolée à partir de cette courbe. 2940284 -46- Le tableau 4 ci-dessous présente les CE Delta (t+1 h) pour quelques composés selon l'invention. Tableau 4 CE Delta (t+1 h) (nM) Composé N° 10 658 20 17-398 22 6-273 Dans ces conditions, les composés les plus actifs de l'invention présentent des CE 10 Delta (t+1 h) (concentration micromolaire efficace qui a induit un prolongement de la période de 1 heure) comprises entre 1 nM et 2 pM. En inhibant les enzymes CK1 epsilon et/ou de CK1 delta, les composés objets de l'invention modulent la rythmicité circadienne, et peuvent être utiles pour le traitement 15 des désordres liés au rythme circadien. Les composés selon l'invention peuvent notamment être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les désordres du sommeil ; les troubles du rythme circadien, tels que notamment ceux dus au décalage horaire, au travail 20 posté. Parmi les troubles du sommeil, on distingue notamment les troubles primaires du sommeil tels que la dyssomnie (par exemple l'insomnie primaire), la parasomnie, l'hypersomnie (par exemple la somnolence excessive), la narcolepsie, les troubles du sommeil liés à l'apnée du sommeil, les troubles du sommeil liés au rythme circadien et 25 les dyssomnies non spécifiées par ailleurs, les troubles du sommeil associés à des troubles médicaux/psychiatriques. 5 2940284 -47- Les composés objets de l'invention provoquent également un déplacement de la phase circadienne et une telle propriété peut être utile dans le cadre d'une monothérapie ou une thérapie combinée potentielle cliniquement efficace pour les troubles de l'humeur. Parmi les troubles de l'humeur, on distingue notamment les troubles dépressifs 5 (dépression unipolaire), les troubles bipolaires, les troubles de l'humeur dus à une affection médicale générale ainsi que les troubles de l'humeur induits par des substances pharmacologiques. Parmi les troubles bipolaires, on distingue notamment les troubles bipolaires I et troubles bipolaires II, dont notamment les troubles affectifs saisonniers. 10 Les composés objets de l'invention modulant la rythmicité circadienne, peuvent être utiles dans le traitement des troubles anxieux et dépressifs dus en particulier à une altération sur la sécrétion de CRF. Parmi les troubles dépressifs, on distingue notamment les troubles dépressifs majeurs, 15 troubles dysthymiques, les troubles dépressifs non spécifiés par ailleurs. Les composés objets de l'invention modulant la rythmicité circadienne, peuvent être utiles pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les maladies liées à la dépendance à des substances d'abus telles que la cocaïne, la morphine, la nicotine, 20 l'éthanol, le cannabis. En inhibant la caséine kinase 1 epsilon et/ou la caséine kinase 1 delta, les composés selon l'invention peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments, notamment pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter des maladies 25 reliées à l'hyperphosphorylation de la protéine tau, notamment la maladie d'Alzheimer. Ces médicaments trouvent également leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement ou la prévention des maladies causées ou exacerbées par la prolifération des cellules et en particulier des cellules tumorales. 30 Comme inhibiteur de la prolifération des cellules tumorales, ces composés sont utiles dans la prévention et le traitement des tumeurs liquides telles que les leucémies, des tumeurs solides à la fois primaires et métastasiques, des carcinomes et cancers, en particulier : cancer du sein ; cancer du poumon ; cancer de l'intestin grêle, cancer du 35 colon et du rectum ; cancer des voies respiratoires, de l'oropharynx et de l'hypopharynx 2940284 -48- ; cancer de l'oesophage ; cancer du foie, cancer de l'estomac, cancer des canaux biliaires, cancer de la vésicule biliaire, cancer du pancréas ; cancers des voies urinaires y compris rein, urothélium et vessie ; cancers du tractus génital féminin y compris cancer de l'utérus, du col de l'utérus, des ovaires, chloriocarcinome et trophoblastome ; 5 cancers du tractus génital masculin y compris cancer de la prostate, des vésicules séminales, des testicules, tumeurs des cellules germinales; cancers des glandes endocrines y compris cancer de la thyroïde, de l'hypophyse, des glandes surrénales ; cancers de la peau y compris hémangiomes, mélanomes, sarcomes, incluant le sarcome de Kaposi ; tumeurs du cerveau, des nerfs, des yeux, des méninges, incluant 10 astrocytomes, gliomes, glioblastomes, rétinoblastomes, neurinomes, neuroblastomes, schwannomes, méningiomes ; tumeurs malignes hématopoïétiques ; leucémies, (Acute Lymphocytic Leukemia (ALL), Acute Myeloid Leukemia (AML), Chronic Myeloid Leukemia (CML), Chronic lymphocytic leukemia (CLL)) chloromes, plasmocytomes, leucémies des cellules T ou B, lymphomes non hodgkiniens ou hodgkiniens, 15 myélomes, hémopathies malignes diverses. Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés pour la préparation de médicaments, notamment pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les maladies inflammatoires, telles que notamment les maladies inflammatoires 20 du système nerveux central comme la sclérose en plaque, encéphalite, myélite et encéphalomyélite et autres maladies inflammatoires comme les pathologies vasculaires, l'athérosclérose, les inflammations des articulations, l'arthrose, l'arthrite rhumatoïde. Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de 25 médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs de la caséine kinase 1 epsilon et/ou de la caséine kinase 1 delta. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide 30 pharmaceutiquement acceptable ou encore un hydrate ou un du composé de formule (1). Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. 35 Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un 2940284 - 49 - composé selon l'invention ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode 5 d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intra 10 trachéale, intra nasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvate ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. 15 Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intra trachéale, intraoculaire, intra nasale, par inhalation, les formes 20 d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. 25 A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg 30 Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg 2940284 - 50 - Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,1 à 20 mg/kg, en une ou plusieurs prises. Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique 5 habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend 10 l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvates. Revendications1. Composé de formule générale (I) dans laquelle : - Rz représente un groupe pyridinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes C1_6-alkyle ; - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle ; - A représente un groupe C1_7-alkylène éventuellement substitué par un ou deux groupes Ra; - B représente un groupe C1_7-alkylène éventuellement substitué par un groupe Rb ; - L représente soit un atome d'azote éventuellement substitué par un groupe R, ou Rd, soit un atome de carbone substitué par un groupe Rai et un groupe Rd ou deux groupes Rez ; les atomes de carbone de A et de B étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Rf identiques ou différents l'un de l'autre ; Ra, Rb et R, sont définis tels que : deux groupes Ra peuvent former ensemble un groupe C1_6-alkylène ; Ra et Rb peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1_6-alkylène; Ra et Rd peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1_6-alkylène ; Rb et Rd peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1_6-alkylène ; Rd représente un groupe choisi parmi l'atome d'hydrogène et les groupes C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyl-C1_6-alkyle, C1_6-alkylthio-C1_6-alkyle, C1_6-alkyloxy-C1_6-alkyle, C1_6-fluoroalkyle, benzyle, C1_6-acyle, hydroxy-C1_6-alkyle ; 2940284 - 52 - Re, représente un groupe -NR4R5 ou une monoamine cyclique comportant éventuellement un atome d'oxygène, la monoamine cyclique étant éventuellement substituée par un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome de fluor et les groupes C1_6-alkyle, C1_6-alkyloxy, hydroxyle ; Deux Reg forment avec l'atome de carbone qui les porte une monoamine cyclique comportant éventuellement un atome d'oxygène, cette monoamine cyclique étant éventuellement substituée par un ou plusieurs groupes Rf identiques ou différents l'un de l'autre ; Rf représente un groupe C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyle-C1_6-alkyle, C1_6-alkyloxy-C1_6-alkyle, hydroxy-C1_6-alkyle, C1_6-fluoroalkyle ou benzyle ; R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un 15 groupe C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyle-C1_6-alkyle ; R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe un groupe C1_6-alkyle ; A l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 2. Composé de formule générale (I), selon la revendication 1, caractérisé en ce que : - L représente soit un atome d'azote éventuellement substitué par un groupe Re ou Rd, soit un atome de carbone substitué par un groupe Re, et un groupe Rd. 25 3. Composé de formule générale (I), selon l'une quelconque des revendications précédente, caractérisé en ce que : - R2 représente un groupe pyridinyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi le fluor et le groupe méthyle. 4. Composé de formule générale (I), selon l'une quelconque des revendications précédente, caractérisé en ce que : R7,et R8 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe C1_6-alkyle. 5. Composé de formule générale (I), selon l'une quelconque des revendications 35 précédente, caractérisé en ce que : 5 10 20 2940284 - 53 - - A représente un groupe C1_7-alkylène éventuellement substitué par un ou deux groupes Ra ; - B représente un groupe C1_7-alkylène éventuellement substitué par un groupe Rb; - L représente soit un atome d'azote éventuellement substitué par un groupe R, ou Rd ; les atomes de carbone de A et de B étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Rf identiques ou différents l'un de l'autre ; Ra, Rb et Rc sont définis tels que : 10 deux groupes Ra peuvent former ensemble un groupe C1_6-alkylène ; Ra et Rb peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1_6-alkylène; Ra et R, peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1_6-alkylène ; Rb et R, peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1_6-alkylène ; 15 Rd représente un groupe choisi parmi l'atome d'hydrogène et les groupes C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyl-C1_6-alkyle, C1_6-alkylthio-C1.6-alkyle, C1_6-alkyloxy-C1_6-alkyle, C1_6-fluoroalkyle, benzyle, C1_6-acyle, hydroxy-C1_6-alkyle ; Rf représente un groupe C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyle-C1_6-alkyle, C1_6-20 alkyloxy-C1_6-alkyle, hydroxy-C1_6-alkyle, C1.6-fluoroalkyle ou benzyle ; R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyle-C1_6-alkyle. 25 6. Composé de formule générale (I), selon l'une quelconque des revendications précédente, caractérisé en ce que : - A représente un groupe C1_7-alkylène éventuellement substitué par un ou deux groupes Ra ; - B représente un groupe C1_7-alkylène éventuellement substitué par un groupe Rb; 30 - L représente un atome de carbone substitué par un groupe Re1 et un groupe Rd ; les atomes de carbone de A et de B étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Rf identiques ou différents l'un de l'autre ; 5 Ra, Rb et R, sont définis tels que : 2940284 - 54 - deux groupes Ra peuvent former ensemble un groupe C1_6-alkylène ; Ra et Rb peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1_6-alkylène; Ra et Re peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1_6-alkylène ; Rb et R, peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1_6-alkylène ; Rd représente un groupe choisi parmi l'atome d'hydrogène et les groupes C1.6-alkyle, C3_7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyl-C1_6-alkyle, C1_6-alkylthio-C1_6-alkyle, C1.6-alkyloxy-C1_6-alkyle, C1.6-fluoroalkyle, benzyle, C1_6-acyle, hydroxy-C1_6-alkyle ; 10 Re1 représente un groupe -NR4R5 ou une monoamine cyclique comportant éventuellement un atome d'oxygène, la monoamine cyclique étant éventuellement substituée par un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome de fluor et les groupes C1_6-alkyle, C1_6-alkyloxy, hydroxyle ; 15 Rf représente un groupe C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyle-C1_6-alkyle, C1_6- alkyloxy-C1_6-alkyle, hydroxy-C1_6-alkyle, C1_6-fluoroalkyle ou benzyle ; R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyle-C1_6-alkyle. 20 7. Composé de formule générale (I), selon l'une quelconque des revendications précédente, caractérisé en ce que : - l'amine cyclique formée par ûN-A-L-B- représente un groupe (3S)-3-méthyl-pipérazin-1-yle, 3,3-diméthyl-pipérazin-1-y, 4-isopropyl-pipérazin-1-yl, pipérazin-1-yl, (3R)-3- 25 isopropyl-pipérazin-1-yl, (cis)-5-méthyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yle, 4-pyrrolidin-1-yl-pipéridin-1-yle ; - R2 représente un groupe pyridinyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi le fluor et le groupe méthyle ; - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; 30 R7 et R8 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 8. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (II) i 5 2940284 - 55 - dans laquelle R2, R, et R8 sont tels que définis selon la revendication 1 et X6 représente un halogène, avec une amine de formule générale (III) H AùN 1 I (Ila) LùB 5 dans laquelle A, L et B sont tel que définis selon la revendication 1 9. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (V) R8 (V) AùNN 1 1 LùB 10 dans laquelle A, L, B, R2, R, et R8 sont définis selon la revendication 1, sur le mélange d'un dérivé de pyridine de formule générale (Va) dans laquelle R3 est défini selon la revendication 1 et de chloroformiate d'alkyle, dans lequel le groupement alkyle représente un C1_6-alkyle, pour obtenir un composé de 15 formule générale (VI) R8 R7 (II) O N/ R3 CIO~Alkyl (Va) 2940284 - 56 - R8 A-NN,-N 1 1 L- B R N ,Et o O (VI) dans laquelle A, L, B, R2, R7 et R8 sont définis selon la revendication 1, ledit composé de formule générale (VI) est ensuite oxydé au moyen d'un ortho-chloranile. 5 10. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (V) (V) dans laquelle A, L, B, R2, R7 et R8 sont définis selon la revendication 1, selon une 10 réaction de de bromation ou d'iodation aromatique, pour obtenir un composé de formule générale (VII) R2 (Vil) AùN~\N 1 LùB dans laquelle A, L, B, R2, R7 et R8 sont définis selon la revendication 1 et X3 représente un atome de brome ou d'iode. 11. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que : a) on fait réagir un composé de formule générale (VIII) 15 2940284 - 57 - Br (VIII) dans laquelle A, L, B, R7 et R8 sont définis selon la revendication 1, selon une réaction de iodation aromatique pour obtenir un composé de formule générale (IX) R8 R7 Br (IX) AùNN 1 1 LùB 5 dans laquelle A, L, B, R7 et R8 sont définis selon la revendication 1 ; b) on fait réagir le composé de formule générale (IX) obtenu en a) avec un composé de formule générale (Illa) M N dans laquelle R3 est défini selon la revendication 1 et M représente un groupe 10 tributylstannyle ou un groupe dihydroxyboryle ou dialkyloxyboryle, pour obtenir un composé de formule générale (X) (x) L-B N dans laquelle A, L, B, R3, R7 et R8 sont définis selon la revendication 1 ; c) on fait réagir le composé de formule générale (X) obtenu en b) avec un composé de 15 formule générale (Xa) R2-M (Xa) dans laquelle R2 est défini selon la revendication 1 et M représente un groupe tributylstannyle ou un groupe dihydroxyboryle ou dialkyloxyboryle, en présence d'un catalyseur. R8 R7 AùNN 1 1 LùB 20 2940284 - 58 - 12. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 5 13. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 10 14. Utilisation d'un composé de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention des désordres du sommeil, des troubles du rythme circadien. 15. Utilisation d'un composé de formule générale (I) selon l'une quelconque des 15 revendications 1 à 7, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention des troubles bipolaires. 16. Utilisation d'un composé de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la 20 prévention des maladies liées à la dépendance à des substances d'abus. 17. Utilisation d'un composé de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention des maladies causées ou exacerbées par la prolifération des cellules 25 tumorales. 18. Utilisation d'un composé de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention des maladies inflammatoires.