FR 2939665 A1 20100618 FR 0806979 A 20081212 Combinaison antitumorale associant l'AVE8062A et le docetaxel La présente invention concerne une combinaison antitumorale associant l'AVE8062A et le docetaxel dans le traitement de tumeurs solides. [Art antérieur] Clinical Cancer Research 2004, 10, 415-427 compare des agents antivasculaires (ou VTAs) dans le traitement de tumeurs solides. Parmi ceux-ci, l'AVE8062A est administré seul à une dose hebdomadaire de 4,3-30 mg/m2. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2003, 22, 834, abstract 834 décrit l'administration de l'AVE8062A seul à des doses hebdomadaires de 4, 5, 6, 0, 8, 0, 11, 5, 15, 5, 22 et 30 mg/m2. Lorsque l'AVE8062A est administré à une dose trop élevée, une cardiotoxicité a été observée. J. Clin. Onc. 2006, ASCO meeting, 2006:13074, Vol.24, N°18S décrit sous forme d'abstract la combinaison de l'AVE8062A avec l'oxaliplatin. Cette combinaison est également décrite dans Jpn. J Cancer Res. 1999, 90, 1016-1025. WO 02/056692 décrit des combinaisons d'une combrétastatine A-4 et de deux agents anticancéreux. Parmi les exemples donnés, la combrétastatine A-4 à une dose de 1-100 mg/m2 est combinée avec le paclitaxel à une dose de 40-250 mg/m2. WO 2006/078422 décrit également une combinaison d'une combrétastatine à une dose de 1-100 _ Lgim- et du paclitaxe-i à une dose àe 40-250 mg/m-. WO 02/074229 décrit la combinaison de l'AVE8062A et d'un agent anticancéreux choisi parmi les taxanes, notamment le taxol ou le docetaxel, les vinca alcaloïdes, les agents alkylants, les antimétabolites. La combinaison peut consister à administrer les deux composés en même temps ou séquentiellement. L'ordre d'administration n'est pas précisé. Les composés peuvent être administrés par voie orale, intraveineuse, subcutanée ou intramusculaire. Dans le cas d'un taxane, celui-ci est administré par injection intrapéritonéale à une dose comprise entre 1 et 10 mg/kg ou intraveineuse à une dose comprise entre 1 et 3 mg/kg. Des exemples sont donnés de combinaison chez la souris de l'AVE8062A à une dose de 150 mg/kg et de docetaxel à une dose de 109,6 mg/kg (rapport AVE8062A/docetaxel : 1,37). En prenant un facteur de conversion sourisbhomme de 3 dans le cas de la souris (voir Freireich, EJ � Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents in mouse, rat, dog, monkey and man. � Cancer Chemother Rep. 1966, 50(4), 219-244), ceci amène à une dose chez l'homme de 450 mg/m2 d'AVE8062A et 330 mg/m2 de docetaxel. Cancer Res. 2007, 67(19), 9337-9345 décrit la combinaison de l'AVE8062A et du docetaxel dans le traitement chez la souris de cellules tumorales de type SKOV3ipl, HeyA8 ou HeyA8-MDR (cellules du cancer de l'ovaire). L'AVE8062A a été administré chez la souris à une dose de 10, 30, 50 et 100 mg/kg (30-300 mg/m2) et le docetaxel à une dose de 2 ou 1,4 mg/kg (6 ou 4,2 mg/m2). La dose de 30 mg/kg est celle recommandée pour l'AVE8062A. Sur le site www.clinicaltrials.gov, un essai de phase I (code NCT00719524) d'une combinaison AVE8062+cis-platine Dl /dote_ et taris le traiten-ent parie --- une tumeur solide avancée est présenté. Aucune dose n'est précisée.35 [Description de l'invention] S'agissant de l'AVE8062A, celui a pour formule OMe MeO OMe (Z)-N-[2-methoxy-5-[2-(3,4,5 trimethoxyphenyl)vinyl]phenyl]-L-serinamide hydrochloride Ce composé peut être préparé selon le procédé décrit dans WO 03/084919. Dans le cadre du protocole utilisé, l'AVE8062A a été conditionné sous forme d'un flacon contenant une solution aqueuse du principe actif. Une quantité de 25 mg d'AVE8062A environ est prélevée du flacon, puis diluée dans une poche de perfusion avant d'être administré au patient. La concentration d'AVE8062A dans la poche est comprise entre 0,012 mg/ml à 1,62 mg/ml. Le volume de perfusion administrée à chaque patient dépend du patient. S'agissant du docetaxel, celui-ci est commercialisé sous la marque Taxotere� par Sanofi-Aventis. Il a pour formule 20 chimique : O (CH3)3CO NH OC005H5 Il pe t s'agir forme ayant ? 114977-28-5 ou 148408-66-6 (trihydrate). La préparation du docetaxel est décrite par exemple dans EP 0253738, EP 0253739 et WO 25 92/09589. ,.• OH H OC005H5 HO O Dans le cadre du protocole utilisé, le docetaxel a été conditionné sous forme d'un flacon contenant du docetaxel anhydre dans du polysorbate 80 à une concentration de 40 mg/ml. On peut utiliser un flacon renfermant 20 mg de docetaxel (0,5 ml) que l'on dilue ensuite avec le contenu d'un flacon (1,98 ml) d'une solution aqueuse d'éthanol à 13% w/w de façon à obtenir une solution prémix ayant une concentration finale de docetaxel à 10 mg/ml. On peut aussi utiliser un flacon renfermant 80 mg de docetaxel (2 ml) que l'on dilue ensuite avec le contenu d'un flacon (7,33 ml) d'une solution aqueuse d'éthanol à 13% w/w de façon à obtenir une solution prémix ayant une concentration finale de docetaxel à 10 mg/ml. La solution prémix est ensuite elle-même rediluée dans une poche de perfusion contenant du glucose ou du chlorure de sodium. Le volume de perfusion administrée à chaque patient dépend du patient. S'agissant de la combinaison antitumorale, celle-ci consiste à administrer séquentiellement, de préférence par perfusion, l'AVE8062A à une dose comprise entre 10 et 50 mg/m2, puis un jour différent de la semaine, de préférence après un intervalle de 24 heures, le docetaxel à une dose comprise entre 50 et 120 mg/m2. Il est préférable d'associer séquentiellement les deux composés et dans cet ordre à savoir d'abord l'AVE8062A, puis le docetaxel. De préférence, la dose d'AVE8062A est de 20-40 mg/m2, plutôt de 30-40 mg/m2 et/ou la dose de docetaxel est de -E mg/ - ::Tc:::::. peut être par exemple 35 mg/m2 d'AVE8062 et 75 mg/m2 de docetaxel.35 [Résultats] Le protocole a consisté à administrer une combinaison d'AVE8062A et de docetaxel à des patients ayant une tumeur solide avancée. L'AVE8062A est administré par perfusion sur une durée de 30 min environ et le lendemain, le docetaxel est administré par perfusion sur une durée d'une heure environ. Ce cycle AVE8062A/docetaxel est ensuite répété toutes les trois semaines. patients : âge médian : 51 ans (plage 28-71 ans) ; 29 patients, 11 hommes/18 femmes ; tumeur principale : sein (10 patients) et œsophage (7 patients) Tableau I doser AVE8062A docetaxel Npatients commentaires [mg/m2] [mg/m2] I 11, 5 75 3 II 15, 5 75 5 III 20 75 3 IV 25 75 6 1 patient avec infection neutropénique V 30 75 3 V 35 75 3 VI 42 75 6 !asthénie 2 patients avec maux de tête et 1. nombre de cycle médian : 3 (1-14) Ces combinaisons n'ont entraîné aucun effet cardiotoxique sévère. Elles ont permis d'obtenir chez 23 patients testés une régression (3 cas) ou une stabilisation (13 cas) de la tumeur. S'agissant de la tumeur solide, celle-ci peut être une tumeur du sein, de l'ovaire, de l'oesophage ou toute autre 25 tumeur solide de l'adulte ou de l'enfant. REVENDICATIONS1. Utilisation d'AVE8062A et de docetaxel pour la préparation d'une combinaison antitumorale caractérisée en ce que la combinaison est administrée séquentiellement à un patient, l'AVE8062A étant administré à une dose comprise entre 10 et 50 mg/m2 puis un jour différent de la semaine, de préférence après un intervalle de 24 heures, le docetaxel à une dose comprise entre 50 et 120 mg/m2. 2. Utilisation selon la revendication 1 dans laquelle la dose d'AVE8062A est de 20-40 mg/m2, plutôt de 30-40 mg/m2. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2 dans laquelle la dose de docetaxel est de 50-100 mg/m2, plutôt de 60-80 mg/m2. 4. Utilisation selon la revendication 1 dans laquelle la dose d'AVE8062A est de 35 mg/m2 et celle de docetaxel de 75 mg/m2. 5. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4 dans laquelle l'AVE8062A et le docetaxel sont administrés par perfusion. 6. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5 dans laquelle la tumeur solide est celle du sein, de l'ovaire, de l'oesophage ou toute autre tumeur solide de l'adulte et de l'enfant.