FR 2940285 A1 20100625 FR 0807260 A 20081219 -1- DERIVES DE 6-CYCLOAMINO-2-THIENYL-3-(PYRIDIN-4-YL)IMIDAZO[1,2-b]- PYRIDAZINE ET 6-CYCLOAMINO-2-FURANYL-3-(PYRIDIN-4-YL)IMIDAZO[1,2-b]- PYRIDAZINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE. La présente invention se rapporte à des dérivés de 6-cycloamino-2-thiènyl-3-(pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine et de 6-cycloamino-2-furanyl-3-(pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine, à leur préparation et à leur application en thérapeutique, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant la caséine kinase 1 epsilon et/ou la caséine kinase 1 delta. La présente invention a pour objet les composés répondant à la formule générale (I) A\ N NN LOB dans laquelle - R2 représente un groupe thiènyle ou un groupe furanyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes C1_6-alkyle ; - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle, -NR4R5, ou C1_4-20 alkyloxy ; - A représente un groupe C1_7-alkylène éventuellement substitué par un ou deux groupes Ra ; - B représente un groupe C1_7-alkylène éventuellement substitué par un groupe Rb; 25 - L représente soit un atome d'azote éventuellement substitué par un groupe R, ou Rd, soit un atome de carbone substitué par un groupe Rai et un groupe Rd ou deux groupes Re2 2940285 -2- les atomes de carbone de A et de B étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Rf identiques ou différents l'un de l'autre ; Ra, Rb et R, sont définis tels que : 5 deux groupes Ra peuvent former ensemble un groupe C1_6-alkylène ; Ra et Rb peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1_6-alkylène; Ra et Rd peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1_6-alkylène ; Rb et R, peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1_6-alkylène ; 10 Rd représente un groupe choisi parmi l'atome d'hydrogène et les groupes C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyl-C1_6-alkyle, C1_6-alkylthio-C-1.6-alkyle, C1_6-alkyloxy-C1_6-alkyle, C1_6-fluoroalkyle, benzyle, hydroxy-C1_6-alkyle ; Re1 représente un groupe -NR4R5 ou une monoamine cyclique comportant 15 éventuellement un atome d'oxygène, la monoamine cyclique étant éventuellement substituée par un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome de fluor et les groupes C1_6-alkyle, C1_6-alkyloxy, hydroxyle ; Deux Reg forment avec l'atome de carbone qui les porte une monoamine cyclique comportant éventuellement un atome d'oxygène, cette monoamine cyclique étant éventuellement substituée par un ou plusieurs groupes Rf identiques ou différents l'un de l'autre ; Rf représente un groupe C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyle-C1.6-alkyle, C1_6- alkyloxy-C1_6-alkyle, hydroxy-C1_6-alkyle, C1_6-fluoroalkyle ou phényle ; R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_4-alkyle, C3_7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyle-C1_6-alkyle ; - R7 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe un groupe C1_6-alkyle. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de 2940285 -3- diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à 5 des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. 10 Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvates, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvates font également partie de l'invention. 15 Dans le cadre de l'invention, on entend par : - Ct_Z où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 7, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple C1_7 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 7 atomes de carbone ; - alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié; par exemple un groupe 20 C1_6-alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, par exemple un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle, hexyle ; alkylène, un groupe alkyle divalent saturé, linéaire ou ramifié, par exemple un groupe C1.6-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 6 atomes 25 de carbone, linéaire ou ramifiée, par exemple un méthylène, éthylène, 1- méthyléthylène, propylène ; - cycloalkyle, un groupe alkyle cyclique, par exemple un groupe C3_7-cycloalkyle représente un groupe carboné cyclique de 3 à 7 atomes de carbone, par exemple un cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle ; 30 hydroxyle, un groupe ûOH - monoamine cyclique, une chaîne carbonée cyclique saturée comportant 1 atome d'azote ; hydroxyalkyle, un groupe alkyle dont un atome d'hydrogène a été substitué par un groupe hydroxyle ; - alkyloxy, un groupe -0-alkyle ; alkylthio, un groupe ûS-alkyle ; fluoroalkyle, un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; - fluoroalkyloxy, un groupe alkyloxy dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; - un atome d'halogène, un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ; - aryle, un groupe aromatique mono- ou bicyclique comprenant entre 6 et 10 atomes de carbones. A titre d'exemple de groupe aryle, on peut citer les groupes phényle ou naphtyle. A titre d'exemples non limitatifs d'amines ou diamines cycliques formées par N, A, L et B, on peut notamment citer l'aziridine, l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, l'azépine, la morpholine, la thiomorpholine, l'homopipéridine, la décahydro-quinoline, la décahydro-isoquinoline, l'azabicyclo-heptane, l'azabicyclo-octane, l'azabicyclo-nonane, l'aza-oxo-bicyclo-heptane, l'aza-thia-bicyclo-heptane, l'aza-oxo-bicyclo-octane, l'azathia-bicyclo-octane ; la pipérazine, l'homopipérazine, le diaza-cyclo-octane, le diazacyclo-nonane, le diaza-cyclo-décane, le diaza-cyclo-undécane, l'octahydro-pyrrolopyrazine, l'octahydro-pyrrolo-diazépine, l'hexahydro-pyrrolo-pyrrole, l'octahydro-pyrrolopyridine, le décahydro-naphthyridine, le diaza-bicyclo-heptane, le diaza-bicyclo-octane, le diaza-bicyclo-nonane, le diaza-spiro-heptane, le diaza-spiro-octane, le diaza-spirononane, le diaza-spiro-décane, le diaza-spiro-undécane, le oxa-diaza-spiro-undécane. Parmi les composés objets de l'invention, un premier groupe de composé est constitué par les composés pour lesquels : R2 représente un groupe thiènyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes C1_6-alkyle ; les autres substituants étant tels que définis précédemment. Parmi les composés objets de l'invention, un deuxième groupe de composé est constitué par les composés pour lesquels : R2 représente un groupe thiènyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi l'atome de chlore et le groupe méthyle ; les autres substituants étant tels que définis précédemment. 2940285 -5- Parmi les composés objets de l'invention, un troisième groupe de composé est constitué par les composés pour lesquels : R2 représente un groupe furanyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi les atomes d'halogène 5 et les groupes C1_6-alkyle ; les autres substituants étant tels que définis précédemment. Parmi les composés objets de l'invention, un quatrième groupe de composé est constitué par les composés pour lesquels : 10 R2 représente un groupe thièn-2-yle, 5-méthyl-thièn-2-yle, 5-chloro-thièn-2-yle, thièn-3-yle, 2,5-diméthyl-thièn-3-yle, 2,5-dichloro-thièn-3-yle, furan-2-yle ; les autres substituants étant tels que définis précédemment. 15 Parmi les composés objets de l'invention, un cinquième groupe de composé est constitué par les composés pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle, -NR4R5; R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_4-alkyle ; 20 les autres substituants étant tels que définis précédemment. Parmi les composés objets de l'invention, un sixième groupe de composé est constitué par les composés pour lesquels : R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe ûNH2 ; 25 les autres substituants étant tels que définis précédemment. Parmi les composés objets de l'invention, un septième groupe de composé est constitué par les composés pour lesquels R, et R8 représentent un atome d'hydrogène ; 30 les autres substituants étant tels que définis précédemment. Parmi les composés objets de l'invention, un huitième groupe de composé est constitué par les composés pour lesquels : - A représente un groupe C1_,-alkylène éventuellement substitué par un ou deux 35 groupes Ra ; 2940285 -6- - B représente un groupe C1_7-alkylène éventuellement substitué par un groupe Rb ; - L représente soit un atome d'azote éventuellement substitué par un groupe R, ou Rd, soit un atome de carbone substitué par un groupe Rai et un groupe Rd ou deux groupes Reg ; 5 les atomes de carbone de A et de B étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Rf identiques ou différents l'un de l'autre ; Ra, Rb et R, sont définis tels que : deux groupes Ra peuvent former ensemble un groupe C1_6-alkylène ; Ra et Rb peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1_6-alkylène; 10 Ra et R, peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1_6-alkylène ; Rb et Re peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1_6-alkylène ; - Rd représente un groupe choisi parmi l'atome d'hydrogène et les groupes C1_6-alkyle, hydroxy-C1_6-alkyle ; - Rei représente une monoamine cyclique ; 15 - Deux Reg forment avec l'atome de carbone qui les porte une monoamine, cette monoamine cyclique étant éventuellement substituée par un ou plusieurs groupes Rf identiques ou différents l'un de l'autre ; - Rf représente un groupe C1_6-alkyle ; les autres substituants étant tels que définis précédemment. 20 Parmi les composés objets de l'invention, un neuvième groupe de composé est constitué par les composés pour lesquels : l'amine cyclique formée par ûN-A-L-B- représente un groupe pipérazinyle, hexahydropyrrolopyrrolyle, octahydropyrrolopyridinyle, diaza-spiro-undécyle, pyrrolidinyl- 25 pipéridinyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi un groupe C1_6-alkyle, hydroxy-C1_6-alkyle ; les autres substituants étant tels que définis précédemment. Parmi les composés objets de l'invention, un dixième groupe de composé est constitué 30 par les composés pour lesquels : l'amine cyclique formée par ûN-A-L-B- représente un groupe pipérazin-1-yle, 3-méthylpipérazin-1-yl, 4-méthyl-pipérazin-1-yle, 3,3-diméthyl-pipérazin-1-yle , (cis)-3,5- diméthyl-pipérazin-1-yle, 4-(2-hydroxy-éthyl)pipérazin-1-yl, 4-(2-hydroxy-2-méthyl- propyl)pipérazin-1-yle, (cis)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl, (cis)-5-méthyl- 2940285 -7- hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1 H)-yle, octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yle, 2,9-diaza-spiro[5.5]undéc-9-yle, 4-pyrrolidin-1-yl-pipéridin-1-yle ; les autres substituants étant tels que définis précédemment. 5 Parmi les composés objets de l'invention, un onzième groupe de composé est constitué par les composés pour lesquels : R2 représente un groupe thièn-2-yle, 5-méthyl-thièn-2-yle, 5-chloro-thièn-2-yle, thièn-3-yle, 2,5-diméthyl-thièn-3-yle, 2,5-dichloro-thièn-3-yle, furan-2-yle ; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe ûNH2 ; 10 R7 et R3 représentent un atome d'hydrogène ; l'amine cyclique formée par ûN-A-L-B- représente un groupe pipérazin-1-yle, 3-méthylpipérazin-1-yl, 4-méthyl-pipérazin-1-yle, 3,3-diméthyl-pipérazin-1-yle , (cis)-3,5- diméthyl-pipérazin-1-yle, 4-(2-hydroxy-éthyl)pipérazin-1-yl, 4-(2-hydroxy-2-méthyl- propyl)pipérazin-1-yle, (cis)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1 H)-yl, (cis)-5-méthyl- 15 hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1 H)-yle, octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yle, 2,9-diaza-spiro[5.5]undéc-9-yle, 4-pyrrolidin-1-yl-pipéridin-1-yle ; les autres substituants étants tels que définis précédemment. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, on peut notamment 20 citer les composés suivants : 6-(Pipérazin-1-yl)-3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b] pyridazine ; 3-(2-Méthyl-pyridin-4-yl)-6-(pipérazin-1-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b] pyridazine ; 6-(3-Méthyl-pipérazin-1-yl)-3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b] pyridazine ; 2-[4-(3-(Pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl) -pipérazin-1-yl]-éthanol ; 25 2-Méthyl-1-[4-(3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b] pyridazin-6-yl)-pipérazin-1-yl]-propan-2-ol ; 6-[(cis)-Hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1 H)-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine ; 6-(Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl) -imidazo[1,2- 30 b]pyridazine ; 9-(3-(Pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-2, 9-diaza- spiro[5.5]undécane ; 3-(Pyridin-4-yl)-6-(4-pyrrolidin-1-yl-pipéridin-1-yl)-2-(thièn-2-yl) -imidazo[1,2-b]pyridazine ; 35 2-(5-Méthyl-thièn-2-yl)-6-(pipérazin-1-yl)-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b] pyridazine ; 2940285 -8- 3-(2-Méthyl-pyridin-4-yl)-2-(5-méthyl-thièn-2-yl)-6-(pipérazin-1-yl) -imidazo[1,2- b]pyridazine ; 4-[2-(5-Méthyl-thièn-2-yl)-6-(pipérazin-1-yl)-imidazo[1,2-b] pyridazin-3-yl]-pyridin-2- ylamine ; 5 2-(5-Chloro-thièn-2-yl)-6-[(cis)-3,5-diméthyl-pipérazin-1-yl]-3- (pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine ; 2-{4-[2-(5-Chloro-thièn-2-yl)-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b] pyridazin-6-yl]-pipérazin-1- yl}-éthanol ; 2-(5-Chloro-thièn-2-yl)-6-[(cis)-5-méthyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2 (1 H)-yl]-3- 10 (pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine ; 2-(5-Chloro-thièn-2-yl)-6-(octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-3- (pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine ; 4-(6-(Pipérazin-1-yl)-2-(thièn-3-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl) -pyridin-2-ylamine ; 6-(4-Méthyl-pipérazin-1-yl)-3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-3-yl)-imidazo[1,2-b] pyridazine ; 15 2-Méthyl-1-[4-(3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-3-yl)-imidazo[1,2-b] pyridazin-6-yl)-pipérazin-1-yl]-propan-2-ol ; 6-[(cis)-Hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2- (thièn-3-yl)-imidazo[1,2- b]pyridazine ; 6-(Octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-3-(pyridin-4-yl)-2- (thièn-3-yl)-imidazo[1,2- 20 b]pyridazine et son trichlorhydrate ; 9-[3-(Pyridin-4-yl)-2-(thièn-3-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-2, 9-diaza- spiro[5.5]undécane ; 3-(Pyridin-4-yl)-6-(4-pyrrolidin-1-yl-pipéridin-1-yl)-2-(thièn-3-yl)-im idazo[1,2- b]pyridazine ; 25 2-(2,5-Diméthyl-thièn-3-yl)-6-(pipérazin-1-yl)-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1, 2-b]pyridazine ; 2-(2,5-Diméthyl-thièn-3-yl)-3-(2-méthyl-pyridin-4-yl)-6-(pipérazin-1-yi) -imidazo[1,2- b]pyridazine ; 4-[2-(2,5-Diméthyl-thièn-3-yl)-6-(pipérazin-1-yl)-imidazo[1,2-b] pyridazin-3-yl]-pyridin-2- ylamine ; 30 2-(2,5-Dichloro-thièn-3-yl)-6-(3,3-diméthyl-pipérazin-1-yl)-3- (pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine ; 2-(Furan-2-yl)-6-[(cis)-5-méthylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1 H)-yl]-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine ; 2940285 -9- Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé général décrit dans le schéma 1 ci-après. -10- SCHEMA 1 R8 R76\~ N X6 N (IV) R2 R8 R76\~ N M R2 H AùN 1 1 LùB R8 R7~//~~ N AùNN 1 1 LùB (I) De manière générale et comme illustré dans le Schéma 1, les dérivés de 6-cycloamino-3-(pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (I) dans laquelle R2, R3, A, L, B, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus peuvent être préparés à partir d'un dérivé de 3-(pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (II), dans laquelle R2, R3, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus et X6 représente un groupe partant tel qu'un halogène, par traitement au moyen d'une amine de formule générale (Ila) dans laquelle A, L et B sont tels que définis précédemment. Cette réaction peut être effectuée par chauffage des réactifs dans un solvant polaire tel que le pentanol ou le diméthylsulfoxyde. Les dérivés de 3-(pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (II), dans laquelle R2, R3, X6, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus peuvent être préparés par couplage métallocatalysé d'un dérivé de 3-halogéno-imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (III) dans laquelle R2, X6, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus et X3 2940285 -11- représente un halogène choisi parmi le brome et l'iode, plus particulièrement l'iode, avec un dérivé de pyridine de formule générale (Illa) dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus et M représente un groupe trialkylstannyle, le plus fréquemment un groupement tributylstannyle ou un groupe dihydroxyboryle ou dialkyloxyboryle, le plus 5 fréquemment un groupe 4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,3,2-dioxaborolan-2-yle, selon les conditions de Stille ou de Suzuki. Les couplages selon la méthode de Stille sont par exemple réalisés par chauffage en présence d'un catalyseur tel que le tétrakis(triphénylphosphine)palladium, l'iodure de cuivre, dans un solvant tel que le N,N-diméthylacétamide. 10 Les couplages selon la méthode de Suzuki sont par exemple réalisés par chauffage en présence d'un catalyseur tel que le 1,1'-bis (diphénylphosphino)ferrocènedichloropalladium, d'une base minérale telle que le carbonate de césium, dans un mélange de solvant tels que le dioxane et l'eau. Les dérivés de 3-halogéno-imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (III) sont 15 obtenus par bromation ou iodation régiosélective d'un dérivé d'imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (IV), dans laquelle R2, X6, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus. Cette réaction peut être réalisée au moyen de N-bromo- ou iodosuccinimide ou de monochlorure d'iode dans un solvant polaire tel que l'acétonitrile, le tétrahydrofurane, le méthanol ou le chloroforme. Les dérivés d'imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (IV) sont connus de l'Homme du métier (Journal of Heterocyclic Chemistry (2002), 39(4), 737-742) ou peuvent être préparés par analogie avec des méthodes connues de l'homme de métier. De façon alternative, et selon le Schéma 2, les dérivés de 6-cycloamino-3-pyridin-4- ylimidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (I) dans laquelle R2, R3,A, L, B, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus peuvent ,être préparés par couplage métallocatalysé entre un dérivé de 3-halogéno-imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (V) dans laquelle R2, A, L, B, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus et X3 représente un halogène choisi parmi le brome et, l'iode, plus particulièrement l'iode et un dérivé de pyridine de formule générale (Illa) tel que défini précédemment selon les conditions de Stille ou de Suzuki. Les dérivés de 3-halogéno-imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (V) sont obtenus par bromation ou iodation régiosélective d'un dérivé d'imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (VI), dans laquelle R2, A, L, B, R7 et R8 sont tels que définis ci- dessus. Cette réaction peut être réalisée au moyen de N-bromo- ou iodosuccinimide ou 2940285 -12- de monochlorure d'iode, dans un solvant polaire tel que l'acétonitrile, le tétrahydrofurane, le méthanol ou le chloroforme. -13- SCHEMA 2, (VIIa) R8 R2 R8 R7,N AùNN LùB R2 R8 R7 AùNN 1 1 LùB R8 AùNN 1 1 LùB R2 (V) (I) Les dérivés de 3-pyridin-4-yl-imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (VI) dans laquelle R2, A, L, B, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus sont préparés par condensation entre un dérivé de pyridazin-3-ylamine de formule générale (VII) dans laquelle A, L, B, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus et un dérivé de 2-bromo, chloro- ou iodoéthan-1-one de formule générale (VIIa) dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus et X représente un atome de brome, de chlore ou d'iode. La réaction peut être effectuée par chauffage des réactifs dans un solvant polaire tel que l'éthanol ou le butanol. Les dérivés de pyridazin-3-ylamine de formule générale (VII) sont connus de l'homme du métier (Journal of Medicinal Chemistry (2008), 51(12), 3507-3525) ou peuvent être préparés par analogie avec des méthodes connues de l'Homme du métier. 2940285 -14- De manière spécifique, selon le Schéma 3 les dérivés de 6-cycloamino-3-pyridin-4-ylimidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (I) dans laquelle R2, A, L, B, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus et dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle, peuvent être préparés en deux étapes à partir d'un dérivé 5 d'imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (VI) tel que défini précédemment. SCHEMA 3 0 CIOAlkyl R8 R7 N AùNN 1 1 LùB R2 (VIII) cl ci cl cl R8 (I) 10 Ainsi, la réaction d'un dérivé de imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (VI) sur un mélange d'un dérivé de pyridine de formule générale (Vla) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle, et de chloroformiate d'alkyle dans lequel le groupement alkyle représente un C1_6-alkyle, par exemple le chloroformiate d'éthyle, conduit au dérivé de formule générale (VIII) dans laquelle R2, 15 A, L, B, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus et dans laquelle R3 représente un R7 2940285 -15- atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle. Le dérivé de formule générale (VIII) est ensuite oxydé au moyen d'ortho-chloranile dans un solvant tel que le toluène, pour conduire aux dérivés de 6-cycloamino-3-pyridin-4-ylimidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (I) dans laquelle R2, A, L, B, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus et dans 5 laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle. Dans certains cas, les dérivés de 6-cycloamino-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (I) pour lesquels l'amine formée par N, L, A et B comporte une seconde amine secondaire ou tertiaire, peuvent être préparés respectivement à partir 10 de l'amine primaire ou secondaire correspondante par alkylation ou amino-réduction selon des méthodes usuelles pour l'homme du métier. Dans ce qui précède, on entend par groupe partant un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire 15 électronique. Ce groupe peut, par exemple, être ainsi remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésyle, tosyle, triflate, acétyle, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leurs préparations sont données dans � Advances in Organic Chemistry �, J. March, 3`d Edition, Wiley Interscience, p. 310-316. Groupes protecteurs Pour les composés de formule générale (I) ou (Ila) telles que définies ci-dessus et dans le cas ou le groupe N-A-L-B comporte une fonction amine primaire ou secondaire, cette fonction peut éventuellement être protégée lors de la synthèse par un groupe protecteur, par exemple un benzyle ou un t-butyloxycarbonyle. Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer l'invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau 1, ci-après, qui illustrent les structures chimiques et les propriétés physiques respectivement de quelques composés selon l'invention. Exemple n°1 (composé n°1) : 6-(Pipérazin-1-yl)-3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)- imidazo[1,2-b]pyridazine 2940285 -16- Etape 1.1. 6-(pipérazin-1-yl)-pyridazin-3-ylamine ä,.,,;~NH2 I 5 HN~/ Le mélange de 2,00 g (15,4 mmoles) de 3-amino-6-chloro-pyridazine et de 8,8 g (77 mmoles) de pipérazine-1-carbaldéhyde est chauffé à 140°C pendant 5 heures. Après refroidissement, le mélange est chromatographié sur colonne d'alumine en éluant avec 10 un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2) pour conduire à 1,2 g de produit sous forme de solide jaune après trituration dans l'éther diéthylique et séchage. 1,0 g (4,8 mmoles) du solide obtenu est solubilisé dans 5 ml de tétrahydrofurane et est traité avec 18 ml (72 mmoles) d'acide sulfurique aqueux 4N à 80°C pendant 2 heures. Le milieu est neutralisé par addition d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de 15 sodium. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est trituré avec du chloroforme et la solution est filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (90/10/1) pour conduire à 0,53 g de 6-(pipérazin-1-yl)-pyridazin-3-ylamine sous forme d'une huile brune qui cristallise. 20 RMN 1H (CDCI3) 8 : 6,90 (d, 1H) ; 6,70 (d, 1H) ; 4,2 (signal large, 2H) ; 3,4 (m, 4H) ; 3,00 (m, 4H) ppm. Etape 1.2. 4-(6-Amino-pyridazin-3-yl)-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle 25 2940285 -17- NH2 N,N N H3C> () Nom/ H3C CH3 O A une solution refroidie à 0°C de 0,52 g (2,9 mmoles) de pipérazin-1-yl-pyridazin-3-ylamine dans 10 ml de tétrahydrofurane, on additionne 0,41 ml (2,9 mmoles) de 5 triéthylamine et 0,64 g (2,9 mmoles) de di-carbonate di-tertio-butyle. Le mélange est agité pendant 1 heure et est laissé revenir à température ambiante, puis on additionne 100 ml d'eau et le produit est extrait avec du dichlorométhane. La solution organique est séparée sur cartouche de filtration hydrophobe et le solvant évaporé sous pression réduite. On isole 0,48 g de 4-(6-amino-pyridazin-3-yl)-pipérazine-1-carboxylate de tert- 10 butyle sous forme de poudre jaune après cristallisation dans l'éther di-isopropylique et séchage. RMN 1H (CDCI3) E : 7,00 (d, 1H) ; 6,80 (d, 1H) ; 4,4 (signal large, 2H) ; 3,6 (m, 4H) ; 3,5 (m, 4H) ; 1,55 (s, 9H) ppm. Etape 1.3. 4-(2-(Thièn-2-yl)-imidazof 1,2-blpyridazin-6-yl)-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle 15 H3C H3C 20 A une solution chauffée à 100°C de 1,00 g (3,58 mmoles) de 4-(6-amino-pyridazin-3-yl)-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle dans 100 ml de n-butanol, on additionne 0,88 g (4,3 mmoles) de 2-bromo-1-(thièn-2-yl)-éthanone. Le mélange est agité pendant 30 minutes et est versé sur une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de 25 sodium et le produit est extrait avec du dichlorométhane. La solution organique est 2940285 -18- séparée, séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite. On isole 1,2 g de produit sous forme de solide jaune après rinçage dans l'éther de pétrole. Celui-ci est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un 5 mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (95/5/0,5) pour donner 1,0 g de 4-(2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-pipérazine-1-carboxylate de tertbutyle sous forme de solide beige. PF 165-167°C RMN 'H (CDCI3) S : 7,90 (d, 1H) ; 7,70 (d, 1H) ; 7,40 (m, 1H) ; 7,30 (m, 1H) ; 7,10 (m, 10 1H) ; 6,80 (d, 1H) ; 3,6 (m, 4H) ; 3,5 (m, 4H) ; 1,55 (s, 9H) ppm. Etape 1.4. 4-[3-(1-Ethoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1, 2-blpyridazin-6-yll-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle 7 N N O3 0 15 A une suspension refroidie à 0°C de 1,04 g (2,70 mmoles) de 4-(2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle dans 8,7 ml de pyridine, on additionne sous argon et goutte à goutte 2,6 ml (51 mmoles) de chloroformiate d'éthyle en maintenant la température à 0°C. On laisse ensuite le milieu hétérogène revenir à température ambiante. Après 2 heures et demi d'agitation, la 20 suspension est à nouveau refroidie à 0°C et on additionne à nouveau 2,6 ml (51 mmoles) de chloroformiate d'éthyle. Après addition, on laisse la réaction revenir à température ambiante et on abandonne la réaction pendant 18 heures. Le mélange est dilué avec du dichlorométhane et est versé dans de l'eau. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium et le solvant est éliminé par évaporation sous 25 pression réduite. Le solide brun obtenu (1,4 g) est recristallisé dans environ 30 ml d'acétonitrile pour conduire à 1,10 g de 4-[3-(1-éthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1, 2-b]pyridazin-6-yl]-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle sous forme de solide après filtration, rinçage avec de l'éther di-éthylique et séchage. PF 155°C N H3C0N H3C CH3 O 2940285 -19- RMN 'H (CDCI3) 8 : 7,75 (d, 1 H) ; 7,45 (m, 2H) ; 7,10 (dd, 1H) ; 7,3 (md, 2H) ; 6,80 (d, 1H) ; 5,25 (m, 1H) ; 4,9 (m, 2H) ; 4,35 (q, 2H) ; 3,55 (m, 4H) ; 3,45 (m, 4H) ; 1,50 (s, 9H) ; 1,40 (t, 3H) ppm. 5 Etape 1.5. 4-(3-(Pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazof l ,2-blpyridazin-6-yl)-pipérazine-lcarboxylate de tert-butyle A une solution de 1,10 g (2,05 mmoles) de 4-[3-(1-éthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridin- 10 4-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b] pyridazin-6-ylJ-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle dans 50 ml de toluène on additionne 0,554 g (2,25 mmoles) d'otho-chloranile en solution dans 15 ml de toluène. Après 1h d'agitation, la solution est versée sur une solution saturée aqueuse de soude et le produit est extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, concentrée sous pression réduite 15 pour donner 1,lg de solide amorphe. Celui-ci est purifié par chromatographie sur colonne de gel silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (94/4/0,4) pour conduire à 0,67 g de 4-(3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl) -pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle sous forme de solide jaune pâle après cristallisation dans l'éther di-éthylique et séchage. 20 PF 223-226°C RMN 'H (CDCI3) 8 : 8,80 (d, 2H) ; 7,90 (d, 1H) ; 7,85 (d, 2H) ; 7,45 (d, 1H) ; 7,25 (d, 1H) ; 7,05 (m, 1 H) ; 7,00 (m, 1H) ; 3,65 (m, 4H) ; 3,55 (m, 4H) ; 2,60 (s, 3H) ppm. Etape 1.6. 6-(Pipérazin-l-yl)-3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazoFl, 2-blpyridazine N HN 25 2940285 -20- A une solution de 4-(3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl) -pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle dans 35 ml de dichlorométhane refroidie à 0°C, on ajoute lentement 2,2 ml d'acide trifluoroacétique et la solution est agitée 2 heures à la température ambiante. La solution est ensuite versée sur une solution aqueuse de 5 soude, la phase organique séparée, la phase aqueuse lavée avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, concentrées sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (92/8/0,8) pour conduire à 0,47 g de solide jaune pâle. 0,36 g de 6-(pipérazin-1-yl)-3-(pyridin-4- 10 yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine est isolé après cristallisation dans 20 ml d'acétonitrile contenant quelques ml de butanol, puis séchage. PF 217-220°C RMN 1H (CDCI3) 8 : 8,75 (d, 2H) ; 7,80 (d, 2H) ; 7,70 (d, 2H) ; 7,35 (dd, 1H) ; 7,20 (dd, 1H) ; 7,00 (dd, 1H) ; 6,90 (m, 1H) ; 3,50 (m, 4H) ; 3,0 (m, 4H) ; 2,90 (si, 1H) ppm. Exemple n°2 (composé n°9) : 3-(Pyridin-4-yl)-6-(4-pyrrolidin-1-ylpipéridin-1-yl)-2-(thièn-2-yl) -imidazo[1,2-b]pyridazine NNrN GN 20 Etape 2.1. 6-Chloro-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b)pyridazine A une solution de 2,63 g (20,3 mmoles) de 3-amino-6-chloro-pyridazine dans 150 ml de 25 butanol on ajoute par portion 5,00 g (24,4 mmoles) de 2-bromo-1-(thièn-3-yl)-éthanone et le mélange est chauffée à 90°C pendant 3 heures. Après refroidissement, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris avec du chloroforme et la solution est neutralisée avec une solution aqueuse de soude. La phase organique est 15 2940285 - 21 - séparée, séchée sur sulfate de sodium pour donner un solide brun après évaporation du solvant. Le solide est trituré dans un mélange de 75 ml d'isopropanol et d'éther diisopropylique (1/1) pour donner 2,69 g de 6-chloro-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine sous forme de solide beige foncé après filtration et séchage sous pression 5 réduite. PF 223-225°C RMN 'H (DMSOd6) 5 : 8,15 (s, 1H) ; 7,90 (d, 1 H) ; 7,50 (d, 1H) ; 7,40 (d, 1H) ; 7,15 (dd, 1H) ; 7,05 (d, 1H) ppm. A une solution de 2,45 g (10,4 mmoles) de 6-chloro-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2- 15 b]pyridazine dans 200 ml de chloroforme, on additionne à température ambiante, 20,4 ml (20,4 mmoles) d'une solution 1M de chlorure d'iode dans le dichlorométhane. Après 20 minutes de réaction, 20,4 ml (20,4 mmoles) supplémentaire d'une solution 1M de chlorure d'iode dans le dichlorométhane sont additionnés et la réaction est poursuivie 15 minutes. La solution est alors versée sur une solution saturée de bicarbonate de 20 potassium et le mélange est décoloré par addition d'une solution aqueuse de 5% de thiosulfate de sodium. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite pour donner un solide jaunâtre, qui est purifié par chromatographie sur colonne de gel silice en éluant avec du dichlorométhane pour conduire à 2,24 g de 6-chloro-3-iodo-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine sous forme 25 de solide jaune. PF 205-209°C RMN 'H (DMSOd6) S : 8,05 (dd,1 H) ; 7,85 (d, 1H) ; 7,45 (dd, 1H) ; 7,20 (dd, 1H) ; 7,15 (d, 1H) ppm. Etape 2.2. 6-Chloro-3-iodo-2-(thièn-2-yl)-imidazof 1,2-b]pyridazine Cl N 10 30 Etape 2.3. 6-Chloro-3-pyridin-4-y-2-(thièn-2-yl)-imidazof 1,2-b]pyridazine 2940285 -22- A un mélange de 2,46 g (6,82 mmoles) de 6-chloro-3-iodo-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine et de 1,67 g (8,18 mmoles) de 4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxoborolan-2- 5 yl)pyridine dans 32 ml d'un mélange de tétrahydrofurane et d'eau (9/1), on ajoute après dégazage au moyen d'argon 6,7 g (21 mmoles) de carbonate de césium et 0,50 g (0,61 mmole) de complexe de 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocènedichloropalladium (II) et de dichlorométhane (PdCl2(dppf).CH2Cl2). La réaction est agitée à reflux pendant 18 heures. Le mélange est versé dans 350 ml une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 10 1 N et la phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ensuite basifiée au moyen d'ammoniaque et le produit est extrait avec du chloroforme. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de 50 g de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et 15 d'ammoniaque (97/3/0,3) pour donner 1,5 g de 6-chloro-3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine sous forme d'un solide jaune. PF : 208-210°C RMN 'H (CDCI3) 8 : 8,80 (d, 2H) ; 8,05 (d, 1H) ; 7,75 (d, 2H) ; 7,55 (d, 1H); 7,30 (m, 1 20 H) ; 7,20 (d, 1H) ; 7,10 (dd, 1H) ppm. Etape 2.4. 3-(pyridin-4-yl)-6-(4-pyrrolidin-1-ylpipéridin-1-yl)-2-(thièn-2-yl) -imidazo[1,2-bjpyridazine N 25 Un mélange de 0,25 g (0,80 mmole) de 6-chloro-3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine, de 0,37 g (2,4 mmoles) de 4-pyrrolidin-1-ylpipéridine et de GN 2940285 -23- 0,13 ml de diisopropyl-éthylamine dans 5 ml de pentanol est chauffé à reflux pendant 18 heures à 140°C. Après refroidissement, le mélange est versé dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N et la phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ensuite basifiée au moyen d'ammoniaque et le produit 5 est extrait avec du chloroforme. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (95/5/0,5) pour donner 0,26 g de 3-(pyridin-4-yl)-6-(4-pyrrolidin-1-yl-pipéridin-1-yl)-2-(thièn-2-yl) -imidazo[1,2-b]pyridazine 10 sous forme d'une poudre beige après cristallisation dans 15 ml d'acétonitrile, filtration et séchage. PF : 85°C (transformation) RMN 'H (CDCI3) S : 8,65 (d, 2H) ; 7,70 (d, 1H) ; 7,60 (d, 2H) ; 7,25 (d, 1H); 7,10 (d, 1 H) ; 6,95 (dd, 1H) ; 6,85 (d, 1 H) ; 5,95 (d, 2H) ; 2,9 (t, 2H) ; 2,55 (m, 4H) ; 2,12 (m, 1H) ; 15 1,95 (m, 2H) ; 1,75 (m, 4H) ; 1,5 (m, 2H) ppm. Exemple n°3 (composé n°5). 2-Méthyl-1-[4-(3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1, 2-blpyridazin-6-yl)-(pipérazin-1-yl)1-propan-2-ol 20 N Un mélange de 0,25 g (0,80 mmole) de 6-chloro-3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine, de 0,38 g (2,4 mmoles) de 2- méthyl-1-[pipérazin-1-yl]-propan-2-ol et de 0,13 ml (0,80 mmole) de diisopropyl-éthylamine dans 5 ml de 25 pentanol est chauffé à reflux pendant 18 heures à 140°C. Le milieu réactionnel est ensuite refroidit et le mélange est versé dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N et la phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ensuite basifiée au moyen d'ammoniaque et le produit est extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant 30 est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol N ' NON 2940285 -24- et d'ammoniaque (95/5/0,5) pour donner 0,19 g de 2-méthyl-1-[4-(3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b] pyridazin-6-yl)-pipérazin-1-yl]-propan-2-ol sous forme d'une poudre beige après cristallisation dans 15 ml d'acétonitrile, filtration et séchage. PF : 165-168°C 5 RMN 1H (CDCI3) 8 : 8,75 (d, 2H) ; 7,80 (d, 1H) ; 7,70 (d, 2H) ; 7,35 (d, 1H) ; 7,20 (d, 1 H) ; 7,00 (dd, 1H) ; 6,90 (d, 1H) ; 3,50 (d, 4H) ; 2,8 (m, 5H) ; 2,50 (s, 2H) ; 1,25 (s, 6H) ppm. 10 Exemple n°4 (composé n°7) : 6-(Octahydro-6H-pyrrolor3,4-blpyridin-6-yl)-3-(pyridin-4-yl)-2- (thièn-2-yl)-imidazof1,2-b]pyridazine H N Un mélange de 0,30 g (0,96 mmole) de 6-chloro-3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)- 15 imidazo[1,2-b]pyridazine, de 0,65 g (2,9 mmoles) de 1H-octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyridine-1-carboxylate de tertiobutyle (CAS 159877-36-8) et de 0,16 ml (0,96 mmole) de diisopropyl-éthylamine dans 5 ml de pentanol est chauffé à reflux pendant 18 heures à 150°C. Le milieu réactionnel est refroidit et on additionne 5 ml d'acide chlorhydrique aqueux 3N (15 mmoles). Le mélange est agité une heure puis dilué avec de l'eau. La 20 phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle puis basifiée au moyen d'ammoniaque et le produit est extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (94/6/0,6) pour donner 25 0,186 g de 6-(octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-3-(pyridin-4-yl)-2- (thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine sous forme d'une poudre blanchâtre après cristallisation dans 35 ml d'éther diéthylique, filtration et séchage. PF : 176-179°C RMN 1H (CDCI3) 8 : 8,70 (d, 2H) ; 7,75 (m, 3H) ; 7,35 (d, 1 H) ; 7,20 (d, 1 H) ; 7,00 (dd, 30 1H) ; 6,65 (d, 1 H) ; 3,5 (m, 5H) ; 3,05 (m, 1 H) ; 2,70 (m, 1H) ; 2,40 (s, 1H) ; 1,9-1,5 (m, 5H) ppm. 2940285 -25- Exemple n°5 (composé n°14) : 2-{4-[2-(5-Chloro-thièn-2-yl)-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1, 2-blpvridazin-6-yl]-(pipérazin-1-yl}}-éthanol Une solution de 6,76 g (52,2 mmoles) de 3-amino-6-chloro-pyridazine et de 15,0 g 10 (62,6 mmoles) de 2-bromo-1-(5-chlorothièn-2-yl)-éthanone ajouté par portion dans 280 ml d'éthanol, est chauffée à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu jaune-orangé est repris avec du chloroforme et la solution est neutralisée avec une solution aqueuse d'ammoniaque. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium pour donner un solide brun 15 après évaporation du solvant. Le solide est trituré dans 100 ml d'acétonitrile pour donner 6,0 g de 6-chloro-2-(5-chlorothièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine sous forme de solide beige foncé après filtration et séchage sous pression réduite. PF 226-230°C RMN 'H (DMSOd6) 3 : 8,80 (s, 1H) ; 8,20 (d, 1H) ; 7,50 (d, 1H) ; 7,40 (d, 1H) ; 7,20 (d, 20 1H) ppm. Etape 5.2. 6-Chloro-3-iodo-2-(5-chlorothièn-2-yl)-imidazo[1,2-blpyridazine et 6-chloro-3-chloro-2-(5-chlorothièn-2-yl)-imidazo[1,2-blpyridazine Etape 5.1. 6-Chloro-2-(5-chlorothièn-2-yl)-imidazo[1,2-blpyridazine Cl NON Cl 5 1 Cl 25 A une solution de 4,30 g (15,9 mmoles) de 6-chloro-2-(5-chlorothièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine dans 400 ml d'un mélange de chloroforme et de méthanol (9/1), on additionne à température ambiante 28,9 ml (28,9 mmoles) d'une solution 1M de chlorure d'iode dans le dichlorométhane. Après 2 heures de réaction, on additionne 30 28,9 ml (28,9 mmoles) supplémentaires d'une solution 1M de chlorure d'iode dans le 2940285 - 26 - dichlorométhane et la réaction est poursuivie pendant 1 heure. La solution est alors versée sur une solution saturée de bicarbonate de potassium et le mélange est décoloré par addition d'une solution aqueuse de 5% de thiosulfate de sodium. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression 5 réduite pour donner un solide jaunâtre qui est purifié par chromatographie sur colonne de gel silice en éluant avec du dichlorométhane, pour conduire à 5,9 g d'un mélange de 6-chloro-3-iodo-2-(5-chlorothièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine et de 6-chloro-3-chloro-2-(5-chlorothièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine (environ 4/6) sous forme de solide jaune après trituration dans 100 ml d'acétonitrile, filtration et séchage. 10 M+H = 395 et 303 RMN 1H (DMSOd6) 3 : 8,30 et 8,20 (d et d,1 H) ; 7,85 et 7,65 (d et d, 1H) ; 7,48 et 7,54 (d et d, 1H) ; 7,26 et 7,28 (d et d, 1H) ppm. 15 N Au mélange de 5,05 g (estimé à 5 mmoles) de 6-chloro-3-iodo-2-(5-chlorothièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine et de 6-chloro-3-chloro-2-(5-chlorothièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine (environ 4/6) obtenu à l'étape précédente et de 1,26 g (6,12 mmoles) de 4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxoborolan-2-yl)pyridine dans 150 ml d'un mélange de 20 tétrahydrofurane et d'eau (90/10), on ajoute après dégazage au moyen d'argon, 5,0 g (15 mmoles) de carbonate de césium et 0,37 g (0,46 mmole) de complexe de 1,1'- bis(diphénylphosphino)ferrocènedichloropalladium (Il) et de dichlorométhane (PdCl2(dppf).CH2Cl2). La réaction est agitée à reflux pendant 18 heures. Le mélange est versé dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN et la phase aqueuse est 25 lavée avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ensuite basifiée au moyen d'ammoniaque et le produit est extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de 110 g de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (98/2/0,2) pour Etape 5.3. 6-Chloro-2-(5-chloro-thièn-2-yl)-3-(pyridin-4-yl)-imidazo(1,2-b]pyridazine CINN Cl 2940285 -27- donner 0,80 g de 6-chloro-2-(5-chlorothièn-2-yl)-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2- b]pyridazine d'un solide jaune. RMN 'H (CDCI3) 8 : 8,80 (d, 2H) ; 8,30 (d, 1H) ; 7,70 (d, 2H) ; 7,50 (d, 1H) ; 7,10 (d, 1H) 5 ; 7,00 (d, 1H) ppm. Etape 5.4. 2-{4-[2-(5-Chloro-thièn-2-yl)-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1, 2-bjpyridazin-6-yll- (pipérazin-1-yl)}-éthanol CI HO N 10 Un mélange de 0,20 g (0,58 mmole) de 6-chloro-2-(5-chlorothièn-2-yl)-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine et de 0,65 g (2,9 mmoles) de 2-(pipérazin-1-yl)-éthanol (CAS 103-76-4) dans 3 ml de pentanol est chauffé à reflux pendant 24 heures à 145°C. Le milieu réactionnel est refroidit et on additionne 5 ml d'acide chlorhydrique aqueux 3N (15 mmoles). Le mélange est agité une heure puis dilué avec de l'eau. La phase 15 aqueuse est lavée avec de l'éther diéthylique puis basifiée au moyen de soude 2N et le produit est extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de 50 g de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (93/7/0,7) pour donner 0,17 g de 2-{4- 20 [2-(5-chloro-thièn-2-yl)-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]- (pipérazin-1-yl)}-éthanol sous forme d'un solide beige après cristallisation dans 20 ml d'acétonitrile, filtration et séchage. PF : 216-218°C RMN 'H (CDCI3) 8 : 8,65 (d, 2H) ; 7,70 (d, 1H) ; 7,60(d, 2H) ; 6,90 (d, 1H) ; 6,85 (d, 1 H) 25 ; 6,70 (d, 1H) ; 3,6 (m, 2H) ; 3,40 (m, 4H) ; 2,55 (m, 7H) ppm. Exemple n°6 (composé n°20) : 6-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-cipyrrol-2-yl)-3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-3-yl) -imidazo[1,2-blpyridazine Etape 6.1. 6-Chloro-2-(thièn-3-yl)-imidazo[1,2-blpyridazine 30 2940285 -28- Une solution de 5,30 g (40,9 mmoles) de 3-amino-6-chloro-pyridazine et de 10 g (49 mmoles) de 2-bromo-1-(thièn-3-yl)-éthanone (CAS 1468-82-2) ajouté par portion dans 5 250 ml d'éthanol, est chauffée à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu solide orangé est repris avec du chloroforme et la solution est neutralisée avec une solution aqueuse d'ammoniaque. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium pour donner 12 g d'un solide brun-orangé après évaporation du solvant. Le solide est trituré dans 100 ml d'un 10 mélange d'éther diisopropylique et d'isopropanol pour donner 5,2 g de 6-chloro-2-(thièn-3-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine sous forme de solide beige orangé après filtration et séchage sous pression réduite. PF 203-205°C RMN 1H (DMSOd6) 8 : 8,80 (s, 1 H) ; 8,20 (d, 1H) ; 8,05 (t, 1H) ; 7,50 (m, 2H) ; 7,40 (d, 15 1H) ppm. 20 A une solution de 3,69 g (15,6 mmoles) de 6-chloro-2-(thièn-3-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine dans 170 ml d'un mélange de chloroforme et de méthanol (9/1), on additionne à température ambiante 21,9 ml (21,9 mmoles) d'une solution 1M de chlorure d'iode dans le dichlorométhane. Après 1 heure et demie de réaction, on additionne 100 ml de chloroforme et 21,9 ml (21,9 mmoles) supplémentaires d'une 25 solution 1M de chlorure d'iode dans le dichlorométhane et la réaction est poursuivie pendant 1 heure. La solution est alors versée sur une solution saturée de bicarbonate de sodium et le mélange est décoloré par addition d'une solution aqueuse de 5% de thiosulfate de sodium. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite pour donner un solide orangé qui est purifié par 30 trituration dans 50 ml d'acétonitrile, filtration et séchage pour conduire à 4,9 g de 6- Etape 6.2. 6-Chloro-3-iodo-2-(thièn-3-yl)-imidazof 1,2-b]pyridazine N Cl N 2940285 - 29 - chloro-3-iodo-2-(thièn-3-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine sous forme de solide jaune après trituration dans 50 ml d'acétonitrile, filtration et séchage. PF : 203-206°C RMN 'H (DMSOd5) 8 : 8,30 (dd, 1 H) ; 8,15 (d, 1H) ; 7,90 (dd, 1H) ; 7,75 (dd, 1H) ; 7,50 5 (d, 1H) ppm. Etape 6.3. 6-Chloro-3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-3-yl)-imidazo f 1,2-blpyridazine CIN N A un mélange de 3,35 g (9,26 mmoles) de 6-chloro-3-iodo-2-(thièn-3-yl)-imidazo[1,2- 10 b]pyridazine et de 2,28 g (11,1 mmoles) de 4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxoborolan-2-yl)pyridine (CAS 181219-01-2) dans 120 ml d'un mélange de tétrahydrofurane et d'eau (9/1), on ajoute après dégazage au moyen d'argon, 9,0 g (28 mmoles) de carbonate de césium et 0,68 g (0,83 mmole) de complexe de 1,1'- bis(diphénylphosphino)ferrocènedichloropalladium (Il) et de dichlorométhane 15 (PdCl2(dppf).CH2Cl2). Le mélange est agité à reflux pendant 18 heures puis il est versé dans 350 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N et la phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ensuite basifiée au moyen d'ammoniaque et le produit est extrait avec du chloroforme. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu 20 est purifié par chromatographie sur colonne de 90 g de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (97/3/0,3) pour donner 1,75 g de 6-chloro-3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-3-yl)-imidazo[1,2-blpyridazine sous forme d'un solide jaune après trituration dans l'éther diisopropylique, filtration et séchage. PF : 225-231 °C 25 RMN 'H (DMSOd6) 8 : 8,80 (d, 2H) ; 8,30 (d, 1H) ; 7,75 (d, 1H) ; 7,65 (m, 3H) ; 7,50 (d, 1H) ; 7,25 (d, 1H) ppm. Etape 6.4. 6-(Hexahydro-pyrrolof3,4-clpvrrol-2(1H)-yl)-3-(pyridin-4-yl)-2- (thièn-3-yl)- imidazof 1,2-blpyridazine 2940285 - 30 - N Un mélange de 0,350 g (1,12 mmole) de 6-chloro-3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-3-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine et de 0,475 g (2,24 mmoles) d'hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-2(1 H)-carboxylate de tert-butyle (CAS 141449-85-6) dans 5 ml de pentanol 5 est chauffé à reflux pendant 24 heures à 150°C. Le milieu réactionnel est refroidit et on additionne ensuite environ 5 ml d'acide chlorhydrique aqueux 3N (15 mmoles). Le mélange est agité une heure puis dilué avec de l'eau. La phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle puis basifiée au moyen d'ammoniaque et le produit est extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant 10 est évaporé sous pression réduite. L'huile brune obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de 35 g de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (90/10/1) pour donner 0,235 g de 6-(hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1 H)-yl)-3-(pyridin-4-yl)-2-thièn-3-yl-imidazo[1,2- b]pyridazine sous forme d'un solide beige après cristallisation dans 15 ml d'acétonitrile, 15 filtration et séchage. PF : 196-198°C RMN 1H (CDCI3) 8 : 8,70 (d, 2H) ; 7,80 (d, 1H) ; 7,70(d, 2H) ; 7,55 (d, 1H) ; 7,3 (m, 2H) ; 6,75 (d, 1H) ; 3,70 (m, 2H) ; 3,40 (dd, 2H) ; 3,20 (dd, 2H) ; 3,00 (m, 2H) ; 2,90 (dd, 2H) ppm. 20 Exemple n°7 (composé n°28) 2-(Furan-2-yl)-6-[(cis)-5-méthylhexahydropyrrolo[3,4-clpyrrol-2(1 H)-yll-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-blpyridazine 25 1 A une solution à 60 °C de 5,49 g (25,0 mmoles) de 6-chloro-2-(furan-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine (J. Heterocyclic Chem., 2002, 39, 4, 737) dans 200 ml d'acétonitrile, on additionne 3,39 g (30,0 mmoles) de N-iodo-succinimide. Après 2 heures d'agitation, on Etape 7.1. 6-Chloro-2-(furan-2-yl)-3-iodo-imidazoîl,2-b]pyridazine 2940285 - 31 - additionne 1,41 g (12,5 mmoles) supplémentaire de N-iodo-succinimide et le chauffage ainsi que l'agitation sont poursuivis pendant encore 2 heures. Le solvant est alors éliminé par évaporation sous pression réduite et le résidu est repris avec une solution 1 N de soude aqueuse. On additionne alors du dichlorométhane et le mélange est traité 5 sous forte agitation avec du thiosulfate de sodium, ajouté par portion jusqu'à la décoloration (rouge à jaune pâle). La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite pour donner un solide jaune qui est purifié par deux chromatographies successives sur colonnes de 150 et 120 g de gel silice, en éluant avec du dichlorométhane et avec un mélange dichlorométhane, de 10 méthanol et d'ammoniaque (98/2/0,2) pour conduire à 1,9 g de 6-chloro-2-(furan-2-yl)-3-iodo-imidazo[1,2-b]pyridazine contenant 12% 6-chloro-2-(5-iodofuran-2-yl)-3-iodoimidazo[1,2-b]pyridazine, sous forme solide. PF 260-263°C RMN 1H (CDCI3) 8 : 7,90 (d, 1H) ; 7,65 (s, 1H) ; 7,30 (dd, 1H) ; 7,20 (d, 1H) ; 6,65 (d, 15 1H) ppm. 20 A un mélange de 1,90 g (4,84 mmoles) de 6-chloro-2-(furan-2-yl)-3-iodo-imidazo[1,2-b]pyridazine et de 1,29 g (6,29 mmoles) de 4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxoborolan-2-yl)pyridine dans 40 ml d'un mélange de tétrahydrofurane et d'eau (9/1), on ajoute après dégazage au moyen d'argon 4,7 g (15 mmoles) de carbonate de césium et 0,36 g (0,44 mmole) de complexe de 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocènedichloropalladium (II) et 25 de dichlorométhane (PdCl2(dppf).CH2Cl2). La réaction est agitée à reflux pendant 25 heures. Le mélange est versé dans 100 ml une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN et la phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ensuite basifiée au moyen d'ammoniaque et le produit est extrait avec du chloroforme. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous 30 pression réduite. Le résidu solide brun est purifié par chromatographie sur colonne de Etape 7.2. 6-Chloro-3-(pyridin-4-vl)-2-(furan-2-yl)-imidazo jl ,2-blpyridazine N Cl N 2940285 - 32 - g de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (98/2/0,2) pour donner 0,67 g de 6-chloro-3-(pyridin-4-yl)-2-(furan-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine sous forme d'un solide cotonneux jaune après recristallisation dans l'acétonitrile, filtration et séchage. 5 PF : 213-215°C RMN 1H (CDCI3) 5 : 8,85 (d, 2H) ; 8,00 (d, 1H) ; 7,70 (d, 2H) ; 7,50 (d, 1H); 7,20 (d, 1 H) ; 6,85 (d, 1H) ; 6,55 (d, 1H) ppm. Etape 7.3. 2-(Furan-2-yl)-6-[(cis)-5-méthyl-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1 H)-yll-3- 10 (pyridin-4 yl)-imidazo[1,2-b1pyridazine N N Un mélange de 0,300 g (0,10 mmole) de 6-chloro-3-(pyridin-4-yl)-2-(furan-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine, de 0,255 g (2,02 mmoles) de (cis)-octahydro-2-méthylpyrrolo[3,4-c]pyrrole (CAS 172739-03-6) et de 0,14 ml (1,01 mmoles) de diisopropyl- 15 éthylamine dans 5 ml de pentanol est chauffé à reflux pendant 18 heures à 150°C. Le milieu réactionnel est ensuite refroidit. Le mélange est versé dans 60 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN et la phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ensuite basifiée au moyen d'ammoniaque et le produit est extrait avec du chloroforme. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium 20 et le solvant évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de 40 g de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (90/10/1) pour donner 0,28 g de 2-(furan-2-yl)-6-[(cis)-5-méthylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1 H)-yl]-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine sous forme d'une poudre beige après recristallisation dans l'acétonitrile, filtration et 25 séchage. PF : 162-164°C RMN 1H (CDCI3) : 8,75 (d, 2H) ; 7,80 (m, 3H) ; 7,50 (d, 1H) ; 6,75 (m, 12H) ; 6,50 (d, 1 H) ; 3,7 (m, 2H) ; 2,4 (dd, 2H) ; 2,05 (m, 2H) ; 2,65 (m, 4H) ; 2,40 (s, 3H) ppm. 30 Exemple n°8 (composé n°25) : 2-(2,5-Diméthyl-thièn-3-yl)-3-(2-méthyl-pyridin-4-yl)-6-(pipérazin-1-yl) -imidazo[1,2-b]pyridazine 2940285 -33- Etape 8.1. 4-f2-(2,5-Diméthyl-thièn-3-yl)-imidazof 1,2-bjpyridazin-6-yl)-pipérazine-1-carbaldéhyde N 5 H Un mélange de 3,02 g (16 mmoles) 1-(2,5-diméthyl-thièn-3-yl)-2-bromoéthanone, de 4,47 g, 21,5 mmoles) de 4-(6-amino-pyridazin-3-yl)-pipérazine-1-carbaldéhyde et de 1,5 g (15 mmoles) de triéthylamine dans 10 ml de tertio-butanol est chauffé dans un réacteur micro-ondes à 140°C pendant 30 minutes. Le mélange est alors dilué avec de 10 l'eau et le produit extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est alors lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite avec 8 g de gel de silice. Le produit est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de 80 g de gel de silice en éluant avec un gradient de 0 à 10% de méthanol dans le dichlorométhane pour donner 1,81 g de 15 4-[2-(2, 5-diméthyl-thièn-3-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl] -pipérazine-1-carbaldéhyde sous forme de solide légérement jaune. RMN 'H (CDCI3) : 8,18 (s, 1H) ; 7,8 (s, 1H) ; 7,79 (d, 1H) ; 7,16 (s, 1H) ; 6,8 (d, 1H) ; 3,4-3,8 (m, 8H) ; 2,62 (s, 3H) ; 2,4 (s, 3H). 20 Etape 8.2. 4-f2-(2,5-Diméthyl-thièn-3-yl)-3-iodo-imidazof 1,2-bjpyridazin-6-yllpipérazine-1-carbaldéhyde H A une solution de 3,4 g (10 mmoles) de 4-[2-(2,5-diméthyl-thièn-3-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl] -pipérazine-1-carbaldéhyde dans 80 ml de chloroforme, on additionne CH3 2940285 - 34 - 2,7 g (12 mmoles) de N-iodosuccinimide par portions. Le mélange est agité deux heures à température ambiante puis le mélange est dilué avec du dichlorométhane et la solution est lavée avec une solution aqueuse de thiosulfite de sodium puis avec une solution saturée en chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium et 5 addition de gel de silice, le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de 80 g de gel de silice en éluant avec un gradient de 0 à 10% de méthanol dans le dichlorométhane, pour donner 3,35 g de 4-[2-(2,5-diméthylthièn-3-yl)-3-iodo-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl] -pipérazine-1- carbaldéhyde. 10 RMN 1H (CDCI3) b : 8,2 (s, 1H) ; 7,46 (d, 1H) ; 6,95 (s, 1H) ; 6,82 (d, 1 H) ; 3,47-3,8 (m, 8H) ; 2,5 (s, 3H) ; 2,42 (s, 3H). Etape 8.3. 4-[2-(2,5-Diméthylthién-3-yl)-3-(2-méthyl-pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b] pyridazin-6-yll-pipérazine-1-carbaldéhyde H3C CH3 15 H N Le mélange de 0,398 g (0,85 mmole) de 4-[2-(2,5-diméthylthièn-3-yl)-3-iodoimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl] -pipérazine-1-carbaldéhyde, de 7,5 mg de bis(diphénylphosphino)ferrocènedichloropalladium (II) (Pd(dppf)2Cl2), de 0,132 g (1 mmole) d'acide 2-méthylpyridine-4-boronique, de 3 ml d'une solution aqueuse 2M de 20 carbonate de césium dans 12 ml de 1,4-dioxane est chauffé dans un réacteur micro-ondes à 115°C pendant 20 minutes. Le mélange est alors partagé entre 5 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et 40 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite avec 1,5 g de gel de silice. Le produit est ensuite purifié par chromatographie 25 sur colonne de 10 g de gel de silice en éluant avec un gradient de 0 à 10% de méthanol dans le dichlorométhane, pour donner 0,295 g de 4-[2-(2,5-diméthyl-thién-3-yl)-3-(2-méthyl-pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b] pyridazin-6-yl]-pipérazine-1-carbaldéhyde. 2940285 - 35 - RMN 'H (CDCI3) : 8,5 (d, 1H) ; 8,15 (s, 1H) ; 7,82 (d, 1H) ; 7,5 (s, 1H); 7,0 (d, 1H) ; 6,92 (d, 1H) ; 6,64 (s, 1H) ; 3,73 (m, 2H) ; 3,57 (m, 6H) ; 2,57 (s, 3H) ; 2,4 (s, 3H) ; 2,13 (s, 3H). 5 Etape 8.4. 2-(2,5-Diméthyl-thién-3-yl)-3-(2-méthyl-pyridin-4-yl) -6-pipérazin-l-ylimidazo(1,2-blpyridazine CH3 10 Une solution de 0,255 g (0,59 mmole) de 4-[2-(2,5-diméthyl-thién-3-yl)-3-(2-méthylpyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b] pyridazin-6-yl]-pipérazine-1-carbaldéhyde dans 3,5 ml de tétrahydrofurane et 1 ml d'acide sulfurique, est chauffé à 105°C pendant 10 minutes dans un réacteur micro-ondes. Le milieu est basifié par addition d'ammoniaque et le 15 produit est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite avec 1 g de gel de silice. Le produit est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de 4 g de gel de silice en éluant avec un gradient de 0 à 10% de méthanol et 1% d'ammoniaque dans le dichlorométhane pour donner 0,195 g de 2-(2,5-diméthyl-thién-3-yl)-3-(2- 20 méthyl-pyridin-4-yl)-6-pipérazin-1-yl-imidazo[1,2-b]pyridazine RMN 'H (CDCI3) S : 8,5 (d, 1H) ; 7,77 (d, 1 H) ; 7,58 (s, 1H) ; 7,2 (d, 1H) ; 6.9 (d, 1H) ; 6,66 (s, 1H) ; 3,45 (m, 4H) ; 3,0 (m, 4H) ; 2,5 (s, 3H) ; 2,4 (s, 3H) ; 2,1 (s, 3H). 25 Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans ce tableau : 2940285 - 36 - - la colonne "PF°C" renseigne les points de fusion des produits en degrés Celsius. "N.D" signifie que le point de fusion est non déterminé, - dans la colonne "PF°C", � HCI � représente un composé sous forme de chlorhydrate et le rapport entre parenthèses est le rapport (acide:base) et le rapport entre 5 parenthèse est le rapport (acide : base), le signe � - � signifie que le composé se présente sous forme base, - la colonne "m/z" renseigne l'ion moléculaire (M+H+) observé par analyse des produits par spectométrie de masse, soit par LC-MS (liquid chromatography coupled to Mass Spectroscopy) réalisée sur un appareil de type Agilent LC-MSD Trap en mode ESI 10 positif, soit par introduction directe par MS (Mass Spectroscopy) sur un appareil Autospec M (EBE) en utilisant la technique DCI-NH3 ou en utilisant la technique d'impact électronique sur un appareil de type Waters GCT. - � CH3- � signifie méthyle, - � NH2- � signifie amino, 15 - � CH3OH � signifie méthanol, - � DMSO � signifie diméthylsulfoxyde, TABLEAU 1 N° -N-A-L-B- R7 R3 R2 R3 Sel PF °C M+H 1 Pipérazin-1-yl H H thièn-2-yl H 217- 363 220 2 Pipérazin-1-yl H H thièn-2-yl CH3- - N.D. 377 3 3-Méthyl-pipérazin-1-yl H H thièn-2-yl H - N.D. 377 4 4-(2-hydroxyéthyl)pipérazin-1-yl H H thièn-2-yl H - N.D. 407 5 4-(2-Hydroxy-2-méthyl-propyl)pipérazin-1-yl H H thièn-2-yl H 165- 435 168 6 (cis)-Hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yI H H thièn-2-yl H 179- 389 183 7 Octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl H H thièn-2-yl H 176 û 403 179 N° -N-A-L-B- R, R8 R2 R3 Sel PF °C M+H 8 2,9-Diaza-spiro[5.5]undéc-9-yl H H thièn-2-yl H - 184- 431 189 9 4-Pyrrolidin-1-yl-pipéridin-1-yl H H thièn-2-yl H 85 431 (Trans format ion) 10 Pipérazin-1-yl H H 5-méthyl-thièn-2-yl H - N.D. 377 11 Pipérazin-1-yI H H 5-méthyl-thièn-2-yl CH3- - N.D. 391 12 Pipérazin-1-yl H H 5-méthyl-thièn-2-yl NH2- - N.D. 392 13 (cis)-3,5-diméthyl-pipérazin-1-yl H H 5-chloro-thièn-2-yl H 220- 425 222 14 4-(2-hydroxyéthyl)pipérazin-1-yl H H 5-chloro-thièn-2-yl H 216- 441 218 15 (cis)-5-Méthyl-hexahydro-pyrroio[3,4-c]pyrrol-2(1 H)-yI H H 5-chloro-thièn-2-yl H 217- 437 220 16 Octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl H H 5-chloro-thièn-2-yl H - 239- 437 241 17 Pipérazin-1-yl H H thièn-3-yl NH2- - N.D. 378 N° -N-A-L-B- R, R8 R2 R3 Sel PF °C M+H 18 4-Méthyl-pipérazin-1-yl H H thièn-3-yl H 177- 377 179 19 4-(2-Hydroxy-2-méthyl-propyl)pipérazin-1-yl H H thièn-3-yl H 178- 435 180 20 (cis)-Hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1 H)-yI H H thièn-3-yl H 196- 398 198 21 Octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl H H thièn-3-yl H HCI N.D. 403 (3:1) 22 2,9-Diaza-spiro[5.5]undéc-9-yl H H thièn-3-yl H 133- 431 168 23 4-pyrrolidin-1-yl-pipéridin-1-yl H H thièn-3-yl H 168- 431 170 24 Pipérazin-1-yl H H 2,5-diméthyl-thièn- H N.D. 391 3-yl 25 Pipérazin-1-yl H H 2,5-diméthyl-thièn- CH3- - N.D. 405 3-yI 26 Pipérazin-1-yl H H 2,5-diméthyl-thièn- NH2- N.D. 406 3-yI 27 3,3-Diméthyl-pipérazin-1-yl H H 2,5-dichioro-thièn- H N.D. 459 3-yl N° -N-A-L-B- R, R8 R2 R3 Sel PF °C M+H 28 (cis)-5-Méthyi-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1 H)-yl H H furan-2-yl H 162- 387 164 -41 - Exemples biologiques La capacité des composés de l'invention à inhiber la phosphorylation de la caséine par 5 les caséines kinase 1 epsilon et delta peut être évaluée selon la procédure décrite dans le document US20050131012. Dosage sur Plaque-Filtre-d'ATP-33P pour le criblage des inhibiteurs de CK1epsilon : 10 On mesure l'effet des composés pour inhiber la phosphorylation de la caséine par l'enzyme caséine kinase 1 epsilon (CK1 epsilon) en utilisant un dosage de la caséine par filtration d'ATP-33P in vitro. La Caséine Kinase 1 epsilon (0,58 mg/ml) est obtenue par des procédés de fermentation et de purification effectués selon des méthodes bien connues de l'homme 15 du métier ou peut également être obtenue auprès d'Invitrogen CorporationTM (human CK1 epsilon). Les composés sont testés à cinq concentrations différentes de manière à générer des CI50, c'est à dire la concentration à laquelle un composé est capable d'inhiber l'activité enzymatique de 50%, ou bien l'inhibition en % à une concentration de 10 20 micromolaires. On prépare des plaques Falcon à fond en � U � en plaçant 5 pL de solutions des composés selon l'invention aux concentrations de 10, 1, 0,1, 0,01 ou 0,001 pM dans différents puits. Les solutions des composés selon l'invention à ces différentes 25 concentrations sont préparées par dilution dans un tampon d'essai (Tris 50 mM pH 7,5, MgCl2 10 M, DTT 2 mM et EGTA 1 mM) d'une solution mère dans le DMSO à la concentration de 10 mM. Ensuite, on additionne 5 pL de caséine déphosphorylée à la concentration finale de 0,2 pg/pL, 20 pL de CK1 epsilon à la concentration finale de 3 ng/pL, et 20 pL d'ATP-33P à la concentration finale de 0,02 pCi/pL mélangée avec de 30 l'ATP froide (10 pM final - environ 2x106 CPM par puits). Le volume total final d'essai par puits est égal à 50 pL. La plaque d'essai Falcon� à fond en � U � citée ci-dessus est agitée au vortex, puis incubée à la température ambiante pendant 2 heures. Après 2 heures, la réaction est arrêtée par addition d'une solution glacée de 65 pL d'ATP froid (2 mM) préparée dans 35 du tampon d'essai. 2940285 -42- On transfère ensuite 100 pL du mélange réactionnel de la plaque Falcon� à fond en U dans des plaques de filtration MAPH Millipore�, préalablement imprégnées avec 25 pL de TCA glacé à 100 % Les plaques de filtration MAPH Millipore sont agitées doucement et on les laisse au repos à la température ambiante pendant au moins 30 minutes pour précipiter les protéines. Après 30 minutes, les plaques de filtration sont séquentiellement lavées et filtrées avec 2x150 pL de TCA à 20%, 2x150 pL de TCA à 10% et 2x150 pL de TCA à 5% (6 lavages au total par plaque/900 pL par puits). On laisse les plaques sécher pendant une nuit à la température ambiante. Ensuite, on ajoute 40 pL de liquide de scintillation Microscint-20 Packard� par puits et les plaques sont fermées de manière étanche. On mesure alors le rayonnement émis par chaque puits pendant 2 minutes dans un compteur à scintillation Topcount NXT Packard� où les valeurs de CPM /puits sont mesurées. On détermine l'inhibition en % de la capacité de l'enzyme à phosphoryler le substrat (caséine) pour chaque concentration de composé testé. Ces données d'inhibition exprimées en % sont utilisées pour calculer la valeur de CI50 pour chaque composé comparativement aux contrôles. Les études cinétiques ont déterminé la valeur de KM pour ATP comme étant de 21 pM dans ce système d'essai. Le tableau 2 ci-dessous présente les CI50 d'inhibition de la phosphorylation de la Caséine Kinase 1 Epsilon pour quelques composés selon l'invention. Tableau 2 Composé N° CK1 epsilon CI50 (nM) 10 87 14 19 18 25 Dans ces conditions, les composés les plus actifs de l'invention présentent des CI50 (concentration inhibant de 50 % l'activité enzymatique de la Caséine Kinase 1 Epsilon) comprises entre 1 nM et 2 pM. 30 2940285 -43- La capacité des composés de l'invention à inhiber la phosphorylation de la caséine par les caséines kinases 1 epsilon et delta peut être évaluée en utilisant un test de fluorescence FRET (� transfert d'énergie entre molécules fluorescentes �, de l'anglais 5 � Fluorescence Resonance Energy Transfert �) à partir du kit � Z'LyteTM kinase assay Kit � (référence PV3670 ; Invitrogen CorporationTM) selon les instructions du fournisseur. Les Caséines Kinases 1 utilisées sont obtenues chez Invitrogen Corporation (human 10 CK1 epsilon PV3500 et human CK1 delta PV3665). Un peptide substrat, marqué à ses deux extrémités par un groupe fluorophore donneur (la coumarine) et un groupe fluorophore accepteur (la fluorescéine) constituant un système FRET est phosphorylé en présence d'ATP par la caséine kinases 1 epsilon ou 15 delta en présence de concentrations croissantes de composés de l'invention. Le mélange est traité au moyen d'une protéase site spécifique coupant spécifiquement le peptide substrat pour former deux fragments fluorescents présentant un grand ratio d'émission par fluorescence. La fluorescence observée est donc reliée à la capacité des produits de l'invention à 20 inhiber la phosphorylation du peptide substrat par la caséine kinase 1 epsilon ou de la caséine kinase 1 delta. Les composés de l'invention sont mis en solution à des concentrations différentes à partir d'une solution mère à 10 mM dans le DMSO diluée dans un tampon contenant 50 25 mM HEPS, pH 7,5, 1 mMEGTA, 0,01% Brij-35, 10 mM MgCl pour la caséine kinase 1 epsilon et supplémenté avec Trizma Base (50 mM), pH 8,0 et NaN3 (0,01% finaux) pour la caséine kinase 1 delta. La phosphorylation du peptide substrat SER/THR 11 obtenu chez Invitrogen CorporationTM est réalisée à ,la concentration finale de 2 pM. La concentration en ATP est de 4 fois le KM, celui-ci étant de 2 pM pour la caséine kinase 1 epsilon et de 4 pM pour la caséine kinase 1 delta. La mesure de la fluorescence émise est réalisée aux longueurs d'onde de 445 et 520 nm (excitation à 400 nm). 2940285 -44- Le tableau 3 ci-dessous présente les CI50 d'inhibition de la phosphorylation de la Caséine Kinase 1 Delta pour quelques composés selon l'invention. Tableau 3 Composé N° CK1 delta CI50 (nM) 10 63-76 14 93-163 Dans ces conditions, les composés les plus actifs de l'invention présentent des C150 (concentration inhibant de 50 % l'activité enzymatique de la Caséine Kinase 1 Delta) comprises entre 1 nM et 2 pM. II apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité inhibitrice sur l'enzyme Caséine Kinase 1 epsilon ou Caséine Kinase 1 delta. Protocoles expérimentaux de dosage circadien cellulaire 15 Des cultures de fibroblastes Mperl-luc Rat-1 (P2C4) ont été réalisées en divisant les cultures tous les 3-4 jours (environ 10-20 % de confluence) sur des flacons de culture de tissus en polystyrène dégazés de 150 cm2 (Falcon� # 35-5001) et maintenues en milieu de croissance [EMEM (Cellgro #10-010-CV) ; sérum bovin foetal à 10 % (FBS; 20 Gibco #16000-044) ; et 50 I.U.ImL de pénicilline-streptomycine (Cellgro #30-001-Cl)] à 37°C et sous CO2 5 %. Des cellules issues de cultures de fibroblastes Rat-1 à 30-50 % de confluence telle que décrite ci-dessus ont été co-transfectées avec des vecteurs contenant le marqueur de sélection pour la résistance à la Zéocine pour une transfection stable et un gène 25 rapporteur de la luciférase dirigé par le promoteur mPer-1. Après 24 à 48 heures, les cultures ont été divisées sur des plaques de 96 puits et maintenues en milieu de croissance additionné de 50-100 pg/mL de Zéocine (Invitrogen� #45-0430) pendant 10-14 jours. Les transfectants stables résistant à la Zéocine ont été évalués pour l'expression du rapporteur en ajoutant au milieu de croissance de la luciférine 100 pM 30 (Promega� #E1603�) et en dosant l'activité de la luciférase sur un compteur à scintillation TopCount� (Packard Modèle #C384V00). Les clones de cellule Rat-1 exprimant aussi bien la résistance à la Zéocine que l'activité de la luciférase dirigée par 5 10 2940285 -45- mPerl ont été synchronisés par choc au sérum avec du sérum de cheval à 50 % [HS (Gibco� #16050-122)] et l'activité du rapporteur circadien a été évaluée. Le clone P2C4 de fibroblastes Mperl-luc Rat-1 a été sélectionné pour l'essai du composé. 5 Des fibroblastes Mperl-luc Rat-1 (P2C4) à 40-50 % de confluence obtenus selon le protocole décrit précédemment ont été étalés sur des plaques de culture de tissu opaques de 96 puits (Perkin Elmer� #6005680). Les cultures sont maintenues en milieu de croissance additionné de 100 pg/mL de Zéocine (Invitrogen #45-0430) jusqu'à ce qu'elles aient atteint 100 % de confluence (48-72 h). Les cultures ont ensuite été 10 synchronisées avec 100 pL de milieu de synchronisation [EMEM (Cellgro #10-010-CV) ; 100 I.U. ImL de pénicilline-streptomycine (Cellgro #30-001-C1) ; HS à 50% (Gibco #16050-122)] pendant 2 heures à 37°C et sous CO2 5%. Après synchronisation, les cultures ont été rincées avec 100 pL d'EMEM (Cellgro #10-010-CV) pendant 10 minutes à température ambiante. Après rinçage, le milieu a été remplacé par 300 pL de 15 milieu indépendant de CO2 [CO21 (Gibco #18045-088) ; L-glutamine 2 mM (Cellgro #25-005-Cl) ; 100 U.I.ImL de pénicilline-streptomycine (Cellgro #30-001-C1) ; luciférine 100 pM (Promega #E 1603)]. Les composés de l'invention testés pour les effets circadiens ont été ajoutés à du milieu indépendant de CO2 dans du DMSO à 0,3 % (concentration finale). Les cultures ont été fermées immédiatement de manière étanche avec du film 20 TopSeal-A� (Packard #6005185) et transférées pour la mesure de l'activité de luciférase. Après synchronisation, les plaques d'essai ont été maintenues à 37°C dans une étuve de culture de tissu (Forma Scientific Modèle #3914). L'activité de luciférase ln Vivo a été estimée en mesurant l'émission relative de lumière sur un compteur à scintillation 25 TopCount (Packard Modèle #C384V00). L'analyse de périodes a été effectuée soit en déterminant l'intervalle entre les minimums d'émission relative de lumière sur plusieurs jours ou par transformation de Fourier. Les deux méthodes ont produit une estimation de période pratiquement identique sur une gamme de périodes circadiennes. La puissance est rapportée en CE 30 Delta (t+1 h), qui est présentée comme la concentration micromolaire efficace qui a induit un prolongement de la période de 1 heure. Les données ont été analysées par ajustement d'une courbe hyperbolique aux données exprimées en changement de période (ordonnée) en fonction de la concentration du composé à tester (abscisse) dans le logiciel XLfitTM et la CE Delta (t+1 h) a été interpolée à partir de cette courbe. 2940285 - 46 - Le tableau 4 ci-dessous présente les CE Delta (t+1 h) pour quelques composés selon l'invention. Tableau 4 Composé N° CE Delta (t+1 h) (nM) 10 360 14 60-117 18 74-83 Dans ces conditions, les composés les plus actifs de l'invention présentent des CE Delta (t+1 h) (concentration micromolaire efficace qui a induit un prolongement de la période de 1 heure) comprises entre 1 nM et 2 NM. 10 En inhibant les enzymes CKlepsilon et/ou de CKldelta, les composés objets de l'invention modulent la rythmicité circadienne, et peuvent être utiles pour le traitement des désordres liés au rythme circadien. Les composés selon l'invention peuvent notamment être utilisés pour la préparation 15 d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les désordres du sommeil ; les troubles du rythme circadien, tels que notamment ceux dus au décalage horaire, au travail posté. Parmi les troubles du sommeil, on distingue notamment les troubles primaires du sommeil tels que la dyssomnie (par exemple l'insomnie primaire), la parasomnie, 20 l'hypersomnie (par exemple la somnolence excessive), la narcolepsie, les troubles du sommeil liés à l'apnée du sommeil, les troubles du sommeil liés au rythme circadien et les dyssomnies non spécifiées par ailleurs, les troubles du sommeil associés à des troubles médicaux/psychiatriques. 25 Les composés objets de l'invention provoquent également un déplacement de la phase circadienne et une telle propriété peut être utile dans le cadre d'une monothérapie ou une thérapie combinée potentielle cliniquement efficace pour les troubles de l'humeur. Parmi les troubles de l'humeur, on distingue notamment les troubles dépressifs (dépression unipolaire), les troubles bipolaires, les troubles de l'humeur dus à une 30 affection médicale générale ainsi que les troubles de l'humeur induits par des substances pharmacologiques. 5 2940285 -47- Parmi les troubles bipolaires, on distingue notamment les troubles bipolaires I et troubles bipolaires Il, dont notamment les troubles affectifs saisonniers. Les composés objets de l'invention modulant la rythmicité circadienne, peuvent être 5 utiles dans le traitement des troubles anxieux et dépressifs dus en particulier à une altération sur la sécrétion de CRF. Parmi les troubles dépressifs, on distingue notamment les troubles dépressifs majeurs, troubles dysthymiques, les troubles dépressifs non spécifiés par ailleurs. 10 Les composés objets de l'invention modulant la rythmicité circadienne, peuvent être utiles pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les maladies liées à la dépendance à des substances d'abus telles que la cocaïne, la morphine, la nicotine, l'éthanol, le cannabis. 15 En inhibant la caséine kinase 1 epsilon et/ou la caséine kinase 1 delta, les composés selon l'invention peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments, notamment pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter des maladies reliées à l'hyperphosphorylation de la protéine tau, notamment la maladie d'Alzheimer. 20 Ces médicaments trouvent également leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement ou la prévention des maladies causées ou exacerbées par la prolifération des cellules et en particulier des cellules tumorales. Comme inhibiteur de la prolifération des cellules tumorales, ces composés sont utiles 25 dans la prévention et le traitement des tumeurs liquides telles que les leucémies, des tumeurs solides à la fois primaires et métastasiques, des carcinomes et cancers, en particulier : cancer du sein ; cancer du poumon ; cancer de l'intestin grêle, cancer du colon et du rectum ; cancer des voies respiratoires, de l'oropharynx et de l'hypopharynx ; cancer de l'oesophage ; cancer du foie, cancer de l'estomac, cancer des canaux 30 biliaires, cancer de la vésicule biliaire, cancer du pancréas ; cancers des voies urinaires y compris rein, urothélium et vessie ; cancers du tractus génital féminin y compris cancer de l'utérus, du col de l'utérus, des ovaires, chloriocarcinome et trophoblastome ; cancers du tractus génital masculin y compris cancer de la prostate, des vésicules séminales, des testicules, tumeurs des cellules germinales; cancers des glandes 35 endocrines y compris cancer de la thyroïde, de l'hypophyse, des glandes surrénales ; 2940285 - 48 - cancers de la peau y compris hémangiomes, mélanomes, sarcomes, incluant le sarcome de Kaposi ; tumeurs du cerveau, des nerfs, des yeux, des méninges, incluant astrocytomes, gliomes, glioblastomes, rétinoblastomes, neurinomes, neuroblastomes, schwannomes, méningiomes ; tumeurs malignes hématopoïétiques ; leucémies, (Acute 5 Lymphocytic Leukemia (ALL), Acute Myeloid Leukemia (AML), Chronic Myeloid Leukemia (CML), Chronic lmphocytic leukemia (CLL)) chloromes, plasmocytomes, leucémies des cellules T ou B, lymphomes non hodgkiniens ou hodgkiniens, myélomes, hémopathies malignes diverses. 10 Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés pour la préparation de médicaments, notamment pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les maladies inflammatoires, telles que notamment les maladies inflammatoires du système nerveux central comme la sclérose en plaque, encéphalite, myélite et encéphalomyélite et autres maladies inflammatoires comme les pathologies vasculaires, 15 l'athérosclérose, les inflammations des articulations, l'arthrose, l'arthrite rhumatoïde. Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs de la caséine kinase 1 epsilon et/ou de la caséine kinase 1 delta. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable ou encore un hydrate ou un solvate du composé de formule (1). 25 Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou 30 solvate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. 20 35 2940285 - 49 - Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intra trachéale, intra nasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvate ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme 5 unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie 10 orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intra trachéale, intraoculaire, intra nasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application 15 topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : 20 Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg 25 Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,1 à 20 mg/kg, en une ou plusieurs prises. 30 Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. 2940285 - 50 - La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvates. Revendications1. Composé de formule générale (I) R8 A,NN LOB dans laquelle : - R2 représente un groupe thiènyle ou un groupe furanyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes C1_6 alkyle ; - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3 alkyle, -NR4R5 ou C1_4 alkyloxy ; - A représente un groupe C1_7-alkylène éventuellement substitué par un ou deux 15 groupes Ra; - B représente un groupe C1_7-alkylène éventuellement substitué par un groupe Rb ; - L représente soit un atome d'azote éventuellement substitué par un groupe Rd ou Rd, soit un atome de carbone substitué par un groupe Rai et un groupe Rd ou deux groupes Re2; 20 les atomes de carbone de A et de B étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Rf identiques ou différents l'un de l'autre ; Ra, Rb et Rd sont définis tels que : 25 deux groupes Ra peuvent former ensemble un groupe C1_6-alkylène ; Ra et Rb peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1_6-alkylène; Ra et Rd peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1_6-alkylène ; Rb et Rd peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1_6-alkylène ; 2940285 - 52 - Rd représente un groupe choisi parmi l'atome d'hydrogène et les groupes C,_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyl-C1_6-alkyle, C1_6-alkylthio-C-1.6-alkyle, C14-alkyloxy-C1_6-alkyle, C1_6-fluoroalkyle, benzyle, hydroxy-C1_6-alkyle ; Re, représente un groupe -NR4R5 ou une monoamine cyclique comportant éventuellement un atome d'oxygène, la monoamine cyclique étant éventuellement substituée par un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome de fluor et les groupes C1_6-alkyle, C1_6-alkyloxy, hydroxyle ; Deux Reg forment avec l'atome de carbone qui les porte une monoamine cyclique comportant éventuellement un atome d'oxygène, cette monoamine cyclique étant éventuellement substituée par un ou plusieurs groupes Rf identiques ou différents l'un de l'autre ; Rf représente un groupe C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyle-C1.6-alkyle, C1_6-alkyloxy-C1_6-alkyle, hydroxy-C1_6-alkyle, C1_6-fluoroalkyle ou phényle ; R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un 20 groupe C1_4 alkyle, C3.7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyle-C1_6-alkyle ; - R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe un groupe C1_6-alkyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 2. Composé de formule générale (I), selon la revendication 1, caractérisé en ce que : R2 représente un groupe thiènyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes C1_6-alkyle. 30 3. Composé de formule générale (1), selon la revendication 1, caractérisé en ce que : R2 représente un groupe furanyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes C1_6-alkyle. 5 10 25 2940285 - 53 - 4. Composé de formule générale (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que : R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les groupes C1_3 alkyle, -NR4R5, 5 R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_4-alkyle. 5. Composé de formule générale (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que : 10 R, et R8 représentent un atome d'hydrogène. 6. Composé de formule générale (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que : - A représente un groupe C1_,-alkylène éventuellement substitué par un ou deux 15 groupes Ra ; - B représente un groupe C1_,-alkylène éventuellement substitué par un groupe Rb; - L représente soit un atome d'azote éventuellement substitué par un groupe Re ou Rd, soit un atome de carbone substitué par un groupe Re1 et un groupe Rd ou deux groupes Re2 les atomes de carbone de A et de B étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Rf identiques ou différents l'un de l'autre ; Ra, Rb et Rd sont définis tels que : deux groupes Ra peuvent former ensemble un groupe C1_6-alkylène ; Ra et Rb peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1_6-alkylène; Ra et R, peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1_6-alkylène ; Rb et R, peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1_6-alkylène ; Rd représente un groupe choisi parmi l'atome d'hydrogène et les groupes C1_6-alkyle, hydroxy-C1_6-alkyle ; Re1 représente une monoamine cyclique ; Deux Re2 forment avec l'atome de carbone qui les porte une monoamine, cette monoamine cyclique étant éventuellement substituée par un ou plusieurs groupes Rf identiques ou différents l'un de l'autre ; Rf représente un groupe C1_6-alkyle, , hydroxy-C1.6-alkyle. 2940285 - 54 - 7. Composé de formule générale (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que : l'amine cyclique formée par ùN-A-L-B- représente un groupe pipérazinyle, hexahydropyrrolopyrrolyle, octahydropyrrolopyridinyle, diaza-spiro-undécyl, pyrrolidinyl- 5 pipéridinyle, éventuellement subsituté par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi un groupe C1_6-alkyle, hydroxy-C1_6-alkyle. 8. Composé de formule générale (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que : 10 - R2 représente un groupe thièn-2-yle, 5-méthyl-thièn-2-yle, 5-chloro-thièn-2-yle, thièn-3-yle, 2,5-diméthyl-thièn-3-yle, 2,5-dichloro-thièn-3-yl, furan-2-yle ; - R3 représente un atome d'hydrogène,un groupe méthyle ou ùNH2 ; - R7 et R8 représentent un atome d'hydrogène ; - l'amine cyclique formée par ùN-A-L-B- représente un groupe pipérazin-1-yle, 3- 15 méthyl-pipérazin-1-yl, 4-méthyl-pipérazin-1-yle, 3,3-diméthyl-pipérazin-1-yle , (cis)-3,5- diméthyl-pipérazin-1-yle, 4-(2-hydroxyéthyl)pipérazin-1-yl, 4-(2-hydroxy-2-méthyl- propyl)pipérazin-1-yle, (cis)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl, (cis)-5-méthylhexa hydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1 H)-yle, octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yle, 2,9-diaza-spiro[5.5]undéc-9-yle, 4-pyrrolidin-1-yl-pipéridin-1-yle ; 20 à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 9. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (II) R$ R7 / ,N (II) 25 dans laquelle R2, R7 et R8 sont tels que définis selon la revendication 1 et X6 représente un halogène, avec une amine de formule générale (Ila) H AùN I I (Ila) LùB dans laquelle A, L et B sont tel que définis selon la revendication 1. 2940285 - 55 - 10. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (V) R2 5 (V) dans laquelle R2, A, L, B, R, et R8 sont tels que définis selon la revendication 1 et X3 représente un halogène choisi parmi le brome et l'iode, avec une un dérivé de pyridine de formule générale (Illa) M N 10 dans laquelle R3 est tel que défini selon la revendication 1 et M représente un groupe choisi parmi les groupes trialkylstannyle, dihydroxyboryle ou dialkyloxyboryle, . 11. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale 15 (VI) dans laquelle R2, A, L, B, R, et R8 sont définis selon la revendication 1, avec un composé de formule générale (Vla) (VIa) N 20 dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle pour obtenir un composé e formule générale (V)-56-R, O dans laquelle R2, A, L, B, R, et R8 sont définis selon la revendication 1, ledit composé de fomule générale (V) étant ensuite oxydé. 12. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 13. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 14. Utilisation d'un composé de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention des désordres du sommeil, des troubles du rythme circadien. 15. Utilisation d'un composé de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention des troubles bipolaires. 16. Utilisation d'un composé de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention des maladies liées à la dépendance à des substances d'abus. 17. Utilisation d'un composé de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention des maladies causées ou exacerbées par la prolifération des cellules. tumorales. 2940285 - 57 - 18. Utilisation d'un composé de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention des maladies inflammatoires. 5