FR 2935141 A1 20100226 FR 0804665 A 20080821 PROCEDE DE PREPARATION DE L'ESTER ETHYLIQUE DE L'ACIDE 4-[TRANS- 4-[(PHENYLMETHYL)-AMINO]CYCLOHEXYL] BENZOÏQUE ET DE SON SEL HEMIFUMARATE . La présente invention a pour objet un procédé de préparation du composé de formule (I) : (I) La présente invention a également pour objet l'hémifumarate du composé de 10 formule (I), répondant à la formule (IA) : 1/2 HO2CCO2H (IA) Le composé de formule (I) est décrit dansa les demandes de brevet W003/099772, W003/099819 et W002/44139, où il peut être utilisé à titre 15 d'intermédiaire pour la préparation du composé de formule (A) ou ses sels pharmaceutiquement acceptables : OH o H HO ,N, H SO2CH3 (A) Selon le procédé de synthèse décrit dans les demandes de brevet précitées, le composé de formule (I) est synthétisé par action d'un composé de formule (II): o CO2Et sur un composé de formule (III) : NH2 (III) Un mélange cis/trans est obtenu et le composé de formule (I) (isomère trans) est obtenu et séparé de l'isomère cis par chromatographie sur silice. II est donc souhaitable de mettre à disposition un nouveau procédé amélioré, transposable à l'échelle industrielle, permettant de s'affranchir de l'étape de chromatographie sur silice. Il a maintenant été découvert, et c'est l'un des objets de la présente invention que la salification du brut réactionnel issu de la réaction du composé (II) avec le composé (III), au moyen de l'acide fumarique permet d'obtenir le composé de formule (I), de configuration trans, cristallin avec une bonne pureté chimique. Ce procédé permet ainsi de séparer aisément le composé de formule (I), sans avoir recours à l'étape de chromatographie sur silice de l'art antérieur. Selon la présente invention, on prépare un composé de formule (I) via la formation du composé de formule générale (IA) : 1/2 H02c CO2H Selon l'invention, le procédé de préparation du composé de formule (IA) comprend la réaction d'un composé de formule (Il) avec un composé de formule (III), O CO2Et H2 (II) caractérisé en ce que : - ladite réaction est suivie d'une étape de salification par ajout d'acide fumarique. A l'issue de la réaction d'un composé de formule (II) avec le composé de formule (III), on obtient le composé de formule (I) sous forme racémique (mélange des isomères cis/trans). L'addition d'acide fumarique permet de séparer le sel d'addition hémifumarate de la forme trans, de formule (IA), car celui-ci précipite et peut donc être facilement séparé de l'isomère cis. Généralement, on ajoute un demi-équivalent d'acide fumarique, rapporté au composé de formule (II). Selon l'invention, le procédé de préparation du composé de formule (I) comprend l'étape d'ajout de base au composé de formule (IA). Lors de l'ajout de base, le composé de formule (IA) est transfomé en sa forme basique, c'est-à-dire le composé de formule (I). La réaction du composé de formule (II) avec le composé de formule (III) peut être réalisée comme décrit dans WO 02/44139. Cette réaction peut être effectuée dans un solvant organique, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Par température ambiante, on entend une température comprise entre 18°C et 25°C. A titre de solvant, on peut notamment citer l'éthanol ou le triméthylorthoformate. Avantageusement, on ajoute du borohydrure de sodium (NaBH4) ou un de ses dérivés (tels que NaBH3CN). Le mélange réactionnel est préférablement laissé sous agitation à une température comprise entre 0°C et la température ambiante. Le mélange réactionnel obtenu peut être utilisé tel quel pour la suite de la réaction ou peut être extrait au moyen d'un solvant organique, tel que l'acétate d'éthyle, lavé, séché et évaporé selon les méthodes de routine afin d'être engagé dans l'étape de salification ultérieure. Avantageusement, l'étape de salification peut être réalisée dans un solvant organique, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. A titre de solvant, on peut notamment citer l'éthanol. Après ajout de l'acide fumarique, on observe généralement la solubilité du milieu réactionnel, à chaud, et la formation d'un précipité lors du refroidissement. Les cristaux obtenus correspondent au sel d'hémifumarate du composé de formule (I), trans (composé (IA)). Le composé de formule (I) peut être obtenu selon les méthodes connues de l'homme du métier, par exemple par ajout de base, dans un solvant 15 organique. A titre de base, on peut notamment citer les bases organiques telles qu'une solution d'ammoniaque ou NH4OH. Comme solvant organique, on peut notamment citer les acétates de (C1-C4)alkyl, les esters, les solvants aromatiques tels que le toluène, les éthers tels que l'isopropyl-éther ou le tert- 20 butyl-méthyl-éther (TBME), le dichlorométhane, le méthyl-tétrahydrofurane (THF) ainsi que le méthoxy-cyclopropane. Le composé de formule (I) ainsi obtenu peut être engagé dans les étapes ultérieures du procédé de préparation conduisant au produit de formule (A) selon les méthodes décrites dans WO 02/44139. 25 Le procédé de préparation du composé de formule (I) peut être réalisé directement ou peut comprendre l'étape de séparation du composé de formule (IA) à l'issue de la salification et avant l'ajout de base. Cette séparation peut être effectuée par toute technique connue en soi, telle que la filtration, et éventuellement le lavage du précipité avec un solvant approprié, dans lequel le 30 composé de formule (IA) n'est pas soluble. On peut ainsi notamment utiliser le solvant utilisé pour l'étape de salification. Ainsi, selon un autre de ses objets, la présente invention concerne également le composé de formule (IA) : 3 1/2 H02C,,/i-, CO2H Ce composé est utile à titre d'intermédiaire dans la préparation du composé de formule (A), par application ou adaptation des méthodes décrites dans WO 02/44139, WO 03/099819 et WO 03/099772. Selon un autre objet, la présente demande concerne également un procédé de préparation du composé de formule (A) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, comprenant la préparation du composé de formule (I) à partir du composé de formule (IA) telle que décrite ci-dessus. Préférentiellement, le procédé de préparation du composé de formule (A) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, comprend également l'étape de préparation du composé de formule (IA) comme décrite ci-dessus. Le procédé de préparation du composé de formule (A) comprend en outre les étapes suivantes : - le couplage du composé de formule (I) ainsi obtenu à partir du composé 20 de formule (IA) avec le composé de formule (IV) : Pg~ 25 N~ Pg' , O S O dans laquelle : Pg représente un groupe protecteur de la fonction alcool ; Pg' représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction amine ; - la déprotection des groupes protecteurs présents dans le composé obtenu de façon à obtenir le composé de formule (A) ; puis, éventuellement - la salification, plus particulièrement, avec l'acide chlorhydrique, de façon à obtenir le chlorhydrate du composé de formule (A) désiré. Préférentiellement, Pg représente le benzyle ; préférentiellement, Pg' 10 représente H ou un groupe -C(=O)(OR) où R représente un groupe (C1-C4) alkyle, plus particulièrement le tertiobutyle. Le procédé de préparation du composé de formule (A) est représenté dans le schéma ci-dessous : + O~ >-COZEt (IV) NH2 base CO2Et P Couplage (I) OH O Hydrogénation OH O N ,N, H SO2CH3 HO (A) Schéma 1 La présente invention concerne également l'utilisation du composé de formule (IA) pour la préparation du composé de formule (A) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Dans ce qui précède, on entend par "groupe protecteur" un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans Protective Groups in Organic Synthesis, Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York). Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Dans ces exemples et dans la description, les abréviations suivantes sont utilisées: DCM : dichlorométhane. Les spectres de masse sont mesurés en mode d'ionisation dit Electrospray (ES). Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (RMN1H) sont enregistrés à 200 MHz ou à 300 MHz dans le DMSO-d6 ou dans CDCI3. Les déplacements chimiques 8 sont exprimés en parties par million (ppm). Les signaux observés en RMN sont exprimés ainsi : s: singulet ; se : singulet élargi ; d : doublet ; d.d : doublet dédoublé ; t : triplet ; td : triplet dédoublé ; q : quadruplet ; m : massif ; mt : multiplet. * = non intégrable à cause de l'interférence avec un pic large du à l'eau. Les spectres de masse ont été obtenus en utilisant un spectromètre à trappe d'ions Thermoelectron LCQ DecaXP MCX équipé avec une source ESI. L'HPLC a été effectuée au moyen d'un système Thermoelectron Surveyor équipé avec un détecteur à barre de diodes. La chromatographie en couche mince a été effectuée sur des plaques CCM de gel de silice Merck Silica gel 60. Le gel de silice pour la chromatographie sur colonne flash est commercialisé par Biotage. Tous les solvants utilisés sont de pureté "reagent grade" ou "HPLC grade". Exemple 1 Etape 1 : Synthèse du composé de formule (IA) o 1/2 HO2CCO2H Dans un réacteur, on introduit 3 g (12,18 mmol) de 4-(4-éthoxy-carbonylphényl)-cyclohexanone dans 36 ml de triméthylorthoformate puis 1,56g (14,61 10 mmol., 1,2 éq.) de N-benzyl-amine. On chauffe le milieu réactionnel, sous azote, pendant 12 heures, puis on revient à température ambiante et on évapore ensuite au rotavapeur jusqu'à l'obtention d'une huile. Le résidu est engagé tel quel dans l'étape suivante. L'imine formée est reprise dans 50 ml d'éthanol. On refroidit à 5°C et 15 additionne, sous azote, 0,460 g (12,18 mmol., 1 éq.) de borohydrure de sodium pendant 15 minutes. On laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant 2 heures à 5°C. On ajoute ensuite 15 ml d'eau, laisse agiter 15 minutes, puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle (50 ml). La phase organique est lavée avec 15 ml d'eau puis avec 15 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On 20 sèche sur sulfate de magnésium, on filtre puis on évapore au rotavapeur. Le résidu huileux (mélange trans/cis dans un rapport 85/15 des deux amines) est engagé tel quel dans l'étape de salification. Le brut réactionnel est repris dans 50 ml d'éthanol. On chauffe à 50°C. On ajoute 0,710g (0,5 éq.) d'acide fumarique. Le milieu devient soluble, et on laisse revenir à température 25 ambiante. Le précipité obtenu est refroidit à 5°C. On filtre et on lave les cristaux avec 2 fois 5 ml d'éthanol glacé. On sèche sous vide à 50°C. On obtient 2,40 g du sel hémi-fumarate de l'ester éthylique de l'acide 4-[trans-4-[(phénylméthyl)-amino]cyclohexyl] benzoïque. Etape 2 : Synthèse du composé de formule (I) ester éthylique de l'acide 5 4-[trans-4-[(phénylméthyl)aminolcyclohexyll benzoïque : o 3 Dans un tricol de 100 ml, on introduit 2g (5,06 mmol.) du sel hémifumarate de l'ester éthylique de l'acide 4-[trans-4-[(phénylméthyl)amino]cyclohexyl] benzoïque dans 50 ml de dichlorométhane. 10 On ajoute ensuite 10 ml d'une solution d'ammoniaque à 28% et on laisse agiter à température ambiante pendant 30 minutes. On laisse les deux phases décanter, puis on lave la phase organique à l'eau et on sèche ensuite avec du sulfate de magnésium. On filtre et évapore la solution au rotavapeur. On obtient 1,60 g de l'ester éthylique de l'acide 4-[trans-4-[(phénylméthyl)amino]cyclohexyl] 15 benzoïque sous forme d'un solide blanc, soit un rendement de 95%. Point de fusion = 74-76°C, T.L.C. : (CH2Cl2/MeOH/NH3 95 :5:0.5) : Rftrans = 0.40. Le composé ainsi obtenu peut être utilisé pour préparer le composé de formule (A) par application ou adaptation des méthodologies décrites dans WO 20 02/44139, WO 03/099772 et WO 03/099819, ou selon les étapes 3 et 4 suivantes. Etape 3: Synthèse de l'ester éthylique de l'acide 4-[trans-4-j(phénylméthyl)-(2S)-3- (4-benzyloxy-3-méthanesulfonylamino-phénoxy)-2- 25 hydroxy-propyll-amino}-cyclohexyl)- benzoïque : OH O, Un mélange de N-[2-Benzyloxy-5-((S)-1-oxiranylméthoxy)-phényl]-méthanesulfonamide (9,4 kg), d'ester éthylique de l'acide 4-[trans-4- [(phénylméthyl)amino]cyclohexyl]benzoïque (7,05 kg) et de Li-triflate (trifluorométhanesulfonate de lithium) (330 g) dans une solution de toluène (90 L) est chauffé au reflux pendant 8 h. On laisse revenir à température ambiante, puis le mélange est dilué dans du toluène (60 L) et extrait avec de l'eau (15 L). La phase organique est concentrée sous vide à un volume de 55 L. La cristallisation du produit commence quand le concentré est revenu à température ambiante. Le mélange cristallisé est agité à 5 °C pendant 90 minutes, le produit est filtré, lavé au toluène (6 L) et séché sous vide à 50 °C. Rendement: 12,84 kg, cristaux incolores, Point de fusion : 99-100 °C. Etape 4: Synthèse du chlorhydrate du composé de formule (A) (chlorydrate de l'ester éthylique de l'acide 4-[trans-4-[(S)-2-Hydroxy-3-(4- hydroxy-3-methanesulfonylamino-phenoxy)-propylaminol-cyclohexyl] benzoïque) : 30 HO HCI OH 35 ,N, H SO2CH3 Un mélange d'ester éthylique de l'acide trans 4-(4-{-phénylméthyl-[(2S)-3-(4-benzyloxy-3-méthanesulfonylamino-phénoxy) -2-hydroxy-propyl]-amino}- cyclohexyl)-benzoique (10 kg), de Pd(OH)2 20 % sur carbone (Degussa E101 NE/W, 0.52 kg) et d'acide acétique (48 kg) est hydrogéné dans une autoclave à 50 °C / 8 bar pendant 2 h puis on laisse le mélange revenir à température ambiante toute la nuit sous pression. Le mélange est filtré 2 fois et l'équipement est rincé avec de l'acide acétique (25 kg). Les filtrats sont concentrés pratiquement à sec, sous vide, puis de l'éthanol (45 kg) est ajouté, suivi par 30 HCI (2 kg). Après addition de semences de cristaux, le mélange est agité à 45 °C pendant 3 h et à 0 °C pendant 14 h. Les cristaux sont filtrés, lavés à l'éthanol (12 kg) et séchés sous vide à 40 °C. Rendement: 7,58 kg, cristaux incolores, Point de fusion :192-193 °C. REVENDICATIONS1. Procédé de préparation du composé de formule (IA) : o 1/2 HO2C-. CO2H comprenant la réaction d'un composé de formule (Il) avec un composé de formule (III), CO2Et o NH2 (II) (III) caractérisé en ce que : - ladite réaction est suivie d'une étape de salification par ajout d'acide 10 fumarique. 2. Procédé selon la revendication 1 tel que la réaction du composé de formule (II) et du composé de formule (III) est réalisée en présence de NaBH4 ou NaBH3CN. 3. Procédé selon la revendication 1 tel que la réaction du composé de formule (II) et du composé de formule (III) est réalisée dans l'éthanol et/ou le triméthylorthoformate. 20 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes tel que la salification est réalisée par addition d'un demi-équivalent d'acide fumarique, rapporté au composé de formule (Il). 15 5. Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, tel que la réaction du composé de formule (II) et du composé de formule (III) conduit à la formation du composé de formule (I) : 3 10 15 sous forme de mélange cis/trans. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes tel qu'il comprend l'étape de séparation du composé de formule (IA) à l'issue de la salification. 7. Procédé selon la revendication 6 tel que la séparation est réalisée par filtration. 8. Procédé de préparation du composé de formule (I) : 0 (I) à partir du composé de formule (IA) : 1/2 HOZCCOZH CH3 3 5par ajout de base. 9. Procédé selon la revendication 8 tel que ladite base est l'ammoniaque ou NH4OH. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes tel qu'il comprend l'isolation du composé obtenu. 11. Composé de formule générale (IA) : 15 3 10 1/2 H02C COZH 12. Procédé de préparation d'un composé de formule (A) : O OH O HO ,N, H SO2CH3 ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, comprenant la 15 préparation du composé de formule (I) :à partir du composé de formule (IA) : 3 H 1/2 HO2C CO2H selon la revendication 8 ou 9. 13. Procédé de préparation d'un composé de formule (A) selon la revendication 12, comprenant la préparation du composé de formule (IA) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. 10 14. Procédé de préparation d'un composé de formule (A) selon la revendication 12 ou 13, comprenant les étapes ultérieures de : - couplage du composé de formule (I) et du composé de formule (IV) ; Pg o (IV) 15 dans laquelle : Pg représente un groupe protecteur de la fonction alcool ; Pg' représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction amine ; - la déprotection des groupes protecteurs présents dans le composé 20 obtenu de façon à obtenir le composé de formule (A) ; puis, éventuellement - la salification, de façon à obtenir le sel du composé de formule (A) désiré. 15. Procédé selon la revendication 14 tel que Pg représente un groupe benzyle. 16. Procédé selon la revendication 14 ou 15 tel que Pg' représente H ou 5 un groupe -C(=O)(OR) où R représente un groupe (C1-C4) alkyle. 17. Utilisation du composé de formule (IA) : 3 1/2 HO2C~~ CO2H pour la préparation d'un composé de formule (A) : 3 HO 10 HSO2CH3 ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.