FR 2932800 A1 20091225 FR 0803452 A 20080620 -1- La présente invention concerne un procédé de synthèse de la 7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazépin-2-one de formule (I), et son application à la synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. CH3O CH3O Le composé de formule (1) obtenu selon le procédé de l'invention est utile dans la synthèse de l'ivabradine de formule (H) OCH3 OCH3 ou 3-{3-[{[(7S)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trién-7-yl]méthyl} (méthyl)amino] propyl} -7, 8-diméthoxy-1,3,4, 5-tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one, et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. L'ivabradine, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement son chlorhydrate, possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques très intéressantes, notamment des propriétés bradycardisantes, qui rendent ces composés utiles dans le traitement ou la prévention des différentes situations cliniques d'ischémie myocardique telles que l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde et les troubles du rythme associés, ainsi que dans les différentes pathologies comportant des troubles du rythme, notamment supra-ventriculaires, et dans l'insuffisance cardiaque. 2932800 -2- La préparation et l'utilisation en thérapeutique de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement de son chlorhydrate, ont été décrits dans le brevet européen EP 0 534 859. Ce brevet décrit la synthèse du chlorhydrate de l'ivabradine à partir du composé de formule 5 (III) : et fait référence à la publication J. Med. Chem 1990, Vol. 33 (5), 1496-1504 pour la préparation de ce composé. La voie de synthèse du composé de formule (III) décrite dans cette publication utilise une 10 réaction d'alkylation du composé de formule (I) : CH3O CH3O La publication précitée décrit la préparation du composé de formule (I) en utilisant comme intermédiaire le N-(2,2-diméthoxyéthyl)-2-(3,4-diméthoxyphényl)-acétamide obtenu à partir de l'acide (3,4-diméthoxyphényl) acétique. La cyclisation du phénylacétamide 15 obtenu se fait en présence de l'acide chlorhydrique dans l'acide acétique, pour conduire au composé de formule (I) avec un rendement global de 58% par rapport à l'acide (3,4-diméthoxyphényl)acétique. 2932800 -3- Compte-tenu de l'intérêt industriel de l'ivabradine et de ses sels, il était impératif de trouver un procédé performant permettant notamment d'accéder à la 7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazépin-2-one de formule (I) avec un excellent rendement. Or, la Demanderesse s'est aperçue que de manière surprenante, en utilisant des conditions 5 opératoires spécifiques, il était possible d'obtenir à l'échelle industrielle le composé de formule (I) avec un rendement supérieur à 92% et une pureté chimique supérieure à 99,5%. Plus spécifiquement, la présente invention concerne un procédé de synthèse du composé de formule (I) : CH3O CH3O 10 caractérisé en ce que l'acide (3,4-diméthoxyphényl) acétique de formule (IV) : CH3O U (IV) CH3O OH est transformé en composé de formule (V) : CH3O N dans laquelle les groupements R1 et R2, identiques ou différents, représentent des 15 groupements alkoxy (C1-C6) linéaires ou ramifiés, ou bien forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un cycle 1,3-dioxane, 1,3-dioxolane ou 1,3-dioxépane, (V) 2932800 -4- lequel est soumis à une réaction de cyclisation en milieu acide pour conduire après isolement au composé de formule (I). Dans l'un des modes de réalisation préférés de l'invention, la transformation du composé de formule (IV) en composé de formule (V) est effectuée par transformation préliminaire du composé de formule ([V) en composé de formule (VI) : CH3O CH3O dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un groupement OCOR3 où R3 est un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupement phényle, un groupement benzyle ou un groupement imidazole, 10 dans un solvant organique, puis le composé de formule (VI) est soumis à une réaction de condensation avec un composé de formule (VII) : H2N R1 (VII) dans laquelle les groupements R1 et R2, identiques ou différents, représentent des 15 groupements alkoxy (C1-C6) linéaires ou ramifiés, ou bien forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un cycle 1,3-dioxane, 1,3-dioxolane ou 1,3-dioxépane, en présence d'une base dans un solvant organique, pour conduire au composé de formule (V) : -5- CH3O CH3O H (V) Dans un autre mode de réalisation préféré de l'invention, la transformation du composé de formule (IV) en composé de formule (V) est effectuée par réaction avec un composé de formule (VII) : H2N R1 (VII) R2 dans laquelle les groupements RI et R2, identiques ou différents, représentent des groupements alkoxy (C1-C6) linéaires ou ramifiés, ou bien forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un cycle 1,3-dioxane, 1,3-dioxolane ou 1,3-dioxépane, en présence d'un agent de couplage dans un solvant organique, 10 pour conduire au composé de formule (V) : CH3O ~~ R1 R2 CH3O H Parmi les agents de couplage pouvant être utilisés pour la réaction de condensation du composé de formule (VII) sur le composé de formule (IV), on peut citer à titre non limitatif les réactifs ou couples de réactifs suivants : EDCI, EDCl/HOBT, EDCl/HOAT, 15 EDCl/NHS, DCC, DCC/HOBT, DCC/HOAT, DCC/NHS, HATU, HBTU, TBTU, BOP, PyBOP, CDI, T3P. Parmi les solvants organiques pouvant être utilisés pour la réaction de condensation du composé de formule (VII) sur le composé de formule (IV) en présence d'un agent de (V) 2932800 -6- couplage, on peut citer à titre non limitatif le toluène, le dichlorométhane, le 2-méthyltétrahydrofurane, le chlorobenzène, le 1,2-dichloroéthane, le chloroforme et le dioxane. Dans l'un des modes de réalisation préférés de l'invention, le composé de formule (V) 5 n'est pas isolé. Dans l'un des modes de réalisation préférés de l'invention, le composé de formule (VI) n'est pas isolé. Le groupement X dans le composé de formule (VI) représente préférentiellement un atome de chlore. Parmi les solvants organiques pouvant être utilisés pour la réaction de transformation du composé de formule (IV) en composé de formule (VI), on peut citer à titre non limitatif le toluène, le dichlorométhane, le 2-méthyltétrahydrofurane, le chlorobenzène, le 1,2-dichloroéthane, le chloroforme et le dioxane. Le solvant organique préféré pour la réaction de transformation du composé de formule (IV) en composé de formule (VI) est le dichlorométhane. La température de la réaction de transformation du composé de formule (IV) en composé de formule (VI) est préférentiellement comprise entre 20 et 40°C. Le réactif préférentiellement utilisé pour réaliser la transformation du composé de formule (IV) en composé de formule (VI) pour lequel X représente un atome de chlore est le chlorure de thionyle. La quantité de chlorure de thionyle engagée dans la réaction de transformation du composé de formule (IV) en composé de formule (VI) est préférentiellement comprise entre 1 et 1.3 moles par mole de composé de formule (IV). 2932800 -7- Parmi les solvants organiques pouvant être utilisés pour la réaction entre le composé de formule (VI) et le composé de formule (VII), on peut citer à titre non limitatif le toluène, le dichlorométhane, le 2-méthyltétrahydrofurane, le chlorobenzène, le 1,2-dichloroéthane, le chloroforme et le dioxane. 5 Le solvant organique préféré pour la réaction entre le composé de formule (VI) et le composé de formule (VII) est le dichlorométhane. La température de la réaction entre le composé de formule (VI) et le composé de formule (VII) est préférentiellement comprise entre 0 et 40°C. La quantité de composé de formule (VII) engagée dans la réaction avec le composé de 10 formule (VI) est préférentiellement comprise entre 1 et 1.2 moles par mole de composé de formule (VI). La quantité d'amine engagée dans la réaction entre le composé de formule (VI) et le composé de formule (VII) est préférentiellement comprise entre 1 et 1.3 moles par mole de composé de formule (VI). 15 Parmi les bases qui peuvent être utilisées pour la réaction entre le composé de formule (VI) et le composé de formule (VII), on peut citer à titre non limitatif la pyridine, la DMAP et les amines tertiaires, par exemple la triéthylamine, la DIEA, la N-méthylpipéridine, la DBU, le DABCO, le DBN et la N-méthylmorpholine. La base préférentiellement utilisée pour la réaction entre le composé de formule (VI) et le 20 composé de formule (VII) est la triéthylamine. Parmi les acides pouvant être utilisés pour effectuer la cyclisation du composé de formule (V) en composé de formule (I), on peut citer à titre non limitatif l'acide sulfurique concentré, l'acide polyphosphorique, l'acide chlorhydrique concentré en solution aqueuse, l'acide chlorhydrique concentré en solution dans l'acide acétique, l'acide bromhydrique concentré en solution dans l'acide acétique et l'acide méthanesulfonique. 2932800 -8- La quantité d'acide engagée dans la réaction de cyclisation du composé de formule (V) en composé de formule (I) est préférentiellement comprise entre 5 et 15 moles par mole de composé de formule (V). La température de la réaction de cyclisation en milieu acide du composé de formule (V) est 5 préférentiellement comprise entre 0 et 40°C. L'acide préférentiellement utilisé pour effectuer la cyclisation du composé de formule (V) en composé de formule (1) est l'acide sulfurique concentré. Lorsque les intermédiaires réactionnels ne sont pas isolés au cours du procédé, la quantité d'acide sulfurique concentrée engagée dans la réaction de cyclisation du composé de 10 formule (V) est préférentiellement comprise entre 1.5 et 3 millilitres par gramme d'acide (3,4-diméthoxyphényle) acétique de formule (IV). Le composé de formule (I) obtenu selon le procédé de la présente invention est particulièrement utile comme intermédiaire de synthèse dans la synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 15 A titre d'exemple, l'alkylation du composé de formule (I) par un composé de formule (VIII) : y Ra (VIR) R5 dans laquelle R4 et R5 , identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou bien forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte 20 un cycle 1,3-dioxane ou 1,3-dioxolane, et Y représente un atome d'halogène, préférentiellement un atome de brome, ou un groupement tosylate, mésylate ou triflate, conduit au composé de formule (IX) 2932800 -9- CH30 CH30 O dont l'hydrogénation catalytique conduit au composé hydrogéné correspondant de formule (X): CH3O CH3O (X) 5 dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis dans la formule (VIII), dont la déprotection du diacétal conduit à l'aldéhyde de formule (XI) : CH3O (XI) CH3O qui est mis en réaction avec la (7S)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trién-7-yl] -N-méthylméthanamine dans des conditions d'amination réductrice, pour conduire à 10 l'ivabradine. Lexique des abréviations utilisées : BOP : benzotriazol- 1 -yl-oxy-tri s-(diméthylamino)-phosphonium hexafluorophosphate CDI : carbonyldiimidazole DABCO : 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane 15 DBN : 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ène DBU : 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène 2932800 -10- DCC : dicyclohexylcarbodiimide DIEA : N,N-diisopropyléthylamine DMAP : 4-diméthylaminopyridine EDCI: 1 -(3 -diméthyl am inopropyl)-3 -éthyl-carbodi imi de chlorhydrate 5 HATU: O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium hexafluorophosphate HBTU: O-(benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium hexafluorophosphate HOAT: 1-hydroxy-7-azabenzotriazole HOBT : 1-hydroxybenzotriazole NHS : N-hydroxysuccinimide 10 PyBOP : O-(benzotriazol-l-yl)-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate TBTU : O-(benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium tétrafluoroborate T3P : n-propane phosphonic anhydride L'exemple ci-dessous illustre l'invention. Préparation de la 7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazépin-2-one 15 Stade A : Chlorure de l'acide (3, 4-diméthoxyphényl) acétique Dans un réacteur, charger 135g d'acide (3,4-diméthoxyphényl) acétique et 270 ml de dichlorométhane puis amener la température du milieu réactionnel à reflux et ajouter goutte à goutte 90g de chlorure de thionyle. Agiter le mélange à reflux pendant 3 h. La solution obtenue est utilisée telle que pour l'étape suivante. 20 Stade B : N-(2,2-diméthoxyéthyl)-2-(3,4-diméthoxyphényl)acétamide Dans un réacteur, charger 225m1 de dichlorométhane, 44,15g de 2,2-diméthoxyéthylamine et 44,35g de triéthylamine puis refroidir le milieu à 10°C et ajouter goutte à goutte 237,4g de la solution obtenue à l'étape précédente (correspondant à 75g d'acide (3,4-diméthoxyphényl) acétique) en maintenant la température masse à 10°C. Agiter le mélange 25 2h à 15°C. La solution obtenue est utilisée telle que pour l'étape suivante. 2932800 -11- Stade C : 7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazépin-2-one Dans un réacteur contenant la solution obtenue à l'étape précédente et refroidi à 10°C, ajouter 150m1 d'acide sulfurique 36N en maintenant la température en dessous de 20°C. Agiter le mélange à 15-20°C pendant 10h puis laisser décanter le milieu réactionnel et 5 recueillir la phase acide sulfurique contenant le produit. Le produit est obtenu par précipitation dans un mélange eau/NMP (4/1), filtration et séchage avec un rendement de 92,9% par rapport à l'acide (3,4-diméthoxyphényl) acétique et une pureté chimique supérieure à 99,5%. REVENDICATIONS1. Procédé de synthèse du composé de formule (I) : CH3O CH3O caractérisé en ce que l'acide (3,4-diméthoxyphényl) acétique de formule (IV) : CH3O CH3O est transformé en composé de formule (V) : CH3O CH3O dans laquelle les groupements RI et R2, identiques ou différents, représentent des groupements alkoxy (C1-C6) linéaires ou ramifiés, ou bien forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un cycle 1,3-dioxane, 1,3-dioxolane ou 1,3-dioxépane, lequel est soumis à une réaction de cyclisation en milieu acide pour conduire après isolement au composé de formule (I). OH H (V) 2932800 -13- 2. Procédé de synthèse selon la revendication 1, caractérisé en ce que la transformation du composé de formule (IV) en composé de formule (V) est effectuée par transformation préliminaire du composé de formule (IV) en composé de formule (VI) : 5 dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un groupement OCOR3 où R3 est un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupement phényle, un groupement benzyle ou un groupement imidazolyle, dans un solvant organique, puis le composé de formule (VI) est soumis à une réaction de condensation avec un 10 composé de formule (VII) : H2N R1 (VII) R2 dans laquelle les groupements RI et R2, identiques ou différents, représentent des groupements alkoxy (C1-C6) linéaires ou ramifiés, ou bien forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un cycle 1,3-dioxane, 1,3-dioxolane ou 1,3-dioxépane, en présence d'une base dans un solvant organique, pour conduire au composé de formule (V) : (V) 2932800 -14- 3. Procédé de synthèse selon la revendication 1, caractérisé en ce que la transformation du composé de formule (IV) en composé de formule (V) est effectuée par réaction avec un composé de formule (VII) : H2N R1 (VII) R2 5 dans laquelle les groupements R1 et R2, identiques ou différents, représentent des groupements alkoxy (C1-C6) linéaires ou ramifiés, ou bien forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un cycle 1,3-dioxane, 1,3-dioxolane ou 1,3-dioxépane, en présence d'un agent de couplage dans un solvant organique, pour conduire au composé de formule (V) : CH3O R1/R2 0 (V) CH3O 10 4. Procédé de synthèse selon la revendication 2, caractérisé en ce que les composés de formules (V) et (VI) ne sont pas isolés. 5. Procédé de synthèse selon la revendication 3, caractérisé en ce que le composé de formule (V) n'est pas isolé. 15 6. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 2 ou 4, caractérisé en ce que, dans le composé de formule (VI), X représente un atome de chlore. 2932800 -15- 7. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 2, 4 ou 6, caractérisé en ce que le solvant utilisé pour la transformation du composé de formule (IV) en composé de formule (VI) est le dichlorométhane. 8. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 2, 4, 6 ou 7, caractérisé 5 en ce que la température de réaction de transformation du composé de formule (IV) en composé de formule (VI) est comprise entre 20°C et 40°C. 9. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 2, 4 ou 6 à 8, caractérisé en ce que le réactif utilisé pour la transformation du composé de formule (IV) en composé de formule (VI) est le chlorure de thionyle. 10 10. Procédé de synthèse selon la revendication 9, caractérisé en ce que la quantité de chlorure de thionyle engagée dans la réaction de transformation du composé de formule (IV) en composé de formule (VI) est comprise entre 1 et 1.3 moles par mole de composé de formule (IV). 11. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 2, 4 ou 6 à 10, 15 caractérisé en ce que le solvant de la réaction entre les composés de formule (VI) et (VII) est le dichlorométhane. 12. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 2, 4 ou 6 à 11, caractérisé en ce que la température de la réaction entre les composés de formule (VI) et (VII) est comprise entre 0 et 40°C. 13. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 2, 4 ou 6 à 12, caractérisé en ce que la quantité de composé (VII) engagée dans la réaction avec le composé de formule (VI) est comprise entre 1 et 1.2 moles par mole de composé de formule (VI). 2932800 -16- 14. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 2, 4 ou 6 à 13, caractérisé en ce que la quantité d'amine engagée dans la réaction entre les composés de formule (VI) et (VII) est comprise entre 1 et 1.3 moles par mole de composé (VI). 15. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 2, 4 ou 6 à 14, 5 caractérisé en ce que la base utilisée dans la réaction entre les composés de formule (VI) et (VII) est la pyridine, la DMAP ou une amine tertiaire. 16. Procédé de synthèse selon la revendication 15, caractérisé en ce que l'amine utilisée dans la réaction entre les composés de formule (VI) et (VII) est la triéthylamine. 17. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisé en 10 ce que la quantité d'acide engagée dans la réaction de cyclisation du composé de formule (V) est comprise entre 5 et 15 moles par mole de composé de formule (V). 18. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisé en ce que la température de la réaction de cyclisation en milieu acide du composé de formule (V) est comprise entre 0 et 40°C. 15 19. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisé en ce que l'acide utilisé pour la cyclisation du composé de formule (V) est l'acide sulfurique concentré. 20. Procédé de synthèse selon les revendications 4 ou 5 et 19, caractérisé en ce que la quantité d'acide sulfurique concentré engagée dans la réaction de cyclisation du 20 composé de formule (V) est comprise entre 1.5 et 3 millilitres par gramme d'acide (3,4-diméthoxyphényl) acétique de formule (IV). 21. Procédé de synthèse de l'ivabradine et de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans lequel le composé de formule (IV) est transformé en composé de formule (I) selon le procédé de la revendication 1, puis le composé de formule (I) est transformé en ivabradine.