FR 2936709 A1 20100409 FR 0856660 A 20081002 L'invention a pour objet une forme pharmaceutique orale à base de microgranules à libération prolongée d'au moins un principe actif, cette forme étant résistante à la décharge immédiate de la dose de principe actif en présence d'alcool. Elle a également pour objet le procédé de préparation de cette forme pharmaceutique. De nombreuses formes pharmaceutiques à libération prolongée pour administration orale existent sur le marché. La libération du principe actif doit être contrôlée en fonction de l'objectif thérapeutique et des propriétés pharmacologiques du principe actif. Il est donc impératif que leurs propriétés � retard � soient étroitement contrôlées, et ceci afin de s'assurer qu'une libération rapide du principe actif, ou � dose-dumping �, ne puisse pas se produire. En effet, certains principes actifs peuvent se révéler très toxiques, voire mortels, si la dose ingérée dépasse un certain seuil. Pourtant, c'est ce même effet � dose-dumping � qui est souvent recherché par les toxicomanes en quête de sensations fortes. Les moyens utilisés pour parvenir à leurs fins sont très variés. Une des techniques qui reste la plus simple à mettre en oeuvre est de consommer une grande quantité d'alcool en même temps que le médicament contenant le principe actif d'intérêt : l'alcool altère la plupart des formes galéniques, qui libèrent dès lors très rapidement la totalité du principe actif qu'elles contiennent. C'est pour cette raison que de plus en plus d'industriels cherchent à développer des formes pharmaceutiques résistantes à l'alcool. Un moyen d'éviter le risque de � dose dumping � lié à la prise d'un médicament en présence d'alcool peut consister à préparer une forme pharmaceutique multiparticulaire dans laquelle chaque microparticule possède les propriétés de libération modifiée. La demande PCT WO9611675 décrit des microcapsules à libération modifiée pour l'administration per os de principes actifs médicamenteux et/ou nutritionnels (PA), dont la taille est inférieure ou égale à 1000 pm. Ces microcapsules sont constituées par des particules enrobées par un matériau d'enrobage constitué par un mélange d'un polymère filmogène (éthylcellulose), d'un agent plastifiant hydrophobe (huile de ricin), d'un agent tensioactif ou lubrifiant (stéarate de magnésium) et d'un polymère azoté (polyvinylpyrrolidone : povidone, PVP). Ces microcapsules sont également caractérisées par leur aptitude à séjourner longtemps (au moins 5 h) dans l'intestin grêle et à permettre, lors de ce séjour, l'absorption du PA sur une période supérieure au temps de transit naturel dans l'intestin grêle. La demande PCT WO2007093642 décrit une forme pharmaceutique orale multimicroparticulaire d'un diamètre moyen inférieur à 2000 pm, constituée au moins d'un polymère hydrophile, d'un coeur comprenant le principe actif et enrobé par un enrobage comprenant au moins un polymère insoluble dans les liquides du tube digestif, au moins un agent plastifiant et éventuellement au moins un agent tensioactif. Afin d'évaluer la résistance à l'alcool des compositions pharmaceutiques, la FDA (Food And Drug Administration) suggère la réalisation de tests de dissolution in vitro pour comparer les cinétiques obtenues dans le milieu HCI 0,1N (représentatif du pH gastrique) avec les cinétiques obtenues dans le même milieu substitué à 5, 20 et 40% (v/v) par de l'éthanol. Les pourcentages dissous en fonction du temps sont collectés toutes les 15 minutes sur un total de deux heures. D'après Walden et al. (The Effect of Ethanol on the Release of Opioids from Oral Prolonged-Release Preparations Drug Development and Industrial Pharmacy, 33:10, 1101 û 1111, 2007), le fait d'exposer in vitro une forme pharmaceutique à la concentration de 40% en éthanol sur une période supérieure à 2h est considérée comme étant représentative des conditions les plus extrêmes qui pourraient être rencontrées in vivo, cette concentration étant équivalente au fait de boire un tiers d'une bouteille de spiritueux dans une période d'approximativement 5 minutes. Un objectif essentiel de la présente invention est de proposer une forme pharmaceutique à base de microgranules à libération prolongée d'au moins un principe actif destinée à l'administration par voie orale, permettant d'éviter ou de limiter une décharge immédiate du principe actif induite par la consommation d'alcool lors de l'administration de cette forme pharmaceutique. Définitions au sens du présent exposé de l'invention : Support neutre On entend par "support neutre" ou "noyau neutre" ou encore plus simplement "neutre", des supports inertes sphériques ou quasi-sphériques de taille comprise entre 50 pm et 3 mm et préférentiellement entre 100 et 1000 pm tels que ceux habituellement utilisés dans l'industrie pharmaceutique comme support de base de principes actifs pour la constitution de microgranules par exemple. Microqranules Les microgranules de la présente invention se rapportent à des unités galéniques sphériques, constitués en leur centre d'un support neutre, recouvert d'au moins une couche contenant le principe actif qui est elle-même recouverte d'au moins une couche polymérique. Libération prolonqée Dans la présente demande, on utilisera le terme libération prolongée pour désigner un profil de libération du principe actif modifié par rapport à celui qu'aurait présenté le principe actif seul dans un système à libération immédiate comme défini par la Pharmacopée Européenne (quantité de principe actif libérée en 45 minutes au moins égale à 75%, Ph. Eur., 6ème édition 2.9.3.) Alcool Le terme " alcool " représente l'éthanol et les termes " solution alcoolique " ou " milieu alcoolique " représentent une solution aqueuse d'éthanol. Le but de la présente invention est d'offrir une nouvelle composition pharmaceutique orale à base de microgranules constitués de trois parties distinctes. Ces microgranules sont ainsi constitués, du centre vers la périphérie par au moins un support neutre insoluble dans l'eau, puis par au moins une couche active comprenant le ou les principes actifs et enfin au moins d'une couche comprenant au moins un polymère d'intérêt, c'est à dire un polymère dont on veut exploiter les propriétés pour influer sur le profil de libération du principe actif. Dans l'art antérieur, par exemple dans le document WO2007093642 les microparticules qui permettent la libération prolongée du principe actif dans une solution alcoolique sont généralement constitués d'un coeur de principe actif pouvant être du principe actif brut (pur) sous forme pulvérulente, et/ou un granulé matriciel de principe actif mélangé à différents autres ingrédients, et/ou un support neutre, par exemple en cellulose ou en sucre, recouvert d'au moins une couche comportant du principe actif. Cependant ce document prévoit l'incorporation de différentes façons (dans le coeur de principe actif, dans l'enrobage des microparticules et/ou la phase liante de granules) d'un composé pharmaceutiquement acceptable dont la vitesse ou la capacité à s'hydrater ou à se solvater est supérieure en milieu aqueux exempt d'alcool qu'en solution alcoolique (l'agent D). Or ce document n'enseigne pas que l'utilisation d'un neutre insoluble dans l'eau en présence d'un enrobage polymérique constitué uniquement d'un polymère de nature hydrophobe est adaptée à la libération prolongée du principe actif dans une solution alcoolique. C'est pourquoi, le problème technique que se propose de résoudre l'invention tient dans la réalisation d'une forme pharmaceutique à base de microgranules à libération prolongée résistante à l'alcool comprenant un neutre constitué de matériaux insolubles dans l'eau ou dans une solution alcoolique ou un neutre rendu insoluble dans l'eau ou dans une solution alcoolique en présence d'un enrobage polymérique à effet retard. BREVE DESCRIPTION DES FIGURES Figure 1 : Profils de dissolution du Diltiazem HCI à partir des neutres de sucre enrobés d'éthylcellulose + TEC (CL 10%) dans différents milieux. Figure 2 : Profils de dissolution du Diltiazem HCI à partir des neutres de cellulose enrobés d'éthylcellulose + TEC (CL 10%) dans différents milieux. Figure 3 : Profils de dissolution du Diltiazem HCI à partir des neutres de cellulose enrobés d'éthylcellulose + TEC (CL 20%) dans différents milieux. Figure 4 : Profils de dissolution du Diltiazem HCI à partir des neutres de cellulose enrobés d'éthylcellulose + Triacétine (CL 20%) dans différents milieux. Figure 5 : Profils de dissolution du Diltiazem HCI à partir des neutres de cellulose enrobées d'éthylcellulose + Myvacet 9-45 (CL 20%) dans différents milieux. Figure 6 : Profils de dissolution du Ddiltiazem HCI à partir des neutres de cellulose enrobées d'éthylcellulose + DBS (CL 20%) dans différents milieux. Figure 7 : Profils de dissolution du Carvedilol Phosphate à partir des neutres de cellulose enrobés d'éthylcellulose + TEC (CL 5%) dans différents milieux. Figure 8 : Profils de dissolution de Toltérodine à partir des neutres de cellulose enrobés d'éthylcellulose + d'hypromellose + TEC dans différents milieux. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION La forme pharmaceutique orale selon l'invention comprend des microgranules à libération prolongée d'au moins un principe actif, cette forme étant résistante à la décharge immédiate de la dose de principe actif à l'alcool, et est caractérisée en ce que le pourcentage d'actif libéré après 2h dans un milieu acido-alcoolique HCI 0,1N contenant de l'alcool et de préférence une quantité d'éthanol comprise entre 4 et 30%, n'est pas supérieur de plus de 15 points (15% en valeur absolue) comparé à celui libéré dans un milieu aqueux acide HCI 0,1 N. Plus précisément, la forme pharmaceutique orale selon la présente invention, comprend des microgranules à libération prolongée d'au moins un principe actif, cette forme étant résistante à la décharge immédiate de la dose de principe actif à l'alcool, est caractérisée par le fait que ladite forme pharmaceutique est constituée d'un support neutre insoluble dans l'eau ou dans une solution alcoolique ou un neutre rendu insoluble dans l'eau ou dans une solution alcoolique comportant au moins un premier enrobage à base d'un agent liant au sein duquel sont uniformément réparties des particules constitutives d'au moins un principe actif, l'ensemble comportant un second enrobage à base d'au moins un polymère empêchant la libération immédiate du principe actif, et optionnellement d'au moins un plastifiant et optionnellement d'au moins un agent tensio-actif. De façon avantageuse le support neutre est constitué d'excipients de nature hydrophobe, de préférence, sélectionnés dans le groupe de produits suivants : la cellulose, les dérivés de la cellulose (cellulose microcristalline), les dérivés des phosphates (phosphates de calcium), les dérivés des silicates (aluminosilicate de magnesium). De préférence, le ou les principes actifs sont intégrés dans la couche active en association avec un agent liant pharmaceutiquement acceptable, tel que ceux habituellement utilisés dans l'industrie pharmaceutique pour la fixation de principes actifs à la surface de supports neutres. Ainsi, la méthode de fixation de la couche active décrite dans le brevet EP 1 200 071 peut tout à fait être employée pour la fixation de la couche active dans le cadre de la présente invention. De façon préférée, la couche active des microgranules conformes à l'invention est appliquée par pulvérisation d'une dispersion de principe actif dans un solvant (appelée dispersion de montage). Avantageusement, cette dispersion contient également l'agent liant. Parmi les agents liants pharmaceutiquement acceptables, on utilisera préférentiellement des agents liants de nature hydrophile et notamment des dérivés de la cellulose tels que l'HPMC, en particulier les grades Pharmacoat� 603 et Pharmacoat� 606, des dérivés de la polyvinylpyrrolidone, en particulier le grade PVP K 30 et également des dérivés du polyéthylene glycol, en particulier le polyéthylene glycol dont le poids moléculaire vaut entre 3000 et 7000, tels que le PEG4000 et le PEG6000 notamment, et leurs mélanges. Le solvant de la dispersion de montage pulvérisée doit être adapté au principe actif ou au mélange de principes actifs employés. Ainsi, on pourra par exemple utiliser l'eau, des solvants organiques, parmi eux l'éthanol ou des solutions hydro-alcooliques de diverses concentrations pour la réalisation de la solution à la base de la couche active. Dans la mesure du possible, il est préférable d'utiliser des solvants non toxiques et facilement éliminables par évaporation lors du séchage afin qu'il n'en subsiste aucune trace dans les microgranules. Le second enrobage contient un polymère empêchant la libération immédiate 20 du principe actif en quantité comprise entre 50 % à 100 %, de préférence de 70 0/0 à 100%, de la masse sèche de ladite couche d'enrobage. Les polymères utilisés pour assurer une libération prolongée du principe actif sont des polymères de nature hydrophobe, de préférence, sélectionnés dans le 25 groupe de produits suivants : les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, les dérivés de (co)polymères (méth)acryliques, les dérivés des polyvinylacétates et leurs mélanges. Plus préférentiellement, le polymère empêchant la libération immédiate du 30 principe actif est sélectionné dans le groupe de produits suivants : l'éthylcellulose, l'acétate butyrate de cellulose, l'acétate de cellulose, les copolymères ammonio-méthacrylates type A et type B vendus sous le nom commercial Eudragit�, notamment l'Eudragit� RS 30 D, l'Eudragit NE 30D, l'Eudragit� RL30D, l'Eudragit� RS PO et l'Eudragit� RL PO de la famille des poly(éthyl acrylate, méthyl méthacrylate, triméthylamonioéthyl méthacrylate), les polyvinylacétates et leurs mélanges. De tels polymères de nature hydrophobe conduisent à une libération prolongée de l'actif dans le milieu de dissolution essentiellement par un mécanisme de diffusion. En effet, leur nature hydrophobe retarde la pénétration de l'eau au sein du microgranule, le principe actif se libère donc au fur et à mesure qu'il entre en contact avec le milieu aqueux et diffuse à travers le film d'enrobage. Le phénomène de résistance à la libération immédiate du principe actif observé par la demanderesse dans un milieu acido-alcoolique montre une dépendance suivant le taux d'enrobage des microgranules et la nature du plastifiant utilisé. Le taux d'enrobage représente le rapport de la quantité de masse sèche constituant l'enrobage assurant une libération prolongée du principe actif sur la masse totale du microgranule avant enrobage (en masse sèche). Le taux d'enrobage est compris entre 0,1 % à 50 % m/m, de préférence, de 2 % à 30 % m/m, et, plus préférentiellement encore, de 5% à 30% m/m. Lorsque l'enrobage est réalisé en voie aqueuse, l'agent plastifiant est présent dans le second enrobage à raison de 0 % à 30 % m/m, de préférence, de 2 % à 25 % m/m, et, plus préférentiellement encore, de 5% à 20% m/m en masse sèche de polymère d'enrobage. L'agent plastifiant est sélectionné notamment dans le groupe de produits suivants : le glycérol et ses esters, de préférence dans le sous-groupe suivant : les triglycérides à chaînes moyennes, les glycérides acétylés, glycéryl-monostéarate, glycéryl-triacétate, glycéryl-tributyrate, - les phtalates, de préférence dans le sous-groupe suivant : dibutylphtalate, diéthylphtalate, diméthylphtalate, dioctylphtalate, les citrates, de préférence dans le sous-groupe suivant : acétyltributylcitrate, acétyltriéthylcitrate, tributylcitrate, triéthylcitrate, les sébaçates, de préférence dans le sous-groupe suivant : diéthylsébaçate, dibutylsébaçate, les adipates, les azélates, les benzoates, le chlorobutanol,les polyéthylène glycols, les huiles végétales, les fumarates, de préférence le diéthylfumarate, les malates, de préférence le diéthylmalate, les oxalates, de préférence le diéthyloxalate, les succinates ; de préférence le dibutylsuccinate, les butyrates, les esters de l'alcool cétylique, les malonates, de préférence le diéthylmalonate, - l'huile de ricin (celle-ci étant particulièrement préférée), et leurs mélanges. Plus préférentiellement, l'agent plastifiant est sélectionné dans le groupe de produits suivants : les monoglycérides acétylés notamment le Myvacet� 9-45, le triéthylcitrate (TEC), le dibutylsébacate, la triacétine et leurs mélanges. L'agent tensioactif est optionnellement présent dans le second enrobage à raison de 0 à 30 % m/m, de préférence de 0 à 20 % m/m, et, plus préférentiellement encore, de 5 à 15 % m/m de la masse sèche de plastifiant. L'agent tensioactif est de préférence sélectionné dans le groupe de produits suivants : les sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, le sodium dodécyl sulfate et le docusate de sodium étant préférés, les huiles polyoxyéthylénées, de préférence l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée, les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène, les esters de sorbitan polyoxyéthylénés, les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés, les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, les polysorbates, les stéarylfumarates, de préférence de sodium, le béhénate de glycérol, le chlorure de benzalkonium, le bromure d'acétyltriméthyl ammonium, l'alcool cétylique et leurs mélanges. Une charge inerte peut être présente dans le second enrobage à raison de 0 à 50 % m/m, de préférence de 0 à 20 % m/m, et, plus préférentiellement encore, 30 de 5 à 20 % m/m de la masse sèche du polymère enrobage. La charge inerte uniformément répartie dans le deuxième enrobage est choisie dans le groupe comprenant notamment le talc, la silice colloïdale anhydre, le stéarate de magnésium, le monostéarate de glycérol et leurs mélanges. Le principe actif La couche active constituant les microgranules conformes à l'invention comprend au moins un principe actif pharmaceutique qui peut être de toute nature. Pour une réalisation simple de l'invention, on travaillera avec des principes actifs solubles dans l'eau et/ou dans l'alcool ou tout autre solvant peu ou non toxique et pharmaceutiquement acceptable. Les microgranules selon la présente invention peuvent comprendre en tant que principe actif, les hormones ou leurs dérivés par exemple, les principes actifs agissant sur le système nerveux central, les principes actifs agissant sur le système cardiovasculaire, les antibiotiques, les anti-viraux et les analgésiques. Les principes actifs agissant sur le système nerveux central sont de préférence choisis parmi les anti-épileptiques, les anti-parkinsonniens, les psycho-stimulants, les psychotropes, les antidépresseurs, les anxiolytiques et les antipsychotiques par exemple. Les principes actifs agissant sur le système cardiovasculaire sont de préférence choisis parmi les anti-hypertenseurs, les anti-thrombotiques, les anti-agrégants et les hypocholestérolémiants notamment. Les antibiotiques peuvent être choisis parmi les bêta-lactamines, les cyclines, les aminosides, les macrolides, les quinolones, les antibiotiques glycopeptidiques, le imidazolées, les sulfamides, les antituberculeux et les antilépreux notamment. Les antiviraux peuvent être choisis parmi les inhibiteurs de la réplication ou de la multiplication virale notamment. Les analgésiques peuvent être choisis parmi les analgésiques non opiacés, opiacés faibles, opioïdes mixtes, morphiniques ou spasmodiques, notamment l'hydrocodone, l'hydromorphone, la morphine, l'oxycodone, l'oxymorphone, le tramadol, la gabapentine et leurs dérivés. Le procédé de préparation des microgranules La présente invention a en outre pour objet le procédé de préparation des microgranules précédemment décrits qui comprend les étapes suivantes :-l'introduction de supports sphériques neutres dans une enceinte réactionnelle à lit fluidisé, - la pulvérisation sur ces supports sphériques neutres d'au moins un principe actif en solution ou en suspension dans un solvant organique et/ou aqueux additionné d'au moins un polymère hydrosoluble ou non hydrosoluble (agent liant), - la pulvérisation d'une suspension d'enrobage comprenant au moins un polymère hydrophobe sur les particules enrobées obtenues à l'étape précédente,- éventuellement, le séchage des microgranules médicamenteux ainsi obtenus. Préparation de la dispersion de montaqe L'étape dite de montage de la couche active conformément à la présente 20 invention permet d'obtenir des microgranules dont la teneur en actif est à la fois précise et uniforme. La dispersion dite de montage est la dispersion dans laquelle le ou les principes actifs vont être dissous ou mis en suspension (dispersés) et qui va être pulvérisée à la surface des microgranules. Cette dispersion contient 25 avantageusement un agent liant conventionnel dissous également. Si le principe actif est dissous, il faut prendre en compte la solubilité de l'actif lors de la préparation de la solution de montage. En effet, il faut s'assurer que l'actif est totalement dissous avant de procéder à sa pulvérisation. Ainsi la concentration en principe actif de la solution de montage est avantageusement 30 choisie comme étant au moins 1,5 fois inférieure à la concentration de saturation en actif. Montaqe de la couche active Le principe actif est appliqué sur les granules de façon conventionnelle par pulvérisation, en lit fluidisé ou en turbine perforée par exemple. D'une manière générale, ce procédé repose sur la pulvérisation simultanée au travers d'une buse, du ou des principes actifs et éventuellement d'un liant qui sont parfaitement dissous ou dispersés dans la solution de montage, ce qui garantit pour cette étape du procédé une parfaite homogénéité de teneur. Le temps nécessaire au montage est très variable et dépend de la quantité d'actif à pulvériser et de sa solubilité dans la solution de montage. De manière générale il est compris entre 1 et 10 heures. A l'issue de l'étape de montage, les microgranules sont séchés en lit fluidisé ou en turbine perforés puis tamisés. Enrobaqe du microqranule Le polymère d'enrobage est appliqué sur les microgranules précédents de façon conventionnelle par pulvérisation, en lit fluidisé ou en turbine perforée par exemple. D'une manière générale, ce procédé repose sur la pulvérisation simultanée au travers d'une buse, du ou des polymères d'enrobage et éventuellement d'un plastifiant et/ou d'un agent tensioactif et/ou d'une charge inerte qui sont dissous ou dispersés dans un solvant adapté. Une solution organique de polymère peut être utilisée pour l'enrobage : dans ce cas, le procédé consiste en la pulvérisation de la solution et un séchage dans le même équipement. Si le véhicule est l'eau, une dispersion aqueuse de polymère est utilisée, un plastifiant doit être ajouté pour améliorer la qualité de l'enrobage. Le procédé consiste alors en la pulvérisation de la dispersion, un séchage dans le même équipement et une étape de maturation du film d'enrobage (aussi appelée curing) qui permet l'obtention d'un film homogène et uniforme. Le curing peut être réalisé en lit fluidisé, en turbine perforée ou en étuve par exemple. Le temps nécessaire à l'enrobage est très variable et dépend de la quantité de polymère à pulvériser. De manière générale il est compris entre 1 et 10 heures. A l'issue de l'étape d'enrobage, les microgranules sont séchés en lit d'air fluidisé puis tamisés. Les tests de dissolution et de dosaqe D'une manière générale, les conditions de dosage et de dissolution des microgranules conformes à l'invention sont celles prescrites par les différentes pharmacopées, notamment européenne, américaine ou japonaise. Ainsi, pour déterminer les cinétiques de libération des différents systèmes étudiés, un appareil de dissolution thermostaté conventionnel à palettes ou à paniers peut être employé. Les unités médicamenteuses sont introduites dans chaque vase et des prélèvements sont effectués périodiquement pour déterminer la quantité de principe actif libéré au cours du temps. Les prélèvements peuvent être manuels ou automatiques et les analyses peuvent être réalisées directement avec un spectrophotomètre UV/visible ou après séparation en CLHP (chromatographie liquide haute performance) couplée à une détection UV/visible par exemple. De tels prélèvements automatiques du milieu de dissolution au cours de la cinétique peuvent être effectués de la manière suivante : -un prélèvement toutes les 5 minutes durant la première heure -un prélèvement toutes les 15 minutes jusqu'à l'apparition d'un plateau pour 100 % d'actif dissous. EXEMPLES Exemple 1 : Microqranules de Diltiazem HCI à libération prolonqée résistants à l'alcool a) Préparation des microgranules de Diltiazem HCI à libération prolongée Le principe actif utilisé est le chlorhydrate de diltiazem (Zambon), de formule C22H26N2O4S, HCI. Les noyaux neutres utilisés sont des sphères de sucre (Suglets� 30 NPPHARM) et des sphères de cellulose (Ethisphères� 600 NPPHARM). La taille de ces supports est de l'ordre de 500 à 700pm. L'agent liant utilisé est la polyvinylpyrrolidone (PVP K 30, BASF). Elle est solubilisée dans l'eau puis le Diltiazem HCI est ajouté à cette solution aqueuse, constituant la solution de montage. La composition de solution de montaqe et les quantités de matières mises en 5 oeuvre pour l'étape de montaqe sont les suivantes : Quantité (grammes) Composition centésimale en matière sèche (%) Neutres de Neutres de sucre cellulose Noyaux neutres 800 1500 78 PVP K 30 25 47 2 Diltiazem HCI 200 375 20 Eau purifiée 800 1500 N/A Total en masse sèche 1025 1922 100 N/A : non applicable Les noyaux sont introduits dans un lit fluidisé (OHLMANN) équipé d'un Würster. La solution de montage est pulvérisée en bottom spray avec une buse de 10 diamètre 1,2mm. Un tamisage avec des grilles de mailles 500 et 900pm est réalisé après le montage afin d'éliminer respectivement les fines et les doubles. La suspension d'enrobage est réalisée à partir d'une préparation commerciale d'Aquacoat� ECD 30 (FMC) qui est une dispersion aqueuse contenant 29 à 32% de matière sèche dont 24,5 à 29,5% d'ethylcellulose, de 0,9 à 1,7% de 15 lauryl sulfate de sodium et de 1,7 à 3,3% d'alcool cétylique. A cette suspension est ajouté un plastifiant, le triéthylcitrate (Vertellus). La suspension est ensuite diluée afin d'obtenir une dispersion aqueuse à 15% de MS. La composition de la suspension d'enrobage finale est la suivante : Composition Composition centésimale centésimale(%) en matière sèche (%) Aquacoat� ECD 40,3 15 30 (12,09) (masse sèche) Triéthylcitrate 2,9 Eau purifiée 56,8 N/A La suspension d'enrobage est pulvérisée sur les microgranules montés avec le Diltiazem HCI. Les quantités de matières mises en oeuvre pour l'étape d'enrobaqe sont les 5 suivantes : Quantité (grammes) pour obtenir un taux d'enrobage de 10% Noyaux montés avec le 900 Diltiazem HCI Suspension d'enrobage à 600 90 15% matière sèche (masse sèche) Total en masse sèche 990 L'enrobage est réalisé en lit fluidisé (OHLMANN), équipé d'un Würster. La pulvérisation s'effectue en bottom spray avec une buse de diamètre 1,2mm. Un tamisage avec des grilles de mailles 500pm et 1000pm est réalisé après 10 l'enrobage afin d'éliminer respectivement les fines et les doubles. Une maturation du film d'enrobage est réalisée en étuve (FIRLABO) 24h à 60°C et avec 75% d'humidité relative (HR). Les compositions qualitative et quantitative des microgranules de Diltiazem HCI sont récapitulées dans le tableau suivant. 15 Composition centésimale pour obtenir un taux d'enrobage de 10% (%) Montage Support neutre 70,6 PVP K30 2,2 Diltiazem HCI 17,6 Enrobage Aquacoat ECD 30 8,5 Triéthylcitrate 0,6 Lubrification Aérosil� R972 0,5 b) Dosage et dissolution des microgranules Les essais de libération in vitro du principe actif sont réalisés dans un appareil de dissolution à pales tournantes (Pharmacopée Européenne, Sotax AT7, logiciel IDIS). L'analyse se fait avec un spectrophotomètre UV / visible à une longueur d'onde de 237 nm (Kontron Instruments spectrophotometer, UVIKON 922). Les échantillons sont soumis à une agitation constante dans des vases contenant chacun 900mL de milieu de dissolution, et la température est maintenue constante à 37°C (+/-0,5°C), Les milieux de dissolution utilisés sont composés soit d'HCI 0,1N, soit d'un mélange HCI 0,1N / Ethanol absolu avec une concentration en éthanol absolu égale à 10, 20 ou 40% (v/v). La vitesse de rotation des pales est fixée à 100 tours/min. Des prélèvements sont réalisés en continu sur 24h dans chacun des 6 vases de l'appareil. Pour chaque lot, le test est réalisé sur 3 vases, avec 3 prises d'essai de microgranules équivalentes chacune à 150mg de PA. c) Profils obtenus en fonction des deux types de supports Les profils de dissolution obtenus dans l'HCI 0,1 N et les mélanges HCI 0,1 N / Ethanol absolu concentrés à 10, 20 et 40% (v/v) en éthanol absolu pour les microgranules présentant un taux d'enrobage de 10% sont consignés sur les figures 1 et 2. La figure 1 montre que la vitesse de libération du Diltiazem HCI monté sur 25 supports de sucre est accélérée avec l'augmentation de la concentration en éthanol par rapport au milieu composé d'HCI 0,1N seul. Les profils obtenus en présence de concentrations d'alcool à 20 et 40% (v/v) sont des profils immédiats. Il y a donc perte de l'effet prolongé en présence d'alcool pour cette formulation de microgranules LP. A l'inverse, les systèmes à base de neutres de cellulose présentent en effet une libération prolongée dans les milieux ayant une concentration en éthanol de 0, 10 et 20% (v/v). L'écart des pourcentages de Diltiazem HCI libéré dans les milieux acidoalcooliques ou dans l'HCI 0,1N pour chaque système étudié peut être calculé. Le tableau suivant présente ces écarts pour le temps 2h, qui est le plus représentatif d'une résistance à l'alcool en se basant sur la vitesse d'absorption gastro-intestinale de l'éthanol (Cmax 2h), d'après l'expertise collective INSERM (2001). Ethanol 10% Ethanol 20% Ethanol 40% (%) (%) (%) NEUTRES écart à 17 34 40 DE SUCRE t(2h) NEUTRES écart à -20 11 53 DE CELLULOSE t(2h) Pour les systèmes à base de neutres de sucre, tous les écarts sont supérieurs à 15%. En revanche, les écarts observés avec les systèmes à base de neutres de cellulose sont inférieurs à 15% pour les deux concentrations les plus faibles en éthanol. Le système utilisant la cellulose pour support semble donc présenter un potentiel plus important pour le développement de formes à libération prolongée résistantes à l'alcool que le système utilisant le sucre. Exemple 2 : Microgranules de Diltiazem HCI à libération prolonqée résistants à l'alcool Selon une variante de l'exemple 1, les microgranules de Diltiazem HCI résistants à l'alcool peuvent être obtenus en réalisant un taux d'enrobage de 20%. Les méthodes de préparation, de dosage et de dissolution des microgranules 5 restent identiques à l'exemple 1, à l'exception de leur composition quantitative récapitulée dans le tableau suivant. Composition centésimale pour obtenir un taux d'enrobage de 20% Montage Support neutre de 64,7 cellulose 2,0 PVP K30 16,2 Diltiazem HCI Enrobage Aquacoat ECD 30 15,5 Triéthylcitrate 1,1 Lubrification Aérosil� R972 0,5 Les profils de dissolution obtenus dans l'HCI 0,1 N et le mélange HCI 0,1 N / 10 Ethanol absolu concentré à 20 % (v/v) en éthanol absolu pour les microgranules présentant un taux d'enrobage de 20% sont consignés sur la figure 3. L'écart des pourcentages d'actif libéré au bout de 2 heures dans l'HCI 0,1 N par 15 rapport au milieu acido-alcoolique est de 1%, ce qui démontre que ces microgranules LP sont résistants à l'alcool. Exemple 3 : Microqranules de Diltiazem HCI à libération prolonqée résistants à l'alcool 20 Selon une variante de l'exemple 1, la préparation de microgranules de Diltiazem HCI résistants à l'alcool peut être réalisée à l'aide de la triacétine (Oleo Chemical) en tant que plastifiant dans la suspension d'enrobage, avec un taux d'enrobage de 15 et 20%. Les méthodes de préparation, de dosage et de dissolution des microgranules restent identiques à l'exemple 1, à l'exception de leurs compositions quantitative et quantitative récapitulées dans le tableau suivant : Composition Composition centésimale pour centésimale pour obtenir un taux obtenir un taux d'enrobage de d'enrobage de 15% 20% Support neutre de 67,5 64,7 Montage cellulose 2,1 2,0 PVP K30 16,9 16,2 Diltiazem HCI Enrobage Aquacoat ECD 30 12,1 15,5 Triacétine 0,9 1,1 Lubrification Aérosil� R972 0,5 0,5 Les profils de dissolution obtenus dans l'HCI 0,1 N et le mélange HCI 0,1 N / Ethanol absolu concentré à 20 % (v/v) en éthanol absolu pour les microgranules préparés avec un taux d'enrobage de 20 % sont consignés sur la figure 4. L'écart des pourcentages d'actif libéré de ces microgranules LP au bout de 2 heures dans l'HCI 0,1N par rapport au milieu acido-alcoolique est respectivement de 2 et -18% pour les taux d'enrobage de 15 et 20 %. Exemple 4 : Microqranules de Diltiazem HCI à libération prolonqée résistants à l'alcool Selon une variante de l'exemple 1, la préparation de microgranules de Diltiazem HCI résistants à l'alcool peut être réalisée à l'aide des monoglycérides acétylés, notamment le Myvacet� 9-45 (Kerry), en tant que plastifiant dans la suspension d'enrobage, avec un taux d'enrobage de 20%. Les méthodes de préparation, de dosage et de dissolution des microgranules restent identiques à l'exemple 1, à l'exception de leurs compositions quantitative et quantitative récapitulées dans le tableau suivant : Composition centésimale pour obtenir un taux d'enrobage de 20% Montage Support neutre de 64,7 cellulose 2,0 PVP K30 16,2 Diltiazem HCI Enrobage Aquacoat ECD 30 15,5 Myvacet� 9-45 1,1 Lubrification Aérosil� R972 0,5 Les profils de dissolution obtenus dans l'HCI 0,1 N et le mélange HCI 0,1 N / Ethanol absolu concentré à 20 % (v/v) en éthanol absolu pour ces microgranules sont consignés sur la figure 5. L'écart des pourcentages d'actif libéré au bout de 2 heures dans l'HCI 0,1 N par rapport au milieu acido-alcoolique est de 9%, ce qui démontre que ces microgranules LP sont résistants à l'alcool. 10 Exemple 5 : Microgranules de Diltiazem HCI à libération prolonqée résistants à l'alcool Selon une variante de l'exemple 1, la préparation de microgranules de Diltiazem HCI résistants à l'alcool peut être réalisée à l'aide du dibutylsébacate en tant que plastifiant dans la suspension d'enrobage, avec un taux d'enrobage 15 de 20%. Les méthodes de préparation, de dosage et de dissolution des microgranules restent identiques à l'exemple 1, à l'exception de leurs compositions quantitative et quantitative récapitulées dans le tableau suivant : 20 Composition centésimale pour obtenir un taux d'enrobage de 20% Montage Support neutre de 64,7 cellulose 2,0 PVP K30 16,2 Diltiazem HCI Enrobage Aquacoat ECD 30 15,5 Dibutylsébacate 1,1 Lubrification Aérosil� R972 0,5 Les profils de dissolution obtenus dans l'HCI 0,1 N et le mélange HCI 0,1 N / Ethanol absolu concentré à 20 % (v/v) en éthanol absolu pour ces microgranules sont consignés sur la figure 6. L'écart des pourcentages d'actif libéré au bout de 2 heures dans l'HCI 0,1 N par rapport au milieu acido-alcoolique est de 7%, ce qui démontre que ces microgranules LP sont résistants à l'alcool. 10 Exemple 6: Microgranules de Carvédilol Phosphate à libération prolonqée résistants à l'alcool a) Préparation des microgranules de Carvedilol Phosphate à libération prolongée Le principe actif utilisé est le Carvedilol phosphate hemihydrate (Zambon), de 15 formule C24H26N2O4.H3PO4. %H20. Les noyaux neutres utilisés sont des sphères de cellulose (Ethisphères� 600 NPPHARM), dont la taille est l'ordre de 500 à 700pm. L'agent liant utilisé est la polyvinylpyrrolidone (PVP K 30, BASF) et plusieurs tensioactifs sont utilisés pour stabiliser la suspension de montage : Simethicone (Emulsion 30%, Dow Corning) et Polysorbate 80 (Seppic). 20 La composition de suspension de montaqe et les quantités de matières mises en oeuvre pour l'étape de montaqe sont les suivantes :5 Quantité Composition (grammes) centésimale en matière sèche (%) Noyaux neutres de 1000 62,8 cellulose PVP K 30 240 15,1 Polysorbate 80 32 2,0 Simethicone (émulsion 1 0,02% 30%) Carvedilol Phosphate 320 20,1 Eau purifiée 1943 N/A Total en masse sèche 1592,3 100 N/A : non applicable Les noyaux neutres sont introduits dans un lit fluidisé (GPCG1, Glatt) équipé d'un Würster. La suspension de montage est pulvérisée en bottom spray avec une buse de diamètre 1,2mm. Un tamisage avec des grilles de mailles 500 et 900pm est réalisé après le montage afin d'éliminer respectivement les fines et les doubles. La suspension d'enrobage est réalisée à partir d'une préparation commerciale d'Aquacoat� ECD 30 (FMC) à laquelle est ajouté un plastifiant, le triéthylcitrate (TEC). La suspension est ensuite diluée afin d'obtenir une dispersion aqueuse à 15% de MS. La composition de la suspension d'enrobaqe finale est la suivante : Composition Composition centésimale centésimale(%) en matière sèche (%) Aquacoat� ECD 40,3 15 30 Triéthylcitrate 2,9 Eau purifiée 56,8 N/A La suspension d'enrobage est pulvérisée sur les microgranules montés avec le carvedilol phosphate. Les quantités de matières mises en oeuvre pour l'étape d'enrobaqe sont les 5 suivantes : Quantité (grammes) pour obtenir un taux d'enrobage de 5 0/0 Noyaux montés avec le Carvedilol 750,0 Phosphate Suspension d'enrobage à 15% 250,0 matière sèche 39,5 Masse sèche Total en masse sèche 787,5 Les conditions d'enrobage sont gardées constantes quelle que soit la suspension d'enrobage pulvérisée. Le lit fluidisé (GPCG1, Glatt) est équipé d'un Würster. La pulvérisation s'effectue en bottom spray avec une buse de diamètre 10 1,2mm. Un tamisage avec des grilles de mailles 500pm et 1000pm est réalisé après l'enrobage afin d'éliminer respectivement les fines et les doubles. Une maturation du film d'enrobage est réalisée en étuve (FIRLABO) 24h à 60°C et avec 75% d'humidité relative (HR). Les compositions qualitative et quantitative des microgranules de Carvédilol 15 sont récapitulées dans le tableau suivant. 20 Composition centésimale (%) pour obtenir un taux d'enrobage de 5% Support neutre de 59,5 cellulose 14,3 Montage PVP K30 1,9 Polysorbate 80 0,02 Simethicone 19,0 Carvedilol Phosphate Enrobage Aquacoat ECD 30 4,4 Triéthylcitrate 0,3 Lubrification Aérosil� R972 0,5 b) Dosage et dissolution des microgranules Les essais de libération in vitro du principe actif sont réalisés dans un appareil de dissolution à pales tournantes (Pharmacopée Européenne, Sotax AT7, logiciel IDIS). L'analyse se fait avec un spectrophotomètre UV / visible (Kontron Instruments spectrophotometer, UVIKON 922), à une longueur d'onde de 241 nm. Les échantillons sont soumis à une agitation constante dans des vases contenant chacun 900mL de milieu de dissolution, et la température est maintenue constante à 37°C (+/-0,5°C), Les milieux de dissolution utilisés sont composés soit d'HCI 0,1N, soit d'un mélange HCI 0,1N / Ethanol absolu avec une concentration en éthanol absolu égale à 20 % (v/v). La vitesse de rotation des pales est fixée à 100 tours/min. Des prélèvements sont réalisés en continu sur 24h dans chacun des 6 vases de l'appareil. Pour chaque lot, le test est réalisé sur 3 vases, avec 3 prises d'essai de microgranules équivalentes chacune à 80 mg de PA. Les profils de dissolution obtenus dans l'HCI 0,1 N et le mélange HCI 0,1 N / 20 Ethanol absolu concentré à 20 % (v/v) en éthanol absolu pour ces microgranules sont consignés sur la figure 7. L'écart des pourcentages de Carvédilol Phosphate libéré de ces microgranules LP au bout de 2 heures dans l'HCI 0,1 N par rapport au milieu acido-alcoolique est de -5%. Exemple 7 : Microgranules de Toltérodine à libération prolonqée résistants à l'alcool a) Préparation des microgranules de Toltérodine tartrate à libération prolongée Les noyaux neutres utilisés sont des sphères de cellulose (Celpheres 507, Asahi Kasei), dont la taille est l'ordre de 500 à 710pm. L'agent liant utilisé est l'hypromellose 606 (Pharmacoat 606, Shin-Etsu). Composition Composition Composition massique (g) centésimale (%) Celphere 507 744,0 96,62 Tolterodine Tartrate 21,0 2,73 Pharmacoat 606 5,0 0,65 Eau purifiée 1400, 0 N/A Total masse sèche 770,0 100,00 Les noyaux neutres sont introduits dans un lit fluidisé (GPCG1, Glatt) équipé d'un Würster. La suspension de montage est pulvérisée en bottom spray avec une buse de diamètre 1,2mm. Un tamisage avec des grilles de mailles 500 et 900pm est réalisé après le montage afin d'éliminer respectivement les fines et les doubles. La suspension d'enrobage est réalisée à partir d'une préparation commerciale de Surelease (Colorcon). Il s'agit d'une dispersion aqueuse à 25% d'éthylcellulose prête à l'emploi, pré-plastifiée par des triglycérides à chaînes moyennes, comprenant des stabilisants et co-stabilisants (acide oléique, solution aqueuse d'hydrohyde d'ammonium) et éventuellement un anti-adhérent (silice colloïdale). La suspension d'enrobage est pulvérisée sur les microgranules montés avec la 25 tolterodine. Les quantités de matières mises en oeuvre pour l'étape d'enrobaqe sont les suivantes : Composition Composition Composition massique (g) centésimale (%) Neutres montés en 390,00 73,00 toltérodine Surelease 480,84 (Masse sèche) 120,21 22,50 Pharmacoat 606 24,04 4,50 Eau purifiée 480,84 N/A Total masse sèche 534,25 100,00 Les conditions d'enrobage sont gardées constantes quelle que soit la suspension d'enrobage pulvérisée. Le lit fluidisé (GPCG1, Glatt) est équipé d'un Würster. La pulvérisation s'effectue en bottom spray avec une buse de diamètre 1,2mm. Un tamisage avec des grilles de mailles 500pm et 1000pm est réalisé après l'enrobage afin d'éliminer respectivement les fines et les doubles. Une maturation du film d'enrobage est réalisée en étuve 4h à 55°. Les compositions qualitative et quantitative des microgranules de Toltérodine sont récapitulées dans le tableau suivant. Composition relative (%) Celphere 507 70,53 Tolterodine Tartrate 2,00 Pharmacoat 606 4,97 Surelease (masse sèche) 22,50 Total 100,00 b) Dosage et dissolution des microgranules Les essais de libération in vitro du principe actif sont réalisés dans un appareil de dissolution équipé de paniers (Pharmacopée Européenne). Les échantillons sont soumis à une agitation constante dans des vases contenant chacun 900mL de milieu de dissolution, et la température est maintenue constante à 37°C (+/-0,5°C), Les milieux de dissolution utilisés sont composés soit d'un milieu pH 6,8, soit d'un mélange HCI 0,1 N / Ethanol absolu avec une concentration en éthanol absolu égale à 20 % (v/v). La vitesse de rotation des paniers est fixée à 100 tours/min. Des prélèvements sont réalisés sur les quatre premières heures de disslution dans chacun des 6 vases de l'appareil. Pour chaque lot, le test est réalisé sur 3 vases, avec 3 prises d'essai de microgranules équivalentes chacune à 4 mg de PA. Les profils de dissolution obtenus dans le milieu pH 6,8 et le mélange HCI 0,1 N / Ethanol absolu concentré à 20 % (v/v) en éthanol absolu pour ces microgranules sont consignés sur la figure 8. 10 L'écart des pourcentages de Toltérodine libérée au bout de 2 heures dans un milieu aqueux et dans le milieu hydro-alcoolique est de -7,7% 15 REVENDICATIONS1. Forme pharmaceutique orale à base de microgranules à libération prolongée d'au moins un principe actif, cette forme étant résistante à la décharge immédiate de la dose de principe actif à l'alcool, caractérisée en ce que le pourcentage d'actif libéré après 2h dans un milieu acido-alcoolique HCI 0,1N contenant de l'alcool et de préférence une quantité d'éthanol comprise entre 4 et 30%, n'est pas supérieur de plus de 15 points comparé à celui libéré dans un milieu aqueux acide HCI 0,1 N. 2. Forme selon la revendication 1, caractérisée par le fait que ladite forme est constituée d'un support neutre insoluble dans l'eau ou une solution alcoolique ou un neutre rendu insoluble dans l'eau ou une solution alcoolique comportant au moins un premier enrobage à base d'un agent liant au sein duquel sont uniformément réparties des particules constitutives d'au moins un principe actif, l'ensemble comportant un second enrobage à base d'au moins un polymère empêchant la libération immédiate du principe actif, optionnellement d'au moins un plastifiant et optionnellement d'au moins un agent tensio-actif. 3. Forme selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'agent liant pharmaceutiquement acceptable est choisi parmi les dérivés de la cellulose tels que l'HPMC, les dérivés de la polyvinylpyrrolidone, et également les dérivés du polyéthylene glycol, et leurs mélanges. 4. Forme selon la revendication 2, caractérisée en ce que le support neutre est constitué de matériaux de nature hydrophobe, de préférence, sélectionnés dans le groupe de produits suivants : la cellulose, les dérivés de la cellulose, les dérivés des phosphates, les dérivés des silicates. 5. Forme selon la revendication 2, caractérisée en ce que le polymère empêchant la libération immédiate du principe actif est constitué de polymères de nature hydrophobe, de préférence, sélectionnés dans le groupe de produits suivants : les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, les dérivés de (co)polymères (méth)acryliques, les dérivés de polyvinylacétate et leurs mélanges. 6. Forme selon la revendication 5, caractérisée en ce que le taux d'enrobage est compris entre 0,1 % à 50 % m/m, de préférence, de 2 % à 30 % m/m, et, plus préférentiellement encore, de 5% à 30%. 7. Forme selon l'une des revendications 2 à 6, caractérisée en ce que le rapport entre la masse de vernis sec (= polymère et éventuels additifs en masse sèche) constituant l'enrobage empêchant la libération immédiate du principe actif a sur la masse totale du microgranule avant enrobage (en masse sèche) est compris entre 0,1 % à 50 % m/m, de préférence, de 5 % à 30 0/0 m/m, et, plus préférentiellement encore, de 10 % à 30 % m/m. 8. Forme selon l'une des revendications 2 à 7, caractérisée en ce que l'agent plastifiant est présent dans le second enrobage à raison de 0 % à 30 % m/m, de préférence, de 2 % à 25 % m/m, et, plus préférentiellement encore, de 5 % à 20 %m/m en masse sèche de polymère d'enrobage. 9. Forme selon l'une des revendications 2 à 8, caractérisée en ce que l'agent plastifiant est sélectionné dans le groupe de produits suivants : les monoglycérides acétylés notamment le Myvacet� 9-45, le triéthylcitrate (TEC), le dibutylsébacate, la triacétine et leurs mélanges. 10. Forme selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que le principe actif est choisi parmi les hormones ou leurs dérivés, les principes actifs agissant sur le système nerveux central, les principes actifs agissant sur le système cardiovasculaire, les antibiotiques, les anti-viraux et les analgésiques. 11. Procédé de préparation des microgranules selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, comprenant les étapes suivantes :- l'introduction de 25 30 supports sphériques neutres dans une enceinte réactionnelle à lit fluidisé, - la pulvérisation sur ces supports sphériques neutres d'au moins un principe actif en solution ou en suspension dans un solvant organique et/ou aqueux additionné d'au moins un polymère hydrosoluble ou non hydrosoluble (agent liant), - la pulvérisation d'une suspension d'enrobage comprenant au moins un polymère hydrophobe sur les particules enrobées obtenues à l'étape précédente,- éventuellement, le séchage des microgranules médicamenteux ainsi obtenus.10