FR 2935970 A1 20100319 FR 0856295 A 20080918 L'invention concerne un procédé de préparation d'a-aminoacétals 5 sous forme racémique. Les a-aminoacétals racémiques sont des composés particulièrement intéressants en tant que précurseurs des a-aminoacétals optiquement actifs, notamment par dédoublement optique, et des aaminoaldéhydes N-protégés optiquement actifs par protection de la fonction 10 amino et déacétalisation de la fonction acétal. Les a-aminoaldéhydes N-protégés optiquement actifs sont des composés couramment utilisés comme réactifs chiraux dans les synthèses totales de produits biologiquement actifs, comme décrit, par exemple dans J. Jurczak et col., Chem. Rev., (1989), 89 (1), 149-164, M.T. Reetz, Angew Chem., Int. Ed. Engl., (1991), 30 (12), 1531-1546 15 et D. Gryko et col., Chirality, (2003), 15, 514-541. Les a-aminoacétals racémiques peuvent être préparés à partir d'acétals a-halogénés puis amination tel que décrit dans J. Chem. Soc., 1957, 2146-2158, J. Med. Chem., 1987, 30(1), 150-156 et J. Org. Chem., 1981, 46(8), 1575-1585. Mais les produits de départ sont instables et lacrymogènes et la 20 réaction avec l'ammoniac effectuée en autoclave dans des conditions de température élevée est non sélective (formation d'amine secondaire et tertiaire) et conduit donc à des rendements très moyens. Ils peuvent être également obtenus à partir des a-aminoacides N-protégés pour accéder aux a-aminoaldéhydes N-protégés, puis aux a- 25 aminoacétals, par formation intermédiaire d'un amide de Weinreb tel que décrit dans Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2002, 12(4), 701-704. Cette méthode de préparation présente différents inconvénients parmi lesquels on peut citer l'utilisation de réactifs onéreux et comporte de nombreuses étapes. FR 2843112 décrit l'addition d'organométalliques sur des dérivés 30 aminotriazoles permettant d'obtenir des a-aminoacétals racémiques. Cependant, la libération de la fonction amine, qui se fait par une coupure de la liaison N-N exocyclique, n'est pas une voie directe et nécessite au préalable une réaction de quaternisation de l'aminotriazole N-4 substitué formé. La réduction de dérivés oxime d'a-cétoacétals décrite dans J. Flet. Chem., 1978, 15(4), 665-670 permet également l'obtention d'a-aminoacétals racémiques. Mais en dehors du pyruvaldéhyde diméthylacétal, il n'existe pas de voies intéressantes pour obtenir les a-cétoacétals de départ. II subsiste donc un besoin d'un procédé de préparation d'aaminoacétals sous forme racémique qui puisse résoudre les problèmes cités précédemment et qui puisse être mis en oeuvre à l'échelle industrielle, à partir de matières premières disponibles commercialement et peu onéreuses. L'invention concerne donc un procédé de préparation d'un aaminoacétal de formule (I), ou de ses sels d'addition, sous forme racémique dans laquelle : - RI, R2, identiques ou différents, représentent un groupement 20 alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12, ou bien RI et R2 sont joints pour former un groupement dioxolan-1,3 yl-2 non substitué ou substitué sur les positions 4 et/ou 5 par un ou plusieurs substituants alkyle linéaire ou ramifié en Cl-C6 ou un groupement dioxan-1,3 yl-2 non substitué ou substitué sur les positions 4 et/ou 5 et/ou 6 par un ou plusieurs substituants alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6; 25 - R3 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié en CI-012; un groupement cycloalkyle en C3-Clo; un groupement cycloalkylalkyle dans lequel les groupements cycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus; un groupement hétérocycloalkyle renfermant 3 à 10 atomes; un groupement hétérocycloalkylalkyle dans lequel les groupements hétérocycloalkyle et alkyle15 sont tels que définis ci-dessus; un groupement aryle monocyclique, bicyclique ou tricyclique en C6-C14; un groupement arylalkyle, dans lequel les groupements aryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus; tous les radicaux alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkyle, hétérocycloalkylalkyle, aryle, arylakyle ci-dessus étant non substitués ou substitués caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : - faire réagir un monoacétal du glyoxal de formule (II) dans laquelle RI et R2 sont tels que définis ci-dessus avec une arylalkylamine de formule (III) R4 Arij NH2 15 dans laquelle - R4, R5, identiques ou différents, représentent un H, un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12; un groupement cycloalkyle en C3-C1o; un groupement cycloalkylalkyle dans lequel les 20 groupements cycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus ; un groupement aryle monocyclique, bicyclique ou tricyclique en C6-C14; _ Art représente un groupement aryle monocyclique, bicyclique ou tricyclique en C6-C14; tous les radicaux alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle ci-dessus étant non substitués ou substitués par 25 un ou plusieurs groupements alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12 , alcoxy linéaire ou ramifié en C1-C12 ou halogène,10 de manière à obtenir une imine de formule (IV) dans laquelle RI, R2, R4, R5 et Art sont tels que définis ci-dessus, - additionner un réactif de Grignard de formule R3-Mg-Hal dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus et Hal représente un atome de CI, Br ou I sur ladite imine de formule (IV) pour obtenir une amine de formule (V) 10 R4 R, /ORI Ari H OR2 R5 (V) dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5 et Art sont tels que définis ci- dessus, et 15 - déprotéger l'amine de formule (V) de manière à obtenir le de formule forme racémique, composé (I) sous - et, le cas échéant, additionner un acide minéral ou organique afin d'obtenir un sel d'addition de l'a-aminoacétal de formule (I). 20 Dans la suite de la description, il est entendu que le monoacétal du glyoxal de formule (II) ci-dessus peut exister également sous sa forme hydratée de formule suivante : OH R2O Selon un aspect préféré de l'invention, on utilise un composé de formule (II) dans laquelle RI et R2, identiques ou différents, représentent un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6. Particulièrement, RI et R2 sont identiques et représentent un groupement méthyle ou éthyle. A titre d'exemples de composés de formule (II), on peut citer le 2,2-diéthoxyéthanal ou le 2,2-diméthoxyéthanal. Selon un autre aspect préféré de l'invention, on utilise un composé de formule (III) dans laquelle - R4 et R5, identiques ou différents, représentent un H, un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6 ou un groupement phényle, - Arp représente un groupement phényle ; tous les radicaux alkyle et phényle ci-dessus étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4, alcoxy linéaire ou ramifié en Cl-C4 ou halogène. A titre d'exemples de composés de formule (III), on peut citer la benzylamine, la 4-méthylbenzylamine, la 3-chlorobenzylamine, la 3,4-dichlorobenzylamine, la 4-méthoxybenzylamine, la 2-bromobenzylamine, la 3-éthylbenzylamine, la 3,4-diméthylbenzylamine, la 2,4- diméthylbenzylamine, la 4-chloro-3-méthylbenzylamine, la 4-isopropylbenzylamine, la 4-tertbutylbenzylamine, la 4-phénylbenzylamine, l'a-méthylbenzylamine, l'a-éthylbenzylamine, la diphénylméthanamine, la benzylamine étant préférée. Selon un autre aspect préféré de l'invention, on utilise un réactif de Grignard de formule R3-Mg-Hal dans laquelle - Hal représente Cl ou Br , - R3 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6 substitué ou non substitué; un groupement cycloalkyle en C3-Clo; un 5 OH groupement cycloalkylalkyle dans lequel les groupements cycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus; un groupement hétérocycloalkyle renfermant 3 à 10 atomes; un groupement hétérocycloalkylalkyle dans lequel les groupements hétérocycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus; un groupement aryle monocyclique, bicyclique ou tricyclique en C6-C14; un groupement arylalkyle, dans lequel les groupements aryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus; tous les radicaux alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkyle, hétérocycloalkylalkyle, aryle, arylakyle ci-dessus étant non substitués ou substitués. Des substituants optionnels du groupement R3 peuvent être indépendamment choisis parmi les groupements halogène, OH éventuellement protégé sous la forme d'un éther avec le tétrahydropyrane, CF3, alkylènedioxy (ou ùO-alkylène-O-), -O-cycloalkyle, oxo protégé sous la forme d'un cétal cyclique, formyle protégé sous la forme d'un acétal cyclique, aryloxy, alkyle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle et alcoxy. Dans les formules (I), (II), (III), (IV) et (V) ainsi que pour les substituants, les groupements indiqués ont les significations qui suivent : - le groupement halogène désigne les atomes de fluor, de chlore, 20 de brome ou d'iode ; - le groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12 désigne, par exemple, les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, sec-pentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, isohexyle, sec-hexyle, tert-hexyle, heptyle, octyle, nonyle, 25 décyle, undécyle ou dodécyle, les groupements alkyles linéaires ou ramifiés en Cl-C6 étant préférés; - le groupement alcoxy linéaire ou ramifié en C1-C12 désigne, par exemple, les groupements méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy, hexoxy ou heptoxy, les groupements 30 alcoxy linéaires ou ramifiés en Cl-C6 étant préférés ; - le groupement cycloalkyle désigne un groupement carbocyclique monocyclique ou bicyclique en C3-CIO, tel que les groupements cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle ; - le groupement cycloalkylalkyle désigne un groupement dans lequel les restes cycloalkyle et alkyle ont les significations mentionnées ci-dessus, tel que les groupements cyclopropylméthyle, cyclobutylméthyle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle, cycloheptylméthyle, cyclopropyléthyle ou cyclohexyléthyle ; - le groupement aryle désigne un groupement aromatique monocyclique, bicyclique ou tricyclique, carbocyclique, en C6-C14, tel que les groupements phényle, naphtyle, indényle, anthracényle, et plus particulièrement le groupement phényle ; - le groupement arylalkyle désigne un groupement dans lequel les restes aryle et alkyle ont les significations mentionnées ci-dessus tel que les groupements benzyle, phényléthyle, 2-phényléthyle ou naphtylméthyle ; - le groupement hétérocycloalkyle désigne un groupement carbocyclique monocyclique ou bicyclique, renfermant 3 à 10 atomes, interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène ou d'azote, tel que le groupement dioxolanyle, dioxanyle, oxiranyle, pipérazinyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, morpholinyle ou tétrahydrofuryle; - le groupement hétérocycloalkylalkyle désigne un groupement dans lequel les restes hétérocycloalkyle et alkyle ont les significations mentionnées ci-dessus ; - le groupement alkylène désigne un groupement hydrocarboné divalent, linéaire ou ramifié, en Cl-C6 tel que méthylène, éthylène, propylène ou isopropylène ; - le groupement -O-alkylène-O- désigne un groupement linéaire ou ramifié en C1-C6 dans lequel le groupement alkylène a la signification indiquée ci-dessus ; - le groupement -O-cycloalkyle désigne un groupement dans lequel le groupement cycloalkyle a la signification indiquée ci-dessus ; - le groupement aryloxy désigne un groupement aryl-O- dans lequel le groupement aryle a la signification indiquée ci-dessus, tel que phénoxy ou naphtyloxy. Des conditions préférées dans la réaction entre le monoacétal du glyoxal de formule (II) et l'arylalkylamine de formule (III) peuvent être choisies parmi les suivantes : - la réaction est effectuée dans un solvant inerte tel que l'eau, les alcools comme le méthanol, l'éthanol, les solvants aromatiques comme le toluène, les éthers comme le THF, le MéthylTertioButylEther (MTBE) ou un mélange de solvants inertes tel que le mélange eau-toluène ; - la quantité d'arylalkylamine est comprise entre 0,5 et 1,5 équivalent(s) molaire(s), de préférence 1 équivalent molaire par rapport au monoacétal de glyoxal ; - la température est comprise entre 0°C et la température de reflux du milieu réactionnel, de préférence comprise entre la température ambiante et 50°C; - la durée de la réaction est comprise entre 1 h et 48 h. Dans des conditions préférées de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, l'imine de formule (IV) peut être engagée sans purification dans l'étape suivante. Les monoacétals du glyoxal de formule (II) sont des produits connus. On peut citer le 2,2-diméthoxyéthanal commercialisé en solution aqueuse à 60% par Clariant Specialty Fine Chemicals (France). Ils peuvent être également obtenus par adaptation de méthodes connues de la littérature telles que décrites dans EP-A- 249530, EP-A-607722, EP-A-316672 ou EP-A-847976. Des conditions préférées dans l'addition du réactif de Grignard de formule R3-Mg-Hal peuvent être choisies parmi les suivantes : - la réaction est effectuée en présence d'un solvant organique tels qu'un éther (Et2O, THF par exemple), un solvant chloré tel que CH2Cl2, un solvant aromatique tel que toluène ; - la quantité de réactif de Grignard est comprise entre 1 et 4 équivalent(s) molaire(s), de préférence entre 1 et 3 équivalent(s) molaire(s) par rapport à l'imine de formule (IV) ; - la réaction est effectuée sous atmosphère inerte tel que l'azote ; - la température est comprise entre -30°C et 50°C, de préférence entre -20°C et 30°C; - la durée de réaction est comprise entre 1h et 48 h. Les réactifs de Grignard de formule R3-Mg-Hal sont des produits connus, commercialisés généralement en solution dans des éthers tel que le THF ou Et2O, à des concentrations comprises entre 0,25 et 3M ou peuvent être obtenus par adaptation de méthodes connues de la littérature. Selon une variante de l'invention, ils peuvent être préparés 20 extemporanément. Les composés de formule (I) sont obtenus en déprotégeant les composés de formule (V) selon les méthodes générales connues de l'homme de l'art. On peut citer l'hydrogénation catalytique en milieu solvant et en 25 présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le palladium, le platine ou le rhodium déposé sur un support tel que, par exemple, le charbon, ou encore le Nickel de Raney. Les solvants ou mélanges de solvants utilisés ne participent pas à la réaction et sont choisis parmi les alcools tels que le méthanol, l'éthanol, les esters tels que l'acétate d'éthyle ou d'isopropyle ou bien encore 30 parmi le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne. La température de réaction est généralement comprise entre 50°C et 150°C et la pression d'hydrogène est de préférence comprise entre 500 kPa (5 bars) et 5000 kPa (50 bars). On peut citer également la réaction par transfert d'hydrogène mettant en oeuvre un agent de transfert d'hydrogène tel que le formiate d'ammonium en présence d'un catalyseur d'hydrogénation comme par exemple du palladium ou du rhodium sur un support inerte tel que le charbon, en présence d'un solvant ou d'un mélange de solvants tels que définis ci-dessus. D'autres méthodes de déprotection telles que décrites dans � Protective groups in organic synthesis, 3ème édition, J. Wiley & Sons, p. 579-581, 1999� peuvent également être utilisées dans la mesure où elles sont compatibles avec les substituants des composés de formule (V). Des conditions préférées de déprotection des amines de formule (V) peuvent être choisies parmi les suivantes : - la réaction est effectuée sous une pression d'hydrogène comprise entre 500 kPa (5 bars) et 5000 kPa (50 bars) ; - le palladium sur charbon est utilisé comme catalyseur d'hydrogénation ; - la réaction est effectuée en présence d'un solvant alcoolique tel que le méthanol ou l'éthanol ; - la température de réaction est comprise entre 30°C et 100°C ; - la durée de réaction est comprise entre 1h et 48h. L'addition d'un acide minéral ou organique permet d'obtenir, si on le souhaite, un sel d'addition de l'a-aminoacétal de formule (I). Ces sels d'addition sont obtenus selon les techniques usuelles connues de l'homme du métier. On peut utiliser, par exemple, un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique ou sulfurique. A titre d'exemple d'acide organique, on peut citer l'acide méthanesulfonique, benzènesulfonique, toluènesulfonique, maléique, fumarique, oxalique, citrique, tartrique, lactique ou trifluoroacétique. Les acides minéraux sont préférés, et tout particulièrement l'acide chlorhydrique. Les exemples suivants illustrent l'invention de manière non limitative. Exemple 1 : synthèse du 1-cyclobutylméthyl-2,2-diméthoxy-éthylamine Etape 1A : préparation du benzyl-(2,2-diméthoxy-éthylidène)-10 amine MeO MeO N 1A Dans un tricol de 500 ml équipé d'un réfrigérant et d'une agitation magnétique, on introduit 112,65 g d'une solution aqueuse à 60% en 15 diméthoxyéthanal (DME; 0,65 mol) dans 200 g de toluène. Sous agitation et à température ambiante, 69,65 g de benzylamine (0,65 mol) sont ajoutés au milieu réactionnel. A la fin de l'ajout, le milieu est laissé pendant 4 h sous agitation à température ambiante. Après décantation, la phase organique est concentrée. On obtient 128,8 g du composé 1A (liquide coloré jaune, Rdt 20 quantitatif). RMN (200MHz/CDC13): RMN 1H: 8 3,46 (s, 6H, CH3); 4,70 (s, 2H, CH2); 4,78 (d, J=4,4Hz, 25 1 H, CH); 7,28-7,37 (m, 5H, CHaromatiques) et 7,65 (d, J=4,4Hz, 1 H, HC=N) ppm. RMN 13C: 8 54,06 (CH3) ; 64,6 (CH2) ; 103,2 (CH) ; 127,2-128,5-128,56 (CHaromatiques); 138,2 (Caromatique) et 161,4 (HC=N) ppm. Etape 1B : préparation du benzyl-(1-cyclobutylméthyl-2,2-d iméthoxyéthyl)amine MeO MeO \\ \ MeO N MeO N Dans un tricol de 3 I équipé d'un réfrigérant et d'une agitation mécanique, 19,09 g de magnésium (0,78 mol) sont mis en suspension dans 440 g de THF anhydre à température ambiante, sous balayage d'azote et sous agitation. A ce milieu, on ajoute goutte à goutte en 30 min environ, 47,70 g d'une solution de bromométhyl-cyclobutane (117,10 g, 0,78 mol dans 440 g de THF). On additionne ensuite 7,85 ml de DIBAL-H en solution à 1 M dans le THF (0,0078 mol, 0,02 éq.mol.) en 10 min environ puis on ajoute goutte à goutte le reste de la solution de bromométhyl-cyclobutane dans le THF en 3h30 environ. A la fin de cet ajout, le milieu est laissé 10 min sous agitation à température ambiante, puis la température du milieu est amenée à une température comprise entre -15°C et -10°C environ. A cette température, une solution d'imine 1A (75,92 g dans 99,60 g de toluène; 0,39 mol) est introduite dans le milieu en 3h30 environ tout en maintenant la température du milieu entre -15°C et -10°C environ puis on laisse revenir à température ambiante pendant la nuit sous agitation. Une solution aqueuse de NH4CI (72 g dans 330 g d'eau) est ensuite additionnée lentement à une température de -10°C environ. Après décantation, séchage de la phase organique sur MgSO4 et concentration, on obtient une masse de 95,30 g du composé I B. Etape 1C : préparation du 1-cyclobutylméthyl-2,2-diméthoxyéthylamine 1A 1B MeO MeO MeO N MeO NH2 50 g de 1B (0,19 mol) sont placés dans un réacteur autoclave en présence de 5 g de Pd/0 (5%) humide à 50% (0,05 éq.mass.) dans 80 g de méthanol. L'autoclave est placé sous 2000 kPa (20 bars) de H2 à 70-80°C pendant 15-18 h. Le milieu est filtré sur Célite� et concentré. Le résidu obtenu est distillé sous 5 mm Hg à 84°C pour donner 17,6 g du composé 1C (huile incolore). RMN (200MHz/CDC13) : RMN 1H: 8 1,2 (s, 2H, NH2); 1,3-2,2 (m,8H, CH2) ; 2,4 (m, 1H, CH2) ; 2,75 (m, 1H, CH2) ; 3,37 (s, 3H, CH3) ; 3,40 (s, 3H, CH3) et 3,97 (d, 1H, CH) ppm. RMN 13C: 8 18,6 (CH2); 28,25 (CH2); 29,05 (CH2); 33,1 (CH); 39,4 (CH2); 51,2 (CH); 54,73 (CH3); 54,97 (CH3) et 108,4 (CH) ppm. 20 Exemple 2 : synthèse du 1-(2-phényléthyl)-2,2-diméthoxy- éthylamine Ph Ph MeO MeO MeO MeO NBn MeO NHBn MeO NH2 1A 2B 2C 1B 1C15 Dans un tricol de 41 équipé d'un réfrigérant et d'une agitation magnétique, 52 g de l'imine 1A préparée dans l'étape 1A (0,269 mol) sont placés en solution dans 200 g de toluène, sous agitation, à une température inférieure à -10°C et sous balayage d'azote. A ce milieu réactionnel, on ajoute lentement une solution de magnésien de chlorure de 2-phényléthyle à lm dans le THF (100 ml, 0,8 mol) pendant une durée d'environ 3 h. A la fin de cet ajout, le milieu est laissé 4 h supplémentaires sous agitation à une température inférieure à -10°C. Une solution aqueuse de NH4CI (65 g dans 300 g d'eau) est ensuite additionnée lentement. Le surnageant est prélevé et la masse solide est reprise plusieurs fois par du toluène. Les phases organiques sont réunies et concentrées pour donner 66,87 g du composé 2B qui est utilisé dans l'étape suivante sans purification. Le résidu 2B obtenu précédemment est placé dans un réacteur autoclave en présence de 13,4 g de Pd/0 (5%) humide à 50% (0,1 éq.mass.) dans 64 g de méthanol. L'autoclave est placé sous 3500-4000 kPa (35-40 bars) de H2 à 45-60°C pendant 23 h. Le milieu est filtré sur Célite� et concentré (m = 53 g). Une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 5% (0,23 mol) est ajoutée sur le résidu placé dans un bain froid et sous agitation. Ce milieu est extrait par 3x50 g de toluène. La phase aqueuse est versée sur une solution de soude à 10% (9,2 g dans 92 g d'eau) placée dans un bain froid et sous agitation. Cette phase aqueuse est extraite par 75 g de toluène et 3x35 g de toluène. Les phases organiques sont réunies et concentrées. Le résidu est distillé sous 0,5-1 mm Hg à 100°C. On obtient 20,70 g du composé 2C (huile incolore). RMN (200MHz/CDC13): RMN 1 H: b 1,4 (s, 2H, NH2); 1,5 (dd, 1H, syst AB, CH2) ; 1,8 (dd, 1H, syst AB, CH2) ; 2,6 (dd, 1H, syst AB, CH2) ; 2,8 (dd, 1H, syst AB, CH2) ; 2,8 (m, 1H, CH) ; 3,29 (s, 3H, CH3) ; 3,34 (s, 3H, CH3) ; 3,97 (d, 1H, J=5,4Hz, CH) ; 7-7,3 (m, 5H, CHaromatique) ppm. RMN 13C: 8. 32,5 (CH2); 34,2 (CH2) ; 52,5 (CH) ; 54,97 (CH3); 5 55,15 (CH3); 108,5 (CH) ; 125,9-128,43-128,48 (CHaromatique); et 142,3 (Caromatique) ppm. Exemple 3 : synthèse du 1-cyclohexyl-2,2-diméthoxyéthylamine MeO MeO NBn MeO MeO MeO NHBn MeO NH2 3C 10 1A 3B Dans un tricol de 41 équipé d'un réfrigérant et d'une agitation magnétique, 102,4 g de l'imine 1A préparée dans l'étape 1A (0,53 mol) sont placés en solution dans 420 g de toluène, sous agitation, à une température 15 inférieure à -20°C et sous balayage d'azote. A ce milieu réactionnel, on ajoute lentement une solution de magnésien de chlorure de cyclohexyle à 2M dans Et2O (800 ml, 1,6 mol) pendant une durée d'environ 3 h. A la fin de cet ajout, le milieu est laissé 4 h supplémentaires sous agitation à une température inférieure à -20°C. 20 Une solution aqueuse de NH4CI (70 g dans 320 g d'eau) est ensuite additionnée lentement. Le surnageant est prélevé et la masse solide est reprise plusieurs fois par du toluène. Les phases organiques sont réunies et concentrées pour donner 109,8 g de composé 3B. Le résidu 3B obtenu précédemment est placé dans un réacteur 25 autoclave en présence de 22 g de Pd/C (5%) humide à 50% (0,1 éq.mass.) dans 65 g de méthanol. L'autoclave est placé sous 2000-3000 kPa (20-30 bars) de H2 à 60-65°C pendant 23 h. Le milieu est filtré sur Célite� et concentré (m = 63,15 g). Une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 5% (0,39 mol) est ajoutée sur le résidu placé dans un bain froid et sous agitation. Ce milieu est extrait par 3x75 g d'AcOEt. La phase aqueuse est versée sur une solution de soude à 10% (15,6 g dans 155 g d'eau) placée dans un bain froid et sous agitation. Cette phase aqueuse est extraite par 150 g de toluène et 3x75 g d'AcOEt. Les phases organiques sont réunies et concentrées. Le résidu est distillé sous 5 mm Hg à 100-110°C. On obtient 18,1 g de composé 3C (liquide incolore). RMN (200MHz/CDC13): RMN 1 H: b 1,1 (s, 2H, NH2); 1-1,8 (m, 11H, CH+CH2) ; 2,58 (dd, 1H, J=6Hz, CH) ; 3,31 (s, 3H, CH3) ; 3,34 (s, 3H, CH3) ; 4,1 (d, 1H, J=6Hz, CH) ppm. RMN 13C: b 26,38 (CH2); 26,63 (CH2) ; 26,71 (CH2) ; 27,42 (CH2) ; 30,69 (CH2) ; 39,16 (CH) ; 54,60 (CH3); 54,74 (CH3); 57,01 (CH) ; 106,43 (CH) ppm. 20 Exemple 4 : synthèse du 1-isobutyl-2,2-diméthoxyéthylamine MeO MeO isoBu MeO isoBu MeO NBn MeO NHBn MeO NH2 1A 4B 4C 25 Dans un tricol de 41 équipé d'un réfrigérant et d'une agitation magnétique, 127,5 g de l'imine 1A préparée dans l'étape 1A (0,66 mol) sont placés en solution dans 470 g de toluène, sous agitation, à une température comprise entre -10°C et -5°C environ et sous balayage d'azote. A ce milieu 30 réactionnel, on ajoute lentement une solution de magnésien de chlorure15 d'isobutyle à 2M dans le THF (1000 ml, 2 mol) pendant une durée d'environ 3 h. A la fin de cet ajout, le milieu est laissé 4 h supplémentaires sous agitation à une température comprise entre -10°C et -5°C environ. Une solution aqueuse de NH4CI (87,5 g dans 375 g d'eau) est ensuite additionnée lentement. Le surnageant est prélevé et la masse solide est reprise plusieurs fois par du toluène. Les phases organiques sont réunies et concentrées pour donner 150,65 g de composé 4B. Le résidu 4B obtenu précédemment est placé dans un réacteur autoclave en présence de 15 g de Pd/C (5%) humide à 50% (0,05 éq.mass.) dans 120 g de méthanol. L'autoclave est placé sous 1500 kPa (15 bars) de H2 à température ambiante pendant 3 h puis à 80°C pendant 6 h. Le milieu est filtré sur Célite� et concentré (m = 75,60 g). Le résidu obtenu est distillé sous 10 mm Hg à 75°C. On obtient 32,2 g de composé 4C (huile incolore). RMN (200MHz/CDC13): RMN 1H: b 0,85 (dd, 6H, CH3); 1,2 (m, 4H, CH2+NH2) ; 1,7 (m 1H, CH) ; 2,82 (m, 1H, CH) ; 3,33 (s, 3H, CH3) ; 3,36 (s, 3H, CH3) et 3,92 (d, J=5,6Hz, 1H, CH) ppm. RMN 13C: 8 21,5 (CH3) ; 23,97 (CH3) ; 24,5 (CH) ; 41,5 (CH2); 50,6 (CH); 54,8 (CH3); 55,2 (CH3) et 108,9 (CH) ppm. Exemple 5 : synthèse du 1-phényl-2,2-diméthoxyéthylamine 25 On reproduit les conditions expérimentales décrites dans l'exemple 2 en utilisant l'imine 1A et en substituant le magnésien de chlorure de 2-phényléthyle par le magnésien de bromure de phényle à 1 M dans le THF. Le résidu 5B est hydrogéné par du Pd/0 (5%) humide à 50% (0,1 éq.mass.) sous 2000 kPa (20 bars) de H2 à 55-70°C pendant 17 h. Après traitement acido-basique, le résidu est distillé sous 5 mm Hg à 118°C. On obtient le composé 5C sous forme d'une huile incolore. RMN (200MHz/CDC13): RMN 1H: b 2,5 (s, 2H, NH2); 3,2 (s, 6H, CH3) ; 3,45 (s, 6H, CH3) ; 4,0 (d, 1H, J=6,2Hz, CH) ; 4,3 (d, 1H, J=6,2Hz, CH) ; 7,15-7,45 (m, 5H, CHaromatique) ppm. 15 RMN 13C: 8 55,3 (CH3); 55,65 (CH3); 58,05 (CH) ; 108,9 (CH) ; 127,4-127,7-128,3 (CHaromatique) et 141,5 (Caromatique) ppm. Exemple 6 : synthèse du 1-benzyl-2,2-diméthoxyéthylamine 20 MeO MeO NBn MeO CH2Ph MeO NHBn MeO CH2Ph - MeO NH2 1A 6B 6C Dans un tricol de 4 I équipé d'un réfrigérant et d'une agitation mécanique, 125,6 g de l'imine 1A préparée dans l'étape 1A (0,65 mol) sont placés en 25 solution dans 470 g de toluène, sous agitation, à température ambiante et sous balayage d'azote. A ce milieu réactionnel, on ajoute lentement une solution de magnésien de chlorure de benzyle à 2M dans le THF (800m1, 1,6mol) pendant une durée d'environ 3 h. A la fin de cet ajout, le milieu est laissé 3 h supplémentaires sous agitation à température ambiante. Une solution aqueuse de NH4CI (70 g dans 300 g d'eau) est ensuite additionnée lentement. Le surnageant est prélevé et la masse solide est reprise plusieurs fois par du toluène. Les phases organiques sont réunies et concentrées pour donner 237 g de composé 6B. Le résidu 6B obtenu précédemment est placé dans un réacteur autoclave en présence de 18,6 g de Pd/0 (5%) humide à 50% (0,05 éq.mass.) dans 180 g de méthanol. L'autoclave est placé sous 1500 kPa (15bars) de H2 à 80°C pendant 4 h. Le milieu est filtré sur Célite� et concentré (m=135,5g). Une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 5% (0,65mo1) est ajoutée sur le résidu placé dans un bain froid et sous agitation. Ce milieu est extrait par 3x170 g de toluène. La phase aqueuse est versée sur une solution de soude à 10% (26 g dans 260 g d'eau) placée dans un bain froid et sous agitation. Cette phase aqueuse est extraite par 250 g de toluène et 3x100 g de toluène. Les phases organiques sont réunies et concentrées. Le résidu est distillé sous 5 mm Hg à 115-120°C. On obtient 58,20 g de composé 6C (huile incolore). RMN (200MHz/CDC13): RMN 1H: 8 1,3 (s, 2H, NH2); 2,5 (dd, 1H, syst AB CH2) ; 3 (dd, 1H, syst AB CH2) ; 3,15 (m, 1H, CH) ; 3,49 (s, 6H, CH3) ; 4,14 (d, J=5,6Hz, 1H, CH) et 7,19-7,4 (m, 6H, CHaromatique) ppm. RMN 13C: 8 38,7 (CH2); 54,2 (CH); 55,05 et 55,19 (CH3) ; 107,9 (CH) ; 126,3-128,3-128,56-129,1-129,4 (CHaromatique) et 139,1 (Caromatique) ppm.25 REVENDICATIONS1. Procédé de préparation d'un a-aminoacétal de formule (I), ou de ses sels d'addition, sous forme racémique dans laquelle : - RI, R2, identiques ou différents, représentent un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12, ou bien RI et R2 sont joints pour former un 10 groupement dioxolan-1,3 yl-2 non substitué ou substitué sur les positions 4 et/ou 5 par un ou plusieurs substituants alkyle linéaire ou ramifié en Ci-C6 ou un groupement dioxan-1,3 yl-2 non substitué ou substitué sur les positions 4 et/ou 5 et/ou 6 par un ou plusieurs substituants alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6; - R3 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié en CI- 15 C12; un groupement cycloalkyle en C3-Cio; un groupement cycloalkylalkyle dans lequel les groupements cycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus; un groupement hétérocycloalkyle renfermant 3 à 10 atomes; un groupement hétérocycloalkylalkyle dans lequel les groupements hétérocycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus; un groupement aryle monocyclique, bicyclique 20 ou tricyclique en C6-C14; un groupement arylalkyle, dans lequel les groupements aryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus; tous les radicaux alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkyle, hétérocycloalkylalkyle, aryle, arylakyle ci-dessus étant non substitués ou substitués caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : 25 20 - faire réagir un monoacétal du glyoxal de formule (II) O ORS H OR2 (II) dans laquelle RI et R2 sont tels que définis ci-dessus avec une arylalkylamine de formule (III) dans laquelle - R4, R5, identiques ou différents, représentent un H, un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12; un groupement 10 cycloalkyle en C3-C1o; un groupement cycloalkylalkyle dans lequel les groupements cycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus ; un groupement aryle monocyclique, bicyclique ou tricyclique en C6-C14; _ Art représente un groupement aryle monocyclique, bicyclique ou tricyclique en C6-C14; tous les radicaux alkyle, cycloalkyle, 15 cycloalkylalkyle, aryle ci-dessus étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12 , alcoxy linéaire ou ramifié en C1-C12 ou halogène, de manière à obtenir une imine de formule (IV) dans laquelle RI, R2, R4, R5 et Art sont tels que définis ci-dessus, 20- additionner un réactif de Grignard de formule R3-Mg-Hal dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus et Hal représente un atome de CI, Br ou I sur ladite imine de formule (IV) pour obtenir une amine de formule (V) R4 R, /ORi Arp H OR2 R5 (V) dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5 et Art sont tels que définis ci- dessus, et - déprotéger l'amine de formule (V) de manière à obtenir le de formule forme racémique, composé (I) sous afin d'obtenir - et, le cas échéant, additionner un acide minéral ou organique un sel d'addition de l'a-aminoacétal de formule (I). utilise un composé 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on différents, représentent de formule (II) dans laquelle RI et R2, identiques ou qu'on utilise un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6. 3. Procédé selon les revendications 1 ou 2, caractérisé en ce un composé de formule (II) dans laquelle RI et R2 sont identiques et représentent un groupement méthyle ou éthyle. caractérisé en 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, groupement alkyle ce qu'on utilise un composé de formule (III) dans laquelle - R4 et R5, identiques ou différents, représentent un H, un linéaire ou ramifié en C1-C6 ou un groupement phényle, alkyle et phényle - Art représente un groupement phényle ; tous les radicaux plusieurs groupements ci-dessus étant non substitués ou substitués par un ou ramifié en Cl-C4 alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4, alcoxy linéaire ou ou halogène. 5. Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce qu'on utilise la benzylamine. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on utilise un réactif de Grignard de formule R3-Mg-Hal dans laquelle - Hal représente Cl ou Br , - R3 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié en Cl-C6 substitué ou non substitué; un groupement cycloalkyle en C3-Clo; un groupement cycloalkylalkyle dans lequel les groupements cycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus; un groupement hétérocycloalkyle renfermant 3 à 10 atomes; un groupement hétérocycloalkylalkyle dans lequel les groupements hétérocycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus; un groupement aryle monocyclique, bicyclique ou tricyclique en C6-C14; un groupement arylalkyle, dans lequel les groupements aryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus; tous les radicaux alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkyle, hétérocycloalkylalkyle, aryle, arylakyle ci-dessus étant non substitués ou substitués. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la quantité d'arylalkylamine de formule (III) est comprise entre 0,5 et 1,5 équivalent(s) molaire(s) par rapport au monoacétal de glyoxal de formule (II). 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que, à l'issue de la réaction entre le monoacétal du glyoxal de formule (II) et l'arylalkylamine de formule (III), l'imine de formule (IV) peut être engagée sans purification dans l'étape suivante. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que la quantité de réactif de Grignard de formule R3-Mg-Hal est comprise entre 1 et 4 équivalent(s) molaire(s), par rapport à l'imine de formule (IV). 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'addition du réactif de Grignard de formule R3-Mg-Hal est 30 effectuée sous atmosphère inerte. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'addition du réactif de Grignard de formule R3-Mg-Hal esteffectuée à une température comprise entre -30°C et 50°C, de préférence entre -20°C et 30°C. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que la réaction de déprotection des amines de formule (V) est effectuée par hydrogénation catalytique sous une pression d'hydrogène comprise entre 500 kPa (5 bars) et 5000 kPa (50 bars). 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que la réaction de déprotection des amines de formule (V) est effectuée en présence d'un catalyseur d'hydrogénation choisi parmi le palladium, le platine ou le rhodium sur charbon, et le Nickel de Raney. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le catalyseur d'hydrogénation est le palladium sur charbon.