FR 2936712 A1 20100409 FR 0805445 A 20081002 COMPOSITION POUR LA PREVENTION ET/OU L? TRAITEMENT DE L'ARTHROSE La présente invention concerne une composition associant du silicium et de la chondroïtine, particulièrement avantageuse dans la prévention et/ou le traitement de l'arthrose. L'arthrose, ou arthropath:_e chronique dégénérative, est une dégénérescence c.0 cartilage des articulations qui conduit à sa dest_:uction plus ou moins rapide. La surface du cartilage se fissure, s'effrite et finit par disparaître. Ensuite, des excroissances osseuses se forment au niveau de l'articulation et nuisent aux mouvements. Les symptômes sont une douleur articulaire et 11 difficulté à effectuer des mouvements. C'est la maladie articulaire la plus fréquente. Les premiers symptômes apparaissent généralement à partir de 40-50 ans, mais la maladie commence souvent bien plus tôt dans la vie. Les traitements les plus utilisés dans le traitement de l'arthrose sont les antalgiques simples (paracétamol), les anti-inflammatoires non stéroïdiens (aspirine, diclofénac), les anti- inflammatoires stéroïdiens (corticoïdes). Un certain nombre de molécules sont proposées en tant que chondroprotecteurs (protecteurs du cartilage) encore appelés antiarthrosiques (glucosamine, chondroïtine). Elles n'ont pas démontré qu'elles faisaient "repousser" le cartilage détruit, mais elles ralentiraient l'évolution de la malad=e. En effet, le "Chondroïtine sodique" par exemple est une molécule utilisée au long cours (traitement de 6 mois renouvelable), qui inhibe l'Elastase (enzyme participant à la dégradation du cartilage). Les effets cliniques sont possibles au bout de pl-zsieurs semaines de traitement, mais ils sont inconstants. Dans l'état de la technique, la chondroïtine a également été proposée en association avec du silicium sous forme de silice, pour le traitement de l'arthrose (US2007122473), ou avec des compositions comprenant de la chondroïtine et des extraits de plantes, pour soulager les douleurs de l'arthrose US6579543). Ces composés présentent l'inconvénient d'ê1:re difficiles à solubiliser et d'être de très faible biodisponibilité. Cela implique d'utiliser des doses élevées de ces composés pour observer un effet sur l'arthrose, cet effet étant associé à des effets secondaires. Les effets secondaires observés avec les compositions de l'art antérieur comprennent des effets cutanés (érythème, urticaire, eczéma, éruption maculopopuleuse associés ou non à un prurit et/ou à un oedème) et des effets digestifs (nausé?s, vomissement) (Vidal 2008 page 406 ISBN 978-2-85091-156-9). Ainsi, les traitements de l'arthrose connus de l'état de la technique ne sont pas assez satisfaisants. Ils présentent une efficacité limitée et inconstante. Ils agissent essentiellement sur le;3 symptômes, la douleur, mais ne permettent pas 12 réparation du cartilage. Ils nécessitent un traitement de longue durée. De plus, ils n'ont pas d'action préventive. Compte tenu de ce qui précède, un problème technique que se propose de résoudre 1 invention est de fournir une composition améliorée pour le traitement et./ou la prévention de l'arthrose, qui ne présente pas les inconvénients précités. La solution proposée par l'invent:_on à ce problème a pour premier objet une compos:itiDn associant du silicium et de la chondroïtine, le silicium et la chondroïtine étant présents sous une forme soluble dans l'eau, caractérisée en ce que la chondroïtine présente un poids moléculaire inférieur ou égal à 25000 g/mol et le silicium est présent sous une forme complexée, par exemple avec des sucres, ou bien sous une forme d'acide silicique ou ortho-silicique. L'invention a pour second objet une composition associant du silicium et de la chondroïtine, dans laquelle le silicium et la chondroïtine sont présents sous une forme soluble dans l'eau, la chondroïtine est présente un poids moléculaire inférieur ou égal à 25000 g/mol et le silicium est présent sous une forme complexée, pour son application comme médicament dans le traitement et/ou la prévention de l'arthrose. En effet, la Demanderesse a trouvé, de manière surprenante, que l'association de silicium et de chondroïtine, le silicium et la chondroïtine étant présents sous une forme soluble dans l'eau, la chondroïtine présentant un poids moléculaire inférieur ou égal à 25000 g/mol, permet un traitement et une prévention plus efficace et plus rapide de l'arthrose sans les inconvénients observés dans 1 art antérieur. De manière avantageuse, dans _e cadre de la présente invention, la chondroïtine présente un poids moléculaire inférieur ou égal à ;0000 g/mol, de préférence inférieur ou égal à 16000 g/mol ; - le silicium est présent à une concentration comprise entre 0,0001 et 5% en poids, par rapport au poids total de la composition ; - la chondroïtine est présente à une concentration comprise entre 0,5 et 6C % en poids par rapport au poids total de la composition ; - le silicium provient de l'enveloppe de céréales, de riz, ou de plantes comme l'ortie ; - la composition est appliquée comme médicament pour stimuler la fabrication et la réparation du cartilage dans ].e =raitement et/ou la prévention de l'arthrose. L'invention sera mieux comprise a la lecture de l'exposé non limitatif qui suit. La composition selon l'inven.:ion présente une action préventive améliorée contre l'arthrose. Elle associe du silicium et de la chondroïtine qui sont présents sous une forme soluble dans l'eau et qui agissent en synergie contre l'arthrose. Les compositions selon l'invention permettent d'améliorer la solubilité et la biodisponibilité du silicium et de la chondroïtine. Les dDses nécessaires pour observer un effet sont ainsi diminuées, ce qui améliore la balance bénéfice/risque. Ainsi, les compositions selon l'invention sont pLus efficaces et présentent moins d'effets secondaires: que celles de l'art antérieur. Le silicium est de préférence sous une forme complexée, par exemple avec des sacres, c'est-à-dire avec un ou des glucides, ou bien le silicium est présent sous forme d'acide silicique cru d'acide orthosilicique. Ces formes présentent une meilleure biodisponibilité et des propriétés plarmacocinétiques plus avantageuses que le silicium sous forme de silice. Les glucides auxquels le silicium peut être complexé comprennent notamment les monosacch6rides, les di-, tri-, oligo- et polysaccharides, ainsi que des hétérosides. Ces glucides peuvent comprendre un ou plusieurs aldoses , comme le glucose, ou cétoses comme le fructose, un ou plusieurs tr:oses, comme le dihydroxyacétone et le glycéraldéhyde un ou plusieurs tétroses, comme l'érythrose, l thréose et l'érythrulose, un ou plusieurs pertoses, comme le ribose, l'arabinose, le xylose, le lycose, le ribulose et le xylulose, un ou plusieurs hexoses, comme l'allose, l'altrose, le glucose, le mannose, le gulose, l'idose, le galactose, le talose, le psicose, le fructose, le sorbose et le tagatose, un ou plusieurs heptoses, comme le sédoheptulose, et/ou un ou plusieurs octoses, seuls ou en combinaison. LES disaccharides comprennent de préférence le saccharose, le tréhalose, le lactose, le maltose, le cellobiose 2t l'isomaltose. Les trisaccharides comprennent de préférence le raffinose et le gentianose. Dans le cadre de l'invention, les sucres préférés comprennent le glucose, le fructose, le saccharose, e galactose, le mannose et tous les autres sucres naturels. De préférence, le silicium peut provenu d'enveloppe de céréales, de riz, ou de plantes comne l'ortie, dans lesquelles il est avantageusement p::ésent en grand proportion sous une forme soluble dans l'eau. Par contre, le silicium de bambou ou de prêle n'est pas préféré car il est présent en plus grande proportion sous une forme recristallisée dans La plante et il est donc peu soluble dans l'eau. Le silicium sous forme de silice, appelé � SiO2 � ou � Silicon dioxide � ou � silica � en anglais, ne convient pEs non plus dans les compositions selon l'invention car il est très peu assimilé par l'organisme. Le silicium selon l'invention peul. être obtenu par application de procédés d'extraction connus, comme ceux décrits dans le Traité de phytothérapie clinique. Endobiogénie et médecine (Christian Luraffourd, Jean- Claude Lapraz Editions Massonn ; 1 :uiLlet 2002 ; ISBN-10: 2294005961 pages 4 à 25). La chondroïtine présente un poids moléculaire inférieur ou égal à 25000 g/mol pour Éftre plus soluble dans l'eau. Un poids moléculaire inférieur ou égal à 20000 g/mol est préféré, et en particulier un poids moléculaire inférieur ou égal à 1700, 16000, 15000, 10000, 5000 ou 3000 g/mol sont. particulièrement préférés. Une gamme de poids moléculaire préférée est comprise entre 15000 et 16000 g/mol, E t une valeur de poids moléculaire préférée est 15900 g/mol. Pour cela, la chondroïtine est, de préférence, hydrolysée. La chondroïtine provient de différentes Sources connues, comme le cartilage, l'os ou la cornée, de poissons, de mammifères marins, de volailles, de canards, de porcin, d'ovin, de bovin ou de caprin. La chondroïtine selon l'invention peut être obtenue par application de procédés d'extraction connus, comme ceux décrits dans Biocatalysts Technical Bulletin n° 106 p 1 à 4. Par exemple, le procédé décrit dans ce document comprend les étapes selon lesquelles : - le cartilage est utilisé intact ou coupé en morceaux ; - il est hydrolysé de manière enzymatique, de préférence avec des protéases, pendant 16 à 24 heures, à un pH compris entre 5 et 7 et une température comprise entre 55 et 70°C, sous agitation par exemple dans 7 à 10 mL de milieu Promod648L (commercialisé par B_ocatalysts°) par kg de cartilage. Dans la plupart des cas, il en résulte une complète solubilisation du cartilage ; - le mélange est refroidi à 40°C et les déchets gra3 et solides sont séparés ; - les protéines solubles et Les peptides sont enlevés de la solution aqueuse ; et - la chondroïtine sulfate est précipitée dans la solution aqueuse, puis séchée et réduite en poudre. La chondroïtine ainsi obtenue comprend un mélange de molécules de chondroïtine dont les poids moléculaLres peuvent être compris entre 620000 g/mol et 25000 g/mol. La chondroïtine la plus classique a un :7oids moléculaire en moyenne de l'ordre de 100000 à 3_0000 g/mol. La chondroïtine est ensuite hydrolysée, de préférence de manière enzymatique. Des procéd{s d'hydrolyse enzymatique utilisables pour obtenir de la chondroïtine selon l'invention sont décrits dans "Extraction et purification de chondroïtine sulfates à partir de cartilage de raie par hydrolyse enzymatique et ultrafiltration" (Lignot B., et al ; Sème congrès francophone de Génie des Procédés, :7-L9 octobre 2001, Nancy, France). Selon un autre exemple de l'état de la technique, un procédé d'extraction de chondreït=.ne à partir de cartilage, par exemple de requin, peu': comprendre les étapes selon lesquelles : - le cartilace, préalablement débarrassé des tissus musculaires résiduels et congelé à - 20°C, est amené et maintenu tout au long de son traitement à une température proche ou inférieure à 4°C ; - le cartilage est haché dans de l'eau pure (quantité équivalente poids/volume) ; - le mélange haché est homogénéisé au mixeur pendait une vingtaine de minutes. Le mélange obtenu contiens des particules dont la taille est inférieure à 500 mm ; - soit le mélange est centrifugé à 13600 g pendant 15 minutes puis la liqueur surnageante est filtrée, sur filtre Whatman 24, soit le mélange est centrifugé à 3000-4000 g sur une centrifugeuse CEPA équipée c'un sac de nylon de porosité de 1 �m, ce qui permet d'obtenir 30 L de liqueur surnageante en partant d'un mélange cartilage/eau de 25 kg/25 L ; puis - la solution récupérée subit une ultrafiltration su colonnes à flux tangentiel dont la porosité est chcis_.e en fonction du poids moléculaire de la chondroïtine recherchée. L'extrait liquide peut être utilisé tel quel ou après concentration, par exemple par na:iofiltration qui favorise le maintien de l'activité biologique. Ce procédé présente toutefois un rendement plus faible qu'un procédé d'extraction de toute la chondroïtine suivi d'une hydrolyse enzymatique. Dans les compositions selon ..'invention, la chondroïtine est présente à une concen:ration comprise entre 0,01 et 90% en poids par rapport. au poids total de la composition, de préférence entre 0,1 et 85%, de manière particulièrement préférée entre 0,5% et 80% en poids%, et notamment 80%, 70%, 60% o i 40%. De façon préférée, la concentration de choridrDïtine dans une composition sous forme liquide est cotprise entre 0,5 et 1% en poids du poids total de la composition, tandis qu'elle est de préférence de l'ordre de 50% dans une composition sous de solide comme une gélule. En effet, le poids total de composition classiquement absorbée par jour est sensiblement infér_eur avec une composition solide (de l'ordre de 500mg/jour) par rapport à une composition liquide (de l'ordre de 30g/jour). Dans les compositions selon l'invention, le silicium selon l'invention est )résent à une concentration comprise entre 0,0001 et 5% en poids, par rapport au poids total de la composition le comprenant, de préférence entre 0,0005 et 2%, ou entre 0,001 et 1%, et en particulier 0,001%, 0,005%, 0,01`-: et 1%. De façon particulièrement préférée, l'association comprend du silicium présent à une concentration comprise entre 0,001 et 1 % en poids, par rapport au poids total de la composition le comprenant, et de la chondroïtine présente à une concen:ration comprise entre 0 , 5 et 60 % en poids par rapport au poids total de la composition. Le rapport ce concentration chondroïtine/silicium est avantageusement compris entre 10 et 200, et de préférence il est de L60. L'association selon l'invention offre notamment les avantages suivants, par rapport à L'art antérieur, dans le traitement curatif ou la prévention de l'arthrose, et en particulier par rapport à un traitement avec du silicium, en particulier sous forme de silice, et de la chondroïtine de poids moléculaire supérieur à 25000 g/mol, à des concentrations comparables : - le traitement curatif et le traitement préventif 10 sont sensiblement plus efficaces ; - l'association selon l'invention permet de raccourcir la période de latence avant l'obtention de résultats thérapeutiques d'ordre curatif ou préventif 15 - l'association selon l'invention diminue les effets secondaires augmentant ainsi La tolérance du traitement ; - on observe un effet synergique des composés associés selon l'invention qui va au-delà de la somme 20 des effets de ces composés pris indivic'Luellement. En effet, de manière surprenante, la Demanderesse a trouvé que le silicium agit en tant que catalyseur dans la fabrication de novo de chondroïtine par l'organisme traité. Il apparaît que cette action de 25 catalyseur du silicium est sensib=.ement augmentée lorsqu'il est administré en association avec de la chondroïtine de poids moléculaire _Lnf=rieur ou égal à 25000 g/mol, et particulièrement avec de la chondroïtine de poids moléculaire :Lnfrieur ou égal à 30 20000 g/mol. De manière avantageuse, l'invention est utilisée efficacement comme médicament pour :.e traitement de l'arthrose, et en particulier, le traitement de la dégénérescence du cartilage, pour ralentir ou stopper la formation de fissures sur le cartilage, l'effritement du cartilage, la disparition du cartilage, la formation d'excroissanc=_s osseuses sur l'articulation, le remaniement osseux ainsi que les douleurs articulaires et les difficulté à effectuer des mouvements. De façon avantageuse, les compositions selon l'invention permettent et sont utilisées pour stimuler la fabrication et la réparaticn du cartilage. De manière avantageuse, l'invention est utilisée efficacement comme médicament pour là prévention de l'arthrose, et en particulier pour diminuer l'incidence de l'arthrose et de ses symptômes caractéristiques, diminuer l'intensité de ces symptômes et faire reculer l'âge d'apparition des premiers symptônes. Les compositions de l'invention :sont destinées à une administration par voie topique Du transcutanée, entérale ou orale ou perlinguale, parentérale, anale, nasale, ou oculaire La voie orale est préférée. Outre l'association selon l'invention, les compositions peuvent comprendre d'autres composés aptes à optimiser leur efficacité. Ces autres composés peuvent être choisis parmi la glucosanine, le méthylesulfonyl-méthane (MSM), les curcuminDïdes, pipérine, bromelaïne, iridoïdes, gingérols, prodelphinidols, acide boswellique et ses sels, acide salicylique et ses sels et esters, ou des extraits végétE.ux riches en ces constituants seuls ou en combinaison. Les compositions comprennent en cutre un véhicule pharmaceutiquement ou cosmétiquement oi alimentairement acceptable, c'est-à-dire un véhicule adapté pour une utilisation en contact avec des cellLles d'humains et d'animaux, sans toxicité, irritation, réponse allergique indue et similaires, et proportionné à un rapport avantage/risque raisonnable. Les compositions de la présente invention peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une adminis:ration par voie orale, notamment sous forme anhydre, (le préférence de comprimés, de gélule, de poudre, ou de lyophilisat, ou sous forme liquide, de préférence sous forme de solution buvable. Les compositions de la présente invention sont de préférence anhydre. Par exemple, une gélule selon :_'invention peut être formulée à partir d'un mélance d'extrait de curcuma, de glucosamine et de maltodextrine dans lequel on additionne du silicium et de la chondroïtine selon l'invention. Par exemple, une solution buvable selon l'invention peut être préparée en solubilisant du silicium et de la chondroïtine selon l'invention dans de l'eau ou une composition aqueuse. Un procédé préféré de préparation d'une solution buvable selon l'invention comprend me étape selon laquelle on solubilise dans l'eau, sous agitation modérée, les composés suivant : des conservateurs, tels que le sorbate de potassium et le benzoate de sodium, et. un antioxydant tel que l'acide ascDrbique ; et une étape selon laquelle on ajoute, sous agitation forte, la chondroïtine hydrolysée puis l'ex:tréLit d'ortie titré en silicium. A titre d'exemples de compositions selon 30 l'invention, on peut citer : 1/ une gélule comprenant (en pourcentage en poids de la composition totale) - 40% de glucosamine ; - 8% d'extrait de curcuma ; - 1,7% de maltodextrine ; - 0,3%, de silicium complexé avec des sucres issus d'ortie; - 50% de chondroïtine 16 000 g/raol. Un procédé de préparation de telles gélules comprend une étape selon laquelle oz introduit les ingrédients sous forme de poudres dans un mélangeur, par ordre de poids croissant ; et one étape selon laquelle on homogénéise le mélange de ces ingrédients sous agitation modérée. 2/ une solution buvable comprenant (en pourcentage en poids de la composition totale) : - 0,6% d'acide ascorbique ; - 0,1% de benzoate de sodium ; - 0,1% de sorbate de potassium ; - 0,02% de silicium complexé avec des sucres issus d'ortie ; - 10% d'extrait aqueux de curcuma ; - 1% de chondroïtine hydrolysée 1E 000 g/mol ; - qsp 100% d'eau osmosée. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation décrit ci-dessus et l'homme du métier pourra, par des opérations de routine, adapter ces modes de réalisation. REVENDICATIONS1. Composition associant du silicium et de la chondroïtine, caractérisée en ce que le silicium et la chondroïtine sont présents sous une forme soluble dans l'eau, la chondroïtine présente un poids moléculaire inférieur ou égal à 25000 g/mol et le silicium est présent sous une forme complexée, par exemple avec du sucre, ou bien sous une forme d'acide silicique ou ortho-silicique. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la chondroïtine présente un poids moléculaire inférieur ou égal à 20000 g/mol, de préférence inférieur ou égal à 16000g/mol. 3. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le silicium est présent à une concentration comprise entre 0,0001 et 5% en poids, par rapport au poids total de la composition. 4. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la chondroïtine est présente à une concentration comprise entre 0,5 et 60 % en poids par rapport au poids total de la composition. 5. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce cue le silicium provient de l'enveloppe de céréales, de riz, ou de plantes comme l'ortie. 6. Composition associant du silicium et de la chondroïtine, dans laquelle le :silicium et la chondroïtine sont présents sous une forme soluble dansl'eau, la chondroïtine est présente un poids moléculaire inférieur ou égal à 25030 g/mol et le silicium est présent sous une forme conplexée, pour son application comme médicament dans 1e traitement et/ou la prévention de l'arthrose. 7. Composition selon la revendicatiDn 6, pour son application comme médicament pour stimuler la fabrication et la réparation du cartilage dans le traitement et/ou la prévention de l'arthrose.