FR 2938541 A1 20100521 FR 0806491 A 20081120 PENTASACCHARIDE CRISTALLISE, SON PROCEDE D'OBTENTION ET SON UTILISATION POUR LA PREPARATION D'IDRAPARINUX La présente invention se rapporte à un pentasaccharide, à savoir le méthyle O- 2,3,4-tri-O-méthyl-a-D-glucopyranosyl-(1->4)-O-2,3-di-O-méthyl-f3-D-acide glucopyranosyluronique-(1 lucopyranosyl-(1-44)-0-2,3-di-O-méthyl-a-L-acide idopyranosyluronique-(1-4)-O-a-D-glucopyranose, sous forme cristallisée et à son procédé d'obtention, ainsi qu'à son utilisation pour la préparation d'idraparinux. L'idraparinux sodium, ou méthyle 0-2,3,4-tri-O-méthyl-6-O-sodium sulfonato-a-D- glucopyranosyl-(1-*4)-0-2,3-di-O-méthyl-(3-D-glucopyranosyluronate de sodium-(1-4)- 0-2,3,6-th-0-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl-(1 -*4)-0-2,3-di-O-méthyl-a-L- idopyranosyluronate de sodium-(1ù>4)-0-2,3,6-tri-O-sodium sulfonato-a-D- glucopyranose, est un pentasaccharide à activité antithrombotique. La préparation d'idraparinux par sulfatation d'un pentasaccharide déprotégé est décrite dans Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1994, Vol. 2, No. 11, pp. 1267-1280, ainsi que dans le brevet EP 0 529 715 B1. On a maintenant isolé une forme cristallisée du pentasaccharide méthyle 0-2,3,4- tri-O-méthyl-a-D-glucopyranosyl-(1->4)-0-2,3-di-0-méthyl-3-D-acide glucopyranosyluronique-(1->4)-O-a-D-glucopyranosyl-(1-4)-O-2, 3-di-O-méthyl-a-L-acide idopyranosyluronique-(1-->4)-O-a-D-glucopyranose. Ce composé sous sa forme cristallisée s'est révélé d'une grande utilité pour la préparation d'idraparinux, puisqu'il permet d'obtenir ce produit selon un rendement chimique particulièrement intéressant et avec un gain de qualité significatif, la pureté étant améliorée au niveau du produit brut obtenu, comme cela sera détaillé dans ce qui suit. Ces gains en rendement réactionnel et en pureté pour l'obtention d'idraparinux sont des avantages considérables d'un point de vue industriel, l'amélioration de la robustesse d'un procédé étant un soucis constant, notamment dans le cadre de synthèses dans des quantités importantes. L'invention a donc pour objet le composé méthyle 0-2,3,4-tri-O-méthyl-a-D- glucopyranosyl-(1->4)-O-2,3-di-O-méthyl-(3-D-acide glucopyranosyluronique-(1-~4)-O-a- D-glucopyranosyl-(13-di-O-méthyl-a-L-acide idopyranosyluronique-(1-g)-O-a-35 D-glucopyranose sous forme cristallisée. 5 Le méthyle 0-2,3,4-tri-O-méthyl-a-D-glucopyranosyl-(1-->4)-O-2,3-di-O-méthyl-RD-acide glucopyranosyluronique-(1--4)-O-a-D-glucopyranosyl-(1->4)-0-2, 3-di-O-méthyla-L-acide idopyranosyluronique-(1->4)-O-a-D-glucopyranose, ci-après désigné composé de formule (I), répond à la formule suivante : OH MeO','-MeO OH HO O O >..110li.,• OMe Me0 OMe HO 0H Me0 OH 0H l OMe HO (I) Le composé de formule (I) sous forme cristallisée selon l'invention présente un diffractogramme des rayons X sur poudre dont les raies caractéristiques sont 10 approximativement à 12.009 ; 7.703 ; 7.300 ; 7.129 ; 5.838 ; 4.665 ; 4.476 et 3.785 Angstr m (distances interplanaires). Il présente, en outre, un point de fusion d'environ 203°C (203°C � 1°C). L'invention a également pour objet un procédé de préparation du composé de 15 formule (I) sous forme cristallisée, qui comporte une étape de cristallisation d'un composé de formule (I) sous forme amorphe dans de l'isopropanol ou dans un mélange isopropanol/MTBE (méthyl tert-butyl éther). On peut obtenir le composé de formule (I) sous forme cristallisée par 20 solubilisation du composé de formule (I) sous forme amorphe dans de l'isopropanol, à chaud, puis refroidissement lent du milieu réactionnel. Par solubilisation à chaud dans l'isopropanol, on entend une température permettant d'assurer la solubilisation complète du composé de formule (I). On peut effectuer une telle solubilisation à une température d'environ 60-80°C, par exemple à 65-25 75°C. Le rapport poids/volume entre le composé de formule (I) et l'isopropanol est avantageusement d'environ 1/6. Par refroidissement lent, on entend, selon les conditions classiques connues en chimie de cristallisation, une rampe (débit) de température d'environ 10°C/h, pour arriver 30 à une température comprise par exemple entre 10 et 40°C, étant entendu que plus la température sera basse, meilleur sera le rendement de cristallisation. On peut également effectuer la cristallisation du composé de formule (I) en présence d'un co-solvant, en particulier dans un mélange isopropanol/MTBE. Dans ce cas, le mélange isopropanol/MTBE est avantageusement un mélange d'environ 50/50 en volume. On peut notamment procéder comme suit : 1) solubilisation du composé de formule (I) dans l'isopropanol, comme décrit ci-dessus, 2) refroidissement du mélange à une température inférieure au point d'ébullition du MTBE, puis ajout de MTBE, et 3) refroidissement du mélange jusqu'à une température d'environ 10°C. 10 Lors des étapes 1) et 2) ci-dessus, les rapports poids/volume entre le composé de formule (I) et, respectivement, l'isopropanol et le MTBE peuvent être chacun d'environ 1/6. L'étape 3) de refroidissement est de préférence effectuée de façon lente pour un 15 meilleur contrôle de la cristallisation et le mélange est avantageusement maintenu une ou plusieurs heures à la température d'environ 10°C, par exemple pendant environ 2h. Le produit cristallisé peut ensuite être filtré, lavé et séché. Un composé de formule (I) sous forme amorphe peut être obtenu selon les 20 enseignements de l'article Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1994, Vol. 2, No. 11, pp. 1267-1280 et du brevet EP 0 529 715 B1, à savoir par déprotection totale d'un pentasaccharide correspondant portant des groupes protecteurs sur les fonctions hydroxyles, telles que des groupes acétyle et benzyle. 25 On peut par exemple obtenir le composé de formule (I) sous forme amorphe par hydrogénolyse du méthyle 0-2,3,4-tri-O-méthyl-a-D-glucopyranosyl-(1 -*4)-O-2,3-di-O- méthyl-(3-D-acide glucopyranosyluronique-(1->4)-0-2-O-benzyl-a-D-glucopyranosyl-(1-4)-0-2, 3-di-O-méthyl-a-L-acide idopyranosyluroniq ue-(1 ù>4)-0-2,3,6-tri-O-benzyl-a-D-g lucopyranose, désigné ci-après composé de formule (I'), dans laquelle Me et Bn 30 représentent respectivement des groupes méthyle et benzyle : OH OH OBn MeO', MeO OMe MeO OMe HO ~OBn MeO OMe BnO OBn Une telle hydrogénolyse peut être réalisée en présence de palladium sur charbon sous pression d'hydrogène, dans un solvant ou un mélange de solvants appropriés, par exemple le tétrahydrofurane, le méthanol, un mélange tétrahydrofurane/eau, t-butanol/eau ou éthanol/eau/acétate d'éthyle. Le composé de formule (I') peut quant à lui être obtenu par saponification du méthyle 0-6-O-acétyl-2,3,4-tri-O-méthyl-a-D-glucopyranosyl-(1-4)-O-benzyl-2, 3-di-O-méthyl-(3-D-glucopyranosyluronate-(1 ~4)-0-3,6-di-O-acétyl-2-O-benzyl-a-D-glucopyranosyl-(1ù>4)-O-benzyl-2, 3-di-O-méthyl-a-L-idopyranosyluronate-(1ù>4)-O- 2,3,6-tri-O-benzyl-a-D-glucopyranoside, désigné ci-après composé de formule (I"), dans laquelle Me, Bn et Ac représentent respectivement des groupes méthyle, benzyle et acétyle : BnO 0\ 0>.1 OMe . OMe AcO OBn MeO OMe BnO OBn Une telle saponification peut être réalisée à une température comprise entre la température ambiante et 65°C, avantageusement entre 25 et 55°C, à l'aide d'une base telle que l'hydroxyde de lithium, de sodium ou de potassium, et dans un solvant tel que le tétrahydrofurane ou l'acétonitrile. 20 L'étape de saponification du composé de formule (I") est avantageusement suivie d'une étape de précipitation du produit saponifié. Une telle précipitation peut être effectuée en milieu aqueux à un pH d'environ 1,5, par exemple à l'aide d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. Elle permet d'améliorer significativement la pureté du 25 produit saponifié obtenu, comme cela sera détaillé dans ce qui suit. L'invention a également pour objet l'utilisation du composé de formule (I) sous forme cristallisée pour la préparation d'idraparinux. 30 Plus précisément, l'invention a pour objet un procédé de préparation d'idraparinux par sulfatation du composé de formule (I) sous forme cristallisée tel que défini ci-dessus. OAc MeO' MeO OAc OBn La sulfatation peut être réalisée à l'aide de sulfure de trioxyde, par exemple sous forme de complexe avec la triéthylamine ou la pyridine, à une température comprise entre la température ambiante et environ 50°C, par exemple entre 20 et 50°C, dans un solvant tel que le N,N'-diméthylformamide. L'étape de sulfatation du composé de formule (I) sous forme cristallisée peut avantageusement être suivie d'une étape de précipitation du composé sulfaté dans un mélange de MTBE avec un ou deux autres solvants choisis parmi l'éthanol et l'isopropanol, par exemple dans un mélange MTBE/éthanol, MTBE/isopropanol ou MTBE/éthanol/isopropanol. Une telle précipitation permet notamment d'éliminer les résidus de solvants provenant de la sulfatation. Ainsi, l'invention a pour objet un procédé de préparation d'idraparinux qui comprend les étapes suivantes : a) cristallisation d'un composé de formule (I) telle que définie précédemment, sous forme amorphe, dans de l'isopropanol, éventuellement en présence d'un co-solvant, b) sulfatation du composé de formule (I) sous forme cristallisée obtenu à l'issue de l'étape précédente, pour obtenir l'idraparinux, et c) éventuellement, précipitation de l'idraparinux dans un mélange de MTBE avec un ou deux autres solvants choisis parmi l'éthanol et l'isopropanol. On a vu précédemment que le composé de formule (I) sous forme amorphe peut être obtenu par hydrogénolyse du composé de formule (l'). Ainsi, l'invention a également pour objet un procédé de préparation d'idraparinux qui comprend les étapes suivantes : a,) hydrogénolyse d'un composé de formule (I'), telle que définie précédemment, pour obtenir un composé de formule (I) sous forme amorphe, a) cristallisation du composé de formule (I) obtenu à l'issue de l'étape précédente dans de l'isopropanol, éventuellement en présence d'un co-solvant, b) sulfatation du composé de formule (I) sous forme cristallisée obtenu à l'issue de l'étape précédente, pour obtenir l'idraparinux, et c) éventuellement, précipitation de l'idraparinux dans un mélange de MTBE avec un ou deux autres solvants choisis parmi l'éthanol et l'isopropanol. On a également vu précédemment que le composé de formule (l') peut être obtenu par saponification du composé de formule (I"). Ainsi, l'invention a également pour objet un procédé de préparation d'idraparinux qui comprend les étapes suivantes : a3) saponification d'un composé de formule (I"), telle que définie précédemment, pour obtenir un composé de formule (I'), a,) hydrogénolyse du composé de formule (l') obtenu à l'issue de l'étape précédente, pour obtenir un composé de formule (I) sous forme amorphe, a) cristallisation du composé de formule (I) obtenu à l'issue de l'étape précédente dans de l'isopropanol, éventuellement en présence d'un co-solvant, b) sulfatation du composé de formule (I) sous forme cristallisée obtenu à l'issue de l'étape précédente, pour obtenir l'idraparinux, et c) éventuellement, précipitation de l'idraparinux dans un mélange de MTBE avec 10 un ou deux autres solvants choisis parmi l'éthanol et l'isopropanol. Enfin, on a vu précédemment que la saponification du composé de formule (I") peut être suivie d'une étape de précipitation du produit saponifié. Ainsi, l'invention a également pour objet un procédé de préparation d'idraparinux qui comprend les étapes 15 suivantes : a3) saponification d'un composé de formule (I"), telle que définie précédemment, pour obtenir un composé de formule (l'), a2) précipitation, en milieu aqueux à un pH d'environ 1,5, du composé de formule (I') obtenu à l'issue de l'étape précédente, 20 a,) hydrogénolyse du composé de formule (l') obtenu à l'issue de l'étape précédente, pour obtenir un composé de formule (I) sous forme amorphe, a) cristallisation du composé de formule (I) obtenu à l'issue de l'étape précédente dans de l'isopropanol, éventuellement en présence d'un co-solvant, b) sulfatation du composé de formule (I) sous forme cristallisée obtenu à l'issue 25 de l'étape précédente, pour obtenir l'idraparinux, et c) éventuellement, précipitation de l'idraparinux dans un mélange de MTBE avec un ou deux autres solvants choisis parmi l'éthanol et l'isopropanol. Dans les procédés décrits ci-dessus, l'étape a) de cristallisation est 30 avantageusement effectuée dans un mélange isopropanol/MTBE, comme détaillé précédemment. Les exemples suivants illustrent dans le détail des modes possibles d'obtention du composé de formule (I) sous forme cristallisée, les caractéristiques analytiques de 35 cette forme cristallisée, ainsi que son utilisation pour la préparation d'idraparinux. 5 Exemple 1 : Préparation du composé de formule (I) sous forme cristallisée (schéma 1). Schéma 1 : BnO ç.! 0 0 ~ä O ä• ~O >1OMe OBn OBn MeO OMe BnO OBn MeO' OAc OAc MeO OMe MeO OMe AcO D E F G H , OMe MeO OMe HO OH MeO OMe HO OH 1.1 : Préparation du composé de formule (I') Le composé de formule (I) est obtenu par exemple selon l'enseignement du 10 brevet EP 0 529 715 B1 ou des articles "Bioorg. Med. Chem." (1994, Vol. 2, No. 11, pp. 1267- 1280), "Bioorg. Med. Chem. Letters" (1992, Vol. 2, No. 9, pp. 905-910) ou encore "Magnetic Resonance in Chemistry" (2001, Vol. 39, pp. 288-293). Le composé de formule (I") (5 g, 3.06 mmol) est dissous dans de l'acétonitrile (10 mL). On ajoute ensuite de l'eau désionisée (12.2 mL) et une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 30% (4.1 g). On 15 chauffe à 40°C et on maintient à cette température pendant 5 heures. Le milieu OH OH //0 O 0 0 >hbOh1 ~O ) 0 ~O OMe OH (1) MeO réactionnel est alors refroidi à 20°C et acidifié jusqu'à pH 6.25 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N (environ 17.7 g) avant extraction au MTBE de certaines impuretés, le produit saponifié restant en phase aqueuse. L'acétonitrile résiduel, contenu dans la phase aqueuse, est alors éliminé par concentration, avant dilution par de l'eau désionisée (125 mL). Le produit saponifié est enfin précipité à pH 1.5 par ajout d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N (environ 17.6 g) à 20°C. La suspension est maintenue 4 heures à 20°C avant filtration. Le solide humide est enfin séché à l'étuve sous vide à 30°C pour donner 2.93 g (93,6%) de composé de formule (l'). RMN (protons anomériques des unités saccharidiques D, E, F, G, H) : 5.79, 5.14, 5.55, 5.92, 4.94 ppm. 1.2 : Préparation du composé de formule (I) brut Le composé de formule (I') obtenu à l'issue de l'étape précédente est dissous dans du tétrahydrofurane (18 mL). Du palladium sur charbon (0.3 g) est ajouté. Le milieu réactionnel est hydrogéné sous 0.3 bar d'hydrogène (pression relative) pendant 4 heures. Après filtration et évaporation, on obtient 2.12 g (99%) de composé de formule (I) brut. 1.3 : Préparation du composé de formule (I) sous forme cristallisée à l'aide d'un 20 mélanqe isopropanol/MTBE Le produit hydrogéné brut obtenu à l'issue de l'étape précédente est solubilisé dans de l'isopropanol (13 mL) à 65°C, puis cristallisé à cette température. La suspension est alors refroidie à 40°C avant ajout de MTBE (13 mL), puis refroidie lentement jusqu'à 10°C. Après 2 heures de maintien à 10°C, le produit hydrogéné cristallisé est filtré, lavé 25 et séché. On obtient ainsi 1.66 g du composé de formule (I) sous forme cristallisée, se présentant sous l'aspect d'une poudre blanche à crème. Le rendement réactionnel pour l'obtention du composé de formule (I) sous forme cristallisée, à partir du composé de formule (l'), est de 92,5%. Exprimé par rapport au composé de départ (I"), le rendement réactionnel pour l'obtention du composé de formule (I) sous forme cristallisée est de 30 86,6%. RMN (protons anomériques des unités saccharidiques D, E, F, G, H) du composé de formule (I) sous forme cristallisée : 5.77, 5.11, 5.51, 5.84, 5.01 ppm. 1.4 : Préparation du composé de formule (I) sous forme cristallisée à l'aide 35 d'isopropanol Le produit hydrogéné brut obtenu à l'issue de l'étape 1.2 est solubilisé dans de l'isopropanol (5 volumes) à 75°C. Le milieu est ensuite refroidi lentement jusqu'à l'apparition des cristaux, selon les techniques classiques connues en cristallisation. On procède par exemple par une première étape de refroidissement à 65°C pendant 1h, puis à une seconde étape de refroidissement jusqu'à une température finale de 25°C en 4h ou bien de 5°C en 6h, et enfin par un maintien à cette température finale pendant 30 minutes. La suspension est alors filtrée et rincée avec de l'isopropanol (2 x 0,1 V) et on isole le composé (I) sous forme de cristaux blancs, apparaissant au microscope sous forme d'aiguilles. L'analyse par 1H RMN de ces cristaux est identique à celle décrite à l'issue de l'étape 1.3 ci-dessus. Exemple 2: Diffractogramme des rayons X sur poudre du composé de formule (I) sous forme cristallisée (figure 1). On utilise un appareil D5005 (BRUKER AXS), dans les conditions suivantes : support : porte-échantillon plan, - domaine angulaire : de 2.00 à 35.00°28 (degrés 2-theta) par pas de 0.01°20, temps par pas : 70 secondes, fente de résolution : 0.1 mm, générateur : 50 kV et 40 mA. Le composé de formule (I) sous forme cristallisée, tel qu'obtenu dans l'exemple 1.3, est utilisé tel quel et broyé. La figure 1 représente le diffractogramme des rayons X ainsi obtenu. Ce dernier présente bien les raies de diffraction caractéristiques d'un produit cristallisé. L'invention a ainsi pour objet un composé de formule (I) sous forme cristallisée, caractérisé par le diffractogramme de poudre des rayons X selon la figure 1 25 (mentionnant les raies dont l'intensité relative est supérieure ou égale à 10%). Tableau 1 Angle 2-theta Raie Intensité Intensité relative (°29) (d, en Angstrôm) (coups par seconde) (%) 5.65 15.618 232.7 13.5 7.36 12.009 1725.2 100.0 7.97 11.084 174.6 10.1 11.48 7..703 618.9 35.9 12.11 7.300 1208.9 70.1 12.41 7.129 475.5 27.6 12.80 6.909 323.5 18.8 14.80 5.982 319.9 18.5 15.17 5.838 397.6 23.0 15.78 5.612 356.7 20.7 16.04 5.521 200.4 11.6 16.31 5.430 358.9 20.8 17.03 5.203 260.9 15.1 18.55 4.778 351.0 20.3 19.01 4.665 458.6 26.6 19.32 4.590 203.8 11.8 19.82 4.476 422.7 24.5 20.77 4.274 239.2 13.9 22.30 3.983 233.9 13.6 22.47 3.954 206.9 12.0 23.03 3.859 373.4 21.6 23.49 3.785 442.1 25.6 23.90 3.720 238.0 13.8 24.28 3.664 257.4 14.9 La détermination des paramètres de maille de la structure cristalline du composé de formule (I) a été réalisée avec l'indexation automatique Reflex du programme Materials Studio suivie d'un affinement de Pawley avec le logiciel FullProff. Le système cristallin est le réseau monocyclique, le groupe d'espace étant P1 21 1. Les données cristallographiques, à savoir les distances interplanaires (a, b et c, en Angstrôm), les angles (a, R et y, en degrés) et le volume de chaque cellule unitaire (V, en Angstrdm3), sont indiquées dans le tableau 2. Tableau 2 a (A) b (A) c (A) a(°) R(°) Y(°) V(A3) 17.06 8.83 15.54 90.00 94.61 90.00 2333.5 Exemple 3: Point de fusion du composé de formule (I) sous forme cristallisée. Une analyse par DSC (Differential Scanning Calorimetry) du composé de formule (I) sous forme cristallisée, tel qu'obtenu selon l'exemple 1.3, est réalisée à l'aide un appareil � Pyris 1 � de Perkin Elmer, dans les conditions suivantes : de 25 à 250°C à 3°C/min, dans un creuset aluminium de 30p1 serti d'un couvercle percé, sous flux d'azote. L'analyse révèle un endotherme à 203°C � 1°C (enthalpie: 66 J/g), correspondant au point de fusion du composé. Exemple 4: Préparation d'idraparinux à partir du composé de formule (I) sous forme cristallisée (schéma 2). 5 La préparation d'idraparinux (Il) à partir du composé de formule (I) est résumée dans le schéma 2. Schéma 2 : MeO""".. MeO ).1,OMe (I) OH OH >.^IIOII^^~~ ).'nt 0Ii OMe MeO HOùÇ HO 0 OH OH HO OMe OH HO OMe MeO OùSO3Na OùSO3Na NaOOÇ NaOOÇ 0 MeO^,.- MeO -OMe O / O\ MeO Na03S SO3Na Le composé de formule (I) sous forme cristallisée, tel qu'obtenu selon l'exemple 1.3, est solubilisé dans du N,N'-diméthylformamide (6.6 mL), puis chauffé à 30°C. Sous 10 atmosphère inerte, 3.8 g de complexe pyridine-sulfure de trioxyde est additionné lentement, avant maintien à 30°C pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est alors coulé sur une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 23.8% (16.3 g) maintenu à 25°C maximum, pour l'obtention du composé de formule (II). Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 4 heures. La solution de produit sulfaté est ensuite 15 coulée sur un mélange MTBE/isopropanol/éthanol (171 mL / 70 mL / 70 mL). On observe la précipitation du produit et après filtration, lavage et séchage du gâteau, on obtient 4.99 g (96,8%) de composé de formule (Il), qui peut ensuite être purifié par chromatographie d'échange d'anions selon des techniques usuelles. RMN (protons anomériques des unités saccharidiques D, E, F, G, H) du 20 composé de formule (Il) : 5.48, 4.68, 5.44, 5.08, 5.18 ppm. II apparaît ainsi que le procédé selon l'invention permet d'obtenir l'idraparinux (composé de formule (II)) selon un rendement chimique de l'ordre de 84% (précisément 83,8% selon les protocoles décrits ci-dessus) à partir du composé de formule (I"), soit un gain de rendement d'environ 30% par rapport au procédé décrit dans le brevet EP0529715BI. Exemple 5 : Qualité des produits et intermédiaires de synthèse selon le 5 procédé mis en oeuvre dans l'invention. Le composé de formule (I) cristallisé selon la présente invention permet d'obtenir l'idraparinux sodium non seulement avec un rendement chimique amélioré, comme détaillé précédemment, mais également avec une pureté améliorée, ce qui permet de 10 faciliter la purification finale du principe actif. On observe en effet un gain de rendement supplémentaire, de l'ordre de 5-10%, au niveau de la purification finale par chromatographie d'échange d'anions. L'engagement d'un produit plus pur dans l'étape ultérieure de purification par chromatographie et l'amélioration du rendement de la chromatographie qui en découle sont des avantages industriels considérables. 15 Le tableau 3 présente les taux de pureté organique, ainsi que, inversement, les taux des impuretés saccharidiques, pour les composés suivants : - composé de formule (I'), - composé de formule (I), et 20 - composé de formule (Il) (idraparinux sodium), lesdits composés étant obtenus soit selon l'enseignement du brevet EP 0 529 715 BI (auquel cas le composé de formule (I) se présente sous forme amorphe), soit selon le procédé selon l'invention (auquel cas le composé de formule (1) se présente sous forme cristallisée). Les teneurs en ces impuretés saccharidiques sont 25 mesurées par HPLC. Tableau 3 Obtention selon Taux EP 0 529 715 B1 (%) Obtention selon l'invention (schémas 1 et 2) Composé (I') . pureté 75-85% 90-92% E impuretés 15-25% 8-10% Composé (I) . pureté 75-85% >_ 95% E impuretés 15-25% REVENDICATIONS1. Composé méthyle 0-2,3,4-tri-O-méthyl-a-D-glucopyranosyl-(1-*4)-0-2,3- di-O-méthyl-(3-D-acide glucopyranosyluronique-(1-*4)-O-a-D-glucopyranosyl-(1->4)-O-5 2,3-di-O-méthyl-a-L-acide idopyranosyluronique-(1 -*4)-O-a-D-glucopyranose de formule (I) : (1) 10 caractérisé en ce qu'il se présente sous forme cristallisée. 2. Composé selon la revendication 1, dont le diffractogramme des rayons X sur poudre présente les raies caractéristiques suivantes, exprimées en distances interplanaires à approximativement 12.009 ; 7.703 ; 7.300 ; 7.129 ; 5.838 ; 4.665 ; 4.476 15 et 3.785 Angstrôm. 3. Composé selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé par le diffractogramme de poudre des rayons X selon la figure 1. 20 4. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, présentant un point de fusion de 203°C � 1 °C. 5. Procédé de préparation du composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il comporte une étape de cristallisation d'un 25 composé de formule (I) sous forme amorphe dans de l'isopropanol, éventuellement en présence d'un co-solvant. 6. Procédé de préparation selon la revendication 5, caractérisé en ce que le co-solvant est le MTBE. 30 7. Procédé de préparation selon la revendication 6, caractérisé en ce que la cristallisation est effectuée dans un mélange isopropanol/MTBE d'environ 50/50 envolume. 8. Procédé de préparation selon la revendication 6 ou la revendication 7, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : 1) solubilisation du composé de formule (I) dans l'isopropanol, 2) refroidissement du mélange à une température inférieure au point d'ébullition du MTBE, puis ajout de MTBE, et 3) refroidissement du mélange jusqu'à une température d'environ 10°C. 9. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 5 à 8, caractérisé en ce que le composé de formule (I) sous forme amorphe est obtenu par hydrogénolyse d'un composé de formule (l') : 10. Procédé de préparation selon la revendication 9, caractérisé en ce que le composé de formule (I') est obtenu par saponification d'un composé de formule (I") : 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisée en ce que l'étape de saponification du composé de formule (I") est suivie d'une précipitation en milieu aqueux à un pH de 1,5. 25 12. Procédé de préparation d'idraparinux par sulfatation du composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'étape de sulfatation du composé de formule (I) est suivie d'une étape de précipitation dans un mélange de OH OH HO 0 0 >OMe OBn HO MeO' , OMe HO OBn MeO OMe BnO ~OBn MeO OBn MeO',. MeO OMe MeO OMe AcO -OBn MeO OMe BnO OBn O 0 ,. >.iOMe 1520MTBE avec un ou deux autres solvants choisis parmi l'éthanol et l'isopropanol. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'étape de précipitation est effectuée dans un mélange MTBElisopropanol/éthanol. 15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 11 à 13, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes a) cristallisation d'un composé de formule (I) telle que définie dans la revendication 1, sous forme amorphe, dans de l'isopropanol, éventuellement en 10 présence d'un co-solvant, b) sulfatation du composé de formule (I) sous forme cristallisée obtenu à l'issue de l'étape précédente, pour obtenir le composé idraparinux, et c) éventuellement, précipitation de l'idraparinux dans un mélange de MTBE avec un ou deux autres solvants choisis parmi l'éthanol et l'isopropanol. 15 16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 12 à 15, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes a,) hydrogénolyse d'un composé de formule (l'), telle que définie dans la revendication 9, pour obtenir un composé de formule (I), telle que définie dans la 20 revendication 1, sous forme amorphe, a) cristallisation du composé de formule (I) obtenu à l'issue de l'étape précédente dans de l'isopropanol, éventuellement en présence d'un co-solvant, b) sulfatation du composé de formule (I) sous forme cristallisée obtenu à l'issue de l'étape précédente, pour obtenir le composé idraparinux, et 25 c) éventuellement, précipitation de l'idraparinux dans un mélange de MTBE avec un ou deux autres solvants choisis parmi l'éthanol et l'isopropanol. 17. Procédé selon l'une quelconque des revendications 12 à 16, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes 30 a3) saponification d'un composé de formule (I"), telle que définie dans la revendication 10, pour obtenir un composé de formule (l'), telle que définie dans la revendication 9, a,) hydrogénolyse du composé de formule (l') obtenu à l'issue de l'étape précédente, pour obtenir un composé de formule (I), telle que définie dans la 35 revendication 1, sous forme amorphe, a) cristallisation du composé de formule (I) obtenu à l'issue de l'étape précédente dans de l'isopropanol, éventuellement en présence d'un co-solvant,b) sulfatation du composé de formule (I) sous forme cristallisée obtenu à l'issue de l'étape précédente, pour obtenir le composé idraparinux, et c) éventuellement, précipitation de l'idraparinux dans un mélange de MTBE avec un ou deux autres solvants choisis parmi l'éthanol et l'isopropanol. 18. Procédé selon l'une quelconque des revendications 12 à 17, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a3) saponification d'un composé de formule (I"), telle que définie dans la revendication 10, pour obtenir un composé de formule (I'), telle que définie dans la 10 revendication 9, a2) précipitation, en milieu aqueux à un pH de 1,5, du composé de formule (l') obtenu à l'issue de l'étape précédente, a,) hydrogénolyse du composé de formule (l') obtenu à l'issue de l'étape précédente, pour obtenir un composé de formule (I), telle que définie dans la 15 revendication 1, sous forme amorphe, a) cristallisation du composé de formule (I) obtenu à l'issue de l'étape précédente dans de l'isopropanol, éventuellement en présence d'un co-solvant, b) sulfatation du composé de formule (I) sous forme cristallisée obtenu à l'issue de l'étape précédente, pour obtenir le composé idraparinux, et 20 c) éventuellement, précipitation de l'idraparinux dans un mélange de MTBE avec un ou deux autres solvants choisis parmi l'éthanol et l'isopropanol. 19. Utilisation du composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'idraparinux.