FR 2936520 A1 20100402 FR 0805403 A 20080930 Procédé de réduction de la concentration en ruthénium résiduel dans des solutions, notamment des solutions contenant des produits issus de métathèse d'oléfines La présente invention concerne un procédé permettant de minimiser les résidus métalliques de ruthénium toxiques dans les produits de métathèse d'oléfines mettant en jeu des pré-catalyseus homogènes ou hétérogènes à base de ruthénium de degré d'oxydation II. La métathèse d'oléfines est une puissante réaction de la synthèse organique permettant de fermer de nouvelles liaisons à motif éthylénique. Pour ce fare, elle requière l'emploi de complexes alkylidènes de ruthénium bien définis, et notamment ceux de formule générale (I) l ( ) et ou (II). (I) Cependant, ce type de complexe libère au cours de la réaction une espèce catalytique 15 de ruthénium II qui se dégrade au cours du temps dans le milieu réactionnel entraînant une forte concentration en résidus métalliques de ruthénium toxiques dans les produits de réaction (T 15000 ppm). Un tel inconvénient est particulièrement gênant lorsque cela concerne la production de composés à haute valeur ajoutés tels que des matériaux organiques, des molécules pharmaceutiques et/ou agro-alimentaires ou des intermédiaires de synthèse. En 20 effet, à titre indicatif, la teneur minimale autorisée pour un ingrédient pharmaceutique actif est en dessous des 10 ppm. .\ctuellement, seule une dizaine de procédés de purification mettant en jeu des additifs moléculaires organiques et/ou inorganiques permettant de réduire la concentration en ruthénium résiduel dans les produits de métathèse d'oléfines ont été rapporté dans la 25 littérature (Tetrahedron Letters 1999, 40, 4137-4140 ; Organic Letters, 2000, 2, 1259-1261 ; Organic Letters, 2001, 3, 1411-1413 ; Organic Letters, 2003, 5, 531-533 ; Tetrahedron Letters 2004, 45, 3141-3142 ; Molecular Diversity, 2005, 9, 301-302 ; Organic Letters, 2006, 8, 2663-2666 ; Organic Letters, 2007, 9, 1203-1206 ; W02005075502 ; US20050119453 ; W02005053735 ; W0200136368). Cependant, ces procédés n'ont pas fait preuves d'une réelle efficacité car les plus bas taux de ruthénium restent supérieurs ou égaux à 60 ppm. De plus. ils présentent des inconvénients majeurs tels que : l'emploi d'additifs hautement toxiques. des purifications sur gel de silice répétées entraînant une baisse significative du rendement final en produit de métathèse. Le but de la présente invention est de décrire un procédé doux et efficace mettant en jeu un additif non toxique appartenant à la famille des composés N-oxydés. Ces oxydants doux agissent directement sur le pré-catalyseur de ruthénium et/ou les espèces actives alkvlidenes de ruthénium libérées dans le milieu réactionnel lors de la métathèse d'oléfines en générant des oxydes d'alkylidènes d'une part et de nouvelles espèces de ruthénium métallique d'autre part. Ces dernières présentent alors une forte affinité avec des supports inorganiques (silice. alumine...) dont la quantité peut varier en fonction de la nature des pré-catalyseurs employés et/ou des substrats mis en jeu. Après immobilisation sur les supports inorganiques, les produits de métathèse sont isolés suivant un procédé de filtra:ion et d'éventuel rinçage par divers solvants organiques. Il est important de souligner que de tels additifs sont inertes sur les substrats et/ou produits de métathèse, aucune dégradation n'ayant observée à ce jour. I n objectif de la présente invention est donc de proposer de tels additifs dont l'utilisation peut permettre une diminution considérable de la concentration en ruthénium métallique résiduel (compris entre 0,1 et 5 ppm). Un tel objectif est important compte tenu 2() des concentrations autorisées en vigueur par la législation. Cet objectif est atteint grâce à l'invention qui concerne tout additif de formule (III) R7 R6ùWI ùR5 I+ O (III) 25 dans laquelle : R5. R6 et R' sont, indépendamment, un alkyl en C1 à C15' un perhalogénoalkyl en CI C15. un aryl éventuellement substitué, un radical CäH2 Y ou CnF211Y avec n compris entre 1 et 15 et Y un marqueur ionique, ou un radical de formule : X3 R13 X3 ~N_ /iNùR R1z. i +R11 R10 R8 e X3 s ') 10 11 12 13 R , R , R ,R ,R , R , sont, indépendamment, un hydrogène,. un alkyl en C1 à C11, un perhalogénoalkyl en C1 à C15, ou un aryl en C5 ou C6 ; R11, R12 R13 pouvant former un hétérocycle ; est un anion : halogène, tetrafluoroborate ([BF4]-), [tetrakis-(3,5-bis-( tri fluoromethyl)-phenyl )borate] ([BARF]-), hexafluorophosphate ([PF6]-), 10 hexafluoroantimoine ([SbF66]-), Hexafluoroarsenate ([Asl�,]-), trifluoromethylsulfonate ([(CF ;)2N]-) ; IZ~, R6, R' pouvant former un hétérocycle notamment un aromatique diversement substitué par des hydrogènes, des alkyls en C1 à 15, des esters, des acides 15 carboxyliques, des acides sulfoniques, des acides thiocarboxyliques, des amines éventuellement substituées et/ou hétérocycliques éventuellement aromatiques, des hétérocycles éventuellement aromatique et/ou N-oxydé, des alcools, des thiols, des nitriles. des halogènes, des ethers, des thioethers ; 20 Selon une variante. le composé selon l'invention répond à la formule (III) dans laquelle R5, R6, R' pouvant former un hétérocycle notamment un aromatique diversement substitué par des hydrogènes, des alkyls en C1 à C15. des esters, des acides carboxyliques, des acides sulfoniques, des acides thiocarboxyliques, des amines éventuellement substituées et/ou hétérocycliques éventuellement aromatiques, des -)5 Iictérocvcles éventuellement aromatique et/ou N-oxydé, des alcools, des thiols, des nitriles, des halogènes, des ethers, des thioethers ; Selon une variante, le composé répond à la formule IIIa Selon une autre variante, le composé répond à la formule IIIb OH IO Selon une autre variante, le composé répond à la formule IIIe Selon une autre variante, le composé répond à la formule IIId OH I> Selon une autre variante, le composé répond à la formule IIIe Selon une autre variante, le composé répond à la formule IIIf 2(1 10 20 +2936520 Selon une autre variante, le composé répond à la formule IIIg selon une autre variante, le composé répond à la formule IIIh Selon une autre variante, le composé répond à la formule IIIi 15 Selon une autre variante, le composé répond à la formule IIIj Selon une autre variante, le composé répond à la formule 1IIk 6 Selon une autre variante, le composé répond à la formule I111 SO3H Selon une autre variante, le composé répond à la formule IIIm I O Selon une autre variante, le composé répond à la formule IIIn Selon une autre variante, le composé répond à la formule IIIo _ PF6 Selon une autre variante, le composé répond à la formule IIIp Selon une autre variante, le composé répond à la formule IIIq NH2 O Selon une autre variante, le composé répond à la formule IIIp Selon une autre variante, le composé répond à la formule IIIr I O OH Selon une autre variante, le composé répond à la formule IIIp 15 Où l'additif de formule (III) agit sur des complexes alkylidènes de ruthénium bien définis, et notamment ceux de formule générale (I) et ou (II) ainsi que les espèces métalliques ruthénium alkylidènes présentent dans le milieu réactionnel; LI LI R' X~ I Xi Ru I R' XZ/Ru-, X2 R2 I L2 R3 (R4)n (II) dans lesquelles : ' et x' sont des ligands anioniques, préférentiellement F, Cl, Br, I et plus particulièrement Cl ; RI et R- sont indépendamment un hydrogène, un alkyl en CI à C6, ou un cycloalkyl en Cs ou C6 ou un aryl en Cs ou C6 éventuellement substitue, Ri et R2 pouvant Lbrmer un cycle ou un hétérocycle notamment un aromatique diversement substitué 10 par des hydrogènes, des alkyls en CI à C15, des cycles ou des hétérocycles éventuellement aromatiques ; IZ- est un alkyl en CI à C6, ou un cycloalkyl en C5 ou C6 ou un aryl en C5 ou C6 et préférentiellement un isopropyle : R4 est un alkyl en CI à C6, ou un cycloalkyl en C5 ou C6 ou un aryl en C5 ou C6 éventuellement substitué ou un halogène (F, Br, Cl, I), un nitro, un nitrile, un ester, un phosphonate, un sulfonamide, un amide, un aminocarbonyl (-NRCOR') ou un aminosulfonyl (-NRSO2R') avec R' est indépendamment un hydrogène, un alkyl en 20 ( ' à Cu, un perhalogénoalkyl en C I à C15, un aldéhyde, une cétone, un ester, un amide, un nitrile, un aryl, un perhalogénoaryl, un pyridinium-, ou ammonium-, ou imidazolium-alkyl, un pyridinium-, ou ammonium-, ou imidazoliumperhalogénoalkyl- ou un cyclohexyl en C5 ou C6 éventuellement substitué ; nest0, 1, 2, 3,4ou5; I) est un ligand neutre, préférentiellement P(Ci_6-alkyl)3. P(C!_6-cycloalkyl)2. ou PPh3, plus particulièrement PCy3 ou également préférentiellement, LI est un ligand de (I) 9 Ibrnlule IVa, IVb, IVc, IVd ou IVe R18 NN/N...R19 R22 Nä,,,ääN,. R23 R24 N ' R25 21 IVa IVb IVc IVd IVe dans lesquelles : n'=0.,1,2,3; 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 R25 R26 ,R ,R ,R28 IZ ,R ,R ,R ,R ,R R R R R ,R sont indépendamment un alkyl en C1 à C6, un cycloalkyl en C3à C20, un alkényl en C2 à ('2(1, un naphtyl, un anthracène ou un phényl, ledit phényl pouvant être substitué par 10 jusqu'à 5 groupes choisi parmi les alkyls en C1 à C6, les alkoxys en C1 à C6 et les halogènes, ; R16 et R17 d'une part et R26 et R27 d'autre part pouvant former un cycle I 3. 4. 5. 6, 7 chaînons ; R28 pouvant former indépendamment un cycle aromatique à 6 chaînons accolé. H est un ligand neutre, préférentiellement P(C-_f,-alkyl)3, P(Cl_6-cycloalkyl)3 ou PPh3, plus particulièrement PCy3 Préférentiellement des complexes alkylidène-ruthénium de formule (Ia), (Ib), (Ic), (Id). (Ic). (If), (Ig). (Ih), (Ii), (Ij) : Ph n Mesù.Näs/N,Mes Cl., 1 Clé I Cy3P 2(1 lb le Id le Ph If Ig lh 11 Préférentiellement des complexes alkylidène-ruthénium de formule (IIa), (IIb), (IIc), (1Id). (Ife). (11f). (IIg), (IIh), (Ili) : PCY3 N N N N Cl, l Mess Mes Mes' N/ Mes Mes- y/ Mes Mess Mes 'R~~ CI, 1 CIE I CIE CI CI~Ru_ CI' I u~ CI' I u~ Cl' Ru_ Ila Ilb Ilc Ild Ile N O2 NHCOCF3 NHCOCF3 NHCOCF3 NHCOCF3 10 I If Ilh Ili SECTION EXPERIMENTALE I- PROTOCOLE OPERATOIRE POUR LA DEGRADATION DES COMPLEXES DE METATHESE DE TYPE (I) ET (II) PAR L'ADDITIF DE TYPE (III) : MISE EN EVIDENCE DE L'OXYDATION DU MOTIF ALKYI IDENE RUTHENIUM PAR L'ACTION DE COMPOSES N-OXYDES E\ENIPLE 1 Pcy3 CIR cl/ + Cy3P la 0 1- CH2Cl2/NaOH 1M 1 N• 80 min. 2- SiO2 puis filtration r COOH Illc Dans un Schlenck équipé d'un barreau magnétique, sont introduits successivement le complexe de ruthénium la (0.03 mmol), le dichlorométhane (2.5 mL) ainsi qu'une solution de 20 N-oxv�lc d'acide isonicotoïque IIIe (0.18 mmol) dissous dans de la soude 1M (2.5 mL). Le milieu réactionnel est placé sous forte agitation à température ambiante pendant 80 min. La phase aqueuse est alors extraite, puis la phase organique noirâtre est récupérée, séchée sur du MgSO. et filtrée. La phase organique est ensuite placée dans un ballon muni d'un barreau magnétique, puis du gel de silice (2g) est alors introduit et le mélange est laissé sous agitation pendant O min. Le gel de silice noirâtre imprégné des résidus de ruthénium est alors filtré et le solv tut organique incolore est alors évaporé sous vide. Le benzaldéhyde AI résiduel clairement identifié par RMN 'H est isolé avec un rendement de 40% (non optimisé). R\lN rH (CDC13) : EXEMPLE 2 O 1- CH2Cl2lNaOH 11M 1 N 80 min. 2- SiO2 puis filtration Mes'ùNYN~Mes CIE IH Cl' I + Cy3P Ai lb r COOH IIIc IO Selon le protocole expérimental précédent, le 2-isopropyloxy-benzldéhyde At est isolé avec un rendement de 55% (non optimisé). E\ENIPLE 3 O 1- CH2Cl2lNaOH 1M I N + + Il r COOH Illc 80 min. 2- SiO2 puis filtration Mes~NN~Mes Ck I IIb A2 20 Selon le protocole expérimental précédent, le 2-isopropyoxy-benzldéhyde A2 est isolé avec un rendement de 60% (non optimisé). RMN 'H (CDC13) : 2- PROTOCOLE OPERATOIRE POUR PIEGER LES RESIDUS METALIQUES DE RUTHENIUM PRESEN IS LORS DE LA METATHESE D'OLEFINES METTANT EN JEU DES COMPLEXES DE METATHESE DE TYPE (I) OU (11) AVEC L'ADDITIF DE TYPE (III) : MINIMISATION DE LA ('ON t:AAI[NATION EN RUEIIENIUM RESIDUEL DANS LES PRODUITS DL METATHESE. 1 .\EN11'LE 4 1- (I) ou (II) 5 mol% 2- (III) x mol% CO2Et CH2Cl2, 23 C, 2h CO2Et m" thode A ou B II) I)ans un Schlenck équipé d'un barreau magnétique, sont: introduits successivement le diallvlmalonate d'éthyle S- (0.6 mmol), du dichlorométhane (5 mL) et le complexe de ruthénium (1) ou (II) (0.03 mmol). Après 2h d'agitation à température ambiante, le milieu réaction est traité selon les modes opératoires suivants : - Méthode A : du .V-oxyde de type (III) est additionnée et le milieu réactionnel est 1 placé sous forte agitation à température ambiante pendant 1h30. Le solvant est alors évaporé et le résidu noirâtre obtenu est purifié sur 5g gel de silice avec un éluant cyclohéxane/acétate d'éthyle 8 2 pour conduire au produit cyclisé P- sous la forme d'une huile jaunâtre avec un rendement de 95%. Les mesures ICPMS établissant la concentration en ruthénium résiduel dans P, en fonction des complexes (I) ou (II) et des additifs (III) misent en jeu sont indiquées 20 dans le tableau 1. - Méthode B : du N-oxyde de type (III) préalablement dissous dans une solution de soude (2.5 mL) est additionnée et le milieu réactionnel est placé sous forte agitation à température ambiante pendant 1 h30. La phase aqueuse est alors extraite, puis la phase organique noirâtre est récupérée, séchée sur du MgSO4, filtrée. La phase organique est ensuite 25 placée dans un ballon muni d'un barreau magnétique, puis une certaine quantité de gel de silice (de 1 à 5 g en fonction de la nature de (I) ou de (II)) est introduit et le mélange est laissé sous vive agitation pendant 30 min. Le gel de silice noirâtre imprégné des résidus de ruthénium est alors filtré et le solvant organique incolore est alors évaporé sous vide pour conduire au produit cyclisé P- sous la forme d'une huile jaunâtre avec un rendement de 95%. Les meures ICPMS établissant la concentration en ruthénium résiduel dans P1 en fonction des complexes (I) ou (II) et des additifs (III) misent en jeu sont Indiquées dans le tableau 2. Tableau 1 : Conditions e.rpérintentalcs et résultats pour le procédé d'extraction du ruthénium dans le produit Pt selon la méthode A l xp. complexe Additif(mol%) t(h) SiO2 (g) Ru Ippml 1 la - 5 1060 la Illa(5) 1h30 5 195 la IIIa (10) 1h30 5 49 la IIIa (50) 1h30 5 1b - - 5 1495 ~lb IIIa (10) 1h30 5 680 lb Illa (15) 1h30 5 168 s lb Illa (50) 1h30 5 - Ilb 5 15.2 Io llb Illa (10) 1h30 5 2.4 Il Ilb Illa(15) 1h30 5 4 1k - - 5 29 I I le IIIa (10) 1 h30 5 0.77 H Ilc Illa (15) 11130 5 2.9 I~ 1Ic1 - - 5 37 () Ild IIIa (10) 1h30 5 1.2 Ild lita (15) 1h30 5 1 I Ile - 5 198 19 He IIIa (10) 1h30 5 0.58 IIe Illa (15) 11130 5 0.52 Ild 5 37 IId Illa (10) 1h30 5 1.2 Ild llla (15) 1130 5 1 Tableau 2 : C'ondirions expérimentales et résultats pour- le procédé d'extraction du ruthénium dans le produit Pr selon la méthode B complexe Additif (mol%) t(h) SiO2 (g) Ru lppml -14 la IIIc (15) 1h30 2 la Ille (15) 1h30 5 lb IIIc(15) 1h30 lb 111e (15) 1h30 2 Ilb IIIc(15) 1h30 Ilh Hic (15) 1h30 2 n IIe Mc (15) 1h30 11e IIlc (15) 1h3() 2 11(1 Illc(15) 1h30 1 lld Illc(15) 1h30 2 Ile I11e (15) 1h30 1 Ile IIIc (15) 1130 2 11f Iltc (15) 1130 1 IIf IIIc (15) 1h30 2 11) les figures 1 à 3 représentent les spectres RMN des produits Al et A2; les photos 1 à X représentent la formation des aggrégats de Si02-ruthénium après traitement avec l'additif ([II). [n résumé l'invention concerne essentiellement un procédé de réduction de la concentration en ruthénium résiduel dans des solutions, notamment des solutions contenant des produits issus de métathèse d'oléfines comprenant au moins une étape d'ajout à la solution à traiter d'au moins un additif de formule (III) représentée ci-après : R7 R6ùNùR5 1+ O REVENDICATIONS1. Procédé de réduction de la concentration en ruthénium résiduel dans une solution à traiter telle qu'une solution contenant des produits issus de la métathèse d'oléfines caractérisé en ce qu'il comprend au moins une étape d'ajout à la solution à traiter d'au moins un additif de formule (III) représentée ci-après : dans laquelle : 15 R5, R6 et R7 sont, indépendamment, un alkyl en C1 à Cu, un perhalogénoalkyl en C1 à C15, un aryl éventuellement substitué, un radical CnH2nY ou CnF2nY avec n compris entre 1 et 15 et Y un marqueur ionique, ou un radical répondant à l'une des formules suivantes : R8 e e e X3 0 X3 R13 X3 N NNùR R1s.N_R11 20 �mal R10 + je dans lesquelles 8 9 10 11 12 13 25 R , R , R , R , R , R , sont, indépendamment, un hydrogène,. un alkyl en C1 à C15, un perhalogénoalkyl en C1 à C15, ou un aryl en C5 ou C6 ; R11, R12 R13 pouvant former un hétérocycle ; 5X3 est un anion : halogène, tetrafluoroborate ([BF4]-), [tetrakis-(3,5-bis-(trifluoromethyl)-phenyl)borate] ([BARF]"), hexafluorophosphate ([PF6]"), hexafluoroantimoine ([SbF6]-), Hexafluoroarsenate ([AsF6]-), trifluoromethylsulfonate ([(CF 3)2N]-) ; R5, R6, R7 pouvant former ensemble un hétérocycle aromatique ou non pouvant être substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi : les alkyls en C1 à C15, les esters, les acides carboxyliques, les acides 10 sulfoniques, les acides thiocarboxyliques, les amines éventuellement substituées et/ou hétérocycliques aromatiques, les hétérocycles éventuellement aromatique et/ou N-oxydés, les alcools, les thiols, les nitriles, les halogènes, les éthers, les thioéthers.