FR 2933871 A1 20100122 FR 0804098 A 20080718 La présente invention se place dans le domaine des formulations destinées à améliorer la biodisponibilité d'une molécule hydrophobe autrement appelée lipophile. Par biodisponibilité d'une molécule hydrophobe, on entend selon le présent texte la capacité de ladite molécule lipophile à passer la barrière gastro-intestinale sans être au préalable métabolisée et à se retrouver disponible dans la circulation. Une molécule est dite hydrophobe ou lipophile quand elle est soluble dans les corps gras, mais insoluble dans l'eau. Une molécule hydrophobe n'a pas la capacité de créer des liaisons hydrogène avec les molécules d'eau. Elle est aussi souvent dite apolaire, ou de faible polarité, ce qui signifie qu'elle ne peut pas créer d'interactions électrostatiques avec l'eau. En effet, la solubilité d'une molécule dans un solvant dépend de manière générale des interactions qu'il peut avoir avec le solvant. Une molécule hydrophobe est donc une molécule qui ne peut pas interagir physiquement avec l'eau. Elle est alors généralement plutôt soluble dans les solvants organiques. Actuellement les principes actifs (PA) en développement sont le plus souvent apolaires et appartiennent aux classes Il (peu solubles mais perméables) et IV (peu solubles et faiblement perméables) de la classification biopharmaceutique [Amidon et al., G.L., 1995, Pharm. Res. 12:413-420.]. Ces caractéristiques sont défavorables à l'obtention d'une biodisponibilité satisfaisante par voie orale. Ainsi le besoin persiste d'une formulation galénique augmentant la biodisponibilité des molécules hydrophobes. C'est un des buts de la présente invention. Parmi les molécules hydrophobes, les hydroxystilbènes sont des composés que l'on retrouve à l'état naturel dans les végétaux de la classe des spermatophytes et particulièrement dans la vigne. On trouve de tels composés comme par exemple le resvératrol dans le raisin et dans le vin. Dans l'art antérieur les hydroxystilbènes sont utilisés entre autres comme agents dépigmentants (JP87-192040), comme agents vasodilatateurs (EP 96-830517), comme agents antithrombiques (JP 05016413), dans le traitement de diverses affections cardio-vasculaires (CA 2187990), comme agents inhibiteurs de mutagenèse et de carcinogenèse (JP 06024967), ou encore décrits comme antioxydants. Le resvératrol (3,4',5-trihydroxystilbène) est une phytoalexine polyphénolique. Ce composé est synthétisé par les plantes et agit comme antifungique en réponse à des infections (Bothtytis cinerea). Le resvératrol se trouve dans diverses plantes comme les conifères, les cacahuètes, la peau de raisin rouge, certaines légumineuses et le Polygonum cuspidatum. Le resvératrol possède des vertus thérapeutiques connues depuis longtemps par les médecines traditionnelles chinoises et japonaises. Le resvératrol a été impliqué comme responsable de la diminution des risques cardiovasculaire appelé le "French Paradox". En effet, il a été établi une corrélation entre la consommation de vin rouge contenant de fort taux de resvératrol, et la diminution de maladies coronariennes. De nombreuses études scientifiques ont mis en évidence que le resvératrol est un antagoniste du récepteur des arylhydrocarbures et de la dioxine (AhR) (Casper, R. F., et collaborateurs, Mol. Pharmacol. 1999, 56, 784-790). Le resvératrol possède aussi des activités antioxydantes, anti- inflammatoire, ostéoprotectrice et pourrait avoir un effet préventif dans certains cancers. Des modèles in vivo ont été utilisés pour étudier la biodisponibilité du resvératrol. Chez le rat, des études cinétiques ont été réalisées à différents temps après absorption de vin rouge. Les résultats indiquent qu'un pic d'absorption est détecté 60 minutes après ingestion. Après une courte période, le resvératrol est détecté dans le foie et les reins (maximum micromolaire une heure après absorption). L'élimination est très rapide avec les reins comme organe privilégié d'élimination. D'autres études mettent en évidence que le resvératrol sérique apparaît au bout de 15 minutes et diminue très rapidement au bout de 30 minutes. Des travaux similaires ont été réalisés chez la souris. Le resvératrol semble absorbé au maximum par le duodénum et l'élimination du resvératrol est très rapide avec un maximum d'absorption à 30 minutes. Il ressort de ces études que le resvératrol est très rapidement absorbé, métabolisé au cours du cycle entérohépatique et éliminé. De nombreuses études ex vivo et in vitro ont porté sur l'absorption et le métabolisme du resvératrol pour connaître la localisation du resvératrol dans les divers organes après son administration et les métabolites produits. Les modèles ex vivo sont représentés par des perfusions de petits intestins de rat. Ce type d'étude indique que le resvératrol est extrait du petit intestin dans un taux de 46%, 21% se retrouvant au niveau vasculaire et seulement 2% étant retrouvé au niveau intestinal. Ce resvératrol est libre à 40% alors que 11 % est glucurono conjugué et 3% est sous forme sulfatée. La forme glucuronide est celle se trouvant dans le système circulatoire alors que la forme sulfatée est la forme sécrétée dans la partie luminale intestinale. Ce même type d'étude a été réalisé dans des modèles d'iléon et de colon perfusé. Les résultats indiquent que seule une infime partie de resvératrol se retrouve non métabolisée. Des études sur des modèles similaires de foie ou d'intestin humains indiquent que le resvératrol est également très vite métabolisé. Le resvératrol est donc absorbé et métabolisé au niveau intestinal. Lorsque le resvératrol passe dans la circulation, il est pris largement en charge par des protéines sériques. Les études in vitro utilisant des lignées cellulaires (lignée intestinale CaCo-2) ont confirmé les résultats obtenus sur les modèles intestinaux perfusés. Enfin, depuis 2003, des études de métabolisme et de biodisponibilité ont été réalisées chez l'homme. Les principales données indiquent que le resvératrol atteint une concentration sérique maximale au bout de 30 minutes. Au delà de 30 minutes, il est rare de trouver du resvératrol inchangé non métabolisé. Dans les meilleurs cas, 2% du resvératrol se trouve au niveau du plasma sous forme inchangé ! Toutes ces données suggèrent que l'activité du resvératrol comme agent thérapeutique sera étroitement liée à sa biodisponibilité qui résulte de son absorption intestinale et de la rapidité de son métabolisme. Une des manières d'augmenter la concentration de resvératrol sérique inchangé est de mettre au point une forme galénique lui permettant d'augmenter son absorption et donc sa biodisponibilité. C'est un des buts de la présente invention. Ainsi l'invention a pour objet une formulation destinée à améliorer la biodisponibilité des molécules dites hydrophobes ou lipophiles, comprenant au moins un polyéthylèneglycol, ou un de ses équivalents fonctionnels comme par exemple un Polysorbateet au moins un éther glycolique ou un de ses équivalents fonctionnels comme par exemple de la glycérine. Par "équivalents fonctionnels" on entend selon l'invention un composé qui mélangé à une molécule dite hydrophobe ou lipophile, exerce sur celle-ci les mêmes effets qu'un polyéthylèneglycol et/ou un éther glycolique. Selon l'invention, on entend par polyéthylène glycol tout polymère répondant à la formule H(OCH2CH2)äOH où n est supérieur à trois. A cet égard on citera à titre d'exemple les polyéthylène glycols de poids moléculaire moyen compris entre environ 100 et 20000, préférentiellement de poids moléculaire moyen compris entre environ 400 et environ 10000, très préférentiellement de poids moléculaire moyen compris entre environ 400 et environ 600. Selon l'invention, un polyéthylèneglycol d'un poids moléculaire donné peut être utilisé seul ou encore en mélange en toute proportion avec un ou plusieurs autres polyéthylène glycols de poids moléculaire variés. Les polyéthylèneglycols utilisés dans le cadre de l'invention, peuvent se présenter à la température ambiante soit sous forme liquide, soit sous forme semi-solide selon leur poids moléculaire. En conséquence, ces polymères seront sélectionnés de manière appropriée selon que la formulation destinée à améliorer la biodisponibilité des molécules dites hydrophobes ou lipophiles selon l'invention doit se présenter sous forme liquide ou au contraire semi-solide. Selon l'invention, l'éther glycolique peut être choisi parmi des éthers de diéthylèneglycol tels que par exemple les alkyléthers de diéthylèneglycol, particulièrement les (Cl- C4) alkyléthers de diéthylèneglycol, choisi parmi le méthyléther de diéthylèneglycol, l'éthyléther de diéthylèneglycol, les propylyléthers de diéthylèneglycol ou les butyléthers de diéthylèneglycol, très particulièrement les mono (Cl- C4) alkyléthers de diéthylèneglycol choisi parmi le monométhyléther de diéthylèneglycol, le monoéthyléther de diéthylèneglycol, les monopropylyléthers de diéthylèneglycol ou les monobutyléthers de diéthylèneglycol. Parmi les alkyléthers de diéthylèneglycol, on préfère les éthers méthylique et éthylique, notamment le diéthylèneglycol monoéthyl éther. Les éthers glycoliques peuvent selon l'invention être utilisés seuls ou associés en toutes proportions à un (ou plusieurs) autre(s) éther(s) glycolique(s). Selon l'invention, la formulation destinée à améliorer la biodisponibilité des molécules dites hydrophobes ou lipophiles peut comprendre du polyéthylèneglycol, ou un de ses équivalents fonctionnels comme par exemple un Polysorbate, en une proportion comprise entre 50 et 90 %, préférentiellement entre 60 et 80% en poids du poids total de la formulation. Selon encore l'invention la formulation destinée à améliorer la biodisponibilité des molécules dites hydrophobes ou lipophiles peut comprendre de l'éther glycolique, ou un de ses équivalents fonctionnels comme par exemple de la glycérine, en une proportion comprise entre 10 et 20 %, préférentiellement entre 12,50 et 17,5% en poids du poids total de la formulation. Une formulation selon l'invention particulièrement préférée comprendra entre 60 et 80% de polyéthylèneglycol, ou un de ses équivalents fonctionnels comme par exemple un Polysorbate, 15% d'éther glycolique, ou un de ses équivalents fonctionnels comme par exemple de la glycérine, et une quantité suffisante d'eau pour atteindre 100%. Selon une variante de l'invention, la formulation peut comprendre en outre au moins un émulsifiant. Avantageusement selon l'invention l'émulsifiant peut être un Polysorbate, encore plus avantageusement un polysorbate choisi parmi le Polysorbate 20 (Tween 20 ou de polyoxyéthylène (20) monolaurate de sorbitane), le Polysorbate 40 (Tween 40 ou de polyoxyéthylène (20) Monopalmitate de sorbitane), le Polysorbate 60 (Tween 60 ou de polyoxyéthylène (20) monostéarate de sorbitan), ou le Polysorbate 80 (Tween 80 ou de polyoxyéthylène (20) Monooléate de sorbitane). La formulation selon l'invention est particulièrement adaptée pour être utilisée pour améliorer la biodisponibilité des molécules dites hydrophobes ou lipophiles, particulièrement les hydroxystilbènes comme par exemple ceux de formule (I), (OH)m n(HO) Formule I OH dans laquelle n est un nombre entier compris entre 0 et 4 inclusivement et m est un nombre entier compris entre 0 et 5 inclusivement. Ces composés peuvent être sous une forme Cis ou Trans. Selon l'invention, le terme hydroxystilbène recouvre aussi bien les composés de formule I que leurs dérivés hydroxyalkylés. Parmi les hydroxystilbènes, on peut citer les mono, di, tri, tétra, penta, hexa, hepta, octo, nonahydroxystilbènes, ou encore leurs dérivés hydroxyalkylés, dont par exemple le 4'-hydroxystilbène, le 2',4'-dihydroxystilbène, le 3',4'-dihydroxystilbène, le 4,4-dihydroxystilbène, le 2',4',4-trihydroxystilbène, le 3',4',4-trihydroxystilbène, le 2,4,4'-trihydroxystilbène, le 3,4,4'-trihydroxystilbène, le 3,4',5-trihydroxystilbène, le 2',3,4-trihydroxystilbène, le 2,3',4-trihydroxystilbène, le 2',2,4'-trihydroxystilbène, le 2,4,4',5-tétrahydroxystilbène, le 2',3,4',5-tétrahydroxystilbène, le 2,2',4,4'-tétrahydroxystilbène, le 3,3',4',5-tétrahydroxystilbène, le 2,3',4,4'-tétrahydroxystilbène, le 3,3',4,4'- tétrahydroxystilbène, le 3,3',4',5, 5'-pentahydroxystilbène, le 2,2',4,4',6- pentahydroxystilbène, le 2,3',4,4',6-pentahydroxystilbène, le 2,2',4,4',6,6'- h exa hyd roxysti l bèn e. Préférentiellement, on utilise selon l'invention du 3,4',5-trihydroxystilbène ou resvératrol. L'invention a aussi pour objet une composition cosmétique, pharmaceutique, vétérinaire ou alimentaire, comprenant au moins une formulation selon l'invention et au moins une molécule dite hydrophobe ou lipophile, comme définies précédemment. Selon l'invention, la composition peut comprendre la formulation en une quantité comprise entre 50 % et 99 %, préférentiellement entre 75 % et 97 %, et au moins une molécule hydrophobe ou lipophile telle que définie précédemment. Avantageusement selon l'invention la composition peut comprendre au moins une formulation selon l'invention et au moins du 3,4',5-trihydroxystilbène ou resvératrol. Les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées selon le mode d'administration retenu. Le support peut être de nature diverse selon le type de composition considérée. En ce qui concerne plus particulièrement les compositions destinées à une administration par voie topique, il peut s'agir de solutions aqueuses, hydroalcooliques ou huileuses, de dispersions du type des solutions ou dispersions du type lotion ou sérum, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, de suspensions ou émulsions, du type crème, de gel aqueux ou anhydre, de microémulsions, de microcapsules, de microparticules, ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. Ces compositions peuvent notamment constituer des crèmes de nettoyage, de protection, de traitement ou de soin pour le visage, pour les mains, pour les pieds, pour les grands plis anatomiques ou pour le corps, (par exemple crèmes de jour, crèmes de nuit, crèmes démaquillantes, crèmes de fond de teint, crèmes anti-solaires), des produits de maquillage comme des fonds de teint fluides, des laits de démaquillage, des laits corporels de protection ou de soin, des laits après-solaires, des lotions, gels ou mousses pour le soin de la peau, comme des lotions de nettoyage ou de désinfection, des lotions anti-solaires, des lotions de bronzage artificiel, des compositions pour le bain, des gels ou lotions après-rasage, ou des crèmes épilatoires. Les compositions selon l'invention peuvent également consister en des préparations solides constituant des savons ou des pains de nettoyage. Elles peuvent être également utilisées pour les cheveux sous forme de solutions, 20 de crèmes, de gels, d'émulsions, de mousses ou encore sous forme de compositions pour aérosol contenant également un agent propulseur sous pression. De façon connue, la composition selon l'invention peut contenir également des adjuvants habituels dans le domaine cosmétique, pharmaceutique vétérinaire et/ou alimentaire, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les actifs hydrophiles ou 25 lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, les bactéricides, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans le domaine considéré. Dans le cas d'une utilisation d'une composition conforme à l'invention par voie 30 orale, on privilégie l'utilisation d'un support ingérable. La composition selon l'invention peut prendre la forme de dragées, gélules, gels, émulsions, comprimés, capsules. Ces formes sont réalisées par les procédés usuels connus de l'Homme du Métier. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la composition peut être formulée sous une forme encapsulée de manière à améliorer significativement leur 35 durée de survie. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront mieux des exemples qui suivent, donnés à titre illustratif et non limitatif. Dans ce qui suit ou ce qui précède, les proportions sont données en pourcentage pondéral, sauf indications contraires. Exemple 1 : Préparation d'une composition incorporant la formulation selon l'invention On prépare la composition suivante qui se présente sous forme liquide : Transcutol P� 25 mg PEG 600 455 mg Resvératrol 20 mg Le resvératrol est dissout en présence du Transcutol P et du PEG 600 qui ont été pesés préalablement. L'ensemble est mis sous agitation jusqu'à obtention d'une phase liquide translucide et claire. Et on l'encapsule dans des capsules de gélatine habituellement utilisées en pharmacie ou en alimentaire, comme par exemple celles commercialisées par la société 15 JUSTE SA à Madrid en Espagne. Exemple 2 : Mesure du taux sanguin de resvératrol après ingestion. Une capsule telle que préparée à l'exemple 1 est ingérée par un volontaire dont on préalablement prélevé un échantillon de sang. Un second échantillon de sang du volontaire est prélevé 4 heures après ingestion. 20 Les échantillons de sang sont alors analysés par chromatographie en phase liquide couplée a un spectrographe de masse selon les protocoles habituels. On détermine ainsi le taux sanguin du resvératrol avant et après ingestion. L'essai est réalisé sur 3 volontaires différents. Individus Concentration sanguine en trans- Taux d'augmentation de la resvératrol en pg/L concentration T= 0 h T= 4 h 1 79 285 3,6 2 23 396 17,2 3 29 295 10,4 25 Ces essais démontrent que le resvératrol est encore présent en une concentration nettement élevée 4 heures après ingestion d'une composition selon l'invention. REVENDICATIONS1. Formulation destinée à améliorer la biodisponibilité des molécules dites hydrophobes ou lipophiles, comprenant au moins un polyéthylèneglycol ou un équivalent fonctionnel et au moins un éther glycolique ou un équivalent fonctionnel. 2. Formulation selon la revendication 1, caractérisée en ce que polyéthylène glycol est un polymère répondant à la formule H(OCH2CH2),, OH où n est supérieur à trois. 3. Formulation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le polyéthylèneglycol est choisi parmi les polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre environ 100 et 20000, préférentiellement de poids moléculaire moyen compris entre environ 400 et environ 10000, très préférentiellement de poids moléculaire moyen compris entre environ 400 et environ 600. 4. Formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que polyéthylèneglycol ou un de ses équivalents fonctionnels, est en une proportion comprise entre 50 et 90 %, préférentiellement entre 60 et 80% en poids du poids total de ladite Formulation. 5. Formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'éther glycolique est choisi parmi les éthers de diéthylèneglycol préférentiellement les alkyléthers de diéthylèneglycol, particulièrement les (Cl-C4) alkyléthers de diéthylèneglycol, très particulièrement les mono (C1-C4) alkyléthers de diéthylèneglycol, avantageusement le diéthylèneglycol monoéthyl éther. 6. Formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'éther glycolique ou un de ses équivalents fonctionnels, est en une proportion comprise entre 10 et 20 %, préférentiellement entre 12,5 et 17,5% en poids du poids total de ladite Formulation. 7. Formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que elle comprend entre 60 et 80% de polyéthylèneglycol ou un de ses équivalents fonctionnels, 15% d'éther glycolique ou un de ses équivalents fonctionnels et une quantité suffisante d'eau pour atteindre 100%. 8. Formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que elle comprend en outre au moins un émulsifiant, avantageusement un polysorbate, encore plus avantageusement un polysorbate choisi parmi le 9. Polysorbate 20, le Polysorbate 40, le Polysorbate 60, ou le Polysorbate 80. Formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que elle comprend en outre la glycérine. 10. Formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un émulsifiant tel que décrit à la revendication 8 et de la glycérine. 11. Utilisation d'une Formulation telle que décrite dans l'une quelconque des revendications 1 à 10, pour améliorer la biodisponibilité des molécules dites hydrophobes ou lipophiles, particulièrement les hydroxystilbènes. 12. Utilisation selon la revendication 11, caractérisée en ce que l'hydroxystilbène répond à la formule 1 n(HO) OH dans laquelle n est un nombre entier compris entre 0 et 4 inclusivement et m est un nombre entier compris entre 0 et 5 inclusivement, sous une forme Cis ou Trans, ainsi que leurs dérivés hydroxyalkylés. 13. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 11 ou 12, caractérisée en ce que l'hydroxystilbène est un mono, di, tri, tétra, penta, hexa, hepta, octo, nonahydroxystilbènes, ou encore leurs dérivés hydroxyalkylés, préférentiellement le 4'-hydroxystilbène, le 2',4'-dihydroxystilbène, le 3',4'-dihydroxystilbène, le 4,4'-dihydroxystilbène, le 2',4',4-trihydroxystilbène, le 3',4',4-trihydroxystilbène, le 2,4,4'-trihydroxystilbène, le 3,4,4'-trihydroxystilbène, le 3,4',5-trihydroxystilbène, le 2',3,4-trihydroxystilbène, le 2,3',4-trihydroxystilbène, le 2',2,4'-trihydroxystilbène, le 2,4,4',5-tétrahydroxystilbène, le 2',3,4',5-tétrahydroxystilbène, le 2,2',4,4'-tétrahydroxystilbène, le 3,3',4',5- tétrahydroxystilbène, le 2,3',4,4'-tétrahydroxystilbène, le 3,3',4,4'-tétrahydroxystilbène, le 3,3', 4',5, 5'-pentahydroxystilbène, le 2,2',4,4',6-pentahydroxystilbène, le 2, 3',4,4',6-pentahydroxystilbène, le 2,2',4,4',6,6'-hexahydroxystilbène, très préférentiellement le 3,4',5-trihydroxystilbène ou resvératrol. 14. Composition cosmétique, pharmaceutique, vétérinaire ou alimentaire, comprenant au moins une formulation telle que décrite dans l'une quelconque des revendications 1 à 10 et au moins une molécule dite hydrophobe ou Formule Ilipophile, particulièrement un hydroxystilbène. 15. Composition selon la revendication 14, caractérisée en ce que l'hydroxystilbène est un mono, di, tri, tétra, penta, hexa, hepta, octo, nonahydroxystilbènes, ou encore leurs dérivés hydroxyalkylés, préférentiellement le 4'-hydroxystilbène, le 2',4'-dihydroxystilbène, le 3',4'-dihydroxystilbène, le 4,4'-dihydroxystilbène, le 2',4',4-trihydroxystilbène, le 3',4',4-trihydroxystilbène, le 2,4,4'-trihydroxystilbène, le 3,4,4'-trihydroxystilbène, le 3,4',5-trihydroxystilbène, le 2',3,4-trihydroxystilbène, le 2,3',4-trihydroxystilbène, le 2',2,4'-trihydroxystilbène, le 2,4,4',5-tétrahydroxystilbène, le 2',3,4',5-tétrahydroxystilbène, le 2,21,4,4'- tétrahydroxystilbène, le 3,3',4',5-tétrahydroxystilbène, le 2,3',4,4'-tétrahydroxystilbène, le 3,3',4,4'-tétrahydroxystilbène, le 3,3', 4',5, 5'-pentahydroxystilbène, le 2,2',4,4',6-pentahydroxystilbène, le 2, 3',4,4',6-pentahydroxystilbène, le 2,2',4,4',6,6'-hexahydroxystilbène, avantageusement le 3,4',5-trihydroxystilbène ou resvératrol. 16. Composition selon l'une quelconque des revendications 14 ou 15, caractérisée en ce que la composition comprend la formulation telle que décrite dans l'une quelconque des revendications 1 à 10 en une quantité comprise entre 50 % et 99 %, préférentiellement entre 75 % et 97 %.