FR 2933616 A1 20100115 FR 0803935 A 20080710 COMPOSITIONS RENFERMANT UNE ASSOCIATION DE PROPOLIS ET D'UN DERIVE PHENOLIQUE ET LEURS APPLICATIONS BIOLOGIQUES. L'invention a pour objet de nouvelles compositions renfermant, en association, un dérivé phénolique et de la propolis. Elle concerne également les applications biologiques d'une telle association, en particulier pour le traitement des infections virales et rétrovirales. Les effets anti-infectieux de divers dérivés phénoliques d'une part et de la propolis l0 d'autre part ont déjà été rapportés dans la littérature. L'utilisation, en association, de tels composés a également été décrite. Ainsi, le brevet FR 2659234 concerne des compositions exerçant une action antivirale vis-à-vis des virus de l'herpès et comprenant en association de la propolis 15 avec des composés phénoliques tels que les phénol, pyrocatéc:hol, résorcinol, hydroquinone, benzènetriol, pyrogallol, phloroglucinol, acide gallique etc. Les résultats indiqués dans FR 2659234 montrent un effet synergique, conduisant à une réduction des doses en composés actifs. Les travaux poursuivis par l'Inventeur dans ce domaine ont conduit à constater que, de manière inattendue, cet effet synergique pouvait être fortement amplifié en utilisant des dérivés phénoliques spécifiques. 25 L'invention a donc pour but de fournir de nouvelles compositions de dérivés phénoliques avec de la propolis. Elle vise également la mise à profit des propriétés synergiques élevées des associations résultantes pour l'élaboration de compositions pharmaceutiques 30 antivirales de grand intérêt. La présente invention a pour objet des compositions renfermant en association au moins un dérivé phénolique et de la propolis caractérisées en ce que ledit dérivé phénolique répond à la formule (I) suivante : 20 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-05 ou un groupe -N(R1, R2), avec R1 et R2, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-05. Lorsque le dérivé phénolique est l'acide 3,5-di-tertiobutyl, 4-hydroxybenzoïque, l'invention couvre également les sels de cet acide pharmacologiquement acceptables. Selon un mode de réalisation de l'invention, lesdites compositions renferment un seul l5 dérivé phénolique de formule (I). Un dérivé préféré correspond à l'acide 3,5-ditertiobutyl, 4-hydroxybenzoïque ou à un sel pharmacologiquement acceptable de cet acide. Dans un autre mode de réalisation, deux dérivés phénoliques, ou plus, sont 20 présents. De manière avantageuse, l'un des dérivés est l'acide 3,5.-di-tertiobutyl, 4-hydroxybenzoïque ou un sel de cet acide pharmacologiquement acceptable. La propolis utilisée dans ces compositions peut se trouver sous forme brute ou sous forme d'extrait. La propolis brute recueillie dans les ruches comprend généralement des résines et substances balsamiques (environ 50 à 55% en poids), de la cire d'abeille (environ 30 à 40% en poids), des huiles volatiles ou essentielles (environ 5 à 10% en poids), du pollen (environ 5% en poids). (I) 2 5 La propolis contient également beaucoup d'autres éléments comme des acides organiques, des flavonoïdes, des oligo-éléments, des vitamines. L'extrait de propolis est un produit purifié tel que couramment commercialisé, et se trouve par exemple sous forme liquide (par exemple sous forme de teinture-mère). Il s'agit notamment d'un extrait hydroalcoolique obtenu par macération à froid de la propolis. L'extrait est produit selon les critères de la Pharmacopée française à la teneur en alcool entre 85 et 95%. Seule une teneur en alcool élevée peut permettre une extraction maximum des principes actifs (notamment des flavonoides). De manière avantageuse, le rapport pondéral en % de dérivé(s) phénolique(s) à la propolis est de 0.1 à 0,006/ 0,01 à 0,006. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, les quantités de dérivés phénoliques, et notamment d'acide 3,5-di-tertiobutyl, 4-hydroxybenzoïque ou d'un sel pharmacologiquement acceptable de cet acide, sont de 0,05 à 0,005 % en poids par rapport au poids total de ladite composition. Selon un autre mode de réalisation préféré de l'invention, les quantités de propolis 20 sont de 0,01 % à 0,006 % en poids par rapport au poids total de ladite composition. Ces compositions sont dotées de propriétés antivirales de grand intérêt qui, conformément à l'invention, sont obtenues avec des doses très faibles de principe actif phénolique. L'invention couvre donc également l'utilisation des compositions définies ci-dessus comme médicaments. Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont caractérisées en ce qu'elles 30 renferment une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins une composition telle que définie ci-dessus. Ces compositions se présentent avantageusement sous une forme appropriée pour une administration par voie orale, injectable ou parentérale. 25 Les compositions pharmaceutiques de l'invention telles que définies ci-dessus sont utilisées chez l'homme ou l'animal pour prévenir ou traiter des infections virales provoquées par les virus à capside lipidique, et en particulier vis-à-vis des virus de l'herpès (HSV),ou les virus à capside lipidique comme HIV L'exemple suivant illustre l'invention et ne la limite en aucune façon. EXEMPLE 1 : Activité contre le virus HSV-1 d'une composition comprenant en 10 association de l'acide 3,5-di-tertiobutyl, 4-hvdroxybenzoïque et de la propolis. Les essais rapportés ci-après démontrent la synergie d'une composition comprenant en association un dérivé phénolique et de la propolis, en tant que moyen antiviral vis-à-vis du virus de l'herpès HSV-1, par rapport à une composition ne comprenant pas 15 cette association, et ont permis de définir les meilleurs rapports pondéraux entre le dérivé phénolique et la propolis pour une synergie maximale. Les abréviations suivantes seront utilisées dans ce qui suit : - � HSV-1 � : désigne le virus herpes simplex de type 1, - � BG4 � : désigne l'acide 3,5-di-tertiobutyl, 4-hydroxybenzoïque, 20 - � Prp � : désigne l'extrait de propolis sous forme liquide, 1) Préparation des compositions étudiées Quatre compositions de BG4 comprenant différentes concentrations dudit acide sont 25 préparées et étudiées - composition BG4 à 0,005% en poids de BG4 par rapport au poids total de la composition, - composition BG4 à 0,01 % en poids de BG4 par rapport au poids total de la composition BG4, 30 - composition BG4 à 0,025% en poids de BG4 par rapport au poids total de la composition BG4, - composition BG4 à 0,05% en poids de BG4 par rapport au poids total de la composition BG4. Six extraits liquides de propolis à différentes concentrations de propolis sont préparés et étudiés : - Prp 100 �g de propolis/ml d'extrait liquide, - Prp 150 de propolis/ml d'extrait liquide, - Prp 200 �g de propolis/ml d'extrait liquide, - Prp 300 �g de propolis/ml d'extrait liquide, - Prp 400 �g de propolis/ml d'extrait liquide, - Prp 600 �g de propolis/ml d'extrait liquide. Ces différents extraits de Prp sont avantageusement obtenus selon les techniques habituelles , comprenant par exemple une étape de filtration des produits bruts, de dissolution dans un solvant alcoolique, d'évaporation, et d'extraction sous vide de l'alcool, suivie d'une reprise par du propylène glycol. Les compositions suivantes comprenant en association BG4 et Prp à différentes concentrations de BG4 et de Prp ont été préparées et étudiées, à savoir : - BG4 0,01% + Prp 100 �g/ml, - BG4 0,01% + Prp 200 �g/ml, - BG4 0,01% + Prp 300 �g/ml, - BG4 0,01% + Prp 400 �g/ml, - BG4 0,01% + Prp 600 �g/ml, - BG4 0,025% + Prp 100 �g/ml, - BG4 0,025% + Prp 150 �g/ml, - BG4 0,025% + Prp 200 �g/ml, - BG4 0,025% + Prp 300 �g/ml, - BG4 0,025% + Prp 400 �g/ml, - BG4 0,025% + Prp 600 �g/ml, - BG4 0,05% + Prp 100 �g/ml, - BG4 0,05% + Prp 150 �g/ml, - BG4 0,05% + Prp 200 �g/ml, - BG4 0,05% + Prp 300 �g/mI, - BG4 0,005% + Prp 100 �g/ml, - BG4 0,005% + Prp 200 �g/ml, - BG4 0,005% + Prp 300 �g/ml, - BG4 0,005% + Prp 400 �g/ml. Les quantités respectives de BG4 seul et de Prp seul (exprimées en pourcentage en poids) par rapport au poids total de la composition sont de 0.1 à 0,006/ 0,01 à 0,006 2) Protocole expérimental A un même volume de virus stock HSV-1, des quantités décroissantes de BG4 et de Prp sont ajoutées comme indiqué dans le tableau 1 ci-après Tableau 1 : Essais Témoin BG4 Témoin Prp Témoin virus HSV-1 BG4 0,05% 0,5 ml 0,5 ml - - Prp 100 �g/ml 0,1 ml 0,1 ml Prp 200 �g/ml 0,1 ml 0,1 ml Prp 300 �g/ml 0,1 ml 0,1 ml Prp 400 �g/ml 0,1 ml 0,1 ml Prp 600 �g/ml 0,1 ml 0,1 ml Virus stock 0,4 ml 0,4 ml 0,4 ml 0,4 ml HSV-1 MEM 0,1 ml 0,5 ml 0,6 ml Merci de décrire de façon plus détaillé ce protocole et la signification du tableau 4 15 Les différents échantillons sont incubés en présence de HSV-1 pendant 30 min ou 60 min à 37°C sous agitation (voir essais décrits ci-dessous). Après centrifugation, les titres infectieux sont déterminés selon la méthode habituelle (la méthode dite des dilutions limites) et sont comparés à des échantillons témoin de virus I-ISV-1, des 20 échantillons témoins de propolis et des échantillons témoins de BG4 incubés dans les mêmes conditions. 6 10 Des essais similaires sont réalisés avec BG4 0,025 % et 0,001%. Pour mesurer l'effet de synergie entre BG4 et Prp, la méthode décrite par R.F. SCHINAZI et al. a été utilisée (Antimicrob. Agents Chemother., 22 (No 3), pages 5 499-507 (1982)), méthode reprise par J.C. POTTAGE (ibidem 30, (No 2), pages 215- 219, (1986)). Les termes suivants sont définis : Ya = Titre infectieux du témoin Prp / Titre infectieux du témoin virus H SV-1 ; Yb = Titre infectieux du témoin BG4 / Titre infectieux du témoin virus HSV-1 ; Interaction Yab = Titre infectieux de l'association (BG4 + Prp) (Essais) / Titre infectieux du témoin virus HSV-1 ; Yc = Ya x Yb. Si : Yab Yc mais au composé le plus actif mais 25 Pour simplifier les calculs, les titres infectieux trouvés lors des essais des associations (BG4 + Prp) et des essais témoins ont été exprimés par leur logarithme décimal (log). 2) Résultats pour l'essai n°1 Essai n°1 : Incubation pendant 30 min à 37°C des échantillons suivants : - échantillons témoins BG4: BG4 aux concentrations de 0,05% et 0,025% ; - échantillons témoins Prp : Prp aux concentrations de 100, 150, 200 et 300 �g/ml ; 10 15 3C - échantillons � essais � : (BG4 0,05% + Prp 100 �g/ml) ; (BG4 0,05% + Prp 150 �g/ml) ; (BG4 0,05% + Prp 200 gg/ml) ; (BG4 0,05% + Prp 300 gg/ml) (BG4 0,025% + Prp 100 �g/ml) ; (BG4 0,025% + Prp 150 �g/ml) ; (BG4 0,025% + Prp 200 �g/ml). Le titre infectieux du témoin virus HSV-1 est de 104 D150/ml. Dans ce qui suit, les titres infectieux seront toujours exprimés dans l'unité D150/ml Les résultats obtenus sont indiqués dans les tableaux 2(1) et 2(2) ci-dessous. Tableau 2(1) : Témoins Titre infectieux Diminution du Titre infectieux BG4 0,05% 102 Moins 2 logs Prp 100 �g/ml 104 0 Prp 150 p.g/ml 104 0 Prp 200 �g/ml 104 0 Prp 300 �g/mI 104 0 BG4 0,025% 103 Moins 1 log Les résultats obtenus dans le tableau 2(1) indiquent que le dérivé phénolique BG4 fait preuve à lui seul d'une activité virulicide nette : réduction du titre infectieux respectivement de 2 logs pour BG4 0,05% par rapport au titre infectieux du témoin virus HSV-1 et de 1 log pour BG4 0,025% par rapport au titre infectieux du témoin virus HSV-1. Tableau 2(2) : Essais Titre infectieux Diminution du Titre infectieux BG4 0,05% + Prp 100 103.5 Moins 0,5 logs BG4 0,05% + Prp 150 102.5 Moins 1,5 logs BG4 0,05% + Prp 200 102'5 Moins 1,5 tags BG4 0,05% + Prp 300 102 Moins 2 Iogs BG4 0,025% + Prp 100 1025 Moins 1,5 Iogs 15 BG4 0,025% + Prp 150 102'5 Moins 1,5 logs BG4 0,025% + Prp 200 102'5 Moins 1,5 logs A partir des valeurs indiquées dans les tableaux 2(1) et 2(2), les valeurs Ya, Yb, Yc et Yab sont calculées et reportées dans le tableau 3 ci-dessous. Le tableau 3 conclue sur la nature de l'interaction entre BG4 et Prp (réaction synergique, subadditive ou interférence). Tableau 3 : Ya Yb Yc Yab Nature de l'interaction Prp 100 1 BG4 0,05% 0,5 0,5 0,875 interférence Prp 150 1 BG4 0,05% 0,5 0,5 0,625 interférence Prp 200 1 BG4 0,05% 0,5 0,5 0,625 interférence Prp 300 1 BG4 0,05% 0,5 0,5 0,5 interférence Prp 100 1 BG4 0,025% 0,75 0,75 0,625 synergie Prp 150 1 BG4 0,025% 0,75 0,75 0,625 synergie Prp 200 1 BG4 0,025% 0,75 0,75 0,625 synergie 1C 3) Conclusion pour l'essai n°1 Lorsque BG4 à 0,025% est associé à des faibles doses de propolis (respectivement 100, 150 et 200 �g/ml), on observe un phénomène de synergie (l'incubation dans cet essai n°1 étant limitée à 30 min). Prp 100 1 BG4 0,025% 0,75 0,75 0,625 synergie Prp 150 1 BG4 0,025% 0,75 0,75 0,625 synergie Prp 200 1 BG4 0,025% 0,75 0,75 0,625 synergie ) Résultats pour l'essai n°2 Essai n°2 : Incubation pendant 60 min à 37°C des échantillons suivants : - échantillons témoins BG4: BG4 à la concentration de 0,025% ; - échantillons témoins Prp : Prp aux concentrations de 100, 150, 200 et 300 p.g/ml ; - échantillons � essais � : (BG4 0,025% + Prp 100 �g/ml) ; (BG4 0,025% Prp 150 �g/ml) ; (BG4 0,025% + Prp 200 �g/ml) ; (BG4 0,025% + Prp 300 �g/rnl). Le titre infectieux du témoin virus HSV-1 est de 105'5 D150/ml. Les résultats obtenus sont indiqués dans les tableaux 4(1) et 4(2) ci-dessous. Tableau 4(1) : Témoins Titre infectieux Diminution du Titre infectieux BG4 0,025% 1025 Moins 3 Iogs Prp 100 �g/mI 105'5 0 Prp 150 �g/ml 105 Moins 0,5 log Prp 200 �g/ml 104'5 Moins 1 log Prp 300 �g/ml 104,5 Moins 1 log Tableau 4(2) : Essais Titre infectieux Diminution du Titre infectieux BG4 0,025% + Prp 100 103 Moins 2,5 Iogs BG4 0,025% + Prp 150 1025 Moins 3 Iogs BG4 0,025% + Prp 200 103 Moins 2,5 Iogs BG4 0,025% + Prp 300 102'5 Moins 3 Iogs Les valeurs Ya, Yb, Yc et Yab et la nature de l'interaction (BG4 + Prp) sont indiquées dans le tableau 5 ci-dessous. 10 20 Tableau 5: Ya Yb Yc Yab Nature de l'interaction Prp 100 1 BG4 0,05% 0,45 0,45 0,54 subadditive Prp 150 0,90 BG4 0,05% 0,45 0,40 0,45 subadditive Prp 200 0,81 BG4 0,05% 0,45 0,36 0,66 subadditive Prp 300 0,81 BG4 0,05% 0,45 0,36 0,45 subadditive 5) Conclusion pour l'essai n°2 Aux faibles concentrations utilisées, bien que le temps d'incubation ait été allongé à 60 minutes, la propolis seule diminue très peu le titre infectieux : moins 1 log à la concentration de 300 �g/ml. BG4 à la concentration de 0,025% fait chuter le titre infectieux de 3 logs, ce qui est 10 supérieur ou égal à la diminution du titre trouvé dans les essais. Il n'y a donc pas ici de phénomène de synergie, la concentration en BG4 utilisée étant probablement trop élevée par rapport aux temps d'incubation. 15 6) Résultats pour l'essai n°3 Essai n°3 : Incubation pendant 60 min à 37°C des échantillons suivants : - échantillons témoins BG4: BG4 à la concentration de 0,025% et 0,01''/o ; - échantillons témoins Prp : Prp aux concentrations de 200, 300, 400 et 600 �g/ml ; 20 - échantillons � essais � : (BG4 0,025% + Prp 200 �g/ml) (BG4 0,025% + Prp 300 �g/ml) ; (BG4 0,025% + Prp 400 �g/ml) ; (BG4 0,025% + Prp 600 �g/ml) ; (E3G4 0,01% + Prp 200 �g/ml) ; (BG4 0,01% + Prp 300 �g/ml) ; (BG4 0,01% + Prp 400 �g/ml) ; (BG4 0,01% + Prp 600 �g/ml). 25 Le titre infectieux du témoin virus HSV-1 est de 104'5 D150/ml. Les résultats obtenus sont indiqués dans les tableaux 6(1) et 6(2) ci-dessous. 11 Tableau 6(1) : Témoins Titre infectieux Diminution du Titre infectieux BG4 0,025% 101'5 Moins 3 Iogs Prp 200 �g/mI 103,5 Moins 1 log Prp 300 �g/ml 103 Moins, 1,5 Iogs Prp 400 �g/ml 101 Moins 3,5 Iogs Prp 600 �g/mI 0 Moins 4,5 Iogs BG4 0,01 % 1025 Moins 2 Iogs Tableau 6(2) : Essais Titre infectieux Diminution du Titre infectieux BG4 0,025% + Prp 200 103 Moins 1,5 Iogs BG4 0,025% + Prp 300 101'5 Moins 3 Iogs BG4 0,025% + Prp 400 10°.5 Moins 4 logs BG4 0,025% + Prp 600 0 Moins 4,5 Jogs BG4 0,01% + Prp 200 102'5 Moins 2 logs BG4 0,01% + Prp 300 102 Moins 2,5 Iogs BG4 0,01% + Prp 400 0 Moins 4,5 logs BG4 0,01% + Prp 600 0 Moins 4,5 Iogs Les valeurs Ya, Yb, Yc et Yab et la nature de l'interaction (BG4 + Prp) sont indiquées dans le tableau 7 ci-dessous. Tableau 7 : Ya Yb Yc Yab Nature de l'interaction Prp 200 0,77 BG4 0,025% 0,33 0,25 0,66 subadditive Prp 300 0,66 BG4 0,025% 0,33 0,22 0,33 subadditive Prp 400 0,22 BG4 0,025% 0,33 0,07 0,11 subadditive Prp 600 0 BG4 0,025% 0,33 0 0 indifférence Prp 200 0,77 BG4 0,01 % 0,55 0,42 0,55 subadditive 12 Prp 300 0,66 BG4 0,01% 0,55 0,36 0,44 subadditive Prp 400 0,22 BG4 0,01% 0,55 0,12 0 synergie Prp 600 0 BG4 0,010/0 0,55 0 0 indifférence 7) Conclusion pour l'essai n°3 L'essai n°3 confirme l'essai n°2, à savoir que BG4 utilisé à la concentration de 5 0,025% avec un temps d'incubation de 60 minutes est trop actif pour qu'on puise observer un phénomène de synergie. On observe une synergie lorsque BG4 à la concentration de 0,01% est associé à la propolis à la concentration de 400 �g/ml. 8) Résultats pour l'essai n°4 Essai n°4 : Incubation pendant 60 min à 37°C des échantillons suivants : - échantillons témoins BG4: BG4 à la concentration de 0,01% et 0,00`5% ; 15 - échantillons témoins Prp : Prp aux concentrations de 100, 200, 300 et 400 �g/ml ; - échantillons � essais � (BG4 0,01% + Prp 100 �g/ml) ; (BG4 0,01% + Prp 200 �g/ml) ; (BG4 0,01% + Prp 300 �g/ml) ; (BG4 0,01% + Prp 400 �g/ml) ; (BG4 0,005% + Prp 100 �g/ml) ; (BG4 0,005% + Prp 200 �g/ml) ; (BG4 0,005% + Prp 300 �g/ml) ; (BG4 0,005% + Prp 400 �g/ml). 20 Le titre infectieux du témoin virus HSV-1 est de 104'5 Dl50/ml. Les résultats obtenus sont indiqués dans les tableaux 8(1) et 8(2) ci-dessous. 25 Tableau 8(1) : Témoins Titre infectieux Diminution du Titre infectieux BG4 0,01% 103 Moins 1,5 logs Prp 100 �g/ml 103 Moins 1,5 logs Prp 200 �g/ml 103 Moins '1,5 logs 10 Prp 300 �g/mI 103 Moins 1,5 logs Prp 400 �g/ml 103 Moins 1,5 logs BG4 0,005% 103 Moins 1,5 logs Tableau 8(2) : Essais Titre infectieux Diminution du Titre infectieux BG4 0,01% + Prp 100 103 Moins 1,5 Iogs BG4 0,01% + Prp 200 103 Moins 1,5 Iogs BG4 0,01% + Prp 300 102 Moins 2,5 Iogs BG4 0,01% + Prp 400 0°,5 Moins 4 logs BG4 0,005% + Prp 100 103 Moins 1,5 logs BG4 0,005% + Prp 200 1025 Moins 2 Iogs BG4 0,005% + Prp 300 101'5 Moins 3 Iogs BG4 0,005% + Prp 400 101 Moins 3,5 Iogs Les valeurs Ya, Yb, Yc et Yab et la nature de l'interaction (BG4 + Prp) sont indiquées 5 dans le tableau 9 ci-dessous. Tableau 9 : Ya Yb Yc Yab Nature de l'interaction Prp 100 0,66 BG4 0,01 % 0,66 0,43 0,66 subadditive Prp 200 0,66 BG4 0,01 % 0,66 0,43 0,66 subadditive Prp 300 0,66 BG4 0,01% 0,66 0,43 0,44 subadditive Prp 400 0,44 BG4 0,01% 0,66 0,29 0,11 synergie Prp 100 0,66 BG4 0,005% 0,66 0,43 0,66 subadditive Prp 200 0,66 BG4 0,005% 0,66 0,43 0,55 subadditive Prp 300 0,66 BG4 0,005% 0,66 0,43 0,33 synergie Prp 400 0,44 BG4 0,005% 0,66 0,29 0,22 synergie 10 ) Conclusion pour l'essai n°4 L'essai n°4 confirme que, lorsque le produit référencé BG4 et la propolis sont ajoutés simultanément sur le virus HSV-1, on note une synergie de leur activité virulicide dans les conditions suivantes : - BG4 à 0,01 % et Propolis à 400 �g/ml ; - BG4 à 0,005% et Propolis à 300 �g/ml ; - BG4 à 0,005% et Propolis à 400 �g/ml. Dans le cas présent, il y a synergie lorsque le rapport pondéral en % B(34 / Prp est de 0,01/ 0,004 ; 0,005/ 0,003; 0,005/ 0,004 en fonction des temps d'incubation respectifs. 10) Conclusion générale En résumé, les essais 1 à 4 ont permis de démontrer que les compositions comprenant en association (BG4 et propolis) pour lesquelles une synergie de leur activité virulicide sur le virus HSV-1 a été notée sont celles comprenant les concentrations de BG4 et de propolis suivantes : Incubation à 37°C de 30 minutes : - BG4 0,025% + Prp 100 gg/ml ; - BG4 0,025% + Prp 150 �g/ml ; - BG4 0,025% + Prp 200 gg/ml. 2f; Incubation à 37°C de 60 minutes: - BG4 0,01% + Prp 400 �g/ml ; - BG4 0,005% + Prp 300 �g/ml ; - BG4 0,005% + Prp 400 �g/ml. 30 Ces résultats démontrent nettement une synergie dans l'activité virulicide contre HSV-1 d'une composition comprenant en association BG4 et propolis Un avantage particulièrement intéressant de la présente invention réside dans le fait que cette synergie n'apparaît que pour des doses faibles de BG4, ce qui permet de diminuer la concentration (200 fois plus faible que dans les expérimentations initiales conduites 15 préalablement) de BG4 dans les compositions pharmaceutiques de l'invention. Il s'agit d'un avantage considérable compte tenu de la faible solubilité du dérivé phénolique BG4. De manière inattendue, en particulier l'association � acide 3,5-di-tertiobutyl, 4-hydroxybenzoïque et propolis, conduit à une éradication complète du virus HSV-1 en seulement 30 min avec un effet synergique tel qu'il est possible de réduire la concentration en dérivé phénolique BG4 de 1% à 0,005% pour des concentrations de propolis de 300 à 400 pg/ml. REVENDICATIONS1. Compositions possédant notamment des propriétés antivirales, caractérisées en 5 qu'elles renferment, en association, au moins un dérivé phénolique et de la propolis, ledit dérivé phénolique répondant à la formule (I) suivante : (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-05 ou un groupe ùN(Rl, R2), avec R1 et R2 identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-05. 15 2. Compositions selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles renferment un seul dérivé phénolique. 3. Compositions selon la revendication 1, caractérisées en ce que le dérivé phénolique est l'acide 3,5-di-tertiobutyl, 4-hydroxybenzoïque ou un sel 20 pharmacologiquement acceptable de cet acide. 4. Compositions selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elles renferment deux dérivés phénoliques ou plus. 25 5. Compositions selon la revendication 4, caractérisées en ce que l'un des dérivés phénoliques est l'acide 3,5-di-tertiobutyl, 4-hydroxybenzoïque ou un sel pharmacologiquement acceptable de cet acide. 10 15 6. Compositions selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisées en ce que la propolis se trouve sous forme brute ou sous forme d'extrait. 7. Compositions selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisées en ce que le rapport pondéral en % dérivé(s) phénolique(s) / propolis est de 0,1 à 0,006/ 0,01 à 0,006. 8. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins une composition selon l'une quelconque des revendications précédentes. 9. Compositions selon la revendication 8, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous une forme appropriée pour une administration par voie orale, injectable ou parentérale. 10. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 8 ou 9, pour le traitement d'infections virales.