FR 2936244 A1 20100326 FR 0856441 A 20080925 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de méthylène furanone ainsi que leur utilisation en tant qu'agent photoprotecteur ou antioxydant dans des compositions à usage cosmétique ou dermatologique. Les dérivés de méthylène furanone sont des molécules très abondantes dans la nature. On les retrouve par exemple dans les constituants de l'odeur de céleri sous forme d'alkylidène-benzofuranone (a). Ils sont également représentés dans les lichens par l'acide pulvinique (b) responsable de leur pigmentation jaune. Ils sont également connus pour présenter une grande variété d'activités biologiques. Ainsi, la protoanémonine (c), possède des propriétés antimicrobiennes et antifongiques, le rubrolide A (d) des propriétés antibactériennes et la dihydroxélurine (e) inhibe la synthèse du cholestérol. alkylidènephtalide a acide pulvinique b protoanémonine c HO 30 La présente invention concerne les nouveaux dérivés de méthylène furanone de formule générale O R2 O R1 (I) sous leurs formes isomères (E) ou (Z), pures ou en mélange, dans laquelle l'un des radicaux R1 et R3 représente nécessairement un hydrogène, et R1, R2, R3 sont identiques ou différents et représentent : un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux o alkyl(C1_5), alkyl(C1.4)oxy, o hydroxy, o méthylthio, o halogéno, ou o un groupement amino éventuellement substitué par un radical alkyl(C1_4), alkyl(C 1.4)oxycarbonyle, - un radical thiophényle, un radical thionaphtènyle, un radical thiazolyle, - un radical pyridinyle, un radical benzomorpholinyle, un radical naphtyle, et à la condition toutefois que : R1 et R2 ne représentent pas simultanément un radical phényle, ou paraméthoxyphényle, - R2 et R3 ne représentent pas simultanément un radical parafluorophényle, ou 3-thiophényle, ou 2-thiophényle, ou phényle ou 4-hydroxyphényle, et que lorsque R1 représente un radical phényle alors R2 ne peut être un radical 2-chlorophényle, ou 4-méthylphényle, et que lorsque R2 représente un 4-méthoxyphényle alors R3 est différent de 4-hydroxyphényle ; et que lorsque R2 représente un radical phényle o alors R3 est différent du radical paraméthoxyphényle, ou parachlorophényle L'invention concerne plus particulièrement des dérivés de méthylène furanone de formule générale (I), sous leurs formes isomères (E) ou (Z), pures ou en mélange, dans laquelle : R3 représente un hydrogène, et - R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent : un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux o alkyl(C1.5), alkyl(C1.4)oxy, o hydroxy, o méthylthio, o halogéno, ou o un groupement amino éventuellement substitué par un radical alkyl(C1_4), alkyl(C 1.4)oxycarbonyle, un radical thiophényle, un radical thionaphtènyle, un radical thiazolyle, un radical pyridinyle, un radical benzomorpholinyle, un radical naphtyle, et à la condition toutefois que R1 et R2 ne représentent pas simultanément un radical phényle, ou paraméthoxyphényle, et que lorsque R1 représente un radical phényle alors R2 ne peut être un radical 2-chloro-phényle, ou 4-méthylphényle. L'invention concerne encore plus particulièrement des dérivés de méthylène 25 furanone de fonnule générale (I), sous leurs formes isomères (E) ou (Z), pures ou en mélange, dans laquelle R3 représente un hydrogène et où : R1 et R2 sont identiques et représentent un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux o alkyl(C1_5), alkyl(C1.4)oxy, 30 o hydroxy, o méthylthio, o halogéno, ou o un groupement amino éventuellement substitué par un radical alkyl(C 1.4), alkyl(C 1.4)oxycarbonyle, 35 un radical thiophényle, un radical thionaphtènyle, un radical thiazolyle, un radical pyridinyle, un radical benzomorpholinyle, - un radical naphtyle et à la condition toutefois que R1 et R2 ne représentent pas simultanément un radical phényle ou paraméthoxyphényle. L'invention concerne encore plus particulièrement des dérivés de méthylène 10 furanone de formule générale (I), sous leurs formes isomères (E) ou (Z), pures ou en mélange, dans laquelle : - R1 représente un hydrogène, et R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent : 15 - un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux o alkyl(C1_5), alkyl(C1.4)oxy, o hydroxy, o méthylthio, o halogéno, ou 20 o un groupement amino éventuellement substitué par un radical alkyl(C 1.4), alkyl(C 1.4)oxycarbonyle, un radical thiophényle, un radical thionaphtènyle, un radical thiazolyle, 25 un radical pyridinyle, un radical benzomorpholinyle, un radical naphtyle, et de manière préférentielle des dérivés de méthylène furanone de formule générale (I), sous leurs formes isomères (E) ou (Z), pures ou en mélange, 30 dans laquelle R1 représente un hydrogène et - R2 et R3 sont identiques et représentent un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux o alkyl(C1.5), alkyl(C1.4)oxy, o hydroxy, 35 o méthylthio, o halogéno, ou 4 o un groupement amino éventuellement substitué par un radical alkyl(C14), alkyl(C1_4)oxycarbonyle ; un radical thiophényle, un radical thionaphtènyle, un radical thiazolyle, un radical pyridinyle, un radical benzomorpholinyle, un radical naphtyle. Plus particulièrement, l'invention concerne les composés suivants, dérivés de méthylène furanone de formule générale (I), sous leurs formes isomères (E) ou (Z), pures ou en mélange, selon la revendication 1, choisis parmi : 5-(bis(3,4-diméthoxyphényl)méthylène)furane-2(5H)-one ; 5-(dithiophène-3-ylméthylène)furane-2(5H)-one ; 5-bis(4-hydroxyphénylcarbamate de tert-butyl)furane-2(51])-one ; (Z)-5-(3,4-diméthoxyphénylméthylène)-4-(3,4-diméthoxyphénylméthylène) furane-2(5H)-one ; (Z)-5-(phénylthiophène-3-ylméthylène)furane-2(5H)-one , 5-(bis(2-fluorophényl)méthylène)furane-2(5H)-one ; 5-(bis(4-(méthylthio)phényl)méthylène)furan-2(5H)-one 5-(bis(4-(diméthylamino)phényl)méthylène) furan-2(5H)-one 5-(bis(4-méthyl-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [ 1,4] oxazin-7-yl)méthylène)furan-2(5H)-one 5-(dipyridin-3 -ylméthylène)furan-2(5H)-one 5-(dibenzo[b]thiophèn-3-ylméthylène)furan-2(5H)-one 5-(bis(3, 5-di-tert-butylphényl)méthylène) furan-2(5H)-one 5-(dipyridin-4-ylméthylène)furan-2(5H)-one 5-(dithiazol-2-ylméthylène)furan-2(5H)-one 5-(bis(4-fluorophényl)méthylène)furan-2(5H)-one 5-(bis(4-hydroxy-3,5-diméthylphényl)méthylène)furan-2(5H)-one 5-(dimésitylméthylène)furan-2(5H)-one 5-(bis(3,4,5-trihydroxyphényl)méthylène)furan-2(5H)-one 5-(bis(3,4-dihydroxyphényl)méthylène)furan-2 (5H)-one 5-(bis(4-hydroxy-3 -méthoxyphényl)méthylène)furan-2(5H)-one 5-(bis(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)méthylène)furan-2(5H)-one 5-(bis(4-hydroxyphényl)méthylène)furan-2(5 H) L'invention concerne également l'utilisation en tant qu'agent photoprotecteur, ou antioxydant des dérivés de formule générale (I) : R3 I R2 O R~ (1) sous leurs formes isomères (E) ou (Z), pures ou en mélange, l'un des radicaux R1 et R3 représentant nécessairement un hydrogène, dans laquelle R1, R2, R3 sont identiques ou différents et représentent : un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux o alkyl(C1_5), alkyl(C1.4)oxy, o hydroxy, o méthylthio, o halogéno, ou o un groupement amino éventuellement substitué par un radical alkyl(C1_4), alkyl(C 1.4)oxycarbonyle, un radical thiophényle, un radical thionaphtènyle, un radical thiazolyle, un radical pyridinyle, un radical benzomorpholinyle, un radical naphtyle. Plus particulièrement l'invention est relative à l'utilisation à titre d'agent photoprotecteur ou antioxydant des dérivés de formule générale I, sous leurs formes isomères (E) ou (Z), pures ou en mélange, telle que R3 représente un hydrogène, et R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux o alkyl(C1_5), alkyl(C1.4)oxy, o hydroxy, o méthylthio, o halogéno, ou o un groupement amino éventuellement substitué par un radical alkyl(C14), alkyl(C 1.4)oxycarbonyle, un radical thiophényle, un radical thionaphtènyle, un radical thiazolyle, un radical pyridinyle, un radical benzomorpholinyle, un radical naphtyle. L'invention concerne encore des compositions dermocosmétiques ou dermatologiques contenant un agent photoprotecteur ou antioxydant tel que défini ci- dessus en association avec un excipient cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être préparés selon les schémas de synthèse ci-dessous. Afin d'obtenir les dérivés de méthylène furanone 4 et 5 la stratégie de synthèse retenue consiste à transformer l'acide 3,5-dibromolévulinique 1 (Manny, A. J. ; Kjelleberg, S. ; Kumar, N. ; de Nys, R. ; Read, R. W. ; Steinberg, P., Tetrahedron 1997, 53, 158813-15826.) en dibromofuranones 2 et 3. Leur formation est dépendante des conditions employées : à 110°C dans l'acide sulfurique concentré 2 sera obtenue majoritairement, et 3 par traitement dans l'oléum à 65°C. couplage de Suzuki Pd, base, RB(OH)2 1 acide 3,5- dibromolévulinique 30 Puis les atomes de brome sont substitués par des groupes aromatiques (de manière concomitante ou séquentielle) par un couplage de Suzuki-Miyaura. Le couplage de Suzuki-Miyaura catalyse la formation de liaisons carbone-carbone 35 entre un composé organoboré (porteur d'un carbone sp, sp2 ou sp) et différents électrophiles, catalysés par des complexes au palladium, en présence d'une base. 7 OH H2SO4 (98%) 110°C, 20min H2SO4 (98%) oléum 60-65°C, 6min 2 3 B couplage de Suzuki Pd, base, RB(OH)2 R3 4 5 Le choix des bases dépend de l'espèce organoborée et du partenaire électrophile utilisé. Ce sont principalement des bases minérales, telles que : Na2CO3, NaOH, K2CO3, NaHCO3, K3PO4, NaOAc, CsF... Les acides boroniques les plus couramment employés sont peu sensibles à l'air. De plus un très grand nombre est disponible commercialement. Par contre ces acides forment in situ des trimères cycliques (boroxines), et il faut en général les utiliser en excès. Les esters boroniques peuvent être employés en quantité stoechiométrique. Les alkyles boranes sont également d'usage courant. Les catalyseurs les plus couramment utilisés dans le couplage de Suzuki-Miyaura sont : Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, Pd(dba)2, Pd2(dba)3, PdC12. Préparation des lactones dibromées 2 et 3 La synthèse des bromolactones 2 et 3 est réalisée à partir de l'acide 3,5- dibromolévulinique 1, lui même obtenu par bromation de l'acide lévulinique. En présence d'acide sulfurique concentré à chaud, la dibromométhylènefuranone 2 est obtenue majoritairement avec un rendement de 35 %. La préparation de dibromométhylènefuranone 3 nécessite la présence d'un mélange d'oléum et d'acide sulfurique concentré. Le rendement de cette réaction est seulement de 20 %. Ces faibles rendements peuvent être expliqués par les conditions drastiques utilisées et la stabilité moyenne de ces composés bromés. C'est à ce jour la seule méthode connue pour les synthétiser. O OH H Br o Ov0 Br ù\ • H2 H2SO4 30 1 A 2 (35%) acide 3,5-dibromolévulinique oléum H2SO4 e Br0 ce-0 B + Bre Br Br ( H2 cr-O Br 3 (20%) 40 D 45 Le premier intermédiaire commun A de cette réaction est issu de la cyclisation de l'acide 3,5-dibromolévulinique. La voie acide sulfurique concentré peut alors donner le substrat 2 par déshydrogénation. Pour la seconde voie, la présence d'oléum permet la formation d'un carbocation allylique B et provoque ainsi la transposition du brome (intermédiaire C). Ensuite la migration de la double liaison donne le composé D qui, sous l'influence du caractère oxydant de l'acide sulfurique, conduit à la dibromométhylènefuranone 3. Disubstitution des lactones bromées 2 et 3 par couplage de Suzuki-Miyaura La mise en oeuvre du couplage de Suzuki-Miyaura sur les furanones bromées 2 et 3 nous a permis de réaliser deux familles de dérivés de méthylène furanone, l'une disubstituée par des aromatiques identiques et l'autre disubstituée par des aromatiques différents. Cas des dérivés de méthylène furanone 4 et 5, substitués par des aromatiques identiques. Pour réaliser ces couplages deux méthodes peuvent être appliquées : 15 - Méthode A ArB(OH)3, 3 éq. Pd(PPh3)4, 3 mol %. K2CO3, 3 éq. toluène/H20/EtOH 20 100 °C, 4 h Méthode B ArB(OH)3, 3 éq. Pd(OAc)2 1 mol %, S-Phos 2-10 2 mol % 25 K3PO4, 3 éq. toluène, 100°C, 4 h Br 2 Pd, base, ArB(OH)2 (3 éq.), 4 30 100 °C Ar Pd, base, O ArB(OH)2 (3 éq.), Ar\ 1ù~O O 100 °C Ar 5 35 Les deux méthodes employées ont été comparées, les résultats sont rapportés ci-dessous. Lactones Substituants Méthode A Méthode B Rendements Rendements (%) (%) 4a C6H5- 74 55 4b 3-thiényl- 52 72 4c naphtyl- 63 35 4d 3-MeO,4-MeO-C6H3- 47 4e p-NBoc-C6H4- 52 25 4f o-F-C6H5- - 71 5a C6H5- 62 83 5b 3-thiényl- 46 40 5c naphtyl- 57 88 5d 3-MeO,4-MeO-C6H3- 50 25 5e p-NBoc-C6H4- 86 5f o-F-C6H5- - 80 a : absence de réaction Rendements obtenus pour les couplages sur les lactones bromées 2 et 3 Cas des dérivés de méthylène furanone 4 et 5 substituées par des aromatiques 5 différents Monosubstitution régioséléctive des lactones bromées 2 et 3 par couplage de Suzuki-Miyaura Nous avons étudié la régioséléctivité de cette réaction en couplant un seul groupe aryle par dérivé dibromé. Pour ce faire, nous avons utilisé les mêmes 10 conditions opératoires (méthodes A et B) mais à température ambiante pour éviter la disubstitution et avec 1,1 équivalent d'acide boronique (l'utilisation d'un nombre d'équivalents supérieur mène majoritairement à une disubstitution). Dans chacun des cas testés, nous avons observé la formation d'un seul régioisomère (6 et 7). Pd, base, _ Pd, base, Ar1B(OH)2 (1.1 éq.) Ar2B(OH)2 (1.5 éq.) 100°C Art 8 Pd, base, Ar2 f Ar~B(OH)2 (1.5 éq.) 100 °C Art O T.A. Art 6 Pd, base, o Ar2B(OH)2 (1.1 éq.) Br T.A. 3 9 20 7 Synthèse de dérivés de méthylène furanones par monosubstitutions successives Les rendements de cette réaction sont faibles à moyens ce qui semble principalement dû à une dégradation du produit de départ dans le milieu réactionnel. Effectivement dans la majorité des cas il n'en reste que des traces en fin de réaction. De plus, la formation de composés secondaires disubstitués est très faible, sauf pour 6b (méthodes A et B) et 6a (méthode B). Cette réaction apparaît donc assez délicate. Bromométhylène Méthode A Méthode B furanone Rendements (%) Rendements (%) Br 27 7a 45 48 Br s 7b o~ov 40 Br Rendements obtenus pour le mono-couplage sur les bromométhylène furanones 2 et 3 10 A partir des bromométhylène furanones 6 et 7, le second couplage de Suzuki-Miyaura a été entrepris, en employant d'autres acides boroniques, de manière à obtenir les dérivés de méthylène furanone 8 et 9 substitués par deux aromatiques différents. Les conditions expérimentales utilisées se réfèrent toujours aux méthodes A et B avec cette fois 1,5 équivalent d'acide boronique à 100°C. Les rendements de cette réaction apparaissent également moyens, bien que la conversion des produits de départ soit totale.20 Dérivés de méthylène Méthode A Méthode B furanone Rendements (%) Rendements (%) 8a o o 48 8b ° ° 66 9a 48 9b ° 42 a : Les aromatiques en gras sont issus du second couplage. Détermination structurale par RMN Afin de déterminer la structure des composés issus d'un monocouplage régiosélectif, nous avons réalisé une étude RMN sur un composé de chaque série : série furanone disubstituée en 4 et 5 : composé 6a, et série furanone gem-disubstituée en 5 : composé 9b. série furanone disubstituée en 4 et 5 : composé 6a L'étude 2D proton-carbone HMBC nous a permis de déterminer 10 facilement la régiochimie de la réaction lors du premier couplage organométallique et confirme que c'est bien la position 6 qui a été substituée. série furanone disubstituée 5 : composé 9b Nous avons tout d'abord effectué la comparaison des donnés RMN du composé 7a avec les données de la littérature (Sorg, A. Siegel, K. ; Bruckner, R. 15 Synlett 2004, 2, 231-325.). Celles-ci indiquent que nous serions en présence du stéréoisomère Z.. Pour le composé 9b nous avons réalisé une étude NOESY. Le composé 9b est issu d'un premier couplage avec un acide thiophèneboronique, puis d'un couplage avec l'acide phénylboronique. Nous observons bien une corrélation entre le proton H4 et les protons du thiophène, ce qui confirme bien la stéréochimie Z du composé issu du premier couplage. B > stéréochimie Z: comparaison avec la littérature 10 7a 7b 20 La présente invention concerne donc également un procédé de préparation de dérivés de méthylène furanone de formule générale (I), sous leurs formes isomères (E) ou (Z), pures ou en mélange : avec nécessairement l'un des R1 et R3 représentant un hydrogène, dans lesquels R1, R2, R3 sont identiques ou différents et représentent : 25 - un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux o alkyl(C1_s), alkyl(C14oxy, o hydroxy, o méthylthio, o halogéno, ou 30 o un groupement amino éventuellement substitué par un radical alkyl(C14), alkyl(C1_4)oxycarbonyle, - un radical thiophényle, un radical thionaphtènyle, un radical thiazolyle, 35 un radical pyridinyle un radical benzomorpholinyle, - un radical naphtyle, caractérisé en ce qu'il implique une réaction de couplage de Suzuki-Myaura à partir de dérivés dibromofuranones de formule générale (II), sous leurs formes isomères 40 (E) ou (Z), pures ou en mélange : Ra Rc dans laquelle Ra représente un hydrogène et Rb, Rc représente un radical bromo, ou Rb représente un hydrogène et Ra, Rc représente un radical bromo. La présente invention sera décrite ci-après plus en détail à la lumière des exemples de préparation indiqués ci-après à titre d'illustrations non limitatifs. OH Br L'acide lévulinique (12 g, 0,103 mol) est dissous dans du chloroforme (60 mL). Le Br2 (27.7 mL, 0.226 mol) est ajouté très lentement (2 h 30) à 15 température ambiante. Du chloroforme (80 mL) est rajouté au milieu réactionnel pour aider à l'agitation. HBr est chassé par un courant d'azote. Une heure et trente minutes après la fin de l'ajout de brome, le milieu réactionnel est refroidi à 0°C. Le précipité est filtré et lavé au chloroforme pour donner un solide blanc avec 53 % de rendement (15 g, 0,054 mol). 20 P.f.: 110-112 °C; CCM : (hexane/MeOH 50/50) Rf = 0,25 ; rH-RMN (CDC13) : _ 3,05 (dd, 1H, J= 17,8, 5,9 Hz, H2), 3,38 (dd, 1H, J= 17,8, 8,5 Hz, H2), 4,17 (d, 1H, J = 13,1 Hz, H5), 4,38 (d, 1H, J= 13,1 Hz, H5), 5,01 (dd, 1H, J= 8,5, 5,9 Hz, H3) ppm. 4-bromoû5-(bromométhylène)furane-2(5H)-one (2) : Br Une suspension d'acide 3,5-bromolévulinique 1 (1,00 g, 3,65 mmol) dans l'acide sulfurique (98 %, 5 mL) est agitée à 105°C pendant 20 min. Une fois revenue 30 à température ambiante, la solution brune obtenue est versée sur de la glace, et extraite avec du CH2C12 (2 fois, 30 mL). Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution d'eau saturée en NaCl et séchées sur Na2SO4. Les solvants sont évaporés à l'évaporateur rotatif, le résidu brun obtenu est chromatographié sur silice et élué avec un mélange pentane/Et2O (90/10). Des cristaux blancs crème sont 35 obtenus avec 35 % de rendement (0,33 g, 128 mmol). Synthèse des intermédiaires - acide 3,5-dibromolévulinique (1) : O 25 Rf = 0,58 (Et2O/pentane, 10:90), p. f. 97-98°C. 1H-RMN (CDC13) : 8 = 6,50 (s, 1H, 3-H), 6,42 (s, 1 H, 6-H) ppm. 13C-RMN (CDC13) : 8= 93,7 (C-6), 121,0 (C-3), 135,3 (C-4), 165,4 (C-2) ppm. IR (KBr) : v = 3129, 3080, 1809 (C=O), 1771 (C=O), 1642, 1553, 1552, 1438, 1311, 1247, 1167, 1118, 1085, 1006, 977, 928, 904, 845, 812, 788, 754, 718, 646, 538 cm-1. 5-(dibromométhylène)furane-2(5H)one (3) : B A l'acide 3,5-bromolévulinique 1 (2,37 g, 8,65 mmol) est ajouté un mélange d'oléum (acide sulfurique fumant à 65 % de S03, 4 mL) et d'acide sulfurique (98 %, 2 mL) à température ambiante. Après chauffage à 60-65°C pendant 6 min, le milieu réactionnel est ramené à température ambiante et versé sur 100 g de glace. Un précipité jaune apparaît et le mélange est extrait avec du CH2C12 (6 fois, 50 mL). Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution d'eau saturée en NaCl, et séchées sur Na2SO4. Le solvant est évaporé à l'évaporateur rotatif, et le résidu brun obtenu est chromatographié sur silice avec comme éluant un mélange pentane/Et2O (75/25). Des cristaux blancs sont obtenus avec 31 % de rendement (0,29 g, 1,13 mmol). Rf = 0,64 (Et2O/pentane, 25:75), p. f. 133-135°C. 1H-RMN (CDCI3) : 8 = 6,42 (d, 1H, J= 5,4 Hz, 3-H). 7,68 (d, 1H, J= 5,6 Hz, 4-H) ppm. IR (KBr) : v = 3128, 3099, 3065, 1890, 1786 (C=O), 1763 (C=O), 1651, 1611, 1547, 1455, 1345, 1257, 1124, 1097, 961, 892, 830, 774, 702, 529 cm-1. Préparation du ligand S-Phos 10 - 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diméthoxybiphényle : PCy2 Osa A une solution de 1,3-diméthoxybenzène (2 mL, 15,30 mmol) dans du THF anhydre (35 mL) à 0°C, est ajouté nBuLi (6,2 mL, 15,50 mmol) à l'ampoule à addition pendant 5 min. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 h 30, puis le 2-bromochlorobenzène (1,6 mL, 13,70 mmol) est ajouté à la seringue, au goutte-à-goutte, à 0°C, pendant 30 min. Après 15 min d'agitation, le milieu réactionnel est refroidi à -78°C et nBuLi (6,20 mL, 15,50 mmol) ajouté à l'ampoule à addition au goutte-à-goutte pendant 5 min. Après 30 min, la chlorodicyclohexylphosphine (3,03 mL, 13,70 mmol) est ajoutée. Le milieu réactionnel est maintenu à -78°C pendant 1 h, sous vive agitation (agitation mécanique). Après retour à température ambiante, le précipité obtenu est filtré sur un fritté contenant de la silice surmontée d'une couche de Célite, avec 600 mL d'acétate d'éthyle. Les solvants sont évaporés à l'évaporateur rotatif, et l'huile orange obtenue est recristallisée dans l'acétone pour obtenir le ligand S-Phos sous forme de cristaux blancs avec 36 % de rendement (1,22 g, 2,97 mmol). P.f.: 163-165°C (Lit.32 p. f. 162,0-162,5°C) ; CCM : (AcOEt/cyclohexane 10/90). Rf = 0,65 ; 1H-RMN (CDC13) : = 0,99-1,26 (m, 10H, H(Cy)), 1,60-1,77 (m, 12H, H(Cy)), 3,67 (s, 6H, Me), 6,58 (d, 2H, J = 8,2 Hz, H3, et H5.), 7,15-7,18 (m, 1H, H(Ar)), 7,18-7,42 (m, 3H, H(Ar)), 7,57 (d, 1H, J= 7,4 Hz, H(Ar)) ppm; 13C-RMN (CDC13) : = 26,5, 27,3, 27,4, 27,6, 29,0, 29,1, 29,8, 30,1, 33,8, 34,0 (C(Cy)), 55,3 (Cb), 103,1 (Ca), 126,2, 128,2, 128,8 (C3', C4', C5.), 130,9, 131,00, 132,4, 135,8 (C3, C4, C5, C6), 135,8, 136,1, 142,7, 143,1, 157,4 (C2', C6.) ppm ; IR (KBr) : v = 3000, 2923, 2851, 1588, 1471, 1442, 1428, 1108 cm-1. Méthodes générales pour le couplage de Suzuki-Miyaura : Méthode A : Dans un tube de Schlenk, sous atmosphère inerte, contenant le dérivé bromé (150 mg, 0,59 mmol), l'acide boronique (1,77 mmol, 3,00 éq.), Na2CO3 (1,77 mmol, 3,00 éq.) et Pd(PPh3)4 (0,017mmol, 3 mol %) sont ajoutés du toluène (3 mL), H2O (1,5 mL) et de l'éthanol (0,75 mL). Le tube de Schlenk est ensuite bouché avec un septum, et le milieu réactionnel porté à 90°C pour 4 h. Après retour à température ambiante, de l'eau (30 mL) est ajoutée au milieu réactionnel. Il est extrait avec du CH2Cl2 (3 x 30 mL). Les phases organiques réunies sont lavées avec 30 mL d'une solution d'eau saturée en NaCl et séchées sur Na2SO4. Les solvants sont évaporés à l'évaporateur rotatif et le résidu est chromatographié sur silice. Méthode B : Dans un tube de Schlenk, sous atmosphère inerte, contenant le dérivé bromé (150 mg, 0,59 mmol), l'acide boronique (1,77 mmol, 3,00 éq.), K3PO4 (1,77 mmol, 3,00 éq.), S-Phos 10 (0,012 mmol, 2 mol %) et Pd(OAc)2 (0,006 mmol, 1 mol %) est ajouté du toluène (3 mL). Le tube de Schlenk est ensuite bouché avec un septum, et le milieu réactionnel porté à 100°C pour 4 h. Après retour à température ambiante, du CH2C12 (30 mL) est ajouté au milieu réactionnel. Il est filtré sur un fritté contenant de la silice. Les solvants sont évaporés à l'évaporateur rotatif et le résidu est chromatographié sur silice. Synthèse des composés - (Z)-4-phényl-5-(phénylméthylène)furane-2(511)-one (4a) : o d est préparé conformément aux méthodes A et B, et purifié sur silice avec comme éluant un mélange CH2C12/pentane (70/30), pour donner un solide blanc. Méthode A : 74 % de rendement (102 mg, 0,41 mmol) ; méthode B : 55 % de rendement (80 mg, 0,32 mmol). Rf= 0,58 (CH2C12/pentane, 80:20), p. f. 124-125°C. 1H-RMN (CDC13) : 8= 6,18 (s, 1H, 3-H ou 6-H), 6,21 (s, 1H, 3-H ou 6-H), 7,33 (t, 1H, J= 7,3 Hz, a-H), 7,39 (dd, 2H, J= 7,8 Hz, J= 7,3 Hz, c-H, e-H), 7,54-7,51 (m, 5H, b'-H,, c'-H, d'-H., e'-H, f'-H), 7,81 (d, 2H, J= 7,8 Hz, b-H, f-H) ppm. 13C-RMN (CDC13) : 8= 113,9, 114,5 (C- 3, C-6), 128,5, 128,8, 129,1, 129,3, 130,4, 130,5, 130,8, 132,9, 147,9 (C-5), 158,8 (C-4), 168,8 (C-2) ppm. IR (KBr) : v = 3105, 3056, 1757 (C=O), 1645, 1606, 1585, 1568, 1491, 1449, 1348, 1309, 1218, 1184, 1158, 1088, 1075, 1029, 1000, 954, 914, 867, 840, 815, 757, 690, 658, 638 cm-1. UV (CH2C12) : 2,,,ax (E) = 238 (11 100), 339 nm (19 200 LmoFlcm-1). SMRH (EI) : calculé pour C17H12O2 : 248,0837 ; trouvé 248,0832 ; C17H12O2 (248,28) : C 82,24, H 4,87 ; trouvé C 82,06, H 4,96. - (Z).-IL(3-thiophène)-5-(3-thiophénylméth 1~ ène furane-2(5 one (4b) : s b' a' b s est préparé conformément aux méthodes A et B, et purifié sur silice avec comme éluant un mélange CH2C12/pentane (70/30), pour donner un solide jaune. 35 Méthode A : 52 % de rendement (53 mg, 0,20 mmol) ; méthode B : 72 % de rendement (111 mg, 0,42 mmol). Rf= 0,49 (CH2C12/pentane, 70:30), p. f. 104-106°C. 1H-RMN (CDC13) : 8= 6,17 (d, 1H, J= 0,8 Hz, 6-H), 6,42 (s, 1H, 3-H), 7,29 (dd, 1H, J= 5,1 Hz, J= 1,3 Hz, c'-H), 7,36 (dd, 1H, J = 4,9 Hz, J = 2,8 Hz, d-H), 7,52 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 2,9 Hz, d'-H), 7,57 (dd, 1H, J = 5,1 Hz, J = 1,3 Hz, c-H), 7,64 (dd, 1H, J = 2,9 Hz, J= 1,4 Hz, b-H), 7,79-7,80 (m, 1H, b'-H) ppm. 13C-RMN (CDC13) : 8= 107,4 (C-6), 113,2 (C-3), 126,2, 126,5, 127,4, 127,5, 128,8, 129,0, 130,9, 134,4, 146,9 (C-5), 152,4 (C-4), 168,8 (C-2) ppm. IR (KBr) : v = 3100, 3073, 1749 (C=O), 1740 (C=O), 1647, 1591, 1501, 1409, 1333, 1300, 1234, 1093, 979, 955, 934, 881, 867, 860, 831, 801, 785, 763, 688, 674, 628, 609, 602 cm-1. UV (CH2Cl2) : À ax (8) = 229 (13 100), 287 nm (12 300 Lmol-1cm 1). SMRH (EI): calculé pour Ci3H8O2S2 : 259,9966 ; trouvé 259,9969 ; C13H8O2S2 (260,33) : C 59,98 ; H 3,10 ; trouvé C 59,90, H 3,13. (Z)-4-(2-naphtalène)-5-(2-naphtalènephénylméthylène)furane-2(5I1)-one (4c) : o f est préparé conformément aux méthodes A et B, et purifié sur silice avec comme éluant un mélange CH2C12/pentane (70/30), pour donner un solide jaune. Méthode A : 63 % de rendement (129 mg, 0,37 mmol) ; méthode B : le produit obtenu est recristallisé dans un mélange AcOEt/cyclohexane : 35 % de rendement (72 mg, 0,21 mmol). Rf = 0,46 (CH2C12/pentane, 70:30), p. f. 173-174°C. 1H RMN (CDC13) : ô= 6,32 (s, 1H, 3-H ou 6-H), 6,42 (s, 1H, 3-H ou 6-H),7,46-7,53 (m, 2H, ArH), 7,58-7,65 (m, 3H, ArH), 7,80-7,87 (m, 3H, ArH), 7,93-8,03 (m, 5H, ArH), 8,21 (s, 1H, ArH) ppm. 13C-RMN (CDC13) : Ô= 114,3, 114,6 (C-3, C-6), 125,5, 126,5, 127,2, 127,2, 127,4, 127,7, 127,9, 128,5, 128,5, 128,6, 128,7, 129,0, 130,6, 131,2, 132,9, 133,3, 133,4, 133,9, 148,3 (C-5), 158,9 (C-4), 169,0 (C-2) ppm. IR (KBr) : v = 3094, 3048, 1775 (C=O), 1643, 1628, 1607, 1581, 1565, 1506, 1371, 1343, 1315, 1272, 1187, 1130, 1082, 977, 942, 920, 898, 886, 856, 848, 821, 814, 790, 769, 740 cm-1. UV (CH2Cl2) : /rnax (E) = 279 (21 000), 352 nm (22 000 Lmol-lcm 1). SMRH (EI) : calculé pour C25H16O2 : 348,1150 ; trouvé 348,1136 ; C25H16O2 (348,39) : C 86,19, H 4,63 ; trouvé C 85,98 ; H 4,80. (Z)-5-(3,4-diméthoxyphénylméthylène)-4 J3,4-diméthoxyphényl-5 méthylène)furane-2(5H)-one (4d) : h./ 10 Méthode A : La synthèse est réalisée à partir d'l g de (Z)-4-bromo-5- 15 (bromométhylène)furane-2(5H)-one 2. Le produit obtenu est purifié sur silice avec comme éluant un mélange CH2C12/AcOEt (93/7), puis recristallisé dans un mélange AcOEt/cyclohexane pour donner des cristaux verts avec 47 % de rendement (691 mg, 1,87 mmol). Rf = 0,66 (CH2C12/EtOAc, 93:7), p. f. 165-167°C. 1H-RMN (CDC13) : 8 = 6.12 (s, 20 1H, 3-H), 6,18 (s, 1H, 6-H), 6,88 (d, 1H, J= 8,5 Hz, e-H), 6,99 (d, 1H, J= 1,8 Hz, b'-H), 7,01 (d, 1H, J= 8,2 Hz, e'-H), 7,12 (dd, 1H, J= 8,2 Hz, J= 2,1 Hz, f -H), 7,32 (dd, 1H, J= 8,5 Hz, J= 2,1 Hz, f-H), 7,48 (d, 1H, J= 2,1 Hz, b-H) ppm. 13CRMN (CDC13) : 8= 55,9, 56,0, 56,1, 56,2, 111,0, 111,3, 111,5, 112,4, 112,6 (C-3), 112,9, 113,9, 114,0 (C-6), 121,6, 123,1, 124,9, 126,2, 146,1, 146,8 (C-5), 149,3, 25 150,3, 150,9, 158,5 (C-4), 169,2 (C-2) ppm. IR (KBr) : v = 2935, 2837, 1749 (C=O), 1646, 1581, 1510, 1424, 1329, 1243, 1167, 1144, 1025, 930, 876, 811, 765, 750, 597 cm 1. UV (CH2C12): •2,,,ax (s) = 263 (16 400), 373 nm (20 700 Lmol-lcm 1). SMRH (EI) : calculé pour C21H2OO6 : 368,1259 ; trouvé 368,1248 ; C21H2OO6 (368,38) : C 68,47, H 5,47 ; trouvé C 67,31, H 5,49. 30 {'Z)-4-(hydroxyphénylcarbamate de tert-butyl)(Z)-5-(hydroxyphénylcarbamate de tert-butylméthylène)furane-2(5H)-one (4e) : o hO HN s' 10 o 20 3 (Z)-4-(2-fluorophényl)-(Z)-5-(2-fluorophénylméthylène)furane-2(5H)-one (4f) : 45 o Méthode B : Le produit obtenu est purifié sur silice avec comme éluant un mélange CH2C12/pentane (50/50), pour donner un solide blanc avec 71 % de rendement (119 mg, 0,42 mmol). Rf = 0,48 (CH2C12/pentane, 50:50), p. f. 151-153°C. 1H-RMN (CDC13) : 8= 6,20 (s, 1H, 3-H), 6,83 (s, 1H, 6-H), 7,29-7,46 (m, 5H, ArH), 7,63-7,65 (m, 2H, ArH), 8,08-8,14 (m, 1H, H ArH) ppm. 13C-RMN (CDC13) : 8 = 104,5 (d, J3FC = 8 Hz, C-6), 115,3 (d, J2FC= 22 Hz, C-b ou C-b'), 116,7 (d, J'F_C= 22 Hz, C-b ou C-b'), 117,6 (d, J3FC = 3 Hz, C-c ou C-c' ou C-e ou C-e'), 117,9 (d, J'FC = 15 Hz, C-f ou C-f ), 124,6 (C-3), 124,7 (d, J3FC = 3 Hz, C-c ou C-c' or C-e ou C-e'), 130,5 (d, J4FC = 2 Hz, C-d ou C-d'), 131,00 (d, J3Fc= 9 Hz, C-c ou C-c' or C-e ou C-e'), 131,6 (d, J4Fc = 1 Hz, C-d ou C-d'), 132,3 (d, J3F_c = 8 Hz, C-c ou C-c' ou C-e ou C-e'), 150,3, 152,1 (C-4, C-5), 158,34 (d, J1FC = 78 Hz, C-a ou C-a' ), 162,1 (d, JI FC = 80 Hz, C-a ou C-a'), 168,5 (C-2) ppm. IR (KBr) : v = 3104, 1777 (C=O), 1621, 1573, 1481, 1455, 1343, 1235, 1208, 1116, 1079, 964, 927, 873, 848, 825, 805, 793, 760, 750, 679, 462 cm-1. UV (CH2C12) : X,,,ax (g) = 238 (15 000), 341 nm (30 300 Lmol-lcm 1). SMRH (EI) : calculé pour C17H10F202 : 284,0649 ; trouvé 284,0628 ; C17H10F202 (284,06) : C 71,83, H 3,55 ; trouvé C 71,60, H 3,62. 5-(diphénylméthylène)furane-2(5H)-one (5a) : d' 25 Le brut réactionnel obtenu est purifié sur gel de silice avec comme éluant un mélange CH2C12/pentane (70/30), pour donner un solide blanc. Méthode A : 62 % de rendement (90 mg, 0,36 mmol) ; méthode B : 83 % de rendement (162 mg, 0,65 mmol). Rf= 0,51 (CH2C12/pentane, 70:30), p. f. 110-112°C. 1H-RMN (CDC13) : 8= 6,21 (d, 30 1H, J= 5,4 Hz, 3-H), 7,26-7,52 (m, 11H, 4-H, b-H, c-H, d-H, e-H, f-H, b'-H, c'-H, d'-H, e'-H, f -H) ppm. 13C-RMN (CDC13) : 8 = 118,6 (C-3), 128,2, 128,5, 128,9, 129,1, 131,2, 136,5, 137,9 (C-6), 143,9 (C-4), 147,12 (C-5), 170,5 (C-2) ppm. IR (KBr) : v = 3096, 1767 (C=O), 1745 (C=O), 1546, 1490, 1443, 1230, 1114, 1085, 957, 932, 877, 823, 774, 719, 697 cm-1. UV (CH2Cl2) : •llnax (8) = 245 (13 500), 35 344 nm (22 200 Lmol-lcm 1). SMRH (EI) : calculé pour C17H1202 : 248,0837 ; trouvé 248,0835 ; C17H1202 (248,28) : C 82,24, H 4,87 ; trouvé : C 82,08, H 4,92. o 5-(dithiophène-3-ylméthylène)furane-2(5H)-one (5b) : c' s est préparé conformément aux méthodes A et B, et purifié sur silice avec comme éluant un mélange CH2C12/pentane (70/30), pour donner un solide jaune clair. Méthode A : 46 % de rendement (71 mg, 0,27 mmol) (53 mg, 0,20 mmol) ; méthode B : est préparé à partir de 500 mg de 5-(dibromométhylène)furane- 2(5H)one 3, après colonne le produit est recristallisé dans un mélange CH2C12/Et2O) : 40 % de rendement (205 mg, 0,78 mmol). Rf= 0,50 (CH2C12/pentane, 70:30), p. f. 122-124°C. 1H-RMN (CDC13) : 8= 6,16 (d, 1H, J = 5,4 Hz, 3-H), 7,10 (dd, 1H, J = 4,9 Hz, J = 1,3 Hz), 7,32-7,35 (m, 2H,), 7,43 (dd, 1H, J = 4,9 Hz, J = 3,1 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 5,4 Hz, 4-H), 7,52 (dd, 1H, J = 5,1 Hz, J = 1,3 Hz), 7,55 (dd, 1H J = 2,8 Hz, J= 1,3 Hz) ppm. 13C-RMN (CDC13) : ô= 117,8 (C-3), 118,0 (C-6), 125,5, 126,2, 126,7, 129,4, 129,6, 129,8, 136,7, 137,3, 143,6 (C-4), 146,4 (C-5), 170,2 (C-2) ppm. IR (KBr) : v = 3109, 1761 (C=O), 1740 (C=O), 1608, 1540, 1507, 1420, 1293, 1234, 1197, 1158, 1113, 1069, 994, 978, 909, 894, 841, 745, 705, 685, 620, 521 cm-1. UV (CH2C12) : 2,nax (8) = 229 (15 300), 359 nm (24 900 Lmol-lcm 1). SMRH (EI) : calculé pour C13H8O2S2 : 259,9966 ; trouvé 259,9969 ; C13H8O2S2 (260,33) :C 59,98, H 3,10 ; trouvé C 59,89, H 3,05. 5-(dinaphtalène-2-ylméthylène)furane-2(5H)-one (5c) : est préparé conformément aux méthodes A et B, et purifié sur silice avec comme éluant un mélange CH2C12/pentane (30/70), pour donner un solide jaune. Méthode A : 57 % de rendement (56 mg, 0,33 mmol) ; méthode B : 88 % de rendement (182 mg, 0,52 mmol) ; 35 Rf = 0,63 (CH2C12/pentane, 70:30), p. f. 138-140°C. 1H-RMN (CDCI3) : 8= 6,25 (d, 1H, J= 5,6 Hz, 3-H), 7,33-7,93 (m, 15H) ppm. 13C-RMN (CDC13) : 8= 118,6 (C-3, 30 9' C-6), 126,4, 126,9, 127,1, 127,2, 127,6, 127,8, 128,1, 128,2, 128,3, 128,5, 128,9, 130,8, 131,7, 132,9, 132,9, 133,3, 133,3, 134,0, 134,7, 144,0 (C-4), 147,7, (C-5), 170,5 (C-2) ppm. IR (KBr) : v = 3054, 1777 (C=O), 1752 (C=O), 1597, 1544, 1503, 1357, 1244, 1190, 1109, 938, 888, 821, 749, 709, 476 cm-1. UV (CH2C12) : 2,,,ax (E) _ 230 (48 600), 238 (49 800), 256 (45 900), 363 nm (27 600 Lmol-lcm 1). SMRH (EI) : calculé pour C25H16O2 : 348,1150 ; trouvé 348,1140. C25H16O2 (348,39) : C 86,19, H 4.63 ; trouvé C 86,03, H 4,75. 5-(bis(3,4-diméthoxyphényl)méthylène)furane-2(5H)-one (5d) : g est préparé conformément aux méthodes A et B, et purifié sur silice avec comme éluant un mélange CH2C12/Et2O (92/8), pour donner une huile jaune. Méthode A : 50 % de rendement (107 mg, 0,29 mmol) ; méthode B : 25 % de rendement (51 mg, 20 0,14 mmol). Rf = 0,52 (CH2C12/Et2O, 92:8), p. f. 160-162°C. 1H-RMN (CDC13): 8 = 3,83 (s, 3H, g-H, h-H, g'-H, ou h'-H), 3,84 (s, 3H, g-H, h-H, g'-H, ou h'-H), 3,92 (s, 3H, g-H, h-H, g'-H, ou h'-H), 3,96 (s, 3H, g-H, h-H, g'-H, ou h'-H), 6,15 (d, 1H, J= 5,4 Hz, 3-H), 6,76 (d, 1H, J= 1,8 Hz, b'-H), 6,85 (d, 1H, J= 8,5 Hz, e-H), 6,86-6,95 (m, 2H, 25 f -H, e'-H), 7,07 (dd, 1H, J= 8,5 Hz, J= 2,0 Hz, f-H), 7,17 (d, 1H, J= 2,0 Hz, b-H), 7,41 (d, 1H, J = 5,4 Hz, 4-H) ppm. 13C-RMN (CDC13) : Ô= 55,9, 56,0, 56,0, 110,7, 110,7, 114,2, 114,3, 117,3 (C-3), 124,3, 125,3, 128,6 (C-6), 129,3, 129,8, 114,0 (C-4), 146,3 (C-5), 148,5, 148,8, 149,8, 150,1, 170,7 (C-2) ppm. IR (KBr) : v = 3132, 30 368,1260 ; trouvé 368,1248 ; C21H2OO6 (368,38) : C 68,47, H 5,47 ; trouvé C 68,28, H 5,64. o 15 3107, 3059, 2999, 2957, 2934, 2910, 2836, 1778 (C=O), 1747 (C=O), 1595, 1577, 1538, 1511, 1462, 1413, 1349, 1321, 1306, 1252, 1239, 1211, 1171, 1140, 1111, 1069, 1023, 999, 981, 895, 862, 810, 761, 734, 710, 688 cm 1. UV (CH2C12) : ~rnax (E) = 263 (17 700), 384 nm (19 900 Lmol-1cm 1). SMRH (EI) : calculé pour C21H20O6 : 35 bis 4-h dy roxyphénylcarbamate de tert-butte furane-2(5 -one (5e) Méthode B : Est préparé à partir de 200 mg de 5-(dibromométhylène)furane-2(5H)one 3. Le produit obtenu est purifié sur silice avec comme éluant un mélange CH2C12/AcOEt (90/10), pour donner un solide jaune avec 86 % de rendement (319 mg, 0,67 mmol). 15 Rf = 0,51 (CH2C12/EtOAc, 95:5), p. f. 138-140°C. 1H-RMN (CDC13) : ô= 1,52 (s, 9H, O-CH3), 1,54 (s, 9H, O-CH3), 6,16 (d, 1H, J = 5,4 Hz, 3-H), 6,67 (s, 1H, N-H), 6,70 (s, 1H, N-H), 7,16 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,34-7,46 (m, 7H), 7,40 (d, 1H, J= 5,4 Hz, 4-H) ppm. 13C-RMN (CDC13) : 8 = 28,3 (CH3), 80,9, 81,0, 117,5 (C-3), 117,8, 118,2, 128,3 (C-6), 131,1, 131,6, 132,1, 132,4, 139,2, 139,25, 143,8 (C-4), 146,5 (C- 20 5), 152,4, 152,6, 170,8 (C-2) ppm. IR (KBr) : v = 3322 (N-H), 2977, 1773 (C=O), 1735 (C=O), 1708 (C=O), 1586, 1521, 1408, 1392, 1367, 1315, 1232, 1157, 1052, 1016, 961, 923, 882, 842, 809, 771, 708 cm-1. UV (CH2C12): 2nax (8) = 259 (22 600), 377 nm (24 900 Lmol-lcm-l). C27H30N2O6 (478,54) : C 67,77, H 6,32, N 5,85 ; trouvé C 67,61, H 6,41, N 5,84. 25 - 5-bis((2-fluorophényl)méthylène)furane-2(5H)-one (5f) : o 30 Méthode B : Le produit obtenu est purifié sur silice avec comme éluant un mélange CH2C12/pentane (70/30), pour donner un solide blanc avec 80 % de rendement 35 (122 mg, 0,43 mmol).15 Rf= 0,45 (CH2C12/pentane, 70:30), p. f. 138-139°C. IH-RMN (CDC13) : 8= 6,29 (d, 1 H, J= 5,6 Hz, 3-H), 7,05-7,44 (m, 9H) ppm. 13C-RMN (CDC13) : 8= 116,0 (d, J2F_ c = 46 Hz, C-b ou C-b'), 116,3 (d, J'F_c = 46 Hz, C-b ou C-b'), 120,7 (C-3), 124,1 (dd, J2F c= 82 Hz, J4FC= 14 Hz, C-fou C-f ), 130,8 (d, J3F c= 29 Hz, C-c, C-e, C-c', C-e'), 130,9 (d, J3FC = 27 Hz, C-c, C-e, C-c', C-e'), 131,7 (d ,J4F_c = 11 Hz, C-d ou C-d'), 132,5 (d, J4F_c = 8 Hz, C-d ou C-d'), 142,4 (C-6), 142,4 (C-4), 149,0 (C-5), 158,3 (d, JIFC= 91 Hz, C-a ou C-a'), 162,0 (d, JIFC= 80 Hz, C-a ou C-a'), 169,5 (C-2) ppm. IR (KBr) v = 3146, 3123, 3078, 3039, 1779 (C=O), 1752 (C=O), 1641, 1608, 1577, 1552, 1485, 1444, 1258, 1244, 1225, 1183, 1117, 1074, 1033, 971, 958, 886, 813, 771, 742, 647, 621, 538 cm"I. UV (CH2C12) : 2nax (s) = 244 (15 300), 328 nm (19 300 Lmol-Icm I). SMRH (EI) : calculé pour C17H1002F2: 284,0649 ; trouvé 284,0628 ; CI7HI0O2F2 (284,26) : C 71,83, H 3,55 ; trouvé C 71,66, H, 3,67. - (Z)-4-bromo-5-(phénylméthylène)furane-2(5H)-one (6a) : o d 20 Dans un tube de Schlenk, sous atmosphère inerte, contenant 2 (200 mg, 0,78 mmol), l'acide phénylboronique (122 mg, 1,18 mmol), Na2CO3 (167 mg, 1,57 mmol) et Pd(PPh3)4 (27 mg, 3 mol %), sont ajoutés du toluène (4 mL), H2O (2 mL) et de l'éthanol (1 mL). Le tube de Schlenk est ensuite bouché avec un septum, et le milieu réactionnel est agité pendant 2 jours à température ambiante. De l'eau 25 (10 mL) est ensuite ajoutée, et le milieu réactionnel est extrait avec de l'éther (3 X 30 mL). Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution d'eau saturée en NaCl et séchées sur Na2SO4. Les solvants sont évaporés à l'évaporateur rotatif, et le résidu est chromatographié sur silice, avec comme éluant un mélange Et2O/pentane (5/95). Un solide jaune orange est obtenu avec 47 % de rendement 30 (94 mg, 0,37 mmol). Rf= 0,84 (CH2C12/pentane, 50:50), p. f. 68-70°C.IH-RMN (CDC13) : 8= 6,37 (s, 1H, 6-H), 6,42 (s, 1H, 3-H), 7,37-7,46 (m, 3H, c-H, d-H, e-H), 7,80 (d, 1H, J= 1,3 Hz, b-H ou f-H), 7,83 (d, 1H, J= 1,6 Hz, b-H ou f-H) ppm. 13C-RMN (CDC13) : 8= 113,5 (C-6), 118,8 (C-3), 129,0, 129,9, 131,0, 138,5, 138,5 (C-5), 146,6 (C-4), 167,1 (C- 35 2) ppm. IR (KBr) : v = 3503, 3137, 3051, 3023, 2925, 1761 (C=O), 1645 (C=C), 1595, 1550, 1525, 1490, 1447, 1352, 1322, 1300, 1285, 1214, 1179, 1105, 1075, 1032, 999, 968, 911, 866, 848, 815, 753, 687, 668, 626, 613, 528 cm-1. UV (CH2C12) : 2,nax (s) = 341 nm (29 800 Lmorlcm 1). C11H7O2Br (251,08) : C 52,62, H 2,81 ; trouvé C 52,82, H 3,02. - (Z)-5-(phénylméthylène)-4-(thiophène-3-yl)furane-2(5H)-one (8a) : o 10 d Dans un tube de Schlenk, sous atmosphère inerte, contenant 6a (94 mg, 0,37 mmol), l'acide thiophène-3-boronique (0,71 mg, 0,56 mmol), Na2CO3 (79 mg, 0,75 mmol), Pd(PPh3)4 (13 mg, 3 mol %), sont ajoutés du toluène (3 mL), H2O (1,5 mL) et de 15 l'éthanol (0,75 mL). Le tube de Schlenk est ensuite bouché avec un septum, et le milieu réactionnel porté à 90°C pendant 6 h. Après retour à température ambiante, de l'eau (30 mL) est ajoutée au milieu réactionnel. Il est extrait avec du CH2C12 (3 X 20 mL). Les phases organiques réunies sont lavées avec 20 mL d'une solution d'eau saturée en 20 NaCl et séchées sur Na2SO4. Les solvants sont évaporés à l'évaporateur rotatif, et le résidu est chromatographié sur silice avec comme éluant un mélange Et2O/pentane (10/90). Un solide rose pâle est obtenu avec 48 % de rendement (45 mg, 0,18 mmol). Rf = 0,55 (Et2O/pentane, 20:80), p. f. 87-89°C. 1H-RMN (CDC13) : ô= 6,21 (s, 1H, 3-H), 6,34 (s, 1H, 6-H), 7,31 (dd, 1H, J= 4,9 Hz, J= 1,3 Hz, c'-H), 7,39 (m, 3H, c- 25 H, d-H, e-H), 7,53 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 2,9 Hz, d'-H),7,65 (dd, 1H, J = 2,9 Hz, J 1,4 Hz, b'-H), 7,82 (d, 1H, J= 1,0 Hz, b-H ou f-H), 7,84 (1H, Jr_ 1,8 Hz, b-H ou f-H) ppm. 13C-RMN (CDC13) : 8 = 113,4 (C-6, C-3), 126,6, 127,5, 128,8, 129,3, 130,8, 130,9, 132,9, 147,8 (C-5), 152,9 (C-4), 169,0 (C-2) ppm. IR (KBr) : v = 3100, 3063, 1753 (C=O), 1712, 1681, 1591, 1503, 1493, 1447, 1421, 1305, 1223, 1184, 30 1093, 978, 939, 922, 871, 830, 802, 767, 756, 690, 678, 650, 610, 552, 534 cm 1. UV (CH2C12) : ~nax (8) = 236 (14 700), 339 mn (24 200 Lmol4cm 1). SMRH (El) : calculé pour C15H10O2S : 254,0401 ; trouvé : 254,0398 ; C15H10O2S (254,31) : C 70,84, H 3,96 ; trouvé C 70,73, H 4,05. - (Z)-4-bromo-5-(thiophène-3-ylméthylène)furane-2(5H)-one (6b) : Dans un tube de Schlenk, sous atmosphère inerte, contenant 2 (200 mg, 0,78 mmol), l'acide thiophène-3-boronique (110 mg, 0,86 mmol), K3PO4 (334 mg, 1,57 mmol), S-Phos 10 (6 mg, 2 mol %) et Pd(OAc)2 (27 mg, 3 mol %), est ajouté du toluène (3 mL). Le tube de Schlenk est ensuite bouché avec un septum, et le milieu réactionnel est agité pendant 5 h à température ambiante. Du CH2C12 (30 mL) est ajouté au milieu réactionnel qui est ensuite filtré sur un fritté contenant un peu de silice. Les solvants sont évaporés à l'évaporateur rotatif, et le résidu est chromatographié sur silice, avec comme éluant un mélange CH2C12/pentane (50/50). Un solide jaune est obtenu avec 27 % de rendement (54 mg, 0,21 mmol). Rf= 0,78 (CH2C12/pentane 50:50), p. f. 68-70°C. 1H-RMN (CDCI3) : 8= 6,38 (s, 1H, 6-H), 6,45 (s, 1H, 3-H), 7,37 (dd, 1H, J = 5,1 Hz, J = 2,8 Hz, d-H), 7,56 (d, 1H, J = 5,1 Hz, c-H), 7,82 (d, 1H, J= 1,8 Hz, b-H) ppm. 13C-RMN (CDC13) : 8= 107,6 (C- 6), 118,6 (C-3), 126,5, 128,7, 129,8, 133,6, 137,9 (C-5), 145,8 (C-4), 167,0 (C-2) ppm. IR (KBr) v = 3122, 3062, 2924, 1752 (C=O), 1650, 1545, 1508, 1414, 1385, 1333, 1288, 1243, 1222, 1192, 1173, 1148, 1110, 1080, 976, 951, 939, 910, 881, 852, 835, 821, 795, 776, 709, 662, 629 cm 1. UV (CH2C12) : /,a, (c) = 242 (10 700), 351 nm (31 900 Lmol-lcm 1). SMRH (EI) : calculé pour C9H5O2BrS : 255,9194 ; trouvé 255,9202 ; C9H5O2BrS (257,10) : C 42,04, H 1,96 ; trouvé C 42,16, H 2,04. 4-phényl-(Z)-5-(thiophène-3-ylméthylène)furane-2(5H)-one (8b) : 35 Dans un tube de Schlenk, sous atmosphère inerte, contenant 6b (101 mg, 0,39 mmol), l'acide phénylboronique (70 mg, 0,58 mmol), K3PO4 (123 mg, 0,58 mmol), S-Phos 10 (3 mg, 2 mol %) et Pd(OAc)2 (8 mg, 3 mol %), est ajouté du toluène (3 mL). Le tube de Schlenk est ensuite bouché avec un septum, et le milieu réactionnel est agité pendant 24 h à 110°C. Après retour à température ambiante, du CH2C12 (30 mL) est ajouté au milieu réactionnel qui est ensuite filtré sur un fritté contenant un peu de silice. Les solvants sont évaporés à l'évaporateur rotatif et le résidu est chromatographié sur silice, avec comme éluant un mélange CH2C12/pentane (50/50). Un solide jaune est obtenu avec 66 % de rendement (66 mg, 0,26 mmol). Rf = 0,65 (CH2C12/pentane, 60:40), p. f. 70-72°C. 1H-RMN (CDC13) : 6 = 6,19 (d, 1H, J= 0,6 Hz, 3-H), 6,28 (s, 1H, 6-H), 7,35 (dd, 1H, J= 5,1 Hz, J = 3,0 Hz, d'-H), 7,48-7,57 (m, 6H, c'-H, b-H, c-H, d-H, e-H, f-H), 7,77 (dd, 1H, J = 2,9 Hz, J = 0,6 Hz, b'-H) ppm. 13C-RMN (CDCl3) : 6 = 107,9 (C-6), 114,3 (C-3), 126,2, 128,4, 128,7, 129,0, 129,1, 130,4, 134,4, 147,0 (C-5), 158,3 (C-4), 168,6 (C-2) ppm. IR (KBr) : v = 3101, 1759 (C=O), 1644, 1570, 1514, 1489, 1414, 1348, 1248, 1196, 1085, 937, 917, 875, 837, 812, 771, 703, 665, 636 cm-1. UV (CH2C12) : .I,nax (8) = 228 (11 400), 351 nm (17 000 Lmol-1cm 1). SMRH (EI) : calculé pour C15H10O2S : 254,0401 ; trouvé 254,0374 ; C15H10O2S (254,04) : C 70,84, H 3,96 ; trouvé C 70,68, H 4,03. - (Z)-5-(bromophénylméthylène)furan-2(5H)-one (7a) : 6 0 0 a b Dans un tube de Schle& sous atmosphère inerte, contenant 3 (180 mg, 0,71 mmol), l'acide phénylboronique (129 mg, 1,06 mmol), Na2CO3 (150 mg, 1,42 mmol) et Pd(PPh3)4 (24 mg, 3 mol %) sont ajoutés du toluène (3 mL), H2O (1,5 mL) et de l'éthanol (0,9 mL). Le tube de Schlenk est ensuite bouché avec un septum, et le milieu réactionnel est agité pendant 24 h à température ambiante. De l'eau (30 mL) est ensuite ajoutée au milieu réactionnel. Il est extrait avec de l'éther (3 X20 mL). Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution d'eau saturée en NaCl et séchées sur Na2SO4. Les solvants sont évaporés à l'évaporateur rotatif, et le résidu est chromatographié sur silice avec comme éluant un mélange Et2O/pentane (25/75). Un solide blanc crème est obtenu avec 48 % de rendement (94 mg, 0,37 mmol). Rf= 0,45 (Et2O/pentane, 75:25), p. f. SMRH (EI) : calculé pour BrC11H7O2 : 249,9630 ; trouvé 249,9628 ; BrC11H7O2 (251,08) : C 52,62, H 2,81 ; trouvé C 52,61, H, 2,90. - (Z)-5-(phénylthiophène-3-ylméthylène)furane-2(5H)-one (9a) : Dans un tube de Schlenk, sous atmosphère inerte, contenant 7a (480 mg, 1,91 mmol), l'acide thiophène-3-boronique (366 mg, 2,86 mmol), Na2CO3 (404 mg, 3,82 mmol), Pd(PPh3)4 (66 mg, 3 mol %) sont ajoutés du toluène (10 mL), H2O (5 mL) et de l'éthanol (2,5 mL). Le tube de Schlenk est ensuite bouché avec un septum, et le milieu réactionnel porté à 80°C pendant 2,5 h. Après retour à température ambiante, de l'eau (50 mL) est ajoutée au milieu réactionnel. Il est extrait avec de l'éther (3 x 20 mL). Les phases organiques réunies sont lavées avec 50 mL d'une solution d'eau saturée en NaCl et séchées sur Na2SO4. Les solvants sont évaporés à l'évaporateur rotatif et le résidu est chromatographié sur silice avec comme éluant un mélange CH2C12/pentane (70/30).Un solide jaune pâle est obtenu avec 48 % de rendement (233 mg, 0,92 mmol). Rf = 0,50 (CH2C12/pentane, 70:30). 1H-RMN (CDC13) : ô= 5,71 (d, 1H, J = 5,4 Hz, 3-H), 7,28-7,37 (m, 3H, b'-H, c'-H, d'-H), 7,40-7,52 (m, 5H, 4-H, b-H, c-H, d-H, e-H, f-H) ppm. 13C-RMN (CDC13) : 8= 117,8 (C-3), 123,1 (C-6), 125,5, 128,4, 128,9, 129,5, 129,9, 130,8, 136,5, 137,7, 143,9 (C-4), 146,2 (C-5), 170,2 (C-2) ppm. IR : v = 3133, 3106, 3057, 2926, 1777 (C=O), 1752 (C=O), 1607, 1544, 1504, 1442, 1410, 1372, 1337, 1301, 1235, 1216, 1166, 1108, 1068, 1000, 979, 954, 892, 849, 807, 746, 712, 699, 682 cm-1. UV (CH2C12) : 2nax (E) = 254 (9 000), 354 nm (19 000 Lmol-lcm 1). SMRH (EI) : calculé pour C15H1002S: 254,0401 ; trouvé 254,0398 ; C15H1002S (254,30) : C 70,84, H 3,96 ; trouvé C 70,66, H 3,91. (Z)-5-(bromothiophène-3-ylméthylène)furane-2(5H)one (7b) : Dans un tube de Schlenk, sous atmosphère inerte, contenant 2 (245 mg, 0,96 mmol), l'acide thiophène-3-boronique (185 mg, 1,44 mmol), Na2CO3 (204 mg, 1,93 mmol), Pd(PPh3)4 (33 mg, 3 mol %), sont ajoutés du toluène (5 mL), H2O (2,45 mL) et de l'éthanol (1,22 mL). Le tube de Schlenk est ensuite bouché avec un 10 septum, et le milieu réactionnel est agité pendant 3 jours à température ambiante. De l'eau (30 mL) est ensuite ajoutée au milieu réactionnel. Il est extrait avec de l'éther (3 x 20 mL). Les phases organiques réunies sont lavées avec 30 mL d'une solution d'eau saturée en NaCl et séchées sur Na2SO4. Les solvants sont évaporés à l'évaporateur rotatif et le résidu est chromatographié sur silice avec comme éluant un 15 mélange Et2O/pentane (35/65). Un solide jaune pâle est obtenu avec 40 % de rendement (99 mg, 0,38 mmol). Rf= 0,65 (Et2O/pentane, 75:25), p. f. 65-67°C. 1H-RMN (CDC13) : 8= 6,33 (d, 1H, J = 5,6 Hz, 3-H), 7,25 (dd, 1H, J= 6,4 Hz, J= 1,3 Hz, d-H), 7,43 (dd, 1H, J= 4,9 Hz, J= 3,1 Hz, c-H), 7,47 (dd, 1H, J = 2,9 Hz, J = 1,4 Hz, b-H), 7,59 (d, 1H, J = 5,4 Hz, 20 4-H) ppm. 13C-RMN (CDC13) : 8 = 105,2 (C-6), 120,6 (C-3), 127,1, 127,4, 128,6, 136,0, 140,6 (C-4), 148,9 (C-5), 168,4 (C-2) ppm. IR (KBr) : v = 3135, 3107, 2916, 2848, 1781 (C=O), 1756 (C=O), 1621, 1546, 1512, 1410, 1366, 1335, 1261, 1230, 1181, 1108, 1070, 991, 928, 890, 839, 807, 781, 748, 696 cm 1. UV (CH2C12) : .nax (c) = 255 (9 100), 334 nm (20 400 Lmol-1cm 1). SMRH (EI) : calculé pour 25 BrC9H5O2S : 255,9194 ; trouvé 255,9202 ; BrC9H5O2S (257,10) : C 42,04, H 1,96 ; trouvé C 42,12, H 2,02. - (E)-5-(phénylthiophène-3-ylméthylène)furane-2(5H)-one (9b) : 30 o Dans un tube de Schlenk, sous atmosphère inerte, contenant 7b (76 mg, 35 0,29 mmol), l'acide phénylboronique (54 mg, 0,44 mmol), Na2CO3 (62 mg, 0,59 mmol) et Pd(PPh3)4 (13 mg, 3 mol %), sont ajoutés du toluène (2 mL), H2O (1 mL) et de l'éthanol (0,5 mL). Le tube de Schlenk est ensuite bouché avec un septum, et le milieu réactionnel porté à 80°C pendant 5 h. Après retour à température ambiante, de l'eau (5 mL) est ajoutée au milieu réactionnel. Il est extrait avec de l'éther (3 x 15 mL). Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution d'eau saturée en NaCl et séchées sur Na2SO4. Les solvants sont évaporés à l'évaporateur rotatif et le résidu est chromatographié sur silice avec comme éluant un mélange Et2O/pentane (30/70). Une huile jaune est obtenue avec 42 % de rendement (31 mg, 0,12 mmol). Rf = 0,39 (Et2O/pentane, 25:75), p. f. 118-119°C. IH-RMN (CDC13) : ô= 6,22 (d, 1H, J= 5,6 Hz, H-3), 6,98 (dd, 1H, J= 4,9 Hz, J= 1,3 Hz, d'-H), 7,31 (dd, 1H, J= 3,1 Hz, J= 1,3 Hz, b'-H), 7,35-7,42 (m, 4H, c'-H et b-H ou c-H ou d-H ou e-H ou f-H), 7,49-7,53 (m, 2H, b-H ou c-H ou d-H ou e-H ou f-H), 7,62 (d, 1H, J = 5,6 Hz, 4-H) ppm. 13C-RMN (CDCl3) : 8 = 118,5 (C-3), 123,6 (C-6), 126,3, 127,2, 128,2, 129,2, 129,8, 130,9, 136,1, 137,6, 143,5 (C-4), 147,2 (C-5), 170,4 (C-2) ppm. IR 3132, 3102, 3049, 1771 (C=O), 1755 (C=O), 1617, 1573, 1540, 1489, 1444, 1416, 1233, 1166, 1103, 1084, 990, 897, 874, 850, 816, 792, 750, 694, 671, 656, 613 cm 1. UV (CH2C12) : Â,,,ax (E) = 250 (10 900), 352 nm (21 400 LmoUlcm-1). SMRH (El) : calculé pour C15H10O2S : 254,0401 ; trouvé 254,0398 ; C15H10O2S (254,31) : C 70,84, H 3,96 ; trouvé C 70,71, H 3,99. Les présents inventeurs ont démontré que l'ensemble des dérivés de méthylène furanone de formule générale (I), tels que revendiqués dans la présente invention, possèdent une activité photoprotectrice et antioxydante. Il est connu que la peau constitue une cible directe de nombreux agents 25 environnementaux dont les rayons ultraviolets de types A et B, les UVC étant arrêtés par la couche d'ozone. Les UVB (5 % de l'énergie UV terrestre) atteignent l'épiderme cutané tandis que les UVA (95 % de l'énergie terrestre) sont plus pénétrants puisqu'ils atteignent le derme cutané. Les conséquences biologiques de ce stress UV sont 30 décrites comme une augmentation de la réponse inflammatoire et le développement d'un érythème, une modulation de la réponse immune et, à plus long terme, un vieillissement prématuré et la promotion de cancers cutanés. Les UVA et UVB, par des voies d'accès différentes, perturbent la stabilité génomique. Les UVB sont principalement absorbés par la molécule d'ADN 35 et génèrent majoritairement des lésions encombrantes comme les dimères de pyrimidine de type cyclobutane et de type 6-4 pyrimidine-pyrimidone. Ces photoproduits sont réparés spécifiquement par des systèmes de défense cellulaires, tels que la réparation par excision de nucléotides. Les UVA sont absorbés principalement par d'autres molécules que l'ADN, dites chromophores, générant ainsi la production de radicaux libres oxygénés capables d'attaquer l'ADN et créant de nombreuses lésions, telles que des cassures de brins, directes ou dues aux sites alcali labiles. La cellule possède également des systèmes de réparation spécifiques de ces lésions sur l'ADN. Aujourd'hui, il est clairement admis que les rayonnements UVA et UVB peuvent être mutagènes et constituer des promoteurs potentiels de la photocarcinogénèse cutanée. Il semble donc impératif de protéger la peau des effets délétères des ultraviolets par des écrans solaires topiques possédant des filtres puissants contre les UVA et/ou les UVB. Les dérivés de méthylène furanone de formule générale (I) de la présente invention ont ainsi été évalués afin de déterminer leur pouvoir photoprotecteur par 15 détermination de leurs caractéristiques d'absorption UV : coefficient d'extinction molaire s, longueur d'onde critique (2 c) et rapport UVA/UVB. Les résultats obtenus montrent que les coefficients d'extinction molaire de nos composés s'échelonnent de 12 300 L.mol-l.cm 1 à 31 900 L.mol-l.cm 1 dont une large majorité au-dessus de 20 000 L.mol-l.cm 1, ce qui est tout à fait dans la 20 gamme des produits utilisés dans l'industrie cosmétique. Mis à part 4b et 4c dont le maximum est en UVB, ils possèdent tous un maximum d'absorption en UVA. La longueur d'onde critique confirme cette observation ; effectivement celle-ci est supérieure à 370 nm pour la majorité des molécules. Le ratio UVA/UVB nous indique que nous pourrions être en présence de filtres larges (R > 1,5), qui couvrent 25 bien les UVA mais également une partie des UVB. En regroupant toutes ces informations et en comparant l'allure des spectres d'absorption UV, nous pouvons classer ces molécules en trois catégories : - Catégorie UVA stricte (voir figure 1 en annexe) (molécules absorbant uniquement en UVA) : 30 5a, 4c, 6b, 9b, 9a, 5b, 4d, 5e, 5d ~c>370nm 3 - Catégorie UVA étendue vers B (voir figure 2 en annexe) (molécules absorbant majoritairement en UVA et minoritairement en UVB) : 7a, 5f, 7b, 4a, 8a, 6a, 4f, 8b, 5c ~c 370 nm r = 1,9 et 3,2 Ces deux molécules possèdent également des propriétés intéressantes, puisqu'elles absorbent en UVA et en UVB, et plus particulièrement 4c avec un bon coefficient d'extinction molaire de 22 000 L.mol-l.cm 1. Photostabilité Des tests de photostabilité ont été effectués sur sept molécules à savoir (4d, 5a, 5b, 5d, 5e et 9a (UVA strict) ainsi que 5f (UVA étendu vers B): 4d 5a 5b 5d OMe 10 MeO OMe 5e 9a 5f 20 NHBoc NHBoc 30 Pour cette étude il a été choisi d'irradier les échantillons, sous forme de poudre ou en solution dans l'éthanol, avec 10 DEM (Dose Erythémale Minimale : dose d'ensoleillement minimale provoquant l'apparition d'un coup de soleil). L'évaluation de la dégradation est estimée par l'allure des spectres d'absorption UV avant et après irradiation. Molécules En solution En poudre 4d moyennement stable stable 5a stable stable 5b stable stable 5d stable pas stable 5e stable stable 9a stable stable 5f stable stable 35 Evaluation de la stabilité des dérivés de méthylène ficranone irradiés au Suntest Les résultats rassemblés dans le tableau ci-dessus indiquent que cinq des sept composés testés présentent une très bonne photostabilité. Seul 4d est moyennement stable en solution, et 5d est totalement instable sous forme de poudre. 40 Etude du pouvoir antioxydant des molécules La mesure du pouvoir antioxydant de ces sept molécules a été réalisée par piégeage de l'anion superoxyde. La méthode consiste à générer des radicaux libres par un signal photochimique. L'intensité de l'oxydation est 1000 fois supérieure à celles obtenues en conditions normales. Ainsi le radical superoxyde : 02 est généré par une réaction 5 photochimique : L+hv(UV)+02 > L*OZ L++O2- L* : luminol à l'état excité L+ : radical luminol La détection se fait par chimioluminescence. Elle permet l'évaluation de 10 molécules ou extraits antioxydants hydrosolubles et liposolubles. Une partie des anions superoxides est quenchée par les antioxydants. Les radicaux libres restants sont quantifiés par chimioluminescence. L+ + 02" > N2 + AP*2- AP2-+ hv (luminescence) AP*2- : aminophtalate à l'état excité 15 Les résultats sont exprimés respectivement en quantité équivalente de vitamine C ou de Trolox (acide 6ùhydroxyù2,5,7,8ùtétraméthylchromanù2ùcarboxylique). La sensibilité est de l'ordre de la nanomole. Nom Conditions Photosensibilisant Anti-oxydant Blanc 100% 02" générés + - Standards Gamme standard: + Vitamine C de 1 à 3 nmol ou Trolox Essai +/- O2- générés + Molécule x L'analyse des résultats dépend de deux critères : de l'allure de la courbe et de la valeur numérique donnée par le logiciel. 20 Les résultats seront exprimés en gg d'échantillon nécessaire pour obtenir une activité équivalente à l'activité détectée pour 1 gg de standard (acide ascorbique ou Trolox). Produits �g d'échantillon pourl �g de Trolox Vitamine C 0,451 Trolox 1,067 Butylhydroxyanisole (BHA) 2,650 Bilirubine 4,18 Butylhydroxytoluène (BHT) 7,26 Idébénone 10,10 a-tocophérol-acétate 140 Cystéine 698 Albumine 3069 Acide Lipoïque NEGATIF Échantillon ACL gg d'échantillon pour 1�g de Trolox 5d 12,7 9a 21,6 5b 28,0 5a 43,0 5e 46,3 4d 50,2 5f 88,3 Résultats Les tests basés sur les données d'absorption UV ont montré que ces nouveaux dérivés de méthylène furanone absorbent principalement en UVA avec de bons coefficients d'extinction molaire. L'allure des spectres a permis, de les classer en trois catégories : UVA strict, UVA étendu vers B, et UVA + B. Les méthylène furanones gemdisusbtitués sont majoritairement présentes dans la catégorie UVA strict. L'introduction d'aromatiques portant des groupes méthoxy ou aminocarbamate attracteurs semblent responsable d'un effet bathochrome car certaines des molécules absorbent dans les UVA longs vers 380 nm. Enfin, les tests réalisés sur sept de ces lactones indiquent que la plupart de ces molécules sont photostables et que ce sont également de bons antioxydants. Ces REVENDICATIONS1. Dérivés de méthylène furanone de formule générale : / R3 R2 O O R1 (I) sous leurs formes isomères (E) ou (Z), pures ou en mélange, dans laquelle l'un des radicaux R1 et R3 représent nécessairement un hydrogène, et R1, R2, R3 sont identiques ou différents et représentent : un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux o alkyl(C1_5), alkyl(C1_4)oxy, o hydroxy, o méthylthio, o halogéno, ou o un groupement amino éventuellement substitué par un radical alkyl(C1_4), alkyl(C I.4)oxycarbonyle, un radical thiophényle ; un radical thionaphtènyle ; un radical thiazolyle ; un radical pyridinyle ; un radical benzomorpholinyle, un radical naphtyle, et à la condition toutefois que : R1 et R2 ne représentent pas simultanément un radical phényle, ou paraméthoxyphényle, R2 et R3 ne représentent pas simultanément un radical parafluorophényle, ou 3-thiophényle, ou 2-thiophényle, ou phényle ou 4-hydroxyphényle, et que, lorsque RI représente un radical phényle, alors R2 ne peut être un radical 30 2-chloro-phényle, ou 4-méthylphényle, et que lorsque R2 représente un 4-méthoxyphényle alors R3 est différent de 4-hydroxyphényle ;et que lorsque R2 représente un radical phényle alors R3 est différent du radical paraméthoxyphényle, ou para-chlorophényle. 2. Dérivés de méthylène furanone de formule générale (I), selon la revendication 1, 5 sous leurs formes isomères (E) ou (Z), pures ou en mélange, dans laquelle : R3 représente un hydrogène, et R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent : un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux 10 o alkyl(C1_5), alkyl(C1.4)oxy, o hydroxy, o méthylthio, o halogéno, ou o un groupement amino éventuellement substitué par un radical alkyl(C1_4), 15 alkyl(C1_4)oxycarbonyle, un radical thiophényle, un radical thionaphtènyle, un radical thiazolyle, un radical pyridinyle, 20 un radical benzomorpholinyle, un radical naphtyle, et à la condition toutefois que R1 et R2 ne représentent pas simultanément un radical phényle, ou paraméthoxyphényle, et que lorsque R1 représente un radical phényle 25 alors R2 ne peut être un radical 2-chloro-phényle, ou 4-méthylphényle. 3. Dérivés de méthylène furanone de formule générale (I) selon la revendication 2, sous leurs formes isomères (E) ou (Z), pures ou en mélange, dans laquelle : 30 R1 et R2 sont identiques et représentent - un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux o alkyl(C 1.5), alkyl(C 1_4)oxy, o hydroxy, o méthylthio, 35 o halogéno, ouo un groupement amino éventuellement substitué par un radical alkyl(C i _4), alkyl(C i _4)oxycarbonyle, un radical thiophényle, un radical thionaphtènyle, un radical thiazolyle, un radical pyridinyle, un radical benzomorpholinyle, un radical naphtyle et à la condition toutefois que R1 et R2 ne représentent pas simultanément un radical phényle ou paraméthoxyphényle. 4. Dérivés de méthylène furanone de formule générale (I) selon la revendication 1, sous leurs formes isomères (E) ou (Z), pures ou en mélange, dans laquelle : R1 représente un hydrogène, et R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent : un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux o alkyl(C1_s), alkyl(C1_4)oxy, o hydroxy, o méthylthio, o halogéno, ou o un groupement amino éventuellement substitué par un radical alkyl(C1_4.), alkyl(C1.4)oxycarbonyle, un radical thiophényle, un radical thionaphtènyle, un radical thiazolyle, un radical pyridinyle, - un radical benzomorpholinyle, un radical naphtyle. 5. Dérivés de méthylène furanone de formule générale (I) selon la revendication 4, sous leurs fonnes isomères (E) ou (Z), pures ou en mélange, dans laquelle - R2 et R3 sont identiques et représentent - un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicauxo alkyl(C1_5), alkyl(C1_4)oxy, o hydroxy, o méthylthio, o halogéno, ou o un groupement amino éventuellement substitué par un radical alkyl(C1_4), alkyl(C14oxycarbonyle ; un radical thiophényle, un radical thionaphtènyle, un radical thiazolyle, un radical pyridinyle, un radical benzomorpholinyle, un radical naphtyle. 6. Dérivés de méthylène furanone de formule générale (I) selon la revendication 1, 15 sous leurs formes isomères (E) ou (Z), pures ou en mélange, choisis parmi : 5-(bis(3,4-diméthoxyphényl)méthylène)furane-2(5H)-one ; 5-(dithiophène-3-ylméthylène)furane-2(5H)-one ; 5-bis(4-hydroxyphénylcarbamate de tert-butyl)furane-2(51)-one ; 20 (Z)-5-(3,4-diméthoxyphénylméthylène)-4-(3,4-diméthoxyphénylméthylène) furane-2(5H)-one ; (Z)-5-(phénylthiophène-3-ylméthylène)furane-2(51])-one ; 5-(bis(2-fluorophényl)méthylène)furane-2(5H)-one ; 5-(bis(4-(méthylthio)phényl)méthylène)furan-2(5H)-one 25 5-(bis(4-(diméthylamino)phényl)méthylène)furan-2(5H)-one 5-(bis(4-méthyl-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [ 1,4]oxazin-7-yl)méthylène)furan-2(5H)-one 5-(dipyridin-3 -ylméthylène)furan-2(5 H)-one 5-(dibenzo[b] thiophèn-3-ylméthylène)furan-2(5H)-one 30 5-(bis(3,5-di-tert-butylphényl)méthylène)furan-2(5H)-one 5-(dipyridin-4-ylméthylène)furan-2(5H)-one 5-(dithiazol-2-ylméthylène)furan-2(5 H)-one 5-(bis(4-fluorophényl)méthylène)furan-2(5 H)-one 5-(bis(4-hydroxy-3,5-diméthylphényl)méthylène)furan-2(5 H)-one 35 - 5-(dimésitylméthylène)furan-2(5H)-one 5-(bis(3,4, 5-trihydroxyphényl)méthylène)furan-2(5H)-one5-(bis(3,4-dihydroxyphényl) méthylène)furan-2(5 H)-one - 5-(bis(4-hydroxy-3 -méthoxyphényl)méthylène)furan-2(5 H)-one - 5-(bis(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)méthylène)furan-2(5 H)-one - 5-(bis(4-hydroxyphényl)méthylène)furan-2(5H) 7. Dérivés de méthylène furanone de formule générale : R3 R2 O O R1 (I) sous leurs formes isomères (E) ou (Z), pures ou en mélange, dans laquelle 10 l'un des radicaux R1 et R3 représente nécessairement un hydrogène, et R1, R2, R3 sont identiques ou différents et représentent : un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux o alkyl(C1_5 ), alkyl(C1_4)oxy, o hydroxy, 15 o méthylthio, o halogéno, ou o un groupement amino éventuellement substitué par un radical alkyl(C1_4), alkyl(C 1.4)oxycarbonyl e, - un radical thiophényle, 20 un radical thionaphtènyle, - un radical thiazolyle, un radical pyridinyle, - un radical benzomorpholinyle, un radical naphtyle, 25 à titre d'agent photoprotecteur. 8. Dérivés de méthylène furanone de formule générale (I), selon la revendication 7, sous leurs formes isomères (E) ou (Z), pures ou en mélange, dans laquelle 30 - R3 représente un hydrogène, et - R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent - un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux5o alkyl(C1_5 ), alkyl(C1_4)oxy, o hydroxy, o méthylthio, o halogéno, ou o un groupement amino éventuellement substitué par un radical alkyl(C14, alkyl(C 1.4) oxycarbonyle, un radical thiophényle, un radical thionaphtènyle, un radical thiazolyle, un radical pyridinyle, un radical benzomorpholinyle, un radical naphtyle, à titre d'agent photoprotecteur. 9. Dérivés de méthylène furanone de formule générale : / R3 R2 O Ri (1) sous leurs formes isomères (E) ou (Z), pures ou en mélange, dans laquelle l'un des radicaux R1 et R3 représente nécessairement un hydrogène et R1, R2, R3 sont identiques ou différents et représentent : un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux o alkyl(C1_5 ), alkyl(C1_4)oxy, o hydroxy, o méthylthio, o halogéno, ou o un groupement amino éventuellement substitué par un radical alkyl(C1_4), alkyl (C 1.4)oxycarbonyle, un radical thiophényle, un radical thionaphtènyle, un radical thiazolyle, un radical pyridinyle, un radical benzomorpholinyle,- un radical naphtyle, à titre d'agent antioxydant. 10. Dérivés de méthylène furanone de formule générale (I), selon la revendication 9, sous leurs formes isomères (E) ou (Z), pures ou en mélange, dans laquelle R3 représente un hydrogène, et RI et R2 sont identiques ou différents et représentent un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux o alkyl(CI_5 ), alkyl(C1_4)oxy, o hydroxy, o méthylthio, o halogéno, ou o un groupement amino éventuellement substitué par un radical alkyl(C1_4), alkyl(C 1.4)oxycarbonyle, un radical thiophényle, un radical thionaphtènyle, un radical thiazolyle, un radical pyridinyle, un radical benzomorpholinyle, - un radical naphtyle, à titre d'agent anti-oxydant. 11. Composition dermocosmétique comprenant un excipient cosmétiquement 25 acceptable et un agent photoprotecteur selon la revendication 7 ou 8. 12. Composition dermocosmétique comprenant un excipient cosmétiquement acceptable et un agent anti-oxydant selon la revendication 9 ou 10. 13. Composition dermocosmétique selon les revendications 11 ou 12 caractérisée en 30 ce qu'elle se présente sous forme de crème, gel ou spray. 14. Procédé de préparation de dérivés de méthylène furanone de formule générale (I) : 44O^\/R2 o R1 sous leurs formes isomères (E) ou (Z), pures ou en mélange, dans lesquels nécessairement l'un des R1 et R3 représente un hydrogène, et R1, R2, R3 sont identiques ou différents et représentent : un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux o alkyl(C1_5 ), alkyl(C1_4)oxy, o hydroxy, o méthylthio, o halogéno, ou o un groupement amino éventuellement substitué par un radical alkyl(C1_4), alkyl(C 1.4)oxycarbonyle, un radical thiophényle, - un radical thionaphtènyle, - un radical thiazolyle, - un radical pyridinyle un radical benzomorpholinyle, - un radical naphtyle, caractérisé en ce qu'il implique une réaction de couplage de Suzuki-Myaura à partir 20 de dérivés dibromofuranones de formule générale (II) : Ra ORb O Rc sous leurs formes isomères (E)ou (Z), pures ou en mélange, dans laquelle 25 Ra représente un hydrogène et Rb, Rc représente un radical bromo, ou Rb représente un hydrogène et Ra, Rc représente un radical bromo.