FR 2940118 A1 20100625 FR 0859064 A 20081224 La présente invention a pour objet une nouvelle composition pharmaceutique contenant du fénofibrate. Le fénofibrate, également connu comme 2-[4-(4- chlorobenzoyl)phénoxy]-2-méthyl-propanoate de 1-méthyléthyle, est un agent régulateur des lipides. Il présente un poids moléculaire de 360,83 g/mol et un point de fusion à l'état cristallin compris entre 79 et 82°C. Le fénofibrate est préconisé dans le traitement des hyperlipidémies, des hypercholestérolémies et des hypertriglycéridémies endogènes de l'adulte. Un traitement de 300 à 400 mg de fénofibrate par jour permet une réduction de 20 à 25 % de la cholestérolémie et de 40 à 50 % de la triglycéridémie. Le métabolite majeur plasmatique du fénofibrate est l'acide fénofibrique qui est la forme active du fénofibrate. Le point de fusion à l'état cristallin de l'acide fénofibrique est compris entre 179 et 183°C. La demi-vie plasmatique d'élimination de l'acide fénofibrique est de l'ordre de 20 heures. Sa concentration plasmatique maximale est atteinte en moyenne cinq heures après l'ingestion du médicament. La concentration plasmatique moyenne est de l'ordre de 15 microgrammes/ ml pour une posologie de 300 mg de fénofibrate par jour. Ce taux est stable tout au long du traitement. Le fénofibrate est un principe actif très faiblement soluble dans l'eau dont l'absorption au niveau du tractus digestif est limitée. Une augmentation de sa solubilité ou de sa vitesse de solubilisation entraîne une meilleure absorption digestive. A cause de cette faible affinité pour l'eau et sa nature hydrophobe, le fénofibrate est mieux absorbé après l'ingestion d'aliments que dans des conditions à jeun. Ce phénomène est appelé le � food effect �. Il est particulièrement important quand l'on compare l'absorption de fénofibrate dans des conditions de prise d'un repas gras versus des conditions à jeun. Le principal inconvénient de ce � food effect � est que le régime alimentaire du patient doit être contrôlé pendant le traitement. En outre, comme le fénofibrate est mieux absorbé pendant un repas gras, il est habituellement pris après un repas gras, ce qui est incompatible avec un traitement des hyperlipidémies, des hypercholestérolémies et des hypertriglycéridémies. Diverses voies ont été explorées pour augmenter la vitesse de solubilisation du fénofibrate : la micronisation du principe actif, l'ajout d'un tensioactif, la co-micronisation du fénofibrate avec un tensioactif, la submicronisation du fénofibrate. Le brevet EP 256 933 décrit des granules de fénofibrate dans lesquels le fénofibrate est micronisé pour augmenter sa biodisponibilité. Les microparticules cristallines de fénofibrate sont de dimension inférieure à 50 pm. Le liant utilisé est la polyvinylpyrrolidone. Le document suggère d'autres types de liants comme les polymères métacryliques, les dérivés de cellulose, et les polyéthylènes glycols. Les granules décrits dans les exemples de EP 256 933 sont obtenus par un procédé mettant en oeuvre des solvants organiques. Le brevet EP 330 532 propose d'améliorer la biodisponibilité du fénofibrate en le co-micronisant avec un tensioactif, comme le laurylsulfate de sodium. Le co-micronisat est ensuite granulé par voie humide afin d'améliorer les capacités d'écoulement de la poudre et de faciliter la mise en gélules. Cette co-micronisation permet une augmentation significative de la biodisponibilité par rapport à l'utilisation de fénofibrate décrite dans EP 256 933. Les granulés décrits dans EP 330 532 contiennent de la polyvinylpyrrolidone comme liant. Ce brevet enseigne que la co-micronisation du fénofibrate avec un tensioactif solide améliore significativement la biodisponibilité du fénofibrate comparativement à l'utilisation d'un tensioactif, d'une micronisation ou de l'association d'un tensioactif et du fénofibrate micronisé. Le brevet WO 98/31361 propose d'améliorer la biodisponibilité du fénofibrate, en fixant sur un support inerte hydrodispersible du fénofibrate micronisé, un polymère hydrophile et éventuellement un tensioactif. Le polymère hydrophile, identifié comme de la polyvinylpyrrolidone, représente au moins 20 % en poids de la composition précédemment décrite. Ce procédé permet d'augmenter la vitesse de dissolution du fénofibrate, ainsi que sa biodisponibilité. Cependant, le procédé de préparation selon ce brevet n'est pas totalement satisfaisant, car il nécessite la mise en oeuvre d'une quantité importante de PVP et des autres excipients. L'exemple présenté dans cette demande de brevet, fait part d'une composition contenant seulement 17,7 % de fénofibrate exprimé en rapport massique. Ce faible rapport massique du fénofibrate entraîne une forme finale de très grande taille d'où une administration non aisée de la dose souhaitée de fénofibrate, ou l'administration de deux comprimés. La demande WO2004/041250 concerne des compositions de fibrate comprenant des particules de fibrate de taille moyenne sub-micronique inférieure à 2000 nm. La nanonisation du fénofibrate permet encore d'améliorer son profil de dissolution. Toutefois, plusieurs inconvénients résultent de cette diminution de taille. Les particules nanonisées ne sont pas stables et tendent à se réagglomérer. D'autre part, le broyage à des dimensions de l'ordre du nanomètre présente un risque élevé de changement de forme cristalline du principe actif de la forme polymorphe à la forme amorphe. Or, la forme amorphe est moins stable que la forme cristalline et évoluera vers la forme cristalline au cours du temps avec un impact potentiel sur le comportement en dissolution et chez l'homme. Il a été découvert dans le cadre de la présente invention que les conditions du broyage liquide permettant d'obtenir du fénofibrate nanonisé peuvent être optimisées afin de maintenir le fénofibrate sous forme cristalline pendant le broyage et d'obtenir une biodisponibilité et une stabilité supérieures tout en conservant un � food effect � nul. La présente invention a donc pour objet une suspension aqueuse contenant du fénofibrate et/ou de l'acide fénofibrique en suspension, un dérivé cellulosique en tant qu'adjuvant de solubilisation et un tensioactif, le fénofibrate et/ou l'acide fénofibrique étant sous forme cristalline de point de fusion en calorimétrie différentielle à balayage (DSC) respectivement de 79°C à 82°C et de 179°C à 183°C et la taille moyenne des particules de fénofibrate et/ou d'acide fénofibrique (D(50)) étant inférieure à 250 nm, de préférence 180 nm. La calorimétrie différentielle à balayage est utilisée pour caractériser les températures de fusion ou de cristallisation de solides cristallins, ou les températures de transition vitreuse de solides amorphes. De préférence, la suspension aqueuse selon l'invention comprend du fénofibrate ou de l'acide fénofibrique. De préférence, 90% des particules (D(90)) ont une taille inférieure à 500 nm, de préférence, 400 nm. La taille des particules est déterminée par granulométrie en diffraction laser ou en diffusion de la lumière. Avantageusement, la suspension selon l'invention comprend en outre un phospholipide, préférentiellement la lécithine de soja. L'ajout d'un phospholipide à la suspension améliore la stabilité de la suspension. Au cours du temps, la suspension sédimente. En l'absence de phospholipide, sa mise en suspension après agitation est difficile voire impossible : la phase solide de la suspension forme un gâteau difficile à disperser. Lorsqu'un phospholipide est ajouté à la suspension, une simple agitation permet de remettre en suspension la phase solide. Le phospholipide présente également l'avantage de permettre la formation de micelles dans l'eau, favorisant la mise à disposition du fénofibrate pour absorption. Avantageusement, la proportion de phospholipide dans la suspension de l'invention est comprise entre 0,25% et 10%, de préférence entre 0,3 et 5%, de préférence encore entre 0,5 et 10/0 en poids de la suspension. Avantageusement, la proportion totale de fénofibrate et d'acide fénofibrique dans la suspension de l'invention est comprise entre 10% et 20%, de préférence entre 12 et 17%, en poids de la suspension. Le dérivé cellulosique liant représente entre 0,1 et 10 %, de préférence entre 1 et 5 % en poids de la composition. Avantageusement, le dérivé cellulosique est l'hydroxypropylméthylcellulose. On choisit de préférence l'hydroxypropylméthylcellulose dont la viscosité apparente est comprise entre 3 et 15 mPa.s et de manière encore plus préférée comprise entre 3 et 6 mPa.s, comme par exemple le Pharmacoat 603�. Le tensioactif est choisi parmi les tensioactifs solides ou liquides à température ambiante, par exemple le laurylsulfate de sodium, le Polysorbate 80 ou le Montane 20, de préférence le laurylsulfate de sodium. Le rapport fénofibrate et/ou acide fénofibrique /HPMC est de préférence compris entre 5/1 et 15/1. L'agent tensioactif représente entre 0,1 à 3 %, de préférence entre 0,3 et 1 % en poids par rapport au poids de la suspension. La suspension de l'invention peut en outre contenir au moins un 15 excipient tel que des agents anti-mousse comme le Diméthicone et le Siméthicone. La présente invention concerne également un procédé de préparation de la suspension selon l'invention, comprenant les étapes suivantes : (a) mélanger une partie de la proportion de dérivé 20 cellulosique dans la suspension, le tensioactif et éventuellement le phospholipide avec de l'eau sous agitation jusqu'à complète dispersion, (b) ajouter le fénofibrate et/ou l'acide fénofibrique au mélange obtenu à l'étape précédente sous agitation jusqu'à complète dispersion, puis ; 25 (c) broyer le mélange obtenu à l'étape précédente en présence de billes à une puissance suffisante pour atteindre une granulométrie moyenne du fénofibrate (D(50)) inférieure à 250 nm ; (d) éventuellement homogénéiser la suspension broyée obtenue à l'étape précédente ; 30 (e) ajuster la quantité de dérivé cellulosique et éventuellement d'eau. Ce procédé de préparation de la suspension consistant à ajouter une partie du dérivé cellulosique avant le broyage et le reste après le broyage est avantageux. En effet, il permet de limiter la viscosité de la suspension et d'améliorer l'efficacité du broyage. La proportion de dérivé cellulosique mélangée à l'étape (a) est avantageusement comprise entre 20 et 40%, préférentiellement d'environ 30%, de la quantité de dérivé cellulosique dans la suspension finale. L'étape (a) peut être décomposée en une étape d'ajout du dérivé cellulosique et agitation jusqu'à dissolution complète, une étape d'ajout du tensioactif et agitation jusqu'à dissolution complète, et éventuellement une étape d'ajout du phospholipide et agitation jusqu'à dispersion complète. Ces étapes peuvent s'enchaîner dans n'importe quel ordre. Préférentiellement, le dérivé cellulosique est ajouté avant le tensioactif. Le broyage est réalisé en présence de billes. Elles sont préférentiellement en polymère, avantageusement en polystyrène, ou en oxyde de zirconium et/ou d'yttrium. Leur diamètre est compris entre 0,1 et 0,8 mm, préférentiellement il est compris entre 0,2 mm et 0,6 mm. La chambre de broyage est remplie à au moins 70% par les billes, préférentiellement au moins 80%. La température du produit pendant le broyage est maintenue en dessous de 35°C, préférentiellement 30°C. Avantageusement, la distribution de taille des particules est mesurée en granulométrie en diffraction laser ou en diffusion de la lumière chaque heure et le broyage est stoppé quand le diamètre ne diminue plus. Le procédé de préparation d'une suspension de l'invention peut comprendre une ou plusieurs étapes d'ajout d'agent anti-mousse, avantageusement la diméthicone et/ou la siméthicone. Cette ou ces étape(s) peuvent intervenir avant ou après le broyage. Préférentiellement, au moins une étape d'ajout d'agent anti-mousse est réalisée avant le broyage pour limiter voire éviter la formation de mousse pendant le broyage. La présente invention concerne également un procédé de préparation de microgranules ou de granules de fénofibrate et/ou d'acide fénofibrique comprenant une ou plusieurs couches de la suspension selon l'invention, avantageusement deux couches. De préférence, les microgranules ou granules selon l'invention comprennent du fénofibrate ou de l'acide fénofibrique. On appelle microgranules des supports sphériques sur lesquelles une suspension d'actif peut être pulvérisée. Ils peuvent être de toute nature chimique et préférentiellement à base de sucre et amidon, de cellulose, ou d'aluminosilicate de magnésium. On appelle granules des particules de formes plus ou moins irrégulières obtenues par pulvérisation d'un principe actif sur un excipient à l'état de poudre plus ou moins fine ou par un procédé de granulation humide. Selon une première variante, les microgranules ou granules de fénofibrate et/ou d'acide fénofibrique selon l'invention sont préparés par un ou plusieurs montages, avantageusement deux, de la suspension de l'invention sur des neutres. Les microgranules neutres ont une granulométrie comprise entre 200 et 1000 microns, de préférence entre 400 et 600 microns. Le montage est effectué en turbine à dragéification, en turbine perforée ou en lit fluidisé, de préférence en lit fluidisé. Le montage sur des microgranules neutres peut être réalisé par pulvérisation d'une suspension aqueuse selon l'invention. Les microgranules de l'invention montés sur des neutres sont particulièrement appropriés à la préparation de gélules. Les microgranules de l'invention montés sur des neutres comprennent avantageusement une étape de surenrobage après la ou les étapes de montage, et préférentiellement une étape de lubrification après l'étape de surenrobage. La couche de surenrobage est préférentiellement constituée d'un dérivé cellulosique, avantageusement d'HPMC. La proportion de dérivé cellulosique de surenrobage dans la composition de surenrobage est d'au moins 3%. Le lubrifiant préféré est le talc. Selon une deuxième variante, les granules de fénofibrate et/ou d'acide fénofibrique selon l'invention sont préparés par montage sur des granules d'excipient. Des excipients appropriés comprennent les sucres, préférentiellement les lactoses, la cellulose microcristalline, par exemple l'Avicel PH200. Les excipients utilisés sont préférentiellement les excipients connus de l'homme du métier pour présenter de bonnes propriétés de compression, soit les excipients utilisés pour préparer des granules destinés à être comprimés. La deuxième variante de préparation de granules de fénofibrate et/ou d'acide fénofibrique selon l'invention est donc particulièrement adaptée à la préparation de granules destinés à la préparation de comprimés. Un autre objet de l'invention concerne des microgranules ou granules de fénofibrate et/ou d'acide fénofibrique susceptibles d'être obtenus selon le procédé de préparation de microgranules ou granules de fénofibrate et/ou d'acide fénofibrique de l'invention. Les microgranules ou granules de fénofibrate et/ou d'acide fénofibrique selon l'invention comprennent avantageusement entre 1% et 10%, de préférence entre 3 et 6% en poids de phospholipide. Les microgranules ou granules de fénofibrate et/ou d'acide fénofibrique selon l'invention comprennent avantageusement plus de 60% en poids de fénofibrate. Les microgranules ou granules de fénofibrate et/ou d'acide fénofibrique selon l'invention comprennent avantageusement entre 1% et 10%, de préférence entre 3 et 5% en poids de tensioactif. Les microgranules ou granules de fénofibrate et/ou d'acide fénofibrique selon l'invention comprennent avantageusement entre 7% et 20%, de préférence entre 10 et 15% en poids de dérivé cellulosique, avantageusement d'hydroxypropylméthylcellulose, en tant que liant et adjuvant de solubilisation. Les microgranules ou granules de fénofibrate et/ou d'acide fénofibrique selon l'invention comprennent avantageusement entre 0% et 5%, de préférence entre 1 et 3% en poids de lubrifiant. Les microgranules ou granules de fénofibrate et/ou d'acide fénofibrique selon l'invention comprennent avantageusement entre 0% et 7%, de préférence entre 0 et 3% en poids d'agent anti-mousse. Les microgranules de fénofibrate et/ou d'acide fénofibrique selon l'invention comprennent avantageusement de l'intérieur vers l'extérieur : - un coeur constitué d'un neutre, - deux couches d'enrobage constituées de la suspension selon l'invention - une couche de surenrobage, avantageusement comprenant de l'HPMC, - une couche de lubrifiant, avantageusement de talc. Les granules de fénofibrate et/ou d'acide fénofibrique comprennent avantageusement, comprenant de l'intérieur vers l'extérieur : - un coeur constitué d'un excipient, avantageusement de lactose directement compressible comme, par exemple, le Lactose DCL21, - une couche d'enrobage constituée de la suspension selon l'invention. Un autre objet de l'invention concerne une formulation pharmaceutique unitaire solide comprenant des microgranules ou granules de fénofibrate et/ou d'acide fénofibrique selon l'invention. De préférence, la formulation pharmaceutique unitaire solide selon l'invention comprend des microgranules ou granules de fénofibrate ou d'acide fénofibrique selon l'invention. La formulation pharmaceutique de l'invention comprend avantageusement des microgranules ou granules de fénofibrate selon l'invention en une quantité équivalant à une dose de fénofibrate comprise entre 20 et 200 mg, de préférence comprise entre 110 et 120 mg ou entre 30 et 40 mg, de façon particulièrement préférée égale à 115 mg. La formulation pharmaceutique de l'invention comprend avantageusement des microgranules ou granules d'acide fénofibrique selon l'invention en une quantité équivalant à une dose d'acide fénofibrique comprise entre 18 et 180 mg, de préférence égale à 135 mg. La formulation pharmaceutique de l'invention se présente sous forme de gélules, de comprimés orodispersibles ou de comprimés. Pour la forme gélule, les microgranules de fénofibrate et/ou d'acide fénofibrique sont préparés selon la première variante. La suspension selon l'invention est montée sur des neutres, en une ou plusieurs couches, puis les microgranules sont recouverts d'une couche externe de surenrobage avant leur lubrification. Pour la forme comprimé, les granules de fénofibrate et/ou d'acide fénofibrique de l'invention sont préparés selon la seconde variante. La suspension selon l'invention est montée sur des granules d'excipient puis les granules sont mélangés à des adjuvants de compression comme des agents désintégrants, diluants, liants, lubrifiants. Parmi les agents de désintégration, sont préférés les dérivés réticulés de la carboxymethylcellulose, les dérivés de la polyvinylpyrrolidone, les dérivés de l'amidon. Parmi les diluants, on retrouve les sucres, préférentiellement les lactoses, les dérivés cellulosiques, notamment la cellulose microcristalline. Parmi les lubrifiants, le stéarate de magnésium et le stéarylfumarate de sodium sont préférés. Un autre objet de l'invention concerne une formulation pharmaceutique de fénofibrate et/ou d'acide fénofibrique selon l'invention pour le traitement des hypertriglycéridémies, hypercholestérolémies ou hyperlipidémies. Avantageusement ce traitement présente un profil pharmacocinétique du fénofibrate et/ou d'acide fénofibrique équivalent que le patient soit nourri avec un repas à forte teneur en matières grasses ou à jeun. Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation des microgranules ou granules selon l'invention pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des hypertriglycéridémies, hypercholestérolémies ou hyperlipidémies. Fiqures La figure 1 représente le profil de dissolution des lots 3 montages (D05274) et 2 montages (D05291) de la formulation de l'exemple 2C. La figure 2 représente le profil de dissolution deux montages en fonction du temps en min, la température de broyage étant inférieure à 30°C. (Exemple 2D) La figure 3 représente le profil de dissolution des gélules de l'Exemple 10 2E (D05300) versus Antara� et Tricor�. La figure 4 montre les diffractogrammes du fénofibrate (en haut), du lactose anhydre (au milieu) et des granules montés sur lactose anhydre (en bas). (Exemple 3) La figure 5 montre les diffractogrammes des granules (en haut), et de 15 deux lots de comprimés (au milieu et en bas). Tous les pics des comprimés peuvent être attribués au fénofibrate ou au lactose anhydre. Ils ne comprennent donc pas de fénofibrate en phase amorphe. (Exemple 3) La figure 6 montre l'évolution du diamètre moyen des particules de fénofibrate mesuré en nm (échelle de gauche) en fonction de la viscosité 20 (échelle de droite) mesurée en cP et du temps en min (en abscisse) (Exemple 1). L'invention est illustrée de façon non limitative par les exemples suivants. 25 Exemple 1: Préparation d'une suspension de fénofibrate nanonisé La formule de la suspension est la suivante: LOT MASSE DU LOT (G) FORMULE CENTÉSIMALE Fénofibrate 437.3 17.49 HPMC 82.7 3.31 Diméthicone 35% 4.8 0.19 Siméthicone 30% 0.8 0.03 Laurylsulfate de 22 3 0.89 Sodium Eau purifiée 1952.2 78.08 Total 2500.1 100.00 Le broyage est effectué dans un broyeur en voie humide Netzsch Labstar LS1 chargé à 88% de billes de ZrO2 Y203 de diamètre 0,3mm. Les paramètres de broyage sont présentés ci-dessous Billes Oxyde de zirconium 0.3 mm, 88% Vitesse du broyeur (rpm) 3000 i.e. 7.9 m/s Température du Produit (°C) 39 Energie (kWh) 9.8 Le diamètre moyen du fénofibrate après 5h de broyage est de 180nm. La viscosité de la suspension diminue pendant le procédé, témoin de l'altération des chaînes d'HPMC (voir figure 6). 10 En l'état, cette suspension n'a pas un pouvoir suffisamment liant pour pouvoir être pulvérisée sur des granules pour obtenir une teneur acceptable. Le retrait d'une partie d'HPMC permet d'avoir une suspension moins visqueuse, dont la viscosité n'évolue pas au cours du broyage. L'HPMC résiduelle est ajoutée après broyage ce qui permet de conserver son pouvoir 15 liant. Exemple 2 : Préparation d'une formulation de fénofibrate nanonisé sous forme de qélule 20 A- Formule de la suspension 1. Formule La formule des suspensions de montage et les informations sur les matières premières utilisées sont présentées dans le tableau 1. Trois suspensions sont successivement broyées. Une partie de l'HPMC (30%) est 25 introduite avant le broyage. Les 70% restants sont ajoutés après broyage.5 Tableau 1 ù Formule des suspensions de montage MATIERE FORMULE (G) FORMULE CENTESIMALE %) AVANT BROYAGE Eau purifiée 1376,60 74,49 Emulsion de siméthicone à 30% 0,80 0,04 Emulsion de diméthicone à 35% 4,70 0,25 Lauryl sulfate de sodium 22,00 1,19 HPMC 603 24,00 1,30 Fénofibrate 420,00 22,73 Total 1848,10 100,00 APRES BROYAGE Suspension Eau purifiée 1288,63 76,89 broyée Emulsion de 0,75 siméthicone à 30% Emulsion de 4,40 diméthicone à 35% Lauryl sulfate de sodium 20,59 HPMC 603 22,47 Fénofibrate 393,16 Total suspension 1730,00 broyée Eau purifiée 468,00 20,80 HPMC 603 52,00 2,31 Total 2250,00 100,00 Quantité utilisée pour le montage 2216,00 98,49 2. Résultats granulométriques Les suspensions de fénofibrate ont été analysées par mesure de la granulométrie après broyage. Les résultats sont repris dans le tableau 4. Tableau 2 ù Résultats granulométriques DETERMINATION METHODES SPECIFICATIONS RESULTATS Granulométrie Suspension broyée Coulter N4+ Le volume utile de la chambre de broyage est de 0,57 litres. La chambre de broyage a été remplie à 90% par les billes. Les principaux paramètres de broyage sont résumés dans le tableau 2. Tableau 3 ù Paramètres de broyage BROYAGE N°1 BROYAGE N°2 BROYAGE N°3 VITESSE DU BROYEUR 2200 - 2400 2200 - 2500 2200 - 2300 (tours/min) DIAMETRE MOYEN 279 293 298 EN FIN DE BROYAGE (nm) 15 C- Préparation de microgranules subissant 2 versus 3 broyagesmontaqes La suspension de l'étape A est montée sur neutres. On procède à deux ou trois broyages-montages successifs pour obtenir la teneur souhaitée. Les microgranules obtenus sont lubrifiés avec du talc. La formule théorique des granules est indiquée dans le tableau 4. Tableau 4 - Formule théorique des granules de fénofibrate LOT 3 MONTAGES LOT 2 MONTAGES MATIERE QUANTITE FORMULE QUANTITE FORMULE S (G) CENTESIMALE S (G) CENTESIMALE (%) (%) Neutres 30 300,00 23,59 300,00 38,14 Emulsion de 0,44 0,03 0,22 0,03 siméthicone 30% Emulsion de 3,03 0,24 1,52 0,19 diméthicone 35% Lauryl sulfate de 40,57 3,19 20,28 2,58 sodium HPMC 603 146,68 11,54 73,34 9,33 Fénofibrate 774,44 60,91 387,22 49,23 Talc 6,33 0,50 3,91 0,50 Total 1271,49 100,00 786,49 100,00 Le montage de la suspension de fénofibrate est effectué en lit fluidisé GPCG1. La lubrification est faite en turbine conventionnelle avec 0,5% de talc par rapport à la masse de granules produits. Les principaux paramètres de montage et de séchage sont résumés dans le tableau 5. Tableau 5 ù Paramètres de montage - séchage DEBIT DE TEMPERATURE PRESSION DEBIT D'AIR (MIS) PULVERISATION PRODUIT (°C) D'ATOMISATION (g/min) (bar) Montage 2,4 ù 5,5 40 ù 44 1,0 7 1 Séchage / 41 / 5 1 Montage 4,7à5,3 39ù43 1,0 7 2 Séchage / 41 / 7 2 Montage 4,6 à 5,7 39 - 43 1,0 7 3 Séchage / 42 / 7 3 Les principaux résultats analytiques sont résumés dans le tableau 6. Tableau 6 ù Masses, rendements, titres et profils de dissolution des granulés LOT 3 montages 2 montages MICROGRANULES RENDEMENT EN MASSE 93,0% 91,7% TITRE THEORIQUE (mg/g) 609,08 492,34 On peut observer sur la figure 1 que le profil de dissolution est plus rapide pour les granules présentant deux couches que pour les granules présentant trois couches. D- Préparation de microgranules subissant 2 versus 4 broyagesmontaqes La préparation des suspensions de broyage se fait de la même façon que précédemment : les billes utilisées sont de diamètre 0,2 mm. La 10 température en cours de broyage est maintenue inférieure à 30°C. La formule théorique des granulés est indiquée dans le tableau 7. Tableau 7 û Formule théorique des granules de fénofibrate LOT 4 MONTAGES LOT 2 MONTAGES MATIERE QUANTITES (G) FORMULE QUANTITES (G) FORMULE CENTESIMALE CENTESIMALE (%) (%) Neutres 30 300,00 17,08 300,00 38,14 Emulsion de 0,66 0,04 0,22 0,03 siméthicone 30% Emulsion de 4,55 0,26 1,52 0,19 diméthicone 35% Dissolution (voir figure 1) 5 min : 50,7% 10 min : 72,8% 15 min : 81,7% 30 min : 95,1% 45 min : 98,4% 60 min : 98,5% 5min:75,1% 10 min : 92,7% 15 min : 99,2% 30 min : 102,7% 45 min : 102,7% 60 min : 102,4% 1510 Lauryl sulfate 60,85 3,46 20,28 2,58 de sodium HPMC 603 220,02 12,53 73,34 9,33 Fénofibrate 1161,66 66,14 387,22 49,23 Talc 8,74 0,50 3,91 0,50 Total 1756,48 100,00 786,49 100,00 Titre 661,35 492,34 théorique (mg/g) Le montage de la suspension de fénofibrate nanonisé est effectué en lit fluidisé GPCG1. La lubrification s'est faite en turbine conventionnelle avec 0,5% de talc 5 par rapport à la masse de granules produites. Les principaux paramètres de montage et de séchage sont résumés dans le tableau 13. Tableau 8 - Paramètres de montage - séchage DEBIT DE TEMPERATURE PRESSION DEBIT D'AIR (MIS) PULVERISATION PRODUIT (°C) D'ATOMISATION (bar) (g/min) Montage 2,4-5,6 40-44 1,0 7-8 1 Séchage / 40 5 1 Montage 5,1 -5,5 40-42 1,0 7-7,5 2 Séchage 40 7 2 Montage 4,8 à 6,2 40 - 42 1,0 7 - 7,5 3 Séchage / 41 / 7 3 Montage 5,3ù6,0 39-41 1,0 7ù7,5 4 Séchage / 41 / 7 4 Les caractéristiques des granulés obtenus sont présentées dans le tableau 14. Tableau 9 û Caractéristiques des granulés LOT 4 MONTAGES 2 MONTAGES RENDEMENT EN MASSE 90,9% 91,8% TITRE THEORIQUE (mg/g) 661,35 492,34 5 min : 41,5% min : 68,9% Dissolution N/E 15 min : 88,6% (voir figure 2) 30 min : 98,4% 45 min : 98,4% 60 min : 98,6% Les microgranules 2 montages sont mis en gélules gélatine #2 (teneur théorique en fénofibrate : 130mg). 10 E- Préparation des qélules Les granules 2 montages sont mis en gélules dosées à 130 mg. La teneur des granules en fénofibrate est de 475,9 mg/g. La masse de remplissage est donc de 273,2 mg de granules par gélule. La masse moyenne des gélules pleines est de 337,1 mg. Tableau 10 û Résultats analytiques des gélules TEST RESULTATS Uniformité de teneur 102,2% 102,1% 101,3% 100,4% 100,3% 104,0% 100,4% 102,7% 101,6% 104,9% X = 102,0% / SD = 1,5 / VA = 4,2 Conforme : niveau 1 min 2,7% min 37,0% min 66,4% Dissolution 20 min 86,2% (voir figure 3) 25 min 96,8% 30 min 100,2% 45 min 102,0% 60 min 102,1% Dosage en fénofibrate 132,6 mg / gélule Exemple 3 : Préparation d'une formulation de fénofibrate nanonisé sous forme de comprimé A- Préparation de la suspension 5 a. La siméthicone est ajoutée dans l'eau sous agitation, b. La diméthicone est ajoutée et maintenue sous agitation jusqu'à complète dissolution, c. Le lauryl sulfate de sodium est ajouté et maintenu sous agitation jusqu'à complète dissolution, 10 d. L'HPMC 603 est ajoutée et maintenue sous agitation jusqu'à complète dissolution, e. Le fénofibrate est ajouté et maintenu sous agitation jusqu'à complète dispersion, f. L'agitation est maintenue jusqu'à complète dispersion, Cette suspension est broyée dans un broyeur humide chargé de billes d'oxyde de zirconium de 0,2 mm (80%). Le broyage est réalisé à faible vitesse (de environ 1500 rpm à 2500 rpm). La température du produit est maintenue en dessous de 35°C. B- Formule de la suspension MASSE (G) POURCENTAGE Fénofibrate 387.5 22.73 HPMC 603 22.2 1.30 Diméthicone 35% 4.3 0.25 Siméthicone 30% 0.7 0.04 Laurylsulfate de 19.8 1.16 Sodium Eau 1270.1 74.51 Total 1704.6 100.00 Tableau 11 ù Formulation de la suspension C- Préparation des qranules La suspension est montée sur des granules de sucre (400 ù 600 pm) 15 dans un FBC (GPCG1, Glatt, bottom spray, 1,2 mm), de sucrose (diamètre 540 pm), sur des granules de cellulose microcristalline (Ethispheres 100, Cellets 100, Avicel PH200), ou du lactose directement compressible. Les granules de Lactose DLC21 sont retenus pour la fabrication des comprimés en raison de leurs propriétés favorables en compression et 20 dissolution. MASSE (G) POURCENTAGE(%) Lactose DCL21 700.00 62.8310 Fénofibrate 326.01 29.26 Siméthicone (dry) 0.18 0.02 Diméthicone (dry) 1.27 0.11 HPMC 603 61.62 5.53 laurylsulfate de Sodium 17.04 1.53 Talc 8.00 0.72 eau 1457.08* /* Total dry mass 1114.12 100.00 * enlevé pendant l'étape de séchage Tableau 12 - Formule des granules sur Avicel PH200 D- Préparation des comprimés FORMULE POURCENTAGE PAR UNITÉ (%) (MG) Lactose DCL21 449.8 69.14 Fénofibrate 144.9 22.27 Siméthicone (dry) 0.1 0.02 Diméthicone (dry) 0.6 0.09 HPMC 603 27.4 4.21 lauryl sulfate de Sodium 7.6 1.17 AcDiSol 19.6 3.01 Stéarate de Magnésium 0.6 0.09 Total 650.6 100.00 Tableau 13 - Formulation des comprimés de Fénofibrate 145 mg Les granules à base de lactose sont comprimés avec du lactose 10 comme diluant, de la croscarmellose sodique comme agent désintégrant et du stéarate de magnésium comme lubrifiant. Les paramètres de compression sont les suivants: - Machine de compression SVIAC PR12 15 - poinçons oblongs 15 mm x 7 mm - masse moyenne: 654,1 mg/comprimé - dureté moyenne: 74,4 N E- Analyse cristallographique en diffraction des rayons X La figure 4 montre les diffractogrammes du fénofibrate (en haut), du lactose anhydre (au milieu) et des granules montés sur lactose anhydre (en bas). Tous les pics des granules peuvent être attribués au fénofibrate ou au lactose anhydre. Les étapes de broyage et de montage n'induisent pas d'apparition de fénofibrate amorphe. La figure 5 montre les diffractogrammes des granules (en haut), et de deux lots de comprimés (au milieu et en bas). Tous les pics peuvent être attribués au fénofibrate ou au lactose anhydre. Ils ne comprennent donc pas de fénofibrate en phase amorphe. Exemple 4 : Préparation d'une formulation de fénofibrate nanonisé sous forme de qélule comprenant 0,3% de lécithine de sofa dans la suspension A- Préparation de la suspension Préparation de la suspension à broyer : - introduire l'eau dans un récipient de taille adaptée, - ajouter la suspension de siméthicone sous agitation constante, - ajouter l'HPMC603 sous agitation, - ajouter le laurylsulfate de sodium sous agitation constante, poursuivre l'agitation jusqu'à parfaite homogénéisation, - ajouter la lécithine de soja sous agitation constante, poursuivre l'agitation jusqu'à parfaite homogénéisation, - ajouter le fénofibrate sous agitation constante, poursuivre l'agitation pendant au moins 30 minutes avant transfert de la suspension dans le broyeur, maintenir l'agitation pendant le broyage. La chambre (1,1 L) du broyeur HOSOKAWA 90AHM est chargée à 80% avec des billes de polystyrène de diamètre 0,36-0,5 mm, Le broyeur est utilisé en mode recirculation. La puissance de broyage est adaptée pour atteindre la granulométrie visée (d(50) Les paramètres de broyage sont les suivants : Vitesse de pompe : 100 rpm Vitesse de broyage: 2500 rpm Temps de broyage total : 300 min Le tableau 14 présente la formule quantitative (g) et centésimale (%) de la suspension prête à pulvériser. Matière FORMULE FORMULE QUANTITATIVE CENTESIMALE(%) (G) Eau purifiée 3652,30 78,01 Fénofibrate 817,11 17,45 HPMC 603 154,67 3,30 Siméthicone (em.30%) 1,54 0,03 Lauryl sulfate de sodium 42,76 0,91 Lécithine de soja 13,62 0,29 Total 4682,00 100,00 Tableau 14 : Quantités de matières par suspension de broyage B- Préparation des microgranules Le tableau 15 présente la formule centésimale et quantitative des granules de fénofibrate. Matière Formule Formule quantitative (g) centésimale (%) Neutres 30 290,29 16,33 Fénofibrate 1119,84 62,99 Lécithine de Soja 18,66 1,05 Emulsion de siméthicone 0,63 0,04 30% (masse sèche) HPMC 603 211,97 11,92 Laurylsulfate de sodium 58,61 3,30 Talc 31,79 1,79 HPMC 606 45,90 2,58 Eau purifiée - Total 1777,69 100,00 *solvant évaporé pendant le procédé Tableau 15: Formule des granules de fénofibrate Le procédé de fabrication consiste en : (1) broyage du fénofibrate en suspension dans eau + siméthicone + laurylsulfate de sodium+ lécithine de soja +HPMC 603 (2) pulvérisation sur support neutre (3) Surenrobage avec HPMC 606/talc Le montage est réalisé en lit fluidisé pour obtenir une teneur en fénofibrate des microgranules supérieure à 600mg/g. Les paramètres de montage sont les suivants : Etapes Paramètres Montage Température air entrée : 50-60°C Température produit : 35-45°C Pression d'atomisation : 1-1,5 bar Débit d'air : 4-8 m/s Séchage Température air entrée : 50°C Température produit : 40°C Temps de séchage: 10 min Environ 1700 g de granules montés sont récupérés. Ils sont surenrobés à l'HPMC606/talc. 20 La formule quantitative et centésimale de la suspension d'enrobage est la suivante : 10 15 Les paramètres d'enrobage sont les suivants : Etapes Paramètres Montage Température air entrée : 50-60°C Température produit: 35-45°C Pression d'atomisation : 1-1,5 bar Débit d'air : 4-8 m/s Séchage Température air entrée : 50°C Température produit : 40°C Temps de séchage: 10 min Les granules montés et surenrobés sont lubrifiés avec 0,5% de talc par 5 rapport à la masse totale. REVENDICATIONS1. Suspension aqueuse contenant du fénofibrate et/ou de l'acide fénofibrique en suspension, un dérivé cellulosique en tant qu'adjuvant de solubilisation et un tensioactif, caractérisée en ce que le fénofibrate et/ou l'acide fénofibrique sont sous forme cristalline, présentant respectivement un point de fusion en DSC de 79°C à 82°C ou de 179°C à 183°C, et en ce que la taille moyenne des particules de fénofibrate ou d'acide fénofibrique (D(50)) est inférieure à 250 nm, de préférence 180 nm. 2. Suspension aqueuse selon la revendication 1, caractérisée en ce que la taille de 90% des particules (D(90)) de fénofibrate est inférieure à 500 nm, de préférence 400 nm. 3. Suspension aqueuse selon la revendication 1 ou 2, comprenant en outre un phospholipide, préférentiellement la lécithine de soja. 4. Suspension aqueuse selon la revendication 3, caractérisée en ce que la proportion de phospholipide est comprise entre 0,25% et 10%, de préférence entre 0,3 et 5%, en poids de la suspension. 5. Suspension aqueuse selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le dérivé cellulosique est l'hydroxypropylméthylcellulose. 6. Suspension aqueuse selon la revendication 5, caractérisée en ce que l'hydroxypropylméthylcellulose a une viscosité apparente comprise entre 3 et 15 mPa.s, de préférence comprise entre 3 et 6 mPa.s. 30 7. Suspension aqueuse selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la proportion totale de fénofibrate et25 d'acide fénofibrique est comprise entre 10% et 20%, de préférence entre 12 et 17%, en poids de la suspension. 8. Suspension aqueuse selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la proportion de tensioactif est comprise entre 0,1% et 3%, de préférence entre 0,3 et 1%, en poids de la suspension. 9. Suspension aqueuse selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la proportion de dérivé cellulosique en tant que liant et adjuvant de solubilisation est comprise entre 0,1% et 10%, de préférence entre 1 et 5%, en poids de la suspension. 10.Suspension aqueuse selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le tensioactif est du laurylsulfate de sodium. 11. Procédé de préparation d'une suspension selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par les étapes suivantes : (a) mélanger une partie de la proportion de dérivé cellulosique dans la suspension finale, le tensioactif et éventuellement le phospholipide avec de l'eau sous agitation jusqu'à complète dissolution, (b) ajouter le fénofibrate et/ou l'acide fénofibrique au mélange obtenu à l'étape précédente sous agitation jusqu'à complète dissolution, puis ; (c) broyer le mélange obtenu à l'étape précédente en présence de billes à une puissance suffisante pour atteindre une granulométrie moyenne du fénofibrate (D(50)) inférieure à 250 nm ; (d) éventuellement homogénéiser la suspension broyée obtenue à l'étape précédente ; (e) ajuster la quantité de dérivé cellulosique et éventuellement d'eau. 12. Procédé selon la revendication 11, la proportion de dérivé cellulosique mélangée à l'étape (a) étant d'environ 30% de la quantité de dérivé cellulosique dans la suspension finale 13. Procédé selon la revendication 11 ou 12, caractérisé en ce que le broyage est réalisé en présence de billes de polymère ou d'oxyde de zirconium et/ou d'yttrium. 10 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 11 à 13, comprenant une étape d'ajout d'agent anti-mousse. 15. Procédé de préparation de microgranules ou de granules de fénofibrate et/ou d'acide fénofibrique comprenant une étape (a) de 15 pulvérisation d'une ou plusieurs couches, avantageusement deux, d'une suspension selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 sur des neutres ou des granules d'excipient. 16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé par une étape de 20 surenrobage des neutres recouverts obtenus à l'étape (a) par une composition comprenant au moins 3% d'un dérivé cellulosique, préférentiellement d'HPMC. 17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé par une étape finale 25 de lubrification, préférentiellement par du talc. 18.Microgranules ou granules de fénofibrate et/ou d'acide fénofibrique susceptibles d'être obtenus par un procédé selon l'une quelconque des revendications 15 à 17. 30 19.Microgranules ou granules de fénofibrate et/ou d'acide fénofibrique selon la revendication 18, caractérisés en ce que la proportion de phospholipide est comprise entre 1% et 10%, de préférence entre 3 et 6%, en poids de microgranules. 20. Microgranules ou granules de fénofibrate et/ou d'acide fénofibrique selon la revendication 18 ou 19, caractérisés en ce que la proportion de fénofibrate est supérieure à 60% en poids de microgranules. 10 21.Microgranules ou granules de fénofibrate et/ou d'acide fénofibrique selon l'une quelconque des revendications 18 à 20, caractérisés en ce que la proportion de tensioactif est comprise entre 10/0 et 10%, de préférence entre 3 et 5%, en poids de microgranules. 15 22.Microgranules ou granules de fénofibrate et/ou d'acide fénofibrique selon l'une quelconque des revendications 18 à 21, caractérisés en ce que la proportion d'hydroxypropylméthylcellulose en tant que liant et adjuvant de solubilisation est comprise entre 7% et 20%, de préférence entre 10 et 15%, en poids de microgranules. 20 23.Microgranules de fénofibrate et/ou d'acide fénofibrique selon l'une quelconque des revendications 18 à 22, comprenant de l'intérieur vers l'extérieur : - un coeur constitué d'un neutre, 25 - deux couches d'enrobage constituées de la suspension selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. - une couche de surenrobage, avantageusement comprenant de l'HPMC, - une couche de lubrifiant, avantageusement de talc. 30 24. Granules de fénofibrate et/ou d'acide fénofibrique selon l'une quelconque des revendications 18 à 22, comprenant de l'intérieur vers l'extérieur : - un coeur constitué d'un excipient, avantageusement du lactose, - une couche d'enrobage constituée de la suspension selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 25. Formulation pharmaceutique unitaire solide comprenant des microgranules ou des granules selon l'une quelconque des revendications 18 10 à 24, comprenant entre 20 et 200 mg de fénofibrate. 26. Formulation pharmaceutique unitaire solide comprenant des microgranules ou des granules selon l'une quelconque des revendications 18 à 24, comprenant entre 18 et 180 mg d'acide fénofibrique. 27. Formulation pharmaceutique selon la revendication 25, comprenant entre 110 et 120 mg de fénofibrate, ou entre 30 et 40mg de fénofibrate. 28. Formulation pharmaceutique selon la revendication 26, comprenant 20 135 mg d'acide fénofibrique. 29. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 25 à 28, sous forme de comprimé, de comprimé orodispersible ou de gélule. 30. Formulation pharmaceutique de fénofibrate et/ou d'acide fénofibrique selon l'une quelconque des revendications 25 à 29 pour le traitement des hypertriglycéridémies, hypercholestérolémies ou hyperlipidémies. 30 31. Formulation pharmaceutique de fénofibrate et/ou d'acide fénofibrique selon la revendication 30, le profil pharmacocinétique du fénofibrate étant 15 25équivalent que le patient soit nourri avec un repas à forte teneur en matières grasses ou à jeun.