FR 2932480 A1 20091218 FR 0803337 A 20080616 PHENYL-ALKYL-PIPERAZINES AYANT UNE ACTIVITE MODULATRICE DU TNF La présente invention concerne de nouvelles phényl-alkyl-pipérazines ayant une activité modulatrice du TNF, les compositions pharmaceutiques les contenant et un procédé pour leur préparation. Le TNF-alpha est une cytokine qui a été identifié en tant que médiateur de l'immunité, de l'inflammation, de la prolifération cellulaire, de la fibrose, etc. Ce médiateur est copieusement présent dans le tissu synovial enflammé et exerce un rôle important dans la pathogenèse de l'auto-immunité (Annu. Rep. Med. Chem., 1997, 32:241-250). II a été maintenant trouvé que des phényl-alkyl-pipérazines possèdent une puissante activité vis-à-vis de la modulation du TNF-alpha, plus particulièrement une 15 activité inhibitrice. Ainsi, la présente invention concerne, selon un de ses aspects, des phényl-alkylpipérazines de formule (I) : N \N R1 ùA \ / R2 R3 20 (I) dans laquelle : - R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C1-05)alkyle, un groupe (C1-05)haloalkyle, un groupe (C1-C2)perfluoroalkyle, un groupe (C1-05)alcoxy ou un groupe (Cl- 25 C2)perfluoroalcoxy; - R3 représente un groupe (C1-05)alkyle ; - A représente =CH- ou =N-. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de 30 carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou 5 l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister comme dérivés N-oxydes. Effectivement, les composés de formule (I) peuvent notamment porter un ou deux groupes N-oxyde sur la pipérazine. Bien qu'en principe les deux azotes ci-dessus 10 puissent tous être oxydés, les composés portant un seul N-oxyde, sont préférés. Selon un autre objet de l'invention, on peut citer les composés de formule (I) dans lesquels: - R1 représente un groupe (C1-05)haloalkyle plus particulièrement un groupe 15 (C1-05)fluoroalkyle, un groupe (C1-C2)perfluoroalkyle; et/ou - R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-05)alkyle. Selon un autre objet de l'invention, la pipérazine est lié par le groupe éthyle en position 3 sur le groupe phényle: 46 20 5 et/ou - R1 représente un groupe, un groupe (C1-C2)perfluoroalkyle; et/ou - R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C3)alkyle . Selon un autre objet de l'invention, on peut citer les composés de formule (I) 25 suivants: 1-[2-(4-Méthyl-3-pentyl-phényl)-éthyl]-4-(3-trifluorométhyl-phényl) -pipérazine ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Selon un autre objet de l'invention, on peut citer un composé de formule (I) 30 choisi parmi: - l'oxalate de 1-[2-(4-Méthyl-3-pentyl-phényl)-éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl) -pipérazine ; .vR3 Iv R2 - le fumarate de 1-[2-(4-Méthyl-3-pentyl-phényl)-éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl) -pipérazine ; - le succinate de 1-[2-(4-Méthyl-3-pentyl-phényl)-éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl) -pipérazine ; - le dihippurate de 1-[2-(4-Méthyl-3-pentyl-phényl)-éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl) -pipérazine ; - le pamoate de 1-[2-(4-Méthyl-3-pentyl-phényl)-éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl) -pipérazine. Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; - un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié. Par exemple, un groupe (C1-05)alkyle comprend de 1 à 5 atomes de carbone. A titre d'exemples, on peut citer plus particulièrement les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle , pentyle , isopentyle, ... - un groupe haloalkyle : un groupe alkyle tel que défini ci-avant dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome d'halogène , par exemple un groupe fluoroalkyle peut comporter un ou plusieurs atomes de fluor; - un groupe perfluoroalkyle : un groupe alkyle tel que défini ci-avant dont tous les atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; - un groupe alcoxy : un groupe -0-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ; un groupe perfluoroalcoxy, un groupe alcoxy où tous les atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor. On entend par "groupe partant", dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans Advances in Organic Chemistry, J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, p. 310-316. Les composés de formules (I) peuvent être préparés selon le schéma 1 : Schéma 1 S (HO)2BR3 IX O X Reduction Base X (V) R3 R2 HO R2 (VI) (VII) HO Q R2 R2-- R1 ~A N A'N~ (II) LN R3 R3 Selon ce schéma, les composés de formule (I) peuvent être synthétisés par condensation d'un composé de formule (II) R1 dans laquelle R1 et A sont définis comme précédemment, avec un composé de formule (III) R2 (III) ~R3 dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus et Q est un groupe partant. Comme groupe partant Q, on peut utiliser par exemple un atome d'halogène ou tout groupe apte à la condensation avec une amine. La réaction de condensation est réalisée de manière conventionnelle par mélange des composés de départ (II) et (III) dans un solvant organique tel qu'un alcool, par exemple le méthanol ou le butanol, éventuellement en présence d'une base telle qu'un carbonate alcalin, la 4-diméthylamino-pyridine ou la triethylamine, à une température comprise entre la température ambiante et celle de reflux du solvant choisi. Le composé de formule (III) est préparé par transformation de l'hydroxy du composé de formule (IV) en groupe partant Q selon des méthodes classiques connues de l'homme du métier. Par exemple, l'hydroxy peut être transformé en halogène tel qu'un brome en présence d'acide bromique, de tétrabromure de carbone ou de bromure de thionyle ; ou bien tel qu'un chlore en présence de chlorure de thionyle. Le composé (IV) est obtenu par réduction de la double liaison du composé de formule (V). La réduction peut s'effectuer selon des méthodes classiques connues de l'homme du métier, par exemple en présence d'hydrogène sur catalyse palladium/charbon dans un solvant organique tel que l'éthanol à une température comprise entre 20 et 40°C. Le composé de formule (V) peut être préparé par réaction de Suzuki (J. Org. Chem., 55 6184 -1990). Selon cette méthode, on fait réagir un composé de formule (VI) dans lequel X représente un halogène, plus particulièrement un brome ou un iode ; ou un trifluoromethylsulphonate avec un acide vinyl boronique ou un vinyl boronate en présence d'un catalyseur tel que l'acétate de palladium ou le palladium de tétrakis(triphénylphosphine) dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, le dioxane ou le diméthoxiéthane. Le composé de formule (VI) peut être obtenu à partir du composé de formule (X) selon les étapes décrites dans le schéma 1 selon des conditions bien connus de l'homme du métier et analogues ou telles que détaillées dans les exemples Les composés de formule (Il) sont commerciaux ou bien ils peuvent être 35 préparés par des méthodes bien connus à l'homme du métier. Dans le schéma, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Le procédé selon l'invention peut également comprendre l'étape d'isolement et/ou purification du composé de formule (I) ainsi obtenu et/ou sa transformation éventuelle en un de ses sels et/ou son N-oxyde. 10 Le composé voulu est isolé selon les techniques conventionnelles sous forme de base libre ou d'un de ses sels. La base libre peut être transformée dans un de ses sels par simple salification dans un solvant organique tel qu'un alcool, de préférence l'éthanol ou l'isopropanol, un éther comme le 1,2-diméthoxyéthane, l'acétate d'éthyle, l'acétone ou un hydrocarbure comme l'hexane. 15 Les composés de formule (I) portant un groupe N-oxyde sur les atomes d'azote peuvent être préparés par oxydation des composés de formule (I) correspondants. Dans ce cas, le composé de formule (I) tel qu'obtenu par les synthèses ci-dessus est soumis à une réaction d'oxydation selon les méthodes conventionnelles, par exemple 20 à une réaction avec de l'acide m-chloro-perbenzoïque dans un solvant convenable et isolé selon les techniques usuelles bien connues de l'homme du métier. L'exemple suivant décrit la préparation d'un composé conforme à l'invention. Cet exemple n'est pas limitatif et ne fait qu'illustrer la présente invention. Le numéro du 25 composé exemplifié renvoie à celui donné dans le tableau ci-après, qui illustre la structure chimique et les propriétés physiques du composé selon l'invention. Les mesures physico-chimiques ont été effectuées de la façon suivante : Les points de fusion ont été mesurés avec un appareil Buchi B540. 30 Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (RMN 1H) ont été enregistrés à 400 MHz sur un appareil Bruker équipé avec une console Avance. Les déplacements chimiques sont rapportés en ppm par rapport à la fréquence TMS. Tous les spectres ont étés enregistrés à la température de 40°C Les abréviations utilisées pour caractériser les signaux sont les suivantes: s = 35 singulet, bs =singulet large, m = multiplet, bm= multiplet large, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet.5 � = non intégrable à cause de l'interférence avec un pic large du à l'eau. Pour la technique LC/MS : Système ThermoElectron LCQ Deca XP Max équipé avec un détecteur à spectrométrie de masse à trappe d'ions ainsi que un détecteur à barre de diodes. le système chromatographiques utilisé est le suivant: colonne XTerra C18 (2,1 x 50 mm) 3,5pm n°186000400 - Eluant A = H2O + 0,01% TFA - Eluant B = CH3CN. Gradient de 98% de A à 95% de B en 15 minutes, puis élution à 98% de B pendant 5 minutes. - Débit 0,5m1/minute Injection de 2pL de solution à 0,lmg/ml dans un mélange CH3CN : H2O = 9 :1 Les produits sont détectés en UV à 220 nm. Pour la partie spectrométrie de masse : - Mode d'ionisation: electrospray positif (ESI+ polarité+) Balayage de 100 à 1200 uma Le gel de silice pour la chromatographie sur colonne flash est commercialisé par 20 Biotage. Tous les solvants utilisés sont de pureté "reagent grade" ou "HPLC grade". PREPARATION 1 4-(2-Bromo-éthyl)-1-méthyl-2-pentyl-benzène 25 la) Acide (3-bromo-4-méthyl-phényl)-acétique On mélange 13 g (0,061 mole) de 3-bromo-4-méthyl -acétophénone, 2,1 g (0,065 mole) de soufre, 14 ml de morpholine et une quantité catalytique d'acide p-toluènsulfonique monohydraté. On chauffe sous courant d'azote à 130°C. 30 Après 7 heures, on refroidit, on ajoute 35 ml d'éthanol absolu et on agite à température ambiante pendant une nuit. On dissout 13,9 g du thioamide ainsi formé dans une solution de 110 ml d'éthanol, 70 ml d'eau et 6 g de NaOH et on chauffe au reflux pendant 4 heures. On évapore les solvants et on acidifie ensuite avec une solution diluée d'acide chlorhydrique. On obtient la 35 précipitation d'un solide blanc. On filtre et obtient 9,16 g du composé du titre. 1 b) 2-(3-Bromo-4-méthyl-phényl)-éthanol On dissout le composé de la préparation la) dans 170 ml de éthanol. On fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux pendant 30 minutes. On chauffe à reflux pendant 3 heures. On évapore l'éthanol et on reprend avec de l'éther diéthylique. On lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et on évapore sous vide. On obtient 7,1g d'ester qui sont dissouts dans 70 ml de THF. On ajoute goutte à goutte une solution de 7,6 ml de diméthylsulfure de borane dans 110 ml de THF, sous azote, et on chauffe à reflux pendant 3 heures. On refroidit à 0 °C et on ajoute avec précaution 120 ml de méthanol. On chauffe à reflux pendant 30 minutes. On évapore sous vide. Le résidu est dissout dans de l'acétate d'éthyle. On lave avec une solution diluée d'ammoniaque, on sèche et on évapore sous vide. On obtient 5,4 g sous forme d'une huile correspondant au composé du titre. l c) 2-[4-Méthyl-3-(pent-1 -enyl)-phényll-éthanol On mélange 2,0 g (0,0093 mole) de produit de l'étape précédente, 1,12 g (0,01 mole) d'acide pentenyl-boronique, 2,1 g (0,037 mole) de KOH, 1,5 g 0,0046 mole) de bromure de tetrabutylammonium et 50 mg de Pdtétrakis(triphénylphosphine) dans 50 ml de THF. On chauffe à reflux sous courant d'azote pendant 4 heures. On verse le mélange dans de l'eau, on extrait à l'éther diéthylique, on sèche la phase organique et on évapore le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange hexane/acétate d'éthyle 9/1. On obtient 740 mg de produit du titre sous forme d'huile. Id) 2-(4-Méthyl-3-pentyl-phényl)-éthanol Le produit de l'étape précédente, 0,74 g (0,0036 mole), est solubilisé dans 46 ml d'éthanol, on ajoute 0,12 g de Pd/C à 10% et on laisse réagir sous flux d'hydrogène pendant 5 heures à la température de 40°C. On filtre et on évapore sous vide. On obtient 0,65 g du composé du titre sous forme d'huile. 1 e) 4-(2-Bromo-éthyl)-1-méthyl-2-pentyl-benzène Le produit de l'étape précédente, 0,65 g (0,0032 mole), est chargé dans un ballon avec 8 ml d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique au 48%. On chauffe à 130°C pendant 6 heures. On refroidit et on verse dans une solution saturé de bicarbonate de sodium. On extrait avec de l'acétate d'éthyle, on sèche et on évapore sous vide. On obtient 0,65 g du composé du titre sous forme d'huile. Exemple 1 : 1-[2-(4-Méthyl-3-pentyl-phényl)-éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl) -pipérazine et son oxalate On charge dans un ballon 0,24 g (0,89 mmole) du composé de la préparation 1, 0,24 g (0,1 mmole) de (3-trifluorométhylphényl)-1-pipérazine, 0,22 (1,6 mmole) g de carbonate de potassium et 10 ml de n-butanol. On chauffe à reflux pendant 6 heures. On évapore le n-butanol, on reprend avec de l'acétate d'éthyle, on lave avec de l'eau, on sèche la phase organique et on évapore le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange hexane/acétate d'éthyle 95/5. On obtient ainsi 130 mg de produit du titre sous forme d'huile. On dissout le produit dans 2 ml d'isopropanol. On ajoute une solution d'acide oxalique dans l'isopropanol et on obtient la précipitation de l'oxalate qui est isolé sous forme d'un solide blanc par filtration (0,12g). Point de fusion = 193-194°C ; M+H+ = RT 6.7 min m/z 419 (MH+) RMN 1H 8 (ppm, dmso-d6): 0.89 (m; 3H); 1.28-1.40 (m; 4H); 1.46-1.59 (m; 2H); 2.23 (s; 3H); 2.50-2.57 (m;**); 2.78-2.89 (m;2H); 2.91-3.08 (m;*); 3.39 (bs; 4H); 6.97 (dd; Ja= 7.7Hz; Jb= 1.6Hz; 1H); 7.02 (bs; 1H); 7.07 (d; J= 7.7Hz; 1H); 7.12 (d;J= 7.4Hz; 1H); 7.22 (bs; 1H); 7.27 (bd; J= 8.4Hz; 1H); 7.45 (m; 1H).20 TABLEAU N° R, ~ù R2 R3 Sel PF°C M+ H+ A 1 FF 4-CH3 3-n-C3H, Oxalate 193-194 419 F 2 F F � 4-CH3 3-n-C3H, fumarate 140 419 F 3 F F � 4-CH3 3-n-C3H, Succincte 95-96 419 F 4 F F � 4-CH3 3-n-C3H, di-hippurate 91-92 419 F F F � 4-CH3 3-n-C3H, pamoate 157-158 419 F 5 Les composés de l'invention possèdent des propriétés intéressantes vis-à-vis de l'inhibition du TNF-a. Ces propriétés ont été mises en évidence à l'aide d'un test visant à mesurer l'effet de molécules sur la synthèse du TNF-a induite chez la souris Balb/c par du lipopolysaccharide (LPS) d'Escherichia Coli (055 :B5, Sigma, St Louis, Mo). Les produits à tester sont administrés par voie orale à des groupes de cinq souris Balb/c femelles (Charles River, France) âgées de 7 à 8 semaines. Une heure après, le LPS est administré par voie intraveineuse (10�g/souris). Le sang de chaque animal est prélevé 1,5 heure après l'administration du LPS. Les échantillons sont R1 R3 centrifugés, le plasma est récupéré et congelé à -80°C. Le TNF-a est mesuré à l'aide de kits commerciaux (R et D, Abingdon, UK). Dans ce test, le composé 1 s'est montré très actif, en inhibant la synthèse du TNF-a même à doses très faibles, IC50= 0,1 mg/Kg Les composés de l'invention sont testés dans un modèle d'inflammation articulaire. Le composé (1 ng/articulation en suspension dans 10pI d'une solution à 2% 10 PVP(Polyvinylpyrolidone)/ 1% lutrol F68/ 0,9 % NaCl) selon l'invention est injectée une heure avant la première injection de zymosan (voir ci-après) dans l'articulation d'un hamster. Induction de l'inflammation articulaire du genou : Sous anesthésie légère par 15 Isofluran, une suspension de zymosan (Sigma, Deisendhofen, Allemagne), à une dose de 100 pg dans 10pI de solution saline, est injecté dans l'articulation du genou de l' hamster mâle. Le zymosan est un extrait de levure qui produit une forte inflammation dose-dépendante quand injecté en sous-cutané. Dans les conditions expérimentales décrites ici (injection dans l'articulation du genou), il induit une hyperalgésie avec une 20 durée d'une semaine. Pour prolonger cette durée, 3 injections consécutives de zymosan ont été appliquées. Le temps de latence du retrait de la patte, suite à l'exposition de la peau plantaire à un stimulus thermique défini, est mesuré en utilisant un appareil (Plantar Test Ugo Basile Biological Research Apparatus, Comerio, Italie) comprenant une mini caméra afin d'assurer le positionnement exact du rayon 25 infrarouge en dessous de la patte arrière concernée. Mesure de l'hyperalgésie secondaire : Le minuteur qui mesure la durée de la lumière infrarouge réfléchie par la patte arrière est démarré par l'investigateur et s'arrête automatiquement dès que l'animal 30 secoue ou retire sa patte. La lumière infrarouge est arrêtée après 16 secondes par l'investigateur dans le cas où l'animal ne retire pas la patte afin d'éviter une brûlure. Le temps de latence du retrait de la patte en secondes est utilisé comme mesure de la douleur. La mesure a été réalisée 4 heures après la première injection du zymosan et pendant les 3 semaines suivantes. Dans ce test, des composés 35 représentatifs de l'invention et notamment le composé 1 montre une réduction efficace de la douleur sur une période de 3 semaines.5 Grâce à cette activité, les composés de formule (I) et ses sels peuvent être utilisés dans le traitement des maladies liées à des troubles immunitaires et inflammatoires ou comme analgésiques pour le traitement de la douleur. Notamment les composés de formule (I) peuvent être utilisés pour traiter l'athérosclérose, les maladies auto-immunes, les maladies qui entraînent la démyélinisation des neurones (telles que la sclérose en plaques), l'asthme, les douleurs ou inflammations articulaires plus particulièrement celles de l'épaule, du genou, des doigts,..., l'arthrite rhumatoïde et ses douleurs articulaires, l'ostéoarthrite et ses douleurs articulaires ainsi que d'autres douleurs articulaires inflammatoires, ou d'autre douleurs inflammatoires (e.g. hygroma, tendinite,..), les maladies fibrotiques, la fibrose idiopathique pulmonaire, la fibrose cystique, la glumérulonéphrite, la spondylite rhumatoïde, la goutte, la résorption osseuse et cartilagineuse, l'ostéoporose, la maladie de Paget, le myélome multiple, l'uvéorétinite, les chocs septiques, la septicémie, les chocs endotoxiniques, la réaction du greffon contre l'hôte, le rejet des greffes, le syndrome de détresse respiratoire de l'adulte, la silicose, l'asbestose, la sarcoïdose pulmonaire, la maladie de Crohn, la colite ulcérative, la sclérose latérale amyotrophique, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, le lupus érythémateux disséminé, les chocs hémodynamiques, les pathologies ischémiques (infarctus myocardique, ischémie myocardique, vasospasme coronarien, angine de poitrine, insuffisance cardiaque, attaque cardiaque), les atteintes post ischémiques de reperfusion, la malaria, les infections mycobactériennes, la méningite, la lèpre, les infections virales (HIV, cytomégalovirus, virus de l'herpès), les infections opportunistes liées au Sida, la tuberculose, le psoriasis, la dermatose atopique et de contact, le diabète, la cachexie, le cancer, les dommages liés aux radiations. Selon de ses aspects, la présente invention concerne un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, pour le 30 traitement des maladies ci-dessus mentionnée. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un 35 composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, intraarticulaire, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intraarticulaire, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de sous forme de solution ou suspension intraarticulaire peut 35 comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 14 Polyvinylpyrrolidone (PVP) K17 2% Lutrol F68 1% NaCl 0,9% Par voie intraarticulaire, la dose de principe actif administrée peut atteindre 0,01 5 à 40 mg/kg par articulation, préférentiellement la fréquence des injections est séparée d'au moins un mois. Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la 10 pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend 15 l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne une méthode de traitement des maladies liées à des troubles immunitaires et inflammatoires ainsi que dans le 20 traitement de la douleur, notamment l'athérosclérose, les maladies auto-immunes, les maladies qui entraînent la démyélinisation des neurones (telles que la sclérose en plaques), l'asthme, l'arthrite rhumatoïde et ses douleurs articulaires, l'ostéoarthrite et ses douleurs articulaires ainsi que d'autres douleurs articulaires inflammatoires, ou d'autre douleurs inflammatoires (e.g. hygroma, tendinite,..), les maladies fibrotiques, la 25 fibrose idiopathique pulmonaire, la fibrose cystique, la glumérulonéphrite, la spondylite rhumatoïde, la goutte, la résorption osseuse et cartilagineuse, l'ostéoporose, la maladie de Paget, le myélome multiple, l'uvéorétinite, les chocs septiques, la septicémie, les chocs endotoxiniques, la réaction du greffon contre l'hôte, le rejet des greffes, le syndrome de détresse respiratoire de l'adulte, la silicose, l'asbestose, la 30 sarcoïdose pulmonaire, la maladie de Crohn, la colite ulcérative, la sclérose latérale amyotrophique, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, le lupus érythémateux disséminé, les chocs hémodynamiques, les pathologies ischémiques (infarctus myocardique, ischémie myocardique, vasospasme coronarien, angine de poitrine, insuffisance cardiaque, l'attaque cardiaque), les atteintes post ischémiques de 35 reperfusion, la malaria, les infections mycobactériennes, la méningite, la lèpre, les infections virales (HIV, cytomegalovirus, virus de l'herpès), les infections opportunistes liées au Sida, la tuberculose, le psoriasis, la dermatose atopique et de contact, le diabète, la cachexie, le cancer, les dommages liés aux radiations, comprenant l'administration d'un composé de formule (I) ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, seul ou en association avec d'autres principes actifs. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne une méthode de traitement des douleurs ou inflammations articulaires, plus particulièrement celles de l'épaule, du genou ou des doigts comprenant l'administration d'un composé de formule (I) ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, seul ou en association avec d'autres principes actifs. L'invention concerne également une méthode de traitement, telle que mentionnée ci-dessus, où l'administration d'un composé de formule (I) ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, seul ou en association avec d'autres principes actifs se fait par injection intraarticulaire. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne l'utilisation d'un composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des douleurs ou inflammations articulaires ou plus particulièrement, l'utilisation d'un composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables caractérisée en ce que le médicament est injecté dans l'articulation. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne un composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour le traitement des douleurs ou inflammations articulaires ou plus particulièrement, le traitement caractérisée en ce que le médicament est injecté dans l'articulation. REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) : R2 `) \N N R1 ùA R3 10 dans laquelle : (I) - R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C1-05)alkyle, un groupe (C1-05)haloalkyle, un groupe (C1- C2)perfluoroalkyle, un groupe (C1-05)alcoxy ou un groupe (C1-C2)perfluoroalcoxy; - R3 représente un groupe (C1-05)alkyle ; - A représente =CH- ou =N-; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 15 20 2. Composé selon la revendication 1 tel que ou un groupe (C1-C2)perfluoroalkyle; à - R1 représente un groupe (C1-05)haloalkyle l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 3. Composé selon la revendication 2 tel que 25 - R1 représente un groupe (C1-05)fluoroalkyle; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 4. Composé selon la revendication 1, 2 ou 3 caractérisé en ce que : - R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-05)alkyle.; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 5. Composé selon la revendication 1, 2, 3 ou 4 tel que la pipérazine est lié par le groupe éthyle en position 3 sur le groupe phényle: R3 à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes tel que - R1 représente un groupe (C1-C2)perfluoroalkyle; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes tel que - R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C3)alkyle à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 8. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé 15 en ce qu'il consiste en le: 1-[2-(4-Méthyl-3-pentyl-phényl)-éthyl]-4-(3-trifluorométhyl-phényl) -pipérazine ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 9. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes choisi 20 parmi: - l'oxalate de 1-[2-(4-Méthyl-3-pentyl-phényl)-éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl) -pipérazine ; - le fumarate de 1-[2-(4-Méthyl-3-pentyl-phényl)-éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl) -pipérazine ; 25 - le succinate de 1-[2-(4-Méthyl-3-pentyl-phényl)-éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl) -pipérazine ; - le dihippurate de 1-[2-(4-Méthyl-3-pentyl-phényl)-éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl) -pipérazine ; - le pamoate de 1-[2-(4-Méthyl-3-pentyl-phényl)-éthyl]-4-(3-trifluorométhyl-30 phényl)-pipérazine. 5 10. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant l'étape consistant en la condensation d'un R1 ~ A N (II) Ç NH dans laquelle R1 et A sont tels que définis dans la revendication 1, avec un composé de formule (III) : R3 dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1 et Q représente un groupe partant et éventuellement en sa transformation en un de ses sels. 11. Composition pharmaceutique contenant en tant que principe actif un 10 composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications de 1 à 9 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 12. Médicament comprenant en tant que principe actif un composé de formule (1) selon les revendications de 1 à 9 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 15 13. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications de 1 à 9 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou la prévention de la douleur et/ou des maladies liées à des troubles immunitaires et inflammatoires. 14. Utilisation d'un composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables selon la revendication 13 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des douleurs ou inflammations articulaires. 25 15. Utilisation d'un composé de formule (I) un de ses sels pharmaceutiquement acceptables selon la revendication 14 caractérisé en ce que le médicament est injecté dans l'articulation. composé de formule (Il). 20