FR 2935604 A1 20100312 FR 0856001 A 20080908 Procédé et dispositif de marquage d'un milieu, et marqueur utilisable dans un tel procédé. DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention est relative aux procédés et dispositifs de marquage d'un milieu. ARRIERE PLAN DE L'INVENTION On connaît actuellement des procédés de marquage d'une zone d'intérêt dans un milieu cible solide (par exemple un tissu biologique). Ces procédés sont utilisés notamment dans le domaine médical, pour marquer une lésion précédemment repérée par imagerie médicale de façon que cette zone d'intérêt puisse ensuite être aisément et précisément accessible lors d'une opération chirurgicale, par exemple en vue d'une biopsie ou d'une résection. Ces procédés connus consistent notamment à implanter dans ladite zone d'intérêt un organe de repérage réalisé par exemple en métal ou en un autre matériau repérable (voir par exemple le document US-B-6 758 855). Les procédés connus de ce type présentent notamment l'inconvénient d'être invasifs et de ne pas être utilisables dans tous les cas de figure, notamment lorsqu'il est nécessaire de marquer un grand nombre de zones d'intérêt et/ou des zones d'intérêt de très petite taille ou de forme complexe. De plus, dans les applications médicales où le milieu solide est un tissu vivant, ces procédés présentent également l'inconvénient d'obliger ensuite à reséquer le tissu autour de l'organe de marquage, alors qu'une telle résection peut finalement s'avérer inutile. OBJETS ET RESUME DE L'INVENTION La présente invention a notamment pour but de pallier ces inconvénients. A cet effet, l'invention propose un procédé de 35 marquage pour marquer au moins une zone d'intérêt dans un milieu cible solide, ce procédé comprenant au moins les étapes suivantes . une étape d'ajout de marqueur dans laquelle on ajoute au milieu un marqueur optique initialement inactivé 5 et activable par ultrasons, - puis une étape d'activation dans laquelle on émet un faisceau ultrasonore d'activation, focalisé sur ladite zone d'intérêt et présentant une durée et une puissance dimensionnées pour activer le marqueur, ledit 10 marqueur étant adapté pour se lier au milieu pour le colorer localement après activation. Le marqueur optique peut ainsi colorer exclusivement la ou les zones d'intérêt dans le milieu, de façon qu'elles soient aisément et précisément repérables à 15 l'ceil, en lumière naturelle ou autre. Par exemple, on peut ainsi colorer des lésions dans un tissu humain ou animal après avoir repéré ces lésions par imagerie. Il est alors possible à un chirurgien d'accéder précisément à ces lésions en vue notamment d'une biopsie ou d'une résection. 20 Ce procédé permet de marquer aisément et rapidement des zones d'intérêt de toutes formes, même si elles sont très nombreuses ou si elles sont de petite taille ou si elles ont des formes complexes. Ce marquage se fait de façon non invasive, et sans préjuger du traitement 25 ultérieurement appliqué aux zones marquées. Le marqueur optique en question peut être par exemple initialement inactivé par encapsulation en microcapsules, les microcapsules étant cassées lors de l'émission des ultrasons focalisés. Le marqueur en question 30 peut également être de type thermosensible, initialement intrinsèquement inapte à se lier au milieu, puis rendu apte à se lier au milieu lors de son interaction avec les ultrasons. Dans divers modes de réalisation du procédé selon 35 l'invention, on peut éventuellement avoir recours en outre à l'une et/ou à l'autre des dispositions suivantes : - la zone d'intérêt est préalablement repérée par imagerie ultrasonore par un échographe et lors de l'étape d'activation, on fait émettre le faisceau ultrasonore focalisé par ledit échographe ; - lors de l'étape d'activation, on fait émettre le faisceau ultrasonore d'activation pendant une durée de 1 à 1000 ps et ledit faisceau ultrasonore d'activation présente une puissance telle qu'il exerce dans le milieu une pression inférieure à 8 MPa ; - le marqueur optique ajouté au milieu lors de l'étape d'ajout de marqueur, comporte un colorant encapsulé en microcapsules, les microcapsules étant rompues pour libérer le colorant lors de l'étape d'activation par ultrasons ; - les microcapsules sont remplies de gaz ou de liquide vaporisable ; - lors de l'étape d'activation, on suit le marquage effectif de la zone d'intérêt en repérant des 20 ruptures de microcapsules par échographie ; - le marqueur optique ajouté au milieu lors de l'étape d'ajout de marqueur, contient un colorant choisi parmi les colorants vitaux utilisables en pratique cliniques ; 25 - ledit colorant comporte de la fluorescéine. Par ailleurs, l'invention a également pour objet un dispositif de marquage pour la mise en oeuvre du procédé ci-dessus, comprenant un réseau de transducteurs ultrasonores, et un dispositif de commande adapté pour faire pour émettre 30 un faisceau ultrasonore d'activation, focalisé dans au moins une zone d'intérêt d'un milieu cible solide, caractérisé en ce que le dispositif de commande est adapté faire émettre le faisceau ultrasonore d'activation pendant une durée de 1 à 1000 ps, ledit dispositif de commande et 35 le réseau de transducteurs étant conçus pour que ledit faisceau ultrasonore d'activation présente une puissance telle qu'il exerce dans le milieu une pression inférieure à 8 MPa. Dans divers modes de réalisation du dispositif de marquage selon l'invention, on peut éventuellement avoir recours en outre à l'une et/ou à l'autre des dispositions suivantes . - le réseau de transducteurs ultrasonores est adapté pour émettre et recevoir des ondes ultrasonores, le dispositif de commande est adapté pour réaliser une image du milieu cible par échographie au moyen dudit réseau de transducteurs, le dispositif de marquage comportant en outre une interface utilisateur pour montrer ladite image à un opérateur et pour permettre audit opérateur de délimiter la zone d'intérêt, le dispositif de commande étant adapté pour émettre ledit faisceau ultrasonore d'activation dans la zone d'intérêt délimitée avec l'interface utilisateur ; - le dispositif de commande est en outre adapté pour suivre le marquage effectif de la zone d'intérêt en repérant dans le milieu, par échographie, des ruptures de microcapsules de marqueur remplies de gaz ou de liquide vaporisable. Enfin, l'invention a encore pour objet un marqueur optique utilisable dans un procédé tel que défini ci- dessus, ledit marqueur étant inactivé et activable par ultrasons, ledit marqueur étant adapté pour se lier à un milieu cible pour le colorer localement après activation par ultrasons. Dans divers modes de réalisation du marqueur selon l'invention, on peut éventuellement avoir recours en outre à l'une et/ou à l'autre des dispositions suivantes : - le marqueur optique comporte des microcapsules retenant un colorant, les microcapsules étant adaptées pour être rompues par ultrasons ; - les microcapsules contiennent du gaz ou du liquide vaporisable; - le marqueur optique contient un colorant choisi parmi les colorants vitaux utilisables en pratique cliniques ; - ledit colorant comporte de la fluorescéine. BREVE DESCRIPTION DES DESSINS D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront au cours de la description suivante d'un de ses modes de réalisation, donné à titre d'exemple non limitatif, en regard des dessins joints. Sur les dessins : - la figure 1 est un schéma de principe montrant un dispositif de marquage selon une forme de réalisation de l'invention, en cours d'utilisation, - la figure 2 est un schéma fonctionnel du dispositif de marquage de la figure 1, - et la figure 3 est une vue agrandie de l'écran du dispositif de marquage de la figure 1. DESCRIPTION PLUS DETAILLEE Sur les différentes figures, les mêmes références désignent des éléments identiques ou similaires. Le dispositif de marquage 1 représenté sur la figure 1 est un échographe comportant : un réseau 2 de transducteurs ultrasonores, par exemple un réseau linéaire du type de ceux couramment utilisés en échographie, comprenant un nombre n de transducteurs ultrasonores 2a (par exemple de l'ordre de 100 à 300 transducteurs), - une baie électronique 3 commandant le réseau 2 30 de transducteurs en émission et pouvant acquérir des signaux captés par ce réseau, - un micro-ordinateur 4 pour commander la baie électronique 3, le micro-ordinateur 4 comportant une interface utilisateur qui inclut un écran 5 sur lequel 35 peuvent être visualisées des images échographiques prises au moyen du réseau 2 de transducteurs, et ladite interface utilisateur comportant également par exemple un clavier 6 associé à une souris ou similaire (non représentée) et le cas échéant un dispositif de pointage 7 tel qu'un stylo optique ou similaire, qui permet par exemple à un opérateur 8 de délimiter une zone sur l'écran 5, comme il sera expliqué plus loin. Le réseau 2 de transducteurs est adapté pour être mis en contact avec un milieu cible solide 9, par exemple une partie d'un corps humain ou animal, de façon à repérer et marquer une ou plusieurs zones d'intérêt 10 dans ce milieu, comme il sera expliqué plus loin. La zone d'intérêt 10 peut être par exemple une lésion, notamment une tumeur. La baie électronique 3 et le micro-ordinateur 4 forment ensemble un dispositif de commande adapté pour commander le réseau 2 de transducteurs et acquérir et traiter des signaux venant de ce réseau. Eventuellement, on pourrait faire assurer les fonctions de la baie électronique 3 et du micro-ordinateur 4 par un seul dispositif électronique. Comme représenté sur le figure 2, la baie électronique 3 peut comporter par exemple : - n convertisseurs analogique/digital 11 (A/Dl-A/Dn) individuellement connectés (par exemple par un câble) aux n transducteurs (Tl-Tn) du réseau 2 de transducteurs ; - n mémoires tampon 12 (B1-Bn) respectivement connectés aux convertisseurs analogique/digital 11, une unité centrale électronique 13 (CPU) communiquant avec les mémoires tampon 12 et le micro- ordinateur 4, - une mémoire centrale 14 (MEM) connectée à l'unité centrale 13, - un processeur de traitement de signal 15 (DSP) connecté à l'unité centrale 13. Le dispositif de marquage 1 qui vient d'être décrit peut être utilisé en suivant successivement des étapes d'ajout de marqueur, de repérage de la zone d'intérêt et de marquage de la zone d'intérêt. 1. Etape d'ajout de marqueur Au cours de l'étape d'ajout de marqueur, on ajoute au milieu 9 un marqueur optique initialement inactivé et activable par ultrasons. Cet ajout de marqueur est réalisé par exemple par injection, le marqueur se diffusant ensuite au sein du milieu 9. Le marqueur optique en question peut par exemple comporter un colorant encapsulé en microcapsules. Ce colorant peut être par exemple la fluorescéine ou tout autre colorant choisi parmi les colorants vitaux utilisables en pratique cliniques. Les microcapsules sont 15 en fait des microbulles qui peuvent par exemple présenter un diamètre de l'ordre de 1 à 10 pm et être remplies de gaz (notamment d'air ou de perfluorocarbone) ou de liquide vaporisable lors de l'éclatement de la microbulle ; elles peuvent être dotées d'une paroi externe mince à base de 20 lipide, de protéine ou de polymère, adaptée pour se rompre lorsqu'elle reçoit un faisceau ultrasonore suffisamment puissant. Des microcapsules utilisables dans le cadre de la présente invention, et leur mode d'obtention, sont décrites 25 dans l'état de la technique, notamment par Dayton et al. [Molecular ultrasound imaging using microbubble contrast agent - Frontiers in Bioscience 12, 5124-5142, ter septembre 2007], Hettiarachchi et al. [On-chip generation of microbubbles as practical technology for manufacturing 30 contrats agents for ultrasonic imaging - Lab Chip 2007, 7, 463-468 - The Royal Society of Chemistry 2007], Talu et al. [Maintaining monodispersity in a microbubble population formed by flow focussing - Langmuir 2008 - American Chemical Society] et dans le document US-B-6 416 740. 35 2. Etape de repérage 10 Le dispositif 1 est ensuite utilisé classiquement en mode d'imagerie échographique, pour visualiser une image 10a de la zone d'intérêt 10 sur l'écran 5, comme représenté sur la figure 3. L'opérateur 8 peut délimiter la zone d'intérêt 10 en traçant la limite 10b de l'image 10a de cette zone sur l'écran 5, par exemple grâce au stylo optique 7 susmentionné ou à tout autre interface utilisateur servant de dispositif de pointage. Eventuellement, ce travail de repérage peut être effectué successivement dans plusieurs plans parallèles, de façon à délimiter la zone d'intérêt en trois dimensions. 3. Etape d'activation du marqueur Lorsque la zone d'intérêt 10 a été délimitée par l'opérateur, il déclenche l'étape d'activation du marqueur optique. Au cours de cette étape, l'unité centrale 13 fait émettre successivement des faisceaux ultrasonores d'activation, focalisés en différents points de ladite zone d'intérêt 10, de façon que toute la zone d'intérêt 10 reçoive des ultrasons permettant d'activer le marqueur optique en faisant éclater les microcapsules qui retiennent initialement le colorant. Chaque faisceau ultrasonore d'activation présente une durée et une puissance dimensionnées pour activer le marqueur sans endommager le milieu. Par exemple, chaque faisceau ultrasonore d'activation a une durée de 1 à 1000 ps, notamment de 10 à 1000 ps (microsecondes) et ledit faisceau ultrasonore d'activation présente une puissance telle qu'il exerce dans le milieu 9 une pression inférieure à 8 MPa, notamment inférieur à 6 MPa (méga Pascals), ce qui correspond aux puissances d'imagerie classiques. Le colorant initialement retenu par les microcapsules est alors violemment libéré et vient se loger localement dans les parois cellulaires du tissu formant le milieu 9, de sorte qu'il reste lié au milieu pour le colorer localement après activation. Cette coloration peut durer de quelques heures à quelques jours, suivant la nature et la quantité du colorant employé. Dans le reste du milieu, le marqueur n'est pas 5 activé est ensuite éliminé naturellement par l'organisme, sous l'effet de la circulation sanguine. Le marqueur optique peut ainsi colorer exclusivement la ou les zones d'intérêt 10 dans le milieu 9, de façon qu'elles soient ensuite aisément et précisément 10 repérables à l'oeil, en lumière naturelle ou autre, lors d'un intervention chirurgicale en vue notamment d'une biopsie ou d'une résection de la zone d'intérêt 10. Ce procédé permet de marquer aisément et rapidement des zones d'intérêt de toutes formes, même si elles sont 15 très nombreuses ou si elles sont de petite taille ou si elles ont des formes complexes. Ce marquage se fait de façon non invasive, et sans préjuger du traitement ultérieurement appliqué aux zones marquées. Pendant l'étape d'activation, l'opérateur 8 peut 20 suivre le marquage effectif de la zone d'intérêt en repérant les ruptures de microcapsules par les sons qu'elles émettent en éclatant, sons qui sont captés par le réseau 2 de transducteurs et localisés classiquement par formation de voie par l'unité centrale 13, puis par exemple 25 présentés à l'écran sous forme de points ou autres symboles 16 (figure 3). On notera que, lorsque le repérage de la zone d'intérêt 10 doit être effectué dans plusieurs plans parallèles par l'opérateur 8, le processus peut comporter 30 une étape d'activation pour chacun de ces plans, la repérage dans le plan suivant n'étant effectué que lorsque l'activation du marqueur optique est terminée dans le plan en cours. REVENDICATIONS1. Procédé de marquage pour marquer au moins une zone d'intérêt (10) dans un milieu cible solide (9) contenant initialement un marqueur optique inactivé et activable par ultrasons, ce procédé comprenant au moins une étape d'activation dans laquelle on émet un faisceau ultrasonore d'activation, focalisé sur ladite zone d'intérêt (10) et présentant une durée et une puissance dimensionnées pour activer le marqueur, ledit marqueur étant adapté pour se lier au milieu pour le colorer localement après activation. 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel la zone d'intérêt (10) est préalablement repérée par imagerie ultrasonore par un échographe (1) et lors de l'étape d'activation, on fait émettre le faisceau ultrasonore focalisé par ledit échographe (1). 3. Procédé selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans lequel, lors de l'étape d'activation, on fait émettre le faisceau ultrasonore d'activation pendant une durée de 1 à 1000 ps et ledit faisceau ultrasonore d'activation présente une puissance tc l l_e qu' i l exerce dans le milieu une pression inférieure à 8 MPa. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le marqueur optique comporte un colorant encapsulé en microcapsules, les microcapsules étant rompues pour libérer le colorant lors de l'étape d'activation par ultrasons. 5. Procédé selon la revendication 4, dans lequel. 30 les microcapsules sont remplies de gaz ou de liquide vaporisable. 6. Procédé selon la revendication 5, dans lequel, lors de l'étape d'activation, on suit le marquage effectif de la zone d'intérêt en suivant la rupture des 35 microcapsules par échographie. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le marqueur optique ajouté au milieu lors de l'étape d'ajout de marqueur, contient un colorant choisi parmi les colorants vitaux utilisables en pratique clinique. 8. Procédé selon la revendication 7, dans lequel ledit colorant comporte de la fluorescéine. 9. Dispositif de marquage pour la mise en ouvre d'un procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant un réseau (2) de transducteurs ultrasonores, et un dispositif de commande (13, 4) adapté pour faire émettre un faisceau ultrasonore d'activation, focalisé dans au moins une zone d'intérêt (10) d'un milieu cible solide (9), caractérisé en ce que le dispositif de commande (13, 4) est adapté pour faire émettre le faisceau ultrasonore d'activation pendant une durée de 1 à 1000 us, ledit dispositif de commande (13, 4) et le réseau (2) de transducteurs étant conçus pour que ledit faisceau ultrasonore d'activation présente une puissance telle qu'il exerce dans le milieu une pression inférieure à 8 MPa. 10. Dispositif selon la revendication 9, dans lequel le réseau (2) de tr_ansducLeurs ultrasonores est adapté pour émettre et recevoir des ondes ultrasonores, le dispositif de commande (13, 4) est adapté pour réaliser une image du milieu cible par échographie au moyen dudit réseau (2) de transducteurs, le dispositif de marquage comportant en outre une interface utilisateur (5, 7) pour montrer ladite image à un opérateur et pour permettre audit opérateur de délimiter la zone d'intérêt (10), le dispositif de commande (13, 4) étant adapté pour émettre ledit faisceau ultrasonore d'activation dans la zone d'intérêt délimitée avec l'interface utilisateur. 11. Dispositif selon la revendication 10, dans lequel le dispositif de commande (13, 4) est en outre 35 adapté pour suivre le marquage effectif: de la zoned'intérêt (10) en repérant dans Je milieu, par échographie, des ruptures de microcapsules de marqueur remplies de gaz ou de liquide vaporisable. 12. Marqueur optique utilisable dans un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ledit marqueur étant inactivé et activable par ultrasons, ledit marqueur étant adapté pour se lier à un milieu cible pour le colorer localement après activation par ultrasons. 13. Marqueur selon la revendication 12, comportant des microcapsules retenant un colorant, les microcapsules étant adaptées pour être rompues par ultrasons. 14. Marqueur selon la revendication 13, dans lequel les microcapsules contiennent du gaz ou du liquide vaporisable. 15. Marqueur selon l'une quelconque des revendications 9 à 14, contenant un colorant choisi parmi_ les colorants vitaux utilisables en pratique clinique. 16. Marqueur selon la revendication 15, dans lequel ledit colorant comporte de la fluorescéine.