FR 2926462 A1 20090724 FR 0800329 A 20080122 2926462 ' Compositions cosmétiques et/ou dermatologiques contenant des inhibiteurs d' élastase La présente invention s'adresse au domaine des nécessités de la vie, et particulièrement au 5 domaine des soins de beauté. Elle a plus particulièrement pour objet des produits cosmétiques destinés à traiter la dégradation des tissus constitutifs de la peau à base d'analogues de céramides obtenus à partir d'huiles animales ou végétale riches en acides gras insaturés. 10 Les lipides constituent une famille de molécules fondamentales au niveau de la peau, non seulement d'un point de vue structurel, au niveau du ciment intercellulaire épidermique ou au niveau des membranes mais aussi en aspect activité biologique. Parmi ces lipides on distingue plusieurs catégories de composés comme par exemple les 15 céramides, le cholestérol, les phospholipides et les acides gras libres. Ces différents composés possèdent plusieurs fonctions biologiques et jouent aussi un rôle crucial dans la fonction de barrière hydrique de la peau. (Cosmetics and Toiletries magazine, octobre 2007, 42. Cosmetic and Toiletries magazine, avril 2006, 24, Oléagineux Corps gras Lipides, 1997, vol 4, 258). 3 familles de molécules (céramides, acides gras libres et cholestérol) deviennent de 20 plus en plus importantes au fur et à mesure que l'on se rapproche de la couche interconeocytaire externe et inversement les phospholipides deviennent proportionnellement de moins en moins nombreux lorsque l'on se rapproche de la couche externe cutanée. Lors d'altérations cutanées il est constaté une dégradation d'un certain nombre de tissus 25 constitutifs de la peau. Ainsi les fibres d'élastine subissent une réduction notable. Ceci est particulièrement visible chez les peaux âgées où l'on observe une perte d'élasticité due en grande partie à l'activité de l'élastase qui devient trop importante. Cet enzyme provoque une dégradation de l'intégrité cutanée par réduction des fibres d'élastine au niveau dermique. Il est ainsi crucial de limiter son activité enzymatique pour minimiser les effets du 30 vieillissement de la peau. Il existe un certain nombre de molécules possédant des effets plus ou moins importants pouvant antagoniser cet enzyme. Comme très souvent, les polyphénols possèdent des propriétés réductrices ou inhibitrices sur ces enzymes. (Planta medica 2006, Vol 72, 1127). C'est pourquoi la demanderesse a développé des molécules de type I à partir de différentes huiles végétales (Brevet FR2855823). X AG ù C ù N ùAm-Alc ù Où CùAG' (I) 10 dans laquelle le groupement Am-Alc représente une chaîne hydrocarbonée préférentiellement saturée, linéaire, éventuellement ramifiée, comportant de 2 à 6 atomes de carbone et issue d'un amino-alcool ; X représente un hydrogène, un groupement alkyle contenant de 1 à 5 15 atomes de carbone, éventuellement hydroxylé et les groupements AG et AG' désignent chacun une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée issue d'un acide gras et comportant de 4 à 30 atomes de carbone et éventuellement un ou plusieurs groupements hydroxyle, les deux groupements AG et AG' pouvant être identiques ou différents. 20 A partir de cette stratégie, il a été ainsi possible de développer des analogues de céramides stabilisés à partir d'huiles riches en acides gras polyinsaturés de type oméga-6 comme l'huile de carthame ou de bourrache, à partir d'huiles riches en oméga-3 comme les huiles de lin ou d'Inca inchi (Plukenetia volubilis) ou issus de certaines micro algues, d'huiles riches en mélanges d'acides gras polyinsaturés (oméga6/oméga3 avec des proportions très variables 25 dans ces composés polyinsaturés) comme l'huile de pépins de framboise ou l'huile de pépins de kiwi. Bien entendu l'énumération de ces huiles n'est pas limitative. Sous forme d'analogue de céramides la demanderesse a réussi à fortement stabiliser ces huiles très oxydables car fortement polyinsaturées. Diverses applications cutanées innovantes en découlent. Ainsi la demanderesse a constaté que les analogues de céramide qu'elle avait développé, possédaient 30 des applications pour lutter contre le stress cutané (demande de brevet français déposée le 10/11/2006 sous le n° 06/09822) et notamment les phénomènes anti-inflammatoires avec des applications par exemple pour lutter contre les problèmes d'acné (demande de brevet déposée par la demanderesse le 10/11/2006). Jusqu'à présent les céramides décrits en association étaient des céramides avec des chaînes grasses saturées. 35 La Demanderesse a constaté que l'association de ces analogues de céramide riches en acides gras insaturés et polyinsaturés avec un ester de tyrosol potentialisait de manière très importante l'efficacité des molécules qui lui sont liées (demande de brevet français 07/05743 déposée le 6 août 2007). La Demanderesse a constaté de manière totalement inattendue que ces molécules possédaient un caractère éclaircissant au niveau cutané (demande de brevet français 07/07116 déposée le 11 octobre 2007). 10 Il a été montré précédemment que l'acide oléique avait un potentiel très important pour lutter contre les méfaits cutanés de l'élastase. (Planta medica 2007, 73, 401, Int. J. Pharm., 2004, vol 284, 1.. Planta medica 2002, vol 68, 767, Biochemistry 1990, 29, 9970). Un dérivé chimique résultant de la condensation entre l'acide oléique et l'héparine avait aussi montré une activité anti élastase au niveau leucocyte (Biochem. Pharmacol., 1993, 46, 1545 ; Int J. 15 Biol. Macrol. 1991, 13, 261). Cette activité directe au niveau des leucocytes avait déjà été démontrée dès 1990 (Lung, 1990, 168, 323). 20 Les acides gras insaturés et polyinsaturés constituent une classe de composés très importants pour des applications cutanées. Il est également connu que des acides gras libres ont un rôle inhibiteur sur l'activité de l'élastase humaine. Plus récemment il a été constaté de manière inattendue que ces molécules sont 25 particulièrement intéressantes pour des activités de type anti-élastase. Il était connu que l'acide oléique pris séparément montrait des activités anti-élastase importantes mais les molécules I décrites possèdent une activité largement supérieure, ce qui renforce encore son activité protectrice au niveau cutané. 30 En conséquence, la présente invention a pour objet de nouvelles compositions cosmétiques à action anti-élastase caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre de principe actif au moins un composé du type pseudo céramide de formule I 2926462 ' 4 X AGI ùNùZù01 ùAG' Il Il 5 O O dans laquelle le groupement Z représente une chaîne hydrocarbonée non saturée ou saturée, linéaire ou éventuellement ramifiée, comportant de 2 à 6 atomes de carbone, éventuellement hydroxylée, éventuellement interrompue par un ou deux héteroatomes, X représente un hydrogène, un groupement alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement hydroxylé et les groupements AG et AG' désignent chacun une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée, issue d'un acide gras comportant de 4 à 30 atomes de carbone et éventuellement un ou plusieurs groupements hydroxyle, les deux groupements AG et AG' pouvant être identiques ou différents en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte approprié pour l'utilisation en cosmétique Les acides gras et/ou esters d'acides gras utilisables ont une chaîne carbonée AG ou AG' préférentiellement linéaire contenant entre 4 et 30 atomes de carbone, saturée ou insaturée, et éventuellement hydroxylée. De préférence on choisit ceux qui sont constitués de 10 à 22 atomes de carbone. Parmi ceux-ci on citera en premier lieu l'acide oléique. Les compositions cosmétiques selon l'invention comportent un excipient solide ou un véhicule liquide tel que l'eau, l'alcool, le glycérol, l'eau de fleur d'oranger, le lait d'amande, 25 les émulsions huile dans l'eau ou eau dans l'huile ou encore silicone dans l'eau. Les compositions cosmétiques peuvent aussi contenir un agent émollient, un agent adoucissant, un agent gélifiant ou épaississant, un agent tensio actif, un agent parfumant, un agent colorant, de préférence d'origine végétale comme l'indigo, l'alizarine, le curcuma ou le 30 safran. On pourra également y incorporer des agents régulateurs du pH comme des amino acides ou des substances tampon. 35 La concentration en pseudo céramide de formule générale I peut varier dans de larges proportions. Les compositions peuvent contenir un pseudo-céramide à la concentration de 0,1 (I) 5 2926462 à 10 % et de préférence de 0,25 à 5 %. Les compositions notamment les compositions liquides sont destinées à être appliquées sur la peau, les téguments et les phanères de 1 à 4 fois par jour. Elles ne présentent ni toxicité ni risque d'allergie. 5 La préparation des pseudo céramides de formule générale I consiste à faire réagir un acide gras comportant au moins une insaturation avec un amino alkanol de formule générale II ZHN-(CHX)m-CHOH-(CHY)m' OH (II) 10 dans laquelle le substituant Z, possède les definitions fournies antérieurement X et Y sont de l'hydrogène ou un radical alkyle et les indices m et m' ont la valeur 1 ou 2 en présence d'une lipase d'amidification choisi dans le groupe constitué par Rhizomucor Miehei et Candida antarctica puis à procéder à une étape d'estérification également réalisée par un enzyme du type lipase. 15 Evaluation de l'activité anti élastase Des expiants d'un diamètre d'environ 10 mm sont préparés à partir d'une plastie abdominale d'une femme de 40 ans. Tous les expiants mis en survie dans un milieu approprié ont été placés dans un incubateur à 37° C et 5 % de CO2. 2mg des produits à tester sont déposés sur 20 les expiants et étalés avec une petite spatule. Cette application a été renouvelée tous les jours pendant 6 jours. L'élastase (Réf.SIGMA EO127) a été incorporée dans le milieu à la concentration de 100�g/ml à J5 et à J7 par remplacement de 1 ml de milieu par 1 ml de solution d'élastase. A TO les expiants du lot témoin on été prélevés et fixés dans du Bouin ordinaire. A J6 et J9 trois expiants de chaque lot ont été prélevés et fixés dans du Bouin ordinaire. Après 48 heures de fixation dans le Bouin ordinaire ils ont été déshydratés et imprégnés en paraffine à l'aide d'un automate de déshydratation Leica 1020. Ils ont été mis en bloc à l'aide d'une station d'enrobage Leica EG 1160. Des coupes de 51,m ont été réalisées à l'aide d'un microtome type Minot, Leica RM 2125 et 30 collées sur des lames de verre histologiques silanisées Superfrost. Les fibres élastiques ont é té visualisées après coloration à l'orcéine nitrique. L'observation a été réalisée en microscopie optique, à l'aide d'un microscope Leica type BMLB à l'objectif x 40. 6 2926462 Les prises de vues ont été réalisées à l'aide d'une caméra tri CCD Sony DXC 390P et stockées à l'aide du logiciel d'archivage de données Leica IM 1000a. Pour chaque biopsie 6 champs microscopiques (fonction de la taille de la biopsie) ont été 5 analysés dans le derme papillaire, dans le derme réticulaire supérieur et réticulaire inférieur à l'aide du logiciel d'analyse d'images Leica Qwin. Pour chaque biopsie la surface du réseau de fibres élastiques a été mesurée par rapport à la surface du derme pour déterminer le % de surface occupé par les fibres élastiques dans le derme. 10 Les meilleurs résultats ont été obtenus sur l'activité anti élastase avec l'analogue de céramide contenant 2 chaînes carbonées d'acide oléique combinées à l'amino propanediol, de formule IA. OH O 15 IA Le placebo correspond à l'émulsion sans l'actif. 20 Formule Placebo NOMS COMMERCIAUX NOMS INCI % PHASE GRASSE Isofol 20 (Sasol) Octyldodecanol 5. 00 Actif à tester de formule I 1.00 PHASE AQUEUSE Eau déminéralisée Aqua Qsp 100 Phénonip (Clariant) Phénoxyethanol / méthylparaben / 0.30 Ethylparaben / butylparaben / Propylparaben / isobutylparaben Sépigel 305 (Seppic) Polyacrylamide / C13-14 isoparaffin / 1.50 Laureth-7 7 2926462 Puisqu'il était connu dans la littérature que l'acide oléique libre présentait un pouvoir antiélastase, ce dernier a été inclus dans le test pour une évaluation comparative. A J6 au niveau du derme réticulaire inférieur. Derme réticulaire Sans élastase Avec élastase Inférieur J6 0/0 surface Moyenne Ecart type Moyenne Ecart type Témoin non traité 7,5 1,4 4,4 0,4 Acide oléique libre 7,9 1,3 5,6 0,7 Placebo 9,5 1,1 4,3 0,7 Produit 7,4 1,4 6,5 1,0 15 Il a ainsi été montré qu'après 5 jours de prétraitement et 24h de contact avec l'élastase, le produit référencé inhibe l'action de l'élastase de 73% par rapport au témoin non traité (78% par rapport à la crème placebo) dans les mêmes conditions alors que dans les mêmes conditions l'acide oléique libre pris séparément ne 20 provoquait une inhibition que de 32% par rapport au témoin on traité dans les mêmes conditions. Les dessins figurants aux planches 1 et 2 mettent en évidence l'effet de l'acide oléique et l'effet d'un analogue de céramide contenant de l'acide oléique sur expiant de peau 25 traité avec de l'élastase. Expiant non traité + élastase (J6) Expiant traité avec acide oléique Expiant traité avec placebo + élastase (J6) Expiant traité avec analogue céramide contenant acide oléique 5 10 5 10 2926462 ' 8 Exemple 1 Analogue de céramide riche en oméga-6 obtenu à partir d'huile de carthame. Nacol 22/98 (Sasol) Miglyol 812 (Sasol) Isofol 20 (Sasol) Dub MOD (Stéarineries Dubois) Lanol SG (Goldschmidt û Dégussa) Q6 Céramide issu de l'huile de Carthame (Solabia) Phospholipon 90G (Phospholipid GmbH) Glycérine Keltrol CG-SFT (Kelco) 1 REVENDICATIONS 1. Compositions cosmétiques à action anti élastase caractérisées en ce quelles contiennent à titre de principe actif au moins un composé de formule I X AGùCùNùZùOùC ùAG' (I) O O dans laquelle le groupement Z représente une chaîne hydrocarbonée non saturée ou saturée, linéaire ou éventuellement ramifiée, comportant de 2 à 6 atomes de carbone éventuellement hydroxylée, et/ou éventuellement interrompue par un ou deux héteroatomes, X représente un hydrogène, un groupement alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement hydroxylé et les groupements AG et AG' désignent chacun une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée, issue d'un acide gras comportant de 4 à 30 atomes de carbone et éventuellement un ou plusieurs groupements hydroxyle, les deux groupements AG et AG' pouvant être identiques ou différents en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte approprié pour l'utilisation en cosmétique. 2. Une composition cosmétique selon la revendication 1 dans laquelle le principe actif est l'analogue de céramide contenant deux chaînes carbonées d'acide oléique combinées à l'aminopropane diol, de formule IA OH 30 o IA 10 15 20 25 30 3. Une composition cosmétique selon la revendication 1 dans laquelle le principe actif est le S26 céramide issu de l'huile de carthame. 4. Une composition cosmétique selon la revendication 1 dans laquelle le principe actif est un céramide choisi dans le groupe constitué par le 52,9 céramide issu de l'huile d'olives et le 52,9 céramide issu de l'huile d'avocat. 5. Une composition cosmétique selon la revendication 1 dans laquelle le principe actif est le SZ3/6/9 céramide choisi dans le groupe constitué par le f23'6/9 céramide issu de l'huile de pépins de kiwi et le Q31619 céramide issu de pépins de framboise. 6. Une composition cosmétique selon l'une des revendications 1 à 5 dans laquelle la quantité de principe actif de formule générale I varie de 0,1 à 10 %. 7. Une composition cosmétique selon la revendication 6 dans laquelle la quantité de principe actif de formule générale I varie de 0, 25 à 5 %. 8. Une composition cosmétique selon l'une des revendications 1 à 7 dans laquelle l'excipient est additionné éventuellement d'un agent émollient, d'un agent adoucissant, d'un agent gélifiant ou épaississant, d'un agent tensioactif, d'un agent parfumant ou d'un agent colorant. 9. Une composition cosmétique selon l'une des revendications 1 à 8 dans laquelle le véhicule liquide est choisi parmi l'eau, l'alcool, le glycérol, l'eau de fleur d'oranger, le lait d'amande, les émulsions huile dans l'eau, eau dans l'huile et silicone dans l'eau. 10. Un procédé de préparation des pseudo céramides de formule générale I selon la revendication 1, qui consiste à faire réagir un acide gras comportant au moins une insaturation, avec un aminoalkanol de formule générale II ZHN ù (CHX),,, ù (CHOH) ù (CHY)1,1 , ù OH II 35dans laquelle Z est défini comme précédemment X et Y sont de l'hydrogène ou un radical alkyle et les indices m et m'ont la valeur 1 ou 2, en présence d'une lipase d'amidification choisi dans le groupe constitué par Rhizomucor miehei et Candida antarctica puis on procède à une étape d'estérification également réalisée par un enzyme du type lipase tdans laquelle Z est défini comme précédemment X et Y sont de l'hydrogène ou un radical alkyle et les indices m et m' ont la valeur 1 ou 2, en présence d'une lipase d'amidification choisi dans le groupe constitué par Rhizomucor miehei et Candida antarctica puis on procède à une étape d'estérification également réalisée par un enzyme du type lipase