FR 2927900 A1 20090828 FR 0801081 A 20080227 L'invention concerne un procédé de préparation d'a-aminoacétals optiquement actifs, ainsi que de nouveaux intermédiaires sous forme de sels diastéréoisomères utiles à cette fin. Plus particulièrement, l'invention concerne un procédé de 10 dédoublement d'un mélange racémique ou d'un mélange d'énantiomères via la formation de sels diastéréoisomères qui permet d'accéder aux deux énantiomères avec des puretés optiques élevées. Les a-aminoacétals optiquement actifs sont des composés particulièrement intéressants en tant que précurseurs directs des a-15 aminoaldéhydes optiquement actifs. Les a-aminoaldéhydes N-protégés sont couramment utilisés comme réactifs chiraux dans les synthèse totales de produits biologiquement actifs, comme décrit, par exemple dans J. Jurczak et al., Chem. Rev., (1989), 89 (1), 149-164 ou M.T. Reetz, Angew Chem., Int. Ed. Engl., (1991), 30 (12), 20 1531-1546, mais sont peu disponibles commercialement. Les voies de synthèse les plus fréquemment décrites pour la préparation des a-aminoacétals, utilisent comme réactifs les a-aminoacides N-protégés pour accéder aux a-aminoaldéhydes N-protégés, puis aux aaminoacétals, soit par formation intermédiaire d'un amide de Weinreb, soit par 25 réduction partielle en aldéhyde, ou par réduction totale en a-aminoalcools et réoxydation partielle en a-aminoaldéhydes N-protégés. Ces méthodes de préparation des a-aminoacétals optiquement actifs présentent différents inconvénients parmi lesquelles on peut citer des conditions de réaction contraignantes pour une exploitation industrielle ou l'utilisation de réactifs 30 onéreux. La principale contrainte de ces synthèses est la disponibilité limitée des réactifs de départ, à savoir les a-aminoacides naturels. 1 D'autres méthodes ont été utilisées comme la réduction asymétrique d'imines optiquement actives, dérivées d'a-cétoacétals comme décrit par exemple dans la demande EP 374647, difficilement accessibles, à l'exception du pyruvaldéhyde diméthylacétal. Enfin, des méthodes utilisant un inducteur chiral ont été développées pour accéder à ces a-aminoacétals optiquement actifs à partir de dialcoxyéthanals, comme la méthodologie utilisant les copules chirales SAMP, (S)-1-Amino-2-(Méthoxyméthyl)-Pyrrolidine, et RAMP, (R)-1-Amino-2-(Méthoxyméthyl)-Pyrrolidine comme décrit, par exemple, dans D. Enders et al., Angew. Chem., Int. Ed. Engl., (1993), 32 (3), 418-21, ou des aminotriazoles, (S,S)-4-amino-3,5-bis-(1-hydroxyéthyl)-1,2,4-triazole comme décrit, par exemple, dans la demande EP1527041. Néanmoins, ces différentes synthèses utilisent soit des réactifs onéreux ou difficiles à préparer, soit des étapes de synthèse, de purification ou d'enrichissement optique contraignantes au niveau industriel. Le problème technique à résoudre consiste donc à fournir un procédé de préparation des a-aminoacétals optiquement actifs qui permette de résoudre les problèmes précédemment cités, à partir de matières disponibles commercialement et peu onéreuses. L'invention concerne donc un procédé de préparation d'a- aminoacétals optiquement actifs de formule (R)-(I) ou (S)-(I) dans lesquelles : - R1, R2, identiques ou différents, représentent un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12, ou bien R1 et R2 sont joints pour former un groupement dioxolan-1,3 yl-2 non substitué ou substitué sur les positions 4 30 et/ou 5 par un ou plusieurs substituants alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6 ou un groupement dioxan-1,3 yl-2 non substitué ou substitué sur les positions 4 et/ou 5 et/ou 6 par un ou plusieurs substituants alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6; - R3 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12; un groupement alcényle en C2-C12; un groupement alcynyle en C2-C12; un groupement cycloalkyle en C3-C10; un groupement cycloalcényle en C3-C10; un groupement cycloalkylalkyle dans lequel les groupements cycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus; un groupement hétérocycloalkyle renfermant 3 à 10 atomes; un groupement hétérocycloalkylalkyle dans lequel les groupements hétérocycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus; un groupement aryle monocyclique, bicyclique ou tricyclique en C6-C14; un groupement hétéroaryle renfermant 5 à 14 atomes; un groupement arylalkyle, un groupement hétéroarylalkyle, dans lesquels les groupements aryle, hétéroaryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus; un groupement C(=O)R4 dans lequel R4 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12, un groupement cycloalkyle, un groupement cycloalcényle, un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle, un groupement hétéroaryle, tels que définis ci-dessus, ou un groupement OR5 dans lequel R5 représente un H, un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12, un groupement cycloalkyle en C3-C10, un groupement cycloalcényle en C3-C10, un groupement hétérocycloalkyle , un groupement aryle, un groupement hétéroaryle tels que définis ci-dessus, ou R4 représente un groupement NHR6 dans lequel R6 représente un H, un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12, un groupement cycloalkyle en C3-C10, un groupement cycloalcényle en C3-C10, un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle tels que définis ci-dessus; tous les radicaux alkyles, alcényles, alcynyles, cycloalkyles, cycloalcényles, cycloalkylalkyles, hétérocycloalkyles, hétérocycloalkylalkyles, aryles, hétéroaryles, arylakyles, hétéroarylalkyles ci-dessus étant non substitués ou substitués; - l'astérisque * signifie que l'atome de C est un carbone 30 asymétrique, lequel procédé comprend le dédoublement d'un composé de formule (I) sous forme racémique ou de mélanges d'énantiomères dans laquelle RI, R2, R3 et l'astérisque * sont tels que définis ci- dessus, avec un agent de résolution, caractérisé en ce que ledit procédé comprend les étapes consistant en: a) la réaction d'un composé de formule (I) avec un a-aminoacide optiquement actif représenté par les formules générales (Il) à (VI) H R7 000H NHP (II) R R' R" N COOH 1 P (IV) * NCOOH 1 P (V) 000H R"' NP (VI) dans lesquelles : - R7 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12; un groupement cycloalkyle en C3-C10; un groupement cycloalkylalkyle dans lequel les groupements cycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus; un groupement aryle monocyclique, bicyclique ou tricyclique en C6-C14; un groupement arylalkyle dans lequel les groupements alkyle et aryle sont tels que définis ci-dessus; un groupement hétéroaryle renfermant 5 à 14 atomes; un groupement hétéroarylalkyle dans lequel les groupements alkyle et hétéroaryle sont tels que définis ci-dessus; tous les radicaux alkyles, cycloalkyles, aryles, arylalkyles, hétéroaryles et hétéroarylalkyles étant non substitués ou substitués, - P représente un groupement protecteur 9-fluorénylméthoxy- carbonyle; un groupement -CORS dans lequel R8 représente l'hydrogène, un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, un groupement aryle monocyclique, bicyclique ou tricyclique en C6-C14 ou un groupement OR9 dans lequel R9 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6 ou un groupement arylalkyle dans lequel les groupements aryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus; ou un groupement -S(02)R10 dans lequel R10 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, un groupement aryle monocyclique, bicyclique ou tricyclique en C6-C14 OU un groupement arylalkyle dans lequel les groupements aryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus; tous les groupements 9-fluorénylméthoxycarbonyle, alkyles, aryles, arylalkyles étant non substitués ou substitués; - X représente un atome de carbone ou de soufre; - R, R', R" et R"', indépendamment l'un de l'autre, représentent un ou plusieurs atome(s) d'hydrogène, d'halogène, groupement(s) hydroxyle ou un groupement oxo (=0); 5 - l'astérisque * signifie que l'atome de C est un carbone asymétrique, dans un solvant, de façon à former des sels diastéréoisomères représentés par les formules (VII) à (XI) : H COO- + NHP NH3' X NNH P (VIII) R7 R N COO- NH3 OR2 P 10 R" N" COO- P (X) 15 dans lesquelles R1, R2, R3, R7, P, X, R, R', R", R"' et l'astérisque * sont tels que définis ci-dessus, b) la séparation des sels diastéréoisomères de formules (VII) à (XI) formés dans le milieu et, c) la libération de l'a-aminoacétal optiquement actif de formule (R)-(I) ou (S)-(I). Par l'expression �optiquement actif�, on entend que le composé de formule (R)-(I) ou (S)-(I) possède un excès énantiomérique par rapport à l'autre énantiomère compris dans la gamme de 1 à 100 %, de préférence compris dans la gamme de 50 à 100 % et plus préférentiellement compris dans la gamme de 70 à 100 %. Par � excès énantiomérique �, on entend le ratio de l'excès de l'énantiomère désiré par rapport à l'énantiomère non désiré. Ce ratio est calculé selon l'une des équations suivantes : % ee.(R) = ([R] - [S] / [R] + [S]) x 100 % ee.(S) = ([S] - [R] / [R] + [S]) x 100 dans lesquelles : ee.(R) représente l'excès énantiomérique en isomère R % ee.(S) représente l'excès énantiomérique en isomère S [R] représente la concentration en isomère R et, [S] représente la concentration en isomère S. Par � libération �, on entend que l'a-aminoacétal optiquement actif n'est plus sous forme de sels diastéréoisomères de formule (VII) à (Xl). Selon un aspect préféré de l'invention, on utilisera un composé de formule (I) sous forme racémique ou de mélanges d'énantiomères dans laquelle - R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, notamment méthyle ou éthyle; - R3 représente un groupe choisi parmi un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, substitué ou non substitué; un groupement aryle monocyclique, bicyclique ou tricyclique en C6-C14, de préférence phényle, 25 30 substitué ou non substitué; un groupement arylalkyle dans lequel les groupes aryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus, de préférence benzyle, ou phényléthyle, substitué ou non substitué; un groupement cycloalkyle en C3-C10, de préférence cyclohexyle, substitué ou non substitué; un groupement cycloalkylalkyle dans lequel les groupes cycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus, substitué ou non substitué. Des substituants optionnels des groupements R3, R4, R5 et R6 peuvent être indépendamment choisis parmi les groupements halogène, OH (éventuellement protégé, par exemple sous la forme d'un éther avec le tétrahydropyrane ou sous la forme d'un ester avec le groupe acétyle), NH2, CO2H, SO3H, CF3, alcoxycarbonyle (ou alkyl-O-CO-), amide, alkyl-N-CO-, alkylènedioxy (ou -O-alkylène-O-), alkylsulfonyl (ou alkyl-SO2-), aikylsulfonylcarbamoyle (ou alkyl-SO2-NH-C(=0)-), -O-cycloalkyle, acyloxy, acylamino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino, arylalkylamino, oxo protégé sous la forme d'un cétal cyclique ou non, formyle protégé sous la forme d'un acétal cyclique ou non, aryloxy, alkyle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle et alcoxy. Selon un autre aspect préféré du procédé selon l'invention, on fait réagir un composé de formule (I) sous forme racémique ou de mélanges d'énantiomères avec un a-aminoacide optiquement actif représenté par les formules générales (II) ou (III) H R7 HCOOH NHP (Il) R dans lesquelles : - R7 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6 non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, -NHP', -C(0)NH2, -NH-C(=NH)-NHP', -SH, -S-CH3, -CO2H ou phényle, dans lesquels P' représente l'hydrogène, un groupement acétyle, propionyle, formyle, tosyle, benzoyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle ou 9-fluorénylméthoxycarbonyle; un groupement cyclohexyle; un groupement phényle; un groupement benzyle ou naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, hydroxyle, NO2 , phényle ou alcoxy en C1-C3; un groupement pyridyle; un groupement imidazolylméthyle; un groupement pyridylméthyle; un groupement thiazolylméthyle ou indolylméthyle, - P représente un groupement acétyle, propionyle, formyle, tosyle, benzoyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle ou 9- fluorénylméthoxycarbonyle, - X représente un atome de carbone, - R représente un atome d'hydrogène. Dans les produits de formules (I), (S)-(I), (R)-(I) et (II) à (XI), ainsi que pour les substituants, les groupements indiqués ont les significations qui 20 suivent: - le groupement halogène désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ; - le groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12 désigne, par exemple, les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, 25 isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, sec-pentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, isohexyle, sec-hexyle, tert-hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle ou dodécyle, les groupements alkyles linéaires ou ramifiés en C1-C6 étant préférés; - le groupement alcényle linéaire ou ramifié en C2-C12 désigne, par 30 exemple, les groupements éthényle ou vinyle, propényle ou allyle, 1-propényle, n-butényle, i-butényle, 3-méthylbut-2-ényle, n-pentényle, héxényle, heptényle, s!siogo 's}uaaaje no sanb!Tuapi 'sawoleofflg sanaisnld no un aed ndwoaaaaul 'sawo}e e � luewaajuaa 'anbiloÀolq no anb! oI oouow anb!I3/3ogaeo Tuewadnoa6 un au6lsap aIÀ11eopÀooaa}aq TuawadnoJ6 al - ali(qTawli(jgdeu no alÀqTalhuagd-Z 'oI, quo Auegd 'alÀzueq sTuewadnoa6 sel anb ie snssap-io saauuo!Tuew suo!Teol4lu6ls sel Tuo alÀmle .a elÀae salsa' sal lanbal suep TuawadnoJ6 un au6lsap alÀ11elMe TuawadnoJ6 al - ' o / uagd TuawadnoJ6 al }uawaaailnogJed snid ~e 'al~(uaoeaq~ue 'ali(uapuw 'ale(}gdeu 'ali(uagd sivawadnoa6 sel anb IaT 'b1,0-90 ua 'enbipi(oogaeo 'enblloAouT no anbipioiq 'anbiloi(oouow anbgewoae TuawadnoJ6 un au6lsap aikle TuawadnoJ6 al - alAgfexagoloÀo no ajAgTali(doadopito 'alÀq}awlÀldago1pÀo 'alÀglaweagoph 'aiÀgTawlÀ}uadopÀo 'alAqnawlÀ}ngoloÀo 'alAgTawlÀdoadoloÂo sTuawadnoa6 sa' anb laT 'snssap - lo saauuo!Tuaw suo!Teo!JIu6ls sel Tuo ali(mle Te ali(11eopi(o so saa sa' lanbal suep Tuawadnoa6 un au6ls9p al~~ilel~~lleop~(o Tuawadnoa6 al -ali(uaxagopAo no alÂualuadoloi(o 'ali(ua}ngoloAo sTuawadnoa6 sol anb la; 'uosleil algnop aun su!ow ne l:ueuaiuoo OI3-�3 ue anblloÀolq no anbiloAoouow anbipi(oogaeo Tuewednoa6 un au6ls9p e i ueoleoloÀo TuawadnoJ6 al - ali(xagopito no alÀTuadoloÀo 'o kngo oAo 'ali(doadolo/(o sTuawadnoa6 sa' anb lai 'oko-�3 ue anbipAoiq no anbipi(oouow anblpi(oogaeo TuawadnoJ6 un au6lsap ali()lleoIoÂo TuawadnoJ6 al - saaajaad pela 904o ua sai}pwea no saaieauil itxoole sivawadnoa6 sa' 'Àxo}daq no Àxoxaq 'AxoTuad 'aalei}aaT no aalepuooas 'aaleaull itxojnq 'Àxodoadosl 'Àxodoad 'Axoq}a 'Axoqgaw sTuawadnoa6 sa' 'aldwaxa aed 'au6lsap u3-I,3 ua alj!wea no aaleaull Axoole TuawadnoJ6 al - :saaaJaad }ueTa vo-Z0 ua sa!JIwea no saaieauiI salAuhle sTuawadnoa6 sa' 'alÀw xag no aiAu/ uad 'alhÀ-Z-Tneq}aw-E 'alituitjnq-i 'alÀuitjnq -u 'alitui jnq 'eli(6aedoad no alAui(doad 'ali(ui(gTa sTuawadnoa6 sa' 'aldwaxa aed 'au6lsap u3-z3 ua ijiwe.1 no aaleaull ali(uble 3uawadnoa6 al - :s9a949ad Tuela vj-zj ua sl1lwea no saaieauil salhaole s}uawadnoa6 sel 'aiÀuaoap no aiÀuapo 01. OE 5Z OZ 51. 06 5 006LZ6Z parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, tel que le groupement dioxolanyle, dioxanyle, dithiolanyle, thioxolanyle, oxiranyle, pipérazinyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, morpholinyle, tétrahydrofuryle, tétrahydrothiényle ou thiazolidinyle ; - le groupement hétérocycloalkylalkyle désigne un groupement dans lequel les restes hétérocycloalkyle et alkyle ont les significations mentionnées ci-dessus ; - le groupement hétéroaryle désigne un groupement carbocyclique monocyclique, bicyclique ou tricyclique, aromatique ou partiellement insaturé, interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, renfermant 5 à 14 atomes, tel que les groupements furyle (2-furyle par exemple), thiényle (2-thiényle, 3-thiényle par exemples), pyrrolyle, diazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, 3- ou 4-isoxazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isoxazolyle, pyridyle (2- ou 3- ou 4-pyridyle par exemple), pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle, tétrazolyle, benzothiényle (3-benzothiényle par exemple), benzofurannyle, indolyle, purinyle, quinolyle, isoquinolyle, chromannyle ou naphtyridinyle ; - le groupement hétéroarylalkyle désigne un groupement dans lequel les restes hétéroaryle et alkyle ont les significations mentionnées ci-dessus; - le groupement alkyl-O-CO- désigne un groupement linéaire ou ramifié en C2-C12 dans lequel le groupement alkyle a la signification indiquée ci-dessus ; - le groupement alkylène désigne un groupement hydrocarboné divalent, linéaire ou ramifié, en C1- C6 tel que méthylène, éthylène, propylène ou isopropylène ; - le groupement -O-alkylène-O- désigne un groupement linéaire ou ramifié en C1-C6 dans lequel le groupement alkylène a la signification indiquée ci-dessus ; - le groupement alkyl-SO2- désigne un groupement linéaire ou ramifié en C1-C12 dans lequel le groupement alkyle a la signification indiquée ci-dessus ; -le groupement alkylsulfonylcarbamoyle désigne un groupement linéaire ou ramifié en C2-C12 dans lequel le groupement alkyle a la signification indiquée ci-dessus ; - le groupement -O-cycloalkyle désigne un groupement dans lequel le groupement cycloalkyle a la signification indiquée ci-dessus ; - le groupement acyloxy désigne un groupement r-CO-O- dans lequel r représente un groupement alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, ces groupements ayant les valeurs indiquées ci-dessus, tel que acétoxy ou propionyloxy ; - le groupement acylamino désigne un groupement r-CO-N- dans lequel r a la signification indiquée ci-dessus, tel que acétamido; - le groupement alkyl-N-CO- désigne un groupement dans lequel le groupement alkyle a la signification indiquée ci-dessus ; - les groupements alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino, arylalkylamino désignent des groupements dans lesquels les groupements alkyles et aryles ont les significations indiquées ci-dessus ; - le groupement aryloxy désigne un groupement aryl-O- dans lequel le groupement aryle a la signification indiquée ci-dessus, tel que phénoxy ou naphtyloxy. En tant qu'a-aminoacide optiquement actif, on utilisera, par exemple, un a-aminoacide choisi parmi la N-acétyl-(L)-phénylalanine, la N-acétyl-(D)-phénylalanine, la N-acétyl-(L)-leucine, la N-acétyl-(D)-leucine, la N-acétyl-(L)-valine, la N-acétyl-(D)-valine, la N-acétyl-(L)-tyrosine, la N-acétyl-(D)-tyrosine, la N-acétyl-(L)-méthionine, la N-acétyl-(D)-méthionine, la N-acétyl-(L)-aspargine, la N-acétyl-(D)-aspargine, la N-tosyl-(L)-phénylalanine, la N-tosyl- (D)-phénylalanine, la N-éthoxycarbonyl-(L)-phénylglycine et la N-éthoxycarbonyl-(D)-phénylglycine. La N-acétyl-(L)-phénylalanine ou la N-acétyl-(D)-phénylalanine sont des a-aminoacides optiquement actifs préférés aux fins de l'invention. Les a-aminoacétals racémiques mis en oeuvre pour le dédoublement dans le procédé de l'invention peuvent être préparés par adaptation de méthodes décrites dans la littérature, par exemple, à partir d'acétals a-halogénés puis amination tel que décrit, à titre indicatif, dans Heterocyclic Compounds, (1962), 3425, J. Chem. Soc., 1957, 2146-2158, J. Med. Chem., 1987, 30(1), 150-156 et J. Org. Chem., 1981, 46(8), 1575-1585. Ils peuvent être également obtenus à partir d'a-aminoacides puis par formation d'un amide de Weinreb, réduction et acétalisation tel que décrit dans Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2002, 12(4), 701-704 et WO 9822496. FR 2843112 décrit l'addition d'organométalliques sur des dérivés aminotriazoles permettant d'obtenir des a-aminoacétals racémiques ou des mélanges d'énantiomères. La réduction de dérivés oxime d'a-cétoacétals décrite dans J. Heterocycl. Chem., 1978, 15(4), 665-670 et EP 367242 permet également l'obtention d'a-aminoacétals racémiques. Dans l'étape a) du procédé selon l'invention, des conditions de réalisation préférées sont les suivantes : -l'a-aminoacide optiquement actif est présent dans un rapport molaire compris entre 0,1 et 1 équivalent molaire par rapport au composé de formule (I), de préférence 0,5 équivalent molaire ; - le solvant est choisi parmi le groupe constitué par l'isopropanol, l'éthanol, l'eau, l'acétone, la méthylisobutylcétone, le tétrahydrofurane, l'acétonitrile, l'acétate d'éthyle, le toluène, le méthyl tert-butyl éther, et leurs mélanges ; - la concentration du composé de formule (I) est comprise entre 1% et 40% en poids, de préférence entre 3% et 9% en poids ; - la température de la réaction est comprise entre 0°C et 120°C, de préférence entre 5°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, notamment en effectuant des paliers ou des gradients de température lors du chauffage et du refroidissement ; - la durée de la réaction est comprise entre 30 min et 48 h. A l'issue de l'étape a), le dédoublement est effectué par cristallisation sélective des sels diastéréoisomères de formules (VII) à (XI). En effet, de manière avantageuse, durant la réaction de l'étape a), un des deux sels diastéréoisomères précipite préférentiellement. La séparation du sel diastéréoisomère le moins soluble du milieu réactionnel est effectuée, de préférence, par filtration au cours de l'étape b). Lors de l'étape c), l'a-aminoacétal optiquement actif est obtenu par traitement du sel diastéréoisomère séparé avec une solution aqueuse alcaline telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou acide telle que l'acide chlorhydrique. De préférence, on utilise le traitement avec une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium, éventuellement suivi par une extraction par un solvant organique adéquat permettant de libérer l'a-aminoacétal optiquement actif recherché. La neutralisation de la solution alcaline permet de recycler l'a-aminoacide optiquement actif. Dans des conditions préférées de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, on peut, avant de libérer l'a-aminoacétal optiquement actif de formule (R)-(I) ou (S)-(I) telles que définies plus haut, soumettre les sels diastéréoisomères de formules (VII) à (XI) obtenus après l'étape b) à au moins une étape de recristallisation ou de ré-empâtage, notamment pour améliorer la pureté optique (ee>95%). L'invention concerne donc, selon un de ses aspects ultérieurs, un procédé de préparation d'a-aminoacétals optiquement actifs de formule (R)-(I) ou (S)-(I) telles que définies plus haut, dans lequel on soumet les sels diastéréoisomères de formules (VII) à (XI) obtenus après l'étape b) à au moins une étape de recristallisation ou de ré-empâtage. La recristallisation ou le ré-empatage peut être, par exemple, effectué dans un solvant inerte ou dans un mélange de solvants inertes, tel que par exemple l'isopropanol, l'éthanol, l'acétone, l'eau, le tétrahydrofurane, l'acétonitrile, l'acétate d'éthyle, le méthyltertiobutyléther (MTBE), la méthylisobutylcétone (MIBK) ou le toluène, à une température comprise entre 0°C et 120°C, de préférence entre la température ambiante et la température d'ébullition du milieu réactionnel notamment, en effectuant éventuellement des paliers ou des gradients de température lors du chauffage et du refroidissement, pendant une durée comprise entre 30 min et 48 h. La dilution du milieu est généralement comprise entre 1 et 20% massique par rapport à l'unité de masse du sel à recristalliser ou à ré-empater, de préférence entre 3 et 9% massique. La solution de milieu réactionnel recueillie après séparation du sel diastéréosiomère le moins soluble peut être traitée pour obtenir un mélange 10 enrichi en l'énantiomère de configuration opposée à celle de l'énantiomère obtenu à partir du sel diastéréosiomère le moins soluble. L'invention concerne donc, selon un de ses aspects ultérieurs, un procédé de préparation d'a-aminoacétals optiquement actifs de formule (R)-(I) ou (S)-(I) telles que définies plus haut, comprenant les étapes consistant à : 15 - récupérer à partir du milieu réactionnel un sel diastéréoisomère représenté par les formules générales (VI) à (XI), telles que définies plus haut, qui n'a pas été séparé lors de l'étape b) et, - libérer l'a-aminoacétal optiquement actif de formule (R)-(I) ou (S)-(I). 20 Ledit sel diastéréoisomère peut, par exemple, être récupéré par concentration à sec, et la libération de l'a-aminoacétal optiquement actif peut être effectuée, par exemple, par traitement avec une solution aqueuse alcaline, éventuellement suivie par une extraction par un solvant organique adéquat, comme décrit plus haut pour l'étape c) du procédé selon l'invention. 25 La présente invention a également pour objet de nouveaux intermédiaires pour préparer un a-aminoacétal optiquement actif de formule (R)-(I) ou (S)-(I), à savoir les sels diastéréoisomères de formules (VII) à (XI) telles que définies plus haut. Parmi ceux-ci, les sels diastéréoisomères de formules (VII) ou 30 (VIII) ci-dessous R R7 H * COONHP X R3 + NCOO- NH3 P (VIII) dans lesquelles : - R7 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6 non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, -NHP', -C(0)NH2, -NH-C(=NH)-NHP', -SH, -S-CH3, -CO2H ou phényle, dans lesquels P' représente l'hydrogène, un groupement acétyle, propionyle, formyle, tosyle, benzoyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle ou 9-fluorénylméthoxycarbonyle; un groupement cyclohexyle; un groupement phényle; un groupement benzyle ou naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d' halogène, hydroxyle, NO2 , phényle ou alcoxy en C1-C3; un groupement pyridyle; un groupement imidazolylméthyle; un groupement pyridylméthyle; un groupement thiazolylméthyle ou indolylméthyle, - P représente un groupement acétyle, propionyle, formyle, tosyle, benzoyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle ou 9-fluorénylméthoxycarbonyle, -X représente un atome de carbone, - R représente un atome d'hydrogène, sont des composés préférés. Des sels diastéréoisomères particulièrement préférés peuvent être choisis parmi les composés suivants : -N-acétyl-(L)-phénylalaninate de (R)-1-benzyl-2,2-diméthoxyéthylammonium , - N-acétyl-(D)-phénylalaninate de (S)-1-benzyl-2,2-diméthoxyéthylammonium , 25 - N-acétyl-(L)-phénylalaninate de (R)-1-isobutyl-2,2-diméthoxyéthylammonium , - N-acétyl-(D)- phénylalaninate de (S)-1-isobutyl-2,2-diméthoxyéthylammonium , -N-acétyl-(L)-phénylalaninate de (S)-1-phényl-2,2-diméthoxyéthylammonium , - N-acétyl-(D)-phénylalaninate de (R)-1-phényl-2,2-diméthoxyéthylammonium , - N-acétyl-(L)-phénylalaninate de (R)-1-(4-méthylbenzyl)-2,2-10 diméthoxyéthylammonium , - N-acétyl-(D)-phénylalaninate de (S)-1-(4-méthylbenzyl)-2,2-diméthoxyéthylammonium , et -N-acétyl-(L)-phénylalaninate de (S)-1-(2-phényléthyl)-2,2-diméthoxyéthylammonium. 15 Les exemples suivants illustrent l'invention de manière non limitative. Dans les exemples, la pureté optique des (R)- ou (S)-aaminoacétals est déterminée par CLHP chirale, soit directement sur les 20 composés de formule (I), soit sur des dérivés, de manière préférentielle sur les dérivés carbamates dans lesquels la fonction amine est protégée par un groupement benzyloxycarbonyl (C(0)ùO-Bz). La pureté optique est mesurée par l'excès énantiomérique, ee, 25 dont la valeur est donnée par la formule mentionnée plus haut. Exemple 1: dédoublement de la 1-benzyl-2,2-diméthoxyéthylamine racémique par la N-acétyl-(L)-phénvlalanine 30 1) Préparation du N-acétyl-(L)-phénylalaninate de (R)-1-benzyl-2,2-diméthoxyéthylammonium (composé de formule (VII) ù R1 = R2 = méthyl, R3 = R7 = benzyl, P = acétyl) Dans un tricol de 250 ml équipé d'une agitation mécanique, d'un réfrigérant et d'un thermomètre, on introduit 6 g (30,8 mmol, 1 éq.mol.) de 1-benzyl-2,2-diméthoxyéthylamine racémique et 3,18 g (15,4mmol, 0,5 éq.mol.) de N-acétyl-(L)-phénylalanine (Sigma Aldrich) dans 94 g d'isopropanol (solution à 6%). Le milieu est agité et chauffé à 50°C pendant 3 h, puis un palier de température est effectué à 40°C pendant 2 h. A la fin de ce palier, le retour en température s'effectue lentement jusqu'à la température ambiante et l'agitation est poursuivie une nuit à cette température. Le précipité est filtré sous vide et le solide est lavé avec du cyclohexane (100 ml environ) (filtrat1), puis séché à l'étuve à 40°C sous vide. On obtient une masse de 3g de N-acétyl-(L)-phénylalaninate de (R)-1-benzyl-2,2-diméthoxyéthylammonium sous forme de solide blanc, soit un rendement de 50% par rapport à la N-acétyl-(L)-phénylalanine. - Formule brute : C22H30N2O5 - Masse Molaire : 402,49 g.mol"1 - RMN (200MHz/DMSO-d6) : RMN 1H: b 1,78 (s, 3H, CH3); 2,63-2,74 et 3,05-3,14 (syst. AB, 2H, CH2); 2,79-2,92 (m, 2H, CH2); 3,2-3,4 (m, 1H, CH); 3,33 (s, 3H, CH3), 3, 38 (s, 3H, CH3), 4,2 (d, J=4,8Hz, 1H, CH), 4,32 (m, 1H, CH); 5,11 (s large, NH3); 7,1-7,4 (m, 10H, Haromatiques) et 7,86 (d, 1H, NH) ppm. RMN 13C: b 22,56 (CH3); 36,06 (CH2); 37,31 (CH2); 53,36 (CH); 54,51 (CH); 54,85 (CH3); 55,12 (CH3); 105,25 (CH), 125,95-126,23-127,88-128,27-129,16-129,29 (CHaromatiques); 137,96-138,59 (Caromatique), 168,66 (C=0) et 173,71 (C=0) ppm. - Point de fusion : Pf=159°C - Pouvoir rotatoire : a250= +42,2° (MeOH, c=1) 2) Préparation des énantiomères (R) et (S) de la 1-benzyl-2,2-diméthoxyéthylamine (composé de formule (R)-(I) ou (S)-(I) ù R~ = R2 = méthyl, R3 = benzyl) Le sel est repris dans 53 g d'isopropanol (solution à 5,5%) et le milieu est chauffé à 50°C pendant environ 1h30. Le retour à la température ambiante s'effectue lentement et le milieu est maintenu sous agitation à cette température pendant la nuit. Après filtration, le solide est lavé avec 50 ml de cyclohexane et séché à l'étuve à 40°C. Le sel est traité par une solution aqueuse de soude et la phase aqueuse est extraite par CH2Cl2. Après concentration du solvant, on obtient une masse de 1,23 g de (R)-1-benzyl-2,2-diméthoxyéthylamine, soit un rendement de 41% par rapport à la N-acétyl-(L)-phénylalanine, avec une pureté optique égale à : ee(R)=97% (déterminée par CLHP chirale). 15 Le filtrat 1 est concentré et le résidu solide est repris sous agitation dans environ 100 ml de cyclohexane, filtré sous vide et lavé avec 60 ml de cyclohexane. Après séchage et traitement avec une solution aqueuse de soude, on obtient 1,29 g de (S)-1-benzyl-2,2-diméthoxyéthylamine optiquement 20 actif avec une pureté optique ee(s) = 74 % (déterminée par CLHP chirale), soit un rendement de 43% par rapport à la N-acétyl-(L)-phénylalanine. 1-benzyl-2,2-diméthoxyéthylamine (huile incolore) - Formule brute : C11H17NO2 25 - Masse Molaire : 195,26g.mol-1 - Température d'ébullition : Téb==115-120°C sous 5mmHg - El MS m/z (intensité relative %) : 164 (M-31, 11) ; 120 (M-75, 96) ; 104 (M-91, 39) ; 91 (62) ; 75 (100). - RMN (200MHz/CDCI3): 10 30 RMN 1H: 61,3 (s, 2H, NH2); 2,5 (dd, 1H, syst AB CH2) ; 3 (dd, 1H, syst AB CH2) ; 3,15 (m, 1H, CH) ; 3,49 (s, 6H, CH3) ; 4,14 (d, J=5,6Hz, 1H, CH) et 7,19-7,4 (m, 6H, CHaromatique) ppm. RMN 13C: b 38,7 (CH2); 54,2 (CH); 55,05 et 55,19 (CH3) ; 107,9 (CH) ; 126,3-128,3-128,56-129,1-129,4 (CHaromatique) et 139,1 (Caromatique) ppm. - Analyses CLHP chirale (Chiralcel OD-H, hexane/isopropanol 90/10, 1 mI/min, détection UV 254 nm et polarimètre) : énantiomère (S)-(-) tR= 5,6mn énantiomère. (R)-(+) tR= 6,5mn - Pouvoir rotatoire : énantiomère. (S)-(-) : a25p= -27,7° (MeOH, c=1) énantiomère. (R)-(+) : a25p= +27,6°(MeOH, c=1) Exemple 2 : dédoublement de la 1-benzyl-2,2-diméthoxvéthylamine racémique par la N-acétyl-(D)-phénylalanine Dans un tricol de 250 ml équipé d'une agitation mécanique, d'un réfrigérant et d'un thermomètre, on introduit 6 g (30,8 mmol, 1 éq.mol.) de 1- benzyl-2,2-diméthoxyéthylamine racémique et 3,18 g (15,4 mmol, 0,5 éq.mol.) de N-acétyl-(D)-phénylalanine (Sigma Aldrich) dans 94 g d'isopropanol (solution à 6%). Le milieu est agité et chauffé à 50°C pendant 3h, puis un palier de température est effectué à 40°C durant 2h. A la fin de ce palier, le retour à la température ambiante s'effectue lentement et l'agitation est poursuivie une nuit à cette température. Le précipité est filtré sous vide et le solide est lavé avec 100 ml de cyclohexane (filtrat 1), puis séché à l'étuve à 40°C sous vide. On obtient une masse de 3,85 g de N-acétyl-(D)-phénylalaninate de (S)-1-benzyl-2,2-diméthoxyéthylammonium, soit un rendement de 62% par rapport à la N-acétyl- (D)-phénylalanine. Le solide est repris dans 66 g d'isopropanol (solution à 5,5%) et le milieu est chauffé à 50°C pendant environ 1h30. Le retour à la température ambiante s'effectue lentement et le milieu est maintenu sous agitation à cette température pendant la nuit. Après filtration, le solide est lavé par 50 ml de cyclohexane et séché à l'étuve à 40°C. Le solide est traité par une solution aqueuse de soude et la phase aqueuse est extraite par CH2Cl2. Après concentration du solvant, on obtient 1,32 g de (S)-1-benzyl-2,2-diméthoxyéthylamine, soit un rendement de 44% par rapport à la N-acétyl-(D)-phénylalanine, avec une pureté optique égale à : ee(s) >99% (déterminée par CLHP chirale). Le filtrat 1 est concentré et le résidu solide est mis sous agitation dans environ 100 ml de cyclohexane, filtré sous vide et lavé avec 60 ml de cyclohexane. Après séchage, le précipité (1 g, soit un rendement de 35% par rapport à la N-acétyl-(D)-phénylalanine) est repris dans 37 g isoPrOH (dilution 5,5%) et le milieu est maintenu sous agitation pendant 1h30. Après filtration, séchage du solide et traitement basique, on obtient 0, 66 g de (R)-1-benzyl-2,2- diméthoxyéthylamine optiquement actif avec une pureté optique égale à : ee(R)=91% (déterminée par CLHP chirale), soit un rendement de 22% par rapport à la N-acétyl-(D)-phénylalanine. N-acétyl-(D)-phénylalaninate de (S)-1-benzyl-2,2- diméthoxyéthylammonium (solide blanc) (composé de formule (VII) û R1 = R2= méthyl, R3 = R7 = benzyl, P = acétyl) - Formule brute : C22H30N2O5 - Masse Molaire : 402,49 g.mol-' - RMN (200MHz/DMSO-d6) : RMN 'H: b 1,78 (s, 3H, CH3); 2,63-2,74 et 3,05-3,14 (syst. AB, 2H, CH2); 2,79-2,92 (m, 2H, CH2); 3,2-3,4 (m, 1H, CH); 3,33 (s, 3H, CH3), 3, 38 (s, 3H, CH3), 4,2 (d, J=4,8Hz, 1H, CH), 4,32 (m, 1H, CH); 5,11 (s large, NH3); 7,1- 7,4 (m, 10H, Haromatiques) et 7,86 (d, 1H, NH) ppm. RMN 13C: 6 22,56 (CH3); 36,06 (CH2); 37,31 (CH2); 53,36 (CH); 54,51 (CH); 54,85 (CH3); 55,12 (CH3); 105,25 (CH), 125,95-126,23-127,88-128,27-129,16-129,29 (CHaromatiques); 137,96-138,59 (Caromatique), 168,66 (C=0) et 173,71 (C=0) ppm. - Point de fusion : Pt=159°C - Pouvoir rotatoire : a25D= -39,6°(MeOH, c=1) Exemple 3 10 Préparation de composés de formule (R)-(I) ou (S)-(I) dans lesquelles : R1= R2 = méthyl R3 = iso-butyl, phényl, 4-méthylbenzyl ou Ph-CH2-CH2- 15 On répète les conditions opératoires des exemples 1 ou 2 en utilisant la N-acétyl-(L)- ou -(D)-phénylalanine comme agent de dédoublement, différents solvants ou mélanges de solvants, différentes concentrations massiques en produit de formule (I), différentes conditions de température, différentes durées de réaction et en effectuant une ou plusieurs recristallisations 20 des sels précipités formés dans l'isopropanol avec différentes concentrations massiques. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau 1 ci-dessous.5 Tableau 1 R3 agent de solvant conditions Nombre de ee rendement résolution (concentration recristallisations (%) agent de massique) (concentration (a) résolution massique) (%) isoBu (L) acétone / (I) 50°C 3h 2 (R)(b) 50-55 isoPrOH 0,5 éq.mol. 87/13 (Il) Te (7%) (6%) isoBu (D) acétone / (I) 50°C 3h 2 96 50 isoPrOH 0,5 éq.mol. 87/13 (II) Ta (7%) (S)(b) (9%) Ph (L) isoPrOH (I) 50°C 3h 2 98 56 0,5 éq.mol. (6%) (II) Ta (3%) (S) Ph (D) isoPrOH (I) 50°C 3h 2 97 70-75 0,5 éq.mol. (6%) (II) Ta (5,5%) (R) 4- (L) isoPrOH (I) 50°C 3h 2 99 MeBn 0,5 éq.mol. (9%) (Il) Ta (5,5%) (R) 65 4- (D) isoPrOH (I) 50°C 3h 1 98 68 MeBn 0,5 éq.mol. (9%) (II) Ta (5,5%) (S) (I) 28°C 2h PhCH2 (L) isoPrOH (Il) 50°C 2 96 19 CH2 0,5 éq.mol. (6%) (3%) (S) (III) 30°C PhCH2 (D) isoPrOH (I) 19°C 2h (Il) 50°C (3%) (R96 23 CH2 0,5 éq.mol. (6%) ) (III) 30°C (a) déterminé par CLHP chirale (b) déterminé par CLHP chirale sur les dérivés carbamates de type N-Cbz. (c) Ta = Température ambiante Les résultats montrent que, dans toutes les conditions opératoires mises en oeuvre, on obtient une pureté optique égale ou supérieure à 96%.10 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'a-aminoacétals optiquement actifs de formule (R)-(I) ou (S)-(I) H2N' OR2 (R)-(I) ou (S)-(I) dans lesquelles : 10 - R1, R2, identiques ou différents, représentent un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12, ou bien R1 et R2 sont joints pour former un groupement dioxolan-1,3 yl-2 non substitué ou substitué sur les positions 4 et/ou 5 par un ou plusieurs substituants alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6 ou un groupement dioxan-1,3 yl-2 non substitué ou substitué sur les positions 4 et/ou 15 5 et/ou 6 par un ou plusieurs substituants alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6; - R3 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12; un groupement alcényle en C2-C12; un groupement alcynyle en C2-C12; un groupement cycloalkyle en C3-C10; un groupement cycloalcényle en C3-C10; un groupement cycloalkylalkyle dans lequel les groupements cycloalkyle et alkyle 20 sont tels que définis ci-dessus; un groupement hétérocycloalkyle renfermant 3 à 10 atomes; un groupement hétérocycloalkylalkyle dans lequel les groupements hétérocycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus; un groupement aryle monocyclique, bicyclique ou tricyclique en C6-C14; un groupement hétéroaryle renfermant 5 à 14 atomes; un groupement arylalkyle, un groupement 25 hétéroarylalkyle, dans lesquels les groupements aryle, hétéroaryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus; un groupement C(=O)R4 dans lequel R4 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12, un groupement cycloalkyle, un groupement cycloalcényle, un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle, un groupement hétéroaryle, tels que définis ci-dessus, ou un 30 groupement OR5 dans lequel R5 représente un H, un groupement alkyle linéaire 245ou ramifié en C1-C12, un groupement cycloalkyle en C3-C10, un groupement cycloalcényle en C3-C10, un groupement hétérocycloalkyle , un groupement aryle, un groupement hétéroaryle tels que définis ci-dessus, ou R4 représente un groupement NHR6 dans lequel R6 représente un H, un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12, un groupement cycloalkyle en C3-C10, un groupement cycloalcényle en C3-C10, un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle tels que définis ci-dessus; tous les radicaux alkyles, alcényles, alcynyles, cycloalkyles, cycloalcényles, cycloalkylalkyles, hétérocycloalkyles, hétérocycloalkylalkyles, aryles, hétéroaryles, arylakyles, hétéroarylalkyles ci-dessus étant non substitués ou substitués; -l'astérisque * signifie que l'atome de C est un carbone asymétrique, lequel procédé comprend le dédoublement d'un composé de 15 formule (I) sous forme racémique ou de mélanges d'énantiomères dans laquelle R1, R2, R3 et l'astérisque * sont tels que définis ci-20 dessus, avec un agent de résolution, caractérisé en ce que ledit procédé comprend les étapes consistant en: a) la réaction d'un composé de formule (I) avec un a-aminoacide 25 optiquement actif représenté par les formules générales (II) à (VI) Fi R7 COOH NHPR N COOH P (IV) LNCOOH 1 P (V) 0O0H \/~/NEP dans lesquelles : 10 - R7 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12; un groupement cycloalkyle en C3-C1o; un groupement cycloalkylalkyle dans lequel les groupements cycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus; un groupement aryle monocyclique, bicyclique ou tricyclique en C6-C14; un groupement arylalkyle dans lequel les groupements alkyle et aryle sont tels que 15 définis ci-dessus; un groupement hétéroaryle renfermant 5 à 14 atomes; un groupement hétéroarylalkyle dans lequel les groupements alkyle et hétéroaryle sont tels que définis ci-dessus; tous les radicaux alkyles, cycloalkyles, aryles, arylalkyles, hétéroaryles et hétéroarylaikyles étant non substitués ou substitués, R' R" R"'- P représente un groupement protecteur 9-fluorénylméthoxycarbonyle ; un groupement -COR8 dans lequel Ra représente l'hydrogène, un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, un groupement aryle monocyclique, bicyclique ou tricyclique en C6-C14 ou un groupement OR9 dans lequel R9 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6 ou un groupement arylalkyle dans lequel les groupements aryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus; ou un groupement -S(O2)R10 dans lequel R10 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, un groupement aryle monocyclique, bicyclique ou tricyclique en C6-C14 ou un groupement arylalkyle dans lequel les groupements aryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus; tous les groupements 9-fluorénylméthoxycarbonyle, alkyles, aryles, arylalkyles étant non substitués ou substitués; - X représente un atome de carbone ou de soufre; - R, R', R" et R"', indépendamment l'un de l'autre, représentent un ou plusieurs atome(s) d'hydrogène, d'halogène, groupement(s) hydroxyle ou un groupement oxo (=0); - l'astérisque * signifie que l'atome de C est un carbone asymétrique, dans un solvant, de façon à former des sels diastéréoisomères représentés par les formules (VIl) à (XI) : H R7 * COO- + NHP NH3 X + N *COO- NH3 P (VIII) R25N COO-ions OR2 P R" (X) dans lesquelles R1, R2, R3, R7, P, X, R, R', R", R"' et l'astérisque * sont tels que définis ci-dessus, b) la séparation des sels diastéréoisomères de formules (VII) à 10 (XI) formés dans le milieu et, c) la libération de l'a-aminoacétal optiquement actif de formule (R)-(I) ou (S)-(I). 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que on met en oeuvre un composé de formule (I) sous forme racémique ou de 15 mélanges d'énantiomères dans laquelle - R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6; - R3 représente un groupe choisi parmi un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, substitué ou non substitué; un groupement aryle 20 monocyclique, bicyclique ou tricyclique en C6-C14, substitué ou non substitué; un groupement arylalkyle dans lequel les groupes aryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus, substitué ou non substitué; un groupement cycloalkyle en C3-5C1o, substitué ou non substitué; un groupement cycloalkylalkyle dans lequel les groupes cycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus, substitué ou non substitué. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I), sous forme racémique ou de mélanges d'énantiomères, avec un a-aminoacide optiquement actif représenté par les formules générales (Il) ou (III) H R7 FCOOH NHP (Il) COOH R P (Ill) dans lesquelles : - R7 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6 non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, -NHP', -C(0)NH2, -NH-C(=NH)-NHP', -SH, -S-CH3, -COZH ou phényle, dans lesquels P' représente l'hydrogène, un groupement acétyle, propionyle, formyle, tosyle, benzoyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle ou 9-fluorénylméthoxycarbonyle; un groupement cyclohexyle; un groupement phényle; un groupement benzyle ou naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, hydroxyle, NO2 , phényle ou alcoxy en C1-C3; un groupement pyridyle; un groupement imidazolylméthyle; un groupement pyridylméthyle; un groupement thiazolylméthyle ou indolylméthyle, - P représente un groupement acétyle, propionyle, formyle, tosyle, benzoyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle ou 9-fluorénylméthoxycarbonyle, - X représente un atome de carbone,- R représente un atome d'hydrogène. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'a-aminoacide optiquement actif est choisi parmi la N-acétyl-(L)-phénylalanine, la N-acétyl-(D)-phénylalanine, la N-acétyl-(L)-leucine, la N-acétyl-(D)-leucine, la N-acétyl-(L)-valine, la N-acétyl-(D)-valine, la N-acétyl-(L)-tyrosine, la N-acétyl-(D)-tyrosine, la N-acétyl-(L)-méthionine, la N-acétyl-(D)-méthionine, la N-acétyl-(L)-aspargine, la N-acétyl-(D)-aspargine, la N-tosyl-(L)-phénylalanine, la N-tosyl-(D)-phénylalanine, la N-éthoxycarbonyl-(L)-phénylglycine ou la N-éthoxycarbonyl-(D)-phénylglycine. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'a-aminoacide optiquement actif est choisi parmi la N-acétyl-(L)-phénylalanine ou la N-acétyl-(D)-phénylalanine. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on utilise un rapport molaire d'a-aminoacide optiquement actif compris entre 0,1 et 1 équivalent molaire par rapport au composé de formule (I), de préférence 0,5 équivalent molaire. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi le groupe constitué par l'isopropanol, l'éthanol, l'eau, l'acétone, la méthylisobutylcétone, le tétrahydrofurane, l'acétonitrile, l'acétate d'éthyle, le toluène, le méthyl tert-butyl éther, et leurs mélanges. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que la concentration du composé de formule (I) dans l'étape a) est comprise entre 10/0 et 40% en poids, de préférence entre 3% et 9% en poids. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que la température de la réaction dans l'étape a) est comprise entre 0°C et 120°C, de préférence entre 5°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que la séparation dans l'étape b) est effectuée par précipitation du sel diastéréoisomère le moins soluble des selsdiastéréoisomères formés dans le milieu réactionnel, et filtration du sel diastéréoisomère précipité du milieu réactionnel. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'étape c) est effectuée par traitement du sel diastéréoisomère séparé avec une solution aqueuse alcaline ou acide. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que, avant de libérer l'a-aminoacétal optiquement actif de formule (R)-(I) ou (S)-(I) telles que définies dans la revendication 1, on soumet les sels diastéréoisomères de formules (VIl) à (XI) obtenus après l'étape b) à au moins une étape de recristallisation ou de ré-empâtage. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 , caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : - récupérer à partir du milieu réactionnel un sel diastéréoisomère représenté par les formules générales (VI) à (XI) telles que définies dans la 15 revendication 1 qui n'a pas été séparé lors de l'étape b) et, - libérer l'a-aminoacétal optiquement actif de formule (R)-(I) ou (S)-(I). 14. Sel diastéréoisomère représenté par les formules générales (VII) à (XI) H R7 * COO-. + NHP NH3' (VII) 20 R X + N COO- NH P (VIII) N 'COQ- NH3 OR2 PR" (X) dans lesquelles : 5 - R1, R2, identiques ou différents, représentent un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12, ou bien R1 et R2 sont joints pour former un groupement dioxolan-1,3 yl-2 non substitué ou substitué sur les positions 4 et/ou 5 par un ou plusieurs substituants alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6 ou un 10 groupement dioxan-1,3 yl-2 non substitué ou substitué sur les positions 4 et/ou 5 et/ou 6 par un ou plusieurs substituants alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6; - R3 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12; un groupement alcényle en C2-C12; un groupement alcynyle en C2-C12; un groupement cycloalkyle en C3-C10; un groupement cycloalcényle en C3-C10; un 15 groupement cycloalkylalkyle dans lequel les groupements cycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus; un groupement hétérocycloalkyle renfermant 3 à 10 atomes; un groupement hétérocycloalkylalkyle dans lequel les groupements hétérocycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus; un groupement aryle monocyclique, bicyclique ou tricyclique en C6-C14; un groupement hétéroaryle 20 renfermant 5 à 14 atomes; un groupement arylalkyle, un groupement hétéroarylalkyle, dans lesquels les groupements aryle, hétéroaryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus; un groupement C(=O)R4 dans lequel R4 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12, un groupement cycloalkyle, un groupement cycloalcényle, un groupement hétérocycloalkyle, un 25 groupement aryle, un groupement hétéroaryle, tels que définis ci-dessus, ou un groupement OR5 dans lequel R5 représente un H, un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12, un groupement cycloalkyle en C3-C10, un groupementcycloalcényle en C3-C10, un groupement hétérocycloalkyle , un groupement aryle, un groupement hétéroaryle tels que définis ci-dessus, ou R4 représente un groupement NHR6 dans lequel R6 représente un H, un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12, un groupement cycloalkyle en C3-C10, un groupement cycloalcényle en C3-C10, un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle tels que définis ci-dessus; tous les radicaux alkyles, alcényles, alcynyles, cycloalkyles, cycloalcényles, cycloalkylalkyles, hétérocycloalkyles, hétérocycloalkylalkyles, aryles, hétéroaryles, arylakyles, hétéroarylalkyles ci-dessus étant non substitués ou substitués; -l'astérisque * signifie que l'atome de C est un carbone asymétrique, - R7 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12; un groupement cycloalkyle en C3-C10; un groupement cycloalkylalkyle dans lequel les groupements cycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus; un groupement aryle monocyclique, bicyclique ou tricyclique en C6-C14; un groupement arylalkyle dans lequel les groupements alkyle et aryle sont tels que définis ci-dessus; un groupement hétéroaryle renfermant 5 à 14 atomes; un groupement hétéroarylalkyle dans lequel les groupements alkyle et hétéroaryle sont tels que définis ci-dessus; tous les radicaux alkyles, cycloalkyles, aryles, arylalkyles, hétéroaryles et hétéroarylalkyles étant non substitués ou substitués, - P représente un groupement protecteur 9-fluorénylméthoxycarbonyle; un groupement -CORS dans lequel R8 représente l'hydrogène, un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, un groupement aryle monocyclique, bicyclique ou tricyclique en C6-C14 ou un groupement OR9 dans lequel R9 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6 ou un groupement arylalkyle dans lequel les groupements aryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus; ou un groupement -S(O2)R10 dans lequel R10 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, un groupement aryle monocyclique, bicyclique ou tricyclique en C6-C14 ou un groupement arylalkyle dans lequel les groupements aryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus; tousles groupements 9-fluorénylméthoxycarbonyle, alkyles, aryles, arylalkyles étant non susbtitués ou substitués; - X représente un atome de carbone ou de soufre; - R, R', R" et R"', indépendamment l'un de l'autre, représentent un 5 ou plusieurs atome(s) d'hydrogène, d'halogène, groupement(s) hydroxyle ou un groupement oxo (=0). 15. Sel diastéréoisomère selon la revendication 14, représenté par les formules générales (VII) ou (VIII) 10 R H R7 * COO- NHP X + NCOO- NH P (VIII) dans lesquelles : 15 - R7 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6 non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, -NHP', - C(0)NH2, -NH-C(=NH)-NHP', -SH, -S-CH3, -CO2H ou phényle, dans lesquels P' représente l'hydrogène, un groupement acétyle, propionyle, formyle, tosyle, benzoyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle ou 9- 20 fluorénylméthoxycarbonyle; un groupement cyclohexyle; un groupement phényle; un groupement benzyle ou naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d' halogène, hydroxyle, NO2 , phényle ou alcoxy en C1-C3; un groupement pyridyle; un groupement imidazolylméthyle; un groupement pyridylméthyle; un groupement thiazolylméthyle ou indolylméthyle, 25 - P représente un groupement acétyle, propionyle, formyle, tosyle, benzoyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle ou 9-fluorénylméthoxycarbonyle, - X représente un atome de carbone,- R représente un atome d'hydrogène. 16. Sel selon l'une des revendications 14 ou 15, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants : - N-acétyl-(L)-phénylalaninate de (R)-1-benzyl-2,2- diméthoxyéthylammonium , - N-acétyl-(D)-phénylalaninate de (S)-1-benzyl-2,2-diméthoxyéthylammonium , -N-acétyl-(L)-phénylalaninate de (R)-1-isobutyl-2,2-diméthoxyéthylammonium , - N-acétyl-(D)- phénylalaninate de (S)-1-isobutyl-2,2-diméthoxyéthylammonium , - N-acétyl-(L)-phénylalaninate de (S)-1-phényl-2,2-diméthoxyéthylammonium , -N-acétyl-(D)-phénylalaninate de (R)-1-phényl-2,2- diméthoxyéthylammonium , - N-acétyl-(L)-phénylalaninate de (R)-1-(4-méthylbenzyl)-2,2-diméthoxyéthylammonium , -N-acétyl-(D)-phénylalaninate de (S)-1-(4-méthylbenzyl)-2,2-diméthoxyéthylammonium , et -N-acétyl-(L)-phénylalaninate de (S)-1-(2-phényléthyl)-2,2-diméthoxyéthylammonium.