FR 2926077 A1 20090710 FR 0800043 A 20080104 La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'1H-indol-l-yl urée, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. La littérature fournit de nombreux exemples de composés possédant une structure éburnane. C'est le cas notamment du brevet US 3 454 583 traitant de la vincamine ((3a,14 3,16a)-(14,15-dihydro-14-hydroxy-éburnaménine-14-carboxylate de méthyle) et de ses dérivés pour leurs propriétés vasodilatatrices. Les demandes de brevets FR 2 433 528 et FR 2 381 048 présentent de nouveaux dérivés de 20,21-dinoréburnaménine et la demande EP 0 287 468, de nouveaux dérivés des 17-aza-20,21-dinoréburnaménine. La demande de brevet EP 0 658 557 décrit des dérivés de l'éburnane modifiés en position 14 et 15 du squelette éburnane. La demande de brevet EP 0 563 916 décrit des dérivés de 1H-indole-cyclohexanecarboxamide. Les composés de la présente invention outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés pharmacologiques très intéressantes. Ils se révèlent notamment être de puissants inducteurs de tyrosine hydroxylase, de manière sélective ou non. O dans laquelle : - R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement alkyle (C1-C6) 20 linéaire ou ramifié, ou un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, Plus particulièrement, la présente invention concerne les composés de formule (I) : R3 -2- Het représente un groupement pyridyle, pyrimidyle ou pipéridyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, --- -" représente une liaison simple ou une liaison double, étant entendu que R3 peut être greffé sur n'importe lequel des carbones du noyau indole/indoline le permettant, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, la lysine, etc... Une variante avantageuse concerne les composés de formule (I) pour lesquels R1, R2 et R3 15 représentent chacun un atome d'hydrogène. Un autre aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels Het est un groupe pyridinyle. Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui sont : • N-(1H-indol-l-yl)-N'-(3-pyridinyl)urée, 20 • N-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-N'-(3-pyridinyl)urée. Les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables des composés préférés, font partie intégrante de l'invention. -3 La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II): O Het dans laquelle Het est tel que défini dans la formule (I), composé (II), dont la décomposition thermique induit un dégagement de diazote, pour conduire à la formation d'un composé isocyanate de formule (III) que l'on peut isoler : HetùN=C=O (III) Le composé (III) est mis ensuite à réagir avec un composé de formule (IV) suivante : R NH2 dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire aux produits de l'invention de formule (I), qui peuvent être purifiés selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation. Les composés de formules (II) et (IV) sont soit des produits commerciaux, soit obtenus selon des méthodes classiques de la synthèse organique bien connues de l'homme du métier. Les composés de formule (I) possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et notamment celle d'être de puissants inducteurs de tyrosine hydroxylase (TH). On sait que 20 la tyrosine hydroxylase est une enzyme limitante qui contrôle particulièrement la synthèse -4- des neurotransmetteurs dans les neurones catécholaminergiques et dopaminergiques centraux. La vitesse de synthèse de ces neurotransmetteurs est notamment reliée à l'apparition de dysfonctions toniques du cerveau que sont de nombreuses pathologies comportementales chez l'homme, telles que l'anxiété, les psychoses, les dépressions, le stress, etc... Grâce à leur capacité d'induction de tyrosine hydroxylase, les composés de l'invention trouvent donc leur utilisation thérapeutique dans le traitement des dépressions, de l'anxiété, des troubles de la mémoire au cours de la sénescence et/ou de maladies neurodégénératives, et dans le traitement palliatif de la maladie de Parkinson et pour l'adaptation au stress. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I), ses énantiomères et diastéréoisomères ou un de ses sels d'addition à une base ou un acide pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques pharmaceutiquement acceptables. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présentent généralement sous forme dosée. Elles peuvent par exemple revêtir la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables et être administrées par voie orale, rectale, intramusculaire ou parentérale. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire, ou sous-cutanée), per ou trans-cutanée, intravaginale, rectale, nasale, perlinguale, buccale, oculaire ou respiratoire. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention pour les injections parentérales comprennent notamment les solutions stériles aqueuses et non aqueuses, les dispersions, les suspensions ou émulsions ainsi que les poudres stériles pour la reconstitution des solutions ou des dispersions injectables. -5 Les compositions pharmaceutiques selon l'invention, pour les administrations orales solides, comprennent notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les gélules, les granules, et pour les administrations liquides orales, nasales, buccales ou oculaires, comprennent notamment les émulsions, les solutions, les suspensions, les gouttes, les sirops et les aérosols. Les compositions pharmaceutiques pour l'administration rectale ou vaginale sont préférentiellement des suppositoires ou ovules, et celles pour l'administration per ou transcutanée comprennent notamment les poudres, les aérosols, les crèmes, les pommades, les gels et les patchs. Les compositions pharmaceutiques citées précédemment illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Parmi les excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre indicatif et non limitatif les diluants, les solvants, les conservateurs, les agents mouillants, les émulsifiants, les agents dispersants, les liants, les agents gonflants, les agents désintégrants, les retardants, les lubrifiants, les absorbants, les agents de suspension, les colorants, les aromatisants, etc... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la composition pharmaceutique utilisée, la nature et la sévérité de l'affection, et la prise de traitements associés éventuels. La posologie s'échelonne de 0,1 mg à 100 mg en une ou plusieurs prises par jour. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les différentes préparations conduisent à des intermédiaires de synthèse utiles pour la préparation des composés de l'invention. -6- Les structures des composés décrits dans les exemples et dans les préparations ont été déterminées selon les techniques spectrométriques usuelles (infrarouge, résonance magnétique nucléaire, spectrométrie de masse, ...). Les points de fusion ont été déterminés sur appareil TOTTOLI (sans correction de colonne 5 émergente). Lorsque le composé existe sous forme de sel, le point de fusion correspond à celui du produit salifié. PREPARATION 1 : nicotinoyl azide À 2,4 ml d'acide chlorhydrique concentré (37 %) sont ajoutés à 0 °C 2 g de nicotinoylhydrazide, puis une solution de 2,02 g de nitrite de sodium dans 3,6 ml d'eau. Le 10 milieu réactionnel est agité à 0°C pendant 30 minutes, puis traité par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Après extraction par de l'éther diéthylique (3 fois), la phase organique est lavée successivement par de l'eau et par une solution saturée de chlorure de sodium avant d'être séchée sur sulfate de magnésium. Après concentration sous pression réduite, on obtient le produit attendu (G. Papeo et coll., Synthesis, (2004), 15 2886). Infrarouge (vcm_) 2178 (vN3); 1685 (vco). PREPARATION 2: 2pyridinecarbonyl azide Le composé est obtenu suivant un procédé analogue à celui de la préparation 1 en 20 remplaçant le nicotinoylhydrazide par le 2-pyridinecarbonylhydrazide. PREPARATION 3: isanicotinoyl azide Le composé est obtenu suivant un procédé analogue à celui de la préparation 1 en remplaçant le nicotinoylhydrazide par l'isonicotinoylhydrazide. PREPARATION 4: 1-méthyl-3 pipéridinecarbonyl azide 25 Le composé est obtenu suivant un procédé analogue à celui de la préparation 1 en remplaçant le nicotinoylhydrazide par le 1-méthyl-3-pipéridinecarbonylhydrazide. -7 PREPARATION 5: 1-méthyl-2-pipéridinecarbonyl azide Le composé est obtenu suivant un procédé analogue à celui de la préparation 1 en remplaçant le nicotinoylhydrazide par le 1-méthyl-2-pipéridinecarbonylhydrazide. PREPARATION 6: 1-méthyl-4pipéridinecarbonyl azide Le composé est obtenu suivant un procédé analogue à celui de la préparation 1 en remplaçant le nicotinoylhydrazide par le 1-méthyl-4-pipéridinecarbonylhydrazide. EXEMPLE 1: N-(111-indol-1 yl)-N'-(3pyridinyl)urée Une solution de 1,14 g du composé de la préparation 1 dans 38 ml de toluène est portée à reflux sous argon jusqu'à disparition totale de la matière première (2 h). À l'isocyanate de 3-pyridyle intermédiairement obtenu et refroidi à 0 °C, sont ajoutés 995 mg de 1H-indolamine dans 38 ml de dichlorométhane. L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 24 h. Le précipité formé est filtré et agité 12 h dans l'eau (10 ml). Après filtration et lavage par du pentane, le solide est repris dans un mélange de dichlorométhane / méthanol (90 / 10 ). Le solide, après filtration, est séché sous vide phosphorique pour conduire au produit attendu. Point de usion : 202,5 °C. EXEMPLE 2: N-(2,3-dihydro-lH-indol-1 yl) N'-(3pyridinyl)urée Une solution de 942 mg du composé de la préparation 1 dans 30 ml de toluène est portée à reflux sous argon jusqu'à disparition totale de la matière première (lh 30). L'isocyanate de 3-pyridyle intermédiairement obtenu est refroidi à 0 °C et 824 mg de 1-indolinamine sont ajoutés en solution dans 30 ml de dichlorométhane. L'agitation est ensuite poursuivie à température ambiante pendant 15 h. Le précipité formé est filtré et lavé par de l'éther diéthylique ; il constitue un premier lot. Les eaux mères sont concentrées. Le résidu est repris dans le minimum de dichlorométhane, et de l'éther diéthylique est ajouté. Après -8- filtration, le précipité formé constitue un deuxième lot qui est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. Point de fusion : 197 °C. EXEMPLE 3: N-(S-chloro-2,3-dïhydra-lHïndol-1 yl)-N'-(3 pyrïdinyl)urée Le composé est obtenu suivant un procédé analogue à celui de l'exemple 2 en remplaçant la 1-indolinamine par la 5-chloro-1-indolinamine. EXEMPLE 4: , N (5-méthoxy-IH-indol-1 yl)-N'-(3 pyridinyl)urée Le composé est obtenu suivant un procédé analogue à celui de l'exemple 1 en remplaçant la 1H-indolamine par la 5-méthoxy-lH-indol-l-amine. EXEMPLE S: N-(2,3-dihydro-IH-indol-1 yl)-N`-(2 pyridinyl)urée Le composé est obtenu suivant un procédé analogue à celui de l'exemple 2 en remplaçant la préparation 1 par la préparation 2. EXEMPLE 6: N-(1H-indol-1 yl)-N'-(4 pyridinyl)urée Le composé est obtenu suivant un procédé analogue à celui de l'exemple 1 en remplaçant 15 la préparation 1 par la préparation 3. EXEMPLE 7: N-(1H-indol-1 yl)-N'-(1-méthyl-3pipéridinyl)urée Le composé est obtenu suivant un procédé analogue à celui de l'exemple 1 en remplaçant la préparation 1 par la préparation 4. EXEMPLE 8: N-(1H-indol-1yl)-N'-(1-méthyl-2 pipéridinyl)urée -9- Le composé est obtenu suivant un procédé analogue à celui de l'exemple 1 en remplaçant la préparation 1 par la préparation 5. EXEMPLE 9: N-(1H-indol-1 yi)-N'-(1-méthyl-4- pipéridinyl)urée Le composé est obtenu suivant un procédé analogue à celui de l'exemple 1 en remplaçant la préparation 1 par la préparation 6. EXEMPLE 1O: N-(2,3-dihydro-IH-indol-1 yl)-N'-(1-méthyl-3 pipéridinyl)urée Le composé est obtenu suivant un procédé analogue à celui de l'exemple 2 en remplaçant la préparation 1 par la préparation 4. ETUDE PHARMACOLOGIOUE DES DERIVES DE L'INVENTION EXEMPLE A : Induction de tyrosine hydroxylase Il est recherché, parmi les dérivés, ceux qui sont capables d'induire une augmentation de la protéine tyrosine hydroxylase (TH) dans le cerveau de la souris Balb/C, au niveau du locus coeruleus (LC). Les animaux utilisés sont des souris mâles de la lignée pure Balb/C (Charles River Laboratories), âgées de 7 à 8 semaines au moment du traitement. Les souris reçoivent une injection unique par voie intra péritonéale du composé à tester, dissous dans une solution d'HCl 0.04 M (contrôle correspondant : HCl 0.004 M) si le composé est suffisamment soluble, ou dans l'huile d'olive 90 % / DMSO 10 % (contrôle correspondant : huile d'olive 90 % / DMSO 10 %) pour les composés insolubles en milieu aqueux. -10 - Trois jours après l'injection de chaque molécule, tous les animaux sont sacrifiés par décapitation. Les cerveaux extraits sont ensuite congelés dans de l'azote liquide et conservés à -80° C. Des coupes coronales de 8 microns d'épaisseur sont pratiquées le long de l'axe postéro-5 antérieur du LC et fixées. Les coupes sont transférées sur membranes Immobilon-P. La TH est mesurée par immunodétection et analyse d'image. Résultats : Les résultats d'induction de la TH au niveau du LC sont présentés dans le tableau I suivant. TABLEAU I 10 Mesure de la quantité de TH au niveau des différentes coupes du LC numérotées de 1 à 8 dans le sens antérieur vers postérieur, après administration i.p. (20 mg/kg) Les résultats sont exprimés en % par rapport à la valeur moyenne du groupe témoin' % 1 2 3 4 5 6 7 8 Exemple 1 66 85 74 64 45 40 8 2 Exemple 2 63 77 64 57 34 15 8 2 'animaux traités par le même véhicule EXEMPLE B : Prédiction de stabilité métabolique 15 La prédiction de stabilité métabolique est testée par incubation des dérivés à la concentration de 10-7 M en présence de microsomes hépatiques de souris, rat ou d'homme (0,33 mg prot/ml). Après addition de NADPH (nicotinamide adénine dinucléotide phosphate, forme réduite), des prélèvements sont réalisés à 0, 5, 15, 30 et 60 minutes. La réaction enzymatique est arrêtée avec le méthanol (V/V). La protéine est précipitée par 20 centrifugation et le surnageant analysé par LC-MS-MS. La bonne stabilité métabolique de ces dérivés permet d'envisager un traitement per os. -11- TABLEAU II % de prédiction de stabilité métabolique sur microsomes hépatiques Souris Rat Homme Exemple 1 78 78 72 Exemple 2 85 55 98 EXEMPLE C : Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg Composé de l'exemple 1 10 g Hydroxypropylcellulose 2 g Amidon de blé 10g Lactose 100 g Stéarate de magnésium 3 g Talc .......................................................................... DTD: ............................................ 3g..FT: NOUVEAUX DERIVES D'1H-INDOL-1-YL UREE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT. REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I) : O dans laquelle : - R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, - Het représente un groupement pyridyle, pyrimidyle ou pipéridyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, représente une liaison simple ou une liaison double, étant entendu que R3 peut être greffé sur n'importe lequel des carbones du noyau indole/indoline le permettant, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1, R2 et R3 representent chacun un atome d'hydrogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.- 13 - 3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels Het est un groupe pyridinyle, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 4. Composés de formule (I) qui sont la N-(1H-indol-l-yl)-N'-(3-pyridinyl)urée et la N-(2,3-5 dihydro-lH-indol-l-yl)-N'-(3-pyridinyl)urée. 5. Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) : O Het N3 10 dans laquelle Het est tel que défini dans la formule (I), composé (II), dont la décomposition thermique induit un dégagement de diazote, pour conduire à la formation d'un composé isocyanate de formule (III) que l'on peut isoler : HetùN=0=0 (III) composé (III), qui est mis ensuite à réagir avec un composé de formule (IV) suivante : R dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire aux produits de l'invention de formule (I), qui peuvent être purifiés selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare 20 éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation. 15-14- 6. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 7. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 6 utiles dans le traitement des dépressions, de l'anxiété, des troubles de la mémoire au cours de la sénescence et/ou de maladies neurodégénératives, et dans le traitement palliatif de la maladie de Parkinson et pour l'adaptation au stress.