FR 2928837 A1 20090925 FR 0801572 A 20080321 La présente invention concerne une nouvelle composition à base de dérivés extraits de l'huile d'olive, et plus particulièrement de l'oléocanthal et de dérivés d'oléocanthal, et son utilisation en cosmétique et en dermatologie pour le contrôle du vieillissement cutané et de ses effets. La peau constitue un organe essentiel à la vie, qui remplit plusieurs fonctions dont la qualité a une influence déterminante sur la santé de tout individu. Plus particulière-ment, la peau constitue une véritable barrière vis-à-vis de l'environnement., dont l'efficacité conditionne le maintien d'un bon équilibre homéostasique. Cette barrière cutanée est soumise à des agressions incessantes, et la qualité de ses défenses est donc un élément majeur pour l'efficacité de sa protection. La peau constitue une barrière anatomique vivante entre le corps et son environnement, et elle comprend plusieurs couches intégrées, à savoir une couche superficielle constituée par l'épiderme, et des couches plus profondes formant le derme et l'hypoderme, et chacune de ces couches possède des propriétés spécifiques permettant à l'ensemble de réagir et de s'adapter aux conditions de son environnement. L'épiderme humain est particulièrement bien adapté pour jouer sa fonction essentielle de "barrière", il limite l'entrée des agents extérieurs et participe à l'homéostasie générale de l'organisme en régulant la perte en eau transépidermique. L'épiderme est principalement composé de kératinocytes (85 à 90% des cellules épidermiques), de mélanocytes (2 à 3% des cellules épidermiques) et des cellules de Langerhans. Son épaisseur est variable selon les différentes parties du corps. Le derme est plus épais, et se compose principalement de collagène, d'élastine et de protéoglycanes. Ces trois types de molécules sont synthétisés par les fibroblastes dermiques. Les B1847FR fibres de collagène assurent la résistance mécanique et la texture de la peau, l'élastine est responsable de l'élasticité, et les protéoglycanes jouent un rôle majeur de structure et d'hydratation de la peau. D'autres cellules comme les macrophages et les leucocytes sont également présentes dans la couche du derme. L'hypoderme est la couche la plus profonde de la peau, et contient les adipocytes qui produisent des lipides afin que le tissu sous-cutané puisse fabriquer une couche grasse protégeant les muscles, les os et les organes inter:zes contre les chocs. La couche cornée de l'épiderme a une structure composée de cornéocytes, cellules aplaties, qui ne possèdent ni noyau, ni organites cytoplasmiques. Ces cellules sont donc biologiquement mortes mais n'en demeurent pas moins actives. Elles résultent de l'ultime phase de différenciation des kératinocytes, et elles sont remplies de kératines et entourées d'un "ciment" lipophile constitué par les lipides qui remplissent les espaces extracellulaires. On distingue deux couches différentes de cornéocytes, à savoir la couche compacte où les cornéocytes, reliés les uns aux autres par les cornéodesmosomes, assurent la fonction barrière, et la couche desquamante où la dégradation de ces cornéodesmosomes provoque le phénomène de desquamation. Ires cornéocytes sont ainsi éliminés continuellement par ce phénomène naturel ou par suite d'agressions externes. Ainsi, le renouvellement de l'épiderme est un équilibre entre la perte des cellules superficielles, les cornéocytes, et la formation de nouvelles cellules épidermiques dans un processus de différenciation cellulaire. L'épaisseur de la couche cornée ne diminue pas avec l'âge mais la cohésion des cornéocytes devient inégale, entraînant un phénomène d'accumulation contribuant à donner un aspect xérotique au tégument. Le vieillissement cutané s'accompagne d'une diminution du taux de lipides au sein du stratum corneum. De ce fait, la teneur en eau du tissu sous- cutané diminue avec l'âge. On note une diminution significative du nombre et de la taille moyenne des kératinocytes, responsaale de la réduction d'épaisseur de l'épiderme avec l'âge (environ 20% sur la durée d'une vie), ainsi qu'une diminution de la cohésion dermo--épidermique avec comme conséquence la moindre résistance aux traumatismes. Au sein de l'épiderme, la couche cornée constitue l'élément essentiel de la barrière cutanée tandis que les structures dermiques, pour une peau non lésée, ne participent que faiblement à cette fonction globale de barrière. Ainsi, le vieillissement de la peau, en particulier de la couche cornée, résulte de facteurs qui peuvent être intrinsè- ques et extrinsèques. Les facteurs intrinsèques correspondent au vieillissement chronologique Le vieillissement chronologique se matérialise par une diminution de 1a prolifération des kératinocytes, (qui sont les cellules de l'épiderme), et des fibroblastes dermiques, et donc de leur renouvellement. Ces cellules sénescentes n'ont plus la possibilité de quitter la phase G1 du cycle cellulaire et donc de se diviser par mitose. Devenues résistantes à la mort cellulaire (apoptose), elles s'accumulent au niveau du derme et de l'épiderme, et ceux-ci tendent à s'atrophier. Les facteurs extrinsèques du vieillissement cutané peu-vent être liés à l'environnement, y compris le frottement, le lavage, les détergents, les radicaux libres et les agressions climatiques, en particulier l'exposition au soleil et ].es variations de températures, ces phénomènes pouvant contribL.er à accélérer la dégradation de la fonction barrière de l'épiderme et du collagène du derme. Divers traitements ont été envisagés pour tenter de limiter la dégradation de la peau sous l'effet du vieillis-sement, voire de provoquer le rajeunissement des cellules cutanées pour améliorer l'apparence et l'état de la peau. Ainsi, on a proposé des traitements au moyen de compositions sous forme de sérums, crèmes et lotions contenant des alpha-hydroxy acides ou des rétinoïdes, appliquées régulière-ment pour réduire progressivement le nombre de rides et ridules, ou encore des compositions topiques à base de pentapeptides du type Lys-Thr-Thr-Lys-Ser, favorisant la synthèse du collagène et. des glycosaminoglycannes et procurant un effet sur la régénération cutanée comme décrit dans le brevet FR-A-2.783.169. On a aussi proposé des implants de collagène et d'acide hyaluronique pour dissimuler les lignes d'expression autour des yeux ou de la bouche, la dermabrasion et les peelings chimiques pour éliminer la couche supérieure de la peau endommagée, la chirurgie esthétique ou un lifting pour retendre une peau présentant un affaissement, ou encore une restructuration à l'aide d'un laser au dioxyde de carbone pour éliminer les ridules. Toutefois, ces divers traitements et compositions ne sont pas totalement satisfaisants en ce qui concerne le contrôle du vieillissement cutané et plus particulièrement la restauration de la différentiation cellulaire dans la couche cornée. L'huile d'olive, et en particulier l'huile d'olive vierge, contient notamment des acides gras mono-insaturés (acide oléique) ainsi que des composés phénoliques à propriétés antioxydantes qui ont pour effet de retarder l'oxydation des lipoprotéines LDL. Parmi ces composés phénoliques, on distingue des alcools phénoliques tels que le tyrosol et l'hydroxytyrosol, des acides benzoïques, des acides caféique et éléno-lique estérifiés par le tyrosol et l'hydroxytyrosol, ainsi que des flavonoïdes tels que des flavones et flavonols. Des études épidémiologiques ont montré les effets bénéfiques pour la santé des régimes diététiques méditerranéens comprenant un apport élevé en fibres, fruits, légumes, et en huile d'olive qui constitue la source principale de matière grasse. On peut se référer par exemple à RW Owen et al., Lancet Oncol. (O:t. 2000) 107-12. P. Andrewes et al . , J. Agric. Food Chem. 51:5, 1415-1120 (2003), ont montré que l'huile d'olive contient un dérivé phénolique particulier, à savoir la deacetoxy ligstroside aglycone, qui est responsable de son goût typique. G.K. Beauchamp et al. Nature, vol. 437, 45-46 (Sept. 2005), ont montré que la deacetoxy ligstroside aglycone, aussi dénommée oléocanthal, contenue dans l'huile d'olive vierge obtenue par première pression à froid, présente des propriétés inhibitrices des enzymes COX1 et COX2, c'est-à-dire des propriétés anti-inflammatoires voisines de celles de l'ibuprofène, molécule utilisée depuis de nombreuses années comme médicament anti-inflammatoire non-stéroidien. Ces propriétés de l'oleocanthal sont aussi décrites dans WO 2006122128, et elles montrent que l' oléocanthal pourrait être envisagé comme anti-inflammatoire général, par voie orale, dans les mêmes indications que l'ibuprofène, notamment en rhumatologie. L'oléocanthal, ou deacetoxy-ligstroside aglycone, a été détecté dans des huiles d'olive de diverses provenances, plus particulièrement dans l'huile d'olive vierge obtenue par première pression à froid, à des concentrations très faibles qui varient généralement de 20 à 200 ppm (masse), soit de 0,002 à 0,02% en poids, en fonction de la provenance de l'huile d'olive. L'oléocanthal peut être représenté par la formule générale (I) suivante . o (I) L'oleuropéine, que l'on trouve dans les fruits et principalement dans les feuilles de l'olivier, est un glycoside représenté par la formule générale (II) ci-dessous O GIucose (II) L'utilisation de l'oleuropéine dans des compositions alimentaires ou pharmaceutiques afin de stimuler la minéralisation osseuse chez l'homme ou l'animal a été proposée dans WO 2004091591. L'activité antivirale de certains dérivés d'oleuropéine a aussi été décrite dans le brevet US 6.455.5E0. Des dérivés tels que l'oleuropéine aglycone, présentant ces propriétés anti-oxydantes, et sa forme dialdéhydique peuvent aussi être extraits de l'huile d'olive. Parmi les autres dérivés d'intérêt que contient l'huile d'olive, on peut citer les formes aldéhyde de l'oleuropéine aglycone et du ligstroside aglycone, représentées par la formule (III) ci-dessous, CHo ~CH3 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxv, et la forme dialdéhyde de la décarboxyméthyl oleuropéine aglycone représentée par la formule (IV). Une utilisation dermatologique ou cosmétique de ces composés requiert l'obtention de fractions relativement concentrées. De plus, l'oléocanthal, comme la plupart ies composés polyphénoliques naturellement présents dans les huiles végétales, est un produit très fragile, facilement détruit par la chaleur et par oxydation,û. Ces dérivés, ainsi que l'oléocanthal, participent aux propriétés utiles de l'huile d'olive et pour cette raison divers procédés d'extraction ont été mis au point pour Les isoler ou pour produire des extraits enrichis en l'un ou l'autre ou plusieurs de ces dérivés. On peut par exemple utiliser le procédé d'extraction décrit dans la demande de brevet FR 2.904.312. Les études effectuées par la demanderesse ont montré de manière étonnante que ces dérivés, et tout particulièrement l'oléocanthal, ainsi que des extraits les contenant, présen- tent des propriétés intéressantes permettant de les utiliser dans le domaine cosmétique et dermatologique pour le contrôle du vieillissement cutané, notamment de la couche cornée de l'épiderme. La présente invention a donc pour objet l'utilisation de 25 l'oléocanthal et/ou de dérivés de formule générale (A) ci-après (IV) (A) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, ainsi que des extraits les contenant, en cosmétique et en dermatologie pour le contrôle et la régulation du vieillissement cutané. L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation de l'oléocanthal et/ou de dérivés, ainsi que des extraits les contenant, pour la préparation de compositions cosmétiques et/ou dermatologiques destinées à contrôler et réguler le vieillissement cutané. L'invention a encore pour objet l'utilisation combinée d'oléocanthal, et/ou de dérivés de formule (A) ci-dessus, et d'oleuropéine ainsi qu'une composition cosmétique et/ou dermatologique les associant, utile notamment pour assurer le contrôle et la régulation du vieillissement cutané. L'invention a encore pour objet l'utilisation des dérivés de formule (A), plus particulièrement l'oléocanthal, ou d'extraits d'huile d'olive les contenant, pour la préparation d'un médicament pour le traitement de l'ichtyose et des états ichtyosiques. Les études effectuées par la demanderesse ont montré que l'efficacité de compositions à base de dérivés de formule (A) ci-dessus, en particulier l'oléocanthal, dans le traitement cosmétique et ou dermatologique du vieillissement cutané résulte de plusieurs mécanismes, notamment : un mécanisme d'inhibition de l'hyperprolifération kératinocytaire réactionnelle aux agressions environnementales (au détriment de la prolifération des kératinocytes) ; un mécanisme de stimulation de la différentiation des kératinocytèse et de régulation de la desquamation ; un mécanisme de synthese lipidique. Une étude de l'effet de l'oléocanthal, et des dérivés suivant l'invention, sur les kératinocytes humains a été faite par la technique des gènes "microarray" sur le profil d'expression d.0 génome entier avec et sans stimulation préalable par les cytokines ILl etTNF ALPHA, permettant de préciser les modalités de réaction du produit. Cette étude a permis de mettre en év__dence un mécanisme d'action inédit de l'oléocanthal qui agit : - en inhibant les gènes spécifiques impliqués dans l'hyperprolifération cellulaire en réponse à une =induction par les cytokines proinflammatoires ; - en stimulant les gènes directement impliqués dans la différentiation cellulaire ; - en stimulant les gènes impliqués dans le métabolisme lipidique épidermique ; - en renforçant l'effet barrière homéost:asique de la peau 20 par une action sur les corps lammellaires et la membrane lamellaire. La mise en evidence de ces actions démontre que l'oléocanthal est capable de contrôler les troubles de perméabilité cutanée générés par la déficience de l'effet 25 barrière induits par le vieillissement cutané intrinsèque et aggravé par le vieillissement photoinduit. L'oléocanthal, ainsi que les dérivés décrits ci-dessus, peuvent être utilisés sous forme purifiée ou, de préférence, sous forme d'extrait d'huile d'olive. Dans le cas de l'utili- 30 sation d'un extrait d'huile d'olive contenant de l'oléocanthal en une concentration d'au moins 10%, l'extrait contient généralement aussi le dialdéhyde de la décarboxyméthyl oleuropéine aglycone, représenté par la formule (A) où R est un groupe hydroxyle. Ce dérivé apporte un effet complémentaire antioxydant utile pour la composition de la présente invention. Les quantités utilisées dans les compositions de l'invention peuvent être comprises entre 0,1 mg et 500 mg pour l'oléocanthal et pour le dérivé, utilisés isolément ou, de préférence, en association. Suivant une forme préférentielle de réalisation de l'invention, la composition comprend en association 10 à 99,5% d'oléocanthal et 0,5 à 90% de dérivé pour 100 g de composition totale. Suivant une autre forme Io préférée de réalisation, la composition contient entre 0,3 mg et 1,5 g d'extrait d'huile d'olive à 30% d'oléocanthal. Les compositions utilisables dans la présente invention peuvent se présenter sous toutes les formes usuelles adaptées à une administration locale topique. 15 Ainsi, les compositions pour application topique peuvent se présenter sous forme de solutions huileuses ou hydro-alcooliques, de solutions pour pulvérisation, de dispersions, de sérums, de gels ou de lipo-gels, de suspensions, d'émulsions liquides ou semi-liquides (par exemple un lait), solide ou 20 semi-solide, de shampooing ou de formulation de type spot-on. Les émulsions peuvent être du type huile dans eau (H/E) ou eau dans huile (E/H), par exemple des gels ou des crèmes. On utilise de préférence un milieu lipidique, par exemple un solvant lipophile tel que le 1,2-0-isopropylidèneglycérol 25 (Solketal) et le mono-éthyléther de diéthylène glycol (Transcutol), plus compatible en particulier avec l'utilisation d'un extrait d'huile d'olive. Ces solvants lipophiles favorisent la pénétration de l'oléocanthal à travers la peau. Un autre adjuvant de pénétration utilisable avantageusement dans 30 l'invention est. la tétrahydropipérine obtenue à partir du poivre, et disponible dans le commerce (Cosmoperine�). Les excipients et supports utilisables dans les compositions suivant la présente invention sont ceux couramment utilisés dans :es préparations à usage cosmétique ou dermatologique, et ils sont choisis en fonction de la forme d'administration retenue. A titre d'exemple, on peut citer des gélifiants, des émollients, des émulsionnants, des épais- sissants, des conservateurs, des adoucissants, ainsi que des agents de protections contre les ultraviolets et des parfums. Lors d'un traitement dermatologique, le choix de la dose utilisée et de la durée du traitement est déterminé par le praticien, mais d'une manière générale on peut utiliser une composition dosée entre 10 et 500 mg d'oléocanthal à raison d'une ou deux applications quotidiennes pendant une durée de quelques jours à quelques semaines en fonction de l'état de la peau à traiter. Les essais effectués ont montré l'efficacité des comoo-15 sitions de l'invention à base d'oléocanthal, ou d'extrait d'huile d'olive enrichi en oléocanthal. Ainsi, des formulations dosées à 0,05 à 0,5% d'olocanthal sous forme de préparations galéniques à usage local sur la peau de patients volontaires, sans adjuvant de 20 pénétration, à raison d'une ou deux applications par jour pendant 15 jours, ont mis en évidence un net renforcement de l'effet barrière cutanée se manifestant par une amélioration de la résistance aux détergents et dégraissants (acétone), une réduction de la perte insensible en eau (c'est-à-dire 25 l'évaporation à travers la peau, mesurée à l'hygromètre Tow=_). On constate que sur toute la surface traitée, la peau est plus souple et son éclat renforcé. De manière étonnante, cet effet est d'ttautant plus net que l'âge du patient est élevé. De plus, l'effet est dose-dépendant à partir du seuil 30 d'environ 0,05%. Ces essais montrent que les compositions suivant l'invention peuvent ê:re utilisées non seulement pour contrôler et réguler le vieillissement cutané, mais aussi pour traiter certaines affections de la peau telles que les états icthyosiformes, les dermites orthoergiques induites par les agressions chimiques ou physiques, et la dermite atopique. Des exemples de compositions cosmétiques à base d'oléocanthal sont donnés ci-après. Dans ces exemples toutes les parties et pourcentages sont indiqués en poids, sauf indication contraire. Exemple 1 Une crème fluide pour application externe est préparée 10 suivant les techniques classiques et sa formulation est la suivante. On a préparé les phases A, B, C, D, et E contenant _es constituants suivants (% en poids) et on les a mélangées pour obtenir une crème fluide. 15 Phase A 61,70 % Eau 0,10 EDF?A disodium (Dissolvine Na2) 2,00 Pentylène glycol 1,50 chlorphenesine 20 2,00 hydroxyéthylacrylte (Sepinov EMT10 B, fourni par la société Seppic) Phase B On a préparé une composition B contenant les constituarts suivants (% en poids) 25 4,5 octyldodecanol (Eutanol G) 4,00 Liponate GC (fourni par la société Lipo) 0,11 polysorbate 20 (Tween 20 C, fourni par la société Masso) Phase C 30 5% glycérine 1,67 extrait d'huile d'olive à 33,4% d'oléocanthal (fourni par la société Girex) 13 15,00 alcool à 90% dénaturé, 0,70 Questice +, fourni par la société Masso Phase D 1,20 KSG 15 (fourni par la société DKSH) 0,10 Dimethicone (Barsil 2001, fourni par la société Barnet Phase E 0,30 parfum Lutine White 80117 Floressence, fourni par la société Floressence. Cette crème peut être appliquée uniformément sur la peau une ou deux fois par jour pendant 2 à 3 semaines. Exemple 2 On prépare une lotion ayant la composition suivante, (% en poids) . 24,10 PPG-3-myristyléther (Varionic APM) 57,00 Solketal 15,00 Ethanol à 90° 0,40 extrait d'huile d'olive à 30% d'oléocanthal 2,5 Acide linoléique 1,00 mélange de Tocophérols antioxydants (Tocomix L70) Exemple 3 On a préparé les phases A, B, C et L) sSuivantes, et on les a mélangées pour former un sérum. PHASE INGREDIENTS FOURNISSEURS A H20 QSP Eau DEHYDROACETATE DE 0,20 SODIUM DEHYDROACETATE SODIUM /MAPRECOS GLYCERINE 3,00 GLYCERIN/UNIVAR BUTYLENE GLYCOL 4,00 BUTYLENE GLYCOL/UNIVAR PEG-400 4,00 PEG-8/UNIVAR B HUILE DE PARAFFINE 6,00 PARAFFINUM LIQUIDUM/AIGLON ACRYLATES/C10-30 ALKYL 0,40 PEMULEN TR1/GATTEFOSSE ACRYLATE CROSSPOLYMER HUILE DE PEPIN DE 2,00 RUBUS IDAEUS SEED OIL FRAMBOISE PHENOXYETHANOL 0,50 PHENOXYETHANOL/JAN DEKKER CYCLOPENTASILOXANE and 1,50 DC 1411/UNIVAR DIMETHICONE CYCLOMETHICONE 2,00 DC 345/UNIVAR CONCENTRE OLEOCANTHAL à 1,55 GIREX 32,4% TOCOPHEROL 1,00 I TOCOMIX L 70/Jan Dekker C NaOH 30% 0,30 SODIUM HYDROXIDE TETRAHYDROPIPERINE 0,50 COSMOPERINE D HYDROXY.ETHYL ACRYLATE qs ; SIMULGEL NS 60/SEPPIC /SODIUM ACRYLOYLDIMETHYL TAURATE COPOLYMERE et POLYSORIATE REVENDICATIONS 1. Utilisation de l'oléocanthal et/ou de dérivés de formule générale (A) ci-après (A) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, dans la préparation d'un médicament dermatologique pour le contrôle et la régulation du vieillissement cutané. 2. Utilisation de l'oléocanthal et/ou de dérivés de formule générale (A) ci-après (A) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, dans la préparation d'une composition cosmétique pour le contrôle et La régulation du vieillissement cutané. 3. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le médicament est administrable par voie topique cutanée. 4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que l'oléocanthal et/ou le dérivé de formule (A) sont sous forme d'extrait d'huile d'olive. 5. Utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'extrait d'huile d'olive contient au moins 10% en poids d'oléocant:hal. 6. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que l'extrait contient en outre au moins 10% en poids de dérivé de formule (A) où R est un groupe hydroxyle. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendica-5 tions 1 à 6, caractérisée en ce la composition contient entre 1 et 500 mg d'oléocanthal par dose unitaire. 8. Utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce que la composition contient en outre entre 0,5 et 90 mg de dérivé. 10 9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient en outre un adjuvant de pénétration. 10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est destinée au 15 traitement de l'ichtyose, des dermites orthoergiques et de la dermite atopique. 11. Composition cosmétique et/ou dermatologique utile pour le contrôle et la régulation du vieillissement cutané, caractérisée en ce qu'elle comprend en combinaison de 20 l'oléocanthal et le dérivé de formule générale (A) selon la revendication 1 où R est un groupe hydroxyle. 21/03/2008