FR 2925333 A1 20090626 FR 0759971 A 20071219 La présente invention a pour principal objet des compositions pharmaceutiques renfermant au moins un principe actif protéinique protégé des enzymes digestives. Au sein desdites compositions pharmaceutiques, ledit au moins un principe actif est conditionné de façon à résister à sa métabolisation en milieu gastrique et en milieu intestinal. Lesdites compositions pharmaceutiques conviennent donc pour l'administration par voie orale dudit au moins un principe actif. A ce jour, les principes actifs sensibles aux enzymes digestives, notamment l'insuline et ses analogues (plus précisément sensibles aux protéases, telle la pepsine dans l'estomac et principalement la trypsine dans l'intestin), sont encore essentiellement administrés par voie parentérale malgré les nombreuses recherches qui ont été menées pour proposer des voies de délivrance alternatives (notamment plus confortables pour les patients). L'article de Simona Cernea et Itamar Raz, paru dans Timely Top. Med. Cardiovasc. Dis. 2006 Nov. 1 ; Vol 10: E29, faisait, en 2006, un point sur les formes d'administration, alternatives à l'injection, de l'insuline. De nombreux documents brevets, par exemple WO 85/05029, US 5,824,638 et WO 2006/127361, existent également sur le sujet. Les travaux les plus avancés seraient ceux relatifs à l'administration par voie nasale ou pulmonaire. Ces voies d'administration seraient en effet moins contraignantes techniquement que la voie orale. La muqueuse nasale et les poumons présentent la capacité d'absorber les protéines et de les transmettre au système sanguin, ce qui en fait des candidats potentiellement intéressants. Cependant, elles souffrent d'une certaine difficulté à contrôler la dose délivrée par les inhalateurs en fonction des patients (notamment en cas de rhume, de bronchites...). Le problème technique de l'administration par voie orale d'un principe actif protéinique sensible aux enzymes digestives est double dans la mesure où le système de protection proposé doit a priori être efficace tant au niveau de l'estomac qu'à l'entrée de l'intestin. Il doit a priori résister tout d'abord au suc gastrique, puis ensuite au suc pancréatique. En effet, à la sortie de l'estomac, au niveau du pylore, lorsque le chyme acide se déverse dans le duodénum, la sécrétine est libérée de l'intestin et 3 va stimuler le pancréas pour d'une part la sécrétion de bicarbonate (afin de diminuer l'acidité dudit chyme) et d'autre part a sécrétion de la cholécystokinine, pancréoenzyme qui elle, stimule la sécrétion du suc pancréatique riche en enzymes (tripsinogène, chymotrypsinogène, transformées en trypsine et chymotrypsine activées par une entérokinase). Une fois l'acidité neutralisée dans le duodénum par la sécrétine hydrocarbonatée, il y a alors rétrocontrôle et inhibition des sécrétions pancréatiques. Ce mécanisme normal de la digestion est familier à l'homme du métier. Confrontés audit problème technique de l'administration par voie orale d'un principe actif sensible aux enzymes digestives, les inventeurs proposent une solution tout à fait originale, non pas basée sur un système de double protection mais sur un système de protection au niveau de l'estomac qui inhibe également la sécrétion pancréatique (qui supprime le problème de la dégradation du principe actif au niveau de l'entrée de l'intestin). Les inventeurs proposent a posteriori cette explication des bons résultats obtenus avec les compositions de l'invention. Le système de protection original proposé est un système tampon. Selon son premier objet, la présente invention concerne donc de nouvelles compositions pharmaceutiques, destinées à (convenant à) l'administration par voie orale d'au moins un principe actif protéinique sensible aux enzymes digestives, tamponnées. Plus précisément, les compositions pharmaceutiques de l'invention se présentent sous forme liquide ou solide. Elles sont destinées à (elles conviennent à) l'administration par voie orale et elles renferment au moins un principe actif protéinique sensible aux enzymes digestives. Elles sont donc destinées à (elles conviennent donc à) l'administration par voie orale dudit principe actif. De façon caractéristique, lesdites compositions -liquides, renferment un système capable de les tamponner à un pH supérieur à 4 et inférieur ou égal à 8 ; - solides, renferment un système susceptible d'exercer, lors de leur mise en milieu liquide, généralement aqueux, un effet tampon entre un pH supérieur à 4 et un pH inférieur ou égal à 8. Ledit système tampon, au vu des valeurs de pH énoncées, est capable de tamponner lesdites compositions pharmaceutiques en milieu gastrique et en milieu intestinal. Il est évidemment capable d'exercer son effet tampon pendant la durée de la digestion : pendant au moins 2 h, avantageusement jusqu'à 3 h (dans les conditions acides de l'estomac et basiques de l'intestin). L'homme du métier connaît de tels systèmes tampon. On en précise, à titre nullement limitatif, la nature ci-après. Les compositions pharmaceutiques de l'invention associent : - au moins un principe actif protéinique sensible aux enzymes digestives, généralement un tel principe actif (mais l'intervention conjuguée de plusieurs principes actifs de ce type (voire d'au moins un principe actif de ce type et d'un autre principe actif), en mélange ou séparément, n'est pas exclu du cadre de l'invention) ; et - un système capable d'exercer un effet tampon dans la zone de pH énoncée ci-dessus. L'exercice dudit effet tampon dans ladite zone de pH (4 Les compositions de l'invention renferment au moins un principe actif protéinique sensible aux enzymes digestives, qu'elles sont capables de protéger desdites enzymes digestives. On vient de mentionner, à titre de tel principe actif sensible aux enzymes digestives, l'insuline. L'invention a tout particulièrement été développée en référence à ce principe actif (voir les exemples et essais présentés plus avant dans le présent texte). L'homme du métier comprend toutefois aisément que son champ d'application est assurément plus large. Le mécanisme a pn'ori en jeu (que les inventeurs proposent a posteriori) û protection lors du passage dans l'estomac (à un pH > 4, la pepsine n'est plus (ou quasiment plus) active) et inhibition (plus ou moins conséquente) des sécrétions pancréatiques dans la mesure où ce n'est plus un chyme acide qui se déverse dans le duodénum ù convient pour protéger tous les principes actifs protéiniques sensibles aux enzymes digestives. Ainsi, les compositions pharmaceutiques de l'invention renferment-elles, très avantageusement, au moins un principe actif sensible aux enzymes digestives choisi parmi l'insuline et ses analogues (renferment-elles généralement très avantageusement de l'insuline ou l'un de ses analogues à titre d'unique principe actif de ce type, voire à titre d'unique principe actif). L'homme du métier connaît les analogues de l'insuline tels, par exemple, l'insuline Lipro, l'insuline Aspart, l'insuline Glargine et l'insuline Detemir. Ainsi, les compositions pharmaceutiques de l'invention renferment-elles, avantageusement, à titre de principe actif : - l'insuline ou l'un de ses analogues, - la somatotropine (hormone de croissance humaine) ou l'un de 15 ses dérivés, - la calcitonine, ou - la tryptoréline (décapeptyl). On rappelle que les compositions pharmaceutiques de l'invention sont susceptibles de renfermer plusieurs de ces principes actifs 20 et que la liste ci-dessus, loin d'être exhaustive, n'est en aucune façon limitative. Les systèmes tampons convenant aux fins de l'invention sont des systèmes tampons classiques, avantageusement de forte capacité. L'homme du métier connaît de tels systèmes et est à même d'optimiser 25 une association au sens de l'invention : au moins un principe actif sensible aux enzymes digestives/système tampon (par exemple : insuline/système tampon). De façon nullement limitative, on peut indiquer que le système responsable de l'effet tampon au sein des compositions pharmaceutiques 30 de l'invention est avantageusement un tampon choisi parmi les tampons phosphate, acétate, maléate, phtalate, succinate, citrate, imidazole, tétrabutylammonium, 2-amino-2-hydroxyméthyl-1,3-propanediol (ou trihydroxyméthylaminométhane ou Trométamol ou Tham ou Tris), tris-glycine, barbitol, tris- TA BSA, sulfate de cuivre et zwittérionique. De manière plus générale, le système tampon des compositions de l'invention peut être choisi parmi la liste des systèmes tampons donnée dans la Pharmacopée Européenne, 4ème édition, pages 389 à 393. Ledit système tampon est avantageusement un tampon phosphate ou du Tris. A titre de tampon phosphate, on préconise un tampon phosphate qui renferme : de 2 à 3 % en masse de phosphate monosodique dihydrogéné, et de 97 à 98 % en masse de phosphate disodique monohydrogéné qui renferme avantageusement : environ 2,8 °Io en masse de phosphate monosodique dihydrogéné, et environ 97,2 % en masse de phosphate disodique monohydrogéné. Les compositions pharmaceutiques de l'invention (associant de façon originale au moins un principe actif protéinique sensible aux enzymes digestives et le système tampon sélectionné : 4 Dans la préparation de formes galéniques effervescentes, il convient d'ajouter les ingrédients aptes à conférer le caractère effervescent escompté. Ce type d'ingrédients (des réactifs (généralement deux réactifs) susceptibles de réagir en dégageant du gaz) est familier à l'homme du métier. Dans le cadre de cette première variante, les compositions pharmaceutiques de l'invention se présentent avantageusement sous la forme de préparations galéniques solides, notamment de comprimés dispersibles ou de comprimés effervescents. Selon une seconde variante, les compositions pharmaceutiques de l'invention sont des compositions à au moins deux composants séparés, notamment des compositions qui comprennent séparément : - un composant renfermant le au moins un principe actif sensible aux enzymes digestives ; et - un autre composant renfermant au moins le système générateur de l'effet tampon désiré. Ces deux composants, séparés, sont à administrer conjointe-ment ou quasi conjointement, de sorte, bien évidemment, que l'effet tampon se développe lors du passage du principe actif dans les voies digestives (tout d'abord l'estomac). Les compositions pharmaceutiques de l'invention (selon la première ou la seconde des variantes ci-dessus) qui renferment ledit au moins un principe actif protéinique sensible aux enzymes digestives et le système tampon associé, généralement dans un excipient pharmaceutiquement acceptable (avec, si nécessaire, les ingrédients aptes à les rendre effervescentes), sont bien évidemment susceptibles de renfermer d'autres ingrédients, intervenant de façon classique en galénique, du type édulcorant, arôme et/ou auxiliaires de fabrication (lubrifiants)._ La préparation des compositions pharmaceutiques de l'invention, unitaires ou non, telles que décrites ci-dessus, constitue le second objet de l'invention présentement revendiquée. Ladite préparation est une préparation de forme galénique tamponnée ou associée à un tampon. De façon caractéristique, elle comprend la formulation d'au moins 3 un principe actif sensible aux enzymes digestives, sous forme liquide, avec un système capable de tamponner ladite forme liquide (notamment en milieu gastrique et en milieu intestinal) à un pH supérieur à 4 et inférieur ou égal à 8 ou sous forme solide, avec un système susceptible d'exercer, lors de la mise en milieu liquide, notamment aqueux, de ladite forme solide (notamment dans l'estomac ou dans l'intestin), un effet tampon entre un pH supérieur à 4 et un pH inférieur ou égal à 8. Le terme formulation est à prendre au sens classique du terme (en galénique) pour la préparation de compositions unitaires, au sens plus large (formulation = conditionnement) pour la préparation de compositions à composants séparés. De façon classique, d'autres ingrédients sont susceptibles d'intervenir dans la préparation des compositions pharmaceutiques de l'invention. L'homme du métier a saisi tout l'intérêt de la présente invention, confirmé par les exemples et résultats de tests présentés ci-après. Le "double effet positif' du tampon û gastro-protection et inhibition des sécrétions pancréatiques û est particulièrement efficace. Ce double effet et son efficacité sont réellement surprenants. Selon un autre de ses aspects, l'invention offre un débouché original à des systèmes tampons et concerne donc aussi l'utilisation d'un système tampon, notamment choisi parmi ceux identifiés ci-dessus, pour la préparation d'une composition pharmaceutique, sous forme solide ou liquide, destinée à l'administration par voie orale et renfermant au moins un principe actif protéinique sensible aux enzymes digestives (c'est-à-dire, destinée à (convenant à) l'administration par voie orale dudit au moins un principe actif) ; ledit système tampon convenant pour tamponner ladite forme liquide ou solide mise en milieu liquide (généralement aqueux) à un pH supérieur à 4 et inférieur ou égal à 8. L'invention peut enfin s'analyser comme une méthode de traitement thérapeutique comprenant l'administration par voie orale d'au moins un principe actif protéinique sensible aux enzymes digestives. De façon caractéristique, dans le cadre de ladite méthode, ledit au moins un principe actif est administré (formulé dans une composition pharmaceutique solide ou liquide) tamponné à un pH tel que précisé ci-dessus : 4 de démontrer le grand intérêt 5 de ladite invention en présentant ci-après des résultats comparatifs de tests physico-chimiques réalisés in vitro et de tests pharmacologiques réalisés in vivo avec l'insuline. I Formules On a préparé, de façon connue per se (procédé de formulation classique), à partir des ingrédients indiqués, pris dans les quantités indiquées, deux types de comprimés de l'invention : - des comprimés A dispersibles ; et - des comprimés B effervescents Comprimés A insuline humaine 3,5 mg (100 U) trométamol (TRIS) 100 mg calcium phosphate 250 mg (dicalcique) cellulose microcristalline 250 mg mannitol 250 mg stéarate de magnésium 10 mg silice colloïdale 1 mg crospovidon 50 mg sodium benzoate 30 mg talc 10 mg acide citrique f q.s. 6,5 citrate monosodique PH poids du comprimé : 1 gramme Comprimés B insuline humaine sodium citrate monosodique anhydre sodium bicarbonate anhydre sodium benzoate phosphate monosodique éthanol 96 % eau déminéralisée eau déminéralisée pour un comprimé de masse théorique : 3,5 g en solution pH : 6,8. II Tests in vitro Des essais ont été réalisés in vitro pour confirmer le rôle métabolique de la pepsine en milieu acide, le rôle métabolique de la trypsine en milieu basique et l'inactivation de l'une et l'autre de ces enzymes digestives en milieu tamponné selon l'invention. Au cours de ces différents essais, l'insuline a été dosée par chromatographie liquide. Essai 1' Solution d'insuline humaine (100 U) + HCI 0,1 N (50 ml) pH 1 + agitation à 37°C 1 h/2 h/3 h Temps Teneur en insuline Temps 0 99,00 U 1h 99,87 U 2h 100,13 U 3h 100,30 U 3,5 mg (100 U) 1142,7 mg 2076 mg 152,60 mg 120 mg granulation q.s. pour En milieu acide, à pH 1, sans pepsine, l'insuline est stable pendant plus de 3 h à 37°C. Essai 2' Solution d'insuline humaine (100 U) + HCI 0,1 N (50 ml) pH 1 + pepsine (160 mg) + agitation à 37°C 1 h Temps Teneur en insuline Temps 0 OU 1h OU En présence de l'enzyme gastrique (la pepsine), à pH 1, l'insuline est immédiatement dégradée. Essai 1 (invention) Solution d'insuline humaine (100 U) + HCI 0,1 N (50 ml) pH 1 + pepsine (160 mg) + tampon phosphate pH 6,8 (50 m + agitation à 37°C 1 h/2 h/3 h Temps Teneur en insuline Temps 0 101,32 U 1 h 101,73 U 2 h 99,72 U 3 h 101,60 U En milieu tamponné à pH 6,8, la pepsine n'est plus activée et l'insuline est stable pendant plus de 3 h à 37°C. 25 Essai 3' Solution d'insuline humaine (100 U) + HO 0,1 N + tampon phosphate pH 8,5 15 20 + agitation à 37°C 1 h/2 h/3 h Temps Teneur en insuline Temps 0 100 U 1h 99,59 U 2 h 100,24 U 3h 100,48 U On a vérifié au cours de cet essai l'efficacité du tampon et le fait, qu'en absence d'enzyme, l'insuline est stable en milieu basique. Essais 2a, 2b, 2c (invention) Solution d'insuline humaine (100 U) + tampon phosphate pH 6 (essai 2a) pH 6,5 (essai 2b) pH 6,8 (essai 2c) + trypsine 750 U + agitation à 37°C 1 h/2 h Temps Teneur en insuline pH 6 pH 6,5 pH 6,8 Temps 0 100 U 100 U 98 U 1h 92 U 83 U 56 U 2 h 86 U 72 U 48 U En milieu tamponné aux pHs indiqués, l'effet métabolique de la trypsine est en grande partie atténué. Essai 4' Solution d'insuline humaine (100 U) + tampon phosphate pH 8,5 +trypsine 750 U + agitation à 37°C 1 h/2 h 1125 Temps Teneur en insuline Temps 0 89 U 1h 14,5U 2h 1,5U En présence de l'enzyme intestinale (la trypsine), à pH 8,5, l'insuline est fortement dégradée. L'examen de ces résultats (à pHs basiques) montre que plus le pH augmente vers l'alcalinité, plus la trypsine exerce son effet métabolique. Le point optimum semble être le pH 6,5 (proche de la neutralité) où 2 h après, malgré la présence de trypsine, on retrouve un pourcentage d'insuline important : 72 %. III Tests in vivo L'activité hypoglycémiante de deux types de comprimés effervescents (avec système tampon de l'invention : comprimés B (voir ci-dessus) et sans système tampon de l'invention : comprimés effervescents témoins (du type des comprimés B mais sans tampon)) a été étudiée chez le rat rendu diabétique (hyperglycémique) par administration de streptozotocine. La streptozotocine, antibiotique chimiquement apparenté aux nitro-urées, possède des propriétés diabétogènes par destruction des îlots de Langherans du pancréas. Le test est tout à fait familier à l'homme de métier. Son principe est résumé ci-après. L'administration par voie intrapéritonéale de 70 mg/kg de streptozotocine mise en solution dans le tampon citrate, à des rats mâles, de souche Wistar, d'un poids moyen de 200 g, provoque chez l'animal, au bout de 72 h, une hyperglycémie sévère, associée à une polyphagie, polydipsie et polyurée. Les animaux sont répartis en trois lots de huit. Lot 1 : animaux normaux, non hyperglycémiques, recevant par voie orale à l'aide d'une sonde oesophagienne, 30 unités d'insuline contenues dans un comprimé tamponné à pH 6,8 (comprimé effervescent B (voir ci-dessus)), sous un volume de 10 ml/kg. Lot 2 : animaux diabétiques, recevant par voie orale à l'aide d'une sonde oesophagienne, 30 unités d'insuline contenues dans un comprimé non tamponné (comprimé effervescent du type des comprimés B mais sans tampon), sous un volume de 10 ml/kg. Lot 3 : animaux diabétiques, recevant par voie orale à l'aide d'une sonde oesophagienne, 30 unités d'insuline contenues dans un comprimé tamponné à pH 6,8 (comprimé effervescent B (voir ci-dessus)), sous un volume de 10 ml/kg. 15 Les prises de sang sont effectuées toutes les 15 min pendant 3 h à la queue de l'animal et la glycémie est évaluée à l'aide d'un glucomètre Abbot. Les résultats sont exprimés dans les tableaux ci-après. Ils sont 20 exprimés en gramme de glucose par litre et également en milliéquivalent (tableau 1), et en pourcentage de diminution de la glycémie (tableau 2). 10 Temps en mn 0 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 165 180 g/I 0,99 0,99 0,98 0,90 0,85 0,82 0,82 0,84 0,91 0,95 0,99 1,01 0,99 Lot 1 � 0,04 � 0,03 � 0,05 � 0,03 � 0,04 � 0,05 � 0,06 � 0,06 � 0,05 � 0,04 � 0,03 � 0,02 � 0,03 mmeq 5,50 5,50 5,45 5 4,72 4,56 4,56 4,7 5 5, 3 5,50 5,6 5,5 � 0,2 � 0,16 � 0,3 � 0,16 � 0,2 � 0,3 0,33 � 0,33 � 0,16 � 0,2 � 0,16 � 0,1 � 0,16 g� 3,94 3,92 3,91 3,88 3,84 3,81 3,82 3,87 3,91 3,94 3,95 3,95 3,92 Lot2 �0,18 �0,16 �0,16 �0,15 �0,16 �0,14 �0,15 �0,13 �0,14 �0,15 �0,15 �0,16 �0,17 mmeq 22 21,7 21,7 21,6 21,3 21,2 21,2 21,5 21,7 21,9 21,9 21,9 21,8 / � 1 � 0,9 � 0,9 � 0,8 � 0,9 � 0,8 � 0,8 � 0,7 � 0,8 � 0,8 � 0,8 � 0,9 � 0,9 g /I 3,8 3,7 3,2 2,5 2,5 1,76 1,64 1,6 1,65 1,8 2,3 2,78 3,4 Lot 3 � 0,5 � 0,5 � 0,4 � 0,3 � 0,4 � 0,3 � 0,4 � 0,4 � 0,5 � 0,5 � 0,6 � 0,8 � 0,8 mmeq 21,1 20,6 17,8 14 11,4 9,8 9,1 8,9 9,2 10 12,8 15,4 19 /I � 2,8 � 2,8 � 2,2 � 1,7 � 2,2 � 1,7 � 2,2 � 2,2 � 2,8 � 2,8 � 3,3 � 4,5 � 4,5 Tableau 1: Glycémie (g/I et meq/l) Temps en mn 15 30 45 60 75 90 105 120 Lot 1 0 9 14 17 17 15 8 Lot 2 0,50 0,75 1,5 2,5 3, 3 1,8 0,75 Lot 3 1 16 33 46 54 56 57 57 0,50 135 52 4 150 39 0 0 165 27 11 0 0 180 0 Tableau 2: % de diminution de la glycémie Les résultats du tableau 2 ont été portés sur l'unique figure annexée (pourcentage de diminution de la glycémie en fonction du temps (exprimé en minute)): - la courbe ùa-- montre les résultats du lot 1, 5 la courbe -4ù montre les résultats du lot 2, - la courbe ùAù montre les résultats du lot 3. L'examen des résultats montre : - chez l'animal normal (non hyperglycémique) (lot 1), 10 l'administration d'insuline tamponnée entraîne dès 45 min une légère diminution de la glycémie dont le maximum se situe à la 75ème minute, puis la glycémie retrouve des valeurs normales dès la 150ème minute. Ces animaux, à pancréas intact, compensent par sécrétion de glucagon qui est hyperglycémiant ; 15 - chez l'animal diabétique (lot 2), l'administration d'insuline non tamponnée entraîne une très légère diminution de la glycémie non significative. Durant toute l'expérimentation, les animaux conservent une glycémie très élevée ; - chez l'animal diabétique (lot 3), l'administration d'insuline 20 tamponnée entraîne dès 45 min une diminution hautement significative de la glycémie dont le maximum se situe à la 105ème minute, puis on observe une remontée progressive de la glycémie. Tous les animaux sont fortement corrigés, bien qu'ils ne retrouvent pas une glycémie normale, due à la sévérité du diabète. 25 Ces résultats montrent que le système tampon utilisé a permis de conserver l'activité hypoglycémiante de l'insuline administrée par voie orale, ce qui est tout à fait compatible avec les résultats obtenus in vitro. Les résultats, tant in vitro que in vivo, démontrent l'efficacité du système tampon pour préserver l'activité de l'insuline : 30 - in vitro, en milieu acide, non tamponné, l'insuline est métabolisée par la pepsine (essai 2'). En milieu tamponné à pH 6,8, la pepsine n'est plus active et on retrouve de ce fait 100 % d'insuline à l'issue de 3 h (essai 1), en milieu basique, l'insuline est métabolisée par la 35 trypsine (essai 4'). En milieux tamponnés à pH 6, 6,5 et 6,8, l'activité de ladite trypsine est inhibée, plus ou moins diminuée ; vivo, la préparation non tamponnée ne présente pratiquement pas d'activité. La préparation tamponnée présente par contre une importante activité hypoglycémiante. Dans tous les essais, tant in vitro que in vivo, l'insuline humaine a été employée. Il est évident que les résultats obtenus sont transposables à tous les analogues de l'insuline. 10 A la considération de ces résultats, on ne manque pas de saisir tout l'intérêt de la présente invention. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique, sous forme liquide ou solide, destinée à l'administration par voie orale et renfermant au moins un principe actif protéinique sensible aux enzymes digestives, caractérisée en ce que, liquide, elle renferme un système capable de la tamponner à un pH supérieur à 4 et inférieur ou égal à 8, ou en ce que, solide, elle renferme un système susceptible d'exercer, lors de sa mise en milieu liquide, un effet tampon entre un pH supérieur à 4 et un pH inférieur ou égal à 8. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit pH tampon est compris entre 4,5 et 7,5, très avantageusement entre 5 et 7. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que ledit au moins un principe actif sensible aux enzymes digestives est choisi parmi - l'insuline et ses analogues, - la somatotropine et ses dérivés, - la calcitonine, et - la tryptoréline. 4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que ledit au moins un principe actif sensible aux enzymes digestives est choisi parmi l'insuline et ses analogues. 5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que ledit système, responsable de l'effet tampon, est un tampon choisi parmi les tampons phosphate, acétate, maléate, phtalate, succincte, citrate, imidazole, tétrabutylammonium, trihydroxyméthylaminométhane, tris-glycine, barbitol, tris-EDTA BSA, sulfate de cuivre et zwittérionique. 6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle est formulée sous forme unitaire. 7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle se présente, liquide, sous la forme d'un soluté, d'une suspension ou d'un sirop ou, solide, sous laforme de comprimés, de comprimés dispersibles, de comprimés orodispersibles, de comprimés effervescents, de gélules, d'une poudre, d'une poudre effervescente, de granulés, de granulés effervescents ou d'un lyophilisat. 8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de préparations galéniques solides, notamment de comprimés dispersibles ou de comprimés effervescents. 9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que ledit système responsable de l'effet tampon est formulé séparément dudit au moins un principe actif sensible aux enzymes digestives. 10. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend la formulation dudit au moins un principe actif sensible aux enzymes digestives, sous forme liquide, avec un système capable de tamponner ladite forme liquide à un pH supérieur à 4 et inférieur ou égal à 8 ou sous forme solide, avec un système susceptible d'exercer, lors de la mise en milieu liquide de ladite forme solide, un effet tampon entre un pH supérieur à 4 et un pH inférieur ou égal à 8. 11. Utilisation d'un système tampon, notamment choisi parmi ceux selon la revendication 5, pour la préparation d'une composition pharmaceutique, sous forme solide ou liquide, destinée à l'administration par voie orale et renfermant au moins un principe actif protéinique sensible aux enzymes digestives ; ledit système tampon convenant pour tamponner ladite forme liquide ou ladite forme solide mise en milieu liquide à un pH supérieur à 4 et inférieur ou égal à 8.