FR 2925051 A1 20090619 FR 0708830 A 20071218 DÉRIVÉS D'AZETIDINES, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE La présente invention se rapporte à des dérivés d'azétidines, à leur préparation et à leur application en thérapeutique dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les 5 récepteurs aux cannabinoïdes CB L La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) R6Ï R7 10 (I) dans laquelle : R représente un radical (C1-C6)alkyle, halo(C1-C6)alkyle; 20 R' représente un radical NR4R5, OR8 A et B, s'ils sont présents, représentent indépendamment l'un de l'autre, un ou deux atomes de carbone, ces atomes de carbones étant substitués par un ou plusieurs hydrogènes, radical (C1-C6)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes hydroxy, (C1-C6)alcoxy, halo(C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkylS(0)p, NR4R5, CONR4R5 ; 25 A+B représentent au maximum deux carbones ; Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical (C1-C6)alkyle ; R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical (C1-C6)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes hydroxy, (C1-C6)alcoxy, halo(C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkylS(0)p, NR4R5, CONR4R5 ; 30 R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical (C1-C6)alkyle, ou forment, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle du type azétidine, pyrrolidine, pipéridine, azepane, pipérazine, homopipérazine, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine S-oxyde, thiomorpholine S-dioxyde ou hétérocycle éventuellement substitué par un radical (C1-C6)alkyle ; 35 R6 et R7 représentent chacun un radical phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un halogène, un radical (C1-C6)alkyle, halo(C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, halo(C1-C6)alcoxy ou cyano; Y représente un atome d'hydrogène, un halogène, un radical (C1-C6)alkyle, halo(C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, halo(C1-C6)alcoxy, (C1-C6)alkylS(0)p ou cyano ; R8 est un atome d'hydrogène, un radical (CI-C6)alkyle, un radical halo(CI-C6)alkyle, un radical allyle, un radical phényle(CI-C6)alkyle, le groupe phényle étant éventuellement substitué par 1 ou 2 groupes O-méthyle, p représente un nombre entier choisi parmi 0, 1 ou 2 à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué des composés en mélange de diastéréoisomères et d'énantiomères pour lesquels : R' est un NR4R5, OR8, R représente un méthyle, R4, R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un méthyle R6 et R7 représentent chacun un groupe phényle substitué par un atome de chlore en position para R8 est un atome d'hydrogène à l'état de base ou de sel d'addition à un acide à une base. Les combinaisons des groupes mentionnés ci-dessus sont également des groupes de composés 20 objet de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - un halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; - un groupe (CI-C6)alkyle: un groupe aliphatique saturé cyclique, ramifié ou linéaire pouvant éventuellement être substitué par un groupement alkyle cyclique. A titre d'exemples, on peut citer 25 les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, hexyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclopropylméthyle, etc ; - un groupe halo(CI-C6)alkyle : un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome d'halogène. A titre d'exemples, on peut citer les groupes CF3, CH2CF3, CHF2, CCI3 ; 30 un groupe (CI-C6)alcoxy : un radical ûO-(CI-C6)alkyle où le groupe (CI-C6)alkyle est tel que précédemment défini. - un groupe halo(CI-C6)alcoxy : un radical halo(CI-C6)alkyle-O- où le groupe halo(CIC6)alkyle est tel que précédemment défini. - un groupe allyle est un CH2-CH=CH2 35 Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou d'acides ou de sels. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants ; la nomenclature utilisée correspond à la nomenclature IUPAC. 3-( { 1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl } -méthanesulfonyl-amino)-N-((S)-1-carbamoyl-éthyl)-benzamide 3-( { 1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl } -méthanesulfonyl-amino)-N-carbamoylméthyl-5-fluoro-benzamide 3-( { 1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl } -méthanesulfonyl-amino)-N-((S)-1-carbamoyl-éthyl)-5 -fluoro-benzamide, 3- ( { 1- [bi s-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3 -yl } -méthanesulfonyl-amino)-N-((R)-1-carbamoyl-éthyl)-5 -fluoro-benzam ide 3-({ 1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N- ( (R)-1-carbamoyl-éthyl)-benzamide 3-( { 1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl} -méthanesulfonyl-amino)-N-((S)-1-carbamoyl-2-hydroxy-éthyl)-benzamide 3- ({ 1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl } -méthanesulfonyl-amino)-N-(2-carbamoyl-éthyl)-benzamide 3-( { 1-[Bis-(4-chloro-phenyl)-methyl]-azetidin-3 -yl } -methanesulfonyl-amino)-N-(2-morphol in-4-yl-2-oxo-ethyl )-benzam i de 3- ( { 1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N- ( (S)-1-méthylcarbamoyl-éthyl)-benzamide 3 3-( { 1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N- ( (S)-1-carbamoyl-propyl)-benzamide 3-( { 1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl } -méthanesulfonyl-amino)-N-((S)-1-carbamoyl-3 -méthyl-butyl)-benzam ide 3- ( { 1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl } -méthanesulfonyl-amino)-N-((S)-1-carbamoyl-2-méthyl-propyl) -5-fluoro-benzamide 3-( { 1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl } -méthanesulfonyl-amino)-N-((S)-1-carbamoyl-2-hydroxy-éthyl) -5-fluoro-benzamide 3-( { 1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl} -méthanesulfonyl-amino)-N-((S)-1-carbamoyl-propyl)-5-fluoro-benzamide 3- ({ I-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N- (méthylcarbamoyl-méthyl)-benzamide 3-( { 1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl } -méthanesulfonyl-amino)-N-(carbamoyl-méthyl)-benzamide Ester tert-butylique de l'acide (S)-2-[3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl } -méthanesulfonyl-amino)-benzoylamino]-propionique Acide (S)-2-[3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl} -méthanesulfonylamino)-benzoylamino]-propionique leurs isomères optiques et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. La présente invention a également comme objet l'utilisation des composés de l'invention de formule (I) pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des 5 maladies dans lesquelles le récepteur CB 1 est impliqué. La présente invention a également comme objet l'utilisation des composés de l'invention de formule (I) pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des désordres psychiatriques, de la dépendance et du sevrage à une substance, du sevrage tabagique, des troubles cognitifs et de l'attention, et des maladies neurodégénératives aiguës et chroniques ; 10 des troubles du métabolisme, des troubles de l'appétence, des troubles de l'appétit, de l'obésité, du diabète, du syndrome métabolique, de la dyslipidémie ; de la douleur, de la douleur neuropathique, des douleurs neuropathiques induites par les anticancéreux ; des troubles gastro-intestinaux, des vomissements, de l'ulcère, de la diarrhée, des maladies du foie ; des maladies du système immunitaire, de l'arthrite rhumatoïde, de la démyélinisation, de la sclérose en plaques, des maladies inflammatoires. La présente invention a également comme objet l'utilisation des composés de l'invention de formule (I) pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention de la maladie d'Alzheimer, de Parkinson, de la schizophrénie, des troubles cognitifs associés à la schizophrénie, de l'obésité, du diabète, du syndrome métabolique et de l'apnée du sommeil. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon 10 le procédé décrit dans le schéma 1 : R6 )--N~OMs + R7 SO2R HN 3 2 R6 SOZR R6 SO2R N N N R7 OR" R7 4 R4 HN'AY Bue/ N' R5 R1 R2\\R3 IIOII 6 Voie A R6 S02R >--NN R7 0 R4 N,AV ByN.RS R1 R2 R3 I0 (i) OH 5 Voie B OR HN~AXBUII R1 R2 R3 OII 7 HN'R4 R5 10 NA%Çl B-Ir' R1 R2 R3 0 9 Schéma 1 La mésylation du composé 1 en dérivé 2 peut se faire selon les méthodes connues de l'homme de l'art ou bien décrite dans T.W. GREENE, Protective Group in Organic Synthesis, 15 third edition. Cette réaction se fera dans un solvant chloré tel que le dichlorométhane en présence d'une base telle que la pyridine et d'un dérivé mésylate tel que le chlorure de mésyle à une température comprise entre -10°C et 40°C. Les dérivés 1 sont commerciaux ou synthétisés, selon les méthodes connues de l'homme du métier, à partir des précurseurs adéquats commerciaux, R" représente un groupement R8 à 20 l'exception de l'atome d'hydrogène. Le dérivé 4 est accessible par réaction du mésylate 2 avec l'azétidine 3. Cette étape s'effectue de préférence sous atmosphère inerte, au sein d'un solvant inerte tel que la 4-méthyl-2-pentanone en présence d'une base minérale comme le carbonate de potassium au reflux du mélange réactionnel. La synthèse de l'azétidine 3 est décrite dans la demande de brevet WO01064634. L'hydrolyse de l'ester 4 en acide 5 s'effectue d'après les méthodes connues de l'homme de l'art et, plus précisément, dans un mélange de solvants polaires tels que le tétrahydrofuranne et l'eau en présence d'une base telle que l'hydroxyde de lithium hydratée à une température voisine de 20°C. La formation des composés de formule (I) peut se faire, selon la voie A, par réaction entre l'acide 5 et un dérivé aminé 6. Cette réaction peut être effectuée au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, un solvant chloré (dichlorométhane par exemple), en présence ou non d'une base telle qu'une trialkylamine (triéthylamine par exemple), d'un agent de couplage tel que le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, en présence ou absence d'un additif évitant toute racémisation tel que le 1-hydroxybenzotriazole et en présence ou non d'un agent favorisant la synthèse peptidique via la formation d'un anhydride mixte tel que l'isobutylchloroformate, à une température comprise entre -20 °C et la température d'ébullition du solvant. Les dérivés 6 sont commerciaux ou synthétisés, selon les méthodes connues de l'homme 20 du métier, à partir des précurseurs adéquats commerciaux. La formation des composés de formule 8 peut se faire, selon la voie B, par réaction entre l'acide 5 et un dérivé aminé 7. Cette réaction peut être effectuée selon les conditions précédemment décrites permettant d'accéder aux composés de formule (I) à partir de l'acide 5 et du dérivé aminé 6. 25 Les dérivés 7 sont commerciaux ou synthétisés, selon les méthodes connues de l'homme du métier, à partir des précurseurs adéquats commerciaux. L'hydrolyse de l'ester 8 en acide 9 s'effectue d'après les méthodes connues de l'homme de l'art. La formation des composés de formule (I) peut se faire par réaction entre l'acide 9 et une 30 amine 10. Cette réaction peut être effectuée selon les conditions précédemment décrites permettant d'accéder aux composés de formule (I) à partir de l'acide 5 et du dérivé aminé 6. Les dérivés 10 sont commerciaux ou synthétisés, selon les méthodes connues de l'homme du métier, à partir des précurseurs adéquats commerciaux. Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction. Les énantiomères des composés de formule (I) peuvent être obtenus par dédoublement des racémiques, par exemple, par chromatographie sur colonne chirale selon PIRKLE W.H. et coll., Asymmetric Synthesis, vol. 1, Academic Press (1983) ou, par formation de sels ou par synthèse à partir des précurseurs chiraux. Les diastéréoisomères peuvent être préparés selon les méthodes classiques connues (cristallisation, chromatographie ou à partir des précurseurs chiraux). La présente invention concerne également le procédé de préparation des intermédiaires. Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Exemple 1 : 3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyll-azétidin-3-yl}-méthanesulfonylamino) -N-((S)-1-carbamoyl-éthyl)-benzamide (Composé N°1) A une solution de 500 mg d'acide 3-[{ 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthanesulfonyl)amino] benzoïque, 150 mg de chlorhydrate de L-alaninamide dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne, sont successivement additionnés 67 mg de 1-hydroxybenzotriazole, 0,4 cm3 de triéthylamine et 228 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant une nuit à une température voisine de 20°C. Après concentration à sec sous pression réduite du milieu réactionnel, la poudre blanche jaunâtre obtenue est dissoute dans du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de l'eau. Après décantation, la phase aqueuse est de nouveau extraite avec du dichlorométhane. Le brut réactionnel obtenu après concentration à sec sous pression réduite des phases organiques est purifié par chromatographie flash sur une cartouche de 30 g de silice Merck (gradient d'élution : dichlorométhane/méthanol 100/0 à 95/5). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient une poudre blanche qui est lavée avec de l'éther éthylique et séchée à l'étuve sous vide. On obtient ainsi 430 mg de 3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino) -N-((S)-1-carbamoyl-éthyl)-benzamide sous la forme d'un solide blanc. Pf : 229°C Spectre RMN 1H (300 MHz ; (5 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,34 (d, J=7,1 Hz, 3H) ; 2,71 (t, J=6,8 Hz, 2H) ; 2,97 (s, 3H) ; 3,26 û 3,38 (m partiellement masqué, 2H) ; 4,38 (s, 1H) ; 4,42 (m, 1 H) ; 4,73 (quin, J=6,8 Hz, 1H) ; 6,98 (s large, 1H) ; 7,31 (d, J=8,5 Hz, 4H) ; 7,36 (d, J=8,5 Hz, 4H) ; 7,39 (s large, 1H) ; 7,44 û 7,54 (m, 2H) ; 7,80 (s large, 1H) ; 7,89 (m, 1H) ; 8,50 (d, J=7,4 Hz, 1H) Spectre de masse: ES m/z=575 (MH+, pic de base), m/z=235 (C13H9C12+), m/z=573 (MH-) Analyse élémentaire: Calculée: C: 56,35%- H: 4,90%- N: 9,73%- S: 5,57% Mesurée: C: 56,72%- H: 4,99%- N: 9,50%- S: 5,65% Pouvoir rotatoire : aD = +10,3 +/- 0,6 (c=0,428, MeOH) Exemple 2 : 3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonylamino) -N-carbamoylméthyl-5-fluoro-benzamide (Composé N°2) 2a : Ester éthylique de l'acide 3-fluoro-5-méthanesulfonylamino-benzoïque A une solution de 4 g d'ester éthylique de l'acide 5-amino-3-fluoro benzoïque dans 100 cm3 de dichlorométhane agitée sous atmosphère d'argon, sont additionnés 2,65 cm3 de pyridine. Le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 0°C à l'aide d'un bain de glace, puis, une solution de 1,78 cm3 de chlorure de méthane sulfonyle dans 2 cm3 de dichlorométhane est additionnée goutte à goutte. La solution orangée obtenue est laissée revenir à une température voisine de 20°C et est agitée à cette température pendant 20h. Après addition de 40 cm3 d'eau distillée et de 50 cm3 de dichlorométhane, suivie de décantation, la phase organique est successivement lavée avec 35 cm3 d'eau distillée puis 40 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée sur verre fritté puis concentrée à sec sous pression réduite pour donner 5,8 g d'un solide orangé. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur une cartouche de 400 g de silice Merck (granulométrie : 15-40 �m ; éluant : dichlorométhane/méthanol 98/2). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 5,09 g d'ester éthylique de l'acide 3-fluoro-5-méthanesulfonylamino-benzoïque sous la forme d'un solide blanc. Spectre de masse: EI m/z=261 (M+., pic de base), m/z=233 [(M û C2H4)+ ], m/z=216 [(MOC2H5)+], m/z=182 [(MûSO2CH3)+], m/z=138 [(m/z=182ûOC2H4)+] 2b : Ester éthylique de l'acide 3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino) -5-fluoro-benzoïque A une suspension de 3,7 g de méthanesulfonate de 1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yle, 3,5 g d'ester éthylique de l'acide 3-fluoro-5-méthanesulfonylamino-benzoïque dans 130 cm3 de 4-méthyl-2-pentanone sont additionnés 3,97 g de carbonate de potassium. Le milieu réactionnel est agité au reflux pendant 7 heures puis laissé revenir à une température voisine de 20°C pendant 16 heures. A la suspension crème obtenue sont ajoutés 50 cm3 d'eau distillée et 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Après 30 minutes d'agitation suivie de décantation, la phase aqueuse est extraite deux fois par 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec 80 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées sur verre fritté puis concentrées à sec sous pression réduite pour donner 7,2 g d'un résidu orangé. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur une cartouche de 400 g de silice Merck (granulométrie : 15-40 gm ; gradient d'élution : dichlorométhane/méthanol 98/2 à 95/5). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 4,03 g d'ester éthylique de l'acide 3-({ 1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino) -5-fluoro-benzoïque sous la forme d'une meringue blanche. Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,32 (t, J=7,2 Hz, 3H) ; 2,73 (t, J=7,3 Hz, 2H) ; 2,98 (s, 3H) ; 3,35 (m, 2H) ; 4,34 (q, J=7,2 Hz, 2H) ; 4,43 (s, 1H) ; 4,77 (m, 1H) ; 7,31 (d, J=8,8 Hz, 4H) ; 7,37 (d, J=8,8 Hz, 4H) ; 7,56 (dt, J=9,8 ; 2,4 Hz, 1H) ; 7,66 (d large, J=9,1 Hz, 1H) ; 7,70 (s large,1H) Spectre de masse: ES m/z=551 (MH+), m/z=235 (C13H9C12+., pic de base) 2c : Acide 3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-y1}-méthanesulfonylamino) -5-fluoro-benzoïque A une solution de 2,5 g d'ester éthylique de l'acide 3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino) -5-fluoro-benzoïque dans un mélange constitué de 34 cm3 de tétrahydrofuranne et 9 cm3, d'eau agitée sous atmosphère d'argon, est additionné en deux fois, 0,222 g d'hydroxyde de lithium. Le milieu réactionnel est agité à une température voisine de 20°C pendant 24 heures. Puis, 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénophosphate de sodium sont additionnés pour amener le pH à 5. La phase aqueuse est extraite quatre fois avec 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées sur verre fritté puis concentrées à sec sous pression réduite pour donner une meringue qui est reprise deux fois par 150 cm3 d'éther éthylique. Après concentration sous pression réduite, on obtient 2,3 g d'acide 3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino) -5-fluoro-benzoïque sous la forme d'un solide blanc. Spectre RMN 1H (400 MHz ; (S en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,74 (t, J=6,9 Hz, 2H) ; 2,98 (s, 3H) ; 3,33 (m masqué, 2H) ; 4,43 (s, 1H) ; 4,76 (quin, J=6,9 Hz, 1H) ; 7,31 (d, J=8,8 Hz, 4H) ; 7,36 (d, J=8,8 Hz, 4H) ; 7,51 (dt, J=9,4 ; 2,0 Hz, 1H) ; 7,64 (dt, J=8,9 ; 2,0 Hz, 1H) ; 7,70 (t, J=2,0 Hz, 1H) ; 13,25 (m très étalé, 1H) Spectre de masse: ES m/z=523 (MH+), m/z=235 (C13H9C12+', pic de base) 2d : 3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino) -N-carbamoylméthyl-5-fluoro-benzamide (Composé N°2) A une solution de 0,4 g d'acide 3-({ 1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino) -5-fluoro-benzoïque et 0,245 cm3 de triéthylamine dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne est additionné 0,115 cm3 d'isobutylchloroformate. Un précipité apparaît et le milieu réactionnel est agité à une température voisine de 20°C pendant 30 minutes avant d'additionner en une seule fois 0,101 g de glycinamide avec 1 cm3 de tétrahydrofuranne. La suspension blanche obtenue est agitée à une température voisine de 20°C pendant 20 heures. Le milieu réactionnel est filtré sur verre fritté en rinçant avec 50 cm3 de tétrahydrofuranne. Le filtrat est concentré à sec sous vide pour donner 0,55 g d'une meringue jaune qui est purifiée par chromatographie flash sur une cartouche de 70 g de silice Merck (granulométrie : 15-40 �m ; éluant : dichlorométhane/méthanol 98/2). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient une meringue qui est reprise à l'éther diéthylique, filtrée puis séchée sous vide à une température voisine de 50°C. Le solide ainsi obtenu est repris avec 20 cm3 de pentane et laisser dans le pentane pendant une nuit. Après filtration, le produit est séché sous vide. On obtient alors 0,222 g de 3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino) -N-carbamoylméthyl-5-fluoro-benzamide sous la forme d'un solide jaunâtre. Pf : 154-156°C Spectre RMN 11-1 (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,73 (t, J=7,0 Hz, 2H) ; 3,00 (s, 3H) ; 3,36 (m, 2H) ; 3,81 (d, J=5,9 Hz, 2H) ; 4,40 (s, 1H) ; 4,72 (m, 1H) ; 7,04 (s large, 1H) ; 7,31 (d, J=8,8 Hz, 4H) ; 7,35 (d, J=8,8 Hz, 4H) ; 7,37 û 7, 47 (m, 2H) ; 7,60 û 7,73 (m, 2H) ; 8,84 (t, J=5,9 Hz, 1H) Spectre de masse: ES m/z=579 (MH+, pic de base), m/z=235 (Ci3H9Clz+.) 25 Analyse élémentaire: Calculée: C: 53,89%- H: 4,35%- N: 9,67%- S: 5,53% Mesurée: C: 53,88%- H: 4,71%- N: 9,16%- S: 5,66% Exemple 3 : 3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino) - 30 N-((S)-1-carbamoyl-éthyl)-5-fluoro-benzamide (Composé N°3) A une solution de 0,35 g d'acide 3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino) -5-fluoro-benzoïque et 0,214 cm3 de triéthylamine dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne est additionné 0,1 cm3 d'isobutylchloroformate. Le milieu réactionnel est agité à une température voisine de 20°C pendant 1 heure 10 minutes avant d'additionner en 35 une seule fois 0,113 g de chlorhydrate de L-alaninamide avec 2 cm3 de tétrahydrofuranne. La suspension blanche obtenue est agitée à une température voisine de 20°C pendant 48 heures. Le milieu réactionnel est filtré sur verre fritté en rinçant avec du tétrahydrofuranne. Le filtrat est concentré à sec sous vide pour donner 0,5 g d'une meringue blanche qui est purifiée par chromatographie flash sur une cartouche de 70 g de silice Merck (granulométrie : 15-40 �ni ; éluant : dichlorométhane/méthanol 97/3). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient une meringue qui est reprise à l'éther diéthylique, filtrée puis séchée sous vide à une température voisine de 50°C pour donner 0,307 g d'un solide blanc. Celui-ci est recristallisé à chaud dans un mélange éthanol/eau et séché sous vide à une température voisine de 45°C. On obtient ainsi 0,213 g de 3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino) -N-((S)-1-carbamoyl-éthyl)-5-fluoro-benzamide sous forme d'un solide blanc. Pf : 228-230°C Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,33 (d, J=7,3 Hz, 3H) ; 2,73 (t, J=6,8 Hz, 2H) ; 3,00 (s, 3H) ; 3,24 - 3,43 (m partiellement masqué, 2H) ; 4,34 - 4,48 (m, 2H) ; 4,72 (quin, J=6,8 Hz, 1H) ; 6,99 (s large, 1H) ; 7,31 (d, J=8,5 Hz, 4H) ; 7,37 (d, J=8,5 Hz, 4H) ; 7,39 ù 7,45 (m, 2H) ; 7,67 (s large, 1H) ; 7,74 (d large, J=8,8 Hz, 1H) ; 8,61 (d, J=7,3 Hz, 1H) Spectre de masse: ES m/z=593 (MH+, pic de base), m/z=637 (MH- + HCOZH), m/z=591 (MW, pic de base) Analyse élémentaire: Calculée: C: 54,64%- H: 4,59%- N: 9,44%- S: 5,40% Mesurée: C: 54,09%- H: 4,66%- N: 9,34%- S: 5,43% - H20 : 1,71% Pouvoir rotatoire : aD = +11,3 +/- 0,7 (c=0,365, MeOH) Exemple 4 : 3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino) - N-((R)-1-carbamoyl-éthyl)-5-fluoro-benzamide (Composé N°4) A une solution de 0,35 g d'acide 3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl)-méthanesulfonyl-amino) -5-fluoro-benzoïque et 0,216 cm3 de triéthylamine dans 7 cm3 de tétrahydrofuranne est additionné 0,1 cm3 d'isobutylchloroformate. Un précipité apparaît. Le milieu réactionnel est agité à une température voisine de 20°C pendant 1 heure 25 minutes avant d'additionner en une seule fois 0,108 g de chlorhydrate de D-alaninamide avec 2 cm3 de tétrahydrofuranne. La suspension blanche obtenue est agitée à une température voisine de 20°C pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est filtré sur verre fritté en rinçant avec du tétrahydrofuranne. Le filtrat est concentré à sec sous vide pour donner 0,5 g d'une meringue blanche qui est purifiée par chromatographie flash sur une cartouche de 70 g de silice Merck (granulométrie : 15-40 gm ; éluant : dichlorométhane/méthanol 97/3). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient une meringue qui est reprise à l'éther diéthylique, filtrée puis séchée sous vide à une température voisine de 50°C pour donner un solide. Celui-ci est recristallisé à chaud dans un mélange éthanol/eau et séché sous vide à une température voisine de 45°C. On obtient ainsi 0,095 g de 3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino) -N-((R)-1-carbamoyl-éthyl)-5-fluoro-benzamide sous forme d'un solide blanc. Pf : 219-221°C Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,33 (d, J=6,8 Hz, 3H) ; 2,73 (t, J=7,1 Hz, 2H) ; 3,00 (s, 3H) ; 3,35 (m, 2H) ; 4,35 û 4,45 (m, 2H) ; 4,73 (quin, J=6,8 Hz, 1H) ; 6,99 (s large, 1H) ; 7,31 (d, J=8,8 Hz, 4H) ; 7,37 (d, J=8,8 Hz, 4H) ; 7,39 û 7,45 (m, 2H) ; 7,68 (t, J=1,7 Hz, 1H) ; 7,74 (dt, J=9,0 ; 1,7 Hz, 1H) ; 8,62 (d, J=7,8 Hz, 1H) Spectre de masse: ES m/z=593 (MH+, pic de base), m/z=235 (C13H9C12+) Analyse élémentaire: Calculée: C: 54,64%- H: 4,59%- N: 9,44%- S: 5,40% Mesurée: C: 54,44%- H: 4,54%- N: 9,48%- S: 5, 36% - H2O Le milieu réactionnel est agité pendant 5 minutes avant d'ajouter, à la même température, 0,140 cm3 d'isobutylchloroformate. Après 1 heure d'agitation à une température voisine de -50°C, on additionne 0,270 g de chlorhydrate de l'ester tert-butylique de l'acide (S)-2-amino-propionique avec 6 cm3 de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est agité à une température voisine de - 50°C pendant 10 minutes puis est laissé revenir à une température voisine de 20°C. Après 3 heures d'agitation, le milieu est hydrolysé à une température comprise entre -20°C et -30°C avec 10 cm3 d'eau, puis agité 15 minutes à une température voisine de 20°C. La phase aqueuse est extraite trois fois avec 25 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur verre fritté et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 0,815 g d'un produit brut qui est purifié par chromatographie flash sur une cartouche de 70 g de silice Merck (granulométrie : 15-40 �m ; éluant : acétate d'éthyle/méthanol 99/1). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,418 g d'une meringue blanche qui est reprise dans du pentane. L'insoluble est filtré sur verre fritté puis séché sous vide à une température de 40°C. On obtient alors 0,364 g d'ester tert-butylique de l'acide (S)-2-[3-({ 1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino) -benzoylamino]-propionique sous forme d'un solide blanc. Spectre RMN 1H (400 MHz ; (S en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,38 (m masqué, 3H) ; 1,39 (s, 9H) ; 2,71 (m, 2H) ; 2,97 (s, 3H) ; 3,34 (m partiellement masqué, 2H) ; 4,35 (m, 1H) ; 4,37 (s, 1H) ; 4,74 (m, 1H) ; 7,30 (d, J=8,5 Hz, 4H) ; 7,34 (d, J=8,5 Hz, 4H) ; 7,43 û 7,55 (m, 2H) ; 7,79 (s large, 1H) ; 7,86 (m, 1H) ; 8,72 (d, J=7,3 Hz, 1H) Spectre de masse : ES m/z=632 (MH+, pic de base) Pouvoir rotatoire : aD = + 3,6 +/- 0,5 (c=0,448, DMSO) Voie B û b : Acide (S)-2-[3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl} -méthanesulfonyl-amino)-benzoylamino]-propionique A une solution de 0,5 g d'ester tert-butylique de l'acide (S)-2-[3-({ 1-[bis-(4-chlorophényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino) -benzoylamino]-propionique dans 11 cm3 de dichlorométhane agitée à une température voisine de 20°C sous atmosphère inerte sont additionnés goutte à goutte 2,720 cm3 d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est agité à une température voisine de 20°C pendant 19 heures avant d'être concentré à sec sous pression réduite. Afin d'éliminer l'excès d'acide trifluoroacétique, on effectue deux entraînements avec 15 cm3 de toluène. Le résidu obtenu est dissous dans 10 cm3 d'eau. La phase aqueuse est alcalinisée à pH = 7 avec 3 gouttes d'une solution aqueuse de soude 1M puis extraite trois fois avec 20 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur verre fritté et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 0,43 g d'une meringue jaunâtre qui est purifiée par chromatographie flash sur une cartouche de 25 g de silice Merck (granulométrie : 15-40 pm ; éluant : acétate d'éthyle 100). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,207 g d'un produit qui est trituré dans un minimum de pentane. Après concentration à sec sous pression réduite et séchage, on obtient 0,169 g d'acide (S)-2-[3-({ 1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl } -méthanesulfonyl-amino)-benzoylamino]- propionique sous forme d'une poudre blanche. Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,39 (d, J=7,3 Hz, 3H) ; 2,71 (m, 2H) ; 2,97 (s, 3H) ; 3,23 -3,45 (m masqué, 2H) ; 4,38 (s, 1H) ; 4,39 (m, 1H) ; 4,74 (m, 1H) ; 7,30 (d, J=8,3 Hz, 4H) ; 7,35 (d, J=8,3 Hz, 4H) ; 7,44 - 7,56 (m, 2H) ; 7,80 (s large, 1H) ; 7,86 (m, 1H) ; 8,70 (d, J=7,3 Hz, 1H) Spectre de masse : ES m/z=576 (MW, pic de base) Analyse élémentaire: Calculée: C: 56,25%- H: 4,72%- N: 7,29%- S: 5,56% Mesurée: C: 55,68%- H: 4,99%- N: 6,89%- S: 5, 01% - H2O : 0,82% Pouvoir rotatoire : an = + 10 (c=0,195, DMSO) Voie B ù c : 3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonylamino) -N-((S)-1-méthylcarbamoyl-éthyl)-benzamide (Composé N°9) A une solution de 0,5 g d'acide (S)-2-[3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl} -méthanesulfonyl-amino)-benzoylamino]-propionique dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne agitée à une température voisine de 20°C sous atmosphère inerte sont successivement additionnés 60 mg de 1-hydroxybenzotriazole, 200 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide, 0,700 cm3 d'une solution de méthylamine dans le tétrahydrofuranne 2M, 0,370 cm3 de triéthylamine et 8 cm3 de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est agité à une température voisine de 20°C pendant 18 heures. Après concentration à sec sous pression réduite, le résidu est dissous dans un mélange constitué de dichlorométhane/eau 30/15 cm3. Après décantation, la phase aqueuse est extraite deux fois avec 15 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 15 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec pour donner 0,415 g d'un brut qui est purifié par chromatographie flash sur une cartouche de 25 g de silice Merck (granulométrie : 15-40 �m ; éluant : acétate d'éthyle 100). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,293 g d'un produit qui est trituré dans un minimum de pentane. Après filtration, concentration à sec sous pression réduite et séchage, on obtient 0,247 g d'un solide crème. 147 mg de ce solide crème sont injectés sur une colonne de 6 cm de diamètre contenant 700 g de phase stationnaire chirale Chiralpak IA 20 �M. L'élution est effectuée à 80 cm3 par minute avec une phase mobile composée de 95% d'acétonitrile et 5% de dichlorométhane. 5 15 L'énantiomère dextrogyre est élué en deuxième position. Après concentration de la phase mobile, on obtient 105 mg de 3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonylamino) -N-((S)-1-méthylcarbamoyl-éthyl)-benzamide sous la forme d'une poudre blanche amorphe. Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques (I) et les propriétés physiques (tableau 1A) de quelques exemples de composés selon l'invention. Dans ce tableau : - R représente un groupe méthyle; - R6 et R7 représentent chacun un groupe phényle substitué par un atome de chlore en position para; (I) Tableau 1 N° R1 A B R2, R3 R' Y Chiralité 1 H - - Me, H NH2 H Chiral (S) 2 H - - H, H NH2 5-F - 3 H - -Me, H NH2 5-F Chiral (S) 4 H - - Me, H NH2 5-F Chiral (R) H - - Me, H NH2 H Chiral (R) 6 H - - CH2OH, H NH2 H Chiral (S) R7 7 H CH2 - H, H NH2 H - 8 H - - H,H NO H - 9 H - - H, Me NHMe H Chiral (S) 10 H - - H, Et NH2 H Chiral (S) 11 H - - H, iBu NH2 H Chiral (S) 12 H - - H, iPr NH2 5-F Chiral (S) 13 H - - CH2OH, H NH2 5-F Chiral (S) 14 H - - Et, H NH2 5-F Chiral (S) 15 H - - H, H NHMe H - 16 H - .. H, H NH2 H - 17 H - - Me, H OtBu H Chiral (S) 18 H - - Me, H OH H Chiral (S) Tableau 1 A N° Caractérisations Pf : 229°C ; Spectre RMN 1H (300 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; 1 référencé à 2,50 ppm): 1,34 (d, J=7,1 Hz, 3H) ; 2,71 (t, J=6,8 Hz, 2H) ; 2,97 (s, 3H) ; 3,26 - 3,38 (m partiellement masqué, 2H) ; 4,38 (s, 1H) ; 4,42 (m, 1 H) ; 4,73 (quin, J=6,8 Hz, 1H) ; 6,98 (s large, 1H) ; 7,31 (d, J=8,5 Hz, 4H) 7,36 (d, J=8,5 Hz, 4H) ; 7,39 (s large, 1H) ; 7,44 - 7,54 (m, 2H) ; 7,80 (s large, 1H) ; 7,89 (m, 1H) ; 8,50 (d, J=7,4 Hz, 1H); Spectre de masse: ES m/z=575 (MH+, pic de base), m/z=235 (C13H9C12+), m/z=573 (MM) Analyse élémentaire: Calculée: C: 56,35%- H: 4,90%- N: 9,73%- S: 5,57% ; Mesurée: C: 56,72%- H: 4,99%- N: 9,50%- S: 5,65% ; Pouvoir rotatoire : aD = + 10,3 +/- 0,6 (c=0,428, MeOH) Pf : 154-156°C ; Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; 2 référencé à 2,50 ppm): 2,73 (t, J=7,0 Hz, 2H) ; 3,00 (s, 3H) ; 3,36 (m, 2H) 3,81 (d, J=5,9 Hz, 2H) ; 4,40 (s, 1H) ; 4,72 (m, 1H) ; 7,04 (s large, 1H) ; 7,31 (d, J=8,8 Hz, 4H) ; 7,35 (d, J=8,8 Hz, 4H) ; 7,37 - 7,47 (m, 2H) ; 7,60 - 7,73 (m, 2H) ; 8,84 (t, J=5,9 Hz, 1H); Spectre de masse: ES m/z=579 (MH+, pic de base), m/z=235 (C13H9Cl2+') ; Analyse élémentaire: Calculée: C: 53,89%- H: 4,35%- N: 9,67%- S: 5,53% ; Mesurée: C: 53,88%- H: 4,71%- N: 9,16%- S: 5,66% Pf : 228-230°C ; Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; 3 référencé à 2,50 ppm): 1,33 (d, J=7,3 Hz, 3H) ; 2,73 (t, J=6,8 Hz, 2H) ; 3,00 (s, 3H) ; 3,24 - 3,43 (m partiellement masqué, 2H) ; 4,34 - 4,48 (m, 2H) 4,72 (quin, J=6,8 Hz, 1H) ; 6,99 (s large, 1H) ; 7,31 (d, J=8,5 Hz, 4H) ; 7,37 (d, J=8,5 Hz, 4H) ; 7,39 - 7,45 (m, 2H) ; 7,67 (s large, 1H) ; 7,74 (d large, J=8,8 Hz, 1H) ; 8,61 (d, J=7,3 Hz, 1H); Spectre de masse: ES m/z=593 (MH+, pic de base), m/z=637 (MH`+ HCO2H), m/z=591 (MH-, pic de base) Analyse élémentaire: Calculée: C: 54,64%- H: 4,59%- N: 9,44%- S: 5,40% ; Mesurée: C: 54,09%- H: 4,66%- N: 9,34%- S: 5,43% - H2O : 1,71%; Pouvoir rotatoire : aD = + 11,3 +/- 0,7 (c=0,365, MeOH) Pf : 219-221°C ; Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; 4 référencé à 2,50 ppm): 1,33 (d, J=6,8 Hz, 3H) ; 2,73 (t, J=7,1 Hz, 2H) ; 3,00 (s, 3H) ; 3,35 (m, 2H) ; 4,35 - 4,45 (m, 2H) ; 4,73 (quin, J=6,8 Hz, 1H) ; 6,99 (s large, 1H) ; 7,31 (d, J=8,8 Hz, 4H) ; 7,37 (d, J=8,8 Hz, 4H) ; 7,39 - 7,45 (m, 2H) ; 7,68 (t, J=1,7 Hz, 1H) ; 7,74 (dt, J=9,0; 1,7 Hz, 1H) ; 8,62 (d, J=7,8 Hz, 1H); Spectre de masse: ES m/z=593 (MH+, pic de base), m/z=235 (C13H9C12+); Analyse élémentaire: Calculée: C: 54,64%- H: 4,59%- N: 9,44%- S: 5,40% ; Mesurée: C: 54,44%- H: 4,54%- N: 9,48%- S: 5,36% - H20 Par exemple, les composés n° 1, 3, 4, 6 et 12 ont montré des CI50 respectivement 0,043 ; 0,009 ; 0,284 ; 0,020 et 0,009 �M. D'autres essais consistant à mesurer l'activité in vivo des composés de l'invention ont été effectués. Leur activité antagoniste a été montrée au moyen du modèle d'hypothermie induite par un agoniste des récepteurs aux cannabinoïdes CB1 (CP55,940 racémique (1RS, 3RS, 4RS)- 3-[hydroxy-2-(1,1-diméthylheptyl)phényl]-4-(3-hydroxypropyl) cyclohexane-1-ol) à une dose de 1,25mg/kg) chez la souris, selon la méthode décrite par Pertwee R.G. dans Marijuana 84, Harvey D.J. eds, Oxford IRL Press, 263-277 (1985). Par exemple, le composé n° 1 a montré un pourcentage d'inhibition de 5% à 3mg/kg po Leur activité antagoniste a également été montrée au moyen du modèle de l'inhibition du transit gastrointestinal induit par le CP55,940 racémique (1RS, 3RS, 4RS-3-[hydroxy-2-(1,1-diméthylheptyl)phényl]-4-(3-hydroxypropyl) cyclohexane-1-ol) chez la souris, selon la méthode décrite par Rinaldi-Carmona et al., J.Pharmacol.Exp.Ther. 2004, 310, 905-914. En bref, des souris mâles CD1 recoivent le produit à tester per os 30 minutes avant l'administration de l'agoniste CP55,940 racémique (1RS, 3RS, 4RS-3-[hydroxy-2-(1,1-diméthylheptyl)phényl]-4-(3-hydroxypropyl) cyclohexane-1-ol) (0.15 mg/kg ip en crémophore 10%). Après encore 30 minutes, les animaux reçoivent un bolus de charbon po. Trente minutes plus tard, les animaux sont euthanasiés (CO2/02) et l'intestin est disséqué. La progression du bolus de charbon dans l'intestin est exprimée en % de la longueur totale de l'intestin. Par exemple, les composés n° 1, 3 et 16 ont montré des % d'inhibition @ lmg/kg respectivement de 39,2%, 49% et 18%. En conséquence, les composés de l'invention de formule (I) sont des antagonistes des récepteurs aux cannabinoïdes de type CB 1 in vitro et in vivo. Certains composés sont actifs in vivo à la fois sur le test d'hypothermie et de transit, et certains composés montrent des activités dissociées entre le test d'hypothermie et de transit. Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB1. Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont utiles comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, les troubles déficit de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ainsi que pour le traitement des troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique et les troubles de sevrage. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des tremblements et de la dystonie. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des troubles cognitifs liés aux démences séniles, à la maladie d'Alzheimer, à la schizophrénie et aux maladies neurodégénératives, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance. De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives : incluant la chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments 35 dans le traitement de la douleur : les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques et les douleurs d'origine inflammatoire. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment pour le traitement de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète de type II ou diabète non insulinodépendant et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. Ainsi les composés de formule (I) selon l'invention sont utiles dans le traitement de l'obésité et des risques associés à l'obésité, notamment les risques cardio-vasculaires. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments dans le traitement des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose chronique du foie, des fibroses, de la stéatose hépatique, de la stéatohépatite, de la stéatohépatite non alcoolique, de l'asthme, des maladies pulmonaires chronique obstructive, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, des phénomènes inflammatoires, des maladies inflammatoires, des maladies du système immunitaire, en particulier auto-immunes et neuroinflammatoires tel que l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, les maladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse, pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré, pour le traitement de l'ostéoporose et l'apnée du sommeil. Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (1), de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de leurs solvats ou hydrates pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration 30 souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients 35 pharmaceutiques classiques pour le traitement des troubles ou des maladies cités ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention Mannitol Croscarmellose sodique Amidon de maïs Hydroxypropyl-méthylcellulose 15 Stéarate de magnésium Il peut y avoir des cas particuliers50,0 mg 223,75 mg 6,0 mg 15,0 mg 2,25 mg 3,0 mg où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. 20 La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule (I) dans laquelle : 15 R représente un radical (C1-C6)alkyle, halo(C1-C6)alkyle; R' représente un radical NR4R5, OR8 A et B, s'ils sont présents, représentent indépendamment l'un de l'autre, un ou deux atomes de carbone, ces atomes de carbones étant substitués par un ou plusieurs hydrogènes, radical (C1-C6)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes hydroxy, (C1- 20 C6)alcoxy, halo(C1-C6)alkyle, (C1-C6)aIkylS(0)p, NR4R5, CONR4R5 ; A+B représentent au maximum deux carbones ; RI représente un atome d'hydrogène ou un radical (C1-C6)alkyle ; R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical (C1-C6)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes hydroxy, (C1-25 C6)alcoxy, halo(C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkylS(0)p, NR4R5, CONR4R5 ; R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical (C1-C6)alkyle, ou forment, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle du type azétidine, pyrrolidine, pipéridine, azepane, pipérazine, homopipérazine, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine S-oxyde, thiomorpholine S-dioxyde ou hétérocycle éventuellement substitué par 30 un radical (C1-C6)alkyle ; R6 et R7 représentent chacun un radical phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un halogène, un radical (C1-C6)alk.yle, halo(C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, halo(C1-C6)alcoxy ou cyano; Y représente un atome d'hydrogène, un halogène, un radical (C1-C6)alkyle, halo(C1-C6)alkyle, (C1-35 C6)alcoxy, halo(C1-C6)alcoxy, (C1-C6)alky1S(0)p ou cyano ; R8 est un atome d'hydrogène, un radical (C1-C6)alkyle, un radical halo(C1-C6)alkyle, un radical allyle, un radical phényle(C1-C6)alkyle, le groupe phényle étant éventuellement substitué par 1 ou 2 groupes O-méthyle, p représente un nombre entier choisi parmi 0, 1 ou 2 40 à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base. R7 R6 10 (I) 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que les composés de formule (I) pour lesquels : R' est un NR4R5, OR8, R représente un méthyle, R4, R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un méthyle R6 et R7 représentent chacun un groupe phényle substitué par un atome de chlore en position para R8 est un atome d'hydrogène à l'état de base ou de sel d'addition à un acide à une base. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) tel que défini 10 dans les revendications 1 à 2. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 2. 5. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 2 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des désordres 15 psychiatriques, la dépendance et le sevrage à une substance, le sevrage tabagique, les troubles cognitifs et de l'attention et les maladies neurodégénératives aiguës et chroniques. 6. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 2 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des troubles du métabolisme, les troubles de l'appétence, les troubles de l'appétit, l'obésité, le diabète, le 20 syndrome métabolique, la dyslipidémie, l'apnée du sommeil. 7. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 2 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention de la douleur, la douleur neuropathique, les douleurs neuropathiques induites par les anticancéreux. 8. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 2 25 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des troubles gastro-intestinaux, les vomissements, l'ulcère, la diarrhée, les maladies du foie. 9. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 2 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des maladies du système immunitaire, l'arthrite rhumatoïde, la démyélinisation, la sclérose en plaques, les maladies 30 inflammatoires. 10. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 2pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention de la maladie d'Alzheimer, de Parkinson, la schizophrénie, les troubles cognitifs associés à la schizophrénie, le diabète, l'obésité, le syndrome métabolique. 11. Procédé de préparation de composés de formule (I) pour lesquels R' est NR4R5 R4 HNùA~ByN.R5 R1 R2 R3 O 6 R6 )ùN R7 un dérivé acide 5 et un dérivé aminé 6 sont mis en réaction dans un solvant inerte ; en présence d'un agent de couplage et éventuellement d'un additif évitant la racémisation, on isole le produit et on le transforme éventuellement en sel d'addition à un acide. 12. Procédé de préparation de composés de formule (I) pour lesquels R' est OR8 HNB OR8 Ri R2 R3 O 7 un dérivé acide 5 et un dérivé aminé 7 sont mis en réaction dans un solvant inerte ; en présence d'un agent de couplage et éventuellement d'un additif évitant la racémisation, on isole le produit et on le transforme éventuellement en sel d'addition à un acide. 13. Procédé de préparation de composés de formule (I) pour lesquels R' est OR8 et R8 est H, la fonction OR8 pour lequel R8 est un radical (C1-C6)alkyle, un radical halo(C1-C6)alkyle, un radical allyle, un radical phényle(C1-C6)alkyle, le groupe phényle étant éventuellement substitué par 1 ou 2 groupes OMe, est hydrolysée ; on isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition à une base. 14. Procédé de préparation de composés de formule (I) pour lesquels R' est NR4R5, à partir d'un composé de formule (I) pour lesquels R' est OR8 et R8 est H et un dérivé aminé HNR4R5 sont mis en réaction dans un solvant inerte ; en présence d'un agent de couplage et éventuellement d'un additif évitant la racémisation, on isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition à un acide.