FR 2927812 A1 20090828 FR 0851135 A 20080221 Hexacath Cas 6FRO 292781 2 11 /02/2008 DISPOSITIF MEDICAL IMPLANTABLE AVEC MEDICAMENT ET UNE COUCHE DE PROTECTION OU DE RETENTION DE CELUI-CI ARRIERE-PLAN DE L'INVENTION L'invention concerne un dispositif médical implantable pourvu d'un agent thérapeutiquement actif ou d'un médicament et d'une couche de protection/ou de rétention du médicament. DOMAINE DE L'INVENTION: Les affections cardio-vasculaires sont la cause majeure de décès et d'invalidité dans les pays développés. Aux Etats-Unis, plus de la moitié des décès est due à des maladies cardio-vasculaires. L'athérosclérose est la forme la plus commune d'affection vasculaire et conduit à un apport de sang insuffisant aux organes du corps et peut causer la nécrose des tissus desservis par l'artère touchée. Dans le cas d'une artère coronaire, cette affection peut 15 résulter en des maladies du coeur ischémique causant l'angine de poitrine, l'infarctus, ou le décès de la personne affectée. La dilatation coronarienne est un traitement invasif pour traiter les affections cardiaques induisant une ischémie. L'intervention coronarienne implique techniquement une revascularisation mécanique des lésions 20 sténotiques des artères coronaires au moyen d'un cathéter à ballonnets, d'un cathéter d'athérectomie ou d'autres techniques appelées globalement Angioplastie Coronarienne Transluminale Percutanée (aussi dénommées "PCTA"). En raison du traumatisme mécanique local, qui induit une rupture de la couche inti a e et subintimale, de la média et de l'adventice, 25 ainsi qu'à cause des mécanismes consécutifs de réparation, les interventions coronariennes, notamment les procédures de PCTA causent souvent un nouveau rétrécissement resténose) du site traité. Hexacath Cas 6FRO 2 /02/2008 De nombreuses techniques instrumentales et/ou pharmacologiques ont été tentées pour prévenir ou réduire le taux de resténose après la PCTA. Jusqu'à ce jour, aucune ne s'est avérée suffisamment efficace et sûre pour le traitement et la prévention de la resténose après PCTA. DESCRIPTION DE L'ART ANTERIEUR: La procédure dite PCTA est largement utilisée comme modalité de traitement préférentielle chez de nombreux patients avec une maladie artérielle coronaire. La PCTA peut améliorer ou même guérir l'ischémie myocardiaque chez des patients ayant une maladie artérielle coronaire secondaire à la réduction du diamètre de la lumière artérielle au vu de l'amélioration du débit sanguin coronarien. L'utilisation de cette procédure non chirurgicale s'est accrue, rapidement avec 390000 procédures réalisées en 1983, approximativement 150000 en 1987, 200000 en 1988, 250000 en 1989 et plus de 500000 PCTA par an depuis 1998 aux U.S.A. et plus de 450000 par an depuis 1999 en Europe (voire Rotter et al, Europe E. HEART Journal; 1164-1170 (2003)). Dans le cadre du traitement par PCTA, le document EP 1,053,903 BI divulgue un dispositif médical implantable qui peut être un stent intravasculaire, qui comprend une sculpture de surface. Ce document montre la réalisation de formations sur la surface du dispositif médical implantable tel qu'un stent, pouvant être sous la forme d'incisions, de canaux ou de rainures, et pouvant présenter un périmètre fermé sur les parois latérales et un sommet ouvert pour réaliser des réservoirs pouvant recevoir l'agent thérapeutiquement actif ou le médicament appliqué sélectivement sur les formations. D'autres dispositifs me.ciioeux imptanables sont décrits dans Hexacath Cas 6FRO 2927812 11/0212008 EP 1,180,903 ou dans EP 1,277,449, ce dernier document montrant la réalisation d'évidements ou de cavités prévues sur la surface interne du stent. Le document EP 0,850,604 BI décrit en outre un procédé de production de stents pour angioplastie avec une sculpture de surface. Un dispositif médical implantable comme un stent intravasculaire est divulgué dans la demande de brevet antérieure de Hexacath EP 1,684,664 avec des couches de revêtement améliorant la résistance mécanique du stent. 10 BUTS ET OBJECTIFS DE L'INVENTION La présente invention a pour but principal d'améliorer l'efficacité biologique d'un système médical qui combine des propriétés mécaniques et pharmacologiques en portant des solutions à multiples problèmes 15 techniques rencontrés. La présente invention a aussi pour but principal de résoudre ce nouveau problème technique selon une solution technique qui permette l'administration d'un agent actif ou d'un médicament sous forme ou phase solide selon une voie d'administration habituelle, et notamment compatible 20 avec l'emploi d'un dispositif médical implantable, en particulier un stent. La présente invention a pour but principal ultérieur de résoudre le nouveau problème technique consistant en la fourniture d'une solution technique qui permette d'administrer un agent actif ou un médicament hydrosoluble, sous forme ou phase solide, tout en étant protégé sur son 25 parcours jusqu'au site d'administration. La présente invention a encore pour but principal de résoudre les nouveaux problèmes techniques précités, selon une solution technique qui permette de réaliser une prévention ou un traitement de la resténose, et 292781 2 Hexacath Cas 6FRO 4 I1/02/2008 notamment de la resténose vasculaire, et en particulier au niveau cardiaque. L'invention assure une meilleure protection du principe actif ou médicament jusqu'à son site d'administration. L'ensemble de ces problèmes techniques est résolu pour la première fois par la présente invention, d'une manière sûre et fiable, utilisable à l'échelle industrielle et médicale. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION 10 Définitions des termes utilisés dans le cadre de l'invention On entend dans le cadre de la présente invention, dans la description et les revendications, la signification des termes suivants: - agent actif ou thérapeutiquement actif : un agent actif ou 15 thérapeutiquement actif est tout agent ou produit ou substance ou composition, pris seul ou en combinaison avec un autre agent, produit ou substance, qui a une activité thérapeutique pouvant prévenir ou ralentir ou traiter une maladie d'êtres vivants, en particulier d'êtres humains et d'animaux. - médicament : un médicament est ici utilisé indifféremment pour avoir la même signification et est soit un agent ou un produit ou encore une substance, qui seul ou pris en combinaison avec un autre agent, produit ou substance, a une activité thérapeutique pour prévenir ou ralentir ou traiter une maladie ou être une composition comprenant au moins un des agents thérapeutiquement actifs, habituellement avec un excipient pharmaceutiquement accepta bfe. stent: un stent est une prothèse tubulaire, placée à l'intérieur d'une cavité anatomique généralement afin de préserver sa lumière Hexacath Cas 6FRO 292781 2 11 /02/2008 interne, il peut se présenter sous la forme d'un tube métallique expansible, ou auto-expansible, muni d'ouvertures dans la paroi tubulaire, de différents types, formes et tailles. - agent filmogène: un agent capable de formèr un film; 5 - agent filmogène biocompatible et biodégradable: un agent filmogène capable de former un film qui d'une part, ne génère pas de réactions tissulaires et d'autre part, qui puisse être résorbé et/ou éliminé progressivement par l'organisme. - agent hydrophobe: un agent faiblement soluble en milieu aqueux, 10 cet agent hydrophobe permet ainsi de régler le degré de solubilité d'un film ou d'une couche biocompatible et biodégradable en milieu aqueux et notamment dans le sang ou le plasma. Dans le cadre de la présente invention, l'agent hydrophobe permet de contrôler la vitesse de désagrégation de la couche de protection ou de rétention. 15 - agent hydrophobe biocompatible : un agent hydrophobe biocompatible signifie que l'agent hydrophobe ne génère pas de réactions tissulaires. - biodégradable : on entend par biodégradable dans le cadre de la présente invention, le fait que la couche de protection/rétention 20 disparaisse au site d'implantation quel qu'en soit le mécanisme d'action. Sans limitation, cette couche de protection/rétention se délite en étant physiquement désagrégée par le milieu environnant et notamment par la vitesse de circulation du sang dans les vaisseaux sanguins et aussi en raison d'une dissolution résultant du milieu aqueux ou environnant. 25 -quantité efficace: une quantité efficace pour contrôler la cicatrisation ou la guérison de tissus lésés mous ou de tissus lésés durs tels que le cartilage ou l' signifie au moins la quantité qui est nécessaire Hexacath Cas 6FRO 6 11 /02/2008 pour la cicatrisation ou la guérison desdits tissus par délivrance dudit agent depuis le dispositif médical implantable. Tissus lésés : Les tissus lésés sont des tissus qui ont été blessés ou lésés par une maladie cardiovasculaire et également par la procédure 3 d'Angioplastie Coronarienne Transluminale Percutanée ou PCTA. Les tissus lésés sont généralement des tissus mous lésés tels que vaisseaux sanguins ou artères; des tissus durs lésés tels que cartilages ou os. Description de la présente invention Contrairement aux enseignements de l'art antérieur, la présente 10 invention utilise une stratégie complètement différente pour traiter les tissus blessés. Ceci concerne les tissus mous, par exemple les tissus vasculaires, notamment la resténose, ainsi que les tissus durs, par exemple le cartilage et l'os. Au lieu d'insister sur les moyens d'inhibition(s) pour diminuer la prolifération des tissus, et notamment des cellules de la 15 musculature vasculaire lisse suite à une atteinte traumatique des vaisseaux, la présente invention se concentre sur la promotion active de la cicatrisation de manière à assurer une guérison contrôlée et complète des tissus mous ou durs (cartilage et os), notamment d'un vaisseau, résultant en une cicatrice quiescente et non hypertrophique. La guérison se produit 20 également plus rapidement due aux propriétés de cicatrisation de l'agent. Comme résultat final, on obtient une meilleure guérison et récupération, notamment la resténose du vaisseau est d'avantage prévenue ou évitée. En conséquence, la présente invention fournit: Selon un premier aspect, l'invention concerne un dispositif médical 25 implantable, à implanter à un site d'implantation, comprenant des moyens pour porter ou recevoir un agent thérapeutIquement actif un médicament notamment hydrosoluble, caractérisé en ce que ledit agent théraheutiduement actif ou médicament notamment hydrosoluble Hexacath Cas 6FRO 7 11/02/2008 comprend un agent de promotion de la cicatrisation, sous forme ou état solide, en une quantité efficace pour induire une réponse de cicatrisation/guérison de tissus lésés au voisinage du dispositif médical implanté; et en outre caractérisé en ce qu'il comprend au moins une couche de protection et/ou de rétention biocompatible et biodégradable pour protéger ou retenir ledit agent thérapeutiquement actif ou médicament, sous forme ou état solide, jusqu'à la délivrance au site implanté, en fournissant ainsi au site d'implantation la délivrance dudit agent thérapeutiquement actif ou médicament. Selon une variante de réalisation particulière du dispositif selon l'invention, celui-ci est caractérisé en ce que les moyens de support ou de réception de l'agent thérapeutiquement actif ou du médicament comprennent une surface apparente du dispositif médical. Selon une autre caractéristique particulière du dispositif selon l'invention, celui-ci est caractérisé en ce que les moyens de support ou de réception de l'agent thérapeutiquement actif ou du médicament contiennent une couche contenant ledit agent de promotion ou de cicatrisation sous forme ou état solide. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, l'agent de 20 promotion de cicatrisation comprend ou consiste essentiellement en un saccharide non réducteur ou un analogue sulfaté de celui-ci. Selon une caractéristique particulière, l'agent de promotion de cicatrisation, comprend ou consiste essentiellement en un disaccharide non réducteur ou un analogue sulfaté de celui-ci. 25 Selon une autre caractéristique particulière, l'agent de promotion de cicatrisation comprend ou consiste essentiellement en du saccharose ou un analogue sulfaté de celui-ci. Hexacath Cas 6FRO 292781 2 11/02/2008 Selon un autre mode de réalisation spécifique, l'agent de promotion de cicatrisation comprend ou consiste essentiellement en un monosaccharide ou un analogue sulfaté de celui-ci. Selon encore une autre caractéristique, l'agent de promotion de 5 cicatrisation comprend ou consiste essentiellement en du glucose ou un analogue sulfaté de celui-ci. Selon encore une autre caractéristique; l'agent de promotion de cicatrisation comprend ou consiste essentiellement en du fructose ou un analogue sulfaté de celui-ci. 10 Selon encore un autre mode de réalisation, l'analogue sulfaté est sous la forme d'un sel de sodium, d'un sel de potassium et leurs mélanges. Un agent thérapeutiquement actif ou médicament particulier comprend ou consiste essentiellement en du saccharose octasulfate de 15 sodium. Selon encore un autre mode de réalisation particulier, le dispositif médical comprend en outre au moins un agent thérapeutique additionnel, en particulier un agent anti-resténose. Cet agent anti-resténose peut-être choisi parmi un médicament inhibant la prolifération cellulaire de la musculature lisse ou un inhibiteur du cystosquelette, et peut-être hydro-soluble ou non-hydrosoluble. Selon une caractéristique particulière le médicament hydrosoluble peut appartenir à la famille des peptides par exemple et le médicament non hydro-soluble à la famille des limus par exemple. Selon un mode de réalisation particulier, le dispositif médical implantable comprend un substrat avec au moins une couche de revêtement céramique avec éventuellement au moins une couche d'adhésion mété!Hhé non poreuse intermédiaire. Hexacath Cas 6FRO 9 Selon une caractéristique particulière, ledit substrat peut comprendre ou consister essentiellement en un métal ou un alliage biocompatible, bien connu de l'homme de l'art, par exemple le nitinol ou un acier inoxydable. Un autre exemple de dispositif médical implantable comprenant un substrat et au moins une couche de revêtement céramique avec au moins une couche d'adhésion métallique non poreuse intermédiaire est décrit dans le document du déposant EP 1,695,664 auquel l'homme de l'art pourra se reporter. Selon un autre mode de réalisation particulier, le dispositif médical comprend un stent ayant une surface interne et une surface externe, selon lequel lesdits moyens pour porter ou recevoir ledit agent thérapeutiquement actif ou médicament sont au moins en partie disposés sur au moins une partie de la surface externe et comprennent une sculpture de surface du stent. Un exemple de dispositif médical implantable, qui peut être un stent intravasculaire, qui comprend une sculpture de surface est décrit dans EP 1,184,903 B1, incorporé par référence et auquel l'homme de l'art pourra prendre toute information utile. Ce document montre la prévision de formation(s) de réservoirs sur la surface du dispositif médical implantable tel qu'un stent pour être sous la forme d'incisions, sous la forme de canaux ou de rainures, et pouvant avoir un périmètre fermé sur les parois latérales de ceux-ci et un sommet ouvert pour réaliser des réservoirs pour l'agent thérapeutiquement actif ou le médicament appliqué sélectivement sur les réservoirs. Tous ces réservoirs ainsi que [es méthodes de formation peuvent être utilisés dans le cadre de la présente invention Hexacath Cas 6FR0 10 11/0212008 Selon un mode de réalisation particulier, l'invention peut être utilisée en combinaison avec tous les dispositifs médicaux implantables notamment avec tout type de stent de l'art antérieur notamment avec ceux décrits dans EP 1,189,903 ou dans EP 1,277,449 également incorporés par référence. Ce dernier document montre la réalisation d'évidements ou de cavités ou puits prévus sur la surface interne du stent en plus de la surface externe. Un autre exemple d'un procédé pour la production de stent pour IO angioplastie avec une sculpture de surface est décrit dans EP 0,850,604 Bi, qui est encore incorporé par référence et auquel l'homme de l'art pourra se reporter. Selon encore un autre mode de réalisation particulier de l'invention, on peut utiliser un dispositif médical implantable tel qu'un stent 15 tel que décrit dans le document antérieur du déposant Hexacath EP 1,684,664. Selon une autre caractéristique particulière, le dispositif médical implantable, tel qu'un stent, peut être prévu avec une sculpture de surface plus spécifique comprenant la formation sur au moins une partie de la 20 surface externe du dispositif médical implantable de microréservoirs tels que les microcavités ou les micropuits ayant dans un mode de réalisation particulier une forme plutôt de type hémisphérique, de type demi- ou semi-ovoïde, un contour de type circulaire, un contour de type ovoïde, ou de type ellipsoïde, dans lesquels les fonds des microréservoirs, tels que les 25 micro-cavités ou les micro-puits peuvent être de toute forme spécifique et notamment peuvent être non convexe. Hexacath Cas 6FRO 11 11 /02/2008 On utilisera par simplification, les termes "microréservoirs" pour signifier des réservoirs de taille micrométrique, quelle que soit leur forme, et notamment incluant des microcavités, micropuits ou microrainures. La méthode de fabrication de ces microréservoirs est bien connue de l'homme de l'art ou peut résulter des documents de l'art antérieur ci-dessus référencés décrivant une sculpture sur la surface d'un stent. Selon une caractéristique particulière, le volume du réseau fourni par les microréservoirs, c'est-à-dire le volume de chaque microréservoir, en conséquence le volume total fourni, peut être contrôlé, prédéterminé et défini par trois paramètres, qui peuvent être utilisés individuellement ou en combinaison. Les paramètres de contrôle de volume comprennent : a) la taille individuelle des microréservoirs, qui peut être de taille micrométrique, notamment comprise entre environ 1 pm et environ 600 pm, en particulier entre 10 et 150 pm, en taille moyenne, b) la profondeur et la forme du fond des microréservoirs; la profondeur étant contrôlée pour éviter de favoriser des faiblesses mécaniques et des ruptures ou fractures ou fissures potentielles dans le dispositif médical, notamment sous la forme d'un stent; c) le nombre total des microréservoirs, présents sur la surface externe du dispositif médical implantable, notamment un stent. Typiquement, le nombre total desdits microréservoirs peut être compris entre 1000 et plus de 1 million sur un dispositif médical implantable donné. Avec un tel volume total du réseau des microréservoirs, tels que les micro-cavités ou micro-puits, tels que définis précédemment, la quantité d'un agent thérapeutiquement actif ou d'un médicament, qui peut être présent sur un dispositif médical implantable, peut varier de 0,1 Hexacath Cas 12 11/02/2008 microgramme (dag) à plus de 1 gramme (g), dépendant notamment des caractéristiques physiques et chimiques de l'agent thérapeutiquement actif ou du médicament. Selon un mode de réalisation particulier de la méthode de fabrication du réseau des microréservoirs, on peut prendre un dispositif médical implantable habituel, par exemple métallique. Des dispositifs médicaux implantables métalliques sont préférés puisqu'ils sont faciles à réaliser avec le réseau de microréservoirs de surface comme définis précédemment, de toute forme. Un mode de réalisation d'une méthode de réalisation des microréservoirs peut comprendre une première étape de réalisation de microscuiptures de surface comprenant le dépôt d'une couche de préparation et de protection de la surface externe du dispositif médical implantable avec un outil spécifique. Dans une seconde étape, il peut être créé un réseau d'impression des microréservoirs, par exemple, par élimination ou ablation laser sélective; l'étape suivante peut être la révélation du réseau d'empreintes des microréservoirs, lorsqu'elles sont réalisées par élimination laser et finalement un traitement électrochimique du réseau des microréservoirs. Pour une formation desdits réservoirs sur la surface externe desdits dispositifs médicaux implantables un nettoyage des réservoirs peut être réalisé comme cela est commun pour un homme de l'art. Le dépôt d'un agent thérapeutiquement actif ou d'un médicament dans lesdits réservoirs peut être réalisé par toute méthode connue de l'homme de l'art, notamment par immersion, par pulvérisation, par nébulisation, notamment à l'air, par pulvérisation ultrasonique, ou tout autre technique de vaponsabon ou de nébulisation d'une solution ou également par une technique de dépôt chimique à la vapeur pour fournir Hexacath Cas 6FRO 13 Il/02/2008 l'agent thérapeutiquement actif ou médicament sous forme ou état solide dans lesdits microréservoirs. Selon une caractéristique particulièrement lorsque l'agent thérapeutiquement actif ou le médicament est soluble dans un fluide corporelle, dans l'eau ou en milieu aqueux, notamment dans le sang ou le plasma, une autre caractéristique de l'invention réside dans le fait que l'agent thérapeutiquement actif ou médicament ainsi déposé sous forme solide est protégé ou retenu sur la surface du dispositif médical implantable en prévoyant une couche de protection ou de rétention externe, biocompatible et biodégradable, pour protéger et retenir ledit agent thérapeutiquement actif ou médicament sous forme solide ou état solide jusqu'à la délivrance au site implanté, en fournissant ainsi, en outre, au site d'implantation une libération fiable de l'agent thérapeutiquement actif ou du médicament. Selon une autre caractéristique particulière, la couche externe de protection ou rétention comprend un agent filmogène biocompatible, biodégradable et biorésorbable, qui est difficilement soluble dans le corps, notamment les fluides corporels comme le sang et le plasma. Selon une caractéristique particulière, l'agent filmogène biocompatible, biodégradable et biorésorbable est choisi parmi le groupe comprenant la polyvinylpyrrolidone, le polyalkylène glycol, et tout mélange en toute(s) proportion(s) de ceux-ci. Selon une caractéristique particulière, le polyalkylène glycol comprend ou consiste essentiellement en polyéthylène glycol. Il peut être avantageux selon une autre caractéristique de l'inventeur que ladite couche de protection ou de rétention comprenne en outre un agent hydrophobe, de préférence également biocompatible, qui permet de contrôler de manière fiable la vitesse de désagrégation ou Hexacath Cas 6FRO 14 11/0212008 dissolution de la couche de protection ou de rétention. Un tel agent hydrophobe peut comprendre ou consister essentiellement en la dexaméthasone ou un dérivé de celle-ci. Selon encore une autre caractéristique particulière, le dérivé de 5 dexaméthasone comprend la dexaméthasone, la dexaméthasone phosphate et la dexaméthasone acétate. Selon une caractéristique particulière, la proportion relative en poids de l'agent filmogène biocompatible et de l'agent hydrophobe peut varier entre 99 % et 1 % de l'agent filmogène pour 1 % et 99 % en poids 10 de l'agent hydrophobe. Egalement, la formation de la couche de protection/rétention sur la surface du dispositif médical implantable peut être réalisée en pratique de manière similaire à celle du dépôt de l'agent thérapeutiquement actif ou médicament sous forme solide, également par une technique bien connue de l'homme de l'art, comme la vaporisation, la 15 pulvérisation, la nébulisation, notamment à l'aide de l'air, ou l'utilisation d'ultrasons pour fournir une solution fluide. Pour permettre le dépôt de la couche de protection/rétention, il peut être utilisé un système de solvants, qui peut comprendre de l'eau, un alcool comme le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol. 20 Un mode de réalisation particulier du solvant comprend un mélange de 0-15 % du volume d'eau combiné avec 30-100 % de méthanol en volume, et 0-20 % d'éthanol en volume et 0-40 % d'isopropanol en volume. Avec une telle solution dans laquelle l'agent filmogène représente 25 plus de 1 % en poids de la couche de protection ou de rétention finale externe, et l'agent hydrophobe, par exempte, le composant dexaméthasone peut comprendre de 1 à 70 % en poids de la couche de protection, la couche rie protection peut nécessiter de 1 à 45 minutes pour Hexacath Cas 6FRO 15 11 /02/2008 être désagrégée ou dissoute dans un milieu aqueux ou dans un fluide corporel, comme le sang ou le plasma, lorsqu'elle se trouve en une épaisseur comprise entre 0.1 et 20 pm. En général, il est souhaitable que l'épaisseur totale de la couche de protection/rétention ne soit pas trop importante. Il peut être suffisant que l'épaisseur totale de la couche de protection/rétention n'aille pas au-delà de 20 pm. Il peut être déposé une couche unique de protection/rétention ou plusieurs couches successives sur l'agent thérapeutiquement actif ou le médicament. Le plus simple est l'utilisation d'une couche de protection/rétention unique. L'homme de l'art comprendra que différents types de solvant peuvent être utilisés pour obtenir une solution de l'agent filmogène et éventuellement de l'agent hydrophobe pour régler les paramètres de dépôt de la couche de protection/rétention comme l'homogénéité, la distribution, l'épaisseur, la vitesse de séchage. Tout ceci est bien connu de l'homme de l'art. Il est également bien compréhensible pour l'homme de l'art que l'invention peut être réalisée en divers modes de réalisation alternatifs. 20 Les meilleurs modes de réalisation concernent un dispositif médical implantable comprenant un stent. Selon un mode particulier de l'invention, actuellement un meilleur mode de réalisation de celui-ci, un dispositif médical implantable comprend un stent. Ce stent est du type cité et décrit ci-dessus, et également ci-après en référence aux exemples qui forment une partie intégrante de l'invention et pour lesquels toute caractéristique qui apparaît être nouvelle Hexacath Cas 6FRO 16 11/02/2008 vis-à-vis de tout état de la technique fait partie intégrante de la présente invention. Le stent est selon un mode de réalisation particulier réalisé en acier inoxydable ou réalisé à partir d'une composition en alliage, comme décrit dans le brevet antérieur du déposant Hexacath EP 1,684,664. En particulier, le stent peut avoir une couche additionnelle passive ou bien inerte comme décrit dans ce brevet. Typiquement, le nombre total des micro-réservoirs réalisés sur la surface apparente du stent implantable est compris entre 3 000 et 6000 sur un stent ayant une longueur d'environ 60 mm, représentant une densité d'environ 50-100 par mm de longueur de stent. D'autres caractéristiques techniques de la Couche de protection et/ou rétention sont données ci-après : La couche de protection et/ou rétention constitue un système de film contrôlant la protection/rétention de l'agent(s) actif(s) ou médicament(s) hydrosoluble(s) dans le cadre de dispositifs médicaux implantables, parmi lesquels on peut citer des implants tels que des implants coronaires et notamment des stents, qui peuvent être microsculpturés ou à microsculptures. On entend par médicament(s) ou agent(s) actifs hydrosoluble(s) toute substance ayant une activité physiologique ou thérapeutique et soluble en milieu aqueux, plasmatique et/ou sanguin. En outre, lors du processus d'implantation de ces dispositifs médicaux implantables, par exemple un stent, un implant ou une prothèse, et en particulier pendant la phase de déplacement vers le lieu impiantation, cette couche de protection/rétention permet de protéger et Hexacath Cas 6FRO 17 11 /02/2008 d'éviter la perte d'agent actif embarqué avec le dit dispositif implantable. Ainsi, la rétention de l'agent actif est effective jusqu'au lieu d'implantation et permet donc de garantir et de contrôler l'acheminement de la quantité d'agent actif ou médicament. Selon une caractéristique particulière éventuelle, on pourra utiliser un dispositif implantable dit à microsculptures, notamment un stent à microsculptures. On entend par � microsculptures�, la fabrication de microsculptures telles que des réservoirs, comprenant des cavités, puits ou rainures en surface, notamment surface extérieure, du dispositif médical implantable, permettant d'embarquer un volume ou une masse contrôlée de l'agent actif ou du médicament. Un tel dispositif médical implantable peut être réalisé en divers matériaux dits � biocompatibles � bien connus de l'homme de l'art, par exemple en acier inoxydable 316L, en nitinol, qui peut être recouvert d'une ou plusieurs couches améliorant 15 les propriétés mécaniques comme décrit dans le document antérieur du déposant WO 2006/067031. Les éléments constitutifs de la couche de rétention 20 La couche de rétention est constituée d'un ou de plusieurs agents filmogènes biocompatibles et bio-résorbables et d'un agent hydrophobe, de préférence biocompatible, permettant de retarder la désagrégation de la couche de rétention. 292781 2 Hexacath Cas 6FR0 18 I1/02/2008 Agents filmogènes : L'agent filmogène biocompatible et biodégradable peut être choisi parmi un polyalkylèneglycol, une Polyvinylpyrrolidone, et leurs mélanges en toutes proportions. Le polyalkylèneglycol peut être le polyéthylèneglycol, en particulier le polyéthylène glycol 8000. L'agent filmogène biocompatible et bio-résorbable présente une concentration dans le film formant la couche de protection/rétention supérieure à 1 % en poids s'il est le seul agent filmogène constitutif de la couche de rétention. L'utilisation de tout autre polymère biocompatible et bio-résorbable de la famille des glycols est possible de même que toute combinaison de ces polymères glycoliques pouvant donner en résultat final un copolymère. Un polymère biocompatible et bio-résorbable tel que la Polyvinyle Pyrrolidone PVP (Numéro CAS : 9003-39-8) peut également être utilisé comme agent filmogène de la couche de protection/rétention. De plus, une combinaison d'agents filmogènes à base de polymère glycolique et de PVP peut également être utilisée. Agents (P)permettant de retarder la désagrégation de la couche de protection/rétention : Pour retarder la désagrégation, en particulier le délitement et/ou la dissolution, de la couche de protection/rétention de l'agent actif ou médicament, on utilisera un agent hydrophobe, de préférence biocompatible, ou un mélange d'agents dont un au moins est hydrophobe Comme agent hydrophobe, or utilisera en particulier la Hexacath Cas 6FRO 19 Il/0212008 dexaméthasone ou un dérivé de celle-ci, qui est très faiblement soluble en milieu aqueux. La dexaméthasone est un agent permettant de retarder de manière efficace la désagrégation de la couche de rétention. L'agent dexaméthasone est biocompatible. En outre, tous les dérivés de la dexaméthasone ayant une hydrophobicité relative, tels que par exemple la dexaméthasone phosphate (N° CAS 2392-39-4) ou la dexaméthasone acétate (N° CAS 1177-87-3) peuvent être utilisés comme agent permettant de retarder la désagrégation de la couche de protection/rétention. L'homme de l'art comprendra que les candidats éligibles comme agent permettant de retarder la désagrégation de la couche de protection/rétention doivent donner un caractère hydrophobe relatif à la couche de protection/rétention et posséder de préférence une innocuité reconnue dans ce type d'application et un caractère de préférence biocompatible prouvé de longue date. Mode de déposition : Le dépôt de la couche de protection/rétention à la surface du dispositif médical implantable pourra avoir lieu par toute technique connue de l'homme de l'art, comme par exemple par vaporisation, nébulisation ou pulvérisation telle que la technique dite � air spray �, par vaporisation, nébulisation ou pulvérisation ultrasonique ou par tout autre système pouvant déposer des films par nébulisation, pulvérisation de solutions. Le dépôt de la couche de protection/rétention peut être également effectué par a technique dite de � jetting �. Cette technique dite de n bien connue de l'homme de l'art, est directement issue des Hexacath Cas 6FRO 20 11/02/2008 techniques de déposition ou d'impression par jet d'encre ou � Ink-jet deposition �. On peut encore réaliser la couche de protection/rétention par une technique dite d'immersion ou de plongée ou en anglais technique de 5 � dipping �. Il est inutile de décrire plus en détail toutes ces techniques car toutes ces techniques sont bien connues de l'homme de l'art. Composition de la Couche de protection/rétention : Les caractéristiques physico-chimiques de cette couche ou de ce contrôlent sa désagrégation dans le temps lorsque que le film est soumis à des conditions aqueuses, plasmatiques et/ou sanguines. 15 Listes des éléments constitutifs, rôles et compositions de la couche de rétention-élution : Pour ce faire, on donne ci-après le meilleur mode actuel de réalisation de la couche de protection/rétention. Il est apparent pour 20 l'homme de l'art que d'autres agents filmogènes ou d'autres agents permettant de retarder la vitesse de désagrégation de la couche de rétention peuvent être utilisés de manière équivalente. 0 Hexacath Cas 6FRO 21 11/02/2008 ! composant Rôle principal Rôle Composition dans le secondaire film PEG 8000 Agent agent de > 1% poids% ! filmogène biodisponibilité Dexaméthasone Agent Pas d'activité à 99%poids permettant de en raison 0,1 à 100 retarder la d'une quantité microg/mm2 vitesse de trop faible de surface de désagrégation la couche de de la couche de protection/ protection/ rétention rétention Eau Solvants Modification 0-15% volumique de la tension de surface du film déposé 40-100% volumique Méthanol Ethanol 0-20% volumique Isopropanol 0-40% volumique Butanol et/ou 0-40% volumique isobutanol Performances, temps de tenue du film de rétention:de 1 à 45 minutes. Epaisseur du film de protection/rétention: 0.1 à 20 pt,m. Selon un mode de réalisation particulier, on peut prévoir de 40 à 70 % en poids d'agent hydrophobe et de 60 à 30% en poids d'agent filmogène dans la couche de protection/rétention. 10 Epaisseur de la Couche de protection/rétention et son nombre possible de sous-couches Il est en général souhaitable que l'épaisseur totale de la couche de protection/rétention ne soit pas trop importante. En effet, une épaisseur 15 trop importante pourrait modifier le profil et diminuer la navigabilité du dispositif médical implantable, tel qu'un stent Il est généralement Hexacath Cas 6FRO 22 11/02/2008 souhaitable que l'épaisseur totale de la couche de protection/rétention ne dépasse pas les 20 micromètres (microns). Le cas le plus simple est que la couche de protection/rétention soit composée d'une unique couche d'épaisseur et de composition données. Cependant, en fonction des besoins, on peut envisager le cas où la couche de protection/rétention soit composée de plusieurs sous-couches de protection/rétention d'épaisseurs et de compositions variables. L'épaisseur totale de la couche de protection/rétention est alors la somme des épaisseurs des différentes sous-couches qui la constituent. Répartition et concentration en agent permettant de retarder la désagrégation de la couche de protection/rétention : La concentration totale en agent permettant de retarder la désagrégation de la couche de protection/rétention est fixée par la masse totale en cet agent par rapport à la masse totale de la couche de protection/rétention. L'agent permettant de retarder la désagrégation de la couche de protection/rétention peut être réparti de manière homogène ou uniforme sur toute l'épaisseur de la couche de protection/rétention. Dans ce cas, la force de rétention ou la vitesse de désagrégation ou de disparition (diminution de l'épaisseur) de la couche de protection/rétention est constante sur toute l'épaisseur de la couche de protection/rétention. Pour certains besoins, il est possible d'obtenir une force de protection/rétention variable en fonction de l'épaisseur de la couche de rétention. On parle d'obtenir un gradient de la force de protection/rétention. Pour réaliser ce gradient de la force de protectlen/'rêtention, la concentration de l'agent permettant de retarder la Hexacath Cas 6FRO 2927812 Il/02/2008 dissolution de la couche de protection/rétention varie en fonction de l'épaisseur de la couche de protection/rétention. Ainsi, dans une couche de protection/rétention dite monocouche, un gradient de la concentration de l'agent permettant de retarder la désagrégation de la couche de protection/rétention sur toute l'épaisseur permettra d'obtenir un gradient de la force de rétention dans la dite couche. Un résultat similaire peut être obtenu, en combinant plusieurs sous-couches de rétention de compositions et d'épaisseurs différentes. Le gradient de la force de rétention sera la résultante des forces de rétention I O des différentes sous-couches individuelles. En outre, il est préférable que la force de protection/rétention diminue avec le temps d'utilisation de la couche de rétention avec un objectif de force de protection/rétention nulle au moment du positionnement et de déploiement du stent sur le lieu de l'intervention. 15 Rôles des solvants : Les solvants utilisés n'entrent pas dans la composition de la couche de protection/rétention puisqu'ils sont totalement évaporés pour obtenir la couche � sèche � dite à l'état ou phase solide, de protection/rétention. Toutefois, l'emploi d'un mélange de solvants permet de modifier pratiquement à volonté les paramètres de dépôt de la couche de protection/rétention comme l'homogénéité, la répartition, l'épaisseur, le temps de séchage. Hexacath Cas 6FRO 24 11/0212008 METHODE DE TRAITEMENT Selon un deuxième aspect, la présente invention vise aussi une méthode de traitement de tissus lésés mous ou durs (cartilage ou os), en particulier pour la prévention, le retardement ou le traitement de la resténose vasculaire, comprenant l'administration locale d'un agent de promotion de la cicatrisation en quantité efficace pour induire une cicatrisation contrôlée ou une guérison contrôlée desdits tissus. Ledit agent de promotion et de cicatrisation est, selon un mode de réalisation particulier, libéré à partir de dispositif médical implantable tel que défini ci-dessus ou dans la description suivante ou tel que défini par les revendications. La méthode d'introduction du dispositif médical implantable dans le corps du sujet en ayant besoin tel qu'un être humain ou un animal est bien connue de l'homme de l'art. D'autres buts, caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront clairement à la lumière de la description explicative qui va suivre faisant référence à plusieurs exemples où modes de réalisation de l'invention donnés simplement à titre d'illustration et qui ne sauraient en aucune façon limiter la portée de l'invention. Dans les exemples, tous les pourcentages sont donnés en poids, la température est en degrés Celsius, la pression est la pression atmosphérique, sauf indication contraire. Description des figures - la figure t représente un premier mode de réalisation d'un dispositif médical implantable, et en particulier ici un stent, ayant une surface externe comprenant une sculpture de surface; Hexacath Cas 6FRO 25 11 /02/2008 - la figure 2 représente une vue élargie selon la zone de la flèche II de la figure 1, d'une partie incurvée du dispositif médical implantable, en particulier ici un stent, du dessus de la surface externe, pour mieux voir la sculpture de surface - la figure 3 représente une vue encore agrandie d'une coupe transversale selon la ligne de coupe III-III de la figure 2 d'une microsculpture, ici un micropuits ou une microcavité, pour montrer le dépôt solide de médicament(s) et la couche solide externe de protection/rétention, à l'intérieur de ladite microsculpture, ici un micropuits ou une microcavité. Exemples de l'invention Exemple 1 15 Préparation d'un dispositif médical implantable, en particulier un stent, ayant une surface externe comprenant une sculpture de surface En référence à la figure 1, on a pris un dispositif médical implantable 10, par exemple ici un stent 20, réalisé ici en acier inoxydable 20 316L ou un acier inoxydable 316L revêtu d'au moins une couche de transition, notamment d'oxynitrure de titane, comme décrit dans le brevet précédent de HEXACATH EP 1 684 654. Le dispositif 10, tel qu'un stent 20, comprenant une surface externe 31, destinée à venir en contact avec les tissus internes d'un sujet, en 25 particulier un vaisseau sanguin, et une surface interne 33, a été soumis à la formation d'une sculpture de surface pour qu'il comprenne des formations de réservoirs 30 définissant un volume de réservoir prédéfini 10 Hexacath Cas 6FRO 26 11/02/2008 pour y déposer un agent actif ou médicament sous une phase ou à l'état solide, comme décrit ci-après à l'exemple 2. La formation de ladite sculpture de surface a été prévue en particulier dans cet exemple sous la forme de multiples réservoirs 30 de micro taille ayant une forme de micropuits ou de microcavités avec une ou plusieurs parois latérales 32 et une paroi de fonds 34, ici de forme sensiblement hémisphérique, ainsi qu'une ouverture supérieure 37. Le mode d'obtention de ce type de microsculptures de la surface par des techniques dites de � Micro Patterning �, de � Electrochemical Machining � ou de � PhotoElectrochemical Machining � est bien connu de l'homme de l'art. Les différentes étapes qui ont permis l'obtention de ce type de microsculptures de stent de cet exemple 1 sont les suivantes : Etape 1: La plateforme de départ est un stent en acier inoxydable ou un autre alliage, de préférence un stent de la marque Helistent� en acier inoxydable 316L de la société Hexacath, France. Etape 2: Préparation à la microsculpture : Une laque de protection de type cataphorétique a été déposée de manière contrôlée sur le stent. Par une technique d'ablation par laser, bien connue de l'homme de l'art, un réseau d'empreintes hémisphériques a été créé sur la surface externe du stent sur la surface de la laque déposée. Etape 3 : Création du réseau de microsculptures sous forme de microréservoirs tels que micro-cavités ou micropuits : Par une technique d'usinage électrochimique en milieu acide, le réseau de microsculptures a été créé. La dimension de ces microréservoirs est directement liée au temps d'usinage électrochimique. Hexacath Cas 6FRO 27 11 /02/2008 Par exemple, un stent d'une longueur de 16 mm et plus particulièrement, un stent de la marque Helistent� de la société Hexacath pourra compter un nombre de 2900 � 1% de microréservoirs hémisphériques d'un diamètre déterminé correspondant à un volume contrôlé souhaité et défini. Dans cet exemple de réalisation, le diamètre moyen des microréservoirs hémisphériques 30 est d'environ 65 pm, la profondeur est d'environ 32 pm en moyenne; et le volume total de l'ensemble des 10 microréservoirs hémisphériques est d'environ 0.2 microlitre (pl). On comprend que la formation de ces réservoirs permet de déposer à l'intérieur de ceux-ci au moins une couche sous forme ou à l'état solide d'un ou plusieurs agent(s) actif(s) ou médicament(s), comme donné par exemple à l'Exemple 2 ci-après à titre d'illustration. 15 Exemple 2 Dénôt sous forme solide ou état solide d'un agent de promotion/cicatrisation, par exemple un saccharide non 20 réducteur, ou encore par exemple le sucrose octasulfate de sodium dans les microsculptures ou microréservoirs On a réalisé la formation d'un dépôt sous forme ou état solide d'un agent de promotion de cicatrisation, par exemple, le sucrose octasulfate de sodium, à l'intérieur des microsculptures ou des microréservoirs du 25 stent tel que décrit à l'exemple 1 ci-dessus. Pour cela, l'agent de promotion/cicatrisation a été dissous à une proportion de 30 en poids dans de l'eau ou en milieu aqueux contenant Hexacath Cas 6FRO 28 11 /02/2008 10 % en volume d'alcool isopropylique. Ensuite, le dépôt solide a été réalisé lui-même par les étapes techniques différentes suivantes: Etape 1: Nettoyage des stents à microsculptures, décrits dans l'exemple 1 de réalisation, en milieu lessiviel assisté par ultrasons avec finition air chaud ou solvant organique en phase vapeur. Etape 2: Activation de surface par plasma basse pression avec une atmosphère réactive oxydante. Par exemple, cette activation de la surface a pu être effectuée à l'aide d'une machine, modèle Femto 3 de la marque Diener Electronique disponible dans le commerce. Un exemple de conditions d'activation par plasma basse pression est un traitement de 10 minutes en plasma avec comme gaz de l'oxygène à une pression de 0.50 mbar et une puissance de 75 watts. Etape 3: remplissage des microréservoirs en agent actif ou médicament. Différentes techniques telles que le dipping (trempage ou immersion) ou le sprayage (air spray, ultrasonique spray ou autre technique de vaporisation ou nébulisation de solution) ou le � Ink-jetting � peuvent être utilisées pour effectuer spécifiquement le remplissage des microréservoirs du stent. Des conditions techniques satisfaisant au remplissage des micro-réservoirs, 30 sont la pulvérisation par air-spray d'une solution aqueuse avec 15% en volume d'alcool isopropylique contenant 30% en poids d'agent de promotion de la cicatrisation, par exemple le saccharose octasulfate de sodium. Ainsi, la solution aqueuse contenant l'agent de promotion de la cicatrisation a été vaporisée sur le dispositif 10 tel qu'un stent 20, tel qu'obtenu à l'exemple 1 avec les réservoirs 30, pour former une couche de dépôt solide 36 de l'agent actif ou médicament comprenant l'agent Hexacath Cas 6FRO 29 11/02/2008 cicatrisant sur les surfaces internes 32-34 des réservoirs qui présentent ici la forme de micropuits ou de microcavités hémisphériques. La quantité en agent cicatrisant déposée dans les microréservoirs 30 est bien contrôlée et défini par le volume total de ceux-ci, ainsi que par la proportion de l'agent cicatrisant dans la solution servant au dépôt solide de celui-ci. Exemple 3: Dépôt d'une couche solide externe de protection/rétention de préférence biocompatible et biodégradable Sur le dispositif médical implantable 10, tel qu'obtenu à l'exemple 2, pourvu de médicament comprenant ici l'agent cicatrisant 36, il a été déposé en outre une couche externe biocompatible et biodégradable 38 de la manière suivante : Une couche solide externe de protection/rétention 38 a été formée en préparant tout d'abord une solution à 50 % en poids d'agent filmogène comprenant le polyéthylène glycol 8000 disponible sur le marché; 50 % en poids de dexaméthasone, comme agent hydrophobe; le tout solubilisé dans un mélange de solvants comprenant par exemple 40 - 100 % en volume de méthanol; 0 à 40 % en volume d'éthanol et 10% en volume d'isopropanol. Selon premier un mode de réalisation spécifique, cette solution a été vaporisée à l'air sur le dispositif médical implantable 10, ici un stent intravasculaire 20, comprenant le médicament comprenant l'agent cicatrisant, tel qu'obtenu à l'exemple 2 pour obtenir une couche externe Hexacath Cas 6FRO 30 11 /02/2008 solide de protection/rétention d'une épaisseur comprise entre 0.1 et 20 Pm. Il a été déposé cette couche de protection/rétention de composition et d'épaisseur donnée, par exemple par la technique précitée de nébulisation/pulvérisation. Ainsi, cette couche de protection/rétention 38, a été obtenue par un système standard de nébulisation/pulvérisation par air disponible dans le commerce. Préférentiellement, le modèle utilisé est un � air- brush � BADGER, modèle 150TM (N° série WE-150-4 PK) avec des dimensions de buses M et L. Ce Badger 150TM était couplé à un compresseur à air à membrane de type WE-Atlantis modèle TF 368, 220 volts et 135 Watts. En raison de la vaporisation essentiellement instantanée de la solution, il n'y a en aucune dissolution sensible de l'agent actif ou médicament lors de la formation de la couche de protection/rétention externe solide. Selon un second mode de réalisation spécifique, cette solution a pu être déposée sélectivement sur les microréservoirs 30 comprenant le médicament comprenant l'agent cicatrisant, tel qu'obtenu à l'exemple 2, du dispositif médical implantable 10, ici un stent intravasculaire 20, pour obtenir une couche externe solide de protection/rétention 38 d'une épaisseur comprise entre 0,1 et 20 pm. Il a été déposé une couche de protection/rétention de composition et d'épaisseur donnée(s), par exemple par la technique précitée de � Inkeletting � ou de � jet d'encre �. En outre, cette couche de protection/rétention a été ainsi obtenue à l'aide d'un module de génération de microgouttes basé sur l'agent des technologies � drop on demand � connu de l'homme de l'art. Préférentiellement, un nombre donné de microgouttes de 60 (micromètres) de diamètre présentant un volume de 0.1 nL (nanolitre) ont Hexacath Cas 6FRO 31 11 /02/2008 été déposées sélectivement sur les microréservoirs 30 comprenant le médicament comprenant l'agent cicatrisant, tel qu'obtenu à l'exemple 2, du dispositif médical implantable 10, ici un stent intravasculaire 20, pour obtenir une couche externe solide de protection/rétention 38 d'une épaisseur comprise entre 0,1 et 20 p m. En raison de l'évaporation essentiellement instantanée de la solution il n'y a aucune dissolution sensible de l'agent actif ou médicament lors de la formation de la couche de protection/rétention externe solide. 10 Exemples 4 : Compléments d'essais sur la couche 38 de protection/rétention Différents exemples de Couches 38 de protection/rétention ont été 15 réalisés. Ces différents exemples illustrent quelques variations de tenue et donc variations de la force de rétention dans des conditions in-vitro données. Conditions in-vitro données communes à ces différents exemples : Milieu de travail n 1: tampon phosphate PBS à un pH de 7.4 Milieu de travail n 2: plasma porcin à pH de 7.4 Volume du milieu de travail: 50 Température du milieu de travail: 37°C � 0.5°C Régime de convection forcée non laminaire. Hexacath Cas 6FRO 32 11102/2008 Dépôt de la couche de protection/rétention sur un dispositif médical implantable Sur une surface donnée, par exemple un dispositif médical implantable 10 tel qu'un stent 20 réalisé en acier inoxydable de type 316L ou acier inoxydable recouvert d'une couche de céramique biocompatible d'oxynitrure de titane, selon le brevet Hexacath antérieur du déposant W02006/067 031, il a été déposé une couche de protection/rétention 38 de composition et d'épaisseur donnée(s), par exemple par la technique précitée de nébulisation/pulvérisation. En outre, les différentes épaisseurs de couches de rétention des exemples de réalisation cités ci-dessous, ont été obtenues par un système standard de nébulisation/pulvérisation par air disponible dans le commerce. Préférentiellement, le modèle utilisé est un � air- brush � BADGER, modèle 15OTM (N° série WE-150-4 PK) avec des dimensions de buses M et L. Ce Badger 150" était couplé à un compresseur à air à membrane de type WE-Atlantis modèle TF 368, 220 volts et 135 Watts. Essai de désagrégation de la couche de protection/rétention Cette couche de protection/rétention a alors été immergée dans un milieu de travail et soumise à une convection forcée. Ces milieux de travail, in-vitro, soumis à une convection forcée permettent de simuler, en partie, les conditions rencontrées in-vivo lors de l'implantation des dispositifs médicaux implantables tels que des stents. Un des paramètres permettant de mesurer la tenue et donc la force de rétention est la mesure de la vitesse de désagrégation de cette couche. La vitesse de désagrégation de la couche 1 rétention est directement liée 25 Hexacath Cas 6FRO 33 11/0212008 à la vitesse d'apparition de la dexaméthasone dans le milieu de travail. La concentration de la dexaméthasone est donc suivie dans le milieu de travail en fonction du temps. La technique utilisée pour suivre la concentration en dexaméthasone en fonction du temps est la Chromatographie Liquide à Haute Pression ou HPLC. Exemple 4-1 : Milieu de travail : Cl et n°2 Matériaux de surface de l'implant (stent): acier inoxydable 316L et acier inoxydable 316L recouvert d'oxynitrure de titane Couche de protection/rétention : monocouche d'épaisseur de 0.1 à 20 microns de 15 préférence environ 12 microns Composition de la couche de protection/rétention: PEG 8000 80% dexaméthasone 2O% Temps de tenue de la couche de rétention : de 1 à 45 minutes mais de 20 préférence environ 6 minutes (toutes les configurations) Exemple 4-2 : Milieu de travail : n°1 et n°2 Matériaux de surface de l'implant (stent): acier inoxydable 316L et acier inoxydable 316L recouvert d'oxynitrure de titane Couche de protection/rétention: monocouche d'épaisseur de 0.1 à 20 microns mais de préférence 10 microns Composition de la couche de rétention: PEG 8000 67% dexaméthasone 33% Temps de tenue de la couche de rétention : de 1 à 45 minutes mais de préférence environ 17 minutes (toutes les configurations) 25 30 15 20 25 30 35 Hexacath Cas 6FRO 34 11/02/2008 Exemple 4-3 Milieu de travail: n°1 et n°2 Matériaux de surface de l'implant (stent): acier inoxydable 316L et acier inoxydable 316L recouvert d'oxynitrure de titane Couche de protection/rétention: monocouche d'épaisseur de 0.1 à 20 microns mais de préférence 10 microns Composition de la couche de rétention: PEG 8000 34% - PVP K30-33% - dexaméthasone 33% Temps de tenue de la couche de rétention : de 1 à 45 minutes mais de préférence environ 12 minutes (toutes les configurations) Exemple 4 -4: Milieu de travail : n°1 et n°2 Matériaux de surface de l'implant (stent): acier inoxydable 316L et acier inoxydable 316L recouvert d'oxynitrure de titane Couche de protection/rétention: monocouche d'épaisseur de 0.1 à 20 microns mais de préférence 10 microns Composition de la couche de rétention: PEG 8000 50% dexaméthasone 50% Temps de tenue de la couche de rétention : de 1 à 45 minutes mais de préférence environ 40 minutes (toutes les configurations) On comprend que grâce à l'invention, il est possible d'obtenir une couche de protection/rétention dont la vitesse de désagrégation est réglable à volonté afin de permettre une libération contrôlée de l'agent Hexacath Cas 6FRO 35 11/02/2008 actif ou du médicament qui sera déposé en couche solide 36 sur le dispositif médical implantable 10 (ou 20) avant e dépôt de la couche de protection/rétention 38 elle même. On comprend ainsi que l'invention permet bien de résoudre l'ensemble des problèmes techniques précédemment énoncés de manière simple, sûre et fiable, utilisable à l'échelle industrielle et médicale, ainsi que de mettre en oeuvre une méthode de traitement procurant un effet technique amélioré de manière inattendue par rapport à l'ETAT DE LA TECHNIQUE antérieure. Hexacath cas 6FR 36 REVENDICATIONS 1. Dispositif médical implantable (10) à implanter à un site d'implantation, comprenant des moyens (30) de support ou de réception d'un agent thérapeutiquement actif ou médicament notamment hydrosoluble , caractérisé en ce que ledit agent thérapeutiquement actif ou médicament (36) notamment hydrosoluble comprend un agent de promotion de cicatrisation sous forme ou état solide; en une quantité efficace pour induire une cicatrisation ou une guérison de tissus lésés au voisinage du dispositif médical implantable; et en outre caractérisé en ce qu'il comprend au moins une couche (38) de protection/rétention biocompatible et biodégradable permettant de réaliser la protection de l'agent actif ou médicament (36) jusqu'à la délivrance au site implanté; en fournissant ainsi au site d'implantation une délivrance de l'agent thérapeutiquement actif ou médicament. 2. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que lesdits moyens (30) de support ou de réception de l'agent thérapeutiquement actif ou du médicament comprennent une surface apparente (31) du dispositif médical. 3. Dispositif selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que lesdits moyens (30) de support- ou de réception de l'agent thérapeutiquement actif ou du médicament comprennent une couche contenant ledit agent de promotion de cicatrisation sous forme ou état solide. 4. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'agent de promotion de cicatrisation comprend ou consiste en un saccharide non-réducteur ou un analogue sulfaté de celui-ci.Hexacath Cas 6FRO 37 1110212008 5. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'agent de promotion ou de cicatrisation comprend ou consiste essentiellement en un disaccharide non réducteur ou un analogue sulfaté de celui-ci. 6. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'agent de promotion de cicatrisation comprend ou consiste essentiellement en du saccharose ou un analogue sulfaté de celui-ci. 7. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'agent de promotion de cicatrisation comprend ou consiste essentiellement en un monosaccharide ou un analogue sulfaté de celui-ci. 8. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 4, 7, caractérisé en ce que l'agent de promotion ou de cicatrisation comprend ou consiste essentiellement en du glucose ou un analogue sulfaté de celui-ci. 9. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 4, 7 caractérisé en ce que l'agent de promotion ou de cicatrisation comprend ou consiste essentiellement en du fructose ou un analogue sulfaté de celui-ci. 10. Dispositif selon l'une des revendications 4 à 9 , caractérisé en ce que l'analogue sulfaté est sous la forme d'un sel choisi parmi un sel de sodium, un sel de potassium, ou leur mélange. 11. Dispositif selon l'une des revendications 4, 5, 6 et 10, caractérisé en ce que l'agent de promotion ou de cicatrisation comprend ou consiste essentiellement en du saccharose octasulfate de sodium. 12. Dispositif selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend au moins un agent thérapeutique additionnel, en particulier un agent anti-resténose. 13. Dispositif selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'agent anti-resténose est choisi parmi un médicament inhibant la proliférationDemande FR 08 51 135 Nos réf.: H247980/6PR-GPO 4 juin 2008 38 cellulaire de la musculature lisse, un inhibiteur du cytosquelette hydrosoluble ou non hydrosoluble. 14. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que ladite couche de protection/rétention (38) comprend au moins un agent filmogène biocompatible et biodégradable qui est difficilement soluble dans le corps, notamment les fluides corporels comme le sang et le plasma. 15. Dispositif selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'agent filmogène biocompatible et biodégradable est choisi parmi un polyalkylèneglycoi, une polyvinylpyrrolidone, ou leur(s) mélange(s) en toute(s) proportion(s). 16. Dispositif selon la revendication 15, caractérisé en ce que le polyalkylèneglycol comprend ou est constitué de polyéthylèneglycol. 17. Dispositif selon l'une des revendications 13 à 16, caractérisé en ce que la couche de protection comprend au moins un agent hydrophobe, de préférence biocompatible, permettant de contrôler la vitesse de désagrégation de la couche de protection. 18. Dispositif selon la revendication 17, caractérisé en ce que l'agent hydrophobe comprend de la dexaméthasone ou un dérivé de la 20 dexaméthasone. 19. Dispositif selon la revendication 18, caractérisé en ce que le dérivé de dexaméthasone comprend la dexaméthasone, la dexaméthasone phosphate ou la dexaméthasone acétate. 20. Dispositif selon l'une des revendications 17 à 19, caractérisé en ce que le rapport relatif en poids entre l'agent filmogène biocompatible et biodégradable et l'agent hydrophobe varie de 99 % à 1 % d'agent filmogène pour 1 % à 99 % en poids d'agent hydrophobe. 4 juin 2008 Hexacath cas 6FR 39.05.08 21. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 20, caractérisé en ce que la couche de protection/rétention comprend de 0,1 à 100 pg de dexaméthasone par mm2 de surface de couche de protection/rétention. 22. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 21, caractérisé en ce que le dispositif médical implantable (10) comprend une surface interne et une surface externe (31), et lesdits moyens (30) pour recevoir ledit agent actif ou médicament sont au moins en partie localisés sur au moins une partie de la surface externe et peuvent comprendre une sculpture de surface du dispositif médical implantable (10). 23. Dispositif selon la revendication 22, caractérisé en ce que la sculpture de surface comprend la formation de réservoirs définissant un volume de réservoir prédéterminé pour l'agent actif ou médicament, seul ou au total du volume individuel de formation des réservoirs. 24. Dispositif selon la revendication 23, caractérisé en ce que les réservoirs peuvent être choisis parmi le groupe comprenant des incisions, canaux, puits ou cavités. 25. Dispositif selon l'une des revendications 23 ou 24, caractérisé en ce que ladite couche de protection/rétention (38) est déposée en surface externe, dans des microréservoirs (30), tels que microcavités ou micropuits, au-dessus du dépôt solide dudit agent actif ou médicament (36) afin d'en assurer sa protection jusqu'à son site d'implantation 26. Dispositif selon la revendication 23, 24 ou 25, caractérisé en ce que les formations de réservoirs peuvent être de taille micrométrique, notamment comprise entre environ 1 pm et environ 600 pm, en particulier entre 10 et 150 pm, en taille moyenne. 27. Dispositif selon l'une les revendications 1 à 26, caractérisé en ce que le dispositif médical implantable (10) comprend ou est constitué d'unHexacath Cas 6FRO 4 11/0212008 stent (20); d'une prothèse telle que prothèse orthopédique; d'un implant, tel que implant dentaire; ou d'un fil ou cordon chirurgical. 28. Dispositif selon l'une les revendications 1 à 27, caractérisé en ce que le dispositif médical implantable (10) comprend un substrat et au moins une couche de revêtement céramique avec éventuellement au moins une couche d'adhésion métallique non poreuse intermédiaire.