FR 2926221 A1 20090717 FR 0800189 A 20080114 Reproduction artificielle des conditions pharmacologiques de la dépendance au tabac et à d'autres drogues toxicomanogènes (opiacés, psychostimulants, alcool) par la combinaison de nicotine et d'un ligand (agoniste ou antagoniste) des récepteurs 5-HT1A. PORTEE DE L'INVENTION. Cette invention permet non seulement aux fumeurs d'arrêter de consommer du tabac, sans limitation de durée et sans encourir d'effets indésirables importants, mais aussi aux consommateurs de drogues toxicomanogènes en général (opiacés, psychostimulants, alcool) d'arrêter la consommation des drogues concernées. CONTEXTE DE L'INVENTION. Sur le marché, les produits utilisés dans la lutte contre le tabagisme sont de trois types : a. les apports de nicotine (patch, gomme à mâcher...) . La nicotine n'a pas d'effet toxique mais les apports de nicotine seule n'ont un effet significatif sur la 25 consommation de tabac que pendant les premières semaines de traitement. Les rechutes sont très fréquentes (supérieures à 75 %). 30 b. le Zyban (Bupropion): Le Zyban, consommé avec ou sans nicotine, n'agit pas comme un substitut addictif. Sur le plan clinique, on constate 80% de rechute après un mois de 35 traitement. Il a de plus des effets cardiovasculaires indésirables. c. le Champix (la Varénicline) . 40 Le Champix est de commercialisation récente. Il a pour fonction d'inhiber en partie l'effet de la nicotine. Il n'agit pas comme substitut addictif. Sur le plan clinique, les taux d'arrêt communiqués jusqu'à présent sont de l'ordre de 44% après un mois, avec des niveaux de rechute dans les mois qui suivent très importants. Des effets secondaires non négligeables tels que les troubles du sommeil sont décrits depuis sa mise sur le marché. Les principales recherches actuelles ne permettent pas de combler les lacunes de ces produits : a. Le Rimonabant, un produit antagoniste des récepteurs aux cannabinoïdes, n'a pas obtenu sa mise sur le marché car les essais cliniques ont montré un effet dépressogène important. b. D'autres recherches portent sur le rôle de composés associés à la nicotine pour expliquer le fort potentiel addictif du tabac ; néanmoins, les composés sélectionnés n'apparaissent pas comme des solutions efficaces. En effet, plusieurs travaux suggèrent que les inhibiteurs de monoamines oxydases (IMAOs), contenus dans le tabac et sa fumée, sont les composés qui, associés à la nicotine, confèrent au tabac son pouvoir addictif (4, 10, 11). Les recherches se concentrent sur l'ajout d'inhibiteurs 30 de monoamines oxydases (IMAOs) avec la nicotine. Cette solution manque d'efficacité dans la mesure où le blocage des monoamines oxydases peut avoir des conséquences physiologiques dangereuses (syndrome 35 sérotoninergique). Par conséquent, il n'existe pas actuellement sur le marché, ou en développement à notre connaissance, de produits de substitution au tabac d'efficacité suffisante 40 dans la lutte contre le tabagisme. - Aucun produit de substitution n'existe pour les psychostimulants (cocaïne, amphétamine) et deux produits existent sur le marché pour la substitution aux opiacés, 45 le subutex (buprénorphine) et la méthadone. Ces derniers, bien qu'efficaces en tant que produit de substitution, présentent l'inconvénient de maintenir le consommateur dans un état de dépendance physique importante (10 jours et plus) qui rend le sevrage très difficile, voire impossible. Enfin, il n'existe pas de produit de substitution pour l'alcool; les produits utilisés actuellement ont pour but de dégoûter le buveur et ne suffisent pas à obtenir un sevrage. DESCRIPTION DETAILLEE L'invention permet; 1. La reproduction artificielle des conditions pharmacologiques qui ont conduit, non seulement à la pharmaco-dépendance au tabac, mais aussi aux autres drogues toxicomanogènes (opiacés, psychostimulants, alcool) par consommation de substance psychotrope, soit : - Composition A : nicotine associée à un antagoniste des récepteurs 5-HT1A ; - Composition B : nicotine associée à un agoniste des récepteurs 5-HT1A. 2. Une substitution effective au tabac à court, moyen ou long terme, permettant de lever les risques cliniques aux drogues toxicomanogènes en général et plus particulièrement liés au tabagisme, et ce, sans effet secondaire notable et sans effet de � lassitude � à la substitution. De manière plus générale, l'invention apporte : 1. Une liste d'antagonistes adaptés à l'application sus citée : 1-(2-methoxyphenyl)-4-[4-(2-phthalimido)butyl] piperazine hydrobromide, 4- (2' -methoxy-phenyl) -1- [2' - (n-2 "-pyridinyl) -piodobenzamino-]ethyl-piperazine(p-MPPI) (R. Wang et al., 2007, Europ. J. Pharmacol.), NAN190[1-(2-methoxyphenyl)-4-[4-(2-phthalimido) butyl]piperazine hydrobromide] (I Belcheva et al., 2007, Laterality), 4 N-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl] -N-2-pyridinylcyclohexanecarboxamide maleate (WAY 100,635), ((S)-N-tert-butyl-3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazine-l-5 yl]-2-phenylpropanamide ((S)-WAY 100,135) 4-[3-(1-benzotriazolyl)propyl]-1-(2-methoxyphenyl)piperazine (MP 3022; 1) containing di-(5) or tetramethylene- (6) spacer (Chojnacka- W6jcik E 10 Pol J Pharmacol. 1999 51:405-13). MDL 73005 EF, BMY 7378, (-)-tertatolol, (-)-alprenolol (Millan MJ et al., J Pharmacol Exp Ther. 1994 268:337-52) and (+/-) pindolol. 15 2. Une liste d'agonistes citée : Buspirone, 20 aripiprazole, dehydroaripiprazole, adaptés à l'application sus ipsapirone, 25 bifeprunox, sunepitron, 30 BP554 (A. Rauch et al., 2008, PNAS), Tandospirone, PRX-0023 (K. Rickels et al., 2008, J. Clin. Pharmacol.), 35 0-methyl-11C]2-(4-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-l-yl)butyl)-4-methyl-1,2, 4-triazine-3,5(2H,4H)dione (MS. Milak et al., 2008, J. Nucl. Med.), SLV313, 40 SSR181507, F15063, sarizotan (LA Slot Bruins et al., 2008, Behav. 45 Pharmacol.), 20 3-amino-5,6,7,8-tetrahydro-2-{4-[4-(quinolin-2-yl)piperazin-1-yl]butyl} quinazolin-4(3H)-one (TZB-30878)(K. Minato et al., 2008, Drug Meta Dispo), Osemozotan (Y. Ago, 2008, J. Pharmacol. Sci), 4-[18F]fluoro-N-[2-[1-(2-methoxyphenyl)-1 piperazinyl]ethyl-N-2-pyridinyl-benzamide (I. Sibon, 2008, Biol. Psychiatry), 10 (3-exo)-8-benzoyl-N-[[(2S)7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-l-yl] methyl]-8-azabicyclo-[3.2.1]octane-3- methanamine (SSR181507) (P. Heusler et al., 2008, Europ. J. Pharmacol.), 15 Perospirone, LASSBio-579 and LASSBio-581 (G. Neves et al., 2008, Pharmacol. Biochem. Behav.), Wf-516 (M. El Mansari and P. Blier, 2008, Naunyn Schmiedeberg's Archiv .), N-Desalkylquetiapine, and dibenzo[b,f][1,4]thiazepine-11(10-H)-one (DBTO) (NH. Jensen et al., 2008, Neuropsychopharmacology), 25 Metyrapone, Curcumin (R. Wang et al., 2008, Europ. J. Pharmacol.), BAY 63-9044 (G. Wensing, 2007, Europ. J. Clinic Pharmacol.), Flibanserin (A. Newman-Tancredi et al., 2008, International J Neuropsychopharmacology), [1-{4-[4-(m-Trifluoromethylphenyl)piperazin-1-35 yl]butyl}piperidine-2,6-dione 2-{4-[4-(m-Trifluoromethylphenyl)piperazin-1-yl]butyl}-2,3,4,5,6, 7-hexahydro-1H-isoindole-1,3-dione, 40 trans-2-{4-[4-(m-Trifluoromethylphenyl)piperazin-lyl]cyclohexyl}-2,3,4,5, 6,7-hexahydro-1H-isoindole-1,3dione, 2-{4-[4-(m-Trifluoromethylphenyl)piperazin-1-yl]butyl}-45 cis-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1H-isoindole-1,3-dione, 3,4-Dimethyl-1-{4-[4-(mtrifluoromethylphenyl)piperazin-1-yl]butyl} -3pyrroline-2,5-dione, 30 50 trans-3,4-Dimethyl-l-{4-[4-(mtrifluoromethylphenyl)piperazin-1-yl] cyclohexyl}-3 pyrroline-2,5-dione, trans-l-{4-[4-(m-Trifluoromethylphenyl)piperazin-1-yl]cyclohexyl} piperidine-2, 6-dione, trans-2-{4-[4-(m-Trifluoromethylphenyl)piperazin-lyl]cyclohexyl}-cis-2,3, 3a,4,7,7a-hexahydro-lH- isoindole-1,3-dione] (M.H. Paluchowska, 2007, Bioorganic and Medicinal Chemistry), LY 228729 , 8-OHDPAT, Xaliproden HCl (Chang CW et al., 2008 Neuropharmacology), 5-methyl -urapidil (Wang RF et al., 1997, Current Eye Research). 3. Une démonstration pré-clinique des modalités de fonctionnement du tabac et des autres drogues toxicomanogènes suite à une démonstration expérimentale apportée par l'inventeur (5), (8), (9) 4. Un conditionnement et des dosages adaptés permettant une consommation efficace des compositions A et B : Le conditionnement consiste en des dragées composées d'une coque rigide à sucer contenant un agoniste (de 1 à 10 mg) ou un antagoniste des récepteurs 5-HT1A (par exemple pindolol de 0,2 à 5 mg), entourant un chewing-gum ou un composé contenant de la nicotine (de 1 à 10 mg). L'existence d'une coque rigide à sucer entourant le composé nicotinique permet une ingestion brève de l'agoniste ou de l'antagoniste des récepteurs 5-HT1A avant une consommation plus longue de la nicotine. Ce type de préparation permet que le composé, agoniste ou antagoniste, soit présent dans le sang quelques minutes avant la nicotine afin de permettre une efficacité optimum de la nicotine. Dans le cas de la composition B (agoniste + nicotine) si le temps séparant l'entrée de l'agoniste dans le sang et celle de la nicotine devait atteindre une trentaine de minutes, une prise chronique extemporanée de l'agoniste pourrait être envisagée. 5. Une généralisation de la reproduction artificielle des conditions pharmacologiques de la dépendance aux drogues addictives (psychostimulants, alcool, opiacés) par la combinaison de nicotine et d'un agoniste ou d'un antagoniste des récepteurs 5-HT1A. De manière générale, l'inventeur a prouvé que le pouvoir addictif des drogues telles que les psychostimulants, le tabac, les opiacés et l'alcool est dû à l'activation simultanée, répétée et intense des systèmes noradrénergiques et sérotoninergiques (5), (6), (8), (9). En particulier, l'inventeur a prouvé que le pouvoir addictif du tabac est dû à l'activation simultanée des systèmes noradrénergiques et sérotoninergiques et que par conséquent, l'activation d'un seul des deux systèmes (noradrénergique ou sérotoninergique) ne permet pas de reproduire les conditions pharmacologiques de dépendance au tabac (6). Différents travaux, y compris ceux de l'inventeur, ont montré que lors de la consommation de tabac : (i) la nicotine déclenche l'activation des systèmes noradrénergiques (1, 2). (ii) la nicotine, en présence des autres composés du tabac (comprenant en particulier des IMAOs), active les systèmes sérotoninergiques (6, 10). (iii) A contrario, sans les IMAOs contenus dans le tabac, la nicotine bloque les systèmes sérotoninergiques en stimulant les récepteurs 5-HT1A (3, 6, 7). Par conséquent, la prise de nicotine seule n'a pas d'effet addictif. L'inventeur a identifié deux grands types de compositions permettant de stimuler simultanément, sans usage du tabac, les systèmes noradrénergiques et sérotoninergiques et donc de reproduire l'effet addictif du tabac et des autres drogues toxicomanogènes (opiacés, psychostimulants et alcool) . - Composition A : nicotine associée à un antagoniste des récepteurs 5-HT1A ; - Composition B : nicotine associée à un agoniste des récepteurs 5-HT1A. L'inventeur a décrit les modalités d'action des compositions A et B: - Composition A, l'association de la nicotine et de 35 l'antagoniste des récepteurs 5-HT1A : (i) déclenche l'activation des systèmes noradrénergiques grâce à la nicotine ; 40 (ii) bloque les récepteurs 5-HT1A et donc permet une activation sérotoninergique par la nicotine (6). Dans le cas de la composition B, l'association de la nicotine et des agonistes des récepteurs 5-HT1A de façon chronique permet : (i) de déclencher l'activation des systèmes noradrénergiques (nicotine) ; (ii) de désensibiliser les récepteurs 5- HT1A et par conséquent de permettre l'activation des neurones sérotoninergiques par la nicotine (6). L'inventeur a montré que les compositions A et B constituent des substituts efficaces et pérennes non seulement au tabac mais aussi aux drogues toxicomanogènes (opiacés, psychostimulants, alcool). REFERENCES 1- Egan TM., and North RA. Actions of acetylcholine and 5 nicotine on rat locus coeruleus neurons in vitro. Neuroscience 1986 19:565-7119. 2- Engberg, Nicotine induced excitation of locus coeruleus neurons is mediated via release of excitatory 10 amino acids. Life Sci. 1989;44(21):1535-40. 3- Engberg G., Erhardt S., Sharp T., Hajos M. Nicotine inhibits firing activity of dorsal raphe 5-HT neurones in vivo. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2000 ; 362 . 15 41-45. 4- Guillem K., Vouillac C., Azar M.R. et coll. Monoamine oxidase inhibition dramatically increases the motivation to self-minister nicotine in rats. J Neurosci 2005 ; 25 : 20 8593-8600. 5- Lanteri C, Salomon L, Torrens Y, Glowinski J, Tassin JP. Drugs of abuse specifically sensitize noradrenergic and serotonergic neurons via a non dopaminergic mechanism 25 Neuropsychopharmacology 2008 Jun;33(7):1724-34. Epub 2007. 6- Lanteri C, Hernandéz Vallejo SJ, Salomon L, Doucet E, Godeheu G, Torrens Y, Houades V and Tassin JP. Inhibition 30 of monoamine oxidases desensitizes 5-HT1A autoreceptors and allows nicotine to induce a neurochemical and behavioral sensitization.J Neurosci 2008 (sous presse). 11 7- Li X, Rainnie DG, McCarley RW, Greene RW. Presynaptic nicotinic receptors facilitate monoaminergic transmission. J. Neuroscience 1998 18 :1904-1912. 8- Salomon L, Lanteri C, Glowinski J, Tassin JP. Behavioral sensitization to amphetamine results from an uncoupling between noradrenergic and serotonergic neurons. Proc Natl Acad Sci U S A, 2006;103:7476-81. 9- Tassin JP Uncoupling between noradrenergic and serotonergic neurons as a molecular basis of stable changes in behavior induced by repeated drugs of abuse. Biochem Pharmacol. 2008 75 : 85-97. Epub 2007 Jun 30. 10- Villégier A.S, Blanc G., Glowinski J., Tassin J.P. Transient behavioral sensitization to nicotine becomes long-lasting with monoamine oxidases inhibitors. Pharmacol Biochem Behav 2003 ; 76 : 267-274. 11- Villegier A.S., Salomon L., Blanc G., Godeheu G., Glowinski J., Tassin, J.P. Irreversible blockade of monoamine oxidases reveals the critical role of 5-HT transmission in locomotor response induced by nicotine in mice. Eur J Neurosci 2006 ; 24 : 1359-1365. 20 REVENDICATIONS 1. Composition utilisée en substitution des drogues 5 addictives telles que les opiacés, les psychostimulants, le tabac et l'alcool, caractérisée en ce qu'elle contient une association de nicotine et d'un antagoniste des récepteurs 5-HT1A tel que: 10 1-(2-methoxyphenyl)-4-[4-(2-phthalimido)butyl] piperazine hydrobromide, 4-(2' -methoxy-phenyl) -1- [ 2' - (n-2 " -pyridinyl) -piodobenzamino-] ethyl-piperazine(p-MPPI) (R. Wang et 15 al., 2007, Europ. J. Pharmacol.), NAN190[1-(2-methoxyphenyl)-4-[4-(2-phthalimido) butyl]piperazine hydrobromide] (I Belcheva et al., 2007, Laterality), N-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl] -N-2-pyridinylcyclohexanecarboxamide maleate (WAY 100,635), ((S)-N-tert-butyl-3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazine-1-25 yl]-2-phenylpropanamide ((S)-WAY 100,135) 4-[3-(1-benzotriazolyl)propyl]-1-(2-methoxyphenyl)piperazine (MP 3022; 1) containing di-(5) or tetramethylene- (6) spacer (Chojnacka-W6jcik E 30 Pol J Pharmacol. 1999 51:405-13). MDL 73005 EF, BMY 7378, (-)-tertatolol, (-)-alprenolol (Millan MJ et al., J Pharmacol Exp Ther. 1994 268:337-52) and (+/-) pindolol. 13 2. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle contient une association de nicotine et d'un agoniste des récepteurs 5-HT1A, tel que : Buspirone, aripiprazole, dehydroaripiprazole, ipsapirone, bifeprunox, sunepitron, BP554 (A. Rauch et al., 2008, PNAS), Tandospirone, PRX-0023 (K. Rickels et al., 2008, J. Clin. Pharmacol.), 0-methyl-11C]2-(4-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-lyl)butyl)-4-methyl-1,2, 4-triazine-3,5(2H,4H)dione (MS. Milak et al., 2008, J. Nucl. Med.), SLV313, SSR181507, 30 F13634, sarizotan (LA Slot Bruins et al., 2008, Behav. Pharmacol.), 35 3-amino-5,6,7,8-tetrahydro-2-{4-[4-(quinolin-2-yl)piperazin-l-yl]butyl} quinazolin-4(3H)-one (TZB- 30878)(K. Minato et al., 2008, Drug Meta Dispo), Osemozotan (Y. Ago, 2008, J. Pharmacol. Sci), 40 4-[18F]fluoro-N-[2-[1-(2-methoxyphenyl)-1 piperazinyl]ethyl-N-2-pyridinyl-benzamide (I. Sibon, 2008, Biol. Psychiatry), (3-exo)-8-benzoyl-N-[[(2S)7-chloro-2,3-dihydro-1,4- 45 benzodioxin-l-yl]methyl]-8-azabicyclo-[3.2.1]octane-3- methanamine (SSR181507) (P. Heusler et al., 2008, Europ. J. Pharmacol.), 10 25 40 45Perospirone, LASSBio-579 and LASSBio-581 (G. Neves et al., 2008, Pharmacol. Biochem. Behav.), Wf-516 (M. El Mansari and P. Blier, 2008, Naunyn 5 Schmiedeberg's Archiv .), N-Desalkylquetiapine, and dibenzo[b,f][1,4]thiazepine-11(10-H)-one (DBTO) (NH. Jensen et al., 2008, Neuropsychopharmacology), Metyrapone, Curcumin (R. Wang et al., 2008, Europ. J. Pharmacol.), BAY 63-9044 (G. Wensing, 2007, Europ. J. Clinic 15 Pharmacol.), Flibanserin (A. Newman-Tancredi et al., 2008, International J Neuropsychopharmacology), 20 [l-{4-[4-(m-Trifluoromethylphenyl)piperazin-lyl]butyl}piperidine-2,6- dione , 2-{4-[4-(m-Trifluoromethylphenyl)piperazin-l-yl]butyl}-2,3,4,5,6, 7-hexahydro-1H-isoindole-1,3-dione, trans-2-{4-[4-(m-Trifluoromethylphenyl)piperazin-lyl]cyclohexyl}-2,3,4,5, 6,7-hexahydro-lH-isoindole-1,3dione, 30 2-{4-[4-(m-Trifluoromethylphenyl)piperazin-l-yl]butyl}-cis-2,3, 3a,4,7,7a-hexahydro-lH-isoindole-1,3-dione, 3,4-Dimethyl-l-{4-[4-(mtrifluoromethylphenyl)piperazin-l-yl]butyl}-335 pyrroline-2,5-dione, trans-3,4-Dimethyl-l-{4-[4-(mtrifluoromethylphenyl)piperazin-l-yl] cyclohexyl}-3 pyrroline-2,5-dione, trans-l-{4-[4-(m-Trifluoromethylphenyl)piperazin-lyl]cyclohexyl} piperidine-2, 6-dione, trans-2-{4-[4-(m-Trifluoromethylphenyl)piperazin-lyl]cyclohexyl}-cis-2,3, 3a,4,7,7a-hexahydro-lHisoindole-1,3-dione] (M.H. Paluchowska, 2007, Bioorganic and Medicinal Chemistry), 505LY 228729 , 8-OHDPAT, Xaliproden HCl (Chang CW et al., 2008 Neuropharmacology), 5-methyl -urapidil (Wang RF et al., 1997, Current Eye Research). 10 3. Capsule permettant la consommation de toute composition selon les revendications précédentes, et composée d'une coque rigide à sucer contenant un agoniste (de 1 à 10 mg) ou un antagoniste des 15 récepteurs 5-HT1A (par exemple pindolol de 0,2 à 5 mg), entourant un chewing-gum ou un composé contenant de la nicotine (de 1 à 10 mg). 16