FR 2926291 A1 20090717 FR 0850178 A 20080111 L'invention concerne un dispositif comprenant une formulation aqueuse de principe actif conditionnée dans une poche en matériau souple, un suremballage et un absorbeur d'oxygène permettant d'empêcher le passage de l'oxygène à travers la paroi de cette poche. Elle a plus précisément pour objet la protection de formulations aqueuses de principes actifs sensibles à l'oxydation et utilisables notamment dans des préparations injectables, conditionnées dans des poches souples,et stables dans le temps. Les principes actifs sensibles à l'oxydation sont essentiellement des substances organiques porteuses d'au moins une fonction oxydable, parmi lesquelles on peut citer, par exemple, les phénols, les polyphénols, les aminophénols, les alcools phénoliques et les cétones phénoliques, ainsi que les amines aromatiques ou les composés à structure cyclique partiellement hydrogénée comme les dérivés de l'anthraquinone, ou encore les aminoglucosides. A titre d'exemples desdits principes actifs, on peut citer, en particulier, des substances phénoliques, aminophénoliques ou polyphénoliques, telles que le paracétamol, l'adrénaline, la noradrénaline, la dobutamine, la dopamine, l'isoprénaline, l'orciprénaline, l'isoxuprine, la phényléphrine ; des amines aromatiques, telles que, par exemple, la procaïne, la bupivacaïne, la tétracaïne, le butoforme, la L-DOPA ou la Carbidopa ; des aminocétones, telles que la propanophénone ; des aminoglucosides, tels que les gentamycines, l'amikacine, la dibékacine, la netilmycine, la sisomycine, la tobramycine, la micronomycine ; des phénothiazines, telles que la prométhazine ; des molécules hydroaromatiques telles que la riboflavine, la 9-aminodihydroacridine ; des dérivés cortisoniques, tels que la dexaméthasone, la bétaméthasone, la triamcinolone, le fluocinonide, le flunisolide, l'acétonide de fluocinolone, la fluocortolone, la clobetasone et leurs dérivés, la béclométasone et ses esters ; des dérivés de la tétracycline, comme la doxycycline ou la minocycline. Il est connu, en particulier, que les substances phénoliques sont sensibles à l'oxydation et forment des produits de dégradation, par réaction avec l'oxygène de l'air ou surtout, lorsqu'elles sont en solution aqueuse, avec l'oxygène dissout dans la solution. C'est le cas notamment du paracétamol, qui, en solution et sous l'influence de l'oxygène, est susceptible de donner naissance à des dérivés radicalaires, de type quinone-imine, générant des composés colorés rendant la solution impropre aux applications thérapeutiques (Dahlin, J.Med.Chem. 25, (1982), 885-886). Afin de résoudre ce problème, différentes solutions ont été proposées jusqu'à maintenant, parmi lesquelles la diminution de la teneur en oxygène des formulations aqueuses par le barbotage d'un gaz inerte, et/ou le fait d'empêcher la réaction du principe actif avec l'oxygène résiduel par introduction dans la solution d'un agent anti-radicalaire ou anti-oxydant susceptible de réagir préférentiellement avec l'oxygène, comme décrit dans la demande EP 0858329. La diminution de la teneur en oxygène des formulations aqueuses par le barbotage d'un gaz inerte et/ou la mise sous vide, jusqu'à une teneur résiduelle inférieure à 2 ppm, complétée par la protection contre une reprise en oxygène dans la solution en cours de production par maintien sous atmosphère de gaz inerte, est décrite dans la demande WO/0193830. Dans tous les cas, il convient de maintenir la solution à l'abri d'une nouvelle contamination par l'oxygène. Il est en effet connu que l'oxygène se dissout facilement dans l'eau pour y atteindre des concentrations voisines de 8 à 10 mg/L à 20° C et à pression atmosphérique. Cette propension de l'oxygène à se dissoudre dans l'eau implique que le contenant dans lequel se trouve la solution d'une substance oxydable soit parfaitement étanche à tout risque de pénétration de l'oxygène. Cette condition est parfaitement réalisée lorsque le contenant est un flacon de verre fermé par un bouchon de caoutchouc est obturé par une capsule sertie. En revanche, il n'en est pas de même lorsqu'il s'agit d'une poche souple faite à base d'un polymère tel que le polyéthylène, le polypropylène ou le polychlorure de vinyle. En effet, ces poches, épaisses de quelques micromètres à quelques centaines de micromètres sont perméables aux gaz et même à la vapeur d'eau. Afin de limiter ces échanges gazeux, on a généralement recours à un suremballage contenant la poche, par exemple une feuille formée à partir d'un matériau complexe à base de polymères et/ou d'aluminium. Toutefois, ces protections ne font que ralentir les échanges gazeux sans les empêcher totalement. Dans ces conditions, il y a un risque de contamination de la solution par l'oxygène pouvant traverser le suremballage puis la poche elle-même. Le problème technique à résoudre consiste donc à fournir un dispositif comprenant une formulation aqueuse de principe actif conditionnée dans une poche en matériau souple, dans lequel le passage de l'oxygène à travers la paroi de cette poche ne peut avoir lieu. Le dispositif selon la présente invention permet de résoudre ce problème, en piégeant l'oxygène avant qu'il ne pénètre à travers la poche à l'aide d'une substance susceptible d'absorber l'oxygène gazeux qui serait passé à travers le suremballage. L'invention concerne donc un dispositif pour le conditionnement d'une formulation aqueuse de principe actif sensible à l'oxydation, comprenant -une poche en matériau souple contenant ladite formulation aqueuse, - un suremballage contenant ladite poche, et - une substance susceptible de capter l'oxygène gazeux, ladite substance étant placée entre la poche et le suremballage. Selon un aspect préféré, la formulation aqueuse de principe actif sensible à l'oxydation est une solution stable, obtenue par un procédé permettant de diminuer ou d'empêcher l'oxydation dans la solution, selon un des procédés décrits ci-dessus. En particulier, le principe actif sensible à l'oxydation est choisi parmi les principes actifs cités plus haut, et plus particulièrement parmi le paracétamol, l'adrénaline, la noradrénaline, la dobutamine et la dopamine. De préférence, la formulation aqueuse de principe actif sensible à l'oxydation est une formulation injectable. Les substances pouvant être utilisées pour capter l'oxygène gazeux sont, par exemple, les substances susceptibles de solubiliser l'oxygène, ou encore celles capables de réagir avec l'oxygène gazeux pour donner naissance à des dérivés oxydés. On peut citer, sans que cette liste soit limitative, parmi les substances capables de solubiliser l'oxygène, l'eau elle-même, l'éthanol ou les fluorocarbones, ces substances étant préalablement débarrassées de leur oxygène dissout. A titre d'exemples de substances susceptibles de réagir avec l'oxygène gazeux, on peut citer, de manière non limitative, toute substance susceptible de s'oxyder. On citera, en particulier des composés minéraux, notamment des composés métalliques, en particulier le fer et ses dérivés oxydables ou des composés sulfites, hyposulfites, métabisulfites ou hypophosphites; les composés organiques présentant une ou plusieurs fonctions thiols comme la cystéine, l'acétylcystéine, l'acide thioglycolique et ses sels, le dithiothréitol, le glutathion réduit, la thiourée, l'alpha-thioglycérol, la méthionine et l'acide mercaptoéthanesulfonique ; des composés hydroxylés, comme l'acide D- ou L-ascorbique et leurs sels, ou un alcool polyhydroxylé linéaire ou cyclique, tel que, par exemple, le mannitol, le sorbitol, l'inositol ou le glucose. Le principe actif lui-même étant une substance sensible à l'oxydation, il peut être lui-même également utilisé comme capteur d'oxygène. Dans un tel cas, le principe actif peut se trouver à l'état de poudre ou à l'état solubilisé, et pourra être interposé entre la poche en matériau souple contenant la formulation aqueuse de principe actif et le suremballage contenant ladite poche. D'un point de vue pratique, la substance susceptible de capter l'oxygène peut être placée directement entre la poche et son suremballage. Ladite substance peut être, par exemple, en poudre ou en solution. Toutefois, afin de faciliter l'introduction de la substance susceptible de capter l'oxygène ou pour améliorer l'aspect esthétique de la présentation, ladite substance pourra être préalablement conditionnée dans un sachet qu'on introduira entre la poche et le suremballage. Dans ce cas, le sachet contenant ladite substance susceptible de capter l'oxygène sera fait d'un matériau perméable aux gaz, comme le polyéthylène, le polypropylène ou la cellulose, par exemple, et pourra contenir un ou plusieurs additifs, tels que, par exemple, des agents activateurs de la réaction entre ladite substance et l'oxygène, notamment, du chlorure de sodium ou de potassium, ou du carbonate de sodium. Des absorbeurs d'oxygène, conditionnés en sachet, sont, par exemple, commercialisés par Mitsubishi Gas Chemical Company (produits 20 Ageless �). Les quantités de substance destinée à capter l'oxygène à mettre en oeuvre varient en fonction de la surface d'échange de la poche et de la capacité d'absorption et de réaction de la substance avec l'oxygène. Dans le cas du fer, par exemple, sa réaction avec l'oxygène permet de neutraliser 1 litre 25 d'oxygène pour environ 3 g de fer. En pratique, on utilisera de préférence la substance destinée à capter l'oxygène dans des quantités comprises entre 5 mg et 10 g pour un dispositif. L'invention est illustrée non limitativement par l'exemple ci-30 dessous. Exemple On a préparé une solution aqueuse contenant du paracétamol, à raison de 1 g pour 100 ml, du mannitol et un antioxydant (chlorhydrate de cystéine). En présence d'oxygène, la cystéine s'oxyde en se transformant en cystine. Cette solution a été désoxygénée par barbotage d'un gaz inerte jusqu'à obtention d'une concentration en oxygène inférieure à 0,1 mg/L, puis conditionnée dans des poches de 100 ml en polypropylène. Chacune de ces poches a été placée dans un suremballage constitué de polymères organiques puis on a placé, ou non, un sachet de polyéthylène contenant de la poudre de fer entre la poche de conditionnement et le suremballage. Dans le cas où on n'a pas utilisé l'absorbeur d'oxygène, on a utilisé un suremballage incluant une couche d'aluminium afin de renforcer la barrière au passage d'oxygène. Ces poches ont été conservées à 25°C pendant 3 mois. L'éventuel passage de l'oxygène à travers la poche a été mesuré par Chromatographie Liquide à Haute Performance en dosant la teneur en cystéine résiduelle de la solution. Après 3 mois de conservation, on a observé une basse moyenne de 3% de la teneur en cystéine dans les lots conditionnés avec le sachet de poudre de fer, alors que cette baisse était en moyenne de 30% en l'absence de sachet de poudre de fer. Ce résultat montre que la poudre de fer a réagi avec l'oxygène gazeux ayant traversé le suremballage, ce qui a significativement diminué l'oxydation de la cystéine et donc de toute substance sensible à l'oxydation, alors qu'une importante oxydation est observée en absence de la poudre de fer, malgré le suremballage renforcé. REVENDICATIONS 1. Dispositif pour le conditionnement d'une formulation aqueuse de principe actif sensible à l'oxydation, comprenant - une poche en matériau souple contenant ladite formulation aqueuse, - un suremballage contenant ladite poche, et - une substance susceptible de capter l'oxygène gazeux, ladite substance étant placée entre la poche et le suremballage. 2. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que ladite formulation aqueuse de principe actif sensible à l'oxydation est une formulation injectable. 3. Dispositif selon les revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que ledit principe actif sensible à l'oxydation est une substance organique porteuse d'au moins une fonction oxydable 4. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que ledit principe actif sensible à l'oxydation choisie parmi les phénols, les polyphénols, les aminophénols, les alcools phénoliques, les cétones phénoliques, les amines aromatiques ; les composés à structure cyclique partiellement hydrogénée et les aminoglucosides. 5. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le principe actif sensible à l'oxydation est choisi parmi le paracétamol, l'adrénaline, la noradrénaline, la dobutamine et la dopamine. 6. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la poche en matériau souple est faite à base d'un polymère tel que le polyéthylène, le polypropylène ou le polychlorure de vinyle. 7. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le suremballage est composé d'une feuille formée à partir d'un matériau complexe à base de polymères et/ou d'aluminium. 8. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que la substance susceptible de capter l'oxygène gazeux est 7 une substance susceptible de solubiliser l'oxygène, ou une substance capable de réagir avec l'oxygène gazeux pour donner naissance à des dérivés oxydés. 9. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que la substance susceptible de capter l'oxygène gazeux est une substance susceptible de solubiliser l'oxygène choisie parmi l'eau, l'éthanol et les fluorocarbones, lesdites substances étant préalablement débarrassées de leur oxygène dissout. 10. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que la substance susceptible de capter l'oxygène gazeux est une substance capable de réagir avec l'oxygène gazeux choisie parmi les composés minéraux; les composés organiques présentant une ou plusieurs fonctions thiol et les composés organiques hydroxylés. 11. Dispositif selon la revendication 10, caractérisé en ce que la substance susceptible de capter l'oxygène gazeux est choisie parmi des composés métalliques ou des composés sulfites, hyposulfites, métabisulfites ou hypophosphites. 12. Dispositif selon la revendication 11, caractérisé en ce que la substance susceptible de capter l'oxygène gazeux est le fer ou l'un de ses dérivés oxydables. 13. Dispositif selon la revendication 10, caractérisé en ce que la substance susceptible de capter l'oxygène gazeux est choisie parmi la cystéine, l'acétylcystéine, l'acide thioglycolique et ses sels, le dithiothréitol, le glutathion réduit, la thiourée, l'alpha-thioglycérol, la méthionine , l'acide mercaptoéthanesulfonique ; l'acide D- ou L-ascorbique et leurs sels, le mannitol, le sorbitol, l'inositol et le glucose. 14. Dispositif selon la revendication 10, caractérisé en ce que la substance susceptible de capter l'oxygène gazeux est constituée par du principe actif sensible à l'oxydation, ledit principe actif étant à l'état de poudre ou à l'état solubilisé. 15. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisé en ce que la substance susceptible de capter l'oxygène est placée entre la poche et le suremballage. 16. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisé en ce que la substance susceptible de capter l'oxygène est conditionnée dans un sachet fait d'un matériau perméable aux gaz. 17. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisé en ce que la quantité de substance susceptible de capter l'oxygène est de l'ordre de 5 mg à 10 g.