FR 2927814 A1 20090828 FR 0851137 A 20080221 Hexacath Cas 8 FR0 1102/2008 Dispositif médical implantable comprenant l'octréotide et une couche de protection et/ou de rétention de celui-ci L'invention concerne un dispositif médical implantable comprenant un agent actif ou un médicament comprenant un agent inhibiteur de facteurs de croissance, en particulier l'octréotide ; et une couche de protection et/ou de rétention de celui-ci. Plus précisément, l'invention concerne un dispositif médical implantable comprenant un agent actif ou un médicament comprenant un agent inhibiteur de facteurs de croissance, en particulier l'octréotide, et caractérisé en ce qu'il comprend des moyens de réception de l'agent actif ou médicament, sous forme solide; et en ce qu'il comprend au moins une couche de protection et/ou de rétention permettant de réaliser la protection de l'agent actif ou médicament jusqu'à son site d'implantation, ladite couche comprenant un agent filmogène biocompatible et biodégradable, et au moins un agent hydrophobe, de préférence biocompatible, permettant de réaliser la protection de l'agent actif ou du médicament jusqu'à son site d'implantation. On entend dans le cadre de la présente invention dans la description et les revendications la signification des termes suivants: Stent : prothèse tubulaire, placée à l'intérieur d'une cavité anatomique afin de préserver sa lumière interne,il peut se présenter sous la forme d'un tube métallique expansible ou auto-expansible muni d'ouvertures, dans la paroi tubulaire, de différents types de formes et tailles. - agent filmogène : un agent capable de former un film; - agent filmogène biocompatible et biodégradable: un agent filmogène capable de former un film qui ne génère pas de récolons 2927814 Flexacath Cas 8 FRO 11 /02/2008 tissulaires et d'autre part qui puisse être résorbé et éliminé progressivement par l'organisme; - agent hydrophobe : un agent faiblement soluble en milieu aqueux, cet agent hydrophobe permet ainsi de régler le degré de solubilité 5 d'un film ou d'une couche biocompatible et biodégradable en milieu aqueux et notamment dans le sang ou le plasma. Dans le cadre de la présente invention, l'agent hydrophobe permet de contrôler la vitesse de désagrégation de la couche de protection ou de rétention. - agent hydrophobe biocompatible signifie que l'agent hydrophobe 10 ne génère pas de réactions tissulaires. - On entend par biodégradable dans le cadre de la présente invention, le fait que la couche de protection/rétention disparaît au site d'implantation quel qu'en soit le mécanisme d'action. Sans limitation, cette couche de protection/rétention se délite en étant physiquement 15 désagrégée par le milieu environnant et notamment par la vitesse de circulation du sang dans les vaisseaux sanguins et aussi en raison d'une dissolution résultant du milieu aqueux ou environnant. - on entend encore par facteurs de croissance les agents actifs ou molécules qui agissent sur la croissance, en particulier les facteurs de 20 croissance comme l'IGF ou Insulin Growth factor. - on entend encore par agent inhibiteur des facteurs de croissance les agents actifs ou molécules qui sont capables d'inhiber de manière significative les facteurs de croissance sur la croissance, en particulier les agents actifs ou molécules qui sont capables d'inhiber les facteurs de 25 croissance comme l'IGF ou Insulin Growth factor, dont un exemple particulier d'inhibiteur est l'octréotide. L'invention assure i.ine meilleure protection {. ent actif ou médicament jusqu'à son site cl'administrationi Hexacath Cas 8 FRO 3 11102/2008 ETAT DE LA TECHNIQUE Il est connu par le document US 5 874 419 des compositions comprenant un dérivé polyionique de cyclodextrine combiné avec un facteur de croissance, de préférence un facteur de croissance liant l'héparine. Cette composition peut être utilisée dans une méthode pour 10 inhiber la resténose selon diverses voies d'administration dont l'une comprend la diffusion d'une suspension aqueuse ou dispersion du dérivé de saccharide directement dans la paroi artérielle au site dilaté via un cathéter. Le cathéter utilisé peut combiner : les fonctions de dilatation intramural et d'infusion ou avoir 15 uniquement des propriétés d'infusion. (voir le paragraphe A intitulé �resténose�). Cette solution d'administration présente l'inconvénient majeur d'une diffusion de la suspension aqueuse et de la dispersion du dérivé de saccharide par le cathéter à infusion, ce qui implique nécessairement une 20 diffusion limitée dans le temps et avec une administration quasi instantanée du agent actif. Il est aussi connu par l'article de Mr. CAMENZIND et al. dans Journal of Cardiovascular Pharmacology, volume 43, de janvier 2004, la délivrance intra coronaire localisée d'octréotide chez les humains sous 25 forme d'une étude pharmacocinétique pour déterminer l'efficacité selon la dose en prévention de resténose, pages 133 à 138. La délivrance de l'octreotide est réalisée sous forme de solution saline contenant de l'octréotide radio marqué a mIn (indium 111) 0,02 pg par millilitre infusé à un taux de 18 mi par heure pour aboutir une dose 2927814 Hexacath Cas 8 FR0 11/02/2008 cible de 0,18 pg en 30 minutes au site de l'angioplastie, à l'aide d'un cathéter d'infusion et infusé concomitamment à de l'héparine, à raison de 200 UI/ml. A la fin de l'article, Mr. CAMENZIND envisage une délivrance par stent, mais sans donner aucun moyen technique pour y aboutir. D'autre part, il est également connu, par le document US 2005/0239743 Al, des compositions et des méthodes pour inhiber la resténose comprenant l'administration d'une composition de prévention de la resténose comprenant un ou plusieurs polysaccharides en combinaison avec un ou plusieurs agents pharmaceutiquement actifs parmi lesquels il est cité l'octréotide (voir revendications 1 et 5). Il est prévu dans ce document aussi une possibilité de délivrer la composition à l'aide d'un dispositif d'angioplastie tel qu'un stent cardiaque, sous forme d'un revêtement (Page 1, � [0012]), mais la description ne donne aucun moyen technique sur une telle combinaison avec un stent autre que l'incorporation des composés actifs dans des polysaccharides comme les galactomananes, l'arabinogalactane, le rhamnogalacturonane, le carraghenane, et la gomme de caroube (page 1, � [0013]). Des essais in vitro sont réalisés sur la composition comprenant une combinaison de polysaccharide et de paclitaxel pour tester l'inhibition de la migration ou de la prolifération de cellules musculaires lisses (� Smooth Muscular Cells �), Egalement, le document US 7 084 117 décrit des compositions pharmaceutiques, qui inhibent la prolifération vasculaire ainsi qu'une 25 méthode d'utilisation de celle-ci, Ce document prévoit l'emploi de substances agonistes de récepteurs de type 1 de somatostatine, qui peuvent être disposées sur un stent vasculaire (revendication 10). Hexacath Cas 8 FR0 5 11/02/2008 Il est indiqué que cet agoniste dit SSTR-1 serait typiquement appliqué au moment de la chirurgie de préférence sous forme d'une formulation à libération contrôlée et/ou d'une technologie réalisant une barrière. Enfin, le document EP 1 470 830 de MEDTRONIC VASCULAR décrit un stent revêtu d'un médicament lié dans un polymère comprenant un copolymère de polysulfone et de styrène sous forme séquencée (block). BUTS DE L'INVENTION 10 La présente invention a pour but principal de résoudre le nouveau problème technique consistant en la fourniture d'une solution technique qui permette d'administrer un agent actif ou un médicament, comprenant un inhibiteur de facteurs de croissance, tels que les IGF, en particulier 15 l'octréotide, sous forme ou phase solide, tout en étant protégé sur son parcours jusqu'au site d'administration. La présente invention a encore pour but principal de résoudre ce nouveau problème technique selon une solution technique qui permette l'administration de cet agent actif ou de ce médicament selon une voie 20 d'administration habituelle, et notamment compatible avec l'emploi d'un dispositif médical implantable, en particulier un stent. La présente invention a encore pour but principal de résoudre les nouveaux problèmes techniques précités, selon une solution technique, qui permette de réaliser une prévention de la sténose ou un traitement de 25 la resténose, et notamment de la sténose ou resténose vasculaire, et en particulier au niveau cardiaque. L'ensemble de ces problèmes techniques est résolu pour la première fois par la présente invention, d'une manière sûre et fiable, utilisable a l'échelle industrielle et médicale. Hexacath Cas 8 FRO 6 11/02/2008 DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION Selon un premier aspect, l'invention concerne un dispositif médical implantable comprenant un agent actif ou médicament notamment hydrosoluble, comprenant un inhibiteur de facteurs de croissance, tels que les IGF, en particulier l'octréotide, caractérisé en ce qu'il comprend des moyens de réception dudit agent actif ou médicament, sous forme solide; et au moins une couche de protection/rétention biocompatible et biodégradable permettant de réaliser la protection de l'agent actif ou IO médicament jusqu'à son site d'implantation. Selon un mode de réalisation particulier, ladite couche de protection et/ou de rétention comprend au moins un agent filmogène biocompatible et biodégradable, difficilement soluble dans l'eau ou un milieu aqueux et au moins un agent hydrophobe, de préférence biocompatible, permettant de 15 contrôler la vitesse de désagrégation de la couche de protection et/ou rétention. Selon une caractéristique particulière de l'invention, l'agent inhibiteur de facteurs de croissance, tels que les IGF, comprend ou est constitué de l'octréotide. 20 L'octréotide est répertorié (CAS 83150-76-9), comme étant un peptide analogue à la somatostatine. Il est principalement utilisé pour le traitement de l'acromégalie pour réaliser l'inhibition de l'hormone de croissance (GH) et de l'IGF-1, pour le traitement des tumeurs carcinoïdes métastasiques et sécrétantes de type VIP (� Vasoactive intestinal 25 Peptides �). Il est commercialisé comme médicament par la société Novartis sous le nom de � Sandostatine� �. Selon encore une autre caractéristique optionnelle; le dispositif médical comprend une surface interne et une surface externe, lesdits Hexacath Cas 8 FR0 7 11102/2008 moyens pour recevoir l'agent actif ou médicament sont au moins en partie localisés sur au moins une partie de la surface externe qui comprend une sculpture de surface. Selon une variante de réalisation particulière, la sculpture de surface comprend la formation de réservoirs définissant un volume de réservoir prédéterminé et défini pour l'agent actif ou médicament, seul ou au total des volumes individuels des formations de réservoirs. Ces formations de réservoirs peuvent être choisies parmi le groupe comprenant des incisions, canaux, puits ou cavités. Selon une autre caractéristique particulière, les formations de réservoirs précités peuvent être de taille micrométrique, notamment comprise entre environ 1 pm et environ 600 pm, en taille moyenne, en particulier entre 10 et 150 pm. Selon encore une autre caractéristique optionnelle, le dispositif médical implantable comprend ou est constitué d'un stent; d'un implant par exemple un implant dentaire; d'une prothèse par exemple une prothèse orthopédique; un fil ou un cordon chirurgical, etc. Selon encore une autre caractéristique optionnelle, le dispositif médical implantable comprend au moins une couche de revêtement céramique avec éventuellement au moins une couche d'adhésion métallique non poreuse intermédiaire. Selon encore une autre caractéristique optionnelle, la formation de réservoirs précités peuvent avoir des dimensions variant dans de larges limites selon l'épaisseur du dispositif médical implantable, en particulier un stent ou un fil ou cordon chirurgical qui présente(nt) une épaisseur beaucoup plus faible qu'un implant ou une prothèse. Généralement, la dimension des formations de réservoirs, peut être micrométrique, c'est-à dire peut varier entre environ 1 pm et environ 600 pm, en particulier entre environ 10pm et environ 150 pm, la profondeur sera calculée de manière Hexacath Cas 8 FRO 8 11/02/2008 à ne pas fragiliser le dispositif médical implantable au cours de son utilisation. La forme des réservoirs, tels que des microréservoirs et micropuits, peut être quelconque, être hémisphérique à hémi-ovoïde en présentant un fond arrondi, ou être cylindrique avec un fond plat. Selon une autre caractéristique optionnelle, l'agent filmogène biocompatible et biodégradable est choisi parmi un polyalkylèneglycol, une Polyvinylpyrrolidone, ou leurs mélanges en toutes proportions. Selon encore une autre caractéristique optionnelle, le polyalkylèneglycol comprend ou est constitué de polyéthylèneglycol. Selon une caractéristique optionnelle, l'agent hydrophobe biocompatible comprend la dexaméthasone ou un dérivé de la dexaméthasone, tel que de la dexaméthasone acétate ou la dexaméthasone phosphate. Selon une autre caractéristique optionnelle, le rapport relatif entre l'agent filmogène biocompatible et biodégradable et l'agent hydrophobe varie de 99 % à 1 % d'agent filmogène pour 1 % à 99 % en poids d'agent hydrophobe. Selon encore une autre caractéristique optionnelle, la couche de protection /rétention déposée sur le agent actif ou médicament lui-même préalablement déposé ou chargé sur les moyens de réception précités comprend de 0.1 à 100 dag de composant dexaméthasone par mm2 de surface de couche de protection/rétention. D'autres caractéristiques techniques de la Couche de protection et/ou rétention sont données ci-après : La couche de protection et/ou rétention constitue un s ème de film controia nt la protection/rétention d'agent(s) actIfÇs) ou médicament(s) Hexacath Cas 8 FR0 9 notamment hydrosoluble(s) dans le cadre de dispositifs médicaux implantables, parmi lesquels on peut citer des implants tels que des implants coronaires et notamment des stents, qui peuvent être à microsculpture. On entend par médicament ou agent actif hydrosoluble tout produit ou toute substance ayant une activité physiologique ou thérapeutique et soluble en milieu aqueux, plasmatique et/ou sanguin. En outre, lors du processus d'implantation de ces dispositifs médicaux implantables, par exemple un stent, un implant ou une prothèse, et en particulier pendant la phase de montée vers le site d'implantation, cette couche de protection/ rétention permet de protéger et d'éviter la perte de l'agent actif ou médicament embarqué avec le dit dispositif implantable. Ainsi, la rétention du agent actif est effective jusqu'au site d'implantation et permet donc de garantir et de contrôler l'acheminement de la quantité de l'agent actif ou médicament. Selon une caractéristique particulière éventuelle, on pourra utiliser un dispositif implantable dit à microsculptures, notamment un stent à microsculpture. On entend par � microsculptures �, la fabrication de microsculptures telles que des cavités, puits ou rainures en surface, notamment surface extérieure, du dispositif médical implantable, permettant d'embarquer un volume ou une masse contrôlée et définie de médicaments. Un tel dispositif médical implantable peut être réalisé en divers matériaux dits � biocompatibles � bien connus de l'homme de l'art, par exemple en acier inoxydable 316L ou en nitinol, qui peut être recouvert d'une ou plusieurs couches améliorant les propriétés mécaniques comme décrit dans le document antérieur du déposant V,/O 2006/067031. Hexacath Cas 8 FRO 10 11 /02/2008 Les éléments constitutifs de la couche de rétention : La couche de rétention est constituée d'un ou de plusieurs agents filmogènes biocompatibles et bio-dégradables et d'un agent hydrophobe, de préférence biocompatible, permettant de retarder la désagrégation de la couche de rétention. 1.0 Agents filmogènes : L'agent filmogène biocompatible et biodégradable peut être choisi parmi un polyalkylèneglycol, une Polyvinylpyrrolidone, et leurs mélanges en toutes proportions. 15 Le polyalkylèneglycol peut être le polyéthylèneglycol, en particulier le polyéthylène glycol 8000. L'agent filmogène biocompatible et biodégradable présente une concentration dans le film formant la couche de protection/rétention supérieure à 1 % en poids s'il est le seul agent filmogène constitutif de la 20 couche de rétention. L'utilisation de tout autre polymère biocompatible et biodégradable de la famille des glycols est possible de même que toute combinaison de ces polymères glycoliques pouvant donner en résultat final un copolymère. Un polymère biocompatible et biodégradable tel que la Polyvinyle 25 Pyrrolidone PVP (Numéro CAS : 9003-39-8) peut également être utilisé comme agent filmogène de la couche de protection/rétention. De plus, une combinaison d'agent filmogène à base de polymère glycolique et de PVP peut également être utilisee. Hexacath Cas 8 FR0 Il Il/0212008 Agents permettant de retarder la désagrégation de la couche de protection/ rétention : Pour retarder la désagrégation, en particulier le délitement et/ou la dissolution, de la couche de protection/rétention du agent actif ou médicament, on utilisera un agent hydrophobe, de préférence biocompatible, ou un mélange d'agents dont un au moins est hydrophobe. Comme agent hydrophobe, on utilisera en particulier la dexaméthasone ou un dérivé de celle-ci, qui est très faiblement soluble en milieu aqueux. La dexaméthasone est un agent permettant de retarder de manière efficace la désagrégation de la couche de protection/rétention. L'agent dexaméthasone est biocompatible. En outre, tous les dérivés de la dexaméthasone ayant une hydrophobicité relative, tels que par exemple la dexaméthasone phosphate (N° CAS 2392-39-4) ou la dexaméthasone acétate (N° CAS 1177-87-3) peuvent être utilisés comme agent permettant de retarder la désagrégation de la couche de protection/rétention. L'homme de l'art comprendra que les candidats éligibles comme agent permettant de retarder la désagrégation de la couche de protection/rétention doivent donner un caractère hydrophobe relatif à la couche de protection/rétention et posséder une innocuité reconnue dans ce type d'application et un caractère de préférence biocompatible prouvé de longue date. Mode de dépôt : Le dépôt de la couche de protection/rétention à la surface du dispositif médical implantable pourra avoir lieu par toute technique connue de l'homme de l'art, comme par exemple par vaporisation, nébulisation ou Hexacath Cas 8 FRO 12 11/02/2008 pulvérisation telle que la technique dite � air spray �, par vaporisation, nébulisation ou pulvérisation ultrasonique ou par tout autre système pouvant déposer des films par nébulisation, pulvérisation de solutions. Le dépôt de la couche de protection/rétention peut être également effectué par la technique dite de � jetting �. Cette technique dite de � jetting �, bien connue de l'homme de l'art, est directement issue des techniques de déposition ou d'impression par jet d'encre ou � Ink-jet deposition �. On peut encore réaliser la couche de protection/rétention par une 10 technique dite d'immersion ou de plongée ou en anglais technique de � dipping �. Il est inutile de décrire plus en détail toutes ces techniques car toutes ces techniques sont bien connues de l'homme de l'art. 15 Composition de la Couche de protection/Rétention : Les caractéristiques physico-chimiques de cette couche ou de ce film contrôlent sa désagrégation dans le temps lorsque que le film est soumis à des conditions aqueuses, plasmatiques et/ou sanguines. Listes des éléments constitutifs, rôles et compositions de la couche de rétention-élution Pour ce faire, on donne ci-après le meilleur mode actuel de réalisation de la couche de protection/rétention. Il est apparent pour l'homme de l'art que d'autres agents filmogènes ou d'autres agents permettant de retarder la vitesse de désagrégation de la couche de protection/rétention peuvent titre Itiiisés de manière équivalente. Hexacath Cas 8 FR0 13 1 110212008 1 composant Rôle principal Rôle Composition dans secondaire le film PEG 8000 Agent filmogène agent de > 1% poids% biodisponibilité Dexaméthasone Agent permettant Pas d'activité à de retarder la en raison 99%poids vitesse de d'une quantité 0,1 à 100 désagrégation de la trop faible microg/m couche de m2 de protection/rétention surface de la couche de protection/ rétention Eau Solvants Modification 0-15% volumique de la tension de surface du film déposé Méthanol 40-100% volumique Ethanol 0-20% volumique Isopropanol 0-40% volumique Butanol et/ou 0-40% volumique isobutanol Performances, temps de tenue du film de protection/rétention : de 1 à 45 minutes. Epaisseur du film de protection/rétention : 0.1 à 20 gm. Selon un mode de réalisation particulier, on peut prévoir de 40 à 70 % en poids d'agent hydrophobe et de 60 à 30% en poids d'agent filmogène dans la couche de protection/rétention. Epaisseur de la Couche de protection/rétention et son nombre possible de sous-couche P est en général souhaitable que l'épaisseur totale de la couche Oe 15 protection/rétention ne soit pas trop importante. En effet, une épaisseur 10 Hexacath Cas 8 FR0 14 11/02/2008 trop importante pourrait modifier le profil et diminuer la navigabilité du dispositif médical implantable, tel qu'un stent. II est généralement souhaitable que l'épaisseur totale de la couche de protection/rétention ne dépasse pas les 20 micromètres (microns). Le cas le plus simple est que la couche de protection/rétention soit composée d'une unique couche d'épaisseur et de composition données. Cependant, en fonction des besoins, on peut envisager le cas où la couche de protection/rétention soit composée de plusieurs sous-couches de protection/rétention d'épaisseurs et de compositions variables. L'épaisseur totale de la couche de protection/rétention est alors la somme des épaisseurs des différentes sous-couches qui la constituent. Répartition et concentration en agent permettant de retarder la désagrégation de la couche de protection/ rétention : La concentration totale en agent permettant de retarder la désagrégation de la couche de protection/rétention est fixée par la masse totale en cet agent par rapport à la masse totale de la couche de protection/rétention. L'agent permettant de retarder la désagrégation de la couche de protection/rétention peut être réparti de manière homogène ou uniforme sur toute l'épaisseur de la couche de protection/rétention. Dans ce cas, la force de rétention ou la vitesse de désagrégation ou de disparition (diminution de l'épaisseur) de la couche de protection/rétention est constante sur toute l'épaisseur de la couche de protection/rétention. Pour certains besoins, il est possible d'obtenir une force de protection/rétention variable en fonction de l'épaisseur de la couche de rétention. On parle d'obtenir un gradient de la force de protection/rétention. Pour réaliser ce radient de la force de Hexacath Cas 8 FRO 15 11 /02/2008 protection/rétention, la concentration de l'agent permettant de retarder la dissolution de la couche de protection/rétention varie en fonction de l'épaisseur de la couche de protection/rétention. Ainsi, dans une Couche de protection/rétention dite monocouche, un gradient de la concentration de l'agent permettant de retarder la désagrégation de la couche de protection/rétention sur toute l'épaisseur permettra d'obtenir un gradient de la force de rétention dans la dite couche. Un résultat similaire peut être obtenu, en combinant plusieurs sous-couches de rétention de compositions et d'épaisseurs différentes. Le gradient de la force de rétention sera la résultante des forces de rétention des différentes sous-couches individuelles. En outre, il est préférable que la force de protection/rétention diminue avec le temps d'utilisation de la couche de rétention avec un objectif de force de protection/rétention nulle au moment du 15 positionnement et de déploiement du stent sur le site de l'intervention. Rôles des solvants : Les solvants utilisés n'entrent pas dans la composition de la couche de protection/rétention puisqu'ils sont totalement évaporés pour obtenir la couche � sèche � dite à l'état ou phase solide, de protection/rétention. Toutefois, l'emploi d'un mélange de solvants permet de modifier pratiquement à volonté les paramètres de dépôt de la couche de protection/rétention comme l'homogénéité, la répartition, l'épaisseur, le temps de séchage... Hexacath Cas 8 FRO 16 11/02/2008 METHODE DE TRAITEMENT Selon un deuxième aspect, la présente invention vise aussi une méthode de traitement d'un sujet, être humain ou animal, en ayant besoin comprenant la prévision d'un dispositif médical implantable tel que défini dans la présente description et les revendications, et l'implantation de ce dispositif médical implantable à l'endroit ou site approprié dudit sujet, afin de réaliser le traitement approprié. Ce traitement approprié peut être un traitement médical avec un 10 agent actif ou un médicament dont il est souhaité une action locale au site d'implantation. Cet agent actif ou ce médicament peut être utilisé pour réaliser la prévention ou la réparation d'un dommage causé à un tissu ou à un os, pour réaliser la régulation de la cicatrisation d'une blessure, pour prévenir ou minimiser le risque de sténose ou resténose, 15 pour inhiber ou au contraire favoriser une angiogenèse. L'homme de l'art comprendra aisément que l'invention peut être utilisée pour réaliser divers types de traitements d'un sujet. D'autres buts, caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront clairement à la lumière de la description explicative qui va 20 suivre faisant référence à plusieurs exemples ou modes de réalisation de l'invention donnés simplement à titre d'illustration et qui ne sauraient en aucune façon limiter la portée de l'invention. Dans les exemples, tous les pourcentages sont donnés en poids, la température est en degrés Celsius, la pression est la pression 25 atmosphérique, sauf indication contraire. Description des retires - la figure 1 représente un premier mode de réalisation d'un dispositif médicai im lantabie, et en particulier ici stentayant une surface externe comprenant une sculpture de surface ; Hexacath Cas 8 FR0 17 2927814 11/02/2008 - la figure 2 représente une vue élargie selon la zone de la flèche II de la Figure 1, d'une partie incurvée du dispositif médical implantable, en particulier ici un stent, du dessus de la surface externe, pour mieux voir la sculpture de surface; 5 - la figure 3 représente une vue encore agrandie d'une coupe transversale selon la ligne de coupe III-III de la figure 2 d'une microsculpture, ici des microréservoirs 30, tels que des micropuits ou microcavités, pour montrer le dépôt solide de médicament(s) 36 et la couche solide externe 38 de protection/rétention, à l'intérieur de ladite microsculpture, ici des microréservoirs. Exemples de l'invention Exemple 1 Préparation d'un dispositif médical implantable, en particulier un 15 stent, avant une surface externe comprenant une sculpture de surface En référence à la figure 1, on a pris un dispositif médical implantable 10, par exemple ici un stent 20, réalisé ici en acier inoxydable 20 316L ou un acier inoxydable 316L revêtu d'au moins une couche de transition, notamment d'oxynitrure de titane, comme décrit dans le brevet précédent de HEXACATH EP 1 684 654. Le dispositif 10, tel qu'un stent 20, comprenant une surface externe 31, destinée à venir en contact avec les tissus internes d'un sujet, en 25 particulier un vaisseau sanguin, et une surface interne 33, a été soumis à la formation d'une sculpture de surface pour qu'il comprenne des formations de réservoirs 30 définissant un volume de réservoir prédéfini pour y déposer un agent actif ou médicament sous une phase ou à l'état solide, comme décrit ci-après a l'exemple 2. Hexacath Cas 8 FRO 18 11/02/2008 La formation de ladite sculpture de surface a été prévue en particulier dans cet exemple sous la forme de multiples réservoirs 30 de micro taille ayant une forme de micropuits ou de microcavités avec une ou plusieurs parois latérales 32 et une paroi de fonds 34, ici de forme sensiblement hémisphérique, ainsi qu'une ouverture supérieure 37. Le mode d'obtention de ce type de microsculpture de la surface par des techniques dites de � Micro Patterning �, de � Electrochemical Machining � ou de � PhotoElectrochemical Machining � est bien connu de l'homme de l'art. Les différentes étapes qui ont permis l'obtention de ce type de microsculpture de stent de cet exemple 1 sont les suivantes : Etape 1 : La plateforme de départ est un stent, de préférence un stent de type Helistent� en acier inoxydable 316L de la société Hexacath, France. Etape 2: Préparation à la microsculpture Une laque de protection de type cataphorétique est déposée de manière contrôlée sur le stent. Par une technique d'ablation par laser, bien connue de l'homme de l'art, un réseau d'empreintes hémisphériques est créé sur la surface 20 externe du stent à la surface de la laque déposée. Etape 3 : Création du réseau de microréservoirs. Par une technique d'usinage électrochimique en milieu acide, les microréservoirs, tels que les microcavités ou micropuits, sont créés. La dimension de ces microréservoirs est directement liée au temps d'usinage 25 électrochimique. Par exemple, un stent d'une longueur de 16 mm et plus particulièrement, un stent de marque Helistent de la société Hexacath pourra compter un nombre de 2900 � de mieroréservoirs Hexacath Cas 8 FRO 19 11/0212008 hémisphériques d'un diamètre déterminé correspondant à un volume contrôlé et défini souhaité. Dans cette exemple de réalisation, le diamètre moyen des microréservoirs hémisphériques 30 est d'environ 65 pm, la profondeur est d'environ 32 pm en moyenne; et le volume total de l'ensemble des microréservoirs hémisphériques est d'environ 0.2 pl. On comprend que la formation de ces réservoirs permet de déposer à l'intérieur de ceux-ci au moins une couche sous forme ou à l'état solide d'un ou plusieurs agent(s) actif(s) ou médicament(s), comme donné par 10 exemple à l'Exemple 2 ci-après à titre d'illustration. Exemple 2 Dépôt d'un agent actif ou médicament sous forme ou état solide tel nue agent inhibiteur de facteurs de croissance, en particulier 15 l'octréotide, sur un stent à microsculptures On réalise le dépôt d'un agent actif ou médicament, sous forme ou à l'état solide (36), comprenant un agent inhibiteur de facteurs de croissance, en particulier l'octréotide, sur un stent à microsculptures tel 20 que décrit à l'exemple 1 ci-dessus, par exemple par la mise en oeuvre des différentes étapes techniques suivantes Etape 1 : Nettoyage du stent à microsculptures, décrit dans l'exemple 1 de réalisation, en milieu lessiviel assisté par ultrasons avec finition air chaud ou solvant organique en phase vapeur. 25 Etape 2 : Activation de surface par plasma basse pression avec une atmosphère réactive oxydante. Par exemple, cette activation de la surface peut être effectuée à raide d'une machine, modère Femto 3 de ia marque Diener electronique disponible clans le commerce. Un exemple de conditions d'activation par plasma basse pression est un traitement de 10 Hexacath Cas 8 FR0 20 11/02/2008 minutes en plasma avec comme gaz de l'oxygène à une pression de 0.50 mbar et une puissance de 75 watts, Etape 3, remplissage des microréservoirs 30 en agent actif. Différentes techniques telles que le dipping (trempage ou immersion) ou le sprayage (air spray, ultrasonique spray ou autre technique de vaporisation ou nébulisation de solution) ou le � Ink-jetting � peuvent être utilisées pour effectuer spécifiquement le remplissage des microréservoirs du stent. Des conditions techniques satisfaisant au remplissage des réservoirs 30, ici des microréservoirs, sont la pulvérisation par air-spray d'une solution aqueuse avec 15% en volume d'alcool isopropylique contenant 10 mg/ml d'octréotide. Selon un premier mode de réalisation, la solution aqueuse d'un agent inhibiteur de facteurs de croissance, ici l'octréotide, est vaporisée sur le dispositif 10 tel qu'un stent 20, tel qu'obtenu à l'exemple 1 avec les réservoirs de microtaille 30, pour former un dépôt solide 36 de l'agent actif ou médicament, dans ce cas un agent inhibiteur de facteurs de croissance, ici l'octréotide, sur les surfaces internes 32-34 des réservoirs 30 qui présentent ici la forme de micropuits ou de microréservoirs hémisphériques. La quantité en agent inhibiteur de facteurs de croissance, en particulier l'octréotide, déposée dans les microréservoirs 30 est bien contrôlée par le volume total de ceux-ci, ainsi que par la proportion de l'agent inhibiteur de facteur de croissance, ici l'octréotide, dans la solution servant au dépôt solide de celui-ci. Selon un second mode de réalisation, cette Solution aqueuse d'un agent inhibiteur de facteurs de croissance, ici i'octréotide est déposée sélectivement à l'intérieur des microréservoirs 30, tels qu'obtenus à l'exemple 1, du dispositif médical li-nplantable 10, ici un stent Hexacath Cas 8 FRO 21 11/02/2008 intravasculaire 20, pour obtenir un dépôt solide 36 de l'agent actif ou médicament, dans ce cas un agent inhibiteur de facteurs de croissance, ici l'octréotide, sur les surfaces internes 32-34 des réservoirs qui présentent ici la forme de microréservoirs hémisphériques, par exemple par la technique précitée de � Ink-Jetting � ou de � jet d'encre �. En outre, ce dépôt solide, a été obtenu, à l'aide d'un module de génération de microgouttes basé sur le principe des technologies � drop on Demand � connu de l'homme de l'art. Préférentiellement, un nombre donné de microgouttes de 60 gm (micromètres) de diamètre présentant un volume de 0.1 nL (nanolitre) ont été déposées sélectivement dans les microréservoirs 30 du dispositif médical implantable 10, ici un stent intravasculaire 20 tel qu'obtenu à l'exemple 1. Exemple 3: Prévision et dépôt d'une couche solide externe de 15 protection/rétention de préférence biocompatible et Sur le dispositif médical implantable 10, tel qu'obtenu à l'Exemple 2, pourvu de médicament comprenant ici l'octréotide, il a été déposé en 20 outre une couche externe solide biocompatible et biodégradable 38 de la manière suivante : Une couche solide externe de protection/rétention 38 est formée en préparant, par exemple, une solution à 50 % en poids d'agents filmogènes comprenant le polyéthylène glycol 8000 disponible sur le marché; 50 % en 25 poids de dexaméthasone, comme agent hydrophobe; le tout solubilisé dans un mélange de solvants comprenant par exemple 40 - 100 % en volume de méthanol et de 0 à 40 % en volume de butanol. Selon premier un mode de réalisation spécifique, cette solution vaporisée à l'air sur le dispositif médical implantable 10, ici un stent Hexacath Cas 8 FRO 22 1.1/02/2008 intravasculaire 20, comprenant le médicament comprenant l'octréotide, tel qu'obtenu à rexemple 2 pour obtenir une couche externe solide de protection/rétention d'une épaisseur comprise entre 0,5 et 20 pm. il a été déposé une couche de protection/rétention de composition et d'épaisseur donnée(s), par exemple par la technique précitée de nébulisation/pulvérisation. En outre, cette couche de rétention a été obtenue par un système standard de nébulisation/pulvérisation par air disponible dans le commerce. Préférentiellement, le modèle utilisé est un � air- brush � BADGER, modèle 150"' (N° série WE-150-4 PK) avec des dimensions de buses M et L. Ce Badger 150TM était couplé à un compresseur à air à membrane de type WE-Atlantis modèle TF 368, 220 volts et 135 Watts. En raison de la vaporisation essentiellement instantanée de la solution et de la très faible solubilité de l'agent actif ou médicament, dans ce cas l'octréotide, il n'y a aucune dissolution sensible de l'agent actif ou médicament lors de la formation de la couche de protection/rétention externe solide. Selon second un mode de réalisation spécifique, cette solution peut être déposée sélectivement sur les microréservoirs 30 comprenant le médicament comprenant ici l'octréotide, tel qu'obtenu à l'exemple 2, du dispositif médical implantable 10, ici un stent intravasculaire 20, pour obtenir une couche externe solide de protection/rétention 38 d'une épaisseur comprise entre 0,1 et 20 pm. Il a été déposé une couche de protection/rétention de composition et d'épaisseur donnée(s), par exemple par la technique précitée de � Ink-3etting � ou de � jet d'encre �. En outre, cette couche de rétention, a été obtenue à l'aide d'un module de génération de microgouttes basé sur le principe des technologies � drop on Deman connu !`homme de l'art. Préférentiellement, un nombre donné de microgouttes de 60 gm Hexacath Cas 8 FR0 23 Il/02/2008 (micromètres) de diamètre présentant un volume de 0.1 nL (nanolitre) ont été déposées sélectivement sur les microréservoirs 30 comprenant le médicament comprenant l'octréotide, tel qu'obtenu à l'exemple 2, du dispositif médical implantable 10, ici un stent intravasculaire 20, pour obtenir une couche externe solide de protection/rétention 38 d'une épaisseur comprise entre 0,1 et 20 dam. En raison de l'évaporation essentiellement instantanée de la solution et de la très faible solubilité du agent actif ou médicament, dans ce cas l'octréotide, il n'y a aucune dissolution sensible de l'agent actif ou médicament lors de la formation de la couche de protection/rétention externe solide. Exemple 4 Essais complémentaires sur la couche 38 de protection/rétention 15 Différents exemples de Couches 38 de protection/rétention ont été réalisés. Ces différents exemples illustrent quelques variations de tenue et donc variations de la force de rétention dans des conditions in-vitro données. 20 Conditions In-vitro données communes à ces différents exemples : Milieu de travail n°1 : tampon phosphate PBS à un pH de 7.4 Milieu de travail n°2 : plasma porcin à pH de 7.4 Volume du milieu de travail : 50 ml 25 Température du milieu de travail : 37°C � 0.5°C Régime de convection forcée non laminaire, Hexacath Cas 8 FRO 24 11/0212008 Dépôt de la couche de protection/rétention sur un dispositif médical implantable Sur une surface donnée, par exemple un dispositif médical implantable 10 tel qu'un stent 20 réalisé en acier inoxydable de type 316L ou acier inoxydable recouvert d'une couche de céramique biocompatible d'OxyNitrure de Titane, selon le brevet Hexacath antérieur du déposant W02006/067 031, il a été déposé une Couche de protection/rétention 38 de composition et d'épaisseur donnée(s), par exemple par la technique précitée de nébulisation/pulvérisation. En outre, les différentes épaisseurs de couches de rétention, des exemples de réalisation cités ci-dessous, ont été obtenues par un système standard de nébulisation/pulvérisation par air disponible dans le commerce. Préférentiellement, le modèle utilisé est un � air- brush � BADGER, modèle 150TM (N° série WE-150-4 PK) avec des dimensions de buses M et L. Ce Badger 150TM était couplé à un compresseur à air à membrane de type WE-Atlantis modèle TF 368, 220 volts et 135 Watts. Essai de désagrégation de la couche de protection/rétention Cette couche de protection/rétention a alors été immergée dans un milieu de travail et soumise à une convection forcée. Ces milieux de travail, in-vitro, soumis à une convection forcée permettent de simuler, en partie, les conditions rencontrées in-vivo lors de l'implantation des dispositifs médicaux implantantes tels que des stents. Un des paramètres permettant de mesurer la tenue et donc la force de rétention est la mesure de la vitesse de désagrégation ou d'érosion de Hexacath Cas 8 FR0 25 11/02/2008 cette couche. La vitesse de désagrégation de la couche de rétention est directement liée à la vitesse d'apparition de la dexaméthasone dans le milieu de travail. La concentration de la dexaméthasone est donc suivie dans le milieu de travail en fonction du temps. La technique utilisée pour suivre la concentration en dexaméthasone en fonction du temps est la Chromatographie Liquide à Haute Pression ou HPLC. Exemple 4-1 : 10 Milieu de travail : n°1 et n°2 Matériau de surface de l'implant(stent) : acier inoxydable 316L et acier inoxydable 316L recouvert d'OxyNitrure de titane Couche de protection/rétention : monocouche d'épaisseur de 15 Composition de la couche de protection/rétention : PEG 8000 80% Dexaméthasone 20% 20 Temps de tenue de la Couche de Rétention : de 1 à 45 minutes mais de préférence environ 6 minutes (toutes les configurations) 25 Exemple 4-2 Milieu de travail : n°1 et n°2 Matériau de surface de l'implant (stent) : acier inoxydable 316L et acier inoxydable 316L 30 recouvert d'OxyNitrure de titane Couche de protection/rétention : monocouche d'épaisseur de 0.1 à 20 microns mais de préférence 10 microns 35 Composition de la couche de rétention : PEG 8000 67% Dexaméthasone 33% Temps de tenue de la Couche de Rétention : de 1 à 45 minutes mais de préférence environ 17 0.1 à 20 microns de préférence environ 12 microns Hexacath Cas 8 FR0 26 11/02/2008 minutes (toutes les configurations) Exemple 4-3 Milieu de travail : n°1 et n°2 Matériau de surface de l'implant (stent) : acier inoxydable 316L et acier inoxydable 316L recouvert d'OxyNitrure de titane Couche de protection/rétention : monocouche d'épaisseur de 0.1 à 20 microns mais de préférence 10 microns Composition de la couche de rétention : PEG 8000 34% - PVP K30-33% -Dexaméthasone 33% Temps de tenue de la Couche de Rétention : de 1 à 45 minutes mais de préférence environ 12 minutes (Toutes les configurations) Exemple 4 -4: Milieu de travail : n°1 et n°2 Matériau de surface de l'implant (stent) : acier inoxydable 316L et acier inoxydable 316L recouvert d'OxyNitrure de titane Couche de protection/rétention : monocouche d'épaisseur de 0.1 à 20 microns mais de préférence 10 microns Composition de la couche de rétention : PEG 8000 50% Dexaméthasone 50% Temps de tenue de la Couche de Rétention : de 1 à 45 minutes mais de préférence environ 40 minutes (Toutes les configurations) On comprend que grâce à l'invention, il est possible d'obtenir une couche de protection/rétention dont la vitesse de désagrégation est 40 réglable à volonté afin de permettre une libération contrôlée de l'agent actif ou du médicament qui sera déposé en couche solide 36 sur le 10 15 20 25 30 35 Hexacath Cas 8 FRO 27 11102/2008 dispositif médical implantable 10 (ou 20) avant le dépôt de la couche de protection/rétention 38 elle même. On comprend ainsi que l'invention permet bien de résoudre l'ensemble des problèmes techniques précédemment énoncés de manière simple, sûre et fiable, utilisable à l'échelle industrielle et médicale, ainsi que de mettre en oeuvre une méthode de traitement procurant un effet technique amélioré de manière inattendue par rapport à I' ETAT DE LA TECHNIQUE antérieure. On comprend ainsi que l'invention permet bien de résoudre l'ensemble des problèmes techniques précédemment énoncés de manière simple, sûre et fiable, utilisable à l'échelle industrielle et médicale, ainsi que de mettre en oeuvre une méthode de traitement procurant un effet technique amélioré de manière inattendue par rapport à l'état de la technique antérieure. REVENDICATIONS 1. Dispositif médical implantable, comprenant un agent actif ou médicament notamment hydrosoluble (36), comprenant un inhibiteur de facteurs de croissance, tels que les IGF, en particulier l'octréotide, caractérisé en ce qu'il comprend des moyens (30) de support ou de réception dudit agent actif ou médicament, sous forme solide; et au moins une couche de protection/rétention biocompatible et biodégradable permettant de réaliser la protection de l'agent actif ou médicament jusqu'à son site d'implantation ; de préférence ladite couche de protection biocompatible et biodégradable (38) comprenant au moins un agent filmogène biocompatible et biodégradable, et au moins un agent hydrophobe, de préférence biocompatible, permettant de réaliser la protection de l'agent actif ou d'un médicament jusqu'à son site d'implantation. 2. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent filmogène biocompatible et biodégradable est choisi parmi un polyalkylèneglycol, une Polyvinylpyrrolidone, ou leurs mélanges en toutes proportions. 3. Dispositif selon la revendication 2, caractérisé en ce que le polyalkylèneglycol comprend ou est constitué de polyéthylèneglycol. 4. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'agent hydrophobe comprend de la dexaméthasone ou un dérivé de la dexaméthasone, tel que de la dexaméthasone acétate ou la dexaméthasone phosphate.Hexacath Cas 8 FRO 29 11/02/2008 5. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le rapport relatif en poids entre l'agent filmogène biocompatible et biodégradable et l'agent hydrophobe varie de 99 % à 1 % d'agent filmogène pour 1 % à 99 % en poids d'agent hydrophobe. 6. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la couche de protection/rétention comprend de 0,1 à 100 pg de dexaméthasone par mm2 de surface de couche de protection/rétention. 10 7. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le dispositif médical implantable (10) comprend une surface interne (33) et une surface externe (31), et lesdits moyens (30) pour recevoir l'agent actif ou médicament sont au moins en partie localisés sur au moins une partie de la surface externe (31) qui comprend une sculpture de 15 surface. 8. Dispositif selon la revendication 7, est caractérisé en ce que la sculpture de surface comprend la formation de réservoirs (30) définissant un volume de réservoir prédéterminé et défini pour l'agent actif ou 20 médicament. 9. Dispositif selon la revendication 8, caractérisé en ce que les formations de réservoirs peuvent être choisies parmi le groupe comprenant des incisions, canaux, puits ou cavités. 10. Dispositif selon la revendication 8 ou 9, caractérisé en ce que les formations de réservoirs sont de taille micrométrique, notamment comprise entre environ 1 pm et environ 600 pm, en particuiier entre 10 et 150 pm, en taille moyenne.Hexacath Cas 8 FR0 30 11/02/2008 11. Dispositif selon l'une les revendications 1 à 10, caractérisé en ce que le dispositif médical implantable (10) comprend ou est constitué d'un stent (20); d'une prothèse telle que prothèse orthopédique; d'un implant, tel que l'implant dentaire; ou d'un fil ou cordon chirurgical. 12. Dispositif selon l'une les revendications 1 à 11, caractérisé en ce que le dispositif médical implantable (10) comprend un substrat et au moins une couche de revêtement céramique avec éventuellement au 10 moins une couche d'adhésion métallique non poreuse intermédiaire. 13. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que le dispositif médical implantable (10), tel qu'un stent (20), comprend sur sa surface externe (31) une multitude de microréservoirs tels que des 15 microcavités ou micropuits (30), ledit agent actif ou médicament étant déposé à l'intérieur desdits microréservoirs. 14. Dispositif selon l'une les revendications 9 à 13, caractérisé en ce que ladite couche de protection/rétention (38) est déposée en surface 20 externe, recouvrant lesdits réservoirs (30), tels que microcavités ou micropuits, au-dessus du dépôt solide dudit médicament ou agent actif (36) afin d'en assurer sa protection jusqu'à son site d'implantation. 15. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisé en ce que 25 l'agent inhibiteur d'IGF comprend roctréotide.