FR 2927813 A1 20090828 FR 0851136 A 20080221 Hexacath cas? FRO 21/02/2008 L'invention concerne un dispositif médical implantable sur une couche de protection/rétention d'un agent actif ou médicament, notamment hydrosoluble. Plus précisément ce dispositif médical implantable comprend un agent actif ou médicament notamment hydrosoluble, et est caractérisé en ce qu'il comprend au moins une couche de protection et/ou de rétention permettant de réaliser la protection/rétention de l'agent actif ou médicament jusqu'à son site d'implantation, ladite couche comprenant un agent filmogène biocompatible et biodégradable; et au moins un agent hydrophobe, de préférence biocompatible, permettant de contrôler la vitesse de dégradabilité de la couche de protection ou de rétention. On entend dans le cadre de la présente invention dans la description et les revendications la signification des termes suivants: - agent actif ou thérapeutiquement actif est tout agent ou produit ou substance ou composition, pris seul ou en combinaison avec un autre agent, produit ou substance, qui a une activité thérapeutique pouvant prévenir ou ralentir ou traiter une maladie d'êtres vivants, en particulier d'êtres humains et d'animaux. - un médicament est ici utilisé indifféremment pour avoir la même signification et est soit un agent ou un produit ou encore une substance, qui seul ou pris en combinaison avec un autre agent, produit ou substance, a une activité thérapeutique pour prévenir ou ralentir ou traiter une maladie ou être une composition comprenant au moins un des agents thérapeutiquement actifs, habituellement avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. - Stent : prothèse tubulaire, placée à l'intérieur d'une cavité anatomique afin de préserver sa lumière interne,il peut se présenter sous la forme d'un tube métallique expansible muni d'ouvertures, dans la paroi tubulaire, de différentstypes de formes et tailles. - agent fihnogE'ine : un agent capable de former un film; Hexacath cas? FRO 2 21/02/2008 - agent filmogène biocompatible et biodégradable: un agent filmogène capable de former un film qui d'une part, ne génère pas de réactions tissulaires et d'autre part qui puisse être résorbé et éliminé progressivement par l'organisme; - agent hydrophobe : un agent faiblement soluble en milieu aqueux, cet agent hydrophobe permet ainsi de régler le degré de solubilité d'un film ou d'une couche biocompatible et biodégradable en milieu aqueux et notamment dans le sang ou le plasma. Dans le cadre de la présente invention, l'agent hydrophobe permet de contrôler la vitesse de désagrégation de la couche de protection ou de rétention. - agent hydrophobe biocompatible signifie que l'agent hydrophobe ne génère pas de réactions tissulaires. - On entend par biodégradable dans le cadre de la présente invention, le fait que la couche de protection/rétention disparaît au site d'implantation quel qu'en soit le mécanisme d'action. Sans limitation, cette couche de protection/rétention se délite en étant physiquement dissoute par le milieu environnant et notamment par la vitesse de circulation du sang dans les vaisseaux sanguins et aussi en raison d'une dissolution résultant du milieu aqueux ou environnant. L'invention assure une meilleure protection du principe actif ou médicament jusqu'à sa destination prévue. ETAT DE LA TECHNIQUE Il est connu par le document US 5 ,874,419 des compositions comprenant un dérivé polyionique de cyclodextrine combiné avec un facteur de croissance, de préférence un facteur de croissance liant l'héparine. Cette composition peut être utilisée dans une méthode pour inhiber la resténose selon diverses voies d'administration dont l'une comprend la diffusion d'une suspension aqueuse ou dispersion du dérivé de saccharide directement dans paroi artérielle eu site Cette solution Hexacath cas? FRO 21/02/2008 présente l'inconvénient majeur d'une diffusion de suspension aqueuse de dispersion du dérivé de saccharide par le cathéter à ballonnet d'infusion modifié, ce qui implique nécessairement une diffusion limitée dans le temps et avec une administration quasi instantanée du principe actif. Principe actif ou médicament hydrosoluble : on entend un principe actif ou un médicament qui est soluble en milieu aqueux et en milieu aqueux assimilé tel que milieu sanguin ou plasma. BUTS DE L'INVENTION 10 La présente invention a pour but principal de résoudre le nouveau problème technique consistant en la fourniture d'une solution technique qui permette d'administrer un agent thérapeutiquement actif ou un médicament notamment hydrosoluble, sous forme ou phase solide, tout en étant protégé sur son parcours jusqu'au site d'administration par une 15 couche de protection/rétention dont, selon une réalisation particulière, la désagrégation peut être avantageusement contrôlée sur une période de temps donnée. La présente invention a encore pour but principal de résoudre ce nouveau problème technique selon une solution technique qui permette 20 l'administration de cet agent thérapeutiquement actif ou de ce médicament selon une voie d'administration habituelle, avec si possible une solution permettant de déterminer la quantité et/ou la période de temps de libération de l'agent actif ou médicament, et notamment compatible avec l'emploi d'un dispositif médical implantable, en particulier 25 un stent. La présente invention a encore pour but principal de résoudre les nouveaux problèmes techniques précités, selon une solution technique qui permette de réaliser un traitement de la resténose, et notamment de la resténose vasculaire, et en particulier au niveau cardiaque. Hexacath cas? FR0 421/02/2008 L'ensemble de ces problèmes techniques est résolu pour la première fois par la présente invention, d'une manière sûre et fiable, utilisable à l'échelle industrielle et médicale. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION Selon un premier aspect, l'invention concerne un dispositif médical implantable comprenant un agent thérapeutiquement actif ou médicament notamment hydrosoluble, caractérisé en ce qu'il comprend des moyens de réception dudit agent thérapeutiquement actif ou médicament, sous forme solide; et au moins une couche de protection / rétention biocompatible et biodégradable permettant de réaliser la protection de l'agent thérapeutiquement actif ou médicament jusqu'à son lieu implanté, ladite couche de protection comprenant au moins un agent filmogène biocompatible et biodégradable, et au moins un agent hydrophobe, de préférence biocompatible, permettant de contrôler la vitesse de désagrégation de la couche de protection/rétention. Selon une autre caractéristique optionnelle, l'agent filmogène biocompatible et biodégradable est choisi parmi un polyalkylèneglycol, une Polyvinylpyrrolidone, ou leurs mélanges en toutes proportions. Selon encore une autre caractéristique optionnelle, le polyalkylèneglycol comprend ou est constitué de polyéthylèneglycol. Selon une caractéristique optionnelle, l'agent hydrophobe biocompatible comprend la dexaméthasone ou un dérivé de la dexaméthasone. Selon encore une autre caractéristique particulière, le dérivé de 25 dexaméthasone comprend la dexaméthasone, la dexaméthasone phosphate, la dexaméthasone acétate. Selon une autre caractéristique optionnelle, le rapport relatif entre l'agent filmogène biocompatible et biodégradable et l'agent hydrophobe varie de 99 % à I d'agent filmogène pour 1 % à 99 % en poids d'agent 30 hydrophobe Hexacath cas? FRO 5 21/02/2008 Selon encore une autre caractéristique optionnelle, la couche de protection/rétention déposée sur le principe actif ou médicament lui-même préalablement déposé ou chargé sur les moyens de réception précités comprend de 01 à 100 pg de composant dexaméthasone par mm2 de 5 surface de couche de protection/rétention. Selon encore une autre caractéristique optionnelle, le dispositif médical implantable comprend une surface externe et lesdits moyens pour recevoir ledit agent ou médicament sont au moins en partie localisés sur au moins une partie de la surface externe et en particulier peuvent 10 comprendre une sculpture de surface du dispositif médical. La sculpture de surface peut comprendre dans un mode de réalisation particulier des formations de réservoir définissant un volume de réservoir prédéterminé pour ledit agent actif ou médicament seul ou au total des volumes individuels de formation de réservoir. 15 Selon une caractéristique particulière, lesdites formations de réservoir peuvent être choisies parmi le groupe comprenant des incisions, des canaux, des rainures, des puits ou cavités. Selon une autre caractéristique particulière, lesdites formations de réservoir peuvent être de taille micrométrique, notamment dans le 20 domaine compris entre environ 1 pm et environ 600 pm, en taille moyenne. Selon un mode de réalisation particulier, le dispositif médical comprend un stent ayant une surface externe et une surface interne, lesdits moyens pour recevoir ledit agent actif ou médicament sont au 25 moins en partie localisés sur au moins une partie de ladite surface externe et comprennent une sculpture de surface du stent. Un exemple d'un dispositif médical implantable, qui peut être un stent, qui comprend une sculpture de surface, est divulgué dans le document ER 1 180 903 BI incorporé par référence et auquel rhomme de 30 rad peut prendre toute information utile. Hexacath cas? FRO 6 21/02/2008 Ce document montre la réalisation de la formation de réservoirs sur la surface du dispositif médical implantable tel qu'un stent, qui peut être sous la forme d'incisions, sous la forme de canaux ou de rainures, et qui peuvent avoir un périmètre fermé sur les parois latérales et un sommet ouvert pour fournir des réservoirs pour l'agent actif ou médicament appliqué sélectivement sur les formations. Toutes les formations décrites ainsi que la méthode de formation peuvent être utilisées dans le cadre de la présente invention. D'autre part, selon un mode de réalisation particulier, il peut être utilisé dans le cadre de l'invention tout dispositif médical implantable notamment tout stent de l'art antérieur, et notamment ceux décrits dans EP 1 180 903 ou dans EP 1 277 449, documents également inclus par référence. Ce dernier document montre la prévision d'évidements réalisés sur la surface interne du stent. Un autre exemple d'un procédé pour la production de stent pour angioplastie avec une sculpture de surface est décrit dans EP 0 850 604 BI qui est également incorporé par référence. Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, il peut être utilisé un dispositif médical implantable comme un stent, tel que décrit dans le document antérieur du déposant Hexacath EP 1 884 864. Selon une autre caractéristique particulière, le dispositif médical implantable, tel qu'un stent, peut être pourvu d'une sculpture de surface plus spécifique, comprenant la formation sur la surface externe du dispositif médical implantable au moins en partie de microréservoirs, tels que des micropuits ou microcavités, ayant dans un mode de réalisation particulier une forme hémisphérique, ou ovoïde, ou un contour ellipsoïdal, dans lequel le fond des microréservoirs peut être de forme quelconque et notamment de forme non concave. Il est a noter que id taille, la forme et le nombre des 30 m~cmréservoirs, tels que micropuits ou microcavités, détermine d'une part Hexacath cas? FR0 7 21/02/2008 la quantité d'agent actif ou médicament embarqué et la période de temps de libération de celui-ci. La méthode de fabrication des microréservoirs, tels que micropuits ou microcavités, est bien connue de l'homme de l'art et peut résulter des documents de l'art antérieur précédents révélant une sculpture de surface d'un stent. Toute nouvelle sculpture de surface est bien évidemment incluse dans le cadre de l'invention. Selon encore une autre caractéristique optionnelle, le stent comprend un substrat et au moins une couche de revêtement céramique 10 avec éventuellement au moins une couche d'adhésion métallique non poreuse intermédiaire. Selon encore une autre caractéristique optionnelle, le stent comprend sur sa surface une multitude de microréservoirs, ledit agent actif ou médicament étant déposé à l'intérieur desdits microréservoirs. 15 Selon encore une autre caractéristique optionnelle, une couche de protection et/ou de rétention biocompatible et biodégradable est déposée en surface externe, sous forme ou phase solide, dans lesdits microréservoirs, au-dessus dudit médicament ou agent actif afin d'en assurer sa protection jusqu'à son site d'implantation, ainsi que la libération 20 dudit agent actif ou médicament au voisinage du site implanté. D'autres caractéristiques techniques de la Couche de protection et/ou Rétention sont données ci-après : 25 La couche de protection et/ou rétention constitue un système de film contrôlant la protection/rétention d'agent(s) actif(s) ou médicament(s) hydrosoluble(s) dans le cadre de dispositifs médicaux implantables, parmi lesquels on peut citer des implants tels que des implants coronaires et notamment des stents, qui peuvent être à microsculpteres. Hexacath cas7 FR0 8 21/02/2008 En outre, lors du processus d'implantation de ces dispositifs médicaux implantables, par exemple un stent, un implant ou une prothèse, et en particulier pendant la phase de montée vers le lieu d'implantation, cette couche de protection/ rétention permet de protéger et d'éviter la perte d'agent actif embarqué avec ledit dispositif implantable. Ainsi, la rétention de l'agent actif est effective jusqu'au site d'implantation et permet donc de garantir et de contrôler l'acheminement de la quantité d'agent actif ou médicament. Selon une caractéristique particulière éventuelle, on pourra utiliser un dispositif implantable dit à microsculptures, notamment un stent à microsculptures. On entend par � microsculptures �, la fabrication de microsculptures telles que des cavités, puits ou rainures en surface, notamment surface extérieure, du dispositif médical implantable, permettant d'embarquer un volume ou une masse contrôlée d'agent actif 15 ou de médicament. Un tel dispositif médical implantable peut être réalisé en divers matériaux dits � biocompatibles � bien connus de l'homme de l'art, par exemple en acier inoxydable 316L, en nitinol, qui peut être recouvert d'une ou plusieurs couches améliorant les propriétés mécaniques comme décrit dans le document antérieur du déposant WO 2006/067031. Les éléments constitutifs de la couche de rétention : La couche de rétention est constituée d'un ou de plusieurs agents mogènes biocompatibles et bio-résorbables et d'un agent hydrophobe, de préférence biocompatible, permettant de retarder la désagrégation de la couche de rétention. Hexacath cas? FRO 9 21/02/2008 Agents filmogènes : L'agent filmogène biocompatible et biodégradable peut être choisi parmi un polyalkylèneglycol, une Polyvinylpyrrolidone, et leurs mélanges en toutes proportions. Le polyalkylèneglycol peut être le polyéthylèneglycol, en particulier le polyéthylène glycol 8000. L'agent filmogène biocompatible et bio-résorbable présente une concentration dans le film formant la couche de protection/rétention supérieure à 1 % en poids s'il est le seul agent filmogène constitutif de la couche de rétention. L'utilisation de tout autre polymère biocompatible et bio-résorbable de la famille des glycols est possible de même que toute combinaison de ces polymères glycoliques pouvant donner en résultat final un copolymère. Un polymère biocompatible et bio-résorbable tel que la Polyvinyle Pyrrolidone PVP (Numéro CAS : 9003-39-8) peut également être utilisé comme agent filmogène de la couche de protection/rétention. De plus, une combinaison d'agent filmogène à base de polymère glycolique et de PVP peut également être utilisée. Agents Permettant de retarder la désagrégation de la couche de protection/ rétention : Pour retarder la désagrégation, en particulier le délitement et/ou la dissolution, de la couche de protection/rétention de l'agent actif ou médicament, on utilisera un agent hydrophobe, de préférence biocompatible, ou un mélange d'agents dont un au moins est hydrophobe. Comme agent hydrophobe, on utilisera en particulier la dexaméthasone ou un dérive' de cotre ci, qui est très falbiement soluble en Hexacath cas? FRO 10 21/02/2008 milieu aqueux. La déxaméthasone est un agent permettant de retarder de manière efficace la désagrégation de la couche de rétention. L'agent dexaméthasone est biocompatible. En outre, tous les dérivés de la déxaméthasone ayant une hydrophobicité relative, tels que par exemple le sel disodique de la déxaméthasone phosphate (N° CAS 2392-39-4) ou la déxaméthasone acétate (N° CAS 1177-87-3) peuvent être utilisés comme agent permettant de retarder la désagrégation de la couche de protection/rétention. L'homme de l'art comprendra que les candidats éligibles comme 10 agent permettant de retarder la désagrégation de la couche de protection/rétention doivent donner un caractère hydrophobe relatif à la couche de protection/rétention et posséder de préférence une innocuité reconnue dans ce type d'application et un caractère de préférence biocompatible prouvé de longue date. Mode de déposition : Le dépôt de la couche de protection/rétention à la surface du dispositif médical implantable pourra avoir lieu par toute technique connue 20 de l'homme de l'art, comme par exemple par vaporisation, nébulisation ou pulvérisation telle que la technique dite � air spray par vaporisation, nébulisation ou pulvérisation ultrasonique ou par tout autre système pouvant déposer des films par nébulisation, pulvérisation de solutions. Le dépôt de la couche de protection/rétention peut être également 25 effectué par la technique dite de � jetting �. Cette technique dite de � jetting �, bien connue de l'homme de l'art, est directement Issue des techniques de déposition ou d'impression par jet d'encre ou Ink-jet Hexacath cas? FRO 21/02/2008 On peut encore réaliser la couche de protection/rétention par une technique dite d'immersion ou de plongée ou en anglais technique de � dipping �. Il est inutile de décrire plus en détail toutes ces techniques car toutes ces techniques sont bien connues de l'homme de l'art. Composition de la Couche de protection/Rétention : Les caractéristiques physico-chimiques de cette couche ou de ce o film contrôlent sa désagrégation dans le temps lorsque que le film est soumis à des conditions aqueuses, plasmatiques et/ou sanguines. Listes des éléments constitutifs, rôles et compositions de la couche de rétention-élution : 15 Pour ce faire, on donne ci-après le meilleur mode actuel de réalisation de la couche de protection/rétention. Il est apparent pour l'homme de l'art que d'autres agents filmogènes ou d'autres agents permettant de retarder la vitesse de désagrégation de la couche de 20 rétention peuvent être utilisés de manière équivalente. Hexacath cas? FR0 12 21/02/2008 composant 1 Rôle principal Rôle Composition dans le secondaire film PEG 8000 Agent agent de > 1% poids% filmogène biodisponibilité Dexaméthasone ' Agent Pas d'activité à 99%poids permettant de en raison m. à 100 retarder la d'une quantité microg/mm2 vitesse de trop faible de surface de désagrégation la couche de de la couche de protection/ rétention rétention Eau Solvants Modification 0-15% volumique de la tension de surface du film déposé Méthanol 40-100% volumique Ethano 0-20% volumique anol 0-40% volumique Butanol et/ou 0-40% volumique isobutanol Performances, temps de tenue du film de rétention : de 1 à 45 minutes. Epaisseur du film de protection/rétention : 0.1 à 20 gm. Selon un mode de réalisation particulier, on peut prévoir de 40 à 70 en poids d'agent hydrophobe et de 60 à 30% en poids d'agent filmogène dans la couche de protection/rétention. Epaisseur de la Couche de protection/Rétention et son nombre possible de sous-couche : Il est en général souhaitable que l'épaisseur totale de la couche de 15 protection/rétention ne soit pas trop importante. En effet, une épaisseur trop importante pourrait modifier le profil et diminuer la navigabilité du dispositif médical implantable, tel qu'un stent. Il est généralement souhaitable que l'épaisseur totale de la couche de protection/rétention ne dépasse pas les 20 micromètres (microns). 10 Hexacath cas7 FRO 13 21/02/2008 Le cas le plus simple est que la couche de protection/rétention soit composée d'une unique couche d'épaisseur et de composition données. Cependant, en fonction des besoins, on peut envisager le cas où la couche de protection/rétention soit composée de plusieurs sous-couches de protection /rétention d'épaisseurs et de compostions variables. L'épaisseur totale de la couche de protection/rétention est alors la somme des épaisseurs des différentes sous-couches qui la constituent. Répartition et concentration en agent permettant de retarder la 10 désagrégation de la couche de protection/ rétention : La concentration totale en agent permettant de retarder la désagrégation de la couche de protection/rétention est fixée par la masse totale en cet agent par rapport à la masse totale de la couche de 15 protection/rétention. L'agent permettant de retarder la désagrégation de la couche de protection/rétention peut être réparti de manière homogène ou uniforme sur toute l'épaisseur de la couche de protection/rétention. Dans ce cas, la force de rétention ou la vitesse de désagrégation ou de disparition 20 (diminution de l'épaisseur) de la couche de protection/rétention est constante sur toute l'épaisseur de la couche de protection/rétention. Pour certains besoins, il est possible d'obtenir une force de protection/rétention variable en fonction de l'épaisseur de la couche de rétention. On parle d'obtenir un gradient de la force de 25 protection/rétention. Pour réaliser ce gradient de la force de protection/rétention, la concentration de l'agent permettant de retarder la désagrégationde la couche de protection/rétention varie en fonction de l'épaisseur de !a couche de protection/rétention. Ainsi, dans une Couche de protection/rétention dite monocouche, un gradient de la concentration 30 de ragent permettant de retarder la désagrégation de la couche de Hexacath cas? FRO 14 21/02/2008 protection/rétention sur toute l'épaisseur permettra d'obtenir un gradient de la force de rétention dans la dite couche. Un résultat similaire peut être obtenu, en combinant plusieurs sous-couches de rétention de compositions et d'épaisseurs différentes. Le gradient de la force de rétention sera la résultante des forces de rétention des différentes sous-couches individuelles. En outre, il est préférable que la force de protection/rétention diminue avec le temps d'utilisation de la couche de rétention avec un objectif de force de protection/rétention nulle au moment du positionnement et de déploiement du stent sur le lieu de l'intervention. Rôles des solvants : Les solvants utilisés n'entrent pas dans la composition de la couche de protection/rétention puisqu'ils sont totalement évaporés pour obtenir la couche � sèche � dite à l'état ou phase solide, de protection/rétention. Toutefois, l'emploi d'un mélange de solvants permet de modifier pratiquement à volonté les paramètres de dépôt de la couche de protection/rétention comme l'homogénéité, la répartition, l'épaisseur, le temps de séchage... METHODE DE TRAITEMENT Selon un deuxième aspect, la présente invention vise aussi une 25 méthode de traitement d'un sujet, être humain ou animal, en ayant besoin comprenant la prévision d'un dispositif médical implantable tel que défini dans !a présente description et les revendications, et l'implantation de ce dispositif médical implantable à l'endroit approprié dudit sujet, afin de redliser e traitement approprié Hexacath cas? FRO 15 21/02/2008 Ce traitement approprié peut être un traitement médical avec un agent actif ou un médicament dont il est souhaité une action locale au site d'implantation. Cet agent actif ou ce médicament peut être utilisé pour réaliser la prévention ou la réparation d'un dommage causé à un tissu ou à un os, pour réaliser la régulation de la cicatrisation d'une blessure, pour prévenir ou minimiser le risque de resténose, pour inhiber ou au contraire favoriser une angiogenèse. L'homme de l'art comprendra aisément que l'invention peut être utilisée pour réaliser divers traitements chez un sujet. IO D'autres buts, caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront clairement à la lumière de la description explicative qui va suivre faisant référence à plusieurs exemples ou modes de réalisation de l'invention donnés simplement à titre d'illustration et qui ne sauraient en aucune façon limiter la portée de l'invention. 15 Dans les exemples, tous les pourcentages sont donnés en poids, la température est en degrés Celsius, la pression est la pression atmosphérique, sauf indication contraire Description des figures - la figure 1 représente un premier mode de réalisation d'un dispositif médical implantable, et en particulier ici un stent, ayant une surface externe comprenant une sculpture de surface ; - la figure 2 représente une vue élargie selon la zone de la flèche II de la Figure 1, d'une partie incurvée du dispositif médical implantable, en 25 particulier ici un stent, du dessus de la surface externe, pour mieux voir la sculpture de surface ; - la figure 3 représente une vue encore agrandie d'une coupe transversale selon ligne de coupe III-III de fa figure 2 d'une microsculpture, ïci un mict oi éseri/oIr 30, tel qu'un micropuit ou une microcavité, pour montrer le 30 dépôt solide de me i ]ment(s) et la couche solide externe de Hexacath cas? FRO 16 21/02/2008 protection/rétention, à l'intérieur de ladite microsculpture, ici un microréservoir. Exemples de l'invention Exemple 1 Préparation d'un dispositif médical implantable, en particulier un stent, ayant une surface externe comprenant une sculpture de surface En référence à la figure 1, on a pris un dispositif médical implantable 10, par exemple ici un stent 20, réalisé ici en acier inoxydable 316L ou un acier inoxydable 316L revêtu d'au moins une couche de transition, notamment d'oxynitrure de titane, comme décrit dans le brevet précédent de HEXACATH EP 1 684 654. Le dispositif 10, tel qu'un stent 20, comprenant une surface externe 31, destinée à venir en contact avec les tissus internes d'un sujet, en particulier un vaisseau sanguin, et une surface interne 33, a été soumis à la formation d'une sculpture de surface pour qu'il comprenne des formations de réservoirs 30 définissant un volume de réservoir prédéfini pour y déposer un agent actif ou médicament sous une phase ou à l'état solide, comme décrit ci-après à l'exemple 2. La formation de ladite sculpture de surface a été prévue en particulier dans cet exemple sous la forme de multiples réservoirs 30 de micro taille ayant une forme de micropuits ou de microcavités avec une ou plusieurs parois latérales 32 et une paroi de fonds 34, ici de forme sensiblement hémisphérique, ainsi qu'une ouverture supérieure 37. Le mode d'obtention de ce type de microscultures de la surface par des techniques dites de � Micro Patterning �, de � Electrochemical Machining � ou de � PhotoElectrochemical Machining � est bien connu de l'homme de l'art. Hexacath cas? FRO 17 1/02/2008 Les différentes étapes qui ont permis l'obtention de ce type de ces microsculptures de stent de cet exemple 1 sont les suivantes : Etape 1: La plateforme de départ est un stent, de préférence un stent de la marque Helistent� en acier inoxydable 316L de la 5 société Hexacath, France. Etape 2 : Préparation à la microsculpture Une laque de protection de type cataphorétique est déposée de manière contrôlée sur le stent. Par une technique d'ablation par laser, bien connue de l'homme de 10 l'art, un réseau d'empreintes hemisphériques est créé sur la surface externe du stent sur la surface de la laque déposée. Etape 3 : Création du réseau de microsculptures sous forme de microréservoirs tels que microcavités ou micropuits. Par une technique d'usinage électrochimique en milieu acide, le 15 réseau de microsculptures sous forme de microréservoirs tels que microcavités ou micropuits est créé. La dimension de ces microréservoirs est directement liée au temps d'usinage électrochimique. Par exemple, un stent d'une longueur de 16 mm et plus 20 particulièrement, un stent de la marque Helistent� de la société Hexacath pourra compter un nombre de 2900 � 1% de microréservoirs hémisphériques d'un diamètre déterminé correspondant à un volume contrôlé souhaité. Dans cet exemple de réalisation, le diamètre moyen des 25 microréservoirs hémisphériques 30 est d'environ 65 pm, la profondeur est d'environ 32 pm en moyenne; et le volume total de l'ensemble des microcavités hémisphériques est d'environ 0.2 microlitres (pl). On comprend que la formation de ces réservoirs permet de déposer l'intérieur de ceux ci au moins une couche sous forme ou à l'état solide Hexacath cas? FR0 18 21/02/2008 d' un ou plusieurs agent(s) actif(s) ou médicament(s), comme donné par exemple à l'Exemple 2 ci-après à titre d'illustration. Exemple 2 Dépôt d'un agent actif ou médicament sous forme ou état solide tel que de la L-arginine sur un stent à microsculptures Il a été réalisé le dépôt d'un agent actif ou médicament, sous forme ou à l'état solide (36), comprenant de la L-arginine, d'un stent à 10 microsculptures, tel que décrit à l'exemple 1 ci-dessus, par exemple par la mise en oeuvre des différentes étapes techniques suivantes : Etape 1 : Nettoyage du stent à microsculptures , décrit dans l'exemple 1 de réalisation, en milieu lessiviel assisté par ultrasons avec finition air chaud ou solvant organique en phase vapeur. 15 Etape 2 : Activation de surface par plasma basse pression avec une atmosphère réactive oxydante. Par exemple, cette activation de la surface a été effectuée à l'aide d'une machine, modèle Femto 3 de la marque Diener Electronique disponible dans le commerce. Un exemple de conditions d'activation par plasma basse pression est un traitement de 10 20 minutes en plasma avec comme gaz de l'oxygène à une pression de 0.50 mbar et une puissance de 75 watts. Etape 3, remplissage des microréservoirs en agent actif. Différentes techniques telles que le dipping (trempage ou immersion) ou le sprayage (air spray, ultrasonique spray ou autre 25 technique de vaporisation ou nébulisation de solution) ou le � Ink-jetting � peuvent être utilisées pour effectuer spécifiquement le remplissage des microréservoirs du stent. Des conditions techniques satisfaisant au remplissage des microréservoirs 30, ici (.ies microcavités, sont la pulvérisation par air-spray Hexacath cas? FRO 19 21/02/2008 d'une solution aqueuse avec 15% en volume d'alcool isopropylique contenant 20% en poids de L-arginine. Ainsi, la solution aqueuse de L-arginine a été vaporisée sur le dispositif 10 tel qu'un stent 20, tel qu'obtenu à l'exemple 1 avec les réservoirs de micro taille 30, pour former une couche de dépôt solide 36 de l'agent actif ou médicament comprenant la L-arginine sur les surfaces internes 32-34 des réservoirs qui présentent la forme de micropuits ou de microcavités hémisphériques. La quantité en L-arginine déposée dans les microréservoirs 30, tels que des micropuits ou microcavités, a été bien contrôlée par le volume total de ceux-ci, ainsi que par la proportion de la L-arginine dans la solution servant au dépôt solide de celui-ci. Exemple 3: Prévision et dépôt d'une couche solide externe de 15 protection/rétention de préférence biocompatible et biodégradable Sur le dispositif médical implantable 10, tel qu'obtenu à l'Exemple 2, pourvu de médicament comprenant ici la L-arginine, il a été déposé en 20 outre une couche externe biocompatible et biodégradable 38 de la manière suivante : Une couche solide externe de protection/rétention 38 a été formée en préparant tout d'abord une solution à 50 % en poids d'agents filmogènes comprenant le polyéthylène glycol 8000 disponible sur le 25 marché; 50 % en poids de dexaméthasone, comme agent hydrophobe; le tout solubilisé dans un mélange de solvants comprenant par exemple 40 .-100 % en volume de méthanol et de 0 à 40 % en volume de butanol. Selon premier un mode de réalisation spécifique, cette solution a e vaporisée à Vair sur le dispositif médical implantable 10, ici un stent 30 intravascuiaire 20, comprenant le médicament comprenant la L-arginine, Hexacath cas? FR0 20 21/02/2008 tel qu'obtenu à l'exemple 2 pour obtenir une couche externe solide de protection/rétention d'une épaisseur comprise entre 0,1 et 20 pm. il a été déposé une couche de protection/rétention de composition et d'épaisseur donnée(s), par exemple par la technique précitée de nébulisation/pulvérisation. En outre, cette couche de rétention, a été obtenue par un système standard de nébulisation/pulvérisation par air disponible dans le commerce. Préférentiellement, le modèle utilisé est un � air- brush � BADGER, modèle 150Tm (N° série WE-150-4 PK) avec des dimensions de 10 buses M et L. Ce Badger 15OTM était couplé à un compresseur à air à membrane de type WE-Atlantis modèle TF 368, 220 volts et 135 Watts. En raison de la vaporisation essentiellement instantanée de la solution et de la très faible solubilité de l'agent actif ou médicament, dans ce cas la L-arginine, il n'y a eu aucune désagrégation sensible du principe 15 actif ou médicament lors de la formation de la couche de protection/rétention externe solide. Selon un second mode de réalisation spécifique, cette solution a pu être déposée sélectivement sur les microcavités 30 comprenant le médicament comprenant la L-arginine, tel qu'obtenu à l'exemple 2, du 20 dispositif médical implantable 10, ici un stent intravasculaire 20, pour obtenir une couche externe solide de protection/rétention 38 d'une épaisseur comprise entre 0,1 et 20 pm. il a été déposé une couche de protection/rétention de composition et d'épaisseur donnée(s), par exemple par la technique précitée de � Ink-Jetting � ou de � jet d'encre �. 25 En outre, cette couche de rétention, a été obtenue à l'aide d'un module de génération de microgouttes basé sur le principe des technologies � drop on Demand � connu de l'homme de l'art. Préférentiellement, un nombre donné de microgouttes de 60 gm rrucromètres) de diamètre présentant un volume de 0.1 nL (nanolitre) ont 30 été déposées sélectivement sur e inicrocavité5 30 comprenant le Hexacath cas? FRO 21 21/02/2008 médicament comprenant la L-arginine, tel qu'obtenu à l'exemple 2, du dispositif médical implantable 10, ici un stent intravasculaire 20, pour obtenir une couche externe solide de protection/rétention 38 d'une épaisseur comprise entre 0,1 et 20 dam. En raison de l'évaporation essentiellement instantanée de la solution et de la très faible solubilité de l'agent actif ou médicament, dans ce cas la L-arginine, il n'y a eu aucune désagrégation sensible de l'agent actif ou médicament lors de la formation de la couche de protection/rétention externe solide. Exemple 4 Essais complémentaires Différents exemples de Couches 38 de protection/Rétention ont été réalisés. Ces différents exemples illustrent quelques variations de tenue et 15 donc variations de la force de rétention dans des conditions in-vitro données. Conditions In-vitro données communes à ces différents exemples : 20 Milieu de travail n°1 : tampon phosphate PBS à un pH de 7.4 Milieu de travail n°2 : plasma porcin à pH de 7.4 Volume du milieu de travail : 50 ml Température du milieu de travail : 37°C � 0.5°C Régime de convection forcée non laminaire. 25 Dépôt de la couche de protection/rétention sur un dispositif médical implantable Sur une surface donnée, par exemple un dispositif médical 30 able 10 tel qu'un stent 20 rè"arisé en acier ïno',vylable de type 316L 10 Hexacath cas? FRO 22 21/02/2008 ou acier inoxydable recouvert d'une couche de céramique biocompatible d'OxyNitrure de Titane, selon le brevet Hexacath antérieur du déposant W02006/067 031, il a été déposé une Couche de protection Rétention 38 de composition et d'épaisseur donnée(s), par exemple par la technique précitée de nébulisation/pulvérisation. En outre, les différentes épaisseurs de couches de rétention, des exemples de réalisation cités ci-dessous, ont été obtenues par un système standard de nébulisation/pulvérisation par air disponible dans le commerce. Préférentiellement, le modèle utilisé est un � air- brush � 0 BADGER, modèle 15OTM (N° série WE-150-4 PK) avec des dimensions de buses M et L. Ce Badger 15OTM était couplé à un compresseur à air à membrane de type WE-Atlantis modèle TF 368, 220 volts et 135 Watts. Essai de désagrégation de la couche de protection/rétention 15 Cette couche de protection/rétention a alors été immergée dans un milieu de travail et soumise à une convection forcée. Ces milieux de travail, in-vitro, soumis à une convection forcée permettent de simuler, en partie, les conditions rencontrées in-vivo lors de l'implantation des 20 dispositifs médicaux implantables tels que des stents. Un des paramètres permettant de mesurer la tenue et donc la force de rétention est la mesure de la vitesse de désagrégation de cette couche. La vitesse de désagrégation de la couche de rétention est directement liée à la vitesse d'apparition de la dexaméthasone dans le milieu de travail. La 25 concentration de la Dexaméthasone est donc suivie dans le milieu de travail en fonction du temps. La technique utilisée pour suivre la concentration en dexaméthasone en fonction du temps est la Chromatographie Liquide à Haute Pression ou HPLC. 35 40 Hexacath cas? FR0 23 21/02/2008 n°1 et n°2 acier inoxydable 316L et acier inoxydable 316L recouvert d'OxyNitrure de titane monocouche d'épaisseur de 0.1 à 20 microns de préférence environ 12 microns Composition de la couche de protection/rétention : PEG 8000 80% Dexaméthasone 20% de 1 à 45 minutes mais de préférence environ 6 minutes (toutes les configurations) n°1 et n°2 acier inoxydable 316L et acier inoxydable 316L recouvert d'OxyNitrure de titane monocouche d'épaisseur de 0.1 à 20 microns mais de préférence 10 microns PEG 8000 67% de 1 à 45 minutes mais de préférence environ 17 minutes (toutes les configurations) Exemple 4-3 : Milieu de travail : n°1 et n°2 Matériau de surface de l'implant (stent) : acier inoxydable 316L et acier inoxydable 316L recouvert d'OxyNitrure de titane Couche de protection/rétention : monocouche d'épaisseur de (0.1 à 20 microns mais de préférence 10 microns Exemple 4- 1 : Milieu de travail : Matériau de surface de l'implant(stent) : Couche de protection/rétention : Temps de tenue de la Couche de Rétention : 1.5 Exemple 4-2 : 20 Milieu de travail : Matériau de surface de l'implant (stent) : 25 Couche de protection/rétention : Composition de la couche de rétention : 33%Dexaméthasone 30 Temps de tenue de la Couche de Rétention : Hexacath cas? FR0 24 21/02/2008 Composition de la couche de rétention : PEG 8000 34% - PVP K30-33% -Dexaméthasone 33% Temps de tenue de la Couche de Rétention : de 1 à 45 minutes mais de préférence environ 12 minutes (Toutes les configurations) Exemple 4 -4: Milieu de travail : n°1 et n°2 10 Matériau de surface de l'implant (stent) : acier inoxydable 316L et acier inoxydable 316L recouvert d'OxyNitrure de titane Couche de protection/rétention : monocouche d'épaisseur de 15 0.1 à 20 microns mais de préférence 10 microns Composition de la couche de rétention : PEG 8000 50% Dexaméthasone 50% Temps de tenue de la Couche de Rétention : de 1 à 45 minutes mais de 20 préférence environ 40 minutes (Toutes les configurations) On comprend que grâce à l'invention, il est possible d'obtenir une 25 couche de protection/rétention dont la vitesse de désagrégation est réglable à volonté afin de permettre une libération contrôlée de l'agent actif ou du médicament qui sera déposé en couche solide 36 sur le dispositif médical implantable 10 (ou 20) avant le dépôt de la couche de protection/rétention 38 elle même. 30 On comprend ainsi que l'invention permet bien de résoudre l'ensemble des problèmes techniques précédemment énoncés de manière simple, sûre et fiable, utilisable à l'échelle industrielle et médicale, ainsi que de mettre en oeuvre une méthode de traitement procurant un effet technique amélioré de manière inattendue par rapport à l'ETAT DE LA 35 TECHNIQUE antérieure. REVENDICATIONS 1. Dispositif médical implantable (10) à implanter à un lieu d'implantation, comprenant un agent thérapeutiquement actif ou médicament (36), notamment hydrosoluble, caractérisé en ce qu'il comprend des moyens (30) de réception dudit agent actif ou médicament, sous forme solide; et au moins une couche (38) de protection/rétention biocompatible et biodégradable permettant de réaliser la protection de l'agent actif ou médicament (36) jusqu'à son lieu d'implantation, ladite couche de protection biocompatible et biodégradable (38) comprenant au moins un agent filmogène biocompatible et biodégradable, et au moins un agent hydrophobe, de préférence biocompatible, permettant de contrôler la vitesse de désagrégation de la couche de protection/rétention. 2. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent filmogène biocompatible et biodégradable est choisi parmi un polyalkylèneglycol, une Polyvinylpyrrolidone, ou leurs mélanges en toutes proportions. 3. Dispositif selon la revendication 2, caractérisé en ce que le polyalkylèneglycol comprend ou est constitué de polyéthylèneglycol. 4. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'agent hydrophobe comprend de la dexaméthasone ou un dérivé de 25 la dexaméthasone. 5. Dispositif selon la revendication 4, caractérisé en ce que le dérivé de dexaméthasone comprend la dexaméthasone, la dexaméthasone phosphate et la dexaméthasone acétate. 30Hexacath cas? FR0 26 21/02/2008 6. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le rapport relatif en poids entre l'agent filmogène biocompatible et biodégradable et l'agent hydrophobe varie de 99 % à 1 % d'agent filmogène pour 1 % à 99 % en poids d'agent hydrophobe. 7. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la couche de protection/rétention comprend de 0,1 à 100 pg de dexaméthasone par mm2 de surface de couche de protection/rétention. 10 8. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le dispositif médical implantable (10) comprend une surface interne (33) et une surface externe (31), et lesdits moyens (30) pour recevoir l'agent actif ou médicament sont au moins en partie localisés sur au moins une partie de la surface externe (31) qui comprend une sculpture de 15 surface. 9. Dispositif selon la revendication 8, caractérisé en ce que la sculpture de surface comprend la formation des réservoirs définissant un volume de réservoir prédéterminé pour l'agent actif ou médicament, seules ou au total du volume individuel de formation des réservoirs. 10. Dispositif selon la revendication 9, caractérisé en ce que les formations de réservoirs peuvent être choisies parmi le groupe comprenant des incisions, canaux, puits ou cavités. 11. Dispositif selon la revendication 9 ou 10, caractérisé en ce que les formations de réservoirs peuvent être de taille micrométrique, notamment comprise entre environ 1 pm et environ 600 pm, en particulier entre 10 et 150 pm, en taille moyenne. 30Hexacath cas? FRO 27 21/02/2008 12. Dispositif selon l'une les revendications 1 à 10, caractérisé en ce que le dispositif médical implantable (10) comprend ou est constitué d'un stent (20); d'une prothèse telle que prothèse orthopédique; d'un implant, tel que implant dentaire; ou d'un fil ou cordon chirurgical. 13. Dispositif selon l'une les revendications 1 à 11, caractérisé en ce que le dispositif médical implantable (10) comprend un substrat et au moins une couche de revêtement céramique avec éventuellement au moins une couche d'adhésion métallique non poreuse intermédiaire. 10 14. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que le dispositif médical implantable (10), tel qu'un stent (20), comprend sur sa surface externe (31) une multitude de microréservoirs (30) tels que des microcavités ou micropuits, ledit agent actif ou médicament étant 15 déposé à l'intérieur desdites microréservoirs. 15. Dispositif selon l'une les revendications 9 à 14, caractérisé en ce que ladite couche de protection/rétention (38) est déposée en surface externe, dans lesdits réservoirs (30), tels que microcavités ou micropuits, 20 au-dessus du dépôt solide dudit médicament ou agent actif (36) afin d'en assurer sa protection jusqu'à son site d'implantation.