FR 2925899 A1 20090703 FR 0709147 A 20071227 La présente invention concerne un nouveau procédé pour la préparation énantiosélective de dérivés substitués de sulfoxydes, et plus particulièrement un procédé de préparation énantiosélective de composés tels que les énantiomères du ténatoprazole, de l'oméprazole, et d'autres sulfoxydes comparables. On connaît divers dérivés de sulfoxydes, et notamment des pyridinyl-méthyl-sulfinyl benzimidazoles, utiles en thérapeutique comme médicaments présentant des propriétés inhibitrices de la pompe à protons, c'est-à-dire des médicaments qui inhibent la sécrétion d'acide gastrique et sont utiles pour le traitement des ulcères gastriques et duodénaux. Le premier dérivé connu de la série des inhibiteurs de la pompe à protons est l'oméprazole, ou 5-méthoxy-2-[[(4-méthoxy-3,5-diméthyl-2-pyridinyl)méthyl]-sulfinyl] lH-benzimidazole décrit dans le brevet EP 005.129, qui possède des propriétés inhibitrices de la sécrétion acide gastrique, et est largement utilisé comme anti-ulcéreux en thérapeutique humaine. D'autres dérivés du benzimidazole à structure similaire sont connus sous leurs noms génériques, par exemple le rabéprazole, le pantoprazole, le lansoprazole, qui présentent tous une analogie structurelle, et se rattachent au groupe des pyridinyl-méthyl-sulfinyl-benzimidazoles. Le ténatoprazole, c'est-à-dire la 5-méthoxy-2-[[(4-méthoxy-3,5-diméthyl-2-pyridinyl)méthyl]sulfinyl]imidazo [4,5-b]pyridine, est décrit dans le brevet EP 254.588. Il fait aussi partie des médicaments considérés comme des inhibiteurs de la pompe à protons, et il peut également être utilisé dans le traitement du reflux gastro-oesophagien, des hémorragies digestives et des dyspepsies. Cependant, le ténatoprazole se distingue structurellement des autres inhibiteurs de la pompe à protons précités en ce qu'il comprend un noyau imidazopyridinyle au lieu d'un noyau benzimidazole. Tous ces composés sont des sulfoxydes présentant une asymétrie au niveau de l'atome de soufre et peuvent donc se présenter sous forme de mélange racémique de deux énantiomères. Il peut être utile de les séparer sélectivement B1686FR sous la forme de l'un ou l'autre des deux énantiomères ayant les configurations R et S, ou (+) ou H), dont les propriétés spécifiques peuvent être sensiblement différentes. Ainsi, la demande de brevet WO 2004060891 décrit l'énantiomère S du ténatoprazole dont les propriétés pharmacocinétiques sont significativement différentes de celles de l'énantiomère R. Divers procédés ont été décrits dans la littérature scientifique pour préparer de manière sélective ou prépondérante l'un ou l'autre des énantiomères de ces sulfoxydes, en particulier l'oméprazole et son énantiomère de configuration S, l'ésoméprazole, ainsi que ses sels tels que le sel de sodium ou de magnésium. Ainsi, le brevet EP 652.872 décrit un procédé de préparation du sel de magnésium de l'ésoméprazole par l'intermédiaire de l'ester comportant un groupe acyloxyméthyle chiral, séparation des diastéréo-isomères et solvolyse dans une solution alcaline. Le brevet US 5.776.765 décrit un procédé utilisant la bioréduction stéréosélective du mélange racémique du sulfoxyde en sulfure correspondant, au moyen d'un micro-organisme comprenant une DMSO réductase, permettant d'obtenir un mélange fortement enrichi en énantiomère (-) par rapport à l'énantiomère (+). H. Kagan et al., ont décrit un système d'oxydation asymétrique de sulfures en sulfoxydes catalysée par un complexe d'isopropylate de titane et de tartrate de diéthyle optiquement actif, en utilisant l'hydroperoxyde de tertbutyle comme oxydant en présence d'eau à une température inférieure à 0°C [voir P. Pitchen et al. J. Am. Chem. Soc. 106, pp. 8188-93 (1984)]. S. Zhao, O. Samuel et H. Kagan, Tetrahedron vol.43, pp. 5135-44 (1987) ont montré que l'énantiosélectivité pouvait être améliorée en utilisant l'hydroperoxyde de cumène comme oxydant dans les mêmes conditions réactionnelles. Diverses variantes de la méthode de Kagan ont été mises au point et par exemple le brevet US 5.948.789 concerne la préparation énantiosélective de divers sulfoxydes, et plus particulièrement de l'énantiomère (-) de l'oméprazole ou de ses sels de sodium, par oxydation du sulfure correspondant (sulfure "prochiral") par un agent oxydant dans un solvant particulier tel que le toluène et l'acétate d'éthyle, en présence d'une base, la réaction étant catalysée par un complexe de titane obtenu à partir d'un composé de titane(1°), de préférence l'isopropylate de titane, et d'un ligand chiral choisi parmi des diols aliphatiques et des diols aromatiques, notamment le L(+)- ou le D(-)-tartrate de diéthyle, en présence d'eau. L'addition d'une base au milieu réactionnel permet d'améliorer l'énantiosélectivité de la réaction d'oxydation du sulfure en sulfoxyde. Le procédé décrit dans ce brevet permet d'obtenir un mélange enrichi en l'un ou l'autre des énantiomères (-) et (+), selon le ligand utilisé. La méthode de Kagan ci-dessus ainsi que ses variantes permettent d'obtenir de manière énantiosélective des sulfoxydes ayant une structure du type benzimidazole, tels que l'oméprazole et ses énantiomères. Par contre, dans le cas de sulfoxydes du type imidazo-pyridinyle, tels que le ténatoprazole, la faible solubilité des sulfures dans les solvants classiques tels que le toluène entraîne un milieu réactionnel hétérogène s'accompagnant d'une perte de sélectivité et d'une importante formation de sulfone, de l'ordre de 30%. Dans la série de composés du type imidazo-pyridinyle, on connaît également, de WO 2006/37894, un procédé d'oxydation énantiosélective d'un sulfure en sulfoxyde qui fait intervenir un ligand chiral constitué par un bêta- ou gammaamino-alcool cyclique, et un catalyseur à base de titane. Tous ces procédés présentent toutefois l'inconvénient d'utiliser des catalyseurs métalliques, qui peuvent subsister à l'état de traces dans le produit final. Il reste donc souhaitable de pouvoir disposer d'un procédé permettant d'obtenir des énantiomères de sulfoxydes à structure imidazo-pyridinyle ou à structure benzimidazole avec un excès énantiomérique satisfaisant, dans de bonnes conditions de rendement et de pureté, et qui évite l'emploi d'un catalyseur métallique. Les travaux effectués par la demanderesse ont permis de montrer que l'on peut préparer des énantiomères de dérivés de sulfoxydes, et en particulier du ténatoprazole, de l'oméprazole, et de sulfoxydes à structure similaire, avec un excellent excès énantiomérique et un rendement satisfaisant, par couplage d'un sulfinate d'alcool chiral et d'un composé organométallique. La présente invention a donc pour objet un procédé de préparation énantiosélective de dérivés de sulfoxydes possédant une asymétrie au niveau de l'atome de soufre, procurant l'un ou l'autre des énantiomères avec une bonne pureté, un excellent excès énantiomérique et un rendement satisfaisant. L'invention a tout particulièrement pour objet un procédé de préparation procurant de manière sensiblement énantiosélective l'énantiomère (-) et l'énantiomère (+) du ténatoprazole, ainsi que les énantiomères de l'oméprazole et des autres sulfoxydes inhibiteurs de la pompe à protons à structure benzimidazole ou imidazo-pyridinyle. L'expression "de manière sensiblement énantiosélective" utilisée ici signifie que l'on obtient l'énantiomère voulu de manière sélective ou en quantité prédominante par rapport à l'autre énantiomère. L'excès énantiomérique est avantageusement supérieur à 90%, et il est de préférence supérieur à 95%. Par excès énantiomérique, on entend le rapport de l'excès de l'énantiomère voulu à l'autre énantiomère. Ainsi l'excès énantiomérique (e.e.) en énantiomère S par rapport à l'énantiomère R peut s'exprimer par : e.e. (S) = 100 x [(S) -(R) ] / [(s) + (R) ] où e.e.(S) est l'excès énantiomérique en énantiomère S (en pourcentage), (S) est la concentration en énantiomère S et (R) la concentration en énantiomère R. Conformément à l'invention, on prépare de façon énantiosélective des dérivés substitués de sulfoxydes de formule générale (I) ci-après : A-SO-CH2-B (I) dans laquelle A est un noyau benzimidazole ou imidazo-35 pyridyle, et B est un noyau pyridyle, en couplant un sulfinate chiral de formule générale (II) ci-après A-(SO)-OR (II) dans laquelle A est défini comme ci-dessus et R est un groupement inducteur de chiralité, ledit sulfinate étant sous forme d'un diastéréoisomère, avec un composé organométallique de formule générale (III) ci-après B-CH2-Y (III) dans laquelle B est défini comme ci-dessus et Y représente un reste d'organolithien ou d'organomagnésien tel que MgCl, MgBr ou Li. Dans les formules générales (I) et (II) ci-dessus, le noyau benzimidazole ou imidazo-pyridyle représenté par A peut être substitué par un ou plusieurs groupes alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, ou alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, les groupes alkyle et alcoxy pouvant être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène tels que chlore, brome ou fluor. Dans les formules générales (I) et (III) ci-dessus, B peut être un noyau pyridyle ou un noyau pyridyle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, les groupes alkyle et alcoxy pouvant être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène tels que chlore, brome ou fluor, ou par un groupe méthoxy ou éthoxy. En particulier, les groupes A et B sont substitués sur un ou plusieurs atomes de carbone par un groupe méthyle, éthyle, méthoxy ou fluorométhoxy et, selon une réalisation préférentielle, A est un groupe 1H-benzimidazolyle, 5-méthoxy-1H-benzimidazolyle ou 5-méthoxy-imidazo-[4,5-b]-pyridyle, et B est un groupe 4-méthoxy-3,5-diméthyl-2- pyridyle, 3,4-diméthoxy-2-pyridyle ou 3-méthyl-4-trifluoroéthoxy-2-pyridyle. Pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, le sulfinate chiral (II) est préparé de préférence en mettant en oeuvre les étapes successives suivantes : a) transformation d'un thiol de formule A-SH en halogénure de sulfinyle de formule A-(SO)-X, X représentant un atome d'halogène ; b) mise en présence dudit halogénure de sulfinyle avec un composé de formule R-OH et ; c) cristallisation du composé obtenu à l'étape b) de sorte à obtenir le sulfinate souhaité. Selon une réalisation, l'halogénure de sulfinyle préparé à l'étape a) ci-dessus est un chlorure de sulfinyle, qui peut être obtenu soit en faisant réagir ledit thiol avec du chlore et de l'anhydride acétique, soit en faisant réagir ledit thiol avec du chlorure de sulfuryle et un acide organique, par exemple l'acide acétique. Le groupement R inducteur de chiralité du sulfinate de formule (II) ci-dessus provient de l'alcool R- OH de l'étape b) ci-dessus. Cet alcool inducteur de chiralité peut être constitué par tout type d'alcool possédant un centre chiral et susceptible d'induire un deuxième point de chiralité dans la molécule du sulfinate diastéréoisomère, de manière à obtenir un mélange de diastéréoisomères séparables par cristallisation. Ainsi l'étape suivante de couplage du sulfinate (II) et de l'organométallique (III) s'effectue avec inversion de configuration sur le soufre pour parvenir au sulfoxyde chiral voulu. Le composé de formule R-OH utilisé lors de l'étape b) ci-dessus est un alcool chiral choisi de préférence parmi le (+)-menthol, le (-)-menthol, le 1,2,5,6-diisopropylidene-D- glucose (DAG) ou le 1,2,5,6-di-0-cyclohexylidene-D-glucose (DCG), le (+)-menthol étant particulièrement préféré. Le composé organométallique (III) utilisé pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention est de préférence préparé par transformation d'un composé de formule B-CH2OH en composé de formule (V) B-CH2X, X étant Cl ou Br (Mdcp), puis transformation du composé B- CH2X en composé de formule (III), B étant tel que défini ci-dessus. Le composé de formule (V) B-CH2X peut aussi être préparé par la méthode décrite dans le brevet EP 369.208. Selon un mode de réalisation, la transformation du composé B-CH2X (V) est réalisée par réduction quantitative pour obtenir le composé intermédiaire B-CH3 (TMMP, formule (IV)), et le composé B-CH3 est ensuite mis en présence de butyl lithium pour obtenir un composé (III) dans lequel Y = Li. Selon un autre mode de réalisation, la transformation du composé B-CH2X (Mdcp, formule (V)) est réalisée par réaction avec du magnésium, pour obtenir un composé de formule (III) dans lequel Y = MgCl ou MgBr. La réaction de couplage du sulfinate de formule (II) avec l'organométallique de formule (III) est réalisée à froid, à une température inférieure à 0°C, de préférence inférieure à -15°C. L'organométallique est utilisé de préférence en excès par rapport au sulfinate, le rapport étant de préférence d'environ 2 à 4 moles d'organométallique par mole de sulfinate. Le solvant est choisi parmi ceux présentant un point de cristallisation inférieur à la température réactionnelle, en excluant les solvants tels que les solvants protiques susceptibles de réagir avec l'organométallique. On utilise de préférence du tétrahydrofurane. Les énantiomères de formule (I) obtenus peuvent être utilisés sous forme de sels, notamment de sels de métal alcalin ou alcalino-terreux, et par exemple sous forme de sel de sodium, de potassium, de lithium, de magnésium ou de calcium. Ces sels peuvent être obtenus à partir de l'énantiomère S ou R du sulfoxyde (I), par réaction de salification suivant une méthode usuelle de la technique, par exemple par action de réactifs minéraux basiques comportant des contre-ions alcalins ou alcalino-terreux. La forme (-) ou (+) des énantiomères obtenus peut être déterminée par les mesures de rotation optique suivant les techniques usuelles. Ainsi, à titre d'exemple, l'angle de rotation optique du (-)-ténatoprazole est lévogyre dans le diméthylformamide, et son point de fusion est de 130°C (décomposition). Bien que les énantiomères (-) des sulfoxydes chiraux aient le plus souvent la configuration S, il n'y a pas de correspondance directe entre la configuration et le pouvoir rotatoire. Les énantiomères (S) et (R) des sulfoxydes tels que le ténatoprazole et l'oméprazole, dans le traitement des pathologies indiquées ci-dessous, peuvent être administrés sous les formes usuelles adaptées au mode d'administration choisi, par exemple par voie orale ou parentérale, de préférence par voie orale ou intraveineuse. On peut utiliser par exemple des formulations de comprimés ou de gélules contenant l'un ou l'autre des énantiomères comme principe actif, ou encore des solutés buvables ou des émulsions ou solutions pour administration parentérale contenant un sel de ténatoprazole ou d'oméprazole avec un support pharmaceutiquement acceptable usuel. Le sel d'énantiomère du sulfoxyde peut être choisi par exemple parmi les sels de sodium, de potassium, de lithium, de magnésium ou de calcium. Les énantiomères S et R des sulfoxydes (I) obtenus par le procédé de la présente invention, peuvent être utilisés dans la fabrication de médicaments pour le traitement de pathologies digestives, en particulier celles où une inhibition de la sécrétion acide doit être intense et prolongée, pour le traitement des symptômes et lésions du reflux gastrooesophagien, des hémorragies digestives résistant aux autres inhibiteurs de la pompe à protons. La posologie est déterminée par le praticien en fonction de l'état du patient et de la gravité de l'affection. Elle est généralement comprise entre 10 et 120 mg, de préférence entre 20 et 80 mg, d'énantiomère S ou R du sulfoxyde (I) par jour. L'invention a également pour objet le composé de formule A-(SO)-OR (II), et le composé de formule B-CH2-Y (III), dans lesquelles A et R, B et Y sont tels que définis ci-dessus, utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse du produit de formule (1). Des exemples de préparation d'énantiomères sont décrits ci-après afin d'illustrer la présente invention. Les Exemples 1 et 2 décrivent la synthèse de composés de formules générales (V) et (IV) utiles pour la synthèse du 35 composé (III) de formule B-CH2-Li. Les Exemples 3 à 6 décrivent la synthèse de quatre sulfinates différents de formule générale (II). Les Exemples 7 et 8 décrivent respectivement la synthèse des énantiomères (S) et (R) du ténatoprazole, et l'Exemple 9 décrit la synthèse d'un composé de type sulfinate (II) utile pour la préparation de l'ésoméprazole obtenu suivant l'Exemple 10. Exemple 1 Préparation de la 2-chlorométhyl-3,5-diméthyl-4-méthoxy- pyridine (Mdcp) 32,7 g de 3,5-diméthyl-4-méthoxy-2-pyridine méthanol sont solubilisés dans 45 ml de dichlorométhane. 17 ml de chlorure de thionyle sont ajoutés sur le milieu placé sous atmosphère inerte et 1,5 h à 0-5°C puis transfert dans 320 ml refroidi à 0-5°C. Le milieu est agité 1,5 h à température ambiante. Après d'eau et neutralisation jusqu'à pH 7 à l'aide de soude aqueuse à 25%, le milieu est extrait avec 3 fois 100 ml de dichlorométhane. Les phases dichlorométhane sont séchées sur sulfate de sodium et évaporées à sec sous vide. 32,4 g de 2-chlorométhyl-3,5-diméthyl-4-méthoxy- pyridine sous forme de cristaux sont obtenus après initialisation de la cristallisation à 5°C et agitation vigoureuse pour éviter la prise en masse. Exemple 2 Préparation de la 4-méthoxy-2,3,5-triméthyl-pyridine (TMMP) 150 mL de THF anhydre et 2,2 g d'hydrure de lithium et 25 d'aluminium sont placés dans un tricol sous atmosphère inerte. Le milieu est refroidi à 5°C - 10°C et une solution de 10 g de 2-chlorométhyl-3,5-diméthyl-4-méthoxy-pyridine dans 200 mL de THF anhydre est ajoutée. Le milieu est réchauffé à température ambiante puis porté à léger reflux 30 (60°C) pendant 1h30. Le milieu réactionnel est dilué avec de l'eau puis avec du dichlorométhane. Après décantation, la phase organique est lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium saturée, séchée, puis concentrée sous pression réduite. 6,5 g 35 de 4-méthoxy-2,3,5-triméthyl-pyridine sont isolés après distillation du résidu. Exemple 3 Préparation du 5-méthoxy-imidazo[4,5-b]pyridine-2-sulfinate de 1,2,5,6-diisopropylidène-D-glucofuranose (DAG) Dans un tricol placé sous atmosphère inerte, 15 g de 5- méthoxy-imidazo[4,5-b]pyridine-2-thiol sont mis en suspension dans 150 mL de dichlorométhane. 4,5 mL d'acide acétique puis 13,5 mL de chlorure de sulfuryle sont ajoutés à la suspension. Le milieu réactionnel est maintenu sous agita ion à température ambiante pendant 1 heure puis la solution est concentrée à sec sous pression réduite. Le chlorure de sulfinyle intermédiaire séché est dilué avec 150 mL de THF et une solution de 10,8 g de 1,2,5,6-diisopropylidène-D-glucofuranose et 19,6 g de pyridine dans 50 mL de THF est ajoutée au milieu. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 20 heures à température ambiante puis dilué avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium puis avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, séchée puis concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est analysé par HPLC couplée à un détecteur de masse : mise en évidence du sulfinate attendu (pic moléculaire 455) en mélange avec les impuretés habituelles. Exemple 4 Préparation du 5-méthoxy-imidazo[4,5-b]pyridine-2-sulfinate de 1,2,5,6-dicyclohexylidène-D-glucofuranose (DCG) Dans un tricol placé sous atmosphère inerte, 15 g de 5-méthoxy-imidazo[4,5-b]pyridine-2-thiol sont mis en suspension dans 150 mL de dichlorométhane. 4,5 mL d'acide acétique puis 13,5 mL de chlorure de sulfuryle sont ajoutés à la suspension. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 1 heure puis la solution est concentrée à sec sous pression réduite. Le chlorure de sulfinyle intermédiaire séché est dilué avec 150 mL de THF et une solution de 14,1 g de 1,2,5,6-dicyclohexylidène-D-glucofuranose et 19,6 g de pyridine dans 50 mL de THF est ajoutée au milieu. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 20 heures à température ambiante puis dilué avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium puis avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, séchée puis concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu à ce stade est analysé par HPLC couplée à un détecteur de masse : mise en évidence du sulfinate attendu (pic moléculaire 535) en mélange avec les impuretés habituelles. Exemple 5 Préparation du (R)-5-méthoxy-imidazo[4,5-b]pyridine-2- sulfinate de (+) -menthyle Dans un tricol placé sous atmosphère inerte, 15 g de 5-méthoxy-imidazo[4,5-b]pyridine-2-thiol sont mis en suspension dans 150 mL de dichlorométhane. 4,5 mL d'acide acétique puis 13,5 mL de chlorure de sulfuryle sont ajoutés à la suspension. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 1 heure puis la solution est concentrée à sec sous pression réduite. Le chlorure de sulfinyle intermédiaire séché est dilué avec 150 mL de THF et une solution de 6,5 g de (+)-menthol et 19,6 g de pyridine dans 50 mL de THF est ajoutée au milieu. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 20 heures à température ambiante puis dilué avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium puis avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, séchée puis concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est réempaté par 3 fois 100 mL de dichlorométhane. Après filtration les phases dichlorométhane sont lavées avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, séchées et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est sublimé sous pression réduite à 50°C pendant 12 heures, puis purifié sur colonne de silice heptane / acétate d'éthyle 80 / 20. Le produit issu de la colonne de silice est solubilisé dans 87,2 ml de dichlorométhane. Après ajout de 209,3 ml de cyclohexane, le milieu est maintenu 30 minutes à température ambiante jusqu'à apparition d'un début de cristallisation, puis refroidi à 5°C pendant 24 heures. Le précipité obtenu est filtré, séché à l'étuve et solubilisé dans 62,4 ml de dichlorométhane. Après ajout de 149,8 ml de cyclohexane, le milieu est maintenu pendant 30 minutes à température ambiante, puis refroidi à 5°C pendant 24 heures. 1,2 g de (R)-5-méthoxy-imidazo[4,5-b]pyridine-2-sulfinate de (+)-menthyle avec un excès diastéréoisomérique de 95% sont isolés après filtration et séchage à l'étuve à 40°C. Exemple 6 Préparation du (S)-5-méthoxy-imidazo[4,5-b]pyridine-2- sulfinate de (-)-menthyle Dans un tricol placé sous atmosphère inerte, 15 g de 5-méthoxy-imidazo-[4,5-b]pyridine-2-thiol sont mis en suspension dans 150 mL de dichlorométhane. 4,5 mL d'acide acétique puis 13,5 mL de chlorure de sulfuryle sont ajoutés à la suspension. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 1 heure puis la solution est concentrée à sec sous pression réduite. Le chlorure de sulfinyle intermédiaire séché est dilué avec 150 mL de THF et une solution de 6,5 g de (-)-menthol et 19,6 g de pyridine dans 50 mL de THF est ajoutée au milieu. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 20 heures à température ambiante puis dilué avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium puis avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, séchée puis concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est réempaté par 3 fois 100 mL de dichlorométhane. Après filtration les phases dichlorométhane sont lavées avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, séchées et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est sublimé sous pression réduite à 50°C pendant 12 heures, puis purifié sur colonne de silice heptane / acétate d'éthyle 80 / 20. Le produit issu de la colonne de silice est solubilisé dans 87,2 ml de dichlorométhane. Après ajout de 209,3 ml de cyclohexane, le milieu est maintenu 30 minutes à température ambiante jusqu'à apparition d'un début de cristallisation, puis refroidi à 5°C pendant 24 heures. Le précipité obtenu est filtré, séché à l'étuve et solubilisé dans 62,4 ml de dichlorométhane. Après ajout de 149,8 ml de cyclohexane, le milieu est maintenu 30 minutes à température ambiante, puis refroidi à 5°C pendant 24 heures. 1,2 g de (S)-5-méthoxy-imidazo[4,5-b]pyridine-2-sulfinate de (-)-menthyle avec un excès diastéréoisomérique de 95% sont isolés après filtration et séchage à l'étuve à 40°C. Exemple 7 Préparation du (S)-5-méthoxy-2-{[(4-méthoxy-3,5-diméthyl-2-pyridyl)méthyl]sulfinyl} -1H-imidazo[4,5-b]pyridine, ou (S)-ténatoprazole Dans un tricol placé sous atmosphère inerte, 16,3 g de 4-méthoxy-2,3,5-triméthyl-pyridine (TMMP), préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, sont dilués dans 160 mL de THF. Le milieu est refroidi à -15°C puis 55 mL d'une solution 2M de butyl lithium dans le cyclohexane sont ajoutés en maintenant la température. Le milieu est refroidi à -40°C puis une solution de 10 g de (R)-5-méthoxy- imidazo[4,5-b]pyridine-2-sulfinate de (+)-menthyle, préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5, dans 140 mL de THF est ajoutée. Le milieu est maintenu à cette température pendant 30 minutes. Il est ensuite dilué avec une solution saturée de chlorure d'ammonium puis avec du chloroforme. Après décantation, la phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium puis extraite par une solution aqueuse de soude. Après décantation, le produit précipite par neutralisation de la phase aqueuse de soude par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. 7,1 g de (S)-5-méthoxy-2-{[4-méthoxy-3,5-diméthyl-2-pyridyl)méthyl]sulfinyl} -1H-imidazo[4,5-b]pyridine avec un excès énantiomérique de 95% sont obtenus par filtration. Exemple 8 Préparation du (R)-5-méthoxy-2-{[(4-méthoxy-3,5-diméthyl-2-pyridyl)méthyl]sulfinyl} -1H-imidazo[4,5-b]pyridine, ou (R)- ténatoprazole Dans un tricol placé sous atmosphère inerte, 16,3 g de 4-méthoxy-2,3,5-triméthyl-pyridine (TMMP), préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, sont dilués dans 160 mL de THF. Le milieu est refroidi à -15°C puis 55 mL d'une solution 2M de butyl lithium dans le cyclohexane sont ajoutés en maintenant la température. Le milieu est refroidi à -40°C puis une solution de 10 g de (S)-5-méthoxyimidazo[4,5-b]pyridine-2-sulfinate de (-)-menthyle, préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 6, dans 140 mL de THF est ajoutée. Le milieu est maintenu à cette température pendant 30 minutes. Il est ensuite dilué avec une solution saturée de chlorure d'ammonium puis avec du chloroforme. Après décantation, la phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium puis extraite par une solution aqueuse de soude. Après décantation, le produit précipite par neutralisation de la phase aqueuse de soude par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. 7,1 g de (R)-5-méthoxy-2-{[4-méthoxy-3,5-diméthyl-2-pyridyl)méthyl]sulfinyl} -1H-imidazo[4,5-b]pyridine avec un excès énantiomérique de 95% sont obtenus par filtration. Exemple 9 Préparation du 5-méthoxy-benzimidazole-2-sulfinate de (+)-menthyle Dans un tricol préalablement inerté, 15 g de 5-méthoxybenzimidazole-2-thiol sont mis en suspension dans 150 mL de dichlorométhane. 4,5 mL d'acide acétique puis 13,5 mL de chlorure de sulfuryle sont ajoutés à la suspension. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 1 heure puis la solution est concentrée à sec sous pression réduite. Le chlorure de sulfinyle intermédiaire séché est dilué avec 150 mL de THF et une solution de 6,5 g de (+)-menthol et 19,6 g de pyridine dans 50 mL de THF est ajoutée au milieu. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 20 heures à température ambiante puis dilué avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium puis avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, séchée puis concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu à ce stade est analysé par HPLC couplée à un détecteur de masse : mise en évidence du sulfinate attendu (pic moléculaire 350) en mélange avec les impuretés habituelles. Exemple 10 Préparation du (S)-5-méthoxy-2-{[4-méthoxy-3,5-diméthyl-2-pyridyl)méthyl]sulfinyl} -1H-benzimidazole (esoméprazole) On procède comme dans l'Exemple 7 en rempaçant le (R)-5-méthoxy-imidazo[4,5-b]pyridine-2-sulfinate de (+)-menthyle par le 5-méthoxy-benzimidazole-2-sulfinate de (+)-menthyle obtenu dans l'Exemple 9 ci-dessus que l'on fait réagir avec la 4-méthoxy-2,3,5-triméthyl-pyridine dans les mêmes conditions réactionnelles. On obtient ainsi le (S)-5-méthoxy-2-{[4-méthoxy-3,5-di-méthyl-2-pyridyl)méthyl]sulfinyl} -lH-benzimidazole avec un excès énantiomérique de 94%. Revendications 1. Procédé de préparation énantiosélective de dérivés substitués de sulfoxydes de formule générale (I) ci-après : A-SO-CH2-B (1) dans laquelle A est un noyau benzimidazole ou imidazo- pyridyle, et B est un noyau pyridyle, caractérisé en ce qu'il consiste à coupler un sulfinate chiral de formule générale (II) A- (SO) -OR (II) dans laquelle R est un groupement inducteur de chiralité, ledit sulfinate étant sous forme d'un diastéréoisomère, avec un composé organométallique de formule générale (III) B-CH2-Y (III) dans laquelle Y représente un reste d'organolithien ou d' organomagnésien. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Y représente -MgCl, -MgBr ou -Li. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A est substitué par un ou plusieurs groupes alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, ou alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, les groupes alkyle et alcoxy pouvant être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que B est un noyau pyridyle ou un noyau pyridyle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, les groupes alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, les groupes alkyle et alcoxy pouvant être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupe méthoxy ou éthoxy. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que A et B sont substitués sur un ou plusieurs atomes de carbone par un groupe méthyle, éthyle, méthoxy ou fluorométhoxy. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que A est un groupe 1H-benzimidazolyle, 5-méthoxy-lH- benzimidazolyle ou 5-méthoxy-imidazo-[4,5-b]-pyridyle, et B est un groupe 4-méthoxy-3,5-diméthyl-2-pyridyle, 3,4-diméthoxy-2-pyridyle ou 3-méthyl-4-trifluoroéthoxy-2-pyridyle. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le sulfinate chiral (II) est préparé en mettant en oeuvre les étapes successives suivantes : a) transformation d'un thiol de formule A-SH en halogénure de sulfinyle de formule A-(SO)-X, X représentant 10 un atome d'halogène ; b) mise en présence dudit halogénure de sulfinyle avec un composé de formule R-OH et ; c) cristallisation du composé obtenu à l'étape b) pour obtenir le sulfinate souhaité. 15 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que ledit halogénure de sulfinyle est un chlorure de sulfinyle. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que ledit chlorure de sulfinyle est obtenu en faisant réagir 20 ledit thiol avec du chlore et de l'anhydride acétique. 10. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que ledit chlorure de sulfinyle est obtenu en faisant réagir ledit thiol avec du chlorure de sulfuryle et un acide organique. 25 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 10, caractérisé en ce que le composé de formule R-OH est choisi parmi le (+)-menthol, le (-)-menthol, le 1,2,5,6-diisopropylidene-D-glucose (DAG) ou le 1,2,5,6-di-O-cyc:lohexylidene-D-glucose (DCG). 30 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le composé organométallique (I:II) est préparé par transformation du composé de formule B-CH2OH en composé de formule B-CH2X, X étant Cl ou Br (Mdcp), puis transformation du composé B-CH2X en composé de formule (III). 35 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que la transformation du composé B-CH2X est réalisée par réduction quantitative pour obtenir le composé B-CH3 (TMMP), et en ce que le composé B-CH3 est mis en présence de butyl lithium pour obtenir un composé (III) dans lequel Y est Li. 14. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la transformation du composé B-CH2X (Mdcp) est réalisée par réaction avec du magnésium, pour obtenir un composé de formule (III) dans lequel Y est MgCl ou MgBr. 15. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'énantiomère obtenu est salifié par action de réactifs minéraux basiques comportant des contre-ions alcalins ou alcalino-terreux. 16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que le sel est un sel de sodium, de potassium, de lithium, de magnésium ou de calcium. 17. Composé de formule A-(SO)-OR (II), utile en tant 15 qu'intermédiaire de synthèse du produit de formule générale (I) ci-après . A-SO-CH2-B (I) A, B et R étant tels que définis dans la revendication 1. 18. Composé de formule B-CH2-Y (III), utile en tant 20 qu'intermédiaire de synthèse du produit de formule générale (I) ci-après . A-SO-CH2-B (I) A, B et Y étant tels que définis dans la revendication 1.