FR 2928924 A1 20090925 FR 0801585 A 20080321 DÉRIVÉS POLYSUBSTITUES DE 6-HETEROARYLE-IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINES, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE La présente invention se rapporte à des dérivés polysubstitués de 6-hétéroarylimidazo[1,2-a]pyridine, à leur préparation et à leur application en thérapeutique dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs nucléaires Nurr-1, aussi appelés NR4A2, NOT, TINUR, RNR-1, et HZF3. La présente invention a pour objet les composés de formule (I) : dans laquelle : R1 représente : un groupe phényle ou naphthyle, un groupe hétéroaryle ou un groupe hétérocyclique, ces groupes pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les atomes ou groupes suivants : halogène, (C1-C10)alkyle, halo(C1-Clo)alkyle, (C1-C1o)alcoxy, halo(C1-Clo)alcoxy, (C1-C10)thioalkyle, -S(0)(C1-C10)alkyle, -S(0)2(C1-C10-alkyle), hydroxyle, oxo, cyano, nitro, hydroxy(C1-C10)alkylène, NRaRb(C1-C10)alkylène, (C 1-C1o)alcoxy(C1-C10)alkylène-oxy, NRaRb, CONRaRb, SO2NRaRb, NRcCORd, OC(0)NRaRb, OCO(C1-C10)alkyle, NRcC(0)ORe, NRcSO2Re, aryl(C1-C10)alkylène, aryle ou hétéroaryle monocyclique, l'aryle ou l'hétéroaryle monocyclique étant éventuellement substitué par un ou 25 plusieurs substituants choisis parmi un halogène, un groupe (C1-Clo)alkyle, halo(C1-C10)alkyle, (C1-C1o)alcoxy, halo(C1-Clo)alcoxy, NRaRb, hydroxyle, oxo, nitro, cyano ou OCO(C1-C10)alkyle et RI est lié à l'imidazo[1,2- a]pyridine par un carbone aromatique ; Het représente un groupe hétéroaryle monocyclique comportant de 5 à 6 atomes dont de 1 à 30 3 hétéroatomes choisis parmi N, O et S ; X représente de 1 à 3 substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi un R1 (I) 20 hydrogène, un halogène, (C1-Cio)alkyle, (C1-Cio)alcoxy, NRaRb, nitro, cyano, le (Ci-Clo)alkyle pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un halogène, (Ci-Clo)alcoxy, (C1-Cio)haloalcoxy, NRaRb ou hydroxyle ; R représente en position 3, 5, 7 ou 8 de l'imidazo[1,2-a]pyridine de 1 à 4 substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisi parmi un hydrogène, un halogène, (C1- Cio)alkyle, halo(Ci-Cio)alkyle, (Ci-Cio)alcoxy ; R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-Cio)alkyle, éventuellement substitué par un groupe Rf ; un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène, un groupe (C1-C1o)alkyle, halo(Ci-Cio)alkyle, (C1-Cio)alcoxy, halo(Ci-Cio)alcoxy, NRaRb, hydroxyle, nitro ou cyano ; R4 représente : un atome d'hydrogène, un groupe (C1-Clo)alkyle, éventuellement substitué par un groupe Rf ; un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène, un groupe (Ci-Cio)alkyle, halo(Ci-Cio)alkyle, (Ci-Cio)alcoxy, halo(Ci-C1o)alcoxy, NRaRb, hydroxyle, nitro, cyano, (C1-Cio)alkyl(CO)-, CONRaRb, NReCORd, OC(0)NRaRb, OCO(C1-Cio)alkyle, NRcC(0)ORe ou aryle, l'aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène, un groupe (C1-Cio)alkyle, halo(Ci-Cio)alkyle, (C1-Cio)alcoxy, halo(C1-Cio)alcoxy, NRaRb, hydroxyle, nitro ou cyano ; Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-Clo)alkyle, aryl(C1.-Clo)alkylène ou aryle ; ou Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe azétidine, pyrrolidine, pipéradine, azépine, morpholine, thiomorpholine, pipérazine, homopipérazine, ce groupe étant éventuellement substitué par un groupe (C1-Cio)alkyle, aryle ou aryl(Ci-Cio)alkylène ; Rc et Rd représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C1o)alkyle, aryl(Ci-Cio)alkylène, aryle ; ou Rc et Rd forment ensemble un groupe (C2-05)alkylène ; Re représente un groupe (C1-Cio)alkyle, aryl(C1-Cio)alkylène, aryle ; ou Rc et Re forment ensemble un groupe (C2-05)alkylène ; Rf représente un atome d'halogène, un groupe (Ci-Cio)alcoxy, halo(Ci-Cio)alcoxy, 3 hydroxyle, cyano, NRaRb, C(0)NRaRb, NRcCORd, OC(0)NRaRb, OCO(C,-C1o)alkyle, NRcCOORe, SO2NRaRb, NRcSO2Re, aryl(CI-C1o)alkylène, aryle, l'aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe (C,-Cio)alkyle, halo(C1-C1o)alkyle, (C,-C1o)alcoxy, halo(C1-Cio)alcoxy, NRaRb, hydroxyle, nitro, cyano ou OCO(C1-C1o)alkyle; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, dia stéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, on entend par : un groupe (CX C1) : un groupe comprenant entre x et t atomes de carbone ; - un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; - un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué par un groupe alkyle saturé linéaire, ramifié ou cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, cyclopropyle, cyclobutyl, cyclopentyle, cyclohexyle, méthylcyclopropyl, cyclopropylméthyl etc ; un groupe alkylène : un groupe alkyle divalent un groupe alcoxy : un radical -0-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ; un groupe haloalkyle : un groupe alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents. A titre d'exemples, on peut citer les groupes CF3, CH2CF3, CHF2, CC13. un groupe haloalcoxy : un radical ùO-alkyle où le groupe alkyle est tel que 4 précédemment défini et substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents. A titre d'exemples, on peut citer les groupes OCF3, OCHF2, OCC13. - un groupe thioalkyle : un radical S-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ; - un groupe aryle : un groupe aromatique mono ou bicyclique comportant de 6 à 10 atomes. A titre d'exemples de groupe aryle, on peut citer les groupes phényle et naphthyle - un groupe hétéroaryle : un groupe aromatique mono ou bicyclique comportant de 5 à 10 atomes dont de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, O et S. A titre d'exemples de groupes hétéroarylies, on peut citer : pyrrole, furane, thiophène, pyrazole, imidazole, triazole, tetrazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiazole, iisothiazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, triazine, thiéno-thiophène, furo-furane, thiéno-furane, furo-pyrrole, thiéno-pyrrole, pyrrolo-pyrrole, pyrrolo-isoxazole, furoisoxazole, thiéno-isoxazole, isoxazolo-isoxazole, pyrrolo-oxazole, furo-oxazole, thiéno- oxazole, oxazolo--isoxazole, oxazolo-oxazole, pyrrolo-isothiazole, furo-isothiazole, thiéno-isothiazole, isothiazolo-isoxazole, isothiazolo-oxazole, isothiazolo-isothiazole, pyrrolo-thiazole, furo-thiazole, thiéno-thiazole, thiazolo-oxazole, thiazolo-isoxazole, thiazolo-isothiazole, thiazolo-thiazole, pyrrolo-pyrazole, furo-pyrazole, thiéno-pyrazole, pyrazolo-isoxazole, pyrazolo-oxazole, pyrazolo-isothiazole, pyrazolo-thiazole, pyrazolo- pyrazole, pyrrolo-imidazole, furo-imidazole, thiéno-imidazole, imidazo-isoxazole, imidazo-oxazole, imidazo-isothiazole, imidazo-thiazole, imidazo-pyrazole, imidazoimidazole, pyrrolo-oxadiazole, furo-oxadiazole, thiéno-oxadiazole, pyrazolo-oxadiazole, imidazo-oxadiazole. furo-thiadiazole, thiéno-thiadiazole, pyrrolo-thiadiazole, imidazothiadiazole, pyrazolo-thiadiazole, thiéno-triazole, pyrrolo-triazole, furo-triazole, oxazolo-triazole, isoxazolo-triazole, thiazolo-triazole, isothiazolo-triazole, pyrazolotriazole, imidazo-triazole, indole, isoindole, benzimidazole., indazole, indolizine, benzofurane, isobenzofurane, benzothiophène, benzo[c]thiophène, pyrrolopyridine, imidazopyridine, pyrazolopyridine, triazolopyridine, tétrazolopyridine, pyrrolopyrimidine, imidazopyrimidine, pyrazolopyrimidine, triazolopyrimidine, pyrrolopyrazine, imidazopyrazine, pyrazolopyrazine, triazolopyrazine, pyrrolopyridazine, imidazopyridazine, pyrazolopyridazine, triazolopyridazine, pyrrolotriazine, imidazotriazine, pyrazolotriazine, furopyridine, furopyrimidine, furopyrazine, furopyridazine, furotriazine, oxazolopyridine, oxazolopyrimidine, oxazolopyrazine, oxazolopyridazine, isoxazolopyridine, isoxazolopyrimidine, isoxazolopyrazine, isoxazolopyridazine, oxadiazolopyridine, benzoxazole, benzisoxazole, benzoxadiazole, thiénopyridine, thiénopyrimidine, thiénopyrazine, thiénopyridazine, thiénotriazine, thiazolopyridine, thiazolopyrimidine, thiazolopyrazine, thiazolopyridazine, isothiazolopyridine, isothiazolopyrimidine, isothiazolopyrazine, 5 isothiazolopyridaziine, thiadiazolopyridine, benzothiazole, benzoisothiazole, benzothiadiazole, benzotriazole, quinoléine, isoquinoléine, cinnoline, phthalazine, quinoxaline, quinazoline, naphthyridine, benzotriazine, pyridopyrimidine, pyridopyrazine, pyridopyridazine, pyridotriazine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyrazine, pyrimidopyridazine, pyrazinopyrazine, pyrazinopyridazine, pyridazinopyridazine. un groupe hétérocyclique : un groupe bicyclique de 9 à 10 atomes comportant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, O et S, dont un cycle est aromatique et l'autre cycle est saturé ou partiellement saturé, chacun des cycles ne comportant au maximum que 2 hétéroatomes. A titre d'exemples de groupes bicycliques, on peut citer : benzodioxole, benzoxathiole, benzopyrane, benzothiopyrane, benzoxazine, benzothiazine, benzodioxine, benzothioxine, dioxolo-pyridine, oxathiolo-pyridine, pyrano-pyridine, thiopyrano-pyridine, oxazino-pyridine, thiazino-pyridine, dioxino-pyridine, thioxinopyridine, dioxolo-pyrimidine, oxathiolo-pyrimidine, pyrano-pyrimidine, thiopyranopyrimidine, oxazino-pyrimidine, thiazino-pyrimidine, dioxino-pyrimidine, thioxino- pyrimidine, dioxolo-pyrazine, oxathiolo-pyrazine, pyrano-pyrazine, thiopyrano-pyrazine, oxazino-pyrazine, thiazino-pyrazine, dioxino-pyrazine, thioxino-pyrazine, dioxolopyridazine, oxathiolo-pyridazine, pyrano-pyridazine, thiopyrano-pyridazine, oxazinopyridazine, thiazino-pyridazine, dioxino-pyridazine, thioxino-pyridazine, indole, isoindole, benzimidazole, indazole, indolizine, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, benzo[c]thiophene pyrrolopyridine, imidazopyridine, pyrazolopyridine, pyrrolopyrimidine, imidazopyrimidine, pyrazolopyrimidine, pyrrolopyrazine, imidazopyrazine, pyrazolopyrazine, pyrrolopyridazine, imidazopyridazine, pyrazolopyridazine, furopyridine, furopyrimidine, furopyrazine,furopyridazine, oxazolopyridine, oxazolopyrimidine, oxazolopyrazine, oxazolopyridazine, isoxazolopyridine, isoxazolopyrimidine, isoxazolopyrazine., isoxazolopyridazine, benzoxazole, benzisoxazole, benzoxadiazole, thienopyridine, thienopyrimidine, thienopyrazine, thienopyridazine, thiazolopyridine, thiazolopyrimidine, thiazolopyrazine, thiazolopyridazine, isothiazolopyridine, isothiazolopyrimidine, isothiazolopyrazine, isothiazolopyridazine, benzothiazole, benzoisothiazole, quinoléine, 6 isoquinoléine, cinnoline, phthalazine, quinoxaline, quinazoline, naphthyridine, pyridopyrimidine, pyridopyrazine, pyridopyridazine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyrazine, pyrimidopyrimazine, pyrazinopyrazine, pyrazinopyridazine, pyridazinopyridazine, l'un des cycles de ces groupes bicycliques étant sous forme saturée ou partiellement saturée, par exemple dihydrobenzofurane, tétrahydroquinoléine, dihydrobenzoxazole, benzodioxole. les atomes de soufre et d'azote peuvent être à l'état oxydé (N-oxide, sulfoxide, sulfone). Parmi les composés de formule (1) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué des composés pour lesquels RI représente un groupe phényle, furyle ou quinoléinyle, ces groupes pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi halogène, (C1-Cio)alkyle ; Het représente un groupe furyle, un groupe thiényle, un groupe pyridinyle ou un groupe thiazolyle ; X représente un hydrogène ; R est un hydrogène ; R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ; R4 représente un atome d'hydrogène, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Parmi les composés de formule (1) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants : • 5-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]furan-2-yl méthanol • {4-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]thièn-2-yl méthanol • {5-{2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]thièn-2-yl}méthanol • {2-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]pyridin-4-yl}méthanol • 5-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]pyridin-3-yl méthanol • {4-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]furan-2-yl méthanol • {6-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-yl]pyridin-2-yl}méthanol 7 • {5-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]thièn-3-yll méthanol • {2-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]thiazol--5-yl}méthanol • {2-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-yl]thiazol--4-yl}méthanol • {4-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]thiazol--2-yl}méthanol • Chlorhydrate (1:1) de [2-(2-Furan-3-ylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)pyridin-4-yl]méthanol • Chlorhydrate (2:1) de [5-(2-Quinolin-3-ylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)furan-2-yl]méthanol • [4-(2 pTolylimidazo[I,2-a]pyridin-6-yl)thién-2-yl]méthanol • Chlorhydrate (3:2) de [2-(2-quinoléin-3-ylimidazo[l,2-a]pyridin-6-yl)pyridin-4-yl]méthanol • Chlorhydrate (2:1) de [4-(2-quinoléin-3-ylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)thièn-2-yl]méthanol Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé décrit dans le schéma 1. voie A Pd(°) X R R4ùO (I) X R1 R5 R2 R3 R1 voie A' R1 R5 X R5 Schéma 1 8 On peut préparer les composés de l'invention suivant le schéma 1 (voie A) par une réaction de couplage, catalysée par un métal tel que le palladium, entre une imidazopyridine de formule générale (II), dans laquelle R et RI sont définis comme précédemment et Y représente un atome d'halogène ou un dérivé de bore, et un dérivé de formule générale (III) dans laquelle Het et X sont définis comme précédemment, Z représente un dérivé de bore ou d'étain si Y représente un atome d'halogène, ou bien un atome d'halogène si Y représente R3 RZ un dérivé de bore, et R5 représente le groupe Raùo pour obtenir les composés de formule générale (I), par exemple, selon la méthode décrite par A. Gueiffier dans Helv. Chim. Acta 2001, 84, 3610-3615. On peut aussi préparer les composés de l'invention suivant le schéma 1 (voie A') par une réaction de couplage, catalysée par un métal tel que le palladium, entre une imidazopyridine de formule générale (II), dans laquelle R et R1 sont définis comme précédemment et Y représente un atome d'halogène ou un dérivé de bore, et un dérivé de formule générale (III'), dans laquelle Het et X sont définis comme précédemment, Z représente un dérivé de bore ou d'étain si Y représente un atome d'halogène, ou bien un atome d'halogène si Y représente un dérivé de bore, et R5' représente un dérivé carbonylé R2CO , dans lequel R2 est défini comme précédemment pour obtenir les composés de formule générale (IV), par exemple, selon la méthode décrite par A. Gueiffier dans Helv. Chim. Acta 2001, 84, 3610-3615. Ensuite, on peut transformer les composés de formule générale (IV) en composés de formule générale (I), dans lesquels R4 représente un atome d'hydrogène, par action d'un dérivé organométallique tel qu'un organomagnésien, par exemple R3MgBr dans lequel R3 est défini comme précédemment ou par réduction du groupement carbonyle au moyen d'un hydrure métallique, par exemple le borohydrure de sodium ou un de ses dérivés, ou tout autre méthode connue de l'Homme du métier. Dans le schéma 1, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier. En particulier, les imidazopyridines de formule générale (II), dans laquelle Y représente un dérivé de bore, peuvent être obtenues, par exemple, selon la méthode décrite par E. DiMauro dans f Org. Chem. 2006, 71, 3959. 9 Conformément à l'invention, on peut également préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé décrit dans le schéma 2. R Cl Hal R1 R1 Cl On peut préparer les composés de l'invention suivant le schéma 2 par une réaction de couplage, catalysée par un métal tel que le palladium, entre une imidazopyridine de formule générale (VII), dans laquelle Het, R, X, R2 et R3 sont définis comme précédemment et R6 représente le groupe OR4 et un dérivé de formule générale (V[II), dans laquelle Ri est défini comme précédemment et Z représente un dérivé de bore ou d'étain, pour obtenir les composés de formule générale (I), par exemple, selon la méthode décrite par S. Buchwald dans J.A.C.S. 2005, 127, 4685. On peut aussi préparer les composés de l'invention suivant le schéma 2 par une réaction de couplage, catalysée par un métal tel que le palladium, entre une imidazopyridine de formule générale (VII), dans laquelle Het, R, X, R2 et R3 sont définis comme précédemment et R6 représente OPG dans lequel PG représente un groupement protecteur d'hydroxyle, tel que décrit par exemple par T. Greene dans � Protective Groups in Organic Synthesis � (Wiley Interscience), et un dérivé de formule générale (VIII) dans laquelle RI est défini comme précédemment et Z représente un dérivé de bore ou d'étain, pour obtenir les composés de formule générale (IX), par exemple, selon la méthode décrite par S. Buchwald 10 dans J.A.C.S. 2005, 127, 4685. Ensuite, on peut transformer les composés de formule générale (IX) en composés de formule générale (I), dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, en réalisant une réaction de déprotection telle que décrite par exemple par T. Greene dans � Protective Groups in Organic Synthesis � (Wiley Interscience), ou par toute autre méthode connue de l'Homme du métier. Les imidazopyridines de formule générale (VII) peuvent être obtenues par une réaction de couplage, catalysée par un métal tel que le palladium, entre une imidazopyridine de formule générale (V), dans laquelle R est défini tel que précédemment, Y représente un dérivé de bore, et un dérivé de formule générale (VI) dans laquelle Net, R2, R3 et X sont définis comme précédemment, R6 représente le groupement OR4 ou un groupement OPG dans lequel PG représente un groupement protecteur d'hydroxyle, et Hal représente un atome d'halogène différent du chlore, pour obtenir les composés de formule générale (VII), par exemple, selon la méthode décrite par A. Gueiffier dans Helv. Chim. Acta 2001, 84, 3610-3615. Dans le schéma 2, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier. En particulier, les imidazopyridines chlorées de formule générale (V) peuvent être obtenues. par exemple, selon la méthode décrite par C. Townsend dans Syn. Commun. 1997, 27, 1763-1765. D'une façon générale, les intermédiaires ci-dessus peuvent être soumis, si désiré et si nécessaire, à toutes réactions de protection / déprotection connues de l'Homme de l'art avant et / ou après toutes réactions décrites dans les schémas ci-dessus. Les produits de formule (I), peuvent être soumis, si désiré et si nécessaire, à toutes réactions connues de l'homme de l'art, dans un ordre quelconque, pour être transformés en d'autres produits de formule (I), A titre d'exemples de réactions, on peut citer : les réactions d'estérification ou d'amidification de fonction acide, les réactions de carbamoylation, les réactions d'hydrolyse de fonction ester, les réactions de transformation de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, les réactions de couplage catalysées par un métal de transition, les réactions de protection des fonctions réactives, les réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, les réactions de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, les réactions de dédoublement 11 des formes racémiques en énantiomères, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant le cas échéant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de 5 formules (II-l), (II-2)ä (II-3), (V-1), (VII-1), (VII-2) et (VII-3). Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I). O,/I`I-0 10 CI 15 20 (V-1) (VII-1, (VII-2) et CI CI 25 Les composés de formules (II-1), (II-2) et (II-3), peuvent être préparés en une étape (esters boroniques) ou deux étapes (acides boroniques), par exemple selon le procédé décrit dans l'exemple N°2. Dans une première étape, on peut effectuer une condensation entre une aminopyridine substitué par un dérivé de bore telle que, par exemple, une 5-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-ylamine et une a lphabromocétone telle 30 qu'une 2-bromo-1-(aryl)éthanone , par exemple dans un solvant tel que le n-propanol en présence d'une base telle que , par exemple, l'hydrogénocarbonate de sodium pour obtenir les esters boronates correspondants. Ensuite, dans une deuxième étape, on hydrolyse les esters boroniques en acides boroniques correspondants, par exemple dans un mélange d'acétone, d'eau et d'acide chlorhydrique. 35 Le composé de formule (V-1) peut être préparé, par exemple, selon le procédé décrit dans l'exemple N° 3. Dans une première étape, on peut effectuer une condensation entre une aminopyridine subsituée par un dérivé de bore telle que, par exemple, la 5-(4,4,5,5- 20 12 tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-ylamine et le 2-bromoacétate d'éthyle. Dans une deuxième étape, le composé est soumis à une réaction de cyclisation et de chloration en présence d'un agent chlorant tel que l'oxychlorure de phosphore qui conduit au composé (V-1). Les composés de formule (VII-1), (VII-2) et (VII-3) peuvent être préparés par une réaction de couplage, catalysée par un métal, tel que le palladium, entre par exemple, le composé (V-1) et un hétérocycle halogéné, par exemple bromé, comportant une fonction alcool protégée, par exemple par un groupement tertbutyldiméthylsilanyle tel que décrit dans l'exemple N° 3. Les composés de formules (II-1), (II-2), (II-3), (V-1), (VII-] ), (VII-2) et (VII-3) ont été préparés à l'état de poudre ou d'huile, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Le tableau 1 rassemble quelques données physicochimiques de ces intermédiaires. Dans ce tableau, la colonne � Sel/base �, � - � représente un composé sous forme de base libre, alors que � HCI � représente un composé sous forme de chlorhydrate et le rapport entre parenthèses est le rapport (acide:base). Tableau 1 N° R.M.N. 'H (DMSO-d6, S ppm) ; M+H ; PF Sel / base (II-1) 1,35 (s. 12H) ; 7,35 (d, 1H) ; de 7,5 à 7,6 (m, 3H) ; 7,95 (d, 2H) ; 8,45 (d, 1H) ; 7,85 (s, 1H). M+H = 355. (II -2) 1,45 (s. 12H) ; 2, 45 (s, 3H) ; 7,3 (d, 2H) ; de 7,5 à 7,7 (m, - 2H) ; de 7,85 à 8 (m, 3H) ; 8, 6 (s, 1 H) ; M+H = 335 (II-3) De 7,6 à 7,75 (m, 2H) ; 7,95 (m, 1H) ; de 8, 05 à 8,15 (m, HCl (1:1) 2H) ; 8,2 (m, 1 H) ; 8,9 (s, 1 H) ; 9,1 (s, 1 H). M+ H = 273. (V-1) 1,35 (m, 12H) ; 7,4 (d, 1H) ; 7,5 (d, 1H) ; 8,1 (s, 11-1) ; 8,85 -(s, 1H) ; M+H = 279: PF = 115 - 120°C (VII-1) 0,08 (s, 6H) ; 0,88 (s, 9H) ; 4,68 (s, 2H) ; 6,50 (d, 1H) ; 6,85 _ (d, 1H) ; 7,59 (dt, 1H) ; 7,66 (dd, 1H) ; 8,11 (s, 1H) ; 8,8 (s, 1H);]VI+H=363;PF=98- 101°C (VII-2) (CDC 3, ô en ppm) : 0 (s, 6H) ; 0,8 (s, 9H) ; 4,8 (s, 2H) ; 7,3 (s, 1 H) ; 7,45 (dt, 1 H) ; 7,6 (dd, 1 H) ; 7,75 (s, 1 H) ; 7,9 - (s, 1H) ; 8,75 (s, 1H) ; M+H = 379 ; PF = 100 - 104°C 13 (CDC13, S en ppm) : 0 (s, 6H) ; 0, 85 (s, 9H) ; 4,65 (s, 2H) ; (VII-3) 7,1 (m. 1H) ; 7,45 à 7,55 (m, 3H) ; 7,65 (dd, 1H) ; 8,45 (d, 1H) ; 8,7 (s, 1H). M+H = 374 ; PF = 111 ù 114°C Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. La nomenclature des composés a été établie à partir du logiciel Autonom. Exemple 1 : {5-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]furan-2-yl}méthanol (composé 1 du tableau) 1.1 2-(4-Chlorophényl)-6-iodoimidazo [ 1,2-a] pyridine On place dans un ballon 5,0 g de 2-amino-5-iodopyridine, 5,3 g de 2-bromo-l-(4-chlorophényl)éthanone et 2,67 g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 150 ml de n- propanol. On chauffe à 80°C pendant 40h, laisse refroidir et ajoute 700 ml d'eau. Le précipité est recueilli par filtration, on le lave à l'eau et le sèche sous pression réduite. On obtient 5,51 g de composé. RMN 1H (DMSO-d6, Sen ppm) : 7,45 (s, 2H) ; 7, 55 (d, 2H) ; 8 (d, 2H) ; 8,35 (s, 1H) ; 8,95 (s, 1H). M+H = 355. 1.2 5-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-alpyridin-6-yl]furan-2-carbaldéhyde 300 mg de 2.-(4-chlorophényl)-6-iodoimidazo[1,2-a]pyridine, 118 mg d'acide 5-formyl-2-furaneboronique , 89 mg de [1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène] dichloropalladium, 280 mg de carbonate de potassium, 1,5 ml d'éthanol et 1 ml d'eau sont placés dans un tube à micro-ondes et dégazés à l'argon. Le tube est placé dans un appareil à micro-ondes et irradié à 90°C pendant 30 min. Après refroidissement, on élimine par filtration le catalyseur que l'on lave à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée, séchée et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol. On obtient 104 mg de composé. RMN 1H (DMSO-d6, ô en ppm) : 7,30 (d, 1H) ; 7,54 (m, 2H) ; 7,71 ( d, 1H) ; de 7,74 à 7,79 (m, 2H) ; 8,01 (m. 2H) ; 8,55 (s, 1H) ; 9,16 (m, 1H) ; 9,65 (s, 1H). M+H = 323. 1.3 {5-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[ 1,2-al pyridin-6-yl]furan furan-2-yl} m A 104 mg de 5-[2-(4-chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]furane-2- 14 carbaldéhyde dissous dans 20 ml de méthanol, on ajoute par petites portions 122 mg de borohydrure de sodium. Le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant 2 heures, puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris entre le dichlorométhane et l'eau. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. On obtient 39 mg de composé. PF = 197 - 199°C. RMN 1H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 4,5 (d, 2H) ; 5,3 (t, 1H) ; 6,5 (m, 1H) ; 7,95 (m, 1H) ; 7,55 (m, 2H) ; de 7,60 à 7,70 (m, 2H) ; 8 (m, 2H) ; 8,5 (s, 1H) ; 8,85 (s, 1H). M+H = 325 Exemple 2 : {4-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]thiazol-2-yl}méthanol (composé 11 du tableau) 2.1 2-(4-Chlorophényl)-6-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) imidazo[ 1,2-a]pyridine On place dans un ballon 2,5 g de 5-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-ylamine, 2,65 g de 2-bromo-1-(4-chlorophényl)éthanone dans 76 ml de n- propanol. On ajoute 1,33 g d'hydrogénocarbonate de sodium. On chauffe à 80°C pendant 16h. On laisse refroidir et concentre le mélange réactionnel sous pression réduite. Le résidu est repris entre l'eau et l'acétate d'éthyle, la phase organique est ensuite décantée, séchée sur sulfate de magnésium, puis le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient 3,75g de composé. RMN 1H (DMSO-d6, Ô en ppm) : 1,35 (s, 12H) ; 7,35 (d, 1H) ; de 7,5 à 7,6 (m, 3H) ; 7,95 (d, 2H) ; 8,45 (d, 1H) ; 7,85 (s, 1H). M+H = 355. 2. 2 Chlorhydrate (1:1) d'acide [2-(4-chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6- yl] boronique 3,60 g de 2-(4-chlorophényl)-6-(4,4,5,5-tetraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)imidazo [1,2-a]pyridine sont dissous dans 112 ml d'acétone et 56 ml d'eau ; on y ajoute, goutte à goutte et sous agitation, 101 ml d'acide chlorhydrique 1N et agite à température ambiante pendant 24h Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite. Le solide obtenu est trituré à l'éther diéthylique et recueilli par filtration, puis séché à l'étuve sous pression réduite à 60°C. On obtient 3,12 g de composé. RMN 1H (DMSO-d6, b en ppm) : de 7,6 à 7,75 (m, 2H) ; 7,95 (m, 1H) ; de 8,05 à 8,15 2H) ; 8,2 (m, 1H) ; 8,9 (s, 1H) ; 9,1 (s, 1H). M+H = 273. 15 2.3 {4-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]thiazoll-2-yl}méthanol On place dans un ballon 28 ml de diméthoxyéthane et 14 ml d'une solution 2M de carbonate de sodium, on dégaze à l'argon pendant 10 min. On ajoute 768 mg d'acide [2-(4-chlorophényl)imidazo[l,2-a]pyridin-6-yl]boronique, 482 mg de (4-bromothiazol-2- yl)méthanol et 144 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium. On laisse le mélange agiter 16 h à 80°C. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris à l'acétate d'éthyle. 111 se forme un précipité que l'on recueille par filtration et lave à l'acétate d'éthyle. Le composé est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol. Le solide obtenu est trituré à l'éther diéthylique et recueilli par filtration, puis séché à l'étuve sous pression réduite à 50°C. On obtient 350 mg de composé. PF = 190-192 °C. RMN 1H (DMSO-d6, 8 en ppm) :4,85 (s, 2H) ; 6,2 (t, 1H), de 7,50 à 7,60 (m, 2H) ; 7,7 (d, 1H) ; 7,85 (d, 1H) ; de 7,95 à 8,05 (m, 2H) ; 8,1 (s, 1H) ; 8,5 (s, 1H) ; 9,1 (s, 1H). M+H = 342. Exemple 3: Chlorhydrate (2:1) de [4-[2-quinolin-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]thièn-2-yl]méthanol (composé 16 du tableau) 3.1 [4-(Bromothièn-2-yl)méthyloxy]tert-butyldiméthylsilane 900 mg de (4-bromothièn-2-yl)méthanol sont placés dans un ballon et dissous dans 45 ml de tétrahydrofizrane. On y ajoute 440 mg d'IH-imidazole puis 910 mg de tert- butyl(chloro)diméthylsilane et on laisse agiter à température ambiante pendant 48 heures. Le mélange réactionnel est ensuite hydrolysé avec de l'eau et la phase organique, extraite à l'acétate d'éthyle, est séparée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange heptane/acétate d'éthyle. On obtient 1,2 g de composé. Spectre RMN 1H (CDC13, 8 en ppm) : 0 (s, 6H) ; 0,85 (s, 9H) ; 4.7 (s, 2H) ; 6,7 (s, 1H) ; 7,0 (s, 1H). M+H = 308. 3.2 Bromhydrate de [2-imino-5-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2H-pyridin-1-yl] acétate d'éthyle 5,0 g de 5-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-ylamine dans 7,6 ml de 2-bromoacétate d'éthyle sont placés dans un ballon et le mélange est agité à température ambiante pendant 20 h. Il se forme un précipité que l'on recueille par filtration, 16 lave par de l'éther diéthylique puis par de l'éthanol et sèche à l'étuve sous pression réduite. On obtient 8,78 g de composé. Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,3 (m, 15H) ; de 4,1 à 4,25 (m, 2H) ; 5,2 (s, 2H) ; 7,1 (d, 1H) ; 8,0 (d, 1H) ; 8,3 (s, 1H) ; 9, 0 (s, 1H). M+H = 388. 3.3 2-Chloro-6-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)imidazo[1,2-a] pyridine Dans un ballon on place 8,78 g de bromhydrate de [2-imino-5-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyridin-l-yl] acétate d'éthyle dans 20 ml de POC13. Le mélange réactionnel est chauffé à 105°C pendant 16h, refroidi à température ambiante et concentré sous pression réduite. Le résidu est repris entre le dichlorométhane et l'eau à 0°C et on ajoute une solution aqueuse à 30% de NH4OH jusqu'à pH basique. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite.On obtient 4,3 g de composé. PF = 115 -120°C. Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,35 (m, 12H) ; 7,4 (d, 1H) ; 7,5 (d, 1H) ; 8,1 (s, 11-1) ; 8,85 (s, 1H). M+H = 279. 3.4 6- [5-[(tert-Butyldiméthylsilanyl)oxyméthyl]thién-3-yl]-2-chloroimidazo [1,2-a] pyridine 1,0 g de [(4-bromothièn-2-yl)méthyloxy]tert-butyldiméthylsilane dans 16 ml de tétrahydrofurane et 4 ml d'eau sont placés dans un ballon et dégazés sous courant d'argon pendant 10 mn. On y ajoute 1,0 g de 2-chloro-6-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)imidazo[1,2-a] pyridine, 210 mg de [1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium et 3,2 g de carbonate de césium et on chauffe à 80°C pendant 16 heures. Après refroidissement, le rnélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange heptane/acétate d'éthyle. On obtient 450 mg de composé. PF = 100 - 104°C. Spectre RMN 1H (CDC13, 8 en ppm) : 0 (s, 6H) ; 0,8 (s, 9H) ; 4,8 (s, 2H) ; 7,3 (s, 1H) ; 7,45 (d, 1H) ; 7,6 (d, 1H) ; 7,75 (s, 1H) ; 7,9 (s, 1H) ; 8,75 (s, 1H). M+H = 379. 3.5 3-{6-[5-((tert-Butyldiméthylsilanyl)oxyméthyl)thièn-3-y1]iimidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl}quinoléine Dans un réacteur, on place 150 mg de 6-[5-[(tertbutyldiméthylsilanyl)oKyméthyl]thièn-3-yl]-2-chloroimidazo[1, 2-a]pyridine dans 2 ml de toluène et on dégaze à l'argon pendant 10 mn. Puis on ajoute 3 mg d'acétate de palladium, 11 mg de 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diméthoxy-1,1'-biphényl, 170 mg de K3PO4, 110 17 mg d'acide 3-quinoléineboronique et quelques gouttes d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 115°C pendant 16h, refroidi à température ambiante et concentré sous pression réduite. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange heptane/acétate d'éthyle. On obtient 200 mg de composé. M+H=472. 3.6 [4-(2-Quinoléiin-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]thièn-2-yl]méthanol On place dans un ballon, 190 mg de 3-{6-[5-[(tertbutyldiméthylsilanyl)oxyméthyl]thièn-3-yl]imidazo[1,2-a] pyridin-2-yl}quinoline dans 4 ml de tétrahydrofurane et on ajoute 210 mg de fluorure de tétrabutylammonium. Après 48 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol. On obtient 100 mg de composé. Spectre RMN 1H (DMSO-d6, S en ppm) : 4,7 (d, 2H) ; 5,55 (t, 1H) ; 7,5 (s, 1H) ; de7,65 à 7,8 (m, 4H) ; de 7,9 (s, 1H) ; 8,05 à 8,15 (m, 2H) ; 8,65 (s, 1H) ; 8,9 (s, 1H) ; 9,0 (s, 1H) ; 15 9,55 (1H). M+H = 358. 3.7 Chlorhydrate (2:1) de [4-[(2-quinolin-3-yl)imidazo[1,2•alpyridin-6-yl]thièn-2-yl]méthanol 100 mg de [4-[(2-quinoléin-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]thièn-2-yl]méthanol sont mis en suspension dans du dichlorométhane et du méthanol. La solution est passée sur 20 fritté et on ajoute au filtrat 5,6 ml d'une solution 0.1N d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite puis le résidu est repris dans l'éther diéthylique. Le précipité est recueilli par filtration et séché à l'étuve sous pression réduite. On obtient 106 mg de composé. PF = 310 -315°C. Spectre RMN 1H (DMSO-d6, S en ppm) : 4,75 (s, 2H) ; 7,55 (s, 1H) ; 25 7,8 (t, 1 H) ; de 7,9 à 8,0 (m, 2H) ; 8,05 (s, 1H) ; de 8,17 à 8,25 (m, 3 H) ; 8,9 (s, 1H) ; 9,28 (s, 1H) ; 9,32 (s, 1H) ; 9,67 (s, 1H). M+H = 431. Les tableaux qui suivent illustrent les structures chimiques de formule générale (I) (tableau 2) et les caractéristiques physicochimiques (tableau 3) de quelques exemples de composés selon l'invention. 30 Dans ces tableaux : Ph signifie Phényle.. - la colonne � PF � renseigne les points de fusion des produits en degrés Celsius (°C) ou, lorsque les produits ont été isolés sous la forme de solide amorphe ou d'huile, ils sont caractérisés par leur masse [M+H]; - dans la colonne �'Sel/base �, � - � représente un composé sous forme de base libre, alors 5 que � HCI � représente un composé sous forme de chlorhydrate et le rapport entre parenthèses est le rapport (acide:base). Tableau 2 - R3 Rz Ex R1 R Rq O X sel I 4-Cl-Ph H HO H - 2 4-C1-Ph H HO S H - 3 4-Cl-Ph H S H - HO 4 4-C1- Ph H HO~ H - 4-Cl-Ph H HOC H - N 6 4-C1-Ph H HO O H - _ 7 4-Cl-Ph H HO I/ H -8 4-C1-Ph H ~~ H - HO S 9 4-Cl-Ph H ' I H - HO N Ex - R R3 R2 X sel R1 0 Rq O 10 4-Cl-Ph H FiO~I S H - N% 11 4-C1-Ph H /-{~ H - HO S 12 O H HOC I / N H HC1(1:1) 13 N I H HO 1 H HC1 (2:1) 14 4-Me-Ph H HO H - 15 � N H HO N H HC1 (3:2) I 16 � ~ r~ I I I I N H HO S H HC1 (2:1) Tableau 3 Ex PF RMN Spectre 1H (DMSO-d6, 8 en ppm) 1 197-199 4,5 (d, 2H) ; 5,3 (t, 1H) ; 6,5 (m, 1H) ; 7,95 (m, 1H) ; 7,55 (m, 2H) ; de 7,60 à 7,70 (m, 2H) ; 8 (m, 2H) ; 8,5 (s, 1H) ; 8,85 (s, 1H). 2 190-192 4,7 (d, 2H) ; 5,55 (t, 1H) ; 7,45 (s, 1H) ; 7,55 (d, 2H) ; de 7,60 à 7,70 (m, 2H) ; 7,85 (s, 1H) ;8,05 (d, 2H) ; 8,4 (s, 1H) ; 8,95 (s, 1H). 3 227-228 4,65 (d, 2H) ; 5,55 (t, 1H) ; 7,0 (d, 1H) ; 7,40 (d, 1H) ; de 7,50 à 7,70 (m, 4H) ; 8,0 (d, 2H) ; 8,45 (s, 1H) ; 8,85 (s, 1H). 4 207,7-208,4 4,65 (d, 2H) ; 5,5 (t, 1H) ; 7,35 (d, 1H) ; 7,55 (d, 2H) ; 7,70 (d, 1H) ; 7,95 (s, 1H) ; de 8,0 à 8,10 (m, 3H) ; 8,55 (s, 1H) ; 8,65 (d, 1H) ; 9,35 (s, 1H). 238,4-239,5 4,65 (d, 2H) ; 5,4 (t, 1H) ; 7,55 (d, 2H) ; de 7,65 à 7,75 (m, 2H) ; de 8,0 à 8,1 (m, 3H) ; 8,55 (s, 1H) ; 8,6 (s, 1H) ; 8,9 (s, 1H) ; 9,0 (s, 1H). 6 194,7-195,2 4,4 (d, 2H) ; 5,3 (t, 1H) ; 6,8 (s, 1H) ; de 7,45 à 7,65 (m, 4H) ; 8,0 (d,' 2H) ; 8,15 (s, 1H) ; 8,35 (s, 1H) ; 8,75 (s, 1H). Ex PF 7 197,4-198,2 8 211,3-211,9 9 229-231 10 193-194 11 190-192 12 268-273 13 310-315 14 197,5-198 15 255-260 16 310-315 4,75 (d, 2H) ; 5,65 (t, 1H) ; 7,52 (2d, 2H) ; de 7,7 à 7,8 (m, 3H); 8,0 (d, 2H) ; 8, 52 (s, 1H) ; 9,22 (s, 1H). 4,65 (d, 2H) ; 5,4 (t, 1H) ; 7,5 (m, 3H) ; 7,7 (m, 2H) ; 8,0 (d, 2H) ; 3,55 (s, 1H); 9,3 (s, 1H). 4.85 (s, 2H) ; 6,2 (t, 1H), de 7,50 à 7,60 (m, 2H) ; 7,7 (d, 1H) ; 7,85 (d, 1H) ; de 7,95 à 8,05 (m, 2H) ; 8,1 (s, 1H) ; 8,5 (s, 1H) ; 9,1 (s, 1H). 4.7 (s, 2H) ; 7,2 (s, 1H) ; 7,5 (s, 1H) ; de 7, 9 à 8,1 (m, 3H) ; de 8,5 à 8.6 (m, 3H) ; 8,7 (s, 1H) ; 9,65 (s, 1H). 4,55 (s, 2H) ; 6,55 (s, 1H) ; 7,15 (s, 1H) ; 7,85 (m, 1H) ; 7,95 (m, 2H) ; 8,1 (m, 1H) ; 8,2 (m, 2H) ; 8,95 (s, 1H) ; 9,15 (s, 1H) ; 9,25 (s, 1H) ; 9,62 (s, 1H). 2,35 (s, 3H) ; 4,7 (d, 2H) ; 5,55 (t, 1H) ; 7,25 (d, 2H) ; 7,45 (s, 1H) ; 7,6 (m, 2H) ; 7,8 (s, 1H) ; 7,87 (d, 2H) ; 8,3 (s, 1H) ; 8,9 (s, 1H). 4,73 (s, 2H) ; 7,5 (d, 1H) ; 7,8 (t, 1H) ; 7, 93 (t, 1H) ; 8,0 (d, 1H) ; 8,1 (s, 1H) ; 8,2 (m, 2H) ; 8,4 (d, 1H) ; 8,72 (d, 1H) ; 9,0 (s, 1H) ; 9,2 (s, 1. H) ; 9,58 (s, 1H) ; 9,63 (s, 1H). 4,75 (s, 2H) ; 7,55 (s, 1H) ; 7,8 (t, 1H) ; de 7,9 à 8,0 (m, 2H) ; 8,05 (Z 1.H) ; de 8,17 à 8,25 (m, 3H) ; 8,9 (s, 1H) ; 9,328 (s, 1H) ; 9,32 (s, 1H) ; 9, 67 (s, 1H). RMN Spectre 'H (DMSO-d6, S en ppm) 4,7 (d, 2H) ; 5,5 (t, 1H) ; 7,5 (d, 1H) ; 7,55 (d., 2H) ; 7,7 (d, 1H) ; 7,9 '(d, 1H) ; 7,95 (t, 1H) ; de 8,0 à 8,10 (m, 3H) ; 8,6 (s, 1H) ; 9,3 (s, 1H). (d, 2H) ; 5,2 (t, 1H) ; 7,35 (s, 1H) ; 7,5 (s, 1H) ; 7,55 (d, 2H) ; 7,6 (d, 1H) ; 7,65 (d, 1H) ; 8,0 (d, 2H) ; 8,45 ( s, 1H) ; 8,9 (s, 1H). Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet modulateur sur NOT. Evaluation de l'activité in vitro sur cellules N2A L'activité des composés selon l'invention a été évaluée sur une lignée cellulaire (N2A) exprimant de manière endogène le récepteur de souris Nurrl et transfectée de manière stable 21 avec l'élément de réponse liant NOT (NBRE) couplé au gène rapporteur luciférase. Les EC50 sont comprises entre 0,1 nM et 10 �M. Les essais ont été réalisés selon le mode opératoire décrit ci dessous. La lignée cellulaire Neuro-2A provient de source commerciale standard (ATCC). Le clone Neuro-2A a été obtenu à partir d'une tumeur spontanée provenant d'une souche de souris A albino par R.J Klebe et col. Cette lignée Neuro-2A est ensuite stablement transfectée avec 8NBRE-luciférase. Les cellules N2A-8NBRE sont cultivées jusqu'à confluence dans des flacons de culture de 75 cm2 contenant du DMEM supplémenté par 10% de sérum foetal de veau, 4,5 g/L de glucose et 0,4 mg/ml de Généticine. Après une semaine de culture les cellules sont récupérées par de la trypsine 0,25% pendant 30 secondes puis remises en suspension dans du DMEM sans rouge de phénol contenant 4,5g/L de glucose, 10% de sérum délipidé Hyclone et déposées dans des plaques blanches 96 puits à fond transparent. Les cellules sont déposées à raison de 60.000 par puits dans 75 �L pendant 24 heures avant l'addition des produits. Les produits sont appliqués dans 251JL. et incubés 24 heures supplémentaires. Le jour de la mesure, on ajoute à chaque puits un volume équivalent (100�L) de Steadylite, puis on attend 30 minutes pour obtenir une lyse complète des cellules et la production maximale du signal. Les plaques sont ensuite mesurées dans un compteur de luminescence pour microplaques après avoir été scellées par un film adhésif. Les produits sont préparés sous forme de solution stock à 10-2 M, puis dilués dans 100% de DMSO. Chaque concentration de produit est préalablement diluée dans du milieu de culture avant incubation avec les cellules contenant ainsi 0,625% final de DMSO. Par exemple, les composés n° 4 et 10 ont montré une EC50 de respectivement 4,5 et 2 nM. Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont un effet modulateur de NOT. Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments pour leur application en thérapeutique dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs NOT. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable. Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement et la prévention des maladies neurodégénératives telles que par exemple la maladie de Parkinson, d'Alzheimer, les tauopathies (ex. la paralysie progressive supranucléaire, la démence fronto temporale, la dégénérescence corticobasale, la maladie de Pick); les traumatismes cérébraux comme l'ischémie et les traumatismes crâniens et l'épilepsie ; les maladies psychiatriques 22 comme la schizophrénie, la dépression, la dépendance à une substance, les troubles du déficit de l'attention et de l'hyperactivité ; les maladies inflammatoires du système nerveux central comme la sclérose en plaque, encéphalite, myélite et encéphalomyélite et autres maladies inflammatoires comme les pathologies vasculaires, l'athérosclérose, les inflammations des articulations, l'arthrose, l'arthrite rhumatoïde ; l'ostéoarthrite, la maladie de Crohn, colite ulcereuse; les maladies inflammatoires allergiques telle que l'asthme, les maladies auto-immunes comme le diabète de type 1, lupus, sclérodermies, Syndrome de Guillain-Barré, maladie d'Addison et autres maladies immuno-médiées; l'ostéoporose; les cancers. Ces composés pourraient être aussi utilisés comme traitement associé à des greffes et/ou transplantations de cellules souches. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : 23 Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 25 30 REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I) : dans laquelle : R1 représente : un groupe phényle ou naphthyle, un groupe hétéroaryle ou un groupe hétérocyclique, ces groupes pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les atomes ou groupes suivants : halogène, (C1-Cio)alkyle, halo(C1-Cio)alkyle, (C1-C1o)alcoxy, halo(C1-C1o)alcoxy, (C1-C1o)thioalkyle, -S(0)(Cl-Clo)alkyle, -S(0)2(C1-Cio-alkyle), hydroxyle, oxo, cyano, nitro, hydroxy(C1-Cio)alkylène, NRaRb(C1-Cio)alkylène, (C1-Cio)alcoxy(Ci- 15 Cio)alkylène-oxy, NRaRb, CONRaRb, SOZNRaRb, NRcCORd, OC(0)NRaRb, OCO(C1-C1o)alkyle, NRcC(0)ORe, NRcSOZRe, aryl(C-C1o)alkylène, aryle ou hétéroaryle monocyclique, l'aryle ou l'hétéroaryle monocyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène, un groupe (Ci-Cio)alkyle, 20 halo(C1-Cio)alkyle, (C1-C1o)alcoxy, halo(Ci-C1o)alcoxy, NRaRb, hydroxyle, oxo, nitro, cyano ou OCO(C1-C1o)alkyle et RI est lié à l'imidazo[1,2- a]pyricline par un carbone aromatique ; Het représente un groupe hétéroaryle monocyclique comportant de 5 à 6 atomes dont de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, O et S ; 25 X représente de 1 à 3 substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi un hydrogène, un halogène, (Ci-Clo)alkyle, (Ci-Cio)alcoxy, NRaRb., nitro, cyano, le (C1-Cio)alkyle pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un halogène, (C1-Cio)alcoxy, (C1-Cio)haloalcoxy, NRaRb ou hydroxyle ; R représente en position 3, 5, 7 ou 8 de l'imidazo[1,2-a]pyridine de 1 à 4 substituants 30 identiques ou différents l'un de l'autre choisi parmi un hydrogène, un halogène, (C1- Cio)alkyle, halo(C1-C10)alkyle, (Ci-Cio)alcoxy ; 10 (I) 25 R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe (C,-Clo)alkyle, éventuellement substitué par un groupe Rf ; un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène, un groupe (Ci-Cio)alkyle, halo(CI-Cio)alkyle, (C,-Cio)alcoxy, halo(C1-Clo)alcoxy, NRaRb, hydroxyle, nitro ou cyano ; R4 représente : un atome d'hydrogène, un groupe (C,-Clo)alkyle, éventuellement substitué par un groupe Rf ; un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène, un groupe (Ci-Cio)alkyle, halo(CI-Cic)alkyle, (Ci-Cio)alcoxy, halo(C1-C1o)alcoxy, NRaRb, hydroxyle, nitro, cyano, (Ci-Cio)alkyl(CO)-, CONRaRb, NRcCORd, OC(0)NRaRb, OCO(C1-C1o)alkyle, NRcC(0)ORe ou aryle, l'aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène, un groupe (Ci-C1o)alkyle, halo(C-C1o)alkyle, (C,-C1o)alcoxy, halo(C1-Cio)alcoxy, NRaRb, hydroxyle, nitro ou cyano ; Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Cio)alkyle, aryl(C1 •C1o)alkylène ou aryle ; ou Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe azétidine, pyrrolidine, pipéridine, azépine, morpholine, thiomorpholine, pipérazine, homopipérazine. ce groupe étant éventuellement substitué par un groupe (C,-C1o)alkyle, aryle ou aryl(C1-C1o)alkylène ; Rc et Rd représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-Cio)alkyle, aryl(C,-C1o)alkylène, aryle ; ou Rc et Rd forment ensemble un groupe (C2-05)alkylène ; Re représente un groupe (C1-Cio)alkyle, aryl(CI-Cio)alkylène, aryle ; ou Rc et Re forment ensemble un groupe (C2-05)alkylène ; Rf représente un atome d'halogène, un groupe (Ci-C1o)alcoxy, halo(C1-Cio)alcoxy, hydroxyle, cyano, NRaRb, C(0)NRaRb, NRcCORd, OC(0)NRaRb, OCO(CI-Cio)alkyle, NRcCOORe, SO2NRaRb, NRcSO2Re, aryl(C1-Clo)alkylène, aryle, l'aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe (C1-C1o)alkyle, halo(C1-C1o)alkyle, (C,-Clo)alcoxy, halo(C1-Clo)alcoxy, NRaRb, hydroxyle, nitro, cyano ou OCO(CI-C1o)alkyle;à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 26 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que RI représente un groupe phényle, furyle ou quinoléinyle, ces groupes pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi halogène, (C,-Cio)alkyle ; Het représente un groupe furyle, un groupe thiényle, un groupe pyridinyle ou un groupe thiazolyle ; X représente un hydrogène ; R est un hydrogène ; R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ; 10 R4 représente un atome d'hydrogène, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 3. Composés • {5-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]furan-2-yl}méthanol • {4-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]thièn-2-yl}méthanol • { 5-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-yl]thièn-2-yl } méthanol • {2-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]pyridin-4-yl}méthanol • {5-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]pyridin-3-yl } méthanol • {4-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[I,2-a]pyridin-6-yl]furan-2-yl}méthanol • {6-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]pyridin-2-yl}méthanol • {5-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[I,2-a]pyridin-6-yl]thièn-3-yl}méthanol • {2-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-yl]thiazol-5-yl}méthanol • {2-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]thiazol-4-yl}méthanol • {4-[2-(4-Chlorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]thiazol-2-yll méthanol • Chlorhydrate (1:1) de [2-(2-Furan-3-ylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)pyridin-4-yl]méthanol • Chlorhydrate (2:1) de [5-(2-Quinolin-3-ylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)furan-2-yl]méthanol • [4-(2 pTolylimidazol 1,2-a]pyridin-6-yl)thién-2-yl]méthanol• Chlorhydrate (3:2) de [2-(2-quinoléin-3-ylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)pyridin-4-yl]méthanol • Chlorhydrate (2:1) de [4-(2-quinoléin-3-ylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)thièn-2-yl]méthanol 4. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable. 5. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 10 6. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des maladies neurodégénératives. 7. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des 15 revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des traumatismes cérébraux et de l'épilepsie. 8. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la 20 prévention des maladies psychiatriques. 9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des maladies inflammatoires. 25 10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de l'ostéoporose et les cancers. 11. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de la maladie de Parkinson, d'Alzheimer, des tauopathies, de la sclérose en plaque. 12. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de la schizophrénie, la dépression, la dépendance à une substance, les troubles du déficit de l'attention et de l'hyperactivité. 13. Procédé de synthèse des composés de formule (I) par réaction de composés de formule (II) R R5 RI dans laquelle R et R1 sont tels que définis dans la revendication 1 et Y est un dérivé de bore R3 RZ Y avec un composé de formule (III) dans laquelle R5 représente un groupement R4ù0 et R2, R3, R4, Het et X sont tels que définis dans la revendication 1 et Z est un halogène. 14. Procédé de synthèse des composés de formule (I) par réaction de composés de formule (VII) 29Cl dans laquelle R6 représente un groupement OPG, R2, R3, Het, X, R sont tels que définis dans la revendication 1 et GP est un groupement protecteur de la fonction hydroxyle avec R1-Z avec R1 est tel que défini dans la revendication 1 et Z est un dérivé de bore ou d'étain puis le produit obtenu est déprotégé. 15. Procédé de synthèse des composés de formule (VII) par réaction de composés de formule (V) H dans laquelle Y est un dérivé de bore, R est tel que défini dans la revendication 1 avec un composé de formule (VI) dans laquelle R6 représente un groupement OPG, R2, R3, Het et X sont tels que définis dans la revendication 1 et GP est un groupement protecteur de la fonction hydroxyle. 16. Composés intermédiaires20Cl Cl (V-1) Cl (VII-1) Cl (VII-2) (II-2) Cl 10 17. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 13 à 15 où les composés de formules générales (II), (V), (XI) et (VII) sont les composés de formules générales (II-1), (II-2), (II-3), (V-1), (VII-l), (VII-2) et (VII-3).