FR 2925907 A1 20090703 FR 0800009 A 20080102 DÉRIVÉS DE 2-HETEROAROYL-IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE La présente invention se rapporte à des dérivés de 2-hétéroaroyl-imidazo[1,2-a]pyridine, à 5 leur préparation et à leur application en thérapeutique dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs nucléaires Nurr-1 aussi appelés NR4A2, NOT, TINUR, RNR- 1, et HZF3. La présente invention a pour objet les composés de formule (I) : 10 dans laquelle : X représente un groupe benzodioxole, un groupe hétéroaromatique relié par un atome de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, NRaRb, R2 représente 15 . un atome d'hydrogène, . un atome d'halogène, . un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi halogène, hydroxy, NRaRb, . un groupe (C1-C6)alcoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes 20 choisis indépendamment les uns des autres parmi halogène, hydroxy, NRaRb, . un groupe (C1-C6)alkylthio . un groupe (C2-C6)alcényle, . un groupe (C2-C6)alcynyle, . un groupe ùCO-R5 25 . un groupe ùCOùNR6R, . un groupe ùCO-O-R8 . un groupe ùNR9-CO-R10 . un groupe ùNR11R12 . un groupe cyano, 30 . un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi halogène, (C1-C6)alcoxy, (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes hydroxy, NRcRd, CO-R5, (I) -CO-NR6R7, -CO-O-R8, ; halogène, ou cyano ; . un groupe hétérocyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les atomes ou groupes suivants : hydroxy, halogène, (Ci-C6)alcoxy, (CI-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxy, NRcRd, -CO-R5, -CO-NR6R7, -CO-O-R8, -NR9-CO-R10, cyano, un groupe oxido RI représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (CI-C6)alkyle, un groupe (CI-C6)alcoxy, un groupe hydroxy ou amino; le groupe (CI-C6)alkyle pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes halogènes, hydroxy, amino, (CI-C6)alcoxy et le groupe (CI-C6)alcoxy pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes halogène, hydroxy, amino, (CI-C6)alcoxy; R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (CI-C6)alkyle, ou hydroxy, R4 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (CI-C6)alkyle, R6 et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (CI-C6)alkyle ou forment avec l'atome d'azote qui les porte un cycle de 4 à 7 chaînons incluant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi N, O ou S, R8 représente un groupe (CI-C6)alkyle, R9 et RIO, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (CI-C6)alkyle, RI I représente un groupe (CI-C6)alkyle, R12 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (CI-C6)alkyle, Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe (CIC6)alkyle ou forment avec l'atome d'azote qui les porte un cycle de 4 à 7 chaînons, incluant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi N, O ou S, Rc et Rd représentent un hydrogène ou un (CI-C6)alkyle à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule 35 (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés 5 est constitué des composés pour lesquels : R, représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ; R2 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un groupe méthyle ou un groupe pyridine ; 10 X représente un groupe pyridine, benzoxazole, thiophène, furanne, benzodioxole ou benzothiazole, et l'un au moins de RI, R2, R3, R4 n'est pas hydrogène, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 15 Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; - un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué par un groupe alkyle saturé linéaire, ramifié ou cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, 20 tertbutyle, cyclopropyle, cyclobutyl, cyclopentyle, cyclohexyle, méthylcyclopropyl etc ; - un groupe (C2-C6)alcényle : un groupe aliphatique de 2 à 6 carbones mono- ou polyinsaturé, linéaire ou ramifié, comprenant par exemple une ou deux insaturations éthyléniques ; - un groupe (C1-C6)alcoxy : un radical -0-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ; 25 - un groupe (C2-C6)alcynyle : un groupe aliphatique de 2 à 6 carbones mono- ou poly- insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant par exemple une ou deux insaturations éthylyniques ; - un groupe hétéroaromatique : un groupe mono ou bicyclique, insaturé ou partiellement insaturé, relié par le carbone, et comportant de 5 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, O et S. A titre d'exemples de groupes hétéroaromatiques, on peut citer : pyrrole, furanne, 30 thiophène, pyrazole, imidazole, triazole, tétrazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, triazine, furofuranne, thiénothiophène, pyrrolopyrrole, pyrroloimidazole, pyrrolopyrazole, pyrrolotriazole, imidazoimidazole, imidazopyrazole, furopyrrole, furoimidazole, furopyrazole, furotriazole, pyrrolo-oxazole, imidazo-oxazole, pyrazolo-oxazole, furo-oxazole, oxazolo-oxazole, 35 oxazoloisoxazole, pyrrolo-isoxazole, imidazo-isoxazole, pyrazolo-isoxazole, isoxazolo-isoxazole, furo-isoxazole, isoxazolo-oxadiazole, pyrrolo-oxadiazole, furo-oxadiazole, isoxazolo-oxadiazole, thiénopyrrole, thiénoimidazole, thiénopyrazole, thiénotriazole, pyrrolo-thiazole, imidazo-thiazole, pyrazolo-thiazole, triazolo, thiazole, furo-thiazole, oxazolo-thiazole, oxazoloisothiazole, pyrroloisothiazole, imidazo-isothiazole, pyrazolo-isothiazole, isoxazolo-isothiazole, furo-isothiazole, pyrrolo-thiadiazole, imidazo-thiadiazole, furo-thiadiazole, isoxazolo-thiadiazole, oxazolo-thiadiazole, isothiazolo-thiadiazole, indole, isoindole, benzimidazole, indazole, indolizine, benzofuranne, isobenzofuranne, benzothiophène, benzo[c]thiophène, pyrrolopyridine, imidazopyridine, pyrazolopyridine, triazolopyridine, tétrazolopyridine, pyrrolopyrimidine, imidazopyrimidine, pyrazolopyrimidine, pyrrolopyrazine, imidazopyrazine, pyrazolopyrazine, pyrrolopyridazine, imidazopyridazine, pyrazolopyridazine, triazolopyridazine, pyrrolotriazine, furopyridine, furopyrimidine, furopyrazine, furopyridazine, furotriazine, oxazolopyridine, oxazolopyrimidine, oxazolopyrazine, oxazolopyridazine, isoxazolopyridine, isoxazolopyrimidine, isoxazolopyrazine, isoxazolopyridazine, oxadiazolopyridine, benzoxazole, benzisoxazole, benzoxadiazole, thiénopyridine, thiénopyrimidine, thiénopyrazine, thiénopyridazine, thiénotriazine, thiazolopyridine, thiazolopyrimidine, thiazolopyrazine, thiazolopyridazine, isothiazolopyridine, isothiazolopyrimidine, isothiazolopyrazine, isothiazolopyridazine, thiadiazolopyridine, thiadiazolopyrimidine, benzothiazole, benzoisothiazole, benzothiadiazole, quinoline, isoquinoline, cinnoline, phthalazine, quinoxaline, quinazoline, naphthyridine, benzotriazine, pyridopyrimidine, pyridopyrazine, pyridopyridazine, pyridotriazine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyrazine, pyrimidopyridazine, pyrazinopyrazine, pyrazinopyridazine, pyrazinotriazine, pyridazinopyridazine. - un groupe hétérocyclique : un groupe mono ou bicyclique, saturé, insaturé ou partiellement insaturé, comportant de 5 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, O et S. A titre d'exemples de groupes hétérocycliques, on peut citer : pyrrole, furanne, thiophène, pyrazole, imidazole, triazole, tétrazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, triazine, furofuranne, thiénothiophène, pyrrolopyrrole, pyrroloimidazole, pyrrolopyrazole, pyrrolotriazole, imidazoimidazole, imidazopyrazole, furopyrrole, furoimidazole, furopyrazole, furotriazole, pyrrolo-oxazole, imidazooxazole, pyrazolo-oxazole, furo-oxazole, oxazolo-oxazole, oxazoloisoxazole, pyrrolo-isoxazole, imidazo, isoxazole, pyrazolo-isoxazole, isoxazolo-isoxazole, furo-isoxazole, isoxazolo-oxadiazole, pyrrolo-oxadiazole, furo-oxadiazole, isoxazolo-oxadiazole, thiénopyrrole, thiénoimidazole, thiénopyrazole, thiénotriazole, pyrrolo-thiazole, imidazo-thiazole, pyrazolo-thiazole, triazolo, thiazole, furo-thiazole, oxazolo-thiazole, oxazoloisothiazole, pyrrolo-isothiazole, imidazoisothiazole, pyrazolo-isothiazole, isoxazolo-isothiazole, furo-isothiazole, pyrrolo-thiadiazole, imidazo-thiadiazole, furo-thiadiazole, isoxazolo-thiadiazole, oxazolo-thiadiazole, isothiazolo-thiadiazole, indole, isoindole, benzimidazole, indazole, indolizine, benzofuranne, isobenzofuranne, benzothiophène, benzo[c]thiophène, pyrrolopyridine, imidazopyridine, pyrazolopyridine, triazolopyridine, tétrazolopyridine, pyrrolopyrimidine, imidazopyrimidine, pyrazolopyrimidine, pyrrolopyrazine, imidazopyrazine, pyrazolopyrazine, pyrrolopyridazine, imidazopyridazine, pyrazolopyridazine, triazolopyridazine, pyrrolotriazine, furopyridine, furopyrimidine, furopyrazine, furopyridazine, furotriazine, oxazolopyridine, oxazolopyrimidine, oxazolopyrazine, oxazolopyridazine, isoxazolopyridine, isoxazolopyrimidine, isoxazolopyrazine, isoxazolopyridazine, oxadiazolopyridine, benzoxazole, benzisoxazole, benzoxadiazole, thiénopyridine, thiénopyrimidine, thiénopyrazine, thiénopyridazine, thiénotriazine, thiazolopyridine, thiazolopyrimidine, thiazolopyrazine, thiazolopyridazine, isothiazolopyridine, isothiazolopyrimidine, isothiazolopyrazine, isothiazolopyridazine, thiadiazolopyridine, thiadiazolopyrimidine, benzothiazole, benzoisothiazole, benzothiadiazole, quinoline, isoquinoline, cinnoline, phthalazine, quinoxaline, quinazoline, naphthyridine, benzotriazine, pyridopyrimidine, pyridopyrazine, pyridopyridazine, pyridotriazine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyrazine, pyrimidopyridazine, pyrazinopyrazine, pyrazinopyridazine, pyrazinotriazine, pyridazinopyridazine ; ces groupes pouvant être partiellement insaturés ou saturés. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants : • (6-Chloroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)(pyridin-2-yl)méthanone • Benzoxazol-2-yl(6-chloroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)méthanone • (6-Chloroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)(3-furyl)méthanone • (6-Chloroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)(thién-2-yl)méthanone • (6-Chloroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)(thién-3-yl)méthanone • 1,3-Benzodioxol-5-yl(6-chloroimidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl)méthanone • Benzothiazol-2-yl(6-chloroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)méthanone • (6-Méthylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)(thién-2-yl)méthanone • (5-Méthylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)(thién-2-yl)méthanone • (6-Pyridin-2-yl)imidazo[I,2-a]pyridin-2-yl)(thién-2-yl)méthanone Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé décrit dans le schéma 1. IN Y B2 1 R /N 2 RI (II) O NH2 R2-Z(VIII) R2-Z' (VIII) F~ A~ R2-Z' (VIII) A2 Cl R4 R3NH2 Hal X ZrN o (III) (IX) O D1 D4 D2 R2-Z' (VIII) El Schéma 1 La première voie de synthèse (transformation A2) consiste à condenser une 2-amino- pyridine de formule (II), dans laquelle RI, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, sur un dérivé de 3-halogèno-1-(hétéro)aryl-propane-1,2-dione de formule générale (III), dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et X est défini comme précédemment, pour former le cycle imidazo[1,2-a] pyridine par exemple selon la méthode décrite par J-J. Bourguignon et coll. dans Aust. J. Chem., 50, 719 (1997) La seconde voie de synthèse (transformations B3 ou B4) consiste à faire réagir un dérivé organométallique de formule générale (IV), dans laquelle X est défini comme précédemment et M représente un atome de lithium ou un groupe Mg- Hal : - sur un amide de Weinreb (N-alcoxy-N-alkyl-amide) de formule générale (V), dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment et sont différents de brome ou iode et R et R' - identiques ou différents -représentent un groupe alkyle, selon des méthodes connues de l'homme du métier, telles que décrites par Weinreb, S. M. et al. dans Tetrahedron Letters (1981), 22(39), 3815-18 et dans Sibi, M.P. Organic Preparations and Procedures Int. 1993, 25, 15-40 (transformation B3), ou - sur un acide imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique de formule générale (VI), dans laquelle R,, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment et sont différents de brome ou iode et Y représente un groupe hydroxy ou un de ses sels ou dérivés réactifs tels que ester, halogénure d'acide, anhydride ou amide selon des méthodes connues de l'homme du métier, telles que décrites dans J. March, Advanced Organic Chemistry (Wiley, 5th Ed. 2001) p 567 et 1213 ou dans les références citées (transformation B4). La transformation B4 peut aussi être réalisée en faisant réagir un dérivé réactif tel qu'un anhydride mixte (qui peut être généré in situ) de l'acide imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique de formule (VI) dans laquelle Y représente un groupe hydroxy et R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment et sont différents de brome ou iode, sur un dérivé organométallique de formule (IV), dans laquelle X est défini comme ci-dessus et M représente un groupe boronique en présence d'un catalyseur au palladium tel que le tétrakistriphénylphosphine palladium. La troisième voie de synthèse (transformation C2) consiste à réaliser le couplage catalytique d'un dérivé de formule générale (VII), dans laquelle RI, R3 et R4 sont définis comme précédemment et Z représente un groupe boryle, stannyle ou silyle avec un dérivé R2-Z' (VIII), dans lequel Z' représente un atome d'halogène tel que brome ou iode ou un groupe sulfonyloxy et R2 est un groupe 1-alcényle, 1-alcynyle, aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué. Alternativement, le couplage peut être réalisé entre un dérivé de formule générale (VII) dans laquelle R1, R3 et R4 sont définis comme précédemment et Z représente un atome d'halogène tel que brome ou iode avec un dérivé R2-Z' (VIII), dans lequel Z' représente un groupe réactif tel qu'un groupe boryle, stannyle ou silyle ou un atome d'hydrogène et R2 est un groupe 1-alcényle, 1-alcynyle, aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué. Les 2-amino-pyridines de formule (II) peuvent être préparées selon les méthodes décrites dans la littérature ou connues de l'homme du métier. En particulier, les 2-amino-pyridines de formule (II), dans laquelle RI, R3 et R4 sont définis comme précédemment et R2 est un groupe 1- alcényle, 1-alcynyle, aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué peuvent être préparées par la transformation A1, c'est à dire par réaction de couplage catalytique, - soit d'un dérivé de 2-amino-pyridine de formule (IX) dans laquelle R1, R3 et R4 sont définis comme précédemment et Z représente un groupe boryle, stannyle ou silyle avec un dérivé R2-Z' (VIII), dans lequel Z' représente un atome d'halogène tel que brome ou iode ou un groupe sulfonyloxy et R2 est un groupe 1-alcényle, 1-alcynyle, aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué, - soit d'un dérivé de 2-aminopyridine de formule (IX), dans laquelle R1, R3 et R4 sont définis comme précédemment et Z représente un atome d'halogène tel que brome ou iode avec un dérivé R2-Z' (VIII) dans lequel Z' représente un groupe réactif tel qu'un groupe boryle, stannyle ou silyle ou un atome d'hydrogène et R2 est un groupe 1-alcényle, 1-alcynyle, aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué. Les dérivés de 3-halogèno-l-(hétéro)aryl-propane-1,2-dione de formule (III) peuvent être préparés par halogénation des 1-(hétéro)aryl-propane-1,2-diones correspondantes selon les méthodes connues de l'homme de métier. Les amides de Weinreb de formule (V) peuvent être obtenus (transformation B2) par couplage d'un acide de formule (VI), dans laquelle Y représente un groupe hydroxy ou de l'un de ses dérivés réactifs avec une N,O-dialkylamine selon les méthodes connues de l'homme de métier. Le couplage peut être réalisé en présence d'un agent de couplage tel que CDI, EDCI, HATU ou HBTU et d'une base telle que la diisopropyléthylamine, la triéthylamine ou la pyridine, dans un solvent inerte tel que le THF, le DMF ou le dichlorométhane. Alternativement, on peut faire réagir la N,O-dialkylamine avec un ester de formule (VI) dans laquelle Y représente un groupe alcoxy, en présence d'un catalyseur tel que le triméthylaluminium (Weinreb. S. M. et al., Synth. Commun. 1982, 12, 989). Les dérivés des acides imidazopyridine-2-carboxyliques de formule (VI) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment et Y est (C1-C6)alcoxy, hydroxy ou halogène peuvent être préparés par condensation d'une 2-aminopyridine de formule (II) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment sur un ester d'acide 3-halogéno 2-oxo-propionique de formule (VIII) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et Y est (C1-C6)alcoxy, dans les conditions décrites par J.G. Lombardino dans J. Org. Chem., 30, 2403 (1965) par exemple., suivie le cas échéant de la conversion de l'ester en acide puis en chlorure d'acide ou autre dérivé réactif (transformation B1). Les dérivés d'imidazo[1,2-a]pyridine de formule (VII), dans laquelle X, R1, R3 et R4 sont définis comme précédemment et Z représente un atome d'halogène, un groupe boryle, stannyle ou silyle peuvent être préparés (transformation C1) par condensation d'une 2-aminopyridine de formule (II) dans laquelle Z, R1, R3 et R4 sont définis comme ci-dessus, sur un dérivé de 3-halogèno-1-(hétéro)aryl-propane-1,2-dione de formule générale (III), dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, dans les conditions décrites ci-dessus pour la préparation des produits de formule générale (I) par la transformation A2. Alternativement, les dérivés d'imidazo[1,2-a]pyridine de formule (VII) dans laquelle X, R1, R3 et R4 sont définis comme précédemment et Z représente un atome d'halogène, un groupe boryle, stannyle ou silyle, peuvent être préparés par réaction d'un dérivé organométallique de formule générale (IV), dans laquelle X est défini comme précédemment et M représente un atome de lithium ou un groupe Mg-Hal sur un acide imidazo[1,2-a]pyridine-2 carboxylique de formule (XI), dans laquelle R1, R2, R3, R4 et Z sont définis comme ci-dessus et sont différents de brome ou iode et Y représente un groupe hydroxy, ou d'un de ses dérivés réactifs tel que chlorure d'acide (transformation D4) ou sur un amide de Weinreb correspondant de formule (X) (transformation D3) en protégeant éventuellement les autres fonctions réactives dans les conditions décrites ci-dessus pour la préparation des produits de formule générale (I) par les transformations B3ou B4. Les dérivés des acides imidazopyridine-2-carboxyliques de formule (X) et (XI) peuvent être préparés par condensation d'une 2-aminopyridine de formule (IX), dans laquelle Z, R1, R3 et R4 sont définis comme précédemment, sur un ester d'acide 3-halogèno 2-oxo-propionique de formule (VIII), dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et Y est (C1-C6)alcoxy, selon les méthodes décrites ci-dessus pour la préparation des dérivés de formule (V) et (VI) (transformation D1). Les couplages des dérivés de formule (VII), (IX) ou (X) avec les produits de formule (VIII) peuvent être effectués par toute méthode connue de l'homme de métier, en particulier en opérant en présence de catalyseurs à base de cuivre ou de palladium, de ligands tels que des phosphines, selon ou par analogie avec les méthodes décrites par exemple dans les références suivantes et références citées : - pour les réactions de type Suzuki : N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev., 95, 2457, (1995), 25 - pour les réactions de type Stille : V. Farina et coll., Org. React., 50, 1 (1997), - pour les réactions de type Hiyama : T. Hiyama et coll., Top. Curr. Chem., 2002, 219, 61 (2002), - pour les réactions de type Negishi : E. Negishi et coll., Chem. Rev., 103, 1979 (2003), - pour les réactions de type Bellina : M. Miura et coll., Chem. Lett., 200 (2007). Il est également possible pour effectuer le couplage de former intermédiairement, mais 30 sans les isoler, des dérivés organométalliques tels que des dérivés zinciques. Conformément à l'invention, on peut également préparer les composés de formule générale (I), (II) et (VI) selon les procédés décrits dans le schéma 2, c'est-à-dire par la conversion d'un composé de formules générales (XII), (XIII) ou (XIV), dans lesquelles R1, R3, R4 et X sont définis comme précédemment, Y est un groupe hydroxy, alcoxy ou N-alcoxy-N-alkyl-amino et W 35 représente un groupement précurseur permettant la construction de l'hétérocycle de formule R2 respectivement en composés de formule générale (I), (VI) et (II), selon les méthodes connues de l'homme du métier (transformations G1, G2 et G3). construction O ' du cycle R2 W~N / X G 1 R1 (XII) B3 XùM (IV) ou B4 R2 z R1 (1) R4 construction _1) , du cycle R2 Wr Y G2 R1 (XI11) O A2 Hal Y (VIII) O NH2 w rN R1 (XIV) construction du cycle R2 G3 NH2 Schéma 2 A titre d'exemple W peut représenter : - un groupement 2-halogéno-acyle tel que bromoacétyle, ou 1-halo-2-oxo-alkyle tel que 1-bromo-2-oxo-éthyle qui peut être converti, par exemple, en groupe thiazolyle, imidazolyle, oxazolyle par traitement par des dérivés de thiourée, de thioamide, de guanidine, d'urée ou d'amide, - un groupement alkynyl, tel qu'éthynyl qui peut être converti en groupe 1,2,3-triazol-4-yl, - un groupement cyano qui peut être converti, par exemple, en groupe dihydroimidazolyl(2) ou 1,3,4-triazol-2-yl Les composés de formule générale (XII) peuvent être obtenus à partir des composés de formule (XIII), dans les conditions décrites pour la préparation des composés (I) à partir des dérivés d'acide imidazopyridine-2-carboxyliques de formules (V) ou (VI), par les transformations B2 ou B4. Les dérivés d'acide imidazopyridine-2-carboxyliques de formule générale (XIII) peuvent être obtenus à partir des amino-pyridines de formule (XIV), dans les conditions décrites pour la conversion des amino-pyridines de formule (II) en composés de formule générale (I) par la transformation A2. Les produits de formule (I) et leurs précurseurs de formule (II), (V) ou (VI), peuvent être soumis, si désiré et si nécessaire, pour obtenir des produits de formule (I) ou être transformés en 5 d'autres produits de formule (I), à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : a) une réaction d'estérification ou d'amidification de fonction acide, b) une réaction d'hydrolyse de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de transformation de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, 10 d) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde ou cétone, e) une réaction d'oxydation de groupe alcènyle en fonction aldéhyde ou cétone, f) une réaction de deshydratation de groupe hydroxyalkyle en groupe alcényle, g) une réaction d'hydrogénation totale ou partielle de groupe alcényle ou alcynyle en groupe alcényle ou alkyle, 15 h) une réaction de couplage catalytique d'un dérivé halogèné et d'un dérivé organométallique tel que stannique ou boronique pour introduire un substituant alkyle, alcènyle, alcynyle, aryle ou hétéroaryle, i) une réaction de conversion d'un dérivé halogèné pour introduire un substituant boryle, stannyle ou silyle, 20 j) une réaction de protection des fonctions réactives, k) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, 1) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, 25 m) une réaction de dédoublement des formes racémiques en énantiomères, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant le cas échéant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. Dans le schéma 1, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent 30 être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier. Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des exemples renvoient à ceux donnés dans les tableaux ci-après, qui illustrent les structures chimiques et les caractéristiques spectroscopiques de quelques composés selon 35 l'invention. 11 Exemple 1 : (6-chloroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)(pyridin-2-yl)méthanone A une solution de 1,03 g de 2-iodopyridine dans 25 mL de tétrahydrofurane refroidie à -20°C, on ajoute goutte à goutte une solution de 6 mL de bromure d'éthyle magnésium 1M dans le terbutylméthyléther. Le mélange réactionnel est agité 20 minutes à -20°C. On ajoute 0,24 g de N-méthoxy-N-méthyl-6-chloro-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide. Le milieu réactionnel est agité à -20°C pendant 2 heures. Le bain refroidissant est enlevé et l'agitation est maintenue pendant 2 heures supplémentaires. On ajoute 10 mL d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, 10 mL d'eau et 40 mL d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol 95/5. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 0,153 g de (6-chloro-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-pyridin-2-ylméthanone sous la forme d'un solide blanc. Exemple 2 : 1,3-Benzoxazol-2-yl(6-chloroimidazo[1,2-alpyridin-2-yl)méthanone A une solution de 163 mg de 1,3-benzoxazole dans du THF à ù 78°C, on ajoute goutte à goutte 0,85 mL d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l'hexane. Après 30 minutes on ajoute 163 mg de N-méthoxy-N-méthyl-amide en solution dans du THF et on agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 16 heures. On ajoute une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol 95/5. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 36 mg de 1,3-benzoxazol-2-yl(6-chloroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)méthanone sous la forme d'un solide blanc. Exemple 3 : (6-Chloro-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)(3-furyl)méthanone A une solution de 98 mg d'acide 6-chloro-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique dans 2 mL de dioxanne, on ajoute 288 mg de diméthyldicarbonate, 23 mg de tétrakistriphénylphosphine palladium et 154 mg d'acide furan-3-yl boronique. Le mélange réactionnel est chauffé à 110°C pendant 16 heures, puis on ajoute une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et extrait par du dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium et évaporées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol 95/5. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 23 mg de (6-chloro-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)(3-furyl)méthanone sous la forme d'un solide jaune. Exemple 4 : (6-Chloroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)(thién-2-yl)méthanone A une solution de 100 mg de N-méthoxy-N-méthyl-6-chloro-imidazo[1,2-a]pyridine-2- carboxamide refroidie à 0°c on ajoute goutte à goutte 1,1 mL d'une solution 1 M de bromure de thiophényl-2-yl magnésium dans le THF. Le milieu réactionnel est agité température ambiante pendant 16 heures. On ajoute une solution saturée de chlorure d'ammonium et on extrait par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, et évaporées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle 9/1. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 65 mg de (6-chloroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)(thién-2-yl)méthanone sous la forme d'un solide blanc. Les intermédiaires décrits ci-dessous sont utiles à la préparation des composés de la présente invention. Intermédiaire 1 : N-méthoxy-N-méthyl-6-chloroimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide A une solution de 0,784 g d'acide 6-chloroimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique dans 12 mL de dichlorométhane, on ajoute 1,67 mL de triéthylamine, 1,53 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 1,08 g de 1-hydroxybenzotriazole. Le mélange réactionnel est agité 20 minutes à la température ambiante. On ajoute 0,39 g de chlorhydrate de NO-diméthyl-hydroxylamine. Le mélange réactionnel est agité 4 heures à température ambiante. On ajoute 60 mL de dichlorométhane et 30 mL d'eau. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée à sec sous pression réduite, puis purifiée sur une colonne de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol 95/05 en volume. Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 0,6 g de N-méthoxy N-méthyl 6-chloroimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide sous la forme d'un solide blanc. Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 3,42 (s large, 3H) ; 3,75 (s, 3H) ; 7,37 (dd, J = 2,0 et 9,5 Hz, 1H) ; 7,67 (d, J = 9,5 Hz, 1H) ; 8,39 (s, 1H) ; 8,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H). Spectre de masse (LCMS) : m/z 240 : [M+H]+. Intermédiaire 2 : N-méthoxy-N-méthyl-5-méthylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide Le N-méthoxy-N-méthyl-5-méthylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide est préparé à partir de l'acide 5-méthylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique dans des conditions similaires à celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 1. Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2,64 (s, 3H) ; 3,47 (s large, 3H) ; 3,77 (s, 3H) ; 6,85 (d30 large, J = 7,0 Hz, 1H) ; 7,30 (dd, J = 7,0 et 9,0 Hz, 1H) ; 7,51 (d large, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 8,21 (s, 1H). Spectre de masse (IE) : m/z 219: [M+.], m/z 188: [M+.]-OCH3 , m/z 159 (pic de base) : [M+.]-C2H6NO. Intermédiaire 3 : N-méthoxy-N-méthyl-6-méthylimidazo[1,2-alpyridine-2-carboxamide 5 Le N-méthoxy-N-méthyl-6-méthylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide est préparé à partir de l'acide 6-méthylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique dans des conditions similaires à celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 1. Spectre de masse (IE) : m/z 219 : [M]+, m/z 188 : [M-OCH3]+ , m/z 159 (pic de base) : [M-10 C2HbNO]+. Intermédiaire 4 : N-méthoxy-N-méthyl-6-méthylimidazo[1,2-alpyridine-2-carboxamide 1. Bromhydrate de 6-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)imidazo[1,2-a] pyridine-2-carboxylate d'éthyle. 15 A une solution de 4 g de 2-amino-5-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine dans 40 mL de 1,2-diméthoxyéthane on ajoute 4,26 g de 3-bromo-2-oxo-propionate d'éthyle. Le mélange réactionnel est agité 40 heures à 20°C. Le précipité est essoré, lavé par un peu de 1,2-diméthoxyéthane et du pentane puis repris dans 50 mL d'éthanol et chauffé au reflux pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. L'huile obtenue est 20 redissoute dans de l'éther éthylique et la solution concentrée sous pression réduite. Le solide est essoré et lavé par un peu d'éther éthylique pour donner 3,78 g de bromhydrate de 6-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)ùimidazo '[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sous la forme d'un solide blanc. Spectre RMN 1H (DMSO-d6, S en ppm) : 1,27 - 1,38 (m, 15H), 4,36 (q, J=7,3 Hz, 2H), 7,59 (d, 25 J=9,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J=9,3 Hz, 1H), 8,68 (s, 1 H), 8,97 (s, 1H). Spectre de masse (IE) : m/z 316 [M]+, 244 [M- CO2Et+H]+. 2. 6-Pyridin-2-ylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle Un mélange de 3,18 g de carbonate de césium, 25 mL de dioxanne, 9,3 mL d'eau, 500 mg de 2- iodopyridine, 89 mg de [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocène]dichloropalladium et 848 mg de 30 bromhydrate de 6-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)imidazo[I,2-a] pyridine-2-carbo- xylate d'éthyle est chauffé 2 heures à 110°C, puis partiellement concentré et dilué avec du dichlorométhane et filtré. La phase organique est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur une cartouche de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (80/20). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 317 mg de 6-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sous la forme d'une huile brune. Spectre RMN 'H (DMSO-d6, S en ppm) : 1,34 (t, J=7,0 Hz, 3H), 4,33 (q, J=7,0 Hz, 2H), 7,42 5 (ddd, J=7,5, 5,5, 2,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,85 - 8,02 (m, 2H), 8,07 (dd, J=9,3, 2,0 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,70 (d large, J=5,5 Hz, 1H), 9,36 (s large, 1H). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 268 [M+H]+. 3 : Acide 6-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique. 1,78 mL d'une solution aqueuse 2 M de lithine sont ajoutés à une solution de 317 mg de 6-pyridin- 10 2-yl-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle dans un mélange de 3,64 mL de tétrahydrofuranne et et 0,16 mL de méthanol. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à 25°C, puis traité goutte à goutte à 0°C par de l'acide chlorhydrique 2 N HC1 jusqu'à atteindre un pH de 4. Le précipité formé après 20 minutes est essoré et lavé par de l'éther diéthylique puis séché sous pression réduite à 48 °C pour donner 280 mg d'acide 6-pyridin-2-ylimidazo[1,2- 15 ajpyridine-2-carboxylique sous la forme d'un solide rosé pâteux. Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 7,47 (m, 11-1), 7,83 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,99 (dt, J=8,5, 2,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,31 (d large, J=9,8 Hz, 1H), 8,73 (m, 2 H), 9,52 (s large, 1H). 4. N-méthoxy-N-méthyl-6-pyridin-2-yl-imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide Le N-méthoxy-N-méthyl-6-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide est préparé à partir 20 de l'acide 6-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique dans des conditions similaires à celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 1. Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 3,45 (s large, 3H), 3,78 (s, 3H), 7,41 (ddd, J=7,6, 5,4, 1,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,94 (td, J=7,6, 2,0 Hz, 1H), 8,00 (d large, J=7,6 Hz, 1H), 8,05 (dd, J=9,3, 2,0 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,70 (d large, J=5,4 Hz, 1H), 9,38 (s large, 1H). 25 Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 283 [M+H]+. Les tableaux qui suivent illustrent les structures chimiques (tableau 1) et les caractéristiques spectroscopiques (tableau 2) de quelques exemples de composés selon l'invention. (I) Tableau 1 Ex Rl R2 R3 R4 X Sel 1 H Cl H H N~ 2 H Cl H HÔ 3 H Cl H H s 0 4 H Cl H H H Cl H H 6 H Cl H H 7 H Cl H H S 8 H Me H H 9 Me H H H H H H S-. 17 Tableau 2 Ex. Caractérisations 1 Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 7,42 (dd, J = 2,0 et 10,0 Hz, 1H), de 7,69 à 7,74 (m, 2H), 8,08 (t large, J = 8,0 Hz, 1H), 8,13 (d large, J = 8,0 Hz, 1H), 8,80 (d large, J = 5,0 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,08 (s, 1H). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 311 [M+H]+, présence de 1 Cl 2 Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 7,48 (dd, J = 2,0 et 9,5 Hz, 1H), 7,59 (dt, J = 1,0 et 7,5 Hz, 1H), 7,68 (dt, J = 1,0 et 7,5 Hz, 1H), 7,77 (d large, J = 9,5 Hz, 1H), 7,97 (d large, J = 7,5 Hz, 1H), 8,04 (d large, J = 7,5 Hz, 1H), 9,08 (dd, J = 1,0 et 2,0 Hz, 1H), 9,37 (d, J = 1,0 Hz, 1H). Spectre de masse (IC) : m/z 298 [M+H]+, présence de 1 Cl 3 Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 7,03 (d large, J = 2,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2,0 et 9,5 Hz, 1H), 7,77 (d large, J = 9,5 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,57 (s large, 1H), 8,89 (d large, J = 2,0 Hz, 1H), 9,09 (d large, J = 2,0 Hz, 1H). Spectre de masse (IC) : m/z 247 [M+H]+, présence de 1 Cl 4 Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 7,33 (dd, J = 4,0 et 5,0 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 2,0 et 9,5 Hz, 1H), 7,79 (d large, J = 9,5 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 1,5 et 5,0 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,70 (dd, J = 1,5 et 4,0 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 1,0 et 2,0 Hz, 1H). Spectre de masse (IC) : m/z 263 [M+H]+, présence de 1 Cl Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 7,44 (dd, J = 2,0 et 9,5 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 3,0 et 5,0 Hz, 1H), 7, 78 (d large, J = 9,5 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 1,5 et 5,0 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 1,0 et 2,0 Hz, 1H), 9,19 (dd, J = 1,5 et 3,0 Hz, 1H). Spectre de masse (IC) : m/z 263 [M+H]+, présence de 1 Cl 6 Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 6,17 (s, 2H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,0 et 9,5 Hz, 1H), 7,79 (d large, J = 9,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 2,0 et 8,5 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 1,0 et 2,0 Hz, 1H). Spectre de masse (IC) : m/z 301 [M+H]+, présence de 1 Cl 7 Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 7,48 (dd, J = 2,0 et 9,5 Hz, 1H), de 7,63 à 7,76 (m, 2H), 7,78 (d large, J = 9,5 Hz, 1H), 8,30 (m, 2H), 9,06 (dd, J = 1,0 et 2,0 Hz, 1H), 9,39 (d, J = 1,0 Hz, 1H). Spectre de masse (IC) : m/z 314 [M+H]+, présence de 1 Cl 8 Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2,31 (s, 3 H), 7,27 (dd, J=9,3, 1,5 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J=4,0, 4,9 Hz, 1 H), 7,64 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J=4,9, 1,0 Hz, 1 H), 8,41 (d large, J=1,5 Hz, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,70 (dd, J=4,0, 1,0 Hz, 1 H) Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 243 [M+H]+. 9 Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2,68 (s, 3 H), 6,91 (d, J=6,6 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J=5,1, 4,1 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J=9,1, 6,6 Hz, 1 H), 7,63 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 8,09 (dd, J=5,1, 1,5 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,73 (dd, J=4,1, 1,5 Hz, 1 H) Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 243 [M+H]+. Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 7,34 (dd, J=5,0, 3,8 Hz, 1H), 7,43 (ddd, J=7,6, 4,7, 1,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,96 (td, J=7,6, 2,0 Hz, 1H), 8,03 (d large, J=7,6 Hz, Ill), 8,08 - 8,16 (m, 2H), 8,69 -8,75 (m, 2H), 8,77 (s, 1H), 9,42 (s large, 1H). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 306 [M+H]+. Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet modulateur sur NOT Evaluation de l'activité in vitro sur cellules N2A 5 L'activité des composés selon l'invention a été évaluée sur une lignée cellulaire (N2A) exprimant de manière endogène le récepteur de souris Nurrl et transfectée de manière stable avec l'élément de réponse liant NOT (LABRE) couplé au gène rapporteur luciférase. Les EC50 sont comprises entre 0,01 et 1000 nM. Les essais ont été réalisés selon le mode opératoire décrit ci dessous. La lignée cellulaire Neuro-2A provient de source commerciale standard (ATCC). Le clone Neuro-2A a été obtenu à partir d'une tumeur spontanée provenant d'une souche de souris A albino par R.J Klebe et col. Cette lignée Neuro-2A est ensuite stablement transfectée avec 8NBRE-luciférase. Les cellules N2A-8NBRE sont cultivées jusqu'à confluence dans des flacons de culture de 75 cm2 contenant du DMEM supplémenté par 10% de sérum foetal de veau, 4,5 g/L de glucose et 0,4 mg/ml de Généticine. Après une semaine de culture les cellules sont récupérées par de la trypsine 0,25% pendant 30 secondes puis remises en suspension dans du DMEM sans rouge de phénol contenant 4,5g/L de glucose, 10% de sérum délipidé Hyclone et déposées dans des plaques blanches 96 puits à fond transparent. Les cellules sont déposées à raison de 60.000 par puits dans 75 �L pendant 24 heures avant l'addition des produits. Les produits sont appliqués dans 251.tL et incubés 24 heures supplémentaires. Le jour de la mesure, on ajoute à chaque puits un volume équivalent (100�L) de Steadylite, puis on attend 30 minutes pour obtenir une lyse complète des cellules et la production maximale du signal. Les plaques sont ensuite mesurées dans un compteur de luminescence pour microplaques après avoir été scellées par un film adhésif. Les produits sont préparés sous forme de solution stock à 10-2 M, puis dilués dans 100% de DMSO. Chaque concentration de produit est préalablement diluée dans du milieu de culture avant incubation avec les cellules contenant ainsi 0,625% final de DMSO. Par exemple, le composé n° 4 a montré une CE50 de 4,7 nM. Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont un effet modulateur de NOT. Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments pour leur application en thérapeutique dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs NOT. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable. Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement et la prévention des maladies neurodégénératives telles que par exemple la maladie de Parkinson, d'Alzheimer, les tauopathies (ex. la paralysie progressive supranucléaire, la démence fronto temporale, la dégénérescence corticobasale, la maladie de Pick); les traumatismes cérébraux comme l'ischémie et les traumatismes crâniens et l'épilepsie ; les maladies psychiatriques comme la schizophrénie, la dépression, la dépendance à une substance, les troubles du déficit de l'attention et de l'hyperactivité ; les maladies inflammatoires du système nerveux central comme la sclérose en plaque, encéphalite, myélite et encéphalomyélite et autres maladies inflammatoires comme les pathologies vasculaires, l'athérosclérose, les inflammations des articulations, l'arthrose, l'arthrite rhumatoïde ; l'ostéoarthrite, la maladie de Crohn, colite ulcéreuse; les maladies inflammatoires allergiques telle que l'asthme, les maladies auto-immunes comme le diabète de type 1, lupus, sclérodermies, Syndrome de Guillain-Barré, maladie d'Addison et autres maladies immuno-médiées; l'ostéoporose; les cancers. Ces composés pourraient être aussi utilisés comme traitement associé à des greffes et/ou transplantations de cellules souches. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I) : dans laquelle : X représente un groupe benzodioxole, un groupe hétéroaromatique relié par un atome de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, NRaRb, R2 représente . un atome d'hydrogène, . un atome d'halogène, . un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi halogène, hydroxy, NRaRb, . un groupe (C1-C6)alcoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi halogène, hydroxy, NRaRb, . un groupe (C1-C6)alkylthio . un groupe (C2-C6)alcényle, . un groupe (C2-C6)alcynyle, . un groupe ùCO-R5 . un groupe ûCOûNR6R7 . un groupe ùCO-O-R$ . un groupe NRA-CO-Rio . un groupe NR11R12 . un groupe cyano, . un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi halogène, (C1-C6)alcoxy, (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes hydroxy, NRcRd, CO-R5, ùCOùNR6R7, ùCO-O-R5, ; halogène, ou cyano ; . un groupe hétérocyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les atomes ou groupes suivants : hydroxy, halogène, (C1-C6)alcoxy, (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs (I) 22 hydroxy, NRcRd, -CO-R5, -CO-NR6R7, -CO-O-R8, -NR9-CO-R10, cyano, un groupe oxido R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe (C1-C6)alcoxy, un groupe hydroxy ou amino; le groupe (C1-C6)alkyle pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes halogènes, hydroxy, amino, (C1-C6)alcoxy et le groupe (C1-C6)alcoxy pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes halogène, hydroxy, amino, (C1-C6)alcoxy; R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, ou hydroxy, R4 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle, R6 et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ou forment avec l'atome d'azote qui les porte un cycle de 4 à 7 chaînons incluant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi N, O ou S, R8 représente un groupe (C1-C6)alkyle, R9 et Rlo, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle, 15 R11 représente un groupe (C1-C6)alkyle, R12 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle, Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle ou forment avec l'atome d'azote qui les porte un cycle de 4 à 7 chaînons, incluant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi N, O ou S, 20 Rc et Rd représentent un hydrogène ou un (C1-C6)alkyle à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, 25 R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ; R2 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un groupe méthyle ou un groupe pyridine ; X représente un groupe pyridine, benzoxazole, thiophène, furanne, benzodioxole ou benzothiazole, 30 et l'un au moins de R1, R2, n'est pas hydrogène ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 3. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, ou un sel d'addition de ce composé à un acide 35 pharmaceutiquement acceptable. 4. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 5. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des maladies neurodégénératives. 6. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 pour la 10 préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des traumatismes cérébraux et de l'épilepsie. 7. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des maladies psychiatriques. 8. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des maladies inflammatoires. 9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 pour la 20 préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de l'ostéoporose et les cancers. 10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications l à 2 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de la maladie de 25 Parkinson, d'Alzheimer, des tauopathies, de la sclérose en plaque. 11. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications l à 2 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de la schizophrénie, la dépression, la dépendance à une substance les troubles du déficit de l'attention et de 30 I'hyperactivité. 12. Composés intermédiaires N-méthoxy-N-méthyl-6-chloroimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide N-méthoxy-N-méthyl-5-méthyl imidazo [ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide 35 N-méthoxy-N-méthyl-6-méthylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxam ide 15Bromhydrate de 6-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle. 6-Pyridin-2-ylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle Acide 6-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique. N-méthoxy-N-méthyl-6-pyridin-2-yl-imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide 13. Utilisation des composés intermédiaires selon la revendication 12 pour la synthèse de produits de formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1 et 2.10