FR 2925335 A1 20090626 FR 0709197 A 20071221 COMPOSITIONS ORALES LIQUIDES DE FLORFENICOL DILUABLES DANS L'EAU DE BOISSON La présente invention a pour objet une composition liquide à forte concentration en florfénicol diluable dans l'eau de boisson pour l'administration orale chez les animaux non humains. Cette composition liquide et concentrée de florfénicol se présente avantageusement sous une forme stable lorsqu'elle est concentrée ainsi qu'après dilution dans l'eau de boisson des animaux non humains. Elle est en effet parfaitement miscible dans l'eau de boisson et garde un aspect homogène et stable. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation et de conservation de compositions liquides à 1 0 forte concentration en florfénicol ainsi que les procédés de délivrance de compositions stables de florfénicol diluées dans l'eau de boisson pour les animaux non humains. Le florfénicol est un antibiotique qui appartient à la famille des antibiotiques phénicolés qui compte également le thiamphénicol et le chloramphénicol. II est aussi connu sous le nom de fluorothiamphénicol et correspond au 2,2-dichloro-N-[(l S,2R)-1-(fluorométhyl)-2-hydroxy-2-[4-(méthylsulfonyl) phényl] 15 éthyl]acétamide ou le D-(thréo)-1-p-méthylsulfonylphenyl-2-amino-3-fluoro-1-propanol. Son procédé de préparation est en autres décrit dans les brevets US 5,082,863 ; US 4,235,892 ainsi que par Budavari S., Merck Index. An Encyclopedia of chemicals, drugs, and biologicals, 12th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories; 1996. p.4146 ; par Sams RA. Florfenicol : chemistry; par D. P. Schumacher et al., J. Org. Chem. 55, 5291 (1990); et par Varma, K., Pharmacokinetics of Florfenicol in 2 0 veal calves. J. Vet. Pharmacol. Therap. 9, 412 425, 1986) Le florfénicol est couramment utilisé en antibiothérapie vétérinaire pour lutter notamment contre les maladies infectieuses telles que les infections respiratoires dans les élevages d'animaux. La préparation de formulations fortement concentrées en florfénicol a toujours été problématique du fait de la faible solubilité du florfénicol dans l'eau ou dans les solvants organiques. Jusqu'à présent les 2 5 compositions de florfénicol proposées sont en majorité des formes injectables. A titre d'exemple, on peut citer les formulations injectables de florfénicol telles que décrites dans le brevet US 5,082,863, qui comprennent un agent de réduction de la viscosité visant à compenser le fait que les compositions fortement concentrées en florfénicol deviennent visqueuses et sont alors difficilement injectables. D'autres compositions de florfénicol injectables en intramusculaire sont également décrites dans 3 0 la demande internationale WO2004/014340. Celles-ci comprennent du florfénicol dissout dans un mélange de solvants hydrophile et lipophile. Un autre exemple de composition de florfénicol injectable est décrit dans la demande US 2003/0068339. Ces solutions ont une viscosité plus faible de sorte à pouvoir être injectées même en hiver alors que les températures sont basses. Ces compositions injectables comprennent en plus du florfénicol 3 5 un agent de conservation et un solvant pyrrolidone. Enfin, la demande internationale WO2006/067138 décrit une composition injectable comprenant en plus de l'antibiotique florfénicol, un système de solvants comprenant un éther de 1,2-éthanediol oligoou polymères et un solvant pyrrolidone. Alternativement, des comprimés de florfénicol à libération immédiate sont décrits dans la demande WO 03/074031. Ceux-ci renferment en plus du florfénicol, des excipients supplémentaires tels que des celluloses microcristallines et de la dextrine. De manière surprenante, le Demandeur a découvert qu'il était possible de formuler de fortes concentrations en florfénicol sous forme liquide avec un aspect limpide et stable au cours du temps et sans effet de précipitation du florfénicol. Par ailleurs, ces nouvelles formulations peuvent être diluées de manière parfaitement homogène dans l'eau de boisson des animaux, et sont donc particulièrement utiles pour une administration orale non invasive de florfénicol aux animaux non humains. Outre les propriétés très satisfaisantes de conservation de la formulation orale liquide concentrée de florfénicol, ces nouvelles compositions orales sont particulièrement avantageuses après dilution dans l'eau de boisson des animaux, puisque le florfénicol reste dispersé de manière homogène et stable pendant 12 h à 24h. 1 5 La présente invention a donc pour objet une composition orale concentrée liquide comprenant de 10 à 50 % de florfénicol, un solvant organique, et un agent tensioactif qui est choisi parmi les polyoxyéthylènes de sorbitan, les macrogols stéarate, les macrogols glycérol, ou les tensioactifs de type amine. De préférence, le florfénicol est présent en une proportion comprise entre 10 et 40 %, entre 10 et 30%, entre 20 et 40%, entre 20 et 30%, ou encore entre 15 et 20%. 2 0 Les polyoxyéthylènes de sorbitan peuvent être choisis par exemple parmi les Tween dont le poids moléculaire est compris entre 40 et 85, tels que le Tween 40, le Tween 60, le Tween 65, le Tween 80, ou le Tween 85. Le macrogol stéarate peut être par exemple le glycérol ricinolélate, et le tensioactif amine peut être par exemple le triéthanolamine. De préférence, l'agent tensioactif utilisé est le glycérol ricinoléate. La quantité de tensioactif dans les compositions liquides diluables dans l'eau de boisson est 2 5 comprise environ entre 1 à 10 %, ou environ entre 2 et 8%, et de préférence entre 3 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition. Les solvants organiques qui peuvent être utilisés dans les compositions orales selon la présente invention sont par exemple les solvants pyrrolidone, tels que le 2-pyrrolidone, le N-méthyl-2-pyrrolidone, la N, 5-diméthyl-2-pyrrolidone, la 3,3-diméthyl-2-pyrrolidone, la N-éthyl-2-pyrrolidone, la 1-pyrrolidone. De 3 0 préférence, on peut utiliser le N-méthyl-2-pyrrolidone. La quantité de solvant dans les compositions liquides diluables selon l'invention est comprise environ entre 10 et 70%, ou environ entre 20 et 50%, et de préférence environ entre 30 et 40% en poids par rapport au poids total de la composition. Les compositions orales selon la présente invention comprennent essentiellement un système de solvant organique de type pyrrolidone, et sont exemptes d'autres types de solvants non pyrrolidone, tels que des 3 5 solvants lipophiles ou hydrophiles. Particulièrement, les compositions orales selon la présente invention ne comprennent pas de solvants de type lipophiles, tels que par exemple le laurocapram. Egalement, les compositions de la présente invention ne comprennent pas et sont donc exemptes d'alcools éthers aliphatiques. Les compositions orales liquides de florfénicol diluables dans l'eau selon l'invention peuvent en outre contenir de nombreux autres ingrédients tels que, par exemple, des colloïdes protecteurs, des adhésifs, des épaississants, des agents thixotropes, des agents de pénétration, des stabilisants, des séquestrants, des antioxydants, des agents solubilisants, des agents fluidifiants, des agents complexants, des agents de conservation, des arômes ou des agents tampons. Plus généralement, les matières actives peuvent être combinées à tous les additifs solides ou liquides correspondant aux techniques habituelles de la mise en formulation. Elles sont par contre exemptes d'agents de réduction de viscosité, tels que le par exemple le polypropylène glycol ou l'éthanol. Comme exemples d'antioxydants, on peut citer sans limitation, le métabisulfite de sodium, le formaldéhyde sulfoxylate de sodium, la vitamine E acétate, la vitamine C, et ses sels, la vitamine B12, or une combinaison de ces agents. Comme exemples d'agents de conservation on peut citer, sans limitation, l'alcool benzylique, le 1 5 chlorobutanol, le benzoate de sodium, l'acide benzoique, le chlorure de myristyl-gamma-picolinium, le chlorure de benzalkonium, le chlorure de benzethonium, le chlorure de cétylpyridinium, le chlorocrésol, le crésol, l'acide déhydroacétique, le phénol, l'alcool phényléthyl, le benzoate de potassium, le sorbate de potassium, le propionate de sodium, l'acide sorbique, ou des combinaisons de ces agents. D'une manière générale, les compositions orales liquides de florfénicol diluables dans l'eau sont 2 0 également appelées médicaments ou compositions vétérinaires ou pharmaceutiques antibiotiques. Ces compositions vétérinaires peuvent en outre comprendre un solvant physiologiquement acceptable et/ou un excipient également physiologiquement acceptable. Par physiologiquement acceptable, on entend un solvant ou un excipient qui ne soit pas nocif pour les animaux destinés à recevoir la composition selon l'invention. 25 Les proportions des différents éléments entrant dans les compositions vétérinaires ou pharmaceutiques selon l'invention sont déterminées en fonction du mode d'administration choisi et sont régies par les pratiques standards bien connues de l'homme du métier spécialisé dans la galénique des produits pharmaceutiques et vétérinaires. De préférence les compositions vétérinaires antibiotiques sont administrées par voie orale et se 3 0 présentent sous la forme de solutions liquides diluables dans l'eau de boisson des animaux. Ces compositions orales vétérinaires antibiotiques à fortes concentrations en florfénicol peuvent être conservées pendant plusieurs mois, à savoir 1 mois, 2 mois, 3 mois, etc... jusqu'à 6 mois à température ambiante ou à une température plus élevée allant jusqu'à 40°C, et gardent un aspect limpide et clair sans dégradation ni formation de précipité du florfénicol, avant d'être diluées dans l'eau de boisson. Elles sont 3 5 par ailleurs parfaitement miscibles dans l'eau et sont facilement diluables dans l'eau de boisson des animaux tout en conservant une très bonne homogénéité et stabilité en solution liquide diluée pendant environ 24h c'est-à-dire avant que l'eau de boisson ne soit changée ou ingérée. Ceci permet d'assurer l'administration d'une quantité efficace du principe actif florfénicol aux animaux non humains par ingestion. Par quantité ou concentration efficace, on entend une quantité ou concentration de florfénicol selon l'invention suffisante pour permettre le contrôle ou la destruction des agents bactériens pathogènes des animaux traités. Une telle quantité ou concentration est susceptible de varier selon les agents pathogènes, les animaux non humains à traiter, les conditions d'élevage, le mode d'administration du produit et le stade des infections. Ces quantités peuvent facilement être déterminées par des essais systématiques sur la base des exemples ci-dessous à la portée de l'homme du métier. A titre d'exemples, on peut préparer une composition orale liquide de florfénicol à une concentration comprise entre environ 100 et 500 g/L, et la diluer de sorte à obtenir une concentration de florfénicol efficace. Celle-ci est par exemple comprise entre 0,1 et 5g/L, et de préférence comprise entre 0,5 et 2g/L, et reste stable pendant environ 24h. La présente invention a donc également pour objet des compositions buvables vétérinaires par dilution des compositions orales telles que précédemment décrites. 1 5 Les compositions orales antibiotiques vétérinaires telles que précédemment décrites peuvent être utilisées pour le traitement de sujets animaux non humains atteints d'infection respiratoire et/ou digestive. Ceux-ci peuvent être par exemple, des animaux d'élevage ou des animaux de compagnie, tels que par exemple, les bovins, les ovins, les caprins, les porcs, les lapins, les volailles, les chevaux, les camélidés, les chiens et les chats. 2 0 D'une manière générale, en thérapeutique animale, le vétérinaire ou l'éleveur peut déterminer la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction d'un traitement préventif ou curatif, en fonction de l'âge, du poids de l'animal, du degré de l'infection et des autres facteurs propres au sujet à traiter, étant entendu que la dose convenable pour produire un effet peut varier dans d'assez larges limites. A titre d'exemple, les compositions orales thérapeutiques selon l'invention peuvent être destinées 2 5 au traitement des poulets. Elles peuvent alors comprendre le florfénicol qui est administré en une quantité efficace comprise entre 10-30mg/kg, et de préférence environ 20mg/kg de volaille. Les compositions orales peuvent comprendre du florfénicol associé à un autre principe actif, tel que par exemple un antiseptique choisi parmi les alcools aromatiques d'origine végétale ou un dérivé polymère du biguanide. Les antiseptiques sont présents dans des proportions comprises entre 5 et 50%, 3 0 ou entre 10 et 30% et de préférence égales à environ 15%. Les alcools aromatiques de ces compositions synergiques de florfénicol sont choisis parmi le thymol, le carvacrol, l'eucalyptol, l'eugénol, le gaïacol, le terpinéol, l'anéthole, ou des dérivés de ces composés. De préférence, l'alcool aromatique est le thymol, et le polymère du biguanide est le polymère d'hexaméthylène biguanide. Les associations du florfénicol avec un principe actif tel que de préférence le thymol, dans les compositions selon l'invention peuvent ainsi être 3 5 conservées sous forme homogène avec un aspect limpide sans dégradation ni formation de précipité pendant plusieurs mois et présentent également une bonne miscibilité dans l'eau, rendant possible la préparation de dilutions pour l'administration orale aux animaux non humains. Les compositions orales peuvent comprendre en outre un agent thérapeutique, un agent antiparasite, un agent antiviral, un agent anti-inflammatoire, agent anthelmintique, un composé NSAID, ou un antibiotique de type macrolide, tel que les avermectines et les milbemycines, incluant l'ivermectine, la doramectine, la milbemycine D, la moxidectine, la selamectine, l'abamectine, et l'eprinomectine. De préférence, l'agent thérapeutique est un fluidifiant bronchique tel que la bromhexine. Les compositions orales selon l'invention sont particulièrement efficaces pour le traitement et/ou la prévention ou pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des infections respiratoires et/ou digestive, en particulier celles causées par les Enterobacteriaceae, telles que les bactéries appartenant aux genres Salmonella, Shigella, et Escherichia, ainsi que Pasteurellaceae, 1 0 telles que Pasteurella, et également Haemophilus, Actinobacillus, et les mycoplasmes, desdits sujets animaux non humains. La présente invention a également pour objet une méthode de préparation et/ou de conservation des compositions orales à forte concentration en florfénicol consistant à mettre en solution le florfénicol dans un solvant organique de type pyrrolidone et un tensioactif tel que précédemment décrit. 1 5 La présente invention a en outre pour objet un système de délivrance de quantités prédéterminées de la solution concentrée de florfénicol ou par exemple de florfénicol et de thymol. Ces quantités sont prédéterminées en fonction de la concentration finale des principes actifs que l'on souhaite administrer aux animaux non humains. Ces systèmes de délivrance peuvent se présenter par exemple sous la forme de pompe, de seringue, de pipette ou de tout autre moyen ou appareil approprié pour 2 0 délivrer un volume prédéterminé des compositions concentrées selon l'invention. Ces moyens de délivrance peuvent être à fonctionnement mécanique, automatique, électronique, programmable, ou tout autre type de fonctionnement bien connu. A titre d'exemples des systèmes de pompes doseuses, on peut citer les pompes à pistons, les pompes à palettes, les pompes péristaltiques, ou les pompes à vide. Grâce à ces moyens ou appareils de délivrance, des quantités précises de 2 5 compositions orales concentrées de florfénicol avec ou sans antiseptique tel que le thymol ou le polymère d'hexaméthylène biguanide peuvent être dosées, facilitant ainsi la préparation des compositions buvables diluées dans l'eau de boisson des animaux de manière pratique, précise, rapide et très reproductible. EXEMPLES 3 0 Exemple 1 : Préparation des compositions orales liquides concentrées en florfénicol Des compositions liquides comprenant environ 10% de florfénicol ont été préparées selon la présente invention. A titre d'exemple, les constituants des compositions sont listés dans le Tableau 1 ci-dessous. Tableau 1 : Composition des différents lots de compositions orales liquides concentrées en florfénicol Lots 040041 040075 040076 040077 040078 040079 Florfénicol 10 10 20 30 40 50 Tween 80 3 3 3 3 3 3 N-méthyl-2- 50 10 30 20 10 10 pyrrolidone PEG 400 QSP QSP QSP QSP QSP QSP Exemple 2 : Stabilité dans le temps des compositions orales liquides concentrées en florfénicol Les compositions orales de florfénicol telles que préparées dans l'Exemple 1 ont été testées quant à leurs propriétés de stabilité sur une période allant jusqu'à 6 mois à température ambiante et à 40°C. Les résultats tels que présentés dans le tableau 2 ci-dessous montrent que les compositions liquides concentrées en florfénicol sont stables avec un aspect limpide très satisfaisant au moins pendant 6 mois et au delà à température ambiante. Egalement, dans les mêmes conditions de conservation, ces résultats montrent qu'il n'y a aucune dégradation de l'agent actif florfénicol présent en fortes concentrations. II peut donc être facilement conservé sur de longues périodes de temps en formulation concentrée, sans dégradation ni sédimentation avant d'être dilué dans l'eau de boisson pour l'administration orale chez l'animal. Tableau 2 : Résultats de stabilité des compositions concentrées liquides de florfénicol sur une période de 6 mois à des températures de 25°C et 40°C Stabilités Aspect Dosage florfénicol Produit de accélérées Dégradation 6 Mois 25°C 40°C 25°C 40°C 25°C 40°C 040041 Solution Solution limpide 101 % 100% 0.56% 0.91 % limpide jaune jaune pâle pâle 040075 Solution jaune Solution jaune 99% 96% 0.12% 1.10 limpide pâle limpide 20 Exemple 3 : Préparation et stabilité des compositions buvables de florfénicol diluées dans l'eau de boisson La composition concentrée telle que préparée dans l'Exemple 1 (Lot 040075) est incorporée dans de l'eau brute, par exemple, de l'eau du robinet, à hauteur de 10m1 de solution mère par Litre et 20 ml de solution mère/ L. La stabilité de ces compositions buvables diluées est évaluée par dosage du florfénicol solubilisé et non dégradé au moment de la dilution (TO) et 24 heures après la dilution. Les résultats tels que présentés dans le Tableau 3 indiquent les pourcentages de florfénicol retrouvé dans la composition buvable diluée après 24h, montrant que le florfénicol reste soluble et stable dans les solutions liquides diluées selon l'invention. Tableau 3 : Résultats de stabilité des compositions buvables diluées liquides de florfénicol sur une période de 24 après dilution à température ambiante 040075 10 ml/L 20m1/L (soit 1g de florfenicol/L) (soit 2 g de florfenicol/L) TO 24 heures TO 24 heures Dosage 100% 100% 97% 97% avec Florfénicol quelques paillettes 20 REVENDICATIONS 1. Composition orale liquide de florfénicol stable et diluable dans l'eau comprenant de 10 à 50 % de florfénicol, un solvant organique, et un agent tensioactif qui est un polyoxyéthylène de sorbitan, 5 un macrogol stéarate, un macrogol glycerol, ou un tensioactif amine. 2. Composition orale selon la revendication 1, caractérisée en ce que le polyoxyéthylène de sorbitan est un Tween dont le poids moléculaire est compris entre 40 et 85, le macrogol stéarate est le glycérol ricinolélate, et le tensioactif amine est le triéthanolamine. 3. Composition orale selon la revendication 2, caractérisée en ce que le Tween est choisi parmi le Tween 40, le Tween 60, le Tween 65, le Tween 80, ou le Tween 85. 4. Composition orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant 15 environ 10 à 30% de florfénicol, environ 2 à 5% d'agent tensioactif, et environ 10 à 70% de solvant organique. 5. Composition orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le solvant organique est le N-méthyl-2- pyrrolidone. 6. Composition orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant environ 10% de florfénicol, environ 3% de Tween 80, et 10 à 50% de N-méthyl-2-pyrrolidone. 7. Composition orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée 25 en ce qu'elle comprend en outre un antiseptique choisi parmi les alcools aromatiques naturels d'origine végétale ou les polymères du biguanide. 8. Composition orale selon la revendication 7, caractérisée en ce que l'alcool aromatique nature d'origine végétale est le thymol et le polymère du biguanide est le polymère d'hexaméthylène de 3 0 biguanide. 9. Composition buvable vétérinaire comprenant la composition telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 8 diluée dans l'eau ayant une concentration efficace de florfénicol. 3 5 10. Composition buvable vétérinaire selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'eau de boisson pour les animaux non humains. 8 10 20 11. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes comme médicament. 12. Utilisation de la composition telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 11 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des animaux non humains atteints d'infections respiratoires et/ou digestives. 13. Composition et utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que les animaux non humains sont par exemple des bovins, des ovins, des caprins, des porcs, des lapins, des volailles, des chevaux, des camélidés, des chiens, et des chats. 14. Moyen pour délivrer un volume prédéterminé de la composition de florfénicol selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que ledit moyen comprend un fonctionnement mécanique, automatique, électronique ou programmable. 15. Moyen selon la revendication 14, caractérisé en ce que ledit moyen est une pompe doseuse, une seringue, une pipette ou tout autre moyen permettant le dosage d'un volume prédéterminé. 16. Méthode de préparation et/ou de conservation des compositions orales à forte 2 0 concentration en florfénicol consistant à mettre en solution le florfénicol dans un solvant organique de type pyrrolidone et un tensioactif qui est un polyoxyéthylène de sorbitan, un macrogol stéarate, un macrogol glycérol, ou un tensioactif amine.15