FR 2919285 A1 20090130 FR 0705499 A 20070727 1 DÉRIVÉS DE 1-OXO-ISOINDOLINE-4-CARBOXAMIDES ET DE 1-OXO-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLEINE-5-CARBOXAMIDES, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE La présente invention se rapporte à des dérivés de 1-oxo-isoindoline-4-carboxamides et de 1-oxo-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamides, à leur préparation et à leur application en thérapeutique. La présence de multiples plaques séniles dans le tissu cérébral est l'une des principales altérations histo-pathologiques observées dans la maladie d'Alzheimer; ces plaques se forment par dépôt d'agrégats fibrillaires d'un peptide de 4 kDa (40-42 aminoacides), appelé peptide amyloïde 3 (A3). La production et l'accumulation progressive de ce peptide pourraient jouer un rôle crucial dans le déclenchement et la progression de la pathologie d'Alzheimer, selon l'hypothèse d'une cascade amyloïde (D. Selko et al. Nature 399A (1999) 23 ; S. Roggo et al. Top. Med. Chem 2 (2002) 359 ; A. Ghosh et al. Curr. Med. Chem. 9 (2002) 1135). Le peptide A(3 provient de la protéine APP (Amyloid Precursor Protein), qui peut être clivée par au moins trois activités protéolytiques différentes : 1) clivage dans la région A6. par une activité a-secrétase (empêchant ainsi la formation de A(3) ; 2) clivage à l'extrémité N-terminale de A6 par une activité 6-secrétase ; 3) clivage à l'extrémité C-terminale de A(3 par une activité y-secrétase. Le clivage consécutif de la protéine APP aux sites (3 et y conduit à la formation du peptide A(3 (M. Citron Nat. Rev. Neurosci. 5 (2004) 677-685 ; D. Beher et al. Expert Opin. Invest. Drugs 14 (2005) 1385-1409). II existe donc un réel intérêt à trouver des composés inhibiteurs de la production du peptide A(3 (T. B. Durham et al. Curr. Opin. Drug Disc. Dev. 9 (2006) 776-791). Il a maintenant été trouvé que des composés, dérivés de 1-oxo-isoindoline-4-carboxamides et de 1-oxo-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamides, possèdent une forte activité inhibitrice vis-à-vis de l'activité 6-secrétase. La présente invention a pour objet les composés répondant à la formule (I) : -R3 R6 2 dans laquelle : R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C,-C,o)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (CH2)n-(C,-C6)alcényle, (CH2)n-(C,-C6)alcynyle, (C,-C6)alkyle-Z-(C,-C6)alkyle, dans lequel Z représente un hétéroatome choisi parmi O, N et S(0)m, ou bien R1 représente un groupe COOR, S(0)mR, un aryle ou un aralkyle ; les groupes (C,-C1o)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (CH2)n-(C,-C6)alcényle, (CH2)n-(C,-C6)alcynyle, (C,-C6)alkyle-Z-(C,-C6)alkyle, aryle ou aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C,-C6)alkyle, (C3-C,)cycloalkyle, halo(C,-C6)alkyle, (C11-C6)alcoxy, halo(C,-C6)alcoxy, NR7R8, nitro, cyano, OR, COOR, CONR7R8, 1 C) S(0)mNR7R8, un groupe aryle éventuellement substitué par un atome d'halogène, R2 représente un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C,-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C,-C6)alcényle, (C,-C6)alcynyle, (C,-C6)alkyle-Z-(CI-C6)alkyle, dans lequel Z représente un hétéroatome choisi parmi O, N et S(0)m, ou bien R2 représente un groupe halo(C,-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, 15 halo(C1-C6)alcoxy, hydroxy, nitro, cyano, amino, un groupe NR7R8, COOR, CONR7R8, OCO(C,-C6)alkyle, S(0)m-NR7R8, un groupe aryle, ledit groupe aryle pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C,-C6)alkyle, (C3-C,)cycloalkyle, halo(C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, halo(C,-C6)alcoxy, NR7R8, OR, nitro, cyano, COOR, CONR7R8, S(0)mNR7R8, 20 R3 représente un groupe trifluorométhyle, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène, ou bien R4 et R5 forment avec l'atome de carbone qui les porte un cycle saturé contenant de 3 à 6 atomes de carbone et contenant éventuellement de 0 à 1 hétéroatome choisi parmi O, N ou S, R6 représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, 25 un groupe (C,-C6)alkyle, (C3-C,)cycloalkyle, (C3-C,)cycloalkyle(C,-C6)alkyle, un groupe halo(C,-C6)alkyle, nitro, amino, un groupe NR7R8, COOR, un groupe NR7(SO2)R8, CONR7R8, un groupe aryle ou un groupe hétérocycle, les groupes aryle et hétérocycle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy ou cyano, 30 R, R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (C,-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C,)cycloalkyle(C,-C6)alkyle, un groupe aryle, aryle(C,-C6)alkylène, ou bien R7 et R8 peuvent former avec l'atome qui les porte un cycle saturé, partiellement insaturé ou insaturé, contenant de 5 à 7 atomes de carbone et contenant éventuellement en plus un hétéroatome 35 choisi parmi O, N ou S(0)m, X représente un groupe (C,-C2)alkylène, éventuellement substitué par un ou 3 plusieurs groupes (C1-C6)alkyle, m représente un nombre entier pouvant prendre les valeurs 0, 1 ou 2 et n représente un nombre entier pouvant prendre les valeurs 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, le carbone portant le groupe benzyle substitué par R2 est de configuration absolue S, le carbone portant le groupe hydroxyle est de configuration absolue R. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (1) font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvates, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvates font également partie de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - C,_CZ, où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 10, une chaîne ou un cycle carboné pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple C1_C3 peut caractériser une chaîne carbonée ayant de 1 à 3 atomes de carbone; - un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; - un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, etc ; - un groupe cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, méthylcyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc ; - un groupe alkylène : un groupe aliphatique divalent saturé, linéaire ou ramifié. A titre d'exemple un groupe C1_3-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, telle que un méthylènyle (-CH2-), un éthylènyle (-CH2CH2-), un 1-méthyléthylènyle (-CH(CH3)CH2-), un propylènyle (-CH2CH2CH2-) ; - un groupe alcényle : un groupe aliphatique mono- ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant par exemple une ou deux insaturations éthyléniques; - un groupe alcynyle : un groupe aliphatique mono- ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant par exemple une ou deux insaturations acétyléniques; - un groupe alcoxy : un radical ùO-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini - un groupe halo(C,-C6)alkyle : un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome d'halogène. A titre d'exemples, on peut citer les groupes CF3, CH2CF3, CHF2, CCI3 ; - un groupe halo(C,-C6)alcoxy : un radical -0-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini et qui est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents. A titre d'exemples, on peut citer les groupes OCF3, OCHF2, OCCI3. - les atomes de soufre et d'azote peuvent être présents à l'état oxydé (N-oxide, sulfoxide, sulfone...); un groupe aryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 6 et 14 atomes de carbone. A titre d'exemples de groupe aryle, on peut citer phényle ou naphthyle; - un groupe hétérocycle : un groupe insaturé, partiellement insaturé, mono ou polycyclique, entre 4 et 10 atomes, choisis parmi des atomes de carbone et 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, O et S. Des exemples de tels hétérocycliques incluent pyrrole, furane, thiophene, pyrazole, imidazole, triazole, tetrazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, ou triazine. Dans les différents groupes tels que définis ci-dessous, les groupes RI, R2, R3, R4, R5, R6, R, R7, R8, lorsqu'ils ne sont pas définis, ont les mêmes définitions que celles mentionnées ci-dessus. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est 3() constitué par les composés pour lesquels : X représente un groupe méthylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C,-C6)alkyle. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un second groupe de composés est 35 constitué par les composés pour lesquels : X représente un groupe éthylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C,-C6)alkyle. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un troisième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : R6 représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C,-C6)alkyle, halo(C,-C6)alkyle, un groupe NR7SO2R8, un aryle éventuellement substitué par un groupe cyano, ou bien R6 représente un hétérocycle. Parmi ce sous-groupe de composés de formule (I) objets de l'invention, un quatrième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : R6 représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un atome de fluor, un groupe méthyle, trifluorométhyle, un groupe NMeSO2Me, un phényle substitué par un groupe cyano, ou bien R6 représente un oxazole. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un cinquième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : R1 représente un groupe (C,-C1o)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C,-C6)alkyle, un groupe aryle éventuellement substitué par un atome d'halogène, ou bien R1 représente un groupe (C,-C6)alkyle-O-(C,-C6)alkyle ou un groupe aralkyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, R2 représente un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène ou forment avec l'atome de carbone qui les porte un groupe cyclopropyle, R6 représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C,-C6)alkyle, halo(C,-C6)alkyle, un groupe NR7SO2R8, un aryle éventuellement substitué par un groupe cyano, ou bien R6 représente un hétérocycle, R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle, R8 représente un groupe (C,-C6)alkyle. Les combinaisons des groupes un à cinq tels que définis ci dessus font également partie de l'invention. Dans les noms des composés, le tiret - fait partie du mot et le tiret _ ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace. 5 Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants : • N-[(1S,2R)-1-benzyl-2-•hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino} propyl]-1 oxo-2-(1 - propylbutyl)isoindoline-4-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1) • N-[(1 S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl} amino)propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1) • N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}_ amino)propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1) • N-[(1 S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl] -1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1) • 2-benzyl-N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-.1-oxo-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1) • N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}_ amino)propyl]-1-oxo-2-pentyl-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine--5-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1) • N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}_ amino)propyl]-2-(2-méthoxyéthyl)-1-oxo-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1) • N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}_ amino)propyl]-2-(2-éthoxyéthyl)-1-oxo-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1) • N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}_ amino)propyl]-7-[méthyl(rriéthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1, 2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1) • N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}_ 3() amino)propyl]-2-[1-(4-fluorophényl)éthyl]-1-oxo-1,2, 3,4-tétrahydroiso quinoléine-5-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1) • N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}_ amino)propyl]-6-[méthyl(rnéthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl) isoindoline-3-méthyl-4-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1) 35 • N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}_ amino)propyl]-6-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl) isoindoline-4- carboxamide et son chlorhydrate (1 :1) • N-[(l S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}_ amino)propyl]-7-trifluorométhyl-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1). • N-[(l S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}_ amino)propyl]-7-[(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquino_ léine-5-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1) • Chlorhydrate (1:1) de N-[(l S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)propyl]-7-(2-oxazolyl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-10 1,2, 3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide • N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}_ amino) propyl]-7-(3-cyano-phényl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1) • N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}_ 15 amino)propyl]-7-(2-cyano-phényl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1) • N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}_ amino)propyl]-7-méthyl-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxa_ mide et son chlorhydrate (1 :1) 20 • N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}_ amino)propyl]-7-chloro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2, 3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxa_ mide et son chlorhydrate (1 :1) • N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}_ amino)propyl]-7-fluoro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2, 3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxa_ 25 mide et son chlorhydrate (1 :1). L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I). Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur Pg un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et, 30 d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans Protective Groups in Organic Synthesis , Green et al., 2"d Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991. 35 On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. 8 Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans Advances in Organic Chemistry , J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316. Dans les schémas qui suivent, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier. Les abréviations et symboles utilisés pour la description des procédés de synthèse et pour la description des composés sont les suivants : - APP pour acide polyphosphorique - BOC pour tert-butoxycarboxylate, - DCC pour dicyclohexylcarbodiimide, - DMF pour diméthylformamide, EDAC pour (1-ethyl-3,3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, - NMP pour N-méthyl-2-pyrrolidone, - PyBOP pour hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium, - THF pour tétrahydrofurane. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé illustré par le schéma 1 qui suit. R3 Schéma 1 R6 (I) Selon le schéma 1, le composé de formule générale (I) peut être préparé par condensation de la fonction amine du composé de formule générale (Il), dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule générale (I), sur la fonction acide carboxylique du composé de formule générale (III), dans laquelle R1 et R6 sont tels que définis dans la formule générale (I). Cette réaction est opérée en milieu anhydre, de préférence inerte (azote ou argon par exemple) et en utilisant des agents classiques de couplage d'une fonction acide avec une fonction amine tels que la DCC, le PyBOP, l'EDAC, dans des solvants tels que le dichlorométhane, le THF, l'éther ou le chloroforme à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du solvant. Le composé de formule générale (II), dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule générale (I), peut être préparé à partir du composé de formule générale (IV), dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule générale (I), par déprotection de l'amine primaire par action d'un acide (acide chlorhydrique par exemple) en solution dans un solvant ou un mélange de solvant éthéré (diéthyléther par exemple) et/ou chloré (dichlorométhane par exemple), selon le procédé illustré par le schéma 2 qui suit. OH z BOC.N + H2N R3 BOC H R4 R5 Sc(TfO)2 CH2Cl2 (V) 2 5 Schéma 2 Le composé de formule générale (IV), dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que précédemment décrits, peut être préparé par mise en réaction d'un dérivé de benzylamine 30 de formule générale (VI), dans laquelle R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule générale (I) avec un oxirane de formule générale (V), dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule générale (I) en opérant en milieu anhydre, de préférence inerte (azote ou argon par exemple), dans un solvant chloré (dichlorométhane par exemple) et en présence d'un acide de Lewis comme par exemple le triflate de scandium. 35 Les composés de formule générale (Illa), dans laquelle X représente un groupe méthylène, RI et R6 sont tels que précédemment décrits, peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le schéma 3 ci-après. R CO(latm)/ air Pd(OAc)2 Cu(OAc)2 toluene 120 C CO(latm) Pd(OAc)2 PPh3 AcOK/ KI DMF R~ùN RE R1 ù OHC (VIII) (Illa) Schéma 3 Les composés de formule générale (Illa), peuvent être préparés à partir de l'isoindolin-l-one de formule générale (VII), mise en réaction avec du monoxyde de carbone en présence d'ions acétate (de potassium ou de sodium), d'iodure alcalin (iodure de sodium ou de potassium par exemple), d'un catalyseur au palladium (acétate de palladium par exemple), d'une phosphine (triphénylphosphine par exemple) en solution dans un solvant organique (diméthylformarnide ou diméthylsulfoxyde par exemple) et en présence d'eau. La réaction a lieu sous une pression de monoxyde de carbone de 1 à 100 atmosphères et à une température comprise entre 20 C et 120 C, par analogie avec les travaux de D. Milstein et al. (J. Am. Chem. Soc. (1989) 8742) et T.W. Ku et al. (Tetrahedron Lett. (1997) 3131). L'isoindolin-l-one de formule générale (VII) peut être préparée à partir du dérivé halogéné de formule générale (VIII), dans laquelle RI et R6 sont tels que précédemment définis, par action d'un mélange de monoxyde de carbone et d'air sous pression atmosphérique. La réaction a lieu par analogie avec les travaux de K. Orito et al. J. Am. Chem. Soc. (2004) 14342, en solution dans un solvant organique (par exemple le toluène) en présence de sels de palladium (Il) et de cuivre (Il) (par exemple de l'acétate de palladium et de l'acétate de cuivre) et à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du solvant. Le composé halogéné de formule générale (VIII) peut être préparé à partir d'un bromobenzaldéhyde de formule générale (IX) mis en réaction avec une amine de formule générale R1-NH2 en présence ou non d'un agent déshydratant (sulfate de magnésium, sulfate de sodium, tamis moléculaire par exemple), en opérant en milieu anhydre, de préférence inerte (azote ou argon par exemple), dans un solvant organique chloré (dichlorométhane par exernple), à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant. Le mélange brut est ensuite soumis à l'action d'un agent réducteur (borohydrure de sodium, cyanoborohydrure de sodium par exemple) dans un solvant alcoolique (méthanol, éthanol par exemple). Les composés de formule générale (Illb), dans laquelle X représente un groupe éthylène, R1 et R6 sont tels que dans la formule générale (I), peuvent être préparés selon le procédé 11 décrit dans le schéma 4 ci-après. RB (XV) MsCI pyridine MSO^ CHZCl2 C 1 5 (xi \ Voie A R,NH2 K2CO3/THF HO R, N 1 Me000 CICO2Me NEt3 THF/ 0 C R6 Re (X111) (XVI) Voie B H / R,NHZ NaBH(OAc)3 r AcOH Voie C Re 2 5 (XVI I) Schéma 4 Les composés de formule générale (Illb) peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (X) dans les mêmes conditions que celles utilisées pour la 30 préparation des composés de formule générale (Illa). Les composés d,e formule générale (X), dans laquelle R1 est une chaîne ne contenant pas d'atome d'oxygène, sont obtenus par cyclisation du type Bischler-Napieralski des carbamates de formule générale (XII) au moyen d'anhydride triflique, par analogie avec les travaux de Y-C. Wang et al. Synthesis 15 (2002) 2187-90. La réaction a lieu en 35 présence d'une base organique (4-diméthylaminopyridine par exemple) en solution dans un solvant organique (dichlorométhane par exemple) à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant. Dans le cas des composés de formule générale (X) pour lesquels le substituant R1 est une chaîne (C,-C6)alkyle-O-(CI-C6)alkyle, l'action de l'anhydride triflique conduit à des 40 composés de formule générale (XI), dans laquelle p représente un nombre entier correspondant à 1, 2, 4 ou 4. Ces composés de formule générale (XI) sont transformés en composés de formule générale (X) par action d'un halogénoalcane R'-X, dans lequel R' représente un groupe (C,-C6)alkyle et X représente un atome d'halogène (iodure de méthyle ou iodure d'éthyle par exemple). La réaction se passe en solution dans un solvant organique 45 (diméthylsulfoxyde, acétonitrile ou diméthylformamide par exemple) en présence d'une base (hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydrure de sodium) par exemple, à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant. Alternativement, les composés de formule générale (X) peuvent être obtenus comme décrit dans le schéma 5 ci-dessous. CICO2Me K2CO3 THF O APP HN~~ 180 C o /Br R6 R6 R6 R1-Hal NaH/DMF (XIX) (XVI I I) (X) Schéma 5 Les composés de formule générale (X) peuvent être préparés par alkylation de composés de formule générale (XVIII) (iodure d'alkyle, iodure d'aryle par exemple) en 10 solution dans un solvant organique (diméthylformamide, acétonitrile, diméthylsulfoxyde par exemple) en présence d'une base (carbonate de sodium, carbonate de potassium, hydrure de sodium, triéthylamine, pyridine par exemple) à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant. Les composés de formule générale (XVIII) peuvent être préparés par cyclisation des 15 composés de formule générale (XIX) (l'agent de cyclisation étant l'acide polyphosphorique par exemple). La réaction se passe sans solvant à une température comprise entre 50 C et 200 C. Les composés de formule générale (XIX) peuvent être préparés à partir de composés de formule générale (XX), traités par un chloroformiate (chloroformiate de 20 méthyle comme indiqué sur le schéma 4 ou chloroformiate d'éthyle par exemple). La réaction se fait en solution dans un solvant organique (tétrahydrofurane, toluène par exemple) en présence d'une base organique (triéthylamine, pyridine par exemple), à une température comprise entre 0 C et la température du reflux du solvant. Les composés de formule générale (X111) peuvent être préparés selon la voie A, en 25 deux étapes au départ d'un dérivé hydroxylé de formule générale (XV). Dans un premier temps, l'alcool (XV) est converti en un dérivé sulfonate (par exemple un dérivé mésylate comme indiqué dans le schéma 4). La réaction se fait en présence d'une base (pyridine par exemple comme indiqué dans le schéma 4), en solution dans un solvant organique (dichlorométhane, dioxarine par exemple), à une température comprise entre 0 C et la 30 température du reflux du solvant. Dans un second temps, l'intermédiaire (XIV) est mis en réaction avec une amine primaire de formule générale R1-NH2. La réaction a lieu en solution dans un solvant organique (tétrahydrofuranne, acétonitrile, diméthylformamide par5 exemple) en présence d'une base (carbonate de sodium, carbonate de potassiium par exemple), à une température comprise entre 0 C et la température du reflux du solvant. Alternativement, selon la voie B du schéma 4, les composés de formule générale (XIII) peuvent également être obtenus par réaction d'une amine de formule générale (XVI) avec un aldéhyde. La réaction peut être réalisée dans un solvant acide (acide acétique par exemple), en présence d'un agent réducteur (borohydrure de sodium ou cyanoborohydrure par exemple), à une température comprise entre 0 C et 100 C. Alternativement encore, selon la voie C, les composés deformule générale (XIII) peuvent aussi être préparés par réaction d'une amine de formule générale R1-NH2 en présence d'un agent réducteur (borohydrure de sodium, triacétoxyborohydrure de sodium par exemple), en solution dans un acide carboxylique (acide acétique par exemple). La réaction est réalisée de préférence sous atmosphère inerte (argon ou azote par exemple) à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant. Les composés de formule générale (I11c), dans laquelle X représente un groupe éthylène, R1 est tel que précédemment décrit et R6 est un groupe NR7SO2R8 peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le schéma 6 ci-après. H2(2bars) CO(latm)/ McOH HNO3 R, Pd/ C/ McOH R, PdCl2dppf/ iPrNEt2 R1 H2SO4 N 25 C `N DMF/ 70 C N 0 C o CO2Me CO2Me CO2Me 95% 95% NH2 ()XIII) CIS02R8/ pyridine/ rt 96% 2C) (X) 3() (XXV) NO2 (XXIV) 98% NaH/ R,X CO2Me DMF CO2Me 83% NHSO2R, (XXI I) 40 NaOH 1 N R ~NHSO2R8 (XXI) 45 Schéma 6 Les composés de formule générale (I1Ic), dans laquelle RI, R7 et R8 sont tels que définis précédemment, peuvent être préparés par action d'une solution aqueuse de base (hydroxyde alcalin, carbonate de potassium par exemple) sur des composés de formule générale (XXI) en solution dans un solvant organique (dioxanne, méthanol par exemple). La réaction se fait de préférence à une température comprise entre 0 C et 100 C. Les composés de .formule générale (XXI), dans laquelle R1, R7 et R8 sont tels que définis précédemment, peuvent être préparés par action d'un halogénure d'alkyle de formule générale R7-X, X représentant un atome d'halogène, sur des composés de formule générale (XXII) en solution dans un solvant organique (diméthylformamide, acétonitrile, N-methylpyrrolidine par exemple en présence d'une base (hydrure de sodium par exemple). La réaction se fait de préférence sous atmosphère inerte (azote ou argon par exemple), à une température comprise entre 0 C et 100 C. Les composés de formule générale (XXII), dans laquelle R1, R7 et R8 sont tels que définis précédemment, peuvent être préparés par action d'un chlorure de sulfonyle de formule générale R8-SO2CI sur des composés de formule générale (XXIII) en solution dans un solvant organique chloré (dichlorométhane ou chloroforme par exemple), en présence d'une base (triéthylamine ou pyridine par exemple). La réaction se fait de préférence sous atmosphère inerte (azote ou argon par exemple) à une température comprise entre 0 C et 100 C. Les composés de formule générale (XXIII) peuvent être préparés par action d'un agent réducteur (hydrogène gazeux sous pression de 1 à 10 atmosphères et en présence d'un catalyseur comme le palladium par exemple) des composés de formule générale (XXIV) en solution dans un solvant alcoolique (méthanol ou éthanol par exemple). La réaction se fait de préférence à une température comprise entre 0 C et 50 C. Les composés de formule générale (XXIV) peuvent être préparés par action de l'acide nitrique concentré sur des composés de formule générale (XXV) en solution dans l'acide sulfurique concentré. La réaction se fait de préférence sous atmosphère inerte (azote ou argon) à une température comprise entre -10 C et 20 C. Les composés de formule générale (XXV) peuvent être préparés par réaction des composés de formule générale (X) avec du monoxyde de carbone en présence d'un alcool, le :30 méthanol par exemple et un catalyseur à base de palladium, le [1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium par exemple. La réaction a lieu sous une pression de monoxyde de carbone de 1 à 100 atmosphères et à une température comprise entre 20 C et 120 C, par analogie avec les travaux de J.R. Scheffer et al. (Synthesis (2001) 1253). :35 Les esters de formule générale (XXI) peuvent également être utilisés pour préparer les 15 composés de formule générale (I) après condensation avec la fonction amine de formule générale (Il). Les composés de formule (Illa), (Illb) et (Illc) sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I). Les produits de formule (I), peuvent être soumis, si désiré et si nécessaire, pour obtenir des produits de formule (I) ou être transformés en d'autres produits de formule (I), à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque: a) une réaction d'estérification ou d'amidification de fonction acide, b) une réaction d'hydrolyse de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de transformation de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, d) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, cétone ou acide, e) une réaction de réduction de fonction acide, aldéhyde ou cétone en fonction alcool f) une réaction d'amination réductrice d'une fonction aldéhyde ou cétone, g) une réaction d'oxydation de groupe alcényle en fonction aldéhyde ou cétone, h) une réaction d'oxydation d'un thioéther en sulfone ou sulfoxyde, i) une réaction d'alkylation d'un sulfonamide, j) une réaction de déshydratation de groupe hydroxyalkyle en groupe alcényle, k) une réaction de déshydrohalogénation d'un dérivé halogéné, I) une réaction d'hydrogénation totale ou partielle de groupe alcényle ou alcynyle en groupe alcényle ou alkyle, m) une réaction de couplage catalytique d'un dérivé halogéné et d'un dérivé organométallique tel que stannique ou boronique pour introduire un substituant alkyle, alcènyle, alcynyle ou aryle, n) une réaction de protection des fonctions réactives, o) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, p) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, :30 q) une réaction de dédoublement des formes racémiques en énantiomères, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant le cas échéant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, r) une réaction de réduction de dérivés nitro en dérivés nitroso ou amino, s) une réaction de mono- ou de di-alkylation d'une fonction amine, 3:5 t) une réaction de sulfonylation d'une amine primaire ou secondaire, u) Une réaction d'acylation d'une fonction amine. 16 L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formules (Illa), (Illb) et (Illc). Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I). Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues de l'homme du métier, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction. Dans les schémas 1 à 6, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier. Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Les spectres de résonnance magnétique nucléaire du proton (RMN 1H) ont été effectués à 250 MHz, 300 MHz, 400 MHz ou 500 MHz sur des appareils Brüker (déplacements chimiques (â en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxyde û d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm à la température de 303K). Les abréviations utilisées pour caractériser les signaux sont les suivantes: s = singulet, m = multiplet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet. La nomenclature des composés ci-après exemplifiés a été établie à l'aide du logiciel 25 ACDLabs . Version 10.0. Exemple 1 : 1.1 : Base N-[(1 S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl] -1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-4-carboxamide 30 1.1.1: N-(2-bromobenzyl)heptan-4-amine A une solution de 7,4 g de 2-bromo-benzaldehyde dans 80 cm3 de dichlorométhane sont ajoutés 6,25 g de sulfate de sodium et 5,07 g d'amino-4-heptane à une température proche de 20 C. Après 2 h d'agitation, le mélange réactionnel est filtré sur cartouche, lavé par 2 fois 10 cm3 de dichlorométhane. Le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression 35 réduite (5 kPa). L'huile obtenue est solubilisée dans 80 cm3 de méthanol. 0,757 g de borohydrure de sodium est ajouté en 3 fois. Le mélange réactionnel est agité 1 h à 20 C 17 puis on ajoute de nouveau 0,757 g de borohydrure de sodium. Cette opération est effectuée 2 fois. Après agitation à 20 C pendant 20 h, le mélange réactionnel est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le résidu de concentration est repris dans 100 cm3 de dichlorométhane et 50 cm3 d'eau. La phase organique est lavée avec 2 fois 50 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 10,8 g d'huile incolore obtenus sont purifiés par filtration sur un culot de 150 g de silice avec 1 dm3 d'un mélange heptane 80%- acétate d'éthyle 20%. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 9,75 g de N-(2-bromobenzyl)heptan-4-amine sous forme d'une huile limpide incolore. •SM-El: 283(+.)(79Br) = M (4) ; 240( (79Br) = [283(+.)-C3H9] •SM-Cl (NH3): 284(+.)(79Br) = (M+H)(+.) 1.1.2: 4-bromo-2-(1-propylbutyl)isoindolin-1-one Dans un tricol agité et purgé au monoxyde de carbone, 2 g de N-(2-bromobenzyl)heptan-4-amine dans 70 cm3 de toluène sont introduits à une température proche de 20 C. 0,639 g de d'acétate de cuivre et 79 mg d'acétate de palladium sont ajoutés à cette solution. Un bullage de monoxyde de carbone est appliqué ainsi qu'un bullage d'air sec. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux du solvant pendant 9 h 30. Le mélange réactionnel est refroidi, filtré sur culot de Célite 545 puis lavé avec 2 fois 10 cm3 d'acétate d'éthyle. Le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 3 g d'huile verte obtenus sont purifiés par chromatographie flash sur silice (colonne : 200 g ; granulométrie : 15-40 pm ; débit : 20 cm3 /min ; éluant : gradient de heptane 90%- acétate d'éthyle 10% à acétate d'éthyle 100% en 150 min). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 800 mg de 4-bromo-2-(1-propylbutyl)isoindolin-1-one sous forme d'une huile incolore. •SM-EI: 309( (79Br) = M( •SM-Cl (NH3): 310( (79Br) = (M+H)( ; 327( (79Br) = (M+NH4)c 1.1.3 : Acide 1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-4-carboxylique Dans un tricol agité et purgé au monoxyde de carbone, 400 mg de 4-bromo-2-(1-propylbutyl)isoindolin-1-one, 10 cm3 de diméthylformamide, 0,6 cm3 d'eau, 0,481 g d'acétate de potassium, 214 mg d'iodure de potassium, 29 mg d'acétate de palladium et 68 mg de triphénylphosphine sont introduits successivement à une température proche de 20 C. Le mélange réactionnel est soumis à un bullage de monoxyde de carbone puis est chauffé à 100 C pendant 6 h. Le mélange réactionnel est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le solide beige obtenu est repris dans 7,5 cm3 de soude 1M, 2 g 18 de glace et 30 cm3 d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est lavée par 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Elle est ensuite acidifiée sous agitation avec 1, 5 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 5M (pH=4) puis extraite par 30 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 5 cm3 d'eau puis 5 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 295 mg de solide beige obtenus sont triturés dans 15 cm3 de diisopropyléther, filtrés et séchés sous vide. On obtient 264 mg d'acide 1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-4-carboxylique sous forme d'un solide blanc. •SM-EI: 275( = M( ; 232( = M ( -C3H7 1.1.4: N-[(1 S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-1 oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-4-carboxamide 136,4 mg d'acide 1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-4-carboxylique sont dissous dans 8 cm3 de dichlorométhane sous atmosphère inerte à une température proche de 20 C. 195 mg de chlorhydrate (2 :1) de ((2R,3S)-3-amino-4-phényl-1-{[3-(trifluorométhyl)benzyl] amino}butan-2-ol, 9,6 mg d'hydroxybenzotriazole, 108,7 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide sont ajoutés à la solution. 0,308 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine est coulé sur le milieu réactionnel. Celui-ci est maintenu sous agitation 20 h à 20 C. 10 cm3 d'eau sont ajoutés au milieu réactionnel. La phase organique est lavée avec 10 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 310 mg de gomme beige obtenus sont purifiés par chromatographie flash sur silice (colonne : 15 g ; granulométrie : 20-40 pm sphérique; débit : 20 cm3/min ; éluant : dichlorométhane 95%- méthanol 5%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 110 mg de N-[(1 S,2R)-1-benzyl-2••hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)_ benzyl]amino}propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-4-carboxamide sous forme d'une meringue beige. 1.2: Sel Chlorhydrate (1 :1) de N-[(l S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl] amino}propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-4-carboxamide Les 110 mg de N-[(1 S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino} propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-4-carboxamide sont dissous dans 8 cm3 d'éther à une température proche de 20 C. 0,5 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 4 M dans le dioxanne est ajouté en agitant sous argon. Le mélange réactionnel précipite. Le précipité est filtré sous un léger vide, lavé avec 2 fois 5 cm3 d'éther éthylique puis séché sous dessiccateur pendant 2 h. On obtient 80 mg de chlorhydrate (1 :1) de N-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl] -1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-4_ carboxamide sous forme de solide blanc. •RMN : 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; de 1,03 à 1,20 (m, 4H) ; 1,51 (m, 4H) ; 2,81 (m, 1H) ; 2,92 (m, 1H) ; 3, 18 (m, 2H) ; 3,96 (m, 1H) ; de 4,09 à 4,25 (m, 4H) ; 4,31 (m, 2H) ; 5,95 (m large, 1 H) ; 7,13 (m, 1 H) ; 7,23 (m, 4H) ; 7,57 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,64 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; de 7,73 à 7,88 (m, 4H) ; 7,97 (s large, 1 H) ; 8,53 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 9,00 (s large, 1 H) ; 9,34 (s large, 1H). •SM-El: 595(+)=M (+); 552(+)=M (+)-C3H7 Exemple 2 : 2.1 : Base N[(1 S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}_ amino)propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide 2.1.1: N-[2-(2-bromophényl)éthyl]heptan-4-amine 10 g de 2-bromophénéthylamine et 5,71 g de 4-heptanone sont solubilisés dans 250 cm3 de 1,2-dichloroéthane à une température proche de 20 C. 14,84 g de triacétoxyborohydride de sodium et 2,9 cm3 d'acide acétique glacial sont ajoutés au milieu réactionnel. L'agitation est maintenue 20 h. 300 cm3 de soude 1 M sont ajoutés au milieu réactionnel. La phase aqueuse est extraite avec 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies et lavées avec 4 fois 100 cm3 d'eau puis 100 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le liquide jaune obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (colonne : 400 g ; granulométrie : 20-40 pm sphérique; débit : 30 cm3/min ; éluant : gradient de heptane 100% à acétate d'éthyle 70%- heptane 30%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 17,33 g de N-[2-(2-bromophényl)éthyl]heptan-4- amine. •LC-MS-DAD-ELSD: 298( (79Br) = (M+H)( 2.1.2: [2-(2-bromophényl)éthyl](1-propylbutyl)carbamate de méthyle 5,85 g de N-[2-(2-brornophényl)éthyl]heptan-4-amine en solution dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre sont agités sous atmosphère inerte à 0 C. 2,76 cm3 de triéthylamine sont ajoutés au mélange réactionnel puis 1,52 cm3 de chloroformiate de méthyle est coulé en 10 min à la seringue. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 1 h à 0 C puis 3 h à 20 C. 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium sont additionnés puis 100 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 4 fois 30 cm3 d'eau puis 30 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur un culot (30 g) de silice 20 (granulométrie : 40-63 pm), rincée avec 50 cm3 d'acétate d'éthyle et concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 6,4 g de [2-(2-bromophényl)éthyl](1-propylbutyl)carbamate de méthyle sous forme d'une huile incolore. •LC-MS-DAD-ELSD: 356(' (79Br) = (M+H)( 2.1.3: 5-bromo-2-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2H)-one 5,8 g de 2-(2-bromophériyl)éthyl](1-propylbutyl)carbamate de méthyle sont dissous sous atmosphère inerte, dans 250 cm3 de dichlorométhane, à une température proche de 20 C. 5,43 g de 4-diméthylaminopyridine sont ajoutés au mélange réactionnel. Celui-ci est refroidi à une température voisine de 0 C. 13 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulfonique en solution dans 250 cm3 de dichlorométhane anhydre sont coulés sur le mélange réactionnel en 45 mn. La suspension est maintenue sous agitation pendant 20 h à une température proche de 20 C. 300 cm3 d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium sont ajoutés au milieu réactionnel. L'agitation est maintenue pendant 30 min. La phase organique est lavée par 100 cm3 d'une solution aqueuse d'acide acétique à 20%, 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium, 100 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur un culot (50 gr) de silice (granulométrie : 40-63 prn ), rincée avec 500 cm3 de dichlorométhane et concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 4,63 g de 5-bromo-2-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2H)-one sous forme d'une huile jaune. •LC-MS-DAD-ELSD: 324(*)(79Br) = (M+H)( 2.1.4: Acide 1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique Dans un tricol agité et purgé au monoxyde de carbone, 350 mg de 5-bromo-2-(1- propylbutyl)-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2H)-one, 15 cm3 de diméthylformamide, 1,5 cm3 d'eau, 0,4 g d'acétate de potassium, 36 mg d'iodure de potassium, 97 mg d'acétate de palladium et 227 mg de triphénylphosphine sont introduits successivement à une température proche de 20 C. Le mélange réactionnel est soumis à un bullage de monoxyde de carbone puis est chauffé à 100 C pendant 5 h 30. Le mélange réactionnel est maintenu à :30 100 C pendant 20 h puis refroidi à 25 C pour être filtré sur membrane millipore 45 pm. Le résidu est lavé par 2 fois 5 cm3 de diméthylformamide et 2 fois 5 cm3 d'acétate d'éthyle. Le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le résidu huileux obtenu est repris dans 15 cm3 d'un mélange eau-glace et 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Le pH est alcalinisé avec de la soude 5 M (pH>10). Après décantation du filtrat, la phase aqueuse :35 est lavée par 3 fois 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Elle est ensuite acidifiée sous agitation avec une solution d'acide chlorhydrique 5 M (pH=1) puis extraite par 3 fois 20 cm3 d'acétate 21 d'éthyle. Les phases organiques sont concentrées puis lavées avec 10 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 125 mg d'acide 1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique sous forme d'une huile jaune claire. •LC-MS-DAD-ELSD: 290( = (M+H)( Le chlorhydrate (2 :1) de (2R,3S)-3-amino-4-phényl-1-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)butan-2-ol, utilisé dans l'étape 2.1.5, est préparé comme suit. La préparation du 1-(3-trifluorométhyl-phényl)-cyclopropylamine est décrite dans la littérature (Armin de Meijere et al, Organic Letters 2003, 5(5),753-755). 4,6 g de 1-(3-trifluorométhyl-phényl)-cyclopropylamine sont dissous dans 12 cm3 de dichlorométhane à une température proche de 20 C. 7,9 g de tert-butyl [S-(R,R)]-(-)-(1-oxiranyl-2-phényléthyl)carbamate et 2,3 g de triflate de scandium sont ajoutés. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à 20 C pendant 12 h. Il est ensuite dilué dans 100 cm3 de dichlorométhane et lavé successivement avec 2 fois 15 cm3 d'eau, 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et avec 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Les phases aqueuses sont extraites au dichlorométhane, et les phases organiques sont réunies, séchées sur filtre séparateur de phases et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le solide blanc obtenu est purifié par chromatographie flash sur une cartouche de silice (colonne : 600 g ; granulométrie : 40-60 pm ; débit : 80 cm3/min ; éluant : éther de diisopropyle 80%-acétate d'éthyle 20%). On obtient 6,8 g de [(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl} amino)propyl]carbamate de tert-butyle sous forme d'un solide blanc. • RMN: 7.64 (s, 1 H) ; 7.53 (m, 3H) ; 7.23 (m, 2H) . 7.15 (m, 3H) ; 6.56 (d, 1 H) ; 6.12 (d, 1 H) ; 4.70 (d, 1H) ; 3.51 (m, 1 H) ; 3.38 (m, 1 H) ; 3.18 (m, 1 H) ; 2.98 (dd, 1H) ; 2.50 (m, 2H) ; 1.21 (s, 9H) ; 0.98 (m, 4H) • LC-MS-DAD-ELSD: 465' = (M+H)( • PF: 124 C 6,8 g de [(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl} amino)_ propyl]carbamate de tert-butyle sont ensuite dissous dans 250 cm3 de dichlorométhane à une température proche de 20 C. 36,6 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 4 M dans du dioxanne sont ajoutés. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation 1 h30 à une température proche de 20 C. Le mélange réactionnel est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le solide beige obtenu est trituré dans l'éther de diisopropyle puis filtré. On obtient 5,4 g de chlorhydrate (2 :1) de (2R,3S)-3-amino-4-phényl-1-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)butan-2-ol. • RMN : 1 , 1 6 (m, 1 H) ; 1,27 (m, 1 H) ; 1,60 (m, 2H) ; 2,62 (m, 1 H) ; 2,85 (d, J = 7,0 Hz, 2H) ; 2,95 (m, 1 H) ; 3,52 (m, 1H) ; 4,15 (m, 1 H) ; 6,17 (m, 1 H) ; 7,24 (m, 5H) ; 7,65 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,77 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,94 (s, 1H) ; 8,23 (m large, 3H) ; 9,72 (m étalé, 1 H) ; 10,35 (m étalé, 1H). • LC-MS-DAD-ELSD: 409(-) = (M+acide formique-1-1)e); 365(+) = (M+) 2.1.5: N-[(1 S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl} amino)_ propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2, 3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide A une suspension de 125 mg d'acide 1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique, 170 mg de chlorhydrate (2 :1) de (2R,3S)-3-amino-4-phényl-1-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl} amino)butan-2-ol, 9 mg d'hydroxybenzotriazole, 104 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 15 cm3 de dichloromethane est coulé 0,444 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine à une température proche de 20 C. La solution est maintenue sous agitation 24 h. 15 cm3 de dichlorométhane et 15 cm3 d'eau sont ajoutés au milieu réactionnel. La phase aqueuse est extraite par 15 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 10 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 350 mg d'huile obtenus sont purifiés par chromatographie flash sur silice (colonne : 50g ; granulométrie : 120-40 prn sphérique; éluant : acétate d'éthyle 100%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 79 mg de N-[(1 S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl} amino)propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide. •LC-MS-DAD-ELSD: 6340 = (M-H)0; 636(+ = (M+H)( 2.2: Sel Chlorhydrate (1:1) de N-[(l S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-({1-[3(trifluorométhyl)_ phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroiso quinoléine-5-carboxamide 79 mg de N-[(l S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}_ amino)propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sont dissous dans 1,2 cm3 d'éther éthylique à une température proche de 20 C. 0,4 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2 M dans l'éther éthylique est ajouté en agitant sous argon, à une température de 5 C. Le mélange réactionnel précipite. L'agitation est maintenue 20 min puis est arrêtée pour ôter le surnageant. 5 cm3 d'éther éthylique sont ajoutés de nouveau. Cette opération est effectuée 2 fois. La dernière suspension est alors concentrée sous pression réduite (5 kPa). On obtient 68 mg de chlorhydrate (1 :1) de N-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sous forme de solide blanc. •RMN : 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; de 1, 11 à 1,64 (m, 12H) ; 2,31 (m, 2H) ; 2,59 (dd, J = 11,5 et 14,0 Hz, 1H) ; 2, 81 (m, 1H) ; 3,02 (m, 3H) ; 3,15 (dd, J = 3,0 et 14,0 Hz, 1 H) ; 3,80 (m, 1H) ; 4 , 1 1 (m, 1 H) ; 4,63 (m, 1H) ; 5,84 (m large, 1 H) ; 6,97 (d, J = 7, 5 Hz, 1 H) ; de 7,17 à 7,33 (ni, 6H) ; 7,68 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,90 (d, J = 7,5 Hz, 2H) ; 8,01 (s, 1 H) ; 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 9,35 (m étalé, 1H) ; 9,70 (m étalé, 1H). •LC-MS-DAD-ELSD: 634(-)=(M-H)(-); 636(+)=(M+H)(+) •PF: 174 C Exemple 3 : 3.1: Base N-[(l S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide. Le chlorhydrate (2 :1) de (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorophényl)-1-({1-[3-(trifluorométhyl)_ 20 phényl]cyclopropyl}amino)butan-2-ol est preparé comme suit. A une solution de 0,794 g de chlorhydrate de 1-(3-trifluorométhyl-phényl)-cyclopropylamine dans 20 cm3 d'eau sont ajoutés 4 cm3 de soude 1 M à une température proche de 20 C. Cette solution est agitée 15 min. 40 cm3 de dichlorométhane sont ajoutés et le mélange est agité pendant 5 min. La phase aqueuse est extraite par 30 cm3 de dichlorométhane. Les 25 phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 700 mg de 1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-cyclopropylamine qui sont solubilisés dans 12 cm3 de dichlorométhane. 1 g de [(1 S)-2-(3,5-difluorophényl)-1-oxiran-2-yléthyl]carbamate de tertbutyle et 0,329 g de triflate de scandium sont ajoutés à la solution. La légère suspension 3() orangée est maintenue sous agitation à température ambiante pendant 20 h. Le mélange réactionnel est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (colonne : 200 g ; granulométrie : 15-40 pm ; débit : 50 crn3/min ; éluant : cyclohexane 70%-acétate d'éthyle 30%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,87 g de [(1S,2R)-1-(3,5- 35 difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl} amino)propyl]carba_ mate de tert-butyle sous forme d'un solide blanc. 24•LC-MS-DAD-ELSD: 545(-)=(M+Ac formique-H)(-); 501(+)=(M+H)(+); 445(+)=(M+H)(+)-tBu+H A une température de 20`'C, 870 mg de [(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)propyl]carbamate de tert-butyle sont dissous dans 20 cm3 de dichlorométhane. 17,38 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 1 M dans l'éther éthylique sont ajoutés au mélange réactionnel qui est maintenu sous agitation 20 h à température ambiante puis concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 0,82 g de chlorhydrate (1 :1) de (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorophényl)-1-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl} amino)butan-2-ol sous forme de solide blanc. • LC-MS-DAD-ELSD: 401(4.) _ (M+H)( A une suspension de 150 mg de chlorhydrate (2 :1) de (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorophényl)-1-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)butan-2-ol, 101 mg d'acide 1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique, 4 mg d'hydroxybenzotriazole, 76 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide dans 6 cm3 de dichlorométhane est coulé 0,217 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine à une température proche de 20 C. La solution est maintenue sous agitation 24 h à une température proche de 20 C. 15 cm3 d'eau sont ajoutés au milieu réactionnel. La phase organique est lavée avec 5 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le produit obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (colonne : 15 g ; granulométrie : 120-40 pm sphérique; débit : 10 cm3/min ; éluant : acétate d'éthyle 100%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 140 mg de N-[(1S,2R)•-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5- carboxamide sous forme d'huile incolore. 3.2: Sel Chlorhydrate (1:1) de N-[(l S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3,4-tétrahydro_ isoquinoléine-5-carboxamide 40 mg de N-[(l S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sont dissous dans 10 cm3 d'éther éthylique à une température proche de 20 C. 3 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 1 M dans l'éther sont ajoutés en agitant sous argon. Le mélange réactionnel précipite. Le précipité est filtré sur verre fritté, lavé par 3 fois 5 cm3 d'éther éthylique puis séché dans un dessiccateur sous vide à 35 C pendant 2 h. On obtient 129 mg de chlorhydrate (1 :1) de N-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3(trifluorométhyl) phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3,4-tétra_ hyclroisoquinoléine-5-carboxamide sous forme d'un solide blanc. • RMN : pour ce lot, tous les signaux sont larges avec 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; de 1,05 à 1,69 (m, 12H) ; 2,38 (m, 2H) ; 2,63 (ni, 1H) ; 2,79 (m, 1H) ; de 2,95 à 3,19 (m, 4H) ; 3,81 (m, 1 H) ; 4 , 1 1 (m, 1H) ; 4,64 (m, 1 H) ; 5,86 (m, 1H) ; 6,95 (m, 2H) ; 7,02 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,07 (t, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,67 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,80 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,90 (d partiellement masqué, J = 7,5 Hz , 1H) ; 7,93 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 8,02 (s, 1H) ; 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 9,39 (m, 1 H) ; 9,81 (m, 1H). • PF: 172 C Exemple 4 : 4.1: Base N-[(1 S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl] -1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide 43 mg d'acide 1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique sont dissous dans 2,5 cm3 de dichiorométhane sous atmosphère inerte à une température proche de 20 C. 62 rng de chlorhydrate (2:1) de (2R,3S)-3-amino-4-phényl-1-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}butan-2-ol, 3 mg d'hydroxybenzotriazole, 34 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide sont ajoutés à la solution. 0,124 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine est coulé sur le milieu réactionnel. Celui-ci est maintenu sous agitation 20 h à une température proche de 20 C. 10 cm3 de dichiorométhane sont ajoutés au mélange réactionnel puis 10 cm3 d'eau. Après décantation, la phase organique est lavée avec 5 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 100 mg d'huile incolore obtenus sont purifiés par chromatographie flash sur silice (colonne : 7 g ; granulométrie : 20-40 pm sphérique; débit : 20 cm3 /min ; éluant : acétate d'éthyle 100%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 40 mg de N-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl) _ benzyl]amino}propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquino-léine-5- carboxamide sous forme d'une huile incolore. :30 •RMN : 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; de 1,17 à 1,29 (m, 4H) ; de 1,37 à 1,56 (m, 4H) ; de 2,46 à 2,60 (m partiellement masqué, 2H) ; de 2,62 à 2,78 (m, 3H) ; de 2,97 à 3,18 (m partiellement masqué, 3H) ; 3,67 (m, 1H) ; 3,87 (m, 2H) ; 4,22 (m, 1H) ; 4,62 (ni, 1H) ; 4,70 (m, 1H) ; 7,17 (m, 2H) ; de 7,22 à 7,30 (m partiellement masqué, 5H) ; 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,56 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,69 (s, 1H) ; 7,91 (m, 35 2H). 26 4.2: Sel Chlorhydrate (1:1) de N-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl] -1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquino_ léine-5-carboxamide 38 mg de N-[(1 S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl] -1-oxo- 2-(1-propylbutyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sont dissous dans 8 cm3 d'éther éthylique à une température proche de 20 C. 0,2 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 4 M dans le dioxanne est ajouté en agitant sous argon. Le mélange réactionnel précipite. L'agitation est arrêtée pour ôter le surnageant puis 5 cm3 d'éther éthylique sont ajoutés de nouveau. Cette opération est effectuée 3 fois. La dernière suspension est alors concentrée sous pression réduite (5 kPa). On obtient 26 mg de chlorhydrate (1 :1) de N-[(l S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3••(trifluorométhyl)benzyl]amino} _ propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sous forme de solide blanc. •RMN : 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; de 1, 10 à 1,27 (m, 4H) ; de 1,32 à 1,57 (m, 4H) ; 2,33 (m, 2H) ; 2,62 (m, 1H) ; 2,91 (m, 1H) ; 3,03 (m, 2H) ; 3,13 (m, 1H) ; 3,21 (m, 1 H) ; 3,85 (m, 1 H) ; 4,17 (m, 1 H) ; 4,34 (s large, 2H) ; 4,63 (m, 1 H) ; 5,93 (d large, J = 6,0 Hz, 1H) ; de 7,15 à 7,36 (m, 7H) ; 7,69 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,80 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,87 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,91 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 8,00 (s, 1H) ; 8,27 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 9,04 (m étalé, 1H) ; 9,30 (m étalé, 1H). •LC-MS-DAD-ELSD: 6080 = (M-H)0; 6540 = (M+acide formique-H)0; 610(+) = (M+H)( Exemple 5 : 5.1 : Base 2-benzyl-N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)_ phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-1-oxo-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide 5.1.1: Méthanesulfonate de 2-(2-bromophényl)éthyle 9,8 g de 2-(2-bromophényl)éthanol et 4,7 cm3 de pyridine sont dissous sous atmosphère inerte dans 200 cm3 de dichlorométhane à une température proche de 20 C. Le mélange réactionnel est refroidi à une température proche de 0 C et 4,55 cm3 de chlorure de méthanesulfonyle sont coulés au goutte à goutte. L'agitation est maintenue 72 h, temps pendant lequel on laisse remonter progressivement le milieu à une température proche de 20 C. 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium sont ajoutés au mélange réactionnel. L'agitation est maintenue pendant 10 min. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 18 g d'huile brune obtenus sont purifiés par chromatographie flash sur silice (colonne : 200 g ; 27 granulométrie : 15-40 pm; éluant : gradient dichlorométhane 100% à dichlorométhane 90%-acétate d'éthyle 10%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 12,9 g de méthanesulfonate de 2-(2-bromophényl)éthyle sous forme d'une huile incolore. •I E : m/z = 278+ 79Br = M'; m/z = 183 (M û OSO2CH3) +; m/z = 169 (m/z = 183 û CH2) + ; m/z=90(m/z=169ûBr) 5.1.2: N-benzyl-2-(2-bromophényl)éthanamine 3,18 g de méthanesulfonate de 2-(2-bromophényl)éthyle, 6,2 g de 1-phénylméthanamine, 7,87 g de carbonate de potassium et 65 cm3 de tétrahydrofuranne sont agités sous atmosphère inerte pendant 16 h au reflux du solvant. Le mélange réactionnel est refroidi à une température proche de 20 C puis dans de la glace. 100 cm3 d'acétate d'éthyle et 200 cm3 d'eau lui sont alors ajoutés. L'agitation est maintenue pendant 5 min. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 7,8 g d'huile brune obtenus sont purifiés par chromatographie flash sur silice (colonne : 400 g ; granulométrie : 15-40 pm ; éluant : gradient dichlorométhane 100% à dichlorométhane 90%-méthanol 10%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 2,49 g de N-benzyl-2-(2-brom ophényl)éthanamine. •ES: m/z=290 79Br = MH+; m/z = 198 (M û CH2Ph) +; m/z = 91 = (CH2Ph) +. 5.1.3: Benzyl[2-(2-bromophényl)éthyl]carbamate de méthyle 2,48 g de N-benzyl-2-(2-bromophényl)éthanamine en solution dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre sont agités sous atmosphère inerte à 0 C. 1,2 cm3 de triéthylamine sont ajoutés au mélange réactionnel puis 0,67 cm3 de chloroformiate de méthyle est coulé à la seringue. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 1 h à 0 C puis 5 h à une température proche 20 C. Le mélange réactionnel est versé sur un mélange contenant de la glace, de l'acétate d'éthyle et de l'eau. L'agitation est maintenue pendant 10 min. La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). L'huile brune obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice (colonne : 200 g ; granulométrie : 15-40 pm; éluant : cyclohexane 70%-acétate d'éthyle 30%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 2,51 g de benzyl[2-(2-bromophényl)éthyl]carbamate de méthyle sous forme d'une huile. 'ES: m/z = 3 48 79Br = MH+; m/z=270 = (M û Ph) +; m/z = 91 = (CH2Ph) + 28 •IE: m/z=347 79Br = M+ ; rn/z = 268 = (M û Br)+; m/z = 178 = (m/z=268 û CH2Ph) +; m/z = 91 = (CH2Ph) + 5.1.4: 2-benzyl-5-bromo-3,4-dihydroisoquinoléin-1(21-f)-one 0,5 g de benzyl[2-(2-bromophényl)éthyl]carbamate de méthyle est dissous sous atmosphère inerte dans 20 cm3 de dichllorométhane à une température proche de 20 C. 0,526 g de N,N-diméthylpyridin-4-amine est ajouté puis le mélange réactionnel est refroidi à une température proche de 0 C. 1,2 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulfonique est coulé goutte à goutte. La suspension obtenue est agitée pendant 15 min à une température proche de 0 C puis pendant 4 h 30 tout en laissant remonter progressivement à une température proche de 20 C. Du dichlorométhane est ajouté au mélange réactionnel ainsi qu'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le produit brut obtenu (1 g) est purifié par chromatographie flash sur silice (colonne : 90 g ; granulométrie : 15-40 pm; éluant : gradient dichlorométhane 100% à dichlorométhane 95%- acétate d'éthyle 5%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,22 g de 2-benzyl-5-bromo-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2H)-one. •ES: m/z = 316 79Br = MH+; m/z = 238 = (M+H û Ph) + 5.1.5: Acide 2-benzyl-1-oxo-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique Dans un tricol agité et purgé au monoxyde de carbone, 0,46 g de 2-benzyl-5-bromo-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2H)-one, 18 cm3 de diméthylformamide, 1,8 cm3 d'eau, 0,543 g d'acétate de potassium, 48 mg d'iodure de potassium, 131 mg d'acétate de palladium et 305 mg de triphénylphosphine sont introduits successivement à une température proche de 20 C. Le mélange réactionnel est soumis à un bullage de monoxyde de carbone puis est chauffé à 100 C pendant 6 h. Le mélange réactionnel est maintenu à 100 C sous surpression de monoxyde cle carbone pendant 20 h puis est refroidi à 25 C pour être filtré sur membrane millipore 45 pm. Le résidu est lavé par de l'acétate d'éthyle. Le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le résidu huileux obtenu est repris dans un mélange glace et acétate d'éthyle. Le pH est alcalinisé avec de la soude 5 M (pH>10). Après décantation du filtrat, la phase aqueuse est lavée par 2 fois de l'acétate d'éthyle. Elle est ensuite acidifiée sous agitation avec une solution d'acide chlorhydrique 5 M (pH=1) puis extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 440 mg de produit brut obtenus sont purifiés par chromatographie flash sur silice (granulométrie : 15-40 pm; éluant : dichlorométhane 95%- méthanol 5%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 315 mg d'acide 2-benzyl-1-oxo-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique sous forme de cristaux jaunes. •ES : m/z = 282 = MH+ 5.1.6: 2-benzyl-N-[(1 S,2R)-•1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl) phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-1-oxo-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide Une solution de 100 mg d'acide 2-benzyl-1-oxo-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5- carboxylique, 168 mg de chlorhydrate (2 :1) de (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorophényl)-1-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)butan-2-ol, 7,2 mg d'hydroxybenzo triazole, 85 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 0,243 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine dans 10 cm3 de dichlorométhane est agitée à une température proche de 20 C pendant 20 h. Du dichlorométhane est ajouté au milieu réactionnel. La phase organique est lavée avec de l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 400 mg de produit obtenus sont purifiés par chromatographie flash sur silice (colonne : 50 g ; granulométrie : 15-40 pm; éluant : acétate d'éthyle 100%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 103 mg de 2-benzyl-N- [(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino) propyl]-1-oxo-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide. •ES: m/z = 664 = MH+ 5.2: Sel Chlorhydrate (1 :1) de 2-benzyl-N-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-1-oxo-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide A une température proche de 20 C, 100 mg de 2-benzyl-N-[(l S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorornéthyl)phényl] cyclopropyl}amino)propyl]-1-oxo-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sont dissous dans 2 cm3 d'éther éthylique. Le produit cristallisant, l'éther éthylique est éliminé sous pression réduite (5 kPa). Le résidu est solubilisé à chaud dans de l'acétate d'éthyle puis la solution obtenue est refroidie à une température proche de 0 C et 0,7 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2 M dans l'éther éthylique est ajouté. L'agitation est maintenue 15 min. La solution est alors concentrée sous pression réduite (5 kPa). 3 cm3 d'éther éthylique sont ajoutés. Le mélange réactionnel précipite. L'agitation est arrêtée pour ôter le surnageant puis de l'éther éthylique est ajouté de nouveau. Cette opération est effectuée 2 fois. La dernière suspension est alors concentrée sous pression réduite (5 kPa). On obtient 94 mg de chlorhydrate (1 :1) de 2-benzyl-N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclo_ propyl}amino)propyl]-1-oxo-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sous forme de solide jaune pâle. •RMN : de 1,11 à 1,65 (m, 4H) ; de 2,30 à 3,40 (m partiellement masqué, 8H) ; 3,78 (m, 1 H) ; 4,10 (m, 1 H) ; 4,65 (d, J = 15,0 Hz, 1 H) ; 4,72 (d, J = 15,0 Hz, 1 H) ; 5,81 (m étalé, 1 H) ; 6,81 (m, 2H) ; 7,00 (t:t, J = 2,5 et 9,5 Hz, 1 H) ; 7,05 (dd, J = 1, 5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 7,29 (m, 3H) ; 7,38 (m, 3H) ; 7,61 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,72 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,85 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7, 98 (m masqué, 1 H) ; 7,99 (dd, J = 1 , 5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; de 9,20 à 9,80 (m étalé, 2H) . •ES: m/z = 663 = MH+ • PF: 178 C Exemple 6 : 6.1 : Base N-[(l S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-1-oxo-2-pentyl-1,2, 3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide 6.1.1: N-[2-(2-bromophényll)éthyl]pentan-1 -amine 7 g de méthanesulfonate de 2-(2-bromophényl)éthyle, 14,5 cm3 de pentan-1-amine, 17,33 g de carbonate de potassium et 200 cm3 de tétrahydrofuranne sont agités à une température comprise entre 65 C et 70DC sous atmosphère inerte pendant 72 h. Le mélange réactionnel est amené à 30 C pour être versé sur un mélange eau, glace et acétate d'éthyle. Les phases sont agitées 5 min puis sont séparées. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 6, 6 g d'huile obtenus sont purifiés par chromatographie flash sur silice (colonne : 200 g ; granulométrie : 15-40 pm; éluant : gradient dichlorométhane 95%-méthanol 5% à dichlorométhane 90%-méthanol 10%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 4,56 g de N-[2-(2-bromophényl)éthyl]pentan-1-amine sous forme d'une huile blanche. •ES: m/z = 270(79Br) = MH+ 6.1.2: [2-(2-bromophényl)éthyl]pentylcarbamate de méthyle 4,51 g de N-[2-(2-bromophényl)éthyl]pentan-1-amine en suspension dans 120 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre sont agités sous atmosphère inerte à 5 C. 2,33 cm3 de triéthylamine puis 1,3 cm3 de chloroformiate de méthyle sont ajoutés au mélange réactionnel. Celui-ci est ensuite agité pendant 20 h à une température proche de 20 C avant 31 d'être versé sur un mélange eau et glace. Les phases sont agitées 5 min puis sont séparées. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 6,33 g d'huile obtenus sont purifiés par chromatographie flash sur silice (colonne : 200 g ; granulométrie : 15-40 pm; éluant : heptane 20%-acétate d'éthyle 80%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 5,45 g de [2-(2-bromophényl)éthyl]pentylcarbamate de méthyle sous forme d'une huile incolore. *ES: m/z = 328(79Br) = NIH+; m/z = 258 = (M û C5H,o) + : m/z = 226 = (m/z=258 û OCH4) + m/z = 183 = (m/z=226 û NHCO) + 6.1.3: 5-bromo-2-pentyl-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2H)-one 5,44 g de [2-(2-bromophényl)éthyl]pentylcarbamate de méthyle sont dissous sous atmosphère inerte, dans 200 cm3 de dichlorométhane, à une température proche de 20 C. 6,07 g de 4-diméthylaminopyridine sont ajoutés au mélange réactionnel. Il est refroidi à une température voisine de 0 C. 13,94 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulfonique sont coulés sur le mélange réactionnel en 15 min. La suspension est maintenue sous agitation pendant 4 h à une température proche de 20 C. Du dichlorométhane ainsi que 50 cm3 d'un mélange eau-glace sont ajoutés au milieu réactionnel. La 4-diméthylaminopyridine est filtrée. Le filtrat est décanté, la phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (colonne : 200 g ; granulométrie : 15-40 pm; éluant : dichlorométhane 90%-acétate d'éthyle 10%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 4,14 g de 5-bromo-2-pentyl-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2H)-one sous forme d'une huile incolore. •ES: m/z = 296(79Br) = MH+ ; m/z = 318 = MNaH+; m/z = 359 = MNaACNH+ ; m/z = 613 = (2MNaH+) 6.1.4: Acide 1-oxo-2-pentyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique Dans un tricol agité et purgé au monoxyde de carbone, 500 mg de [5-bromo-2-pentyl-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2H)-one, 18 cm3 de diméthylformamide, 2 cm3 d'eau, 0,63 g d'acétate de potassium, 56 mg d'iodure de potassium, 152 mg d'acétate de palladium et 354 mg de triphénylphosphine sont introduits successivement à une température proche de 20 C. Le mélange réactionnel est soumis à un bullage de monoxyde de carbone puis est chauffé à 100 C pendant 6 h 30. Le mélange réactionnel est maintenu à 100 C pendant 20 h puis refroidi à 25 C pour être filtré sur membrane millipore 45 pm. Le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le résidu est obtenu est repris dans un mélange eau-glace et acétate d'éthyle. Le pH est alcalinisé avec de la soude 5 M (pH>10). Après décantation, la phase aqueuse est lavée 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. Elle est ensuite acidifiée sous agitation avec une solution d'acide chlorhydrique 5 M (pH=1) puis extraite 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 430 mg d'acide 1-oxo-2-pentyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-•carboxylique sous forme d'un solide beige. *ES: m/z = 262 = MW; m/z = 523 = (2MH+) 6.1.5:N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclo_ propyl}amino)propyl]-1-oxo-2-pentyl-1,2,3, 4-tétrahydroisoquiroléine-5-carboxamide 326 mg de chlorhydrate (2 :1) de (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorophényl)-1-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)butan-2-ol, 180 mg d'acide 1-oxo-2-pentyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique, 14 mg d'hydroxybenzotriazole, 165 mg de chlorhydrate de 1-(3-dirnéthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 0,47 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine dans 18 cm3 de dichlorométhane sont agités pendant 20 h à une 2C) température proche de 20 C. 10 cm3 d'eau et du dichlorométhane sont ajoutés au milieu réactionnel. La suspension est filtrée, lavée successivement avec de l'eau et du dichlorométhane. Le solicle obtenu est repris dans de l'éther éthylique, filtré, lavé avec de l'éther éthylique et séché sous vide à 20 C. On obtient 360 mg de N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)propyl]-1 oxo-2pentyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sous forme d'un solide blanc. •ES: m/z = 644 = MW; m/z = 642 = MH m/z = 688 = MHCOO- 6.2: Sel Chlorhydrate (1:1) de N-[(l S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)propyl]-1-oxo-2-pentyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquino 30 léine-5-carboxamide 360 mg de N-[(l S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-:3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] _ cyclopropyl}amino)propyl]-1-oxo-2-pentyl-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sont agités sous atmosphère inerte dans 6 cm3 d'éther éthylique à une température proche de 5 C. 1,9 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2 M dans l'éther sont ajoutés. La 35 solution est concentrée sous pression réduite (5kPa). De l'éther éthylique est ajouté. La suspension est agitée puis, après arrêt de l'agitation, on ôte le surnageant. De l'éther 33 éthylique est ajouté de nouveau. Cette opération est effectuée plusieurs fois. La dernière suspension est alors concentrée sous pression réduite (5 kPa). On obtient 363 mg de chlorhydrate (1 :1) de N-[(l S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)_ phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-1-oxo-2-pentyl-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxa_ mide sous forme d'un solide blanc. • RMN : 0,88 (t, J = J = 7,0 Hz, 3H) ; de 1,18 à 1,40 (m, 6H) ; de 1,47 à 1,70 (m, 4H) ; de 2,30 à 2,82 (m partiellement masqué, 4H) ; 3,02 (m, 1 H) ; 3,12 (m, 1 H) ; de 3,20 à 3,60 (m partiellement masqué, 4H) ; 3,83 ((m, 1 H) ; 4,10 (m, 1 H) ; 5,87 (m étalé, 1 H) ; 6,95 (m, 2H) ; 7, 05 (m, 2H) ; 7,32 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,68 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,81 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,91 (d large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 8,03 (s large, 1 H) ; 8,31 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 9,44 (m large, 1 H) ; 9,96 (m large, 1 H) . • ES: m/z : 644 = MH+; m/z : 1287 = (2MH+) • PF: 165 C Exemple 7 : 7.1 : Base N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[:3-(trifluorométhyl)phényl] _ cyclopropyl}amino)propyl]-2-(2-méthoxyéthyl)-1-oxo-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide 7.1.1: 2-(2-bromophényl)-N-(2-éthoxyéthyl)éthanamine 3,5 g de méthanesulfonate de 2-(2-bromophényl)éthyle, 5,59 g de 2-éthoxyéthanamine, 8,67 g de carbonate de potassium et 70 cm3 de tétrahydrofuranne sont agités au reflux du solvant sous atmosphère inerte pendant 48 h. Le chauffage est arrêté puis le mélange réactionnel est filtré. L'insoluble est lavé 2 fois avec de l'acétate d'éthyle. Le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le produit obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (colonne: 330 g ; granulométrie : 20-40 pm sphérique; éluant : gradient acétate d'éthyle 100% à acétate d'éthyle 90%-méthanol 10%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 2,45 g de 2-(2-bromophényl)-N-(2-éthoxyéthyl)éthanamine sous forme d'une huile jaune. •SM-IE: 283 m/z = 212 = (M û CH2OC2H5)+'; m/z=183 = (m/z=212 û NHCH2)+ •SM-ES: m/z = 272(79Br) = MH+; m/z = 226 = (M û OC2H5)+ ; m/z = 183 = (m/z=226 - NHC2H4)+ 7.1.2: [2-(2-bromophényl)éthyl](2-éthoxyéthyl)carbamate de méthyle 2,45 g de 2-(2-bromophényl)-N-(2-éthoxyéthyl)éthanamine, 1,4 cm3 de triéthylamine en solution dans 22 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre sont agités sous atmosphère inerte à 0 C. 1,3 cm3 de chloroformiate de méthyle en solution dans 4 cm3 de tétrahydrofuranne sont coulés au mélange réactionnel. Celui-ci est ensuite agité pendant 20 h à une température proche de 20 C. 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium et 50 cm3 d'acétate d'éthyle sont ajoutés. Après décantation, la phase organique est lavée 2 fois avec 20 cm3 d'eau puis 20 cm3 d'une solution aqueuse saturéeen chlorure de sodium, elle est séchée sur sulfate de magnésium et filtrée sur un lit de silice de 30 g. Celui-ci est lavé 2 fois avec 75 cm3 d'acétate d'éthyle. Le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 2,97 g de [2-(2-bromophényl)éthyl](2-éthoxyéthyl)carbamate de méthyle sous forme d'une huile jaune. •SM-ES: m/z : 330(79Br) = MH+; m/z : 298 = (M û OCH3)+ ; m/z : 284 = (M - OC2H5)+ 10 7.1.3: 5-bromo-2-(2-hydroxyéthyl)-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2H)-one 1,5 g de [2-(2-bromophényl)éthyl](2-éthoxyéthyl)carbamate de méthyle sont dissous sous atmosphère inerte dans 140 cm3 de dichlorométhane, à une température proche de 20 C. 1,6 g de 4-diméthylaminopyridine sont ajoutés au mélange réactionnel qui est refroidi à une 15 température voisine de 0 C. 3,7 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulfonique en solution dans 15 cm3 de dichlorométhane sont coulés sur le mélange réactionnel en 30 min. La suspension est maintenue sous agitation pendant 1 h à 0 C puis pendant 48 h à une température proche de 20 C. 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium sont ajoutés au milieu réactionnel. L'agitation est maintenue 20 pendant 1 h à une température proche de 20 C. Après décantation, la phase organique est lavée avec 100 cm3 d'une solution aqueuse à 20% d'acide acétique puis avec 150 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le produit brut obtenu est purifié par filtration sur un lit de silice de 20 g. Celui-ci est lavé avec 25 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 0,8 g de 5-bromo-2-(2-hydroxyéthyl)-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2H)-one sous forme d'une huile beige. •SM-ES: m/z : 270(79Br) = MW; m/z : 252 = (M û H2O) +; m/z : 292 = MNaH+ 30 7.1.4: 5-bromo-2-(2-méthoxyéthyl)-3,4-dihydroisoquinoléin-I (2H)-one 0,39 g de 5-bromo-2-(2-hydroxyéthyl)-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2H)-one est dissous sous atmosphère inerte dans 3 cm3 de diméthylsufoxyde à une température proche de 20 C. 105 mg d'hydroxyde de potassium finement broyé sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 min à une température proche de 20 C puis 0,108 cm3 d'iodométhane est coulé. 35 L'agitation est maintenue pendant 20 h à une température proche de 20 C. 30 cm3 d'eau et 30 cm3 d'éther éthylique sont ajoutés. Après décantation, la phase organique est lavée avec 30 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 170 mg de 5-br omo-2-(2-méthoxyéthyl)-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2H)-one sous forme d'une huile jaune. •SM-ES: m/z = 284(79Br) = MH+; m/z = 252(79Br) = (m/z=284 ù CH3OH) +; m/z = 306(79Br) = MNaH+. 7.1.5: Acide 2-(2-méthoxyéthyl)-1-oxo-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique Dans un tricol agité et purgé au monoxyde de carbone, 165 mg de 5-bromo-2-(2- méthoxyéthyl)-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2H)-one, 4 cm3 de diméthylformamide, 0,27 cm3 d'eau, 0,217 g d'acétate de potassium, 96 mg d'iodure de potassium, 26 mg d'acétate de palladium et 61 mg de triphénylphosphine sont introduits successivement à une température proche de 20 C. Le mélange réactionnel est soumis à un bullage de monoxyde de carbone puis est chauffé à 100 C pendant 4 h puis à une température proche de 20 C pendant 20 h. Le mélange réactionnel est filtré sur culot de Célite 545 qui est lavé 2 fois avec 10 cm3 de diméthylformamide. Le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le résidu est obtenu est repris dans 20 cm3 d'eau, 2 cm3 de soude 5 M et 10 cm3 d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est lavée avec 10 cm3 d'éther éthylique. Elle est ensuite acidifiée sous agitation avec une solution d'acide chlorhydrique 5 M (pH=3-4) puis extraite avec 15 cm3 d'acétate d'éthyle et 10 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 107 mg d'acide 2-(2-méthoxyéthyl)-1-oxo-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique sous forme d'une poudre orange. •SM-ES: m/z = 250 = MH+; m/z = 272 MNaH+; m/z = 521 = (2MNaH+) 7.1.6: N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclo_ propyl}amino)propyl]-2-(2-•méthoxyéthyl)-1-oxo-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carbo_ xamide :30 A une suspension de 242 mg de chlorhydrate (2 :1) de (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorophényl)-1-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)butan-2-ol, 104 mg d'acide 2-(2-méthoxyéthyl)-1-oxo•-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique, 8 mg d'hydroxybenzotriazole, 99 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 7 cm3 de dichlorornéthane est coulé 0,28 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine à une 3:5 température proche de 20 C. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation 20 h à une température proche de 20 C. La suspension obtenue est filtrée et le précipité est lavé 3 fois avec 5 cm3 d'éther éthylique puis séché sous vide. On obtient 79 mg de N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)propyl]-2-(2-méthoxyéthyl)-1-oxo-1,2,3, 4-tétrahydroisoquino- léine-5-carboxamide sous forme d'une poudre blanche. 7.2: Sel Chlorhydrate (1:1) de N-[(l S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)propyl]-2-(2-méthoxyéthyl)-1-oxo-1,2,3,4-tétra_ hydroisoquinoléine-5-carboxamide 79 mg de N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ yclopropyl}amino)propyl]-2-(2-méthoxyéthyl)-1-oxo-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carbo_ xamide sont dissous dans 2 cm3 de dioxane à une température proche de 20 C. 1 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 4 M dans l'éther éthylique est ajouté en agitant sous argon, à une température de 20"C. Le mélange réactionnel est concentré sous vide à une température de 40 C. On obtient 83 mg de chlorhydrate (1 :1) de N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl} amino)propyl]-2-(2-méthoxyéthyl)-1-oxo-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sous la forme d'une poudre blanche. •RMN : de 1,20 à 1,68 (rn, 4H) ; de 2,30 à 2,86 (m partiellement masqué, 4H) ; 3,00 (m, 1H) ; 3,12 (m, 1H) ; de 3,20 à 3,70 (m partiellement masqué, 9H) ; 3,79 (m, 1H) ; 4,12 (m, 1 H) ; 5,83 (m, 1 H) ; 6,93 (m, 2H) ; 7,04 (m, 2H) ; 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,69 (t large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,81 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,89 (m large, 1H) ; 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 8,01 (s large, 1H) ; 8,26 (cl large, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 9,32 (m large, 1H) ; 9,49 (m large, 1 H) . •SM-ES: m/z : 632 = MH+ Exemple 8 : 8.1 : Base N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-2-(2-éthoxyéthyl)-1-oxo-1, 2, 3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carbo_ xamide 8.1.1: 5-bromo-2-(2-éthoxyéthyl)-3,4-dihydroisoq uinoléin-1(2H)-one 0,363 g de 5-bromo-2-(2••hydroxyéthyl)-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2H)-one est dissous sous atmosphère inerte dans 3 cm3 de diméthylsufoxyde à une température proche de 20 C. 98 mg d'hydroxyde de potassium finement broyé sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 min à une température proche de 20 C puis 0,131 cm3 d'iodoéthane est coulé. L'agitation est maintenue pendant 20 h à une température proche de 20 C. 50 cm3 d'un mélange eau-glace et 80 cm3 d'éther éthylique sont ajoutés. Après décantation, la phase organique est lavée 3 fois avec 10 cm3 d'eau, 30 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 356 mg de 5-bromo-2-(2-éthoxyéthyl)-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2H)-one sous forme d'une huile incolore. •SM-ES: m/z : 298(79Br) = MH+; m/z : 252(79Br) = (M û OC2H6) +; m/z : 320(79Br) = MNaH+; •SM-IE: m/z : 297(79Br) = M+; m/z : 268(79Br) = (M û C2H5) m/z : 251(79Br) = (m/z=268 û OH) '; m/z : 238(79Br) = (m/z=251 û CH) '; m/z : 159 = (m/z=:238 û Br) +. 8.1.2: Acide 2-(2-éthoxyé hyl)-1-oxo-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique Dans un tricol agité et purgé au monoxyde de carbone, 350 mg de 5-bromo-2-(2- éthoxyéthyl)-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2H)-one, 9 cm3 de diméthylformamide, 0,5 cm3 d'eau, 0,438 g d'acétate de potassium, 195 mg d'iodure de potassium, 53 mg d'acétate de palladium et 123 mg de triphénylphosphine sont introduits successivement à une température proche de 20 C. Le mélange réactionnel est soumis à un bullage de monoxyde de carbone puis est chauffé à 100 C pendant 4 h puis à une température proche de 20 C pendant 20 h. Le mélange réactionnel est filtré sur culot de Célite 545 qui est lavé 2 fois avec 10 cm3 de diméthylformamide. Le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le résidu obtenu est repris dans 20 cm3 d'eau, 2 cm3 de soude 5 M et 30 cm3 d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est lavée avec 10 cm3 d'éther éthylique. Elle est ensuite acidifiée sous agitation avec une solution d'acide chlorhydrique 5 M (pH=4) puis extraite 2 fois avec 20 cm3 de dichiorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 114 mg d'acide 2-(2-éthoxyéthyl)-1-oxo-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique sous forme d'une poudre beige. •SM-ES: m/z = 264 = MH+; m/z = 218 = (M û OC2H6)+; m/z = 286 = MNaH+ 8.1.3: N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({I-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclo_ propyl}amino)propyl]-2-(2-éthoxyéthyl)-1-oxo-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide A une suspension de 255 mg de chlorhydrate (2 :1) de (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorophényl)-1-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}arnino) butan-2-ol, 113,5 mg d'acide 2-(2-éthoxyéthyl)-1-oxo-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique, 9 mg d'hydroxy-benzotriazole, 104 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 7,6 cm3 de dichlorométhane est coulé 0,3 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine à une température proche de 20 C. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation :20 h à température proche de 20''C. La suspension obtenue est filtrée et le précipité est lavé une fois avec 5 cm3 de dichlorométhane, deux fois avec 5 cm3 38 d'éther diisopropylique puis séché sous vide. On obtient 82 mg de N-[(IS,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-:3-({1-[3-(trifluorométhyl) phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-2-(2-éthoxyéthyl)-1-oxo-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sous forme d'une poudre blanche. 8.2: Sel Chlorhydrate (1:1) de N-[(l S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)propyl]-2-(2-éthoxyéthyl)-1-oxo-1,2,3,4-tétra_ hydroisoquinoléine-5-carboxamide 82 mg de N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-2-(2-éthoxyéthyl)-1-oxo-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carbo_ xamide et 1 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2 M dans l'éther éthylique sont agités à une température proche de 20 C sous argon. L'agitation est arrêtée et l'éther éthylique est soutiré. La pâte obtenue est séchée sous vide à une température de 40 C. On obtient 86 mg de chlorhydrate (1:1) de N-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl) phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-2-(2-éthoxyéthyl) -1-oxo-1,2,3,4-tétra_ hydroisoquinoléine-5-carboxamide sous la forme d'une poudre blanche. •RMN : 1,09 (t, J = J = 7,0 Hz, 3H) ; de 1,20 à 1,40 (m, 2H) ; de 1,48 à 1,65 (m, 2H) ; de 2,30 à 2,85 (m partiellement masqué, 4H) ; de 2,97 à 3,72 (m partiellement masqué, 10H) ; 3,80 (m, 1 H) ; 4,12 (m, 1H) ; 5,84 (m large, 1 H) ; 6,93 (m, 2H) ; 7,03 (m, 2H) ; 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,69 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,81 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,89 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,92 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 8,02 (s large, 1 H) ; 8,29 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 9,35 (m large, 1H) ; 9,60 (m large, 1H) . •SM-ES: m/z : 646 = MH+: m/z : 668 = MNaH+ Exemple 9 : 9.1 : Base N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-7-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1 .-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide 3() 9.1.1: 1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle Dans un tricol agité et purgé au monoxyde de carbone, 10 g de 5-bromo-2-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2H)-one, 65 cm3 de méthanol, 130 cm3 de diméthylformamide sont introduits successivement à une température proche de 20 C. 1,354 g de [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocène]dichloropalladium sont ajoutés au milieu réactonnel et 10,5 35 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine sont coulés sur le mélange réactionnel. Celui-ci est soumis à un bullage de 'monoxyde de carbone puis est chauffé à 70 C pendant 20 h. Le mélange réactionnel est refroidi à une température proche de 0 C, purgé à l'argon, versé sur un mélange contenant 300 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5 M et 1000 cm3 d'acétate d'éthyle avant d'être filtré sur un culot de Célite 545. Après décantation du filtrat, la phase organique est lavée avec 5 fois 100 cm" d'eau puis 2 fois 100 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, elle est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 12, 5 g de produit obtenus sont purifiés par chromatographie flash sur silice (colonne : 400 g ; granulométrie : 15-40 pm; éluant : heptane 50%-acétate d'éthyle 50%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 8,8 g de 1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle sous forme d'une huile jaune. •IE: m/z = 303 = M+; m/z = 260 = (M ù C3H7)+; m/z = 145= (m/z=260 ù COOCH3CHC3H7) + •ES:m/z = 304 = MH+; m/z. = 326 = MNaH+; m/z = 367 = MACNH+; m/z = 629 = (2MNaH+) 9.1.2: 7-nitro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle 7,9 g de 1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle sont dissous sous atmosphère inerte dans 60 cm3 d'acide sulfurique concentré (95%) à une température proche de 20 C. Le mélange réactionnel est refroidi à une température proche de 0 C puis 12 cm3 d'acide nitrique sont coulés en 1 h. La température est maintenue proche de 0 C pendant 3 h puis 12 cm3 d'acide nitrique sont de nouveau coulés en 1 h. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à une température inférieure à 5 C pendant 8 h avant d'être versé sur un mélange contenant 100 g de glace et 100 cm3 d'eau. La phase aqueuse est extraite avec 700 cm3 de dichlorornéthane. Après décantation, la phase organique est lavée avec 2 fois 100 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 9 g de produit brut obtenus sont purifiés par trituration dans 50 cm3 d'éther diisopropylique chaud. Après filtration à une température proche de 20 C, lavage avec 2 fois 20 cm`" d'éther diisopropylique et séchage sous vide, on obtient 8,6 g de 7-nitro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle sous forme de cristaux beige. •ES:m/z : 349 = MW; m/z:: 390 = MACNH+ (acétonitrile); m/;z : 719 = (2MNaH+); m/z : 697 = 2MH+ 9.1.3: 7-amino-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle 8,6 g de 7-nitro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle, 10 cm3 de méthanol, 28 mg de palladium sur charbon à 10% sec sont agités sous 2 bars d'hydrogène en autoclave pendant 2 h 20 à la température de 25 C. Le catalyseur est filtré sur un culot de Célite 545 et lavé avec 2 fois 100 cm3 de méthanol. Le filtrat est alors concentré sous pression réduite (5 kPa). On obtient 7,7 g de 7-amino-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle sous la forme d'une poudre vert claire. •ES:m/z : 319 = MH+; m/z : 360 = MACNH+; m/z : 659 = (2MNaH+); m/z : 637 = 2MH+ 9.1.4: 7-[(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5- carboxylate de méthyle 0,5 g de 7-amino-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle est dissous sous atmosphère inerte dans 5 cm3 de dichlorométhane à une température proche de 20 C. 0,142 cm3 de pyridine est coulé sur le mélange réactionnel qui est ensuite refroidi à une température proche de 5 C. 0,122 cm3 de chlorure de méthanesulfonyle est coulé en 30 min. L'agitation est maintenue pendant 20 h tout en laissant remonter progressivement à une température proche de 20 C. 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et 5 cm3 d'eau sont ajoutés au mélange réactionnel. L'agitation est maintenue pendant 1 h à une température proche de 20 C. La phase aqueuse est extraite avec 10 cm3 de dichlorornéthane. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le produit brut obtenu est purifié par trituration dans 10 cm3 d'éther diisopropylique chaud. Après filtration à une température proche de 20 C, lavage avec 2 fois 5 cm3 d'éther diisopropylique et séchage sous vide, on obtient 0,6 g de 7-[(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3,4-tétrahydro_ isoquinoléine-5-carboxylate de méthyle sous forme de cristaux roses. •ES:m/z : 397 = MH+; m/z : 816 = (2MNaH+); m/z : 793 = 2MH-` 9.1.5: 7-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)•.1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle 1,4 g de 7-[(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle est dissous sous atmosphère inerte dans 18 cm3 de diméthylformamide à une température proche de 20 C. Cette solution est refroidie à une température proche de 0 C puis 141 mg d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile) est ajouté en 2 fois. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 h à une température proche de 0 C. 0,264 cm3 d'iodométhane est coulé puis l'agitation est maintenue pendant 20 h tout en laissant remonter progressivement à une température proche de 20 C. 20 cm3 d'eau glacée et 50 cm3 d'acétate d'éthyle sont ajoutés au mélange réactionnel. Après décantation, la phase organique est lavée avec 20 cm3 de solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 M, 3 fois 20 cm3 d'eau puis 30 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Elle est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 klPa). On obtient 1,187 g de 7-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquino-léine-5-carboxylate de méthyle sous forme de cristaux beige. •ES:m/z : 411 = MH+; m/z : 455 = (MHCOO-) 9.1.6: Acide 7-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxyliq ue 0,25 g de 7-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydro_ isoquinoléine-5-carboxylate de méthyle est dissous dans 5 cm3 de dioxanne à une température proche de 20 C. 1,52 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1 M sont ajoutés, puis le mélange réactionnel est chauffé à une température proche de 60 C pendant 1 h. Le dioxanne contenu dans le mélange réactionnel est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). 20 cm3 d'éther éthylique et 10 cm3 d'eau sont ajoutés au résidu obtenu. Après décantation, la phase aqueuse est acidifiée avec 1,6 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 M. La phase aqueuse est extraite avec 20 cm3 de dichlorométhane. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 0,233 g d'acide 7-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]•-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5--carboxylique sous forme d'une poudre rose pâle. •ES:m/z = 397 = MH+; m/z = 419 = MNaH+; m/z = 815 = (2MNaH+); m/z = 793 = 2MH+ :25 9.1.7: N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)propyl]-7-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2(1-propylbutyl)-1,2,3,4 - tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide A une suspension de 233 mg de chlorhydrate (2 :1) de (2R,3S)-3-amino-4-(3,5difluorophényl)-1-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino) butan-2-ol, 278 mg d'acide 7-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique, 12 mg d'hydroxybenzotriazole, 142 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 10 cm3 de dichlorométhane est coulé 0,4 crn3 de N,N-diisopropyléthylamine à une température proche de 20 C. La solution est 35 maintenue sous agitation 20 h à une température proche de 20 C. 20 cm3 d'eau sont ajoutés au milieu réactionnel. Après décantation, la phase organique est filtrée sur un culot de 15 g de silice 40-63pM. Le culot de silice est lavé une première fois avec 150 cm3 de dichlorométhane puis une seconde fois avec 150 cm3 d'un mélange d'acétate d'éthyle 50%-dichlorométhane 50%. Ce second filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 330 mg de N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl} amino)propyl]-7-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2, 3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sous forme d'une meringue blanche. 9.2: Sel Chlorhydrate (1:1) de N-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-10 (trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-7-[méthyl (méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1, 2, 3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide 330 mg de N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)_ phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-7-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2(1-propylbutyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sont dissous dans 10 cm3 d'éther éthylique à 15 une température proche de 20 C. 1 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2 M dans l'éther éthylique est ajouté en agitant sous argon, à une température de 20 C. Le mélange réactionnel précipite. Le solide est filtré, lavé avec 5 cm3 d'éther éthylique et séché sous vide à une température de 35 C pendant 3 h. On obtient 310 mg de chlorhydrate (1 :1) de N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propylj-7-[méthyl (méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sous la forme d'une poudre blanche. •RMN : pour ce lot, tous les signaux sont larges avec :0, 88 (m, 6H) ; de 1,11 à 1,67 (m, 12H) ; de 2,35 à 3,40 (m partiellement masqué, 8H) ; 2,99 (s, 3H) ; 3,26 (s, 3H) ; 3,83 (m, 25 1H) ; 4,12 (m, 1H) ; 4,65 (m, 1H) ; 5,88 (m, 1H) ; 6,97 (d, J = 9,5 Hz, 2H) ; 7,10 (t, J = 9,5 Hz, 1 H) ; 7,22 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 7,69 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,92 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 8,00 (s, 1H) ; 8,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 9,38 (m étalé, 1H) ; 9,69 (m étalé, 1H). •ES:m/z = 779 = MH+; m/z = 778 = MH-; m/z = 823 = (MHCOO-) :30 Exemple 10 : 10.1: Base N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-2-[1-(4-fluorophényl)éthyl]-1-oxo-1,2, 3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide :35 10.1.1: 1-(1-bromoéthyl)-4-fluorobenzène 0,5 g de 1-(4-fluorophényl)éthanol est dissous dans 20 cm3 de dichlorométhane, sous atmosphère inerte, à une température proche de 20 C. 1,24 cm3 de bromo(triméthyl)silane pur sont coulés en deux fois sur le mélange réactionnel. Celui-ci est agité à une température proche de 20 C pendant 48 h puis il est lavé avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur cartouche séparatrice de phase et concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 700 mg de produit brut obtenus sont purifiés par filtration sur culot de silice (éluant : acétate d'éthyle 10%-cyclohexane 90%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 439 mg de 1-(1-bromoéthyl)-4-fluorobenzène sous forme d'une huile épaisse incolore. 10.1.2: [2-(2-bromophényl)éthyl]carbamate de méthyle 5 g de 2-(2-bromophényl)éthanamine, 10 g de carbonate de potassium dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre sont agités sous atmosphère inerte à une température proche de 10 C. 2,5 cm3 de chlorocarbonate de méthyle en solution dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne sont coulés sur le mélange réactionnel. Après retour à une température proche de 20 C, celui-ci est chauffé 2 h au reflux du solvant. Le carbonate de potassium est filtré et lavé avec du tétrahydrofuranne. Le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 3,43 g de [2-(2-bromophényl)éthyl]carbamate de méthyle sous forme d'une huile épaisse incolore. •RMN : 2,85 (t, J = 6,5 Hz, 2H) ; 3,22 (q, J = 6, 5 Hz, 2H) ; 3,51 (s, 3H) ; 7,18 (m, 1H) ; 7,22 (t 20 large, J = 6,5 Hz, 1H) ; 7,31 (m, 2H) ; 7,59 (d, J= 8,0 Hz, 1H). 10.1.3: 5-bromo-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2H)-one 1,36 g de [2-(2-bromophényl)éthyl]carbamate de méthyle et 5,2 g d'acide phosphorique sont agités sous atmosphère inerte, à une température proche de 150 C. Le mélange 25 réactionnel est refroidi à une température proche de 20 C puis il est hydrolysé avec un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle aux ultra-sons. Après décantation, la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, de l'eau, une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 0,105 g de 5-bromo-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2H)- 30 one sous forme d'un solide amorphe beige. •RMN : 2,98 (t, J = 6,5 Hz, 2H) ; 3,40 (dt, J = 3,5 et 6,5 Hz, 2H) ; 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,78 (d large, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,89 (d large, J = 8,0 Hz, 1H) ; 8,05 (s large, 1 H) . 10.1.4: 5-bromo-2-[1-(4-flluorophényl)éthyl]-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2H)-one :35 Une solution de 0,15 g de 5-bromo-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2H)-one dans 5 cm3 de diméthylformamide est coulée sur un mélange contenant 31 mg d'hydrure de sodium (à 60% 44 dans l'huile) et 10 cm3 de diméthylformamide à une température proche de 20 C sous atmosphère inerte. Puis une solution de 0,2 g de 1-(1-bromoéthyl)-4-fluorobenzène dans 5 cm3 de diméthylformamide est coulée sur le mélange réactionnel. Celui-ci est agité pendant 20 h à une température proche de 20 C. De l'eau et de l'acétate d'éthyle sont ajoutés au mélange réactionnel. Après décantation, la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 325 mg de produit brut obtenus sont purifiés par filtration sur culot de silice (éluant : acétate d'éthyle 20%-cyclohexane 80%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 146 mg de 5-bromo-2-[1-(4-fluorophényl)éthyl]-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2H)-one sousforme d'une huile épaisse jaune pâle. 10.1.5: Acide 2-[1-(4-fluorophényl)éthyl]-1-oxo-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique Dans un tricol agité et purgé au monoxyde de carbone, 0,53 g de 5-bromo-2-[1-(4-fluorophényl)éthyl]-3,4-dihydroisoquinoléin-I (2H)-one, 12 cm3 de diméthylformamide, 0, 7 cm3 d'eau, 0,570 g d'acétate de potassium et 253 mg d'iodure de potassium, 68 mg d'acétate de palladium et 160 mg de triphénylphosphine sont introduits successivement à une température proche de 20 C. Le mélange réactionnel est soumis à un bullage de monoxyde de carbone puis est chauffé à 100 C pendant 5 h. Le mélange réactionnel est refroidi à 20 C et agité pendant 20 h. Le mélange réactionnel est de nouveau soumis à un bullage de monoxyde de carbone puis est chauffé à 100 C pendant 3 h. Il est refroidi à 20 C, filtré, rincé avec du diméthylformamide et le filtrat est évaporé à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le résidu obtenu est repris dans 5 cm3 de soude 5 M et de 2:..., l'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est extraite avec de l'eau. Les phases aqueuses sont réunies, acidifiées avec 5 cm3 d'acide chlorhydrique 5 M (pH=4-5) puis extraite par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau, avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 0,375 g 30 d'acide 2-[1-(4-fluorophényl)éthyl]-1-oxo-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxy_ tique sous forme d'une huile épaisse jaune pâle. 10.1.6: N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-2-[1-(4-fluorophényl)éthyl]-1-oxo-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-35 5-carboxamide. A une suspension de 133 mg d'acide 2-[1-(4-fluorophényl)éthyl]-1-oxo-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique dans 20 cm3 de dichlorométhane sont ajoutés 200 mg de chlorhydrate (2 :1) de (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorophényl)-1-({1-[3-(trifluorométhyl) phényl]cyclopropyl}amino)butan-2-ol et 0,221 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine à une température proche de 20 C. 5,7 mg d'hydroxybenzotriazole, 5 mg de diméthylaminopyridine et 97 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide sont ajoutés successivement. La solution est maintenue sous agitation pendant 6 h à une température proche de 20 C. Le mélange réactionnel est lavé avec de l'eau puis une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, il est séché sur cartouche séparatrice de phase et concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 290 mg de produit obtenus sont purifiés par chromatographie flash sur silice (colonne : 25 g ; granulométrie : 15-40 pm; éluant : cyclohexane 20%-acétate d'éthyle 80%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,202 g de N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)propyl]-2-[1-(4-fluorophényl)éthyl]-1-oxo-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sous forme d'une meringue blanchâtre. 10.2: Sel Chlorhydrate (1:1) de N-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl) phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-2-[1-(4-fluorophényl)éthyl]-1-oxo-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide 202 mg de N-[(l S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hyclroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)_ phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-2-[1-(4-fluorophényl)éthyl]-1 ••oxo-1,2,3,4-tétrahydroiso_ quinoléine-5-carboxamide sont dissous dans un mélange contenant de l'éther éthylique et quelques gouttes de méthanol à une température proche de 20 C. 5 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 1 M dans l'éther éthylique sont ajoutés. Le mélange réactionnel est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le solide obtenu est trituré dans de l'éther diisopropylique, filtré et séché. On obtient 206 mg de chlorhydrate (1 :1) de N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}_ aminopropyl]-2-[1-(4-fluorophényl)éthyl]-1-oxo-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carbo_ xamide sous forme d'un solide amorphe blanc. •RMN : Pour ce lot, nous avons un mélange 50% - 50% d'isomères dans la mesure où nous observons : de 1,18 à 1,40 (m, 2H) ; de 1,48 à 1,68 (m, 5H) ; 2,20 à 3,28 (m, 8H) ; 3,81 (m, 1 H) ; 4,09 (m, 1 H) ; 5,83 (rn étalé, 1 H) ; 5,93 (q, J = 7,5 Hz, 1 H) ; de 6,95 à 7,10 (m, 4H) ; 7,19 (t, J = 9,0 Hz, 0,5H) ; 7,20 (t, J = 9,0 Hz, 0,5H) ; de 7,30 à 7,42 (m, 3H) ; 7,60 (t, J = 7,6 Hz, 0,5H) ; 7,65 (t, J = 7,5 Hz, 0,5H) ; 7,71 (d, J = 7,5 Hz, 0,5H) ; 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 0,5H) ; 7,88 (d, J = 7, 5 Hz, 0,5H) 7,90 (d, J = 7,5Hz, 0,5H) ; 8,00 (m , 2H) ; 8,27 (d, J = 8,5 Hz, 0,5H) ; 8,29 (d, J = 8,5 Hz, 0,5H) ; 9,40 (m large, 1H) ; 9,92 (m large, 1 H) . • PF: 157 C Exemple 11: 11.1 Base N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-•6-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2(1-propylbutyl)isoindo_ line-3-méthyl-4-carboxamide 11.1.1: 1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-4-carboxylate de méthyle Dans un tricol agité et purgé au monoxyde de carbone, 3,481 g de 4-bromo-2-(1-propylbutyl)isoindolin-1-one (préparé comme à l'exemple 1.1.2) sont dissous dans un mélange de 40 cm3 de méthanol et 80 cm3 de diméthylformamide anhydre. 3,908 g de N,N-diisopropylethylamine et 493 mg de 1,1'-bis (diphénylphosphïno)ferrocene dichloropalladium sont ajoutés successivement. Le mélange réactionnel est soumis à un bullage de monoxyde de carbone et il est chauffé à une température voisine de 70 C pendant 6 h 30. Le mélange réactionnel est refroidi à une température proche de 0 C et 180 cm3 d'une solution aqueuse de chlorure d'hydrogène 1M et 1000 cm3 d'acétate d'éthyle y sont ajoutés successivement. Le mélange est filtré sur culot de célite. La phase organique est séparée et est lavée successivement avec 5 x 100 cm3 d'eau distillée et 2 x 100 cm3 d'une solution saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). L'huile résiduelle rouge est purifiée par chromatographie sur colonne (silice 60 ù granulométrie 15-40 pm ù 200 g ù éluant : cyclohexane 80% - acétate d'éthyle 20 %). Les fractions sont concentrées sous pression réduite (5 kPa). On obtient 1,92 g de 1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-4- carboxylate de méthyle sous la forme d'une huile jaune. 25; 11.1.2: 6-nitro-1-oxo-2-(l••propylbutyl)isoindoline-4-carboxylate de méthyle Dans un tricol, 1,92 g de 1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-4-carboxylate de méthyle sont dissous dans 20 cm3 d'acide sulfurique concentré. Le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de 0 C. En 30 min, 3 cm3 d'acide nitrique concentré (60% - densité 1.38) sont coulés en maintenant le milieu réactionnel à une température proche de 0 C puis 30 en le laissant revenir à une température voisine de 20 C. Le mélange est laissé à agiter à cette température durant 12 h puis à nouveau 2,60 cm3 d'acide nitrique concentré sont ajoutés, l'agitation étant maintenue durant 2 h. Le milieu réactionnel est versé sur un mélange de 30 g de glace et 30 cm3 d'eau distillée en agitant, puis extrait à l'aide de 200 crri3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'aide de 2 x 150 cm3 d'une solution 35 saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). L'huile résiduelle jaune est purifiée par 46 47 chromatographie sur colonne (silice 60 û granulométrie 15-40 pm û 200 g û éluant : cyclohexane 80% - acétate d'éthyle 20 %). Les fractions sont concentrées sous pression réduite (5 kPa). On obtient 1,57 g d'un mélange contenant le 6-nitro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-4-carboxylate de méthyle qui est utilisé sans purification dans l'étape suivante. 11.1.3: 6-amino-1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-4-carboxylate de méthyle Dans un autoclave, on dissout 1,52 g de 6-nitro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-4-carboxylate de méthyle dans 15 cm3 de méthanol. On ajoute 100 mg de palladium à 5 % sur carbone en suspension dans 1 cm3 de méthanol. L'autoclave est placé sous 2 bars de pression d'hydrogène et on agite durant 5 min à une température voisine de 25 C. Le millieu réactionnel est filtré sur un culot de célite. La célite est rincée à l'aide de 2 x 10 cm3 de méthanol, puis la phase organique est concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). L'huile résiduelle jaune est purifiée par chromatographie sur colonne (silice 60 û granulométrie 15-40 pm û 150 g û éluant : cyclohexane 60% - acétate d'éthyle 40 %). Les fractions sont concentrées sous pression réduite (5 kPa). On obtient 1,05 g de 6-amino-1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-4-carboxylate de méthyle sous la forme d'un solide jaune pâle. • PF = 114 C. 11.1.4: 6-[(méthylsulfonyl )amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-4-carboxylate de méthyle Dans un tricol, on dissout 500 mg de 6-amino-1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-4-carboxylate de méthyle dans 5 cm3 de dichlorométhane. 150 pL de pyridine sont ajoutés et le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de 0 C. 188 mg de chlorure de méthane sulfonyle sont ajoutés en 15 min puis on laisse revenir à une température voisine de 25 C et on agite durant 12 h. 5 cm3 d'eau distillée et 20 cm3 d'une solution saturée en chlorure de sodium sont ajoutés successivement et laissés agiter 1 h à une température voisine de 25 C. 10 cm3 de dichlorométhane sont ajoutés. La phase organique est séparée, séchée puis concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le solide résiduel jaune est trituré avec 15 cm3 d'éther de diisopropyle à chaud. On laisse revenir le mélange à une température voisine de 25 C. Le solide résiduel est filtré puis rincé avec 2 x 5 cm3 d'éther de diisopropyle. On obtient 574 mg de 6-[(méthylsulfonyl)amino]-1••oxo-2-(1-propylbutyl) isoindoline-4-carboxylate de méthyle sous la forme d'un solide beige. •PF = 173 C 48 11.1.5: 6-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl) isoindoline-4-carboxylate de méthyle et 6-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl) isoindoline-3-méthyl-4-carboxylate de méthyle Dans un tricol 500 mg de 6-[(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-4carboxylate de méthyle sont dissous dans 10 cm3 de diméthylformamide anhydre et le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de 0 C. 38 mg d'une suspension d'hydrure de sodium dans l'huile sont ajoutés et le mélange réactionnel est laissé à agiter durant 2 h à une température proche de 0 C. 100 pL d'iodure de méthyle sont ajoutés à l'aide d'une seringue. La température est laissée revenir à une température voisine de 25 C et l'agitation est maintenue durant 12h. 38 mg d'hydrure de sodium en suspension dans l'huile sont à nouveau ajoutés. Après 30 min d'agitation à une température voisine de 25 C, à nouveau 100 pL d'iodure de méthyle sont ajoutés. Le milieu est laissé sous agitation durant 3 h à une température voisine de 25 puis 20 cm3 d'eau distillée et 20 cm3 d'acétate d'éthyle sont ajoutés. La phase organique est séparée, lavée successivement avec 20 cm3 d'une solution aqueuse de chlorure d'hydrogène 2N, 3 fois 20 cm3 d'eau distillé et 20 cm3 d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchée puis finalement concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le solide jaune résiduel est purifié par chromatographie sur colonne (silice 60 û granulométrie 15-40 pm û 70 g û éluant : cyclohexane 60% - acétate d'éthyle 40 % - 45 cm3/min). Les fractions 15 à 23 et 27 à 42 sont concentrées sous pression réduite (5 kPa) pour conduire respectivement à 170 mg de 6-[méthyl(méthylsulfonyl)arnino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl) isoindoline-3-méthyl-4-carboxylate de méthyle (PF : 174 C) et 284 mg de 6-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl) isoindoline-4-carboxylate de méthyle • PF : 183 C. 11.1.6: Acide 6-[méthyl(réthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl) isoindoline-3-méthyl-4-carboxylique Dans un monocol, 157 mg de 6-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl) isoindoline-3-méthyl-4-carboxylate de méthyle obtenus à l'exemple 17.1.5 après séparation par chromatographie sur colonne, sont dissous dans 5 cm3 de dioxanne et 0,956 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium 1M est ajouté. Le mélange réactionnel est chauffé durant 90 min à une température voisine de 60 C. Le mélange réactionnel est ensuite concentré à sec à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le solide résiduel est repris par 20 cm3 d'éther de diéthyle et 10 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est séparée puis acidifiée au moyen de 1,2 cm3 d'une solution aqueuse de chlorure d'hydrogène 1M. Un solide apparaît. Il est traité par 2 fois 20 cm3 de dichlorométhane. La 49 phase organique est séchée puis concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 130 mg d'acide 6-[méthyl (méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl) isoindoline-3-méthyl-4-carboxylique sous la forme d'un solide beige. •PF: 200 C 11.1.7: N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-6-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2(1-propylbutyl)_ isoindoline-3-méthyl-4-carboxamide A une solution de 122 mg d'acide 6-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl) isoindoline-3-méthyl-4-carboxylique et de 1146 mg de chlorhydrate (2 :1) de (2R,3S)-3-amino-4-(3, 5-difluorophényl)-1-({1-[3-trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino) butan-2-ol dans 15 cm3 de dichlorométhane, on ajoute sous atmosphère d'argon et à une température proche de 20 C, 0,215 cm3 de N,N-diidopropyléthylamine, 4 mg de 4-diméthylaminopyridine, puis 6 mg de 1-hydroxy-7- azabenzotriazole et 74 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide. La solution est maintenue sous agitation et sous argon 15 h à une température proche de 20 C. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite (5 kPa). Le solide résiduel est purifié par chromatographie flash sur silice (colonne : 70 g ; silice de type SuperVarioPrep D40 û SI60 granulométrie : 15-40 pm ; éluant : 2C1 cyclohexane 30% - acétate d'éthyle 70%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient la N-[(l S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)_ phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-6-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2(1-propylbutyl)_ isoindoline-3-méthyl-4-carboxamide sous la forme d'une meringue beige. 25 11.2 Sel Chlorhydrate (1:1) de N-[(1 S, 2R)-1 -(3, 5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1 -[3-(trifluorométhyl)phényl]cycicpropyl}amino)propyj]6[méthyl (méthylsulfonyl)amino}1 -oxo-2-(1-propylbutyl) isoindoline-3-méthyl-4-carboxamide La meringue obtenue à l'exemple 17.7 est dissoute dans 10 cm3 d'éther de diéthyle. 3 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N dans l'éther éthylique puis 2 cm3 de méthanol sont 30 ajoutés en agitant, à une température voisine de 20 C. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (5 kPa). Le résidu est trituré avec 5 cm3 d'éther diisopropylique, le solide formé est filtré puis séché sous pression atmosphérique à une température proche de 20 C. On obtient 198 mg de chlorhydrate de chlorhydrate (1 :1) de N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propylj-6-[méthyl (méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl) isoindoline-3-méthyl-4-carboxamide sous la forme d'un solide blanc. • PF : 193 C. Exemple 12: 12.1 Base N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-•[3-(trifluorométhyl) phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-6-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2(1-propylbutyl)_ isoindoline-4-carboxamide 12.1.1: Acide 6-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl) isoindoline-4-carboxylique Dans un monocol, 267 mg de 6-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl) isoindoline-4-carboxylate de méthyle, obtenu à l'exemple 17.1.5 après séparation par chromatographie sur colonne, sont dissous dans 7 cm3 de dioxanne et 1,68 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium 1M est ajouté. Le mélange réactionnel est chauffé durant 90 min à une température voisine de 60 C. Le mélange réactionnel est ensuite concentré à sec à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le solide résiduel est repris par 20 cm3 d'éther de diéthyle et 10 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est séparée puis acidifiée au moyen de 1,8 cm3 d'une solution aqueuse de chlorure d'hydrogène 1M. Un solide apparaît. Il est traité par 2 fois 20 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est séchée puis concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 257 mg d'acide 6-[méthyl(méthyl sulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-4-carboxylique sous la forme d'un solide beige •PF : 206 C 12.1.2: A une solution de 150 mg d'acide 6-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl) isoindoline-4-carboxylique et de 185 mg de chlorhydrate (2 :1) de (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorophényl)-1-({1-[3-trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl} amino)butan-2-ol dans 19 cm3 de dichlorométhane, on ajoute sous atmosphère d'argon et à une température proche de 20 C, 0,274 cm3 de N,N-diidopropyléthylamine, 5 mg de 4-diméthylaminopyridine, puis 8 mg d'1-hydroxy-7-azabenzotriazole et 94 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide. La solution est maintenue sous agitation et sous argon 15 h à une température proche de 20 C. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite (5 kPa). Le solide résiduel est purifié par chromatographie flash sur silice (colonne : 70 g ; silice de type SuperVarioPrep D40 û SI60 granulométrie : 15-40 pm ; éluant : cyclohexane 30% - acétate d'éthyle 70%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient la N-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl) phényl] cyclopropyl}amino)propyl]-6-[méthyl(rnéthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2(1-propylbutyl) isoindoline-4-carboxamide sous la forme d'une meringue beige. 50 51 12.2 Sel Chlorhydrate (1:1) de N-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl) phényl] cyclopropyl}amino)propyl]-6-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2(1-propylbutyl) isoindoline-4-carboxamide Le solide obtenu en 17.1 est dissous dans 10 cm3 d'éther de diéthyle. 4 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N dans l'éther éthylique puis 1 cm3 de méthanol sont ajoutés en agitant à une température voisine de 20 C. On ajoute 2 cm3 de méthanol puis on concentre le mélange réactionnel à sec sous pression réduite (5 kPa). Le résidu est trituré avec 5 cm3 d'éther diisopropylique, le solide formé est filtré puis séché sous pression atmosphérique à une température proche de 20 C. On obtient 203 mg de chlorhydrate de chlorhydrate (1 :1) de N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}_ amino)propyl]-6-[méthyl(méthyl-sulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl) isoindoline-4-carbo_ xamide sous la forme d'un solide blanc. •PF : 194 C Exemple 13: 13.1 Base N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-7-trifluorométhyl-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroiso_ quinoléine-5-carboxamide 13.1.1 N-[2-(2-bromo-4-trifluorométhyl-phényl)éthyl]heptan-4-amine A une suspension de 1 g de chlorhydrate de 2-bromo-4-trifluorométhyl-phénéthylamine dans 25 cm3 de dichloréthane et sous atmosphère inerte, on ajoute 0,5 cm3 de triéthylamine. Après 30 min d'agitation à une température proche de 20 C, 5 cm3 d'eau distillée sont ajoutés et l'agitation est poursuivie durant 30 min. Les deux phases sont séparées et la phase organique est séchée. A la solution obtenue, successivement 375 mg de 4- heptanone et 970 mg de triacétoxyborohydrude de sodium sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité 15 h à une température proche de 20 C. 20 cm3 d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium sont ensuite ajoutés au milieu réactionnel. La phase organique est décantée et séparée de la phase aqueuse puis lavée successivement avec 15 cm3 d'eau distillée et 15 cm3 d'une solution saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée puis concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 1,16 g de N-[2-(2-bromo-4-trifluorométhyl-phényl)éthyl]heptan-4-amine sous la forme d'une huile incolore. 13.1.2: [2-(2-bromo-4-trifluorométhyl-phényl)éthyl](1-propylbutyl)carbamate de méthyle 770 mg de N-[2-(2-bromo-4-trifluorométhyl-phényl)éthyl]heptan-4-amine en solution dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et 500 mg de carbonate de potassium sont agités sous atmosphère inerte à une température voisine de 5 C. 0,19 crn3 de chloroformiate de méthyle est introduit en 5 min dans le mélange réactionnel. Le mélange réactionnel est porté à reflux durant 15 h, l'insoluble est séparé par filtration et le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduiite (5 kPa). L'huile résiduelle est purifiée par filtration sur culot de silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle 10% et de cyclohexane 90% comme éluant. La phase organique est ensuite concentrée à sec à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa) pour conduire à 666 mg de [2-(2-bromo-4-trifluorométhyl-phényl)éthyl](1-propylbutyl)carbamate de méthyle sous la forme d'une huile incolore. 1 0 13.1.3: 5-bromo-7-trifluorométhyl-2-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2H) -one 660 mg de 2-(2-bromo-4-trifluorométhyl-phényl)éthylj(1-propylbutyl)carbamate de méthyle sont dissous sous atmosphère inerte, dans 15 cm3 de dichlorométhane, à une température proche de 10 C. 575 mg de 4-diméthylaminopyridine sont ajoutés au mélange réactionnel. 1, 32 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulfonique en solution dans 2 cm3 de 115 dichlorométhane anhydre sont coulés dans le mélange réactionnel en 5 min. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 15 h à une température proche de 20 C. 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium sont ajoutés au milieu réactionnel. L'agitation est maintenue pendant 30 min puis 20 cm3 de dichlorométhane sont ajoutés au mélange. La phase organique est décantée puis lavée 20 successivement par 100 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1 M et 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est ensuite séchée puis concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le solide résiduel est ensuite purifié par filtration sur silice (silice 60 ù granulométrie 15-40 dam ù éluant : acétate d'éthyle éthyle 50% - cyclohexane 50%). La phase organique est 25 concentrée sous pression réduite (5 kPa). On obtient 519 mg de 5-bromo-7-trifluorométhyl-2-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2H) -one sous forrne d'une huile jaune. 13.1.4: Acide 7-trifluorométhyl-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique 30 Dans un tricol agité et purgé au monoxyde de carbone, 500 mg de 5-bromo-7-trifluorométhyl-2-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroisoquinoléin-I(2H) -one, 16 cm3 de diméthyl formamide, 0,8 cm3 d'eau, 482 mg d'acétate de potassium, 222 mg d'iodure de potassium, 28 mg d'acétate de palladium et 68 mg de triphénylphosphine sont introduits successivement à une température proche de 20 C. Le mélange réactionnel est soumis à :35 un bullage de monoxyde de carbone puis il est chauffé à une température proche de 100 C pendant 6 h. Le mélange réactionnel est refroidi à 25 C puis concentré à l'évaporateur 53 rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le résidu est repris dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Le pH est alcalinisé avec de la soude 1M (pH>10). Les deux phases sont décantées et séparées. La phase aqueuse est acidifiée sous agitation avec une solution d'acide chlorhydrique 5 M (pH=2) puis extraite par 30 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 336 mg d'acide 7-trifluorométhyl-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique sous forme d'un solide amorphe blanchâtre. 13.1.5: N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclo_ propyl}amino)propyl]-7-trifluorométhyl-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide A une solution de 150 mg d'acide 7-trifluorométhyl-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique dans 20 cm3 de dichlorométhane, on ajoute sous atmosphère d'argon et à une température proche de 20 C, 0,30 cm3 de N,N- diidopropyléthylamine, 5 mg de 4-diméthylaminopyridine, et 200 mg de chlorhydrate de (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorophényl)-1-({1-[3-trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)_ butan-2-ol puis 8,5 mg d'1-hydroxy-7-azabenzotriazole et 100 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide. La solution est maintenue sous agitation et sous argon, 3 h à une température proche de 20 C. Le milieu réactionnel est ensuite lavé successivement par 20 cm3 d'eau distillée et 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est décantée, séchée puis concentrée sous pression réduite (5 kPa). Le solide résiduel est purifié par chromatographie flash sur silice (colonne : 30 g ; silice de type SuperVarioPrep D40 û SI60 granulométrie : 15-40 pm ; éluant : cyclohexane 90%-acétate d'éthyle 10%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 238 mg de N-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl) phényl]cycliopropyl} amino)propyl]-7-trifluorométhyl-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-I,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sous forme d'une huile incolore. 13.2 Sel Chlorhydrate de N-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl) phényl]cycllopropyl}amino)propyl] -7-trifluorométhyl-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide L'huile obtenue à l'étape 13.1 est ensuite dissoute dans 5 cm3 d'éther éthylique. 1 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N dans l'éther éthylique puis 1 cm3 de méthanol sont ajoutés en agitant, à une température de 20 C. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (5 kPa). Le résidu est trituré avec 10 cm3 d'éther diisopropylique, le solide formé est filtré puis séché sous pression atmosphérique à une température proche de 54 20 C. On obtient 249 mg de chlorhydrate de N-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl) phényl]cyclopropyl}ami no)propyl]-7-fluoro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sous forme d'un solide blanc. •PF= 196 C Exemple 14: 14.1 Base N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({I-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-7-[(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2(1-propylbutyl)-1,2,3,4-tétra_ hydroisoquinoléine-5-carboxamide 14.1.1: Acide 7-[(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3,4-tétrahydro_ isoquinoléine-5-carboxylique 0,51 g de 7-[(méthylsulforiyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle est dissous dans 10,5 cm3 de dioxane à une température proche de 20 C. 3,2 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1 N sont ajoutés, puis le mélange réactionnel est chauffé à une température proche de 60 C pendant 30 min. Le dioxane contenu dansle mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (5 kPa). 20 cm3 d'éther éthylique et 20 cm3 d'eau sont ajoutés au résidu obtenu. Après décantation, la phase aqueuse est acidifiée avec 2 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N. On ajoute 50 cm3 de dichlorométhane au mélange et on agite 1 h à une température proche de 20 C. Le précipité est filtré, lavé avec 2 fois 10 cm3 d'eau puis 2 fois 10 cm3 de dichlorométhane et séché sous vide. On obtient 0,42 g d'acide 7-[(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique sous forme d'une poudre. • RMN : 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; de 1,12 à 1,30 (m, 4H) ; 1,39 (m, 2H) ; 1,51 (m, 2H) ; 3,00 25 (s, 3H) ; 3,19 (m, 2H) ; 3,29 (m partiellement masqué, 2H) ; 4,63 (m, 1H) ; 7,87 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ; 7,98 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 9,94 (s large, 1 H) ; 13,3 (m étalé, 1H). 14.1.2: N-[(1 S,2R)-1-(3,5-clifluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclo_ propyl} amino)propyl]-7-[(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydro_ 30 isoquinoléine-5-carboxamide A une solution de 185 mg de chlorhydrate (2 :1) de (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorophényl)-1-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)butan-2-ol, 150 mg d'acide 7-[(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1, 2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxy_ Tique et 0,176 cm3 de triéthylamine dans 1,6 cm3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute 35 64 mg d'1-hydroxy-7-azabenzotriazole puis 90 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide. La solution est maintenue sous agitation 24 h à une température proche de 20 C. 20 cm3 d'eau et 50 cm3 d'acétate d'éthyle sont ajoutés au milieu réactionnel. Après décantation, la phase organique est lavée par 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, 5 fois 20 cm3 d'eau, 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (5 kPa). La solution résiduelle (environ 3 cm3) est filtrée sur un culot de 15 g de silice 40-63pM. Le culot de silice est lavé avec 75 cm3 d'acétate d'éthyle. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (5 kPa). On obtient 300 mg de N-[(l S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)propyl]-7-[(méthylsulfonyl) amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sous forme d'une poudre blanche. 14.2: Sel Chlorhydrate (1:1) de N-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl) phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-7-[(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2(1-propylbutyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide 300 mg de N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-((1-[3-(trifluorométhyl)_ phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-7-[(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2(1-propylbutyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sont dissous dans 10 cm3 d'éther éthylique à une température proche de 20 C. 0,4 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 4 N dans le dioxane est ajouté en agitant à une température de 20 C. Le mélange réactionnel précipite. Le solide est lavé avec 3 fois 5 cm3 d'éther isopropylique et séché sous vide à une température de 50 C. On obtient 280 mg de chlorhydrate (1 :1) de N-[(l S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)propyl]-7-[(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carbo_ xamide sous la forme d'une poudre blanche. • RMN : 0,88 (m, 6H) ; de 1,11 à 1,69 (m, 12H) ; 2,37 (m, 2H) ; 2,63 (m, 1H) ; 2,74 (m, 1H) ; 3,00 (s, 3H) ; de 3,01 à 3,15 (m, 4H) ; 3,88 (m, 1 H) ; 4 , 1 1 (m, 1H) ; 4,63 (m, 1 H) ; 5,86 (m large, 1 H) ; 6,93 (m, 2H) ; 7,18 (tt, J = 2,0 et 9,0 Hz, 1H) ; 7,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,68 (t large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,78 (m, 2H) ; 7,90 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 8,01 (s large, 1 H) ; 3() 8,39 (d large, J = 8,0 Hz, 1H) ; 9,47 (m large, 1H) ; 9,87 (m large, 1H) ; 9,97 (s, 1H). Exemple 15 : Chlorhydrate (1 :1) de N-[(l S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)propyl]-7-(2-oxazolyl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5- 15.1 : 7-bromo-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de 56 méthyle A une solution de 0,87 cm3 de nitrite de N-butyle dans 65 cm3 d'acétonitrile, à une température proche de 0 C, on ajoute 1,26 g de bromure cuivrique puis on coule pendant 25 minutes une solution de 1,5 g de 7-amino-•1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle dissous dans 70cm3 d'acétonitrile. L'agitation est maintenue 4 heures à une température proche de 20 C. On ajoute 30 cm3 d'eau au milieu réactionnel et on filtre le précipité. Il est lavé par 2 fois 20 cm3 d'acétonitrile. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (5 kPa) puis repris par 250 cm3 d'acétate d'éthyle et 50 cm3 d'eau. La phase organique est décantée, lavée avec 2 fois 20 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N puis 50 cm3 d'eau et 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (5 kPa). L'huile résiduelle est dissoute dans 5 cm3 de dichlorométhane puis purifiée par chromatographie flash sur silice (colonne : 200 g ; granulométrie : 15-40 pm; éluant : heptane 60%-acétate d'éthyle 40%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 1,2 g de 7-bromo-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle sous forme d'une huile jaune. • RMN : 0,89 (m, 6H) ; de 1,10 à 1,70 (m, 8H) ; de 2,38 à 2,60 (m partiellement masqué, 2H) ; 2,65 (m, 1H) ; 2,81 (m, 1 H) ; de 3, 03 à 3,24 (m, 4H) ; de 3,30 à 3,60 (m masqué, 2H) ; 3,89 (m, 1H) ; 4,16 (m, 1H) ; 4,68 (m, 1 H) ; 5,92 (m étalé, 1H) ; 6,99 (m, 2H) ; 7,10 (t large, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 7,46 (s, 1 H) ; 7,68 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,74 (m, 2H) ; 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 8,01 (s large, 1H) ; 8,29 (s, 1H) ; 8,49 (m, 2H) ; 9,42 (m large, 1H) ; 9,80 (m large, 1H). 15,2: 7-(2-oxazolyl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle 2E; On ajoute, à une solution de 0,8 g de 7-bromo•-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle dans 8 cm3 de dioxane, sous atmosphère d'argon à une température proche de 20 C, 308 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium et 3,2 g de 2-(tri-n-butylstannyl)oxazole. Le milieu réactionnel est chauffé à 145 C dans un four à microondes pendant 15 minutes puis laissé 30 revenir à une température proche de 20 C. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (5 kPa). Le résidu est repris par 5 cm3 de dichlorométhane et purifié par chromatographie flash sur silice (colonne : 110 g ; silice sphérique de type BP-SUP granulométrie : 20-40 lm:, éluant : heptane 90%-acétate d'éthyle 10% puis acétate d'éthyle 100%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 320 mg de 7-(2- 35 oxazolyl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle. • RMN: 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; de 1,14 à 1,34 (m, 4H) ; 1,41 (m, 2H) ; 1,56 (m, 2H) ; de 57 3,25 à 3,40 (m partiellement masqué, 4H) ; 3,91 (s, 3H) ; 4,68 (m, 1 H) ; 7,43 (s, 1 H) ; 8,29 (s, 1 H) ; 8,53 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 8,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H). La préparation du 2-(tri-n-butylstannyl)oxazole est décrite dans la demande internationale de brevet WO 2006/099352. 15.3: Acide 7-(2-oxazolyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique 320 mg de 7-(2-oxazolyl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle sont dissous dans 7 cm3 de dioxane à une température proche de 20 C. 2,1 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1 N sont ajoutés, puis le mélange réactionnel est chauffé à une température proche de 60 C pendant 30 min. Le dioxane contenu dans le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (5 kPa). 2,5 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, 20 cm3 de dichlorométhane et 20 cm3 d'eau sont ajoutés au résidu obtenu. Après décantation, la phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (5 kPa). On obtient 289 mg d'acide 7-(2-oxazolyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique sous forme d'une poudre beige. • RMN: 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; de 1,11 à 1,32 (m, 4H) ; 1,41 (m, 2H) ; 1,54 (m, 2H) ; de 3,22 à 3,39 (m partiellement masqué, 4H) ; 4,69 (m, 1 H) ; 7,43 (s, 1 H) ; 8,28 (s, 1H) ; 8,52 20 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 8,62 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 13,45 (m étalé, 1H). 15.4: Chlorhydrate (1:1) de N-[(l S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)propyl]-7-(2-oxazolyl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide A une solution de 150 mg d'acide 7-(2-oxazolyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoq uinoléine-5-carboxylique dans 4 cm3 de diméthylformamide anhydre et sous atmosphère d'argon, on ajoute 0,19 cm3 de triéthylamine et 201 mg de chlorhydrate de (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorophényl)-1-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)_ 30 butan-2-ol puis 69 mg d'1-hydroxy-7-azabenzotriazole et 97 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide. La solution est maintenue sous agitation 15 h à une température proche de 20 C. 50 cm3 d'eau et 50 cm3 d'acétate d'éthyle sont ajoutés au milieu réactionnel. Après décantation, la phase organique est lavée par 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, 2 fois 20 cm3 d'eau, 20 cm3 d'une 35 solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (5 kPa). La solution résiduelle (environ 3 cm) est filtrée sur un culot de 15 g de silice 40-63pM. Le culot de silice est lavé avec 40 cm3 d'acétate d'éthyle. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (5 kPa). On obtient 255 mg d'une poudre blanche qui est dissoute dans 10 cm3 d'éther éthylique. On ajoute en agitant 0,2 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 4 N dans le dioxane à une température de 20 C. Le mélange réactionnel précipite. Le précipité est filtré, lavé avec 2 fois 5 cm3 d'éther isopropylique et séché sous vide à une température de 35 C. On obtient 236 mg de chlorhydrate de N-[(l S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)propyl]-7-(2-oxazolyl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sous la forme de cristaux blancs. • RMN: 0,89 (m, 6H) ; de 1,10 à 1,70 (m, 8H) ; de 2,38 à 2,60 (m partiellement masqué, 2H) ; 2,65 (m, 1 H) ; 2,81 (m, 1 H) ; de 3,03 à 3, 24 (m, 4H) ; de 3,30 à 3,60 (m masqué, 2H) ; 3,89 (m, 1H) ; 4,16 (m, 1H) ; 4,68 (m, 1H) ; 5,92 (m étalé, 1H) ; 6,99 (m, 2H) ; 7,10 (t large, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 7,46 (s, 1 H) ; 7,68 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,74 (m, 2H) ; 7, 92 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 8,01 (s large, 1 H) ; 8,29 (s, 1H) ; 8,49 (m, 2H) ; 9,42 (m large, 1H) ; 9,80 (m large, 1H). Exemple 16 : 16.1: Base N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phénylj_ cyclopropyl}amino)propyl]••7-(3-cyano-phényl)-1-oxo-2(1-propylbutyl)-1,2,3,4-tétrahydro_ isoquinoléine-5-carboxamide 16.1.1 :7-(3-cyano-phényl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5- carboxylate de méthyle On ajoute, à une solution de 0,3 g de 7-bromo.-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle dans 9,4 cm3 de dioxane et 1,8 cm3 d'eau, à une température proche de 20 C, 147 mg de bicarbonate de sodium. Le milieu réactionnel est ensuite dégazé sous atmosphère d'argon puis on ajoute 111 mg d'acide 3-cyano-phényl boronique et 72 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium. Le mélange est chauffé à 150 C dans un four à micro-ondes pendant 4 minutes, refroidi à une température proche de 20 C et filtré. Le filtrat est séché sur du sulfate de magnésium anhydre puis filtré; on ajoute au filtrat 1 g de silice et purifie le résidu absorbé par chromatographie flash sur silice (colonne : 15 g ; silice sphérique de type BP-SUP granulométrie : 20-40 pm; éluant : :30 heptane 80%-acétate d'éthyle 20% puis heptane 60%-acétate d'éthyle 40%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 103 mg de 7-(3-cyano-phényl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle sous forme d'une huile orange. • RMN: 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; de 1,12 à 1,32 (m, 4H) ; 1,41 (m, 2H) ; 1,54 (m, 2H) ; 3,27 :35 (t, J = 6,0 Hz, 2H) ; 3,37 (t, J = 6,0 Hz, 2H) ; 3,90 (s, 3H) ; 4,70 (m, 1H) ; 7,70 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,89 (d large, J= 7,5 Hz, 1 H) ; 8,09 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 8,24 (s large, 1 H) ; 8,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ; 8,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H). 16.1.2:Acide 7-(3-cyano-phényl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique 103 mg de 7-(3-cyano-phényl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle sont dissous dans 2 cm3 de dioxane à une température proche de 20 C. 0,6 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1 N sont ajoutés, puis le mélange réactionnel est chauffé à une température proche de 60 C pendant 30 min. Le mélange est ensuite concentré à sec sous pression réduite (5 kPa), repris par 20 cm3 d'eau et 20 cm3 d'éther éthylique. La phase aqueuse est décantée, acidifiée avec 0,4 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N et reprise avec 20 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est extraite, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (5 kPa). On obtient 89 mg d'acide 7-(3-cyano-phényl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique sous forme d'une poudre blanche. • RMN: 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; de 1,12 à 1,32 (m, 4H) ; 1,41 (m, 2H) ; 1,54 (m, 2H) ; de 3,21 à 3,40 (m partiellement masqué, 4H) ; 4,70 (m, 1 H) ; 7,70 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,88 (d large, J= 7,5 Hz, 1 H) ; 8,08 (d large, J = 7,5 Hz, 1H) ; 8,22 (s large, 1H) ; 8,27 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 8,38 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 13,4 (m étalé, 1H). 16.1.3: N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)propyl]-7-(3-cyano-phényl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2, 3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide A une solution de 89 mg d'acide 7-(3-cyano-phényl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique dans 1 cm3 de diméthylformamide anhydre et sous atmosphère d'argon, on ajoute 0,092 cm3 de triéthylamine et 97 mg de chlorhydrate (2 :1) de (2R,3S)-3-amino•-4-(3,5-difluorophényl)-1-({1-[3-(trifluorométhyl) phényl]cyclopropyl_ amino)butan-2-ol, puis 33 mg d'1-hydroxy-7-azabenzotriazole et 47 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide. La solution est maintenue sous agitation 15 h à une température proche de 20 C. 50 cm3 d'eau et 50 cm3 d'acétate d'éthyle sont ajoutés au milieu réactionnel. Après décantation, la phase organique est lavée avec 3 fois 5 cm3 d'eau puis avec 5 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (5 kPa). Le résidu est dilué dans 2 cm3 de dichlorométhane et purifié par chromatographie flash sur silice (colonne : 15 g ; granulométrie : 15-40 pm; éluant : heptane 20%-acétate d'éthyle 80%). Après concentration 59 60 des fractions sous pression réduite, on obtient 119 mg de N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)propyl]-7-(3-cyano-phényl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2, 3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sous forme d'une gomme blanche. 16.2: Sel Chlorhydrate (1:1) de N-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl) phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-7-(3-cyano-phényl)-1-oxo-2-(1-propyl_ butyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide 119 mg de N-[(l S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-7-(3-cyano-phényl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2, 3,4-tétrahydro_ isoquinoléine-5-carboxamide sont dissous dans 5 cm3 d'éther éthylique. 0,3 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2 N dans l'éther éthylique est ajouté en agitant à une température de 20 C. Le précipité formé est filtré et séché sous vide à une température de 350C. On obtient 89 mg de chlorhydrate (1 :1) de N-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl) phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-7-(3-cyano-phényl)-1-oxo-2(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sous forme d'une poudre blanche. • RMN: 0,89 (m, 6H) ; de 1,11 à 1,69 (m, 12H) ; de 2,42 à 2,60 (m partiellement masqué, 2H) ; 2,69 (m, 1H) ; 2,80 (m, 1H) ; de 3,03 à 3,24 (m, 4H) ; 3,85 (m, 1 H) ; 4,13 (m, 1H) ; 4,69 (m; 1 H) ; 5,89 (m large, 1H) ; de 6,95 à 7 , 1 1 (m, 3H) ; 7,49 (s large, 1 H) ; de 7,55 à 7,79 (m, 3H) ; 7,90 (m, 2H) ; 8,00 (m, 2H) ; 8,13 (s large, 1H) ; 8,22 (s large, 1 H) ; 8,43 (d large, J = 8,0 Hz, 1H) ; 9,36 (m large, 1 H) ; 9,72 (m large, 1H). Exemple 17 : 17.1: Base N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-7-(2-cyano-phényl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2, 3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide 17.1.1: 7-(2-cyano-phényl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2, 3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle On ajoute, à une solution de 0,4 g de 7-bromo-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle dans 12,5 cm3 de dioxane et 2,5 cm3 d'eau , à une température proche de 20 C, 196 mg de bicarbonate de sodium. Le milieu réactionnel est ensuite dégazé sous atmosphère d'argon puis on ajoute 147,5 mg d'acide 2-cyano-phényl boronique et 96 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium. Le mélange est chauffé à 150 C dans un four à microondes pendant 4 minutes, refroidi à une température proche de 20 C et filtré. Le filtrat est repris par 20 cm3 de dichlorométhane et 20 cm3 d'eau. La phase organique est extraite, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée sous pression réduite (5 kPa). La solution résiduelle (environ 3 cm3) est purifiée par chromatographie flash sur silice (colonne : 50 g ; silice sphérique de type BP-SUP granulométrie : 20-40 pm ; éluant : heptane 80%-acétate d'éthyle 20% puis heptane 60%- 5. acétate d'éthyle 40% puis heptane 50%-acétate d'éthyle 50%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 178 mg de 7-(2-cyano-phényl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2, 3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle sous forme d'une huile incolore. • RMN: 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; de 1,16 à 1,32 (m, 4H) ; 1,42 (m, 2H) ; 1,53 (m, 2H) ; de 10 3,25 à 3,35 (m masqué, 2H) ; 3,39 (m, 2H) ; 3,89 (s, 3H) ; 4,68 (m, 1H) ; 7,63 (dt, J = 1,5 et 7,5 Hz, 1H) ; 7,70 (d large, J= 7,5 Hz, 1H) ; 7,83 (dt, J = 1,5 et 7,5 Hz, 1H) ; 8,00 (dd, J = 1,5 et 7,5 Hz, 1H) ; 8,27 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 8,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H). 17.1.2 :Acide 7-(2-cyano-phényl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-1 5 carboxylique 178 mg de 7-(2-cyano-phényl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle sont dissous dans 3,6 cm3 de dioxane à une température proche de 20 C. 1,1 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1 N sont ajoutés, puis le mélange réactionnel est chauffé à une température proche de 60 C pendant 30 min. Le mélange est 2() ensuite concentré à sec sous pression réduite (5 kPa), repris par 20 cm3 d'eau et 20 cm3 d'éther éthylique. La phase aqueuse est lavée par 5 cm3 d'éther éthylique, acidifiée avec 2 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N et reprise avec 10 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est extraite, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (5 kPa). On obtient 171 mg 25 d'acide 7-(2-cyano-phényl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1..2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique sous forme d'une meringue blanche. • RMN: 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; de 1,16 à 1,32 (m, 4H) ; 1,41 (m, 2H) ; 1,54 (m, 2H) ; de 3,25 à 3,41 (m partiellement masqué, 4H) ; 4,69 (m, 1 H) ; 7,63 (dt, J = 1 , 5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 7,70 (d large, J= 7,5 Hz, 1 H) ; 7,82 (dt, J = 1 , 5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 7,99 (d large, J = 7,5 Hz, 30 1H) ; 8,16 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 8,25 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 13,4 (m étalé, 1H). 17.1.3 :N-[(1 S,2R)-1-(3,5.-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl) phénylj_ cyclopropyl}amino)propyl]-7-(2-cyano-phényl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2, 3,4-tétrahydro_ isoquinoléine-5-carboxamide 35 A une solution de 171 mg d'acide 7-(2-cyano-phényl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique dans 2 cm3 de diméthylformamide anhydre et sous 62 atmosphère d'argon, on ajoute 0,198 cm3 de triéthylamine et 207 mg de chlorhydrate de (2R, 3S)-3-amino-4-(3,5-difluorophényl)-1-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)butan-2-ol puis 71 mg d'1-hydroxy-7-azabenzotriazole et 100,5 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide. La solution est maintenue sous agitation 15 h à une température proche de 20 C. 50 cm3 d'eau et 50 cm3 d'acétate d'éthyle sont ajoutés au milieu réactionnel. Après décantation, la phase organique est lavée avec 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, 2 fois 20 cm3 d'eau puis 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (5 kPa). La solution résiduelle (environ 3 cm3) est purifiée par chromatographie flash sur silice (colonne : 15 g ; silice sphérique de type l3P-SUP granulométrie : 20-40 pm; éluant : heptane 50%-acétate d'éthyle 50%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 268 mg de N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}_ amino)propyl]-7-(2-cyano-phényl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5- carboxamide sous forme d'une poudre blanche. 17.2: Sel Chlorhydrate (1:1) de N-[(l S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)propyl]-7-(2-cyano-•phényl)-1-oxo-2(1-propylbutyl) -1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide 268 mg de N-[(l S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)_ phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-7-(2-cyano-phényl)-1-oxo-2(1-propylbutyl)-1,2, 3,4-tétra_ hydroisoquinoléine-5-carboxamide sont dissous, sous atmosphère d'argon, dans 5 cm3 d'éther éthylique. 0,3 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 4 N dans le dioxane est ajouté en agitant à une température de 20 C. Le mélange réactionnel précipite. Le surnageant est aspiré sous vide, le résidu est lavé avec 5 cm3 d'éther isopropylique ; cette opération est reproduite 3 fois puis le milieu résiduel est séché sous vide à une température de 50 C. On obtient 230 mg de chlorhydrate (1 :1) de N-[(IS,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluororéthyl) phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-7-(2-cyano-phényl)-1-oxo-2(1-propylbutyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sous forme d'une poudre blanche. • RMN: 0,89 (m, 6H) ; de 1,11 à 1,69 (m, 12H) ; de 2,41 à 2,59 (m partiellement masqué, 2H) ; 2,65 (m, 1H) ; 2,79 (m, 1H) ; de 3,00 à 3,25 (m, 4H) ; 3,82 (m, 1H) ; 4,14 (m, 1H) ; 4,68 (m, 1 H) ; 5,87 (m large, 1 H) ; 6,97 (m, 2H) ; 7,08 (t large, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,30 (s large, 1H) ; de 7,51 à 7,71 (m, 4H) ; 7,84 (m, 2H) ; 8,00 (m, 2H) ; 8,12 (s large, 1H) ; 8,41 (d large, :35 J = 8,0 Hz, 1H) ; 9,37 (m barge, 1H) ; 9,72 (m large, 1H). Exemple 18 : 18.1 : Base N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-7-méthyl-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide 18.1.1: 7-méthyl-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carbo_ xylate de méthyle On ajoute, à une solution de 0,385 g de 7-bromo-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle dans 9,6 crn3 de dioxane, 2 cm3 d'eau et 1 goutte de diméthylformamide, à une température proche de 20 C, 190 mg de bicarbonate de sodium. Le milieu réactionnel est ensuite dégazé sous atmosphère d'argon puis on ajoute 58 mg d'acide méthyl boronique et 93 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium. Le mélange est chauffé à 150 C dans un four à microondes pendant 8 minutes, refroidi à une température proche de 20 C, filtré et concentré à sec sous pression réduite (5 kPa). Le filtrat est repris par 20 cm3 de dichlorométhane et 10 cm3 d'eau. La phase organique est extraite, lavée par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée sous pression réduite (5 kPa). La solution résiduelle (environ 4 cm3) est purifiée par chromatographie flash sur silice (colonne : 50 g ; silice sphérique de type BP-SUP granulométrie : 20-40 pm; éluant : heptane 80%-acétate d'éthyle 20% puis heptane 60%-acétate d'éthyle 40% puis acétate d'éthyle 100%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 35 mg de 7-méthyl-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle sous forme d'une huile incolore. • RMN: 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; de 1,12 à 1,30 (m, 4H) ; 1,39 (m, 2H) ; 1,51 (m, 2H) ; 2,38 (s, 3H) ; 3,16 (t, J = 6,0 Hz, 2H) ; de 3,22 à 3,34 (m partiellement masqué, 2H) ; 3,83 (s, 3H) ; 4,67 (m, 1H) ; 7,81 (s large, 1H) ; 7,95 (s large, 1H). 18.1.2: Acide 7-méthyl-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique 33 mg de 7-méthyl-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle sont dissous dans 1 cm3 de dioxane à une température proche de 20 C. 0,3 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1 N est ajouté, puis le mélange réactionnel est chauffé à une température proche de 60 C pendant 1 h. Le mélange est ensuite concentré à sec sous pression réduite (5 kPa), repris par 10 cm3 d'eau et 15 cm3 d'éther éthylique. La phase aqueuse est décantée, lavée par 10 cm3 d'éther éthylique, acidifiée avec 0,3 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N et reprise avec 10 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est extraite, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (5 kPa). On obtient 33, 5 mg d'acide 7-méthyl-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique sous forme d'une laque incolore. • RMN: 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; de 1,12 à 1,30 (m, 4H) ; 1,39 (m, 2H) ; 1,50 (m, 2H) ; 2,37 5 (s, 3H) ; 3,19 (m, 2H) ; 3,27 (m partiellement masqué, 2H) ; 4,67 (m, 1H) ; 7,78 (s large, 1H) ; 7,89 (s large, 1 H) ; 13,1 (m étalé, 1H). 18.1.3: N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-7-méthyl-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine- 10 5-carboxamide A une solution de 33 mg d'acide 7-méthyl-•1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique dans 0,5 cm3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute 0,05 cm3 de triéthylamine et 51 mg de chlorhydrate (2 :1) de (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorophényl)-1-({1-[3-(triifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)butan-2-ol puis 17 mg d'1- 15 hydroxy-7azabenzotriazole et 24 mg de chlorhydrate de1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide. La solution est maintenue sous agitation 15 h à une température proche de 20 C. 20 cm3 d'eau et 30 cm3 d'acétate d'éthyle sont ajoutés au milieu réactionnel. Après décantation, la phase organique est lavée avec 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, 5 fois 20 cm3 d'eau puis 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de 20 chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (5 kPa). Le résidu est dissous dans 2 cm3 de dichlorométhane puis purifié par chromatographie flash sur silice (colonne : 15 g ; silice sphérique de type BP-SUP granulométrie : 20-40 pm ; éluant : heptane 60%-acétate d'éthyle 40%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 68 mg de N-[(1 S,2R)-1-(3,5difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl} amino)propyl]-7-méthyl-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sous forme d'une huile incolore. 18.2: Sel Chlorhydrate (1:1) de N-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-30 (trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-7-méthyl-1-.oxo-2(1-propylbutyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-•carboxamide 68 mg de N-[(l S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-7-méthyl-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sont dissous, sous atmosphère d'argon, dans 5 cm3 d'éther éthylique. 0,2 35 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 4 N dans le dioxane est ajouté en agitant, à une température de 20 C. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (5 kPa). Le résidu est repris avec 10 cm3 d'éther éthylique, concentré à sec sous pression réduite (5 kPa), séché sous vide à une température de 35 C. On obtient 69 mg de chlorhydrate (1 :1) de N-[(l S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)_ phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-7-méthyl-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroiso_ quinoléine-5-carboxamide sous forme d'une poudre blanche. • RMN: 0,84 (m, 6H) ; de 1,10 à 1,70 (m, 12H) ; de 2,24 à 2,45 (m partiellement masqué, 2H) ; 2,29 (s, 3H) ; 2,61 (rn, 1H) ; 2,79 (m, 1H) ; de 2,98 à 3,18 (m, 4H) ; 3,80 (m, 1H) ; 4,09 (m, 1H) ; 4,64 (m, 1H) ; 5, 87 (m large, 1H) ; 6,87 (s large, 1H) ; 6,96 (m, 2H) ; 7,09 (t large, J = 9, 0 Hz, 1 H) ; 7,68 (t large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,75 (s large, 1H) ; 7,79 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,90 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 8,02 (s large, 1H) ; 8,23 (d large, J = 8,0 Hz, 1H) ; 9,36 (m large, 1H) ; 9,77 (m large, 1H). Exemple 19 : 19.1: Base N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ 15 cyclopropyl}amino)propyl]•-7-chloro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide 19.1.1: 7-chloro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1, 2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle A une solution de 0,29 cm3 de nitrite de N-butyle dans 20 cm3 d'acétonitrile, à une 20 température proche de 20 C, on ajoute 316 mg de chlorure cuivrique. La température du mélange réactionnel est abaissée à 0 C puis on coule pendant 30 minutes une solution de 0,5 g de 7-amino-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle dissous dans 20 cm3 d'acétonitrile. L'agitation est maintenue 3 heures à une température proche de 20 C. On ajoute 30 cm3 d'eau au milieu réactionnel puis 50 cm3 25 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Le mélange est filtré et la phase organique est décantée, lavée par 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N puis 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate 30 de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (5 kPa). L'huile résiduelle est dissoute dans 3 cm3 de dichlorométhane puis purifiée par chromatographie flash sur silice (colonne : :50 g ; silice sphérique de type BP-SUP granulométrie : 20-40 pm ; éluant : heptane 60%-acétate d'éthyle 40%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 243 mg de 7-chloro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3,4tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle sous forme d'une huile jaune. • RMN: 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; de 1,11 à 1,30 (m, 4H) ; 1,40 (m, 2H) ; 1,52 (m, 2H) ; 66 3,19 (t, J = 6,0 Hz, 2H) ; 3,32 (t, J = 6,0 Hz, 2H) ; 3,88 (s, 3H) ; 4,62 (m, 1H) ; 7,98 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 8,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H). 19.1.2: Acide 7-chloro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique 240 mg de 7-chloro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle sont dissous dans 6 cm3 de dioxane à une température proche de 20 C. 1,8 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1 N sont ajoutés, puis le mélange réactionnel est chauffé à une température proche de 60 C pendant 1 h. Le mélange est ensuite concentré à sec sous pression réduite (5 kPa), repris par 10 cm3 d'éther éthylique et 10 cm3 d'eau. La phase aqueuse est décantée, acidifiée avec 1 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N. Le milieu réactionnel est lavé 2 fois par 10 cm3 de dichlorométhane. Les jus organiques sont réunis, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (5 kPa). On obtient 215 mg d'acide 7-•méthyl-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinolléine-5-carboxylique sous forme de cristaux jaunes. 19.1.3: N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl_ cyclopropyl}amino)propyl]-7-chloro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide A une solution de 180 mg d'acide 7-chloro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique dans 2,2 cm3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute sous atmosphère d'argon et à une température proche de 20 C, 0,25 cm3 de triéthylamine et 263 mg de chlorhydrate (2 :1) de (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorophényl)-1-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)butan-2-ol puis 90 mg d'1-hydroxy-7- azabenzotriazole et 127 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide. La solution est maintenue sous agitation et sous argon, 15 h à une température proche de 20 C. Le milieu réactionnel est ensuite ajouté à 10 cm3 d'eau et 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est lavée avec 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, 5 fois 1C) cm3 d'eau puis 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée sous pression réduite (5 kPa). La solution résiduelle (environ 2 cm``) est purifiée par chrornatographie flash sur silice (colonne : 15 g ; silice sphérique de type BP-SUP granulométrie : 20-40 pm ; éluant : heptane 50%-acétate d'éthyle 50%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 274 mg de N-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl) phényl] cyclopropylamino)propyl]-7-chloro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sous forme d'une meringue beige. 19.2: Sel Chlorhydrate (1 :1) de N-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl) phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-7-chloro-1 -oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-5 tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide 272 mg de N-[(l S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-.7-chloro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,:2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sont dissous, sous atmosphère d'argon, dans 5 cm3 d'éther éthylique. 0,35 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 4 N dans le dioxane est ajouté en agitant à une 10 température de 20 C. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (5 kPa). Le résidu est repris avec 2 fois 10 cm3 d'éther diisopropylique, concentré à sec sous pression réduite (5 kPa), séché sous vide à une température de 35 C. On obtient 277 mg de chlorhydrate (1 :1) de N-[(l S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)_ phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-7-chloro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2, 3,4-tétrahydroiso_ 15 quinoléine-5-carboxamide sous forme d'une poudre beige. RMN: 0,87 (m, 6H) ; de 1,10 à 1,71 (m, 12H) ; 2,30 (m, 1H); 2,46 (m partiellement masqué, 1 H) ; 2,61 (m, 1 H) ; 2,79 (m, 1 H) ; de 3,00 à 3,20 (m, 4H) ; 3,84 (m, 1H) ; 4,10 (m, 1 H) ; 4,61 (m, 1H) ; 5,88 (m large, 1H) ; 6,97 (m, 2H) ; 7,08 (tt, J = 2,0 et 9,0 Hz, 1H) ; 7,15 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 7,68 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,78 (d large, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,88 (d, J = 2,5 :20 Hz, 1H) ; 7,91 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 8,01 (s large, 1H) ; 8,42 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 9,41 (m étalé, 1H) ; 9,92 (m étalé, 1H). Exemple 20 : 20.1 Base N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-:3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] _ 25 cyclopropyl}amino)propyl]-7-fluoro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide 20.1.1: N-[2-(2-bromo-4•fluoro-phényl)éthyl]heptan-4-amine A une suspension de 1 g de chlorhydrate de 2-bromo-4-fluoro-phénéthylamine dans 25 cm3 de dichlorométhane et sous atmosphère inerte, on ajoute 663 pL de triéthylamine. Après 30 30 min d'agitation à une température proche de 20 C, on ajoute 5 cm3 d'eau distillée et l'agitation est poursuivie durant 30 min. 15 cm3 d'eau distillée sont ajoutés et les deux phases sont séparées. La phase organique est lavée avec 3 fois 10 cm3 d'eau distillée puis séchée. A la solution obtenue, successivement 449 mg de 4-heptanone et 1,166 g de triacétoxyborohydrude de sodium sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité 15 h à une 35 température proche de 20 C. 20 cm3 d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium sont ensuite ajoutés au milieu réactionnel. La phase organique est décantée et 67 68 séparée de la phase aqueuse puis lavée successivement avec 15 cm d'eau distillée et 15 cm3 d'une solution saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée puis concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 1,069 g de N-[2-(2-bromo-4-fluoro-phényl)éthyl]heptan-4-amine sous la forme d'une huile incolore. 20.1.2: [2-(2-bromo-4-fluoro-phényl)éthyl](1-propylbutyl)carbamate de méthyle 1,045 g de N-[2-(2-bromo-•4-fluoro-phényl)éthyl]heptan-4-amine en solution dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et 502 mg de carbonate de potassium sont agités sous atmosphère inerte à une température voisine de 20 C. 0,28 cm3 de chloroformiate de méthyle est coulé en 10 min à la seringue. Le mélange réactionnel est porté à reflux durant 30 h puis filtré sur célite et ensuite concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). L'huile résiduelle est mise en solution dans 20 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est lavée successivement avec 10 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (pH = 2) puis 3 x 20 cm3 d'eau distillée. La phase organique est ensuite séchée puis concentrée à sec à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). L'huile résiduelle est reprise par 10 cm3 de diisopropyléther. Le solide qui apparaît est filtré et le filtrat est concentré à sec à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa) pour conduire à 778 mg de [2-(2-bromo-4-fluoro-phényl)éthyl](1-propylbutyl)carbamate de méthyle sous la forme d'une huile beige. 20.1.3: 5-bromo-7-fluoro-2-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2H)-one 540 mg de 2-(2-bromo-4-fluoro-phényl)éthyl](1-propylbutyl)carbamate de méthyle sont dissous sous atmosphère inerte, dans 40 cm3 de dichlorométhane, à une température proche de 20 C. 529 mg de 4-diméthylaminopyridine sont ajoutés au mélange réactionnel. Celui-ci est refroidi à une température voisine de 0 C. 1,91 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulfonique en solution dans 15 cm3 de dichlorométhane anhydre sont coulés sur le mélange réactionnel en 30 min. La suspension est maintenue sous agitation pendant 15 h à une température proche de 20 C. 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium sont ajoutés au milieu réactionnel. L'agitation est maintenue pendant 30 min puis 20 cm3 de dichlorométhane sont ajoutés au mélange. La phase organique est décantée puis lavée successivement par 100 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1 M et 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est ensuite séchée puis concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). L'huile marron résiduelle est ensuite reprise dans de l'acétate d'éthyle et purifiée par filtration sur silice (silice 60 û granulométrie 15-40 pm). La phase organique est concentrée sous pression réduite (5 kPa). On obtient 69 477 mg de 5-bromo-7-fluoro-2-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2H)-one sous forme d'une huile orange foncée. 20.1.4: Acide 7-fluoro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique Dans un tricol agité et purgé au monoxyde de carbone, 655 mg de 5-bromo-7-fluoro-2-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroisoquinoléin-I (2H)-one, 25 cm3 de diméthylformamide, 2 cm3 d'eau, 723 mg d'acétate de potassium, 334 mg d'iodure de potassium, 43 mg d'acétate de palladium et 102 mg de triphénylphosphine sont introduits successivement à une température proche de 20"C. Le mélange réactionnel est soumis à un bullage de monoxyde de carbone puis il est chauffé à 100 C pendant 6 h. Le mélange réactionnel est refroidi à 25 C puis concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le résidu est repris dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Le pH est alcalinisé avec de la soude 5 M (pH>10). Les deux phases sont filtrées sur célite puis décantées et séparées. La phase aqueuse est acidifiée sous agitation avec une solution d'acide chlorhydrique 5 M (pH=2) puis extraite par 30 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 166 mg d'acide 7-fluoro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique sous forme d'un solide orange foncé. •PF: 142.8 C 20.1.5: N-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]••7-fluoro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1, 2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide A une solution de 150 mg d'acide 7-fluoro••1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique dans 20 cm3 de dichloromèthane, on ajoute sous atmosphère d'argon et à une température proche de 20 C, 0,35 cm3 de N,N-diidopropyléthylamine, 6 mg de 4-diméthylaminopyridine, et 235 mg de chlorhydrate de (2R,3S)-3-amino-4-(3, 5-difluorophényl)-1-({1-[3trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino) butan-2-ol puis 10 mg d'1-hydroxy-7-azabenzotriazole et 119 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide. La solution est maintenue sous agitation et sous argon, 15 h à une température proche de 20 C. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite (5 kPa). Le solide résiduel est purifié par chromatographie flash sur silice (colonne : 90 g ; silice de type SuperVarioPrep D40 ù 5160 granulométrie : 15-40 pm ; éluant : cyclohexane 50%-acétate d'éthyle 50%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 1 g de N-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3- (trifluorométhyl) phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-7-fluoro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sous forme d'une meringue beige. 20.2 Sel Chlorhydrate (1:1) de N-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl) phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-7-fluoro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide La meringue obtenue à l'exemple 19.1.5 est dissoute dans 10 cm3 d'éther éthylique. 4 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N dans l'éther éthylique puis 1 cm3 de méthanol sont ajoutés en agitant, à une température de 20 C. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (5 kPa). Le résidu est trituré avec 10 cm3 d'éther diisopropylique, le solide formé est filtré puis séché sous pression atomsphérique à une température proche de 20"C. On obtient 249 mg de chlorhydrate (1 :1) de N-[(l S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)propyl]-7-fluoro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sous forme d'un solide blanc. • RMN: 0,86 (m, 6H) ; de 0,93 à 1,09 (m, 4H) ; de 1,11 à 1,28 (m, 4H) ; de 1,32 à 1,56 (m, 4H) ; de 2,30 à 2,73 (m partiellement masqué, 5H) ; de 3,03 à 3,15 (m, 4H) ; 3,54 (m, 1H) ; 4,12 (m, 1 H) ; 4,61 (m, 1H) ; 4,95 (d, J = 6,0 Hz, 1 H) ; 6,93 (m, 2H) ; 7,08 (tt, J = 2,0 et 9,0 Hz, 1H) ; 7,12 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 7,52 (m, 2H) ; 7,59 (m, 1H) ; 7,69 (s large, 1H) ; 7,85 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 8,29 (d large, J = 8,0 Hz, 1H). Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention. Dans ce tableau : - PF ( C) représente le point de fusion du composé en degrés Celsius, - dans la colonne sel , - représente un composé sous forme de base libre, alors que HCI représente un composé sous forme de chlorhydrate et le rapport entre parenthèses est le rapport (acide : base), - nd signifie non déterminé, - Me représente un groupe méthyle, - R3 représente un groupe trifluorométhyle. Les composés décrits dans ce tableau ont été préparés selon les méthodes décrites précédemment. 71 Tableau 1 : R3 R6 Composé RI X R2 R4, R5 R6 Sel PF ( C) 1 (n-C3H,)2CH- -CH2- H- H-, H- H- HCI ne) (1 :1) 2 (n-C3H7)2CH--CH2CH2- H- -CH2CH2- H- HCI 174 (1 :1) 3 (n-C3H,)2CH- -CH2CH23,5-diF -CH2CH2- H- HCI 172 (1 :1) 4 (n-C31- -CH2CH2- H- H-, H- H- HCI nd(a) (1 :1) 5 C6H5CH2- -CH2CH2- 3,5-diF -CH2CH2- H- HCI 178 (1 :1) 6 n-05H11 -CH2CH2- 3,5-diF -CH2CH2- H- HCI 165 (1 :1) 7 CH3OCH2CH2- -CH2CH23,5-diF -CH2CH2- H- HCI nd(a) (1 :1) 8 CH3CH2OCH2CH2- -CH2CH2- 3,5-diF -CH2CH2- H-HCI ne) (1 :1) 9 (n-C3H,)2CH- -CH2CH2- 3,5-diF -CH2CH27-NMeSO2Me HCI nie (1 :1) 4-F-C6H4CH(Me)- -CH2CH2- 3,5-diF -CH2CH2- H- HCI 157 (1 :1) 11 (n-C3H,)2CH- - 3,5-diF -CH2CH2- 6-NMeSO2Me HCI 193 CH(CH3)(1 :1) 12 (n-C3H,)2CH- -CH2- 3,5-diF -CH2CH2- 6-NMeSO2Me HCI 194 (1 :1) 13 (n-C31--CH2CH2- 3,5-diF -CH2CH2- 7-CF3 HCI 196 (1 :1) 14 (n-C3H,)2CH-CH2CH2-3,5-diF -CH2CH2- 7-NHSO2Me HCI nd (1 :1) 15 (n-C3H7)2CH- -CH2CH23,5-diF -CH2CH2- 7-(oxazol-5-yl) HCI ne) (1 :1) 16 (n-C3H,)2CH- -CH2CH23,5-diF -CH2CH2- 7-[(3-CN)C6H5] HCI nd(b~ (1 :1) 17 (n-C3H7)2CH- -CH2CH23,5-diF -CH2CH2- 7-[(2-CN)C6H5] HCI nd(b) (1 :1) 18 (n-C31- -CH2CH23,5-diF -CH2CH2- 7-Me HCI nd(b) (1 :1) 19 (n-C3H,)2CH- -CH2CH2- 3,5-diF -CH2CH2-7-Cl HCI nd(b) (1 :1) 20 (n-C3H7)2CH- -CH2CH2- 3,5-diF -CH2CH27-F HCI nd(b) (1 :1) (a) caractérisé par un spectre RMN-'H et par une chromatographie liquide couplée à un spectromètre de masse (b) caractérisé par un spectre RMN-1H Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet inhibiteur vis-à-vis de l'activité [3-secrétase. Des essais ont consisté à mesurer l'inhibition in vitro de l'activité 13-secrétase par les composés de l'invention. L'activité 13 sécrétase mesurée correspond à celle d'une forme recombinante purifiée de l'aspartyl-protéase BACE1 humaine (cette dernière comportant un tag hexa-histidine en C-terminal) produite par expression en cellules de Drosophile. L'enzyme purifiée est conditionnée dans du tampon TRIS (18 mM) à pH 7,5 contenant NaCl (0,45 M), MnCl2 (0,9 mM), CaCl2 (0,9 rnM), alpha D methylmanoside, 10% glycérol, et conservée à -80 C jusqu'à utilisation. L'activité BACE1 est rnesurée d'après le clivage d'un substrat peptidique fluorogénique, appelé FS1, décrit à l'origine par Ermolieff et Coll. (2000, Biochemistry, 39, 12450-12456), et basé sur le principe du transfert d'énergie de fluorescence par résonance (FRET) ; le clivage du peptide FS1 est mesuré d'après l'augmentation du signal fluorescent émis par le groupe EDANS (ou 5-[(2-aminoethyl)amino]-naphthalene-1-sulfonic acid). L'essai est pratiqué en microplaque 96 puits pour déterminer l'inhibition de l'activité enzymatique par les produits de l'invention. Le substrat FS1 est solubilisé à une concentration de 1 mM dans 100% diméthylsulfoxide (DMSO) et stocké à -20 C jusqu'à utilisation. Les dilutions des produits à tester sont préparées en DMSO à partir de solution stock à 10 mM. Les produits de l'invention, aux concentrations finales de 0,003 à 10 pM, sont incubés à 37 C avec le substrat FS1 (concentration finale de 5 pM) et l'enzyme purifiée (concentration finale de 10 nM), dans du tampon acétate de sodium (0,1 M) pH 4.5 contenant 0,02% de détergent CHAPS et 200 mM NaCI pendant 45 minutes. Le pourcentage final de DMSO n'excède pas 7%. Lorsque l'incubation est terminée, la fluorescence est mesurée dans un spectrofluorimètre, aux longueurs d'onde d'excitation de 355 nM et d'émission de 509 nM. Pour chaque concentration de produit testée, le signal fluorescent est comparé au signal maximal obtenu lorsque le substrat FS1 est uniquement incubé avec l'enzyme. L'activité inhibitrice des produits de l'invention est alors évaluée par la mesure de CI50 (concentration de produit donnant 50% d'inhibition de l'activité enzymatique) à l'aide d'une analyse par régression non-linéaire (applicatif informatique Xlfit, IDBSTM). Les CI50 sont comprises entre 0,01 et 5 M. Les meilleurs composés selon l'invention présentent des CI50 comprises entre 10 et 500 nM. Par exemple, les composés n 1, 9, 16 et 17 ont montré une CI50 de respectivement 0,77 ; 0,048 ; 0, 39 et 0,63 pM. Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité inhibitrice vis-à-vis de l'activité de la R-secrétase. Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs de la production d'A8. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvate du composé de formule (I). Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement et la prévention des maladies associées à la production de peptide A8, parmi lesquelles on peut citer les maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie d'Huntington, la maladie de Creutzfeld-Jacob, le syndrome de Down, la démence à corps de Lewy, la démence sénile, la démence fronto-temporale, l'amyloïdose cérébrale et systémique, les troubles cognitifs légers, l'angiopathie cérébrale amyloïde, les troubles primaires et secondaires de la mémoire, la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose multiple, les neuropathies périphériques, les neuropathies diabétiques, la migraine, les troubles de l'humeur, la dépression, l'anxiété, les désordres vasculaires tels que l'athérosclérose, l'ischémie cérébro- vasculaire, les tumeurs et les troubles de la prolifération cellulaire. Ces médicaments trouvent en particulier leur emploi dans le traitement et la prévention des maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, le syndrome de Down, la démence à corps de Lewy, la démence sénile, la démence fronto-temporale, l'amyloïdose cérébrale et systémique, les troubles cognitifs légers, l'angiopathie cérébrale amyloïde, les troubles primaires et secondaires de la mémoire, l'ischémie cérébro-vasculaire. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvate ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes 75 d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvates. 25 30 35 REVENDICATIONS , 1. Composé répondant à la formule (I) (I) R2 R3 R6 dans laquelle : R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C,-C,o)alkyle, (C3-C,)cycloalkyle, (CH2),-(C,-C6)alcényle, (CH2),-(C,-C6)alcynyle, (C,-C6)alkyle-Z-(C,-C6)alkyle, dans lequel Z représente un hétéroatome choisi parmi O, N et S(0)m, ou bien RI représente un groupe COOR, S(0)mR, un aryle ou un aralkyle ; les groupes (C,- C,o)alkyle, (C3-C,)cycloalkyle, (CH2)n-(C,-C6)alcényle, (CH2),-(C,-C6)alcynyle, (C,-C6)alkyle-Z-(C,-C6)alkyle, aryle ou aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C,-C6)alkyle, (C3-C,)cycloalkyle, halo(C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, halo(C,-C6)alcoxy, NR7R8, nitro, cyano, OR, COOR, CONR7R8, S(0)mNR7R8, un groupe aryle éventuellement substitué par un atome d'halogène, R2 représente un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C,-C6)alkyle, (C3-C,)cycloalkyle, (C1-C6)alcényle, (C,-C6)alcynyle, (C,-C6)alkyle-Z-(C,-C6)alkyle, dans lequel Z représente un hétéroatome choisi parmi O, N et S(0)m, ou bien R2 représente un groupe halo(C1-C6)alkyle, (CI- C6)alcoxy, halo(C,-C6)alcoxy, hydroxy, nitro, cyano, amino, un groupe NR7R8, COOR, CONR7R8, OCO(C,-C6)alkyle, S(0)n,-NR7R8, un groupe aryle, ledit groupe aryle pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C,-C6)alkyle, (C3-C,)cycloalkyle, halo(C,-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, halo(C,-C6)alcoxy, NR7R8, OR, nitro, cyano, COOR, CONR7R8, S(0)mNR7R8, R3 représente un groupe trifluorométhyle, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène, ou bien R4 et R5 forment avec l'atome de carbone qui les porte un cycle saturé contenant de 3 à 6 atomes de carbone et contenant éventuellement de 0 à 1 hétéroatome choisi parmi O, N ou S, R6 représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome 77 d'halogène, un groupe (C,-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C,)cycloalkyle(C,-C6)alkyle, un groupe halo(C,-C6)alkyle, nitro, amino, un groupe NR7R8, COOR, un groupe NR7(SO2)R8, CONR7R8, un groupe aryle ou un groupe hétérocycle, les groupes aryle et hétérocycle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy ou cyano, R, R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (C,-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C,)cycloalkyle(C,-C6)alkyle, un groupe aryle, aryle(C,-C6)alkylène, ou bien R7 et R8 peuvent former avec l'atome qui les porte un cycle saturé, partiellement insaturé ou insaturé, contenant de 5 à 7 atomes de carbone et contenant éventuellement en plus un hétéroatome choisi parmi O, N ou S(0)m, X représente un groupe (C,-C2)alkylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C,-C6)alkyle, m représente un nombre entier pouvant prendre les valeurs 0, 1 ou 2 et n représente un nombre entier pouvant prendre les valeurs 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, le carbone portant le groupe benzyle substitué par R2 est de configuration absolue S, le carbone portant le groupe hydroxyle est de configuration absolue R, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate. 20 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que X représente un groupe méthylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C,-C6)alkyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate. 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que X représente un groupe éthylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C,-C6)alkyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate. 30 4. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R6 représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C,-C6)alkyle, halo(C,-C6)alkyle, un groupe NR7SO2R8, un aryle éventuellement substitué par un groupe cyano, ou bien R6 représente un hétérocycle, à 35 l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate. 25 5. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R6 représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un atome de fluor, un groupe méthyle, trifluorométhyle, un groupe NMeSO2Me, un phényle substitué par un groupe cyano, ou bien R6 représente un oxazole. 6. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que RI représente un groupe (C,-C,o)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C,-C6)alkyle, un groupe aryle éventuellement substitué par un atome d'halogène, ou bien RI représente un groupe (C,-C6)alkyle-O-(C,-C6)alkyle ou un groupe aralkyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, R2 représente un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène ou forment avec l'atome de carbone qui les porte un groupe cyclopropyle, R6 représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C,-C6)alkyle, halo(C,-C6)alkyle, un groupe NR7SO2R8, un aryle éventuellement substitué par un groupe cyano, ou bien R6 représente un hétérocycle, R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle, R8 représente un groupe (C,-C6)alkyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un 20 acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate. 7. Composé de formule (Illa) 25 CO2H R~ ù (Illa) dans laquelle RI et R6 sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la 35 revendication 1. 8. Composé de formule (Illb) 40 RiN OH o (Ilib)dans laquelle RI est tel que défini dans la formule générale (I) selon la revendication 1. 9. Composé de formule (111c) co2H NSO R R, 2 8 (1IIc) dans laquelle RI, R7 et R8 sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1. 10. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvate du composé de formule (I). 11. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvate de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 12. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de toute maladie dans laquelle l'activité beta-secretase est impliquée. 13. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie d'Huntington, la maladie de Creutzfeld-Jacob, le syndrome de Down, la démence à corps de Lewy, la démence sénile, la démence fronto-temporale, l'amyloïdose cérébrale et systémique, les troubles cognitifs légers, l'angiopathie cérébrale amyloïde, les troubles primaires et secondaires de la mémoire, la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose multiple, les neuropathies périphériques, les neuropathies diabétiques, la migraine, les troubles de l'humeur, la dépression, l'anxiété, les désordres vasculaires tels que l'athérosclérose, l'ischémie cérébro-vasculaire, les tumeurs et les troubles de la prolifération cellulaire. 14. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, le syndrome de Down, la démence à corps de Lewy, la démence sénile, la démence fronto-temporale, l'amyloïdose cérébrale et systémique, les troubles cognitifs légers, l'angiopathie cérébrale amyloïde, les troubles primaires et secondaires de la mémoire, l'ischémie cérébro-vasculaire. 15 20 25 30 35