FR 2917976 A1 20090102 FR 0756165 A 20070629 La présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique, notamment dermatologique, à base d'un composé de la famille des dérivés de la vitamine D, et plus particulièrement le calcitriol, ledit dérivé de vitamine D étant présent au sein de vésicules huileuses dispersées dans une phase aqueuse. Elle porte également sur son procédé de préparation et sur son utilisation dans la préparation d'un médicament destiné au traitement des affections dermatologiques, en particulier du psoriasis. Les dérivés de la vitamine D, notamment le calcitriol, sont utilisés pour réguler le taux de calcium dans l'organisme. L'utilisation du calcitriol dans le traitement des maladies dermatologiques a notamment été décrite dans le brevet US 4,610,978 pour le traitement du psoriasis. A la lecture de l'art antérieur, les traitements existants contiennent souvent un fort pourcentage de vaseline pour favoriser l'occlusivité et la pénétration de l'actif mais présente donc l'inconvénient d'être très gras et collants, ne favorisant pas ainsi le confort et la facilité d'application. Les autres types de compositions couramment rencontrées dans l'art antérieur contiennent un fort pourcentage de glycol propénétrant afin de favoriser la pénétration de l'actif mais sont collants et peuvent provoquer des problèmes d'intolérance ( The critical role of the vehicle to therapeutic efficacy and patient compliance" Piacquadio & ail, Journal of American Academy of dermatology, August 1998). Le problème que se propose de résoudre ici la présente invention, est donc de concevoir une composition stable physiquement et chimiquement, contenant au moins un dérivé de vitamine D, de préférence du calcitriol, pour le traitement du psoriasis, la composition selon l'invention devant également présenter une facilité d'utilisation et une cosméticité acceptable pour une application sur toutes les zones du corps pouvant être touchées par la pathologie. L'objectif de la présente invention est de proposer une formulation hydrophile à base de dérivé de vitamine D, de préférence le calcitriol, comme alternative aux formes onguents Silkis . Cette formulation apporterait plus de confort au patient et garantirait une meilleure observance du traitement. Cependant, les dérivés de vitamine D et notamment le calcitriol sont instables dans les milieux aqueux, et sensibles aux pH acides. L'objectif de la présente invention est donc de réaliser une composition aqueuse qui permette de s'affranchir d'une dégradation du dérivé de vitamine D, de préférence du calcitriol, tout en conservant de bonnes propriétés cosmétiques. A cette fin, il semble intéressant de travailler sur la structure de l'interface entre le milieu de solubilisation du dérivé de vitamine D, de préférence le calcitriol, et la phase aqueuse. Le brevet CN 1491551 présente des formulations de type nanocapsules avec pour actif l'ivermectine en suspension dans l'eau réalisées via des émulsions polymériques, i.e. un 10 procédé sans solvant mettant en oeuvre une polymérisation in-situ de monomère. De même, le brevet FR 2 805 761 présente des nanocapsules lipidiques contenant des phosphatidylcholines en association avec un co-tensioactif hydrophile dérivé de polyéthylèneglycol, le Solutol HS 15. Cependant, la présence de co-tensioactif est nécessaire à 15 la réalisation des nanocapsules. Par ailleurs, le procédé de préparation de telles nanocapsules se fait par inversion de phase (procédé TIP), ce qui engendre l'utilisation de cycles de température dans le procédé. Enfin, les actifs sont solubilisés dans une huile composée de triglycérides à chaîne moyenne des acides capryliques et capriques, commercialisée sous le nom de Labrafac WL1349 par GATTEFOSSE. Ces techniques ne sont donc pas applicables aux 20 dérivés de vitamine D, notamment au calcitriol, car elles provoqueraient une dégradation de l'actif. Or la Demanderesse a, de façon surprenante, découvert que des compositions comprenant au moins un dérivé de vitamine D, de préférence le calcitriol, sous forme solubilisée dans une 25 phase huileuse dispersée permettaient de stabiliser cet actif, et sont faciles à préparer. De telles compositions comprennent au moins un dérivé de vitamine D, de préférence le calcitriol, sous forme solubilisée dans un environnement hydrophile, ne nécessitent pas l'utilisation de polymère ou de solvant organique, et garantissent la stabilité de l'actif. Elles peuvent également favoriser la pénétration cutanée de l'actif, ce qui est utile dans le traitement d'affections dermatologiques, 30 notamment le psoriasis. La présente invention a donc pour objet une composition, notamment pharmaceutique, comprenant au moins un dérivé de la vitamine D, de préférence le calcitriol, ladite composition comprenant des vésicules lipidiques constituées : 5 - d'au moins un dérivé de vitamine D ; - d'une phase interne huileuse dans laquelle le dérivé de vitamine D est solubilisé ; et - d'un enrobage lamellaire obtenu à partir d'au moins un surfactant, lesdites vésicules lipidiques étant dispersées dans une phase hydrophile continue. La composition selon l'invention comprend de entre 0,00001 et 0,1% d'au moins un dérivé de la vitamine D en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0.0001 à 0.001%. De manière préférentielle, la composition selon l'invention contient de 0.0001% et 0.001% de calcitriol. 10 Par composition selon l'invention, on entend un système lipidique colloïdal comprenant des vésicules lipidiques à interface solide ou semi-solide dispersées dans une phase hydrophile continue, lesdites vésicules contenant une phase interne huileuse dans laquelle le dérivé de vitamine D, de préférence le calcitriol, est solubilisé, et un enrobage lamellaire obtenu à partir 15 d'au moins un surfactant, non polymérique, formant l'interface semi-solide ou solide entre la phase interne huileuse et la phase hydrophile continue. Par dérivés de vitamine D, on entend le calcitriol, le calcipotriol, le {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl) -2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-méthanol. 20 De préférence, le dérivé utilisé est le calcitriol. En particulier, la présente invention se rapporte à des compositions comprenant les vésicules réalisées sans solvant organique. 25 Selon la présente invention, la composition comprend des vésicules et non des nanosphères. On entend par vésicules des particules constituées d'un coeur (phase interne) liquide ou semiliquide à température ambiante, encapsulé par un enrobage (enveloppe ou couche) non polymérique solide à température ambiante, par opposition à des nanosphères qui sont des particules matricielles, i.e. dont la totalité de la masse est solide. Lorsque les nanosphères 30 contiennent un principe actif pharmaceutiquement acceptable, celui-ci est finement dispersé dans la matrice solide. On entend par vésicule lipidique une vésicule dont le coeur est composé d'un ou plusieurs corps gras liquide(s) ou semi-liquide(s) à température ambiante, et dont l'enrobage (enveloppe) est de nature lipophile et non polymérique. En effet, les vésicules lipidiques selon l'invention ne nécessitent aucun polymère et donc pas de polymérisation in situ. Dans la présente demande, on parle indifféremment de vésicules lipidiques ou de vésicules . Par température ambiante, on entend une température comprise entre 15 et 25 C. 5 Les vésicules lipidiques selon la présente invention ont une taille moyenne inférieure à 200nm, de préférence inférieure à 150nm. Les vésicules lipidiques (appelées simplement `vésicules' par la suite) sont présentes dans la composition selon l'invention en quantité comprise entre 10 et 30% en poids par rapport au 10 poids total de la composition, de préférence entre 10 et 20%. Les vésicules sont chacune constituées d'un coeur liquide ou semi-liquide à température ambiante, enrobé d'un enrobage lamellaire obtenu à partir d'au moins un surfactant. 15 L'enrobage (enveloppe ou couche) de surfactant encapsulant les vésicules est de préférence composé d'un matériau solide à température ambiante. II n'est pas de nature polymérique. De préférence, il a une structure de type cristal liquide. Cet enrobage est constitué par un ou plusieurs surfactants lipophiles ; avantageusement, de 20 tel(s) surfactant(s) lipophile(s) sont choisis parmi les lipides amphiphiles anioniques. Plus préférentiellement, le(s) surfactant(s) sont choisis parmi la famille des phospholipides, de préférence parmi la famille des lécithines, et de préférence le surfactant lipophile est une lécithine hydrogénée, avantageusement dont le pourcentage de phosphatidylcholine saturée (ou hydrogénée) est élevé. Par pourcentage élevé, on entend une quantité de 70 à 99% de 25 phosphatidylcholine saturée (ou hydrogénée) par rapport au poids total de lécithine. Les phosphatidylcholines montrent de bonnes compatibilités avec la peau avec un très faible potentiel irritant. La lécithine utilisée dans la présente invention étant solide à température ambiante, cela favorise la formation d'une interface semi-solide dans la composition. 30 Comme lécithines utilisables, on peut citer notamment les lécithines de soja ou d'oeuf, naturelles ou synthétiques, ayant une teneur en phosphatidylcholine hydrogénée supérieure à 70%, comme par exemple le LIPOID de grade S75-3, S100-3 ou SPC-3, l'Epikuron de grade 200 SH ou 100H, ou le Phospholipon de grade 80H, 90H ou 100H. L'enrobage de surfactant lipophile enveloppant le coeur liquide ou semi-liquide tel que défini ci-dessus est présent en quantité comprise entre 0.1 et 10% en poids, de préférence entre 1 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition. L'enrobage de surfactant lipophile, notamment de lécithine, selon l'invention permet à lui seul l'encapsulation du dérivé de vitamine D, notamment du calcitriol, ce qui évite le contact de cet actif avec la phase hydrophile, et ainsi lui assure la stabilité chimique. En particulier, la composition, et notamment l'enrobage, est substantiellement exempte de co-tensioactif distinct des lipides amphiphiles anioniques, donc substantiellement exempte de co-tensioactif distinct des phospholipides, et notamment substantiellement exempte de co-tensioactif hydrophile. De préférence, la composition ne contient aucun co-tensioactif distinct des lipides amphiphiles ioniques. Le dérivé de vitamine D, notamment le calcitriol, se trouve ainsi solubilisé dans le coeur des 15 vésicules. Ledit coeur, ou phase interne huileuse, comprend au moins un corps gras liquide ou semi-liquide à température ambiante. En effet, la composition de la phase interne est donc essentielle pour la stabilité du principe actif. Par ailleurs, la phase interne huileuse doit bien entendu être compatible avec l'actif à 20 solubiliser. Cette phase interne huileuse comprend au moins un solvant huileux, choisi parmi les esters de tocophérols, et les triglycérides et huiles en contenant. Parmi les esters de tocophérols, on peut citer notamment l'acétate de vitamine E, le linoléate de vitamine E, le nicotinate de vitamine E et le succinate de vitamine E. 25 Parmi les triglycérides et huiles en contenant, on préfère les triglycérides d'acide octanoïque ou encore les huiles de tournesol, de maïs, de soja, de courge, de pépins de raisin, de sésame, de noisette, d'abricot, de macadamia, d'arara, de ricin, d'avocat, les triglycérides des acides caprylique/caprique comme ceux vendus par la société Stearineries Dubois ou ceux vendus sous la denominations Miglyol 810, 812, et 818 par la société Dynamit Nobel, l'huile de jojoba, et 30 l'huile de beurre de karité. De préférence, le solvant huileux est choisi parmi l'acétate de vitamine E et les triglycérides des acides caprylique/caprique, comme le Miglyol 812. 25 En sus de ce(s) solvant(s) huileux, la phase interne peut également comprendre un ou plusieurs corps gras liquides ou semi-liquides à température ambiante non solubilisants de l'actif, tels que : û des 2-alkyl alcanols et leurs esters, comme : le butyloctanol, l'hexyldécanol, l'octyldécanol, l'alcool isostéarylique, l'octyldodécanol, le décyltétradécanol, le undécylpentadécanol, le dodécylhexadécanol, le tétradécyloctadéccanol, l'hexyldécyloctadécanol, le tétradécyleicosanol, le cétylarachidol et le mélange d'alcools iso-cétylique, iso-stéarylique, iso-arachidylique. Tous ces composés sont disponibles dans le commerce, auprès de CONDEA VISTA sous la dénomination commerciale Isofol , de EXXON CHEMICAL sous la dénomination Exxal ou de JARCHEM sous la dénomination Jarcol . On peut également utiliser le composé disponible auprès de HENKEL sous la dénomination commerciale EUTANOL G. Comme esters desdits alcools, on peut citer : l'octanoate d'octyldodécyle ; le caprylate d'hexyldécyle ; le laurate d'hexyldécyle ; le palmitate d'hexyldécyle ; le stéarate d'hexyldécyle ; et l'octyldodécyle meadowfoamate, qui est un ester d'octyldodécanol et d'acides gras dérivés d'huile de germe de Limnanthes Alba ; - des esters d'acides gras ou d'alcools gras, tels que le palmitate d'isopropyle, le néopentanoate d'isostéaryle et le palmitate d'octyle ; -des esters d'acide aminé N-acétylé et d'alcool gras, tels que N-lauroyl sarcosinate d'isopropyle ; et - des éthers liquides d'alcool gras et de polypropylèneglycol, tel que l'éther stéarylique de polypropylène glycol renfermant 15 motifs propylène glycol. Par corps gras non solubilisant de l'actif, on entend un composé pour lequel le dérivé de vitamine D a une solubilité inférieure ou égale à 1%. Un tel corps gras est présent en quantité comprise entre 90 et 99.99% en poids par rapport au poids total de la phase interne ; et en quantité comprise entre 1 et 25% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 5 et 15%. 30 La phase hydrophile continue comprend de l'eau. Cette eau peut être de l'eau déminéralisée, une eau florale telle que l'eau de bleuet, ou une eau thermale ou minérale naturelle, par exemple choisie parmi l'eau de Vittel, les eaux du bassin de Vichy, l'eau d'Uriage, l'eau de la Roche Posay, l'eau de la Bourboule, l'eau d'Enghien-les-Bains, l'eau de Saint Gervais-les-Bains, l'eau de Néris-les-Bains, l'eau d'Allevard-les-Bains, l'eau de Digne, l'eau de Maizières, l'eau de 30 Neyrac-les-Bains, l'eau de Lons-le-Saunier, les Eaux Bonnes, l'eau de Rochefort, l'eau de Saint Christau, l'eau des Fumades et l'eau de Tercis-les-bains, l'eau d'Avène ou l'eau d'Aix les Bains. L'eau peut être présente à une teneur comprise entre 70 et 90 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence comprise entre 80 et 90 % en poids. La phase hydrophile peut également comprendre d'autres composés hydrophiles tels que des agents conservateurs ou des humectants. Parmi les agents conservateurs utilisables, on peut citer notamment les parabens ou le phénoxyéthanol. Parmi les humectants utilisables, on peut citer notamment la glycérine. La phase hydrophile peut également comprendre des principes actifs non sensibles à la présence d'eau, ces principes actifs étant utiles dans le traitement de pathologies dermatologiques. De tels actifs sont notamment choisis parmi les corticostéroïdes. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, le corticostéroïde est choisi dans le groupe constitué par la bétaméthasone, le clobétasol, le clobétasone, le désoximéthasone, le diflucortolon, le diflorasone, le fluocinonide, le fluméthasone, le fluocinolon, le fluticasone, le fluprednidène, l'halcinonide, l'hydrocortisone, le mométhasone, le triamcinolon et leurs esters et acétonides pharmaceutiquement acceptables et leurs mélanges. A titre d'exemples d'esters ou d'acétonides on pourra citer ceux choisis dans le groupe constitué par le 17-valérate, le 17-propionate, le 17,21-dipropionate, l'acétonide, l'acétonide-21-N-benzoyl-2-méthyl-13-alaninate, l'acétonide-21-(3,3-diméthylbutyrate) et le 17-butyrate. De préférence, la phase hydrophile peut comprendre du 17-propionate de clobétasol (ou 25 propionate de clobétasol ). Avantageusement, la quantité de corticostéroïde sous forme solubilisée dans la phase hydrophile de la composition de l'invention est de 0,00005 à 3% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0,0001 à 1% en poids, et plus particulièrement de 0,001 à cm % en poids. Alternativement, les corticostéroïdes présents dans la composition tels que décrits ci-dessus peuvent être présents au sein des vésicules huileuses selon la présente invention. Dans ce cas, ils se retrouvent dans la phase interne huileuse qui comprend le dérivé de vitamine D solubilisé.25 La composition, notamment la phase hydrophile, peut également comprendre un agent gélifiant. Cet agent gélifiant est de préférence un dérivé cellulosique choisi parmi les gélifiants cellulosiques semi-synthétiques, tels que la méthylcellulose, l'éthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, et l'hydroxypropylcellulose, pris seuls ou en mélange. On utilise de préférence l'hydroxypropylméthylcellulose ou l'hydroxyéthylcellulose. Ces composés sont notamment commercialisés par la société Dow Chemical sous le nom de Methocel (par exemple : Methocel E4M) ou par la société Hercules sous le nom de Natrosol (par exemple : Natrosol 250 HHX). L'agent gélifiant peut également être choisi parmi les gommes naturelles comme la gomme de tragacanthe, la gomme de guar, la gomme d'acacia, la gomme arabique, l'amidon et ses dérivés, les copolymères d'acide polyacrylique et de methylmethacrylate, les carboxyvinyl polymères, les polyvinyl pyrrolidones et leurs dérivés, les polyvinyl alcools, l'alginate de sodium, la pectine, la dextrine, le chitosan, pris seuls ou en mélange. L'agent gélifiant est utilisé notamment à une concentration comprise entre 0.1 et 10% en poids, de préférence entre 0.1 et 2% en poids. La composition pharmaceutique utilisable selon l'invention est destinée au traitement de la peau et peut être administrée par voie topique, parentérale ou orale. De préférence, la composition est administrée par voie topique. Par voie topique, on entend une application sur la peau ou les muqueuses. Par voie orale, la composition pharmaceutique peut se présenter sous forme liquide, ou pâteuse, et plus particulièrement sous formes de gélules, de dragées, ou de sirops. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de suspensions pour perfusion ou pour injection. Par voie topique, la composition peut se présenter sous forme liquide, ou pâteuse, et plus 30 particulièrement sous forme de crèmes, de laits, de pommades, de tampons imbibés, de syndets, de lingettes, de gels, de sprays, de mousses, de lotions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes.25 La composition selon l'invention comprend ainsi de préférence dans l'eau, en poids par rapport au poids total de la composition : a) 0. 1 à 5% de surfactant choisi parmi les lipides amphiphiles anioniques, de préférence la lécithine ; b) 1 à 20% de corps gras liquide ou semiliquide à température ambiante, de préférence des esters de tocophérols tels que l'acétate de vitamine E ou des triglycérides des acides caprylique/caprique ; c) entre 0,00001 et 0,1% d'au moins un dérivé de la vitamine D, de préférence le calcitriol ; d) 0 à 2% de gélifiant, de préférence un dérivé cellulosique. La composition pharmaceutique selon l'invention pourra en outre contenir des additifs inertes ou des combinaisons de ces additifs, tels que - des agents conservateurs; - des agents propénétrants ; - des agents stabilisants ; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH ; - des agents modificateurs de pression osmotique ; -des filtres UV-A et UV-B ; - et des antioxydants. Parmi les propénétrants utilisables selon l'invention, on peut notamment citer le propylène glycol, la N-méthyl-2-pyrrolidone, ou encore le diméthylsulfoxyde. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. 30 Ces additifs peuvent être présents dans la composition de 0.001 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des compositions comprenant au moins un dérivé de la vitamine D, de préférence le calcitriol. Ce procédé fait appel à un Homogénéisateur Haute Pression (HHP). En particulier, le procédé selon l'invention n'utilise pas de Température d'Inversion de Phase (TIP) (utilisé notamment dans les brevets FR 2 805 761 et FR 2 840 531), et ne nécessite donc pas de cycle(s) de montée et de descente en température. En effet, le procédé selon l'invention s'effectue dans le HHP à froid ; le HHP ne nécessite donc pas de chauffage et de refroidissement successifs, et n'est pas thermo-régulé. Le procédé mis en oeuvre dans la présente invention comprend les étapes suivantes : (i) Solubilisation du dérivé de vitamine D dans un corps gras liquide ou semi-liquide à température ambiante, afin d'obtenir la phase huileuse. De préférence, le calcitriol est solubilisé dans le corps gras, par exemple l'acétate de vitamine E ou des triglycérides des acides caprylique/caprique. (ii) Mélange des composés hydrophiles, afin d'obtenir la phase hydrophile. Notamment, le(s) conservateur(s) est (sont) mélangé(s) à l'eau. (iii) Dispersion du surfactant lipophile dans la phase huileuse obtenue en (i) ou dans la phase hydrophile obtenue en (ii). Le surfactant lipophile, notamment la lécithine, par exemple, le Phospholipon 90H ou 20 le Lipoid S75-3 est dispersé dans la phase huileuse. Dans un mode préférentiel, les deux phases (lipophile sans le dérivé de vitamine D et hydrophile) sont de préférence chauffées séparément à une température de préférence supérieure à 50 C. La phase lipophile est chauffée à environ 75 C pour faciliter la dispersion du 25 surfactant (étape (iii)). Dans ce cas, on laisse refroidir la phase lipophile avant l'incorporation de la solution de dérivé de vitamine D (étape (i)), afin d'éviter toute dégradation de celui-ci liée à la température de mise en oeuvre des vésicules. (iv) Mélange des phases huileuse et hydrophile obtenues à l'issue de l'étape (iii). 30 Une fois les deux phases en température, environ 50 C, celles-ci sont mélangées sous agitation. Une fois cette pré-homogénéisation réalisée, l'émulsion est introduite dans l'Homogénéisateur Haute Pression (HHP). (v) Introduction du mélange obtenu en (iv) dans l'Homogénéisateur Haute Pression, afin d'obtenir la composition. L'utilisation d'un Homogénéisateur Haute Pression nécessite de fixer le nombre de passages dans la chambre d'homogénéisation et la pression d'homogénéisation. Le procédé 5 d'Homogénéisation est alors appliqué : - minimum 500 bars jusqu'à 1000 bars de pression d'homogénéisation dans la chambre d'homogénéisation, - entre 5 et 10 passages dans la chambre d'homogénéisation. Au cours des passages dans la chambre d'homogénéisation, la composition n'est pas chauffée, 10 le système HHP n'est pas contrôlé en température. (vi) Gélification : optionnellement, ajout d'un agent gélifiant à la composition obtenue en (v). Quand elle a lieu, l'étape de gélification de la composition intervient en fin de fabrication après les différents passages dans l'HHP, au cours du refroidissement de la composition. 15 L'agent gélifiant est alors ajouté sous agitation suffisante à une dispersion homogène, au cours du refroidissement de la composition. L'agitation est maintenue le temps nécessaire à achever l'étape de gélification du système. La composition selon l'invention est utilisable comme médicament. 20 En particulier, l'invention a également pour objet l'utilisation de la composition selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les affections dermatologiques, notamment humaines. L'utilisation de la composition selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement 25 du psoriasis. La composition selon l'invention convient en effet pour une utilisation dans le traitement d'affections dermatologiques, notamment humaines, et de préférence pour le traitement du psoriasis. II va être maintenant donné, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, diverses 30 formulations de compositions comprenant un dérivé de vitamine D, et notamment le calcitriol. Exemple 1 : Etude de préformulation du calcitriol Des études préliminaires de préformulation ont été conduites pour orienter le choix du coeur lipidiques (phase interne huileuse) de nos vésicules lipidiques. Les graphiques ci-dessous présentent les résultats de tests de stabilité et de solubilité du calcitriol dans deux excipients : Ces études de solubilité et de stabilité du calcitriol ont pour objectif de trouver l'huile qui permettra une bonne solubilité du calcitriol pour les propositions de phase interne utilisée dans ce concept et une bonne stabilité du calcitriol dans cet excipient. Calcitriol 800ppm : Miglyol 812 (sans antioxydant) -+4'0 -K- TA --àù +40 C Calcitriol 800ppm : Acétate de tocophérol 110% 90% t---+4 C --s-- TA ---k--- +40'0 25 Résultats Le calcitriol est stable 1 mois à 800 ppm aux trois températures (4 C, Tamb et 40 C) dans le Miglyol 812 (Triglycéride caprylique/Caprique : MTC) et l'acétate de tocophérol. A l'issue de cette étude, des solutions mères de Calcitriol ont été réalisées dans le miglyol 812 et l'acétate de tocophérol. Exemple 2 : Formulations Constituants Formulation 1 Formulation 2 Formulation 3 Formulation 4 Calcitriol 0.3% Miglyol 5% 5% 5% 5% 812 solution Migyol 812 8.8% 8.8% 8.8% 8.8% Phospholipon 90H 2% 2% Lipoid S75-3 2% 2% Nipagin N M 0.2% 0.2% 0.2% 0.2% Agent Gélifiant - par exemple 0.5% 0.5% Dérivé cellulosique Eau Purifiée Qsp 100% Qsp 100% Qsp 100% Qsp 100% Constituants Dénomination chimique Fonction Eau purifiée Eau purifiée Véhicule Phospholipon 90H Phosphatidylcholine hydrogénée Interface lipidique LIPOID S75-3 Phosphatidylcholine hydrogénée Interface lipidique Nipagin M Méthyl Parahydroxybenzoate Conservateur antibactérien Calcitriol 0.3% Miglyol solution Triglycéride caprylique/Caprique Solution mère d'actif Exemple 3 : Procédé de fabrication des formulations des exemples 2 et 4 Le procédé mis en oeuvre dans cette invention utilise un Homogénéisateur Haute Pression 5 (HHP). Etapes de fabrication : 1. Solubilisation du calcitriol : Le calcitriol est solubilisé dans la phase huileuse, ici dans le Miglyol 812 pour réaliser la solution 10 mère à 0.3% de calcitriol. 2. Préparation de la phase hydrophile : Le conservateur est solubilisé dans l'eau. 15 3. Dispersion de la phosphatidylcholine Hydrogénée : La phosphatidylcholine hydrogénée mise en oeuvre est dispersée dans la phase huileuse en fonction de la teneur en phosphatidylcholine. La phase huileuse est chauffée à environ 75 C pour assurer la dispersion de la 20 phosphatidylcholine dans cette phase. 4. Introduction de la solution mère de calcitriol Avant d'incoporer la solution mère de calcitriol dans la phase huileuse, la température de cette phase doit être d'environ 50 C, afin d'éviter une dégradation du calcitriol lié à la température de 25 mise en oeuvre des vésicules lipidiques. 5. Mise en température de la phase hydrophile La phase hydrophile est chauffée à environ 50 C. 30 6. Mélange des phases : Une fois les deux phases en température, celles-ci sont mélangées sous agitation (homogénéisation turrax 2 minutes à 8000 rpm). Une fois cette pré-homogénéisation réalisée, l'émulsion est introduite dans le HHP. 30 7. Homogénéisation Haute Pression : L'utilisation d'un Homogénéisateur Haute Pression nécessite de fixer le nombre de passages dans la chambre d'homogénéisation et la pression d'homogénéisation. Le procédé d'Homogénéisation est alors appliqué : - minimum 500 bars jusqu'à 1000 bars de pression d'homogénéisation dans la chambre d'homogénéisation, - entre 5 et 10 passages dans la chambre d'homogénéisation. Au cours des passages dans la chambre d'homogénéisation, la nanoémulsion n'est pas 10 chauffée, le système HHP n'est pas contrôlé en température. 8. Gélification : Quand elle a lieu, l'étape de gélification de la composition intervient en fin de fabrication après les différents passages dans l'HHP, au cours du refroidissement de la composition. 15 L'agent gélifiant est alors ajouté sous agitation suffisante à une dispersion homogène, au cours du refroidissement de la composition, ou l'agent gélifiant est hydraté dans une partie d'eau de notre système puis dilué en fin de fabrication. L'agitation est maintenue le temps nécessaire à achever l'étape la gélification du système. 20 Exemple 4 : ETUDES DE STABILITE des formulations des exemples 2 et 4 1- Stabilité PHYSIQUE des vésicules lipidiques Analyse granulométrique : Zetasizer : Nanoseries-Nano-ZS (Malvern) 25 Deux dilutions sont utilisées pour effectuer les analyses granulométriques : 1 d : 10 I de la composition dans 15 ml d'eau distillée filtrée 2d : 1 mL de 1 d dans 5 mL d'eau distillée Formulation 4 : (Phospholipon 90H) Conditions T 0 T15j T 1 mois T 5 mois T 6mois Taille(nm) +4 C / 213 227 224 % 4.8% 5.7% 4.4% TA 183.33+ 213.4+ 189.4+ 182+ +% 2.2% 3.9% 1.4% 2.9% +40 C / 195.3+ 190.9+ 190.6+ + 1.9% 1.8% 5.44% PDI +4 C / 0.199 0.130 0.154 TA 0.08 0.092 0.066 0.07 +40 C / 0.071 0.064 0.087 pH +4 C / 6.97 TA 6.78 6.36 +40 C / 6.08 ^4 C Tamb ^40 C To T15j T 1m T5m T6m La granulométrie est stable au cours du temps, 6 mois, et quelles que soient les conditions de 5 température, 4 C, Température ambiante et 40 C. Nous avons donc réussi à obtenir un système physiquement stable sans l'ajout d'un cotensioactif, en utilisant uniquement une phosphatidylcholine hydrogénée et sans utiliser de solvant. 10 2- Stabilité CHIMIQUE du calcitriol dans le coeur huileux des vésicules lipidiques exemple Formule 2 4 TO 175 g/g 175 pg/g 2et4 % 4 C Tamb 40 C 4 C Tamb 40 C T1 mois(% p/r TO) 102% 102% 94% 99% 102% 100% T5mois (% p/r TO) 100% 100% 85% 100% 102% 96% T6mois (% p/r TO) % Les vésicules lipidiques contenant une interface semi-rigide à base de phosphatidylcholine augmentent la stabilité du Calcitriol dans l'eau quelle que soit la température de mise en stabilité, 4 C, Température ambiante et 40 C. La gélification de la phase hydrophile montre une amélioration de la stabilité du calcitriol dans 5 les vésicules lipidiques à 40 C. 25 REVENDICATIONS 1. Composition comprenant au moins un dérivé de vitamine D, caractérisée en ce qu'elle comprend des vésicules lipidiques dispersées dans une phase hydrophile continue, lesdites vésicules lipidiques contenant une phase interne huileuse dans laquelle le dérivé de vitamine D est solubilisé, et un enrobage lamellaire obtenu à partir d'au moins un surfactant choisi parmi les lipides amphiphiles anioniques. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le dérivé de vitamine D est 10 le calcitriol. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le surfactant est choisi parmi les phospholipides. 15 4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle est substantiellement exempte de co-tensioactif distinct des phospholipides. 5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la phase interne huileuse des vésicules comprend un corps gras liquide ou semi-liquide à 20 température ambiante. 6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la phase interne huileuse des vésicules comprend au moins un solvant huileux choisi parmi les esters de tocophérols et les triglycérides et huiles en contenant. 7. Composition selon la revendication 5 ou 6, caractérisée en ce que le corps gras est présent en quantité comprise entre 90 et 99.99% en poids par rapport au poids total de la phase interne. 30 8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que le surfactant est choisi parmi les lécithines ayant de 70 à 99% en poids de phosphatidylcholine hydrogénée. 9. Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que le surfactant est présent en quantité comprise entre 0.1 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 1 et 5%. 10. Composition selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend un agent gélifiant. 11. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que l'agent gélifiant est un dérivé cellulosique choisi parmi la méthylcellulose, l'éthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, et l'hydroxypropylcellulose, pris seuls ou en mélange. 12. composition selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un corticostéroïde. 13. Composition selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisée en ce qu'elle comprend dans l'eau, en poids par rapport au poids total de la composition : a) 0.1 à 5% de surfactant choisi parmi les lipides amphiphiles anioniques ; b) 1 à 20% de corps gras liquide ou semi-liquide à température ambiante ; 20 c) 0.00001 à 0.1 % d'au moins un dérivé de vitamine D ; d) 0 à 2% de gélifiant. 14. Composition selon la revendication 13, caractérise en ce qu'elle comprend dans l'eau, en poids par rapport au poids total de la composition : 25 a) 0.1 à 5% de lécithine ; b) 1 à 20% d'esters de tocophérols ou de triglycérides des acides caprylique/caprique; c) 0. 00001 à 0.1 % de calcitriol ; d) 0 à 2% de dérivé cellulosique. 30 15. Composition selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme adaptée pour une administration topique. 16. Composition selon l'une des revendications 1 à 15, à titre de médicament. 17. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 15, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'affections dermatologiques. 18. Utilisation selon la revendication 17, caractérisée en ce que l'affection dermatologique 5 est le psoriasis. 19. Procédé de préparation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 15, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : (i) Solubilisation du dérivé de vitamine D dans un corps gras liquide ou serai-liquide à 10 température ambiante, afin d'obtenir la phase huileuse ; (ii) Mélange des composés hydrophiles, afin d'obtenir la phase hydrophile ; (iii) Dispersion du surfactant lipophile dans la phase huileuse obtenue en (i) ou dans la phase hydrophile obtenue en (ii) ; (iv) Mélange des phases huileuse et hydrophile obtenues à l'issue de l'étape (iii) ; 15 (v) Introduction du mélange obtenu en (iv) dans un Homogénéisateur Haute Pression, afin d'obtenir une composition. 20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce qu'il comprend une étape (vi) d'ajout d'un agent gélifiant à la composition obtenue en (v). 20