FR 2916758 A1 20081205 FR 0703972 A 20070604 DERIVES I)E 1-BENZYLPYRAZOLE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE. La présente invention se rapporte à des dérivés de 1-benzylpyrazole, à leur préparation et à leur application en thérapeutique. Des dérivés de 1-benzylpyrazole sont connus dans la littérature, notamment le brevet européen EP-B-868 420 et son équivalent américain US 5 925 768 décrivent des composés de formule : (A) Ces composés présentent une affinité pour les récepteurs CB2 humains. La demande de brevet FR 2 887 550 décrit des composés de formule : qui sont des ligands des récepteurs aux cannabinoides CB2. On a maintenant trouvé des composés antagonistes des récepteurs aux cannabinoïdes CB2 qui présentent un bon passage de la barrière intestinale. La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) : 1 Il CH2-Y-R6 ,N Rl\ CH2 (I) dans laquelle : - Y représente un groupement choisi parmi : i) -N(R7)CO-, ii) -N(R7)CO-N(R7)-, iii) -OCO-, iv) -N(R7)S(0)n- ; - RI représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ; - R2 et R4 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (CI-C4)alkyle, (CI-C4)alcoxy ou trifluorométhyle ; - R3 et R5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène ou un groupe (CI-C4)alkyle, (CI-C4)alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano ou S(0)mAlk ; - R6 représente un groupe choisi parmi : . un groupe (CI-C6)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, (CI-C4)alcoxy ou trifluorométhoxy ; . un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par R8 ; . un benzyle ou benzhydryle ; . un radical hétérocyclique choisi parmi : thiényle, furyle ou pyrrolyle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués par un atome d'halogène, un groupe (CI-C4)alkyle ou trifluorométhyle ; . un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène ou un groupe (CI-C4)alkyle, (CI- C4)alcoxy, hydroxy ou cyano ; . un groupe (C3-C7)cycloalkylméthyle, non substitué ou substitué sur le cycloalkyle par un ou plusieurs groupes (CI-C4)alkyle ; . un groupe aryloxyméthyle non substitué ou substitué sur le méthyle par un ou deux groupes alkyles, dans lequel le terme aryloxy représente un groupe phénoxy non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par Rg ; - R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1 -C4)alkyle ; - R8 représente un atome d'halogène ; un groupe (C1-C4) alkyle ; trifluorométhyle ; cyano ; (C1-C4)a]coxy ; trifluorométhoxy ; phényle ; (C3-C7)cycloalkyle ou NHS(0)nAlk ; - n représente 1 ou 2 ; - m représente 0, 1 ou 2 ; - Alk représente un (C1-C4)alkyle. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec du solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. De plus, les composés de formules (I) selon l'invention, tels quels ou sous forme radiomarquée peuvent être utilisés comme outils pharmacologiques chez l'homme ou l'animal pour la détection et le marquage de récepteurs aux cannabinoides CB2. On peut citer en particulier les composés (I) comportant un ou plusieurs atomes marqués choisi parmi 'H "C, 14C ''F 35S "Br, ,z3I '"I et 13'I. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode, le chlore et le fluor étant préférés ; - un groupe (C1-C4)alkyle ou (C1-C6)alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié respectivement en C1-C4 ou en C1-C6. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tertbutyle, ainsi que les groupes pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle, pour les groupes alkyles en (C1-C6) ; - un groupe (C1-C,4)alcoxy : un radical O-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment décrit ; - un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12 : un radical monocyclique ou un radical di- ou tricyclique condensé ou ponté ; par radical monocyclique on entend un cycloalkyle, c'est-à-dire un groupe alkyle cyclique par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, les radicaux cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle étant préférés ; par radical di- ou tricyclique condensé ou ponté, on entend par exemple le bicyclo[2.2.1]heptyle, le bicyclo[2.2.2]octanyle, le bicyclo[3.2.1]octanyle, l'adamantyle. Au sein des composés de formule (I) selon l'invention, on distingue : - les composés de formule (IA) dans laquelle Y représente un groupe -N(R7)CO-; - les composés de formule (IB) dans laquelle Y représente un groupe - N(R7)CON(R7)- - les composés de formule (IC) dans laquelle Y représente un groupe -OCO- ; - les composés de formule (ID) dans laquelle Y représente un groupe -N(R7)S(0)n-. Parmi les composés de formule (I), objet de l'invention, on peut citer les composés préférés qui se définissent comme suit : - R1 représente l'hydrogène ; - R2 et R3 représentent un atome de chlore en 3 ou en 4, un groupe trifluorométhyle en 4, ou deux atomes de chlore en 3 et 4 ; - R4 et R5 représentent un atome de chlore en 2, 3 ou 4, un groupe trifluorométhyle en 4, ou un atome de chlore en 3 et un groupe méthyle en 4. Parmi les 4 familles de composés, celles de formule (IA) et de formule (ID) sont préférés. Au sein des composés de formules (IA) et (ID), on préfère les composés dont les substituants ont les définitions suivantes : - R1 représente l'hydrogène ; - R2 et R3 représentent un atome de chlore en 3 ou en 4, un groupe trifluorométhyle en 4, ou deux atomes de chlore en 3 et 4 ; - R4 et R5 représentent un atome de chlore en 2, 3 ou 4, un groupe trifluorométhyle en 4, ou un atome de chlore en 3 et un groupe méthyle en 4. - R6 représente un groupe choisi parmi : . un groupe (C1-C6)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, (C1-C4)alcoxy ou trifluorométhoxy ; . un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy, hydroxy ou cyano. Tout particulièrement, les composés suivants sont préférés : -N-((1-(3,4-dichlorobenzyl)-5-(3,4-dichlorophényl)-lH-pyrazol-3-yl)méthyl) -2,2-diméthylpropanamide. - et N-((1-(3,4-dichlorobenzyl)-5-(3,4-dichlorophényl)-1H-pyrazol-3-yl)méthyl) -2-méthylpropane-2-sulfonamide. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) selon le procédé qui suit. Ce procédé est caractérisé en ce que : on traite un composé de formule : dans laquelle X représente un atome d'oxygène, un groupe NH ou N(R7) et R1, R2, R3, R4, R5 sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I) : a) soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule R6OOOH (III) dans laquelle R6 est tel que défini ci-dessus pour (I) pour obtenir un composé de formule (IA) ou (IC) dans laquelle Y représente la valeur i) ou ii) ; b) soit par un isocyanate de formule R6N=C=O (IV) dans laquelle R6 est tel que défini ci-dessus pour (I), pour obtenir un composé de formule (IB) dans laquelle Y représente la valeur ii). c) soit par un dérivé halogéné de formule R6S(0)nHal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, préférentiellement le chlore, et R6 est tel que défini ci-dessus pour (I), pour obtenir un composé de formule (ID) dans laquelle Y a la valeur iv). A partir d'un composé de formule (ID) dans laquelle Y = -N(R7)SO-, on peut préparer un composé de formule (ID) dans laquelle Y = -N(R7)SO2-, par oxydation, par exemple par action de l'acide métachloroperbenzoïque. Par dérivé fonctionnel d'un acide de formule R6OOOH, on entend un chlorure d'acide, un anhydride ou encore l'acide libre opportunément activé par exemple avec l' hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytris(diméthylamino)phosphonium (BOP) ou la dicyclohexylcarbodiimide (DCC). Les composés de formule (I) dans laquelle Y représente un groupe -N(R7)CO- ou -N(R7)CON(R7)- peuvent être préparés à partir des composés correspondant de formule (I) dans laquelle Y représente un groupe -NHCO- ou -NHCONH- par une méthode choisie parmi les méthodes connues de l'homme de l'art. Parmi celles-ci, on peut citer l'alkylation par un halogénure de méthyle ou encore la formation d'un carbamate par action du chloroformiate d'éthyle suivi d'une réduction par LiAIH4. Selon une variante du procédé de l'invention, les composés de formule (IB) peuvent être obtenus par un procédé caractérisé en ce que : cl) on traite un composé de formule (II) par un ester de formule HaICOOAr (V) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et Ar représente un groupe aryle tel que par exemple phényle ou 4-nitrophényle ; c2) on traite le carbamate ainsi obtenu de formule : par une amine de formule : R6R7NH (VII) dans laquelle R6 et R7 sont tels que définis pour un composé de formule (IB). L'étape a) est réalisée dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane, le THF ou le DMF à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du solvant. L'étape b) est réalisée dans un solvant tel que le dichlorométhane à la température ambiante. L'étape cl) est réalisée dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane à la température ambiante. L'étape c2) est réalisée dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane, à 20 une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du solvant. Les composés de formule (II) sont préparés selon le schéma réactionnel suivant : O R CH2-NH2-C-O-Ar ù~. R2 (a3) 2) HC1 (X) (XI) 1) Rl\\ /I II CH -NH N 2 2 Hal : atome d'halogène, préférentiellement Cl ou Br. Lorsque X représente un groupe NH, le composé de formule (II) est représenté par le composé de formule (XI). Lorsque X représente un atome d'oxygène, le composé de formule (II) est représenté par le composé de formule (IX). A la première étape (a,), l'ester de formule (VIII) est réduit par action d'un agent réducteur tel que LiAIH4. A l'étape suivante (a2), le dérivé hydroxyméthylé (IX) obtenu est traité par un agent tel que PC15, PBr3, HBr ou BBr3 pour former le dérivé halogénométhylé de formule (X). Enfin, le composé de formule (XI) est obtenu au cours de l'étape (a) en traitant le composé de formule (X) successivement par le 1,3,5,7-tétraazatricyclo[3.3.13'7]decane (ou hexaméthylène tétramine) puis par un acide fort tel que l'acide chlorhydrique. Les composés de formule (VIII) sont obtenus selon le mode de préparation décrit dans le brevet EP-I3-868 420. Les composés de formule (XI) sont nouveaux. Ainsi l'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formule (XII) : (XII) dans laquelle : - W représente un groupe hydroxyle ou amino ; - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ; - R2 et R4 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy ou trifluorométhyle ; - R3 et R5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène ou un groupe (C1.-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy ou trifluorométhyle ; Les composés de formule (XII) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Les composés de formule (XII) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec du solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I) selon l'invention. Préférentiellement, les composés de formule (XII) correspondent à ceux dont les substituants ont les définitions suivantes : - R1 représente un atome d'hydrogène ; - R2 et R3 représentent un atome de chlore en 3 ou en 4, un groupe trifluorométhyle en 4, ou deux atomes de chlore en 3 et 4 ; - R4 et R5 représentent un atome de chlore en 2, 3 ou 4, un groupe trifluorométhyle en 4, ou un atome de chlore en 3 et un groupe méthyle en 4. - R6 représente un groupe choisi parmi : . un groupe (C1-C6)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, (C1-C4)alcoxy ou trifluorométhoxy ; . un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy, hydroxy ou cyano. Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans les exemples, on utilise les abréviations suivantes : TA : température ambiante (déc.) : décomposition TEA : triéthylamine THF : tétrahydrofurane DMF : diméthylformamide DCM : dichlorométhane DMSO : diméthylsulfoxyde BOP : benzotriazol-1-yloxytris(diméthylamino)phosphonium / hexafluorophosphate K2SO4/KHSO4 : tampon pH 2 (KHSO4 0,12 M et K2SO4 0,185 M) 20 AcOEt : acétate d'éthyle PyBOP : hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino) phosphonium LiHMDS : sel de lithium de l'hexaméthyldisilazane MeOH : methanol 25 EtOH : ethanol Et2O : ether éthylique AcOH : acide acétique F : température de fusion. Pour les spectres de résonnance magnétique nucléaire (RMN) enregistrés à 200 30 MHz dans le DMSO-d6, les signaux observés sont exprimés ainsi : d : doublet ; de : doublet élargi ; d. de d. : doublet de doublet ; s : singulet ; se : singulet élargi ; t : triplet. Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS (chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le pic 35 moléculaire (MH+) et le temps de rétention (t) en minutes. Conditions (A) : On utilise une colonne Xterra Waters MS C18, commercialisée par Waters, de 2,1 x 30 mm, 3,5 p.m, à température ambiante, débit 1 mL/minute. L'éluant est composé comme suit : - solvant A : 0,025 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau; - solvant B : 0,025 % de TFA dans l'acétonitrile. Gradient : Le pourcentage de solvant B varie de 0 à 100 % en 2 minutes avec un plateau à 100 % de B pendant 1 minute. La détection UV est effectuée entre 210 nm et 400 nm et la détection de masse en mode ionisation chimique à pression atmosphérique. Conditions (B) : On utilise une colonne Symmetry C18 de 2,1 x 50 mm, 3,5 m, à 30 C, débit 0,4 mL/minute. L'éluant est composé comme suit : solvant A : 0,005 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau à pH 3,15 ; solvant B : 0,005 % de TFA dans l'acétonitrile. Gradient : Temps (mn) % A % B 0 100 0 10 10 90 15 10 90 16 100 0 100 0 Température de la colonne : 30 C, débit 0,4 ml/minutes. La détection UV est effectuée à a. = 210 nM et la détection de masse en mode 20 ionisation chimique (ESI de l'anglais Electro Spray Ionisation) positif. Conditions (C) : On utilise une colonne Symmetry C18 de 2,1 x 50 mm, 3,5 m, à 30 C, débit 0,4 mL/minute. L'éluant est composé comme suit : - solvant A : 0,005 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau à pH 3,1 ; - solvant B : 0,005 % de TFA dans l'acétonitrile. Gradient : Temps (mn) % A % B 0 100 0 10 10 90 15 10 90 16 100 0 20 100 0 Température de la colonne : 30 C, débit 0,4 ml/minutes. La détection UV est effectuée à X = 210 û 220 nM et la détection de masse en mode ionisation chimique (ESI de l'anglais Electro Spray Ionisation) positif. Conditions (D) : On utilise une colonne XTerra MS C18 de 2,1 x 50 mm, 3,5 m, à 30 C, débit 0,4 mL/minute. L'éluant est composé comme suit : -solvant A : 10 mM d'acetate d'ammonium dans l'eau à pH 7 ; - solvant B : acétonitrile. Gradient : Temps (mn) % A % B 0 100 0 10 10 90 10 90 16 100 0 100 0 Température de la colonne : 30 C, débit 0,4 ml/minutes. La détection UV est effectuée à a, = 210 nM et la détection de masse en mode ionisation chimique (ESI de l'anglais Electro Spray Ionisation) positif. 15 EXEMPLE 1 : composé 19 N-((1-(3-Chloro-4-méthylbenzyl)-5-(3,4-dichlorophényl)-1 H-pyrazol-3-yl) méthyl)-1-méthylcyclohexanec arboxamide. A) (1-(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5-(3,4-dichlorophényl)-1H-pyrazol-3-yl) méthanol. On dissout 4 g de 1-(3-chloro-4-méthylbenzyl)5-(3,4-dichlorophényl)-1Hpyrazole-3-carboxylate de méthyle dans 100 ml de THF et on refroidit entre 0 C et -5 C puis on ajoute par petites portions 0,6 g de LiAIH4 en maintenant à la même basse température. On laisse revenir à TA et on agite 30 minutes. On hydrolyse à O C par NaOH N (100 ml). On filtre puis on lave le filtrat par THF et on évapore. L'huile 11 obtenue est reprise par de l'éther, on lave à l'eau, par une solution de NaCl, puis on sèche sur Na2SO4 et on évapore à sec pour obtenir 3,5 g du composé attendu. RMN (200 MHz) dans DMSO-d6 : 7,7 ppm : d : 1H ; 7,6 ppm : d : 1H ; 7,4 ppm : dded: 1H; 7,3 ppm:d: 1H;7ppm:d: 1H; 6,8 ppm: d de d: 1H; 6,4 ppm: s: 1H ; 5,3 ppm : s : 2H ; 5,1 ppm : t : 1H ; 4,4 ppm : d : 2H ; 2,2 ppm : s : 3H. B) 3-(chlorométhyl)-1-(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5-(3,4-dichlorophényl) -1H-pyrazole. On dissout 3,45 g de composé du composé de l'étape précédente dans 100 ml de DCM. On refroidit par un bain de glace et on ajoute par fraction, à une température inférieure à 10 C, 1.,96 g de PC15. On laisse 3 heures sous agitation à TA puis on verse sur un mélange d'eau et de glace et on maintient l'agitation pendant 3 heures. On laisse décanter puis on lave la phase organique par une solution de NaHCO3 puis de l'eau. On sèche sur Na2SO4 puis on évapore à sec. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur silice en éluant par le mélange AcOEt/cyclohexane (25/75 ;v/v). On obtient 2,35 g du composé attendu sous forme d'huile qui cristallise. F = 88 C. C) Chlorhydrate de (1-(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5-(3,4-dichlorophényl)-1H- p yrazo l -3 -y l) méth an ami n e. On dissout 2,3 g du composé de l'étape précédente dans 200 ml de CHC13 et on ajoute 0,8 g de 1,3,5,7-tétraazatricyclo[3.3.13'']decane. Après 5 jours sous agitation à TA, on ajoute 150m1 d'éther, le précipité formé est essoré puis on le dissout dans 50 ml d'éthanol. On ajoute 2 ml d'HCI concentré puis on chauffe à 50 C pendant 3 heures. On concentre le milieu à mi-volume, puis on ajoute 50 ml d'éther. On essore, lave à l'éther et sèche pour obtenir 1,78 g du composé attendu sous forme de base. Pour préparer le chlorydrate, on dissout dans 50 ml d'éthanol, on ajoute 2 ml d'HCl concentré puis on chauffe à 50 C pendant 3 heures. Le milieu est concentré sous vide, essoré puis lavé à l'éther et séché, on obtient 1,88 g du chlorydrate attendu. RMN (200 MHz) dans DMSO-d6 : 8,6 ppm : se : 1H ; 7,7 ppm : d : 1H ; 7,6 ppm : d :1H ; 7,4 ppm : d de d :1H ; 7,3 ppm : d : 1H ; 7,1 ppm : d :1H ; 6,9 ppm : d de d: 1H;6,7ppm:s: 1H ; 6 ppm : se : 2H ; 5,4 ppm : s : 2H ; 4 ppm : 2 d : 2H ; 2,3 ppm : s : 3H. D) N-((1-(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5-(3 ,4-dichlorophényl)-1H-pyrazol-3-yl)méthyl)-1-méthylcyclohexanecarboxamide. On mélange 417 mg du composé de l'étape précédente, 142 mg d'acide 1-méthylcyclohexanecarboxylique et 580 mg de BOP dans 50 ml de DMF puis on ajoute de la triéthylamine pour atteindre pH10. On laisse sous agitation pendant 20 heures à température ambiante. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant par un mélange DCM/MeOH (97,5/2,5 ; v/v). On obtient 250 mg du composé attendu, F = 63 C. EXEMPLE 2 : composé 60 N-(tert-Butyl)-N'-((1-(3-chloro-4-méthylbenzyl)-5-(3,4-dichlorophényl) -1H-pyrazol-3-yl)méthyl)urée. On dissout 0,5 g du composé obtenu à l'étape C de l'Exemple 1 dans 30 ml de DCM et on ajoute 0,137 ml de 2-isocyanato-2-méthylpropane puis une quantité suffisante de triéthylamine pour atteindre pH9. On laisse sous agitation à TA pendant une nuit. Après avoir ajouté 10 ml d'eau, on décante. La phase organique est lavée successivement par des solutions aqueuses de NaHCO3, K2SO4/KHSO4, puis de l'eau. On sèche sur Na2SO4 puis on évapore à sec. Le résidu est repris par un mélange AcOEt/cyclohexane (50/50 ; v/v). Le composé attendu précipite sous forme d'un solide blanc : m = 360 mg, F = 181 C. EXEMPLE 3 : composé 46 N-((1-(3-chlorobenzyl)-5 -(3,4-dichlorophényl)-1H-pyrazol-3-yl)méthyl)-2,2-di méth y l prop anami de . A) 1-(3,4-Dichlorophényl)-4-méthoxy-3,4-dioxobut-l-en-l-olate de sodium. On prépare une solution de méthylate de sodium en introduisant lentement 23 g de sodium dans 1 litre de méthanol, on refroidit par un bain de glace et on ajoute 188,97 g de 1-(3,4-dichlorophényl)éthanone puis 149,14 g d'oxalate d'éthyle dans 250 ml de méthanol. Il se forme un précipité. On ajoute 500 ml de méthanol puis on laisse sous agitation pendant 2 heures. On ajoute 500 ml d'Et2O et on maintient l'agitation 30 minutes. On filtre le précipité formé puis on le sèche pour obtenir 297 g du composé attendu. B) 5-(3,4-Dichlorophényl)-1H-pyrazole-3-carboxylate de méthyle. On place 123,43 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 800 ml d'AcOH, on ajoute goutte à goutte 25,60 ml d'hydrate d'hydrazine et on chauffe une nuit à reflux. On verse le milieu réactionnel dans de l'eau glacée. Le précipité formé est essoré puis lavé à l'eau. On le reprend dans Et2O, la phase organique est lavée par une solution de NaCl saturée puis séchée sur Na2SO4, évaporée et filtrée. On obtient 91,85 g du composé attendu. C) 1-(3-Chlorophényl)-5-(3,4-dichlorophényl)-1H-pyrazole-3-carboxylate de méthyle. On place 14,50g du composé obtenu à l'étape précédente dans 250 ml de toluène et on ajoute 2,35 g de NaH par pincées puis on chauffe à 65 C pendant 1 heure. On refroidit à TA et on ajoute lentement 7,72 ml de bromure de 3-chlorobenzyle. On chauffe le milieu réactionnel à reflux pendant 20 heures puis on le neutralise par une solution saturée de NH4C1. On laisse décanter la phase organique puis on la lave par une solution de NaCl saturée. On sèche sur Na2SO4 puis on évapore. Le produit obtenu est dissout dans AcOEt puis lavé par une solution de NaHCO3 saturée, une solution K2SO4/KHSO4, de l'eau. On sèche sur Na2SO4 et évapore pour obtenir 64,37 g du composé attendu. D) 1-(1-(3-Chlorobenzyl)-5-(3,4-dichlorophényl)-1H-pyrazol-3-yl)méthanol. On dissout 24,26 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 500 ml de THF sous atmosphère d'azote et on refroidit à -5 C. On ajoute 1,47 g du LiAlH4 par petites fractions à une température inférieure à 0 C. On laisse revenir à TA puis on agite pendant 1 heure. On hydrolyse le milieu réactionnel à 0 C par NaOH 1N. On filtre puis on lave l'insoluble par du THF. On réunit les filtrats que l'on évapore à sec puis on reprend par de l'éther. On lave cette phase organique par une solution saturée de NaCl puis on sèche sur Na2SO4 et évapore à sec. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant par un mélange AcOEt/cyclohexane (50/50 ; v/v). On obtient 6,82 g du composé attendu, F = 95 C. E) 1-(3-Chlorobenzyl)-3-(chlorométhyl)-5-(3,4-dichlorophényl)-1H-pyrazole. On dissout 6,7 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 200 ml de DCM et on refroidit entre 0 C et -10 C. On ajoute par pincées à -10 C 3,98 g de PC15 puis on laisse sous agitation 4 heures à TA. On verse le milieu réactionnel sur de la glace et on laisse une nuit au repos. La phase organique est décantée puis extraite à nouveau par 50 ml de DCM. On rassemble les extraits, sèche sur Na2SO4 et évapore à sec. On obtient 7, 41 g du composé attendu. F) Chlorhydrate de 1-(1-(3-chlorophényl)-5-(3,4-dichlorophényl)-1H-pyrazol-3-yl)méthanamine. On dissout 7,3 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 500 ml de chloroforme et on ajoute 2,65 g de 1,3,5,7-tétraazatricyclo[3.3.13'']décane. Après 5 jours sous agitation, on ajoute 500 ml d'éther. Après 2 heures, on essore le précipité formé. Le produit obtenu est dissous dans 50 ml d'EtOH puis on ajoute 2 ml d'HCl concentré et on chauffe à 60 C pendant 3 heures. On évapore à sec puis on reprend par de l'éther chlorhydrique. Le précipité formé est essoré puis séché pour donner 4,67 g du composé attendu. F = 150 C. G) N-((1-(3-chlorobenzyl)-5-(3,4-dichlorophényl)-1H-pyrazol-3-yl)méthyl)-2, 2-diméthylpropanamide. On dissout 0,6 g du composé obtenu à l'étape précédente et 0,18 g d'acide pivalique dans 50 ml de DMF puis on ajoute 0,92 g de PyBOP et 0, 45 ml de triéthylamine et on laisse sous agitation une nuit à TA. On évapore le DMF puis on reprend par AcOEt. On lave par une solution saturée de NaHCO3, une solution de K2SO4/KHSO4 puis de l'eau ; on sèche sur Na2SO4 puis on évapore à sec. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant par un mélange DCM/MeOH (95/5 ; v/v). On obtient 0, 31 g du composé attendu. RMN : 1,12 ppm : s : 9H ; 4,25 ppm : d : 2H ; 5,34 ppm : s : 2H ; 6,33 ppm : s : 1H ; 6,85-7,45 ppm : m : 5H ; 7,61 ppm : d : 1H ; 7,71 ppm : d : 1H ; 7,98 ppm : t : 1H. EXEMPLE 4 : composé N 55 Pi valate de (1-(3,4-dichlorobenzyl)-5-(4-trifluorométhylphényl)-1H-pyrazol-3-yl) méthyle. A) 1-(4-(Trifluorométhylphényl)-4-éthoxy-3,4-dioxobut-l-en-l-olate de lithium. Sous atmosphère d'azote, on dissout 24,45 g de LiHMDS dans 100 ml de THF anhydre et on refroidit à -60 C. Par ailleurs, on dissout 25 g de 1-(4-trifluorométhylphényl)éthanone dans 50 ml d'Et2O. On introduit goutte à goutte la solution de cétone sur la solution de LiHMDS à -60 C puis on laisse remonter la température à -30 C et on ajoute rapidement 19,85 ml d'oxalate de diéthyle. Après une nuit à TA, on évapore à sec le milieu réactionnel puis on reprend par de l'éther. Le précipité formé est essoré, lavé à l'éther puis séché. On obtient 33,28 g du composé attendu. B) 5-(4-Trifluorométhylphényl)-1H-pyrazol-3-carboxylate d'éthyle. On dissout 33,2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 400 ml d'AcOH et on ajoute goutte à goutte 6,33 ml d'hydrate d'hydrazine puis on chauffe à reflux pendant 5 heures sous agitation. Après 1 nuit à TA, on verse le milieu sur de l'eau glacée et on essore le précipité formé après 1 heure. On lave à l'eau et sèche, puis on reprend par DCM. On sèche sur Na2SO4 et évapore à sec. On obtient 30,37 g du composé attendu. C) 1-(3,4-Dichlorobenzyl)-5-(4-trifluorométhylphényl) -1H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle. A partir de 30,3 g du composé obtenu à l'étape précédente, on prépare ce composé selon la méthode décrite à l'Exemple 3, étape C. On obtient 36,24 g du composé attendu. D) 1-(1-(3,4-Dichlorobenzyl)-5-(4-trifluorométhylphényl)-1H-pyrazol-3-yl méthanol. Ce composé est préparé en suivant la méthode décrite à l'Exemple 3, étapeD. A partir de 33 g du composé de l'étape précédente, on obtient 23,10 g du composé attendu, F = 96 C E) Pivalate de (1-(3,4-dichlorobenzyl)-5-(4-trifluorométhylphényl)-1H-pyrazol-3-yl) méthyl. On dissout 1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de DMF. On ajoute 0,37 ml de chlorure de pivaloyle puis 0,52 mi de triéthylamine et on laisse sous agitation à TA pendant 20 heures. On évapore le solvant sous vide puis on reprend par 50 ml d'AcOEt. On lave par une solution de NaHCO3 saturée puis par K2SO4/KHSO4 puis par une solution saturée de NaCl. On sèche sur Na2SO4 puis on évapore à sec. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant par un mélange AcOEt/cyclohexane (25/75 ; v/v). On obtient 0,89 g du composé attendu sous forme d'huile qui cristallise, F = 92 C. En procédant comme à l'étape C) de l'Exemple 1, on prépare les composés intermédiaires décrits dans le Tableau 1 ci-après. Lorsque le composé est caractérisé par LC/UV/MS, les conditions opérationnelles (A), (B), (C) ou (D) sont spécifiées. TABLEAU 1 R1 R2, R3 R4, R5 Caractérisation Sel F C ou LC/MS H 4-Cl 2,4-diCl 176 C HC1 H 3,4-diCI 4-Cl 237 C HC1 H 4-Cl 3,4-diCi 214 C HC1 Me 4-Cl 2,4-diCl 172 C HCl H 3-Cl 3,4-diCl 63 C HC1 H 3,4-diCl 4-CF3 382 C HCl H 3-Cl 3-Cl 165 C HC1 H 4-Cl 4-Cl 229 C HC1 H 3,4-diCl 3,4-diCI 205 C HC120 R1 R2, R3 R4, R5 Caractérisation Sel F C ou LC/MS H 3,4-diCl 3-Cl, 4-OMe MH+ = 396 HC1 t = 7,25 mn (C) H 3,4-diCi 3-Cl, 4-OCF3 MH = 450 HC1 t = 7,25 mn (C) H 3,4-diCl 3-Cl, 4-CF3 MH = 434 HC1 t = 7,47 mn (C) H 3,4-diCI 3-CF3, 4-Cl MH+ = 434 HC1 t = 7,46 mn (C) H 4-OMe 3,4-diCI MH+ = 362 HCl t = 6,62 mn (C) EXEMPLE 5 : composé N 60 N-((1-(3,4-dichlorobenzyl)-5-(3,4-dichlorophényl)-1H-pyrazol-3-yl)méthyl) -2,2-diméthylpropanami de. On place 0,50 g de 1-(1-(3,4-dichlorobenzyl)-5-(3,4-dichlorophényl)-1H-pyrazol-3-yl) méthanamine, décrit dans le tableau I, et 0,15 g d'acide pivaloïque dans 50 ml de DMF en présence de 0,68 g de PyBOP et on ajoute 0,28 ml de TEA. Après une nuit sous agitation à température ambiante, on évapore le solvant puis on reprend par AcOEt, lave par une solution saturée de NaHCO3, puis par K2SO41KHSO4. On sèche sur Na2SO4 puis on évapore à sec. On purifie par chromatographie sur silice en éluant par un mélange AcOEt/cyclohexane (50/50 ; v/v). On obtient 0,36 g du composé attendu. F = 56,5 C. RMN : 1,09 ppm : s : 9H ; 4,23 ppm : d : 2H ; 5,32 ppm : se : 2H ; 6,31 ppm : s : 1H; 6,96 ppm: d. de d. : 1H ; 7,27 ppm: d: 1H ; 7,61 ppm: d: 1H; 7,69 ppm: d: 1H ; 7,95 ppm : t : 1FI. EXEMPLE 6 : composé N 89 N-((1-(3,4-dichlorobenzyl)-5-(3,4-dichlorophényl)-1H-pyrazol-3-yl)méthyl) -2-méthylpropane-2-sulfinamide. On place 1,2 g de 1-(1-(3,4-dichlorobenzyl)-5-(3,4-dichlorophényl)-1H-pyrazol-3-yl) méthanamine décrit dans le tableau I, et 0,44 ml de chlorure de 2-méthylpropane- 2-sulfinyle dans 50 ml de DMF et on ajoute 1,24 ml de TEA. On laisse sous agitation pendant 16 heures. On évapore le solvant puis on purifie par chromatographie sur silice en éluant par du cyclohexane puis par un gradient cyclohexane/AcOEt de 99/1 à 70/30. On obtient 0,85 g du composé attendu. RMN:1,12ppm:s:9H;4,15ppm:m:2H;5,37ppm:s:2H;5,71ppm:t:, 1H ; 6,52 ppm : s : 1H ; 6,99 ppm : d de d : 1H ; 7,27 ppm : d : 1H ; 7,36 ppm : d de d : 1H ; 7,57 ppm : d : 1H ; 7,63 ppm : d : 1H ; 7,72 ppm : d : 1H. EXEMPLE 7 : composé N 90 N-((1-(3,4-dichlorobenzyl)-5-(3,4-dichlorophényl)-lH-pyrazol-3-yl)méthyl) -2-méthylpropane-2-sulfonamide. On dissout 0,68 g d'acide métachloroperbenzoïque dans 55 ml de DCM et on refroidit entre 0 C et -5 C puis on ajoute 0,55 g du composé obtenu à l'exemple précédente dans 5 ml de DCM. On laisse revenir à température ambiante puis on agite pendant une nuit. On verse le milieu réactionnel dans 50 ml de NaOH, 1N puis on décante. La phase organique est lavée à l'eau puis séchée et évaporée à sec. On purifie par chromatographie sur silice en éluant par du cyclohexane puis par un gradient cyclohexane/AcOEt de 99/1 à 50/50 en 1 heure. On obtient 0,39 g du composé attendu. F = 127,4 C. RMN : 1,27 ppm : s : 9H ; 4,22 ppm : d : 2H ; 5,37 ppm : se : 2H ; 6,50 ppm : s : 1H ; 6,97 ppm : d de d : 1H ; 7,28 ppm : d : 1H ; 7,36 ppm : d de de: 1H ; 7, 46 ppm : t : 1H; 7,56 ppm : d : 1H ; 7,63 ppm : d : 1H ; 7,72 ppm : d : 1H. Les tableaux qui suivent, illustrent les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans les tableaux, Me, iPr et tBu représentent respectivement les groupes méthyle ; isopropyle et tert-butyle. Lorsque le composé est caractérisé par LC/UV/MS, les conditions opérationnelles (A), (B), (C) ou (D) sont spécifiées. TABLEAU 2 Il CH2-NH-~-R6 O R"S CH2 R230 Composés R1 R2, R3 R4, R5 R6 Caractérisation F C ou LC/MS 1 H 3,4-diCl 3-Cl, 4-Me 4-(tBu)-phényl F = 59 C 2 H 3,4-diCl 3-CI, 4-Me 4-F-phényl F = 118 C 3 H 3,4-diCl 3-Cl, 4-Me bicyclo[2.2.1]heptan-2- F = 107 C YI 4 H 3,4-diCI 3-Cl, 4-Me 4-Cl-phényl F = 149 C H 3,4-diCl 3-Cl, 4-Me 4-Me-phényl F = 55 C (déc.) 6 H 3,4-diCl 3-Cl, 4-Me 3,5-diF-phényl F = 130 C 7 H 3,4-diCl 3-Cl, 4-Me 2,3-diFphényl F = 122 C 8 H 3,4-diCl 3-Cl, 4-Me 2,5-diF-phényl F = 140 C 9 H 3,4-diCI 3-Cl, 4-Me 2,4-diF-phényl F = 109 C H 3,4-diCl 3-Cl, 4-Me 4-MeO-phényl F= 50 C 11 H 3,4-diCl 3-Cl, 4-Me 4-CF3-phényl F = 170 C 12 H 4.-Cl 2,4-diCl exobicyclo[2.2.1]- F = 56 C heptan-2-yl - 13 H 3,4-diCl 3-Cl, 4-Me 3,4-diF-phényl F = 103 C 14 H 3,4-diCI 3-Cl, 4-Me 2,6-diF-phényl F = 140 C H 3,4-diCl 3-Cl, 4-Me (1,1'-biphényl)-2-yl F = 182 C 16 H 3,4-diCl 3-Cl, 4-Me (1,1'-biphényl)-4-yl F = 148 C 17 H 3,4-diCl 3-Cl, 4-Me 3,5-diMe-phényl F = 95 C Composés R 1 R2, R3 R4, R5 R6 Caractérisation F C ou LC/MS 18 H 3,4-diCl 3-Cl, 4-Me 4-cyclohéxyl-phényl F = 155 C 19 H 3,4-diCI 3-Cl, 4-Me (1-méthyl)cyclohéxyl F = 63 C 20 H 3,4-diCI 3-Cl, 4- Me 2,6-diMe-phényl F = 137 C 21 H 3,4-diCl 3-Cl, 4-Me cycloheptyl F = 75 C 22 H 3,4-diCl 3-Cl, 4-Me cyclohexylméthyl F = 98 C 23 H 3,4-diCl 3-Cl, 4-Me adamant-l-yl F = 60 C 24 H 3,4-di Cl 3-Cl, 4-Me cyclopentylméthyl F = 88 C 25 H 3,4-diCi 3-Cl, 4-Me tBu F = 56 C 26 H 3,4-diCl 3-Cl, 4-Me cyclohexyl F = 131 C 27 H 3,4-diCi 3-Cl, 4-Me benzhydryl F = 130 C 28 H 3,4-diCI 3-Cl, 4-Me bicyclo[2.2.2]octan-2- F = 113 C yl 29 H 4-Cl 3,4-diCl 2,6-diF-phényl F = 165 C 30 H 4-Cl 3,4-diCl tBu RMN 31 H 4-Cl 3,4-diCl (1-méthyl)cyclohexyl F = 62 C 32 H 3,4-diCI 4-Cl 2,6-diF-phényl F = 139 C 33 H 3,4-diCl 4-Cl tBu RMN 34 H 3,4-diCl 4-Cl (1-méthyl)cyclohexyl RMN Composés R1 R2, R3 R4, R5 R6 Caractérisation F C ou LC/MS MH+ ù 35 H 490,40 3,4-diCl 3-Cl, 4-Me t = 2,30 mn ù S (A) ù MH = 36 448,34 H 3,4-cliCI 3-Cl, 4-Me cyclopropyle t = 2,20 mn (A) _ 37 MH+ = 462,41 H 3,4-diCl 3-Cl, 4-Me cyclobutyle t = 2,60 mn (A) MH+ 38 474,08 H 3,4-diCl 3-Cl, 4-Me t = 2,16 mn (A) 39 H 3,4-diCl 4-Cl Me F = 80 C -C-0 ' NSO Me 2 Me 40 H 3,4-diCl 4-Cl iPr F = 129 C 41 H 3,4-diCl 4-Cl -CH2-iPr F = 119 C 42 H 3,4-diCl 4-Cl cyclopropyle F = 140 C 43 ,Me H 3,4-diCl 4-Cl ùCH .Et F = 120 C (racémique) 44 H 3,4-diCl 3-Cl F = 143 C Composés R1 R.2, R3 R4, R5 R6 Caractérisation F C ou LC/MS 45 MH+ = 489 H 3,4-diCI 3-Cl 7( t = 11,66 mn Me (B) 46 MH+ = 449 H 3,4-diCI 3-Cl tBu t = 10,66 mn (B) 47 H 3,4-diCI 3-Cl cyclopentylméthyl F = 120 C 48 H 3-Cl 3,4-diCI F = 93 C Me 49 H 3-CI 3,4-diCI F = 125 C 50 MH+ = 449 H 3-Cl 3,4-diCl tBu t = 10,63 mn (B) 51 MH = 483 H 3,4-diCl 4-CF3 tBu t = 10,87 mn (B) 52 MH = 523 H 3,4-diCl 4-CF3 7( t = 11,67 mn Me (B) 53 MH = 469 H 3,4-diCl 4-CF3 -iPr t = 10,41 mn (B) 54 -CF3 H 3,4-diCI 4-Cl F = 115 C 55 H 4-CF3 3,4-diCI tBu F = 130 C 56 MH+=415 H 3-Cl 3-Cl tBu t = 10,16 mn (B) Composés R 1 R2, R3 R4, R5 R6 Caractérisation F C ou LC/MS 57 H 3-C1 3-Cl Me MH = 455 t = 11,05 mn (B) 58 H 4-Cl 4-Cl tBu F = 97 C 59 H 4-Cl 4-Cl Me MH = 455 t = 11,16 mn (B) 60 H 3,4-diCl 3,4-diCi tBu F = 56,5 C 61 H 3,4-di Cl 3,4- diCi MH = 482 t = 11,05 mn (C) 62 H 3,4-diCl 3,4-diCi iPr F = 113 C 63 H 3,4-diCi 3,4-diCi CN MH = 521 t = 11,61 mn (C) 64 H 3,4-diCl 3,4-diCl \ TABLEAU 3 Il CH2-NH- i -NH-R6 ~N~ R4 O CH2 Caractérisation Composés R2, R3 R4, R5 R6 F C ou LC/MS 81 3,4-diCl 3-Cl, 4-Me tBu 181 82 3,4-diCl 3-Cl, 4-Me cyclohexyl 182 83 3,4-diCl 3-Cl, 4-Me 2,6-diF-phényl 128 (déc.) 84 3,4-diCi 3,4-diCI tBu 150 TABLEAU 4 Composés R2, R3 R4, R5 R6 Caractérisation F C ou LC/MS 85 3,4-diCI 3,4-diCl MH = 483 t = 12,75mn (C) 86 3,4-diCI 3,4-diCI C MH = 497 t = 13,16 mn (C) TABLEAU 5 1 Il CH2-NH-S(0)n R6 ,N CH2 Composés R2, R3 R4, R5 -S(0)n-R6 Caractérisation F C ou LC/MS 87 3,4-diCI 3-Cl -SOCF3 84 88 3,4-diCl 3-Cl -SO'tBu 112 89 3,4-diCl 3,4-diCI -SOtBu MH+ = 504 t = 10,71 mn (D) 90 3,4-diCI 3,4-diCl -SO2tBu 127 91 3,4-diCl 3-Cl, 4-OCF3 -SO2(CH2)3Me 101 92 3,4-diCl 3-Cl, 4-OCF3 -SOtBu MH+ = 554 t = 11,32 mn (C) Composés R2, R3 R4, R5 -S(0)n-R6 Caractérisation F C ou LC/MS 93 3,4-diCl 3-Cl, 4-OCF3 -SO2tBu MH+ = 570 t = 11,69 mn (C) 94 3,4-diCI 3-Cl, 4-OMe -SO2tBu 59 Les composés de formule (I) possèdent une très bonne affinité in vitro pour les récepteurs aux cannabinoïdes CB2, qu'il s'agisse de récepteurs humains ou de récepteurs de rongeur. Les essais de liaison par affinité (binding) ont été réalisés avec des membranes issues de tissus de rongeur et de lignées cellulaires dans lesquelles les récepteurs CB2 (Munro et al., Nature 1993, 365, 61-65) ont été exprimés, selon les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona dans J. Pharmacol. Exp. Therap. 1998, 287, 644-650. Plus particulièrement, les composés de la présente invention ou leurs sels éventuels sont des ligands puissants et sélectifs des récepteurs aux cannabinoïdes CB2, ayant une IC50 (concentration causant une inhibition de 50% de la liaison spécifique du contrôle) généralement compris entre 0,1 et 500nM. Ils sont généralement entre 10 et 1000 fois plus actifs sur les récepteurs CB2 que sur les récepteurs CB1. De plus, la nature antagoniste des composés de formule (I) a été démontrée par les résultats obtenus dans les modèles de l'inhibition de l'adénylatecyclase comme décrit dans M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996, 278, 871-878 et 1998, 284, 644-650 et M Bouaboula et al., J. Biol Chem., 1997, 272, 22330-22339. Les composés selon l'invention ont été étudiés sur un modèle du passage de la barrière intestinale constitué par les cellules Caco-2. (M.C.Grès, Pharm. Res., 1998, 15(5), 726-733). Ce modèle permet de définir le coefficient Ptot de perméabilité apparente du produit pour la monocouche de cellules épithéliales intestinales plus filtre. A titre d'exemples, les composés n 60 (ex.5) et n 90 (ex.7) présentent respectivement dans ce modèle un Ptot de 111,97 et 64,5 (10' cm.sec' ; concentration = 20 M ; pH apical = 6,5 et pH basal = 7,4). Ces valeurs sont prédictives d'une absorption totale chez l'homme, après administration par voie orale. Ainsi, selon un autre de ces aspects, l'invention a pour objet des médicaments pour la médecine humaine ou vétérinaire qui comprennent un composé de formule (I) ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable ou encore un hydrate ou un solvat. composés selon l'invention peuvent être utilisés chez l'homme ou chez l'animal (notamment chez les mammifères incluant de façon non limitative les chiens, les chats, les chevaux, les bovins, les moutons) dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB2. Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique dans le traitement ou la prévention des pathologies impliquant les cellules du système immunitaire ou les désordres immunitaires par exemple les maladies auto-immunes, les maladies associées aux transplantations d'organes, les maladies infectieuses, les maladies allergiques, les maladies du système gastrointestinal, les maladies d'origine inflammatoire. Plus particulièrement on peut citer, les maladies auto-immunes suivantes : lupus érythémateux disséminé, les maladies du tissu conjonctif ou connectivites, le syndrome de Sjdgren's, la spondylarthrite ankylosante, l'arthrite réactive, la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite indifférenciée, la maladie de Behcet, les anémies auto-immunes hémolytiques, la sclérose en plaque, la sclérose latérale amyotrophique (la maladie de Charcot), le psoriasis. Les maladies allergiques à traiter peuvent être du type hypersensibilité immédiate ou asthme, la rhinite allergique, les conjonctivites allergiques ou la dermatite de contact. De même les composés et leurs sels éventuels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés pour traiter les vascularités, les infections parasitaires, les infections virales (Sida), les infections bactériennes (méningites), l'amylose, les maladies affectant les lignées du système lymphohématopoïetique. Le composé de formule (I) selon l'invention peut être utilisé comme médicament dans le traitement ou la prévention de la douleur : les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine inflammatoire. On peut citer les maladies inflammatoires suivantes : l'arthrite, l'arthrite rhumatoïde, l'ostéoathrite, la spondylite, la goutte, la maladie de Crohn's, la colite ulcérative, les maladies de l'intestin irritable (IBS) ou enflammé (IBD), la pancréatite aiguë. Les composés de formule (I) peuvent également être utilisés dans le traitement des maladies osseuses et de l'ostéoporose. De plus, le composé de formule (I) selon l'invention peut être utilisé en tant que médicament dans le traitement ou la prévention des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles rénaux, de l'ischémie rénale, des néphrites, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose chronique du foie, de l'asthme, de la maladie de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, ainsi qu'en tant que médicament pour la chimiothérapie anticancéreuse (cancer de la peau, de la prostate ou d'origine cérébrale). Le composé de formule (I) selon l'invention peut être utilisé comme médicament dans le traitement des troubles de l'appétit et/ou des conduites alimentaires, notamment pour le traitement de la cachexie. De plus, le composé de formule (I) peut être utile comme neuroprotecteur, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives : incluant la maladie de chorée, la maladie de chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette. Le composé de formule (I) selon l'invention peut être utilisé comme médicament pour le traitement ou la prévention de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement. Le composé de formule (I) selon l'invention peut être utilisé comme médicament dans le traitement ou la prévention des maladies du système respiratoire tel que la bronchite chronique, la bronchite chronique obstructive (COPD) ou l'emphysème. Ainsi les composés de formule (I) selon la présente invention sont utiles en particulier pour la préparation de médicaments destinés au traitement et à la prévention des désordres immunitaires, de la douleur, des troubles gastro-intestinaux, des troubles cardiovasculaires ou rénaux, et/ou utile dans la chimiothérapie anticancéreuse. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, au moins un composé de formule (I) selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier. Outre un composé de formule (I) ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou d'hydrates ou de solvats, les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent comprendre un ou plusieurs autres principes actifs utiles dans le traitement ou la prévention des pathologies indiquées ci-avant. Ainsi, la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant un composé de formule (I) selon la présente invention associé à un (ou plusieurs) principe actif choisi parmi l'une des classes thérapeutiques suivantes un antagoniste et/ou modulateur et/ou agoniste inverse des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes ; - un autre antagoniste et/ou modulateur et/ou agoniste inverse des récepteurs CB2 aux cannabinoïdes ; - un antagoniste des récepteurs AT, de l'angiotensine II ; - un inhibiteur de l'enzyme de conversion ; - un antagoniste calcique ; - un diurétique ; - un béta-bloquant ; - un antidépresseur, un antispychotique, un anxiolytique ; - un anticancéreux ou un agent antiprolifératif ; - un antagoniste des opioïdes ; ainsi que : - un agent améliorant la mémoire ; - un agent utile dans le traitement de l'alcoolisme ou des symptômes de sevrage ; - un agent utile pour traiter l'ostéoporose ; - un agent utile pour traiter les maladies auto-immunes ; - un agent utile pour traiter les rejets de greffe d'organe ; - un anti-inflammatoire non stéroïdien ou stéroïdien ; - un anti-infectieux ; - un anti-parasitaire; - un anti-viral; - un analgésique ; - un anti-diarrhéique; - un antiasthmatique. Selon un autre aspect de l'invention, le composé de formule (I), ou un de ses solvats ou hydrates et l'autre principe actif associé peuvent être administrés de manière 30 simultanée, séparée ou étalée dans le temps. Par utilisation simultanée , on entend l'administration des composés de la composition selon l'invention compris dans une seule et même forme pharmaceutique. Par utilisation séparée , on entend l'administration, en même temps, des deux composés de la composition selon l'invention chacun compris dans une forme 35 pharmaceutique distincte. 5 10 15 20 25 35 Par utilisation étalée dans le temps , on entend l'administration successive, du premier composé de la composition de l'invention, compris dans une forme pharmaceutique, puis du deuxième composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme pharmaceutique distincte. Dans ce cas, le laps de temps écoulé entre l'administration du premier composé de la composition selon l'invention et l'administration du deuxième composé de la même composition selon l'invention n'excède généralement pas 24 heures. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscannellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, de préférence de 0,1 à 50 mg/kg. Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.5 REVENDICATIONS 1. dans laquelle : - Y représente un groupement choisi parmi : i) -N(R7)CO-, ii) -N(R7)CO-N(R7)-, iii) -OCO-, 10 iv) -N(R7)S(0)n- ; - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (CI-C4)alkyle ; - R2 et R4 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe (C1-C4)alkyle, (CI-C4)alcoxy ou trifluorométhyle ; 15 - R3 et R5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano ou S(0)mAlk ; - R6 représente un groupe choisi parmi : . un groupe (C 1-C6)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un 20 ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, (C1-C4)alcoxy ou trifluorométhoxy ; . un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par R8 ; . un benzyle ou benzhydryle ; . un radical hétérocyclique choisi parmi : thiényle, furyle ou pyrrolyle, lesdits 25 radicaux étant non substitués ou substitués par un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou trifluorométhyle ; . un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, (CIC4)alcoxy, hydroxy ou cyano ; 30 . un groupe (C3-C7)cycloalkylméthyle, non substitué ou substitué sur le cycloalkyle par un ou plusieurs groupes (C 1-C4)alkyle ; 1. Composés répondant à la formule (I) : R (I). un groupe aryloxyméthyle non substitué ou substitué sur le méthyle par un ou deux groupes alkyles, dans lequel le terme aryloxy représente un groupe phénoxy non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par R8 ; R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ; R8 représente un atome d'halogène ; un groupe (C1-C4)alkyle ; trifluorométhyle ; cyano ; (C1-C4)alcoxy ; trifluorométhoxy ; phényle ; (C3-C7)cycloalkyle ou un groupement NHS(0)nAlk ; n représente 1 ou 2 ; m représente 0, 1 ou 2 ; Alk représente un (C1-C4)alkyle ; à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides, ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats. 2. Composés selon la revendication 1 de formule (IA), caractérisé en ce que Y représente un groupe -N(R7)CO-. 3. Composé selon la revendication 1 de formule (IB), caractérisé en ce que Y représente un groupe -N(R7)CON(R7)- . 4. Composé selon la revendication 1 de formule (IC) caractérisé en ce que Y représente un groupe -OCO- . 5. Composé selon la revendication 1 de formule (ID) caractérisé en ce que Y 20 représente un groupe -N(R7)S(0)n-. 6. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que : - RI représente l'hydrogène ; - et/ou R2 et R3 représentent un atome de chlore en 3 ou en 4, un groupe trifluorométhyle en 4, ou deux atomes de chlore en 3 et 4 ; 25 - et/ou R4 et R5 représentent un atome de chlore en 2, 3 ou 4, un groupe trifluorométhyle en 4, ou un atome de chlore en 3 et un groupe méthyle en 4. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 2 ou 5 caractérisé en ce que : - R1 représente un atome d'hydrogène ; - R2 et R3 représentent un atome de chlore en 3 ou en 4, un groupe 30 trifluorométhyle en 4, ou deux atomes de chlore en 3 et 4 ; - R4 et R5 représentent un atome de chlore en 2, 3 ou 4, un groupe trifluorométhyle en 4, ou un atome de chlore en 3 et un groupe méthyle en 4. - R6 représente un groupe choisi parmi : . un groupe (C1-C6)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un 35 ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, (C1-C4)alcoxy ou trifluorométhoxy ;. un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène ou un groupe (C1_C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy, hydroxy ou cyano. 8. Composé choisi parmi : - la N-((1-(3,4-dichlorobenzyl)-5-(3,4-dichlorophényl)-1H-pyrazol-3-yl)méthyl) -2,2-diméthylpropanamide ; - et la N-((1-(3,4-dichlorobenzyl)-5-(3,4-dichlorophényl)-1H-pyrazol-3-yl)méthyl) -2-méthylpropane-2-sulfonamide. 9. Procédé de préparation des composés de formule (I), selon l'une quelconque des revendications à 8 caractérisé en ce que on traite un composé de formule : dans laquelle X représente un atome d'oxygène, un groupe NH ou N(R7) et R1, R2 , R3,R4 , R5 sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I) : a) soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule R60OOH (III) dans laquelle R6 est tel que défini ci-dessus pour (I) pour obtenir un composé de formule (IA) ou (IC) dans laquelle Y représente la valeur i) ou ii) ; b) soit par un isocyanate de formule R6N=C=O (IV) dans laquelle R6 est tel que défini ci-dessus pour (I), pour obtenir un composé de formule (IB) dans laquelle 20 Y représente la valeur ii). c) soit par un dérivé halogéné de formule R6S(0)nHal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, préférentiellement le chlore, et R6 est tel que défini ci-dessus pour (I), pour obtenir un composé de formule (ID) dans laquelle Y a la valeur iv). 25 10. Composés de formule (XII) : (XII)dans laquelle : - W représente un groupe hydroxyle ou amino ; - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ; - R2 et R4 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy ou trifluorométhyle ; - R3 et R5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy ou trifluorométhyle ; à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides, ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats. 11. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I). 12. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 13. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des maladies dans lesquelles les récepteurs aux cannabinoïdes CB2 sont impliqués. 14. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des désordres immunitaires, de la douleur, des troubles gastro-intestinaux, des troubles cardiovasculaires ou rénaux, et/ou utile dans la chimiothérapie anticancéreuse.