FR 2923484 A1 20090515 FR 0758923 A 20071109 1 Procédé de préparation de composés morphiniques La présente invention concerne un procédé de préparation de composés morphiniques notamment la naloxone, à faible teneur en composés a-13 insaturés. Elle vise également les compositions ainsi obtenues. La morphine et des composés analogues tels que la codéine, hydrocodone, hydromorphone, naloxone, naltrexone, oxycodone et oxymorphone sont utilisés comme principes actifs dans des analgésiques. La naloxone base (n° CAS 465-65-5) est un dérivé morphinique utilisé comme principe actif pharmaceutique, notamment pour le traitement de l'overdose : la naloxone est administrée pour déplacer la morphine des récepteurs afin d'arrêter son action. Ce composé est accessible par synthèse totale, mais étant donné la complexité de la molécule, la synthèse débute généralement d'extraits de plantes, no-tamment du pavot, soit à partir de la capsule, soit à partir de la résine (l'opium). Ces extraits comportent habituellement différents composés structurellement proches qui donnent lieu, au cours de la synthèse, à la formation d'espèces qu'il est parfois difficile de séparer. En particulier, on cherche à limiter dans les composés morphiniques la pré-sence de composés a-R insaturés cétoniques en raison de la toxicité supposée de certains d'entre eux. De préférence, les composés morphiniques présentent une teneur en composés a-R insaturés en dessous de 100 ppm. Le document WO 2006/084389 propose de réduire la teneur en composés a-13 insaturés par hydrogénation sélective. Dans ce cadre, le document WO 2006/084412 préconise de transformer au préalable le groupe hydroxyle 13-cétonique en groupe partant. Par ailleurs, le document US 2006/0111383 propose d'acidifier le mélange à un pH inférieur à 6 et de le chauffer éventuellement au-delà de 55°C avant l'hydrogénation. Toutefois, l'hydrogénation implique le plus souvent l'utilisation de cataly- seurs dont l'absence totale dans le produit final est ensuite très difficile à assurer. Le document W02007/062184 propose l'élimination des composés électro- philes a-(3 insaturés de l'oxycodone par réaction avec un thiol. 2 L'utilisation d'un thiol s'accompagne d'odeurs importantes, et de toxicité pour la plupart d'entre eux. De plus, il faut également s'assurer de l'absence du thiol dans le produit actif. Le but de la présente invention est de proposer un procédé de préparation de composés morphiniques de haute pureté, et comportant notamment une faible teneur en composés a-8 insaturés. Ce but est atteint par le procédé selon l'invention, lequel comprend une étape de traitement du produit brut en milieu basique dans des conditions susceptibles de conduire à l'addition 1,4 sur la cétone conjuguée, aussi appelée addition de Michael. Dans l'exposé qui suit, on entend par le terme � composés morphiniques � des composés de structure proche de la morphine, et comportant notamment un cycle phénolique. Ces composés peuvent différer de la morphine en particulier par la nature de leurs substituants ou par la nature des liaisons. Particulièrement visés sont la hydromorphone, la naloxone, la naltrexone, la noroxymorphone, la oxy- morphone, la nalbuphone et la morphinone. L'invention repose sur la constatation surprenante que l'on peut réduire la teneur des composés morphiniques en composés a-f3-insaturés, notamment ceux comportant une double liaison en position 7 et 8 du cycle morphinique conjuguée à une cétone en position 6, par addition de type Michael de l'ion hydroxyde sur la double liaison. Aussi, selon un premier aspect, l'invention vise un procédé de préparation de composés morphiniques à faible teneur en composés a-R insaturés comportant les étapes de : (i) mise en contact du composé morphinique brut avec une base dans des conditions permettant la réaction d'addition de Michael sur le(s) composé(s) a-R insaturés présents ; (ii) séparation du composé morphinique du mélange réactionnel ; et (iii) le cas échéant, séparation du produit d'addition formé du composé morphinique. Avantageusement, le procédé comporte en outre l'étape subséquente de: (iv) transformation du composé morphinique en sel pharmaceutiquement acceptable, notamment en chlorhydrate, correspondant. De préférence, l'étape (i) du procédé décrit est réalisée : - par introduction du composé morphinique brut dans la base ; - à une température de 20 à 25°C ; - avec un temps de contact de moins d'une heure ; et/ou - dans un milieu présentant un pH supérieur à 13, avantageusement supérieur à 14. De préférence, l'étape (ii) est réalisée par précipitation, laquelle est avantageusement obtenue par ajout d'un agent de neutralisation, notamment un acide. L'étape (iii) est de préférence réalisée en même temps que l'étape (iv). Selon un mode de réalisation préféré du procédé, le composé morphinique est la naloxone. De préférence, le composé a-13 insaturé est la 7,8- didéhydronaloxone. Selon un deuxième aspect, l'invention vise une composition comprenant au moins 99 %, de préférence au moins 99,5 % en poids sec de composé morphinique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et un composé a-13-insaturé en une teneur inférieure à 100 ppm, de préférence inférieure à 50 ppm et encore préféré inférieure à 25 ppm. Particulièrement visées sont de telles compositions lorsque le composé morphinique est la naloxone, son chlorhydrate ou encore le dihydrate du chlorhydrate. Dans ces compositions, le composé a-13 insaturé est de préférence la 7,8-didéhydronaloxone. Les composés morphiniques ainsi que leurs sels forment facilement des solvates, et notamment sous forme de mono-, di- ou trihydrates. Les teneurs de ces composés sont donc généralement exprimés par rapport au composé sec, sans tenir compte de la teneur en eau ou en solvants. Les teneurs indiqués dans ce qui suit, sauf indications contraires, s'entendent donc toujours par rapport au composé sec. Le procédé selon l'invention permet, par un traitement simple et rapide, impliquant des réactifs courants et non toxiques, d'obtenir un composé morphinique de pureté très élevée. Le procédé permet en particulier d'abaisser la présence en composés a-(3 insaturés en dessous des seuils réglementaires, et le plus souvent en dessous du seuil de détection. Les composés d'addition formés sont hydrophiles et peuvent de ce fait être éliminés aisément. Avantageusement, cette élimination a lieu pendant la purifica-tion habituelle, et notamment au cours de la transformation en sel pharmaceutiquement acceptable, par exemple de la chlorhydratation. La purification peut comprendre en particulier une étape de filtration, par exemple sur alumine. Le procédé décrit peut donc être mis en oeuvre sans modifications majeures des procédures en place et enregistrées. Le procédé décrit permet de transformer les composés a-(3 insaturés indésirables par une réaction d'addition nucléophile appelée addition de type Michael. Cette réaction est bien connue en tant que telle, et est décrite par exemple dans � Advanced Organic Chemistry � par Smith et March, 5th Edition, (Chapter 15, p.976, 1022-1024). L'addition a lieu sur la double liaison conjuguée à la fonction cétone. Le produit d'addition formé est donc le composé saturé hydroxylé correspondant. Ces composés sont le plus souvent moins toxiques que les composés a-R insaturés. Le schéma réactionnel 1 ci-dessous illustre la réaction à la base du procédé pour l'exemple particulier de la naloxone. La naloxone peut contenir comme impu- reté a-p-insaturée en particulier la 7,8 didéhydronaloxone. Ce composé est trans- formé par traitement basique en 8-hydroxy naloxone. J HO HO SOH TRAITEMENT BASIQUE N N 7,8 Didéhydro Naloxone 8 Hydroxy Naloxone Schéma réactionnel 1 : Addition de type Michael sur la 7,8 didéhydrona-30 loxone Du fait de la présence d'un groupe hydroxyle supplémentaire, le composé formé par la réaction est plus hydrophile et peut le cas échéant être séparé facilement du composé morphinique. Selon un mode de réalisation particulier, les composés formés par la réaction d'addition de type Michael sont séparés lors des étapes d'isolement et de purification subséquentes habituelles. La réaction d'addition de type Michael se déroule en compétition avec des réactions secondaires, notamment la réaction d'aldolisation et de crotonisation. Le schéma réactionnel 2 ci-dessous illustre la réaction d'aldolisation pour l'exemple de la naloxone. Il s'agit d'une réaction de l'aldol sur la cétone. Le produit dimère formé est relativement hydrophile. Il est de ce fait facilement séparable lors des étapes d'isolement et de purification subséquentes. 2 OH "Aldol" ( 61,7 Naloxol-Naloxone) Naloxone Schéma réactionnel 2 : Aldolisation de la naloxone crotonisation 20 OH OH "Crotonisé" 61,7' oléfine de 61,7 naloxol -naloxone) ( 61,7 Naloxol-Naloxone) Schéma réactionnel 3 : Crotonisation de la naloxone "Aldol" 6 La crotonisation de la naloxone conduit au composé déshydraté correspondant. La réaction est illustrée sur le schéma réactionnel 3 ci-dessus pour l'exemple de la naloxone. Il a été établi par analyse RMN structurale que seul le composé avec l'insaturation endocyclique est formé. La crotonisation est une réaction irréversible, contrairement à la réaction d'aldolisation, qui est en équilibre avec la réaction inverse appelée rétroaldolisation. Par ailleurs, le composé issu de la crotonisation du produit aldol est peu hydrosoluble et de ce fait plus difficile à séparer du produit réactionnel. De manière surprenante, il a été constaté qu'il était possible de limiter l'impact des réactions secondaires en sélectionnant certains paramètres du pro- cédé de manière appropriée. En particulier, il s'est révélé qu'un moyen efficace pour limiter la réaction de crotonisation est de limiter la formation d'aldol, qui est le produit de départ de la crotonisation. Or il a été constaté que la réaction d'aldolisation est défavorisée à basse température, en milieu fortement basique, et à faible temps de contact. Par conséquent, il est préférable de réaliser la réaction à basse température. Cependant, il a été observé que l'addition de Michael est ralentie lorsque la température est trop basse. Une température réactionnelle de 10 à 40°C, en particulier de 20 à 25°C constitue généralement un bon compromis. II est particulièrement préféré de mettre en oeuvre la réaction à température ambiante, sans moyens de chauffage ou de refroidissement. L'étape particulière décrite est réalisée sur le composé morphinique brut, accessible par l'un des procédés classiques connus, par exemple décrits dans � Chemistry of the Opium Alkaloids �, par Lyndon F. Small et Robert E. Lutz, Supplement n° 108 to the Public Health Reports, US Government Printing Office, 1982 Le composé morphinique brut obtenu par ces procédés présente généra- lement une teneur en composés a-p insaturés inférieure à 1%, le plus souvent entre 0,1% à 0,2% en poids. Le procédé selon l'invention permet la réaction d'addition de type Michael sur les composés a-p insaturés présents dans le composé morphinique brut. Le composé morphinique brut est généralement mis en solution dans un solvant approprié, avantageusement en solution aqueuse. II est préférable que la solution présente une concentration entre 5 et 25 % en poids de composé morphinique brut. La base utilisée est de préférence une base minérale forte, telles que les hydroxydes métaux alcalins et alcalin-terreux et en particulier l'hydroxyde de sodium et de potassium. La quantité de base est de préférence en excès par rapport au composé morphinique engagé. Généralement, elle représente au moins 3, voire au moins 5 équivalents calculé par rapport au composé morphinique. De préférence, le mélange réactionnel présente un pH supérieur à 13 ou même supérieur à 14. De préférence, on utilisera donc une base en solution concentrée. En effet, la réaction de rétro-aldolisation est favorisée en milieu fortement basique, ce qui limite la quantité d'aldol disponible pour la crotonisation. Selon un mode de réalisation préféré, la solution de composé morphinique est introduite dans la base et non l'inverse. Cette variante, appelée coulée inverse, assure un milieu réactionnel fortement basique à tout moment. Le procédé selon l'invention peut être réalisé de manière simple et sur un équipement classique. On met le composé morphinique en contact avec un milieu basique, de préférence sous agitation. Le milieu réactionnel est de préférence maintenu à une température de 20 à 25°C. Le temps de contact du mélange réactionnel est de préférence court afin de défavoriser l'aldolisation. Cela ne pose pas de problème en termes de conversion car la réaction d'addition de Michael est généralement complète en 10 à 40 minu- tes, et le plus souvent en 20 à 30 minutes. A l'issue de la réaction, généralement au bout de moins d'une heure, le mi-lieu réactionnel est neutralisé. Afin de limiter la montée de la température et donc les réactions de crotonisation, il est préféré de neutraliser le mélange réactionnel par ajout progressif d'un agent de neutralisation. L'agent de neutralisation sera le plus souvent un acide usuel, fort ou faible, organique ou minéral. Particulièrement préférés sont l'acide hydrochlorique, l'acide sulfurique ou l'acide acétique. On neutralise jusqu'à précipitation du com- posé morphinique. Généralement, le produit morphinique précipite à pH neutre à modérément basique, parexemple compris entre pH 8 et 10. Le produit solide est ensuite séparé du mélange réactionnel par les méthodes classiques, par exemple par filtration. La filtration sur un milieu polaire comme l'alumine est particulièrement intéressante car elle permet une rétention par affinité des composés davantage hydroxylé, notamment les produits d'aldolisation. Le plus souvent, le composé morphinique obtenu, sous forme de base solvatée, est ensuite transformé en sel pharmaceutiquement acceptable, notamment en chlorhydrate, mucate, bromhydrate, stéarate, pamoate, napsylate, 2-hydroxy 5(1,1,3,3-tétraméthylbutyl)benzoate, ou encore 3,5-bis(1,1-diméthyléthyl)-2,6 dihydrobenzoate. Cette étape peut être réalisée par réaction du composé morphinique obtenu avec l'acide correspondant. Généralement, la base est peu hydrosoluble, et on prépare donc une solution du composé morphinique dans un solvant approprié, par exemple l'acétone. Après ajout de l'acide, on sépare le sel formé, par exemple par précipitation. Les sels des composés dimères issus des réactions d'aldolisation et de crotonisation sont mieux solubles dans l'eau que le sel du composé morphinique. 20 Leur teneur peut donc être réduite lors de cette étape. Le composé morphinique ou son sel ainsi obtenus peut si nécessaire être purifié davantage selon les méthodes connues, par exemple par recristallisation. Par ailleurs, il est possible d'obtenir le composé morphinique anhydre çà partir du solvant généralement obtenu par des méthodes classiques, notamment 25 par séchage à l'étuve. Selon un aspect avantageux de l'invention, les composés issus de la réaction et des réactions secondaires sont donc séparés par les étapes de purification subséquentes, sans nécessité d'une étape spécialement prévue à cet effet. Selon un second aspect, l'invention concerne une composition comprenant 30 au moins 99 % en poids sec de composé morphinique et une teneur en composé a-8-insaturé inférieure à 100 ppm. Selon un mode de réalisation particulier, la composition contient par ailleurs en faible quantité des composés issus de la réaction d'aldolisation et de crotonisa- tion. Pour ce qui est de la naloxone, il s'agit de la 6'-7-naloxol-naloxone et de la 6'-7' oléfine correspondante. Particulièrement préférés sont les compositions selon l'invention comprenant un sel pharmaceutiquement acceptable de composé morphinique ; en parti- culier un chlorhydrate de naloxone. Les composés morphiniques ou leurs sels sont le plus souvent des solvates, et en particulier des hydrates. Particulièrement visée est une composition comprenant le dihydrate de chlorhydrate de naloxone. Lorsque le composé morphinique est sous forme de solvate, la composition contiendra en outre du solvant en une quantité correspondante. Pour le cas du dihydrate de chlorhydrate de la naloxone, la composition peut en outre contenir jusqu'à 10% en poids d'eau par rapport au poids total de la composition. L'invention sera expliquée plus en détail au moyen des exemples suivants, et des figures, lesquelles montrent : Fig. 1 : Résultat d'analyse par HPLC de naloxone base à faible teneur en composés a-{3 insaturés obtenue à l'exemple ; et Fig. 2 : Résultat d'analyse par HPLC de chlorhydrate de naloxone à faible teneur en composés a43 insaturés obtenue à l'exemple. EXEMPLES EXEMPLE : Préparation de naloxone à faible teneur en composés a-(3 insaturés Dans un tricol de 250 ml équipé d'un thermomètre et d'un barreau aimanté 15,08g (0,046 mole) de naloxone base brute obtenue par N-allylation du chlorhy- drate de noroxymorphone dans le diméthylformamide par le bromure d'allyle en présence de NaHCO3 à 60°C suivie d'une précipitation dans l'eau sont introduits, suivi par 105 ml d'eau et 9 ml (0,06 mol, 2 eq) de soude concentrée (30%). Le mi-lieu est agité à température ambiante jusqu'à dissolution totale. Le milieu est ensuite est chargé dans une ampoule de coulée, puis ajouté goutte à goutte dans un tricot contenant 36 ml (0,27 mol ; 8 eq) de soude concentrée (30%). La température ambiante initiale de 21,6°C du milieu réactionnel atteint en fin de coulée 21,5°C, le pH du milieu réactionnel étant alors de 14,4. L'agitation est encore maintenue pendant 30 minutes à cette température. On ajoute ensuite 39 ml (0,37 mol ; 8,2 eq) d'acide chlorhydrique concentré (à 37%) goutte à goutte afin de minimiser l'élévation de la température. En fin d'ajout, le milieu réactionnel présente une température de 41,7°C et un pH 9. Le milieu est refroidi à 10°C et le précipité est séparé par filtration sur verre fritté. Le produit solide séparé est séché à l'étuve ventilée à 60°C. La naloxone base brute traitée est isolée avec une masse de 15,64 g sèche. Le produit obtenu est ensuite mis en solution dans l'acétone, filtré sur alumine et recristallisé dans le toluène. La naloxone base obtenue est mise en solution dans l'acétone puis chlorhydratée par ajout d'acide chlorhydrique concentré. Le chlorhydrate est précipité par refroidissement, filtré et séché. Le produit obtenu est analysé par HPLC produit décrite par la pharmacopée européenne après le traitement basique, et après chlorhydratation. L'essai est répété deux fois selon le même protocole opératoire. Les résultats des analyses sont rassemblés dans les tableaux 1 et 2 ci-dessous. On remarque que le procédé selon l'invention permet l'obtention, par le traitement basique, de naloxone à faible teneur en 7,8-déhydronaloxone. En effet, le traitement permet d'abaisser la teneur en 7,8-déhydronaloxone de 0,8 % en poids initialement à moins de 0,03 % en poids, donc en dessous du seul de détection. Une méthode de HPLC plus spécifique permet de constater que la teneur en 7,8-didéhydronaloxone, devant être inférieure à 100 ppm, présente une valeur habituelle de 60 à 90 ppm. La naloxone ainsi obtenue répond donc à ce stade aux exigences régie- mentaires en ce qui concerne la teneur en 7,8-déhydronaloxone. On note par ailleurs après traitement de la naloxone l'apparition du produit d'addition, la 8-hydroxy naloxone, ainsi que de petites quantités des produits des réactions concurrentes d'aldolisation et de crotonisation. Ces composés sont toutefois très largement éliminés au cours des étapes subséquentes de purification et de transformation en chlorhydrate. 10 11 Tableau 1 : Analyse HPLC essai 1 Didéhydro-naloxone 8- Aldol Croto-hydroxy- (%)+ nisé naloxone (%)+ (%)+ (ppm)* (%)' Naloxone 0.08 473 - - -base brute Naloxone REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation de composés morphiniques à faible teneur en 5 composés a-P insaturés, comportant les étapes de : (i) mise en contact du composé morphinique brut avec une base dans des conditions permettant la réaction d'addition de Michael sur le(s) composé(s) a-13 insaturés présents ; (ii) séparation du composé morphinique du mélange réactionnel ; et 10 (iii) le cas échéant, séparation du produit d'addition formé du composé morphinique. 2. Procédé selon la revendication 1, comportant à titre d'étape subséquente : 15 (iv) transformation du composé morphinique en sel pharmaceutiquement acceptable correspondant. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel l'étape (i) est réalisée par introduction du composé morphinique brut dans la base. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, dans lequel l'étape (i) est réalisée à une température de 20 à 25°C. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, dans lequel l'étape (i) est 25 réalisée avec un temps de contact de moins d'une heure. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, dans lequel à l'étape (i) est réalisée dans un milieu présentant un pH supérieur à 13. 30 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, dans lequel l'étape (ii) est réalisée par précipitation obtenue par ajout d'un agent de neutralisation. 2013 8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, dans lequel l'étape (iii) est réalisée en même temps que l'étape (iv). 9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, dans lequel le composé 5 morphinique est la naloxone. 10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, dans lequel le composé a-13 insaturé est la 7,8-didéhydronaloxone. 10 11. Composition comprenant au moins 99% en poids sec de composé morphinique ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et un composé a-j3 insaturé en une teneur inférieure à 100 ppm. 12. Composition selon la revendication 11, comprenant au moins 99,5 % en 15 poids sec de composé morphinique ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable. 13. Composition selon la revendication 11 ou 12, présentant une teneur en composé a-j3 insaturé inférieure à 50 ppm. 14. Composition selon l'une des revendications 11 à 13, présentant une teneur en un composé a-(3 insaturé inférieure à 25 ppm. 15. Composition selon l'une des revendications 11 à 14, dans laquelle le 25 composé morphinique est la naloxone. 16. Composition selon la revendication 15, dans laquelle le composé a-13 insaturé est la 7,8-didéhydronaloxone. 30 17. Composition selon la revendication 15 ou 16, comportant en outre du 6'-7 naloxol-naloxone. 20 18. Composition selon l'une des revendications 15 à 17, comportant en outre la 6'-7' oléfine de 6'-7 naloxol-naloxone. 19. Composition selon l'une des revendications 15 à 18, dans laquelle le composé morphinique est le chlorhydrate de naloxone. 20. Composition selon l'une des revendications 15 à 18, dans laquelle le composé morphinique est le dihydrate de chlorhydrate de naloxone.