FR 2919200 A1 20090130 FR 0705512 A 20070727 PROCEDE DE CRISTALLISATION EN CONTINU La présente invention concerne un procédé de cristallisation en continu permettant la séparation des stéréo-isomères plus particulièrement le procédé est adapté à la séparation des énantiomères d'une molécule en mélange racémique avec un agent de résolution énantiomériquement pur par formation d'un sel diastéréoisomère. Ce procédé est une façon de séparer les deux énantiomères d'une molécule en mélange racémique. Il trouve une application dans de multiples domaines et tout particulièrement dans l'industrie pharmaceutique. l0 Selon les méthodes habituelles de cristallisation, il est nécessaire de situer les paramètres du système réactionnel dans la zone de cristallisation de celui des sels énantiomères souhaité. sans jamais placer le milieu de cristallisation dans la zone de cristallisation du sel de l'autre énantiomère non souhaité. J. Jacques et coll., Enantiomers, Racemates and Resolutions, Krieger Publishing Company, 290-291 (1981) et D. Kozma, 15 CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereoisomeric Salt Formation, CRC Press, initiation of cristallisation, p. 124 (2002) insistent sur la nécessité de définir les concentrations initiales en réactifs dans le solvant de réaction-cristallisation, de manière que, dans le diagramme de phase ternaire, le point représentatif soit situé dans la zone de cristallisation du sel souhaité. Les zones de cristallisation dépendent de la température et 20 impliquent des basses températures, cependant il est nécessaire, dans le cas d'une cristallisation par refroidissement de ne pas abaisser les températures à de trop faibles valeurs, qui pourraient entraîner la fonnation de sels de faible degré de pureté. Selon M. Yokota et coll., Purity drop in optical resolution of DL-methionine by the diastereoisomer method, Chemical Engineering Science, 53 (8), 1473-1479 (1998) et 25 D. Kozma, CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereoisomeric Salt Formation, CRC Press, initiation of cristallisation, p. 19, 124, 127, 132 (2002), un autre facteur important est l'influence de l'agitation et du temps de cristallisation sur la pureté du sel diastéréoisomère obtenu. Il est établi qu'une mauvaise agitation (Yokota et coll., publication entière citée ci-avant) et/ou la rapidité de cristallisation (D. Kozma,pages précisées ci-avant) 30 favorise la formation d'un sel de faible pureté. R Ble, s 2(7RO 2675 Dans la demande de brevet GB 1 290 028 la cristallisation de sels diastéréoisomères a été décrite. Elle fait intervenir la cristallisation d'un mélange racémique d'une molécule donnée, avec un agent de résolution également racémique. Un intérêt de cette méthode était sont faible coût, cependant la sélectivité faible de cette méthode a conduit à rechercher d'autres procédés, comme l'utilisation d'un agent de résolution énantiomériquement pur. Dans la publication de K. Sakai et coll., Tetrahedron : Assymetry, 14(23), 3713-3718 (2003) a été décrite une méthode dite continu de résolution d'alpha-amino-epsiloncaprolactame par formation d'un sel diastéréoisomère. Cependant cette méthode consiste en la réalisation successive d'opérations batch : on passe d'une cristallisation à une autre en arrêtant la cristallisation, en filtrant la suspension puis en engageant le solide ou les eaux-mères dans une autre cristallisation. Il y a ainsi besoin de chauffer une solution du produit racémique et d'agent de résolution, puis de refroidir et d'ensemencer pour démarrer la cristallisation. La cristallisation est ensuite menée à terme après une certaine durée, et le solide et le liquide sont séparés en vidangeant la totalité du contenu du réacteur sur une unité de filtration. La cristallisation est donc réalisée selon un mode dit batch . Dans le brevet US 4,727,147 a été décrite la préparation d'un dérivé optiquement pur d'un dérivé d'isoquinoléine, dans lequel une solution sursaturée du racémique est ensemencée avec les cristaux de l'une des formes énantiomères. La forme énantiomère correspondante à la configuration des cristaux d'ensemencement, cristallise. Cependant cette méthode est conduite selon un mode de cristallisation dit préférentiel . Cette technique de séparation repose sur l'ensemencement de la solution du mélange racémique par des cristaux de l'énantiomère visé. La cristallisation de l'énantiomère visé s'en trouve favorisée pendant une certaine durée. L'autre énantiomère cristallise cependant aussi, mais beaucoup plus lentement : il faut donc séparer les cristaux de la solution avant que l'énantiomère non visé pollue les cristaux. Cette technique de séparation ne fait jamais intervenir une autre molécule que les énantiomères de la molécule organique d'intérêt. Les procédés en continu sont largement utilisés dans différents secteurs de la chimie comme par exemple dans l'industrie agroalimentaire ou l'industrie lourde. La cristallisation en continu est un procédé connu, mais pas appliqué à formation de sels diastéréoisomères. R Brevets _t,ûriG 267S -~. --textedepot dort Il a maintenant été trouvé, que la cristallisation de sels diastéréoisomères pouvait être réalisée à partir du mélange de stéréo-isomères, dans un système agité, en continu, par utilisation d'un agent de résolution optiquement pur et d'un solvant (ou d'un mélange de solvants). L'injection dans le système, du mélange à séparer et celle de l'agent de résolution se fait de façon continue et permet ainsi de former des cristaux ayant un taux de pureté élevé. La récupération du solide obtenu est effectuée également en continu pendant tout le procédé. Il a été constaté, de façon surprenante, que l'addition en continu d'un mélange de stéréo-isomères et d'un agent de résolution énantiomériquement pur, dans un système agité, to dont le contenu est soutiré de façon également continue, permet d'obtenir la cristallisation de celui des diastéréoisomères, plus stable, et de surcroît ayant un degré de pureté élevé, alors que les méthodes batch qui consistent dans le mélange direct d'un produit racémique et d'un agent de résolution sans soutirage du contenu du réacteur peuvent conduire à la cristallisation du sel diastéréoisomère non désiré, formant un sel avec une 15 pureté faible. La présente invention a pour objet un procédé de cristallisation en continu d'un mélange de stéréo-isomères et d'un agent de résolution dans un solvant caractérisé en ce que l'on injecte le mélange et l'agent de résolution dans le réacteur sous agitation continue. Selon un mode de réalisation le procédé est caractérisé en ce que la récupération du zo sel de diastéréoisomère cristallisé s'effectue en continu. Selon un mode de réalisation, le débit d'injection du mélange de stéréo-isomères et le débit d'injection de l'agent de résolution sont constants. Selon un mode de réalisation, le volume des produits dans le réacteur est sensiblement maintenu à une valeur moyenne prédéfinie non nulle. 25 Selon un mode de réalisation, la concentration en réactifs et en solide dans le milieu réactionnel est sensiblement toujours à l'état stationnaire. Selon un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce qu'il n'y a pas d'étape d'ensemencement préalable. Selon un mode de réalisation, la récupération du sel de diastéréoisomère se fait par 3o soutirage régulier, intermittent ou en sur-verse par débordement. H F3revets=(,-p( 20-S} -i~0= te,tedepot dot. Selon un mode de réalisation, l'agitation dans le réacteur est choisie parmi les techniques suivantes : agitation par un mobile en rotation, agitation par un solide dans un réacteur fluidisé, agitation par un mobile en translation, agitation cyclonique, agitation par bullage, agitation par utilisation d'un mélangeur statique, agitation par boucle de recirculation externe ou agitation par un réacteur agité continu. Selon un mode de réalisation, l'agitation est faite par un réacteur agité continu. Selon un mode de réalisation, la cristallisation est effectuée sans variation de température au cours du temps. Selon un mode de réalisation, le mélange de stéréo-isomères et l'agent de résolution 10 sont introduits dans le système agité par deux lignes d'entrée distinctes. Selon un mode de réalisation, la cristallisation est mise en oeuvre en utilisant un antisolvant. Selon un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce qu'il comprend au moins deux réacteurs disposés en série. 15 Selon un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce qu'il comprend au moins deux réacteurs jumelés. Selon un mode de réalisation, les températures de réactions sont différentes dans chaque réacteur. Selon un mode de réalisation, la cristallisation est effectuée à une pression comprise 20 entre 0.01 et 100 bars, de préférence inférieure à la pression atmosphérique. Selon un mode de réalisation, le temps minimum de séjour dans le réacteur est égale au dixième du temps de demi-réaction des produits d'intérêts. Selon un mode de réalisation, la cristallisation est effectuée avec recyclage du solvant de cristallisation et/ou de l'anti-solvant. 25 Selon un mode de réalisation, le mélange de stéréo-isomères est un mélange racémique d'énantiomères, dans un mode préféré de l'invention, le mélange d'énantiomères est un mélange de diastéréoisomères. L'invention à encore pour objet un dispositif de cristallisation de mélange de stéréo-isomères continu pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention. 30 Enfin, l'invention se rapporte à l'utilisation d'un procédé de cristallisation continu selon l'invention pour la séparation de sels de diastéréoisomères. R Ble,ets"_(7rr^_G?R? -U7U7_--re~trJe, Jc La présente invention s'applique à des énantiomères, dont la définition est bien connue de l'homme du métier, mais également à des mélanges de composés stéréo-isomères comme ceux décrit dans D. Kozma, CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereoisomeric Salt Formation, CRC Press Appendix 1 mais qui ne sont pas limitatifs 5 pour la mise en oeuvre du procédé. Selon la présente invention, une addition continue et un soutirage continu comprend également le soutirage régulier, par à coup et le soutirage intermittent. On cherchera à garder un débit moyen constant de l'injection et du soutirage des différents produits ainsi qu'un volume des produits dans le mélange réactionnel à une valeur moyenne prédéfinie non nulle, ceci de manière sensiblement constante au cours du temps. Il est entendu que la cristallisation peut être réalisée dans un système agité qui peut être un réacteur ou tout autre dispositif équivalent. Un réacteur est défini comme une enceinte agitée, délimitée par des parois, thermostatée ou non. Les réacteurs peuvent être disposés en série : soit en étant séparés physiquement (le transfert entre deux réacteurs se fait par une canalisation, éventuellement équipée d'un moyen de pompage), soit en étant jumelés (les réacteurs sont collés les uns aux autres, et le transfert entre deux réacteurs se fait par un passage reliant les deux réacteurs). Dans le cas de réacteurs jumelés et d'alimentations étagées, on parlera d'un tronçon pour désigner un réacteur. L'ensemble constitue un seul réacteur, qualifié de réacteur à tronçons. De plus, un réacteur piston éventuellement équipé de chicanes est également possible pour mettre en oeuvre l'invention. Ces réacteurs suivants auront des rôles variables et complémentaires du premier; ainsi, ils peuvent permettre • de continuer la cristallisation réalisée dans le premier réacteur, pour améliorer le rendement ou la production de cristaux désirés par variation de la température, ajout d'un anti solvant, de la molécule en mélange racémique ou de l'agent de résolution, • dissoudre des fines particules formées dans le premier réacteur, • permettre la croissance des particules. R Breiris ]h-b^'(,-F' (~-_--teriedepeI dec Un procédé selon l'invention peut ainsi contenir plusieurs réacteurs sous agitations continues et possédant un soutirage continu de leur contenu ainsi qu'une alimentation continue, en l'un et/ou l'autre des réactifs, ou par exemple produite par un réacteur précédent. La sortie d'un des réacteurs, peut être envoyée dans un réacteur agité avec addition de réactifs (agent de résolution). Ceci a comme intérêt de permettre une augmentation du rendement par une cristallisation continue multi-étagée, avec augmentation de la quantité de cristaux de sel cible obtenus. La sortie d'un des réacteurs, peut être envoyée dans un réacteur agité avec addition t0 d'un anti-solvant. Ceci a comme intérêt de permettre une augmentation du rendement au sein d'une cristallisation continue multi-étagée. La sortie d'un des réacteurs, peut être envoyée dans un réacteur agité avec une température plus froide que le réacteur qui le précède. Ceci a comme intérêt de permettre une augmentation du rendement par une cristallisation continue multi-étagée. 15 A partir d'un réacteur, le solide formé dans le premier réacteur agité continu peut contenir une large variété de taille de particule variable en fonction de la nature du réacteur. On citera comme exemple le plus simple d'entre eux : le réacteur parfaitement agité. Myerson et coll., Handbook of Industrial Crystallization, Second Edition, Buttenvorth Heinemann, p.112 (2002). 20 Une dissolution des particules de petites tailles permet de rendre la distribution de taille des particules plus étroite. En ajoutant un réacteur continu travaillant à température plus élevée que le précédent, les fines particules peuvent être dissoutes. Ceci a comme intérêt de permettre une dissolution des fines particules au sein d'une cristallisation continue multi-étagée, par exemple pour améliorer la filtrabilité des cristaux obtenus. Cela peut aussi 25 pennettre d'augmenter la pureté. La dissolution peut également être effectuée par l'adjonction d'un solvant plutôt que par un changement de température. Ceci a comme intérêt de permettre une dissolution des fines particules au sein d'une cristallisation continue multi-étagée. par exemple pour améliorer la filtrabilité des cristaux obtenus. Cela peut aussi permettre d'augmenter la 30 pureté. R BreNets'(-ni^ ]P-F' textedepot dnc La sortie d'un des réacteurs, peut être envoyée dans un réacteur de croissance. Dans un réacteur de croissance, on peut éviter les grandes différences de concentrations que l'on peut trouver dans les réacteurs utilisés seuls (entre la concentration des réactifs après injection et la concentration à saturation). L'objectif de ce réacteur est de favoriser la croissance. Selon un mode de réalisation, ce réacteur possède une entrée et une sortie; le simple fait de prolonger le temps de séjour peut permettre de continuer la croissance des particules. Il est également entendu que l'agitation peut être de différentes natures, incluant par exemple l'agitation par un mobile en rotation, l'agitation par un solide dans un réacteur fluidisé, l'agitation par un mobile en translation ou l'agitation par un par un mouvement de fluide induit tel qu'obtenu dans un cyclone, dans une boucle de recirculation externe ou par bullage. On peut utiliser aussi un mélangeur statique ("static mixer"). On utilise de préférence un Réacteur Agité Continu (CSR Continuous Stirred Reactor en anglais). Le solvant utilisé est choisi parmi les solvants appropriés vis-à-vis des caractéristiques physico-chimiques de la molécule choisie, de telle manière que la solubilisation du produit racémique et la solubilisation de l'agent de résolution soient convenables pour permettre de former le sel diastéréoisomère, à la température du système, et soit adapté à la cristallisation de celui des sels diastéréo-isomères désiré. Le solvant peut être un mélange de différents solvants. Selon l'invention le procédé consiste à injecter en continu le mélange de stéréoisomères, notamment racémique, et l'agent de résolution dans le réacteur, sous agitation. Il est entendu qu'une injection est dite continue au sens large, par exemple, un réactif peut être injecté avec un débit variable, voire nul sur un intervalle de temps donné, tant qu'il existe un débit moyen non nul, il est entendu que la dite injection est continue. La récupération du sel diastéréoisomère cristallisé s'effectue en continu, par exemple par soutirage régulier, intermittent ou en sur-verse par débordement, de manière que le volume des produits dans le réacteur soit maintenu à une valeur moyenne prédéfinie. Il est entendu que le procédé ou le système équivalent peut être équipé d'un dispositif destiné à la récupération du sel diastéréoisomère cristallisé. N $rcccts _P-OJ ^G%S? -b-0?_--ieredepot de,: La présente invention comporte aussi la caractéristique particulière de maintenir le volume du mélange dans le réacteur à une valeur moyenne toujours non nulle. Cela peut être réalisé outre par le soutirage régulier ou le débordement, par mesure du niveau, contrôlant l'ouverture d'une vanne ou le déclenchement d'une pompe, ou encore par déclenchement par intermittence, d'une pompe ou d'une vanne permettant de vidanger le volume de fluide situé au dessus d'un certain niveau. Il est également possible de travailler avec un réacteur plein, au sein duquel on peiinet une sortie des produits. Le procédé selon la présente invention présente de nombreux avantages par comparaison aux techniques batch actuellement à disposition. Une mise en oeuvre batch ao implique une variation des concentrations en réactifs : elles sont initialement élevées, ce qui permet la formation d'un solide, puis elles diminuent au cours du fonctionnement, ce qui conduit à une augmentation progressive de la concentration en solide. L'augmentation de la concentration en solide (à laquelle correspond une diminution des concentrations en réactifs) doit être judicieusement pilotée. Selon le procédé de l'invention, une phase de 15 démarrage amène le milieu réactionnel à un état de concentrations en réactifs et en solide proche de l'état stationnaire. Dès lors, les réactifs ajoutés continûment dans le milieu réactionnel, sont consommés pour former le sel cible souhaité. Un autre avantage est de pouvoir, dans le cas d'une cristallisation par refroidissement éviter les étapes indispensables de variations de températures (chauffage et 20 de refroidissement de l'installation), ce qui conduit à des économies de consommation d'énergie, et à une augmentation de la productivité à volume de réacteur(s) identique. Egalement le procédé selon l'invention permet si on le souhaite, d'éviter l'étape habituelle d'ensemencement, puisque les cristaux contenus dans le milieu font cet office, de ce fait le procédé peut être mis en oeuvre en continu. 25 Ceci évite également d'interrompre le procédé pour vider le réacteur, le rincer, avant de lancer une autre cristallisation qui nécessite alors par exemple de chauffer, remplir le réacteur, démarrer à nouveau la cristallisation et effectuer un nouvel ensemencement après un léger refroidissement et souvent même un palier de température, avant de commencer la cristallisation. Un procédé fonctionnant en continu permet de réduire la fréquence des étapes R Rtc ets '6-5'' -(I T testedepot doc de rinçage et de préparation, et de ce fait d'accroître la productivité pour un même volume de réacteur. D'une façon générale, le procédé mis en oeuvre selon l'invention implique l'injection en continu d'un mélange de stéréoisomères, notamment racémique et d'un agent de 5 résolution énantiomériquement pur dans un réacteur sous agitation dont le volume est sensiblement maintenu à une valeur moyenne non nulle. Le procédé selon l'invention peut, par exemple, être mis en oeuvre de la manière suivante : • un mélange de stéréoisomeres, notamment racemique, et l'agent de résolution sont introduits dans un réservoir intermédiaire où ils sont mélangés à une 10 température à laquelle aucune cristallisation ne peut se former, puis ils sont injectés dans le système agité de cristallisation continue. Le système agité est amené à une température permettant la formation de cristaux. • un mélange de stéréoisomères, notamment racémique, et l'agent de résolution préalablement solubilisés séparément dans un ou plusieurs constituants du solvant, 15 sont introduits dans le système agité par deux lignes d'entrée distinctes. L'ensemble du procédé est réalisé à la température du réacteur. Il est possible de réguler la température des solutions avant leur introduction dans le réacteur. • le procédé selon l'invention peut également être mis en oeuvre par un procédé de cristallisation par anti-solvant dans lequel le mélange de stéréoisomères, 20 notamment racémique, et l'agent de résolution sont solubilisés dans le solvant et placés dans un premier réservoir. Un second réservoir contient l'anti-solvant. Les contenus de ces deux réservoirs sont injectés, en continu, dans le système agité où se produit la cristallisation. L'anti-solvant est choisi parmi les solvants pouvant faire varier les solubilités des sels du milieu. 25 L'anti-solvant est un solvant ou un mélange de solvants dans lequel le sel à obtenir sous forme solide à une solubilité très faible voire nulle. Cet anti-solvant devra être miscible au solvant ou aux mélanges de solvants dans lequel le sel a été initialement dissout. Ainsi lors de l'ajout de l'anti-solvant à la solution, la solubilité du composé cible se verra abaisser et le produit cible cristallisera (ce qui est dénommé cristallisation par anti solvant). R üre'ets2hT (r2 ?S:±0%0',2 tectedepi doc 2919200 to Selon un mode particulier de réalisation de l'invention, la cristallisation peut être mise en oeuvre sous une pression différente de la pression atmosphérique, supérieure ou inférieure à la pression atmosphérique, par exemple entre 0.01 et 100 bars, avantageusement inférieur à 1 bar. Travailler à basse pression permet par exemple de retirer du solvant par évaporation et favorise la cristallisation. Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, la cristallisation est effectuée sans variation de température au cours du temps et sans ensemencement continu. Selon un mode de réalisation de l'invention, la cristallisation peut être assistée par des ultrasons. En effet, la cristallisation assistée par ultrasons a été étudiée pour une large l0 variété de produits depuis quelques décennies, Luque de Castro MD et al Ultrasoundassisted crystallization (sonocrystallization)", (Ultrason Sonochem. 2007 Sep;14(6):717-24. Epub 2007 Jan 24). Ces études mettent en évidence une influence claire des ultrasons sur la nucléation. Egalement selon un mode de réalisation préféré, le débit d'injection du mélange de 15 stéréoisomères, notamment racémique, et le débit d'injection de l'agent de résolution sont constants. II est aussi possible d'envisager le recyclage du solvant de cristallisation. Ledit solvant peut être recyclé pendant la durée de mise en oeuvre du procédé. Lorsqu'un antisolvant est utilisé, ce dernier peut être également recyclé pendant la durée de mise en oeuvre 20 du procédé. Les temps de séjour dans le réacteur sont variables, de préférence entre 5 minutes et 24 heures. C'est à chaque fois la cinétique qui gère le temps de séjour comme expliqué dans Génie de la réaction chimique conception et fonctionnement des réacteurs , J.Villermaux. Ainsi, de préférence, le temps de séjour est au minimum le dixième du temps 25 de demi-réaction dans les conditions du réacteur. De préférence également, le temps de séjour est au minimum un dixième du temps de demi-réaction dans les conditions de solvant, température et pression du réacteur en considérant la cristallisation du sel cible seul, cette dernière méthode d'estimation permettant d'estimer le temps de demi-réaction selon un procédé batch isotherme. R Bi es ets 26-0(1 2( 783 -0?6-2 7-textedepet dnc Le sel cible cristallisé peut ensuite être traité selon les techniques connues, consistant à briser le sel par la cassure du lien entre l'énantiomère cible et l'agent de résolution, puis à séparer ces deux molécules. Par exemple, un ajout d'une base ou d'un acide permet de briser le sel, puis une extraction liquide-liquide séparera l'agent de résolution et l'énantiomère cible Il est aussi envisageable d'effectuer une extraction liquide-liquide sur les eaux-mères de cristallisation afin d'en extraire l'agent de résolution, afin de le recycler en alimentation de l'unité de cristallisation. De nombreux exemples de séparation d'énantiomères par cristallisation d'un sel diastéréoisomère peuvent être trouvés dans J. Jacques et coll., Enantiomers, Racemates and Resolutions, Krieger Publishing Company, Chapitre 5 (1981) et D. Kozma, CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereoisomeric Salt Formation, CRC Press, initiation of cristallisation, Chapitre 8 (2002). La présente invention permet la séparation avec de haut rendements des énantiomères d'un mélange racémique d'énantiomères par cristallisation continue avec un agent de résolution. Plus particulièrement le procédé selon l'invention est efficace pour la séparation continue des sels de diastéréoisomères ayant un degré de pureté d'au moins 80%, plus particulièrement 95% et dans un mode de réalisation préféré, supérieur à 99% toujours avec un agent de résolution selectionné en fonction des diastéréoisomères que l'on veut séparer. Le présent procédé revendiqué pourrait aussi être avantageusement couplé à d'autres procédés pour en améliorer le fonctionnement (pureté, rendement, consommation de réactifs). Ainsi, la séparation des énantiomères par cristallisation de sels diastéréoisomèriques pourrait être faite en injectant un mélange des énantiomères de la molécule d'intérêt initialement déjà enrichi en énantiomère cible grâce à une synthèse assymétrique, ou à une cristallisation préférentielle ou à une étape de chromatographie, en place du mélange racémique brut. De plus, les eaux-mères de cristallisation pourraient être séparées de la phase solide en sortie du réacteur continu, puis traitée (chauffage, rayonnement UV, ajout d'un tiers corps) pour en faire un mélange racémique (racémisation). Ce mélange serait alors ré-introduit dans le procédé de séparation. Cette racémisation pourrait aussi être directement réalisée sur le mélange réactionnel contenue R Brexets^_n-PO .6-g' lQU"_--tesrcdepoi doc. dans le réacteur. Enfin, ]'agent de résolution restant libre dans les eaux-mères pourrait être séparé du reste des réactifs par extraction liquide-liquide, et être ré-introduit dans le procédé de séparation. Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. 5 Exemple 1 Expérimentalement, une solution hydro-alcoolique de réactifs contenant 0,36 mole d'agent de résolution (N-acétyl-L-valine, d'une pureté optique de 99%) par kg de solvant et 0,60 mole de mélange racémique (3-aminopentanenitrile) par kg de solvant est maintenue à l'état liquide à haute température (65 C). Cette solution est pompée dans un réacteur de 250 10 mL, rempli de 250 mL de solvant de cristallisation, maintenu à 5 C, à un débit de 0,28 mL/min (temps de passage de 15 heures). Le volume dans le réacteur est maintenu à 250mL. Après une certaine durée de fonctionnement (ici égale à un demi temps de séjour), la solution contenue dans le réacteur cristallise spontanément : une phase solide contenant entre 92 % et 97 % de sel cible (N-acétyl-L-valinate de R-3-aminopentanenitrile) est ainsi 15 obtenue. Environ 38 % de l'énantiomère cible (R-3-aminopentanenitrile) injecté est ainsi cristallisé. Exemple 2 Expérimentalement. une solutionhydro-alcoolique contenant 3,64 moles de mélange racémique (3-aminopentanenitrile) par kg de solvant est préparée dans un premier réservoir 20 à température ambiante. Une autre solution hydro-alcoolique, contenant 1,82 moles d'agent de résolution (N-acétyl-L-valine, d'une pureté optique de 99%) par kg de solvant est préparée dans un second réservoir à température ambiante. Les solutions sont injectées dans le réacteur de cristallisation de 250 mL maintenu à 25 Cà un débit de 0,35 mL/min. Le temps de séjour est de 6 heures. Le réacteur est initialement rempli de 250 mL de solvant de 25 cristallisation. Durant le fonctionnement du réacteur, son volume est maintenu à 250mL. Après environ un demi temps de passage, la cristallisation est démarrée par ensemencement avec une suspension de sel cible dans le solvant de cristallisation. Au sein du réacteur, les deux solutions sont mélangées et la cristallisation se poursuit. Une phase solide contenant environ 99 % de sel cible (N-acétyl-L-valinate de R-3-aminopentanenitrile) est obtenue. Environ 64 % de l'énantiomère cible injecté (R-3-aminopentanenitrile) est ainsi cristallisé R B e et s'_(, 002678' -U-( i-textedepot doc 13 sous forme de sel cible. Cet exemple a également été appliqué avec un temps de séjour de trente minutes avec des puretés et rendements similaires. Exemple 3 û réacteurs multiples : réacteurs de finition. Expérimentalement, un premier réacteur de 250 mL de volume utile est alimenté par un flux d'agent de résolution (N-acétyl-L-valine d'une pureté optique de 99 %), de concentration égale à 2 mol/kg de solvant, à un débit de 1,02 mL/min, et par un flux de mélange racémique (3-aminopentanenitrile), de concentration égale à 5,65 mol/kg de solvant, à un débit de 0,65 mL/min. Le volume du réacteur est maintenu à 250mL. Dans ce réacteur thermostaté à 25 C, le sel cible (N-acétyl-L-valine de R-3-aminopentanenitrile) a une pureté de 99 %. La quantité de sel cible représente ainsi 62 % de la quantité d'énantiomère cible (R-3-aminopentanenitrile) injectée. Le réacteur est continûment alimenté en réactifs, si bien que le mélange réactionnel déborde du réacteur par une surverse. Cette surverse débouche sur un second réacteur de cristallisation, dont le volume est maintenu autour de la valeur moyenne de 240 mL. Ce second réacteur est aussi alimenté par un flux d'agent de résolution (N-acétyl-L-valine), de concentration égale à 2 mol/kg de solvant, à un débit de 0.33 mL/min. La quantité d'agent de résolution ajoutée dans ce second réacteur permet de poursuivre la cristallisation du sel cible. 8 % supplémentaires d'énantiomère cible sont ainsi récupérés dans la phase solide, qui cristallise à une pureté de 99 %. Globalement, 70 % d'énantiomère cible sont isolés dans la phase solide cristallisée, d'une pureté optique de 99 %. Exemple 4 û réacteurs multiples : réacteur de dissolution. Un tel réacteur de dissolution est utilisable après chacun des exemples précédents. Dans le cas des exemples précédents, un second réacteur travaillant à une température supérieure à 25 C par exemple 27 C permet de réduire la quantité de fines particules. Exemple 5 û réacteur de croissance. Un tel réacteur est utilisable après chacun des exemples précédents. Dans le cas des exemples 1 à 5, un réacteur supplémentaire travaillant à une température de 25 permet d'effectuer une croissance des particules issues du réacteur qui le précède directement. Exemple 6 : séparation sur un mélange préalablement enrichi en énantiomère cible R Riecets :6?On:6;St _,^ iesredep,n d 14 Une solution hydro-alcoolique de réactifs contenant 2 moles d'agent de résolution (N-acétyl-L-valine, d'une pureté optique de 99%), 1 mole d'énantiomère R de 3-aminopentanenitrile et 0,5 mole d'énantiomère S de 3-aminopentanenitrile par kg de solvant, maintenue à l'état liquide à haute température (65 C), est injectée de manière continue dans un réacteur dont le volume est maintenu à la valeur moyenne de 250 mL maintenu à 25 C, à un débit de 0,56 mL/min (temps de passage de 7,5 heures). Après une certaine durée de fonctionnement, une phase solide contenant entre 97 % et 99 % de sel cible (N-acétyl-L-valinate de R-3-aminopentanenitrile) est obtenue. Environ 92 % de l'énantiomère cible (R-3-aminopentanenitrile) injecté est récupéré dans la phase solide. Exemple 7 : séparation sur un mélange préalablement enrichi en énantiomère non cible Un sel cible peut être obtenu avec une pureté comprise entre 98% et 99%, avec un rendement de 46%, en appliquant le procédé de cristallisation continu de l'invention présente en mélangeant les solutions de réactifs suivantes : - une solution hydro-alcoolique contenant 1,7 moles d'agent de résolution (N-acétyl-L-15 valine, d'une pureté optique de 99%) par kg de solvant, à un débit de 0,28 mL/min, - une solution hydro-alcoolique contenant 1 mole d'énantiomère R de 3-aminopentanenitrile et 2 moles d'énantiomère S de 3-aminopentanenitrile par kg de solvant, à un débit de 0,28 mL/min, dans un réacteur dont le volume est maintenu à la valeur moyenne de 250 mL maintenu à 25 C (temps de passage de 7,5 heures). 20 Les exemples précédents permettent de cristalliser l'énantiomère d'intérêt à partir d'un mélange non racémique. On peut bien entendu utiliser un mélange de départ qui est racémique. R Brecets2C7,^( _67F~_u î0 reztedeps duc REVENDICATIONS 1. Procédé de cristallisation en continu d'un mélange de stéréo-isomères et d'un agent de résolution dans un solvant caractérisé en ce que l'on injecte le mélange et l'agent de résolution dans le réacteur sous agitation continue. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la récupération du sel de stéréoisomère cristallisé s'effectue en continu. ~EO 3. Procédé de cristallisation selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que le débit d'injection du mélange de stéréo-isomères et le débit d'injection de l'agent de résolution sont sensiblement constants. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que le volume 15 des produits dans le réacteur est sensiblement maintenu à une valeur moyenne prédéfinie non nulle. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que la concentration en réactifs et en solide dans le milieu réactionnel est sensiblement 20 toujours à l'état stationnaire. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que en ce qu'il n'y a pas d'étape d'ensemencement préalable. 25 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que la récupération du sel diastéréoisomère se fait par soutirage régulier, intermittent ou en sur-verse par débordement. 8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisé en ce que en ce que 30 l'agitation dans le réacteur est choisie parmi les techniques suivantes : agitation par un mobile en rotation, agitation par un solide dans un réacteur fluidisé, agitation par R Brevets 26 i0P. 2_6781 -(;70'27-te.xtedeput dor 30 16 un mobile en translation, agitation cyclonique, agitation par bullage, agitation par utilisation d'un mélangeur statique, agitation par boucle de recirculation externe ou agitation par un réacteur agité continu. 9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé en ce que l'agitation est faite par un réacteur agité continu. 10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que la cristallisation est effectuée sans variation de température au cours du temps. 11. Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que le mélange de stéréo-isomères et l'agent de résolution sont introduits dans le système agité par deux lignes d'entrée distinctes. 15 12. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la cristallisation est mise en oeuvre en utilisant un anti-solvant. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 caractérisé en ce qu'il comprend au moins deux réacteurs disposés en série. 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 caractérisé en ce qu'il comprend au moins deux réacteurs jumelés. 15. Procédé selon l'un des revendications 1 et 14 caractérisé en ce que les 25 températures de réactions sont différentes dans chaque réacteur. 16. Procédé selon l'un des revendications 1 à 15, caractérisé en ce que en ce que la cristallisation est effectuée à une pression comprise entre 0.01 et 100 bar, de préférence inférieure à la pression atmosphérique. R Bie,ets 2(,ùnn _nùF7 _--ts xtedepoi do: 2015 17. Procédé selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisé en ce que le temps de séjour minimum dans le réacteur est au moins égale au dixième du temps de demi- réaction des produits d'intérêts. 18. Procédé de cristallisation continu selon la revendication 17, caractérisé en ce que la cristallisation est effectuée avec recyclage du solvant de cristallisation et/ou de l'anti-solvant. 19. Procédé de séparation selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le mélange de stéréo-isomères est un mélange racémique d' énantiomères. 20. Procédé de séparation selon la revendication 19 caractérisé en ce que le mélange racémique d'énantiomères est un mélange de diastéréoisomères. 21. Dispositif de cristallisation de mélange de stéréo-isomères continu pour la mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 20, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un système agité, de préférence un réacteur. 20 22. Utilisation d'un procédé de cristallisation continu selon l'une quelconque des revendications 1 à 20 pour la séparation de sels diastéréoisomères. R:\Brevets\26700\26783FR -claim 21 modifié. doc