FR 2919289 A1 20090130 FR 0705498 A 20070727 DÉRIVÉS DE 2,3,4,5-TETRAHYDROPYRROLO[1,2-a][1,4]-DIAZEPINE-7-CARBOXAMIDES, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE La présente invention se rapporte à des dérivés de 2,3,4,5-tetrahydropyrrolo[1,2-a][1,4]- diazepine-7-carboxamides, à leur préparation et à leur application en thérapeutique. La présence de multiples plaques séniles dans le tissu cérébral est l'une des principales altérations histo-pathologiques observées dans la maladie d'Alzheimer; ces plaques se forment par dépôt d'agrégats fibrillaires d'un peptide de 4 kDa (40-42 amino-acides), appelé peptide amyloïde [3 (A8). La production et l'accumulation progressive de ce peptide pourraient jouer un rôle crucial dans le déclenchement et la progression de la pathologie d'Alzheimer, selon l'hypothèse d'une cascade amyloïde (D. Selko et al. Nature 399A (1999) 23 ; S. Roggo et al. Top. Med. Chem 2 (2002) 359; A. Ghosh et al. Curr. Med. Chem. 9 (2002) 1135). Le peptide A8 provient de la protéine APP (Amyloid Precursor Protein), qui peut être clivée par au moins trois activités protéolytiques différentes : 1) clivage dans la région AR par une activité a-secrétase (empêchant ainsi la formation de A(3) ; 2) clivage à l'extrémité N-terminale de A8 par une activité 8-secrétase ; 3) clivage à l'extrémité C-terminale de A8 par une activité y-secrétase. Le clivage consécutif de la protéine APP aux sites 8 et y conduit à la formation du peptide Ali (M. Citron Nat. Rev. Neurosci. 5 (2004) 677-685 ; D. Beher et al. Expert Opin. Invest. Drugs 14 (2005) 1385-1409). II existe donc un réel intérêt à trouver des composés inhibiteurs de la production du peptide AR (T. B. Durham et al. Curr. Opin. Drug Disc. Dev. 9 (2006) 776-791). Il a maintenant été trouvé que des composés, dérivés de 2,3,4,5-tetrahydropyrrolo[1,2-a][1,4]-diazepine-7-carboxarides possèdent une forte activité inhibitrice vis-à-vis de l'activité 8-secrétase. La présente invention a pour objet les composés répondant à la formule (I) R6 dans laquelle : RI représente un atome d'hydrogène, un groupe (C,-C1o)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (CH2)n-(C,-C6)alcényle, (CH2)n-(C,-C6)alcynyle, (C,-C6)alkyle-Z-(C,-C6)alkyle, dans lequel Z représente un hétéroatome choisi parmi O, N et S(0)R,, ou bien RI représente un groupe COOR, S(0)mR, un aryle ou un aralkyle ; les groupes (C,-C,o)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (CH2)n-(C,-C6)alcényle, (CH2)n-(C,-C6)alcynyle, (C,-C6)alkyle-Z-(C,-C6)alkyle, aryle ou aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C,-C6)alkyle, (C3-C,)cycloalkyle, halo(C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, halo(C,-C6)alcoxy, NR7R8, nitro, cyano, OR, COOR, CONR7R8, S(0)mNR7R8, R2 représente un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C,-C6)alkyle, (C3-C,)cycloalkyle, (C,-C6)alcényle, (C,-C6)alcynyle, (C,-C6)alkyle-Z-(C,-C6)alkyle, dans lequel Z représente un hétéroatome choisi parmi O, N et S(0)m, ou bien R2 représente un groupe halo(C,-C6)alkyle, halo(C,-C6)alcoxy, hydroxy, (C,-C6)alcoxy, nitro, cyano, amino, un groupe NR7R8, COOR, CONR7R8, OCO(C,-C6)alkyle, S(0)m NR7R8, un groupe aryle, le groupe aryle pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C,-C6)alkyle, (C3-C,)cycloalkyle, halo(C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, halo(C,-C6)alcoxy, NR7R8, OR, nitro, cyano, COOR, CONR7R8, S(0)mNR7R8, R3 représente un groupe trifluorométhyle, R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, ou bien R4 et R5 forment avec l'atome de carbone qui les porte un cycle saturé contenant de 3 à 6 atomes de carbone et contenant éventuellement de 0 à 1 hétéroatome choisi parmi O, N ou S, R6 représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C,-C6)alkyle, (C3-.C,)cycloalkyle, (C3-C,)cycloalkyle(C,-C6)alkyle, nitro, amino, un groupe NR7R8, COOR, un groupe aryle, un groupe NR7(SO2)R8 ou CONR7R8, R, R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (C,-C6)alkyle, (C3-C,)cycloalkyle, (C3-C,)cycloalkyle(C,-C6)alkyle, un groupe aryle, aryle(C,-C6)alkylène, ou bien R7 et R8 peuvent former avec l'atome qui les porte un cycle saturé, partiellement insaturé ou insaturé, contenant de 5 à 7 atomes de carbone et contenant éventuellement en plus un hétéroatome choisi parmi O, N ou S(0)m, m représente un nombre entier pouvant prendre les valeurs 0, 1 ou 2 et n représente un nombre entier pouvant prendre les valeurs 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, le carbone portant le groupe benzyle substitué par R2 est de configuration absolue S, le carbone portant le groupe hydroxyle est de configuration absolue R. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent clonc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvates, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvates font également partie de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - Ct_CZ, où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 10, une chaîne ou un cycle carboné pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple C1..C3 peut caractériser une chaîne carbonée ayant de 1 à 3 atomes de carbone; - un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; - un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, 15 on peut citer lés groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, etc ; - un groupe cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, méthylcyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc ; - un groupe alkylène : un groupe aliphatique divalent saturé, linéaire ou ramifié. A titre 20 d'exemple un groupe C1_3-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, telle que un méthylènyle (-CH2-), un éthylènyle (-CH2CH2-), un 1-méthyléthylènyle (-CH(CH3)CH2-), un propylènyle (-CH2CH2CH2-); - un groupe haloalkyle : un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome d'halogène. A titre d'exemples, on peut citer les groupes CF3, 25 CH2CF3, CHF2, CCI3; -un groupe haloalcoxy : un groupe alcoxy dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome d'halogène. A titre d'exemples, on peut citer les groupes OCF3, OCHF2, OCCI3; - un groupe alcényle : un groupe aliphatique mono- ou poly-insaturé, linéaire ou 30 ramifié, comprenant par exemple une ou deux insaturations éthyléniques; -un groupe alcynyle : un groupe aliphatique mono- ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant par exemple une ou deux insaturations acétyléniques; - un groupe alcoxy : un radical ûO-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ; 35 - un groupe aryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 6 et 14 atomes de carbone. A titre d'exemple de groupe aryle, on peut citer phényle ou naphthyle; - les atomes de soufre et d'azote peuvent être présents à l'état oxydé (N-oxide, sulfoxide, sulfone). Dans les différents groupes tels que définis ci-dessous, les groupes R1 à R6, lorsqu'ils ne sont pas définis, ont les mêmes définitions que celles mentionnées ci-dessus. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : R1 représente un groupe (C,-C,o)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C,-C6)alkyle. 10 Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un second groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : R1 représente un groupe (CI-C,o)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C,-C6)alkyle, 15 R2, R4, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène. La combinaison des groupes un et deux tels que définis ci dessus fait également partie de l'invention. 20 Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer le composé suivant : • N-[(1 S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl] -1-oxo-2-(1-propylbutyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1 H-pyrrolo[1,2-a][1,4]diazépine-7-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1). 25 Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur Pg un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer ira fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données 30 dans Protective Groups in Organic Synthesis , Green et al., 2"d Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991. On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de 35 substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur 45 préparation sont donnés dans Advances in Organic Chemistry , J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316. Dans les schémas qui suivent, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier. Les abréviations et symboles utilisés pour la description des procédés de synthèse et pour la description des composés sont les suivants: - BOC pour tert-butoxycarboxylate, - DCC pour dicyclohexylcarbodiimide, DMF pour diméthylformamide, EDAC pour (1-éthyl-3,3-diméthylaminopropyl)carbodiimide, NMP pour N-méthyl-2-pyrrolidone, PyBOP pour hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium, - THF pour tétrahydrofurane. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé illustré par le schéma 1 qui suit. R3 OH R6 (III) R3 R6 (II) (I) Schéma 1 Le composé de formule générale (I) peut être préparé par condensation de la fonction amine du composé de formule généralle (II), dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule générale (I), sur la fonction acide carboxylique du composé de formule générale (III), dans laquelle RI et R6 sont tels que définis dans la formule générale (I). Cette réaction est opérée en milieu anhydre, de préférence inerte (azote ou argon par exemple) et en utilisant des agents classiques de couplage d'une fonction acide avec une fonction amine tels que la DCC, le PyBOP, l'EDAC, dans des solvants tels que le dichlorométhane, le THF, l'éther ou le chloroforme à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du solvant. Le composé de formule générale (II), dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule générale (I), peut être préparé à partir du composé de formule générale (IV), dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule générale (I), par déprotection de l'amine primaire par action d'un acide (acide chlorhydrique par exemple) en solution dans un solvant ou un mélange de solvant éthéré (diéthyléther par exemple) et/ou chloré (dichlorométhane par exemple), selon le procédé illustré par le schéma 2 qui suit. R2 R4 R5 Sc:(TfO)2 Rz HCl/ O R4 R5 CH2Cl2 CH2Cl2 + H2N boc. N H (V) Schéma 2 Le composé de formule générale (IV), dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que précédemment décrits, peut être préparé par mise en réaction d'un dérivé de benzylamine de formule générale (VI), dans laquelle R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule générale (I) avec un oxirane de formule générale (V), dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule générale (I) en opérant en milieu anhydre, de préférence inerte (azote ou argon par exemple), dans un solvant chloré (dichlorométhane par exemple) et en présence d'un acide de Lewis comme par exemple le triflate de scandium. Les composés de formule générale (III), dans laquelle RI et R6 sont tels que précédemment décrits, peuvent être obtenus selon le procédé du schéma 3 qui suit. CO(1 atm) KOAc/KI 1-R1 NHz/ KI NBS %~ Pd(OAc)2 MeCN RIù N/---\1 CCI4 R,ùN I PPh3 R N~ ` N --~ N Br \ N CO2H 2-AIMe3/ O O / DMF 0 toluene H2O R6 R6 R6 (VIII) Schéma 3 2:5 Les composés de formule générale (III) peuvent être préparés par mise en réaction du composé de formule générale (VII) avec du monoxyde de carbone, avec ou sans ions acétate (de potassium ou de sodium), avec ou sans iodure alcalin (iodure de sodium ou de potassium par exemple), en présence d'un catalyseur au palladium (acétate de palladium par exemple), 30 d'une phosphine (triphénylphosphine par exemple) en solution dans un solvant organique (diméthylformamide par exemple) et en présence d'eau. La réaction a lieu à une température comprise entre 20 C et celle du reflux du solvant. Le dérivé halogéné de formule générale (VII), dans laquelle RI et R6 sont tels que Br 1 (CH2)3 1 > LJ R6 NaOH/ Bu4NBr g Br(CH2)3Br précédemment décrits, peut être préparé à partir du dérivé de formule générale (VIII), par réaction avec un agent d'halogénation telle la N-bromosuccinimide dans un solvant chloré (tétrachlorure de carbone par exemple). Le dérivé bicyclique de formule générale (VIII) peut être préparé par aminolyse du composé de formule générale de formule (IX) avec une amine de formule générale R1-NH2. Cette réaction est réalisée en présence ou non d'ions iodures (iodure de potassium ou de sodium par exemple) et en solution dans un solvant organique (acétonitrile, dimethylformamide, éthanol, NMP, éther, THF, dioxane, toluène par exemple), à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du solvant. Le dérivé aminé obtenu intermédiairement est ensuite cyclisé en présence d'un agent de cyclisation (le triméthylaluminium par exemple) en solution dans un solvant organique (toluène par exemple) à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du solvant. Le composé de formule générale (IX) peut être préparé à partir du dérivé du pyrrole-2-carboxylate d'éthyle de formule générale (X), par une réaction de monoalkylation, par action du 1,3-dibromopropane. Cette alkylation est réalisée avec une base telle que le carbonate de cesium, le carbonate de potassium, le phosphate de potassium, le t-butylate de potassium, la soude, l'hydrure de sodium et dans des solvants tels que l'éthanol, le DMF, la NMP, l'éther, le THF, le dioxane, l'acétonitrile, le toluène ou par transfert de phase en présence d'un agent tel que le chlorure de tétrabutylammonium dans le dichlorométhane ou le dichloroéthane en présence d'eau, ou encore dans le benzène. Les produits de formule (I), peuvent être soumis, si désiré et si nécessaire, pour obtenir des produits de formule (I) ou être transformés en d'autres produits de formule (I), à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : une réaction d'estérification ou d'amidification de fonction acide, une réaction d'hydrolyse de fonction ester en fonction acide, une réaction de transformation de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, cétone ou acide, une réaction de réduction de fonction acide, aldéhyde ou cétone en fonction alcool, une réaction d'amination réductrice d'une fonction aldéhyde ou cétone, une réaction d'oxydation de groupe alcényle en fonction aldéhyde ou cétone, une réaction d'oxydation d'un thioéther en sulfone ou sulfoxyde, une réaction d'alkylation d'un sulfonamide, une réaction de déshydratation de groupe hydroxyalkyle en groupe alcényle, une réaction de déshydrohalogénation d'un dérivé halogéné, une réaction d'hydrogénation totale ou partielle de groupe alcényle ou alcynyle en groupe alcényle ou alkyle, a) b) c) d) e) f) g) h) i) J) k) I) m) une réaction de couplage catalytique d'un dérivé halogéné et d'un dérivé organométallique tel que stannique ou boronique pour introduire un substituant alkyle, alcényle, alcynyle ou aryle, n) une réaction de protection des fonctions réactives, o) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, p) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, q) une réaction de dédoublement des formes racémiques en énantiomères, lesdits produits de 10 formule (I) ainsi obtenus étant le cas échéant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, r) une réaction de réduction de dérivés nitro en dérivés nitroso ou amino, s) une réaction de mono- ou de di-alkylation d'une fonction amine, t) une réaction de sulfonylation d'une amine primaire ou secondaire, 15 u) une réaction d'acylation d'une fonction amine. L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formule (III). Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I). 20 Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues de l'homme du métier, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction. L'exemple suivant décrit la préparation d'un composé selon l'invention. Cet exemple n'est pas limitatif et ne fait qu'illustrer la présente invention. La nomenclature des composés ci-après exemplifiés a été établie à l'aide du logiciel ACDLabs version 10.0. Les spectres de résonnance magnétique nucléaire du proton (RMN 1H) ont été effectués à 250 30 MHz, 300 MHz, 400 MHz ou 500 MHz sur des appareils Brüker (déplacements chimiques (8 en ppm) - dans le solvant ciiméthylsulfoxyde û d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm à la température de 303K). Les abréviations utilisées pour caractériser les signaux sont les suivantes: s = singulet, m = multiplet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet. 25 35 Exemple 1 : 1.1 : Base N-[(1 S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl] -1-oxo-2-(1-propylbutyl)-2, 3,4, 5-tétrahydro-1 H-pyrrolo[1,2-a][1,4]diazépine-7-carboxamide 1.1.1: 1-(3-bromopropyl)-1 H-pyrrole-2-carboxylate d'éthyle 5,15 g d'éthyle pyrrole-2-carboxylate, 18 cm3 de 1,3-dibromopropane, 22 cm3 de soude concentrée et 11,93 g de bromure de tétrabutylammonium sont agités sous atmosphère inerte pendant 48 h à une température proche de 20 C. 80 cm3 de dichlorométhane et 80 cm3 d'eau sont ajoutés au milieu réactionnel. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 40 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies puis lavées avec 50 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 50 g d'huile obtenus sont purifiés par chromatographie flash sur silice (colonne : 400 g ; granulométrie : 15-40 pm ; éluant : dichlorométhane 100%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 9,8 g de 1-(3-bromopropyl)-1H-pyrrole-2-carboxylate d'éthyle. *SM-El: 259(+) 79Br = M( 1.1.2 :1-{3-[(1-propylbutyl)amino]propyl}-1 H-pyrrole-2-carboxylate d'éthyle 7 g de 1-(3-bromopropyl)-1H-pyrrole-2-carboxylate d'éthyle, 9,3 g de 4-aminoheptane, 4,46 g d'iodure de potassium et 140 cm3 d'acétonitrile sont agités sous atmosphère inerte pendant 20 h à 70 C puis refroidis à une température proche de 20 C. Le mélange réactionnel est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). 100 cm3 de dichlorométhane et 100 cm3 d'eau sont alors ajoutés au résidu de concentration. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 40 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le produit obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (colonne : 400 g ; granulométrie : 15-40 pm ; éluant : gradient heptane 75%-acétate d'éthyle 25% à 100% acétate d'éthyle). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 5,87 g de 1-{3-[(1-propylbutyl)amino]propyl}-IH- pyrrole-2-carboxylate d'éthyle. • SM-El: 2940.) = M ( ; 251( = M ( - C3H7 1.1.3: 2-(1-propylbutyl)-2, 3,4,5-tétrahydro-1 H-pyrrolo[1,2-a][1,4jdiazépin-1-one A une température proche de 20 C, 5, 85 g de 1-{3-[(1-propylbutyl)amino]propyl}-1H-pyrrole-2- carboxylate d'éthyle sont dissous sous atmosphère inerte, dans 150 cm3 de toluène. 29,8 cm3 de solution toluénique 2M de triméthylaluminium sont coulés sur le mélange réactionnel en 5 min. Le mélange réactionnel est chauffé sous agitation pendant 20 h à 100 C puis est refroidi à une température proche de 20 C. Il est ensuite versé sur 200 g de glace et 100 cm3 d'acétate d'éthyle. La suspension obtenue est filtrée sur culot de Célite 545. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 40 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies puis lavées avec 40 cm3 d'eau, 40 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 4,71 g de produit brut obtenus sont purifiés par chromatographie flash sur silice (colonne : 200 g ; granulométrie : 15-40 pm ; éluant : gradient de dichlorométhane 100% à dichlorométhane 80%-acétate d'éthyle 20%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 2,97 g de 2-(1-propyl-butyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepin-1-one. •SM-El: 248(+) = M( ; 249(+) _ (M+H)( 1.1.4: 7-bromo-2-(1-propylbutyl)-2,3,4, 5-tétrahydro-1 H-pyrrolo[1,2-a][1,4]diazépin-1-one A une température proche de 20 C, 1,5 g de 2-(1-propylbutyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1H-pyrrolo[1,2-a][1,4]diazépin-1-one sont dissous dans 120 cm3 de tétrachlorure de carbone. 1,075 g de N-bromosuccinimide est ajouté à la solution. L'agitation est maintenue 3 h. Le mélange réactionnel est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le résidu solide obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (colonne : 200 g ; granulométrie : 15-40 pm ; éluant : dichlorométhane 90%-acétate d'éthyle 10%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 1,92 g de 7-bromo-2-(1-propylbutyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1H-pyrrolo[1,2-a][1,4] diazépin-1-one. •SM-El: 326+) 79Br = M( 1.1.5 : Acide 1-oxo-2-(1-propylbutyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1H-pyrrolo[1,2-a][1,4] diazépine-7-carboxylique Dans un tricol agité et purgé au monoxyde de carbone, 1 g de 7-bromo-2-(1-propylbutyl)-2,3,4,5-tétrahydro-IH-pyrrolo[1,2-a][1,4] diazépin-1-one, 25 cm3 de diméthylformamide, 2,5 cm3 d'eau, 1,14 g d'acétate de potassium, 102 mg d'iodure de potassium, 275 mg d'acétate de palladium et 640 mg de triphénylphosphine sont introduits successivement à une température proche de 20 C. Le mélange réactionnel est soumis à un bullage de monoxyde de carbone puis est chauffé à 100 C pendant 7 h. Il est refroidi à 20 C pour être filtré sur culot de Célite 545. Le filtrat est évaporé à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le résidu huileux obtenu est repris dans 40 g de glace et 40 cm3 d'acétate d'éthyle. Le pH est amené à 10 avec de la soude 5 M. Après décantation, la phase aqueuse est lavée avec 3 fois 40 cm3 d'acétate d'éthyle puis filtré sur un culot de Célite 545. Le filtrat est acidifié sous agitation avec une solution d'acide chlorhydrique 5 M (pH=1) puis extrait par 3 fois 40 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies puis lavées avec 30 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le produit obtenu (1 g) est purifié par chromatographie flash sur silice (colonne : 90 g ; granulométrie : 15-40 pm ; éluant : dichlorométhane 95%- méthanol 5%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,74 g d'acide 1-oxo-2-(1-propylbutyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1 H-pyrrolo[1,2-a][1,4]diazépine-7-carboxylique. • SM-El: 292( = M( 1.1.6: N-[(1 S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl] -1-oxo-2-(1- propylbutyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1 H-pyrrolo[1,2-a][1,4]diazépine-7-carboxamide A une suspension de 200 mg d'acide 1-oxo-2-(1-propylbutyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1H-pyrrolo[1,2-a][1,4] diazépine-7-carboxylique, 281 mg de chlorhydrate (1 :1) de (2R,3S)-3-amino-4-phényl-1-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]arnino}butan-2-ol, 14 mg d'hydroxybenzo- triazole, 164 mg de chlorhydrate de 1-(3-d iméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 25 cm3 de dichloromethane est coulé 0,468 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine à une température proche de 20 C. La solution obtenue est maintenue sous agitation pendant 3 h 30 à 20 C sous atmosphère inerte. 25 cm3 de dichlorométhane et 15 cm3 d'eau sont ajoutés au milieu réactionnel. La phase organique est lavée avec 20 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le produit obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (colonne : 15 g ; granulométrie : 20-40 pm sphérique; éluant : gradient dichlorométhane 95%- méthanol 5% à dichlorométhane 90%- méthanol 10%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 206 mg de N-[(l S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl] amino}propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1 H-pyrrolo[1,2-a][1,4]diazépine-7- carboxamide. •LC-MS-DAD-ELSD: 6110 = (M-H) ; 6570 = (M+Ac Formique-H) ; 613(+) = (M+H)( 1.2: Sel Chlorhydrate (1:1) de N-[(1 S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino} propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1 H-pyrrolo[1,2-a][1,4]diazépine-7-30 carboxamide A une température proche de 20 C, 200 mg de N-[(1 S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl] -1-oxo-2-(1-propylbutyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1 H-pyrrolo[1,2-a][1,4]diazépine-7-carboxannide sont dissous dans 2,5 cm3 d'éther éthylique. 0,6 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 4 M dans le dioxanne est ajouté en agitant sous argon, à une 35 température de 5 C. Le mélange réactionnel précipite partiellement. La suspension est alors concentrée sous pression réduite (5 kPa). 3 cm3 d'éther éthylique sont ajoutés. La suspension est agitée pendant 15 min puis l'agitation est arrêtée et on ôte le surnageant. Cette opération est effectuée 2 fois. La dernière suspension est alors concentrée sous pression réduite (5 kPa). On obtient 183 mg de chlorhydrate (1:1) deN-[(IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl] -1-oxo-2-(1-propylbutyl)-2, 3,4, 5-tétrahydro-1 H-pyrrolo[1,2-a][1,4]diazépine-7-carboxam ide sous forme de solide blanc. •RMN:0,86(t,J=7,5Hz,3H);0,88(t,J=7,5Hz,3H);de1,15à1,30(m,4H); 1,44 (m,4H); 1,88 (m, 2H) ; 2,77 (dd, J = 1 1 , 0 et 14,0 Hz, 1 H) ; 2,87 (m, 1H) ; de 2,96 à 3,17 (m, 4H) ; 3,87 (m, 1H) ; 3,97 (m, 1H) ; 4,17 (m, 1H) ; 4,31 (m, 2H) ; de 4,41 à 4,53 (m, 2H) ; 5,92 (m étalé, 1H) ; 6,44 (d, J = 4,0 Hz, 1H) ; 6,62 (d, J = 4,0 Hz, 1H) ; 7,14 (m, 1H) ; 7,24 (m, 4H) ; 7,65 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,86 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,96 (s, 1 H) ; 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 8,97 (m étalé, 1H) 9,32 (m étalé, 1H). • LC-MS-DAD-ELSD: 611(") _: (M-H)("); 6570 _ (M+Ac Formique-H)0; 613(+) _ (M+H)(+) Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet inhibiteur vis-à-vis de l'activité (3-secrétase. Des essais ont consisté à mesurer l'inhibition in vitro de l'activité (3-secrétase par les composés de l'invention. L'activité R sécrétase mesurée correspond à celle d'une forme recombinante purifiée de l'aspartyl-protéase BACE1 humaine (cette dernière comportant un tag hexa-histidine en C- terminal) produite par expression en cellules de Drosophile. L'enzyme purifiée est conditionnée dans du tampon TRIS (18 mM) à pH 7,5 contenant NaCl (0,45 M), MnCl2 (0,9 mM), CaCl2 (0,9 mM), alpha D methylmannoside, 10% glycérol, et conservée à -80 C jusqu'à utilisation. L'activité BACE1 est mesurée d'après le clivage d'un substrat peptidique fluorogénique, appelé FS1, décrit à l'origine par Ermolieff et Coll. (2000, Biochemistry, 39, 12450-12456), et basé sur le principe du transfert d'énergie de fluorescence par résonance (FRET); le clivage du peptide FS1 est mesuré d'après l'augmentation du signal fluorescent émis par le groupe EDANS (ou 5-[(2-arninoethyl)amino]-naphthalene-1-sulfonic acid). L'essai est pratiqué en rnicroplaque 96 puits pour déterminer l'inhibition de l'activité enzymatique par les produits de l'invention. Le substrat FS1 est solubilisé à une concentration 3C) de 1 mM dans 100% diméthylsulfoxide (DMSO) et stocké à -20 C jusqu'à utilisation. Les dilutions des produits à tester sont préparées en DMSO à partir de solution stock à 10 mM. Les produits de l'invention, aux concentrations finales de 0,003 à 10 pM, sont incubés à 37 C avec le substrat FS1 (concentration finale de 5 pM) et l'enzyme purifiée (concentration finale de 10 nM), dans du tampon acétate de sodium (0,1 M) pH 4.5 contenant 0, 02% de détergent CHAPS 35 et 200 mM NaCI pendant 45 minutes. Le pourcentage final de DMSO n'excède pas 7%. Lorsque l'incubation est terminée, la fluorescence est mesurée dans un spectrofluorimètre, aux longueurs d'onde d'excitation de 355 nM et d'émission de 509 nM. Pour chaque concentration de produit testée, le signal fluorescent est comparé au signal maximal obtenu lorsque le substrat FS1 est uniquement incubé avec l'enzyme. L'activité inhibitrice des produits de l'invention est alors évaluée par la mesure de CI50 (concentration de produit donnant 50% d'inhibition de l'activité enzymatique) à l'aide d'une analyse par régression non-linéaire (applicatif informatique Xlfit, IDBSTM) Les CI50 sont comprises entre 0,1 et 5 M. Par exemple, le composé n 1 a montré une CI50 de 1,40 pM. Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité inhibitrice vis-à-vis de l'activité de la (3-secrétase. Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs de la production d'A(3. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvate du composé de formule (I). Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement et la prévention des maladies associées à la production de peptide A(3, parmi lesquelles on peut citer les maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie d'Huntington, la maladie de Creutzfeld-Jacob, le syndrome de Down, la démence à corps de Lewy, la démence sénile, la démence fronto-temporale, l'amyloïdose cérébrale et systémique, le mild cognitive impairment , l'angiopathie cérébrale amyloïde, les troubles primaires et secondaires de la mémoire, la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose multiple, les neuropathies périphériques, les neuropathies diabétiques, la migraine, les troubles de l'humeur, la dépression, l'anxiété, les désordres vasculaires tels que l'athérosclérose, l'ischémie cérébro-vasculaire, les tumeurs et les troubles de la prolifération cellulaire. Ces médicaments trouvent en particulier leur emploi dans le traitement et la prévention des maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, le syndrome de Down, la démence à corps de Lewy, la démence sénile, la démence fronto- temporale, l'amyloïdose cérébrale et systémique, le mild cognitive impairment , l'angiopathie cérébrale amyloïde, les troubles primaires et secondaires de la mémoire, l'ischémie cérébrovasculaire. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaités, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvate ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, 3:5 d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvates. REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule (I) R6 10 dans laquelle : RI représente un atome d'hydrogène, un groupe (C,-C,o)alkyle, (C3-C,)cycloalkyle, (CH2),,-(C,-C6)alcényle, (CH2)n-(C,-C6)alcynyle, (C,-C6)alkyle-Z-(C,-C6)alkyle, dans lequel Z représente un hétéroatome choisi parmi O, N et S(0)m, ou bien R1 représente un groupe COOR, S(0)mR, un aryle ou un aralkyle ; les groupes (C,-C,o)alkyle, (C3-C,)cycloalkyle, (CH2)n- 15 (C,-C6)alcényle, (CH2),-(C,-C6)alcynyle, (C,-C6)alkyle-Z-(C,-C6)alkyle, aryle ou aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C,-C6)alkyle, (C3-C,)cycloalkyle, halo(C1-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, halo(C,-C6)alcoxy, NR7R8, nitro, cyano, OR, COOR, CONR7R8, S(0)mNR7R8, R2 représente un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome 20 d'halogène, un groupe (C,-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C,-C6)alcényle, (C,-C6)alcynyle, (CIC6)alkyle-Z-(C,-C6)alkyle, dans lequel Z représente un hétéroatome choisi parmi O, N et S(0)m, ou bien R2 représente un groupe halo(C,-C6)alkyle, halo(C,-C6)alcoxy, hydroxy, (C,-C6)alcoxy, nitro, cyano, amino, un groupe NR7R8, COOR, CONR7R8, O-CO(C,-C6)alkyle, S(0)m NR7R8, un groupe aryle, le groupe aryle pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs 25 groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, halo(C,-C6)alkyle, (C,-C6)a'Icoxy, halo(C,-C6)alcoxy, NR7R8, OR, nitro, cyano, COOR, CONR7R8, S(0)mNR7R8, R3 représente un groupe trifluorométhyle, R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, ou bien 30 R4 et R5 forment avec l'atome de carbone qui les porte un cycle saturé contenant de 3 à 6 atomes de carbone et contenant éventuellement de 0 à 1 hétéroatome choisi parmi O, N ou S, R6 représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C,-C6)alkyle, (C3-•C,)cycloalkyle, (C3-C,)cycloalkyle(C,-C6)alkyle, nitro, amino, un groupe NR7R8, COOR, un groupe aryle, un groupe NR7(SO2)R8 ou CONR7R8, 35 R, R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (C,-C6)alkyle, (C3-C,)cycloalkyle, (C3-C,)cycloalkyle(C,-C6)alkyle, un groupe aryle, aryle(C,-C6)alkylène, un groupe COR, ou bien R7et R8 peuvent former avec l'atome qui les porte un cycle saturé, partiellement insaturé ou insaturé, contenant de 5 à 7 atomes de carbone et contenant éventuellement en plus un hétéroatome choisi parmi O, N ou S(0)m, m représente un nombre entier pouvant prendre les valeurs 0, 1 ou 2 et n représente un 5 nombre entier pouvant prendre les valeurs 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, le carbone portant le groupe benzyle substitué par R2 est de configuration absolue S, le carbone portant le groupe hydroxyle est de configuration absolue R, à l'état de base ou de sel d'addition à un acicle, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate. 10 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que RI représente un groupe (C,-C,o)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C,-C6)alkyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate. 3. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que 15 R1 représente un groupe (C,-C,o)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C,-C6)alkyle, R2, R4, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate. 2C) 4. Composé de formule (III) COZH R6 (III) dans laquelle R1 et R6 sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1. 25 5. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharrnaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvate du composé de formule (I). 30 6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvate de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 7. Utilisation d'un cornposé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de toute maladie dans laquelle l'activité beta-secrétase est impliquée. 8. Utilisation d'un cornposé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie d'Huntington, la maladie de Creutzfeld-Jacob, le syndrome de Down, la démence à corps de Lewy, la démence sénile, la démence frontotemporale, l'amyloïdose cérébrale et systémique, le mild cognitive impairment , l'angiopathie cérébrale amyloïde, les troubles primaires et secondaires de la mémoire, la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose multiple, les neuropathies périphériques, les neuropathies diabétiques, la migraine, les troubles de l'humeur, la dépression, l'anxiété, les désordres vasculaires tels que l'athérosclérose, l'ischémie cérébro-vasculaire, les tumeurs et les troubles de la prolifération cellulaire. 9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de la maladie d'Alzheimer, la maladie de Farkinson, le syndrome de Down, la démence à corps de Lewy, la démence sénile, la démence fronto-temporale, l'amyloïdose cérébrale et systémique, le mild 2C) cognitive impairment , l'angiopathie cérébrale amyloïde, les troubles primaires et secondaires de la mémoire, l'ischémie cérébro-vasculaire.