FR 2916142 A1 20081121 FR 0755075 A 20070515 10 La présente invention concerne l'énantiomère (S) de la Méquitazine (10-[(3S)-lazabicyclo[2.2.2]oct-3-ylméthyl]-10H-phénothiazine) et son utilisation à une dose journalière comprise entre 1 à 3 mg pour la prévention et/ou le traitement d'affections allergiques. La Méquitazine est un dérivé de phénothiazine substitué de formule suivante : La molécule de Méquitazine possède un carbone asymétrique conduisant à deux configurations spatiales différentes : énantiomère (S) lévogyre énantiomère (R) dextrogyre 15 La Méquitazine existe ainsi sous la forme de deux énantiomères optiquement actifs : l'énantiomère lévogyre de configuration (S) (10-[(3S)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylméthyl]-10H-phénothiazine) et l'énantiomère dextrogyre de configuration (R) (10-[(3 R)-1-azabicyclo [2 .2 .2]o ct- 3 -ylméthyl]- 1 OH-phénothiazine). Les deux énantiomères de la Méquitazine peuvent être séparés et isolés selon des procédés décrits par exemple dans les demandes de brevet EP 0089860 ou EP 0093643. La Méquitazine est un antihistaminique H1 phénothiazinique utilisé pour prévenir ou traiter diverses manifestations d'origine allergique, telles que : • les réactions allergiques, à savoir le traitement symptomatique des réactions d'hypersensibilité immédiate cutanées, oculaires, ORL et des réactions allergiques au cours des traitements de désensibilisation, • la rhinite allergique, saisonnière ou permanente, en particulier le rhume des foins, • la rhinite vasomotrice, • la conjonctivite allergique, • le prurit ou les manifestations dermatologiques d'origine allergiques ou virales, • l'urticaire, en particulier l'urticaire aiguë, • l'allergie médicamenteuse. En France, le mélange racémique de Méquitazine est commercialisé sous forme de comprimés dosés à 5 ou 10 mg (Primalan ou Quitadrill ) ou bien sous forme de sirop (Primalan ). La Méquitazine se caractérise par : - un effet sédatif d'origine histaminique et adrénolytique centrale, qui est moindre que celui des autres anti-histaminiques H1 de première génération. L'absence de sédation a été mise en évidence à la dose de 5 mg sur un effectif limité de volontaires sains. Elle pourrait ne pas se vérifier chez certains sujets plus sensibles (enfants, sujets âgés). La Méquitazine est habituellement non sédative à la posologie de 5 mg, mais la marge thérapeutique est faible, car elle est sédative à 10 mg. - Un effet anticholinergique, à l'origine des effets indésirables périphériques. L'analyse des propriétés des deux énantiomères a pu montrer que l'énantiomère lévogyre de configuration (S) est porteur d'une très forte affinité pour les récepteurs histaminergiques H1 alors que l'autre énantiomère montre une plus forte affinité et sélectivité pour les récepteurs cholinergiques. Les produits antihistaminiques sont largement utilisés en première intention dans le traitement des rhinites allergiques. Le principal reproche qui est fait à cette classe de produit est que la majorité des traitements sont suivis d'épisodes d'endormissement ou de somnolence, encore appelés phénomènes de sédation. L'attente est forte parmi les patients et les praticiens pour disposer d'un composé efficace mais dénués d'effet sédatif. La Méquitazine est prescrite chez l'adulte à la dose de 10 mg/jour, dans le traitement symptomatique des pollinoses, rhinites allergiques perannuelles et urticaires. De manière inattendue, les inventeurs ont découvert que l'énantiomère lévogyre de configuration (S) de la Méquitazine est efficace dans le traitement des rhinites allergiques dès 2,5 mg/jour/patient, c'est-à-dire à une dose qui représente seulement le quart de la dose habituellement prescrite. Cette activité à une dose très faible permet d'élaborer un traitement dont la sécurité d'utilisation est renforcée par rapport aux autres composés de la même classe. A ce niveau d'efficacité contre la pathologie, aucun effet adverse n'a été reporté, comme l'apparition de la sédation, ou bien d'effets cholinergiques ou d'interférence avec la satiété. La présente invention a ainsi pour premier objet une forme pharmaceutique comprenant du 10-[(3S)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylméthyl]-1OH-phénothiazine, ou au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme appropriée pour l'administration orale d'une dose journalière comprise entre 1 et 3 mg, de préférence entre 1,5 et 2,5 mg. Par forme pharmaceutique , on désigne la forme individuelle sous laquelle sont formulés le principe actif et les excipients pour constituer un médicament. Elle correspond à l'aspect physique final du médicament tel qu'il sera utilisé chez un patient. Par sels pharmaceutiquement acceptables , on entend tous les sels qui conservent l'efficacité et les propriétés d'un principe actif et qui ne présentent pas d'effets secondaires. De préférence, il s'agit de sels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. A titre d'exemples préférés, mais non limitatifs, on mentionnera les halogénohydrates, tels que chlorhydrate et le bromhydrate, le fumarate, le maléate, l'oxalate, le citrate, le méthane sulfonate, le glutamate, le tartrate, le mésylate, et leurs hydrates éventuels. Selon la présente invention, le sel préféré de l'énantiomère (S) de la Méquitazine est le chlorhydrate de Méquitazine. Selon un mode particulier de réalisation, la forme pharmaceutique objet de la présente invention se présente sous la forme d'une unité de dosage journalière comprenant 1 à 3 mg, préférence 1,5 à 2,5 mg, de 1O-[(3S)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylmethyl]-lOH-phenothiazine, ou au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. La forme pharmaceutique selon la présente invention peut se présenter sous toute forme permettant l'administration du principe actif par voir orale, notamment sous une forme solide ou liquide. Les formes préférées sont les comprimés, les gélules, le sirop, la suspension ou la solution. Lorsque la forme pharmaceutique objet de la présente invention se présente sous une forme liquide, telle qu'un sirop ou une suspension, ladite forme pharmaceutique contient de préférence entre 0,1 mg/ml et 10 mg/ml, de manière encore plus préférée environ 1 mg/ml, de 10-[(3S)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylmethyl]-1OH-phenothiazine, ou au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. La forme pharmaceutique selon la présente invention peut comprendre un mélange d'énantiomères (R) et (S) du 10-[1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylméthyl]-10H-phénothiazine. Dans ce cas, ledit mélange d'énantiomères contient entre 95 % et 100 % en poids de l'énantiomère (S), de préférence entre 96 % et 100 % en poids de l'énantiomère (S), de manière encore plus préférée entre 97 % et 100 % en poids de l'énantiomère (S), de manière encore plus préférée entre 98 % et 100 % en poids de l'énantiomère (S), de manière encore plus préférée entre 99 % et 100 % en poids de l'énantiomère (S). Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, la forme pharmaceutique selon la présente invention est essentiellement dépourvue d'énantiomère (R), c'est-à-dire que ledit mélange d'énantiomère est de préférence essentiellement pur en l'énantiomère (S). En raison de la faible dose de Méquitazine qu'elle contient, la forme pharmaceutique selon la présente invention permet de minimiser l'apparition d'effets adverses, en particulier les effets de sédation. La présente invention a pour deuxième objet l'utilisation du 10-[(3S)-lazabicyclo[2.2.2]oct-3-ylméthyl]-10H-phénothiazine, ou au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament présenté sous une forme pharmaceutique appropriée pour l'administration orale d'une dose journalière comprise entre 1 et 3 mg, de préférence entre 1,5 et 2,5 mg, destiné à prévenir et/ou traiter les affections allergiques, telles que : • les réactions allergiques, à savoir le traitement symptomatique des réactions d'hypersensibilité immédiate cutanées, oculaires, ORL et des réactions allergiques au cours des traitements de désensibilisation, • la rhinite allergique, saisonnière ou permanente, en particulier le rhume des foins, • la rhinite vasomotrice, • la conjonctivite allergique, • le prurit ou les manifestations dermatologiques d'origine allergiques ou virales, • l'urticaire, en particulier l'urticaire aiguë, et • l'allergie médicamenteuse. La présente invention a également pour objet l'utilisation du 10-[(3S)-lazabicyclo[2.2.2]oct-3-ylméthyl]-10H-phénothiazine, ou au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament présenté sous une forme pharmaceutique appropriée pour l'administration orale d'une dose journalière comprise entre 1 et 3 mg, de préférence entre 1,5 et 2,5 mg, destiné à prévenir et/ou traiter les manifestations dermatologiques causées par une décharge histaminique ou un taux d'IgE anormalement élevé, tel que l'urticaire idiopathique chronique. Selon un mode particulier de réalisation, ledit médicament se présente sous la forme d'une unité de dosage journalière comprenant 1 à 3 mg, de préférence 1,5 à 2,5 mg, de 10-[(3S)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylmethyl]-lOH-phenothiazine, ou au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. En raison de la faible dose de Méquitazine qu'il contient, ledit médicament permet de minimiser l'apparition d'effets adverses, en particulier les effets de sédation. Ledit médicament peut être utilisé en association avec un autre principe actif choisi parmi les anti-histaminiques, les inhibiteurs des lipooxygenases, les anti-inflammatoires, les inhibiteurs de la libération des cytokines pro-inflammatoires, les antagonistes des récepteurs aux leucotriènes, ou les composés contrôlant la libération des médiateurs à partir des mastocytes, tels que les leucotriènes, les prostaglandines, le thromboxane A2, ou le facteur d'activation plaquettaire (PAF). EXAMPLE 1: activité du 10-[(3S)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylmethyl]-10H-phenothiazine ( L-Méquitazine ) dans la rhinite allergique saisonnière chez l'homme. La Méquitazine est un mélange racémique composé de deux énantiomères à quantité égale (50/50) : forme (S) (lévogyre) et forme (R) (dextrogyre). Cette étude a pour but d'évaluer l'efficacité et la relation dose-réponse de la L-Méquitazine (énantiomère (S)) en situation clinique chez des patients avec rhume des foins. 1.1) Descriptif de l'étude Les résultats exposés ci-après ont été obtenus au cours d'une étude contrôlée randomisée en double aveugle versus Méquitazine et placebo évaluant la relation dose-effet de la L-Méquitazine aux doses de 2,5, 5, 7,5 et 10 mg, dans le traitement des rhinites allergiques saisonnières. L'objectif principal de cette étude est d'évaluer l'efficacité clinique de la LMéquitazine dans le traitement de la rhinite allergique saisonnière, par l'analyse des effets de la L-Méquitazine aux différentes doses versus placebo. Simultanément, la comparaison de l'activité du mélange racémique de Méquitazine par rapport au placebo a été réalisée afin de déterminer la puissance de la L-Méquitazine. Dans cette étude, 431 patients ont été sélectionnés selon les critères suivants : Patient de sexe féminin ou masculin âgés de 18 ans à 65 ans, souffrant de rhinite allergique saisonnière. La symptomatologie était définie par un historique médical de rhinite saisonnière accompagné de symptômes depuis au moins 2 ans. La sensibilité allergique était confirmée par un prick test positif d'allergie aux pollens de graminées et/ou des IgE spécifiques classe 3. Chaque patient inclus dans l'étude présentait un score de symptomatologie nasale supérieur ou égal à 6 à l'inclusion (score maximal : 12). Les produits administrés journellement par voie orale étaient les suivants : placebo, L-Méquitazine comprimé à 2,5 mg ; 5 mg ; 7,5 mg et 10 mg. Le produit de référence (mélange racémique des deux énantiomères S et R de Méquitazine), a été administré également par voie orale à la dose de 10 mg par patient par jour. Les comprimés étaient masqués dans des capsules d'aspect similaire. La durée du traitement était de 14 jours consécutifs. L'efficacité des traitements a été analysée par la mesure de l'évolution du score de symptomatologie nasale (SSN) (Eternuements, rhinorrhée, prurit nasal, obstruction nasale) à J7. Les critères secondaires suivant ont également été analysés : - évolution du score de symptomatologie nasale à J14, évolution du score de symptomatologie non nasale (SSNN) (oeil larmoyant, démangeaison oculaire, rougeur de l'oeil, prurit du palais) à J7 et J14 ; - évolution du score de symptomatologie totale SST (SSN+ SSNN) à J7 et J14, évolution du SSN réduit (sans symptôme d'obstruction nasale) à J7 et J14, valeurs de SNN conformément au carnet individuel du patient (délai d'action), taux de succès (réduction de moitié de SSN, sans interruption prématurée pour effets indésirables ou inefficacité) ; - symptômes de la rhinite évalués un par un à J7 et J14 ; - appréciation globale du patient et de l'investigateur à J14. 1.2) Résultats 431 patients ont été traités selon le schéma précédemment exposé. Les conditions de traitement sont rassemblées dans le tableau 1.30 Tableau 1 : Effectifs selon les types de traitements, au moment des évaluations. Traitement Dose Effectif Effectif (mg/patient) J7 J14 placebo - 72 59 L-Méquitazine 2.5 74 69 L-Méquitazine 5 71 65 L-Méquitazine 7.5 69 66 L-Méquitazine 10 71 66 Méquitazine racémique 10 64 57 Les caractéristiques démographiques des patients inclus dans cette étude sont rassemblées dans le tableau 2 ci-dessous : Table 2 : Caractéristiques démographiques de la population étudiée. Traitement n Hommes Age (%) placebo 72 51,4 31,7 L-Méquitazine (2,5mg) 74 52,7 31,8 L-Méquitazine (5mg) 71 43,7 31,5 L-Méquitazine (7,5mg) 69 53,6 30,9 L-Méquitazine (10mg) 71 53,5 31,8 Méquitazine racémique (10mg) 64 42,2 30,2 Total 431 49,6 31,4 Le critère principal de l'étude consiste à évaluer l'influence de diverses doses de L-Méquitazine sur l'évolution du score de symptomatologie nasale à J7. Le score est établi sur une échelle de 0 à 3: prurit, éternuement, écoulement, obstruction nasale, évalué par l'investigateur. Sur le plan qualitatif, l'étude est considérée comme très satisfaisante puisque sans déviation majeure, ce qui renforce la qualité des interprétations qui suivent. Les résultats sont rassemblés dans le tableau 3 ci-dessous. Tableau 3 : activité de la L-Méquitazine à faibles doses dans la rhinite allergique saisonnière chez l'homme. Traitement Score nasal Score total Score nasal Score total J7 J7 J14 J14 placebo -2.9 -3.2 -4.1 -4.9 L-Méquitazine (2,5 mg) -4 -4,5# -6,7* -7,2# L-Méquitazine (5 mg) -3,9 -4, 3 -6 -7 L-Méquitazine (7,5 mg) -3,8 -4,3 -6,4 -7,4 L-Méquitazine (10 mg) -4 -5,2* -7,3* -8,2* Méquitazine racémiquel O mg -4 -5,3* -6,8 -8,6* Résumé de l'efficacité per protocol différences analysées vs placebo; #: 0.05 La Méquitazine racémique, à la dose de 10 mg, induit une efficacité vs placebo dans la rhinite allergique chez l'homme. Ce résultat valide l'étude clinique, puisqu'il est 10 obtenu avec une référence positive. Le niveau d'activité obtenu dans le groupe placebo est largement connu et documenté dans ce type de symptomatologie. Cet effet est en partie du à la régression naturelle de la pathologie. Sur l'analyse du critère principal de l'étude, l'efficacité est atteinte de manière 15 statistiquement significative, dès la dose de 2,5 mg. Cette étude montre que pour une dose correspondant au 1/4 de la dose de la Méquitazine racémique, la L-Méquitazine est efficace dans la rhinite et ses symptômes associés. Les doses supérieures à 2,5 mg par patient par jour donnent sensiblement la même efficacité, même si la significativité statistique n'est pas atteinte pour les doses de 5 mg et 7,5 mg. Enfin la dose maximale 20 testée dans cette étude (10 mg), l'efficacité vs placebo est à nouveau constatée. En conclusion, l'activité antihistaminique des doses répétées pendant 14 jours de 2,5 mg et 10 mg de L-Méquitazine dans la rhinite allergique saisonnière chez l'homme a été établie. La puissance du composé est telle, que son activité est maximale dès la dose la plus faible testée. La solidité de cette étude clinique est établie et l'étude est 25 validée par l'activité observée dans le groupe racémate dont l'activité était attendue.5 EXAMPLE 2: absence d'induction de la sédation après traitement efficace pendant 14 jour à une dose de 2,5 mg de 10-[(3S)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylmethyl]-1OH-phenothiazine ( L-Méquitazine ). Au cours de l'étude exposée dans l'exemple 1, une focalisation particulière a été réalisée sur la surveillance des phénomènes de sédation pouvant potentiellement apparaître au cours du traitement. Le tableau 4 ci-dessous expose les événements de type sédation apparus au cours du traitement en fonction de la dose de composé administré. Tableau 4 : Incidence de la sédation après traitement à la L-Méquitazine chez l'homme. Traitement Incidence de la sédation sur 14 jours (%) placebo 0 L-Méquitazine (2,5mg) 2,7 L-Méquitazine (5 mg) 2,8 L-Méquitazine (7,5 mg) 10,1 L-Méquitazine (10 mg) 7' Méquitazine racémique(10 6,3 mg) Différence significatives à #: 0.05 Ces résultats montrent qu'à la dose où l'activité est optimale, la L-Méquitazine n'induit pas de phénomène de sédation chez la population traitée. En effet à cette dose il n'y a pas de différence significative par comparaison au placebo. Conclusion : de manière inattendue, la L-Méquitazine est active dans le traitement des manifestations symptomatologiques associées à l'allergie comme la rhinite, au quart de la dose du mélange racémique. A cette dose et pour obtenir cette activité, le composé est dénué d'effet sédatif. REVENDICATIONS 1. Forme pharmaceutique comprenant du 10-[(3S)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylméthyl]-10H-phénothiazine, ou au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme appropriée pour l'administration orale d'une dose journalière comprise entre 1 et 3 mg. 2. Forme pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme appropriée pour l'administration orale d'une dose journalière comprise entre 1,5 et 2,5 mg. 3. Forme pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une unité de dosage journalière comprenant 1 à 3 mg de 10-[(3S)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylmethyl]-10H-phenothiazine, ou au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 4. Forme pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée en ce que ladite unité de dosage journalière comprend 1,5 à 2,5 mg de 10-[(3S)-l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylméthyl]-10H-phénothiazine, ou au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 5. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de comprimé, de gélules, de sirop, de suspension ou de solution. 6. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend un mélange d'énantiomères (R) et (S) du 10-[1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylméthyl]-lOH-phénothiazine contenant entre 95 % et 100 % en poids de l'énantiomère (S), de préférence entre 99 % et 100 % en poids de l'énantiomère (S). 7. Forme pharmaceutique selon la revendication 6, caractérisée en ce que ledit mélange d' énantiomères du 10- [ 1 - azabic yclo [2 .2 .2 ] o ct -3 -ylméthyl]- 1 OH-phénothiazine est essentiellement pur en l'énantiomère (S). 8. Utilisation du 10-[(3S)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylméthyl]-1OH-phénothiazine, ou au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament présenté sous une forme pharmaceutique appropriée pour l'administration orale d'une dose journalière comprise entre 1 et 3 mg, destiné à prévenir et/ou traiter les affections allergiques, en particulier la rhinite allergique. 9. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que ledit médicament se présente sous une forme pharmaceutique appropriée pour l'administration orale d'une dose journalière comprise entre 1,5 et 2,5 mg. 10. Utilisation selon la revendication 8 ou 9, caractérisée en ce que ledit médicament se présente sous la forme d'une unité de dosage journalière comprenant 1 à 3 mg de 10-[(3S)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylmethyl]-1OH-phenothiazine, ou au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 11. Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que ladite unité de dosage journalière comprend 1,5 à 2,5 mg de 10-[(3S)-l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylméthyl]-10H-phénothiazine, ou au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 12. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 8 à 1l, caractérisée en ce que ledit médicament est destiné à prévenir et/ou traiter les manifestations dermatologiques causées par une décharge histaminique ou un taux d'IgE anormalement élevé, tel que l'urticaire idiopathique chronique. 13. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 8 à 12, caractérisée en ce que ledit médicament minimise l'apparition d'effets adverses, tels que les effets de sédation. 14. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 8 à 13, caractérisée en ce que ledit médicament est utilisé en association avec un autre principe actif choisi parmi les anti-histaminiques, les inhibiteurs des lipooxygenases, les anti-inflammatoires, les inhibiteurs de la libération des cytokines pro-inflammatoires, les antagonistes des récepteurs aux leucotriènes, ou les composés contrôlant la libération des médiateurs à partir des mastocytes, tels que les leucotriènes, les prostaglandines, le thromboxane A2, ou le facteur d'activation plaquettaire.10