FR 2921061 A1 20090320 FR 0706425 A 20070913 1 DERIVES D'INDOLONE POUR LE TRAITEMENT DE LA MALARIA DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention concerne des dérivés d'indolone, leur procédé de préparation et leur utilisation dans le traitement du paludisme (malaria) chez les mammifères, notamment chez l'homme. L'invention concerne plus particulièrement le traitement de la malaria dont l'agent infectieux est une souche résistante aux traitements habituels. ARRIERE PLAN DE L'INVENTION Le paludisme, appelé également malaria, est une maladie infectieuse causée par un parasite protozoaire appartenant au genre Plasmodium, et qui est transmise par les moustiques Anopheles infectés, portant le parasite dans leurs glandes salivaires. Bien que quatre espèces de Plasmodium infectent les humains (Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale et Plasmodium malariae), la plupart des décès sont causés par les graves complications dues à Plasmodium falciparum. En une trentaine de minutes suivant la piqûre contaminante, le Plasmodium migre vers le foie, s'y multiplie pendant une quinzaine de jours, sans pouvoir être détecté, avant de se libérer dans le sang en grand nombre pour infecter et détruire les globules rouges. C'est alors que les symptômes liés à la maladie apparaissent: fatigue, fièvre, tremblements, perte d'appétit, diarrhée, douleurs musculaires et articulaires, vomissement, anémie, convulsions, jaunisse... Les conséquences d'une infection peuvent aller jusqu'au coma et à la mort si la maladie n'est pas traitée. Le paludisme est devenu la maladie parasitaire la plus répandue dans le monde, avec environ 300-600 millions de personnes contaminées par an selon les estimations (difficiles en raison du caractère rural de la maladie), tuant entre 1 et 3 millions de personnes annuellement, principalement des enfants et des femmes enceintes et pour la plupart (85-90%) en Afrique subsaharienne. Les tendances observées durant les dernières décades indiquent à tous les niveaux une aggravation de la situation: l'épidémie s'est accrue; la mortalité a augmenté, principalement en Afrique subsaharienne; le Plasmodium falciparum devient de plus en plus résistant aux médicaments; l'espèce Plasmodium vivax est réapparue dans des zones ou elle avait été éradiquée, comme au Caucase et en Asie centrale; l'importation du paludisme dans les pays développés a également augmenté car la malaria constitue également un risque pour les voyageurs et les immigrants. Le développement des flux touristiques et migratoires a contribué à installer la maladie dans des régions où elle était encore non endémique. La progression de la maladie est principalement causée par le fait que de nombreuses souches du parasite deviennent résistantes aux molécules disponibles 2 actuellement comme la chloroquine, le proguanil, la sulfadoxine, la pyriméthamine, la méfloquine ou l'atovaquone. Les experts estiment à 80% la proportion de parasite résistant à la chloroquine, la molécule la moins chère des médicaments antipaludiques. Les traitements doivent donc être adaptés aux populations locales de chaque zone géographique. Jusqu'à présent ils consistaient en des monothérapies, qui ont été utilisées jusqu'à ce qu'elles deviennent inefficaces. La mise en oeuvre de deux ou trois molécules en combinaison peut retarder l'émergence et le développement de la résistance. Cette approche médicamenteuse est déjà acceptée contre des maladies infectieuses particulièrement résistantes comme la tuberculose ou le SIDA. Bien que cette idée ne soit pas nouvelle, elle n'a été mise en pratique qu'après l'émergence de souches résistantes à plusieurs molécules en Asie du sud-est et l'apparition de résistances à la chloroquine et au mélange sulfadoxine-pyriméthamine en Afrique. Lors de l'introduction d'une nouvelle combinaison, la fréquence de parasites résistants au départ à tous ses composants est très réduite. Aussi, plus le nombre de mutations nécessaires pour devenir résistant est élevé (et ce nombre a de grandes chances d'être élevé pour des combinaisons de molécules), plus fréquemment celles-ci seront détruites durant la :recombinaison méiotique. Il y a donc un consensus grandissant en faveur des combinaisons de molécules comme moyen essentiel de lutte contre la malaria. Idéalement, les combinaisons devront incorporer deux ou trois agents nouveaux (de sorte que les parasites résistants à tous ces agents à la fois ne circulent pas encore), avoir une réelle efficacité ainsi que, de préférence, le même profil pharmacocinétique. Malheureusement, ces caractéristiques ne sont rencontrées avec aucune des combinaisons disponibles aujourd'hui. Dans ce contexte, et en l'absence de vaccin, la découverte de nouveaux traitements est un enjeu vital pour des régions entières du globe et des millions d'individus. BREVE DESCRIPTION DE L'INVENTION L'invention concerne donc de nouveaux composés dérivés d'indolone actifs contre Plasmodium falciparum, le parasite causant la forme la plus sévère de la malaria et en particulier contre des souches de Plasmodium résistantes aux traitements habituels de la malaria. Les composés dérivés d'indolone selon l'invention répondent à la formule générale dans laquelle X14 sont indépendamment un atome choisi parmi C et N ou un groupe -NO ; - n est un entier compris entre 0 et 4 ; - soit le ou les substituants R1 sont choisi(s) indifféremment dans le groupe comprenant : - l'atome d'hydrogène ; - les halogènes choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome, iode ; - les groupements alkyles linéaires ou ramifiés en C1_6 substitués ou non insaturés ou non ; - les groupements cycloalkyles substitués ou non ; - les groupements aryles substitués ou non ; - les groupements arylalkyles substitués ou non ; - les hétérocycles substitués ou non ; - les groupements : -CN, -COOR3, -COR3, -CONR3R4, -CF3, -OCF3, -OR3, -OS02R3, -SO3H, -SO3Na, -NO2, -NR3R4, -NHCOR3, -SR3, -SOR3, -SO2R3, -S02NR3R4, -SO2CF3, avec R3 et R4 choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène, les groupements alkyles linéaires ou ramifiés en C1.6 insaturés ou non, cycloalkyles substitués ou non, aryles substitués ou non, arylalkyles substitués ou non ; - soit deux substituants R1 voisins peuvent former un cycle choisi parmi -O(CH2),,,O -(avec rn = 1 ou 2), -HN-CH=N-, -HN-CH=CH-NH-, les autres substituants R1 étant tels que définis précédemment ; et - R2 est choisi dans le groupe comprenant : - l'atome d'hydrogène ; - les groupements alkyles linéaires ou ramifiés en C1_6 substitués ou non, insaturés ou non ; - les groupements -COR3, -COOR3 dans lesquels R3 est tel que défini précédemment , les groupements aryles substitués ou non ; - les hétérocycles substitués ou non, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 3 O (I) (R1)n X2~ %~N+ XI 4 L'invention concerne donc l'utilisation des composés de formule (I) en thérapie, en particulier pour leur traitement de la malaria. L'invention concerne aussi l'utilisation des composés de formule (I) pour la fabrication de médicaments destinés à traiter la malaria. L'invention concerne également une méthode de traitement curatif de la malaria dans laquelle on administre à un patient présentant les symptômes de la malaria un composé de formule générale (I) sous une forme pharmaceutique appropriée. L'invention concerne aussi une méthode de traitement préventif de la malaria dans laquelle on administre à un individu présent sur une zone géographique de prévalence de la malaria un composé de formule générale (I) sous une forme pharmaceutique appropriée. L'invention concerne plus particulièrement l'utilisation des composés de formule (I) le traitement de la malaria dont l'agent infectieux est une souche résistante aux traitements habituels. DESCRIPTION DETAILLEEE DE L'INVENTION Au sens de la présente invention on entend par � groupements alkyles linéaires ou ramifiés en C1.6 insaturés ou non� les résidus hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée, contenant 1 à 6 atomes de carbone et pouvant contenir une liaison oléfinique ou une triple liaison. On cite à titre d'exemple et de façon non limitative les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, iso-butyle, sec-butyle, pentyle, hexyle, éthényle, éthynyle, propényle, butényle, butadiényle. Au sens de la présente invention on utilise l'adjectif � substitué � pour qualifier un groupement substitué par un ou plusieurs radicaux. On cite, à titre d'exemple de tels radicaux substituants et de façon non limitative : les halogènes tels que fluor, chlore, brome, iode ; les radicaux alkyles linéaires ou ramifiés en C1_6 insaturés ou non tels qu'ils ont été définis précédemment ; les radicaux alcoxy tels que méthoxy, éthoxy ou propoxy; les radicaux alkylènedioxy tels que méthylènedioxy, éthylènedioxy ; les radicaux aryle tel que phényle, tolyle, anisyle; les radicaux arylalkyle tels que benzyle ; les radicaux aryloxy tels que phénoxy ; les radicaux arylalkyloxy tels que benzyloxy ; les radicaux hydroxy, nitro, amino, monoalkylamino ou dialkylamino ; les groupements comprenant un carbonyle comme -COOH ou -COO-alkyle, tel que -COOCH3, -COOC2H5 ; -CO-alkyle tel que -COCH3, -COC2H5 ; -CO-aryle tel que -COPh ; -COO-aryle, tel que - COOPh ; les radicaux -CF3, -OCF3 ; les radicaux amides -NHCOalkyle ou -NHCOaryle. Au sens de la présente invention on entend par � cycloalkyle � un groupement carboné cyclique en C3_6, pouvant contenir une liaison oléfinique. On cite, à titre d'exemple et de façon non limitative les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle. Au sens de la présente invention on entend par �groupement aryle� un résidu monocyclique ou polycyclique carboné aromatique comme un radical phényle, naphtyle ou anthracyle. Au sens de la présente invention on entend par � groupement arylalkyle � un 5 groupement aryle tel que défini précédemment attaché à un radical alkyle tel que défini précédemment. On cite, à titre d'exemple et de façon non limitative, le radical benzyle. Au sens de la présente invention on entend par � hétérocycle � un cycle à 3 ou 4 atomes contenant un ou plusieurs hétéroatome(s) choisi(s) dans le groupe comprenant O, N et S ; ou un cycle à 5 ou 6 atomes contenant 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis indépendamment dans la liste comprenant O, N et S ; le cycle pouvant être aromatique ou non, saturé ou insaturé, substitué ou non substitué. On cite, à titre d'exemple et de façon non limitative, les groupements pyridyle, pyrolyle, pyrolidyle, imidazolyle, piperidyle, pyrimidyle, oxazolyle, furyle, thiényle. Le terme � hétérocycle � inclut également les groupements bicycliques dans lesquels chacun des cycles précités est fusionné à un cycle benzénique, à un cyclohexane ou à un autre hétérocycle. On cite dans ce cas, à titre d'exemple et de façon non limitative, les radicaux indolyle, quinolyle, isoquinolyle, tetrahydroquinolyle., benzofuryle, benzothiènyle. Dans un mode de réalisation avantageux, les composés utiles selon l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle: X1.4 sont indépendamment un atome choisi parmi C et N ou un groupe -NO ; - soit le ou les substituants R1 sont choisi(s) indifféremment dans le groupe comprenant : l'atome d'hydrogène ; les halogènes choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome, iode ; -les groupements alkyles linéaires ou ramifiés en C1.6 substitués ou non insaturés ou non ; - les groupements arylalkyloxy ; - les groupements -CF3, -COR3, -COOR3, -OR3, -OCF3 dans lesquels R3 est tel que défini précédemment ; soit deux substituants R1 voisins peuvent former un cycle -O(CH2)R,O- (avec m = 1 ou 2) les autres substituants R1 étant tels que définis précédemment ; et R2 est un groupement aryle substitué par un ou plusieurs substituants choisi(s) dans le groupe comprenant : - les halogènes choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome, iode ; - les groupements alkyles linéaires ou ramifiés en C1.6 substitués ou non insaturés ou non ; - les groupements aryles substitués ou non ; - les groupements aryloxy ; - les groupements -CF3, -COR3, -NH2, -NHR3, -NR3R4, -NHCOR3, -OR3 dans lesquels R3 et R4 sont tels que définis précédemment. Dans un autre mode de réalisation avantageux, les composés utilisés selon l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle : - X1 représentent chacun un atome de carbone ; - soit le ou les substituants RI sont choisi(s) indifféremment dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, l'atome de chlore, les groupements méthyle, - CF3, méthoxy, benzyloxy, -COCH3, -COOCH3, -OCF3 ; - soit deux substituants RI voisins peuvent former le cycle -O(CH2)20- et les autres 10 substituants RI représentent l'atome d'hydrogène ; - R2 est un groupement phényle ou naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi(s) dans le groupe comprenant : - les atomes de chlore et de fluor ; - les groupements méthyle, éthyle, méthoxy, isopropyloxy, hydroxy, 15 hydroxyméthyle, phényloxy, chlorophényle, -CF3, -COCH3, -NH2, - NHC4H9, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NO2, -OCF3, -NHCOCH3. L'invention concerne en particulier les composes dérivés d'indolone de formule (II) et leur utilisation dans le traitement malaria : O R2 20 dans laquelle - R, et R', sont choisi(s) indifféremment dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, l'atome de chlore, les groupements méthyle, -CF3, méthoxy, benzyloxy, - COCH3, -COOCH3, -OCF3 ; ou R1 et R' l forment un cycle -O(CH2)20- ; - R2 est un groupement phényle ou naphtyle éventuellement substitué par un ou 25 plusieurs substituants choisi(s) dans le groupe comprenant : - les atomes de chlore et de fluor ; - les groupements méthyle, éthyle, méthoxy, isopropyloxy, hydroxy, hydroxyméthyle, phényloxy, chlorophényle, -CF3, -COCH3, -NH2, - NHC4H9, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NO2, -OCF3, -NHCOCH3. 30 et leurs sels physiologiquement acceptables. L'invention concerne en particulier les composes dérivés d'indolone de formule (III) et leur utilisation dans le traitement malaria : 0 R5 R4 dans laquelle - R1 et R'1 sont choisi(s) indifféremment dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, l'atome de chlore, les groupements méthyle, -CF3, méthoxy, benzyloxy, - 5 COCH3, -COOCH3, -OCF3 ; ou RI et R' l forment un cycle -O(CH2)20- ; - R3 est choisi dans le groupe comprenant : les atomes d'hydrogène, de chlore et de fluor ; - les groupements méthyle, éthyle, méthoxy, isopropyloxy, hydroxy, hydroxyméthy le, phényloxy, chlorophényle, -CF3, -COCH3, -NH2, 10 -NHC4H9, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NO2, -OCF3, -NHCOCH3. R4 est choisi dans le groupe comprenant : les atomes d'hydrogène, de chlore et de fluor ; - les groupements méthyle, éthyle, -CF3, - R5 est choisi dans le groupe comprenant : 15 - les atomes d'hydrogène, de chlore et de fluor ; - les groupements méthyle et éthyle, et leurs sels physiologiquement acceptables. Dans un mode particulièrement avantageux, les composés utilisés selon l'invention sont choisis dans le groupe comprenant les composés (I-1) à (I-48) suivants : R1 R' N \ _ o R3 o 20 0 (I-1) OH CH3 o � N* Cl ÇH3 -O (I-10) --cl o ci o (I-12) Cl K c (I-14) o (I-21) o (I-25) o (I-29) o (I-16) o (I-30) o (I-11) et ùCl (I-19) ci (I-27) CH3 (I-20) (I-22) (I-24) (I-26) (I-28) NH2 H CSN \ / \ 3 \ _ (I-33) o (I-34) o ô (I-37) o ri (I-38) CF3,o (I-40) o o (I-43) o CH3 (I-48) o 10 et leurs sels physiologiquement acceptables. Les composés de la famille (I) choisis dans le groupe comprenant (I-2) à (I-7), (I-9), (I-11), (I-13), (I-14), (I-18) à (I-30), (I-32), (I-34) à (I-47) et (I-49) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont nouveaux et font également partie de l'invention. L'invention a également pour objet l'utilisation des composés de formule (I-2) à 15 (I-7), (I-9), (I-11), (I-13), (I-14), (I-18) à (I-30), (I-32), (I-34) à (I-47) et (I-49) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables à titre de médicaments. L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé choisi dans le groupe comprenant (I-2) à (I-7), (I-9), (I-11), (I-13), (I-14), (I-18) à (I-30), (I-32), (I-34) à (I-47) et (I-49) et leurs sels 20 pharmaceutiquement acceptables en association avec un ou plusieurs excipient(s) pharmaceutiquement acceptable(s). 10 On cite à titre d'exemple de sels pharmaceutiquement acceptables, et de façon non limitative, les sels avec des acides minéraux physiologiquement compatibles, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide sulfureux, ou l'acide phosphorique ; ou avec des acides organiques, tels que l'acide méthanesulfonique, l'acide p- toluènesulfonique, l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique, l'acide citrique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide tartrique, l'acide succinique ou l'acide salicylique. Les composés selon l'invention se sont révélés actifs in vitro pour l'inhibition de la croissance de Plasmodium falciparum avec des IC50 comprises entre moins de 1,5 et 2000 nM et présentent une faible cytotoxicité. Les composés selon l'invention se sont révélés actifs in vitro sur des cellules résistantes à la chloroquine, à la pyriméthamine et au cycloguanil (métabolite actif du proguanil). Les composés de formule (I) peuvent donc être utilisés pour préparer un médicament apte à inhiber la croissance des souches résistantes ou non de Plasmodium 15 falciparum, notamment celle des souches résistantes à la chloroquine. Selon l'invention, les composés (I) sont utiles pour le traitement et la prévention du paludisme. Ils peuvent être utilisés seuls ou en association avec d'autres antipaludiques, comme la chloroquine ou tout autre antipaludique connu (comme par exemple l'arteméther, la luméfantrine, l'amodiaquine, la méfloquine, la sulfadoxine, la 20 pyriméthamine, l'atovaquone, le proguanil, la quinine, la cotrifazid, la doxycycline, la primaquine) pour une administration simultanée, séparée ou étalée dans le temps. Les composés selon l'invention peuvent être administrés par voie orale ou, parentérale bien que les autres voies d'administration ne soient pas exclues. Les composés de formule (I) sont préparés à partir de composés connus de 25 l'homme du métier, disponibles dans le commerce ou synthétisés par des procédés décrits dans la littérature également connus de l'homme du métier. L'invention va maintenant être illustrée de façon non limitative par les exemples 1 à 54 qui suivent. Les spectres de RMN ont été réalisés sur un spectromètre Brüker à 300 MHz pour 30 le proton et à 75 MI-Iz pour le carbone ou aux fréquences indiquées pour chaque produit. Les analyses CCM (chromatographie sur couche mince) sont réalisées sur plaques de gel de silice F-254 Merck 60 (SDS, France ou VWR International (Strasbourg, France)) ; les taches sont visualisées par UV-Visible à deux longueurs d'ondes (254 nm et 360 nm) ou par tout révélateur approprié. 35 La silice utilisée (chromagel 230-400 mesh) pour la purification des produits de synthèse par chromatographie sur colonne en verre provient de VWR International (Strasbourg, France). 11 Les colonnes pré-remplies sont soit des colonnes SPE de 2 à 20 g (Mega Bond Elut Si 40�m) (VWR International (Strasbourg, France)) soit des Colonnes Merck : Cartouches SuperVarioPrep D40 - silice Si60, granulométrie 15-40�m ou 40-63 �m ou des colonnes Interchim : cartouches Superflash Sepra- 50 �m-60 À. Exemple 1 : Synthèse de la 2-(4-chloro-phényl)-1-oxy-indol-3-one Synthèse réalisée aux micro-ondes 175 mg (1,26 mmol) de 1-chloro-4-éthynyl-benzène, 12 ml de triéthylamine, et 314 mg (1,26 mmol) de 1-iodo-2-nitrobenzène ont été mélangés et dégazés à l'argon pendant 5 minutes, puis 27 mg (0,0378 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium et 24 mg (0,126 mmol) de iodure de cuivre et une goutte de DMF ont été ajoutés. Le mélange a été chauffé 10 minutes aux micro-ondes et la réaction a été contrôlée par CCM (éther de pétrole/ acétate d'éthyle 8/2). La triéthylamine a été évaporée puis le résidu repris avec 10 ml de 1,2-dichloroéthane et chauffé pendant 6 minutes à 150°C aux micro-ondes. La réaction a été contrôlée par CCM (éther de pétrole/acétate d'éthyle 8/2). Le solvant a été évaporé et le brut obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 98/2, 95/5 puis 9/1). 115 mg de produit sont obtenus puis lavés à chaud dans l'éthanol pour fournir finalement 65 mg (20%) d'une poudre. LCMS > 99%; RMN (CDCl3) 8 7,46 (d, J = 12,0 Hz, 2H) 8 7,54-7,61 (m, 1H) 8 7,64-7,73 (m, 3H) 8 8,66 (d, J = 12,0 Hz, 2H) ; point de fusion: 177,0 - 177,1 °C. Exemple 2 : Synthèse de la 2-(3,4-dichloro-phényl)-1-oxy-indol-3-one (I-8) 2.1. Méthode A Synthèse réalisée aux micro-ondes. A 99 mg (0,579 mmol) de 1,2-dichloro-4-éthynyl-benzène on été ajoutés 5 ml de triéthylamine, et 144 mg (0,579 mmol) de 1-iodo-2-nitrobenzène. Le milieu réactionnel a été dégazé à l'argon pendant 5 minutes puis 12 mg (0,0174 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium, 11 mg (0,0579 mmol) de iodure de cuivre et une goutte de DMF ont été ajoutés avant de chauffer 10 minutes aux micro-ondes. La réaction a été contrôlée par CCM (éther de pétrole/acétate d'éthyle 8/2). La triéthylamine a été évaporée puis le résidu repris avec 5 ml de 1,2-dichloroéthane et chauffé 6 minutes à 150°C aux micro-ondes. La réaction a été contrôlée par CCM (éther de pétrole/ acétate d'éthyle 8/2). Le solvant a été évaporé et le brut obtenu purifié par chromatographie sur colonne (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 98/2, 95/5 puis 9/1). 97 mg de produit ont été obtenus puis lavés à chaud dans l'éthanol pour fournir 50 mg (30%) d'une poudre orangée. LCMS > 99%; RMN voir détail au paragraphe 2.2.2; point de fusion 200,4 - 202,5°C. 2.2. Méthode B 2.2.1. Synthèse du 1-nitro-2-(3,4-dichloro)phényléthynyl-benzène 12 607 mg (2,44 mmol) de 1-iodo-2-nitrobenzène, 34 mg (0,048 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium et 4,7 mg (0,025 mmol) de iodure de cuivre et 50 ml de triéthylamine ont été mélangés sous argon. 0,5 g (2,92 mmol; 1,2 équivalents) de 1,2-dichloro-4-ét:hynyl-benzène ont été ajoutés et le mélange agité à 40°C pendant 4h45. La réaction a été contrôlée par CCM (éther de pétrole /acétate d'éthyle 9/1). Le brut (1,47 g) obtenu par évaporation a été purifié par chromatographie sur colonne (éther de pétrole/acétate d'éthyle 9/1 Rf=0,28) pour donner 632 mg (89%) d'un solide jaune foncé. RMN (CDC13) S 7,40-7,54 (m, 3H) 8 7,60-7,72 (m, 3H) S 8,10 (dd, J = 1,5 Hz, 8,1 Hz, 1H). 2.2.2. Cyclisation en 2-(3,4-dichloro-phényl)-1-oxy-indol-3-one (I-8) 468 mg (1,6 mmol) de 1-nitro-2-(3,4-dichloro)phényléthynyl-benzène ont été dissous dans 10 ml de pyridine et porté à reflux pendant 24 h. La solution a été évaporée à sec et le résidu purifié par chromatographie sur colonne (éther de pétrole /dichlorométhane 6/4) pour donner 412 mg (88%) de 2-(3,4-dichloro-phényl)-1-oxy-indol-3-one sous forme d'une poudre rouge brillante. LCMS > 99%; point de fusion : 204,2-204,8°C, RMN (CDC13) 8 7,55-7,60 (m, 2H) 8 7,65-7,72 (m, 3H) 8 8,57 (dd, J = 1,8 Hz, 8,7 Hz, 1H) 8 8,89 (d, J = 2,1Hz, 1H). Exemple 3 : Synthèse de la 2-(4-chloro-3-trifluorométhyl-phényl)-1-oxy-indol-3-one 3.1. Synthèse du 1-c:hloro-4-éthynyl-2-trifluorométhyl-benzène 3.1.1 Synthèse du (4-chloro-3-trifluorométhyl-phényléthynyl)-triméthylsilane 500 mg (1,93 mmol) de 4-bromo-1-chloro-2-trifluorométhylbenzène, 5 ml de triéthylamine, 33 mg (0,0290 mmol) de tétrakis(triphénylphosphine)palladium et 11 mg (0,0579 mmol) de iodure de cuivre ont été mélangés et dégazés à l'argon pendant 5 minutes. 409 �l (2,90 mmol) de triméthylsilylacétylène ont été ajoutés goutte à goutte, ainsi qu'une goutte de DMF et le mélange réactionnel a été chauffé aux micro-ondes pendant 3 minutes à 100°C. La réaction a été contrôlée par CCM (éther de pétrole). La triéthylamine a été évaporée et le résidu repris à l'éther puis filtré. Le filtrat a été évaporé et purifié par chromatographie sur colonne (éluant éther de pétrole) pour donner 452 mg (84%) d'un solide blanc. 3.1.2. Synthèse du 1 •-chloro-4-éthynyl-2-trifluorométhyl-benzène 452 mg (1,63 mmol) de (4-chloro-3-trifluorométhyl-phényléthynyl)-triméthylsilane, 15 ml de méthanol et 32 mg (0,229 mmol) de carbonate de potassium ont été mélangés et agités pendant 2 heures à température ambiante. La réaction a été contrôlée par CCM (éther de pétrole). Le méthanol a été évaporé puis le résidu extrait par un mélange 50/50 dichlorométhane/bicarbonate de sodium. La phase organique a été lavée plusieurs fois à l'eau, séchée sur MgSO4 puis évaporée pour fournir 181 mg (65%) d'une huile jaune pâle. 3.2. Synthèse de la 2-(4-chloro-3-trifluorométhyl-phényl)-1-oxy-indol-3-one 13 70 mg (0,412 mmol) de 1-chloro-4-éthynyl-2-trifluorométhyl-benzène, 4 ml de triéthylamine, 102 mg (0,414 mmol) de 1-iodo-2-nitrobenzène ont été mélangés et dégazés à l'argon pendant 5 minutes. 9 mg (0,0124 mmol) de dichlorobis (triphénylphosphine)palladium, 8 mg (0,0414 mmol) de iodure de cuivre et une goutte de DMF ont été ajoutés avant de chauffer le mélange 10 minutes aux micro-ondes à 100°C. La réaction a été contrôlée par CCM (éther de pétrole/acétate d'éthyle 8/2). La triéthylamine a été évaporée puis le résidu repris avec 5 ml de 1,2-dichloroéthane et chauffé 6 minutes à 150°C aux micro-ondes. Le solvant a été évaporé et le brut obtenu purifié par chromatographie sur colonne (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 98/2, 95/5 puis 9/1). 77 mg de produit ont été obtenus puis lavés à chaud dans l'éthanol pour fournir 26 mg (19%) d'une poudre orangée. LCMS > 99%; RMN (CDC13) 8 7,58-7,78 (m, 5H) 8 8,81 (dd, J = 2,1 Hz, 8,7 Hz, 1H) 8 9,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H) ; Point de fusion: 205,1 ù 205,2 °C. Exemple 4 : Synthèse de la 2-(4-éthyl-phényl)-1-oxy-indol-3-one 300 mg (2,3 mmol) de 1-éthyl-4-éth-1-ynylbenzène, 15 ml de triéthylamine, et 574 mg (2,3 mmol) de 1-iodo-2-nitrobenzène ont été mélangés et dégazés à l'argon pendant 5 minutes. 48 mg (0,069 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine) palladium, 44 mg (0,230 mmol) de iodure de cuivre et une goutte de DMF ont été ajoutés avant de chauffer le mélange 10 minutes aux micro-ondes à 100°C. La réaction a été contrôlée par CCM (éther de pétrole/acétate d'éthyle 8/2). La triéthylamine a été évaporée puis le résidu repris dans 10 ml de 1,2-dichloroéthane et chauffé 6 minutes à 150°C aux micro-ondes. Le solvant a été évaporé et le brut obtenu purifié par chromatographie sur colonne (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 98/2, 95/5 puis 9/1). 210 mg de produit ont été obtenus puis lavés à chaud dans l'éthanol pour fournir 180 mg (31%) d'une poudre orangée. LCMS > 99%; RMN (CDC13) 8 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H) 8 2,70 (q, J = 7,5 Hz, 2H) 8 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 8 7,50-7,58 (m, 1H) 8 7,62-7,70 (m, 3H) 8 8,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H); point de fusion: 178,4 ù 178,6 °C. Exemple 5 : Synthèse de la 1-oxy-2-(4-trifluorométhyl-phényl)-indol-3-one 223 mg (1,09 mmol) de 1-éthynyl-4-trifluorométhyl-benzène, 10 ml de triéthylamine, et 271 mg (1,09 mmol) de 1-iodo-2-nitrobenzène ont été mélangés et dégazés à l'argon pendant 5 minutes. 23 mg (0,0327 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium, 21 mg (0,109 mmol) de iodure de cuivre et une goutte de DMF ont été ajoutés avant de chauffer le mélange 10 minutes à 100°C aux micro-ondes. La réaction a été contrôlée par CCM (éther de pétrole/acétate d'éthyle 8/2). La triéthylamine a été évaporée puis le résidu repris dans 10 ml de 1,2-dichloroéthane et chauffé 6 minutes à 150°C aux micro-ondes. Le solvant a été évaporé et le brut obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 98/2, 95/5 puis 9/1). Le produit obtenu a été lavé à chaud dans l'éthanol pour fournir 28,8 mg (18%) d'une poudre orangée. LCMS > 99%; RMN (CDC13) 8 7,56-7,77 (m, 6H) 8 8,78 (d, J = 7, 8 Hz, 2H) ; point de fusion : 210-210,3°C. Exemple 6 : Synthèse de la 1-oxy-2-p-tolyl-indol-3-one (I-16) 200 mg (1,72 mmol) de 4-éthynyltoluène, 15 ml de triéthylamine et 429 mg (1,72 mmol) de 1-iodo-2-nitrobenzène ont été mélangés et dégazés à l'argon pendant 5 minutes. 36 mg (0,0516 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium, 33 mg (0,172 mmol) de iodure de cuivre et une goutte de DMF ont été ajoutés avant de chauffer le mélange 10 minutes à 100°C aux micro-ondes. La réaction a été contrôlée par CCM (éther de pétrole/acétate d'éthyle 95/5). La triéthylamine a été évaporée puis le résidu repris dans 10 ml de 1,2-dichloroéthane et chauffé 6 minutes à 150°C aux micro-ondes. Le solvant a été évaporé et le brut obtenu purifié par chromatographie sur colonne (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 95/5). Le produit obtenu a été lavé à chaud dans l'éthanol pour fournir 250 mg (61%) d'une poudre orange. LCMS > 99%; RMN (CDC13) 8 2,41 (s, 3H) 8 7,3 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 8 7,48-7,56 (m, 1H) 8 7,61-7,69 (m, 3H) 8 8,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H); point de fusion : 214,4-215,3°C. Exemple 7 : Synthèse de la 5,6-diméthoxy-1-oxy-2-phényl-indol-3-one 7.1. Synthèse du 1-bromo-4,5-diméthoxy-2-nitro-benzène 210 ml d'acide acétique et 46 ml d'acide nitrique fumant ont été mélangés et refroidis avec un bain de glace. 10 g (46 mmol) de 4-bromovératrole ont été ajoutés goutte à goutte pendant 20 minutes en gardant la température inférieure à 10°C. Le mélange a été agité pendant 2 heures à 10 °C, puis versé sur un mélange glace/eau. Le produit qui a précipité a été filtré et lavé plusieurs fois à l'eau, puis séché pour donner 12,4 g (97%) d'un solide jaune. LCMS > 99%. 7.2. Synthèse de la 5,6-diméthoxy-l-oxy-2-phényl-indol-3-one 200 mg (1,96 mmol) de phénylacetylène, 17 ml de triéthylamine, et 513 mg (1.96 mmol) de 1-bromo-4,5-diméthoxy-2-nitro-benzène ont été mélangés. Le milieu à été dégazé à l'argon pendant 5 minutes puis 41 mg (0,0588 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium, 37 mg (0,196 mmol) de iodure de cuivre et une goutte de DMF ont été ajoutés, avant de chauffer le mélange 15 minutes à 100°C aux micro-ondes. La réaction a été contrôlée par CCM (éther de pétrole/acétate d'éthyle 8/2). 0,1 équivalents de phénylacétylène ont été ajoutés et le mélange chauffé à nouveau 5 minutes aux micro-ondes à 100°C. La triéthylamine a été évaporée puis le résidu repris avec 10 ml de 1,2-dichloroéthane et chauffé 6 minutes à 150°C aux micro-ondes. Le solvant a été évaporé et le brut obtenu purifié par chromatographie sur colonne (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 98/2, 95/5, 9/1, puis 8/2). 400 mg de produit ont été obtenus puis lavés à chaud dans l'éthanol. Une recristallisation de la pyridine a permis d'isoler 36,9 mg (7%) d'une poudre violette. LCMS > 99%. RMN (CDC13) 8 3,97 (s, 3H) 8 4,04 (s, 3H) 3 7,14 (s, 1H) 8 7,27 (s, 1H) 8 7,42-7,54 (m, 3H) 8 8,60-8,64 (m, 2H). 15 Exemple 8 : Synthèse de la 5-oxy-6-phényl-(1,3)dioxolo(4,5-f)indol-7-one 8.1. Synthèse du 5-bromo-6-nitro-benzo[1,3]dioxole 60 ml d'acide acétique et 16 ml d'acide nitrique fumant ont été mélangés et refroidis par un bain de glace. 3 g (13 mmol) de 6-bromopipéronal ont été ajoutés par petites portions en gardant la température inférieure à 10°C. Le mélange a été agité pendant 2 heures à 10°C. La réaction a été contrôlée par CCM (éther de pétrole acétate d'éthyle 7/3). Le milieu réactionnel a été versé sur un mélange glace/eau. Le solide qui a précipité a été filtré et lavé plusieurs fois à l'eau puis séché. Le solide a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 95/5) pour donner 2,26 g (70%) d'un solide jaune pâle. 8.2. Synthèse de la 5-oxy-6-phényl-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-one 125 mg (1,22 mmol) de phénylacetylène, 11 ml de triéthylamine et 300 mg (1,22 mmol) de 5-bromo-6-nitro--benzo[1,3]dioxole ont été mélangés sous argon pendant 5 minutes. 26mg (0,0366 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium, 23 mg (0,122 mmol) de iodure de cuivre et une goutte de DMF ont été ajoutés et le mélange chauffé 10 minutes à 100°C aux micro-ondes. La réaction a été contrôlée par CCM (éther de pétrole/acétate d'éthyle 8/2). La triéthylamine a été évaporée puis le résidu a été repris avec 10 ml de 1,2-dichloroéthane et chauffé 6 minutes à 150°C aux micro-ondes. La réaction a été contrôlée par CCM (éther de pétrole/acétate d'éthyle 8/2) et chauffée à nouveau à 150°C aux micro-ondes pendant 10 minutes. Le solvant a été évaporé et le brut obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 98/2, 95/5, 9/1, puis 8/2). Le produit obtenu a été lavé à chaud dans l'éthanol pour fournir 93 mg (28%) d'une poudre mauve. LCMS > 99% ; RMN (CDC13) 8 6, 15 (m, 2H) 8 7,04 (s, 1H) 8 7,19 (s, 1H) 8 7,45-7,49 (m, 3H) 8 8,59 (d, J = 6,9 Hz, 2H); point de fusion: 175,5-176,9°C. Exemple 9 : Synthèse de la 2(4-chloro-phényl)-5-méthoxy-1-oxy-indol-3-one (I-9) 9.1. Méthode A 143,3 mg (1,05 mmol) de 1-chloro-4-éthynyl-benzène et 293mg (1,05 mmol) de 3-iodo- 4-nitroanisole ont été dissous dans 6.2 ml de triéthylamine. Le milieu à été dégazé à l'argon pendant 5 minutes puis 22 mg (0,031 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium et 20 mg (0,105 mmol) de iodure de cuivre ont été ajoutés. Une goutte de DMF a été ajoutée avant de chauffer 10 minutes à 100°C aux micro-ondes (réaction contrôlée par CCM, éther de pétrole/acétate d'éthyle 9/1). La triéthylamine a été évaporée puis le résidu repris avec 10 ml de 1,2-dichloroéthane et chauffé 6 minutes à 150°C aux micro-ondes. Le solvant a été évaporé et le brut obtenu purifié par chromatographie sur colonne (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 9/1). 47,9 mg de produit ont été obtenus puis lavés à chaud dans l'éthanol pour fournir 22,8 mg (23%) d'une poudre rouge foncée. LCMS > 99% ; RMN (CDC13) S 3,91 (s, 3H) ô 7,08 (dd, J = 2,4 Hz, 8,4 Hz, 1H) S 7,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 8 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 2H) 8 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ô 8,59 (d, J = 8,7 Hz, 2H) ; point de fusion: 191,1-191,9°C. 9.2. Méthode B 9.2.1. Synthèse du 1-nitro-4-méthoxy-2-(4-chloro)phényléthynyl-benzène 1 g (3,58 mmol) de 3-iodo-4-nitroanisole, 50 mg (0,071 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium et 7 mg (0,037 mmol) de iodure de cuivre ont été ajoutés à 70 ml de triéthylamine sous argon. 588 mg (4,31 mmol) de 1-chloro-4-éthynyl-benzène ont été ajoutés puis le mélange a été agité à 40°C pendant 5 h. Le milieu réactionnel a été dilué au dichlorométhane et évaporé à sec pour obtenir 1,95 g de brut, purifié par chromatographie sur colonne (éther de pétrole/dichlorométhane 7/3) Rf = 0,24. 792 mg (77%) d'un solide jaune beige ont été isolés. RMN (CDC13) S 3,92 (s, 3H) S 6,92 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H) 3 7,12 (d, J = 3,0 Hz, 1H) 8 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 8 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 3 8,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H). 9.2.2. Cyclisation en 2(4-chloro-phényl)-5-méthoxy-1-oxy-indol-3-one (I-9) 720 mg (2,5 mmol) du produit précédent ont été chauffés à reflux dans 15 ml de pyridine pendant 47 h. Le solvant a été évaporé et le résidu purifié par chromatographie sur colonne (éther de pétrole/dichlorométhane 6/4) pour donner 572 mg (79%) d'un solide violet foncé. LCMS > 99% ; RMN (CDC13) identique au produit obtenu précédemment ; point de fusion : 190,5-191,1°C. Exemple 10 : Synthèse de la 5,6-diméthoxy-1-oxy-2-p-tolyl-indol-3-one (I-10) 200 mg (1,72 mmol) de phénylacetylène, 15 ml de triéthylamine, et 451 mg (1,72 mmol) de 1-bromo-4,5-diméthoxy-2-nitro-benzène ont été mélangés et dégazés à l'argon pendant 5 minutes. 36 mg (0,052 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine) palladium, 33 mg (0,172 mmol) de iodure de cuivre et une goutte de DMF ont été ajoutés avant de chauffer le mélange pendant 15 minutes à 100°C aux micro-ondes. La réaction a été contrôlée par CCM (éther de pétrole/acétate d'éthyle 8/2). La triéthylamine a été évaporée puis le résidu a été repris avec 10 ml de 1,2-dichloroéthane et chauffé 6 minutes à 150°C aux micro-ondes. Le solvant a été évaporé et le brut obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 95/5 puis 8/2). 25 mg de solide ont été obtenus puis lavés à chaud dans l'éthanol. Une recristallisation de la pyridine a permis d'isoler 4 mg (>1%) d'une poudre violette. LCMS > 99% ; RMN (CDC13) ô 2,41 (s, 3H) S 3,97 (s, 3H) ô 4,04 (s, 3H) ô 7,13 (s, 1H) S 7, 26 (s, 1H) S 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ô (d,J = 8,4 Hz, 2H) Exemple 11 : Synthèse de la 2-(4-chloro-phényl)-6-méthoxy-1-oxy-indol-3-one (I-12) 200 mg (1,46 mmol) de 1-chloro-4-éthynyl-benzène, 13 ml de triéthylamine, 340 mg (1,46 mmol) de 4-brromo-3-nitroanisole ont été dégazés à l'argon pendant 5 minutes. 31 mg (0,0438 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium, 28 mg (0,146 mmol) de 17 iodure de cuivre et une goutte de DMF ont été ajoutés puis le mélange a été chauffé 10 minutes à 100°C aux micro-ondes. La réaction a été contrôlée par CCM (éther de pétrole/acétate d'éthyle 8/2). La triéthylamine a été évaporée puis le résidu a été repris avec 10 ml de 1,2-dichloroéthane et chauffé 15 minutes à 150°C aux micro-ondes. La réaction a été contrôlée par CCM (éther de pétrole/acétate d'éthyle 8/2). Le solvant a été évaporé et le brut obtenu purifié par une première chromatographie sur colonne (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 95/5). Les 55 mg de solide obtenus ont été purifiés par une deuxième chrornatographie sur colonne (éluant dichlorométhane/éther de pétrole 1/1) pour donner 14,8 mg (5%) d'une poudre orangée. LCMS > 99% ; RMN (CDC13) 8 3,96 (s, 3H) 8 6,92 (dd, .1= 2,1 Hz, 8,1 Hz, 1H) 8 7,24 (d, J = 2,1Hz, 1H) 8 7,45 (d, J = 9,3 Hz, 2H) 8 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 8 8,66 (d, J = 9,3 Hz, 2H). Exemple 12 : Synthèse de la 2-(4-chloro-3-trifluorométhyl-phényl)-5-méthoxy-1-oxyindol-3-one (I-11) 12.1. Synthèse du 1-nitro-4-méthoxy-2-(4-chloro-3-trifluorométhyl)phényléthynyl- benzène 383 mg (1,37 mmol) de 3-iodo-4-nitroanisole, 30 ml de triéthylamine, 19 mg (0,027 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium et 3 mg (0,016mmol) de iodure de cuivre ont été dégazés à l'argon pendant 10 minutes puis 280 mg (1,65 mmol) de 1-chloro-4-éthynyl-2-trifluorométhyl-benzène ont été ajoutés. Le mélange a été agité à 40°C sous argon pendant 5 heures et la réaction contrôlée par CCM (éther de pétrole/acétate d'éthyle 8/2). Le résidu obtenu après évaporation de la triéthylamine a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant éther de pétrole/dichlorométhane 8/2 puis 7/3) pour donner 408 mg (84%) d'un solide marron. RMN (CDC13) 8 3,93 (s, 3H) 8 6,97 (dd, J = 2,4 Hz, 9,0 Hz, 1H) 8 7,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 8 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 8 7,67 (dd, J = 2,1 Hz, 8,1 Hz, 1H) 8 7,90 (d,J = 2,1Hz, 1H) 8 8,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H). 12.2. Synthèse de la 2-(4-chloro-3-trifluorométhyl-phényl)-5-méthoxy-1-oxy-indol-3-one (I-11) 408 mg (1,92 mmol) de 1-nitro-4méthoxy-2-(4-chloro-3-trifluorométhyl) phényléthynylbenzène ont été chauffés à reflux pendant 3 jours dans 5 ml de pyridine puis ramenés à température ambiante. Le précipité apparu a été filtré puis lavé à l'éther de pétrole pour donner 201 mg (49%) d'un solide marron. LCMS> 99%; RMN (CDC13) 8 3,92 (s, 3H) 8 7,10 (dd, J = 8,4Hz, 2,1Hz, 1H)) 8 7,18 (d, J = 2,1Hz, 1H) 8 7,17-7,26 (m, 2H) 8 8,77 (dd, J = :1,8 Hz, 8,4Hz, 1H) 8 9,07 (s, 1H); point de fusion: 194,1-194,9°C. Exemple 13 : Synthèse de la 2-(4-chloro-phényl)-1,5-dioxy-pyrrolo(3,2-c)pyridin-3- one 13.1. Synthèse du 3 -.(4-chloro-phényléthynyl)-4-nitropyridin- l -oxide 0,2 g (0,913 mmol) de 3-bromo-4-nitropyridine-N-oxide, 13 mg (0,018 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium et 2 mg (0,009 mmol) de iodure de cuivre ont été mélangés sous argon. Une solution de 1-chloro-4-éthynyl-benzène (150 mg, 1,09 mmol) dans 12,5m1 de triéthylamine a été ajoutée et le milieu agité pendant 4h30 à 40°C puis une nuit à température ambiante. La réaction a été contrôlée par CCM (éther de pétrole/acétate d'éthyle 1/1). Le milieu réactionnel a été évaporé à sec puis purifié par chromatographie sur colonne (éther de pétrole/acétate d'éthyle 1/1) pour donner 193 mg (77%) d'une poudre marron contenant des traces de 3-bromo-4-nitropyridine-N-oxide. RMN (CDC13) 8 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 8 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H) S 8,06 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 8 8,15 (dd, J = 1,8 Hz, 7,5 Hz, 1H) 8 8,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H). 13.2. Synthèse de la 2-(4-chloro-phényl)-1,5-dioxy-pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-one 185 mg (0,67 mmol) de 3-(4-chloro-phényléthynyl)-4-nitropyridine-l-oxide ont été dissous dans 4 ml de pyridine et portés à reflux pendant 7h30. La réaction a été contrôlée par CCM (éther de pétrole/acétate d'éthyle 2/3). Le milieu a été concentré à sec puis purifié par chromatographie sur colonne (acétate d'éthyle/dichlorométhane 9/1) pour donner 55 mg (38%) de 2-(4-chloro-phényl)-1,5-dioxy-pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-one. RMN (DMSO) 8 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 2H) 8 7,76 (d, J = 6,3 Hz, 1H) 8 8,5 (d, J = 8,7 Hz, 3H) 8 8,63 (s, 1H) ; point de fusion : 242-243°C. Exemple 14 : Synthèse de la 2-(4-chloro-phényl)-1-oxy-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-one 14.1. Synthèse du 2.-(4-chloro-phényléthynyl)-3-nitropyridine 2-bromo-3-nitropyridine (0,2 g, 0,985 mmol), 14 mg (0,02 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium et 2 mg (0,0098 mmol) de iodure de cuivre ont été dissous dans 10 ml de triéthylamine sous argon. 161 mg (1,18 mmol) de 1-chloro-4-éthynyl-benzène ont été ajoutés et le milieu agité pendant 2 h à 40°C. La réaction a été contrôlée par CCM (éther de pétrole/acétate d'éthyle 8/2). Le milieu a été filtré sur fritté et le solide rincé à l'éther diéthylique; le filtrat a été évaporé puis purifié par chromatographie sur colonne (éther de pétrole/acétate d'éthyle 9/1 puis 7/3) pour donner 204 mg d'un solide jaune vert (80%). RMN (CDC13) S 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H) S 7,46 (dd, J = 4,5Hz, 8,1Hz, 1H) 8 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 8 8,40 (dd, J = 1,5 Hz, 8,1 Hz, 1H) 8 8,84 (dd, J = 1,5 Hz, 4,5 Hz, 1H). 14.2. Synthèse de la 2-(4-chloro-phényl)-1-oxy-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-one 200 mg (0,773 mmol) de 2-(4-chloro-phényléthynyl)-3-nitropyridine ont été dissous dans 4 ml de pyridine et portés à reflux pendant 5 h. La réaction a été contrôlée par CCM (éther de pétrole/acétate d'éthyle 7/3). Le milieu a été concentré à sec et purifié par chromatographie sur colonne (éther de pétrole/dichlorométhane 1/1 puis éther de pétrole/acétate d'éthyle 8/2) pour donner 146 mg (73%) d'un solide orange. LCMS 94% ; RMN (CDC13) 8 7, 48 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 8 7,59 (dd, J = 5,1 Hz, 7,8 Hz, 1H) 8 8,0 (d, J =-7,8 Hz, 1H) 8 8,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 8 8,82 (d, J = 5,1 Hz, 1H) ; point de fusion : 196-197°C. 19 Exemple 15 : Synthèse de la 2-(3,4-dichloro-phényl)-5-méthoxy-1-oxy-indol-3-one (I-13) 15.1. Synthèse du 1 •-nitro-4-méthoxy-2-(3,4-dichloro)phényléthynylbenzène 147 mg (0,86 mmol) de 3-iodo-4-nitroanisole, 10 mg (0,014 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium et 1.4 mg (0,007 mmol) d'iodure de cuivre (I) ont été disssous dans 10 ml de triéthylamine sous argon. 0, 2 g (0,72 mmol) de 1,2-dichloro-4-éthynyl-benzène ont alors été ajoutés et le milieu agité à 40°C pendant 3 h 30. La réaction a été contrôlée par CCM (éther de pétrole/acétate d'éthyle 8/2) et amenée à température ambiante. 110 mg (65%) d'un précipité jaune pâle ont été filtrés sur fritté. RMN (CDC13) 8 3,93 (s, 3H) 8 6,97 (dd, J = 2,7Hz, 2,9Hz, 1H) 8 7,12 (d, J = 2,7Hz, 1H) 8 7,43 (m, 2H) 8 7,7 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 8 8,16 (d, J = 9Hz, 1H). 15.2. Synthèse de la 2-(3,4-dichloro-phényl)-5-méthoxy-1-oxy-indol-3-one (I-13) 55 mg (0,17 mmol) de 1-nitro-4-méthoxy-2-(3,4-dichloro)phényléthynylbenzène ont été dissous dans 1 ml de pyridine et portés à reflux pendant 3 h. Le mélange a été évaporé à sec puis purifié par chromatographie sur colonne (éther de pétrole/dichlorométhane 7/3) pour donner 20 mg (36%) d'un solide rouge clair. LCMS > 99% ; RMN (CDC13) 8 3,91 (s, 3H) 87,10 (d,J'=8,7Hz, 1H)87,15(s, 1H) 8 7,52 (d, J = 8,7Hz, 1H) 8 7,57 (d, J = 8,7Hz, 1H) 8 8, 52 (dd, J = 1,2 Hz, 8,7 Hz, 1H) 8 8,83 (s, 1H) ; point de fusion : 193-194°C. Exemple 16 : Synthèse de la 6-(3,4-dichloro-phényl)-5-oxy-[1,3ldioxolo[4,5-f]-indol-7-one (I-14) 16.1. Synthèse du 5--nitro-6-(3,4-dichloro)-phényléthynyl-benzo[1,3]dioxole 200 mg (0,813 mmol) de 5-bromo-6-nitro-benzo[1,3]dioxole, 11,4 mg (0,016 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium et 1,5 mg (0,008 mmol) de iodure de cuivre ont été dissous dans 10 ml de triéthylamine sous argon. 167 mg (0,976 mmol) de 1,2-dichloro-4-éthynyl-benzène ont été ajoutés et le milieu agité une nuit à 40°C. 69,5 mg (0,407 mmol) de 1,2-dichloro-4-éthynyl-benzène ont alors été ajoutés et le milieu maintenu à 40°C encore 12 heures. 11 mg (0,016 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium, 1,5 mg (0,008 mmol) de iodure de cuivre et 69 mg (0,4 mmol) de 1,2-dichloro-4-éthynyl-benzène ont été ajoutés et le mélange agité à 40°C pendant une nuit supplémentaire. Le solvant a été évaporé et le résidu purifié par chromatographie sur colonne (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1) pour donner 283 mg d'un mélange comprenant le produit attendu, le produit cyclisé et des impuretés. 16.2. Synthèse de la 6-(3,4-dichloro-phényl)-5-oxy-[1,3]dioxolo[4,5-f]-indol-7-one (I-14) Les 283 mg de produit précédent (� 16.1.) ont été dissous dans 4 ml de pyridine et porté à reflux pendant une journée. Après évaporation du solvant, le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (cyclohexane/dichlorométhane 8/2) pour donner 19 mg (7%) de (I-14). RMN (DMSO) 8 6,28 (s, 2H) 8 7,31 (s, 1H) 8 7,40 (s, 1H) 8 7,86 (d, J = 20 8,7 Hz, 1H) 8 8,47 (dd, J = 1,5 Hz, 9,0 Hz, 1H) 8 8,71 (d, J = 1,5 Hz, 1H) ; point de fusion : 270-271°C. Exemple 17 : Synthèse de la 6-(4-chlorophényl)-7H-[1,3]dioxolo-[4,5-f]indol-7-one-5-oxyde (I-1) 17.1. Synthèse du bromure de 4-chlorobenzyle A une solution de 4-chlorobenzyle alcool (9,975 g ; 70 mmol) dans 100 mL de toluène est ajouté 100 ml d'acide hydrobromique. Le milieu est mis sous agitation à température ambiante jusqu'à ce que le 4-chlorobenzyle alcool soit consommé. Le milieu est ensuite extrait à l'acétate d'éthyle puis lavé par une solution à 5 % de bicarbonate de sodium (2 x 100 ml). Les phases organiques sont séchées par le sulfate du sodium anhydre, filtrées puis évaporées. La poudre blanche est récupérée (Rdt : 89 % ; 12,802 g). 17.2. Le bromure de 4-chlorobenzyle (12,330 g ; 60 mmol) est mis en solution dans 100 ml de toluène puis la triphénylphosphine (27,541 g ; 105 mmol) est ajoutée. Le milieu réactionnel est porté à reflux sous agitation. Le précipité alors présent est filtré, lavé au pentane puis séché (Rdt : 50 % ; 14,033 g). 17.3. Synthèse du 5-[(E/Z)-2-(4-chlorophényl)éthényl]-6-nitro-1,3-benzodioxol Le 6-nitropipéronal (4,098 g ; 21 mmol) est mis en solution dans 150 mL de dichlorométhane puis le bromure de (4-chlorophényl)triphénylphosphonium (14,034 g ; 30 mmol) est ajouté. La soude à 50 % (10 ml) est ensuite ajoutée suivie de deux pointes de spatule de bromure de tétrabutylammonium. Après 2 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est extrait au dichlorométhane ; puis la phase organique est lavée avec une solution de chlorure de sodium saturée, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. La poudre orangée obtenue ensuite est purifiée par chromatographie sur colonne (gel de silice, éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 85/15) (Rdt : 97 % ; 6,186 g). 17.4. Synthèse de la 1-(4-chlorophényl)-2-(6-nitro-1,3-benzodioxol-5-yl)-1,2-éthanedione A une solution d'alcène 5-[(E/Z)-2-(4-chlorophényl)éthényl]-6-nitro-1,3-benzodioxol (6,074 g ; 20 mmol) dans l'anhydride acétique (250 mL) est ajouté progressivement à 0-5 °C sous agitation le permanganate de potassium (6,321 g ; 40 mmol) pendant 30 minutes. La réaction est arrêtée (après disparition du produit de départ) par ajout de 200 mL du mélange acétate d'éthyle/cyclohexane (1/1) et 200 mL d'une solution froide de persulfate de sodium à 10 %. La solution passe du brun au jaune et la réaction est exothermique. Le milieu réactionnel refroidit est ensuite extrait au dichlorométhane (3 x 200 ml) puis lavé par une solution saturée de chlorure de sodium (3 x 200 ml). La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. La phase organique est ensuite filtrée et évaporée. Le produit brut est purifié sur colonne ouverte de chromatographie (gel de silice, éluant : toluène) (Rdt : 41 % ; 2,736 g). 21 17.5. Synthèse de la 6-(4-chlorophényl)-7H-[1,3]dioxolo-[4,5-f]indol-7-one-5-oxyde (I-1) A une solution de 1-(4-chlorophényl)-2-(6-nitro-1,3-benzodioxol-5-yl)-1,2-éthanedione (2, 813 ; 8,43 mmol) dans le tétrahydrofurane (100 ml) sont ajoutés une solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 10 % (100 mL) et du zinc (5,493 g ; 84 mmol). Après 5 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré puis extrait au dichlorométhane (3 x 100 ml) lavé par une solution de chlorure de sodium saturée (3 x 100 ml). La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu est repris par 100 mL de dichlorométhane et porté à reflux pendant 20 heures. Après évaporation du solvant le produit brut est purifié par une première colonne de chromatographie (gel de silice, éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 85/15). Les 2 autres colonnes ont été réalisées (gel de silice, éluant : cyclohexane/toluène 50/50 puis toluène) pour obtenir le produit pur (Rdt : 58 % ; 1,475 g). Rf : 0,50 (silice, cycloheane/acétate d'éthyle 85 /15). Température de fusion : 212 °C. UV (CH3CN) Xmax nm (e 1.mo1-1.cm 1) : 295 (62485). IR (KBr) cm-1 : 1707, 1584, 1520, 1464, 1370, 1300, 1071, 1036, 938, 833, 818. RMN 1H (CDC13, 200 MHz) : 8 (ppm) 6,11 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,11 (1s, 1H), 7,39 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,55 (d, J = 8,9 Hz, 2H). RMN 13C (CDC13, 100 MHz) : 8 (ppm) 97,5 (CH), 102,5 (CH), 103,4 (CH2), 116,8 (C), 124,8 (C), 128,8 (CH x 2), 129,4 (CH x 2), 131,7 (C), 136,5 (C), 146,0 (C), 150,1 (C), 153,2 (C), 186,0 (C). MS (EI) m/z : 301 (M+), 284, 139, 120, 75, 62. HRMS calculé pour C15H8C1NO4 301,01419, expérimental 301,01409. Exemple 18 : Synthèse de la 5-méthoxy-1-oxy-2-p-tolyl-indol-3-one (I-18) 18.1. Synthèse du 4-.méthoxy-1-nitro-2-p-tolyléthynyl-benzène 0,2 g (0,72 mmol) de 3-iodo-4-nitroanisole, 10,1 mg (0,014 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium et 1,36 mg (0,0072 mmol) de iodure de cuivre ont été dissous dans 10 ml de triéthylamine et le mélange a été dégazé une minute à l'argon. 0,11 ml (0,86 mmol) de 4- éthynyltoluène ont été ajoutés et le mélange a été agité pendant 24 h à 40°C. Le milieu réactionnel a été dilué au dichlorométhane puis évaporé à sec et purifié par chromatographie sur colonne (éther de pétrole/dichlorométhane 9/1) pour donner 108 mg (56%) de produit attendu. RMN (CDC13) 8 2,28 (s, 3H) 8 3,80 (s, 3H) 8 6,86 (dd, J = 2,7Hz, 9,0Hz, 1H) 8 7,06 (d, J = 2,7Hz, 1H) 8 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 2H) 8 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H) 8 8,06 (d, J = 9,0 Hz, 1H). 18.2. Synthèse de la 5-méthoxy-1-oxy-2-p-tolyl-indol-3-one 66 mg (0,25 mmol) du produit précédent ont été portés à reflux dans de la pyridine (1,25 ml) pendant 8 h. Après évaporation du milieu réactionnel et double purification par chromatographie sur colonne (éther de pétrole/acétate d'éthyle 9/1 puis cyclohexane/dichlorométhane 1/1), 16 mg (24%) d'un solide pâteux violet ont été obtenus. LCMS > 99% ; RMN (CDC13) 8 2,41 (s, 3H) 8 3,90 (s, 3H) 8 7,05 (dd, J = 2,4 Hz, 8,7 Hz, 1H) S 7,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 8 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 2H) 8 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H) 8 8,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ; point de fusion : 196,8-196,9°C. Exemple 19 : Synthèse de la 2-(4-chloro-phényl)-1-oxy-6-trifluorométhyl-indol-3-one (I-19) 19.1. Synthèse du 1--(4-chloro-phényléthynyl)-2-nitro-4-trifluorométhyl-benzène 410 mg (1,52 mmol) de 4-bromo-3-nitrobenzotrifluorure, 21,7 mg (0,03 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium et 2,88 mg (0,00152 mmol) de iodure de cuivre ont été dissous dans 25 ml de triéthylamine et agités quelques minutes sous argon avant l'ajout de 248,7 mg (1,82 mmol) 1-chloro-4-éthynyl-benzène. L'agitation a été poursuivie à 40°C pendant 6 h. Le mélange a été évaporé à sec et purifié par chromatographie sur colonne (éther de pétrole/dichlorométhane 95/5) pour donner 362 mg (73%) d'un solide orange. RMN (DMSO) 8 7,58 (dm, J = 8,7 Hz, 2H) 8 7,66 (dm, J = 8,7 Hz, 2H) 8 8,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H) 8 8,20 (dd, J = 8,7Hz, 2,1Hz, 1H) 8 8,52 (s, 1H). 19.2. Synthèse de la 2-(4-chloro-phényl)-1-oxy-6-trifluorométhyl-indol-3-one 100 mg (0,307 mmol) de 1-(4-chloro-phényléthynyl)-2-nitro-4-trifluorométhyl-benzène ont été portés à reflux dans la pyridine (2 ml) pendant une journée. Le milieu a été évaporé à sec puis purifié par chromatographie sur colonne (éther de pétrole/dichlorométhane 9/1) pour donner 92 mg (92%) d'un solide orange. LCMS> 99%; RMN (CDC13) 8 7,50 (d, J = 9Hz, 2H) 8 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 8 7,88 (d, J = 8,1Hz, 1H) 8 7,96 (s, 1H) 8 8,66 (d, J =9Hz, 2H); point de fusion : 167,3-167,5°C. Exemple 20: Synthèse de la 5-méthoxy-2-(6-méthoxy-naphthalèn-2-yl)-l-oxy-indol-3-one (I-20) 20.1. Synthèse du 2--méthoxy-6-(5-méthoxy-2-nitro-phényléthynyl)-naphthalène 0, 2 g (0,717 mmo]) de 3-iodo-4-nitroanisole, 157 mg (0,862 mmol) de 2-éthynyl-6- méthoxynaphthalène, 10 mg (0,014 mmol) de dichlorobis (triphénylphosphine)palladium, 1,4mg (0,007 mmol.) de iodure de cuivre et 15 ml de triéthylamine sont mélangés sous argon et chauffés à 40°C pendant 24 h. La réaction a été contrôlée par CCM (éther de pétrole/dichlorométhane 6/4). Le mélange a été évaporé à sec, repris dans le dichlorométhane et filtré ; l'ajout de méthanol a permis d'obtenir un précipité; après filtration 238 mg (99%) de composé attendu sont isolés. RMN (DMSO) 8 3,90 (s, 3H) 8 3,94 (s, 3H) 8 7,15-7,26 (m, 2H) 8 7,38 (m, 2H) 8 7,60 (d, J = 8,7Hz, 1H) 8 7,88-7,93 (m, 2H) 8 8,19-8,22 (m, 2H). 20.2. Synthèse de la 5-méthoxy-2-(6-méthoxy-naphthalèn-2-yl)-1-oxy-indol-3-one 238 mg (0,714 mmol) de 2-méthoxy-7-(5-méthoxy-2-nitro-phényléthynyl)-naphthalène ont été chauffés à reflux pendant 24 h dans 5 ml de pyridine. La réaction a été contrôlée par CCM (éther de pétrole/dichlorométhane 1/1). Après évaporation à sec, le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (dichlorométhane/éther de pétrole: gradiant de 1/1 à 9/1). Le produit obtenu a été à nouveau dissous dans le minimum de pyridine et 23 précipité par ajout d'éther de pétrole pour donner après séchage 59 mg (25%) d'une poudre noire. LCMS > 99% ; RMN (CDC13) 8 3,91 (s, 3H) 6 3,95 (s, 3H) 6 7,06-7,19 (m, 4H) 6 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 6 7,80 (d, J = 9,3 Hz, 1H) 6 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H) 8 8,64 (dd, J = 2,1Hz, 9Hz, 1H) 8 9,22 (s, 1H); point de fusion : 203,8-204,1°C. Exemple 21 : Synthèse de la 2-(4'-chloro-biphényl-4-yl)-5-méthoxy-l-oxy-indol-3-one (I-21) 21.1. Synthèse du 4--chloro-4'-éthynyl-biphényle 21.1.1. Synthèse du 4-chloro-biphényle 1,1 ml (10 mmol) de iodobenzène, 2,19 g (14 mmol) d'acide 4-chlorophénylboronique, 67 mg (0,3 mmol) d'acétate de palladium, 67 mg (0,6 mmol) de 1,4-diazabicyclo(2,2,2)octane et 4,15 g (30 mmol) de carbonate de potassium ont été mélangés dans 110 ml d'acétone. Le tout a été porté au reflux pendant 7 h puis le mélange a été évaporé à sec. Le résidu a été repris à l'eau et extrait 3 fois au dichlorométhane. Les phases organiques ont été rassemblées et lavées une fois à l'eau puis séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées. Le brut ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éther de pétrole 100%) pour donner 1,078 g (58%) d'un solide blanc. 21.1.2. Synthèse du 4-chloro-4'-iodo-biphényle 0,115 ml d'acide nitrique fumant ont été additionnés goutte à goutte à un mélange composé de 1,078 g (5,7 mmol) de 4-chloro-biphényl, 2,4 ml d'acide acétique, 725 mg (2,86 mmol) d'iode et 0,66 ml d'acide sulfurique. Le tout a été agité pendant 18 h à 35-40°C puis le milieu a été dilué dans un mélange eau/dichlorométhane. La phase organique a été lavée à l'eau jusqu'à pH 4-5 puis séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éther de pétrole 100%) pour donner de 1,1 g (74%) d'un solide brillant. 21.1.3. Synthèse du (4'-chloro-biphényl-4-yl)-triméthylsilane 0,5 g (1,59 mmol) de 4-chloro-4'-iodo-biphényle, 234 mg (2,39mmol) de triméthylsilylacetylène, 28 mg (0,0239 mmol) de tétrakis(triphénylphosphine) palladium, 9 mg (0,0477 mmol) de iodure de cuivre et 10 ml de triéthylamine ont été mélangés et chauffés à 80°C pendant 4 h. Après concentration à sec du mélange, le résidu a été purifié par chromatographie (éther de pétrole) pour donner 514 mg d'un produit utilisé en l'état dans l'étape suivante. 21.1.4. Synthèse du 4-chloro-4'-éthynyl-biphényle 514 mg de (4'-chloro-biphényl-4-yl)-triméthylsilane précédent ont été mis en solution dans 20 ml de méthanol en présence de 27 mg (0,192 mmol) de carbonate de potassium, et agité une nuit à température ambiante. Le mélange a été solubilisé dans du dichlorométhane puis la phase organique lavée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après séchage sur MgSO4, filtration et évaporation, une chromatographie sur 24 colonne (éther de pétrole) a permis d'obtenir 198 mg (51%) de composé attendu. RMN (CDC13) 5 3,14 (s, 1H) 5 7,40-7,58 (m, 8H). 21.2. Synthèse de la 2-(4'-chloro-biphényl-4-yl)-5-méthoxy-l-oxy-indol-3-one 21.2.1. Synthèse du 4'-chloro-4-(5-méthoxy-2-nitro-phényléthynyl)-biphényle 198 mg (0,931 mmol) de 4-chloro-4'-éthynyl-biphényle, 216 mg (0,776 mmol) de 3-iodo-4-nitroanisole, 11 mg (0,0155 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium, lmg (0,0077 mmol) de iodure de cuivre ont été mélangés dans 15 ml de triéthylamine. Le tout a été agité une nuit à 40°C sou argon. Le mélange a été amené à température ambiante puis filtré et le solide a été lavé à l'éther. Le filtrat a été repris dans un mélange eau/acétate d'éthyle et la phase organique a été séchée sur MgSO4 puis filtrée et évaporée pour donner 243 mg (86%) de composé attendu. RMN (DMSO) 5 3,94 (s, 3H) 5 7,19 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, I H) 5 7,38 (d, J = 2,7 Hz, 1H) 8 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 2H) 8 7,70 (d, J --8,7 Hz, 2H) 8 7,76-7,82 (m, 4H) 5 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H). 21.2.2. Synthèse de la 2-(4'-chloro-biphényl-4-yl)-5-méthoxy-l-oxy-indol-3-one Les 243 mg (0,668 mmol) de 4'-chloro-4-(5-méthoxy-2-nitro-phényléthynyl)-biphényle obtenus précédemment ont été dissous dans 5 ml de pyridine et chauffés à reflux pendant 3 jours. La réaction a été contrôlée par CCM (éther de pétrole/dichlorométhane 1/1). Le mélange a été amené à température ambiante, et le précipité ainsi apparu filtré et lavé à l'éther de pétrole pour donner 122 mg (50%) d'une poudre brune. LCMS 97% ; RMN (CDC13) 8 3, 91 (s, 3H) 8 7,09 (dd, J = 2,4 Hz, 8,4 Hz, 1H) 8 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 8 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 2H) 8 7,57-7,60 (m, 3H) 8 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 2H) 8 8,69 (d, J = 8,1 Hz, 2H) ; point de tision : 227,2-227,4°C. Exemple 22: Synthèse de la 5-méthoxy-1-oxy-2-phényl-indol-3-one 0,2 g (0,72 mmol) de 3-iodo-4-nitroanisole 0,094 ml (0,86 mmol) de phénylacetylène, 10 mg (0,014 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium et 1,4 mg (0,007 mmol) de iodure de cuivre ont été mélangés dans 10 ml de triéthylamine et chauffés à 40°C pendant une nuit. Le mélange a été évaporé à sec puis purifié par chromatographie sur colonne (éther de pétrole/dichlorométhane 8/2 à 6/4). Le solide ainsi obtenu a été dissous dans le minimum de pyridine et précipité par ajout d'éther de pétrole. Après filtration, 74 mg (41%) d'un solide mauve ont été obtenus. LCMS > 99% ; RMN (CDC13) 8 3,90 (s, 3H) 8 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 8 7,16 (s, 1H) 8 7,42-7,60 (m, 4H) 8 8,58 (d, J = 6,9 Hz, 2H) ; point de fusion : 135,3-135,7°C. Exemple 23 : Synthèse de la 2-(4-méthoxy-phényl)-5-méthoxy-1-oxy-indol-3-one (I-22) 350 mg (1,25 mmol) de 3-bromo-4-nitroanisole, 18 mg (0,025 mmol) de dichloro bis(triphénylphosphine)palladium et 11,9 mg (0,062 mmol) de iodure de cuivre ont été dissous dans 17 ml de triéthylamine sous argon. 0,195 ml (1,51 mmol) de 4-méthoxy-4-éthynyl-benzène ont été ajoutés et le mélange a été agité à 40°C pendant 10 h. Le milieu 25 réactionnel a été dilué au dichlorométhane et évaporé à sec. Les 820 mg de brut obtenus ont été purifiés sur colonne chromatographique (éther de pétrole/dichlorométhane 9/1 puis 6/4) pour donner 200,2 mg (56%) d'un solide violet. LCMS > 99% ; RMN (CDC13) 8 3,87 (s, 3H) 8 3,89 (s, 3H) 8 6,99-7,07 (m, 3H) 8 7,13 (d, J = 2,7 Hz, 1H) 8 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 8,66 (d, J = 9 Hz, 2H) ; point de fusion : 196,0-196,8°C. Exemple 24 : Synthèse de la 2-(2,4-dichloro-phényl)-5-méthoxy-1-oxy-indol-3-one (I-23) 24.1. Synthèse du 1,3-dichloro-4-éthynyl-benzène 24.1.1. Synthèse du 2,4-dichloro-phényléthynyl-triméthylsilane 1,12 g (4,96 mmol) de 1-bromo-2,4-dichlorobenzène, 18 ml de triéthylamine, 85,58 mg (0,0744 mmol) de tetrakis(triphénylphosphine)palladium et 28,33mg (0,149 mmol) de iodure de cuivre ont été mélangés. Le milieu réactionnel a été dégazé à l'argon pendant 5 minutes puis 1,06 ml (6,915 mmol) de triméthylsilylacétylene ont été ajoutés goutte à goutte et le mélange agité à 80°C pendant 5 heures sous atmosphère d'argon. La réaction a été contrôlée par CCM (éther de pétrole 100%). La triéthylamine a été évaporée et le résidu repris à l'éther puis filtré. Le filtrat a été évaporé et purifié sur colonne sur colonne (éluant éther de pétrole 100%) pour donner 1,17g (98%) d'une huile jaune. 24.1.2. Synthèse du 1,3-dichloro-4-éthynyl-benzène 1,17g (4,82 mmol) de 2,4-dichloro-phényléthynyl-triméthylsilane a été dissous dans 8 ml de méthanol et 92,8mg (0,675 mmol) de carbonate de potassium ont été ajoutés. Le mélange a été agité pendant une nuit à température ambiante et la réaction contrôlée par CCM (éther de pétrole 100%). Le méthanol a été évaporé puis le résidu extrait par un mélange 1:1 dichlorométhane/eau. La phase organique a été lavée plusieurs fois à l'eau, séchée sur Mg504 puis filtrée et évaporée pour donner 762,9 mg (93%) d'une huile brune qui cristallise à froid. 24.2. Synthèse de la 2-(2,4-dichloro-phényl)-5-méthoxy-1-oxy-indol-3-one 24.2.1. Synthèse du 1-nitro-4-méthoxy-2-(2-4-dichloro)phényléthynyl-benzène 250 mg (0,896 mmol) de 3-iodo-4-nitroanisole, 12,6 mg (0,0179 mmol) de dichloro bis(triphénylphosphine)palladium et 1,71 mg (0,009 mmol) de iodure de cuivre ont été dissous dans 13 ml de triéthylamine sous argon. 183,8 mg (1,0751 mmol) de 1-3-dichloro-4-éthynyl-benzène ont été ajoutés et le mélange agité à 40°C pendant 22 h. Le milieu réactionnel a été dilué au dichlorométhane et évaporé à sec pour donner 349 mg de brut contenant 70% de produit attendu et 30% de 3-iodo-4-nitroanisole de départ ; ce produit a été utilisé tel quel dans l'étape suivante de cyclisation. 24.2.2. Synthèse de la 2-(2-4-dichloro-phényl)-5-méthoxy-1-oxy-indol-3-one Les 349 mg de mélange précédent contenant 70% de 1-nitro-4-méthoxy-2-(2-4-dichloro)phényléthynylbenzène ont été chauffés à reflux dans 3,7 ml de pyridine pendant 70 h. 80% du solvant a été évaporé et un solide a été précipité par ajout d'éther de pétrole puis filtré pour être purifié sur colonne sur colonne (éther de pétrole/dichlorométhane 1/1) et donner 113,6 mg (33%) d'un solide rouge. LCMS > 99% ; RMN (CDC13) 8 7,11 (dd, J = 8,4 et 2,4 Hz, 1H) S 7,20 (d, J = 2.4 Hz, 1H) 8 7,37-7,43 (m, 2H) 8 7.55 (d, J = 1,8 Hz, 1H) 7.62 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ; Point de fusion : 180,5- 180.9°C Exemple 25 : Synthèse de la 2-(4-nitrophényl)-1-oxy-indol-3-one A une solution de I-iodo-2-nitrobenzène (3,39 g, 13,6 mmol) dans la triéthylamine fraîchement distillée (70 ml) est ajoutée le 1-éthynyl 4-nitrobenzène (2 g, 13,6 mmol). Après 30 min d'agitation sous azote, on rajoute en même temps le dichloro bis(triphénylphosphine)palladium (0,4 mmol ; 2,85 mg) et l'iodure de cuivre (1,4 mmol ; 259 mg). Le milieu réactionnel est agité sous azote à température ambiante pendant 5 jours. Après filtration, on conserve le filtrat et le solide est lavé à l'acétate d'éthyle (300 ml). Les filtrats sont rassemblés et ensuite évaporés. Le produit brut obtenu après évaporation est sous forme de poudre jaune pâle. Le produit brut jaune pâle est ensuite purifié par chromatographie sur colonne (éluant : toluène/cyclohexane 90/10). Le produit d'évaporation rouge est purifié une nouvelle fois par sur colonne chromatographie (cartouche C18 : Redi SepTM C18 Reverse Phase 4,3 g ; débit : 9 ml/min ; fraction : 4 mL ; éluant : acétonitrile/eau/acétone (55/40/5)). Rendement : 18%. CCM, Rf : 0,52 (silice, éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30). T°F: 246 °C. UV (CH3CN) Xmax nm (c) : 290 (21854). IR (KBr) cm-' : 1715, 1594, 1512, 1482, 1388, 1344, 1314, 1288, 1188, 1113, 859, 832, 763, 684. RMN 'H (CDC13, 500 MHz) : 8 (ppm) 8,94 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,31 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,75 (d, J= 4,5 Hz, 2H), 7,61-7,66 (m, 2H), 7,75 (t, J = 4,8 Hz, 2H). RMN ' 3C (CDC13, 125 MHz) : 8 (ppm) 187,0 (C), 147,8 (C), 135,5 (C), 135,3 (CH), 132,0 (C), 132,1 (CH), 131,2 (C), 128,2 (2CH), 123,5 (C), 123,6 (2CH), 121,8 (CH), 114,6 (CH). Exemple 26 : Synthèse de la 2-propyl-1-oxy-indol-3-one A une solution de 1-iodo-2-nitrobenzène (18,31 g, 73,5 mmol) dans la triéthylamine fraîchement distillée (378 ml) est ajoutée la 1-pentyne (5 g, 73,4 mmol). Après 30 min d'agitation sous azote, on rajoute en même temps le dichlorobis(triphénylphosphine)palladium (2,19 mmol ; 1,54 g) et l'iodure de cuivre (7,35 mmol ; 1,40 g). Le milieu réactionnel est agité sous azote à température ambiante pendant 5 jours. Après filtration, on conserve le filtrat et le solide est lavé à l'acétate d'éthyle (500 ml). Les filtrats sont rassemblés et ensuite évaporés. Le produit brut obtenu après évaporation est sous forme de visqueux bleu. Le produit brut bleu visqueux est lavé dans l'heptane 250 ml. En chauffant le mélange sous reflux pendant 30 min, il se forme des précipités contenant des impuretés et un peu de quantité de notre produit. Cette partie est séparée par filtration. Le filtrat est ensuite évaporé. Le produit d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2). 27 Lorsque la lère goutte de 2-propyl-indol-3-one (spot jaune avec un Rf égal à 0,52 vérifié par CCM : silice normal, éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30) est sorti, on change la composition de l'éluant en pentane/acétate d'éthyle 90/10. Les produits sont alors séparés et les fractions contenant notre produit sont évaporées. Le produit jaune est purifié une nouvelle fois par chromatographie de colonne préparative (colonne préparative : Hypersil°-C18 (5 �m, 150 x 21,2 mm) ; débit : 10 ml/min ; volume injecté : 500 �l ; éluant : eau/acétonitrile gradient de 90/10 à 0/100). Les fractions pures de notre produit sont évaporées puis lyophilisées. Rendement: 7%. CCM, Rf: 0,52 (éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30). T°F : 58 °C. UV (CH3CN) Xmax nm (E): 245 (21731). IR (KBr) cm' : 2961, 2926, 2872, 1698, 1598, 1532, 1463, 1433, 1381, 1345, 1284, 1205, 1149, 1078, 954, 899, 821, 786, 764, 719, 697. RMN 'H (CDC13, 300 MHz): 8 7,30-7,65 (m, 4H), 8 2,65 (t, 2H), 8 1,70 (m, 2H), 8 1,02 (t, 3H). RMN 13C (CDC13, 75 MHz): 8 187,0 (C), 8 147,4 (C), 8 139,2 (C), 8 134,3 (CH), 8 130,9 (CH), 8 123,1 (C), 8 121,3 (CH), 8 113,7 (CH), 8 23,2 (CH2), 8 19,0 (CH2), 8 14,1 (CH3). Exemple 27 : Synthèse de la 2-isobutyl-1-oxy-indol-3-one A une solution de 1-iodo-2-nitrobenzène (10,61 g, 43 mmol) dans la triéthylamine fraîchement distillée (250 ml) est ajoutée la 4-méthyl-1-pentyne (3,5 g, 43 mmol). Après 30 min d'agitation sous azote, on rajoute en même temps le dichlorobis(triphénylphosphine)palladium (1,27 mmol ; 894 mg) et l'iodure de cuivre (4,26 mmol ; 811 mg). Le milieu réactionnel est agité sous azote à température ambiante pendant 5 jours. Après filtration, on conserve le filtrat et le solide est lavé à l'acétate d'éthyle (300 ml). Les filtrats sont rassemblés et ensuite évaporés. Le produit brut obtenu après évaporation est sous forme de visqueux brun. Le produit brut visqueux est purifié par chromatographie sur colonne (éluant : cyclohexane/toluène 70/30). Le produit jaune est purifié une nouvelle fois par chromatographie de colonne préparative (colonne préparative : Hypersil°-C18 (5 �m, 150 x 21,2 mm) ; débit : 8 mL/min ; volume injecté : 500 �L ; éluant : gradient H20/acétonitrile 70/30 à 25/75 puis 70/30). Les fractions pures de notre produit sont évaporées puis lyophilisées. Rendement 1%. CCM, Rf : 0,68 (silice, éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30). T°F: 90 °C. UV (CH3CN) ~max nm (e): 245 (22169). IR (KBr) cm-1 : 2967, 2927, 2870, 1699, 1603, 1533, 1460, 1430, 1379, 1295, 1163, 1082, 970, 906, 763, 718, 696. RMN 'H (CDC13, 300 MHz) : 8 7,30-7,60 (m, 4H), 8 2,50 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 8 2,17-2,26 (m, 1H), (d, J = 5,7 Hz, 6H). RMN 13C (CDC13, 75 MHz): 15 187,0 (C), 8 147,4 (C), 8 138,9 (C), 8 134,3 (CH), 8 130,9 (CH), 8 123,0 (C), 121,3 (CH), 8 113,7 (CH), 8 30,1 (CH2), 8 26,7 (CH), 8 22,8 (2CH3). Exemple 28 : Synthèse de la 1-oxy- 2-(4-phénoxyphényl)-indol-3-one (I-2) A une solution de 1-iodo-2-nitrobenzène (2,436 g, 9,8 mmol) dans la triéthylamine fraîchement distillée (50 mL) est ajoutée le 1-éthylnyl-4-phénoxybenzène (1,9 g, 9,8 mmol). Après 30 min d'agitation sous azote, on rajoute en même temps le dichlorobis(triphénylphosphine)palladium (2,92 mmol ; 2,05 g) et l'iodure de cuivre (9,8 mmol ; 1,86 g). Le milieu réactionnel est agité sous azote à température ambiante pendant 5 jours. Après filtration, on conserve le filtrat et le solide est lavé à l'acétate d'éthyle (50 ml). Les filtrats sont rassemblés et ensuite évaporés. Le produit brut obtenu après évaporation est sous forme de visqueux brun. Le produit brut visqueux est purifié par chromatographie sur colonne (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 99/1). Le produit d'évaporation est purifié une nouvelle fois par recristallisation de l'acétate d'éthyle. Rendement 34%. CCM, Rf: 0,50 (silice, éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle 85/15). T°F : 136-137 °C. UV (CH3CN) ? max nm (s): 287(40798). IR (KBr) cm-' : IR (KBr, cm-') : 1704, 1584, 1526, 1488, 1389, 1241, 1171, 867, 834, 751, 691. RMN 'H (CDC13, 300 MHz) : 8.8,70 (d, J == 9Hz, 2H), 8 7,68 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 8 7,63 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8 7,49-7,57 (m, 1H), 8 7,38 (t, 2H), 8 7,18 (t, 1H), 8 7, 09 (dd, J = 3 Hz, J = 9Hz, 4H). RMN ' 3C (CDC13, 75 MHz): 8 187,1 (C), 8 159,6 (C), 8 155,7 (C), 8 147,9 (C), 8 134,9 (CH), 8 131,3 (CH), 8 130,0 (C), 8 129,9 (2CH), 8 129,8 (2CH), 8 124,4 (CH), 8 122,8 (C), 8 121,6 (CH), 8 120,6 (C), 8 120,0 (2CH), 8 117,8 (2CH), 8 114,0 (CH). Exemple 29 : Synthèse de la 2-(4-hydroxyméthyl-phényl)-1-oxy-l-indol-3-one (I-3) A une solution de 1-dodo-2-nitrobenzène (1,245 g mg ; 5 mmol) dans la triéthylamine (20 ml) est ajouté le 4-éthynyl benzyl alcool (0,793 g ; 5 mmol). Après 15 min d'agitation sous azote, on rajoute en même temps le Pd(Ph3)2C12 (175 mg ; 0,25 mmol) et le Cul (92 mg ; 0,5 mmol). Le milieu réactionnel se fait sous azote pendant 1 h 45 (jusqu'à la disparition des produits de départ). Le mélange est filtré et le résidu est lavé avec de l'acétate d'éthyle (500 ml). Les filtrats sont rassemblés et évaporés puis le produit résiduel est chauffé à reflux en présence de pyridine (20 ml) et de N,N-diméthylaminopyridine (ci-après DMAP) (611 mg ; 5 mmol) à 137-140 °C pendant 30 h. La solution est refroidie, puis évaporée. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 88/12). Le résidu est recristallisé de l'acétate d'éthyle. Rendement 8%. CCM, Rf : 0,64 (silice, éluant: CH2C12/EtOH 94/6). T°F: 199-200 °C. UV (CH3CN) ~,max nm (c): 290(33899). IR (KBr) cm-' : 3268, 3083, 2904, 1701, 1597, 1526, 1493, 1458, 1385, 1284, 1179, 1013, 876, 827, 783, 758, 699, 680, 538, 513. RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 8 (ppm) 8,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,40 (t, J =7,2 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,98 (s, J = 5,4 Hz, 2H). RMN ' 3C (CDC13, 75 MHz) : 8 (ppm) 187,0 (C), 147,9 (C), 146,4 (C), 145,3 (C), 134,6 (CH), 132,1 (C), 131,1 (CH), 127,9 (2CH), 126,6 (2CH), 125,0 (C), 121,3 (CH), 114,0 (CH), 63,6 (CH2). Exemple 30 : Synthèse de la 2-(4-méthoxyphényl)-1-oxy-indol-3-one (I-4) A une solution de 1-iodo-2-nitrobenzène (1,245 g mg ; 5 mmol) dans la triéthylamine (20 ml) est ajouté le 4-éthynylbenzylanisole (0,793 g ; 5 mmol). Après 15 min d'agitation sous azote, on rajoute en même temps le Pd(Ph3)2C12 (175 mg ; 0,25 mmol) et le Cul (92 29 mg ; 0,5 mmol). Le milieu réactionnel est mis sous azote pendant 2h (jusqu'à la disparition des produits de départ). Le mélange est filtré et le résidu est lavé avec de l'acétate d'éthyle (500 ml). Les filtrats sont rassemblés et évaporés à l'évaporateur rotatif. Après évaporation le produit résiduel est mis sous reflux en présence de pyridine (20 ml) et de DMAP (611 mg ; 5 mmol) à 140 °C pendant 1h 45. La solution est refroidie, puis évaporée. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne (silice normale ; éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2). Le composé est recristallisé de l'acétate d'éthyle. Rendement 21%. CCM, Rf : 0,55 (silice, éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30). T°F : 188-189 °C. UV (CH3CN) 2,max nm (e): 294(38939). IR (KBr) cm-1 : 1702, 1599, 1530, 1492, 1460, 1380, 1301, 1262, 1179, 1019, 832, 785, 756, 698, 535, 524. RMN 'H (CDC13, 300 MHz) : 8 (ppm) 8,74 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,68 (dt, J = 4,5 Hz, J = 1,2 Hz, 2H), 7,61 (dt, J= 0,9 Hz, J= 7,2 Hz, 1H), 7,48-7,54 (m, 1H), 7,03 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H). RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : 8 (ppm) 187,3 (C), 161,4 (C), 148,0 (C), 134,8 (CH), 131,9 (C), 130,7 (CH), 129,8 (2CH), 122,8 (C), 121,5 (CH), 118,8 (C), 114,1 (2CH), 113,9 (CH), 55,4 (CH3). Exemple 31 : Synthèse de la 2-(6-méthoxynaphtalen-2-yl)-1-oxy-indol-3-one (I-5) A une solution de 1-iodo-2-nitrobenzène (623 mg ; 2,5 mmol) dans la triéthylamine (12 ml) est ajouté le 2-éthynyl-6-méthoxy-naphtalène (546 mg ; 3 mmol). Après 30 min d'agitation sous azote, on rajoute en même temps le Pd(Ph3)2Cl2 (105 mg ; 0,15 mmol) et le Cul (57 mg ; 0,3 mmol). Le milieu réactionnel est mis sous azote pendant 1 h 45 (jusqu'à la disparition des produits de départ). Le mélange est filtré et le résidu est lavé avec de l'acétate d'éthyle (700 ml). Les filtrats sont rassemblés et évaporés à l'évaporateur rotatif. Après évaporation le produit résiduel est mis sous reflux en présence de pyridine (12 ml) et de DMAP (366 mg ; 3 mmol) à 140 °C pendant 5 h. Le solution est refroidie, puis évaporée. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne (éluant : toluène/cyclohexane 70/30). Le composé est recristallisé du mélange méthanol/acétate d'éthyle 80/20 (3 fois). Rendement 28%. CCM, Rf : 0,47 (silice, éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30). T°F : 209 °C. UV (CH3CN) ? max nm (g): 272(50521). IR (KI3r) cm-1 : 1700, 1624, 1623, 1600, 1517, 1480, 1456, 1393, 1335, 1286, 1261, 1226, 1180, 1124, 1074, 1026, 902, 856, 805, 756, 661, 539. RMN 'H (CDC13, 300 MHz) : 8 (ppm) 9,30 (s, 1H), 8,70 (dd, J= 1,8 Hz, J= 9,0 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 9,0 Hz, J = 11,4 Hz, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,66 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,52-7,58 (m, 1H), 7,18 (td, J= 2,4 Hz, J= 9,0 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H). RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : (ppm) 187,4 (C), 159,4 (C), 148,1 (C), 135,6 (C), 134,9 (CH), 132,3 (C), 131,1 (CH), 130,9 (CH), 128,6 (CH), 128,4 (C), 126,9 (CH), 124,5 (CH), 122,9 (C), 121,6 (CH), 121,4 (C), 119,4 (CH), 114,0 (CH), 105,7 (CH), 55,4 (CH3). 30 Exemple 32 : Synthèse de la 6-(6-méthoxynaphtalen-2-yl)-5-oxy-[1,3]-dioxolo[4,5-f]-indol-7-one (I-6) A un mélange de 5-iodo-6-nitrobenzo-(-1,3)-dioxole (199 mg ; 0,68 mmol), la triéthylamine (2 mL) et le diméthylformamide (0,6 mL) est ajouté le 2-éthynyl-6- méthoxynaphtalène (149 mg ; 0,82 mmol). Après 15 minutes d'agitation sous azote, on rajoute en même temps le dichlorobis(triphénylphosphine) palladium(II) (24 mg ; 0,034 mmol) et l'iodure de cuivre (13 mg ; 0,068 mmol). Le milieu réactionnel se fait sous azote pendant 1 heure 30 minutes (jusqu'à la disparition du 2-éthynyl-6-méthoxynaphtalène). Le mélange est filtré et le résidu est lavé à l'acétate d'éthyle (700 mL). Les filtrats sont rassemblés et évaporés au rotavapor. Après évaporation le produit résiduel est mis sous reflux en présence de pyridine (4,5 mL) et du diméthylaminopyridine (DMAP) (8 mg ; 0,068 mmol) à 140 °C pendant 4 heures. La solution est refroidie, puis évaporée. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne (gel de silice ; éluant : cyclohexane/ toluène/acétate d'éthyle 50/45/5). Les fractions contenant le produit attendu sont collectées et évaporées. Le résidu est lavé au méthanol et ensuite recristallisé dans le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50. Rdt 16,5 % ; 39 mg. CCM, Rf: 0,40 (silice, éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30). Température de fusion : 248-249 °C. UV (CH3CN) Xmax nm (E l.mol-'.cm') : 306 (40572). IR (KBr) cm-' : 1704, 1619, 1590, 1489, 1388, 1332, 1220, 1165, 1128, 1057, 1023, 942, 844, 729, 663. RMN 'H (CDC13, 500 MHz) : 8 (ppm) 9,56 (s, 1H), 8,96 (dd, J = 1,5 Hz, J = 9,0 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,26-7,40 (m, 4H), 6,13 (s, 2H), 3,77 (s, 3H). RMN i3C (CDC13, 125 MHz) : 8 (ppm) 186,3 (C), 159,5 (C), 153,0 (C), 143,2 (C), 135,6 (C), 131,0 (C), 130,9 (CH), 128,6 (C), 128,6 (CH), 127,9 (CH), 127, 1 (CH), 123,6 (CH), 122,9 (C), 122,2 (C), 119,7 (CH), 115,8 (C), 106,2 (CH), 103,7 (CH2), 102,1 (CH), 55,2 (CH3). Exemple 33 : Synthèse de la 5-oxy-6-(4-phénoxylphényl-11,31-dioxolo[4,5-f]-indol-7-one (I-7) A un mélange de 5-iodo-6-nitro-benzo-(1,3)-dioxole (199 mg ; 0,68 mmol), la triéthylamine (2 mL) et le diméthylformamide (0,5 mL) est ajouté le 1-éthynyl-4-phénoxybenzène (159 mg ; 0,82 mmol). Après 15 minutes d'agitation sous azote, on rajoute en même temps le dichlorobis(triphénylphosphine) palladium(II) (24 mg ; 0,034 mmol) et l'iodure cle cuivre (13 mg ; 0,068 mmol). Le milieu réactionnel se fait sous azote pendant 1 heure 30 minutes (jusqu'à la disparition du 1-éthynyl-4-phénoxybenzène). Le mélange est filtré et le résidu est lavé à l'acétate d'éthyle (700 mL). Les filtrats sont rassemblés et évaporés au rotavapor. Après évaporation le produit résiduel est mis sous reflux en présence de pyridine (4,5 mL) et du diméthylaminopyridine (DMAP) (8 mg ; 0,068 mmol) à 140 °C pendant 4 heures. La solution est refroidie, puis évaporée. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne (gel de silice ; éluant : cyclohexane/ toluène/acétate d'éthyle 60/38/2). Les fractions contenant le produit attendu sont collectées et évaporées. Le résidu est recristallisé dans l'éthanol (2 fois). Rdt 33,5 % ; 82 mg. CCM, Rf : 0,46 (silice, éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30). Température de fusion : 168 °C. UV (CH3CN) Xmax 'H (CDC13, 300 MHz) : 8 (ppm) 8,67 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,07-7,11 (m, 4H), 7,04 (s, 1H), 6,16 (s, 2H). RMN '3c (CDC13, 75 MHz) : 8 (ppm) 186,1 (C), 159,4 (C), 155,8 (C), 152,9 (C), 149,5 (C), 144,9 (C), 132,5 (C), 130,0 (2CH), 129,5 (2CH), 124,3 (CH), 120,8 (2C), 120,0 (2CH), 117,9 (2CH), 116,6 (C), 103,2 (CH2), 102,3 (CH), 97,4 (CH). Exemple 34 : Synthèse de la 6-benzyloxy-2-(6-méthoxy-naphthalèn-2-yl)-1-oxyindol-3-one 34.1. Synthèse du 4-iodo-3-nitro-benzyloxybenzène A un mélange de 4-iodo-3-nitro-phénol (796 mg ; 3 mmol), de chlorure de benzyle (759 mg ; 6 mmol) et d'éthanol (5 ml) est ajouté K2CO3 anhydre et pulvérisé (311 mg ; 2,25 mmol). Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à 60 °C pendant 15 h. La solution est filtrée et le précipité est lavé avec 100 ml d'acétate d'éthyle. Les filtrats sont rassemblés, lavés avec la solution NaCl saturée (2 x 100 ml) et ensuite séchés sur Na2SO4. Le produit brut obtenu après évaporation est sous forme de cristaux et de couleur jaune pâle. Le produit brut est purifié par recristallisations du cyclohexane. Rendement : 67%. CCM, Rf : 0,64 (silice, éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle 85/15). 34.2. Synthèse de la 6-benzyloxy-2-(6-méthoxy-naphthalèn-2-yl)-1-oxy-indol-3-one A un mélange de 4-iodo 3-nitro benzyloxybenzène (248 mg ; 0,8 mmol), de triéthylamine (2 ml) et de DMF (0,5 ml) est ajouté le 2-éthynyl-6-méthoxy naphtalène (175 mg ; 0,96 mmol). Après 15 min d'agitation sous azote, on rajoute en même temps le Pd(Ph3)2C12 (28 mg ; 0,04 mmol) et le Cul (15 mg ; 0,08 mmol). Le milieu réactionnel est mis sous azote pendant 1 h 30 (jusqu'à la disparition des produits de départ). Les solvants sont évaporés à l'évaporateur rotatif puis la pyridine (4 ml) et la DMAP (98 mg ; 0,8 mmol) sont ajoutées. Le mélange est mis sous reflux à 140 °C pendant 10 h. Le solution est refroidie, puis évaporée. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne (éluant : cyclohexane /toluène/acétate d'éthyle 50/45/5). Le composé est lavé avec du méthanol et recristallisé du mélange éthanol/toluène 90/10 puis de l'acétonitrile (2 fois). Rendement 7%. CCM, Rf : 0,32 (silice, éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle 85/15). T°F : 192 °C. UV (DMF) Xmax nm (s): 275(47086). IR (KBr) cm-' : 2932, 2836, 1703, 1619, 1589, 1519, 1489, 1388, 1331, 1266, 1220, 1127, 1022, 844, 729, 662. Exemple 35 : Synthèse de la 6-benzyloxy-1-oxy-2-(4-phénoxy-phényl)-indol-3-one A un mélange de 4-iodo-3-nitro-benzyloxybenzène (1,065 g ; 3 mmol), de triéthylamine (11 ml) et de DMF (1 ml) est ajouté le 1-éthynyl-4-phénoxybenzène (699 mg ; 3,6 nm (c 1.mo1-'.cm') 295 (52392). IR (KBr) cm-' : 1706 , 1589, 1523, 1491, 1475, 1388, 1362, 1310, 1262, 1172, 1072, 1034, 932, 875, 848, 819, 754, 693, 516. RMN 32 mmol). Après 10 min d'agitation sous azote, on rajoute en même temps le Pd(Ph3)2C12 (105 mg ; 0,15 mmol) et le CuI (57 mg ; 0,3 mmol). Le milieu réactionnel est mis sous azote pendant 2 h (jusqu'à la disparition des produits de départ). Les solvants sont évaporés à l'évaporateur rotatif puis la pyridine (12 ml) et la DMAP (366 mg ; 3 mmol) sont ajoutées. Le mélange est mis sous reflux à 140 °C pendant 17 h. Le solution est refroidie, puis évaporée. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne (éluant : cyclohexane/ acétone 95/5). Le composé est recristallisé du mélange cyclohexane/acétone 90/10 (3 fois). Une dernière impureté est éliminée par sur colonne chromatographie. Rendement 4%. CCM, Rf : 0,46 (silice, éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle 85/15). T°r• : 148 °C. UV (DMF) Xmax nm (8): 288(44536). IR (KBr) cm-' : 1707, 1643, 1586, 1527, 1493, 1378, 1284, 1247, 1200, 1170, 1130, 1017, 871, 849, 834, 739, 695. RMN 'H (CDC13, 300 MHz) : S 10,13 (d, J= 10,13Hz, 1H), S 9,85 (s, 1H), S 8,66-8,72 (m, 4H), S 8,47-8,59 (m, 4H), S 8,28-8,35 (m, 6H), S 8,21 (dd, J = 2,2Hz, J = 8,1Hz, 1H), S 6,05 (s, 2H). RMN 13C (CDC13, 75 MHz): S 186,9 (C), S 165,8 (C), S 160,5 (C), S 157,1 (C), S 151,8 (C), S 137,3 (C), S 133,3 (C), S 131,4 (2CH), S 131,2 (2CH), S 130,0 (2CH), S 129,6 (CH), S 129,1 (2CH), S 125,6 (CH), S 124,7 (CH), S 122,6 (C), S 121,2 (2CH), S 119,{) (2CH), 117,1 (CH), S 116,8 (C), S 103, 5 (CH), S 72,0 (CH2). Exemple 36 : Synthèse de la 6-(4-éthoxyphényl)-5-oxy-[1,3]dioxolo-[4,5-f]indol-7-one (I-15) 36.1. Synthèse du 5-[(E/Z)-2-(4-éthoxyphenyl)vinyl]-6-nitro-1,3-benzodioxole A une solution 6-nitropipéronal (2,088 g ; 10,7 mmol) dans le dichlorométhane (140 ml) sont ajoutés le bromure de (4-éthoxybenzyl)triphénylphosphonium (6,765 g ; 14,6 mmol), une solution aqueuse de NaOH (50 %) (12,8 mmol) et le bromure de tétrabutylammonium (174,080 g ; 540 mmol). Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante jusqu'à disparition totale du produit de départ. Le milieu réactionnel est ensuite extrait au dichlorométhane ; la phase organique est lavée par une solution de chlorure de sodium saturée, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié sur colonne de chromatographie (gel de silice, éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20) afin d'obtenir le mélange de diastéréoisomères E et Z (Rdt : 82 % ; 2,626 g). 36.2. Synthèse de la 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(6-nitro-4-éthoxyphényll)-1,2- éthanedione A une solution du 5-[(E/Z)-2-(4-éthoxyphenyl)vinyl]-6-nitro-1,3-benzodioxol (1,437 g ; 4,8 mmol) dans l'anhydride acétique (32 ml) est ajouté progressivement à 0-5 °C sous agitation le permanganate de potassium (3,034 g ; 19,2 mmol) pendant 20 minutes. Après addition du permanganate de potassium, le milieu réactionnel est agité 2 heures dans un bain de glace. Quand la réaction est terminée, on additionne un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane (1/1) (32 mL) et une solution froide de bisulfite de sodium à 10 %. 33 Après agitation dans le bain de glace pendant quelques minutes, le mélange est extrait au dichlorométhane, et la phase organique est lavée successivement par une solution aqueuse de soude, (l'eau puis filtrée et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. La phase organique est ensuite évaporée. Le produit brut est purifié sur colonne de chromatographie (gel de silice, éluant : toluène) (Rdt : 25 % ; 395 mg). 36.3. Synthèse de la 6-(4-éthoxyphényl)-5-oxy-[1,3]dioxolo-[4,5-f]indol-7-one (I-15) A une solution de 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(6-nitro-4-éthyloxyphényl)-1,2 éthanedione (194 mg ; 0,59 mmol) dans le tétrahydrofurane (10 ml) sont ajoutés une solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 10 % (11 ml) et du zinc (164 mg ; 2,50 mmol). Après 20 minutes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré et les deux phases liquides sont séparées. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane et les phases organiques sont rassemblées puis sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur du sulfate du sodium et concentrée sous vide. Le résidu est dissous dans du tétrahydrofurane (10 ml) et porté à reflux jusqu'à disparition complète de l'intermédiaire hydroxylamine. Après évaporation du solvant le produit brut est purifié sur colonne de chromatographie (gel de silice ; éluant : toluène). Rdt 25 % ; 44 mg. CCM, Rf : 0,58 (cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30). Température de fusion : 169-170 °C. UV (EtOH) Xmax nm (e l.mol-'.cm') : 298 (38790). IR (KBr) cm-' : 1708, 1684, 1593, 1529, 1499, 1475, 1387, 1366, 1311, 1291, 1266, 1182, 1072, 1030, 927, 819. RMN 1H (CDC13, 200 MHz) : (ppm) 1,42 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 4,09 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 6,12 (s, 2H), 6,96 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 8,63 (d, J= 9,2 Hz, 2H). RMN 13C (CDC13, 75 MHz) : 8 (ppm) 14,8 (CH3), 63,6 (CH2), 97,3 (CH), 102,3 (CH), 103,1 (CH2), 114,6 (2CH), 116,6 (C), 118,9 (C), 129,5 (2CH), 131,2 (C), 145,1 (C), 149,4 (C), 152,9 (C), 160,6 (C), 184,1 (C). MS (EI): m/z 311 (M4), 283, 265, 190, 163, 149, 121, 119, 93, 77, 62? 50? 39. HRMS calculé pour CäH13NO5 311,07937, expérimental 311,07928. Exemple 37 : Synthèse de la 5-méthoxy-1-oxy-2-(4-phénoxy-phényl)-indol-3-one (I-24) 37.1. Synthèse du 4-méthoxy-l-nitro-2-(4-phénoxy-phényléthynyl)-benzène 350 mg (1,25 mmol) de 3-iodo-4-nitroanisole, 18 mg (0,025 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium, 12 mg (0,0625mmol) de iodure de cuivre et 292 mg (1,51 mmol) de 1-éthynyl-4-phénoxy-benzène ont été mélangés dans 20 ml de triéthylamine et le milieu réactionnel a été agité une nuit sous atmosphère d'argon à 40°C. Après évaporation de la triéthylamine, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (éther de pétrole/dichlorométhane 7/3 à 5/5) pour donner 349 mg (81%) de produit attendu. RMN (CDC13) 8 3,91 (s, 3H) 8 6,91 (dd, J = 2,7 Hz, 9 Hz, 1H) 8 6,99 (d, 34 J = 9 Hz, 2H) 8 7,00-7,19 (m, 4H) 8 7,35-7,40 (m, 2H) 8 7,58 (dm, J = 8,7 Hz, 2H) 8,14 (d, J = 9,6 Hz, 1H). 37.2. Synthèse de la 5-méthoxy-1-oxy-2-(4-phénoxy-phényl)-indol-3-one 349 mg (1,01 nunol) de 4-méthoxy-l-nitro-2-(4-phénoxy-phényléthynyl)-benzène précédent ont été chauffés à reflux pendant 5 jours dans 5 ml de pyridine. Après refroidissement, un composé solide précipite ; un lavage à chaud dans l'éthanol fournit 118,5 mg d'une poudre mauve (34%). LCMS 98%. RMN (CDC13) : 8 3,90 (s, 3H) 6 7,07 û 7,1 (m, 7H) 8 7,39 (m, 2H) 8 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 8,64 (d, J = 9 Hz, 2H). Point de fusion : 157,3-159,3°C. Exemple 38 : Synthèse de la 5-méthoxy-1-oxy-2-(4-trifluorométhylphényl)-indol-3-one (I-37) 38.1. Synthèse du 4-méthoxy-1-nitro-2-(4-trifluorométhyl-phényléthynyl)-benzène 590 mg (2,11 mmol) de 3-iodo-4-nitroanisole, 30 mg (0,042 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium, 20 mg (0,11 mmol) de iodure de cuivre et 503,3 mg (2,96 mmol) de 1-éthynyl-4-trifluorométhyl-benzène ont été mélangés dans 30 ml de triéthylamine et le milieu réactionnel a été agité 36 heures sous atmosphère d'argon à 40°C. Après évaporation de la triéthylamine, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (éther de pétrole/dichlorométhane 9/1 à 7/3) pour donner 586,4 mg (81%) de produit attendu. RMN (CDC13) 8 3,93 (s, 3H) 8 6,97 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H) 8 7,16 (d, J = 3 Hz, 1H) 8 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 6 7,72 (d, J = 8, 4 Hz, 2H) 8,18 (d, J = 9 Hz, 1H). 38.2. Synthèse de la 5-méthoxy-l-oxy-2-(4-trifluorométhylphényl)-indol-3-one 586,4 mg (1,83 mmol) de 4-méthoxy-l-nitro-2-(4-trifluorométhyl-phényléthynyl)-benzène précédent ont été chauffés à reflux pendant 3 jours dans 8m1 de pyridine. Après refroidissement, un composé solide précipite ; après filtration, on obtient 163,8 mg d'un solide rouge (28%). LCMS > 99%. RMN (CDC13) : 8 3,92 (s, 3H) 8 7,11 (dd, J = 2,4 Hz, 8,4 Hz, 1H) 8 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H) S 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H) S 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H). 8,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H). Point de fusion : 192,9 ù 193,8°C. Exemple 39 : Synthèse de la 6-chloro-2-(4-méthoxy-phényl)-1-oxy-indol-3-one (I-33) 350 mg (1,48 mmol) de 1-bromo-4-chloro-2-nitrobenzène, 21 mg (0,03 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium, 14 mg (0,074 mmol) de iodure de cuivre et 230 �l (1,78 mmol) de 1-éthynyl-4-méthoxy-benzène ont été mélangés dans 20 ml de triéthylamine et le milieu réactionnel a été agité une nuit sous atmosphère d'argon à 40°C. Après évaporation de la triéthylamine, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (éther de pétrole/dichlorométhane 8/2 à 6/4). On recueille deux fractions ; la première de 235 mg correspond à un mélange de produit attendu, de produit cyclisé et de produit de départ ; la seconde est un solide rouge qui est mis en solution dans le minimum de pyridine ; l'ajout d'éther de pétrole permet la précipitation d'un solide rouge qui est lavé à chaud dans l'éthanol ; on obtient 37,7 mg de produit attendu. RMN (CDC13) 35 8 3,89 (s, 3H) 6 7,03 (d, J = 9 Hz, 2H) 8 7,48 (dd, J = 7,8 Hz et 0.9 Hz, 1H) 8 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 8 7,66 (d, J = 0.9 Hz, 1H) 8,73 (d, J = 9 Hz, 2H). Point de fusion : 195,0 - 199,0°C. Exemple 40 : Synthèse de la 2-(4-acétyl-phényl)-5-méthoxy-1-oxy-indol-3-one (I-38) 40.1. Synthèse de la 1-[4-(5-méthoxy-2-nitro-phényléthynyl)-phényl]-éthanone 178,6 mg (0,64 mmol) de 3-iodo-4-nitroanisole, 9 mg (0,0128 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium, 6 mg (0,032 mmol) de iodure de cuivre et 111 mg (0,77 mmol) de 1-(4-éthynyl-phényl)-éthanone ont été mélangés dans 20m1 de triéthylamine et le milieu réactionnel a été agité une nuit sous atmosphère d'argon à 40°C. Après évaporation de la triéthylamine, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (cyclohexane/dichlorométhane 8/2 à dichlorométhane 100%) pour donner 115, 6 mg (61%) de produit attendu. LCMS > 96%. RMN (CDC13) 8 2,63 (s, 3H) 8 3,93 (s, 3H) 8 6,97 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H) 8 7,16 (d, J = 3 Hz, 1H) 8 7,69 (dm, J = 8,7 Hz, 2H) 8 7,97 (dm, J = 8,7 Hz, 2H) 8,17 (d, J = 9 Hz, 1H). 40.2. Synthèse de la 2-(4-acétyl-phényl)-5-méthoxy-1-oxy-indol-3-one 115 mg (0,4 mmol) de la 1-[4-(5-méthoxy-2-nitro-phényléthynyl)-phényl]-éthanone précédente ont été chauffés à reflux pendant 4 jours dans 4 ml de pyridine. Après refroidissement, on ajoute de l'éther de pétrole pour précipiter un solide mauve qui est filtré et essoré. LCIVIS > 94%. RMN (CDC13) : 8 2,64 (s, 3H) 8 3,92 (s, 3H) 8 7,11 (dd, J = 8,7 Hz et 2,4 Hz, 1H) 8 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 8 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H) 8 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 8,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H). Point de fusion : 205,3 û 206,1°C. Exemple 41 : Synthèse de la 2-(4-méthoxy-phényl)-6-méthyl-1-oxy-indol-3-one (I-34) 41.1. Synthèse du 1-(4-méthoxy-phényléthynyl)-4-méthyl-2-nitro-benzène 233 mg (1,07 mmol) de 1-bromo-4-méthyl-2-nitro-benzène, 15 mg (0,022 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium, 10 mg (0,056 mmol) de iodure de cuivre et 150 mg (1,13 mmol) de 1-éthynyl-4-méthoxy-benzène ont été mélangés dans 15 ml de triéthylamine et le milieu réactionnel a été agité une nuit sous atmosphère d'argon à 40°C. Après évaporation de la triéthylamine, le résidu est purifié par chromatographie (éther de pétrole/dichlorométhane 9/1) pour donner 90.9 mg (30%) de produit attendu. RMN (CDC13) 6 2,45 (s, 3H) 8 3,84 (s, 3H) 8 6,90 (dm, J = 9 Hz, 2H) 8 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 8 7,53 (dm, J = 9 Hz, 2H) 8 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 8 7,88 (s, 1H). 41.2. Synthèse de la 2-(4-méthoxy-phényl)-6-méthyl-1-oxy-indol-3-one 90,9 mg (0,34 mmol) de 1-(4-méthoxy-phényléthynyl)-4-méthyl-2-nitro-benzène précédent ont été chauffés à reflux pendant 3 jours dans 5 ml de pyridine. Après évaporation du solvant, on recueille 122 mg de composé brut qui est purifié par chromatographie sur colonne (éther de pétrole/dichlorométhane 8/2 à 100% dichlorométhane). On obtient 29 mg d'un solide rouge. LCMS 88%. RMN (CDC13) : 8 2,51 (s, 3H) 8 3,88 (s, 3H) 8 7,02 (dm, J = 9 Hz, 2H) 8 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 8 7,47 (s, 1H) 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 8 8,73 (dm, J = 9 Hz, 2H). Point de fusion : 177,6-178,4°C. Exemple 42 : Synthèse de la 5-méthoxy-l-oxy-2-(4-trifluorométhoxy-phényl)-indol-3-one (I-25) 42.1. Synthèse du 4-méthoxy-l-nitro-2-(4-trifluorométhoxy-phényléthynyl)- benzène 350 mg (1,25 mmol) de 3-iodo-4-nitroanisole, 18 mg (0,025 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium, 12 mg (0,0625 mmol) de iodure de cuivre et 280 mg (1,5 mmol) de 1-éthynyl-4-trifluorométhoxy-benzène ont été mélangés dans 22 ml de triéthylamine et le milieu réactionnel a été agité une nuit sous atmosphère d'argon à 40°C. Après évaporation de la triéthylamine, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (éther de pétrole/dichlorométhane 8/2) pour donner 299 mg d'un mélange de produit attendu, de produit cyclisé et de produits secondaires. Ce mélange est directement engagé dans l'étape de cyclisation sans purification supplémentaire. 42.2. Synthèse de la 5-méthoxy-1-oxy-2-(4-trifluorométhoxy-phényl)-indol-3-one Les 299 mg de mélange précédent contenant du 4-méthoxy-l-nitro-2-(4-trifluorométhoxy-phényléthynyl)-benzène ont été chauffés à reflux pendant 4 jours dans 9ml de pyridine. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (cyclohexane/dichlorométhane 5/5). On obtient 26,2 mg d'un solide rouge. LCMS > 99%. RMN (CDC13) : 8 3,91 (s, 3H) 8 7,09 (dd, J = 8,4 Hz et 2,4 Hz, 1H) 8 7,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 8 7,32 (d, J = 9 Hz, 2H) 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 8 8,73 (d, J = 9 Hz, 2H). Point de fusion : 137,1-137,9°C. Exemple 43 : Synthèse de la 6-méthoxy-2-(4-méthoxy-phényl)-1-oxy-indol-3-one (I-31) 43.1. Synthèse du 4-méthoxy-l-(4-méthoxy-phényléthynyl)-2-nitrobenzène 350 mg (1,25 mmol) de 3-iodo-4-nitroanisole, 18 mg (0,025 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium, 12 mg (0,0625 mmol) de iodure de cuivre et 195 �l (1,5 mmol) de 1-éthynyl-4-méthoxy-benzène ont été mélangés dans 20m1 de triéthylamine et le milieu réactionnel a été agité une nuit sous atmosphère d'argon à 40°C. Après évaporation de la triéthylamine, le résidu est purifié par chromatographie (cyclohexane/dichlorométhane 7/3 à 6/4). On obtient 313 mg (88%) de produit attendu. LCMS >96%. RMN (CDC13) 8 3,83 (s, 3H) 8 3,90 (s, 3H) 8 6,89 (dm, J = 9 Hz, 2H) 8 7,13 (dd, J = 2,4 Hz, 9 Hz, 1H) 8 7,52 (dm, J = 9 Hz, 2H) 8 7,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 8 7,60 (s, 1H) 43.2. Synthèse de la 6-méthoxy-2-(4-méthoxy-phényl)-1-oxy-indol-3-one 303 mg de 4-méthoxy-1-nitro-2-(4-trifluorométhoxy-phényléthynyl)-benzène précédent ont été chauffés à reflux pendant 8 jours dans 6ml de pyridine. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (éther de pétrole/dichlorométhane 8/2 à dichlorométhane 100%) pour donner un solide qui est lavé 37 à chaud dans l'éthanol. Par filtration, on obtient 20 mg d'un solide rouge (7%). LCMS 97%. RMN (CDC13) : 6 3,88 (s, 3H) 8 3,95 (s, 3H) 8 6,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 6 7,02 (d, J = 9 Hz, 2H) 8 7,23 (s, 1H) 8 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 8 8,75 (d, J = 9 Hz, 2H). Point de fusion : 179,3-182,0°C. Exemple 44 : Synthèse de la 2-(4-diméthylamino-phényl)-5-méthoxy-1-oxy-indol-3-one (I-26) 44.1. Synthèse de la [4-(5-méthoxy-2-nitro-phényléthynyl)-phényl]-diméthyl- amine 283 mg (1,01 mmol) de 3-iodo-4-nitroanisole, 14 mg (0,02 mmol) de dichlorobis(triphénvlphosphine)palladium, 10 mg (0,052 mmol) de iodure de cuivre et 176,6 mg (1,22 mmol) de (4-éthynyl-phényl)-diméthyl-amine ont été mélangés dans 16m1 de triéthylamine et le milieu réactionnel a été agité une nuit sous atmosphère d'argon à 40°C. Après évaporation de la triéthylamine, le résidu verdâtre est purifié par chromatographie (éther de pétrole/dichlorométhane 8/2 à dichlorométhane 100%) pour donner 175,1 mg (58%) d'un solide orangé. RMN (CDC13) 8 3,02 (s, 6H) 8 3,91 (s, 3H) 8 6,67 (dm, J = 9 Hz, 2H) 8 6,85 (dd, J = 2,7 Hz, 9 Hz, 1H) 8 7,08 (d, J = 2,7 Hz, 1H) 8 7,49 (dm, J = 9 Hz, 2H) 8,11 (d, J = 9 Hz, 1H). 44.2. Synthèse de la 2-(4-diméthylamino-phényl)-5-méthoxy-l-oxy-indol-3-one 214 mg de [4-(5-méthoxy-2-nitro-phényléthynyl)-phényl]-diméthyl-amine précédent ont été chauffés à reflux pendant 5 jours dans 4 ml de pyridine. Après évaporation du solvant, le résidu noir est purifié par chromatographie sur colonne (éther de pétrole/dichlorométhane 6/4 à dichlorométhane 100%) pour donner 22 mg d'un solide bleu noir (10%). LCMS 93%. RMN (CDC13) : 8 3,06 (s,6H) 8 3,88 (s, 3H) 8 6,76 (dm, J = 9,3 Hz, 2H) 8 7,03 (dd, J = 2,4 Hz, 8,4 Hz, 1H) 8 7,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 8 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 8,68 (dm, J = 9,3 Hz, 2H). Point de fusion : 214,8-218,9°C. Exemple 45 : Synthèse de la 2-(4-isopropoxy-phényl)-5-méthoxy-1-oxy-indol-3-one (I-27) 45.1. Synthèse du 1-bromo-4-isopropoxy-benzène 870 mg (3,95 mmol) de 4-iodophénol ont été dissous dans 7ml de diméthylformamide ; on a ajouté 408 �l (4,34 mmol) de bromure d'isopropyle puis 611 mg (4,42 mmol) de carbonate de potassium et le mélange a été chauffé 4 heures à reflux. Après évaporation à sec sous pression réduite, le résidu est repris par un mélange 50/50 d'éther de pétrole et de solution 1N de soude. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée pour fournir 638 mg d'un composé brut qui est purifié par chromatographie sur colonne (éther de pétrole) pour donner 552 mg (55%) de 1-Iodo-4-isopropoxy- benzène. 45.2. Synthèse du (4-isopropoxy-phényléthynyl)-triméthylsilane 552 mg (2,11 mmol) de 1-iodo-4-isopropoxy-benzène précédent ont été dissous dans 7 ml de triéthylamine ; on a ajouté 49 mg (0,055 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium, 12 mg (0,063 mmol) de iodure de cuivre et 414 tl (2,95 mmol) de triméthylsilylacétylène et le mélange a été agité 1 heure à 80°C. Après évaporation à sec sous pression réduite, le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et filtré sur célite. L'évaporation du filtrat fournit 767 mg d'un composé brut qui est purifié par chromatographie sur colonne (éther de pétrole 100% à éther de pétrole/dichlorométhane 9/1) pour donner 480 mg d'une huile jaune correspondant au (4-isopropoxy-phényléthynyl)-triméthylsilane. 45.3. Synthèse du 1-éthynyl-4-isopropoxy-benzène 635 mg (2,72 mmol) de (4-isopropoxy-phényléthynyl)-triméthylsilane ont été dissous dans 10 ml de méthanol; on a ajouté 508 mg (3,67 mmol) de carbonate de potassium et le mélange a été agité 1 nuit à température ambiante. Après évaporation à sec sous pression réduite, le résidu est repris par de l'eau et la phase aqueuse est extraite avec de l'éther. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée pour fournir 260 mg (60%) d'une huile orangée correspondant au 1-éthynyl-4-isopropoxy-benzène. 45.4. Synthèse du 2-(4-isopropoxy-phényléthynyl)-4-méthoxy-l-nitro-benzène 380 mg (1,36 mmol) de 3-iodo-4-nitroanisole, 21 mg (0,028 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium, 13 mg (0,068 mmol) de iodure de cuivre et 260 mg (1,63 mmol) de 1-éthynyl-4-isopropoxy-benzène ont été mélangés dans 5m1 de triéthylamine et le milieu réactionnel a été agité 2 jours sous atmosphère d'argon à 40°C. Après évaporation de la triéthylamine, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (éther de pétrole/dichlorométhane 8/2 à 5/5) pour donner 314 mg (74%) d'un solide jaune. RMN (CDC13) 8 1.35 (d, J = 6 Hz, 6H) 8 4,61 (septuplet, J = 6 Hz, 1H) 8 6,88 (dm, J = 9 Hz, 2H) 8 6,89 (dd, J = 2,7 Hz, 9 Hz, 1H) 8 7,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H) 8 7,54 (dm, J = 9 Hz, 2H) 8,13 (d, J = 9 Hz, 1H). Une seconde fraction de chromatographie fournit 57 mg d'un solide violet irisé correspondant au produit de cyclisation (2-(4-Isopropoxy-phényl)--5-méthoxy-l-oxy-indol-3-one) dont les résultats analytiques sont décrits dans le paragraphe suivant. 45.5. Synthèse de la 2-(4-isopropoxy-phényl)-5-méthoxy-1-oxy-indol-3-one 314 mg (1,0 mmol) de 2-(4-isopropoxy-phényléthynyl)-4-méthoxy-l-nitro-benzène précédent ont été chauffés à reflux pendant 5 jours dans 6ml de pyridine. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (éther de pétrole/dichlorométhane 7/3) pour donner 51 mg d'un solide violet noir ; après lavage à chaud dans l'éthanol, on obtient 20 mg d'un solide violet irisé. LCMS 99%. RMN (CDC13) 8 1.37 (d, J = 6 Hz, 6H) 8 3,89 (s, 3H) 8 4,65 (septuplet, J = 6 Hz, 1H) 8 6,98 (dm, J = 9,3 Hz, 2H) 8 7,05 (dd, J = 2,4 Hz, 8,7 Hz, 1H) 8 7,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 8 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 1H) 8 8,64 (dm, J = 9,3 Hz, 2H). Point de fusion : 148,9-150.8°C. Exemple 46 : Synthèse de la 2-(4-diéthylamino-phényl)-5-méthoxy-1-oxy-indol-3-one (I-28) 39 133 mg (0,476 mmol) de 3-iodo-4-nitroanisole, 6,7 mg (0,0095 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium, 4,5 mg (0,0238 mmol) de iodure de cuivre et 99 mg (0,571 mmol) de diéthyl-(4-éthynyl-phényl)- amine ont été mélangés dans 7ml de triéthylamine et le milieu réactionnel a été agité 24 heures sous atmosphère d'argon à 40°C. Après évaporation de la triéthylamine, le résidu est purifié par chromatographie (éther de pétrole/dichlorométhane 8/2 à dichlorométhane 100%) pour donner 6 mg d'un solide bleu foncé. LCMS 97%. RMN (CDC13) 8 1.21 (t, J = 6,9 Hz, 6H) 8 3, 43 (quadruplet, J = 6,9 Hz, 4H) 8 3,88 (s, 3H) 8 6,73 (d, J = 9 Hz, 2H) 8 7,03 (dd, J = 2,4 Hz, 8,4 Hz, 1H) 8 7,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 8 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 8,65 (d, J = 9 Hz, 2H). Point de fusion : 168,6-171.5°C. Exemple 47 : Synthèse de la 5-méthoxy-2-(4-méthoxy-3-méthyl-phényl)-1-oxy-indol-3-one (I-29) 47.1. Synthèse du (4-méthoxy-3-méthyl-phényléthynyl)-triméthylsilane 3 g (14,9 mmol) de 4-bromo-l-méthoxy-2-méthyl-benzène, 2,19 g (22,36 mmol) de triméthylsilylacetylène, 258 mg (0,223 mmol) de tétrakis(triphenylphosphine)palladium, 85 mg (0,447 mmol) de iodure de cuivre et 66m1 de triéthylamine ont été mélangés et chauffés à 80°C pendant 8h. Après concentration du mélange à sec, le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et les composés insolubles sont filtrés sur célite. Après évaporation du filtrat, le résidu est purifié sur colonne (éther de pétrole/dichlorométhane 95/5). On obtient 1.07g (32%) d'une huile jaune qui est utilisée en l'état. RMN (CDC13) 8 0,23 (s, 9H) 8 2,17 (s, 3H) 8 3,82 (s, 3H) 8 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 8 7,24 û 7,27 (m, 1H et CHC13) 8 7,29 (dd, J = 2,1 Hz et 8,4 Hz, 1H). 47.2. Synthèse du 4-éthynyl-l-méthoxy-2-méthyl-benzène 1.07 g (4,89 mmol) de produit précédent a été mis en solution dans 28 ml de méthanol en présence de 2, 03 g (14,7 mmol) de carbonate de potassium et agité 5 heures à température ambiante sous argon. Après évaporation du solvant, le résidu est repris à l'eau et extrait à l'éther éthylique. Après séchage et évaporation de la phase organique, on obtient 0,53 g (74%) d'un liquide jaune correspondant au produit attendu. RMN (CDC13) 8 2,18 (s, 3H) 8 2,97 (s, 1H) 8 3,83 (s, 3H) 8 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 8 7,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H) 8 7,32 (dd, J = 2,1 Hz et 8,4 Hz, 1H). 47.3. Synthèse du 4-méthoxy-2-(4-méthoxy-3-méthyl-phényléthynyl)-1-nitro-benzène 350 mg (1,25 mmol) de 3-iodo-4-nitroanisole, 17,6 mg (0,025 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium, 12 mg (0,062 mmol) de iodure de cuivre et 220 mg (1,5 mmol) de 4-éthynyl-1-méthoxy-2-méthyl-benzène ont été mélangés dans 15 ml de triéthylamine et le milieu réactionnel a été agité 24 heures sous atmosphère d'argon à 40°C. Après évaporation de la triéthylamine, le résidu est purifié par chromatographie (éther de pétrole/dichlorométhane 8/2 à 7/3) pour donner 295 mg (66%) d'un solide jaune. RMN (CDC13) 8 2,22 (s, 3H) 8 3,87 (s, 3H) 8 3,92 (s, 3H) 8 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 40 1H) 8 6, 89 (dd, J = 2,4 Hz, 8,7 Hz, 1H) 8 7,11(d, J = 2,4 Hz, 1H) S 7,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 8 7,45 (dd, J = 2,4 Hz, 8,7 Hz, 1H) S 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H). 47.4. Synthèse de la 5-méthoxy-2-(4-méthoxy-3-méthyl-phényl)-1-oxy-indol-3-one 289 mg (0,972 mmol) de 4-méthoxy-2-(4-méthoxy-3-méthyl-phényléthynyl)-1-nitro- benzène précédent ont été chauffés à reflux pendant 5 jours dans 10 ml de pyridine. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (cyclohexane/dichlorométhane 6/4) pour donner 93 mg (32%) d'un solide noir. LCMS 95%. RMN (CDC13) 8 2,28 (s, 3H) 8 3,90 (s,6H) 6 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H) S 7,06 (dd, J = 2,4 Hz, 8,4 Hz, 1H) 8 7,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 8 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 8 8,48 (m, 1H) 8 8,55 (dd, J = 2,1 Hz, 8,4 Hz, 1H). Point de fusion : 192,9-193,6°C. Exemple 48 : Synthèse de la 2-(4-méthoxy-phényl)-1-oxy-6-trifluorométhyl-indol-3-one (I-32) 100 mg (0,37 mrnol) de 1-bromo-2-nitro-4-trifluorométhyl-benzène, 5,2 mg (0,074 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium, 3,5 mg (0,0185 mmol) de iodure de cuivre, 50 �l de triéthylamine et 58 �l (0,444 mmol) de 1-éthynyl-4-méthoxy-benzène ont été mélangés dans 5 ml d'acétonitrile et le milieu réactionnel a été dégazé puis agité 24 heures sous atmosphère d'hydrogène et d'azote à 50°C. Après évaporation de la triéthylamine et du solvant, le résidu est purifié par chromatographie (cyclohexane/dichlorométhane 75/25). On obtient 60 mg (50%) de produit de cyclisation. LCMS > 95%. RMN (CDC13) 8 3,89 (s, 3H) 8 7,03 (dm, J = 9,3 Hz, 2H) 8 7,13 (d, J = 9 Hz, 1H) 8 7,80 (d, J = 9 Hz, 1H) 8 7,92 (s, 1H) 8 8,73 (dm, J = 9,3 Hz, 2H). Point de fusion 178,8-180.0 °C. Exemple 49 : Synthèse de la 2-(4-méthoxy-phényl)-1-oxy-6-trifluorométhoxy-indol-3-one (I-35) 49.1. Synthèse du 1-(4-méthoxy-phényléthynyl)-2-nitro-4-trifluorométhoxy-benzène 629 mg (2, 2 mmol) de 1-bromo-2-nitro-4-trifluorométhoxy-benzène, 26 mg (0,037 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium, 18 mg (0,094 mmol) de iodure de cuivre et 300 mg (2,27 mmol) de 1-éthynyl-4-méthoxy-benzène ont été mélangés dans 10 ml de triéthylamine et le milieu réactionnel a été agité 15 heures sous atmosphère d'argon à 40°C. Après évaporation de la triéthylamine, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (cyclohexane/dichlorométhane 98/2 à 7/3) pour donner 388 mg (61%) d'un solide jaune. RMN (CDC13) 8 3,85 (s, 3H) 8 6,92 (dm, J = 9,3 Hz, 2H) 8 7,45 (dm, J = 8,7 Hz, 1H) 8 7,54 (dm, J = 9,3 Hz, 2H) 8 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H) 8 7,96(d, J = 1.5 Hz, 1H). 49.2. Synthèse de la 2-(4-méthoxy-phényl)-1-oxy-6-trifluorométhoxy-indol-3-one 388 mg (1,15 mmol) de 1-(4-méthoxy-phényléthynyl)-2-nitro-4-trifluorométhoxybenzène précédent ont été chauffés à reflux pendant 3 jours dans 15 ml de pyridine. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (éther de pétrole/dichlorométhane 6/4) pour donner 268 mg (69%) d'un solide rouge ; on 41 récupère également 100 mg de composé de départ n'ayant pas réagi. LCMS 96%. RMN (CDC13) 8 3,89 (s, 3H) 8 7,03 (dm, J = 9 Hz, 2H) 8 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 8 7,54 (s, 1H) 8 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 8 8,73 (dm, J = 9 Hz, 2H). Point de fusion : 173,6 ù 174,4°C. Exemple 50 : Synthèse de la 2-(4-amino-phényl)-5-méthoxy-1-oxy-indol-3-one (I-30) 50.1. Synthèse du 4-(5-méthoxy-2-nitro-phényléthynyl)-phénylamine 1.99 g (7,12 mmol) de 3-iodo-4-nitroanisole, 100 mg (0,14 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium, 68 mg (0,036 mmol) de iodure de cuivre et 1 g (8,54 mmol) de 4-éthynyl-phénylamine ont été mélangés dans 110 ml de triéthylamine et le milieu réactionnel a été agité 6 heures sous atmosphère d'argon à 40°C. Après évaporation à sec, le résidu est purifié par chromatographie (éther de pétrole/acétate d'éthyle 8/2 à 4/6) pour donner une première fraction de 1,11 g (58%) d'un solide jaune correspondant au produit attendu. RMN (CDC13) : 8 3,91 (s, 3H) 8 3,92 (s, NH2) 8 6,65 (dm, J = 9 Hz, 2H) 5 6,87 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H) 8 7,08 (d, J = 3 Hz, 1H) 8 7,43 (dm, J = 9 Hz, 2H) 8 8,12 (d, J = 9 Hz, 1H). On récupère une seconde fraction de 477,1 mg d'un solide brun constitué d'un mélange de composé cyclisé (2-(4-amino-phényl)-5-méthoxy-1-oxy-indol-3-one) et de produit attendu; sa purification est décrite dans le paragraphe suivant. 50.2. Purification de la 2-(4-amino-phényl)-5-méthoxy-l-oxy-indol-3-one Les 477,1 mg du mélange constituant la seconde fraction précédente ont été purifiés par chromatographie sur colonne (éther de pétrole/dichlorométhane 8/2 à dichlorométhane 100%) parmi les différentes fractions isolées, l'une fournit 63 mg d'un solide mauve. LCMS 97%. RMN (CDC13) 8 3,88 (s, 3H) 8 4,07 (s, NH2) 8 6,74 (d, J = 9 Hz, 2H) 8 7,04 (dd, J = 2,4 Hz, 8,4 Hz, 1H) 8 7,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 8 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 8 8,58 (d, J = 9 Hz, 2H). Point de fusion : 183,5-190.6°C. Exemple 51 Synthèse du 2-(4-méthoxy-phényl)-3-oxo-1-oxy-3H-indole-6 carboxylate de méthyle (I-36) 51.1. Synthèse du 4-(4-méthoxy-phényléthynyl)-3-nitro-benzoate de méthyle 492 mg (1,89 mmol) de 4-bromo-3-nitro-benzoate de méthyle, 26 mg (0,037 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium, 18 mg (0,094 mmol) de iodure de cuivre et 300 mg (2,27 mmol) de 1-éthynyl-4-méthoxy-benzène ont été mélangés dans 10 ml de triéthylamine et le milieu réactionnel a été agité 16 heures sous atmosphère d'argon à 40°C. Après évaporation de la triéthylamine, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (éther de pétrole/ acétate d'éthyle 95/5 à 7/3) pour donner 225,3 mg (38%) d'un solide orange. RMN (CDC13) 8 3,85 (s, 3H) 8 3,98 (s, 3H) 8 6,92 (dm, J = 9 Hz, 2H) 8 7,56 (dm, J = 9 Hz, 2H) 8 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 8 8,21 (dd, J = 1.8 Hz, 8,4 Hz, 1H) 8 8,71(d, J = 1.8 Hz, 1H). 51.2. Synthèse du 2-(4-méthoxy-phényl)-3-oxo-1-oxy-3H-indole-6 carboxylate de méthyle 225,3 mg (0,72 mmol) de 4-(4-méthoxy-phényléthynyl)-3-nitro-benzoate de méthyle précédent ont été chauffés à reflux pendant 2 jours dans 15 ml de pyridine. Après évaporation du solvant, le résidu est lavé à chaud avec 3 ml d'éthanol ; la filtration permet de récupérer. 137,4 mg d'un solide violet qui est purifié par chromatographie sur colonne (éther de pétrole /acétate d'éthyle 95/5 à acétate d'éthyle 100%) pour donner 44 mg (19%) d'un solide violet. LCMS 93%. RMN (CDC13) 8 3,89 (s, 3H) 8 3,99 (s, 3H) 8 7,03 (dm, J = 9,3 Hz, 2H) 8 7,67 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 8 8,23 (dd, J = 1.2 Hz, 7,5 Hz, 1H) 8 8,27 (d, J = 1.2 Hz, 1H) 8 8,72 (dm, J = 9,3 Hz, 1H). Point de fusion : 199,5 ù 200.1°C. Exemple 52 : Mesure de l'inhibition de la croissance de Plasmodium falciparum in vitro par (I-1) à (I-42). La mesure a été réalisée par deux tests sur différentes souches de Plasmodium falciparum. 52.1. Test n°1 52.1.1. Souche de Plasmodium falciparum : La souche FcB 1, résistante à la chloroquine, a été utilisée. 52.1.2. Milieu de culture de Plasmodium falciparum : Le milieu RPMI 1640 (BioWittaker, Cambrex cat n°BE12-702F, Belgique) contenant de la L-glutamine (BioWittaker, cat n°BE17-605E), 25 mM HEPES (BioWittaker, cat n°17-737F), et 10% de sérum humain (Etablissement Français du Sang (EFS), Toulouse, France), pH du milieu ajusté à 7,4 (NaOH) a été utilisé. 52.1.3. Préparation des érythrocytes : Les érythrocytes humains (globules rouges, 0+) ont été obtenus de l'EFS dans des poches de transfusion. Ils ont été lavés trois fois avec le milieu RPMI pour séparer les érythrocytes du plasma et de la couche leucocyto-plaquettaire. La séparation a été effectuée par centrifugation (800 g pendant 10 minutes). Les érythrocytes dépourvus de leucocytes ont été conservés à un taux d'hématocrite de 50% (1 volume de RPMI + 1 volume d'érythrocytes sédimentés) pendant une période maximale de 18 jours après prélèvement. 52.1.4. Conditions de culture de Plasmodium falciparum : Les parasites Plasmodium falciparum au stade sanguin ont été maintenus en culture par incubation à 37°C dans le milieu de culture de Plasmodium falciparum à 3-5% d'hématocrite sous une atmosphère contrôlée (5% CO2, PH2O=100%). Les globules rouges parasités ont été conservés dans des fioles de 25 cm3 (TTP, Suisse, ref 90025). Pour effectuer les tests d'inhibition de croissance, les parasites sont distribués en plaque de 96 puits (100 pl d'une culture à 3% d'hématocrite, 1% parasitémie). Référence: TRAGER W.JENSEN J.B., Science, 1976, 193 (4254, 673-675). 43 52.1.5. Composés testés : La chloroquine (Sigma-C6628) a été utilisée comme produit de référence. La chloroquine a été dissoute dans l'éthanol et cette solution a été à son tour dissoute dans le milieu de culture (solution mère : 10 mg/ml) ; la solution a été conservée à -20°C avant les tests. Pour les tests sur les composés, une solution mère est effectuée dans le DMSO extemporanément puis des dilutions en série des produits ont été réalisées dans le milieu de culture de Plasmodium falciparum et ajoutées à des plaques de 96 puits (TPP) à raison de 100 �l/puits. Tous les composés ont été testés en triplicat. Une fois remplies, les plaques sont placées dans l'incubateur pour 48h (37°C, 5% CO2). 52.1.6. Conditions de test : L'inhibition de la croissance des parasites a été évaluée par incorporation d'hypoxanthine tritiée (Perkin-Elmer). L'hypoxanthine tritiée a été ajoutée 24 h après le début de l'incubation. Ensuite, les plaques ont été congelées puis décongelées et le contenu de chaque puits a été récolté sur un filtre en fibre de verre. L'hypoxanthine marquée incorporée a été déterminée grâce à un compteur beta (1450-Microbeta Trilux, Wallac-Perkin Elmer). Des témoins ont permis d'évaluer le bruit de fond (contrôle négatif) et la croissance des parasites (contrôle positif). Les courbes représentant le pourcentage d'inhibition de la croissance en fonction de la concentration en composé testé ont été tracées. Les valeurs de CI50 ont été déterminées par une analyse de régression linéaire des segments linéaires des courbes obtenues. L'analyse a été répétée pour trois expériences séparées. 52.1.7. Résultats : Ils sont rassemblés clans le Tableau 1. Lors de ce test, certains composés utilisés selon l'invention se sont révélés comme de bons inhibiteurs de la croissance du Plasmodium falciparum in vitro et présentent une activité égale ou supérieure à celle de la chloroquine prise comme référence. 52.2. Tests n°2 52.2.1. Culture in vitro de Plasmodium falciparum : Tous les clones, isolats et souches de parasites proviennent de MR4 (Malaria Research 30 and Reference Reagent Ressource Center, Manassas, Virginia, USA). Les souches utilisées en routine : - Clone 3D7 de l'isolat NF54 (origine inconnue) : sensible aux médicaments. - Souche K1 (Thaïlande) : résistante à la chloroquine, à la pyriméthamine, et au cycloguanil, métabolite issu du proguanil. 35 Les parasites ont été maintenus dans des fioles dans des érythrocytes humains A+ à 5% d'hématocrite dans du RPMI-1640 complété par du tampon HEPES 25 mM, NaHCO3 24 mM, 0,2% p/v de glucose, 0,03% de L-glutamine, 150 �M d'hypoxanthine et 0,5% d'Albumax II� (Gibco, UK), dans un mélange constitué de CO2/ air 5/95 à 37°C. Le 44 milieu a été changé quotidiennement. La synchronisation a été réalisée par centrifugation par gradient par un mélange de 5% de sorbitol et 60% de Percoll (selon Fleck et al. The Journal of Biological Chemistry 2003, 278, 47670-47677). 52.2.2. Tests d'inhibition in vitro de la croissance : La méthode utilisée pour évaluer l'inhibition de la croissance des parasites est basée sur le test d'incorporation d'hypoxanthine marquée au tritium (Desjardins et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1979, 16, 710-718) avec des modifications incluant l'utilisation d'Albumax II� au lieu de plasma humain à 10% pour complémenter le milieu de culture. Les solutions mères des composés à tester ont généralement été diluées dans du DMSO 100% (Sigma, Dorset, UK) ou un solvant approprié ; 50 �l d'une solution diluée deux fois parmi la série 1;100 ; 50 ; 25 ; 12,5 ; 6,25 ; 3,125 ; 1,56 ; 0,78 ; 0,39 ; 0,20 ; 0,10 et 0,05 11M) des composés préparés dans le milieu du test (RPMI-1640 complété avec 0,5% d'Albumax II� (Invitrogen), 0,2% p/v de glucose, 0,03% de L-glutamine et 5�M d'hypoxanthine) ont été ajoutés à chaque puits des plaques en triplicat. 50 gl de cultures synchronisées de P. falciparum comprenant 0,5% de parasites ou des érythrocytes non infectés ont été ajoutés à chaque puits jusqu'à un hématocrite final de 2,5%. Tous les tests incluent la chloroquine di-phosphate (Sigma) et l'artesunate (WHO/TDR) en tant que composé de référence et des puits témoins comprenant des érythrocytes infectés non traités et des érythrocytes non infectés. Les plateaux ont été incubés à 37°C dans un mélange CO2/air 95/5 pendant 24 h, au terme desquelles 20 !al (0,1 �Ci/puits) d'hypoxanthine tritiée (Perkin Elmer, Hounslow, UK) ont été ajoutés à chaque puits. Après une minute d'agitation, à l'aide d'un agitateur de plateau, les plateaux ont été remis dans l'incubateur pour y être incubés encore 24 h. Les expériences ont été achevées en plaçant les plateaux dans un congélateur à -80°C. Les plateaux ont été décongelés et récoltés sur des filtres en fibres de verre à l'aide d'un récolteur à 96 puits (Harvester 96TM, Tomtec, Oxon, UK) et laissés à sécher. Après l'addition de scintillateur solide MeltiLexTM (Perkin Elmer, Hounslow, UK), la radioactivité incorporée a été comptée à l'aide d'un compteur de scintillation Wallace 1450 Betalux. Les données enregistrées par le compteur de scintillation Wallace Betalux ont été exportées sur un tableur et les valeurs de CI50/CI90 de chaque composé ont été calculées en utilisant le logiciel de corrélation XLFit� (ID Business Solutions Ltd., UK). 52.2.3. Résultats : Ils sont rassemblés clans le Tableau 1. Lors de ce test, certains composés utilisés selon l'invention se sont révélés comme de bons inhibiteurs de la croissance du Plasmodium falciparum in vitro et présentent une activité égale ou supérieure à celle de la chloroquine ou de l'artesunate pris comme références. Tableau 1. Tests d'activité antipaludique in vitro des composés (I-1) à (I-42) Composés IC50 (nM) (chloroquine) 1050 � SD (nM) P. falciparum P. falciparum FCB1a 3D7b K1b Chloroquine 35 � 27 850 � 57 Artesunate 2�2 4�3 (1-1) 75 � 63 (120) 58 � 17 88 � 37 (1-2) 506 (116) 148 � 12 60 � 4 (I-3) 3950 (116) 1030 � 0 853 � 239 (1-4) 101 �32 124�44 (1-5) 560 (116) 90 � 28 40 � 12 (I-6) 317 (120) 72 � 17 35 � 8 (1-7) 473 (116) 283 � 56 138 � 14 (I-8) 154 (155) 98 � 31 80 � 39 (1-9) 194 (155) 62 � 37 59 � 32 (1-10) 265 � 29 ( Exemple 53 : étude de la cytotoxicité in vitro sur cellules MCF-7 53.1. Lignée cellulaire utilisée : Les tests ont été réalisés sur la lignée cellulaire MCF7 de carcinome du sein humain 53.2. Milieu de culture : On utilise un milieu DMEM F12 [Biowittaker, Cambrex (cat n°BE12-719F), Belgique] contenant 2 mM de L-glutamine (Cambrex) et 10 % de sérum foetal de veau décomplémenté (30 minutes à 56 °C) [Cambrex cat n°DE14-801E]. 53.3. Préparation des cellules : Des cellules MCF7 sont laissées croître jusqu'à confluence dans des récipients de culture de 75 ml (TPP Suisse). Elles sont ensuite traitées à la trypsine [trypsine EDTA Cambrex cat n° BE17-161E]. Le nombre de cellules viables est évalué dans un hématocytomètre et ajusté à un million/ml. Trois ml sont ensemencés dans un nouveau récipient de culture et sont laissées croître dans un incubateur sous 5 % de CO2 ; le reste des cellules est utilisé pour évaluer la cytotoxicité. Les cellules sont ensemencées sur des plaques à 96 puits à raison de 20 000 cellules par puits. 53.4. Composés à tester : La doxorubicine (Sigma D1515) est utilisée comme référence. Elle est dissoute dans le 20 milieu de culture de manière à avoir une solution mère à 10 mM et stockée à -20°C avant le test. 191 (132) 198 � 26 (126 � 19) 133 � 50 (80) 206 � 9 (100) 43 � 23 (232 � 40) 41 � 38 1,9 256 � 22 (132) 21�1(100�1) 37 � 28 (88 � 9) 400 � 232 (93 � 4) 204 � 14 (93 t 4) 1130�25(84�4) 3 (90 � 4) 276 � 45 (>190) 1043 � 95 (>190) 270 � 16 (>190) 345�81 (151 �6) 40 � 30 ( 47 Des dilutions en série des composés à tester sont réalisées dans le milieu de culture des cellules MCF7 et 100 �l par puits des plaques à 96 puits. 53.5. Conditions de test : Après 48 h de contact cellules-produit, la concentration des cellules est évaluée par colorimétrie. Les courbes de variation des pourcentages d'inhibition de la croissance en fonction de la concentration en produit testé sont tracées. Les valeurs de CI50 de chaque composé testé sont déterminées graphiquement à partir de ces courbes dose-réponse. Les valeurs de CI50 sont déterminées par analyse de régression des segments linéaires des courbes. Les essais sont répétés dans trois expériences séparées. 53.6. Résultats : Ils sont donnés dans le Tableau 2. Les IC50 des composés utiles selon l'invention sont entre 5 et 250 fois supérieures aux IC50 de ces composés sur l'inhibition du Plasmodium falciparum. Par conséquent ces composés sont spécifiques du Plasmodium falciparum. Tableau 2. Tests de cytotoxicité in vitro sur cellules MCF-7 et KB. Cellules MCF-7 Cellules KB Composés ED50 (nM) Sélectivité ED50 (nM) Sélectivité (1-1) 24000 266 27000 450 (1-2) 11100 22 (1-4) 457000 4525 (1-5) 15275 27 23300 2589 (1-6) 25625 89 (1-7) 12245 74 (1-8) 13693 88 570000 5816 (1-9) 21546 110 469000 7564 (1-11) 13495 270 1400 20 (1-12) 10428 69 (1-13) 8071 81 242000 1921 (1-15) 51900 (I-17) 13425 73 (1-18) 56000 2800 (1-20) 14399 107 (1-21) 12095 19 961000 1568 (1-22) >35300 >882 874000 7735 (I-23) >31041 >138 (I-24) 7746 40 5600 151 (I-37) 11751 273 48 Exemple 54 : étude de la cytotoxicité in vitro sur cellules KB La méthode au Bleu d'Alamar� (Accumed International Inc, USA) est utilisée pour tester la cytotoxicité sur des lignées de cellules KB. Des plaques de titration sont ensemencées à une densité de 4x 104 cellules KB/ml dans du RPMI-1640 complété par 10% de sérum de veau foetal inactivé à la chaleur (milieu complet) (Seralab Inc.) et incubées à 37°C sous une atmosphère comprenant 5% CO2 et 95% d'air pendant 24 h, suivi par l'ajout du composé aux puits en triplicat en séries de dilution en milieu complet. Le contrôle positif est effectué avec du podohyllotoxin (Sigma). Les plaques sont incubées pendant encore 72 h, suivies de l'addition de 10 pi de Bleu d'Alamar� (AccuMed International Inc.) à chaque puits et incubation pendant 2-4 h à 37°C sous 5% de CO2 et 95% d'air. La fluorescence est mesurée à 585 nm par un lecteur de plaque SPECTRAMAX� GEMINI (Molecular devices Inc) après une excitation à 530 nm. Les valeurs de ED50 ont été calculées en utilisant le logiciel de corrélation XLFit� (ID Business Solutions Ltd., UK). Les résultats sont rassemblés dans le Tableau 2. REVENDICATIONS 1. Utilisation des composés de formule : (R1)n X2~ N+ X1 N 0 dans laquelle - X1-4 sont indépendamment un atome choisi parmi C et N ou un groupe -NO ; - n est un entier compris entre 0 et 4 ; - soit le ou les substituants R1 sont choisi(s) indifféremment dans le groupe 10 comprenant : - l'atome d'hydrogène ; - les halogènes choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome, iode ; - les groupements alkyles linéaires ou ramifiés en C1_6 substitués ou non insaturés ou non ; 15 - les groupements cycloalkyles substitués ou non ; les groupements aryles substitués ou non ; les groupements arylalkyles substitués ou non ; - les hétérocycles substitués ou non ; - les groupements : -CN, -COOR3, -COR3, -CONR3R4, -CF3, -OCF3, 20 -OR3, -OSO2R3, -SO3H, -SO3Na, -NO2, -NR3R4, -NHCOR3, -SR3, -SOR3, -SO2R3, -SO2NR3R4, -SO2CF3, avec R3 et R4 choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène, les groupements alkyles linéaires ou ramifiés en C1_6 insaturés ou non, cycloalkyles substitués ou non, aryles substitués ou non, arylalkyles 25 substitués ou non ; - soit deux substituants R1 voisins peuvent former un cycle choisi parmi - O(CH2),,,0- (avec m = 1 ou 2), -HN-CH=N-, -HN-CH=CH-NH-, les autres substituants R1 étant tels que définis précédemment ; et R2 est choisi dans le groupe comprenant : 30 -l'atome d'hydrogène ; - les groupements alkyles linéaires ou ramifiés en C1.6 substitués ou non, insaturés ou non ; - les groupements -COR3, -COOR3 dans lesquels R3 est tel que défini précédemment ; (1)- les groupements aryles substitués ou non ; les hétérocycles substitués ou non, et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la fabrication d'un médicament destiné à traiter la malaria. 2. Utilisation selon la revendication 1 d'un composé de formule (I) dans laquelle - X1-4 sont indépendamment un atome choisi parmi C et N ou un groupe -NO ; soit le ou les substituants R1 sont choisi(s) indifféremment dans le groupe comprenant : 10 - l'atome d'hydrogène ; - les halogènes choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome, iode ; - les groupements alkyles linéaires ou ramifiés en C1.6 substitués ou non insaturés ou non ; - les groupements arylalkyloxy ; 15 -les groupements -CF3, -COR3, -COOR3, -OR3, -OCF3 dans lesquels R3 est tel que défini dans la revendication 1 ; - soit deux substituants R1 voisins peuvent former un cycle -O(CH2)nä O- (avec m = 1 ou 2) les autres substituants R1 étant tels que définis précédemment ; et - R2 est un groupement aryle substitué par un ou plusieurs substituants choisi(s) dans 20 le groupe comprenant : - les halogènes choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome, iode ; - les groupements alkyles linéaires ou ramifiés en C1.6 substitués ou non insaturés ou non ; - les groupements aryles substitués ou non ; 25 - les groupements aryloxy ; les groupements-CF3, -COR3, -NH2, -NHR3, -NR3R4, -NHCOR3, -OR3 dans lesquels R_, et R4 sont tels que définis dans la revendication 1. 3. Utilisation selon la revendication 2 des composés de formule (I) dans laquelle 30 - X1-4 représentent chacun un atome de carbone ; - soit le ou les substituants R1 sont choisi(s) indifféremment dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, l'atome de chlore, les groupements méthyle, -CF3, méthoxy, benzyloxy, -COCH3, -COOCH3, -OCF3 ; - soit deux substituants R1 voisins peuvent former le cycle -O(CH2)20- et les autres 35 substituants R1 représentent l'atome d'hydrogène ; - R2 est un groupement phényle ou naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi(s) dans le groupe comprenant : - les atomes de chlore et de fluor ; 1 - les groupements méthyle, éthyle, méthoxy, isopropyloxy, hydroxy, hydroxyméthyle, phényloxy, chlorophényle, -CF3, -COCH3, -NH2, -NHC4H9, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NO2, -OCF3, -NHCOCH3. 4. Utilisation selon la revendication 2 d'un composé de formule (I) choisi dans le groupe comprenant : c o o (I-3) o (I-4) o OH CH3 o (I-7) o (I-8) (I-10) cl cl o (I-16) 0 (I-17) \~ N+ o (I-18) CH3 CI --cl cl CI CI OEt(1-20) (I-24) / N \ o (I-21) (1-19) ci o (I-23) o (I-25) o (I-26) o o (I-30) (I-27) (I-29) /ù\ \ /~ùN\ o- (I-28) (1-31) (I-33) (I-35) (I-39) (1-32) (I-34) (I-36) (1-38) (I-40) (I-42) (I-37) ci o o o CF3, o C F o 3 3 CH3 CH3 CH3Ô 0 o (I-43) o (I-47) (I-44) (I-46) OZN-N~_ ~OCH3 o (I-48) o et leurs sels physiologiquement acceptables. 5. Composé de formule (I) caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe comprenant : OH (I-2) ° (I-3) o o (I-9) ci Ici ÇH3 o ci c (I-14) ci (1-19) ci o (1-21) CH3 C) 3 -ci oCl o (I-22) o (I-23) CF3 O (I-24) (I-25) \~N (I-26) ° (I-27) CH3 (I-28) (I-29) o (I-30) (I-32) H3C CF3,O Ni (I-34) o (I-35) o (I-38) o (I-39) (I-42) o (I-43) I\%`N 0_ (I-44) 0 (I-45) 10et leurs sels physiologiquement acceptables. 6. Composés selon la revendication 5 en tant que médicaments. 7.Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon la revendication 5 en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptable(s). 8. Utilisation d'un composé de formule (I) en association avec au moins un autre agent antipaludique pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la malaria avec une administration simultanée, séparée ou étalée dans le temps. 9. Utilisation d'un composé de formule (I) destiné à la préparation d'un médicament apte à inhiber la croissance des souches résistantes ou non de Plasmodium falciparum, notamment celle des souches résistantes à la chloroquine. o CH3 CH3 ,>-N \ CH3 (I-49). 55