FR 2920766 A1 20090313 FR 0856077 A 20080910 PROCEDE DE PREPARATION D'ESCITALOPRAM Domaine technique de l'invention La présente invention concerne un procédé de préparation de 5 l'antidépresseur bien connu escitalopram. Arrière-plan de l'invention L'escitalopram est un médicament antidépresseur bien connu qui a la structure suivante: 10 C'est un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (5-hydroxytryptamine; 5-HT) à action centrale, ayant par conséquent des activités antidépressives. L'escitalopram et son activité pharmaceutique sont décrits dans le brevet 15 US n° 4 943 590. Deux procédés de préparation d'escitalopram sont décrits. Dans l'un d'eux, on soumet le 4-[4-(diméthylamino)-1-(4'-fluorophényl)-I-hydroxybutyl]-3-(hydroxyméthyl) benzonitrile à une cristallisation fractionnée sous forme d'un sel avec l'acide (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-tartrique dans du 2-propanol. Le produit cristallin ainsi produit est constitué de petits cristaux qui s'assèchent très lentement et qui ont 20 tendance à retenir les liqueurs mères. L'élimination insuffisante des liqueurs mères donne un produit ayant une faible pureté énantiomérique et il faut donc effectuer d'autres purifications. Les purifications sont consommatrices de temps et de solvants. Ces problèmes sont plus évidents à l'échelle industrielle. Résumé de l'invention 25 On a maintenant trouvé que le dédoublement du 4-[4-(diméthylamino _ (4'-fluorophényl)- 1 -hydroxybutyl] -3-(hydrox yméthyl)b enzoni trile par cristallisation fractionnée du 4-[4-(diméthylamino)- 1 -(4'-fluorophényl)- 1 -hydrox ybutyl ]-3-(hydro xyméthyl)b enzonitril e sous forme d'un sel avec l'acide (+)-(S,S)- ou (-)-(R,R)-O,O'-di-p-toluoyltartrique dans un système solvant comprenant du 1-propanol, dans 30 lequel on utilise au plus 0,5 mol d'acide (+)-(S,S)- ou (-)-(R,R)-0,0'-di-p- NC toluoyltartrique par mol de 4- 4-diméthylamino)-1-(4'-fluorophényl)- 1 -hydroxybutyn-3-(hydroxyméthyl)benzonitrile donne un produit cristallin dont les cristaux sont plus gros que et ont une forme différente de ceux obtenus avec le 2-propanol. Ce procédé s'est révélé être un procédé solide et stable pour la production de cristaux ayant de bonnes propriétés de filtration. Cela entraîne des propriétés d'égouttage bien meilleures et des temps de filtration réduits qui ont des répercussions importantes sur la production à grande échelle. Des temps de filtration typiques pour une charge à l'échelle industrielle sont d'au plus quelques heures. Ce procédé de dédoublement est utile dans la préparation de 10 l'escitalopram. Description détaillée de l'invention Un aspect de la présente invention consiste à proposer un procédé de résolution du 4- [4-(diméthylamino)- 1 -(4'-fluorophényl)- 1 -hydroxybutyl]-3 (hydroxyméthyl)benzonitrile sous forme d'un mélange d'énantiomères racémique ou 15 non racémique en ses énantiomères isolés, ledit procédé comprenant l'étape de cristallisation fractionnée du 4-[4-(diméthylamino)-1-(4'-fluorophényl)-I-hydroxybutyl]-3-(hydroxyméthyl) benzonitrile sous forme d'un sel avec l'énantiomère (+)-(S,S)- ou (-)-(R,R)- de l'acide 0,0'-di-p-toluoyltartrique dans un système solvant comprenant du 1-propanol, de l'éthanol ou de l'acétonitrile. 20 Dans un mode de réalisation particulier, on utilise au plus 1 mol, plus particulièrement au plus 0,5 mol, de l'énantiomère (+)-(S,S)- ou (-)-(R,R)- de l'acide 0,0'-di-p-toluoyltartrique par mol de 4-[4-(diméthylamino)-l-(4'-fluorophényl -1-hydroxybutyl]-3-(hydroxyméthyl)benzonitrile. Dans un mode de réalisation, on utilise l'acide (+)-0,0'-di-p-toluoyl-25 (S,S)-tartrique. Dans un autre mode de réalisation, on utilise l'acide (-)-O, O'-di-ptoluoyl-(R,R)-tartrique. Dans un mode de réalisation particulier, le 1-propanol est le constituant majeur du système solvant. Dans un mode de réalisation plus particulier, le 1-propanol constitue au moins 50 % du système solvant, au moins 75 %, au moins 90 30 % ou au moins 95 %, et, dans un mode de réalisation tout particulier, 1-propanol est le seul solvant. Dans un mode de réalisation également particulier, l'éthanol est le constituant majeur du système solvant. Dans un mode de réalisation plus particulier, l'éthanol constitue au moins 50 % (v/v) du système solvant, au moins 75 %, au moins 35 90 % ou au moins 95 %, et, dans un mode de réalisation tout particulier, l'éthanol est le seul solvant. Dans un mode de réalisation également particulier, l'acétonitrile est le constituant majeur du système solvant. Dans un mode de réalisation plus particulier, l'acétonitrile constitue au moins 50 % (vlv) du système solvant, au moins 75 %, au moins 90 % ou au moins 95 %, et, dans un mode de réalisation tout particulier, l'acétonitrile est le seul solvant. Dans un autre mode de réalisation, le système solvant comprend un ou plusieurs co-solvants organiques, en particulier choisis dans le groupe constitué par le toluène, le diéthyléther, l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane et l'acétonitrile, plus particulièrement le toluène. Dans un mode de réalisation plus particulier, la quantité de co-solvant se situe dans la plage de 0-20 % (vlv) du système solvant, de 0-15 %, 0,5-8 %, 1-5 % ou 1,5-3 %. Dans encore un autre mode de réalisation, le système solvant comprend de l'eau. Dans un mode de réalisation plus particulier, la quantité d'eau se situe dans la plage de 0-8 % (vlv) du système solvant, de 0,05-5 %, 0,1-3 % ou 0,15-2 %. Dans encore un autre mode de réalisation, le système solvant comprend un acide achiral, qui est capable de protoner le 4-[4-(diméthylamino)-1-(4'-fluorophényl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxyméthyl) benzonitrile, mais qui ne précipite pas le 4-[4-(diméthylamino)-1-(4'-fluorophényl)-I-hydroxybutyl]-3-(hydroxyméthyl) -benzonitrile sous forme de sel dans les présentes conditions. Dans un mode de réalisation particulier, l'acide achiral est choisi dans le groupe constitué par des acides organiques comme l'acide formique, l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique et l'acide méthanesulfonique, plus particulièrement l'acide acétique. Dans un mode de réalisation plus particulier, la quantité d'acide achiral se situe dans la page de 0-0,5 équivalent par rapport à la quantité de 4-[4-(diméthylamino)-1-(4'-fluorophényl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxyméthyl) benzonitrile, 0-0,4 éq. Dans un autre mode de réalisation, on refroidit le système solvant, avec le 4-[4-(diméthylamino)- 1 -(4'-fluorophényl)- 1 -hydrox yb utyl] -3 -(hydmx y-méthyl)benzonitrile et l'acide (+)-(S,S)- ou (-)-(R,R)-0,01-di-p-toluoyltartrique dissous, d'une première température située dans la plage de 20°C à la température de reflux du système solvant, en particulier de 25°C à 70°C, plus particulièrement de oc à 50'C, à une deuxième température située dans la plage de 0°C à 40°C, en particulier de 10°C à 30°C, plus particulièrement de 15°C à 25°C. Dans un mode de réalisation particulier, la différence entre la première et la deuxième température se dans la plage de 5°C à 50°C, en particulier de 10°C 40°C, plus 5 particulièrement de 15°C à 30°C. Dans un mode de réalisation particulier, on maintient le mélange de 4-[4- (diméthyl am ino)- 1 - (4'-fluorophényl )- 1 -hydrox ybutyl]- 3 - (hydrox yméthyl)benzonitrile, d'acide (+)-(S,S)- ou (-)-(R,R)-O,O'-di-p-toluoyltartrique et du système solvant à la première température pendant une période dans la plage de 0-4 heures avant le refroidissement, plus particulièrement de 0,5-3 heures, et tout particulièrement de 1-2 heures. Dans un autre mode de réalisation particulier, on ensemence le mélange de 4- 4-(diméthyl amino)- 1 -(4'-fluorophényl)- 1 -hydrox ybutyl 1- 3-(hydrox yméthyl)-benzonitrile, d'acide (+)-(S,S)- ou (-)-(R,R)-0,0'-di-p-toluoyltartrique et du système solvant avec des cristaux du sel désiré à la première température ou pendant le refroidissement. De façon typique, la quantité de germes cristallins se situe dans la plage de 0,4-0,8 g de germes cristallins par kg de 4-[4-(diméthylamino)-1-(4'-fluorophényl)-1-hydroxybutyll-3-(hydroxyméthyl) benzonitrile, de façon plus typique dans la plage de 0,45-0,7 g/kg, de façon la plus typique dans le domaine de 0,5-0,6 g/kg. Dans un mode de réalisation également particulier, le refroidissement s'effectue en 8 heures, en particulier en 4 heures, plus particulièrement en 2 heures. Dans un autre mode de réalisation également particulier, on sépare le sel précipité de liqueur mère dans les 8 heures après le début de la précipitation, plus particulièrement dans les 4 heures. Dans encore un autre mode de réalisation particulier, on lave le sel séparé en 4 heures, plus particulièrement en 2 heures. Dans encore un autre mode de réalisation, on remet le sel séparé en suspension ou on le recristallise une ou plusieurs fois dans un système solvant comprenant du 1-propanol ou de l'éthanol en chauffant à une température dans la plage de 30°C à la température de reflux pour le solvant, plus particulièrement de 40°C à 60°C, et en refroidissant ensuite à une température dans la plage de 0°C à 40°C, en particulier de 10°C à 30°C, plus particulièrement de 15°C à 25°C. Dans un mode de réalisation particulier, le 1-propanol ou l'éthanol est le constituant majeur du système solvant. Dans un mode de réalisation plus particulier, le 1-propanol ou l'éthanol constitue au moins 50 % du système solvant, au moins 75 %, au moins 90 % ou au moins 95 % et, dans un mode de réalisation tout particulier, le 1-propanol ou l'éthanol est le seul solvant. Dans un mode de réalisation particulier, le constituant majeur du système solvant utilisé pour la remise en suspension est le même que le constituant majeur du système solvant utilisé pour la cristallisation. Un autre aspect de la présente invention consiste à fournir un procédé de 35 préparation d'escitalopram comprenant la résolution du 4-[4-(diméthylamino)-1-(4'-fluorophényl)-1-hydroxybutyl ]-3-(hydroxyméthyl)benzonitrile en ses énantiomères de la manière décrite ci-dessus. Dans un mode de réalisation, l'un des énantiomères isolés du 444-(diméthylamino )- 1 -(4'-fluomphényl)- 1 -hydrox ybutyl ]-3-(hydrox yméthyl)benzonitrile est transformé de façon stéréosélective en l'escitalopram. Dans un mode de réalisation particulier, le S-4-[4-(diméthylamino)-1-(4'-fluorophényl)-I-hydroxybutyf]-3- (hydroxyméthyl)benzonitrîle est transformé de façon stéréosélective en l'escitalopram. Dans un mode de réalisation plus particulier, on fait réagir le S-444-(d iméthyl amino)- 1 - (4'-fluorophényl) - 1 -hydrox ybutyl 1- 3- (hydrox yméthyl )benzonitrile avec un dérivé d'acide réactif comme un chlorure d'acide ou un anhydride d'acide, en particulier le chlorure de méthanesulfonyle ou le chlorure de p-toluènesulfonyle, en présence d'une base comme la triéthylamine ou la pyridine. De la manière utilisée dans toute la description et les revendications, les termes "résolution" et "résolu" se rapportent à un procédé dans lequel la pureté énantiomérique d'un mélange d'énantiomères racémique ou non racémique est accrue, comme un procédé dans lequel la proportion de l'énantiomère indésirable dans le mélange est réduite d'au moins 20 %, à condition que le rapport des énantiomères dans le mélange obtenu soit en faveur de l'énantiomère désiré de la manière exemplifiée par les deux exemples ci-dessous: i) un mélange racémique (50:50) est transformé en un mélange ayant un rapport d'énantiomères d'au moins 60:40, ou ii) un mélange 80:20 est transformé en un mélange ayant un rapport d'énantiomères d'au moins 84:16. De la manière utilisée dans toute la description et les revendications, l'expression "mélange racémique" désigne un mélange 50:50 d'énantiomères, alors que l'expression "mélange non racémique" désigne tout mélange d'énantiomères qui n'est pas 50:50. De la manière utilisée dans toute la description et les revendications, l'expression "énantiomère isolé" désigne un énantiomère qui a une pureté énantiomérique d'au moins 95 %, en particulier une pureté énantiomérique d'au moins 97 %, plus particulièrement une pureté énantiomérique d'au moins 98 %, et tout particulièrement une pureté énantiomérique d'au moins 99 %. De la manière utilisée dans toute la description et les revendications, l'expression "cristallisation fractionnée" désigne un procédé dans lequel un 35 énantiomère cristallise sous forme d'un sel avec un acide chiral de façon préférentielle par rapport l'autre énantiomère, et, dans ledit procédé, cristallisation peut démarrer à partir d'une solution du sel ou à partir d'une suspension du sel. De la manière utilisée dans toute la description et les revendications, l'expression "système solvant" désigne la combinaison de solvants organiques et d'eau, lorsqu'il y en a. L'expression "solvant organique" comprend tout solvant protique ou aprotique, tels que des alcools, des esters, des alcanes, des éthers et des aromatiques, mais exclut les acides tels que les acides carboxyliques et les bases telles que les amines. De la manière utilisée dans toute la description et les revendications, l'expression "remis en suspension" se rapporte à un procédé dans lequel on met le produit cristallin en suspension dans un solvant à une certaine température, à laquelle le produit cristallin se dissout partiellement, puis on refroidit, ce grâce à quoi le produit dissous se cristallise de nouveau partiellement. De la manière utilisée dans toute la description et les revendications, le terme "recristallisé" se rapporte à un procédé dans lequel on dissout le produit cristallin dans un solvant à une certaine température, on filtre éventuellement pour séparer le produit insoluble, puis on refroidit, grâce à quoi le produit dissous se cristallise de nouveau partiellement. Si la pureté chirale d'un produit S- ou R-4-[4-(diméthylamino)-1-(4'-fluorophényl)-1-hydroxybutyl]-3- (hydroxyméthyl)benzonitrile obtenu par le procédé décrit ci-dessus n'est pas suffisamment élevée, ce qui peut se produire entre autres lorsqu'on utilise la liqueur mère comme produit, on peut encore améliorer la pureté chirale par précipitation du 4-[4-(diméthylamino)-1 -(4'-fluorophény -1-hydroxybutyl -3-(hydroxyméthyl)benzonitrile racémique à partir d'une solution du produit enrichie en S- ou R-4-[4-(dimêthylamino)-I-(4'-fluorophényl)-I-hydroxybutyl]-3- (hydroxyméthyl)benzonitrile, ce qui donne un S- ou R-4-[4-(diméthylamino)-1-(4'-fluorophényl)-1-hydroxybutyl]-3- (hydroxyméthyl)benzonitrile encore enrichi en solution, de la manière décrite dans WO 2004/056754. Le S -4- [4-(diméthylamino)- 1 -(4 '-fluorophényl)- 1 -hydrox ybutyl 1- 3 - (hydroxyméthyl)benzonitrile peut être transformé de façon stéréosélective en escitalopram comme décrit dans EP0347066. Le R -4 - [4 - d iméthyl amino) 1 -(4'-fluoroph ényl)- 1 -h ydrox ybutyl 1 -3 - (hydroxyméthyl benzonitrile peut être transformé en escitalopram comme décrit dans WO 03/000672. Si la pureté chirale d'un produit S-citalopram obtenu par le procédé décrit ici n'est pas suffisamment élevée, ce qui peut se produire entre autres lorsqu'on utilise la liqueur mère comme produit, on peut encore améliorer la pureté chirale par précipitation du citalopram racémique à partir d'une solution du produit enrichie en 3-cikloprom,ce qui donne un S-citalopram encore enrichi en solution, comme décrit dans nV02O03/000672. 5 Section expérimentale Dans toute la description et les revendications, on utilise es abréviations suivantes: Éq désigne des équivalents et est cm culé sous forme du rapport molaire par rapport à la quantité de 4-!4-(di umin0>-l-(4'-fl )-l-hydrns}- lO bntnll-q- )bouznuibilc. V désigne des volumes et est calculé en millilitres de solvant par gramme de la base libre 4-[4-(dinuéthrlaonioo)-l-(4'-[luoropbénv!)-l-hydrOxvbutyll'3- (bvdnnzyozéthyl)beuaouibilc. Le rendement molaire est calculé co mol de S-4-[4-(diooéthv]onuiuo)-l- l5 4'-fluorophényl)-l-hydroxybutylf-3-(hydroxyméthyl)benzonitrile dans le produit par mol de produit de départ 4-[4-(diméthylamino)-1-(4'-fluorophényl)-I-hydrox vbunl!-3-(hYdzox 'dhyl)beuznuibUe racémique. Germes cristallins On peut préparer des germes cristallins en mélangeant une solution de S- 20 4-[4-(d icoéthyl uroiu0)-l-(4'-f7uorophéuy\)-l-hvdroxybu1yl!-3-(h\vfrnz 'Nhy))' bcozonibi{e (10 g) dans du 1-propanol (9,5 mL) avec une solution d'acide (+)-O,O'-di-p-toluoyl-(S,S)-tartrique (11,6 g) dans du 1-propanol (88 mL) ou en mélangeant une solution de BL-4-!4-(din/édhyluozioo)-!-(4'-fluonophéoy1)-l'hvdroxvbutyl!-3-(hvdrox 'thv/)heuzonibilc(lVg)duoodu 1-propanol (9,5 mL) avec une solution 25 d'acide (-)'/l(}'-di-p-to(uOY!-(R,f{)-imdriQuc(ll,6 g) dans du 1-propanol (88 m[). On peut aussi préparer des germes cristallins de manière analogue en utilisant de l'éthanol comme solvant à la place du 1-propanol. On cristallise de préférence les germes cristallins dans le même solvant que celui de la cristallisation dans laquelle ils vont être utilisés. On peut aussi utiliser comme germes cristallins des cristaux 30 obtenus selon les exemples ci-dessous. ~e ~-ou!cR-4-[4-(diméthy]uouiuo)-l-(4'-[luorOphéuy!)-l-bydnnxybu1v[!-]- (hvdroxynédhy/)bcosouioilc utilisé pour la préparation de germes cristallins peut être obtenu de la manière décrite dans Gf`A347V06 ou WO 03/006449. Expérience 1 35 {)u a dissous de 'acide (+)-/l(/'-di-p-tu(uoy{-(S,S)-tartrique (0,39 é4) dans du 1-propanol (3,44 \/). ()o a chauffé le mélange jusqu'à envioDu4UoC et on u ajouté de l'acide acétique (0,2 éq). On a transféré cette solution en une heure dans une solution de 4- [4- (diméthylamino)- 1 -(4'-fluorophényl)- 1 -hydroxybutyl ]-3-(hydroxyméthyl)benzonitrile sous forme de base libre dans du 1-propanol (0,95 V) contenant 0,1 V de toluène. On a ensemencé le mélange de résolution, contenant alors en tout 4,4 V de 1-propanol, avec des germes cristallins comprenant du S-4-[4-(d i méthyl amino)- 1 -(4'-fluorophényl)- 1 -hydrox ybutyl]-3-(hydroxyméthyl)benzonitrile et de l'acide (+)-O,O'-di-p-toluoyl-(S,S)-tartrique, puis on a agité à 40°C pendant 2 heures. On a refroidi le mélange à 20-25°C en 2 heures. On a filtré le produit et on l'a lavé deux fois avec du 1-propanol. La pureté énantiomérique était de façon typique dans la plage d'environ 91 % à environ 98 % de S. On a remis le produit en suspension dans du 1-propanol (2,5 V) à environ 50°C pendant 2 heures. On a refroidi le mélange à 20-25°C. On a filtré le produit et on l'a lavé avec du 1-propanol. La pureté énantiomérique était de façon typique d'environ 99,3 % de S. Le rendement molaire était de façon typique de 34-36 %. Expérience 2 On a dissous de l'acide (+)-a 0'-di-p-toluoyl-(S,S)-tartrique (0,4 éq) dans du 1-propanol (3,5 V). On a chauffé le mélange jusqu'à environ 40°C, on a ajouté de l'acide acétique (0,2 éq), puis on a transféré la solution dans une solution de 4-[4- (diméthylamino)- 1- (4'-fluorophényl)- 1 -hydroxybutyl]-3-(hydrox yméthyl)benzonitrile sous forme de base libre dans du 1-propanol contenant 0,1 V de toluène. On a ensemencé le mélange de résolution, contenant alors en tout 4,5 V de 1-propanol, avec des germes cristallins comprenant du S-4-[4-(diméthylamino)-1-(4'-fluorophényl)-I-hydroxybutyl]-3- (hydroxyméthyl)benzonitrile et de l'acide (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-tartrique, puis on a agité à 40°C pendant 2 heures. On a refroidi le mélange à 20-25°C en 2 heures. On a filtré le produit (réacteur filtre) et on l'a lavé avec du 1-propanol. La pureté énantiomérique était de façon typique d'environ 97 % de S ou davantage. Un lot donné à titre d'exemple a donné un rendement molaire de 33,8 et une pureté énantiomérique de 99,0 % de S. Expérience 3 On a appliqué la procédure générale de l'expérience 2, en utilisant cependant 0,5 éq d'acide +)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S -tartrique et 10 V de 1-propanol. 35 Il n'y avait pas de toluène ni d'acide acétique dans le système. Un lot donné à titre d'exemple a donné un rendement molaire de 29,5 et une pureté énantiomérique de 99,2 % de S. Expérience 4 On a appliqué la procédure générale de l'expérience 2. À la solution de 4- [4-(d iméthylamino)- 1 -(4'-fluorophényl)- 1 -hydrox ybutyl] -3 -(hydrox yméthyl)benzo- nitrile sous forme de base libre dans du 1-propanol, on a ajouté 0,05 V d'eau. Il n'y avait pas de toluène ni d'acide acétique dans le système. Un lot donné à titre d'exemple a donné un rendement molaire de 29,3 et une pureté énantiomérique de 99,3 % de S. Expérience 5 On a appliqué la procédure générale de l'expérience 2 en n'utilisant que 0,25 éq d'acide (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-tartrique. Il n'y avait pas d'acide acétique dans le système. Un lot donné à titre d'exemple a donné un rendement molaire de 29,4 °lc et une pureté énantiomérique de 99,0 % de S. Expérience 6 On a appliqué la procédure générale de l'expérience 2. Il n'y avait pas d'acide acétique dans le système. Un lot donné à titre d'exemple a donné un rendement molaire de 32,6 % et une pureté énantiomérique de 98,0 % de S. Expérience 7 On a appliqué la procédure générale de l'expérience 2. Il n'y avait pas d'acide acétique dans le système. On a effectué l'expérience avec une petite quantité d'eau (0,01 V). Un lot donné à titre d'exemple a donné un rendement molaire de 32,5 % 25 et une pureté énantiomérique de 98,7 % de S. Expérience 8 On a appliqué la procédure générale de l'expérience 2. Il n'y avait pas d'acide acétique dans le système. On a effectué l'expérience avec une plus grande quantité d'eau (0,05 V). 30 Des lots donnés à titre d'exemples ont donné un rendement molaire de 34,7 et une pureté énantiomérique de 99,0 % de S. Expérience 9 On a appliqué la procédure générale de l'expérience 2. On a ajouté en plus une petite quantité d'eau (0,05 V) à la solution de 4-[4-(diméthylamino)-1-(4'- 35 fluorophényl)-l-hydroxybutyll-3-(hydroxyméthyl)benzonitrile sous forme de base libre dans du 1-propanol. Un lot donné à titre d'exemple a donné un rendement molaire de 33,0 % et une pureté énantiomérique de 99,1 % de S. Expérience 10 On a dissous 100 g (0,292 mol) de 4-[4-(diméthylamino)- -(4'-fluorophényl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxyméthyl)benzonitrile dans 150 mL d'éthanol pur à 40°C. En maintenant la température autour de 40°C, on a ajouté en une heure une solution constituée de 57,5 g (0,148 mol) d'acide (+)-0,0`-di-p-toluoyl-(S,S _ tartrique et de 350 mL d'éthanol pur. On a ensemencé le mélange, puis on l'a refroidi à la température ambiante pendant une nuit. On a refroidi la suspension à ()oc, puis on l'a filtrée. Rendement molaire: 29,5 %; pureté énantiomérique: 98,2 % de S. Expérience 11 On a dissous de l'acide (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-tartrique (0,25 éq) dans du 1-propanol (200 mL). On a chauffé le mélange jusqu'à environ 40°C, puis on a transféré la solution dans une solution de 4-[4-(diméthylamino)-1-(4'-fluorophényl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxyméthyl) benzonitrile sous forme de base libre (100 g) dans du 1-propanol (100 mL) contenant 11 g de toluène. On a ensemencé le mélange de résolution, contenant alors en tout 3 V de 1-propanol, à 40°C avec des germes cristallins comprenant du S-4-[4-(diméthylamino)-1-(4'-fluorophényl)-1-hydroxybutyl]-3- (hydroxyméthyl)benzonitrile et de l'acide (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-tartrique, puis on a agité à 40°C pendant 2 heures. On a refroidi le mélange à 20°C en 2 heures et on l'a maintenu à 20°C pendant une nuit. On a filtré le produit (réacteur filtre) et on l'a lavé avec du 1-propanol. Rendement molaire: 31,8 %; pureté énantiomérique: 95,5 % de S. Expérience 12 On a répété l'expérience 11, si ce n'est que le volume total de 1-propanol était de 10 V. Rendement molaire: 30,7 %; pureté énantiomérique: 98,9 % de S. Expérience 13 On a répété l'expérience 11, si ce n'est que le volume total de 1-propanol était de 4,3 V, et que l'on a utilisé 0,39 éq d'acide (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-tartrique. On a répété plusieurs fois cet exemple. On a maintenu les lots de cristallisation à 20°C pendant une période allant jusqu'à 16 heures, de façon typique jusqu'à 8 heures. Rendements molaires: environ 35 %; pureté énantiomérique: > 98 % de S. Expérience 14 On a répété l'expérience 11, si ce n'est que le volume total de 1-propanol était de 4,5 V, que l'on a utilisé 0,50 éq d'acide (+)-O,O'-di-p-toluoyl-(S,S)-tartrique, et que le temps de maintien avant la filtration était de 0,5 heure. Rendement molaire: 36 %; pureté énantiomérique: 97,2 % de S. Expérience 15 On a répété l'expérience 11, si ce n'est que le volume total de 1-propanol était de 4,4 V, que l'on a utilisé 0,60 éq d'acide (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-tartrique, et que le temps de maintien avant la filtration était de 0,5 heure. Rendement molaire: 38,9 %; pureté énantiomérique: 82,8 % de S. Expérience 16 On a répété l'expérience 11, si ce n'est que le volume total de 1-propanol était de 4,5 V, que l'on a utilisé 0,675 éq d'acide (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-tartrique, et que le temps de maintien avant la filtration était d'une nuit. Rendement molaire: 35,2 %; pureté énantiomérique: 76,2 % de S. Expérience 17 On a répété l'expérience 11, si ce n'est que le volume total de 1-propanol était de 6 V, que l'on a utilisé 0,75 éq d'acide (+)-O,O'-di-p-toluoyl-(S,S)-tartrique, et que le temps de maintien avant la filtration était de 0,5 heure. Rendement molaire: 24,8 %; pureté énantiomérique: 99,4 % de S. Expérience 18 On a répété l'expérience 11, si ce n'est que le volume total de 1-propanol était de 6 V, que l'on a utilisé 0,75 éq d'acide (+)-O,O'-di-p-toluoyl-(S,S)-tartrique, et que le temps de maintien avant la filtration était d'une nuit. Rendement molaire: 31 %; pureté énantiomérique: 99,4 % de S. Expérience 19 On a répété l'expérience 11, si ce n'est que le volume total de 1-propanol était de 4,5 V, que l'on a utilisé 0,75 éq d'acide (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-tartrique, et que le temps de maintien avant la filtration était d'une nuit. Rendement molaire: 30,3 %; pureté énantiomérique: 99,0 % de S. Expérience 20 On a répété l'expérience 11, si ce n'est que le volume total de 1-propanol était de 4,5 V, que l'on a utilisé 0,75 éq d'acide (+)-a 0'-di-p-toluoyl-(S,S)-tartrique, et que le temps de maintien avant la filtration était de 4 jours. Rendement molaire: 32,2 %; pu Fei é é liantiomérique: 92,8 % de S. Expérience 21 On a répété l'expérience 11, si ce n'est que l'on a utilisé de l'acétonitrile comme solvant à la place du 1-propanol, en un volume total de 10 V, que l'on a utilisé 0,25 éq d'acide (+)-O,O'-di-p-toluoyl-(S,S)-tartrique, et que le temps de maintien avant la filtration était d'une nuit. Rendement molaire: 30,0 %; pureté énantiomérique: 96,0 % de S. Expérience 22 On a répété l'expérience Il, si ce n'est que l'on a utilisé de l'acétonitrile comme solvant à la place du 1-propanol, en un volume total de 4,5 V, que l'on a utilisé 0,50 éq d'acide (+)-a 0'-di-p-toluoyl-(S,S)-tartrique, et que le temps de maintien avant la filtration était d'une nuit. Rendement molaire: 24,7 %; pureté énantiomérique: 99,2 % de S. Expérience 23 On a répété l'expérience 11, si ce n'est que l'on a utilisé un mélange de 1-propanol et de dichlorométhane (50:50) comme solvant à la place du 1-propanol, en un volume total de 2 V (on a dissous l'acide (+)-O, O'-di-p-toluoyl-(S,S)-tartrique et le 4-[4-(diméthylamino)-l-(4'-fluorophényl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxyméthyl) benzonitrile sous forme de base libre dans 4,5 V de dichlorométhane, on a séparé 3,5 V de dichlorométhane par distillation et on a ajouté 1 V de 1-propanol), que l'on a utilisé 0,25 éq d'acide (+)-O,O'-di-p-toluoyl-(S,S)-tartrique, et que le temps de maintien avant la filtration était d'une nuit. Rendement molaire: 18,5 %; pureté énantiomérique: 96,9 % de S. Expérience 24 On a répété l'expérience 11, si ce n'est que l'on a utilisé un mélange de 1-propanol et de dichlorométhane (95:5) comme solvant à la place du 1-propanol, en un volume total de 4,5 V, que l'on a utilisé 0,35 éq d'acide (+)-O,O'-di-p-toluoyl- (S,S)-tartrique, et que le temps de maintien avant la filtration était d'une nuit. Rendement molaire: 35,7 %; pureté énantiomérique: 78,8 % de S. Expérience 25 On a répété l'expérience 11, si ce n'est que l'on a utilisé un mélange de 1- propanol et de dichlorométhane (85:15) comme solvant à la place du 1-propanol, en 30 un volume total de 4,5 V, que l'on a utilisé 0,4 éq d'acide (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)- tartrique, et que le temps de maintien avant la filtration était d'une nuit. Rendement molaire: 31 %; pureté énantiomérique: 98,2 % de S. Expérience 26 On a répété l'expérience 11, si ce n'est que l'on a utilisé un mélange de 1-35 propanol et de dichlorométhane (50:50) comme solvant à la place du 1-propanol, en un volume total de 4,4 que l'on a utilisé 0,5 éq d'acide (+)-O,O'-di-p-toluoyl-(S,S)- rique, et que le temps de maintien avant la filtration était d'une nuit. Rendement molaire: 16,4 %; pureté énantiomérique: 98,9 % de S. Expérience 27 On a répété l'expérience 11, si ce n'est que l'on a utilisé un mélange de 1- propanol et de dichlorométhane (75:25) comme solvant à la place du 1-propanol, en un volume total de 4,5 V, que l'on a utilisé 0,5 éq d'acide (+)-a 0`-di-p-toluoyl-(S,S)-tartrique, et que le temps de maintien avant la filtration était d'une nuit. Rendement molaire: 34,2 %; pureté énantiomérique: 98,8 % de S. Expérience 28 0 On a répété l'expérience 11, si ce n'est que le mélange de cristallisation ne contenait pas de toluène, que l'on a utilisé un mélange de 1-propanol et de dichlorométhane (85:15) comme solvant à la place du 1-propanol, en un volume total de 4,5 V, que l'on a utilisé 0,5 éq d'acide (+)-O,O'-di-p-toluoyl-(S,S)-tartrique, et que le temps de maintien avant la filtration était d'une nuit. 15 Rendement molaire: 37,8 %; pureté énantiomérique: 98,8 % de S. Expérience 29 On a répété l'expérience Il, si ce n'est que l'on a utilisé un mélange de 1-propanol et de dichlorométhane (85:15) comme solvant à la place du 1-propanol, en un volume total de 4,5 V, que l'on a utilisé 0,5 éq d'acide (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)- 20 tartrique, et que le temps de maintien avant la filtration était d'une nuit. Rendement molaire: 36,6 %; pureté énantiomérique: 97,6 % de S. Expérience 29 bis On a répété l'expérience 11, si ce n'est que l'on a utilisé un mélange de 1-propanol et de dichlorométhane (90:10) comme solvant à la place du 1-propanol, en 25 un volume total de 4,5 V, que l'on a utilisé 0,5 éq d'acide (+)-O,O'-di-p-toluoyl-(S,S)-tartrique, et que le temps de maintien avant la filtration était d'une nuit. On a effectué cette expérience deux fois, avec les résultats suivants. Rendement molaire: 38,9 %; pureté énantiomérique: 97,7 % de S. Rendement molaire: 35,8 %; pureté énantiomérique: 98,5 % de S. 30 Expérience 30 On a répété l'expérience 11, si ce n'est que l'on a utilisé un mélange de 1-propanol et de dichlorométhane (92,5;7,5) comme solvant à la place du 1-propanol, en un volume total de 6,0 V, que l'on a utilisé 0,5 éq d'acide (+)-O,O'-di-p-toluoyl-(S,S -tartrique, et que le temps de maintien avant la filtration était d'une nuit. On a 35 effectué cette expérience deux fois, avec les résultats suivants. Rendement molaire: 35,1 pureté énantiomérique: 98,6 % de Rendement molaire: 39,0 %; pureté énantiomérique: 81,3 o de S. Expérience 31 On a répété l'expérience 11, si ce n'est que l'on a utilisé un mélange de 1-propanol de dichlorométhane (95:5) comme solvant à la place du 1-propanol, en un volume total de 4,5 V, que l'on a utilisé 0,5 éq d'acide (+)-a 0'-di-p-toluoyl-(S,S)-tartrique, et que le temps de maintien avant la filtration était de 0,5 heure. Rendement molaire: 35,0 %; pureté énantiomérique: 98,4 % de S. Expérience 32 On a répété l'expérience 11, si ce n'est que l'on a utilisé un mélange de 1-10 propanol et de dichlorométhane (90:10) comme solvant à la place du 1-propanol, en un volume total de 4,6 V, que l'on a utilisé 0,6 éq d'acide (+)-O,O'-di-p-toluoyl-(S,S)-tartrique, et que le temps de maintien avant la filtration était d'une nuit. Rendement molaire: 38,5 %; pureté énantiomérique: 99,1 % de S. Expérience 33 15 On a répété l'expérience 11, si ce n'est que l'on a utilisé un mélange de 1-propanol et d'acétonitrile (15:85) comme solvant à la place du 1-propanol, en un volume total de 4,5 V, que l'on a utilisé 0,5 éq d'acide (+)-O,O'-di-p-toluoyl-(S,S)-tartrique, et que le temps de maintien avant la filtration était de 0,5 heure. Rendement molaire: 25,9 %; pureté énantiomérique: 99,2 % de S. 20 Expérience 34 On a répété l'expérience 11, si ce n'est que l'on a utilisé un mélange de 1-propanol et d'acétonitrile (85:15) comme solvant à la place du 1-propanol, en un volume total de 4,5 V, que l'on a utilisé 0,5 éq d'acide (+)-O,O'-di-p-toluoyl-(S,S)-tartrique, et que le temps de maintien avant la filtration était d'une nuit. 25 Rendement molaire: 18,5 %; pureté énantiomérique: 99,4 % de S. Expérience 35 On a répété l'expérience 11, si ce n'est que l'on a utilisé un mélange de 1-propanol et d'acétonitrile (90:10) comme solvant à la place du 1-propanol, en un volume total de 4,5 V, que l'on a utilisé 0,5 éq d'acide (+)-O,O'-di-p-toluoyl-(S,S)-tartrique, et que le temps de maintien avant la filtration était d'une nuit. Rendement molaire: 29,9 %; pureté énantiomérique: 99,3 % de S. Expérience On a répété l'expérience 11, si ce n'est que l'on a utilisé un mélange de 1-propanol et d'acétate d'éthyle (31:69) comme solvant à la place du 1-propanol, en un 35 volume total de 4,5 V, après quoi on a ajouté 2 V supplémentaires de 1-propanol, que l'on a utilisé 0,25 éq d'acide (+)-O,O'-di-p-toluoyl-(S,S)-tartrique, et que le temps de maintien avant la filtration était de 0,5 heure. Rendement molaire: 28,6 %; pureté énantiomérique: 98,4 de S. Expérience 37 On a répété l'expérience 11, si ce n'est que l'on a utilisé un mélange de 1-propanol et d'éthanol (50:50) comme solvant à la place du 1-propanol, en un volume total de 4,4 V, que l'on a utilisé 0,5 éq d'acide (+)-O,O'-di-p-toluoyl-(S,S)-tartrique, et que le temps de maintien avant la filtration était de 0,5 heure. Rendement molaire: 27,4 %; pureté énantiomérique: 99,4 % de S. Expérience 38 On a effectué une série d'expériences en étudiant le dédoublement du diol avec le (+)-(S,S)-DTT. La technique générale est décrite ci-dessous, et les détails et les résultats pour chaque réaction se trouvent dans le tableau 1. On a dissous le diol racémique (20 g, 58,4 mmol) dans à peu près la moitié du solvant utilisé pour l'expérience à 40°C. On a ajouté du (+)-(S,S)-DTT.H2O (quantité indiquée dans le tableau) sous forme d'une solution dans l'autre moitié du solvant. On a maintenu la solution à 40°C et on l'a ensemencée en moins de deux minutes avec des cristaux de (S)-diol.1/2 (+)-(S,S)-DTT (environ 5 mg). La cristallisation a démarré de façon typique dans les 5-10 minutes après l'ensemencement. Au bout de 2 heures à 40°C, on a abaissé la température de la solution à 20°C en l'espace de 2 heures, et on a maintenu la solution à cette température pendant une heure de plus. On a ensuite séparé le produit par filtration, on l'a lavé avec le solvant approprié (2 x 20 mL) et on l'a séché pendant une nuit à 60°C sous pression réduite. Tableau 1 Résultats de l'expérience 38 Expé- Solvant ou mélange de Volume Équiva- Rende- Rapport rience solvants (les mélanges total de lents de ment S/R n° sont exprimés en % en solvant DTT vlv) utilisé utilisés (mL) 38a -propanol 60 0 5 16,7 96,0/4,0 38b 1-propanol 86 0,39 19,9 97,0/3.0 38c 1-propanol 90 0,5 26 77,3/22,7 38d 1-propanol 90 0,68 15,8 98,4/1,6 38e 1-propanol 120 0,75 11,5 96,6/3,4 38f Acétonitrile 200 0,25 9,4 91,818,2 38g Acétonitrile 90 0,5 17,2 78,7/21,3 38h 1-propanol/acétonitrile 90 0,5 14,2 99,3/0,7 (15/85) 38i 1-propanol/acétonitrile 90 0,5 9,8 99,0/1,0 (85/15) 38j 1-propanol/acétonitrile 90 0,5 13,9 99,4/0,6 (90/10) 38k 1-propanol/acétate 90 0,25 15,1 94,0/6,0 d'éthyle (31/69) 381 1-propanol/éthanol 90 0,5 15,4 99,3/0,7 (50/50) 38m 1-propanol/DCM 40 0, 25 11,7 96,0/4,0 (50/50) 38n 1-propanol/DCM 90 0,4 34,6 98,6/1,4 (85/15) 38o 1-propanol/DCM 90 0,5 26,6 98,4/1,6 (75/25) 38p 1-propanol/DCM 90 0,5 33, 7 98,8/1,2 (85/15) 38q 1-propanollDCM 90 0,5 35,8 99,3/0,7 (90/10) 38r 1-propanol/DCM 120 0,5 37,6 99,0/1,0 (92,5/7,5) 38s 1-propanol/DCM (95/5) 90 0,5 36,6 99,4/0,6 38t 1-propanol/DCM 90 0,6 29,6 99,1/0,9 (90/10) 38u Éthanol/DCM (50/50) 60 0,5 0 nia 38v Éthanol/DCM (75/25) 90 0,5 0,7 96,5/3,5 38w Éthanol/DCM (85/15) 90 0,5 9,9 98,8/1,2 38x Éthanol 100 0,5 20,7 99,6/0,4 Bien que les expériences ci-dessus aient toutes é e l'acide (+)-0.0'-di-p-toluoyl-(S,S)-tartrique qui précipite avec le S-4-[4-(diméthylamino)-1-(4'-fluorophényl)-1-hydroxybutyl] -3-(hydroxyméthyl)benzonitrile en laissant la liqueur mère enrichie en R-4-[4-(diméthylamino)-1-(4'-fluorophényl)-1-hydroxybutylj-3- (hydroxyméthyl)benzonitrile, l'homme de l'art verra qu'il pourrait aussi bien utiliser l'acide (-)-0,0'-di-p-toluoyl-(R,R)-tartrique qui précipite avec le R-4- [4-(d iméthylamino)- 1 -(4'-fluorophényl)- 1 -hydrox ybutyl]-3-(hydroxyméthyl)-benzonitrile en laissant la liqueur mère enrichie en S-4-[4-(diméthylamino)-1-(4'-fluorophényl)-I-hydroxybutyl]-3- (hydroxyméthyl)benzonitrile. Bien que le mode d'addition normal soit d'ajouter l'acide (+)-0,0'-di-ptoluoyl-(S,S -tartrique au 4-[4--(diméthylamino)-1-(4'-fluorophényl)-I-hydroxybutyl]-3- (hydroxyméthyl)benzonitrile, cette technique d'addition peut être inversée (444-(diméthylamino)-l-(4'-fluorophényl)-l-hydroxybutyll-3-hydroxyméthyl) benzonitrile ajouté à l'acide (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-tartrique). REVENDICATIONS 1. Procédé de résolution de 4-[4-(diméthylamino - 1 -(4"-fluorophényl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxyméthyl)benzonitrile sous forme d'un mélange d'énantiomères racémique ou non racémique en ses énantiomères isolés, ledit procédé comprenant l'étape de cristallisation fractionnée du 4-[4-(diméthylamino)-1-(4'-fluorophényl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxyméthyl) benzonitrile sous forme d'un sel avec l'énantiomère (+)-(S,S) ou (-)-(R,R) de l'acide O, O'-di-p-toluoyltartrique dans un système solvant comprenant du 1-propanol, de l'éthanol ou de l'acétonitrile. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise au plus 1 mol, en particulier au plus 0,5 mol, de l'énantiomère (+)-(S,S) ou (-)-(R,R) de l'acide O,O'-di-p-toluoyltartrique par mol de 4-[4-(diméthylamino)-1-(4'-fluorophényl)-I-hydroxybutyl]-3-(hydroxyméthyl) benzonitrile. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on utilise l'acide (+)-O, 0 '-di-p-toluoyl-(S,S)-tartrique. 4. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on utilise l'acide (+0,0'-di-p-toluoyl-(R,R)-tartrique. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le 1-propanol est le constituant majeur du système solvant. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'éthanol est le constituant majeur du système solvant. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'acétonitrile est le constituant majeur du système solvant. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le système solvant comprend un ou plusieurs co-solvants organiques, en particulier choisis dans le groupe constitué par le toluène, le diéthyléther, l'acétate d'éthyle et le dichlorométhane, plus particulièrement le toluène. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le système solvant comprend de l'eau. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que le système solvant comprend un acide achiral qui est capable de protoner le 4- 4- dim éthylamino) - 1 -(4'-fluorophényl)- 1 -hydro x ybutyl]- 3 - (hydro xyi.néthyl)b enzo nitrile, mais qui ne précipite pas le 4-[4-(diméthylamino)-1-(4'-fluorophényl)-lhydroxybutyl]-3- 'd oxyméthyl)benzonitrile sous forme d'un sel dans les présentes conditions. . Procédé selon la revendication 10, caractérisé en que l'acideachiral est choisi dans le groupe constitué par des acides organiques tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique et l'acide méthanesulfonique, plus particulièrement l'acide acétique. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que l'on refroidit le système solvant, avec le 4-[4-(diméthylamino)-1-(4'-fluorophényl)-I-hydroxybutyfl-3-(hydroxyméthyl) benzonitrile et l'acide (+)-(S,S)- ou (-)-(R,R)-0,0'-di-p- toluoyltartrique dissous, d'une première température située dans la plage de 20°C à la température de reflux pour système solvant à une deuxième température située dans la plage de 0°C à 40°C. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'on maintient le mélange de 4-[4-(diméthylamino)-I-(4'-fluorophényl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxyméthyl) benzonitrile, d'acide (+)-(S,S)- ou (-)-(R,R)-O,0'-di-p-toluoyltartrique et du système solvant à la première température pendant une période dans la plage de 0 à 4 heures avant le refroidissement. 14. Procédé selon la revendication 12 ou 13, caractérisé en ce que l'on ensemence le mélange de 4-[4-(diméthylamino)-1-(4'-fluorophényl)-I-hydroxybutyl 1-3-(hydroxyméthyl)benzonitrile, d'acide (+)-(S,S)- ou (-)-(R,R)-0,0'-di-p-toluoyltartrique et de système solvant avec des cristaux du sel désiré à la première température ou pendant le refroidissement. 15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 12 à 14, caractérisé en ce que le refroidissement s'effectue en 8 heures. 16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisé en ce que l'on sépare de sel précipité de la liqueur mère dans les 8 heures suivant le début de la précipitation. 17. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisé en ce qu'on lave le sel séparé en 4 heures. 18. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisé en ce que l'on remet en suspension ou on recristallise une ou plusieurs fois le sel séparé dans un système solvant comprenant du 1-propanol ou de l'éthanol en chauffant à une température dans la plage de 30°C à la température de reflux pour le solvant, plus particulièrement de à 60°C, et en refroidissant ensuite à une température dans la plage de 0°C à 40°C. 19. Procédé de préparation d'escitalopram comprenant le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 18. 5 20. Procédé selon la revendication 19, comprenant en outre une transformation stéréosélective de l'un des énantiomères isolés du 4-[4-(d iméthyl amino) - 1 -(4'-uorophényl ) - 1 -hydroxybutyl - 3-(h ydrox yméthyl )benzoni e en escitalopram. 21. Procédé selon la revendication 20, dans lequel on transforme de manière stéréosélective le S-4- [4-(d iméthyl amino)- 1 -(4'-fluorophényl)- 1 - hydroxybutyl]-3-(hydroxyméthyl)benzonitrile en escitalopram. 22. Procédé selon la revendication 21, dans lequel on fait réagir le S-4-4 - d iméth yl amino) - 1 -(4'-fluoroph ényl) - 1 -h ydrox yb ut yl ] -3 -(h ydro x ymé th yl )b enzonitrile avec un dérivé d'acide réactif comme un chlorure d'acide ou un anhydride d'acide, en particulier avec du chlorure de méthylsulfonyle ou du chlorure de p- 0 toluènesulfonyle, en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la pyridine.