FR 2923485 A1 20090515 FR 0707894 A 20071112 -1- COMPOSES ANTIMITOTIQUES DERIVES D'ALCALOÏDES DE VINCA, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE. Introduction Les alcaloïdes du Catharanthus roseus et leurs dérivés, communément dénommés alcaloïdes de Vinca, sont largement utilisés dans le traitement de la pathologie cancéreuse. Dans le cadre de nos travaux visant à synthétiser de nouveaux composés dérivés 10 de ces alcaloïdes et pouvant conduire à de nouvelles applications en chimiothérapie anticancéreuse, nous avons adopté une démarche originale en appliquant la chimie en milieu superacide à ces composés hautement fonctionnalisés. La numérotation employée pour décrire les différents composés cités répond aux normes définies par " The International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC)". 15 La vinflunine est un dérivé indolique de la famille de la vinblastine et de la vincristine. HO Vinblastine R=CH3 Vincristine R=CHO Ces composés font partie des alcaloïdes antimitotiques, extraits de Catharanthus 20 roseus, et sont utilisés depuis de nombreuses années en chimiothérapie anticancéreuse. Les difficultés d'obtention de ces dérivés par extraction à partir des plantes ont conduit plusieurs groupes de recherche à identifier de nouvelles substances voisines ayant les mêmes propriétés et à mettre au point leur procédé d'obtention par hémisynthèse. Ainsi la vindesine et la vinorelbine (Navelbine) ont pu être obtenues et commercialisées pour le5 -2- traitement de cancers. La structure chimique des ces composés présente comme caractère principal l'association de deux monomères alcaloïdes, la catharanthine et la vindoline. HO H ococH, ces, COOCH3 Vindesine Vinorelbine Dans le cadre de la mise au point de nouvelles voies synthétiques pour obtenir la vinorelbine, la réactivité de ce composé en milieu super acide a conduit à identifier une nouvelle molécule, la 20',20'-difluoro-3',4'-dihydrovinorelbine, ou vinflunine. L'intérêt thérapeutique de ce composé a également pu être vérifié au cours des mêmes travaux. Cette série de composés difluorés en position -20' est décrite dans les brevets FR 2 707 988, WO 95/03312 et US 5,620,985. Une série de dérivés chlorés en position -20' ou fluoré-chlorés en positions -4', 20' est décrite dans les brevets FR 97 04398, US 6,127,377. Quant à une série de dérivés oxygénés ou fluorés en position -20' et à une série de dérivés oxygénés et fluorés en position -4' et -20' ou -20', 4', elles sont décrites dans le brevet FR 2 783 522. Dans le but d'étudier les interactions entre la tubuline et les alcaloïdes de Vinca, nous avons introduit des sondes fluorescentes en position -12' de la vinblastine, de la vinorelbine et de la vinflunine (20',20'-difluoro-3',4'-dihydrovinorelbine). Ces travaux ont été présentés sous forme de posters (A271 et A272) lors du congrès "Molecular Targets and Cancer Therapeutic" organisé par l'AACR-NCI-EORTC à Boston, USA, du 17 au 21 novembre 2003. Dans ce cadre, les produits fluorescents et les intermédiaires 12'-iodo et 12'-(3-hydroxy-propargyl) ont été préparés suivant les voies de synthèse résumées dans le Schéma 1 ci-dessous : 3 ) Vinblastine : OH OH ä/CH' H3CO N "Ho ;%00-CH3 H3C O `CH3 OH CHI d O H3CO N H C HO 1r- 00 H \ CH3 CH3 HO 2) Vinorelbine : �N/0Q H C HO 1%O CHz 3 O \CH3 HO 3) Vinflunine : HO Schéma 1 : Préparation des dérivés fluorescents de la vinblastine, vinorelbine et vinflunine. Afin de poursuivre l'exploitation des propriétés pharmacologiques des alcaloïdes de Vinca, et sur la base des résultats pharmacologiques obtenus avec les composés du Schéma 1 nous avons entrepris la synthèse de nouveaux dérivés substitués en position ù 12'. 10 Enfin, la société Albany Molecular Research a déposé deux demandes de brevets, l'une concernant des dérivés de la vinblastine (WO 2005/055939 A2), l'autre des dérivés de la vinorelbine (WO 2005/055943 A2) substitués sur leur noyau phényle du motif indolique. Ces deux demandes de brevet ont pour priorité des brevets US déposés le 4 décembre 2003. 15 Description de l'invention La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés d'alcaloïdes de Vinca substitués en position -12' obtenus à partir de composés issus de la chimie en milieu 20 superacide, ou issus de l'hydrogénation ionique ou catalytique de l'anhydrovinblastine.5 -5- La présente invention concerne aussi les dérivés substitués en position -12' et modifiés dans leur partie vindoline en position -4. La présente invention concerne l'ensemble de ces nouveaux composés chimiques, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention peuvent être obtenus sous forme salifiée par des acides minéraux ou organiques pharmacologiquement acceptables, tels que l'acide sulfurique ou l'acide tartrique à titre d'exemple non limitatif. Les composés de l'invention sont de nouveaux dérivés de la famille de la vinblastine et de la vinflunine répondant à la formule générale A suivante: Formule générale A dans laquelle : 15 • RI représente les groupements suivants : _ ùCECùR' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyl de un à six atomes de carbone linéaire ou ramifié, un groupement ûCH2-O-alkyl, un groupement trialkylsilyl, un groupement aminé ûCH2-NXY dans lesquels X et Y représentent indépendamment un 20 atome d'hydrogène ou un groupement alkyl, aryl, hétéroaryl, ou peuvent ensemble former un cycle de 5 à 7 chaînons, S-R" dans lequel R" représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy-alkyl, hydroxy-alkényl ou hydroxy-alkynyl de un à six chaînons linéaire ou ramifié, un groupement benzyl ou aryl 25 éventuellement substitué, /cr H3CO � N • OùR a H,C HO //'O O CH,10 dans lequel R"' représente une fonction ester OCO-Z, où Z est un groupement alkyl, alkényl, alkynyl linéaire ou ramifié, un groupement aryl ou benzyl éventuellement substitué, • R2 et R3 ensemble ou indépendamment représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène. • R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement acétyle. • n peut prendre les valeurs 1 ou 2. L'invention concerne les isomères de configurations R et S des carbones 4' et 20' ainsi que leur mélange en toutes proportions. L'invention concerne aussi les isomères de position ou de configurations des substituants introduits en position -12' ainsi que leur mélange en toutes proportions. Origine des composés de départ e Les produits plus particulièrement décrits dans l'invention sont préparés à partir des dérivés d'alcaloïdes de Vinca suivants : • 20',20'-difluoro-3',4'-dihydrovinorelbine ou vinflunine : dont la synthèse est décrite dans les brevets français FR 2 707 988 et FR 97 04398, CH "'/o' 3 0 H,CO N H~ o-4 1 HO IîO CH3 H3C 0 CH, 5 10 dont les synthèses sont décrites dans le brevet français FR 97 04398, • 4'-deoxyvinblastine (4'R) : H 1 obtenue par hydrogénation ionique en milieu superacide de l'anhydrovinblastine selon le procédé décrit dans la publication Tetrahedron Letters, 39, 8281-8282, (1998), • 4'-deoxyvinblastine (4'S) : obtenue par hydrogénation catalytique de l'anhydrovinblastine selon le procédé décrit dans la publication J. Am. Chem. Soc., 98, 7017-24, (1976). -ä/CH' H3CO N H O--Q 1 HO /I'O CH3 H,C O 'CH, -7- ^ 4'-deoxy-20',20'-difluorovinblastine (4'R) et (4'S) : F F 15 CH e ,'r H,CO N H 2 OùR, HO /)ùR 1 HO /IùR, ~ HO /DR, Re O R. O Re O Schéma 2 : Voie de synthèse des composés de l'invention. H,CO N H 2 OùR, H,CO N H .2 OùR, � •'r r~~ � 'rr/ 1 1 Description D'une manière générale, les composés de l'invention sont préparés en deux étapes à partir des alcaloïdes de Vinca décrits dans le paragraphe précédent. La première étape consiste à introduire un atome d'iode en position -12' en faisant réagir l'alcaloïde avec la N-iodosuccinimide (NIS) dans l'acide trifluoroacétique. Le composé iodé intermédiaire obtenu subit ensuite une réaction dite de couplage au palladium en présence de réactifs permettant de substituer l'atome d'iode par les substituants RI décrits ci-dessus (Schéma 2). En particulier, le dérivés iodé de la vinflunine (produit de l'Exemple 1), et son produit de substitution par l'alcool propargylique (produit de l'Exemple 2), décrits dans les posters A271 et A272 présentés lors du congrès "Molecular Targets and Cancer Therapeutic" organisé par l'AACR-NCI-EORTC à Boston, USA, du 17 au 21 novembre 2003, ont été préparés de cette façon. Les composés précédemment cités peuvent être déacétylés et conduire aux composés 4-hydroxy pour lesquels R4 représente un atome d'hydrogène au lieu d'un groupement acétyl. Cette réaction peut être réalisée par des techniques classiques, par exemple avec le méthylate de sodium dans le méthanol. 8 Le Tableau 1 regroupe des composés de Formule A représentatifs de l'invention. Produit de Structure l'Exemple : 4 HO^,S � I N H F F H CH3 N`H 1 /CH3 O H3COOC H3C0N I , O~ CH3 H,C HO /r0 0 CH3 F � N H F F S CH, H NHI ~CH3 , O- O /rO CH3 H3000C N HO I H3C H,C0 O 'CH, � S N H F F CH3 6 CI H I N H I /CH3 0~ 0 /r0 CH3 0 \CH3 H,COOC N , I HO H3C H CO 3 7 CH, H I H F F `CH3 I\ N CH, /CH3 N N.• H I O \ � HO /r0 CH3 � H3000C H CO N 3 I H3C O H F F H3C'0 / � I N CH, 8 H I H,COOC /CH3 0 H3CO N o-4 I HO ft 0 CH3 H,C CH3 - 10 - 9 Cl � H F F S N CH3 � H I I N H /CH3 H3OOOC , O- H CO N HO /}-o CH3 3 I O CH3 H3C 10 HO H F F N CH3 SI' N NH H3OOOC /CH3 H3CON O I , H3C HO /r0 CH3 O `OH3 Cl S N 11 N CH3 H3OOOC H NH H3C0 I /CH3 N 0-e I HO /ro CH3 H3C O 'CH3 GN \ H F F I CH3 12 N NH j H3O000 I H3CO � /CH3 N O H3C , HO /%0 CH3 O `CH3 H,C � I N H F F CH3 \ CH3 13 N N H H3000C I /CH3 O H3C0 N H"! 0- I HO 1-0 CH3 H3C O \CH3 H3C,0 N H \ 14 N CH3 H H3OOOC H3CON I /CH3 O O- H3C I HO /ho CH3 O `CH3 C � N CH3 N H NHI /CH3 , OH H3C0OC H CO'� N 3 I HO /7O H3C `CH3 16 O H CH H3C 0 � N ' I N H3CO0O 5 H CO'� 3 N.•H I /CH3 , CH3 /}'0 CH3 O N HO I H3C 17 CH3 H F F /CH3 H3C,Si CH3 0 \ 3 N N N H H H3000C H3C0N H3C - 0~ I HO I%0 CH3 \CH3 18 O CH3 H3C ÂO I N N HN..HI H3OOOC ' /CH3 HCO 3 N O-e I HO 1-O CH3 H3C O 'CH3 19 HO N CH3 /CH3 � I ' H H,C00C H3CO� I , N H OH H3C CH3 I HO 1-0 O 20 HO~~S � I N H F F N CH3 N..H I H3OOOC ,/ CH3 H CO 3 N O-O I HO t0 CH3 H3C 0 'CH3 2923485 -12 - 21 N H F F � CH3 N I CH3 OH H3000C H3CON, O I O-Q H3C HO >0 CH3 p 'CH3 22 H3C /^\ H CH3 CH3 � CH3 CH3 H f NH H3000C I H3CO N e ,,,, H3C H O-HO /%O p 'CH3 23 HOC .7S S N H3CON CH3 /CH3 I H NH I CH3 N I H OH H3000C HO/1-'0 H3C O 24 HS � N H CH3 H H3000C H3CO H3C N, FI I /CH3 N OH I HO'1- 0 O CH3 25 HO^/~iS N H F F N I CH3 H3000C H3C0 N H Iä/0H3 N O I H 0-Q H3C HO /%O CH3 O CH3 H3C~0 H F F N CH3 26 SI' NNH I H3COOC / CH3 O H3C0 N, O-e I 0H3 HO H3C 0 'CH3 - 13 - 27 H,C H F F � CH3 CH, H "..H I CH3 H,000C , 0- H CO N I HO /r0 CH3 H3C p CH3 H F F HO S N CH, I N N,H I 28 H,COOC CH3 H,C0 � N, 0 3 I HO /r0 CH3 H3C O `CH3 H3C~0 H F F CH3 I 29 N N..HI CH3 H,000C , OH H3C0 N HOp O H3C CH3 30 F � H F F S N CH3 H N..H I H3OOOC ,,CH3 H3C0 N , OH HC HOo O 3 CH3 31 SI H F F CH3 H N H I H30OOC CH3 H3C0 N O I , O-Q H3C HO e-O CH3 O `CH3 O F H F CH, H3C O \ 32 H N.H I H3OOOC ,,c"3 H CO N 0-e 3 1 HO /r0 CH3 H3C o CH3 Tableau 1 : composés représentatifs de l'invention. - 14 - Les composés de l'invention sont ensuite purifiés par des techniques chromatographiques adaptées, de préférence par chromatographie préparative liquide à haute performance en phase normale ou inverse. Tous les composés synthétisés ont été identifiés sous forme de base par les techniques de spectrométrie de masse et de résonance magnétique nucléaire, ces techniques ainsi que les analyses centésimales des sels préparés confirment la structure des composés obtenus selon l'invention. Les déterminations de masse moléculaire sont réalisées à l'aide d'un spectromètre de masse Finnigan TSQ 7000 équipé d'une source API 7000, en mode d'ionisation chimique à pression atmosphérique. Les spectres de résonance magnétique nucléaire de 1H et de 13C ou hétéronucléaires 'H / 13C ont été enregistrés à l'aide d'un spectromètre Brucker AMX400. La présente invention concerne aussi les composés de formule A à titre de 15 médicament. Dans un second aspect, la présente invention concerne une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule A et un excipient approprié. Enfin, la présente invention concerne aussi l'utilisation d'un composé de formule A, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des pathologies cancéreuses. 25 Les exemples suivants décrivent le mode de préparation des composés de l'invention, sans toutefois en limiter la portée. Abréviations utilisées dans les protocoles: 30 Ar : argon CDCl3 : chloroforme deutéré CD3OD : méthanol deutéré CD3COCD3 ; acétone deutérée 20 - 15 - CH2C12 : CH3CN : Cul : dppf: HC1: HPLC : (iPr)3SiSH : KOH: MeOH : MeOK : MgSO4 : Na: NaHCO3 : NZ NEt3 : NH4C1 : NH4OH : NIS : NMP : PdC12(PPh3)2 Pd2dba3 : Pd(OAc)2 : Pd(PPh3)4 : PPh3 : RMN 1H : RMN13C: TA : TFA : THF: TMSacétylène : dichlorométhane acétonitrile iodure de cuivre 1, 1 ' -bis(diphenylphosphino)ferrocène acide chlorhydrique Chromatographie Liquide Haute Pression triisopropylsilylmercaptan hydroxyde de potassium méthanol méthylate de potassium sulfate de magnésium sodium sodium hydrogénocarbonate azote triéthylamine chlorure d'ammonium ammoniaque (solution à 33% dans l'eau) N-iodo succinimide N-méthyl pyrrolidinone dipalladium tridibenzylidèneacétone palladium acétate palladium tétrakis triphényl phosphine triphényl phosphine Résonance Magnétique Nucléaire du Proton Résonance Magnétique Nucléaire du Carbone température ambiante acide trifluoroacétique tétrahydrofurane triméthylsilylacétylène - 16 -Méthodes générales : Purification : Les composés synthétisés sont purifiés par chromatographie flash sur gel de silice (éluant 5 CH2C12/MeOH/ NH4OH : 97.5/2.25/0.25 ; dépôt 100% CH2C12). Si nécessaire, une chromatographie phase inverse est réalisée par HPLC préparative, sur colonne HIBAR 25x250, 5 �m (éluant CH3CN/MeOH/AcONH4). Les composés subissent finalement une micropurification sur gel de silice chargé sur une pipette Pasteur (éluant CH3CN/MeOH/ NH4OH : 95/4.5/0.5 ; dépôt solide). 10 Salification : Le composé à salifier est solubilisé placé dans un minimum d'eau en présence de deux équivalents d'acide tartrique, microfiltré sur disque, et l'échantillon est lyophilisé. 15 Dosage Acide tartrique : Le lyophilisat est analysé par RMN 1H, dans CD3OD, afin de doser la quantité d'acide tartrique réellement présente dans le sel. Préparation des précurseurs : 20 12 '-iodovinflunine Le TFA (22.5 mL) est placé dans un bicol de 50 mL. Le milieu est refroidi à -10°C, puis le ditartrate de vinflunine (1g) est additionné par petites portions. Une solution de NIS (200 mg, 1 éq.) dans le TFA (1 mL) est alors additionnée 25 rapidement. L'agitation est maintenue 30 min. à cette température. L'évolution de la réaction est suivie par HPLC analytique. Après consommation de la vinflunine de départ, le milieu réactionnel est versé sur un mélange glace/CH2C12 et le milieu est neutralisé par addition de NH4OH, de façon à ce que la température du milieu reste inférieure à 10°C. 30 La phase organique est alors décantée, et la phase aqueuse extraite au CH2C12. Les phases organiques, rassemblées, sont séchées sur MgSO4 et la solution est concentrée sous pression réduite. - 17 -Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C45 H53 F2 I N4 08 : MH+ 943.5 ; ; (M-H)-941.3 3-(vinflunin-12' yl) prop-2 yn-1-ol La 12'-iodovinflunine (200 mg. léq.) est solubilisée dans la pyrrolidine préalablement distillée sur KOH. Le milieu réactionnel est dégazé à l'Ar pendant 5 10 min. Ensuite, sont additionnés dans l'ordre l'alcool propargylique (18.5�L, 2éq.), le Cul (3 mg, 10% mol), et le Pd(PPh3)4 (9 mg, 5% mol). L'agitation est maintenue 2h à TA, sous Ar. L'évolution de la réaction est contrôlée par HPLC analytique. Le milieu est versé dans un mélange glace/CH2C12 . La phase organique est décantée et la phase aqueuse extraite 3 fois au CH2C12. Les phases organiques, 15 rassemblées, sont séchées sur MgSO4 et le solvant est évaporé sous pression réduite. Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C48 H56 F2 N4 09 : MH+ 871.5 ; (M-H)- 869.3 4-deacetyl-12 '-iodovinflan ine 1- Déacétylation : 25 Le Na (850 mg, 3.5 éq.) est additionné par petites portions dans le MeOH sec (130 mL). L'agitation est maintenue à TA jusqu'à disparition complète du Na. La vinflunine (5g, 1 éq.) est alors additionnée par petites portions. L'agitation est maintenue à TA jusqu'à disparition complète du produit de départ, contrôlée par HPLC analytique. Le milieu est alors versé sur un mélange glace / CH2C12 et 30 neutralisé par addition de HC1 0.1N. La phase organique est décantée et la phase 20 - 18 - aqueuse extraite 3 fois au CH2C12. Les phases organiques, rassemblées, sont séchées sur MgSO4 et le solvant est évaporé sous pression réduite. Purification, salification et dosage selon méthode générale. 2- Iodation : Procédure identique à celle mise en oeuvre pour la synthèse de la 12'-iodovinflunine, en utilisant la 4-déacétylvinflunine. Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C43 H51 F2 I N4 07 : MW 901.9 ; (M-H)-899.1 Exemple 1 : 2-(vinflunin-12'-ylsulfanyl)-ethanol Dans un tube de Heck sec, refroidi sous courant de N2, sont placés la 12'-iodovinflunine (480 mg, 1 éq.) et la NMP. Le milieu est dégazé à l'Ar pendant 10 min. Le Pd2dba3 (54 mg, 0.1 éq.) et le dppf (130 mg, 4éq.) sont alors introduits et le milieu est à nouveau dégazé 3 min. La NEt3 (165 �L) et le mercaptoéthanol (82 �L, 2 éq.) sont introduits et le tube est fermé. Le milieu est chauffé à 70°C et un contrôle par HPLC montre que la réaction est complète après 1h30 de chauffage. Le tube est alors refroidi avant ouverture et le milieu est dilué à l'eau et au CH2C12. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite 3 fois au CH2C12. Les phases organiques, rassemblées, sont séchées sur MgSO4 et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est alors placé dans l'étuve sous vide pour éliminer les résidus de NMP. Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C47 H58 F2 S N4 09 : MH+ 893.6 ; (M-H)" 891.230 -19 - Exemple 2 : 12 '-(4fluoro-benzylsulfanyl)-vinflunine Procédure identique à celle mise en oeuvre pour le composé de l'Exemple 1, en utilisant la 12'-iodovinflunine et le 4-fluorobenzylmercaptan comme composés de départ. La réaction est terminée après 16h de chauffage. Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C52 H59 F3 S N4 08 : (M-H)- 955. 4 10 Exemple 3 : 12 '-(2-chloro-benzylsulfanyl)-vinflunine Procédure identique à celle mise en oeuvre pour le composé de l'Exemple 1, en utilisant la 12'-iodovinflunine et le 2-chlorobenzylmercaptan comme composés de départ. La réaction est terminée après 16h de chauffage. 15 Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C52 H59 F2 Cl S N4 08 : MH+ 974.1 Exemple 4 : benzyl-ethyl-[3-(vinflunin-12 'yl) prop-2 ynyl]-amine 20 La 12'-iodovinflunine (217 mg, 1 éq.) est solubilisée dans la N-benzyléthylamine (2.5 mL). Le milieu est dégazé sous N2. Le bromure de propargyl (68 mg, 2 éq.), le Cul (4.4 mg, 10% mol) et le Pd(PPh3)4 (13.3 mg, 5% mol) sont additionnés dans l'ordre et le milieu est chauffé à 60°C sous atmosphère inerte pendant 16h. 25 L'avancement de la réaction est contrôlé par HPLC analytique. Le milieu réactionnel est neutralisé avec une solution de NH4C1 saturée, et la phase aqueuse est extraite 3 fois au CH2C12. Les phases organiques, rassemblées, sont séchées sur MgSO4 et le solvant est évaporé sous pression. Le résidu est alors placé dans l'étuve sous vide pour éliminer les résidus de NMP. 30 Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C57 H67 F2 N5 08 : MH+ 988.5 - 20 - Exemple 5 : 3-(vinflunin-12' yl)-acrylic acid methyl ester Dans un tube de Heck sec, préalablement refroidi sous N2, la 12'-iodovinflunine (250 mg, 1 éq.) est solubilisée dans le toluène (2.5 mL). Le milieu est dégazé sous N2. Le Pd(OAc)2 (3 mg, 5% mol), PPh3 (35 mg, 0.5 éq.) et la NEt3 (37.5 mg, 1.4 éq.) sont additionnés dans l'ordre. Le milieu est à nouveau dégazé sous N2, puis le méthylacrylate est ajouté (92 mg, 4 éq.). Le tube est fermé et le milieu est chauffé à 70°C pendant 16h. L'avancement de la réaction est contrôlé par HPLC analytique. Le tube est refroidi avant ouverture, le milieu réactionnel est dilué au CH2C12 et filtré sur célite. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C45 H58 F2 N4 010 : MH+ 901.7 15 Exemple 6 : 12'-(4-chloro-benzylsulfanyl)-vinflunine Procédure identique à celle mise en oeuvre pour le composé de l'Exemple 1, en utilisant la 12'-iodovinflunine et le 4-chlorobenzylmercaptan comme composés de départ. La réaction est terminée après 16h de chauffage. 20 Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C52 H59 F2 Cl S N4 08 : MH+ 973.5 Exemple 7 : 3-(4 '-deoxy-20 ',20'-difluorovinblastin-12'-yl)prop-2 yn-l-ol Procédure identique à celle mise en oeuvre pour la synthèse de la 3-(vinflunin-12'-yl)-prop-2-yn-1-ol, en utilisant la 4'-déoxy-20',20'-difluoro-12'-iodovinblastine comme substrat de départ. Purification, salification et dosage selon méthode générale. 30 Spectre de masse sur la base : C55 H67 F2 N4 09 : (M-H)- 883.4 25 - 21 - Exemple 8 : (4 'S) 12 '-(4-chloro-benzylsulfanyl)- 4 '-deoxyvinblastine Procédure identique à celle mise en oeuvre pour le composé de l'Exemple 6, en utilisant la 4'-déoxy-12'-iodovinblastine (4'S) et le 4-chlorobenzylmercaptan 5 comme composés de départ. La réaction est terminée après 16h de chauffage. Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C53 H63 Cl S N4 08 : MH+ 951.4 ; (M-H)-949.4 Exemple 9 : 4 '-deoxy-20 ',20 '-difluoro-12 '-(3pyrrolidin-1 yl prop-1 ynyl)-vinblastine Procédure identique à celle mise en oeuvre pour le composé de l'Exemple 4, en utilisant la 4'-déoxy-20',20'-difluoro-12'- iodovinblastine et la pyrrolidine 15 comme composés de départ. La réaction est terminée après 5h de chauffage. Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C53 H65 F2 N5 08 : MH+ 938.5 ; (M-H)- 936.5 20 Exemple 10 : 4 '-deoxy-20 ',20 '-difluoro-12 '-(4-methylgent-1 ynyl)-vinblastine Dans un tube de Heck sec, préalablement refroidi sous N2, la 4'-déoxy-20',20'-difluoro-12'-iodovinblastine (191 mg, 1 éq.) est placée en solution dans le toluène (4 mL). Le milieu est dégazé sous Ar pendant 10 min. Sont ensuite ajoutés 25 dans l'ordre le Cul (5.8 mg, 0.15 éq.), le PdC12(PPh3)2 (14 mg, 0.1 éq.) et la NEt3 (2.8 mL). Le milieu est à nouveau dégazé sous l'Ar 3 min puis le 4-méthyl-1-pentyne (141 �L, 6 éq.) est additionné. Le milieu est biphasique. Le tube est fermé et chauffé à 55°C pendant 2h. 10 - 22 - Après refroidissement du tube, le milieu est extrait 3 fois au CH2C12. Les phases organiques, rassemblées, sont lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCl puis séchées sur MgSO4. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C52 H64 F2 N4 08 : MH+ 911.5 ; (M-H)- 909.5 Exemple 11 : (4'R) 4'-deoxy-12'-(3-methoxy-prop-1 ynyl)-vinblastine Procédure identique à celle mise en oeuvre pour le composé de l'Exemple 10, en utilisant la 4'-déoxy-12'-iodovinblastine (4'S) et le méthylpropargyl éther comme composés de départ. La réaction est terminée après 2h de chauffage. Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C50 H62 N4 09 : MH+ 863.5 ; (M-H)" 861.5 Exemple 12 : (4'S) 4 '-deoxy-12 '-(3pyrrolidin-1 yl prop-1 ynyl)-vinblastine Procédure identique à celle mise en oeuvre pour le composé de l'Exemple 4, 20 en utilisant la 4-déacétyl-4'-déoxy-12'-iodovinblastine (4'S) et la pyrrolidine comme composés de départ. La réaction est terminée après 4h de chauffage. Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C51 H65 N5 07 : MH+ 860.5 ; (M-H)- 858.5 25 - 23 -Exemple 13 : (4 'S) 3-(4'-deoxyvinblastin-12'yl)-acrylic acid methyl ester Procédure identique à celle mise en oeuvre pour le composé de l'Exemple 5, en utilisant la 4'-déoxy-12'-iodovinblastine (4'S) comme substrat de départ. La 5 réaction est terminée après 16h de chauffage. Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C50 H62 N4 010 MH+ 879.5 ; (M-H)- 877.5 10 Exemple 14 : 4'-deoxy-20',20'-difluoro-12'-trimethylsilanylethynyl-vinblastine Procédure identique à celle mise en oeuvre pour le composé de l'Exemple 10, en utilisant la 4'-déoxy-20',20'-difluoro-12'-iodovinblastine et le TMSacétylène comme composés de départ. La réaction est terminée après 16h de chauffage. 15 Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C51 H64 N4 08 F2 Si : MH+ 927.5 ; (M-H)" 925.5 20 Exemple 15 : (4 'S) acetic acid 3-(4'-deoxyvinblastin-12 ' yl) prop-2 ynyl ester Procédure identique à celle mise en oeuvre pour le composé de l'Exemple 10, en utilisant la 4'-déoxy-12'-iodovinblastine (4'S) et l'acétate de propargyle comme composés de départ. La réaction est terminée après 1h30 de chauffage. 25 Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C51 H62 N4 O10 : MH+ 891.5 ; (M-H)" 889.5 - 24 - Exemple 16 : (4' S) 3-(4-deacetyl-4'-deoxy-vinblastin- 12'-yl)-prop-2-yn- 1 -ol Procédure identique à celle mise en oeuvre pour la synthèse de la 3-(vinflunin-12'-yl)-prop-2-yn-1-ol, en utilisant la 4-déacétyl-4'-déoxy-12'-iodovinblastine (4'S) et l'alcool propargylique comme composés de départ. La réaction est terminée après 4h15 de chauffage. Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C47 H58 N4 08 : MH+ 807.5 ; (M-H)- 805.5 Exemple 17 : 2-(4 '-deoxy-20 ',20 '-difluoro-vinblastin-12 'ylsulfanyl)-ethanol Procédure identique à celle mise en oeuvre pour le composé de l'Exemple 1, en utilisant la 4'-déoxy-20',20'-difluoro-12'-iodovinblastine et mercaptoéthanol 15 comme composés de départ. La réaction est terminée après 1h30 de chauffage. Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C48 H60 F2 S N4 09 : MH+ 907.4 ; (M-H)-905.4 Exemple 18:3-(4'-deoxy-20',20'-difluoro-vinblastin-12' ylsulfanyl) phenol Procédure identique à celle mise en oeuvre pour le composé de l'Exemple 1, en utilisant la 4'-déoxy-20',20'-difluoro-12'-iodovinblastine et le 3-25 hydroxythiophénol comme substrats de départ. La réaction est terminée après 16h de chauffage. Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C52 H60 F2 S N4 09 : (M-H)" 953. 4 20 - 25 - Exemple 19 : (4'R) 4 '-deoxy-12'-(4-methylgent-1 ynyl)-vinblastine Procédure identique à celle mise en oeuvre pour le composé de l'Exemple 10, en utilisant la 4'-déoxy-12'-iodovinblastine (4'R) comme substrat de départ. La 5 réaction est terminée après 2h45 de chauffage. Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C52 H62 N4 08 : MH+ 875.5 ; (M-H)- 873.5 10 Exemple 20 : (4'S) 4-(4-deacetyl-4'-deoxy-vinblastin-12 'ylsulfanyl)-butan-l-ol Procédure identique à celle mise en oeuvre pour le composé de l'Exemple 1, en utilisant la 4-déacétyl-4'-déoxy-12'-iodovinblastine (4'S) et mercaptobutanol comme composés de départ. La réaction est terminée après 4h de chauffage. 15 Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C48 H64 N4 S 08 : MH+ 857.5 ; (M-H)" 855.5 Exemple 21 : (4'S) 4-deacetyl-4'-deoxy-vinblastine-12'-thiol 20 Dans un tube de Heck sec, préalablement refroidi sous courant de N2, sont introduits le MeOK (42 mg, 3 éq.) et le benzène (8 mL). Le (iPr)3SiSH (129 �L, 3 éq .) est alors ajouté et l'agitation est maintenue 30 min. Le milieu est ensuite dégazé 10 min sous Ar. Le Pd(PPh3)4 est additionné, suivi de la 4-déacétyl-4'- 25 déoxy-12'-iodovinblastine (4'S) (171 mg, 1 éq.), en solution dans le THF (1 mL). Le milieu est à nouveau dégazé 5 min sous Ar. Le tube est fermé et le milieu est chauffé à 65°C pendant 3h15. Le tube est alors refroidi, ouvert, et le milieu réactionnel est hydrolysé avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3 et dilué au CH2C12. La phase organique est décantée, et la phase aqueuse est extraite 3 fois au 30 CH2C12. Les phases organiques, rassemblées, sont lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCl, séchées sur MgSO4, et le solvant est évaporé sous pression réduite. - 26 - Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C44 H56 N4 S 07 : MH+ 785.5 Exemple 22 : 4-(vinflunin-12 'ylsulfanyl)-butan-l-ol Procédure identique à celle mise en oeuvre pour le composé de l'Exemple 1, en utilisant la 12'-iodovinflunine et mercaptobutanol comme composés de départ. La réaction est terminée après 1h de chauffage. Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C49 H62 F2 S N4 09 : MH+ 921.3 Exemple 23 : 12'-(3-methoxy prop-1 ynyl)-vinflunine Procédure identique à celle mise en oeuvre pour le composé de l'Exemple 11, en utilisant la 12'-iodovinflunine comme composés de départ. La réaction est terminée après 1h de chauffage. Purification, salification et dosage selon méthode générale. 20 Spectre de masse sur la base : C49 H58 F2 N4 09 : MNa+ 907.5 ; (M-H)" 883.3 Exemple 24 : 12 '-(4-methylgent- 1 ynyl)-vinflunine 25 Procédure identique à celle mise en oeuvre pour le composé de l'Exemple 10, en utilisant la 12'-iodovinflunine comme composés de départ. La réaction est terminée après 1h30 de chauffage. Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C51 H62 F2 N4 08 : MH+ 897.5 15 30 - 27 - Exemple 25 : 3-(vinflunin-12 'ylsufanyl) phenol Procédure identique à celle mise en oeuvre pour le composé de l'Exemple 1, en utilisant le 3- hydroxythiophénol comme thiol de départ. La réaction est terminée après 16h de chauffage. Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C51 H58 F2 S N4 09 : MH+ 941.4 10 Exemple 26 : 4-deacetyl-12'-(3-methoxy-prop-1 ynyl)-vinflunine Procédure de déacétylation identique à celle mise en oeuvre pour la synthèse de la 4-deacetyl-12'-iodovinflunine, en utilisant le composé de l'Exemple 23 comme substrat de départ. 15 Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C47 H56 F2 N4 08 : MH+ 843.5 ; (M-H)- 861.5 Exemple 27 : 4-deacetyl-12 '-(4fluoro-benzylsulfanyl)-vinflunine Protocole identique à celui mis en oeuvre pour la synthèse de la 4-déacétylvinflunine, en utilisant le composé de l'Exemple 2 comme substrat de départ. Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C50 H57 F3 S N4 07 : MH+ 915.4 20 25 - 28 - Exemple 28 : 12'-trimethylsilanylethynyl-vinflunine Procédure identique à celle mise en oeuvre pour le composé de l'Exemple 10, en utilisant la 12'-iodovinflunine et le TMSacétylène comme composés de 5 départ. La réaction est terminée après 16h de chauffage. Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C50 H62 N4 08 F2 Si : MH+ 913.5 ; (M-H)-911.5 Exemple 29 : acetic acid 3-(vinflunin-12' yl) prop-2 ynyl ester Procédure identique à celle mise en oeuvre pour le composé de l'Exemple 10, en utilisant la 12'-iodovinflunine et l'acétate de propargyle comme composés 15 de départ. La réaction est terminée après 2h30 de chauffage. Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C50 H58 N4 010 F2 : MH+ 913.4 ; (M-H)" 911.2 Les caractéristiques détaillées des spectres de RMN 13C d'une sélection des 20 composés de l'invention sont reportées dans le Tableau 2. Les spectres sont enregistrés dans le CDC13 et les déplacements chimiques sont exprimés en ppm. Les substituants introduits dans la position -12' de l'alcaloïde sont numérotés à l'aide d'exposants en � seconde �, comme par exemple : 1". 1:N;2:82.99;3:79.72;4:76.35;5:42.56;6: 129.87;7: 124.74;8:50.40;9: N; 10: 50.03;11:44.51;12:53.20;13 : 122.71;14: 122.71;15: 120.00;16: 157.87;17:93.76;18 : 152.83 ; 19:65.13;20:30.58;21 : 8.12;22:38.15;23: 171.53;24:52.23;25:55.71 ;26: 170.93;27:21.13; 1': 33.93;2':29.34;3':29.67; 4': 31.90; 5': 50.40; 6': N; 7': 46.66 ; 8' : Absent ; 9' : non obs. ; 10' : 129.30;11': 129.71; Exemple 2 10 -29- 12' : 130.00;13': 127.45 ; 14' : 110.85 ; 15' : 133.96; 16':N; : 21.55 17' : 133.96;18':55.34;19':47.50;20': 125.00 ; 21' 22' : 174.20 ; 23' : 52.84 ; 1" : S ; 2" : 40.57 ; 3" : 133.86 ; 4" : 130.53 ;5" : 115.10; 6" : 161.80; 130.53. 7" : 115.10; 8": Exemple 3 1 : N ; 2 : 82.92 ; 3 : 79.69 ; 4 : 76.32 ; 5 : 42.54 ; 6 : 129.79 ; 7 : 124.85;8:50.24;9:N; 10:49.74; 11 :44.54; 12 : 53.21 ; 13 157.79 ; 17 : 93.78 ; 18 23 122.87 ; 14 : 122.35 ; 15 : 119.20 ; 16 : 152.96 ; 19 : 64.92 ; 20 : 30.57 ; 21 : 8.17 ; 22 : 38.09 ; 171.51 ; 24 : 52.21 ; 25 : 55.71 ; 26 : 170.92;27:21.11;1': 33.55;2':26.80;3':29.64;4':32.80;5':50.24;6':N;7': 46.42 ; 8' : Absent ; 9' : non obs. ; 10' : 129.07 ; 11' : 122.77 ; 12' : 126.30;13': 127.93 ; 14' : 110.87 ; : 15' 133.86; 16':N; 17' : 134.32 ; 18' : 55.17 ; 19' : 46.80 ; 20' : 124.20 ; 21' : 21.49 22' : 174.10 ; 23' : 52.93 ; 1" : S ; 2" : 38.89 ; 3" : 135.80 ; 4" : 134.04 ; 5" : 129.52 ; 6" : 128.30 ; 7" : 126.56 ; 8" 131.07. Exemple 4 1 : N ; 2 : 82.85 ; 3 : 79.69 ; 4 : 76.30 ; 5 : 42.56 ; 6 : 129.69 ;7: 125.00;8:50.09;9:N;10:49.43;11 :44.61;12: 53. 24 ; 13 : 122.99 ; 14 : 121.99 ; 15 : 118.81 ; 16 : 157.78 ; 17:93.86;18: 153.16;19:64.72;20:30.58;21 :8.23; 22 : 38.03 ; 23 : 171.49 ; 24 : 52.23 ; 25 : 55.76 ; 26 170.95;27:21.12;1':33.03;2':27.20;3':28.94;4': 33.23 ; 5' : 49.77 ; 6' : N ; 7' : 46.33 ; 8' : Absent ; 9' : non obs. ;10': 128.11;11': 122.84;12': 115.20;13': 127.36 14': 110.73 ; 15' : 134.12 ; 16' : N ; 17' : 134.94;18': 55.06 ; 19' : 46.33 ; 20' : 123.80 ; 21' : 21.50 ; 22' : 173.80 ; 23':53.09;1": non obs. ; 2" : non obs. ; 3" : 41. 40 ; 4" : N ; 5" : 47.61 ; 6" : 12.20 ; 7" : 57.60 ; 8" : non obs. ; 9" : 129.78 ; 10" : 128.47 ; 11" : 127.62 ; 12" : 128.47 ; 13" : 129.78. -30-Exemple 5 1 : N ; 2 : 83.01 ; 3 : 79.71 ; 4 : 76.34 ; 5 : 42.55 ; 6 : 129.81 7: 124.77 ; 8 : 50.35;9:N;10:50.35;11:44.53;12: 53.20 ; 13 : 122. 73 ; 14 : 122.50 ; 15 : 119.60 ; 16 : 157.88 ; 17 : 93.83 ; 18 152.85 19 : 65.14 ; 20 : 30.60 ; 21 : 8.15 : ; 22 : 38.17 ; 23 : 171.53 ; 24 : 52.23 ; 25 : 55.73 ; 26 170.93;27:21.13;1':34.00;2':29.67;3':30.10;4': 31.20;5': non obs. ; 6' : N ; 7' : 46.60 ; 8' : Absent ; 9' : 112.00 11' : 119.76 ; 12' : 126.30 ; 13' ; 10' : 128.88 ; 122.50;14': 135.75;16':N;17': 134.52; 111.06;15': 18' : 55.41 ; 19' : non obs. ; 20' : non obs. ; 21' : 21.55 ; 22' 174.10 ; 23' : 52.86 ; 1" : 146.24 ; 2" : 114.90 ; 3" : 167.91;4":0;5":51.52. Exemple 6 1 : N ; 2 : 82.98 ; 3 : 79.72 ; 4 : 76.35 ; 5 : 42.55 ; 6 : 129.85 7: 124.76;8: 50.42;9:N;10:50.01;11:44.51;12: 53.19 ; 13 : 122.74 ; 14 : 122.70 ; 15 : 120.00 ; 16 : 157.86 ; 17 : 93. 75 ; 18 : 152.84;19:65.11;20:30.58;21:8.12; 22 : 38.14 ; 23 : 171.54 ; 24 : 52.23 ; 25 : 55.72 ; 26 : 170.94;27:21.13;1':33.80;2':29.67;3':30.20;4': 31.80;5':53.19; 6' : N ; 7' : 46.64 ; 8' : Absent ; 9' : non obs. ; 10' : 129.25;11': 122.70;12': 130.00;13': 127.61 14': 110.86 ; 15' : 133.90;16':N17': 134.13;18': 55.33;19':47.20;20': 124.90 ; 21' : 21.55 ; 22' : 174.50; 23':52.85;1":S;2":40.60;3": 136.89 ; 4" : 128.39; 5" : 130.38 ; 6" : 132.58 ; 7" : 130.38 ; 8" : 128.39. Exemple 7 1 : N ; 2 : 83.23 ; 3 : 79.66 ; 4 : 76.37 ; 5 : 42.61 ; 6 : 129.90 7: 124.61;8: 50.32;9:N;10:50.32;11:44.47;12: 53.23 : 120.53 ; 16 : 158.00 ; ; 13 : 122.83 ; 14 : 123.22 ; 15 17 152.84 ; 19 : 65.50 ; 20 : 30.73 ; 21 : 8.32 ; : 94.02 ; 18 : 22 : 171.63 ; 24 : 52.26 ; 25 : 55.83 ; 26 : 38.24 ; 23 170.97;27:21.14;1':33.23;2':29.11;3':31.72;4': - 31 -38.63;5':53.09;6':N;7':56.65;8':29.68;9': 116.97 10': 129.01;11': 122.46;12': 112.90;13': 126.04;14' 110.54;15': 134.70 ; 16' : N ; 17' : 131.60;18':55.36; 19':47.31;20': 124.95 ; 21' : 20.87 ; 22' : 174.69;23': 52.56;1":86.98;2":84.98;3": 51.79;27':O. Exemple 9 1 : N ; 2 : 83.25 ; 3 : 79.64 ; 4 : 76.36 ; 5 : 42.59 ; 6 : 129.91 7: 124.56 ; 8 : 50.30;9:N;10:50.30;11:44.56;12: 53.21 ; 13 : 122.77 ; 14 : 123.25 ; 15 : 120.63 ; 16 : 158.00 ; 17 : 94.01 ; 18 : 152.79 ; 19 : 65.49 ; 20 : 30.73 ; 21 : 8.31 22 : 38.25 ; 23 : 171.60 ; 24 : 52.23 ; 25 : 55.81 ; 26 170.92;27:21.12;1':33.15;2':29.20;3':31.80;4': 38.72;5':53.10; 6' :N; 7':56.66;8':29.01;9': 117.05 10': 129.04;11': 122.34;12': 113.30;13': 126.12;14' 110.44;15': 134.50; 16':N;17': 131.50;18':55.35; 19' : 47.39 ; 20' : 125.01 ; 21' : 21.12 ; 22' : 174.69;23': 52.51 ; 1" : 81.94 ; 2" : 86.05 ; 3" : 43.93 ; 4" : N ; 5" 52.60 ; 6" : 23.76 ; 7" : 23.76 ; 8" : 52.60. Exemple 10 1 : N ; 2 : 83.27 ; 3 : 79.66 ; 4 : 76.39 ; 5 : 42.61 ; 6 : 129.91 ;7: 124.59 ; 8 : 50.30;9:N;10:50.30;11:44.59;12: 53.22 ; 13 : 122.80 ; 14 : 123.30 ; 15 : 120.69 ; 16 : 158.01 17 : 94.01 ; 18 : 152.80 ; 19 : 65.48 ; 20 : 30.75 ; 21 : 8.32 ; 22 : 38.27 ; 23 : 171.64 ; 24 : 52.24 ; 25 : 55.82 ; 26 : 170.94;27:21.14;1':33.19;2':29.15;3':31.74;4': 38.65;5':53.07;6':N;7':56.73;8':28.63;10': 129.03 ; 11' : 121.77 ; 12' : 114.57 ; 13' : 126.16;14': 110.40;15': 134.19; 16':N;17': 131.21;18':55.34; 19' : 47.32 ; 21' : 21.14 ; 22' : 174.73;23':52.53;1": 82.36 ; 2" : 86.72 ; 5" : 22.07. Exemple 12 1 : N ; 2 : 82.70 ; 3 : 80.67 ; 4 : 74.05 ; 5 : 42.37 ; 6 : 129.86 ;7: 124.36 ; 8 : 50.41;9:N;10:49.90;11:44.71;12: -32- 53.14 ; 13 : 123.06 ; 14 : 123.79 ; 15 : 117.05 ; 16 : 157.87 ; 17 : 93.86 ; 32.97 ; 21 : 8.62 ; 18 : 152.80 ; 19 : 66.63 ; 20 : 22 : 38.42 ; 23 : 173.21 ; 24 : 52.38 ; 25 : 55.82 ; 26 Absent; 27 : Absent ; 1' : 39.87 ; 2' : 30.11 ; 3' : 35.32 ; 4' : 34.87;5':52.29; 6': N; 7': 54.03;8':20.78;9': 115.39 10': 129.02;11': 122.12;12': 113.82;13': 126.26;14' 110.39 ; 15' : 134.32;16':N;17': 131.32;18':55.61; 19' : 44.42 ; 20' : 28.09 ; 21' : 11.34 ; 22' : 174.41;23': 52.49 ; 1" : 82.92 ; 2" : 85.35 ; 3" : 43.94 ; 4" : N ; 5" 52.67 ; 6" : 43.94 ; 7" : 43.94 ; 8" : 52.67. Exemple 22 1 : N ; 2 : 83. 00 ; 3 : 79.69 ; 4 : 76.36 ; 5 : 42.57 ; 6 : 129.82 7: 124.84;8: 50.20;9:N;10:49.78;11:44.49;12: 53.25 ; 13 : 122.90;14: 122.39;15: 119.63;16: 157.81; 17: 93.89; 18: 152.96; 22 : 38.19 ; 23 : 171.57 19 : 64.91 ;20: 30.62;21: 8.18; ; 24 : 52.23 ; 25 : 55.72 ; 26 : 170.94;27:21.14;1':33.67;2':27.86;3':29.46;4': 32.59 ; 5' : 49.42 ; 6' : N ; 7' : 45.72 ; 8' : Absent ; 9' : 108.00 ; 10' : 129.31 ; 11' : 120.49 ; 12' : 127.17 ; 13' 126.57 ; 14' : 111.05 ; 15' : 133.41;16':N;17': 134.23; 18' : 55.21 ; 19' : 46.36 ; 20' : 124.28;21':21.36;22': 174.15 ; 23' : 52.90 ; 24' : S ; 25' : 34.79 ; 26' : 25.61 ; 27':31.49;28':O. Exemple 23 1 : N ; 2 : 83.05 ; 3 : 79.69 ; 4 : 76.37 ; 5 : 42.55 ; 6 : 129.84 ;7: 124.74;8: 50.31;9:N;10:50.01;11:44.47;12: 53.19 ; 13 : 122.77 ; 14 : 122.62 ; 15 : 119.96 ; 16 : 157.85 ; 17:93.81;18: 152.83;19:65.11;20:30.61;21:8.13; 22 : 38.21 ; 23 : 171.57 ; 24 : 52.22 ; 25 : 55.71 ; 26 : 170.92;27:21.13;1':33.92;2':28.74;3':30.03;4': 31.84 ; 5' : 50.31 ; 6' : N ; 7' : 46.11 ; 8' : Absent ; 9' :110.50;10': 128.49;11': 122.62;12': 114.20;13': - 33 - 126.52 ; 14' : 110.56;15': 134.25;16':N;17': 134.32; 18':55.35;19':47.10;20':124.80;21':21.54;22': 174.43 ; 23' : 52.83 ; 1" : 87.57 ; 2" : 82.64 ; 3" : 60.51 ; 4" : O ; 5" : 57.43. Exemple 24 1 : N ; 2 : 82.97 ; 3 : 79.84 ; 4 : 76.45 ; 5 : 42.70 ; 6 : 129.76 7: 124.24;8:50.15;9:N; 10:49.40; 11 : 44.81 ; 12: 53.39;13: 123.21;14: 122.02;15: 118.71;16: 157.91; 17:94.00;18: 153.36;19:64.77;20:30.73;21 :8.37; 22 : 38.15 ; 23 : 171.64 ; 24 : 52.38 ; 25 : 55.91 ; 26 : 171.10;27:21.27; 1': 33.10; 2': non obs.; 3':28.76;4' :33.00;5':49.81 ;6':N;7':46.61;8':Absent;9' 104.60;10': 128.11 ; 11' : 122.29 ; 12' : 117.51;13': 127.78 ; 14' : 110.67;15': 133.77; 16':N;17': 134.77; 18':55.09;19':46.25;20':123.60;21':21.64;22': 174.79 ; 23' : 53. 27 ; 1" : 82.10 ; 2" : 87.82 ; 3" : 28.76 ; 4" : 28.42 ; 5" : 22.24 ; 6" : 22.24. Exemple 25 1 : N ; 2 : 81.09 ; 3 : 77.79 ; 4 : 74.45 ; 5 : 40.67 ; 6 : 127.77 7 : 1 2 3 . 1 1 ; 8 : 48.27; 9 : N ; 10: 47.85;11:42.69;12: 51.35 ; 13 : 121.22;14: 120.28;15: 117.20;16: 155.93; 17:92.02; 18: 151.24; 19:63.03;20:28.75;21 :6.35; 22 : 36.24 ; 23 : 169.70 ; 24 : 50.36 ; 25 : 53.92 ; 26 : 169.09;27: 19.24;1':31.47;2':27.57;3':27.23;4': 30.80 ; 5' : 47.85 ; 6' : N ; 7' : 44.54 ; 8' : Absent ; 9' 107.50;10': 127.24;11': 122.26;12': 122.98;13': 127.12 ; 14' : 109.76 ; 15' : 132.35;16':N;17': 133.10; 18':53.34;19':44.79;20':122.00;21': 19.41;22': 172.22 ; 23' : 51.18 ; 1" : 136.78 ; 2" : 112.94 ; 3" : 155.73 ; 4" : 111.93 ; 5" : 127.93 ; 6" : 117.49. Exemple 26 1 : N ; 2 : 82.54 ; 3 : 80.73 ; 4 : 74.30 ; 5 : 42.39 ; 6 : 130.03 ;7: 124.60;8: 50.48;9:N;10:49.72;11:49.54;12: -34- 53.18 ; 13 : 122.96 ; 14 : 123.03 ; 15 : 119.99 ; 16 : 157.87 ; 17 : 93.63 ; 19 : 65.71 ; 20 : 32.22 ; 21 : 8.43 18 : 152.86 ; 22 : 38.49 ; 23 : 173.23 ; 24 : 52.39 ; 25 : 55.74 ; 26 Absent ; 27 : Absent; 1' :33.85;2' :29.00;3' : 29.71 ;4' : 31.00 ; 5' : 51.03 ; 6' : N ; 7' : 46.65 ; 8' : Absent ; 9' : non obs.; 10' : 128.52; 11': 122.63 ; 12' : 114.12; 13' : 126.61 14': 110.62 ; 15' : 134.23 ; 16' : N ; 17' : 134.33;18': 55.52;19':47.61;20': 125.00;21':21.54;22': 174.84; 23' : 52.88 ; 1" : 87.63 ; 2" : 82.70 ; 3" : 60.56 ; 4" : O ; 5" : 57.50. Exemple 27 1 : N ; 2 : 82.23 ; 3 : 80.68 ; 4 : 74.24 ; 5 : 42.36 ; 6 : 129.83 7: 124.80 ; 8 : 50.34;9:N;10:49.34;11:44.52;12: 53.19 ; 13 : 123. 16 ; 14 : 122.00 ; 15 : 118.50 ; 16 : 157.77 ; 17 : 93.62 ; 18 153.12 19 : 65.54 ; 20 : 32.19 ; 21 : 8.48 ; 22 : 38.27 ; 24 : 52.37 ; 25 : 55.73 ; 26 ; 2' : non obs. ; 3' : non obs. : N ; 7' : 46.57 ; 8' : Absent : ; ; 23 : 173.15 Absent ; 27 : Absent; 1' : 33.65 ; 4' : non obs. ; 5' : non obs. ; 6' ; 9' : non obs. ; 10' : 128.98 ; 11' : non obs. ; 12' : non obs. ; 13' : 127.39 ; 14' : 110.90 ; 15' : 133.80;16':N;17': 133.80 ; 18' : 55.19 ; 19' : non obs. ; 20' : non obs. ; 21' 21.51 ; 22' 133.80 ; 4" : 173.60;23':53.02;1":S;2":39.80;3": : 130.60 ; 5" : 115.11 ; 6" : 161.82 ; 7" 115.11;8":130.60. Exemple 28 1 : N ; 2 : 82.99 ; 3 : 79.69 ; 4 : 76.34 ; 5 : 42.54 ; 6 : 129.76 7: 124.77 ; 8 : 50.27;9:N;10:50.27;11:44.53;12: 53.17; 13 : 122.77; 14 : 122.93 ; 15 : 120.00; 16 : 157.84; 17 : 93.77 ; 18 152.88 19 : 65.10 ; 20 : 22 : 38.15 170.92 ; 27 30.59 ; 21 : 8.15 25 : 55.72 ; 26 : : ; ; 23 : 171.53 ; 24 : 52.22 ; : 21.12; 1' : 33.80 ; 2' : non obs. ; 3' : non obs. ; 4': non obs. ; 5' : non obs. ; 6' : N ; 7' : 46.49 ; 8' : Absent ; - 3 5 - 9': non obs. ;10': 128.00;11': 122.93;12': 114.00;13' 125.50;14': 110.48;15': 134.20;16':N;17': 134.20; 18' : 55.26 ; 19' : non obs. ; 20' : non obs. ; 21' : 21.52 ; 22' 174.20 ; 23' : 52.89 ; 1" : 106.47 ; 2" : non obs.; 3" : Si ; 4" : -0.098 ; 5" : -0.098; 6" : -0.098. Exemple 29 1 : N ; 2 : 83.01 ; 3 : 79.69 ; 4 : 76.37 ; 5 : 42.56 ; 6 : 129.80 7: 124.83;8: 50.19;9:N;10:49.82;11:44.48;12: 53.22; 13 : 122.99; 14: 122.48 ; 15: 119.49; 16: 157.78; 17 : 93.83 ; 18 : 152.99 ; 19 : 64.82 ; 20 : 30.63 ; 21 : 8.16 ; 22 : 38.17 ; 23 : 171.57 ; 24 : 52.23 ; 25 : 55.73 ; 26 : 170.95;27:20.83;1':33.62;2':27.87;3':29.49;4': 32.60 ; 5' : 49.44 ; 6' : N ; 7' : 45.59 ; 8' : Absent ; 9' : 109.02 ; 10' : 128.34 ; 11' : 122.96 ; 12' : 114.02 ; 13' : 126.85 ; 14' : 110.65 ; 15' : 134.38;16':N;17': 134.74; 18':55.21;19':46.31;20': 124.32;21':21.53;22': 174.17 ; 23' : 52.96 ; 1" : 87.58 ; 2" : 80.94 ; 3" : 52.96 ; 4":0;5": 170.41; 6" : 21.13. Tableau 2 : Déplacements chimiques (en ppm) observés sur les spectres de RMN du "C d'une sélection des composés caractéristiques de l'invention. Les alcaloïdes antitumoraux du Catharanthus roseus sont des poisons du fuseau mitotique, c'est-à-dire qu'ils inhibent la polymérisation de la tubuline en microtubules. Ce phénomène a pour conséquence de bloquer la division cellulaire au stade de la mitose, entraînant à terme la mort des cellules. L'activité cytotoxique des composés préparés selon l'invention a donc été évaluée en mesurant l'inhibition de la prolifération cellulaire de lignées tumorales d'origine humaine, telle la lignée A549. Cette activité est exprimée par l'IC50, concentration de produit testé capable d'inhiber à 50 % la prolifération cellulaire. La méthode employée est la mesure par luminescence de l'ATP résiduel après 72h00 d'incubation en utilisant le kit � ATPLite � commercialisé par Perkin Elmer. - 36 - A titre d'exemple, les propriétés cytotoxiques de quelques composés de l'invention sont reportées dans le Tableau 3. Produit de l'Exemple IC50 (exprimée en �M) 8 0,50 11 0,50 13 0,83 20 0,12 21 0,73 28 0,54 Tableau 3 : Cytotoxicité des produits de l'invention évalués sur la lignée A549. 5 Compte-tenu de ces propriétés cytotoxiques, les composés selon la présente invention peuvent être utilisés en thérapeutique humaine dans le traitement de la pathologie cancéreuse et les préparations pharmaceutiques contenant ces principes actifs peuvent être mises en forme pour l'administration par voie intraveineuse ou sous-cutanée 10 voire orale, sous forme de capsules, comprimés, gélules adaptés à la clinique humaine. REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés dérivés des alcaloïdes de Vinca correspondants à la formule générale A suivante : dans laquelle : • RI représente les groupements suivants : _ ùC=CùR' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyl de un à six atomes de carbone linéaire ou ramifié, un groupement -CH2-O-alkyl, un groupement trialkylsilyl, un groupement aminé ùCH2-NXY dans lesquels X et Y représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyl, aryl, hétéroaryl, ou peuvent ensemble former un cycle de 5 à 7 chaînons, S-R" dans lequel R" représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy-alkyl, hydroxy-alkényl ou hydroxy-alkynyl de un à six chaînons linéaire ou ramifié, un groupement benzyl ou aryl éventuellement substitué, 20 dans lequel R"' représente une fonction ester OCO-Z, où Z est un groupement alkyl, alkényl, alkynyl linéaire ou ramifié, un groupement aryl ou benzyl éventuellement substitué, • R2 et R3 ensemble ou indépendamment représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène. 25 • R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement acétyle. • n peut prendre les valeurs 1 ou 2. //ter H3CO � N H OùR a H3C HO /r0 O CH3 10 15 A-38- 2. Composés correspondant à la formule générale A selon la revendication 1, choisis dans le groupe comprenant : - 2-(vinflunin-12'-ylsulfanyl)-ethano1 -12'-(4-fluoro-benzylsulfanyl)-vinflunine 10 -12'-(2-chloro-benzylsulfanyl)-vinflunine - 3-(vinflunin-12'-yl)-acrylic acid methyl ester ,,/CH3 O H3CO N H O~ 1 HO/7o CH3 H3C 'CH3 ,,,,/CH3 O H3CO N H O-Q H 0 1 7 0 CH3 H3C O 'CH3 ci CH o , H3CO H HO >O CH3 H3C O CH, -benzyl-ethyl-[3-(vinflunin-12'-yl)-prop-2-ynyl]-amine 3 / CH, O H3CO N H Oe HO /ho CH3 H3C scH3 HO- 39 - H,C, 10 -12'-(4-chloro-benzylsulfanyl)-vinflunine - (4'S) 12'-(4-chloro-benzylsulfanyl)- 4'-deoxy-vinblastine -4'-deoxy-20',20'-difluoro-12'-(3-pyrrolidin-l-yl-prop-l-ynyl)- vinblastine - 4'-deoxy-20',20'-difluoro-12'-(4-methyl-pent-l-ynyl)-vinblastine CH ä, /3 O H3CO N H O-f 1 HO I%O CH3 H3C O 'CH3 CH3 H3CO N H OJ( 1 HO IÎO CH3 H3C O 'CH3 Cl c-40- H,C H 7 .H I H3000C /CH3 H CO � N Ô O~ 3 I HO J%O CH3 H3C O CH3 - (4 'R) 4'-deoxy-12'43-methoxy-prop-1-ynyl)-vinblastine CH3 H,CO H HO /ho CH3 H3C O CH3 - (4'S) 4'-deoxy-12'-(3-pyrrolidin-l-yl-prop-l-ynyl)-vinblastine H3OOOC / H CO'� N OH 3 I HO /h O H3C O `CH3 - (4'S) 3-(4'-deoxy-vinblastin-12'-yl)-acrylic acid methyl ester -4'-deoxy-20',20'-difluoro-12'-trimethylsilanylethynyl-vinblastine H,COOC I /CH3 H CO'� NI H , s HO >OO-tCH3 H3C O \CH3 1010 - 41 - -2-(4'-deoxy-20',20'-difluoro-vinblastin-12'-ylsulfanyl)-ethanol HO~~ -3-(4'-deoxy-20',20'-difluoro-vinblastin-12'-ylsulfanyl)-phenol - (4'R) 4'-deoxy-12'-(4-methyl-pont- 1-ynyl)-vinblastine - (4'S) 4-(4-deacetyl-4 ' -deoxy-vinblastin- 12 ' -ylsul fanyl) -butan- 1 -ol /CH3 H3CO N - O-~( HO 'e o CH, H3C O 'CH3 OH H H H,COOC /CH3 H3CO N I HO /%O CH3 H3C O 'CH3-42- HO - (4'S) 4-deacetyl-4'-deoxy-vinblastine-12'-thiol -4-(vinflunin-12'-ylsulfanyl)-butan-1-ol S N H OH HO /1-'0 H3C O `CH3 HS ~ /1 H3CO � N OH HO //'O H,C O `CH3 HO---''-'"--'"-'" - 12'-(3 -methoxy-prop- 1 -ynyl)-vinflunine H3C, -12'-(4-methyl-pent-1-ynyl)-vinflunine CH3 /CH3 H3C0 d N O~ HO 1t0 CH3 H3C O CH3 H3C - 3-(vinflunin-12'-ylsulfanyl)-phenol- 43 - -4-deacetyl-12'-(3-methoxy-prop-1-ynyl)-vinflunine -4-deacetyl-12'-(4-fluoro-benzylsulfanyl)-vinflunine -12'-trimethylsilanylethynyl-vinflunine psi , /CH3 O H3CO N H O-e HO /%0 CH3 H3C 0 'CH3 H:C0 N OH HC HOÔ O 3 CH3 H3CO N H OH I HO /j-0 H3C O `CH3 HO H3C,O H3COOC I /CH 3 H3CO� N' H O Q I HO /%O CH3 H3C 'CH3 10 3. Composés de formule A selon les revendications 1 ou 2, à titre de médicament. 2923485 - 44 - 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule A selon une des revendications 1 ou 2 et un excipient approprié. 5. Utilisation d'un composé de formule A, selon une des revendications 1 ou 2, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des pathologies cancéreuses.