FR 2916441 A1 20081128 FR 0755190 A 20070522 L'invention concerne un procédé de racémisation d'aaminoacétals optiquement actifs pour accéder aux a-aminoacétals racémiques. Plus particulièrement, ce procédé utilise une dérivation de la fonction amine des a-aminoacétals optiquement actifs pour permettre la racémisation des a-aminoacétals dans des conditions douces. Malgré les progrès de ces dernières années en synthèse asymétrique, le dédoublement des mélanges racémiques demeure l'approche la plus fréquemment utilisée pour la synthèse industrielle de composés optiquement purs, puisqu'il s'agit souvent du moyen le plus économique et le plus pratique à mettre en oeuvre pour préparer des énantiomères purs. Le principal inconvénient d'un tel procédé par rapport à une synthèse énantiosélective est l'obtention d'un rendement optimal théorique égal à 50% en produit désiré. Aussi, afin de rentabiliser ce type de procédé, la mise au point d'une méthode de racémisation est nécessaire pour valoriser l'énantiomère non désiré par recyclage du mélange racémique à dédoubler. Dans le développement d'un procédé industriel de dédoublement, la racémisation représente un enjeu économique considérable, mais présente souvent de nombreuses difficultés : des conditions opératoires dures souvent nécessaires, la formation possible de produits de décomposition, ou une modification trop importante du substrat pour prévoir un recyclage direct qui se traduit par des étapes de synthèse supplémentaires, etc. La littérature fait référence à quelques méthodes de racémisation développées et appliquées généralement à une sélection de famille de composés, ce qui traduit une limitation des techniques de racémisation connues et utilisées. Parmi les méthodes de racémisation les plus utilisées, on peut citer, à tire d'exemples : les racémisations catalysées par une base (pour les composés possédant un hydrogène suffisamment acide sur le centre chiral), par une enzyme (qui concernent essentiellement la racémisation des a-aminoacides et dérivés), par un acide (pour les composés possédant une forme tautomérique céto- énolique), la racémisation par formation d'un intermédiaire type base de Schiff avec un aldéhyde (technique développée pour les a-aminoacides et dérivés) ou encore la racémisation par réactions rédox (elle concerne essentiellement les amines chirales) Les familles de composés les plus étudiées et impliquées dans l'étude de ces méthodes de racémisation sont : les a-aminoacides et leurs dérivés, les amines, et dans des proportions moins importantes les alcools et dérivés éthers, acétates et alcoxy. Malheureusement, la plupart des méthodes classiques de racémisation décrites pour les familles des a-aminoacides et dérivés (catalyse par une base ou un acide, formation d'un intermédiaire type base de Schiff) ou des amines aromatiques chirales (catalyse par une base, conditions de réduction), n'ont pas été efficaces pour la racémisation des a-aminoacétals dans des conditions opératoires douces. Le problème technique à résoudre consiste donc à fournir un procédé de racémisation des a-aminoacétals optiquement actifs avec un rendement satisfaisant en utilisant des conditions douces, c'est-à-dire, en particulier, sans altérer la fonction acétal, et des procédés de traitement et de recyclage du mélange racémique dans un nouveau processus de dédoublement, faciles à mettre en oeuvre. On a maintenant trouvé que la combinaison d'une étape d'oxydation d'a-aminoacétals optiquement enrichis en oximes correspondants, en présence d'un catalyseur, et d'une étape de réduction des oximes ainsi obtenus permettait de résoudre le problème ci-dessus. L'invention a donc pour objet un procédé de préparation d'a- aminoacétals substantiellement sous forme racémique de formule (I) dans laquelle : - R1, R2, identiques ou différents, représentent un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12, ou bien R1 et R2 sont joints pour former un groupement dioxolan-1,3 yl-2 non substitué ou substitué sur les positions 4 et/ou 5 par un ou plusieurs substituants alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6 ou un groupement dioxan-1,3 yl-2 non substitué ou substitué sur les positions 4 et/ou 5 et/ou 6 par un ou plusieurs substituants alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6; - R3 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12; un groupement cycloalkyle en C3-C10; un groupement cycloalkylalkyle dans lequel les groupements cycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus; un groupement hétérocycloalkyle renfermant 3 à 10 atomes; un groupement hétérocycloalkylalkyle dans lequel les groupements hétérocycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus; un groupement aryle monocyclique, bicyclique ou tricyclique en C6-C14; un groupement hétéroaryle renfermant 5 à 14 atomes; un groupement arylaikyle, un groupement hétéroarylaikyle, dans lesquels les groupements aryle, hétéroaryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus; un groupement C(=O)R4 dans lequel R4 représente un groupement OR5 dans lequel R5 représente un H, un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12, un groupement cycloalkyle en C3-C10, un groupement hétérocycloalkyle , un groupement aryle, un groupement hétéroaryle tels que définis ci-dessus, ou R4 représente un groupement-NHR6 dans lequel R6 représente un H, un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12, un groupement cycloalkyle en C3-C10, un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle tels que définis ci-dessus; tous les radicaux alkyles, cycloalkyles, cycloalkylalkyles, 5 hétérocycloalkyles, hétérocycloalkylalkyles, aryles, hétéroaryles, arylakyles, hétéroarylalkyles ci-dessus étant non substitués ou substitués, -l'astérisque * signifie que l'atome de C est un carbone asymétrique, par racémisation d'a-aminoacétals optiquement enrichis de formule (R)-(I) ou (S)-(I) (R)-(I) ou (S)-(I) 10 dans Iesquelles,R1, R2, R3 et l'astérisque * sont tels que définis ci-dessus pour la formule (I), caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : 15 - oxyder un composé optiquement enrichi de formule (R)-(I) ou (S)-(I) telles que définies ci-dessus en présence d'un catalyseur, pour obtenir un composé oxime de formule (II) R3 ORI HO-N OR2 20 dans laquelle RI, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, et réduire ledit composé de formule (II) en composé de formule (I) telle que définie ci-dessus à l'aide d'un agent réducteur. Dans la présente invention, l'expression racémisation d'a- 25 aminoacétals optiquement enrichis de formule (R)-(I) ou (S)-(I) signifie la racémisation de l'atome de C portant un astérisque *. De préférence, on utilisera des composés de formule (R)-(I) ou (S)-(I) dans lesquelles - R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, notamment méthyle ou éthyle ; - R3 représente un groupe choisi parmi un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, substitué ou non substitué; un groupement aryle monocyclique, bicyclique ou tricyclique en C6-C14, de préférence phényle, substitué ou non substitué ; un groupement arylalkyle dans lequel les groupements aryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus , de préférence benzyle, substitué ou non substitué ; un groupement cycloalkyle en C3-C10, de préférence cyclohexyle , substitué ou non substitué ; un groupement cycloalkylalkyle dans lequel le groupe cycloalkyle et le groupe alkyle sont tels que définis ci-dessus, de préférence cyclobutylméthyle, substitué ou non substitué. Des substituants optionnels des groupements R3, R4, R5 et R6 peuvent être indépendamment choisis parmi les groupements halogène, OH (éventuellement protégé, par exemple sous la forme d'un éther avec le tétrahydropyrane ou sous la forme d'un ester avec le groupe acétyle), NH2, CO2H, SO3H, CF3, alcoxycarbonyle (ou alkyl-O-CO-), amide, alkyl-N-CO-, alkylènedioxy (ou -O-alkylène-O-), alkylsulfonyl (ou alkyl-SO2-), alkylsulfonylcarbamoyle (ou alkyl-SO2-NH-C(=O)-), -O-cycloalkyle, acyloxy, acylamino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino, arylalkylamino, oxo protégé sous la forme d'un cétal cyclique ou non, formyle protégé sous la forme d'un acétal cyclique ou non, aryloxy, alkyle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle et alcoxy. Dans les produits de formules (I), (S)-(I), (R)-(I), (Il) ainsi que pour les substituants , les groupements indiqués ont les significations qui 30 suivent : - le groupement halogène désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ; - le groupement alkyle désigne un groupement linéaire ou ramifié en C1-C12 tel que les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, sec-pentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, isohexyle, sec-hexyle, tert- hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle ou dodécyle, les groupements alkyles linéaires ou ramifiés en C1-C6 étant préférés; - le groupement alcoxy désigne un groupement linéaire ou ramifié en C1-C12 tel que les groupements méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy, hexoxy ou heptoxy, les groupements alcoxy linéaires ou ramifiés en C1-C6 étant préférés; - le groupement cycloalkyle désigne un groupement carbocyclique monocyclique ou bicyclique en C3-C10, tel que les groupements cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle ; - le groupement cycloalkylalkyle désigne un groupement dans lequel les restes cycloalkyle et alkyle ont les significations mentionnées ci-dessus, tel que les groupements cyclopropylméthyle, cyclobutylméthyle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle, cycloheptylméthyle, cyclopropyléthyle ou cyclohexyléthyle ; - le groupement aryle désigne un groupement insaturé, monocyclique ou bicyclique, carbocyclique, en C6-C14, tel que les groupements phényle, naphtyle, indényle, anthracényle et plus particulièrement le groupement phényle ; - le groupement arylalkyle désigne un groupement dans lequel les restes aryle et alkyle ont les significations mentionnées ci-dessus tel que les groupements benzyle, phényléthyle, 2-phényléthyle ou naphtylméthyle ; - le groupement hétérocycloalkyle désigne un groupement carbocyclique monocyclique ou bicyclique, renfermant 3 à 10 atomes, interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène ou d'azote, tel que les groupements dioxolanyle, dioxanyle, oxiranyle, pipérazinyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, morpholinyle ou tétrahydrofuryle; - le groupement hétérocycloalkylalkyle désigne un groupement dans lequel les restes hétérocycloalkyle et alkyle ont les significations mentionnées ci-dessus ; - le groupement hétéroaryle désigne un groupement carbocyclique renfermant 5 à 14 atomes, aromatique, monocyclique, bicyclique ou tricyclique, ou un groupement carbocyclique bicyclique dans lequel un des cycles est aromatique et l'autre cycle est totalement hydrogéné, ou bien un groupement carbocyclique tricyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique et le ou les autres cycles est (sont) totalement hydrogéné(s), ledit groupement carbocyclique étant interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène ou d'azote, tel que les groupements furyle (2-furyle par exemple), pyrrolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, 3- ou 4-isoxazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isoxazolyle, pyridyle (2- ou 3- ou 4-pyridyle par exemple), pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle, tétrazolyle, benzofurannyle, indolyle, purinyle, quinolyle, isoquinolyle, chromannyle ou naphtyridinyle ; - le groupement hétéroarylalkyle désigne un groupement dans lequel les restes hétéroaryle et alkyle ont les significations mentionnées ci-dessus ; - le groupement alkyl-O-CO- désigne un groupement linéaire ou ramifié en C2-C12 dans lequel le groupement alkyle a la signification indiquée ci-dessus ; - le groupement alkylène désigne un groupement hydrocarboné divalent, linéaire ou ramifié, en C1C6 , tel que méthylène, éthylène, propylène ou isopropylène ; - le groupement -O-alkylène-O- désigne un groupement linéaire ou ramifié en C1-C6 dans lequel le groupement alkylène a la signification indiquée ci-dessus ; - le groupement alkyl-SO2- désigne un groupement linéaire ou ramifié en C1-C12 dans lequel le groupement alkyle a la signification indiquée ci-dessus ; - le groupement alkylsulfonylcarbamoyle désigne un groupement linéaire ou ramifié en C2-C12 dans lequel le groupement alkyle a la signification indiquée ci-dessus ; - le groupement -O-cycloalkyle désigne un groupement dans lequel le groupement cycloalkyle a la signification indiquée ci-dessus ; - le groupement acyloxy désigne un groupement r-CO-O- dans lequel r représente un groupement alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, ces groupements ayant les valeurs indiquées ci-dessus, tel que acétoxy ou propionyloxy ; - le groupement acylamino désigne un groupement r-CO-N-dans lequel r a la signification indiquée ci-dessus, tel que acétamido; - le groupement alkyl-N-CO- désigne un groupement dans lequel le groupement alkyle a la signification indiquée ci-dessus ; - les groupements alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino, arylalkylamino désignent des groupements dans lesquels les groupements alkyles et aryles ont les significations indiquées ci-dessus ; - le groupement aryloxy désigne un groupement aryl-O- dans lequel le groupement aryle a la signification indiquée ci-dessus, tel que phénoxy ou naphtyloxy. L'expression "optiquement enrichi" signifie que le composé 25 de formule (R)-(I) ou (S)-(I) possède un excès énantiomérique par rapport à l'autre énantiomère compris dans la gamme de 1 à 100 %, de préférence compris dans la gamme de 50 à 100 % et plus préférentiellement compris dans la gamme de 70 à 100 %. 30 L'expression "substantiellement racémique" signifie que l'excès énantiomérique est inférieur à 20 %, de préférence inférieur à 20 10 %, plus préférentiellement inférieur à 5 % et tout particulièrement sans excès énantiomérique. Par excès énantiomérique, on entend le ratio de l'excès de l'énantiomère désiré par rapport à l'énantiomère non désiré. Ce ratio est calculé selon l'une des équations suivantes : ee.(R) = ([R] - [S] / [R] + [S]) x 100 % ee.(S) = ([S] - [R] / [R] + [S]) x 100 dans lesquelles : % ee.(R) représente l'excès énantiomérique en isomère R % ee.(S) représente l'excès énantiomérique en isomère S [R] représente la concentration en isomère R et, [S] représente la concentration en isomère S. Le procédé de l'invention comprend une étape d'oxydation. Généralement, des peroxydes inorganiques ou organiques ainsi que des complexes contenant lesdits peroxydes peuvent être utilisés en tant qu'agents oxydants. On peut citer à titre d'exemple, l'eau oxygénée, le perborate de sodium, le percarbonate de sodium, le complexe urée-H2O2 ou le tert-butyl hydroperoxyde, l'eau oxygénée étant préférée. Les catalyseurs appropriés pour l'étape d'oxydation sont plus particulièrement choisis parmi les sels de métaux alcalins d'oxydes métalliques de tungstène, de molybdène et de vanadium. On peut citer à titre d'exemple le tungstate de sodium, le tungstate de potassium, le molybdate de sodium, le molybdate de potassium, le vanadate de sodium, le vanadate de potassium et leurs mélanges, et tout particulièrement le tungstate de sodium sous sa forme dihydratée (Na2WO4.2H2O). D'autres types de catalyseurs peuvent être utilisés tels que les silicalites au titane (TS-1 et TS-2), le peroxotungstophosphate ainsi que le méthyltrioxorhénium (MTO). Des conditions préférées de l'étape d'oxydation pour former le composé de formule (II) peuvent être choisies parmi les suivantes : - l'oxydation est effectuée en présence d'une solution aqueuse d'eau oxygénée, préférentiellement une solution à 30%, dans une quantité comprise entre 1 et 10 équivalents molaires, de préférence 3 à 4 équivalents molaires ; -le catalyseur, par exemple le tungstate de sodium dihydraté (Na2WO4.2H2O) est présent dans une quantité comprise entre 1 et 30% molaire, et de préférence 12% molaire ; - l'oxydation est effectuée dans un solvant inerte ou un mélange de solvants inertes, tel que eau, alcool ou dans un mélange eau/alcool, et de préférence un mélange eau/méthanol en quantité équivalente ; - la température est comprise entre -5 C et 50 C, de préférence de l'ordre de la température ambiante ; - la durée est comprise entre 1 h et 48 h. Dans des conditions préférées de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, le dérivé oxime de formule (II) peut être engagé sans purification supplémentaire dans l'étape de réduction. La réduction peut être effectuée à l'aide d'hydrures métalliques tels que, par exemple, le borohydrure de sodium, le borohydrure de lithium, l'hydrure de lithium aluminium (LiAIH4) ou par hydrogénation catalytique telle que les hydrogénations en présence d'un métal noble supporté (Pd-C/H2 ou Pt-C/H2) ou en présence de nickel de Raney (Ra-Ni/H2). L'homme de métier est en mesure de choisir, de par ses connaissances générales, le mode de réduction adéquat en fonction du dérivé oxime de formule (II). Dans des conditions préférées de mise en oeuvre de l'étape de réduction du composé de formule (II) pour obtenir le composé de formule (I) sous forme substantiellement racémique, ladite réduction est réalisée par hydrogénation en présence de nickel de Raney dans les conditions suivantes : - la réaction est effectuée de préférence avec une 5 suspension aqueuse de nickel de Raney à 50 %, - la quantité de nickel de Raney est comprise entre 1 et 10 équivalents molaires d'atome de nickel, de préférence 3 équivalents molaires d'atome de nickel par rapport au composé oxime de formule (II), - la réaction a lieu dans un solvant inerte ou un mélange de 10 solvants inertes, tel que l'eau, un alcool ou dans un mélange eau/alcool et de préférence dans l'éthanol, - la réaction est effectuée sous une pression d'hydrogène comprise entre 100 kPa à 5000 kPa d'hydrogène, de préférence sous 2000 kPa d'hydrogène, 15 - la température est comprise entre 0 C et 50 C, de préférence de l'ordre de la température ambiante ; - la durée de la réaction est comprise entre 1 h et 48 h. 20 Les a-aminoacétals optiquement enrichis de formule (R)-(I) ou (S)-(I) peuvent être obtenus par adaptation de méthodes connues de la littérature comme par exemple, à partir d'a-aminoacides puis formation d'un amide de Weinreb, réduction par un hydrure et acétalisation tel que décrit dans Tetrahedron Lett., 2000, 41(32), 6131-6135, WO 9822496 et 25 WO 9614857, ou par réduction en alcool, ré-oxydation en aldéhyde et acétalisation tel que décrit dans Tetrahedron Lett., 2000, 41(32), 6131-6135, EP 291234 et EP 249349. On peut également utiliser la réduction asymétrique d'imines optiquement actives décrite dans EP 374647. D'autres voies par induction 30 asymétrique sont également décrites telles que la méthode SAMP/RAMP (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., (1993), 32(3), 418-421) ou encore l'utilisation d'aminotriazoles chiraux (FR 2843112). De manière générale, tout procédé connu de préparation d'un a-aminoacétal optiquement enrichi est convenable pour l'invention, comme le procédé de réduction de Rosenmund décrit notamment dans Tetrahedron (1974), 30(23/24), 4233-4237. Les exemples suivants illustrent l'invention de manière non limitative L'enrichissement optique des a-aminoacétals (R)-(I) ou (S)-(I) peut être déterminé par CLHP chirale soit directement, soit sur des 10 dérivés, de manière préférentielle sur les dérivés carbamates de type NCbz (Cbz=benzyloxycarbonyl) de formule (III) : R3 ORI CbzHN OR2 (III) dans laquelle - l'astérisque * signifie que l'atome de C est un carbone asymétrique et, - RI, R2, et R3 ont la signification indiquée plus haut. 20 Les analyses par Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) ont été réalisées sur un appareil Brücker AC200 dans les solvants deutérés courants (CDCI3, DMSOd6...). Les analyses en chromatographie phase gazeuse (CPG) ont été réalisées sur un appareil VARIAN 3900 25 (détection FID) avec une colonne Chrompack (30m/ CP-SIL 8 CB-low bleed MS/ 1 m/ 0,25mm) et comme méthode d'analyse : T injecteur 250 C/ T détecteur 300 C/ programmation four :80 C pendant 1 min, puis 15 C/min jusqu'à 300 C et maintien à 300 C. 30 Exemple 1 1-benzyl-2,2-diméthoxyéthylamine (formule (I) : R~ = R2 = méthyl ; R3 = benzyl) 15 1/ Oxydation : Dans un tricol de 50 ml équipé d'un réfrigérant, d'une ampoule d'addition, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre, 0,62 g de (R)-1-benzyl-2,2-diméthoxyéthylamine optiquement enrichi (83% ee, déterminé par analyse par CLHP chirale) (3,2 mmol, 1 éq.mol.) est mis en solution sous agitation dans 10 g d'H2O. On introduit dans ce milieu sous agitation 0,08 g de tungstate de sodium dihydraté (0,24 mmol, 7,5% éq.mol.). La température du milieu est amenée à 0 C et on ajoute alors goutte à goutte, une solution aqueuse à 30 % d'eau oxygénée (9,6 mmol, 3 éq.mol.) A la fin de l'addition, le milieu est laissé sous agitation et le retour à température ambiante est effectué lentement. L'agitation est poursuivie toute la nuit. Le milieu réactionnel est lavé avec 8 ml d'une solution aqueuse saturée en Na2SO3 et extrait avec CH2Cl2. Après concentration de la phase organique, on obtient une masse de 0,52 g de 1,1-diméthoxy-3-phénylpropan-2-one oxime (huile jaune) (rdtbrut= 78%). Formule brute : C11H15NO3 Masse Molaire : 209,25g.mo1"1 Analyses CPG : tr= 15mn RMN (200MHz/CDCl3): RMN 1H: S 3,2 (s, 6H, CH3); 3,65 (s, 2H, CH2); 4,58 (s, H, CH) et 7,1-7,35 (m, 5H, Haromatiques) ppm. RMN 13C: S 30,15 (CH2); 54,2 (CH3); 103,4 (CH); 126,17- 128,22-129,4 (CHaromatiques); 136,6 (Caromatique) et 155,7 (C=N) ppm. 2/ Réduction : Dans un réacteur autoclave équipé d'une agitation mécanique, d'un thermocouple et d'une arrivée de gaz, on met en suspension 0,5 g de 1,1-diméthoxy-3-phényl-propan-2-one oxime (2,4 mmol, 1 éq.mol.) et une suspension aqueuse de nickel de Raney à 50% (2,5 g) dans 64 g d'éthanol à 95 %. Après balayage du réacteur à l'azote, le milieu est placé sous 5000 kPa (50 bars) d'hydrogène sous agitation à température ambiante pendant 40 h. L'évolution de la réaction est suivie par CPG. La réduction est stoppée une fois la disparition du produit de départ constatée par CPG. Le milieu réactionnel est filtré sur Célite . Le filtrat est concentré, on obtient 0,35 g de 1-benzyl-2,2-diméthoxyéthylamine racémique (huile colorée jaune, rdtbrut=75%). La vérification de l'obtention du mélange racémique est effectuée par analyse par CLHP chirale. Formule brute : C11H17NO2 Masse Molaire : 195,26 g.mor1 Température d'ébullition Téb=115-120 C sous 5 mm Hg Analyses CPG : tr= 13,65 min El MS m/z (intensité relative %) : 164 (M-31, 11) ; 120 (M-75, 96) ; 104 (M-91, 39) ; 91 (62) ; 75 (100). RMN (200MHz/CDCl3): RMN 1H: 81,3 (s, 2H, NH2); 2,5 (dd, 1H, systAB CH2) ; 3 (dd, 1H, syst AB CH2) ; 3,15 (m, 1H, CH) ; 3,49 (s, 6H, CH3) ; 4,14 (d, J=5,6Hz, 1H, CH) et 7,19-7,4 (m, 6H, CHaromatique) ppm. RMN 13C: 8 38,7 (CH2); 54,2 (CH); 55,05 et 55,19 (CH3) ; 107,9 (CH) ; 126,3-128,3-128,56-129,1-129,4 (CHaromatique) et 139,1 (Caromatique) ppm. Analyses CLHP chirale: Chiralcel OD-H, hexane/isopropanol 90/10; 1 ml/min; UV 254 nm et polarimère énantiomère (-) tR = 5,6 min énantiomère (+) tR= 6,5 min Exemple 2 1- diméthoxyméthyl-3-méthylbutylamine (formule (I) : R1 = R2 = méthyl ; R3 = isobutyl) 1/ Oxydation : Dans un tricol de 100 ml équipé d'un réfrigérant, d'une ampoule d'addition, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre, 0,5 g de 1-isobutyl-2,2-diméthoxyéthylamine optiquement enrichi (76% ee) (3,1 mmol, 1 éq.mol.) est mis en solution sous agitation dans un mélange méthanol (1 g) / H2O (1 g) en présence de tungstate de sodium dihydraté (0,12 g, 0,36 mmol, 12% mol.). On observe une légère exothermie lors de la mise en contact des réactifs. Le milieu est laissé sous agitation à température ambiante. A ce milieu réactionnel, on ajoute goutte à goutte, une solution aqueuse à 30% d'eau oxygénée (1,06 g, 9,3 mmol, 3 éq.mol.) pendant 1 h environ. Une légère exothermie a lieu également au cours de l'addition. A la fin de cette addition, le milieu est laissé pendant 1 h sous agitation à température ambiante, puis on ajoute du méthanol (-3ml) afin d'obtenir un milieu homogène. L'évolution de la réaction est suivie par analyses CPG. Le milieu est traité une fois la disparition de l'aaminoacétal de départ observée par CPG (environ 5-7 h). On ajoute dans le résidu 10 ml de méthyltertiobutyléther (MTBE), puis 8 ml d'une solution aqueuse saturée en Na2SO3. La phase aqueuse est décantée et extraite. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4 et concentrée. On obtient 0,4 g de 1,1-diméthoxy-4-méthylpentan-2-one oxime (huile jaune) (rdtbrut= 70%). Formule brute : C$H17NO3 Masse Molaire : 175,23 g.mol-1 Analyses CPG : tr= 10,5 min RMN (200MHz/CDCl3): RMN 1H: 8 0, 95 (m, 6H, CH3); 2,15 (m, 1H, CH); 2,3 (m, 2H, CH2); 3,4-3,45 (m, 6H, CH3); et 4,7 (s, 1H, CH) ppm. RMN 13C: b 23,05 (CH3); 26,2 (CH); 32,9 (CH2); 54,43 (CH3); 104,40 (CH) et 157,20 (C=N) ppm. 2/ Réduction : Dans un réacteur autoclave muni d'une agitation mécanique, d'un thermocouple et d'une arrivée de gaz, on met en suspension 3,28 g de 1,1-diméthoxy-4-méthyl-pentan-2-one oxime (18,7 mmol, 1 éq.mol.) et 6,6 g d'une suspension aqueuse de nickel de Raney à 50% (3 éq.mol. Ni) dans 64 g d'éthanol à 95 %. Après balayage du réacteur à l'azote, le milieu est placé sous 2000 kPa (20 bars) d'hydrogène sous agitation à température ambiante. L'évolution de la réaction est suivie par CPG et la réduction est stoppée une fois la disparition du produit de départ constatée (15-24 h). Le milieu réactionnel est filtré sur Célite. Le filtrat est concentré. On obtient 2,30 g de 1-diméthoxyméthyl-3-méthyl-butylamine racémique (huile incolore) (rdtbrut=77%). Formule brute : C8H19NO2 Masse Molaire : 161,25 g.mol"1 Température d'ébullition Téb=75 C sous 10 mm Hg Analyses CPG : tr= 8,65mn El MS m/z (intensité relative %) : 130 (M-31, 7) ; 86 (M-75, 20 100) ; 75 (67) ; 43 (80). RMN (200MHz/CDC13): RMN 1H: S 0,85 (dd, 6H, CH3); 1,2 (m, 4H, CH2+NH2) ; 1,7 (m 1H, CH) ; 2,82 (m, 1H, CH) ; 3,33 (s, 3H, CH3) ; 3,36 (s, 3H, CH3) et 3,92 (d, J=5,6Hz, 1H, CH) ppm. 25 RMN 13C: S 21,5 (CH3) ; 23,97 (CH3) ; 24,5 (CH) ; 41,5 (CH2); 50,6 (CH); 54,8 (CH3); 55,2 (CH3) et 108,9 (CH) ppm. 3/ Détermination de la pureté optique La pureté optique est déterminée par CLHP chirale sur les 30 dérivés carbamates de formule (III) correspondants, de type N-Cbz . Formule brute : C16H25NO4 Masse Molaire : 295, 38 g.mol"1 Analyses CPG : tr= 18,1 mn RMN (200MHz/CDCl3): RMN 1H: 8 0,84 (m, 6H, CH3); 1,27 (m, 2H, CH2); 1,59 (m, 1H, CH); 3,34 (s, 6H, CH3); 3,8 (m, 1H, CH); 4,1 (Sdéformé, 1H, CH); 4,75 (d, 1H, NH2); 5,03 (s, 2H, CH2) et 7,1-7,3 (m, 5H, Haromatiques) ppm. RMN 13C: 8 21,82 (CH3); 23,6 (CH3); 24,59 (CH); 38,5 (CH2); 50,8 (CH); 56,01 (CH3); 56,16 (CH3); 66,73 (CH2); 106,63 (CH); 128,05- 128,54-128,79 (CHaromatiques); 136,72 (Caromatique) et 156,37 (C=0) ppm. Analyse CLHP chirale : Chiralcel OD-H, hexane/isopropanol 90/10, 1 ml/min, UV 254 nm et polarimère énantiomère (-) tR= 4,8 min énantiomère (+) tR= 7,9 min Exemple comparatif 1 Dans un tricol de 50 ml équipé d'un thermomètre, d'une agitation magnétique et d'un réfrigérant, on introduit 0,14 g de (R) 1benzyl-2,2-diméthoxyéthylamine optiquement enrichi (91% ee, déterminé parCHLP chirale) (0,71 mmol, 1 éq.mol.) et 0,09 g de salicylaldéhyde (0,71 mmol, 1 éq.mol.) dans 1 g de toluène. Ce milieu est laissé sous agitation à température ambiante pendant 2-3 h. Après concentration, on obtient une masse brute de 0,21 g de 2-[(1-benzyl-2,2-diméthoxyéthylimino)-méthyl]-phénol. Dans un tricol de 50 ml équipé d'un thermomètre, d'une agitation magnétique et d'un réfrigérant, on introduit l'imine obtenue précédemment et 80 mg de tert-butylate de potassium ((CH3)3OK) (0,71 mmol, 1 éq.mol.) dans 0,9 g de tétrahydrofurane (THF). Ce milieu est 30 laissé sous agitation à température ambiante pendant 72 h puis on ajoute une solution aqueuse saturée en NH4CI. Après décantation, on concentre la phase organique.15 L'analyse par CLHP chirale du résidu obtenu indique un excès énantiomérique de 90 %, ce qui signifie qu'il n'y a donc pas de racémisation de l'a-aminoacétal de départ. On observe le même résultat en utilisant 3 éq. mol. d'une 5 solution à 10 % de base éthanoate de sodium (EtONa) dans le THF. Exemple comparatif 2 Dans un tricol de 50 ml équipé d'un thermomètre, d'une 10 agitation magnétique et d'un réfrigérant, on introduit 0,28 g de l'imine obtenue tel que précédemment dans l'exemple comparatif 1 dans 0,8 g d'acide acétique. Ce milieu est laissé sous agitation à température ambiante pendant 24 h. Une analyse en CLHP chirale d'un échantillon donne un excès énantiomérique de 90 %. Le milieu est alors chauffé 15 pendant 6h30 à 50 C puis pendant 7h à 80 C. Une analyse en CLHP chirale donne également un excès énantiomérique de 90 %, ce qui signifie qu'il n'y a donc pas de racémisation.5 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'a-aminoacétals substantiellement sous forme racémique de formule (I) dans laquelle : - R1, R2, identiques ou différents, représentent un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12, ou bien R1 et R2 sont 10 joints pour former un groupement dioxolan-1,3 yl-2 non substitué ou substitué sur les positions 4 et/ou 5 par un ou plusieurs substituants alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6 ou un groupement dioxan-1,3 yl-2 non substitué ou substitué sur les positions 4 et/ou 5 et/ou 6 par un ou plusieurs substituants alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6; 15 - R3 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12; un groupement cycloalkyle en C3-C10; un groupement cycloalkylalkyle dans lequel les groupements cycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus; un groupement hétérocycloalkyle renfermant 3 à 10 atomes; un groupement hétérocycloalkylalkyle dans lequel les 20 groupements hétérocycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus; un groupement aryle monocyclique, bicyclique ou tricyclique en C6-C14; un groupement hétéroaryle renfermant 5 à 14 atomes; un groupement arylalkyle, un groupement hétéroarylalkyle, dans lesquels les groupements aryle, hétéroaryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus; 25 un groupement C(=O)R4 dans lequel R4 représente un groupement OR5 dans lequel R5 représente un H, un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12, un groupement cycloalkyle en C3-C10, un groupement hétérocycloalkyle , un groupement aryle, un groupement hétéroaryle tels que définis ci-dessus, ou R4 représente un groupement NHR6 dans lequel 30 R6 représente un H, un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12, un R3 19groupement cycloalkyle en C3-CIO, un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle tels que définis ci-dessus; tous les radicaux alkyles, cycloalkyles, cycloalkylalkyles, hétérocycloalkyles, hétérocycloalkylalkyles, aryles, hétéroaryles, arylakyles, hétéroarylalkyles ci-dessus étant non substitués ou substitués; -l'astérisque * signifie que l'atome de C est un carbone asymétrique, par racémisation d'a-aminoacétals optiquement enrichis de 10 formule (R)-(I) ou (S)-(I) 15 dans lesquelles, RI, R2, R3 et l'astérisque * sont tels que définis ci-dessus pour la formule (I), caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : - oxyder un composé optiquement enrichi de formule (R)-(I) ou (S)-(I) telles que définies ci-dessus en présence d'un catalyseur, pour 20 obtenir un composé oxime de formule (II) R3 OR1 HO-N OR2 25 dans laquelle RI, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, et -réduire ledit composé de formule (II) en composé de formule (I) telle que définie ci-dessus à l'aide d'un agent réducteur. R3 H2N (R)-(I) ou (S)-(I) 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que on met en oeuvre un composé de formule (R)-(I) ou (S)-(I) dans laquelle - R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6; - R3 représente un groupe choisi parmi un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, substitué ou non substitué; un groupement aryle monocyclique, bicyclique ou tricyclique en C6-C14, substitué ou non substitué ; un groupement arylalkyle dans lequel les groupements aryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus , substitué ou non substitué ; un groupement cycloalkyle en C3-C10, substitué ou non substitué ; un groupement cycloalkylalkyle dans lequel le groupe cycloalkyle et le groupe alkyle sont tels que définis ci-dessus, substitué ou non substitué. 3. Procédé selon les revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'étape d'oxydation est effectuée en présence d'un peroxyde inorganique ou organique. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le peroxyde est choisi parmi l'eau oxygénée, le perborate de sodium, le percarbonate de sodium, le complexe urée-H2O2 ou le tert-butyl hydroperoxyde. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le peroxyde est l'eau oxygénée. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le peroxyde est présent dans une quantité de 1 à 10 équivalents molaires, de préférence 3 à 4 équivalents molaires. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'étape d'oxydation est effectuée en présence d'un catalyseur choisi parmi les sels de métaux alcalins d'oxydes métalliques de tungstène, de molybdène et de vanadium ou leurs mélanges, les silicalites au titane, le peroxotungstophosphate ou le méthyltrioxorhénium. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le catalyseur est choisi parmi le tungstate de sodium, le tungstate de potassium, le molybdate de sodium, le molybdate de potassium, le vanadate de sodium, le vanadate de potassium ou leurs mélanges. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le catalyseur est le tungstate de sodium, particulièrement sous sa forme dihydratée. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 9, caractérisé en ce que le catalyseur est présent dans une quantité comprise entre 1 et 30 % molaire, de préférence 12 % molaire. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'étape de réduction est effectuée à l'aide d'un hydrure métallique. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la réduction est effectuée à l'aide de borohydrure de sodium, borohydrure de lithium ou d'hydrure de lithium aluminium. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'étape de réduction est effectuée par hydrogénation en présence de nickel de Raney ou d'un métal noble supporté tel que le palladium sur charbon ou le platine sur charbon. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'hydrogénation est effectuée à l'aide de nickel de Raney. 15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que la quantité de nickel de Raney est comprise entre 1 et 10 équivalents molaires d'atome de nickel, de préférence 3 équivalents molaires d'atome de nickel.