FR 2918566 A1 20090116 FR 0756421 A 20070711 La présente invention concerne des formes pharmaceutiques solides et stables de dérivés hydrosolubles d'alcaloïdes de Vinca et plus particulièrement de dérivés de vinflunine, notamment de ditartrate de vinflunine, destinées à l'administration orale. La chimiothérapie anti-cancéreuse a été initialement développée en utilisant la voie intraveineuse. Les arguments en faveur de cette voie d'administration sont : 10 une moindre toxicité gastro-intestinale, une biodisponibilité totale, ainsi que - des variations d'exposition inter et intra patients potentiellement moindres qu'avec la voie orale. La voie intraveineuse est cependant associée à des inconvénients majeurs qui 15 limitent son utilisation : la morbidité de l'accès veineux, les complications possibles des voies veineuses centrales (infection, thrombose), le risque d'extravasation. Depuis quelques années, les formes orales de chimiothérapie anti-cancéreuse sont de plus en plus développées en raison d'un bénéfice réel pour le patient. De plus, les considérations pharmaco-économiques, qui deviennent de plus en plus importantes 20 dans le choix des stratégies thérapeutiques, orientent également vers le développement des traitements oraux. De nombreux travaux exploratoires ont été conduits sur l'utilisation possible de molécules destinées au traitement du cancer et administrées par voie orale, qu'il s'agisse de principes actifs anciens (ex : étoposide, cyclophosphamide et idarubicine), de dérivés 25 synthétiques nouveaux de fluoropyrimidines (ex : UFT, capecitabine, S-1), de dérivés du platine (ex : JM-216) ou d'alcaloïdes de Vinca (ex : vinorelbine) La vinflunine est un dérivé indolique de la famille de la vinblastine et de la vincristine. HO Vinblastine R=CH3 Vincristine R=CHO Ces composés font partie des alcaloïdes antimitotiques, extraits de Catharanthus roseus, et sont utilisés depuis de nombreuses années en chimiothérapie anticancéreuse. Les difficultés d'obtention de ces dérivés par extraction à partir des plantes ont conduit plusieurs groupes de recherche à identifier de nouvelles substances voisines ayant les mêmes propriétés et à mettre au point leur procédé d'obtention par hémisynthèse. Ainsi la vindesine et la vinorelbine (Navelbine) ont pu être obtenues et commercialisées pour le traitement de cancers. La structure chimique des ces composés présente comme caractère principal l'association de deux monomères alcaloïdes, la catharanthine et la vindoline. HO SNOOH 1 H { CONH2 Vindesine Vmorelbine Dans le cadre de la mise au point de nouvelles voies synthétiques pour obtenir la 15 vinorelbine, la réactivité de ce composé en milieu super acide a conduit à identifier une nouvelle molécule, la 20',20'-difluoro-3',4'-dihydrovinorelbine, ou vinflunine 3 (WO95/03312). L'intérêt thérapeutique de ce composé a également pu être vérifié au cours des mêmes travaux. La conformation exacte de la vinflunine a été étudiée par différentes méthodes de spectroscopie RMN 1H et RMN 13C (Magn. Reson. Chem., 2001, 39, p. 43-48). Cette étude a été menée sur le ditartrate de vinflunine en solution. Toutefois, ce sel possède des propriétés hygroscopiques qui en limitent la stabilité à l'état solide, et constituent un handicap lors de la fabrication industrielle. Il a été isolé sous forme de solide poudreux amorphe qui doit être conservé à une température négative, inférieure à -15 C, et sous une atmosphère de gaz inerte, par exemple sous azote, ou argon. La manipulation et la conservation de ce composé est donc délicate, et toute forme pharmaceutique permettant d'améliorer sa stabilité physique à l'état solide permettrait de simplifier les processus de fabrication, conservation, et conditionnement. Actuellement, une forme injectable est à un stade avancé de développement (études de phase III). Il a été décidé de mettre au point une forme orale destinée à être prise à domicile pour favoriser le respect du traitement par le patient, qui vient en relais de la forme injectable et qui permet d'éviter des journées d'hospitalisation. La forme solide devra permettre d'atteindre une biodisponibilité absolue d'au moins 50%, et de préférence équivalente à une forme en solution, ainsi qu'une faible variabilité interindividuelle (inférieure à 30%). En effet, ce type de principe actif présente une marge thérapeutique étroite mais encore peu connue, pouvant aller de plusieurs dizaines à plusieurs centaines de milligrammes. Un compromis doit être trouvé, dans le choix des excipients, entre stabilité et disponibilité du principe actif. Les excipients doivent protéger ce dernier tout en ne faisant pas obstacle à sa dissolution et à sa mise à disposition rapide de l'organisme. De plus, les risques pour la santé et l'environnement liés à la manipulation de composés cytotoxiques sous forme de poudre à l'échelle industrielle, posent un problème supplémentaire qu'il est nécessaire de surmonter. Le but de la présente invention est donc d'aboutir à une forme pharmaceutique ayant une péremption d'au moins 24 mois dans des conditions de conservation ne 30 nécessitant pas de congélation. Les formes orales à base de ditartrate de vinflunine selon la présente invention, 4 sont des formes orales solides réalisées à partir d'excipients classiques pour compression ou pour gélules (diluants, liants, désintégrants, agents d'écoulement, lubrifiants). De façon surprenante, ces formes présentent une stabilité suffisante pour être conservées à 5 C, en conditionnement étanche pendant 24 mois. La présente invention permet donc d'améliorer le confort du patient puisque les formes orales gélules et comprimés selon l'invention permettent une médication à domicile. De plus, l'accès à des formes orales solides de type gélules ou comprimés, permet de réduire les coûts de production par rapport aux technologies nécessitant de maintenir le principe actif en solution ou en dispersion à l'intérieur de la forme pharmaceutique (par exemple de type capsule molle). Les formes orales selon l'invention sont des formes solides réalisées à partir de mélanges d'un sel hydrosoluble de vinflunine, avantageusement le ditartrate de vinflunine, et d'excipients. Elles sont constituées d'au moins un diluant et d'un agent lubrifiant et peuvent être obtenues à partir de plusieurs procédés de fabrication. Ces procédés sont des procédés industriels classiques de fabrication des formes solides connues de l'homme du métier et sont donc tout à fait industrialisables. Les procédés de fabrication des compositions selon l'invention peuvent consister en un mélange à sec des différents composants suivis d'une répartition en gélules ou d'une compression avec étape finale de pelliculage des comprimés. Les mélanges peuvent être également granulés par voie humide ou à sec avant une phase de lubrification, pour être, de la même façon que précédemment, répartis en gélules ou comprimés avant d'être éventuellement pelliculés. Ainsi, dans le cas de la fabrication par granulation humide, le principe actif est, dans un premier temps, intimement mélangé avec le diluant et le liant à l'aide d'un mélangeur classique de l'industrie pharmaceutique. Avantageusement, ce mélange est effectué à l'aide d'un mélangeur-granulateur-sécheur afin d'éviter les manipulations du produit sur plusieurs équipements, compte tenu de la nature cytotoxique du principe actif. La granulation proprement dite peut être réalisée par l'ajout d'un solvant de granulation. Le solvant de granulation peut être aqueux, alcoolique ou hydro-alcoolique. Dans le cas de mise en oeuvre d'un solvant alcoolique, l'éthanol sera préféré comme solvant alcoolique et dans le cas d'un système de solvant hydro-alcoolique il s'agira d'un mélange eau/éthanol en proportion pondérale comprise entre 60/40 et 40/60, et plus particulièrement 50/50. De manière préférentielle et afin d'assurer une stabilité maximum du principe actif tant durant l'étape de granulation que pendant le stockage, le choix d'un solvant aqueux, particulièrement l'eau, est préféré. Le ratio pondéral de solvant de granulation par rapport à la quantité de mélange à granuler pourra être compris entre 10 et 25%, préférentiellement entre 15 et 22%. Le mélange ainsi humidifié est brassé et mélangé afin de procéder à la granulation, c'est à dire l'agglomération des ingrédients sous forme de granules. Le mélange granulé subit ensuite une étape de séchage afin d'obtenir un grain sec, c'est-à-dire présentant une humidité de l'ordre de celle correspondant au mélange avant granulation. Le séchage peut être effectué au sein d'un mélangeur-granulateursécheur mis sous vide, ceci pour éviter des températures trop élevées préjudiciables à la stabilité du principe actif. Alternativement, le mélange granulé peut être séché dans une étuve qui peut être mise sous vide, voire en lit d'air fluidisé. Dans une forme particulière de mise en oeuvre du procédé, les granulés obtenus sont calibrés à une taille comprise entre 100 et 250 m, préférentiellement aux environs de 200 m. A ces granules obtenus par voie humide, peut être ajoutée une phase externe comprenant un agent désintégrant, et/ou un agent d'écoulement. Le tout est intimement mélangé dans un mélangeur tel qu'un mélangeur à retournement. Le lubrifiant est ensuite ajouté toujours au sein du mélangeur afin d'obtenir les granules lubrifiés. Les granules lubrifiés peuvent être mis en gélule ou comprimés sur presse à comprimés selon des techniques bien connues de l'homme du métier. Dans le cas de fabrication par granulation en voie sèche, le principe actif est mélangé intimement avec le diluant, éventuellement avec ajout d'un liant, dans un mélangeur de l'industrie pharmaceutique. Le mélange peut ensuite être granulé via une étape de granulation sans apport de solvant, tel que par exemple par une étape de briquetage ou encore de compactage, sur un compacteur à rouleau par exemple. Les agglomérats ainsi obtenus peuvent subir une étape de broyage/calibrage afin d'en réduire la taille et obtenir des granules. Dans une forme particulière de mise en oeuvre du procédé, les granulés obtenus sont calibrés à une taille comprise entre 100 et 250 m, préférentiellement aux environs 5 de 200 m. A ces granules peut être ajoutée comme précédemment une phase externe comprenant un agent d'écoulement et/ou un agent désintégrant. Les granules ainsi obtenus sont mélangés avec un lubrifiant, pendant le temps nécessaire à l'obtention d'une répartition uniforme du lubrifiant sur les granules. 10 Les granules lubrifiés peuvent, de la même façon que précédemment, être mis en gélule ou comprimés sur presse à comprimés selon des techniques bien connues de l'homme du métier. De manière alternative, les compositions selon la présente invention peuvent être obtenues par mélange direct en voie sèche, c'est à dire par mélange intime direct du 15 principe actif avec un diluant et éventuellement un agent désintégrant. Le lubrifiant et un éventuel agent d'écoulement sont ajoutés en dernier en fin de mélange avant distribution en gélule ou compression sous forme de comprimés. L'invention concerne donc plus précisément une composition pharmaceutique stable comprenant un sel hydrosoluble de vinflunine et au moins un diluant et un 20 lubrifiant, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme solide destinée à l'administration orale. On entend qualifier par "stable", au sens de la présente invention, une composition pour laquelle, après un stockage, optionnellement sous atmosphère inerte, pendant une durée de 24 mois à une température comprise entre 0 et 10 C, 25 avantageusement entre 2 et 8 C, le taux d'impuretés est inférieur à 2%, avantageusement inférieure à 1% et encore plus préférentiellement inférieur à 0,5%. On entend par le terme "diluant", au sens de la présente invention, une substance permettant d'augmenter la masse d'une composition pharmaceutique afin d'assurer une uniformité de masse et de teneur en principe actif de la forme pharmaceutique finale, 30 comprimé ou gélule. Les diluants permettent en outre un bon écoulement du mélange pendant les processus de fabrication pour les principes actifs qui ne s'écoulent 7 généralement pas bien. Ils permettent également de faciliter la compression lors des fabrications de comprimés. On entend par le terme "lubrifiant", au sens de la présente invention, une substance capable de réduire les frictions entre les différents constituants du mélange excipiendaire sous forme de poudre, et contenant éventuellement le principe actif. Ils permettent la diminution de l'adhérence de la poudre au poinçon et à la matrice. Ils permettent également une meilleure transmission des forces de compression. Toutefois, lorsqu'ils sont en excès, ils diminuent la cohésion des comprimés. On entend par le terme "liant", au sens de la présente invention, une substance capable de favoriser les liaisons interparticulaires. Les liants permettent de diminuer la force de compression nécessaire à l'obtention de comprimés. Certains liants, comme les dérivés cellulosiques, créent un enchevêtrement entre les particules à agglomérer. D'autres ont un point de fusion peu élevé et sont susceptibles, lors de l'élévation de température induite au cours de la compression, de former des ponts interparticulaires. On entend par le terme "agent d'écoulement", au sens de la présente invention, une substance capable d'améliorer l'écoulement d'un mélange solide en améliorant la fluidité de la poudre et par conséquent le remplissage régulier de la chambre de compression. On entend par le terme "agent désintégrant", au sens de la présente invention, une substance permettant le délitement de la forme pharmaceutique solide en présence de liquide, par exemple dans l'estomac ou au contact des fluides digestifs, libérant ainsi le principe actif. On entend par "agent de pelliculage", au sens de la présente invention, une substance, le plus souvent polymérique, capable de recouvrir d'une fine pellicule des comprimés, des granules, voire la tunique de gélules. Il peut jouer le rôle de colorant ou servir à masquer un goût ou une odeur désagréable. Il peut aussi protéger le patient et le personnel médical, au niveau manuel et bucco-pharyngé, de la toxicité d'un principe actif. Il peut également être gastrorésistant ou dialysant. On parle alors dans ce cas d'agent d'enrobage car la quantité à déposer est plus importante. On entend par "adjuvant de pelliculage", au sens de la présente invention, d'agents plastifiants qui permettent d'éviter que le film de pelliculage ne soit trop cassant. Ils peuvent aussi permettre de diminuer la température de formation du film. On entend par "biodisponibilité absolue", au sens de la présente invention le rapport des taux sanguins en principe actif, obtenus après administration par voie orale par rapport à une administration par voie intraveineuse. On entend par "variabilité interindividuelle", au sens de la présente invention, l'écart observé à un instant donné entre les concentrations plasmatiques d'un même principe actif au sein d'une population d'individus (volontaires sains, patients...). Le diluant est avantageusement choisi parmi les sucres, avantageusement le saccharose, le fructose, le glucose, les polyols, avantageusement le mannitol, le xylitol, le sorbitol, le maltitol, le lactitol, les polysaccharides avantageusement l'amidon natif ou prégélatinisé, les maltodextrines, les cyclodextrines, les composés minéraux, avantageusement le phosphate dicalcique ou tricalcique dihydraté ou anhydre, les dérivés de la cellulose, de préférence la cellulose microcristalline, les lactoses monohydratés ou anhydres, ainsi que leurs mélanges, et est plus avantageusement choisi parmi le phosphate dicalcique dihydraté, le mannitol, l'amidon de maïs prégélatinisé, la cellulose microcristalline et leurs mélanges. Le lubrifiant est avantageusement choisi parmi les sels d'acides gras, avantageusement le stéarate de magnésium, le stéarate d'aluminium, le stéarate de calcium, le stéarate de sodium, le stéarate de sorbitane, le stéarate de zinc, les esters d'acide gras, avantageusement le béhénate de glycérol, le monostéarate de glycérol, le palmitostéarate de glycérol, l'acide stéarique, l'alcool stéarylique, les huiles de ricin hydrogénées ou non, les huiles végétales hydrogénées, l'huile de maïs, le benzoate de sodium, le talc, le stéaryl-fumarate de sodium, les triglycérides d'acides gras, le polyéthylène glycol et ses dérivés ainsi que leurs mélanges, et est avantageusement le stéarate de magnésium. Le diluant consiste avantageusement en un mélange de cellulose microcristalline et d'un constituant choisi parmi le D-mannitol, l'amidon de maïs et le phosphate dicalcique dihydraté. La proportion de diluant est avantageusement comprise entre 20 et 80% du poids total de la composition, plus avantageusement comprise entre 30 et 60%, plus avantageusement égale à environ 56% ou 40% ou 36%. La proportion de lubrifiant est avantageusement comprise entre 0,5% et 10% du 5 poids total de la composition, avantageusement entre 1% et 5%, et plus avantageusement encore égale à environ à 1,5% ou 2,5%. La composition selon l'invention peut comprendre un liant. Le liant peut être choisi parmi les dérivés cellulosiques, avantageusement l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, la 10 méthylcellulose, la cellulose, parmi la polyvinylpyrrolidone, les gommes, avantageusement la gomme guar, la gomme adragante, la gomme arabique, la gomme xanthane, les sucres, de le saccharose ou le glucose, la gélatine, les polyéthylènes glycol, ou un copolymère de vinylpyrrolidone et de vinylacétate, ainsi que leurs mélanges, et est plus avantageusement l'hydroxypropylméthylcellulose. 15 La proportion de liant est avantageusement comprise entre 1 et 10% du poids total de la composition, avantageusement égale à environ à 5%. La composition selon l'invention peut comprendre un agent désintégrant. L'agent désintégrant peut avantageusement être choisi parmi la croscarmellose sodique, la carmellose sodique, la carmellose calcique, la cellulose, les dérivés de l'amidon, de 20 préfénrence la carboxyméthylamidon, les amidons prégélatinisés, les amidons natifs, les dérivés de la polyvinylpyrrolidone, avantageusement la crospovidone ou la copovidone, ainsi que leurs mélanges, et est avantageusement la crospovidone, la carboxyméthylamidon sodique ou lacroscarmellose sodique, et est plus avantageusement encore la croscarmellose sodique. 25 La proportion d'agent désintégrant est comprise entre 1 et 10% du poids total de la composition, avantageusement entre 2 et 8%, et est plus avantageusement égale à environ 5% ou 7%. La composition selon l'invention peut comprendre un agent d'écoulement. L'agent d'écoulement est avantageusement choisi parmi les silices colloïdales 30 hydrophiles ou hydrophobes, hydratées ou anhydres, et est préférentiellement la silice colloïdale dihydratée hydrophile. 10 La proportion totale d'agent d'écoulement et/ou de lubrifiant est avantageusement comprise entre 0,2 et 5% du poids total de la composition, avantageusement égale à environ 1, 75% ou 2,25%. Selon un mode avantageux de réalisation de l'invention, la composition 5 comprend en poids : environ 53% de diluant, avantageusement environ 32% de D-mannitol et 21 % de cellulose microcristalline, ou avantageusement environ 32% de phosphate dicalcique dihydraté et 21% de cellulose microcristalline ; environ 5% de liant, avantageusement l'hydroxypropylméthylcellulose ; 10 environ 5% de désintégrant, avantageusement la croscarmellose sodique ; - environ 0,25% d'agent d'écoulement, avantageusement la silice colloïdale dihydratée ; environ 1,5% de lubrifiant, avantageusement le stéarate de magnésium. Selon un autre mode avantageux de réalisation de l'invention, la composition 15 comprend en poids : environ 40% de diluant, avantageusement environ 24% de D-mannitol et 16 % de cellulose microcristalline ; environ 5% de liant, avantageusement l'hydroxypropylméthylcellulose ; environ 5% de désintégrant, avantageusement la croscarmellose sodique ; 20 environ 0, 25% d'agent d'écoulement, avantageusement la silice colloïdale dihydratée ; environ 1,5% de lubrifiant, avantageusement le stéarate de magnésium. Toujours selon un autre mode avantageux de réalisation de l'invention, la composition comprend en poids : 25 - environ 36% de diluant, avantageusement environ 22% de D-mannitol et 14 % de cellulose microcristalline ; - environ 5% de liant, avantageusement l'hydroxypropylméthylcellulose ; environ 7% de désintégrant, avantageusement la croscarmellose sodique ; environ 0,25% d'agent d'écoulement, avantageusement la silice colloïdale 30 dihydratée ; environ 2% de lubrifiant, avantageusement le stéarate de magnésium. 11 La composition selon l'invention peut se présenter sous forme de poudre ou de granule. Alternativement, la composition selon l'invention peut être compactée en comprimé. La composition selon l'invention sous forme de poudre ou de granule peut être répartie dans une gélule en polymère, de préférence choisi parmi la gélatine, l'hydroxypropylméthylcellulose et le pullulan. La gélule peut également comprendre en plus un colorant, avantageusement choisi parmi les pigments et les oxydes ainsi que leurs mélanges, plus avantageusement 10 choisi parmi les oxydes de titane et les oxydes de fer et leurs mélanges. La gélule comprend avantageusement de la gélatine, des oxydes de fer et du dioxyde de titane. Un agent de pelliculage peut être déposé à la surface du comprimé. L'agent de pelliculage est avantageusement choisi parmi les dérivés de la 15 cellulose, avantageusement l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, la méthylcellulose, l'éthylcellulose, l'acétate de cellulose, la cannellose sodique, les dérivés acryliques, avantageusement le poly butyle méthacrylate, le poly 2-diméthyle aminoéthyle méthacrylate, le poly méthyle méthacrylate, le poly éthyle acrylate, le poly éthyle acrylate, le chlorure de triméthyle 20 aminoéthyle méthacrylate, l'alcool cétylique, le béhénate de glycérol, les cires, avantageusement la cire d'abeille, la cire de Carnauba, la gélatine, la gomme laque, l'huile de coco, l'huile de ricin hydrogénée, le polyalcool de vinyle, le polyvinylméthyléther, le polyacétate de vinyle ainsi que leurs mélanges. La proportion d'agent de pelliculage est avantageusement comprise entre 0,1 et 25 20% du poids total du comprimé, avantageusement entre 0,5 et 10%. La composition peut comprendre en plus au moins un adjuvant de pelliculage. L'adjuvant de pelliculage est avantageusement choisi parmi les éthers de polyoxyéthylènes et d'alkyle, les plastifiants, avantageusement le triéthylcitrate, le dibutylsébaçate, le dibutylphtalate, le mygliol, la triacétine, les agents de charge, 30 avantageusement le talc, les silices, le dioxyde de titane, les colorants ainsi que leurs mélanges. 12 La proportion en adjuvant de pelliculage est comprise entre 0,01 et 5% du poids total du comprimé. Dans un mode de réalisation avantageux de l'invention, la composition comprend en poids environ : 0,19 % de polyéthylène glycol, 0,81% de dioxyde de titane, 0, 01% du colorant jaune de quinoléine et 0,01% d'oxyde de fer rouge. La composition selon l'invention comprend avantageusement en poids de 5 à 80%, avantageusement de 20 à 60% d'un sel hydrosoluble de vinflunine. Lorsque la composition selon l'invention est obtenue par granulation, elle comprend avantageusement en poids de 30 à 50% d'un sel hydrosoluble de vinflunine, 10 plus avantageusement encore environ 35%. Lorsque la composition selon l'invention est obtenue par mélange à sec, elle comprend avantageusement en poids de 35 à 55% d'un sel hydrosoluble de vinflunine, plus avantageusement encore environ 50%. Le sel hydrosoluble de vinflunine est avantageusement le ditartrate de 15 vinflunine. La composition selon l'invention peut avantageusement être stockée dans un conditionnement étanche afin d'accroître sa stabilité. La composition selon l'invention, compactée en comprimés ou répartie dans une gélule, peut ainsi être stockée dans un conditionnement étanche, de préférence dans un 20 blister thermoformé revêtu d'un laminé ou co-laminé aluminisé étanche à l'air et à l'humidité, selon des techniques connues de l'homme du métier. L'invention va maintenant être illustrée, de façon non limitative, par les exemples qui suivent. 25 Des comprimés et gélules selon l'invention ont été préparés. Leur stabilité et vitesse de dissolution ont été mesurées. La biodisponibilité du principe actif a été évaluée. 30 15 13 Exemple N 1 Deux mélanges concentrés à environ 35% de ditartrate de vinflunine ont été préparés par granulation humide, puis une phase externe (croscarmellose sodique, silice colloïdale dihydratée) a été ajoutée, avant une étape de lubrification et répartition en gélules. Les gélules obtenues sont dosées à 20 et 75 mg de vinflunine base. Le diluant majoritaire est le D-mannitol. 1.1. Formules unitaire et centésimale des granules Composants A : Dosage à 20 mg B : Dosage à 75 mg Poids en mg % Poids en mg Ditartrate de vinflunine 27,34 34,17 102,52 34,17 D-mannitol 26,12 32,65 97,95 32,65 Cellulose microcristalline 17,14 21,42 64,27 21,42 HPMC 4,00 5,00 15,00 5,00 Croscarmellose sodique 4,00 5,00 15,00 5,00 Silice colloïdale dihydratée 0,20 0,25 0,75 0,25 Stéarate de magnésium 1,20 1,50 4,50 1,50 Total 80,00 100,00 300,00 100,00 Gélule de taille 3 1 gélule / / / Gélule de taille 1 / / 1 gélule / 1.2. Tests de dissolution in vitro Gélule A Temps (min) 0 5 10 15 30 45 Quantité de principe actif 0 72 89 99 100 100 dissous (%) La quantité de principe actif dissous est mesurée selon un protocole standard de la pharmacopée européenne, dans 1 litre de HC1 0,1N pour une gélule, à 37 C et sous une agitation de 75 tours par minute. Les résultats sont reportés dans le tableau ci-dessous. Ce mode opératoire a été mis en oeuvre dans les exemples 2 à 6 suivants. Gélule B Temps (min) 0 5 10 15 30 45 Quantité de principe actif 0 62 88 96 99 100 dissous (%) 1.3. Tests de stabilité à 5 C et 25 C en condition étanche après 3 mois Les compositions sous forme de gélule A et B sont logées dans un conditionnement étanche. Elles sont stockées pendant 3 mois à 5 C à un taux d'humidité extérieure de 20% ou à 25 C à un taux d'humidité extérieure de 60%. La teneur en poids en impuretés (en % du poids total de la composition) est 10 dosée immédiatement après conditionnement, et après de 3 mois de stockage. La différence entre ces deux pourcentages indique l'évolution de la teneur en impureté. Elle est comparée à celle obtenue pour le ditartrate de vinflunine lyophilisé stocké dans les mêmes conditions. Les résultats sont reportés dans le tableau ci-dessous. 15 14 Ditartrate de vinflunine Gélule A Gélule B Evolution de la teneur en impuretés à 5 C Evolution de la teneur en impuretés à 25 C 1.4. Etude de biodisponibilité L'étude clinique de biodisponibilité a été réalisée à partir lots A et B décrits ci-dessus. 20 La biodisponibilité orale du principe actif de la forme gélule a été comparée à celle du principe actif contenu dans une capsule molle en gélatine, remplie d'une solution à 20% en solution à 20% (m/m en vinflunine base) de ditartrate de vinflunine dans du propylène glycol. +0,8 +0,2 +0,2 +1,9 +1,0 Elle a été menée sur 20 patients en "cross-over", auxquels a été administré une dose de 120 mg/m2 de surface corporelle. Les résultats sont reportés dans le tableau ci-dessous. Biodisponibilité absolue Variabilité interindividuelle Gélule 57,3% 19% Capsule molle 58, 4% 24% Exemple N 2 Deux mélanges concentrés à environ 35% de ditartrate devinflunine ont été préparés par granulation humide, puis une phase externe (croscarmellose sodique, silice colloïdale dihydratée) a été ajoutée, avant une étape de lubrification et répartition en gélules. Les gélules obtenues sont dosées à 20 et 75 mg de vinflunine base. Le diluant majoritaire est le phosphate dicalcique dihydraté. 2.1. Formules unitaire et centésimale des granules Composants Dosage à 20 mg Dosage à 75 mg Poids en mg % Poids en mg % Ditartrate de vinflunine 27,34 34,17 102,52 34,17 Phosphate dicalcique dihydraté 26,12 32,65 97,95 32,65 Cellulose microcristalline 17,14 21,42 64,27 21,42 HPMC 4,00 5,00 15,00 5,00 Croscarmellose sodique 4,00 5,00 15,00 5,00 Silice colloïdale dihydratée 0,20 0,25 0,75 0,25 Stéarate de magnésium 1,20 1,50 4,50 1,50 Total 80,00 100,00 300,00 100,00 Gélule de taille 3 1 gélule / Gélule de taille 1 / / 1 gélule /15 .1. Tests de dissolution in vitro Dosage à 20 mg 0 5 10 15 30 45 0 80 94 98 99 100 0 5 10 15 30 45 0 66 88 96 99 100 Exemple N 3 10 Un mélange concentré à environ 50% de ditartrate de vinflunine a été préparé par granulation humide, puis une phase externe (croscarmellose sodique, silice colloïdale dihydratée) a été ajoutée, avant une étape de lubrification et répartition en gélules. Les gélules obtenues sont dosées à 100 mg de vinflunine base. 15 Le diluant majoritaire est le D-mannitol. 3.1. Formules unitaire et centésimale des granules Composants Dosage à 100 mg % Poids en mg Ditartrate de vinflunine 136,70 48,80 D-mannitol 66,24 23,65 Cellulose microcristalline 44,16 15, 80 HPMC 14,00 5,00 Croscarmellose sodique 14,00 5,00 Silice colloïdale dihydratée 0,70 0,25 Stéarate de magnésium 4,20 1,50 Total 280,00 100,00 Gélule de taille 1 1 gélule / 16 Temps (min) Quantité de principe actif dissous (%) Dosage à 75 mg Temps (min) Quantité de principe actif dissous (%) .2. Tests de dissolution in vitro Temps (min) 0 5 10 15 30 45 Quantité de principe actif 0 22 39 57 96 99 dissous (%) Exemple N 4 Un mélange concentré à environ 52 % de ditartrate de vinflunine a été préparé par mélange à sec avant une étape de lubrification et répartition en gélules. Les gélules obtenues sont dosées à 90 mg de vinflunine base. Le diluant majoritaire est le D-mannitol. 4.1. Formules unitaire et centésimale des granules Composants Dosage à 90 mg % Poids en mg Ditartrate de vinflunine 123,03 52,35 D-mannitol 56,96 24,25 Cellulose microcristalline 37,97 16, 15 Croscarmellose sodique 11,75 5,00 Silice colloïdale dihydratée 0,59 0,25 Stéarate de magnésium 4,70 2,00 Total 235,00 100,00 Gélule de taille 1 1 gélule / 4.2. Tests de dissolution in vitro Temps (min) 0 5 10 15 30 45 Quantité de principe actif 0 82 100 100 100 100 dissous (%) 1715 18 Exemple N 5 Un mélange concentré à environ 35% de ditartrate de vinflunine a été préparé par granulation humide, puis une phase externe (croscarmellose sodique, silice colloïdale dihydratée) a été ajoutée, avant compression puis lubrification. Les comprimés obtenus sont dosés à 20 mg de vinflunine base. Le diluant majoritaire est le D-mannitol. 5.1. Formules unitaire et centésimale des granules Composants Dosage à 20 mg Poids en mg % Ditartrate de vinflunine 27,34 34,17 D-Mannitol 26,44 32,65 Cellulose microcristalline 101 17,62 21,42 HPMC 5,52 5,00 Croscarmellose sodique 4,00 5,00 Silice colloïdale dihydratée 0,20 0,25 Stéarate de Magnesium 0,40 1,50 Pelliculage / / Macrogol 400P 0,152 18,22 Dioxyde de titane 0,66 79,14 Spectracol quinoline yellow LK 0,012 1,44 Spectracol oxyde de fer rouge 0.01 1,20 Total 82.35 100.00 5.2. Tests de dissolution in vitro Temps (min) 0 5 10 15 30 45 Quantité de principe actif 0 34 66 87 99 99 dissous (%)15 19 Exemple N 6 Un mélange concentré à environ 48% de ditartrate de vinflunine a été préparé par granulation humide, puis une phase externe (croscarmellose sodique, silice colloïdale dihydratée) a été ajoutée, avant lubrification et compression. Les comprimés 5 obtenus sont dosés à 200 mg de vinflunine base. Le diluant majoritaire est le D-mannitol. 6.1. Formules unitaire et centésimale des granules Dosage à 200 mg Poids en mg Composants % Ditartrate de vinflunine 273,40 48,82 D-Mannitol 122,40 21,86 Cellulose microcristalline 81,60 14,57 HPMC 28,00 5,00 Croscarmellose sodique 42,00 7,50 Sillice colloïdale dihydratée 1,40 0,25 Stéarate de magnésium 11,20 2,00 Total 560,00 100,00 10 6.2. Tests de dissolution in vitro Temps (min) 0 5 10 15 30 45 Quantité de principe actif 0 22 39 57 96 99 dissous (%) Les expériences ci-dessus montrent que les compositions selon l'invention sont stables à 5 C en conditionnement étanche pendant 3 mois. 15 La stabilité exceptionnellement élevée à 25 C constatée pour ces compositions sur 3 mois, permet d'envisager une péremption de 24 mois à 5 C. Les compositions selon l'invention permettent de libérer in vitro plus de 80% de leur principe actif en moins de 30 minutes. De plus, elles permettent d'obtenir une biodisponibilité absolue et une variabilité 20 interindividuelle comparables à celle d'une forme liquide orale. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique stable comprenant un sel hydrosoluble de vinflunine et au moins un diluant et un lubrifiant, caractérisée en ce qu'elle se présente 5 sous forme solide destinée à l'administration orale. 2. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que le diluant est choisi parmi les sucres, de préférence le saccharose, le fructose, le glucose, les polyols, de préférence le mannitol, le xylitol, le sorbitol, le maltitol, le lactitol, les l0 polysaccharides de préférence l'amidon natif ou prégélatinisé, les maltodextrines, les cyclodextrines, les composés minéraux, de préférence le phosphate dicalcique ou tricalcique dihydraté ou anhydre, les dérivés de la cellulose, de préférence la cellulose microcristalline, les lactoses monohydratés ou anhydres, ainsi que leurs mélanges, et est plus préférentiellement choisi parmi le phosphate dicalcique dihydraté, le mannitol, 15 l'amidon de maïs prégélatinisé, la cellulose microcristalline et leurs mélanges. 3. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le lubrifiant est choisi parmi les sels d'acides gras, de préférence le stéarate de magnésium, le stéarate d'aluminium, le stéarate de calcium, le stéarate de sodium, le 20 stéarate de sorbitane, le stéarate de zinc, les esters d'acide gras, de préférence le béhénate de glycérol, le monostéarate de glycérol, le palmitostéarate de glycérol, l'acide stéarique, l'alcool stéarylique, les huiles de ricin hydrogénées ou non, les huiles végétales hydrogénées, l'huile de maïs, le benzoate de sodium, le talc, le stéarylfumarate de sodium, les triglycérides d'acides gras, le polyéthylène glycol et ses dérivés 25 ainsi que leurs mélanges, et est préférentiellement le stéarate de magnésium. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le diluant consiste en un mélange de cellulose microcristalline et d'un constituant choisi parmi le D-mannitol, l'amidon de maïs et le phosphate dicalcique 30 dihydraté. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la proportion de diluant est comprise entre 20 et 80% du poids total de la composition, préférentiellement comprise entre 30 et 60%, plus préférentiellement égale à environ 56% ou 40% ou 36%. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la proportion de lubrifiant est comprise entre 0,5 et 10% du poids total de la composition, de préférence entre 1 et 5%, et plus préférentiellement encore égale à 1,5% ou 2,5%. 10 7. Composition selon l'une quelconque des revendication précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en plus au moins un liant. 8. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que le liant peut être 15 choisi parmi les dérivés cellulosiques, de préférence l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, la méthylcellulose, la cellulose, parmi la polyvinylpyrrolidone, les gommes, avantageusement la gomme guar, la gomme adragante, la gomme arabique, la gomme xanthane, les sucres, de le saccharose ou le glucose, la gélatine, les polyéthylènes glycol, ou un copolymère de vinylpyrrolidone et 20 de vinylacétate, ainsi que leurs mélanges, et est plus préférentiellement l'hydroxypropylméthylcellulose. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 7 ou 8, caractérisée en ce que la proportion de liant est comprise entre 1 et 10% du poids total de la 25 composition, de préférence égale environ à 5%. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en plus un agent désintégrant. 30 11. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que l'agent désintégrant peut être choisi de préférence parmi la croscarmellose sodique, la5carmellose sodique, la carmellose calcique, la cellulose, les dérivés de l'amidon, de préfénrence la carboxyrnéthylamidon, les amidons prégélatinisés, les amidons natifs, les dérivés de la polyvinylpyrrolidone, de préférence la crospovidone ou la copovidone, ainsi que leurs mélanges, et est de préférence la crospovidone, la carboxyméthylamidon sodique ou lacroscarmellose sodique, et est plus préférentiellement encore la croscarmellose sodique. 12. Composition selon la revendication 10 ou 11, caractérisée en ce que la proportion d'agent désintégrant est comprise entre 1 et 10% du poids total de la composition, de préférence entre 2 et 8%, et est plus préférentiellement égale à environ 5% ou 7%. 13. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend un agent d'écoulement. 14. Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce que l'agent d'écoulement est choisi parmi les silices coilloïdales hydrophiles ou hydrophobes, hydratées ou anhydres, et est préférentiellement la silice colloïdale dihydratée hydrophile. 15. Composition selon l'une quelconque des revendication 13 ou 14, caractérisée en ce que la proportion totale d'agent d'écoulement et/ou de lubrifiant est comprise entre 0,2 et 5% du poids total de la composition, de préférence égale à environ 1,75% ou 2,25%. 25 16. Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce qu'elle comprend en poids : environ 53% de diluant, avantageusement environ 32% de D-mannitol et 21 % de cellulose microcristalline, ou avantageusement environ 32% de phosphate 30 dicalcique dihydraté et 21% de cellulose microcristalline ; environ 5% de liant, avantageusement l'hydroxypropylméthylcellulose ; 20environ 5% de désintégrant, avantageusement la croscarmellose sodique ; environ 0,25% d'agent d'écoulement, avantageusement la silice colloïdale dihydratée ; environ 1,5% de lubrifiant, avantageusement le stéarate de magnésium. 17. Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce qu'elle comprend en poids : environ 40% de diluant, avantageusement environ 24% de D-mannitol et 16 % de cellulose microcristalline ; - environ 5% de liant, avantageusement l'hydroxypropylméthylcellulose ; environ 5% de désintégrant, avantageusement la croscarmellose sodique ; environ 0,25% d'agent d'écoulement, avantageusement la silice colloïdale dihydratée ; -environ 1,5% de lubrifiant, avantageusement le stéarate de magnésium. 18. Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce qu'elle comprend en poids : - environ 36% de diluant, avantageusement environ 22% de D-mannitol et 14 % de cellulose microcristalline ; environ 5% de liant, avantageusement l'hydroxypropylméthylcellulose ; environ 7% de désintégrant, avantageusement la croscarmellose sodique ; environ 0, 25% d'agent d'écoulement, avantageusement la silice colloïdale dihydratée ; environ 2% de lubrifiant, avantageusement le stéarate de magnésium. 19. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de poudre ou de granule. 20. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée 30 en ce qu'elle est compactée en comprimé. 24 21. Composition selon la revendication 19, caractérisée en ce qu'elle est répartie dans une gélule en polymère, de préférence choisi parmi la gélatine, l'hydroxypropylméthylcellulose et le pullulan. 22. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 20, caractérisée en ce qu'elle comprend en poids de 5 à 80% d'un sel hydrosoluble de vinflunine, de préférence de 20 à 60%, plus préférentiellement de 30 à 50%, plus préférentiellement encore environ 35%. l0 23. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le sel hydrosoluble de vinflunine est le ditartrate de vinflunine.