FR 2919861 A1 20090213 FR 0756953 A 20070806 LE SOLVATE D'ISOPROPANOL DE RIMONABANT, SON PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN CONTENANT. La présente invention a pour objet le solvate d'isopropanol de rimonabant, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant. Le rimonabant est la dénomination commune internationale du N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl) -4-méthylpyrazole-3-carboxamide. Ce composé, ses sels et ses solvats sont décrits dans le brevet européen 656354. On a maintenant trouvé un solvat particulier : le solvate d'isopropanol de rimonabant qui présente des propriétés avantageuses. Selon la définition de solvate donnée par Haleblian et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 64, 8, 1269-1288, 1975, on entend par solvate d'isopropanol de rimonabant tout complexe moléculaire à base de rimonabant incorporant l'isopropanol dans son réseau cristallin. Selon un autre objet de la présente invention, ledit solvate est constitué d'une molécule de rimonabant et d'une molécule d'isopropanol. Le solvate d'isopropanol de rimonabant existe préférentiellement sous forme cristallisée. La présente invention est relative au solvate d'isopropanol de rimonabant, et plus particulièrement à une forme cristalline du solvate d'isopropanol de rimonabant. Le fait d'obtenir un solvate du rimonabant avec l'isopropanol est particulièrement avantageux car le solvate d'isopropanol de rimonabant constitue un principe actif admiristrable à l'homme. Par ailleurs, le solvate d'isopropanol de rimonabant est particulièrement avantageux à titre d'intermédiaire dans I'(es) étape(s) finale(s) de synthèse du rimonabant. Ainsi. la forme cristalline du solvate d'isopropanol de rimonabant constitue une poudre dont les caractéristiques sont améliorées par rapport aux poudres constituées soit par la forme cristalline I du rimonabant, soit par la forme cristalline Il du rimonabant. En particulier, lors de la préparation de comprimés, l'écoulement de la poudre peut être amélioré et la teneur en principe actif mieux contrôlée. Grâce à la meilleure coulabilité, le procédé de fabrication de comprimés peut être simplifié en supprimant certaines étapes telles que la granulation humide, le séchage et le calibrage, ce qui perrnet d'augmenter les cadences et de diminuer le coût de production. La présente invention est également relative au procédé d'obtention du solvate d'isopropanol de rimonabant. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on dissout le rimonabant dans l'isopropanol. Plus particulièrement, ce procédé est caractérisé en ce que : a) on prépare une suspension de rimonabant dans l'isopropanol, b) on isole le solvate d'isopropanol de rimonabant ainsi formé. Selon un aspect particulier du procédé de l'invention, l'étape a) est réalisée à température ambiante. De façon particulière, à l'étape a), on prépare une suspension de rimonabant dans l'isopropanol. Plus particulièrement, on prépare une suspension de 5 à 50% massique de rimonabant dans l'isopropanol, préférentiellement de 10 à 20% massique, et plus préférentiellement 10 à 15% massique de rimonabant dans l'isopropanol. De préférence, le rimonabant sous forme II telle que décrite dans WO 2003/040105, éventuellement micronisée, est mis en suspension. De façon particulière, on agite ladite suspension pendant une durée suffisante à la formation dudit solvate. Généralement, l'agitation est maintenue jusqu'à temps que le rnilieu réactionnel prenne en masse. La durée d'agitation est comprise entre 10 secondes et 1 heure, de préférence entre 1 et 10 minutes. Selon un autre mode de réalisation, il peut être avantageux d'homogénéiser la suspension à température comprise entre 30 C et la température d'ébullition du solvant, de préférence entre 50 et 70 C, plus préférentiellement environ 60 C, puis de refroidir ladite suspension à une température suffisante pour initier et/ou accélérer la cristallisation. Préférentiellement, le refroidissement est effectué par trempe à température comprise entre 0 et 5 C, plus préférentiellement environ 0 C. Le solvate d'isopropanol de rimonabant formé par le procédé selon l'invention est isolé par filtration. Après la filtrai:ion de la dernière étape, le produit obtenu est avantageusement séché à une température comprise entre la température ambiante et 40 C, préférentiellement à température ambiante. Le solvate d'isopropanol de rimonabant est caractérisé par différents éléments de son analyse physico-chimique. La forme cristalline du solvate d'isopropanol de rimonabant est caractérisée par les raies caractéristiques du diffractogramme de rayons X sur poudre. Le profil de diffraction des rayons X (RX) de la poudre (angle de diffraction) est établi avec un diffractomètre Siemens D5005 ; source CuKu, 2 = 1,54178A. Les raies caractéristiques du diffractogramme sont reportées dans le tableau 1 suivant : TABLEAU 1 : Rayons X sur poudre, forme cristalline du solvate d'isopropanol de rimonabant Pic Angle Angstrom 2-Theta 13,4 6,6 10,6 8,3 7,3 12,1 6,7 13,2 6,2 14,1 4,2 21,2 Le diffractogramme correspondant au solvate d'isopropanol de rimonabant est reproduit dans la figure 1.20 Teneur en isopropanol Thermogravimétrie : Le solvate d'isopropanol de rimonabant peut être analysé par thermogravimétrie. Analyse enthalpique différentielle (en anglais : Differential Scanning Calorimetry) : L'analyse enthalpique différentielle de la forme cristalline du solvate d'isopropanol de rimonabant peut être réalisée dans les mêmes conditions sur un appareil d'analyse enthalpique différentielle MDSC 2920, commercialisé par TA Instruments SARL (PARIS, France) ; on opère sous atmosphère d'azote, la température initiale est de 30 C, elle augmente à une vitesse de 10 C/minute. On mesure le pic de fusion et la différence d'enthalpie de la substance (AH) avant et après la fusion, en Joule par gramme de matière. Le diagramme de l'analyse DSC est représenté à la figure 2. La perte de masse de 11,7% correspond à la stoechiométrie 1-1 (perte de masse théorique 11,4). La forme cristalline du solvate d'isopropanol de rimonabant peut également 20 être caractérisée par son spectre infra-rouge (1.R.). La forme cristalline du solvate d'isopropanol de rimonabant peut également être caractérisée par sa structure cristalline pour laquelle les paramètres de maille sont déterminés par diffraction des rayons X sur monocristal. A partir des paramètres de maille et des coordonnées atomiques x, y, z des atomes de la 25 molécule, des logiciels de calcul permettent de tracer des vues projetées de la maille cristalline de la molécule concernée. La présente invention concerne également ledit solvate de rimonabant susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'invention. Selon un autre objet, la présente invention concerne les compositions pharmaceutiques contenant en tant que principe actif ledit solvate de rimonabant 30 selon l'invention. Préférentiellement, ladite composition pharmaceutique se présente sous forme d'unité de dosage dans laquelle le principe actif est mélangé à au moins un excipient pharmaceutique. Selon un autre objet, la présente invention concerne également l'utilisation dudit solvate de rimonabant pour la préparation d'un médicament psychotrope, pour le traitement des troubles thymiques, des troubles anxieux, des troubles de l'humeur, du vomissement, des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, des neuropathies, de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, de l'épilepsie, des diskynésies, de la maladie de Parkinson, des troubles de l'appétit, notamment en tant qu'anorexigène, de la schizophrénie, des troubles délirants, des troubles psychotiques, des troubles liés à l'utilisation de substances psychotiques et de la chimiothérapie anticancéreuse. Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention. Exemple : préparation de la forme cristalline du solvate d'isopropanol de 20 rimonabant. 265 mg de rimonabant sous forme II micronisée sont mis en suspension dans 2,1 g d'isopropanol (ACCROS : 98%) à température ambiante sous agitation. La suspension est homogénéisée à 60 C puis aussitôt refroidie à 0 C. Un solvate d'isopropanol cristallise au bout de quelques minutes. Celui-ci est isolé par 25 filtration sous vide sur un entonnoir filtrant de porosité 3. La phase solide est analysée par XRPD. Le Diagramme RX sur poudre, représenté à la figure 1 (3.000 -30.000 ; pas : 0,040 ; durée 4 s ; température 25 C), fait apparaître un nouveau profil de diffraction, dont les raies caractéristiques sont reportées dans le tableau 1 suivant : 30 Pic Angle Angstrom 2-Theta 13,4 6,6 10,6 8,3 7,3 12,1 6,7 13,2 --- 6,2 14,1 4,2 21,2 L'analyse DSC est représentée à la figure 2. La perte de masse de 11,7% correspond à la stoechiométrie 1-1 (perte de masse théorique 11,4). REVENDICATIONS 1. Le solvate d'isopropanol de rimonabant. 2. Le solvate d'isopropanol de rimonabant selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il s'agit du monosolvate d'isopropanol de rimonabant. 3. Le solvate d'isopropanol de rimonabant selon la revendication 1 ou 2 sous forme cristalline. 4. Le solvate d'isopropanol de rimonabant selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé par les raies du diffractogramme de rayons X sur poudre décrites ci-après : Pic Angle Angstrom 2-Theta 13,4 6,6 10,6 8,3 ------7,3 12,1 6,7 13,2 6,2 14,1 iù 4,2 21,2 _ 15 5. Procédé de préparation du solvate d'isopropanol de rimonabant selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que : a) on prépare une suspension de rimonabant dans l'isopropanol, b) on isole le solvate d'isopropanol de rimonabant ainsi formé. 20 6. Procédé selon la revendication 5 tel que l'étape a) est réalisée à température ambiante.10 7. Procédé selon la revendication 5 ou 6 tel que la concentration de la suspension préparée est comprise entre 5 et 50% massique de rimonabant dans l'isopropanol. 8. Procédé selon la revendication 5, 6 ou 7, tel que la suspension est maintenue sous agitation. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 8 tel que la suspension préparée est homogénéisée à température comprise entre 30 C et la 10 température d'ébullition du solvant puis refroide. 10. Procédé selon la revendication 9 tel que le refroidissement est effectué par trempe à température comprise entre 0 C et 5 C. 15 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 10 tel que le rimonabant mis en suspension est de forme II. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 11 tel que le solvate d'isopropanol de rimonabant formé est isolé par filtration. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 12 tel que le produit obtenu est séché à une température comprise entre la température ambiante et 40 C. 25 14. Le solvate d'isopropanol de rimonabant susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 13. 15. Composition pharmaceutique contenant en tant que principe actif le solvate d'isopropanol de rimonabant selon l'une quelconque des revendications 1 30 à 4 ou 14. 20 16. Composition pharmaceutique selon la revendication 15 sous forme d'unité de dosage dans laquelle le principe actif est mélangé à au moins un excipient pharmaceutique. 17. Utilisation du solvate d'isopropanol de rimonabant selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou 14 pour la préparation d'un médicament psychotrope, pour le traitement des troubles thymiques, des troubles anxieux, des troubles de l'humeur, du vomissernent, des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, des neuropathies, de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, de l'épilepsie, des diskynésies, de la maladie de Parkinson, des troubles de l'appétit, notamment en tant qu'anorexigène, de la schizophrénie, des troubles délirants, des troubles psychotiques, des troubles liés à l'utilisation de substances psychotiques et de la chimiothérapie anticancéreuse.