FR 2917412 A1 20081219 FR 0704192 A 20070613 DÉRIVÉS DE 7 -ALKYNYL-1,8-NAPHTHYRIDONES, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE La présente invention se rapporte à des dérivés de 7-alkynyl-1,8-5 naphtyridones, à leur préparation et à leur application en thérapeutique. La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) : O O NHV R4 (I) 10 15 dans laquelle : R et R2 (1) représentent indépendamment l'un de l'autre: 20 . soit un atome d'hydrogène, . soit un groupe alkyle en C1-C7, un groupe -CO-alkyle en C1-C7 ou un groupe cycloalkyle en C3-C8, où lesdits groupes alkyle et cycloalkyle sont 25 éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes hydroxy et alcoxy, . soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyles en C1-C4, alcoxy en C1-C4, 30 hydroxy, -OCF3, -CF3, -CN, -NRR', où R et R' sont tels que définis ci-dessous, . soit un groupe hétéroaryle éventuellement substitué en des positions quelconques, y compris sur un atome d'azote dudit hétéroaryle, par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyles en C1-C4 et les 35 groupes -NRR' où R et R' sont tels que définis ci-dessous, (2) ou R, et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte: . soit un groupe cycloalkyle en C4-C8 ; . soit un groupe hétérocyclique saturé de 4 à 8 chaînons comprenant un 5 hétéroatome choisi parmi les atomes N, O et S, et ledit groupe hétérocyclique pouvant être fusionné avec un groupe phényle ; R3 représente : 10 . soit un groupe alkyle en C1-C7 linéaire ou ramifié ou un groupe alkyle en C3-C7 dont au moins 3 atomes de carbone sont cyclisés, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes hydroxy, alcoxy, -NRR', -CF3 et -SO2-(C1-C4)alkyl, où R et R' sont tels que définis ci-après ; 15 . soit un groupe -(CH2)n-hétérocyclique, où n = 0, 1, 2 ou 3 et où le groupe hétérocyclique comprend entre 4 et 8 chaînons et comprend au moins un hétéroatome choisi parmi les atomes N, O et S, où ledit groupe hétérocyclique est éventuellement substitué par un groupe oxo, . soit un groupe -(CH2)n-hétéroaryle, où n = 0, 1, 2 ou 3 et où le groupe hétéroaryle comprend 5 ou 6 chaînons et comprend un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre ; 25 R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe alcoxy en C1-C4 ; R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4. 30 Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques.. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leur mélange font partie de l'invention. 20 35 Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou salifiés par des acides ou des bases, notamment des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides ou de bases utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I), font également partie de l'invention. Les composés selon l'invention peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, et sauf mention différente dans le 15 texte, on entend par : - un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé comprenant de 1 à 7 atomes de carbone (avantageusement, de 1 à 4 atomes de carbone) et étant linéaire ou, quand la chaîne alkyle comprend au moins 3 atomes de carbone, pouvant être linéaire, ramifié ou partiellement cyclisé. A titre d'exemples, on peut citer les groupes 20 méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, iso-butyle, tertio-butyle, méthylènecyclopropyle, méthylène-cyclohexyle, pentyle, 2,2-diméthylpropyle, hexyle, heptyle, etc ; - un groupe cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique comprenant de 3 à 8 atomes de carbone et dont tous les atomes de carbones sont engagés dans le cycle. On peut 25 citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle ; - un groupe alcoxy : un groupe -0-alkyle, où le groupe alkyle est tel que défini ci-dessus ; un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; un groupe aryle : un groupe aromatique monocyclique, tel qu'un groupe 30 phényle , - un groupe hétéroaryle : un groupe aromatique comprenant 5 ou 6 chaînons et comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre. On peut citer par exemple les groupes pyridinyle, thiényle, pyrimidyle, pyrazinyle et thiazolyle ; et 4 û un groupe hétérocyclique : un groupe alkyle cyclique comprenant entre 4 et 8 chaînons et comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre. On peut citer par exemple les groupes pipéridinyle, pyrrolidinyle, tétrahydrofuranyle, tétrahydropyranyle et tétrahydrothiényle. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un sous-groupe de composés qui se définit comme suit : R, et R2 10 (1) représentent indépendamment l'un de l'autre: . soit un atome d'hydrogène, 15 . soit un groupe alkyle en C1-C7, un groupe -CO-alkyle en C1-C7 ou un groupe cycloalkyle en C3-C8, où ledit groupe alkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy et alcoxy, . soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes 20 alcoxy en C1-C4, . soit un groupe hétéroaryle, (2) ou R, et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte: 25 . soit un groupe cycloalkyle en C4-C8 ; . soit un groupe hétérocyclique saturé de 4 à 8 chaînons comprenant un hétéroatome choisi parmi les atomes N, O et S, 30 et ledit groupe hétérocyclique pouvant être fusionné avec un groupe phényle ; et/ou 35 R3 représente . soit un groupe alkyle en C1-C7 linéaire ou ramifié ou un groupe alkyle en C3-C7 dont au moins 3 atomes de carbone sont cyclisés, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy, alcoxy, -NRR.', -CF3 et -SO2-(C1-C4)alkyl, où R et R' sont tels que définis ci-après ; . soit un groupe -(CH2)n-hétérocyclique, où n = 0, 1, 2 ou 3 et où le groupe hétérocyclique comprend entre 4 et 8 chaînons et comprend au moins un hétéroatome choisi parmi les atomes N et O, où ledit groupe hétérocyclique est éventuellement substitué par un groupe oxo, . soit un groupe -(CH2)n-hétéroaryle, où n = 0 ou 1 et où le groupe hétéroaryle 15 comprend 5 ou 6 chaînons et comprend un ou plusieurs hétéroatomes d'azote ; et/ou R4 représente un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe alcoxy en C1-C4 ; et/ou R et R' représentent chacun un groupe alkyle en C1-C4 linéaire ou ramifié. 25 Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un deuxième sous-groupe de composés qui se définit comme suit : R, et R2 30 (1) représentent indépendamment l'un de l'autre: . soit un atome d'hydrogène, 5 20 soit un groupe alkyle en C1-C7, un groupe -CO-alkyle en C1-C7 ou un groupe cycloalkyle en C3-C8, où ledit groupe alkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy et alcoxy, . soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoxy en C1-C4, ou . soit un groupe hétéroaryle, (2) ou R, et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte: . soit un groupe cycloalkyle en C4-C8 ; . soit un groupe hétérocyclique saturé de 4 à 8 chaînons comprenant un 15 hétéroatome d'oxygène, et ledit groupe hétérocyclique pouvant être fusionné avec un groupe phényle ; et/ou 20 R3 représente : . soit un groupe alkyle en C1-C7 linéaire ou ramifié ou un groupe alkyle en C3-C7 dont au moins 3 atomes de carbone sont cyclisés, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes 25 hydroxy, alcoxy, -NRR', -CF3 et -SO2-(C1-C4)alkyl, où R et R' sont tels que définis ci-après ; . soit un groupe -(CH2)n-hétérocyclique, où n = 0, 1, 2 ou 3 et où le groupe hétérocyclique comprend entre 4 et 8 chaînons et comprend au moins un 30 hétéroatome choisi parmi les atomes N, O, où ledit groupe hétérocyclique est éventuellement substitué par un groupe oxo, . soit un groupe -(CH2)n-hétéroaryle, où n = 0 ou 1 et où le groupe hétéroaryle comprend 5 ou 6 chaînons et comprend un ou plusieurs hétéroatomes d'azote ; 35 et/ou R4 représente un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe alcoxy en C1-C4 ; 5 et/ou R et R' représentent chacun un groupe alkyle en C1-C4 linéaire ou ramifié. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un 10 troisième sous-groupe de composés qui se définit comme suit : R, et R2 (1) représentent indépendamment l'un de l'autre: 15 . soit un atome d'hydrogène, . soit un groupe alkyle en C1-C7, ou un groupe cycloalkyle en C3-C8, où ledit groupe alkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi 20 les groupes hydroxy et alcoxy, . soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoxy en C1-C4, 25 . soit un groupe hétéroaryle, (2) ou R, et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte un groupe cycloalkyle en C4-C8 ; 30 et/ou R3 représente : . soit un groupe alkyle en C1-C7 linéaire ou ramifié ou un groupe alkyle en C3-35 C7 dont au moins 3 atomes de carbone sont cyclisés, ledit groupe alkyle étant 7 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy, alcoxy, -CF3 et -SO2-(C1-C4)alkyl ; . soit un groupe -(CH2)n-hétérocyclique, où n = 0, 1, 2 ou 3 et où le groupe hétérocyclique comprend entre 4 et 8 chaînons et comprend au moins un hétéroatome choisi parmi les atomes N, O, où ledit groupe hétérocyclique est éventuellement substitué par un groupe oxo, . soit un groupe -(CH2)n-hétéroaryle, où n = 0 ou 1 et où le groupe hétéroaryle 10 comprend 5 ou 6 chaînons et comprend un ou plusieurs hétéroatomes d'azote ; et/ou R4 représente un groupe alkyle en C1-C4 ; et/ou R et R' représentent chacun un groupe alkyle en C1-C4 linéaire ou ramifié. 20 Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un sous-groupe de composés pour lesquels R, et R2 (1) représentent indépendamment l'un de l'autre: . soit un atome d'hydrogène, . soit un groupe alkyle en C1-C7, un groupe -CO-alkyle en Cl-C7 ou un groupe cycloalkyle en C3-C8, où ledit groupe alkyle est éventuellement substitué par 30 un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy et alcoxy, . soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoxy en C1-C4, 15 25 35 . soit un groupe hétéroaryle, (2) ou R, et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte: . soit un groupe cycloalkyle en C4-C8 ; . soit un groupe hétérocyclique saturé de 4 à 8 chaînons comprenant un hétéroatome choisi parmi les atomes N, O et S, et ledit groupe hétérocyclique pouvant être fusionné avec un groupe phényle ; 10 Plus particulièrement, parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un sous-groupe de composés pour lesquels R, et/ou R2_représentent un groupe pyridinyle, thiényle, thiazolyle ou pyrazinyle ou imidazolyle. Plus particulièrement, parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, 15 on peut citer un sous-groupe de composés pour lesquels R, et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte un hétérocyclique choisi parmi un groupe tétrahydrofuranyle ou tétrahydropyranyle, ledit groupe hétérocyclique pouvant être fusionné avec un groupe phényle. 20 Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un sous- groupe de composés pour lesquels R3 représente : . soit un groupe alkyle en C1-C7 linéaire ou ramifié ou un groupe alkyle en C3-C7 dont au moins 3 atomes de carbone sont cyclisés, ledit groupe alkyle étant 25 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy, alcoxy, -NRR', -CF3 et -SO2-(C1-C4)alkyl, où R et R' sont tels que définis ci-après ; . soit un groupe -(CH2)n-hétérocyclique, où n = 0, 1, 2 ou 3 et où le groupe 30 hétérocyclique comprend entre 4 et 8 chaînons et comprend au moins un hétéroatome choisi parmi les atomes N et O, où ledit groupe hétérocyclique est éventuellement substitué par un groupe oxo, . soit un groupe -(CH2),-hétéroaryle, où n = 0 ou 1 et où le groupe hétéroaryle 35 comprend 5 ou 6 chaînons et comprend un ou plusieurs hétéroatomes d'azote.5 Plus particulièrement, parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un sous-groupe de composés pour lesquels R3 représente un groupe alkyle en C3-C7 dont au moins 3 atomes de carbone sont cyclisés choisi parmi les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et méthylènecyclopropyle. Plus particulièrement, parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un sous-groupe de composés pour lesquels R3 représente un groupe -(CH2)n-hétérocyclique, où n = 0, 1, 2 ou 3 et où le groupe hétérocyclique est choisi parmi les groupes tétrahydropyranyle, tétrahydrofuranyle ou pyrrolidinyle. Plus particulièrement, parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un sous-groupe de composés pour lesquels R3 représente un groupe pyridinyle. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un sous-groupe de composés pour lesquels R4 représente un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe alcoxy en C1-C4 ; Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un sous-groupe de composés pour lesquels R et R' représentent chacun un groupe alkyle en C1-C4 linéaire ou ramifié. 25 Parmi les composés objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants : ^ 2-amino-1-éthyl-7-(3-hydroxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-N-méthyl-4-oxo-1, 4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide ^ ( )-2-amino-1-éthyl-7-[(1-hydroxycyclopentyl)éthynyl]-N-méthyl-4-oxo-1, 4-30 dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide ^ ( )-2-amino-1-éthyl-7-(3-hydroxybut-1-yn-1-yl)-N-méthyl-4-oxo-1, 4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide ^ ( )-2-amino-1-éthyl-7-(3-hydroxy-3-méthylpent-1-yn-1-yl)-N-méthyl-4-oxo-1, 4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide 35 ^ ( )-2-amino-1-éthyl-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-N-20 11 méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide ^ ( )-2-amino-7-(3-cyclopentyl-3-hydroxyprop-1-yn-1-yl) -1-éthyl-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide ^ ( )-2-amino-7-(3-cyclopropyl-3-hydroxyprop-1 -yn-1 -yl)- 1 -éthyl-N-méthyl-4- oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide ^ 2-amino-1-éthyl-7-[(1-hydroxycyclobutyl)éthynyl]-N-méthyl-4-oxo-1, 4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide ^ ( )-2-amino-7-(3,4-dihydroxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl) -1-éthyl-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide ^ 2-amino-1-éthyl-7-[3-hydroxy-4-méthoxy-3-(méthoxyméthyl)but-1-yn-1-yl] -N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide ^ ( )-2-amino-1-(cyclopropylméthyl)-7(3-hydroxy-4-methoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carboxamide ^ ( )-2-amino-1-éthyl-7-(3-hydroxy-3-phénylbut-1-yn-1-yl)-N-méthyl-4-oxo-1, 4- dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide ^ ( )-2-amino-1-éthyl-7-[3-hydroxy-3-(3-thiényl)but-1-yn-1-yl] -N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide ^ ( )-2-amino-1-éthyl-7-[3-hydroxy-3-(3-méthoxyphényl)but-1-yn-1-yl] -N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide ^ ( )-2-amino-1-éthyl-7-[3-hydroxy-3-(4-méthoxyphényl)but-1-yn-1-yl] -N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide ^ ( )-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-1(3-méthoxypropyl)-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carboxamide ^ ( )-2-amino-1-cyclopentyl-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1 -yn-1 -yl)-N- méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide ^ ( )-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl) -1-isopropyl-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide ^ ( )-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl) -1-isobutyl-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide ^ 2-amino-7-(3-hydroxy-3-méthylbut-1 -yn-1 -yl)-1-(3-méthoxypropyl)-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carboxamide ^ ( )-2-amino-1-éthyl-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-phénylbut-1-yn-1-yl) -N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide ^ ( )-2-amino-1-(tétrahydropyran-4-yl)-7(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carboxamide ^ ( )-2-amino-1-cyclohexyl-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl) -N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide ^ ( )-2-amino-1-éthyl-7-[3-hydroxy-3-(1,3-thiazol-2-yl)but-1-yn-1-yl] -N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide ^ ( )-2-amino-1 -éthyl-7-[3-hydroxy-3-(méthoxyméthyl)pent-1-yn-1-yl]-N-méthyl-4-oxo-1, 4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide ^ ( )-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl) -N-méthyl-4-oxo-1-[3-(2-oxopyrrolidin-1 •-yl)propyl]-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide ^ ( )-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl) -N-méthyl-4-oxo-1-propyl-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide ^ ( )-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl) -N-méthyl-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1,4-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carboxamide ^ ( )-2-amino-7-(3-hydroxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-N-méthyl-4-oxo-1(tetrahydrofuran-2-ylméthyl)-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide ^ ( )-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl) -N-méthyl-4-oxo-1-(pyridin-2-ylméthyl)-1,4-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carboxamide ^ ( )-2-amino-1-éthyl-7-(3-hydroxy-3-pyrazin-2-ylbut-1-yn-1-yl) -N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide ^ ( )-2-amino-7-(3-cyclopropyl-3-hydroxy-4-méthoxybut-1-yn-1-yl) -1-éthyl-N-20 méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide ^ ( )-2-amino-1-éthyl-7-[3-hydroxy-3-(2-thiényl)but-1-yn-1-yl] -N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide ^ ( )-2-amino-1-éthyl-7-[3-hydroxy-3-(2-méthoxyphényl)but-1-yn-1-yl] -N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide 25 ^ ( )-2-amino-1-cyclopentyl-7-(3,4-dihydroxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl) -N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide ^ ( )-2-amino-7-(4-éthoxy-3-hydroxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl) -l-éthyl-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide ^ ( )-2-amino-1-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-30 méthylbut-1-yn-1-yl)-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carboxamide ^ ( )-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-N-méthyl-1-[3(méthylsulfonyl)propyl]-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide ^ (-)-2-amino-1-(cyclopropylméthyl)-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-35 yn-1-yl)-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide ^ (+)-2-amino--1-(cyclopropylméthyl)-7(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carboxamide ^ (+)-2-amino-7-(3,4-dihydroxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl) -1-éthyl-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide ^ (-)-2-amino-7-(3,4-dihydroxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl) -1-éthyl-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide ^ (-)-2-amino-1-éthyl-7-(3-hydroxy-3-phénylbut-1-yn-1-yl)-N-méthyl-4-oxo-1, 4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide ^ (+)-2-amino-1 -éthyl-7-(3-hydroxy-3-phénylbut-1-yn-1-yl)-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carboxamide ^ (-)-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-1(3-méthoxypropyl)-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carboxamide ^ (+)-2-am ino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1 -yn-1 -yl)- 1 -(3-méthoxypropyl)-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carboxamide ^ (-)-2-amino-1-cyclopentyl-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl) -N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide ^ (+)-2-amino-1 -cyclopentyl-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1 -yn-1 -yl)-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide ^ (-)-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl) -1-isopropyl-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide ^ (+)-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl) -1-isopropyl-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carboxamide ^ (-)-2-amino-1-cyclohexyl-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl) -N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carboxamide ^ (+)-2-amino-1-cyclohexyl-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl) -N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide ^ (-)-2-amino-1-éthyl-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl) -N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide ^ (+)-2-amino-1 -éthyl-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1 -yn-1-yl)-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide ^ (-)-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl) -N-méthyl-4-oxo-1-propyl-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide ^ (+)-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1 -yn-1 -yl)-N-méthyl-4-oxo- 1 -propyl-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3carboxamide ^ (-)-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl) -N-méthyl-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1,4-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carboxamide ^ (+)-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl) -N-méthyl-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1,4-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carboxamide ^ (+)-2-amino-1-éthyl-7-[3-hydroxy-3-(méthoxyméthyl)pent-1-yn-1-yl]-N-5 méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide ^ (-)-2-amino-1-éthyl-7-[3-hydroxy-3-(méthoxyméthyl)pent-1-yn-1-yl] -N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide ^ (+)-2-amino-1-éthyl-7-[3-hydroxy-3-(3-thiényl)but-1-yn-1-yl] -N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide 10 ^ (-)-2-amino-1-éthyl-7-[3-hydroxy-3-(3-thiényl)but-1-yn-1-yl] -N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide Conformément à l'invention, les composés de formule (I) peuvent être 15 préparés selon le procédé présenté dans le schéma 1. Fiqure 1 CO2H (II) X = Cl, Br _CO2H O NC,,,,'CO2H R4-NH2 /CONHR4 (V) CN Base CN X N NH R3 (VI) O o Méthode w v NHR A,BouC XNNNH2 NHR4 4 Pd o o I/ \v i \NHR4 (I) Selon la figure 1, un acide 2,6-dihalogénonicotinique de formule (Il) où les groupes X représentent des atomes d'halogène (de préférence le chlore, ou le brome), et qui est soit commercial, soit préparé selon les méthodes connues de l'Homme de l'art, est rnonosubstitué à la position 2 par une amine de formule R3-NH2 (où R3 est tel que défini précédemment en rapport avec les composés de formule (I) objets de l'invention), à une température comprise entre 20 C et 150 C, dans un solvant protique tel qu'un alcool ou l'eau et, éventuellement en tube scellé. On obtient un dérivé 2-aminonicotinique de formule (III), que l'on transforme en fluorure d'acide de formule (IV) par action du fluorure cyanuryle à température ambiante, en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la pyridine et dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane, comme décrit par G. OLAH et coll. dans Synthesis (1973), 487, ou par d'autres méthodes connues de l'Homme de l'art, telles que celles décrites par MUKAIYAMA et TANAKA dans Chem. Lett. (1976), 303 ou par ISHIKAWA et SASAKI dans Chem. Lett. (1976), 1407. Les fluorures d'acyles de formule (IV), très réactifs mais stables, sont mis ensuite en réaction avec un cyanoacétamide N-substitué de formule (V) en présence d'une base forte telle que l'hydrure de sodium dans un solvant polaire aprotique tel que le diméthylformamide. Si l'on emploie deux équivalents d'hydrure de sodium, après une nuit à température ambiante, on obtient un f3-céto-cyanoacétamide de formule (VI), qui est ensuite cyclisé en amino-pyridino[2,3-b]pyridinone de formule (VII) soit par chauffage à une température comprise entre 90 et 125 C dans un solvant polaire tel que le nbutanol, le diméthylsulfoxide ou le diméthylformamyde (méthode A) soit en traitant à température ambiante avec une base forte telle que le tert-butylate de potassium dans un solvant aprotique de préférence le tétrahydrofurane (méthode B). Lorsque l'on emploie deux équivalents d'hydrure de sodium à l'étape de condensation du dérivé (IV) avec un dérivé (V), puis on introduit un troisième équivalent de NaH après une agitation d'entre 10 et 16 heures à température ambiante, le composé (VI) déprotonné formé se cyclise in situ à cette même température avec de bons rendements pour fournir directement l'amino-pyridino[2,3- b]pyridone de formule (VII) (méthode C). Les N-alkylcyanoacétamides de formule (V) sont préparés en faisant réagir l'acide cyanoacétique avec un chloroformiate d'alkyle (tel qu'éthyle ou isobutyle) en présence d'une base telle que la triéthylamine, à une température inférieure ou égale à 0 C, puis on fait réagir l'intermédiaire anhydride mixte formé avec un excès d'amine 16 de formule R4-NH2 (où R4 est tel que défini précédemment en rapport avec les composés de formule (I) objets de l'invention). Pour l'obtention d'une pyridino[2,3-b]pyridinone de formule (I), objet de la présente invention, l'intermédiaire halogéné de formule (VII) est couplé selon les méthodes connues de l'Homme de l'art avec un dérivé approprié d'alcool propargylique R,R2CH(OH)CCH de formule (VIII) où R, et R2 sont tels que définis pour le composé de formule (I). Par exemple, l'intermédiaire (VII) est engagé dans une réaction de couplage de Sonogashira avec l'alcyne approprié de formule (VIII) en présence de PdCl2(PPh3)2, d'iodure de cuivre de triéthylamine et de diméthylformamide, à une température comprise entre 80 C et 120 C. Cette réaction peut être réalisée dans un tube scellé et sous micro-ondes. Si nécessaire au cours des étapes réactionnelles présentées dans le schéma 1, le groupe hydroxyle ou certaines fonctions réactives situées sur les groupes R,, R2 et R3 peuvent être protégées temporairement par des groupements protecteurs connus de l'Homme de l'art et tels que décrits dans Protective Groups in Organic Synthesis , Green et al., 2~d Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York). Dans la figure 1, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme de l'art. L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les 25 composés de formule (VII) définis dans la figure 1. Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I). Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la 30 présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composésselon l'invention. ^ Exemple 1 : 2-amino-1-éthyl-7-(3-hydroxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-N-35 méthyl-4-oxo-1,4- dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide (Composé n 2) 1.1 : Acide 2-(aminoéthyl)-6-chloronicotinique On agite à température ambiante pendant 72 heures une solution de 18,0 g (84,4 mmoles) d'acide 2,6-dichloronicotinique dans 180 ml d'une solution d'éthylamine à 70 % dans l'eau. L'excès d'amine est alors évaporé sous pression réduite, puis on additionne une solution aqueuse d'acide acétique à 10 % jusqu'à la précipitation du produit. Le solide beige est essoré, rincé avec de l'eau froide et séché à l'étuve. On obtient 10,5 g du produit attendu. Point de fusion : 158-160 C. Rendement = 62 %. 1.2 : Fluorure d'acide 2-(aminoéthyl)-6-chloronicotinique A une suspension de 5,0 g (24,8 mmoles) d'acide 2-(aminoéthyl)-6-chloronicotinique dans 125 ml de dichlorométhane, on ajoute 2 ml (24,8 mmoles) de pyridine et 4,2 ml (49,8 mmoles) de 2,4,6-trifluoro-triazine. On agite le mélange pendant 3 heures à température ambiante puis on filtre. Le solide est rincé avec 50 ml de dichlorométhane et le filtrat est lavé deux fois avec 60 ml d'eau glacée. On sèche la phase organique sur Na2SO4 et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 5,01 g de produit sous forme d'huile orange. Rendement = 99 %. 1.3 : N-méthylcyanoacétamide A une solution refroidie à -30 C de 10,0 g (116,38 mmoles) d'acide cyanoacétique à 99 % et 16,3 ml (116,9 mmoles) de triéthylamine dans 100 ml de THF anhydre, on ajoute goutte à goutte 12,28 ml (128,44 mmoles) de chloroformate d'éthyle puis on agite à -30 C pendant 1 heure et demie. On additionne ensuite goutte à goutte 300 ml de méthanol saturé en méthylamine gazeuse puis on agite à température ambiante pendant une nuit. On évapore les solvants sous pression réduite et on purifie le produit par filtration sur gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol (95:5). On obtient 10,0 g de produit sous forme d'un solide beige. Point de fusion = 99 C. Rendement = 87 % Méthode A (points 1.4 et 1.5 ci-après). 1.4 : 3-[6-chloro-2-(éthylamino)-3-pyridinyl] -2-cyano-3-hydroxy-N-méthyl-2-propènamide A une solution refroidie à 05 C de 9,80 g (100 mmoles) de N-méthylcyano- acétamide dans 100 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute par petites quantités 3,98 g (100 rnmoles) d'hydrure de sodium à 60 % dans de l'huile minérale. Après la fin du dégagement d'hydrogène, on agite le mélange pendant 10 minutes à température ambiante, puis on le refroidit à nouveau à 0-5 C. On additionne alors une solution de 10,09 g (49,8 mmoles) de fluorure d'acide 2-(aminoéthyl)-6-chloronicotinique dans 60 ml de diméthylformamide et on agite le milieu à température ambiante pendant une nuit. On additionne 2,85 ml (49,8 mmoles) d'acide acétique et on évapore les volatiles sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'eau et le produit est extrait deux fois avec un mélange dichlorométhane : méthanol (95:5) puis une fois avec un mélange acétate d'éthyle : THF (2:1). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgSO4 puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. On obtient 19,0 g de produit utilisé tel quel dans l'étape suivante. 1.5 : 2-amino-7-chloro-1-éthyl-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carboxamide On chauffe pendant 48 heures à 110 C une solution de 19,0 g du produit brut obtenu à l'issue de l'étape 7.4 (49,8 mmoles) dans 600 ml de n-butanol. On évapore le solvant sous pression réduite et on triture le solide obtenu dans du méthanol. Le solide est ensuite essoré et séché à l'étuve. On obtient 7,9 g du produit attendu sous forme de solide jaune pâle. Point de fusion : 283-286 C. Rendement = 57 %. Méthode C (point 1.6 ci-après au lieu de 1.4 et 1.5). 1.6 : 2-amino-7-chloro-1-éthyl-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carboxamide A une solution refroidie à 0-5 C de 0,483 g (4,93 mmoles) de N-méthylcyanoacétamide dans 7 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute par petites quantités 0,394 g (9,95 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile minérale. On poursuit l'agitation à cette température pendant dix minutes puis on additionne une solution de 1,0 g (4,93 mmoles) de fluorure d'acide 2-(aminoéthyl)-6-chloronicotinique dans 5 ml de diméthylformamide. On agite le milieu pendant 1 nuit à température ambiante puis on rajoute par petites quantités 0,197 g (4,93 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 %. On poursuit l'agitation à cette température pendant 10 minutes puis on additionne 0,56 ml (9,78 mmoles) d'acide acétique. On ajoute ensuite 60 ml d'eau et on essore le solide que l'on rince à l'eau puis on le sèche à l'étuve. On obtient 1,30 g du produit attendu. Point de fusion : 283-284 C. Rendement = 94 %. 1.7 : 2-amino-1-éthyl-7-(3-méthyl-3-triméthylsilanyloxy-but-1-yn-1-yl) -N-méthyl-4-oxo-1,4- dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide Dans un tricol de 2 I, on introduit successivement 40,7 g de 2-amino-7-chloro-1-éthyl-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8] naphthyridine-3-carboxamide (0,145 mole) et 56,2 ml de [(1,1-diméthyl-2-propynyl)-oxy]triméthylsilane (0,290 mole) dans un mélange de 365 ml de diméthylformamide et 365 ml de triéthylamine. On fait barboter de l'argon pendant 15 minutes dans le mélange réactionnel puis on ajoute successivement 0,983 g de Cul (5,16 mmole) et 5,1 g de bis(triphénylphosphine) palladium(ll)dichloride (7,2 mmoles). Le mélange réactionnel est chauffé pendant 15 heures à + 90 C puis concentré sous vide réduit. Le résidu est repris dans 500 ml d'un mélange acétate d'éthyle/NaHCO3aq (VN = 1/1) et puis filtré sur un tampon de célite avec rinçage à l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane (3 x 50 ml) puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide. Le brut de réaction est purifié par chromatographie sur colonne de silice (élution avec un gradient dichlorométhane : acétate d'éthyle, 80 : 20 à 50 : 50 puis un gradient dichlorométhane : méthanol, 95 : 5 à 90 : 10) pour donner 36,2 g de produit attendu (rendement = 62,3%) ainsi que 7,4 g de produit désilylé décrit dans l'étape suivante (rendement = 15,5%). 1.8 : 2-amino-1-éthyl-7-(3-hydroxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-N-méthyl-4-oxo-1, 4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide On dissout 15 g de 2-amino-1-éthyl-7-(3-méthyl-3-triméthylsilanyloxy-but-1-yn-1-yl) -N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide (37,4 mmoles) dans 815 ml de tétrahydrofurane. On refroidit la solution à 0 C puis on ajoute 13,0 g de fluorure de tétrabutylammonium, trihydrate. On agite le mélange réactionnel pendant 15 minutes à température ambiante. On évapore à sec et on reprend le résidu dans un mélange acétate d'éthyle/tétrahydrofurane/eau. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane puis les phases organiques sont regroupées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide. On obtient 15 g de produit brut qui sont solubilisés à chaud dans un 1 I de méthanol puis on ajoute 6,75 g de charbon activé et on agite le mélange à +70 C pendant 5 heures. On filtre sur célite et après évaporation sous vide on obtient 11,9 g de produit attendu sous forme d'un solide blanc. Point de fusion = 255 C. MH+= 329. Rendement = 82,9 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz) : 8 11,75 (s, 2.1 : (t)-3-éthynyltétrahydro-3-furanol Une solution de 3-oxotétrahydrofurane (4,97 mmoles ; préparation décrite dans Tetrahedron 1991, 47, 6975-6982) dans 20 ml de tétrahydrofurane est ajoutée à 20 ml d'une solution commerciale de bromure d'éthynylmagnésium 0,5 M dans le tétrahydrofurane (10 mmoles, Aldrich) préalablement refroidie à 0 C. On agite ensuite 4 heures à température ambiante et on ajoute une solution de NH4CIaq saturée. On extrait à l'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution de NaClaq saturée, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide. Après purification sur colonne de silice, on obtient 319 mg (2,79 mmoles) de (t)-3-éthynyltétrahydro-3-furanol sous forme d'une huile jaune avec un rendement de 57%. 2.2 : (t)-2-amino-1-éthyl-7-[(3-hydroxytétrahydrofuran-3-yl)éthynyl] -N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide Dans un tube pour micro-ondes de 10 ml, on place une suspension de 0,3 g (2,24 mmoles) de 2-amino-7-chloro-1-éthyl-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8] naphthyridine-3-carboxamide dans 17 ml d'un mélange diméthylformamide/triéthylamine (VN ; 2/1). On fait barboter de l'argon dans cette suspension pendant 10 minutes puis on ajoute successivement 0,319 g (2,79 mmoles) de (t)-3-éthynyltétrahydro-3-furanol, 0,043 g de Cul (0,23 mmole) et 0,079 g de bis(triphénylphosphine) palladium(ll) dichloride (0,11 mmole). On place le tube scellé dans le four à micro-ondes (appareil CEM, modèle Discover) et le mélange est chauffé sous pression à 90 C pendant 60 minutes (P = 100W) puis refroidi et évaporé à sec. On reprend avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée successivement avec NaHCO3aq puis NaClaq saturées, séchée sur sulfate de sodium ; filtrée et concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (élution avec un gradient dichlorométhane : méthanol, 98 : 2 à 95 : 5). On obtient 0,412 g du produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle. Point de fusion = 253 C. MH+ = 357. Rendement = 52 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz) : S 11,75 (s, ^ Exemple 3: ( )-2-amino-1-éthyl-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl) -N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide (Composé 10 n 8) 3.1 : Préparation du ( )-1-méthoxy-2-méthyl-3-butyn-2-ol Dans un tricol sous argon, on coule 1400 ml (0,7 mole) d'une solution commerciale de chlorure (ou bromure) d'éthynyl magnésium 0,5 M dans le 15 tétrahydrofurane. On refroidit à 2 C avec un bain de glace et on ajoute lentement la solution de 30 g (0,327 mole) de méthoxyacétone dans 600 ml de tétrahydrofurane (exothermique). On agite pendant 1 heure à 2 C puis on verse sur un mélange glace/NH4CIaq saturée. On extrait à l'éther puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide limité. On obtient 20 finalement le produit attendu sous forme d'une huile marron de 38 g (rendement brut quantitatif) qui est utilisée sans purification ultérieure dans l'étape suivante. 3.2 : (t)-2-amino-1-éthyl-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl) -N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carboxamide 25 Dans un tube pour micro-ondes de 80 ml, on place une suspension de 3 g (10,69 mmoles) de 2-amino-7-chloro-1-éthyl-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-[1, 8jnaphthyridine-3-carboxamide dans 20 ml d'un mélange DMF/Et3N(V/V ; 1/1). On fait barboter de l'argon dans cette suspension pendant 10 minutes puis on ajoute successivement 1,83 g de ( )û1-méthoxy-2-méthyl-3-butyn-2-ol (16,03 mmoles), 30 0,081 g de Cul (0,43 mmole) et 0,375 g de bis(triphénylphosphine) palladium(ll)dichloride (0,53 mmole). On place le tube scellé dans le four à micro-ondes (appareil CEM, modèle Discover) et le mélange est chauffé sous pression à 90 C pendant 60 minutes (P = 100W) puis refroidi et évaporé à sec. Le résidu est repris dans un mélange acétate 35 d'éthyle/THF puis lavé avec une solution aqueuse HCI 0,1N. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (dépôt solide; élution avec un gradient cyclohexane : acétate d'éthyle, 30 : 70 à 20 : 80). On obtient 2,49 g du produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle. Le produit peut-être recristallisé dans l'éthanol pour donner des cristaux blancs. Point de fusion = 211 C. MH+ = 358. Rendement = 65 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz) : 8 11,75 (s, ^ Exemple 4 : ( )-2-amino-7-(3-cyclopentyl-3-hydroxyprop-1-yn-1-yl) -1-éthyl-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide (Composé n 10) 15 4.1 : ( )-1-cyclopentylprop-2-yn-1-ol Une solution de 0,87 ml de cyclopentanecarboxaldehyde (8,15 mmoles ; Aldrich) dans 10 ml de tétrahydrofurane est ajouté à 18 ml d'une solution commerciale de bromure d'éthynylmagnésium 0,5 M dans le tétrahydrofurane (10 mmoles, Aldrich) 20 préalablement refroidie à 0 C. On agite ensuite 2 heures à température ambiante et on ajoute une solution de NH4CIaq saturée. On extrait à l'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution de NaClaq saturée, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide. On obtient 0,931 g de ( )1-cyclopentylprop-2-yn-1-ol sous forme d'une huile marron clair avec un 25 rendement de 92%. 4.2 : ( )-2-amino-7-(3-cyclopentyl-3-hydroxyprop-1-yn-1-yl) -1-éthyl-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide Dans un tube pour micro-ondes de 10 ml, on place une suspension de 1 g 30 (3, 56 mmoles) de 2-amino-7-chloro-1-éthyl-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8] naphthyridine-3-carboxamide dans 25 ml d'un mélange diméthylformamide/triéthylamine (VN ; 2.5/1). On fait barboter de l'argon dans cette suspension puis pendant 10 minutes puis on ajoute successivement 0,931 g (7,5 mmoles) de ( )-1-cyclopentylprop-2-yn-1-ol, 0,068 g de Cul (0,36 mmole) et 0,125 g 35 de bis(triphénylphosphine) palladium(ll)dichloride (0,18 mmole). On place le tube scellé dans le four à micro-ondes (appareil CEM, modèle Discover) et le mélange est chauffé sous pression à 80 C pendant 17 minutes (P = 50 W). On évapore à sec puis on reprend avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec NaHCO3aq puis NaClaq saturées, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (élution avec un gradient dichlorométhane : méthanol, 98 : 2 à 95 : 5). On obtient 0,73 g du produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle. Point de fusion = 253 C. MH+ = 369. Rendement = 56 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz) : 8 11,75 (s, ^ Exemple 5 : ( )-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-15 N-méthyl-4-oxo-1-(pyridin-2-ylméthyl)-1,4-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carboxamide (Composé n 47) 5.1 : acide 6-chloro-2-[(pyridin-2-ylméthyl)amino]nicotinique Dans un tube scellé de 80 ml contenant 40 ml de tert-butanol, on place 4 g 20 d'acide 2,6-dicloronicotinique (20,83 mmoles, Aldrich) et 10,74 ml de 2-(aminométhyl)pyridine (104,17 mmoles). On chauffe à +100 C pendant une nuit et on évapore à sec. On reprend le résidu dans l'eau et on acidifie en versant une solution aqueuse d'acide acétique à 10%. On isole le précipité par filtration et après séchage à l'étuve sous vide réduit, on obtient 4,35 g de produit attendu sous forme de poudre 25 jaune (rendement = 79%). 5.2 : fluorure de 6-chloro-2-[(pyridin-2-ylméthyl)amino]nicotinoyle A une suspension de 4,3 g d'acide 6-chloro-2-[(pyridin-2-ylméthyl)amino]nicotinique (16,31 mmoles) dans 90 ml de dichlorométhane, on ajoute 30 successivement 2,27 ml de triéthylamine (16,31 mmoles) et 1,65 ml de 2,4,6-trifluorotriazine (19,57 mmoles). On agite le mélange pendant 1 heure à température ambiante puis on ajoute un mélange dichlorométhane/eau glacée. La phase organique est lavée 3 fois avec NaHCO3aq glacée puis séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous vide. On obtient 3,97 g de produit attendu sous forme d'un solide 35 orange. Rendement = 92 %. 5.3 : 2-amino-7-chloro-N-méthyl-4-oxo-1-(pyridin-2-ylméthyl)-1,4-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carboxamide A une solution refroidie à 0-5 C de 1,31 g (13,36 mmoles) de N-méthylcyano- acétamide (préparé selon 1.3) dans 20 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute par fractions 1,12 g (28.06 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile minérale. On poursuit l'agitation à cette température pendant dix minutes puis on additionne une solution de 3,55 g (4,93 mmoles) de fluorure de 6-chloro-2-[(pyridin-2-ylméthyl)amino]nicotinoyle dans 20 ml de diméthylformamide. On agite le milieu pendant 1 nuit à température ambiante puis on rajoute par fractions 0,561 g (14,03 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 %. On poursuit l'agitation à cette température pendant 1 heure minutes puis verse le mélange réactionnel sur de la glace et on acidifie jusqu'à pH 5-6 avec une solution aqueuse d'acide acétique à 10%. On isole le précipité par filtration et après séchage à l'étuve, on obtient 3,98 g du produit attendu sous forme d'un solide beige. Rendement = 87 %. 5.4 : Chlorhydrate de (t)-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl) -N-méthyl-4-oxo-1-(pyridin-2-ylméthyl)-1,4-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carboxamide Dans un tube pour micro-ondes de 80 ml, on place une suspension de 1 g de 2-amino-7-chloro-N-méthyl-4-oxo-1-(pyridin-2-ylméthyl)-1,4-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carboxamide (2,91 mmoles) dans un mélange de 20 ml de diméthylformamide et 5,7 ml de triéthylamine. On fait barboter de l'argon dans cette suspension puis on ajoute successivement 0,498 g de ( )ù1-methoxy-2-méthyl-3-butyn-2-ol ( )(4.36 mmoles), 0,055 g de Cul (0, 29 mmole) et 0,102 g de bis(triphénylphosphine)palladium(ll)dichloride (0,15 mmole). On place le tube scellé dans le four à micro-ondes (appareil CEM, modèle Discover) et le mélange est chauffé sous pression à 80 C pendant 45 minutes (P = 100W) puis refroidi et évaporé à sec. Le résidu est repris dans l' acétate d'éthyle et l'eau. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle (3 fois), puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatoflash sur silice (dépôt solide ; élution gradient CH2Cl2/MeOH/NH4OHaq, 98/2/0,2 à 95/5/0,5). Après trituration dans l'éther, on obtient 0.425 g de produit attendu sous forme d'un solide jaune.35 Point de fusion = 169 C. MH+ = 422. Rendement = 35 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz) : 8 11,65 (s, 10 6.1: ( )-2-pyrazin-2-ylbut-3-yn-2-ol Une solution de chlorure d'éthynylmagnésium 0,5 M dans le tétrahydrofurane (31,90 mmoles, Aldrich) est diluée avec 50 ml de tétrahydrofurane puis refroidie à 0 C. On additionne ensuite en plusieurs fractions, 3 g de 1-pyrazin-2-yléthanone (24,56 mmoles, Lancaster) et on agite à 0 C pendant 4 heures. On refroidit à 15 nouveau avec un bain de glace et on ajoute lentement une solution de NH4CIaq. On extrait 2 fois à l'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur silice (élution avec un gradient cyclohexane : acétate d'éthyle, 70 : 30 à 50 : 50) et on obtient 2,9 g du produit attendu sous forme d'une 20 huile jaune (rendement = 80%). 6.2 : ( )-2-amino-1-éthyl-7-(3-hydroxy-3-pyrazin-2-ylbut-1-yn-1-yl) -N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide Dans un tube pour micro-ondes de 10 ml, on place une suspension de 1 g 25 (3,56 mmoles) de 2-amino-7-chloro-1-éthyl-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8] naphthyridine-3-carboxamide dans 25 ml d'un mélange DMF/Et3N (VN ; 2.5/1). On fait barboter de l'argon dans cette suspension pendant 10 minutes puis on ajoute successivement 0,792 g de ( )-2-pyrazin-2-ylbut-3-yn-2-ol (5,34 mmoles), 0,068 g de Cul (0,36 mmole) et 0,125 g de bis(triphénylphosphine) palladium(ll)dichloride (0,18 30 mmole). On place le tube scellé dans le four à micro-ondes (appareil CEM, modèle Discover) et le mélange est chauffé sous pression à 80 C pendant 2 x 45 minutes (P = 50 W). Après retour à l'ambiante, on évapore à sec puis on reprend avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec NaHCO3aq puis 35 NaClaq saturées, séchée sur sulfate de sodium; filtrée et concentré sous vide. Le5 résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (élution avec un gradient dichlorométhane : méthanol, 100: 0 à 98 : 2). On obtient 0,2 g du produit attendu impur sous forme d'un solide marron. On effectue une nouvelle purification par chromatographie sur colonne de silice (élution avec un gradient cyclohexane : acétate d'éthyle, 20 : 80 à 0 : 100) et on obtient finalement 0,068 g de produit attendu sous forme d'un solide jaune. Point de fusion = 271 C. MN+ = 393. Rendement = 4.9 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz) : 8 11,75 (s, ^ Exemple 7 : ( )-2-amino-7-(3-cyclopropyl-3-hydroxy-4-méthoxybut-1-yn-1-yl) -1-éthyl-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide 15 (Composé n 50) 7.1 : (t)-2-cyclopropyl-1-méthoxybut-3-yn-2-ol 7.1.1 : 2-cyano-N-méthoxy -N-méthylacétamide A une solution de chlorhydrate de N-méthyl-O-méthylhydroxylamine dans 250 ml de dichlorométhane refroidie à 0 C, on ajoute 35,96 ml de triéthylamine (258 20 mmoles) puis une solution de 14 g de chlorure de méthoxyacétyle (Aldrich, 129 mmoles) dans 250 ml de dichlorométhane. On agite pendant 3 heures en laissant remonter à température ambiante. On ajoute une solution de HClaq 1 N puis la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous vide. On obtient 13,14 g de produit attendu sous forme d'une huile qui est utilisée 25 sans purification ultérieure (rendement brut = 76%). 7.1.2: 1-méthoxy-4-(triméthylsilyl)but-3-yn-2-one Une solution de 14,75 ml de triméthylsilylacétylène (103,62 mmoles) dans 250 ml de tétrahydrofurane est refroidie à -70 C puis on ajoute 64,76 ml d'une solution de 30 n-BuLi 1,6 M (103,62 mmoles) dans l'hexane. On agite 25 minutes à -70 C puis on ajoute rapidement une solution de 13,14 g de N,2-diméthoxy-N-méthylacétamide (98,69 mmoles) dans 250 ml de tétrahydrofurane. Lors de l'addition, la température remonte jusqu'à 50 C puis on retire le bain froid et on agite durant 2 heures à température ambiante. On ajoute une solution de HClaq 1 N puis on extrait 4 fois à 35 l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide. On obtient 13,4 g de 1-méthoxy-4-(triméthylsilyl)but-3-yn.-2-one sous forme d'une huile marron clair que l'on utilise sans purification ultérieure (rendement brut = 80%). 7.1.3: ( )-2-cyclopropyl-1-méthoxy-4-(triméthylsilyl)but-3-yn-2-ol A une solution de 3 g de 1-méthoxy-4-(triméthylsilyl)but-3-yn-2-one (17,62 mmoles) dans 160 ml d'éther, on ajoute 52,85 ml de bromure de cyclopropylmagnésium 0,5 M (26,43 mmoles, Aldrich). On agite à température ambiante pendant une nuit puis on refroidit le mélange avec un bain eau/glace et on ajoute une solution de NH4CIaq et de l'acétate d'éthyle. On extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu huileux est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un gradient cyclohexane : acétate d'éthyle, 100 : 0 à 80 : 20 pour obtenir 1,9 g de ( )(-2-cyclopropyl-1-méthoxy-4-(triméthylsilyl)but-3- yn-2-ol sous forme d'huile avec un rendement de 51%. 7.1.4: ( )-2-cyclopropyl-1-méthoxybut-3-yn-2-ol A une solution de 1,67 g de ( )-2-cyclopropyl-1-méthoxy-4-(triméthylsilyl)but-3-yn-2-ol (7,86 mmoles) dans le méthanol, on ajoute 10,9 mg de carbonate de potassium (0,08 mmole) et on agite une nuit à température ambiante. On évapore le méthanol et on reprend avec un mélange acétate d'éthyle/eau. On extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide. On obtient 0,434 g de ( )-2-cyclopropyl-1-méthoxybut-3-yn-2-ol sous forme d'huile utilisée sans purification ultérieure (rendement brut = 40 %). 7.2 : ( )-2-amino-7-(3-cyclopropyl-3-hydroxy-4-méthoxybut-1-yn-1-yl) -1-éthyl-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide Dans un tube pour micro-ondes de 10 ml, on place une suspension de 0,47 g (1, 68 mmoles) de 2-amino-7-chloro-1-éthyl-N-méthyl4-oxo-1,4-dihydro-[1,8] naphthyridine-3-carboxamide dans un mélange de 8,4 ml de diméthylformamide et 3 ml de triéthylène amine. On fait barboter de l'argon dans cette suspension pendant 10 minutes puis on ajoute successivement 0,433 g de de ( )-2-cyclopropyl-1-méthoxybut-3-yn-2-ol (3,09 mmoles), 0,032 g de Cul (0,17 mmole) et 0,059 g de bis(triphénylphosphine) palladium(ll) dichloride (0,08 mmole). On place le tube scellé dans le four à micro-ondes (appareil CEM, modèle Discover) et le mélange est chauffé sous pression à 80 C pendant 30 minutes (P = 50 W) puis refroidi et évaporé à sec. On reprend avec de l'acétate d'éthyle.et la phase organique est lavée successivement avec NaHCO3aq puis NaClaq saturées, séchée sur sulfate de sodium ; filtrée et concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un gradient dichlorométhane : méthanol, 100 : 0 à 97 : 3. Après trituration dans l'éther et filtration, on obtient 0,316 g du produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle. Point de fusion = 208 C. MH+ = 385. Rendement = 49 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz) : 8 11,75 (s, 8.1 : ( )-2-méthylbut-3-yne-1,2-diol Une solution commerciale de chlorure d'éthynylmagnésium 0,5 M dans le tétrahydrofurane est diluée avec 200 ml de tétrahydrofurane puis refroidie à 0 C. On ajoute ensuite une solution d'hydroxyacétone dans 200 ml de tétrahydrofurane et on agite à température ambiante pendant 3 heures. On refroidit le mélange réactionnel puis on ajoute une solution de NH4CIaq. On extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide (environ 200 mbar). On obtient finalement 20 g de produit attendu sous forme dune huile marron qui est utilisée sans purification ultérieure (rendement brut quantitatif). 8.2 : Acide 2-(aminocyclopentyl)-6-chloronicotinique Dans un tube scellé contenant 40 ml de tert-butanol, on place 15 g d'acide 2,6-dicloronicotinique (70,31 mmoles, Aldrich) et 34,7 ml de cyclopentylamine (351,56 mmoles). On chauffe à +100 C pendant une nuit eton évapore à sec. On reprend le résidu dans l'eau et on acidifie en versant une solution aqueuse d'acide acétique à 10% puis on extrait au choloroforme. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu solide est trituré dans un mélange éther/pentane pour donner 5 g de produit attendu sous forme d'un solide blanc cassé (rendement = 29,5%). 8.3 : Fluorure d'acide 2-(aminocyclopentyl)-6-chloronicotinique A une suspension de 1,0 g (4,15 mmoles) d'acide 2-(aminocyclopentyl)-6-chloronicotinique dans 12 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,34 ml (4,15 mmoles) de pyridine et 0,53 ml (6,23 mmoles) de 2,4,6-trifluoro-triazine. On agite le mélange pendant 2 heures à température ambiante puis on dilue avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée 2 fois avec une solution de NaHCO3aq glacée puis séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. On obtient 1 g de produit sous forme d'huile marron qui est engagé immédiatement dans l'étape suivante. Rendement brut quantitatif. Méthode A (points 8.4 ci-après). 8.4 : 3-[6-chloro-2-(cyclopentylamino)-3-pyridinyl] -2-cyano-3-hydroxy-N-méthyl-2-propènam ide + 2-amino-7-chloro-1-cyclopentyl-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-20 1,8-naphthyridine-3-carboxamide. A une solution refroidie à 0-5 C de 0, 427 g (4,36 mmoles) de N-méthylcyanoacétamide (préparation décrite en 1.3) dans 10 ml de DMF anhydre, on ajoute par petites quantités 0,349 g (8.72 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 % dans de l'huile minérale. Après la fin du dégagement d'hydrogène, on agite le mélange pendant 10 25 minutes à température ambiante, puis on le refroidit à nouveau à 0-5 C. On additionne alors une solution de 1,0 g (4,15 mmoles) de fluorure d'acide 2-(aminocyclopentyl)-6-chloronicotinique dans 10 ml de DMF et on agite le milieu à température ordinaire pendant 1 heure. On additionne 0,174 mg (4,35 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 % dans de l'huile minérale et on agite à température 30 ambiante pendant une nuit. On verse le mélange réactionnel sur un mélange glace/HClaq 0,1 N et on isole le précipité par filtration. Après rinçage à l'eau et séchage à l'étuve on obtient un solide verdâtre de 1,2 g constitué d'un mélange 2/1 de 3-[6-chloro-2.-(cyclopentylamino)-3-pyridinyl] -2-cyano-3-hydroxy-N-méthyl-2-propènamide et de 2-amino-7-chloro-1-cyclopentyl-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8naphthyridine-3-carboxamide. Méthode B (points 8.5 ci-après). 8.5 : 2-amino-7-chloro-1-cyclopentyl-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carboxamide A une solution de 1,2 g du mélange décrit en 9.4 (3,74 mmoles) dans 40 ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute une solution commerciale de tert-butylate de potassium 1,0 M dans le tétrahydrofurane (7,48 mmoles ; Aldrich). On agite 15 minutes à température ambiante puis on ajoute une solution aqueuse de HClaq 0,1 N et on extrait 2 fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide. Après trituration dans l'éther et séchage à l'étuve on obtient 0,53 g de produit attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 44%). 8.6 : ( )-2-amino-1-cyclopentyl-7-(3,4-dihydroxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl) -N-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide Dans un tricol de 500 ml, on introduit successivement 15 g de 2-amino-7-chloro-1-cyclopentyl-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8] naphthyridine-3-carboxamide (53,44 mmoles) et 11,11 g de ( )-2-methylbut-3-yne-1,2-diol (83,39 mmoles) dans un mélange de 267 ml de diméthylformamide et 104 ml de triéthylamine. On fait barboter de l'argon pendant 15 minutes dans le mélange réactionnel puis on ajoute successivement 1,02 g de Cul (5,34 mmole) et 1,87 g de bis(triphénylphosphine) palladium(ll)dichloride (2,67 mmoles). Le mélange réactionnel est chauffé pendant 30 minutes à + 100 C puis concentré sous vide réduit. Le résidu est repris dans un mélange chloroforme/eau et on filtre l'insoluble. On obtient 20 g d'un solide que l'on purifie par chromatographie sur silice (dépôt solide après solubilisation dans un mélange tétrahydrofurane/méthanol puis élution avec un gradient dichlorométhane/méthanol, 99 : 1 à 80 :20) pour donner 7,5 g de produit attendu sous forme d'un solide beige. Point de fusion = 210.5 C. MH+ = 385. Rendement = 42 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz) : 5 11,6 (s, - dans la colonne CL chirale, sont indiqués successivement pour les 35 composés optiquement purs (pureté énantiomérique > 95%), la méthode analytique de chromatographie liquide haute performance utilisée (D ou E) et détaillée ci-dessous, le temps de rétention du composé exprimé en minute. . méthode C) : Colonne : Chiralpak AD-H, 250x4,6 mm, 5 M Solvant A : 2-propanol/TFA (1000/1); solvant B : heptane/2-propanol (1000/30) (socratique : 50% A + 50% B Débit : 0.8 mUmn Détection : 220 nM . méthode E : Colonne : Chiralpak AD-H, 250x4,6 mm, 5 M Solvant A : 2-propanol/TFA (1000/1); solvant B : heptane/2-propanol (1000/30) (socratique : 20% A + 80% B Débit : 0,8 mUmn Détection : 220 nM - dans la colonne chiralité, / représente un composé achiral, ( ) représente un composé sous forme de mélange racémique, (-) représente un composé sous forme de l'énantiomère lévogyre optiquement pur (pureté énantiomérique > 95%) et (+) représente un composé sous forme de l'énantiomère dextrogyre optiquement pur (pureté énantiomérique > 95%). Dans le cas d'un composé optiquement pur, la valeur du pouvoir rotatoire mesuré à 20 C est indiquée avec entre parenthèses, la concentration c du composé et le solvant utilisé. Pour obtenir les énantiomères optiquement purs, le mélange racémique correspondant est soumis à une chromatographie préparative sur phase stationnaire chirale (colonne Chiralpak AD-H, 250x21 mm, 5 mm) en utilisant comme phase mobile : soit CO2/2-propanol(70%/30%), avec un débit de 60 mUmn sous une pression de 100 bar soit un mélange isohexane/éthanol(70/30) avec 0,3% de TFA 30 et un débit de 120 mUmin Après élution et évaporation, on isole chaque énantiomère dont la pureté chimique et la pureté énantiomérique sont déterminées par les méthodes analytiques connues de l'Homme de l'art. Tableau. O O NH--R4 (1) N R1 R2 R3 R4 Sel CL/ CL PF Chiralité SM chirale 1 H H Et Me - B - 278 / 5.0 301 2 Me Me Me Me - C - 256 / 6.3 329 *\ C 277- Et Me - B - 256 (f) 5.2 O 357 I I - 8 Me \OMe Et Me - B 211 (t) 5.5 - 359 N R1 R2 R3 R4 Sel CL/ CL PF Chiralité SM chirale /*\ C 9 Et Me - 5.9 - 275 / O 371 ~^^ C 10 H Et Me - 7.7 - 253 (+) 369 B 11 H Et Me - 5.8 - 245 ( ) A 341 * C 12 Et Me - 6.45 - 218 / 341 B 13 Me Et Me - 4.6 - 207 (+) OH 345 B 14 --OMe \OMe Et Me - 3.5 - 199 / 389 B 15 Me / Me - 3.03 - 159 ( ) OMe 402 C 16 Me \OMe Me - 6.3 - 159 ( ) OMe 389 - C 17 Me Me 6.7 - 170 (+) OMe V 385 C 218- 18 Me Me Me - 5.7 - 219 (+) \OMe 345 B 19 Me Et Me 3.7 - 226 (+) O Me 357 N Rl R2 R3 R4 Sel CL/ CL PF Chiralité SM chirale 20 Me Et Me - C - 234 (+) 7.6 391 21 Me OMe OH Me-5.5-230 ( ) C 375 22 Me OMe Et MeO -B - 172 ( ) 5.2 375 23 Me \ \ Et Me-7.3-204 ( ) S C 397 24 Me OMe Et Me -C - 223 ( ) 7.6 421 25 Me OMe Et Me - B - 223.5 ( ) 11.6 421 26 Me ~OMe MeO Me - C - 140.5 ( ) 6.3 403 27 Me Me-7.05-180 (+) C OMe 399 ,,.. C 28 Me Me - 5.9 - 175.5 (+) OMe A 371 ^^^ C 29 Me Me - 6.1 - 159.5 ( ) OMe ~~ 373 N R1 R2 R3 R4 Sel CL/ CL PF Chiralité SM chirale 30 Me OMe ^^^ \/ Me - C - 195 (f) 6.7 387 31 Me Me MeO Me - C - 183 / 6.45 373 32 Et Me - C - 226 (f) OMe 7.2 421 33 Me \OMe Me - C - 169- ( ) -- 6.1 170 385 34 Me Il ~ Me HC1 C - 150- (1) Et 5.8 155 392 35 Me OMe Et H C - 214 ( ) 5.0 345 36 Me 1 N Et Me HC1 C - 292- (1) 6.1 293 429 37 Me OMe O Me - B - 301 ( ) 5.4 415 38 Me OMe Me - C - 284 (f) 6.9 413 39 Me N \ù/ Et Me - C - 220.4 (f) S 6.5 398 N R1 R2 R3 R4 Sel CL/ CL PF Chiralité SM chirale 40 Et OMe Et Me - B - 181.5 (+) 5.8 373 41 Me OMe \ Me - C - 181 ( ) 5.9 456 42 Me . Me - B - 175 ( ) OMe 6.14 373 43 Me O Me CF3 ^^^ Me - C - 222.5 ( ) 6.8 413 44 Me O Me \N~ Me HCl 4.7 422 - 232 ( ) X ~ 45 Me O Me /\ Me HC1 C > 180 (+) X 6.0 N 422 46 Me Me Me - 6.3 - 221 (+) 385 x B 47 Me OMe (N Me -5.8 - 169 ( ) 422 48 Me 3 N Et Me - C - 271 ( ) 5.4 393 N N R1 R2 R3 R4 Sel CL/ CL PF Chiralité SM chirale 49 Et Me C - 246.5 ( ) 7.2 419 50 Me / n Et Me - C - 208 (+) \ 6.5 385 51 Me S Et Me - C - 207.5 (+) 7.2 397 52 Me OMe Et Me - C 223 (+) 7.45 421 1 53 Me ,. M^ Me - C - 210.5 (+) OH 6.0 385 54 Me ~. Et Me - C - 190 (+) OEt 6.6 373 551 Me r OMe ~\ Me 1 - C -236.5 (+) OH 5.6 429 56 ! Me _ Et Me - B - - (+) 6.0 3 73 OMe 57 Me 0 Me -C - 194 ( ) 6.0 OMe I0= 0 451 N R1 R2 R3 R4 Sel CL/ CL PF Chiralité SM chirale A (-) 58 Me Me 6 .6 D _ [(IL= -7,2 5'6 = OMe 385 (c McOH) H) ^^^ A (+) 59 Me Me - 6 ,8 D _ [î]D=_ +6,1 OMe V 385 6 7 (c = SO) DM SO) A D (+) 60 Me Et Me - 4.8 1 1 - ph-+5,1 OH 345 (c=l; DMSO) A (-) 61 Me , .. Et Me 4.8 D - [a]D -4,2 9.1 (c = 0,90; O H 345 DMSO) A (-) 62 Me Et me -7.6 E _ [ab= -6,4 391 13.7 (c=0,1; DMSO) A (+) 63 Me Et Me 7.6 E _ [a]D +6,7 24.7 (c=l; 391 DMSO) A (-) 64 Me OMe MeO Me _ 406.1 E _ [ab = -5,0 3 14.1 (c=l; DMSO) A (+) 65 Me \OMe MeO Me - 403 E - [ (cD 14 9 18.2 DMSO) A (-) 66 Me Me - 7.p E - [a]D = -3,6 OMe 11.1 (c = 0,27; 399 DMSO) A (+) 67 Me me - 7.0 E [ab= +4,9 OMe 399 15.6 (c = 1 ; DMSO) N R1 R2 R3 R4 Sel CL/ CL PF Chiralité SM chirale A (-) 68 Me Me - 6.3 E _ [a]D = -4,2 OMe 373 30.9 (c = 0,63; DMSO) A (+) 69 Me Me - 6.3 E - [a]D = +5,3 OMe ^ 373 12.3 (c = 0,81; DMSO) A E (-) 70 Me OMe Me - 7.4 12.2 - [a]D = -4,3 (c = 0,85; 413 DMSO) A (+) 71 Me /\ 7.4 E _ [a]D = +2,5 Me = OMe 413 19.3 (c 0,99; DMSO) C (-) 72 Me Et Me - 6.1 E _ [a]D=-5,1 ~OMe 359 5.4 (c=1; MeOH) C (+) E [a]D = +5 ,4 Me Et Me - 6.1 _ 73 OMe 6.7 (c = 1, 359 MeOH) 1 A (-) 74 Me û Me - 6.4 E - [a]D = 4,3 = 373 12.0 (c 0,85; OMe DMSO) A (+) E [a]D = +2,9 75 Me Me - 6.35 OMe 73 31.1 (c = 0,98; DMSO) 76 Me 6.5 E _ [a]D = -2,4 11.2 (c= 1; OMe CF3 413 DMSO) A (+) 77 Me \ Me -6.5 E _ [a]D =+2,6 31.5 (c = 1,01; OMe CF3 413 DMSO) A (+) 78 Et , .,. Et Me - 6.5 E - [a]D =+6,5 12.4 (c = 1,01; OMe 373 DMSO) N R1 R2 R3 R4 Sel CL/ CL PF Chiralité SM chirale A (-) 79 Et .~., Et Me - 6.4 E - [î]D =-8,7 21.0 (c = 0,90; OMe 3 73 DMSO) A (+) E [a]D = +1,9 80 Me \ Et Me -7.25 \ 397 15.5 (c = 0,40; S DMSO) A (-) 81 Me Et Me - 7.3 E _ [ (]D = -1,8 397 25.9 (c = 1; S DMSO) Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet inhibiteur de l'enzyme VEGFR-3...DTD: Mesure de l'activité tyrosine kinase du VEGFR-3 par ELISA L'activité enzymatique de VEGFR-3 est évaluée sur un test ELISA par mesure de l'intensité de phosphorylation du substrat poly Glu-Tyr. L'effet des produits est quantifié par la concentration qui diminue l'activité totale de l'enzyme de 50% (IC50). Pour la détermination des IC50, le produit est dilué dans du DMSO avec une gamme de concentration qui s'étale de 3 à 1000 nM. La veille de la manipulation, 125pl du substrat poly Glu-Tyr (250 dag/ml en PBS lx sans Cal+ ni Mg2+ ni sodium bicarbonate), sont déposés dans chaque puit d'une plaque ELISA (par exemple une plaque ELISA du kit SIGMA Protein Tyrosine Kinase Assay, Ref. PTK-101). La plaque est ensuite recouverte par un adhésif et incubée une nuit à 37 C. Le lendemain, les puits sont vidés par retournement, lavés par ajout de 300pl de solution tampon (PBS + 0.05% Tween 20) et séchés par une nouvelle incubation de la plaque pendant 2h à 37 C. Un mélange réactionnel de 90 pI est déposé sur chaque puits. Ce mélange contient le tampon kinase 1X additionné de 30 M d'ATP et de l'inhibiteur à la concentration souhaitée. Ensuite, 20 pl de VEGFR-3-TK (Cell signaling, Ref. 7790), préalablement diluée dans le tampon kinase sans ATP, seront additionnés (à l'exception des puits contrôle négatif où 20 pI de tampon sans enzyme seront rajoutés). Les plaques sont ensuite incubées sous agitation douce à température ambiante pendant 30 min. Après 3 rinçages avec la solution tampon (300pl / puits par lavage), 100 pl d'anticorps anti-Phospho tyrosineûHRP (1 / 30 000). Sont ajoutés à chaque puits et de nouveau les plaques sont Incubées pendant 30 min à température ambiante sous agitation douce. Après 3 lavages en solution tampon (300p1 / puits par lavage), la phosphorylation du substrat est révélée par l'addition de 100 pI par puits de substrat OPD, 1 pastille OPD et 1 pastille urée dans 20 ml d'eau (préparation extemporanée et à l'abri de la lumière). Après incubation de 7 minutes à température ambiante et à l'abri de la lumière la réaction est arrêtée par ajout de 100 pI H2SO4 à 1,25 M (2,5N) par puit et l'absorbance est lue à 492 nm. L'activité totale est évaluée par la différence de densité optique obtenue sur des échantillons incubés en présence (stimulé) et en absence (non-stimulé) de VEGFR-3. Les composés conformes à l'invention présentent des CI50 inferieures à 10pM, pour la plupart inférieures à 1 pM. A titre d'exemples, les composés n 3 et 16 35 du tableau présentent des CI50 de 46 et 257 nM, respectivement. 43 Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité inhibitrice de l'enzyme VEGFR-3 ; ils peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs de VEGFR-3. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I). 10 Un autre aspect de l'invention comprend une association entre au moins un composé selon l'invention et au moins un agent de chimiothérapie. En effet, les composés de la présente invention peuvent être utilisés seuls ou 15 en mélange avec au moins un agent de chimiothérapie pouvant être choisi parmi : • les agents • les agents • les agents • les agents 20 • les agents • les agents • les agents • les agents • les agentsalkylants, intercalants, antimicrotubules, antimitotiques, antimétabolites, anti-prolifératifs, antibiotiques, immunomodulateurs, anti-inflammatoires, 25 • les inhibiteurs de kinases, • les agents anti-angiogèniques, • les agents antivasculaires, • les hormones oestrogéniques et androgéniques, et les prodrogues des agents ou dérivés mentionnés ci-dessus. 30 Il est également possible de combiner les composés selon l'invention avec un traitement par radiations. 44 Les combinaisons des composés de l'invention avec les agents de chimiothérapie cités ci-dessus et/ou les radiations sont un autre objet de la présente invention. Les agents de chimiothérapie cités ci-dessus et/ou les radiations peuvent être administrés simultanément, séparément ou séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade à traiter. Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le 10 traitement et/ou la prévention : - des cancers et de leurs métastases, tels que : glioblastomes, myélomes multiples, syndromes myélodysplasiques, sarcomes de Kaposi, angiosarcomes cutanés, tumeurs solides, lymphomes, mélanomes, cancers du sein, cancers colorectaux, cancers des poumons, y compris les cancers non à petites cellules, 15 cancers du pancréas, cancers de la prostate, cancers rénaux, cancers de la tête et du cou, cancer du foie, cancers des ovaires, cancers de l'appareil respiratoire et thoracique, autres tumeurs exprimant VEGFR-3 ou impliquant un processus d' angiogenèse ou de lymphangiogenèse, - des maladies prolifératives non oncologiques et des angiogenèses 20 pathologiques liées au VEGFR-3, telles que : arthroses, resténoses, psoriasis, hémangiomes, lymphangiomes, glaucomes, glomérulonéphrites, néphropathies diabétiques, néphroscléroses, syndromes microangiopathiques thrombotiques, cirrhoses du foie, athéroscléroses, rejets de greffe d'organe, - ou encore dans le traitement et la prévention de l'inflammation (chronique ou 25 non), de l'infection par les microorganismes et des maladies auto-immunes, telle que la polyarthrite rhumatoïde, - ou encore dans le traitement de maladies rares telles que la lymphangioléiomyomatose. 30 Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient 35 pharmaceutiquement acceptable. 45 Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement ou la prévention des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou 35 un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : 25 30 REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule (I) O O dans laquelle : 10 R1 et R2 (1) représentent indépendamment l'un de l'autre: . soit un atome d'hydrogène, 15 . soit un groupe alkyle en C1-C7, un groupe -CO-alkyle en C1-C7 ou un groupe cycloalkyle en C3-C8, où lesdits groupes alkyle et cycloalkyle sont éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes hydroxy et alcoxy, . soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyles en C1-C4, alcoxy en C1-C4, hydroxy, -OCF3, -CF3, -CN, -NRR', où R et R' sont tels que définis ci-dessous, 25 . soit un groupe hétéroaryle éventuellement substitué en des positions quelconques, y compris sur un atome d'azote dudit hétéroaryle, par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyles en C1-C4 et les groupes -NRR' où R et R' sont tels que définis ci-dessous, 20 30 (2) ou R, et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte: 47 . soit un groupe cycloalkyle en C4-C8 ; . soit un groupe hétérocyclique saturé de 4 à 8 chaînons comprenant un hétéroatome choisi parmi les atomes N, O et S, et ledit groupe hétérocyclique pouvant être fusionné avec un groupe phényle ; R3 représente . soit un groupe alkyle en C1-C7 linéaire ou ramifié ou un groupe alkyle en C3- C7 dont au moins 3 atomes de carbone sont cyclisés, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes hydroxy, alcoxy, -NRR', -CF3 et -SO2-(C1-C4)alkyl, où R et R' sont tels que définis ci-après ; . soit un groupe -(CH2)n-hétérocyclique, où n = 0, 1, 2 ou 3 et où le groupe hétérocyclique comprend entre 4 et 8 chaînons et comprend au moins un hétéroatome choisi parmi les atomes N, O et S, où ledit groupe hétérocyclique est éventuellement substitué par un groupe oxo, . soit un groupe -(CH2)n-hétéroaryle, où n = 0, 1, 2 ou 3 et où le groupe hétéroaryle comprend 5 ou 6 chaînons et comprend un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre ; R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un 25 groupe alcoxy en C1-C4 ; R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 30 à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que 35 R, et R2 (1) représentent indépendamment l'un de l'autre: . soit un atome d'hydrogène, . soit un groupe alkyle en C1-C7, un groupe -CO-alkyle en C1-C7 ou un groupe cycloalkyle en C3-C8, où ledit groupe alkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy et alcoxy, . soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes alcoxy en C1-C4, . soit un groupe hétéroaryle, (2) ou R, et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte: . soit un groupe cycloalkyle en C4-C8 ; 20 . soit un groupe hétérocyclique saturé de 4 à 8 chaînons comprenant un hétéroatome choisi parmi les atomes N, O et S, et ledit groupe hétérocyclique pouvant être fusionné avec un groupe phényle ; R3 représente : 25 . soit un groupe alkyle en C1-C7 linéaire ou ramifié ou un groupe alkyle en C3-C7 dont au moins 3 atomes de carbone sont cyclisés, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy, alcoxy, -NRR', -CF3 et -SO2-(C1-C4)alkyl, où R et R' sont tels que définis ci- 30 après ; . soit un groupe -(CH2)n-hétérocyclique, où n = 0, 1, 2 ou 3 et où le groupe hétérocyclique comprend entre 4 et 8 chaînons et comprend au moins un hétéroatome choisi parmi les atomes N et O, où ledit groupe hétérocyclique est 35 éventuellement substitué par un groupe oxo, 15. soit un groupe -(CH2)n-hétéroaryle, où n = 0 ou 1 et où le groupe hétéroaryle comprend 5 ou 6 chaînons et comprend un ou plusieurs hétéroatomes d'azote ; R4 représente un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe alcoxy en C1-C4 ; R et R' représentent chacun un groupe alkyle en C1-C4 linéaire ou ramifié. à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R, et R2 15 (1) représentent indépendamment l'un de l'autre: . soit un atome d'hydrogène, . soit un groupe alkyle en C1-C7, un groupe -CO-alkyle en C1-C7 ou un 20 groupe cycloalkyle en C3-C8, où ledit groupe alkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy et alcoxy, . soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoxy en C1-C4, 25 . soit un groupe hétéroaryle, (2) ou RI et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte: 30 . soit un groupe cycloalkyle en C4-C8 ; . soit un groupe hétérocyclique saturé de 4 à 8 chaînons comprenant un hétéroatome d'oxygène, et ledit groupe hétérocyclique pouvant être fusionné avec un groupe phényle ; 35R3 représente : . soit un groupe alkyle en C1-C7 linéaire ou ramifié ou un groupe alkyle en C3-C7 dont au moins 3 atomes de carbone sont cyclisés, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy, alcoxy, -NRR', -CF3 et -SO2-(C1-C4)alkyl, où R et R' sont tels que définis ci-après ; . soit un groupe -(CH2)n-hétérocyclique, où n = 0, 1, 2 ou 3 et où le groupe hétérocyclique comprend entre 4 et 8 chaînons et comprend au moins un hétéroatome choisi parmi les atomes N, O, où ledit groupe hétérocyclique est éventuellement substitué par un groupe oxo, . soit un groupe -(CH2),-hétéroaryle, où n = 0 ou 1 et où le groupe hétéroaryle 15 comprend 5 ou 6 chaînons et comprend un ou plusieurs hétéroatomes d'azote ; R4 représente un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe alcoxy en C1-C4 ; R et R' représentent chacun un groupe alkyle en C1-C4 linéaire ou ramifié 20 à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 4. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R et R2 25 (1) représentent indépendamment l'un de l'autre: . soit un atome d'hydrogène, 30 . soit un groupe alkyle en C1-C7, ou un groupe cycloalkyle en C3-C8, où ledit groupe alkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy et alcoxy, . soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes 35 alcoxy en C1-C4, 50. soit un groupe hétéroaryle, (2) ou R, et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte un 5 groupe cycloalkyle en C4-C8 ; R3 représente . soit un groupe alkyle en C1-C7 linéaire ou ramifié ou un groupe alkyle en C3-10 C7 dont au moins 3 atomes de carbone sont cyclisés, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy, alcoxy, -CF3 et -SO2-(C1-C4)alkyl ; . soit un groupe -(CH2)n-hétérocyclique, où n = 0, 1, 2 ou 3 et où le groupe 15 hétérocyclique comprend entre 4 et 8 chaînons et comprend au moins un hétéroatome choisi parmi les atomes N, O, où ledit groupe hétérocyclique est éventuellement substitué par un groupe oxo, . soit un groupe -(CH2),-hétéroaryle, où n = 0 ou 1 et où le groupe hétéroaryle 20 comprend 5 ou 6 chaînons et comprend un ou plusieurs hétéroatomes d'azote ; R4 représente un groupe alkyle en C1-C4 ; R et R' représentent chacun un groupe alkyle en C1-C4 linéaire ou ramifié ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 5. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R, et R2 (1) représentent indépendamment l'un de l'autre: . soit un atome d'hydrogène, 51 25 30 52 . soit un groupe alkyle en Cl-C7, un groupe -CO-alkyle en C1-C7 ou un groupe cycloalkyle en C3-C8, où ledit groupe alkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy et alcoxy, . soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoxy en C1-C4, . soit un groupe hétéroaryle, (2) ou R, et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte: . soit un groupe cycloalkyle en C4-C8 ; . soit un groupe hétérocyclique saturé de 4 à 8 chaînons comprenant un 15 hétéroatome choisi parmi les atomes N, O et S, et ledit groupe hétérocyclique pouvant être fusionné avec un groupe phényle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 20 6. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R3 représente : . soit un groupe alkyle en C1-C7 linéaire ou ramifié ou un groupe alkyle en C3-C7 dont au moins 3 atomes de carbone sont cyclisés, ledit groupe alkyle étant 25 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy, alcoxy, -NRR' et -CF3, où R et R' sont tels que définis ci-après ; . soit un groupe -(CH2)n-hétérocyclique, où n = 0, 1, 2 ou 3 et où le groupe hétérocyclique comprend entre 4 et 8 chaînons et comprend au moins un 30 hétéroatome choisi parmi les atomes N et O, où ledit groupe hétérocyclique est éventuellement substitué par un groupe oxo, . soit un groupe -(CH2)n-hétéroaryle, où n = 0 ou 1 et où le groupe hétéroaryle comprend 5 ou 6 chaînons et comprend un ou plusieurs hétéroatomes d'azote ; 35à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 7. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R4 représente un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe alcoxy en C1-C4 ; 5 à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 8. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R et R' représentent chacun un groupe alkyle en C1-C4 linéaire ou ramifié, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 9. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (VII) O O X N N NH2 R3 (VII) 15 dans laquelle X est un atome d'halogène et R3 et R4 sont tels que définis dans l'une des revendications précédentes avec un composé de formule (VIII) 10. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I). 11. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou un sel R~ dans laquelle R, et R2 sont tels que définis dans l'une des revendications précédentes 10 NHR4 20 25 pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 12. Association d'au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 avec au moins un agent de chimiothérapie choisi parmi : • les agents alkylants, • les agents intercalants, • les agents antimicrotubules, • les agents antimitotiques, • les agents antimétabolites, • les agents anti-prolifératifs, • les agents antibiotiques, • les agents immunomodulateurs, • les agents anti-inflammatoires, • les inhibiteurs de kinases, • les agents anti-angiogèniques, • les agents antivasculaires, • les hormones oestrogéniques et androgéniques. 13. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de toute maladie dans laquelle le VEGFR-3 est impliqué. 14. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 25 1 à 8 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des cancers et de leurs métastases. 15. Utilisation d'un composé de formule (I) selon la revendication 14 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des 30 glioblastomes, myélomes multiples, syndromes myélodysplasiques, sarcomes de Kaposi, angiosarcomes cutanés, tumeurs solides, lymphomes, mélanomes, cancers du sein, cancers colorectaux, cancers des poumons, y compris les cancers non à petites cellules, cancers du pancréas, cancers de la prostate, cancers rénaux, cancers de la tête et du cou, cancer du foie, cancers des ovaires, cancers de 55 l'appareil respiratoire et thoracique, autres tumeurs exprimant VEGFR-3 ou impliquant un processus d' angiogénèse ou de lymphangiogénèse. 16. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des maladies prolifératives non oncologiques et des angiogenèses pathologiques liées au VEGFR-3. 17. Utilisation d'un composé de formule (I) selon la revendication 16 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des telles que : arthroses, resténoses, psoriasis, hémangiomes, lymphangiomes, glaucomes, glomérulonéphrites, néphropathies diabétiques, néphroscléroses, syndromes microangiopathiques thrombotiques, cirrhoses du foie, athéroscléroses, rejets de greffe d'organe. 18. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention de l'inflammation chronique ou non, de l'infection par les microorganismes et des maladies auto-immunes, telle que la polyarthrite rhumatoïde. 19. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention de maladies rares telles que la lymphangioleiomyomatose.20