FR 2910473 A1 20080627 FR 0611353 A 20061226 1 Dérivés de N-(amino-hétéroaryl)-1 H-pyrrolopyridine-2-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique. L'invention a pour objet des composés dérivés de N-(amino-hétéroaryl)-1 H-5 pyrrolopyridine-2-carboxamides, qui présentent une activité antagoniste in vitro et in vivo pour les récepteurs de type TRPV1 (ou VR1). Un premier objet de l'invention concerne les composés répondant à la formule générale (I) ci-après. 10 Un autre objet de l'invention concerne des procédés de préparation des composés de formule générale (I). Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation des composés de formule générale (I) notamment dans des médicaments ou dans des compositions pharmaceutiques. 15 Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) : 4 H ZI Z2 N Z X Z3 Z4 20 7 N O )CH2)n Y (1) dans laquelle le noyau pyrrolopyridine est un groupe pyrrolo[3,2-b]pyridine, un groupe pyrrolo[3,2- 25 c]pyridine, un groupe pyrrolo[2,3-c]pyridine ou un groupe pyrrolo[2,3-b]pyridine ; le noyau pyrrolopyridine étant éventuellement substitué en position carbonée 4, 5, 6 et / ou 7 par un ou plusieurs substituents X, identiques ou différents l'un de l'autre, choisis parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C1-C6-alkylène, C1-C6-fluoroalkyle, 30 C1-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C6-alkylène-O-, C1-C6-fluoroalcoxyle, cyano, C1-C6-thioalkyle, -S(0)-C1-C6-alkyle, -S(0)2-C1-C6-alkyle, SF5, C(0)NR1R2, SO2NR1R2, nitro, NR1R2, OCONRIR2, NR3COR4, NR3CONR1R2, NR3SO2R5, NR3SO2NR1R2, aryl-C1-C6-alkylène, hétéroaryl-C1-C6-alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou 35 plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C,-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C6-alkylène, C1-C6-fluoroalkyle, C1-C6-alcoxyle, C1-C6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; nestégal à0,1,2ou3; Y représente un aryle ou un hétéroaryle, 2910473 2 l'aryle ou l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C6-alkylène, C1-C6-fluoroalkyle, hydroxyle, C1-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C6-alkylène-O-, C1-C6-fluoroalcoxyle, cyano, C1-C6-thioalkyle, thiol, -S(0)-C1-C6-alkyle, -S(0)2-C1-C6-alkyle, C(0)NR1R2, SO2NR1R2, SF5, nitro, OCONRIR2, NR3COR4, NR3CONR1R2, NR1R2, NR3SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5r aryl-C1-C6-alkylène ou aryle, l'aryle et l'aryl-C1-C6-alkylène étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7- cycloalkyle-C1-C6-alkylène, C1-C6-fluoroalkyle, C1-C6-alcoxyle, C1-C6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; Z1, Z2, Z3, Z4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupe C(R6), l'un au moins correspondant à un atome d'azote et l'un au moins correspondant à un groupe C(R6) ; l'atome d'azote ou un des atomes d'azote présent dans le cycle, défini comme azote de position 1, étant éventuellement substitué par R7 lorsque l'atome de carbone en position 2 ou 4 par rapport à cet azote de référence est substituté par un groupe oxo ou thio ; Z représente soit une amine cyclique reliée par l'atome d'azote, de formule : AùL 1 1 NùB dans laquelle A représente un groupe C1-C7-alkylène éventuellement substitué par un ou deux groupes R8; B représente un groupe C1-C7-alkylène éventuellement substitué par un ou deux groupes R9 ; L représente une liaison, un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote ; l'atome 30 d'azote étant éventuellement substitué par un groupe Rio ou Rä ; les atomes de carbone de l'amine cyclique Z étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R12 identiques ou différents l'un de l'autre ; soit une amine acylique, reliée par l'atome d'azote, de formule NRaRb dans laquelle Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe 35 C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C6-alkylène, C1-C6-fluoroalkyle, hydroxyle, C1-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C6-alkylène-O-, C1-C6-fluoroalcoxyle, aryle ou hétéroaryle, Ra et Rb pouvant être éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Rc identiques ou différents l'un de l'autre ; 2910473 3 Rc représente un atome d'halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C6-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C6-alkylène-O-, C,-C6-fluoroalcoxyle, C,-C6-thioalkyle, -S(0)-C,-C6-alkyle, -S(0)2-C1-C6-alkyle, cyano, C(0)NR,R2, NR,R2, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5, OC(0)NR,R2, 5 NR3COOR5, NR3CONR,R2, NR3SO2NR1R2, hydroxyle, thiol, oxo, thio, aryl-C,-C6-aikylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C6-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxyle, C1-C6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; 10 R, et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C6-alkylène, aryl-C,-C6-aikylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C6-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxyle, C1-C6- 15 fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; ou R, et R2 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, ce groupe étant éventuellement substitué par un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C6-alkylène, aryl-C,-C6-alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement 20 substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C,-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C6-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxyle, C,-C6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3,-C,-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle- 25 C,-C6-alkylène, aryl-C,-C6-alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C6-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, CI-C6-alcoxyle, C1-C6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; ou R3 et R4 forment ensemble un groupe (C2-05)alkylène ; ou R, et R3 forment ensemble un groupe (C2-05)alkylène ; R5 représente un groupe C1-C6-alkyle, C3-C,-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C6-alkylène, aryl-C,-C6-alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C6-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxyle, C,-C6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; ou R3 et R5 forment ensemble un groupe (C2-05)alkylène ; R6 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C6-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C6-alkylène-O-, C,-C6-fluoroalcoxyle, C,-C6-thioalkyle, 2910473 4 -S(0)-C1-C6-alkyle, -S(0)2-C1-C6-alkyle, hydroxyle, thiol, oxo, thio, aryle, aryl-C1-C6-alkylène, hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C6-alkylène, C1-C6-fluoroalkyle, C1-C6-alcoxyle, C1-C6- 5 fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-C6-•alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C6-alkylène, C1-C6-fluoroalkyle, C1-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C6-alkylène-O-, C1-C6-fluoroalcoxyle, aryle, aryl-C1-05-alkylène ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs 10 substituants choisi parmi un halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C6-alkylène, C1-C6-fluoroalkyle, C1-C6-alcoxyle, C1-C6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; R8, R9 et R10 sont définis tels que : deux groupes R8 peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1-C6-alkylène ; 15 deux groupes R9 peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1-C6-alkylène ; R8 et R9 peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1-C6-alkylène ; R8 et R10 peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1-C6-alkylène ; R9 et R10 peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1-C6-alkylène ; R11 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7cycloalkyle-C1-C6-alkylène, C1-C6-fluoroalkyle, C1-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C6-alkylène-O-, C1-C6-fluoroalcoxyle, hydroxyle, C1-C6-alkyl-CO-, COOR5, C(0)NR1R2, aryl-C1-C6-alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et ('hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C6-alkylène, 25 C1-C6-fluoroalkyle, C1-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C1-C6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; R12 représente un atome de fluor, un groupe C1-C6-alkyle éventuellement substitué par un groupe R13i C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C6-alkylène, C1-C6-fluoroalkyle, C1-C6-cycloalk-1,l-diyle, C3-C7-hétérocycloalk-1,l-diyle éventuellement substitué sur un 30 atome d'azote par un groupe R11 , C1-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C6-alkylène-O-, C1-C6-fluoroalcoxyle, CO2H, C(0)O-C1-C6-alkyle, C(0)NR1R2i NR1R2, NR3COR4, OC(0)NR1R2, NR3COOR5, NR3CONR1R2, hydroxyle, thiol, oxo, thio, aryl-C1-C6-alkylène, aryle, l'aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7- 35 cycloalkyle-C1-C6-alkylène, C1-C6-fluoroalkyle, C1-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C1-C6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; R13 représente un groupe C1-05-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C6-alkylène-O-, C(0)NR1R2, NR1R2, NR3COR4, OC(0)NR,R2, NR3COOR5, hydroxyle. 2910473 5 Dans les composés de formule générale (I), le ou les atomes d'azote peuvent être sous forme oxydée (N-oxyde). Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un premier sous-groupe 5 de composés est constitué par les composés pour lesquels le noyau pyrrolopyridine est un groupe pyrrolo[3,2-b]pyridine ou un groupe pyrrolo[2,3-b]pyridine. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un second sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels, si n est égal à 0, alors le ou 10 les substituents X, identiques ou différents l'un de l'autre, sont choisis parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C6-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-C,-C6-alkylène-O-, C,-C6-fluoroalcoxyle, cyano, C,-C6-thioalkyle, -S(0)-C1-C6-alkyle, -S(0)2-C1-C6-alkyle, SF5, C(0)NR,R2, SO2NR,R2, nitro, NR,R2, OCONR,R2, 15 NR3COR4, NR3CONR,R2, NR3SO2R5, NR3SO2NR,R2. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un troisième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels le ou les substituents X, identiques ou différents l'un de l'autre, sont choisis parmi un atome d'halogène, plus 20 particulièrement de fluor, ou un groupe C,-C6-fluoroalkyle, plus particulièrement trifluorométhyle. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un quatrième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels n est égal 1. 25 Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un cinquième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Y représente un aryle, plus particulièrement un phényle, ou un hétéroaryle, plus particulièrement un pyridinyle, l'aryle ou l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs, plus 30 particulièrement par un, atomes d'halogène, plus particulièrement de fluor. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un sixième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Z,, Z2, Z3, Z4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupe C(R6), l'un au moins 35 correspondant à un atome d'azote et l'un au moins correspondant à un groupe C(R6) ; R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C6-alkyle, plus particulièrement un méthyle, ou C,-C6-fluoroalkyle, plus particulièrement un trifluorométhyle. 2910473 6 Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un septième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Z représente soit une amine cyclique reliée par l'atome d'azote, de formule : AùL 1 1 NùB dans laquelle A représente un groupe C1-C7-alkylène ; 10 B représente un groupe C1-C7-alkylène ; L représente une liaison ; les atomes de carbone de l'amine cyclique Z étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R12 identiques ou différents l'un de l'autre ; R12 représente un atome de fluor, un groupe C1-C6-alkyle, hydroxyle ; 15 soit une amine acylique, reliée par l'atome d'azote, de formule NRaRb dans laquelle Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C6-alkyle. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un huitième sous- 20 groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Z représente soit un groupe pyrrolidinyle ou azétidinyle, relié par l'atome d'azote, les atomes de carbone du groupe pyrrolidinyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R12 identiques ou différents l'un de l'autre ; R12 représente un atome de fluor, un groupe C1-C6-alkyle, plus particulièrement méthyle, ou hydroxyle ; 25 soit une amine acylique, reliée par l'atome d'azote, de formule NRaRb dans laquelle Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C6-alkyle, plus particulièrement méthyle, isopropyle. Parmi les composés de l'invention, un neuvième sous-groupe de composés est constitué 30 par les composés de formule générale (I) dans laquelle à la fois le noyau pyrrolopyridine et/ou X et/ou n et/ou Y et/ou Z1, Z2, Z3, Z4 et/ou Z sont tels que définis dans les groupes ci-dessus. A titre d'exemples non limitatifs d'amines Z substituées ou non substituées , on peut citer 35 la méthylamine, l'éthylamine, la 2-méthoxyéthylamine, la 2-hydroxyéthylamine, la cyclopropylamine, l'hydroxylamine, la 2-(N,N-diméthylamino)éthylamine, la diméthylamine, l'isopropylamine, la N-éthyl-méthylamine, la 2,5-diméthylpyrrolidine, la 3- hydroxypyrrolidine, la 3-éthoxypyrrolidine, la 3,3-difluoropyrrolidine, la 3,3- difluoroazétidine, la 3-hydroxyazétidine, la proline, l'aziridine, l'azétidine, la pyrrolidine, la 5 2910473 7 pipéridine, l'azépine, la morpholine, la thiomorpholine, la pipérazine, l'homopipérazine, les azabicyclo[3.2.0]heptanes , les azabicyclo[3.3.0]octanes, les octahydrofuropyrroles, les octahydropyrrolopyrroles, l'octahydroindole, l'octahydroisoindole, les octahydropyrrolopyridines, la décahydroquinoléine, la décahydroisoquinoléine, les 5 décahydronaphthyridines, l'octahydropyridopyrazine, les azabicylo[3.1.1]heptanes, les diazabicylo[2.2.1]heptanes, les azabicylo[3.2.1]octanes, les diazabicylo[3.2.1]octanes, les azabicylo[3.3.1]nonanes. Dans le cadre de la présente invention on entend par : 10 Ct-CZ où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 7, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple C1-C3 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 3 atomes de carbone ; - un alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, 15 pentyle, etc ; -un alkylène : un groupe alkyle divalent saturé, linéaire ou ramifié, par exemple un groupe C1.3-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, par exemple un méthylène, éthylène, 1-méthyléthylène, propylène ; 20 - un cycloalkyle : un groupe carboné cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc ; - un hétérocycloalkyle : un groupe cyclique de 3 à 7 chaînons contenant de 1 à 2 hétéroatomes choisis parmi O, S ou N ; - un cycloalk-1,1-diyle ou un hétérocycloalk-1,1-diyle : un groupe du type où D est un groupe cycloalkyle ou hétérocycloalkyle ; un fluoroalkyle : un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; - un alcoxyle : un radical -0-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment 30 défini ; un cycloalcoxyle : un radical -O-cycloalkyle où le groupe cylcoalkyle est tel que précédemment défini ; un fluoroalcoxyle : un groupe alcoxyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; 35 un thioalkyle : un radical -S-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ; 25 2910473 8 un aryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 6 et 10 atomes de carbones. A titre d'exemples de groupes aryles, on peut citer les groupes phényle ou naphthyle ; un hétéroaryle : un groupe mono-, bi- ou tricyclique aromatique de 5 à 14 chaînons 5 contenant de 1 à 8 hétéroatomes choisis parmi O, S ou N. A titre d'exemples d'hétéroaryle monocyclique, on peut citer les groupes imidazolyle, pyrazolyle thiazolyle, oxazolyle, isothiazolyle, isoxazolyle, furanyle, thiophényle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridinyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, triazinyle ; 10 à titre d'exemples d'hétéroaryle bicyclique, on peut citer les groupes indolyle, isoindolyle benzofuranyle, benzothiophényle, benzoxazolyle, benzimidazolyle, indazolyle, benzothiazolyle, isobenzofuranyle, isobenzothiazolyle, pyrrolo[2,3-c]pyridinyle, pyrrolo[2,3-b]pyridinyle, pyrrolo[3,2-b]pyridinyle, pyrrolo[3,2-c]pyridinyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle, cinnolinyle, quinazolinyle ou quinoxalinyle ; 15 à titre d'exemples d'hétéroaryle tricyclique, on peut citer les groupes pyrido[1,2-a]benzimidazolyle, thiazolo[1,2-a]benzimidazolyle, imidazo[1,2-a]benzimidazolyle , pyrimido[1,2-a]benzimidazolyle ou pyrazino[1,2-a]benzimidazolyle ; - un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; oxo signifie =0 ; 20 - thio signifie =S . Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y 25 compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement 30 acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule générale (I) peuvent se trouver sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de 35 l'invention. Dans ce qui suit, on entend par groupe partant, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors 2910473 9 d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxyle activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans Advances in 5 Organic Chemistry , J. March, 5th Edition, Wiley Interscience, 2001. Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé illustré par le schéma 1 qui suit. 10 Selon le schéma 1, les composés de formule générale (IV) peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule générale (Il) dans laquelle X est tel que défini dans la formule générale (I) et B représente un groupe C,-C6-alcoxyle, avec un composé de formule générale (III), dans laquelle Y et n sont tels que définis dans la formule générale (I) et GP représente un groupe partant ou GP représente un groupe hydroxyle. 15 Dans le schéma 1, les composés de formule générale (Il), quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce, décrits dans la littérature ou préparés par analogie à de nombreux procédés décrits dans la littérature (P. Roy et al Synthesis 2005, 16, 2751-2757 ; N. Lahance et al Synthesis 2005, 15, 2571- 20 2577 ; C. Barberis et al Tetrahedron Lett 2005, 46(51), 8877-8880 ; T. Lomberget Synlett 2005, 13, 2080-2082 ; 1909 ; M. Nazare et al Angew Chem Int Ed 2004, 43(34), 4526-4528 ; P.M. Fresneda et al Tetrahedron Lett 2000, 41(24), 4777-4780 ). Lorsque le composé de formule générale (III), est défini tel que n est égal à 1, 2 ou 3 et 25 GP représente un groupe partant tel qu'un atome de chlore, de brome ou d'iode, la réaction peut être réalisée en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le carbonate de potassium, dans un solvant polaire tel que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'acétone (n = 1 : Kolasa T., Bioorg.Med.Chem. 1997, 5 (3) 507, n = 2 : Abramovitch R., Synth. Commun., 1995, 25 (1), 1). 30 Lorsque le composé de formule générale (III) est défini tel que n est égal à 1, 2 ou 3 et GP représente un groupe hydroxyle, les composés de formule générale (IV), peuvent être obtenus par réaction du composé de formule générale (II) avec un composé de formule générale (III) en présence d'une phosphine telle que, par exemple, la triphénylphosphine et d'un réactif tel que, par exemple, l'azodicarboxylate de diéthyle en 35 solution dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne (O. Mitsonobu, Synthesis, 1981, 1-28). 2910473 10 Schéma 1 @ ()n B = C1-Cs alcoxyle NaOH B = hydroxyle H ZZIN.H B = chlorure SOCIZ 2 \ W Z4 s (V) Y,,(CH2),,,GP (III) B = C1-C6 alcoxyle W = halogène H Zi Z2 N C\ /%ùZ Z-H Z3 Z4 X---E1 N N O ~/----N /On /( )n Y (I) 5 Lorsque le composé de formule générale (III) est défini tel que n est égal à 0 et GP représente un groupe partant tel qu'un atome de chlore, de brome ou d'iode, la réaction peut être réalisée par application et adaptation des méthodes décrites par S. L. Buchwald et al. (J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 7727 et 2002, 124, 11684), de préférence sous 10 atmosphère inerte en milieu basique, par exemple en présence de triphosphate de potassium, en présence d'un sel de cuivre tel que l'iodure de cuivre, éventuellement en présence d'un additif tel que la N,N'-diméthylcyclohexane-1,2-diamine, le tout dans un solvant organique tel que le toluène. 15 Le composé de formule générale (IV), pour lequel B représente un groupe C1-C6-alcoxyle, peut être transformé en composé de formule générale (IV), où B représente un groupe hydroxyle, par l'action d'une base telle que la soude ou la potasse en solution dans un solvant tel que l'éthanol. Le composé de formule générale (IV), où B représente un groupe hydroxyle peut, par la suite, être transformé en composé de formule générale H ZF Z2 N~\ /}--W ~ Zs Z4 O Y 2910473 11 (IV), où B représente un atome de chlore, par l'action d'un agent chlorant tel que que le chlorure de thionyle dans un solvant tel que le dichlorométhane. Le composé de formule générale (VI) peut ensuite être obtenu, par exemple, par réaction 5 d'un composé de formule générale (IV) où B est un atome de chlore, tel qu'obtenu ci-dessus, avec une amine de formule générale (V), dans laquelle Z,, Z2, Z3, Z4 sont tels que définis dans la formule générale (I) et W correspond à un halogène tel qu'un atome de chlore, dans un solvant tel que le dichloroéthane, le toluène ou le tétrahydrofuranne. Le composé de formule générale (VI) peut également être obtenu par réaction d'un 10 composé de formule générale (IV) où B est un groupe hydroxyle, tel qu'obtenu ci-dessus, avec une amine de formule générale (V), dans laquelle Z,, Z2, Z3, Z4 sont tels que définis dans la formule générale (I) et W correspond à un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore, en présence d'un agent de couplage tel que le cyanophosphonate de diéthyle ou le N-(3-diméthylaminopropyl)-N' éthylcarbodiimide, éventuellement en présence d'une 15 base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le diméthylformamide. Le composé de formule générale (I) peut être obtenu, par exemple, par réaction d'un composé de formule générale (IV) où B est un atome de chlore, tel qu'obtenu ci-dessus, avec une amine de formule générale (V), dans laquelle W = Z et Z, Z,, Z2, Z3, Z4 sont tels 20 que définis dans la formule générale (I), dans un solvant tel que le dichloroéthane, le toluène ou le tétrahydrofuranne. Le composé de formule générale (I) peut également être obtenu par réaction d'un composé de formule générale (IV) où B est un groupe hydroxyle, tel qu'obtenu ci-dessus, avec une amine de formule générale (V), dans laquelle W = Z et Z, Z1, Z2, Z3, Z4 sont tels 25 que définis dans la formule générale (I), en présence d'un agent de couplage tel que le diéthylcyanophosphonate ou le N-(3-diméthylaminopropyl)-N'-éthylcarbodiimide, et éventuellement en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le diméthylformamide. 30 Le composé de formule générale (I) peut également être obtenu par réaction d'un composé de formule générale (VI) en présence d'une amine de formule Z-H, dans laquelle Z est tel que défini dans la formule générale (I), sans solvant ou dans un solvant tel que la N-méthylpyrrolidone, ou bien par application et adaptation des méthodes décrites par S. L. Buchwald et al. (J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 7727 et 2002, 124, 35 11684), de préférence sous atmosphère inerte en milieu basique, par exemple en présence de triphosphate de potassium, en présence d'un sel de cuivre tel que l'iodure de cuivre, éventuellement en présence d'un additif tel que la N,N'-diméthylcyclohexane-1,2-diamine, le tout dans un solvant organique tel que le toluène. 2910473 12 Les composés de formules générales (I)., (Il) et (IV), dans lesquelles X représente un groupe cyano ou un aryle, peuvent être obtenus par une réaction de couplage, catalysée par un métal tel que le palladium, réalisée sur les composés de formules générales (I), 5 (II) et (IV) correspondants, dans lesquelles X représente un groupe partant, par exemple un brome, selon des méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme de métier. Les composés de formules générales (I), (ll) et (IV), dans lesquelles X représente un groupe C(0)NR,R2, peuvent être obtenus à partir des composés de formules générales 10 (I), (II) et (IV) correspondants, dans lesquelles X représente un groupe cyano, selon des méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme du métier. Les composés de formules générales (I), (Il), (IV) et (VI) dans lesquelles X représente un groupe -S(0)-alkyle ou -S(0)2-alkyle,peuvent être obtenus par oxydation des composés de formules générales (I), (II), (IV) et (VI) correspondants, dans lesquelles X représente 15 représentent un groupe C,-C6-thioalkyle, selon des méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme du métier. Les composés de formules générales (I), (Il), (IV) et (VI) dans lesquelles X représente un groupe NR,R2, NR3COR4 ou NR3SO2R5i peuvent être obtenus à partir des composés de formules générales (I), (II), (IV) et (VI) correspondants, dans lesquelles X représente un 20 groupe nitro, par exemple par réduction, puis acylation ou sulfonylation, selon des méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme du métier. Les composés de formules générales (I), (II) et (IV), dans lesquelles X représente un groupe NR1R2, NR3COR4 ou NR3SO2R5, peuvent être obtenus à partir des composés de formules générales (I), (II) et (IV) correspondants, dans lesquelles X représente par 25 exemple, un atome de brome par réaction de couplage respectivement avec une amine, un amide ou une sulfonamide en présence d'une base, d'une phosphine et d'un catalyseur à base de palladium, selon des méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme du métier. Les composés de formules générales (I), (II) et (IV), dans lesquelles X représente un 30 groupe SO2NR1R2 peuvent être obtenus par une méthode analogue à celle décrite dans Pharmazie 1990, 45, 346, ou selon des méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme du métier. Les composés de formule générale (III) sont disponibles dans le commerce, décrits dans 35 la littérature (Carling R.W. et al J.Med.Chem. 2004 (47), 1807 û 1822 ou Russel M.G.N. et al. J.Med.Chem. 2005 (48), 1367 û 1383) ou accessibles en utilisant des méthodes connues de l'homme du métier. Les composés de formule générale (V) et les autres réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le 2910473 13 commerce ou décrits dans la littérature (W005028452, W002048152, W006040522, W004052869, Heterocycles 1977, 6(12), 1999 - 2004, par exemple). L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de 5 formules (Va) ou (Vb). Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I). CH3 Nû_ /~ N\ H2N •N CH3 -N (Va) (Vb) L'amine (Va) peut être préparée, par exemple selon le procédé décrit dans l'exemple n 2, 10 par substitution de la 6-chloro-5-méthyl-3-nitropyridine commerciale par la diméthylamine, en chauffant les deux réactifs dans un solvant tel que l'éthanol puis réduction du groupe nitro correspondant, par exemple, par hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon ou selon tout autre méthode, de réduction d'un groupe nitro en amine, connue de l'homme du métier. 15 L'amine (Vb) peut être préparée par exemple selon le procédé décrit dans l'exemple n 7 en chauffant une solution de 2-amino-5-bromopyrazine commerciale dans la pyrrolidine. 20 Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau 1. Les microanalyses élémentaires, les analyses LC-MS (chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse) les spectres I.R. ou les spectres R.M.N. 25 confirment les structures des composés obtenus. Exemple 1 (Composé N 1 du tableau 1) N-[(6-Méthylamino)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1 H-pyrrolo[2,3-30 b]pyridine-2-carboxamide 1.1. 5-Trifluorométhyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate d'éthyle Dans un ballon de 100 mL, muni d'un agitateur magnétique, est introduit 0,3 g (1,3 mmole) d'acide 5-trifluorométhyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylique (Angew 35 Chem Int Ed 2004, 43(34), 4526-4528) et 50 mL d'éthanol. A cette solution, on ajoute 0,5 mL d'acide sulfurique concentré. Le rnélange réactionnel est ensuite porté à reflux 2910473 14 pendant 18 heures. La solution refroidie est concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est repris au dichlorométhane (100 mL), on lave la phase organique successivement avec une solution aqueuse de soude normale (30 mL), avec de l'eau (20 mL) puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On la séche sur 5 sulfate de sodium puis on la concentre sous pression réduite. On isole 0,29 g (1,12 mmole) du produit attendu sous forme d'une poudre jaune. R.M.N. 'H (DMSO D6), 8 (ppm) : 12,95 (s, NH) ; 8,8 (d, 1 H) ; 8,6 (d, 1H) ; 7,3 (s, 1H) ; 4,4 (q, 2H) ; 1,35 (t, 3H). 10 1.2 5-Trifluorométhyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate d'éthyle A une solution de 0,3 g (1,16 mmole) de produit obtenu à l'étape 1.1, dans 20 mL de tétrahydrofurane sec, maintenue sous atmosphère inerte, sont ajoutés successivement sous agitation, 0,23 g (1,74 mmole) d'alcool 3-fluorobenzylique puis 0,46 15 g (1,74 mmole) de triphénylphosphine. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 0,31 g (1,74 mmole) d'azodicarboxylate de diéthyle. Le mélange réactionnel est alors agité pendant 20 h à température ambiante puis concentré sous pression réduite. On purifie l'huile résultante par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle. On isole 0,34 g (0,93 mmole) du produit attendu. 20 R.M.N. 'H (DMSO D6), 8 (ppm) : 8,9 (d, 1H) ; 8,7 (d, 1H) ; 7,5 (s, 1H) ; 7,4-6,95 (m, 2H) ; 6,85 (m, 2H) ; 5,9 (s, 2H) ; 4,3 (q, 2H) , 1,3 (t, 3H). 1.3 Acide 5-trifluorométhyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylique 25 Une solution de 3,15 g (8,6 mmoles) de 5-trifluorométhyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine-2-carboxylate d'éthyle obtenu à l'étape 1.2 dans 100 mL d'éthanol et de 26 mL de soude 2N est agitée quatre heures à reflux. Après ce temps, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite puis repris dans 40 mL d'eau. Le milieu est acidifié à pH 3 par ajouts successifs d'acide chlorhydrique IN. Le 30 précipité est recueilli par filtration, lavé à l'eau puis séché sous pression réduite. On isole ainsi 2,9 g du produit attendu, sous la forme d'une poudre blanche, qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante. R.M.N. 'H (DMSO D6), 8 (ppm): 13,5 (pic élargi, 1H) ; 8,81 (d, 1 H) ; 8,63 (d, 1H) ; 7,47 (s, 1H) ; 7,3 (m, 1H) ; 7,1-6,8 (m, 3H) ; 5,94 (s, 2H). 35 2910473 15 1.4 N-[(6-Méthylamino)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl) -IH-pyrrolo[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (Composé n 1 du tableau 1) A une solution, agitée à 20 C, de 0,2 g (0,59 mmole) de composé préparé à l'étape 1.3, 113 mg (0,59 mmole) de chlorhydrate de N-(3-diméthylaminopropyl)-N'- 5 éthylcarbodiimide (EDAC) et 79 mg (0,59 mmole) de 1-hydroxy-benzotriazole (HOBT) dans 50 mL de DMF, sont ajoutés 109 mg (0,89 mmole) de 2-(méthylamino)-5-aminopyridine (J.Med.Chem. 1994 (37) 18-25). Le mélange réactionnel est agité 14 heures à 20 C puis est versé dans 50 mL d'eau. Le mélange est ensuite extrait par 3 fois 30 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées deux fois 10 avec 20 mL d'eau, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On isole ainsi 54 mg du produit attendu. PF = 252 ù 254 C 15 R.M.N. 1H (DMSO D6), 8 (ppm) : 10,35 (s, 1H) ; 8,79 (cl, 1H) ; 8,7 (d, 1H) ; 8,21 (d, 1H) ; 7,65 (dxd, 1H) ; 7,49 (s, 1H) ; 7,27 (m, 1H) ; 7,1-6,85 (m, 3H) ; 6,4 (m, 2H) ; 5,93 (s, 2H) 2,77 (d, 3H). Exemple 2 (Composé N 2 du tableau 1) Chlorhydrate (1 :1) de N-(6-N,N-diméthylamino-5-méthyl-pyridin-3-yl)-5-trifluorométhyl-1(3-fluorobenzyl)-I H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide 2.1 6-N, N-Diméthylamino-5-méthyl-3-nitropyridine 25 On introduit dans un tube de schlenk, équipé d'un barreau aimanté, 0,95 g (5,5 mmoles) de 6-chloro-5-méthyl-3-nitropyridine, 5 mL (39,8 mmoles) d'une solution aqueuse de diméthylamine à 40% et 2 mL d'éthanol. Le tube est fermé et le milieu réactionel est agité à 120 C durant 15 heures. Après ce temps, le tube est refroidi, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite puis repris dans 50 mL d'eau. 30 Le mélange résultant est extrait deux fois avec 30 mL de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées avec 5C) mL d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,95 g du produit attendu sous la forme d'un solide jaune qui sera utilisé tel quel dans la suite de la synthèse. 35 R.M.N. 1H (CDCI3), 8 (ppm) : 8,84 (d, 1H) ; 7,98 (d, 1H) ; 3,1 (s, 6H) ; 2,3 (s, 3H). 20 2910473 16 2.2 6-N,N-Diméthylamino-5-méthyl-3-aminopyridine Une suspension de 0,94 g (5, 2 mmoles) du produit obtenu à l'étape 2.1, 0,5 mL (10,4 mmoles) d'hydrazine monohydrate et 0,4 g de Nickel de Raney dans 40 mL d'éthanol est agitée trois heures à 20 C. On élimine l'insoluble par filtration sur un 5 tampon de célite, le filtrat est concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 0,8 g du produit attendu qui sera utilisé tel quel dans la suite de la synthèse. R.M.N. 'H (CDCI3), 8 (ppm) : 7,61 (d, 1H) ; 6,78 (d, 1H) ; 3,4-3,1 (pic élargi, 2H) ; 2,65 (s, 6H) ; 2,19 (s, 3H). 10 2.3 Chlorhydrate (1:1) de N-(6-N,N-diméthylamino-5-méthyl-pyridin-3-yl)-5-trifluorométhyl-1(3-fluorobenzyl)-1 H-pyrrolo[2,3-bjpyridine-2-carboxamide (compose n 2 du tableau 1) Le composé 2 a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 1.4 en faisant réagir 0,17 g (1,11 mmole) de l'amine obtenue à l'étape 2.2 avec 0,25 g (0,74 15 mmole) de l'acide obtenu à l'étape 1.3. Le produit obtenu est repris dans 5 mL d'acide chlorhydrique 0,1N dans l'isopropanol et 5 mL de dichlorométhane. La solution est concentrée sous pression réduite, on isole ainsi 0,23 g du produit attendu sous la forme 20 25 Chlorhydrate (1 :1) de N-(6-N,N-diméthylamino-4-méthyl-pyridin-3-yl)-5-trifluorométhyl-1(3-fluorobenzyl)-I H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide Le composé 3 a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 1.4 en faisant réagir 0,17 g (1,11 mmole) de 6-N,N-diméthylamino-4-méthyl-3-aminopyridine 30 (WO2004062665) avec 0,25 g (0,74 mmole) de l'acide obtenu à l'étape 1.3. Le produit obtenu est repris dans 3,8 mL d'acide chlorhydrique 0,1N dans l'isopropanol et 2 mL de dichlorométhane. Après 15 heures à 20 C, on recueille par filtration le précipité que l'on rince avec 50 mL d'éther éthylique puis on le sèche sous pression réduite. On isole ainsi 0,15 g du produit attendu sous la forme d'un chlorhydrate. 35 PF = 242 ù 247 C ; Chlorhydrate (1 :1) d'un chlorhydrate. 8,42 (d, 1H) ; PF = 252 ù 257 C ; Chlorhydrate (1 :1) R.M.N. 'H (DMSO D6), 8 (ppm) : 10,88 (s, 1H) ; 8,8 (s, 1H) ; 8,71 (s, 1H) ; 8,02 (d, 1H) ; 7,63 (s, 1H) ; 7,28 (m, I H) ; 7,1-6,85 (m, 3H) ; 5,93 (s, 2H) ; 2,97 (s, 6H) ; 2,32 (s, 3H). Exemple 3 (Composé N 3 du tableau 1) 2910473 17 R.M.N. 'H (DMSO D6), S (ppm): 10,31 (s, 1H) ; 8,8 (s, 1H) ; 8,73 (s, 1H) ; 7,91 (s, 1H) ; 7,6 (s, 1H) ; 7,3 (m, 1H) ; 7,1-6,8 (m, 4H) ; 5,91 (s, 2H) ; 3,16 (s, 6H) ; 2,18 (s, 3H). Exemple 4 (Composé N 4 du tableau 1) 5 Chlorhydrate (1:1) de N-(6-N,N-diméthylamino-5-trifluorométhyl-pyridin-3-yl) -5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1 H-pyrrolo[2, 3-b]pyridine-2-carboxamide Le composé 4 a été préparé, selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 1.4, en faisant réagir 0,15 g (0,74 mmole) de 6-N,N-diméthylamino-5-trifluorométhyl-3- 10 aminopyridine (WO2004110986) avec 0,25 g (0,74 mmole) de l'acide obtenu à l'étape 1.3. Le produit obtenu est repris dans 3,8 mL d'acide chlorhydrique 0,IN dans l'isopropanol et 2 mL de dichlorométhane. La solution est concentrée sous pression réduite, on isole ainsi 0,28 g du produit attendu sous la forme d'un chlorhydrate. PF = 213 ù 218 C ; Chlorhydrate (1 :1) 15 R.M.N. 'H (DMSO D6), S (ppm): 10,81 (s, 1H) ; 8,75 (m, 3H) ; 8,31 (d, 1H) ; 7,61 (s, 1H) ; 7,3 (m, 1H) ; 7,1-6,85 (m, 3H) ; 5,94 (s, 2H) ; 2,88 (s, 6H). Exemple 5 (Composé N 5 du tableau 1) 20 N-[6-(Pyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide 5.1 2-Amino-3-iodo-5-fluoropyridine Dans un bicot de 500 mL, muni d'un agitateur magnétique, sont introduits 5 g (44,6 mmoles) de 2-amino-5-fluoropyridine, 13,9 g (44,6 mmoles) de sulfate d'argent et 25 400 mL d'éthanol. On ajoute ensuite, par petites portions, 11,31 g (44,6 mmoles) d'iode en poudre. L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 24 heures. On élimine par filtration l'insoluble que l'on lave à l'éthanol et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est repris dans un mélange d'acétate d'éthyle (200 mL) et d'une solution de carbonate de sodium (200 mL). Après séparation, la phase 30 organique est lavée successivement avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium à 25% puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le solide résultant est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de n-heptane et d'acétate d'éthyle. On obtient 2,67 g (11,22 mmoles) du produit attendu. 35 R.M.N. 'H (DMSO D6), 8 (ppm) : 7,95 (s, 1H) ; 7,85 (s, 1H) ; 5,9 (s, NH2). 2910473 18 5.2 Acide 5-fluoro-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylique Dans un tube scellé de 25 mL, muni d'un agitateur magnétique et maintenu sous bullage d'argon, sont introduits, 0,5 g (2,10 mmoles) de 2-amino-3-iodo-5-fluoropyridine obtenu à l'étape 5.1, 0,55 g (6,3 mmoles) d'acide pyruvique, 0,71 g (6,3 mmoles) de 1,4- 5 diazabicyclo[2.2.2] octane (DABCO) et 15 mL de diméthylformamide anhydre. Après quelques minutes, on ajoute 0,05 g (0,22 mmole) d'acétate de palladium. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation et sous bullage d'argon pendant 20 minutes puis rapidement scellé et porté à 100 C pendant 2h30. La solution refroidie est concentrée sous pression réduite. Le résidu est ensuite repris par de l'acétate d'éthyle (100 mL) et 10 de l'eau (75 mL). La phase organique est lavée à l'eau puis extraite par deux fois 50 mL d'une solution aqueuse de soude 2N. Les phases aqueuses basiques sont rassemblées, refroidies à 0 C puis acidifiées par ajout d'acide chlorhydrique (pH 3). On extrait le milieu par de l'acétate d'éthyle (4x50 mL), les phases organiques rassemblées sont séchées sur du sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. On obtient 0,158 g 15 (0, 88 mmole) du produit attendu sous forme d'une poudre jaune. R.M.N. 1H (DMSO D6), S (ppm) : 13,2 (s, 1H) ; 12,4 (s, 1H) ; 8,4 (d, 1H) ; 7,95 (dd, 1H) ; 7,1 (d, 1H). 5.3 5-Fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate d'éthyle 20 Dans un ballon de 100 mL, muni d'un agitateur magnétique, sont introduits 0,2 g ( 1,11 mmole) d'acide obtenu à l'étape 5.2 et 10 mL d'éthanol. On ajoute 1 mL d'acide sulfurique concentré au mélange réactionnel que l'on porte ensuite à reflux pendant 18 heures. La solution refroidie est concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle (50 mL) que l'on lave successivement avec une solution 25 aqueuse de soude normale (2 x 10 mL), avec de l'eau (10 mL) puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On séche la phase organique sur sulfate de sodium puis on la concentre sous pression réduite. On isole 0,21 g du produit attendu. R.M.N. 1H (DMSO D6), S (ppm) : 12,6 (s, NH) ; 8,4 (d, 1H) ; 8,0 (dd, 1 H) ; 7,1 (d, 1H) ; 4,35 (q, 2H) ; 1,35 (t, 3H). 30 5.4 5-Fluoro-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2, 3-b]pyridine-2-carboxylate d'éthyle A une solution de 0,2 g (0,96 mmole) de produit obtenu à l'étape 5.3, dans 15 mL de tétrahydrofurane sec, maintenue sous atmosphère inerte, sont ajoutés successivement sous agitation, 0,18 g (1,44 mmole) d'alcool 3-fluorobenzylique puis 0,39 g (1,44 mmole) 35 de triphénylphosphine. On ajoute ensuite, goutte à goutte à 0 C, 0,26 g (1,44 mmole) d'azodicarboxylate de diéthyle. Le mélange réactionnel est alors agité pendant 20h à température ambiante puis concentré sous pression réduite. On purifie l'huile résultante 2910473 19 par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On isole 0,26 g (0,82 mmole) du produit attendu. 5.5 Acide 5-fluoro-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H-pyrrolo[2, 3-b]pyridine-2-carboxylique 5 Un mélange de 1,3 g (4,11 mmoles) de 5-fluoro-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-IH-pyrrolo[2,3-b] pyridine-2-carboxylate d'éthyle, obtenu à l'étape 5.4, dans 40 mL d'éthanol et de 0,7 g (12,33 mmoles) de potasse dans 2 mL d'eau est chauffé deux heures à reflux. Après ce temps, le mélange est concentré à sec et repris dans 100 mL d'eau. Le pH de la solution résultante est acidifié par ajouts d'une solution d'acide chlorhydrique 10 concentrée. On recueille par filtration le précipité que l'on rince à l'eau puis on le sèche sous pression réduite. On isole ainsi 1,2 g d'un solide beige qui sera utilisé dans la suite de la synthèse sans purification supplémentaire. PF = 197 û 198 C 15 5.6 N-[6-(Pyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n 5 du tableau 1) Une solution de 0,4 g (1,39 mmole) de l'acide obtenu lors de l'étape 5.5 et de 0.25 g (1,53 mmole) de 1,1'-carbonyldiimidazole dans 22 rnL de tétrahydrofurane sec est agitée 3h à 50 C. Après ce temps est ajouté une solution de 0,426 g (1,8 mmole) de 20 chlorhydrate de 3-amino-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridine (WO200248152) et de 0,3 mL (2,16 mmoles) de triéthylamine dans 6 mL de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité 15 heures à 30 C puis versé sur 100 mL d'eau. Le mélange résultant est extrait avec trois fois 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 50 mL d'eau, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression 25 réduite. Le solide obtenu est trituré dans 1,5 mL de méthanol puis recueilli par filtration et séché. On obtient ainsi 0,18 g d'un solide blanc. PF = 239 û 240 C Chlorhydrate (2 :3) de N-[6-(Pyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1H-30 pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide Le composé obtenu est repris dans 3, 5 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 0,IN dans l'isopropanol. Le solide résultant est filtré puis séché sous pression réduite. On isole ainsi 0, 12 g du produit attendu sous la forme d'un chlorhydrate. PF = 241 û 242 C ; Chlorhydrate (2 :3) 35 R.M.N. 'H (DMSO D6), â (ppm): 10,79 (s, 1H) ; 8,49 (m, 2H) ; 8,15 (m, 2H) ; 7,52 (s, 1H) ; 7,29 (m, 1H) ; 7,12-6,8 (m, 4H) ; 5,9 (s, 2H) ; 3,51 (m, 4H) ; 1,98 (m, 4H). 2910473 Exemple 6 (Composé N 6 du tableau 1) N-[6-(Pyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide 5 6.1 N-(6-Chloropyridin-3-yl)-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide Selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 1.4, en faisant réagir 0,85 g (6,65 mmoles) de 6-chloro-3-aminopyridine avec 1,5 g (4,43 mmoles) de l'acide obtenu à 10 l'étape 1.3, on obtient 1,23 g du produit attendu sous la forme d'une poudre blanche. PF =212ù213 C R.M.N. 1H (DMSO D6), (ppm): 10,9 (s, 1 H) ; 8,75 (m, 3H) ; 8,19 (dxd, 1H) ; 7,61 (s, 1H) ; 7,5 (d, 1H) ; 7,29 (m, 1H) ;7,1-6,8 (m, 3H) ; 5,96 (s, 2H). 15 6.2 N-[6-(Pyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n 6 du tableau 1). Une solution de 0,1 g (0,22 mmole) du produit obtenu à l'étape 6.1, de 0,19 mL (0,158 mmole) de pyrrolidine et de 0,5 mL de N-méthylpyrrolidinone, placée dans un tube scellé, est chauffée au four micro-onde, 20 mn à 200 C sous 300 W. On ajoute 100 mL 20 d'eau au mélange réactionnel que l'on extrait trois fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées trois fois avec 20 mL d'eau, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le produit obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol puis recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et 25 d'heptane. On obtient 60 mg du produit attendu sous la forme de cristaux blancs. PF : 234 ù 236 C R.M.N. 1H (DMSO D6), â (ppm): 10,32 (s, 1H) ; 8,75 (m, 1H) ; 8,66 (m, 1H) ; 8,29 (d, 1H) ; 7,74 (dxd, 1H) ; 7,5 (s, 1H) ; 7,29 (m, 1H) ;7,1-6,8 (m, 3H) ; 6,4 (d, 1H) ; 5,91 (s, 2H) ; 3,32 (m, 4H) ; 1,91 (m, 4H). 20 30 2910473 Exemple 7 (Composé N 7 du tableau 1) N-[5-(Pyrrolidin-1-yl)pyrazin-2-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide 5 7.1 2-Amino-5-(pyrrolidin-1-yl)pyrazine Une solution de 0,6 g (3,45 mmoles) de 2-amino-5-bromopyrazine et de 3 mL (36 mmoles) de pyrrolidine, placée dans un tube scellé, est chauffée au four micro-onde, deux heures à 180 C sous 200 W. On ajoute 100 mL d'eau au mélange réactionnel que lo l'on extrait trois fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées trois fois avec 20 mL d'eau puis une fois avec 20 mL d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le produit obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 0,21 15 g du composé attendu sous la forme d'un solide marron. R.M.N. 1H (DMSO D6), 8 (ppm): 7,5 (d, 1H) ; 7,32 (d, 11-1) ; 5,15 (s, 2H) ; 3,25 (m, 4H) 1,88 (m, 4H). 7.2 N-[5-(Pyrrolidin-1-yl)pyrazin-2-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)1 H-20 pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n 7 du tableau 1) Le composé 7 a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 1.4 en faisant réagir 0,126 g (0,77 mmole) de l'amine obtenue à l'étape 7.1 avec 0,2 g (0,59 mmole) de l'acide obtenu à l'étape 1.3. On obtient 96 mg du produit attendu sous la forme d'un solide jaune. 25 PF=182û183 C R.M.N. 1H (DMSO D6), 8 (ppm): 10,9 (s, 1H) ; 8,79 (m, 1H) ; 8,67 (m, 1H) ; 8,1 (m, 1H) 7,79 (s, 1H) ; 7,65 (s, 1H) ; 7,3 (m, 1H) ; 7,1-6,85 (m, 3H) ; 5,98 (s, 2H) ; 3,41 (m, 4H) 1,95 (m, 4H). 30 Exemple 8 (Composé N 8 du tableau 1) N-[6-(N, N-Diméthylamino)pyridazin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide Le composé 8 a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 1.4 35 en faisant réagir 0,098 g (0,71 mmole) de 3-amino-6-(N,N-diméthylamino)pyridazine (US1977805419) avec 0,2 g (0,59 mmole) de l'acide obtenu à l'étape 1.3. On obtient ainsi 73 mg du produit attendu sous la forme d'un solide. 21 2910473 22 PF = 224 û 226 C R.M.N. 'H (DMSO D6), 8 (ppm): 11,3 (s, 1H) ; 8,8 (m, 1H) ; 8,71 (m, 1H) ; 7,89 (d, 1H) ; 7,72 (s, 1 H) ; 7,35-6,8 (m, 5H) ; 5,94 (s, 2H) ; 3,05 (s, 6H). Exemple 9 (Composé N 9 du tableau 1) N-[6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-[(4-pyridyl) methyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide 10 9.1 5-Trifluorométhyl-1-[(4-pyridyl)methyl]-1 H-pyrrolo[2, 3-b]pyridine-2-carboxylate d'éthyle A une solution de 1 g (3,87 mmoles) de produit obtenu à l'étape 1.1, dans 20 mL de tétrahydrofurane sec, maintenue sous atmosphère inerte, sont ajoutés successivement 15 sous agitation, 0,63 g (5,81 mmoles) de (pyridin-4-yl)méthanol puis 1,52 g (5,81 mmoles) de triphénylphosphine. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 1,01 g (5,81 mmoles) d'azodicarboxylate de diéthyle. Le mélange réactionnel est alors agité pendant 20 h à température ambiante puis concentré sous pression réduite. On purifie l'huile résultante par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'heptane et 20 d'acétate d'éthyle. On isole 1,23 g du produit attendu sous la forme d'un solide blanc. R.M.N. 'H (DMSO D6), 8 (ppm): 8,8 (d, 1 H) ; 8,7 (d, 1 H) ; 8,45 (d, 2H) ; 7,55 (s, 1H) ; 6,95 (d, 2H) ; 5,9 (s, 2H) ; 4,3 (q, 2H) ; 1,2 (t, 3H). 9.2 Acide 5-trifluorométhyl-1-[(4-pyridyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2carboxylique Une solution, dans 30 mL d'éthanol, de 0,8 g (2,29 mmoles) de 5-trifluorométhyl-1-[(4-pyridyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyricine-2-carboxylate d'éthyle, obtenu à l'étape 9.1, est ajoutée une solution de 0,39 g (6,87 mmoles) de potasse dans 2 mL d'eau. Le mélange est agité quatre heures à reflux. Après ce temps le mélange réactionnel est 30 concentré sous pression réduite puis repris dans 40 mL d'eau. Le milieu est acidifié à pH 5 par ajouts successifs d'acide chlorhydrique concentré. On recueille par filtration le précipité , on le lave à l'eau puis on le sèche sous pression réduite. On isole ainsi 0,54 g du produit attendu, sous la forme d'une poudre blanche, qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante. 35 PF = 302 û 303 C 5 2910473 23 9.3 N-[6-(Pyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]-]-5-trifluorométhyl-1-[(4-pyridyl) methyl]-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n 9 du tableau 1) Le composé 9 a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 5.6 en faisant réagir 0,3 g (0,93 mmole) de l'acide obtenu à l'étape 9.2 avec 0,286 g (1,21 5 mmole) du chlorhydrate de 3-amino-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridine (WO200248152), préalablement solubilisé dans un mélange de 0,2 mL de triéthylamine et 5 mL de tétrahydrofurane avec. On isole ainsi 30 mg du produit attendu sous la forme d'un solide jaune. PF=244û245 C 10 R.M.N. 1H (DMSO D6), S (ppm) : 10,39 (s, 1H) ; 8,71 (dxd, 2H) ; 8,41 (dxd, 2H) ; 8,28 (d, 1H) ; 7,73 (dxd, 1H) ; 7,59 (s, 1H) ; 7 (d, 2H) ; 6, 41 (d, 1H) ; 5,97 (s, 2H) ; 3, 31 (m, 4H) ; 1,9 (m, 4H). Exemple 10 (Composé N 16 du tableau 2) N-[6-(Pyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide 10.1 3-amino-2-iodo-6-(trifluorométhyl)pyridine 20 On ajoute, en plusieurs portions, 1,56 g (6,17 mmoles) d'iode à un mélange, agité sous argon à 20 C, de 1 g (6,17 mmoles) de 3-amino-6-trifluorométhylpyridine et de 1, 25 g (6,17 mmoles) de sulfate d'argent dans 40 mL d'éthanol. L'agitation est maintenue pendant 18 heures. On élimine par filtration l'insoluble que l'on lave à l'éthanol, le filtrat est concentré sous pression réduite, le résidu est repris dans 100 mL de 25 dichlorométhane. La phase organique est lavée successivement avec 20 mL d'une solution aqueuse de soude à 5%, 40 mL d'eau et 20 mL de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, concentrée sous pression réduite puis purifiée par chromatographie sur colonne de silice (éluants : heptane û acétate d'éthyle). On isole ainsi 1,17 g du produit attendu que l'on engage tel quel dans la suite de la 30 synthèse. 10.2 Acide (5-trifluorométhyl)pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxylique On introduit sous argon, dans un tube scellé, 0,5 g (1,74 mmole) de 3-amino-2-iodo-6-(trifluorométhyl)pyridine, obtenu à l'étape 10.1, 0,45 g (5,21 mmoles) d'acide pyruvique, 35 0,51 mL (5,21 mmoles) de 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane et 10 mL de diméthylformamide sec. La solution est dégazée quelques minutes puis on ajoute 0,19 g (0,87 mmole) d'acétate de palladium, on ferme le tube et on porte au reflux à 130 C durant 4 heures. 15 2910473 24 La solution refroidie est ensuite concentrée sous pression réduite et le résidu est repris par 100 mL d'acétate d `éthyle. La phase organique est extraite successivement avec deux fois 50 mL d'une solution aqueuse de soude 2N. Les phases aqueuses basiques sont réunies, refroidies à 0 C, acidifiées par ajouts d'acide chlorhydrique puis extraites 5 par 4 fois 50 mL d'acétate d'éthyle. Ces phases organiques sont rassemblées, lavées avec 20 mL d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. On obtient 0,22 g de produit que l'onutilise tel quel dans I `étape suivante. 10 10.3 5-(Trifluorométhyl)pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxylate d'éthyle On ajoute 1 mL (18,71 mmoles) d'acide sulfurique concentré à une solution de 0,2 g (0,87 mmole) d'acide 5-trifluorométhyl-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxylique, obtenu à l'étape 10.2, dans 10 mL d'éthanol. On agite à reflux durant 20 heures puis on refroidit la solution quel l'on concentre sous pression réduite. Le résidu résultant est ensuite repris 15 avec 50 mL de dichlorométhane puis lavé successivement avec 20 mL d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, 40 mL d'eau et 20 mL de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. On obtient 0,19 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 20 10.4 1-(3-Fluorobenzyl)-5-(trifluorométhyl)pyrrolo[3,2-b]pyridine-2carboxylate d'éthyle A une solution de 0,2 g (0,77 mL) de 5-(trifluorométhyl)pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxylate d'éthyle, obtenu à l'étape 10.3, dans 120 mL de tétrahydrofurane sec, maintenue à 0 C sous argon, sont ajoutés successivement 0,13 mL (1,16 mmole) 25 d'alcool 3-fluorobenzylique, 0,3 g (1,16 mmole) de triphénylphosphine puis 0,2 g (1,16 mmole) d'azodicarboxylate de diéthyle. Le mélange réactionnel est agité durant 20 heures à 20 C puis concentré sous pression réduite. Le résidu résultant est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluants : heptane û acétate d'éthyle). On isole ainsi 0,21 g du produit attendu sous la forme d'une huile jaune. 30 10.5 Acide 1-(3-fluorobenzyl)-5-trifluorométhyl-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2carboxylique Le composé a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 9.2 en faisant réagir 0,6 g (1,64 mmole) de l'ester obtenu à l'étape 10.4 avec 0,275 g (4.91 mmoles) de potasse. On obtient 0,47 g du produit attendu sous la forme d'un solide 35 blanc. PF = 254 û 255 C LCMS : [MH]+ = 339 ; pureté 98% 2910473 25 10.6 N-[6-(Pyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide (composé n 16 du tableau 2) Le composé 10 a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 5 1.4 en faisant réagir 0,25 g (0,74 mmole) de l'acide obtenu à l'étape 10.5 avec 0,2 g (0,89 mmole) du chlorhydrate de 3-amino-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridine (WO200248152), préalablement solubilisé dans un mélange de 0,13 mL de triéthylamine et 3 mL de diméthylformamide. On isole ainsi 40 mg du produit attendu sous la forme d'un solide jaune. 10 PF=219ù220 C R.M.N. 'H (DMSO D6), 8 (ppm) : 10,4 (s, 1H) ; 8,3 (m, 2H) ; 7,74 (m, 2H) ; 7,56 (s, 1H) ; 7,3 (m, 1H) ; 7,1-6,82 (m, 3H) ; 6, 41 (d, 1H) ; 5,91 (s, 2H) ; 3,37 (m, 4H) ; 1,91 (m, 4H). Exemple 11 (Composé N 10 du tableau 1) 15 N-[6-(Isopropylamino)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b] pyridine-2-carboxamide. Selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 6.2, en faisant réagir 0,15 g (0,33 mmole) de N-(6-chloropyridin-3-yl)-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1 H-pyrrolo[2,3- 20 b]pyridine-2-carboxamide, obtenu à l'étape 6.1, avec 0,29 mL (3,34 mmoles) d'isopropylamine, on obtient 50 mg du produit attendu sous la forme d'une poudre jaune clair. PF = 210 ù 212 C R.M.N. 'H (DMSO D6), 8 (ppm): 10,32 (s, 1H) ; 8,79 (d, 1H) ; 8,71 (d, 1H) ; 8,2 (m, 1H) ; 25 7,61 (dxd, 1 H) ; 7,51 (s, 1 H) ; 7,31 (m, 1H) ;7,12-6,86 (rn, 3H) ; 6,42 (d, 1 H) ; 6,25 (d, 1H) ; 5,95 (s, 2H) ; 3,91 (sext., 1H) ; 1,12 (d, 6H). Les tableaux 1 et 2 qui suivent illustrent les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de formule générale (I) selon l'invention. 30 Dans ces tableaux : la colonne PF renseigne les points de fusion des produits en degrés Celsius ( C) ; dans la colonne Sel/base , - représente un composé sous forme de base libre, alors que HCI représente un composé sous forme de chlorhydrate et le rapport entre parenthèses est le rapport (acide:base) 35 CH3 correspond à un groupe méthyle, CF3 correspond à un groupe trifluorométhyle, NC4H8 à un groupe pyrrolidin-1-yle. 2910473 26 Tableau 1 Z N X Y Z1, Z2, Z3, Z4 Z sel PF ( C) ou [M H]+ 1 CF3 fluorophényl CH,CH,CH,N NHCH3 - 2254 2 5- 3- CH,C(CH3),CH, N(CH3)2 HCI 252 û CF3 fluorophényl N 1:1. 257 3 5- 3- C(CH3),CH,CH, N(CH3)2 HCI 242 û CF3 fluorophényl N 1:1 247 4 5 3 CH,C(CF3),CH,N N(CH3)2 HCI 213 û CF3 fluorophényl 1:1 218 5 5-F 3- CH,CH,CH,N NC4H8 239 - fluorop hényl 24 HCI 2410- 2:3 242 6 5- 3- CH,CH,CH,N NC4H8 234 - CF 3 fluorophényl 236 7 53-N,CH,CH,N NC4H8 - 182 - CF 3 fluorophényl 183 8 CF3 fluorophényl CH,CH,N,N N(CH3)2 - 2226 9 5- Pyridin-4-yl CH,CH,CH,N NC4H8 - 244 - CF 3 245 10 5-3- CH,CH,CH,N NHCH(CH3)2 - 2212 CF 3 fluorophényl 11 5 3 CH,CH,CH,N 3-hydroxy- - 233 - CF3 fluorophényl pyrrolidine 235 12 5 3 CH,CH CH,N 3,3-difluoro- - 211 - CF3 fluorophényl pyrrolidine 213 13 5- 3CH,CH,CH,N N(CH3)2 - 233 - CF 3 fluorophényl 235 14 5- 3- CH,CH,CH,N cis-2,5- - ~+ = CF3 fluorophényl diméthyl- 512 pyrrolidine 15 5- 3CH,CH,CH,N Azétidine -2238 CF 3 fluorophényl 15 2910473 27 Tableau 2 H Z~ Z2 s,,N N ~~ ,) Z x-~ Z3 ~4 6O Y N X Y Z1, Z2, Z3, Z4 Z sel PF ( C) 16 5-CF3 3-fluorophényl CH,CH,CH,N NC4H8 - 219û220 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques in vitro et in vivo qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Les composés de l'invention présentent également des caractéristiques de solubilité 20 dans l'eau qui favorise une bonne activité in vivo. Test d'inhibition du courant induit par la capsaïcine sur les DRG de rat - Culture primaire de cellules de ganglions de racine dorsale (DRG) de rat : Les neurones du DRG expriment naturellement le récepteur TRPV1. 25 Les cultures primaires de DRG de rats nouveaux nés sont préparées à partir de ratons de 1 jour. Brièvement, après dissection, les ganglions sont trypsinés et les cellules dissociées mécaniquement par trituration ménagée. Les cellules sont re-suspendues dans un milieu de culture basal Eagle contenant 10 % de sérum de veau foetal, 25 mM KCI, 2 mM glutamine, 100 pg/ml gentamicine et 50 ng/ml de NGF, puis déposées sur des 30 lamelles de verre recouvertes de laminine (0.25 x 106 cellules par lamelle) qui sont ensuite placées dans des boîtes 12 puits Corning. Les cellules sont incubées à 37 C en atmosphère humidifiée contenant 5% de CO2 et 95% d'air. De la cytosine R-D-arabinoside (1 NM) est ajoutée 48 h après la mise en culture, pour prévenir le développement des cellules non neuronales. Les lamelles sont transférées dans les 35 chambres expérimentales pour les études de patch-clarnp après 7-10 jours de culture. - Electrophysiologie : Les chambres de mesure (volume 800 pl) contenant la préparation cellulaire sont placées sur la platine d'un microscope inversé (Olympus IMT2) équipé d'optiques Hoffman (Modulation Contrast, New York) et observées au grossissement de 400X. Les 5 7 10 15 2910473 28 chambres sont continuellement perfusées par gravité (2,5 ml/min) à l'aide d'un distributeur de solutions acceptant 8 entrées et dont la sortie unique, constituée par un tube de polyéthylène (ouverture 500pm) est placée à moins de 3 mm de la cellule étudiée. La configuration "cellule entière" de la technique de patch-clamp à été utilisée. 5 Les pipettes en verre borosilicaté (résistance 5-10 MOhms) sont approchées de la cellule grâce à un micromanipulateur piézoélectrique 3D ( Burleigh, PCI000) . Les courants globaux (potentiel de membrane fixé à -60 mV) sont enregistrés avec un amplificateur Axopatch 1 D (Axon Instruments, Foster city, Californie), connecté à un PC piloté par les logiciels de Pclamp8 (Axon Instrument). Les traces de courant sont 10 enregistrées sur papier et simultanément digitalisées (fréquence d'échantillonnage 15 à 25 Hz) et acquises sur le disque dur du PC. L'application d'une solution micromolaire de capsaïcine , provoque sur les cellules de DRG (voltage fixé à -70 mV) un courant cationique entrant. Afin de minimiser la désensibilisation des récepteurs, l'intervalle d'une minute minimum entre deux 15 applications de capsaïcine est respecté. Après une période contrôle (stabilisation de la réponse capsaïcine seule), les composés à tester sont appliqués seuls à une concentration donnée (concentration de 10 nM ou de 0,1 nM) pendant une durée de 4 à 5 minutes, au cours desquelles plusieurs tests capsaïcine + composé sont réalisés (obtention de l'inhibition maximale). Les résultats sont exprimés en % d'inhibition de la 20 réponse capsaïcine contrôle. Les pourcentages d'inhibition de la réponse capsaïcine (1 microM) sont compris entre 20% et 100% pour les composés les plus actifs de l'invention testés à la concentration de 10 nM à 0,1 nM (voir exemple dans le tableau 3). Les composés de l'invention sont donc des antagonistes efficaces in vitro des 25 récepteurs de type TRPV1. Tableau 3 N composé % inhibition en patch DRG 4 98% (1 nM) 6 71 % (1 nM) 30 Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, notamment pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les pathologies dans lesquelles les récepteurs de type TRPV1 sont impliqués. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui 35 comprennent un composé de formule (I), ou un sel pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat dudit composé. 2910473 29 Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans la prévention et/ou le traitement de la douleur et de l'inflammation, de la douleur chronique, neuropathique (traumatique, diabétique, métabolique, infectieuse, toxique, induite par un 5 traitement anticancéreux ou hiatrogène), (ostéo-) arthritique, rhumatismale, des fibromyalgies, de la douleur du dos, de la douleur liée au cancer, de la névralgie faciale, des céphalées, de la migraine, de la douleur dentaire, de la brûlure, du coup de soleil, de la morsure ou de la piqûre, de la nevralgie post-herpétique, de la douleur musculaire, de la compression nerveuse (centrale et/ou périphérique), des traumatismes de la 10 moelle et/ou du cerveau, de l'ischémie (de la moelle et/ou du cerveau), de la neurodégénération, des accidents vasculaires hémorragiques (de la moelle et/ou du cerveau), de la douleur post-stroke. Les composés de l'invention peuvent être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou à traiter les désordres urologiques tels que l'hyperactivité de la 15 vessie, l'hyperéflexie vésicale, l'instabilité vésicale, l'incontinence, la miction d'urgence, l'incontinence urinaire, la cystite, la colique néphrétique, l'hypersensibilité pelvienne et la douleur pelvienne. Les composés de l'invention peuvent être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou à traiter les désordres gynécologiques comme la vulvodynie, les 20 douleurs liées aux salpingites, aux dysménorrhées. On peut également utiliser ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou à traiter les désordres gastrointestinaux tels que le désordre du réflexe gastroesophagique, l'ulcère de l'estomac, l'ulcère du duodénum, la dyspepsie fonctionnelle, la colite, l'IBS, la maladie de Crohn, la pancréatite, l'oesophagite, la 25 colique hépatique. Les composés de l'invention peuvent également être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou traiter les désordres métaboliques tels que le diabète. De même, les produits de la présente invention peuvent être utiles dans la prévention 30 et/ou le traitement des désordres respiratoires tels que l'asthme, la toux, la COPD, la bronchoconstriction et les désordres inflammatoires. Ces produits peuvent également être utilisés pour prévenir et/ou traiter le psoriasis, le pruritis, les irritations dermiques, des yeux ou des muqueuses, l'herpès, le zona. Les composés de l'invention peuvent également être utilisés pour la préparation d'un 35 médicament destiné à traiter la dépression. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un 2910473 30 composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier. 5 Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme lo unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies citées ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale 15 telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les 20 composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg 25 Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg 30 Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,001 à 30 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique. II peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont 35 appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. 2910473 31 La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats. REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule (I) 10 Y (I) H ZFZ2 N C\ /% Z Z3 z4 4 7 dans laquelle le noyau pyrrolopyridine est un groupe pyrrolo[3,2-b]pyridine, un groupe pyrrolo[3,2- c]pyridine, un groupe pyrrolo[2,3-c]pyridine ou un groupe pyrrolo[2,3-b]pyridine ; 15 le noyau pyrrolopyridine étant éventuellement substitué en position carbonée 4, 5, 6 et / ou 7 par un ou plusieurs substituents X, identiques ou différents l'un de l'autre, choisis parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CI-C6-alkylène, CI-C6-fluoroalkyle, CI-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-CI-C6-alkylène-O-, C1-C6- 20 fluoroalcoxyle, cyano, CI-C6-thioalkyle, -S(0)-CI-C6-alkyle, -S(0)2-C1-C6-alkyle, SF6, C(0)NRIR2, SO2NRIR2, nitro, NRIR2, OCONRIR2, NR3COR4, NR3CONRIR2, NR3SO2R5, NR3SO2NRIR2, aryl-CI-C6-alkylène, hétéroaryl-CI-C6-alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7- 25 cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CI-C6-alkylène, CI-C6-fluoroalkyle, CI-C6-alcoxyle, CI-C6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; nestégal à0, 1,2ou3; Y représente un aryle ou un hétéroaryle, l'aryle ou l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes 30 choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CI-C6-alkylène, CI-C6-fluoroalkyle, hydroxyle, CI-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-CI-C6-alkylène-O-, CI-C6-fluoroalcoxyle, cyano, CI-C6-thioalkyle, thiol, -S(0)-CI-C6-alkyle, -S(0)2-CI-C6-alkyle, C(0)NRIR2, SO2NRIR2, SF5, nitro, OCONRIR2, NR3COR4, NR3CONRIR2, NRIR2, 35 NR3SO2NRIR2, NR3COR4, NR3SO2R5, aryl-CI-C6-alkylène ou aryle, l'aryle et l'aryl-CI-C6-alkylène étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CI-C6-alkylène, CI-C6-fluoroalkyle, CI-C6-alcoxyle, CI-C6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; 2910473 33 Z1, Z2, Z3, Z4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupe C(R6), l'un au moins correspondant à un atome d'azote et l'un au moins correspondant à un groupe C(R6) ; l'atome d'azote ou un des atomes d'azote présent dans le cycle, défini comme azote de position 1, étant éventuellement substitué par R7 5 lorsque l'atome de carbone en position 2 ou 4 par rapport à cet azote de référence est substituté par un groupe oxo ou thio ; Z représente soit une amine cyclique reliée par l'atome d'azote, de formule : AùL 1 1 NùB dans laquelle A représente un groupe C1-C,-alkylène éventuellement substitué par un ou deux 15 groupes R8 ; B représente un groupe C1-C,-alkylène éventuellement substitué par un ou deux groupes R9 ; L représente une liaison, un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote ; l'atome d'azote étant éventuellement substitué par un groupe Rio ou R11 ; 20 les atomes de carbone de l'amine cyclique Z étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R12 identiques ou différents l'un de l'autre ; soit une amine acylique, reliée par l'atome d'azote, de formule NRaRb dans laquelle Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C;,-cycloalkyle-C1-C6-alkylène, C1-C6-fluoroalkyle, 25 hydroxyle, C1-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C6-alkylène-O-, C1-C6-fluoroalcoxyle, aryle ou hétéroaryle, Ra et Rb pouvant être éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Rc identiques ou différents l'un de l'autre ; Rc représente un atome d'halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C6-alkylène, C1-C6-fluoroalkyle, C1-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C6- 30 alkylène-O-, C1-C6-fluoroalcoxyle, C1-C6-thioalkyle, -S(0)-C1-C6-alkyle, -S(0)2-C1-C6-alkyle, cyano, C(0)NR1R2, NR1R2, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5, OC(0)NR1R2, NR3000R5, NR3CONR1R2, NR3SO2NR1R2, hydroxyle, thiol, oxo, thio, aryl-C1-C6-alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7- 35 cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C6-alkylène, C1-C6-fluoroalkyle, C1-C6-alcoxyle, C1-C6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C6-alkylène, aryl-C1-C6-alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par 2910473 34 un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C6-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxyle, C1-C6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; ou R, et R2 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle, morpholinyle, 5 thiomorpholinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, ce groupe étant éventuellement substitué par un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C6-alkylène, aryl-C,-C6-alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-05 alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, 10 C,-C6-alcoxyle, C,-C6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C6-alkylène, aryl-C,-C6-alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C,-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C1-C6-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxyle, C1-C6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; ou R3 et R4 forment ensemble un groupe (C2-05)alkylène ; ou R, et R3 forment ensemble un groupe (C2-05)alkylène ; R5 représente un groupe C1-C6-alkyle, C3-C,-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-CI-C6- alkylène, aryl-C,-C6-alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C,-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C6-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxyle, C,-C6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; ou R3 et R5 forment ensemble un groupe (C2-05)alkylène ; R6 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C6-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C6-alkylène-O-, C,-C6-fluoroalcoxyle, C,-C6-thioalkyle, -S(0)-C,-C6-alkyle, -S(0)2-C1-C6-alkyle, hydroxyle, thiol, oxo, thio, aryle, aryl-C,-C6-alkylène, hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe C,-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C6-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxyle, C1-C6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; R, représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C,-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C6-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxyle, C3-C,-cycloalcoxyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C6-alkylène-O-, C,-C6-fluoroalcoxyle, aryle, aryl-C,-C6-alkylène ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C,-cycloalkyle-C,-C6-alkylène, C,-C6-fluoroalkyle, C,-C6-alcoxyle, C,-C6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; 2910473 35 R8, R9 et R10 sont définis tels que : deux groupes R8 peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1-C6-alkylène ; deux groupes R9 peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1-C6-alkylène ; R8 et R9 peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1-C6-alkylène ; 5 R8 et R10 peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1-C6-alkylène ; R9 et R10 peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1-C6-alkylène ; Rä représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C6-alkylène, C1-C6-fluoroalkyle, C1-CE-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C6-alkylène-O-, C1-C6-fluoroalcoxyle, hydroxyle, C1-C6-alkyl-CO-, 10 COOR5, C(0)NR1R2, aryl-C1-C6-alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C6-alkylène, C1-C6-fluoroalkyle, C1-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C1-C6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; 15 R12 représente un atome de fluor, un groupe C1-C6-alkyle éventuellement substitué par un groupe Rt3, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C6-alkylène, C1-C6-fluoroalkyle, C1-C6-cycloalk-1,1-diyle, C3-C7-hétérocycloalk-1,1-diyle éventuellement substitué sur un atome d'azote par un groupe R11 , C1-C6-•alcoxyle, C3-C7•-cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C6-alkylène-O-, C1-C6-fluoroalcoxyle, CO2H, C(0)O-C1-C6-alkyle, C(0)NR1R2, NR1R2, 20 NR3COR4, OC(0)NR1R2, NR3COOR5, NR3CONR1R2, hydroxyle, thiol, oxo, thio, aryl-C1-C6-alkylène, aryle, l'aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C6-alkylène, C1-C6-fluoroalkyle, C1-C6; alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C1-C6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; 25 R13 représente un groupe C1-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C6-alkylène-O-, C(0)NR1R2, NR1R2, NR3COR4, OC(0)NR1R2, NR3COOR5, hydroxyle ; le ou les atomes d'azote du composé de formule générale (I) pouvant être sous forme oxydée ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 30 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que le noyau pyrrolopyridine est un groupe pyrrolo[3,2-.b]pyridine ou un groupe pyrrolo[2,3-b]pyridine ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 35 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le ou les substituents X, identiques ou différents l'un de l'autre, sont choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe C1-C6-fluoroalkyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 2910473 36 4. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que n est égal 1; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 5. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que Y représente un aryle ou un hétéroaryle, l'aryle ou l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 10 6. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que Z1, Z2, Z3, Z4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupe C(R6), l'un au moins correspondant à un atome d'azote et l'un au moins 15 correspondant à un groupe C(R6) ; R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C6-alkyle ou C1-C6-fluoroalkyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 7. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé 20 en ce que Z représente soit une amine cyclique reliée par l'atome d'azote, de formule : AùL 1 1 25 /NùB dans laquelle A représente un groupe C1-C7-alkylène ; B représente un groupe C1-C7-alkylène ; 30 L représente une liaison ; les atomes de carbone de l'amine cyclique Z étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R12 identiques ou différents l'un de l'autre ; R12 représente un atome de fluor, un groupe C1-C6-alkyle, hydroxyle ; soit une amine acylique, reliée par l'atome d'azote, de formule NRaRb dans laquelle Ra 35 et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C6-alkyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 5 2910473 37 8. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que Z représente 5 soit un groupe pyrrolidinyle ou azétidinyle, relié par l'atome d'azote, les atomes de carbone du groupe pyrrolidinyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R12 identiques ou différents l'un de l'autre ; R12 représente un atome de fluor, un groupe C1-C6-alkyle ou hydroxyle ; soit une amine acylique, reliée par l'atome d'azote, de formule NRaRb dans laquelle Ra 10 et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C6-alkyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 9. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des 15 revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (IV) N /()n Y dans laquelle X, Y et n sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 et B représente un atome de chlore, 20 avec une amine de formule générale (V) H ~,Z Z2 wZ' 4 dans laquelle W = Z et Z, Z1, Z2, Z3 et Z4 sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1, dans un solvant. 25 10. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (IV) 2910473 38 dans laquelle X, Y et n sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 et B représente un groupe hydroxyle, avec une amine de formule générale (V) H Z2 ,Z N, H W Z4 Z3 5 dans laquelle W = Z et Z, Z2, Z3 et Z4 sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1, en présence d'un agent de couplage, et éventuellement d'une base, dans un solvant. 11. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des 10 revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (VI) N /()n Y (VI) dans laquelle X, Y, n, Z2, Z3 et Z4 sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 et W représente un atome d'halogène, 15 avec amine de formule Z-H, dans laquelle Z est tel que défini dans la formule générale (I). 12. Composés de formules (Va) ou (Vb) : ÇH3 CH3 N N CH3 =N (Va) (Vb) 20 13. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I). 25 14. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 2910473 39 15. Utilisation d'un composé de formule {I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter la douleur, l'inflammation, les désordres urologiques, les désordres gynécologiques, les désordres 5 gastrointestinaux, des désordres respiratoires, le psoriasis, le pruritis, les irritations dermiques, des yeux ou des muqueuses, l'herpès, le zona, ou à traiter la dépression ou les désordres métaboliques.