FR 2908770 A1 20080523 FR 0610162 A 20061121 1 PROCEDE D'EXTRACTION D'ALOINE La présente invention concerne un procédé de préparation d'aloïne, et plus particulièrement un procédé d'extraction d'aldine à partir de sève d'aloe, d'eaux de lavage des parties aériennes d'aloe ou de produits dérivés, utilisable industriellement et procurant un produit final de bonne pureté avec un rendement satisfaisant. L'aldine est une substance naturelle que l'on peut obtenir suivant les techniques classiques par extraction à partir de gel d'aloès. C'est une substance d'un grand intérêt en raison des propriétés pharrnacologiques de plusieurs dérivés utilisables dans divers médicaments. Par exemple, la rhéine, que l'on peut obtenir à partir de l'aldine, présente des propriétés laxatives, antirhumatismales, antiarthrosiques et antiarthritiques utiles en thérapeutique. Les techniques utilisées le plus couramment depuis de nombreuses années consistent généralement à effectuer une extraction à partir de "Nard Gum", c'est-à-dire un résidu durci, résultant de la concentration de la sève par simple chauffage à l'air libre sous pression atmosphérique. L'extraction permet d'obtenir de l'aldine qui peut être purifiée par recristallisation dans un solvant approprié. Traditionnellement, les feuilles d'Aloe vera sont utilisées pour leur pulpe dont l'industrie cosmétique en fait une grande utilisation. Les feuilles d'Aloe vera sont coupées lors de la cueillette et sont mises à tremper pour être lavées et débarrassées de leur membrane externe. En effet les feuilles d'Aloe vera sont succulentes et sont constituées d'une partie intérieure charnue plus ou moins gélifiée entourée de la pellicule enveloppante extérieure. C'est la sève présente dans l'enveloppe externe qui est riche en aloïne et qui est excrétée ainsi lors de la section de la feuille. Lors de la coupe, la sève de l'Aloe vera s'écoule et au moment du trempage et lavage, une fraction non négligeable de sève diffuse dans ces eaux de lavage qui s'enrichissent en aloïne contenue dans la sève. Ces eaux de lavage constituent donc une source non négligeable d'aldine. 2908770 2 Le brevet EP-A-374.890 décrit un procédé d'extraction d'aldine et d'aloeémodine à partir de plantes ou d'extraits de plantes au moyen d'un solvant hydrophile, filtration et évaporation pour obtenir un sirop sur lequel on effectue ensuite plusieurs extractions, puis une recristallisation. Les solvants utilisés sont 5 des alcools, l'acétone, l'acétate d'éthyle et l'eau. La dénomination chimique courante de l'aldine est 10-glucopyranosyl-1,8-dihydroxy-3-(hydroxyméthyl)-9(l OH)-anthracénone. L'aldine est présente sous forme de deux isomères a et b, se différenciant par la position du reste glucose sur l'anthrone de base, dont 10 les proportions peuvent varier suivant l'origine des plantes et les procédés d'extraction utilisés. On préfère généralement une aldine à forte teneur en isomère a. Le document WO0066601 décrit un procédé de préparation d'aldine comprenant une extraction d'un exsudat d'aloe, en particulier la sève jaune 15 d'aloe, par exemple, d'aloe barbadensis ou encore d'aloe capensis, ou un produit dérivé, en présence d'un diol ou triol aliphatique à bas poids moléculaire, de préférence l'éthylène glycol, suivie par une purification par cristallisation. Les quantités d'aldine présente dans l'extrait final sont au maximum de 90% en poids. En outre, le procédé en question ne permet pas un 20 enrichissement marqué en aloïne-a. Il ressort qu'il existe un besoin en un procédé sirnple permettant l'obtention d'extrait contenant plus de 90% en poids d'aldine et dont la proportion en aloïne-a soit très largement majoritaire, c'est à dire un rapport aloïne-a : aloïne-b de l'ordre de 90 : 1 environ, voire au-delà. 25 Ainsi la présente invention concerne un procédé d'extraction et de purification d'aldine comprenant les étapes suivantes : a) traitement de parties aériennes d'Aloe vera avec de l'eau, b) récupération des eaux de traitement, éventuellement concentrées, c) séparation solide/liquide, 30 d) reprise de la fraction solide dans un solvant organique choisi parmi les alcools en C2 à c6, linéaires ou ramifiés, tel que par exemple l'isopropanol, 2908770 3 e) séparation solide/liquide, f) récupération de la partie solide comprenant des cristaux jaunes d'Aldine, g) recristallisation avec filtration à chaud à l'aide d'un solvant aqueux, 5 h) récupération d'Aldine concentrée. Le traitement des parties aériennes d'Aloe vera peut consister à traiter les feuilles d'Aloe vera avec de l'eau via un simple trempage ou lavage des feuilles après leur récolte. Cela peut aussi consister en une macération plus ou moins prolongée des feuilles entières ou découpées dans de l'eau. L'objectif 10 de cette étape et de favoriser la diffusion de l'aldine contenue dans l'enveloppe extérieure des feuilles d'Aloe vera dans l'eau. Ces eaux de traitements chargées en aloïne sont ensuite récupérées et peuvent éventuellement subir une concentration pour augmenter leur teneur en aloïne et améliorer ainsi le rendement des étapes suivantes. 15 Ainsi, les eaux, éventuellement concentrées, subissent ensuite une étape de séparation solide/liquide par tout moyen connu de l'homme du métier. On pourra utiliser une centrifugation ou une décantation selon la viscosité de la solution à traiter et en fonction de la quantité de solides présents. A partir du moment où il est aisé, pour des questions de rendement, de traiter des solutions 20 concentrées, on peut procéder à une centrifugation pour récupérer un culot de matière solide contenant l'aldine. Cette fraction solide est ensuite reprise dans un solvant organique choisi parmi les alcools en C2 à C6, linéaires ou ramifiés tel que par exemple l'isopropanol. 25 Le ratio massique de solvant organique par rapport à la fraction solide est comprise entre 0,1/1 et 1/1 et plus particulièrement 0,5/1. Le mélange ainsi obtenu est soumis à une autre étape de séparation liquide/solide. Dans le cas de séparation liquide/solide par filtration, on peut éventuellement ajouter un adjuvant de filtration tel que de la terre de 30 diatomées par exemple permettant de faciliter et d'accélérer la filtration tout en limitant les risques de colmatage du filtre. L'adjuvant de filtration peut être de l'hyflosupercelO par exemple et sa quantité en pourcentage en masse par 2908770 4 rapport au mélange total est de l'ordre de 2 à 10%, par exemple 4 à 8 %, par exemple 5% environ. Cette séparation solide/liquide est avantageusement réalisée par filtration de manière à pouvoir récupérer déjà à ce stade des cristaux d'aldine, 5 éventuellement mélangés à l'adjuvant de filtration. A ce stade là, la quantité d'aldine est de l'ordre de 80% en poids avec un ratio aloïne-a/aldine-b de l'ordre de 60/40 à 40/60, particulièrement 55/45 environ. Les cristaux ainsi obtenus vont pouvoir être lavés et recristallisés pour se débarrasser de l'adjuvant de filtration et pour concentrer en outre la teneur en 10 aldine. La solubilisation de l'aldine par chauffage permet d'éliminer l'adjuvant de filtration par une séparation liquide/solide, celui-ci n'étant pas soluble. Cette séparation liquide/solide est suivie d'une recristallisation de l'aloïne par abaissement de la température. Ainsi l'étape g) pourra être réalisée avec de l'eau additionnée d'un acide permettant l'obtention d'un pH de l'ordre de 1 à 15 2, par exemple de l'acide chlorhydrique à une température comprise entre 60 C et 80 C. Une fois cette température atteinte, on peut eliminer l'adjuvant par filtration ; cette étape permettant en outre l'élimination supplémentaire des goudrons. La recristallisation de l'aldine est obtenue par baisse progressive de la température jusqu'à l'obtention de cristaux, ceci sous agitation modérée 20 par exemple. La quantité d'eau, éventuellement acidifiée, utilisée est comprise entre 2 et 10 volumes d'eau, par exemple 5, par rapport au poids des cristaux de départ. Ainsi, après cette recristallisation lavage, on obtient des cristaux d'aldine purs à 96 %. Le ratio aloïne-a/aloïne-b dans l'extrait obtenu est de l'ordre de 25 55/45. Alternativement, et afin d'obtenir une teneur en aldine et un ratio aldinea/aldine-b plus élevés, les cristaux jaunes obtenus à l'étape f) vont pouvoir subir une double recristallisation. La première recristallisation est effectuée à l'aide d'un mélange 30 eau/alcool en C4 ou supérieur, notamment de C4 à C6, ramifié, en particulier le butanol-2 à une température comprise entre 60 C et 80 C, par exemple 70 C. 2908770 5 Le ratio volumique eau/alcool peut être compris entre 1/10 etl /20, préférentiellement 1/15. La quantité volumique dudit mélange eau/alcool mis en oeuvre par rapport à la quantité massique de cristaux obtenus à l'étape f) est de l'ordre 5 de 10/1 à 20/1, préférentiellement 15/1. A la suite de cette première recristallisation avec eau/alcool, si la teneur en aldine n'a pas été augmentée, le ratio aldine-a/aldine-b est passé à 95/5 environ. Une seconde recristallisation par lavage à l'eau à une température 10 comprise entre 60 C et 80 C, par exemple 70 C, suivi d'une recristallisation par maturation des cristaux formé lors du refroidissement permet d'une part d'augmenter la proportion d'aldine totale et atteindre une quantité de l'ordre de 98 % en poids et quant au rapport aldine-a/aldine-b, on atteint ainsi un ratio de l'ordre de 98/2 à 99/1 environ. 15 Comme on peut le constater, le procédé selon la présente invention permet l'obtention d'aldine pratiquement pure et en particulier en ce qui concerne l'aldine-a dont la teneur est aussi particulièrement élevée. La présente invention a ainsi pour objet de l'aldine susceptible d'être obtenue par un procédé tel que décrit ici, en particulier de l'aldine 20 comprenant 98% d'aldine et présentant un ratio aldine-a/aldine-b supérieur à 95/5, par exemple 99/1. Un tel taux en aloïne-a est particulièrement avantageux, en effet c'est cet isomère qui est utilisé de manière préférentielle pour la fabrication de diacérhéine. 25 C'est ainsi un autre objet de la présente invention que l'utilisation de l'aldine obtenue selon le présent procédé pour la fabrication de diacérhéine. La fabrication de diacérhéine peut se faire par oxycation de l'aldine menant à la rhéine suivie d'une diacétylation pour obtenir la diacérhéine selon un procédé tel que décrit dans le document EP 636602. 30 2908770 6 Exemple 1 : Le procédé décrit ci-après permet d'obtenir un extrait contenant environ 80% d'aloïne brute. On centrifuge (à 4528 g) pendant 10 minutes 9186 grammes de jus de 5 lavage d'Aloe Vera. Après élimination du surnageant, le culot (4500g) est repris dans 4,51 d'alcool isopropylique. On ajoute 460g d'adjuvant de filtration (Hyflosupercel ). On agite vigoureusement pendant 1 heure et on filtre sur Büchner (diamètre 300) plaque AF15. Le produit obtenu est séché 12 heures à 50 C sous vide puis 24 heures 10 sous vide à température ambiante. On obtient l'aloïne sous forme de poudre brune dont la teneur en aldine totale, déterminée par HPLC, est de 80% avec un ratio aldine-a/aldine-b de 54/46. 15 Exemple 2 : Le procédé suivant permet l'obtention d'une aldine de bonne qualité (>95% en HPLC) sans différentiation entre l'aldine-a et l'aldine-b à partir d'aloïne obtenue à l'exemple 1 dont la teneur totale en aloïne est de 80% (déterminée par HPLC). 20 Dans un réacteur de 10 litres avec agitation mécanique, on recristallise l'aldine obtenue dans l'exemple 1 dans 5 volumes d'eau et 0,2 volume d'acide chlorhydrique 6N à 70 C. Lorsque cette température est atteinte, on effectue une filtration (élimination de l'adjuvant et des goudrons ). On ramène le filtrat à 25 température ambiante sous agitation modérée. On observe une recristallisation à 35 C. On agite 3 heures après le début de la recristallisation puis on filtre la suspension. Le produit obtenu est séché 24 heures à 50 C sous vide. 30 On obtient de l'aloïne purifiée sous forme de poudre jaune dont la teneur en aloïne totale, déterminée par HPLC, est de 96% avec un ratio aldinea/aloïne-b de 55/45. 2908770 7 Exemple 3 : Le procédé suivant permet l'obtention d'une aldine de très bonne qualité (>95% en HPLC) avec moins de 5% d'aloïne-b à partir d'aldine brute obtenue selon l'exemple 1 dont la teneur totale en aldine est de 80% 5 (déterminée par HPLC). Dans un réacteur de 10 litres muni d'une agitation mécanique, on recristallise l'aloïne brute obtenue dans l'exemple 1 dans 15 volumes de butanol-2 et 1 volume d'eau à 70 C. Lorsque cette température est atteinte, on effectue une filtration 10 (élimination de l'adjuvant et des goudrons). On ramène le filtrat à température ambiante sous agitation modérée. On observe une recristallisation à 35 C. On agite 4 heures après le début de la recristallisation puis on filtre la suspension. Le produit obtenu est séché 24 heures à 50 C sous vide. 15 On obtient l'aldine pré-purifiée sous forme de poudre jaune verdâtre dont la teneur en aloïne totale, déterminée par HPLC, est de 82% avec un ratio aldine-a/aldine-b de 96/4. Cette aloïne pré-purifiée est ensuite recristallisée dans 7 volumes d'eau à 55 C. 20 Après recristallisation (35 C) et au moins 4 heures d'agïtation, le produit est filtré sur Büchner (diamètre 160) plaque AF15. Le produit obtenu est séché 24 heures à 50 C sous vide. On obtient de l'aloïne purifiée sous forme de poudre jaune dont la teneur en aldine totale, déterminée par HPLC, est de 97% avec un ratio aldine-25 a/aloïne-b de 99/1. 30 REVENDICATIONS 1. Procédé d'extraction et de purification d'aldine comprenant les étapes suivantes : a) traitement de parties aériennes d'Aloe vera avec de l'eau, b) récupération des eaux de traitement, éventuellement c:oncentrées, c) séparation solide/liquide, d) reprise de la fraction solide dans un solvant organique choisi parmi les alcools en C2 à C6, linéaires ou ramifiés, e) séparation solide/liquide, f) récupération de la partie solide comprenant des cristaux jaunes d'aldine, g) recristallisation avec filtration à chaud à l'aide d'un solvant aqueux, h) récupération d'Aloïne concentrée. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant organique utilisé au cours de l'étape d) est l'isopropanol. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'étape g) est réalisée à une température comprise entre 60 C et 80 C à l'aide d'eau acidifiée par à un pH compris entre 1 et 2. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, carac-érisé en ce que l'étape g) est réalisée à une température comprise entre 60 C et 80 C à l'aide d'un mélange eau/alcool en Ça à c6 ramifié. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'alcool en Ça à C6 ramifié est le butanol-2. 6. Procédé selon l'une des revendications 4 et 5, caractérisé en ce que le ratio eau/ alcool en Ça à C6 ramifié est compris entre 1/10 et 1/20. 2908770 9 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'étape g) est suivie d'une recristallisation à l'eau à une température comprise entre 60 C et 80 C. 5 8. Aldine concentrée susceptible d'être obtenue par un procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend environ 98 d'aldine et que le ratio aloïne-a / aldine-b est compris entre 95/5 et 99/1. 9. Utilisation d'aldine selon la revendication 8 pour la fabrication de la 10 diacérhéine.