FR 2907118 A1 20080418 FR 0608893 A 20061011 1 La présente invention concerne la préparation de la rhéine : acide dihydroxy-4,5 anthraquinone-9,10 carboxylique-2 de formule (I) où X = Y = ùOH et de sa pro-drug commerciale diacérhéine de formule (II ) 9 X O Y H3C'C''O CO2H O (I) où X = ùOH, ùOCH3 ou - O CùCH3 Il O et Y = ùOH, ùOCH3 ou O CùCH3 Il O La rhéine agit par inhibition in-vivo de l'interleukine-1 et des oxydations cellulaires au niveau de l'anion superoxyde. 20 Elle possède des propriétés anti-inflammatoires puissantes sans avoir les propriétés néfastes liées aux anti-inflammatoires du type COX (inhibiteurs des cyclogénases). La diacérhéine est, en tant que pro-drug de la rhéine, un des traitements de choix de 25 l'ostéo-arthrite (M. Nguyen. Osteoarthrite and Cartilage 1993, 1, p. 83). Bien qu'ayant fait l'objet de nombreux essais de synthèse, la rhéine a été produite à l'échelle industrielle à partir de composés naturels (The Merck Index 11 édition p. 467 et p. 1300). 30 La rhéine est ainsi obtenue à partir d'aloïne extraite des feuilles d'aloés dont l'hydrolyse conduit à l'aloé-émodine de formule ( III ). OH O OH O 15 35 CH2OH 40 L'oxydation par l'oxyde de chrome conduit à la rhéine de formule (I) où X = Y = ùOH. L'aloé-émodine de formule ( III) est caractérisée par une activité cancérogène élevée ; 45 sa présence en tant que précurseur contaminant dans la rhéine et la diacérhéine commerciale présente un grave danger. Il est donc souhaitable de diminuer sa teneur en dessous d'une limite de 20 ppm. 2907118 2 Les difficultés rencontrées dans cette purification (E.P. Appl. 636 602 Al) rendent particulièrement nécessaire une synthèse de la rhéine qui éviterait le passage par l'intermédiaire toxique ( III ). 5 Les synthèses décrites de la rhéine présentent au mieux 10 étapes à partir de réactifs commerciaux, des rendements faibles, et utilisent des réactifs toxiques tels que l'oxyde de chrome, le chlorure de zirconium, l'oxyde de carbone, le bromure de benzyle (Journal of Organic Chemistry 2004 p. 8982 et Tetrahedron Letters 1994 p. 289). 10 Le but de l'invention est d'obtenir des intermédiaires benzophénones de formule (IV ) comportant deux groupements Z et Y transformables facilement en fonction phénol et deux groupements carboxy sur un seul noyau benzénique : CO2H (IV) où Z = halogéno (F, Cl, Br, I) et Y=ùORoùR=Hou C1ùC4 alkyle 25 La cyclisation des composés de formule (IV) en milieu acide et en particulier d'acides forts concentrés conduit aux acides anthraquinone-9,10 carboxylique-2 de formule ( V) : où Z = halogéno (F, Cl, Br, I) et Y=ùOH 40 Les acides utilisés pour cette cyclisation sont l'acide sulfurique concentré, l'acide sulfurique fumant à 20 % en poids de S03, ou l'acide trifluorométhane sulfonique. Il a été observé que l'acide ou l'anhydride borique accélèrent cette réaction qui est effectuée sans solvant entre 80 C et 180 C, particulièrement entre 140 C et 160 C. Les traitements appropriés de clivage et d'hydrolyse des fonctions Z et Y des composés (V) permettent d'accéder avantageusement aux composés Rhéine de formule (I) où X = Y = ùOH par hydrolyse basique en présence d'un hydroxyde de métal alcalin et en particulier par action de l'hydroxyde de potassium en milieu aqueux à une température 45 2907118 3 comprise entre 50 C et 200 C, et de préférence entre 110 C et 130 C. 5 L'accès aux composés de type (IV) n'est possible que par un nombre limité de méthodes. Un seul composé de formule (IV) est décrit dans la littérature pour Z = Y = ùOH. Ce composé est obtenu en 8 stades de synthèse à partir de tribromo-1,3,5 benzène, matière première non commerciale (Journal of Organic Chemistry 2004 p. 8992 ù 8993). 10 Les fonctions acide carboxylique en position 2 et 4 des benzophénones de formule (IV ) peuvent être obtenues par oxydation des groupes méthyles des composés précurseurs de formule ( VI): 15 CH3 (VI) 20 où Z = halogéno (F, Cl, Br, I) Il a été montré de façon surprenante qu'une réaction de type Fries entre un chlorure d'acide benzoïque ortho substitué par un groupe halogéno (Z = fluoro, chloro, bromo ou iodo) avec le diméthyl-3,5 phénol commercial en présence de 0,5 à 2 équivalents et de préférence 1,0 équivalent molaire de chlorure d'aluminium anhydre, conduit, à une température comprise entre 130 C et 150 C, aux composés de formule ( VI ), avec des rendements de 95 % et une sélectivité de 100 %. CH3 O + (VI) D'autres catalyseurs acides de Lewis tels que BC13, TiCl4 et ZrC14 conduisent à des rendements inférieurs pour une sélectivité inchangée. 40 Il était précédemment établi que les réactions de Fries sur les phénols substitués par des groupes méthyles donnent des mélanges d'isomères ortho-para par rapport au groupe phénol (Organic Reactions Vol I p. 11 et R. Baltzly, Journal of the American Chemical 45 Society 1955 p. 2522). Les benzophénones de formule ( VI) où Z = halogéno, ont été O-alkylées par des halogénures ou des esters sulfuriques d'alkyle inférieurs (Cl à C4) et en particulier 50 par le sulfate de diméthyle en présence d'un agent basique : hydroxyde ou alcoolate ou 2907118 4 carbonate de métal alcalin, pour obtenir les composés de formule ( VII ), avec des rendements isolés de 90 %. 10 où Z = halogéno (F, Cl, Br, I) ( VII ) etY=ùORoùR=(C1àC4alkyle) L'oxydation des composés ( VII) où Z = halogéno et Y = ùOR où R = alkyle inférieur, a 15 été réalisée par des oxydants type oxyde de métaux de transition, par exemple le permanganate de potassium en milieu eau-alcool à 100 C, ou par action de l'oxygène sous pression dans l'acide acétique en présence de sels de cobalt et de manganèse et d'un donneur de radicaux libres tels que les bromures de métaux alcalins, le N-hydroxy phtalimide ou son ester o-acétylé. 20 Les rendements en diacide (IV) sont de 60 %. La cyclisation des composés diacides de formule (1V ) où Z = halogéno et Y = alcoxy (ùOR), a été réalisée par action de l'acide sulfurique concentré préalablement enrichi en 25 anhydride sulfurique, en présence d'acide ou d'anhydride borique qui accélère la réaction entre 80 C et 180 C, préférablement entre 140 C et 160 C, pour obtenir après dilution du milieu réactionnel dans l'eau, les composés halogéno-5 hydroxy-4 anthraquinone-9,10 carboxylique acide-2 de formule ( V) où Z = halogéno et Y = ùOH, avec un rendement de 60 %. 30 Le composé nouveau de formule ( V) où Z = Cl et Y = ùOH nécessite pour sa transformation en rhéine, de substituer le chlore aromatique par un groupe méthoxy au moyen d'un méthylate alcalin ou préférentiellement par le méthylate de 35 tétrabutylammonium à 120 C, pour obtenir le mono-méthylether de la rhéine (Recueil Travaux Chimiques des Pays-Bas 1960 p.1292) qui est lui-même transformé en rhéine par l'acide bromhydrique aqueux à 90 C pour obtenir la rhéine avec un rendement isolé de 90 %. D'une façon surprenante et très simple, le composé nouveau de formule ( V) où Z = F et Y = ùOH est hydrolysé par action des hydroxydes de métaux alcalins en milieu aqueux, en particulier de l'hydroxyde de potassium entre 110 C et 130 C, pour obtenir après acidification, la rhéine isolée, avec un rendement de 80 %. La rhéine ainsi préparée a été identifiée par son point de fusion, spectre de masse, I.R., UV et RMN, par rapport à un échantillon authentique. Le spectre RMN ne montre pas de traces pouvant être reliées à l'impureté toxique ( III ), 50 ce qui facilitera une préparation industrielle du principe actif qui résulte de la 5 CH3 2907118 5 diacétylation de la rhéine pour obtenir la diacérhéine de formule (I) où X=Y=ùOùCùCH3 H 5 O Le rendement en 5 étapes à partir du chlorure d'acide orthofluorobenzoïque et du diméthyl-3,5 phénol est de 26 % (Schéma 1) : 10 O OH 15 20 + CO21-'N--'-''CO2H 25 HO O OH 30 CO2H 40 CO2H Ce nouveau procédé simple d'obtention des chloro ou fluoro-5 hydroxy-4 anthraquinone-9,10 carboxylique acide-2 permet un nouvel accès à la rhéine exempte 45 de contaminants d'origine naturelle ayant une structure similaire. La rhéine et la diacérhéine obtenues sont utilisables comme médicaments ou préparations pharmaceutiques selon les techniques habituelles. Il est donné ci-après des exemples illustrant l'invention à titre non limitatif : 2907118 Exemple 1 Obtention de la benzophénone de formule (VI) avec Z = Cl et Y = -011 : 20,6 g (0,115 mole) de chlorure de chloro-2 benzoyle et 15,6 g (0,115 mole) de chlorure d'aluminium anhydre sont ajoutés successivement à 14,2 g (0,115 mole) d'une solution de diméthyl-3,5 phénol dans 300 ml de chlorobenzène sous azote à 20 C. La solution jaune est portée à 120 C et maintenue 4 heures à cette température. Le milieu est refroidi à 20 C et hydrolysé par 200 ml d'eau. 15 La phase organique est séparée, lavée par 2 fois 150 ml d'eau et concentrée à 40-60 C sous vide pour obtenir 29,8 g de solide brun. PF = 66-67 C. 20 Rendement = 95 %. 25 Exemple 2 Obtention de la benzophénone de formule ( VI) avec Z = F et Y = -011: 30 20,0 g (0,122 mole) de chlorure de fluoro-2 benzoyle et 16,5 g (0,122 mole) de chlorure d'aluminium anhydre sont successivement ajoutés à une solution de 15,0 g (0,122 mole) de diméthyl-3,5 phénol dans 280 ml de chlorobenzène sous azote à 21 C. La solution jaune est portée à 120 C et maintenue 6 heures à cette température. Le milieu est refroidi à 20 C et hydrolysé par 200 ml d'eau. La phase organique est séparée, lavée par 2 fois 150 ml d'eau et concentrée à 40-60 C sous vide pour obtenir 29,5 g de solide brun. 40 PF = 67-70 C. Rendement = 99 %. 6 5 10 35 2907118 Exemple 3 Obtention de la benzophénone de formule ( VII) où Z = Cl et R = ùCH3 : 50 ml d'une solution de potasse aqueuse 2N sont ajoutés à une solution de 5,0 g (19,2 mole) de chloro-2' hydroxy-2 diméthyl-4,6 benzophénone et de 2,7 ml (28,8 mmole) de diméthylsulfate dans 50 ml d'acétonitrile. Le milieu réactionnel est chauffé à 80 C et maintenu 1 heure à cette température. Après refroidissement à 20 C, on ajoute 150 ml d'eau et on extrait par 50 puis 30 ml d'acétate d'éthyle. 15 La phase organique est concentrée à 50 C sous vide. Le résidu solide est repris par 20 ml de diisopropylether pour obtenir 5,0 g de solide blanc. 20 PF = 80 C. Rendement = 90 %. 25 Exemple 4 Obtention de la benzophénone de formule ( VII) où Z = F et R = ùCH3 : 30 Une solution de 15,0 g (61,4 mole) de fluoro-2' hydroxy-2 diméthyl-4,6 benzophénone dans 150 ml d'acétonitrile et 150 ml de potasse aqueuse 2N est agitée à 20 C. On ajoute 8,7 ml (90,8 mmole) de diméthylsulfate et on porte 1 heure à 80 C. 35 L'acétonitrile est alors distillé sous vide de 180 à 20 mbar. Le mélange est extrait par 200 ml puis 100 ml d'acétate d'éthyle. 40 La phase organique est concentrée à 50 C sous vide pour obtenir 16,4 g de solide brun clair. Après recristallisation dans 60 ml de diisopropyl ether on obtient 14,6 g de solide blanc . 45 PF = 82-83 C. Rendement = 92 %. 7 5 10 2907118 Exemple 5 5 Obtention de la benzophénone de formule ( VII) où Z = F et R = ùCH3 : A une suspension agitée de 15,0 g (61,4 mmole) de fluoro-2' hydroxy-2 diméthyl-4,6 benzophénone et de 20,7 g (0,15 mole) de carbonate de potassium anhydre dans 200 ml 10 d'acétone on ajoute 8,7 ml (90,8 mmole) de diméthyl sulfate. On porte à 60 C sous agitation pendant 4 heures. Après refroidissement à 20 C on filtre les sels et on concentre le filtrat à 40 C 15 sous vide de 180 mbar. Le résidu solide est repris par 60 ml de diisopropyl ether et refroidi à 0 C pour obtenir après filtration et séchage 14,3 g de solide blanc. 20 PF = 83 C. Rendement = 90 %. Exemple 6 Obtention de la benzophénone de formule ( VII) où Z = ùOCH3 et R = ùCH3 : Une solution de 3,0 g (10,9 mmole) de chloro2' méthoxy-2 diméthyl-3,5 benzophénone et de 3,3 g (61,1 mmole) de méthylate de sodium dans 50 ml de pyridine est chauffée pendant 1 heure à 120 C puis concentrée sous vide de 180 à 20 mbar entre 80 et 60 C. Après hydrolyse par 50 ml d'eau on extrait par 20 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 50 ml de diisopropyl ether à la phase organique pour cristalliser la benzophénone à 0 C. Après filtration et séchage, on obtient 2,77 g de solide blanc. 40 PF = 101 C. Rendement = 94 %. 8 25 30 35 2907118 Exemple 7 Préparation du diacide de formule ( IV) où Z = Y = ùOCH3 : 5 Dans un autoclave de 500 ml, on place : - 27,0 g (0,1 mole) de benzophénone de formule ( VII) où Z = ùOCH3 et Y = ùCH3 6,5 g (0,04 mole) de N-hydroxyphtalimide - 1,77 g (0,01 mole) d'acétate de cobalt (II ) 10 -1,73 g (0,01 mole) d'acétate de manganèse ( II ) - 100 ml d'acide acétique. Le mélange est porté sous 10 bar de pression d'oxygène à 140-160 C pendant 10 heures. 15 On refroidit à 20 C, on ajoute 200 ml d'eau, on acidifie à pH = 1. On filtre et on sèche le solide beige obtenu : 17,2 g. PF = 290-292 C 20 Rendement = 52 %. Exemple 8 25 Préparation du diacide de formule ( IV) où Z = Cl et Y = -0CH3 : Une suspension de 60 g (0,218 mole) de benzophénone de formule ( VII) où Z = Cl et 30 R = ùCH3 , de 173 g (1,09 mole) de permanganate de potassium, dans 500 ml d'eau et 500 ml d'alcool ter-butylique, est portée 6 heures à reflux sous agitation. On refroidit à 60 C, on ajoute 100 g de permanganate de potassium, on porte à reflux 4 heures. 35 On refroidit à 60 C, on ajoute 68 g de permanganate de potassium, on porte à reflux 6 heures. Après analyse HPLC, il reste 10 % de monoacide pour une transformation de 100 %. 40 L'excès d'oxydant est détruit par addition de 80 g de sulfite de sodium. Après filtration des sels et rinçage du solide par 3 fois 500 ml d'eau, le milieu est concentré à 50 C sous vide de 40 mbar jusqu'à un volume d'environ 1 litre. 45 Après acidification par de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH = 1, le solide est filtré, lavé par 2 fois 50 ml d'eau et séché à 80 C sous vide pour obtenir 45,0 g de solide blanc. PF = 301-305 C 50 Rendement = 56 % 9 2907118 Exemple 9 Préparation du diacide de formule (IV) où Z = F et Y = ùOCH3 : 5 Une suspension de -60,0 g (0,232 mole) de benzophénone de formule ( VII) où Z = F et R = ùCH3 - 169 g (1,05 mole) de permanganate de potassium 10 dans 500 ml d'eau et 500 ml d'alcool ter-butylique est portée 6 heures à 85 C (reflux) sous agitation. On refroidit à 60 C, on ajoute 100 g de permanganate de potassium, on porte à reflux 4 heures. 15 On refroidit à 60 C, on ajoute 68 g de permanganate de potassium et on porte à reflux 6 heures. On refroidit à 20 C et on détruit l'excès d'oxydant par 80 g de sulfite de sodium. 20 Les sels sont filtrés et lavés par 3 fois 500 ml d'eau et 500 ml d'éthanol. Le milieu est concentré à 50 C sous vide de 40 mbar jusqu'à un volume d'environ 1 litre. Après acidification par de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH = 1, le solide est 25 filtré, lavé par 2 fois 50 ml d'eau et séché à 80 C sous vide pour obtenir 44,3 g de solide blanc. PF = 305-310 C 30 Rendement = 60 %. 35 Exemple 10, Préparation de la chloroanthraquinone de formule ( V) où Z = Cl et Y = ùOH : 90 g (47 mmole) d'acide sulfurique fumant (20 % en poids de S03) est ajouté à 40 -6,0 g (7,9 mmole) de diacide de formule (IV) où Z = Cl et Y = ùOCH3 - et 14,2 g (61,8 mmole) d'acide borique. Le milieu rouge est chauffé 40 minutes à 150 C. 45 On refroidit à 20 C, on hydrolyse par 100 ml d'eau et on porte 1 heure à 100 C. La suspension jaune est filtrée, lavée par 100 ml d'eau, par 50 ml d'acide acétique et par 50 ml de diisopropyl ether pour obtenir, après séchage, 2,9 g de solide jaune. 50 PF = 286-289 C Rendement = 50 %. 10 2907118 Exemple 11 5 Préparation du monoéthyl ether de la rhéine : formule ( V) où Z = -0CH3 et Y = ùOH: Une solution de méthylate de tétrabutylammonium à 20 % dans le méthanol 19,6 g (14,3 10 mmole) est ajoutée à 0,5 g (1,65 mmole) de chloroanthraquinone de formule (V ) où Z= Cl etY=ùOH. La solution violette est chauffée 24 heures à 120 C. 15 Le méthanol est concentré à 30-40 C sous vide de 120 mbar. Le mélange est hydrolysé avec 10 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1N. Le solide jaune est filtré, rincé par 3 fois 10 ml d'eau et séché à 50 C sous vide pour 20 obtenir 0,44 g de solide jaune. PF = 318-324 C. Rendement = 90 %. 25 Exemple 12, Préparation de la rhéine de formule (I) où X = Y = ùOH : Une suspension de 100 mg (0,355 mmole) de rhéine monoéthylether de formule (V) où 35 Z = ùOCH3 et Y = ùOH dans 4 g d'une solution à 33 % d'acide bromhydrique dans l'acide acétique est chauffée pendant 2 heures à 90 C puis concentrée à 45-60 C sous vide de 20 mbar. Le solide est repris par 4 ml d'eau, filtré et séché à 50 C sous 0,3 mbar pour obtenir 90 mg 40 de rhéine. PF = 321-324 C. Rendement = 80 % 11 30 2907118 Exemple 13 5 Préparation de la fluoroanthraquinone de formule ( V) où Z = F et Y = -011 à partir du diacide de formule ( IV) obtenu selon l'exemple 9 où Z = F et Y = --OCH3 : 24,6 g (0,25 mole) d'acide sulfurique concentré est ajouté sur 1,77g (0,025 mole) 10 d'anhydre borique. Le mélange est refroidi à 10 C et 4,0 g (12,57 mmole) du diacide est additionné en 4 portions. 15 La suspension orange est chauffée à 150 C pendant 1 heure, refroidie à 20 C et hydrolysée par 70 ml d'eau. Le mélange est agité 1 heure à 100 C, filtré, lavé par 3 fois 20 ml d'eau et séché à 60 C sous 0,3 mbar pour obtenir 2,16 g de solide jaune vert.. PF = 275-276 C. Rendement = 60 %. Exemple 14 30 Préparation de la rhéine de formule (I) où X = Y = ùOH : Sur 500 mg (1,7 mole) d'anthraquinone de formule ( V ) où Z = F et Y = ùOH, on ajoute 11 ml de potasse aqueuse 1N et on chauffe dans un autoclave la solution violette à 130 C 35 pendant 5 heures. La solution refroidie à 20 C est acidifiée jusqu'à pH = 1 par l'acide chlorhydrique concentré. 40 La suspension jaune est filtrée, lavée par 2 fois 5 ml d'eau et séchée à 60 C sous vide de 0,3 mbar pour obtenir 382 mg de solide jaune. PF = 321-324 C 45 Rendement = 80 %. 12 20 25 13 2907118 5 Exemple 15 Préparation de la diacérhéine de formule ( II) : 10 La rhéine 0,142 g (5 mmole) est mise en suspension dans 5 ml d'acide acétique. On ajoute 0,15 g (15 mmole) d'anhydride acétique et une goutte d'acide sulfurique. Le mélange est porté 1 heure à 100 C, puis refroidi à 20 C. 15 La suspension est filtrée, lavée par 2 fois 5 ml d'eau et séchée à 60 C sous vide de 0,3 mbar pour obtenir 0,180 g de solide jaune vert. PF = 217-218 C. 20 Rendement = 98 %. 5 10 REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation de la rhéine et de ses dérivés anthraquinone-9,10 carboxylique acide-2 de formule (I ) 15 où X = ùOH, ùOCH3 ou O Cù CH3 , Il O 20 et Y = ùOH, ùOCH3 ou O CùCH3 Il O comprenant les étapes de : 25 a) traitement d'une diphénylcétone de formule (IV ) O Y 30 (IV) où Z = halogéno (F,Cl, Br, 1), Y = ùOR où R = C1ùC4 alkyle, avec un acide fort concentré pour obtenir les composés ( V ) 35 CO2H 40 (V) où Z = halogéno (F, Cl, Br, I) Y = ùOH 45 b) traitement des composés (V) obtenus au stade a) par une base forte en milieu aqueux pour obtenir la rhéine de formule (I) où X = Y = ùOH. c) traitement des composés ( V) décrits au stade a) où Z = chloro et Y = OH par le méthylate de tétrabutyl-ammonium pour obtenir le monométhyl ether 50 de la rhéine de formule (I) où X = ùOCH3 et Y = ùOH. 2907118 15 2) Procédé selon la revendication 1) où à l'étape a) l'acide concentré est l'acide sulfurique 5 concentré ou l'acide sulfurique fumant à 20 % de SO3, ou l'acide trifluorométhane sulfonique à une température comprise entre 80 C et 180 C. 10 3) Procédé selon les revendications 1) à 2) où la température au stade a) est comprise entre 140 C et 160 C. 15 4) Procédé selon les revendications 1) à 3) où à l'étape a) l'ajout d'acide ou d'anhydride borique accélère la réaction. 5) Procédé selon les revendications 1) à 4) où à l'étape a) l'acide utilisé est l'acide sulfurique contenant 20 % en poids de SO3 en présence d'acide borique. 25 6) Procédé selon la revendication 1) où à l'étape b) la base utilisée est un hydroxyde de 30 métal alcalin. 35 7) Procédé selon les revendications 1) et 6) où l'hydroxyde de métal alcalin est l'hydroxyde de potassium. 40 8) Procédé selon les revendications 1), 6) et 7) où la température de l'étape b) est comprise entre 50 C et 200 C. 45 9) Procédé selon les revendications 1), 6), 7) et 8) où la température de l'étape b) est comprise entre 110 C et 130 C. 20 16 2907118 10) Les composés de formule ( V ) CO2H (V) pour lesquels Z = halogéno (F, Cl, Br ou I) et Y = ùOH 11) Procédé de préparation des diphényl-cétones de formule (IV ) (IV) pour lesquelles Z = halogéno (F, Cl, Br ou I) et Y = OR où R = C1ùC4 alkyle comprenant les étapes de : a) réaction de Friedel-Crafts entre un halogénure de benzoyle substitué en ortho par un halogéno (F, Cl, Br ou I) et le diméthyl-3,5 phénol en présence d'un équivalent molaire d'un catalyseur acide de Lewis et en particulier de chlorure d'aluminium anhydre, pour obtenir les composés (VI ) (VI) où Z = halogéno (F, Cl, Br ou I) b) protection de la fonction phénol des composés ( VI) par l'action d'un 45 halogénure ou un sulfate d'alkyle inférieur en présence d'un agent basique pour obtenir les composés de formule ( VII ) O Y HO2C CO2H 20 25 30 35 40 5 2907118 17 (\) où Z = halogéno (F, Cl, Br ou I) et Y = OR où R = C1-C4 alkyl 10 c) oxydation des groupes méthyles des composés ( VII) obtenus selon b) par un agent oxydant du type oxyde de métal de transition ou d'un agent oxydant en présence de catalyseurs métalliques, pour obtenir les composés diacides (IV ) définis ci-dessus. 15 12) Procédé selon la revendication 11) où à l'étape a) le catalyseur acide de Lewis est le chlorure d'aluminium anhydre. 20 13) Procédé selon les revendications 11) et 12) où à l'étape a) la température de réaction 25 est comprise entre 110 C et 130 C. 30 14) Procédé selon les revendications 11) à 13) où à l'étape b) l'agent alcalin est l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium ou le carbonate de potassium. 35 15) Procédé selon les revendications 11) à 14) où à l'étape c) l'oxydant est le permanganate de potassium en milieu eau-alcool. 40 16) Procédé selon les revendications 11) à 14) où à l'étape c) l'oxydant est l'oxygène en présence de N-hydroxy-phtalimide et de sels de cobalt et de manganèse. CH3 18 2907118 5 10 15 17) Les composés de formule (IV ) (IV) pour lesquels Z = halogéno (F, Cl, Br ou 1) et Y = ùOR avec R = C1ùC4 alkyle 18) Utilisation de dérivés anthraquinone-9,10 carboxylique acide-2 pour la fabrication de préparations cosmétiques ou pharmaceutiques destinées à la prévention des maladies d'origine inflammatoire. HO2C CO2H