FR 2906713 A1 20080411 FR 0608760 A 20061005 1 Description La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique utilisée pour les soins des canaux radiculaires et comprenant un acide hypochloreux en tant qu'agent actif. Elle concerne également des procédés de fabrication de cette composition pharmaceutique. L'invention concerne encore l'utilisation d'un acide hypochloreux pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée à nettoyer et désinfecter un canal radiculaire et/ou à éliminer la couche de boue dentinaire présente dans un canal radiculaire. L'invention à trait au domaine technique des compositions pharmaceutiques utilisées pour nettoyer et désinfecter un canal radiculaire et/ou pour éliminer la couche de boue dentinaire présente dans un canal radiculaire suite au traitement d'une pathologie du nerf dentaire et l'introduction d'instruments endodontiques. La finalité d'un traitement du canal radiculaire est de retirer les tissus pulpaires infectés et/ou nécrosés, d'éliminer les microorganismes présents dans le canal et dans les tubules dentinaires. Lors du traitement du canal radiculaire, le frottement des instruments sur les parois dudit canal va entraîner la formation d'une couche de boue dentinaire composée de dentine, de prédentine, de résidus de tissu pulpaire et d'odontoblastes et de bactéries lorsque les tissus pulpaires sont infectés et/ou nécrosés. La présence de la couche de boue dentinaire non seulement favorise la prolifération des bactéries dans le canal radiculaire, mais encore fait obstacle à la pénétration des agents nettoyants et désinfectants dans les tubules dentinaires ce qui, à terme, est une source de réinfection dudit canal. Il est donc tout à fait utile d'employer des 2906713 2 compositions pharmaceutiques capables de nettoyer et désinfecter le canal radiculaire et aptes à éliminer la couche de boue dentinaire. L'homme du métier connaît depuis de nombreuses années l'utilisation de 5 l'hypochlorite de sodium (NaOCI) en solution aqueuse comme agent actif pour nettoyer et désinfecter le canal radiculaire (M. TORABINEJAD et al. /n vitro antimicrobia/ efficacy of MTAD and sodium Hypoch/ooite. Journal of Endodontics 2003. Vol 29, N 7). Les solutions aqueuses à base d'hypochlorite de sodium que l'on utilise habituellement sont l'eau de Javel ou l'eau de 10 Dakin . L'hypochlorite de sodium réagit avec l'eau pour former un acide hypochloreux particulièrement actif selon la réaction (1) : 15 (1) NaOCI + H2O ù NaOH + HCIO Mais en phase basique (pHeau de Javel = 12.5 et pHdakin = 10.5), l'acide hypochloreux HCIO se décompose en ion hypochlorite selon la réaction (2) : 20 (2) HCIO t H+ + CLO- L'ion hypochlorite CLO- est beaucoup moins actif que l'acide hypochloreux de sorte que l'homme du métier est obligé d'utiliser une solution aqueuse d'hypochlorite de sodium relativement concentrée pour être efficace. 25 De plus, les solutions d'hypochlorite de sodium concentrées sont des produits caustiques et cytotoxiques pour les tissus radiculaires et vivants et en cas de contact avec les muqueuses au bout des racines dentaires, il existe un risque de sensation de brûlure pour le patient et/ou un risque de réaction inflammatoire grave. 2906713 3 En outre, l'hypochlorite de sodium seul est inefficace pour éliminer la boue dentinaire et l'homme du métier est obligé d'utiliser d'autres produits actifs complémentaires. 5 Parmi les produits actifs connus pour éliminer la boue dentinaire, on connaît l'acide éthylène-diamine-tétra-acétique (EDTA). Bien qu'efficace, l'acide EDTA ne possède pas de propriété antibactérienne et son action attaque la dentine et détériore la structure dentaire. On connaît également une solution désignée par MTAD et constituée 10 d'un mélange d'un antibiotique, d'un isomère de la tétracyline, d'un acide et d'un détergent. La MTAD est notamment décrite dans le brevet US 2003/0235804 (TORABINEJAD et al) et commercialisée sous la marque BioPure MTAD . La MTAD démontre une très bonne efficacité à éliminer la boue dentinaire (M. TORABINEJAD et al. A comparaison of the antimicrobial 15 efficacy of NaOC/BioPure MTAD versus NaOC//EDTA. Journal of Endodontics 2006 ; 32 :652-655).Toutefois, la MTAD reste onéreuse et difficile à préparer. Face aux inconvénients de l'art antérieur, le problème technique principal 20 que se propose de résoudre l'invention est de proposer une composition pharmaceutique particulièrement active pour les soins des canaux radiculaires et utilisant l'acide hypochloreux comme agent actif. Le demandeur a maintenant mis en évidence qu'un acide hypochloreux 25 dans une solution aqueuse ayant un pH compris entre 6 et 8 est particulièrement efficace pour nettoyer et désinfecter un canal radiculaire et/ou pour éliminer la couche de boue dentinaire. En effet, le demandeur a découvert une plus grande activité antibactérienne à ces pH car un pH proche de 7 garantit la présence d'acide hypochloreux alors qu'à pH alcalin, la forme 30 dissociée d'ion hypochlorite prédomine. En plus d'une efficacité accrue par rapport aux compositions connues de l'art antérieur, la composition objet de 2906713 4 l'invention offre une meilleure biocompatibilité que l'eau de Javel ou l'eau de Dakin du fait de son pH neutre. La solution proposée par l'invention est donc une composition 5 pharmaceutique utilisée pour les soins des canaux radiculaires, comprenant un acide hypochloreux en tant qu'agent actif dans une solution aqueuse ayant un pH compris entre 6 et 8. Selon une caractéristique avantageuse de l'invention permettant de 10 d'obtenir simplement la composition pharmaceutique, cette dernière comprend un acide hypochloreux en solution aqueuse à titre de principe actif, ladite solution étant associée à un agent déterminé pour maintenir son pH entre 6 et 8. Et préférentiellement, la composition comporte une solution aqueuse d'hypochlorite de sodium à titre de principe actif, ladite solution étant associée à 15 un acide chlorhydrique de manière à abaisser le pH de la solution entre 6 et 8. Selon une autre caractéristique avantageuse de l'invention optimisant l'efficacité de la composition pharmaceutique, cette dernière est réalisée par le mélange d'un volume d'hypochlorite de sodium à 10 % v/v en solution aqueuse 20 et de trois volumes d'acide chlorhydrique à 0.2 mole/L. Un autre aspect de l'invention concerne un procédé de fabrication d'une composition pharmaceutique pour le traitement des canaux radiculaires, se caractérisant par le fait qu'on associe une solution aqueuse ayant un acide 25 hypochloreux à titre de principe actif avec un agent déterminé pour maintenir le pH entre 6 et 8. Selon une caractéristique préférée de réalisation de l'invention, on mélange un volume d'hypochlorite de sodium à 10 % v/v en solution aqueuse 30 avec trois volumes d'acide chlorhydrique à 0.2 mole/L, Une dilution de ce 2906713 5 mélange d'hypochlorite de sodium et d'acide chlorhydrique jusqu'à 1 % v/v avec de l'eau permet de conserver une bonne efficacité. Dans une variante de réalisation, on dissout une pastille de 5 dichloroisocyanurate dans de l'eau et on ajoute de l'acide chlorhydrique de manière à abaisser le pH de la solution entre 6 et 8. L'invention concerne également l'utilisation d'un acide hypochloreux dans une solution aqueuse ayant un pH compris entre 6 et 8, pour la fabrication 10 d'une composition pharmaceutique destinée à nettoyer et désinfecter un canal radiculaire et/ou pour éliminer la couche de boue dentinaire présente dans ledit canal. Conformément à l'invention, la composition pharmaceutique est utilisée 15 pour les soins des canaux radiculaires. Par soins des canaux radiculaires, on entend au sens de la présente invention : - Le nettoyage et la désinfection des canaux radiculaires suite au traitement d'une pathologie du nerf dentaire et l'introduction d'instruments endodontiques. Le nettoyage consiste en la dissolution des tissus pulpaires et 20 des débris. La désinfection consiste en la suppression ou l'élimination des bactéries ou autres microorganismes présents dans les canaux radiculaires. - L'élimination totale ou partielle de la couche de boue dentinaire. La composition objet de l'invention comprend comme principal agent actif 25 un acide hypochloreux en solution aqueuse. L'acide hypochloreux est obtenu par réaction du dichlore et de l'eau suivant la réaction (3) : (3) Cl2 + H2O -HCI + HCIO 2906713 6 En pratique, on préfère utiliser une solution aqueuse d'hypochlorite de sodium (eau de Javel ou eau de Dakin ) pour obtenir un acide hypochloreux selon la réaction (1) vue précédemment. 5 Dans une variante de réalisation, on utilise des pastilles de dichloroisocyanurate de sodium que l'on dissout dans de l'eau pour former de l'acide hypochloreux et du cyanurate de sodium. Tout autre produit chloré adapté à un usage pharmaceutique et permettant d'obtenir un acide hypochloreux en solution aqueuse peut être 10 utilisé par l'homme du métier. On peut par exemple employer une solution aqueuse d'hypochlorite de calcium. Conformément à l'invention, l'acide hypochloreux en solution aqueuse est associé à un agent déterminé pour maintenir le pH de la solution entre 6 et 15 8, préférentiellement proche de 7 de manière à ce que ledit acide ne se dissocie pas en ion hypochlorite selon la réaction (2) vue précédemment. En pratique, on utilise une solution aqueuse d'hypochlorite de sodium que l'on associe à un acide chlorhydrique de manière à atteindre le pH souhaité. En effet, la solution aqueuse d'hypochlorite de sodium a un pH proche 20 de 12 et l'utilisation de l'acide chlorhydrique permet d'abaisser ce pH. De manière avantageuse, on mélange un volume d'hypochlorite de sodium à 10 % v/v en solution aqueuse avec trois volumes d'acide chlorhydrique à 0.2 mole/L. On peut également employer de l'acide chlorhydrique pour abaisser le pH de la solution dans le cas où l'on utilise une pastille de dichloroisocyanurate 25 de sodium dissoute dans l'eau. Lorsque la solution initiale contenant l'acide hypochloreux a un pH basique, on préfère utiliser de l'acide chlorhydrique pour abaisser le pH de ladite solution, mais tout autre acide convenant à l'homme du métier et 30 permettant d'abaisser le pH de manière équivalente peut être employé. On peut par exemple utiliser un acide orthophosphorique ou un acide polycarboxylique. 2906713 -7 Lorsque la solution initiale contenant l'acide hypochloreux a un pH acide (exemple : solution obtenue par la réaction du dichlore et de l'eau suivant la réaction (3) citée précédemment), on préfère utiliser un hydroxyde de sodium pour augmenter le pH de ladite solution, mais tout autre base convenant à 5 l'homme du métier et permettant d'augmenter le pH de manière équivalente peut être employé. Les agents utilisés dans la composition objet de l'invention peuvent être associés de manière classique à des véhicules, supports ou excipients 10 traditionnellement utilisés dans le milieu médical et pharmaceutiquement acceptables : conservateurs, antioxydants, solvants, stabilisants, abaisseurs de tension superficielle, etc. L'acide hypochloreux peut avantageusement être associé à d'autres 15 principes actifs conduisant à un effet complémentaire et/ou synergique. En particulier, il est avantageux d'associer la composition objet de l'invention à de l'EDTA ou de la MTAD. En outre, l'acide hypochloreux peut être utilisé en combinaison avec d'autres principes actifs lorsque le nettoyage et la désinfection du canal 20 radiculaire et/ou l'élimination de la couche de boue dentinaire ne constituent qu'un traitement thérapeutique d'appoint à un traitement principal où le soin du canal radiculaire est bénéfique. On pourra par exemple utiliser l'acide hypochloreux en combinaison avec des agents antibiotiques, des agents anti-inflammatoires, etc. 25 La composition pharmaceutique objet de l'invention se présente sous la forme d'une solution aqueuse apte à être injectée dans les canaux radiculaires. On peut par exemple prévoir un nécessaire (Kit) contenant un flacon de solution aqueuse d'hypochlorite de sodium, un flacon d'acide chlorhydrique et une 30 seringue pour injecter la composition. On peut également prévoir d'utiliser une seringue à double réservoir contenant dans un premier réservoir la solution 2906713 8 aqueuse d'hypochlorite de sodium et dans un second réservoir une solution à base d'acide chlorhydrique préalablement dosé. La posologie sera adaptée en fonction du pH de la composition, de la 5 pathologie à traiter et du profil du patient. Pour avoir une efficacité maximale, la composition objet de l'invention contient environ 0.2 mg/L de Chlore à un pH proche de 6 et environ 2 mg/L à un pH proche de 8. Une fois que les opérations chirurgicales sont effectuées, le dentiste injecte la composition objet de l'invention dans le canal radiculaire avec une 10 seringue. Toute autre voie d'administration équivalente convenant à l'homme du métier peut être envisagée. Selon un mode préféré de réalisation permettant d'avoir une efficacité optimale, on mélange un volume d'hypochlorite de sodium à 10 % v/v en solution aqueuse avec trois volumes d'acide chlorhydrique à 0.2 mole/L. Ce 15 mélange est incorporé dans une seringue et le praticien injecte environ 1 cm3 dudit mélange entre chaque passage de lime. D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention ressortiront mieux à la lecture des expériences suivantes, faites à titre indicatif 20 et non limitatif et des dessins annexés sur lesquels : - la figure 1 est un diagramme montrant l'action cytotoxique de différentes compositions en fonction de leur dilution ; - la figure 2 est une courbe montrant la diminution du poids de pulpe dentaire de boeuf dans le temps lorsqu'elle est soumise à l'action de différentes 25 compositions ; - la figure 3 est une courbe montrant la variation du pH dans le temps de différentes compositions ; - la figure 4 est une courbe montrant la variation du pourcentage de chlore dans le temps de différentes compositions ; 2906713 9 - la figure 5a est un diagramme montrant l'action de différentes compositions en fonction de leur dilution sur des Actinomyces /srael/ sans poudre de dentine ; - la figure 5b est un diagramme montrant l'action de différentes 5 compositions en fonction de leur dilution sur des Actinomyces /srae/i en présence de poudre de dentine ; - la figure 5c est un diagramme montrant l'action de différentes compositions en fonction de leur dilution sur des Enterococcus Faeca//s sans poudre de dentine ; 10 -la figure 5d est un diagramme montrant l'action de différentes compositions en fonction de leur dilution sur des Enterococcus Faeca//s en présence de poudre de dentine. 15 1. Évaluation de l'action cytotoxyque de la composition objet de l'invention. La composition testée est obtenue en mélangeant un volume d'hypochlorite de sodium à 10 % v/v en solution aqueuse avec trois volumes 20 d'acide chlorhydrique à 0.2 mole/L. Cette composition de base est ensuite diluée à 100 % v/v, 10 % v/v, 1 % v/v et 0.1 % v/v avec de l'eau et testée sur des fibroblastes L 929 en contact pendant 10 minutes et mesurée par un test MTT. L'expérience est réalisée comparativement avec de l'eau de Javel à 2.5% et de l'eau de Dakin . 25 Les résultats sont reportés sur la figure 1 et en se reportant au diagramme, il apparaît que même diluée à 1 % v/v, la composition objet de l'invention reste active et efficace contrairement aux autres produits testés. 30 2. Évaluation de l'action solvante de la composition objet de l'invention sur de la pulpe de boeuf. 2906713 -10- La composition testée est obtenue en mélangeant un volume d'hypochlorite de sodium à 10 % v/v en solution aqueuse avec trois volumes d'acide chlorhydrique à 0.2 mole/L. 5 Le test est effectué en mettant en contact 0.1 mg de pulpe de boeuf avec 1 mL de la composition objet de l'invention à 20 C. L'expérience est réalisée comparativement avec de l'eau de Javel à 2.5%, de l'eau de Dakin et un sérum physiologique. On mesure la variation de poids, de pH et de chlore dans le temps. Les résultats sont reportés respectivement sur les figures 2, 3 et 4. 10 En se rapportant à la figure 2, on s'aperçoit qu'au bout d'une minute (temps moyen pendant lequel la composition reste dans la bouche du patient), la composition objet de l'invention est aussi efficace que l'eau de Javel à 2.5%, ou que l'eau de Dakin . 15 La figure 3 montre que le pH de la composition objet de l'invention reste constant dans le temps. En se rapportant à la figure 4, on s'aperçoit qu'au bout d'une minute, la variation de chlore dans la composition objet de l'invention est négligeable. 20 3. Évaluation de l'action antiseptique de la composition objet de l'invention sur deux germes pathogènes spécifiques des canaux dentaires. La composition testée est obtenue en mélangeant un volume 25 d'hypochlorite de sodium à 10 % v/v en solution aqueuse avec trois volumes d'acide chlorhydrique à 0.2 mole/L. Cette composition de base est ensuite diluée à 100 % v/v, 10 % v/v, 1 % v/v, 0.1 % v/v et 0.01 % v/v. Ces compositions diluées sont ensuite testées sur des Actinomyces /srae/i et des Enterococcus Faeca/is avec et sans poudre de dentine (le chlore 30 à tendance à se fixer sur la poudre de dentine et cette dernière est censée rendre moins efficace la composition objet de l'invention). On compte le nombre 2906713 -11- de CFU après une minute de contact avec les différentes compositions. L'expérience est réalisée comparativement avec de l'eau de Javel à 2.5% et de l'eau de Dakin . Les résultats sont reportés sur les figures 5a à 5d. 5 En se rapportant aux diagrammes annexés, il apparaît que la composition objet de l'invention est plus efficace que l'eau de Javel à 2.5% ou que l'eau de Dakin . Et même diluée à 1 %, la composition objet de l'invention reste active et efficace. La composition objet de l'invention est entre 10 et 100 fois plus bactéricide que les autres produits testés en fonction des dilutions. 10 4. Évaluation de l'action de la composition objet de l'invention sur l'élimination de la couche de boue dentinaire. 15 Une étude au microscope à balayage électronique a permis de mettre en évidence que la composition objet de l'invention élimine, en fonction du pH et de la concentration en chlore, partiellement ou totalement la couche de boue dentinaire présente dans un canal radiculaire après traitement. Un rinçage final de 1 minute à l'EDTA à 17% procure un résultat 20 totalement satisfaisant, mais n'est plus essentiel après l'utilisation de la composition objet de l'invention. Revendications 1. Composition comprenant un acide hypochloreux à titre de principe actif dans une solution aqueuse ayant un pH compris entre 6 et 8, ladite composition étant destinée à un usage pharmaceutique pour les soins des canaux radiculaires. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, comprenant un acide hypochloreux en solution aqueuse à titre de principe actif, ladite solution étant associée à un agent déterminé pour maintenir son pH entre 6 et 8. 3. Composition selon la revendication 2, comportant une solution aqueuse d'hypochlorite de sodium à titre de principe actif, ladite solution étant associée à un acide chlorhydrique de manière à abaisser le pH de la solution entre 6 et 8. 4. Composition selon l'une des revendications précédentes, comportant un volume d'hypochlorite de sodium à 10 % vlv en solution aqueuse associé à trois volumes d'acide chlorhydrique à 0.2 mole/L. 5. Procédé de fabrication d'une composition pharmaceutique pour le traitement des canaux radiculaires, se caractérisant par le fait qu'on associe une solution aqueuse ayant un acide hypochloreux à titre de principe actif avec un agent déterminé pour maintenir le pH entre 6 et 8. 6. Procédé selon la revendication 5, dans lequel on associe une solution aqueuse d'hypochlorite de sodium avec un acide chlorhydrique de manière à abaisser le pH de la solution entre 6 et 8. 2906713 -13- 7. Procédé selon la revendication 6, dans lequel on mélange un volume d'hypochlorite de sodium à 10 % v/v en solution aqueuse avec trois volumes d'acide chlorhydrique à 0.2 mole/L. 8. Procédé selon la revendication 6, dans lequel on dilue le mélange de la solution aqueuse d'hypochlorite de sodium avec l'acide chlorhydrique jusqu'à 1 % v/v avec de l'eau. 10 9. Procédé selon la revendication 5, dans lequel on dissout une pastille de dichloroisocyanurate de sodium dans de l'eau et on ajoute de l'acide chlorhydrique à la solution aqueuse obtenue de manière à maintenir son pH entre 6 et 8. 15 10. Utilisation d'un acide hypochloreux dans une solution aqueuse ayant un pH compris entre 6 et 8, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée à nettoyer et désinfecter un canal radiculaire et/ou pour éliminer la couche de boue dentinaire présente dans ledit canal. 5 20