FR 2909376 A1 20080606 FR 0610460 A 20061130 2909376 La présente invention concerne des procédés de préparation de la desméthylsertraline, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, à partir de la (+/-)-sertralone (4-(3,4-dichloro-phényl)-3,4-dihydro-2H-ne.phthalen-l-one). La présente invention concerne également des procédés de préparation de la desméthylsertraline, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, à partir d'un mélange cis/trans ou cis de la 4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-lnaphthylamine. La desméthylsertraline est le nom commun du composé chimique qui répond à la dénomination 1 S,4S-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro- 1 -naphthylamine selon la nomenclature IUPAC. Par desméthylsertraline, on entend donc désigner le stéréoisomère (1S, 4S) de la 4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-l-naphthylamine de formule (I) : (I) Cl Cl La structure chimique (I) de la desméthylsertraline peut être représentée de la façon suivante : CI CI desméthylsertraline 2909376 2 La desméthylsertraline est encore appelée deméthylsertraline, ou N-desméthylsertraline ou N-deméthylsertraline ou encore norsertraline. La desméthylsertraline est le principal métabolite de la sertraline chez l'homme. La sertraline est la 1S,4S-N-méthyl-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4- 5 tétrahydro-1-naphthylamine. Le Zoloft (chlorhydrate de sertraline) est un puissant inhibiteur sélectif de recapture de la sérotonine (SSRI) très bien toléré et très largement utilisé cliniquement pour le traitement d'états dépressifs. Les métabolismes primaires de la sertraline chez l'homme, le chien, le rat et la souris sont identiques et conduisent à la formation de la desméthylsertraline, via 10 une N-déméthylation de l'amine. Plusieurs études tendent à prouver que les propriétés pharmacologiques de la desméthylsertraline sont nettement différentes de celles de la sertraline. En effet, il a pu être montré, dans des études in vitro permettant de quantifier l'inhibition de la recapture de la sérotonine, que la desméthylsertraline est dix à vingt fois moins efficace que la sertraline (B.K. Koe 15 et al , Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 226, (3), 686-700 (1983) ; W.M. Welch et al, Journal of Medicinal Chemistry 27, 1508-1515 (1984)). De plus, contrairement à la sertraline, il a pu être montré que la desméthylsertraline n'a aucun effet significatif sur le temps d'immobilisation des souris dans le test de la nage forcée de Porsolt. 20 Par isomère cis de (I), on entend désigner un mélange équimolaire d'isomère (1S, 4S) et d'isomère (1R, 4R) du composé (I), c'est-à-dire un mélange équimolaire de desméthylsertraline et de 1R,4R-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro- l -naphthylamine. Par isomère trans de (I), on entend désigner un mélange équimolaire d'isomère (1R, 4S) et d'isomère (1S, 4R) du composé (I), c'est-à-dire un mélange équimolaire de 1R,4S-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-l-naphthylamine. et de 1S,4R-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-l-naphthylamine. Par mélange cis/trans de (I), on entend désigner un mélange équimolaire d'isomère cis et d'isomère trans du composé (1), c'est-à-dire un mélange 2909376 3 équimolaire d'isomère (1S, 4S), d'isomère (IR, 4R), d'isomère (1R, 4S) et d'isomère (1S, 4R) du composé (I) Par 4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-l-naphthyla.mine, on entend désigner un mélange des isomères (1S,4S), (1R,4R), (IS,4R) et (1R, 4S) dans des 5 proportions variables du composé (I). Par (+/-)-sertralone, on entend désigner le mélange racémique des isomères optiques de la 4-(3,4-dichloro-phenyl)-3,4-dihydro-2H-naphthalen-l-one répondant à la structure chimique (II) représentée ci-dessous. O Cl Cl 10 (+/-) sertralone Par sels phannaceutiquement acceptables , on entend désigner les sels d'addition qui peuvent s'obtenir par réaction d'un composé, comme la desméthylsertraline, avec un acide minéral ou organique, qui sont non toxiques et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. 15 La présente invention a pour premier objet un procédé de préparation de la desméthylsertraline, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, à partir de l'isomère cis de la 4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro•.1-naphthylamine (I) , qui comprend les étapes suivantes : 20 1) addition d'un acide organique chiral énantiomériquement pur sur une solution contenant au moins un isomère cis de (I) ; 2) cristallisation du diastéréoisomères (1S, 4S) du sel formé par l'addition de cet acide organique chiral énantiomériquement pur; 3) isolement de l'isomère (1 S, 4S) du composé (I) sous la fonne dudit sel ; 2909376 4 4) éventuellement, traitement basique dudit sel et isolement de l'isomère (1S, 4S) du composé (I) sous forme de base libre. Acide organique chiral R*CO2H Cristallisation Stéréosélective Traitement basique ] - Cl Cl Cl (I) desméthylsertraline (I') 5 L'isomère cis du composé (I) peut être obtenu à partir d'un sel de celui-ci, par exemple le chlorhydrate de cis-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-lnaphthylamine, en soumettant ce sel à un traitement basique, comme par exemple avec de l'ammoniaque en solution aqueuse. 10 Ladite solution de l'étape 1) est de préférence une solution de l'isomère cis du composé (I) ou une solution du mélange cis/trans du composé (I), tels que définis précédemment. Le solvant est choisi de manière à permettre la dissolution complète de l'isomère cis du composé (I). Ce solvant doit être en plus un bon solvant de cristallisation pour le diastéréosisomère (1S, 4S) du sel formé par 15 l'addition de l'acide organique chiral énantiomériquement pur. Les solvants qui répondent à ces critères sont des alcools, choisis par exemple parmi l'éthanol ou le méthoxy éthanol. Par acide organique chiral énantiomériquement pur, on entend désigner l'un des isomères optiques d'un acide organique chiral, c'est-à-dire l'isomère lévogyre 20 ou l'isomère dextrogyre, avec une pureté énantiomérique quasi égale à 100 %. Cet acide organique chiral peut être choisi parmi les isomères optiques de l'acide mandélique, de l'acide tartrique, de l'acide lactique ou de l'acide 10-cainphoresulfonique. L'acide organique chiral est de préférence l'acide L-(+)-tartrique. 2909376 5 L'addition de l'acide organique chiral énantiomériquement pur à l'isomère cis du composé (I), c'est-à-dire à un mélange équimolaire d'isomère (1S, 4S) et d'isomère (1R, 4R) du composé (I), conduit à la formation d'un mélange de 5 diastéréoisomères du composé (I) sous forme de sel. Seul le diastéréosisomère (1S, 4S) cristallisera dans le solvant choisi. La cristallisation stéréosélective de l'isomère (1S, 4S) du composé (I) sous forme de sel peut être réalisée sous agitation et à température ambiante. Cette cristallisation stéréosélective permet d'isoler l'isomère (1S, 4S) du composé (1) de 10 l'isomère (1R, 4R) du composé (1). Son isolement peut être effectué par filtration par exemple. Une étape supplémentaire de recristallisation, à chaud ou non, dans un solvant approprié peut se révéler avantageuse. A titre d'exemple on peut citer comme solvant l'éthanol, l'acétonitrile, le méthoxyéthanol. De manière préférée, le solvant de cristallisation est de l'éthanol et la recristallisation s'effectue dans du 15 méthoxyéthanol à chaud. Si l'on souhaite récupérer la desméth.ylsertraline sous forme de base libre, on peut faire subir au sel un traitement basique, comme par exemple avec l'ammoniaque en solution aqueux. La présente invention a pour deuxième objet un procédé de préparation de 20 la desméthylsertraline à partir de la (+/-)-sertralone, selon la voie 1 ou la voie 2. La voie 1 comprend la préparation du mélange cis/trans du composé (I) à partir de la (+/-)-sertralone par une réaction d'amination réductrice, suivie de la cristallisation stéréosélective de l'énantiomère (1S,4S) du composé (I) c'est à dire desméthylsertraline sous une forme salifiée par un acide organique chiral, tel que 25 décrit précédemment. Plus précisément, la voie 1 comprend les étapes suivantes : 1) amination réductrice de la (+/-) sertralone de formule (II) pour obtenir un mélange équimolaire d'isomères (1S, 4S), (1R, 4R), (1S, 4R) et (1R, 4S) du composé (I) ; 2909376 6 2) préparation d'une solution contenant ledit mélange équimolaire d'isomères (1S, 4S), (1 R, 4R) (1S, 4R) et (1 R, 4S) du composé (I) obtenu à l'étape 1) dans un solvant organique; 3) addition d'un acide organique chiral énantiomériquement pur sur la 5 solution préparée à l'étape 2) ; 4) cristallisation du sel formé par l'addition de cet acide organique chiral énantiomériquement pur ; 5) isolement de l'isomère (1 S, 4S) du composé (I) sous la forme dudit sel ; 6) éventuellement, traitement basique dudit sel et isolement de l'isomère 10 (1 S, 4S) du composé (I) sous forme de base libre. La réaction d'amination réductrice de l'étape 1) peut être réalisée, à température ambiante ou en chauffant, à partir d'une solution de (+/-)-sertralone (II) dans un solvant organique et d'une source d'ammoniaque, en présence ou non 15 d'un agent de déshydratation et/ou d'un acide, pour conduire intermédiairement à la formation de la 4-(3,4-dichloro-phényl)-3,4-dihydro-2E1-naphthalen-1-ylideneamine (III). La réduction du composé (III) conduit au mélange cis/trans du composé (I). Source de NH3 Solvant Organique NH Cl CI cis/trans (I) Cl Cl CI Cl 20 A titre d'exemple de solvant organique, on peut citer le méthanol, l'isopropanol, le dichlorométhane, le chloroforme ou le 1,2-dichloroéthane. De manière préférée, le solvant organique est un alcool comme le méthanol ou l'isopropanol. A titre d'exemple de source d'ammoniaque, on peut citer 2909376 7 l'ammoniaque sous la forme de gaz ou bien les sels organiques d'ammonium comme le formiate d'ammonium ou l'acétate d'ammonium. De manière préférée, la source d'ammoniaque est de l'acétate d'ammonium. L'étape de réduction peut s'effectuer par addition au milieu réactionnel 5 d'un sel de borohydrure comme le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium ou bien le triacétoxyborohydrure de sodium. Alternativement, l'étape de réduction peut s'effectuer en présence d'hydrogène et d'un catalyseur métallique comme du Nickel de Raney, du palladium activé sur charbon. La source d'hydrogène pouvant être de l'hydrogène gaz ajouté ou généré in situ à partir de 10 formiate d'ammonium par exemple. De manière préférée, l'agent de réduction est du borohydrure de sodium. L'étape de cristallisation stéréosélective de la desméthylsertraline peut être réalisée par addition d'un acide organique chiral énantiomériquement pur sur une solution du mélange cis/trans du composé (I) dans un solvant approprié. Une étape 15 intermédiaire de recristallisation, à chaud ou non, dans un solvant approprié peut se révéler éventuellement nécessaire. La desméthylsertraline peut alors être isolée sous la forme de base libre par un simple traitement basique suivant une méthode connue en soi. A titre d'exemple d'acide organique chiral on peut citer les isomères 20 optiques de l'acide mandélique, les isomères optiques de l'acide tartrique, les isomères optiques de l'acide lactique, les isomères optiques (le l'acide 10-camphoresulfonique. De manière préférée, l'acide organique chiral est l'acide L-(+)-tartrique. 25 La voie 2 comprend la préparation de la desméthylsertraline à partir de la (+/-)-sertralone, via l'imine A et l'amine cis-B, de structures chimiques suivantes : 2909376 cis-B A CI CI La voie 2 comprend la formation de l'imine stériquement encombrée de formule A ([4-(3,4-dichloro-phényl)-3,4-dihydro-2H-naphthalen-l-ylidene]-(4- 5 méthoxy-benzyl)-amine)), la réduction de cette imine en amine cis-B ([4-(3,4-dichloro-phényl)-1,2,3,4-tétrahydro-naphthalen-1-yl](4-méthoxy-benzyl)-amine), une réaction de débenzylation pour conduire à la formation de l'isomère cis du composé (I) et enfin une étape de cristallisation stéréosélective de l'énantiomère (1S,4S), c'est à dire desméthylsertraline sous une forme salifié, par un acide 10 organique chiral énantiomériquement pur, tel que décrit précédemment. Plus précisément, la voie 2 comprend les étapes suivantes : 1) addition de 4-méthoxybenzylamine à une solution de (+/-) sertralone de formule (II) dans un solvant organique, éventuellement en présence d'un agent de déshydratation, pour obtenir le composé de formule A ; 15 2) réduction du composé de formule A, par exemple clans un solvant organique en présence d'un sel de borohydrure, ou bien par action d'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur métallique tel que du Nickel de Raney, du palladium activé sur charbon, de l'hydroxyde de palladium ou c'.0 platine, pour obtenir le composé de formule cis-B ; 20 3) hydrogénolyse de la liaison N-C du composé de formule cis-B, notamment sous atmosphère d'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique, de préférence en milieu acide ou en présence de nitrate de cérium (IV) ammonium, pour obtenir un mélange équimolaire d'isomères (1S, 4S) et (1R, 4R) du composé (I) ; 2909376 9 4) préparation d'une solution contenant ledit mélange équimolaire d'isomères (1S, 4S) et (1R, 4R) du composé (I) obtenu à l'étape ) dans un solvant organique; 5) addition d'un acide organique chiral énantiomériquement pur sur la 5 solution préparée à l'étape 5) ; 6) cristallisation du sel formé par l'addition de cet acide organique chiral énantiomériquement pur ; 7) isolement de l'isomère (1S, 4S) du composé (I) sous la forme dudit sel ; 8) éventuellement, traitement basique dudit sel et isolement de l'isomère 10 (1S, 4S) du composé (I) sous forme de base libre. La formation de l'imine stériquement encombrée A peut être réalisée, à température ambiante ou en chauffant, par addition de 4-métho xybenzylamine à une solution de (+/-)-sertralone (Il) dans un solvant organique, éventuellement en 15 présence d'un agent de déshydratation. A titre d'exemple de solvant organique, on peut citer le toluène, le xylène, le méthanol, l'isopropanol, le dichlorométhane, le chloroforme ou le 1,2-dichloroéthane. De manière préférée, le solvant organique est du toluène. La réduction de l'imine stériquement encombrée A en amine cis-B peut 20 être réalisée par exemple dans un solvant organique, en présence d'un sel de borohydrure comme le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium ou bien le triacétoxyborohydrure de sodium. Avantageusement, l'étape de réduction peut s'effectuer en présence d'hydrogène gazeux et d'un catalyseur métallique comme du Nickel de Raney, du palladium activé sur charbon, l'hydroxyde de 25 palladium ou du platine. De manière préférée, le catalyseur métallique est du Nickel de Raney. De manière remarquable, cette réduction par hydrogénation catalytique induit une stéréosélectivité en faveur de la formation très majoritaire de l'isomère cis-B. 2909376 ee v - H2.9az Solvant Catalyseur Cl Organique S CI métallique CI Cl A CI Cis-B HN Cl La débenzylation de l'amine cis-B pour conduire à la formation de 5 l'isomère cis du composé (I) peut être réalisée par hydrogénolyse de la liaison N-C, notamment sous une atmosphère d'hydrogène gaz, éventuellement à une pression supérieure à 1 atm, et en présence d'un catalyseur métallique comme du palladium activé sur charbon. De façon à limiter la formation d'impuretés telles que les produits de déchlorination (perte d'un ou plusieurs atomes de chlore), l'étape de 10 débenzylation peut être avantageusement réalisée en milieu acide ou bien en présence de nitrate de cérium (IV) ammonium dans un ou plusieurs solvants. De manière préférée l'étape de débenzylation s'effectue dans un mélange acétonitrile/eau en présence de nitrate de cérium (IV) ammonium. L'étape de cristallisation stéréosélective de la desméthylser`raline peut être 15 réalisée par addition d'un acide organique chiral énantiomériquement pur sur une solution de l'isomère cis du composé (I) dans un solvant approprié, selon la méthode décrite précédemment. La présente invention a également pour objet l'utilisation de la (+/-) sertralone (II) pour la préparation de la desméthylsertraline. 20 La présente invention a également pour objet le composé de formule cis-B, notamment comme intermédiaire de synthèse pour la préparation de la desméthylsertraline. Les sels pharmaceutiquement acceptables de la desméthylsertraline peuvent être obtenus à partir de la desmethylsertraline et d'un acide minéral ou organique 25 dans un ou plusieurs solvants. 2909376 11 Parmi les sels formés par addition d'un acide, on citera les acétates (par exemple ceux préparés à partir d'acide acétique ou trihaloacétique comme l'acide trifluoroacétique), adipates, alginates, ascorbates, aspartates, benzoates, benzènesulfonates, bisulfates, borates, butyrates, citrates, camphorates, 5 camphorsulfonates, cyclopentanepropionates, digluconates, dodécylsulfates, éthanesulfonates, fumarates, glucoheptanoates, glycérophosphates, hémisulfates, heptanoates, hexanoates, chlorhydrates (préparés à partir d'acide chlorhydrique), bromhydrates (préparés à partir d'acide bromhydrique), 2-hydroxyéthanesulfonates, lactates, maléates (préparés à partir d'acide maléique), 10 méthanesulfonates (préparés à partir d'acide méthanesulfonique), 2-naphthalènesulfonates, nicotinates, nitrates, oxalates, pectinates, persulfates, 3-phénylpropionates, phosphates, picrates, pivalates, propionares, salicylates, succinates, sulfates (par exemple ceux préparés à partir d'acide sulfurique), sulfonates, tartrates, thiocyanates, toluenesulfonates comme les tosylates, 15 undecanoates. De manière préférée, les sels pharmaceutiquement acceptables de la desméthylsertraline sont obtenus à partir de la desmethylsertraline et de l'acide chlorhydrique ou de l'acide L-(+)-tartrique dans un ou plusieurs solvants. Les exemples ci-dessous ne sont mentionnés qu'à titre illustratif et ne 20 peuvent pas être considérés comme limitant l'enseignement de la présente description. PARTIE EXPERIMENTALE 25 Abréviations ACN = acétonitrile Bn = benzyl CDC13 = Chloroforme deutérié DCM = dichlorométhane 2909376 DMF = diméthyl formamide DMSO = diméthylsulfoxyde Eq. = équivalent Et = éthyl 5 Et2O = diéthyléther ou éther éthylique EtOAc = acétate d'éthyle EtOH = éthanol HC1 = acide chlorhydrique K2CO3 = carbonate de potassium 10 KOH = hydroxyde de potassium LAH = hydrure de lithium et d'aluminium Me = méthyl MeOH = méthanol MgSO4 = sulfate de magnésium 15 NaBH4 = borohydrure de sodium NaBH3CN = cyanoborohydrure de sodium NaBH(OAc)3 = triacétoxyborohydrure de sodium NaC1= chlorure de sodium Na2CO3 = carbonate de sodium 20 NaHCO3 = hydrogénocarbonate de sodium NaOH = hydroxyde de sodium Na2SO4 = sulfate de sodium NH4C1 = chlorure d'ammonium Ph = phényl 25 Ph3P = triphénylphosphine TEA = triéthylamine 2909376 TFA = acide trifluoroacétique THF = tétrahydrofurane Rdt = rendement L = litre(s) 5 mL = millilitre(s) = microlitre(s) mM = millimolaire = micromolaire nM = nanomolaire 10 mmol = millimole(s) mol = micromole(s) g = gramme(s) mg = milligramme(s) g = microgramme(s) 15 TA = température ambiante Pf = point de fusion HPLC = chromatographie liquide à haute pression LCMS ou HPLC/MS = chromatographie liquide couplée à la spectroscopie de masse 20 APCI = ionisation chimique à pression atmosphérique Tps rét. = Temps de rétention FM = formule moléculaire PM = poids moléculaire RMN = Résonance Magnétique Nucléaire 25 2909376 14 Procédures et matériels utilisés pour préparer et caractériser les molécules chimiques Les composés de l'invention ont été obtenus en utilisant des méthodes de synthèse organique classiques. 5 Les spectres de HPLC ont été réalisés sur un appareil Prostar Varian et une colonne Xterra MSC18 5 m (2.1x150 mm) en mode gradient avec un mélange ACN/eau/TFA (0.05%) comme phase mobile, un débit de 0.6 mL/min et un détecteur à barrette de diodes (200-400 nm) Les spectres de HPLC chirale ont été réalisés sur une chaîne Waters type 10 Alliance avec une colonne CHIRACEL OJ (4.6x250 mm ; :10 ) en mode isocratique à 30 C avec un mélange Isooctane/EtOH/TFA (97/3/0.1) comme phase mobile, un débit de 1 mL/min et un détecteur à barrette de diodes (2 00-400 nm) Les analyses élémentaires ont été réalisées sur un analyseur AE1110 (CE instrument) 15 Les analyses de HPLC/MS ont été réalisées sur un spectromètre Plateform LC Micromass (colonne TSK gel super ODS 4.6 mm ID x 5 cm, débit 2.75 ml/min, gradient : 100% de A à 100% de B en 3 min, plateau de 100% de 13 1 min, solvant A = eau/0.05% acide trifluoroacétique et solvant B= acétonitrile / eau / acide trifluoroacétique 80/20/0.05). 20 Les spectres RMN 1H ont été obtenus sur un spectromètre à onde pulsée BRUCKER Avance 400, opérant à 400 MHz pour la RMN du proton. Les valeurs des déplacements chimiques (d) sont exprimées en parties par million (ppm). La référence utilisée est le tétraméthylsilane (TMS, d = 0.00 ppm). Dans la description des spectres, les multiplicités des signaux sont 25 indiquées à l'aide des abréviations suivantes : s, d, dd, t, q, m, M signifiant respectivement singulet, doublet, doublet de doublet, triplet, quadruplet, multiplet et massif. 2909376 15 Sauf mention contraire les produits utilisés pour la préparation des composés de formule générale (I) sont commerciaux et ont été utilisés sans purification préliminaire. Les protocoles expérimentaux décrits ci-après ne sont nullement limitatifs et sont donnés à titre d'illustration. 5 Exemple 1: Préparation de la [4-(3,4-dichloro-phényl).3,4-dihydro-2H-naphthalen-l-ylidene](4-méthoxy-benzyl)-amine A Dans un ballon de 250 mL, surmonté par un réfrigérant et par un Dean-Stark (20 mL), 15 g de (+/-)-sertralone (II) (51.5 mmol) et 13.4 mL de 4- 10 méthoxybenzyl-amine (103 mmol, 2 éq.) sont mis en solution dans 30 mL de toluène. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 24h puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'isopropanol (35 mL) et chauffé au reflux du solvant. La solution obtenue est lentement refroidie jusqu'à la température ambiante, puis à 4 C entraînant la 15 formation d'un précipité. Le solide est filtré, lavé avec de l'isopropanol puis du pentane, puis séché pour fournir 19.3 g de [4-(3,4-dichloro-phérLyl)-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-ylidene](4-méthoxy-benzyl)-amine A (Rdt : 91%)) FM = C24H21C12NO ; PM = 410.35 g/mol ; RMN 'H (CDC13) : 8.37 (1H, dd), 7.32 (5H, M), 7.20 (1H, cl), 6.89 (4H, M), 20 4.63 (2H, dd), 4.17 (1H, m), 3.81 (3H, s), 2.62 (2H, m), 2.30 (1H, m), 2.16 (1H,m); Exemple 2 : Préparation de la cis-[4-(3,4-dichloro-phényl)-1,2,3,4-tétrahydronaphthalen-l-yl](4-méthoxy-benzyl)-amine de formule cis-B 25 Dans un tricol de 250 mL, 2 g de [4-(3,4-dichloro-phényl)-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-ylidene](4-méthoxy-benzyl)-amine A (4.87 mmol) sont mis en solution dans 20 mL d'éthanol. 340 pl de TEA (0.5 éq) puis une pointe de spatule de Nickel de Raney sont ajoutés et l'agitation est poursuivie à température ambiante sous une atmosphère d'hydrogène pendant 7h. Le milieu réactionnel est 2909376 16 alors filtré, puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : cyclohexane/EtOAc ; 95/5) pour fournir 1.69 g de l'isomère cis-B [4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-naphthalen-l-yl](4-méthoxy-benzyl)-amine (Rdt : 5 84%) FM = C24H23C12NO ; PM = 412.36 g/mol ; RMN 1H (CDCI3) : 7.32 (4H, M), 7.25 (1H, d), 7.18 (1H, dd), 7.10 (1H, dd), 6.98 (1H, dd), 6.89 (2H, d), 6.78 (1H, dd), 3.98 (1H, m), 3.78-3.96 (6H, M), 2.15 (1H, m), 2.00 (2H, m), 1.85 (1H, m) ; 10 Exemple 3 : Préparation d'un mélange cis/trans de 4-(3,4-dichlorcphényl)-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphthylamine (I) à partir de la (+/-)-sertralone (II) Dans un ballon de 500 mL, 15.8 g d'acétate d'ammonium (206.1 mol, 30 éq.) sont mis en solution dans 140 mL d'isopropanol en présence de 15 g de 15 Na2SO4. Le milieu réactionnel est chauffé à 80 C puis 2 g de (+/-)-sertralone (II) (6.87 mmol, 1 éq.) sont ajoutés par petites portions. L'agitation est poursuivie à 80 C pendant 2h puis le milieu réactionnel est refroidi jusqu'à la température ambiant. 1.04 g de borohydrure de sodium (27.5 mmol, 4 éq.) sont ajoutés par portions. L'agitation est poursuivie à 80 C pendant 16h. Le milieu réactionnel est 20 filtré puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 50 mL de dichlorométhane et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en NaCl. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 et concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : 25 pentane/EtOAc/NH3 ; 20/80/2) pour fournir 1.26 g d'un mélange cis/trans de 4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphthylamine sous la forme d'une huile jaunâtre (I) (Rdt : 63%) FM = C16H15C12N ; PM = 292.21 g/mol ; 2909376 17 RMN 1H (CDC13) : 7.44 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.22 (2H, M), 7. 12 (1H, dd), 6.95 (1H, dd), 6.80 (1H, d), 4.08 (1H, m), 4.02 (1H, m), 2.32 (3H, M), 1.77 (1H, m); 5 Exemple 4 : Préparation de la cis-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphthylamine (isomère cis de (I)) à partir de la (+/-)-sertralone (II) Dans un ballon de 500 mL, 2. 3 g de (+/-)-sertralone (II) (7.9 mmol, 1 éq.) et 18 g d'acétate d'ammonium (237 mol, 30 éq.) sont mis en solution dans 80 mL d'isopropanol puis 3.5 g de cyanoborohydrure de sodium (55.3 mmol, 7 éq.) sont 10 ajoutés par portions. L'agitation est poursuivie au reflux du solvant pendant 8h. Le milieu réactionnel est filtré puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 100 mL de dichlorométhane et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en NaCl. La phase organique est recueillie, séchée sur MgSO4 et concentrée à sec par distillation du 15 solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : pentane/EtOAc/NH3 ; 20/80/2) pour fournir 423 mg de l'isomère cis-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphthylamine sous la forme d'une huile (Rdt : 42%) FM = C16H15C12N ; PM = 292.21 g/mol ; 20 RMN 1H (CDC13) : 7.42 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.22 (2H, M), 7.12 (1H, dd), 6. 95 (1H, dd), 6.80 (1H, d), 4.08 (1H, m), 4.02 (1H, m), 2.04 (3H, M), 1.75 (3H, M); Exemple 5 : Préparation de la trans-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-l- 25 naphthylamine (isomère trans de (I)) à partir de la (+/-)-sertralone (II) L'isomère trans-4-(3 ,4-dichlorophényl)-1,2,3 ,4-tétrahydro- 1 -naphthylamine (210 mg) est isolé sous la forme d'une huile lors de la purification par chromatographie sur gel de silice décrite ci-dessus dans l'exemple 4 (Rdt : 21%) FM = C16H15C12N ; PM = 292.21 g/mol ; 2909376 18 RMN 1H (CDC13) : 7.51 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.24 (1H, dd), 7.12 (2H, M), 6.87 (1H, dd), 6.80 (1H, d), 4.10 (2H, M), 2.29 (1H, m), 2.11 (1H, m), 1.79 (1H, m), 1. 64 (3H, M); 5 Exemple 6 : Préparation de la cis-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-lnaphthylamine (isomère cis de (I)) à partir de la cis-[4-(3,4•-dichlro-phényl)-1,2,3,4-tétrahydro-naphthalen-l-yl](4-méthoxy-benzyl)-amine de formule cis-B Dans un ballon de 100 mL, 1 g de cis-[4-(3,4-dichlro-phényl)-1,2,3,4-tétrahydro-naphthalen-l-yl](4-méthoxy-benzyl)-amine (2.43 mmol) sont mis en 10 solution dans 14 mL d'acétonitrile puis une 14 mL d'une solution aqueuse contenant 5.32 g de nitrate de cérium (IV) ammonium sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 5h puis dilué avec 200 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est recueillie puis lavée successivement avec 150 mL d'une solution aqueuse saturée de NaHCO3, puis100 15 mL d'une solution aqueuse saturée de NaCl. La phase organique est alors séchée sur Na2SO4, puis concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant DCM :MeOH/NH3, 98/2/0.2) pour fournir 397 mg de cis-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphthylamine sous la forme d'une huile translucide (Rdt : 20 56%) FM = C , 6H , 5C12N ; PM = 292.21 g/mol ; RMN 1H (CDC13) : 7.44 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.22 (2H, M), 7.12 (1H, dd), 6.95 (1H, dd), 6.80 (1H, d), 4.08 (1H, m), 4.02 (1H, m), 2.02 (3H, M), 1.77 (1H, m); Exemple 7 : Préparation du bromhydrate de desméthylsertraline 200 mg de desméthylsertraline (1 S,4S-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphthylamine) (0.7 mmol) sont mis en solution dans 1 mL d'acétonitrile puis 0.5 mL d'une solution d'acétonitrile contenant 0.82 mmol (1.2 25 2909376 19 éq.) d'acide bromhydrique est ajouté. Le milieu est agité à température ambiante pendant 2h. Le solide formé est filtré pour fournir le bromhydrate de desméthylsertraline sous la forme d'un solide blanc (209 mg, Rdt : 79 %) FM = C16H15C12N, HBr, 0.75H2O ; 5 PM sel = 386.63 g/mol ; PM hors sel = 292.21 g/mol ; HPLC : pureté = 99.1% ; RMN 1H (DMSO-d6) : 8.4 (3H, s large), 7.6 (3H, M), 7.3 (3H, M), 6.77 (1H, d), 4.56 (1H, m), 4.18 (1H, M), 2.05 (4H, M) ; Analyses élémentaires : Exp.- %C (49.75) ; %H (4.3S) ; %N (3.70) ; 10 Théo.- %C (49.71) ; %H (4.56) ; %N (3.62) ; Exemple 8 : Préparation du phosphate de desméthylsertraline 200 mg de desméthylsertraline (1 S,4S-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphthylamine) (0.7 mmol) sont mis en solution dans 1 mL 15 d'acétonitrile puis 0.5 mL d'une solution d'acétonitrile contenant 0.82 mmol (1.2 éq.) d'acide phosphorique est ajouté. Le milieu est agité à température ambiante pendant 2h. Le solide formé est filtré, puis recristallisé dans l'éthanol à chaud pour fournir le phosphate de desméthylsertraline sous la forme d'un solide blanc (117 mg, Rdt : 41 %) 20 FM = C16H,5C12N, H3PO4, 1.5 H2O ; PM sel = 417.23 g/mol ; PM hors sel = 292.21 g/mol ; HPLC : pureté = 100% ; RMN 1H (DMSO-d6) : 7.62 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.25 (2H, M), 7.19 (1H, dd), 6.71 (1H, d), 5.4 (3H, s large), 4.39 (1H, m), 4.12 (1H, 25 M), 2.00 (4H, M) ; Analyses élémentaires : Exp.- %C (46.05) ; %H (4.55) ; %N (3.30) ; Théo.- %C (46.06) ; %H (5.07) ; %N (3.36) ; 2909376 20 Exemple 9 : Préparation du méthylsulfonate de desméthylsertraline 200 mg de desméthylsertraline (1S,4S-4-(3,4-di chlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphthylamine) (0.7 mmol) sont mis en solution dans 1 mL d'éther éthylique puis 0.5 mL d'une solution d'éther éthylique contenant 0.82 mmol (1.2 5 éq.) d'acide méthanesulfonique est ajouté. Le milieu est agité à température ambiante pendant 2h. Le solide formé est filtré, puis recristallisé dans l'acétonitrile à chaud pour fournir le méthylsulfonate de desméthylsertraline sous la forme d'un solide blanc (150 mg, Rdt : 56 %) FM = C16H15C12N, CH3SO3H ; 10 PM sel = 388.31 g/mol ; PM hors sel = 292.21 g/mol ; HPLC : pureté = 99.3% ; RMN IH (DMSO-d6) : 8.33 (3H, s large), 7.62 (1H, d), 7.54 (2H, M), 7.28 (3H, M), 6.73 (1H, d), 4.52 (1H, m), 4.18 (1H, M), 2.32 (3H, s), 2.00 (4H, 15 M); %C (52.24) ; %H (5.02) ; %N (3.52) ; %S (8.29) Microanalyses : Exp.-Théo.%C (52.58) ; %H (4.93) ; %N (3.61) ; %S (8.26) Exemple 10 : Préparation du citrate de desméthylsertraline 200 mg de desméthylsertraline (1S,4S-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4- 20 tétrahydro-1-naphthylamine) (0. 7 mmol) sont mis en solution dans 1 mL d'éthanol puis 0.5 mL d'une solution d'éthanol contenant 0.82 mmol (1.2 éq.) d'acide citrique est ajouté. Le milieu est agité à température ambiante pendant 2h. Le solide formé est filtré, puis lavé à l'acétonitrile puis au pentane. Le solide est finalement recristallisé dans l'éthanol à chaud pour fournir le citrate de 25 desméthylsertraline sous la forme d'un solide blanc (72 mg, Rdt : 27 rô) FM = C16H15C12N, 0.5 C6H807 ; PM sel = 388.27 g/mol ; PM hors sel = 292.21 g/mol ; HPLC : pureté = 100% ; 2909376 21 RMN'H (DMSO-d6) : 7.60 (1H, d), 7.54 (2H, M), 7.21 (3H, M), 6.71 (1H, d), 4.24 (1H, m), 4.12 (1H, M), 2.5 (2H, s), 2.00 (4H, M) ; Microanalyses : Exp. %C (58.64) ; %H (4.94) ; %N (3.54) ; Théo. - %C (58.78) ; %H (4.93) ; %N (3.61) ; 5 Exemple 11 : Préparation du malate de desméthylsertraline 200 mg de desméthylsertraline (1S,4S-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphthylamine) (0.7 mmol) sont mis en solution dans 1 mL d'acétone puis 0.5 mL d'une solution d'acétone contenant 0.82 mmol (1.2 éq.) d'acide 10 malique est ajouté. Le milieu est agité à température ambiante pendant 2h. Le solide formé est filtré puis recristallisé dans le méthoxyéthancl à chaud pour fournir le malate de desméthylsertraline sous la forme d'un solide blanc (71 mg, Rdt : 29 %) FM = C16H15C12N, 0.5 C4H6O5 ; 15 PM sel = 359.25 g/mol ; PM hors sel = 292.21 g/mol ; HPLC : pureté = 100% ; RMN'H (DMSO-d6) : 7.60 (1H, d), 7.54 (2H, M), 7.21 (3H, M), 6.71 (1H, d), 4.21 (1H, m), 4.12 (1H, M), 3.80 (0.5H, dd), 2.39 (1H, dd), 2.00 (4H, M); Exp. - %C (59.83) ; %H (5.11) ; %N (3.82) ; Microanalyses : Théo. - %C (60.18) ; %H (5.05) ; %N (3.90) ; Exemple 12 : Préparation du succinate de desméthylsertraline 200 mg de desméthylsertraline (1 S,4S-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4tétrahydro-1-naphthylamine) (0.7 mmol) sont mis en solution dans 1 mL d'acétone puis 0.5 mL d'une solution d'acétone contenant 0.82 mmol (1.2 éq.) d'acide succinique est ajouté. Le milieu est agité à température ambiante pendant 2h. Le solide formé est filtré pour fournir le succinate de desméthylsertraline sous la forme d'un solide blanc (182 mg, Rdt : 65 %) 20 2909376 22 FM = C, 6111 5C12N, C4H6O4 ; PM sel = 410.30 g/mol ; PM hors sel = 292.21 g/mol ; HPLC : pureté = 100% ; RMN 1H (DMSO-d6) : 7.60 (1H, d), 7.51 (2H, M), 7.23 (3H, M), 6.73 (1H, 5 d), 4.38 (1H, m), 4.14 (1H, M), 2.29 (4H, s), 2.00 (4H, M); Microanalyses : Exp. - %C (58.69) ; %H (5.17) ; %N (3.42) ; Théo. - %C (58.55) ; %H (5.16) ; %N (3.41) ; Exemple 13 : Préparation du fumarate de desméthylsertraline 10 200 mg de desméthylsertraline (1S,4S-4-(3,4-di chlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphthylamine) (0.7 mmol) sont mis en solution dans 1 mL d'éthanol puis 0.5 mL d'une solution d'éthanol contenant 0.82 mmol (1.2 éq.) d'acide fumarique est ajouté. Le milieu est agité à température ambiante pendant 2h. Le solide formé est filtré, puis recristallisé à chaud dans le méthoxyéthanol pour 15 fournir le fumarate de desméthylsertraline sous la forme d'un solide blanc (22 mg, Rdt : 9 %) FM = C, 6H, 5C12N, 0.5 C4H4O4 ; PM sel = 350.25 g/mol ; PM hors sel = 292.21 g/mol ; HPLC : pureté = 100% ; 20 RMN 'H (DMSO-d6) : 7.55 (3H, M), 7.21 (2H, M), 7.14 (1H, M), 6.70 (1H, d), 6.40 (1H, s), 4.20 (1H, m), 4. 12 (1H, M), 3.40 (3H, s large), 2.00 (4H, M); Exp. - %C (61.63) ; %H (4.94) ; %N (3.96) ; Microanalyses : Théo. - %C (61.73) ; %H (4.89) ; %N (4.00) ; Exemple 14 : Préparation du pamoate de desméthylsertraline 200 mg de desméthylsertraline (1 S,4S-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphthylamine) (0.7 mmol) sont mis en solution clans 1 mL de pyridine puis 0.5 mL d'une solution de pyridine contenant 0.82 mmol (1.2 éq.) 25 2909376 23 d'acide pamoïque est ajouté. Le milieu est concentré à sec puis repris dans 5 mL d'éthanol. Le milieu est agité à température ambiante pendant 3 jours. Le solide formé est filtré et rincé à l'éthanol. Le filtrat obtenu est concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 3 mL 5 d'acétonitrile. Le solide formé est filtré et rincé au pentane pour fournir le pamoate de desméthylsertraline sous la forme d'un solide rosâtre (143 mg, Rdt : 41 %) FM = C16H15C12N, 0.5 C23H16O6, H2O ; PM sel = 504.41 g/mol ; PM hors sel = 292.21 g/mol ; HPLC : pureté = 99.2% ; 10 RMN 1H (DMSO-d6) : 8.54 (3H, s large), 8.19 (2H, M), 7.60 (4H, M), 7.31 (3H, M), 7.14 (1H, M), 7.03 (1H, M), 6.76 (1H, d), 4.69 (1H, s), 4.58 (1H, m), 4.17 (1H, M), 2.07 (4H, M); Microanalyses : Exp. - %C (65.33) ; %H (4.73) ; %N (2.77) ; Théo. - %C (65.48) ; %H (5.00) ; %N (2.78) ; 15 Exemple 15 : Préparation du malonate de desméthylsertraline 200 mg de desméthylsertraline (1S,4S-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-l-naphthylamine) (0.7 mmol) sont mis en solution dans 0.4 mL d'éthanol puis 0.25 mL d'une solution d'éthanol contenant 1.02 mmol (1.5 éq.) 20 d'acide malonique est ajouté. Le milieu est agité à température ambiante pendant 2h. Le solide formé est filtré pour fournir le malonate de desméthylsertraline sous la forme d'un solide blanc (130 mg, Rdt : 47 %) FM = C16H,5C12N, C3H4O4, 0. 08 C2H6O ; PM sel = 399.96 g/mol ; PM hors sel = 292.21 g/mol ; 25 HPLC : pureté = 99.4% ; RMN 1H (DMSO-d6) : 8.25 (3H, s large), 7.63 (1H, d), 7. 53 (2H, M), 7.38 (3H, M), 6.77 (1H, d), 4.52 (1H, m), 4.18 (1H, M), 2.70 (2H, s), 2.00 (4H, M); Microanalyses : Exp. - %C (57.67) ; %H (5.03) ; %N (3.70) ; 2909376 24 Théo. - %C (57.54) ; %H (4.91) ; %N (3.50) ; Exemple 16 : Préparation du maléate de desméthylsertraline 200 mg de desméthylsertraline (1S,4S-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4- 5 tétrahydro-1-naphthylamine) (0.7 mmol) sont mis en solution dans 0.4 mL d'éthanol puis 0.35 mL d'une solution d'éthanol contenant 1.02 mmol (1.5 éq.) d'acide malonique est ajouté. Le milieu est agité à température ambiante pendant 2h. Le solide formé est filtré pour fournir le maléate de desméthylsertraline sous la forme d'un solide blanc (156 mg, Rdt : 55 %) 10 FM = C16H15C12N, C4H4O4, 0.06 C2H6O ; PM sel = 411.05 g/mol ; PM hors sel = 292.21 g/mol ; HPLC : pureté = 100% ; RMN IH (DMSO-d6) : 8.30 (3H, s large), 7.63 (1H, d), 7.51 (2H, M), 7.28 (3H, M), 6.77 (1H, d), 6.01 (2H, s), 4.55 (1H, m), 4.16 (1 H, M), 2.00 (4H, 15 Exemple 17 : Préparation du nitrate de desméthylsertraline 20 200 mg de desméthylsertraline (1S,4S-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphthylamine) (0.7 mmol) sont mis en solution dans 0.4 mL d'éthanol puis 0.25 mL d'une solution d'éthanol contenant 1.02 mmol (1.5 éq.) d'acide nitrique est ajouté. Le milieu est agité à température ambiante pendant 2h. Le solide formé est filtré pour fournir le nitrate de desméthylsertraline sous la 25 forme d'un solide blanc (138 mg, Rdt : 56 %) FM = C16H15C12N, HNO3, 0.55 H2O ; PM sel = 365.13 g/mol ; PM hors sel = 292.21 g/mol ; HPLC : pureté = 100% ; M); Exp. - %C (58.99) ; %H (4.78) ; %N (3.56) ; Microanalyses : Théo. - %C (58.79) ; %H (4.75) ; %N (3.41) ; 2909376 25 RMN 'H (DMSO-d6) : 8.30 (3H, s large), 7.63 (1H, d), 7.52 (2H, M), 7.28 (3H, M), 6.77 (1H, d), 4.55 (1H, m), 4.18 (1H, M), 2.03 (4H, M); Microanalyses : Exp. - %C (52.76) ; %H (4.69) ; %N (7.67) ; Théo. - %C (52.63) ; %H (4.72) ; %N (7.67) ; 5 Exemple 18 : Préparation du benzensulfonate de desméthylsertraline 200 mg de desméthylsertraline (1S,4S-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphthylamine) (0.7 mmol) sont mis en solution dans 0.4 mL d'éthanol puis 0.32 mL d'une solution d'éthanol contenant 1.02 mmol (1.5 éq.) 10 d'acide benzensulfonique est ajouté. Le milieu est agité à température ambiante pendant 2h puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans de l'éther. Le solide insoluble est filtré pour fournir le benzensulfonate de desméthylsertraline sous la forme d'un solide blanc (189 mg, Rdt : 62 %) 15 FM = C16H15C12N, C6H6O3S ; PM sel = 450.38 g/mol ; PM hors sel = 292.21 g/mol ; HPLC : pureté = 100% ; RMN 1H (DMSO-d6) : 8.30 (3H, s large), 7.63 (3H, M), 7.52 (2H, M), 7.28 (6H, M), 6.77 (1H, d), 4.55 (1H, m), 4.18 (1H, M), 2.05 (4H, M); 20 Microanalyses : Exp. - %C (58.70) ; %H (4.71) ; %N (3.17) ; %S (7.08) Théo. %C (58.67) ; %H (4.70) ; %N (3.11) ; %S (7.12) 25 Exemple 19 : Préparation de l'acétate de desméthylsertraline 200 mg de desméthylsertraline (1S,4S-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphthylamine) (0.7 mmol) sont mis en solution dans 0.4 mL d'éthanol puis 0.32 mL d'une solution d'éthanol contenant 1.02 mmol (1.5 éq.) d'acide acétique est ajouté. Le milieu est agité à température ambiante pendant 2h 2909376 26 puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans du pentane. Le solide insoluble est filtré pour fournir l'acétate de desméthylsertraline sous la forme d'un solide blanc (82 mg, Rdt : 34 %) 5 FM = C 16H 15C12N, C2H4O2 . 0.3 H2O ; PM sel = 357.67 g/mol ; PM hors sel = 292.21 g/mol ; HPLC : pureté = 99.3% ; RMN 'H (DMSO-d6) : 7.56 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.45 (1H, s), 7.17 (2H, M), 7.09 (1H, dd), 6.67 (1H, d), 4.09 (1H, m), 3.98 (1H, M), 1.80-2.05 (3H, 10 M), 1.88 (3H, s), 1.75 (1H, M); Microanalyses : Exp. - %C (60.90) ; %H (5.46) ; %N (3.92) ; Théo. - %C (60.45) ; %H (5.52) ; %N (3.92) ; Exemple 20 : Préparation du chlorhydrate de desméthylsertraline 15 200 mg de desméthylsertraline (1 S,4S-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphthylamine) (0.7 mmol) sont mis en solution dans 0.4 mL d'éther éthylique puis 1 mL d'une solution 2M d'HCl dans l'éther éthylique est ajouté. Le milieu est agité à température ambiante pendant 2h puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans de 20 l'éther éthylique. Le solide insoluble est filtré pour fournir le chlorhydrate de desméthylsertraline sous la forme d'un solide blanc (79 mg, Rdt : 34 ,/o) FM = C16H15C12N, HC1, H2O ; PM sel = 346.69 g/mol ; PM hors sel = 292.21 g/mol ; HPLC : pureté = 95.9% ; 25 RMN 1H (DMSO-d6) : 8.65 (3H, s large), 7.60 (3H, M), 7.28 (3H, M), 6.74 (1H, d), 4.51 (1H, M), 4.15 (1H, M), 2.00 (4H, M) ; Microanalyses : Exp. - %C (55.41) ; %H (5.12) ; %N (3.98) ; Théo. - %C (55.43) ; %H (5.23) ; %N (4.04) ; 2909376 27 Exemple 21 : Préparation de l'hydrogénosulfate de desméthylsertraline 200 mg de desméthylsertraline (1S,4S-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphthylamine) (0.7 mmol) sont mis en solution dans 3 mL d'acétonitrile puis 1 mL d'une solution 2M d'acide sulfurique dans l'acétonitrile 5 est ajouté. Le milieu est agité à température ambiante pendant 2h. Le solide formé est filtré, lavé à l'acétonitrile pour fournir l'hydrogénosulfate de desméthylsertraline sous la forme d'un solide blanc (95 mg, Rdt : 33 %) FM = C16H15C12N, H2SO4, 1.7 H2O ; PM sel = 420.91 g/mol ; PM hors sel = 292.21 g/mol ; 10 HPLC : pureté = 100% ; RMN 1H (DMSO-d6) : 8.65 (3H, s large), 7.63 (1H, d), 7.53 (2H, M), 7.28 (3H, M), 6.76 (1H, d), 4.53 (1H, M), 4.16 (1H, M), 2.02 (4H, M) ; Microanalyses : Exp. - %C (45.72) ; %H (4.71) ; %N (3.35) ; Théo. - %C (45.66) ; %H (4.89) ; %N (3.33) ; 15 Exemple 22 : Préparation du benzoate de desméthylsertraline 200 mg de desméthylsertraline (1S,4S-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-l-naphthylamine) (0.7 mmol) sont mis en solution dams 2 mL d'éther éthylique puis 83 mg d'acide benzoïque (0.7 mmol) sont ajoutés. Le milieu est 20 agité à température ambiante pendant 2h puis concentré à sec par distillation à sec du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 2 mL d'un mélange eau/acétonitrile (50/50). La solution obtenue est concentrée à sec par distillation sous pression réduite pour fournir le benzoate de desméthylsertraline sous la forme d'un solide blanc (153 mg, Rdt : 54 %) 25 FM = C16H15C12N, C7H6O2; PM sel = 414.33 g/mol ; PM hors sel = 292.21 g/mol ; HPLC : pureté = 100% ; 2909376 RMN 1H (DMSO-d6) : 7.91 (2H, d), 7.56 (2H, M), 7.51 (1H, s), 7.46 (1H, m), 7.38 (2H, M), 7.23 (2H, M), 7. 15 (1H, dd), 6.70 (1H, d), 4.21 (1H, ni), 4.12 (1H, ni), 1.98 (4H, M) ; Microanalyses : Exp. - %C (66.38) ; %H (5.13) ; %N (3.50) ; 5 Théo. - %C (66.67) ; %H (5.11) ; %N (3.38) ; Exemple 23 : Préparation du (+)-lactate de desméthylsertraline 264 mg de desméthylsertraline (1S,4S-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphthylamine) (0.7 mmol) sont mis en solution dans 2 mL 10 d'acétonitrile puis 112 L d'une solution aqueuse à 85% d'acide L-(+)-lactique sont ajoutés. Le milieu est agité à température ambiante pendant 2h puis concentré à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans de l'éther éthylique et filtré. Le solide filtré est repris dans 2 mL d'un mélange eau/acétonitrile (50/50). La solution obtenue est concentrée à sec par distillation 15 sous pression réduite pour fournir le (+)-lactate de desméthylsertraline sous la forme d'un solide blanc (21 mg, Rdt : 6 %) FM = C16H15C12N, C3H6O3, 0.9 H2O ; PM sel = 398.50 g/mol ; PM hors sel = 292.21 g/mol ; HPLC : pureté = 97.6% ; 20 RMN 'H (DMSO-d6) : 7.52 (3H, M), 7.25 (2H, M), 7.17 (1H, M), 6.71 (1H, d), 4.28 (1H, m), 4. 12 (1H, M), 3.74 (1H, q), 2.00 (4H, M), 1.2 (3H, M); Exp. %C (57.28) ; %H (5.59) ; %N (3.44) ; Microanalyses : Théo. %C (57.27) ; %H (5.77) ; %N (3.51) ; Exemple 24 : Préparation du (+)-tartrate de desméthylsertraline 500 mg de chlorhydrate de cis-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-lnaphthylamine) (isomère cis de (I)) (1.52 mmol) sont mis en solution dans 2 mL d'eau puis 3 équivalents d'ammoniaque en solution aqueuse sont ajoutés. Le milieu 25 2909376 est extrait au dichlorométhane. La phase organique est recueillie, séchée sur Na2SO4 et concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 5 mL d'éthanol puis 228 mg d'acide L-(+)-tartrique sont ajoutés. Le milieu est agité à température ambiante pendant 24h. Le solide 5 formé est filtré puis recristallisé à chaud dans 10 mL de méthoxyéthanol pour fournir le (+)-tartrate de desméthylsertraline sous la forme d'un solide blanc (36 mg, Rdt : 6 %) FM = C16H, 5C12N, 0.6 C4H6O6i PM sel = 382.26 g/mol ; PM hors sel = 292.21 g/mol ; 10 HPLC : pureté = 99.51% ; RMN 1H (DMSO-d6) : 7.59 (1H, d), 7.50 (2H, M), 7.25 (2H, M), 7.17 (1H, dd), 6.71 (1H, d), 4.25 (1H, m), 4.12 (1H, M), 2.02 (4H, M); Microanalyses : Exp. - %C (58.06) ; %H (4.77) ; %N (3.80) ; Théo. - %C (57.81) ; %H (4.90) ; %N (3.66) ; 15 Alternativement, 1 g de cis/trans-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphthylamine) (mélange cis/trans de (I)) sont mis en solution dans 10 mL de méthoxyéthanol puis 3 mL d'une solution de méthoxyéthanol contenant 514 mg d'acide L-(+)-tartrique sont ajoutés. Le milieu est agité à température ambiante 20 pendant 24h. Le solide formé est filtré puis recristallisé à chaud dans 10 mL de méthoxyéthanol pour fournir le (+)-tartrate de desméthylsertraline sous la forme d'un solide blanc (80 mg, Rdt : 6 %, ee : 100%) FM = C, 6H 1 5C12N, 0.5 C4H6O6i PM sel = 367.25 g/mol ; PM hors sel = 292.21 g/mol ; 25 HPLC : pureté = 100% ; RMN 'H (DMSO-d6) 7.59(1H, d), 7.52 (1H, d), 7.49 (1H, s), 7.25 (2H, M), 7.17 (1H, dd), 6.71 (1H, d), 4.25 (1H, m), 4.12 (1H, M), 2.02 (4H, M); REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de l'isomère (1S, 4S) de la 4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphthylamine de formule (I) : NH2 (I) Cl Cl ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : 1) addition d'un acide organique chiral énantiomériquement pur sur une solution contenant au moins un isomère cis de (I) ; 2) cristallisation du diastéréoisomères (1S, 4S) du sel formé par l'addition de cet acide organique chiral énantiomériquement pur ; 3) isolement de l'isomère (1S, 4S) du composé (I) sous la forme dudit sel ; 4) éventuellement, traitement basique dudit sel et isolement de l'isomère (1S, 4S) du composé (I) sous forme de base libre. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ladite solution contient un mélange équimolaire d'isomères (1S, 4S) et (1R, 4R) du composé (I). 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que ladite solution contient un mélange équimolaire d'isomères (1S, 4S), (1R, 4R) (1S, 4R) et (1R, 4S) du composé (I). 2909376 31 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'acide organique chiral énantiomériquement pur est choisi parmi l'un des isomères optiques de l'acide mandélique, de l'acide tartrique, de l'acide lactique ou de l'acide 10-camphoresulfonique. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que ladite solution est préparée à partir d'un solvant organique choisi parmi l'éthanol ou le méthoxy éthanol. 10 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la cristallisation est réalisée sous agitation et à température ambiante. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 6, caractérisé en ce que ledit mélange équimolaire d'isomères (1S, 4S) et (1R, 4R) du composé (I) est 15 obtenu par une amination réductrice de la (+/-) sertralone de formule (II) : O 5 Cl Cl 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'amination réductrice de la (+/-) sertralone (II) est effectuée par réaction de celle-ci avec de 20 l'ammoniaque sous forme de gaz ou un sel organique d'ammonium, tel que le formiate d'ammonium ou l'acétate d'ammonium, en présence d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium, le triacétoxyborohydrure de sodium, l'hydrogène ou un catalyseur métallique. 2909376 32 5 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 6, caractérisé en ce que ledit mélange équimolaire d'isomères (1S, 4S) et (IR, 4R) du composé (I) est obtenu à partir de l'amine de formule cis-B : cis-B Cl 10 par hydrogénolyse de la liaison N-C, notamment sous atmosphère d'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique, de préférence en milieu acide ou en présence de nitrate de cérium (IV) ammonium. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'amine cis-B est 15 obtenue à partir de l'amine de formule A : A CI en effectuant une réduction de A, par exemple dans un solvant organique en présence d'un sel de borohydrure, ou bien par action d'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur métallique tel que du Nickel de Raney du palladium 2909376 33 activé sur charbon, du palladium, activé sur charbon, de l'hydroxyde de palladium ou du platine. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'imine A est obtenue à 5 partir de la (+/-) sertralone de formule (II) : O Cl Cl par addition de 4-méthoxybenzylamine à une solution de (+/-) sertralone (II) dans un solvant organique, éventuellement en présence d'un agent de déshydratation. 10 12. Utilisation de la (+/-) sertralone de formule (II) : O Cl Cl pour la préparation de l'isomère (1S,4S) de la 4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphthylamine de formule (I) : 2909376 34 (I) Cl Cl 13. Composé de formule cis-B : cis-B 5 Cl 14. Procédé de préparation de l'isomère (1S, 4S) de la 4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-l-naphthylamine de formule (I) : NH2 (I) Cl Cl ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il 10 comprend les étapes suivantes : 1) amination réductrice de la (+/-) sertralone de formule (II) : 2909376 35 Cl Cl pour obtenir un mélange équimolaire d'isomères (1S, 4S), (1R, 4R), (1S, 4R) et (IR, 4S) du composé (I) ; 2) préparation d'une solution contenant ledit mélange équimolaire 5 d'isomères (1S, 4S), (1R, 4R) (1S, 4R) et (1R, 4S) du composé (I) obtenu à l'étape 1) dans un solvant organique; 3) addition d'un acide organique chiral énantiomériquement pur sur la solution préparée à l'étape 2) ; 4) cristallisation du sel formé par l'addition de cet acide organique chiral 10 énantiomériquement pur ; 5) isolement de l'isomère (1S, 4S) du composé (I) sous la forme dudit sel ; 6) éventuellement, traitement basique dudit sel et isolement de l'isomère (1S, 4S) du composé (I) sous forme de base libre. 15 15. Procédé de préparation de l'isomère (1S, 4S) de la 4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-l-naphthylamine de formule (I) : NH2 (I) Cl Cl ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : 2909376 1) addition de 4-méthoxybenzylamine à une solution de ( -/-) sertralone de formule (II) : Cl Cl dans un solvant organique, éventuellement en présence d'un agent de 5 déshydratation, pour obtenir le composé de formule A : A Cl 2) réduction du composé de formule A, par exemple dans un solvant organique en présence d'un sel de borohydrure, ou bien par action d'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur métallique tel que du Nickel de Raney du 10 palladium activé sur charbon, de l'hydroxyde de palladium ou du platine, pour obtenir le composé de formule cis-B : cis-B Cl 3) hydrogénolyse de la liaison N-C du composé de formule cis-B, notamment sous atmosphère d'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique, 2909376 de préférence en milieu acide ou en présence de nitrate de cérium (IV) ammonium, pour obtenir un mélange équimolaire d'isomères (1S, 4S) et (lR, 4R) du composé (I) ; 4) préparation d'une solution contenant ledit mélange équimolaire 5 d'isomères (1S, 4S) et (1R, 4R) du composé (I) obtenu à l'étape 4) dans un solvant organique; 5) addition d'un acide organique chiral énantiomériquement pur sur la solution préparée à l'étape 5) ; 6) cristallisation du sel formé par l'addition de cet acide organique chiral 10 énantiomériquement pur ; 7) isolement de l'isomère (1S, 4S) du composé (1) sous la forme dudit sel ; 8) éventuellement, traitement basique dudit sel et isolement de l'isomère (1S, 4S) du composé (I) sous forme de base libre.