FR 2913600 A1 20080919 FR 0753787 A 20070313 Dispositif pour l'application cutanée de substances La présente invention concerne de façon générale les dispositifs pour l'application épi- ou trans- cutanée de substances biologiquement actives. L'invention concerne plus particulièrement les patchs ou timbres transdermiques destinés à faciliter l'absorption cutanée de telles substances, notamment à des fins de vaccination ou d'administration de médicaments. L' épiderme humain constitue une barrière contre l'entrée dans le corps d'agents extérieurs. La peau n'est pas étanche, elle est en fait perméable à un très grand nombre 10 de substances avec un degré de perméabilité variable. L'absorption percutanée correspond au transfert d'une substance à travers la peau depuis le milieu extérieur jusqu'au sang. Cette absorption est définie comme la somme de deux phénomènes : une pénétration des molécules au sein de la peau entière, suivie d'une résorption par la circulation sanguine ou lymphatique depuis le derme 15 papillaire puis le derme profond. L'étape de pénétration est physiquement une diffusion passive à travers chaque structure du tégument : la couche cornée, l'épiderme de Malpighi, le derme et les annexes cutanées. Une fois absorbée, la substance est distribuée dans l'organisme puis, après avoir été ou non métabolisée, elle est éliminée. Les étapes succédant à l'absorption percutanée sont similaires à celles qui sont 20 rencontrées pour toute autre voie de contamination. La couche cornée constitue la barrière la plus efficace contre la pénétration d'une substance ; anatomiquement, la substance peut pénétrer par deux voies : l'une à travers les espaces intercellulaires de la couche cornée et à travers les cellules cornées elles-mêmes, l'autre par l'intermédiaire des annexes cutanées. Dans le cas d'un vaccin, 25 une fois la couche cornée traversée, la substance est à même de rencontrer les cellules immunologiquement compétentes, et, en particulier, les cellules présentatrices d'antigènes comme les cellules de Langerhans dont le rôle est primordial dans la réaction immunologique de l'organisme. Faciliter le passage initial de l'antigène à travers la couche cornée, c'est rendre la vaccination épicutanée plus efficace. Dans le 30 cas d'un patch destiné à l'administration d'une molécule pour un traitement systémique, diminuer temporairement l'efficacité de la couche cornée en tant que barrière, permet d'ouvrir la voie à l'administration transcutanée de principes actifs à forts poids moléculaires et, d'un façon générale, d'améliorer la vitesse d'administration des principes actifs. L'absorption percutanée d'une substance au moyen d'un patch présente d'importants avantages par rapport à une injection par aiguille : absence de risque de contamination par atteinte de la peau, absence de douleur, facilité de transport, conservation rallongée de la substance active ou encore administration de la substance par le patient lui-même. Un tel procédé d'administration présente cependant aussi des inconvénients. En effet, à la différence d'une injection sous-cutanée, une durée minimale d'application est nécessaire pour aboutir à l'effet de la substance du patch. Ainsi, une vaccination ou une immunisation peuvent être incomplètes si le patch n'a pas été appliqué suffisamment longtemps sur la peau. La durée d'application nécessaire étant très supérieure à la durée d'une injection, un praticien ne peut pas rester à proximité du patient pendant cette durée. Le praticien n'a alors pas la certitude que le patient ait maintenu le patch en contact avec la peau pendant une durée suffisante. L'invention vise à résoudre un ou plusieurs de ces inconvénients. L'invention a ainsi pour objet un dispositif pour l'application cutanée d'une substance, comprenant : -un patch comprenant ladite substance; et -un bracelet à usage unique comprenant un système de fixation irréversible permettant le maintien de la substance du patch contre la peau d'un sujet. Selon une variante, le bracelet comprend deux parties de fixation et le système de fixation irréversible du bracelet comprend des moyens pour fixer ensemble de façon irréversible les deux parties de fixation, le bracelet formant une boucle lorsque les deux 25 parties de fixation sont jointes. Selon une autre variante, les deux parties de fixation comprennent des surfaces mutuellement adhésives. Selon encore une variante : - une des deux parties de fixation comprend un organe de verrouillage présentant 30 un alésage, et comprend un plot apte à être inséré de façon irréversible à travers l'alésage ; - l'autre des deux parties de fixation comprend au moins un alésage susceptible d'être traversé par le plot. Selon encore une autre variante, l'organe de verrouillage présente un anneau délimitant l'alésage et déformable élastiquement de façon à permettre l'insertion 5 irréversible du plot. Selon une variante, le dispositif comprend des moyens de solidarisation du patch au bracelet. Selon encore une variante, les moyens de solidarisation du patch au bracelet sont irréversibles. 10 Selon une autre variante, les moyens de solidarisation irréversible comprennent une surface du patch ou du bracelet enduite d'adhésif et recouverte d'un élément pelable de protection. Selon encore une variante, les moyens de solidarisation irréversible du patch au bracelet comprennent un organe du patch et un organe du bracelet mutuellement 15 encliquetables. Selon encore une autre variante, le dispositif comprend un conditionnement contenant le bracelet et le patch. Selon une variante, le bracelet présente une surface en contact avec la substance. Selon encore une variante, le bracelet présente une surface adhésive à proximité 20 de la substance. Selon une autre variante, la surface adhésive entoure la substance. Selon encore une autre variante, le patch comprend un support muni d'une face présentant une surface en contact avec la substance et une surface adhésive destinée à entrer en contact avec la peau. 25 Selon une variante, le patch comprend un élément de protection pelable solidaire, le cas échéant, du support ou du bracelet et recouvrant la substance. Selon encore une variante, le bracelet recouvre la substance. Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation d'un dispositif tel que défini 30 ci-avant pour l'application d'une substance sur la peau, et/ou pour la délivrance d'une substance par voie épi- ou trans-cutanée à un sujet, notamment un mammifère, en particulier un être humain (par exemple enfant ou adulte). Le dispositif peut notamment être utilisé pour la vaccination de sujets, pour la désensibilisation de sujets, pour tester la sensibilité de sujets à des substances, ou pour la délivrance de toute substance active, telle que notamment des (poly)peptides biologiquement actifs et/ou antigéniques, par exemple. Le dispositif peut ainsi être utilisé pour la vaccination de sujets contre tout pathogène. Ainsi, un objet particulier de l'invention réside dans une méthode de vaccination d'un sujet contre un pathogène, comprenant (i) l'application du dispositif d'un dispositif selon l'invention sur la peau d'un sujet, la substance du patch comprenant un antigène spécifique dudit pathogène, (ii) la fixation irréversible du bracelet autour d'un membre du sujet et le maintien du bracelet pour une période de temps permettant le transfert de l'antigène dans la peau. Le pathogène peut être de nature variée (virus, bactérie, parasite, etc.) et l'antigène est typiquement de nature polypeptidique ou lipidique. Le dispositif peut également être utilisé pour la désensibilisation de sujets à des allergènes. Ainsi, un objet particulier de l'invention réside dans une méthode de désensibilisation d'un sujet à un allergène, comprenant (i) l'application du patch d'un dispositif selon l'invention sur la peau d'un sujet, la substance du patch comprenant un antigène spécifique dudit allergène, (ii) la fixation irréversible du bracelet autour d'un membre du sujet et le maintien du bracelet pour une période de temps permettant le transfert de l'antigène dans la peau. Le dispositif peut également être utilisé pour la délivrance de toute substance active. Ainsi, un objet particulier de l'invention réside dans une méthode de délivrance d'une substance active à un sujet, comprenant (i) l'application du patch d'un dispositif selon l'invention sur la peau d'un sujet, la substance du patch comprenant un antigène spécifique dudit allergène, (ii) la fixation irréversible du bracelet autour d'un membre du sujet et le maintien du bracelet pour une période de temps permettant le transfert de la substance dans la peau. La substance est typiquement de nature polypeptidique, comme une hormone, une cytokine, un facteur de croissance, un facteur trophique, etc. La substance contenue dans le patch peut être formulée dans tout véhicule ou excipient adapté, et peut être sous forme solide (poudre), liquide (par exemple gel, pâte, solution), etc. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront clairement de la description qui en est faite ci-après, à titre indicatif et nullement limitatif, en référence aux dessins annexés, dans lesquels : - la figure 1 est une vue de dessous d'un premier mode de réalisation de dispositif 5 d'application cutanée selon l'invention, prêt à être mis en place ; - la figure 2 est une vue en coupe transversale du dispositif de la figure 1 ; - la figure 3 est une vue en coupe transversale du bracelet après sa mise en place ; - la figure 4 est une vue en coupe transversale d'un dispositif formé d'un kit, selon un deuxième mode de réalisation ; 10 -la figure 5 est une vue en coupe transversale d'un dispositif formé d'un kit selon un deuxième mode de réalisation. Par la suite, les termes fixation irréversible ou inviolable définiront une fixation qui doit au moins partiellement être détruite pour être défaite. 15 L'invention propose un dispositif pour l'application cutanée d'une substance, permettant de déterminer ou de s'assurer de façon certaine qu'une substance a été appliquée suffisamment longtemps. Le dispositif comprend un patch incluant ladite substance destinée à pénétrer ou à entrer en contact avec l'épiderme, et un bracelet à 20 usage unique muni d'un système de fixation irréversible permettant le maintien de la substance contre la peau d'un sujet. Le patch peut être de toute nature, et il peut ainsi s'agir de tout dispositif appliqué sur la peau d'un sujet afin d'y appliquer une substance. Le patch peut être composé de différents matériaux (polymère(s), pastique, métal, timbre, etc.), et la 25 substance peut être liée au patch de différentes façons (imprégnation, liaison covalente, réservoir, forces électrostatique, etc.). Les figures 1 à 3 illustrent plus précisément un premier mode de réalisation d'un dispositif 1 pour l'application cutanée d'une substance 2. Le dispositif 1 inclut un patch 30 3. Le patch 3 comprend la substance 2 et un adhésif 31, destinés à être appliqués sur la peau. L'adhésif 31 est disposé à proximité de la substance 2 afin d'améliorer son maintien en contact contre la peau du sujet. Avantageusement, l'adhésif 31 entoure la substance 2 pour garantir son contact optimal avec la peau. Le dispositif 1 comprend en outre un bracelet 4 à usage unique. Le bracelet 4 est muni d'un système de fixation irréversible permettant de maintenir la substance 2 contre la peau du sujet. Le bracelet 4 est formé sensiblement sous forme de bande. Le bracelet 4 comprend de façon connue en soi deux parties de fixation 41 et 42, disposées aux deux extrémités de la bande. De façon connue en soi, le bracelet 4 est flexible de sorte que les parties de fixation 41 et 42 puissent être jointes. Lorsque les parties de fixation 41 et 42 sont jointes, le bracelet 4 forme une boucle, comme illustré à la figure 3. Les moyens de fixation irréversibles comprennent des moyens pour fixer ensemble les parties 41 et 42 de façon irréversible. Ces moyens de fixation comprennent un organe de verrouillage disposé au niveau de la partie de fixation 41. L'organe de verrouillage comporte un plot 51 et un alésage 53. Le plot 51 et l'alésage 53 sont conformés pour que le plot 51 puisse être inséré de façon irréversible à travers l'alésage 53. Le plot 51 comprend ainsi une extrémité élargie, suivie d'une partie médiane plus mince. L'organe de verrouillage présente un anneau 52 délimitant l'alésage 53 et étant déformable élastiquement par le plot, de façon à permettre l'insertion irréversible du plot 51 à travers l'alésage 53. Une fois que l'extrémité élargie du plot 51 a traversé l'alésage 53, l'anneau se loge dans la partie médiane du plot 51. L'anneau 52 est disposé sur une saillie latérale de la partie 41. Cette saillie latérale 43 est apte à être rabattue pour insérer le plot 51 dans l'alésage 53 de l'anneau 52. La partie de fixation 42 comprend plusieurs alésages 54 répartis dans le sens de la longueur du bracelet 4. Les différentes positions longitudinales des alésages permettent d'adapter la taille de la boucle formée à la dimension du membre du sujet. Comme illustré à la figure 3, la fixation des deux parties 41 et 42 est irréversible lorsque le plot 51 traverse à la fois un alésage 54 et l'alésage 53, la saillie latérale 43 étant rabattue sur le reste de la partie 42. D'autres moyens de fixation irréversible des parties de fixation, connus de l'homme du métier dans le domaine des bracelets inviolables, pourront bien entendu être utilisés. Comme illustré à la figure 2, le dispositif 1 comprend en outre un élément pelable de protection 6. L'élément pelable de protection 6 recouvre intégralement l'adhésif 31 et la substance 2, afin d'éviter leur détérioration avant leur application sur la peau. L'élément pelable 6 est muni d'une languette de préhension facilitant son pelage. Sur la figure 1, le dispositif est représenté en l'absence de l'élément pelable 6. Dans ce mode de réalisation, le dispositif fourni comprend initialement un patch 3 solidaire du bracelet 4. Le bracelet 4 forme en pratique un support en contact avec l'adhésif 31 et la substance 2. L'irréversibilité de la fixation garantit donc l'application sur la peau de la substance 2 du patch 3 jusqu'à la rupture du bracelet 4 ou du système de fixation. En remplacement ou en supplément de la fixation mécanique irréversible au moyens des éléments 51 à 54, on peut également envisager que les deux parties 41 et 42 présentent des surfaces mutuellement adhésives. L'homme du métier pourra déterminer un adhésif adéquat pour qu'une tentative d'ouverture de la boucle conduise à une détérioration visible du bracelet ou de l'adhésif. Dans les modes de réalisation des figures 4 et 5, le patch 3 et le bracelet 4 sont fournis sous forme de kit. Le patch 3 et le bracelet 4 de ces modes de réalisation disposent de moyens de solidarisation mutuels. Ces moyens de solidarisation mutuels sont avantageusement irréversibles, de sorte que l'irréversibilité de la fixation garantit l'application sur la peau de la substance 2 du patch 3 jusqu'à la rupture du bracelet 4 ou du système de fixation. Ces modes de réalisation permettent par exemple de choisir un patch 3 présentant un dosage souhaité de la substance 2, puis de solidariser ce patch 3 de façon irréversible à un bracelet à usage unique 4. On pourra avantageusement prévoir que le bracelet 4 et le patch 3 soit disposés dans un même conditionnement non illustré. Le dispositif 1 selon le mode de réalisation illustré à la figure 4 comprend un bracelet 4 similaire à celui du premier mode de réalisation. Le dispositif 1 comprend en outre un patch 3 destiné à être solidarisé irréversiblement au bracelet 4. Le patch 3 comprend un support 32, tel qu'un film synthétique. Une substance 2 et un adhésif 31 sont solidaires d'une première face du support 32. Un adhésif 33 est solidaire d'une deuxième face du support 32. L'adhésif 33 est destiné à solidariser le patch 3 de façon irréversible au bracelet 4. Le bracelet 4 dispose d'une surface destinée à assurer l'adhésion avec l'adhésif 33. Après la solidarisation du bracelet 4 et du patch 3, cette surface recouvre avantageusement intégralement la substance 2. Ainsi, on garantit le contact de la substance 2 avec la peau durant le port du bracelet 4. Un élément pelable de protection 6 recouvre intégralement l'adhésif 31 et la substance 2. Un élément pelable de protection 7 recouvre intégralement l'adhésif 33, afin d'éviter sa détérioration avant son application contre le bracelet 4. Comme l'élément pelable 6, l'élément pelable 7 dispose d'un organe de préhension pour faciliter son pelage. Le dispositif 1 selon le mode de réalisation illustré à la figure 5 comprend un bracelet 4 similaire à celui du premier mode de réalisation. Deux alésages 44 sont en outre ménagés dans une zone médiane du bracelet 4. Le dispositif 1 comprend en outre un patch 3 destiné à être solidarisé irréversiblement au bracelet 4. Le patch 3 comprend un support 32, tel qu'un film synthétique. Une substance 2 et un adhésif 31 sont solidaires d'une première face du support 32. Deux plots 34 sont en saillie depuis une deuxième face du support 32. Les plots 34 et les alésages 44 sont configurés pour garantir une solidarisation irréversible du bracelet 4 et du patch 3. Les alésages 44 peuvent pour cela être délimités par des anneaux similaires à l'anneau 52. Dans les modes de réalisation des figures 4 et 5, on peut prévoir que le support 32 présente des propriétés électrostatiques sur la face en contact avec la substance 2. Un exemple de tel support est décrit par exemple dans la demande de brevet WO02/071950 ou WO2006/128981. On peut alors prévoir qu'une substance 2 sous forme de particules soit maintenue en contact avec le support 32 par des forces électrostatiques. Il est entendu toutefois que la présente demande peut être appliquée à tout type de patch.25 REVENDICATIONS 1. Dispositif (1) pour l'application cutanée d'une substance (2), caractérisé en ce qu'il comprend : -un patch (3) comprenant ladite substance (2); et - un bracelet (4) à usage unique comprenant un système de fixation irréversible permettant le maintien de la substance (2) du patch (3) contre la peau d'un sujet. 2. Dispositif (1) selon la revendication 1, dans lequel le bracelet comprend deux parties de fixation (41, 42) et dans lequel le système de fixation irréversible du bracelet comprend des moyens (51, 52, 53, 54) pour fixer ensemble de façon irréversible les deux parties de fixation, le bracelet (4) formant une boucle lorsque les deux parties de fixation sont jointes. 3. Dispositif (1) selon la revendication 2, dans lequel les deux parties de fixation comprennent des surfaces mutuellement adhésives. 4. Dispositif (1) selon la revendication 2, dans lequel : - une des deux parties de fixation comprend un organe de verrouillage (51, 52, 53) présentant un alésage (53), et comprend un plot (51) apte à être inséré de façon irréversible à travers l'alésage ; - l'autre des deux parties de fixation comprend au moins un alésage (54) susceptible d'être traversé par le plot. 5. Dispositif (1) selon la revendication 4, dans lequel l'organe de verrouillage présente un anneau (52) délimitant l'alésage (53) et déformable élastiquement de façon à permettre l'insertion irréversible du plot (51). 6. Dispositif (1) selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant des moyens de solidarisation (33, 34) du patch au bracelet. 7. Dispositif (1) selon la revendication 6, dans lequel les moyens de solidarisation du patch au bracelet sont irréversibles. 8. Dispositif (1) selon la revendication 7, dans lequel les moyens de solidarisation irréversible comprennent une surface du patch ou du bracelet enduite d'adhésif (33) et recouverte d'un élément pelable de protection (7). 9. Dispositif (1) selon la revendication 7 ou 8, dans lequel les moyens de solidarisation irréversible du patch (3) au bracelet (4) comprennent un organe (34) du patch et un organe (44) du bracelet mutuellement encliquetables. 10. Dispositif (1) selon l'une quelconque des revendications 7 à 9, comprenant un conditionnement contenant le bracelet (4) et le patch (3). 11. Dispositif (1) selon l'une quelconques des revendications 1 à 6, dans lequel le bracelet (4) présente une surface en contact avec la substance (2). 12. Dispositif (1) selon la revendication 1l, dans lequel le bracelet (4) présente une surface adhésive (31) à proximité de la substance (2). 13. Dispositif (1) selon la revendication 12, dans lequel la surface adhésive (31) entoure la substance (2). 14. Dispositif (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, dans lequel le 25 patch comprend un support (32) muni d'une face présentant une surface en contact avec la substance (2) et une surface adhésive (31) destinée à entrer en contact avec la peau. 15. Dispositif (1) selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans 30 lequel le patch (3) comprend un élément de protection pelable (6) solidaire, le cas échéant, du support (32) ou du bracelet (4) et recouvrant la substance (2).20 16. Dispositif (1) selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le bracelet (4) recouvre la substance (2). 17. Utilisation d'un dispositif patch tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 16 pour la préparation d'une composition pour l'application d'une substance sur la peau, et/ou pour la délivrance d'une substance par voie épi- ou trans-cutanée à un sujet, notamment un mammifère, en particulier un être humain.