FR 2910812 A1 20080704 FR 0656044 A 20061229 COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES INJECTABLES LYOPHILISEES DE DERIVES HEMI-SYNTHETIQUES D'ALCALOIDE DE VINCA STABLES A TEMPERATURE AMBIANTE La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques injectables lyophilisées de dérivés hémi-synthétiques d'alcaloïde de vinca stables à température ambiante. De façon générale, l'intérêt clinique des alcaloïdes de vinca a été clairement 10 identifié voici une quarantaine d'années : ces composés sont depuis cette date largement utilisés comme agents anti-cancéreux. La vinblastine et la vincristine furent en premier isolées des feuilles de Catharanthus roseus G. Don ou 1/inca rosea L. Ces alcaloïdes sont des dimères constitués de deux sous unités indoliques : la catharanthine et la vindoline. La 15 vinblastine et la vincristine furent commercialisées en France respectivement en 1963 et 1964, sous les noms de VELBE" et ONCOVINe. Des travaux de synthèse menés à partir de la vinblastine permirent ensuite d'obtenir la vindésine, premier dérivé non naturel situé à l'origine d'un médicament : l'ELDISINE (1983). C'est à Potier et coll. que l'on doit le deuxième dérivé non naturel 20 médicamenteux, de structure bis indolique. Il s'agit de la vinorelbine, molécule obtenue par voie d'hémi synthèse à partir de la mise en oeuvre initiale de la catharanthine et de la vindoline et ayant des propriétés anti-tumorales majeures. La vinorelbine a été ~t~ enregistrée sous le nom de spécialité NAVELBINE~' pour la première fois en France en 1989 par Pierre Fabre Médicament, pour le traitement du cancer du poumon dit non à 25 petite cellule, puis pour le cancer métastasé du sein en 1992. Une formulation orale a été enregistrée en France en 2001. Ces médicaments anti-cancéreux injectables se présentent soit sous forme de solution prête à l'emploi (ONCOVIN , NAVELBINE"), soit sous forme de poudre (VELBE`"j, ELDISINE "). Ils doivent tous être impérativement conservés au 30 réfrigérateur à une température comprise entre 2 C et 8 C, tant durant leur transport que durant leur stockage.5 Depuis quelques années une nouvelle famille a été créée par la mise en œuvre de réactions chimiques en milieu super acide. Un dérivé hémi-synthétique difluoré, la vinflunine, est actuellement en développement clinique. Comme pour la vinorelbine, la vinflunine est obtenue à partir de l'anhydrovinblastine, qui résulte elle-même d'une réaction de couplage biomimétique entre la catharanthine et la vindoline. Pour des raisons de solubilité dans l'eau, la vinflunine est salifiée sous forme de sel hydrosoluble : par exemple, le ditartrate est isolé après lyophilisation de la solution aqueuse de ce sel. Le ditartrate de vinflunine est une poudre blanche ou presque blanche qui doit être impérativement conservée à une température négative, inférieure à -15 C, sous une atmosphère de gaz inerte comme l'azote ou l'argon. II en est de même pour le ditartrate de vinorelbine. La demande de brevet français FR 2 863 891 "Composition pharmaceutique de vinflunine destinée à une administration parentérale, procédé de préparation et utilisation" de la Demanderesse met l'accent sur l'effet stabilisant de la solubilisation d'un sel hydrosoluble de la vinflunine en milieu aqueux. L'une de ses revendications a trait à la bonne stabilité de la composition pendant au moins 36 mois à 5 C 3 C. De manière tout à fait inattendue, la présente invention permet de stabiliser les sels hydrosolubles de vinflunine et de vinorelbine en les gardant à l'état pulvérulent. 11 est alors possible de les conserver à la température ambiante, et non plus à une température inférieure à -15 C comme décrit précédemment. La présente invention repose sur les formulations stables de dérivés hémi synthétiques d'alcaloïde de vinca Iyophilisées en présence d'au moins un carbohydrate tel les monosaccharides, réduits ou non, les oligosaccharides ou les polysaccharides comme l'inuline, plus particulièrement sur les formulations stables de sels hydrosolubles de dérivés hémi-synthétiques d'alcaloïde de vinca et encore plus particulièrement sur les formulations stables de sels hydrosolubles de vinflunine et de vinorelbine lyophilisées en présence de disaccharides, plus spécifiquement de saccharose, de tréhalose ou de lactose. Avantageusement, les formulations stables de dérivés hémi-synthétiques d'alcaloïde de vinca lyophilisées en présence d'au moins un carbohydrate tel les monosaccharides, réduits ou non, les oligosaccharides ou les polysaccharides comme l'incline objets de l'invention peuvent contenir un système tampon de pH compris entre 3 et 4, et plus particulièrement de pH = 3,5 pour maintenir le pH de la solution obtenue après redissolution du lyophilisat dans de l'eau pour préparations injectables à une valeur favorable pour une bonne stabilité du principe actif. A titre d'exemple non limitatif, ces systèmes tampons sont constitués d'acide acétique et d'acétate de sodium, d'acide citrique et de citrate de sodium, d'acide tartrique et de soude. Leur molarité est comprise entre 0,005 M et 0,5 M et plus spécifiquement entre 0,05 M et 0, 2 M. La non-toxicité de ces matières premières par voie parentérale permet l'utilisation de ces lyophilisats comme médicaments injectables, pour le traitement du cancer. Les formules ci-après données à titre d'exemple non limitatif et leurs résultats de stabilité comparés à ceux de la matière première, elle-même obtenue par lyophilisation, illustrent l'invention. Les solutions dont la composition figure dans le tableau 1 ci-dessous ont été préparées puis lyophilisées. Exemple 1 : Tableau 1 : Formules lyophilisées Références formules Composants MP 1892 MP 1893 Ditartrate de Vinflunine 68,35 mg 68,35 mg Correspondant à vinflunine 50,00 mg 50,00 mg Saccharose 50,00 mg 75,00 mg Tampon acide acétique / qsp 2,00 ml qsp 2,00 ml acétate de sodium 0,1 M pH = 3,5 Les Iyophilisats obtenus ont été placés pendant 6 mois à 25 C - 60%HR ainsi qu'un Iot de matière première de ditartrate de vinflunine (lot 503). L'apparition des impuretés générées correspondant aux dérivés de dégradation formés, a été suivie par l'évolution de : l'absorbance après 6 mois à 25 C à 60 % d'humidité relative est représentée à la Figure 1 ; la teneur totale en impuretés après 6 mois à 25 C à 60 % d'humidité relative, exprimée en pourcentage est représentée à la Figure 2. Il y a incontestablement un effet stabilisant du saccharose. Cet effet est d'autant plus marqué que la teneur en saccharose est élevée comme en témoignent les résultats relatifs à l'absorbance à 420 nm. Il est à noter que ces excellents résultats totalement inattendus peuvent encore être améliorés : le ditartrate de vinflunine est une molécule sensible à l'oxydation. L'homme de l'art comprend très bien que l'adjonction d'un gaz inerte, tel l'azote ou l'argon, ou d'un agent asti-oxydant hydrophile, tel l'acide ascorbique et ses dérivés, les sels de l'acide sulfureux comme les sulfites de sodium, les dérivés thiols, permettrait d'accroître cette stabilité. La protection apportée à la vinflunine lyophilisée par les carbohydrates tels les monosaccharides, réduits ou non, les oligosaccharides ou les polysaccharides comme l'inuline, et plus spécifiquement par les disaccharides, ne se retrouve pas avec d'autres excipients classiquement utilisés comme agents structurants des lyophilisats injectables. Les compositions ci-dessous ont été lyophilisées.25 Exemple 2 : Tableau 2 : Formules lyophilisées Références formules Composants MP1762 MP1766 Ditartrate de Vinflunine 68,35 mg 68,35 mg correspondant à vinflunine 50,00 mg 50,00 mg Trehalose 80,00 mg Polyvidone 100,00 mg Tampon acide acétique qsp 2,00 ml qsp 2,00 ml acétate de sodium 0,1 M pH = 3,5 Les lyophilisats ont été placés pendant 1 mois à 5 C, 25 C - 60% HR et aussi 40 C - 75% HR, cette dernière en tant que condition très stressante afin d'amplifier les différences observées. La teneur totale en impuretés a été suivie par HPLC et exprimée en pourcentage par rapport à la vinflunine. Les résultats tabulés ci-dessous expriment les différences calculées entre les déterminations aux deux conditions 25 C - 60% HR et 40 C - 75% HR par rapport à 5 C. 5 Tableau 3 : Résultats des teneurs totales en impuretés après 1 mois Les résultats obtenus pour la formule MP1762 (tréhalose) sont bons et identiques 5 à 25 C - 60% HR et 5 C. Les résultats obtenus pour la formule MP1766 (polyvidone) sont nettement défavorables. Tous ces résultats, notamment ceux obtenus après 6 mois de conservation à 25 C -60% HR, convergent pour autoriser le formulateur à dégager des compositions de 10 médicament anti-cancéreux dont la péremption serait supérieure à 18 mois à température ambiante, ce qui permet d'échapper à la lourde contrainte d'un transport et un stockage à une température comprise entre 2 C et 8 C. Avantageusement la composition selon la présente invention décrite jusqu'ici contient 50 mg de vinflunine comme dosage unitaire. 15 Dans un mode de réalisation avantageux, la composition selon la présente invention peut contenir une quantité unitaire supérieure à 50 mg de vinflunine comme par exemple 100 mg ou 250 mg. Dans cette optique, la formulation de la solution avant lyophilisation reste identique, seul le volume réparti change : 4 ml et 10 ml pour les dosages précédemment évoqués de 100 mg et 250 mg de vinflunine. 20 Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, la composition pharmaceutique selon la présente invention est administrée par perfusion, en voie intraveineuse, après reconstitution dans de l'eau pour préparations injectables et dilution dans des solutions de perfusion telles que les solutions de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %. Différence entre résultats à 25 C et 5 C Différence entre résultats à 40 C et 5 C MP1762 MP1766 0 % 0,8 % 0.5 % 2,4 % La présente invention concerne également la composition pharmaceutique selon la présente invention pour son utilisation comme médicament, en particulier pour traiter le cancer, avantageusement par administration parentérale, de façon avantageuse par voie intraveineuse par perfusion, de façon encore plus avantageuse, lors de chimiothérapie en tant qu'antinéoplasique et antitumoral. La présente invention concerne également l'utilisation d'une composition selon la présente invention pour la fabrication d'un médicament destiné à l'administration parentérale, avantageusement par voie intraveineuse par perfusion, de façon avantageuse, destiné au traitement du cancer. L'administration parentérale notamment par voie intraveineuse, d'une composition pharmaceutique de vinflunine ou de vinorelbine selon la présente invention permet de traiter les cancers sensibles à l'action de la vinflunine ou de la vinorelbine. REVENDICATIONS 1. Compositions pharmaceutiques comprenant un dérivé hydrosoluble hémi-synthétique d'alcaloïde de vinca, stables à température ambiante, dans lesquelles ledit dérivé est présent sous la forme d'un lyophilisat obtenu en présence d'au moins un carbohydrate. 2. Compositions selon la revendication 1, caractérisées en ce que le dérivé hydrosoluble hémi-synthétique d'alcaloïde de vinca se présente sous la forme d'un sel hydrosoluble. 3. Compositions selon la revendication2, caractérisées en ce que le sel hydrosoluble de dérivés hémi-synthétiques d'alcaloïde de vinca est un sel un vinflunine ou de vinorelbine. 4. Compositions selon les revendications 1 à 3, caractérisées en ce qu'elles contiennent, à côté du ou des carbohydrate(s) excipients de lyophilisation, au moins un système tampon. 5. Compositions selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisées en ce que le ou les carbohydrate(s) est(sont) choisi(s) parmi les monosaccharides, réduits ou non, les oligosaccharides et les polysaccharides tels que l'inuline, plus particulièrement les disaccharides. 6. Compositions selon la revendication 5, caractérisées en ce que le ou les carbohydrate(s) est(sont) choisi(s) parmi le saccharose, le tréhalose ou le lactose. 7. Compositions selon l'une des revendications 4 à 6, caractérisées en ce que le système tampon est choisi pour contrôler le pH à une valeur comprise entre 3 et 4 et plus spécifiquement un pH de l'ordre de 3,5, et dont la molarité est comprise entre 0,005 M et 0,5 M plus spécifiquement entre 0,05 M et 0,2 M. 8. Compositions selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisées en ce qu'elles sont fabriquées et conditionnées sous une atmosphère de gaz inerte et/ou avec incorporation dans la formulation d'un agent anti-oxydant hydrophile. 9. Compositions selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisées en ce qu'elles sont 5 présentées sous une forme propre à l'administration par perfusion ou par voie intraveineuse.