FR 2914188 A1 20081003 FR 0702247 A 20070328 Nouvelle composition à base d'oxime de cholest-4-èn-3-one La présente demande concerne une composition, particulièrement une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule I R A C dans laquelle X représente un groupement =N-OH, R représente un groupement choisi parmi (1) R6 = R5= 10 A représente un atome d'hydrogène ou ensemble avec B une liaison carbone-carbone B représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy ou ensemble avec A une liaison carbone-carbone, C représente un atome d'hydrogène ou ensemble avec D une liaison carbone-carbone, D représente un atome d'hydrogène ou ensemble avec C une liaison carbone-carbone, E représente un atome d'hydrogène ou ensemble avec F une liaison carbone-carbone, F représente un atome d'hydrogène ou ensemble avec E une liaison carbone-carbone, ou l'un de ses esters, particulièrement de l'oxime de cholest-4-èn-3--one ou l'un de leurs dérivés. Plus précisément, l'invention concerne une composition, particulièrement une composition pharmaceutique, administrable oralement contenant un composé tel que décrit précédemment et au moins une huile ou un mélange d'huiles. Les composés de formules I, particulièrement l'oxime de cholest-4-èn-3-one et leurs dérivés comme par exemple ceux décrits dans la demande internationale WO 2004/082581, sont généralement très insolubles en milieu aqueux. Avec de tels principes actifs, des difficultés apparaissent lors de la mise au point de formulations chimiquement et physiquement stables. Or ces composés sont de potentiels composés cytoprotecteurs et sont potentiellement utilisables comme médicament, particulièrement comme médicaments utilisables dans le traitement de maladies dégénératives. On comprend donc qu'il existe un réel besoin d'une composition, particulièrement d'une composition pharmaceutique, administrable oralement contenant au moins un composé de formule I, particulièrement de l'oxime de cholest-4-èn-3-one ou l'un de leurs dérivés, parfaitement solubilisé ou en suspension, de telle sorte que le composé soit parfaitement disponible. La composition pharmaceutique selon l'invention a été élaborée en fonction des critères suivants : - concentration en actif en solution/suspension la plus élevée possible une stabilité chimique dans le temps importante - un goût acceptable ou masquable par des arômes classiques Par composition pharmaceutique , on entend dans la présente invention, une composition dont les composants sont pharmaceutiquement acceptables. Par exemple, lorsqu'on envisage une administration orale, les composants sont appropriés ou acceptables pour une administration orale. Les composés de formule I, particulièrement l'oxime de cholest-4-èn-3-one ou leurs dérivés étant faiblement solubles dans l'eau, une étude a été menée par la Demanderesse afin de déterminer des excipients permettant leur solubilisation ou leur mise en suspension. La Demanderesse a découvert que les produits décrits dans cette demande présentent une très bonne affinité avec les véhicules huileux, au point de pouvoir préparer une solution suffisamment concentrée qui autorise une préparation pharmaceutique présentant les avantages suivants : solution huileuse simple et peu couteuse en production industrielle, - adaptation idéale pour une forme pédiatrique, - stabilité chimique et physique optimales, -utilisation possible pour une administration par une sonde entérale. D'autre part ces propriétés permettent aussi la préparation d'une forme suspension huileuse qui peut être présentée sous forme de gélules molles. La charge par capsule peut être importante ce qui autorise un nombre limité de capsules par prise journalière. Une solubilisation et mise en suspension optimale du principe actif ont été obtenues lorsque la composition comprend comme principe actif au moins un composé de formule I, particulièrement l'oxime de la cholest-4-èn-3-one ou leurs dérivés et une huile Ainsi, dans son premier objet, l'invention concerne une composition, particulièrement une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins : - un composé de formule 1 A C (1) dans laquelle X représente un groupement =N-OH, R représente un groupement choisi parmi R6 = R5= A représente un atome d'hydrogène ou ensemble avec B une liaison carbone-carbone B représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy ou ensemble avec A une liaison carbone-carbone, C représente un atome d'hydrogène ou ensemble avec D une liaison carbone-carbone, D représente un atome d'hydrogène ou ensemble avec C une liaison carbone-carbone, E représente un atome d'hydrogène ou ensemble avec F une liaison carbone-carbone, F représente un atome d'hydrogène ou ensemble avec E une liaison carbone-carbone, ou l'un de ses esters, ou l'un de leurs dérivés, et une huile ou un mélange d'huiles. Selon l'invention lesdites huiles peuvent être naturelles, végétales ou animales, ou synthétiques. Préférentiellement on utilise une huile naturelle végétale. De façon préférentielle, l'huile utilisée peut être une huile végétale choisie parmi l'huile d'amande, l'huile de coton, l'huile de tournesol, l'huile d'arachide, l'huile de colza, l'huile d'olive, l'huile de soja et l'huile de sésame. Avantageusement l'huile peut être un mélange de triglycérides à chaîne moyenne commercial comme par exemple l'ESTASANO (commercialisé par UNIQUEMA). De façon préférée, l'huile utilisée est choisie parmi l'huile d'olive, l'huile de soja ou l'huile de sésame, de préférence l'huile de sésame. Préférentiellement selon l'invention, le composé de formule I peut être choisi parmi l'oxime de la cholest-4-èn-3-one, la 5(3-hydroxy- cholestan-3-one, l'oxime de cholestan-3-one, l'oxime de cholest-1,4-dièn-3-one, la cholest-4,24-dièn-3-one, la 24-méthylcholest-4,6,22-trièn-3-one, très préférentiellement l'oxi me de la cholest-4-èn-3-one, ou l'un de leurs esters. Ces composés sont décrits dans la demande internationale publiée le 30 25 septembre 2004 sous le numéro WO 2004/082581. Selon l'invention, le composé peut être présent dans Ila composition pharmaceutique soit sous forme dissoute, il s'agit alors d'une solution, soit sous forme de suspension comprenant de l'actif solubilisé (concentration saturante) et de l'actif sous forme solide. 30 Dans cette composition, le composé est avantageusement présent à des doses physiologiquement efficaces. Selon l'invention, le composé peut être présent dans la composition en une quantité allant de 10 à 200 mg/ml en solution, préférentiellement de 25 à 150 mg/ml), ou en une quantité allant de 30 à 500 mg/ml en suspension, préférentiellement de 125 à 400 mg/ml. La composition selon la présente invention peut être administrée par voie orale sous une forme galénique appropriée telle qu'une capsule en gélatine dure ou une capsule molle ou encore une solution buvable ou une suspension buvale. La composition selon la présente invention peut être utilisée chez les mammifères, plus précisément chez l'homme. Les compositions utilisées par voie orale peuvent se présenter sous forme de gélules ou autre forme solide pouvant comporter une phase lipidique, de 10 solution ou suspension buvable. Les quantités des différents constituants des compositions selon l'invention sont celles classiquement utilisées dans les domaines considérés. De façon connue, la composition de l'invention peut contenir également des adjuvants habituels dans les domaines considérés, tels que par exemple les 15 conservateurs, les antioxydants, les pigments et les matières colorantes, les épaississants, les arômes, les édulcorants, les agents stabilisant les particules d'actifs. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans les domaines considérés, et par exemple de 0,0001 % à 10 % du 20 poids total de la composition. Ces adjuvants sont introduits dans la phase grasse. Les exemples suivants illustrent l'invention sans pour autant la limiter. Exemple 1 : comparaison de solubilité des dérivés de formule I 25 La solubilité de l'oxime de cholest-4-èn-3-one a été testée dans l'eau et différentes huiles. solubilité maximale (mg/ml) eau 0.001 Huile d'olive 40 Huile de sésame 35 Soja 30 ESTASAN 45 30 La meilleure solubilité a été obtenue avec l'ESTASAN . Exemple 2 : la composition suivante est réalisée % poids Composant : Oxime de cholest-4-èn-3-one 47 Huile de sésame 47 Lécithine de soja 1 Mélange d'huiles végétales hydrogénées 5 La composition est encapsulée, et se présente donc sous forme solide. 10 L'avantage de cette composition est la quantité importante de composé mis en suspension par capsule, ce qui limite le volume de prise. Il n'est pas besoin d'aromatiser le mélange avant encapsulation, puisque le mélange a un goût acceptable. 15 Exemple 3 : la composition suivante est réalisée : Le composé oxime de cholest-4-èn-3-one est dissout à 30 mg/ml dans de l'huile de sésame. La composition ainsi obtenue se présente sous forme d'une solution. Cette composition liquide est particulièrement intéressante car elle est généralement plus facile à avaler qu'une capsule, la dose peut être facilement 20 adaptée en pipetant le volume nécessaire. Le mélange ne nécessite ni aromatisation, ni ajout d'édulcorant, car le goût est acceptable. Cette composition présente l'avantage d'être simple et peu onéreuse. De plus, elle correspond aux critères pharmaceutiques décrits pour une forme pédiatrique. 25 Exemple 4 : test de stabilité chimique Les compositions de l'exemple 2 et 3 sont particulièrement stables après deux semaines à 40 C. Les compositions sont aussi stables à 60 C et respectent les spécifications.5 REVENDICATIONS 1. Composition, particulièrement composition pharmaceutique, caractérisée 5 en ce qu'elle comprend au moins : - un composé de formule I A C dans laquelle X représente un groupement =N-OH, R représente un groupement choisi parmi (I) R6 = R5= 10 A représente un atome d'hydrogène ou ensemble avec B une liaison carbone-carboneB représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy ou ensemble avec A une liaison carbone-carbone, C représente un atome d'hydrogène ou ensemble avec D une liaison carbone-carbone, D représente un atome d'hydrogène ou ensemble avec C une liaison carbone-carbone, E représente un atome d'hydrogène ou ensemble avec F une liaison carbone-carbone, F représente un atome d'hydrogène ou ensemble avec E une liaison carbone-carbone, ou l'un de ses esters, ou l'un de leurs dérivés, et une huile ou un mélange d'huiles. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que lesdites huiles sont naturelles, d'origines végétales ou animales, ou synthétiques, préférentiellement naturelles. 3. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que l'huile est une huile végétale. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'huile est un mélange de triglycérides à chaîne moyenne 20 commercial comme par exemple l'ESTASAN . 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'huile est choisie parmi l'huile d'olive, l'huile de soja ou l'huile de sésame. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, 25 caractérisée en ce que le composé de formule I est choisi parmi l'oxime de la cholest-4-èn-3-one, la 513-hydroxy- cholestan-3-one, l'oxime de cholestan-3-one, l'oxime de cholest-1,4-dièn-3-one, la cholest-4,24-dièn-3-one, la 24-•méthylcholest-4,6,22-trièn-3-one, très préférentiellement l'oxime de la cholest-4-èn-3-one, ou l'un de leurs esters. 30 7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le composé est présent dans la composition sous forme de solution en une quantité allant de 10 à 200 mg/ml. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le composé est présent dans la composition sous forme de suspension en une quantité allant de 30 à 500 mg/ml. 9. Composition comprenant le composé oxime de cholest-4-èn-3-one et 5 l'huile de sésame. 10. Composition comprenant le composé oxime de cholest-4-èn-3-one, l'huile de sésame, la lécithine de soja et un mélange d'huiles végétales hydrogénées.