FR 2909089 A1 20080530 FR 0655082 A 20061123 1 Procédé in situ ou "one pot" d'hydrogénation et d'amination réductrice. La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation in situ ou "one pot" des composés de formule (I). Plus particulièrement, 5 l'invention concerne un nouveau procédé de préparation de la venlafaxine, de formule I(A). (I) (I) A - Venlafaxine R2 OMe R3 10 ETAT DE LA TECHNIQUE : On connaît de la littérature des procédés de synthèses des composés de formule (I) en deux étapes à partir d'un composé dérivé d'un nitrile, en mettant en oeuvre une réaction d'hydrogénation ou de 15 réduction de la fonction nitrile pour l'obtention d'une amine primaire, suivie d'une réaction d'amination réductrice de l'amine primaire, selon le procédé d'Eschweiler-Clarke, en présence de formol et d'acide formique pour l'obtention de la fonction N,N-diméthyle. 20 1- Le brevet WO 02/50017 du groupe Ciba Specialty Chemicals Holding revendique un procédé d'hydrogénation en présence de catalyseur à base de nickel ou de cobalt, en particulier en présence de Nickel de Raney, à une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 200 bar, pour l'obtention de l'amine primaire. L'amine primaire est obtenue avec un 25 rendement de 91%. Cette amine est ensuite engagée dans une réaction d'amination réductrice selon le procédé d'Eschweiler-Clarke. 2909089 2 2- Le brevet US 2005/0033088 du groupe Reddy's revendique un procédé d'hydrogénation en présence de catalyseur au palladium, en particulier du palladium sur charbon, à une pression d'hydrogène comprise entre 5 et 25 kg/cm2 (5 et 25 bar) dans un acide organique tel que l'acide formique, l'acide acétique ou l'acide propionique, pour l'obtention de l'amine primaire. L'amine primaire est obtenue avec un rendement de 45-55 %. Comme précédemment cette amine est ensuite engagée dans une réaction d'amination réductrice selon le procédé d'Eschweiler-Clarke. 3- Le brevet EP 1238965 du Council of Scientific and Industrial Research et l'article Tetrahedron Letters, 2004, 45, p 7291 décrivent un procédé de préparation de la venlafaxine mettant en oeuvre en une seule étape, une réaction d'hydrogénation catalysée par du nickel de Raney dans du méthanol et une réaction d'amination réductrice. 15 Le composé venlafaxine est alors obtenu avec un rendement de 30 %. Selon l'art antérieur, ces procédés d'hydrogénation pour l'obtention des composés de formule (I), sont effectués en deux étapes comprenant l'isolement de l'amine primaire, entraînant une perte d'efficacité d'un point 20 de vue technique et un coût économique. Selon l'art antérieur, ces procédés utilisent du formaldéhyde en solution qui implique des contraintes d'hygiène et de sécurité pour des manipulations de cette solution en quantité industrielle. Selon l'art antérieur, l'utilisation du nickel de Raney comme 25 catalyseur, nécessite un prétraitement chimique pour son utilisation dans la réaction d'hydrogénation. Ce traitement rajoute une contrainte dans la mise en oeuvre de la réaction. D'autre part, pour une activité efficace du catalyseur, la quantité de nickel utilisée par rapport au composé de départ est très élevée. En effet, 30 comme cité dans le brevet WO 02/50017 la quantité de catalyseur par rapport au produit de départ est dans une proportion de 1,6 :1 en poids/poids. Selon l'art antérieur, le procédé en une seule étape reste au stade expérimental car non applicable pour une production industrielle compte 35 tenu du faible rendement. 2909089 BUTS DE L'INVENTION La présente invention a pour but principal de mettre au point un procédé d'obtention des composés de formule (I) avec un rendement 5 élevé, en réalisant in situ ou "one pot", à partir d'un composé porteur d'une fonction nitrile, une réaction d'hydrogénation et une réaction d'amination réductrice. Plus spécifiquement, la présente invention a encore pour but principal un procédé d'obtention de la venlafaxine avec un rendement de 90 % en réalisant in situ ou "one pot", à partir d'un composé porteur d'une fonction nitrile, une réaction d'hydrogénation d'un nitrile et une réaction d'amination réductrice. DESCRIPTION DE L'INVENTION La venlafaxine est un principe actif pharmaceutique revendiqué par le groupe Wyeth dans le brevet numéro EP 112669. Ce principe actif est utilisé dans le traitement de la dépression, de l'anxiété, de l'hyperactivité etc. La demanderesse a mis au point un procédé de synthèse in situ ou "one pot" des composés de formule (I) à partir des composés de formule (II) décrit par le schéma S ci-dessous. Schéma S (I) Me 1 1- hydrogénation MeùN R O R4 2 - amination réductrice R3 dans laquelle, R1 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C1_6 linéaire ou ramifié, un formyle, un alkanoyle en C2_7, un benzyle (-CH2C6H5), un tetrahydrofuranyle, un alkyle ou un aryle silyle, un groupement protecteur 3 R2 (CH2)n R2 (CH2)n R3 2909089 4 d'un atome d'oxygène Gp tel ceux connus de la littérature et décrits dans le livre Protective Groups in Organic Synthesis, 1999, 3ème édition, des auteurs Theodora W. Greene et Peter G.M. Wuts, édité par John Wiley & Sons ; 5 R2 et R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un alkyle en C1_6 linéaire ou ramifié, un alkoxy en C1_6 (-OAk), un alkanoyloxy en C1_7 (-OC(0)Ak), un thioalkyle C1_6 (-SAk), un atome d'halogène (Cl, Br, F), un trifluorométhyle (-CF3), un groupement oxy avec l'atome d'oxygène lié à un groupement protecteur (-OGp) avec Gp ayant la même 10 définition que précédemment, un aryloxy en C6.10 substitué ou non (-OAr), ou, R2 et R3 forment ensemble un méthylène dioxy (-0R2R3O-); R4 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C1_6 linéaire ou ramifié ; n représente un nombre entier 0, 1, 2, 3 ou 4, caractérisé en ce 15 qu'il comprend : a) l'hydrogénation d'une fonction nitrile du composé de formule générale (II) : R2 R3 20 dans laquelle, R1, R2, R3, R4 et n ont les mêmes définitions que précédemment, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, d'un agent de méthylation, d'un acide organique comme solvant et à une température Ta inférieure à la température d'initiation d'une réaction 25 d'amination réductrice, pour l'obtention d'une amine primaire à partir de la fonction nitrile; et 2909089 5 b) l'amination réductrice de l'amine primaire en présence d'hydrogène effectuée à une température Tb supérieure à Ta pour l'obtention de l'amine diméthylée de formule générale (I) réalisant une activation de l'agent de méthylation. 5 Selon un mode de réalisation avantageux, le procédé est caractérisé en ce que le composé de formule (I) est tel que R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un groupement méthoxy en position para, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène et n est égal à 1. 10 Plus précisément, le procédé de l'invention concerne un procédé de synthèse de la venlafaxine, composé de formule (I)A, à partir du composé de formule (II)A selon le schéma S-A ci-dessous : Schéma S-A Me N 1- hydrogénation OMe 2 - amination réductrice OMe 15 a) Réaction d'hydrogénation Selon un mode de réalisation avantageux du procédé de l'invention décrit par le schéma S-1 et le schéma S-A1, le catalyseur utilisé est un 20 catalyseur supporté ou non, à base de palladium, de platine ou de nickel. A titre d'exemple mais non limitatif, on peut citer comme catalyseurs le palladium, le palladium sur carbone, le palladium hydroxyde (Pd(OH)2), le palladium sur alumine, le palladium sur carbonate, le palladium sur sulfate, le platine, le platine sur carbone, le platine sur 25 alumine, le dioxyde de platine (Pt02), le nickel, le nickel sur alumine, le nickel sur silice, le nickel de Raney. Préférentiellement le catalyseur utilisé est le palladium supporté sur du carbone (Pd/C). 2909089 6 Selon un mode de réalisation avantageux du procédé de l'invention décrit par le schéma S-i et le schéma S-A1, le procédé est conduit dans une solution aqueuse d'un acide organique, tel que l'acide formique, l'acide acétique, ou l'acide propionique. Préférentiellement l'acide s organique est l'acide acétique pur ou en solution aqueuse. Selon un mode de réalisation avantageux du procédé de l'invention décrit par le schéma S-1 et le schéma S-Ai, l'agent de méthylation utilisé est choisi parmi le formaldéhyde ; le paraformaldéhyde ; les polyoxymethylene linéaires ; les polyoxymethylene cycliques (1,3,5-10 trioxane , 1,3,5,7-tetraoxane) ; les diacetate de polyoxymethylene. Préférentiellement l'agent de méthylation utilisé est le paraformaldéhyde sous une forme solide. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention décrit par le schéma S-i et le schéma S-Ai, la réaction d'hydrogénation est effectuée à 1s une température Ta comprise entre 5 et 25 C, préférentiellement entre 5 et 15 C. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention décrit par le schéma S-1 et le schéma S-Ai, la quantité de catalyseur utilisé par rapport au produit est comprise entre 1/1000 et i/10 exprimé en mole de 20 métal/mole de produit, préférentiellement entre 1/100 et 5/100, très préférentiellement entre 1/100 et 2/100. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention décrit par le schéma S-1 et le schéma S-A1, la réaction d'hydrogénation est effectuée à une pression d'hydrogène comprise entre i et 30 bar, préférentiellement 25 entre 5 et 15 bar. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention décrit par le schéma S-i et le schéma S-Ai, la durée de la réaction d'hydrogénation est comprise entre 0,5 et 10 h, préférentiellement entre 0,5 et 5 h, très préférentiellement entre 2 et 3 h. b) Amination réductrice Selon un second mode de réalisation avantageux de l'invention décrit par le schéma S-2 et le schéma S-A2, après la réaction 35 d'hydrogénation terminée, le milieu réactionnel est chauffé à une 2909089 7 température Tb supérieure à la température Ta de l'étape a) initiant une amination réductrice, et avantageusement comprise entre 30 et 80 C, préférentiellement entre 40 et 60 C. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention décrit par le 5 schéma S-2 et le schéma S-A2, la réaction d'amination réductrice est effectuée à une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 30 bar, préférentiellement entre 5 et 15 bar. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention selon le schéma S-2 et le schéma S-A2, la durée de chauffage est comprise entre 10 15 minutes et 5 heures, préférentiellement entre 30 minutes et 1 heure. Selon un mode de réalisation avantageux, le composé de formule (I) est isolé du milieu réactionnel et précipité par une agglomération sphérique selon les étapes suivantes : a- filtration du catalyseur, 15 b- concentration du milieu c-ajout au concentrât d'une quantité d'eau et d'un solvant organique (toluène) d- ajustement du pH à une valeur de 6,3 (+/- 0,3) par ajout d'une base forte (NaOH). 20 e- séparation de la phase aqueuse et de la phase organique. f- ajout à la phase aqueuse d'un volume de solvant organique (heptane). g- le milieu est refroidi à une température inférieure à 5 C pendant 1 heure. h- précipitation du composé de formule (I) par un ajout d'une base forte 25 (NaOH) jusqu'à pH très basique, c'est-à-dire supérieur à 10. i- le composé de formule (I) est filtré et séché sous vide à une température comprise entre 50 et 60 C, préférentiellement à 55 C. Le composé de formule (II) et plus spécifiquement le composé de formule (II)-A est obtenu selon les procédés décrits dans la littérature, tel 30 que celui cité dans le brevet numéro EP112669 de Wyeth ou celui cité dans le brevet numéro US5043466 de Wyeth. 2909089 Définitions : Les définitions ci-dessus sont applicables à la description, à l'exemplarité et aux revendications de l'invention. 5 Pour faciliter la compréhension, la nomenclature des groupements, des réactifs, des solvants ou des produits est la nomenclature internationale ou la nomenclature couramment utilisée par l'homme du métier. D'autres buts, caractéristiques et avantages l'invention apparaîtront 10 clairement à la lumière de la description explicative qui va suivre donnant plusieurs exemples de réalisation de l'invention donnés simplement à titre d'illustration et qui ne sauraient en aucune façon limiter la portée de l'invention. Dans les exemples, les pourcentages sont donnés en poids, la 15 température est la température ambiante ou est donnée en degrés Celsius, la pression est la pression atmosphérique, sauf indication contraire. D'autre part, chaque exemple fait partie intégrante de l'invention et toute caractéristique qui apparaît être nouvelle par rapport à un ETAT DE 20 LA TECHNIQUE quelconque fait partie intégrante de l'invention et est revendiquée en tant que telle dans sa généralité comme moyen général et dans sa fonction. EXEMPLE DE L'INVENTION Exemple 1 : Préparation in situ ou "one-pot" de la venlafaxine base : 1-[(2-dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanol. Composé de formule (I) avec R1= H, R2= OMe en position 4, R3=H, R4=H et n=1 8 25 30 2909089 9OMe Dans un réacteur Buchï, on place - 175 g (0.713 mole) de produit 1-[cyano(p-5 methoxyphenyl)méthyl]cyclohexanol (composé de formule (II) avec R1=H, R2= OMe en position 4, R3=H, R4=H et n=1); - 52,5 g (0.0123 mole) de palladium 5% sur charbon humide à 50 %; - 47,1 g (1,57 mole) de paraformaldehyde sous forme de perles; - 1050 ml d'acide acétique à 100% et 10 - 700 ml d'eau déminéralisée. a) Réaction de formation d'amine primaire par l'hydrogénation Le milieu est mis sous une agitation et la température du milieu est 15 ajustée à 5 C pendant 30 mn. Le réacteur est mis sous une pression d'hydrogène de 12 bar. Le milieu réactionnel est maintenu sous une agitation et à une température comprise entre 5 et 15 C pendant 3,5 h. 20 b) Réaction d'amination réductrice Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à une température de 60 C et il est maintenu à cette température jusqu'à l'absence de consommation d'hydrogène. 25 Le milieu est refroidi à une température comprise entre 30-35 C. On arrête l'agitation et on dépressurise. Le milieu réactionnel est soutiré. a) On filtre le catalyseur. b) Le filtrat est concentré sous vide jusqu'à l'obtention d'un milieu 30 visqueux agitable. 2909089 10 c) On additionne 350 ml d'eau et on refroidit le milieu à une température inférieure à 40 C. On additionne au milieu 175 ml de toluène et on le refroidit à une température inférieure à 10 C. d) On ajuste le pH du milieu à une valeur de 6,3 +/- 0,3 avec une solution 5 aqueuse de soude à 30%. e) Le milieu est décanté et la phase aqueuse est séparée. On additionne 175 ml d'eau sur la phase toluènique. Le milieu est agité et le pH est ajusté à la valeur de 6,3 +/- 0,3 avec de l'acide acétique à 50%. Le milieu est décanté et la phase aqueuse est séparée. 10 On recommence l'opération comme indiquée en e). f) Les phases aqueuses sont rassemblées. On additionne 87,5 ml d'heptane et on met sous agitation pendant 5mn. Le milieu est décanté et la phase aqueuse est séparée. De nouveau, on additionne à la phase aqueuse 66,5 ml d'heptane. 15 g) On refroidit le milieu à une température inférieure à 10 C. h) On ajoute lentement sur le milieu de la soude à 30 % (105 ml) pour l'obtention d'une valeur de pH supérieur ou égale à 12. i) La suspension est filtrée. Le produit isolé est séché sous vide à une température de 55 C pendant 15 h. 20 Analyse KF : 0,007% poids/poids Le produit est obtenu avec un rendement de 93,8 %. Dosage HPLC : 97,5 % poids/poids. 5 Revendications 1. Procédé pour la préparation in situ ou "one pot" d'un composé de formule générale (I) : (I) R2 R3 dans laquelle, R1 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C1_6 linéaire ou io ramifié, un formyle, un alkanoyle en C2_7, un benzyle (-CH2C6H5), un tetrahydrofuranyle, un alkyle ou un aryle silyle, un groupement protecteur d'un atome d'oxygène Gp ; R2 et R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un alkyle en C1_6 linéaire ou ramifié, un alkoxy en C1_6 (-OAk), un alkanoyloxy 15 en C1_7 (-OC(0)Ak), un thioalkyle C1_6 (-SAk), un atome d'halogène (Cl, Br, F), un trifluorométhyle (-CF3), un groupement oxy avec l'atome d'oxygène lié à un groupement protecteur de l'atome d'oxygène, un aryloxy en C6_10 substitué ou non (-OAr), ou, R2 et R3 forment ensemble un méthylène dioxy (-0R2R3O-) ; 20 R4 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C1_6 linéaire ou ramifié ; n représente un nombre entier 0, 1, 2, 3 ou 4 ; caractérisé en ce qu'il comprend : a) l'hydrogénation d'une fonction nitrile du composé de formule générale 25 (II) : 2909089 12 R2 R3 dans laquelle, R1, R2, R3, R4 et n ont les mêmes définitions que précédemment, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, d'un agent de méthylation, d'un acide organique comme solvant et à une température Ta inférieure à la température d'initiation d'une réaction d'amination réductrice, pour l'obtention d'une amine primaire à partir de la fonction nitrile; et b) l'amination réductrice de l'amine primaire en présence d'hydrogène effectuée à une température Tb supérieure à Ta pour l'obtention de l'amine diméthylée de formule générale (I) réalisant une activation de l'agent de méthylation. 2. Le procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le composé de formule (I) est tel que R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un groupement méthoxy en position para, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène et n est égale à 1. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que le catalyseur d'hydrogénation est un catalyseur, supporté ou non, à base de palladium, de platine ou de nickel. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes 25 caractérisé en ce que le catalyseur d'hydrogénation est le palladium supporté sur du carbone (Pd/C). 2909089 13 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que l'acide organique utilisé comme solvant est l'acide acétique. 5 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que l'acide acétique est pure ou en solution aqueuse. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que l'agent de méthylation utilisé est choisi parmi le 10 formaldéhyde ; le paraformaldéhyde ; les polyoxymethylene linéaires ; les polyoxymethylene cycliques (1,3,5-trioxane , 1,3,5,7-tetraoxane) ; les diacetate de polyoxymethylene. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes 15 caractérisé en ce que l'agent de méthylation utilisé est le paraformaldéhyde sous une forme solide, par exemple sous forme de perle. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes 20 caractérisé en ce que la réaction d'hydrogénation est effectuée à une température Ta comprise entre 5 et 25 C, préférentiellement entre 5 et 15 C. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que la quantité de catalyseur utilisé par rapport au produit est comprise entre 1/1000 et 1/10 exprimé en mole de métal/mole de produit, préférentiellement entre 1/100 et 5/100, très préférentiellement entre 1/100 et 2/100. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que l'hydrogénation est effectuée à une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 30 bar, préférentiellement entre 5 et 15 bar. 2909089 14 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que l'hydrogénation terminée le milieu réactionnel est chauffé à une température Tb comprise entre 30 et 80 C, préférentiellement entre 40 et 60 C. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé l'amination réductrice est effectuée à une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 30 bar, préférentiellement entre 5 et 15 bar. 10 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que l'amination réductrice est effectuée en une durée comprise entre 15 minutes et 5 heures, préférentiellement entre 30 minutes et 1 heure. 15 15. Utilisation d'un agent de méthylation choisi parmi le formaldéhyde ; le paraformaldéhyde ; les polyoxymethylene linéaires ; les polyoxymethylene cycliques (1,3,5-trioxane, 1,3,5,7-tetraoxane) ; les diacetate de polyoxymethylene selon l'une quelconque des revendications 20 précédentes dans l'hydrogénation de la fonction nitrile des composés de formule générale (II) pour la préparation des composés de formule général (I). 5