FR 2910471 A1 20080627 FR 0611387 A 20061226 1 La présente invention concerne un procédé de synthèse énantiosélectif d'une amine chirale à partir de l'énamine correspondante ; elle concerne également un dispositif pour la mise en oeuvre du procédé et l'amine obtenue par hydrogénation asymétrique. On sait que les amines chirales constituent une classe importante de composés utilisables notamment en pharmacie, agrochimie, cosmétique et compléments alimentaires. Très fréquemment, les énantiomères d'une même amine chirale ont des activités très différentes dans leurs domaines d'application. On recherche donc à hydrogéner l'énamine de départ de façon énantiosélective. L'énantiosélectivité se mesure par un coefficient dit excès énantiomérique dont la définition est ee = ( (S-R)/(S+R) I . On voit que le coefficient ee est compris entre 0 quand il n'y a pas d'énantiosélectivité et 100 % quand la synthèse conduit uniquement à l'un des énantiomères. Par ailleurs, pour être économiquement satisfaisante, la synthèse doit se faire avec un taux de conversion le plus élevé possible. Et, au surplus, il est extrêmement souhaitable de pouvoir récupérer le catalyseur énantiosélectif utilisé, car un tel catalyseur est d'un prix élevé. Il est en effet connu qu'un catalyseur chiral est généralement constitué d'un complexe métallique associé à des ligands chiraux constitués de molécules organiques coûteuses. Certains de ces ligands ont été décrits dans le brevet EP 1 103 536, notamment les ligands diphosphine. Ce brevet antérieur révèle également l'utilisation, comme métal du complexe organométallique du catalyseur, un métal du groupe VIII de la classification de Mendeleïev et, notamment, du rhodium et de l'iridium. Etant donné que les amines énantiomères sont largement utilisées, il est clair qu'il est intéressant de séparer le catalyseur de l'amine obtenue par hydrogénation sélective. Or, dans le brevet susmentionné, il est indiqué que le procédé d'hydrogénation s'effectue en milieu homogène de sorte que le catalyseur ne peut être industriellement séparé du milieu réactionnel qui contient l'amine hydrogénée, ce qui constitue un handicap économique. Par ailleurs, on a décrit (Aldrichimica Acta, Vol. 35, n 3, p.75- 83 (2002)) les propriétés intéressantes des liquides ioniques ; ces liquides sont tout à fait différents de la définition classique d'un sel fondu : ils 2910471 2 sont liquides à une température beaucoup plus basse et ont une viscosité plus faible. Ces liquides ioniques se composent généralement d'un anion inorganique associé à un cation organique contenant de l'azote. Il a été brièvement indiqué que l'hydrogénation énantiosélective dans les 5 liquides ioniques était intéressante, étant donné qu'il y a là un moyen de recycler des catalyseurs chiraux onéreux ; et, à cet égard, la publication précitée a mentionné une hydrogénation énantiosélective de l'acide aacétamidocinnamique au moyen d'un catalyseur chiral de rhodium qui a permis d'obtenir de la (S)-phénylalanine avec un ee = 64 %. Néanmoins, 10 il faut remarquer qu'aucun exemple n'a été donné dans la publication susmentionnée concernant l'hydrogénation énantiosélective d'une énamine et rien ne permet à un homme du métier de supposer qu'un liquide ionique serait avantageusement utilisable dans le cas de l'hydrogénation énantiosélective d'une énamine car le processus 15 chimique d'une hydrogénation asymétrique dépend essentiellement de la nature du substrat. Rien ne permet donc de prédire le taux de conversion et le niveau de sélectivité si la réaction d'hydrogénation d'une énamine se déroule dans un liquide ionique et non dans un solvant organique classique. En d'autres termes, l'homme du métier ne pouvait prévoir 20 qu'il serait possible de trouver pour certaines énamines un couple (catalyseur chiral/liquide ionique) susceptible de conduire à un taux de conversion et à une valeur ee exploitables industriellement ; et, a fortiori, rien ne lui permettait de définir un groupe d'énamines industriellement hydrogénables en utilisant un liquide ionique. 25 Cette constatation est corroborée par le fait que, postérieurement à la publication Aldrichimica Acta précitée, on a constaté, dans le cas de l'hydrogénation énantiosélective des imines (J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 16142-147), que l'hydrogène était trop faiblement soluble dans le liquide ionique pour que l'on puisse atteindre 30 des taux de conversion intéressants, sauf si l'on opérait en présence de CO2 comprimé et, en substance, les auteurs en concluent que, pour ce substrat, l'utilisation d'un catalyseur iridium dans un liquide ionique requiert la présence de CO2 supercritique si l'on veut un procédé industriellement exploitable. Ceci démontre que l'homme du métier ne 35 pouvait étendre les indications fournies dans la publication Aldrichimica Acta au substrat imine. 2910471 3 On a poursuivi des études dans ce domaine en recherchant un procédé d'hydrogénation asymétrique des énamines permettant une exploitation industrielle. C'est ainsi que, dans la publication J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 11774-775, on a proposé d'améliorer l'efficacité 5 de l'hydrogénation à partir des résultats obtenus avec des complexes chiraux du rhodium diphosphorés ; et ce document indique que les résultats obtenus suggèrent que de nouveaux catalyseurs efficaces sont nécessaires pour le développement d'une hydrogénation fortement énantiosélective d'une énamine simple. C'est dans cette optique que l'on 10 décrit l'utilisation de catalyseurs du rhodium comportant des ligands chiraux monophosphorés ayant un squelette 1,1'-spiro bi-indane et, dans les résultats expérimentaux, on constate que la catalyse s'effectue dans un milieu solvant classique (notamment tétrahydrofurane, dioxane, dichlorométhane, toluène, méthanol). On voit donc, dans ce document, 15 que l'homme du métier cherche à améliorer l'hydrogénation énantiosélective des énamines en trouvant de nouveaux catalyseurs mais en les faisant agir dans des solvants classiques conduisant à des procédés monophasiques : il n'est jamais envisagé de faire progresser la technique en agissant au niveau du solvant. Le milieu réactionnel défini par cette 20 publication est un milieu homogène, qui ne permet pas une séparation aisée du catalyseur et de l'amine obtenue. Et au surplus, ce document confirme que l'hydrogénation d'une énamine particulière donne un résultat satisfaisant avec un catalyseur particulier mais que la nature électronique du substrat exerce une forte influence sur 25 l'énantiosélectivité de la réaction. Il apparaît donc, à la lecture de ces documents, que les progrès recherchés pour l'hydrogénation énantiosélective d'une énamine se situaient dans la définition d'un catalyseur chiral adapté aux types de substrat que l'on veut hydrogéner sans qu'il soit envisagé de remplacer 30 les solvants de réaction classiques par des liquides ioniques dont l'utilisation n'avait jamais conduit à un résultat pour les énamines. L'invention est un perfectionnement de l'hydrogénation énantiosélective de certaines énamines prochirales ; ledit perfectionnement vise à obtenir simultanément un taux de conversion 35 élevé après un temps de réaction industriellement acceptable, un rapport énantiomérique satisfaisant et une séparation aisée du catalyseur en fin 2910471 4 de réaction par rapport au substrat non transformé et à l'amine hydrogénée obtenue. Ce perfectionnement provient du fait que le milieu réactionnel comporte au moins un liquide ionique et au moins un catalyseur chiral, dont le métal (ou les métaux) est (ou sont) sous forme 5 cationique et est (ou sont) associé(s) à au moins un anion noncoordinant. La présente invention a, en conséquence, pour objet un procédé d'hydrogénation catalytique asymétrique d'une énamine Bsubstituée prochirale, dont l'azote est trisubstitué, pour obtenir, comme produit de 10 réaction, une amine chirale constituée de plus de 50 % en poids de l'un de ses deux énantiomères, dans lequel, dans un réacteur, on met une charge de l'énamine à hydrogéner et/ou de ses deux précurseurs (aldéhyde + amine) en solution dans un milieu liquide de dissolution agité où l'on dissout également au moins un catalyseur de la réaction 15 d'hydrogénation, un tel catalyseur étant constitué d'au moins un complexe métallique comportant un métal du groupe VIII coordonné par au moins un ligand chiral et dans lequel on soumet le milieu réactionnel ainsi constitué dans le réacteur, à une pression relative d'hydrogène et à une température suffisantes pour que l'hydrogénation se produise de 20 façon industriellement exploitable, caractérisé par le fait que l'on utilise comme milieu liquide de dissolution au moins un liquide ionique, le métal (ou les métaux) du catalyseur étant sous forme cationique et étant associé(s) à au moins un anion non-coordinant. Dans un mode préféré de mise en oeuvre, on utilise, comme 25 énamine prochirale à hydrogéner, une énamine dont l'une au moins des substitutions en b constitue majoritairement un groupe électrodonneur. La pression relative d'hydrogène est généralement comprise entre 1 et 20 MPa et la température entre 20 et 120 C. Avantageusement, l'énamine-substrat est choisie dans un des 30 groupes suivants : 2910471 a) les énamines de formule (I) : R2\ /CHù(CH2)p CH\ Ro\ C=CHùN Z R( R3 j Hù(CH2)q CH\ R5 5 formule dans laquelle les radicaux Ro à R5 représentent un radical alkyle C1-C10, linéaire ou ramifié, substitué ou non, ou encore un radical aryle ou aryle(alkyle C1-Clo), substitué ou non sur le noyau aryle, et sont indépendants l'un de l'autre, chacun des radicaux R1 à R5 pouvant, en outre, représenter l'hydrogène, p et q étant des 10 nombres entiers compris entre 0 et 2, bornes incluses, Z représentant CH2, O ou S. b) les énamines de formule (II) : R R" C =CHù.N, R~ (II) R' formule dans laquelle R, R', R" et R" représentent, 20 indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle C1-Clo linéaire ou ramifié, substitué ou non, ou encore un radical aryle ou aryle(alkyle C1-Clo), substitué ou non sur le noyau aryle, et sont indépendants l'un de l'autre ; c) les énamines de formule (III) 25 CH2\ X R2\ H CHù(CH2)p C 1 C=CHùN ~Z (III) x2 (CH2 )m R3"CHù(CH2)yùCHI R5 formule dans laquelle le cycle directement lié à la double liaison comporte, à ses positions 3 et 4, des groupements X1, X2, dont l'un 35 est NH alors que l'autre est CH2 et dans laquelle les radicaux R2 à R5 représentent un radical alkyle C1-Clo, linéaire ou ramifié, substitué ou non, ou encore un radical aryle ou aryle(alkyle C1-C1o), 5 (I) 15 30 2910471 6 substitué ou non sur le noyau aryle, et sont indépendants l'un de l'autre, chacun des radicaux R2 à R5 pouvant, en outre, représenter l'hydrogène, m étant un nombre entier compris entre 1 et 3, bornes incluses, p et q étant des nombres entiers compris entre 0 et 2, 5 bornes incluses, Z représentant CH2, O ou S. Dans les exemples de mise en oeuvre donnés ci-après, on a utilisé les énamines suivantes : a) la for-fenpropidine de formule : CH3 CH2-CH2 CH3 Ç O CH2ùC=CHùN CH2 (Va) CH3 CH3 CH2-CH2 15 obtenue par réaction du lilial sur la pipéridine b) le 1-(2-méthyl-pent-1-ényl)-pipéridine de formule : C H2-C H2 CH3-CH2ùCH2ùC=CHùN\ CH2 (Vb) CH3 CH2-CH2 obtenu par réaction du 2-méthylvaleraldéhyde (MVA) sur la pipéridine 25 c) le 4-(2-méthyl-pent-1-ényl)-morpholine de formule : CH2-CH2 CH3-CH2ùCH2ùC=CHùN /0 (Vc) CH3 CH2-CH2 obtenu par réaction du 2-méthylvaleraldéhyde (MVA) sur la morpholine d) la 4-[3-(4-tert-butyl-phényl)-2-méthyl-propényl]-morpholine de formule : CH3 CH CH CH3ùCI O CH2-C=CHùN/ 0 (Vd) CH3 CH3 CH2-CH2 obtenue par réaction du lilial sur la morpholine. 10 20 30 35 2910471 7 Dans tous les cas, pour l'obtention de l'énamine, la réaction de l'aldéhyde sur l'amine a été réalisée en mettant en oeuvre 1,25 mole d'amine pour 1 mole d'aldéhyde. On préfère adjoindre au(x) liquide(s) ionique(s) au moins un 5 tiers-solvant organique, dans lequel sont solubles l'énamine à hydrogéner et l'amine obtenue, le tiers-solvant étant peu ou non miscible avec le (ou les) liquide(s) ionique(s). On peut choisir comme tierssolvant(s) organique(s) le toluène et/ou l'isopropanol ; on choisit, en général, un rapport volumique TS/L entre le (ou les) tiers-solvant(s) TS 10 et le (ou les) liquide(s) ionique(s) L compris entre 0,01 et 50. Le fait d'adjoindre au moins un tiers-solvant au(x) liquide(s) ionique(s) pour constituer le milieu réactionnel peut permettre de séparer plus facilement, d'une part, le (ou les) liquide(s) ionique(s) contenant le catalyseur et, d'autre part, une phase organique contenant le substrat 15 énamine et l'amine hydrogénée obtenue : la réaction d'hydrogénation s'effectue donc en milieu biphasique et non en milieu homogène comme le décrit l'état de la technique. On utilise généralement le (ou les) catalyseur(s) dans un rapport molaire compris entre 0,01 % et 5 % par rapport à l'énamine 20 soumise à hydrogénation ; on choisit avantageusement comme métal du catalyseur le rhodium et/ou l'iridium. De préférence, le ligand chiral associé au métal du catalyseur est choisi dans le groupe formé par les ligands diphosphorés, dont les phosphores sont reliés entre eux par une chaîne carbonée comportant deux centres chiraux ou donnant lieu à une 25 atropoisomérie, ces phosphores étant porteurs de substituants R, OR ou NRR', R et R' représentant, indépendamment l'un de l'autre, un radical alkyle CI-Clo ou aryle, substitué ou non. On peut prévoir que la chaîne reliant les deux groupes phosphore comporte de 3 à 6 atomes, les centres chiraux étant des atomes de carbone. 30 On peut avantageusement choisir, comme ligand chiral, un ligand comportant au moins un élément ayant la formule (VI) : H H3C~C~-CI - CHZ H3C'' ~O-C-CHZ~P 35 H 2910471 8 On a constaté que l'on pouvait avantageusement choisir un catalyseur, dont la partie cationique a la formule (VII) dans les configurations (R,R) ou (S,S), Y représentant le rhodium ou l'iridium : 5 (VII) 10 Dans cette formule, le cation Y+ est relié non seulement aux deux phosphores mais aussi à un cyclooctadiène (COD). On a également obtenu des résultats satisfaisants avec un catalyseur, dont la partie cationique a la formule (VIII), Y représentant le 15 rhodium ou l'iridium : HO Y+ O~~-P~ \~P H n n ln~ !tel H 25 Concernant maintenant le (ou les) liquide(s) ionique(s), on peut avantageusement choisir son (ou ses) cation(s) dans le groupe formé par les cations imidazolium et pyrolinium, dont les azotes cycliques peuvent porter un radical alkyle en C1-C4, ou un radical CH2OCH3 ou encore un 30 radical CH2CF3. On peut, par ailleurs, avantageusement choisir un anion de liquide ionique dans le groupe formé par les anions PF6 BF4 , CF3SO3-, CF3CO2- et (F3CSO2)2 M. L'anion associé à la partie cationique du catalyseur peut avantageusement être choisi dans le même groupe que celui ci-dessus indiqué pour le (ou les) anion(s) de liquide ionique. 35 Avantageusement, on utilise un seul liquide ionique dont l'anion est non-coordinant pour le (ou les) complexe(s) métallique(s) ; dans ce cas, on choisit de préférence, comme anion associé à la partie cationique du catalyseur, le même anion que pour le liquide ionique. 20 (VIII) 2910471 9 Avantageusement, on peut utiliser comme cation de liquide ionique le cation de formule (IX) et/ou le cation de formule (X) : H3C-NN-CH2-CH2-CH2-CH3 (IX) ~--/ N F13C-CH2-CH2-CH2 CI- 5 (X) On utilise avantageusement un anion de liquide(s) ionique(s) et un anion associé à la partie cationique du catalyseur, qui sont pris dans le groupe formé par PF6 et BF4 ; dans ce cas, on préfère utiliser un catalyseur, dont la partie cationique correspond à l'une des formules 10 (VII) ou (VIII) précédemment données, formules dans lesquelles Y représente le métal du catalyseur, notamment Rh ou Ir. Le procédé selon l'invention, tel que ci-dessus défini, peut être mis en oeuvre de la façon suivante : dans un réacteur, on introduit l'énamine à hydrogéner, le milieu liquide de dissolution et le catalyseur, 15 on monte la pression relative d'hydrogène à une valeur comprise entre 1 et 20 MPa et la température à une valeur comprise entre 20 et 120 C et on laisse s'effectuer l'hydrogénation sous agitation pendant un temps suffisant pour obtenir un taux de conversion supérieur à 95 % avec un excès énantiomérique supérieur à 60 %. 20 On peut aussi hydrogéner directement les précurseurs de l'énamine à hydrogéner : dans ce cas, on introduit dans le réacteur, un aldéhyde (AL) et une amine (AM) dans un rapport molaire AL/AM compris entre 0,5 et 1, le milieu liquide de dissolution et le catalyseur, on monte la pression relative d'hydrogène à une valeur comprise entre 1 à 25 20 MPa et la température à une valeur comprise entre 20 et 120 C et on laisse s'effectuer l'hydrogénation sous agitation pendant un temps suffisant pour obtenir un taux de conversion supérieur à 70 % avec un excès énantiomérique supérieur à 60 %. Dans le cas où la mise en oeuvre du procédé selon l'invention 30 implique l'utilisation d'au moins un tiers-solvant organique, le procédé peut être mis en oeuvre de façon discontinue, comme indiqué ci-après : après écoulement de la durée nécessaire pour atteindre le taux de conversion désiré de la charge à hydrogéner, on abaisse la température et la pression dans le réacteur, on prélève dans ledit réacteur le milieu 35 réactionnel liquide, on l'introduit dans un séparateur de phases d'où l'on extrait, d'une part, une phase (A) incluant la majeure partie du (ou des) 2910471 10 tiers-solvant(s) et, d'autre part, une phase (B) comportant la majeure partie du (ou des) liquide(s) ionique(s) et du (des) catalyseur(s) d'hydrogénation, on reprend la phase (A) pour en extraire l'énamine non transformée et l'amine chirale obtenue, on introduit dans le réacteur une 5 nouvelle charge à hydrogéner, on reprend la phase (B) pour l'introduire dans le réacteur en ajoutant une quantité de tiers-solvant(s) compensant celle qui a été évacuée par la phase (A), et on augmente la température et la pression dans le réacteur pour reconstituer les conditions réactionnelles initiales de l'hydrogénation et pour démarrer ainsi un 10 nouveau cycle de production de l'énamine hydrogénée. On peut aussi mettre en oeuvre le procédé selon l'invention de façon continue en opérant comme suit : dans le réacteur chargé mis en fonctionnement à la pression et à la température désirées, on prélève en continu le milieu réactionnel liquide en une quantité appropriée pour 15 maintenir sensiblement constant le contenu du réacteur compte-tenu des alimentations continues en charge à hydrogéner, hydrogène, liquide(s) ionique(s), catalyseur(s) et tiers-solvant(s), le flux prélevé étant au moins partiellement dépressurisé et éventuellement refroidi pour être introduit dans un séparateur de phases d'où l'on extrait en continu, d'une part, une 20 phase organique (A) incluant l'amine chirale obtenue et d'autre part, une phase ionique (B) que l'on recycle dans le réacteur. On prévoit, de préférence, qu'avant l'introduction du milieu réactionnel dans le séparateur de phases, on abaisse sa température de façon appropriée, par exemple au dessous de 40 C, et sa pression 25 relative au-dessous de 0,2 MPa ; on peut aussi prévoir que la phase (A) soit soumise à une distillation et le tiers-solvant ainsi récupéré réintroduit dans le réacteur pour constituer tout ou partie de l'alimentation du réacteur en tiers-solvant(s). On peut enfin prévoir qu'après avoir extrait le tiers-solvant de la phase (A), on sépare l'amine chirale obtenue et 30 l'énamine non transformée, cette dernière étant réintroduite dans le réacteur ultérieurement pour constituer une fraction d'une nouvelle charge à hydrogéner. L'invention concerne également un dispositif pour la mise en oeuvre du procédé défini précédemment. Un tel dispositif est caractérisé 35 par le fait : 2910471 11 qu'il comporte un réacteur susceptible de résister à une pression relative interne d'au moins 20 MPa, ce réacteur étant associé à un système de chauffage réglable et à un moyen d'agitation, ledit réacteur étant alimenté en hydrogène, en énamine à hydrogéner, en 5 tiers-solvant, en liquide ionique et en catalyseur, que la sortie du réacteur traverse un moyen pour réduire la pression et éventuellement la température de l'effluent et conduit ledit effluent à un séparateur de phases, qui sépare l'effluent en une phase organique et une phase ionique, 1 o que la phase ionique est évacuée du séparateur et renvoyée grâce à une pompe dans le réacteur, et que la phase organique est récupérée pour fournir l'amine désirée. Un dispositif tel que ci-dessus défini peut être perfectionné en prévoyant que la phase organique extraite du séparateur de phases est 15 envoyée dans une colonne de distillation, dont le sommet évacue un tiers-solvant qui peut être recyclé dans le réacteur et dont la base fournit l'amine désirée. Un autre perfectionnement dudit dispositif, cumulable avec celui ci-dessus exposé, consiste à prévoir que la base de la colonne est 20 reliée à un moyen de séparation, dont une sortie est susceptible de recycler l'énamine non transformée vers le réacteur et dont l'autre sortie fournit l'amine désirée. La présente invention concerne également l'amine chirale obtenue par le procédé d'hydrogénation précédemment défini, ladite 25 amine étant constituée de plus de 50 % en poids de l'un de ses deux énantiomères et comportant, de préférence, un excès énantiomérique ee supérieur à 60 %. Pour mieux faire comprendre l'objet de l'invention, on va décrire maintenant un certain nombre d'exemples de mise en oeuvre du 30 procédé et un dispositif permettant une telle mise en oeuvre. Exemple 1 : Dispositif d'hydrogénation On va décrire ci-après schématiquement un dispositif susceptible d'être utilisé sur le plan industriel pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention ; ce dispositif est représenté sur la figure 35 unique. Le dispositif, qui a été utilisé pour la réalisation en laboratoire 2910471 12 des exemples 2 à 23 était simplifié par rapport à celui représenté sur le dessin, comme il sera précisé ci-après. Dans le dispositif représenté sur la figure unique, on voit que l'on utilise un réacteur 1 comportant un agitateur 3 constitué d'une 5 turbine à effet gazeux ; le réacteur est susceptible de résister à une pression interne de 20 MPa et comporte, extérieurement, un manchon chauffant 2 et, intérieurement, un thermocouple (non représenté) qui permet de repérer la température du milieu liquide, que l'on met en place dans ledit réacteur 1. 10 La charge du réacteur 1 s'effectue en y envoyant par une entrée 5 l'énamine à hydrogéner et, par une entrée 6 le tiers-solvant utilisé, ces deux entrées étant réunies au niveau d'une vanne 5a. L'entrée 7 éventuellement préchauffée permet de charger le liquide ionique utilisé et l'entrée 7a amène le catalyseur en solution. 15 La canalisation 4 envoie de l'hydrogène sous pression jusqu'à ce que l'on ait atteint la pression d'hydrogénation que l'on désire. L'agitateur 3 est généralement entraîné à une vitesse comprise entre 50 et 2 000 tr/min. Le réacteur est muni d'un dispositif de prise d'échantillons (non représenté), qui permet de suivre le taux de conversion de l'énamine 20 en amine. Lorsque le taux de conversion désiré est atteint, on chasse le milieu réactionnel par la sortie 8 du réacteur en agissant sur la vanne 8a ; le milieu réactionnel passe dans un détenteur 9, qui réduit la pression et la température de l'effluent ; ledit effluent est envoyé dans un séparateur de phases 10, qui sépare le milieu réactionnel en une phase organique 25 (A) et une phase ionique (B). Toutes ces étapes peuvent être mises en oeuvre en réglant le temps de séjour du réactif dans le réacteur 1. La phase organique (A) est envoyée par une conduite 11 à une colonne de distillation 12. La colonne 12 évacue en tête le tiers-solvant, qui est envoyé par une canalisation 13 vers le réacteur 1 pour y être recyclé. La 30 canalisation 13 est munie d'une vanne 13a, qui permet d'éviter le recyclage du tiers-solvant, si on ne le désire pas. A la base de la colonne 12, on récupère un liquide, qui est constitué essentiellement du substrat non hydrogéné et de l'amine obtenue. Ce flux est envoyé sur un moyen de séparation 16, dont une 35 sortie 17 recueille l'énamine non transformée, et l'autre, 18, fournit l'amine désirée. L'énamine non transformée peut être recyclée dans le 2910471 13 réacteur au niveau d'une vanne 5b mise en place sur l'entrée 5, la vanne 5b permettant d'éviter un tel recyclage, si on le désire. La phase ionique (B) obtenue dans le séparateur 10 à partir de l'effluent qui sort du réacteur, est renvoyée par la canalisation 14, grâce à 5 une pompe 15, dans le réacteur 1 ; sur la canalisation 14, on a disposé une vanne 14a permettant d'éviter, si on le désire, le recyclage de la phase ionique. On voit que le dispositif qui vient d'être décrit permet, lorsque la réaction est terminée dans le réacteur 1, de recycler le liquide ionique, 10 le substrat énamine qui n'a pas réagi, le tiers-solvant utilisé et le catalyseur dissous dans le liquide ionique. Dans les exemples 2 à 4, 12-13, et 19 à 23, on a effectué un recyclage du liquide ionique uniquement, le nombre de recyclages étant indiqué à droite dans la cinquième colonne du tableau I (R1 correspond à 15 la réaction initiale qui constitue le premier essai ; R2 correspond au premier recyclage qui constitue le deuxième essai ; et R3 correspond au deuxième recyclage, qui constitue le troisième essai). Pour ces exemples, le dispositif utilisé correspondait à celui du dessin après neutralisation des éléments 1l à 13 et 17. 20 Pour tous les autres exemples, aucun recyclage n'a eu lieu, ce qui correspond, dans le dispositif du dessin annexé, à une neutralisation des éléments 11 à 15 et 17 : la phase (A) n'est jamais recyclée et le flux de la conduite 11 sert uniquement à la détermination du taux de conversion et de l'excès énantiomérique. 25 Exemples 2 à 24 û Hydrogénation asymétrique d'une énamine pro-chirale Le tableau I fournit les détails expérimentaux pour chacun des exemples et caractérise, dans ses quatre dernières colonnes, les résultats obtenus, à savoir le taux de conversion, la durée de la conversion et 30 l'excès énantiomérique. Il est bien clair que la nature du ligand associé au métal, celle de l'anion associé au complexe métallique et celle du liquide ionique utilisé, ont une influence importante sur les résultats obtenus. De façon connue, si l'on change la chiralité du ligand utilisé pour le cation du complexe catalytique, on change également la chiralité 35 de l'énantiomère obtenu (voir Tetrahedron Letters, vol. 37, No 28, p. 2910471 14 4937-4940 (1996) et Tetrahedron : asymmetry, 15 (2004), p. 2209-2212). Pour un substrat correspondant à la formule définie dans la revendication 7, c'est-à-dire pour la for-fenpropidine, dont 5 l'hydrogénation fournit la fenpropidine, on constate que le complexe métallique cationique de l'iridium ou du rhodium semble donner un bon résultat si l'on utilise l'anion PF6- aussi bien dans le complexe que dans le liquide ionique. Il est bien entendu que les exemples ci-dessus décrits ne sont 10 aucunement limitatifs et pourront donner lieu à toute modification désirable, sans sortir pour cela du cadre de l'invention. TABLEAU I Exem- Subs- Catalyseur (C) [S] / Liquide ionique (L) Tiers- Rapport Pres- Temp. Conver- Durée ee pie trat (S) [C] solvant volume sion ( C) sion (h) (%) mo- (TS) TS/L (MPa) (%) laire 2 Cation = Cation = Formule IX R1 1 6 3 Formule VII R2 1 5,3 5 4 avec Y = Ir Anion = PF6 R3 S O 7 2 Anion = BF~ P 10 100 5 Cation = Cation = Formule IX Ri R 0,66 75 6 Formule VIII Anion = PF6 R2 0 2 99 7 avec Y = Ir R3 P 3,8 Anion= PF6 A 8 For- Cation = 100 N mule Formule V 0 78 23 10 Va avec Y = Ir L Anion = BF- 10 60 9 Cation = Toluène 5 40 80 10 Formule VII (R,R) Cation = Formule IX I 0,66 35 avec Y = Rh Anion = BF4 S 100 11 Cation = Formule IX R1 0 0,10 79 12 Anion = PF6 Anion = PF6 R2 P 10 2,3 94 13 R _ O 75 24 71 P A N O L TABLEAU I (suite) Exem- Subs- Catalyseur (C) [S] / Liquide ionique (L) Tiers- Rapport Pres- Temp. Conver- Durée ee pie trat [C] solvant volume sion ( C) sion (h) (%) (S) mo- (TS) TS/L (IVIPa) (%) luire 14 For60 24 71 mule I 15 Va Cation = 75 5 10 For- Formule VII (S,S) S 16 mule avec Y = Rh Cation = Formule IX Vb Anion = PF6 Anion = PF6 0 100 4 60 ForCation = P 100 17 mule Formule VIII (S,S) Vd avec Y = Ir 100 R 10 10 90 15 14 Anion = PF6 18 R, 0 60 0,10 10 19 Cation= R2 1,16 14 20 For- Formule VII (S,S) R3 P 7 96 21 mule avec Y = Rh Cation = Formule X Rl 100 0,08 15 22 Va Anion = PF6 Anion = PF6 R2 A 0,08 98 23 R3 100 0,3 98 For- Cation = Formule IX N 24 mule Anion = PF6 0 60 3 20 Vc L REVENDICATIONS 1. Procédé d'hydrogénation catalytique asymétrique d'une énamine B-substituée prochirale, dont l'azote est trisubstitué, pour obtenir, comme produit de réaction, une amine chirale constituée de plus de 50 % en poids de l'un de ses deux énantiomères, dans lequel, dans un réacteur, on met une charge de l'énamine à hydrogéner et/ou de ses deux précurseurs (aldéhyde + amine) en solution dans un milieu liquide de dissolution agité où l'on dissout également au moins un catalyseur de la réaction d'hydrogénation, un tel catalyseur étant constitué d'au moins un complexe métallique constitué d'un métal du groupe VIII coordonné par au moins un ligand chiral et dans lequel on soumet le milieu réactionnel ainsi constitué dans le réacteur, à une pression relative d'hydrogène et à une température suffisantes pour que l'hydrogénation se produise de façon industriellement exploitable, caractérisé par le fait que l'on utilise comme milieu liquide de dissolution au moins un liquide ionique, le métal (ou les métaux) du catalyseur étant sous forme cationique et étant associé(s) à au moins un anion non-coordinant. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on utilise, comme énamine à hydrogéner, une énamine dont l'une au moins des substitutions en h constitue majoritairement un groupe électrodonneur. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé par le fait que la pression relative d'hydrogène est comprise entre 1 et 20 MPa et la température entre 20 et 120 C. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que l'on utilise, comme énamine à hydrogéner, une énamine de formule (I) : R2\ ,CHù(CCH2)P CH\ ~1 Ro\ /CùN Z (n R1~ j Hù(CH2)q CH\ R3 R5 formule dans laquelle les radicaux Ro à R5 représentent un radical alkyle C1-C10, linéaire ou ramifié, substitué ou non, ou encore un radical aryle ou aryle(alkyle C1-C10), substitué ou non sur le noyau aryle, et sont indépendants l'un de l'autre, chacun des radicaux R1 à 2910471 18 R5 pouvant, en outre, représenter l'hydrogène, p et q étant des nombres entiers compris entre 0 et 2, bornes incluses, Z représentant CH2,O ou S. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé 5 par le fait que l'on utilise, comme énamine à hydrogéner, une énamine de formule (II) : R R" 10 =CH-N'R'" (II) R' formule dans laquelle R, R', R" et R"' représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle C1-Clo linéaire ou 15 ramifié, substitué ou non, ou encore un radical aryle ou aryle(alkyle C1-Clo), substitué ou non sur le noyau aryle, et sont indépendants l'un de l'autre. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que l'on utilise, comme énamine à hydrogéner, une énamine de 20 formule (III) : X CH2\ R2\ CH-(CH2)p-CH 1 C=CH-r1\ ~z (III) x2~ / CH-(CH2)q-CHI (CH2)m R3/,C 3 R5 formule dans laquelle le cycle directement lié à la double liaison comporte, à ses positions 3 et 4, des groupements X1, X2 dont l'un 30 est NH alors que l'autre est CH2 et dans laquelle les radicaux R2 à R5 représentent un radical alkyle C1-Clo, linéaire ou ramifié, substitué ou non, ou encore un radical aryle ou aryle(alkyle C1-Clo), substitué ou non sur le noyau aryle, et sont indépendants l'un de l'autre, chacun des radicaux R2 à R5 pouvant, en outre, représenter l'hydrogène, m étant un nombre entier compris entre 1 et 3, bornes incluses, p et q étant des nombres entiers compris entre 0 et 2, bornes incluses, Z représentant CH2, O ou S. 7. Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que l'on utilise, comme énamine à hydrogéner, une énamine de formule 25 2910471 19 (I) dans laquelle Ro représente CH3, R1 représente un aryl alkyl substitué de formule (IV) : CH3 5 H3C-Ç CH2- (IV) CH3 R2 et R3 représentent H, p = q = 0, et dans laquelle Z représente CH2 10 quand R4 = R5 = H. 8. Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que Von utilise, comme énamine à hydrogéner, une énamine de formule (I), dans laquelle Ra représente CH3, RI représente un alkyle linéaire en C3, R2 à R5 représentent H, Z représente CH2 et p = q = O. 15 9. Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que l'on utilise, comme énamine à hydrogéner, une énamine de formule (I), dans laquelle Ro représente CH3, RI représente un alkyle linéaire en C3, R2 à R5 représentent H, Z représente O et p = q = 0. 10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, 20 caractérisé par le fait que l'on adjoint au(x) liquide(s) ionique(s) au moins un tiers-solvant organique, dans lequel sont solubles l'énamine à hydrogéner et l'amine obtenue par le procédé, ledit tiers-solvant étant peu ou non miscible avec le(s) liquide(s) ionique(s). 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé par le fait 25 que l'on choisit, comme tiers-solvant(s) organique(s), le toluène et/ou l'isopropanol. 12. Procédé selon l'une des revendications 10 ou 11, caractérisé par le fait que l'on choisit un rapport volumique entre le(s) tiers-solvant(s) et le(s) liquide(s) ionique(s) compris entre 0,01 et 50. 30 13. Procédé selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé par le fait que l'on utilise le(s) catalyseur(s) dans un rapport molaire compris entre 0,01 % et 5 % par rapport à l'énamine soumise à l'hydrogénation. 14. Procédé selon l'une des revendications 1 à 13, 35 caractérisé par le fait que l'on choisit, comme métal du catalyseur, le rhodium et/ou l'iridium. 15. Procédé selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisé par le fait que l'on choisit le ligand chiral associé au métal du 2910471 20 catalyseur dans le groupe formé par les ligands diphosphorés, dont les phosphores sont reliés entre eux par une chaîne carbonée comportant deux centres chiraux ou donnant lieu à une atropoisomérie, ces phosphores étant porteurs de substituants R, OR ou NRR', R et R' 5 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyl C1-C10 ou aryl, substitué ou non. 16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé par le fait que la chaîne reliant les deux phosphores comporte de 3 à 6 atomes, les centres chiraux étant des atomes de carbone. 10 17. Procédé selon l'une des revendications 1 et 16, caractérisé par le fait que l'on choisit, comme ligand chiral, un ligand comportant au moins un élément ayant la formule (VI) 18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé par le fait que l'on choisit un catalyseur, dont la partie cationique a la formule (VII), dans les configurations (R,R) ou (S,S), Y représentant un métal 25 selon la revendication 14 : 35 19. Procédé selon la revendication 17, caractérisé par le fait que l'on choisit un catalyseur, dont la partie cationique a la formule (VIII), Y représentant un métal selon la revendication 14 : 15 20 2910471 21 H O O ) Y+ /tep \ /C H3 (VIII) CH3 H O 0 ~> O H 20. Procédé selon l'une des revendications 1 à 19, 10 caractérisé par le fait que l'on utilise au moins un liquide ionique, dont le(s) cation(s) est (sont) choisi(s) dans le groupe formé par les cations imidazolium et pyrolinium, dont les azotes cycliques peuvent porter un radical alkyl en C1-C4 ou un radical CH2OCH3 ou encore un radical -CH2CF3. 15 21. Procédé selon l'une des revendications 1 à 20, caractérisé par le fait que l'on utilise au moins un liquide ionique, dont l'anion est choisi dans le groupe formé par les anions PF6 , BF4 CF3SO3 CF3CO2" et (F3CSO2)2 N 22. Procédé selon l'une des revendications 1 à 21, 20 caractérisé par le fait que l'on choisit l'anion associé à la partie cationique du catalyseur dans le groupe formé par les anions PF6 , BF4 CF3SO3-, CF3CO2" et (F3CSO2)2 N 23. Procédé selon l'une des revendications 1 à 20, caractérisé par le fait qu'on utilise un seul liquide ionique, dont l'anion 25 est non-coordinant pour le(s) complexe(s) métallique(s). 24. Procédé selon l'une des revendications 1 à 23, caractérisé par le fait que l'on utilise un seul liquide ionique et on choisit, comme anion associé à la partie cationique du catalyseur, le même anion que pour le liquide ionique. 30 25. Procédé selon l'une des revendications 1 à 24, caractérisé par le fait que l'on utilise, comme cation de liquide ionique, le cation de formule (IX) : ~o H3C-N N-CH2-CH2-CH2-CH3 (IX) et/ou le cation de formule (X) : 5 35 2910471 22 +) H3C CH2ùCH2ùCH NCH3 26. Procédé selon l'une des revendications 1 à 25, caractérisé par le fait que l'on utilise un anion de liquide ionique et un 5 anion associé à la partie cationique du catalyseur, qui sont pris dans le groupe formé par PF6- et BF4 . 27. Procédé selon l'une des revendications 1 à 26, caractérisé par le fait que dans le réacteur, on introduit l'énamine à hydrogéner, le milieu liquide de dissolution et le catalyseur, on monte la 10 pression relative d'hydrogène à une valeur comprise entre 1 et 20 MPa et la température à une valeur comprise entre 20 et 120 C, et on laisse s'effectuer l'hydrogénation sous agitation pendant un temps suffisant pour obtenir un taux de conversion supérieur à 95 % avec un excès énantiomérique supérieur à 60 %. 15 28. Procédé selon l'une des revendications 1 à 26, caractérisé par le fait que, dans le réacteur, on introduit les précurseurs aldéhyde (AL) et amine (AM) de l'énamine à hydrogéner, dans un rapport molaire AL/AM compris entre 0,5 et 1, le milieu liquide de dissolution et le catalyseur, on monte la pression relative d'hydrogène à 20 une valeur comprise entre 1 à 20 MPa et la température à une valeur comprise entre 20 et 120 C et on laisse s'effectuer l'hydrogénation sous agitation pendant un temps suffisant pour obtenir un taux de conversion supérieur à 70 % avec un excès énantiomérique supérieur à 60 %. 29. Procédé selon l'une des revendications 27 ou 28, 25 caractérisé par le fait qu'après écoulement de la durée nécessaire pour atteindre dans le réacteur le taux de conversion désiré de la charge à hydrogéner, on abaisse la température et la pression dans le réacteur, on prélève dans ledit réacteur le milieu réactionnel liquide, on l'introduit dans un séparateur de phases d'où l'on extrait, d'une part, une phase (A) 30 incluant la majeure partie du (ou des) tiers-solvant(s) et, d'autre part, une phase (B) comportant la majeure partie du (ou des) liquide(s) ionique(s) et du ( ou des) catalyseur(s) d'hydrogénation, on reprend la phase (A) pour en extraire l'énamine non transformée et l'amine chirale obtenue, on introduit dans le réacteur une nouvelle charge à hydrogéner, on 35 reprend la phase (B) pour l'introduire dans le réacteur en ajoutant une (X) 2910471 23 quantité de tiers-solvant compensant celle qui a été évacuée par la phase (A), et on augmente la température et la pression dans le réacteur pour reconstituer les conditions réactionnelles initiales de l'hydrogénation et pour démarrer ainsi un nouveau cycle de production de l'énamine 5 hydrogénée. 30. Procédé selon l'une des revendications 27 ou 28, caractérisé par le fait que, dans le réacteur chargé mis en fonctionnement à la pression et la température désirées, on prélève en continu le milieu réactionnel liquide en une quantité appropriée pour maintenir 10 sensiblement constant le contenu du réacteur compte-tenu des alimentations continues en charge à hydrogéner, hydrogène, liquide(s) ionique(s), catalyseur(s) et tiers-solvant(s), le flux prélevé étant au moins partiellement dépressurisé et éventuellement refroidi pour être introduit dans un séparateur de phases d'où l'on extrait en continu, d'une part, une 15 phase organique (A) incluant l'amine chirale obtenue et d'autre part, une phase ionique (B) que l'on recycle dans le réacteur. 31. Procédé selon l'une des revendications 29 ou 30, caractérisé par le fait qu'avant l'introduction du milieu réactionnel dans le séparateur de phases, on abaisse sa température et on abaisse sa 20 pression relative au dessous de 0,2 MPa. 32. Procédé selon l'une des revendications 29 à 31, caractérisé par le fait que la phase (A) est soumise à une distillation et le tiers-solvant ainsi récupéré est réintroduit dans le réacteur pour constituer tout ou partie de l'alimentation du réacteur en tiers-solvant. 25 33. Procédé selon l'une des revendications 29 à 32, caractérisé par le fait qu'après avoir extrait le tiers-solvant de la phase (A), on sépare l'amine chirale obtenue et l'énamine non transformée, cette dernière étant réintroduite dans le réacteur ultérieurement pour constituer une fraction d'une nouvelle charge à hydrogéner. 30 34. Dispositif pour la mise en oeuvre du procédé selon l'une des revendications 1 à 33, caractérisé par le fait : - qu'il comporte un réacteur (1) susceptible de résister à une pression relative interne d'au moins 20 MPa, ce réacteur étant associé à un système de chauffage (2) réglable et à un moyen d'agitation (3), ledit 35 réacteur (1) étant alimenté en hydrogène, en énamine à hydrogéner, en tiers-solvant, en liquide ionique et en catalyseur, 2910471 24 que la sortie (8) du réacteur (1) traverse un moyen (9) pour réduire la pression et éventuellement la température de l'effluent et conduit ledit effluent à un séparateur de phases (10) qui sépare l'effluent en une phase organique (A) et une phase ionique (B), 5 - que la phase ionique est évacuée du séparateur (10) et est renvoyée grâce à une pompe (15) dans le réacteur (1), et que la phase organique est récupérée pour fournir l'amine désirée. 35. Dispositif selon la revendication 34, caractérisé par le fait que la phase organique (A) extraite du séparateur (10) est envoyée 10 dans une colonne de distillation (12), dont le sommet évacue un tiers-solvant, qui peut être recyclé dans le réacteur (1) et dont la base fournit l'amine désirée. 36. Dispositif selon l'une des revendications 34 ou 35, caractérisé par le fait que la base de la colonne (12) est reliée à un moyen 15 de séparation (16), dont une sortie (17) est susceptible de recycler l'énamine non transformée vers le réacteur (1) et dont l'autre sortie (18) fournit l'amine désirée. 37. Amine chirale obtenue par le procédé d'hydrogénation selon l'une des revendications 1 à 33, ladite amine étant constituée de 20 plus de 50 % en poids de l'un de ses deux énantiomères. 38. Amine selon la revendication 37, caractérisée par le fait qu'elle comporte un excès énantiomérique supérieur à 60 %.