FR 2914644 A1 20081010 FR 0702544 A 20070406 PROCEDE DE PREPARATION DE 2-(n-BUTYL)-3-(4-HYDROXYBENZOYL)-5-NITROBENZOFURANE La présente invention concerne un procédé de préparation de 2-(n-butyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-nitrobenzofurane de formule : (I) utile notamment comme intermédiaire pour la préparation de la dronedarone ou un de ses sels. La dronedarone ainsi que ses sels a été décrite dans la demande de brevet européen EP 471609. Ce produit est particulièrement intéressant comme agent anti-arythmique et trouve des applications dans le domaine cardiovasculaire et notamment pour la prévention de certains types de mortalité après infarctus du myocarde. Selon la demande de brevet européen EP 471609, la préparation de la dronedarone s'effectue par l'intermédiaire de 2-(n-butyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-nitrobenzofurane. Cependant selon la demande de brevet européen EP 471609, la préparation de la dronedarone s'effectue par l'intermédiaire de 2-hydroxy-5-nitrobromobenzyle et met en jeu une réaction utilisant la triphénylphosphine pour préparer le bromure de 2-hydroxy-5-nitrobenzyltriphénylphosphonium. Le 2-hydroxy-5-nitrobromobenzyle permettant d'accéder au 2-(n-butyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-nitrobenzofurane est un précurseur coûteux dont l'emploi est peu souhaitable dans un procédé industriel. De plus le procédé décrit dans la demande européenne EP 471609 génère une grande quantité de déchets, en particulier l'oxyde de triphénylphosphine. Il a été maintenant trouvé et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que le 2-(nbutyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-nitrobenzofurane pouvait être préparé en 4 étapes simples à partir de 4-nitrophénol, par préparation du dérivé 2-iodo-(ou 2-bromo)-4-nitrophénol, puis par réaction de couplage de Sonogashira par action de l'hexyne, pour préparer le 2-(nbutyl)-5-nitro-benzofurane, suivie de l'acylation par un dérivé réactif de l'acide méthoxybenzoïque et de la déméthylation du dérivé 4-méthoxybenzoïque obtenu, selon le schéma : \HIRSCH6\BREVETS\Brevets\26000\26044 - 060407-depotFR.doc OH 02N 02N nBu Selon l'invention a) on fait agir le N-bromo (ou N-iodo) succinimide sur le 4-nitrophénol, en milieu acide, pour préparer le 2-iodo ou 2-bromo-4-nitrophénol de formule : dans laquelle X représente un atome d'iode ou de brome, b) le 2-iodo ou 2-bromo-4-nitrophénol est soumis à une réaction de Sonogashira par action de l'hexyne en présence d'une base azotée et palladocatalysée au Pd" par des quantités catalytiques d'un complexe du palladium" et d'iodure de 10 cuivre, pour préparer le 2-(n-butyl)-5-nitro-benzofurane de formule : 02N X OH nBu (III) 02N puis, c) le dérivé de 5-nitrobenzofurane de formule (III) est acylé par un dérivé réactif de l'acide méthoxybenzoïque en présence d'un acide de Lewis pour donner le 15 dérivé de 5-nitrobenzofurane de formule : et d) le dérivé de formule (IV) obtenu est déméthylé en présence de chlorure de pyridine. 20 Le procédé selon l'invention est un procédé catalytique présentant l'avantage d'être peu polluant, et de procurer un très bon rendement \HIRSCH6\BREVETS\Brevets\26000\26044 - 060407-depotFR.doc OMe Selon l'invention l'étape d'halogénation du 4-nitrophénol est mise en oeuvre par action du N-bromo succinimide ou du N-iodo succinimide en milieu acide notamment en présence d'un acide protique comme par exemple l'acide fluoroborique, dans un solvant organique comme un nitrile (acétonitrile par exemple) à une température comprise entre -25 et +40 C de préférence -25 C. Il peut être avantageux d'opérer sous azote. L'étape de réaction de Sonogashira s'effectue par action de l'hexyne sur le 2-iodo(ou 2-bromo)-4-nitrophénol, en présence d'une base azotée (triéthylamine, tributylamine, diisopropyl éthylamine, DABCO (1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane) par exemple) et en présence quantités catalytiques d'un complexe du palladium" (comme notamment le to chlorure de bis(triphénylphosphine) palladium", ou les mélanges acetate de palladium + phosphine, ou chlorure de palladium + phosphine) et d'iodure de cuivre. La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique comme un amide (diméthylformamide, NMP (N-methyl-2-pyrrolidinone) par exemple) ou un éther (THF, dioxanne par exemple) à une température comprise entre 40 C et la température de reflux 15 du mélange réactionnel. De préférence on opère sous azote. L'étape d'acylation du dérivé de 5-nitrobenzofurane de formule (III) par un dérivé réactif de l'acide méthoxybenzoïque s'effectue généralement au moyen de l'halogénure d'acide, de préférence le chlorure d'acide, en présence d'un acide de Lewis comme par exemple le chlorure d'aluminium, en opérant dans un solvant organique comme un solvant chloré 20 (dichlorométhane, dichloréthane, chloroforme, dichlorobenzene par exemple), à une température comprise entre -40et +60 C. De préférence on opère sous azote. Les produits obtenus selon les étapes a) à d) peuvent être purifiés selon les méthodes habituelles, notamment par cristallisation ou par chromatographie. La dronedarone peut être obtenue à partir du 2-(n-butyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-25 nitrobenzofurane par exemple selon la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 471609. Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention Exemple 1 Préparation du 2-(n-butyl)-5-nitro-benzofurane : voie par bromation : 30 1) Dans un tricol, sous flux d'azote, 30 g (215,66 mmol) de 4-nitrophénol sont solubilisés dans 300 ml (10 volumes) d'acétonitrile. Le mélange est refroidi à -20 C et une solution de HBF4 à 54% dans le diéthyléther (42,08 g, 1,2 équivalents) est ajoutée goutte à goutte (avec une légère exothermie). 46,06 g de N-bromo-succinimide (1,2 équivalents) sont ajoutés par portions, toujours à -20 C (avec une forte exothermie). Le mélange est \HIRSCH6\BREVETS\Brevets\26000\26044 -060407-depotFR.doc agité 5 heures à -20 C, puis laissé revenir à température ambiante toute une nuit. Le mélange est ensuite agité pendant 4 jours. 150 ml d'une solution à 300 g/1 de NaHSO3 sont ajoutés et le mélange est extrait deux fois avec 200m1 de méthyl tertiobutyl éther. Les phases organiques sont extraites deux fois, par 300m1 d'une solution de soude 2M. La phase aqueuse est alors acidifiée par de l'acide chlorhydrique 3M et à nouveau extraite 2 fois avec au total 600mlde dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide. L'huile jaune obtenue est purifiée sur colonne de silice, éluée par du dichlorométhane pour conduire au 2-bromo-4-nitrophénol sous forme d'un solide blanc (19 g, R% = 40%). 2-Bromo-4-nitrophénol : RMN IH, 300,13 MHz (DMSO-d6) , b en ppm : 11,98 ; (s, 1H, - OH) ; 8,37 (s, 1H, NO2C-CH-CBr) ; 8,13 (dd, J=9.OHz, J=3.0Hz, 1H, -CH-COH) ; 7,10 (d, J=9.0Hz, 1H, -CH-CNO2). La RMN du mélange réactionnel montre la présence de 50 % de produit de départ n'ayant pas réagi. 2) Dans un tricol, sous flux d'azote, 19 g (87,15 mmol) de 2-bromo-4-nitrophénol sont solubilisés dans 47,5 ml de diméthylformamide (2,5 volumes) en présence de 20,54 ml de triéthylamine (1,7 équivalent). 25,2 ml d'hexyne (2,5 équivalents) sont additionnés, ainsi que 2,49 g de Cul (0,15 équivalent). Après quelques purges sous azote, 3,06 g de Pd(PPh3)2C12 (0,05 équivalent) sont ajoutés (forte exothermie). Le mélange est chauffé à 65 C pendant 36 heures. Le mélange réactionnel est dilué, à température ambiante, par 4 volumes de dichlorométhane et 20 volumes d'heptane. 9,5 g de célite sont ajoutés au mélange, qui est agité pendant 10 min. Puis le mélange est filtré sur célite ; le gâteau est lavé par de l'eau (1 litre). Le filtrat est extrait par 2 litres de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées au rotavapor. L'huile noire est chromatographiée sur gel de silice (éluant heptane) pour conduire à 5,4 g de 2-(n-butyl)-5-nitro-benzofurane sous forme d'une huile marron (R% = 28%). 2-(n-butyl)-5-nitro-benzofurane + de nombreux aliphatiques : RMN 1H, 300,13 MHz (DMSO-d6) , b en ppm : 8,49 (s, 1H, NO2C-CH-C) ; 8,12 (dd, J=9.OHz, J=2.7Hz, 1H, NO2C-CH-CH ) ; 7,73 (d, J=9.OHz, 1H, CH-CH-CO) ; 6,82 (s, 1H, C-CH=) ; 2,82 (t, J=7.5Hz, 2H, -CH -CH2-CH2-CH3) ; 1,68 (quint, J=7.5Hz, 2H, -CH2-CH -CH2-CH3) ; 1,39 (sext, J=7.5Hz, 2H, -CH2-CH2-CH2-CH3) ; 0,91 (t, J=7.5Hz, 2H, -CH2-CH2-CH2-CH3). HPLC : gradient 1, tR = 13,80 min, pureté 97,5 % à 289,0 nm Masse : [M+Na]+ = 242,45. \HIRSCH6\BREVETS\Brevets\26000\26044 -060407-depotFR.doc Exemple 2 Préparation du 2-(n-butyl)-5-nitro-benzofurane : voie par iodation 1) La procédure est la même que pour la `voie par bromation' mais à partir du N-iodosuccinimide (1,2 équivalents, 58,22 g). La réaction s'effectue en 5 heures à -20 C puis une nuit à température ambiante. Le mélange brut est traité comme à l'exemple 1, et conduit, après chromatographie sur gel de silice, élué par du dichlorométhane, à 52 g de 2-iodo-4-nitrophénol sous forme d'une huile jaune (R% = 90%). 2-Iodo-4-nitrophénol : RMN ' H 300,13 MHz (DMSO-d6) , 8 en ppm : 11,98 (s, 1H, -OH) ; 8,50 (s, 1H, NO2C-CH-CBr) ; 8,143 (dd, J=9.0Hz, J=3.0Hz, 1H, -CH-COH) ; 7,02 (d, 10 J=9.0Hz, 1H, -CH-CNO2). Présence de solvants résiduels : 5,75 ppm : dichlorométhane 3,45 ppm et 1,06 ppm : éthanol 3,17 ppm : méthanol 15 2,07 ppm : acétone HPLC : gradient 1, tR = 11,15 min, pureté à 94,8 % à 311,6 nm. 2) On opère comme dans l'exemple 1, mais à partir du 2-iodo-4-nitrophénol. La réaction s'effectue pendant une nuit à 65 C. Le mélange brut est traité comme à l'exemple 1, pour donner 35 g de 2-(n-butyl)-5-nitro-benzofurane sous forme d'une huile jaune, après 20 chromatographie sur gel de silice, éluée par un gradient heptane / acétate d'éthyle. (R% =-81%). 2-(n-butyl)-5-nitro-benzofurane + de nombreux aliphatiques + trace d'impureté : RMN 'H, 300,13 MHz (DMSO-d6) , 8 en ppm : 8,49 (s, 1H, NO2C-CH-C) ; 8,12 (dd, J=9,0 Hz, J=2,7 Hz, 1H, NO2C-CH-CH ) ; 7,73 (d, J=9,0 Hz, 1H, CH-CH-CO) ; 6,82 (s, 1H, C- 25 CH=) ; 2,82 (t, J=7,5 Hz, 2H, -CH2-CH2-CH2-CH3) ; 1,68 (quint, J=7,5 Hz, 2H, -CH2-CH - CH2-CH3) ; 1,39 (sext, J=7,5 Hz, 2H, -CH2-CH2-CH2-CH3) ; 0,91 (t, J=7,5 Hz, 2H, -CH2-CH2-CH2-CH3). Présence de solvants résiduels : 1,26 ppm et 0,85 ppm : graisses d'heptane 30 3,33 ppm : eau contenue dans le DMSO-d6 HPLC : gradient 1, tR = 13,80 min, pureté à 95,9 % à 289,0 nm Masse : [M+Na]+ = 242,45. Exemple 3 : Acylation du 2-(n-butyl)-5-nitro-benzofurane par le p-anisoylchloride \HIRSCH6\BREVETS\Brevets\26000\26044 -060407-depotFR. doc Dans un tricol sous surpression d'azote, 2,5 g (17,0 mmol) de chlorure de l'acide 4-méthoxybenzoïque sont mis en solution dans 20 ml de dichlorométhane. 3,0 g (22,9 mmol) de chlorure d'aluminium sont additionnés à température ambiante. 2,5 g (11,4 mmol) de 2-butyl-5-nitro-1-benzofurane sont ensuite ajoutés goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures puis hydrolysé par de l'eau. Une légère exothermie (5 C) est observée. La phase organique est lavée par 30 ml d'une solution de soude 2N et par 30 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée. Elle est ensuite séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Une huile marron (3,7 g) est obtenue. Celle-ci est reprise dans 100m1 de dichlorométhane, lavée par 100 ml d'une solution de soude 2N et par une solution de chlorure de sodium saturée. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Le 2-(n-butyl)-3-(4-méthoxybenzoyl)-5-nitrobenzofurane est obtenu sous la forme d'une huile marron (3,58 g ; R% = 89%) qui est utilisé sans purification supplémentaire dans l'étape de déméthylation. RMN IH, 300,13 MHz (CDC13), 8 en ppm : 8,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H, C-CH-CNO2 ); 8,24 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,5 Hz, 1H, CH-CH-CNO2) ; 7,86 (m, 2H, CH-CH-COMe) ; 7,58 (d, J = 9 Hz, 1H, CH-CH-CNO2) ; 7,00 (m, 2H, C(0)-C-CH-CH-COMe) ; 3,94 (s, 3H, OCH3) ; 2,94 (t, 2H, J =7.5 Hz, C-CH2-CH2) ; 1,78 (quint, J =7,5 Hz, 2H, CH2-CH -CH2) ; 1,37 (sext, J =7, 5 Hz, 2H, CH2-CH2-CH3) ; 0,92 (t, J =7,5 Hz, 3H, CH2-CH2-CH2). Préparation du 2-(n-butyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-nitrobenzofurane par déprotection du 2-20 (n-butyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-5-nitrobenzofurane Dans un tricol de 500m1 sous surpression d'azote, 22.0g (62,2 mmol) de 2-(n-butyl)-3-(4-méthoxybenzoyl)-5-nitrobenzofurane sont mis en solution dans 220ml de dichloroéthane. 18,7g (140 mmol) de chlorure d'aluminium sont ajoutés et le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 21 heures. Un contrôle CCM (AcOEt/heptane 20/80) montre la disparition 25 totale de la matière première. Le milieu réactionnel est alors jeté sur 200g de glace et allongé par 100m1 de dichlorométhane. Il est agité dans ces conditions pendant 1 heure puis filtré sur célite. Le gâteau de célite est rincé au dichlorométhane et les filtrats sont rejoints. Après décantation, la phase organique est lavée successivement par 2 fois 300ml d'eau et par 300 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. Elle est ensuite séchée sur du 30 sulfate de magnésium, filtrée et concentrée au rotavapor. Le solide noir obtenu est repris par 25 ml d'acétate d'éthyle et 2,5 g de noir animal est ajouté à la solution. La suspension est alors agitée pendant 2 heures. Après filtration, les filtrats sont concentrés et l'huile obtenue est reprise par 25 ml de pentane. Un solide marron précipite, il est isolé par filtration et purifié par chromatographie sur gel de silice (AcOEt/heptane de 0 à 20%). Le 35 2-(n-butyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-nitrobenzofurane est obtenu sous la forme d'un solide beige (16,5 g; R% = 78%). \HIRSCH6\BREVETS\Brevets\26000\26044 - 060407-depotFR.doc RMN 1H, 300,13 MHz (CDC13), 8 en ppm : 8,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H, C-CH-CNO2 ); 8,24 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,5 H.z, 1H, CH-CH-CNO2) ; 7,82 (m, 2H, CH-CH-COH) ; 7,59 (d, J =-9 Hz, 1H, CH-CH-CNO2) ; 6,96 (m, 2H, C(0)-C-CH-CH-COH) ; 5,60 (s, 1H, OH) ; 2,94 (t, 2H, J =7,5 Hz, C-CH2-CH2) ; 1,79 (quint, J =7,5 Hz, 2H, CH2-CH2-CH2) ; 1,38 (sext, J =7,5 Hz, 2H, CH2-CH2-CH3) ; 0,92 (t, J =7,5 Hz, 3H, CH2-CH2-CH2). \HIRSCH6\BREVETS\Brevets\26000\26044 -060407-depotFR.doc REVENDICATIONS 1. Un procédé de préparation du 2-(n-butyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-nitrobenzofurane à partir du 4-nitrophénol, caractérisé en ce que l'on prépare le dérivé 2-iodo-(ou 2-bromo)-4-nitrophénol, puis on effectue une réaction de couplage de Sonogashira par action de l'hexyne, pour préparer le 2-(n-butyl)-5-nitro-benzofurane, suivie de l'acylation par un dérivé réactif de l'acide méthoxybenzoïque et de la déméthylation du dérivé 4-méthoxybenzoïque obtenu. 2. Un procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce que a) l'on fait agir le N-bromo (ou N-iodo) succinimide sur le 4-nitrophénol, en milieu 10 acide, pour préparer le 2-iodo-(ou 2-bromo)-4-nitrophénol de formule : 02N X dans laquelle X représente un atome d'iode ou de brome, b) le 2-iodo-(ou 2-bromo)-4-nitrophénol est soumis à une réaction de Sonogashira par action de l'hexyne en présence d'une base azotée et palladocatalysée au Pd" 15 par des quantités catalytiques d'un complexe du palladium" et d'iodure de cuivre, pour préparer le 2-(n-butyl)-5-nitro-benzofurane de formule : 02N nBu (III) puis c) le dérivé de 5-nitrobenzofurane de formule (III) est acylé par un dérivé réactif de 20 l'acide méthoxybenzoïque en présence d'un acide de Lewis pour donner le dérivé de 5-nitrobenzofurane de formule : et d) le dérivé de formule (IV) obtenu est déméthylé en présence de chlorure de 25 pyridine. \HIRSCH6\BREVETS\Brevets\26000\26044 -060407-depotFR.doc OH OMe 3. Un procédé de préparation selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'étape d'halogénation s'effectue en présence d'un acide protique. 4. Un procédé de préparation selon la revendication 3, caractérisé en ce que dans l'étape d'halogénation l'acide protique est l'acide fluoroborique. 5. Un procédé de préparation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la réaction de Sonogashira est réalisée en présence de quantités catalytiques d'un complexe du palladium" choisi parmi le chlorure de bis(triphénylphosphine) palladium", le mélange acétate de palladium + phosphine ou le mélange chlorure de palladium + phosphine. 6. Un procédé de préparation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'acylation par un dérivé réactif de l'acide méthoxybenzoïque s'effectue au moyen de l'halogénure d'acide, de préférence le chlorure d'acide. \HIRSCH6\BREVETS\Brevets\26000\26044 -060407-depotFR.doc