FR 2908290 A1 20080516 FR 0753125 A 20070208 1 DISPOSITIF DESTINE A LA REGENERATION DU DERME HUMAIN ET PROCEDE DE FABRICATION DUDIT DISPOSITIF L'invention a pour objet un dispositif destiné à la régénération du derme humain. Elle concerne également un procédé pour la fabrication d'un tel dispositif. La régénération du derme humain au moyen de matrice de collagène ou équivalent suivie d'une greffe d'épiderme est une des techniques les plus usitées pour reformer la peau. Les brûlures du troisième degré constituent l'une des indications majeures de cette technique. La régénération du derme est également requise en chirurgie réparatrice pour le traitement des chéloïdes, brides rétractiles, placards cicatriciels, cicatrices hypertrophiques, nécrose cutanée consécutive à l'échec d'une greffe de peau, naevus. La régénération dermique est aussi requise après excision de tumeur cutanée, pour le traitement des plaies chroniques ou aigue quand le derme à besoin d'être régénéré de même qu'en chirurgie reconstructrice en traumatologie. Le document US-A-4 060 081 décrit un dispositif pour la régénération du derme du type de celui de l'invention se présentant sous la forme d'un complexe multicouches associant successivement : - une matrice polymérique résorbable, destinée à être en contact, en fonction de l'indication, avec le muscle ou le tissu sous-cutané, - une nappe textile de caractéristiques non spécifiées appliquée sur la face de la matrice, non en contact avec le muscle ou le tissu sous-cutané, - un film perméable faisant office de pseudo épiderme temporaire, appliqué à la lame, directement sur la nappe textile. Le complexe se présente donc sous la forme de trois couches distinctes, respectivement : - une matrice polymérique résorbable, - une nappe textile, - une couche perméable transparente, en pratique sous la forme d'un film de silicone. Lorsque ces complexes multicouches sont utilisés pour la régénération du derme, en particulier chez les grands brûlés, le chirurgien procède de la manière suivante. 2908290 2 D'abord et si nécessaire, on excise les parties du derme brûlées non viables, de manière à obtenir un tissu sous jacent viable. 5 Directement sur le muscle, ou selon les cas, sur le tissu sous-cutané : - on positionne le complexe multicouche de sorte à ce que la matrice polymérique résorbable soit en contact avec le muscle ou le tissu sous-cutané, - on fixe ensuite le dispositif sur le muscle ou le tissu cutané, au moyen d'agrafes ou par suture, de manière à éviter qu'il ne bouge pendant la phase de régénération 10 du derme et pour assurer l'étanchéité de la plaie. -lorsque le derme est régénéré, ce qui peut prendre environ trois semaines, on retire la double couche film transparent / nappe textile, puis, dans une dernière étape, on procède à une greffe d'épiderme sur le derme ainsi régénéré. 15 L'un des inconvénients majeurs du dispositif décrit dans le document US-A-4 060 081 est de présenter un contact direct entre le derme en cours de formation et la nappe textile. En effet, au moment de l'arrachage de la double couche film perméable / nappe textile, deux situations peuvent se produire. 20 Dans certains cas, l'arrachage de l'ensemble film / nappe textile engendre l'arrachage au moins partiel du derme formé du fait de la colonisation du textile par les cellules hôtes. Il s'ensuit des possibles saignements ainsi qu'une irrégularité du derme. La greffe d'épiderme est alors effectuée sur un derme non homogène avec donc des risques de 25 persistance de défaut cutanée après reconstruction. Dans d'autres cas, le film peut se désolidariser de la nappe, de sorte que celle-ci reste fixée dans le derme en cours de formation. Dans cette hypothèse, la greffe d'épiderme sera effectuée sur un derme contenant une matière non résorbable et inutile, avec des 30 risques de perte de fonctionnalité de la peau en termes de souplesse, d'élasticité et d'esthétique du fait de la persistance de la structure textile. Un autre inconvénient du dispositif de l'art antérieur est de provoquer la formation de déchirement au sein de la feuille transparente et de la matrice de collagène, au moment de 35 la fixation par agrafage et lors de la régénération du derme. Le déchirement de la matrice 2908290 3 de collagène laisse alors un trou qui va être comblé par la formation d'un tissu désigné "tissu de granulation", signe d'une mauvaise reconstruction de derme. Un troisième inconvénient réside en ce que la feuille perméable, eu égard à sa faible 5 épaisseur, parvient à se déchirer à proximité des points de fixation, sous l'effet des mouvements du patient. Dans cette hypothèse, le tissu sous-cutané ou le muscle n'est plus isolé de l'air ambiant, porte ouverte à un risque important de contamination Un quatrième inconvénient réside en ce que la nappe textile apporte une certaine rigidité 10 au dispositif. Ce dernier peut alors ne plus s'adapter sur la plaie à traiter dans certaines régions du corps présentant un relief prononcé comme par exemple les doigts, le visage. Or, le contact entre le matériau polymérique et le lit de la plaie est indispensable à une bonne reconstruction dermique. 15 Enfin, la transparence du film perméable peut être affectée par la présence de la nappe textile. Or, la transparence est indispensable pour le suivi des plaies et notamment la vérification de l'absence d'infection ou d'hématomes qui peuvent conduire à l'échec de la régénération dermique. La transparence permet aussi de vérifier l'avancement de la régénération du derme pour la planification de la greffe épidermique. 20 Pour résoudre l'ensemble de ces problèmes, le Demandeur a développé un nouveau dispositif dans lequel la nappe textile est intégrée dans la masse de la couche transparente. La couche transparente ainsi renforcée permet le retrait certain, non seulement de la 25 feuille transparente, mais également celui du matériau textile lorsque le derme est formé de manière définitive, juste avant la greffe de l'épiderme. Par ailleurs, le Demandeur a conduit des expériences montrant que la couche renforcée de cette manière, n'était pas sujet à l'élargissement des trous formés par les agrafes, interdisant ainsi tout risque de contamination ou de reconstruction non satisfaisante. 30 Par ailleurs, le Demandeur a constaté que la transparence de la couche renforcée avec la nappe textile était meilleure que la transparence de la couche et de la nappe textile superposées. 2908290 4 L'invention a donc pour objet un dispositif destiné à la régénération du derme humain se présentant sous la forme d'un complexe multicouches associant une matrice interne polymérique résorbable colonisable apte à induire, par contact avec le muscle ou le tissu sous-cutané, la régénération du derme, une nappe textile ajourée, un support externe 5 transparent. Ce dispositif se caractérise en ce que la nappe textile ajourée est contenue dans la masse du support transparent constituant ainsi un support transparent renforcé. 10 Par l'expression nappe textile ajourée on désigne un tissé, un tricot, un non tissé, le textile étant ajouré. Pour favoriser la solidarisation du support transparent renforcé, par le matériau textile, avec la matrice polymérique résorbable, le dispositif comporte, entre ledit support et la 15 matrice, une couche adhésive, avantageusement une colle silicone. En pratique, le matériau polymérique résorbable peut être constitué par du collagène, des polysaccharides (cellulose, alginate, agarose, chitosane), des glycosaminoglycanes (acide hyaluronique, chondroitine sulfate, héparine), des glycoprotéines (fibronectine, laminine, 20 chondronectine), des protéines de structure (par exemple élastine, gélatine) ou des polymères synthétiques résorbables (polylactique glycoliques...), seuls ou en combinaison. D'autres composés peuvent être ajoutés au matériau polymérique résorbable tel que par exemple facteur de croissance, antiseptiques, antibiotiques. De manière connue, le matériau polymérique peut être réticulé avant d'être appliqué sur le 25 support transparent en fonction de sa nature. En pratique, pour le collagène, l'agent réticulant est du glutaraldéhyde, formaldéhyde, du N hydroxysuccinimide, 1 Ethyl 3 dimethylaminopropyl- carbodiimide, un polysaccharide fonctionnalisé pour réagir avec le collagène. La réticulation peut être aussi réalisée par traitement physique tel que traitement thermique sous vide, irradiation. 30 Dans le cas où le matériau est constitué de collagène, il peut s'agir de collagène natif, fibreux, d'atelocollagène ou de collagène partiellement ou totalement dénaturé. 2908290 5 Dans un mode de réalisation avantageux, le matériau polymérique résorbable est exclusivement constitué par du collagène, lequel est réticulé avant association avec le support transparent renforcé. 5 S'agissant de la nappe textile ajourée, celle-ci doit être suffisamment dense pour permettre un renfort efficace du support, et par conséquent éviter les risques de déchirement, au point de contact avec les agrafes, tout en n'affectant pas la transparence du support, indispensable à la visualisation de la formation du derme par le chirurgien, et sa conformabilité indispensable pour son adaptation au site à traiter. 10 En pratique, la densité de la nappe textile est comprise entre 0,6 et 60 g/m2, avantageusement entre 15 et 20 g/m2. Selon une autre caractéristique le fil constitutif de la nappe a une valeur dtex comprise 15 entre 10 et 30, avantageusement entre 20 et 25 dtex. Par ailleurs et selon une autre caractéristique, la nappe contient entre 3 et 100, avantageusement entre 10 et 60 fils et autant de duites au centimètre. 20 En pratique, le matériau constitutif de la nappe textile est constituée de fibres synthétiques (du polyester, du polypropylène) ou naturelles (Soie, cellulose), ou du coton, sous forme de fil mono ou multibrins. S'agissant du support transparent, celui-ci présente avantageusement une perméabilité à la 25 vapeur d'eau, identique à celle de l'épiderme. En pratique, il se présente de préférence sous la forme d'un film de silicone, de polyurethane (PU), ou polyolefine (polethylène (PE), Polyéthylène téréphtalate copolysester (PETG), Polyvinyle chloride (PVC)) transparent et non résorbable le temps de la reconstruction dermique. 30 Pour disposer d'un support transparent dans lequel la nappe textile soit disposée de manière régulière, c'est-à-dire que la distance entre ladite nappe et l'une ou l'autre des surfaces du support soit constante, le support transparent se présente sous la forme d'un sandwich comprenant deux films de silicone appliqués de part et d'autre de la nappe textile. 35 2908290 6 En pratique, l'épaisseur du support transparent renforcé est comprise entre 20 et 1000 m, avantageusement comprise entre 200 et 300 m. Il a par ailleurs été démontré que la régénération du derme pouvait être accélérée en 5 mettant la plaie à traiter dans des conditions de pression négative. Plus précisément, l'application d'une pression négative permet d'extraire les exsudats de la plaie et par conséquent, de diminuer l'oedème, d'améliorer la circulation sanguine locale, de favoriser la neovascularisation et de limiter les risques d'infection. La greffe épidermique peut donc être envisagée à un délai plus court. Cet avantage est particulièrement intéressant 10 lors du traitement de zones mobiles comme les mains qui nécessitent une rééducation dans un délai le plus réduit possible. Pour permettre l'extraction des exsudats et la mise sous pression négative de l'ensemble du site traité, l'ensemble support transparent - nappe textile ajourée du dispositif de 15 l'invention est pourvu d'orifices répartis sur tout ou partie de la surface. En pratique les orifices sont calibrés et répartis de sorte à permettre une extraction des exsudats satisfaisante et une répartition homogène des pressions sur la zone traitées. De préférence, les orifices sont traversants, c'est-à-dire que les orifices présents dans le support transparent communiquent avec les orifices prévus dans le textile. S'agissant de la partie 20 textile, les orifices peuvent correspondre aux ajourements précédemment mentionnés ou à des orifices créés dans l'épaisseur du textile. L'invention a également pour objet le procédé de fabrication du dispositif précédemment décrit. 25 Selon ce procédé : - on pulvérise une couche adhésive à la surface d'un support transparent présentant dans sa masse, une nappe textile ajourée, - on applique sur la surface encollée du support transparent, la matrice résorbable 30 polymérique, éventuellement réticulée. En pratique, le support transparent est formé par application de part et d'autre de la nappe textile de deux films de silicone. De manière connue de l'homme du métier, les films peuvent être solidarisés entre eux par thermofusion ou encore pressage à chaud ou à froid, 35 éventuellement suivi d'un traitement thermique. La présence de la nappe textile dans le 2908290 7 support permet en outre de disposer d'une surface parfaitement plane, non déformée, apte à recevoir la couche de colle par pulvérisation. La matrice résorbable polymérique est obtenue à partir de collagène ou d'autres 5 matériaux seul ou en mélange, tels que précédemment décrits. Dans un mode de réalisation particulier, la matrice résorbable est constituée à 100% par du collagène. 10 En pratique, le collagène est réticulé et forme une structure sèche poreuse appliquée directement à la surface de la couche transparente renforcée sous la forme d'une feuille. Le dispositif ainsi réalisé est éventuellement découpé, puis conditionné avant d'être stérilisé. 15 Dans le mode de réalisation dans lequel le dispositif de l'invention présente des trous, les orifices sont formés dans l'ensemble support û nappe textile avant son association avec la matrice résorbable. De la sorte, la matrice présente l'avantage de garder toute son intégrité, sans aucun défaut sur la surface en contact avec le support ou au niveau de 20 trous. Les perforations peuvent être effectuées par toute technique connue de l'homme du métier, en particulier au laser ou mécaniquement L'invention a également pour objet une méthode de régénération de derme consistant : - au préalable et si nécessaire, à exciser les parties de derme non viables ou 25 cicatricielles, - appliquer sur le tissu sous-cutané ou le muscle, le dispositif de l'invention, de sorte à ce que la matrice polymérique résorbable soit en contact avec ledit muscle ou tissu sous-cutané, - à fixer ledit dispositif sur le muscle ou tissu cutané par des moyens de fixation tels 30 que agrafage ou suture, - lorsque le derme est régénéré, à retirer les moyens de fixation, puis ensuite le support transparent renforcé, - à greffer l'épiderme au moyen d'une autogreffe, feuillet de keratinocytes obtenus par culture, spray de kératinocytes ou autre technique de régénération 35 épidermique. 2908290 8 En pratique, avant application du dispositif, celui-ci est hydraté. L'invention et les avantages qui en découlent ressortiront bien de l'exemple de réalisation 5 ci-joint, à l'appui des figures annexées. La figure 1 est une représentation schématique éclatée du dispositif de l'invention. La figure 2 est une photographie de la reconstruction dermique réalisée au moyen du 10 dispositif de l'invention comparée à celle d'un dispositif du commerce. Comme le montre la figure 1, le dispositif de l'invention comprend une première couche sous forme d'une matrice (1) polymérique résorbable constituée en pratique de 100% de collagène. 15 Le collagène de départ est du collagène natif de derme de bovin, en particulier de veau, broyé puis transformé en gel avant d'être lyophilisé, puis réticulé au moyen de glutaraldéhyde. Le produit formé se présente sous la forme d'une feuille sèche, susceptible d'être collée directement sur le support transparent renforcé. 20 Préférentiellement l'excès d'agent réticulant est éliminé par lavage ou réduction chimique. Comme il apparaît sur la figure 1, le support transparent renforcé (2) comprend une nappe textile (3) constituée de fils polyester monobrins, dont la texture correspond à 36 fils et 36 25 duites au centimètre, tandis que la densité est de 17 g/m2. Cette nappe textile (3) est prise en sandwich entre deux films silicone (4.1, 4.2), d'épaisseurs chacun de 100 m environ. 30 En pratique, les deux films silicone sont préalablement appliqués sur chacune des surfaces de la nappe textile pour former le support transparent renforcé. La solidarisation de l'ensemble est obtenue par pressage à froid suivi d'un traitement thermique. Sur l'une des surfaces de cette couche, on applique ensuite, par pulvérisation ou une autre technique d'enduction, une colle silicone, puis on vient appliquer la matrice de collagène 35 préalablement préparée. 2908290 9 Dans un mode de réalisation non représenté, on perfore l'ensemble support û nappe textile de plusieurs orifices avant son association avec la matrice résorbable. Ce dispositif perfectionné sera plus particulièrement utilisé pour la régénération de derme effectué sous pression négative, permettant ainsi l'extraction des exsudats de manière satisfaisante et 5 une activation de la régénération dermique. La figure 2 est une photographie de la reconstruction dermique (juste avant la greffe épidermique) réalisée au moyen du dispositif de l'invention (partie droite (5)) appliqué sur le dos d'un patient initialement brûlé au 3ème degré et présentant un placard cicatriciel 10 qui a été excisé. Le produit a été appliqué directement sur le muscle et comparé au produit INTEGRA DRT (partie gauche de l'image (6)). En pratique, le chirurgien, après avoir excisé le reste du derme, applique le dispositif de sorte à ce que la face munie de collagène soit en contact avec le muscle. La taille du 15 dispositif est choisie en fonction de la taille de la brûlure. Une fois le dispositif appliqué, celui-ci est ensuite agrafé sur le tissu cutané adjacent ou sur un autre dispositif de même nature. Après formation du derme, le dispositif est retiré comme déjà dit par arrachement du seul support renforcé. On effectue ensuite une greffe dermo épidermique fine sur le derme régénéré. 20 La figure 2 représente le derme reconstruit dans le dispositif après trois semaines. Comme le montre cette photographie, le derme reconstruit dans le dispositif INTEGRA DRT présente des bourgeonnements de tissu de granulation aux points d'agrafage (8) signe d'une mauvaise régénération dermique. Ces bourgeons sont le résultat des trous formés 25 par les agrafes dans le produit INTEGRA DRT, trous qui se sont agrandis pendant la période de formation du néoderme. A l'inverse le dispositif de l'invention (5) ne s'est pas déchiré au niveau des trous formés par les agrafes et ce, grâce à la présence de la nappe textile dans l'épaisseur de la couche 30 transparente. En conséquence, le derme reconstruit dans le dispositif selon l'invention, ne présente aucun bourgeonnement de tissu de granulation au point d'agrafage (7). La présence de la nappe textile à l'intérieur de la couche transparente a aussi évité totalement la colonisation du textile par le néoderme, la surface du néoderme après retrait 2908290 10 de la couche transparente est donc lisse et exempte de saignement. Le retrait de la couche transparente a pu être réalisé sans aucune excision partielle du derme néoformé. L'invention et les avantages qui en découlent ressortent bien de la description qui 5 précède. On note, que la bonne tenue du dispositif de l'invention pendant la formation du derme grâce à la présence de la nappe ajourée dans l'épaisseur du film transparent a permis : ^ L'absence de contamination ^ D'éviter la formation d'un tissu de granulation aux points de fixations 10 ^ L'absence d'excision du derme néoformé au retrait de la couche transparente et de la nappe textile ^ L'obtention d'une meilleure transparence REVENDICATIONS 1/ Dispositif destiné à la régénération du derme se présentant sous la forme d'un complexe multicouches associant une matrice polymérique résorbable apte à induire, par contact avec le muscle ou le tissu sous-cutané, la régénération du derme, une nappe textile ajourée, un support externe transparent caractérisé en ce que la nappe textile ajourée est contenue dans la masse du support transparent. 2/ Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que le matériau polymérique résorbable est exclusivement constitué par du collagène réticulé. 3/ Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que la densité de la nappe textile est comprise entre 0,6 et 60 g/m2, avantageusement entre 15 et 20 g/m2. 4/ Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que le fil constitutif de la nappe textile a une valeur dtex comprise entre 10 et 30, avantageusement entre 20 et 25. 5/ Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que la nappe textile contient entre 20 3 et 100, avantageusement entre 10 et 60 fils et autant de duites au centimètre. 6/ Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que le matériau constitutif de la nappe textile est du polyester, du polypropylène, ou du coton, sous forme de fil mono ou multibrins. 7/ Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que le support transparent se présente sous la forme d'un sandwich comprenant deux films de silicone appliqués de part et d'autre de la nappe textile. 30 8/ Dispositif selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'épaisseur du support transparent est comprise entre 20 et 1000 m, avantageusement entre 200 et 300 m. 9/ Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dispositif comporte, entre le support transparent et la matrice polymérique, une couche adhésive. 25 35 2908290 12 10/ Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'ensemble support transparent - nappe textile ajourée est pourvu d'orifices traversants répartis sur toute ou partie de la surface. 5 11/ Procédé de fabrication du dispositif objet de l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que : - on applique une couche adhésive à la surface d'un support transparent renforcé présentant dans sa masse, une nappe textile ajourée, - on applique sur la surface collante, la matrice résorbable polymérique. 10 12/ Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le support transparent renforcé est formé par application de part et d'autre de la nappe textile de deux films de silicone. 15 13/ Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'ensemble support transparent û nappe textile ajourée est perforé sur tout ou partie de sa surface, préalablement à l'application sur la matrice polymérique.