FR 2909668 A1 20080613 FR 0610803 A 20061212 1 DÉRIVÉS DE 5-ALKYLOXY-INDOLIN-2-ONE, LEUR PRÉPARATION ET LEURS APPLICATIONS EN THÉRAPEUTIQUE L'invention a pour objet des dérivés de 5-alkyloxy-indolin-2-one, leur procédé d'obtention et leurs applications thérapeutiques. Ces nouveaux dérivés sont affins et sélectifs des récepteurs V2 de la vasopressine ( récepteurs V2 ) et peuvent donc constituer des principes actifs de compositions pharmaceutiques. La vasopressine (V) est une hormone connue pour son effet antidiurétique et son effet dans la régulation de la pression artérielle. Elle stimule plusieurs types de 10 récepteurs : V, (Via, Vib ou V3), V2. L'ocytocine (OT) a une structure peptidique proche de celle de la vasopressine. Les récepteurs V, (Via, Vib), V2 et OT sont localisés dans des tisus et organes communs (Jard S. et al., Vasopressin and oxytocin receptors : an overview in progress dans Endocrinology, Himura H. and Shizume K ed., ou encore : Pharmacol. 15 Rev., 1991 43(1), 73-108). Plusieurs documents décrivent des séries de composés non peptidiques possédant une affinité pour les récepteurs de la vasopressine et/ou de l'ocytocine, tels que WO2006/100080, WO2006/072458, WO2005/030755, WO2006/005609, EP 0 636 608, WO95/18105, WO03/008407, WO93/15051 ou encore WO97/15556. 20 L'objet de la présente invention est de trouver de nouveaux composés ayant une puissante sélectivité sur les récepteurs V2 de la vasopressine, tout en présentant de bonnes propriétés pharmacologiques. Les composés selon l'invention présentent notamment une bonne stabilité métabolique, les rendant particulièrement aptes à leur utilisation en tant que médicament. 25 A cet effet, les inventeurs ont développé une nouvelle famille de composés, affins et sélectifs des récepteurs V2 de la vasopressine. Ces nouveaux composés sont de puissants antagonistes de la liaison des récepteurs V2 de la vasopressine. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention, présentent une bonne stabilité métabolique, notamment sur microsomes hépatiques humains, confirmant ainsi l'intérêt de ces 30 composés pour leur usage en tant que médicament. 35 2909668 2 L'invention a pour objet de composés de formule générale (I) qui suit : (I) dans laquelle 5 • Ro représente un groupe (C,-C4)alkyle, mono ou polyfluoro-(C,-C4)alkyle, un groupe ù (CH2)n-cyclopropyle, . ou bien Ro représente un groupe (C2-C4)alcényle ou (C2-C4)alcynyle ; • R, représente un atome d'hydrogène, un groupe (C,-05)alkyle, mono ou polyfluoro-(C,-10 C5)alkyle, hydroxy-(C,-05)alkyle, -(CH2),m-(C3-05)cycloalkyle ; • Z1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C,-C4)alkyle, mono ou polyfluoro-(C,-C4)alkyle, (C,-C4)alcoxy, mono ou polyfluoro-(C,-C4)alcoxy, un groupe -(CH2)n-cyclopropyle, ledit groupe cyclopropyle étant éventuellement substitué par un ou 15 plusieurs atomes de fluor ; • Z2 représente un groupe T1W, dans lequel TI représente un groupe ù(CH2)nù et W représente un atome d'hydrogène, un groupe (C,-C4)alkyle, mono ou polyfluoro-(C,-C4)alkyle ou un groupe cyclopropyle éventuellement substitué par un ou plusieurs 20 atomes de fluor, - ou bien W représente un groupe -C(0)OR, • ou bien W représente un groupe -C(0)NR6R, dans lequel R6 et R, 25 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C,- C6)alkyle ou mono ou polyfluoro-(C,-C6)alkyle, un groupe -(CH2),,-(C3-C6)cycloalkyle ; . ou bien R6 et R, représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe - 2909668 3 (CH2)P pyrrolidinyle, -(CH2)P pipéridinyle, -(CH2)P pyridinyle, lesdits groupes pyrrolidinyle, pipéridinyle et pyridinyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, mono ou polyfluoro(C1-C4)alkyle, benzyle ou par un groupe -OR, 5 . ou bien R6 et R, représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe - (CH2)q-NRaRb, . ou bien R6 et R, représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe -(CH2)q-OR, . ou bien R6 et R, forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle monocyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs atome de fluor, un ou plusieurs groupes (C1-C4)alkyle, mono ou polyfluoro-(C1-C4)alkyle, -NR'R, ou - OR, . ou bien R6 et R, forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle bicyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs atome de fluor, 15 (C1-C4)alkyle, mono ou polyfluoro-(C1-C4)alkyle, -OR ou -NR'R ; • ou bien W représente un groupe -NR8C(0)R9 dans lequel : . R8 et représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle, mono ou polyfluoro-(C1-C4)alkyle, 20 . R9 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle, mono ou polyfluoro(C1-C4)alkyle, -(CH2)r NRdRe, -(CH2)m-pyrrolidinyle, -(CH2)m-pipéridinyle, - (CH2)m-pyridinyle, lesdits groupes pyrrolidinyle, pipéridinyle, ou pyridinyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes (C1-C4)alkyle, halogène, mono ou polyfluoro-(C1-C4)alkyle, benzyle ; 25 • ou bien W représente -NR1oR11 dans lequel R10 et Rä représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un (C1-C6)alkyle ou un mono ou polyfluoro-(C1-C6)alkyle, . ou bien R10 et Rä forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont 30 rattachés un hétérocycle monocyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C1-C4)alkyle, mono ou polyfluoro-(C1-C4)alkyle ou oxo ; • ou bien W représente un groupe -OR12 dans lequel R12 représente un (C1-C4)alkyle ou un mono ou polyfluoro-(C1-C4)alkyle, un groupe -(CH2)q-NR'R ; • R4 représente un groupe (C1-C4)alkyle, mono ou polyfluoro-(C1-C4)alkyle, un groupe - OR, (C2-C4) alcényle, nitro, COORc, un benzyloxy, . ou bien R4 représente un groupe -C(0)NR13R14 dans lequel R13 et R14 35 2909668 4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, mono ou polyfluoro-(C1-C6)alkyle ou un groupe -(CH2)n-(C3-C6)cycloalkyle, ledit groupe cycloalkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, . ou bien R4 représente un groupe -NR15R16 dans lequel R15 et R16 représentent 5 indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un hydroxy, un groupe (C1-C4)alkyle ou mono ou polyfluoro-(C1-C4)alkyle, un groupe -(CH2)n-(C3-05)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, . ou bien R15 et R16 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle monocyclique, 10 . ou bien R4 représente un groupe -NR17C(0)R18 dans lequel : . R17 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou mono ou polyfluoro-(C1-C4)alkyle, . R18 représente (C1-C6)alkyle, mono ou polyfluoro-(C1-C6)alkyle, -(CH2),-(C3-C6)cycloalkyle, un groupe -NRdRe, un groupe phényle, ledit groupe phényle étant lui-même éventuellement susbtitué par un ou plusieurs groupes (C1-C4)alkyle, mono ou polyfluoro-(C1-C4)alkyle ; • R3 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, mono ou polyfluoro-(C1-C4)alkyle, un groupe (C1-20 C4)alcoxy ou mono ou polyfluoro-(C1-C4)alcoxy ; • Ra et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre : . un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle, mono ou polyfluoro-(C1-C4)alkyle, -(CH2)n-cyclopropyle, ledit cyclopropyle étant éventuellement substitué par un 25 ou plusieurs atomes de fluor, . ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un groupe hétérocycle monocycle, ledit groupe hétérocycle monocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle, (C1-C4)alkyle, mono ou polyfluoro-(C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy, mono ou polyfluoro(C1-C4)alcoxy, ou par un 30 groupe -NRR' ; • R' et R représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou mono ou polyfluoro-(C1-C,4)alkyle ; 35 • R, représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle, mono ou polyfluoro-(C1-C4)alkyle ou un benzyle ; • Rd et Re représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, 2909668 5 d'halogène, un groupe (C,-C6)alkyle ou mono ou polyhalogéno-(C,-C6)alkyle, . ou bien Rd et Re forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un groupe hétérocycle monocycle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, un ou plusieurs groupes (C,-C4)alkyle ou mono ou polyfluoro- 5 (C,-C4)alkyle ou un groupe -OR ; • m peut représenter la valeur 0, 1 ou 2 ; • n peut représenter la valeur 0 ou 1 ; • p peut représenter la valeur 0, 1, 2 ou 3 ; 10 • q peut représenter la valeur 2, 3, 4 ou 5 ; • r peut représenter la valeur 0, 1, 2, 3 ou 4. Les composés de formule générale (I) peuvent exister sous forme de tautomères. Ainsi, l'invention a pour objet les composés de l'invention sous toutes leurs formes 15 tautomères. Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule générale (I) peuvent comporter des doubles liaisons ou un ou plusieurs cycles saturés. Ils peuvent donc exister sous forme d'isomères cis/trans. Ces isomères ainsi que leurs mélanges font partie de l'invention. Les composés de formule générale (I) peuvent exister à l'état de bases ou d'acides et de sels d'addition. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides ou bases utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule générale (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule générale (I) peuvent se trouver sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Selon la présente invention, les N.-oxydes des composés comportant une amine font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) selon la présente invention comprennent également ceux dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène, de carbone ou 2909668 6 d'halogène, notamment de chlore ou de fluor ont été remplacés par leurs isotopes radioactifs par exemple le tritium pour remplacer l'hydrogène ou le carbone 14 pour remplacer le carbone 12. De tels composés marqués sont utiles dans des travaux de recherche, de métabolisme ou de pharmacocinétique, dans des essais biochimiques en 5 tant que ligands de récepteurs. Les prodrogues des composés de formule (I) selon la présente invention font également partie de l'invention. On entend par prodrogues des composés qui sont métabolisés in vivo en composés de l'invention. Des exemples de prodrogues sont 10 décrits notamment dans John B. Taylor (Vol. Ed): Comprehensive Medicinal Chemistry, Pergamon Press, 1990, Vol. 5 p.122-132 et dans C. Wermuth (Ed.): The Practice of Medicinal Chemistry, Elsevier Academic Press, 2003, p.561-585. On peut citer comme exemple de prodrogues des composés dans lesquels un groupe ester -000(C1-C6)alkyle, un groupe ûOC(0)R ou un groupe amino dans lesquel un ou deux 15 hydrogènes sont remplacés par des groupes (C1-C6)alkyle sont les prodrogues de composé (I) selon l'invention contenant respectivement un groupe acide carboxylique -COOH, un groupe alcool -OH ou un groupe amine primaire -NH2 . En outre, les composés de l'invention selon (I) peuvent eux-mêmes se comporter in vivo comme prodrogues d'autres composés de l'invention selon (I). A titre d'exemple, on peut citer 20 un groupe aminocarbonyle -C(0)NR6R, , R6 et R, étant définis tel que précédemment susceptible de mener à un composé (I) selon l'invention comportant un groupe -COOH. Dans le cadre de l'invention, on entend par : - Ct_CZ où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 6, une chaîne carbonée 25 pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple C1_6 représente une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 6 atomes de carbone ou encore C1_C3 représente une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 3 atomes de carbone ; - ou bien CX_CY où x et y peuvent prendre les valeurs de 3 à 6, un cycle carboné 30 saturé pouvant avoir de x à y atomes de carbone, par exemple C3_6 représente un cycle carboné saturé qui peut avoir de 3 à 6 atomes de carbone ; - alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié; par exemple, un groupe C1_C6 alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, notamment un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle, 35 tertbutyle, pentyle ; - un groupe alcényle : un groupe aliphatique mono- ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant par exemple une ou deux insaturations éthyléniques. Par exemple, un groupe C2_C6 alcényle peut représenter un éthényle, propényle ...; 2909668 7 - un groupe alcynyle : un groupe aliphatique mono- ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant par exemple une ou deux insaturations acétyléniques. Par exemple, un groupe C2_ C6 alcynyle peut représenter un ethynyle, propynyle ... ; - alcoxy, un groupe alkyloxy à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée ; 5 - atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; - un groupe polyfluoroalkyle : un groupe alkyle tel que défini précédemment, dont 1 ou plusieurs atomes d'hydrogène sont remplacés par un atome de fluor respectivement. A titre d'exemple on peut citer le groupe trifluorométhyle (-CF3) dans lequel 3 atomes d'hydrogène ont été remplacé par 3 atomes de fluor ; 10 - un groupe polyfluoroalcoxy : un groupe alcoxy tel que défini précédemment, dont 1 ou plusieurs atomes d'hydrogène sont remplacés par un atome de fluor respectivement. A titre d'exemple on peut citer le groupe trifluorométhoxy (-OCF3) dans lequel 3 atomes d'hydrogène ont été remplacé par 3 atomes de fluor ; - un groupe hétérocycle monocyclique : un groupe monocyclique saturé de 5 à 7 15 chaînons comportant un à plusieurs hétéroatomes tels que les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. A titre d'exemples, on peut citer les groupes pyrrolidinyle, dihydropyrrolidinyle, pipéridinyle, tétrahydropyranyle, morpholinyle, pipérazinyle, tétrahydrofuranyle, thiomorpholine, azépinyle, homomorpholinyle, homopipérazinyle ; - un hétérocycle bicyclique : une structure bicyclique comprenant un à plusieurs 20 hétéroatomes tels que les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, ladite structure étant composée de 2 groupes cycliques saturés ou partiellement insaturés, fusionnés (c'est-à-dire que lesdits groupes possèdent entre eux une liaison en commun) ou pontés (c'est-à-dire qu'au moins 2 atomes de la structure bicyclique sont reliés par un une liaison simple ou une chaîne carbonée pouvant comporter de 1 à 4 atomes de carbone), pouvant 25 comporter de 6 à 18 chaînons. A titre d'exemple de cycle fusionné insaturé, on peut citer le groupe octahydropyrrolo[3,4-b]pyrrole : 30 La présente invention a également pour objet des procédés de préparation des composés de formule générale (I). Ainsi, les composés de l'invention peuvent être préparés par les méthodes illustrées dans les schémas qui suivent, dont les conditions opératoires sont classiques pour l'homme du métier. 35 2909668 8 On entend par groupe protecteur PG, un groupe permettant d'empêcher la réactivité d'une fonction ou position, lors d'une réaction chimique pouvant l'affecter, et qui restitue la molécule après clivage selon des méthodes connues de l'homme du métier. 5 Par groupe protecteur temporaire des amines ou alcools, on entend les groupes protecteurs tels que ceux décrits dans Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. et Wuts P.G.M., Ed. Willey Intersciences 1999 et dans Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. On peut citer par exemple des groupements protecteurs temporaires des 10 amines : benzyles, carbamates, (tels que tert-butyloxycarbonyle clivables en milieu acide, benzyloxycarbonyle clivables par hydrogénolyse), des groupements protecteurs temporaires d'acides carboxyliques : esters d'alkyle (tels que méthyle ou éthyle, tertbutyle hydrolysables en milieu basique ou acide) et benzyliques hydrogénolysables, des des groupements protecteurs temporaires d'alcools ou des phénols tels que les éthers 15 de tétrahydropyranyle, métyloxyméthyle ou méthyléthoxyméthyle, tert-butyle et benzyle, des groupements protecteurs temporaires de dérivés carbonylés tels que les acétals linéaires ou cycliques comme par exemple 1,3-dioxane-2-yle ou 1,3-dioxolan-2-yle ; et se référer aux méthodes générales bien connues décrites dans Protective Groups, cité ci-dessus. 20 L'homme de l'art sera à même de choisir les groupes protecteurs appropriés. Les composés de formule (I) peuvent comporter des groupes précurseurs d'autres fonctions qui sont générées ultérieurement en une ou plusieurs autres étapes. On entend par groupe partant dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé par rupture hétérolytique d'une liaison ; on peut citer par exemple, les halogènes (I, 25 Br, Cl, F) ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, ptoluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans March's Advanced Organic Chemistry , J. March, 5th Edition, Wiley Interscience, p. 449. On entend par groupe précurseur, dans ce qui suit, tout groupe susceptible d'être 30 transformé en une ou plusieurs étapes en un autre groupe par les réactions chimiques connues de l'homme du métier. Parmi les composés objet de l'invention, on peut citer un premier groupe de composés de formule générale (I), dans laquelle Ro représente un groupe (C,-C3)alkyle en 35 particulier un méthyle, les autres groupes étant tels que définis pour le composé de formule générale (I). Parmi les composés objet de l'invention, on peut citer un second groupe de composés de 2909668 9 formule générale (I), dans laquelle Ro représente un groupe (C1-C3)alkyle en particulier un méthyle et R1 représente un groupe (C1-C6)alkyle, les autres groupes étant tels que définis pour le composé de formule générale (I). 5 Parmi les composés objet de l'invention, on peut citer un troisième groupe de composés de formule générale (I), dans laquelle Ro représente un groupe méthyle et R1 représente un groupe (C1-C2)alkyle, plus particulièrement un éthyle, les autres groupes étant tels que définis pour le composé de formule générale (I). 10 Parmi les composés objet de l'invention, on peut citer un quatrième groupe de composés de formule générale (I), dans laquelle Z1 représente un atome d'halogène, plus particulièrement un atome de fluor ou de chlore, les autres groupes étant tels que définis pour le composé de formule générale (I). 15 Parmi les composés objet de l'invention, on peut citer un cinquième groupe de composés de formule générale (I), dans laquelle Z2 représente un groupe T1W, dans lequel T1 représente un groupe ù(CH2)nù avec n égal à 0 et W représente : • un groupe ùC(0)OR, • un groupe ùC(0)NR6R7, 20 dans lesquels R, R6 et R, et les autres groupes sont tels que définis pour le composé de formule générale (I). Parmi les composés objet de l'invention, on peut citer un sixième groupe de composés de formule générale (I), dans laquelle Z1 est en position -2. Parmi les composés objet de l'invention, on peut citer un septième groupe de composés de formule générale (I), dans laquelle Z1 est en position -2 et Z2 est en position -5. Parmi les composés objet de l'invention, on peut citer un huitième groupe de composés 30 de formule générale (I), dans laquelle R4 représente un groupe -C(0)NR13R14, dans lequel R13, R14 et les autres groupes étant tels que définis pour le composé de formule générale (I). Parmi les composés objet de l'invention, on peut citer un neuvième groupe de composés 35 de formule générale (I), dans laquelle : • Ro représente un groupe (C1-C4)alkyle, plus particulièrement un méthyle; 25 2909668 10 • R, représente un groupe (C,-05)alkyle, plus particulièrement un éthyle ; • Z, représente un atome d'halogène, plus particulièrement un atome de fluor ou de chlore ; 5 • Z2 représente un groupe T1W, dans lequel T, représente un groupe û(CH2)n- et W représente un atome d'hydrogène, • ou bien W représente un groupe -C(0)OR, ^ ou bien W représente un groupe -C(0)NR6R, dans lequel R6 et R, 10 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (CIC6)alkyle plus particulièrement un éthyle, . ou bien R6 et R, représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe -(CH2)P pyrrolidinyle, -(CH2)P pipéridinyle ou -(CH2)p-pyridinyle, lesdits groupes pyrrolidinyle, pipéridinyle et pyridinyle étant éventuellement substitués par un ou 15 plusieurs groupes (C,-C4)alkyle plus particulièrement un méthyle ou par un benzyle, . ou bien R6 et R, représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe - (CH2)q-NRaRb, . ou bien R6 et R, forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle monocyclique plus particulièrement un groupe pipérazinyle, pipéridinyle, 20 pyrrolydinyle ou morpholinyle, ledit groupe hétérocycle monocyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C11-C4)alkyle plus particulièrement un groupe méthyle ou par un groupe -NR'R, . ou bien R6 et R, forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle bicyclique en particulier un groupe octahydropyrrolo[3,4-b]pyrrole, ledit 25 groupe hétérocycle bicyclique étant éventuellement substitué par un groupe (C,-C4)alkyle plus particulièrement un méthyle ; ^ ou bien W représente un groupe ûNR8C(0)R9 dans lequel : . R8 et représente un atome d'hydrogène, 30 . R9 représente un groupe -(CH2)r-NRdRe, -(CH2)m-pyridinyle, -(CH2)m-pipéridinyle, lesdits groupes pyridinyle et pipéridinyle étant éventuellement substitués par un groupe (C,-C4)alkyle plus particulièrement un méthyle ; ^ ou bien W représente ûNR,oRä dans lequel R,o et Rä représentent 35 chacun un atome d'hydrogène, . ou bien Rio et Rä forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle monocyclique plus particulièrement un groupe pyrrolidinyle ou pipérazinyle, ledit groupe hétérocycle monocyclique étant éventuellement substitué par 2909668 11 un ou plusieurs groupes (C1-C4)alkyle, plus particulièrement un méthyle, ou oxo, • R4 représente un groupe -OR dans lequel R représente un groupe (C1-C4)alkyle, plus particulièrement un groupe méthyle, 5 . ou bien R4 représente un groupe -C(0)NR13R14 dans lequel R13 et R14 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, plus particulièrement un groupe tert-butyle ou un 2-méthylbutyl, ou bien un groupe -(CH2)n-(C3-05)cycloalkyle, plus particulièrement un cyclopentyle, . ou bien R4 représente un groupe -NR15R16 dans lequel R15 et R16 représentent 10 indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, . ou bien R4 représente un groupe -NR17C(0)R18 dans lequel : . R17 représente un atome d'hydrogène, . R18 représente un groupe -,NRdRe ; 15 • R3 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alcoxy plus particulièrement un méthoxy ; • Ra et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre : . un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle plus particulièrement un 20 méthyle, éthyle ou isopropyle, . ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle monocyclique plus particulièrement un groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle ou pipérazinyle, ledit hétérocycle monocyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C1-C4)alkyle plus particulièrement un méthyle ; 25 • R' et R représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle plus particulièrement un méthyle ; • Rd et Re représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1-C6)alkyle plus 30 particulièrement un groupe méthyle ou éthyle, . ou bien Rd et Re forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle monocyclique plus particulièrement un groupe pipéridinyle, • m peut représenter la valeur 0 ; 35 • n peut représenter la valeur 0 ou 1 ; • p peut représenter la valeur 0, 1 ou 2 ; • q peut représenter la valeur 2 ou 3 ; • r peut représenter la valeur 1, 2 ou 3. 2909668 12 Selon un mode de réalisation, les composés de formule générale (I) peuvent être obtenus selon le schéma 1 qui suit. Schéma 1 R'3 /S02X 5 R'. 5 O (I) Selon le schéma 1, on obtient les composés de formule (I) directement par réaction d'un composé de formule (Il) avec un composé de formule (III). Dans les 10 composés de formule (II), X représente un atome d'halogène et les groupes R'3, R'4 et R'5 représentent respectivement et indépendemment les uns des autres les groupes R3, R4 et R5 tels que définis pour le composé de formule (I) ou des groupes précurseurs des groupes R3, R4 et R5. Dans les composés de formule (III), les groupes R'o, R',, Z', et Z'2 représentent respectivement et indépendemment les uns des autres les groupes Ro, R,, 15 Z1 et Z2 tels que définis pour le composé de formule (I) ou des groupes précurseurs des groupes Ro, R,, Z, et Z2. Alternativement, toujours selon le schéma 1, on obtient les composés de formule (I) indirectement via un composé de formule (l') - dans laquelle R'o, R',, Z',, Z'2, R'3, R'4 et 2909668 13 R'5 représentent respectivement et indépendemment les uns des autres les groupes Ro, R1, Z1 , Z2 , R3, R4 et R5 tels que définis pour le composé de formule (I) ou bien représentent des groupes précurseurs des groupes Ro, R1, Z1 , Z2 , R3, R4 et R5 - par réaction d'un composé de formule (II) avec un composé de formule (III), tels que définis 5 précédemment. L'addition d'un composé de formule (II) avec un composé de formule (III) s'effectue en présence d'un hydrure métallique comme par exemple l'hydrure de sodium ou d'un alcoolate alcalin comme par exemple le tert-butylate de potassium à des 10 températures comprises entre -40 et 25 C, dans un solvant anhydre tel que le tétrahydrofurane (THF). Les composés de formule (l') peuvent également représenter des composés de formule (I). 15 Les transformations des groupes précurseurs R'o, R'1, Z'1, Z'2, R'3, R'4 et R'5 respectivement et indépendemment les uns des autres en groupes Ro, R1, Z1 , Z2, R3, R4 et R5 tels que définis, sont obtenues selon des techniques classiques et générales bien connues de l'homme du métier, par exemple par des réactions d'alkylation, d'acylation, 20 d'oxydation ou de réduction. Les composés de formule (II) sont commerciaux, connus ou préparés selon des méthodes connues de l'homme du métier. On peut notamment se référer aux méthodes décrites dans le document WO98/25901 (page 20 lignes 25 à 34 et page 21, lignes 1 à 25 20). On peut également dans l'invention préparer des composés de formule (Il) dans lesquels R'4 représente un groupe -C(0)OR, ou un groupe -C(0)NR13R14 par réaction chimiosélective respectivement d'un alcool H-ORc ou d'une amine H-NR13R14 sur un composé de formule (II) dans lequel X représente un atome de chlore et R'4 représente 30 un groupe ûC(0)Cl. On opère à des températures comprises entre -30 C et 0 C dans des solvants anhydres peu polaires tels que les éthers ou les solvants chlorés par exemple le dichlorométhane. Les composés de formule (III) peuvent être préparés selon le schéma 2 qui suit. 35 2909668 14 Schéma 2 R'ù0 O (IV) (III) R' R'o-Z 5 Selon le schéma 2, les composés de formule (III) danslaquelle R'o, R',, Z', et Z'2 sont tels que définis pour le composé de formule (I'), peuvent être préparés par la réaction d'un composé de formule (IV) dans laquelle R'1, Z', et Z'2 sont tels que définis pour le composé de formule (I'), en présence d'une base telle que un alcoolate alcalin, tertiobutylate de potassium par exemple avec un dérivé R'0-Z dans lequel R'o est tel que 10 défini pour le composé de formule (I') et Z représente un groupe partant tel qu'un iode ou un brome ou bien un ester d'acide sulfonique tel que mésylate ou tosylate, dans un solvant anhydre tel que la DMF ou le THE= à des températures comprises entre -40 C et 20 C. 15 Alternativement, les composés de formule (III) peuvent être obtenus selon le schéma 3 qui suit (Ph = phényle). Schéma 3 Cyclisation R'10 R, 0 R',O Réduction 20 Selon le schéma 3, les composés de formule (III), dans laquelle R',, R'o, Z', et Z'2 sont tels que définis pour les composés de formule (I'), peuvent être obtenus à partir des composés de formule (VI) - dans laquelle R',, R'o, Z', et Z'2 sont tels que définis pour les 25 composés de formule (I') et R est tel que défini pour les composés de formule générale (I) - par cyclisation de l'amine de formule (VI') - dans laquelle R'1, R'o, Z', et Z'2 sont tels que définis pour les composés de formule (I') et R est tel que défini pour les composés de formule générale (I) - générée in situ lors de la réduction du groupe nitro porté par le composé de formule (VI). On opère en présence d'un métal en milieu acide tel que l'étain 30 ou le fer en milieu acide tel que l'acide acétique à des températures comprises entre 30 5 2909668 15 et 100 C. Les composés de formule (IV) peuvent être obtenus selon le schéma 4 qui suit. Schéma 4 R'ù O 2 H dérivés de 3-hydroxy-indolin-2-one Selon le schéma 4, les composés de formule (IV) peuvent être obtenus par 10 réduction de composés dérivés de 3-hydroxy-indolin-2-one en faisant réagir du chlorure d'étain en millieu acide, par analogie avec la méthode décrite dans Tetrahedron Letters 1996, 52(20), 7003-7012 ou Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1997, 7(10), 1255-1260. R'1, Z'1 et Z'2 sont tels que définis pour les composés de formule (l'). 15 Les dérivés 3-hydroxy-indolin-2-one sont connus ou préparés à partir d'isatines commerciales ou connues par réaction avec un dérivé organométallique tel qu'un organolithien ou un organomagnésien selon, par exemple Biorg.Med.Lett. 7(10) ;1997 ; 1255. 20 Les composés de formule (IV) peuvent également être obtenus par les méthodes reprises notamment dans le document WO01/74775 (page 19, lignes 16 à 25 et page 20, lignes 1, 2). On peut citer par exemple réaction de Brunner décrite dans Tetrahedron 1986 ; 42(15), 4267-4272, la réaction de cyclisation de dérivés mandélamides décrite dans J. Org. Chem. 1968, 33 (4), 1640-1643, la réaction de cyclisation en présence 25 d'acide formique décrite dans J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1986, 1, 349-360, la réaction de cyclisation selon J. Am. Chem. Soc. , 1985, 107(2), 435-443. Les composés de formule (IV) peuvent aussi être préparés selon le schéma 5 qui suit. 30 2909668 16 Schéma 5 R', O Cyclisation R', O R',O, (V') 5 Selon le schéma 5, on peut également obtenir les composés de formule (IV) - dans laquelle R',, Z', et Z'2 sont tels que définis pour le composé de formule (I') - par cyclisation de l'amine (V') - dans laquelle R',, Z', et Z'2 sont tels que définis pour le composé de formule (l') et R est tel que défini pour le composé de formule générale (I) - générée in situ lors de la réduction du groupe nitro porté par 10 le composé de formule (V) - dans laquelle R',, Z', et Z'2 sont tels que définis pour le composé de formule (I') et R est tel que défini pour le composé de formule (I). On opère en présence d'un métal en milieu acide tel que l'étain ou le fer en milieu acide tel que l'acide acétique à des températures comprises entre 30 et 100 C. 15 On peut préparer les composés de formule (V), selon le schéma 6 qui suit. Schéma 6 /Ph(Z 1, Z'2) 4\ COOR R', O (VIII) (V) 20 Selon le schéma 6, les composés de formule (V) - dans lesquels R',, Z', et Z'2 sont tels que définis pour le composé de formule générale (I') et R est tel que défini pour le composé de formule (I) -peuvent être obtenus par une réaction de substitution nucléophile aromatique d'un composé ortho-halogéno nitré de formule (VIII) - dans 25 laquelle R', est tel que défini pour le composé de formule (I') - de préférence ortho fluoré et d'un anion d'un dérivé de formule (VII) - dans laquelle Z', et Z'2 sont tels que définis pour le composé de formule (l') et R est tel que défini pour le composé de formule (I) - préparé par action d'une base forte telle qu'un alcoolate alcalin, le tertio-butylate de potassium ou hydrure de sodium par exemple dans un solvant anhydre tel que la DMF. 30 2909668 17 On peut préparer les composés de formule (VI), selon le schéma 7 qui suit. Schéma 7 (V) P h(Z'1, Z'2) NO2 R', -Z R'10 COOR Ph(Z'1, Z'2) R1 ' - COOR Alkylation 5 (VIII) Selon le schéma 7, on obtient les composés de formule (VI) - dans laquelle R'1, Z',, Z'2, R'o sont tels que définis pour le composé de formule (l') et R est tel que défini pour le composé de formule (I) - par alkylation du composé de formule (V) tel que défini 10 précédemment au schéma 6, en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, avec par exemple un dérivé R'o-Z dans lequel R'o est tel que défini pour le composé de formule (l') et Z représente un groupe partant tel qu'un iode ou un brome ou bien un ester d'acide sulfonique tel que mésylate ou tosylate, dans un solvant anhydre tel que la DMF ou le THF à des températures comprises entre -40 C et 20 C. 15 On préfère ne pas isoler les composés de formule (V) et les soumettre in situ aux dérivés R'o-Z tel que défini précédemment pour obtenir les composés de formule (VI). Les composés de formule (VII) et (VIII) sont commerciaux, connus ou préparés selon 20 des méthodes bien connues de l'homme du métier. Les N-oxydes des composés comportant une amine sont préparés selon les méthodes connues de l'homme du métier par réaction de l'amine avec des peracides organiques tels que les acides peracétique, trifluoroperacétique, performique, 25 perbenzoïques ou ses dérivés tel l'acide l'acide 3-chloroperbenzoïque, à des températures comprises entre 0 C et 90 C, de préférence à des températures inférieures à 50 C. Dans les schémas généraux de synthèse 1 à 7, les composés de départ et les 30 réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. 2909668 18 Les énantiomères purs des composés de l'invention peuvent être préparés à partir de précurseurs énantiomèriquement purs ou bien par chromatographie sur des phases chirales ou bien, lorsque les composés comportent des fonctions acides ou des amines par cristallisations sélectives de sels diasatéréoisomèriques obtenus par réaction des 5 composés (I) avec, respectivement, des amines ou des acides chiraux. Les préparations et exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces préparations et exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. 10 Dans les préparations et exemples ci-dessous : - Les spectres de masse sont réalisés sur un spectromètre quadripolaire de type Platform LCZ (WATERS) ou de type ZQ 4000 (WATERS) en mode d'ionisation par électrospray positif ; 15 - Les spectres de RMN (résonnance magnétique nucléaire) sont réalisés sur un spectromètre à transformée de Fourier (BRUKER), à la température de 300 K (protons échangeables non enregistrés) ; - s = singulet, - m = multiplet, 20 - t = triplet, - q = quadruplet -DMSO-d6 = diméthylsulfoxyde deutéré - CDCI3 = chloroforme deutéré ; - PF = Point de Fusion (en degré Celsius) mesuré sur banc Kofler ; 25 - Eb = point d'ébullition (en degré Celsius) - Les pouvoirs rotatoires sont mesurés sur un Polarimètre PERKIN-ELMER 241 Les mélanges de solvants sont quantifiés en rapports volumétriques ; Les microanalyses et spectres RMN confirment les structures des composés obtenus selon les exemples ci-dessous. 2909668 19 PREPARATIONS (Composés de formule (III)) PREPARATION 1: 3-(2-Ch loro-phényl)-5-éthoxy-3-méthyl-1,3-dihydro-indol-2-one 5 A) Préparation du 2-fluoro-4-éthoxy-nitrobenzène A la solution de 100g de 3-fluoro-4-nitrophénol dans 2,5L d'acétonitrile, on ajoute 229g de carbonate de césium puis 65mL d'iodoéthane lentement. Après 24h d'agitation à 50 C, on traite avec 2,4L d'eau et 2,4L acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est réextraite par 1 L d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont 10 séchées sur sulfate de sodium, concentrées sous pression réduite. Le résidu est repris par du pentane, filtré, séché. On obtient le produit attendu sous la forme de poudre. PF = 48 C B) 2-(2-Chloro-phényl)-2-(5-éthoxy-2-nitro-phényl)-propionate de méthyle 15 A 10,5g d'hydure de sodium à 60% dans l'huile en suspension dans 170mL de diméthylformamide, on additionne à 0 C, goutte à goutte, le mélange de 16,15 g de 2-fluoro-4-éthoxy-nitrobenzène et 16,2 g de 2-chlorobenzyl acétate en solution dans 200 mL de diméthylformamide. On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures en laissant la température remonter à température ambiante. Le mélange réactionnel est refroidi à 20 0 C puis on ajoute 16,40 mL de iodométhane. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante la nuit. On ajoute 17 mL de méthanol et 500 mL d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, et extrait avec 1000 mL l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique trois fois avec 500 mL d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis trois fois avec 500 mL d'eau salée. On 25 sèche la phase organique sur sulfate de sodium, puis on évapore les solvants sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est repris avec 50 mL de 2-propanol, agité la nuit, filtré, rincé au pentane et séché à 50 C sous vide. PF = 89 C 30 C) 3-(2-Chloro-phényl)-5-éthoxy-3-méthyl-1,3-dihydro-indol-2-one A 25,9g de 2-(2-Chloro-phényl)-2-(5-éthoxy-2-nitro-phényl)-propionate de méthyle en suspension dans 260 mL d'ethanol on ajoute 19,9 g de fer puis 28,5 mL d'acide acétique. On chauffe le mélange réactionnel sous agitation à reflux pendant 2 heures. On évapore partiellement les solvants sous pression réduite puis ajoute 250 mL d'une 35 solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 600 mL d'acétate d'éthyle. Le mélange réactionnel est agité 1 heure à température ambiante, puis filtré et rincé avec l'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est lavée avec 200 mL d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate, puis avec 200 mL d'eau salée. La 2909668 20 phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est repris avec du pentane, filtré, séché à 50 C sous pression réduite. PF = 140 C 5 RMN 1H 250MHz (DMSO-d6) : 1,21(t,3H) ; 1,65(s,3H); 3,88(q,2H); 6,34(s,1 H); 6,71-6,82(m,2H); 7,3-7,5(m,3H); 7,75-7,8(m, 1 H) D) Résolution énantiomérique La résolution énantiomèrique du composé précédent préparé en C) est effectuée par 10 chromatographie supercritique sur phase chirale dans les conditions suivantes : Appareillage : Système de chromatographie supercritique Berger Prep SFC avec logiciel Pronto. Colonne chirale : CHIRALPAK AD-H 5pm, Longueur : 25 cm, diamètre : 21 mm Phase mobile : CO2 / Méthanol 15 Débit : 50 mL/min Pression : 100 bar Détection UV : 220 nm On obtient ainsi le 3-(2-Chloro-phényl)-5-éthoxy-3-méthyl-1,3-dihydro-indol-2-one 20 lévogyre : PF= 80 C [a]D/20= -7.1 (c=0.5 dans AcOEt) ainsi que son énantiomère dextrogyre. PREPARATION 2: 25 Acide 4-Chloro-3-(5-éthoxy-3-méthyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-benzoique A) 4-Chloro-3-(1-méthoxycarbonyl-éthyl)-benzoate de méthyle : Al) 4-chloro-3-méthylbenzoate de méthyle 30 A une solution de 25g d'acide 4-chloro-3-méthylbenzoïque dans 550mL de diméhylformamide, on ajoute 50g de carbonate de césium et 10,95mL d'iodure de méthyle gouttes à gouttes. On agite le milieu réactionnel à température ambiante pendant 16h, puis on additionne 800mL d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse 35 est réextraite avec 400mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées avec 250mL d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium puis avec 250mL d'une solution aqueuse de chlorure de sodium. La phase organique obtenue est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le produit désiré est purifié 2909668 21 par distillation sous pression réduite, on obtient une huile. Eb = 78 C / 0,08mbar A2) 3-bromométhyl-4-chlorobenzoate de méthyle 5 A une solution de 25,26g 4-chloro-3--méthylbenzoate de méthyle dans 20mL de tétrachlorure de carbone, on additionne 24,85g de N-bromosuccinimide. On agite le milieu réactionnel à reflux pendant 6h, puis on additionne 500mL de dichlorométhane et 300mL d'une solution aqueuse de carbonate de potassium à 25 C. Après décantation, la phase aqueuse est réextraite avec 200mL de dichlorométhane. Les phases organiques 10 jointes sont lavées avec 300mL d'une solution aqueuse de carbonate de potassium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. Le produit désiré qui est purifié par distillation sous pression réduite, cristallise à température ambiante. PF=93 C 15 A3) 4-chloro-3-cyanométhylbenzoate de méthyle A une solution de 25,52g de 3-bromométhyl-4-chlorobenzoate de méthyle dans 170mL de 1,4-dioxane, on additionne une solution 7,12g de cyanure de sodium dans 100mL d'eau à 10 C. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 16h, puis on additionne 20 500mL d'une solution aqueuse de carbonate de potassium et 600mL d'acétate d'éthyle. Après décantation la phase aqueuse est réextraite avec 250mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées avec 300mL d'une solution aqueuse de carbonate de potassium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient le produit attendu sous la forme de poudre. 25 PF=87 C A4) 4-Chloro-3-(1-méthoxycarbonyl-éthyl)-benzoate de méthyle : A une solution de 19,68g de 4-chloro-3-cyanomethylbenzoate de méthyle dans 207mL de méthanol, on additionne de l'acide chlorhydrique anhydre gazeux pendant 3h à 0 C. 30 Le milieu réactionnel est agité pendant 16h à température ambiante, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris dans 600mL d'acétate d'éthyle et 500mL d'eau. La phase organique est lavée avec 200mL d'une solution aqueuse de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. On obtient le produit attendu sous la forme de cristaux. 35 PF = 55 C 2909668 22 B) 4-Chloro-3-[1-(5-éthoxy-2-nitro-phényl)-1-méthoxycarbonyl-éthyl]-benzoate de méthyle A 19,76g d'une dispersion d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile, dans 300mL de diméthylformamide, on additionne, à -5 C un mélange de 30,5g de 2-fluoro-4-éthoxy- 5 nitrobenzène (Préparation 1A) et de 39,97g de 4-chloro-3-(1-méthoxycarbonyl-éthyl)-benzoate de méthyle solubilisé dans 200mL de diméthylformamide. On agite le milieu réactionnel à température ambiante pendant 2h30, puis on additionne 30,7mL d'iodure de méthyle, à 10 C. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 16h puis on additionne 30mL de méthanol à 10 C, ainsi que une solution aqueuse diluée 10 d'hydrogénocarbonate de sodium. On extrait à l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique sur sulfate de sodium et évapore les solvants sous pression réduite. On obtient le produit attendu sous la forme de poudre. PF = 141 C 15 C) 4-Chloro-3-(5-éthoxy-3-méthyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-benzoate de méthyle A la solution de 4-chloro-3-[1-(5-éthoxy-2-nitro-phényl)-1-méthoxycarbonyl-éthyl]-benzoate de méthyle dans 650mL d'éthanol, on ajoute 41,49g de fer et 59,49mL d'acide acétique. Apres 5h d'agitation à reflux, le milieu est concentré sous pression réduite, on 20 ajoute 700mL d'une solution aqueuse diluée d'hydrogénocarbonate de sodium et on extrait avec 1400mL d'acétate d'éthyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 1 heure à température ambiante, puis filtré et rincé avec de l'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est lavée avec 600mL d'une solution aqueuse diluée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis avec 600mL d'une solution de chlorure de 25 sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris avec du pentane, filtré, séché. On obtient le produit attendu sous la forme de poudre. PF = 176 C 30 RMN 1H 250MHz (DMSO-d6) : 1,2(t,3H) ; 1,7(s,3H) ; 3,79-3,88(m,5H) ; 6,4/6,43(m,1 H) ; 6,71-6,82(m,2H) ; 7,5-7,55(m,1H) ; 7,88-7,97(m,1H) ; 8,25-8,9(m,1H). D) Acide 4-Chloro-3-(5-éthoxy-3-méthyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-benzoique 35 A la solution de 18g 4-Chloro-3-(5-éthoxy-3-méthyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-benzoate de méthyle dans 90mL de méthanol et 180mL de dioxanne, on ajoute 90mL d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N. Après 16h d'agitation à température ambiante, le milieu est concentré sous pression réduite. 2909668 23 Le milieu réactionnel est refroidi à une température d'environ 0 C. On ajoute 500mL d'eau et 180mL d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN. Le précipité est filtré puis rincé avec de l'eau. Le résidu obtenu est séché sous vide. On obtient le produit attendu sous la forme de poudre. 5 PF=234 C E) Résolution énantiomérique La résolution énantiomèrique de l'acide précédent est réalisée par chromatographie supercritique sur phase chirale dans les conditions suivantes : 10 Appareillage : Système de chromatographie supercritique Berger Prep SFC avec logiciel Pronto Colonne chirale : CHIRALPAK AD-H 5pm, Longueur : 25 cm, diamètre : 21 mm Phase mobile : CO2 / Méthanol (60 % / 40 %) Débit : 50 mL/min 15 Pression : 100 bar Détection UV : 220 nm On obtient ainsi l'acide 4-Chloro-3-(5-éthoxy-3-méthyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-benzoique dextrogyre : 20 PF= 236 C RMN 1H 400MHz (DMSO-d6) : 1,22(t,3H) ; 1,69(s,3H) ; 3,8-3,9(m,2H) ; 6,38-6,42(m,1 H) ; 6,71-6,82(m,2H) ; 7,45-7,51(m,1 H) ; 7,85-7,92(m,1 H) ; 8,28(s,1 H) 25 [a]D/20= + 125 (c=1, dans Acétate d'éthyle) ainsi que son énantiomère lévogyre. PREPARATION 3: 3-(5-Amino-2-chloro-phényl)-5-éthoxy-3-méthyl-1,3-dihydro-indol-2-one 30 A) (2-Chloro-5-nitro-phényl)-acétate de méthyle A la solution de 28g de (2-chloro-5-nitrophényl)-acétonitrile [décrit par Lisitsyn,V.N.; Lugovskaya dans J.Org.Chem.USSR (Engl.Transl.); EN; 10; 1974; 92-95] dans 300mL de méthanol, refroidie à 0 C, on dissout du chlorure d'hydrogène, par un tube plongeant diffuseur, jusqu'à saturation à 0 C. On maintient l'agitation sous léger courant d'azote à 35 20 C pendant 15h. Après concentration sous pression réduite, on reprend par 500mL d'acétate d'éthyle et 500mL d'un mélange d'eau et de glace. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de 400g de silice en éluant avec un mélange 2909668 24 cyclohexane/acétate d'éthyle. On obtient le produit attendu sous la forme liquide. RMN 'H 250MHz (CDCI3) : 3,79 (s, 3H) ;3,92 (s, 2H) ; 7,61 (d, 1H) ; 8,1-8,3 (m, 2H). B) 2-(2-Amino-5-éthoxy-phényl)-2-(2-chloro-5-nitro-phényl)-propionate de 5 méthyle A la suspension de 12,4g d'hydrure de sodium dans 200mL de diméthylformamide, refroidie à -10 C et sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte la solution de 18,3g de (2-Chloro-5-nitro-phényl)-acétate de méthyle et 14,76g de 2-fluoro-4-éthoxynitrobenzène (Préparation 1A) dans 160mL de diméthylformamide. On agite en laissant 10 remonter la température à 20 C pendant 4h. A 0 C on ajoute, goutte à goutte, 15mL d'iodure de méthyle puis on laisse agiter 16h à 20 C. On traite, à 10 C, par 20mL de méthanol, 1,5L de solution aqueuse de bicarbonate de sodium et 1,5L d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est lavée 2 fois par 1.5L de solution aqueuse de bicarbonate de sodium, séchée sur sulfate de sodium, concentrée sous pression réduite. 15 Le résidu est cristallisé dans du toluène, filtré, séché. On obtient le produit attendu sous la forme de poudre. PF = 195 C C) 3-(5-Amino-2-chloro-phényl)-5-éthoxy-3-méthyl-1,3-dihydro-indol-2-one 20 A la solution de 32,6g de 2-(2-amino-5-éthoxy-phényl)-2-(2-chloro-5-nitro-phényl)-propionate de méthyle dans 900mL de méthanol et 70mL d'acide acétique , on ajoute 33g de fer. Après 3h d'agitation à reflux et une nuit à 20 C, le milieu est concentré sous pression réduite. On ajoute 1 L d'une solution aqueuse diluée d'hydrogénocarbonate de sodium et on extrait avec 0,8L d'acétate d'éthyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 25 1 heure à 20 C, puis filtré et rincé avec de l'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est lavée avec 0,5L d'une solution aqueuse diluée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis avec 0,5L d'une solution de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est cristallisé dans un mélange toluène/2-propanol, filtré, séché. 30 On obtient le produit attendu sous la forme d'une poudre beige. PF = 166 C RMN 'H 250MHz (DMSO-d6) : 1,23(t,3H) ; 1,54(s,3H) ; 3,88(q,2H) ; 6,31-6,38(m,1H) ; 6,48-6,51(m,1 H) ; 6,89-6,99(m,2H) ; 7,15-7,3(m,2H) 35 D) Résolution énantiomérique La résolution énantiomèrique du composé précédent préparé en C) est réalisée par chromatographie supercritique sur phase chirale dans les conditions suivantes : Appareillage : Système de chromatographie supercritique Berger Prep SFC avec logiciel 2909668 25 Pronto Colonne chirale : CHIRALPAK AD-H 5pm, Longueur : 25 cm, diamètre : 21 mm Phase mobile : CO2 / Méthanol (60 % / 40 %) Débit : 50 mL/min 5 Pression : 100 bar Détection UV : 220 nm On obtient ainsi le 3-(5-amino-2-chloro-•phényl)-5-éthoxy-3-méthyl-1, 3-dihydro-indol-2-one lévogyre : 10 PF=172 C [œ]D/20= -9,7 (c= 1 dans MeOH)] ainsi que son énantiomère dextrogyre. PREPARATION 4: 4-Chloro-3-(5-éthoxy-3-méthyl-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl)-benzaldéhyde 15 A) Préparation du 4-Chloro-5-éthoxy-3-méthyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-benzoate de méthyle lévogyre On dissout 4g d'acide 4-Chloro-3-(5-éthoxy-3-méthyl-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl)-benzoïque lévogyre obtenus dans la préparation 2, dans 50mL de DMF. On ajoute 2,35g 20 de carbonate de potassium puis 1,08mL d'iodométhane. Après une nuit d'agitation à 20 C, on verse sur un mélange d'eau et de glace et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, évaporée à sec puis on purifie par chromatographie sur silice pour obtenir le composé désiré sous forme de poudre. PF = 84 C 25 [a]D/20= -91,9 (c=1 dans MeOH) RMN 1H 250MHz (DMSO-d6): 1,21(t, 3H); 1,69(s, 3H); 3,79-3,81(m, 2H); 3,92(s, 3H); 6,43(s, 1H); 6,71-6,81(m, 2H); 7,49-7,54(m, 1H); 7,89-7,92(m, 1H); 8,28(s, 1H) 30 B) Préparation du 3-(2-Chloro-5-hydroxyméthyl-phényl)-5-éthoxy-3-méthyl-1, 3-dihydro-indol-2-one On dissout 2g de l'ester précédent dans 40mL de dichlorométhane. Après refroidissement à -70 C, on ajoute lentement 7, 48mL d'hydrure de diisobutylaluminium 35 1,5M dans du toluène. Après 2h d'agitation à 20 C, on rajoute 3,7mL d'hydrure de diisobutylaluminium à -70 C puis laisse agiter une nuit à 20 C. L'évaporation partielle du solvant est réalisée sous pression réduite. On reprend par 175mL d'acide chlorhydrique IN, puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate 2909668 26 de sodium, évaporée à sec puis on purifie par chromatographie sur silice pour obtenir le composé désiré sous forme de poudre. Spectomètrie de masse : MS[(+)ESI,m/z]:331(MH+) 5 RMN 'H 250MHz (DMSO-d6) : 1,2(t,3H) ; 1,62(s,3H) ; 3,85(q,2H) ; 4,9(d,2H) ; 6,31-6,36(m,1 H) ; 6,7-6,81(m,2H) ; 7,28-7,32(m,2H) ; 7,69-7,71(m,1 H) MS[(+)ESI,m/z]:332(MH+) 10 C) Préparation du 4-Chloro-3-(5-éthoxy-3-méthyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl) -benzaldéhyde A 1,67g de l'alcool précédent dissout dans 22mL de dichlorométhane on ajoute 1,89g de dichromate de pyridinium, à 0 C. Après une nuit d'agitation à 20 C, on filtre sur célite, rince avec 50mL de dichlorométhane, évapore le filtrat puis purifie par chromatographie 15 sur silice pour obtenir le composé désiré sous forme de poudre. RMN 'H 250MHz (DMSO-d6): 1,2(t,3H); 1,74(s,3H); 3,85(q,2H); 6,4-6,48(m,1H); 6,7-6,86(m,2H); 7,58-7.,65(m,1 H) ; 7,85-7,95(m,1 H); 8,3(m,1 H); 10,1(s, 1 H) MS[(+)ESI,m/z]:330(MH+) PRÉPARATION 5 3-(2-fluoro-phényl)-5-éthoxy-3-méthyl-1,,3-dihydro-indol-2-one A) 2-(2-Fluoro-phényl)-2-(5-éthoxy-2-nitro-phényl)-propionate de méthyle 25 On obtient le 2-(2-fluoro-phényl)-2-(5-éthoxy-2-nitro-phényl)-propionate de méthyle de la même manière que pour la préparation 1B à partir du 2-fluorophénylacétate de méthyle. RMN 'H 250MHz (DMSO) : 1,28(t,3H); 2,07(s,3H); 3,57(s,3H); 3,95-4,1(m,2H); 6,55-6,58(m,1 H); 7,07-7,31(m,3H); 7,4-7,49(m,1H); 7,56-7,64(m,1H); 7,97-8,02(m,1H) 30 B) 3-(2-fluoro-phényl)-5-éthoxy-3-méthyl-1,3-dihydro-indol-2-one On obtient le 3-(2-fluoro-phényl)-5-éthoxy-3-méthyl-1,3-dihydro-indol-2-one de la même manière que pour la préparation 1C à partir du composé précédent. RMN 'H 250MHz (DMSO-d6): 1,23(t,3H) ; 1,64(s,3H) ; 3,8-3,92(m,2H) ; 6,48-35 6,51(m,1H) ; 6,71-6,82(m,2H) ; 7,01-7,11(m,1H) ; 7,26-7,41(m,2H) ; 7,61-7,7(m,1H) C) Résolution énantiomérique La résolution énantiomérique est réalisée de la même manière que pour la préparation 20 2909668 27 1 D, à partir du composé précédent. On obtient ainsi le 3-(2-fluoro-phényl)-5-éthoxy-3-méthyl-1,3-dihydro-indol-2-one dextrogyre : [a]D/20= +9,6 (c=1 dans AcOEt) ainsi que son énantiomère lévogyre. PRÉPARATION 6 3-(2-fluoro-phényl)-5-éthoxy-3-méthyl-1,3-dihydro-indol-2-one A) 2-(2-Fluoro-phényl)-2-(5-éthoxy-2-nitro-phényl)-propionate de méthyle 10 On obtient le 2-(2-Fluoro-phényl)-2-(5-éthoxy-2-nitro-phényl)-propionate de méthyle de la même manière que pour la préparation 1B à partir du 2-fluorophénylacétate de méthyle. RMN 1H 250MHz (DMSO-d6): 1,28(t,3H); 2,07(s,3H); 3,57(s,3H); 3,95-4,1(m,2H); 6,55-6,58(m,1H); 7,07-7,31(m,3H); 7,4-7,49(m,1 H); 7,56-7,64(m,1H); 7,97-8,02(m,1H) 15 B) 3-(2-fluoro-phényl)-5-éthoxy-3-méthyl-1,3-dihydro-indol-2-one On obtient le 3-(2-fluoro-phényl)-5-éthoxy-3-méthyl-1,3-dihydro-indol-2-one de la même manière que pour la préparation 1C à partir du composé précédent (préparation 5A). RMN 1H 250MHz (DMSO-d6): 1,23(t,3H) ; 1,64(s,3H) ; 3,8-3,92(m,2H) ; 6,48-6,51(m,1 H) ; 6,71-6,82(m,2H) ; 7,01-7,11(m,1 H) ; 7,26-7,41(m,2H) ; 7,61-7,7(m,1 H) 20 C) Résolution énantiomérique La résolution énantiomèrique est réalisée de la même manière que pour la préparation 1 D à partir du composé précédent (préparation 5B). On obtient ainsi le 3-(2-fluoro-phényl)-5-éthoxy-3-méthyl-1,3-dihydro-indol-2-one 25 dextrogyre : [a]D/20= +9,6 (c=1 dans AcOEt) ainsi que son énantiomère lévogyre. EXEMPLES Dans les tableaux I à v qui suivent, on entend par Me, un groupe méthyle et Et, un 30 groupe éthyle. EXEMPLE 1 3-(2-Chloro-phényl)-5-éthoxy-1-(2,4-diméthoxy-benzènesulfonyl)-3-méthyl-1, 3-dihydro-indol-2-one 35 A la solution de 0,3g de 3-(2-chloro-phényl)-5-éthoxy-3-méthyl-1,3-dihydro-indol-2-one lévogyre (Préparation 1) dans 7mL de tétrahydrofuranne refroidie à -30 C, on ajoute 0,123g de ter-butylate de potassium. On laisse remonter la température à0 C, on refroidit à -60 C puis ajoute 0,259g de chlorure de 2,4-diméthoxy-benzènesulfonyle. 5 2909668 28 Après une nuit d'agitation à 20 C, on hydrolyse à l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, évaporée à sec. On reprend le résidu avec de l'éther isopropylique sous agitation, on filtre et sèche sous vide le produit attendu sous forme de poudre blanche. 5 PF = 197 C RMN 'H 250MHz (DMSO-d6): 1,25(t,3H) ; 1,68(s,3H); 3,61(s,3H); 3,8-3,99(m,5H); 6,33(d,1 H); 6,69-6,78(m,2H); 6,9-6,98(m,1 H); 7,28-7,5(m,3H); 7,7-7,81(m,2H); 7,89-7,92(m,1 H) 10 Exemple 2 N-tert-Butyl-4-[3-(2-chloro-phényl)-5-éthoxy-3-méthyl-2-oxo-2, 3-dihydro-indole-1-sulfonyl]-benzamide A) Préparation du chlorure de 4-tert-butylcarbamoyl-benzènesulfonyle 15 a) Chlorure de 4-chlorosulfonyl-benzovle A la solution de 25g d'acide 4-chlorosulfonyl-benzoique dans 250mL de toluène, on ajoute 33mL de chlorure de sulfonyle. On chauffe à reflux pendant 5h. A la température de 40 C sous pression réduite, on évapore les solvants et reprend le résidu avec 100mL d'heptane. Par filtration et rinçage avec un peu d'heptane on obtient le produit désiré 20 sous forme de poudre blanche. RMN 'H 250MHz (CDCI3) : 8,21(m,2H) ; 8,41(m,2H) b) Chlorure de 4-tert-Butylcarbamoyl-benzènesulfonyle A la solution de 24,5g du composé précédent dans 250mL de dichlorométhane refroidie 25 à 0 C, on ajoute très lentement 15g de tert-butylamine diluée dans 70mL de dichlorométhane. On filtre sur fritté, rince au dichlorométhane, sèche sous vide à 40 C pour obtenir le produit attendu sous forme d'une poudre blanche. PF = 179 C RMN 'H 250MHz (CDCI3) : 1,51(s,9H); 7,92-8(m,2H); 8,09-8,16(m,2H) 30 B) N-tert-Butyl-4-[3-(2-chloro-phényl)-5-éthoxy-3-méthyl-2-oxo-2, 3-dihydroindole-1-sulfonyl]-benzamide A la solution de 0,15g de 3-(2-Chloro-phényl)-5-éthoxy-3-.méthyl-1,3-dihydro-indol-2-one lévogyre (préparation 1) dans 4mL de tétrahydrofuranne refroidie à -30 C, on ajoute 35 0,0614g de ter-butylate de potassium. On laisse remonter la température à 0 C, puis on refroidit à -60 C pour ajouter 0,15g de chlorure de 4-tert-Butylcarbamoyl- benzenesulfonyle. Après une nuit d'agitation à 20 C, on hydrolyse à l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, évaporée à 2909668 29 sec et purifiée par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 6/4. On obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche. PF = 157 C 5 RMN 1H 400MHz (DMSO-d6): 1,22(t,3H) ; 1,38(s,9H); 1,71(s,3H); 3,84-3,94(m,2H); 6,92(m,1 H); 7,28(m,1 H); 7,35(m,1 H); 7,45(m,1 H); 7,75-7,81(m,2H); 7,99-8,11(m,5H) Exemple 3 4-[3-(2-Chloro-phényl)-5-éthoxy-3-méthyl-2-oxo-2,3-dihydro-indole-1 -sulfonyl]-N-10 cyclopentyl-benzamide A) Préparation du chlorure de 4-cyclopentylcarbamoyl-benzènesulfonyle A la solution de l g de chlorure de 4-chlorosulfonyl-benzoyle (exemple 2Aa) dans 15mL de dichlorométhane refroidie à 0 C, on ajoute très lentement 0,83mL de 15 cyclopentylamine. Après 3h d'agitation à 20 C, on lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, évapore à sec, purifie par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle dans les proportions 90/10, respectivement. On obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche. PF = 143 C 20 RMN 1H 250MHz (CDCI3) : 1,47-1,64(m,2H) ; 1,69-1,89(m,4H) ; 2,08-2,26(m,2H) ; 4,38-4,54(m,1 H) ; 7,95-8,03(m,2H) ; 8,1-8,18(m,2H) B) 4-[3-(2-Chloro-phényl)-5-éthoxy-3-méthyl-2-oxo-2, 3-dihydro-indole-1-sulfonyl]-N-cyclopentyl-benzamide 25 On obtient le 4-[3-(2-Chloro-phényl)-5-éthoxy-3-méthyl-2-oxo-2, 3-dihydro-indole-lsulfonyl]-N-cyclopentyl-benzamide de manière analogue à l'exemple 2, à partir de 3-(2-chloro-phényl)-5-éthoxy-3-méthyl-1,3-dihydro-indol-2-one lévogyre (préparation 1) et du chlorure de sulfonyle préparé selon l'étape A de l'exemple 3. 30 PF= 152 C RMN 1H 250MHz (DMSO-d6): 1,29(t,3H) ; 1,5-2(m,11H) ; 3,85-3,98(m,2H) ; 4,18-4,3(m,1 H) ; 6,91-6,99(m,1 H) ; 7,22-7,28(m,1 H) ; 7,3-7,49(m,2H) ; 7,75-7,85(m,2H) ; 8,05-8,18(m,4H) ; 8,57-8,63.(m,1 H) 35 2909668 30 Exemple 4 4-[3-(2-C hloro-phényl)-5-éthoxy-3-méthyl-2-oxo-2,3-dihydro-indole-1-sulfonyl]-N-(1, 1-diméthyl-propyl)-benzamide 5 A) Préparation du chlorure de 4-(1,1-diméthyl-propyl)-carbamoylbenzènesulfonyle A la solution de 1g de chlorure de 4-chlorosulfonyl-benzoyle (exemple 2Aa) dans 15mL de dichlorométhane refroidie à 0 C, on ajoute très lentement 0,98mL de 1,1-diméthylpropyl amine. Après 3h d'agitation à 20 C, on lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, 10 évapore à sec, purifie par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle dans les proportions 90/10, respectivement. On obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche. PF = 126 C RMN 1H 250MHz (CDCI3) : 0,95(t,3H) ; 1,47(s,6H) ; 1,9(q,2H) ; 7,93-7,98(m,2H) ; 8,1-15 8,16(m,2H) B) 4-[3-(2-Chloro-phényl)-5-éthoxy-3-méthyl-2-oxo-2, 3-dihydro-indole-1-sulfonyl]-N-(1,1-diméthyl-propyl)-benzamide On obtient le 4-[3-(2-Chloro-phényl)-5-éthoxy-3-méthyl-2-oxo-2,3-dihydro-indole-1sulfonyl]-N-(1,1-diméthyl-propyl)-benzamide de manière analogue à l'exemple 2, à partir de 3-(2-chloro-phényl)-5-éthoxy-3-méthyl--1,3-dihydro-indol-2-one lévogyre (préparation 1) et du chlorure de sulfonyle préparé à l'étape A de l'exemple 4. PF= 138 C RMN 1H 400MHz (DMSO-d6): 0,82(t,3H) ;1,24(t,3H); 1,32(s,6H); 1,71(s,3H); 1,78(q,2H); 25 3,85-3,92(m,2H); 6,37(s,1 H); 6,93-6,96(m,1 H); 7,22-7,28(m,1 H); 7,34-7,38(m,1 H); 7,42-7,48(m,1 H); 7,75-7,81(m,2H); 7,98-8,01(m,2H); 8,08-8,11(m,2H) Exemple 5 N-tert-Butyl-4-[3-(2-chloro-phényl)-5-éthoxy-3-méthyl-2-oxo-2, 3-dihydro-indole-1-30 sulfonyl]-3-méthoxybenzamide On obtient le N-te-t-Butyl-4-[3-(2-chloro-phényl)-5-éthoxy-3-méthyl-2-oxo-2, 3-dihydroindole-1-sulfonyl]-3-méthoxybenzamide de manière analogue à l'exemple 2, à partir de 3-(2-Chloro-phényl)-5-éthoxy-3-méthyl-1,3-dihydro-indol-2-one lévogyre (préparation 1) et 35 du chlorure de 4-tert-butylcarbamoyl-2-méthoxybenzènesulfonyle décrit dans le document WO97/1556 (Préparation 13, Réactif (2).2). PF = 139 C RMN 1H 400MHz (DMSO-d6): 1,25(t,3H); 1,39(s,9H); 1,69(s,3H); 3,7(s,3H); 3,85- 2909668 31 3,96(m,2H); 6,91-6,98(m,1 H); 7,28-7,54(m,5H); 7,69-7,71(m,1H); 7,74-7,8(m,1H); 8-8,03(m,2H) Exemple 6 5 N-tert-Butyl-4-[3-(2-fluoro-phényl)-5-éthoxy-3-méthyl-2-oxo-2, 3-dihydro-indole-1-sulfonyl]-benzamide On obtient le N-tert-Butyl-4-[3-(2-fluoro-phényl)-5-éthoxy-3-méthyl-2-oxo-2, 3-dihydroindole-1-sulfonyl]-benzamide de manière analogue à l'exemple 5 à partir de 3-(2-fluoro- 10 phényl)-5-éthoxy-3-méthyl-1,3-dihydro-indol-2-one lévogyre (préparation 5). PF = 116 C RMN 1H 400MHz (DMSO-d6): 1,24(t,3H); 1,38(s,9H); 1,66(s,3H); 3,67(s,3H); 3,88-3,95(m,2H); 6,53(s,1H); 6,91-6,95(m,1H); 7,02-7,09(m,1H); 7,28-7,42(m,2H); 7,49-7,57(m,2H); 7,63-7,71(m,2H); 8-8,04(m,1 H) 15 Exemple 7 1-(4-Amino-2-méthoxy-benzènesulfonyl)-3-(2-chloro-phényl) -5-éthoxy-3-méthyl-1,3-dihydro-indol-2-one 20 A) 3-(2-Chloro-phényl)-5-éthoxy-1-(2-méthoxy-4-nitro-benzènesulfonyl) -3-méthyl-1,3-dihydro-indol-2-one A la solution de 0,6g de 3-(2-Chloro-phényl)-5-éthoxy-3-méthyl-1,3-dihydro-indol-2-one lévogyre (préparation 1) dans 15mL de tétrahydrofuranne refroidie à -30 C, on ajoute 0,245g de ter-butylate de potassium. On laisse remonter la température à 0 C puis on 25 refroidit à -60 C pour ajouter 0,550g de chlorure de 4-nitro-2-méthoxybenzènesulfonyle. Après une nuit d'agitation à 20 C, on traite à l'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, évaporée à sec pour donner le produit désiré sous forme d'une mousse jaune directement engagée dans l'étape suivante. 30 B) 1-(4-Amino-2-méthoxy-benzènesulfonyl)-3-(2-chloro-phényl) -5-éthoxy-3-méthyl-1,3-dihydro-indol-2-one On porte à reflux pendant 3h le mélange de 1,028g du composé précédent (obtenu à l'étape A de l'exemple 7), 0,56g de fer en poudre, 7mL de méthanol et 1 mL d'acide 35 acétique, puis on évapore partiellement les solvants sous vide. Le résidu est repris avec une solution aqueuse d'hydrogènocarbonate de sodium, extrait avec de l'acétate d'éthyle, filtré sur talc et décanté. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, évaporée à sec. On reprend le résidu avec de l'éther isopropylique, filtre, sèche pour 2909668 32 donner le produit désiré sous forme d'une poudre blanche. PF= 211 C RMN 1H 250MHz (DMSO-d6) : 1,25(t,3H) ; 1,66(s,3H); 3,5(s,3H); 3,81-3,97(m,2H); 6,15-6,21(m,2H); 6,29-6,35(m,1 H); 6,88-6,91(m,1 H); 7,29-7,48(m,3H); 7,52-7,54(m,1 H); 7,65-5 7,7(m,1 H); 7,72-7,79(m,1 H) Exemple 8 3-{4-[3-(2-Chloro-phényl)-5-éthoxy-3-méthyl-2-oxo-2, 3-dihydro-indole-1-sulfonyl]-3-méthoxy-phényl}-1,1-diéthyl-urée: 10 A) {4-[3-(2-Ch loro-phényl)-5-éthoxy-3-méthyl-2-oxo-2,3-dihydro-indole-1-sulfonyl] -3-méthoxy-phényl}-carbamate de phényle A la solution de 0,53g du composé de l'exemple 7 dans 18mL de tétrahydrofuranne refroidie à 0 C, on ajoute 1,5mL d'une solution aqueuse de soude 2N puis lentement 15 0,48mL de chlorocarbonate de phényle. Après une nuit d'agitation à 20 C, on traite à l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, évaporée à sec, purifiée par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle pour donner le produit désiré sous forme d'une mousse blanche directement engagée dans l'étape suivante. 20 B) 3-{4-[3-(2-Chloro-phényl)-5-éthoxy-3-méthyl-2-oxo-2, 3-dihydro-indole-1-sulfonyl]-3-méthoxy-phényl}-1,1-diéthyl-urée A la solution de 0,25g du composé précédent (étape A de l'exemple 8) dans 6, 8mL de dichorométhane refroidie à 0 C, on ajoute 0,22mL de diéthylamine. Après 24h d'agitation 25 à 20 C, on traite à l'eau et extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, évaporée à sec, purifiée par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle pour donner le produit désiré sous forme d'une poudre blanche. PF = 137 C 30 RMN 1H 400MHz (DMSO-d6): : 1,1(t,6H) ; 1,27(t,3H) ; 1,69(s,3H) ; 3,38-3,41(m,4H) ; 3,57(s,3H) ; 3,82-3,97(m,2H) ; 6,31(m,1 H) ; 6,89-6,92(m,1 H) ; 7,29-7,54(m,5H) ; 7,68-7,71(m,1 H) ; 7,73-7,81(m,2H) 35 2909668 33 Exemple 9 3-[1-(4-tert-Butylcarbamoyl-benzènesulfonyl)-5-éthoxy-3-méthyl-2-oxo-2, 3-dihydro-IH-indol-3-yl]-4-chloro-benzoate de méthyle 5 On obtient le 3-[1-(4-tert-Butylcarbamoyl-benzenesulfonyl)-5-éthoxy-3-méthyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-4-chloro-benzoate de méthyle de manière analogue à l'exemple 2, à partir du 4-chloro-5-éthoxy-3-méthyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-benzoate de méthyle lévogyre (préparation 4-A). PF= 140 C 10 RMN 1H 400MHz (DMSO-d6): : 1,22(t, 3H) ; 1,38(s, 9H); 1,77(s, 3H); 3,83-3,95(m, 5H); 6,48(m, 1H); 6,96-6,97(m, 1H); 7,43-7,45(m, 1H); 7,80-7,83(m, 1H); 7,90-7,92(m, 1H); 8,00-8,11(m, 5H) Exemple 10 15 3-[1-(4-tert-Butylcarbamoyl-2-méthoxy-benzènesulfonyl) -5-éthoxy-3-méthyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-chloro-benzoate de méthyle On obtient le 3-[1-(4-tert-butylcarbamoyl-2-méthoxy-benzènesulfonyl) -5-éthoxy-3-méthyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-chloro-benzoate de méthyle de manière analogue à 20 l'exemple 5 à partir du 4-chloro-5-éthoxy-3-méthyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-benzoate de méthyle lévogyre (préparation 4-A). PF= 142 C RMN 1H 400MHz (DMSO-d6): 1,24(t, 3H); 1,39(s, 9H); 1,75(s, 3H); 3,72(s, 3H); 3,83-3,95(m, 5H); 6,49(m, 1H); 6,94-6,98(m, 1H) ;7,48-7,58(m, 3H); 7,70-7,78(m, 1H); 7,9025 7,93(m, 1H); 8,02-8,06(m, 2H) Dans les mêmes conditions que pour les exemples précédents, on obtient respectivement les inverses optiques des exemples précédents, en partant des indolinones dextrogyres et des chlorures de sulfonyles appropriés. 30 Dans les tableaux qui suivent : Me = méthyle et Et = éthyle. De plus, Z2 = H lorsque Z2= T,W avec T, =_ -(CH2)n- avec n = 0 et W = H. 2909668 34 Tableau I (I) N Ra R, Z1 Z2 R4 R3 R5 PF( C) MH+ 11 Me Et Cl H OMe H OMe 198 502 12 Me Et Cl H o H H 153 541 CH3 H3C CH3 13 Me Et Cl H o H H 150 553 H H o 1 4 Me Et Cl H CH, H H 130 555 Hic>(Ç 3 15 Me Et Cl HN. (cH3 CH3 H3C CH3 \CH3 61 Me Et Cl \NH H H OMe 165 725 0 N, CH3 H3C CH3 2909668 49 N Ro R, Z1 Z2 R4 R3 R5 PF MH+ ( C) 62 Me Et Cl HN o H H OMe 180 711 N CH3 CH3 ~ H3C CH3 Exemple 63 N-tert-butyl-4-[3-(2-chloro-5-pyrrolidin-1-ylméthyl-phényl) -5-éthoxy-3-méthyl-2-oxo-2,3-dihydro-indole-1-sulfonyl] -3-méthoxy-benzamide 5 A) 3-(2-chloro-5-pyrrolidin-1-ylméthyl-phényl)-5-éthoxy-3-méthyl-2-oxo-2, 3-dihydro-indole A la solution de 0,3g de 4-chloro-3-(5-éthoxy-3-méthyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl) -benzaldéhyde chiral (préparation 4 C) dans 6mL de dichlorométhane refroidie à 0 C, on 10 ajoute dans l'ordre 0,19mL de pyrrolidine, 0,243g de triacétoxyborohydrure de sodium et 0,10mL d'acide acétique. Après une nuit d'agitation à 20 C, on évapore sous vide, reprend par 10mL d'acétate d'éthyle, lave avec 10mL de solution aqueuse de bicarbonate de sodium, sépare la phase organique, la sèche sur sulfate de sodium puis évapore sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de silice en 15 éluant avec un gradient dichlorométhane / méthanol pour obtenir le produit attendu sous forme d'une poudre blanche. MS[(+)ESI, m/z]:385(MH+) RMN 'H 250MHz (DMSO-d6): 1,2(t,3H) ; 1,64(s,3H) ; 1,69-1,8(m,4H) ; 3,28-3,35(m,4H) ; 20 3,64-3,7(m,2H) ; 3,80-3,91(m,2H) ; 6,3-6,32(m,1 H) ; 6,7-6,81(m,2H) ; 7,25-7,28(m,2H) ; 7,62-7,68(m,1 H) B) N-tert-Butyl-4-[3-(2-chloro-5-pyrrolidin-1-ylméthyl-phényl) -5-éthoxy-3-méthyl-2-oxo-2,3-dihydro-indole-1-sulfonyl] -3-méthoxy-benzamide 25 On obtient le N-tert-butyl-4-[3-(2-chloro-5-pyrrolidin-1-ylméthyl-phényl) -5-éthoxy-3-méthyl-2-oxo-2,3-dihydro-indole-1-sulfonyl] -3-méthoxy-benzamide de la même manière que dans l'exemple 5, à partir du composé préparé précédemment (étape A de l'exemple 63). 30 PF = 132 C RMN 'H 400MHz (DMSO-d6): 1,22(t,3H) ; 1,39(s,9H) ; 1,69-1,79(m,7H) ; 2,42909668 2,52(m,4H) ; 3,6-3,71(m,5H) ; 3,85-3,95(m,2H) ; 6,92-6,98(m,1 H) ; 7,21-7,31(m,2H) ; 7,49-7,58(m,2H) ; 7,65-7,71(m,2H) ; 8-8,06(m,2H) Dans les mêmes conditions, on obtient les exemples suivants en partant de 4-chloro-3-5 (5-éthoxy-3-méthyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H--indol-3-yl)-benzaldéhyde chiral (préparation 4 C) et des amines commerciales appropriées. Tableau V N Ro R, Z1 Z2 R4 R3 R5 PF Spectromèt ( C) rie de masse : MH+ 64 Me Et Cl N ~\ H OMe 164 683 o N~_CH 3 N H H3C CH3 65 Me Et Cl \ 0 H OMe 136 683 N H3 N~.CH3 ~~ C CH3 N CH3 15 2909668 51 Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt comme substances actives en thérapeutique. Ils ont notamment été testés quant à leurs effets. Plus particulièrement, l'affinité des composés de l'invention pour les récepteurs V2 de la vasopressine, a été déterminée 5 dans un test de liaison in vitro, selon la technique décrite ci-dessous. Dans ce qui suit : - EDTA = ethylendiaminetetraacetic acid (acide éthylènediaminotétraacétique, en français), 10 - BSA = Bovine Serum Albumin (albumine de sérum bovin, en français), - AVP = vasopressine, -DMSO = diméthylsulfoxyde. A. Mesure d'affinité in vitro û CI50 : 15 La mesure de l'affinité des composés de l'invention pour les récepteurs V2 de la vasopressine a été réalisée dans des tests de liaison in vitro, comme décrit dans J. Pharmacol. Exp. Ther., (2002), 300: pp. 1122-1130. Les membranes plasmatiques (environ 20 pg/mL) provenant de tissus ou lignée cellulaire CHO exprimant les récepteurs recombinants humains V2 de la vasopressine, sont 20 incubées pendant 45 minutes à 25 C dans 200 pL de tampon TRIS-HCI (50mM ; pH 8,2) contenant 2 mM de MgCl2, 1 mM d'EDTA, 0,1 % de BSA, 1/500 protease inhibitor cocktail (Sigma #P2714) et 3,5 nM de [H3]-AVP. La réaction est arrêtée par filtration et lavage sur filtres GF/B. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 1 pM d'AVP. Les composés de l'invention, préalablement dissous à la concentration de 10-2 M 25 dans du DMSO, sont testés en gamme de dilution. Pour chaque concentration les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique. Une CI50 (concentration de produit inhibant 50% de la liaison spécifique) est déterminée pour chacun des produits en utilisant le logiciel interne Biost@t-SPEED vl.3 qui met en oeuvre le modèle logistique à 4 parametres de 30 Ratkovsky et Reedy (1986). L'ajustement est obtenu par regression non linéaireà l'aide de l'algorithme de Marquardt du logiciel SAS v8.2 tournant sous UNIX. L'affinité des composés de l'invention pour les récepteurs Via et V,b de la vasopressine et l'affinité des composés de l'invention pour les récepteurs de l'ocytocine (OT) a également 35 été testée. L'affinité des composés selon l'invention pour les récepteurs OT a été déterminée dans un test de liaison in vitro en utilisant la méthode décrite par J. Elands et al. dans Eur. J . Pharmacol. 1987, 147, 197-207. Cette méthode conciste à étudier in vitro le déplacement 2909668 52 d'un analogue radioiodé de l'ocytocine aux récepteurs de l'ocytocine dans une préparation membranaire de récepteurs ocytociques humains. L'affinité des composés selon l'invention pour les récepteurs humains Via a été déterminée selon la méthode décrite par M Thibonnier et al. dans J. Biol. Chem. 1994, 5 269, 3304-3310. L'affinité des composés selon l'invention pour les récepteurs Vit) a été déterminée selon la méthode décrite par T. Sugimoto et al. dans J. Biol. Chem. 1994, 269, 27088-27092. Comme indiqué dans le tableau A ci-dessous, les composés de la présente invention 10 sont très affins et sélectifs pour les récepteurs V2 de la vasopressine. Les composés obtenus selon des exemples de la présente invention, donnés dans le tableau A ci-dessous, ne sont pas limitatifs et ne font qu'exemplifier l'invention. Tableau A N CI50 V2 15 CI50 Via CI50 VIb CI50 OT / CI50 Via / CI50 ex. (nM) (nM) (nM) (nM) CI50V2 C150V2 C150V2 12 1,9 140 450 >1000 74 >100 >100 21 3.0 >1000 340 >1000 >100 >100 >100 36 5,2 350 >1000 >1000 67 >100 >100 43 1,3 700 730 >1000 >100 >100 >100 62 2,5 >1000 630 >1000 >100 >100 >100 Afin d'illustrer la sélectivité des composés selon l'invention, les affinités mesurées sur les récepteurs Via, V,b et OT ont été comparées à celle mesurée sur le récepteur V2 dans le tableau A ci-dessus. On considère que lorsque les CI50 sont supérieures à 1 pM, les 20 composés sont peu affins pour le récepteur testé. La sélectivité des composés selon l'invention pour les récepteur V2, peuvent être mis en évidence par les ratios calculés entre les différentes valeurs de CI50 mesurées sur chaque récepteur et la CI50 mesurée sur le récepteur V2 : plus ce rapport est grand, plus les composés selon l'invention sont sélectifs des récepteurs V2. En l'occurrence, comme 25 cela est montré dans le tableau A, les ratios de CI50 des composés selon l'invention sont très supérieurs à 10, montrant ainsi leur sélectivité. Les composés selon l'invention, affins et sélectifs des récepteurs V2, présentent de bonnes propriétés pharmacologiques et sont particulièrement aptes à être utilisés pour la 15 2909668 53 préparation de médicaments, en particulier de médicaments antagonistes de la liaison aux récepteurs V2. Selon un autre de ses aspects, l'invention a donc pour objet des médicaments qui 5 comprennent au moins un composé de formule (I). Les composés antagonistes des récepteurs V2 de la vasopressine présentent des propriétés aquarétiques chez l'animal et chez l'homme (Cardiovascular Drug Review, (2001), 3: pp. 201-214). Ainsi, les composés selon l'invention possèdent un large 10 éventail d'indications thérapeutiques et peuvent remplacer avantageusement les diurétiques classiques dans toutes les pathologies où ils sont préconisés chez l'homme et chez l'animal. Ainsi, les composés selon l'invention peuvent être utiles notamment dans le traitement 15 et/ou la prévention des affections des systèmes nerveux central et périphérique, du système cardiovasculaire, du système endocrinien et hépatique, de la sphère rénale, de la sphère gastrique, intestinale et pulmonaire, en ophtalmologie et dans les troubles du comportement sexuel, chez l'homme et chez l'animal. Plus particulièrement, les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le 20 traitement et/ou la prévention de différentes affections vasopressine-dépendantes ainsi que dans les dysfonctionnements de la sécrétion de la vasopressine comme le syndrome inapproprié de sécrétion de vasopressine (ou SIADH , pour Syndrome of Inappropriate ADH Secretion), les affections cardiovasculaires, comme l'hypertension, l'hypertension pulmonaire, l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance circulatoire, l'infarctus 25 du myocarde, l'athérosclérose ou le vasospasme coronaire, en particulier chez le fumeur, les angines instables et l'angioplastie coronarienne transluminale percutanée (ou PTCA , pour Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty), l'ischémie cardiaque, les dérèglements de l'hémostase notamment l'hémophilie, le syndrome de Von Willebrand ; les affections du système nerveux central, la douleur, la migraine, le 30 vasospasme cérébral, l'hémorragie cérébrale, les oedèmes cérébraux, la dépression, l'anxiété, la boulimie, les états psychotiques, les troubles de la mémoire par exemple ; les rinopathies et les dysfonctionnement rénaux comme les oedèmes, le vasospasme rénal, la nécrose du cortex rénal, le syndrome néphrotique, les polykystoses rénales dans leurs différentes formes chez l'enfant et chez l'adulte (ou PKD , pour Polycystic Kidney 35 Disease), les hyponatriémies et, l'hypokaliémie, le diabète, les néphropathies diabétiques, le diabète insipide néphrogénique (NDI), le NSIADH (pour Nephrogenic Syndrome of Inappropriate Antidiuresis), le syndrome de Schwartz-Bartter ou la lithiase rénale, les infections urinaires ; les affections du système gastrique, comme le 2909668 54 vasospasme gastrique, l'hypertension portale, l'hépatocirrhose, les ulcères, la pathologie des vomissements, par exemple la nausée y compris la nausée due à une chimiothérapie, le mal des transports, le diabète insipide et l'énurésie ; les affections du système hépatique tel que les cirrhoses du foie ; les ascites abdominales et tous les 5 désordres provoquant une rétention d'eau anormale; les désordres surrénaliens (maladie de Cushing) et en particulier l'hypercorticisme et l'hyperaldosternonémie. Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés dans le traitement et/ou la prévention des troubles du comportement sexuel, dans la surcharge pondérale ou l'excès de poids et l'obésité en remplaçant avantageusement les diurétiques classiques déjà utilisés pour 10 cette indication. Chez la femme, les composés selon l'invention peuvent être utilisés pour traiter la dysménorrhée ou le travail prématuré. On peut également utiliser les composés selon l'invention dans le traitement des cancers pulmonaires à petites cellules, des encéphalopathies hyponatriémiques, de la maladie de Raynaud, du syndrome pulmonaire, du glaucome et de la prévention de la cataracte, dans les traitements post- 15 opératoires, notamment après une chirurgie abdominale, cardiaque ou hémorragique et dans les traitements de troubles ou de maladies de l'oreille interne tels que la maladie de Ménière, accouphènes, les vertiges, les difficultés d'audition, notamment dans les graves, ou bourdonnements, les hydrops et notamment les hydrops endolymphatiques. 20 Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, au moins un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé de formule (I) selon l'invention, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 25 Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, 30 intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. 35 Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, 5 2909668 intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : 10 15 Composé selon l'exemple de l'invention Mannitol Croscaramellose sodique Amidon de maïs Hydroxypropyl-méthylcellulose Stéarate de magnésium 50,0 mg 223,75 mg 6,0 mg 15,0 mg 2,25 mg 3,0 mg Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,5 mg à 800 mg de principe actif par individu, plus particulièrement de 0,5 mg à 200 mg, selon la forme galénique. 20 II peut y avoir des cas où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. 25 La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement et/ou de prévention des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou d'un de ses hydrates ou solvats. 30 35 Revendications 1. Composé répondant à la formule générale (I) : dans laquelle • Ro représente un groupe (C,-C4)alkyle, mono ou polyfluoro-(C,-C4)alkyle, un groupe ù (CH2)n-cyclopropyle, 10 . ou bien Ro représente un groupe (C2-C4)alcényle ou (C2-C4)alcynyle ; • R, représente un atome d'hydrogène, un groupe (C,-05)alkyle, mono ou polyfluoro-(C,-05)alkyle, hydroxy-(C,-05)alkyle, -(CH2)m-(C3-05)cycloalkyle ; 15 • Z, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C,-C4)alkyle, mono ou polyfluoro-(C,-C4)alkyle, (C,-C4)alcoxy, mono ou polyfluoro-(C,-C4)alcoxy, un groupe -(CH2)n-cyclopropyle, ledit groupe cyclopropyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ; 20 • Z2 représente un groupe T1W, dans lequel T, représente un groupe ù(CH2)nù et W représente un atome d'hydrogène, un groupe (C,-C4)alkyle, mono ou polyfluoro-(C,-C4)alkyle ou un groupe cyclopropyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, 25 • ou bien W représente un groupe -C(0)OR, • ou bien W représente un groupe .-C(0)NR6R7 dans lequel R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C,-C6)alkyle ou mono (I) 2909668 57 ou polyfluoro-(C1-C6)alkyle, un groupe -(CH2)m-(C3-C6)cycloalkyle ; . ou bien R6 et R, représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe - (CH2)P pyrrolidinyle, -(CH2)p pipéridinyle, •-(CH2)p pyridinyle, lesdits groupes pyrrolidinyle, pipéridinyle et pyridinyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes 5 d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, mono ou polyfluoro(C1-C4)alkyle, benzyle ou par un groupe -OR, . ou bien R6 et R, représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe - (CH2)q-NRaRb, . ou bien R6 et R, représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe 10 -(CH2)q-OR, . ou bien R6 et R, forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle monocyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs atome de fluor, un ou plusieurs groupes (C1-C4)alkyle, mono ou polyfluoro-(C1-C4)alkyle, -NR'R, ou - OR, 15 . ou bien R6 et R, forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle bicyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs atome de fluor, (C1-C4)alkyle, mono ou polyfluoro-(C1-C4)alkyle, -OR ou -NR'R ; • ou bien W représente un groupe -NR8C(0)R9 dans lequel : 20 R8 et représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle, mono ou polyfluoro-(C1-C4)alkyle, . R9 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle, mono ou polyfluoro(C1-C4)alkyle, -(CH2)r NRdRe, -(CH2)m-pyrrolidinyle, -(CH2)m-pipéridinyle, -(CH2)m-pyridinyle, lesdits groupes pyrrolidinyle, pipéridinyle, ou pyridinyle étant 25 éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes (C1-C4)alkyle, halogène, mono ou polyfluoro-(C1-C4)alkyle, benzyle ; • ou bien W représente -NR10R11 dans lequel R19 et Rä représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un 30 (C1-C6)alkyle ou un mono ou polyfluoro-(C1-C6)alkyle, . ou bien R19 et Rä forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle monocyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C1-C4)alkyle, mono ou polyfluoro-(C1-C4)alkyle ou oxo ; 35 • ou bien W représente un groupe -OR12 dans lequel R12 représente un (C1-C4)alkyle ou un mono ou polyfluoro-(C1•-C4)alkyle, un groupe -(CH2)q NR'R ; • R4 représente un groupe (C1-C4)alkyle, mono ou polyfluoro-(C1-C4)alkyle, un groupe 2909668 58 -OR, (C2-C4) alcényle, nitro, COORC, un benzyloxy, . ou bien R4 représente un groupe -C(0)NR13R14 dans lequel R13 et R14 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, mono ou polyfluoro-(C1-C6)alkyle ou un groupe -(CH2),-(C3-C6)cycloalkyle, ledit 5 groupe cycloalkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, . ou bien R4 représente un groupe -NR15R16 dans lequel R15 et R16 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un hydroxy, un groupe (C1-C4)alkyle ou mono ou polyfluoro-(C1-C4)alkyle, un groupe -(CH2)n-(C3-05)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, . ou bien R15 et R16 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle monocyclique, . ou bien R4 représente un groupe -NR17C(0)R18 dans lequel : . R17 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou mono ou polyfluoro-(C1-C4)alkyle, . R15 représente (C1-C6)alkyle, mono ou polyfluoro-(C1-C6)alkyle, -(CH2),-(C3-C6)cycloalkyle, un groupe -NRdRei un groupe phényle, ledit groupe phényle étant lui-même éventuellement susbtitué par un ou plusieurs groupes (C1-C4)alkyle, mono ou polyfluoro-(C1-C4)alkyle ; • R3 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, mono ou polyfluoro-(C1-C4)alkyle, un groupe (C1-C4)alcoxy ou mono ou polyfluoro-(C1-C4)alcoxy ; • Ra et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre : . un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle, mono ou polyfluoro-(C1-C4)alkyle, -(CH2)n-cyclopropyle, ledit cyclopropyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, . ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un groupe hétérocycle monocycle, ledit groupe hétérocycle monocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle, (C1-C4)alkyle, mono ou polyfluoro-(C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy, mono ou polyfluoro(C1-C4)alcoxy, ou par un groupe -NRR' ; • R' et R représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe 35 (C1-C4)alkyle ou mono ou polyfluoro-(C1-C4)alkyle ; • Rb représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle, mono ou polyfluoro-(C1-C4)alkyle ou un benzyle ; 2909668 59 • Rd et Re représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe (C,-C6)alkyle ou mono ou polyhalogéno-(C,-C6)alkyle, . ou bien Rd et Re forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont 5 rattachés un groupe hétérocycle monocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, un ou plusieurs groupes (C,-C4)alkyle ou mono ou polyfluoro-(C,-C4)alkyle ou un groupe -OR ; • m peut représenter la valeur 0, 1 ou 2 ; 10 • n peut représenter la valeur 0 ou 1 ; • p peut représenter la valeur 0, 1, 2 ou 3 ; • q peut représenter la valeur 2, 3, 4 ou 5 ; • r peut représenter la valeur 0, 1, 2, 3 ou 4 ; à l'état de base, d'hydrate ou de solvat, sous forme d'isomères cis/trans ou de leurs 15 mélanges. 2. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ro représente un groupe (C,-C3)alkyle, les autres groupes étant tels que définis pour le composé de formule générale (I) ; à l'état de base, d'hydrate ou de solvat, sous forme 20 d'isomères cis/trans ou de leurs mélanges. 3. Composé de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que Ro représente un groupe (C,-C3)alkyle et R, représente un groupe (C,-05)alkyle, les autres groupes étant tels que définis pour le composé de formule 25 générale (I) ; à l'état de base, d'hydrate ou de solvat, sous forme d'isomères cis/trans ou de leurs mélanges. 4. Composé de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que Ro représente un groupe méthyle et R, représente un groupe (C,- 30 C2)alkyle, les autres groupes étant tels que définis pour le composé de formule générale (I) ; à l'état de base, d'hydrate ou de solvat, sous forme d'isomères cis/trans ou de leurs mélanges. 5. Composé de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que Z, représente un atome d'halogène, les autres groupes étant tels que définis pour le composé de formule générale (I) ; à l'état de base, d'hydrate ou de solvat, sous forme d'isomères cis/trans ou de leurs mélanges. 2909668 60 6. Composé de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que Z2 représente un groupe T1W, dans lequel T1 représente un groupe û(CH2)n avec n égal à 0 et W représente : • un groupe ûC(0)OR, 5 • un groupe ûC(0)NR6R7, dans lesquels R, R6 et R7 et les autres groupes sont tels que définis pour le composé de formule générale (I) ; à l'état de base, d'hydrate ou de solvat, sous forme d'isomères cis/trans ou de leurs mélanges. 10 7. Composé de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que Z1 est en position -2 ; à l'état de base, d'hydrate ou de solvat, sous forme d'isomères cis/trans ou de leurs mélanges. 8. Composé de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, 15 caractérisé en ce que Z1 est en position -2 et Z2 est en position -5 ; à l'état de base, d'hydrate ou de solvat, sous forme d'isomères cis/trans ou de leurs mélanges. 9. Composé de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que R4 représente un groupe -C(0)NR13R14, dans lequel R13, R14 et les 20 autres groupes étant tels que définis pour le composé de formule générale (I) ; à l'état de base, d'hydrate ou de solvat, sous forme d'isomères cis/trans ou de leurs mélanges. 10. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que : 25 • Ro représente un groupe (C1-C4)alkyle; • R1 représente un groupe (C1-05)alkyle ; • Z1 représente un atome d'halogène ; 30 • Z2 représente un groupe T1W, dans lequel T1 représente un groupe û(CH2)nû et W représente un atome d'hydrogène, • ou bien W représente un groupe -C(0)OR, • ou bien W représente un groupe -C(0)NR6R7 dans lequel R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, 35 2909668 61 . ou bien R6 et R, représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe - (CH2)P pyrrolidinyle, -(CH2)P pipéridinyle ou -(CH2)P pyridinyle, lesdits groupes pyrrolidinyle, pipéridinyle et pyridinyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes (C1-C4)alkyle ou benzyle, 5 . ou bien R6 et R, représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe - (CH2)q-NRaRb, . ou bien R6 et R, forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle monocyclique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C,-C4)alkyle ou par un groupe ùNR'R, 10 . ou bien R6 et R, forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle bicyclique, éventuellement substitué par un groupe (C1-C4)alkyle ; • ou bien W représente un groupe ùNR8C(0)R9 dans lequel : R8 et représente un atome d'hydrogène, 15 R9 représente un groupe -(CH2)r NRdRe, -(CH2)m-pyridinyle, -(CH2)m-pipéridinyle, lesdits groupes pyridinyle et pipéridinyle étant éventuellement substitués par un groupe (C,-C4)alkyle ; • ou bien W représente ùNR10R11 dans lequel R10 et Rä représentent 20 chacun un atome d'hydrogène, . ou bien R10 et Rä forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle monocyclique, ledit groupe hétérocycle monocyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C1-C4)alkyle, ou oxo, 25 • R4 représente un groupe ùOR dans lequel R représente un groupe (C1-C4)alkyle, . ou bien R4 représente un groupe -C(0)NR13R14 dans lequel R13 et R14 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, ou bien un groupe -(CH2)n-(C3-05)cycloalkyle, . ou bien R4 représente un groupe -NR15R16 dans lequel R15 et R16 représentent 30 indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, . ou bien R4 représente un groupe -NR17C(0)R18dans lequel : . R17 représente un atome d'hydrogène, . R18 représente un groupe -NRdRe ; 35 • R3 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alcoxy ; • Ra et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre : 2909668 62 . un atome d'hydrogène, un groupe (C,-C4)alkyle, . ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle monocyclique, ledit hétérocycle monocyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C,-C4)alkyle ; • R' et R représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C,-C4)alkyle ; • Rd et Re représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C,-C6)alkyle, 10 . ou bien Rd et Re forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle monocyclique, • m peut représenter la valeur 0 ; • n peut représenter la valeur 0 ou 1 ; 15 • p peut représenter la valeur 0, 1 ou 2 ; • q peut représenter la valeur 2 ou 3 ; • r peut représenter la valeur 1, 2 ou 3. 11. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 20 10, caractérisé en ce que : A) on fait réagir un composé de formule (II) : SO2X dans laquelle R'3, R'4 et R'5 représentent respectivement et indépendemment les uns des autres des groupes précurseurs des groupes R3, R4 et R5 ou bien représentent les groupes R3, R4 et R5 tels que définis pour les composés de formule (I), et X représente un atome d'halogène, 30 avec un composé de formule (III) : 5 25 2909668 H (III) dans laquelle R'o, R',, Z', et Z'2 représentent respectivement et indépendemment les uns des autres des groupes précurseurs des groupes Ro, R,, Z1 et Z2, ou bien les groupes Ro, R,, Z1 et Z2 tels que définis pour les composés de formule (I), en présence d'un hydrure métallique, à des températures comprises entre -40 et 25 C, dans un solvant anhydre. B) ou bien, on obtient les composés de formule (I) indirectement, via les 10 composés de formule (I') : 63 O 5 O R'4 (l') dans laquelle R'o, R'1, Z',, Z'2, R'3, R'4 et R'5 représentent respectivement et indépendemment les uns des autres des groupes précurseurs des groupes Ro, R,, Z1, 15 Z2, R3, R4 et R5, ou bien les groupes Ro, R,, Z1, Z2, R3, R4 et R5 tels que définis pour les composés de formule (I), eux-mêmes obtenus par réaction d'un composé de formule formule (Il) avec un composé de formule (III) tels que définis précédemment. 12. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend au moins un composé de formule (I) 20 selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 2909668 64 13. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 5 14. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des affections des systèmes nerveux central et périphérique, du système cardiovasculaire, du système endocrinien et hépatique, de la sphère rénale, de la sphère gastrique, intestinale et pulmonaire, en ophtalmologie et dans les troubles du comportement sexuel. 10 15. Utilisation d'un composé de formule (I) selon la revendication 14, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention de différentes affections vasopressine-dépendantes ainsi qu'aux dysfonctionnements de la sécrétion de la vasopressine comme le syndrome inapproprié de sécrétion de vasopressine, les 15 affections cardiovasculaires, comme l'hypertension, l'hypertension pulmonaire, l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance circulatoire, l'infarctus du myocarde, l'athérosclérose ou le vasospasme coronaire, en particulier chez le fumeur, les angines instables et l'angioplastie coronarienne transluminale percutanée, l'ischémie cardiaque, les dérèglements de l'hémostase notamment l'hémophilie, le syndrome de Von 20 Willebrand ; les affections du système nerveux central, la douleur, la migraine, le vasospasme cérébral, l'hémorragie cérébrale, les oedèmes cérébraux, la dépression, l'anxiété, la boulimie, les états psychotiques, les troubles de la mémoire par exemple ; les rinopathies et les dysfonctionnement rénaux comme les oedèmes, le vasospasme rénal, la nécrose du cortex rénal, le syndrome néphrotique, les polykystoses rénales dans 25 leurs différentes formes chez l'enfant et chez l'adulte, les hyponatriémies, l'hypokaliémie, le diabète, les néphropathies diabétiques, le diabète insipide néphrogénique, le NSIADH , le syndrome de Schwartz-Bartter ou la lithiase rénale, les infections urinaires ; les affections du système gastrique, comme le vasospasme gastrique, l'hypertension portale, l'hépatocirrhose, les ulcères, la pathologie des vomissements, par 30 exemple la nausée y compris la nausée due à une chimiothérapie, le mal des transports, le diabète insipide et l'énurésie ; les affections du système hépatique tel que les cirrhoses du foie ; les ascites abdominales et tous les désordres provoquant une rétention d'eau anormale; les désordres surrénaliens, maladie de Cushing, l'hypercorticisme et l'hyperaldosternonémie, des troubles du comportement sexuel, dans 35 la surcharge pondérale ou l'excès de poids et l'obésité , dans la dysménorrhée ou le travail prématuré, des cancers pulmonaires à petites cellules, des encéphalopathies hyponatriémiques, de la maladie de Raynaud, du syndrome pulmonaire, du glaucome et de la prévention de la cataracte, dans les traitements post-opératoires, notamment après 2909668 65 une chirurgie abdominale, cardiaque ou hémorragique et dans les traitements de troubles ou de maladies de l'oreille interne tels que la maladie de Ménière, accouphènes, les vertiges, les difficultés d'audition, notamment dans les graves, ou bourdonnements, les hydrops et notamment les hydrops endolymphatiques. 5