FR 2914867 A1 20081017 FR 0754500 A 20070416 DESCRIPTION La présente invention concerne le domaine de la chimie, en particulier de la chimie organique et plus particulièrement le domaine des catalyseurs hétérogènes au palladium qui sont utilisés pour catalyser des réactions chimiques impliquant la formation de liaisons carbone-carbone autrement dit de réactions de couplage carbone-carbone. Des exemples de telles réactions sont connus sous les noms de réactions de Suzuki, de Heck ou de Sonogashira. L'un des objectifs de la synthèse organique est d'effectuer des réactions chimiques qui minimisent les étapes de purification nécessaires à l'obtention d'un produit conforme à des normes de plus en plus sévères. Par ailleurs, une volonté écologique toujours plus poussée de réduire les rejets réoriente les méthodes de synthèse de nombreux produits. Enfin, une exigence, liée au concept de développement durable consiste à minimiser les quantités de réactifs utilisées. Dans le domaine des réactions catalysées par des métaux de transition, parmi les catalyseurs traditionnels, il faut distinguer les catalyseurs hétérogènes des catalyseurs homogènes (ou solubles). Les premiers sont facilement récupérables, mais les seconds offrent des possibilités synthétiques beaucoup plus grandes. De nombreux travaux ont été consacrés au développement de catalyseurs solubles de plus en plus complexes. Ils sont, cependant, souvent onéreux, et conduisent fréquemment à la présence de petites quantités de dérivés métalliques dans le produit de réaction, ce qui nécessite des étapes supplémentaires de purification souvent délicates. De plus, le métal doit, en général, être récupéré et totalement éliminé des rejets. Le développement de nouveaux catalyseurs hétérogènes possédant les propriétés des catalyseurs homogènes est la conséquence directe de ces critères économiques (diminution des coûts grâce à la réutilisation d'un catalyseur onéreux et une purification simplifiée des produits de réaction) et écologiques (réduction de la quantité de métal présente dans les rejets). Le métal employé se retrouve ainsi en quasi-totalité dans le catalyseur récupéré en fin de réaction. Dans le cas particulier du palladium, il faut souligner que ce métal a un prix élevé (8 200 { le kg en octobre 2006). En outre, une pénurie de ce métal liée à la différence entre une production plus ou moins -2- constante et des applications dont le nombre ne cesse de s'accroître dans des domaines aussi variés que la bijouterie, l'automobile et la chimie commence à se faire sentir de plus en plus. On peut donc raisonnablement estimer que son prix restera élevé ou s'élèvera encore davantage dans les années à venir. Un grand défi actuel est donc d'hétérogénéiser les catalyseurs au palladium solubles en les fixant sur un support solide (minéral ou organique), le but étant, en définitive, de conserver tout à la fois la facilité d'utilisation des catalyseurs hétérogènes et les potentialités synthétiques des catalyseurs homogènes récents. Le palladium est le métal de transition qui présente un des plus forts, voire le plus fort potentiel synthétique pour la création de nouvelles liaisons carbone-carbone. La réaction de Suzuki est un couplage palladocatalysé et constitue un outil particulièrement efficace pour la création de liaisons aryle-aryle ou aryle-vinyle. Les molécules ainsi produites constituent souvent des structures de base pour la préparation de molécules plus complexes qui trouvent des applications dans de nombreux domaines très variés tels que la pharmacochimie, l'agrochimie, les matériaux semi-conducteurs... La réaction de Suzuki consiste à faire réagir un halogénure d'aryle avec un acide vinyl- ou aryl-boronique. Les bromures et plus encore, les iodures d'aryles sont des partenaires de couplage de choix pour effectuer cette transformation. Au cours des dernières années, l'utilisation de chlorures d'aryles pour les couplages de Suzuki, moins onéreux mais aussi beaucoup moins réactifs que leurs analogues bromés ou iodés a suscité un grand intérêt. Plusieurs catalyseurs homogènes permettant de coupler efficacement un chlorure d'aryle et un acide arylboronique ont été décrits dans la littérature. Ces catalyseurs homogènes permettent actuellement d'obtenir le produit de couplage désiré dans des conditions douces et avec un rendement élevé. Cependant, les systèmes catalytiques utilisés sont relativement onéreux et le catalyseur au palladium ne peut pas être récupéré en fin de réaction. Pour pallier ces inconvénients, quelques catalyseurs hétérogènes réutilisables où le palladium est immobilisé sur des supports inorganiques ou organiques ont été développés (Choudary, B. M.; Madhi, S.; Chowdari, N. S.; Kantam, M. L. ; Sreedhar, B. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 14127. Mori, K.; Yamaguchi, T.; Hara, T.; Mizukagi, T.; Ebitani, K.; Kaneda, K. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11572. Bulut, H.; -3-Artok, L.; Yilmaz, S. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 289. Shimizu, K.-I.; Kan-no, T.; Kodama, T.; Hagiwara, H.; Kitayama, Y. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 5653. Baleizao, C.; Corma, A.; Garcia, H.; Leyva, A. Chem. Commun. 2003, 606. Zhang, T. Y.; Allen, M. J. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5813. Fenger, I.; Le Drian, C. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4287 - ce catalyseur supporté au palladium est commercialisé par Fluka (catalyseur n 10987). Inada, K.; Miyaura, N. Tetrahedron Lett. 2000, 56, 8661. Parrish, C. A.; Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 2001, 66, 3820. Yamada, Y. M.; Takeda, K.; Takahashi, H.; Ikegami, S. J. Org. Chem. 2003, 68, 7733. Kang, T.; Feng, Q.; Luo, M. Synlett 2005, 15, 2305. Bedford, R. B.; Coles, S. J.; Hursthouse, M. B.; Scordia, V. J. M. J. Chem. Soc. Dalton Trans. 2005, 991. Lin, C.-A.; Luo, F.-T. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7565. Kim, J.-H.; Kim, J.-W.; Shokouhimehr, M.; Lee, Y.-S. J. Org. Chem. 2005, 70, 6714. Glegola, K.; Framery, E.; Pietrusiewicz, K. M.; Sinou, D. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 1728.). Les polymères constituent des supports organiques de choix pour synthétiser des catalyseurs hétérogènes. Ainsi, on a décrit en 2000 l'utilisation de PdC12 greffé sur un ligand diphénylphosphino supporté sur polystyrène pour réaliser des couplages de Suzuki entre un chlorure d'aryle et un acide arylboronique (Inada, K.; Miyaura, N. Tetrahedron Lett. 2000, 56, 8661). Ce couplage nécessite cependant l'utilisation d'importantes quantités de palladium (jusqu'à 30 méquiv.) et reste surtout limité à l'utilisation de chlorures d'aryles activés (électrodéficients) ou de chloropyridines. En 2001, on a décrit une synthèse en cinq étapes d'un ligand dialkylphosphino supporté sur une résine polystyrène. En présence de palladium et dans des conditions réactionnelles anhydres, celui-ci permet d'effectuer des couplages de Suzuki utilisant des bromures ou des chlorures d'aryles (Parrish, C. A.; Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 2001, 66, 3820). Dans le cas des réactions faisant intervenir des chlorures d'aryles, il faut noter une assez faible réactivité du catalyseur hétérogène puisqu'il est nécessaire d'utiliser 10 méquiv. de palladium et jusqu'à 3 équiv. d'acide boronique pour obtenir un rendement quantitatif Enfin, la possibilité de recycler le catalyseur hétérogène n'a été étudiée que dans le cas des couplages de Suzuki faisant intervenir des bromures d'aryles. Plus récemment, on a développé divers palladacycles supportés sur polystyrène qui permettent de coupler des chlorures d'aryles avec des -4-acides boroniques (Bedford, R. B.; Coles, S. J.; Hursthouse, M. B.; Scordia, V. J. M. J. Chem. Soc. Dalton Trans. 2005, 991). L'inconvénient majeur de ces catalyseurs hétérogènes est l'impossibilité de les réutiliser après réaction. En 2006, une synthèse en quatre étapes d'un catalyseur comportant un ligand aryldicyclohexylphosphine supporté sur polymère permettant d'effectuer des couplages de Suzuki entre des chlorures d'aryles activés (électrodéficients) et l'acide phénylboronique ou 4- méthylphénylboronique a été mise au point (Glegola, K.; Framery, E.; Pietrusiewicz, K. M.; Sinou, D. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 1728). L'utilisation d'un seul chlorure d'aryle désactivé y a été rapportée et elle conduit à des rendements faibles voire nuls. Il existe donc un réel besoin de développement de catalyseurs hétérogènes réutilisables au palladium faciles d'accès et permettant d'effectuer des couplages de Suzuki efficaces notamment entre des chlorures d'aryles et des acides boroniques. La présente invention a pour but de pallier au moins certains des inconvénients précités. A cet effet, elle a pour objet de nouveaux catalyseurs réutilisables au palladium supportés sur polymère. Ceux-ci sont rapidement et aisément synthétisés à grande échelle à partir de réactifs commerciaux et sont efficaces pour les couplages de Suzuki, en particulier ceux impliquant des chlorures d'aryles et de préférence des halogénoaryles et/ou acides arylboroniques aussi bien activés que désactivés, notamment dans des conditions non anhydres. La présente invention a donc pour objet un procédé de synthèse d'un catalyseur hétérogène au palladium susceptible de catalyser une réaction de couplage C-C, comprenant les étapes consistant essentiellement à mettre à disposition un support solide sur lequel on a fixé de façon covalente des groupements de formule -PR1R2, dans laquelle R1 représente un groupement alkyle éventuellement substitué ou cycloalkyle éventuellement substitué, et R2 représente un groupement aryle éventuellement substitué, ou un groupement hétéroaryle éventuellement substitué, et à incorporer une quantité catalytiquement efficace de palladium dans ledit support ainsi substitué. -5- L'incorporation de ladite quantité catalytiquement efficace de palladium dans le support précité ainsi substitué se fait avantageusement au niveau des groupements de formule -PR1R2 précités. Elle a également pour objet un catalyseur hétérogène obtenu par la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, c'est-à-dire un catalyseur hétérogène au palladium susceptible de catalyser une réaction de couplage C-C entre deux carbones sp2 comprenant un support solide, de préférence sous la forme d'un polymère ou copolymère organique, pourvu d'au moins un groupement -PR1R2, où R1 et R2 sont tels que définis dans la présente description, et pourvu d'une quantité catalytiquement suffisante de palladium, avantageusement fixé au niveau dudit ou desdits groupements -PR1R2. Enfin, elle a encore pour objet l'utilisation d'un catalyseur selon l'invention pour catalyser une réaction de couplage de Suzuki et particulièrement entre un halogénure d'aryle ou un halogénure d'hétéroaryle et un acide arylboronique ou hétéroarylboronique, ledit halogénure d'aryle ou d'hétéroaryle et/ou l'acide arylboronique ou hétéroarylboronique pouvant porter un ou plusieurs substituants électro-donneurs ou électroattracteurs et ledit halogénure étant de préférence un chlorure. L'invention sera mieux comprise, grâce à la description ci-après, qui se rapporte à des modes de réalisation préférés, donnés à titre d'exemples non limitatifs. La présente invention a donc pour objet un procédé de synthèse d'un catalyseur hétérogène au palladium susceptible de catalyser une réaction de couplage C-C, comprenant les étapes consistant essentiellement à mettre à disposition un support solide sur lequel on a fixé de façon covalente des groupements de formule -PR1R2, dans laquelle R1 représente un groupement alkyle, éventuellement substitué, ou cycloalkyle éventuellement substitué, et R2 représente un groupement aryle, éventuellement substitué, ou un groupement hétéroaryle, éventuellement substitué, et à incorporer une quantité catalytiquement efficace de palladium dans ledit support ainsi substitué. L'incorporation de ladite quantité catalytiquement efficace de palladium dans le support précité ainsi substitué se fait avantageusement au niveau des groupements de formule -PR1R2 précités, notamment par la formation d'un complexe -PR1R2Pd. -6- Le terme alkyle désigne une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée contenant 1 à 20 atomes de carbone, de préférence 1 à 12 atomes de carbone, plus préférentiellement 1 à 8 atomes de carbone et de façon la plus préférentielle un groupement tert-butyle. Le terme cycloalkyle désigne un monocycle, un bicycle ou un tricycle hydrocarboné comportant 3 à 11 atomes de carbone, et éventuellement insaturé par 1 ou 2 insaturations. Le terme aryle désigne pour R2 un groupement comportant au moins un noyau aromatique et comportant 6 à 20 atomes de carbone, de préférence 6 à 10 atomes de carbone et de façon la plus préférentielle un groupement choisi dans le groupe formé par les groupements phényle, naphtyle, 2-méthylphényle, 3-méthylphényle ou 4-méthylphényle. Le terme hétéroaryle désigne pour R2 un groupement monocyclique ou bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, ledit groupement comportant de 5 à 11 chaînons et de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre. L'expression "éventuellement substitué" affectée aux termes alkyle, cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle signifie que ces groupements peuvent être substitués par un à quatre substituants identiques ou différents choisis parmi les groupements suivants : alkyle, alkoxy, alkylthio, aryle, monoalkylamino ou dialkylamino où - alkyle désigne à son tour une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée contenant 1 à 20 atomes de carbone, de préférence 1 à 12 atomes de carbone, plus préférentiellement 1 à 8 atomes de carbone, -alkoxy, alkylthio, monoalkylamino ou dialkylamino désignent un groupement alkyle-oxy, alkyle-thio, akyl-amino ou dialkyl-amino dont la ou les chaînes alkyle linéaires ou ramifiées contiennent chacune de 1 à 8 atomes de carbone, et - aryle désigne un groupement comportant au moins un noyau 30 aromatique et comportant 6 à 20 atomes de carbone, de préférence 6 à 10 atomes de carbone. Avantageusement, le support solide est un polymère organique ou un copolymère organique et de préférence le support organique comprend ou est un copolymère de styrène et de divinylbenzène. 35 Selon une variante, le support organique comprend ou est un copolymère à blocs de polystyrène et de poly(oxyde d'éthylène). -7- Selon un premier aspect le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que R1 représente un groupement alkyle, éventuellement substitué, ou cycloalkyle, éventuellement substitué, et R2 représente un groupement aryle, éventuellement substitué, ou un groupement hétéroaryle, éventuellement substitué, et à incorporer une quantité catalytiquement efficace de palladium dans ledit support ainsi substitué. L'incorporation dudit palladium peut se faire au niveau des groupements de formule -PR1R2 précités. De façon avantageuse, R1 représente un groupement alkyle en C1 à C20, de préférence un groupement alkyle en C1 à C12, plus préférentiellement un groupement alkyle en C1 à C8 et, de façon la plus préférée, un groupement tert-butyle. Par ailleurs, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que R2 est un groupement aryle en C6 à C20, de préférence un groupement aryle en C6 à C12, plus préférentiellement un groupement aryle en C6 à C10 et, de façon la plus préférée, un groupement choisi dans le groupe formé par les groupements phényle, naphtyle, 2-méthylphényle, 3-méthylphényle ou 4-méthylphényle. Le procédé selon l'invention est encore caractérisé en ce que le palladium est incorporé en traitant le support solide présentant lesdits groupements de formule -PR1R2 avec une solution d'au moins un sel ou d'au moins un complexe de palladium, de préférence une solution de Pd(PPh3)4, de façon à obtenir une teneur en palladium dans le catalyseur supporté qui soit inférieure ou égale à 5 % en masse dudit catalyseur supporté. Selon un mode de réalisation particulier décrit plus en détail ci-après, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on met, préalablement au traitement d'incorporation du palladium, à disposition un support solide consistant essentiellement en une résine synthétique partiellement halogénée, en ce qu'on substitue au moins une partie des atomes d'halogène dudit support par un composé de formule générale R1R2PLi puis en ce qu'on incorpore le palladium dans ledit support substitué ainsi obtenu, de préférence en le traitant avec une solution contenant ledit palladium. Avantageusement, la résine synthétique est chlorée et/ou bromée. -8-L'invention a également pour objet un catalyseur hétérogène au palladium obtenu par la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, à savoir un catalyseur hétérogène au palladium susceptible de catalyser une réaction de couplage C-C entre deux carbones sp2 comprenant un support solide, de préférence sous la forme d'un polymère ou copolymère organique, pourvu d'au moins un groupement -PR1R2, où R1 et R2 sont tels que définis dans la présente description, et pourvu d'un quantité catalytiquement suffisante de palladium fixé au niveau dudit ou desdits groupements -PR1R2. De manière préférée, le catalyseur obtenu par la mise en oeuvre du procédé selon l'invention est caractérisé en ce que : - R1 est un groupement tert-butyle et R2 est un groupement phényle, - R1 est un groupement tert-butyle et R2 est un groupement 2-15 méthylphényle, - R1 est un groupement tert-butyle et R2 est un groupement 3-méthylphényle, - R1 est un groupement tert-butyle et R2 est un groupement 4-méthylphényle, 20 - R1 est un groupement tert-butyle et R2 est un groupement naphtyle, ou - R1 est un groupement tert-butyle et R2 est un groupement tertbutyle. Avantageusement, le support est une résine de polystyrène, de 25 préférence une résine connue sous la dénomination résine polystyrène de Merrifield ou une résine de polystyrène et de poly(oxyde d'éthylène), de préférence une résine connue sous la dénomination résine Tentagel . La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un catalyseur selon l'invention pour catalyser une réaction de couplage de 30 Suzuki entre un halogénure d'aryle ou un halogénure d'hétéroaryle et un acide arylboronique ou hétéroarylboronique, ledit halogénure d'aryle ou d'hétéroaryle et/ou l'acide arylboronique ou hétéroarylboronique pouvant porter un ou plusieurs substituants électro-donneurs ou électro-attracteurs et ledit halogénure étant de préférence un chlorure. 35 Par "arylboronique" ou "hétéroarylboronique" on entend un groupement aryle ou hétéroaryle tels que précédemment définis pour R2 et présentant chacun un groupement -B(OH)2. -9- Préférentiellement, la réaction de couplage est effectuée dans un solvant à base de toluène et d'eau, sous une température comprise entre 65 C et 110 C et en présence d'au moins un fluorure alcalin, de préférence en présence de fluorure de césium. Selon un autre aspect, la réaction de couplage est effectuée avec l'adjonction d'au moins une base carbonatée, de préférence du carbonate de césium et/ou de sodium. De manière préférée, l'utilisation selon l'invention est caractérisée en ce que le chlorure d'aryle est la 4-chloroacétophénone, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements électrodonneurs ou électro-attracteurs, par le fait que le chlorure d'aryle est la 2-chloropyridine, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements électro-donneurs ou électro-attracteurs ou par le fait que le chlorure d'aryle est le chlorobenzène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements électro-donneurs ou électro-attracteurs. De même, l'utilisation est caractérisée en ce que l'acide arylboronique est l'acide phénylboronique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements électro-donneurs ou électro-attracteurs ou en ce que l'acide hétéroarylboronique est l'acide 3-thiophèneboronique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements électro-donneurs ou électro-attracteurs. De façon avantageuse, on utilise, dans la réaction de couplage, une quantité de palladium supporté contenu dans le catalyseur comprise entre 0,01 méquiv. et 5 méquiv. Dans le cadre de la présente invention, il a été notamment synthétisé des catalyseurs au palladium supporté sur une résine de type gel en utilisant une résine polystyrène de Merrifield (résine PS-CH2Cl) ou une résine Tentagel bromée (résine PS-PEG-Br), toutes deux disponibles commercialement. Celles-ci permettent une bonne accessibilité aux sites actifs pour des réactions pallado-catalysées se déroulant dans des solvants aromatiques à chaud. Dans le cadre de l'invention, le greffage de ligands alkylarylphosphino a été étudié. De façon pratique, la synthèse des catalyseurs supportés peut par exemple être réalisée en deux étapes : greffage d'un ligand phosphoré par substitution de l'atome d'halogène de la résine de Merrifield ou de la résine Tentagel par un alkylaryl-phosphino-lithium R1R2PLi (où RI et R2 - 10 - sont tels que précédemment définis), suivie de l'introduction du palladium à l'aide d'un complexe soluble de palladium (schéma 1). Des études complémentaires, réalisées par la demanderesse sur des catalyseurs au palladium supporté sur des diarylphosphinopolystyrènes ont conduit à de mauvais résultats dans le couplage de Suzuki entre des chlorures d'aryles et des acides arylboroniques. Les composés R,R2PLi susvisés employés dans le cadre d'un procédé particulièrement préféré peuvent, par exemple, être obtenus à partir de lithium et de chlorophosphines R,R2PC1 (où RI et R2 sont tels que précédemment définis). Celles-ci peuvent être générées par réaction d'un alkyl- ou d'un aryl-lithien avec une dichloroaryl- ou dichloroalkylphosphine. A titre d'exemple, des conditions réactionnelles ont été mises au point en utilisant comme substrats modèles le tert-butyllithium et la dichlorophénylphosphine tous deux des produits courants et commercialement disponibles. Un procédé de synthèse particulièrement efficace, donné à titre d'exemple non limitatif, consiste à additionner à -40 C un équivalent de dichlorophénylphosphine à une solution de tertbutyllithium dans du cyclohexane. Etant donné que les chlorophosphines sont souvent sensibles à l'air, leur purification est souvent délicate et fastidieuse. Il a alors été mis au point une procédure permettant la réalisation directe de l'étape suivante. Ainsi, après réaction entre le tertbutyllithium et la dichlorophénylphosphine, le milieu réactionnel est centrifugé pour éliminer les sels de lithium, le surnageant est prélevé et les solvants sont éliminés par distillation. La chlorophosphine brute ainsi obtenue présente une pureté supérieure à 90 % (déterminée par RMN 31P et 1H) et peut directement être engagée dans l'étape d'échange chlore-lithium pour générer le composé R,R2PLi. Celui-ci réagit alors avec la résine de Merrifield à 25 C pendant 72 h. Le palladium est enfin introduit sur le polymère par réaction avec Pd(PPh3)4 à 100 C dans le toluène pour conduire au catalyseur supporté Cl (schéma 1). Des analyses élémentaires effectuées sur le catalyseur Cl ont montré que plus de 95 % de la quantité introduite de palladium se fixe sur le support polymérique. Cette séquence réactionnelle a aisément été transposée à la synthèse de 10 g de catalyseur Cl. Il convient encore de noter que le catalyseur Cl ainsi obtenu est parfaitement stable à l'air et à -11- l'humidité et ne nécessite aucune précaution particulière d'utilisation et de stockage. La méthodologie de synthèse décrite ci-dessus a ensuite été transposée avec succès à la préparation des catalyseurs supportés C2-05 (cf schémas 1 et 2). Le catalyseur C5 comporte un atome de phosphore présentant des groupements RI et R2 identiques et ne fait pas partie de la présente invention. Par ailleurs, le catalyseur C6, analogue de Cl a été préparé en remplaçant le polymère dit de Merrifield par un polymère Tentagel 10 bromé (cf. schéma 2). Cl THF, TA, 72 h R1R2PLi • PR1R2 Pd(PPh3)4 eù\ Toluène, 100 C, 24 h 15 PR1R2 Pd C1û C5 20 Cl : Résine PS, Ri = tert-Butyle ; R2 = Phényle C2 : Résine PS, Ri = tert-Butyle ; R2 = 2-Méthyl-phényle C3 : Résine PS, Ri = tert-Butyle ; R2 = 3-Méthyl-phényle C4 : Résine PS, Ri = tert-Butyle ; R2 = 1-Naphtyle C5 : Résine PS, Ri = R2 = tert-Butyle • Polystyrène réticulé (PS), copolymère de styrène et de divinylbenzène Schéma 1. Synthèse des catalyseurs au palladium supporté Cl-05. Pd Pd C2 25 30 Pd 35 C4 C5 C6 • Résine PS O Résine PS-PEG - 12 - Schéma 2. Catalyseurs supportés synthétisés. Les conditions réactionnelles ont été mises au point en utilisant comme exemples de substrats la 4-chloroacétophénone, l'acide phénylboronique (à l'état solide l'acide phénylboronique est sous forme de boroxine trimère, qui se transforme en milieu aqueux en acide) et le catalyseur Cl. Les couplages de Suzuki ont été réalisés dans un mélange toluène / EtOH / H20 5 : 1 : 1 (en volume) en utilisant du carbonate de sodium comme base. Les rendements ont été estimés par RMN 1H du brut réactionnel (cf tableau 1). Tableau 1. Couplage pallado-catalysé entre la 4-chloroacétophénone et 15 l'acide phénylboronique. B(OH)2 Catalyseur C1-C6, Na2CO3 CI + Toluène / EtOH / H20 5 : 1 : 1, 100 C, 20h 20 Entrée Catalyseur Teneur Quantité de Température Rendement massique en catalyseur ( C) estimé (%)(3) Pd du (méquiv. de catalyseur Pd)(2) (%)(1) 1 Cl 0,3 2,0 100 100 2 Cl 0,3 1,0 100 73 3 Cl 0,1 0,5 100 100 4 Cl 0,1 0,1 100 30 Recyclage des catalyseurs au palladium supportés sur polymère : - 14 - La possibilité de recycler puis de réutiliser le catalyseur a également été étudiée dans le cadre de la présente invention. Ainsi, après laréaction de couplage de Suzuki, le catalyseur est filtré puis lavé et enfin séché sous vide. Il est ensuite réutilisé dans un nouveau couplage de Suzuki entre la 4-chloroacétophénone et l'acide phénylboronique. Plusieurs conditions réactionnelles (A-E) ont été mises au point puis testées (cf. tableau 3). Tableau 2. Tests de recyclage des catalyseurs Cl et C6. B(OH)2 Catalyseur Cl ou C6 + CI Conditions A-E Conditions A : PhB(OH)2 (1.1 équiv), Na2CO3 (1.2 équiv), 0.5 méquiv Pd (Cl), Toluène / EtOH / H2O 5 : 1 : 1, 100 C, 20h Conditions B : PhB(OH)2 (1.4 équiv), Cs2CO3 (1.55 équiv), 2.0 méquiv Pd (Cl), Toluène (+ 10 L H20), 100 C, 20h Conditions C : PhB(OH)2 (1.4 équiv), Cs2CO3 (1.55 équiv), 3.0 méquiv Pd (C1),Toluène (+ 10 L 1120), 65 C, 20h Conditions D : PhB(OH)2 (1.4 équiv), CsF (1.55 équiv), 4.0 méquiv Pd (C1),Toluène (+ 10 L H20), 100 C, 20h Conditions E: PhB(OH)2 (1.1 équiv), Na2CO3 (1.2 équiv), 1.0 méquiv Pd (C6),Toluène / EtOH / H2O 5 : 1 : 1, 100 C, 20h Utilisation(') 1ère 2ème 3ème 4ème Sème 6ème 7ème Conditions A(2) 100 32 De meilleurs résultats de recyclage peuvent être obtenus en utilisant du CsF comme base (tableau 2, conditions D) : le catalyseur Cl peut ainsi être employé plus de sept fois avec un rendement supérieur à 94 % à chaque utilisation. Par ailleurs, il a été montré que les pertes de palladium en présence de CsF (conditions D) ne sont que de l'ordre de 0,1 % en masse de la quantité de palladium introduite. Dans ces conditions, l'utilisation de plus faibles quantités de palladium semble provoquer une baisse de rendement. Le recyclage du catalyseur C6, qui présente une meilleure affinité pour les solvants protiques, a également été évalué (tableau 2, conditions E), le rendement du couplage de Suzuki après la quatrième utilisation étant encore de 87 %. Extension à l'utilisation d'autres acides arylboroniques et chlorures d'aryles: A titre d'exemple non limitatif, l'utilisation du catalyseur supporté Cl comportant 0,1 % en masse de palladium a été étendu à des couplages de Suzuki entre divers chlorures d'aryles et divers acides boroniques (cf tableau 3). Tableau 3. Couplages pallado-catalysés entre divers chlorures d'aryles et acides arylboroniques. 35 -16- R4 R6 B(OH)2 Catalyseur Cl (4 méquiv Pd), CsF R6 Toluène (+ 10 L H20) R 100 C, 20h Entrée(' R4 R5 R6 Rendement isolé (%)(2) 1 4-Ac H H 90 2( 4-Ac H 3-NO2 78 3 4-Ac H 4-Me 90 4 4-Ac H 2-Me 86 4-Ac H 4-OMe 93 6( 4-Ac H 3-NH2 69 7 3-Ac H H 78 8 2-Ac H H 90 9 4-NO2 H H 86 H H H 98 11 4-OMe H H 72 12 4-Me H H 86 13 3-Me H H 79 14 2-Me H H 82 2-Me 6-Me H 88 (1) Utilisation de 1,0 équiv. de chlorure d'aryle, 1,4 équiv. d'acide boronique, 1,55 équiv. de CsF et 4 méquiv. de Pd. 10 (2) Rendement isolé, calculé après purification du brut réactionnel sur colonne de gel de silice. (3) Ajout de 0,5 mL d'EtOH dans le milieu réactionnel. Le catalyseur supporté Cl (0,1 % de palladium) peut être utilisé 15 avec succès pour le couplage de Suzuki de divers acides arylboroniques avec la 4-chloroacétophénone (entrées 1-6). Par ailleurs, ce couplage peut être étendu à l'utilisation de divers chlorures d'aryles portant d'autres + - 17 - substituants électro-attracteurs (entrées 7-9) ou des substituants électrodonneurs (entrées 11-15). De manière remarquable, des couplages faisant intervenir des substrats encombrés sont également possibles (entrées 4, 14 et surtout 15). Dans la plupart des cas une simple filtration sur gel de silice permet de purifier le produit de couplage. En utilisant les conditions réactionnelles mises au point précédemment, le couplage de Suzuki a également été étendu avec succès à l'utilisation de la 2-chloropyridine et de l'acide 3-thiophèneboronique avec des rendements de 88 % et 64 % respectivement (schéma 3). Catalyseur Cl (4 méquiv Pd), CsF Toluène (+ 10 pL H2O) 100 C, 20h 88% isolé Cl 64% isolé 100 C, 20h Schéma 3. Extension du couplage de Suzuki à l'utilisation de la 2- chloropyridine et de l'acide 3-thiophèneboronique. L'utilisation de chlorures d'aryles au lieu de bromures ou d'iodures d'aryles dans les couplages de Suzuki présente un intérêt certain en synthèse organique afin de réduire les coûts de production à l'échelle industrielle. 25 Les catalyseurs hétérogènes au palladium de la présente invention peuvent, contrairement à certains des catalyseurs actuels, aisément être préparés à grande échelle à partir de produits commerciaux. Ils permettent notamment de réaliser des couplages de Suzuki efficaces entre des chlorures d'aryles et des acides boroniques. Les quantités de 30 palladium mises en jeu sont relativement faibles et les rendements des couplages sont comparables à ceux décrits par Buchwald (Walker, S. D. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1871.). Les catalyseurs hétérogènes développés peuvent enfin être aisément recyclés, puis réutilisés plus de sept fois sans baisse de rendement. 20 B(OH)2 + Catalyseur Cl (4 méquiv Pd), CsF B(OH)2 Toluène (+ 10 pL H2O) 35 - 18 -Préparation du catalyseur Cl : a) Synthèse de la tert-butylchlorophénylphosphine. A une solution de tert-butyllithium 1,5 M dans le pentane (31,2 mmol, 20,8 mL, 1,2 équiv.) mélangée à du cyclohexane anhydre (90 mL) sous atmosphère d'argon est additionnée, en plusieurs portions à -40 C, la dichlorophénylphosphine (26,0 mmol, 3,53 mL, 1,0 équiv.). Le milieu réactionnel est agité à -40 C pendant une heure, puis à température ambiante pendant 20 h. Le milieu réactionnel est ensuite centrifugé (3000 tours/min pendant 3 min) sous atmosphère d'argon. Le surnageant est transféré dans un ballon flambé sous atmosphère d'argon. Les solvants sont distillés sous argon et la chlorophosphine est séchée sous vide (0,1 mbar) pendant 20 h. Des analyses RMN 31P et 1H effectuées sur la chlorophosphine brute ont montré que celle-ci est obtenue avec une pureté supérieure à 90 %. Ladite cholorophosphine est directement engagée dans la réaction suivante d'échange chlore-lithium. b) Synthèse du (tert-butyl)phénylphosphinopolystyrène 20 La chlorophosphine brute (26,0 mmol, 10,1 équiv.) obtenue précédemment est diluée dans du THF anhydre (60 mL) puis est ajoutée sur des copeaux de lithium (78,0 mmol, 540 mg, 30,2 équiv.) sous atmosphère d'argon. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 25 20 h. La solution rouge d'anion dans le THF est ensuite transférée sur une suspension de résine de Merrifield (charge : 0,86 mmol.g-1 de chlore, 3 g, 1 équiv.) dans du THF anhydre (60 mL) sous atmosphère d'argon. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 72 h. Il est ensuite neutralisé par ajout d'un mélange acétone / H2O 2 : 1 en volume 30 (30 mL). La résine est filtrée sous vide et lavée successivement à l'eau, à l'acétone, au chloroforme, au toluène et au diéthyléther. La résine ainsi obtenue est ensuite chauffée à reflux dans un mélange EtOH / toluène 3 : 1 en volume (50 mL) pendant 20 h. Après refroidissement à température ambiante, la résine est filtrée sous vide, lavée au toluène puis à l'éther et 35 enfin séchée sous vide (0,1 mbar) pendant 20 h. - 19 - c) Synthèse du catalyseur supporté Cl (à 0,1 % en masse de palladium) La résine obtenue précédemment (2,60 g) est mise en suspension dans du toluène anhydre (120 mL) sous atmosphère d'argon. Du Pd(PPh3)4 (28,1 mg) est ajouté en une fois. Le milieu réactionnel est dégazé, placé sous atmosphère d'argon et enfin chauffé à reflux pendant 20 h. Après refroidissement à température ambiante, le catalyseur Cl est lavé au toluène (3 fois) puis au diéthyléther (3 fois). Il est enfin séché sous vide (0,1 mbar) pendant 20 h. On obtient ainsi le catalyseur supporté Cl (résine jaune pâle) qui est parfaitement stable à l'air et à l'humidité. d) Couplage de Suzuki entre la 4-chloroacétophénone et l'acide phénylboronique A une solution de 4-chloroacétophénone (0,65 mmol, 84 L, 1,0 équiv.), d'acide phénylboronique (0,91 mmol, 111 mg, 1,4 équiv.), de CsF (1,01 mmol, 153 mg, 1,55 équiv.) dans un mélange toluène (3,5 mL) / H2O (10 L) est ajouté le catalyseur supporté Cl préparé précédemment (277 mg, 4 méquiv. de palladium, résine à (0% en masse de palladium). Le milieu réactionnel est dégazé sous argon puis chauffé à 100 C pendant 20 h. Après refroidissement à température ambiante, le catalyseur Cl est filtré sous vide et rincé 3 fois à l'acétate d'éthyle (3x20 mL). La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgSO4 puis reconcentrée sous vide. Le mélange réactionnel brut est enfin filtré sur gel de silice pour obtenir la 4-phénylacétophénone (0,62 mmol, 122 mg, solide blanc) avec un rendement isolé de 96 %. e) Pertes en palladium Les pertes en palladium sont déterminées de la façon suivante : le mélange réactionnel brut est évaporé sous pression réduite, le résidu est attaqué par H2SO4 concentré et HNO3 fumant à reflux et le palladium est dosé dans la solution aqueuse finalement obtenue. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation décrits. Des modifications restent possibles, notamment du point de vue de la constitution des divers éléments ou par substitution - 20 d'équivalents techniques, sans sortir pour autant du domaine de protection de l'invention. REVENDICATIONS 1) Procédé de synthèse d'un catalyseur hétérogène au palladium susceptible de catalyser une réaction de couplage C-C, comprenant les étapes consistant essentiellement à mettre à disposition un support solide sur lequel on a fixé de façon covalente des groupements de formule -PR1R2, dans laquelle R1 représente un groupement alkyle, éventuellement substitué, ou cycloalkyle, éventuellement substitué, et R2 représente un groupement aryle, éventuellement substitué, ou un groupement hétéroaryle, éventuellement substitué, et à incorporer une quantité catalytiquement efficace de palladium dans ledit support ainsi substitué. 2) Procédé selon la revendication 1, dans lequel le support solide est un polymère organique ou un copolymère organique. 3) Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le support organique comprend ou est un copolymère de styrène et de divinylbenzène. 4) Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le support organique comprend ou est un copolymère à blocs de polystyrène et de poly(oxyde d'éthylène). 5) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R1 représente un groupement alkyle en C1 à C20, de préférence un groupement alkyle en C1 à C12, plus préférentiellement un groupement alkyle en C1 à C8 et, de façon la plus préférée, un groupement tert-butyle. 6) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R2 est un groupement aryle en C6 à C20, de préférence un groupement aryle en C6 à C12, plus préférentiellement un groupement aryle en C6 à C10 et, de façon la plus préférée, un groupement choisi dans le groupe formé par les groupements phényle, naphtyle, 2-méthylphényle, 3-méthylphényle ou 4-méthylphényle. 7) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le palladium est incorporé en traitant le support solide présentant lesdits groupements de formule -PR1R2 avec une solution d'au moins un sel ou d'au moins un complexe de palladium, de préférence une solution de Pd(PPh3)4, de façon à obtenir une teneur en palladium dans le- 22 -catalyseur supporté qui soit inférieure ou égale à 5 % en masse dudit catalyseur supporté. 8) Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on met, préalablement au traitement d'incorporation du palladium, à disposition un support solide consistant essentiellement en une résine synthétique partiellement halogénée, en ce qu'on substitue au moins une partie des atomes d'halogène dudit support par un composé de formule générale R1R2PLi puis en ce qu'on incorpore le palladium dans ledit support substitué ainsi obtenu, de préférence en le traitant avec une solution contenant ledit palladium. 9) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la résine synthétique est chlorée et/ou bromée. 10) Catalyseur hétérogène au palladium obtenu par la mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes. 11) Catalyseur obtenu par la mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que R1 est un groupement tert-butyle et R2 est un groupement phényle. 12) Catalyseur obtenu par la mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que R1 est un groupement tert-butyle et R2 est un groupement 2-méthylphényle. 13) Catalyseur obtenu par la mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que R1 est un groupement tert-butyle et R2 est un groupement 3-méthylphényle. 14) Catalyseur obtenu par la mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que R1 est un groupement tert-butyle et R2 est un groupement 4-méthylphényle. 15) Catalyseur obtenu par la mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que R1 est un groupement tert-butyle et R2 est un groupement naphtyle. 16) Catalyseur obtenu par la mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que R1 est un groupement tert-butyle et R2 est un groupement tert-butyle. 17) Catalyseur selon l'une quelconque des revendications 10 à 16, caractérisé en ce que le support est une résine de polystyrène, de préférence une résine connue sous la dénomination résine polystyrène de Merrifield .- 23 - 18) Catalyseur selon l'une quelconque des revendications 10 à 16, caractérisé en ce que le support est une résine de polystyrène et de poly(oxyde d'éthylène), de préférence une résine connue sous la dénomination résine Tentagel . 19) Utilisation d'un catalyseur selon l'une quelconque des revendications 10 à 18 pour catalyser une réaction de couplage de Suzuki tel que entre un halogénure d'aryle ou un halogénure d'hétéroaryle et un acide arylboronique ou hétéroarylboronique, ledit halogénure d'aryle ou d'hétéroaryle et/ou l'acide arylboronique ou hétéroarylboronique pouvant porter un ou plusieurs substituants électro-donneurs ou électro-attracteurs et ledit halogénure étant de préférence un chlorure. 20) Utilisation selon la revendication 19, caractérisée en ce que la réaction est effectuée dans un solvant à base de toluène et d'eau, sous une température comprise entre 65 C et 110 C et en présence d'au moins un fluorure alcalin, de préférence en présence de fluorure de césium. 21) Utilisation selon la revendication 19 ou 20, caractérisée en ce que la réaction est effectuée avec l'adjonction d'au moins une base carbonatée, de préférence du carbonate de césium et/ou de sodium. 22) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 19 à 21, caractérisée en ce que le chlorure d'aryle est la 4-chloroacétophénone, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements électrodonneurs ou électro-attracteurs. 23) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 19 à 21, caractérisée en ce que le chlorure d'aryle est la 2-chloropyridine, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements électrodonneurs ou électro-attracteurs. 24) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 19 à 21, caractérisée en ce que le chlorure d'aryle est le chlorobenzène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements électro-donneurs ou électro-attracteurs. 25) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 19 à 24, caractérisée en ce que l'acide arylboronique est l'acide phénylboronique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements électro-donneurs ou électro-attracteurs. 26) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 19 à 24, caractérisée en ce que l'acide hétéroarylboronique est l'acide 3-- 24 -thiophèneboronique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements électro-donneurs ou électro-attracteurs. 27) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 19 à 26, caractérisée en ce que l'on utilise une quantité de palladium supporté 5 contenu dans le catalyseur comprise entre 0,01 méquiv. et 5 méquiv.