FR 2913977 A1 20080926 FR 0753973 A 20070321 1 L'invention concerne un nouveau procédé permettant de synthétiser des produits naturels, ou des intermédiaires chiraux de synthèse de produits naturels, de façon simple et stéréocontrôlée. Ce procédé donne accès à une série de molécules dont les voies de synthèse existantes sont longues et fastidieuses. Le procédé selon l'invention met en oeuvre un réarrangement de lactames activés tel que les dicétopipérazines et les benzodiazépinediones en conditions basiques. Le procédé de l'invention permet de préparer des aminotetramates et des aminoquinoléines, par une étape de réduction de cycle concomitante à une exclusion d'un groupe amino, et éventuellement une substitution simultanée du cycle. L'invention concerne également une nouvelle famille de composés d'intérêt biologique ou pharmaceutique, pouvant être obtenus selon le procédé de l'invention. Plus précisément, l'invention concerne un procédé de synthèse d'un composé de formule (I) suivante : H R3 O R2,N~ \ N O_N `R1 (I) dans laquelle : -Rl et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe N-25 protecteur ; - R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C6, un groupe aryl(alkyle en C1 à C6), un groupe alcényle en C2 à C6, ou un groupe alkoxycarbonylalkyle ; - Y représente 2 un groupe -C(HR4)- dans lequel R4 représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C6, un groupe aryle, un groupe aryl(alkyle en C1 à C6), ou un groupe alcényle en C2 à C6 ; ou un groupe ortho-phénylène, caractérisé en ce qu'il comprend : - une étape (al) consistant à faire réagir avec une base le composé de formule (II) suivante : R3 R2. O y N.R1 (II) dans laquelle Ri, R2, R3 et Y sont tels que définis précédemment, ou, - une étape (a2) consistant à faire réagir avec une base le composé de formule (III) suivante : R2,N O~Y 'R1 (III) en présence d'un composé R3-X dans lesquelles R1 et R2 sont tels que définis 15 précédemment, R3 est tel que défini précédemment à l'exclusion de l'hydrogène, et X représente un halogène, ou, - dans le cas où Y représente un groupe -C(HR4)-, une étape (a3) consistant à faire réagir avec une base le composé de formule (IV) suivante : R3 R2, N N 20 O N,R1 (IV) en présence d'un composé de formule R4-X dans lesquelles R1, R2, R3 sont tels que définis précédemment, R4 est tel que défini précédemment à l'exclusion de l'hydrogène, et X représente un halogène, ou - dans le cas où Y représente un groupe -C(HR4)-, une étape (a4) consistant à faire réagir avec une base le composé de formule (V) suivante : R2,NO R1 (V) en présence d'un composé de formule R4-X, dans lesquelles Rl et R2 sont tels 5 que définis précédemment, R3 est identique à R4 et est tel que défini précédemment à l'exclusion de l'hydrogène, et X représente un halogène. X est avantageusement Cl ou Br. Par le terme groupe alkyle en C1 à C6 , on entend au sens de la présente invention tout groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbones, linéaire ou ramifié, en 10 particulier, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, t-butyle, n-pentyle, n-hexyle. Avantageusement il s'agit d'un groupe méthyle ou isopropyle. Par le terme groupe alcényle C2 à C6 , on entend au sens de la présente invention tout groupe alcényle de 2 à 6 atomes de carbones, linéaire ou ramifié, en 15 particulier le groupe vinyle ou allyle, avantageusement un allyle. Par le terme groupe aryle , on entend au sens de la présente invention un ou plusieurs cycles aromatiques ayant 5 à 8 atomes de carbones, pouvant être accolés ou fusionnés. En particulier, les groupes aryles peuvent être des groupes monocycliques ou bicycliques, de préférence phényle, naphthyle, 20 tetrahydronaphthyle ou indanyle. Avantageusement il s'agit d'un groupe phényle. Par le terme groupe arylalkyle en C1 à C6 , on entend au sens de la présente invention tout groupe aryle tel que défini ci-dessus, lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle en C1 à C6 tel que défini ci-dessus. En particulier un groupe arylalkyle est un groupe benzyle. 25 Par le terme groupe alkoxy , on entend au sens de la présente invention tout groupe alkoxy de 1 à 6 atomes de carbones, linéaire ou ramifié, en particulier, les groupe OCH3 et OC2H5. Par le terme groupe alkoxycarbonyle , on entend au sens de la présente invention tout groupe alkoxy tel que défini ci-dessus lié par l'intermédiaire d'un 4 groupe carbonyle. Un exemple de groupe alkoxycarbonyle est le groupe acétyle. Avantageusement, il s'agit d'un groupe tert-butyloxycarbonyle. Par le terme groupe aryloxy , on entend au sens de la présente invention tout groupe aryle tel que défini ci-dessus, lié par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. Avantageusement, il s'agit du groupe benzyloxy. Par le terme groupe aryloxycarbonyle , on entend au sens de la présente invention tout groupe aryloxy tel que défini ci-dessus, lié par l'intermédiaire d'un groupe carbonyle. Avantageusement, le groupe aryloxycarbonyle est le groupe carbobenzyloxy. Par le terme alkoxycarbonylalkyle , on entend au sens de la présente invention tout groupe alkoxy tel que défini ci-dessus, lié par l'intermédiaire d'un carbonyle lui-même lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle tel que défini ci-dessus. Avantageusement, il s'agit d'un groupe CH2CO0C2H5 ou CH2CH2COOCH3. Par le terme groupe N-protecteur , on entend au sens de la présente invention tout substituant qui protège le groupe NH2 contre les réactions indésirables tels que les groupes N-protecteur décrits dans Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis", (John Wiley & Sons, New York (1981)) et Harrison et al. Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1 à 8 (J. Wiley & sons, 1971 à 1996). Les groupes N-protecteur comprennent les carbamates, amides, dérivés N-alkylés, dérivés amino acétal, dérivés N-benzylé, dérivés imine, dérivés énamine et dérivés N-hétéroatome. En particulier, le groupe N-protecteur comprend le formyle, l'acétyle, le benzoyle, le pivaloyle, le phénylsulfonyle, le benzyle (Bn), le t-butyloxycarbonyle (boc), le benzyloxycarbonyle (cbz), le p-méthoxybenzyloxycarbonyle, le p-nitrobenzyloxycarbonyle, le trichioroéthoxycarbonyl (troc), l'allyloxycarbonyl (alloc), le 9-fluorénylméthyloxycarbonyl (finoc), le trifluoro-acétyle, les carbamates de benzyle (substitués ou non) et similaires. Il est avantageux d'utiliser soit du boc soit du cbz en tant que groupe N-protecteur en raison de la facilité relative d'élimination, par exemple par des acides modérés dans le cas du boc, par exemple l'acide trifluoroacétique ou l'acide chlorhydrique dans de l'acétate d'éthyle ; ou par une hydrogénation catalytique dans le cas de cbz. Avantageusement, il s'agit du groupe hoc. Par le terme atome d'halogène on entend au sens de la présente invention tout atome d'halogène, avantageusement choisi parmi Cl, Br, I ou F. 5 Dans la présente invention, on entend désigner par pharmaceutiquement acceptable ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine. On entend désigner par sels pharmaceutiquement acceptables d'un composé des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ici, et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent : (1) les sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphresulfonique, l'acide citrique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires ; ou (2) les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent soit est remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino-terreux ou un ion d'aluminium ; soit se coordonne avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthanolamine, l'éthanolamine, N-méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent 6 l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium. Les sels pharmaceutiquement acceptables préférés sont les sels formés à partir d'acide chlorhydrique ou d'acide trifluoroacétique. Les composés selon l'invention possèdent tous un centre d'asymétrie et peuvent donc exister sous forme d'isomères optiques. La présente invention comprend aussi bien ces isomères soit séparément soit en tant que mélange. Avantageusement, dans le cas où Y représente le groupe ortho-phénylène, l'étape (al) consiste à faire réagir avec une base le composé de formule (VI) suivante : N R3 R2 (VI) dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment. RI et R2 peuvent être avantageusement choisis indépendamment l'un de l'autre dans le groupe comprenant les alkoxycarbonyles en CI à c6, les 15 aryloxycarbonyles et le benzoyle, de préférence le tert-butyloxycarbonyle ou le carbobenzyloxy. R1 et R2 sont avantageusement le tert-butyloxycarbonyle. R3 et R4 peuvent être avantageusement choisis indépendamment l'un de l'autre dans le groupe comprenant l'isopropyle, le benzyle, le méthyle, le sec-20 butyle, le prényle (ou 3,3-diméthylallyle), l'allyle, -CH2COOC2H5 et - CH2CH2COOCH3. La base peut être choisie dans le groupe comprenant le tert-butylate de potassium, l'hydrure de sodium, la lithium diisopropylamine, le lithium hexaméthyldisilazane, le potassium hexaméthyldisilazane et le 25 diméthylaminopyridine. La base est avantageusement le tert-butylate de potassium ou le lithium hexaméthyldisilazane. Le solvant de réaction est avantageusement le tetrahydrofurane (THF). Dans le cas où Y représente un groupe -C(HR4)- et R3 et R4 sont identiques et représentent un groupe allyle, le procédé comprend une étape supplémentaire (b1) consistant à faire subir au composé de formule (I) une réaction de métathèse des oléfines intramoléculaire pour donner le composé de formule (VII) suivante : R2' O \ -R1 (VII) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment. Dans le cas où Y représente le groupe -C(HR4)-, le procédé comprend les étapes successives supplémentaires suivantes consistant à : - (b2) faire réagir le composé de formule (I) en milieu basique avec un halogénure d'allyle pour donner le composé de formule (VIII) suivante : H R2'N~/ (VIII) dans laquelle R1, R2 et R4 sont tels que définis précédemment, de préférence R4 est l'isopropyle, - (c) convertir par chauffage, de préférence aux micro-ondes, le composé de formule (VIII) en composé de formule (IX) suivante : R2 HN O N-R1 R4 (IX) dans laquelle R1, R2 et R4 sont tels que définis précédemment, de préférence R4 est l'isopropyle, - (d) faire réagir le composé de formule (IX) avec un halogénure d'allyle pour former le composé de formule (X) suivante : N-R1 1/ R4 N-R1 R4 (X) dans laquelle R1, R2 et R4 sont tels que définis précédemment, de préférence R4 est l'isopropyle, et - (e) convertir le composé de formule (X) par métathèse des oléfines 5 intramoléculaire en composé de formule (XI) suivante : R2 N ' N\O R4 R1 (XI) dans laquelle R1, R2 et R4 sont tels que définis précédemment, de préférence R4 est l'isopropyle. Dans le cas où R3 représente le groupe EtOOCCH2- et Y représente le 10 groupe -C(HR4)-, le procédé comprend une étape supplémentaire (b3) consistant à faire réagir le composé de formule (I) avec un hydrure pour former le composé de formule (XII) suivante : R4 (XII) dans laquelle R1, R2 et R4 sont tels que définis précédemment, de préférence R4 15 est l'isopropyle. Lorsque Y représente un groupe -(CHR4)-, le procédé comprend une étape supplémentaire (b4) consistant à faire réagir le composé de formule (I) avec l'acide trifluoroacétique à une concentration massique comprise entre 3% et 10%, de préférence égale à 5% pour donner le composé de formule (XIII) suivante : H R3 O R2"N O NH R4 (XIII) dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, de préférence R4 est l'isopropyle. Lorsque Y représente un groupe -(CHR4)-, le procédé comprend une étape supplémentaire (c4) consistant à faire réagir le composé de formule (XIII) avec un hydrure, de préférence un borohydrure et plus préférentiellement NaBH4, pour former le composé de formule (XIV) suivante : R2 NH R3 ,,) /0 HO NH R4 (XIV) dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, de préférence R4 est l'isopropyle. Lorsque Y représente un groupe -(CHR4)-, le procédé comprend une étape supplémentaire (cs) consistant à faire réagir le composé de formule (XIII) avec l'acide trifluoroacétique à une concentration massique comprise entre 10% et 25%, de préférence égale à 15% pour donner le composé de formule (XV) suivante : R4 (XV) dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis précédemment, de préférence R4 est l'isopropyle. Dans le cas où Y représente le groupe -(CHR4)-, le procédé comprend une étape supplémentaire (b5) consistant à faire réagir le composé de formule (I) avec un borohydrure, de préférence NaBH4, pour fouiner le composé de formule (XVI) suivante : OH R3 (XVI) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment. L'invention a également pour objet les composés de formule (XVII) suivante: R2 HN (XVII) et ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe N-protecteur et les composés de formule (XVIII) suivante : R2,NH O 0 N--R1 (XVIII) et ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle : - R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe N-protecteur; - R3 représente un groupe méthyle, benzyle, isopropyle, allyle, prényle, ou -CH2OOOC2H5. Les procédés de la présente invention ouvrent une voie supplémentaire vers plusieurs familles de molécules d'intérêt biologique ou pharmaceutique important, ayant fait l'objet de nombreuses recherches et publications. Ces procédés donnent en effet accès à une variété d'intermédiaires clés dans la synthèse totale de molécules biologiquement actives, ou permettent de synthétiser des composés possédant des propriétés intéressantes. R2 I R1.NH NHCOOMe R4 11 Ainsi, les composés de formule (VIII) sont structurellement comparables à la vitamine C, bien connue entre autres pour ses propriétés antioxydantes. Les composés de formule (XVI) possèdent la sous-structure peptidique de la bleomicine (antibiotique et anti-cancéreux), de la janolusimide et des statines (inhibiteurs enzymatiques). Les composés de formule (XII) sont analogues à la lactone de l'isocitrimide de la mescaline, une substance psycho-active issue du mescal. Les composés de formule (VI) sont apparentés à des composés présentant des propriétés anti-tumorales, anti-VIH, antihypertenseur, anti-inflammatoires, analgésiques, et ont un pouvoir relaxant sur les muscles. L'invention va maintenant être illustrée, de façon non limitative, par les exemples suivants. Exemple 1 : synthèse de la 1-tert-butoxycarbonyl-4-hydroxy-3-tert-15 butyloxycarbonylamino-1,5-dihydropyrrol-2-one (I-a). 0II ON.--yO OO1 A une solution de la pipérazine-2,5-dione (IV-a) substituée (0,794 g, 2,53 mmol) dans du THF déshydraté (10,3 mL), on a ajouté du t-BuOK (0,312 g, 2,78 mmol) 20 à température ambiante. La solution a été agitée pendant 12 heures sous une atmosphère d'argon. Le milieu a ensuite été dilué au moyen d'AcOEt (20 mL), lavé avec une solution de HC1 0,1N et séché sur du MgSO4 anhydre. Le solvant a été éliminé in vacuo et le résidu brut a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (dichlorométhane/MeOH 100/090/10). Le lactame (I-a) a été 25 isolé sous la forme d'un solide incolore (0,575g) correspondant à la forme énolique. Rendement = 72 % (composé pur). Point de fusion = 65 C, non corrigé. O N O O )N! 0 - -( O (I-a) tBuOK 1 12 1H-RMN (CDC13, 200 MHz) : 8 1,51 (s, 9H, CH3C) ; 1,55 (s, 9H, CH3C) ; 4,16 (s, 2H, CH2) ; 6,65 (si, 1H, NH) ; (DMSO-d6, 200 MHz) : 8 1,40 (s, 9H, CH3C) ; 1,46 (s, 9H, CH3C) ; 4,12 (s, 2H, CH2) ; 7,84 (si, 1H, NH) ; 11,96 (m, 1H, OH). 13C-RMN (CDC13, 100 MHz) : 8 28,0 (CH3C) ; 47,0 (CH2) ; 83,1 et 83,3 (CCH3) ; 104,1 (CvinN) ; 148,9 et 155, 7 (CO carbamate) ; 150,8 (CvinO) ; 165,1 (CO lactame). LC/MS : tr = 3,84 min ; 646, [2M+NH4+] ; 629 ; [2M+H+] ; 332, [M+NH4+] ; 315, [M+H+] ; 259, [(M+H+) ù tBu] ; 203, [(M+H+) ù 2tBu] ; 159 [(M+H+) ù 2Boc]. tr = 2,66 min 2 avec la perte d'un group Boc in situ : 215 [(M+H±Boc)]. HPLC = 11,46 min. Exemple 2 synthèse des (3S,5S) 1-tert-butoxycarbonyl-3-tertbutoxycarbonylamino-3,5-diméthylpyrrolidine-2, 4-dione (I-b1) et (3R,5S) (I-b2) H = bocûN + N.boc O Nùboc ûÇN~boc H tBuOK bocûN ,, (II-b) (I-b1) (I-b2) Les composés ont été synthétisés selon la procédure décrite plus haut. (I-bl) (3S,5S) ; point de fusion = 104 C (non corrigé) ; [a]D20 = -9,0 (c = 2,12, dichlorométhane). 1H-RMN (CDC13, 200 MHz) : 8 1,35 (s, 9H, CH3C) ; 1,40 (d, 3H, CH3) ; 1,52 (s, 3H, CH3 quat) ; 1,54 (s, 9H, CH3C) ; 4,52 (q, 1H, CH*, J = 7,1 Hz) ; 5,54 (sb, 1H, NH). nOe entre CHaAla et NH Boc. 13C-RMN (CDC13, 100 MHz) : 8 17,9, 20,2 (CH3 Ala) ; 28,0, 28,1 (CH3C Boc) ; 59,5 (Cquat) ; 60,6 (CH*) ; 81,5, 84,0 (CCH3) ; 149,0, 154,9 (CO carbamate) ; 172,0 (CO lactame) ; 207,1 (CO cétone). LC/MS : tr = 3,75 min ; 343 [M+H+] ; 287 [(M+H+) - tBu] ; 231 [(M+H+) - 2tBu]. HR-MS 343,1870 Th (calculé = 343,1869 Th). HPLC; tr= 11,153 min. (I-bi) (3R,5S) ; point de fusion = 159 C (non corrigé) ; [a]D20 = -101,3 (c = 1,57, dichlorométhane). 1H-RMN (CDC13, 200 MHz) : 6 1,41 (s, 9H, CH3C) ; 1,43 (s, 3H, CH3Cquat) ; 1,59 (s, 9H, CH3C) ; 1,69 (d, 3H, CH3CH*, J = 6,6 Hz) ; 4,47 (q, 1H, CH*, J = 6,7 Hz) ; 5,23 (sb, 1H, NH), NOe entre CHa Ala et CH3Cquat, et entre CH3CH* et NH-Boc. 13CRMN (CDC13, 100 MHz) : 16,4 (CH3CH*) ; 19,8 (CH3Cquat) ; 28,0, 28,1 (CH3C) ; 59,9 (CH*) ; 60,0 (Cquat), 81,4, 84,0 (CCH3) ; 149,1 , 154,4 (CO carbamate) ; 171,6 (CO lactame) ; 207,2 (CO cétone). LC/MS : tr = 3,90 min : 343 [M+H+] ; 287 [(M+H+) - tBu] ; 231 [(M+H+) - 2tBu] ; 143 [(M+H+) ù 2Boc]. HR-MS 343,1870 Th (calculé = 343,1869 Th). HPLC tr = 11,602 min. Exemple 3 synthèse des 1-tert-butoxycarbonyl-3-benzyl-3-tert-butoxycarbonylaminopyrrolidine-2, 4-dione (I-c), 1-tert-butyloxycarbonyl-3-tert-butoxycarbonylamino-3, 5-dibenzylpyrrolidine-2,4-dione (I-d), et 3-tertbutyloxycarbonylamino-3, 5-diallyl-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine-2,4dione (I-e) LiHMDS O RX, 1 équiv. ONO ONyO LC/MS tr = 4,38 min : 395 [M+H+] ; 339 [(M+H+) - tBu] ; 295 [(M+H+) - Boc] ; 283 [(M+H+) - 2 tBu]. Exemple 4 : synthèse de l'ester tert-butylique de l'acide 7-tert-5 butoxycarbonyl-8,9-dioxo-7-aza-bicyclo[4.2.1]non-3-en-l-yl-carbamique (VII-e) O A une solution portée à reflux du bis-allyltétramate (I-e) (0,226 g, 0,57 mmol) dans du dichlorométhane fraîchement distillé (8 mL), on a ajouté du benzylidène[1,3-bis-(2,4,6-triméthylphényl-2-imidazolidinylidène]-dichloro (tricyclohexylphosphane) ruthénium (réactif de Grubbs II) (0,010 g, 0, 0115 mmol). La solution a été agitée pendant 30 min à 45 C et désactivée par du DMSO (0,04 mL, 0,58 mmol, 50 equiv. par rapport au catalyseur). Après 12 heures d'agitation à température ambiante, le solvant a été concentré in vacuo et le 15 résidu brut purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (dichlorométhane/AcOEt (100/0->85/15). Le composé bicyclique (VII-e) a été récupéré sous la forme d'un solide blanc (0,144 g). Rendement 70 %. Point de fusion : 104 C (non corrigé). 1H-RMN (CDC13, 200 MHz) : 8 1,35 (s, 6H, CH3C) ; 1,42 (s, 3H, CH3C) ; 1,54 (s, 20 9H, CH3C) ; 2,22- 2,33 et 2,55 - 2,68 (m, 2H, CH2Cquat) ; 2,36 - 2,48 et 2,80 - 2,92 (m, 2H, CH2CH*) ; 4,58 (m, 0,3H, CH*) ; 4,70 (m, 0,7H, CH*) ; 5,40 (s, 1H, NH) ; 5,46 à 5,61 (m, 2H, CH=CH). L'isomérisme E/Z sur le groupe Boc-lactame a probablement été responsable du dédoublement du signal lié à tBu et du signal du CH* voisin. 13C-RMN (CDC13, 100 MHz) : 28,0 et 28,2 (CH3C) ; 30,3 , 33,7 25 (CH2) ; 62,0 (CH*) ; 64,4 (Cquat) ; 81,6, 84,2 (CCH3) ; 121,9, 124,5 (CH=CH) ; 148,4, 154,6 (CO carbamate) ; 170,3 (CO lactame) ; 204,7 (CO cétone). HPLCtr = 10,937 min LC/MS : tr = 3,89 min : 367 [M+H+] ; 311 [(M+H+) - tBu] 267 [(M+H+) - Boc]. C18H26N2O6. Exemple 5 synthèse des (3R,5R) 1-tert-butoxycarbonyl-3-tert-butoxycarbonylamino-5-isopropyl-3méthylpyrro lidine-2,4-dione (I-f), (3R,5R) 1-tert-butoxycarbonyl-3-tert-butoxycarbonylamino-5-isopropyl-3benzylpyrro lidine-2,4-dione (I-g) et (3R,5R) 1-tert-butoxycarbonyl -3-tertbutoxycarbonylamino-5-isopropyl-3-allylpyrrolidine-2,4-dione (I-h) boc~ NH boc, N~lO NaH R,,~ i0 boc RX N-boc /\ R = Me (I-f) Bn (I-g) Ail (I-h) (3R, 5R) 1-tert-butoxycarbonyl-3-tert-butoxycarbonylamino-5-isopropyl-3méthylpyrro lidine-2,4-dione (I-f) Une suspension de NaH 60 % dans de l'huile minérale (0,076 g, 3,17 mmol) a été diluée dans du THF déshydraté (60 mL). Une solution de la pipérazinedione 3 (0,753 g, 2,11 mmol), dissoute dans du THF déshydraté, a été ajoutée goutte à goutte à 0 C sous une atmosphère d'argon. La réaction a été agitée pendant 1 heure et de l'iodure de méthyle (0,16 mL, 2,54 mmol) a été ajouté. Après 12 heures d'agitation, on a ajouté de l'AcOEt (24 mL). La phase organique a été lavée avec du HCl 0,1N, séchée sur du MgSO4 et concentrée in vacuo. Le résidu brut a ensuite été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éther de pétrole/AcOEt 100/0--X50/50). Le composé (I-f) a été obtenu sous la forme d'une poudre blanche (0,450 g, rendement 60 %). Point de fusion : 111 C (non corrigé). [a]D20 = +I l (c = 2,10, dichlorométhane) 1H-RMN (CDC13, 200 MHz) : 8 0,93 (d, 3H, CH3CH, J = 7,0 Hz) ; 1,20 (d, 3H, CH3CH, J = 7, 1 Hz) ; 1,36 (s, 9H, CH3C) ; 1,38 (s, 3H, CH3Cquat) ; 1,56 (s, 9H, CH3C) ; 2,32 -2,50 (m, 1H, CH CH3) ; 4,53 (d, 1H, CH*, J = 4,2 Hz) ; 5,36 (sb, 1H, NH). 13C-RMN (CDC13, 100 MHz) : 8 16,5, 17,8 (CH3CH) ; 18,7 17 (CH3Cquat) ; 28,0 (CH3C) ; 29,7 (CH) ; 59,3 (Cquat) ; 69,9 (CH*) ; 81,3, 83,8 (CCH3) ; 149,6, 154,7 (CO carbamates) ; 172,4 (CO lactame) ; 206,7 (CO cétone). HPLC ; tr = 12,454 min. LC/MS : tr = 4,22 min : 371 [M+H+] ; 315 [(M+H+) - tBu] ; 271 [(M+H+) - Boc] ; 259 [(M+H+) û 2 tBu] ; 215, [(M+H+) - Boc - tBu] ; 171 [(M+H+) û 2 Boc]. HR-MS : 371,2167 Th (calculé = 371,2182 Th) pour C18H30N2O6. Les composés (I-g) et (I-h) ont été synthétisés à partir du composé (III-f) par la même procédure et les mêmes préparatifs, en utilisant respectivement, comme agents alkylants, le bromure de benzyle et le bromure d'allyle. (3R,5R) 1-tert-butoxycarbonyl-3-tert-butoxycarbonylamino-5-isopropyl-3benzylpyrro lidine-2,4-dione (I-g) Rendement 42 %. Cristaux incolores. Point de fusion : 114 C (non corrigé). [a]D20 = + 20 (c = 2,01, dichlorométhane). Dichroïsme circulaire : trifluoroéthanol (2.nm, 0) : 193, 47 500 ; 205, 0 ; 225, -18000 ; 250, - 11000. 1H- RMN (CDC13, 200 MHz) : 8 1,01 (d, 3H, CH3CH, J = 6,8 Hz) ; 1,08 (d, 3H, CH3CH, J = 7,0 Hz) ; 1,32 (s, 9H, CH3C) ; 1,56 (s, 9H, CH3C) ; 1,92 - 2,16 (m, 1H, CHCH3) ; 3,03 (sb, 2H, CH2) ; 4,47 (d, 1H, CH*, J = 5,6 Hz) ; 5,11 (sb, 1H, NH) ; 7,15 - 7,40 (m, 5H, Harom). 13C-RMN (CDC13, 100 MHz) : 18,7, 19,3 (CH3CH) ; 28,0 (CH3C) ; 30, 1 (CH) ; 38,0 (CH2) ; 61,8 (CCH2Ph) ; 69,7 (CH*) ; 81,4, 84,0 (CCH3) ; 128, 2 -131,8 (Carom) ; 149,8, 154,8 (CO carbamate) ; 171,7 (CO lactame) ; 206,1 (CO cétone). HPLCtr = 14,324 min ; LC/MS : tr = 4,83 min : 447 [M+H+] ; 391 [(M+H+)-tBu] ; 347 [(M+H+) - Boc] ; 291 [(M+H+) - Boc - tBu]. HR-MS 447,2521 Th (calculé = 447,2495 Th) C24H34N2O6. (3R,5R) 1-tert-butoxycarbonyl-3-tert-butoxycarbonylamino-5-isopropyl-3allylpyrrol idine-2,4-dione (I-h) Rendement 42 %. Cristaux incolores. Point de fusion : 83 C (non corrigé). [a]D20 = + 15 (c= 1,92, dichlorométhane). Dichroïsme circulaire : trifluoroéthanol (knm, 0) : 193, 33 000 ; 206, 0 ; 225, -11000 ; 250, -13000. IH-RMN (CDC13, 200 MHz) : b 0,98 (d, 3H, CH3CH, J = 7,0 Hz) ; 1,22 (d, 3H, CH3CH, J = 7,1 Hz) ; 1,38 (s, 9H, CH3C) ; 1,58 (s, 9H, CH3C) ; 2,34 - 2,61 (m, 3H, CHCH3 et 18 CH2CH=CH2) ; 4,52 (d, 1H, CH*, J = 4,4 Hz) ; 5,21 - 5,37 (m, 3H, NH et CH2=CH) ; 5,82 - 6,03 (m, 1H, CH=CH2). Exemple 6 : synthèse de la (R) 4-allyloxy-3-tert-butoxycarbonylamino-5-isopropyl-l-tert-butoxycarbonyl-1, 5-dihydropyrrol-2-one (VIII-i) et de la (3S,5R) -3-allyl-3-tert-butoxyearbonylamino-5-isopropyl-1-tertbutoxycarbonylpyrrol idine-2,4-dione (IX-i) (I-i) (VIII-i) (R) 4-allyloxy-3 -tert-butoxycarbonylamino -5-i sopropyl- 1 -tert-butoxycarbonyl-1,5-dihydropyrrol-2-one (VIII-i) A une solution du composé (I-i) (0,521 g, 1,46 mmol) dans du DMSO déshydraté (5,5 mL), on a ajouté du KOH en poudre (0,074 g, 1,32 mmol) sous agitation. Un léger chauffage s'est révélé nécessaire pour une dissolution complète. Le mélange s'est coloré, passant du rose au violet foncé. Du bromure d'allyle (0,11 mL, 1,32 mmol) a alors été ajouté et le mélange réactionnel a été agité pendant 6 heures sous une atmosphère d'argon. De l'AcOEt (11 mL) a alors été ajouté. La phase organique a été lavée avec du HC1 0,1N, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrée in vacuo. Le résidu brut a été purifié par chromatography sur colonne de gel de silice (dichlorométhane/AcOEt 100/0->80/20), ce qui a donné le dérivé allyloxy (VIII-i) (0,365 g) sous la forme d'une poudre blanche avec un rendement de 60 %. [a]D20 = -23 (c = 0,24, MeOH). 1H-RMN (CDC13, 200 MHz) : S 0,90 (d, 3H, CH3CH, J = 7,0 Hz) ; 1,14 (d, 3H, CH3CH, J = 7,2 Hz) ; 1,48 (s, 9H, CH3C) ; 1,56 (s, 9H, CH3C) ; 2,45-2,53 (m, 1H, CHCH3) ; 4,20 (d, 1H, CH*, J = 3,2 Hz) ; 4,90 (m, 2H, CH2O) : 5,29 (d, 2H, CH2=CH, J = 1,4 Hz) ; 5, 65 (sb, 1H, NH) ; 5,93- 6,02 (m, 1H, CH=CH2). 13C-RMN (CDC13, 100 MHz) : 8 15,9, 18,6 (CH3CH) ; 28,1 (CH3C) ; 29,8 (CH CH3) ; 62,6 (CH*) ; 71,3 (CH2O) ; 81,1, 82,8 (CCH3) ; boc-ä NH O HO ' N-boc boc NH KOH O / N'boc AIIBr boc-, NH N-boc 19 104,7 (CvinN) ; 118,9 (CH2=CH) ; 132,1 (CH=CH2) ; 149,2, 155,2 (CO carbamates) ; 165,5, 167,6 (CvinO and CO lactame). HPLC ; tr = 13,220 min ; LC/MS : tr = 3,06 min : [M+Na+] = 419 ; [M+H+] = 397 ; [(M+H+) - tBu] = 341 ; [(M+H+) û 2 tBu] = 285 ; [(M+H+) - Boc - tBu] = 241. HR-MS 397,2326 Th (calculé = 397,2339 Th). (3 S,5R)-3-allyl-3-tert-butoxycarbonylamino-5-isopropyl- l -tertbutoxycarbonylpyrrolidine-2,4-dione (IX-i) Une solution du composé (VIII-i) (0,180 g, 0,45 mmol) dans du trifluorotoluène (3 mL) a été irradiée pendant 30 min à 170 C (dispositif Biotage). Le milieu a ensuite été concentré in vacuo et le résidu brut a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (dichlorométhane-AcOEt), ce qui a donné, après concentration du solvant, le composé (IX-i) sous la forme de cristaux blancs (0,088 g, 50 % de rendement). [a]D20 = - 88 (c : 1,34, dichlorométhane). 1H-RMN (CDC13, 200 MHz) : 8 1,13 (d, 3H, CH3CH, J = 7,2 Hz) ; 1,17 (d, 3H, CH3CH, J = 7,5 Hz) ; 1,39 (s, 9H, CH3C) ; 1,58 (s, 9H, CH3C) ; 2,47 (d, 2H, CH2CH=CH2, J = 7,5 Hz) ; 2,48 à 2,59 (m, 1H, CHCH3) ; 4,21 (d, 1H, CH*, J = 4,9 Hz) ; 5,04 (sb, 1H, NH) ; 5,23 - 5,33 (m, 2H, CH2=CH) ; 5,59 - 5,80 (m, 1H, CH=CH2). 13C-RMN (CDC13, 100 MHz) : 8 19,0 et 19,2 (CH3CH) ; 28,0 et 28,1 (CH3C) ; 31,0 (CH CH3) ; 39,2 (CH2CH=CH2) ; 63,6 (Cquat) ; 68,1 (CH*) ; 81,1 , 84,0 (C CH3) ; 122,6 (CH2=CH) ; 128,3 (CH= CH2) ; 149,8, 153,9 (CO carbamates) ; 170,5 (CO lactame) ; 205,9 (CO cétone). HPLC : tr = 13,411 min ; LC/MS : tr = 4,62 min : 397 [M+H+] ; 341 [(M+H+) - tBu] ; 297 [(M+H+) - Boc] ; 285 [(M+H+) û 2 tBu] ; 197 [(M+H+) û 2 Boc]. HR-MS.: 397,2318 Th (calculé = 397,2339 Th) pour C20H32N2O6.30 20 Exemple 7 : synthèse du dérivé spiro D-Val-Baikiain (XI-a) boc,N ô O bac Grubbs II N (X-a) (XI-a) A une solution de diallylpyrrolidinedione (X-a) (0,105 g, 0,24 mmol) dans du dichlorométhane (5 mL) à reflux, on a ajouté du catalyseur de Grubbs (benzylidène-[ 1,3-bis-(2,4,6-triméthylphényl)-2-imidazolidinylidène]-dichloro (tricyclohexylphosphane) ruthénium (0,004 g, 0,0048 mmol, 2 % en mol) dans 2 mL du même solvant, sous agitation. Au bout de 2 heures, le milieu réactionnel a été désactivé au moyen de DMSO (0,02 mL, 0,24 mmol, 50 equiv. par rapport au catalyseur), puis le mélange a été agité pendant 12 heures et concentré in vacuo. Le mélange brut a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant du dichlorométhane comme éluant. Le composé (XI-a) (0,047 g, 48 % de rendement) a été isolé sous la forme de cristaux après élimination du solvant par concentration in vacuo. Point de fusion = 124 C (non corrigé). [a]D20 = - 89 (c = 1,90, CH2C12). 1H- RMN (CDC13, 300 MHz) : 8 1,04 (d, 3H, CH3CH, J = 7,0 Hz) ; 1,08 (d, 3H, CH3CH, J = 7,2 Hz) ; 1,35 (s, 9H, CH3C) ; 1,50 (s, 9H, CH3C) ; 2,24 - 2,36 (m, 1H, CH2Cquat) ; 2,40 - 2,52 (m, 2H, CHCH3 et CH2Cquat) ; 3,98 - 4,02 (m, 2H, CH2N) ; 4,23 (d, 1H, CH*, J = 4,5 Hz) ; 5,60 - 5,70 (m, 1H, CH=CHCH2C) ; 5,86 - 5,94 (m, 1H, CH=CHCH2N). 13C-RMN (CDC13, 75 MHz) : 8 19,1 , 19,2 (CH3CH) ; 28,0, 28,2 (CH3C) ; 30,6 (CH2Cquat) ; 30,9 (CHCH3) ; 43,6 (CH2N) ; 62,8 (Cquat) ; 67,0 (CH*) ; 81,7, 83,8 (CCH3) ; 118,5 (CCH2CH=CH) ; 126,0 (NCH2CH=CH) ; 150,0, 155,1 (CO carbamate) ; 171,1 (CO lactame) ; 206,2 (CO cétone). HPLC. tr = 14,275 min ; LC/MS : tr = 3,23 min : 409 [M+H+] ; 353 [(M+H+) -tBu] ; 297 [(M+H+) ù 2 tBu] ; 209 [(M+H+) ù 2 Boc], HR-MS 409,2347 Th (calculé = 409,2339 Th) pour C21H32N2O6. boc,N LiHMDS O boc iodoacétate /'\ d'éthyle (III-f)21 O -boc /\ (I-i) HN NaBH4 /O N-boc (XII-j) boc NH O EtO2C•1 G Exemple 8 synthèse des (3R,5R)1-tert-butoxycarbonyl-3-tertbutoxycarbonylamino-3(éthoxycarbonylméthyl)-5-isopropyl-pyrrolidine-2,4dione (I-j) et (3aR,6R,6aS) 3a-(tert-butoxycarbonyl)-6-isopropyl-2,4-dioxohexahydrofuro[2,3-c] pyrrole-5-carboxylate de tert-butyle (XII-j) /boc (III-f) a été synthétisé à partir de 3 et d'éthyliodoacétate en présence de LiHMDS selon la procédure décrite plus haut. (3 R,5R)1-tert-butoxycarbonyl-3-tert-butoxycarbonylamino-3(éthoxycarbonylméthyl)-5-isopropyl pyrrolidine-2,4-dione (I-j) 10 Huile jaune ; rendement 49 %. [a]D20 = + 21 (C = 1,31, CH2C12). Rf = 0,60 (hexane/AcOEt) (70/30). rH-RMN (CDC13, 300 MHz) : 8 0,98 (d, 3H, CH3CH, J = 7,0 Hz) ; 1,20 (d, 3H, CH3CH, J = 7,1 Hz) ; 1,29 (t, 3H, CH3 CH2, J = 7,0 Hz) ; 1,37 (s, 9H, CH3C) ; 1,56 (s, 9H, CH3C) ; 2,36 - 2,49 (m, 1H, CHCH3) ; 2,49 - 2,62 (m, 2H, CH2Cquat) ; 4,05 - 4,28 (m, 2H, CH2CH3) ; 4,54 (d, 1H, CH*, J = 15 4,3 Hz) ; 6,61 (si, 1H, NH). 13C-RMN (CDC13, 75 MHz) : 8 14,0 (CH3CH2) ; 17,7, 19,1 (CH3CH) ; 27,9, 28,1 (CH3C) ; 30,1 (CH) ; 34,8 (CH2Cquat) ; 59,8 (Cquat) ; 69,9 (CH*) ; 81,4, 84,3 (CCH3) ; 149,5, 155,0 (CO carbamate) ; 168,4 et 170,0 (CO lactame et CO ester) ; 204,6 (CO cétone). LC/MS : tr = 4,73 min : [M+H+] _ 443 ; [(M+H+) - tBu] = 387 ; [(M+H+) - Boc] = 343 ; [(M+H+) - Boc - tBu] _ 20 287 ; [(M+H+) û 2 Boc] = 243. HR-MS = 443,2411 Th (calculé 443,2393 Th) pour C21H34N208. (3aR,6R,6aS) 3a-(tert-butoxycarbonyl)-6-isopropyl-2,4-dioxohexahydrofuro[2,3-c] pyrrole-5-carboxylate de tert-butyle (XII-j) A une solution de (I-j) (0,040 g, 0,09 mmol) dans un mélange de THF/eau (4/1), 25 on a ajouté du NaBH4 (0,010 g, 0,27 mmol) à 0 C sous agitation. Au bout de 30 min, on a ajouté de l'AcOEt (10 mL). La phase organique a été lavée avec du HCl 0,1N, séchée sur du MgSO4 et concentrée in vacuo. Le résidu brut a alors été 22 purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (dichlorométhane/AcOEt 100/0-+95/5). Le composé (XII-j) a été obtenu avec un rendement de 75 % (0,027 g) sous la forme d'une huile incolore. [a]D20 = -23 (c = 1,11, dichlorométhane) ; Rf = 0,61 (hexane/AcOEt (60/40). 'H-RMN (CDC13, 200 MHz) : 8 0,91 (d, 3H, CH3CH, J = 7,0 Hz) ; 1,08 (d, 3H, CH3CH, J = 7,1 Hz) ; 1,37 (s, 9H, CH3C) ; 1,48 (s, 9H, CH3C) ; 2,42 - 2, 58 (m, 1H, CHCH3) ; 2,85 (d, 1H, CH2, JAB = 18,6 Hz) ; 2,94 (d, 1H, CH2, JAB = 18,6 Hz) ; 4,29 (t, 1H, CH*CH(CH3)2, J = 6,3 Hz) ; 5,12 (si, 1H, NHBoc) ; 5,20 - 5,26 (m, 1H, CH*O). 13C-RMN (CDC13, 100 MHz) : 8 17,1, 17,9 (CH3CH) ; 27,8, 28,2 (CH3C) 29,7 (CHCH3) ; 36,7 (CH2) ; 63,1 (CH*CH(CH3)2) ; 63,6 (CCH2CO) ; 80,6 (CH*O) ; 81,8 et 84,7 (CCH3) ; 149,8, 154,5 (CO carbame) ; 171,6 et 172,0 (CO lactame et lactone). HPLC : tr = 12,418 min ; LC/MS : tr = 4,34 min : [M+H+] = 399 ; [(M+H+) - tBu] = 343 ; [(M+H+) ù 2 tBu] = 287 ; [(M+H+) - Boc - tBu] = 243. HR-MS 399,2143 Th (calculé = 399,2131 Th) pour C19H30N2O7. Exemple 9 synthèse de la (S)1-tert-butoxycarbonyl-3-(tertbutoxycarbonylamino)-3-isopropyl-3, 4-dihydroquinoline-1(2H)-2,4-dione (I-k) tBuOK N~ N O boc O boc (VI-k) (I-k) Le composé (I-k) a été obtenu sous la forme d'une huile incolore. Rendement 40 % (non-optimisé). [a]D20 = +17 (c= 0,87, CH2C12). 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) : 8 0,91 (d, 3H, CH3CH, J = 6, 9 Hz) ; 0,95 (d, 3H, CH3CH, J = 6,9 Hz) ; 1,11 (s, 3H, CH3C) ; 1,34 (s, 6H, CH3C) ; 1,56, 1,59 (s, 9H, CH3C) ; 2,12 - 2,24 (m, 1H, CHCH3) ; 5,17 (s, 0,7H, NH) ; 5,21 (s, 0,3H, NH) ; 6,87 - 7,99 (m, 4H, Harom). 13C-RMN (CDCl3, 75 MHz) : 16,9, 17,0 (CH3CH) ; 27,5, 28,2 (CH3C) ; 35,3, 36,0 (CH) ; 71,9, 72,1 (Cquat) ; 80,9, 82,0, 86,1, 86,6 (CCH3) ; 114,7, 115,0, 123,9, 124,0, 135,7, 135,8 (CHarom) ; 120,2, 138,9 (Carom) ; 23 150,4, 153,8, 155,3 (CO carbamates) ; 169,5 (CO lactame) ; 191,6, 192,3 (CO cétone). Le dédoublement des signaux isopropyle (proton) et des groupes aromatiques/carbonyle (13C) était lié à un isomérisme E/Z sur le groupe Boc lactame. HPLCtr = 13,178 min. LC/MS : tr = 3,03 min : 419 [M+H+] ; 363 [(M+H+) - tBu] ; 319 [(M+H+) - Boc] ; 263 [(M+H+) - Boc - tBu]. HR-MS : 419,2173 Th (calculé 419,2182 Th) pour C22H30N2O6. REVENDICATIONS 1. Procédé de synthèse d'un composé de formule (I) suivante : H R3 o R2'N~ - ,N-R1 o (I) dans laquelle : - R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe N-protecteur ; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CI à C6, un groupe aryl(alkyle en Ci à C6) un groupe alcényle en C2 à C6, ou un groupe 10 alkoxycarbonylalkyle ; Y représente un groupe -C(HR4)- dans lequel R4 représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C6, un groupe aryle, un groupe aryl(alkyle en C1 à co, ou un groupe alcényle en C2 à C6 ; ou 15 un groupe ortho-phénylène, caractérisé en ce qu'il comprend : - une étape (al) consistant à faire réagir avec une base le composé de formule (II) suivante : R3 ou, une étape (a2) consistant à faire réagir avec une base le composé de formule (III) suivante : R2,N O- Y'N'R1 (III) ..R1 (II) 20 dans laquelle R1, R2, R3 et Y sont tels que définis précédemment,5en présence d'un composé R3-X dans lesquelles R1 et R2 sont tels que définis précédemment, R3 est tel que défini précédemment à l'exclusion de l'hydrogène, et X représente un halogène, ou, - dans le cas où Y représente un groupe -C(HR4)-, une étape (a3) consistant à faire réagir avec une base le composé de formule (IV) suivante : R3 R1 (IV) en présence d'un composé de formule R4-X dans lesquelles R1, R2, R3 sont tels que définis précédemment, R4 est tel que défini précédemment à l'exclusion de 10 l'hydrogène, et X représente un halogène, ou - dans le cas où Y représente un groupe -C(HR4)-, une étape (a4) consistant à faire réagir avec une base le composé de formule (V) suivante : R2,NO N,R1 (V) 15 en présence d'un composé de formule R4-X, dans lesquelles Rl et R2 sont tels que définis précédemment, R3 est identique à R4 et est tel que défini précédemment à l'exclusion de l'hydrogène, et X représente un halogène... CLMF: 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, dans le cas où Y 20 représente le groupe ortho-phénylène, l'étape (al) consiste à faire réagir avec une base le composé de formule (VI) suivante : 0 R1 R3 R2 (VI) dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1. 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R1 et R2 peuvent être choisis indépendamment l'un de l'autre dans le groupe comprenant les alcoxycarbonyles et le benzoyle, de préférence le tertbutyloxycarbonyle ou le carbobenzyloxy. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R3 et R4 peuvent être choisis indépendamment l'un de l'autre dans le groupe comprenant l'isopropyle, le benzyle, le méthyle, le sec-butyle, le prényle, l'allyle, - CH2OOOC2H5 et -CH2CH2OOOCH3. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la base est choisie dans le groupe comprenant le tert-butylate de potassium, l'hydrure de sodium, la lithium diisopropylamine, le lithium hexaméthyldisilazane, le potassium hexaméthyldisilazane et le diméthylaminopyridine. 15 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que, dans le cas où Y représente un groupe -C(HR4)- et R3 et R4 sont identiques et représentent un groupe allyle, il comprend une étape supplémentaire (bl) consistant à faire subir au composé de formule (I) une réaction de métathèse des oléfines 20 intramoléculaire pour donner le composé de formule (VII) suivante : R2' O -R1 (VII) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis à la revendication 1. 7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, dans le cas où Y 25 représente le groupe -C(HR4)-, il comprend les étapes successives supplémentaires suivantes consistant à : - (b2) faire réagir le composé de formule (I) en milieu basique avec un halogénure d'allyle pour donner le composé de formule (VIII) suivante : 10(VIII) dans laquelle R1, R2 et R4 sont tels que définis à la revendication 1, de préférence R4 est l'isopropyle, - (c) convertir par chauffage, de préférence aux micro-ondes, le composé de 5 formule (VIII) en composé de formule (IX) suivante : R2 HN N'R1 R4 (IX) dans laquelle R1, R2 et R4 sont tels que définis à la revendication 1, de préférence R4 est l'isopropyle, - (d) faire réagir le composé de formule (IX) avec un halogénure d'allyle pour 10 former le composé de formule (X) suivante : R2 O N-R1 R4 (X) dans laquelle R1, R2 et R4 sont tels que définis à la revendication 1, de préférence R4 est l'isopropyle, et - (e) convertir le composé de formule (X) par métathèse des oléfines 15 intramoléculaire en composé de formule (XI) suivante : R2 N ~N\O R4 R1 (XI) dans laquelle R1, R2 et R4 sont tels que définis à la revendication 1, de préférence R4 est l'isopropyle. 8. Procédé selon la revendications 1, caractérisé en ce que, dans le cas où R3 représente le groupe EtOOCCH2- et Y représente le groupe -C(HR4)-, il comprend une étape supplémentaire (b3) consistant à faire réagir le composé de formule (I) avec un hydrure pour former le composé de formule (XII) suivante : /R2 O R1 R4 (XII) dans laquelle R1, R2 et R4 sont tels que définis à la revendication 1, de préférence R4 est l'isopropyle. 9. Procédé selon la revendications 1, caractérisé en ce que, lorsque Y représente un groupe -(CHR4)-, il comprend une étape supplémentaire (b4) consistant à faire réagir le composé de formule (I) avec l'acide trifluoroacétique à une concentration massique comprise entre 3% et 10%, de préférence égale à 5% pour donner le composé de formule (XIII) suivante : R4 (XIII) dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis à la revendication 1, de préférence R4 est l'isopropyle. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il comprend une étape supplémentaire (c4) consistant à faire réagir le composé de formule (XIII) avec un 20 hydrure, de préférence NaBH4, pour former le composé de formule (XIV) suivante : R2~ NH R4 (XIV) 29 2913977 dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis à la revendication 1, de préférence R4 est l'isopropyle. 11. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il comprend une étape 5 supplémentaire (c5) consistant à faire réagir le composé de formule (XIII) avec l'acide trifluoroacétique à une concentration massique comprise entre 10% et 25%, de préférence égale à 15% pour donner le composé de formule (XV) suivante : R3 0 NH R4 (XV) dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis à la revendication 1, de préférence R4 est 10 l'isopropyle. 12. Procédé selon la revendications 1, caractérisé en ce que, dans le cas où Y représente le groupe -(CHR4)-, il comprend une étape supplémentaire (b5) consistant à faire réagir le composé de formule (I) avec un borohydrure, de préférence NaBH4, pour former le 15 composé de formule (XVI) suivante : R2 1 H NHCOOMe OH R3 (XVI) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis à la revendication 1. 13. Composé de formule (XVII) suivante : R2 (XVII) et ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle Rl et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe N-protecteur.NH R3 /0 O N'R1 et ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle : - R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe N-protecteur ; R3 représente un groupe méthyle, benzyle, isopropyle, allyle, prényle, ou -CH2OOOC2H5. 14. Composé de formule (XVIII) suivante : R2,