FR 2907456 A1 20080425 FR 0654412 A 20061020 PROCEDE DE PREPARATION D'OLIGOMERES OU POLYMERES DE CYCLODEXTRINES La présente invention se rapporte à un procédé de préparation d'oligomères ou de polymères de cyclodextrines. L'invention concerne également les oligomères ou polymères de cyclodextrines obtenus et leurs utilisations. Les cyclodextrines, ou cyclomaltooligosaccharides, sont des oligosaccharides cycliques qui possèdent une structure tronconique, avec une surface externe hydrophile et une surface interne relativement hydrophobe. Du fait de cette structure particulière, les cyclodextrines présentent de nombreuses propriétés, la plus notable étant leur aptitude à inclure dans leur cavité, des structures moléculaires diverses, préférentiellement de type hydrophobe, pour former des complexes d'inclusions solubles dans l'eau. Cette spécificité a donné lieu à des applications dans de nombreux domaines, notamment en pharmacie, en particulier pour le transport des médicaments, en agrochimie, en cosmétique, dans l'industrie du parfum et des arômes ou encore en environnement. Dans le but d'améliorer les propriétés de complexation des cyclodextrines, il est possible d'avoir recours à la synthèse d'oligomères ou de polymères de cyclodextrines. Ces structures sont constituées par plusieurs molécules de cyclodextrines couplées ou réticulées ensemble de façon covalente pour permettre une complexation coopérative avec une ou plusieurs molécule(s) invitée(s). 2907456 2 Un oligomère de cyclodextrines est défini comme une molécule constituée d'un petit nombre fini de monomères de cyclodextrines couplées ou réticulées ensemble de façon covalente. Un polymère de cyclodextrines est défini comme une molécule constituée d'une 5 infinité de monomères de cyclodextrines couplées ou réticulées ensemble de façon covalente. Les oligomères ou les polymères de cyclodextrines sont des structures de choix pour de nombreuses applications, en particulier pour la solubilisation de substances pharmacologiquement actives en milieu aqueux qui sont difficilement 10 complexables avec de simples cyclodextrines. Plusieurs exemples ont déjà été décrits. On peut citer la demande EP-1.689.789 qui mentionne des procédés de préparation de dimères de cyclodextrines capables de complexer et de solubiliser des anticancéreux de la famille des taxoïdes. Ces composés peuvent 15 contenir des substituants glucidiques qui confèrent au dimère une affinité particulière pour certains sites biologiques. On connaît également le brevet US-6.660.804 qui décrit un procédé de préparation de copolymères de cyclodextrines à base de dérivés de cyclodextrines et d'acides polycarboxyliques. 20 On connaît encore la demande EP-1.183.538 relative à la préparation d'une composition pharmaceutique à libération contrôlée à base de polymères clivables de cyclodextrines qui peuvent être couplées à des molécules de bioreconnaissance. Les procédés de synthèse d'oligomères ou de polymères de cyclodextrines connus 25 reposent sur des réactions courantes de couplage. Ces procédés sont complexes et nécessitent l'identification de groupes fonctionnels appropriés à chaque cyclodextrine et la mise en place de méthodes chimiques adaptées. 2907456 3 Ils engendrent principalement la formation de fonctions amide (-NH-CO-), ester (-O-CO-), urée (-NH-CO-NH-), thiourée (-NH-CS-NH-), imide (=N- ; -N=), amine (-NH-), éther (-O-), thioéther et disulfure (-S-S-), fonctions sensibles à l'hydrolyse, à l'oxydation, ou à certaines métabolisations chimiques et 5 enzymatiques. Ces procédés de synthèse utilisent généralement des solvants organiques toxiques et volatils, et comprennent des étapes de purification longues et compliquées. Leur mise en oeuvre est donc lourde et très coûteuse. 10 En outre, ces procédés sont peu efficaces, et ne permettent que de faibles rendements. Les procédés de préparation d'oligomères ou de polymères de cyclodextrines existants présentent donc des inconvénients majeurs qui les rendent difficilement exploitables à l'échelle industrielle. 15 Il subsiste donc un besoin pour un procédé de préparation d'oligomères ou polymères de cyclodextrines qui soit à la fois simple, efficace, écologique et peu coûteux. C'est ce à quoi répond la présente invention en proposant un procédé de préparation d'oligomères ou polymères de cyclodextrines, les molécules de 20 cyclodextrines étant couplées entre elles de façon covalente via un bras espaceur, basé sur une réaction de couplage entre un alcyne et un azoture entraînant la formation d'un pont hétérocyclique aromatique entre les unités couplées. Plus particulièrement, la présente invention propose un procédé flexible et simple à mettre en oeuvre, qui utilise la réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire de Huisgen. L'invention est maintenant décrite en détail. Dans la présente description, on entend par cyclodextrine toute cyclodextrine naturelle ou modifiée. 2907456 4 De même, on désigne par bras espaceur tout élément de multiplication à plusieurs ramifications sur lequel on peut intégrer des fonctions azoture ou alcyne. Selon un aspect de l'invention, les cyclodextrines utilisées pour la préparation 5 d'un même oligomère ou polymère de cyclodextrines, peuvent être identiques ou différentes. Préférentiellement, le ou les bras espaceur(s) sont choisis parmi les groupes hydrocarbonés, les peptides, les protéines, les oligonucléotides, les polynucléotides, les oligosaccharides, les polysaccharides, ou les biopolymères. 10 Les groupes hydrocarbonés peuvent être aliphatiques ou aromatiques, saturés ou insaturés, éventuellement substitués avec des hétéroatomes choisis parmi 0,5 ou N. Encore plus préférentiellement, le ou les bras espaceur(s) sont des glycols, des diéthylène glycols ou des triéthylène glycols. 15 Les fonctions alcynes utilisées selon la présente invention peuvent être mono- ou di-substituées, symétriques ou asymétriques. I/ PROCEDE DE PREPARATION D'OLIGOMERES OU DE POLYMERES DE CYCLODEXTRINES SELON L'INVENTION 20 La présente invention vise un procédé de préparation d'oligomères ou polymères de cyclodextrines, les molécules de cyclodextrines étant couplées entre elles de façon covalente via un bras espaceur, comprenant au moins - une étape d'intégration de fonctions azoture et/ou alcyne sur les cyclodextrines et/ou sur le et les bras espaceur(s), et 25 - une étape de création de liaisons entre le ou les bras espaceur(s) et les cyclodextrines. 2907456 5 1. Etape d'intégration de fonctions alcyne et azoture sur chaque cyclodextrine et/ou sur chaque bras espaceur Cette étape consiste à intégrer : - au moins une fonction alcyne sur chaque cyclodextrine de manière à 5 obtenir des cyclodextrines acétyléniques et au moins deux fonctions azoture sur chaque bras espaceur, ou - au moins une fonction azoture sur chaque cyclodextrine de manière à obtenir des cyclodextrines azotures et au moins deux fonctions alcyne sur chaque bras espaceur. 10 Les fonctions azoture et alcyne s'intègrent facilement aux cyclodextrines et aux bras espaceurs. Ce sont des fonctions stables dans une majorité de conditions de synthèse organique. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, les cyclodextrines azotures ou acétyléniques formées peuvent subir d'autres transformations 15 chimiques telles qu'une alkylation, une halogénation, une estérification etc., sans avoir recours à aucune étape supplémentaire de protection et ou de déprotection. Ainsi, le procédé de préparation d'oligomères ou polymères de cyclodextrines selon l'invention peut également comprendre une étape de transformation 20 chimique des cyclodextrines azotures ou acétyléniques avant l'étape de création de liaisons entre les bras espaceurs et les cyclodextrines. 2. Etape de création de liaisons entre le ou les bras espaceurs et les cyclodextrines Une fois les fonctions alcyne et azoture fixées sur les cyclodextrines et le ou les 25 bras espaceur(s), le procédé selon l'invention prévoit une étape de création de liaisons entre le ou les bras espaceur(s) et les cyclodextrines sous forme de cycles 1,2,3-triazole par réaction de couplage entre les alcynes et les azotures. 2907456 6 La réaction qui se produit, encore appelée réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire de Huisgen, est la suivante : R' RùN3 + R' Azoture Alcyne Cycle 1,2,3-triazole 5 Cette réaction permet de réaliser des transformations chimiques simples et fiables. C'est une réaction efficace et hautement versatile qui permet la construction d'une large variété de structures multivalentes. Cette réaction de couplage peut être réalisée en milieu aqueux, avec des temps de réaction relativement courts et des rendements élevés. 10 Ainsi, avantageusement, le procédé de préparation d'oligomères ou polymères de cyclodextrines selon l'invention est simple à mettre en oeuvre. Ce procédé peut être réalisé en milieu aqueux dans des conditions de réaction douces. Ce procédé est efficace, écologique, peu coûteux et les rendements obtenus sont 15 élevés. Le procédé selon l'invention peut être utilisé pour n'importe quelle cyclodextrine, sans avoir à trouver les groupes fonctionnels appropriés et à mettre en place des méthodes chimiques adaptées à chaque type de cyclodextrine. Un autre avantage de la présente invention est sa flexibilité synthétique. En 20 effet, le procédé de préparation selon l'invention permet d'envisager la synthèse d'oligomères ou polymères de cyclodextrines avec des longueurs de bras espaceurs variables afin d'adapter la géométrie de l'oligomère ou polymère de cyclodextrines pour une complexation efficace, voire optimale, d'une ou plusieurs molécule(s) invitée(s) déterminée(s). 2907456 7 II/ OLIGOMERES OU POLYMERES DE CYCLODEXTRINE OBTENUS SELON L'INVENTION Les oligomères ou polymères de cyclodextrines susceptibles d'être obtenus par la mise en oeuvre du procédé selon l'invention répondent à la formule générale suivante : 5 CD-X-A-T-A-X-B(-X-A-T-A-X-CD)n dans laquelle : - CD représente une cyclodextrine, liée par sa face secondaire ou primaire, - X représente une fonction amine (-NH-), éther (-O-), thioéther (-S-), 10 disulfure (-S-S-), carbamate (-NHCO-0- ; -0-CO-NH-), ester carboxylique ou sulfonique (-0-CO-; -0-502), amide carboxylique ou sulfonique (-NHCO- ; - NHSO2-), imide (-N= ; =N-), ou une liaison covalente, - A représente un groupement aliphatique de Cl à no linéaire ou ramifié, un groupement aromatique mono-ou poly- cyclique substitué ou non substitué, ou 15 une liaison covalente ; - T représente un cycle 1,2,3-triazole, - B représente : - un élément de multiplication à plusieurs ramifications, les ramifications comportant au moins un groupement de reconnaissance biologique, ou au moins - une sonde de visualisation ou de détection fluorescente ou radioactive, - un groupement aliphatique linéaire ou ramifié, - un groupement aromatique mono- ou poly- cyclique substitué ou non substitué, - un atome de carbone, d'oxygène, de soufre, d'azote ou de phosphore, 20 25 2907456 8 - un polymère, - un support solide (silice, résine, ...), ou - un groupement CD, X, A et/ou T, et - n représente un nombre entier supérieur ou égal à 1. 5 Lorsque X = A, le groupement associé X-A ou A-X représente une liaison covalente. Par élément de multiplication à plusieurs ramifications , on entend un composé symétrique ou asymétrique fonctionnalisé, comportant au minimum deux ramifications, comme par exemple une chaîne éthylèneglycol, polyéthylèneglycol 10 ou une molécule de TRIS (Tris(hydroxyméthyl)aminométhane). Un groupement de reconnaissance biologique est une structure moléculaire complémentaire d'un récepteur biologique, susceptible d'être reconnue par ce dernier et de conduire à une réponse spécifique telle que par exemple l'induction et la régulation de la biosynthèse d'une enzyme, l'inhibition de l'activité 15 enzymatique d'une enzyme par fixation sur son site actif, l'induction d'une réponse immunitaire suite à une infection bactérienne, ou encore l'inhibition d'un processus inflammatoire par blocage du site actif. L'expression sonde de visualisation ou de détection fluorescente ou radioactive désigne toute structure moléculaire permettant la détection d'un 20 système par une technique physicochimique, telle que la fluorescence ou la radioactivité. Les oligomères ou polymères de cyclodextrines obtenus selon l'invention peuvent être symétriques ou non symétriques. Pour les composés symétriques, les groupements CD, A, X et T sont respectivement identiques de part et d'autre du 25 groupement B. Pour les composés asymétriques, un ou plusieurs des groupements CD, A, X ou T sont différents de part et d'autre du groupement B. Dans un même oligomère ou polymère, les cyclodextrines peuvent être identiques ou différentes. 2907456 9 Avantageusement, les oligomères ou polymères selon l'invention comprennent des cycles triazole qui contribuent à améliorer la complexation des oligomères ou polymères avec des molécules invitées. En outre, les cycles triazole résistent à l'hydrolyse et à l'oxydation, et sont capables de s'associer facilement aux cibles 5 biologiques par des interactions dipolaires et des liaisons hydrogènes. III/ UTILISATIONS Les oligomères ou polymères de cyclodextrines peuvent être utilisés pour une complexation coopérative avec une ou plusieurs molécules invitées. 10 En particulier, les oligomères ou polymères de cyclodextrines selon l'invention peuvent être utilisés pour solubiliser et vectoriser en milieu aqueux un ou plusieurs composé(s) chimique(s) hydrophobe(s), notamment une ou plusieurs substance(s) pharmacologiquement et/ou cosmétologiquement active(s). Encore plus particulièrement, les oligomères ou polymères de cyclodextrines 15 selon l'invention peuvent être utilisés pour le transport efficace et sélectif d'une ou plusieurs substance(s) pharmacologiquement active(s) vers un ou plusieurs organe(s) cible(s). La ou les substance(s) pharmacologiquement active(s) peuvent être choisies parmi les médicaments anti-cancéreux, les médicaments anti-tumoraux, les 20 médicaments anti-fongiques, les médicaments antibactériens, les médicaments antiviraux, les médicaments cardiovasculaires, les médicaments neurologiques, les alcaloïdes, les antibiotiques, les peptides bioactifs, les stéroïdes, les hormones stéroïdiennes, les hormones polypeptidiques, les interférons, les interleukines, les narcotiques, les prostaglandines, les purines, les pyrimidines, 25 les médicaments anti-protozoaires, les barbituriques ou les médicaments antiparasitaires. Selon un autre aspect, les oligomères ou polymères de cyclodextrines obtenus selon l'invention peuvent aussi être utilisés pour la conception de matériaux à 2907456 10 base de cyclodextrines immobilisées sur des supports poreux, tels que des silices ou des résines par exemple. Ils peuvent également être utilisés pour la fixation et la séparation de diverses substances, notamment par des techniques chromatographiques par exemple. 5 IV/ EXEMPLES DE PREPARATION DE DIMERES DE CYCLODEXTRINES SELON L'INVENTION Les exemples de dimères de cyclodextrines qui vont suivre sont obtenus en faisant réagir deux cyclodextrines monoazoture avec un bras espaceur fonctionnalisé à ses extrémités par des alcynes. 10 Le schéma général de formation des dimères de cyclodextrines selon l'invention est le suivant ~N3 CD 'CD + + Monoazoture Monoazoture cyclodextrine cyclodextrine (--o \O CD n /ùN,N,N CD 15 Les exemples de dimères de cyclodextrines selon l'invention sont obtenus à partir de monoazoture-p-cyclodextrines pour les exemples DM1, bM2 et bM3, et de monoazoture-p-cyclodextrines alkylées pour bM4. La monoazoture-p-cyclodextrine est synthétisée comme suit : - monotosylation sélective de la p-cyclodextrine en présence de 20 chlorure de tosyle (TsCI) dans une solution aqueuse alcaline, et 2907456 11 - conversion du groupement tosyle en azoture par substitution nucléophile avec un agent d'azidation, tel que par exemple de l'azoture de sodium, de l'azoture de lithium, de l'azoture de baryum, de l'azidotriméthylsilane ou des azotures de sulfonyle. 5 La monoazoture-p-cyclodextrine alkylée est synthétisée comme suit : - monotosylation sélective de la p-cyclodextrine en présence de chlorure de tosyle (TsCI) dans une solution aqueuse alcaline, -conversion du groupement tosyle en azoture par substitution nucléophile avec un agent d'azidation, tel que par exemple de l'azoture de sodium, 10 de l'azoture de lithium, de l'azoture de baryum, de l'azidotriméthylsilane ou des azotures de sulfonyle, et - méthylation sélective des groupements hydroxyles situés en position 2 et 6. Les exemples de dimères de cyclodextrines selon l'invention sont obtenus avec 15 des bras espaceurs de longueurs différentes pour les exemples DM1, bM2 et bM3 et identiques pour les exemples DM1 et bM4. Les bras espaceurs sont formés à partir de chaînes glycol et polyéthylène glycol, choisies pour leur stabilité chimique et leur compatibilité biologique. Ils sont fonctionnalisés à leurs extrémités par des alcynes. 20 Les bras espaceurs sont synthétisés en présence de bromure de propargyle et d'hydrure de sodium, à température ambiante dans le tétrahydrofurane (THF). La cycloaddition 1,3-dipolaire est réalisée en présence d'un couple de catalyseurs qui permet la formation exclusive du produit 1,4 triazole. Les catalyseurs couramment utilisés sont le sulfate de cuivre ou le bromure de 25 cuivre, associés à des bases du type L-ascorbate de sodium (L-asc.) ou diisopropyléthylamine (DIPEA). Préférentiellement, on utilise le couple sulfate de cuivre, L-asc. en milieu aqueux. 2907456 12 Les analyses CLHP (chromatographie liquide à haute performance) des dimères bruts montrent que les rendements sont quasi-quantitatifs. Les dimères obtenus peuvent être utilisés sans purifications supplémentaires. 5 1. Synthèse d'une monoazoture p-cyclodextrine : la 6i-azido-6i-désoxycyclomatoheptaose Dans un ballon muni d'un réfrigérant et d'une arrivée d'azote, la monotosyle pcyclodextrine est solubilisée lentement dans du DMF, préalablement séché sur un tamis moléculaire. De l'azoture de sodium est ajouté et l'ensemble est agité à 10 60 C sous atmosphère inerte. A la fin de la réaction, le DMF est évaporé et le résidu repris à l'éthanol : un précipité blanc apparaît. Le précipité blanc est filtré sur verre fritté et lavé à l'éthanol. On obtient une poudre blanche qui est séchée sous vide poussé. 15 La monoazoture-p-cyclodextrine obtenue peut être utilisée sans purification supplémentaire pour la réalisation de DM1, DM2 ou DM3. 2. Synthèse d'une monoazoture p-cyclodextrine alkylée : la 61-azido-61-désoxy-21-O-méthyl-hexakis[211 ' ,61-"ii-di-O-méthyl] cyclomaltoheptaose 20 Dans un réacteur muni d'un réfrigérant, d'une arrivée d'azote et d'une ampoule d'addition, la monoazoture p-cyclodextrine obtenue en 1 est solubilisée dans du DMF sec. De l'hydroxyde de Baryum et de l'oxyde de Baryum sont additionnés au mélange réactionnel. 25 L'ensemble est refroidi à 0 C et du diméthylsulfate est ajouté goutte à goutte. La réaction est laissée 18 heures à 0 C. Lorsque la réaction est terminée, de l'ammoniaque aqueux à 25% est ajouté. 2907456 13 Le mélange réactionnel est chauffé à 70 C pendant deux heures, puis les solvants sont évaporés. Le résidu est repris au dichlorométhane, le précipité formé est filtré sur verre fritté de porosité 3 et lavé au dichlorométhane. 5 Le filtrat est récupéré puis extrait à l'eau et à la saumure. La phase organique recueillie est séchée sur sulfate de sodium anhydre. Après filtration, puis évaporation, le produit brut est séché sous vide poussé. Le résidu est recouvert de méthanol puis placé à 6 C. Le précipité blanc obtenu est filtré, lavé au méthanol puis séché sous vide 10 poussé. La monoazoture-p-cyclodextrine alkylée obtenue peut être utilisée sans purification supplémentaire pour la réalisation du dimère DM4. 3. Synthèse de bras espaceurs : dialcyne glycol, dialcyne diéthylène glycol et 15 dialcyne triéthylène glycol Dans un ballon, la chaîne glycol (glycol, diéthylène glycol ou triéthylène glycol) est solubilisée dans du THF. De l'hydrure de sodium est ajouté et le mélange est agité quelques minutes sous atmosphère inerte. 20 Le mélange réactionnel est refroidi à 0 C dans un bain d'eau glacée et du bromure de propargyl est ajouté goutte à goutte. A la fin de la réaction, de l'eau distillée est ajoutée au milieu réactionnel afin d'hydrolyser le bromure de propargyl en excès. Les solvants sont évaporés et l'huile obtenue est reprise dans de l'acétate 25 d'éthyle, puis lavée à l'eau. La phase organique est récupérée, séchée avec du sulfate de sodium puis filtrée. L'acétate d'éthyle est évaporé et le résidu obtenu est purifié sur colonne de gel de silice avec un mélange pentane/éther comme phase éluante. 2907456 14 Le produit obtenu se présente sous la forme d'une huile jaune. 4. Synthèse des dimères bMl, bM2, bM3 et bM4 On utilise comme précurseurs cyclodextrines azotures, des monoazoture-p- 5 cyclodextrines, telles que synthétisées en 1., pour bM1, bM2 et bM3, et des monoazoture-p-cyclodextrines alkylées, telles que synthétisées en 2., pour bM4. On utilise comme dérivé glycol, le dialcyne glycol pour DM1 et bM4, le dialcyne diéthylène glycol pour bM2 et le dialcyne triéthylène glycol pour bM3. Dans un ballon surmonté d'un réfrigérant, les précurseurs cyclodextrines 10 azotures sont solubilisées dans de l'eau distillée. bu L-asc. et du sulfate de cuivre pentahydraté sont ensuite ajoutés. Le dérivé glycol, solubilisé dans de l'éthanol, est ajouté au mélange réactionnel et l'ensemble est chauffé à 70 C. Après plusieurs heures d'agitation, le milieu réactionnel devient vert clair 15 limpide. Les solvants sont évaporés et le résidu obtenu est repris dans de l'éthanol. Il se forme un précipité qui est filtré puis rincé. La poudre colorée obtenue est solubilisée dans de l'eau distillée, puis mise en présence d'Amberlite 200. 20 Après filtration, la solution est lyophilisée : les dimères bM1, bM2, bM3 ou bM4 sont obtenus sous forme d'une poudre légèrement colorée, qui ne nécessite pas de purification supplémentaire. 5. Solubilisation de molécules taxoïdes par bM1, bM2, bM3 et bM4 25 On réalise des tests de solubilisation en mettant en présence des solutions contenant 50 mM de DM1, bM2, bM3 ou bM4 avec des taxoïdes, taxols ou taxotères, dans des ratios molaires initiaux de 1 taxoïde pour 10 dimères de cyclodextrines. 2907456 15 Chaque solution est agitée 24 heures, puis après ultracentrifugation et filtration, les fractions solubles sont analysées par CLHP. Les quantités de taxol et taxotère solubilisés sont présentées dans le tableau suivant Solution Taxol solubilisé (g/L) Taxotère solubilisé (g/L ) Eau 0,0007 0,004 DM1 0,0025 1,44 DM2 0,0029 1,63 DM3 0,008 0,34 DM4 Non Déterminé 10,8 On constate que les dimères préparés selon l'invention permettent d'augmenter significativement la solubilité des taxoïdes. Bien entendu, l'invention n'est évidemment pas limitée aux exemples représentés 10 et décrits ci-dessus, mais couvre au contraire toutes les variantes, notamment en ce qui concerne la nature des cyclodextrines et des bras espaceurs, ainsi que les utilisations des oligomères ou polymères de cyclodextrines obtenus. 5 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'oligomères ou de polymères de cyclodextrines, les molécules de cyclodextrines étant couplées entre elles de façon covalente via un bras espaceur, caractérisé en ce qu'il comprend au moins les étapes suivantes - intégration d'au moins une fonction alcyne sur chaque cyclodextrine de manière à obtenir des cyclodextrines acétyléniques et d'au moins deux fonctions azoture sur chaque bras espaceur, et -création de liaisons entre le ou les bras espaceur(s) et les cyclodextrines sous forme de cycles 1,2,3-triazole par réaction de couplage entre les alcynes et les azotures. 2. Procédé de préparation d'oligomères ou de polymères de cyclodextrines, les molécules de cyclodextrines étant couplées entre elles de façon covalente via un bras espaceur, caractérisé en ce qu'il comprend au moins les étapes suivantes : - intégration d'au moins une fonction azoture sur chaque cyclodextrine de manière à obtenir des cyclodextrines azotures et d'au moins deux fonctions alcyne sur chaque bras espaceur, et - création de liaisons entre le ou les bras espaceur(s) et les cyclodextrines sous forme de cycles 1,2,3-triazole par réaction de couplage entre les alcynes et les azotures. 3. Procédé de préparation d'oligomères ou de polymères de cyclodextrines selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une étape de transformation chimique des cyclodextrines azotures ou acétyléniques avant l'étape de création de liaisons entre les bras espaceurs et les cyclodextrines. 4. Procédé de préparation d'oligomères ou de polymères de cyclodextrines 25 selon l'une des précédentes revendications, caractérisé en ce que le ou les bras 2907456 17 espaceur(s) sont choisis parmi les groupes hydrocarbonés, les peptides, les protéines, les oligonucléotides, les polynucléotides, les oligosaccharides, les polysaccharides, ou les biopolymères. 5. Procédé de préparation d'oligomères ou de polymères de cyclodextrines 5 selon l'une des précédentes revendications, caractérisé en ce que le ou les bras espaceur(s) sont choisis parmi le glycol, le diéthylène glycol ou le triéthylène glycol. 6. Procédé de préparation d'oligomères de cyclodextrines selon l'une des précédentes revendications, caractérisé en ce que l'étape d'intégration des 10 fonctions acyles et azotures sur les cyclodextrines et les bras espaceurs consiste à synthétiser des monoazoture-f3-cyclodextrines ou des monoazoture-l3-cyclodextrines alkylées et à synthétiser des dialcyne glycols, dialcyne diéthylène glycols ou des dialcyne triéthylène glycols. 7. Oligomère ou polymère de cyclodextrines obtenu par la mise en oeuvre du 15 procédé selon l'une quelconque des précédentes revendications, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale suivante CD-X-A-T-A-X-B(-X-A-T-A-X-CD)n dans laquelle : - CD représente une cyclodextrine, liée par sa face secondaire ou 20 primaire, - X représente une fonction amine, éther, thioéther, disulfure, carbamate, ester carboxylique ou sulfonique, amide carboxylique ou sulfonique, imide, ou une liaison covalente, - A représente un groupement aliphatique de Cl à no linéaire ou ramifié, 25 un groupement aromatique mono- ou poly- cyclique substitué ou non substitué, ou une liaison covalente ; - T représente un cycle 1,2,3-triazole, - B représente : 2907456 18 - un élément de multiplication à plusieurs ramifications, les ramifications comportant au moins un groupement de reconnaissance biologique, ou au moins une sonde de visualisation ou de détection fluorescente ou radioactive, 5 - un groupement aliphatique linéaire ou ramifié, - un groupement aromatique mono- ou poly- cyclique substitué ou non substitué, - un atome de carbone, d'oxygène, de soufre, d'azote ou de phosphore, 10 - un polymère, - un support solide (silice, résine, ...), ou - un groupement CD, X, A et/ou T, et - n représente un nombre entier supérieur ou égal à 1. 8. Utilisation d'un oligomère ou d'un polymère de cyclodextrines obtenu 15 par la mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. pour une complexation coopérative avec une ou plusieurs molécules invitées. 9. Utilisation d'un oligomère ou d'un polymère de cyclodextrines obtenu par la mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour solubiliser et vectoriser en milieux aqueux au moins un composé chimique 20 hydrophobe. 10. Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que le au moins un composé chimique hydrophobe est une substance pharmacologiquement et/ou cosmétologiquement active. 11. Utilisation d'un oligomère ou d'un polymère de cyclodextrines obtenu par la mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour le transport sélectif d'au moins une substance pharmacologiquement active vers au moins un organe cible. 2907456 19 12. Utilisation selon l'une des revendications 10 ou 11, caractérisée en ce que la au moins une substance pharmacologiquement active est choisie parmi les médicaments anti-cancéreux, les médicaments anti-tumoraux, les médicaments anti-fongiques, les médicaments antibactériens, les médicaments 5 antiviraux, les médicaments cardiovasculaires, les médicaments neurologiques, les alcaloïdes, les antibiotiques, les peptides bioactifs, les stéroïdes, les hormones stéroidiennes, les hormones polypeptidiques, les interférons, les interleukines, les narcotiques, les prostaglandines, les purines, les pyrimidines, les médicaments anti-protozoaires, les barbituriques ou les médicaments antiparasitaires.