FR 2911338 A1 20080718 FR 0700291 A 20070116 NOUVEAU PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE DÉRIVÉS D'AMINO-ACIDES INSATURÉS La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de dérivés d'amino-acides insaturés. Elle a également pour objet de nouveaux dérivés d'aminoacides insaturés, ainsi que leur utilisation, notamment dans le domaine cosmétique et pharmaceutique, en tant qu'agents anti-collagénase. Le collagène est une glycoprotéine fibreuse dont le rôle peut être comparé à une armature. C'est la protéine la plus abondante de l'organisme. Elle est sécrétée par les cellules des tissus conjonctifs (os, cartilages, muscles, tendons, ligaments, peau...). Les tissus conjonctifs contiennent deux protéines fibreuses : collagène et élastine. Ces deux protéines permettent de donner aux cartilages leur résistance et leur élasticité permettant aux longues fibres de collagène, comme les molécules de protéoglycans, de s'assembler pour former les matrices de réseaux ou de cartilages. Les collagènes représentent 80% du poids des tissus conjonctifs et 30% des protéines de l'organisme. Contrairement à l'élastine présente aussi dans les tissus conjonctifs, le collagène est inextensible et résiste bien à la traction. C'est une protéine composée de trois chaînes polypeptidiques associées avec une torsion de trois types de fibres ce qui accroît la résistance de sa structure. La conformation spatiale du tropocollagène est celle d'un cylindre hélicoïdal à trois bandes de 3000 À de long et de 15 À de diamètre. Cette protéine ne présente donc pas la forme globulaire classique des protéines fonctionnelles. C'est une tige longue et fine. Chaque bande du cylindre est une chaîne polypeptidique elle-même repliée en hélice ; l'ensemble des trois chaînes forme une tresse particulièrement résistante. Ces trois chaînes pouvant se combiner de différentes manières, on devrait en toute rigueur parler des collagènes, et non du collagène. Chaque type de collagène possède une structure propre et se retrouve dans des organes particuliers. On connaît 19 types de collagène différents : le type I, le plus abondant, compose les ligaments, les tendons, les os ; le type II représente plus de 50% des protéines du cartilage ; le type III renforce les parois des structures creuses comme le coeur, les artères, l'intestin et l'utérus et le type IV forme la membrane basale des épithéliums. Il y en a également dans les reins. Le collagène est notamment indispensable aux processus de cicatrisation. Le collagène est une protéine fibreuse, secrétée par les fibroblastes et assemblée à l'extérieur des cellules, dans la matrice extracellulaire. Le collagène n'a pas sa place dans les cellules elles-mêmes ; c'est pourquoi sa synthèse s'effectue à partir d'un précurseur présent dans les cellules, le procollagène. Celui-ci est constitué de brins beaucoup plus longs, rallongés par des structures polypeptidiques supplémentaires, de 15 kDa du côté aminoterminal et de 30 kDa du côté carboxyterminal. Le procollagène est un assemblage de trois protéines de collagène alpha en une hélice droite, Les fibres de procollagène s'assemblent en une structure appelée fibrille de collagène. L'assemblage de plusieurs fibrilles de collagène forme la fibre de collagène. Les l0 fibrilles présentent une alternance de phase sombre et claire due à l'espacement et au décalage des fibres de procollagène. Les collagènes se retrouvent dans tous les tissus. Les tissus qui contiennent du collagène sont plus résistants et ont davantage d'élasticité comparativement à ceux qui n'en possèdent pas. Le collagène est composé principalement de trois acides aminés : la glycine pour 15 35%, la proline pour 7 à 9% et l'hydroxyproline pour 12 à 14% (selon les types de collagènes). Le rôle biologique du collagène est double. D'une part, avec l'élastine, les protéoglycans et les glycoprotéines, ils fait partie de la matrice extracellulaire responsable de la cohésion des tissus et des organes. D'autre part, le collagène confère 20 la résistance, la souplesse et l'élasticité aux différents tissus. Les altérations du collagène se répercutent sur le fonctionnement de nombreux tissus et organes. Notre peau contient des fibres de collagène produites par les fibroblastes, qui assurent au derme sa solidité. Leur renouvellement diminue au fil du temps, ce qui 25 provoque un amincissement du derme, à l'origine du vieillissement de la peau. Le renouvellement du collagène change avec le temps. Le collagène soluble qui donne souplesse et résistance à la peau et aux muqueuses se dégrade de plus en plus rapidement sous l'influence d'une enzyme protéolytique qu'est la collagénase, ce qui entraîne, au niveau du derme, un vieillissement de la structure fibreuse des protéines. 30 En outre, le collagène insoluble qui entraîne une perte d'élasticité se rigidifie en se polymérisant avec des molécules de glucose grâce à des liaisons multiples difficilement réversibles (phénomène de glycation). Ces liaisons rendent le collagène plus résistant à l'attaque par les collagénases ce qui entraîne une rigidité croissante des fibres de collagène. Ce phénomène de durcissement, caractéristique des tissus cutanés âgés, doit être combattu le plus tôt possible car il augmente la destruction des fibroblastes par les radicaux libres mais aussi la dénaturation des protéines du derme. Les collagénases sont dies enzymes faiblement exprimées dans les conditions physiologiques normales. Leur surexpression lors du vieillissement et en particulier lors de la ménopause chez la femme entraîne une dénaturation plus importante des protéines fibreuses du derme. Cependant, la destruction des fibres de collagène peut survenir lors d'autres circonstances que le vieillissement. En effet, lors d'une infection bactérienne, les collagénases bactériennes peuvent détruire les fibres de collagène de l'hôte infecté. De plus, l'invasion tumorale nécessite une dégradation de la membrane basale et de la matrice extracellulaire et de toutes les protéines de structure de ces composants parmi lesquelles se trouve le collagène. Ainsi, il a été montre une très nette relation entre le pouvoir invasif des tumeurs et la présence d'activité collagénase dans les tumeurs humaines. On retrouve les collagénases au niveau des cellules tumorales, mais aussi clans les fibroblastes entourant la tumeur. Les cellules épithéliales normales sécrètent un taux très faible de collagénases, alors que ces protéines sont surexprimées par les cellules tumorales invasives ou métastatiques. D'autres maladies dégénératives présentent une dégénérescence fibrinoïde du collagène et sont également appelées 'maladies du collagène". Outre le scorbut, de nombreuses maladies sont liées à des défauts de synthèse du collagène, parmi lesquelles la maladie des os de verre. La carence en collagène peut provoquer une instabilité des articulations, des douleurs articulaires, des déformations articulaires, une désintégration du cartilage, l'érosion et l'inflammation du cartilage, la fragilisation des ligaments et tendons, des rhumatismes (l'arthrose et une forme spécifique d'arthrite), des rhumatismes des tissus mous, une peau fragile et trop mince, une mauvaise cicatrisation, des varices, des ulcères, des hernies, des ruptures des tissus conjonctifs, des anévrismes, des problèmes oculaires ou des problèmes dentaires. De nombreux hydroxy-acides gras saturés sont connus et décrits dans la littérature pour leurs propriétés biologiques et plus particulièrement pour leurs propriétés cosmétiques et pharmacologiques. Par exemple, le principal constituant lipidique de la gelée royale des abeilles est un hydroxy-acide gras insaturé, à savoir l'acide hydroxy-10-décène-2(trans)oïque (Edward E. Smissman et al., 1964, JOC, 29, 3517-3520). Jusqu'à ce jour, seul deux dérivés d'amino-acides gras insaturés avaient été décrits dans la littérature et donc tous les autres dérivés décrits dans la présente invention sont nouveaux. Nous décrivons ici des analogues azotés de ces hydroxy acides gras qui 15 20 25 30 possèdent des propriétés biologiques intéressantes tant sur le plan pharmacodynamique que sur le plan pharmacocinétique et toxicologique. La présente invention a pour but de fournir un nouveau procédé de préparation d'amino-acides gras insaturés, dans d'excellentes conditions à la fois en termes de rendement mais aussi de qualité sans trace de contamination, ledit procédé pouvant être transposé au niveau industriel. Ainsi, la présente invention a pour but de fournir de nouveaux composés présentant une activité anti-collagénase, ainsi qu'un nouveau procédé de préparation de ces composés. La présente invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule (I) suivante : o (I) _n XR8 R1 dans laquelle : • R', et R'd représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe choisi parmi l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, ou * un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'azote et d'oxygène, R', et R'd pouvant alors former ensemble un cycle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'azote ou d'oxygène, ou * un groupe acyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, * un groupe GP, GP représentant un groupe protecteur pour former avec l'atome d'azote adjacent notamment un groupe de type carbamate, N-GP étant de préférence un carbamate de t-butyle ou de benzyle, • X représente O ou NH, • n est supérieur ou égal à 2, et varie de préférence de 5 à 14, et est de préférence égal à2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14, • R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle Rb, linéaire, ramifié ou cyclique, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'oxygène ou d'azote, R3 / • R1 représente : H, F, Cl, Br, CF3, CHF2, ùCùR4 R5 R3, R4 et R5 représentant, indépendamment les uns des autres, soit un atome d'hydrogène soit un groupe alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 16 atomes de carbone, éventuellement substitué par un atome d'azote, d'oxygène, de soufre ou un halogène (F, Cl, Br, I), ledit procédé de préparation comprenant : ù la mise en oeuvre de la réaction de Wittig-Horner par la réaction d'un phosphonate de formule (III) suivante : b dans laquelle : R' R1 est tel que défini ci-dessus, Ra représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et est de préférence un groupe éthyle ou méthyle, lesdits groupes Ra pouvant former un cycle avec les atomes d'oxygène des groupes ORa et l'atome de phosphore du groupe P=O, et Rb représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et est de préférence un groupe éthyle, ou, lorsque R1 = H, la mise en oeuvre de la réaction de Doebner-Knoevenagel par la réaction d'un dérivé d'acide malonique de formule RbOOC-CH2-COORb, Rb étant tel que défini ci-dessus, 25 sur un composé de formule (II) suivante : n étant tel que défini ci-dessus, GP représente un groupe protecteur pour former avec l'atome d'azote adjacent 30 notamment un groupe de type carbamate, N-GP étant de préférence un carbamate de t-butyle ou de benzyle, GP correspondant à un groupe protecteur tel que défini dans Protective Groups in Organic Synthesis Third edition Theodora GREEN & Peter WUTS Wiley Interscience ISBN 0-471-16019-9 Chapitre 2 pages 17 à 246, O 0 R a0 /PI RaO OR 20 afin d'obtenir un composé de formule (IV) suivante : O GPùNH OR b n R~ dans laquelle n, GP, RI et Rb sont tels que définis ci-dessus, û une éventuelle réaction de saponification du composé de formule (IV) susmentionnée, pour obtenir un composé de formule (V) suivante : O GPùNH ~`~\OH (V) - ,n R1 dans laquelle n, GP et RI sont tels que définis ci-dessus, une éventuelle réaction de déprotection du composé de formule (V) susmentionnée, pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R'c = R'd = R8 = H et X = O, et une éventuelle réaction de N-alkylation ou N-acylation ou N-carbamoylation du composé de formule (I) dans laquelle R'c = R'd = R8 = H et X = O, pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R8 == H, X = O et l'un au moins des groupes R', et R''d représente un groupe alkyle. Les composés de l'invention de formule (I) sont sous la forme de stéréoisomères Z ou E, ou sous la forme d'un mélange de ces différentes formes. La présente invention concerne un procédé de préparation d'un composé de fo:rmule (I) suivante : O XR8 n R1 (I) dans laquelle : • R', et R'd représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe choisi parmi l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, ou * un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'azote et 15 20 d'oxygène, R', et R'd pouvant alors former ensemble un cycle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'azote ou d'oxygène, ou * un groupe acyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, * un groupe GP, GP représentant un groupe protecteur pour former avec l'atome d'azote adjacent notamment un groupe de type carbamate, N-GP étant de préférence un carbamate de t-butyle ou de benzyle, • X représente O ou NH, • n est supérieur ou égal à 2, et varie de préférence de 5 à 14, et est de préférence égal à 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14, • R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle Rb, linéaire, ramifié ou cyclique, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'oxygène ou d'azote, R3 • Ri représente : H, F, Cl, Br, CF3, CHF2, ùCR4 R s R3, R4 et R5 représentant, indépendamment les uns des autres, soit un atome d'hydrogène soit un groupe alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 16 atomes de carbone, éventuellement substitué par un atome d'azote, d'oxygène, de soufre ou un halogène (F, Cl, Br, I), ledit procédé de préparation comprenant : ù une étape de protection de la fonction amide du composé de formule (II-a) suivante : o NH 25 30 n+1 dans laquelle n est tel que défini ci-dessus dans la formule (I), afin d'obtenir un composé de formule (III-a) suivante, dans laquelle la fonction amide est protégée : p ~GP N (III-a) dans laquelle : ù n est tel que définis ci-dessus dans la formule (I), et V+1 5 1015 û GP représente un groupe protecteur pour former avec l'atome d'azote adjacent notamment un groupe de type carbamate, N-GP étant de préférence un carbamate de t-butyle ou de benzyle, GP correspondant à un groupe protecteur tel que défini dans Protective Groups in Organic Synthesis Third edition Theodora GREEN & Peter WUTS Wiley Interscience ISBN 0-471-16019-9 Chapitre 7 pages 494 à 654, û une étape de réduction de la fonction carbonyle du composé de formule (III-a) telle que définie ci-dessus pour obtenir un composé de formule (II) suivante : HO N,-GP n+l n et GP étant tels que définis ci-dessus dans la formule (III-a), cette étape étant notamment effectuée à l'aide de réducteurs classiques tels que les hydrures encombrés de l'aluminium comme le diisobutyle aluminium hydrure à basse température, û et la mise en oeuvre de la réaction de Wittig-Horner par la réaction d'un phosphonate C) O RaO~F~ L RaO ORb de formule (III) suivante : 20 25 30 dans laquelle : R1 RI est tel que défini ci-dessus, Ra représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et est de préférence un groupe éthyle ou méthyle, lesdits groupes Ra pouvant former un cycle avec les atomes d'oxygène des groupes ORa et l'atome de phosphore du groupe P=O, et Rb représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et est de préférence un groupe éthyle, ou, lorsque Ri = H, la mise en oeuvre de la réaction de Doebner-Knoevenagel par la réaction d'un dérivé d'acide malonique de formule RbOOC-CH2-COORb, Rb étant tel que défini ci-dessus, 25 30 9 sur le composé de formule (II) telle que définie ci-dessus, afin d'obtenir un composé de formule (I), ladite étape de réaction de Wittig-Horner ou de Doebner-Knoevenagel étant le cas échéant suivie d'une réaction de déprotection, afin d'obtenir un composé de formule (I) 5 telle que définie ci-dessus, avec R', et R'd = H et X = O et R8 = H. Lorsque R', et/ou R'd est différent de H, on effectue des réactions de N-alkylation ou N-acylation ou N-carbamoylation ou une combinaison de deux de ces réactions selon les procédés connus de l'homme de l'art ( Mach's Advanced Organic Chemistry , Fifth edition, ISBN 0-471-58589-0, Michael.B. Smith and Jerry March, pages 501-552 et 511). 10 Les composés de formule (I) dans laquelle X = O et R8 est différent de H sont obtenus de façon classique par couplage à partir de la fonction acide. Les composés de formule (I) dans laquelle X = NH et R8 est différent de H sont aussi obtenus par couplage peptidique de façon classique par les méthodes connues de l'homme de l'art. 15 Si les composés de structure (II-a) ne sont pas disponibles commercialement, il est toujours possible de les préparer à partir des cétones cycliques correspondantes selon les méthodes bien connues de l'homme de l'art, à savoir par transformation de cétones cycliques en oximes par action d'hydroxylamine, puis le traitement en milieu acide fort de ces oximes en lactame suivant une réaction très classique de Beckman ( Mach's 20 Advanced Organic Chemistry , Fifth edition, ISBN 0-471-58589-0, Michael.B. Smith ar[d Jerry March, pages 1349, 1381, 1384, 1415 - 1416) : N_OH O A = n -1 La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (I-1) suivante : o OH n dans laquelle : R1 R3 • RI représente : H, F, Cl, Br, CF3, CHF2, ù Ra R5 R3, R4 et R5 représentant, indépendamment les uns des autres, soit un atome d'hydrogène soit un groupe alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 16 atomes de carbone, éventuellement substitué par un atome d'azote, d'oxygène, de soufre ou un halogène (F, Cl, Br, I), • n est supérieur ou égal à 2, et varie de préférence de 5 à 14, ledit procédé de préparation comprenant les étapes suivantes : ù une étape de protection de la fonction amide du composé de formule (II-a) suivante : O NH n+l dans laquelle n est tel que défini ci-dessus dans la formule (I), afin d'obtenir un composé de formule (III-a) suivante, dans laquelle la fonction amide est protégée : ---GP N (III-a) dans laquelle : n est tel que définis ci-dessus dans la formule (I), et û GP représente un groupe protecteur pour former avec l'atome d'azote adjacent notamment un groupe de type carbamate, N-GP étant de préférence un carbamate de t-butyle ou de benzyle, GP correspondant à un groupe protecteur tel que défini dans Protective Groups in Organic Synthesis Third edition Theodora GREEN & Peter WUTS Wiley Interscience ISBN 0-471-16019-9 Chapitre 7 pages 494 à 654, une étape de réduction de la fonction carbonyle du composé de formule (III-a) telle 25 que définie ci-dessus pour obtenir un composé de formule (II) suivante : HOC N,GP n et GP étant tels que définis ci-dessus dans la formule (III-a), 30 cette étape étant notamment effectuée à l'aide de réducteurs classiques tels que les hydrures encombrés de l'aluminium comme le diisobutyle aluminium hydrure à basse température, \\l V ! n+l --la mise en oeuvre de la réaction de Wittig-Horner par la réaction d'un phosphonate de formule (III) suivante : b dans laquelle : R' RI est tel que défini ci-dessus, Ra représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et est de préférence un groupe éthyle ou méthyle, lesdits groupes Ra pouvant former un cycle avec les atomes d'oxygène des groupes ORa et l'atome de phosphore du groupe P=O, et Rb représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et est de préférence un groupe éthyle, ou, lorsque R1 = H, la mise en oeuvre de la réaction de Doebner-Knoevenagel par la réaction d'un dérivé d'acide malonique de formule RbOOC-CH2-COORb, Rb étant tel que défini ci-dessus, sur le composé protégé de formule (II) susmentionnée, afin d'obtenir un composé de formule (IV) suivante : o O O R aO -J RaO/ ~\OR GPùNH n b R, dans laquelle n, GP, R1 et Rb sont tels que définis ci-dessus, -- une réaction de saponification du composé de formule (IV) susmentionnée, pour obtenir un composé de formule (V) suivante : o GPùNH OH _n (V) R, dans laquelle n, GP et R1 sont tels que définis ci-dessus, -- et une réaction de déprotection du composé de formule (V) susmentionnée, pour obtenir un composé de formule (I-1). 5 10 15 20 25 30 • 12 La présente invention concerne également un composé de formule (I) suivante : o (I) R'e N XR I n 8 dans laquelle : R' R d • X représente O ou NH, • R'c et R'd représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe choisi parmi l'un des groupes suivants * un atome d'hydrogène, ou * un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'azote et d'oxygène, R'c et R'd pouvant alors former ensemble un cycle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'azote ou d'oxygène, ou * un groupe acyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, * un groupe GP, GP représentant un groupe protecteur pour former avec l'atome d'azote adjacent notamment un groupe de type carbamate, N-GP étant de préférence un carbamate de t-butyle ou de benzyle, • n est supérieur ou égal à 2, et varie de préférence de 5 à 14, et est de préférence égal à 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14, R3 • RI représente : H, F, Cl, Br, CF3, CHF2, ùC~ R4 R s R3, R4 et R5 représentant, indépendamment les uns des autres, soit un atome d'hydrogène soit un groupe alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 16 atomes de carbone, éventuellement substitué par un atome d'azote, d'oxygène, de soufre ou un halogène (F, Cl, Br, I), • R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle Rb, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'oxygène. La présente invention concerne également un composé de formule (VII) suivante : o R6HN nOR8 (VII) dans laquelle : R t • R6 représente un atome d'hydrogène ou GP, GP représentant un groupe protecteur pour former avec l'atome d'azote adjacent notamment un groupe de type carbamate, N-GP étant de préférence un carbamate de t-butyle ou de benzyle, • n est supérieur ou égal à 2, et variant de préférence de 5 à 14, R3 • RI représente : H, F, Cl, Br, CF3, CHF2, ù C R4 R5 R3, R4 et R5 représentant, indépendamment les uns des autres, soit un atome d'hydrogène soit un groupe alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 16 atomes de carbone, éventuellement substitué par un atome d'azote, d'oxygène, de soufre ou un halogène (F, Cl, Br, I), • R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle Rb, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'oxygène. Un composé préféré selon l'invention est un composé de formule (I-1) suivante : o H n OH R1 20 dans laquelle n et RI sont tels que définis ci-dessus. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique, ccsmétique ou alimentaire comprenant un composé tel que défini ci-dessus, répondant à la formule (I), (VII) ou (I-1), en association avec un véhicule approprié. Les composés de l'invention présentent des propriétés biologiques intéressantes, à 25 savoir notamment une activité anti-collagénase. Pour mesurer cette activité anti-collagénase, on peut notamment se référer à la demande de brevet français n 2 829 491 publiée le 14 mars 2003. La présente invention concerne également une méthode de traitement cosmétique comprenant l'administration d'une quantité appropriée d'un composé tel que défini ci-30 dessus, répondant à la formule (I), (VII) ou (I-1). 10 15 PARTIE EXPÉRIMENTALE Exemple 1 : Préparation de l'acide (E)-10-amino-déc-2-énoïque 5 (composé de formule (I-1) avec n = 6 et RI = H) Etape 1 Dans un tricol sous flux d'azote, 10,0 g de Caprylolactame (70,8 mmol) sont solubilisés dans 150 ml de tétrahydrofurane. 10,06 ml (1,01 eq) de triéthylamine sont 10 additionnés ainsi que 8,74 g (1,01 eq) de diméthylaminopyridine, et enfin 30,91 g (2 eq) de di-terButyl di-carbonate. Le milieu réactionnel est agité toute la nuit à température ambiante. Un suivi CCM permet de contrôler la fin de la réaction. Le milieu réactionnel est concentré, repris par de l'eau et de l'acétate d'éthyle. Le mélange est extrait par trois fois avec de l'acétate d'éthyle, les phases organiques rassemblées sont lavées par une 15 solution d'acide chlorhydrique 5%, puis par une solution saturée de NaCl. Les phases organiques sont séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous vide, pour conduire à une huile rouge. Caractérisations m= 24,0 g 100% rdt 20 Rf= 0,8 (DCM / McOH 99/1) RMN ('H, CDC13) : 1.50 (s, 9H) ; 1,53 (m, 6H) ; 1,67 (m, 2H) ; 1,82 (m, 2H) ; (m, 2H) ; 2,78 (t, 2H). Etape 2 25 Dans un tricol sous flux d'azote, 17,1 g de Caprylolactame protégé par un groupement Boc (70,8 mmol) sont solubilisés dans 170 ml de toluène. Le milieu est refroidi à -78 C et 59,2 ml d'une solution de Dibal-H à 20% dans le toluène (1,01 eq) sont coulés goutte à goutte, sur 1 heure, en maintenant la température du milieu entre -80 C et -75 C. Un suivi CCM permet de contrôler la fin de la réaction. A -78 C, 30 480 ml d'une solution saturée de tartrate double sont coulés lentement et le milieu est agité vigoureusement pendant une nuit. La phase organique est extraite. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle par trois fois. Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution saturée de NaCl, séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide, pour conduire à un solide orange. 14 Caractérisations m= 20,0 g 99% rdt Rf = 0,1 (Heptane / Acétate d'éthyle 7/3) RMN ('H, CDC13) : 1,40-1,80 (m, 20H) ; 2,85-2,89 (m, 2H) ; 3.,75-3,79 (m, 2H). 5 Etape 3 Dans un tricol sous flux d'azote, 2,0 g (8,22 mmol) de composé de l'étape 2 sont solubilisés dans 20 ml d'éthanol. 1,70 g (1,5 eq) de carbonate de potassium sont ajoutés au milieu et 1,96 ml (1,2 eq) de triéthylphosphonoacétate sont coulés lentement. Le 10 mélange est alors chauffé à 45 C pour une nuit. Un suivi CCM permet de contrôler la fin de la réaction. Le milieu réactionnel est concentré puis le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle par trois fois. Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution saturée de NaCl, séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide. Le produit brut obtenu est 15 purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient heptane/ AcOEt), pour conduire à une huile jaune. Caractérisations m= 1,60 g 62% rdt Rf = 0,4 (Heptane / Acétate d'éthyle 7/3) 20 RMN (1H, CDC13, 300 MHz) : 8 1,28-1,46 (m, 22H) ; 2,16-2,19 (m, 2H) ; 3,10 (ni, 2H) ; 4,20 (q, 2H) ; 5,82 (dt, 1H, J=15,6Hz) ; 6,97 (dt, 1H, J=15,6Hz). Etape 4 Dans un ballon, 1,60 g (5,10 mmol) de composé de l'étape 3 sont mis en solution 25 dans 16 ml de THF. 6,40 ml (2,5 eq) d'une solution de NaOH 2M sont ajoutés et le m:'.lieu réactionnel est chauffé à 65 C pendant une nuit. Un suivi CCM permet de contrôler la fin de la réaction. Le pHdu mélange est alors ajusté à 4 par ajout d'acide chlorhydrique. Le milieu est concentré, repris par AcOEt / eau. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (trois fois) ; les phases organiques rassemblées sont 30 lavées par une solution saturée de NaCl, séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous vide, pour conduire à un solide beige. Caractérisations m= 1,2 g 82% rdt Rf = 0,2 (Heptane / Acétate d'éthyle 7/3) RMN ('H, CDC13, 300 MHz) : 8 1,30-1,46 (m, 19H) ; 2,20-2,27 (m, 2H) ; 3,13 (In, 2H) ; 5,80-5,86 (dt, 1H, J=15,6 Hz) ; 7,0 (dt, 1H, J=15,6 Hz). Etape 5 Dans un ballon sous baudruche d'azote, 1,2 g (4,28 mmol) de composé de l' étape 4 sont solubilisés dans 7,5 ml (3,5 eq) d'une solution de HC1 dans l'éther 2M. Le milieu est agité toute une nuit à 35 C. Le suivi CCM permet de contrôler la fin de la réaction. Le milieu est concentré sous vide, repris dans du dichlorométhane, filtré et lavé par du dichlorométhane, séché sous vide, pour conduire à un solide blanc. Ce solide est plusieurs fois recristallisé dans l'éthanol. Caractérisations m= 0,59 g 82% rdt Rf = 0,1 (Heptane / Acétate d'éthyle 5/5) RMN ('H, McOD, 300 MHz) : 8 1,50-1,69 (m, 1011) ; 2,21-2,28 (q, 2H) ; 2,93 (t, 15 211) ; 5,80 (d, 1H, J=15,6Hz) ; 6,95 (dt, 1H, J=15,6Hz) Spectrométrie de masse : [M+H]+ = 186 (calculé 185) Exemple 2 : Préparation de l'acide (E)-10-amino-2-fluoro-déc-2-énoïque (composé de formule (I-1) avec n = 6 et RI = F) 20 Les étapes 1 et 2 sont conduites de la même façon que précédemment, sur le Caprylolactame. Etape 3 Dans un tricol sous flux d'azote, 2,0 g (8,22 mmol) de composé de l'étape 2 sont solubilisés dans 20 ml d'éthanol. 1,70 g (1,5 eq) de carbonate de potassium sont ajoutés 25 au milieu et 2,06 g (1,1 eq) de triéthylphosphonofluoroacétate sont coulés lentement. Le mélange est alors chauffé à 45 C pour une nuit. Un suivi CCM permet de contrôler la fin de la réaction. Le milieu réactionnel est concentré puis le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle par trois fois. Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution saturée de 30 NaCl, séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient heptane/ AcOEt), pour conduire à une huile jaune pâle. Caractérisations m= 1,70 g 65% rdt Rf= 0,5 (Heptane / Acétate d'éthyle 7/3) RMN ('H, CDC13, 300MHz) : 8 :1,32-1,39 (m, 22H) ; 2,21 (m, 2H) ; 3,11 (m, 2.H) ; 4,30 (q, 2H) ; 5,89-5,96 (dt, 0,511, J=21,9Hz, forme E) ; 6,06-6,18 (dt, 0,5H, J=33,3Hz, forme Z). Les étapes 4 et 5 sont conduites comme précédemment ,et conduisent aux caractérisations suivantes : Caractérisations étape 4 m= 1,4 g 87% rdt Rf= 0,2 (Heptane / Acétate d'éthyle 7/3) RMN ('H, CDC13) : 8 1,23-1,46 (:m, 19H) ; 2,26-2,55 (m, 2H) ; 3,12 (m, 2H), 5.,98-6,32 (ddt, 1H, forme E et Z). Caractérisations étape 5 m= 0,9g 95% rdt Rf = 0,1 (Heptane / Acétate d'éthyle 5/5) RMN ('H, MeOD) : 8 1.41-1,53 (m, 8H) ; 1,65-1,70 (m, 2H), 2,24-2,29 (m, 1H forme Z) ; 2,53-2,56 (ni, 1H, forme E) ; 2,91-2,96 (t, 2H), 5,90-6,03 (dt, 0,5H, J==21,6Hz, forme E) ; 6,08-6,25 (dt, 0,5H, J=33,3Hz, forme Z). Spectrométrie de masse : [M+H]+ = 204 (calculé 203) Exemple 3 : Préparation de l'acide (E)-8-amino-oct-2-énoïque (composé de formule (I-1) avec n = 4 et RI = H) Le protocole général est appliqué à :1's-caprolactame, pour conduire à l'acide (E)-8-amino-oct-2-énoïque. Rf = 0,1 (Heptane / Acétate d'éthyle 5/5) RMN ('H, MeOD) : 8 1,41-1,57 (m, 4H) ; 1,67-1,75 (m, 2H) ; 2,24-2,31 (m, 2H) ; 2,93-2,98 (m, 2H) ; 5,86 (dd, 1H) ; 6,98 (dt, 1H). Spectrométrie de niasse : [M+H]+ = 158 (calculé 157) Exemple 4 : Préparation de l'acide (E)-9-amino-non-2-énoïque (composé de formule (I-1) avec n = 5 et RI = H) Le protocole général est appliqué à l'oenantholactame pour conduire à l'acide (E)-9-amino-non-2-énoïque. Rf = 0,1 (Heptane / Acétate d'éthyle 5/5) RMN ('H, DMSO-d6) : 6 1,29-1,54 (m, 8H) ; 2,16-2,23 (m, 2H) ; 2,71-2,76 (m, 2H) ; 5,77 (dd, 1H, J=18Hz) ; 6,81 (dt, 1H, J=18Hz). Spectrométrie de masse : [M+H]+ _= 172 (calculé 171) Point de fusion : 104 C Exemple 5 : Préparation de l'acide 9-amino-2-fluoro-non-2-énoïque (composé de formule (I-1) avec n = 5 et RI = F) Le protocole général est appliqué à l'oenantholactame pour conduire à l'acide 9- amino-2-fluoro-non-2-énoïque. Rf = 0,1 (Heptane / Acétate d'éthyle 5/5) RMN (1H, MeOD) : 6 1,40-1,71 (m, 8H) ; 2,30-2,35 (m, 2H) ; 2,91-2,96 (m, 2H) ; 5.92-6,05 (dt, 0,5H, J=21,9Hz, forme E) ; 6,09-6,26 (dt, 0,5H, J=33,3Hz, forme Z). Spectrométrie de masse : [M-H]- = 188 (calculé 189) Point de fusion : 120 C Exemple 6 : Préparation de l'acide (E)-14-amino-tétradéc-2-énoïque (composé de formule (I-1) avec n = 10 et RI = H) Le protocole général est appliqué à l'azacyclodécanone pour conduire à l'acide (E)-14-amino-tétradéc-2-énoïque. Rf= 0,1 (Heptane / Acétate d'éthyle 5/5) RMN ('H, MeOD) : 6 1,31-1,69 (m, 18H) ; 2,20-2,27 (m, 2H) ; 2,90-2,95 (m, 211) ; 5,80 (dd, 1H, J=15,6Hz) ; 6,96 (dt, 1H, J=15,6Hz). Spectrométrie de masse : [M+H]+ = 242 (calculé 241) Point de fusion : 153 C Exemple 7 : Préparation de l'acide 14-amino-2-fluoro-tétradéc-2-énoïque (composé de formule (I-1) avec n = 1.0 et RI = F) Le protocole général est appliqué à l'azacyclodecanone pour conduire à l'acide 14-amino-2-fluoro-tétradéc-2-énoïque. Rf= 0,1 (Heptane / Acétate d'éthyle 5/5) RMN ('H, MeOD) : b 1,34-1,67 (m., 18H) ; 2,21-2, 26 (m, 1H forme Z) ; 2,48-2,54 (m, 1H, forme E) ; 2,92 (t, 2H) ; 5,91-6,04 (dt, 0,5H, J=21,9Hz, forme E) ; 6,09-6,25 (dt, 0,5H, J=33,3Hz, forme Z). Spectrométrie de masse : [M+H]+ = 260 (calculé 259) Point de fusion : 148.5 C Exemple 8 : Préparation de l'acide (E)-6-amino-hex-2-énoïque (composé de formule (1-1) avec n = 2 et RI = H) Le protocole général est appliqué à la 2-pyrrolidone pour conduire à l'acide (E)-6-10 amino-hex-2-énoïque. Rf = 0,1 (Heptane / Acétate d'éthyle 5/5) RMN ('H, MeOD) : 8 1,81-1,91 (m., 2H) ; 2,32-2,40 (m, 2H) ; 2,95-3,00 (m, 2H) ; 5,90 (dd, 1H, J=15,6Hz) ; 6,96 (dt, 1H, J=15,6Hz). Spectrométrie de masse : [M+H]+ = 130 (calculé 129) 15 Exemple 9 : Préparation des acides (Z)-6-amino-2-fluoro-hex-2-énoïque et (E)-6-amino-2-fluoro-hex-2-énoïque (composés de formule (I-1) avec n = 2 et RI = F) Le protocole général est appliqué à la 2-pyrrolidone pour conduire à l'acide (Z)-6-20 amino-2-fluoro-hex-2-énoïque et à l'acide (E)-6-amino-2-fluoro-hex-2-énoïque, qui ont été dans ce cas séparés. Forme Z Rf= 0,1 (Heptane / Acétate d'éthyle 5/5) RMN ('H, MeOD) : 6 1,80-1,90 (m, 2H) ; 2,33-2,42 (m, 2H) ; 2,95-3,00 (m, 2H) ; 25 6,12-6,28 (dt, 1H, J=32,7Hz, forme Z). Spectrométrie de masse : [M+H]+ = 148 (calculé 147) Forme E Rf= 0,1 (Heptane / Acétate d'éthyle 5/5) RMN ('H, MeOD) : 8 1,77-1,89 (m, 2H) ; 2,60-2,68 (m, 2H) ; 2,94-2,99 (m, 2H) ; 30 5,96-6,08 (dt, 1H, J=21,0Hz, forme E). Spectrométrie de masse : [M+H]+ = 148 (calculé 147) Exemple 10 : Préparation de l'acide (E)-7-amino-hept-2-énoïque (composé de formule (I-1) avec n = 3 et RI = H) Le protocole général est appliqué à la 8-valérolactone pour conduire à l'acide (E)-7-amino-hept-2-énoïque. Rf = 0,1 (Heptane / Acétate d'éthyle 5/5) RMN ('H, MeOD) : 8 1,56-1,74 (m, 4H) ; 2,28-2,34 (m, 2H) ; 2,94-2,99 (m, 2H) ; 5,84 (dd, 1H, J=15,6Hz) ; 6,97 (dt, 1H, J==15,6Hz). Spectrométrie de masse : [M+H]+ = 144 (calculé 143) Exemple 11 : Préparation de l'acide (Z)-7-amino-2-fluoro-hept-2-énoïque et dia mélange acide (Z+E)-7-amino-2-fluoro-hept-2-énoïque (composés de formule (I-1) avec n = 3 et RI = F) Le protocole général est appliqué à la 8-valérolactone pour conduire à l'acide (Z)-7-amino-2-fluoro-hept-2-énoïque et au mélange acide (Z+E)-7-amino-2-fluoro-hept-2-15 énoïque. Forme Z Rf= 0,1 (Heptane / Acétate d'éthyle 5/5) RMN ('H, MeOD) : 8 1,55-1,71 (m, 4H) ; 2,32-2,35 (m, 2H) ; 2,93-2,98 (m, 2H) ; 6,11-6,28 (dt, 1H, J=33,3Hz, forme Z). 20 Spectrométrie de masse : [M+H]+ = 162 (calculé 161) Forme E +Z Rf = 0,1 (Heptane / Acétate d'éthyle 5/5) RMN ('H, MeOD) : 8 1,54-1,75 (m, 4H) ; 2,30-2,41 (m, 0,6H) ; 2,56-2,64 (m, 1,4H, forme E) ; 2,94-2,99 (m, 2H) ; 5,95-6,08 (dt, 0,714, J=21,6Hz,, forme E) ; 6,12-25 6,28 (dt, 0,3H, J=33,3Hz, forme Z). Spectrométrie de masse : [M+H]+ = 162 (calculé 161). ACTIVITÉ BIOLOGIQUE Evaluation de l'activité anti- collagénase de produits obtenus par le procédé de l'invention sur coupes congelées de peau humaine. 1. Mode opératoire Cette étude est réalisée sur différentes solutions à la concentration de 1% et 2% de principes actifs en comparaison avec l'excipient seul, les témoins tampon et collagénase. Les principes actifs utilisés sont le DHA, le 2-diméthylamino éthyl ester de l'acide hydroxy-l0-décéne-2(trans)oïque (ML40) et le glycérol ester de l'acide hydroxy- 1 0-décène-2(trans)oïque (GM). Des coupes congelées de 5 m, provenant d'une plastie mammaire d'une femme de 54 ans, sont placées sur des lames histologiques (4 coupes par lame). Chaque solution est testée sur une lame. Les coupes sont recouvertes des solutions à tester puis mises à incuber pendant 2 15 heures à 37 C en chambre humide. Les solutions sont éliminées par rinçages répétitifs et les coupes sont colorées au picrosirius. Un examen microscopique est réalisé. 2. Résultats Les produits de la présente invention ont une activité supérieure à l'activité 20 précédemment connue DHA. Exemple 12 : Evaluation de l'activité anti-collagénase du GM obtenu par le procédé de l'invention sur explants de peau humaine maintenue en survie. 1. Mode opératoire 25 L'étude est faite sur un produit à 5% de GM en comparaison avec de l'excipient (hydrocérine), un contrôle positif et un témoin en présence de la collagénase à 100 U/ml. L'hydrocérine est utilisé comme excipient pour la préparation du produit à appliquer. Cette étude a été réalisée deux fois. Dans la première étude, il a été constaté que 30 l'action de la collagénase à J+2 reste très limitée et non significative. Dans la deuxième étude, le temps d'application est prolongé et le prélèvement des explants est effectué à J+2 et à J+4. a. Préparation des explants. Des explants de peau humaine préparés et repartis en 16 lots de trois explants chacun sont mis en survie selon le tableau 1 : Tableau 1 J+2 J+4 Témoin 3 explants 3 explants Excipient 3 explants 3 explants Produit & 5% GM 3 explants 3 explants Contrôle positif 3 explants 3 explants Témoin + collagénase 3 expiants 3 explants Excipient + collagénase 3 explants 3 explants Produit 2 5% GM + collagénase 3 explants 3 explants Contrôle positif + collagénase 3 explants 3 explants b. Application du produit à 5% de GM et de produits issus de la présente invention Le produit est appliqué à JO et à J+2 à raison de 20 mg par expiant et la 10 collagénase est incorporée dans les milieux de culture des 24 derniers lots. c. Histologie Trois explants de chaque lot sont prélevés à J+2 et J+5 J+4 fixes au Bouin ordinaire et traités en histologie. L'étude histologique comprend : 15 imprégnation en paraffine, coupes, coloration au rouge sirius F3B Mesures colorimétriques du collagène par analyse d'images Rapport avec photos. 20 2. Résultats Les prélèvements réalisés à J2 ne montrent aucune activité significative de la coi lagénase quelque soit le lot examiné. Pour cette raison, la survie, le contact et l'application sont prolongés jusqu'à J+4. L'action de la collagénase est notée de 2 manières : intensité de la coloration du réseau de collagène et épaisseur de la structure 25 dermique. Avec cette étude, sont corrélées à la pénétration du principe actif et à son activité inhibitrice vis-à-vis de la collagénase. Les résultats obtenus sont les suivants : ù pour les témoins sans collagénase le derme présente une structure normale, avec des faisceaux de collagène réguliers dans tous les compartiments, ù pour les témoins avec collagénase, les faisceaux de collagène sont très 5 fortement dégrades et l'épaisseur du derme a diminue de moitié, ù pour les explants avec excipient et collagénase, les faisceaux de collagène sont fortement dégradés, l'altération étant inférieure à celle observée sur les témoins avec collagénase, et l'épaisseur du derme a diminué de presque moitié. 10 Par comparaison avec le produit GM, les produits issus de l'invention montrent une activité anti-collagénase supérieure et plus rapide que les ester du DHA (GM). 15 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) suivante : O XRy R, (I) n 10 15 20 25 30 dans laquelle : • R', et R'd représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe choisi parmi l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, ou * un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'azote et d'oxygène, R'c et R'd pouvant alors former ensemble un cycle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'azote ou d'oxygène, ou * un groupe acyle, linéaire ou rarnifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, * un groupe GP, GP représentant un groupe protecteur pour former avec l'atome d'azote adjacent notamment un groupe de type carbamate, N-GP étant de préférence un carbamate de t-butyle ou de benzyle, • X représente O ou NH, • n est supérieur ou égal à 2, et varie de préférence de 5 à 14, • R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle Rb, linéaire, ramifié ou cyclique, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'oxygène ou d'azote, R3 / • R1 représente : H, F, Cl, Br, CF3, CHF2, ùCùR4 R R3, R4 et R5 représentant, indépendamment les uns des autres, soit un atome d'hydrogène soit un groupe alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 16 atomes de carbone, éventuellement substitué par un atome d'azote, d'oxygène, de soufre ou un halogène (F, Cl, Br, I), 5 30ledit procédé de préparation comprenant : ù la mise en oeuvre de la réaction de Wittig-Horner par la réaction d'un phosphonate de formule (III) suivante : o o RaO~IP (III) RaO/ /\ORb dans laquelle : Ri RI est tel que défini ci-dessus, Ra représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et est de préférence un groupe éthyle ou méthyle, lesdits groupes Ra pouvant former un cycle avec les atomes d'oxygène des groupes ORa et l'atome de phosphore du groupe P=O, et Rb représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et est de préférence un groupe éthyle, ou, lorsque Ri = H, la mise en oeuvre de la réaction de Doebner-Knoevenagel par la 15 réaction d'un dérivé d'acide malonique de formule RbOOC-CH2-COORb, Rb étant tel que défini ci-dessus, sur un composé de formule (II) suivante : HOC\ _NiGP (II) n+1 afin d'obtenir un composé de formule (IV) suivante : o GPùNH ~~~~\ORb Ri dans laquelle n, GP, RI et Rb sont tels que définis ci-dessus, 20 n étant tel que défini ci-dessus, Gh représente un groupe protecteur pour former avec l'atome d'azote adjacent notamment un groupe de type carbamate, N-GP étant de préférence un carbamate de tbu.tyle ou de benzyle, GP correspondant à un groupe protecteur tel que défini dans Protective Groups in 25 Organic Synthesis Third edition Theodora GREEN & Peter WUTS Wiley Interscience ISBN 0-471-16019-9 Chapitre 2 pages 17 à 246,û une éventuelle réaction de saponification du composé de formule (IV) susmentionnée, pour obtenir un composé de formule (V) suivante : O GPùNH 'OH (V) dans laquelle n, GP et RI sont tels que définis ci-dessus, û une éventuelle réaction de déprotection du composé de formule (V) susmentionnée, pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R'c = R'd = R8 H et X = O, û et une éventuelle réaction de N-alkylation ou N-acylation ou N-carbamoylation du composé de formule (I) dans laquelle R'e = R'd = R8 = H et X = O, pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R8 = H, X = O et l'un au moins des groupes R'c et R'd représente un groupe alkyle. 2. Procédé selon la revendication 1, comprenant les étapes suivantes : û une étape de protection de la fonction amide du composé de formule (II-a) suivante : 0 NH 25 30 n+l dans laquelle n est tel que défini dans la revendication 1, afin d'obtenir un composé de formule (III-a) suivante, dans laquelle la fonction amide est protégée : O ~GP N (III-a) dans laquelle : û n est tel que définis ci-dessus, et û GP représente un groupe protecteur pour former avec l'atome d'azote adjacent notamment un groupe de type carbamate, N-GP étant de préférence un carbamate de t-butyle ou de benzyle, GP correspondant à un groupe protecteur tel que défini dans Protective Groups in Organic Synthesis Third edition Theodora GREEN & Peter WUTS Wiley Interscience ISBN 0-471-16019-9 Chapitre 7 pages 494 à 654,û une étape de réduction de la fonction carbonyle du composé de formule (III-a) telle que définie ci-dessus pour obtenir un composé de formule (II) suivante : HO n et GP étant tels que définis ci-dessus dans la formule (III-a), cette étape étant notamment effectuée à l'aide de réducteurs classiques tels que les hydrures encombrés de l'aluminium comme le diisobutyle aluminium hydrure à 10 basse température, û et la mise en oeuvre de la réaction de Wittig-Horner par la réaction d'un phosphonate de formule (III) suivante : dans laquelle : Ri Ri est tel que défini ci-dessus, Ra représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et est de préférence un groupe éthyle ou méthyle, lesdits groupes Ra pouvant former un cycle avec les atomes d'oxygène des groupes ORa et l'atome de phosphore du groupe P=O, et Re représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et est de préférence un groupe éthyle, 25 ou, lorsque Ri = H, la mise en oeuvre de la réaction de Doebner-Knoevenagel par la réaction d'un dérivé d'acide malonique de formule RbOOC-CH2-COORb, Rb étant tel que défini ci-dessus, sur le composé de formule (II) telle que définie ci-dessus, pour obtenir un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus. 15 20 o o R aO,. l P R O/ /\oR a b 30 25 30 3. Procédé de préparation d'un composé de formule (I-1) suivante : O dans laquelle : R 3 / • RI représente : H, F, Cl, Br, CF3, CHF2, ùc\ùR, R5 R3, R4 et R5 représentant, indépendamment les uns des autres, soit un atome d'hydrogène soit un groupe alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 16 atomes de carbone, éventuellement substitué par un atome d'azote, d'oxygène, de soufre ou un halogène (F, Cl, Br, I), • n est supérieur ou égal à 2, et varie de préférence de 5 à 14, ledit procédé de préparation comprenant les étapes suivantes : ù une étape de protection de la fonction amide du composé de formule (II-a) suivante : n+1 dans laquelle n est tel que défini ci- dessus dans la formule (I-1), afin d'obtenir un composé de formule (III-a) suivante, dans laquelle la fonction amide est protégée : N dans laquelle : ù n est tel que définis ci-dessus dans la formule (I-1), et ù GP représente un groupe protecteur pour former avec l'atome d'azote adjacent notamment un groupe de type carbarate, N-GP étant de préférence un carbamate de t-butyle ou de benzyle, GP correspondant à un groupe protecteur tel que défini dans Protective Groups in Organic Synthesis Third edition Theodora GREEN & Peter WUTS Wiley Interscience ISBN 0-471-16019-9 Chapitre 7 pages 494 à 654, n H2N ~GPû une étape de réduction de la fonction carbonyle du composé de formule (III-a) telle que définie ci-dessus pour obtenir un composé de formule (II) suivante : --GP N HO 10 15 20 25 30 n et GP étant tels que définis ci-dessus dans la formule (III-a), cette étape étant notamment effectuée à l'aide de réducteurs classiques tels que les hydrures encombrés de l'aluminium comme le diisobutyle aluminium hydrure à basse température, û la mise en oeuvre de la réaction de Wittig-Horner par la réaction d'un phosphonate de formule (III) suivante : dans laquelle : RI est tel que défini ci-dessus, Ra représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et est de préférence un groupe éthyle ou méthyle, lesdits groupes Ra pouvant former un cycle avec les atomes d'oxygène des groupes ORa et l'atome de phosphore du groupe P=O, et Rb représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et est de préférence un groupe éthyle, ou, lorsque RI = H, la mise en oeuvre de la réaction de Doebner-Knoevenagel par la réaction d'un dérivé d'acide malonique de formule RbOOC-CH2-COORb, Rb étant tel que défini ci-dessus, sur le composé protégé de formule (II) susmentionnée, afin d'obtenir un composé de formule (IV) suivante : O GPùNH ORb _n R1 dans laquelle n, GP, RI et Rb sont tels que définis ci-dessus, O O RaO /IP•~~~ RaO ORbù une réaction de saponification du composé de formule (IV) susmentionnée, pour obtenir un composé de formule (V) suivante : o GPùNH OH n (V) Ri dans laquelle n, GP et RI sont tels que définis ci-dessus, et une réaction de déprotection du composé de formule (V) susmentionnée, pour 10 obtenir un composé de formule (I-1). 4. Composé de formule (I) suivante : o XR8 - n (I) 15 20 25 30 dans laquelle : • X représente O ou NH, • R', et R'd représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe choisi parmi l'un des groupes suivants * un atome d'hydrogène, ou * un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'azote et d'oxygène, R', et R'd pouvant alors former ensemble un cycle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'azote ou d'oxygène, ou * un groupe acyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, * un groupe GP, GP représentant un groupe protecteur pour former avec l'atome d'azote adjacent notamment un groupe de type carbamate, N-GP étant de préférence un carbamate de t-butyle ou de benzyle, • n est supérieur ou égal à 2, et varie de préférence de 5 à 14, R3 • R, représente : H, F, Cl, Br, CF3. CHF2, ùC~ R4 R5 25 R3, RI et R5 représentant, indépendamment les uns des autres, soit un atome d'hydrogène soit un groupe alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 16 atomes de carbone, éventuellement substitué par un atome d'azote, d'oxygène, de soufre ou un halogène (F, Cl, Br, I), • R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle Rb, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'oxygène. 5. Composé de formule (VII) suivante : 0 ~~\ OR8 (VII) R1 dans laquelle : • R6 représente un atome d'hydrogène ou GP, GP représentant un groupe protecteur pour former avec l'atome d'azote adjacent notamment un groupe de type carbamate, N-GP étant de préférence un carbamate de t-butyle ou de benzyle, • n est supérieur ou égal à 2, et varie de préférence de 5 à 14, R3 • RI représente : H, F, Cl, Br, CF3, CHF2, ù C R4 R5 R3, R., et R5 représentant, indépendamment les uns des autres, soit un atome d'hydrogène soit un groupe alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 16 atomes d[e carbone, éventuellement substitué par un atome d'azote, d'oxygène, de soufre ou un halogène (F, Cl, Br, I), • R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle Rb, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'oxygène. n R,,HN 30 6. Composé selon la revendication 5, de formule (I-1) suivante : o OH R1 dans laquelle n et RI sont tels que définis dans la revendication 5. 7. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, en association avec un véhicule approprié. 8. Composition cosmétique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, en association avec un véhicule approprié. 9. Composition alimentaire comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, en association avec un véhicule approprié. 10. Méthode de traitement cosmétique comprenant l'administration d'une quantité appropriée d'un composé selon l'une quelconque des revendications 4 à 6.