FR 2908308 A1 20080516 FR 0609821 A 20061110 1 Compositions cosmétiques et/ou dermatologiques contenant un pseudo-céramide et leur utilisation contre le stress cutané La présente invention se rapporte au domaine des nécessités de la vie, et particulièrement aux 5 domaines cosmétiques et/ou dermatologiques. La présente invention a pour objet des compositions cosmétiques et/ou dermatologiques destinées à une application topique, contenant un analogue de céramide portant au moins une chaîne d'acide gras polyinsaturé de type Oméga-3. L'invention a plus particulièrement pour objet des compositions cosmétiques et/ou dermatologiques destinées à une application topique, contenant à titre de principe actif, au moins un composé répondant à la formule (I) : O R2 O R1 OR3 (1) XHO )p 15 dans laquelle : m est un nombre entier choisi parmi les valeurs 1 et 2 ; n et p sont, indépendamment l'un de l'autre, des nombres entiers choisis parmi les valeurs 0, 1 et 2 ; 20 -X est choisi parmi l'hydrogène et une chaîne hydrocarbonée comportant de 1 à 4 atomes de carbone ; - R1 et R3 sont des chaînes carbonées, saturées ou insaturées, comportant de 4 à 25 atomes de carbone et éventuellement de 1 à 2 groupements hydroxyles portés par des carbones distincts, avec la restriction que l'une au moins des chaînes R1 et R3 provient 25 d'un acide gras de type Oméga-3 ; - R2 est choisi parmi l'hydrogène et une chaîne alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, pouvant comporter un groupement hydroxyle, en association ou en mélange avec un véhicule inerte, non toxique, adapté à l'application topique. 30 L'invention a également pour objet l'utilisation de ces compositions pour lutter contre le stress cutané. 10 2908308 2 Le comportement d'une cellule, notamment d'une cellule cutanée, est en permanence contrôlé à travers les informations qu'elle échange avec son environnement. Elle reçoit et transmet ces informations sous formes de signaux chimiques ou électriques à différentes concentrations. Ces signaux lui permettent de réguler son activité et de s'adapter à son environnement. Cependant, lorsqu'ils sortent des limites physiologiques de la cellule cutanée, celle-ci doit gérer un déséquilibre de régulation, appelé stress cutané, afin de se défendre. Ce stress cutané peut-être induit par des facteurs psychologiques, mais aussi physiques ou chimiques, comme le frottement des vêtements ou le contact avec des substances agressives. 10 Un fort stress engendre par différentes cellules - dont massivement les neurones, mais également les kératinocytes et les mastocytes - la libération de CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide) et de substance P. Les désagréments liés à cette libération sont d'intensité plus ou moins forte, allant d'une simple altération passagère de l'état de la peau à des 15 pathologies cutanées plus graves comme l'aggravation des prurits, des dermatites atopiques, de certains urticaires et de l'acné (P.C. ARCK, A. SLOMINSKI et al.: Neuroimmunology of stress : Skin Takes Center Stage. JID -126: 1697-1704 - Août 2006.). Afin de lutter contre le stress, des compositions cosmétiques ou dermatologiques destinées 20 aux peaux sensibles mettent notamment en oeuvre des inhibiteurs de CGRP de type peptide ou anticorps, ou bien sous forme d'un extrait de plante (US 6019967, WO 02/34230). Les acides gras polyinsaturés et en particulier les acides gras essentiels (famille des acides gras Oméga-6 et des acides gras Oméga-3) font figure de molécules incontournables pour le 25 maintien de l'intégrité épidermique, et sont également reconnus pour leurs propriétés physiologiques. Les acides gras Oméga-3 représentent une famille de molécules comprenant notamment l'acide alpha-linolénique, ainsi que les acides gras des huiles de poissons comme l'EPA 30 (acide eicosapentaénoique) ou le DHA (acide docosahexaénoique). L'acide stéaridonique (18:4 n-3), moins connu, est également un acide gras Oméga-3. L'administration par voie orale d'acides gras Oméga-3 a montré de nombreux effets bénéfiques pour la physiologie humaine, notamment dans la prévention des problèmes 2908308 3 cardiovasculaires (Dacosta Y. La supplémentation par les acides gras Oméga-3 û 1998), dans la régulation de la réponse anti-inflammatoire (Modulation of the Arachidonic Cascade with Omega-3 Fatty Acids or Analogues, Potential Therapeutic Benefits, Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 2004, 4, 659-668), dans la maturation du système nerveux (Sinclair A.J. 5 What is the yole of a-linolenic acid for mammals ? 2002) et dans la transduction des signaux nerveux (Acide gras Oméga-3 - conférence anti-stress û 2005). D'autre part, les acides gras Oméga-3 sont décrits comme moyen d'atténuation du stress et de ses effets métaboliques (Stress et obésité, Nutrition clinique et métabolisme, Nutr. Clin. 10 Métab., 2006, vol. 20, p. 99-107). Toutefois, il ne semble pas qu'un effet anti-stress des acides gras Oméga-3 ait été mis en évidence par administration topique. 15 Les céramides sont également des composés connus pour leur rôle dans le maintien de l'intégrité cutanée. Ils sont présents dans de nombreuses compositions cosmétiques (EP1430871, EP1504747). Des compositions pharmaceutiques contenant un céramide ou un analogue, conjugué à une 20 protéine, ont été décrites pour lutter contre l'effet du stress sur les cellules (USP 5,939,390). Toutefois, ces compositions sont destinées à une administration orale ou par injection. Il ne semble donc pas qu'un effet anti-stress des céramides ou des analogues de céramides ait été mis en évidence par administration topique. La présente invention a donc pour objet des compositions cosmétiques et/ou dermatologiques destinées à une application topique, dont le principe actif est un analogue de céramide portant au moins une chaîne d'acide gras polyinsaturé de type Oméga-3. 30 L'invention a plus particulièrement pour objet des compositions cosmétiques et/ou dermatologiques destinées à une application topique, contenant à titre de principe actif, au moins un composé répondant à la formule (I) : 25 2908308 4 dans laquelle : m est un nombre entier choisi parmi les valeurs 1 et 2 ; 5 - n et p sont, indépendamment l'un de l'autre, des nombres entiers choisis parmi les valeurs 0, 1 et 2 ; - X est choisi parmi l'hydrogène et une chaîne hydrocarbonée comportant de 1 à 4 atomes de carbone ; - RI et R3 sont des chaînes carbonées, saturées ou insaturées, comportant de 4 à 25 10 atomes de carbone et éventuellement de 1 à 2 groupements hydroxyles portés par des carbones distincts, avec la restriction que l'une au moins des chaînes R1 et R3 provient d'un acide gras de type Oméga-3 ; - R2 est choisi parmi l'hydrogène et une chaîne alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, et pouvant comporter un groupement hydroxyle ; 15 L'invention a également pour objet l'utilisation de ces compositions pour lutter contre le stress cutané. En effet, la Demanderesse a mis en évidence l'effet d'un analogue de céramide, portant une 20 chaîne de type Oméga-3, sur la libération de CGRP dans des cultures cellulaires. Dans des conditions de stress, on a notamment constaté l'inhibition de la libération de CGRP par un pseudo-céramide Oméga-3 (Exemple 2-2). L'effet dose-dépendant de cette action a également été mis en évidence. 25 Les composés de formule (I) peuvent par exemple être synthétisés selon le procédé décrit dans la demande de brevet EP1644318. Selon une forme préférentielle de l'invention, m est égal à 1. 30 Selon une forme préférentielle de l'invention, n est égal à 1. 2908308 5 Selon une forme préférentielle de l'invention, p est égal à 0 ou 1. Selon une forme préférentielle de l'invention, X est un atome d'hydrogène. 5 Selon une forme préférentielle de l'invention, R2 est un atome d'hydrogène. Selon une forme préférentielle de l'invention, R1 et/ou R3 sont choisis parmi les chaînes de l'acide alpha-linolénique (18:3 n-3), de l'acide eicosapentaénoique (20:5 n-3) de l'acide docosahexaénoique (22:6 n-3) et de l'acide stéaridonique (18:4 n-3). Selon une forme préférentielle de l'invention, la teneur des compositions en composés de formule (I) varie de 0,001 à 20% par rapport au poids total de la composition. Les compositions selon l'invention sont destinées à une application topique. Elles 15 comprennent un support inerte, non toxique, cosmétiquement ou dermatologiquement acceptable, en association ou en mélange avec le principe actif. Elles peuvent renfermer les adjuvants couramment utilisés dans le domaine cosmétique, comme par exemple des agents adoucissants, des gélifiants, des antioxydants, des solvants, des filtres, des agents conservateurs, des pigments ou des parfums. 20 Les compositions selon l'invention se présentent sous une forme compatible avec l'application topique, comme une solution aqueuse, hydroalcoolique, hydroglycolique ou huileuse, une dispersion, une suspension, une émulsion huile dans eau ou eau dans huile, un gel aqueux ou huileux, une crème, un lait, une pommade, une lotion, une pâte, une mousse ou 25 un aérosol. Les compositions selon l'invention sont destinées à la lutte contre le stress cutané et ses effets nocifs pour la peau. De manière non limitative, elles peuvent par exemple être utilisées à raison d'une à deux applications par jour sur la surface à traiter. 30 2908308 6 Exemples : Exemple 1 : Synthèse d'un pseudo-céramide dérivé de l'acide a-linolénique, de formule gal O O Etape 1 : amidification O H2N,,, O + HOOH HOOH 10 Schéma 1 Dans un réacteur de 2 L muni d'une connexion à une pompe à vide sont introduits 386,2 g (1,026 mole) de linolénate d'éthyle (II) et 91,1 g (1 mole) de 3-amino-1,2-propane diol (III). On ajoute ensuite 6,3 g de Novozym 435 (6,3 g pour 1,026 mole d'acide linoléique) avant de chauffer le mélange à 65 C sous pression réduite (50 mbars). Après 20 heures de réaction, le produit est filtré sur une toile de 250 m afin de retirer les billes de Novozym . L'amide (IV) obtenu est un solide jaune orangé et la conversion est de >99%. 5 7 2908308 Etape 2 : estérification O + (V) O O O Schéma 2 5 Dans un réacteur de 2 L muni d'une connexion à une pompe à vide sont introduits 351,5 g (1 mole) de linolényl amide (IV) et 284,5 g (1 mole) d'hexadécanoate d'éthyle (V). On ajoute ensuite 10 g de Lipozyme RM IM (10 g pour 1 mole de linolényl amide) avant de chauffer le mélange à 65 C sous pression réduite (50 mbars). Après 5 heures de réaction, le mélange réactionnel est porté à 80 C. 10 Après 24 heures de réaction, le produit est filtré sur une toile de 50 m afin de retirer les particules d'enzyme. Le pseudo-céramide (Ia) obtenu est un solide cireux blanc cassé et la conversion obtenue est de 95%. Ce mode opératoire est similaire au procédé décrit dans la demande de brevet EP1644318 15 pour des dérivés pseudo-céramidiques analogues. Exemple 2 : Effet d'un dérivé pseudo-céramide d'Oméga-3 couplé à de la BSA délipidée sur l'activité électrophysiologique des neurones sensitifs Le produit utilisé est le composé de formule (Ia) : 2908308 o O Le produit n'est pas soluble dans les milieux aqueux, et donc dans les milieux de culture. Il a donc été vectorisé avec de la BSA (Bovin Serum Albumin) délipidée. Modèle cellulaire : culture de neurones sensitifs issus de ganglions rachidiens dorsaux d'embryons de rats de 15 jours. Les concentrations suivantes, non cytotoxiques, ont été retenues : 10 1% de BSA +/- 0,1% ; 0,03% ; 0,01% de pseudo-céramide Oméga-3 de formule (Ia). Exemple 2-1 : Conditions sans stress L'influence des produits sur le taux basal de libération du CGRP a été étudié sans inducteur 15 de stress. Déroulement de l'essai : Culture de neurones pendant 10 jours (à 37 C, 5% d'humidité) en plaques de 96 puits ; Incubation des cellules pendant 24 h et 48 h avec les produits à l'essai ; 20 Dosage du CGRP libéré dans les surnageants par un test ELISA sandwich. Résultats : Compte-tenu de la vectorisation en présence de BSA, on a comparé : L'effet de la BSA seule par rapport au témoin non traité • L'effet du produit par rapport à la BSA et par rapport au témoin non traité 8 5 2908308 Tableau I : Test sans Capsaïcine - 24 h CGRP Moyenne +/- % d'inhibition % d'inhibition (pg/mL) écart type par rapport au par rapport à la témoin BSA _ 332,5 Témoin non traité 277,8 - - 352,6 309,8 +/- 21,7 345,6 240,6 Témoin 1% BSA 53,6 63,7 - 57,5 53,1 +/- 3,6 -83% 45,4 45,2 Oméga-3 + 1% BSA 227,4 0,1% Oméga-3 219,9 288,2 200,8 +/-29,7 -35% +278% 130,4 138,1 0,03% Oméga-3 154,6 196,3 230,0 174,5+/•- 18,3 -44% +229% 122,6 168,9 0,01% Oméga-3 104,1 143,9 111,9 106,3 +/- 10,7 -66% +100% 84,3 87,3 5 Tableau II : Test sans Capsaïcine - 48 h CGRP Moyenne +/- % d'inhibition % d'inhibition (pg/mL) écart type par rapport au par rapport à la témoin BSA Témoin non traité 276,6 323,4 316,8 307,8 +/- 8,2 - - 314,6 307,7 Témoin 1% BSA 38,3 50,1 42,0 43,1 +/- 1,9 -86% - 9 15 2908308 10 42,0 43,2 Oméga-3 + 1% BSA 0,1% Oméga-3 121,3 163,5 143,5 +/- 12,5 -53% +233% 159,0 167,7 106,0 0,03% Oméga-3 86,8 77,4 68,1 75,1 +/- 4,3 -76% +74% 62,9 80,4 0,01% Oméga-3 58, 2 75,5 76,0 70,4 +1- 3,3 -77% +64% 73,3 69,3 Dans des conditions sans stress , le pseudo-céramide Oméga-3 atténue l'inhibition de la libération spontanée et basale de CGRP par la BSA. Il rétablit donc le dialogue basal des neurones avec leur environnement. Exemple 2-2 : Conditions de stress Les conditions de stress ont été mises en oeuvre par traitement à la Capsaïcine à 10"6 M. 10 Déroulement de l'essai : Culture de neurones pendant 10 jours (à 37 C, 5% d'humidité) en plaques de 96 puits ; Incubation des cellules pendant 24 et 48h avec les produits à l'essai ; A l'issue de cette incubation, traitement avec 10"f' M de Capsaïcine pendant 20 minutes ; Dosage du CGRP libéré dans les surnageants par un test ELISA sandwich. Résultats : Compte-tenu de la vectorisation en présence de BSA, on a comparé : L'effet de la BSA seule par rapport au témoin non traité -L'effet du produit par rapport à la BSA et par rapport au témoin non traité 5 20 2908308 11 Tableau III : Test avec Capsaïcine 24 h Tous les puits sont traités avec de la Capsaïcine - non traité signifie sans produit (la). CGRP Moyenne +1- % d'inhibition % d'inhibition (pg/mL) écart type par rapport au par rapport à la témoin BSA Témoin non traité 734,4 728,9 731,8 750,6 +,/- 11,6 - - 779,3 778,8 Témoin 1% BSA 758,6 740,2 739,2 758,4 +/- 8,4 0% - 780,5 773,4 Oméga-3 + 1% BSA 0,1% Oméga-3 623,7 595,2 586,6 +/- 10,4 -22% -23% 567,1 573,5 573,7 0,03% Oméga-3 651,2 602, 4 629,5 653,0 +/- 19,7 -13% -14% 661,2 720,9 0,01% Oméga-3 718,5 699,4 724, 7 725,8 +/- 9,5 -3% -4% 728,3 758,1 5 2908308 Tableau IV : Test avec Capsaïcine - 48 h CGRP Moyenne +/- % d'inhibition % d'inhibition (pg/mL) écart type par rapport au par rapport à la témoin BSA _ 567,0 Témoin non traité 560,8 561,5 563,3 +/- 1,1 - - 564,3 562,8 Témoin 1% BSA 558,1 563, 5 565,7 563,6 +/- 4,6 0% - 579,0 551,4 Oméga-3 + 1% BSA 255,9 0,1% Oméga-3 326,9 327,4 263,3 +/- 27,8 -53% -53% 198,0 208,3 0,03% Oméga-3 233,2 192, 6 218,2 204,8 +1- 9,4 -64% -64% 180,0 200,2 0,01% Oméga-3 340,4 368,8 382,1 345,4 +1- 13,6 -39% -39% 305,9 329,8 5 Dans des conditions de stress, le pseudo-céramide Oméga-3 inhibe, de manière dose-dépendante, la libération nocive de CGRP. 12 5 2908308 13 Exemple 3 : compositions cosmétiques contenant des pseudo-céramides Oméga-3 de formule (I) : Exemple 3-1 : Gel crème matifrant : Ingrédients Nomenclature INCI % PHASE A (masse) Eau 1 Aqua qsp Allantoïne [ Allantoin 0.20 Conservateur _ _ qs Butylène glycol _ û _ 2.00 ; Butylene glycol Polyacrylate 13 / Polyisobutène / Polyacrylate 13 / Polyisobutene / Polysorbate 1.50 Polysorbate 20 20 PHASE B Pseudo-céramide Oméga-3 1 0.20 Adipate de diisopropyle Diisopropyl adipate _ 3.00 PHASE C Palmitate d'isopropyle Isopropyl palmitate 4.00 Cyclopentasiloxane / polymère de Cyclopentasiloxane / Dimethicone 6.00 dirnéthicone crosspolymer ___ PHASE D Sébustop (Solabia) Butylene glycol / Aqua / Cinnamomum cassia 3.00 / Zingiber officinale / Poterium officinale Parfum 0.20 DC Yellow 6 (LCW) CI 15985 0.70 Exemple 3-2 : Crème apaisante : Ingrédients Nomenclature INCI % (masse) PHASE A Sesquistéarate de méthyl glucose Methyl glucose sesquistearate 4.00 Alcool béhénique_ Behenyl alcohol 2.00 _ Butylene glycol dicaprylate / dicaprate 4.00 Dicaprylate/dicaprate de butylène glycol Diméthicone Dimethicone 2. 00 Octyldodécanol Octyldodecanol 4.00 Pseudo-céramide Oméga-3 _ 1.00 PHASE B Eau Aqua qs 100 Glycérine ù Glycerin __..__...____._. .__ _ _._._.__.._ 2.00 Gomme xanthane Xanthan gum 0.30 PHASE C Gomme biosaccharide Biosaccharide gum-2 5.00 2908308 14 Cyclopentasiloxane / diméthicono_l Cyclopentasiloxane / dimethiconol 1.50 Sépigel 305 (Seppic) Polyacrylamide / C13-14 isoparaffin / 1.00 Laureth-7 ~_ Parfum 0.20 Conservateur qs Exemple 3-3 : Shampooing : Ingrédients Nomenclature INCI % (masse) PHASE A _ Eau Aqua qs 100 Conservateur qs Gomme xanthane Xanthan gum 0.10 Copolymère acrylate __ __ ____Acrylates copolymer _. _. 6.00 PHASE B Plantapon 611C (Cognis) Sodium laureth sulfate / cocamidopropyl 25.00 betaine / coco glucoside _ Glycol distearate / laureth-4 / 2.50 Tego pearl N300 (Goldschmidt cocamidopropyl betaine Degussa) PHASE C Hydroxyde de sodium, solution à 10% 1.00 PHASE D Pseudo-céramide Oméga-3 0.20 Cocamide DEA Cocamide DEA 1.50 PHASE E Nogaline (Solabia) Butylene glycol / Aqua / Juglans regia 2.00 Pyrrolidone carboxylate de zinc Zinc PCA 0.15 5 REVENDICATIONS 1. Compositions cosmétiques et/ou dermatologiques destinées à une application topique, caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre de principe actif, au moins un composé 5 répondant à la formule (I) : O R2 O R1 NOR3 (I) XHOk )p dans laquelle : m est un nombre entier choisi parmi les valeurs 1 et 2 ; 10 - n et p sont, indépendamment l'un de l'autre, des nombres entiers choisis parmi les valeurs 0, 1 et 2 ; - X est choisi parmi l'hydrogène et une chaîne hydrocarbonée comportant de 1 à 4 atomes de carbone ; - R1 et R3 sont des chaînes carbonées, saturées ou insaturées, comportant de 4 à 25 15 atomes de carbone et éventuellement de 1 à 2 groupements hydroxyles portés par des carbones distincts, avec la restriction que l'une au moins des chaînes R1 et R3 provient d'un acide gras de type Oméga-3 ; - R2 est choisi parmi l'hydrogène et une chaîne alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, pouvant comporter un groupement hydroxyle, 20 en association ou en mélange avec un véhicule inerte, non toxique, adapté à l'application topique. 2. Compositions selon la revendication 1, telles que l'un au moins des groupements R1 et R3 est choisi parmi les chaînes de l'acide alpha-linolénique (18:3 n-3), de l'acide 25 eicosapentaénoique (20:5 n-3) de l'acide docosahexaénoique (22:6 n-3) et de l'acide stéaridonique (18:4 n-3). 3. Compositions selon la revendication 1 ou la revendication 2, telles que dans la formule (I), m est égal à 1. 4. Compositions selon l'une des revendications précédentes, telles que dans la formule (I), n est égal à 1. 30 2908308 16 5. Compositions selon l'une des revendications précédentes, telles que dans la formule (I), p est égal à 0 ou 1. 6. Compositions selon l'une des revendications précédentes, telles que dans la formule (I), X est un atome d'hydrogène. 7. Compositions selon l'une des revendications précédentes, telles que dans la formule (I), R2 est un atome d'hydrogène. 8. Compositions selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre de principe actif, au moins un composé correspondant à la formule (Ia) : O OOH 0 9. Compositions selon l'une des revendications précédentes, telles que leur teneur en composé 15 de formule (I) varie de 0,001 à 20% par rapport au poids total de la composition. 10. Utilisation cosmétique des compositions selon l'une des revendications précédentes, pour lutter contre le stress cutané par application topique. 20