FR 2914643 A1 20081010 FR 0702543 A 20070406 PROCEDE DE PREPARATION DU 2-(n-BUTYL)-5-NITROBENZOFURANE La présente invention concerne un procédé de préparation du 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofitrane de formule : utile notamment comme intermédiaire pour la préparation de la dronedarone ou un de ses sels. La dronedarone ainsi que ses sels a été décrite dans la demande de brevet européen EP 471609. Ce produit est particulièrement intéressant comme agent anti-arythmique et trouve des applications dans le domaine cardiovasculaire et notamment pour la prévention de l0 certains types de mortalité après infarctus du myocarde. Selon la demande de brevet européen EP 471609, la préparation de la dronedarone s'effectue par l'intermédiaire de 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane. La préparation du 2-(nbutyl)-5-nitrobenzofurane est mise en oeuvre à partir de 2-hydroxy-5-nitrobromobenzyle et met en jeu une réaction utilisant la triphénylphosphine pour préparer le bromure de 2hydroxy-5-nitrobenzyltriphénylphosphonium. Cependant il était nécessaire de trouver un procédé industriel performant évitant l'emploi de 2-hydroxy-5-nitrobromobenzyle, précurseur coûteux et permettant d'accéder à cette molécule intermédiaire dont la préparation générait une grande quantité de déchets, en particulier l'oxyde de triphénylphosphine. 20 Les brevets WO-A 01/28974 et WO-A 01/29019 décrivent un procédé de préparation de 5-nitrobenzofurane à partir de l'aldéhyde salicylique et comportant 4 étapes via des intermédiaires comme l'acide 2-(2-formyl-4-nitrophénoxy) carboxylique. Cependant, l'emploi de l'acide salicylique est coûteux et la présence de fonctions aldéhyde sur les intermédiaires, rend le procédé sensible à l'oxydation. 25 Dans le brevet EP-A 1 116 719, une 5-nitro-2(3H)-benzofuranone est mise en oeuvre en présence d'acide pentanoïque et d'anhydride pentanoïque pour conduire à la 3-(1-hydroxypentylidène)-5-nitro-2(3H)-benzofuranone puis en milieu acide au 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane. Un tel procédé utilisant la 5-nitro-2(3H)-benzofuranone comme précurseur est peu économique d'un point de vue industriel. 30 Le brevet US 6 984 741 décrit la synthèse de 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane à partir de salicylate de méthyle et de 2-bromohexanoate de méthyle en 7 étapes via l'intermédiaire 2-(n-butyl)-5-nitro-3(2H)-benzofuranone. Ce procédé en 7 étapes est long et peu économique. \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\26000\26043 - DEPOT FR 06042007.doc (I) 02N L'objet de la présente invention concerne l'obtention de 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane en 3 étapes à partir de 1-halogéno-4-nitrobenzène, par réaction avec le 1-hexèn-3-ol, suivie d'un réarrangement de Claisen puis d'une cyclisation intramoléculaire catalysée. Il est maintenant possible d'obtenir le 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane par une approche 5 innovante possédant un réel intérêt industriel, du fait de sa sélectivité et des rendements élevés pouvant être obtenus. Selon l'invention a) on fait agir le 1-hexèn-3-ol sur le 1-halogéno-4-nitrobenzène après déprotonation de l'alcool en milieu basique, 10 b) le 4-nitrophényl-1-vinylbutyléther obtenu, de formule est soumis à un réarrangement de Claisen pour donner le 2-(hex-2-èn-l-yl)-4-nitrophénol de formule 1 (III) O2N 15 puis c) le 2-(hex-2-èn-1-yl)-4-nitrophénol est soumis à une cyclisation intramoléculaire catalysée par des métaux du groupe du platine, en 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane de formule (I). Selon l'invention l'halogène du 1-halogéno-4-nitrobenzène est avantageusement choisi 20 parmi le fluor ou le chlore. L'étape a) consiste en la préparation du 4-nitrophényl-1-vinylbutyléther. Selon l'invention, l'étape a) de réaction du 1-hexèn-3-ol sur le 1-halogéno-4-nitrobenzène, s'effectue selon les méthodes connues qui n'altèrent pas le reste de la molécule, notamment après déprotonation de l'alcool en présence d'une base minérale ou organique, en milieu 25 homogène ou hétérogène, de préférence en présence d'un hydrure alcalin (par exemple l'hydrure de sodium), ou d'un carbonate alcalin (par exemple le carbonate de sodium ou de potassium). La déprotonation et la réaction avec le 1-halogéno-4-nitrobenzène, s'effectuent dans un solvant aprotique polaire comme un amide (diméthylformamide par exemple) ou un nitrile, à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du mélange \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\26000\26043 - DEPOT FR 06042007.doc réactionnel. Selon l'invention, l'étape b) de réarrangement de Claisen du 4-nitrophényl-1-vinylbutyléther en 2-(hex-2-èn-1-yl)-4-nitrophénol, est réalisée par activation thermique ou en présence de catalyseurs, notamment elle est réalisée par chauffage à des températures supérieures à 100 C, avec ou sans solvant. Le réarrangement est mis en oeuvre en présence d'un solvant polaire protique (notamment en milieu hydro-alcoolique, par exemple en milieu éthanol-eau), ou en présence d'un solvant peu polaire aprotique ou apolaire aprotique notamment dans des éthers (par exemple di-isopropyléther ou diphényléther), dans des hydrocarbures ou des solvant halogénés (par exemple l'o-dichlorobenzène ou le trichlorobenzène) ou en présence d'un mélange des solvants précités, à une température comprise entre 100 et 260 C, et plus particulièrement entre 150 et 180 C. Le 2-(hex-2-èn-l-yl)-4-nitrophénol de formule (III) est un produit nouveau qui entre aussi dans le cadre de la présente invention. Selon l'invention, l'étape c) de cyclisation intramoléculaire catalytique du 2-(hex-2-èn-1-yl)-4-nitrophénol en 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane s'effectue à partir du dérivé de nitrophénol de formule (III) par un procédé catalytique, en présence de métaux du groupe du platine, préférentiellement le palladium et plus particulièrement les sels de palladiumtt, en présence ou non d'une base organique ou minérale et d'un agent oxydant organique ou minéral (notamment en présence d'oxygène dissous). Plus particulièrement, on opère en présence d'un sel de Pd" (comme notamment les halogénures ou les carboxylates notamment le chlorure et l'acétate de palladium) ligandé (par exemple avec des phosphines ou des nitriles, préférentiellement le chlorure de bis(benzonitrile)-palladium(II) [PdC12(PhCN)2] ou le chlorure de bis(acetonitrile)-palladium(II) [PdC12(MeCN)2]) ou non ligandé. Le cas échéant, la base est avantageusement choisie parmi les sels alcalins comme les carbonates ou bicarbonates ou les carboxylates alcalins (carbonate de sodium ou de potassium, bicarbonate de sodium ou de potassium par exemple, acétate de sodium par exemple) ou les bases organiques comme les bases azotées (triéthylamine par exemple), et l'on agit en présence d'un agent oxydant organique (comme la benzoquinone), minéral comme des sels de cuivre (acétate de cuivre par exemple) ou en présence d'un agent oxydant gazeux (oxygène dissous), dans un solvant organique peu polaire aprotique ou apolaire aprotique tel qu'un éther (dioxane, tétrahydrofuranne par exemple) ou dans un hydrocarbure aromatique (xylène par exemple) ou dans un solvant polaire aprotique (comme l'acétonitrile par exemple) ou dans un mélange des solvants précités, à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du mélange réactionnel. De préférence les quantités catalytiques sont comprises entre 0,1 et 1 équivalent. \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\26000\26043 - DEPOT FR 06042007.doc De préférence on opère en présence de chlorure de bis(benzonitrile)-palladium(II) en présence d'un agent oxydant organique tel que la benzoquinone, et de carbonate de sodium. Les produits obtenus selon les étapes a) à c) peuvent être purifiés par chromatographie. La présente invention est particulièrement intéressante du fait de ses étapes de réarrangement de Claisen et de cyclisation intramoléculaire, particulièrement sélectives et conduisant à des rendements élevés. Notamment, la cyclisation du 2-(hex-2-èn-l-yl)-4-nitrophénol conduit rapidement et sélectivement au 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane sans formation de chromène, dans des conditions catalytiques douces. La dronedarone peut être obtenue à partir du 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane par exemple 10 selon la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 471609. Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention Exemple A : Préparation du 4-nitrophényl-1-vinylbutyléther Dans un tricot de 250 ml, équipé d'un barreau aimanté, placé sur un agitateur magnétique, sont introduits successivement l'hydrure de sodium (46,8 mmol) et le diméthylformamide 15 anhydre (60 ml) (suspension grise). On ajoute goutte à goutte (1,5 ml/min) une solution de 1-hexèn-3-ol (42,5 mmol) dans le diméthylformamide anhydre (60 ml) placée dans une ampoule de coulée de 100 ml. L'exothermie de la réaction est contrôlée par un bain d'eau froide (20 C) de façon que la température du mélange n'excède pas 30 C. On maintient 2 heures 20 mn à 26 C sous 20 agitation (le dégagement gazeux cesse après 1 heure de réaction). On ajoute, à 26 C, une solution de 1-fluoro-4-nitrobenzène (28,4 mmol) dans le diméthylfonnamide (12 ml), avec un débit de 0,5 ml/min. L'addition s'accompagne d'une légère exothermie (+4 C). Le mélange est maintenu 3 heures 30 minutes à 26 C, sous agitation. 25 Le mélange brut réactionnel est lentement versé sur une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium sous agitation ; l'exothermie est contrôlée par un bain d'eau glacée (5 C) de façon que la température du mélange n'excède pas 30 C. L'agitation est maintenue 15 minutes supplémentaires. On effectue une extraction par 5 x 150 ml d'éther diéthylique, puis sèche la phase 30 organique sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à l'évaporateur rotatif. 7,94 g de 4-nitrophényl-1-vinylbutyléther brut sous forme d'une huile orangée sont ainsi obtenus : • Taux de conversion du 1-fluoro-4-nitrobenzène = 100%. \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\26000\26043 -DEPOT FR 06042007.doc On effectue la purification par chromatographie sur gel de silice 40-63 m (150 g), gradient heptane/AcOEt 100/0 (500 ml) -3 95/5 (1 litre), en recueillant les fractions : Rf = 0,63 (Heptane/AcOEt 75/25) puis en concentrant à sec. On obtient ainsi 5,85 g de 4-nitrophényl-1-vinylbutyléther purifié, sous forme d'huile 5 jaune-orangé: • Rendement isolé = 93% • Titre > 95% (estimé par RMN 1H). RMN 'H 250 MHz (CDC13), 8 en ppm : : 0,96 (3H, t, CH2CH3), 1,47 (2H, m, CH2CH3), 1,74 (2H, m, CHCH2CH2), 4,71 (1H, td, O-CHCH2), 5, 23 (1H, m, HC=CHCH-O), 5,28 10 (1H, m, HC=CHCH-O), 5,82 (1H, m, C=CHCH-O), 6,94 (2H, d, O-C=CHar), 8,15 (2H, d, O2N-C=CHar). Exemple B : préparation du 2-(hex-2-èn- l -yl)-4-nitrophénol (cis et trans) Dans un réacteur en inox de 25 ml, équipé d'un barreau aimanté, placé sur un agitateur magnétique, sont introduits successivement 2,0 g de 4-nitrophényl-1-vinylbutyléther 15 (9,04mmoles) et 2v d'un mélange EtOH/H20 (70/30) (2,8 ml / 1,2 ml). L'ensemble est chauffé à 180 C sous agitation (pression autogène : 9 bars). Après 3 heures de réaction, le mélange réactionnel est refroidi à 26 C. Le mélange brut est concentré à sec au moyen d'un évaporateur rotatif. On obtient 1,64 g de 2-(hex-2-èn-l-yl)-4-nitrophénol (cis et trans) brut sous forme d'une 20 huile brun foncé : • Taux de conversion du 4-nitrophényl-1-vinylbutyléther = 100% (CCM et HPLC) • Rendement isolé = 82%. On effectue la purification sur gel de silice 40-63 m (85 g), gradient heptane/AcOEt 90/10 (200 ml) - 80/20 (300 ml) - 70/30 (500 ml), en recueillant les fractions : Rf=0,33 25 (Heptane/AcOEt 75/25) puis en concentrant à sec. On obtient ainsi 1,52g de 2-(hex-2-èn-1-yl)-4-nitrophénol (cis et trans) sous forme d'un solide beige : • Rendement isolé en 2-(hex-2-èn-l-yl)-4-nitrophénol (cis et trans) = 78% • Titre > 95% (estimé par RMN I H) 30 • pF = 58,1-60,5 C. RMN 'H 250 MHz (CDC13), 8 en ppm : 0,91 (3H, t, CH3), 1,42 (2H, m, CH2CH3), 2,05 (2H, m, =Cf[CH2CH2), 3,42 (2H, d, CarCH2CH=), 5,65 (2H, m, -HC=CH-), 6,22 (1H, s, - OH), 6,89 (1H, d, O-C=CHar), 8,05 (2H, m, O2N-C=CHarCHar, 02N-C=CHarCq). Exemple C : cyclisation en benzofurane (1 équivalent de catalyseur) \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\26000\26043 - DEPOT FR 06042007.doc Dans un tricol de 50 ml, équipé d'un barreau aimanté, placé sur un agitateur magnétique, sont introduits successivement 100 mg (0,452 mmoles) de 2-(hex-2-èn- l -yl)-4-nitrophénol, 173 mg (0,452 mmoles) de chlorure de bis(benzonitrile)-palladium(II) [PdC12(PhCN)2], 48 mg (0,452 mmoles) de carbonate de sodium, 49 mg de 1,4-benzoquinone et 30 ml de 1,4-dioxane. Le mélange est agité puis chauffé à 80 C durant 3 heures. Le mélange est alors filtré, concentré à sec, puis repris par 2 ml de dioxane et additionné de 1 ml d'eau désionisée et extrait par 4 x 5 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec (précipitation de PdO). Le résidu est repris par le minimum de toluène (solution orangée, présence de solide noir). On effectue la purification par chromatographie sur gel de silice 15-25 m (8 g), toluène pur (100 ml), en recueillant les fractions : Rf=0,76 (toluène 100%) puis en concentrant à sec. On obtient 50 mg de 2-butyl-nitrobenzofurane sous forme d'une huile légèrement jaune. 15 • Rendement isolé en 2-butyl-nitrobenzofurane = 50% • Titre > 90% (estimé par RMN'H) RMN 'H, 250 MHz , (CDC13), 8 en ppm : 0,97 (3H, t, CH3), 1,43 (2H, m, CH2CH2CH3), 1,75 (2H, m, CH2CH2CH2), 2,81 (2H, t, C=C(0)CH2CH2), 6,51 (1H, s, O-C=CH-Car), 7,45 (1H, d, O-C=CHar-C), 8, 14 (1H, dd, 02N-C=CHarCHar), 8,39 (1H, d, 02N- 20 C=CHarCq ) Exemple D : cyclisation en benzofurane (0,1 équivalent de catalyseur) Dans un pilulier de 8ml, équipé d'un barreau aimanté, placé sur un agitateur magnétique chauffant, sont introduits 8,7 mg (0,023 mmol) de chlorure de bis(benzonitrile)-palladium(1l) [PdCl2(PhCN)2], 24 mg (0,225 mmol) de carbonate de sodium, 25 mg 25 (0,225mmole) de 1,4-benzoquinone et 4 ml de 1,4-dioxane. Le mélange est agité puis chauffé à 60 C : mélange A Une solution de 50 mg (0,225mmo1) de 2-(hex-2-èn-l-yl)-4-nitrophénol dans lml de 1,4-dioxane est ajoutée en 1 heure sur le mélange A. L'ensemble est maintenu 1 heure à 60 C sous agitation après fin de l'ajout. 30 • Rendement chimique en 2-butyl-nitrobenzofurane = 85% (dosé par HPLC) • Taux de conversion = 99% (dosé par HPLC). \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\26000\26043 DEPOT FR 06042007.doc REVENDICATIONS 1. Un procédé de préparation de 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane à partir de 1-fluoro-4-nitrobenzène, caractérisé en ce que l'on fait agir le 1-hexèn-3-ol, puis soumet le produit à un réarrangement de Claisen, suivi d'une cyclisation intramoléculaire catalysée. 2. Un procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce que a) on fait agir le 1-hexèn-3-ol sur le 1-halogéno-4-nitrobenzène après déprotonation de l'alcool en milieu basique, b) le 4-nitrophenyl-1-vinylbutylether de formule est soumis à un réarrangement de Claisen pour donner le 2-(hex-2-èn-1-yl)-4- nitrophénol de formule ,OH (III) 02N puis c) le 2-(hex-2-èn-1-yl)-4-nitrophénol est soumis à une cyclisation intramoléculaire 15 catalysée par des métaux du groupe du platine, en 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane de formule (I). 3. Un procédé de préparation selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la réaction du 1-hexèn-3-ol sur le 1-fluoro-4-nitrobenzène, ou sur le 1-chloro-4-nitrobenzène, s'effectue en présence d'une base minérale ou organique, choisie parmi 20 un hydrure alcalin ou un carbonate alcalin. 4. Un procédé de préparation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le réarrangement de Claisen est réalisé par chauffage à des températures supérieures à 100 C, avec ou sans solvant. 5. Un procédé de préparation selon la revendication 4, caractérisé en ce que le 25 réarrangement de Claisen est réalisé en présence d'un solvant choisi parmi un mélange \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\26000\26043 DEPOT FR 06042007.dochydro-alcoolique, un éther, un hydrocarbure ou un solvant halogéné ou en présence d'un mélange de ces solvants, à des température comprises entre 100 et 260 C. 6. Un procédé de préparation de 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane à partir de 2-(hex-2-èn-1-yl)-4-nitrophénol, selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la 5 cyclisation intramoléculaire est catalysée par le palladium 7. Un procédé de préparation de 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane à partir de 2-(hex-2-èn-1-yl)-4-nitrophénol, selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on effectue une cyclisation intramoléculaire catalytique, en présence ou non d'une base organique ou minérale et d'un agent oxydant organique ou minéral. 10 8. Un procédé de préparation selon la revendication 6, caractérisé en ce que la cyclisation intramoléculaire catalytique s'effectue en présence d'un sel de Pd" 9. Un procédé de préparation selon la revendication 8, caractérisé en ce que le sel de Pd' est choisi parmi les halogénures ou les carboxylates de palladium ligandé avec des phosphines ou des nitriles ou non ligandé. 15 10. Un procédé de préparation selon la revendication 9, caractérisé en ce que le sel de Pd" est choisi parmi le chlorure ou l'acétate de palladium ligandé ou non ligandé, de préférence le chlorure de bis(benzonitrile)-palladium(lI) [PdCl2(PhCN)2], ou le chlorure de bis(acetonitrile)-palladium(II) [PdCl2(MeCN)2]. 11. Un procédé de préparation selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'agent 20 oxydant est choisi parmi la benzoquinone, des sels de cuivre ou un oxydant gazeux. 12. Un procédé de préparation selon la revendication 7, caractérisé en ce que la base est choisie parmi les sels alcalins ou les bases organiques. 13. Un procédé de préparation selon la revendication 12, caractérisé en ce que les sels alcalins ou les bases organiques sont choisis parmi les carbonates ou les bicarbonates ou 25 les carboxylates alcalins ou parmi les bases azotées, 14. Le 2-(hex-2-èn- l -yl)-4-nitrophénol de formule : H (III) 02N \\HIRSCH6\BREVETS\Brevets\26000\26043 - DEPOT FR 06042007.doc