FR 2912654 A1 20080822 FR 0753351 A 20070219 La présente invention a pour objet une association médicamenteuse comprenant un antispasmodique (le phoroglucinol) et un antalgique (le paracétamol). Ladite association médicamenteuse, qui peut se présenter sous forme unitaire ou sous forme de kit, est particulièrement efficace en thérapie antispasmodique. Le spasme est une contraction involontaire, subite, intense et très douloureuse. Elle peut être d'origine rénale dans le cas de coliques néphrétiques, d'origine hépatique dans le cas de coliques hépatiques, d'origine intestinale dans les cas de spasmes intestinaux et de colites spasmodiques, d'origine gynécologique dans le cas de dysménorrhées. Quelle qu'en soit l'origine, le spasme s'accompagne d'une douleur extrêmement intense et persistante. Il existe deux types d'antispasmodique : - les antispasmodiques neurotropes tels l'atropine et ses 15 dérivés, la scopolamine, les ammoniums quaternaires comme l'iodure de tiémonium, le bromure de butylhyoscine... et - les antispasmodiques musculotropes tels la papavérine, la mébévirine, la trimébutine, le bromure de pinavérium, le phloroglucinol et dérivés... 20 Les antispasmodiques neurotropes sont moins utilisés du fait des effets indésirables qui découlent de leur action pharmacologique antimuscarinique. En effet, les récepteurs muscariniques sont très largement répandus dans une variété d'organes et de tissus périphériques et centraux. Ainsi une action pharmacologique désirée, sur le péristaltisme 25 intestinal par exemple, est dans la plupart des cas accompagnée d'effets indésirables sur la sécrétion salivaire, le coeur, le système respiratoire, urogénital De plus, lesdits antispasmodiques neurotropes sont strictement contre-indiqués dans les cas de glaucome, d'hypertrophie prostatique, de troubles de la miction, de sténose pylorique... 30 Par contre, ~leseaucoup d'_ :S bea u 35 utilisé, seul, en tant que principe actif de médicament. C'est donc un antispasmodique musculotrope. Il est particulièrement actif sur l'appareil digestif et le système génito-urinaire. Il lève le spasme des fibres musculaires lisses et de ce fait calme la douleur, Il est particulièrement indiqué pour : - le traitement symptomatique des douleurs liées aux troubles fonctionnels du type digestif et des voies biliaires ; - le traitement des manifestations spasmodiques et douloureuses aiguës des voies urinaires : coliques néphrétiques ; - le traitement symptomatique des manifestations spasmodiques douloureuses et gynécologiques ; - le traitement adjuvant des contractions au cours de la grossesse en association au repos. Le phloroglucinol est parfaitement toléré, ses effets secondaires sont nuls ou négligeables : on a pu noter, tout au plus, quelques très rares réactions cutanées de type allergique. II n'est pas tératogène, ni mutagène. En clinique, l'utilisation très répandue du phloroglucinol n'a révélé aucun risque malformatif à ce jour. On ne lui connaît pas de contre-indication ni de précaution d'emploi particulières, excepté avec la morphine qui a un effet spasmogène. Il est utilisé sous différentes formes, plus particulièrement sous la forme de - comprimés enrobés, - lyophilisats (Lyocs), - comprimés effervescents, - solutions injectables. La toxicité du phloroglucinol est très faible. A titre d'exemple, il est possible de prendre jusqu'à huit Lyocs par jour (ce qui représente 640 mg) ou trois ampoules injectables de 40 mg par voie veineuse par jour,35 propriétés antipyrétiques. C'est une substance parfaitement bien tolérée chez l'adulte et chez l'enfant. De tous les antalgiques antipyrétiques, c'est le plus utilisé. Tl ne possède pas de propriétés anti-inflammatoires et il ne développe donc aucune gastro-toxicité, même pris de façon chronique et à forte dose. Ses effets secondaires sont nuls ou négligeables : on a pu noter, tout au plus, quelques rares cas d'hypersensibilité réversibles à l'arrêt du traitement. Le paracétamol n'est pas tératogène, ni mutagène. Par contre, à des très fortes doses, correspondantes à des cas de très larges surdosages (puisqu'il faut atteindre des doses de 10 g par jour), il peut déclencher une toxicité hépatique sévère. Ce type de surdosage est exceptionnel dans la mesure où le paracétamol est utilisé et est efficace sans avoir à dépasser, dans les cas les plus sévères, la dose de 4 g par jour. Le paracétamol est utilisé sous différentes formes, plus particulièrement sous la forme de : comprimés, notamment comprimés effervescents et comprimés orodispersibles, solutions buvables pédiatriques, poudres effervescentes, suppositoires, - solutés injectables. Dans un tel contexte, les inventeurs proposent d'associer lesdits deux principes actifs connus : - le phloroglucinol, d'une part, et - le paracétamol, d'autre part. Le choix du paracétamol, parmi les antalgiques existants, est particulièrement avantageux. D'autres antalgiques ont été judicieusement écartés, comme : les mrnatoireE n -téro c o dérivés, 35 le tramadol, à action centrale, susceptible de provoquer un phénomène de dépendance et un syndrome de sevrage ; le dextropropoxyphène, antalgique opioïde. Ladite association û phloroglucinoi + paracétamol - développe par ailleurs, de façon tout à fait surprenante, dans un contexte de thérapie antispasmodique, une synergie potentialisatrice des actions de chacun desdits phloroglucinol et paracétamol. Pour l'obtention d'une efficacité équivalente, dans le cadre de l'association, on utilise moins d'au moins l'un desdits principes actifs. Il est du mérite des inventeurs d'avoir mis en évidence ladite synergie et donc le grand intérêt de l'association : phloroglucinol + paracétamol. Ladite association, susceptible d'exister sous deux principales variantes, constitue le premier objet de la présente invention. Ledit premier objet concerne donc une association médicamenteuse qui, de façon caractéristique, comprend, d'une part, du phloroglucinol et, d'autre part, du paracétamol. Au sein de ladite association médicamenteuse, les deux principes actifs sont formulés ensemble (une forme unitaire est alors en cause) ou séparément (un kit est alors en cause), de sorte qu'ils conviennent pour une utilisation conjuguée en thérapie antispasmodique (dans le cadre d'une indication commune), utilisation conjuguée mise en oeuvre de façon simultanée ou séparée. Les deux principes actifs, formulés ensemble ou séparément, peuvent être utilisés (administrés) simultanément ; les deux principes actifs, formulés séparément, peuvent être utilisés (administrés) séparément, avec éventuellement un décalage dans le temps. Un te( décalage de prise des deux principes actifs dans le temps peut être opportun pour une optimisation de l'action conjuguée desdits deux principes actifs, au vu de la nature de leur formulation respective. Les associations média -,ente sec d~ l'invention renferment les if' -i35 sous la forme d'une composition pharmaceutique (forme unitaire), renfermant lesdits phloroglucinol et paracétamol dans un excipient pharmaceutiquement acceptable, Une telle composition pharmaceutique constitue perse un objet de la présente invention. Selon une seconde variante, l'association médicamenteuse de l'invention, telle que précisée ci-dessus, existe donc sous la forme d'un kit pharmaceutique renfermant : d'une part, le phloroglucinol dans un excipient pharmaceutique acceptable ; et 10 d'autre part, le paracétamol dans un excipient pharmaceutiquement acceptable, Dans la composition de chacune des formes unitaires (séparées) en cause, il peut intervenir le même excipient pharmaceutiquement acceptable ou des excipients pharmaceutiquement 15 acceptables différents. Lesdites formes unitaires peuvent être de même "nature" (par exemple deux comprimés) ou de "natures" différentes. Avantageusement, elles sont de même nature. Un kit pharmaceutique, renfermant donc les deux principes actifs séparés (conditionnés séparément), constitue per se un objet de la 20 présente invention, L'(les) excipient(s) pharmaceutiquement acceptable(s), convenant à la formulation desdits phloroglucinol et paracétamol ensemble ou séparés, est (sont) connu(s) de l'homme du métier. Au sein des associations médicamenteuses, des compositions 25 pharmaceutiques, des kits pharmaceutiques, de l'invention, la forme galénique en cause (qui renferme conjointement les deux principes actifs : phloroglucinol et paracétamol) est avantageusement choisie parmi ou les formes galéniques en cause (qui renferment chacune un 30 Ac i s de. principes 2, 'e nt ï ,ntageuse ?- nt choisies p rrni Selon l'invention, les principes actifs en cause û phloroglucinol et paracétamol û sont avantageusement formulés, ensemble ou séparément, sous la forme de comprimés effervescents. De tels comprimés effervescents génèrent généralement des solutions (aqueuses) dont le pH est compris entre 3 et 7. Ils génèrent avantageusement des solutions dont le pH est voisin de ou égal à 5. Les comprimés effervescents en cause développent l'effervescence de façon connue per se, notamment de par l'association dans leur formulation - d'au moins un acide organique et/ou d'au moins un sel d'acide organique ; et d'au moins une base forte et/ou d'au moins un sel de base forte. Ledit au moins un acide organique est avantageusement choisi parmi l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide malique et l'acide acétique ; ledit au moins un sel de base forte est avantageusement choisi parmi les bicarbonates et carbonates de sodium, calcium, magnésium et potassium. Dans le cadre de la présente invention, on préfère les comprimés effervescents ; on préfère tout particulièrement les comprimés effervescents renfermant les deux principes actifs : phloroglucinol et paracétamol. Quelle que soit sa forme exacte, l'association médicamenteuse de l'invention (composition pharmaceutique ou kit) renferme généralement de 50 à 200 mg de phloroglucinol. Elle renferme notamment 80, 100 ou 160 mg de phloroglucinol. De la même façon, quelle que soit sa forme exacte, l'association médicamenteuse de l'invention (composition pharmaceutique ou kit) renferme généralement de 100 à 1000 mg de paracétamol, avantageusement de 100 à 500 mg de paracétamol. Selon une variante préférée, in_ dite association renferme moins ~i 300 mg de paracétamol, et rot i 100 è r _ d .sol. me du . tir , au vu ci la pal même d`cpL viser i u, r =s d'int f F . (gis d'utilisation équivalente, on observe une action plus puissante et plus rapide. Les associations médicamenteuses de l'invention existent donc notamment : - sous la forme de deux comprimés, avantageusement effervescents, renfermant l'un le phloroglucinol, l'autre le paracétamol ; - sous la forme d'un lyophilisat renfermant le phloroglucinol et d'un comprimé effervescent renfermant le paracétamol ; -sous la forme de comprimés uniques, avantageusement effervescents, renfermant conjointement lesdits phloroglucinol et paracétamol. De tels comprimés sont particulièrement préférés. Les compositions pharmaceutiques de l'invention consistent donc avantageusement en de tels comprimés. Les associations médicamenteuses de l'invention, préconisées en thérapie antispasmodique, sont tout particulièrement préconisées dans le traitement des affections spasmodiques, telles les colites spasmodiques, les coliques hépatiques, les coliques néphrétiques et les dysménorrhées. Selon un autre de ses objets, la présente invention concerne la préparation d'une association médicamenteuse telle que décrite ci-dessus. Ladite préparation, de façon caractéristique, comprend : - la formulation du phloroglucinol et du paracétamol, ensemble, dans un excipient pharmaceutiquement acceptable (pour l'obtention d'une composition pharmaceutique renfermant conjointement les deux principes actifs) ; ou les formulations indépendantes desdits phloroglucinol et paracétamol dans des excipients pharmaceutiquement acceptables, identiques ou non (pour l'obtention d'un kit renfermant les deux principes actifs séparés). Le terme de formulation est familier à l'homme du métier. Les :hniques de fui n-ul`ti,Dn de princip actifs ne s: esse Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation du phloroglucinol et du paracétamol pour la préparation d'une association médicamenteuse destinée à traiter les affections spasmodiques. Ladite association médicamenteuse est du type composition pharmaceutique ou kit pharmaceutique (voir ci-dessus). Ladite association médicamenteuse consiste avantageusement en une ou deux formes galéniques, telles que précisées ci-dessus, renferme avantageusement le phloroglucinol et le paracétamol en les quantités indiquées ci-dessus. On se propose maintenant d'illustrer ci-après, de façon nullement limitative, l'invention. Exemples a) Des comprimés effervescents de l'invention ont été préparés en associant, respectivement, 80, 100 et 160 mg de phloroglucinol à 125, 250, 400, 500, 750 et 1000 mg de paracétamol dans un excipent pharmaceutiquement acceptable renfermant De tels comprimés génèrent des solutions à un pH de 5. On indique ci-après la composition massique exacte d'un comprimé effervescent de ce type ; 80 mg Phloroglucinol Paracétamol 250 mg Bicarbonate de sodium 295, 2 mg 30 A :Ide citrique 215 - de l'acide citrique q.s. - du bicarbonate de sodium q.s. - du docusate de sodium q.s. - de la povidone q.s. - de la saccharine sodique, et q.s. - du benzoate de sodium q.s. 0,5 b) Une association médicamenteuse de l'invention comprend les deux comprimés effervescents, dont la composition massique est précisée ci-après. Comprimé A Comprimé B Phloroglucïnol 80 mg Paracétamol 250 mg Bicarbonate de sodium 252 mg Bicarbonate de sodium 235 mg Acide citrique 199 mg Acide citrique 188,5 mg Benzoate de sodium 10,5 mg Benzoate de sodium 7,2 mg Docusate de sodium 0,2 mg Docusate de sodium 0,2 mg Saccharine sodique 0, 3 mg Saccharine sodique 0,35 mg c) On se propose enfin d'illustrer l'intérêt de la présente invention en présentant ci-après des résultats comparatifs de tests pharmacologiques. Au cours desdits tests, l'activité antispasmodique et analgésique 10 du phloroglucinol associé au paracétamol a été évaluée à raide du test de SIEGMUND ou "wrinting test". On rappelle ci-après brièvement le principe de ce test familier à l'homme de métier. L'injection intrapéritonéale de phénylbenzoquinone chez la souris provoque un spasme douloureux, qui peut être réduit par les substances antispasmodiques (médication causale) 15 et les substances antalgiques (médication symptomatique). L'essai a été réalisé sur des lots de 10 souris mâles, de souche Swiss, d'un poids moyen de 22 g 2. Le syndrome spasmodique et douloureux, provoqué par l'injection intrapéritonéale de 0,25 ml de la solution de phénylbenzoquinone, se caractérise par des mouvements 20 d'étirement des pattes postérieures et de la torsion de la musculature dorso-abdominale que l'on comptabilise pendant un laps de temps de 30 min, à partir des 15 min qui suivent l'administration de la phénylbenzoquinone. Un 25 réduction Po. rhaci e par - du paracétamol effervescent (comprimé) ; les deux substances étant parfaitement solubles et miscibles. Pour tester les produits administrés isolément (art antérieur), des lyocs de phloroglucinol ont été dissous dans de l'eau distillée, d'une part et des comprimés effervescents de paracétamol ont été mis en solution dans de l'eau distillée (la solution obtenue présente un pH de 5), d'autre part. Pour tester les associations médicamenteuses de l'invention, on a dissous et mis en solution, ensemble, de tels lyocs de phloroglucinol et de tels comprimés effervescents de paracétamol. La solution qui renferme les deux principes actifs présente elle aussi un pH de 5. Compte tenu du métabolisme plus accéléré chez cette espèce animale, la souris, que chez l'homme, l'homme du métier, spécialiste de la pharmacologie, utilise le plus souvent des doses qui sont des multiples de la dose humaine afin de pouvoir aisément objectiver les résultats. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition du spasme et de la douleur par rapport à des animaux témoins qui ne reçoivent que 20 ml/kg d'eau distillée. Lesdits résultats sont consignés dans le tableau ci-après, 20 accompagnés du calcul statistique. Tableau % inhibition Statistique j 7 Phloroglucinol 80 mg/kg Paracétamol 50 mg/kg Association 'Phloroglucinol 100 mg/kg 27 Paracétamol 50 m=/k.. 40 ;ro ,riaticn 9 1Jr )gl:ucirtol 120 mg/kg r a. n1 l 50 mg/kg ~`• Lttion 100 ***aucun_ *p = 0,05 *l Phloroglucinol 40 mg/kg Paracétamol 50 mg/kg Association 37 65 I* *** 21 39 85 L'examen de ces résultats montre que, quelles que soient les doses utilisées, on met toujours en évidence une synergie potentialisatrice (de 40 à so %) de l'association phloroglucinol + paracétamol, sur le spasme douloureux, Cette synergie est déjà statistiquement hautement significative dès les faibles doses (p = 0,001) et elle augmente toujours avec l'augmentation des doses. On note que, pour une association de 120 mg de phloroglucinol et de 50 mg de paracétamol (par kg), il n'y a aucune contraction. Les animaux sont totalement protégés (système saturé). Les chiffres ci-dessus démontrent assurément le caractère non évident de l'invention ainsi que son grand intérêt. REVENDICATIONS 1. Association médicamenteuse comprenant du phloroglucinol et du paracétamol, lesdits phlorogfucinol et paracétamol étant formulés ensemble ou séparément, pour une utilisation conjuguée, simultanée ou séparée, en thérapie antispamodique. 2. Association médicamenteuse selon la revendication 1, consistant en une composition pharmaceutique renfermant lesdits phloroglucinol et paracétamol dans un excipient pharmaceutiquement acceptable. 3. Association médicamenteuse selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que lesdits phloroglucinol et paracétamol se présentent : ensemble, sous une forme galénique choisie parmi les comprimés, les gélules, les poudres, les granulés, les lyophilisats, les solutés buvables et injectables, les sirops, les suspensions et les suppositoires ; ou séparément, indépendamment l'un de l'autre, chacun sous une forme galénique choisie parmi les comprimés, les gélules, les poudres, les granulés, les lyophilisats, les solutés buvables et injectables, les sirops, les suspensions et les suppositoires. 4. Association médicamenteuse selon la revendication 3, caractérisée en ce que lesdits comprimés sont des comprimés effervescents, 5, Association médicamenteuse selon la revendication 3 ou 4, caractérisée en ce que lesdits comprimés sont des comprimés effervescents renfermant au moins un acide organique et/ou au moins un sel d'acide organique, ledit acide organique étant avantageusement choisi parmi l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide malique et l'acide acétique, et au moins one base forte iol un sel d'une base forte, ledit -oins_ d lPo ; eent choisi _arbona on.J dt siurn e . o. iation 5, caractéris merise entre 50 et 200 i7. Association médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle renferme ledit paracétamol à une teneur comprise entre 100 et 1 000 mg, avantageusement entre 100 et 500 mg. 8. Association médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend ledit phloroglucinol sous forme de lyophilisat et ledit paracétamol sous forme de comprimé effervescent. 9. Association médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour une utilisation conjuguée dans le traitement des affections spasmodiques, telles les colites spasmodiques, les coliques hépatiques, les coliques néphrétiques et les dysménorrhées. 10. Préparation d'une association médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'il comprend la formulation desdits phloroglucinol et paracétamol, ensemble, dans un excipient pharmaceutiquement acceptable ou les formulations indépendantes desdits phloroglucinol et paracétamol dans des excipients pharmaceutiquement acceptables, identiques ou non. 11. Utilisation du phloroglucinol et du paracétamol pour la 20 préparation d'une association médicamenteuse destinée à traiter les affections spasmodiques. 12. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle renferme du phloroglucinol et du paracétamol dans un excipient pharmaceutiquement acceptable. 25 13. Kit pharmaceutique, caractérisé en ce qu'il renferme, d'une part, du phloroglucinol dans un excipient pharmaceutiquement acceptable et, d'autre part, du paracétamol dans un excipient pharmaceutiquement acceptable.