FR 2908409 A1 20080516 FR 0609812 A 20061110 1 PYRAZOLES SUBSTITUEES, COMPOSITIONS LES CONTENANT, PROCEDE DE FABRICATION ET UTILISATION La présente invention concerne notamment de nouveaux composés chimiques, particulièrement des pyrazoles substitués, les compositions les contenant, et leur utilisation comme médicaments. Plus particulièrement, et selon un premier aspect, l'invention concerne de nouveaux pyrazoles substitués spécifiques présentant une activité anticancéreuse, via la modulation de l'activité de protéines, en particulier des kinases. Les protéines kinases sont une famille d'enzymes qui catalysent la phosphorylation de groupes hydroxyles de résidus spécifiques de protéines tels que des résidus tyrosine, sérine ou thréonine. De telles phosphorylations peuvent largement modifier la fonction des protéines ; ainsi, les protéines kinases jouent un rôle important dans la régulation d'une grande variété de processus cellulaires, incluant notamment le métabolisme, la prolifération cellulaire, la différentiation cellulaire, la migration cellulaire ou la survie cellulaire. Parmi les différentes fonctions cellulaires dans lesquelles l'activité d'une protéine kinase est impliquée, certains processus représentent des cibles attractives pour traiter les maladies cancéreuses ainsi que d'autres maladies. Ainsi, un des objets de la présente invention est de proposer des compositions ayant une activité anticancéreuse, en agissant en particulier vis-à-vis de kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, on peut citer KDR, Tie2, VEGFR-1, PDGFR, FGFR, FLT1. Les kinases KDR et/ou Tie2 sont préférées. Ces produits répondent à la formule générale (I) suivante : A Ar ~ 0 HN R 3,X)L R 5 (I) Nù..j :25 R1 Formule (I) dans laquelle : 2908409 2 1) A et Ar sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par : aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué; 2) L est sélectionné dans le groupe constitué par: NH-CO-NH et O-CO-NH; 3) R1 est sélectionné dans le groupe constitué par: H, R6, COR6, SO2R6, dans 5 lequel R6 est choisi parmi H, OR,, NR8R9, alkyle, cycloalkyle, hétérocyclyle, hétérocyclyle substitué, aryle, aryle substitué, hétéroaryle, hétéroaryle substitué, dans lequel R, est choisi parmi H, phényle, alkyle, et dans lequel R8 et R9 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, alkyle, cycloalkyle, hétérocyclyle, hétérocyclyle substitué, aryle, aryle substitué, 10 hétéroaryle, hétéroaryle substitué ou bien R8 et R9 sont liés entre eux pour former un cycle saturé de 5 à 8 chaînons contenant de 0 à 3 hétéroatomes choisis parmi O, S et N ; 4) X est sélectionné dans le groupe constitué par: O et NH ; 5) R3 est sélectionné dans le groupe constitué par : H, alkyle, alkyle substitué, .l5 cycloalkyle , cycloalkyle substitué ; 6) R5 est sélectionné dans le groupe constitué par : H, halogène, R10, CN, O(R10), OC(0)(R10), OC(0)N(R1o)(R11), OS(O2)(R1o), N(R10)(R11), N=C(R10)(R11), N(R1o)C(0)(R11), N(R1o)C(0)O(R11), N(R12)C(0)N(R10)(R11), N(R12)C(S)N(R10)(R11), N(R10)S(02)(R11), C(0)(R1o), C(0)O(R1o), 20 C(0)N(R10)(R11), C(=N(R11))(R10), C(=N(OR11))(R10), S(R1o), S(0)(R1o), S(O2)(R10), S(O2)O(R10), S(O2)N(R10)(R11) ; dans lequel chaque R10, R11, R12 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué. Quand R1 est H, les deux formes tautornères indiquées ci-dessous appartiennent à l'invention : R 3X A 1 L Arp HN) HN~ NùN H A 1 L Ar 2908409 3 Dans les produits de formule (I), R1 est avantageusement H. Dans les produits de formule (I), R3 est avantageusement H et X est avantageusement NH, ou bien, R3 est avantageusement méthyle et X est avantageusement O. 5 Dans les produits de formule (I), R5 est avantageusement H. Un substituant Ar selon l'invention peut être choisi parmi phényle, pyridyle, thiényle, furyle, et pyrrolyle, substitué par R'5, dans lequel R'5 a la même définition que R5. Dans les produits de formule (I), Ar-L-A est avantageusement : 10 LùA dans lequel chaque X1, X2, X3 et X4 est indépendamment choisi parmi N et C-R'5, dans lequel R'5 a la même définition que R5. Plus particulièrement, R'5 peut être sélectionné dans le groupe constitué par H, F, CI, méthyle, NH2, OCF3, et CONH2. Un substituant Ar est avantageusement un phényle 15 où R'5 est H. Un substituant A selon l'invention peut être sélectionné dans le groupe constitué par phényle, pyridyle, pyrimidyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, pyrazolyle, imidazolyle, indolyle, indazolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, et benzothiazolyle ; éventuellement substitué. 20 Plus particulièrement, un substituant A selon l'invention peut être sélectionné dans le groupe constitué par phényle, pyrazolyle et isoxazolyle ; éventuellement substitué. Un substituant A est avantageusement phényle, éventuellement substitué. A peut être substitué par un ou plusieurs substituants sélectionnés dans le groupe constitué par : H, F, Cl, Br, I, OH, SH, SO3M, COOM, COO-alkyle, CON(R14)(R15), 25 CN, NO2, N(R14)CO(R15), N(R14)(R15)., alkyle, alkyle halogéné, alkyle-OH, alkyle-N(R14)(R15), alkyle-(R16), alkyle-COOM, alkyle-SO3M, cycloalkyle, alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, 0-alkyle, 0-aryle, 0-hétéroaryle, S-alkyle, S-aryle et S-hétéroaryle, chacun étant éventuellement substitué par un substituant choisi parmi alkyle, halogène, 0-alkyle, N(R14)(R15) ; dans lequel R14 et R15 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle, alkyle-OH, alkyle halogéné, alkyle-NH2, alkyle-COOM, 2908409 4 alkyle-SO3M ; dans lequel lorsque R14 et R15 sont simultanément différents de H, ils peuvent être liés pour former un cycle de 5 à 7 chaînons comportant de 0 à 3 hétéroatomes choisis parmi O, N et S; dans lequel M est H ou un cation de métal alcalin choisi parmi Li, Na et K ; et dans lequel R16 est H ou un hétérocycle non 5 aromatique éventuellement substitué, comprenant 2 à 7 atomes de carbone, et 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, O et S. Lorsque A est disubstitué, les deux substituants peuvent être liés entre eux pour former un cycle de 5 à 7 chaînons contenant de 0 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, O et S. Plus particulièrement, A peut être choisi parmi phényle, pyrazolyle ou isoxazolyle, 10 substitué par au moins un groupe choisi parmi H, halogène, alkyle, alkyle halogéné, 0-alkyle, COO-alkyle, 0alkyle halogéné. Un substituant A est avantageusement sélectionné dans le groupe constitué par : phényl, 2-fluoro-5-(trifluorométhyl)phényl, 2-fluorophényl, 2-méthoxyphényl, 2-fluoro-3-(trifluorométhyl)phényl, 3-méthoxyphényl, 3-fluoro-5-(trifluorométhyl)phényl, 4-(trifluorométhoxy)phényl, 3- 15 méthoxycarbonylphényl, 4-(trifluorométhyl)phényl, 3-(trifluorométhyl)phényl, 2-(trifluorométhyl)phényl, 3,5-diméthoxyphényl, 3-méthylphényl, 4-méthoxyphényl, 4-fluorophényl, 4-chloro-3-(trifluorométhyl)phényl, 4-(difluorométhoxy)phényl, 2-chloro-4-(trifluorométhyl)phényl, 4-méthylphényl, 2,5-diméthylphényl, 3,4-diméthylphényl, 2-méthylphényl, 3-éthylphényl, 3,5-bis(trifluorométhyl)phényl, 3-fluorophényl, 2méthoxy-5-méthylphényl, 2,5-diméthoxyphényl, 3-chloro-4-(difluorométhoxy)phényl, 2,5-difluorophényl et 4-méthyl-3-(trifluorométhyl)phényl. .Les produits selon l'invention peuvent être sous forme : 1) non chirale, ou 2) racémique, ou 25 3) enrichie en un stéréo-isomère, ou 4) enrichie en un énantiomère ; et être éventuellement salifiés. La présente invention concerne aussi les compositions pharmaceutiques comprenant un produit selon l'invention, en combinaison avec un excipient 30 pharmaceutiquement acceptable selon le mode d'administration choisi. La composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide ou de liposomes. 2908409 5 Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gélules, les comprimés. Parmi les formes orales on peut aussi inclure les formes solides protégées vis-à-vis du milieu acide de l'estomac. Les supports utilisés pour les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux comme les phosphates, les carbonates 5 ou de supports organiques comme le lactose, les celluloses, l'amidon ou les polymères. Les formes liquides sont constituées de solutions de suspensions ou de dispersions. Elles contiennent comme support dispersif soit l'eau, soit un solvant organique (éthanol, NMP ou autres) ou de mélanges d'agents tensioactifs et de solvants ou d'agents complexants et de solvants. 10 Les formes liquides seront, de préférence, injectables et de ce fait auront une formulation acceptable pour une telle utilisation. Des voies d'administration par injection acceptables incluent les voies intraveineuse, intra-péritonéale, intramusculaire, et sous cutanée, la voie intraveineuse étant habituellement préférée. 15 La dose administrée des composés de l'invention sera adaptée par le praticien en fonction de la voie d'administration au patient et de l'état de ce dernier. Les produits de l'invention sont utiles comme agents inhibiteurs d'une ou plusieurs réactions catalysées par une kinase. KDR et/ou Tie2 sont des kinases pour lesquelles les produits de l'invention seront particulièrement utiles en tant 20 qu'inhibiteurs. Les raisons pour lesquelles ces kinases sont choisies sont données ci-après : KDR KDR (Kinase insert Domain Receptor) aussi appelée VEGF-R2 (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2), est principalement exprimé dans les cellules 25 endothéliales. Ce récepteur lie le facteur pro-angiogénique VEGF, et sert ainsi de médiateur à un signal transductionnel via l'activation de son domaine kinase intracellulaire. L'inhibition directe de l'activité kinase de VEGF-R2 permet de réduire le phénomène d'angiogénèse en présence de VEGF exogène (Vascular Endothelial Growth Factor : facteur de croissance vasculaire endothélial) (Strawn et al., Cancer 30 Research, 1996, vol. 56, p.3540-3545). Ce processus a été démontré notamment à l'aide de mutants VEGF-R2 (Millauer et al., Cancer Research, 1996, vol. 56, p.1615-1620). Le récepteur VEGF-R2 semble n'avoir aucune autre fonction chez l'adulte que celle liée à l'activité angiogénique du VEGF. En plus de ce rôle central dans le processus dynamique angiogénique, des résultats récents suggèrent que 2908409 6 l'expression de VEGF contribue à la survie des cellules tumorales après des chimioet radio-thérapies, soulignant la synergie potentielle d'inhibiteurs de KDR avec d'autres agents (Lee et al. Cancer Research, 2000, vol. 60, p.5565-5570). Tie2 5 Tie-2 (TEK) est un membre d'une famille de récepteurs à tyrosine kinase, spécifique des cellules endothéliales. Tie2 est le premier récepteur à activité tyrosine kinase dont on connaît à la fois l'agoniste (angiopoïétine 1 ou Ang1) qui stimule l'autophosphorylation du récepteur et la signalisation cellulaire [S. Davis et al (1996) Cell 87, 1161-1169] et l'antagoniste (angiopoïétine 2 ou Ang2) [P.C. Maisonpierre et 10 al. (1997) Science 277, 55-60]. L'angiopoïétine 1 peut avoir un effet synergique avec le VEGF dans les derniers stades de la néo-angiogénèse [AsaharaT. Circ. Res.(1998) 233-240]. Les expériences de knock-out et les manipulations transgéniques de l'expression de Tie2 ou de Ang1 conduisent à des animaux qui présentent des défauts de vascularisation [D.J. Dumont et al (1994) Genes Dev. 8, 15 1897-1909 et C. Suri (1996) Cell 87, 1171-1180]. La liaison d'Angl à son récepteur conduit à l'autophosphorylation du domaine kinase de Tie2 qui est essentielle pour la néovascularisation ainsi que pour le recrutement et l'interaction des vaisseaux avec les péricytes et les cellules musculaires lisses ; ces phénomènes contribuent à la maturation et la stabilité des vaisseaux nouvellement formés [P.C. Maisonpierre et 20 al (1997) Science 277, 55-60]. Lin et al (1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078 et Lin P. (1998) PNAS 95, 8829-8834, ont montré une inhibition de la croissance et de la vascularisation tumorale, ainsi qu'une diminution des métastases de poumon, lors d'infections adénovirales ou d'injections du domaine extracellulaire de Tie-2 (Tek) dans des modèles de xénogreffes de tumeur du sein et de mélanome. 25 Pour les raisons qui suivent, les inhibiteurs de Tie2 peuvent être utilisés dans les situations où une néovascularisation ou angiogenèse se fait de façon inappropriée c'est-à-dire dans les cancers en général mais aussi dans des cancers particuliers tels que le sarcome de Kaposi ou l'hémoangiome infantile, l'arthrite rhumatoïde, l'osthéoarthrite et/ou ses douleurs associées, les maladies inflammatoires de 30 l'intestin telle que la recto-colite hémorragique ou la maladie de Crohn's, les pathologies de l'oeil telle que la dégénérescence maculaire liée à l'âge, les rétinopathies diabétiques, l'inflammation chronique, le psoriasis. L'angiogenèse est un processus de génération de nouveaux vaisseaux capillaires à partir des vaisseaux pré-existants. L'angiogenèse tumorale (formation de néovaisseaux sanguins), indispensable à la croissance tumorale, est également un 2908409 7 des facteurs essentiels de la dissémination métastatique (Oncogene. 2003 May 19;22(20):3172-9 ; Nat Med. 1995 Jan;1(1):27-31.). Cette néo-vascularisation est due à la migration, puis à la prolifération et à la différenciation des cellules endothéliales sous l'influence de facteurs angiogéniques 5 sécrétés par les cellules cancéreuses et les cellules du stroma (Recent Prog Horm Res. 2000;55:15-35; 35-6). Le système angiopoïétine 1 / récepteur Tie2 joue un rôle prépondérant dans la maturation des vaisseaux en permettant le recrutement de cellules péri-endothéliales pour stabiliser le vaisseau (Cell. 1996 Dec 27;87(7):1161-9, Recent 10 Prog Horm Res. 2004;59:51-71). Ainsi il a été montré que l'administration de la forme recombinante soluble du domaine extracellulaire du récepteur Tie-2 (exTek) inhibe l'angiogenèse tumorale dans des modèles de tumeurs murines ainsi que le développement métastatique (Proc Natl Acad Sci USA. 1998 Jul 21;95(15):8829-34 ; Cancer immunol Immunother. 2004 Jul;53(7):600-8). Dans des cellules endothéliales 15 en culture, la stimulation de Tie-2 active la voie de la PI3 kinase, de p42/p44 voies impliquées dans la prolifération et la migration cellulaire; de la synthèse de PAF (Cell Signal. 2006 Apr 14; ahead of print) voie impliquée dans l'activité pro-inflammatoire. La stimulation de Tie2 stimule la voie de l'Akt et inhibe l'apoptose (Exp Cell Res. 2004 Aug 1;298(1):167-77) une voie de transduction connue pour son importance 20 dans la survie cellulaire. L'ajout de Extek (récepteur soluble de Tie2) inhibe la formation de pseudo tubules des cellules endothéliales sur Matrigel (Cancer immunol Immunother. 2004 Jul; 53(7): 600-8. Ces études indiquent que le système Tie-2/Angiopoiétine est nécessaire lors des premiers stades de la formation de bourgeons vasculaires dans :25 les tissus adultes et qu'une fonction du récepteur Tie-2 est d'augmenter la survie des cellules endothéliales au cours de la formation des vaisseaux sanguins. De plus, l'angiopoietine-1 stimule la prolifération des cellules endothéliales lymphatiques ainsi que la lymphangiogenèse (développement des néo-vaisseaux lymphatiques) voie d'accès privilégiés pour le développement métastatique (Blood. 2005 Jun 15; 30 105(12): 4649-56) Les processus d'angiogenèse jouent ainsi un rôle prépondérant dans la progression de nombreuses tumeurs solides. De plus, il a été montré que la probabilité d'apparition de métastases augmente très fortement avec l'augmentation de la 35 vascularisation de la tumeur primaire (E3r J Cancer. 2002 May 20 ; 86(10): 1566-77. 2908409 8 Le rôle potentiel d'agents pro-angiogéniques dans les leucémies et lymphomes a été également et plus récemment documenté. En effet de manière générale il a été rapporté que des clones cellulaires dans ces pathologies peuvent être soit détruits naturellement par le système immunitaire soit basculer dans un phénotype 5 angiogénique qui favorise leur survie puis leur prolifération. Ce changement de phénotype est induit par une sur expression de facteurs angiogéniques notamment par les macrophages et/ou une mobilisation de ces facteurs à partir de la matrice extracellulaire (Thomas DA, Giles FJ., Cortes J, Albitar M, Kantarjian HM. , Acta Haematol, (2001), vol 207, pp106-190. 10 II existe une corrélation entre le processus d'angiogenèse de la moelle osseuse et les "extramedullar disease" dans les CML (chronic myelomonocytic leukemia). Différentes études démontrent que l'inhibition de l'angiogenèse, pourrait représenter une thérapeutique de choix dans cette pathologie (Leuk Res. 2006 Jan; 30(1): 54-9 ; Histol Histopathol. 2004 oct. ;19(4): 1245-60. De plus, il est fortement suggéré que 15 l'activation du système Tie2/angiopoietine soit impliquée dans le développement de l'angiogenèse de la moelle osseuse chez les patients atteints de myélome multiple (Blood. 2003 Jul 15; 102(2): 638-45. L'arthrite rhumatoïde (RA) est une maladie chronique avec une étiologie inconnue. 20 Alors qu'elle affecte de nombreux organes, la forme la plus sévère de RA est une inflammation synoviale des articulations progressive aboutissant à la destruction. L'angiogenèse semble affecter de manière importante la progression de cette pathologie. Ainsi, il a été montré que l'activation de Tie2 régule l'angiogenèse dans les tissus synoviaux favorisant le développement de l'arthrite rhumatoïde (Arthritis 25 Rheum. 2003 Sep; 48(9): 2461-71) Il a été montré également une sur expression de L'angiopoientin 1 et de Tie2 dans les tissus synoviaux de patients atteints d'ostheoarthrite corrélée à une néovascularisation active (Shahrara S et al Arthritis Res. 2002;4(3)). Ainsi, il a été montré qu'en bloquant l'activation de Tie2 par l'utilisation d'un adénovirus produisant 30 exTEK (récepteur Tie2 soluble) on obtient une inhibition de l'angiogenèse, du développement de l'arthrose et une protection de la dégradation osseuse dans un modèle de souris où l'arthrose est induite au collagène (Arthritis Rheum. 2005 May; 52(5):1346-8). Les IBD (inflammatory bowel disease) comprennent deux formes de maladies 35 inflammatoires chroniques de l'intestin : les UC ( ulcerative colitis) et la maladie de Crohn's (CD). Les IBD sont caractérisées par une dysfonction immunitaire se 2908409 9 traduisant par une production inappropriée de cytokines inflammatoires induisant rétablissement d'un système micro-vasculaire local. Cette angiogenèse d'origine inflammatoire a pour conséquence une ischémie intestinale induite par vasoconstriction (Inflamm Bowel Dis. 2006 Jun;12(6):515-23). 5 Les pathologies de l'oeil en relation avec des phénomènes de néo vascularisation comme la dégenerescence maculaire liée à rage sont responsables d'une large majorité des cas de cécité dans les pays développés. Les signaux moléculaires qui contrôlent les phénomènes de néo vascularisation dans l'ceil tels que les VEGFs ou les angiopoiétines sont des cibles de choix dans ces pathologies (Campochiaro PA. 10 Expert Opin Biot Ther. 2004 Sep;4(9)). Ainsi, il a été montré qu'en bloquant l'activation de Tie2 par l'utilisation d'un adénovirus produisant exTEK (récepteur Tie2 soluble) inhibait la néovascularisation rétinienne et choroïdienne qui est la cause la plus fréquente de la perte de vision (Hum Gene Ther. 2001 Jul 1; 12(10):1311-21) Un produit conforme à l'invention pourra être utilisé pour la fabrication d'un 15 médicament utile pour traiter un état pathologique, en particulier un cancer. Grâce à leur faible toxicité et leurs propriétés pharmacologiques et biologiques, les composés de la présente invention trouvent leur application dans le traitement de tout carcinome ayant un degré de vascularisation important ou induisant des métastases ou enfin dans des pathologies de type lymphomes et leucémies. 20 Ces composés représentent une thérapie de choix soit seul soit en association avec une chimiothérapie ou radiothérapie adaptée et/ou en association avec d'autres composés possédant des activités anti-angiogènes comme les inhibiteurs des VEGFs ou des FGFs. Ainsi les produits de formule générale (I) sont notamment utiles pour le traitement ou la prévention d'un état pathologique caractérisé en ce 25 que le produit est administré seul ou en association avec d'autres principes actifs notamment des anti-cancéreux tels que des produits cytotoxiques, cytostatiques, anti-angiogéniques, ou anti-métastasiques. Les composés de la présente invention peuvent donc être administrés seuls ou en mélange avec d'autres anticancéreux. Parmi les associations possibles on peut citer: 30 les agents alkylants et notamment le cyclophosphamide, le melphalan, l'ifosfamide, le chlorambucil, le busulfan, le thiotepa, la prednimustine, la carmustine, la lomustine, la semustine, la steptozotocine, la decarbazine, la témozolomide, la procarbazine et l'hexaméthylmélamine 2908409 10 • les dérivés du platine comme notamment le cisplatine, le carboplatine ou l'oxaliplatine • les agents antibiotiques comme notamment la bléomycine, la mitomycine, la dactinomycine 5 ^ les agents antimicrotubules comme notamment la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, les taxoïdes (paclitaxel et docétaxel) • les anthracyclines comme notamment la doxorubicine, la daunorubicine, l'idarubicine, l'épirubicine, la mitoxantrone, la 10 losoxantrone • les inhibiteurs de topoisomérases des groupes I et II telles que l'étoposide, le teniposide, l'amsacrine, l'irinotecan, le topotecan et le tomudex • les fluoropyrimidines telles que la 5-fluorouracile, l'UFT, la floxuridine 15 • les analogues de cytidine telles que la 5-azacytidine, la cytarabine, la gemcitabine, la 6-mercaptomurine, la 6-thioguanine • les analogues d'adénosine tels que la pentostatine, la cytarabine ou le phosphate de fludarabine • le méthotrexate et l'acide folinique 20 • les enzymes et composés divers tels que la L-asparaginase, l'hydroxyurée, l'acide trans-rétinoique, la suramine, la dexrazoxane, l'amifostine, l'herceptine ainsi que les hormones oestrogéniques, androgéniques • les agents antivasculaires tels que les dérivés de la combretastatine, 2,5 par exemple la CA4P, des chalcones ou de la colchicine, par exemple le ZD6126, et leurs prodrogues • les agents anti-angiogéniques tels que le bevacizumab, le sorafenib ou le sunitinib malate • les agents thérapeutiques inhibiteurs d'autres tyrosine kinases tels que 30 l'imatinib, le gefitinib et l'erlotinib. Lorsque les composés de la présente invention sont associés à un autre traitement ou à un traitement par des radiations, ces traitements peuvent alors être administrés 2908409 11 simultanément, séparément, séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade à traiter. Définitions Le terme halogène fait référence à un élément choisi parmi F, CI, Br, et I. 5 Le terme alkyle fait référence à un substituant hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone. Les substituants méthyle, éthyle, propyle, 1-méthyléthyl, butyle, 1-méthylpropyl, 2-méthylpropyle, 1,1-diméthyléthyle, pentyle, 1-méthylbutyle, 2-méthylbutyle, 3-méthylbutyle, 1,1-diméthylpropyle, 1,2-diméthylpropyle, 2,2-diméthyl-propyle, 1-éthylpropyle, hexyle, 1-méthylpentyle, 2- 10 méthylpentyle, 1-éthyl-butyle, 2-éthylbutyle, 3,3-diméthylbutyle, sont des exemples de substituant alkyle. Le terme alkylène fait référence à un substituant hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant une ou plusieurs insaturations, ayant de 2 à 6 atomes de carbone. Les substituants éthylènyle, 1-méthyléthylènyle, prop-1-ènyle, prop-2-ènyle, Z-1- 15 méthylprop-1-ènyle, E-1-méthylprop-i-ènyle, Z-1,2-diméthyl-prop-1-ènyle, E-1,2-diméthylprop-1-ènyle, but-1,3-diényle, 1-méthylidènyl-prop-2-ènyle, Z-2-méthylbut-1,3-diényle, E-2-méthylbut-1,3-diényle, 2-méthyl-1-méthylidènylprop-2-ènyle, sont des exemples de substituant alkylène. Le terme alkynyle fait référence à un substituant hydrocarboné linéaire ou ramifié 20 ayant au moins deux insaturations portées par une paire d'atomes de carbone vicinaux, ayant de 2 à 6atomes de carbone. Les substituants éthynyle; prop-1-ynyle; prop-2-ynyle; et but-1 -ynyle sont des exemples de substituant alkynyle. Le terme aryle fait référence à un substituant aromatique mono- ou polycyclique ayant de 6 à 14 atomes de carbone. Les substituants phényle, napht-1-yle ; napht-2- 25 yle ; anthracen-9-yl ; 1,2,3,4-tétrahydronapht-5-yle ; et 1,2,3,4-tétrahydronapht-6-yle sont des exemples de substituant aryle. Le terme hétéroaryle fait référence à un substituant hétéroaromatique mono- ou polycyclique ayant de 1 à 13 atomes de carbone et de 1 à 4 hétéroatomes. Les substituants pyrrol-1-yle ; pyrrol2-yle ; pyrrol3-yle ; furyle ; thienyle ; imidazolyle ; 30 oxazolyle ; thiazolyle ; isoxazolyle ; isothiazolyle ; 1,2,4-triazolyle ; oxadiazolyle ; thiadiazolyle ; tétrazolyle ; pyridyle ; pyrimidyle ; pyrazinyle ; 1,3,5-triazinyle ; indolyle ; benzo[b]furyle ; benzo[b]thiényle; indazolyle ; benzimidazolyle ; azaindolyle ; quinoléyle ; isoquinoléyle ; carbazolyle ; et acridyle sont des exemples de substituant hétéroaryle. 2908409 12 Le terme hétéroatome fait référence ici à un atome au moins divalent, différent du carbone. N; O; S; et Se sont des exemples d'hétéroatome. Le terme cycloalkyle fait référence à un substituant hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé ayant de 3 à 12 atomes de carbone. Les substituants 5 cyclopropyle; cyclobutyle; cyclopentyle; cyclopentènyle; cyclopentadiényle; cyclohexyle; cyclohexènyle; cycloheptyle; bicyclo[2.2. 1 ]heptyle ; cyclooctyle; bicyclo[2.2.2]octyle ; adamantyle ; et perhydronapthyle sont des exemples de substituant cycloalkyle. Le terme hétérocyclyle fait référence à un substituant hydrocarboné cyclique 10 saturé ou partiellement insaturé ayant de 1 à 13 atomes de carbone et de 1 à 4 hétéroatomes. De préférence, le substituant hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé sera monocyclique et comportera 4 ou 5 atomes de carbone et 1 à 3 hétéroatomes. Le terme substitué fait référence à un ou plusieurs substituants différents de H, 15 par exemple halogène; alkyle; aryle; hétéroaryle, cycloalkyle ; hétérocyclyle ; alkylène; alkynyle; OH ; 0-alkyle; O-alkylène ; 0-aryle; 0-hétéroaryle; NH2; NH-alkyle; NH-aryle; NH-hétéroaryle; N-alkyle-alkyle' où alkyle' et alkyle sont deux alkyles identiques ou différents ; SH ; alkyle; S-aryle; S(O2)H ; S(O2)-alkyle; S(02)- aryle; SO3H ; SO3-alkyle; SO3-aryle; CHO ; C(0)-alkyle; C(0)-aryle ; C(0)OH ; 20 C(0)0-alkyle; C(0)0-aryle ; OC(0)-alkyle; OC(0)-aryle ; C(0)NH2; C(0)NH-alkyle; C(0)NH-aryle ; NHCHO ; NHC(0)-alkyle; NHC(0)-aryle ; NH-cycloalkyle ; NH-hétérocyclyle. La présente invention a encore pour objet le procédé de préparation des produits de formule générale (I) suivante : dans laquelle R,, R3, R5, X, Ar, L et A sont tels que définis précédemment caractérisé en ce qu'un produit de formule générale (II) suivante : (I) 2.5 2908409 13 R '3x 1 R 5 (II) NùN R, dans laquelle R'3 est R3 ou un précurseur de R3, et X, R,, R3 et R5 sont tels que définis précédemment, réagit avec un produit de formule (III) suivante : o ~L~ A Ar H (III) 5 dans laquelle Ar, L et A sont tels que définis précédemment, pour obtenir le produit de formule générale (I). La présente invention a encore pour objet, à titre de produits intermédiaires, les produits de formule générale (Il), pour lesquels R'3, X, R, et R5 sont tels que définis 10 précédemment, ainsi que les produits de formule générale (III), pour lesquels Ar, L et A sont telsque définis précédemment. La présente invention a encore pour objet le procédé de préparation des produits intermédiaires de formule générale (II) suivante : NH2 R13,x R 5 (II) NùN 15 dans laquelle R'3, X, R, et R5 sont tels que définis précédemment, caractérisé en ce qu'un produit de formule générale (IV) suivante : R 5 Nol OH (IV) O dans laquelle R, et R5 sont tels que définis précédemment, réagit avec un produit de 20 formule générale (V) suivante : R'3 XùGp (V) dans laquelle Gp est un groupe protecteur, X et R'3 sont tels que définis précédemment, pour obtenir le produit de formule générale (Il). 25 La présente invention a encore pour objet le procédé de préparation des produits intermédiaires de formule générale (III) suivante : 2908409 14 O AArH (III) dans laquelle Ar et A sont tels que définis précédemment, et L est NH-CO-NH, caractérisé en ce qu'un produit de formule générale (VI) suivante : ArûNH2 (VI) 5 dans laquelle Ar est tel que défini précédemment, réagit avec un produit de formule générale (VIl) suivante : -N (VII) ô A dans laquelle A est tel que défini précédemment, pour obtenir le produit de formule générale (III). 10 Les produits de départs utilisés sont disponibles commercialement ou sont préparés par des méthodes connues de l'homme de l'art. On entend par groupe protecteur Gp un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et, 15 d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont donnés dans Protective Groups in Organic Synthesis , Green et al., 2"d Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York). On entend par précurseur de R3 est un groupe qui permet de générer, en fin de 20 réaction ou de synthèse, un groupe R3. Il s'agit, par exemple, d'un groupe ûCH2-résine Rink lorsque X est NH. Les produits selon l'invention peuvent être préparés à partir de méthodes conventionnelles de chimie organique. Le schéma 1 ci-dessous est illustratif de la méthode utilisée pour la préparation des exemples 1 à 31. A ce titre, elle ne saurait 25 constituer une limitation de la portée de l'invention, en ce qui concerne les méthodes de préparation des composés revendiqués. 2908409 15 Schéma 1 1- Préparation de la résine intermédiaire (ii) La résine Rink (v) est gonflée dans le DMF. Le DMF est filtré puis remplacé par une 5 solution à 50% de pipéridine dans le DMF. Après 1,4 heure d'agitation à température ambiante le mélange est filtré puis la résine est successivement lavée au DMF, méthanol et DMF. Ensuite une solution de 3 équivalents d'acide 4-nitro-3-pyrazole carboxylique (iv), 3 équivalents de HOBt (hydroxybenzotriazole) et 3 équivalents de Diisopropyle 10 carbodiimide (DIC) dans le DMF est additionnée à la résine. Le mélange est agité une nuit à température ambiante puis le mélange réactionnel est éliminé par filtration. La résine est lavée 3 fois au DMF, 2 fois au méthanol et 5 fois au DMF. La résine est ensuite traitée avec une solution molaire de chlorure d'étain (SnCl2), une nuit à température ambiante. Le mélange réactionnel est éliminé par filtration. La 15 résine est lavée 5 fois au DMF, 2 fois au méthanol et 3 fois au DCM (dichlorométhane) et 2 fois a l'éther puis séchée sous vide pour donner la résine (ii). 2- Préparation des produits (i') par amination réductive Dans un vial, la résine (ii) est gonflée dans le dichloroéthane (DCE). 3 équivalents :20 d'aldéhyde (iii) en solution dans le DMF sont additionnés suivie de 5 équivalents de cyanoborohydrure de sodium dans le méthanol contenant 10% d'acide acétique. Le mélange est porté à 80 C pendant 2 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré et la résine lavée successivement 2 fois avec du méthanol, 3 fois avec du DCM (dichlorométhane), 2 fois avec du méthanol et 3 fois avec du :25 DCM. Les produits finaux sont obtenus par clivage avec une solution d'acide trifluoroacétique/DCM (50/50) à température ambiante pendant 2 heures. Le produit est isolé par filtration et évaporation du solvant. Le produit (i') est purifié soit par chromatographie liquide en phase normale ou par LC/MS préparative. Resine Rink q/eNH (V) fmoc 1- Piperidine/DMF + 2-HOBUDIC/DMF 1- Ar-L-A-CHO (iii) /NaBH3CN/DCE MeOH/AcOH O2 /OH HN,N (IV) 1 NùN H (ii) H2N 2908409 Matériel et méthodes LC/MS méthode analytique A: L'analyse est effectuée sur un spectromètre de masse Waters, modèle ZQ en mode electrospray négatif et positif (gamme de 10 a 1200 amu) connecté a un instrument 5 HPLC Agilent HP 1100. La séparation est effectuée sur une colonne Waters Xbridge C18 (3X50 mm, 2.5 pm diamètre des particules) maintenue a 60 C, en utilisant un gradient acétonitrile/eau contenant 0. 1% (v/v) d'acide formique et a un débit de 1.1 ml/min. Le gradient passe de 5 à 100% d'acétonitrile en 5 minutes, maintenu à 100% % minute puis ramené a 5% en 1 minute. La durée totale de la séparation est de 7 10 minutes. En plus de l'analyse de spectroscopie de masse, une détection UV (diode array) est effectuées aux longueurs d'onde de 210 à 400 nM ainsi qu'une mesure ELSD (evaporative light scattering) à l'aide d'un instrument Sedere Sedex 85. LC/MS méthode analytique B: L'analyse est effectuée sur un spectromètre de masse Waters, modèle ZQ en mode 15 electrospray négatif et positif (gamme de 10 a 1200 amu) connecté a un instrument Waters Alliance HT. La séparation est effectuée sur une colonne Waters Atlantis dC18 column (2.1x50 mm, 5 pm diamètre des particules) maintenue a 25 C, en utilisant un gradient acétonitrile/eau contenant 0.1% (v/v) d'acide trifluoroacétique et à un débit de 0.5 ml/min. Le gradient passe de 5 à 85% d'acétonitrile en 5 minutes, 20 puis maintenu à 90% pendant 1 minute. La durée totale de la séparation est de 7 minutes. En plus de l'analyse de spectroscopie de masse, une détection UV (diode array) est effectuée aux longueurs d'onde de 210 à 400 nM. LC/MS méthode préparative C: Les produits sont purifiés par LC/MS préparative en utilisant un système Waters 25 FractionLynx composé d'une pompe Waters modèle 600 pour le gradient, une pompe Waters modèle 515 pour la régénération, d'une pompe Waters Reagent Manager, d'un auto-injecteur modèle 2700, 2 interrupteurs Theodyne modèle LabPro, un détecteur Waters à diode array, un spectromètre de masse Waters modèle ZMD et un collecteur de fractions modèle 204. L'instrument est piloté par le 30 logiciel Waters FractionLynx. En sortie de colonne de séparation, 1/1000 du flot est dérivé grâce à un splitter LC Pcking Accurate; ce flot est mélangé à du méthanol (débit, 0.5 ml/min) et envoyé vers les détecteurs: est envoyé vers la diode array et %4 vers le spectromètre de masse; le reste du flot (999/1000) est envoyé vers le collecteur de fractions. Le produit est collecté si le pic de masse est observé par 16 2908409 17 FractionLynx, sinon le flot est directement éliminé. Les formules moléculaires des produits sont transmises au logiciel fractionLynx et le produit est collecté lorsque les pics de masse [M+H]+ et [M+Na]+ sont détectés. Les fractions sont collectées dans des vials qui sont évaporés dans un évaporateur rotatif Jouan modèle RC10.10. Le 5 poids de produit obtenu est déterminé en mesurant le poids du vial après évaporation du solvant. Les informations sur les colonnes et les gradients utilisés sont donnés pour chaque exemple dans la partie suivante. Exemple 1: Trifluoroacétate de 4-{[3-phényl]carbamoyl}oxy)benzyl] amino}-1 H-10 pyrazole-3-carboxamide HO Préparation de la résine (ii) : 30 g de résine Rink (PolymerLab ; 0.99 mmol/g) est gonflée dans 150 ml de DMF. Après 10 min d'agitation, le DMF est filtré et remplacé par 150 ml d'une solution de 15 pipéridine dans le DMF (50/50, v/v). Le mélange est maintenu 1 heure sous agitation puis filtré. La résine est lavée successivement avec 5 fois 150 ml de DMF, 2 fois 150 ml de méthanol et 3 fois 150 ml de DMF. Ensuite une solution de 14.1 g d'acide 4-nitro-3-pyrazole carboxylique (90 mmoles, 3 équi.) et 13.8 g de HOBt (90 mmoles, 3équi.) dans 150 ml de DMF est additionnée à la résine immédiatement suivie de 20 13.8 ml de DIC (90 mmoles ; 3 équi.). Le mélange est maintenu 16 heures sous agitation a température ambiante. La solution est filtrée, la résine est lavée successivement avec 5 fois 150 ml de DMF, 2 fois 150 ml de méthanol et 3 fois 150 ml de DMF puis 150 ml d'une solution 1M de SnCl2 (33 g dans 150 ml). L'agitation a température ambiante est maintenue 24 heures puis le mélange est filtré et la 25 résine lavée avec 5 fois 150 ml de DMF, 2 fois 150 ml de méthanol, 3 fois 150 ml de DCM et 2 fois 150 ml d'éther éthylique. Après séchage sous vide on isole 31 g de résine intermédiaire (ii). Préparation de l'exemple 1 : 100 mg de résine (ii) est gonflée dans 0.3 ml de DCE, puis 72 mg d'acide phényl-30 carbamic -3-formyl-phényl ester (0.3 mmoles ; û 3 équi.) en solution dans 0.2 ml de DMF sont additionnés suivis de 33 mg de cyanoborohydrure de sodium (0.5 2908409 18 mmoles ; -5 équi.). Le mélange est chauffé à 80 C pendant 1 heure, puis filtré après refroidissement à température ambiante. La résine est ensuite lavée successivement avec 2 fois 1 ml de MeOH, 5 fois 1 ml de DMF, 3 fois 1 ml de MeOH et 5 fois 1 ml de DCM. Le produit est clivé par traitement de la résine avec 1 5 ml d'une solution de TFA/DCM à 50/50. La solution est évaporée et le brut obtenu est directement purifié par HPLC préparative. 2.4 mg de produit attendu 1 est obtenu (rdt=5%). ([M+H]+): 352). RT= 2.49 min (Méthode A) Exemple 2a: Trifluoroacétate de 4-{[3-({[2-fluoro-5-(trifluorométhyl) 10 phényl]carbamoyl}amino)benzyl]amino}-1 H-pyrazole-3-carboxamide et Exemple 2b : Chlorhydrate de 4-{[3-({[2-fluoro-5-(trifluorométhyl) phényl]carbamoyl}amino)benzyl]amino}-1 H-pyrazole-3-carboxamide H2N F et Préparation de la 1-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-3-(3-formyl-phényl)- urée : 15 Un mélange de 484 mg 3-aminobenzaldéhyde (4 mmoles) (forme polymérisée) et 290 pl de 2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl isocyanate dans 4 ml de DCE est traité dans un four à micro-onde CEM Discover à 100 C pendant 10 minutes (puissance 90). Après refroidissement, le mélange est versé dans 100 ml d'une solution saturée d' hydrogénosulfate de potassium et extrait par deux fois 50 ml d'acétate d'éthyle. 20 Les phases organiques combinées sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et évaporée. On isole 740 mg d'aldéhyde attendu (rdt= 57%) avec une pureté LC/MS de 82%. Le produit brut est directement utilisé pour les étapes suivantes. ([M+H]+): 327. RT= 4.28 min (gradient acétonitrile/eau de 30 a 90%-méthode B). 25 Préparation de l'exemple 2a : L'exemple 2a a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 en partant de 1g de résine (ii), 520 mg de 1-(:2-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-3-(3-formylphényl)- urée (1.6 mmole, 2 équi.) et 264 mg de cyanoborohydrure de sodium (4 mmoles ; -5 équi.). Après purification par HPLC préparative, on obtient le produit 2a. 30 (EIMS ([M+H]+): 437. RT= 3.45min.(méthode A). Préparation de l'exemple 2b : 2908409 19 L'exemple 2b a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 en partant de 1g de résine (ii), 520 mg de 1-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-3-(3-formylphényl)- urée (1.6 mmole, 2 équi.) et 264 mg de cyanoborohydrure de sodium (4 mmoles ; -5 équi.). Après filtration et évaporation on isole 301 mg de produit brut 5 (pureté LC/MS 83%). Le produit brut est purifié sur colonne de silice en utilisant un mélange DCM/MeOH (90/10) comme éluant). 151 mg de solide jaune pale sont isolés (rdt 43%). Le produit est dissous dans 2 ml de MeOH et est transformé en son sel de chlorhydrate par addition d'une solution 4N de HCI dans le dioxanne. Après évaporation, on isole le produit 2b sous forme de solide jaune pale. (EIMS ([M+H]+): 10 437. RT= 3.45min.(méthode A). H'NMR (D6-MeOD) (600MHz): 4.62 (s, 2H); 7.19 (d, 1H); 7.36 (2s, 2H); 7.40 (m, 1H); 7.49 (m, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.78 (s, 1H); 8.62 (m, 1 H) Exemple 3: Trifluoroacétate de 4-[(3-{[(2-fluorophényl) 15 carbamoyl]amino}benzyl)amino]-1 H-.pyrazole-3-carboxamide o OH F Préparation de la 1-(2-Fluoro-phényl)-3-(3-formyl-phényl)- urée : Le produit a été préparé tel que décrit dans l'exemple 2 à partir de 484 mg de 3-aminobenzaldéhyde (4 mmoles) (forme polymérisée) et 548 mg de 2-fluoro-phényl :20 isocyanate dans 4 ml de DCE. Après refroidissement, le mélange est versé dans 100mI d'une solution saturée de potassium hydrogénosulfate et extrait par deux fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et évaporée. On isole 864 mg d'aldéhyde attendu sous forme de gomme avec une pureté LC/MS de 77%. Une fraction cristallisée est 25 obtenue après trituration dans l'éther éthylique. On isole 165 mg de solide ([M+H]+): 259. RT= 4.28 min (gradient acétonitrile/eau de 5 à 85%- méthode B). Préparation de l'exemple 3: L'exemple 3 a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 en partant de 200 mg de résine (ii), 104 mg de 1-(2-Fluoro-phényl)-3-(3-formyl-phényl)-urée (0.4 5 2908409 20 mmole, 2 équi.) et 66 mg de cyanoborohydrure de sodium (0.5 mmoles ; -5 équi.). Après purification par HPLC préparative, 33 mg de produit 3 sont isolés. (rdt=43%). EIMS ([M+H]+): 369. RT= 3.70 min (gradient acétonitrile/eau de 5 à 85%- méthode A). Exemple 4 : Trifluoroacétate de 4-[(3-{[(2-méthoxyphényl) carbamoyl]amino}benzyl)amino]-1 H-pyrazole-3-carboxamide O OH Préparation de la 1-(2-Méthoxy-phényl)-3-(3-formyl-phényl)- urée : l0 Le produit a été préparé tel que décrit dans l'exemple 2 à partir de 484 mg de 3-aminobenzaldéhyde (4 mmoles) (forme polymérisée) et 597 mg de 2-méthoxyphényl isocyanate (4 mmoles) dans 4 ml de DCE. 300 mg brut d'aldéhyde attendu sont isolés et directement utilisés pour l'étape suivante. ([M+H]+): 271. RT= 5.14 min (gradient acétonitrile/eau de 30 à 90%- méthode B). 15 Préparation de l'exemple 4: L'exemple 4 a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 en partant de 200 mg de résine (ii), 162 mg de 1-(2-Méthoxy-phényl)-3-(3-formyl-phényl)-urée (0.6 mmole, 3 équi.) et 66 mg de cyanoborohydrure de sodium (0.5 mmoles ; -5 équi.). Après purification par HPLC préparative, 10.4 mg de produit 4sont isolés. (rdt=11%). 20 EIMS ([M+H]+): 381. RT= 3.84 min (gradient acétonitrile/eau de 5 à 85%- méthode A). Exemple 5: Trifluoroacétate de 4-{[3-({[2-fluoro-3-(trifluorométhyl) phényl]carbamoyl}am ino)benzyl]amino}-1 H-pyrazole-3-carboxamide 2908409 21 H Préparation de la 1-(2-Fluoro-3-trifluorométhyl-phényl)-3-(3-formyl-phényl)- urée : Le produit a été préparé tel que décrit dans l'exemple 2 à partir de 484 mg de 3-aminobenzaldéhyde (4 mmoles) (forme polymérisée) et 820 mg de 2-fluoro-3- 5 trifluorométhyl-phényl isocyanate (4 immoles) dans 4 ml de DCE. 300 mg brut d'aldéhyde attendu sont isolés et directement utilisés pour l'étape suivante. ([M+H]+): 327. RT = 4.21 min (gradient: acétonitrile/eau de 30 à 90%- méthode B). Préparation de l'exemple 5: L'exemple 5 a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 en partant de 10 200 mg de résine (ii), 195 mg de 1-•(2-Fluoro-3trifluorométhyl-phényl)-3-(3-formylphényl)-urée (0.6 mmole, 3 équi.) et 66 mg de cyanoborohydrure de sodium (0.5 mmoles ; -5 équi.). Après purification par HPLC préparative, 31.4 mg de produit 5 sont isolés. (rdt=29%). EIMS ([M+H]+): 437. RT= 3.33 min (gradient acétonitrile/eau de 5 à 100%- méthode A). 15 Exemple 6 : Trifluoroacétate de 4-[(3-{[(3-méthoxyphényl) carbamoyl]amino}benzyl)amino]-1 H••pyrazole-3-carboxamide O N O N-N H Préparation de la 1-(3-méthoxy-phényl)-3-(3-formyl-phényl)- urée : :20 Le produit a été préparé tel que décrit dans l'exemple 2 à partir de 484 mg de 3-aminobenzaldéhyde (4 mmoles) (forrne polymérisée) et 597 mg de 3-méthoxyphényl isocyanate (4 mmoles) dans 4 ml de DCE. 598 mg d'aldéhyde brut attendu 2908409 22 sont isolés et directement utilisés pour l'étape suivante. ([M+H]+): 271. RT= 5.05 min (gradient acétonitrile/eau de 30 à 90%- méthode B). Préparation de l'exemple 6: L'exemple 6 a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 en partant de 5 200 mg de résine (ii), 162 mg de 1-(3-Méthoxy-phényl)-3-(3-formyl-phényl)-urée (0.6 mmole, 3 équi.) et 66 mg de cyanoborohydrure de sodium (0.5 mmoles ; -5 équi.). Après purification par HPLC préparative, 17 mg de produit 6 sont isolés. (rdt=17%). EIMS ([M+H]+): 381. RT= 2.47 min (gradient acétonitrile/eau de 5 à 100%- méthode A). 10 Exemple 7: Trifluoroacétate de 4-{[3-({[3-fluoro-5-(trifluorométhyl) phényl]carbamoyl}amino)benzyl]amino}-1 H-pyrazole-3-carboxamide F F F N H2 N-N H Préparation de la 1-(3-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-3-(3-formyl-phényl)-urée : 15 Le produit a été préparé tel que décrit dans l'exemple 2 à partir de 484 mg de 3-aminobenzaldéhyde (4 mmoles) (forrne polymérisée) et 597 mg de 3-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl isocyanate (4 mmoles) dans 4 ml de DCE. 924 mg d'aldéhyde brut attendu sont isolés et directement utilisés pour l'étape suivante. ([M+H]+): 327. RT= 4.48 min (gradient acétonitrile/eau de 30 à 90%- méthode B). 20 Préparation de l'exemple 7: L'exemple 7 a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 en partant de 200 mg de résine (ii), 196 mg de 1-(3-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-3-(3-formylphényl)-urée (0.6 mmole, 3 équi.) et 66 mg de cyanoborohydrure de sodium (0.5 mmoles ; -5 équi.). Après purification par HPLC préparative, 33.6 mg de produit 7 25 sont isolés. (rdt=31%). EIMS ([M+H]+): 437. RT= 3.55 min (gradient acétonitrile/eau de 5 à 100%- méthode A). Exemple 8 : Trifluoroacétate de 4-{[3-({[4-(trifluorométhoxy) phényl]carbamoyl}am ino)benzyl]amino}-1 H-pyrazole-3-carboxamide 2908409 23 N-N H Préparation de la 1-(4-Trifluorométhoxy-phényl)-3-(3-formyl-phényl)-urée : Le produit a été préparé tel que décrit dans l'exemple 2 à partir de 484 mg de 3-aminobenzaldéhyde (4 mmoles) (forme polymérisée) et 812 mg de 4- 5 trifluorométhoxy-phényl isocyanate (4 mmoles) dans 4 ml de DCE. 558 mg d'aldéhyde brut attendu sont isolés et directement utilisés pour l'étape suivante. ([M+H]+): 325. RT= 4.13 min (gradient acétonitrile/eau de 30 à 90%- méthode B). Préparation de l'exemple 8 : L'exemple 8 a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 en partant de 10 200 mg de résine (ii), 195 mg de 1-(4-trifluorométhoxy-phényl)-3-(3-formyl-phényl)-urée (0.6 mmole, 3 équi.) et 66 mg de cyanoborohydrure de sodium (0.5 mmoles ; -5 équi.). Après purification par HPLC préparative, 26.3 mg de produit 8 sont isolés. (rdt=24%). EIMS ([M+H]+): 435. RT= 3.34 min (gradient acétonitrile/eau de 5 à 100%- méthode A). 15 Exemple 9: Trifluoroacétate de 3-{[(3-{[(3-carbamoyl-1 H-pyrazol-4-yl)amino]méthyl}phényl)carbamoyl]amino}benzoate de méthyle o io o o Préparation de la 1-(3-Méthoxycarbonyl)-3-(3-Formyl-phényl)-urée 20 Le produit a été préparé tel que décrit dans l'exemple 2 à partir de 484 mg de 3-aminobenzaldéhyde (4 mmoles) (forme polymérisée) et 812 mg de l'ester méthylique de l'acide 3-Isocyano-benzoique (4 mmoles) dans 4 ml de DCE. 695 mg d'aldéhyde 2908409 24 brut attendu sont isolés et directement utilisés pour l'étape suivante. ([M+H]+): 299. RT= 2.94 min (gradient acétonitrile/eau de 30 à 90%- méthode B). Préparation de l'exemple 9 : L'exemple 9 a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 en partant de 5 200 mg de résine (ii), 180 mg d'urée (0.6 mmole, 3 équi.) et 66 mg de cyanoborohydrure de sodium (0.5 mmoles ; -5 équi.). Après purification par HPLC préparative, 25.3 mg de produit 9 sont isolés. (rdt=24%). EIMS ([M+H]+): 409. RT= 2.67 min (gradient acétonitrile/eau de 5 à 100%- méthode A). 10 Exemple 10 Trifluoroacétate de 4-{[3-({[4-(trifluorométhyl) phényl]carbamoyl}amino)benzyl]amino}-1 H-pyrazole-3-carboxamide F F N o o H Préparation : de la 1-(3-Formyl-phényl)-3-(4-trifluorométhyl-phényl)- urée : Le produit a été préparé tel que décrit dans l'exemple 2 à partir de 484 mg de 3aminobenzaldéhyde (4 mmoles) (forme polymérisée) et 748 mg de 4-trifluorométhylphényl isocyanate (4 mmoles) dans 4 ml de DCE. 896mg d'aldéhyde brut attendu sont isolés et directement utilisés pour l'étape suivante. ([M+H]+): 309. RT= 4.14 min (gradient acétonitrile/eau de 30 à 90%- méthode B). Préparation de l'exemple 10 : 20 L'exemple 10 a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 en partant de 200 mg de résine (ii), 185 mg d'urée (0.6 mmole, 3 équi.) et 66 mg de cyanoborohydrure de sodium (0.5 mmoles ; -5 équi.). Après purification par HPLC préparative, 20.9 mg de produit 10 sont isolés. (rdt=19%). EIMS ([M+H]+): 419. RT= 3.33 min (gradient acétonitrile/eau de 5 à 100%méthode A). 25 Exemple 11: Trifluoroacétate de 4-{[3-({[3-(trifluorométhyl) phényl]carbamoyl}amino)benzyl]amino}-1 H-pyrazole-3-carboxamide 2908409 25 N H O OH Préparation : de la 1-(3-Formyl-phényl')-3-(3-trifluorométhyl-phényl)- urée : Le produit a été préparé tel que décrit dans l'exemple 2 à partir de 484 mg de 3-aminobenzaldéhyde (4 mmoles) (forme polymérisée) et 748 mg de 3-trifluorométhyl- 5 phényl isocyanate (4 mmoles) dans 4 ml de DCE. 744 mg d'aldéhyde brut attendu sont isolés et directement utilisés pour l'étape suivante. ([M+H]+): 309. RT= 4.04 min (gradient acétonitrile/eau de 30 à 90%- méthode B). Préparation de l'exemple 11 : L'exemple 11 a été préparé selon la rnéthode décrite pour l'exemple 1 en partant de 10 200 mg de résine (ii), 185 mg d'urée (0.6 mmole, 3 équi.) et 66 mg de cyanoborohydrure de sodium (0.5 mnnoles ; -5 équi.). Après purification par HPLC préparative, 25.9 mg de produit 11 sont isolés. (rdt=24%). EIMS ([M+H]+): 419. RT= 3.25 min (gradient acétonitrile/eau de 5 à 100%méthode A). 15 Exemple 12: Trifluoroacétate de 4-{[3-({[2-(trifluorométhyl) phényl]carbamoyl}amino)benzyl]amino}-1 H-pyrazole-3-carboxamide O HN- H2N1 N-N H Préparation : de la 1-(3-Formyl-phényl)-3-(2-trifluorométhyl-phényl)- urée : Le produit a été préparé tel que décrit dans l'exemple 2 à partir de 484 mg de 3aminobenzaldéhyde (4 mmoles) (forme polymérisée) et 748 mg de 2-trifluorométhylphényl isocyanate (4 mmoles) dans 4 ml de DCE. 744 mg d'aldéhyde brut attendu sont isolés et directement utilisés pour l'étape suivante. ([M+H]+): 309. RT= 5.51 min (gradient acétonitrile/eau de 30 à 90%- méthode B). Préparation de l'exemple 12: O OH 2908409 26 L'exemple 12 a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 en partant de 200 mg de résine (ii), 185 mg d'urée (0.6 mmole, 3 équi.) et 66 mg de cyanoborohydrure de sodium (0.5 mmoles ; -5 équi.). Après purification par HPLC préparative, 17.5 mg de produit 12 sont isolés. (rdt=16%). EIMS ([M+H]+): 419. RT= 5 2.64 min (gradient acétonitrile/eau de 5 à 100%-méthode A). Exemple 13 : Trifluoroacétate de 4-[(3-{[(3,5-diméthoxyphényl) carbamoyl]amino}benzyl)amino]-1 H-pyrazole-3-carboxamide O H2 l0 Préparation : de la 1-(3-Formyl-phényl)-•3-(3,5-dimethoxy-phényl)-urée : Le produit a été préparé tel que décrit dans l'exemple 2 à partir de 484 mg de 3-aminobenzaldéhyde (4 mmoles) (forme polymérisée) et 717 mg de 3,5-diméthoxyphényl isocyanate (4 mmoles) dans 4 ml de DCE. 893 mg d'aldéhyde brut attendu sont isolés et directement utilisés pour l'étape suivante. ([M+H]+): 301. l 5 RT= 2.99 min (gradient acétonitrile/eau de 30 à 90%- méthode B). Préparation de l'exemple 13 : L'exemple 13 a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 en partant de 200 mg de résine (ii), 180 mg d'urée (0.6 mmole, 3 équi.) et 66 mg de cyanoborohydrure de sodium (0.5 mmoles ; -5 équi.). Après purification par HPLC 20 préparative, 14.9 mg de produit 13 sont isolés. (rdt=14%). EIMS ([M+H]+): 411. RT= 4.61 min (gradient acétonitrile/eau de 5 à 85%- méthode A). Exemple 14: Trifluoroacétate de 4-[(3-{[(3-méthylphényl) carbamoyl]amino}benzyl)amino]-1 H-pyrazole-3-carboxamide 2908409 27 N OH H F F` F ` H N---' Préparation : de la 1-(3-Formyl-phényl)- 3-(3-tolyl)urée : Le produit a été préparé tel que décrit dans l'exemple 2 à partir de 484 mg de 3-aminobenzaldéhyde (4 mmoles) (forme polymérisée) et 533 mg de 3-tolyl isocyanate 5 (4 mmoles) dans 4 ml de DCE. 629 mg d'aldéhyde brut attendu sont isolés et directement utilisés pour l'étape suivante. ([M+H]+): 255. RT= 3.27 min (gradient acétonitrile/eau de 30 à 90%méthode B). Préparation de l'exemple 14 : L'exemple 14 a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 en partant de 10 200 mg de résine (ii), 153 mg d'urée (0.6 mmole, 3 équi.) et 66 mg de cyanoborohydrure de sodium (0.5 mmoles ; -5 équi.). Après purification par HPLC préparative, 17 mg de produit 14 sont isolés. (rdt=18%). EIMS ([M+H]+): 365. RT= 4.66 min (gradient acétonitrile/eau de 5 à 85%- méthode B). 15 Exemple 15 : Trifluoroacétate de 4-[(3-{[(4-méthoxyphényl) carbamoyl]amino}benzyl)amino]-1 H-•pyrazole-3-carboxamide O H N- H FX O F Préparation : de la 1-(3-Formyl-phényl)-3-(4-méthoxy-phényl)-urée : Le produit a été préparé tel que décrit dans l'exemple 2 à partir de 484 mg de 3- 20 aminobenzaldéhyde (4 mmoles) (forme polymérisée) et 597 mg de 4-méthoxyphényl isocyanate (4 mmoles) dans 4 ml de DCE. 747 mg d'aldéhyde brut attendu sont isolés et directement utilisés pour l'étape suivante. ([M+H]+): 271. RT= 2.53 min (gradient acétonitrile/eau de 30 à 90%méthode B). Préparation de l'exemple 15 : 25 L'exemple 15 a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 en partant de 200 mg de résine (ii), 162 mg d'urée (0.6 mmole, 3 équi.) et 66 mg de cyanoborohydrure de sodium (0. 5 mmoles ; -5 équi.). Après purification par HPLC 2908409 28 préparative, 2.6 mg de produit 15sont isolés. (rdt=3%). EIMS ([M+H]+): 381. RT= 4.3 min (gradient acétonitrile/eau de 5 à 85%- méthode B). Exemple 16: Trifluoroacétate de 4-[(3-{[(4-fluorophényl) 5 carbamoyl]amino}benzyl)amino]-1 H-pyrazole-3-carboxamide O H H N- F OH F o F` Préparation : de la 1-(3-Formyl-phényl)-3-(4-fluoro-phényl)-urée : Le produit a été préparé tel que décrit dans l'exemple 2 à partir de 484 mg de 3-aminobenzaldéhyde (4 mmoles) (forme polymérisée) et 548 mg de 4-fluorophényl 10 isocyanate (4 mmoles) dans 4 ml de DCE. 760 mg d'aldéhyde brut attendu sont isolés et directement utilisés pour l'étape suivante. ([M+H]+): 259. RT= 2.86 min (gradient acétonitrile/eau de 30 à 90%- méthode B). Préparation de l'exemple 16 : L'exemple 16 a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 en partant de 15 200 mg de résine (ii), 155 mg d'urée (0.6 mmole, 3 équi.) et 66 mg de cyanoborohydrure de sodium (0.5 mmoles ; -5 équi.). Après purification par HPLC préparative, 0.6 mg de produit 16 sont isolés. (rdt=1%). EIMS ([M+H]+): 369. RT= 4.44 min (gradient acétonitrile/eau de 5 à 85%- méthode B). 20 Exemple 17: Trifluoroacétate de 4-{[3-({[4-chloro-3-(trifluorométhyl) phényl]carbamoyl}amino)benzyl]amino}-1 H-pyrazole-3-carboxamide Préparation : de la 1-(3-Formyl-phényl)- 3-(3-trifluoro-4-chloro-phényl) urée : Le produit a été préparé tel que décrit dans l'exemple 2 à partir de 484 mg de 3- 25 aminobenzaldéhyde (4 mmoles) (forme polymérisée) et 886 mg de 4-chloro-3-trifluorofluoro-phényl isocyanate (4 mmoles) dans 4 ml de DCE. 117 mg d'aldéhyde 2908409 29 brut attendu sont isolés et directement utilisés pour l'étape suivante. ([M+H]+): 343. RT= 4.66 min (gradient acétonitrile/eau de 30 à 90%- méthode B). Préparation de l'exemple 17 : L'exemple 17a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 en partant de 5 200 mg de résine (ii), 206 mg d'urée (0.6 mmole, 3 équi.) et 66 mg de cyanoborohydrure de sodium (0.5 mmoles ; -5 équi.). Aprèspurification par HPLC préparative, 7.3 mg de produit 17 sont isolés. (rdt=6%). EIMS ([M+H]+): 453. RT= 5.38 min (gradient acétonitrile/eau de 5 à 85%- méthode B). 10 Exemple 18: Trifluoroacétate de 4-{[3-({[4-(difluorométhoxy) phényl]carbamoyl}amino)benzyl]amino}-1 H-pyrazole-3-carboxamide 0 H H N o o Préparation : de la 1-(3-Formyl-phényl)-• 3-(4-difluorométhoxy-phényl) urée : Le produit a été préparé tel que décrit dans l'exemple 2 à partir de 484 mg de 3aminobenzaldéhyde (4 mmoles) (forme polymérisée) et 741 mg de 4-difluorométhoxy-phényl isocyanate (4 mmoles) dans 4 ml de DCE. 840 mg d'aldéhyde brut attendu sont isolés et directement utilisés pour l'étape suivante. ([M+H]+): 307. RT= 3.39 min (gradient acétonitrile/eau de 30 à 90%- méthode B). Préparation de l'exemple 18 : 20 L'exemple 18 a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 en partant de 200 mg de résine (ii), 184 mg d'urée (0.6 mmole, 3 équi.) et 66 mg de cyanoborohydrure de sodium (0.5 mmoles ; -5 équi.). Après purification par HPLC préparative, 28.5 mg de produit 18 sont isolés. (rdt=27%). EIMS ([M+H]+): 417. RT= 4.9 min (gradient acétonitrile/eau de 5 à 85%- méthode B). 25 Exemple 19 : Trifluoroacétate de 4-{[;3-({[2-chloro-4-(trifluorométhyl)phényl]carbamoyl}amino)benzyl]amino) -1 H-pyrazole-3-carboxamide 2908409 30 H2 Préparation : de la 1-(3-Formyl-phényl)-• 3-(2-chloro-4-trifluorométhyl-phényl) urée : Le produit a été préparé tel que décrit dans l'exemple 2 à partir de 484 mg de 3-aminobenzaldéhyde (4 mmoles) (forme polymérisée) et 886 mg de 2-cholro-4- 5 trifluorométhyl -phényl isocyanate (4 mmoles) dans 4 ml de DCE. 1 g d'aldéhyde brut attendu sont isolés et directement utilisés pour l'étape suivante. ([M+H]+): 343. RT = 4.66 min (gradient acétonitrile/eau de 30 à 90%- méthode B). Préparation de l'exemple 19: L'exemple 19 a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 en partant de 10 200 mg de résine (ii), 206 mg d'urée (0.6 mmole, 3 équi.) et 66 mg de cyanoborohydrure de sodium (0.5 mmoles ; -5 équi.). Après purification par HPLC préparative, 24.3 mg de produit 19 sont isolés. (rdt=22%). EIMS ([M+H]+): 453. RT= 5.36 min (gradient acétonitrile/eau de 5 à 85%- méthode B). 15 Exemple 20 : Trifluoroacétate de 4-[(3-{[(4-méthylphényl) carbamoyl]amino}benzyl)amino]-1 H-pyrazole-3-carboxamide 0 ~H H N o OH F F Préparation : de la 1-(3-Formyl-phényl)-• 3-(4-tolyl)-urée : Le produit a été préparé tel que décrit dans l'exemple 2 à partir de 484 mg de 3- 20 aminobenzaldéhyde (4 mmoles) (forme polymérisée) et 533 mg de 4-tolyl isocyanate (4 mmoles) dans 4 ml de DCE. 683 mg d'aldéhyde brut attendu sont isolés et directement utilisés pour l'étape suivante. ([M+H]+): 255. RT = 3.16 min (gradient acétonitrile/eau de 30 à 90%-méthode B). Préparation de l'exemple 20: 25 L'exemple 20 a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 en partant de 200 mg de résine (ii), 153 mg d'urée (0.6 mmole, 3 équi.) et 66 mg de cyanoborohydrure de sodium (0.5 mmoles ; -5 équi.). Après purification par HPLC 2908409 31 préparative, 15.3 mg de produit 20 sont isolés. (rdt=16%). EIMS ([M+H]+): 365. RT= 4.58 min (gradient acétonitrile/eau de 5 à 85%- méthode B). Exemple 21 : Trifluoroacétate de 4-[(3-{[(2,5-diméthylphényl) 5 carbamoyl]amino}benzyl)amino]-1 H-pyrazole-3-carboxamide o H H2N N- 1\1, N FX OH H F Préparation : de la 1-(3-Formyl-phényl)- 3-(2,5-diméthyl-phényl) urée : Le produit a été préparé tel que décrit dans l'exemple 2 à partir de 484 mg de 3-aminobenzaldéhyde (4 mmoles) (forme polymérisée) et 589 mg 2,5-diméthyl-- 10 phényl isocyanate (4 mmoles) dans 4 ml de DCE. 660 mg d'aldéhyde brut attendu sont isolés et directement utilisés pour l'étape suivante. ([M+H]+): 269. RT= 3.39 min (gradient acétonitrile/eau de 30 à 90%- méthode B). Préparation de l'exemple 21 : L'exemple 21 a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 en partant de 15 200 mg de résine (ii), 161 mg d'urée (0.6 mmole, 3 équi.) et 66 mg de cyanoborohydrure de sodium (0.5 mmoles ; -5 équi.). Après purification par HPLC préparative, 26.7 mg de produit 21 sont isolés. (rdt=27%). EIMS ([M+H]+): 379. RT= 4.68 min (gradient acétonitrile/eau de 5 à 85%- méthode B). 20 Exemple 22 : Trifluoroacétate de 4-[(3-{[(3,4-diméthylphényl) carbamoyl]amino}benzyl)amino]-1 H-pyrazole-3-carboxamide O Préparation : de la 1-(3-Formyl-phényl)•• 3-(3,4-diméthyl-phényl)-urée : Le produit a été préparé tel que décrit dans l'exemple 2 à partir de 484 mg de 3-25 aminobenzaldéhyde (4 mmoles) (forme polymérisée) et 589 mg 3,4-diméthyl--phényl isocyanate (4 mmoles) dans 4 ml de DCE. 621 mg d'aldéhyde brut attendu 2908409 32 sont isolés et directement utilisés pour l'étape suivante. ([M+H]+): 269. RT= 3.55 min (gradient acétonitrile/eau de 30 à 90%- méthode B). Préparation de l'exemple 22: L'exemple 22 a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 en partant 5 de 200 mg de résine (ii), 161 mg d'urée (0.6 mmole, 3 équi.) et 66 mg de cyanoborohydrure de sodium (0.5 mmoles ; -5 équi.). Après purification par HPLC préparative, 32 mg de produit 22 sont isolés. (rdt=32%). EIMS ([M+H]+): 379. RT= 4.8 min (gradient acétonitrile/eau de 5 à 85%- méthode B). I 0 Exemple 23 : Trifluoroacétate de 4-[(3-{[(2-méthylphényl) carbamoyl]amino}benzyl)amino]-1 H-pyrazole-3-carboxamide O H H N O OH Préparation : de la 1-(3-Formyl-phényl)- 3-(2-tolyl) urée : Le produit a été préparé tel que décrit dans l'exemple 2 à partir de 484 mg de 3- 15 aminobenzaldéhyde (4 mmoles) (forme polymérisée) et 533 mg 2-Tolyl isocyanate (4 mmoles) dans 4 ml de DCE. 621 mg d'aldéhyde brut attendu sont isolés et directement utilisés pour l'étape suivante. ([M+H]+): 255. RT= 5.14 min (gradient acétonitrile/eau de 30 à 90%- méthode B). Préparation de l'exemple 23 20 L'exemple 23 a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 en partant de 200 mg de résine (ii), 153 mg d'urée (0.6 mmole, 3 équi.) et 66 mg de cyanoborohydrure de sodium (0.5 mmoles ; -5 équi.). Après purification par HPLC préparative, 16.7 mg de produit 23 sont isolés. (rdt=17%). EIMS ([M+H]+): 365. RT= 4.5 min (gradient acétonitrile/eau de 5 à 85%- méthode B). 25 Exemple 24: Trifluoroacétate de 4-[(3-{[(3-éthylphényl) carbamoyl]amino}benzyl)amino]-1 H-pyrazole-3-carboxamide 2908409 33 Préparation : de la 1-(3-Formyl-phényl)- 3-(3-éthyl-phényl) urée : Le produit a été préparé tel que décrit dans l'exemple 2 à partir de 484 mg de 3-aminobenzaldéhyde (4 mmoles) (forme polymérisée) et 589 mg 3-éthyl-phényle 5 isocyanate (4 mmoles) dans 4 ml de DCE. 732 mg d'aldéhyde brut attendu sont isolés et directement utilisés pour l'étape suivante. ([M+H]+): 255. RT= 5.51 min (gradient acétonitrile/eau de 30 à 90%- méthode B). Préparation de l'exemple 24 : L'exemple 24 a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 en partant 10 de 200 mg de résine (ii), 160 mg d'urée (0.6 mmole, 3 équi.) et 66 mg de cyanoborohydrure de sodium (0.5 mmoles ; -5 équi.). Après purification par HPLC préparative, 12.2 mg de produit 24 sont isolés. (rdt=12%). EIMS ([M+H]+): 365. RT= 4.5 min (gradient acétonitrile/eau de 5 à 85%- méthode B). 15 Exemple 25: Trifluoroacétate de 4-{[3-({[3,5-bis(trifluorométhyl) phényl]carbamoyl}am ino)benzyl]ami'no}-1 H-pyrazole-3-carboxamide O F F F Préparation de la 1-(3-Formyl-phényl)- 3-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl) urée : Le produit a été préparé tel que décrit dans l'exemple 2 à partir de 484 mg de 3aminobenzaldéhyde (4 mmoles) (forme polymérisée) et 1.02 g 3,5-bistrifluorométhyl-phényle isocyanate (4 mmoles) dans 4 ml de DCE. 489 mg d'aldéhyde brut attendu sont isolés et directement utilisés pour l'étape suivante. ([M+H]+): 377. RT= 5.05 min (gradient acétonitrile/eau de 30 à 90%- méthode B). Préparation de l'exemple 25: 25 L'exemple 25 a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 en partant de 200 mg de résine (ii), 225 mg d'urée (0.6 mmole, 3 équi.) et 66 mg de cyanoborohydrure de sodium (0.5 mmoles ; -5 équi.). Après purification par HPLC F, )L OH H F F 2908409 34 préparative, 3.3 mg de produit 25 sont isolés. (rdt=4%). EIMS ([M+H]+): 365. RT= 4.5 min (gradient acétonitrile/eau de 5 à 85%- méthode B). Exemple 26: Trifluoroacétate de 4-[(3-{[(3-fluorophényl) 5 carbamoyl]amino}benzyl)amino]-1 H-pyrazole-3-carboxamide O H N , x ` F` f j N FOH H F Préparation de la 1-(3-Formyl-phényl)- 3-(3-fluoro-phényl) urée : Le produit a été préparé tel que décrit dans l'exemple 2 à partir de 484 mg de 3-aminobenzaldéhyde (4 mmoles) (forme polymérisée) et 548 mg 3-fluoro-phényle 10 isocyanate (4 mmoles) dans 4 ml de DCE. 723 mg d'aldéhyde brut attendu sont isolés et directement utilisés pour l'étape suivante. ([M+H]+): 259. RT= 4.04 min (gradient acétonitrile/eau de 30 à 90%- méthode B). Préparation de l'exemple 26 : L'exemple 26 a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 en partant de 15 200 mg de résine (ii), 155 mg d'urée (0.6 mmole, 3 équi.) et 66 mg de cyanoborohydrure de sodium (0.5 mmoles ; -5 équi.). Après purification par HPLC préparative, 23.5 mg de produit 26 sont isolés. (rdt=25%). EIMS ([M+H]+): 369. RT= 4.7 min (gradient acétonitrile/eau de 5 à 85%- méthode B). 20 Exemple 27 : Trifluoroacétate de 4-[(3-{[(2-méthoxy-5-méthylphényl)carbamoyl]amino}benzyl)amino]-1 H-pyrazole-3-carboxamide O H O OH Préparation de la 1-(3-Formyl-phényl)-3-(2-méthoxy-5-méthyl-phényl) urée : Le produit a été préparé tel que décrit dans l'exemple 2 à partir de 484 mg de 3aminobenzaldéhyde (4 mmoles) (forme polymérisée) et 653 mg de 2-Méthoxy-5-méthyl-phényle isocyanate (4 mmoles) dans 4 ml de DCE. 797 mg d'aldéhyde brut o 2908409 35 attendu sont isolés et directement utilisés pour l'étape suivante. ([M+H]+): 285. RT=2.94 min (gradient acétonitrile/eau de 30 à 90%- méthode B). Préparation de l'exemple 27: L'exemple 27 a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 en partant de 5 200 mg de résine (ii), 170 mg d'urée (0.6 mmole, 3 équi.) et 66 mg de cyanoborohydrure de sodium (0.5 mmoles ; -5 équi.). Après purification par HPLC préparative, 20 mg de produit 27 sont isolés. (rdt=25%). EIMS ([M+H]+): 395. RT= 5 min (gradient acétonitrile/eau de 5 à 85%- méthode B). Préparation de la 1-(3-Formyl-phényl)- 3-(2, 5-diméthoxy -phényl) urée : Le produit a été préparé tel que décrit dans l'exemple 2 à partir de 484 mg de 3- l5 aminobenzaldéhyde (4 mmoles) (forme polymérisée) et 717 mg de 2,5-Diméthoxy - phényle isocyanate (4 mmoles) dans 4 ml de DCE. 853 mg d'aldéhyde brut attendu sont isolés et directement utilisés pour l'étape suivante. ([M+H]+): 301. RT= 4.14 min (gradient acétonitrile/eau de 30 à 90%- méthode B). Préparation de l'exemple 28 : 20 L'exemple 28 a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 en partant de 200 mg de résine (ii), 170 mg d'urée (0.6 mmole, 3 équi.) et 66 mg de cyanoborohydrure de sodium (0.5 mmoles ; -5 équi.). Après purification par HPLC préparative, 11.8 mg de produit 28 sont isolés. (rdt=12%). EIMS ([M+H]+): 411. RT= 4.72 min (gradient acétonitrile/eau de 5 à 85%- méthode B). 25 Exemple 29: Trifluoroacétate de 4-{[3-({[3-chloro-4-(difluorométhoxyphényl]carbamoyl}amino)benzyl]amino}1 H-pyrazole-3-carboxamide l 0 Exemple 28 : Trifluoroacétate de 4-[(3-{[(2,5-diméthoxyphényl) carbamoyl]amino}benzyl)amino]-1 H-pyrazole-3-carboxamide o 7-H \ N O H2N O O F H N ùO 2908409 ci F Préparation de la 1-(3-Formyl-phényl)- 3-(3-chloro-4-difluorométhoxy -phényl) urée : Le produit a été préparé tel que décrit dans l'exemple 2 à partir de 484 mg de 3-aminobenzaldéhyde (4 mmoles) (forme polymérisée) et 878 mg de 3-chloro-4- 5 difluorométhoxy -phényle isocyanate (4 mmoles) dans 4 ml de DCE. 936 mg d'aldéhyde brut attendu sont isolés et directement utilisés pour l'étape suivante. ([M+H]+): 341. RT= 4.21 min (gradient acétonitrile/eau de 30 à 90%- méthode B). Préparation de l'exemple 29 : L'exemple 29 a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 en partant de l0 200 mg de résine (ii), 204 mg d'urée (0.6 mmole, 3 équi.) et 66 mg de cyanoborohydrure de sodium (0.5 mmoles ; -5 équi.). Après purification par HPLC préparative, 8.3 mg de produit 29 sont isolés. (rdt=7%). EIMS ([M+H]+): 451. RT= 5.36 min (gradient acétonitrile/eau de 5 à 85%- méthode B). ] 5 Exemple 30 : Trifluoroacétate de 4-[(3-{[(2,5-difluorophényl) carbamoyl]amino}benzyl)amino]-1 H-pyrazole-3-carboxamide 0 \\ H o OH F Préparation de la 1-(3-Formyl-phényl)- 3-(2, 5-difluoro-phényl) urée : Le produit a été préparé tel que décrit dans l'exemple 2 à partir de 484 mg de 3aminobenzaldéhyde (4 mmoles) (forme polymérisée) et 620 mg de 2,5-Difluorophényle isocyanate (4 mmoles) dans 4 ml de DCE. 952 mg d'aldéhyde brut attendu sont isolés et directement utilisés pour l'étape suivante. ([M+H]+): 277. RT= 4.13 min (gradient acétonitrile/eau de 30 à 90%- méthode B). Préparation de l'exemple 30 : 36 2908409 37 L'exemple 30 a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 en partant de 200 mg de résine (ii), 167 mg d'urée (0.6 mmole, 3 équi.) et 66 mg de cyanoborohydrure de sodium (0.5 mmoles ; -5 équi.). Après purification par HPLC préparative, 14.1 mg de produit 30sont isolés. (rdt=14%). EIMS ([M+H]+): 387. RT= 5 4.82 min (gradient acétonitrile/eau de 5 à 85%-méthode B). Exemple 31 : Trifluoroacétate de 4-{[3-({[4-méthyl-3-(trifluorométhyl)phényl]carbamoyl}amino)benzyl]amino} -1 H-pyrazole-3-carboxamide O OH F F)\). F L. 10 Préparation de la 1-(3-Formyl-phényl)-. 3-(4-méthyl-3-trifuorométhyl-phényl) urée 1- Toluene + HO~~ ù NOZ OH 2- Pt02/H2 NH2 + 2-4N HCl/Dioxane NH 2 N 1- THF L'urée a été préparée de la façon suivante : 3 g de 3-nitrobenzaldehyde (20 mmoles), 3.4 ml d'éthylène glycol (60 mmoles) et 0.3 g d'acide para-toluène 15 sulphonique en solution dans 250ml de toluène sont portés à ébullition pendant 4 heures puis le mélange est versé dans 100 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium et extrait avec 2 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et évaporées sous vide. Le brut est directement hydrogéné dans 20 ml de THF en présence de160 mg 20 d'oxyde de platine dans un appareil de Parr. Après 4 heures d'hydrogénation à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré sur célite. Pour éviter toute dégradation l'aniline obtenue est laissée en solution dans le THF à la concentration de 10 mmoles/20ml et utilisée ainsi pour la formation d'urée. 2 ml de la solution d'aniline (1 mmole) est traitée avec 200 mg de 4-Méthyle-3-25 trifluorométhyle-phényle isocyanate pendant 4 heures à température ambiante. Le 2908409 38 mélange est versé dans 100 ml de solution d'HCI à 10% et extrait avec 2 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et évaporées sous vide. On isole 320 mg de produit attendu sous forme de solide. (rdt quantitatif) EIMS ([M+H]+): 323. RT= 4.37 min (gradient 5 acétonitrile/eau de 30 à 90%- méthode B). Préparation de l'exemple 31 L'exemple 31 a été préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1 en partant de 200 mg de résine (ii), 193 mg d'urée (0.6 mmole, 3 équi.) et 66 mg de cyanoborohydrure de sodium (0.5 mmoles ; -5 équi.). Après purification par HPLC 10 préparative, 36.7 mg de produit 31 sont isolés. (rdt=34%). EIMS ([M+H]+): 433. RT= 4.64 min (gradient acétonitrile/eau de 5 à 85%- méthode B). Exemple 32: Trifluoroacétate de 4-{[3-({[2-fuoro-5-(trifluorométhyl)phényl]carbamoyl}amino)benzyl]amino}1 H-pyrazole-3-15 carboxylate de méthyle Le composé 32 a été préparé par directe amination réductrice de l'acide 4-amino-3-pyrazole carboxylique méthyle ester. Une solution de 44 mg de l'acide 4-amino-3-pyrazole carboxylique méthyle ester (0.31 mmole) et 100 mg de la 1-(2-Fluoro-5trifluorométhyl-phényl)-3-(3-formyl-phényl) urée (voir exemple 2) dans un mélange de 0.6 ml de DCE et 0.5 ml de DMF est traitée par une solution de 59 mg de cyanoborohydrure de sodium dans 0.5 ml de méthanol et 0.05 ml d'acide acétique. Le mélange est agité 2 heures à 80 C puis refroidi et versé dans 20 ml d'eau. Le mélange est extrait avec 2 fois 20 mll d'acétate d'éthyle. Les phases organiques 25 rassemblées sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et évaporées sous vide. Après purification par HPLC préparative, 20.8 mg de produit 32 sont isolés. (rdt=12%). EIMS ([M+H]+): 452. RT= 5.52 min (gradient acétonitrile/eau de 5 à 85%-méthode B). 2908409 39 Détermination de l'activité des composés û Protocoles expérimentaux 1. KDR L'effet inhibiteur des composés est déterminé dans un test de phosphorylation de substrat par l'enzyme KDR in vitro par une technique de scintillation (plaque 96 5 puits, NEN). Le domaine cytoplasmique de l'enzyme KDR humaine a été cloné sous forme de fusion GST dans le vecteur d'expression baculovirus pFastBac. La protéine a été exprimée dans les cellules SF21 et purifiée à environ 60 % d'homogénéité. L'activité kinase de KDR est mesurée dans 20 mM MOPS, 10 mM MgCl2, 10 mM 10 MnCl2, 1 mM DTT, 2.5 mM EGTA, 10 mM b-glycérophosphate, pH = 7.2, en présence de 10 mM MgCl2, 100 pM Na3VO4, 1 mM NaF. 10 pl du composé sont ajoutés à 70 pl de tampon kinase contenant 100 ng d'enzyme KDR à 4 C. La réaction est lancée en ajoutant 20 pl de solution contenant 2 pg de substrat (fragment SH2-SH3 de la PLCy exprimée sous forme de protéine de fusion GST), 2 15 pCi y 33P[ATP] et 2 pM ATP froid. Après 1 heure d'incubation à 37 C, la réaction est stoppée en ajoutant 1 volume (100 pl) de 200 mM EDTA. Le tampon d'incubation est retiré, et les puits sont lavés trois fois avec 300 pl de PBS. La radioactivité est mesurée dans chaque puits en utilisant un compteur de radioactivité Top Count NXT (Packard). 20 Le bruit de fond est déterminé par la mesure de la radioactivité dans quatre puits différents contenant l'ATP radioactif et le substrat seul. Un contrôle d'activité totale est mesuré dans quatre puits différents contenant tous les réactifs (y33P-[ATP], KDR et substrat PLCy) mais en l'absence de composé. L'inhibition de l'activité KDR avec le composé de l'invention est exprimée en 25 pourcentage d'inhibition de l'activité contrôle déterminée en l'absence de composé. Le composé SU5614 (Calbiochem) (1 pM) est inclus dans chaque plaque comme contrôle d'inhibition. 2. Tie2 La séquence codante de Tie2 humain correspondant aux acides aminés du domaine 30 intracellulaire 776-1124 a été générée par PCR en utilisant le cDNA isolé de placenta humain comme modèle. Cette séquence a été introduite dans un vecteur d'expression baculovirus pFastBacGT sous forme de protéine de fusion GST. 2908409 L'effet inhibiteur des molécules est déterminé dans un test de phosphorylation de PLC par Tie2 en présence de GST-Tie2 purifiée à environ 80% d'homogénéité. Le substrat est composé des fragments SH2-SH3 de la PLC exprimée sous forme de protéine de fusion GST. 5 L'activité kinase de Tie2 est mesurée dans un tampon MOPS 20mM pH 7.2, contenant 10 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 1 mM DTT, 10 mM de glycérophosphate. Dans une plaque 96 puits FlashPlate maintenue sur glace, on dépose un mélange réactionnel composé de 70 pL de tampon kinase contenant 100 ng d'enzyme GSTTie2 par puits. Ensuite 10 pL de la molécule à tester diluée dans du DMSO à une 10 concentration de 10 % maximum sont ajoutés. Pour une concentration donnée, chaque mesure est effectuée en quatre exemplaires. La réaction est initiée en ajoutant 20 pl de solution contenant 2 pg de GST-PLC, 2 pM d'ATP froid et 1 pCi 533P[ATP]. Après 1 heure d'incubation à 37 C, la réaction est stoppée en ajoutant 1 volume (100pi) d'EDTA à 200 mM. Après élimination du tampon d'incubation, les 15 puits sont lavés trois fois avec 300 pL de PBS. La radioactivité est mesurée sur un MicroBetal450 Wallac. L'inhibition de l'activité Tie2 est calculée et exprimée en pourcentage d'inhibition par rapport à l'activité contrôle déterminée en l'absence de composé. Résultats : 20 Les composés des exemples de l'invention présente une concentration inhibant 50 % de l'activité de la kinase qui est généralement comprise entre 0.1 nM et 2 pM sur KDR et/ou TIE2, de préférence comprise entre 0.1 nM et 500 nM, et plus préférentiellement comprise entre 0.1 nM et 50 nM. Les valeurs du tableau 1, ci-dessous, sont données à titre d'illustration. 25 Tableau 1 : Exemple KDR TIE2 2a 8 20 7 4,5 72,7 9 21,8 4510,4 13 11,8 1461,9 32 64,1 1000, 8 REVENDICATIONS 1. Produit de formule générale (I) suivante : A 1 L Ar NùN R1 Formule (I) dans laquelle : 1) A et Ar sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par : aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ; 2) L est sélectionné dans le groupe constitué par: NH-CO-NH et O-CO-NH ; 3) R1 est sélectionné dans le groupe constitué par: H, R6, COR6, SO2R6i dans lequel R6 est choisi parmi H, OR7, NR8R9, alkyle, cycloalkyle, hétérocyclyle, hétérocyclyle substitué, aryle, aryle substitué, hétéroaryle, hétéroaryle substitué, dans lequel R7 est choisi parmi H, phényle, alkyle, et dans lequel R8 et R9 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, alkyle, cycloalkyle, hétérocyclyle, hétérocyclyle substitué, aryle, aryle substitué, hétéroaryle, hétéroaryle substitué ou bien R8 et R9 sont liés entre eux pour former un cycle saturé de 5 à 8 chaînons contenant de 0 à 3 hétéroatomes choisis parmi O, S et N ; 4) X est sélectionné dans le groupe constitué par : O et NH ; 5) R3 est sélectionné dans le groupe constitué par: H, alkyle, alkyle substitué, cycloalkyle , cycloalkyle substitué ; 6) R5 est sélectionné dans le /groupe constitué par : H, halogène, R10, CN, O(R10), OC(0)(R1o), OC(0)N(R1o)(R11), OS(02)(R1o), N/(R1o)(R11), N=C(R1o)(R11), N(R1o)C(0)(R11), / N(R1o)C(0)O(R11), N(R12)C//(0)N(R10)(R11), N(R12)C(S)N(R10)(R11), N(R1o)S(02)(R11), C(0)(R10) C(0)O(R10), C(0)N(R10)(R11), C(=N(R11))(R10), C(=N(OR11))(R1o), S(R1o), S(0)(R1o), S(O2)(R1D), S(O2)O(R10), S(O2)N(R10)(R11) ; dans lequel chaque R10, R11, R12 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, alkylène, R 3X 2908409 42 alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué. 2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que R, est H. 5 3. Produit selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R3 est H et X est NH. 4. Produit selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R3 est méthyle et X est O. 5. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que 10 R5 est H. 6. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que Ar est choisi parmi phényle, pyridyle, thiényle, furyle, et pyrrolyle, substitué par R'5, dans lequel R'5 a la même définition que R5. 7. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que 15 Ar-L-A est : LùA dans lequel chaque XI, X2, X3 et X4 est indépendamment choisi parmi N et C-R'5, dans lequel R'5 a la même définition que R5. 8. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que 20 R'5 est sélectionné dans le groupe constitué par H, F, Cl, méthyle, NH2, OCF3, et CONH2. 9. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que A est sélectionné dans le groupe constitué par phényle, pyridyle, pyrimidyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, 25 pyrazolyle, imidazolyle, indolyle, indazolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, et benzothiazolyle ; éventuellement substitué. 10. Produit selon la revendication 9, caractérisé en ce que A est choisi parmi phényle, pyrazolyle et isoxazolyle ; éventuellement substitué. 11. Produit selon l'une quelconque des revendications 6 à 10, caractérisé en ce 30 que A est substitué par un ou plusieurs substituants sélectionnés dans le 2908409 43 groupe constitué par : H, F, Cl, Br, I, OH, SH, S03M, COOM, COO-alkyle, CON(R14)(R15), CN, NO2, N(R14)CO(R15), N(R14)(R15), alkyle, alkyle halogéné, alkyle-OH, alkyle-N(R14)(R15), alkyle-(R16), alkyle-COOM, alkyle-S03M, cycloalkyle, alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, 0-alkyle, 0-aryle, 0- 5 hétéroaryle, S-alkyle, S- aryle et S-hétéroaryle, chacun étant éventuellement substitué par un substituant choisi parmi alkyle, halogène, 0-alkyle, N(R14)(R15) ; dans lequel R14 et R15 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle, alkyle-OH, alkyle halogéné, alkyle-NH2, alkyle-COOM, alkyle-S03M ; dans lequel lorsque R14 et R15 sont simultanément différents de H, ils peuvent 10 être liés pour former un cycle de 5 à 7 chaînons comportant de 0 à 3 hétéroatomes choisis parmi O, N et S; dans lequel M est H ou un cation de métal alcalin choisi parmi Li, Na et K ; et dans lequel R16 est H ou un hétérocycle non aromatique éventuellement substitué, comprenant 2 à 7 atomes de carbone, et 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, O et S ; lorsque A 15 est disubstitué, les deux substituants peuvent être liés entre eux pour former un cycle de 5 à 7 chaînons contenant de 0 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, O et S. 12. Produit selon la revendication 11, caractérisé en ce que A est choisi parmi phényle, pyrazolyle ou isoxazolyle, substitué par au moins un groupe choisi 20 parmi H, halogène, alkyle, alkyle halogéné, O-alkyle, COO-alkyle, 0-alkyle halogéné. 13. Produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il s'agit de : Trifluoroacétate de 4-{[3-phényl]carbamoyl}oxy)benzyl] amino}-1 H-pyrazole-3- 25 carboxamide ; Chlorhydrate de 4-{[3-({[2-fluoro-5-(trifluorométhyl) phényl]carbamoyl}amino)benzyl]amino}-1 H-pyrazole-3-carboxamide ; Trifluoroacétate de 4-[(3-{[(2-fluorophényl) carbamoyl]amino}benzyl)amino]-1 H-pyrazole-3-carboxamide ; Trifluoroacétate de 4-[(3-{[(2-méthoxyphényl) carbamoyl]amino}benzyl)amino]-1 H-pyrazole-3-carboxamide ; Trifluoroacétate de 4-{[3-({[2-fluoro-3-(trifluorométhyl) phényl]carbamoyl}amino)benzyl]amino}-1 H-pyrazole-3-carboxamide ; 2908409 44 Trifluoroacétate de 4-[(3-{[(3-méthoxyphényl) carbamoyl]amino}benzyl)amino]-1 H-pyrazole-3-carboxamide ; Trifluoroacétate de 4-{[3-({[3-fluoro-5-(trifluorométhyl) phényl]carbamoyl}amino)benzyl]amino}-1 H-pyrazole-3-carboxamide ; 5 Trifluoroacétate de 4-{[3-({[4-(tifluorométhoxy) phényl]carbamoyl}amino)benzyl]amino}-1 H-pyrazole-3-carboxamide ; Trifluoroacétate de 3-{[(3-{[(3-carbamoyl-1 H-pyrazol-4-yl)amino]méthyl}phényl)carbamoyl]amino}benzoate de méthyle ; Trifluoroacétate de 4-{[3-({[4-(trifluorométhyl) 10 phényl]carbamoyl}amino)benzyl]amino}-1 H-pyrazole-3-carboxamide ; Trifluoroacétate de 4-{[3-({[3-(trifluorométhyl) phényl]carbamoyl}amino)benzyl]amino}-1 H-pyrazole-3-carboxamide ; Trifluoroacétate de 4-{[3-({[2-(trifluorométhyl) phényl]carbamoyl}amino)benzyl]amino}-1 H-pyrazole-3-carboxamide ; 15 Trifluoroacétate de 4-[(3-{[(3,5-diméthoxyphényl) carbamoyl]amino}benzyl)amino]-1 H-pyrazole-3-carboxamide ; Trifluoroacétate de 4-[(3-{[(3-méthylphényl) carbamoyl]amino}benzyl)amino]-1 H-pyrazole-3-carboxamide ; Trifluoroacétate de 4-[(3-{[(4-méthoxyphényl) carbamoyl]amino}benzyl)amino]- 20 1 H-pyrazole-3-carboxamide ; Trifluoroacétate de 4-[(3-{[(4-fluorophényl) carbamoyl]amino}benzyl)amino]-1 H-pyrazole-3-carboxamide ; Trifluoroacétate de 4-{[3-({[4-chloro-3-(trifluorométhyl) phényl]carbamoyl}amino)benzyl]amino}-1 H-pyrazole-3-carboxamide ; 25 Trifluoroacétate de 4-{[3-({[4-(difluorométhoxy) phényl]carbamoyl}amino)benzyl]amino}-1 H-pyrazole-3-carboxamide ; Trifluoroacétate de 4-{[3-({[2-chloro-4-(trifluorométhyl)phényl]carbamoyl}amino)benzyl]amino} -1 H-pyrazole-3-carboxamide ; 30 Trifluoroacétate de 4-[(3-{[(4-méthylphényl) carbamoyl]amino}benzyl)amino]-1 H-pyrazole-3-carboxamide ; 2908409 45 Trifluoroacétate de 4-[(3-{[(2,5-diméthylphényl) carbamoyl]amino}benzyl)amino]-1H-pyrazole-3-carboxamide ; Trifluoroacétate de 4-[(3-{[(3,4-diméthylphényl) carbamoyl]amino}benzyl)amino]-1 H-pyrazole-3-carboxamide ; 5 Trifluoroacétate de 4-[(3-{[(2-méthylphényl) carbamoyl]amino}benzyl)amino]-1 H-pyrazo le-3-carboxa m ide ; Trifluoroacétate de 4-[(3-{[(3-éthylphényl) carbamoyl]amino}benzyl)amino]-1 H-pyrazole-3-carboxamide ; Trifluoroacétate de 4-{[3-({[3,5-bis(trifluorométhyl) 10 phényl]carbamoyl}amino)benzyl]amino}-1 H-pyrazole-3-carboxamide ; Trifluoroacétate de 4-[(3-{[(3-fluorophényl) carbamoyl]amino}benzyl)amino]-1 H-pyrazole-3-carboxamide ; Trifluoroacétate de 4-[(3-{[(2-méthoxy-5-méthylphényl)carbamoyl]amino}benzyl)amino]-1 H-pyrazole-3-carboxamide ; 15 Trifluoroacétate de 4-[(3-{[(2,5-diméthoxyphényl) carbamoyl]amino}benzyl)amino]-1 H-pyrazole-3-carboxam ide ; Trifluoroacétate de 4-{[3-({[3-chloro-4-(difluorométhoxyphényl]carbamoyl}amino)benzyl]amino}1 H-pyrazole-3-carboxamide ; 20 Trifluoroacétate de 4-[(3-{[(2,5-difluorophényl) carbamoyl]amino}benzyl)amino]-1 H-py razo le-3-ca rboxam ide ; Trifluoroacétate de 4-{[3-({[4-méthyl-3-(trifluorométhyl)phényl]carbamoyl}amino)benzyl]amino} -1 H-pyrazole-3-carboxamide ; 25 Trifluoroacétate de 4-{[3-({[2-fluoro-5-(trifluorométhyl)phényl]carbamoyl}amino)benzyl]amino} -1 H-pyrazole-3-carboxylate de méthyle. 14. Produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est sous forme : 30 5) non chirale, ou 6) racémique, ou 2908409 46 7) enrichie en un stéréo-isomère, ou 8) enrichie en un énantiomère et en ce qu'il est éventuellement salifié. 15. Composition pharmaceutique comprenant un produit selon l'une quelconque 5 des revendications 1 à 14, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. 16. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique. 17. Utilisation selon la revendication 16, caractérisée en ce que l'état pathologique 10 est le cancer. 18. Procédé de préparation des produits de formule générale (I) suivante : A Ar- --L R3~X R 1, (I) N-N R1 dans laquelle R,, R3, R5, X, Ar, L et A sont tels que définis à la revendication 1, caractérisé en ce qu'un produit de formule générale (II) suivante : NHZ R3`x 15 dans laquelle R'3 est R3 ou un précurseur de R3, et X, RI, R3 et R5 sont tels que définis à la revendication 1, réagit avec un produit de formule (III) suivante : 0 AArH (III) dans laquelle Ar, L et A sont tels que définis à la revendication 1, pour obtenir 20 le produit de formule générale (I). 19. A titre de produits intermédiaires, les produits de formule générale (Il), pour lesquels R'3, X, R, et R5 sont tels que définis à la revendication 18, et les 2908409 47 produits de formule générale (III), pour lesquels Ar, L et A sont tels que définis à la revendication 18. 20. Procédé de préparation des produits intermédiaires de formule générale (Il) suivante : R3,x R NùN 5 dans laquelle R'3, X, R, et R5 sont tels que définis à la revendication 18, caractérisé en ce qu'un produit de formule générale (IV) suivante : NO R z R 1N~N o dans laquelle RI et R5 sont tels que définis à la revendication 18, réagit avec 10 un produit de formule générale (V) suivante : R'3 XùGp (V) dans laquelle Gp est un groupe protecteur, X et R'3 sont tels que définis à la revendication 18, pour obtenir le produit de formule générale (II). 21. Procédé de préparation des produits intermédiaires de formule générale (III) 15 suivante : 0 ~L~ ^ A Ar H (III) dans laquelle Ar et A sont tels que définis à la revendication 18, et L est NHCO-NH, caractérisé en ce qu'un produit de formule générale (VI) suivante : ArûNH2 (VI) 20 dans laquelle Ar est tel que défini à la revendication 18, réagit avec un produit de formule générale (VII) suivante : ô NA (VII) dans laquelle A est tel que défini à la revendication 18, pour obtenir le produit de formule générale (III). OH (IV) 25