FR 2910327 A1 20080627 FR 0611244 A 20061222 1 La présente invention a pour objet l'utilisation d'au moins une neurotoxine botulique pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter ou prévenir la ou les douleurs provoquées par les médicaments anti-VIH. Le SIDA reste encore aujourd'hui une pathologie difficile à soulager et à guérir. De plus les traitements thérapeutiques du SIDA actuellement disponibles ont pour effet secondaire de provoquer des douleurs, parmi ces douleurs on peut citer entre autres les douleurs nociceptives, neuropathiques ou idiopathiques. Parmi les douleurs les plus fréquentes chez les patients atteints du SIDA et provoquées par les médicaments anti-VIH on peut citer les douleurs abdominales, les céphalées, les neuropathies périphériques, les myalgies ou les arthralgies, cette liste n'étant pas exhaustive. Ces douleurs touchent de nombreux patients infectés par le VIH et traités de manière chronique, par exemple pendant plus d'un an, par un traitement chimique pour lutter contre le SIDA. Ce type de douleur est à distinguer de la douleur provoquée par le virus lui-même. En effet ces douleurs sont induites par le ou les médicaments anti-VIH administrés aux patients aux fins de les soigner. Les douleurs attribuables aux médicaments anti-VIH ont des caractéristiques sémiologiques particulières. Par exemple, la neuropathie périphérique se caractérise par une douleur continue, diffuse, sans rythme mécanique ou inflammatoire, du type brûlure. Sur ce fond douloureux continu peuvent survenir d'autres symptômes : des accès spontanés du type élancements, picotements plus particulièrement des picotements au niveau des extrémités des membres, ou encore des décharges électriques. La topographie de ces symptômes correspond à une distribution compatible avec une systématisation périphérique ou centrale. En d'autres termes la topographie de ces douleurs neuropathiques attribuables aux médicaments anti-VIH est indépendante de la topographie de l'infection par le virus. Parmi les traitements connus de cette douleur, on peut citer par exemple l'administration d'anticonvulsivants, cl'anti-dépresseurs ou de composés opiacés tels que la morphine, qui a été isolée au tout début du XIXe siècle par un pharmacien allemand, Friedrich Sertürner, à partir de l'opium dont elle est le constituant principal. Cependant, l'usage des composés actuellement disponibles qui permettent de réduire la douleur provoquée par un traitement avec des médicaments anti-VIH n'est pas satisfaisant car il nécessite l'emploi de doses élevées de composés, ou bien une ré-administration fréquente du composé avec un possible développement d'une résistance au composé ou accoutumance. De plus ces traitements anti-douleurs 2910327 2 peuvent provoquer des effets secondaires, qui s'ajoutent à ceux déjà provoqués par le SIDA ou par le traitement de celui-ci. Or l'impact des souffrances engendrées a souvent un effet dévastateur sur la qualité de la vie des personnes atteintes. 5 Il est donc devenu nécessaire de trouver un autre moyen pour traiter ou prévenir les douleurs provoquées par les médicaments anti-VIH. Aussi le problème que se propose de résoudre l'invention est de trouver un nouveau traitement de la douleur provoquée par les traitements anti-VIH, notamment les traitements antirétroviraux. 10 Dans ce but la présente invention propose l'utilisation d'au moins une neurotoxine botulique pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter ou prévenir la ou les douleurs provoquées par les médicaments anti-VIH. L'invention offre des avantages déterminants, en particulier celui d'éviter ou de prévenir la douleur suite à un traitement par un médicament anti-VIH et ainsi permettre 15 l'augmentation des doses de traitement anti-VIH sans augmenter la douleur. Avantageusement, l'invention permet de prévenir ou soulager la douleur sans interférer avec l'efficacité du traitement anti-VIH. Enfin l'invention a pour avantage de pouvoir être mise en oeuvre dans toutes industries, notamment l'industrie pharmaceutique et cosmétique. 20 D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront clairement à la lecture de la description et des exemples donnés à titre purement illustratifs et non limitatifs qui vont suivre. Par douleur au sens de la présente invention, il faut entendre toute expérience désagréable émotionnelle et sensorielle associée à un dommage tissulaire 25 présent ou potentiel, ou décrite par le patient en de tels termes . Par l'expression neurotoxine botulique, on entend une toxine botulique qui est soit une protéine libre (i.e. libre de toute protéine la complexant), soit un complexe protéique, ledit complexe protéique pouvant comprendre par exemple de l'hémagglutinine (protéine HA) associée à de la toxine botulique, ou soit un fragment 30 protéique. Par l'expression toxine botulique, on entend une molécule possédant l'activité biologique de la toxine botulique, qui peut être par exemple soit une protéine, soit un polypeptide, soit un peptide, soit une protéine de fusion, soit une protéine tronquée, soit une protéine chimérique, soit une protéine mutée ou une protéine recombinante. 2910327 3 Par l'expression activité biologique de la toxine botulique, on entend au sens de la présente invention soit une paralysie musculaire soit une inhibition de l'exocytose, en particulier de l'exocytose de l'acétylcholine ou d'un autre neurotransmetteur. Par protéine, polypeptide ou peptide on entend au sens de la présente invention, 5 un polymère d'acides aminés, naturels ou non, lévogyres ou non, dextrogyres ou non. Par protéine chimérique, on entend au sens de la présente invention une protéine obtenue après association de différents types de molécules, par exemple après association de lipides, de glycolipides, de peptides, de polypeptides, de protéines, de glycoprotéines, de carbohydrates, de polysaccharides, d'acides nucléiques, de 10 polyéthylène glycol, etc. La toxine botulique, en particulier la toxine botulique de type Al (Dysport commercialisé par Ipsen ou Botox commercialisé par Allergan), est utilisée depuis les années 80 chez l'homme pour le traitement de maladies / désordres divers et variés. Parmi les maladies / désordres pouvant être traités par la toxine botulique, on peut 15 citer entre autres des désordres musculaires (par exemple le blépharospasme, la spasticité de l'adulte ou de l'enfant ou encore le torticolis, le strabisme), l'hyperhydrose (ou transpiration excessive), l'hypersalivation ou même les rides de la glabelle. La neurotoxine botulique, pure ou quasiment pure, peut être obtenue à partir d'un complexe protéique comprenant de la toxine botulique par exemple selon la méthode 20 décrite dans Current topics in Microbiology and Immunology (1995), 195, p. 151-154. Une neurotoxine botulique, pure ou quasiment pure, peut être obtenue par exemple, par purification d'un milieu de fermentation ou bouillon de culture contenant une souche de Clostridium Botulinum, et enrichi par exemple en viande ou en nourriture protéinée. 25 La présente invention a tout d'abord pour objet l'utilisation d'au moins une neurotoxine botulique pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter ou prévenir la ou les douleurs provoquées par les médicaments anti-VIH. De préférence, la présente invention n'a pas pour objet de traiter le VIH c'est-à-dire le virus en lui-même, ni de traiter ou prévenir la ou les douleurs provoquées par le 30 virus en lui-même ou par la maladie elle-même. Selon une variante, l'invention a pour objet l'utilisation d'au moins une neurotoxine botulique pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter ou prévenir la ou les douleurs provoquées par les médicaments anti-VIH et non pas la ou les douleurs provoquées le HIV ou la maladie due au HIV. 2910327 4 De préférence, l'utilisation selon l'invention d'au moins une neurotoxine botulique pour l'obtention d'un médicament permet de traiter ou de prévenir la ou les douleurs provoquées par les médicaments anti-VIH administrés aux patients atteints du SIDA. Plus préférentiellement, la ou les douleurs à traiter ou prévenir selon l'invention 5 sont provoquées par des médicaments anti-VIH choisis parmi les inhibiteurs de la transcriptase inverse, les antiprotéases, les inhibiteurs de fusion, les cytotoxiques ou les interleukines. De préférence, le ou les médicaments anti-VIH sont choisis parmi les composés suivants ou leurs mélanges : 10 zidovudine (AZT), didanosine, stavudine, zalcitabine, lamivudine, néviparine, abacadir, emtricitabine (pour les inhibiteurs de la transférase inverse) ; saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, tenofovir, atazanavir, le mélange de lopinavir, ritonavir et fosamprenavir (Pour les antiprotéases) ; - enfuvirtide (Pour les inhibiteurs de fusion ) 15 - IL2 (Macrolin) (pour les interleukines ) ou le mélange de 1 ou 2 inhibiteurs de transcriptase inverse avec 1 ou 2 antiprotéases (trithérapie). D'autres médicaments à but anti-VIH non spécifiques sont également utilisés pour traiter les maladies opportunistes de l'infection. Par exemple, on peut citer la 20 thalidomide, le dapsone et certains antibiotiques comme le metronidazole ou l'isoniazide. Aussi l'invention a également pour objet l'utilisation d'au moins une neurotoxine botulique pour traiter ou prévenir la ou les douleurs provoquées par des médicaments traitant les maladies opportunistes de l'infection par le VIH, choisis parmi les composés 25 suivants ou leurs mélanges : la thalidomide, le dapsone et certains antibiotiques comme le metronidazole ou l'isoniazide. De manière préférentielle, la neurotoxine botulique permet d'obtenir un effet systémique. Par effet systémique , on entend au sens de la présente invention une 30 administration localisée permettant d'obtenir un effet généralisé. Il est également possible d'obtenir un effet localisé lorsque la douleur est de préférence localisée. Selon une utilisation préférée de l'invention la neurotoxine botulique est administrée par voie sous-cutanée, intra-musculaire ou intra-thécale. 35 De préférence la neurotoxine botulique utilisée selon l'invention est choisie parmi les neurotoxines botuliques de type A, Al, A2, B, C, Cl, D, E, F ou G. 2910327 5 La neurotoxine botulique de type Al correspond en fait à la toxine botulique classique qui est communément appelée toxine botulique de type A, sans distinction du sous-type. La neurotoxine botulique de type Al est commercialisée sous le nom de DYSPORT ou BOTOX . 5 Selon l'invention, la neurotoxine botulique de type Al peut correspondre soit à un complexe de toxine botulique Al et d'hémagglutinine, soit à la toxine botulique de type Al libre de toutes protéines complexantes. La toxine botulique de type A2 a d'abord été isolée à partir de cas d'enfants atteints de botulisme vers 1990 (Sakaguchi et al., Int. J. Food Microbiol. (1990), 11, 231-242). 10 Cette toxine est immunologiquement et biochimiquement différente de la toxine botulique de type A1. La toxine botulique de type A2 peut être isolée à partir des souches suivantes : Kyoto-F, Chiba-H, Y-8036, 7103-H, 7105-H, KZ1828, NCTC2012 ou NCTC9837 (Cordoba et al., System. Appt. Microbiol. (1995), 18, 13-22; Franciosa et al., abstract 15 presented at 40th Interagency Botulism Research Coordinating Committee (IBRCC) Meeting, November 2003). De préférence la neurotoxine botulique utilisée selon l'invention est la toxine botulique de type Al. Selon une variante de l'invention, la neurotoxine botulique utilisée selon l'invention 20 est la toxine botulique de type A2 isolée à partir de la souche Clostridium botulinum référencée et accessible sous le nurnéro NCTC9837, auprès de la National Collection of Type Cultures û Central Public Health Laboratory û London û UK. La souche NCTC9837 est parfois appelée souche Mauritius 1955. La toxine botulique de type A2 diffère de la toxine Al par, entre autres, sa 25 séquence en acides aminés, son poids moléculaire, ses caractéristiques immunologiques et génétiques (Kubota et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. (1996), 224 (3), 843-848). Selon un mode préférentiel, la neurotoxine botulique utilisée selon l'invention est une neurotoxine botulique modifiée ayant au moins un acide aminé supprimé, modifié 30 ou remplacé. De préférence la neurotoxine botulique utilisée selon l'invention est associée à au moins un polysaccharide ou un mélange de plusieurs polysaccharides. Par polysaccharide, on entend au sens de la présente invention, un polymère comprenant au moins 2 monomères, les monomères étant des saccharides. Cette 35 définition inclut les disaccharides. 2910327 6 Dans le cadre de l'invention, les polysaccharides peuvent être ioniques et/ou non ioniques. De préférence, la composition comprend au moins un polysaccharide comprenant majoritairement des unités de glucose. Le terme majoritairement signifiant que le 5 glucose est majoritaire en nombre d'unités de monomère. Comme exemple de polysaccharides convenant selon l'utilisation de l'invention, on peut citer l'amidon, les dérivés d'amidon, l'hydroxyéthyle amidon et en particulier le 2-hydroxy-éthyl amidon. Les polysaccharides convenant selon la présente invention peuvent être 10 substitués, en particulier peuvent être substitués par des radicaux alkyles, alcoxy, ou encore par des radicaux alkyles eux-mêmes substitués par des fonctions alcools. Selon une variante de l'invention, la quantité de polysaccharide convenant selon la présente invention est d'au moins 1 g de polysaccharide pour 1 unité de toxine botulique. Selon le choix du polysaccharide, il est possible d'utiliser au moins 0,5 g de 15 polysaccharide pour 1 unité de toxine botulique. De préférence la neurotoxine botulique utilisée selon l'invention est associée à au moins un tensio-actif ou un mélange de plusieurs tensio-actifs. Par agent tensio-actif, on entend au sens de l'invention un agent émulsifiant ou un agent solubilisant. 20 Dans le cadre de l'invention, les tensio-actifs mis en oeuvre peuvent être choisis parmi les tensio-actifs cationiques, anioniques ou non-ioniques. De préférence la neurotoxine botulique utilisée selon l'invention est associée à au moins un tensio-actif ou un mélange de plusieurs tensio-actifs, choisi parmi les tensio-actifs cationiques, anioniques ou non-ioniques. 25 De préférence la neurotoxine botulique utilisée selon l'invention est associée à au moins un tensio-actif choisi parmi les tensio-actifs non-ioniques du groupe des polysorbates. Parmi le groupe des polysorbates, on peut citer le polysorbate 20, le polysorbate 21, le polysorbate 40, le polysorbate 60, le polysorbate 61, le polysorbate 65, le 30 polysorbate 80, le polysorbate 81, le polysorbate 85, le polysorbate 120, le polysorbate 80 acetate. Le tensio-actif préféré selon une variante de l'invention est le polysorbate 80. La neurotoxine botulique utilisée selon l'invention peut être administrée de préférence par injection comme par exemple par injection intramusculaire, intra-thécale 35 ou sous-cutanée. 2910327 7 Dans le cas des injections selon l'invention, la neurotoxine botulique pourra être associée à un agent facilitant l'injection encore appelé véhicule d'injection ou vecteur d'injection. La dose d'utilisation selon la présente invention de la neurotoxine botulique, à 5 prévoir pour le traitement ou la prévention des maladies ou troubles mentionnés ci-dessus, varie suivant le mode d'administration, l'âge et le poids corporel du sujet à traiter ainsi que l'état de santé de ce dernier, et il en sera décidé en définitive par le médecin traitant. Une telle quantité déterminée par le médecin traitant est appelée ici "quantité thérapeutiquement efficace". 10 De préférence, la neurotoxine botulique utilisée selon l'invention est administrée à une dose comprise entre 0,01 U et 1500 U, préférentiellement à une dose comprise entre 0,01 U et 1000 U, plus préférentiellement de 0,1 U à 500 U, plus particulièrement à une dose comprise entre 0,1 U et 100 U, encore plus particulièrement à une dose comprise entre 1 et 20 U, et ceci quel que soit le type de toxine botulique ou quelle que 15 soit sa provenance. L'unité de toxine (U) est définie ci-après dans la partie exemple. La présente invention a pour objet l'utilisation de la neurotoxine botulique, décrite ci-dessus, pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter ou prévenir la ou les douleurs provoquées par les médicarnents anti-VIH, c'est-à-dire les douleurs liées à un 20 traitement contre le SIDA. L'abréviation SIDA signifie Syndrome de l'immunodéficience Acquise. Par l'expression SIDA , on entend au sens de la présente invention tout type d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine, également nommé VIH en français ou HIV en anglais. 25 Par l'expression patient atteint du SIDA , on entend au sens de l'invention aussi bien un patient séropositif, c'est-à-dire contaminé par le virus, qu'un patient développant les symptômes de cette maladie ou des maladies opportunistes de l'infection. Selon une utilisation préférée de l'invention la neurotoxine botulique permet de 30 traiter ou prévenir la ou les douleurs induites par les traitements antirétroviraux ou les traitements des maladies opportunistes de l'infection par le VIH. Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée. 2910327 EXEMPLE La quantification des neurotoxines botuliques utilisées selon l'invention a été réalisée par la mesure d'une dose létale DL50. Par DL50 on entend au sens de la présente invention la dose létale ou encore dose semi létale d'une substance donnée. 5 II s'agit de la dose (ou quantité) qui conduit à la mort de 50% des animaux testés d'un groupe. Une unité de toxine (U) correspond à la DL50 chez la souris par voie intra péritonéale. Dans l'exemple 1, la toxine botulique employée est la neurotoxine botulique de type Al commercialisée sous la marque Dysport . 10 Exemple 1 : un patient mâle de 31 ans, HIV séropositif et traité contre le SIDA par une trithérapie avec des antirétroviraux, présentait des douleurs sévères dans le bras gauche, des fourmillements dans les membres inférieurs et supérieurs ainsi que des brûlures et une hypersensibilité au toucher. Cette hypersensibilité au toucher se traduisait au niveau des mains par le fait qu'il ne pouvait enfiler des gants car cela lui 15 était insupportable. Ces symptômes douloureux, caractéristiques des trithérapies, avaient été provoqués par la trithérapie avec des antirétroviraux et correspondaient à des effets secondaires du traitement. Le patient a alors reçu 3 injections sous-cutanées de 10 U chacune de Dysport dans le bras gauche. Après 48 heures les douleurs avaient totalement disparues. 8 REVENDICATIONS 1. Utilisation d'au moins une neurotoxine botulique pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter ou prévenir la ou les douleurs provoquées par les médicaments anti-VIH. 2. Utilisation selon la revendication 1 précédentes caractérisée en ce que la ou les douleurs à traiter ou prévenir sont des douleurs provoquées par les médicaments anti-VIH administrés aux patients atteints du SIDA. 3. Utilisation selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que la ou les douleurs à traiter ou prévenir sont provoquées par des médicaments anti-VIH choisis 10 parmi les inhibiteurs de la transcriptase inverse, les antiprotéases, les inhibiteurs de fusion, les cytotoxiques ou les interleukines. 4. Utilisation selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que la ou les douleurs à traiter ou prévenir sont provoquées par des médicaments anti-VIH choisis parmi les composés suivants ou leurs mélanges : zidovudine (AZT), didanosine, 15 stavudine, zalcitabine, lamivudine, néviparine, abacadir, emtricitabine, saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, tenofovir, atazanavir, enfuvirtide, IL2 (Macrolin) ou le mélange de lopinavir, ritonavir et fosamprenavir. 5. Utilisation selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que la ou les douleurs à traiter ou prévenir sont provoquées par des médicaments traitant les 20 maladies opportunistes de l'infection par le VIH choisis parmi les composés suivants ou leurs mélanges : la thalidomide, le dapsone et certains antibiotiques comme le metronidazole ou l'isoniazide. 6. Utilisation selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que la neurotoxine botulique permet d'obtenir un effet systémique. 25 7. Utilisation selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que la neurotoxine botulique est administrée par voie sous-cutanée, intra-musculaire ou intrathécale. 2910327 8. Utilisation selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que la neurotoxine botulique est choisie parmi les neurotoxines botuliques de type A, A1, A2, B, C, Cl, D, E, Fou G. 9. Utilisation selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que la 5 neurotoxine botulique est la toxine botulique de type Al. 10. Utilisation selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que la neurotoxine botulique est associée à au moins un polysaccharide ou un mélange de plusieurs polysaccharides. 11. Utilisation selon la revendication 10 caractérisée en ce que le polysaccharide est le 2-10 hydroxy-ethyl amidon. 12. Utilisation selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que la neurotoxine botulique est une neurotoxine botulique modifiée ayant au moins un acide aminé supprimé, modifié ou remplacé. 13. Utilisation selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que la neurotoxine botulique est associée à au moins un tensio-actif ou un mélange de plusieurs tensio-actifs, choisis parmi les tensio-actifs cationiques, anioniques ou non-ioniques. 14. Utilisation selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que la neurotoxine botulique est associée à au moins un tensio-actif choisi parmi les tensio-20 actifs non-ioniques du groupe des polysorbates. 15. Utilisation selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que la neurotoxine botulique est administrée à une dose comprise entre 0,01 U et 1500 U.