FR 2912652 A1 20080822 FR 0701112 A 20070215 2912652 Compositions dermatologiques et/ou cosmétologiques destinées à renforcer et à restaurer la fonction barrière de la peau La présente invention se rapporte au domaine des nécessités de la vie et plus particulièrement au domaine de la cosmétologie et de la dermatologie. La présente invention se rapporte plus particulièrement à des compositions dermatologiques et/ou cosmétologiques destinées à renforcer et/ou restaurer la fonction barrière de la peau et à limiter l'inflammation. La peau est de nos jours sollicitée par des environnements extérieur et intérieur de plus en plus agressifs. A l'extérieur, une pollution croissante, la raréfaction de la couche d'ozone, des expositions fréquentes au soleil et de la même manière dans les intérieurs, des environnements conditionnés surchauffés, pauvres en humidité et générateurs de poussières sont autant de facteurs pouvant altérer la fonction barrière de la peau. D'autre part, l'utilisation trop répétée de produits d'hygiène, la prise de bains chauds trop prolongés sont également propices à une altération de la couche superficielle de l'épiderme, modifiant aussi sa fonction barrière. L'altération de cette fonction barrière a des répercussions dans le vieillissement prématuré de la peau et peut aussi être à la base de certaines dermatoses, comme par exemple la dermatite atopique, la xérose, l'ichtyose, la dermite séborrhéique, le psoriasis ou la cause de certaines hypersensibilités cutanées, notamment pour les peaux intolérantes et pour les peaux sujettes aux rougeurs. La fonction barrière de la peau comprend tous les mécanismes de défense naturelle vis à vis des agressions auxquelles elle est sujette. L'élément essentiel assurant cette fonction se situe dans la partie la plus superficielle de l'épiderme, au niveau de la couche cornée ou stratum corneum. A la surface de la couche cornée, on observe la présence d'un film hydrolipidique qui maintient une certaine acidité (pH environ 5) et forme un film peu propice à l'adhésion et au développement bactérien. Ce film est formé principalement par la sécrétion sébacée et, de manière moindre, par les lipides épidermiques provenant du ciment intercornéocytaire. Au dessous de ce film, on observe plusieurs couches de cellules mortes, les cornéocytes. Ils sont remplis d'une protéine fibreuse insoluble, très résistante, la kératine. Ces cornéocytes sont liés les uns aux autres par des structures appelées cornéodesmosomes. En outre, ils sont entourés d'une enveloppe protéique, constituée principalement de la protéine Involucrine, qui par des liaisons covalentes s'ancre aux céramides du ciment intercornéocytaire qui les entourent. 2 2912652 Ces liaisons covalentes se forment grâce à 1' enzyme Transglutaminase qui permet une estérification entre un résidu d'acide glutamique de la protéine de l'enveloppe cornéocytaire et un groupement hydroxyle présent sur une longue chaine d'acide gras d'une céramide particulière, une oméga-hydroxycéramide. Le ciment intercornéocytaire, quant à lui, est organisé en bicouches lipidiques dont la composition spécifique (céramides, cholestérol et acides gras) et l'organisation sont essentiels pour une bonne maturation du stratum corneum et pour assurer sa fonction barrière. L'invention a spécifiquement pour objet des compositions cosmétiques et/ou dermatologiques destinées à une application topique, contenant à titre de principe actif, une association constituée : • de Brassica campestris sterols • et de Palmitoyl PG linolénamide/linoléamide en association ou en mélange avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, appropriés à l'application topique. Le principe actif Brassica campestris sterols (dénomination INCI) est connu et a déjà été utilisé à des fins cosmétiques et dermatologiques. Ce principe actif est d'origine végétale, obtenu par extraction de la fraction insaponifiable de l'huile de colza (Brassica campestris). Cette fraction insaponifiable est riche en stérols végétaux, appelés communément phytostérols. Les principaux phytostérols contenus dans cette fraction sont le béta-sitostérol, le campestérol, le brassicastérol et le stigmastérol. Ces composés sont représentés à la figure 1. Ces phytostérols sont connus pour intervenir dans la cascade pro-inflammatoire de l'acide arachidonique et limiter la formation des prostaglandines (Awad et. al., Prostaglandin Leukot. Essent. Fatty Acids 2004, 70, 511-520). Des études in vivo ont également démontré leurs effets anti-inflammatoires (Colau et. al., Hautnah derm-ch. 1991, 5, 31-34 : Effet apaisant et antiprurigineux ; Bühlman H., Dermatologie 1990, 4, 20-24 : Effet anti-érythémal ; Koch R., Der Deutsche Dermatologe 1991, 39, 1454-1459 : Soin de l'érythème fessier ; Wolf W., Therapiewoche 1990, 5, 509-514: Effet apaisant et antiprurit). Le Palmitoyl PG linolénamide/linoléamide est un mélange de pseudo-céramides portant une chaîne d'acide gras de type Oméga-3 ou Oméga-6. Ces pseudo-céramides correspondent à la formule (I) : 3 2912652 O R N O telle que le groupement R correspond à une chaîne alkyle d'acide gras, plus précisément à la chaîne alkyle de l'acide linoléique (C18:2 ; oméga-6) ou à la chaîne alkyle de l'acide alphalinolénique (C18:3 ; oméga-3). Le Palmitoyl PG linolénamide/linoléamide est obtenu par réaction enzymatique, à partir d'une huile de pépins de framboise première pression, selon un procédé analogue à celui décrit dans la demande de brevet EP1644318 (+étape d'estérification de l'huile). Le choix spécifique de cette huile de pépins de framboise réside dans son profil d'acides gras. Cette huile contient en effet deux acides gras essentiels, l'acide linoléique et l'acide alphalinolénique. Ces deux acides gras essentiels représentent environ 90% du total d'acides gras de l'huile. Leurs proportions sont respectivement de 55% et 33%, soit un ratio Oméga-6/Oméga-3 biologiquement très intéressant, d'environ 2 pour 1. Grâce au procédé utilisé, il est à noter que le mélange de pseudo-céramides formant le Palmitoyl PG linolénamide/linoléamide conserve le même profil d'acides gras que l'huile d'origine. Le Palmitoyl PG linolénamide/linoléamide est donc constitué d'un mélange de composés de formule (I), telle que le groupement R correspond à la chaîne alkyle des acides gras contenus dans l'huile de pépins de framboise première pression, dans les mêmes proportions que dans l'huile d'origine. Les pseudo-céramides issus de l'huile de pépins de framboise constituent de ce fait un apport en acides gras particulièrement équilibré pour l'organisme. Au contraire, les huiles riches en acides gras déjà connues comportent en général un important déséquilibre en faveur des Oméga-6 par rapport aux Oméga-3, avec des ratios voisins de 9 pour 1. Outre les similitudes des composés de formule (I) avec les céramides naturels, l'intérêt essentiel des acides gras sous forme de pseudo-céramides est la stabilité à l'oxydation conférée par ce type de structure aux chaînes polyinsaturées. Cette propriété a été démontrée par un test à l'aide du dispositif Rancimat (exemple 5). Selon une forme préférentielle de l'invention, les compositions contiennent de 0,01% à 75% de Brassica campestris sterols par rapport au poids total de la composition. 4 2912652 Selon une forme préférentielle de l'invention, les compositions contiennent de 100 p.p.m. à 25% de Palmitoyl PG linolénamide/linoléamide par rapport au poids total de la composition. Les compositions dermatologiques et/ou cosmétologiques selon l'invention peuvent également contenir d'autres composés actifs, comme par exemple des sels de magnésium, de l'eau thermale d'Uriage (pour sa composition particulière en sels minéraux et oligoéléments), des squalanes d'origine végétale, de la phytosphingosine, de la tétra-acétylphytosphingosine, des fractions insaponifiables d'huiles végétales, des lécithines (phosphatidylcholines) végétales ou d'oeufs, des polydécènes, de dodécanol d'octyle, de la phosphorylcholine, des copolymères d'alkyle métacrylate et de phosphorylcholine, des polymères de vinylpyrrolidone, des copolymères de PVP et de triacontène, des copolymères PVP et d'eicosène, du polyperfluoromethylisopropyl ether (Fomblin HC), du dimethicone crosspolymer (Silicone élastomer), du polysilicone-8 (Silicone Plus Polymer VS80 Dry), du crosspolymer adipic acid/diethylène glycol/glycerin (Lexorez 100). Les compositions selon l'invention sont destinées à une application topique. Elles comprennent un support inerte, non toxique, cosmétiquement ou dermatologiquement acceptable, en association ou en mélange avec le principe actif. Elles peuvent renfermer les adjuvants couramment utilisés dans le domaine cosmétique, comme par exemple des agents adoucissants, des gélifiants, des antioxydants, des solvants, des filtres, des agents conservateurs, des pigments ou des parfums. Les compositions selon l'invention se présentent sous une forme compatible avec l'application topique, comme une solution aqueuse, hydroalcoolique, hydroglycolique ou huileuse, une dispersion, une suspension, une émulsion huile dans eau ou eau dans huile, un gel aqueux ou huileux, une crème, un lait, une pommade, une lotion, une pâte, une mousse ou un aérosol. Les compositions dermatologiques et/ou cosmétologiques selon la présente invention agissent de manière à préserver la fonction barrière des couches superficielles de l'épiderme et à limiter l'inflammation de la peau. La Demanderesse a effectué deux études sur des explants de peau humaine, de manière à montrer l'intérêt particulier de cette association de composés. Ces études sont exposées dans la partie expérimentale. De manière non limitative, les compositions selon l'invention peuvent être utilisées à raison d'une à deux applications par jour sur la surface à traiter. Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter aucunement. 2912652 Exemple 1 : Composition destinée à maintenir la fonction barrière épidermique et à limiter l'inflammation cutanée Emulsion E/H Exemple 2 : Composition destinée à maintenir la fonction barrière épidermique et à limiter l'inflammation cutanée Nomenclature INCI Constituants qté (% massique) Copolyol de cétyle dimethicone Polydecène 2,5 10 Cetyl dimethicone copolyol Hydrogenated polydecene Minerai oil & quaternium-18 hectorite & propylene carbonate Gel de Bentone 5 ........................................... Dodécanol octyle Phytostérols de colza Phytosqualane Dimethicone Butyl hydroxy anisole Huile de pépins de framboise sous forme de pseudo- céramide Eau purifiée Chlorphénésine Glycérol Sulfate de magnésium Butylène glycol Ortho-cymen en 5-01 .......................................................................... DTD: ............ Diazolidinyl urée Total :..DTD: .......................................................................... DTD: .................................. Octyldodecanol Brassica campestris sterols Squalane Dimethicone BHA Palmitoyl PG linolenamide/linoleamide Aqua Chlorphenesin Glycerin..DTD: .................................................. Magnesium sulfate Butylene glycol O-cymen-5-ol..DTD: .......................................................................... DTD: ..... Diazolidinyl urea 6 0,5 2 2 0,04 0,25 0,7 3 0,1 0,3 100 6 2912652 Emulsion base H/E Constituants qté (% Nomenclature INCI massique) Alcool stéarique 2 Steareth-2 0,5..DTD: .......................................................................... DTD: ................. Alcool stéarique 21 Steareth-21 0,5..DTD: ................................ Alcool cétylique Cetyl alcohol 2 Distéarate de pentaérytrityle Pentaerytrityl distearate 3 Phytostérols de colza Brassica campestris sterols 0,5 Phytosqualane Squalane 4 ..... Beurre de karité Butyrospermum parkii 3 Isononanoate de cétéaryle Cetearyl isononanoate 5 ..... Huile de Limnanthes alba Limnanthes alba 3 Cire essentielle de rose Rosa damascena & rosa centifolia 0,5 Acétate de Vitamine E Tocopheryl acetate 0,2..DTD: ....................................................................... DTD: .... .......... Dimethicone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Huile de pépins de framboise sous forme de pseudo-céramide Huile de diméthicone SIMULGEL EG INUTEC SPI Pentylène glycol Eau purifée Chlorphénésine Glycérol Butylène glycol..DTD: .......................................................................... DTD: ............. Ortho-cymen 5-ol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Acide citrique 20%v/v Total : Dimethicone Palmitoyl PG linolenainide/linoleamide Dimethicone Sodium acrylate/ acryloyldimethyltaurate copolymer & isohexadecane & polysorbate-80..DTD: ................................................................ Inulin lauryl carbamate Pentylene glycol Aqua Chlorphenesin Glycerin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Butylene glycol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . O-cymen-5-ol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Citric acid 1 0,25 2,2 5 1 0,1 0,35 100 Exemple 3 : Etude ex vivo du pouvoir inhibiteur de la libération de médiateurs pro-inflammatoires (TNF-alpha, PGE-2, ICAM-1) 7 2912652 Principe : - Des explants de peau humaine sont pré-traités durant 24 heures avec les actifs à tester, en comparaison avec un excipient et des actifs de référence. - Les explants sont alors stimulés par du PMA (Phorbol Myristate Acetate) pour favoriser la libération de médiateurs pro-inflammatoires. Après 24 heures de stimulation, on dose la libération de PGE-2 (prostaglandine) et du TNF-a (cytokine). Après 72 heures de stimulation, la quantité d'ICAM-1 (molécule d'adhésion) est dosée dans le surnageant de culture (Kit ELISA)...DTD: Actifs testés : Les actifs suivants sont testés seuls ou en association : - Huile de pépins de framboise sous forme de Pseudo-céramides (Palmitoyl PG linolenamide/linoleamide) (Pseudo- céramides Oméga-3 et oméga-6) Huile de carthame sous forme de Pseudo-céramides (Pseudo-céramides Oméga-6) Huile de pépins de framboise, non modifiée - Stérols de colza (Brassica campestris sterols) Résultat sur les actifs seuls : Médiateurs PGE-2 TNF-a ACTIFS % % inhibition de % inhibition de appliqué la libération la libération Huile de pépins de framboise sous forme de 0,25 34 20 Pseudo-céramides 61 57 Pseudo-céramides Oméga-6 0,25 18 46 22 57 Huile de pépins de framboise 0,25 34 53 .......................................................................... DTD: .......... ..................... 0,5 64 71 Stérols de colza 0,25 44 39 77 74 Indométacine (anti-inflammatoire de référence) 10 M 70 ND..DTD: ............... Dexaméthasone (anti-inflammatoire de référence) 10 itM ND 83 L' huile de pépins de framboise sous forme de pseudo-céramides a un effet inhibiteur de PGE-2 supérieur à celui des Pseudo-céramides Oméga-6 et comparable à celui de l'huile de pépins de framboise non modifiée... DTD: D'autre part, les stérols de colza sont les actifs testés les plus efficaces, pour inhiber la libération de PGE-2 et de TNF-a. 8 2912652 Il paraît donc intéressant d'associer les stérols de colza et 1' huile de pépins de framboise sous forme de pseudo-céramides. Résultat sur les associations : Médiateurs PGE-2 TNF-a ICAM-1 ACTIFS % % inhibition de % inhibition de % inhibition de appliqué la libération la libération la libération Huile de pépins de framboise sous 0,25 45 57 31 forme de pseudo-céramides 0,25 + Stérols de colza Huile de pépins de framboise sous 0,25 66 58 44 forme de pseudo-céramides 0,5 + Stérols de colza Huile de pépins de framboise 0,5 65 61 60 + Stérols de colza 0,5 Indométacine 10 tM 68 ND ND Dexaméthasone 10 M ND 53 51 On n'observe pas d'antagonisme en associant les actifs. L'association Huile de pépins de framboise sous forme de pseudo-céramides (0,25%) / stérols de colza (0,5%) et l'association Huile de pépins de framboise (0,5%) / stérols de colza (0,5%) ont un effet inhibiteur sur la libération de PGE-2, de TNF-a et de ICAM-1. Exemple 4 : Etude ex vivo sur la capacité de rétablir l'organisation du ciment intercornéocytaire Le ciment intercornéocytaire est composé de bicouches lipidiques organisées en structure lamellaire. Cette structure, notamment son épaisseur, est observable au microscope électronique. Sur une plastie abdominale, une zone a été préalablement délipidée par un mélange ether/acétone. Sur cette zone 28 explants ont été prélevés. 12 autres explants ont été prélevés sur une zone non délipidée, puis les explants ont été mis en survie sur un milieu adapté et placé dans un incubateur. Sur certains d'entre eux a été appliquée une base E/H (exemple 1) contenant l'association d'huile de pépins de framboise sous forme de pseudo-céramides et de stérols de colza. Sur d'autres explants on a appliqué une base H/E (exemple 2) contenant l'association d'huile de pépins de framboise sous forme de pseudo-céramides et de stérols de colza. Les explants restant n'ont pas été traités pour servir de témoins. 9 2912652 On réalise ensuite des coupes de peau et l'état du ciment intercornéocytaire est observé au microscope électronique. Les observations sont effectuées à la même profondeur cutanée. On considère spécifiquement : - Le nombre de lamelles, donc l'épaisseur du ciment - L'alternance de lamelles claires (partie apolaire des bicouches) et foncées (parties polaires) - La régularité ou la désorganisation de ces lamelles. La figure 2 représente une vue de lamelles de peau témoin, n'ayant pas reçu de traitement par une composition selon l'invention. La figure 2a représente une coupe de peau n'ayant pas subi le traitement de délipidation. Le ciment intercornéocytaire apparaît d'aspect régulier. La figure 2b représente une coupe de peau juste après le traitement de délipidation. Le ciment intercornéocytaire apparaît beaucoup moins organisé qu'à la figure 2a. La figure 2c représente une coupe de peau 24 heures après le traitement de délipidation. Le ciment intercornéocytaire apparaît mieux organisé qu'à la figure 2b, mais avec une structure encore irrégulière et une épaisseur faible. La figure 2d représente une coupe de peau 48 heures après le traitement de délipidation. Le ciment intercornéocytaire se rapproche de son état d'origine représenté en 2a, son épaisseur restant toutefois assez faible. La figure 3a représente une coupe de peau, 24 heures après le traitement de délipidation suivi de l'application d'une composition selon l'exemple 1 (base E/H). On observe une réorganisation très nette de la structure lamellaire, ainsi qu'une augmentation importante de l'épaisseur du ciment. La figure 3b représente une coupe de peau, 48 heures après le traitement de délipidation suivi de l'application d'une composition selon l'exemple 1 (base E/H). L'effet de réorganisation et de gain d'épaisseur, observé à 24 heures, se maintient. Les figures 4a et 4b représentent respectivement une coupe de peau, 24 heures après le traitement de délipidation suivi de l'administration d'une composition selon l'exemple 2 (base H/E) et la même coupe de peau au bout de 48 heures. L'effet d'épaississement du ciment intercornéocytaire est moins spectaculaire, mais aussi rapide, qu'avec la base E/H. L'effet de réorganisation de la structure lamellaire est aussi net et aussi rapide qu'avec la base E/H. 2912652 Les compositions décrites aux exemples 1 et 2 participent donc à la réorganisation et au renforcement du ciment intercornéocytaire. Leur action contribue donc à amplifier et à restaurer la fonction barrière de la peau. Exemple 5 : Résistance à l'oxydation de l'huile de pépins de framboise sous forme de pseudo-céramides ù Test au Rancimat . Principe : Pour évaluer la qualité des corps gras et leur résistance à l'oxydation, on conduit des tests de vieillissement accéléré en leur appliquant une température dite de décomposition. Par suite du chauffage et d'un passage d'air continu et régulier, les produits de dégradation (molécules volatiles) apparaissent et sont piégés dans une cellule de mesure remplie d'eau distillée. Le niveau d'oxydation des corps gras est mesuré par variation de la conductivité de la phase aqueuse. Les résultats sont exprimés par rapport au temps nécessaire pour aboutir à la dégradation totale du produit. La figure 5 illustre le principe simplifié de l'appareil Rancimat . L'huile de pépins de framboise sous forme de pseudo-céramides a été testée, ainsi que l'huile de framboise pure (acides gras sous forme de triglycérides) et les acides gras sous forme libre. Résultats : Conditions d'oxydations 75 C/ 2011h d'air 100 C/ 201/h d'air Acides gras contenus dans l'huile de framboise 73 h 7,7 h pseudo-céramides Tableau 1 Les acides gras polyinsaturés présents dans l'huile de pépins de framboise sont donc beaucoup plus stables sous forme de pseudo-céramides que sous forme de triglycérides ou sous forme libre. 11 REVENDICATIONS 1. Compositions cosmétiques et/ou dermatologiques destinées à une application topique, caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre de principe actif, une association constituée : - de la fraction insaponifiable de l'huile de colza (Brassica campestris sterols) - et d'un mélange de pseudo-céramides issus de l'huile de pépins de framboise, répondant à la formule (I) : O dans laquelle le groupement R correspond à la chaîne alkyle des acides gras de l'huile de pépins de framboise, en association ou en mélange avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, appropriés à l'application topique. 2. Compositions cosmétiques et/ou dermatologiques selon la revendication 1, dans laquelle la fraction insaponifiable de l'huile de colza est une association de bétasitostérol, de campestérol, de brassicastérol et de stigmastérol. 3. Compositions cosmétiques et/ou dermatologiques selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisées en ce qu'elles contiennent de 0,01% à 75% de Brassica campestris sterols par rapport au poids total de la composition. 4. Compositions cosmétiques et/ou dermatologiques selon l'une des revendications précédentes, caractérisées en ce qu'elles contiennent de 100 p.p.m. à 25% de pseudocéramides de formule (I), issus de l'huile de pépins de framboise, par rapport au poids total de la composition. 5. Compositions selon l'une des revendications précédentes, caractérisées en ce qu'elles contiennent des principes actifs supplémentaires, choisis parmi des sels de magnésium, de l'eau thermale d'Uriage (pour sa composition particulière en sels minéraux et oligoéléments), des squalanes d'origine végétale, de la phytosphingosine, de la tétra-acétylphytosphingosine, des fractions insaponifiables d'huiles végétales, des lécithines (phosphatidylcholines) végétales ou d'oeufs, des polydécènes, de dodécanol d'octyle, de la phosphorylcholine, des copolymères d'alkyle métacrylate et de phosphorylcholine, des polymères de vinylpyrrolidone, des copolymères de PVP et de triacontène, des copolymères PVP et d'eicosène, du polyperfluoromethylisopropyl 12 2912652 ether (Fomblin HC), du dimethicone crosspolymer (Silicone élastomer), du polysilicone-8 (Silicone Plus Polymer VS80 Dry), du crosspolymer adipic acid/diethylène glycol/glycerin (Lexorez 100). 6. Utilisation cosmétique des compositions selon l'une des revendications précédentes, pour renforcer et restaurer la fonction barrière de la peau et limiter l'inflammation.