FR 2911508 A1 20080725 FR 0700362 A 20070119 SUBSTITUT OSSEUX A BASE DE CIMENT PHOSPHOCALCIQUE L'infection osseuse représente un problème majeur en chirurgie orthopédique et traumatologique. La mauvaise vascularisation des tissus scléreux dans l'ostéite, majorée par l'existence de séquestres dans l'ostéomyélite, limite la diffusion de l'antibiothérapie systémique au site de l'infection osseuse et rend légitime l'utilisation de l'antibiothérapie locale. Le polyméthacrylate de méthyle (PMMA) est le biomatériau le plus utilisé en pratique clinique, soit sous forme de billes de 6 mm chargées de gentamicine (Septopal) pour le traitement des ostéomyélites (12, 19, 20), soit sous forme de ciment pour la prévention ou le traitement des infections sur prothèses articulaires (3, 18). L'utilisation extensive du PMMA a montré ses limites. Une fraction minime (10 à 20 %) de l'antibiotique est réellement libérée (4, 10, :15). C'est l'effet de piégeage des antibiotiques par le ciment décrit par Penner (13). Non résorbable, le PMMA demeure un obstacle physique à l'ostéogenèse (1). De plus, il facilite l'adhérence et la croissance bactériennes avec le risque de sélection de mutants résistants (13). Il nécessite une deuxième intervention chirurgicale pour son ablation et pour le remplacement de la perte de substance osseuse, souvent associée à l'infection, par une greffe osseuse naturelle ou par un autre substitut osseux de synthèse. Plusieurs substituts résorbables et ostéoconducteurs, comme les céramiques phosphocalciques, le sulfate de calcium (plâtre de Paris), ou les polymères ont été testés comme vecteurs d'antibiotiques (1, 2, 5, 8, 17) avec peu de succès en clinique. Le problème du lien entre le biomatériau vecteur et l'antibiotique représente la difficulté majeure d'obtention d'un biomatériau libérant l'antibiotique de façon dégressive et relativement prolongée. Les techniques d'immersion, d'enfouissement ou d'enrobage utilisées par différents auteurs donnent une libération de type burst . La concentration d'antibiotique n'est pas connue dans les biomatériaux où l'antibiotique est intégré par immersion. La répartition de l'antibiotique n'est pas homogène dans les biomatériaux où l'intégration se fait par enfouissement. L'invention pallie ces inconvénients par un nouveau matériau dans lequel l'antibiotique est réparti de manière homogène en son sein et qui en donne une libération massive à fortes doses très efficace pendant les premiers jours (preuve in vitro) suivie d'une libération prolongée à faibles doses, mais limitée dans le temps permettant d'éviter le phénomène de résistance bactérienne observée avec le PMMA. Le matériau est bien toléré en site osseux et est destiné à se résorber progressivement laissant la place à de l'os néoformé. L'invention a donc pour objet une composition comprenant du ciment phosphocalcique, caractérisée en ce qu'elle comprend un antibiotique au sein du ciment et en ce qu'elle se présente sous forme de granules. Le défaut de macroporosité du ciment phosphocalcique est remplacé par une macroporosité artificielle , à savoir par la conformation en granules. Cette macroporosité artificielle permet une pénétration des bourgeons vasculaires dans les espaces laissés libres entre les granules, autorisant ainsi une régénération osseuse par phénomène d'ostéoconduction active aboutissant à une reconstruction osseuse de bonne qualité. La résorption des granules est plus rapide que celle d'un bloc de ciment. On a obtenu de bons résultats lorsque la dimension la p__us grande des granules est comprise entre 1 et 5 mm et de préférence entre 2 et 3 mm. La dimensicn la plus petite des granules peut être comprise entre 0,1 et 0,5 mm. Les granules ont de préférence des dimensions de pores inférieures à 10 pm et notamment comprises entre 1 et 10 pm et, de préférence, entre 2 et 8 pm. On mesure les d_mensions de pores des granules par porosimétrie au mercure. De préférence, la porosité totale de la composition est comprise entre 30 et 50%, et mieux entre 35 et 45 %, cette porosité globale étant mesurée par densité apparente à partir du volume et des masses. De préférence, l'antibiotique est à base de gentamicine. On préfère notamment que ce soit du sulfate de gentamicine. Suivant un mode de réalisation très préféré et donnant une libération prolongée d'une manière étonnante de l'antibiotique en fonction du temps, l'antibiotique représente de 0,5 à 1, 5 % en poids et, de préférence, environ 1 % en poids de la composition. Suivant un mode de réalisation ayant fait ses preuves, le ciment comprend un mélange de phosphate tricalcique R et de phosphate dicalcique dihydraté en un rapport en poids de l'un à l'autre de 60/40 à 50/50. L'invention vise aussi un procédé de production d'une composition suivant l'invention, dans lequel on mélange du cament phosphocalcique en poudre à de la poudre d'antibiotique, notamment à du sulfate de gentamicine, dans un solvant acide jusqu'à obtention d'une pâte. On laisse la pâte durcir, on la concasse en granules et on la tamise pour conserver des granules dont la dimension la plus grande est comprise entre 1 et 5 mm, de préférence entre 2 et 3 mm. Dans le premier stade du procédé, on mélange du ciment phosphocalcique en poudre à de la poudre d'antibiotique. Suivant un mode de réalisation préféré, on mélange du sulfate de gentamicine à du phosphate de tricalcium Ç3, puis on ajoute un solvant acide, de préférence de l'acide orthophosphorique, pour former une pâte. Il est souhaitable d'utiliser un mélange poudre sur liquide compris entre 1 et 3, et de préférence, compris entre 1,5 et 2. Le deuxième stade du procédé consiste à laisser la pâte durcir. On peut laisser la pâte durcir par exemple pendant une durée de 2 à 7 minutes suivant la température ambiante (10 à 35 C). On concasse ensuite la poudre en granules pour ne conserver que celles que l'on souhaite suivant l'invention. L'antibiotique n'est pas dégradé lors de la réaction acido-basique exothermique au moment de la prise du ciment, 30 la température restant inférieure à 43 C. L'invention a enfin pour objet l'utilisation d'une composition suivant l'invention pour la production d'un biomatériau servant de substitut osseux. On utilise la composition suivant l'invention sous forme de granules pour en emplir une cavité osseuse. Les résultats d'essais révèlent une libération, in vitro sur plusieurs jours et les résultats chez l'animal permettent la guérison de quatre lapins sur cinq dans le groupe traité par 600 mg de granules de phosphate dicalcique dihydraté et de phosphate tricalcique p en un rapport en poids de 45/55 chargés à 1% en poids de gentamicine contre un lapin sur six dans le groupe curetage seul et aucun lapin sur cinq dans le groupe témoin non traité. La reconstruction osseuse, obtenue avec les granules un mois après leur mise en place se révèle de bonne qualité ce qui est confirmée par l'étude histologique. La microporosité permet une rétention de l'antibiotique plus longtemps au coeur du biomatériau et permet une libération plus progressive que la technique d'immersion des céramiques macroporeuses, comme cela a été décrit par Stallmann (15). Les polymères d'acide polyg=_ycolique et poly-lactique utilisés pour l'enrobage du plâtre de Paris ne sont pas parfaitement biocompatibles et l'ostéoconduction du sulfate de calcium n'est pas parfaite (2, 17). La figure unique du dessin annexé est un graphique de trois courbes représentant le relargage de l'antibiotique en fonction du temps, exprimé en heures, puis en jours, dans trois compositions suivant l'invention, respectivement à 1% (courbe C); 2% (courbe B) et 3% (courbe A) en poids de sulfate de gentamicine. La concentration à 1 % s'avère paradoxalement être optimale par rapport aux concentrations de 2 % à 3 %, alors que pourtant le relargage à la concentration de 3 % est un peu mieux réparti que pour 2 %. REFEF:ENCES Ambrose, C. G.. T. A. Clyburn, K. Louden, J. Joseph, J. Wright, P. Gulati, G. R. c;ogola. and A. G. Milice. 2004. Effective treatment of osteomyelitis with biodegradable microspheres in Rabbit Model. Clin. Orthop. 421:293-99. Benoît M..A., B. Mnusset, C. Delloye, R. Bouillet R, and J. Gillard. 1997. Antibiotic-loaded planter of Paris implants coated with polylactide-co-glycolide as a controlled release delivery system for treatment of bone infections. lat. Orthop. (SICOT). 21:403-408. Bertazzoni-Minelli E, A. Benini, B. Magnan, and P. Bartoloui. 2004. Release of gentamicine and vaneomycin ï'ram temporary, human bip spacers in two-stage revision of infecter' arthroplasty. J. Antimicrobial Chemotherapy. 53:329-334. Buchholz HW, Elson RA, Minent k: Antibiotic-loaded am) lie cernent: Current concepts. Clin Orthop 190: 96-108, 1984. Itakazu M., T. Matsunaga, S. Kumazawa and Y. Wenyi. 1995. A navel drug delivery system for osteomyetitis using porous hydroxyapatite blocks loaded by centrifugation. J. Applied Biomater. 6:167-169. Kawanabe K., Y. Okada, Y. Matsusue, H. lido, and T. Nakamura. 1998. Treatment of osteomyelitis with antibiotic-soaked porous glass ceramic. J. Bone Joint Surg. 80B:527-30. Keating J.. F., C. L. Hajducka, and J. Hallier. 2003. Minimal internai fixation and calcium-phosphate cernent in the treatment of fractures of the tibial plateau. A Pilot Study. J. bone Joint Surg. 85B:68--73. Koort J. K., T. J. Mlkinen, E. Suokas, M. Veiranto, J. Jalava, J. Knuuti, P. TSrmâaâ and H. T. Aro. 2005. Efficacy of ciprofloxacin-releasing bioabsorbable osteoconduetive bone defect tiller for treaiment of experimental osteomyelitis due to staphylococcies aureus. Antimicrob. Agents Chemoth. 41:415-8. Libicher M., J. Iiïlimeir, Liegibel, L. Sommer, W. Pyerin, M. Vetter, H. P. Meiazer, 1. Grafe, P. Meeder, G. Noidge, P. Nawroth, and C. Kasperrk. 2006. Osseous intégration of calcium phosphate in osteoporotie vertebral fractures aller kyphoplasty: initial results frorn a clinical and experimental pilot study. Osteoporos lat. 17:1208-15. ). Meyer JD, Falk RF, Kelly RM: Preparation and in vitro characterization of gentamicin-impregnated biodegradable beads suitable for treatment ofosieomyelitis. J Pham Sci 87: 1149 -- 1154, 1998. Neut D., H. Van de Belt, J. R. van Horn, C. H. van der Mei , and J. Busscher. 2003. Residual gentamicinrelease from antibiotie-loaded polymethylmethacrylate beads aller 5 years of implantation. (technical note). Biomaterials. 24:1829-31. Patzakis M. J., K. Mazur, J. Wilkins, R. Sherman, and P. nattent. 1993. Septopal beads and autogenous bone gralting for boue defects in patients with chrome osteomyelitis. Clin. Orthop. 295:112-118. Palmer MJ. et aI. The in vitro dation characteristics of antibiotic-Ioaded CMV and Palacos-R cernants. J Arthroplasty 14: 209-14. 1999. Rushton N: Applications of local antibiotic therapy. Eur J Surg 578 (suppi): 27-30, 1997. Stallmann H.P., Ch. Faber, E. Slotema, D. M. Lyaruu, A. L. J. J. Bronekers, A. V. N. Amerongen, and P.1. J. M. Wuisman. 2003. Continuous-reiease or burst-release of the antimicrobial peptide human lactoferrin 1-11 (hLFF1-11) from calcium boite substitutes. Journal of Antimicrobial Cbemotherapy. 52:853-5. Theiss F., D. Apeit, B. Brand, A. Kutter, K. Zlinsky, M. Bohner, S. Malter, C. Frei, J. A. Auer, and B. Von Rechenberg. 2005. Biocompatibility and resorption of a burshite calcium phosphate cament. 26: 4383-94. Turner T. M., R. M. Ltrban, D. J. Hall, P. C. Chye, J. Segreti, and S. Gitelis. 2005. Local and systemic levais of tobramycin delivered from calcium sulphate bnne grau substitute pellets. Clin. Orthop. 437: 97-104. Wahlig H. Gentamicin-PMMA beads: A drug delivery system ; basic results ln: Local antibiotic 1reatment - ln osteomyelitis and sort tissue infections. Proceeding of symposium. ,: 9 -17. Excerpta Medicas Edition, Amsterdam, 1980. Wahlig IL, and E. Dingledein. I980. Antibiotics and bone cernants. Experimental and clinical long-terni observations. Acta Orthop. Scand. 51:49-56. Walenkamp G. H. 1. M., L. L. A. Kieijn, and M. de Leeuw. 1998. Osteomyelitis treated with gentamicin-PMMA beads: 100 patients followed for 1-12 years. Acta Orthop. Scand. 69: 518-522. REVENDICATIONS 1. Composition comprenant du ciment phosphocalcique, caractérisée en ce que - elle comprend un antibiotique au sein du ciment, et - elle est sous forme de granules. 2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la dimension la plus grande des 10 granules est comprise entre 1 et 5 mm et, de préférence entre 2 et 3 mm. 3. Composition suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'antibiotique est à base de 15 gentamicine, notamment du sulfate de gentamicine. 4. Composition suivant l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que :_'antibiotique en représente de 20 0,5 à 1,5 en poids et, de préférence, environ 1 5. Composition suivant l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le ciment comprend un mélange 25 de phosphate tricalcique 13 et de phosphate dicalcique en un rapport en poids de l'un à l'autre de 60/40 à 50/50. 6. Composition suivant l'une des revendications précédentes, 30 caractérisée en ce que les granules ont des pores d'une dimension inférieure à 10 }gym. 7. Composition suivant l'une des revendications précédentes,caractérisée en ce que la porosité totale est comprise entre 30 et 50 % et, de préférence entre 35 et 45 %. 8. Procédé de product=ion d'une composition suivant 5 l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que - on mélange du phosphate tricalcique en poudre à de la poudre d'antibiotique, notamment du sulfate de gentamicine, dans un solvant acide jusqu'à obtention d'une 10 pâte, et on laisse la pâte durcir, on la concasse en granules et on la tamise pour conserver des granules dont la d=:mension la plus grande est comprise entre 1 et 5 mm, de préférence, entre 2 et 3 mm. 15 9. L'utilisation d'une composition suivant l'une des revendications 1 à 7, pour la production d'un biomatériau servant de substitut osseux.