FR 2909558 A1 20080613 FR 0610834 A 20061212 La présente invention est relative à des prémélanges médicamenteux destinés notamment à être incorporés à des aliments à usage vétérinaire (animaux de rente et animaux de compagnie), à un procédé pour leur préparation et aux aliments incorporant ces prémélanges. Les aliments médicamenteux sont des aliments incorporant des principes actifs ayant une action pharmaceutique. Ils sont incorporés en quantité minime dans les aliments et on en parle parfois comme des microingrédients. Leur commercialisation est soumise à un agrément officiel. Parmi les critères retenus, on peut citer la qualité du mélange, avec notamment la question du démélange, la stabilité du principe actif, la péremption, la lutte contre les contaminations croisées. La tiamuline est un exemple de principe actif employé dans les aliments médicamenteux. La tiamuline est destinée au traitement préventif et curatif des pathologies à germes sensibles, notamment à usage vétérinaire chez les porcins, lapins et volailles. La tiamuline est généralement commercialisée sous forme d'un prémélange médicamenteux destiné à être incorporé aux aliments des espèces animales. La tiamuline est aujourd'hui commercialisée sous la forme de prémélange médicamenteux contenant 2% ou 0,8% d'hydrogénofumarate de tiamuline en poids. Ces prémélanges sont constitués de divers excipients amorphes et de granulés contenant 80% d'hydrogénofumarate de tiamuline, obtenus en enrobant des particules de Tiamuline avec un excipient de type cellulose et/ou carraghénanes et/ou gélatine. Ces prémélanges sont utilisés par les fabricants d'aliments médicamenteux comme microingrédient pour la fabrication des aliments du bétail. II est connu que le procédé de fabrication de prémélanges médicamenteux livre des prémélanges dont les caractéristiques ne répondent pas idéalement au cahier des charges imposé aux fabricants d'aliments médicamenteux pour la fabrication d'aliments médicamenteux de qualité : absence de garanties quand à la stabilité physique et chimique du prémélange 2909558 2 incorporé dans l'aliment, émissions de poussière propice à l'intoxication des opérateurs et à la genèse de contaminations croisées. De plus, les procédés classiques ne permettent pas non plus de garantir une stabilité physique du prémélange médicamenteux qui reste sensible au 5 démélange lors de sa manipulation et de son transport. Ces problèmes, ainsi que d'autres, ne sont pas spécifiques à la tiamuline. De manière générale, et particulière pour ce qui est de la tiamuline et de ses sels, les procédés de préparation de prémélanges médicamenteux ne permettent pas d'honorer l'ensemble du cahier des charges imposé par les réglementations officielles, 10 notamment l'européenne, que ce soit pour le fabricant du prémélange et pour les utilisateurs du produit, tels que les fabricants d'aliments pour le bétail. Il est donc fortement souhaitable de mettre à disposition un nouveau prémélange médicamenteux de tiamuline permettant d'honorer le cahier des charges réglementaire qui leur est imposé par les bonnes pratiques de 15 fabrication des Aliments Médicamenteux et les guidelines européennes spécifiques aux prémix (VICH Topic GL8, EMEA/CVMP/080/95), ainsi que celles intéressant les produits médicamenteux soumis à autorisation de mise sur le marché (AMM). Ainsi, les présents inventeurs ont mis au point un nouveau procédé de 20 préparation de prémélanges médicamenteux, baptisé Matrix Technology , un nouveau type de prémélange médicamenteux, adapté entre autres, à la tiamuline, permettant de résoudre les problèmes mentionnés supra, ainsi que d'autres. La présente invention a donc pour objet un prémélange médicamenteux 25 granulé, contenant au moins un principe actif administrable par voie orale, le prémélange étant susceptible d'être obtenu par mélange de particules de principe(s) actif(s), présentant notamment une granulométrie moyenne comprise entre environ 100 pm et environ 500 pm, avec un support ou excipient granulé principal ayant notamment une granulométrie moyenne comprise entre 30 environ 400 pm et environ 1000 prn et un support ou excipient particulaire secondaire ayant notamment une granulométrie moyenne inférieure à celle du 2909558 3 support ou excipient principal, de préférence inférieure ou égale à environ 250 pm, puis mouillage et stabilisation du mélange obtenu à l'aide d'un produit fluide. Par produit fluide, on entend un produit à l'état liquide à la température à laquelle est effectué le mélange ou un produit chauffé à des températures 5 supérieures à leur point de fusion. Le procédé de préparation du prémélange médicamenteux selon l'invention, contenant au moins un principe actif administrable par voie orale, comprend notamment les étapes suivantes: (1) le mélange de particules du principe(s) actif(s) présentant notamment 10 une granulométrie moyenne comprise entre environ 100 pm et environ 500 pm avec un support ou excipient granulé principal ayant notamment une granulométrie moyenne comprise entre environ 400 pm et environ 1000 pm et un support ou excipient particulaire secondaire ayant notamment une granulométrie moyenne inférieure à celle du support ou excipient principal, de 15 préférence inférieure ou égale à environ 250 pm, puis (2) mouillage et stabilisation du mélange obtenu à l'aide d'un produit fluide et obtention d'un prémélange formé essentiellement de granulés. Ce procédé permet par simple mélange des constituants de réaliser une granulation humide et le prémélange obtenu, ayant la granulométrie et la 20 coulabilité souhaitée, est directement utilisable, sans qu'un séchage ne soit nécessaire. Suivant donc une caractéristique de l'invention, le prémélange est directement obtenu à l'issue de l'étape (2), et aucun séchage n'est réalisé. Selon un aspect de l'invention, le principe actif est sous forme de granulés, ou de particules produites à partir de granulés qui sont broyés et 25 réduits à la granulométrie conforme à l'invention. La granulation d'un principe actif ou d'un mélange de principes actifs peut être réalisée par tout moyen, par exemple en lit d'air fluidisé ou dans un granulateur classique avec séchage postérieur, à l'aide de polymères appartenant notamment aux dérivés acryliques, aux dérivés polycarbophiliques, aux dérivés cellulosiques, aux 30 dérivés vinyliques (vinyl acétate, vinyl alcool, vinyl acétate phtalate associés ou non à des molécules d'éthylène) ou de la vinyl pyrrolidone, aux gommes (laque, 2909558 4 adragante, xanthane, guar, arabique, tragacanthe, scléroglucanes, carraghénanes), aux dérivés des polysaccharides, aux dérivés polyoxyéthyléniques, aux dérivés du polyethylène-polypropylène glycol (poloxamères), aux dérivés du dextran, aux dérivés de la gélatine, aux dérivés des sucres et polyols, aux 5 dérivés de l'acide alginique, aux dérivés de silicone, aux dérivés des acides lactiques et glycoliques, aux dérivés des polyanhydres, aux dérivés du polybutadiène, aux dérivés de l'acide glutamique, aux dérivés des polyorthoesters et/ou aux dérivés des résines échangeuses d'ions. Préférentiellement, sont utilisés des polymères dérivés cellulosiques comme la 10 carboxyméthyl cellulose sodique ou des gélatines. Ces polymères peuvent être mis en oeuvre en solution. Ils peuvent être mis en oeuvre à raison de 0,1% à 50%, de préférence de 0,5% à 30%, en poids par rapport au poids des granulés de principe actif. Pour ajuster la proportion de principe actif dans le granulé, on peut utiliser 15 un composé servant de diluant. Il peut s'agir notamment de lactose (par exemple lactose monohydrate), de cellulose microcristalline, d'amidon, de polyols, de sucres et/ou de phosphate. La proportion de principe actif dans le granulé peut varier dans de larges proportions, en fonction du principe actif considéré et de son usage final. A titre 20 indicatif, cette proportion peut aller de environ 50% à 99,9% en poids des granulés. La granulométrie moyenne des particules, notamment granulés de principe actif peut être comprise entre environ 100 pm et environ 500 pm, notamment entre environ 200 pm et environ 400 pm, de préférence entre 25 environ 200 pm et environ 300 pm, par exemple environ 250 pm. Suivant un aspect de l'invention, le support ou excipient principal employé est sous forme de granulés (cette notion incluant les granulés broyés pour atteindre la granulométrie adéquate) ayant avantageusement une granulométrie moyenne proche ou identique à la dimension moyenne des particules 30 constituant l'aliment auquel le prémélange doit au final être mélangé. Il a de préférence une granulométrie comprise entre environ 400 1 am et environ 2909558 5 800 pm, de préférence entre environ 500 pm et environ 700 pm. Il présente de préférence un état de surface non régulier et poreux. Sans vouloir être lié à la théorie, on pense que cet état de surface irrégulier et poreux permet un mélange très intime entre les particules de principe actif et les particules du 5 support, et en particulier certaines particules de principe actif peuvent pénétrer en tout ou partie dans les particules de support. Le support ou excipient principal selon l'invention est avantageusement sous forme de granulés, éventuellement broyés, combinant granulométrie et densités similaires à celles de l'aliment. 10 Ce support ou excipient peut être constitué ou comprendre un ou plusieurs des produits suivants : farines granulées d'origines diverses (par exemple soja, maïs, céréales, blé, riz), amidons granulés d'origines diverses (par exemple origine blé, maïs, riz, pomme terre, igname, manioc, etc.), des produits de broyage de rafle (par exemple maïs ou autre), de coquille, de tout 15 dérivé cellulosique (fibreux ou non) et de dérivés d'origine minérale (silicates, phosphates, carbonates, etc.), sous forme granulée utilisable en alimentation. Le support ou excipient particulaire secondaire a une granulométrie moyenne inférieure à la granulométrie moyenne des particules de l'excipient principal. Selon un aspect de l'invention, le support ou excipient secondaire a 20 une granulométrie moyenne inférieure ou égale à environ 250 pm, de préférence inférieure ou égale à environ 200 pm. Spécifiquement, la granulométrie est comprise entre environ 20 pm et environ 250 pm ou encore entre environ 25 pm et environ 200 pm. Ce support ou excipient secondaire, qui peut être granulé ou granulé broyé, représente avantageusement de environ 1 25 à environ 30 % en poids, de préférence de environ 5 à environ 20 % en poids, mieux encore de environ 10 à environ 15 % en poids du total des supports ou excipients granulés mis en ceuvre (c'est-à-dire total des excipients ou supports principal et secondaire). Suivant une modalité préférée, ce support ou excipient est de même nature que le précédent. Notamment, il est possible d'utiliser un 30 même excipient ou support dont la population de particules s'établit selon ce cahier des charges, à savoir présentant une majorité de particules de 2909558 6 granulométrie moyenne correspondant au support ou excipient principal, et une population dite de fines ayant une granulométrie moyenne inférieure, correspondant au support ou excipient secondaire, dans les proportions indiquées plus haut. 5 Suivant une modalité avantageuse, les supports ou excipients représentent au total de environ 50 à environ 99 %, de préférence de environ 80 à environ 99 % en poids du poids total du prémélange. Suivant un aspect particulièrement avantageux, on met en oeuvre un adjuvant d'homogénéisation au stade du mélange des particules, notamment 10 granulés, de principe actif et du support ou excipient. Il s'agit d'un produit pulvérulent ou d'un colloïde ayant une granulométrie très basse, par exemple comprise entre environ 1 nm et environ 50 nm, et une surface spécifique BET (mesurée à 25 C) élevée, par exemple supérieure ou égale à environ 200 m2 par gramme (norme ISO 5794/1). II peut notamment s'agir de talc ou de silice 15 amorphe, éventuellement traitée comme cela est connu en soi pour accroître la surface spécifique. Suivant une modalité préférée, il s'agit de silice colloïdale, de préférence de silice colloïdale anhydre selon la définition de la Pharmacopée européenne n 434. Il peut aussi s'agir de silice colloïdale hydratée selon la définition de la Pharmacopée européenne n 738 ou de silice hydrophobe 20 colloïdale anhydre, selon la définition de la Pharmacopée européenne n 2208. Cet adjuvant facilite le mélange homogène des ingrédients précités, et, comme on le verra infra, peut interagir de manière favorable avec le produit liquide stabilisant. L'adjuvant, par exemple silice colloïdale, peut avantageusement représenter de environ 0,05 à environ 5 % en poids, de préférence de environ 25 0,05 à environ 4 % en poids, mieux encore de environ 0,1 à environ 1 % en poids, du prémélange. Un mélange homogène est avantageusement réalisé. La qualité de mélange homogène peut être vérifiée en dosant la quantité de principe actif dans des échantillons prélevés en cours de mélange. Ceci permet de calculer le 30 coefficient de variation de la quantité de principe actif dans les échantillons. Le 2909558 7 mélange est dit homogène lorsque le coefficient de variation reste bas et notamment ne dépasse pas 3% environ. Dans la seconde étape, ce mélange de grains est stabilisé par le mouillage avec un agent stabilisant. Ledit agent stabilisant peut être un liquide 5 ou un pâteux fondu, appartenant notamment aux familles des huiles, esters, tensioactifs, polyols liquides, sirops, polyéthylène glycol, polypropylène glycol. La viscosité dynamique à température de mise en oeuvre est inférieure ou égale à environ 1000 centipoises (1 pascal seconde), de préférence comprise entre environ 10 et 100 centipoises. La température d'usage est la température 10 ambiante (environ 25 C) lorsque l'agent est liquide à cette température, ou une température plus élevée choisie pour que l'agent soit liquide. De préférence, on utilise une huile minérale ou végétale, ou leur mélange, et de manière très préférée une huile de paraffine légère (légère signifie de basse viscosité, selon la définition de la pharmacopée européenne n 240, de 15 25 à 80 centipoises). Parmi les esters, on peut citer les monoesters du propylène glycol et des acides gras alimentaires, l'acide stéaryl-2-lactique, l'ester acétique, l'ester lactique, l'ester citrique, l'ester tartrique, l'ester monoacétyltartrique, les mono-et diglycérides des acides gras alimentaires, le ricinoléate de glycérol 20 polyoxyéthyléné, les esters de polyéthylène glycol des acides gras dérivés de l'huile de soja, le monostéarate de sorbitol, le tristéarate de sorbitol, le monolaurate de sorbitol, le monooléate de sorbitol, le monopalmitate de sorbitol, l'alginate de propylène glycol. Comme polyol, on peut citer le glycérol. Les sirops sont des sirops de sucres, notamment de glucose, de saccharose, 25 de fructose. L'agent stabilisant est ajouté par écoulement dans la masse ou par pulvérisation ou spray. La quantité mise en oeuvre dépend de la masse de mélange et de sa composition. On peut indiquer que cette quantité doit être suffisante pour mouiller l'ensemble de la masse, coller les fines sans remettre 30 en cause les qualités rhéologiques du mélange. Une fois traité, le mélange conserve des propriétés d'écoulement appropriées, qui lui permettront d'être 2909558 8 facilement mélangé à l'aliment. Généralement, on introduira l'agent stabilisant en une quantité représentant d'environ 0,25% à environ 4%, de préférence d'environ 0,5% à environ 2%, par exemple environ 1%, en poids du prémélange. 5 L'agent stabilisant et l'adjuvant d'homogénéisation sont de préférence choisis de manière que leur mélange provoque ou favorise un phénomène de gélification ou de collage superficiel (par opposition à "en masse"). C'est particulièrement le cas avec de la silice colloïdale et un agent huileux, qui va former une "colle" qui va stabiliser la bonne répartition des grains de principe 10 actif, par exemple le tiamuline, sur les grains du support lors de toutes les opérations suivantes (transferts de poudre, répartition, transport, incorporation à l'aliment). Elle permet aussi de "coller" les fines particules, donnant un prémélange médicamenteux sans poussières. L'agent stabilisant permet donc de protéger chimiquement le principe actif, 15 par exemple la tiamuline, ce qui va fortement contribuer à l'excellente stabilité obtenue lors de la fabrication de l'aliment et durant sa durée de vie. Sans vouloir être lié par la théorie, il semble que l'agent stabilise également physiquement le mélange et apporte une protection du principe actif complémentaire à celle conférée par la granulation initiale du principe actif. 20 Suivant un aspect particulier de l'invention, comme principe actif, le prémélange comprend de la tiamuline sous forme de particules et de préférence sous forme granulée. II peut notamment s'agir de granulés de tiamuline à 80 % comme cela est d'usage actuellement. De préférence, la tiamuline est sous forme de sel, notamment d'hydrogénofumarate de tiamuline. 25 Cette tiamuline peut être granulée comme décrit ci-dessus en utilisant l'un des polymères et diluants mentionnés. Le prémélange ainsi obtenu permet de garantir la stabilité physique du produit lors de sa manipulation et son transport. Il apporte une réponse complète au cahier des charges imposé aux utilisateurs : 30 • capacité d'écoulement (coulabilité) : permet une mise en oeuvre et son mélange dans l'aliment. 2909558 9 • granulométrie et densité identiques à ou proches de celles des composants alimentaires dans lequel le produit est dilué ; • absence d'émission de poussières (potentiellement propice à la genèse de réactions toxiques aiguë; ou chroniques chez les opérateurs 5 manipulant le produit et à la genèse de contaminations croisées fortuites lors de la fabrication des aliments médicamenteux) ; • pas ou peu de propension au démélange ; • stabilité du principe actif dans l'aliment non transformé ; • stabilité du principe actif lors de l'éventuelle utilisation de l'aliment non 10 transformé pour d'autres étapes de fabrication (mise en forme sous forme de granulés et éventuellement émiettage) ; • stabilité du principe actif dans l'aliment transformé ou non lors de son stockage éventuel ; • bonne biodisponibilité du principe actif. 15 La présente invention permet d'obtenir directement un prémélange médicamenteux de tiamuline, stable au niveau physique (homogénéité de mélange, stabilité au transport), au niveau chimique et qui, lors de son incorporation dans l'aliment des espèces cibles, permet d'obtenir un aliment médicamenteux homogène en principe actif et stable pendant au moins 3 mois 20 à 40 C / 75 %HR (humidité relative). Le prémélange médicamenteux obtenu permet, en outre, de par sa qualité granulée sans poussières de protéger les opérateurs de fabrication et les éleveurs et de permettre au fabricant de l'aliment médicamenteux d'éviter les contaminations croisées fortuites (liées aux émissions de poussières), conformément aux BPF (bonnes pratiques de 25 fabrication). Ce type de fabrication est très robuste, il est peu sensible aux variations de conditions de mise en oeuvre, notamment au type de mélangeur utilisé. Il a ainsi été réalisé avec succès sur différents mélangeurs verticaux ou horizontaux, munis de dispositifs de rnélange divers (socs, pâles, vis hélicoïdale 30 animée d'un mouvement planétaire, etc.) 2909558 10 Le procédé de préparation du prémélange médicamenteux, par exemple de tiamuline, est un autre objet de la présente invention. Selon un autre objet, la présente invention concerne également le procédé de préparation d'un aliment à usage vétérinaire comprenant un prémélange 5 médicamenteux selon l'invention. Suivant un aspect particulier, le prémélange médicamenteux contient de la tiamuline, notamment de l'hydrogénofumarate de tiamuline, et l'aliment est tout particulièrement destiné à l'alimentation animale. Le prémélange médicamenteux, stable, est incorporé dans un aliment pour l'espèce cible. La base alimentaire est de préférence, mais pas 10 exclusivement, sous forme solide particulaire et/ou granulaire. Elle peut comprendre ou être constitué de particules ou de granulés. Le prémélange est mélangé à la base alimentaire, où sa granulométrie - compatible à au moins une fraction de l'aliment - permet un mélange homogène et stable. Optionnellement, ce mélange est granulé, par exemple passé dans un 15 granulateur-extrudeur avec chauffage à température adaptée, notamment comprise entre environ 50 et environ 100 C, par exemple environ 70 C. On peut éventuellement ajouter de la vapeur d'eau, et les granulés formés sont ensuite séchés, par exemple dans un lit d'air fluidisé. Pour l'alimentation de certaines espèces, il peut être approprié de broyer ces granulés pour faciliter 20 leur ingestion. Cette incorporation du prémélange médicamenteux dans l'aliment, la granulation extrusion et la conservation sont très stressantes pour la stabilité d'un principe actif tel que la tiamuline. L'obtention d'un aliment aussi stable (3 mois à 40 C) est exceptionnelle et n'est rendue possible que si le principe 25 actif tel que la tiamuline a été protégé par sa granulation/coating en granulé à 80 % en synergie avec la protection offerte par la fabrication du prémélange, notamment en présence de l'adjuvant d'homogénéisation interagissant avec l'agent de stabilisation, par exemple silice colloïdale et agent huileux. Selon un autre objet, la présente invention concerne également un aliment 30 destiné à un usage vétérinaire comprenant un prémélange médicamenteux selon l'invention. 2909558 11 Selon un aspect particulier, la présente invention concerne un aliment destiné à un usage vétérinaire comprenant un prémélange médicamenteux de tiamuline selon l'invention. De préférence, l'aliment contient de environ 10 mg/kg à environ 1000 mg/kg, de préférence de environ 30 mg/kg à environ 400 5 mg/kg de tiamuline. La base alimentaire peut être tout mélange habituellement utilisé pour l'alimentation de l'espèce concernée. Selon un autre objet, la présente invention concerne l'utilisation du prémélange médicamenteux de tiamuline selon l'invention pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des pathologies 1 o infectieuses. Selon un autre objet, la présente invention concerne l'utilisation d'un aliment vétérinaire selon l'invention, contenant de la tiamuline, pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des pathologies infectieuses. 15 Dans ce qui précède et ce qui suit, le terme tiamuline est utilisé pour désigner la tiamuline sous forme libre ou ses sels, pharmaceutiquement acceptables. On peut notamment citer comme sel l'hydrogénofumarate de tiamuline. Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et non limitatif. 20 Exemple 1 : production du prémélange A/ Tiamuline granulée La tiamuline 80%, obtenue à partir de l'hydrogénofumarate de tiamuline, est disponible dans le commerce et présente les caractéristiques suivantes : Apparence granulés couleur Blanc à jaune pH d'une solution à 10% 3,1 à 4,5 Perte au séchage Pas plus de 4% 2909558 12 Teneur en hydrogénofumarate de 76 à 84% tiamuline Pureté (HPLC) supérieure ou égale à 98% Taille des particules - % de granules moins de 97% qui passent sur : plus de 47% et moins de 87% Tamis de 800 pm moins de 5% Tamis de 500 pm Tamis de 125 pm Teneur en poussières (moins de moins de 70 mg/100 g 10 pm) (test de Heubach) B/ Ingrédients du prémélange selon l'invention B-1. Farine de blé granulé présentant les caractéristiques suivantes : Distribution : cumul en 0/0 0 1400 pm 1000 pm 0,1 710 pm 0,6 500 pm 38,9 355 pm 72,9 250 pm 87,6 180 pm 94,3 125 pm 97,9 90 pm 99,8 Volume tappé 194 ml V10 V1250 182 ml 2909558 13 B-2. huile de paraffine légère : selon pharmacopée européenne n 240 B-3. silice colloïdale anhydre : selon pharmacopée européenne n 434 5 granulométrie moyenne : 15 nm -surface spécifique BET : environ 200 m2/g CI Prémélange : % en poids C-1 : 10 - granulés de tiamuline : 1 - silice : 0,5 - huile de paraffine : 1 Farine de blé granulé: qs 100 C-2 : 15 granulés de tiamuline : 2,5 silice : 0,5 - huile de paraffine : 1 - Farine de blé granulé: qs 100 Le mélange est effectué comme suit, dans un mélangeur Forberg F60 20 (25 kg). On introduit la moitié des granulés de farine de blé, puis les granulés de tiamuline, ensuite la silice, puis le reste de farine de blé .L'ensemble est Densité Tapée p10 p1250 Temps d'écoulement 0,517 0,551 de 8 à 9s effectué sur 100g de poudre Fraction de particules entre 355 pm 72,2 et 710pm(%) 2909558 14 agité pendant 10 minutes à 40 tr/min. Tout en continuant cette agitation, on ajoute l'huile par pulvérisation, et on continue l'agitation pendant 2 minutes. Les granulés de prémélange obtenus sont ensuite récupérés. 5 D/ Homogénéité du mélange C-1: Des échantillons de 0,5 kg de prémélange ont ainsi été préparés et des prélèvements effectués dans le produit final, au fond, au milieu et en haut du lot produit. On a obtenu les données suivantes : Lieu de prélèvement : Teneur en hydrogénofumarate de tiamuline (% par rapport à la valeur cible ) Haut 107 Milieu 108 Fond 107 Moyenne 107 Coefficient de variation (%) 0,53 10 -Dosage de l'hydrogénofumarate de tiamuline par HPLC (conditions standard définie dans la pharmacopée européenne, n 1659). La valeur obtenue est exprimée en pourcentage de la valeur cible (0,8 g d'hydrogénofumarate de tiamuline pour 100 g du mélange) 15 On a obtenu une très bonne homogénéité, avec un coefficient de variation exceptionnellement bas. E/ Capacité d'écoulement L'écoulement obtenu pour C-1 et C-2 est de l'ordre de 8 à 9s effectué sur 20 100 g de poudre selon le test de la pharmacopée européenne n 2.9.16. 2909558 15 FI Quantité de poussières dans C-1 : Le test Heubach (Stauber D. et Beutel R. Détermination and control of the dusting potential of feed premixes ; Fresinius' Z.Anal.Chem., 1984, 318, 5 522-524 et/ou norme DIN55992 partie I) a été effectué sur le même produit final. La quantité de poussières (moins de 10 pm) pour 100 g de produit : le mesure : 0,5 mg/100 g - 2e mesure : 1,4 mg/100 g La quantité de poussières est très basse. 10 G/ Biodisponibilité pour C-1: Selon les préconisations de la pharmacopée européenne pour les tests de dissolution des formes orales solides (n 2.9.3) : dissolution du produit final et, pour comparaison, du produit commercial Tiamutine prémélange Tiamuline 15 6,5 entérite porc entérocolite lapin, dans de l'eau déminéralisée à pH 1, 2 (pH gastrique) contenant 2 % de sodium dodécyl sulfate. Les deux produits comparés sont introduits à raison de 1g/l. Le dosage d'hydrofumarate de tiamuline est réalisé par HPLC. Les résultats suivants ont été obtenus, qui traduisent une biodisponibilité du prémélange de l'invention 20 équivalente à celle du produit commercial. Proportion de tiamuline en solution (en % de la valeur attendue) Temps (min.) A partir du produit A partir de la formule C-1 commercial de référence 0 0 0 2 81.9 97.8 5 95.4 102.8 10 100.6 104.7 20 102.9 104.2 2909558 16 Exemple 2 : stabilité des prémélanges Les lots C-1 et C-2 ont été stockés 24 mois à 25 C et 60 % d'humidité relative. 5 II a été observé ce qui suit : Lot C-1 initial 3 6 9 12 18 24 mois mois mois mois mois mois Apparence Poudre granulaire légèrement jaune pâle Perte à la 8,6 9,3 9,9 10,0 8,9 9,9 9,2 dessiccation (%) Granulométrie 517 538 530 524 527 525 538 (diamètre moyen en pm) Teneur en 0,81 0,83 0,83 0,84 0,83 0,84 0,81 hydrogénofumarate detiamuline (%p/p) par HPLC Produits de REVENDICATIONS 1. Prémélange médicamenteux granulé, contenant au moins un principe actif administrable par voie orale, le prémélange étant susceptible d'être obtenu par mélange de particules de principe actif de granulométrie moyenne comprise entre 100 pm et 500 pm avec un support ou excipient granulé principal ayant une granulométrie moyenne comprise entre 400 pm et 1000 pm et un support ou excipient particulaire secondaire ayant une granulométrie moyenne inférieure à celle du support ou excipient principal, puis mouillage et stabilisation du mélange obtenu à l'aide d'un produit fluide. 2. Prémélange selon la revendication 1, susceptible d'être obtenu en mettant en oeuvre un support ou excipient granulé de granulométrie moyenne comprise entre 400 pm et 800 pm, de préférence entre 500 pm et 700 pm. 3. Prémélange selon la revendication 1 ou 2, dans lequel le support ou excipient granulé est choisi parmi les farines granulées, les amidons granulés, les produits de broyage de rafle, de coquille, de dérivé cellulosique et de dérivés d'origine minérale, sous forme granulée, utilisables en alimentation. 4. Prémélange selon la revendication 1, 2 ou 3, dans lequel le support ou excipient secondaire a une granulométrie moyenne inférieure ou égale à 250 pm, de préférence comprise entre 20 pm et 250 pm, mieux entre 25 pm et 200 pm. 5. Prémélange selon la revendication 4, dans lequel ce support ou excipient secondaire représente de 1 à 30 % en poids, de préférence de 5 à 20 % en poids, mieux encore de 10 à 15 % en poids du total de support ou excipient mis en oeuvre. 6. Prémélange selon la revendication 4 ou 5, susceptible d'être obtenu en mettant en oeuvre des supports ou excipients principal et secondaire de même nature. 7. Prémélange selon l'une des revendications 1 à 6, dans lequel les supports ou excipients représentent de 50 à 99 %, de préférence de 80 à 99 0/0 en poids du poids total du prémélange. 2909558 22 8. Prémélange selon l'une des revendications 1 à 7, susceptible d'être obtenu en mettant en oeuvre en outre un adjuvant d'homogénéisation, de préférence de la silice colloïdale. 9. Prémélange selon la revendication 8, dans lequel la silice 5 colloïdale représente de 0,05 à 5 % en poids, de préférence de 0,05 à 4 % en poids, mieux encore de 0,1 à 1 % en poids, du prémélange. 10. Prémélange selon l'une des revendications précédentes, dans lequel le produit fluide stabilisant est choisi parmi les huiles, esters, tensioactifs, polyols liquides, sirops, PEG, acceptables sur le plan alimentaire. 10 11. Prémélange selon la revendication 10, dans lequel l'huile est une huile de paraffine légère. 12. Prémélange selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel, comme principe actif, le prémélange comprend de la tiamuline. 15 13. Prémélange selon la revendication 12, comprenant des granulés de tiamuline à 80 %. 14. Prémélange selon la revendication 12 ou 13, dans lequel la tiamuline est sous forme d'hydrogénofumarate de tiamuline. 15. Prémélange selon l'une des revendications 12 à 14, dans lequel la 20 granulométrie moyenne des granulés de tiamuline est comprise entre 200 pm et 400 pm, de préférence entre 200 pm et 300 pm, par exemple 250 pm. 16. Prémélange selon l'une des revendications 12 à 15, dans lequel le support ou excipient représente 96% ou 97,5 % en poids du poids total du prémélange. 25 17. Procédé de préparation d'un prémélange médicamenteux contenant au moins un principe actif administrable par voie orale, comprenant les étapes suivantes : (1) le mélange de particules du principe actif de granulométrie moyenne comprise entre 100 pm et 500 pm avec un support ou excipient granulé 30 principal ayant une granulométrie moyenne comprise entre 400 pm et 1000 pm 2909558 23 et un support ou excipient particulaire secondaire ayant une granulométrie moyenne inférieure à celle du support ou excipient principal, puis (2) mouillage et stabilisation du mélange obtenu à l'aide d'un produit fluide et obtention d'un prémélange formé essentiellement de granulés. 5 18. Procédé selon la revendication 17, dans lequel le support ou excipient principal granulé a une granulométrie moyenne comprise entre 400 pm et 800 pm, de préférence entre 500 pm et 700 pm. 19. Procédé selon la revendication 17 ou 18, dans lequel le support ou excipient granulé est choisi parmi les farines granulées, les amidons ~o granulés, les produits de broyage de rafle, de coquille, de dérivé cellulosique et de dérivés d'origine minérale, sous forme granulée utilisables en alimentation. 20. Procédé selon l'une des revendications 17 à 19, dans lequel le support ou excipient secondaire a une granulométrie moyenne inférieure ou égale à 250 pm, de préférence comprise entre 20 pm et 250 pm, mieux entre 15 25 pm et 200 pm. 21. Procédé selon la revendication 20, dans lequel ce support ou excipient représente de 1 à 30 % en poids, de préférence de 5 à 20 % en poids, mieux encore de 10 à 15 % en poids du total de support ou excipient granulé mis en oeuvre. 20 22. Procédé selon la revendication 20 ou 21, dans lequel on met en oeuvre des supports ou excipients de même nature. 23. Procédé selon l'une des revendications 17 à 22, dans lequel les supports ou excipients représentent de 50 à 99 %, de préférence de 80 à 99 % en poids du poids total du prémélange. 25 24. Procédé selon l'une des revendications 17 à 23, dans lequel, à l'étape (1), on met en plus en oeuvre un adjuvant d'homogénéisation, de préférence de la silice colloïdale. 25. Procédé selon la revendication 24, dans lequel la silice colloïdale représente de 0,05 à 5 % en poids, de préférence de 0,05 à 4 % en poids, 30 mieux encore de 0,1 à 1 % en poids, du prémélange. 2909558 24 26. Procédé selon l'une des revendications 17 à 25, dans lequel le produit fluide stabilisant de l'étape (2) est choisi parmi les huiles, esters, tensioactifs, polyols liquides, sirops, PEG, acceptables sur le plan alimentaire. 27. Procédé selon la revendication 26, dans lequel l'huile est une huile 5 de paraffine légère. 28. Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 à 27, dans lequel, comme principe actif, le prémélange comprend de la tiamuline. 29. Procédé selon la revendication 28, comprenant des granulés de tiamuline à 80 %. 10 30. Procédé selon la revendication 28 ou 29 dans lequel la tiamuline est sous forme d'hydrogénofumarate de tiamuline. 31. Procédé selon l'une des revendications 28 à 30, dans lequel la granulométrie moyenne des granulés de tiamuline est comprise entre 200 pm et 400 pm, de préférence entre 200 pm et 300 pm, par exemple 250 pm. 15 32. Procédé selon l'une des revendications 28 à 31, dans lequel les supports ou excipients représentent 96% ou 97,5 % en poids du poids total du prémélange. 33. Procédé de préparation d'un aliment à usage vétérinaire, comprenant un prémélange selon l'une quelconque des revendications 1 à 16 20 ou susceptible d'être obtenu par la mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 17 à 32, ledit procédé de préparation d'un aliment comprenant (1) le mélange du prémélange à une base alimentaire, et éventuellement : (2) la granulation-extrusion du mélange. 25 34. Aliment à usage vétérinaire comprenant une base alimentaire et un prémélange médicamenteux selon l'une quelconque des revendications 1 à 16 ou susceptible d'être obtenu par la mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 17 à 32. 2909558 25 35. Aliment selon la revendication 34, comprenant de la tiamuline ou l'un de ses sels en tant que principe actif. 36. Aliment selon la revendication 35, comprenant de 10 mg/kg à 1000 mg/kg, de préférence de 30 mg/kg à 400 mg/kg de tiamuline. 5 37. Utilisation du prémélange médicamenteux de tiamuline selon l'une quelconque des revendications 12 à 16, pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des pathologies infectieuses. 10