FR 2912057 A1 20080808 FR 0700863 A 20070207 COMPOSITION PHARMACEUTIQUE CONTENANT EN ASSOCIATION LE SAREDUTANT ET UN INHIBITEUR SELECTIF DE LA RECAPTURE DE LA SEROTONINE OU UN INHIBITEUR DE LA RECAPTURE DE LA SEROTONINE/NOREPINEPHRINE. La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant en association le (S)-(-)-N-[4-(4-acétamido-4-phénylpipéridin-l-yl)-2-(3,4-dichlorophényl) butyl]-N-méthylbenzamide ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables avec un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine ou avec un inhibiteur de la recapture de la sérotonine/norépinephrine. Le (S)-(-)-N- [4- (4-acétamido-4-phénylpip éridin- 1 -yl)-2-(3,4-dichlorophényl) butyl]-N-méthylbenzamide dont la dénomination commune internationale est saredutant, de formule : CH3-CO-HN Cl CH3 N-CH2-CH2-CH-CH2-N-CO (I) 25 30 Cl ci-après dénommé composé A, et ses sels pharmaceutiquement acceptables ont été décrits comme des antagonistes non peptidiques, puissants et sélectifs des récepteurs NK2 de la neurokinine A (Life Sciences, 1992, 50(15), PL101-PL106) et peuvent être préparés selon les brevets EP 0 474 561 ou US 5 236 921. Les sels sont les sels avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables classiques tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, l'acétate, l'oxalate, le maléate, le fumarate, le succinate, le naphtalène-2-sulfonate, le glyconate, le gluconate, le citrate, l'iséthionate, le benzènesulfonate, le paratoluènesulfonate. Par inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (SSRI de l'anglais Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) on entend un composé tel que, par exemple : - le ( ) N-méthyl-3-phényl-3-[4-(trifluorométhyl)phénoxy]propan-l-amine, dont la dénomination commune internationale est fluoxetine, de formule : 35 5 10 15 20 30 35 ci-après dénommé composé B, et ses sels pharmaceutiquement acceptables qui peuvent être préparés selon le brevet US 4 314 081; - le 1-[3-(diméthylamino)propyl]-1-(4-fluorophényl)-1, 3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile, dont la dénomination commune internationale est citalopram et ses sels pharmaceutiquement acceptables, qui peuvent être préparés selon le brevet US 4136193; - le S-(+)-1-[3-(diméthylamino)propyl]-1-(4-fluorophényl)-1, 3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile dont la dénomination commune internationale est le escitalopram et ses sels pharmaceutiquement acceptables qui peuvent être préparés selon le brevet EP 0 347 066 ; - le trans-(-)-3 -[(1,3-benzodioxol-5-yloxy)méthyl]-4-(4-fluorophényl)pipéridine, dont la dénomination commune internationale est paroxetine et ses sels pharmaceutiquement acceptables, qui peuvent être préparés selon les brevets US 3912743 et US 4007196; - le (1S-cis)-4-.(3,4-dichlorophényl)-1,2,3, 4-tétrahydro-N-méthyl-1-naphtalèneamine, dont la dénomination commune internationale est sertraline et ses sels pharmaceutiquement acceptables, qui peuvent être préparés selon le brevet US 4536518; - le 5-méthoxy-1-[4-(trifluorométhyl)phényl]-1-pentanone-O-(2-aminoéthyl)oxime, dont la dénomination commune internationale est fluvoxamine et ses sels pharmaceutiquement acceptables, qui peuvent être préparés selon le brevet US 4 085 225 ; Par inhibiteur de la recapture de la sérotonine/norépinephrine (SNRI de l'anglais Selective Serotonin/Norepinephrine Reuptake Inhibitor) on entend un composé tel que, par exemple : - le 1-[2-diméthylamino-1-(4-méthoxyphényl)éthyl]cyclohexan-1-ol dont la dénomination commune internationale est venlafaxine, et ses sels pharmaceutiquement acceptables, qui peuvent être préparés selon le brevet EP 0 112 669 ; - le (+)-(S)-N-méthyl-3-(1-naphtyloxy)-3-(thiophen-2-yl)propan-l-amine dont la dénomination commune internationale est duloxetine, et ses sels pharmaceutiquement acceptables, qui peuvent être préparés selon le brevet EP 0 273 658 ; - le (1 R,2R)-2•-(aminométhyl)-N, N-diéthyl-1-phénylcyclopropane-1-carboxamide dont la dénomination commune internationale est milnacipran, et ses sels pharmaceutiquement acceptables, qui peuvent être préparés selon le brevet US 4 478 836 ; Il a maintenant été trouvé de façon surprenante que l'association du saredutant avec un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine ou avec un inhibiteur de la recapture de la sérotonine/norépinephrine augmente significativement les effets pharmacologiques de chacun des composés utilisés seuls, notamment les effets antidépressifs. Ainsi, les compositions pharmaceutiques contenant de telles associations peuvent être utiles pour la fabrication de médicaments destinés à la prévention et au traitement des troubles de l'humeur tels que le trouble dépressif majeur, le trouble dépressif résistant, le trouble dysthymique, le trouble dépressif non spécifié, le trouble bipolaire I, le trouble bipolaire II, le trouble cyclothymique, le trouble bipolaire non spécifié, le trouble de l'humeur dû à une affection médicale générale, le trouble de l'humeur induit par une substance, le trouble de l'humeur non spécifié ; des troubles anxieux tels que l'attaque de panique, l'agoraphobie, la phobie sociale, le trouble obsessionnel compulsif, l'état de stress post-traumatique, l'état de stress aigu, le trouble anxieux généralisé, le trouble anxieux induit par une substance. Ainsi selon un de ses aspects, la présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant en association le saredutant ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables avec un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine ou avec un inhibiteur de la recapture de la sérotonine/norépinephrine, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. En particulier, la présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant en association le saredutant ou l'un des ses sels pharmaceutiquement acceptables avec un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. En particulier également, la présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant en association le saredutant ou l'un des ses sels pharmaceutiquement acceptables avec un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine choisi parmi la fluoxetine, le citalopram, l'escitalopram, la paroxetine, la sertraline et la fluvoxamine, ou l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. En particulier également, la présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant en association le saredutant ou l'un des ses sels pharmaceutiquement acceptables avec la fluoxetine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. En particulier également, la présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant en association le saredutant ou l'un des ses sels pharmaceutiquement acceptables avec le citalopram ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. En particulier également, la présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant en association le saredutant ou l'un des ses sels pharmaceutiquement acceptables avec l'escitalopram ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. En particulier également, la présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant en association le saredutant ou l'un des ses sels pharmaceutiquement acceptables avec la paroxetine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. En particulier également, la présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant en association le saredutant ou l'un des ses sels pharmaceutiquement acceptables avec la sertraline ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. En particulier également, la présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant en association le saredutant ou l'un des ses sels pharmaceutiquement acceptables avec la fluvoxamine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. En particulier également, la présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant en association le saredutant ou l'un des ses sels pharmaceutiquement acceptables avec un inhibiteur de la recapture de la sérotonine/norépinephrine, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. En particulier également, la présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant en association le saredutant ou l'un des ses sels pharmaceutiquement acceptables avec un inhibiteur de la recapture de la sérotonine/norépinephrine choisi parmi la venlafaxine, la duloxetine et le milnacipran, ou l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. En particulier également, la présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant en association le saredutant ou l'un des ses sels pharmaceutiquement acceptables avec la venlafaxine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. En particulier également, la présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant en association le saredutant ou l'un des ses sels pharmaceutiquement acceptables avec la duloxetine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. En particulier également, la présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant en association le saredutant ou l'un des ses sels pharmaceutiquement acceptables avec le milnacipran ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Selon un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet l'association du saredutant ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables avec un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine ou avec un inhibiteur de la recapture de la sérotonine/norépinephrine. En particulier, la présente invention a pour objet l'association du saredutant ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables avec un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine choisi parmi la fluoxétine, le citalopram, l'escitalopram, la paroxetine, la sertraline et la fluoxamine ou l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. En particulier également, la présente invention a pour objet l'association du saredutant ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables avec un inhibiteur de la recapture de la sérotonine/norépinéphrine choisi parmi la venlafaxine, la duloxetine et le milnacipran ou l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.35 Les excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intra-trachéale, intranasale, transdermique ou rectale, les principes actifs peuvent être administrés sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prévention ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intra-trachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. Selon un autre aspect de l'invention, le composé A et l'autre principe actif selon l'invention peuvent être administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps. On entend par "utilisation simultanée", l'administration des composés de la composition selon l'invention compris dans une seule et même forme pharmaceutique. On entend par "utilisation séparée" l'administration, en même temps, des deux composés de la composition selon l'invention, chacun compris dans une forme pharmaceutique distincte. On entend par "utilisation étalée dans le temps", l'administration successive du premier composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme pharmaceutique, puis, du deuxième composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme pharmaceutique distincte. Dans le cas de cette "utilisation étalée dans le temps", le laps de temps écoulé entre l'administration du premier composé de la composition selon l'invention et l'administration du deuxième composé de la même composition selon l'invention n'excède généralement pas 24 heures. Les formes pharmaceutiques unitaires contenant soit un seul des composés constitutifs de la composition selon l'invention, soit l'association des 2 composés qui peuvent être mis en oeuvre dans les différents types d'utilisation décrits ci-dessus peuvent par exemple être appropriées à l'administration orale, nasale, parentérale ou transdermique. Aussi, dans le cas d'une "utilisation séparée" et d'une "utilisation étalée dans le temps", deux formes pharmaceutiques distinctes peuvent être destinées à la même voie d'administration ou à une voie d'administration différente (orale et transdermique ou orale et nasale ou parentérale et transdermique etc.). L'invention concerne donc également une trousse contenant le composé A et l'autre principe actif selon l'invention dans laquelle ledit composé A, et l'autre principe actif selon l'invention sont dans des compartiments distincts et dans des conditionnements semblables ou différents, et sont destinés à être administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps. De manière particulière et non limitative, l'augmentation des effets pharmacologiques d'une association selon l'invention du composé A et de la fluoxetine (composé B) a été mise en évidence chez l'animal. EXEMPLE 1 On utilise le test in-vivo chez le rat DRL-72 s (de l'anglais Differential Reinforcement of Low-rate-72 seconds) selon la technique décrite par C. Louis et al., Neuropsychopharmacology, 2006,1-8. Effets comparés sur le pourcentage de récompenses obtenues (appuis renforcés) par rapport au nombre total d'appuis chez le rat après administration par voie intra péritonéale du composé A seul, du composé B seul et de l'association composé A + composé B versus le contrôle (solvant seul). Au préalable, on a déterminé les doses minimales actives du composé A seul et du composé B seul dans le test DRL-72 s, à savoir : - composé A : 10 mg/kg par voie intrapéritonéale ; - composé B : 5 mg/kg par voie intrapéritonéale Pour la présente étude une dose faiblement active de composé A seul et une dose inactive de composé B seul et de composé A + composé B ont été sélectionnées. Le composé A seul à la dose de 3 mg/kg et le composé B seul à la dose de 2,5 mg/kg ont été dissous dans une solution aqueuse de chlorure de sodium à 0,9% (poids/volume) contenant du Tween 80 à 0,1% (v/v) et administrés par voie intra péritonéale sous un volume final de 1 ml/kg ; L'association a été administrée par voie intrapéritonéale par deux administrations simultanées du composé A (3 mg/kg) puis du composé B (2,5 mg/kg). Les doses des composés étant exprimées sous forme de base libre. Pour le besoin du test, on mesure pour chaque animal l'effet du composé A seul, l'effet du composé B seul et l'effet de l'association composé A + composé B, comparé à l'effet du solvant (contrôle). Chaque rat (n=8) reçoit donc quatre injections étalées dans le temps à savoir le solvant (contrôle), le composé A seul, le composé B seul et l'association composé A + composé B. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le Tableau I et sont exprimés en pourcentage de récompenses obtenues par rapport au nombre total d'appuis pendant la durée du test (1 heure), sous forme de moyenne ESM (erreur standard à la moyenne). TABLEAU I % appuis renforcés / nombre total d'appui (n = 8 rats) Contrôle solvant 3,07 0, 48 % Composé A 3mg/kg 6,41 1,73 % Composé B 2,5mg/kg 3,82 0,76 % Composé A 3mg/kg 11,01+2,6%* + Composé B 2,5mg/kg * p Les résultats obtenus montrent que : - le composé A administré seul à la dose de 3 mg / kg modifie peu le nombre de pourcentage de récompenses obtenues par rapport au contrôle, de plus cette augmentation n'est pas statistiquement significative - le composé B administré seul à la dose de 2,5 mg / kg ne modifie pas le nombre de pourcentage de récompenses obtenues par rapport au contrôle. - l'association du composé A et du composé B augmente nettement le nombre de pourcentage de récompenses obtenues par rapport au contrôle et cette augmentation est statistiquement significative. Ainsi l'association du composé A et du composé B selon l'invention, montre de manière inattendue ses effets positifs sur le comportement des animaux dans ce test, permettant de confirmer le potentiel anti-dépressif de l'association pour une application en thérapeutique. 20 25 30 35 1. 5 2. 10 3. 15 4. 5. 6. 7. 8. REVENDICATIONS 1. Compositions pharmaceutique contenant en association le saredutant ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables avec un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine ou avec un inhibiteur de la recapture de la sérotonine/norépinephrine, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 contenant en association le saredutant ou l'un des ses sels pharmaceutiquement acceptables avec un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou la revendication 2 contenant en association le saredutant ou l'un des ses sels pharmaceutiquement acceptables avec un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine choisi parmi la fluoxetine, le citalopram, l'escitalopram, la paroxetine, la sertraline et la fluvoxamine, ou l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Composition pharmaceutique selon la revendication 3 contenant en association le saredutant ou l'un des ses sels pharmaceutiquement acceptables avec la fluoxetine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Composition pharmaceutique selon la revendication 3 contenant en association le saredutant ou l'un des ses sels pharmaceutiquement acceptables avec le citalopram ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Composition pharmaceutique selon la revendication 3 contenant en association le saredutant ou l'un des ses sels pharmaceutiquement acceptables avec 1' escitalopram ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Composition pharmaceutique selon la revendication 3 contenant en association le saredutant ou l'un des ses sels pharmaceutiquement acceptables avec la paroxetine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Composition pharmaceutique selon la revendication 3 contenant en association le saredutant ou l'un des ses sels pharmaceutiquement acceptables avec la sertralineou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 3 contenant en association le saredutant ou l'un des ses sels pharmaceutiquement acceptables avec la fluvoxamine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 contenant en association le saredutant ou l'un des ses sels pharmaceutiquement acceptables avec un inhibiteur de la recapture de la sérotonine/norépinephrine, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 11. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou la revendication 10 contenant en association le saredutant ou l'un des ses sels pharmaceutiquement acceptables avec un inhibiteur de la recapture de la sérotonin/norépinephrine choisi parmi la venlafaxine, la duloxetine et le milnacipran, ou l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 11 contenant en association le saredutant ou l'un des ses sels pharmaceutiquement acceptables avec la venlafaxine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 13. Composition pharmaceutique selon la revendication 11 contenant en association le saredutant ou l'un des ses sels pharmaceutiquement acceptables avec la duloxetine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 14. Composition pharmaceutique selon la revendication 11 contenant en association le saredutant ou l'un des ses sels pharmaceutiquement acceptables avec le milnacipran ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 15. Association du saredutant ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables avec un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine ou avec un inhibiteur de la recapture de la sérotonine/norépinephrine. 16. Association du saredutant selon la revendication 15 ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables avec un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine choisi parmi la fluoxétine, le citalopram, l'escitalopram, la paroxetine, la sertraline et la fluoxamine ou l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.17. Association du saredutant selon ]la revendication 15 ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables avec un inhibiteur de la recapture de la sérotonine/norépinéphrine choisi parmi la venlafaxine, la duloxetine et le milnacipran ou l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 10 15 20 25 30 35