FR 2908657 A1 20080523 FR 0759113 A 20071116 1 COMPOSITIONS A LIBERATION PROLONGEE ET PROCEDES POUR LEUR FABRICATION' Référence croisée à une demande apparentée Cette demande est une demande non provisoire de la demande provisoire U.S. n 60/930 643, déposée le 16 mai 2007. Domaine de l'invention 1.0 La présente invention concerne une formulation de 11-[4-[2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]-1-pipérazinyl)dibenzo[b,f][1,4] thiazépine (quétiapine). Plus particulièrement, l'invention concerne une composition pharmaceutique à libération prolongée comprenant de la quétiapine ou un sel 15 pharmaceutiquement acceptable de celle-ci. Contexte Le composé 11-[4-[2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]-1-pipérazinyl]dibenzo[b,f][1,4] thiazépine (voir la formule 1), ayant le nom commun quétiapine , et ses sels 20 pharmaceutiquement acceptables, présente une activité if" antidopaminergique utile et peut être utilisé, par exemple, en tant qu'agent antipsychotique (par exemple, pour le contrôle des manifestations de troubles psychotiques) ou en tant que traitement de l'hyperactivité. Le composé peut être 5 utilisé en tant qu'agent antipsychotique avec une diminution substantielle du risque de causer des effets secondaires tels que la dystonie aigue, la dyskinésie aigue, le syndrome parkinsonien et la dyskinésie tardive, ces effets secondaires pouvant résulter de l'utilisation d'antipsychotiques ou de neuroleptiques conventionnels. 2 2908657 CH2CH20CH2CH20H Formule 1 La préparation, les propriétés physiques et les propriétés pharmacologiques bénéfiques de la quétiapine, et ses sels pharmaceutiquement acceptables sont décrits dans les brevets européens n 240 228 et 282 236 et dans le brevet U.S. n 4 879 288,au quels l'homme du métier peut se référer. 20 Il est souhaitable dans le traitement de plusieurs maladies, à la fois du point de vue thérapeutique et prophylactique, de produire un composant pharmaceutique actif sous une forme à libération prolongée. La libération 25 prolongée peut produire une vitesse de libération 2908657 3 généralement uniforme et constante pendant une longue durée et peut atteindre un taux sanguin ou plasmatique souhaité du composant actif sans nécessiter une administration fréquente du composant. 5 Bien qu'il existe de nombreuses compositions à libération prolongée connues dans l'art qui utilisent des agents gélifiants, tels que l'hydroxypropylméthylcellulose (également appelée présentement HPMC et hypromellose ), il s'est avéré difficile de formuler des 10 formulations à libération prolongée de médicaments solubles et d'agents gélifiants, tels que l'hypromellose, pour plusieurs raisons. Principalement, il s'est avéré difficile d'obtenir les profils de dissolution souhaités ou de contrôler la vitesse de libération de composants actifs qui 15 sont solubles en milieu aqueux (comme c'est le cas pour la quétiapine, qui est légèrement soluble dans l'eau et soluble dans les acides). Entre autres problèmes, de tels composants actifs ont tendance à générer un produit à libération prolongée qui est susceptible d'un phénomène appelé dose dumping . C'est-à-dire que la libération du composant actif est retardée pendant un certain temps mais une fois que la libération commence à se produire la vitesse de libération est très élevée. De plus, des fluctuations ont tendance à se produire dans les concentrations plasmatiques du composant actif, ce qui augmente la probabilité de toxicité. En outre, un certain degré de variation diurne de concentration plasmatique du composant actif a également été observé. En raison des nombreuses interactions physiques et chimiques entre des constituants de certaines compositions pharmaceutiques, il est en outre souvent difficile de combiner les constituants d'une façon qui produise des 2908657 4 caractéristiques physiques ou chimiques souhaitables de formulation. En conséquence, il serait souhaitable de proposer des formulations à libération prolongée de médicaments solubles 5 dans l'eau, tels que la 11-[4-[2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]-1-pipérazinyl]dibenzo[b,f][1,4] thiazépine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci qui présentent des performances améliorées et puissent résoudre, ou au moins atténuer, une ou plusieurs des difficultés décrites ci- 10 dessus. Résumé Des formulations comprenant de la quétiapine et ses sels pharmaceutiquement acceptables, et des procédés de 15 préparation des formulations sont proposés. Une formulation peut comprendre une matrice hydrophile comprenant un agent gélifiant, de la 11-[4-[2-(2hydroxyéthoxy)éthyl]-1-pipérazinyl]dibenzo[b,f][1,4] thiazépine, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle- 20 ci, tel qu'un sel d'hémifumarate, et un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Des exemples d'agents gélifiants qui peuvent être présents dans les modes de réalisation de l'invention comprennent des substances telles que 25 l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropyléthylcellulose, la méthylcellulose, l'éthylcellulose, la carboxyéthylcellulose, la carboxyméthyl-hydroxyéthylcellulose, le carbopol, la carboxyméthylcellulose de sodium, la polyvinylpyrrolidone, et 30 similaire, ou des mélanges de celles-ci. Dans certains modes 2908657 5 de réalisation, l'agent gélifiant peut comprendre de l'hypromellose. La quantité d'agent gélifiant, en combinaison avec la quétiapine et des excipients quelconques, peut être choisie 5 de sorte que le composant actif soit libéré de la formulation, d'une manière contrôlée, en une durée d'environ 24 heures. L'agent gélifiant peut être présent dans une plage qui est d'environ 5 à 50 % (en poids). La plage peut être 10 d'environ 5 à 10 %. La plage peut être d'environ 20 à 50 %. La plage peut être d'environ 25 à 50 %. La plage peut être de 28 à 50 %. La plage peut être de 30 à 50 %. (Les pourcentages en poids, dans le présent contexte, sont relatifs au poids de noyau de comprimé, en excluant le poids d'un enrobage 15 éventuel, sauf indication contraire). Certains modes de réalisation de l'invention peuvent comprendre des mélanges d'hypromelloses qui comprennent plus d'une qualité de polymère. Des polymères d'hypromellose sont commercialisés sous plusieurs noms de marque, par exemple 20 METHOCEL E, F, J et K de Dow Chemical Company, Etats-Unis et METOLOSETM 60SH, 65SH et 90SH de Shin-Etsu, Ltd., Japon. Les qualités peuvent présenter des différences de teneurs en méthoxy et en hydroxypropoxy ainsi que de viscosité et d'autres caractéristiques. Différents lots d'hypromellose, 25 même s'ils sont de la même qualité peuvent présenter des différences de teneurs en méthoxy et en hydroxypropoxy, de viscosité et d'autres caractéristiques. La formulation peut contenir un tampon ou un modificateur de pH, par exemple si le composant actif 30 présente une solubilité dépendante du pH, comme c'est le cas pour des sels de quétiapine tels que le fumarate de quétiapine. 2908657 6 La formulation, en général, contient un ou plusieurs excipients. De tels excipients peuvent comprendre des diluants tels que le lactose, la cellulose microcristalline, le dextrose, le mannitol, le saccharose, le sorbitol, la 5 gélatine, la gomme arabique, le phosphate dicalcique, le phosphate tricalcique, le phosphate monocalcique, le phosphate de sodium, le carbonate de sodium et similaire, de préférence le lactose et la cellulose microcristalline ; des lubrifiants tels que l'acide stéarique, le stéarate de zinc, 10 de calcium ou de magnésium et similaire, de préférence le stéarate de magnésium ; des liants tels que le saccharose, le polyéthylèneglycol, la povidone (polyvinylpyrrolidone), l'amidon de céréale ou de maïs, l'amidon prégélatinisé et similaire ; des colorants tels que des oxydes ferriques, des 15 colorants FD & C, des laques et similaire ; des agents aromatisants ; et des modificateurs de pH qui comprennent des acides organiques adaptés ou des sels de métal alcalin (par exemple, de lithium, sodium ou potassium) de ceux-ci, tels que l'acide benzoïque, l'acide citrique, l'acide tartrique, 20 l'acide succinique, l'acide adipique et similaire ou les sels de métal alcalin correspondants de ceux-ci, de préférence les sels de métal alcalin de tels acides et en particulier le sel de sodium d'acide citrique (c'est-à-dire, le citrate de sodium). Comme il est connu, certains excipients ont des 25 fonctions multiples, par exemple ce sont à la fois des diluants et des liants. Dans certains modes de réalisation de l'invention, la formulation peut être présente dans une forme pharmaceutique solide telle qu'un comprimé, un comprimé-capsule ou une autre 30 forme adaptée quelconque comprenant de l'hémifumarate de 11-[4-[2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]-1-pipérazinyl]dibenzo[b,f][1,4] thiazépine ( fumarate de 2908657 7 quétiapine ), de 6 à 18 % en poids de citrate de sodium dihydraté, 30,0 % en poids d'hydroxypropylméthylcellulose, où 15 à 29 des 30,0 % est un premier constituant d'hydroxypropylméthylcellulose ; le reste des 30,0 % est un 5 second constituant d'hydroxypropylméthylcellulose ; et les premier et second constituants correspondent, respectivement, à une première qualité d'hydroxypropylméthylcellulose qui a une viscosité apparente (voir ci-dessous) comprise entre 80 centipoises ( cp ) et 120 cp et une seconde 10 hydroxypropylméthylcellulose qui a une viscosité apparente comprise entre 3000 cp et 5600 cp. Le comprimé peut comprendre de 11 à 12 % en poids d'hémifumarate de 11[4-[2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]-1-pipérazinyl]dibenzo[b,f][1,4] thiazépine. Le comprimé peut comprendre de 29,5 à 30,5 % en 15 poids d'hémifumarate de 11-[4-[2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]-1-pipérazinyl]dibenzo[b,f][1,4] thiazépine. Le comprimé peut comprendre de 37,9 à 38,9 % en poids d'hémifumarate de 11-[4-[2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]-1-pipérazinyl]dibenzo[b,f][1,4] thiazépine. Dans certains modes de réalisation, le comprimé 20 comprend de 52,4 à 53,4 % en poids d'hémifumarate de 11[4-[2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]-1-pipérazinyl]dibenzo[b,f][1,4] thiazépine. Dans certains modes de réalisation, les viscosités de l'hydroxypropylméthylcellulose sont cohérentes avec les 25 viscosités apparentes au viscosimètre Ubbelohde de 2 % en poids d'hydroxypropylméthylcellulose dans l'eau à 20 , comme déterminé en utilisant la méthode décrite dans la United States Pharmacopoeia (USP30-NF25), United States Pharmacopoeia Convention, Inc. 2007, p. 2323. 30 Dans certains modes de réalisation de l'invention, la formulation comprend du citrate de sodium dihydraté présent à environ 7,2 à 12,5 % en poids. Dans certains modes de 2908657 8 réalisation, la formulation comprend du citrate de sodium dihydraté présent à 7,2 % en poids. Dans certains modes de réalisation, la formulation comprend du citrate de sodium dihydraté présent à 11,5 % en poids. Dans certains modes de 5 réalisation, la formulation comprend du citrate de sodium dihydraté présent à 12,5 % en poids. Dans certains modes de réalisation de l'invention, la formulation comprend du lactose monohydraté présent jusqu'à environ 30 % en poids. Dans certains modes de réalisation, la 10 formulation comprend du lactose monohydraté présent à 25,1 % en poids. Dans certains modes de réalisation, la formulation comprend du lactose monohydraté présent à 13,0 % en poids. Dans certains modes de réalisation, la formulation comprend du lactose monohydraté présent à 8,8 % en poids. Dans 15 certains modes de réalisation, la formulation comprend du lactose monohydraté présent à 1,8 % en poids. Dans certains modes de réalisation, la formulation comprend de la cellulose microcristalline présente jusqu'à environ 30 % en poids. Dans certains modes de réalisation, la 20 formulation comprend de la cellulose microcristalline présente à 25,1 % en poids. Dans certains modes de réalisation, la formulation comprend de la cellulose microcristalline présente à 13,0 % en poids. Dans certains modes de réalisation, la formulation comprend de la cellulose 25 microcristalline présente à 8,8 % en poids. Dans certains modes de réalisation, la formulation comprend de la cellulose microcristalline présente à 1,8 % en poids. Dans certains modes de réalisation, le comprimé comprend une quantité de stéarate de magnésium comprise entre environ 30 1 % et 3 % en poids. Dans certains modes de réalisation, le comprimé comprend du stéarate de magnésium présent à 1,0 % en poids. Dans certains modes de réalisation, le comprimé 2908657 9 comprend du stéarate de magnésium présent à 1,5 % en poids. Dans certains modes de réalisation, le comprimé comprend du stéarate de magnésium présent à 2,0 % en poids. Dans certains modes de réalisation, 5 l'hydroxypropylméthylcellulose comprend de 9,8 à 13,4 % en poids de l'hydroxypropylméthylcellulose, mesuré par résonance magnétique nucléaire ( RMN ), d'hydroxypropoxy. Dans certains modes de réalisation, l'hydroxypropylméthylcellulose comprend de 26,4 à 29,2 % en poids de 10 l'hydroxypropylméthylcellulose, mesuré par RMN, de méthoxy. Dans certains modes de réalisation de l'invention, la forme pharmaceutique solide comprend 50 milligrammes ( mg ) de quétiapine, par exemple dans une masse de noyau totale de 500 mg. Dans certains modes de réalisation, la forme 15 pharmaceutique solide comprend 150 mg de quétiapine, par exemple, dans une masse de noyau totale de 575 mg. Dans certains modes de réalisation, la forme pharmaceutique solide comprend 200 mg de quétiapine, par exemple dans une masse de noyau totale de 600 mg. Dans certains modes de réalisation, 20 la forme pharmaceutique solide comprend 400 mg de quétiapine, par exemple dans une masse de noyau totale de 870 mg. Dans certains modes de réalisation de l'invention, la formulation est présente dans une forme pharmaceutique solide comprenant 50 mg de quétiapine, la forme pharmaceutique, 25 après ingestion dans des conditions d'équilibre par un humain, résultant en une concentration plasmatique, en nanogrammes de quétiapine par millilitre de plasma, qui est de jusqu'à environ : 67,6 à 1 heure après l'ingestion ; 124 à 4 heures après l'ingestion ; 105 à 8 heures après 30 l'ingestion ; 74,3 à 12 heures après l'ingestion ; et 236 à 16 heures après l'ingestion. 2908657 10 Dans certains modes de réalisation de l'invention, la formulation est une forme pharmaceutique solide comprenant 200 mg de quétiapine, la forme pharmaceutique, après ingestion dans des conditions d'équilibre par un humain, 5 résultant en une concentration plasmatique, en nanogrammes de quétiapine par millilitre de plasma, qui est : jusqu'à environ 251 à 1 heure après l'ingestion ; entre environ 32,2 et environ 416 à 4 heures après l'ingestion ; jusqu'à environ 496 à 8 heures après l'ingestion ; entre environ 4,6 et 10 environ 323 à 12 heures après l'ingestion ; et jusqu'à environ 251 à 16 heures après l'ingestion. Dans certains modes de réalisation de l'invention, la formulation est une forme pharmaceutique solide comprenant 400 mg de quétiapine, la forme pharmaceutique, après 15 ingestion dans des conditions d'équilibre par un humain, résultant en une concentration plasmatique, en nanogrammes de quétiapine par millilitre de plasma, qui est : entre environ 15,9 et environ 391 à 1 heure après l'ingestion ; jusqu'à environ 1052 à 4 heures après l'ingestion ; entre 20 environ 63,1 et environ 785 à 8 heures après l'ingestion ; entre environ 11,1 et environ 613 à 12 heures après l'ingestion ; et jusqu'à environ 448 à 16 heures après l'ingestion. Dans certains modes de réalisation de l'invention, une 25 forme pharmaceutique comprend : 30,0 % en poids d'hydroxypropylméthylcellulose et 7,2 % en poids de citrate de sodium dihydraté. Dans certains modes de réalisation, de 15 à 29 des 30,0 % est un premier constituant d'hydroxypropylméthylcellulose ; le reste des 30,0 % est un 30 second constituant d'hydroxypropylméthylcellulose ; et les premier et second constituants correspondent, respectivement, à une première qualité d'hydroxypropylméthylcellulose qui a 2908657 11 une viscosité apparente comprise entre 80 cp et 120 cp et une seconde hydroxypropylméthylcellulose qui a une viscosité apparente comprise entre 3000 cp et 5600 cp. Dans certains modes de réalisation, les viscosités de la forme 5 pharmaceutique sont cohérentes avec les viscosités apparentes au viscosimètre Ubbelohde de 2 % en poids d'hydroxypropylméthylcellulose dans l'eau à 20 , comme déterminé en utilisant la méthode décrite dans la United States Pharmacopoeia (USP30-NF25), United States 10 Pharmacopoeia Convention, Inc. 2007, p. 2323. Dans certains modes de réalisation, les premier et second constituants, respectivement, ont des viscosités de 80 à 120 cp et de 3000 à 5600 cp. Dans certains modes de réalisation de l'invention, une 15 forme pharmaceutique solide comprend 50 mg de quétiapine, la forme pharmaceutique, après ingestion dans des conditions d'équilibre par un humain, résultant en une concentration plasmatique de quétiapine en fonction du temps, en nanogrammes de quétiapine par millilitre de plasma, ayant une 20 valeur maximale, Cmax, qui est de jusqu'à environ 239 et correspond à un temps tmax qui est compris entre 2 et 16 heures après l'ingestion. Dans certains modes de réalisation, la concentration a une valeur de C24r qui est de jusqu'à environ 39,2 et correspond à un temps t24, à 25 24 heures après l'ingestion ; et le rapport Cmax:C24 est de jusqu'à environ 35,2. Dans certains modes de réalisation de l'invention, une forme pharmaceutique solide comprend 200 mg de quétiapine, la forme pharmaceutique, après ingestion dans des conditions 30 d'équilibre par un humain, résultant en une concentration plasmatique de quétiapine en fonction du temps, en nanogrammes de quétiapine par millilitre de plasma, ayant une 2908657 12 valeur maximale, Cmax, qui est comprise entre environ 3,9 et environ 601 et correspond à un temps tmax qui est compris entre 2 et 8 heures après l'ingestion. Dans certains modes de réalisation, la concentration a une valeur de C24 valeur qui 5 est de jusqu'à environ 156 et correspond à un temps t24r à 24 heures après l'ingestion ; et le rapport Cmax: C24 est de jusqu'à environ 20,9. Dans certains modes de réalisation de l'invention, une forme pharmaceutique solide comprend 400 mg de quétiapine, la 10 forme pharmaceutique, après ingestion dans des conditions d'équilibre par un humain, résultant en une concentration plasmatique de quétiapine en fonction du temps, en nanogrammes de quétiapine par millilitre de plasma, ayant une valeur maximale, Cmax, qui est comprise entre environ 80 et 15 environ 1109 et correspond à un temps tmax qui est compris entre 3 et 8 heures après l'ingestion. Dans certains modes de réalisation, la concentration a une valeur de C24 qui est de jusqu'à environ 265 et correspond à un temps t24r à 24 heures après l'ingestion ; et le rapport Cmax: C24 est de jusqu'à 20 environ 25,9. Dans certains modes de réalisation de l'invention, une forme pharmaceutique solide comprend 50 mg de quétiapine, la forme pharmaceutique, après ingestion dans des conditions d'équilibre par différents humains, résultant en différentes 25 concentrations plasmatiques de quétiapine en fonction du temps, qui ont une valeur maximale Cave,max comprise entre environ 5,1 et environ 117 nanogrammes de quétiapine par millilitre de plasma, Cave,max correspondant à un temps qui est compris entre 2,5 et 3,5 heures après l'ingestion. Dans 30 certains modes de réalisation, les différentes concentrations ont une valeur moyenne Cave,24 qui est d'environ 14,8 et 2908657 13 correspond à un temps de 24 heures après l'ingestion ; et le rapport Cave,max : Cave, 24 est d'environ 4, 1. Dans certains modes de réalisation de l'invention, une forme pharmaceutique solide comprend 200 mg de quétiapine, la 5 forme pharmaceutique, après ingestion dans des conditions d'équilibre par différents humains, résultant en différentes concentrations plasmatiques de quétiapine en fonction du temps, qui ont une valeur maximale Cave,max qui est de jusqu'à environ 550,4 nanogrammes de quétiapine par millilitre de 10 plasma, Cave,max correspondant à un temps qui est compris entre 5,5 et 6,5 heures après ingestion. Dans certains modes de réalisation, les concentrations distinctes ont une valeur moyenne Cave,24 qui est d'environ 64,9 et correspond à un temps de 24 heures après l'ingestion ; et le rapport Cave,max : Cave,24 15 est d'environ 4,0. Dans certains modes de réalisation de l'invention, une forme pharmaceutique solide comprend 400 mg de quétiapine, la forme pharmaceutique, après ingestion dans des conditions d'équilibre par différents humains, résultant en différentes 20 concentrations plasmatiques de quétiapine en fonction du temps, qui ont une valeur maximale Cave,max qui est de jusqu'à environ 1062 nanogrammes de quétiapine par millilitre de plasma, Cave,max correspondant à un temps qui est compris entre 2,5 et 3,5 heures après ingestion. Dans certains modes de 25 réalisation, les concentrations distinctes ont une valeur moyenne Cave,24 qui est d'environ 114 et correspond à un temps de 24 heures après l'ingestion ; et le rapport Cave,max : Cave,24 est d'environ 4,6. Dans certains modes de réalisation de l'invention, une 30 forme pharmaceutique solide comprend 50 mg de quétiapine, la forme pharmaceutique, après ingestion dans des conditions d'équilibre par différents humains, résultant en différentes 2908657 14 concentrations plasmatiques de quétiapine en fonction du temps, qui ont une aire sous la courbe cumulée, ASCeum, qui est : jusqu'à 46 à 1 heure après ingestion ; entre 8 et 352 à 4 heures après ingestion ; entre 34 et 789 à 8 heures après 5 ingestion ; entre 83 et 1092 à 12 heures après ingestion entre 111 et 1396 à 16 heures après ingestion ; et jusqu'à 1935 à 24 heures après ingestion ; où ASCeum a des unités de (nanogramme de quétiapine) x heure/millilitre. Dans certains modes de réalisation de l'invention, une 10 forme pharmaceutique solide comprend 200 mg de quétiapine, la forme pharmaceutique, après ingestion dans des conditions d'équilibre par différents humains, résultant en différentes concentrations plasmatiques de quétiapine en fonction du temps, qui ont une aire sous la courbe cumulée, ASCeum, qui 15 est : jusqu'à 177 à 1 heure après ingestion ; entre 35 et 1318 à 4 heures après ingestion ; entre 188 et 3115 à 8 heures après ingestion ; entre 251 et 4650 à 12 heures après ingestion ; entre 362 et 5666 à 16 heures après ingestion ; et entre 441 et 6899 à 24 heures après 20 ingestion ; où ASCeum a des unités de (nanogramme de quétiapine) x heure/millilitre. Dans certains modes de réalisation de l'invention, une forme pharmaceutique solide comprend 400 mg de quétiapine, la forme pharmaceutique, après ingestion dans des conditions 25 d'équilibre par différents humains, résultant en différentes concentrations plasmatiques de quétiapine en fonction du temps, qui ont une aire sous la courbe cumulée, ASCeum, qui est comprise entre : 3 et 320 à 1 heure après ingestion ; 143 et 2677 à 4 heures après ingestion ; 575 et 6158 à 8 heures 30 après ingestion ; 916 et 8722 à 12 heures après ingestion 1037 et 10685 à 16 heures après ingestion ; 1031 et 13033 2908657 15 et 1031 et 13033 à 24 heures après ingestion ; où ASCeum a des unités de (nanogramme de quétiapine) x heure/millilitre. Dans certains modes de réalisation de l'invention, une formulation comprend du fumarate de quétiapine et 30,0 % 5 d'hydroxypropylméthylcellulose, où 15 à 29 des 30,0 % est un premier constituant d'hydroxypropylméthylcellulose, de sorte que la formulation satisfait à un critère de dissolution prédéterminé ; le reste des 30,0 % est un second constituant d'hydroxypropylméthylcellulose ; les premier et second 10 constituants correspondent, respectivement, à une première qualité d'hydroxypropylméthylcellulose qui a une viscosité apparente comprise entre 80 cp et 120 cp et une seconde hydroxypropylméthylcellulose qui a une viscosité apparente comprise entre 3000 cp et 5600 cp. 15 Dans certains modes de réalisation, la formulation comprend de 11 à 12 % en poids de fumarate de quétiapine. Dans certains modes de réalisation, la formulation comprend de 29,5 à 30,5 % en poids de fumarate de quétiapine. Dans certains modes de réalisation, la formulation comprend de 20 37,9 à 38,9 % en poids de fumarate de quétiapine. Dans certains modes de réalisation, la formulation comprend de 52,4 à 53,4 % en poids de fumarate de quétiapine. Dans certains modes de réalisation, la formulation comprend de la quétiapine ou un sel pharmaceutiquement 25 acceptable de celle-ci où la teneur en quétiapine est d'environ 9,6 % à environ 10,4 % en poids et où la formulation comprend environ 30 % d'hydroxypropylméthylcellulose en poids et environ 7,2 % de citrate de sodium dihydraté en poids. 30 Dans certains modes de réalisation, la formulation comprend de la quétiapine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci où la teneur en quétiapine est 2908657 16 d'environ 25,6 à environ 26,5 % en poids et où la forme pharmaceutique comprend environ 30 % d'hydroxypropylméthylcellulose en poids et environ 12,5 % de citrate de sodium dihydraté en poids. 5 Dans certains modes de réalisation, la formulation comprend de la quétiapine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci où la teneur en quétiapine est d'environ 32,9 % à environ 33,8 % en poids et où la forme pharmaceutique comprend environ 12,5 % de citrate de sodium 10 dihydraté en poids et environ 30 % d'hydroxypropylméthylcellulose en poids. Dans certains modes de réalisation, la formulation comprend de la quétiapine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci où la teneur en quétiapine est 15 d'environ 37,1 % à environ 38,0 % en poids et où la forme pharmaceutique comprend environ 12,5 % de citrate de sodium dihydraté en poids et environ 30 % d'hydroxypropylméthylcellulose en poids et où environ 15 à environ 29 des 30 % d'hydroxypropylméthylcellulose est un 20 premier constituant d'hydroxypropylméthylcellulose ; le reste des 30 % est un second constituant d'hydroxypropylméthylcellulose ; et les premier et second constituants correspondent, respectivement, à une première qualité d'hydroxypropylméthylcellulose qui a une viscosité 25 apparente comprise entre environ 80 cp et environ 120 cp et une seconde hydroxypropylméthylcellulose qui a une viscosité apparente comprise entre environ 3000 cp et environ 5600 cp, où le rapport de la première qualité d'hydroxypropylméthylcellulose à la seconde qualité 30 d'hydroxypropylméthylcellulose n'est pas de 25,0 à 5,0. Dans certains modes de réalisation, la formulation comprend de la quétiapine ou un sel pharmaceutiquement 2908657 17 acceptable de celle-ci où la teneur en quétiapine est d'environ 45,5 % à environ 46,4 % en poids et où la forme pharmaceutique comprend environ 11,5 % de citrate de sodium dihydraté en poids et environ 30 % 5 d'hydroxypropylméthylcellulose en poids. Dans certains modes de réalisation, l'invention comprend un procédé pour traiter efficacement des psychoses chez des humains, comprenant l'administration par voie orale à un patient humain sur une base d'une fois par jour d'une forme 10 pharmaceutique à libération prolongée orale contenant de la quétiapine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci où la teneur en quétiapine est de 50 mg qui, à l'équilibre, présente un délai d'apparition de concentration plasmatique maximale (tmax) dudit antipsychotique d'environ 2 15 à environ 16 heures, une concentration plasmatique maximale (cmax) qui est supérieure ou égale à quatre fois la concentration plasmatique dudit antipsychotique à environ 24 heures, et ladite forme pharmaceutique produit un traitement efficace des psychoses pendant environ 24 heures 20 ou plus après administration au patient. Dans certains modes de réalisation, l'invention comprend un procédé pour traiter efficacement des psychoses chez des humains,comprenant l'administration par voie orale à un patient humain sur une base d'une fois par jour d'une forme 25 pharmaceutique à libération prolongée orale contenant de la quétiapine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci où la teneur en quétiapine est de 150 mg qui, à l'équilibre, présente un délai d'apparition de concentration plasmatique maximale (tmax) dudit antipsychotique d'environ 2 30 à environ 16 heures, une concentration plasmatique maximale (cmax) qui est supérieure ou égale à quatre fois la concentration plasmatique dudit antipsychotique à environ 2908657 18 24 heures, et ladite forme pharmaceutique produit un traitement efficace des psychoses pendant environ 24 heures ou plus après administration au patient. Dans certains modes de réalisation, l'invention comprend 5 un procédé pour traiter efficacement des psychoses chez des humains, comprenant l'administration par voie orale à un patient humain sur une base d'une fois par jour d'une forme pharmaceutique à libération prolongée orale contenant de la quétiapine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle- 10 ci où la teneur en quétiapine est de 200 mg qui, à l'équilibre, présente un délai d'apparition de concentration plasmatique maximale (tmax) dudit antipsychotique d'environ 2 à environ 8 heures, une concentration plasmatique maximale (Cmax) qui est supérieure ou égale à quatre fois la 15 concentration plasmatique dudit antipsychotique à environ 24 heures, et ladite forme pharmaceutique produit un traitement efficace des psychoses pendant environ 24 heures ou plus après administration au patient. Dans certains modes de réalisation, l'invention comprend 20 un procédé pour traiter efficacement des psychoses chez des humains, comprenant l'administration par voie orale à un patient humain sur une base d'une fois par jour d'une forme pharmaceutique à libération prolongée orale contenant de la quétiapine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle- 25 ci où la teneur en quétiapine est de 400 mg qui, à l'équilibre, présente un délai d'apparition de concentration plasmatique maximale (tmax) dudit antipsychotique d'environ 3 à environ 8 heures, une concentration plasmatique maximale (Cmax) qui est supérieure ou égale à quatre fois la 30 concentration plasmatique dudit antipsychotique à environ 24 heures, et une aire sous la courbe entre le temps d'administration et 24 heures après administration (ASCeum,24) 2908657 19 qui est supérieure ou égale à environ 6000 ng.h/ml, et ladite forme pharmaceutique produit un traitement efficace des psychoses pendant environ 24 heures ou plus après administration au patient. 5 Dans certains modes de réalisation, lorsque la dissolution de la formulation est effectuée dans un appareil à panier ayant une vitesse de rotation de 200 tours par minute et contenant 900 millilitres de citrate de sodium 0,05 molaire et d'hydroxyde de sodium 0,09 normal, auxquels 10 100 millilitres de phosphate de sodium 0,05 molaire et d'hydroxyde de sodium 0,46 normal sont ajoutés après 5 heures : pas plus de 20 % de la quétiapine est dissoute durant la première période d'une heure de la dissolution. Dans certains modes de réalisation, 47 à 69 % de la 15 quétiapine est dissoute durant la première période de 6 heures de la dissolution. Dans certains modes de réalisation, 65 à 95 % de la quétiapine est dissoute durant la première période de 12 heures de la dissolution. Dans certains modes de réalisation, au moins 85 % de la quétiapine 20 est dissoute durant la première période de 20 heures de la dissolution. Dans certains modes de réalisation de l'invention, une formulation comprend du fumarate de quétiapine et 30,0 % d'hydroxypropylméthylcellulose, où 15 à 29 des 30,0 % est un 25 premier constituant d'hydroxypropylméthylcellulose, de sorte que la formulation présente de manière optimale au moins une dissolution cible ; le reste des 30,0 % est un second constituant d'hydroxypropylméthylcellulose ; les premier et second constituants correspondent, respectivement, à une 30 première qualité d'hydroxypropylméthylcellulose qui a une viscosité apparente comprise entre 80 cp et 120 cp et une 2908657 20 seconde hydroxypropylméthylcellulose qui a une viscosité apparente comprise entre 3000 cp et 5600 cp. Dans certains modes de réalisation, la formulation comprend de 11 à 12 % en poids de fumarate de quétiapine. 5 Dans certains modes de réalisation, la formulation comprend de 29,5 à 30,5 % en poids de fumarate de quétiapine. Dans certains modes de réalisation, la formulation comprend de 37,9 à 38,9 % en poids de fumarate de quétiapine. Dans certains modes de réalisation, la formulation comprend de 10 52,4 à 53,4 % en poids de fumarate de quétiapine. Dans certains modes de réalisation, une première cible est, lorsque la dissolution se produit dans un appareil à panier ayant une vitesse de rotation de 200 tours par minute et contenant 900 millilitres de citrate de sodium 15 0,05 molaire et d'hydroxyde de sodium 0,09 normal, auxquels 100 millilitres de phosphate de sodium 0,05 molaire et d'hydroxyde de sodium 0,46 normal sont ajoutés après 5 heures : 58 % de la quétiapine est dissoute dans la première période de six heures de la dissolution. Dans 20 certains modes de réalisation, une seconde cible est : 80 % de la quétiapine est dissoute dans la première période de 12 heures de la dissolution. Dans certains modes de réalisation de l'invention, une forme pharmaceutique solide comprend une dose de quétiapine, 25 la forme pharmaceutique, après ingestion dans des conditions d'équilibre par différents humains, résultant en des concentrations plasmatiques de quétiapine en fonction du temps, dont la moyenne a une concentration rapportée à la dose, C/dose, qui est comprise entre environ 0,433 et 30 environ 0,678 à 1 heure après administration ; environ 1,01 et environ 1,35 à 4 heures après administration ; environ 0,930 et environ 1,35 à 8 heures après administration ; 2908657 21 environ 0,590 et environ 1,07 à 12 heures après administration ; et environ 0,204 et environ 1,22 à 16 heures après administration ; où la dose est comprise entre 49,5 mg et 249,5 mg et C est exprimé en nanogrammes de quétiapine par 5 millilitre de plasma. Dans certains modes de réalisation de l'invention, une forme pharmaceutique solide comprend une dose de quétiapine, la forme pharmaceutique, après ingestion dans des conditions d'équilibre par différents humains, résultant en des 10 concentrations plasmatiques de quétiapine en fonction du temps, dont la moyenne a une concentration rapportée à la dose, C/dose, qui est comprise entre environ 0,433 et environ 0,678 à 1 heure après administration ; environ 1,01 et environ 1,35 à 4 heures après administration ; environ 15 0,930 et environ 1,35 à 8 heures après administration ; environ 0,590 et environ 1,07 à 12 heures après administration ; et environ 0,204 et environ 1,22 à 16 heures après administration ; où la dose est supérieure à 350 mg et C est exprimé en nanogrammes de quétiapine par millilitre de 20 plasma. Dans certains modes de réalisation de l'invention, une forme pharmaceutique solide comprend une quantité de quétiapine et 30,0 % d'hydroxypropylméthylcellulose, où 15 à 29 des 30,0 % est un premier constituant 25 d'hydroxypropylméthylcellulose, de sorte que la formulation présente de manière optimale le rapport C : dose dépendant du temps ; le reste des 30,0 % est un second constituant d'hydroxypropylméthylcellulose ; les premier et second constituants correspondent, respectivement, à une première 30 qualité d'hydroxypropylméthylcellulose qui a une viscosité apparente comprise entre 80 cp et 120 cp et une seconde hydroxypropylméthylcellulose qui a une viscosité apparente 2908657 22 comprise entre 3000 cp et 5600 cp ; et C : dose est dans une plage définie par base + exp(ùKa x7) ù exp(ùKe x K/ Kù1,5 ) 5 où : C est la concentration plasmatique de quétiapine moyenne, en nanogrammes de quétiapine par millilitre de plasma, au temps t après administration de la quétiapine à un humain ; base est compris entre, limites incluses, 0,1227 et 10 0,2428 ; Ke est compris entre, limites incluses, 0,2344 et 0,2678 ; Ka est compris entre, limites incluses, 0,1396 et 0,1592 ; et la dose est comprise entre 49,5 mg et 249,5 mg. Dans certains modes de réalisation, une forme pharmaceutique solide comprend une quantité de quétiapine et 15 30,0 % d'hydroxypropylméthylcellulose, où 15 à 29 des 30,0 % est un premier constituant d'hydroxypropylméthylcellulose, de sorte que la formulation présente de manière optimale un rapport C : dose dépendant du temps ; le reste des 30,0 % est un second constituant d'hydroxypropylméthylcellulose ; les 20 premier et second constituants correspondent, respectivement, à une première qualité d'hydroxypropylméthylcellulose qui a une viscosité apparente comprise entre 80 cp et 120 cp et une seconde hydroxypropylméthylcellulose qui a une viscosité apparente comprise entre 3000 cp et 5600 cp ; et C : dose est 25 dans une plage définie par base + exp(ùKa x t) ù exp(ùKe x t) K~ -1,5 2908657 23 où : C est la concentration plasmatique de quétiapine moyenne, en nanogrammes de quétiapine par millilitre de plasma, au temps t après administration de la quétiapine à un humain ; base est compris entre, limites incluses, 0,1227 et 5 0,2428 ; Ke est compris entre, limites incluses, 0,2344 et 0,2678 ; Ka est compris entre, limites incluses, 0,1396 et 0,1592 ; et la dose est supérieure à 350 mg. L'invention peut comprendre un procédé de fabrication d'une forme pharmaceutique solide ayant une composition qui 10 comprend un composant actif et des premier et second constituants. Le composant actif peut être la quétiapine. Dans certains modes de réalisation de l'invention, le procédé peut comprendre l'entrée dans un modèle multivarié de premières données correspondant à un premier constituant ; 15 l'entrée dans le modèle de secondes données correspondant à un second constituant ; en utilisant le modèle, l'identification d'un rapport entre une première quantité de constituant et une seconde quantité de constituant de sorte que la forme pharmaceutique satisfait à un critère de 20 dissolution lorsque la composition comprend les premier et second constituants proportionnellement au rapport. Ce procédé peut être utilisé, par exemple, pour déterminer un rapport de constituants pour obtenir un profil de dissolution souhaité compte tenu des variations de propriétés de 25 constituant, telles que les variations de lot à lot ou de source à source, qui peuvent se produire durant la fabrication de la forme pharmaceutique, telle que la fabrication commerciale sur une longue durée, ou lorsque des lots de constituant identiques ne sont pas aisément 30 disponibles. Dans certains modes de réalisation, les premier et second constituants comprennent, respectivement, des premier 2908657 24 et second lots d'hydroxypropylméthylcellulose. Dans certains modes de réalisation, les premier et second lots ont des première et seconde viscosités, respectivement, et la première viscosité est différente de la seconde viscosité. 5 Dans certains modes de réalisation, la première viscosité est dans la plage de 80 à 120 cp, et la seconde viscosité est dans la plage de 3000 à 5600 cp. Dans certains modes de réalisation, les première et seconde données comprennent des viscosités mesurées 10 correspondant aux premier et second lots, respectivement. Dans certains modes de réalisation, les première et seconde données comprennent des teneurs en hydroxypropoxy des premier et second lots, respectivement. Dans certains modes de réalisation, au moins une des teneurs en hydroxypropoxy est 15 mesurée en utilisant la résonance magnétique nucléaire. Dans certains modes de réalisation, au moins une des teneurs en méthoxy est mesurée en utilisant la résonance magnétique nucléaire. Dans certains modes de réalisation, les première et 20 seconde données comprennent des poids moléculaires moyens en poids (ci-après, poids moléculaire ou poids moléculaires, de manière appropriée) correspondant aux premier et second lots, respectivement. Dans certains modes de réalisation, les première et 25 seconde données comprennent des teneurs en méthoxy des premier et second lots, respectivement. Dans certains modes de réalisation, les première et seconde données comprennent des informations de taille de particule correspondant aux premier et second lots, 30 respectivement. Les informations de taille de particule peuvent être caractérisées comme étant, par exemple, le % traversant 100 mesh (un indice qui peut être extrait du 2908657 25 certificat d'analyse du fournisseur ; les tailles en mesh de tamis plus petites de 3 1/2 à 400 sont désignées par le nombre d'ouvertures par pouce linéaire dans le tamis. Ainsi, un tamis de 100 mesh a 100 ouvertures par pouce. Par exemple, 5 un tamis de 100 mesh peut avoir des trous qui sont de 149 x 149 microns. Le % traversant un tamis de 100 mesh est donc le pourcentage en poids de particules qui font moins de 149 microns de diamètre). La taille de particule peut également être caractérisée par le diamètre de particule 10 médian (D50) et / ou la plage de taille de particule, tous deux pouvant être déterminés en utilisant une technique de diffraction laser. Dans certains modes de réalisation, les première et seconde données comprennent des informations de poids 15 moléculaire moyen en nombre (ci-après, nombre moléculaire ) correspondant aux premier et second lots, respectivement. Dans certains modes de réalisation, le procédé comprend l'entrée dans le modèle d'une teneur en sel de quétiapine 20 correspondant à la composition. Dans certains modes de réalisation, le procédé comprend l'entrée dans le modèle d'une teneur en excipient correspondant à la composition. Dans certains modes de réalisation, le procédé comprend 25 l'entrée du poids de forme pharmaceutique dans le modèle. Dans certains modes de réalisation, le procédé comprend l'entrée dans le modèle d'une quantité de quétiapine correspondant à la composition ; où les première et seconde données comprennent, en ce qui concerne les premier et second 30 lots, respectivement : des teneurs en hydroxypropoxy ; et des informations de poids moléculaire. Dans certains modes de réalisation, les teneurs en hydroxypropoxy sont caractérisées 2908657 26 par les pourcentages en poids d'un poids total d'hydroxypropylméthylcellulose. Dans certains modes de réalisation, le rapport du premier au second composant a : une valeur minimale de 15 % 5 de poids de composition : 15 % de poids de composition ; et une valeur maximale de 29 % de poids de composition : 1 % de poids de composition. Dans certains modes de réalisation, le critère de dissolution est satisfait lorsque la formulation dans une 10 forme pharmaceutique solide, lorsqu'elle est soumise à des conditions prédéterminées pendant un certain temps, est dissoute à un degré qui est dans une plage prédéterminée. Dans certains modes de réalisation, le critère de dissolution est satisfait lorsque le degré est optimal dans 15 la plage. Dans certains modes de réalisation, lorsque le rapport est un premier rapport, l'utilisation du modèle comprend la prédiction de dissolution pour un second rapport ; et le degré de dissolution est optimal lorsque le degré est plus 20 proche du centre de la plage que la dissolution correspondant au second rapport. L'invention peut comprendre un procédé de fabrication d'une forme pharmaceutique en établissant pour des première et seconde propriétés de premier et second constituants, 25 respectivement, une corrélation entre un rapport et des informations de profil de dissolution ; où le rapport est entre une première quantité de constituant et une seconde quantité de constituant de sorte que la forme pharmaceutique satisfait à un critère de dissolution lorsque la composition 30 comprend les premier et second constituants proportionnellement au rapport. 2908657 27 Dans certains modes de réalisation, la première propriété favorise la dissolution ; et la seconde propriété retarde la dissolution. Dans certains modes de réalisation, la première propriété correspond à la teneur en 5 hydroxypropoxy. Dans certains modes de réalisation, la seconde propriété correspond à la viscosité, au poids moléculaire, ou au nombre moléculaire. Dans certains modes de réalisation, la première 10 propriété correspond à la teneur en hydroxypropoxy et la seconde propriété correspond à la viscosité. Dans certains modes de réalisation, les informations de profil de dissolution comprennent une première valeur correspondant à un temps et une seconde valeur correspondant 15 au degré de dissolution à ce temps. Dans certains modes de réalisation, la corrélation peut être effectuée dans un modèle multivarié. Le procédé peut comprendre la mesure d'hydroxypropoxy et de méthoxy d'une pluralité de lots 20 d'hydroxypropylméthylcellulose. Dans certains modes de réalisation la mesure est effectuée en utilisant la résonance magnétique nucléaire (RMN). Une première qualité de l'hypromellose a une première viscosité et une seconde qualité peut avoir une seconde viscosité. Le procédé peut 25 comprendre l'entrée dans un modèle multivarié du dosage de comprimé et de la teneur en hydroxypropoxy et du poids moléculaire de chacune de la première qualité et la seconde qualité. Le procédé peut comprendre en outre l'entrée dans le modèle d'une série de rapports entre une quantité de la 30 première qualité et une quantité de la seconde qualité. Le procédé peut comprendre en outre l'identification, en utilisant le modèle, d'un rapport optimal qui correspond à un 2908657 28 profil de dissolution prédit qui a un plus faible écart par rapport à un profil cible que l'écart obtenu en utilisant les autres rapports. En variante, Le procédé peut comprendre l'identification, en utilisant le modèle, d'au moins un 5 rapport qui produit une formulation qui satisfait à un profil de dissolution souhaité. Dans certains modes de réalisation, le modèle peut être un modèle de réseau neuronal artificiel ( ANN ). Dans certains modes de réalisation, la corrélation peut 10 être mise en oeuvre dans une table de conversion. Brève description des figures Les caractéristiques ci-dessus et autres de la présente invention, sa nature et divers avantages apparaitront plus 15 clairement à la lecture de la description détaillée faite ci-après, en référence aux dessins annexés, et dans lesquels : La figure 1 est un diagramme schématique représentant des structures chimiques qui peuvent être utilisées selon les principes de l'invention. 20 La figure 2 est un organigramme représentant un procédé de fabrication qui peut être utilisé selon les principes de l'invention. La figure 3 est un graphique représentant des données cliniques basées sur une formulation selon les principes de 25 l'invention. La figure 4 est un graphique représentant des données cliniques basées sur une formulation selon les principes de l'invention. La figure 5 est un graphique représentant des données 30 cliniques basées sur une formulation qui peut être obtenue en utilisant des procédés selon les principes de l'invention. 2908657 29 La figure 6 est un graphique représentant des données cliniques basées sur une formulation selon les principes de l'invention. La figure 7 est un graphique représentant des données 5 cliniques normalisées à partir des figures 3 à 6. La figure 8 est un graphique représentant l'effet de différents facteurs sur une propriété d'une formulation selon les principes de l'invention. La figure 9 est un graphique représentant une 10 corrélation entre un attribut chimique de polymère et une caractéristique de polymère. La figure 10 est un graphique représentant une corrélation entre un attribut physique de polymère et une caractéristique de polymère. 15 La figure 11 est un graphique représentant des données de dissolution in vitro basées sur des formulations selon les principes de l'invention. La figure 12 est un graphique représentant une caractéristique d'un agent gélifiant qui peut être utilisé 20 selon les principes de l'invention. La figure 13 est un graphique représentant la libération d'hypromellose pour différentes qualités d'hypromellose qui peuvent être utilisées selon les principes de l'invention. La figure 14 est un graphique représentant la libération 25 d'hypromellose et un médicament qui peut être utilisé selon les principes de l'invention. La figure 15 est un diagramme schématique représentant l'architecture d'un modèle multivarié qui peut être utilisé selon les principes de l'invention. 30 La figure 16 est un diagramme schématique d'un modèle multivarié selon les principes de l'invention. 2908657 30 La figure 17 est un graphique représentant des données prédictives et des critères d'acceptation selon les principes de l'invention. La figure 18 est un organigramme représentant un procédé 5 d'utilisation du modèle de la figure 15. La figure 19 est un organigramme représentant un procédé d'utilisation du modèle de la figure 15. La figure 20 est un tableau de données illustratives selon les principes de l'invention. 10 La figure 21 est un graphique de données de dissolution in vitro basées sur une formulation selon les principes de l'invention. La figure 22 est un graphique de données de dissolution in vitro basées sur une formulation selon les principes de 15 l'invention. La figure 23 est un graphique de données de dissolution in vitro basées sur une formulation selon les principes de l'invention. La figure 24 est un graphique de données de dissolution 20 in vitro basées sur une formulation selon les principes de l'invention. La figure 25 est un graphique de données de dissolution in vitro basées sur une formulation selon les principes de l'invention. 25 Description détaillée des modes de réalisation Sauf indication contraire, tous les termes techniques et scientifiques ont la même signification que celles couramment connues par l'homme du métier auquel cette invention 30 appartient. Bien que des procédés et matériaux similaires ou équivalents à ceux présentement décrits puissent être utilisés dans la pratique ou la conduite d'essais de la 2 2908657 31 présente invention, des -procédés et matériaux adaptés sont décrits cidee ous. Les matériaux, procédés et exemples sont illustratits uniquement, et ne sont pas destinés à être limitants. L'homme du métier peut se référer à l'ensemble des 5 publications, brevets et autres documents mentionnés dans la présente description. Afin de définir plus avant l'invention, les termes et définitions suivants sont présentement définis. Le terme traiter ou traitement est destiné à 10 inclure, sans y être limité, la réduction ou l'atténuation des symptômes tels que des troubles psychotiques ou l'hyperactivité chez un mammifère tel qu'un humain. Le terme patient désigne un animal comprenant un mammifère (par exemple, un humain). 15 Le terme biodisponibilité comprend sans y être limité une référence à la vitesse et au degré auquel un composant actif ou fragment actif est absorbé depuis un produit pharmaceutique et devient disponible au site d'action. 20 Le terme libération prolongée comprend sans y être limité une référence à des produits qui sont formulés pour rendre le médicament disponible pendant une durée prolongée après administration. Une formulation peut comprendre une matrice hydrophile 25 comprenant un agent gélifiant, la 11-[4-[2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]-l-pipérazinyl]dibenzo[b,f][1,4] thiazépine, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, tel qu'un sel d'hémifumarate, et un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 30 Des exemples d'agents gélifiants qui peuvent être présents dans les modes de réalisation de l'invention comprennent des substances telles que 2908657 32 l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropyléthylcellulose, la méthylcellulose, la carboxyéthylcellulose, la carboxyméthylhydroxyéthylcellulose, le carbopol, la carboxyméthylcellulose 5 de sodium, la polyvinylpyrrolidone, et similaire, ou des mélanges de celles-ci. Dans certains modes de réalisation, l'agent gélifiant peut comprendre de l'hypromellose. La quantité d'agent gélifiant, en combinaison avec la quétiapine et des excipients éventuels, et des excipients 10 quelconques, peut être choisie de sorte que le composant actif soit libéré de la formulation, d'une manière contrôlée, en une durée d'environ 24 heures. L'agent gélifiant peut être présent dans une plage qui est d'environ 5 à 50 % (en poids). La plage peut être 15 d'environ 5 à 40 %. La plage peut être d'environ 8 à 35 %. La plage peut être d'environ 10 à 35 %. La plage peut être de 10 à 30 %. La plage peut être de 15 à 30 %. (Les pourcentages en poids, dans le présent contexte, sont relatifs au poids de noyau de comprimé, en excluant le poids d'un enrobage 20 éventuel, sauf indication contraire). Certains modes de réalisation de l'invention peuvent comprendre des mélanges d'hypromelloses qui comprennent plus d'une qualité de polymère. Des polymères sont commercialisés sous plusieurs noms de marque, par exemple METHOCEL E, F, J 25 et K de Dow Chemical Company, Etats-Unis et METOLOSETM 60SH, 65SH et 90SH de Shin-Etsu, Ltd., Japon. Les qualités présentent des différences de teneurs en méthoxy et en hydroxypropoxy ainsi que de viscosité et d'autres caractéristiques. Différents lots d'hypromellose, même s'ils 30 sont de la même qualité peuvent présenter des différences de teneurs en méthoxy et en hydroxypropoxy, de viscosité et d'autres caractéristiques. 2908657 33 La formulation peut contenir un tampon ou un modificateur de pH, par exemple si le composant actif présente une solubilité dépendante du pH, comme c'est le cas pour des sels de quétiapine tels que le fumarate de 5 quétiapine. La formulation, en général, contient un ou plusieurs excipients. De tels excipients peuvent comprendre des diluants tels que le lactose, la cellulose microcristalline, le dextrose, le mannitol, le saccharose, le sorbitol, la 10 gélatine, la gomme arabique, le phosphate dicalcique, le phosphate tricalcique, le phosphate monocalcique, le phosphate de sodium, le carbonate de sodium et similaire, de préférence le lactose et la cellulose microcristalline ; des lubrifiants tels que l'acide stéarique, le stéarate de zinc, 15 de calcium ou de magnésium et similaire, de préférence le stéarate de magnésium ; des liants tels que le saccharose, le polyéthylèneglycol, la povidone (polyvinylpyrrolidone), l'amidon de céréale ou de maïs, l'amidon prégélatinisé et similaire ; des colorants tels que des oxydes ferriques, des 20 colorants FD & C, des laques et similaire ; des agents aromatisants ; et des modificateurs de pH qui comprennent des acides organiques adaptés ou des sels de métal alcalin (par exemple, de lithium, sodium ou potassium) de ceux-ci, tels que l'acide benzoïque, l'acide citrique, l'acide tartrique, 25 l'acide succinique, l'acide adipique et similaire ou les sels de métal alcalin correspondants de ceux-ci, de préférence les sels de métal alcalin de tels acides et en particulier le sel de sodium d'acide citrique (c'est-à-dire, le citrate de sodium). Comme il est connu, certains excipients ont des 30 fonctions multiples, par exemple ce sont à la fois des diluants et des liants. 2908657 34 Dans certains modes de réalisation de l'invention, la formulation peut être présente dans une forme pharmaceutique solide telle qu'un comprimé, un comprimé-capsule ou une autre forme adaptée quelconque comprenant de l'hémifumarate de 11- 5 [4-[2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]-1-pipérazinyl]dibenzo[b,f][1,4] thiazépine ( fumarate de quétiapine ), de 6 à 18 % en poids de citrate de sodium dihydraté, 30,0 % en poids d'hydroxypropylméthylcellulose, où 15 à 29 des 30,0 % est un premier constituant d'hydroxypropylméthylcellulose ; lereste 10 des 30,0 % est un second constituant d'hydroxypropylméthylcellulose ; et les premier et second constituants correspondent, respectivement, à une première qualité d'hydroxypropylméthylcellulose qui a une viscosité apparente (voir ci-dessous) comprise entre 80 centipoises 15 ( cp ) et 120 cp et une seconde hydroxypropylméthylcellulose qui a une viscosité apparente comprise entre 3000 cp et 5600 cp. Le comprimé peut comprendre de 11 à 12 % en poids d'hémifumarate de 11[4-[2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]-1-pipérazinyl]dibenzo[b,f][1,4] 20 thiazépine. Le comprimé peut comprendre de 29,5 à 30,5 % en poids d'hémifumarate de 11-[4-[2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]-1-pipérazinyl]dibenzo[b,f][1,4] thiazépine. Le comprimé peut comprendre de 37,9 à 38,9 % en poids d'hémifumarate de 11-[4-[2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]-1-pipérazinyl]dibenzo[b,f][1,4] 25 thiazépine. Dans certains modes de réalisation, le comprimé comprend de 52,4 à 53,4 % en poids d'hémifumarate de 11-[4-[2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]-1-pipérazinyl]dibenzo[b,f][1,4] thiazépine. Des formes pharmaceutiques peuvent être fabriquées par 30 lots. Un lot peut comprendre un ou plusieurs constituants. Un constituant peut être commercialisé et obtenu par lots. Des formes pharmaceutiques peuvent être fabriquées selon un 2908657 Procédé de rapport de lot , dans lequel des variations de teneur en hydroxypropoxy, qui devraient causer des variations de caractéristiques de libération de composant actif, peuvent être compensées par le choix d'un rapport approprié (le 5 rapport de polymère ) d'hypromellose à viscosité élevée et à faible viscosité. Les effets sur la libération de composant actif de variations des propriétés d'autres constituants peuvent être compensés de la même manière. Dans certains modes de réalisation, les $isdosités de- 3a 10 formulation sont cohérentes avec les vg_scosités au viscosimètre Ubbelohde de 2 % en poids d'hydroxypropylméthylcellulose dans l'eau à 20 , comme déterminé en utilisant la méthode décrite dans la United States Pharmacopoeia (USP30-NF25), United States 15 Pharmacopoeia Convention, Inc. 2007, p. 2323, à laquelle l'homme du métier peut se référer. _ j Dans certains modes de réalisation de l'invention, la formulation comprend du citrate de sodium dihydraté présent à environ 7,2 à 12,5 % en poids. Dans certains modes de 20 réalisation, la formulation comprend du citrate de sodium dihydraté présent à 7,2 %en poids. Dans certains modes de réalisation, la formulation comprend du citrate de sodium dihydraté présent à 11,5 % en poids. Dans certains modes de réalisation, la formulation comprend du citrate de sodium 25 dihydraté présent à 12,5 % en poids. Dans certains modes de réalisation de l'invention, la formulation comprend du lactose monohydraté présent jusqu'à environ 30 % en poids. Dans certains modes de réalisation, la formulation comprend du lactose monohydraté présent à 25,1 % 30 en poids. Dans certains modes de réalisation, la formulation comprend du lactose monohydraté présent à 13, 0 % en poids. Dans certains modes de réalisation, la formulation comprend 2908657 36 du lactose monohydraté présent à 8,8 % en poids. Dans certains modes de réalisation, la formulation comprend du lactose monohydraté présent à 1,8 % en poids. Dans certains modes de réalisation, la formulation 5 comprend de la cellulose microcristalline présente jusqu'à environ 30 % en poids. Dans certains modes de réalisation, la formulation comprend de la cellulose microcristalline présente à 25,1 % en poids. Dans certains modes de réalisation, la formulation comprend de la cellulose 10 microcristalline présente à 13,0 % en poids. Dans certains modes de réalisation, la formulation comprend de la cellulose microcristalline présente à 8,8 % en poids. Dans certains modes de réalisation, la formulation comprend de la cellulose microcristalline présente à 1,8 % en poids. 15 Dans certains modes de réalisation, le comprimé comprend une quantité de stéarate de magnésium comprise entre environ 1 % et 3 % en poids. Dans certains modes de réalisation, le comprimé comprend du stéarate de magnésium présent à 1,0 % en poids. Dans certains modes de réalisation, le comprimé 20 comprend du stéarate de magnésium présent à 1,5 % en poids. Dans certains modes de réalisation, le comprimé comprend du stéarate de magnésium présent à 2,0 % en poids. Dans certains modes de réalisation, l'hydroxypropylméthylcellulose comprend de 9,8 à 13,4 % en 25 poids de l'hydroxypropylméthylcellulose, mesuré par résonance magnétique nucléaire ( RMN ), d'hydroxypropoxy. Dans certains modes de réalisation, l'hydroxypropylméthylcellulose comprend de 26,4 à 29,2 % en poids de l'hydroxypropylméthylcellulose, mesuré par RMN, de méthoxy. 30 Dans certains modes de réalisation de l'invention, la forme pharmaceutique solide comprend 50 milligrammes ( mg ) de quétiapine, par exemple dans une masse de noyau totale de 2908657 37 500 mg. Dans certains modes de réalisation, la forme pharmaceutique solide comprend 150 mg de quétiapine, par exemple, dans une masse de noyau totale de 575 mg. Dans certains modes de réalisation, la forme pharmaceutique solide 5 comprend 200 mg de quétiapine, par exemple dans une masse de noyau totale de 600 mg. Dans certains modes de réalisation, la forme pharmaceutique solide comprend 400 mg de quétiapine, par exemple dans une masse de noyau totale de 870 mg. Dans certains modes de réalisation de l'invention, la 10 formulation est présente dans une forme pharmaceutique solide comprenant 50 mg de quétiapine, la forme pharmaceutique, après ingestion dans des conditions d'équilibre par un humain, résultant en une concentration plasmatique, en nanogrammes de quétiapine par millilitre de plasma, qui est 15 de jusqu'à environ : 67,6 à 1 heure après l'ingestion ; 124 à 4 heures après l'ingestion ; 105 à 8 heures après l'ingestion ; 74,3 à 12 heures après l'ingestion ; et 236 à 16 heures après l'ingestion. Dans certains modes de réalisation de l'invention, la 20 formulation est une forme pharmaceutique solide comprenant 200 mg de quétiapine, la forme pharmaceutique, après ingestion dans des conditions d'équilibre par un humain, résultant en une concentration plasmatique, en nanogrammes de quétiapine par millilitre de plasma, qui est : jusqu'à 25 environ 251 à 1 heure après l'ingestion ; entre environ 32,2 et environ 416 à 4 heures après l'ingestion ; jusqu'à environ 496 à 8 heures après l'ingestion ; entre environ 4,6 et environ 323 à 12 heures après l'ingestion ; et jusqu'à environ 251 à 16 heures après l'ingestion. 30 Dans certains modes de réalisation de l'invention, la formulation est une forme pharmaceutique solide comprenant 400 mg de quétiapine, la forme pharmaceutique, après 2908657 38 ingestion dans des conditions d'équilibre par un humain, résultant en une concentration plasmatique, en nanogrammes de quétiapine par millilitre de plasma, qui est : entre environ 15,9 et environ 391 à 1 heure après l'ingestion ; 5 jusqu'à environ 1052 à 4 heures après l'ingestion ; entre environ 63,1 et environ 785 à 8 heures après l'ingestion ; entre environ 11,1 et environ 613 à 12 heures après l'ingestion ; et jusqu'à environ 448 à 16 heures après l'ingestion. 10 Dans certains modes de réalisation de l'invention, une forme pharmaceutique comprend 30,0 % en poids d'hydroxypropylméthylcellulose et 7,2 % en poids de citrate de sodium dihydraté. Dans certains modes de réalisation, de 15 à 29 des 30,0 % est un premier constituant 15 d'hydroxypropylméthylcellulose ; le reste des 30,0 % est un second constituant d'hydroxypropylméthylcellulose ; et les premier et second constituants correspondent, respectivement, à une première qualité d'hydroxypropylméthylcellulose qui a une viscosité apparente comprise entre 80 cp et 120 cp et une 20 seconde hydroxypropylméthylcellulose qui a une viscosité apparente comprise entre 3000 cp et 5600 cp. Dans certains modes de réalisation, les viscosités de la forme pharmaceutique sont cohérentes avec les viscosités au viscosimètre Ubbelohde de 2 % en poids 25 d'hydroxypropylméthylcellulose dans l'eau à 20 , comme déterminé en utilisant la méthode décrite dans la United States Pharmacopoeia (USP30-NF25), United States Pharmacopoeia Convention, Inc. 2007, p. 2323. Dans certains modes de réalisation, les premier et second constituants, 30 respectivement, ont des viscosités de 80 à 120 cp et de 3000 à 5600 cp. 2908657 39 Dans certains modes de réalisation de l'invention, une forme pharmaceutique solide comprend 50 mg de quétiapine, la forme pharmaceutique, après ingestion dans des conditions d'équilibre par un humain, résultant en une concentration 5 plasmatique de quétiapine en fonction du temps, en nanogrammes de quétiapine par millilitre de plasma, ayant une valeur maximale, Cmax, qui est de jusqu'à environ 239 et correspond à un temps tmax qui est compris entre 2 et 16 heures après l'ingestion. Dans certains modes de 10 réalisation, la concentration a une valeur C24r qui est de jusqu'à environ 39,2 et correspond à un temps t24, à 24 heures après l'ingestion ; et le rapport Cmax: C24 est de jusqu'à environ 35,2. Dans certains modes de réalisation de l'invention, une 15 forme pharmaceutique solide comprend 200 mg de quétiapine, la forme pharmaceutique, après ingestion dans des conditions d'équilibre par un humain, résultant en une concentration plasmatique de quétiapine en fonction du temps, en nanogrammes de quétiapine par millilitre de plasma, ayant une 20 valeur maximale, Cmax, qui est comprise entre environ 3,9 et environ 601 et correspond à un temps tmax qui est compris entre 2 et 8 heures après l'ingestion. Dans certains modes de réalisation, la concentration a une valeur C24 qui est de jusqu'à environ 156 et correspond à un temps t24, à 24 heures 25 après l'ingestion ; et le rapport Cmax: C24 est de jusqu'à environ 20,9. Dans certains modes de réalisation de l'invention, une forme pharmaceutique solide comprend 400 mg de quétiapine, la forme pharmaceutique, après ingestion dans des conditions 30 d'équilibre par un humain, résultant en une concentration plasmatique de quétiapine en fonction du temps, en nanogrammes de quétiapine par millilitre de plasma, ayant une 2908657 valeur maximale, Cmax, qui est comprise entre environ 80 et environ 1109 et correspond à un temps tmax qui est compris entre 3 et 8 heures après l'ingestion. Dans certains modes de réalisation, la concentration a une valeur C24 qui est de 5 jusqu'à environ 265 et correspond à un temps t24r à 24 heures après l'ingestion ; et le rapport Cmax: C24 est de jusqu'à environ 25,9. Dans certains modes de réalisation de l'invention, une forme pharmaceutique solide comprend 50 mg de quétiapine, la 10 forme pharmaceutique, après ingestion dans des conditions d'équilibre par différents humains, résultant en différentes concentrations plasmatiques de quétiapine en fonction du temps, qui ont une valeur maximale Cave,max comprise entre environ 5,1 et environ 117 nanogrammes de quétiapine par 15 millilitre de plasma, Cave,max correspondant à un temps qui est compris entre 2,5 et 3, 5 heures après administration. Dans certains modes de réalisation, les concentrations distinctes ont une valeur moyenne Cave,24 qui est d'environ 14,8 et correspond à un temps de 24 heures après l'ingestion ; et le 20 rapport Cave,max : Cave,24 est d'environ 4, 1. Dans certains modes de réalisation de l'invention, une forme pharmaceutique solide comprend 200 mg de quétiapine, la forme pharmaceutique, après ingestion dans des conditions d'équilibre par différents humains, résultant en différentes 25 concentrations plasmatiques de quétiapine en fonction du temps, qui ont une valeur maximale Cave,max qui est de jusqu'à environ 550,4 nanogrammes de quétiapine par millilitre de plasma, Cave,max correspondant à un temps qui est compris entre 5,5 et 6,5 heures après administration. Dans certains modes 30 de réalisation, les concentrations distinctes ont une valeur moyenne Cave,24 qui est d'environ 64,9 et correspond à un temps 2908657 41 de 24 heures après l'ingestion ; et le rapport Cave,max : Cave,24 est d'environ 4,0. Dans certains modes de réalisation de l'invention, une forme pharmaceutique solide comprend 400 mg de quétiapine, la 5 forme pharmaceutique, après ingestion dans des conditions d'équilibre par différents humains, résultant en différentes concentrations plasmatiques de quétiapine en fonction du temps, qui ont une valeur maximale Cave,max qui est de jusqu'à environ 1062 nanogrammes de quétiapine par millilitre de 10 plasma, Cave,max correspondant à un temps qui est compris entre 2,5 et 4,5 heures après administration. Dans certains modes de réalisation, les concentrations distinctes ont une valeur moyenne Cave,24 qui est d'environ 114 et correspond à un temps de 24 heures après l'ingestion ; et le rapport Cave,max : Cave,24 15 est d'environ 4,6. Dans certains modes de réalisation de l'invention, une forme pharmaceutique solide comprend 50 mg de quétiapine, la forme pharmaceutique, après ingestion dans des conditions d'équilibre par différents humains, résultant en différentes 20 concentrations plasmatiques de quétiapine en fonction du temps, qui ont une aire sous la courbe cumulée, ASCeum, qui est : jusqu'à 46 à 1 heure après ingestion ; entre 8 et 352 à 4 heures après ingestion ; entre 34 et 789 à 8 heures après ingestion ; entre 83 et 1092 à 12 heures après ingestion ; 25 entre 111 et 1396 à 16 heures après ingestion ; et jusqu'à 1935 à 24 heures après ingestion ; où ASCeum a des unités de (nanogramme de quétiapine) X heure/millilitre. Dans certains modes de réalisation de l'invention, une forme pharmaceutique solide comprend 200 mg de quétiapine, la 30 forme pharmaceutique, après ingestion dans des conditions d'équilibre par différents humains, résultant en différentes concentrations plasmatiques de quétiapine en fonction du 2908657 42 temps, qui ont une aire sous la courbe cumulée, ASCcum, qui est : jusqu'à 177 à 1 heure après ingestion ; entre 35 et 1318 à 4 heures après ingestion ; entre 188 et 3115 à 8 heures après ingestion ; entre 251 et 4650 à 12 heures 5 après ingestion ; entre 362 et 5666 à 16 heures après ingestion ; et entre 441 et 6899 à 24 heures après ingestion ; où ASCeum a des unités de (nanogramme de quétiapine) X heure/millilitre. Dans certains modes de réalisation de l'invention, une 10 forme pharmaceutique solide comprend 400 mg de quétiapine, la forme pharmaceutique, après ingestion dans des conditions d'équilibre par différents humains, résultant en différentes concentrations plasmatiques de quétiapine en fonction du temps, qui ont une aire sous la courbe cumulée, ASCeum, qui 15 est comprise entre : 3 et 320 à 1 heure après ingestion ; 143 et 2677 à 4 heures après ingestion ; 575 et 6158 à 8 heures après ingestion ; 916 et 8722 à 12 heures après ingestion ; 1037 et 10685 à 16 heures après ingestion ; 1031 et 13033 ; et 1031 et 13033 à 24 heures après ingestion ; où ASCeum a des 20 unités de (nanogramme de quétiapine) X heure/millilitre. Dans certains modes de réalisation de l'invention, une formulation comprend du fumarate de quétiapine et 30,0 % d'hydroxypropylméthylcellulose, où 15 à 29 des 30,0 % est un premier constituant d'hydroxypropylméthylcellulose, de sorte 25 que la formulation satisfait à un critère de dissolution prédéterminé ; le reste des 30,0 % est un second constituant d'hydroxypropylméthylcellulose ; les premier et second constituants correspondent, respectivement, à une première qualité d'hydroxypropylméthylcellulose qui a une viscosité 30 apparente comprise entre 80 cp et 120 cp et une seconde hydroxypropylméthylcellulose qui a une viscosité apparente comprise entre 3000 cp et 5600 cp. 2908657 43 Dans certains modes de réalisation, la formulation comprend de 11 à 12 % en poids de fumarate de quétiapine. Dans certains modes de réalisation, la formulation comprend de 29,5 à 30,5 % en poids de fumarate de quétiapine. Dans 5 certains modes de réalisation, la formulation comprend de 37,9 à 38,9 % en poids de fumarate de quétiapine. Dans certains modes de réalisation, la formulation comprend de 52,4 à 53,4 % en poids de fumarate de quétiapine. Dans certains modes de réalisation, lorsque la 10 dissolution de la formulation est effectuée dans un appareil à panier ayant une vitesse de rotation de 200 tours par minute et contenant 900 millilitres de citrate de sodium 0,05 molaire et d'hydroxyde de sodium 0,09 normal, auxquels 100 millilitres de phosphate de sodium 0,05 molaire et 15 d'hydroxyde de sodium 0,46 normal sont ajoutés après 5 heures : pas plus de 20 % de la quétiapine est dissoute durant la première période d'une heure de la dissolution. Dans certains modes de réalisation, de 47 à 69 % de la quétiapine est dissoute durant la première période de 20 6 heures de la dissolution. Dans certains modes de réalisation, de 65 à 95 % de la quétiapine est dissoute durant la première période de 12 heures de la dissolution. Dans certains modes de réalisation, au moins 85 % de la quétiapine est dissoute durant la première période de 25 20 heures de la dissolution. Dans certains modes de réalisation de l'invention, une formulation comprend du fumarate de quétiapine et 30,0 % d'hydroxypropylméthylcellulose, où 15 à 29 des 30,0 % est un premier constituant d'hydroxypropylméthylcellulose, de sorte 30 que la formulation présente de manière optimale au moins une dissolution cible ; le reste des 30,0 % est un second constituant d'hydroxypropylméthylcellulose ; les premier et 2908657 44 second constituants correspondent, respectivement, à une première qualité d'hydroxypropylméthylcellulose qui a une viscosité apparente comprise entre 80 cp et 120 cp et une seconde hydroxypropylméthylcellulose qui a une viscosité 5 apparente comprise entre 3000 cp et 5600 cp. Dans certains modes de réalisation, la formulation comprend de 11 à 12 % en poids de fumarate de quétiapine. Dans certains modes de réalisation, la formulation comprend de 29,5 à 30,5 % en poids de fumarate de quétiapine. Dans 10 certains modes de réalisation, la formulation comprend de 37,9 à 38,9 % en poids de fumarate de quétiapine. Dans certains modes de réalisation, la formulation comprend de 52,4 à 53, 4 % en poids de fumarate de quétiapine. Dans certains modes de réalisation, une première cible 15 est, lorsque la dissolution est effectuée dans un appareil à panier ayant une vitesse de rotation de 200 tours par minute et contenant 900 millilitres de citrate de sodium 0,05 molaire et d'hydroxyde de sodium 0,09 normal, auxquels 100 millilitres de phosphate de sodium 0,05 molaire et 20 d'hydroxyde de sodium 0,46 normal sont ajoutés après 5 heures : 58 % de la quétiapine est dissoute dans la première période de six heures de la dissolution. Dans certains modes de réalisation, une seconde cible est : 80 % de la quétiapine est dissoute dans la première période de 25 12 heures de la dissolution. Dans certains modes de réalisation de l'invention, une forme pharmaceutique solide comprend une dose de quétiapine, la forme pharmaceutique, après ingestion dans des conditions d'équilibre par différents humains, résultant en des 30 concentrations plasmatiques de quétiapine en fonction du temps, dont la moyenne a une concentration rapportée à la dose, C/dose, qui est comprise entre : environ 0,433 et 2908657 environ 0,678 à 1 heure après administration ; environ 1,01 et environ 1,35 à 4 heures après administration ; environ 0,930 et environ 1,35 à 8 heures après administration ; environ 0,590 et environ 1,07 à 12 heures après 5 administration ; et environ 0,204 et environ 1,22 à 16 heures après administration ; où la dose est comprise entre 49,5 mg et 249,5 mg et C est exprimé en nanogrammes de quétiapine par millilitre de plasma. Dans certains modes de réalisation de l'invention, une 10 forme pharmaceutique solide comprend une dose de quétiapine, la forme pharmaceutique, après ingestion dans des conditions d'équilibre par différents humains, résultant en des concentrations plasmatiques de quétiapine en fonction du temps, dont la moyenne a une concentration rapportée à la 15 dose, C/dose, qui est comprise entre : environ 0,433 et environ 0,678 à 1 heure après administration ; environ 1,01 et environ 1,35 à 4 heures après administration ; environ 0,930 et environ 1,35 à 8 heures après administration ; environ 0,590 et environ 1,07 à 12 heures après 20 administration ; et environ 0,204 et environ 1,22 à 16 heures après administration ; où la dose est supérieure à 350 mg et C est exprimé en nanogrammes de quétiapine par millilitre de plasma. Dans certains modes de réalisation de l'invention, une 25 forme pharmaceutique solide comprend une quantité de quétiapine et 30,0 % d'hydroxypropylméthylcellulose, où 15 à 29 des 30,0 % est un premier constituant d'hydroxypropylméthylcellulose, de sorte que la formulation présente de manière optimale le rapport C : dose dépendant du 30 temps ; le reste des 30,0 % est un second constituant d'hydroxypropylméthylcellulose ; les premier et second constituants correspondent, respectivement, à une première 2908657 46 qualité d'hydroxypropylméthylcellulose qui a une viscosité apparente comprise entre 80 cp et 120 cp et une seconde hydroxypropylméthylcellulose qui a une viscosité apparente comprise entre 3000 cp et 5600 cp ; et C : dose est dans une 5 plage définie par base + exp(ùKa x t) ù exp(ùKe x t) x/ x -1,5 où : C est la concentration plasmatique de quétiapine moyenne, en nanogrammes de quétiapine par millilitre de plasma, au temps t après administration de la quétiapine à un 10 humain ; base est compris entre, limites incluses, 0,1227 et 0,2428 ; Ke est compris entre, limites incluses, 0,2344 et 0,2678 ; Ka est compris entre, limites incluses, 0,1396 et 0,1592 ; et la dose est comprise entre 49,5 mg et 249,5 mg. Dans certains modes de réalisation, une forme 15 pharmaceutique solide comprend une quantité de quétiapine et 30,0 % d'hydroxypropylméthylcellulose, où 15 à 29 des 30,0 % est un premier constituant d'hydroxypropylméthylcellulose, de sorte que la formulation présente de manière optimale un rapport C : dose dépendant du temps ; le reste des 30,0 % est 20 un second constituant d'hydroxypropylméthylcellulose ; les premier et second constituants correspondent, respectivement, à une première qualité d'hydroxypropylméthylcellulose qui a une viscosité apparente comprise entre 80 cp et 120 cp et une seconde hydroxypropylméthylcellulose qui a une viscosité 25 apparente comprise entre 3000 cp et 5600 cp ; et C : dose est dans une plage définie par base + exp(ùKa x t) ù exp(ùKe x t) K~ -1,5 2908657 47 où : C est la concentration plasmatique de quétiapine moyenne, en nanogrammes de quétiapine par millilitre de plasma, au temps t après administration de la quétiapine à un humain ; base est compris entre, limites incluses, 0,1227 et 5 0,2428 ; Ke est compris entre, limites incluses, 0,2344 et 0,2678 ; Ka est compris entre, limites incluses, 0,1396 et 0,1592 ; et la dose est supérieure à 350 mg. L'invention peut comprendre un procédé de fabrication d'une forme pharmaceutique solide ayant une composition qui 10 comprend un composant actif et des premier et second constituants. Le composant actif peut être la quétiapine. Dans certains modes de réalisation de l'invention, le procédé peut comprendre l'entrée dans un modèle multivarié de premières données correspondant à un premier constituant ; 15 l'entrée dans le modèle de secondes données correspondant à un second constituant ; en utilisant le modèle, l'identification d'un rapport entre une première quantité de constituant et une seconde quantité de constituant de sorte que la forme pharmaceutique satisfait à un critère de 20 dissolution lorsque la composition comprend les premier et second constituants proportionnellement au rapport. Ce procédé peut être utilisé, par exemple, pour déterminer un rapport de constituants pour obtenir un profil de dissolution souhaité compte tenu des variations de propriétés de 25 constituant, telles que les variations de lot à lot ou de source à source, qui peuvent se produire durant la fabrication de la forme pharmaceutique, telle que la fabrication commerciale sur une longue durée, ou lorsque des lots de constituant identiques ne sont pas aisément 30 disponibles. Dans certains modes de réalisation, les premier et second constituants comprennent, respectivement, des premier 2908657 48 et second lots d'hydroxypropylméthylcellulose. Dans certains modes de réalisation, les premier et second lots ont des première et seconde viscosités, respectivement, et la première viscosité est différente de la seconde viscosité. 5 Dans certains modes de réalisation, la première viscosité est dans la plage de 80 à 120 cp, et la seconde viscosité est dans la plage de 3000 à 5600 cp. Dans certains modes de réalisation, les première et seconde données comprennent des viscosités mesurées 10 correspondant aux premier et second lots, respectivement. Dans certains modes de réalisation, les première et seconde données comprennent des teneurs en hydroxypropoxy des premier et second lots, respectivement. Dans certains modes de réalisation, au moins une des teneurs en hydroxypropoxy est 15 mesurée en utilisant la résonance magnétique nucléaire. Dans certains modes de réalisation, au moins une des teneurs en méthoxy est mesurée en utilisant la résonance magnétique nucléaire. Dans certains modes de réalisation, les première et 20 seconde données comprennent des poids moléculaires correspondant aux premier et second lots, respectivement. Dans certains modes de réalisation, les première et seconde données comprennent des teneurs en méthoxy des premier et second lots, respectivement. 25 Dans certains modes de réalisation, les première et seconde données comprennent des informations de taille de particule correspondant aux premier et second lots, respectivement. Les informations de taille de particule peuvent être caractérisées comme étant, par exemple, le % 30 traversant 100 mesh (un indice qui peut être extrait du certificat d'analyse du fournisseur ; les tailles en mesh de tamis plus petites de 3 1/2 à 400 sont désignées par le 2908657 49 nombre d'ouvertures par pouce linéaire dans le tamis. Ainsi, un tamis de 100 mesh a 100 ouvertures par pouce. Par exemple, un tamis de 100 mesh peut avoir des trous qui sont de 149 x 149 microns. Le % traversant un tamis de 100 mesh est donc le 5 pourcentage en poids de particules qui font moins de 149 microns de diamètre). La taille de particule peut également être caractérisée par le diamètre de particule médian (D50) et/ou la plage de taille de particule, tous deux pouvant être déterminés en utilisant une technique de 10 diffraction laser. Dans certains modes de réalisation, les première et seconde données comprennent des informations de nombre moléculaire correspondant aux premier et second lots, respectivement. 15 Dans certains modes de réalisation, le procédé comprend l'entrée dans le modèle d'une teneur en sel de quétiapine correspondant à la composition. Dans certains modes de réalisation, le procédé comprend l'entrée dans le modèle d'une teneur en excipient 20 correspondant à la composition. Dans certains modes de réalisation, le procédé comprend l'entrée du poids de forme pharmaceutique dans le modèle. Dans certains modes de réalisation, le procédé comprend l'entrée dans le modèle d'une quantité de quétiapine 25 correspondant à la composition ; où les première et seconde données comprennent, en ce qui concerne les premier et second lots, respectivement : des teneurs en hydroxypropoxy ; et des informations de poids moléculaire. Dans certains modes de réalisation, les teneurs en hydroxypropoxy sont caractérisées 30 par les pourcentages en poids d'un poids total d'hydroxypropylméthylcellulose. 2908657 Dans certains modes de réalisation, le rapport du premier au second composant a : une valeurminimale de 15% de poids de composition : 15% de poids de composition ; et une valeur maximale de 29% de poids de composition : 1% de poids 5 de composition. Dans certains modes de réalisation, le critère de dissolution est satisfait lorsque la formulation dans une forme pharmaceutique solide, lorsqu'elle est soumise à des conditions prédéterminées pendant un certain temps, est 10 dissoute à un degré qui est dans une plage prédéterminée. Dans certains modes de réalisation, le critère de dissolution est satisfait lorsque le degré est optimal dans la plage. Dans certains modes de réalisation, lorsque le rapport est un premier rapport, l'utilisation du modèle comprend la 15 prédiction de dissolution pour un second rapport ; et le degré de dissolution est optimal lorsque le degré est plus proche du centre de la plage que la dissolution correspondant au second rapport. L'invention peut comprendre un procédé de fabrication 20 d'une forme pharmaceutique en établissant pour des première et seconde propriétés de premier et second constituants, respectivement, une corrélation entre un rapport et des informations de profil de dissolution ; où le rapport est entre une première quantité de constituant et une seconde 25 quantité de constituant de sorte que la forme pharmaceutique satisfait à un critère de dissolution lorsque la composition comprend les premier et second constituants proportionnellement au rapport. Dans certains modes de réalisation, la première 30 propriété favorise la dissolution ; et la seconde propriété retarde la dissolution. Dans certains modes de réalisation, 2908657 51 la première propriété correspond à la teneur en hydroxypropoxy. Dans certains modes de réalisation, la seconde propriété correspond à la viscosité, au poids moléculaire, ou au nombre 5 moléculaire. Dans certains modes de réalisation, la première propriété correspond à la teneur en hydroxypropoxy et la seconde propriété correspond à la viscosité. Dans certains modes de réalisation, les informations de 10 profil de dissolution comprennent une première valeur correspondant à un temps et une seconde valeur correspondant au degré de dissolution à ce temps. Dans certains modes de réalisation, la corrélation peut être effectuée dans un modèle multivarié. 15 Le procédé peut comprendre la mesure d'hydroxypropoxy et de méthoxy d'une pluralité de lots d'hydroxypropylméthylcellulose. Dans certains modes de réalisation la mesure est effectuée en utilisant la résonance magnétique nucléaire (RMN). Une première qualité de 20 l'hypromellose a une première viscosité et une seconde qualité peut avoir une seconde viscosité. Le procédé peut comprendre l'entrée dans un modèle multivarié du dosage de comprimé et de la teneur en hydroxypropoxy et du poids moléculaire de chacune de la première qualité et la seconde 25 qualité. Le procédé peut comprendre en outre l'entrée dans le modèle d'une série de rapports entre une quantité de la première qualité et une quantité de la seconde qualité. Le procédé peut comprendre en outre l'identification, en utilisant le modèle, d'un rapport optimal qui correspond à un 30 profil de dissolution prédit qui a un plus faible écart par rapport à un profil cible que l'écart obtenu en utilisant les autres rapports. En variante, Le procédé peut comprendre 2908657 52 l'identification, en utilisant le modèle, d'au moins un rapport qui produit une formulation qui satisfait à un profil de dissolution souhaité. Dans certains modes de réalisation, le modèle peut être 5 un modèle de réseau neuronal artificiel réseau neuronal ( ANN ). Dans certains modes de réalisation, la corrélation peut être mise en oeuvre dans une table de conversion. Des formulations exemplaires pour des dosages de 10 comprimé de 50 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg et 400 mg sont présentées dans les tableaux 1 à 5, respectivement : Tableau 1 Dosage de comprimé : 50 mg Composants Masse (mg) % en poids Fumarate de quétiapine1 57,56 11,5 (quétiapine) (50,00) (10,0) Lactose monohydraté 125,72 25,1 Cellulose 125,72 25,1 microcristalline Citrate de sodium 36,00 7,2 dihydraté Hypromellose 2208 100 cp 120,00 24,0 Hypromellose 2208 4000 cp 30,00 6,0 Stéarate de magnésium 5,00 1,0 Eau purifiée qs -- Poids total de comprimé 500,00 100,0 le fumarate de quétiapine contient 86,86 % en poids de quétiapine 15 2908657 53 5 Tableau 2 Dosage de comprimé : 150 mg Composants Masse (mg) % en poids Fumarate de quétiapinel 172,69 30,0 (quétiapine) (150,00) (26,1) Lactose monohydraté 74,65 13,0 Cellulose 74,65 13,0 microcristalline Citrate de sodium 71,88 12,5 dihydraté Hypromellose 2208 100 cp 120,75 21,0 Hypromellose 2208 4000 cp 51,75 9,0 Stéarate de magnésium 8,63 1,5 Eau purifiée qs -- Poids de noyau de 575, 00 100,0 comprimé 1 Le fumarate de quétiapine contient 86, ô poids de quétiapine Tableau 3 Dosage de comprimé : 200 mg Composants Masse (mg) % en poids Fumarate de quétiapine1 230,26 38,4 (quétiapine) (200,00) (33,3) Lactose monohydraté 52,87 8,8 Cellulose 52,87 8,8 microcristalline Citrate de sodium 75,00 12,5 dihydraté Hypromellose 2208 100 cp 138,00 23,0 Hypromellose 2208 4000 cp 42,00 7,0 Stéarate de magnésium 9,00 1,5 Eau purifiée qs -- Poids de noyau de 600,00 100,0 comprimé 2908657 54 5 Tableau 4 Dosage de comprimé : 300 mg Composants Masse (mg) % en poids Fumarate de quétiapinel 345,38 43,2 (300,00) (37,5) (quétiapine) Lactose monohydraté 49,31 6,2 Cellulose 49,31 6,2 microcristalline Citrate de sodium 100,00 12,5 dihydraté Hypromellose 2208 100 cp 200,00 26,0 Hypromellose 2208 4000 cp 40,00 4,0 Stéarate de magnésium 16,00 2,0 Eau purifiée qs -- Poids de noyau de 800,00 100,0 comprimé 1 Le fumarate de quétiapine contient 86, ô poids de quétiapine Tableau 5 Dosage de comprimé : 400 mg Composants Masse (mg) % en poids Fumarate de quétiapine1 460,50 52,9 (quétiapine) (400,00) (46,0) Lactose monohydraté 15,50 1,8 Cellulose 15,60 1,8 microcristalline Citrate de sodium 100,00 11,5 dihydraté Hypromellose 2208 100 cp 234,90 27,0 Hypromellose 2208 4000 cp 26,10 3,0 Stéarate de magnésium 17,40 2,0 Eau purifiée qs -- Poids de noyau de 870,00 100,0 comprimé 2908657 La figure 1 représente des motifs d'anhydroglucose substitué qui constituent l'hypromellose et sont impliqués dans des processus de dissolution qui sont décrits de manière plus détaillée ci-dessous en référence à certains modes de 5 réalisation exemplaires. Les formulations peuvent être mises en œuvre dans des comprimés à libération prolongée à 50, 150, 200, 300 et 400 mg qui peuvent être fabriqués en utilisant un ou plusieurs des dispositifs et procédés suivants : des procédés 10 de granulation à fort taux de cisaillement, séchage à lit fluidisé, broyage, mélange, compression, pelliculage aqueux, et d'autres procédés adaptés quelconques qui sont identiques ou similaires à d'autres procédés de fabrication utilisés généralement dans l'industrie pharmaceutique. 15 Les matières premières peuvent être transférées dans le granulateur à fort taux de cisaillement et peuvent être mélangées pendant 10 minutes. Tous les excipients (à l'exception du stéarate de magnésium) peuvent être ajoutés dans le granulateur à fort taux de cisaillement. Un temps de 20 mélange à sec de 10 minutes peut être utilisé. Durant l'étape de granulation humide de l'eau peut être ajoutée au mélange sec pour terminer la granulation. Il peut y avoir une plage de quantité d'eau ajoutée à la granulation et de taux d'ajout d'eau pour obtenir un produit acceptable. 25 Un matériau broyé par voie humide peut être séché dans un séchoir à lit fluidisé. Pour chaque lot une humidité cible de ≤3 % perte à la dessiccation (LOD) peut être obtenue. Un broyeur à percussion peut être utilisé pour réduire la taille du granulat pour obtenir des caractéristiques 30 d'écoulement et de compression adéquates. Un temps de mélange de lubrifiant de 3 minutes peut être utilisé. 2908657 56 Des paramètres de fabrication de comprimé illustratifs pour deux usines commerciales différentes sont présentés dans le tableau 6. 5 Tableau 6 50 mg 200 mg 300 mg 400 mg Usine 1 2 1 2 1 2 1 2 Temps de mélange 10 10 10 10 10 10 10 10 à sec (min) Quantité d'eau 151,2 187,6 163,0 240,0 242,0 300, 3 263,1 320,3 (mg/comprimé) Taux d'ajout 5 11 9 12 10 11 10 10 d'eau (kg/minute) Temps de 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 granulation supplémentaire (minutes) Perte à la detectors, Carbohydrate Polymers 45 (2001) 293-303, auquel l'homme du métier peut se référer. 20 La viscosité et le % traversant 100 mesh sont déterminés par des fournisseurs 'd'hypromellose (par exemple, Dow Chemical et Shin-Etsu Chemical Companies). La viscosité peut 2908657 74 être déterminée en utilisant une méthode de la monographie de l'hypromellose de la U.S. Pharmacopoeia.Érosion. Des formes pharmaceutiques solides peuvent libérer un composant actif par érosion d'un comprimé d'hypromellose, qui peut être 5 mesurée comme suit. Des comprimés d'hypromellose, qui peuvent comprendre Methocel K100 et Metolose SR [Type 90SH] (Hypromellose 2208 USP, 100 cP), sont préparés par compression directe. L'hypromellose est mélangée avec du stéarate de magnésium (1,5 %) dans un petit mélangeur en V 10 pendant 2 minutes. Des comprimés sont préparés en utilisant une presse F (outil de formage de 0, 3 x 0,748") à un poids cible de 640 mg ( 10 mg) et une dureté cible de 20 à 25 Kp. La vérification de valeurs de poids et de dureté régulières est effectuée en déterminant le poids et la dureté de 5 15 comprimés individuels avant d'actionner la presse et une fois que la presse a démarré des échantillons aléatoires sont prélevés pour vérifier la régularité. Des études d'érosion peuvent être effectuées en triple en utilisant un appareil à panier USP I dans un tampon acide 20 citrique 0, 05 M / NaOH 0,09 M pH 4,8 (900 ml) maintenu à 37 C et agité à une vitesse de 100 trs/min. Chaque comprimé est pesé avant de commencer l'essai. Les paniers sont enlevés du milieu à 16 heures et séchés à 60 C dans un four pendant une durée de 24 heures. Les résidus sont ensuite refroidis sur un 25 déshydratant avant pesée. Le pourcentage d'érosion est calculé comme suit : % Érosion = (W1 - W2) *100/ (W1) , où W1 est le poids de comprimé avant essai et W2 est le poids de résidu refroidi. 30 Le tableau 15 présente le pourcentage d'érosion pour 20 formes pharmaceutiques solides d'une formulation. 2908657 Tableau 15 Référence de Érosion (%) après Dissolution de composant lot 16 heures actif à 12 heures (%) A 29,1 58,2 B 25,5 67,9 C 40,2 69,2 D 42,0 73,9 E 40,6 74,1 F 51,0 77,4 G 48,1 78,0 H 56,7 78,1 I 55,7 78,2 J 50,0 79,2 K 57,7 82,5 L 49,9 82,7 M 57,7 83,8 N 54,4 86,4 O 70,5 91,0 P 69,4 91,4 Q 67,2 92,1 R 72,9 93,5 S 62,1 94,6 T 70,4 97,2 Sur la base des données dans le tableau 15, il existe une forte corrélation entre la vitesse de libération de 5 composant actif depuis des formes pharmaceutiques solides contenant de l'hypromellose à faible viscosité (avec de l'hypromellose à viscosité élevée et d'autres excipients) et l'érosion de comprimés d'hypromellose à faible viscosité, comme exemplifié sur la figure 10 pour le temps de 10 dissolution de 12 heures. Par conséquent, l'essai d'érosion peut être utilisé en tant qu'essai de performances dans l'évaluation de nouveaux lots d'hypromellose à faible viscosité, pour identifier et rejeter les lots qui conduiraient à des comprimés ayant des 15 caractéristiques de libération de médicament inacceptables, 2908657 76 ou pour déterminer un rapport approprié de l'hypromellose à faible viscosité à l'hypromellose à viscosité élevée qui conduirait à des comprimés ayant des caractéristiques de libération acceptables. 5 Taille de particule. La taille de particule peut être mesurée par tamisage par jet d'air. Par conséquent, des produits d'hypromellose commercialisés peuvent être classés en terme de chimie (teneur en méthoxy et hydroxypropoxy), de viscosité et de 10 forme physique (taille de particule). Dans le cas de produits METHOCEL , la classification prend la forme suivante : METHOCEL X NY P, où X identifie l'hypromellose comme étant E, F, ou K ; NY indique la viscosité (N étant un nombre et Y, s'il est présent, une lettre indiquant un multiplicateur, 15 C représentant 100 et M représentant 1000, le produit multiplicatif étant la viscosité apparente en mPa•s, solution à 2 % dans H2O à 20 C) ; P est un suffixe qui, s'il est présent, peut être utilisé pour identifier des produits spéciaux ( LV désigne une faible viscosité, CR une 20 qualité à libération contrôlée, EP un produit qui est conforme aux spécifications de la Pharmacopée européenne, etc.). Un agent tampon (tel que le citrate de sodium dihydraté) peut augmenter le pH dans un noyau de comprimé hydraté, de 25 manière à diminuer la solubilité de noyau afin de réduire au minimum la libération par diffusion. Pour les formulations, la sélection de lactose, de cellulose microcristalline et de stéarate de magnésium est conduite conformément à la pratique courante dans l'industrie. Des formulations pour différents 30 dosages de comprimé sont présentées dans le tableau 16. 2908657 Tableau 16 Composants Formulation de comprimé 400 mg 300 mg 200 mg 150 mg 50 mg Fumarate de quétiapine 460,50 345,38 230,26 172,69 57,56 Lactose monohydraté 15,50 49,31 52,87 74,65 125,72 Cellulose microcristalline 15,60 49,31 52,87 74,56 125,72 Citrate de sodium dihydraté 100,00 100,00 75,00 71,88 36,00 Hypromellose 2208 100 cp 234,90 200,00 138,00 120,75 120,00 Hypromellose 2208 4000 cp 26,10 40,00 42,00 51,75 30,00 Stéarate de magnésium 17,40 16,00 9,00 8,63 5,00 Eau purifiée qs qs qs qs qs Poids total de comprimé 870,00 800,00 600,00 575,00 500,00 Matériaux d'enrobage 0 11,765 8,82 0 7,353 HPMC 2910, 6 cp Polyéthylèneglycol 400 NF 2,726 3,529 2,65 1,802 2,206 Chromatone DDB-a 19,077 4,706 3,53 12,608 2,941 Eau purifiée 123,6 180,0 135,0 81,7 112,5 Poids total d'enrobage 21,8 20,0 15,0 14,4 12,5 a Les mélanges de pigments ayant une luminosité et une couleur indiquées sont comme suit : SSR 400 mg : 8146W (blanc) ; SSR 300 mg : 8580Y (jaune) , SSR 200 mg : 7757-Y (jaune) ; SSR 150 mg : 8146W (blanc) ; SSR 50 mg : 7756-OR 5 (orange). Les études ont mis en évidence une variabilité de la dissolution de comprimé dans un lot de comprimés qui n'a pas pu être attribuée à un facteur unique quelconque, mais dépend de quatre facteurs d'hypromellose : viscosité / poids 10 moléculaire, la granulométrie, la teneur en hydroxypropoxyle, et la teneur en méthoxyle. Il a été observé que l'importance relative de ces facteurs varie suivant le dosage de comprimé, et il a été observé que les hypromelloses de différents fournisseurs (par exemple, Dow Chemical Company et Shin-Etsu, 15 Ltd.) ont des comportements différents. Une augmentation de viscosité (une augmentation de longueur de chaîne et donc de poids moléculaire) conduit à une réduction de la vitesse d'érosion de surface et donc de la vitesse de libération de médicament. Il existe des 20 éléments indiquant que cet effet peut atteindre un plateau à 77 2908657 78 des viscosités élevées. Un mélange d'hypromellose à viscosité élevée et faible pour obtenir une viscosité intermédiaire peut être modélisé en utilisant l'équation de Phillipof : = (1 + KC)8, où 1 = viscosité en cp, K = constante pour 5 chaque lot de polymère individuel, et C = concentration exprimée en pourcentage. Des formulations qui comprennent des combinaisons de qualités d'hypromellose peuvent être susceptibles de variations de viscosité qui peuvent se produire en conséquence d'une variabilité dans les 10 spécifications de lots d'hypromellose. L'effet de variation délibérée de la viscosité entrainé en ajustant les proportions de qualités d'hypromellose 2208 à viscosité faible et élevée, caractérisées par le poids moléculaire moyen en poids (Mw), pour trois lots de 15 comprimés, est représenté sur la figure 11. Des particules plus petites qui ont un rapport surface : masse plus élevé sont hydratées plus rapidement que des particules plus grandes. Ceci conduit à une formation plus efficace de la barrière de gel protectrice. Par contre, des 20 comprimés fabriqués à partir de plus grandes particules d'hypromellose ont tendance à se désintégrer. Ceci conduit à une libération de médicament rapide et incontrôlée. En ce qui concerne la teneur en hydroxypropoxyle et en méthoxyle, la formulation et les procédés de préparation sont 25 basés sur des théories qui sont en désaccord avec des hypothèses largement acceptées concernant la chimie de matrice d'hypromellose (voir, par exemple, Using Dow Excipients for Controlled Release of Drugs in Hydrophilic Matrix Systems, The Dow Chemical Company, Midland, MI, 2006). 30 Il a été antérieurement postulé, comme mentionné précédemment, que le groupe hydroxypropyle agit en tant que substituant hydrophile qui contribue grandement au taux 2908657 79 d'hydratation, tandis que le groupe méthoxyle agit en tant que substituant relativement hydrophobe et ne contribue pas au taux d'hydratation. Il a donc été considéré que le taux d'hydratation des différentes chimies d'hypromellose dépend 5 du rapport de substituant hydroxypropoxyle : méthoxyle. Contrairement à cette hypothèse, des mesures de point de trouble ont démontré que, pour les lots de polymère étudiés, les groupes méthoxyle et hydroxypropoxyle agissent tous deux en tant que substituants hydrophobes, de sorte qu'une 10 augmentation de la teneur de l'un d'entre eux conduit à une diminution du point de trouble. La relation inverse entre la teneur en hydroxypropyle et le point de trouble pour des lots d'hypromellose ayant un taux similaire de substitution méthoxy est représentée sur la figure 12. De plus, lorsque 15 des lots d'hypromellose sont utilisés dans la formulation, tous les autres facteurs étant égaux, une telle diminution du point de trouble conduit à une augmentation de vitesse de libération de médicament, comme décrit sur la figure 13. Des études du mécanisme de libération ont démontré que la 20 libération de quétiapine depuis des comprimés est contrôlée exclusivement par l'érosion, comme illustré par les profils de libération coïncidents pour la quétiapine et l'hypromellose sur la figure 14. Par conséquent, des variations de teneur en méthoxyle et de teneur en 25 hydroxypropoxyle affectent la vitesse d'érosion. Des procédés de préparation d'une formulation comprennent une variation de lot à lot du rapport d'hypromellose à viscosité élevée et faible pour compenser les variations normales de teneur en hydroxypropoxyle, de 30 teneur en méthoxyle, et de viscosité de lots d'hypromellose, qui sinon conduiraient à une variabilité inacceptable du profil de dissolution de quétiapine depuis des comprimés. Les 2908657 procédés diffèrent de l'approche de formule maître conventionnelle, dans laquelle chaque lot d'une formulation est préparé de manière identique en incorporant le composant actif et les excipients en des quantités fixes et en traitant 5 ceux-ci d'une manière identique. Dans des procédés de l'invention, la teneur totale en hypromellose peut être fixe pour tous les lots mais le rapport de l'hypromellose à viscosité faible et élevée peut être différent dans différents lots, parmi lesquels le rapport peut varier entre 10 15,0:15,0 et 29,0:1,0. Les procédés de l'invention peuvent mettre en œuvre des procédures de laboratoire (par exemple, la mesure d'hydroxypropoxyle par résonance magnétique nucléaire) qui peuvent avoir une variabilité réduite comparées à des 15 méthodes d'essai simples. Les méthodes peuvent mettre en œuvre des outils prédictifs pour déterminer le rapport de lots d'hypromellose à viscosité élevée et faible pour obtenir un profil de dissolution pour une formulation à un dosage donné. L'outil prédictif peut prendre la forme d'une table de 20 conversion (dérivée de données historiques), un modèle mathématique multivarié, ou un autre outil heuristique adapté quelconque. Les procédés peuvent améliorer la fréquence à laquelle des formes pharmaceutiques satisfont à des spécifications de 25 libération de médicament pour des produits commercialisés, soutiennent l'utilisation d'une spécification d'achat large pour des lots d'hypromellose compatible avec la capacité du fabricant, permettent l'utilisation d'hypromellose de différents fournisseurs, soutiennent l'utilisation de 30 différents sites et échelles de fabrication, et/ou soutiennent la fabrication de lots de forme pharmaceutique ayant des profils de libération plus rapides ou plus lents, 2908657 81 comme cela peut être requis pour des études pharmacocinétiques. Les procédés peuvent être appliqués aux formulations ci-dessus et à d'autres formulations de quétiapine, ou de sels 5 pharmaceutiquement acceptables de celle-ci, ou des formulations comprenant d'autres substances actives et une teneur en hypromellose comprise entre 15 et 55 Certains modes de réalisation de l'invention comprennent un modèle multivarié qui peut être utilisé pour corréler les 10 propriétés d'hypromellose et les informations de formulation à des mesures in vitro de dissolution de comprimé. Il a été déterminé que la teneur en hypromellose et la viscosité d'hypromellose contribuent à la vitesse de libération de quétiapine depuis des formulations de comprimé à libération 15 prolongée de quétiapine. De manière inattendue, non seulement les rapports de teneur en hypromellose et de viscosité affectent les vitesses de libération, mais en outre les propriétés de polymère [par exemple, la teneur en hydroxypropoxy] affectent les vitesses de libération. 20 Le modèle peut être un modèle de réseau neuronal artificiel ( ANN ), qui peut présenter de faibles erreurs de prédiction comparés à d'autres modèles. Un ANN est une procédure mathématique pour corréler des variables à une sortie. L'ANN développe une corrélation entre des entrées 25 connues et des sorties connues dans un processus appelé apprentissage . Un réseau neuronal ( NN ) à réaction positive multicouche est décrit, par exemple, par Despagne, F. et D. Luc Massart, 1998, "Neural netwozks,in mgltiyariate calibration," Analyst, 123:157R-178R, auquel l'homme duj 30 métier peut se, référer. Une plateforme d'analyse numérique commercialisée sous le nom de marque MATLAB, qui est commercialisée par MathWorks, Inc. de Natick, 2908657 82 Massachusetts, est un outil commercialisé pour l'apprentissage de réseaux neuronaux et l'utilisation de réseaux neuronaux définis pour la prédiction. Le NN à réaction positive et la rétro-propagation rapide sont 5 disponibles par l'intermédiaire de plusieurs progiciels commercialisés. La figure 15 décrit une représentation simplifiée d'ANN à réaction positive 1500 avec les entrées et sorties appropriées pour les formulations de l'invention comme 10 présentement décrit. La figure 15 représente une couche d'entrée 1502, une couche masquée 1504, et une couche de sortie 1506. Les propriétés d'hypromellose et les informations de formulation sont entrées dans la couche d'entrée 1502. 15 La sortie 1506 est le % dissous, c'est-à-dire, le % de quétiapine libéré pour un temps unique. La courbe de dissolution de comprimés à libération prolongée de quétiapine comme présentement décrit, et d'autres sels pharmaceutiquement acceptables, peut être modélisée en 20 utilisant un réseau neuronal indépendant par échantillonnage de dissolution en fonction du temps. Les résultats peuvent être combinés pour obtenir un profil de dissolution qui couvre différents temps. Un exemple d'architecture d'ANN pour des formulations de 25 quétiapine comme présentement décrit et d'autres sels pharmaceutiquement acceptables est présenté dans le tableau 17. Les éléments référencés dans le tableau 17 ainsi que les paramètres d'entrée et résultats de dissolution, définissent un ANN utilisé pour des comprimés de quétiapine 30 comme présentement décrit (et ses sels pharmaceutiquement acceptables, plus particulièrement le sel de fumarate). Une description des architectures d'ANN et des paramètres 2908657 83 présentés dans le tableau 17 est faite, par exemple, dans Despagne et Massart, 1998 (cité ci-dessus). Des entrées de modèle qui peuvent être appropriées pour les formulations sont présentement décrites, et d'autres entrées de modèle 5 peuvent être utilisées pour d'autres modes de réalisation de l'invention, par exemple, des modes de réalisation de l'invention qui peuvent être utilisés pour d'autres compositions pharmaceutiques. 10 Tableau 17 Paramètre d'ANN Algorithme d'apprentissage Multicouche à réaction positive Rétro-propagation rapide Proportionnalisation d'entrée -1 à 1 Nombre de couches masquées 1 Nombre de cellules dans la couche masquée 10 Fonctions de transfert couches masquée et de Tangente hyperbolique sortie Nombre de cellules dans la couche de sortie 1 Sortie % de quétiapine dissous Dans certains modes de réalisation de l'invention, il y a deux types d'informations d'apprentissage entrées dans le modèle 1500. Le premier type est constitué d'informations sur 15 la formulation, et le second type est constitué de données sur des propriétés spécifiques de l'hypromellose. Des dosages de comprimé à 50 mg, 200 mg, 300 mg et 400 mg ont été inclus dans l'apprentissage du modèle 1500. Des comprimés ont été fabriqués conformément au protocole 20 décrit dans l'Exemple 2 ci-dessous. Les composants de formulation et les poids de comprimé ont été inclus en tant qu'entrées (voir le Tableau 18). La composition quantitative de composants a été exprimée comme étant la teneur relative (% en poids) de chaque composant pour chaque dosage de 2908657 84 comprimé. Pour chaque lot d'un de comprimés d'un dosage quelconque, les seules différences dans les entrées de formulation sont les quantités d'hypromellose à 100 cp et 4000 cp, mais la somme totale d'hypromellose à 100 cp et 5 4000 cp est pour chaque lot de 30 % en poids de la formulation. Tous les autres composants de formulation restent fixes pour chaque dosage de formulation. Tableau 18 Fumarate de quétiapine (% en poids) Lactose monohydraté (% en poids) Cellulose microcristalline (% en poids) Citrate de sodium (% en poids) Hypromellose, 100 cp (% en poids) Hypromellose, 4000 cp (% en poids) Stéarate de magnésium (% en poids) Poids de comprimé (mg) 10 Le tableau 16 présente la composition quantitative de comprimés de formulations de quétiapine comme présentement décrit et d'autres sels pharmaceutiquement acceptables de différents poids. 15 Le second type d'informations d'apprentissage entrées dans le modèle 1500 sont des données de propriétés d'hypromellose. Bien que des données commerciales présentent une conformité aux spécifications de la pharmacopée, ces données seules s'avèrent insuffisantes pour comprendre la 20 corrélation entre l'hypromellose et les résultats de dissolution. Huit propriétés d'hypromellose ont été choisies pour le modèle (voir le Tableau 19). Les valeurs pour l'hypromellose à 100 cp et 4000 cp pour chaque propriété ont été incluses 25 dans le modèle. 2908657 Tableau 19 Propriété d'hypromellose Abréviation Teneur en hydroxypropoxy (% en poids) Teneur en méthoxy (% en poids) Viscosité (op) Poids moléculaire : Poids moyen Nombre moyen Taille de particule : o traversant 100 mesh (150 um) % 8 72,8 83,7 92,4 200 23 7 9,8 19,7 39,7 55,1 63,1 75,6 87,9 96,0 200 23 7 9,5 19,5 39,4 54,9 63,2 77,0 89,8 95,9 200 23 7 9,6 19,7 39,9 55,2 63,7 77,3 89,8 97,9 200 23 7 8,9 18,1 36,6 50,5 58,0 69,1 80,8 91,0 200 23 7 8,4 16,4 31,9 43,4 49,4 58,2 65,4 73,2 200 23 7 10,0 20,8 42,7 60,0 69, 6 85,1 95,7 100,2 200 23 7 10,0 20,1 40,9 56,5 64,5 76,9 87,5 93,5 200 23 7 9,7 20,2 41,5 57,0 64,7 76,8 87,9 94,6 200 23 7 10,4 21,2 43,1 59,4 67,7 82,1 94,0 99,5 200 23 7 10,0 20,4 41,3 57,0 64,8 77,4 89,7 96,6 200 23 7 10,1 20,6 42,0 57,6 65,7 78,6 89,9 95,2 200 23 7 9,5 19,2 39,4 54,9 62,9 76,1 88,3 95,6 200 23 7 10,5 21,0 42,8 58,8 67,0 80,5 92,2 98,7 200 23 7 11 22 43 60 68 83 95 98 200 23 7 12 23 44 61 72 93 99 100 200 23 7 9 18 35 48 55 63 71 80 200 23 7 9,8 19,8 39,7 54,2 61,9 73,7 87,0 96,5 200 23 7 9,6 19,0 38,1 52,5 59,9 71,4 84,7 95,6 200 23 7 9,0 18,6 38,5 53,5 61,3 73,7 85,8 95,0 200 23 7 10,4 20,3 40,2 55,0 62,2 73,7 87,0 96,5 200 23 7 9,1 18,1 36,0 49,6 56,3 65,9 79,7 93,5 200 23 7 10,0 20,6 41,5 57,1 65,6 79,5 91,4 97,9 200 23 7 9,7 19,7 39,8 55,5 63,8 77,3 89,4 97,0 200 23 7 9,7 19,7 40,0 55,9 64,3 77,8 90,3 98,0 200 23 7 11,0 21,2 41,8 58,0 66,8 81,0 91,8 97,3 200 23 7 10,0 21,3 44,3 62,0 74,3 93,5 98,8 101,1 200 23 7 10,5 21,6 44,7 62,5 73,8 92,1 98,8 101,5 2908657 HPMC Dissolution (%) Dosage de 100 cp 4000 cp 1 heure 2 4 6 8 12 16 20 comprimé (%) (%) heures heures heures heures heures heures heures 200 23 7 9,3 19,1 38,6 53,7 61, 1 72,6 86,2 96,3 300 25 5 9,4 19,8 41,0 56,8 65,4 80,6 91,7 95,4 300 25 5 11,3 22,8 46,1 64,5 78,5 97,7 101,1 101,7 300 25 5 11,5 22,6 44,4 61,6 74,2 93,7 99,8 102,0 300 25 5 10,5 19,7 37,4 50,4 56,9 65,7 74,8 83,9 300 25 5 9,4 20,1 41,8 58,0 66,2 78,5 88,2 92,8 300 25 5 9,0 19,0 39,4 55,0 63,6 77,7 89,3 94,5 300 25 5 9,0 18,8 38,4 52,9 60,4 71,8 83,4 91,7 300 25 5 8,7 18,4 37,9 53,1 61,3 74,8 88,3 95,5 300 25 5 8,3 18,0 37,7 53,1 60,9 75,6 90,6 95,5 300 25 5 9,1 18,8 38,2 52,8 59,4 70,6 83,9 92,4 300 25 5 9,4 18,9 37,7 51,7 58,0 66,9 77,9 88,5 300 25 5 9,8 20,7 42,2 58,8 67,9 82,9 94,6 99,9 300 25 5 9,0 19,0 38,6 53,4 61,0 72,9 84,8 92,4 300 25 5 9,6 19,9 40,5 58,5 67,3 81,0 91,1 95,8 300 25 5 8,9 18,8 38,4 53,3 60,4 71,6 84,1 91,1 400 27 3 9,5 20,2 41,4 57,0 66,6 82,1 91,7 95,2 400 27 3 10,4 22,4 46,0 63,2 73,2 87,6 93,4 95,8 400 27 3 10,3 22,3 45,8 62,7 72,7 87,0 93,3 95,8 400 27 3 11,1 23,4 48,1 65,8 79,7 97,5 101,0 101,7 400 27 3 11,2 23,0 46,6 64,1 77,5 94,9 98,0 99,2 400 27 3 10,3 20,2 39,5 53,9 61,4 74,0 85,9 94,5 400 27 3 11,2 23,6 48,5 66,6 81,1 97,7 100,1 100,8 400 27 3 11,7 24,2 49,2 67,2 81,0 97,5 100,1 100,7 400 22 8 8,7 17,3 34,6 47,4 55, 1 66,3 76,1 84,7 400 27 3 9,3 20,2 41,5 57,3 67,0 82,4 92,2 95,2 400 27 3 9,2 20,0 41,1 56,2 64,3 77,0 88,1 94,2 400 27 3 9,8 21,6 44,6 61,0 70,9 86,5 94,5 96,5 400 27 3 9,8 21,2 43,9 60,4 71,5 88,2 95,7 97,5 400 27 3 9,1 19,9 40,9 56,1 64,5 77,9 90,0 96,1 400 27 3 9,5 21,0 43,7 60,1 70,6 87,1 94,0 95,9 400 27 3 9,6 21,0 43,3 59,4 68,8 87,3 96,5 98,4 400 27 3 9,3 19,7 40,4 55,3 62,9 76,3 89,5 94,9 400 27 3 9,4 20,6 42,2 57,9 65,8 79,7 90,6 94,5 400 27 3 9,5 20,1 41,0 56,6 65,6 81,8 91,7 94,3 400 27 3 10,0 22,1 46,6 63,5 76,6 91,0 94,3 96,0 400 27 3 10,0 21,7 44,5 60,9 70,1 85,6 94,1 96,3 50 29 1 20,0 33,0 57,0 73,0 92,0 102,0 102,0 103,0 2908657 101 HPMC Dissolution (%) Dosage de 100 cp 4000 cp 1 heure 2 4 6 8 12 16 20 comprimé (%) (%) heures heures heures heures heures heures heures 50 29 1 18,0 29,0 47,0 58,0 62,0 72,0 87,0 99,0 50 29 1 24,0 38,0 63,0 82,0 100,0 102,0 102,0 103,0 50 29 1 17,0 27,0 45,0 57,0 61,0 70,0 80,0 94,0 50 29 1 21,0 34,0 57,0 72,0 85,0 104,0 105,0 105,0 200 29 1 13,0 26,0 52,0 71,0 84,0 101,0 102,0 102,0 200 29 1 12,0 25,0 49,0 66,0 74,0 92,0 99,0 102,0 200 29 1 12,0 20,0 36,0 48,0 53,0 60,0 69,0 84,0 200 29 1 13,0 26,0 53,0 72,0 85,0 102,0 103,0 103,0 200 29 1 13,0 24,0 49,0 64,0 70,0 85,0 95,0 98,0 300 29 1 12,0 24,0 48,0 66,0 78,0 98,0 101,0 101,0 300 29 1 12,0 23, 0 46,0 63,0 72,0 91,0 97,0 99,0 300 29 1 8,0 17,0 35,0 47,0 53,0 61,0 77,0 88,0 300 29 1 12,0 24,0 48,0 67,0 79,0 99,0 101,0 102,0 300 29 1 12,0 22, 0 42,0 56,0 62,0 81,0 99,0 100,0 400 29 1 12,0 24,0 49,0 66,0 79,0 94,0 97, 0 99,0 400 29 1 12,0 25,0 50,0 67,0 77,0 90,0 95,0 97,0 400 29 1 10,0 20,0 39,0 52,0 58,0 66,0 77,0 87,0 400 29 1 12,0 25,0 50,0 68,0 79,0 93,0 96,0 97,0 400 29 1 11,0 22,0 44,0 59,0 67,0 85,0 97,0 99,0 50 22 8 18,0 30,0 54,0 71,0 86,0 103,0 103,0 103,0 50 22 8 22,0 32,0 53,0 67,0 75,0 93,0 103,0 103,0 50 22 8 16,0 25,0 44,0 57,0 62,0 74,0 87,0 98,0 50 22 8 18,0 26,0 42,0 53,0 56,0 61,0 67,0 72,0 50 22 8 16,0 25,0 41,0 51,0 56,0 63,0 70,0 76,0 50 22 8 16,0 26,0 43,0 55,0 60,0 71,0 82,0 95,0 50 22 8 16,0 21,0 42,0 54,0 59,0 65,0 73,0 81,0 200 22 8 11,0 21,0 43,0 60,0 73,0 94,0 102,0 103,0 200 22 8 10,0 19,0 38,0 53,0 62,0 76,0 92,0 101,0 200 22 8 9, 0 18,0 35,0 49,0 56,0 66,0 76,0 85,0 200 22 8 9,0 16,0 28,0 37,0 41,0 47,0 53,0 58,0 200 22 8 10,0 17,0 30,0 40,0 44,0 50,0 56,0 60,0 200 22 8 9,0 16,0 30,0 41,0 46,0 54,0 60,0 68,0 300 22 8 9,0 19,0 39,0 50,0 67,0 88,0 100,0 102,0 300 22 8 9,0 17,0 34,0 48,0 56,0 69,0 86,0 97,0 300 22 8 9,0 17,0 34,0 47,0 53,0 62,0 69,0 75,0 300 22 8 8,0 13,0 24,0 31,0 35,0 40,0 45,0 49,0 300 22 8 8,0 15,0 28,0 39,0 44,0 52,0 58,0 64,0 400 22 8 9,0 19,0 38,0 54,0 67,0 86,0 97,0 99,0 2908657 102 HPMC Dissolution (%) Dosage de 100 cp 4000 cp 1 heure 2 4 6 8 12 16 20 comprimé (%) (%) heures heures heures heures heures heures heures 400 22 8 8,0 17,0 34,0 48,0 58,0 75,0 91,0 96,0 400 22 8 9,0 18,0 37,0 51,0 59,0 73,0 88,0 92,0 400 22 8 8,0 15,0 28,0 38,0 43,0 50,0 56,0 64,0 400 22 8 8,0 15,0 29,0 40,0 46,0 54,0 61,0 68,0 400 22 8 9,0 16,0 32,0 43,0 50,0 58,0 67,0 80,0 50 15 15 16,0 26,0 46,0 60,0 68,0 88,0 99,0 100,0 50 15 15 18,0 27,0 43,0 57,0 60,0 69, 0 78,0 87,0 50 15 15 19,0 27,0 43,0 55,0 60,0 68,0 75,0 82,0 50 15 15 16,0 23,0 35,0 43,0 48,0 53,0 58,0 62,0 50 15 15 16,0 23,0 36,0 44,0 49,0 54,0 58,0 62,0 50 15 15 14,0 21,4 34,0 42,8 47,0 53,0 57,6 61,0 200 15 15 9,0 17,0 34,0 48,0 59,0 76,0 93,0 103,0 200 15 15 8,0 14,0 27,0 36,0 41,0 49, 0 55,0 61,0 200 15 15 8,0 15,0 28,0 38,0 44,0 53,0 60,0 65,0 200 15 15 8,0 13,0 22,0 28,0 32,0 37,0 41,0 45,0 200 15 15 8,0 12,0 21,0 28,0 31,0 36,0 40,0 44,0 200 15 15 7,0 12,0 22,0 29,0 32,0 37,0 42,0 46,0 300 15 15 8,0 15,0 29,0 42,0 52,0 68,0 84,0 97,0 300 15 15 7,0 13,0 25,0 35,0 41,0 50,0 58,0 65,0 300 15 15 7,0 13,0 24,0 32,0 37,0 44,0 50,0 55,0 300 15 15 7,0 11,0 19,0 25,0 28,0 32,0 36,0 39,0 300 15 15 7,0 12,0 20,0 26,0 28,0 33,0 36,0 39,0 300 15 15 6,0 10,0 17,0 22,0 25,0 29,0 33,0 36,0 400 15 15 7,0 14,0 30,0 42,0 53,0 70,0 83,0 92,0 400 15 15 7,0 13,0 25,0 35,0 42,0 51,0 60,0 69,0 400 15 15 7,0 13,0 26,0 37,0 43,0 53,0 60,0 67,0 400 15 15 7,0 11,0 19,0 25,0 28,0 32,0 36,0 40,0 400 15 15 6,0 11,0 20,0 26,0 30,0 35,0 40,0 43,0 400 15 15 6,0 11,0 22,0 30,0 34,0 41,0 46,0 51,0 50 15 15 20,3 29,0 44,6 55,9 60,5 68,2 76,4 85,2 50 15 15 17,6 25,7 39,8 50,2 54,5 60,7 65,8 70,0 Le tableau 25 liste les caractéristiques deslots d'hypromellose à 100 cp utilisés pour l'apprentissage du modèle 1600. 5 2908657 Tableau 25 HP MeO CoA 100 Viscosité Mw Mn D50 de Plage de (% poids) (% poids) mesh CoA particule particule 10,4 27,4 96,5 103 31000 46800 82,1 2,21 10,8 27, 6 91,2 96 31000 43900 64,0 2,00 10,5 28,2 93,0 102 24000 47000 104,1 2,42 10,5 29,0 91,8 05 31300 41300 77,7 2,55 0,6 29,0 92,9 96 23000 43800 83,4 2,29 10,7 28,7 94,8 97 33300 38500 66,3 2,66 0,8 27,7 95,0 112 36000 45600 83,2 2,63 0,6 29,2 91,2 02 33000 44600 78,6 2,67 11,8 26,4 93,7 03 38000 44800 72,3 2,69 3,4 29,1 94,9 03 47000 51400 77,7 2,75 9,8 28,5 94,6 101 30000 42800 69,7 2,39 0,6 28,4 93,0 110 30000 43100 68,4 2,59 0,7 27,9 92,8 00 28000 39500 71,1 2,96 9,9 28,9 96,2 08 36000 56500 63,3 2,87 9,9 28,8 92,8 112 42000 42100 63,1 2,46 11,2 27,9 95,8 00 25000 43000 68,9 2,76 0,6 27,5 96,6 03 34000 46500 75,7 2,56 0,6 28,2 00,0 02 30000 55000 67,4 2,09 0,7 28,5 00,0 101 30000 55000 65,7 2,14 0,7 28,5 00,0 04 31000 56000 64,3 2,10 Le tableau 26 liste les caractéristiques des lots d'hypromellose à 4000 cp utilisés pour l'apprentissage du 5 modèle 1600. Tableau 26 HP MeO CoA_100 Viscosité Mw Mn D50 de Plage de (% poids) (% poids) mesh CoA particule particule 11,3 28,8 95,0 5280 351000 30200 75,4 2,55 11,3 27,8 93,8 3684 327000 112000 67,9 2,57 11,6 29,0 90,0 5436 328000 01300 81,1 2,46 12,1 27,3 91,7 4184 304000 84000 75,0 2,93 11,9 28,5 95,0 5151 350300 94400 80,5 2,25 11,6 28,1 92,0 4782 331000 110000 107,6 2,25 11,5 29,0 93,2 4556 333000 40000 88,2 2,44 10,6 27,7 93,8 4829 331000 97000 81,5 2,57 10,8 28,7 91,6 5227 332000 94700 92,3 2,52 103 2908657 104 HP MeO CoA_100 Viscosité Mw Mn D50 de Plage de (% poids) (% poids) mesh CoA particule particule 9,9 28,2 95,3 3962 313000 88000 99,6 2,51 10,0 28,6 93,5 5535 325000 105000 55,3 2,83 12,8 27,6 90,7 4591 325000 118000 88,8 2,60 11,4 29,0 96,6 5005 329000 101000 80,9 2,07 La figure 18 représente un procédé illustratif 1800 pour formuler une formulation à libération prolongée. Le procédé peut comprendre l'étape 1810 de dosage d'hydroxypropoxy et de 5 méthoxy dans une pluralité de lots d'hypromellose en utilisant la résonance magnétique nucléaire (RMN). Parmi cette pluralité, un premier lot peut avoir une première viscosité et un deuxième lot peut avoir une deuxième viscosité. L'étape 1820 représente l'entrée dans un modèle 10 multivarié de la teneur en hydroxypropoxy et du poids moléculaire du premier lot et du deuxième lot et un dosage de comprimé. L'étape 1830 représente l'entrée dans le modèle d'une série de rapports entre une quantité du premier lot et une quantité du second lot. L'étape 1840 représente 15 l'identification, en utilisant le modèle, d'un rapport optimal qui correspond à un profil de dissolution prédit qui présente un écart par rapport à un profil cible, l'écart étant plus faible que celui des autres rapports. La figure 19 représente un procédé illustratif 1900. Le 20 procédé 1900 peut comprendre l'étape 1910 d'identification d'une pluralité de valeurs de paramètres de formulation. Le procédé 1900 peut comprendre l'étape 1920 d'identification d'une pluralité de valeurs de paramètres de propriété. L'étape 1930 représente la sélection d'une pluralité de 25 valeurs de rapport. Chaque valeur de rapport peut correspondre à un rapport du premier constituant au second constituant. L'étape 1940 représente l'identification d'une 2908657 valeur de rapport qui réduit au minimum la différence entre une fraction de dissolution prédite d'un constituant cible et une fraction de dissolution acceptable prédéterminée du constituant cible. 5 La figure 20 représente une table de conversion illustrative 2000 qui peut être utilisée pour corréler le rapport 2140 des % en poids d'excipients de contrôle de libération 2120 et 2130 aux informations de libération de composant actif 2150. Les informations 2150 peuvent 10 comprendre un pourcentage libéré 2152 de composant actif à un temps 2154. Les informations 2150 peuvent être déterminées totalement ou en partie par un ou plusieurs paramètres physiques ou chimiques 2122 et 2132 d'excipients de contrôle de libération 2120 et 2130, respectivement. Les paramètres 15 2122 et 2132 peuvent être groupés dans des plages telles que les plages 2124 et 2134, respectivement. Les informations 2150 peuvent être déterminées totalement ou en partie par le dosage de forme pharmaceutique 2110. La table de conversion 2000 peut être alimentée en déterminant de manière empirique 20 les informations 2150 pour toutes les combinaisons de valeurs de dosage 2110, des paramètres tels que 2122, des paramètres tels que 2132 et le rapport 2140. Dans certains modes de réalisation de l'invention, la table de conversion 2000 peut être alimentée partiellement en déterminant de manière 25 empirique les informations 2150 pour les valeurs et partiellement en estimant les valeurs. Par exemple, certaines valeurs d'informations 2150 peuvent être calculées par interpolation ou extrapolation sur la base de valeurs proches. 30 Dans certains modes de réalisation de l'invention, les excipients de contrôle de libération 2120 et 2130 peuvent être une hypromellose ayant des viscosités nominales de 2908657 106 100 cp et 4000 cp, respectivement. Dans certains modes de réalisation de l'invention, le composant actif peut être la quétiapine. Dans certains modes de réalisation de l'invention, des paramètres tels que 2122 et 2132 peuvent 5 correspondre à des entrées dans le modèle 1600 (représentées sur la figure 16 ; voir, par exemple, les entrées 1 à 16 dans le tableau 17). Exemples Exemple 1 : Détermination de la teneur en hydroxypropyle 10 (HP) de l'hypromellose (hypromellose) par résonance magnétique nucléaire. Conformément à la méthode RMN 2, 3,5 à environ 4,5 mg d'hypromellose sont dissous dans un solvant, qui est D2O 99,96 %. L'hypromellose est chauffée à environ 105 C pendant 15 environ 30 minutes avant dissolution dans le solvant. L'hypromellose est chauffée à environ 80 C pendant environ 15 minutes après dissolution dans le solvant. Le spectromètre de résonance magnétique nucléaire comprend une sonde de détection inverse 1H{X}. La température est d'environ 353 K. 20 L'impulsion est d'environ 45 . La largeur de spectre est d'environ -2,5 à 13,5 ppm. La répétition d'impulsion est d'environ 15 secondes. L'élargissement de raie exponentiel est d'environ 1,0 Hz. Le spectre est référencé par rapport au pic de diméthylsulfoxyde (DMSO) résiduel à 2,70 ppm. La ligne 25 de base du spectre de résonance magnétique nucléaire est corrigée. Le nombre de balayages est choisi de sorte que le rapport signal : bruit à 200 Hz pour le pic à 1,2 ppm soit supérieur à 500. Le nombre de points de données de domaine temporel est d'environ 65 000. Le nombre de points de données 30 traités est d'environ 250 000. Le spectre RMN est phasé de sorte que les pics à 4,5 ppm et 1,2 ppm soient symétriques. 2908657 107 Les régions suivantes sont intégrées : Région 1 : 4,96-4,31, qui est l'Aire A ; Région 2 : 4,08-2,95, qui est l'Aire B ; et Région 3 : 1,47-0,92, qui est l'Aire C. La teneur en hydroxypropoxy (poids % HP) est calculée 5 par : Poids % HP = {(75 x MoleHP)/[162 + (58 x MoleHP) + (14 x MoleMeO)]} x 100, où : MoleHP = C/(3 x A) ; MoleMeO = [B-C-(6 x A)]/(3 x A) ; et MeO est le méthoxy. Il est décrit ci-après une procédure exemplaire 10 d'analyse de la teneur en hydroxypropyle (HP) de l'hypromellose par RMN. Conformément à la méthode RMN 2, un échantillon de 3,5 à 4,5 mg d'hypromellose est chauffé à environ 105 C pendant environ 30 minutes. L'échantillon de 3,5 à 4,5 mg 15 d'hypromellose est dissous dans D2O 99,96 %. L'hypromellose dissoute est chauffée à environ 80 C pendant environ 10 minutes. L'hypromellose dissoute est analysée par résonance magnétique nucléaire de la manière suivante (i) le spectromètre de résonance magnétique nucléaire comprend une 20 sonde de détection inverse 1H{X}, (ii) la température est d'environ 353 K, (iii) l'impulsion est d'environ 45 , (iv) la largeur de spectre est d'environ -3,5 à 13,5 ppm, (v) la répétition d'impulsion est d'environ 15 secondes, (vi) l'élargissement de raie exponentiel est d'environ 25 1,0 Hz, (vii) le nombre de balayages est choisi de sorte que le rapport signal : bruit à 200 Hz pour le pic à 1,2 ppm soit supérieur à 500, (viii) le nombre de points de données de domaine temporel est d'environ 65 000, et (ix) le nombre de points de données traités est d'environ 250 000. 30 Le spectre de résonance magnétique nucléaire est phasé de sorte que les pics à 4,5 ppm et 1,2 ppm soient symétriques. Le spectre est référencé par rapport au pic de 2908657 108 DMSO résiduel à 2,70 ppm. La ligne de base du spectre de résonance magnétique nucléaire spectre est corrigée. Les régions suivantes sont intégrées : Région 1 : 4,96-4,31, qui est l'Aire A ; Région 2 : 4,31-4,08 ; Région 3 : 5 4,08-2,95, qui est l'Aire B ; Région 4 : 2,95-2,45 ; et Région 5 : 1,47-0,92, qui est l'Aire C. La teneur en hydroxypropoxy (% en poids HP) est calculée par . % Poids HP = {(75 x MoleHP)/[162 + (58 x MoleHP) + 10 (14 x MoleMeO)]} x 100, où (i) MoleHP = C/(3 x A) et (ii) MoleMeO = [B-C-(6 x A)]/(3 x A). Exemple 2 : Formulation de comprimé à 50 mg Le procédé suivant a été utilisé pour préparer des 15 formulations à libération prolongée de fumarate de quétiapine présentées dans le tableau 1. 1) Mélanger du fumarate de quétiapine, du lactose, de la cellulose microcristalline, Hypromellose 2208 (USP), et du citrate de sodium (par exemple, dans un granulateur à fort 20 taux de cisaillement) jusqu'à ce que l'uniformité de teneur soit obtenue (par exemple, Fielder 600 1 pendant environ 10 minutes) ; 2) Charger de l'eau purifiée (par exemple, 37 % en poids du comprimé) sur la poudre dans le granulateur (par exemple, 25 une buse de pulvérisation) 5 à 6 minutes pour former un granulat ; 3) sécher le granulat dans un séchoir à lit fluidisé (par exemple, à une teneur en humidité 0,081517 0,00244001 -0,00537829 -0,0925792 j = 2 0,0538925 -0,0541204 -0,00948887 -0,037629 -0,0143762 -0,0496724 j = 3 -0,00912976 -0,0575188 0,0163969 -0,0284097 0,00923708 0,0219293 j = 4 0,00506943 0,024996 0,048639 -0,0101329 -0,0425672 0,0322479 j = 5 0,0434162 -0,0935664 0,183059 -0,0847384 0,177259 0,0034615 j = 6 -0,0847134 0,072704 0,0427085 0,0236824 0,0150611 0,038672 j = 7 0,00441522 -0,0514565 0,0384803 0,0164271 0,0355876 -0,0149905 j = 8 0,0257839 -0,0426909 -0,0472011 -0,0311973 0,0174797 0,0213192 j = 9 0,00840099 0,0139316 -0,00349568 -0,00495638 0,0419534 -0,000297343 j = 10 0,0263483 -0,0035801 -0,0315152 0,0209558 -0,0216988 -0,0475047 Temps : 5 Neurone Poids 2908657 133 TABLEAU A5-5 (suite) Neurone Poids = 13 = 14 = 15 16 = 17 = 18 j =1 0,0431318 0,0167042 0,0261303 0,0792962 -0,0223161 -0, 0054535 j = 2 -0,0517494 -0,0219651 0,0242333 0,068377 -0,0449256 0,0201732 j =3 0,01604 -0,0546365 -0,0200082 0,0032793 -0,0372823 -0,0216101 j = 4 -0,0143626 0,017505 -0,00508514 -0,0253677 0,0158434 -0,0102422 j = 5 -0,0584057 0,0660546 0,107758 0,0702672 -0,508955 0,463704 j = 6 0, 0742032 0,00263047 0,023944 -0,0111704 0,0590508 -0,0345178 j = 7 -0,000612696 0,0213692 0,0175423 -0,0224854 -0,0164412 -0,0284589 j = 8 -0,0675792 0,0160937 -1,32E-05 -0,0654642 -0,0183994 0,0257412 j = 9 -0,0456027 0,00239401 0,0317165 -0,0404531 -0,0425018 -0,0354072 j = 10 -0,0159884 -0,0652141 0,0367528 0,0233864 0,0568041 -0,0343291 Neurone Poids = 19 = 20 i = 21 = 22 = 23 = 24 j = 1 0,079646 -0,1084 -0,10983 0,12879 0, 0578103 0,0770606 j = 2 0,00367161 0,0587732 -0,0219005 -0,0627764 -0,0243308 0,028225 j = 3 -0,00718821 0,0427485 0,00674583 -0,0448986 -0,0790802 0,0239859 j = 4 0,0463342 0,0138033 -0,00977628 0,0892427 0,0763259 0,017539 j = 5 -0,140458 0,0824789 0,144054 -0,145494 -0,0338046 0,115637 j = 6 0,037095 -0,0124728 -0,0170645 0,0498195 0,0738262 -0,0200075 j = 7 0,106717 -0,0632294 -0,0807679 -0,0291343 -0,00250981 0,0883975 j = 8 -0,0130429 0,0151362 0,0219933 -0,104942 -0,0858266 -0,0570673 j = 9 -0,058092 -0,0232588 0,0705049 -0,0557213 -0,0666165 -0,00626976 j = 10 0,000356535 -1,64E-05 0,00775384 0,00697605 -0,0080759 -0,00627241 2908657 134 TABLEAU A5-6 Temps : 5 Couche : 1606 (voir la figure 16) Neurone Poids j= j= 2 j= 3 j= 4 j= 5 sortie -0,203793 0,121035 0,103872 -0,103158 -0,406568 Neurone Poids j= 6 j= 7 j= 8 j= 9 j= 10 sortie -0,260208 0,242492 0,229785 0,0842838 0,0812001 2908657 TABLEAU A6-1 Temps : 6 Couche : 1604 (voir las figure 16) Neurone Biais (bj) j = 1 0,101109 j = 2 0,0267049 j = 3 -0,00510953 j = 4 0,0400461 j = 5 0,0168025 j = 6 -0,0306495 j = 7 -0,0233148 j = 8 -0,0311746 j = 9 0,0201758 j = 10 -0,0341079 TABLEAU A6-2 Temps : 6 Couche : 1606 (voir la figure 16) Neurone biasoätF,ut sortie -0,000605426 TABLEAU A6-3 Temps : 6 Couche : 1604 (voir la figure 16) Nombre de neurones 10 TABLEAU A6-4 Temps : 6 Couche : 1606 (voir la figure 16) Nombre de neurones 1 5 2908657 136 TABLEAU A6-5 Couche : 1604 (voir la figure 16) = 2 = 3 = 6 j = 1 -0, 221655 -0,0034164 0,0464695 -0,0606163 -0,050726 0,111161 j = 2 -0,0554215 -0,0327107 -0,00481696 0,0267779 -0,0260359 0,013998 j = 3 0,137458 -0,0279178 0,0170828 -0,043786 0,024689 -0,08217 j = 4 -0,160348 -0,0161393 0,0166395 0,0363286 -0,0133584 0,0646177 j = 5 -0,0934942 0,00366727 0,0164927 -0,0461432 -0,0273684 -0,0181134 j = 6 0,0367831 0,0298052 0,0494654 -0,0145117 -0,0309604 -0,0288948 j = 7 -0,121522 0,00849915 0,0318361 -0,00639512 -0,0928455 0,0427896 j = 8 -0,21548 0,0548589 -0,0508047 0,0682523 -0,0616401 -0,0105167 j = 9 0,139569 0,00883309 -0,00337677 -0,021431 0,0615947 -0,0292313 j = 10 -0,456249 -0,16682 -0,0167462 0,00891838 0,0102707 0,0523526 Neurone Poids i = 7 = 8 i = 9 = 10 = 11 = 12 j = 1 -0,0502136 0,0432468 0,0988992 -0,0334365 -0,0296078 -0,0295228 j = 2 -0,0073953 -0,0221787 0,00421413 -0,0215401 0,000104699 -0,0316712 j = 3 0,100801 -0,0444617 -0,0326853 -0,0761431 0,0375643 -0,0806662 j = 4 0,0350114 -0,000425223 -0,0184253 -0,0379567 0,0411886 -0,0427435 j = 5 -0,0703129 0,030225 0,0408648 0,0478728 0,0131197 -0,0421979 j = 6 -0,0260397 -0,0602544 0,0352687 0,0102832 -0,0219795 -0,0138111 j = 7 -0,0632111 0,0796905 0,038806 0,0048893 0,00567263 -0,0159725 j = 8 -0,0528358 0,0530705 0,0285268 0,0334161 0,02902 -0,0143393 j = 9 0,0503761 -0,0352819 -0,0441687 -0,0659964 0,0107697 -0,0301924 j = 10 0,194188 -0,0869855 0,132103 -0,169519 0,0880142 -0,0226581 Temps : 6 Neurone Poids 2908657 137 TABLEAU A6-5 (suite) Neurone Poids = 13 = 14 = 15 = 16 = 17 = 18 j = 1 0,0894137 0,0819942 0,0103954 0,0757638 0,00607849 -0,00705411 j = 2 -0,0260188 0,0176401 -0,051856 -0,00571188 0,00492948 0,0599527 j = 3 -0,0013695 0,0329998 -0,00492968 0,0320101 0,0261765 -0,0165987 j = 4 0,0772444 0,036077 -0,0105357 -0,00324233 -0,0564957 0,042341 j = 5 0,0666505 0,0163816 0,0140645 0,0307426 0,0377274 -0,038838 j = 6 0,0210592 -0,0575944 -0,0365472 0,0339347 -0,0250761 -0,0270859 j = 7 -0,00251443 0,0327636 -0,0317766 0,0137035 0,0220997 0,0257468 j =8 0,022444 0, 0145441 -0,061312 -0,00135096 -0,0279067 -0,0283411 j = 9 -0,0303319 -0,022803 0,0532039 -0,0310606 0,0131452 -0,0310003 j = 10 0,00377543 0,0943244 0,168774 0,172206 -0,447492 0,400499 Neurone Poids i = 19 = 20 = 21 = 22 i = 23 = 24 j = 1 0,0220793 -0,0751295 0,01513 0,0928405 0,0910709 -0,0118122 j = 2 -0,00701743 -0,0649244 0,0171217 0,0371398 0,0490496 0,0545453 j = 3 -0,0104019 -0,00105614 0,0544316 -0,0839354 -0,0175544 -0,0439771 j = 4 -0,00242994 0,00897247 -0,0308642 0,00961589 -0,00948557 0,0363285 j = 5 0,0714093 0,00333306 -0,0781684 0,0844184 0,00369618 0,0110791 j = 6 -0,0165475 -0,0277176 0,0003911 -0,030471 -0,0381136 0,0179558 j = 7 -0,00377792 -0,014853 -0,0457184 0,0801542 0,0346383 0,0157196 j = 8 -0,0363599 -0,00779024 0,0124047 0,0208768 0,0360567 -0,0151167 j = 9 -0,00416452 0,00397458 0,0268947 -0,0628434 -0,0682341 -0,0498935 j = 10 -0,12551 0,140454 0,140946 -0,0931052 0,0211132 0,0463931 2908657 138 TABLEAU A6ù6 Temps : 6 Couche : 1606 (voir la figure 16) Neurone Poids j= j= 2 j= 3 j= 4 j= 5 sortie -0,241895 -0,0252866 0,182008 -0,0663759 -0,157681 Neurone Poids j= 6 j= 7 j= 8 j= 9 j= 10 sortie 0,0202451 -0,164701 -0,199368 0,149083 -0,40854 2908657 139 TABLEAU A7-1 Temps : 7 5 Couche : 1604 (voir la figure 16) Neurone Biais (bj) j = 1 0,0687325 j = 2 0,270454 j = 3 -0,0410544 j = 4 0,0117681 j = 5 0,0376671 j = 6 -0,339399 j = 7 -0,384568 j = 8 0,00231177 j = 9 0,023333 j = 10 -0,00126911 TABLEAU A7-2 Temps : 7 Couche : 1606 (voir la figure 16) Neurone biasoätput sortie -0,334037 TABLEAU A7-3 Temps : 7 Couche : 1604 (voir la figure 16) Nombre de neurones 10 TABLEAU A7-4 Temps : 7 Couche:1606 (voir la figure 16) Nombre de neurones 1 2908657 TABLEAU A7-5 Temps : 7 Couche : 1604 (voir la figure 16) Neurone Poids i = 1 =2 =3 =6 j = 1 -0,0509443 0,00700789 0,0202592 -0,0423502 -0,0435313 -0,00875363 j = 2 0,383563 0,27979 -0,00508145 -0,117923 -0,0954717 -0,167596 j =3 0,128043 -0,0180976 -0,0108961 0,0635902 0,00866126 0,0220896 j = 4 -0,0185134 -0,0552326 0,002105 -0,0266165 0,0243037 0,00321537 j = 5 -0,00968643 -0,00968604 -0,00169778 -0,0643853 0,00328421 -0,0362618 j = 6 -0,338278 -0,0662815 -0,0108147 0,232628 0,0465558 0,154689 j = 7 -0,166233 -0,00426825 -0,0138852 0,0639276 -0,127036 0,0328389 j = 8 0,0240533 0,0192517 -0,0557709 -0,0394794 -0,0424592 -0,0444259 j = 9 0,0333794 -0,0322385 -0,0365956 0,00777515 0,0548657 -0,0206536 j = 10 0,053659 -0,0516502 0,00747946 0,0570349 0,0101936 0,0524872 Neurone Poids = 7 =8 =9 = 10 12 j = 1 0,0383361 -0,0400319 0,0119827 0,0355864 -0,0540918 0,00534198 j = 2 -0,273856 0,108923 -0,0995305 0,116769 0,0316872 0,144118 j = 3 0,00537073 0,0689499 -0,0534562 0,0819946 0,0629925 0,0145156 j = 4 -0,0298976 0,0276198 -0,043237 -0,023305 -0,0409293 0,0254082 j = 5 0,0422508 -0,0235052 0,0548225 -0,0507929 0,00882117 -0,0119055 j = 6 -0,180842 0,0935007 0,0691962 0,040806 -0,0522967 -0,00648796 j = 7 -0,05795 0,0307767 0,0746283 0,188816 -0,00776269 -0,119285 j = 8 -0,00114259 -0,00454884 -0,0899848 0,0561499 -0,00316566 0,00414463 j = 9 -0,0238226 0,0574785 -0,0560749 -0,0242776 0,00159179 0,0404429 j = 10 -0,0834241 0,0895825 -0,097184 -0,00605768 0,00387184 0,0993683 2908657 141 TABLEAU A7-5 (suite) Neurone Poids = 13 = 14 = 15 16 = 17 = 18 j = 1 0,0388676 0,0738552 0,0461344 0,050767 0,0810171 0,00101267 j = 2 -0,0638298 -0,0424777 -0,175594 -0,320571 0,350266 -0,360956 j = 3 -0,0192968 -0,0324721 -0,05719 -0,124685 -0,0560079 -0,00195061 j = 4 0,00297519 -0,0445468 -0,0105388 -0,0782829 -0,000130819 -0,0197089 j = 5 -0,0220505 0,0602589 -0,0277237 0,0677382 0,0587364 -0,0337271 j = 6 0,11653 0,190747 -0,0899615 0,00878697 -0, 20657 0,257076 j = 7 0,00769511 0,16442 -0,14587 0,107999 -0,14705 0,104257 j = 8 0,0306166 0,0062355 0,0150554 -0,0456873 0,000996432 -0,00946799 j = 9 0,0105834 -0,03312 0,0146548 -0,0595946 0,0173352 0,00436892 j = 10 0,0591688 0,0172436 -0,00489133 -0,0956903 -0,0389836 0,0313724 Neurone Poids = 19 = 20 i = 21 i = 22 = 23 i = 24 j = 1 0,0313117 -0,0340487 -0,0514795 0,0777003 -0,0109209 0,00371884 j = 2 0,274606 -0,208732 -0,233562 0,0388583 0,0401101 0,125597 j = 3 -0,0407859 0,00638125 0,0939594 -0,0647613 -0,0744658 -0,0463073 j = 4 0,0102438 0,0350887 0,0116578 -0,0746492 -0,0310018 -0,00327027 j = 5 0,0611502 -0,0698096 -0,0245249 0,0356951 0,0141353 0,0157712 j = 6 -0,0613096 0,00227163 0,0878972 0,0289549 0,0465659 0,016273 j = 7 0,0606797 -0,0378386 -0,0820875 0,161595 0,105204 0,0695389 j = 8 -0,0461877 -0,018913 0,00931436 -0,0497035 0,00499761 -0,00858879 j = 9 -0,0511292 0,0730508 0,0885574 -0,0408044 -0,0324696 -0,0553347 j = 10 -0,0698708 0,0879906 0,0868179 -0,126607 -0,0372143 -0,0707016 2908657 5 142 TABLEAU A7-6 Temps : 7 Couche : 1606 (voir la figure 16) Neurone Poids j= 1 j= 2 j= 3 j= 4 j= 5 sortie -0,143632 0,477039 0,226596 0,0901068 -0,133214 Neurone Poids j= 6 j= 7 j= 8 j= 9 j= 10 sortie -0,431202 -0,424275 0,0616729 0,12488 0,23921 2908657 143 TABLEAU A8-1 5 Temps : 8 Couche : 1604 (voir la figure 16) 1 0 Neurone Biais (bj) j = 1 -0,0320614 j = 2 -0,0279102 j = 3 -0,00446489 j = 4 0,0175012 j = 5 0,109843 j = 6 0,0495395 j = 7 -0,0129817 j = 8 -0,0156038 j = 9 -1,04123 j = 10 -0,0241984 TABLEAU A8-2 Temps : 8 Couche : 1606 (voir la figure 16) Neurone biasoätput Sortie -0,533107 TABLEAU A8-3 Temps : 8 Couche : 1604 (voir la figure 16) Nombre de neurones 10 TABLEAU A8-4 Temps : 8 Couche : 1606 (voir la figure 16) Nombre de neurones 1 2908657 144 TABLEAU A8-5 Temps : 8 Couche : 1604 (voir la figure 16) Neurone Poids i = 2 = 3 5 i = 6 j = 1 0,0129639 -0,00919588 -0,00379422 -0,0341202 -0,050187 0,0150229 j = 2 0,0455819 -0,0579266 -0,0101471 -0,0115712 0,00562151 -0,0336361 j = 3 0,0339524 -0,0116563 -0,1423 0,0734315 0,0575784 0,027224 j = 4 0,018993 0,0383274 0,00280929 -0,0102405 0,024326 0,0155249 j = 5 -0,0231274 0,0568002 0,00426666 0,0240056 0,00212137 0,0125846 j = 6 -0,0294393 -0,00987101 -0,0339821 -0,00217749 0,0325147 0,0150087 j = 7 0,0204672 -0,0309236 -0,0123943 -0,0203132 -0,0308943 -0,0029819 j = 8 -0,155144 0,0654661 0,0424393 0,073026 -0,00877629 0,0475555 j = 9 -0,488536 -0,258248 -0,236628 0,176356 0,0611459 0,173153 j = 10 0,0744386 -0,00860844 -0,0948804 -0,0614691 -0,0088106 0,0307967 Neurone Poids i = 7 = 8 = 9 = 10 11 = 12 j = 1 0,010561 0,0694939 -0,00603951 -0,0313226 0,0122438 0,00450527 j = 2 0,00704308 0,0323056 -0,031571 0,00592607 0,0319889 0,0376764 j = 3 0,00748841 0,071513 -0,0624103 -0,0236389 0,0153052 0,0082091 j = 4 -0,0013291 -0,00777177 -0,00413565 -0,0306329 0,00372909 -0,00155382 j = 5 -0,0750577 -0,0717057 0,0421504 0,0114426 -0,0237409 -0,00723619 j = 6 -0,0379767 0,00526702 0,000514118 0,00636616 0,0205365 0,00237969 j = 7 0,00980226 0,0511089 -0,0293203 -0,0197892 0,0400326 -0,00807054 j = 8 -0,0360385 -0,0861272 0,0617406 0,0748379 -0,0394161 -0,0140689 j = 9 0,184257 0,00231628 0,169698 -0,0132536 -0,114835 -0,353482 j = 10 -0,0302559 0,00585383 -0,00183907 -0,063558 0,00704066 -0,00669166 5 2908657 TABLEAU A8-5 (suite) Neurone Poids i = 13 = 14 = 15 = 16 17 = 18 j = 1 0,00411282 -0,0952435 0,0100379 0,00570225 0,0096932 0,0621425 j = 2 -0,078058 -0,0463274 0,0110102 -0,0516843 0,00903558 0,0496182 j = 3 -0,0484272 -0,02896 0,0110499 -0,16845 -0,0122031 0,0312596 j = 4 -0,0379691 -0,0604454 0,00527064 0,00244192 0,069439 0,000990312 j = 5 0,0601894 0,0212803 0,0512602 -0,00811041 0,0699167 -0,0258933 j = 6 -0,01584 -0,0346578 -0,0275457 -0,00195105 0,0633908 0,0254076 j = 7 -0,0384226 -0,0955863 -0,0663125 -0,0695451 0,0134783 0,0724134 j = 8 0,088171 0,126874 -0,00673456 0,0338833 -0,00588901 -0,0100279 j = 9 -0,101192 0,16946 -0,186804 0,261064 -0,44197 0,445205 j = 10 -0,0434092 -0,0724122 -0,0232755 -0,0610583 -0,0267507 -0,031285 Neurone Poids i = 19 = 20 i = 21 = 22 = 23 = 24 j = 1 0,00626678 0, 0224523 -0,0409126 -0,00161839 0,0280284 -0,0438442 j = 2 -0,0147576 0,0183857 0,0195045 0,0355948 -0,0739363 -0,0548402 j = 3 -0,127671 0,146875 0,0769104 0,00850982 -0,180101 -0,163133 j = 4 0,0193799 0,0204076 0,0541138 -0,0113546 -0,0343254 0,0167634 j = 5 0,0387368 0,0492472 -0,0366052 -0,0424456 -0,0282696 0,00999604 j = 6 -0,0119244 -0,028729 -0,00383435 -0,00277741 -0,0518302 0,0322413 j = 7 -0,0159888 -0,00866967 -0,023676 0,00596156 0,0264748 -0,0469121 j = 8 -0,0539799 0,116339 0,0965412 -0,10139 -0,00683711 0,0205406 j = 9 -0,0419999 0,0650154 0,0281133 0,33882 0,13654 -0,123795 j = 10 0,0776184 -0,0200623 -0, 0464296 0,0933935 0,0202333 0,0085404 Neurone Poids j= 6 j= 7 j= 8 j= 9 j= 10 sortie -0,019564 0,12 -0,255865 -0,817026 0,151464 2908657 146 TABLEAU A8-6 Temps : 8 Couche : 1606 (voir la figure 16) Neurone Poids j= 1 j= 2 j= 3 j= 4 j= 5 sortie 0,0915148 0,0986086 0,239998 -0,00725616 -0,165409 7 REVENDICATIONS 1. Formulation comprenant de la quétiapine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci où la teneur en quétiapine est d'environ 9,6 % à environ 10,4 % en poids et où la formulation comprend environ 30 % d'hydroxypropylméthylcellulose en poids et environ 7,2 % de citrate de sodium dihydraté en poids. 2. Formulation de la revendication 1 où la teneur en quétiapine est d'environ 49,5 à environ 50,5 mg. 3. Formulation de la revendication 2 comprenant 30,0 % d'hydroxypropylméthylcellulose en poids. 4. Formulation de la revendication 3 dans laquelle : environ 15 à environ 29 des 30,0 % d'hydroxypropylméthylcellulose est un premier constituant d'hydroxypropylméthylcellulose ; le reste des 30,0 % est un second constituant d'hydroxypropylméthylcellulose ; et les premier et second constituants correspondent, respectivement, à une première qualité d'hydroxypropylméthylcellulose qui a une viscosité apparente comprise entre environ 80 cp et environ 120 cp et une seconde hydroxypropylméthylcellulose qui a une viscosité apparente comprise entre environ 3000 cp et environ 5600 cp. 5. Formulation de la revendication 4 comprenant en outre . environ 25,1 % de lactose monohydraté en poids ; environ 25,1 % de cellulose microcristalline en poids ; et environ 1 % de stéarate de magnésium en poids. 6. Formulation comprenant de la quétiapine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci où la teneur en quétiapine est d'environ 25,6 à environ 26,5 % en poids et où la 2908657 148 forme pharmaceutique comprend environ 30 % d'hydroxypropylméthylcellulose en poids et environ 12,5 % de citrate de sodium dihydraté en poids. 7. Formulation de la revendication 6 où la teneur en 5 quétiapine est d'environ 149,5 à environ 150,5 mg. 8. Formulation de la revendication 7 comprenant 30,0 % d'hydroxypropylméthylcellulose en poids. 9. Formulation de la revendication 8 où : environ 15 à environ 29 des 30,0 % d'hydroxypropylméthylcellulose est un 10 premier constituant d'hydroxypropylméthylcellulose ; le reste des 30,0 % est un second constituant d'hydroxypropylméthylcellulose ; et les premier et second constituants correspondent, respectivement, à une première qualité d'hydroxypropylméthylcellulose qui a une viscosité 15 apparente comprise entre environ 80 cp et environ 120 cp et une seconde hydroxypropylméthylcellulose qui a une viscosité apparente comprise entre environ 3000 cp et environ 5600 cp. 10. Formulation de la revendication 8 comprenant en outre . 20 environ 13,0 % de lactose monohydraté en poids ; environ 13,0 % de cellulose microcristalline en poids ; et environ 1,5 % de stéarate de magnésium en poids. 11. Formulation comprenant de la quétiapine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci où la teneur en 25 quétiapine est d'environ 32,9 % à environ 33,8 % en poids et où la forme pharmaceutique comprend environ 12,5 % de citrate de sodium dihydraté en poids et environ 30 % d'hydroxypropylméthylcellulose en poids. 12. Formulation de la revendication 11 où la teneur en 30 quétiapine est d'environ 199,5 à environ 200,5 mg. 13. Formulation de la revendication 12 comprenant 30,0 % d'hydroxypropylméthylcellulose en poids. 2908657 149 14. Formulation de la revendication 13 où : environ 15 environ 29 des 30,0 % d'hydroxypropylméthylcellulose est un premier constituant d'hydroxypropylméthylcellulose ; le reste des 30,0 % est un second constituant 5 d'hydroxypropylméthylcellulose ; et les premier et second constituants correspondent, respectivement, à une première qualité d'hydroxypropylméthylcellulose qui a une viscosité apparente comprise entre environ 80 cp et environ 120 cp et une seconde hydroxypropylméthylcellulose qui a une viscosité 10 apparente comprise entre environ 3000 cp et environ 5600 cp. 15. Formulation de la revendication 11 comprenant en outre . environ 8,8 % de lactose monohydraté en poids ; environ 8,8 % de cellulose microcristalline en poids ; et 15 environ 1,5 % de stéarate de magnésium en poids. 16. Formulation comprenant de la quétiapine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci où la teneur en quétiapine est d'environ 37,1 % à environ 38,0 % en poids et où la forme pharmaceutique comprend environ 12,5 % de citrate de 20 sodium dihydraté en poids et environ 30 % d'hydroxypropylméthylcellulose en poids et où environ 15 à environ 29 des 30 % d'hydroxypropylméthylcellulose est un premier constituant d'hydroxypropylméthylcellulose ; le reste des 30 % est un second constituant 25 d'hydroxypropylméthylcellulose ; et les premier et second constituants correspondent, respectivement, à une première qualité d'hydroxypropylméthylcellulose qui a une viscosité apparente comprise entre environ 80 cp et environ 120 cp et une seconde hydroxypropylméthylcellulose qui a une viscosité 30 apparente comprise entre environ 3000 cp et environ 5600 cp, où le rapport de la première qualité d'hydroxypropylméthylcellulose 2908657 150 à la seconde qualité d'hydroxypropylméthylcellulose n'est pas de 25,0 à 5,0 17. Formulation comprenant de la quétiapine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci où la teneur en 5 quétiapine est d'environ 45,5 % à environ 46,4 % en poids et où la forme pharmaceutique comprend environ 11,5 % de citrate de sodium dihydraté en poids et environ 30 % d'hydroxypropylméthylcellulose en poids. 18. Formulation de la revendication 17 où la teneur en 10 quétiapine est d'environ 399,5 à environ 400,5 mg. 19. Formulation de la revendication 18 comprenant 30,0 % d'hydroxypropylméthylcellulose en poids. 20. Formulation de la revendication 19 dans laquelle : environ 15 à environ 29 des 30,0 % 15 d'hydroxypropylméthylcellulose est un premier constituant d'hydroxypropylméthylcellulose ; le reste des 30,0 % est un second constituant d'hydroxypropylméthylcellulose ; et les premier et second constituants correspondent, respectivement, à une première qualité d'hydroxypropylméthylcellulose qui a une 20 viscosité apparente comprise entre environ 80 cp et environ 120 cp et une seconde hydroxypropylméthylcellulose qui a une viscosité apparente comprise entre environ 3000 cp et environ 5600 cp. 21. Formulation de la revendication 17 comprenant en 25 outre . environ 1,8 % de lactose monohydraté en poids ; environ 1,8 % de cellulose microcristalline en poids ; et environ 2,0 % de stéarate de magnésium en poids. 22. Formulation de l'une quelconque des revendications 1, 30 6, 11, 16, 17 qui satisfait aux critères de dissolution suivants, lorsque la dissolution se produit dans un appareil à panier ayant une vitesse de rotation de 200 tours par minute et 2908657 151 contenant 900 millilitres de citrate de sodium 0,05 molaire et d'hydroxyde de sodium 0,09 molaire, auxquels 100 millilitres de phosphate de sodium 0,05 molaire et 0,46 molaire hydroxyde de sodium sont ajoutés après 5 heures : 5 durant la première période de 1 heure de la dissolution, pas plus de 20 de la quétiapine est dissoute ; durant la première de 6 heures de la dissolution, 47 à 69 de la quétiapine est dissoute ; durant la première de 12eures de la dissolution, 65 95 % 10 de la quétiapine est dissoute ; durant la première de 20 heures de la dissolution, au moins 85 de la quétiapine est dissoute. 23. Utilisation d'une forme pharmaceutique à libération prolongée orale contenant de la quétiapine ou un sel 15 pharmaceutiquement acceptable de celle-ci où la teneur en quétiapine est de 50 mg pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des psychoses chez des humains, laquelle forme pharmaceutique, à l'équilibre, présente un délai d'apparition de concentration plasmatique maximale (tmax) dudit 20 antipsychotique en environ 2 à environ 16 heures, une concentration plasmatique (Cmax) qui est supérieure ou égale à quatre fois la concentration plasmatique dudit antipsychotique à environ 24 heures, et ladite forme pharmaceutique produit un traitement efficace des psychoses pendant environ 24 heures ou 25 plus après administration au patient. 24. Utilisation d'une forme pharmaceutique à libération prolongée orale contenant de la quétiapine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci où la teneur en quétiapine est de 150 mg pour la fabrication d'un médicament 30 destiné au traitement des psychoses chez des humains, laquelle forme pharmaceutique, à l'équilibre, présente un délai d'apparition de concentration plasmatique maximale (tmax) dudit antipsychotique en environ 2 à environ 16 heures, une concentration plasmatique (Cmax) qui est supérieure ou égale à quatre fois la concentration plasmatique dudit antipsychotique à environ 24 heures, et ladite forme pharmaceutique produit un traitement efficace des psychoses pendant environ 24 heures ou plus après administration au patient. 152 2908657 25. Utilisation d'une forme pharmaceutique à libération prolongée orale contenant de la quétiapine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci où la teneur en quétiapine est de 200 mg pour la fabrication d'un médicament 5 destiné au traitement des psychoses chez des humains, laquelle forme pharmaceutique, à l'équilibre, présente un délai d'apparition de concentration plasmatique maximale (tmax) dudit antipsychotique en environ 2 à environ 8 heures, une concentration plasmatique (Cmax) qui est supérieure ou égale à 10 quatre fois la concentration plasmatique dudit antipsychotique à environ 24 heures, et ladite forme pharmaceutique produit un traitement efficace des psychoses pendant environ 24 heures ou plus après administration au patient. 26. Utilisation d'une forme pharmaceutique à libération 15 prolongée orale contenant de la quétiapine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci où la teneur en quétiapine est de 400 mg pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des psychoses chez des humains, laquelle forme pharmaceutique, à l'équilibre, présente un délai 20 d'apparition de concentration plasmatique maximale (tmax) dudit antipsychotique en environ 3 à environ 8 heures, une concentration plasmatique (Cmax) qui est supérieure ou égale à quatre fois la concentration plasmatique dudit antipsychotique à environ 24 heures, et une aire sous la courbe entre le temps 25 d'administration et 24 heures après administration (ASCcum, 24) qui est supérieure ou égale à environ 6000 ng.h/ml, et ladite forme pharmaceutique produit un traitement efficace des psychoses pendant environ 24 heures ou plus après administration au patient. 30