FR 2908047 A1 20080509 FR 0609678 A 20061106 1 La présente invention concerne un procédé de préparation d'une pro-thèse tubulaire implantable à partir d'un corps tubulaire de base en matériau poreux, le procédé comprenant les étapes successives suivantes : a) application sur le corps tubulaire d'un revêtement de réception d'un agent bioactif, le revêtement de réception comprenant : - au moins une cyclodextrine et/ou au moins un dérivé de cydodextrine et/ou au moins un complexe d'inclusion de cyclodextrine et/ou de dérivés de cyclodextrine, -au moins un acide poly(carboxylique), - et éventuellement d'un catalyseur ; b) chauffage du corps tubulaire à une température comprise entre 100 C et 220 C, pendant une durée de 1 à 90 minutes ; c) lavage à l'eau du corps tubulaire ; d) séchage du corps tubulaire, puis e) imprégnation du corps tubulaire dans une solution concentrée d'au moins un agent bioactif. On connaît des prothèses tubulaires vasculaires en polyéthylène téréphtalate implantées chez des patients souffrant de problèmes artériels. Ces prothèses ont pour but notamment de remplacer des artères bouchées ou rétractées. Dans ce cas, une dérivation est réalisée autour de l'artère bouchée à l'aide d'une prothèse tubulaire de diamètre variable. De telles prothèses vasculaires sont également utilisées pour éviter les ruptures d'anévrisme. Une prothèse est alors introduite au sein même de l'artère, en regard de l'anévrisme, afin d'empêcher l'anévrisme d'évoluer. L'implantation de ces prothèses réduit donc notablement la mortalité chez les patients atteints de ces problèmes artériels. Toutefois, des complications peuvent apparaître en raison des risques d'infection per-opératoires et post-opératoires respectivement avant et après l'implantation de ces prothèses. Pour pallier ce problème, la demande WO 2006/051227 propose de lier des cyclodextrines sur le matériau constituant un implant destiné à être placé dans le corps humain. L'implant est ensuite placé dans un bain afin de charger les cyclodextrines par des molé- 2908047 2 cules de principes actifs en vue de leur relarguage dans le corps après l'opération. Un tel procédé est mis en oeuvre au niveau d'un laboratoire. Toute-fois, les implants produits par ce procédé ne sont pas satisfaisants en vue 5 de leur implantation finale dans le corps humain, notamment en terme d'étanchéité, d'hémocompatibilité et plus généralement, pour répondre aux contraintes réglementaires liées aux prothèses. Un but de l'invention est donc d'obtenir un procédé de préparation d'une prothèse tubulaire implantable qui permette d'obtenir des prothèses 10 diminuant le risque d'infection post-opératoire tout en répondant aux contraintes d'implantation dans le corps humain. A cet effet, l'invention a pour objet un procédé du type précité, caractérisé en ce que le procédé comprend, après l'étape de séchage, une étape de dépôt d'un revêtement additionnel d'étanchéification sur le corps tubufaire, le corps tubulaire muni desdits revêtements délimitant intérieurement un conduit étanche de circulation d'un liquide. Le procédé selon l'invention peut comprendre une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, prise(s) isolément ou suivant toutes combinai-sons techniquement possibles : 20 - le revêtement d'étanchéification est formé à base de collagène, de gélatine, de polyuréthane ou d'un polymère susceptible d'étanchéifier le corps tubulaire, ou de leurs combinaisons ; - l'étape d'application du revêtement de réception comporte l'imprégnation du corps tubulaire avec une solution aqueuse comprenant : 25 - au moins une cyclodextrine et/ou au moins un dérivé de cydodextrine et/ou au moins un complexe d'inclusion de cyclodextrine et/ou de dérivés de cyclodextrine, - au moins un acide poly(carboxylique), - et éventuellement d'un catalyseur ; 30 - il comprend, avant l'étape de chauffage, une étape de précuisson du corps tubulaire à une température comprise entre 40 C et 100 C ; - il comporte, après l'étape de séchage, une étape de neutralisation du corps tubulaire pour l'amener à un pH neutre ; 2908047 3 - le corps tubulaire est formé d'une tresse, d'un tissage ou d'un tricot d'au moins un fil polymère, réalisé notamment à base d'un polymère choisi parmi le groupe constitué par le polytéréphtalate d'éthylène (PET), le polyéthylène teréphtalate glycol (PETG), le polyuréthane (PU) l'acide polylacti- 5 que, l'acide polyglycolique et leurs copolymères, le fluorure de polyvinylidène (PVDF), le polytétrafluoroéthylène (PTFE), le polyéthylène glycol (PEG), le polyamide-6, le polyamide-6,6, le polypropylène, le polyéthylène et leurs copolymères, ou la combinaison de ces polymères ; - le revêtement de réception forme entre 5% et 7% de la masse totale 10 de la prothèse ; - ledit agent bioactif est sélectionné parmi les anticoagulants, les antithrombogéniques, les agents anti-mitotiques, les agents anti-prolifération, antiadhésion, anti-migration, les promoteurs d'adhésion cellulaire, les facteurs de croissance, les molécules antiparasitaires, les anti-inflammatoires, 15 les angiogéniques, les inhibiteurs de l'angiogenèse, les vitamines, les hormones, les protéines, les antifongiques, les molécules antimicrobiennes, les antiseptiques ou les antibiotiques ; et - il comprend, avant l'étape d'application du revêtement de réception et/ou après l'étape de lavage, une étape de gaufrage du corps tubulaire. 20 L'invention a en outre pour objet une prothèse tubulaire implantable comportant : - un corps tubulaire de base en matériau poreux ; - un revêtement de réception d'un agent bioactif appliqué sur le corps tubulaire, le revêtement comprenant au moins une cyclodextrine et/ou au 25 moins un dérivé de cydodextrine et/ou au moins un complexe d'inclusion de cyclodextrine et/ou de dérivés de cyclodextrine, - au moins un agent bioactif reçu dans le revêtement de réception ; caractérisé en ce que la prothèse comprend un revêtement additionnel d'étanchéification déposé sur le corps tubulaire, le corps tubulaire muni 30 desdits revêtements délimitant intérieurement un conduit étanche de circulation d'un liquide. 2908047 4 La prothèse selon l'invention peut comprendre l'une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, prise(s) isolément ou suivant toutes combinai-sons techniquement possibles : - le corps tubulaire présente une structure chimique qui comporte une 5 fonction hydroxyle et/ou une fonction amine, ladite structure étant liée de façon covalente à au moins une molécule de cyclodextrine ou à un polymère composé de cyclodextrine du revêtement de réception dont la structure comporte la répétition du motif de formule générale : - [SB]-X-[-CO-[Ac]-CO-O-[CD]-O-]n- 10 1 (COOH)x-y SB représentant la structure chimique du corps tubulaire constitué d'un matériau polymère d'origine naturelle ou artificielle, X étant soit un atome d'oxygène soit un groupe NH, x > 3, et 2 1, 15 - x étant le nombre de fonctions carboxyle portées par l'acide poly(carboxylique) avant réaction, - y représente le nombre de fonctions carboxyle de l'acide poly(carboxylique) estérifiées ou arnidifiées lors de la réaction, - (x-y) est le nombre de fonctions carboxyle de l'acide po20 ly(carboxylique) non estérifiées ou amidifiées après réaction, (COOH)x-y 1 [Ac] représentant la chaîne moléculaire d'un acide poly(carboxylique) de formule 25 (COOH)x 1 [Ac] dont au moins deux fonctions carboxyle (-COOH) ont subi une estéri- fication ou subi respectivement une estérification et une amidification et qui 30 porte au moins une fonction carboxyle n'ayant pas subi de réaction d 'estérification ou d'amidification ; - [CD] représentant la structure moléculaire des cyclodextrines choisies préférentiellement parmi : l'a-cyclodextrine, la [3-cyclodextrine, la y-cyclodextrine et leurs mélanges ; leurs dérivés qui sont choisis préféren- tiellement parmi les dérivés aminés, méthylés, hydroxypropylés, sulfobutylés, carboxyméthylés, ou carboxyliques, et leurs mélanges, ledit agent 2908047 5 bioactif étant au moins une molécule thérapeutique formant un complexe avec les molécules de cyclodextrine et/ou de dérivés de cyclodextrine ; - le revêtement de réception est formé par un polymère réticulé d'au moins une cyclodextrine et/ou d'au moins un dérivé de cyclodextrine et/ou 5 d'au moins un complexe d'inclusion de cyclodextrine ou de dérivés de cyclodextrine et dont la structure comporte la répétition d'un motif de formule générale : -[C D]-O-CO-[Ac]-CO-O-] n- 1 10 (COOH)x- y avec x > 3, et 2 1, - x étant le nombre de fonctions carboxyle portées par l'acide poly(carboxylique) avant réaction, - y représentant le nombre de fonctions carboxyle de l'acide 15 poly(carboxylique) estérifiées lors de la réaction, - (x-y) étant le nombre de fonctions carboxyle de l'acide poly(carboxylique) non estérifiées après réaction (COOH)x-y 1 20 [Ac] représentant la chaîne moléculaire d'un acide poly(carboxylique) de formule: (COOH)x 1 25 [Ac] dont au moins deux fonctions carboxyle (-COOH) ont subi une estérification et qui porte au moins une fonction carboxyle n'ayant pas subi de réaction d'estérification; - [CD] représentant la structure moléculaire des cyclodextrines choi- 30 sies préférentiellement parmi: l'a-cyclodextrine, la [3-cyclodextrine, la ycyclodextrine et leurs mélanges; leurs dérivés qui sont choisis préférentiellement parmi les dérivés aminés, méthylés, hydroxypropylés, sulfobutylés, carboxyméthylés, ou carboxyliques, et leurs mélanges, ledit agent bioactif étant une molécule thérapeutique formant un complexe avec les molécules 35 de cyclodextrine et/ou de dérivés de cyclodextrine ; 2908047 6 - le matériau poreux est formé d'une tresse, d'un tissage, ou d'un tricot d'au moins un fil polymère, notamment réalisé à base d'un polymère choisi parmi le groupe constitué par le polytéréphtalate d'éthylène (PET), le polyéthylène teréphtalate glycol (PETG), le polyuréthane (PU) l'acide poly- 5 lactique, l'acide polyglycolique et leurs copolymères, le fluorure de polyvinylidène (PVDF), le polytétrafluoroéthylène (PTFE), le polyéthylène glycol (PEG), le polyamide-6, le polyamide-6,6, le polypropylène, le polyéthylène et leurs copolymères, ou la combinaison de ces polymères ; - le revêtement de réception forme entre 5% et 7% de la masse totale 10 de la prothèse ; -l'agent bioactif est choisi parmi les anticoagulants, les antithrombogéniques, les agents anti-mitotiques, les agents anti-prolifération, anti-adhésion, antimigration, les promoteurs d'adhésion cellulaire, les facteurs de croissance, les molécules antiparasitaires, anti-inflamatoires, les 15 antifongiques, les molécules antimicrobiennes, les antiseptiques et les antibiotiques ; - le corps tubulaire est gaufré ; et - le revêtement d'étanchéité est formé à base de collagène, de gélatine, de polyuréthane ou d'un polymère susceptible d'étanchéifier le corps 20 tubulaire, ou de leurs combinaisons. L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description qui va suivre, donnée uniquement à titre d'exemple, et faite en se référant aux dessins annexés, sur lesquels : - la Figure 1 est une vue en perspective de côté d'une première pro- 25 thèse tubulaire selon l'invention ; - la Figure 2 est une vue schématique des premières étapes d'un pro-cédé de fabrication d'une prothèse tubulaire selon l'invention ; - la Figure 3 est une vue analogue à la Figure 2 des étapes du procédé de fabrication postérieures aux étapes représentées sur la Figure 2 ; et 30 - la Figure 4 est une vue analogue à la Figure 1 d'une deuxième pro-thèse selon l'invention. L'invention s'applique notamment aux prothèses, aux endoprothèses vasculaires ou aux stents présentant un corps tubulaire droit ou bifurqué. 2908047 7 Une première prothèse 10 selon l'invention est représentée sur la Figure 1. Comme illustré par cette Figure, cette prothèse comprend un corps tubulaire 12 gaufré présentant extérieurement un revêtement 14 de réception d'un agent bioactif et un revêtement 16 d'étanchéification de la pro- 5 thèse. Le corps tubulaire 12 comprend une paroi tubulaire 18 sensiblement cylindrique d'axe X-X' présentant une surface intérieure 20 délimitant un conduit 22 de circulation du sang et une surface extérieure 24 destinée à être appliquée au moins partiellement contre un tissu humain. 10 La paroi tubulaire 18 est réalisée à base de fils de polymère entrelacés, sous forme d'une tresse, d'un tissage, ou d'un tricot. Le ou chaque fil polymère est réalisé à base d'un polymère choisi parmi le groupe constitué par le polytéréphtalate d'éthylène (PET), le polyéthylène teréphtalate glycol (PETG), le polyuréthane (PU) l'acide polylacti- 15 que, l'acide polyglycolique et leurs copolymères, le fluorure de polyvinylidène (PVDF), le polytétrafluoroéthylène (PTFE), le polyéthylène glycol (PEG), le polyamide-6, le polyamide-6,6, le polypropylène, le polyéthylène et leurs copolymères, ou la combinaison de ces polymères. Le ou chaque fil polymère délimite à travers la paroi 18 une pluralité 20 de pores s'étendant entre la surface intérieure 20 et la surface extérieure 24. La paroi tubulaire 18 est donc poreuse en l'absence des revêtements 14, 16. Dans l'exemple représenté sur la Figure 1, la paroi 18 est gaufrée ou cosselée . Elle présente ainsi une pluralité de nervures annulaires 26 faisant saillie vers l'extérieur. 25 Les revêtements 14, 16 sont appliqués sur les fils constituant la paroi 18 et dans les pores délimités entre ces fils, suivant la surface intérieure 20 et la surface extérieure 24. Les revêtements 14, 16 coopèrent pour obturer ainsi sensiblement la totalité des pores, de sorte que le corps tubulaire 12 muni des revêtements 14, 16, délimite intérieurement un conduit étanche 22 30 de circulation du sang d'axe X-X'. Le revêtement 14 de réception d'un agent bioactif comprend au moins une cyclodextrine et/ou un dérivé de cyclodextrine et/ou un complexe d'inclusion de cyclodextrine et/ou de dérivé de cyclodextrine. Il comprend en 2908047 8 outre un acide poly(carboxylique) et un catalyseur. Le revêtement 14 est lié à la paroi tubulaire 18 suivant l'un au moins des deux modes de liaison décrits ci-dessous. Dans un premier mode de liaison, la paroi tubulaire 18 présente une 5 structure chimique qui comporte une fonction hydroxyle et/ou une fonction amine, ladite structure étant liée de façon covalente à au moins une molécule de cyclodextrine ou à un polymère composé de cyclodextrine du revêtement de réception dont la structure comporte la répétition du motif de for-mule générale : 10 -[SB]-X-[-CO-[Ac]-CO-O-[CD]-O-]n-1 (COOH)x-y SB représentant la structure chimique du corps tubulaire constitué d'un matériau polymère d'origine naturelle ou artificielle, X étant soit un 15 atome d'oxygène soit un groupe NH, x > 3, et 2 1, - x étant le nombre de fonctions carboxyle portées par l'acide poly(carboxylique) avant réaction, - y représente le nombre de fonctions carboxyle de l'acide poly(carboxylique) estérifiées ou amidifiées lors de la réaction, 20 -(x-y) est le nombre de fonctions carboxyle de l'acide poly(carboxylique) non estérifiées ou amidifiées après réaction, (COOH)x-y 1 [Ac] 25 représentant la chaîne moléculaire d'un acide poly(carboxylique) de formule (COOH)x 1 [Ac] dont au moins deux fonctions carboxyle (-COOH) ont subi une estéri- 30 fication ou subi respectivement une estérification et une amidification et qui porte au moins une fonction carboxyle n'ayant pas subi de réaction d'estérification ou d'amidification ; - [CD] représentant la structure moléculaire des cyclodextrines choisies préférentiellement parmi : l'a-cyclodextrine, la R-cyclodextrine, la 35 y-cyclodextrine et leurs mélanges ; 2908047 9 Dans ce cas, le revêtement est obtenu par la formation d'un anhydre de l'acide poly(carboxylique) qui réagit avec le matériau constituant la paroi tubulaire 18 en formant une liaison covalente de type amide ou ester entre ce matériau et l'acide poly(carboxylique). Ensuite, dans le cas de figure le 5 plus simple, un second anhydre de l'acide poly(carboxylique) déjà lié au matériau est formé, celui-ci réagit avec une molécule de cyclodextrine ou une molécule de cyclodextrine ancrée en une liaison ester avec la molécule de cyclodextrine ou de dérivé de cyclodextrine. Dans un deuxième mode de liaison, le revêtement de réception est 10 formé par un polymètre réticulé d'au moins une cyclodextrine et/ou d'au moins un dérivé de cyclodextrine et/ou d'au moins un complexe d'inclusion de cyclodextrine ou de dérivés de cyclodextrine et dont la structure comporte la répétition d'un motif de formule générale : -[CD]-O-CO-[Ac]-CO-O-]n- 15 1 (COOH)x-y avec x > 3, et 2 _1, - x étant le nombre de fonctions carboxyle portées par l'acide poly(carboxylique) avant réaction, 20 - y représentant le nombre de fonctions carboxyle de l'acide po-ly(carboxylique) estérifiées lors de la réaction, - (x-y) étant le nombre de fonctions carboxyle de l'acide poly(carboxylique) non estérifiées après réaction (COOH)x-y 1 [Ac] représentant la chaîne moléculaire d'un acide poly(carboxylique) de formule: (COOH)x 1 [Ac] dont au moins deux fonctions carboxyle (-COOH) ont subi une estérification et qui porte au moins une fonction carboxyle n'ayant pas subi de ré-action d'estérification ; 25 30 2908047 10 - [CD] représentant la structure moléculaire des cyclodextrines choisies préférentiellement parmi: l'a-cyclodextrine, la (3-cyclodextrine, la ycyclodextrine et leurs mélanges. Dans ce deuxième mode, la fixation de la ou de chaque cyclodextrine 5 et/ou de dérivés de cyclodextrine est réalisée par la formation d'un polymètre réticulé obtenu par la réaction exclusive entre les molécules de cyclodextrine et/ou de dérivés de cyclodextrine et au moins un acide poly(carboxylique). Le polymère réticulé ainsi formé forme un film ou un dépôt en surface des fils de la paroi tubulaire 18 ou est consigné à l'intérieur de sa 10 structure poreuse et y reste fixé de façon permanente. En variante, les deux modes de liaison coexistent sur les fils constituant la paroi 18. Dans cet exemple, le revêtement d'étanchéification 16 est formé par un revêtement de collagène déposé sur les fils formant la paroi tubulaire 18, 15 dans les pores délimités entre les fils, et sur le revêtement de réception 14. Le collagène forme un film obturant les interstices entre la surface intérieure 20 et la surface extérieure 24 pour former le conduit étanche 22 à l'intérieur du corps tubulaire 12. En variante, le revêtement d'étanchéification 16 est réalisé à base de 20 gélatine, de polyuréthane ou de tout autre polymère susceptible d'étanchéifier le corps tubulaire 12, ou de leur mélange. L'agent bioactif est reçu dans la structure moléculaire creuse constituée par chaque cyclodextrine. Il est sélectionné parmi les anticoagulants, les anti-thrombogéniques, les agents anti-mitotiques, les agents antiprolifération, antiadhésion, anti-migration, les promoteurs d'adhésion cellulaire, les facteurs de croissance, les molécules antiparasitaires, les anti-inflammatoires, les angiogéniques, les inhibiteurs de l'angiogenèse, les vitamines, les hormones, les protéines, les antifongiques, les molécules antimicrobiennes, les antiseptiques ou les antibiotiques. 30 Le procédé de préparation de la prothèse 10 selon l'invention va maintenant être décrit, en regard des Figures 2 et 3. Ce procédé comprend une étape 40 de mise en forme du corps tubulaire 12, une étape 42 d'application du revêtement de réception 14, une 2908047 11 étape 43 de neutralisation, une étape d'application 44 du revêtement d'étanchéification 16, puis une étape 46 de chargement de l'agent bioactif sur la prothèse 10. Initialement, à l'étape 40 de mise en forme, un corps tubulaire 12 5 tressé, tissé ou tricoté à base de fils polymères est fourni. Ce corps tubulaire 12 présente initialement une surface extérieure 24 et une surface intérieure 20 lisses et une paroi tubulaire 18 poreuse. Un gaufrage de la paroi tubulaire 18 constituant le corps est ensuite réalisé pour former les nervures 26. 10 L'étape 42 d'application du revêtement 14 comprend l'imprégnation 50 dans une solution 52 de mélange précurseur de chaque corps 12 mis en forme, le foulardage 54 de chaque corps 12 imprégné de mélange précurseur, une précuisson 56, une cuisson 58 et un lavage et séchage 60 de chaque corps 12. 15 Le mélange précurseur 52 est formé par une solution aqueuse com-portant : - au moins une cyclodextrine et/ou au moins un dérivé de cydodextrine et/ou au moins un complexe d'inclusion de cyclodextrine et/ou de dérivés de cyclodextrine, 20 - au moins un acide poly(carboxylique), -et éventuellement d'un catalyseur. La cyclodextrine est choisie de préférence parmi l'a-cyclodextrine, la 13-cyclodextrine la y-cyclodextrine et leurs mélanges ; leurs dérivés qui sont choisis préférentiellement parmi les dérivés aminés, méthylés, hydroxypro- 25 pylés, sulfobutylés, carboxy méthylés, ou carboxyliques de ces cyclodextri- nes, et leurs mélanges. L'acide carboxylique est choisi parmi les acides poly(carboxyliques) acycliques saturés et insaturés cycliques saturés et insaturés aromatiques, les acides hydroxypoly(carboxyliques), de préférence, l'acide citrique, l'acide 30 polyacrylique, l'acide poly(rnéthacrylique), l'acide 1, 2, 3, 4-butanetétracarboxylique, l'acide maléique, l'acide citraconique, l'acide itaconique, l'acide 1, 2, 3-propanetricarboxylique, l'acide trans-aconitique, l'acide all-cis-1, 2, 3, 4-cydopentanetétracarboxylique, l'acide méllittique, l'acide 2908047 12 oxydisuccinique, l'acide thiodisuccinique, ou parmi les anhydrides dérivés des acides sus nommés. Le catalyseur est choisi parmi les dihydrogénophosphates, les hydrogénophosphates, les phosphates, les hypophosphites, les phosphites de 5 métaux alcalins, les sels de métaux alcalins des acides polyphosphoriques, les carbonates, les bicarbonates, les acétates, les borates, les hydroxydes de métaux alcalins, les aminés aliphatiques et l'ammoniaque, et de préférence, parmi l'hydrogénophosphate de sodium, le dihydrogénophosphate de sodium et phypophosphite de sodium. 10 De préférence, le mélange est constitué à partir d'acide poly(carboxylique), de catalyseur et de cyclodextrine dans les proportions suivantes en masse : acide poly(carboxylique) : entre 2 et 4, catalyseur : 1, cyclodextrine : entre 2 et 5. Le foulardage 54 est réalisé par passage des corps tubulaires 12 im- 15 prégnés de mélange précurseur entre deux rouleaux 62, et en enserrant le corps tubulaire 12 entre les rouleaux 62. La précuisson 56 est réalisée de préférence dans un four 64 porté à une température comprise entre 40 C et 100 C pendant une période de temps comprise entre 1 minutes et 30 minutes. Les surfaces 20 et 24 du 20 corps 12 sont alors sensiblement sèches. L'étape de chauffage est réalisée dans le four 64 à une température comprise entre 100 C et 220 C pendant une durée de 1 à 90 minutes. Le taux de retenue du revêtement 14 de réception ainsi formé est compris entre 5% et 7% par rapport à la masse totale de la prothèse 10 25 après séchage. Ce taux préserve les propriétés physiques et mécaniques de la prothèse 10, comme par exemple la souplesse, la piquabilité et la flexibilité. A l'étape de neutralisation 43, chaque corps tubulaire 12 est plongé dans une solution aqueuse de carbonate d'alcalin, par exemple du carbo- 30 nate de sodium. La concentration de cette solution est comprise entre 1 g/1 et 5 g/I. Le temps d'immersion de chaque corps tubulaire 12 dans la solution de neutralisation est par exemple compris entre 1 minutes et 60 minutes. 2908047 13 Puis, un lavage 72 au sox:hlet à l'eau est effectué sur trois cycles, suivi d'un séchage complet des prothèses 10 munies uniquement du revête-ment 14 de réception. Le pH de la surface intérieure et de la surface extérieure est alors sensiblement égal à 7. 5 L'étape 44 d'application du revêtement de collagène comprend l'immersion 74 du corps tubulaire 12 dans une solution aqueuse de colla-gène 76. Le collagène est par exemple choisi parmi les collagènes de type IV issus d'une peau de veau. La concentration de collagène dans la solution est comprise entre 2% et 4% en masse. Le taux de retenue de collagène sur 10 le corps 12 est par exemple compris entre 20% et 30% en masse de la masse totale du corps 12 muni des revêtements 14, 16 formant la prothèse 10 après séchage. Le collagène est par exemple fourni à base d'une solution aqueuse à pH acide fournie par la société française SYMATHESE. Dans la solution de 15 collagène, on ajoute du glycérol pour améliorer la souplesse, et on ajoute de l'eau pour amener la solution de collagène à pH neutre, c'est-à-dire environ à un pH de 7. Le séchage 78 de la prothèse 10 est ensuite effectué. Ensuite, la pro-thèse 10 est stérilisée à l'aide d'un rayonnement ionisant (3. 20 L'étape 46 de chargement du principe actif sur la prothèse 10 est par exemple réalisée par le chirurgien juste avant l'opération. A cet effet, la pro-thèse 10 est plongée dans un bain 80 contenant l'agent bioactif. Cet agent bioactif est sélectionné parmi les anticoagulants, les anti-thrombogéniques, les agents anti-mitotiques, les agents anti-prolifération, antiadhésion, anti-25 migration, les promoteurs d'adhésion cellulaire, les facteurs de croissance, les molécules antiparasitaires, les anti-inflammatoires, les angiogéniques, les inhibiteurs de l'angiogenèse, les vitamines, les hormones, les protéines, les antifongiques, les molécules antimicrobiennes, les antiseptiques ou les antibiotiques. 30 Le procédé qui vient d'être décrit permet donc d'obtenir des prothèses avantageusement chargées d'un agent bioactif qui sera libéré au cours du temps dans l'organisme après son implantation dans le corps humain. 2908047 14 La coopération entre un revêtement 14 de réception du principe actif et un revêtement 16 d'étanchéification permet d'obtenir des prothèses qui présentent une étanchéité très satisfaisante en vue de leur implantation dans le corps humain. La coopération locale entre les revêtements 14, 16 5 diminue la quantité de collagène utilisée tout en assurant une bonne étanchéité, ce qui limite les risques liés à la présence du collagène d'origine animale. De manière surprenante, la présence du revêtement d'étanchéification 16 n'affecte pas la capacité du revêtement de réception 14 10 à se charger en agent bioactif, ni sa capacité à diffuser cet agent une fois implanté dans le corps humain. Les quantités de revêtement de réception 14 et de revêtement d'étanchéification 16 déposées sur le corps tubulaire 12 ont été optimisées pour assurer de bonnes propriétés physiques et mécaniques (souplesse, 15 piquabilité, imperméabilité, flexibilité...) En outre, la neutralisation de la surface intérieure 20 et de la surface extérieure 24 de la prothèse 10 assure l'hémocompatibilité de la paroi 18 revêtues des revêtements 14, 16 en vue de l'implantation ultérieure de la prothèse dans le corps humain et de la circulation du sang au sein de la pro- 20 thèse. La présence de gaufrages sur la prothèse 10 améliore en outre l'accroche du revêtement de réception 14 sur la surface intérieure 20 et sur la surface extérieure 24 de la prothèse 14, ce qui diminue la concentration des solutions 52 de mélange précurseur et évite les problèmes de plicature. 25 Une deuxième prothèse 100 selon l'invention est représentée sur la Figure 4. A la différence de la prothèse 10, elle présente une rainure hélicoïdale unique 110. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'une prothèse tubulaire (10) implantable à partir d'un corps tubulaire (12) de base en matériau poreux, le procédé comprenant les étapes successives suivantes : a) application (50) sur le corps tubulaire (12) d'un revêtement (14) de réception d'un agent bioactif, le revêtement de réception (14) comprenant : - au moins une cyclodextrine et/ou au moins un dérivé de cydodextrine et/ou au moins un complexe d'inclusion de cyclodextrine et/ou de dérivés de cyclodextrine, -au moins un acide poly(carboxylique), - et éventuellement d'un catalyseur ; b) chauffage (58) du corps tubulaire (12) à une température comprise entre 100 C et 220 C, pendant une durée de 1 à 90 minutes ; c) lavage (60) à l'eau du corps tubulaire (12) ; d) séchage (60) du corps tubulaire (12), puis e) imprégnation (46) du corps tubulaire (12) dans une solution concentrée d'au moins un agent bioactif ; caractérisé en ce que le procédé comprend, après l'étape de séchage, une étape (44) de dépôt d'un revêtement additionnel (16) d'étanchéification sur le corps tubulaire (12), le corps tubulaire (12) muni desdits revêtements (14, 16) délimitant intérieurement un conduit (22) étanche de circulation d'un liquide. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le revête-ment d'étanchéification (16) est formé à base de collagène, de gélatine, de polyuréthane ou d'un polymère susceptible d'étanchéifier le corps tubulaire (12), ou de leurs combinaisons. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'étape (50) d'application du revêtement de réception (14) comporte l'imprégnation du corps tubulaire avec une solution aqueuse (52) compre-nant : - au moins une cyclodextrine et/ou au moins un dérivé de cydodextrine et/ou au moins un complexe d'inclusion de cyclodextrine et/ou de dérivés de cyclodextrine, 2908047 16 - au moins un acide poly(carboxylique), - et éventuellement d'un catalyseur. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il comprend, avant l'étape de chauffage (58), une étape (56) de 5 précuisson (12) du corps tubulaire à une température comprise entre 40 C et 100 C. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comporte, après l'étape de séchage (60), une étape (43) de neutralisation du corps tubulaire (12) pour l'amener à un pH neutre. 10 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le corps tubulaire (12) est formé d'une tresse, d'un tissage ou d'un tricot d'au moins un fil polymère, réalisé notamment à base d'un polymère choisi parmi le groupe constitué par le polytéréphtalate d'éthylène (PET), le polyéthylène teréphtalate glycol (PETG), le polyuré- 15 thane (PU) l'acide polylactique, l'acide polyglycolique et leurs copolymères, le fluorure de polyvinylidène (PVDF), le polytétrafluoroéthylène (PTFE), le polyéthylène glycol (PEG), le polyamide-6, le polyamide-6,6, le polypropylène, le polyéthylène et leurs copolymères, ou la combinaison de ces polymères. 20 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le revêtement de réception (14) forme entre 5% et 7% de la masse totale de la prothèse (10). 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que ledit agent bioactif est sélectionné parmi les anticoa- 25 gulants, les anti-thrombogéniques, les agents anti-mitotiques, les agents anti-prolifération, antiadhésion, anti-migration, les promoteurs d'adhésion cellulaire, les facteurs de croissance, les molécules antiparasitaires, les anti-inflammatoires, les angiogéniques, les inhibiteurs de l'angiogenèse, les vitamines, les hormones, les protéines, les antifongiques, les molécules anti- 30 microbiennes, les antiseptiques ou les antibiotiques. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend, avant l'étape (50) d'application du revête- 2908047 17 ment de réception (14) et/ou après l'étape de lavage, une étape (40) de gaufrage du corps tubulaire (12). 10. Prothèse tubulaire implantable (10) comportant : - un corps tubulaire (12) de base en matériau poreux ; 5 - un revêtement (14) de réception d'un agent bioactif appliqué sur le corps tubulaire (12), le revêtement comprenant au moins une cyclodextrine et/ou au moins un dérivé de cydodextrine et/ou au moins un complexe d'inclusion de cyclodextrine et/ou de dérivés de cyclodextrine, - au moins un agent bioactif reçu dans le revêtement de réception 10 (14) ; caractérisé en ce que la prothèse (10) comprend un revêtement additionnel d'étanchéification (16) déposé sur le corps tubulaire (12), le corps tubulaire (12) muni desdits revêtements (14, 16) délimitant intérieurement un conduit étanche (22) de circulation d'un liquide. 15 11. Prothèse (10) selon la revendication 10, caractérisée en ce que le corps tubulaire (12) présente une structure chimique qui comporte une fonction hydroxyle et/ou une fonction amine, ladite structure étant liée de façon covalente à au moins une molécule de cyclodextrine ou à un polymère composé de cyclodextrine du revêtement de réception dont la structure corn- 20 porte la répétition du motif de formule générale : -[SB]-X-[-CO-[Ac]-CO-O-[CD]-O-]n- 1 (COOH)x-y SB représentant la structure chimique du corps tubulaire constitué 25 d'un matériau polymère d'origine naturelle ou artificielle, X étant soit un atome d'oxygène soit un groupe NH, x > 3, et 2 1, - x étant le nombre de fonctions carboxyle portées par l'acide poly(carboxylique) avant réaction, - y représente le nombre de fonctions carboxyle de l'acide poly(carboxylique) estérifiées ou arnidifiées lors de la réaction, - (x-y) est le nombre de fonctions carboxyle de l'acide poly(carboxylique) non estérifiées ou amidifiées après réaction, 2908047 18 (COOH)x-y 1 [Ac] représentant la chaîne moléculaire d'un acide poly(carboxylique) de formule 5 (COOH)x 1 [Ac] dont au moins deux fonctions carboxyle (-COOH) ont subi une estéri- fication ou subi respectivement une estérification et une amidification et qui 10 porte au moins une fonction carboxyle n'ayant pas subi de réaction d 'estérification ou d'amidification ; - [CD] représentant la structure moléculaire des cyclodextrines choisies préférentiellement parmi : l'a-cyclodextrine, la [3-cyclodextrine, la y-cyclodextrine et leurs mélanges ; leurs dérivés qui sont choisis préféren- 15 tiellement parmi les dérivés aminés, méthylés, hydroxypropylés, sulfobutylés, carboxyméthylés, ou carboxyliques, et leurs mélanges, ledit agent bioactif étant au moins une molécule thérapeutique formant un complexe avec les molécules de cyclodextrine et/ou de dérivés de cyclodextrine. 12. Prothèse (10) selon l'une des revendications 10 ou 11, caractérisée en ce que le revêtement de réception (14) est formé par un polymère réticulé d'au moins une cyclodextrine et/ou d'au moins un dérivé de cyclodextrine et/ou d'au moins un complexe d'inclusion de cyclodextrine ou de dérivés de cyclodextrine et dont la structure comporte la répétition d'un motif de formule générale : 25 -[CD]-O-CO-[Ac]-CO-O-]n- 1 (COOH)x-y avec x > 3, et 2 _1, - x étant le nombre de fonctions carboxyle portées par l'acide po- 30 ly(carboxylique) avant réaction, - y représentant le nombre de fonctions carboxyle de l'acide poly(carboxylique) estérifiées lors de la réaction, - (x-y) étant le nombre de fonctions carboxyle de l'acide poly(carboxylique) non estérifiées après réaction (COOH)x-y 1 [Ac] 2908047 19 représentant la chaîne moléculaire d'un acide poly(carboxylique) de formule: (COOH):x 1 5 [Ac] dont au moins deux fonctions carboxyle (-COOH) ont subi une estérification et qui porte au moins une fonction carboxyle n'ayant pas subi de ré-action d'estérification; - [CD] représentant la structure moléculaire des cyclodextrines choi- 10 sies préférentiellement parmi: l'a-cyclodextrine, la R-cyclodextrine, la ycyclodextrine et leurs mélanges; leurs dérivés qui sont choisis préférentiellement parmi les dérivés aminés, méthylés, hydroxypropylés, sulfobutylés, carboxyméthylés, ou carboxyliques, et leurs mélanges, ledit agent bioactif étant une molécule thérapeutique formant un complexe avec les molécules 15 de cyclodextrine et/ou de dérivés de cyclodextrine. 13. Prothèse (10) selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, caractérisée en ce que le matériau poreux est formé d'une tresse, d'un tissage, ou d'un tricot d'au moins un fil polymère, notamment réalisé à base d'un polymère choisi parmi le groupe constitué par le polytéréphtalate 20 d'éthylène (PET), le polyéthylène teréphtalate glycol (PETG), le polyuréthane (PU) l'acide polylactique, l'acide polyglycolique et leurs copolymères, le fluorure de polyvinylidène (PVDF), le polytétrafluoroéthylène (PTFE), le polyéthylène glycol (PEG), le polyamide-6, le polyamide-6,6, le polypropylène, le polyéthylène et leurs copolymères, ou la combinaison de ces poly- 25 mères. 14. Prothèse (10) selon l'une quelconque des revendications 10 à 13, caractérisée en ce que le revêtement de réception (14) forme entre 5% et 7% de la masse totale de la prothèse (10). 15. Prothèse (10) selon l'une quelconque des revendications 10 à 14, 30 caractérisée en ce que l'agent bioactif est choisi parmi les anticoagulants, les anti-thrombogéniques, les agents anti-mitotiques, les agents antiprolifération, anti-adhésion, antimigration, les promoteurs d'adhésion cellulaire, les facteurs de croissance, les molécules antiparasitaires, anti- 2908047 20 inflamatoires, les antifongiques, les molécules antimicrobiennes, les antiseptiques et les antibiotiques. 16. Prothèse (10) selon l'une quelconque des revendications 10 à 15, caractérisé en ce que le corps tubulaire (12) est gaufré. 5 17. Prothèse (10) selon l'une quelconque des revendications 10 à 16, caractérisé en ce que le revêtement d'étanchéité (16) est formé à base de collagène, de gélatine, de polyuréthane ou d'un polymère susceptible d'étanchéifier le corps tubulaire (12), ou de leurs combinaisons.