FR 2904305 A1 20080201 FR 0755907 A 20070621 1 Domaine de l'invention La présente invention concerne un procédé de production d'un corps creux en silicium au moins partiellement poreux. Elle con-cerne en outre des corps creux en silicium qui peuvent être produits au moyen de ce procédé ainsi que l'utilisation de ceux-ci. État de la technique Dans la pratique clinique, on utilise de nombreux modes d'application pour administrer des médicaments : gastro-entéral (rectal, oral), trans-dermal, intraveineux, intramusculaire, pulmonal, etc. Chacun de ces procédés a ses propres caractéristiques et ses avantages et inconvénients qui y sont liés. Pour les applications médicales, des petites boulettes, rondes si possibles, de silicium poreux sont nécessaires. Spécifique-ment pour l'injection de telles boulettes dans les voies sanguines, le diamètre doit être inférieur à 5 gm afin de ne pas obstruer de vaisseaux. Par ailleurs, dans la médecine, des particules plus grandes sont égale-ment utilisées et nécessaires pour pouvoir fermer des vaisseaux ciblés et obtenir une accumulation de particules. Une application possible à cet effet concerne par exemple les marqueurs radioactifs, qui s'accumulent dans des organes et permettent ainsi un examen de la circulation sanguine. Une autre application envisageable concerne la ligature ciblée du flux sanguin par exemple en oncologie. Dans des procédés d'imagerie destinés à représenter par exemple des vaisseaux sanguins, on utilise souvent des substances qui représentent correctement les vaisseaux grâce à leur signature par rayons X ou à leur procédé de relaxation dans le procédé IRM (imagerie par résonance magnétique ou MRI : magnetic resonance imaging). Ces substances peuvent cependant charger les patients. Il est donc souhaitable d'avoir un nouveau moyen pour faire apparaître des vaisseaux avec des procédés d'imagerie. Un autre aspect concerne un miroir de la substance active qui peut être contrôlé correctement dans le patient. Jusqu'ici, on ne pouvait obtenir des miroirs stables qu'avec des procédés invasifs plutôt complexes, par exemple au moyen d'une infusion sur la durée. Après une injection ou une administration gastro-entérale d'un médicament, 2904305 2 généralement le miroir de la substance active augmente rapidement puis diminue de manière continue par la distribution, le métabolisme et l'élimination. Ceci est notamment problématique pour des substances actives dont la fenêtre thérapeutique est assez étroite. Par conséquent, 5 dans la pratique, on a souvent des dépassements, en plus ou en moins de l'image-réponse optimale de la substance active. Le document WO 2001/76564 Al décrit un produit particulaire comprenant au moins une microparticule, dans lequel au moins une des microparticules comprend du silicium. Ce document 10 concerne également des dispositifs et des composants utilisés dans l'implémentation de microprojectiles du produit particulaire dans une cible de cellules ou de tissu. Les microprojectiles peuvent comprendre du silicium poreux et des substances actives peuvent être présentes au moins partiellement dans les pores du silicium poreux. Ce document 15 décrit également un produit particulaire dans lequel au moins un des microprojectiles comprend une cavité qui est délimitée au moins partiellement par du silicium poreux et/ou un microcristallin et des substances actives sont contenues au moins partiellement dans la cavité. Les pores ou la porosité de cette particule de silicium 20 augmentent ou augmente ici de l'intérieur de la particule vers l'extérieur. Pour la substance active contenue dans les pores, cela signifie que sa diffusion en dehors des pores n'est pas exposée à d'autres résistances. La caractéristique de distribution correspond donc plutôt à celle d'une administration classique, c'est-à-dire avec une augmentation 25 forte au départ de la concentration de substances actives, suivie d'une diminution constante. Le procédé de production décrit dans ce document pour des particules de silicium essentiellement sphériques comprend le retraitement des particules non sphériques obtenues initialement au 30 moyen d'étapes de moulage ou de gravure, pour arrondir les bords des particules. Dans l'état de la technique, il y a donc un besoin en ter-mes de procédé de production de corps creux en silicium poreux, capable de produire des particules essentiellement sphériques et réalisé à un 35 coût matériel plus faible. Il existe en outre un besoin en terme de corps 2904305 3 creux de silicium qui peuvent être produits par un tel procédé et pré-sentent une caractéristique de distribution plus homogène pour des substances actives. Exposé de l'invention 5 Le procédé selon l'invention présentant les caractéristiques de la revendication indépendante concerne un procédé de production d'un corps creux en silicium au moins partiellement poreux, comprenant les étapes de : (a) passivation et masquage de la surface d'un corps en silicium, 10 (b) gravure anisotrope verticale, les parois verticales étant passivées, (c) porosification du silicium adjacent au canal formé à l'étape (b) en appliquant un profil de densité de courant qui comprend au moins l'application d'une densité de courant J1 pendant une durée t 1, et (d) polissage électrique. 15 La passivation de la surface du corps en silicium à l'étape (a) peut être réalisée par dopage, par exemple au moyen d'un dopage n dans un substrat dopé p, par application de couches de carbures telles que SiC, des couches d'oxyde telles que SiO2 et/ou des couches de nitrures telles que Si3N4. La couche de masquage peut être structurée par 20 application d'une laque photographique positive ou négative, d'une ex-position au moyen d'un masque photographique, puis suppression des zones exposées ou non exposées en fonction de la laque photographique utilisée. Par exemple, on peut obtenir un échantillon d'évidements circulaires dans la laque photographique qui libèrent la surface passivée 25 du corps en silicium. Il est en outre possible de supprimer la couche de passivation libérée de la laque photographique, par exemple au moyen d'un procédé par plasma ou d'une gravure HF, pour dégager la surface en silicium située en dessous. Pour le matériau du corps en silicium, un silicium non 30 dopé, dopé n et en particulier dopé p est approprié. Par exemple, on peut utiliser des tranches de silicium du commerce. À l'étape (b), on effectue une étape de gravure anisotrope, le sens de la gravure allant de la surface du corps en silicium vers la profondeur. De préférence, la gravure peut être réalisée à sec, par 35 exemple au moyen d'un processus dit de tranchée (trench) dans un 2904305 4 réacteur à plasma. A titre de variante, une telle structure peut également être réalisée par un procédé chimique humide en utilisant des moyens de gravure alcalins. On peut utiliser des moyens de gravure alcalins tels 5 que les KOH, NaOH, CsOH, l'éthylène-diamine pyrocatechine et/ou l'hydroxyde d'hydrazonium. Les moyens de gravure proposés ici sont caractérisés par le fait que la vitesse de gravure la plus élevée est obtenue dans la direction (110) du cristal de silicium. Par ailleurs, en ajoutant des additifs tels que l'isopropanol, on peut obtenir une gravure très 10 rapide dans la direction (111). Après gravure du canal, la paroi du canal peut être passivée par exemple par application de couches de nitrures ou de carbures. La passivation sur le fond du canal peut être supprimée par un procédé tel qu'une gravure à ions réactifs (RIE : reactive ion etching). 15 L'application d'un profil de densité de courant, qui comprend au moins l'application d'une densité de courant J1 pendant une première durée t 1, permet de produire à l'étape (c) une première couche poreuse dans le silicium. Par profil de densité de courant, on comprendra en principe que des différentes densités de courant successives sont 20 appliquées pendant des durées définies. Dans le cas présent, la densité de courant J1 peut être par exemple de 1 mA/cm2 à 500 mA/cm2, 50 mA/cm2 à 300 mA/cm2, ou 100 mA/cm2 à 200 mA/cm2. La durée t l peut être de 1 s à 1000 s, >_ 10 s à 300 s ou 50 s à 200 s. Une combinaison préférée est une valeur de 100 mA/cm2 pen- 25 dant 60 s. Dans cette étape de porosification, le corps en silicium est commuté en tant qu'anode et l'électrolyte en tant que cathode. Il est possible qu'en outre le corps en silicium soit irradié par une lumière visible et/ou UV pour influencer la porosification. Ensuite, à l'étape (d), on réalise un polissage électrique. 30 Cela signifie qu'une telle densité de courant est appliquée pour conduire à la dissolution du silicium adjacent à la couche formée à l'étape (c). La densité de courant peut être par exemple de 10 mA/cm2 à 2 500 mA/cm2, 70 mA/cm2 à 100 mA/cm2 ou 100 mA/cm2 à 200 mA/cm2. Cette étape peut également être réalisée dans la même 35 installation que les étapes de procédé précédentes. 2904305 5 Le développement gazeux d'hydrogène pendant l'étape de polissage électrique permet de repousser du substrat le corps creux en silicium obtenu et de le baigner sur l'électrolyte. Cela permet de briser une couche de passivation éventuellement présente sur la surface du 5 substrat. Les corps creux en silicium obtenus peuvent alors être récupérés, nettoyés et remplis de substance active. Par exemple, les substances actives peuvent être dissoutes dans du CO2 surcritique (scCO2) et les corps creux en silicium être remplacés par cette solution. Après évaporation du CO2, la substance 10 active reste alors dans les pores. À la fin du remplissage, la substance active peut être enlevée de la cavité intérieure ou du canal intérieur afin qu'aucune sortie non définie de substance active ne se produise pendant l'administration. A titre de variante, la substance active peut également être laissée dans la cavité intérieure pour administrer 15 rapidement une forte dose initiale qui est donc ajoutée sur une plus longue durée par une distribution en continue. Ceci est notamment important pour la thérapie anti-douleur. Le nettoyage et/ ou la fonctionnalisation peut être réalisée au niveau des tranches. Une passivation plus forte ou un autre choix de 20 paramètres de processus, qui empêchent la cassure de la couche de passivation après le dégagement du corps creux en silicium par le polis-sage électrique, permettent de laisser les corps creux en silicium obtenus dans la tranche tout en les nettoyant et les fonctionnalisant. La couche de passivation peut ensuite être supprimée par un procédé de 25 gravure approprié, telle qu'une gravure chimique humide ou une gravure au plasma, pour libérer les corps creux en silicium. Il est en outre possible et prévu de remplacer l'électrolyte pendant les différentes étapes du procédé. Par exemple, la concentration du moyen de gravure peut être changée pour influencer la porosif - 30 cation du silicium. Avantages de l'invention Le procédé selon l'invention permet donc de produire des corps creux en silicium poreux avec des angles arrondis, voire des corps creux en silicium essentiellement sphériques et poreux dans une seule 35 installation. Il n'est plus nécessaire de moudre des particules pour leur 2904305 6 donner une forme moins angulaire ou essentiellement sphérique. La suppression de l'étape de moulage permet de produire des corps creux avec des parois en silicium très minces et/ou des porosités élevées qui ne dépassent pas mécaniquement les procédés de production habituels 5 jusqu'ici. Brève description des dessins Dans les dessins annexés : - la figure la représente une étape dans le procédé selon l'invention, - la figure lb représente une autre étape dans le procédé selon 10 l'invention, - la figure 1c représente une autre étape dans le procédé selon l'invention, et - la figure 2 représente une microbille en silicium poreux qui peut être produite au moyen du procédé selon l'invention. 15 Le procédé selon l'invention va être décrit de manière plus détaillée à l'aide des étapes partielles de la figure 1. La figure la représente une tranche de silicium 1 avec des surfaces passivées 2. Un canal 3 a été gravé à l'intérieur de manière anisotrope dans la tranche. Au fond du canal, une étape de gravure 20 isotrope a été réalisée de manière à former la cavité 4 essentiellement sphérique. La figure lb représente la même tranche de silicium après la porosification. Une zone essentiellement sphérique de silicium porosifié 5 s'est formée, dont le centre se trouve au point central de la 25 cavité 4. La figure 1c représente la situation après le polissage électrique. Le matériau adjacent au silicium porosifié a été enlevé de manière à former la zone libre 6. On reconnaît que la surface passivée 2 est partiellement brisée. 30 La figure 2 représente une microbille en silicium poreux 10 selon l'invention. Elle présente un canal 3, une cavité intérieure 4, une couche poreuse intérieure 7, une couche poreuse intermédiaire 8 et une couche poreuse extérieure 9. La paroi de la microbille a été formée par les trois couches 7, 8 et 9. La représentation schématisée met en 35 évidence que la couche intermédiaire 8 a une porosité plus élevée que 2904305 7 les couches intérieure 7 et extérieure 9. Dans un mode de réalisation du procédé selon l'invention, le profil de densité de courant à l'étape (c) comprend l'application d'autres densités de courant J2 à Jn pendant d'autres du- 5 rées t2 à tn, où n peut représenter un nombre entier de 3 à 15, de préférence 3 à 7, plus préféré de 4 à 5. Par là, on comprendra que, après l'application de la densité de courant J1 pendant une durée t 1, une autre densité de courant J2 est appliquée pendant une durée t2, puis une autre densité de courant J3 pendant une durée t3, etc. 10 Les densités de courant J2 à Jn peuvent être de 1 mA/cm2 à _ 5 gm à _ 2904305 11 0,1 gm à 20 m, de préférence de 0,5 gm à 10 gm et plus préféré de1 gmà4gm. De préférence le corps creux en silicium selon l'invention a une forme sphérique ou presque sphérique. Sous presque sphéri- 5 que on doit comprendre ici que, à partir du point central du corps, la distance par rapport à un point sur la surface extérieure du corps n'est pas différente de plus de 30 %, de préférence 15 %, plus préféré de 10 % de la distance par rapport à un autre point sur la surface du corps. Le canal traversant la paroi du corps n'est pas pris en compte 10 dans ces considérations. Dans un exemple de réalisation de la présente invention, le corps creux en silicium comprend en outre une cavité intérieure, le canal conduisant, à travers la paroi du corps, jusqu'à la cavité intérieure. Le corps creux en silicium comprend ainsi un réservoir supplé-15 mentaire pour libérer une substance active sans diffuser à travers des parois poreuses. Ceci est important pour la thérapie anti-douleur lors-qu'une quantité définie de substance active doit être libérée aussitôt, et être suivie d'une autre administration en continu. Dans un autre exemple de réalisation de la présente in- 20 vention, la paroi du corps comprend des pores ayant une taille moyenne de pores de 0, 5 nm à 500 nm, de préférence de 2 nm à 150 nm, plus préféré de 5 nm à 50 nm. De telles tailles de pores permettent de maximiser la cavité et donc la capacité de stockage de substances actives sans affecter la stabilité mécanique du corps creux en silicium. 25 Le corps creux en silicium selon l'invention peut donc, sans prendre de risque ni entraîner des dommages, réaliser les étapes de production et d'administration nécessaires. En outre, la diffusion de la substance active à partir de la paroi du corps peut être réglée de manière ciblée en termes de quantité et de vitesse sur le profil pharmacologique de la 30 substance active respective. Il est prévu que la porosité de la couche intermédiaire servant de réservoir de substance active se trouve dans une plage de 10 % à 80 %, de préférence de 40 % à 70 %, plus préféré de 45 à 65 %. En outre, il est prévu que la moyenne de la porosité des cou- 35 ches intérieure et extérieure se trouve dans une plage de >_ 1 % à REVENDICATIONS 1 ) Procédé de production d'un corps creux en silicium au moins partiellement poreux, comprenant les étapes de : (a) passivation et masquage de la surface d'un corps en silicium, (b) gravure anisotrope verticale, les parois verticales étant passivées, (c) porosification du silicium adjacent au canal formé à l'étape (b) en appliquant un profil de densité de courant qui comprend au moins l'application d'une densité de courant J1 pendant une durée t 1, (d) polissage électrique. 2 ) Procédé selon la revendication 1, selon lequel le profil de densité de courant à l'étape (c) comprend l'application d'autres densités de courant J2 à Jn pendant d'autres du-rées t2 à tn, où n peut représenter un nombre entier de 3 à 15, de préférence 3 à 7, plus préféré de 4 à 5. 3 ) Procédé selon les revendications 1 et 2, selon lequel le profil de densité de courant à l'étape (c) comprend une variation temporelle continue de la densité de courant. 4 ) Procédé selon les revendications 1 à 3, selon lequel, on réalise après l'étape (b) une étape supplémentaire (bb) comprenant une étape de gravure isotrope au fond du canal formé à l'étape (b), selon laquelle une cavité est formée. 25 5 ) Corps creux en silicium (10), comprenant une paroi de corps et au moins un canal (3) traversant la paroi du corps et qui peut être produit au moyen d'un procédé selon les revendications 1 à 4, caractérisé en ce que 30 la paroi du corps comprend une couche intérieure (7), au moins une couche intermédiaire (8) et une couche extérieure (9) et la porosité de la couche intermédiaire (8) est supérieure à celle des couches intérieure (7) et extérieure (9). 35 6 ) Corps creux en silicium (10) selon la revendication 5, 2904305 15 comprenant en outre une cavité intérieure (4), le canal (3) conduisant, à travers la paroi du corps, jusqu'à la cavité intérieure (4). 7 ) Corps creux en silicium (10) selon les revendications 5 et 6, 5 dans lequel la paroi du corps comprend des pores ayant une taille moyenne de pores de 0, 5 nm à 500 nm, de préférence de 2 nm à 150 nm, plus préféré de 5 nm à 50 nm. 10 8 ) Corps creux en silicium (10) selon les revendications 5 à 7, dans lequel le quotient du volume de l'ensemble du corps creux en silicium (10) par rapport au volume de la cavité intérieure (3, 4) se trouve dans une plage de 5 à 30 000, de préférence de 50 à 5 000, plus préféré de 100 15 à