FR 2906148 A1 20080328 FR 0706598 A 20070920 1 L'invention concerne un dispositif de surveillance du dosage d'un médicament, un dispositif d'administration d'au moins un médicament, un procédé de surveillance du dosage d'un médicament ainsi qu'un procédé de traitement d'un patient. D'expérience, on connaît des médicaments qui, pour un même dosage, donnent des taux de principe actif différents, d'un individu à l'autre mais également entre différents types de mammifères. Ceci entraîne alors des difficultés dans le dosage d'un tel médicament, lorsqu'en même temps, il n'a d'effet thérapeutique que sur une plage restreinte : en effet, même un surdosage ou un sous-dosage relativement minime entraîne une intoxication ou une perte de l'effet thérapeutique du médicament. Le propofol administré par voie intraveineuse représente un exemple de médicament de ce type. Le propofol est un anesthésique et un sédatif qui, lorsqu'il est trop dosé, peut entraîner de très sérieux effets secondaires, tels que la dépression respiratoire, l'apnée et une chute de tension avec risque de choc, mais qui, lorsqu'il est sous-dosé, ne garantit plus que le patient ne se réveille pas en cours d'anesthésie. Etant donné qu'en règle générale, le propofol est administré avec un myorelaxant, un sous-dosage entraîne le réveil du patient qui, du fait de sa relaxation, n'est cependant pas en mesure de le faire savoir, mais qui est témoin de la suite de l'opération en étant réveillé, sans pouvoir le signaler. Tandis qu'il subit éveillé les douleurs qui vont forcément de pair avec l'opération, il ne lui reste plus qu'à espérer que l'anesthésiste réalise tôt ou tard qu'il s'est réveillé de la narcose et qu'il réagisse ensuite rapidement. Naturellement, l'anesthésiste dispose, à cet effet, de moniteurs connus par l'état de la technique, pour surveiller la profondeur de l'anesthésie d'un patient et pour surveiller la concentration en propofol, comme ceci est décrit, par exemple, dans le brevet US 6,981,947 B2. Comme décrit dans ce document, la concentration dans le plasma d'un médicament administré par voie intraveineuse, tel que le propofol, peut être déterminé, ou au moins évalué, grâce à des mesures du gaz respiratoire. L'anesthésiste peut ainsi être alerté dès que la concentration en propofol, trouvée dans le gaz respiratoire, dépasse ou se trouve en-deçà d'une plage de concentration préalablement déterminée. Ce procédé présente cependant des inconvénients dans la mesure où l'anesthésiste ne réalise généralement qu'il y a des problèmes techniques, 2906148 2 comme la défaillance d'un perfuseur permettant d'administrer le médicament, le déplacement d'une voie veineuse, l'obstruction de lignes de perfusion ou d'accessoires, les défauts d'étanchéité de ceux-ci, le déplacement de canules de perfusion, l'échange involontaire de médicaments, les erreurs de frappe, les 5 calculs erronés ou similaires, que lorsque la concentration dans le gaz respiratoire a quitté la plage prédéterminée. Mais il peut alors être trop tard pour résoudre les problèmes techniques ou pour relever le dosage en propofol avant que le patient ne se réveille. Il est vrai que l'anesthésiste peut prévoir que les limites de la plage de concentration qui, lorsque les valeurs la quittent, 10 entraînent un message d'alerte, soient restreintes comme il le souhaite. Cependant, plus ces limites sont restreintes, plus les fausses alarmes sont fréquentes. Bien entendu, ces problèmes n'apparaissent pas uniquement lors de l'administration du propofol par voie intraveineuse décrite ci-dessus, mais 15 bien sûr aussi dans le cas d'autres médicaments, et lors de l'administration par d'autres méthodes, comme par exemple par voie intra-artérielle, intrapéritonéale, intramusculaire, sous-cutanée, topique, orale ou inhalative. La présente invention a donc pour but de proposer des dispositifs et procédés de surveillance du dosage d'un médicament et d'administration du 20 médicament garantissant plus de sécurité lors de la surveillance du dosage et de l'administration du médicament. Selon I"invention, il est proposé un dispositif de surveillance du dosage d'au moins un médicament administré à un patient, le dispositif présentant des moyens de mesure de la concentration d'au moins un principe 25 actif du médicament mesurée dans le gaz respiratoire du patient et au moins une unité d'évaluation pour détecter un écart de la concentration du principe actif, mesurée dans le gaz respiratoire, par rapport à une plage de concentration. Dans ce contexte, il est signalé que le terme "patient" désigne ci- 30 après un être humain, mais également tout autre mammifère. Par "médicament", il faut entendre, selon l'invention, toute substance administrée au patient, par exemple dans le cadre d'une thérapie ou d'un diagnostic, ou qui est absorbée par lui. Le terme de "principe actif" peut signifier, selon l'invention, une substance médicalement active contenue dans le médicament. 35 Dans ce cas, le médicament peut contenir plus d'une substance, mais le médicament peut également n'être constitué que de ce principe actif. Selon 2906148 3 l'invention, par "principe actif', il faut entendre également tout forme métabolisée d'une substance contenue dans le médicament, qui peut être mesurée dans le gaz respiratoire du patient et dont la mesure permet de tirer des conclusions sur une concentration dans le sang d'au moins ce principe 5 actif ou d'au moins un autre principe actif. Par conséquent, un grand nombre de substances chimiques, engendrées par exemple par le métabolisme, sont également considérés comme principes actifs au sens de la présente invention. Selon l'iinvention, il est également prévu de mesurer les rapports entre principes actifs. Peu importe, dans ce cas, que cette substance se 10 présente sous forme gazeuse, solide ou autre. Par "gaz respiratoire", on entend, selon l'invention, le mélange gazeux qu'expire le patient. Libre à l'homme du métier, en fonction du domaine d'utilisation, de mesurer la concentration en principe actif dans le gaz expiratoire ou dans le gaz inspiratoire du patient û comme par exemple dans les états stables (steady 15 state) ou en cas de réinspiration de gaz expiratoire, ou d'effectuer la mesure sur des tronçons des dispositifs employés qui se trouvent en liaison gazeuse avec les poumons, tronçons qui ne doivent pas exclusivement être associés à la plage d'inspiration ou d'expiration de ce dispositif. Les moyens de mesure de concentration du principe actif ou de 20 plusieurs principes actifs sont connus en soi de l'homme du métier. Des exemples de moyens tels que ceux qui sont prévus par l'invention sont décrits dans le document DE 103 35 236 B3. Le document US 6,981,947 B2 décrit également de tels moyens ou indique où de tels moyens sont décrits dans la littérature pertinente. Par "moyens de mesure" de la concentration, sont donc 25 compris, ci-après, fous les dispositifs et procédés de mesure connus jusqu'à présent de l'homme, du métier. L'unité d'évaluation qui sert à détecter un écart de la concentration du principe actif, mesurée dans le gaz respiratoire, par rapport à une plage de concentration permet de déterminer, conformément à l'invention, si la 30 concentration mesurée a dépassé ou est restée inférieure à des valeurs limites supérieure et/ou inférieure - appelées "valeurs seuil" - de la concentration du principe actif concerné et, par conséquent, de la plage de concentration. La plage de concentration peut être ici déterminée par le dispositif, mais elle peut également, en cas de besoin, être lue dans une mémoire ou être fixée par 35 l'utilisateur ou le responsable du dispositif de surveillance du dosage, pour un cas particulier et ce, de façon fixe ou variable. La surveillance du dépassement 2906148 4 de valeurs seuils, mais également l'évaluation de la courbe de tendance de la concentration mesurée et, en cas de besoin, l'adaptation du dosage, font également partie du cadre de l'invention. Le dispositif de surveillance du dosage selon l'invention présente, 5 en outre, des moyens de détecter la quantité de médicament administrée, ainsi qu'un dispositif d'adaptation de la plage de concentration basée sur une modification de la quantité de médicament administrée. En raison de la présence de moyens de détection de la quantité de médicament administrée, on dispose d'une détection continue ou intermittente 10 de la quantité de médicament qui est administrée au patient à un moment déterminé. En particulier lorsque l'administration de médicament intervient sur une certaine durée, il peut être utile, selon l'invention, de ne détecter que la variation de concentration, lors de l'administration du médicament, avec les moyens de détection de la concentration administrée. A cet effet, des 15 dispositifs adaptés sont connus par l'état de la technique. Les moniteurs qui indiquent au médecin ou au personnel soignant la concentration, réglée sur un perfuseur ou sur une serinuge autopulsée, d'un médicament administré par exemple par voie intraveineuse, représentent un exemple particulièrement courant de moyen de détection de la concentration administrée. 20 Grâce au dispositif d'adaptation de la plage de concentration basée sur une modification de la quantité de médicament administrée, il est possible de faire varier les limites, indiquées ci-dessus, de la plage de concentration. Si le médecin compétent augmente, par exemple, la quantité du médicament administré par le perfuseur, les limites de la plage de concentration s'élèvent, 25 pour correspondre à la concentration nouvellement déterminée. On évite ainsi avantageusement les fausses alarmes. En outre, le dispositif permet de disposer d'alarmes données à bon escient, avec des concentrations limites désormais corrigées et augmentées. Il en est de même lorsque le médecin décide de réduire la quantité de médicament administré. 30 La présente invention se distingue avantageusement par le fait que l'utilisateur ou le personnel soignant, lorsqu'il dose un médicament, obtient des informations de façon relativement précoce qui lui indiquent si, par exemple après une augmentation du dosage de médicament administré, on constate effectivement une augmentation de la concentration dans le sang du patient - 35 indiquée par une augmentation de la concentration dans l'air respiratoire. Ceci est rendu possible grâce au fait que û contrairement à ce qui se pratiquait 2906148 5 jusqu'à présent conformément à l'état de la technique - il est possible d'établir des limites relativement serrées pour la plage de concentration sans risquer d'avoir les fausses alarmes, décrites dans l'art antérieur en cas de limites serrées. Ceci s'explique par le fait que les limites pour lesquelles une alarme 5 peut se déclencher en cas de franchissement vers le haut ou vers le bas sont déterminées en fonction de la variation de la quantité de médicament administré. En d'autres termes, l'information indiquant que la quantité administrée est modifiée entraîne immédiatement une adaptation de la plage de concentration. Si la concentration mesurée dans le gaz respiratoire ne varie 10 pas de façon correspondante, il convient de partir du principe qu'il y a un problème technique. Par conséquent, l'utilisateur d'un dispositif doseur surveillé par le dispositif selon l'invention détecte très rapidement qu'une augmentation de la quantité de médicament administré n'a pas entraîné d'augmentation de la concentration dans le sang ou dans le gaz respiratoire. 15 Comme déjà exposé ci-dessus, ce problème peut s'expliquer par un dysfonctionnement du dispositif utilisé pour administrer le médicament, un déplacement de la canule ou du cathéter utilisé(e), et similaire. A des moments fixes mais choisis, le dispositif selon l'invention peut ajuster les concentrations dans le gaz respiratoire qu'on peut attendre en raison de la quantité 20 administrée ou d'une modification de la quantité dosée, sur les concentrations dans le gaz respiratoire qui sont détectées par les moyens de détection de la concentration. C'est: pour cette raison que dès les premiers signes d'écart entre la concentration calculée et la concentration réelle dans le gaz respiratoire, un signal d'alarme peut être émis ou, de façon générale, ce résultat peut être 25 communiqué. Le dispositif de surveillance du dosage selon l'invention présente, selon une forme d'exécution préférée, un dispositif d'administration de médicament par voie intraveineuse. Un autre mode de réalisation préféré présente un dispositif de communication d'une déviation de la concentration 3o par rapport à la plage de concentration, comme déjà évoqué ci-dessus. Ce dispositif de communication peut être un moniteur, un dispositif optique et/ou acoustique de tout type qui, au choix, est de nature principalement informative et/ou destiné à donner l'alerte. Dans chacune des formes d'exécution ou combinaisons de 35 caractéristiques décrites, il est possible d'utiliser ou de prévoir des procédés et techniques et des dispositifs adaptés à leur mise en oeuvre qui permettent de 2906148 6 continuer à juger la concentration du médicament administré dans le sang et/ou le plasma. Parmi ceux-ci on compte, par exemple, les variations mesurées dans un électroencéphalogramme (EEG), la surveillance de l'indice bispectral (BIS) et les potentiels évoqués auditifs, et similaires, qui permettent 5 de tirer des conclusions sur la profondeur de l'anesthésie après administration d'un narcotique. En outre, dans chacune des formes d'exécution de l'invention évoquées ci-dessus, il est possible de prévoir un dispositif de mesure d'une augmentation de la pression dans le système de perfusion, ainsi qu'un procédé 10 de mesure d'une telle augmentation de la pression, ou généralement, d'une variation de pression qui permet de détecter, par exemple, le déplacement d'un élément à l'intérieur du système de perfusion. Avantageusement, il est prévu, au moins du côté inspiration, un absorbeur de médicament. 15 Dans une forme de réalisation encore! préférée, d'autres données utiles pour un calcul pharmacocinétique du dosage, comme par exemple le poids corporel, l'âge, le sexe, l'IMC et similaires font l'objet d'une interrogation et/ou sont mémorisées. Il est également possible, à cet effet, de prévoir un dispositif correspondant, selon l'invention. 20 En outre, selon une forme de réalisation préférée, il est possible de prévoir un procédé et un dispositif correspondant pour vérifier la plausibilité d'un dosage déterminé, à l'aide d'autres données et indications telles que l'âge du patient et le poids du patient. Les valeurs maximales et minimales entrées pour la concentration en principe actif dans le gaz respiratoire peuvent ainsi 25 être vérifiées, ce qui augmente la sécurité pour le patient. En outre, selon une autre forme d'exécution préférée, on administre au patient, avant son traitement avec le médicament, au nombre minimum d'un, une certaine dose ou un certain débit de perfusion du médicament, au nombre minimum d'un. Ceci intervient, par exemple, pour la 30 phase d'introduction d'une anesthésie û par exernple au propofol û sous la forme d'une injection de dose bolus. Ces calculs pharmacocinétiques permettent de calculer en continu la concentration dans le sang qui résulte de cette dose ou de ce débit de perfusion. Une fois écoulée une certaine durée, la concentration calculée dans le sang est mise en rapport avec la concentration 35 mesurée dans le gaz respiratoire. Ceci permet de déterminer, pour chaque patient individuellement, le rapport de répartition dru médicament et/ou de son 2906148 7 principe actif dans le sang/gaz. Cette mise en rapport permet, en outre, un meilleur contrôle et un meilleur pilotage du traitement avec le médicament, sur la base de la mesure du principe actif, au nombre minimum d'un, dans le gaz respiratoire, car il est désormais possible de mettre en relation quantitative 5 toute variation de concentration dans le gaz respiratoire avec une variation de la concentration en médicament ou en principe actif dans le sang ou le plasma. Avantageusement, selon l'invention, au moins un médicament est administré par voie intraveineuse. De façon avantageuse, une déviation par rapport à la plage de 10 concentration fixée est communiquée. De préférence, une alarme se déclenche lorsque la concentration mesurée dévie par rapport à la plage de concentration De façon encore préférée, un procédé de traitement d'un patient utilise un dispositif de surveillance de dosage, un dispositif d'administration de 15 médicament et/ou un procédé de surveillance de dosage d'au moins un médiament. Comme signalé à plusieurs reprises ci-dessus, la présente invention ne se limite pas à un procédé et à un dispositif de surveillance du dosage dans le cadre d'une anesthésie, et pas non plus à l'administration de 20 propofol par voie intraveineuse. La présente invention sert plutôt à renforcer la sécurité lorsque l'on traite des patients qui ne font pas l'objet d'une assistance respiratoire. Une application dans le cadre de l'invention peut se trouver, par exemple, dans le cas d'un patient respirant spontanément, lorsqu'on prélève un échantillon de l'air respiratoire par une tubulure nasale ou un masque, 25 lorsque, par exemple, du propofol est utilisé comme sédatif lors d'un diagnostic ressenti comme désagréable. Lors de tout échantillonnage du gaz respiratoire, en particulier dans des circuits d'assistance respiratoire, il convient de veiller à ce que, dans la branche d'inspiration, aucun air contenant du propofol ne soit acheminé au patient, étant donné que le propofol inspiré est expiré et que les 30 conclusions tirées sur la concentration en propofol dans le sang peut ainsi être rendues plus difficiles ou peuvent être altérées. A cet effet, il est donc possible d'utiliser un filtre ou un absorbeur de propofol. Celui-ci peut être fabriqué dans des matériaux synthétiques adaptés. Le but de l'invention est également atteint par un dispositif 35 d'administration d'au moins un médicament et par un procédé de surveillance du dosage d'un médicament. II est également atteint par un procédé de 2906148 8 traitement d'un patient, utilisant un dispositif de surveillance du dosage et/ou un dispositif d'administration d'au moins un médicament. Tous les avantages du dispositif de surveillance de dosage selon l'invention, qui sont décrits ci-dessus et qui sont, en outre, visibles pour l'homme du métier sont aussi 5 intégralement obtenus avec les dispositifs et procédés selon l'invention. Il est donc ici expressément fait référence à la description ci-dessus de ces avantages. L'invention va maintenant être décrite plus en détail à l'aide d'un exemple d'exécution de l'invention, en référence au dessin. Sur le dessin : 10 La figure 1 représente schématiquement la structure du dispositif de surveillance du dosage d'un médicament, selon l'invention ; La figure 2a représente schématiquement la courbe d'un débit de perfusion ; La figure 2b représente schématiquement une concentration du 15 médicament dans le plasma, prévue selon un modèle pharmacocinétique dans le temps ; La figure 2c représente une concentration en gaz respiratoire mesurée, avec des seuils ou valeurs limites minimal(e) et maximal(e) et un intervalle de prévision et/ou une plage de concentration ; et 20 La figure 3 représente la disposition d'un absorbeur de médicament dans le circuit d'assistance respiratoire d'un patient. La figure 1 représente un patient 1 relié à un dispositif 3 de mesure de la concentration du principe actif d'un médicament, le dispositif 3 mesurant la concentration du médicament ou du principe actif dans le gaz respiratoire du 25 patient 1. Au patient 1 est également relié un dispositif 5 d'administration du médicament, qui peut être, par exemple, un perfuseur, une seringue autopulsée ou similaire. Les lignes en pointillés de la figure 1 indiquent que le dispositif 3 de mesure de la concentration et le dispositif 5 d'administration du médicament sont tous deux reliés à une unité d'évaluation 7. L'unité 30 d'évaluation 7 peut comporter une unité d'alarme et signale, comme décrit ci-dessus, si une concentration de médicament calculée dans le gaz respiratoire ne correspond pas à la valeur mesurée par le dispositif 3 de mesure. La figure 2a indique, dans le temps, la quantité de médicament administrée par le dispositif 5 de la figure 1. 35 La figure 2b représente, dans le temps, la concentration du principe actif dans le plasma et montre l'augmentation de la concentration du 2906148 9 principe actif mesurée, dans le plasma, augmentation qui intervient sensiblement au même moment que l'administration du médicament, à l'instant 9. Comme on le voit à la figure 2c, une augmentation de la 5 concentration du médicament dans le gaz respiratoire intervient à un instant 11, postérieur à l'instant 9, la figure 2c représentant la concentration dans le gaz respiratoire dans le temps. La figure 2c représente de façon hachurée une plage de concentration 13 qui correspond à celle dans laquelle la concentration du principe actif dans le gaz respiratoire correspond à la valeur 10 attendue, aux calculs ou à un modèle pharmacocinétique. La figure 2c indique également une valeur seuil 15 supérieure, maximale ainsi qu'une valeur seuil 17 inférieure, minimale, telles qu'elles sont connues par l'état de la technique. Selon l'état de la technique, une alarme se déclenche par exemple en cas de diminution de la concentration dans le gaz respiratoire, lorque les valeurs 15 quittent la plage de concentration située entre les valeurs seuil 15 et 17 établie par le dispositif ou par l'opérateur et lorsqu'une valeur inférieure à la valeur seuil 17 ou supérieure à la valeur seuil 15 est mesurée. Un avantage apporté par le dispositif de surveillance de dosage selon l'invention est visible à l'instant 19, aux figures 2a à 2c. A l'instant 19, afin 20 d'expliquer l'invention, nous allons partir de l'hypothèse qu'en raison d'un défaut d'étanchéité du dispositif d'administration du médicament, la quantité de médicament délivrée par le dispositif 5 d'administration du médicament reste constante, mais que le médicament n'est plus administré au patient, mais n'est plus disponible pour le traitement et ne parvient donc pas dans le sang du 25 patient, comme on le constate en regardant la concentration dans le plasma, à la figure 2b, à l'instant 19. Avec un décalage dans le temps, la concentration dans le gaz respiratoire diminue également, comme on le voit à la figure 2c. Etant donné que la raison pour laquelle le médicament dégagé après l'instant 19 ne parvient pas dans le sang du patient n'est pas due à une modification 30 apportée au dispositif 5 et voulue par le médecin, la plage de concentration 13 en hachures sombres ne subit aucune modification, même après l'instant 19. La valeur de la concentration dans le gaz respiratoire (figure 2c), qui chute de façon décalée dans le temps par rapport à la concentration dans le plasma de la figure 2b, passe en-dessous de la valeur seuil inférieure 17 de la plage de 35 concentration 13 à un instant 21. Selon l'invention, il est donc possible qu'une alarme soit déclenchée dès l'instant 21, signalant le problème technique qui 2906148 10 existe depuis l'instant 19. Cette alerte intervient donc nettement avant celle des dispositifs de l'art antérieur. Dans ceux-ci, il faut passer en-dessous de la valeur seuil 17 pour qu'une alarme soit déclenchée. La figure 3 représente à nouveau le patient 1 ainsi qu'un circuit 5 d'assistance respiratoire 23 représenté schématiquement, comportant une branche d'expiration 25 et une branche d'inspiration 27. La référence 29 désigne, à la figure 3, un absorbeur de médicament monté dans la branche d'inspiration 27 du circuit d'assistance respiratoire 23 pour effectuer des mesures. 10 La présente invention propose donc tout d'abord un dispositif de surveillance du dosage d'au moins un médicament administré à un patient, la concentration d'un principe actif du médicament mesurée dans le gaz respiratoire du patient étant comparée à la concentration calculée dans le gaz respiratoire. Lorsque la quantité de médicament administrée est modifiée, il est 15 procédé à une adaptation de la plage de concentration à l'intérieur de laquelle la concentration mesurée dans le gaz respiratoire doit mathématiquement se situer. En outre, l'invention propose un dispositif d'administration d'au moins un médicament, un procédé de surveillance d'un dosage ainsi qu'un procédé de traitement d'un patient. Revendications 1. Dispositif de surveillance du dosage d'au moins un médicament administré à un patient (1), présentant : - un dispositif (3) de mesure de la concentration d'au moins un principe actif du médicament dans le gaz respiratoire du patient (1) ; et - au moins une unité d'évaluation (7) destinée à détecter une déviation de la concentration de principe actif mesurée par rapport à une plage de concentration (13) ; 1 o caractérisé par - des moyens de détection de la quantité de médicament administrée ; et par - un dispositif d'adaptation de la plage de concentration (13) basée sur une modification de la quantité de médicament administrée. 15 2. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé par un dispositif d'administration du médicament par voie intraveineuse. 3. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisé par 20 un dispositif de communication d'une déviation de la concentration par rapport à la plage de concentration (13). 4. Dispositif selon la revendication 3, caractérisé en ce que le dispositif de communication d'une déviation présente un dispositif d'alarme 25 permettant de déclencher une alarme. 5. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que sont compris dans la surveillance du dosage les variations mesurées dans un électroencéphalogramme (EEG), la surveillance de l'indice bispectral 30 (BIS) et les potentiels évoqués auditifs. 6. Dispositif selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'est prévu, au moins du côté inspiration, un absorbeur de médicament. 2906148 12 7. Dispositif d'administration d'au moins un médicament, présentant au moins un dispositif de surveillance du dosage d'un médicament selon l'une des revendications 1 à 6.