FR 2900927 A1 20071116 FR 0703277 A 20070507 PROCEDE DE PREPARATION DU MONTELUKAST ET DES PRECURSEURS DE CELUI-CI La présente invention concerne le sel de sodium de l'acide (R-(E))-1-(((1-(3-(2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl)phényl)-3-(2(l-hdrox-l-méthyléthyl)phényl)- propyl)thio)méthyl) cyclopropaneacétique, également `i connu sous le nom de montélukast sodique, lequel est représenté par la formule structurale (1) ci-dessous : ONa (montélukast sodique) 1 10 Le montélukast sodique est un antagoniste du leukotriène, et est ainsi utile comme agent antiasthmatique, antiallergique, anti-inflammatoire et cytoprotecteur. Le montélukast sodique est actuellement indiqué pour le traitement des rhinites allergiques et 15 de l'asthme. Le montélukast sodique et les composés apparentés ont été décrits pour la première fois dans le document EP 0 480 717. Le procédé de préparation du montélukast sodique selon le document EP 0 480 717 comprend une 20 réduction stéréosélective du produit intermédiaire, l'ester méthylique de l'acide 2-[3-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl]phényl]-3-oxopropyl]benzoique (2), en utilisant le (-)-B-chlorodiisopinocamphénylborane (3) ou la S-oxazaborolidine (4) pour obtenir le méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl]phényl] -3-hydroxypropyl] benzoate (5). Le procédé de préparation du précurseur du montélukast est représenté sur le schéma réactionnel 1 ci-dessous. Schéma réactionnel 1 réduction chirale CI 2 5 Ph H S-oxazaborolidine Ph 2 BCI 3 4 Les brevets US 4 772 752 et 5 043 479 décrivent la préparation et l'utilisation de mono- et diisopinocamphénylhaloboranes comme agents réducteurs chiraux, le brevet US 5 292 946 décrit une préparation in-situ du diisopinocamphénylchloroborane et l'utilisation de celui-ci dans la réduction des cétones prochirales en alcools optiquement actifs, et les brevets US 5 545 758 et 5 693 816 décrivent des procédés de préparation du diisopinocamphénylchloroborane et l'utilisation de celui-ci pour la réduction du produit intermédiaire, l'ester méthylique de l'acide 2-[3-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl]phényl]-3-oxopropyl]benzoique (2), en méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl]phényl] -3-hydroxypropyl]benzoate (5). Le brevet US 6 184 381 décrit un procédé de réduction stéréosélective de l'intermédiaire, l'ester méthylique de l'acide 2-[3-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl]phényl]-3-oxopropyl]benzoique (2), en utilisant un complexe ruthénium-diamine, optiquement actif, pour obtenir le composé (5), et le document WO 2006/008562 décrit l'utilisation d'un catalyseur chiral au ruthénium ou au rhodium, en présence d'une source d'hydrogène. Toutefois, les catalyseurs ne sont pas commercialement disponibles et doivent être spécialement préparés, en conséquence le procédé est plus compliqué et plus onéreux. L'étape de réduction stéréosélective du composé (2), comme décrit dans le document EP 0 480 717, utilise le réactif (-)-B-chlorodiisopinocamphénylborane, qui est un réactif cher et instable, et la réaction est effectuée à une température de -25 C, laquelle température ne convient pas pour un développement industriel à grande échelle. En outre, conformément à l'exemple 146 étape 2 du brevet EP 0 480 717, le rapport molaire entre le réactif (-)-B-chlorodiisopinocamphénylborane et la cétone (2) est élevé, à savoir 1,5/1. Les procédés de réduction stéréosélective du composé (2) en composé (5), cités ci-avant, ont un rapport catalytique élevé, des températures réactionnelles faibles, de catalyseurs onéreux ou instables, ou de l'utilisation de catalyseurs non disponibles dans le commerce. Il existe un besoin dans l'art d'un procédé de réduction amélioré pour la production du montélukast et des sels de celui-ci en utilisant des réactifs peu onéreux et facilement disponibles. La présente invention propose un tel procédé. 10 Résumé de l'invention La présente invention propose un procédé de production du montélukast ou un sel de celui-ci, lequel procédé comprend les étapes suivantes : réduire de 15 manière stéréosélective l'ester méthylique de l'acide 2-[3-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)éthényl]-phényl]-3-oxopropyl]benzoique (2) en présence d'une quantité catalytique d'un catalyseur chiral de réduction comprenant la (R)-méthyloxazaborolidine (MeCBS) (6), le 20 (-)-B-bromo-diisopino-camphénylborane, le trans- RuH (g1BH4) [ (R) -2, 2' -bis (di-4-tolylphosphino) -1, l' -binaphtyl][(R,R)-1,2-diphényl-éthylènediamine, le trans-RuC12[(R)-2,2'-bis(di-3,5-diméthylphénylphosphino)]-1,1'-binaphtyl] [ (R,R)-1,2-diphényléthylène- 25 diamine], ou le [[N(S),N'(S),1R,2R]-N,N'-bis-[[2-(diphénylphosphino)-phényl]méthyl]1, 2-cyclohexanediamine-N,N',P,P'] dichloro-ruthénium, pour produire le méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl]-phényl] -3-hydroxypropyl]benzoate (5) ; et convertir le 30 méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl]-phényl] -3-hydroxypropyl]benzoate (5) en montélukast ou un sel de celui-ci. La présente invention propose en outre un procédé de production du méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl]phényl] -3-hydroxypropyl]benzoate (5), lequel procédé comprend la réduction stéréosélective de l'ester méthylique de l'acide 2-[3-[3-[2-(7-chloro-2quinolinyl)éthényl]-phényl]-3-oxopropyl]benzoique (2) en présence d'une quantité catalytique d'un catalyseur chiral de réduction comprenant la (R)-méthyloxazaborolidine (MeCBS) (6), le (-)-B-bromo-diisopinocamphénylborane, le trans-RuH (n1BH4) [ (R) -2,2' -bis (di-4-tolylphosphino) -1,1' -binaphtyl][(R,R)-1,2-diphényléthylènediamine, le transRuCl2[(R)-2,2'-bis (di-3,5-diméthylphénylphosphino)]-1,1'-binaphtyl][(R,R)-1, 2-diphényléthylènediamine], ou le [[N(S),N'(S),1R,2R]-N,N'-bis-[[2-(diphénylphosphino)-phényl]méthyl] 1, 2-cyclohexanediamine-N, N' , P, P' ] -dichlororuthénium. Un catalyseur chiral de réduction préféré est la (R)-méthyl-oxazaborolidine (MeCBS) (6). La présente invention propose en plus un procédé de purification du méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)éthényl]phényl] -3-hydroxypropyl]benzoate (5) brut, lequel procédé comprend les étapes suivantes : dissoudre le composé (5) brut dans un solvant organique polaire ; ajouter un solvant non polaire et de l'eau ; de manière facultative, ajouter une autre portion du solvant non polaire, refroidir suffisamment pour produire des cristaux du composé (5) ; de manière facultative, isoler les cristaux par filtration ; et de manière facultative, laver et sécher les cristaux. L'invention sera mieux comprise et d'autres caractéristiques de celle-ci apparaîtront plus clairement à la lecture de la description qui suit. La présente invention propose un procédé de production du montélukast ou un sel de celui-ci, lequel procédé comprend les étapes suivantes : réduire de manière stéréosélective l'ester méthylique de l'acide 2-[3-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)éthényl]-phényl]-3- oxopropyl]benzoique (2) en présence d'une quantité catalytique d'un catalyseur chiral de réduction, lequel est de préférence la (R)-méthyloxazaborolidine (MeCBS) (6), le (-)-B-bromo-diisopinocamphénylborane, le trans-RuH (r]1BH4) [ (R) -2, 2' -bis (di-4-tolylphosphino) -1,1'-binapht:yl][(R,R)-1,2-diphényléthylènediamine, le trans-RuC12[(R)-2,2'-bis(di-3,5-diméthylphénylphosphino)]-1,1'-binaphtyl] [ (R,R)-1,2-diphényléthylène- diamine], ou le [[N(S),N'(S),1R,2R]-N,N'-bis-[[2-(diphénylphosphino)-phényl]méthyl]1, 2-cyclohexanediamine-N,N',P,P'] dichloro-ruthénium, pour produire le méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl]-phényl] -3-hydroxypropyl]benzoate (5) ; et convertir le méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl]-phényl] -3-hydroxypropyl]benzoate (5) en montélukast ou un sel de celui-ci. Les procédés de conversion du méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl]-phényl] -3-hydroxypropyl]benzoate (5) en montélukast ou un sel de celui-ci (par exemple, le montélukast sodique) sont bien connus dans l'art. Les procédés appropriés de conversion du méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl]phényl] -3-hydroxypropyl]- benzoate (5) en montélukast ou un sel de celui-ci sont décrits, par exemple, dans le brevet EP 0 480 717. La présente invention propose en outre un procédé de production du méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)--éthényl]phényl] -3-hydroxypropyl]benzoate (5), lequel procédé comprend la réduction stéréosélective de l'ester méthylique de l'acide 2-[3-[3-[2-(7-chloro--2-quinolinyl)éthényl]-phényl]-3-oxopropyl]benzoi. que (2) en présence d'une quantité catalytique d'un catalyseur chiral de réduction, lequel comprend de préférence la (R)-méthyloxazaborolidine (MeCBS) (6), le (-)-B-bromo-diisopinocamphénylborane, le trans-RuH (rI'BH4) [ (R) -2, 2' -bis (di-4-tolylphosphino) -1,1'-binaphtyl][(R,R)-1,2-diphényléthylènediamine, le trans-RuC12[(R)-2,2'-bis(di-3,5-diméthylphénylphosphino)]-1,1'-binaphtyl] [ (R,R)-1,2-diphényléthylène- diamine] , ou le [ [N (S) ,N' (S) , 1R, 2R] -N, N' -bis- [ [2-(diphénylphosphino)-phényl]méthyl]1,2-cyclohexanediamine-N,N',P, P']dichloro-ruthénium. Un catalyseur chiral de réduction préféré, utilisé dans le procédé de la présente invention, comprend la (R)-méthyl-oxazaborolidine (désignée dans ce document par McOBS ) (6) qui possède la structure moléculaire suivante : CH3 (R)-methyl oxazaborolidine 6 8 A cet égard, les demandeurs ont découvert de manière surprenante que la (R)-méthyloxazaborolidine (MeCBS) (6) est un catalyseur approprié pour effectuer la réduction stéréosélective désirée, et cependant possède la configuration stéréochimique opposée de l'oxazaborolidine (4) qui possède une structure empirique similaire (mais n'est pas identique à (6)). De plus, la (R)-méthyloxazaborolidine (MeCBS) (6) est disponible dans le commerce en grande quantité (par exemple, la société BASF propose le réactif en cylindre de 90 litres). Dans un mode de réalisation préféré, la présente invention propose un procédé de réduction stéréosélective du produit intermédiaire du montélukast, l'ester méthylique de l'acide 2-[3-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)éthényl]-phényl]-3-oxopropyl]benzoique (2), dans lequel le procédé comprend les étapes de réduction de manière stéréosélective de l'ester méthylique de l'acide 2-[3-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)éthényl]- phényl]-3-oxopropyl]benzoique (2) en présence d'un catalyseur chiral de réduction (par exemple, réduction avec du borane en présence d'une quantité catalytique d'un catalyseur de réduction) dans un solvant organique ; tremper le mélange réactionnel ; séparation du produit du mélange réactionnel ; et, de manière facultative, purification du produit. De préférence, le catalyseur chiral de réduction comprend la (R)-méthyloxazaborolidine (MeCBS) (6), le (-)-B-bromo- diisopino-camphénylborane, le trans-RuH(nIBH4)[(R)-2,2'-bis(di-4-tolylphosphino)-1,1'-b.inaphtyl][(R,R)9 1,2-diphényl-éthylènediamine, le trans-RuC12[(R)-2,2'-bis(di-3,5-diméthylphénylphosphino)]-1,1'-binaphtyl][(R,R)-1,2-diphényléthylènediamine], ou le [[N(S),N'(S),1R,2R]-N,N'-bis-[[2-(diphénylphosphino)-phényl]méthyl]1, 2-cyclohexanediamine-N,N',P,P']-dichloro-ruthénium. Un catalyseur chiral de réduction particulièrement préféré est la (R)-méthyloxaza- borolidine (6). N'importe quelle quantité appropriée de catalyseur chiral de réduction peut être utilisée dans le procédé de réduction stéréosélective de la présente invention. Conformément à un mode de réalisation de la présente invention, la réduction est effectuée en présence de MeCBS, le rapport molaire entre le MeCBS et la cétone (2) (MeCBS/cétone (2)) étant au moins environ de 0,01/1, et de manière davantage préférée étant au moins de environ 0,15/1 (soit 0,15/1). A cet égard, le procédé de la présente invention requiert un rapport molaire de catalyseur beaucoup plus faible que le procédé décrit dans le document EP 0 480 717, exemple 146, étape 2, qui décrit la réduction de la cétone (2) en présence de (-)-B-chlorodiisopino- camphénylborane dans un rapport de 1,5/1 (catalyseur/cétone (2)). Le procédé de réduction peut être effectué dans n'importe quel solvant approprié. Les solvants appropriés peuvent comprendre les solvants organiques, de préférence le tétrahydrofurane (THF), le 2-méthyltétrahydrofurane, le diéthyléther, le diisopropyléther, le tert-butylméthyléther, le dichlorométhane, l'acétate d'éthyle et les mélanges de ceux-ci. Un solvant organique particulièrement préféré, qui peut être utilisé dans le procédé de réduction de la présente invention, est le tétrahydrofurane (THF). Le procédé de réduction de la présente invention peut être contrôlé en utilisant n'importe quel procédé de contrôle de réaction chimique. Dans un mode de réalisation, après que le produit de départ (cétone (2)) a été consommé (contrôlé par CCM ou une autre méthode), le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures supplémentaires à 10 C pour assurer l'achèvement de la réaction. Dans certains modes de réalisation de la présente invention, le procédé de réduction de la présente invention peut inclure une trempe en ajoutant un réactif approprié, tel que, par exemple, en trempant avec un ou plusieurs solvants protiques, par exemple, un ou plusieurs alcools. Dans un mode de réalisation, la réaction de réduction est trempée en ajoutant un alcool, qui est de préférence le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, l'isopropanol, le n-butanol, le sec-butanol, l'isobutanol, ou un mélange de ceux-ci, de préférence le méthanol. Dans certains modes de réalisation de la présente invention, le mélange de la réaction de réduction peut être acidifié, par exemple, après la trempe, à un pH approprié, par exemple, à une valeur de pH dans l'intervalle compris entre 4 et 5, pour former un sel d'addition d'acide du catalyseur, et permettre une procédure de traitement simple pour l'obtention du produit final. Par exemple, la réaction de réduction peut être acidifiée en utilisant un acide organique ou un acide inorganique tel que, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide trifluoroacétique et équivalents, et les mélanges de ceux-ci. Un acide préféré, qui peut être utilisé pour acidifier le mélange de la réaction de réduction, est l'acide chlorhydrique. Dans certains modes de réalisation de la présente invention, il peut être souhaitable d'ajouter la 1C) cétone (2) au catalyseur chiral de réduction (par exemple, en ajoutant la cétone (2) à un mélange contenant un agent réducteur et le catalyseur chiral de réduction) progressivement dans le temps. Dans un mode de réalisation de la présente invention, la cétone (2) 15 est ajoutée goutte à goutte au MeCBS sur une période de temps d'environ 30 minutes, ce qui représente une vitesse d'addition significativement plus rapide que la vitesse d'addition d'environ 2 heures utilisée dans la plupart des réductions asymétriques avec du MeCBS 20 rapportées dans la littérature. Le procédé de réduction de la présente invention peut être effectué à n'importe quelle température. Quand le catalyseur chiral de réduction est le MeCBS, le procédé de réduction est de préférence effectué à 25 une température d'environ 10 C. Bien que la vitesse de réaction soit plus rapide à une température réactionnelle comprise entre 20 et 25 C, il a été trouvé que les rendements peuvent être très faibles quand le procédé de réduction est effectué dans cet 30 intervalle de température. 12 La présente invention propose en outre un procédé de purification du méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl]phényl] -3-hydroxypropyl]benzoate (5) brut, lequel procédé comprend de préférence les étapes suivantes : dissoudre le composé (5) brut dans un solvant organique polaire ; ajouter un solvant non polaire et de l'eau ; de manière facultative, ajouter une autre portion du solvant non polaire ; refroidir pendant une période de temps suffisante pour permettre la cristallisation ; isoler de manière facultative le produit, par exemple, par filtration, et, de manière facultative, laver et sécher le produit. Les solvants polaires exemplaires, qui peuvent être utilisés dans le procédé de purification de la présente invention, comprennent l'acétonitrile, l'acétone, le tétrahydrofurane (THF), le 2-méthyl-tétrahydrofurane, le dichlorométhane, l'acétate d'éthyle et les mélanges de ceux-ci, de préférence le tétrahydrofurane (THF). Les solvants non polaires exemplaires, qui peuvent être utilisés dans le procédé de purification de la présente invention, comprennent le pentane, l'hexane, le cyclohexane, l'heptane, l'éther de pétrole et les mélanges de ceux-ci, de préférence l'heptane. Dans un mode de réalisation, le rapport entre le solvant non polaire, le solvant polaire et l'eau dans le mélange de solvant de cristallisation (rapport solvant non polaire/solvant polaire/eau) est environ de 12/5/0,125 v/v/v. Si on le souhaite, on peut isoler les cristaux (par exemple, par filtration) et lavé avec un solvant approprié (par exemple, un solvant organique approprié ou un mélange 13 approprié de deux solvants organiques ou plus). De préférence, les cristaux sont lavés avec un mélange de THF et d'hexane dans un rapport d'environ 1/6 (THF/heptane, v/v). Le procédé de réduction stéréosélective de la présente invention produit de préférence le méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl]phényl] -3-hydroxypropyl]benzoate (5) ayant un excès énantiomérique (ee) d'au moins environ 98 et, de manière davantage préférée, ayant un excès énantiomérique supérieur ou égal à environ 99,6 % (par exemple, 99,6 ee ou supérieur). L'exemple suivant illustre en outre l'invention mais, bien sûr, ne doit pas être considéré, de quelque manière que ce soit, comme limitant la portée de celle-ci. Exemple 1 Cet exemple illustre la réduction de l'ester 20 méthylique de l'acide 2-[3-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)éthényl]-phényl]-3-oxopropyl]benzoique en utilisant le catalyseur R-Me-CBS. Un ballon tricol de 100 ml, sec, équipé d'une ampoule à addition, d'un orifice d'admission d'azote et 25 d'un agitateur magnétique, qui a été recouvert d'une feuille d'aluminium (de manière à effectuer la réaction dans l'obscurité), a été chargé avec le complexe BH3- THF (solution 1,0 M dans le THF, 4,0 mmoles) suivi de l'ajout de la (R)-méthyloxazaborolidine (6) (0,6 mmoles, 30 solution 1,0 M dans le toluène). Après agitation du mélange réactionnel pendant 45 minutes à 10 C, une solution d'ester méthylique de l'acide 2-[3-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)éthényl]-phényl]-3-oxopropyl]-benzoique (1,82 g, 4,0 mmoles, 98 %) dans le THF sec (20 ml) a été ajoutée goutte à goutte pendant une période de temps de 30 minutes tout en maintenant la température réactionnelle à 10 C. L'ajout terminé, le mélange réactionnel a été agité pendant 2 heures à 10 C. Pour finir, le mélange réactionnel a été refroidi entre 0 et 5 C et trempé par ajout de 8 ml de méthanol goutte à goutte. Le bain froid a été retiré et le mélange réactionnel a été agité jusqu'à la fin du dégagement d'hydrogène. La solution résultante a été versée dans 100 ml dans un ballon à fond rond et le réacteur a été rincé avec 5 ml de méthanol. Le solvant a été distillé sous pression réduite. Un volume supplémentaire de 10 ml de méthanol frais a été ajouté et le solvant a été de nouveau distillé sous pression réduite. Le résidu a été refroidi à température ambiante pour obtenir une huile et ensuite a été trempé par ajout de HCL 1,0 M (5 ml). Du dichlorométhane (3 x 5 ml) a été ajouté et la phase organique a été lavée en premier avec de la saumure (3 x 10 ml), ensuite avec du NaHCO3 saturé (3 x 10 ml) et de nouveau avec de la saumure (3 x 10 ml). Les couches ont été séparées et la phase organique a été filtrée. Le filtrat a été concentré pour donner une huile qui a été dissoute dans le THF (5 ml). De l'heptane (5 ml) a été ajouté, suivi d'un ajout d'eau (environ 0,125 ml) pour induire la cristallisation. De l'heptane a été de nouveau ajouté :30 (7 ml) et le mélange a été maintenu entre 0 et 5 C pendant environ 1 heure pour compléter la cristallisation. Les cristaux ont été obtenus par filtration et le gâteau ainsi formé a été lavé avec un mélange de THF/heptane (1/6), jusqu'à ce que le filtrat devienne presque incolore, et le gâteau a été séché à 40 C sous vide pour obtenir 1,27 g de composé (3), avec un rendement de 68,8 une pureté de 86,5 % et un excès énantiomérique (ee) de 99,7 L'utilisation des termes un , une et le , la et des référents similaires dans le contexte de la description de l'invention (en particulier dans le contexte des revendications suivantes) doivent être considérée comme couvrant à la fois le singulier et le pluriel, sauf indication contraire dans ce document et ou contredit clairement par le contexte. Les termes comprenant , ayant , incluant , et contenant doivent être considérés comme des termes ouverts (c'est-à-dire, signifiant incluant, mais pas limité à ), sauf indication contraire. L'énumération d'intervalles de valeur dans ce document a simplement pour but de servir de procédé abrégé pour se référer individuellement à chaque valeur séparée tombant dans l'intervalle, sauf indication contraire dans ce document, et chaque valeur séparée est incorporée dans le mémoire comme s'il était énuméré individuellement dans ce document. Tous les procédés décrits dans ce document peuvent être effectués dans n'importe quel ordre, sauf indication contraire indiquée dans ce document ou autrement clairement contredit par le contexte. L'utilisation d'un quelconque ou de tous les 0 exemples, ou de langage lié à l'exemple (ex. : tel que ) fournis dans ce document, a pour but simplement de mieux éclairer l'invention et ne limite pas la portée de l'invention, sauf indication contraire dans les revendications. Aucun langage dans le mémoire ne devrait être interprété comme indiquant tout élément non revendiqué comme indispensable à la pratique de l'invention. Les modes de réalisation préférés de la présente invention sont décrits ici, y compris le meilleur mode de réalisation connu des auteurs de l'invention pour exécuter la présente invention. A la lecture de la description qui précède, il apparaîtra clairement à l'homme du métier que des variations peuvent être apportées à ces modes de réalisations préférés. La présente invention englobe toutes les modifications et les équivalences de l'objet énoncé dans les revendications jointes en annexe. REVENDICATIONS 1 Procédé de production du méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)éthényl]phényl] -3-hydroxypropyl]benzoate (5), caractérisé en ce qu'il comprend la réduction stéréosélective de l'ester méthylique de l'acide 2-[3-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)éthényl]- phényl]-3-oxopropyl]benzoique (2) en présence d'une quantité catalytique d'un catalyseur chiral de réduction comprenant la (R)-méthyloxazaborolidine (MeCBS) (6), le (-)-B-bromo-diisopinocamphénylborane, le trans-RuH(g1BH4)[(R)-2,2'-bis(di-4-tolylphosphino)-1,1'-binaphtyl][(R,R) -1,2-diphényléthylènediamine, le trans-RuC12[(R)-2,2'-bis(di-3,5-diméthylphénylphosphino)]-1,1'-binaphtyl] [ (R,R)-1,2- diphényléthylènediamine], ou le [[N(S),N'(S),1R,2R]-N,N'-bis-[[2-(diphényl-phosphino)phényl]méthyl]1, 2-cyclohexanediamine-N, N', P, P'] dichloro-ruthénium. 2. Procédé de production du montélukast, caractérisé en ce qu'il comprend la production de méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)éthényl]phényl]-3hydroxy-propyl]benzoate (5) par le procédé selon la revendication 1 et la conversion du m é t h y l - 2 -[ 3 - (S) - [ 3 [2-(7-chloro-2-quinolinyl)éthényl]phényl]-3-hydroxy-propyl]benzoate (5)ainsi obtenu en montélukast ou un sel de celui-ci. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le catalyseur est la (R)méthyloxazaborolidine (MeCBS) (6). 4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : réduire l'ester méthylique de l'acide 2-[3-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)éthényl]-phényl]-3-oxopropyl]-benzoique (2) en présence du catalyseur dans un solvant organique ; tremper le mélange réactionnel ; séparer le méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl]phényl] -3-hydroxypropyl]benzoate (5) du mélange réactionnel ; et de manière facultative purifier le méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl]phényl] -3-hydroxypropyl]benzoate (5). 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le catalyseur est la (R)-méthyloxazaborolidine (MeCBS) (6). 6. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le rapport molaire (R)-méthyloxazaborolidine (MeCBS) (6) /ester méthylique de l'acide 2- [3- [3- [2(7-chloro-2-quinolinyl)éthényl]phényl]-3-oxopropyl]-benzoique (2) est au moins environ de 0,01/1. 7. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le rapport molaire (R)-méthyloxazaborolidine (MeCBS) (6)/ester méthylique de l'acide 2-[3-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)éthényl]-phényl]-3-oxopropyl]- benzoique (2) est au moins environ de 0,15/1. 8. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le solvant organique est le tétrahydrofurane (THF), le 2-méthyltétrahydrofurane, le diéthyléther, le diisopropyléther, le tert-butylméthyléther, le dichlorométhane, l'acétate d'éthyle ou un mélange de ceux-ci. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le solvant organique est le tétrahydrofurane (THF). 10. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la réaction est trempée avec le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, l'isopropanol, le n-butanol, le sec-butanol, l'isobutanol, ou un mélange de ceux-ci. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la réaction est trempée avec le méthanol. 12. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il comprend en outre l'acidification du mélange réactionnel avec un acide. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'acide est l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide p-toluène sulfonique, l'acide trifluoroacétique ou une combinaison de ceux-ci. 14. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'acide est l'acide chlorhydrique. 15. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il comprend l'ajout de l'ester méthylique de l'acide 2-[3-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)éthényl] phényl]-3-oxopropyl]-benzoique (2) au catalyseur sur une période d'au moins environ 30 minutes. 16. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la réduction est réalisée à une température d'environ 10 C. 17. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl]phényl] -3-hydroxy-propyl]benzoate (5), est purifié par : dissolution du méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl]phényl] -3-hydroxypropyl]benzoate (5) brut dans un solvant organique polaire ; ajout d'un solvant non polaire et d'eau ; de manière facultative, ajout d'une autre portion du solvant non polaire ; refroidissement suffisant pour produire des cristaux de méthyl-2-[3-(S)-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-éthényl]phényl]-3hydroxypropyl]benzoate (5) ; isolement des cristaux par filtration ; et de manière facultative, lavage et séchage des cristaux. 18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que le solvant polaire est l'acétonitrile, l'acétone, le tétrahydrofurane (THF), le 2-méthyltétrahydrofurane, le dichlorométhane, l'acétate d'éthyle ou un mélange de ceux-ci. 19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé 20 en ce que le solvant polaire est le tétrahydrofurane (THF). 20. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que le solvant non polaire est le pentane, l'hexane, le cyclohexane, l'heptane, l'éther de pétrole 25 ou un mélange de ceux-ci. 21. Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que le solvant non polaire est l'heptane. 22. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que le rapport solvant non polaire/solvant 30 polaire/eau dans l'étape de cristallisation est environ 96/40/1 (v/v/v). 21 23. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'il comprend le lavage des cristaux isolés avec le tétrahydrofurane (THF) et l'heptane dans un rapport d'environ 1/6 (v/v) tétrahydrofurane (THF)/heptane. 5 24. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que l'excès d'énantiomère des cristaux isolés est au moins d'environ 98 25. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que l'excès d'énantiomère des cristaux isolés est 10 au moins d'environ 99,6 2900927