FR 2901999 A1 20071214 FR 0704143 A 20070611 DESCRIPTION L'invention concerne un procédé de fabrication de comprimés munis d'un attribut de sécurité optique, à partir d'un mélange pulvérulent, en utilisant une presse à comprimés avec un moule à serrage par pression et deux pistons. Les falsifications, le marché noir et des réimportations illégales représentent un grand problème dans le domaine des produits pharmaceutiques. De plus en plus de produits pharmaceutiques et de médicaments sont falsifiés, ce problème ne touchant pas seulement les pays en voie de développement, dans lesquels la fraction des produits falsifiés dans la chaîne de livraison est quelquefois supérieure à 50%. Le problème se présente également dans les pays industrialisés, dans lesquels les prix des produits pharmaceutiques sont souvent beaucoup plus élevés. C'est pourquoi, par exemple du fait de réflexions d'ordre social, les prix pour les médicaments pour soigner le SIDA ou les cancers ont nettement baissé, ce qui augmente toutefois le risque de réimportations abusives dans des Etats industrialisés. Pour éviter les abus, on munit les emballages de produits pharmaceutiques d'attributs anti-falsification. On fixe à l'aide d'étiquettes collantes des hologrammes, des encres à optique variable, des colorants fluorescents, des techniques d'impression spéciales, comme la micro-impression et d'autres attributs de sécurité sur l'emballage, on les lamine sur le carton ou on les applique directement sur l'emballage. L'inconvénient majeur d'identifications de ce type réside en ce qu'il est possible de les retirer du produit ou de l'emballage et de les réutiliser ou de les analyser par la suite. Certaines entreprises appliquent des attributs de sécurité sur des films de scellement d'emballages sous blister, mais ces derniers présentent les mêmes inconvénients. 2901999 -2-Des méthodes consistant à joindre des signatures infalsifiables, telles que par exemple un ADN de séquence connue (US 5,451,505), des molécules avec une composition isotopique caractéristique, ou des microparticules avec une séquence chromatique caractéristique (US 5 6,455,157) sont extrêmement critiques, car lesdites signatures sont ingérées simultanément aux produits pharmaceutiques. C'est pourquoi, les autorités d'homologation, comme par exemple la Food and Drug Administration (FDA) aux USA n'ont accordé à ce jour aucune autorisation pour de telles méthodes. 10 Certains essais pour l'application d'un hologramme sur des produits comestibles on été publiés. Le document WO 01/10464 Al divulgue le revêtement de produits comestibles avec un feuil thermoformable et thermoestampable. Comme l'application de ce feuil modifie toutefois la composition, ainsi que le processus de fabrication de pilules 15 pharmaceutiques, il requiert une nouvelle homologation administrative. Par ailleurs, l'échauffement pendant les étapes de formage thermique est problématique pour de nombreux principes actifs. Le document US 4,668,523 présente un nouveau début de solution, consistant à mettre une solution polymère en contact avec un moule 20 présentant un relief de diffraction. Puis, le polymère se solidifie lors du séchage. Cette étape peut être accélérée par échauffement. En finalité, le produit polymère comestible est muni du relief de diffraction. Cette méthode se limite à des solutions polymères et elle est très lente. De surcroît, dans ce cas aussi, l'échauffement des principes actifs utilisés pour 25 la fabrication de comprimés pharmaceutiques est problématique. Ces inconvénients ont empêché le lancement de ces techniques sur le marché. Le but de la présente invention consiste à mettre à disposition un procédé permettant la fabrication d'un comprimé avec un attribut de sécurité intégré, sans modifier sensiblement la composition du comprimé ou requérir une augmentation de la température pendant le processus de 2901999 -3-fabrication et sans prolongation du processus de production d'un comprimé de ce type par rapport à des procédés conventionnels. Sous le terme de comprimé, on implique dans cette association non par seulement des comprimés et des pilules, prévus pour être avalés, sucés, mâchés ou laisser 5 fondre en bouche, mais également d'autres formes d'administration médicamenteuse, comme des capsules rectales, des suppositoires, ou des produits destinés à être dilués dans des liquides avant leur ingestion. Sont également impliqués, hormis des comprimés pharmaceutiques également des produits non pharmaceutiques, comme par exemple des bonbons ou des 10 comprimés d'édulcorants. Ce but et d'autres sont atteints par l'invention grâce à un procédé de fabrication d'un comprimé muni d'un attribut de sécurité optique, à partir d'un mélange pulvérulent, en utilisant une presse à comprimés, avec un moule de compression et deux poinçons, la surface du moule de 15 compression faisant face au mélange pulvérulent et/ou l'un des deux poinçons étant munis d'un motif d'estampage sous la forme d'une microstructure de diffraction en réseau générant des effets de diffraction perceptibles dans le domaine spectral optique, ledit procédé comportant les étapes de : 20 compression du mélange pulvérulent en un comprimé sous pression, au moyen du moule de compression et des poinçons ; et - reproduction de la microstructure de diffraction en réseau sur au moins une zone partielle de la surface du comprimé, la 25 microstructure de diffraction en réseau étant reproduit sur la surface des particules du mélange pulvérulent. Le procédé selon l'invention peut, en outre, présenter l'une ou plusieurs des caractéristiques additionnelles ou variantes de réalisation suivant(e)s : - pendant le processus de compression, le mélange pulvérulent est à température ambiante ; - le temps de compression du processus de compression est inférieur à 100 ms ; - la microstructure en réseau présente un relief avec un profil sensiblement triangulaire ou sinusoïdal ; - la profondeur t du relief entre les lignes du réseau de la microstructure en réseau est d'au moins 80 nm, de préférence de 300 nm, et de façon particulièrement préférée de 400 nm ; - la profondeur t du relief entre les lignes du réseau de la microstructure en réseau correspond à de 0,3 à 0,4 longueurs de périodes A de la microstructure en réseau ; -pendant le processus de compression, les poinçons restent orientés de façon constante, par rapport à une rotation autour de leur axe 15 longitudinal ; - on munit le comprimé d'un revêtement transparent dans le domaine spectral visible, qui présente un indice de diffraction différent de celui de la matière du comprimé ; - on utilise une presse en rotation en tant que presse à comprimés. 20 Le procédé selon l'invention consiste donc à créer pendant le processus de compression ou de compactage d'un comprimé une microstructure de diffraction, donc un motif de diffraction dans sa surface. Dans le procédé selon l'invention, les températures, forces de pression et vitesses de processus conventionnelles pour les presses à 25 comprimés connues peuvent être conservées. Un temps de compression largement inférieur à 100 ms suffit notamment. Le procédé selon l'invention est globalement compatible avec les processus existants et qualifiés de fabrication de comprimés et il est donc économique. L'invention est explicitée ci-dessous de manière non limitative à 30 l'aide des dessins annexés dans lesquels : La figure 1 montre une représentation schématisée du processus de compression de comprimés. La figure 2 montre une section transversale schématisée de structures de diffraction sur la surface de comprimés, fabriqués avec le procédé selon l'invention, avec des lignes de réseau (a) de formes rectangulaires, (b) sinusoïdales et (c) triangulaires ; La figure 3 représente un cliché d'un comprimé compressé avec une microstructure de diffraction, fabriqué d'après le procédé selon l'invention. La figure 4 représente (a) un cliché d'un outil de compression microstructuré, destiné à être utilisé dans le procédé selon l'invention et (b) une représentation SEM (SEM=Scanning Electron Microscope ù Microscope électronique à balayage) d'un comprimé fabriqué d'après le procédé selon l'invention. La plupart des comprimés sont fabriqués par compression d'un mélange pulvérulent dans un moule de compression. Lorsqu'on se contente de mélanger des poudres actives et des matières de charge et de les comprimer ensuite directement en comprimés, on parle de préformage direct. Ce processus est prioritairement un processus de moulage sous haute pression. Le mélange à comprimer consiste dans des particules de différentes dimensions, la répartition dimensionnelle des particules étant critique pour le processus de compression des comprimés. Les tableaux 1 et 2 ci-dessous montrent un exemple d'un mélange typique incluant des agents auxiliaires ou une répartition dimensionnelle de particules.25 -6- Tableau 1 Part de % en Substance poids. 72.75 Monohydrate de lactose 24.25 Cellulose microcristalline 1.00 Aerosil (silice colloïdale séchée) 1.00 stéarate de magnésium 1.00 Salicylate de sodium (principe actif exemplaire) Tableau 2 Diamètre des part de % en poids particules en m 500 Les comprimés microstructurés peuvent alors être revêtus consécutivement sans détériorer l'effet de diffraction, avec une couche supplémentaire, à condition que la couche soit transparente dans le domaine spectral visible et présente un indice de diffraction qui diffère de celui dont fait preuve la matière, qui porte la microstructure. Pour des comprimés avec des microstructures de diffraction dans leurs surfaces, on nécessite une formule qui après optimisation satisfait à toutes les exigences de la fabrication de comprimés, tout en faisant preuve d'un déformabilité plastique encore suffisamment élevée, pour pouvoir introduire la microstructure. Le transport de la poudre dans les appareillages de compression de comprimés est assuré par force de gravité. C'est pourquoi, un bon comportement d'écoulement est obligatoire. On utilise à cette fin l'Aérosil, qui améliore la fluidité de la poudre. On utilise le stéarate de magnésium en tant qu'agent lubrifiant. Les lubrifiants fonctionnent en se distribuant sur la surface de la poudre. Ils réduisent les forces de friction entre la poudre et les outils de compression et évitent ainsi que les comprimés ne restent collés sur l'outil de compression. Il arrive qu'un colorant soit ajouté, mais seuls de rares colorants sont homologués pour être utilisés dans des médicaments. C'est pourquoi, pratiquement tous les comprimés pharmaceutiques sont blanc mat. Certains sont rouge vif ou bleu clair. De ce fait, tous les comprimés fabriqués par processus de préformage direct ont une surface luisante et/ou dispersant la lumière. Pour le processus de compression, des particules supérieures à 500 ou inférieures à 75 m sont critiques. Les premières réduisent la stabilité mécanique des comprimés compressés et les dernières sont problématiques pour le flux de particules pendant le remplissage de la cavité de l'outil de compression. C'est pourquoi, la fraction de ces particules doit être réduite au maximum. On peut constater globalement que pratiquement toutes les particules pulvérulentes utilisées dans le processus de compression de comprimés sont nettement supérieures aux microstructures de diffraction devant être introduites dans la surface, qui présentent typiquement des structures inférieures à 5 m. Pour éviter une modification chimique non souhaitable des constituants pendant le procédé selon l'invention, la température ne devrait avantageusement pas dépasser 50 C et encore mieux 40 C. La température est comprise de préférence entre 15 C et 35 C, ou il s'agit de la température ambiante. La microstructure de diffraction devant être introduite dans le comprimé se trouve sur la surface du poinçon la, lb et/ou sur la paroi intérieure du moule de compression 3. Si la paroi du moule de compression 3 est munie d'un réseau de diffraction linéaire en tant que microstructure, les lignes du réseau sont disposées de préférence à la parallèle du sens de déplacement axial des outils du poinçon, pour assister l'expulsion des comprimés 4 finis. Il est toutefois plus simple, en ce qui concerne les tensions mécaniques naissant lors du processus de compression d'appliquer la microstructure sur le poinçon la, lb. Des presses à comprimés industrielles sont des machines hautes performances, susceptibles de fabriquer des comprimés à très grandes vitesses. La vitesse de production des presses de rotation simples les plus modernes est d'environ 30'000 à 300'000 comprimés par heure. Elles doivent faire preuve par ailleurs d'une fiabilité et d'une précision extrêmes, car tous les comprimés doivent satisfaire à de strictes spécifications en ce qui concerne l'épaisseur, le poids, la dureté et la forme. Les machines, ainsi que tous ses composants doivent être conformes GMP (Good Manufacturing Process) et FDA . Des exemples de données spécifiques de vitesse pour différentes presses à comprimés sont mentionnés dans le tableau 3 ci-après. De plus amples explications sont données dans N. A. Armstrong, "Considerations of Compression Speed in Tablet Manufacture", Pharmaceutical Technology, septembre 1990, p. 106 à 114. La courte durée de compression suffit pour comprimer la matière première pulvérulente en un comprimé dur. 5 Tableau 3 Type de presse Vitesse par moule Temps Temps de de compression d'abaissement maintien pour les derniers mm Excentrique 85 68.6 ms 0 ms comprimés/minute Petite presse de 44 61.4 ms 10.84 ms rotation comprimés/minute Grande presse de 100 26.7 ms 3.94 ms rotation comprimés/minute Grande presse de 121 19.1 ms 3.16 ms rotation comprimés/minute Le temps d'abaissement plus le temps de maintien est à peu près identique ou légèrement inférieur au temps nécessaire pour estamper des microstructures de diffraction dans des films polymères, dans des processus Roll-to-Roll (R2R). De tels processus R2R sont utilisés par exemple pour la fabrication d'hologrammes pour la sécurité des billets de banque et fonctionnent avec des vitesses d'alimentation du polymère de 100 m/minute. On optimise le substrat polymère, les paramètres du processus, ainsi que la température pour une bonne réplication de la microstructure. De façon analogue à ce qui précède dans le procédé selon l'invention, on adapte le processus de compression aux exigences de la microstructuration. La plupart des pilules pharmaceutiques ont une forme ronde. Ce qui facilite le processus de production, car l'outil de compression est symétrique en rotation et peut tourner librement pendant le processus de compression. Pour l'introduction de la microstructure de diffraction, il est toutefois avantageux d'empêcher une rotation du poinçon, pour réduire les forces de cisaillement naissantes, notamment pendant le détachement de l'outil du comprimé, car pendant que les poinçons s'éloignent de la surface des comprimés, du fait d'un redressage élastique, les comprimés et les surfaces de l'outil peuvent rester en contact pour un court laps de temps. Il est également possible d'optimiser la composition du mélange pulvérulent. Selon les évocations précédentes, les poudres à compresser consistent dans un mélange de différentes substances avec différentes fonctions. La fraction des matières plastiquement déformables dans la formule doit être choisie la plus importante possible, tout en continuant à satisfaire aux exigences du produit fini, tout comme à celles de la FDA. La fraction de cellulose microcristalline ou de liants plastiques comme le PVP peut être augmentée par exemple, ou on utilise ces matières en remplacement d'adjuvants équivalents, mais à déformation plastique plus réduite. La microstructure peut aussi être optimisée an niveau des conditions marginales du processus de compression des comprimés. L'introduction fiable et durable et le maintien de microstructures 11 de diffraction typiques avec une période A d'environ 1 m et une profondeur t de l'ordre de grandeur de 300 nm, tels qu'ils sont représentés par exemple dans la figure 2 (par exemple, en réseaux de lignes 10), pendant le processus de préformage direct dans la surface d'un comprimé sont difficiles. Il va de soi, que les mélanges pulvérulents ne sont pas prévus pour être microstructurés, et la dimension des microstructures est nettement plus restreinte que la dimension des particules. C'est pourquoi, il faut microstructurer la surface des particules proprement dite. Et pour finir, le processus de préformage n'est pas si rapide pour que le temps de microstructuration soit extrêmement bref. C'est pourquoi, il faut optimiser à cette fin la microstructure de diffraction agissant comme motif d'estampage sur la surface de l'outil. Il faut dans un premier temps que la matière de l'outil qui porte la microstructure soit très dure, pour garantir une grande durée de vie. Il doit pourtant être possible, simultanément d'introduire la microstructure dans sa surface. On peut microstructurer par exemple de l'acier trempé, de l'acier chromé dur, du carbure de tungstène ou du carbure de molybdène à l'aide d'un procédé de gravure ionique. Toutes ces matières sont homologuées par la FDA et peuvent être utilisées pour les poinçons ou les moules de compression. La microstructuration agrandit la surface du poinçon et de ce fait la surface de contact entre le poinçon et le comprimé compressé. Ce qui conduit à une adhésion renforcée et peut dont perturber le détachement du comprimé fini de l'outil. Pour minimiser cet effet, la microstructure présente de préférence une forme arrondie ou triangulaire, par exemple un réseau sinusoïdal (figures 2(b), (c)). Des microstructures à parois verticales, comme dans la figure 2(a) sont moins idéales. Par ailleurs, la profondeur t des microstructures devrait être la plus faible possible. Pour un effet de diffraction visible, une profondeur minimale t d'environ 80 nm est toutefois requise. L'efficacité de diffraction d'un réseau sinusoïdal est à son maximum par exemple, si la profondeur du réseau correspond à de 0,3 à 0,4 périodes de réseau. De surcroît, la microstructure doit être plus profonde que la couche moyenne de glissement entre la surface du poinçon ou la paroi du moule de compression et la masse du comprimé. La plupart des lubrifiants ont une structure laminaire avec des niveaux de glissement, qui se déplacent facilement à la parallèle du poinçon ou du moule de compression. C'est pourquoi, des microstructures qui ne sont introduites que dans ces couches de glissement s'arrachent facilement. On décrit ci-après, à titre d'exemple, une réalisation possible de 30 l'invention. 2901999 - 14 On a fabriqué d'après un procédé selon l'invention des comprimés avec une microstructure de diffraction. On a compressé en comprimés un mélange pulvérulent composé selon le tableau 1 dans une presse de rotation simple du type 1200i de la société Fette, Allemagne, avec 24 poinçons. Les 5 poinçons ont un diamètre de 11,8 mm et une surface chromée dure. Dans la surface chromée dure, on a ménagé par gravure ionique une microstructure de diffraction avec une période de 1,4 m et une profondeur d'environ 500 nm, voir figure 4(a). Des effets de diffraction visibles dans des comprimés d'un poids de 540 mg ont été obtenus avec une force de compression de 25 10 kN et à une vitesse de production de 30'000 comprimés. La figure 3 montre l'un des comprimés fabriqués. La microstructure de diffraction crée une inscription nettement visible "CSEM". Il va de soi que les effets de diffractions créés ne peuvent pas être représentés sur les clichés en noir et blanc de la figure 3. La dureté des comprimés se situe à environ 154 N, ce 15 qui est une valeur satisfaisante, par rapport à la capacité de dissolution des comprimés. La figure 4(b) montre une image SEM de la microstructure 11 d'un comprimé de ce type. La microstructure de diffraction est nettement visible. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation 20 décrits et représentés aux dessins annexés. Des modifications restent possibles, notamment du point de vue de la constitution des divers éléments ou par substitution d'équivalents techniques, sans sortir pour autant du domaine de protection de l'invention. REVENDICATIONS 1. Procédé de fabrication d'un comprimé (4) muni d'un attribut de sécurité optique, à partir d'un mélange pulvérulent (2), en utilisant une presse à comprimés, avec un moule de compression (3) et deux poinçons (la, lb), la surface du moule de compression (3) faisant face au mélange pulvérulent (2) et/ou l'un des deux poinçons (1 a, lb) étant munis d'un motif d'estampage sous la forme d'une microstructure de diffraction en réseau (11) générant des effets de diffraction perceptibles dans le domaine spectral optique, ledit procédé comportant les étapes de : - Compression du mélange pulvérulent (2) en un comprimé (4) 10 sous pression, au moyen du moule de compression (3) et des poinçons (la, lb) ; et reproduction de la microstructure de diffraction en réseau (11) sur au moins une zone partielle de la surface du comprimé (4), la microstructure de diffraction en réseau (11) étant reproduit sur la 15 surface des particules du mélange pulvérulent (2). 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que pendant le processus de compression, le mélange pulvérulent est à température ambiante. 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le temps de compression du processus de compression est inférieur à 100 ms. 20 25 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la microstructure en réseau (11) présente un relief avec un profil sensiblement triangulaire ou sinusoïdal. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la profondeur t du relief entre les lignes du réseau (10) de la microstructure en réseau (11) est d'au moins 80 nm, de préférence de 300 nm, et de façon particulièrement préférée de 400 nm. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la profondeur t du relief entre les lignes du réseau (10) de la microstructure en réseau (11) correspond à de 0,3 à 0,4 longueurs de périodes A de la microstructure en réseau (11). 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que pendant le processus de compression, les poinçons (1 a, lb) restent orientés de façon constante, par rapport à une rotation autour de leur axe longitudinal. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le comprimé (4) est muni d'un revêtement transparent dans le domaine spectral visible, qui présente un indice de diffraction différent de celui de la matière du comprimé. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu' une presse en rotation est utilisée en tant que presse à comprimés.