FR 2906109 A1 20080328 FR 0653904 A 20060922 La présente invention concerne un complément alimentaire, ainsi que son utilisation pour prévenir et/ou lutter contre les infections urinaires. Les infections urinaires sont les infections bactériennes les plus fréquentes au sein de la population quel que soit l'âge. La fréquence des infections urinaires est inférieure à 5 % au sein de la population féminine et inférieure à 0,1% chez les hommes. Toutefois, la fréquence augmente progressivement avec l'âge. En outre, les récidives infectieuses sont fréquentes chez la femme. En effet, 20 % des femmes ayant une infection urinaire vont avoir un nouvel épisode et 30 % de celles-ci encore un autre épisode. Dans, le dernier groupe, 80 % vont avoir ensuite des récidives. Ainsi, certaines femmes voient leur qualité de vie véritablement altérée par des récidives très fréquentes. L'urine normale est stérile, autrement dit elle ne contient à l'état normal ni microbe, ni virus, ni champignon. Cependant, du fait de cette caractéristique, les infections urinaires sont fréquentes car l'urine ne présente aucune propriété pour résister aux éventuels microbes et peut donc devenir un milieu de culture favorable. Les infections urinaires sont favorisées chez la femme par la faible longueur de l'urètre, la modification de l'acidité vaginale par la diminution normale des hormones et des secrétions vaginales après la ménopause, certaines habitudes d'hygiène, les rapports sexuels, ainsi qu'une mauvaise vidange de la vessie. Chez l'homme, les infections sont généralement dues à la diminution des sécrétions prostatiques acides, qui survient avec l'âge et également à la mauvaise vidange vésicale liée à l'obstacle prostatique. Quel que soit le sexe, des maladies comme le diabète et les maladies neurologiques entraînant une mauvaise vidange vésicale sont des facteurs favorisant l'infection urinaire. Une infection survient quand un micro-organisme, habituellement une bactérie provenant du tube digestif, pénètre dans l'urètre puis dans la vessie et commence à se multiplier. Ainsi, l'infection est habituellement ascendante, c'est-à-dire que l'infection est d'abord dans l'urètre (urétrite), puis remonte dans la vessie (cystite), et éventuellement jusqu'aux reins (pyélonéphrite). La plupart des infections sont liées à un type de microbe, Escherichia coli (E. coli), qui vit normalement dans le colon. Cette 2906109 2 bactérie est à l'origine de 80 % des infections urinaires. Ce germe, avant que l'infection ne se développe, doit d'abord s'accrocher aux cellules de l'appareil urinaire par l'intermédiaire de ses pilis. Si la bactérie ne se fixe pas, elle est naturellement éliminée par les urines. Mais d'autres 5 microbes peuvent être mis en cause comme par exemple : Proteus sp., Staphylococcus sp., Streptococcus sp., Klebsiella sp. Il existe plusieurs traitements médicaux permettant de traiter les infections urinaires. Le traitement de référence des cystites repose sur la prise 10 d'antibiotiques, qui diminue le taux de récidive. Un examen cytobactériologique des urines (ECBU) assorti d'un antibiogramme peut être pratiqué afin de rechercher et d'identifier la présence du ou des germes en cause et de tester sa ou leur sensibilité aux différents médicaments existants. En fonction des résultats, le traitement est alors ajusté. Mais ce 15 recours multiple à ces médicaments peut entraîner des phénomènes de résistance. Les phénomènes de résistance des bactéries aux antibiotiques sont en effet de plus en plus fréquents. Une vaste étude européenne (J Antimicrob Chemother. 2003 Jan) s'est intéressée à la sensibilité aux 20 antibiotiques des bactéries pathogènes présentes dans l'urine. Cette étude a montré la présence de la bactérie Escherichia coli dans trois quarts des cas. D'ailleurs, cette bactérie présentait des résistances croissantes face aux antibiotiques, tels que : à l'ampicilline (29,8 %), au sulfaméthoxazole (29,1 %), au triméthoprime (14,8 %), au triméthoprime- 25 sulfaméthoxazole (14,1 %) et à l'acide nalidixique (5,4 %). Dans certains cas et en particulier dans les cas de récidives importantes, le recours à des antibiotiques est possible de manière prophylactique, pour prévenir la survenue des infections. Ces pratiques augmentent toutefois l'apparition de résistances et de mycoses. 30 D'autres solutions alternatives ont été développées avec plus ou moins d'efficacité afin de prévenir ou lutter contre les infections urinaires. Tout d'abord, pour prendre en charge les infections urinaires récidivantes, plusieurs solutions chirurgicales ont été proposées avec 35 plus ou moins de succès. Il s'agit soit d'allonger l'urètre, soit d'agir sur les glandes péri-urétrales. Ces glandes sont situées à la périphérie de l'urètre 2906109 3 sur toute sa longueur mais concentrées sur le dernier tiers. Il semblerait que ces glandes fourniraient aux microbes un refuge qui permettrait aux bactéries d'échapper au lavage mictionnel régulier des urines. Ainsi, l'ablation de la totalité de ces glandes serait efficace. Cependant, cette 5 technique n'est pas encore très répandue et est plutôt recommandée aux sujets étant sous antibiotiques plus de six mois dans l'année. De plus, des effets secondaires ont été observés comme des cas d'incontinence d'effort qui ont nécessité une nouvelle opération. En outre, cette technique reste une méthode invasive avec tous les risques que cela comporte. 10 Puis, d'autres méthodes plus traditionnelles ont été développées, telles que par exemple l'acupuncture. Une équipe de chercheurs norvégiens (Am J Public Health 2002 92 : 1609-1611) a suivi pendant six mois un groupe de 94 femmes ayant eu au moins trois crises de cystites pendant l'année précédant l'étude. Parmi elles, 67 ont reçu 15 pendant quatre semaines deux séances d'acupuncture hebdomadaires. Pendant les six mois de suivi, il est apparu que 73 % des femmes ayant été traitées n'ont pas connu de récidives, contre seulement 52 % des femmes non traitées. Cette action pourrait être directement liée à une action spécifique des aiguilles : cela permettrait de réduire la quantité 20 d'urine restant dans la vessie diminuant ainsi la survenue de récidive. Ainsi, l'action des aiguilles n'aurait un effet que local et n'agirait pas sur les différentes causes des infections urinaires. L'efficacité de l'acupuncture reste donc limitée. Outre l'acupuncture, d'autres études à base des plantes naturelles 25 ont fait l'objet d'études encourageantes. C'est notamment le cas de la canneberge, encore appelée Vaccinium macrocarpon. Cette plante est reconnue en France par l'Agence de sécurité sanitaire des aliments comme remède préventif aux infections urinaires. Le 6 avril 2004, cette agence nationale a rendu un avis favorable tant sur la sécurité que sur les 30 bénéfices santé de ce produit : "la consommation de jus de Vaccin juin macrocarpon (contenant 36 mg de proanthocyanidines mesurées) conduit à une diminution de la fréquence des infections urinaires dues à certains E. coli uropathogènes chez des femmes adultes. Cet effet est également rapporté avec une poudre encapsulée de Vaccin juin 35 macrocarpon". Plusieurs études très sérieuses ont permis de prouver que la consommation de ce jus de fruit permet de réduire la fréquence des 2906109 4 infections urinaires chez des jeunes femmes mais également chez des femmes âgées. Une réduction qui selon les études et les doses varie entre - 20 % et - 60 %. Enfin, la 5 consommation régulière de ce jus de canneberge offre même une bonne protection contre les bactéries résistantes aux antibiotiques. Le fruit de Vaccinium macrocorpon est très riche en acides, tels que l'acide citrique, l'acide quinique ou encore l'acide benzoïque. Il renferme également des anthocyanosides (3-0- galactosides et 3-0-arabinosides du cyanidol et du péonidol), du catéchol et des flavonoïdes. Les effets 10 bénéfiques de ces composés sembleraient liés à l'inhibition de l'adhérence de certains E. coli à la muqueuse urinaire, notamment pour les souches uropathogènes qui présentent certaines adhésines (P-fimbrase). Ainsi, ne bénéficiant pas de point d'ancrage, ces bactéries sont alors naturellement éliminées par les voies naturelles. Ce mécanisme serait en particulier lié à la présence de proanthocyanidines. 15 L'invention a pour but de proposer un complément alimentaire qui présente de nombreuses qualités et qui permet d'éviter en partie les effets secondaires susmentionnés. A cet effet, l'invention concerne un complément alimentaire, caractérisé en ce qu'il comporte une première préparation à base d'extrait de canneberge et une seconde 20 préparation à base de probiotiques, lesdites préparations étant destinées à être prises conjointement. De préférence, ledit extrait de canneberge de la première préparation comporte au moins 36 mg de proanthocyanidines. Avantageusement, ladite première préparation comporte en outre au moins des 25 agents actifs, tels que la vitamine C, des sucres notamment du mannose, du fructose ou un agent prébiotique comme l'inuline, ou leurs mélanges. Préférentiellement, le probiotique est choisi parmi les genres Bifidobacterium, Lactobacillus, Enterococcus, Saccharomyces, les bactéries sporulées ou leurs mélanges. 30 Selon une caractéristique de l'invention, le probiotique choisi appartient au genre Lactobacillus et est de préférence L. reuteri, L.rhamnosus ou leurs mélanges. 2906109 5 De préférence, la seconde préparation contient entre 106 et 1010 CFU/gr de probiotiques. Préférentiellement, la seconde préparation contient environ 108 CFU/gr de probiotiques. 5 De manière préférentielle, la durée de prise dudit complément alimentaire est de 7 jours à 14 jours en cas de crise et de 7 jours à 14 jours par mois en prévention d'une éventuelle infection urinaire. Avantageusement, chaque préparation est conditionnée sous forme de comprimés pelliculés, de gélules, de granulés ou de boissons lactés. 10 La présente invention a également pour objet un complément alimentaire selon l'une des caractéristiques précédentes appliqué à la prévention ou la lutte contre les infections urinaires. En outre, le complément alimentaire selon la présente invention peut être utilisé seul ou en combinaison avec un traitement médical 15 visant à traiter les infections urinaires. L'invention sera mieux comprise et d'autres buts, détails, caractéristiques et avantages de celle-ci apparaîtront plus clairement au cours de la description explicative détaillée qui va suivre d'un mode de réalisation de l'invention, donné à titre purement illustratif et non 20 limitatif. Tel qu'indiqué précédemment, le complément alimentaire selon l'invention comporte deux préparations, une à base de canneberge et une autre à base de probiotiques. Or, il a été constaté de manière surprenante que la prise de 25 canneberge associée à des probiotiques présentait un effet de synergie afin de prévenir et/ou lutter contre les infections urinaires. Comme indiqué ci-dessus, la canneberge (Vaccinium macrocarpon) est reconnue comme efficace dans la prévention des infections urinaires et est particulièrement utile en cas de cystites 30 récidivantes. Outre les fibres, les flavonoïdes et les anthocyanes, la canneberge contient les polymères de l'épicatéchol à liaison interflavanique de type A, dites proanthocyanidines A. En se fixant sur l'extrémité des filaments d'adhésines des bactéries comme E. coli, ces antioxydants empêchent les bactéries d'adhérer aux parois de la vessie. 35 Par conséquent, n'ayant pas ou plus de point d'ancrage, ces bactéries sont éliminées lors de la miction. 2906109 6 De manière avantageuse, la première préparation à base d'extrait de canneberge de la première préparation comporte au moins 4 % en poids, par rapport au poids dudit extrait de canneberge, de proanthocyanidines, de manière à ce que la quantité ingérée de 5 proanthocyanidines par la personne souffrant d'infection urinaire soit d'au moins 36 mg par jour. Ainsi, il est possible de prendre cette première préparation à base de canneberge en une ou plusieurs prises par jour afin que cette personne ingère la quantité requise. La première préparation peut également comprendre des agents 10 actifs, tels que des vitamines (vitamines C), des sucres notamment du mannose, du fructose et un agent prébiotique comme l'inuline. Leurs actions se conjuguent en effet à celle de la canneberge. Cette première préparation à base de canneberge comprend également des excipients, tels que la maltodextrine, l'acide citrique, le 15 dioxyde de silicium, des arômes et l'aspartame selon la forme du conditionnement. Ces composants sont d'ailleurs bien connus de l'homme du métier. La seconde préparation est constituée de probiotiques. Les probiotiques sont des microorganismes vivants qui, lorsqu'ils sont 20 ingérés en quantité adéquate, peuvent avoir des effets bénéfiques sur l'organisme hôte en améliorant les propriétés de sa flore intestinale. Il s'agit le plus souvent de bactéries ou de levures présentes soit dans les aliments, notamment les produits laitiers fermentés, soit dans les compléments alimentaires sous forme lyophilisée. 25 Les probiotiques sont généralement utilisés dans la prévention et le traitement des diarrhées infectieuses. Certaines souches sont connues pour présenter un effet préventif et/ou curatif, notamment pour traiter l'intolérance au lactose, les maladies chroniques intestinales ou encore la pathologie liée à 30 Helicobacter pyroli. En outre, les probiotiques ont des effets stimulants sur l'immunité générale. Toutefois, il est essentiel de considérer que les effets bénéfiques attendus sont étroitement liés d'une part à la typologie de la souche 35 probiotique et d'autre part à son potentiel colonisateur du tube digestif. 2906109 7 L'efficacité des probiotiques dépend en effet de la souche, mais surtout de leur capacité à parvenir vivants et en nombre suffisant jusqu'à l'intestin grêle puis jusqu'au colon. Cette capacité à transiter dépend de plusieurs facteurs : la nature de la souche, la quantité administrée, 5 l'alimentation concomitante, et de facteurs individuels tels que l'acidité gastrique, la sécrétion biliaire et des enzymes digestives, lipases notamment. Ces facteurs constituent les principaux mécanismes destructeurs de bactéries et conditionnent assez largement le choix des souches potentiellement efficaces. 10 Les probiotiques agissent d'une part en stimulant l'immunité locale, mais aussi en renforçant la flore endogène saprophyte au détriment des bactéries pathogènes (effet barrière), et en sécrétant des substances antimicrobiennes, telles que des acides organiques, du peroxyde d'hydrogène ou des antibiotiques. 15 En effet, tout comme la flore résidante, les probiotiques peuvent interagir avec le système immunitaire intestinal soit en libérant des molécules susceptibles d'être absorbées et d'agir sur les cellules immunitaires, soit en communiquant avec elles par l'intermédiaire de médiateurs chimiques (cytokines) via les entérocytes. Les lymphocytes 20 ainsi activés peuvent rejoindre la circulation générale et stimuler l'immunité innée non spécifique (phagocytose et intervention des lymphocytes NK) ou encore l'immunité adaptive spécifique d'un antigène (production d'anticorps IgG/IgA, activation des lymphocytes T). 25 L'inhibition des bactéries indésirables ou pathogènes par les probiotiques peut se faire de différentes façons. La production d'acides organiques (acide lactique ou acide acétique) à partir de glucides ingérés lors de la prise alimentaire limite, en abaissant le pH, le développement de Escherichia coli et des 30 salmonelles. La baisse des conformes dans le tube digestif serait due au pH très bas. Ce faible pH est obtenu grâce à l'apport de lait acidifié par de l'acide lactique. En milieu humide, les lacto-bactéries produisent du peroxyde d'hydrogène inhibiteur de nombreuses souches bactériennes pathogènes, mais respectant l'écosystème des bactéries elles-mêmes. 35 Cette production de peroxyde d'hydrogène et d'acide lactique peut bloquer le développement de certaines espèces pathogènes, comme le 2906109 8 virus de la fièvre aphteuse, certains virus de la poliomyélite, certains champignons comme Candida albicans ou encore certaines bactéries comme Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Claustridium perfringens, Claustridium butyricum, Pseudomonas spp, Salmonella. De 5 plus, l'acidification favoriserait la régulation du transit intestinal. Par ailleurs, les probiotiques peuvent agir en inhibant l'implantation des germes pathogènes par compétition pour la colonisation. Certains probiotiques ont une capacité d'adhérence à l'épithélium digestif, ceci peut être étudié in vitro avec des lignées 10 cellulaires immortalisées, et/ou au mucus intestinal. Cette propriété constitue un avantage écologique favorisant les chances d'inter relation étroite avec l'épithélium entérocytaire et le système immunitaire local. Certains lactobacilles adhèrent aux villocités intestinales et inhibent la fixation d'Escherichia coli entéropathogène. 15 L'implantation des germes indésirables pourrait être également empêchée par les probiotiques en consommant des nutriments nécessaires au développement de souches pathogènes. Les probiotiques peuvent également réprimer la croissance des bactéries pathogènes par production de substances anti-microbiennes, de 20 type bactériocine. De même, certaines souches utilisées comme probiotiques possèdent la capacité de déconjuguer les sels biliaires : les formes déconjuguées ont un pouvoir inhibiteur plus important sur le développement des bactéries que les formes conjuguées. Comme indiqué ci-dessus, les souches de probiotiques afin de 25 permettre l'action curative recherchée doivent présenter une bonne résistance vis-à-vis de certaines conditions drastiques rencontrées tout au long du tube digestif, notamment l'acidité gastrique, l'agression dans le duodénum par les sels biliaires et la compétition dans le colon. Les probiotiques suivants remplissent ces spécificités et 30 conviennent pour la présente invention : le probiotique est choisi parmi les genres Bifidobacterium, Lactobacillus, Enterococcus, Saccharomyces ou les bactéries sporulées ou leurs mélanges. D'ailleurs, dans le genre Bifidobacterium, B.longum, B.bifidum ou encore B.lactis sont préférentiellement choisis. 2906109 9 Dans le genre Lactobacillus, L.reuteri, L.rhamnosus, mais aussi L.fermentum, L. acidophilus, L. casei, L.pentosus, L. delbrukii bulgaricus sont choisis de manière avantageuse. 5 Les probiotiques appartenant au genre Enterococcus sont préférentiellement E.faecium et ceux appartenant au genre bactéries sporulées peuvent être Bacillus subtilis et cereus. De manière encore plus avantageuse la seconde préparation contient au moins un probiotique choisi parmi le genre Lactobacillus et est de préférence Lactobacillus 10 reuteri et Lactobacillus rhamnosus ou leurs mélanges. Au sein des probiotiques à même de revendiquer des effets bénéfiques sur la santé humaine, la souche Lactobacillus reuteri et Lactobacillus rhamnosus occupent une place privilégiée. L.reuteri remplit ainsi toutes les conditions (résistance à l'acidité, compétition pour la survie dans le colon) pour assurer la colonisation de sa cible 15 intestinale, condition nécessaire à l'efficacité d'une souche. Elle a également démontré pharmacologiquement son effet immunostimulant à travers le recrutement de certaines cellules immunocompétentes. De plus, elle permet de protéger efficacement le tube digestif de sujets soumis à une antibiothérapie multiple et prolongée, ce qui répond à une réelle problématique médicale. 20 Les probiotiques administrés per os permettent ainsi de lutter contre la présence de germes potentiellement pathogènes dans l'intestin, lieu d'origine de la contamination des voies urinaires, notamment Escherichia coli. Le complément alimentaire selon la présente invention peut aussi être utilisé en complément d'antibiotiques pour le traitement des infections urinaires, non seulement 25 afin de conjuguer son action à celles des antibiotiques, mais également afin de repeupler la flore intestinale. La muqueuse intestinale représente en effet une interface d'environ 300 m2 de superficie entre le milieu extérieur et l'organisme qui permet une assimilation efficace des aliments. Elle constitue aussi la première ligne de défense vis-à-vis des substances 30 étrangères et, notamment, des microorganismes. A cette défense, participent d'une part la microflore bactérienne intestinale, dont l'abondance laisse peu de place aux substances étrangères, et d'autre part le système immunitaire 2906109 10 qui est en quantité importante, l'intestin contenant, en effet, plus de 80 % des cellules immunitaires de l'organisme : lymphocytes disséminés dans l'épithélium intestinal ou regroupés en follicules, plaques de Payer. Cette flore étant sensible, elle peut être déséquilibrée par l'action des 5 antibiotiques, l'intestin ne peut dans ce cas jouer son rôle de défense vis-à-vis des substances étrangères. Afin de présenter cette action préventive et curative des infections urinaires, la seconde préparation doit contenir entre 106 et 1010 CFU/gr de probiotiques. 10 Préférentiellement, la seconde préparation contient environ 108CFU/gr de probiotiques. Chaque préparation est conditionnée de façon indépendante sous forme de comprimés pelliculés, de gélules, de granulés ou de boissons lactés. La préparation de ces différents conditionnements est d'ailleurs 15 connue de l'homme du métier. Ces deux préparations sont en effet distinctes afin de conserver au mieux la préparation contenant les probiotiques. Les probiotiques sont en effet connus pour être sensibles et se détruirent facilement. Les deux préparations peuvent être prises de préférence 20 simultanément ou à quelques minutes d'intervalle s'ils sont sous forme de comprimés, gélules. Si la canneberge est sous forme de boissons lactée ou encore de stick, la première préparation pourra être ingérée tout au long de la journée, tandis que les probiotiques pourront être ingérés au cours des repas par exemple. Les sticks peuvent en effet être dilués dans 25 une grand verre d'eau, voire dans une bouteille d'eau. Les deux préparations sont ainsi prises conjointement. En cas de crise, il est recommandé de prendre les deux préparations pendant 7 jours à 14 jours, la première préparation pouvant être sous forme de sachets de granules par exemple, et la seconde 30 préparation à base de probiotiques sous forme de boisson lactée. En cas de prévention, il est recommandé de prendre 7 jours à 14 jours par mois le complément alimentaire selon la présente invention. Ainsi, de façon surprenante, l'action des probiotiques qui stimule l'immunité locale, renforce la flore endogène saprophyte et secrète des 35 substances antimicrobiennes, potentialise l'action de la canneberge qui inhibe l'adhérence de E. coli sur la muqueuse urinaire. 2906109 ii Un exemple est proposé afin d'illustrer l'invention, mais en aucun cas il ne limite la portée de l'invention. Composition pour des sticks de granules : Ingrédients Pour 100 g Pour un stick de 5 g Extrait de canneberge 18,00 g 0,90 g (Vaccinum macrocarpon) 0,72 g 0,036 g dont proanthocyanidines (4 % en poids par rapport au poids de l'extrait de canneberge) Inuline de chicorée 30,00 g 1,50 g Vitamine C 2,40 g 0,12 g Mannose 40,00 g 2,00 g 5 Excipients : maltodextrines, acide citrique, dioxyde de silicium (E551), arômes et aspartame. Afin de prévenir et/ou de traiter les infections urinaires, il est conseillé de prendre un stick de granules par jour (ce qui correspond à 36 10 mg de proanthocyanidines) en complément de la seconde préparation à base de probiotiques. REVENDICATIONS 1. Complément alimentaire, caractérisé en ce qu'il comporte une première préparation à base d'extrait de canneberge comportant au moins 36 mg de proanthocyanidines et une seconde préparation à base de probiotiques, lesdites préparations étant destinées à être prises conjointement. 2. Complément alimentaire selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que ladite première préparation comporte en outre au moins des agents actifs, tels que la vitamine C, des sucres comme la mannose, le fructose, un agent prébiotique, tel que l'inuline de chicorée ou leurs mélanges. 3. Complément alimentaire selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en 15 ce que le probiotique est choisi parmi les Bifidobacterium, Lactobacillus, Enterococcus, Saccharomyces, les bactéries sporulées ou leurs mélanges. 4. Complément alimentaire selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le probiotique choisi est un Lactobacillus et est de préférence Lactobacillus 20 reuteri, Lactobacillus rhamnosus ou leurs mélanges. 5. Complément alimentaire selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la seconde préparation contient entre 106 et 10i0 CFU/gr de probiotiques. 25 6. Complément alimentaire selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que chaque préparation est conditionnée sous forme de comprimés pelliculés, de gélules, de granulés ou de boissons lactés. 7. Complément alimentaire selon l'une des revendications précédentes appliqué à la 30 prévention ou la lutte contre les infections urinaires.