FR 2903684 A1 20080118 FR 0606372 A 20060712 1 La présente invention a pour objet un nouveau composé phospho-calco-strontique, un procédé pour sa préparation et son utilisation comme ciment endodontique. Elle a également pour objet les compositions de ciment endodontique comprenant ce nouveau composé. L'endodontie est une discipline de l'odontologie qui concerne le traitement des maladies de la pulpe dentaire (pulpite, abcès dentaire...). La pulpite est la rage de dent classique : douleur vive permanente augmentée par le chaud et le froid (inflammation et hyperémie pulpaire après traumatisme ou carie). La gangrène pulpaire intervient lorsque l'inflammation pulpaire n'est pas traitée ; les bactéries pénètrent dans la dent et nécrosent la pulpe. Les douleurs provoquées (chaud, froid, pression) et les crises sont plus fortes. Lorsque la nécrose pulpaire n'est pas soignée, les bactéries gagnent l'os alvéolaire environnant et le détruisent (lésion péri-apicale) en provoquant un kyste ou un granulome. II faut alors dépulper la dent. Cette lésion guérit généralement suite à la désinfection et l'obturation des racines, dans certains cas par chirurgie endodontique. Le traitement canalaire ou endodontique est une technique visant à extirper le tissu pulpaire à l'intérieur des canaux ou des racines d'une dent, à mettre en forme, désinfecter et sceller le ou les canaux et d'une manière générale l'arbre canalaire, c'est-à-dire l'obtention d'une obturation tridimensionnelle. Après exérèse de la pulpe, on procède à la mise en forme mécanique du canal radiculaire et à sa désinfection chimique par irrigation répétée du canal avec NaClO (à 2,5% chlore actif) et H2O2 puis EDTA (à 5%) afin d'éliminer le maximum de débris pulpaires, de bactéries et de boue dentinaire (smear layer). • si la pulpe est peu enflammée et si la radio ne présente pas de trace d'une lésion péri-apicale, la préparation mécanique et la désinfection chimique suffisent généralement pour une bonne asepsie et on procède au comblement du canal - le plus souvent par introduction à l'aide d'un lentulo ou bourre-pâte (vis sans fin) d'un ciment à base d'oxyde de zinc et d'eugénol (ZOE), avec éventuellement un maître cône de gutta-percha qui permet de compacter la pâte de ciment avant prise dans le canal et les canaux secondaires adjacents, mais surtout facilite une désobturation ultérieure éventuelle en cas de nécessité de retraitement ou pour placer un tenon faux moignon devant soutenir une prothèse fixée. - plus rarement, afin d'obtenir une meilleure étanchéité du comblement, le praticien peut avoir recours à une technique compressive à la gutta-percha (condensation latérale à froid, verticale à chaud ou thermomécanique). Elles sont considérées comme les techniques endodontiques de référence et enseignées en tant que telles dans les UFR d'Odontologie en France. Ces techniques ont l'inconvénient d'être longues et de nécessiter une bonne technicité du praticien. 2903684 2 • s'il y a nécrose pulpaire profonde et/ou lésion péri-apicale, après exérèse pulpaire et préparation, on traite d'abord le canal par de l'hydroxyde de calcium laissé en place un certain temps et éventuellement renouvelé avant d'effectuer le comblement comme ci-dessus. 5 Dans certains cas plus complexes, le praticien peut être amener à placer avant le comblement un bouchon apical (apical plug) ou à pratiquer une obturation a retro de l'apex ou encore à combler une perforation pathologique ou accidentelle de la paroi du canal. Le matériau de choix actuel est le MTA (Minerai Tri Oxyde Aggregate), un ciment à base de silicate d'aluminium et de calcium. 10 Après comblement du canal, la partie coronaire est obturée soit par un matériaux provisoire (Cavit ... IRM ...) si une réintervention est prévue dans un avenir proche, soit par un matériau définitif (amalgame, ciment verre ionomère, compomère, composite...) ou bien par mise en place d'une prothèse fixée. Les principaux matériaux utilisés en endodontie sont l'hydroxyde de 15 calcium, les ciments à l'oxyde de zinc-engénol, l'oxyde de calcium lourd, le MTA, la gutta-percha : - L'hydroxyde de calcium Ca(OH)2: L'utilisation de l'hydroxyde de calcium en endodontie a été introduite en 1920 par Hermann (Hermann BW. Calciumhydroxyd ais mittle zum behandel und fullen 20 von zahnwurzelkanalen. Wurzburg. Med Diss V 29, 1920). Quatre qualités sont aujourd'hui à peu près unanimement reconnues à l'hydroxyde de calcium (Tronstad L. Endodontie clinique. Traduction française de Laudenbach P, Medecine-Sciences Flammarion, Paris 1993, Chap. 5) : action antimicrobienne, action anti-inflammatoire par résolution des exsudats qui entretiennent 25 l'inflammation, l'inhibition de la résorption du tissu dentaire et l'induction de la formation de tissus durs. L'hydroxyde de calcium sert également de tampon chimique vis-à-vis des ciments de restauration généralement acides et de tampon thermique vis-à-vis des restaurations métalliques. Il n'inhibe pas la polymérisation des résines et composites. 30 L'hydroxyde de calcium présente toutefois un certain nombre d'inconvénients : - utilisé seul ou en pâte, il ne durcit pas, se rétracte au séchage et, ayant une solubilité non nulle bien que faible, il disparaît assez rapidement. II ne permet donc pas d'obtenir un comblement étanche et n'est utilisé que comme matériau temporaire pour la 35 désinfection du canal et le traitement des lésions péri-apicales. - sa radio-opacité est égale à celle de la dentine, il faut donc lui ajouter un produit de contraste 2903684 3 - lorsqu'on l'utilise en association avec une base résine pour obtenir son durcissement, celle-ci est en général hydrophobe et limite la diffusion des ions hydroxyle et calcium, d'où un effet antimicrobien quasi négligeable. - Ciments à l'oxyde de zinc û eugénol (ZOE, zinc oxide-eugenol 5 cernent) : L'eugénol ou 4-allyl-2-methoxyphénol constitue 96% en poids de l'essence de girofle. Il réagit par sa fonction phénol avec l'oxyde de zinc ZnO pour donner un eugénolate de zinc. Les propriétés biologiques des ciments ZOE sont essentiellement dues à 10 la présence d'eugénol. Il a un effet sédatif de la douleur lors de pulpites. Il présente une activité antimicrobienne moyenne. Enfin, son introduction dans les canaux radiculaires est aisée à l'aide d'un lentulo. Les ciments ZOE sont principalement utilisés en fond de cavité, pour le coiffage pulpaire et l'obturation endocanalaire. 15 Les ciments ZOE ont également un certain nombre d'inconvénients. Une odeur caractéristique de clou de girofle, un léger retrait à la prise, d'où la nécessiter de recourir à des cônes de gutta-percha pour améliorer l'étanchéité, une solubilité non nulle et un effet anti-microbien fugace. Les ciments ZOE n'offrent pas de protection sur le long terme. 20 L'oxyde de calcium lourd , connu sous la marque Biocalex , est produit à base d'oxyde de calcium CaO lourd , précurseur de l'hydroxyde de calcium par hydratation avec un fort coefficient d'expansion, ce qui lui confère un effet antimicrobien et procure une bonne étanchéité des comblements. Toutefois son utilisation n'est pas dépourvue d'inconvénients : risque important d'éclatement de la dent, faibles 25 caractéristiques mécaniques. - Le MTA (Minerai Trioxide Aggregate) : Le MTA est un ciment de type portland à base de silicate d'aluminium et de calcium. La présence d'oxyde de calcium se traduit par une certaine alcalinité lors de la prise, favorable à une activité antimicrobienne et à l'induction du processus de 30 dentinogénèse. Il procure une bonne étanchéité. Ses indications sont : le coiffage pulpaire, l'apexification, la création d'un bouchon apical, la réparation de perforations et l'obturation a retro. Il n'est cependant pas utilisé pour le comblement complet d'un canal en raison de son manque de fluidité et de sa trop grande résistance, une fois pris, qui ne permet pas la désobturation. 35 La gutta-percha : La gutta-percha, ou trans 1,4 poly-isoprène, est un polymère naturel extrait d'un arbre, le Palaquium Gutta-Bail. Elle est incompressible mais thermoplastique 2903684 4 au- delà de 60 C ce qui lui permet de prendre la forme de l'endodonte. Elle se rigidifie au refroidissement. Elle est toujours utilisée en association avec un feuil de ciment (généralement ciment ZOE à prise lente). Bien que les techniques compressives soient 5 considérées comme les techniques de référence, elles sont rarement pratiquées en routine car elles nécessitent un temps d'intervention beaucoup plus long incompatible avec la nomenclature actuelle des actes professionnels. D'autre part elles requièrent une bonne technicité du praticien nécessitant une formation spécifique. La littérature a cité à plusieurs reprises les ciments phosphocalciques en 10 mentionnant la possibilité d'un usage en endodontie (US-4,518,430 et US-5,997,624). Toutefois, l'essentiel des publications et des applications relatives à ce biomatériau concerne l'orthopédie. La formule du premier ciment au phosphate de calcium à usage dentaire, à base d'oxyde de calcium et d'acide orthophosphorique, a été publiée en 1832. Ce produit 15 a toutefois très vite été supplanté par les ciments au phosphate de zinc, beaucoup plus résistants sur le plan mécanique et vis-à-vis de l'érosion chimique. Les ciments hydrauliques phosphocalciques à usages orthopédiques sont obtenus par mélange d'une poudre contenant un phosphate de calcium à caractère acide et un phosphate de calcium à caractère basique avec de l'eau ou une solution aqueuse 20 tamponnée. Les composés solides se dissolvent dans la phase aqueuse et les ions calcium et phosphate ainsi libérés vont reprécipiter sous forme d'un phosphate de calcium de basicité intermédiaire moins soluble que les produits de départ : hydrogénophosphate de calcium dihydraté (brushite ou DCPD) ou hydroxyapatite stoechiométrique (HA) ou déficiente en calcium (CDHA). C'est l'enchevêtrement des cristaux précipités qui assurera 25 les caractéristiques mécaniques du ciment. Par exemple : Ca(H2PO4)2,H2O + Ca3(PO4)2 + 7 H2O 4 CaHPO4,2H2O MCPM f3-TCP 2 CaHPO4 + 2 Ca4(PO4)2O DCPA TTCPDCPD (ciment brushitique) Calo(PO4)6(OH)2 HA (ciment apatitique) 30 Les ciments à base d'oxyde de calcium et d'hydrogénophosphate de calcium ou de dihydrogénophosphate de calcium, lorsqu'ils sont mélangés avec de l'eau en vue de leur application, donnent de l'hydroxyapatite et éventuellement de l'hydroxyde de calcium (en fonction de la quantité de CaO mise en oeuvre). Avec un excès d'oxyde de calcium, ces ciments sont trop basiques pour 35 un usage en orthopédie comme matériau de substitution osseuse, mais ils sont parfaitement adaptés pour des traitements comblements en endodontie. Ce type de ciment a une activité antimicrobienne satisfaisante dès qu'un rapport Ca/P = 2 est atteint et une activité antimicrobienne comparable à celle de 2903684 5 l'hydroxyde de calcium pur dès qu'un rapport CaIP = 2,5 est atteint. Toutefois, ces ciments présentent plusieurs défauts qui rendent leur utilisation dans le traitement endodontique difficilement envisageable : ils sont difficiles à manipuler comparativement aux ciments ZOE, et ils ne sont pas radio-opaques. 5 La radio-opacité d'un ciment de comblement canalaire est nécessaire pour deux raisons. Elle permet de vérifier le bon remplissage du canal et de savoir rapidement si une dent a déjà été traitée ou non au cas où le patient n'est pas un patient habituel. La radio-opacité d'un ciment de comblement canalaire est d'ailleurs obligatoire pour une prise en charge du traitement par les assurances maladies. Or ce type de ciment, 10 ayant une composition identique à celle de la dentine et de l'émail, a une radio-opacité équivalente et non supérieure. L'adjonction, dans la formule du ciment, d'un composé radio-opaque tel qu'un sel de Baryum est envisageable, mais elle aurait pour conséquence une dégradation des propriétés mécaniques et antimicrobiennes du ciment. 15 La manipulation du ciment par le praticien doit être aisée pour ne pas le rebuter malgré les qualités du produit. La préparation des ciments à base d'oxyde de calcium et d'hydrogénophosphate de calcium (mélange de la poudre au liquide) est simple et identique à celle des ciments au phosphate de zinc et ZOE. Par contre, leur tenue sur le lentulo n'est pas parfaite et si l'introduction du ciment dans des dents extraites est 20 réalisable (test de laboratoire ex vivo), celle-ci sera beaucoup plus délicate sur un patient en cabinet. L'invention a donc pour fondement la mise au point d'un ciment destiné à un usage endodontique, notamment au comblement des canaux radiculaires des dents dépulpées, ce ciment ayant de bonnes propriétés mécaniques, des propriétés 25 antimicrobiennes durables, une rhéologie permettant sa mise en place dans de bonnes conditions. En outre on a mis au point un ciment qui est radio-opaque et expansif lorsqu'il prend en masse et qui ainsi assume un comblement étanche du canal à obturer, complétant le panel des propriétés positives du ciment. La mise au point de ce ciment a reposé sur un procédé de production 30 d'un nouveau composé phospho-calco-strontique qui répond à la formule (I) ci-dessous : Ca (I_X)Sr(X)HPO4 (I) dans laquelle x représente un nombre compris entre 0,2 et 0,8, de préférence entre 0,3 et 0,7, encore plus préférentiellement entre 0,4 et 0,6, et 35 avantageusement entre 0,45 et 0,55. Le document Chabchoub S. et al., Journal of Thermal Analysis, 1995, 45(3), 519-534, étudie la possibilité de formation de solutions solides Cao_X)Sr,,HPO4 par substitution du calcium par du strontium dans l'hydrogénophosphate de calcium et 2903684 6 inversement dans le système CaHPO4-SrHPO4-H20 par l'établissement du diagramme de solubilité dans l'eau du mélange ternaire (1-x) CaCO3 + x SrCO3 + H3PO4 . Ils constatent que Ca remplace Sr pour donner une solution solide gardant la structure de l' a-SrHPO4 avec une diminution des paramètres de maille pour 0,6 REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule (I) ci-dessous : Ca (i_X)Sr(X)HPO4 (I) dans laquelle x représente un nombre compris entre 0, 45 et 0,55. 2. Procédé de production d'un composé de formule (1) : Ca (l_X)Sr(X)HPO4 (I) dans laquelle x représente un nombre compris entre 0,2 et 0,8, caractérisé en ce qu'il comporte une étape de mélange de bis-dihydrogénophosphate de calcium monohydraté et d'hydroxyde de strontium octahydraté sous forme de poudre: suivant l'une des réactions : Pour 0,5 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le mélange est fait dans un broyeur à billes ou par simple mélange dans un mortier, en présence d'une petite quantité d'eau, à température ambiante, suivi d'un séchage. 4. Procédé selon la revendication 2 ou la revendication 3, caractérisé en ce que le mélange est fait en présence d'acide orthophosphorique ou d'hydroxyde de calcium. 5. Composition pour la préparation extemporanée d'un ciment, comprenant une phase solide (PS) et une phase liquide (PL) caractérisée en ce que la phase solide comprend un mélange de composés minéraux de formule (II) : 6 Ca(l_X)Sr(x)HPO4 + y CaO + z A (II) dans laquelle : x représente un nombre compris entre 0,2 et 0,8 ; y représente un nombre compris entre 5 et 12 ; A représente un composé radio-opaque ; z représente un nombre compris entre 1 et 3. 6. Composition pour la préparation extemporanée d'un ciment, comprenant une phase solide (PS) et une phase liquide (PL) caractérisée en ce que la phase solide comprend un mélange de composés minéraux de formule (Ilbis) : 2903684 17 6(1-x)CaHPO4(2H20)+6xSrHPO4+ y CaO + z A (Ilbis) dans laquelle : x représente un nombre compris entre 0,2 et 0,8 ; 5 y représente un nombre compris entre 5 et 12 ; A représente un composé radio-opaque ; z représente un nombre compris entre 1 et 3. 7. Composition selon la revendication 5 ou la revendication 6, dans laquelle x représente un nombre compris entre 0,3 et 0,7, encore plus préférentiellement 10 entre 0,4 et 0,6, et avantageusement entre 0,45 et 0,55. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 5 à 7, dans laquelle A est choisi parmi un sel de bismuth, de baryum ou de strontium. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 5 à 8, caractérisée en ce que A est un carbonate, un sulfate ou un phosphate. 15 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 5 à 9, caractérisée en ce que y est choisi entre 7 et 12, de préférence entre 8 et 10. 11. Composition selon l'une quelconque des revendications 5 à 9, caractérisée en ce que y est choisi entre 5 et 7. 12. Composition selon l'une quelconque des revendications 5 à 11, 20 caractérisée en ce que z est compris entre 1,5 et 2,5. 13. Composition selon l'une quelconque des revendications 5 à 12, caractérisée en ce que la phase solide comprend en outre un polymère. 14. Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce que le polymère est choisi parmi les polyacrylates. 25 15. Composition selon la revendication 14, caractérisée en ce que le polymère est un polyacrylate de sodium. 16. Composition selon l'une quelconque des revendications 13 à 15, caractérisée en ce que le polymère est un polyacrylate de poids moléculaire compris entre 2 000 et 50 000, avantageusement entre 5 000 et 40 000, encore plus avantageusement 30 entre 10 000 et 30 000. 17. Composition selon l'une quelconque des revendications 13 à 16, caractérisée en ce que le polymère représente de 1 à 5% en poids par rapport au poids total de la phase solide, avantageusement de 2 à 4%. 18. Composition selon l'une quelconque des revendications 5 à 17, 35 caractérisée en ce que la phase liquide est constituée par de l'eau ou par une solution aqueuse saline de pH compris entre 5 et 9. 2903684 18 19. Composition selon la revendication 18, caractérisée en ce que la phase liquide est une solution aqueuse saline de pH compris entre 6 et 8, de préférence entre 6,5 et 7,5. 20. Composition selon la revendication 18 ou la revendication 19, 5 caractérisée en ce que la phase liquide est choisie parmi : -une solution aqueuse comprenant de 0,2 à 1,5 mol/1 d'un mélange de NaH2PO4 et de Na2HPO4, - une solution aqueuse comprenant de 0,2 à 1,5 mol/1 d'un mélange de NaH2PO4 et de glycérophosphate de sodium hexahydraté, 10 - une solution aqueuse comprenant 0,2 à 1,5 mol/1 d'un mélange de NH4H2PO4 et de (NH4)2HPO4. 21. Composition selon l'une quelconque des revendications 5 à 20, caractérisée en ce que le rapport entre le volume de la phase liquide (L) et le poids de la phase solide (P) est 0,2 22. Composition selon la revendication 21, caractérisée en ce que 0,4 23. Composition selon la revendication 21, caractérisée en ce que 0,35 24. Procédé de préparation d'un ciment à partir d'une composition selon 20 l'une quelconque des revendications 5 à 23, caractérisé en ce qu'il comporte au moins une étape dans laquelle on mélange la phase solide avec la phase liquide et dans laquelle se produit la réaction : 6 Cal_, )Sr,,HPO4 + y CaO Ca(lo_6x)Sr6x(PO4)6(OH)2 + (y-4) Ca(OH)2 25. Un kit dentaire comprenant une composition selon l'une quelconque 25 des revendications 5 à 24 sous forme d'une phase liquide et d'une phase solide conservées dans des compartiments séparés. 26. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 5 à 24 pour la préparation d'un ciment destiné à l'obturation des canaux radiculaires dentaires. 27. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 5 à 24 pour la préparation d'un ciment destiné au coiffage pulpaire. 28. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 5 à 24 pour la préparation d'un ciment destiné à la réparation d'une perforation. 29. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 5 à 24 pour la préparation d'un ciment destiné à la formation d'un bouchon apical. 30 35