FR 2904315 A1 20080201 FR 0606842 A 20060726 Composés pyridaziniques et pyrroliques, procédés d'obtention et applications. La présente invention est relative à des composés oligopyridaziniques non linéaires, à leurs procédés d'obtention, à leurs applications, ainsi qu'à leur régression en oligopyrroles et aux applications des composés pyridazinyl- pyrroliques et oligopyrroliques obtenus. Les termes oligopyridazine et oligopyrrole désignent des composés comportant un enchaînement de cycles azotés de type pyridazinique ou pyrrolique, ledit enchaînement étant composé de deux parties symétriques ou non, reliées par un groupement espaceur hétérocyclique(s) ou un hétéroatome. Dans la présente demande, ces termes seront en outre limités aux composés selon l'invention, qui possèdent une structure strictement définie. Depuis la fin des années 80, la chimie de coordination des composés azotés connaît un essor important en raison de la diversité des propriétés chimiques et catalytiques des complexes organométalliques contenant dans leur sphère de coordination une ou plusieurs fonctions azotées. Cette diversité est essentiellement liée à celle des fonctions azotées impliquées dans ces complexes : amine, imine, nitrile, azide, 75 La chimie de coordination joue un rôle fondamental dans la chimie supramoléculaire et, dans ce domaine, les oligopyridines ont, les premières, attiré une attention particulière. Les oligopyridines sont des ligands polydentés 30 qui peuvent aussi être classés selon le nombre d'atomes d'azote participant à la chélation du métal dans le complexe : bidentates (bipyridines), tridentates (terpyridines), tétradentates (quaterpyridines), etc., de structure 2904315 2 2,2'-bipyridine 2,2':6',2"-terpyridine 2,2':6',2":6",2"'-quaterpyrid ine Les 2,2'-bipyridines sont depuis longtemps les ligands les plus utilisés en chimie de coordination, notamment lorsqu'ils 5 expriment des propriétés d'induction asymétrique liées à la présence de groupements induisant un facteur de chiralité. Plus récemment, les 2, 2' : 6' , 2" -terpyridines (tpy) ont ouvert un champ d'investigation par l'expression de sites polydentates favorisant la formation de complexes avec des 10 métaux de transition de degré d'oxydation supérieur. Cette propriété a été exploitée, par exemple, pour l'oxydation d'alcools et la carbonylation des composés aromatiques. Plus récemment encore, la chimie de ce type de ligands polydentates a été développée pour l'activation catalytique dans le cadre 15 de la dépollution de déchets radioactifs. Mis à part les structures hétérogènes constituées d'unités pyridiniques et pyrimidiniques, qui expriment une variété de sites de coordination polydentés, relativement peu 20 d'investigations ont concerné des ligands oligohétérocycliques incorporant des unités diaziniques. Des exemples de telles structures ligands sont donnés ci-dessous . N N II N~ • N-N N 2904315 A l'exception des travaux mentionnés sur les ligands bidentés 3,6-bis(pyridin-2-yl)-pyridazines 80 (Hoogenboom, R. et al., Eur. J. Org. Chem., 2003, p.4887 ; voir schéma ci-dessous), 5 les ligands polydentés à base d'hétérocycles pyridaziniques apparaissent encore très peu développés en raison de leurs approches synthétiques délicates, bien que leur potentiel dans le domaine de la chimie de coordination apparaisse maintenant évident. La 6,6'-bis(6-méthyl-pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine 2 a par ailleurs montré un fort potentiel d'organisation supramoléculaire en présence de divers métaux, tel que l'argent (I) (Baxter, P. N. W. ; Lehn, J.-M., Fisher,J. ; 15 Youinou, M, -T Angew. Chem, 1994, 106, 2432). 10 20 `~ rrn ( cr-r'~ =Ag En 2000, les mêmes auteurs, exploitant les réactions d'homocouplage de bipyridazines halogénées, ont réalisé la 25 synthèse d'un tétramère pyridazinique à partir d'un précurseur dichloro-bipyridazine 17 (Baxter, P. N. W ; Lehn, J. -M ; Baum, G. ; Fenske, D. Chem Eur. J. 2000, 6, 4510). 2904315 4 Comme son homologue dimérique, ce ligand a,a'-tétrapyridazinique possède une géométrie linéaire et ne peut donc exprimer que des enchaînements de sites de coordination poly-bidentés pour une même molécule. En présence d'argent, ce 5 tétramère conduit préférentiellement à un arrangement supramoléculaire de type grille carrée, comme c'est le cas pour la bipyridazine 2. Cependant, l'élongation de la chaîne pyridazinique permet également dans ce cas un auto-assemblage de quatre monomères conduisant à une organisation hélicoïdale l0 formée d'un tétramère en équilibre avec la grille carrée. Hélice Grille carrée Au vu du fort potentiel ces composés ci-dessus décrits et de l'absence de voie de synthèse satisfaisante vers ces composés et leurs analogues, qui par ailleurs, sont peu nombreux, les 15 inventeurs ont décidé de tenter d'ouvrir la voie à une nouvelle génération de ligands pyridaziniques et pyrroliques. Or, lors de travaux antérieurs, les inventeurs avaient mis au point une méthode de réduction électrochimique permettant de 2904315 5 réduire des composés monopyridaziniques en monopyrroles (Manh G.T. et al, Electrochimica Acta, 2002, 2833). Les inventeurs ont donc posé le postulat qu'une réduction 5 électrochimique de composés oligopyridaziniques pouvait être réalisable dans des conditions à déterminer, et ce malgré la présence de plusieurs cycles pyridaziniques au sein de la même molécule, lesdits cycles étant susceptibles de modifier considérablement sa structure et ses propriétés électroniques. 10 Afin de valider ce postulat, les inventeurs ont dû dans un premier temps mettre au point des voies de synthèse des composés oligopyridaziniques. 15 Dans un second temps, la réduction des enchaînements pyridaziniques en oligopyrroles a pu être tentée. De manière inattendue, cette réduction est non seulement effective dans des conditions spécifiques mises au point et optimisées par les inventeurs, mais en outre, elle ne donne pas lieu à une 20 cyclisation entre les résidus pyridaziniques ou à toutes autres réactions secondaires potentielles. De plus, la réduction peut aussi avoir lieu cycle pyridazinique par cycle pyridazinique permettant d'obtenir un seul ou plusieurs site(s) de réduction sur la molécule, ouvrant ainsi la voie à 25 la préparation de composés mixtes pyridazinyl-pyrroliques. Les inventeurs ont également cherché à identifier les applications biologiques potentielles de ces nouveaux composés. Ces composés se sont alors révélés avoir des propriétés thérapeutiques de grand intérêt, en particulier anti-parasitaires, anti-cancéreuses et antibactériennes. La présente invention est donc relative à des composés oligopyridaziniques non linéaires, à leurs procédés 2904315 6 d'obtention, à leurs applications, ainsi qu'à leur réduction en oligopyrroles et aux applications des composés pyridazinylpyrroliques et oligopyrroliques obtenus. 5 Selon un premier aspect, l'invention est relative à des composés de formule dans laquelle : 10 - les groupements A, identiques ou différents, représentent un groupement (Ia) ou NùN - n est un nombre entier égal à 1 ou 2, - Y représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement 15 méthylène, hydroxyméthylène, carbonyle, thiocarbonyle ou un groupement de formule N N % ~ N Nù N N N N - les groupements X, identiques ou différents, représentent un hydrogène, un halogène, un groupement hydroxy, mercapto ou un 20 substituant de formule R i N^R N~~ N^N JI I N R N R N1 R N N H j/NR H S R dans laquelle R représente un hydrogène, une chaîne alkyle, alkylamine, hydroxyalkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -CONH_, -000R2, -CONHR2 dans lesquels R2 est 2904315 7 une chaîne alkyle de 1 à ô carbones ou quand les substituants R sont identiques dans les groupements X, les substituants R2 peuvent former ensemble une chaîne alkyle cyclique éthérée. 5 De préférence, les chaînes alkyles, alkylamines, hydroalkyles et alkyloxy sont des méthyles, méthylamines, hydroxyméthyles et méthoxy, et la chaîne cyclique éthérée est de type -C2H5-(OCdH5-)p, p pouvant être compris entre 1 et 4, bornes incluses. 10 Avantageusement, Y représentera un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement de formule les groupements X, identiques, représenteront un hydrogène, un halogène, un groupement hydroxy ou un substituant de formule , NR dans laquelle R représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -COOR2, dans lesquels R2 est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones. 20 Les composés préférés de l'invention sont plus particulièrement ceux listés ci-dessous : -2,9-bis[5-(pyridiin-2-yl)-pyrrol-2-yl)]-1,10-phénanthroline, -2,6-bis[5-(pyridiin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-pyridine, 25 -2,6-bis[5-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-pyridine, - éther de di-(6-pyridin-2-yl)-pyridazine, - thioéther de di-(6-pyridin-2-yl)-pyridazine, -2,6-bis(3-chloro'-pyridazin-6-yl)-pyridine, 15 2904315 8 -2,6-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-pyridine, -2,6-bis(3-oxo-2H--pyridazin-6-yl)-pyridine, -2,6-bis(3-pyridazinyl)-pyridine -2,6-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-5 pyridine, -2,6-bis[3-(2-carboxy-pyridin-6-yl)-pyridazin-6-yl]-pyridine, - 6, 6' bis [6- (pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] -2, 2' - bipyridine, 10 -2,9-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl)]-1,10-phénanthroline. Afin de préparer ces composés, les inventeurs ont dû dans un premier temps synthétiser toute une série de précurseurs. Selon un second aspect de l'invention, celle-ci vise des précurseurs des composés selon l'invention, en particulier, les composés de formule R1 20 dans laquelle lorsque n est un nombre entier égal à 1, - A représente un groupement 15 ou 25 - Rl représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, - Zl représente un groupement mercapto ou un groupement SnE3r dans lequel E représente une chaîne méthyle, butyle ou phényle, ou, lorsque n est un nombre entier égal à 2, 2904315 9 - les groupements A, identiques ou différents, représentent un groupement NùN ou - Rl représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou 5 alkyloxy de 1 à 6 carbones - Z1 représente un halogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement hydroxy, mercapto ou SnE3r dans lequel E est tel que défini ci-avant, 10 à l'exception de la 3-chloro-6-[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-pyridazine. De préférence, les précurseurs posséderont des groupements A identiques, et Z représentera une chaîne alkyle ou alkyloxy, 15 un groupement SnE3, un hydroxy ou un mercapto. Ces composés précurseurs ont été eux-mêmes préparés à l'aide de procédés mis au point par les inventeurs. Selon un troisième aspect, l'invention se rapporte à des procédés de 20 préparation desdits précurseurs. Un premier procédé de préparation des précurseurs permet de préparer les composés de formule générale (XIX) D /n1 25 dans laquelle les groupements D représentent un halogène ou une chaîne alkyloxy de 1 à 6 carbones, de préférence méthoxy ou éthoxy et nl est un nombre entier compris entre 2 et 4 bornes incluses, 2904315 10 par couplage d'au moins deux halogénopyridazines de formule (XX) dans lesquelles G représente un halogène, D est tel que défini ci-avant et m est un nombre entier compris entre 1 et 3 bornes 5 incluses, en présence d'un mélange stoechiométrique de zinc, de dibromobis(triphénylphosph:ine) de nickel et d'iodure de tétrabutylamonium dans du diméthylformamide distillé et dégazé, le couplage étant suivi d'une étape de purification l0 par décomplexation. Les fonctions réagissant lors de ce couplage sont les fonctions halogènes. 15 Ces réactions ont lieu entre 50 et 60 C environ. Ce procédé présente l'avantage de permettre l'incrémentation du nombre de cycle pyridazinique dans la molécule. 20 L'étape de purification est nécessaire afin de décomplexer le produit de la réaction du milieu réactionnel. Ce procédé de purification peut être réalisé selon deux modes opératoires distincts . 25 Selon un premier mode opératoire, le procédé de purification des composés est opéré par décomplexation desdits composés dans une solution aqueuse saturée de cyanure de potassium ou de sodium à froid pendant environ 1H30 à 4H, de préférence de l'ordre de 2H à 3H. 30 2904315 11 Par à froid , on entend des températures allant de 0 à 25 C environ, de préférence de l'ordre de 18 à 20 C. Selon un second mode opératoire, le procédé de purification 5 des composés est opéré par décomplexation desdits composés dans une solution aqueuse saturée d'halogénure de potassium ou d'halogénure de tétrabutyl ammonium, de préférence du fluorure de potassium, la phase organique étant ensuite lavée avec de l'hydrogénocarbonate de scdium ou de potassium, puis extraite 10 avec du chloroforme, du dichlorométhane, de l'acétate d'éthyle ou de l'éther... Un second procédé de préparation des précurseurs permet de préparer les composés de formule générale 15 (XXIa) dans laquelle n2 est un nombre entier compris entre 1 et 4 bornes incluses, les groupements XI, identiques ou différents, représentent une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, ou un groupement choisi parmi les groupes suivants : ----''N^R NON N R N H R s R N H 20 dans lesquels R représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones. Ce procédé met en oeuvre un couplage de Stille, dans des 25 2904315 12 proportions allant de 1 :2 à 1 :3, entre un composé de formule (XXII) Z2 /n2 et un composé de formule 5 X1-Z3 dans lesquelles Z, Z3r différents, représentent soit un halogène, soit un groupement stannylé de formule SnE3r dans lequel E représente une chaîne méthyle, butyle ou phényle, et 10 X1 est tel que défini ci-dessus en rapport avec la formule (XXIa). Ce procédé permet le couplage des groupements terminaux sur les composés oligopyridaziniques. Alternativement à ces procédés de synthèses de nature purement organique, les inventeurs ont également élaboré des procédés mettant en oeuvre des voies de synthèse électrochimique. 20 Les inventeurs proposent donc un procédé d'homocouplage par voie électrochimique d'un halogénure pyridazinique de formule 15 Xi G /n (XXIIIa) dans laquelle n est égal à 1 ou 2, G est un halogène et X_ représente un halogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 25 carbones, un groupement choisi parmi les groupes suivants : 2904315 13 N---NN') R H R N N N R NR dans lesquels R représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, les conditions de l'électrolyse étant les suivantes 5 - L'anode est constituée d'au moins 50% de fer, - Le milieu de l'électrolyse comporte du nickel, un élément choisi parmi les halogènes, et de la pyridine ou ses dérivés. l0 De préférence, l'anode utilisée est une anode Fe/Ni (64/36). Le solvant de la réaction comporte avantageusement au moins 50% de DMF et un co-solvant polaire. Par exemple, on pourra utiliser un mélange de diméthylformamide (DMF) et de pyridine, dans un rapport allant de 90/10 à 50/50, bornes incluses, de 15 préférence, 80/20. Le catalyseur mis en œuvre est préférentiellement un complexe du nickel, tel qu'un halogénure de nickel hydraté. Lorsque le solvant ne contient pas de pyridine, on pourra utiliser avantageusement comme catalyseur un halogénure de nickel-bipyridine. 20 L'électrolyte support est de préférence un halogénure de tétrabutylammonium ou un équivalent tel que le tétrafluoroborate de tétrabutyl ammonium, avantageusement dans des quantités allant d'environ 10 à 20% molaire bornes 25 incluses, de préférence 13 à 17%, par rapport au substrat pyridazinique. L'intensité mise en œuvre au cours de la réaction est par exemple de l'ordre de 0,05A à 0,2A, bornes incluses, de 30 préférence, 0,06A à 0,1A. La réaction peut être conduite à température ambiante (de l'ordre de 18-25 C). 2904315 14 Par ailleurs, les inventeurs proposent également un procédé d'hétérocouplage par voie électrochimique d'un halogénure pyridazinique de formule N=N 5 (XXIIIb) dans laquelle n est un nombre entier égal à 1 ou 2, G est un halogène et X1 représente une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones ou un groupement choisi parmi les groupes suivants . NON N R NR N~R S 10 H H dans lesquels R représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, avec un halogénure de cycle aromatique de formule Ar-X1, dans laquelle X1 est tel que défini précédemment et Ar représente un 15 cycle aromatique de 5 ou 6 chaînons, éventuellement substitué, les conditions de l'électrolyse étant les suivantes : - L'anode est constituée de fer, - Le catalyseur est choisi parmi les halogénures de nickel bipyridine. 20 De préférence, le solvant utilisé est du DMF tandis que l'électrolyte support est un halogénure de tétrabutylammonium ou un équivalent tel que le tétrafluoroborate de tétrabutyl ammonium dans des quantités allant d'environ 10 à 20% molaire, 25 bornes incluses, de préférence de 13 à 17%, par rapport au substrat pyridazinique. L'intensité mise en œuvre au cours de la réaction est de 0,15 à 0,35A bornes incluses, de préférence 2904315 15 de l'ordre de 0,2A. La réaction peut être conduite à température ambiante (de l'ordre de 18-25 C). Le cycle aromatique est préférentiellement un noyau phényle, 5 pyridinyle ou thiophényle, éventuellement monosubstitué. Le composé de formule OH R1 (XV) dans laquelle Rl représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou 10 alkyloxy de 1 à 6 carbones, peut être préparé par hydrolyse du composé de formule R1 (XVI) dans laquelle J représente un halogène ou un méthoxy. 15 Outre les procédés décrits ci-avant, les composés de formule (XV) peuvent alternativement être préparés à partir de la 3-acétyl-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine, elle-même obtenue à partir de la 3-chloro-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine. A cet effet, on condense alors de l'acide glyoxylique sur la 3-acétyl-6- 20 (pyridin-2-yl)-pyridazine en présence de carbonate de potassium, puis on traite l'intermédiaire obtenu en milieu acide acétique et en présence d'hydrazine monohydratée. Les composés de formule SH 25 R1 (XVI I ) dans laquelle n est un nombre entier égal à 1 ou 2, Rl représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, 2904315 16 peuvent quant à eux, être préparés par réaction du pentasulfure de phosphore sur le composé de formule (XVIII) 5 L'invention vise également le procédé de préparation des composés de formule (IXa) R1 SnE3 dans laquelle Rl représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou 10 alkyloxy de 1 à 6 carbones, E représente une chaîne méthyle, butyle ou phényle, par réaction du précurseur halogéné avec l'hexa(alkyl/phényl)distannate correspondant en présence de palladium (0) à une température de 90-110 C. 15 Un autre précurseur d'intérêt synthétisé par les inventeurs est la 6,6'-bis-tributylstannyl-2,2'-bipyridine. Ce composé est obtenu par réaction de la 6,6'-dihalogéno-2,2'-bipyridine avec l'hexabutyldistannate en présence de palladium (0) à une température d'environ 90-110 C. La 6,6'-dihalogéno-2,2'- 20 bipyridine a été décrite dans Nakhmanovich et al., Synthetic metal, 1997, 84 : 883-884. Enfin, les précurseurs pyrroliques peuvent être obtenus par réduction en pyrroles des composés pyridaziniques 25 correspondants. Il s'agit en particulier du procédé suivant, mettant en œuvre 2904315 17 la réduction en pyrrole d'un composé de formule (XXIb) dans laquelle nl est un nombre entier compris entre 2 et 4 bornes incluses, les groupements X1r identiques ou différents, 5 représentent une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones ou un groupement choisi parmi les groupes suivants : NON N R N R N N R s R / H H dans lesquels R représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, 10 par voie électrochimique, par extrusion d'un atome d'azote sur un ou plusieurs cycle(s) pyridazinique(s), dans lequel les conditions de l'électrolyse sont les suivantes : - L'anode est une électrode à grande surface, - Le milieu de l'électrolyse est un milieu polaire 15 donneur de proton. Certains des procédés ci-avant décrits, bien que non revendiqués dans la présente demande, sont toutefois nouveaux et font l'objet d'un co-dépôt. 20 Les précurseurs ayant été préparés, les composés selon l'invention peuvent être synthétisés. Selon un quatrième aspect de l'invention, celle-ci vise les procédés de préparation des composés selon l'invention à l'aide des 25 précurseurs ci-avant décrits. 2904315 18 L'invention propose ainsi, notamment, un procédé de préparation des composés de formule dans laquelle : 5 - n est un nombre entier égal à 1 ou 2, - Yl représente un oxygène ou un soufre, - les groupements X-, identiques ou différents, représentent un hydrogène ou un substituant de formule NON I R NR NR NR N1 N N H NR SR H 10 dans laquelle R représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, par couplage, en présence d'une base forte, entre un composé de formule X3 G 15 et un composé de formule YI-H (IVa) (V) N=N /n dans lesquelles, Y_, X-j et n sont tels que définis ci-avant, et G représente un halogène. 20 La température de la réaction est comprise de préférence entre 80-110 C, bornes incluses. Avantageusement, on utilisera les bases fortes suivantes : NaH, NaOH, et comme solvant, le DMSO. 2904315 19 Plus particulièrement, le procédé selon l'invention permet la préparation des composés de formule YI' A \ \N N- R1 R1 (VI) 5 dans laquelle : - les groupements A, identiques ou différents, représentent un groupement ou NùN - Y1 représente un oxygène ou un soufre, 10 - n est un nombre entier égal à 1 ou 2, - les groupements R1, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, 15 par couplage en présence d'un base forte, entre un composé de formule et un composé de fcrmule R1 (IIb) (A)YùH n R1 (VII) 20 dans lesquelles A, Y,, n et R1 sont tels que définis ci-dessus et G représente un halogène. De préférence, les groupements A sont identiques. 2904315 20 L'invention propose en outre un procédé de préparation des composés de formule N N X33 N~ / N~X3 n n dans laquelle : 5 - Y2 représente un groupement de formule NI 'N i~ Nid N ~1 ~~\ -N \ N N= - n est un nombre entier égal à 1 ou 2, - les groupements X, identiques ou différents, représentent un hydrogène ou un substituant de formule (IIIb) NON N R N1~ R N H N s R H dans laquelle R représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, par couplage de Stille entre un composé de formule Z%Y2 2 15 et un ou deux composé(s) de formule (IVb) dans lesquelles X , Y et n sont tels que définis ci-avant, Z2 et Z3 représentent soit un halogène, soit un groupement stannylé de formule SnE3, dans lequel E représente une chaîne 20 méthyle, butyle ou phényle. 10 Z2 (VIII) X3 \ N=N /n Z3 2904315 21 Avantageusement, le couplage de Stille sera réalisé entre un composé de formule Z~Y2, 2 5 et au moins un composé de formule Z2 (VIII) (IXb) R1 10 Y2, Z2 et Z3, étant définis tels que ci-avant, et R1, dans les composés (IXb), identiques ou différents, représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones. Plus spécifiquement, l'invention propose un procédé de préparation des composés de formule dans laquelle : 15 - Y3 représente un groupement méthylène, hydroxyméthylène, carbonyle ou thiocarbonyle - n est un nombre entier égal à 1 ou 2, - R1, identique ou différent, représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, 20 par couplage de deux composés organomagnésiens ou organocuprates de formule N N=N R1 n Z4 (IXc) 2904315 22 dans laquelle Z4 représente MgG ou Cu, G étant un halogène, en présence de méthylformate, de carbonyldiimidazole ou de thiocarbonyldiimidazole. 5 L'obtention des dérivés organomagnésiens et organocuprates est bien connue de l'homme du métier. La réaction classique met en oeuvre le composé halogéné correspondant au composé organomagnésien/organocuprate désiré. L'insertion du magnésium ou du cuivre dans le composé s'effectue par ajout de magnésium 10 ou d'halogénure de cuivre (Cul, CuCl) dans le milieu réactionnel, en présence de solvant tel que par exemple, Et_O ou THF. Certaines des réactions décrites ci-avant sont parfois 15 limitées à quelques substituants bien précis. Les autres fonctions revendiquées peuvent être obtenues à l'aide de réactions bien connues de l'homme du métier. On citera à titre d'exemple l'obtention d'une fonction carbonyle par oxydation d'un substituant méthyle. 20 La molécule suivante y"- N C N N. N N a été préparée par les inventeurs selon une nouvelle voie de synthèse multi-étapes. 25 Dans une première étape, le composé de formule est préparé par condensation-aldolisation en milieu basique d'acide glyoxylique sur le composé de formule OH (XI) 2904315 (XII) Cette réaction met préférentiellement en oeuvre deux équivalents d'acide glyoxylique. Avantageusement, la 5 base pourra être choisie parmi le carbonate de potassium ou l'hydroxyde de potassium. Cette réaction est menée de préférence à température ambiante (de l'ordre de 18-25 C). Selon une seconde étape, le composé de formule HN,NNN'NH 23 CH3 CH3 IO (XIII) est obtenu par addition d'hydrazine au reflux en milieu acide, de préférence de l'acide acétique, puis cyclisation- déshydratation d'un sel de 4,4'-(pyridin-2,6-yl)-bis(2- dihydroxy-4-dioxo)butanoate. 15 Selon une troisième étape, la 2,6-bis(6-halogéno-pyridazin-3-yl)-pyridine est obtenue par halogénation à l'oxyhalogénure de phosphore du composé de la 2,6-bis(6-2H-pyridazin-3-one)-pyridine. Cette réaction est avantageusement conduite à une 20 température de l'ordre de 80 à 110 C. Enfin, la 2,6-bis(pyridazin-3-yl)-pyridine est préparée par réduction des fonctions halogènes de la 2,6-bis(6- halogénopyridazin-3-yl)-pyridine, par hydrogénation 25 catalytique. Cette dernière réaction est catalysée par le palladium sur charbon, sous atmosphère de dihydrogène. Avantageusement, on 2904315 24 utilisera comme solvant de l'éthanol. Cette réaction peut être opérée à température ambiante. L'invention vise également un procédé de condensation-5 aldolisation en milieu basique d'acide glyoxylique sur le composé de formule R3 N- - L'invention vise donc égarement l'utilisation des composés de formule y A X '( n \ Lx 15 dans laquelle : - les groupements A, identiques ou différents, représentent un groupement (Ia) ou NùN 20 - n est un nombre entier égal à 1 ou 2, Y représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement méthylène, hydroxyméthylène, carbonyle, thiocarbonyle ou un groupement de formule N 25 - les groupements X, identiques ou différents, représentent un hydrogène, un halogène, un groupement hydroxy, mercapto ou un "\ /" \ =N N 37 2904315 substituant de formule N^N 1 N R N- -'R , R N R s R H H dans laquelle R représente un hydrogène, une chaîne alkyle, alkylamine, hydroxyalkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un 5 groupement -COOH, -CONH_•, ùCOOR2, -CONHR2 dans lesquels R2 est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones ou quand les substituants R sont identiques dans les groupements X, les substituants R2 peuvent former ensemble une chaîne alkyle cyclique éthérée, 10 pour la dépollution de cations en milieux liquides. De préférence, - les groupements A, identiques ou différents, représentent un groupement 15 ou n est un nombre entier égal à 1 ou 2, Y représente un groupement de formule - les groupements X, identiques ou différents, représentent un 20 hydrogène, un hydroxy ou un substituant de formule R / H H NON NR N)1~ R R // S \\ R 2904315 3s dans lequel R représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -CONH2, -COOR2, -CONHR2 dans lesquels R2 est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones ou quand les substituants R sont identiques dans 5 les groupements X, les substituants R2 peuvent former ensemble une chaîne alkyle cyclique éthérée. Comme nous l'avons déjà mentionné, ces composés sont particulièrement appropriés pour complexer des ions 10 métalliques. Ils peuvent éventuellement être utilisés seuls ou en variante, plusieurs ligands identiques peuvent être utilisés en association les uns avec les autres. Préférentiellement, le composé sera choisi parmi le groupe 15 suivant . -2,9-bis[5-(pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl)]-1,10-phénanthroline, - 2, 6-bis [5-(pyridin-2-yl) -pyrrol-2-yl] -pyridine, -2,6-bis[5-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-20 pyridine, - éther de di-(6-pyridin-2-yl)-pyridazine, - thioéther de di-(6-pyridin-2-yl)-pyridazine, -2,6-bis(3-chloro-pyridazin-6-yl)-pyridine, -2,6-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-pyridine, 25 -2,6-bis(3-oxo-2H-pyridazin-6-yl)-pyridine, -2,6-bis(3-pyridazinyl)-pyridine -2,6-bis[6--(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-pyridine, -2,6-bis[3-(2-carboxy-pyridin-6-yl)-pyridazin-6-yl]-30 pyridine, -6,6'-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-2,2'-bipyridine, 2904315 39 -2,9-bis[6-(pyrid.in-2-yl)-pyridazin-3-yl)]-1,10-phénanthroline. Pour l'application à la dépollution de cations en milieux 5 liquides, on utilisera avantageusement les composés ci-avant en combinaison avec un acide carboxylique, en particulier l'acide a-bromocaprique. Les inventeurs ont en effet constaté une synergie dans l'activité de dépollution lorsque cette combinaison spécifique était mise en oeuvre vis-à-vis des l0 cations actinides particulièrement. L'invention couvre également les matériaux composés d'une organisation supramoléculaire de composés selon l'invention. En particulier, certains des composés selon l'invention 15 possèdent des propriétés d'auto-assemblages. D'autres peuvent s'auto-assembler autour de cations métalliques. Ces matériaux présentent en outre des propriétés en optique linéaire avantageuses. Ils permettent en particulier 20 l'élaboration de cristaux liquides, de fibres optiques . L'invention vise également en tant que tel les sous groupes de composés définis pour les différentes applications/utilisations comme produits. 25 D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront dans les exemples qui suivent, avec références aux figures, qui représentent respectivement : - la figure 1 représente des voltampérogrammes 30 Voltampérogrammes cycliques au cours de l'électrolyse préparative, milieu H2SO4 0,5mol.L-1, éthanol (1/1), C=6.10-3mol/L, v=100mV/s, - la figure 2 des voltampérogrammes cycliques au cours de l'électrolyse préparative de la 6,6'-bis(6-méthyl- 2904315 pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine 2, ( avant électrolyse, - pendant l'électrolyse, à la fin de l'électrolyse), électrode de carbone vitreux, v=100mV/s, - la figure 3 représente des voltampérogrammes cycliques du 5 solvant et de 3,6-bis(pyridin-2-yl)-pyridazines en milieu tampon acétique et éthanol, C = 10-3mo1.L-1, V = 100mV/s, - la figure 4 représente des voltampérogrammes cycliques de la 4-carbométhoxy-3,6-bis(pyridin-2-yl)-pyridazine 84 et de la 3,6-bis(pyridin-4-yl)-pyridazine 81 en milieu 10 tampon acétique et éthanol, C = 10-3mo1.L-1, V = lOOmV/s, - la figure 5 représente des voltampérogrammes cycliques au cours de l'électrolyse préparative de la 4-(1- hydroxyéthyl)-3, 6-bis(pyridin-2-yl)-pyridazine 82, ( avant électrolyse, pendant l'électrolyse, à la 15 fin de l'électrolyse), électrode de carbone vitreux, v=100mV/s), - la figure 6 represente des voltampérogrammes de différents dérivés pyrroliques en fin d'électrolyse préparative dans le compartiment cathodique, électrode de 20 carbone vitreux, v = 100mV/s, et, - La figure 7 représente des voltampérogrammes cycliques au cours de l'électrolyse préparative de la 2,9-di [6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl)]-1,10-phénanthroline, avant électrolyse, pendant l'électrolyse, à la 25 fin de l'électrolyse), électrode de carbone vitreux, v=100mV/s. Exemple 1 : Synthèse de la 6,6'-bis(pyridin-2-yl)-3,3'- bipyridazine 19 et 6,6'-bis(5-méthyl-pyridin-2-yl)-3,3'- 30 bipyridazine 2 via la 6,6'-dichloro-3,3'-bipyridazine 17 Une première voie d'accès classique de 6, 6' -bis (pyridin-2-yl) - 3,3'-bipyridazines 19 a été envisagée selon l'analyse 2904315 41 rétrosynthétique suivante (Rétrosynthèse 1), qui s'inspire de la stratégie de J. M. Lehn (Baxter, Lehn et al. 2000). I > 0 / \ 0 HNùN NùNH Voir Schéma 12 16 Me() OMe I MeO CI N=N 17 15 14 Rétrosynthèse 1 En effet, il était prévu dans un premier temps d'utiliser le dimère 6,6'-dichloro-3,3'-bipyridaziniques 17, qui, soumis à l0 un hétérocouplage de Stille en présence de deux équivalents de 2-tributylstannylpyridine 18 devait conduire à la 6,6'-bis-(pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazines 19 attendue. Le rendement de préparation de la 6,6'-bisméthoxy-bipyridazine 15 15 a ainsi pu être optimisé à 95%, alors que cette synthèse a été décrite en trois étapes à partir de l'halogénopyridazine 14 avec 70% de rendement en présence de zinc, NiC12(H20)4 et de PPh (1 :1 :4) (Baxter, Lehn et al. 2000). Pour cela, la réaction a été reproduite à 55 C, dans le DMF à partir d'un 20 mélange stoechiométrique de zinc, de NiBr2 (PPh3) 2 et de nBu4NI, dans une proportion respective de 1:0,3:1 (Schéma 7). La 6,6'-dichloro-3,3'-bipyridazine 17 est ensuite accessible en 2 étapes, d'hydrolyse et de chloration par POC13. 19 5 2904315 42 MeO.4 '-CI NiBr,(PPh3),/Zn/nBu4NI; 60 C MeO i OMe N=N DMF N=N NùN 15 (95%) N=N NùN 17 (97%) POCI3 0 )0 CIù(' CI HNùN NùNH 16 (99%) Schéma 7 Le couplage de Stille à partir de la 6,6'-dichloro-3,3'- 5 bipyridazine 17 a ensuite été effectué en présence de deux moles de tributylstannylpyridine 18 et 10% de catalyseur Pd (PPh3) 4, pour donner une nouvelle 6, 6' -bis (pyridin-2-yl) - 3,3'-bipyridazine 19 avec un rendement de 62% (Schéma 8). Parallèlement la formation du produit d'homocouplage 21 (23 %) 10 a été observée. L'utilisation d'un excès d'organostannane rend la purification du dimère glus difficile. Pd" CI CI ; 21 vv N NùN NùN Nù' ùN N SnI314 18 19 (62%) Schéma 8 15 Ce protocole a également été reproduit pour la préparation de la 6,6'-bis(6-méthyl-pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine 2, qui a été obtenue avec 37% de rendement. Le couplage de Stille est réalisé dans ce cas à partir de la 6,6'-dichloro-3,3'- 20 bipyridazine 17 en présence de la 6-méthyl-3-tributylstannylpyridine 22 avec un rendement de 83% (Schéma 9). NùN NùN 17 21 (23%) CI 2 1 Met-''NSnl3u. 22 NùN NùN 17 2 (83%) P Schéma 9 25 2904315 43 Ainsi à partir d'un même précurseur initial, la 6,6'-dichloro-3,3'-bipyridazine 17, il a été possible d'améliorer le rendement global de la préparation de bipyridazines 19 et 2, en passant de 53% à 60% de rendement en cinq étapes dans le 5 cas de la bipyridazine 2. L'intérêt de ce précurseur 6,6'-dichloro-3,3'-bipyridazine 17 est qu'il permet d'introduire une variété de fonctionnalités en position 6 et 6' sur les squelettes bipyridaziniques. ]0 Exemple 2 : Synthèse de 2,2,6,6'-bis(l-éthoxyvinyl)-3,3'- bipyridazine 24 via la 6,6'-dichloro-3,3'-bipyridazine 17 A partir de la 6,6'-dichloro-3,3'-bipyridazine 17 de nombreuses modifications fonctionnelles sont autorisées dont 15 l'accès à la 6'-bis(l-éthoxyvinyl)-3,3'-bipyridazine 24 qui a été obtenue avec un rendement de 68% en présence de tributyl- (1-éthoxyvinyl)étain et de trans- bis(triphénylphosphine)palladium(II) [Pd(PPh3)2C12], dans le DMF à 80 C (schéma 10). 20 Pd C'I 2 I3uSn" OEt DMF. 80 C CI NùN \ /, NùN no OEt NùN NùN 17 23 24 (68%) Schéma 10 Cette molécule présente de fort potentiel cytotoxique sur 25 cellules cancéreuses KB avec un IC50 de 0,3 gg/ml et affecte également la protéine tor_B intervenant dans le processus du transport du fer utilisé pour la croissance des bactéries. 2904315 44 Exemple 3 : Synthèse de ligands oligopyridaziniques linéaires par voie électrochimique Le procédé à anode consommable (J. Chaussard, J.-C. folest, 5 J.-Y. Nédélec, J. Dérichon, S. Sibille, M. Troupel, Synthesis, 1990, 369-381) a permis de réaliser des couplages d'halogénures aromatiques et hétéroaromatiques. 1. Description du procédé électrochimique employé Le couplage d'halogénures aromatiques est possible grâce à un procédé d'électrolyse indirecte catalysé par les complexes du nickel. Le procédé employé est le procédé à anode consommable. Le précurseur du catalyseur est introduit sous forme de sels 15 de nickel (NiBr xH^O) ou par oxydation d'un barreau métallique contenant du nickel (acier inoxydable ou acier Fe/Ni 64/36) Le matériel utilisé se présente de la façon suivante : 20 La cellule électrochimique est constituée d'une paroi en verre se terminant dans sa partie basse par un pas de vis sur lequel on visse un socle en bakélite (noir, SVL40) contenant un joint d'étanchéité. Dans sa partie supérieure, quatre entrées de type SVL 15 sont placées autour d'une entrée centrale SVL22 25 permettant d'adapter un barreau métallique qui jouera le rôle d'anode. La cathode, constituée d'une mousse de nickel (40 cm-), est placée de façon concentrique autour de l'anode. L'agitation du solvant au sein de la cellule est assurée par un barreau aimanté. Les différentes entrées latérales ont pour 30 fonction de permettre le raccordement électrique de la cathode au moyen d'un fil d'inox, d'autoriser l'entrée et la sortie d'un gaz comme de l'argon assurant une atmosphère inerte dans la cellule électrochimique. La quatrième entrée permet d'effectuer des prélèvements ou de rajouter des réactifs dans 10 2904315 le milieu réactionnel en cours d'électrolyse. Une des entrées peut, si utile, servir pour placer une électrode référence pour mesurer l'évolution du potentiel de la cellule en cours de réaction. 5 La cellule est placée sur un bain d'huile-agitateur magnétique, permettant un éventuel chauffage, si nécessaire. Le DMF est le solvant employé dans le procédé. Le milieu est rendu conducteur grâce à l'introduction d'électrolytes 10 supports tels que des sels d'ammonium quaternaires. L'alimentation électrique de la cellule est assurée par une alimentation stabilisée gui permet de travailler sous un régime intensiostatique de 10 à 300 mA. 15 Les deux réactions mises en jeu lors d'une électrolyse ont lieu simultanément. La réaction cathodique concerne la réduction de l'espèce la plus facilement réductible qui est dans le présent cas, le précurseur du catalyseur (sels de nickel II) Le nickel (II) est ainsi réduit en nickel (0) 20 stabilisé par des ligands présents dans le milieu (pyridine ou bipyridine). A l'anode la contre-réaction est l'oxydation du barreau métallique, en fer ou d'un alliage Fer/Nickel de composition 64/36. Les sels métalliques générés dans le milieu contribuent ainsi au bon déroulement de la réaction. Le 25 processus mis en jeu autour du nickel (0) est présenté dans les schémas 1 et 2, selon l'intensité imposée : forte (schéma 1) ou faible (schéma 2). NiX2 2e .- Ni(0) 2x-Schéma 1 Schéma 2 2904315 46 Si l'anode est en fer, le précurseur du catalyseur utilisé est le complexe NiBr-Bipy (10%), et dans le cas d'une anode Fe/Ni (64/36) le précurseur du catalyseur est NiBr2 (5 à 10%) et le 5 ligand placé comme co-solvant est la pyridine. 2. Homocouplage d'un halogénure pyridazinique par voie électrochimique 10 La 6,6'-diméthoxy-3,3'-bipyridazine 15 est l'intermédiaire clé de la synthèse de 3,3'-bipyridazine 6,6'-bissubstitués. Une synthèse originale simple et efficace de cet intermédiaire a été mise au point par voie électrochimique. Cette synthèse utilise le procédé à anode consommable décrit ci-dessus et met 15 en jeu l'homocouplage de la 3-chloro-6-méthoxypyridazine 14 grâce à une catalyse par les complexes du nickel (Schéma 1'). OCH3 NûN 14 e-, [Ni] anode Fe/Ni 64/36 H3CO i = 0,05 A DMF/Py , T amb Schéma 1' OCH3 NûN NûN 15 rdts isolés : 65 - 75% 20 Le matériel employé est celui décrit au paragraphe 1. L'anode est un barreau Fe/Ni (64/36) et la cathode est une mousse de nickel (fournisseur Goodfellow). Le solvant est un mélange DMF/pyridine 50/50 et l'électrolyte support est constitué d'un 25 mélange NBu4Br/NBu4l 1/1. La réaction est conduite à la température ambiante sous atmosphère d'argon. Une préélectrolyse en présence de dibromoéthane (300 L) est réalisée durant 15 min sous une intensité de 0,1 A en absence de nickel (NiBr, xHO, 10%) et du réactif (3-chloro-6- 30 méthoxypyridazine). Ces derniers sont ensuite ajoutés et l'électrolyse est poursuivie sous une intensité de 0, 05 A. 2904315 47 L'évolution de la réaction est suivie par analyse CPG de prélèvements du milieu réactionnel qui sont hydrolysés (mélange solution aqueuse saturée d'EDTA/CH2C12) et ceci jusqu'à disparition totale de l'halogénure d'aryle (durée : 5 environ 15 à 19h). Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange (solution aqueuse saturée d'EDTA et de dichlorométhane) et placé sous agitation magnétique pendant une heure. La phase organique est séparée de la phase aqueuse et cette dernière est extraite 10 avec du CH2C17 (4 fois 100 mL). Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur alumine neutre (élution 100% CH-CI). 15 Données expérimentales : 6,6'-diméthoxy-3,3'-bipyridazine 1, CAS RN [24049-46-5] . Cristaux blancs ; Masse obtenue = 695 mg ; Rendement = 64 ; (purification sur gel d'alumine, éluant : dichlorométhane 20 100%). Point de fusion : 238-239 C (litt. : 237-238 C) RMN 1H (CDC13, 300 MHz, 8 ppm) : 8,60 (d, 2H, J = 9,3 Hz) ; 7,11 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 4,19 (s, 6H, OCH3) . RMN 13C (CDC13, 75 MHz, 8 ppm) . 165,47 ; 152,47 ; 127,41 ; 118,21 ; 55,07. 25 SM (El) M/Z (%) : 219 (13), 218 (100), 217 (57), 189 (32), 1 75 (33), 147 (31), 119 (12). De même, la préparation de la6,6'-dichloro-3,3'-bipyridazine 17 a été réalisée bar homocouplage électrochimique de la 3,6-30 dichloropyridazine 1' selon la réaction suivante (Schéma 2') . e-, [Ni] CI~ C anode Fe/Ni 64/36 NùN i -0,05 A CI i i Cl 1' DMF/Py , T amb NùN NùN 17 Schéma 2' 2904315 48 3. Hétérocouplage d'un halogénure pyridazinique par voie électrochimique 5 La réaction mise en œuvre est la suivante (Schéma 4') . e- Ar X + Cl NiBr2bipy (10%) 5 mmoles 5 mmoles Fe anode, I = 0,2 A Schéma 4' Les hétérocouplages ont été conduits, à la différence des 10 homocouplages, sous une intensité de 0,2 A. Le précurseur du catalyseur est le complexe NiBr2bipy ajouté en quantité catalytique (10%). L'anode est en fer (XC10, 0,1% de carbone). Le solvant est le DMF. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau ci-15 dessous (tableau 1) Tableau 1 : hétérocouplage d'halogénures aromatiques avec la 3-chloro-6-méthoxypyridazine. Entrée ArX Produit Rdt isolé (%) i / O 60 N=N 2 F2C Br F3C 62 N=N 3 NC Br NC / 58 N=N 4 McOZC - Br / O 70* I McO2C \ / Î N=N Br 56* 5 g 5 N=N 6 ~~ `r Br / / p 33 Nù N=N *intensité 0,05 A 2904315 49 Les rendements obtenus sont de l'ordre de 60% sauf pour la 3-bromopyridine (entrée 6) où une diminution est observée (33 ). Pour le para-bromobenzoate de méthyle (entrée 4) et le 35 bromothiophène (entrée 5), les réactions ont été conduites à 0,05 A. Selon le schéma rétrosynthétique présenté ci-dessous (Rétrosynthèse l'), il est donc possible d'envisager deux l0 approches vers les bipyridazines par couplages électrochimiques. 2 i-FR 2 C R g x NùN NùN NùN NùN 17 R- }ùX NùN X = Cl, Br R = X ou Aryl ou autres groupements Rétrosynthèse 1' Pour la voie rétrosynthétique A, un couplage permettant d'obtenir la 6,6'-dichloro-3,3'-bipyridazine 17 par homocouplage de la 3,6-dichloropyridazine 1' est envisagé (voir ci-avant). A partir de 17, de nombreuses structures bipyridaziniques sont accessibles par voie chimique ou électrochimique pour lesquelles R est variable. 25 Concernant la voie rétrosynthétique B, la synthèse de 6,6'-bis(pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazines 19 et 2 est réalisée en deux étapes électrochimiques selon le Schéma 7' via l'intermédiaire 2'. 15 20 5 2904315 N NùN 2' Schéma 7' De plus, cette voie d'étude permet d'obtenir des analogues bipyridaziniques non symétriques pour lesquels R et R' sont variables (Schéma 8'). + CI~ ~CI N NùN X = Cl ou Br 1' e-, [Ni] anode Fe/Ni 64/36 i = 0,05 A DMF/Py , T amb e-, [Ni] Cl anode Fe/Ni 64/36 i=0,05A DMF/Py , T amb N NùN NùN N NùN 1' 10 RùR R"RùX + Cl R=R X = Cl ou Br e-, [Ni] anode Fe/Ni 64/36 ,R-R, i R RùR NùN DMF/Py , T amb 3'R'ùR' RR'ùBr R'=R' e-, [Ni] anode Fe/Ni 64/36 R=R RRùRRR'=R' //\\ /, NùN NùN bipyridazines disymétriques i=0,05A DMF/Py , T amb Schéma 8' Exemple 4 : Synthèse d'enchaînements bipyrroliques par 15 électrosynthèse Quelques structures bipyridaziniques ont été soumises aux conditions de régression de cycle par voie électrochimique. L'expérience d'électroréduction a été réalisée en milieu acide 20 sulfurique car les 3,3'-bipyridazines 2 et 19 sont difficilement solubles dans le tampon acétique. Les conditions étaient les suivantes : électrode de carbone vitreux, v=l00mV/s. Le voltampérogramme de la 6,6'-bis(6-méthyl- pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine 2 indique clairement une vague 25 de réduction très marquée à un potentiel de -0,5V/ECS et un léger épaulement vers -0,6V/ECS (Fig. 1). Selon les premières études, il était concevable que la première vague puisse correspondre à un potentiel d'une 2904315 51 réduction simultanée à deux électrons (par cycle pyridazinique), des deux groupements pyridaziniques symétriques du dimère 2 (4 électrons au total). La formation d'un intermédiaire bis-dihydropyridazinique 68 pouvait donc 5 être envisagée et sa régression en dipyrrole 71 devait logiquement nécessiter encore un apport d'au moins quatre électrons par mole (deux électrons par cycle dihydro), pour un total de huit électrons/mol à partir de la bipyridazine 2 (schéma 121). 10 L'électrolyse préparative de ce composé a ainsi été réalisée en milieu sulfurique en appliquant un potentiel de travail de -0,5V/ECS pendant une heure (Q=210C) puis celle-ci a été poursuivie à un potentiel de -0,6V/ECS jusqu'à consommation 15 presque totale du précurseur (Q= 305C). Le suivi de cette électrolyse préparative e été réalisé par voltampérométrie cyclique directement dans le compartiment cathodique sur électrode de carbone à différents stades de l'électrosynthèse (Fig. 1 : avant électrolyse, pendant l'électrolyse, 20 à la fin de l'électrolyse). Une diminution de l'intensité de la vague de réduction du composé bipyridazine 2 sur les différents voltampérogrammes montre bien la réduction de celui-ci au cours de l'électrolyse préparative. Cette dernière a été arrêtée après disparition totale de cette vague (4h30 25 d'expérience, pendant lesquelles au moins quatre électrons ont donc été consommés). A la fin de l'électrolyse, la quantité de Coulomb consommée dans cette expérience ne correspond en fait qu'à seulement 30 4,78 électrons par mole de substrat bipyridazine (pour une valeur théorique de Qt = 440C = 8e7). Cette électroréduction (Schéma 121) conduit selon cette procédure majoritairement à la formation de la 3-[5-(6-méthyl- 2904315 52 pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazine 70. La réduction sélective d'un seul noyau pyridazinique sur les 5 deux est donc possible. Le mécanisme implique soit une première réduction à 4 électrons, du dimère pyridazinique qui conduirait à des bis-1,2-dihydropyridazines 68 soit deux étapes successives de réduction à 2 électrons via l'intermédiaire 69. Cette dernière hypothèse a tout d'abord 10 été suggérée par l'identification dans le milieu de l'intermédiaire 3-[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-dihydropyridazin-3-yl]-6(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazine 69 résultant d'une première réduction à 2 premiers électrons. Nie E.P.C. (8e) 2 H2SO4/EtOH Me + 4e. 411 Voie B voie A +2e.211' 4e, 4Hyt N N Me Nie Bis-1.4-dihcdro Bis- 1 2-dihvdro Me 15 68 69 70 H t Schéma 121 2904315 53 L'identification de deux composés a été confirmée par leur spectre de masse, respectivement m/z = [M-H] 341 pour le dihydro 69 et m/z = [M] 327 pour le composé pyrrolique 70. L'analyse du spectre RMN 1H du pyrrole 70 indique la présence 5 d'un NH à 5=11 ppm et de 2 protons pyrroliques à 5= 6,77 et 6,78 ppm (3J = 3,9 Hz). Ces derniers couplent également avec le NH du pyrrole avec des constantes de couplage respectives 4J de 2,4 Hz et 2,7 Hz. 10 Cette alternative offre la possibilité d'accès à des systèmes alternés pyridazine-pyrrole. Le mécanisme privilégié semble en fait devoir s'opérer vers la formation d'une bis-1,2-dihydropyridazine 68 (résultante d'une 15 réduction à 4 électrons) qui se réarrange en milieu acide en système mixte pyrrole-pyridazine 70. Par la suite, le bipyrrole 71 résulte d'une nouvelle réduction à 4 électrons de la pyridazine restante. 20 En effet, selon le protocole expérimental qui a été retenu pour cette expérience d'électroréduction, dans laquelle seulement 4,78 électrons par mole ont été consommés, la formation du bipyrrole 71, qui demande 8 électrons par mole de bipyridazine 2, ne pouvait pas être optimum. Sa présence a 25 pourtant été mise en évidence dans ces conditions mais en faible proportion. En effet, la RMN 1H du brut réactionnel indique sans ambiguïté le pic NH des pyrroles à 8=9,65 ppm pour cette molécule symétrique et son spectre de masse est conforme (m/z = [M+l] 313). 30 RMN 1H (300MHz, CDC13) de 71 :9.65 (si, 2H, NH) ; 7.45 (t, 2H, 'J = 7.5Hz, 2H4'pyridinyl) ; 7.31 (d, 2H, 'J = 7.5Hz, 2H3'pyridinyl) ; 7.31 (d, 2H, 'J = 7.5Hz, 2H5'pyridinyl) ; 6.66 (m, 2H, 2H pyrrole) ; 6.41 (m, 2H, 2H pyrrole) ; 2.49 (s, 6H, CH3) 2904315 54 Electrolyse préparative de la bipyridazine 2, réduction à huit électrons 5 L'étude a été reprise en déplaçant progressivement le potentiel d'électroréduction vers des valeurs plus négatives de -0.7V/ECS jusqu'à disparition totale du substrat (soit une consommation de 8,15 électrons par mole de substrat). On a observé la disparition de la vague principale lors de 10 l'expérience précédente coïncidant avec l'apparition d'une autre vague à un potentiel d'environ -0,8V/ECS (Fig. 1). Elle correspond à la réduction de la 3-[5-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-6-(6-méthyl-pyridin-2-yl) -pyridazine 70 en bipyrrole correspondant 71. 15 Comme dans l'électrolyse précédente, le suivi a été effectué par voltampérométrie cyclique (Fig. 2). Sur la figure 2, on peut observer qu'après le passage de 20 quatre électrons, il reste encore du produit de départ, caractérisé par les trois premières vagues toujours présentes. On peut également noter l'apparition d'une nouvelle vague plus cathodique qui est caractéristique du produit final de la réaction. 25 Le traitement, identique à l'essai précédent, donne lui aussi un mélange de produits de réaction et l'analyse RMN du brut réactionnel est très fournie en pics. Cependant, deux fractions majoritaires ont pu être isolées par 30 chromatographie : l'une contenant une 1,2,3,4-tétrahydropyridazinyl-pyrrole 72, et l'autre le bipyrrole attendu 71. (Schéma 122) 2904315 2 Me 71 Me + 1 H Schéma 122 La présence de ce produit de réaction tétrahydropyridazine- 5 pyrrole 72, laisse conclure que les 8 électrons servent bien à réduire la pyridazine, puisque 72 représente l'intermédiaire de synthèse du bipyrrole 71. 10 15 RMN 1H (400MHz, CDC13) 72:10.07 (si, 1H, NH pyrrole) ; 7.62 (t, 1H, 3J = 7. 7Hz, H4'pyridinylA) ; 7.41 (t, 1H, 3J = 7. 7Hz, 20 H4'pyridinylB) ; 7.34 (d, 1H, 3J = 7.7Hz, H3'pyridinylB) ; 7.26 (d, 1H, 3J = 7. 7Hz, H3'pyridinylA) ; 7.09 (d, 1H, 3J = 7.7Hz, H5'pyridinylA) ; 6.88 (d, 1H, 3J = 7.7Hz, H5'pyridinylB) ; 6.64 (m, 1H, H4 pyrrole) ; 6.33 (m, 1H, H3 pyrrole) ; 6.02 (si, 1H, NH tétrahydropyridazine); 4.30 (dd, 1H, 3J= , 9.9, 3.09, H6 25 tétrahydropyridazine) ; 2.70 (m, 1H, H4 tétrahydropyridazine) ; 2.65 (m, 1H, H4 tétrahydropyridazine); 6.64 (s, 6H, CH3) ; 2.54 (m, 1H, H5 tétrahydropyridazine) ; 2.16 (m, 1H, H5 tétrahydropyridazine); RMN 13C (400MHz, CDC13) 72:160.4 (C2' pyridinylA) ; 158.2 (C6' 30 pyridinylA) ; 157.9 (C6' pyridinylB) ; 149. 7 (C2' pyridinylA) ; 138.5 (Cq pyrrole) ; 136.7 (C4' pyridinylA) ; 136.5 (C4' pyridinylB) ; 132.6 (Cq pyrrole) ; 122.2 (C3' pyridinylA) ; 121.0 (C3' pyridinylB) ; 120.1 (C5' pyridinylA) ; 117.5 (C5' pyridinylB) ; 108.2 (C4 pyrrole) ; 107.5 (C3 pyrrole) ; 57.5 (C6 2904315 56 tétrahydropyridazine) ; 26.0 (C5 tétrahydropyridazine) ; 24.6 (2 CH3) 22.1 C4 tétrahydropyridazine). Cependant, une amélioration du procédé peut porter soit sur le 5 potentiel à appliquer (jusqu'à 0,85 V/ECS), soit en laissant simplement la réaction se poursuivre. Les hypothèses sont qu'à -0,7 V/ECS, on réduit la dihydropyridazine 2 en 72 et que le réarrangement en bipyrrole 71 en milieu acide requiert simplement un temps de réaction plus long. 10 Exemple 5 : Réduction de la 6,6'-bis(pyridin-2-yl)-3,3'- bipyridazine par électrolyse préparative à potentiel contrôlé L'électrolyse préparative est effectuée en milieu acide 15 sulfurique (0,5mol.L-1)/ éthanol (proportion : 0,5/0,5) dans une cellule à deux compartiments séparés par un verre fritté. Dans le compartiment anodique est placée l'anode, une plaque d' inox de surface 15 cm2. Dans le compartiment cathodique sont introduits la cathode une nappe de mercure de surface 16 cm2 et 20 l'électrode de référence, l'électrode au calomel saturée. Le volume de solvant dans les deux compartiments est de 90mL Le substrat est introduit dans le compartiment cathodique (194 mg soit 5,7 10-4 mol) et le potentiel appliqué en début d'électrolyse est de -0,5V/ECS (potentiel de réduction du 25 substrat), l'intensité correspondante est de 35 mA. Après 1 heure d'électrolyse, celle-ci est poursuivie à -0,6V/ECS jusqu'à disparition du substrat (4H30), l'intensité en fin d'électrolyse est de 8 mA. Le suivi de l'électrolyse est réalisé par voltampérommétrie cyclique sur électrode de 30 carbone (S=3,2 mm2) directement dans le compartiment cathodique). La quantité de coulomb consommée pendant l'électrolyse est de 305C soit 5,57 électrons par mole de substrat. Le milieu réactionnel du compartiment cathodique est évaporé pour éliminer l'éthanol, puis neutralisé par NaHCO3. 35 Après extraction par le dichorométhane, la phase organique est 2904315 57 séchée sur Na_SO, puis évaporée. Le composé monopyrrolique 3-[5-(pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazine est purifié par chromatographie sur gel de silice (Rdt 50%). Obtention du 5,5'-bis(pyridin-2-yl)-2,2'bipyrrole Afin d'optimiser l'électrosynthèse du bipyrrole, la réalisation des électrolyses dans les mêmes conditions 10 opératoires (solvant, électrodes), mais en déplaçant progressivement le potentiel d'électroréduction vers des 5 valeurs plus négatives du système bipyrrolique (F=-0,85V/ECS) conduit à la formation Exemple 6 : Etudes analytiques pyridazines polycycliques 15 de la réduction des Les études analytiques montrent que les 3,6-bis(pyridin-2-yl)-pyridazines 80, 82, 83 et 85 présentent des voltampérogrammes 20 similaires à leurs analogues 3,6-dicarbométhoxy-pyridazines. Ainsi, les premiers pics à quatre électrons sont bien définis et apparaissent à des potentiels compris entre -0.9 V et -1.1 V (Fig. 3, voltampérogramme cyclique du solvant et des précurseurs 80, 82, 83 et 85 en milieu acétique et éthanol, C 25 = 10-3mol.L-1, V = 100mV/s). Les voltampérogrammes des précurseurs 4-carbométhoxy-3,6-bis(pyridin-2-yl)-pyridazines 84 et 3,6-bis(pyridin-4-yl)-pyridazine 81 sont plus complexes et plusieurs vagues de 30 réduction apparaissent à partir de potentiels plus positifs (- 0.7 V) (Fig. 4, voltampérogrammes cycliques des précurseurs 81 et 84 en milieu tampon acétique + éthanol, C = 10-3mol.L-1, V = 100mV/s). 2904315 58 Les valeurs de potentiels des pics Ep des deux premiers pics de réduction de ces différents précurseurs sont rassemblées dans le tableau 4. 5 Tableau 4 Précurseur Ep(pic 1) Ep(pic II) Nr -0.79 V _ N-N 81 -0.91 V N N-N N 80 -0.87 V -1.06 V (CIl,>3cu, -0.89 V -1.08 V -N N-N N 82 on -0.90 V -1.02 V N N-N N 83 mon -0.70 V -1.1 1 V QQ84 ~cll:):0l -0.99 V -1.18 V / \ N-N N 85 La détermination du nombre d'électrons mis en jeu par vague de réduction a été effectuée en voltampérométrie cyclique par ajout d'une référence interne (couple Red/Ox dont le nombre l0 d'électrons est connu) dans la solution. On a utilisé comme référence interne le ferrocèneméthanol (Fc) dont le potentiel de pic d'oxydation est de 0,28V/ECS dans les conditions analytiques de l'expérience (Schéma 91) Fc . Fc++ 1 e CH2OH = Fc 15 Schéma 91 Les résultats analytiques confirment que l'électroréduction de pyridinyl-pyridazines, en pyrroles requiert quatre électrons. Le premier transfert biélectronique permet de générer les 2904315 59 intermédiaires dihydropyridaziniques (1,2 ou 1,4-dihydropyridazines selon leur stabilité relative) et le deuxième transfert biélectronique provoque l'extrusion d'atome d'azote par dégagement d'ammoniac. Le potentiel à imposer pour 5 les électrolyses préparatives doit donc se situer au niveau des vagues de réduction correspondant au minimum à une réduction à quatre électrons. Exemple 7 : Electrolyse préparative de 3,6-bis(pyridinyl)- 10 pyridazines Les électrolyses préparatives des différentes pyridazines (80-85) ont été réalisées en se plaçant respectivement à un potentiel de travail correspondant au potentiel de la deuxième 15 vague de réduction des précurseurs. Celles-ci ont été poursuivies jusqu'à la disparition totale des précurseurs et jusqu'à la consommation d'une quantité de charges (nombre de Coulombs) correspondant à la quantité minimum d'électrons nécessaire pour induire leur réarrangement en pyrrole (quatre 20 électrons par mole du substrat réduit). En partant pratiquement de la même concentration initiale (10-4 M), le temps moyen de la disparition totale des précurseurs est de l'ordre de 5 à 6 heures. Les produits pyrroliques 86, 25 87, 88, 89 et 90, ont été obtenus avec des rendements variables allant de 60 à 90% (Schéma 92, Tableau 5). R 86 R= H 87 R= Bu 88 R= COOEt 89 R= EtO 90 R= (CH2)2OH Schéma 92 5 10 15 2904315 Tableau 5 précurseur Ep(vague( Ei(vaguel1) E;,,,pose ne-* t(h) Rdt E.C.P. Rdt** (pyrroles) chimique 80 -0.87 V -1.06 V -1.00 V 4.06 4 86 (82%) 22% 82 -0.89 V -1.08 V -1.00 V 4.53 6 87 (85%) 18% 83 -0.90 V -1.02 V -1.00 V 4.5 5.20 88 (75%) 30% 84 -0.71 V -1.12 V -1.05 V 5.66 6.25 89 (60%) 32% 85 -0.99 V -1.18 V -1.10 V 4.5 5.33 90 (92%) 25% *-nombre d'électrons consommés 'mol. de substrat réduit. ** Zn/AcOH Comme l'indiquent les résultats, dans tous les cas, la régression de cycle des pyridazines en milieu tampon acétique apparaît nettement plus efficace selon le procédé électrochimique que par la voie chimique (Zn/AcOH) préconisée dans la littérature. Ces résultats sont confirmés dans le cas de la pyridin-4-ylpyridazine 81 dont la transformation en pyrrole 91 s'effectue avec 85% de rendement au lieu de 30% par voie chimique (Tableau 6). Tableau 6 précurseur E1(vaguel) E1(vaguel1) E,,,,pOSe ne * t(h) Rdt Rdt** E.C.P. chimique (pyrroles) 81 -0.79 V -0.91 V -0.95 V 3.77 4.6 91 (85%) 30% * nombre d'électrons consommes / de substrat réduit. ** Zn/AcOH 2904315 61 L'avancement des réactions par électrolyse préparative a été contrôlé dans chaque cas par voltampérométrie cyclique directement dans le compartiment cathodique sur électrode de carbone vitreux, comme l'illustrent les voltampérogrammes 5 enregistrés au cours de l'électrolyse du précurseur 82 (Fig. 5, voltampérogrammes cycliques au cours de l'électrolyse préparative du précurseur 82, avant électrolyse, pendant l'électrolyse, à la fin de l'électrolyse, électrode de carbone vitreux, v=l00mV/s)) 10 La diminution de l'intensité de la vague de réduction (-1.08V) du précurseur au cours de l'électrolyse préparative est corrélée à la transformation au cours de l'électrosynthèse. De plus, celle-ci disparaît totalement en 15 fin d'électrolyse permettant ainsi de vérifier la consommation totale du précurseur. A la fin de l'électrolyse, des voltampérogrammes ont été également contrôlés (Fig. 6, voltampérogrammes des différents 20 dérivés pyrroliques en fin d'électrolyse préparative dans le compartiment cathodique, électrode de carbone vitreux, v = 100mV/s). Ils montrent effectivement la disparition des deux vagues de réduction, ce qui confirme l'hypothèse mécanistique proposée. La première vague est attribuée aux réductions 25 biélectroniques des pyridazines en dihydropyridazines et la deuxième correspond à l'extrusion d'azote pour conduire aux cycles pyrroliques. Exemple 8 : Synthèse de la 2,6-bis(6-(pyridin-2-yl)pyridazin-3-yl)-pyridine 33, N,N-donneur Le ligand 33 a été synthétisé via un double couplage de Stille, selon deux protocoles différents (Rétrosynthèse 2). 2904315 62 Voie A : par action de deux équivalents de la 2-tributylstannyl-pyridine 18 sur le précurseur 2,6-bis(3-chloro-pyridazin-6-yl)-pyridine 32. 5 Voie B : par condensation de deux résidus de 3-tributylstannyl-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine 30 sur la 2,6-dibromo-pyridine 31. rN II + CI~N N N NCI 32 voie A voie B 33 I + SnBu; Br N Br N NùN ~N~SnBu3 18 31 30 Rr Rétrosynthèse 2 1. Voie A Préparation du précurseur 2,6-bis(3-chloro-pyridazin-6-yl)-pyridine 32 15 Le précurseur dicarboxylate 35 a été généré in situ par condensation de la 2,6-diacétylpyridine 34 avec deux moles d'acide glyoxylique (Schéma 13). L'addition de deux équivalents d'hydrazine sur l'intermédiaire 35 au reflux 20 d'acide acétique conduit par double cyclisation, suivie d'une déshydratation, à la 2,6-bis(6-2H-pyridazin-3-one)-pyridine 36 avec un rendement de 75%. 10 2904315 63 Oy NO K-00C ~/ COO K+ 35 CHO-0001 I K-,CO/II,(I1A o N. Me Me 34 N-H4/AcOH reflux OH HN N~\NN NII ,ti~/ N N N N 1 36 (75%) 110 Poo, 95 C N 1 CIN N N^CI 32 (72%) Schéma 13 La dipyridazinone 36 peut être en équilibre sous sa forme tautomère. L'analyse RNM 1H (300 MHz) montre un singulet large 5 vers 11.38 ppm correspondant aux protons NH de la forme dione 36. La dipyridazinone 36 a ensuite été traitée avec un excès de POC13 à 95 C, pour conduire à la bis(chloropyridazinyl)- 10 pyridine 32, avec un rendement de 72%. La bis(chloropyridazir_e)-pyridine 32 obtenue est un ligand tridenté, a,a'-bifonctiorinel qui autorise une extension d'arrangement du brin pyridine-pyridazine par réactions de couplage Cette opportunité offre évidemment la possibilité de 15 préparer, par la suite, une variété de nouveaux enchaînements hétérocycliques. La réduction des deux fonctions chloro permet d'isoler la 2,6-bis(pyridazin-3-yl)-pyridine 37, dont la structure est 20 similaire à celle de la 2,2';6',2" -terpyridine (Schéma 14). Cette réduction a été effectuée sous atmosphère de dihydrogène catalysée par le palladium sur charbon avec un rendement de 89 2904315 64 H2, Pd/C EtOH/TA Cl NN N,NCI 32 N;N N,N 37 (89%) Schéma 14 Couplage de Stille à partir de la 2,6-bis(3-chloro-pyridazin-5 6-yl)-pyridine 32 La 2,6-bis[6-(pyridin-2-yl)pyridazin-3-yl]-pyridine 33 a été obtenue, avec un rendement de 41%, par réaction de deux équivalents de 2-tributylstannylpyridine 18 sur le précurseur 10 bis(chloropyridazinyl)-pyridine 32, dans les conditions usuelles de couplage de Stille [Pd(PPh3)4, reflux du toluène] (Schéma 15). Ce rendement moyen peut être expliqué par la faible réactivité du précurseur bis(chloropyridazinyl)- pyridine 32 (effet du cycle pyridazinique), et le produit de 15 dimérisation issu de la pyridine stannique 38 est isolée avec 17% de rendement. Selon cette méthode, le ligand 33 a été obtenu en quatre étapes avec 22% de rendement global. CIN-N 32 N.N(.I > >> , I d(I I h,),CI_ D VII. ùa-1 10 C 71 NSnBu; 18 20 Schéma 15 2. Voie B La condensation de deux résidus de pyridinyl-pyridazine 25 stannylée 39, sur la 2,6-dibromopyridine 42, selon les conditions classiques de couplage de Stille [Pd(PPh3)4, reflux du toluène], permet également d'isoler le produit attendu 33 ryN + (1\11\i N N N NN 33 (41%) 38 (17%) 2904315 avec un rendement de 68% (Schéma 16). Dans ce cas, l'utilisation de la 2,6-dibromopyridine 42 favorise le couplage croisé par rapport à la réaction de dimérisation et de démétallation de la 3-tributylstannyl-6-(pyridin-2-yl)- 5 pyridazine 39. Le produit 33 a ainsi été préparé en quatre étapes avec un rendement global de 32%. (Bu3Sn)2/ Pd(P Ph3)4 ( \~ A R reflux de DME ùN N ùN Cl NùN SnBu3 8a 39 R= SnBu3 76% 40 R= H 12% 41 R= Bu 8% Pd(PPh3)4 Br Br reflux toluène I N N, \1\1 33 (68%) N Schéma 16 L'intermédiaire monosubtitué, 3-(2-bromo-pyridin-6-yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine 43, peut également être isolé de façon majoritaire avec un rendement de 72%, en partant d'un mélange équimolaire des réactifs de départ (Schéma 17). Pd(PPh3)4 /-_._ reflux toluène 13rN N4N Schéma 17 Ce dernier dérivé halogéné représente un intermédiaire de choix pour accéder à une grande variété de ligands 20 hétérogènes. 39 42 10 SnBu3 15 39 42 43 (72%) N~ 2904315 66 Exemple 9 : Synthèse de la 3-(2-carboxy-pyridin-6-yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine 45 Pour introduire la monofonctionnalisation, la chloro(pyridyl)- 5 pyridazine 8a a été choisie comme précurseur dans le couplage Stille pour réagir avec la stannylpyridine méthylée 22 (Schéma 19), en présence équimolaire de tétrakistriphénylphosphine de palladium, pour fournir exclusivement le produit de couplage 44 avec un rendement de 90%. 10 Met N :2\SnBu3 Pd(PPh3)4 reflux toluène Cl 8a 22 44 (90%) Schéma 19 Il est à noter que dans ce cas, aucune trace de produit 15 d'homocouplage bispyridinique n'est observée dans le mélange réactionnel. L'oxydation du méthyle aromatique en a d'azote pyridinique a été effectué à l'aide du dioxyde de sélénium, à 150 C dans 20 l'o-dichlorobenzène, et la 3-(2-carboxy-pyridin-6-yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine 45 a été obtenue avec un rendement de 74% (Schéma 20). 44 O 25 Schéma 20 2904315 67 Exemple 10 : Synthèse du diacide bis-tridenté : 3,6-bis-(2-carboxyl-pyridin-6-yl)-pyridazine 48 Selon le même principe, le ligand pyridazinique diacide 48 peut être obtenu par oxydation de la bis(diméthylpyridyl)-pyridazine 47 (Schéma 21). Ce dernier a été préparé via un double couplage de Stille entre la 6-méthyl-2-tributhylstannyl-pyridine 22 et la 3,6-dichloropyridazine 46 en présence de tétrakistriphenylphosphine de palladium. Dans 10 ce cas, un léger excès de pyridine stannylée (3 eq.) a été utilisé. Dans les mêmes conditions d'oxydation précédentes, on isole l'acide 3,6-bis(2-carboxyl-pyridin-6-yl)-pyridazine 48 avec 68% de rendement. Schéma 21 Le diacide pyridazinique 48 obtenu est un ligand bis- 20..DTD: tridenté : N-donneur (pyridine et pyridazine) et O-donneurs (diacide). Dans cet exemple, la présence de deux atomes d'azote adjacents dans le cycle pyridazinique contribue à générer deux sites de coordination distincts. 25 Exemple 11 : Synthèse du diacide 2,6-bis[3-(2-carboxyl-pyridin-6-yl)-pyridazin-6-yl]-pyridine 50: ligand tris- tridenté N-N et/ou N-O donneurs Le précurseur de type bis(chloro-pyridazinyl)-pyridine 32 peut 30 conduire, par un double couplage de Stille [Pd(PPh3)2C12, DMF, SnBu3 N Pd(0) SeO2 Me 22 CI~~ ~h Cl N ùN 46 O 15 2904315 68 110 C], en présence de deux moles de 6-méthyl-2-tributylstannylpyridine 22, à la 2,6-di[6-(6-méthyl-pyridin-2yl)pyridazin-3-yl]-pyridine 49 (Schéma 22). Le ligand rendement. N,N \NN N 49 (53%) Me Me SeO, DCB. 150 C Y N N N \N 5 OOH 50 (71%) HOMO Schéma 22 L'oxydation de la bipyridazine 49 par le dioxyde de sélénium permet d'isoler l'acide 2,6-di[3-(2-carboxyl-pyridin-6- l0 yl)pyridazin-6-yl]-pyridine 50 avec 71% de rendement. Le diacide 50 obtenu est un ligand qui présente trois sites de coordination, un site centrale uniquement N-donneur et deux sites terminaux symétriques tridentés (N,O)-donneurs. Ce 15 composé peut être transformé en ligand cyclique, par l'introduction d'une chaîne alkyle éthérée à partir des deux fonctions acides (via l'ester ou le chlorure d'acide) (composé A ci-dessous). Cette transformation, généralisable à tous les composés selon l'invention possédant deux fonctions acides 20 terminales, permet une application directe en radioimmunothérapie où des ligands cycliques hétérogènes (N,O donneurs) sont très recherchés. diméthylé 49 a été obtenu avec 53% de 2 Mc~ N SnBu3 DMF. 110 C Cl N-- N 22 32 Pd(PPh3),C1, N.5 2 N Cl N 2904315 69 N N, N N~i N N 00 0\ /0 /o 0 n A 15 Les inventeurs ont noté en particulier que le diacide 50 présentait des aptitudes de complexation sélective vis-à-vis de cation, par exemple des cations de type lanthanide. 5 L'introduction de chaînes hydrophobes (alkyles) permet par ailleurs d'améliorer la solubilité en milieu organique après complexation, par exemple, dans le contexte d'une extraction liquide-liquide (composé B ci-avant). A l'inverse une chaîne 10 hydrophile permet d'utiliser ces mêmes ligands en milieu aqueux éventuellement. Exemple 12 : Synthèse de la 6,6'-bis[6-(pyridin-2-yl) pyridazin-3-yl]-2,2'-bipyridine 51 Deux méthodes ont été explorées pour la synthèse de la 6,6'-di[6-(2-pyridyl)pyridazin-3-yl]-2,2'-bipyridine 51, selon l'analyse rétrosynthétique 3. 43 51 ou N N-N 52b ( X=Br) et 39 (R=SnBu3) 60 (X=SnBu3) et 8a (R=C1) 20 Rétrosynthèse 3 2904315 La première approche (Voie A) a été tentée via un homocouplage, de la 2-bromo-6-[3-(pyridin-2-yl)-pyridazin-6-yl]-pyridine 43, en présence d'une quantité catalytique de NiBr2(PPh3)2/Zn et de nBu4NI, dans le DMF. Cette procédure n'a 5 pas permis d'obtenir le produit escompté. Un tel résultat peut s'expliquer par le fort potentiel de coordination du précurseur polyazoté qui piège le complexe catalytique in situ. 10 La deuxième méthode (voie B) a consisté à réaliser un double couplage de Stille dedeux équivalents de pyridylpyridazine 39 ou 8a, respectivement, sur des précurseurs bipyridiniques î,î'-bisfonctionnels 52b ou 60. 15 1. Synthèse 6,6'-dihalogéno-2,2'-bipyridine 52a et 52b La 6,6'-dichloro-2,2'-bipyridine 52a a été synthétisée en faisant réagir la 2-chloropyridine avec un mélange de BuLi/Me3N(CH2)_0Li comme base pour assurer la lithiation 20 régiosélective en C-6 (Schéma 23). La 6-lithio-2-chloropyridine obtenue, semble réagir sur la chloropyridine de départ pour conduire au produit de couplage correspondant 52a avec un rendement de 47% 1) BuLi-Me2N(CH2)2OLi hexane, -20-0 C, l h 2) THF, -20-0 C Cl Cl 52a(47%) 25 Schéma 23 La 6,6'-dibromo-2,2'-bipyridine 52b a été également obtenue selon une procédure similaire via une monolithiation de la 30 2,6-dibromopyridine 42, suivie d'un couplage oxydant, avec un 71 2904315 5 I) BuLi, -78 C rendement de 50 = (Schéma 24). 42 Br Br 52b (50%) 2) CuCl2, 02 Schéma 24 La 6,6'-dichloro-2,2'-bipyridine 52a peut également être préparée via l'hétérocouplage de Stille entre la 2-bromo-6-chloro-pyridine 55 et la 2-chloro-6-tributylstannyl-pyridine 56 avec un rendement de 35% (Schéma 25). Pd(PPh3)4 toluène, 100 C Bu Sn N CI 10 55 56 Schéma 25 Dans le but d'améliorer la préparation de 6,6'-dihalogéno-2,2'-bipyridines, une stratégie de synthèse différente a été 15 envisagée. Cette synthèse est constituée de trois étapes à partir de la 2-chloro-6-méthoxypyridine 57 un homocouplage de la 2-chloro-6-méthoxypyridine 57, suivi d'une hydrolyse des groupements 6, 6' -méthoxy du dimère 58, puis d'une halogénation de la bipyridinone 59 obtenue (Schéma 26). nBu4NI NiBr2(PPh;)2/Zn CI N !.60 C ùN N 52a X= CI 93% 52b X= Br 95% MeO OMe MeO 57 58 (94%) 20 NH HN O 59(94%)O Schéma 26 2904315 72 La 2-chloro-6-méthoxy-pyridine 57 est homocouplée en présence d'une quantité stoechiométrique d'une solution (1:0.3:1) de zinc, NiBr2(PPh3)2 et de nBu4NI, dans le DMF à 55 C, pour 5 conduire à la 6,6'-méthoxy-2,2'-bipyridine 58 avec un rendement de 94 % . L'hydrolyse des groupements 6, 6' -méthoxy est effectuée à l'aide d'un mélange de 33% d'acide bromhydrique dans l'acide acétique, à 95 C pendant 48h, avec un rendement de 94%. La bipyridinone 59 traitée dans un excès d'oxychlorure 10 de phosphore ou d'oxybromure de phosphore à 95 C, conduit respectivement à la 6,6'-dichloro-2,2'-bipyridine 52a et à la 6,6'-dibromo-2,2'-bipyridine 52b avec des rendements pratiquement quantitatifs. 15 Bis-stannylation de la 6,6'-dibromo-2,2'-bipyridine 52b La réaction de la 6,6'-dibromo-2,2'-bipyridine 52b avec l'hexabutyldistannane, en présence de tétrakistriphénylphosphine de palladium, permet d'isoler la 20 bipyridine bistannylée 60 avec un rendement de 86% (Schéma 27). Sn2Bu6/Pd(PPh3)4 toluène, 100 C )---[y Bu3S 52b 60 (86%) Schéma 27 2. Couplage de Stille Ce couplage de Stille a été effectué également selon deux manières différentes, soit en faisant réagir la bipyridine 30 bromée 52b avec deux moles de pyridazines stannylée 39, ou à partir de la bipyridine distannylée 60 en présence de deux équivalents de chlcro (ou bromo) pyridazine 8a. 25 2904315 73 a - A partir de bipyridine distannique 60 Le couplage de Stille de deux moles de 3-chloro-6-(pyridin-2- 5 yl)-pyridazine 8a avec le précurseur 2,2'-bis-tributylstannyl-6,6'-bipyridine 60 conduit au produit disubstitué 61 avec un rendement de 68%, (Schéma 28). Pratiquement, un léger excès de chloropyridazine 8a est additionné pour que tout le produit monosubstitué formé soit consommé. 10 Selon cette procédure, la 6,6'-di[6-(pyridin-2-yl)pyridazin-3-yl]-2,2'-bipyridine 61 a été préparée en sept étapes avec un rendement global de 30 Bu3Sn SnBu; 60 8a 2 \ ~~ C N==N Pd(PPh3)4 toluène, 100 C 15 Schéma 28 b - A partir de la bipyridine dibromée 52b La condensation, selon un couplage de Stille, de deux 20 équivalents de 3-tributylstannyl-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine 39 avec le précurseur bipyridinique dibromée 52b, conduit au produit attendu 61 avec un rendement de 51% (Schéma 29). Par cette méthode, composée également de sept étapes, la 6,6'-25 di[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-2,2'-bipyridine 61 a été isolée avec un rendement global de 23%. 2904315 74 52 b 39 Schéma 29 5 Exemple 13 : Synthèse de 2,9-di [6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl)]-1,10-phénanthroline 66 La synthèse de la 2,9-dichloro-1,l0-phénantroline 65a est constituée de quatre étapes, à partir de la 1,10-phénantroline 10 62 non substituée (Schéma 30). I ,3-dibromopropane PhNOL 120 C Fe(111)(CN)6K3 NaOH/H20 65b X= Br 65a X= Cl 62 63 (81%) 79% Schéma 30 La dione N,N'-pontée 64 est le précurseur des 2,9-dihalogéno- 15 1,10-phénantroline 65a et 65b. Elle peut être préparée par une oxydation régiosélective de la 1,10-phénantroline 62 après une protection préalable des doublets d'azote. Une addition électrophile du 1,3-dibromopropane sur les deux 20 azotes de la 1,10-phénontroline 62, dans le nitrobenzène à 120 C, permet d'isoler le sel d'amonium quaternaire de la 1,10-phénontroline 63 avec un rendement de 81%. L'oxydation du 2904315 sel 63 a été effectuée par l'hexacyanoférate de potassium dans une solution aqueuse alcaline d'hydroxyde de sodium à 0 C. La dione N,N'-pontée 64 formée a été isolée par chromatographie sur gel de silice avec 52% de rendement. L'a,a'-halogénation 5 de la dione 64 suit le même mécanisme d'halogénation que dans le cas de la pyridazinone 16, ou de la pyridinone 59, avec une ouverture spontanée du pont [N-(CH2)3-N] par effet d'aromaticité. La 2,9-dichloro et la 2,9-dibromo-1,10- phénantroline 65a et 65b ont été obtenues, par chauffage à 10 95 C, respectivement, dans un excès d'oxyhalogénure de phosphore correspondant avec un rendement de 72 et 79%. Les 2,9-dihalogéno-1,10-phénontroline 65a et 65b représentent des précurseurs de choix pour la synthèse de nombreux ligands 15 rigides analogues aux ligands préparés à partir de la 2,2'-bipyridine. Couplage de Stille Le ligand rigide 66 a été obtenu par un bis-couplage de 20 Stille, en condensant deux résidus de tributylstannylpyridazine 39 sur la 2,9-dibromo-1,10-phénantroline 65b, avec un rendement de 91%, alors que son homologue dichloré 65a ne permet d'obtenir qu'un rendement plus modeste de 62% (Schéma 31). 25 65b 39 Pd(PPh3)4 SnBu3 toluène, 100 C Schéma 31 2904315 76 Exemple 14 : Régression de cycle d'analogues pyridaziniques non linéaires Exemple de la 2,9-di[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl)]-1,10-5 phénanthroline 66 La structure bipyridazinique 66 a été soumise aux conditions de régression de cycle par voie électrochimique. L'expérience d'électroréduction a été réalisée en milieu acide sulfurique. 10 Le voltampérogramme de la 2,9-di [6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl)]-1,10-phénanthroline 66 indique clairement un pic de réduction très marqué à un potentiel de -0,63V/ECS (Fig. 7, voltampérogrammes cycliques au cours de l'électrolyse préparative du précurseur, ( - avant électrolyse, 15 pendant l'électrolyse, - à la fin de l'électrolyse), électrode de carbone vitreux, v=100mV/s). E.P.0 (8 e) H2SO4 N C~ 66 N/ //N \~ 20 La vague correspond à un potentiel d'une réduction simultanée à 4 électrons (par cycle pyridazinique). La formation du dipyrrole 67 correspondant nécessite ainsi logiquement l'apport d'au moins 8 électrons par mole de bipyridazine 66. 25 L'électrolyse préparative de ce composé en milieu sulfurique a donc été réalisée en appliquant un potentiel de travail de 0,5V/ECS pendant une heure (Q=239C) puis a été poursuivie à un potentiel de -0,8V/ECS jusqu'à consommation presque totale du 30 précurseur (Q= 323C). Le suivi de cette électrolyse 2904315 77 préparative a été réalisé par voltampérométrie cyclique directement dans le compartiment cathodique sur électrode de carbone à différents stades de l'électrosynthèse. Une diminution de l'intensité de la vague de réduction du composé 5 bipyridazine 66 sur les différents voltampérogrammes montre bien la réduction de celui-ci au cours de l'électrolyse préparative. Celle-ci a été arrêtée après disparition totale de cette vague (l0hrs d'expérience), pendant lesquels au moins 8 électrons ont donc été consommés. 10 L'identification de 2,9-di-[5-(pyridin-2-yl)-pyrro-2-yl)]-1,10-phénanthroline 67 a été confirmée par son spectre de masse, m/z = [M] 464. L'analyse du spectre RMN 1H du dipyrrole indique la présence de 2 NH à 6=10,94 ppm et de 4 protons 15 pyrroliques entre C)= 6,70-6,90 ppm (3J = 3,9 Hz). Ces derniers couplent également avec le NH des pyrroles avec des constantes de couplage respectives 4J de 2,5 Hz et 2,8 Hz. Selon le protocole expérimental retenu pour cette expérience 20 d'électroréduction, dans laquelle 8 électrons par mole ont été consommés, la formation de façon optimale du bipyrrole est assurée. Exemple 15: 6,6'-bis(6-méthyl-pyridin-2-yl)-3,3'-25 bipyridazine 2 C20H16N6 M = 340.38 Rdt = 83 % Poudre jaunâtre. F > 260 C 2904315 78 La 6,6'-bis(6-méthyl-pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine 2 est obtenue selon la procédure générale de couplage de Stille, en partant d'un mélange réactionnel de 500 mg (2.21 mmol) de dichlorobipyridazine 17, 2.46 g (6. 63 mmol) de 2-méthyl-6- 5 22, 155 mg (0.221 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine) palladium (II), et 40 mL de DMF fraîchement distillé. Le mélange réactionnel est chauffé à 95-105 C pendant 24 h, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate 10 d'éthyle /éther de pétrole = 1/9). Le produit disubstitué 2 est isolé avec un rendement de 83%. Alternativement, la purification du produit 2 peut être obtenue par décomplexation dans une solution aqueuse saturée 15 de cyanure de potassium à froid ou d'EDTA pendant au moins deux heures, après les 24h de chauffage mentionné ci-avant. Cette décomplexation peut également être réalisée en mélangeant le produit 2 à 40 ml d'une solution aqueuse saturée 20 de fluorure de potassium. La phase organique est ensuite lavée avec NaHCO3 et suivie d'une extraction au CHC13. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée. Un lavage avec 3 fois 150 ml de HC1 1M est appliqué et les phases aqueuses sont regroupées. Après filtration, le mélange est 25 neutralisé au Na_CO et le précipité formé 2 est alors filtré. R.M.N. 1H (CDC13) éppm :. 2.66 (s, 6H, CH3) ; 7.27 (d, 2H, J 8 . 1 , Hpyridine) = 8-1r Hpyridine 30 2H, J= 9.0, H 7.79 (t, 2H, J= 7.8, Hpyridine) ; 8.55 (d, 2H, J ; 8.80 (d, 2H, J = 9.0, Hpyridazine) ; 8.97 (d, da_ ) . R.M.N. 13C (CDC13) Cppm 24.60, 118.76, 124.58, 125.30, 125.41, 137.36, 152.36, 155.90, 158.49, 159.20. SM, m/z (1%) : 340 (M-, 100 %), 312 (M±2CH3r 49%), 283 (M±(2CH3+N2) , 32 ) . 2904315 79 Exemple 16 : 6-(pyridin-2-yl)-2H-pyridazin-3-one 7 C9H7N30 M = 173.17 Rdt = 65 % Poudre marron. 5 Dans un ballon tricol de 250 mL muni d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, 17 g ( 1 2 0 mmol) de K2CO3 et 3 . 8 g (41.5 mmol) d'acide glyoxylique monohydraté sont dissous dans 50 mL d'eau. Après un refroidissement à 0 C, 5 g (41.5 mmol) de 2-acétylpyridine 4 sont ajoutés. Le mélange réactionnel est l0 agité 2.5 h à température ambiante puis refroidi à nouveau à 0 C. Après ajout successif de 17.5 mL d'acide acétique en goutte à goutte et 2.5 mL (41.5 mmol) d'hydrazine mono hydratée, le mélange est agité au reflux pendant 2 h. Après refroidissement à 0 C, et neutralisation par du K2CO3, le 15 précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau puis à l'isopropanol. La pyridazinone 7 est obtenue avec un rendement de 65%. R.M.N. 1H (DMSO-d6) é ppm 7.01 (d, 1H, J = 9. 6, Hpyridazine) ; 20 7.42-7.46 (m, 1H, Hpridine) ; 7.91-7.93 (m, 1H, Hpyridine) ; 8.04 (d, 1H, J = 8.1, Hpti,-__dine) ; 8.27 (d, 1H, J = 9.9, Hpyridazine) ; 8.64 (d, 1H, J = 4.8, H},yridine) ; 13.32 (sl, 1H, NH). R.M.N. 13C (DMSO-d6) cS ppm : 118.79, 123.49, 129.34, 130.08, 136.83, 142.89, 148.50, 151.25, 160.09. 25 SM, m/z (I%) : 173 (M+, 71%), 145 (M±N2, 10%), 117 (M± CCONH2, 100%). 2904315 Exemple 17 : 3-chloro-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine 8a C9H6C1N3 M = 191.62 Rdt = 95 % Cristaux jaunâtre. Cl 4 g de pyridinylpyridazinone 7 dissous dans un excès (40 mL) 5 d'oxychlorure de phosphore, sont chauffés 8 heures au reflux. Après refroidissement le mélange réactionnel est versé dans 250 mL d'eau glacée puis neutralisé goutte à goutte par une solution aqueuse saturée de NaHCO3. Après extraction au dichlorométhane (5xl00mL), la phase organique est séchée sur l0 MgSO4 puis concentrée sous pression réduite, pour conduire à la pyridazine-chloré 8a avec un rendement de 95%. R.M.N. 1H (CDC13) (5ppm : 7.37-7.42 (ddd, 1H, J = 1.2, 4.5, 7.5, Hpyridine) ; 7.63 (d, 1H, J = 9.0, Hpyridazine) ; 7.89 (dt, 1H, -) ; 8.55 (d, 1H, J = 9.0, Hpyridazine) ; 8.64 0) R.M.N. 13C (CDC13) i) ppm 121.49, 124.95, 126.87, 128.63, 137.18, 149.38, 152.31, 156.78, 157.78. 15 J = 1.8, 7.8, (d, 1H, J = 8.7, 8.71 (d, 1H, J = 4.5, Hpyridine) SM, m/z (I%) 191 (M', 20 (N2+Cl), 100%). 28%), 163 (M± N2, 5%), 128 (M± 2904315 81 Exemple 18 : 3-bromo-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine 8b C9H6BrN3 M = 236.07 Rdt = 75 % Cristaux jaunâtre. B 1 g (5.78 mmol) de 6-(pyridin-2-yl)-2H-pyridazin-3-one 7 et un 5 excès (5 g) d'oxybromure de phosphore sont chauffés au reflux pendant 12 heures. Le mélange réactionnel est versé dans 100 mL d'eau glacée puis neutralisé en goutte à goutte par une solution aqueuse saturée de NaHCO3. Après extraction au dichlorométhane (3x30mL), la phase organique est séchée sur 10 MgSO4 puis concentrée sous pression réduite, pour conduire à la pyridazine-bromée 8b avec un rendement de 75 R.M.N. 1H (CDC13) '1919m : 7.39-7.43 (ddd, 1H, J = 0. 9, 6. 0, 7.5, Hpyridine) ; 7 . 7 6 ( d , 1H, J = 8 . 7 , HPyridazine) ; 7.88 (dt, 1H, J = 15 1.8, 5.2, Hpyridine) ; 8.44 (d, 1H, J = 8.7, HPyridazine) ; 8.63 (d, 1H, J = 8.1, HPVZidine) ; 8.70 (m, 1H, Hpyridine) . R.M.N. 13C (CDC13) éppm :.121.55, 125.08, 126.61, 132.01, 137.27, 148.35, 149.47, 152.48, 160.00. SM, m/z (I%) : 237 (M++H, 23%), 235 (M±H, 22%), 128 (M± (Br 20 + N), 100%). 2904315 82 Exemple 19 : éther de di-(6-pyridin-2-yl)-pyridazine 9 C18H12N60 M = 228.33 Rdt = 80 % Poudre jaunâtre. F = 226 C Dans un ballon de 50 mL, 300 mg (1.73 mmol) de pyridazinone 7 et 83 mg (3.46 mmol) d'hydrure de sodium sont mis en solution 5 dans 15 mL de DMSO. Le mélange est agité 15 minutes à 90 C avant d'additionner 335 mg (1.73 mmol) de chloropyridazine 8a et d'agiter à la même température pendant 4 h. Après refroidissement et extraction au dichlorométhane, la phase organique est séchée avec du MgSO4 et concentrée sous pression 10 réduite. Le résidu solide est purifié par chromatographie sur gel de silice (élisant : acétate d'éthyle/éther de pétrole = 6/4), pour conduire à l'éther 9 avec 80% de rendement. R.M.N. 1H (CDC13) e)ppm :7.20 (d, 1H, J = 9. 9, 15 (ddd, 1H, J = 1.2, J = 5.1, J = 7.5, Hpyridine) Hpyridazine) ; 7.34 ; 7.43 (ddd, 1H, J = 0.9, J = 5.4, 7.5, ridine) ; 8. 77 (dt, 1H, J = 1.5, J = 8. 1 , Hpyridine) ; 7.91 ( dt , 1H, J = 0. 9 , J = 8 . 7 , Hpyridine) ; 8.09 (d, 1H, J = 9.9, Tt zine) ; 8.24 (d, 1H, J = 8.1, Hpyridine) ; 8.53 (d, 1H, J = 9.9, Hpyridazine) ; 8.67 (m, 1H, Hpyridine) ; 8.75 20 (m, 3H, 1Hpyridazine, 2Hnyridine) R.M.N. 13C (CDC13) Ï)ppm 120.81, 121.89, 124.39, 125.03, 125.70, 125.85, 130.91, 131.75, 136.98, 137.24, 145.47, 149.06, 149.55, 151.63, 152.75, 156.97, 158.58, 159.93. SM, m/z (I%) : 328 (M+, 100%), 299 (M± N2r 23%), 271 (M+2N2, 29%), 250 (M± Py, 38%). SMHR Masse exacte calculée [M+H] = 329.1151 Masse exacte trouvée [M+H] = 329.1146 2904315 83 Exemple 20 : 6-(pyridin-2-yl)-2H-pyridazin-3-thione 10 C9H7N3S M = 189.24 Rdt = 92 % Poudre vert-jaune. 5 500 mg (2.9 mmol) de pyridazinone 7 et 772 mg (3.5 mmol) de pentasulfure de phosphore sont dissous dans 20 mL de pyridine anhydre. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 18 h, puis refroidis à température ambiante. Il est alors versé dans 200 mL d'eau et le précipité ainsi formé est filtré puis 10 lavé avec de l'eau glacée. La pyridazinethione 10 est obtenue avec un rendement de 92 R.M.N. 1H (CDC13) é ppm : 7.37-7.39 (m, 1H, Hpyridine) ; 7.81-7.84 (m, 2H, Hpyridine, daine) ; 8.15 (d, 1H, J = 7.5, ridane) ; 15 8.23 (d, 1H, J = 8.7, Hpyridazine) ; 8.68 (d, 1H, J = 4.2, Hpyridine) 12.34 (si, 1H, NH). R.M.N. 13C (CDC13) Ï)ppm 120.08, 120.53, 120.55, 124.85, 137.14, 137.16, 137.53, 141.53, 149.36. SM, m/z (I%) : 189 (M', 100%), 160 (M+, 35%). 20 2904315 84 Exemple 21 : thioéther de di-(6-pyridin-2-yl)-pyridazine 11 C18H12N6S M = 244.39 Rdt = 83 % Poudre blanche. F = 182 C Une solution de 200 mg (1.06 mmol) de pyridazinethione 10 et 5 40 mg (1.27 mmcl) d'hydroxide de sodium dans le DMSO (15 mL) est agitée 15 minutes à une température de 90 C. 222 mg (1.16 mmol) de chloropyridazine 8a sont additionnés et le milieu réactionnel est agité 3 h à 90 C. Après refroidissement et extraction du mélange au dichlorométhane, la phase 10 organique est séchée avec du MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu solide obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant acétate d'éthyle/éther de pétrole 6/4). Le produit 11 est obtenu avec 83 de rendement. 15 R.M.N. 1H (CDC13) 5 ppm : 7.37-7.42 (m, 2H, Hpyridine) ; 7.84-7.92 (m, 4H, Hpyridine, Hp~rida~ine) 8.54 (d, 2H, J = 8.7, Hpyridazine) 8.64 (d, 2H, J = 8.1, Hpyridine) 8.69ù8.72 (m, 2H, Hpyridine) R.M.N. 13C (CDC13) éppm 121.49, 124.86, 124.98, 129.83, 20 137.15, 149.44, 152.80, 157.27, 159.79. SM, m/z (I%) : 344 (M, 540), 316 (M±N2r 6%), 266 (M+ù PYi 100%), 78 (Py+, 52 ). SMHR Masse exacte calculée [M+H] = 345.0922 25 Masse exacte trouvée [M+H] = 345.0919 2904315 Exemple 22 : 6,6'-diméthoxy-3,3'-bipyridazine 15 C1oH1oN402 M eO O M e N=N NùN M = 218.21 Rdt = 96 % Poudre blanche. Dans un bicol de 100 mL, 1.55 g (2.1 mmol) de 5 dichlorobis(triphénylphosphine) nickel (II), 452 mg (6.95 mmol) de zinc et 2.23 g (6.95 mmol) bromure de tétrabutylamonium sont mis en solution dans un 40 mL de DMF fraichement distillé. Après dégazage, la solution est agitée à température ambiante pendant 30 min (la solution verte de l0 départ devient marron). A cette solution, 1 g (6.95 mmol) de 3-chloro-6-méthoxypyridazine 14 est ajouté et le mélange réactionnel est chauffé à 55 C pendant 8 heures. Après l'évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu est repris dans une solution saturée de chlorure d'ammonium, la 15 suspension est extraite avec 4x40 mL de dichlorométhane et la phase organique est séchée avec du MgSO4 puis concentrée sous pression réduite. Le brut réactionnel est chromatographié sur gel de silice (éluant acétate d'éthyle/éther de pétrole = 4/6), pour conduire à la bipyridazine 15 avec 96 % de 20 rendement. R.M.N. 1H (CDC13) 6ppm : 4.16 (s, 6H, OCH3) ; 7.10 (d, 2H, J = 9-3, HFyridazine) 8.59 (d, 2H, J = 9.3, HFyridazine) - R.M.N. 13C (CDC13) ppm 54.96, 118.07, 127.25, 152.40, 25 165.35. SM, m/z (I%) : 218 (M+, 100%), 189 (M±N2r 22%), 175 (M± (N2+CH3) , 31%) . 2904315 86 Exemple 23 : 6,6'-(2,2'-H)-bipyridazin-3,3'-dione 16 C8H6N4O2 HN-N N-NH M = 190.16 Rdt = 97 % Poudre blanche. Dans un ballon de 100 mL, 1 g (4.58 mmol) de 6,6'-diméthoxy- 5 15 est dissous dans 5 mL d'une solution d'HBr à 33 % dans l'acide acétique. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 48 h. Après évaporation du solvant, le solide est lavé à l'acétone, mis en suspension dans 15 mL d'eau et neutralisé à l'ébullition par une solution de soude 10 concentrée. Après filtration et séchage le produit 16 est obtenu avec un rendement de 97 R.M.N. 1H (TFA-dl) é ppm : 7.35 (d, 2H, J = 9. 9, Hpyridazine) ; 8.38 (d, 2H, J = 9.9, ridazine) 15 R.M.N. 13C (TFA-dl) 6 ppm : 130.71, 134.58, 146.06, 166.29. SM, m/z (I%) : 190 (M , 100%), 175 (M±N2r 57%). Exemple 24 : 6,6'-dichloro-3,3'-bipyridazine 17 C8H4C12N4 CI- ùK irCl N-N N-N M = 227.05 Rdt = 95 % Poudre jaunâtre. 20 Dans un ballon de 250 mL, 4 g (21.05 mmol) de bipyridazindione 16 en solution dans 40 mL de d'oxychlorure de phosphore sont 2904315 87 chauffé au reflux pendant 18 heures. Le mélange réactionnel est versé dans 250 mL d'eau glacée puis neutralisé en goutte à goutte par une solution aqueuse saturée de NaHCO3. Après extraction au dichlorométhane, la phase organique est séchée 5 sur du MgSO4 puis concentrée sous pression réduite, pour conduire à la bispyridazine-dichlorée 17 avec un rendement de 95 R.M.N. 1H (CDC13) ~> ppm : 7.73 (d, 2H, J = 8.7, H Pyridazine) i 8.77 10 (d, 2H, J = 8.7, r da ne) R.M.N. 13C (CDC13) cS ppm : 126.98, 127.68, 129.22, 130.80. SM, m/z (I%) : 228 (M-+l, 2 7) , 227 (Mi, 8%), 226 (M±1, 41%), 163 (M±(N2+Cl), 100%) . 15 Exemple 25 : 6,6'-bis(pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine 19 C18H12N6 M = 312.33 Rdt = 62 % Poudre jaunâtre. F = 278 C N N-N N-N N= La 6,6'-bis(pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine 19 a été préparée selon la procédure générale de couplage de Stille, en partant 20 d'un mélange réactionnel de 500 mg (4.42 mmol) de dichlorobipyridazine 17, 2.03 g (5. 52 mmol) de 6- tributylstannylpyridine 18, 387 mg (0.55 mmol) de dichlorobis(triphériylphosphine) palladium (II), dans 40 mL de DMF, le mélange réactionnel est chauffé à 95 C pendant 24 h. 25 Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle /éther de pétrole = 1/9). Le produit disubstitué 19 est isolé avec un rendement de 62%. 2904315 88 R.M.N. 1H (CDC13) 6 ppm 7.45 (m, 2H, HPyridine) ; 7.94 (dt, J= 1.8, 7.2, 2H, dinç) ; 8.79 (m, 6H, 2 HPyridaziner 4HPyridine) 8.80 (d, J = 9.0, 2H, HPyridazine) ; 9.01 (d, J = 9.0, 2H, HPyridazine) 5 R.M.N. 13C (CDC13) (5ppm 121.78, 125.03, 125.41, 125.46, 137.25, 149.62, 153.08, 156.02, 159.17. SM, m/z (I%) : 312 (M+, 100%), 284 (M±N2r 54%), 255 (M±2N7, 55 ), 91 (PyCH+, 89%). SMHR l0 Masse exacte calculée [M+Na] = 335.1021 Masse exacte trouvée [M+Na] = 335.1029 Exemple 26 : 6-méthyl-2-tributylstannyl-pyridine 22 C18H33NSn M = 382.17 Met N SnBu3 Rdt = 82 % Huile incolore. 15 Dans un tube de Schlenk à -10 C, 1.7 mL (2.6 mmol) de butylilithium (1.5M dans l'hexane) sont additionnés goutte à goutte à une solution de diisopropylamine 0.4 mL (2.6 mmol) fraîchement distillée dans du THF anhydre (50 mL). Après 5 20 min, on additionne 0.70 mL (2.6 mmol) d'hydrure de tributylétain. L'agitation est maintenue 30 min à 0 C. On obtient une solution vert pâle de tributylstannyllithium, qui sera refroidie à -78 C, avant d'ajouter goutte à goutte 294.5 pl (2.6 mmol) de 2-bromo-6-méthylpyridine. Le mélange est 25 maintenu deux heures à -78 C. Après retour à température ambiante, le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est repris au dichlorométhane puis lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4r et évaporée a sec. Le produit 2904315 89 est purifié par chromatographie sur colonne d'alumine (éluant : acétate d'éthyle/ éther de pétrole = 0.5/9.5), en isolant la pyridine stannylée 22 sous forme d'un huile jaune, avec un rendement de 82 R.M.N. 1H (CDC13) 3ppm : 0.86-0.91 (m, 9H, CH3) ; 1.07-1.12 (m, 12H, CH2) ; 1.28-1.36 (m, 12H, CH2) ; 1.44-1.59 (m, 12H, CH2) ; 2.54 (s, 3H, CH3) ; 6.95 (d, 1H, J = 7.8, Hpyridine) ; 7.18 (d, 1H, J = 7.5, Hpyä) (t, 1H, J = 7.5, Hpyridine) l0 R.M.N. 13C (CDC13) i)ppm : 13.58, 13.67, 27.30, 27.81, 29.04, 120.63, 121.46, 129.32, 133.23, 158.53. Exemple 27 : 6,6'-di-(1-éthoxyvinyl)-3,3'-bipyridazine 24 EtO N-N N-N OEt C16H18N402 M = 298.34 Rdt = 66 % Poudre jaunâtre. F = 214 C 15 Dans un ballon de 100 mL muni d'un barreau magnétique et d'un réfrigérant, on introduit 500 mg (2.21 mmoles) de dichlorobipyridazine, 1.591 g (4.42 mmoles) de 1- ethoxyvinyl)tri(n-butyl)stannique, 77.4 mg (0.11 mmoles) de 20 dichlorobis(triphénylphosphine) palladium (II) et 50 ml de DMF fraîchement distillé sont introduit. Le milieu réactionnel est agité au reflux durant 24 h. Après refroidissement à température ambiance, le milieu réactionnel est dilué avec 80 ml de dichlorométhane puis versé dans une solution saturée en 25 KF, après filtration, le filtrat est lavé avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3r la phase organique est séché sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur un gel de silice (éluant un mélange de acétate d'éthyle/éther de pétrole (20/80). 6,6'-di-(l- 2904315 ethoxyvinyl)-3,3'-bipyridazine (18) est isolé avec un rendement de 66 R.M.N. 1H (CDC13) ppm v 1.47 (t, 6H, J = 6.9 Hz, CH3) ; 4.03 5 (q, 4H, J = 6.9 Hz, OCH3) ; 4.57 (d, 2H, J = 2.4 Hz, Hvinyi) ; 5.85 (d, 2H, J = 2.1 Hz, Hvinyie) ; 8.00 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Hpyridazine) ; 8.81 (d, 2H, J = 8.7 Hz, Hpyridazine) Exemple 28 : 2,6-bis(3-chloro-pyridazin-6-yl)-pyridine 32 C13H7C12N5 M = 304.13 Rdt = % Poudre jaunâtre. F > 230 C 10 1 g (21.05 mmol) de bipyridazindione 36, en solution dans 10 mL de d'oxychlorure de phosphore, est chauffé au reflux pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans 80 mL d'eau glacée puis neutralisé goutte à goutte par une solution aqueuse saturée de NaHCO3. Après extraction au 15 dichlorométhane (3x50mL), la phase organique est séchée sur MgSO4 puis concentrée sous vide pour conduire à la bispyridazine-dichloré 32 avec un rendement de 72 %. R.M.N. 1H (CDC13) 5 ppm :. 7.67 (d, J = 9. 0, 2H, Hpyridazine) ; 8.10 20 (t, J = 7.8, 2H, HPy_idine) ; 8.62 (d, J = 9.0, 2H, Hpyridazine) 8.77 (d, J = 7. 8, 2H, HPVriéine) . R.M.N. 13C (CDC13) 5 ppm :. 122.95, 126.71, 128.74, 138.82, 152.25, 157.16, 157.36. SM, m/z (I%) : 303 (M+, 17%), 240 (M± (Cl + N2), 100%), 205 (M±25 (2C1 + N2), 9%). SMHR Masse exacte calculée [M+Na] = 325.9976 Masse exacte trouvée [M+Na] = 325.9950 2904315 91 Exemple 29 : 2,6-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-pyridine 33 C23H15N7 M = 289.41 Rdt = 68 % Poudre blanche. F = 258 C La 2,6-bis[6-(pyridin-2-yl)pyridazin-3-yl]-pyridine 33 est 5 obtenue selon le mode opératoire général de couplage de Stille, en faisant réagir 528 mg (2.24 mmol) de 2,6-dibromobipyridine 42, 2 g (4.48 mmol) de 6-(pyridin-2-yl)-3- (tributylstannyl)-pyridazine 39, 195 mg (0.34 mmol) de tetrakis(triphénylphosphine) palladium (0) et 50 mL de 10 toluène, pendant 48h. Le produit obtenu est chromatographié sur un gel de silice (éluant: acétate d'éthyle /éther de pétrole = 3/7). On isole le produit disubstitué 33 avec un rendement de 68 15 R.M.N. 1H (CDC13) d ppm : 7.41 (ddd, 2H, J = 1.2, 4.8, 7.5, 2Hp..xidine) ; 7.90 (dt, 2H, J = 1.8, 7.8, Hpyridine) ; 8.10 (t, 1H, J = 8.1, Hpyridinc) ; 8.71-8.88 (m, 10H, 6Hpyridine, 4Hpyridazine) R.M.N. 13C (CDC13) éppm 121.71, 122.61, 124.81, 125.10, 128.55, 137.19, 138.46, 149.48, 153.07, 153.31, 157.83, 20 158.30. SM, m/z (I%) : 389 (M+, 46%), 361 (M±N2, 64%), 128 (PyC4H2+, 100%). SMHR Masse exacte calculée [M+H] = 390.1473 25 Masse exacte trouvée [M+H] = 390.1467 2904315 92 Exemple 30 : 2,6-bis(3-oxo-2H-pyridazin-6-yl)-pyridine 36 C13H9N5O2 M = 267.24 Rdt = 75 % Poudre jaune. F = 284 C Dans un ballon de 100 mL muni d'un réfrigérant, 1.70 g (12.3 5 mmol) de K2CO3 et 1.13 g (12.26 mmol) d'acide glyoxylique monohydraté sont dissous dans 20 mL d'eau à 0 C. 1 g (6.13 mmol) de 2,6-diacétylpyridine 34 est ajouté et le mélange réactionnel est agité 2.5 h à température ambiante puis est refroidis de nouveau dans un bain de glace. Après ajout de 10 5.25 mL d'acide acétique en goutte à goutte et 2.50 mL d'hydrazine monohydrate, le mélange est porté au reflux pendant 2h. Après refroidissement à 0 C, K2CO3 est ajouté jusqu'à PH = 7 et le précipité solide obtenu est filtré puis lavé successivement à l'eau et à l'isopropanol. La 15 pyridazindione 36 est isolée avec un rendement de 75 R.M.N. 1H (DMSO-d6) cS ppm 7.05 (d, 2H, J = 9. 9, Hpyridazine) 8.05ù8.12 (m, 3H, Hp., idine) ; 8.52 (d, 2H, J = 9.9, Hpyridazine) r 11.38 (sl, 1H, NH). 20 R.M.N. 13C (DMSO-d6) cS ppm : 119.48, 129.94, 131.02, 138.82, 143.22, 151.39, 160.88. SM, m/z (I%) : 267 (M+, 100%), 238 (M± N2, 6%), 211 (M±2N2) , 32%). 25 2904315 93 Exemple 31 : 2,6-bis(3-pyridazinyl)-pyridine 37 C13H9N5 i '' ~.N N, N NiM = 235. 24 Rdt = 89 % Poudre jaunâtre. F = 214 C 500 mg (1.65 mmol) de 2,6-bis(3-chloro-pyridazin-6-yl)- 5 pyridine 32 et 17.5 mg (0.08 mmol) de palladium sur charbon sont dissous dans 50 mL d'éthanol. Le mélange estagité à température ambiante sous pression d'hydrogène pendant 24 heures. La solution est filtrée, évaporée sous pression réduite, puis chromatographiée sur un gel de silice (éluant : 10 acétate d'éthyle/éther de pétrole : 8/2). La 2,6-bis(3'- pyridazinyl)pyridine 37 est isolée avec un rendement de 89 R.M.N. 1H (CDC13) ppm :. 7.65 (dd, J = 4. 8, 8. 7, 2H, Hpyridazine) 8.10 (t, J = 8.1, 1H, Hpyridine) ; 8.68 (dd, J =1.8, 8.4, 2H, 15 Hpyridazine) ; 8.81 (d, J = 7.5, 2H, Hpyridine) ; 9.25 (dd, J =1.5, 4.8, 2H, Hpyrida__ne) R.M.N. 13C (CDC13) â'ppm :.122.66, 124.40, 127.03, 138.59, 151.34, 153.13, 158.35. SM, m/z (I%) : 235 (M+, 49%), 207 (M±N2, 100%), 179 (M±2N2, 20 9 . SMHR Masse exacte calculée [M+H] = 236.0936 Masse exacte trouvée [M+H] = 236.0920 25 2904315 94 Exemple 32 : 6-(pyridin-2-yl)-3-(tributylstannyl)-pyridazine 39 Sn Bu; C21H33N3Sn M = 446.22 Rdt = 76 % Huile jaune. 5 Dans un tube de Schlenk surmonté d'un réfrigérant, 1 g (5.24 mmol) de chloropyridazine 8a et 190 mg (0.79 mmol) de tétrakistriphénylphosphine palladium (0) sont solubilisés dans 40 mL de DME fraîchement distillé. Le milieu est dégazé à froid et sous vide. Après retour à température ambiante, on l0 additionne 3.04 g (5.24 mmol) d'hexabutylditin. La solution est chauffée au reflux pendant 18 heures. Le solvant est évaporé sous pression réduite, et le résidu est purifié par chromatographie sur un gel d'alumine neutre (éluant : éther de pétrole / acétate d'éthyle = 95/5), la pyridazine stannylé 39 15 est obtenue avec un rendement de 76 R.M.N. 1H (CDC13) é ppm : 0.84-0.92 (m, 9H, CH3) ; 1.19-1.37 (m, 12H, CH2) ; 1.56-1.62 (m, 6H, CH2) ; 7.33-7.37 (m, 1H, Hpyridine) ; 7.63 (d, 1H, J= 8.4, Hp.ridazine) ; 7.84 (dt, 1H, J= 1.8, 7.6, 20 Hpyridlne) ; 8.35 (d, 1H, J = 8.4, HPyridazine) ; 8.67-8.72 (m, 2H, 2Hpvridine) R.M.N. 13C (CDC13) âppm : 9.99, 13.52, 27.16, 28.87, 121.28, 121.36, 124.35, 134.12, 136.98, 149.15, 154.08, 156.38, 174.85. 25 2904315 Exemple 33 : 3-(6-bromo-pyridin-2-yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine 43 C14H9BrN4 M = 313.15 Rdt = 72 % Poudre blanche. 5 La 3-(6-bromo-pyridin-2-yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine 43 a été préparée selon la méthode générale de couplage Stille, en partant d'un mélange de 1.6 g (6.74 mmol) de 2,6-dibromobipyridine 42, 3 g (6.74 mmol) de 6-(pyridin-2-yl)-3- (tributylstannyl)-pyridazine 39, 546 mg (0.47 mmol) de 10 tétrakis(triphénylphosphire) palladium (0) et 50 mL de toluène fraîchement distillé. Le mélange est chauffé au reflux pendant 24 h. Le résidu obtenu est chromatografié sur un gel de silice (éluant : acétate d'éthyle /éther de pétrole = 1/9). On isole le produit bromé 43 avec un rendement de 72 %. 15 R.M.N. 1H (CDC13) ppm : 7.40-7.44 (m, 1H, Hpyridine) ; 7.59 (dd, 1H, J = 7.5, J = 0.9, Hpyridazine) ; 7.76 (t, 1H, J = 7.5, Hpyridine) ; 7.88ù7.94 (m, 1H, Hpyridine) ; 8.64ù8.76 (m, 5H, 4Hpyridine, 1Hpyrida:ine) 20 R.M.N. 13C (CDC13) >ppm 121.36, 121.90, 126.92, 124.97, 125.00, 125.48, 129.19, 133.12, 137.47, 139.50, 143.13, 149.36, 149.38. SM, m/z (I%) : 314 (M++2, 92%), 312 (M+, 89%), 284 (M± N_, 35 %) , 205 (M± (N_+Br), 100%). 25 2904315 96 Exemple 34 : 3-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine 44 C15H12N4 M = 248.28 Rdt = 90 % Poudre blanche. F = 107 C Me La 3-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine 44 a 5 été préparée selon la méthode générale de couplage Stille, en partant d'un mélange de 2 g (5.23 mmol) de 6-méthyl-2-tributylstannylpyridine 22, 666 mg (3.49 mmol) de 3-chloro-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine 8a, 208 mg (0.18 mmol) de tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0) et 50 mL de toluène 10 fraîchement distillé. Le milieu réactionnel est agité au reflux durant 18 un gel de silice = 2/8). On isole de 90 ~. Le résidu obtenu est chromatographié sur (éluant : acétate d'éthyle /éther de pétrole le produit de couplage 44 avec un rendement 15 R.M.N. 1H (CDC13) èppm 2.62 (s, 3H, CH3) ; 7.22 (d, 1H, J = 7 • 8 , Hpvridasine ) ; 7.37 (ddd, 1H, J = 0. 9 , 4 . 8 , 7. 5 , Hpvridine ) 7.76 (t, 1H, J = 8.1, Hp\,ridine) ; 7.68 (dt, 1H, Hpyridine) ; 8.52 (d, 1H, J = 7.8, a:ine) ; 8.61-8.75 (m, 4H, 4Hpyridine) 20 R.M.N. 13C (CDC13) 6 ppm 24.49, 118.69, 121.66, 124.34, 124.69, 124.99, 125.19, 137.21, 137.35, 149.33, 152.60, 153.42, 157.89, 158.27, 158.33. SM, m/z (I%) : 248 (M+, 94%), 220 (M+ù N2, 100%), 205 (N2+CH3), 35%). 2.5 SMHR Masse exacte calculée [M+H] = 249. 1140 Masse exacte trouvée [M+H] = 249.1141 2904315 97 Exemple 35 : 3-(2-carboxy-pyridin-6-yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine 45 COOHC15H,0N402 M = 278.27 Rdt = 74 % Poudre rouge-orange. F = 224 C 5 Dans un ballon de 100 mL muni d'un réfrigérant, sont introduits 400 mg (2.42 rnmol) de pyridazine 44, 177 mg (1.60 mmol) de dioxyde de sélénium, et 7 mL d'o-dichlorobenzène. Le mélange est chauffé à 150 C pendant 4 heures, puis refroidis à température ambiante. Un excès d'eau est additionné au 10 précipité formé qui est filtré et lavé à l'eau. Le solide obtenu est séché, gour conduire à l'acide 45 avec un rendement de 74 % R.M.N. 1H (DMSO-d6) 6' ppm 7.59 (ddd, 1H, J = 1.2, 4.8, 7. 5, 15 Hpvridine) ; 8.07 (dt, 1H, J = 2.1, 8.1, Hpyridine) ; 8.1-8.3 (m, 2H, Hpyridine) ; 8.64 (d, 1H, J= 8.4, Hpyridine) ; 8.72 (d, 1H, J= 9.0, Hpyridazine) ; 8.79 (m, 1H, Hpyridine) ; 8.82-8.85 (m, 2H, Hpvridine, Hpyridazine) ; 9.71 (s l , 1H, COOH) R.M.N. 13C (DMSO-d6) cS ppm : 121.1, 123.98, 125.09, 125.28, 20 125.48, 125.72, 137.65, 139.11, 148.32, 149.70, 152.53, 152.65, 157.12, 15 7.96, 165.64. SM, m/z (I%) : 279 (M , 39%), 278 (M±H, 100%), 250 (M±N=, 32%), 205 (M± (N_+COOH), 80%) . SMHR 25 Masse exacte calculée [M] = 278.0804 Masse exacte trouvée [M] = 278.0781 2904315 98 Exemple 36 : 3,6-bis(6-méthyl-pyridin-2-yl-)-pyridazine 47 C16H14N4 M = 262.31 Rdt = 52 % Cristaux jaunâtres. F = 141 C La 3,6-bis(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazine 47 est obtenue 5 selon la procédure générale de Stille, en partant d'un mélange réactionnel de 1.55 g (4.06 mmol) de 6-méthyl-2- tributylstannyl-pyridine 22, 300 mg (2.03 mmol) de 3,6- dichloropyridazine 46, 231 mg (0.20 mmol) de tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0) et 50 mL de toluène 10 fraîchement distillé. Le milieu réactionnel est agité à reflux durant 18 h et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle /éther de pétrole = 3/7). On isole le produit disubstitué 47 avec un rendement de 52 15 R.M.N. 1H (CDC13) éppm : 2.65 (s, 6H, CH3) ; 7.24 (d, J = 6.3, 2H, Hpyridine) ; 7.77 (t, J= 7. 8, 2H, Hpyridine) ; 8.54 (d, J= 8.7, 2H, Hpyridine) ; 8.68 (s, 2H, Hpyridazine) R.M.N. 13C (CDC13) c5 ppm 24.35, 118.60, 124.18, 124.96, 20 137.14, 137.22, 152.78, 158.17, 158.21. SM, m/z (I%) : 262 (M , 100%), 234 (M'-N2, 85%), 142 (M± (N2+Py-CH3), 48% ) SMHR Masse exacte calculée [M+H] = 263.1297 25 Masse exacte trouvée [M+H] = 263.1317 2904315 99 Exemple 37 : 3,6-bis(2-carboxy-pyridin-6-yl)-pyridazine 48 C16H10N4O4 M = 322.28 Rdt = 68 % Poudre orange. F > 250 C Le diacide 48 est obtenu suivant une procédure similaire à la 5 préparation de l'acide 45, à partir d'un mélange de 230 mg (0.88 mmol) de pyridazine 47, 126 mg (1.14 mmol) de dioxyde de sélénium, et 7 mL d'o-dichlorobenzène. Le mélange est chauffé à 150 C pendant 12 heures, pour conduire au diacide 48 avec un rendement de 68 10 R.M.N. 1H (DMSO-d6) i> ppm : 8.21-8.29 (m, 4H, Hpyridine) ; 8.82-8.85 (m, 2H, Hp.ridir,, Hpridazine) ; 13.41 (1s, 2H, COOH). R.M.N. 13C (DMSO-d6).pprr. 124.13, 125.53, 125.83, 139.15, 148.38, 152.64, 157.38, 165.64. 15 SM, m/z (I%) : 322 (M', 100%), 294 (M±N2r 41%), 278 (M±COOH, 47%). SMHR Masse exacte calculée [M-H] = 321.0624 Masse exacte trouvée [M-H] = 321.0623 20 Exemple 38 : 2,6-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-pyridine 49 C25H19N7 M = 417.47 Rdt = 53 % Poudre blanche. F = 259 C Me Me 2904315 La 2,6-bis[6-(6-méthyl--pyridin-2-yl)pyridazin-3-yl]-pyridine 49 est obtenue selon la procédure générale de couplage de Stille, en partant d'un mélange réactionnel de 350 mg (1.16 5 mmol) de dichlorobipyridazine 32, 884 mg (2.32 mmol) de 2-méthyl-6-tributylstannylpyridine 22, 123 mg (0.115 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine) palladium (II), dans 50 mL de DMF fraîchement distillé. Le milieu réactionnel est agité à 120 C durant 48 h. Le résidu obtenu est purifié par 10 chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle /éther de pétrole = 2/8). Le produit disubstitué 49 est isolé avec un rendement de 53 . R.M.N. 1H (CDC13) i3ppm 2.66 (s, 6H, CH3) ; 7.63 (d, 2H, J = 1 5 7 . 8 , HPyridazine) ; 7 . 7 8 ( t, 2H, J = 7 . 5 , HPyridine) ; 8.10 (t, 1H, J = 7 . 5 , HPyridine) ; 8 . 5 6 ( d , 2H, J = 7 . 8 , HPyridazine) ; 8.77 (dd, 4H, J = 8.9, J = 12.4 , HPyridine) ; 8.86 (d, 2H, J = 7.8, HPvridi ne) R.M.N. 13C (CDC13) b'ppm :. 24.61, 118.74, 122.54, 124.39, 20 124.97, 125.17, 137.34, 138.43, 152.65, 153.17, 157.73, 158.37, 158.59. SM, m/z (I%) : 417 (M', 100%), 389 (M-'-N2, 94%). SMHR Masse exacte calculée [M] = 440.1600 25 Masse exacte trouvée [M] = 440.1599 2904315 101 Exemple 39 : 2,6-bis[3-(2-carboxy-pyridin-6-yl)-pyridazin-6-yl]-pyridine 50 C25H15N704 M = 477.43 Rdt = 71 % Poudre orange. F = 251 C 5 Le diacide 50 est obtenu selon la procédure utilisée pour la préparation de l'acide (48), à partir d'un mélange de 300 mg (0.72 mmol) de pyridazine 49, 104 mg (0.93 mmol) de dioxyde de sélénium, et 10 mL d'o-dichlorobenzène. La solution est chauffée sous agitation à 150 C pendant 18 heures et l'acide 10 50 est isolé avec un rendement de 71 %. R.M.N. 1H (TFA-d,) ppm 8.40-8.51 (m, 3H, HPyridine) ; 8.63 (d, 2H, J = 7.8, Hp,r;(xi,c) ; 8.84 (m, 4H, HPyridine) ; 9.57 (d, 2H, J = 9.0, Hpyridazine) ; 9.63 (d, 2H, J = 9.0, Hpyridazine) . 15 R.M.N. 13C (TFA-d,) appm :. 126.23, 126.70, 127.45, 127.47, 129.60, 130.69, 143.42, 143.47, 145.94, 147.25, 148.98, 151.39, 153.58. SM, m/z (I%) 477 (M+, 7%), 389 (M+ù2COOH, 88%), 361 (M+ù (2 COOH+N2) , 100%). 20 SMHR Masse exacte calculée [M-H] = 476.1107 Masse exacte trouvée [M-H] = 476.1092 2904315 102 Exemple 40 : 6,6'-dibromo-2,2'-bipyridine 52b C10H6Br2N2 M = 313.98 Rdt = 95 % Poudre jaunâtre. Dans un ballon de 100 mL, 1 g (3.18 mmol) de bipyridindione 59 5 dessous dans un excès (5 g) de d'oxybromure de phosphore est chauffée au reflux pendant 12 heures. Le mélange réactionnel est versé dans 25C mL d'eau glacée puis neutralisé en goutte à goutte par une solution aqueuse saturée de NaHCO3. Après extraction au dichlorométhane (5x50mL), la phase organique est 10 séchée sur du MgSO4 puis concentrée sous pression réduite pour conduire à la bipyridazine-dibromée 52b avec un rendement de 95 R.M.N. 1H (CDC13) é ppm : 7.50 (dd, 2H, J = 0. 6, 8.1, H Pyridine) ; 15 7.66 (t, 2H, J = 7.8, HPyridine) 8.37 (dd, 2H, J = 0.6, 8.4, HPyridazine) R.M.N. 13C (CDC13) Î) ppm 119.71, 128.15, 138.86, 141.15, 155.16. SM, m/z (I%) : 314 (M++2, 100 ), 312 (M+, 45%), 233 (M±Br, 20 54 ô) , 153 (M±2Br, 32%). 2904315 103 Exemple 41: 6,6'-diméthoxy-2,2'-bipyridine 58 C12H12N202 M = 216.24 Rdt = 94 % Poudre blanche. La synthèse de la bipyridine 58 est effectuée selon la 5 procédure utilisée pour la préparation de la bipyridazinone 15, en préparant un mélange catalytique de 7.77 g (10.5 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine) nickel (II), 2. 27 g (35 mmol) de zinc et 11.235 g (35 mmol) bromure de tétrabutylamonium dans un 100 mL de DMF pour coupler 5 g (35 l0 mmol) de 2-chloro-6-méthoxypyridine 57 (12 heures). La bipyridine 58 a été isolée avec 94 % de rendement. R.M.N. 1H (CDC13) 6ppm : 4.03 (s, 6H, OCH3) ; 6. 75 (d, 2H, J = 8.4, HPyridine) ; 8.01 (d, 2H, J = 7.2, HPyridine) ; 7.68 (t, 2H, J = 7 . 8 , HPyridine) R.M.N. 13C (CDC13) 6ppm 53.07, 110.76, 113.50, 139.10, 153.28, 163.26. SM, m/z (Iô) : 216 (M+, 93%), 215 (M±1, 100%), 185 (M± OMe, 45%) Exemple 42 : 6,6'-(1,1'H)-bipyridin-2,2'-dione 59 C10HeN202 M = 188.18 Rdt = 94 % Poudre blanche. ùN N MeO OMe 15 20 2904315 104 En appliquant la même procédure d'hydrolyse utilisée lors de la préparation de bipyridazindione 16, 1 g (5.32 mmol) de 6,6'-diméthoxy-3,3'-bipyridine (12) est dissous dans 5 mL 5 d'une solution d'HBr à 33 % dans l'acide acétique. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 48 h. Après traitement, le produit 59 est obtenu avec un rendement de 94 10 R.M.N. 1H (TFAùd,) cé ppm : 7.18 (d, 2H, J = 9. 0, Hpyridine) ; 7.39 (d, 2H, J = 7.8, H~~r~aine) ; 8.04 (t, 2H, J = 8.7, HPyridine) R.M.N. 13C (TFA-d1) céppm : 114.64, 121.30, 139.89, 148.90, 166.19. SM, m/z (I%) : 188 (MT, L00%), 160 (M±CO, 39%), 132 (M+ù2CO, 15 39%). Exemple 43 : 6,6'-bis-tributylstannyl-2,2'-bipyridine 60 Bu3Sn SnBu; C34H60N2Sn2 M = 734.27 Rdt = 86 % Huile incolore. Dans un tube de schlenk muni d'un réfrigérant, 817 mg (2.62 20 mmol) de 6, 6' -di_bromo-2, 2' -bipyridazine 52b et 190 mg (0.787 mmol) de tétrakistriphénylphosphine palladium (0) sont solibilisés dans 30 mL de DME fraichement distillé. Le milieu est dégazé à froid et sous vide. Après retour à température ambiante, on additionne 3.04 g (5.24 mmol) d'hexabutylditin. 25 La solution est chauffée au reflux pendant 24 heures Le solvant est évaporé sous pression réduite, et le résidu est purifié par chromatographie sur un gel d'alumine neutre 2904315 (éluant : éther de pétrole / acétate d'éthyle = 95 / 5), le bipyridine stannylée 60 est obtenue avec un rendement de 86 R.M.N. 1H (CDC13) e)ppm 0.90 (t, 18H, J = 7.2, CH3) ; 1.13-1.19 5 (m, 12H, CH2) ; 1.34-1.41 (m, 12H, CH2) ; 1.61-1.66 (m, 12H, CH2) ; 7.38 (dd, 2H, J = 1.2, 7.2; Hpyridine) ; 7.62 (t, 2H, J = 7.5, Hpyridine) ; 8.37 (dd, 2H, J = 1.2, 8.1 Hz; Hpyridine) R.M.N. 13C (CDC13) 6ppm 10.03, 13.73, 27.38, 29.14, 119.30, 131.97, 133.86, 156.75, 172.75. Exemple 44 : 6,6'-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-2,2'-bipyridine 61 C28H18N8 M = 466.50 Rdt = 68 % Poudre marron-rose. F > 260 C 15 La 6,6'-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-2,2'-bipyridine 61 a été préparée selon le procédure générale de couplage de Stille, en partant d'un mélange réactionnel de 1.17 g (6.15 mmol) de chloropyridazine 8a, 1.50 g (2.05 mmol) de 6,6'-ditributylstannyl-2,2'-bipyridine 60, 238 mg (0.20 mmol ) de 20 tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0), et 60 mL de toluène fraîchement distillé. Le milieu est porté au reflux pendant 36 h, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle /éther de pétrole = 1/9). Le produit disubstitué 61 est isolé avec un 25 rendement de 68 4. 10 2904315 106 R.M.N. 1H (TFA-d,) è ppm :, 8.19-8.23 (m, 2H, Hpyridine) ; 8.69-8.83 (m, 10H, 2Hpyridaä, 8Hpyridine) ; 8.95ù9.08 (m, 6H, 2Hpyridazine, 4 HPyridine) R.M.N. 13C (TFA-d,) 6ppm 126.23, 126.70, 127.45, 127.47, 5 129.60, 130.69, 143.42, 143.47, 145.94, 147.25, 148.98, 151.39, 153.58. SM, m/z (I%) : 466 (M+, 87%), 438 (M±N2r 100%), 409 (Me-2N7, 18%). SMHR 10 Masse exacte calculée [M+Na] = 489.1552 Masse exacte trouvée [M+Na] = 489.1517 Exemple 45 : 3,6,7,9-tétrahydro-5H-[1,10]diazépino-[1,2,3,4-lmn][1,10]phénanthroline -3,9-diones 64 C15H12N202 M = 252.27 Rdt = % Poudre jaune-marron. F > 280 C Dans un ballon de 250 mL, on introduit 5 g de 1,10-phénanthroline monohydrate 62 et 25 g (12.50 mmol) de 1,3-dibromopropane solubilisés dans 30 mL de nitrobenzène. La 20 solution est chauffée sous agitation à 120 C pendant 2 h. le précipité jaune obtenu est filtré et lavé avec du toluène, puis recristallisé dans un mélange 5/1 d'éthanol/eau. Le bis-sel quaternaire 63 est isolé avec un rendement de 81%. 25 Dans un ballon de 500 mL, on place 58.6 g d'héxacyanoferrate (III) de potassium, 26.8 g d'hydroxyde de sodium et 100 mL d'eau. Le mélange est refroidi par un bain de glace-sel puis une solution de 7.6 g sel quaternaire 63 dans 50 mL d'eau est 15 2904315 107 additionnée en goutte à goutte en maintenant la température du milieu réactionnelle inférieure à 5 C pendant 2 heures. Le mélange obtenu est neutralisé doucement par l'acide chlorhydrique à basse température. Après concentration sous 5 pression réduite, puis extraction au dichlorométhane, la phase organique est séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Le solide marron obtenu est tout d'abord purifié par chromatographie sur un gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 20/1) puis par recristallisation 10 dans le méthanol. Le produit dione 64 est obtenu avec 52 % de rendement. R.M.N. 1H (CDC13) > ppm :, 2.45 (q, 2H, J = 6. 5, CH2) ; 4.32 (t, 4H, NCH2) ; 6.79 (d, 2H, J = 9.5, H4,7) ; 7.36 (s, 2H, H5,6) ; 15 7.72 (d, 2H, J = 9.5, )• R.M.N. 13C (CDC13) ppm 25.70, 45.71, 122.73, 123.10, 132.09, 138.81, 162.64. Exemple 46 : 2,9-dibromo-[1,10]-phénanthroline 65b C12H6N202 M = 338.00 Rdt = 79 % Poudre jaunâtre. Dans un ballon de 100 mL, on place 1 g de dione 64, 5 g d'oxybromure de phosphore, et 5 g tribromure de phosphore. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 18 heures, 25 puis est versé dans 100 mL d'eau glacée. Le mélange obtenu est neutralisé (goutte à goutte) par une solution aqueuse saturée de NaHCO3 puis est extrait au dichlorométhane (5x50mL). La phase organique est séchée sur du MgSO4 puis concentrée sous 20 2904315 108 pression réduite. La phénanthroline dibromée 65b est isolé avec un rendement de 79 R.M.N. 1H (CDC13) 6 ppm 7.78 (d, 2H, 3J = 8. 4, H4, H7) ; 7.81 5 (s, 2H, H5, H6) ; 8.08 (d, 2H, J = 8.4, H3, H8). R.M.N. 13C (CDC13) 4)pm 126.51, 127.87, 128.51, 138.20, 143.04, 145.43. SM, m/z (I%) : 338 (MLL, 100%), 259 (M±Br, 60%), 180 (M±2Br, 85%). l0 Exemple 47 : 2,9-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl)]-[1,10]-phénanthroline 66 C30H18N8 M = 490.52 Rdt = 91 % Poudre jaune claire. F > 270 C 15 La 2,9-di[6-(pyridin-2-yi)pyridazin-3-yl)]-1,10-phénanthroline 66 a été préparée selon le procédure générale de couplage de Stille, en partant d'un mélange réactionnel de 340 mg (1.10 mmol) de 1,10-dibromophénanthroline 65b, 1.35 g (3.03 mmol) de 3-pyridyl-6-tributylstannyipyridazine 39, 116 mg (0.10 mmol) 20 de dichlorobis(triphénylphosphine) palladium (II), et 50 mL de DMF fraîchement distillé. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 36 h. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle /éther de pétrole = 1/9). Le produit disubstitué 66 2.5 est isolé avec un rendement de 91 R.M.N. 1H (CDC13) c> ppm :. 7.50 (m, 2H, 2Hpyridine) ; 7.94 (m, 4H, H5, H6 2Hpyridine) ; 8.51 (d, 2H, J = 8.1, Hpyridazine) ; 8.79-8.84 2904315 109 (m, 4H, Hpyridine ) ; 8.89 (d, 2H, J = 9.3, H3, H8) ; 8.21 (d, 2H, J = 8.4, Hpyrida_ine) 8.32 (d, 2H, J = 8.4, H4, H7). R.M.N. 13C (CDC13) C) ppm :. 121.12, 121.77, 124.85, 125.31, 126.06, 127.38, 129.75, 132.78, 137.19, 137.51, 137.56, 5 147.19, 149.56, 153.18, 158.21. SM, m/z (I%) : 490 (M+, 53%), 462 (M±N2, 100%), 433 (M±2N2, 15%), 384 (M±(Py+Nî), 27%). SMHR Masse exacte calculée [M+Na] = 513.1552 10 Masse exacte trouvée [M+Na] = 513.1586 Exemple 48 : Activité thérapeutique des composés selon l'invention N du composé Cellules KB Parasitologie IC50 ou 80 - Leishm mia mexicana Candida albicans Aspergillus fianigatus Structure Cytotoxicite %inhibition à [l0-5] IC50 tM IC50 g/mL M g/mL M g/mL M g/mL 37 G J j / 32 36 !, 95 2,6 41 11 >100 >26,7 N-N N O 9 ~! o 18 67 >100 >22,8 >100 >22,8 >100 >22,8 /~/~N.N NON iN N 33 98 103 6,27 1,81 0,19 0,05 6,4 1,85 IC80=32 IC80=9,26 N a N N N N N 61 N 80 4,5 100 49.1 Spécialités pharmaceutiques antiparasitaires: Activité contre Leishmania menicana (IC50 pg/ml) Spécialité promastigotes pg/ml amastigotes pg/ml Kétoconazole 0.3 0.5 1.3 0.2 Amphotericin B 0.04 0.03 0.47 0.05 Miltefosine > 2 1.42 0.14 On notera que les valeurs des IC50 au stade promastigote pour les molécules de référence données ci-dessus sont de l'ordre de 0,4 tg/ml pour l'Amphotericin B, de 0,3 g/ml pour le Kétoconazole et supérieur à 2 tg/ml pour le Miltefosine. Or, les composés selon l'invention possèdent des IC50 de l'ordre de 0,05 à 0,l 1tg/ml. 5 2 Revendications 1. Composé de formule dans laquelle : - les groupements A, identiques ou différents, représentent un groupement (Ia) ou n est un nombre entier égal à 1 ou 2, 10 Y représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement méthylène, hydroxyméthylène, carbonyle, thiocarbonyle ou un groupement de formule - les groupements X, identiques ou différents, représentent un 15 hydrogène, un halogène, un groupement hydroxy, mercapto ou un substituant de formule N N ^ N Ni-R NR N~R ~s~R H dans laquelle R représente un hydrogène, une chaîne alkyle, alkylamine, hydroxyalkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un 20 groupement -COOF, -CONH7, -COOR2, -CONHR2 dans lesquels R2 est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones ou quand les substituants R sont identiques dans les groupements X, les substituants R2 peuvent former ensemble une chaîne alkyle cyclique éthérée. 2904315 113 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que - Y représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement de formule - les groupements X, identiques, représentent un hydrogène, un halogène, un groupement hydroxy ou un substituant de formule NR dans lequel R représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -OOOH, -COOR2, dans l0 lesquels R2 est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones. 3. Composé de formule -2,9-bis[5-(pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl)]-1,10-phénanthroline, 15 -2,6-bis[5-(pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-pyridine, -2,6-bis[5-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]- pyridine, - éther de di-(6-pyridin-2-yl)-pyridazine, - thioéther de di-(6-pyridin-2-yl)-pyridazine, 20 -2,6-bis(3-chloro-pyridazin-6-yl)-pyridine, -2,6-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-pyridine, -2,6-bis(3-oxo-2H-pyridazin-6-yl)-pyridine, -2,6-bis(3-pyridazinyl)-pyridine -2,6-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]- 25 pyridine, -2,6-bis[3-(2-carboxy-pyridin-6-yl)-pyridazin-6-yl]-pyridine, 5 15 2904315 114 - 6,6'-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-2,2'-bipyridine, -2,9-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl)]-1,10-phénanthroline. 4. Composé de formule /AIZ ùN In R1 dans laquelle lorsque n est un nombre entier égal à 1, - A représente un groupement C N--N - R1 représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, - Z1 représente un groupement mercapto ou un groupement SnE3, dans lequel E représente une chaîne méthyle, butyle ou phényle, ou, lorsque n est un nombre entier égal à 2, - les groupements A, identiques ou différents, représentent un groupement ou 20 OU N--N 25 - Rl représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones - Zl représente un halogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement hydroxy, mercapto ou SnE3, dans lequel E est tel que défini ci-avant, à l'exception de la 3-chloro-6-[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-pyridazine. 2904315 115 5. 6,6'-bis-tributylstannyl-2,2'-bipyridine. 6. Procédé de préparation des composés de formule 5 (IIIa) dans laquelle : - n est un nombre entier égal à 1 ou 2, - Yl représente un oxygène ou un soufre, - les groupements Xj, identiques ou différents, représentent un 10 hydrogène ou un substituant de formule NON N R dans laquelle R représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, par couplage, en présence d'un base forte, entre un composé de 15 formule X3 et un composé de formule X3 dans lesquelles, Y_, X; et n sont tels que définis ci-avant, et 20 G représente un halogène. 7. Procédé de préparation des composés de formule (IVa) Y,ù H \ N=N / n (V) 2904315 116 Y, ~ (A \ A n ~ in NI i N om/ R1 R1 dans laquelle : - les groupements A, identiques ou différents, représentent un groupement (VI) 5 ou - Y représente un oxygène ou un soufre, - n est un nombre entier égal à 1 ou 2, - les groupements R1, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy 10 de 1 à 6 carbones, par couplage en présence d'un base forte, entre un composé de formule et un composé de formule R1 (IIb) A YIùH n R1 (VII) dans lesquelles A, Y n et R1 sont tels que définis ci-dessus et G représente un halogène. 8. Procédé de préparation des composés de formule (IIIb) 2904315 5 117 dans laquelle : Y_ représente un groupement de formule N' 'N N Ni~ N~ ;N)_(i/q \-N N- N N- S - n est un nombre entier égal à 1 ou 2, - les groupements X3, identiques ou différents, représentent un hydrogène ou un substituant de formule ----', NR NON N R R N N H NR SR H dans lequel R représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, 10 par couplage de Stille entre un composé de formule ZZ Y2\ Z2 (VIII) et un ou deux composé(s) de formule (IVb) dans lesquelles X et n sont tels que définis ci-avant, Z2 15 et Z3 représentent soit un halogène, soit un groupement stannylé de formule SnE3, dans lequel E représente une chaîne méthyle, butyle ou phényle. 9. Procédé selon la revendication 8 dans lequel le couplage 20 de Stille est réalisé entre un composé de formule Z2 Y2\ Z2 et au moins un composé de formule (VIII) 2904315 118 R1 Y2, Z2 et Z3, étant définis tels que dans la revendication 8, et R1, dans les composés (IXb), identiques ou différents, représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 5 6 carbones. 10. Procédé de préparation des composés de formule dans laquelle : 10 - Y3 représente un groupement méthylène, hydroxyméthylène, carbonyle ou thiocarbonyle - n est un nombre entier égal à 1 ou 2, - R1, identique ou différent, représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, 15 par couplage de deux composés organomagnésiens ou organocuprates de formule (IXc) R1 20 dans laquelle Z4 représente MgG ou Cu, G étant un halogène, en présence de méthylformate, de carbonyldiimidazole ou de thiocarbonyldiimidazole. 11. Procédé de préparation du composé de formule 2904315 119 OOC COO OH OH (XI) par condensation-aldolisation en milieu basique d'acide glyoxylique sur le composé de formule O ~I N~O CH3 CH3 (XII) 12. Procédé de préparation du composé de formule , N, H N NH par addition d'hydrazine au reflux en milieu acide, puis cyclisation-déshydratation d'un sel de 4,4'-(pyridin-2,6-yl)-10 bis(2-dihydroxy-4-dioxo)butanoate. 13. Procédé de préparation du 2,6-bis(6-halogénopyridazin-3-yl)-pyridine par halogénation à l'oxyhalogénure de phosphore du composé de la 2,6-bis(6-2H-pyridazin-3-one)- 15 pyridine. 14. Procédé de préparation de la 2,6-bis(pyridazin-3-yl)-pyridine par réduction des fonctions halogènes du 2,6-bis(6-halogénopyridazin-3-yl)-pyridine, par hydrogénation 20 catalytique. 15. Procédé de condensation-aldolisation en milieu basique d'acide glyoxylique sur le composé de formule 2904315 (XIV) dans laquelle R3 représente un hydrogène, une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones, un groupement -COCH3r caractérisé en ce que la base utilisée est du carbonate de potassium, introduit en 5 quantité d'au moins trois équivalents dudit carbonate par rapport au composé de formule (XIV). 16. Procédé de préparation du composé de formule 120 3 OH R1 (XV) 10 dans laquelle R1 représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones par hydrolyse du composé de formule R1 (XVI ) dans laquelle J représente un halogène ou un méthoxy. 15 17. Procédé de préparation des composés de formule N=N R1 /n SH (XVII) dans laquelle n est un nombre entier égal à 1 ou 2, Rl représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, par réaction du pentasulfure de phosphore sur le 20 composé de formule NN R1 /n OH (XVIII) 2904315 121 18. Procédé de préparation des composés de formule (IXa) R1 SnE3 dans laquelle R1 représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, E représente une chaîne méthyle, 5 butyle ou phényle, par réaction du précurseur halogéné avec l'hexaalkyldistannate correspondant en présence de palladium (0) à une température de 90-110 C. 19. Procédé de préparation de la 6,6'-bis- l0 tributylstannyl-2,2'-bipyridine par réaction de la 6,6'-dihalogéno-2, 2'-bipyridine avec l' hexabutyldistannate en présence de palladium (0) à une température de 90-110 C. 20. Procédé de réduction en pyrrole d'un composé de 15 formule 4 w un groupement de formule N 20 N '-N - n est un nombre entier égal à 1 ou 2, -les groupements X , identiques ou différents, représentent un hydrogène, un groupement hydroxy, mercapto ou un substituant de formule 2904315 122 R N~ . NR NON N R N R R N1 N NR SR H H /l dans laquelle R représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 4 carbones, 5 par voie électrochimique, par extrusion d'un atome d'azote sur un ou plusieurs cycle(s) pyridazinique(s), les conditions de l'électrolyse étant les suivantes - L'anode est une électrode à grande surface, - Le milieu de l'électrolyse est un milieu polaire 10 donneur de proton. 21. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, comme ligands. 15 22. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 3, pour une utilisation comme médicament. 23. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour l'obtention d'un médicament destiné 20 à traiter les maladies parasitaires. 24. Utilisation selon la revendication 23, caractérisé en ce que le composé est de formule (IIId) dans laquelle - n est un nombre entier égal à 1 ou 2, - Y5 représente un atome de soufre ou un groupement de formule 2904315 123 - les groupements identiques ou différents, représentent un hydrogène ou un substituant de formule R , NRN^N N R N R 5 dans lequel R représente un hydrogène, une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -COOR2, dans lequel R2 est un chaîne alkyle de 1 à 6 carbones. 25. Utilisation selon la revendication 23, caractérisé en 10 ce que le composé est choisi parmi le groupe suivant : - thioéther de di-(6-pyridin-2-yl)-pyridazine, -2,6-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-pyridine, -2,6-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]- pyridine, 15 -2,6-bis[3-(2-carboxy-pyridin-6-yl)-pyridazin-6-yl]-pyridine, - 6, 6' bis [ 6- (pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] -2, 2' - bipyridine, -2,9-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl)]-1,10-20 phénanthroline. 26. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter le cancer. 27. Utilisation selon la revendication 26, caractérisé en ce que le composé est de formule 25 2904315 124 dans laquelle - n est un nombre entier égal à 1 ou 2, - Y6- représente un groupement de formule 5 X6, identique ou différent, substituant de formulereprésente un hydrogène ou un R N^R N NR NR dans lequel R représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou l0 alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH ou -CONH2. 28. Utilisation selon la revendication 26, caractérisé en ce que le composé est choisi parmi le groupe suivant : -2,6-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-pyridine, 15 -2,6-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]- pyridine, et, -6,6'-bis[6-(pyriidin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-2,2'-bipyridine. 20 29. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour l'obtention d'un médicament antibactérien. 30. Utilisation des composés de formule 2904315 125 AA )n )rX7 dans laquelle : - n est un nombre entier égal à 1 ou 2, - Y représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement 5 méthylène, hydroxyméthylène, carbonyle, thiocarbonyle ou un groupement de formule (Ib) N'N , N N ù~ ùN N N Nù N et, - si les groupements A représentent un groupement ---- 31. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour pour complexer sélectivement les acides nucléiques. 32. Utilisation des composés de formule Y ~ A ri l A/nom X X dans laquelle : - les groupements A, identiques ou différents, représentent un 20 groupement 15 (Ia) ou NûN - n est un nombre entier égal à 1 ou 2, - Y représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement méthylène, hydroxyméthylène, carbonyle, thiocarbonyle ou un 25 groupement de formule 2904315 127 NON N N - les groupements X, identiques ou différents, représentent un hydrogène, un halogène, un groupement hydroxy, mercapto ou un substituant de formule N^N N^R N~R N-'-R dans laquelle R représente un hydrogène, une chaîne alkyle, alkylamine, hydroxyalkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -CONH__-, -COOR2, -CONHR2 dans lesquels R2 est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones ou quand les substituants 10 R sont identiques dans les groupements X, les substituants R2 peuvent former ensemble une chaîne alkyle cyclique éthérée, pour la dépollution de cations en milieux liquides. 33. Utilisation selon la revendication 32, caractérisé en 15 ce que le composé est choisi dans le groupe suivant : -2,9-bis[5-(pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl)]-1,10- phénanthroline, -2,6-bis[5-(pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-pyridine, -2,6-bis[5-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-20 pyridine, - éther de di-(6-pyridin-2-yl)-pyridazine, - thioéther de di-(6-pyridin-2-yl)-pyridazine, -2,6-bis(3-chloro-pyridazin-6-yl)-pyridine, -2,6-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-pyridine, 25 -2,6-bis(3-oxo-2H-pyridazin-6-yl)-pyridine, -2,6-bis(3-pyridazinyl)-pyridine N N R s R H H 5 2904315 128 -2,6-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-pyridine, -2,6-bis[3-(2-carboxy-pyridin-6-yl)-pyridazin-6-yl]-pyridine, 5 - 6, 6' -bis [ 6- (pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] -2, 2' - bipyridine, -2,9-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl)]-1,10-phénanthroline. 10 34. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 32 ou 33, en combinaison avec un acide carboxylique. 35. Matériau composé d'une organisation supramoléculaire de composés selon l'une quelconques des revendications 1 à 3. 36. Utilisation des composés selon l'une quelconques des revendications 1 à 3 en optique linéaire. 15