FR 2906468 A1 20080404 FR 0653993 A 20060928 1 La présente invention se rapporte à l'utilisation d'au moins trois avermectines naturelles, de préférence l'aversectine B, AB ou C, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'affections dermatologiques chez l'homme, notamment la rosacée. La rosacée est une dermatose inflammatoire commune chronique et progressive liée à une relaxation vasculaire. Elle affecte principalement la partie centrale du visage et se caractérise par le rougissement du visage ou les bouffées de chaleur, l'érythème facial, les papules, les pustules, et les télangiectasies. Dans les cas graves, particulièrement chez l'homme, un éléphantiasis facial peut se développer qui se présente le plus souvent par un enflement du tissu mou du nez produisant un gonflement bulbeux appelé rhinophyma. La rosacée survient généralement entre l'âge de 25 et 70 ans, et elle est beaucoup plus commune chez les gens au teint clair. Elle touche plus particulièrement les femmes, bien que cette affection soit généralement plus sévère chez l'homme. La rosacée est chronique et persiste des années avec des périodes d'exacerbation et de rémission. La pathogenèse de la rosacée est mal connue. De nombreux facteurs peuvent être impliqués sans forcément induire cette affection. Ce sont par exemple des facteurs psychologiques, des troubles gastro-intestinaux, des facteurs environnementaux (exposition au soleil, température, humidité) et émotionnels (stress), alimentaires (alcool, épices), hormonaux, vasculaires, voire une infection par Helicobacter pilori. Les formes mineures de la rosacée peuvent être traitées par des traitements topiques, par exemple le metronidazole, l'acide azélaïque, le peroxyde de benzoyle, ou l'acide rétinoïque. Quant aux formes les plus sévères de l'affection, elles répondent bien à une antibiothérapie générale par les cyclines. Cependant, ces traitements présentent des effets secondaires désagréables pour le patient tels des phénomènes d'irritation ou d'intolérance. De plus, en raison de l'aspect multi-factoriel de la rosacée, il existe de très nombreuses thérapies contre cette affection, mais on est encore à la recherche d'un traitement efficace et sans risque pour le patient. 2906468 2 De façon surprenante, la Demanderesse a maintenant découvert que les composés de la famille des avermectines naturelles s'avèrent adaptés au traitement des affections dermatologiques chez l'homme et plus particulièrement bien adaptés pour le traitement de la rosacée. 5 Ainsi, la présente invention a pour objet l'utilisation d'au moins trois avermectines naturelles pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'affections dermatologiques chez l'homme, notamment la rosacée. La présente invention s'intéresse exclusivement au traitement thérapeutique de 10 l'homme ; en particulier, elle ne comprend pas le traitement thérapeutique d'animaux. Les avermectines sont des lactones macrocycliques étroitement apparentés, produits par le champignon Streptomyces avermitilis, qui ont en commun une toxicité à large spectre pour les nématodes, les arthropodes et plusieurs autres ravageurs. 15 Au sein de cette famille, on distingue les avermectines naturelles, et leurs dérivés semisynthétiques. Les avermectines naturelles sont au nombre de huit : l'avermectine Al a, Al b, A2a, A2b, B 1 a, B 1 b, B2a et B2b. Parmi les avermectines naturelles, on peut notamment citer le mélange d'avermectine B1 a et B1 b, appelé avermectine B1 (ou abamectine), tandis que l'ivermectine est le 20 composé le plus connu des avermectines semi-synthétiques, et correspond au dérivé dihydrogéné d'avermectine B1. Selon la présente invention, les avermectines naturelles sont donc choisies parmi l'avermectine Al a, Al b, A2a, A2b, B1 a, B1 b, B2a et B2b. 25 De préférence, les avermectines naturelles correspondent à un mélange d'au moins quatre composés. Encore plus préférentiellement, on utilisera un mélange des avermectines Al a, B1 a, B1 b et B2a. Un tel mélange correspond notamment à l'aversectine B, pour lequel l'avermectine B1 a 30 est présente en quantité comprise entre 76 et 83% en poids par rapport au poids total du mélange, l'avermectine B1 b en quantité comprise entre 12 et 16%, l'avermectine B2a en quantité comprise entre 0.8 et 6%, et l'avermectine Al a en quantité comprise entre 1 et 6%. 2906468 3 Alternativement, de préférence, les avermectines naturelles correspondent à un mélange d'au moins six composés. On utilisera de préférence un mélange des avermectines Al a, A2a, B1 a, B1 b, B2a, B2b, les avermectines Al b et A2b pouvant être présentes à l'état de traces. 5 Un tel mélange correspond notamment à l'aversectine AB, pour lequel l'avermectine Al a est présente en quantité comprise entre 4 et 10% en poids par rapport au poids total du mélange, l'avermectine A2a en quantité comprise entre 25 et 45%, l'avermectine B1 a en quantité comprise entre 12 et 18%, l'avermectine B1 b en quantité comprise entre 3 et 9%, l'avermectine B2a en quantité comprise entre 25 et 45% et l'avermectine B2b en 10 quantité comprise entre 2.5 et 5.5%, les avermectines Al b et A2b pouvant être présentes à l'état de traces. Alternativement, de préférence, les avermectines naturelles correspondent à un mélange des huit avermectines naturelles. 15 Un tel mélange correspond notamment à l'aversectine C (`C' pour 'complexe'), pour lequel l'avermectine Al (Al a et Al b) est présente en quantité comprise entre 10 et 15% en poids par rapport au poids total du mélange, l'avermectine A2 (A2a et A2b) en quantité comprise entre 15 et 25%, l'avermectine B1 (B1a et B1b) en quantité comprise entre 40 et 50%, et l'avermectine B2 (B2a et B2b) en quantité comprise entre 20 et 25%. 20 Les avermectines naturelles, et notamment les mélanges choisis parmi l'aversectine B, AB et C, peuvent ainsi être formulées dans des compositions pharmaceutiques à usage humain. Lesdites compositions comprennent, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, au moins trois avermectines naturelles, de préférence les mélanges choisis 25 parmi l'aversectine B, AB et C. Par milieu pharmaceutiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères. 30 La composition pharmaceutique utilisable selon l'invention est destinée au traitement de la peau humaine et peut être administrée par voie topique, parentérale ou orale. De préférence, la composition est administrée par voie topique. Par voie orale, la composition pharmaceutique peut se présenter sous forme liquide, 35 pâteuse ou solide, sous forme de poudres et plus particulièrement sous formes de 2906468 4 comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. 5 Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Par voie topique, la composition peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de 10 poudres, de tampons imbibés, de syndets, des lingettes, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de lotions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patchs polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Cette composition pour application 15 topique peut se présenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous la forme d'une émulsion. Dans une variante préférée de l'invention, la composition pharmaceutique topique selon l'invention se présente sous la forme d'une émulsion de type crème ou lotion, d'un gel, ou 20 d'une solution. Lorsque la composition selon l'invention est sous forme d'une émulsion, elle comprend au moins un agent tensio-actif. En effet, les émulsions classiques telles que décrites dans l'art antérieur sont des systèmes instables quasi-homogènes de deux liquides non 25 miscibles dont l'un est dispersé dans l'autre sous forme de fines gouttelettes (micelles). Cette dispersion est stabilisée grâce à l'action d'agents émulsionnants tensio-actifs qui modifient la structure et le rapport des forces au niveau de l'interface, et donc augmentent la stabilité de la dispersion en diminuant l'énergie de tension interfaciale. 30 Les émulsionnants tensio-actifs sont des composés amphiphiles qui possèdent une partie hydrophobe ayant une affinité pour l'huile et une partie hydrophile ayant une affinité pour l'eau créant ainsi un lien entre les deux phases. Les émulsionnants ioniques ou non ioniques stabilisent donc les émulsions huile/eau en s'adsorbant à l'interface et en formant des couches lamellaires de cristaux liquides. 2906468 5 Le pouvoir émulsionnant des tensio-actifs non-ioniques est étroitement lié à la polarité de la molécule. Cette polarité est définie par le HLB (Balance Hydrophile/Lipophile). Les émulsions classiques sont généralement stabilisées par un mélange de tensio-actifs dont les HLB peuvent être assez différents mais dont la proportion dans le mélange 5 correspond au HLB requis de la phase grasse à émulsionner. Parmi les tensio-actifs utilisables selon l'invention, on peut citer à titre d'exemples le glyceryle / PEG100 stéarate vendu sous le nom de Arlacel 165FL par la société UNIQEMA ou sous le nom de Simulsol 165 par la société SEPPIC, des esters d'acides 10 gras polyoxyéthylénés tel que l'Arlatone 983 de la société UNIQEMA ou l'alcool stéarylique polyoxyéthyléné (2) vendu sous le nom de Brij72 associé à l'alcool stéarylique polyéthyléné (21) vendu sous le nom de Brij721 par la société UNIQEMA, les esters de sorbitan tels que l'oléate de sorbitan vendu sous le nom de Arlacel 80 par la société ICI ou vendu sous le nom de Crill 4 par la société Croda, le sesquioleate de sorbitan vendu 15 sous le nom de Arlacel 83 par la société ICI ou vendu sous le nom de Montane 83 par la société SEPPIC, ou bien l'isostéarate de sorbitan; les éthers d'alcools gras. La composition selon l'invention comprend avantageusement jusqu'à 15% en poids d'émulsionnant tensioactif approprié, de préférence de 2 à 12% en poids et plus 20 particulièrement de 2 à 6% en poids par rapport au poids total de la composition. La composition sous forme d'émulsion comprend ainsi : a) une phase huileuse comprenant des corps gras ; b) au moins un émulsionnant tensio-actif ; 25 c) au moins trois avermectines naturelles, de préférence les aversectines B, AB ou C; d) un ou plusieurs solvants et/ou propénétrants de(s) l'actif(s) ; e) et de l'eau. 30 La phase huileuse de la composition selon l'invention peut comprendre par exemple, les huiles végétales, minérales, animales ou synthétiques, des huiles de silicones, des alcools de Guerbet ou autres corps gras et leurs mélanges. 2906468 6 Comme exemple d'huile minérale, on peut citer par exemple des huiles de paraffine de différentes viscosité telles que le Primol 352, le Marcol 82, Marcol 152 vendus par la société Esso. 5 Comme huile végétale, on peut citer l'huile d'amande douce, l'huile de palme, l'huile de soja, l'huile de sésame, l'huile de tournesol. Comme huile animale, on peut citer la lanoline, le squalene, l'huile de poisson, l'huile de vison. 10 Comme huile synthétique, on peut citer des esters, tel que le cetearyl isononanoate vendu sous le nom notamment de Cetiol SN par la société Cognis France, le diisopropyl adipate comme le produit vendu sous le nom de Ceraphyl 230 par la société ISF, le palmitate d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPP par la 15 société Croda, le caprylique caprique triglyceride tel que Miglyol 812 vendu par la société Huis / Lambert Rivière. Comme huile de silicone, on peut citer une dimethicone comme le produit vendu sous le nom de Dow Corning 200 fluid, une cyclomethicone comme le produit vendu sous le nom 20 de Dow Corning 244 fluid par la société Dow Corning ou le produit vendu sous le nom le Mirasil CM5 par la société SACI-CFPA. Gommes autres corps gras on peut citer des acides gras tel que l'acide stéarique, les alcools gras tels que l'alcool stearylique, l'alcool cetostéarylique et l'alcool cétylique ou 25 leurs dérivés, les cires telles que cire d'abeille, cire de carnauba, cire de candellilla, ainsi que des gommes, en particuliers des gommes de silicone. Les ingrédients de la phase huileuse pourront être choisis de manière variée par l'homme du métier afin de préparer une composition ayant les propriétés souhaitées, par exemple 30 en consistance ou en texture. De préférence, la phase huileuse de la composition selon l'invention comprend une huille synthétique et/ou une huile de silicone, comme huile synthétique, on préfère le palmitate d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPP par la société Croda 2906468 7 ou le myristate d'isopropyl comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPM par la société Croda, comme huile de silicone, on préfère une diméthicone. La phase huileuse de l'émulsion selon l'invention peut être présente à une teneur 5 comprise entre 3 et 50 % en poids par rapport au poids total de la composition et de préférence comprise entre 6 et 20 % en poids. La composition selon l'invention comprend de 0,001 à 10 % d'avermectines naturelles en poids par rapport au poids total de la composition. De manière préférentielle, la 10 composition selon l'invention contient de 0.1 à 5 % d'avermectines naturelles en poids par rapport au poids total de la composition. A titre d'exemple de solvant et/ou propénétrant d'avermectines naturelles, on citera préférentiellement le propylène glycol, les alcools du type éthanol, isopropanol, butanol, 15 la N-methyl 2 pyrrolidone ou le DMSO, le polysorbate 80, le phénoxyéthanol et leurs mélanges. La composition de l'invention contient de 0.1% à 20% et préférentiellement de 1% à 10% d'un solvant et/ou propénétrant d'avermectines naturelles. La composition de l'invention contient également de l'eau allant de 30 à 95% et préférentiellement de 60 à 80% en poids par rapport au poids total de la composition. L'eau utilisée dans la composition selon l'invention sera de préférence de l'eau purifiée. 25 La composition selon l'invention peut également se présenter sous forme de gel ; elle comprend alors un ou plusieurs composés gélifiants, allant de 0,01 à 5% en poids par rapport au poids total de la composition. Parmi les gélifiants utilisables dans la composition selon l'invention, on peut citer les polymères carboxyvinyliques (carbomers) et, à titre d'exemples non limitatifs de carbomer, le Carbopol 981, le Carbopol ETD 2020, 30 le Carbopol 980, le Carbopol Ultrez 10 NF, le Pemulen TRI vendus par la société NOVEON. On peut également citer les dérivés cellulosiques, comme par exemple l'hydroxypropylmethylcellulose, ou l'hydroxyethylcellulose; les gommes de xanthane, les silicates d'aluminium / magnesium comme le Veegum K ou le Veegum Ultra revendues 35 par Vanderbilt, les gommes guar et semblables, les polyacrylamides tel que le mélange 20 2906468 8 polyacrylamide / isoparaffine C13-14 / laureth-7 comme par exemple celui vendu par la société SEPPIC sous le nom de Sepigel 305 ou le mélange acrylamide, AMPS copolymer dispersion 40% / isohexadecane sous le nom de Simulgel 600PHA, ou la famille des amidons modifiés tel que Structure Solanace revendu par National Starch ou 5 leurs mélanges. La composition de l'invention contient préférentiellement de 0.01% à 5%, et, de préférence, de 0.1 à 3% de gélifiant. 10 Lorsque la composition se présente sous forme de solution, elle comprend, outre les avermectines naturelles, une solution aqueuse ou huileuse, et éventuellement un ou plusieurs solvants et/ou propénétrants des actifs tels que décrits ci-dessus. La composition pharmaceutique selon l'invention pourra en outre contenir des additifs 15 inertes ou des combinaisons de ces additifs, tels que - des agents conservateurs; - des agents stabilisants ; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH ; 20 - des agents modificateurs de pression osmotique ; - des filtres UV-A et UV-B ; - et des antioxydants. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter 25 à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. Ces additifs peuvent être présents dans la composition de 0. 001 à 20% en poids par 30 rapport au poids total de la composition. L'invention a également pour objet l'utilisation de la composition selon l'invention pour la fabrication d'une préparation pharmaceutique destinée à traiter les affections dermatologiques humaines. 35 2906468 9 L'utilisation des avermectines naturelles comme médicament, et plus particulièrement pour la fabrication d'une composition pharmaceutique topique à usage humain selon l'invention, est particulièrement destinée au traitement de la rosacée, de l'acné vulgaire, de la dermite seborrhéique, de la dermatite periorale, des éruptions acneiformes, de la 5 dermatite acantholytique transitoire, et de l'acné miliaris necrotica. L'utilisation des avermectines naturelles pour la fabrication d'une composition pharmaceutique topique à usage humain selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la rosacée. Il va être maintenant donné, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, diverses formulations de compositions comprenant des avermectines naturelles. EXEMPLE 1 : Composition 1 0/0 en poids par rapport Ingrédients au poids total de la composition Aversectine A 2.00 EDTA 0.1 Polysorbate 80 8.0 Propylene Glycol 20.00 Alcool benzylique 3 Eau Qsp 100 EXEMPLE 2 : Composition 2 0/0 en poids par rapport Ingrédients au poids total de la composition Aversectine AB 1.00 Vaseline Codex 56.00 Huile de vaseline 43.00 20 EXEMPLE 3 : Composition 3 10 15 2906468 10 0/0 en poids par rapport Ingrédients au poids total de la composition Aversectine C 0.8 Glycérine 4.0 Steareth-2 1.0 Steareth-21 2.0 Silicate d'aluminium et de magnésium/ dioxyde de 1.0 titane/silice Parahydroxybenzoate de méthyle 0.2 Parahydroxybenzoate de propyle 0.1 EDTA disodique 0.05 Acide Citrique monohydrate 0.05 Palmitate d'Isopropyle 4.0 Glyceryle/PEG 100 stéarate 2.0 Cire autoémulsionnable 1.0 Acide palmitostéarique 2.00 Dimethicone 200-350 cS 0.5 Propylene Glycol 4.0 Triacetate de glycérol 1.00 Phenoxyethanol 0.5 Hydroxyde de Sodium 10% Qs pH Eau Qsp 100 REVENDICATIONS 1. Utilisation d'au moins trois avermectines naturelles pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'affections dermatologiques chez 5 l'homme. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que les avermectines naturelles sont choisies parmi les avermectines Al a, Al b, A2a, A2b, B1 a, B1 b, B2a et B2b. 10 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que les avermectines naturelles sont choisies parmi l'aversectine B, l'aversectine AB et l'aversectine C. 4. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'affection dermatologique est choisie parmi la rosacée, l'acné vulgaire, la dermite seborrheique, la 15 dermatite periorale, les éruptions acneiformes, la dermatite acantholytique transitoire et l'acné miliaris necrotica. 5. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'affection dermatologique est la rosacée. 6. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la composition se présente sous une forme adaptée pour une application orale. 7. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la composition 25 se présente sous une forme adaptée pour une application topique. 8. Utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce que la composition se présente sous la forme d'une émulsion, d'un gel ou d'une solution. 30 9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que la composition comprend de 0.0010/0 à 10% en poids d'avermectines naturelles par rapport au poids total de la composition. 20