FR 2903901 A1 20080125 FR 0653062 A 20060721 1 La présente invention se rapporte à l'utilisation d'au moins un composé antagoniste des canaux calcium, encore désigné inhibiteurs calciques, pour dépigmenter et/ou blanchir la peau. La couleur de la peau humaine est fonction de différents facteurs et notamment des saisons de l'année, de la race et du sexe, elle est principalement déterminée par la nature et la concentration de mélanine produite par les mélanocytes. Les mélanocytes sont les cellules spécialisées qui, par l'intermédiaire d'organelles particuliers, les mélanosomes, synthétisent la mélanine. En outre, à différentes périodes de leur vie, certaines personnes voient apparaître sur la peau et plus spécialement sur les mains, des taches plus foncées et/ou plus colorées, conférant à la peau une hétérogénéité. Ces taches sont dues aussi à une concentration importante de mélanine dans les kératinocytes situés à la surface de la peau. L'utilisation de substances dépigmentantes topiques inoffensives présentant une bonne efficacité est tout particulièrement recherchée en vue de traiter les hyperpigmentations régionales par hyperactivité mélanocytaire telles que les mélasmas idiopathiques, survenant lors de la grossesse ("masque de grossesse" ou chloasma) ou d'une contraception oestro-progestative, les hyperpigmentations localisées par hyperactivité et prolifération mélanocytaire bénigne, telles que les taches pigmentaires séniles dites lentigo actiniques, les hyperpigmentations accidentelles, éventuellement dues à la photosensibilisation ou à la cicatrisation post-lésionnelle, ainsi que certaines leucodermies, telles que le vitiligo. Pour ces dernières (les cicatrisations pouvant aboutir à une cicatrice donnant à la peau un aspect plus blanc), à défaut de pouvoir repigmenter la peau lésée, on achève de dépig- menter les zones de peau normale résiduelle pour donner à l'ensemble de la peau une teinte blanche homogène. Le mécanisme de formation de la pigmentation de la peau, c'est-à-dire de la formation de la mélanine est particulièrement complexe et fait intervenir schématiquement les principa- les étapes suivantes : Tyrosine ---> Dopa ---> Dopaquinone ---> Dopachrome ---> Mélanine La tyrosinase (monophénol dihydroxyl phénylalanine : oxygen oxydo-reductase EC 1.14.18.1) est l'enzyme essentielle intervenant dans cette suite de réactions. Elle catalyse notamment la réaction de transformation de la tyrosine en Dopa (dihydroxyphénylalanine) grâce à son activité hydroxylase et la réaction de transformation de la Dopa en dopaqui- 2903901 2 none grâce à son activité oxydase. Cette tyrosinase n'agit que lorsqu'elle est à l'état de maturation sous l'action de certains facteurs biologiques. Les substances dépigmentantes peuvent agir directement sur la vitalité des mélanocytes 5 épidermiques où se déroule la mélanogenèse et/ou interférer avec une des étapes de la biosynthèse de la mélanine soit en inhibant une des enzymes impliquées dans la mélanogenèse, soit en s'intercalant comme analogue structural d'un des composés chimiques de la chaîne de synthèse de la mélanine, chaîne qui peut alors être bloquée et ainsi assurer la dépigmentation. 10 Les substances les plus utilisées en tant que dépigmentants sont plus particulièrement l'hydroquinone et ses dérivés, en particulier ses éthers tels que le monométhyléther et le monoéthyléther d'hydroquinone. Ces composés peuvent cependant engendrer des effets indésirables comme l'apparition de rougeurs cutanées dans des situations particulières 15 telles qu'une utilisation à des concentrations importantes, une peau sensible ou présentant un désordre dermatologique... Par ailleurs, on utilise couramment, comme inhibiteur de l'activation de la tyrosinase, l'acide kojique qui complexe le cuivre présent dans le site actif de cette enzyme. Cepen- 20 dant, ce composé peut s'avérer instable en solution, ce qui complique sa formulation. Il subsiste le besoin de nouveaux agents blanchissants de la peau humaine à action aussi efficace que ceux connus et non irritants, non toxiques et/ou non allergisants pour la peau, tout en étant stable dans une composition, ou bien alternativement qui possède une 25 action renforcée de façon à pouvoir être utilisé en quantité plus faible, ce qui diminue considérablement les éventuels effets secondaires néfastes. Les mélanocytes se développent à partir de la crête neurale embryonnaire. Les précurseurs des mélanocytes quittent la crête neurale et migrent ainsi dans le mésenchyme sur 30 des distances importantes, puis ils envahissent l'épiderme avant de coloniser le follicule pileux en formation, où ils se différencient en mélanocytes fonctionnels. La Demanderesse a étudié et a mis en évidence de façon surprenante la présence de canaux ioniques calcium-dépendants fonctionnels à la surface membranaire des mélanocy- 35 tes, la fonction métabolique distinctive des mélanocytes est la synthèse de pigments de mélanine. Elle a ensuite montré que la fonction de synthèse métabolique de pigments de 2903901 3 mélanine du mélanocyte pouvait être modulée par le contrôle des échanges ioniques calciques qui interviennent à travers sa membrane plasmique. La Demanderesse a ainsi mis en évidence que des composés antagonistes des canaux calcium présentaient une bonne activité dépigmentante sans présenter de cytotoxicité. 5 Contrairement à de très nombreuses substances dépigmentantes, les antagonistes des canaux calcium-dépendants ralentissent la fonctionnalité globale de la cellules ce qui explique l'absence de cytotoxicité de ces substances. Dès 1965, des travaux ont été menés par T. Godfraind sur des cellules de muscles lisses, 10 afin de rechercher les mécanismes par lesquels certaines substances médicamenteuses inhibaient la réponse contractile à des agents vasoactifs. L'hypothèse proposée était que la perméabilité de la membrane au calcium pourrait être inhibée par des agents pharmacologiques, ce qui constituerait le mécanisme commun sur lequel agiraient des antagonistes polyvalents qui provoqueraient un effet relaxant global. 15 La technique expérimentale la plus simple, permettant de montrer qu'un agent pharmacologique est à même d'inhiber l'entrée du calcium, consiste à préincuber un muscle lisse dans une solution physiologique dépourvue de calcium, de la dépolariser dans une solution riche en KCI et d'augmenter graduellement la concentration de calcium dans la solu- 20 tion de perfusion. Ceci provoque une augmentation de tension du muscle dont la valeur évolue jusqu'à un maximum en fonction de la concentration de calcium. Lorsque ce protocole est répété en présence d'une substance supposée inhiber l'entrée de calcium ainsi que cela fut réalisé pour la première fois avec la cinnarizine, les réponses contractiles sont inhibées d'une manière dose-dépendante. Un concept semblable a été appliqué pour 25 décrire l'action du vérapamil sur le coeur. Le vérapamil a été d'abord considéré comme un 13-bloquant, son action est plus complexe puisqu'il exerce une action inhibitrice sur le cou-plage excitation-contraction. Sur le muscle papillaire, le vérapamil abolit la contraction en modifiant très faiblement le potentiel d'action. C'est cette observation qui conduit à considérer le vérapamil comme un antagoniste du calcium. 30 Pour qu'une substance soit reconnue comme un inhibiteur des canaux calcium, autrement appelé dans le texte inhibiteur calcique, elle doit pouvoir diminuer la concentration intracellulaire en calcium ou diminuer la liaison du calcium aux protéines intracellulaires comme par exemple la calmoduline, tel que cela est notamment décrit dans : J. Biol. 35 Chem. 1987, 262 , 694, Galizzi, J.P et al - Eur. J. Pharmacol. 1991, 205, 49 ; Y. Okamiya et al -J. Neurosci. 1988, 8, 3354, J.A. Wagner et al - Eur. J. Pharmacol. 1985, 111, 2903901 4 273 ; Schoemaker H. et Lauger S. - J. Pharmacol. Exp. Ther. 1986, 237, 731, I.J. Reynolds et al. De façon plus précise, l'invention a donc pour objet l'utilisation cosmétique ou pharmaceu- 5 tique, en particulier dermatologique, d'au moins un composé antagoniste des canaux calcium comme agent blanchissant et/ou anti-brunissement de la peau. Comme agents bloqueurs de canaux calcique, on peut citer par exemple : des agents actifs sur la membrane plasmique, complexant le calcium et/ou inhibiteurs de 10 l'entrée du calcium comme les phenylalkylamines comme par exemple le vérapamil, l'anipamil, le gallopamil, le dévapamil, le falipamil, le tiapamil, des dihydropyridines comme par exemple la nifédipine, l'amlodipine, la dazodipine, la félodipine, l'isradipine, la nicardipine, la nimodipine, la nisoldipine, la nitrendipine, la ryosidine, des benzothiazépines comme par exemple le diltiazem, des diphenylpipérazines comme par exemple la cinnari- 15 zine, la flunarizine ; ou - des agents actifs à l'intérieur de la cellule intervenant sur la libération des réserves intracellulaires du calcium ou alors sur l'inhibition de la formation du complexe calcium/calmoduline. Ce sont par exemple des agents intervenant au niveau du réticulum sarcoplasmique comme par exemple le dantrolène et le TMB-8, des antagonistes de la 20 calmoduline comme par exemple la phénothiazine, la trifluopérazine, la chlorpromazine ou des dérivés du naphtalène ou des anesthésiques locaux comme la dibucaïne ou des antagonistes de la dopamine comme la pimozide, l'halopéridol ou le calmidazolium. - le manganèse et/ou l'un de ses sels qui bloquent la pénétration du calcium vers le cytoplasme dans de nombreuses cellules, notamment le manganèse issu d'extraits naturels, 25 végétaux ou de micro-organismes, particulièrement bactériens, riches en manganèse ou en sel de manganèse. Comme sels organiques de manganèse, on peut citer le gluconate de manganèse ou le carbonate de manganèse ou l'acétate de manganèse ou le citrate de manganèse ou l'oléate de manganèse ou l'oxalate de manganèse. Comme sels inorganiques de manganèse on peut citer les sels minéraux comme le chlo- 30 rure de manganèse ou le borate de manganèse ou le nitrate de manganèse ou le phosphate de manganèse ou le sulfate de manganèse. - l'adénosine et ses dérivés. - l'alvérine ou l'un de ses sels. Par sels d'alvérine, on entend selon l'invention les sels organiques ou inorganiques d'al- 35 vérine. Comme sels organiques utilisables selon l'invention, on peut citer le gluconate d'alvérine ou l'acétate d'alvérine ou le citrate d'alvérine ou l'oléate d'alvérine ou l'oxalate 2903901 5 d'alvérine. Comme sels inorganiques d'alvérine, on peut citer les sels minéraux comme le chlorure d'alvérine ou le borate d'alvérine ou le nitrate d'alvérine ou le phosphate d'alvérine ou le sulfate d'alvérine ou le carbonate d'alvérine. On comprend ainsi que dans le texte, sous réserve d'indication contraire, l'emploi du terme alvérine doit être compris 5 comme signifiant aussi bien l'alvérine sous forme ionique que sous forme de sels. Préférentiellement selon l'invention, le sel organique est du citrate d'alvérine et le sel inorganique est le chlorure d'alvérine. - les composés de formule (I) décrits dans le FR05/51025 : (Z)n (I) 10 dans laquelle : *chacun des groupes Z désigne indépendamment un atome de fluor, un radical alkyle linéaire en C1-C6 ou ramifié en C3-CO, un radical alkényle linéaire en C2-C6 ou ramifié en C3-C6, un radical cycloalkyle en C3-C6, un groupe CF3, un groupe OR,, un groupe NR,R2, un groupe COR,, un groupe COOR1, un groupe CONR,R2 ou un 15 groupe NR,COR2 ; *n va de0à5; *A désigne : - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle linéaire en C1-C20 ou ramifié en C3-C20 , 20 - un radical alkényle en C2-C20 linéaire ou en C3-C20 ramifié, - un radical cycloalkyle en C3-C20, lesdits radicaux étant éventuellement substitués par au moins un groupe choisi parmi : un radical oxo, un groupe OR,, un groupe NR,R2, un groupe COR,, un groupe COOR1, un groupe CONR1 R2, un groupe NR,COR2, ou un radical phényle 25 éventuellement substitué par un à cinq groupes Z tels que définis ci-dessus, - un radical phényle éventuellement substitué par un à cinq groupes Z tels que définis ci-dessus *B désigne un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire en C1-C6 ou ramifié en C3-CO, un radical alkényle linéaire en C2-C6 ou ramifié en C3-C6, un radical cycloal- 30 kyle en C3-C6, un groupe OR,, un groupe NR,R2, un groupe COR,, un groupe COOR1, un groupe CONR,R2 ou un groupe NR,COR2 ; où R, et R2 désignent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire en C1-C6 ou ramifié en C3-C6 éventuellement substitué par un radical phé-2903901 6 nyle, un radical alkényle linéaire en C2-C6 ou ramifié en C3-C6, un radical cycloalkyle en C3-C6 ou un radical phényle ; les groupes R,, respectivement R2, pouvant être identiques ou différents les uns des autres ; *les pointillés désignent une double liaison potentielle, étant entendu que A est dis-5 tinct d'un atome d'hydrogène lorsque cette double liaison est présente, et leurs sels, isomères optiques et solvates. - au moins un dérivé de ((dialkylamino)alcoxy) éthanol de formule (I) décrits dans le FR05/51704 : O R1 N 1 R2 n O,R3 (I) 10 dans laquelle : *R, et R2 désignent indépendamment : un groupe alkyle linéaire en C1-C10 ou alkenyle linéaire en C2-C10 ou un groupe alkyle ou alkényle ramifié en C3-C10 ; ou un carbocycle comportant de 5 à 7 atomes de carbone ; ou R, et R2 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle saturé comprenant de 5 à 6 15 atomes ; *R3 désigne : • un atome d'hydrogène ; ou • un groupe alkyle linéaire en C1-C25 ou alkényle linéaire en C2-C25 ou un groupe alkyle ou alkényle ramifié en C3-C25, ou un groupe cycloalkyle en C3-C25, éventuelle- 20 ment substitué par au moins un radical choisi parmi : un carbocycle saturé ou insaturé comportant de 5 à 7 atomes de carbone ; un groupe phényle ; un radical OR ; un groupe COOR ; ou un groupe NRR' ; ou • un groupe phényle ; où R et R' désignent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle 25 linéaire en Cl-C6 ou alkényle linéaire en C2-C6 ou un groupe alkyle ou alkényle rami-fié en C3-C6 ; *n est un entier allant de 1 à 10, ou son sel d'addition avec un acide. 30 Bien entendu, selon l'invention, les antagonistes de canaux calcium peuvent être utilisés seuls ou en mélange et en toute proportion. 2903901 7 Les composés antagonistes de canaux calcium utilisables selon l'invention permettent de dépigmenter et/ou d'éclaircir efficacement la peau d'êtres humains. La pigmentation de la peau est un processus physiologique normal résultant de 5 l'exposition de la peau aux rayons du soleil. Il peut, dans un but esthétique, être souhaitable d'embellir l'aspect de la peau en limitant la pigmentation et ainsi diminuer l'apparition de zones de peau plus foncées. Il arrive également que la pigmentation conduise à des désordres cutanés pouvant, par 10 exemple, être liés à une prolifération locale de mélanocytes actifs. Les antagonistes de canaux calcium sont notamment destinés à être administré à des individus présentant des taches de pigmentation brunâtres, des taches de sénescence, ou à des individus désirant combattre l'apparition d'une couleur brunâtre provenant de la mé15 lanogénèse, par exemple à la suite d'une exposition aux rayonnements ultra-violet. Ainsi, les antagonistes de canaux calcium peuvent être utilisés comme agent blanchissant de la peau et/ou comme agent anti-brunissement, notamment pour prévenir la formation et/ou atténuer les taches pigmentaires, les éphélides, les taches de sénescence et/ou 20 pour éclaircir et/ou blanchir et/ou uniformiser la couleur d'une peau brunie. Ces composés sont particulièrement efficaces pour prévenir et/ou traiter les taches actiniques. Les taches actiniques, encore appelées lentigo sénile, sont caractérisées par des macules brunes circonscrites correspondant une production locale de mélanine plus im- 25 portante induite par l'exposition solaire chronique. Elles se rencontrent généralement au niveau du visage, du dos des mains, des avant-bras, du haut du dos et du décolleté, voire le cuir chevelu des zones du scalp dépourvues de cheveux. L'invention a aussi pour objet l'utilisation d'un composé antagonistes de canaux calcium tel 30 décrit précédemment pour la fabrication d'une composition dermatologique destinée à traiter les désordres pigmentaires de la peau. Les composés antagonistes de canaux calcium peuvent ainsi être utiles pour traiter les hyperpigmentations régionales par hyperactivité mélanocytaire telles que le mélasma des 35 avant-bras, les mélasmas idiopathiques, survenant lors de la grossesse ("masque de grossesse" ou chloasma) ou d'une contraception oestro-progestative, les puva-lentigines, 2903901 8 l'hyperpigmentation post-inflammatoire, les hyperpigmentations accidentelles, éventuellement dues à la photosensibilisation ou à la cicatrisation post-lésionnelle, ainsi que certaines leucodermies, telles que le vitiligo. 5 Les substances dépigmentantes trouvent également une application dans le blanchiment des phanères, en particulier des poils qu'il peut être souhaitable d'éclaircir afin de les rendre moins visibles. Que les composés antagonistes de canaux calcium soient utilisés à des fins cosmétique 10 ou pharmaceutique, leur administration peut se faire par différentes voies, par exemple, la voie orale, ces composés seront alors formulés dans des compositions adaptées à ce mode d'administration. Pour l'ingestion, de nombreuses formes de réalisation de compositions orales et notamment de compléments alimentaires sont possibles. Le(s) actif(s) selon l'invention peuvent 15 notamment être incorporés dans toute autre forme de compléments alimentaires ou d'aliments enrichis, par exemple des barres alimentaires, ou des poudres compactées ou non. Les poudres peuvent être diluées à l'eau, dans du soda, des produits laitiers ou dérivés du soja, ou être incorporées dans des barres alimentaires. 20 L'invention a donc également pour objet un procédé cosmétique de blanchiment de la peau humaine et/ou du cuir chevelu et/ou des muqueuses comprenant l'ingestion ou l'application sur la peau et/ou du cuir chevelu et/ou des muqueuses d'au moins un antagoniste de canaux calcium. Dans le cas d'une application topique, le composé antagoniste de canaux calcium pourra 25 être laissée en contact avec la peau et/ou du cuir chevelu et/ou des muqueuses, puis être éventuellement rincée. Le procédé convient notamment pour éliminer les taches pigmentaires brunâtres et/ou les taches de sénescence, et/ou pour éclaircir la peau brunie. 30 En vue de leur utilisation topique, les composés antagonistes de canaux calcium pourront être formulés dans une composition comprenant un milieu physiologiquement acceptable. En particulier, la composition est adaptée à une application topique sur la peau. Le milieu physiologiquement acceptable sera préférentiellement un milieu cosmétiquement ou dermatologiquement acceptable, c'est-à-dire sans aspect désagréable, et qui ne génère pas 35 de picotement, tiraillement ou rougeur inacceptable pour l'utilisateur. 2903901 9 Par milieu physiologiquement acceptable, on comprend un milieu compatible avec les matières kératiniques d'êtres humains comme la peau, les muqueuses, les ongles, le cuir chevelu et/ou les cheveux. 5 La composition selon l'invention peut être destinée à une application cosmétique ou pharmaceutique, particulièrement dermatologique. La quantité de composés antagonistes des canaux calcium utilisable dans le cadre de l'invention dépend bien évidemment de l'effet recherché. 10 A titre d'exemple et pour une administration par voie topique, cette quantité peut aller par exemple de 0,000001% à 25% en poids, 0,00001% à 10% en poids, de préférence de 0,0001 % à 5% en poids, notamment de 0,01 à 2% en poids, par rapport au poids total de la composition. Dans le cas d'une administration par voie orale, la quantité de composés antagonistes 15 des canaux calcium peut être comprise entre 0,001 et 1000 mg poids / kg de poids corporel / jour. Dans le cas d'une administration orale, la composition pourra se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, 20 de granulés, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. De préférence, la composition se présente sous forme de complément. Dans le cas d'une administration topique, la composition peut comprendre les constituants 25 usuellement employés dans l'application envisagée. On peut notamment citer l'eau, les solvants, les huiles d'origine minérale, animale et/ou végétale, les cires, les pigments, les charges, les tensioactifs, les actifs cosmétiques ou dermatologiques, les filtres UV, les polymères, les gélifiants, les conservateurs. Bien entendu l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses des composés selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées par l'adjonction envisagée. 30 35 2903901 10 La composition selon l'invention peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées dans les domaines cosmétique et dermatologique ; elle peut être notamment sous forme d'une solution aqueuse, hydroalcoolique, éventuellement gélifiée, d'une dispersion du type lotion éventuellement biphasée, d'une émulsion huile-dans-eau 5 ou eau-dans-huile ou multiple, d'un gel aqueux, d'une dispersion d'huile dans une phase aqueuse à l'aide de sphérules, ces sphérules pouvant être des nanoparticules polymériques telles que les nanosphères et les nanocapsules ou des vésicules lipidiques de type ionique et/ou non-ionique. 10 Lorsque la composition de l'invention est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 à 80 % en poids, et de préférence de 5 à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les émulsionnants et les éventuels coémulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine considéré. L'émulsionnant et le coémulsionnant sont 15 présents, dans la composition, en une proportion pouvant aller de 0,3 à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. Cette composition peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'une mousse. 20 Elle peut éventuellement être appliquée sur la peau sous forme d'aérosol. Elle peut également se présenter sous forme solide, et par exemple sous forme de stick. Elle peut être utilisée comme produit de soin et/ou comme produit de maquillage. Cette composition peut constituer une crème de nettoyage, de protection, de traitement 25 ou de soin pour le visage, pour les mains, pour les pieds, pour les grands plis anatomiques ou pour le corps (par exemple crèmes de jour, crèmes de nuit, crèmes démaquillantes, crèmes de fond de teint, crèmes anti-solaires); un fond de teint fluide, un lait de dé-maquillage, un lait corporel de protection ou de soin, un lait anti-solaire; une lotion, gel ou mousse pour le soin de la peau, comme une lotion de nettoyage. 30 Dans un aspect avantageux de l'invention, les compositions utilisées peuvent comporter en plus au moins un agent dépigmentant et/ou un agent desquamant, et/ou un agent apaisant, et/ou un agent photoprotecteur organique et/ou un agent photoprotecteur inorganique. 35 2903901 11 L'utilisation d'au moins un composé antagoniste des canaux calcium en association avec un autre agent dépigmentant pourra notamment permettre d'utiliser une quantité plus faible de chacun des dépigmentant. Par agent dépigmentant , on entend par exemple des agents dépigmentants ou anti- 5 pigmentants les composés suivants : l'acide kojique ; l'acide ellagique ; l'arbutine et ses dérivés tels que ceux décrits dans les demandes EP-895 779 et EP-524 109 ; l'hydroquinone ; les dérivés d'aminophénol tels que ceux décrits dans les demandes WO 99/10318 et WO 99/32077, et en particulier le N-cholestéryloxycarbonyl-para-aminophénol et le N-éthyloxycarbonyl-para-aminophénol ; les dérivés d'iminophénol, en particulier ceux décrits 10 dans la demande WO 99/22707 ; l'acide L-2-oxothiazolidine-4-carboxylique ou procystéine, ainsi que ses sels et esters ; le D-panthétéine sulfonate de calcium, l'acide ascorbique et ses dérivés, notamment le glucoside d'ascorbyle ; et les extraits de plantes, en particulier de réglisse, de mûrier, de scutellaire et de Bacopa monnieri, sans que cette liste soit limitative. 15 Par "agent desquamant", on entend tout composé capable d'agir : - soit directement sur la desquamation en favorisant l'exfoliation, tel que les 13-hydroxyacides, en particulier l'acide salicylique et ses dérivés (dont l'acide n-octanoyl 5-salicylique) ; les a-hydroxyacides, tels que les acides glycolique, citrique, lactique, 20 tartrique, malique ou mandélique ; l'urée ; l'acide gentisique ; les oligofucoses ; l'acide cinnamique ; l'extrait de Saphora japonica ; le resvératrol ; - soit sur les enzymes impliquées dans la desquamation ou la dégradation des cornéodesmosomes, les glycosidases, la stratum corneum chymotryptic enzym (SCCE) voire d'autres protéases (trypsine, chymotrypsine-like). On peut citer les agents chélatant 25 des sels minéraux : l'EDTA ; l'acide N-acyl-N,N',N' éthylène diaminetriacétique ; les composés aminosulfoniques et en particulier l'acide (N-2 hydroxyéthylpiperazine-N-2-éthane) sulfonique (HEPES) ; les dérivés de l'acide 2-oxothiazolidine-4-carboxylique (procystéine) ; les dérivés d'acides alpha aminés de type glycine (tels que décrits dans EP 0 852 949, ainsi que le méthyl glycine diacétate de sodium commercialisé par BASF 30 sous la dénomination commerciale TRILON M) ; le miel ; les dérivés de sucre tels que 1'0-octanoyl-6-D-maltose et la N-acétyl glucosamine. Comme agents apaisants utilisables dans la composition selon l'invention, on peut citer : les triterpènes pentacycliques et les extraits de plantes (ex : Glycyrrhiza glabra) en 35 contenant comme l'acide 13-glycyrrhétinique et ses sels et/ou ses dérivés (l'acide glycyrrhétinique monoglucuronide, le stearyl glycyrrhetinate, l'acide 3-stéaroyloxy 2903901 12 glycyrrhetique), les extraits de Rosa sp., notamment Rosa gallica, l'acide ursolique et ses sels, l'acide oléanolique et ses sels, l'acide bétulinique et ses sels, un extrait de Paeonia suffruticosa et / ou lactiflora, les sels de l'acide salicylique et en particulier le salicylate de zinc, les phycosaccharides de la société Codif, un extrait de Laminaria saccharina, l'huile 5 de Canola, le bisabolol et les extraits de camomille, l'allantoïne, le Sépivital EPC (diesterphosphorique de vitamine E et C) de Seppic, les huiles insaturées en oméga 3 telles que les huiles de rosier musca, de cassis, d'ecchium, de poisson, des extraits de plancton, la capryloyl glycine, le Seppicalm VG (sodium palmitoylproline et nymphea alba) de Seppic, un extrait du Pygeum, un extrait de Boswellia serrata, un extrait de Centipeda 10 cunnighami, un extrait d'Helianthus annuus, un extrait de Linum usitatissimum, les tocotrienols, les extraits de Cola nitida, le piperonal, un extrait de clou de girofle, un extrait d'Epilobium Angustifolium, l'aloe vera, un extrait de Bacopa moniera, les phytostérols, la cortisone, l'hydrocortisone, l'indométhacine et la beta méthasone. 15 Les agents photoprotecteurs organiques sont notamment choisis parmi les anthranilates ; les dérivés cinnamiques ; les dérivés de dibenzoylméthane ; les dérivés salicyliques, les dérivés du camphre ; les dérivés de triazine tels que ceux décrits dans l'US 4,367,390, EP 0 863 145, EP 0 517 104, EP 0 570 838, EP 0 796 851, EP 0 775 698, EP 0 878 469, EP 0 933 376, EP 0 507 691,EP 0 507 692, EP 0 790 243, EP 0 944 624 ; les dérivés de 20 la benzophénone ; les dérivés de 13,13-diphénylacrylate ; les dérivés de benzotriazole ; les dérivés de benzalmalonate ; les dérivés de benzimidazole ; les imidazolines ; les dérivés bis-benzoazolyle tels que décrits dans les brevets EP 0 669 323 et US 2,463,264; les dé-rivés de l'acide p-aminobenzoïque (PABA) ; les dérivés de méthylène bis-(hydroxyphényl benzotriazole) tels que décrits dans les demandes US 5,237,071, US 5,166,355, 25 GB 2303549, DE 197 26 184 et EP 0 893 119 ; et les polymères filtres et silicones filtres tels que ceux décrits notamment dans la demande WO-93/04665 ; les dimères dérivés d'a-alkylstyrène tels que ceux décrits dans la demande de brevet DE 198 55 649. Les agents photoprotecteurs inorganiques sont choisis parmi des pigments ou bien encore 30 des nanopigments (taille moyenne des particules primaires: généralement entre 5 nm et 100 nm, de préférence entre 10 nm et 50 nm) d'oxydes métalliques enrobés ou non comme par exemple des nanopigments d'oxyde de titane (amorphe ou cristallisé sous forme rutile et/ou anatase), de fer, de zinc, de zirconium ou de cérium qui sont tous des agents photoprotecteurs UV bien connus en soi. Des agents d'enrobage classiques sont 35 par ailleurs l'alumine et/ou le stéarate d'aluminium. De tels nanopigments d'oxydes métal- 2903901 13 liques, enrobés ou non enrobés, sont en particulier décrits dans les demandes de brevets EP 0 518 772 et EP 0 518 773. Les agents photoprotecteurs sont généralement présents dans la composition selon 5 l'invention dans des proportions allant de 0,1 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition, et de préférence allant de 0,2 à 15 % en poids par rapport au poids total de la composition. De préférence, le ou les composés antagonistes des canaux calcium seront associés 10 avec au moins un agent dépigmentant et/ou au moins un agent photoprotecteur. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans en limiter la portée. 15 Exemple 1 : mise en évidence des canaux ioniques calcium-dépendants sur mélanocytes -Etude par imagerie digitale quantitative L'étude concerne l'identification et la localisation du canal calcique de type L dans des mélanocytes humains en cultures. 20 L'utilisation de marqueurs immuno-fluorescents spécifiques permet l'identification de ce canal par un système d'imagerie digitale 3D, multispectrale, le système PathfinderTM d'IMSTAR (Brevet FR 00 04411; PCT FR01/00994), permettant les études en multiple marquage fluorescent. 25 Préparation des échantillons Quatre cultures différentes de mélanocytes humains ont été préparées et cultivées sur lame. Les cultures ont duré deux semaines de manière à avoir le maximum de cellules possible. Les propriétés de culture de mélanocytes ne permettent d'obtenir que 100 à 150 cellules analysables par culture. L'ensemble des lames a été fixé avant l'application des 30 anticorps dans du Paraformaldéhyde 10%. Détection par anticorps L'anticorps primaire utilisé pour la détection des canaux a été l'anticorps contre le canal calcique du type L. Pour chaque culture, un couple de lame a été réalisé. 35 Sur une lame, la détection pour le canal de type L a été effectuée. L'anticorps secondaire est l'Alexa 488 (vert). 2903901 14 Analyse et obtention des résultats Les trois clichés de la figure 1 montre la présence de canaux calciques de type L à la sur-face des mélanocytes humains. Exemple 2 : mise en évidence de l'activité dépigmentante de la cinnarizine La cinnarizine a été testée pour son activité sur la mélanogénèse de co-culture de kérati-10 nocytes et de mélanocytes humains normaux. La synthèse de mélanine est évaluée par l'incorporation de thiouracile et l'activité spécifique sur le mélanogénèse est estimée par le rapport de l'incorporation de thiouracile à l'incorporation de leucine rapportée à 100% du témoin. Concentration ( M) Résultats 100 -28% 50 -24% 10 -7% On mesure une diminution significative de la synthèse de mélanine en présence de cinnarizine. Exemple 3 : exemple de composition topique 20 On prépare une crème blanchissante de soin du visage de type émulsion huile-dans-eau, comprenant (% en poids) : cinnarizine 0,005% stéarate de glycérol 2% polysorbate 60 (Tween 60 de ICI) 1% 25 acide stéarique 1,4% triéthanolamine 0,7% carbomer 0,4% fraction liquide du beurre de karité 12% perhydrosqualène 12% 30 antioxydant 0,05% 5 15 2903901 15 - parfum, conservateur qs - eau gsp100% Exemple 4 : exemple de composition topique 5 On prépare un gel dépigmentant pour la peau comprenant (% en poids) : ù 1,4-bis(3-phenylpropyl) piperazine 2% - hydroxypropylcellulose (Klucel H de Hercules) 1% - antioxydant 0,05% - isopropanol 40% 10 ù parfum, conservateur qs - eau gsp100% Exemple 5 : exemple de composition orale On prépare des dragées comprenant (% en poids) : 15 Matières actives mq/dragée Citrate de manganèse 6 Excipient du noyau de la dragée Cellulose mino-cristalline 70 20 EncompressTM 60 Stearate de Magnesium 3 Silice colloïdale anhydre 1 Agent d'enrobage Saccharose 265 25 Gomme laque 5 Talc 61 Polyvidone 6 Dioxyde de titane 2,5 Cire de carnauba 0,4 30 Colorants (E120, E129) 0,1 Ce type de dragée peut être pris 1 à 4 fois par jour. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'au moins un composé antagoniste des canaux calcium en tant qu'agent blanchissant et/ou anti-brunissement de la peau, ledit antagoniste des canaux calciques étant choisi parmi des agents actifs sur la membrane plasmique, complexant le calcium et/ou inhibiteurs de l'entrée du calcium ; des agents actifs à l'intérieur de la cellule intervenant sur la libération des réserves intracellulaires du calcium ; des inhibiteurs de la formation du complexe calcium/calmoduline ; le manganèse et/ou l'un de ses sels ; l'adénosine et ses dérivés ; l'alvérine ou l'un de ses sels ; les composés de formule (I) : (Z)n (I) dans laquelle : *chacun des groupes Z désigne indépendamment un atome de fluor, un radical alkyle linéaire en C1-C6 ou ramifié en C3-C6, un radical alkényle linéaire en C2-C6 ou ramifié en C3-C6, un radical cycloalkyle en C3-C6, un groupe CF3, un groupe OR,, un groupe NR,R2, un groupe COR1, un groupe COOR1, un groupe CONR,R2 ou un groupe NR1COR2 ; *n va de0à5; *A désigne : - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle linéaire en C1-C20 ou ramifié en C3-C20 , - un radical alkényle en C2-C20 linéaire ou en C3-C20 ramifié, - un radical cycloalkyle en C3-C20, lesdits radicaux étant éventuellement substitués par au moins un groupe choisi parmi : un radical oxo, un groupe OR,, un groupe NR,R2, un groupe COR,, un groupe COOR1, un groupe CONR,R2, un groupe NR1COR2, ou un radical phényle éventuellement substitué par un à cinq groupes Z tels que définis ci-dessus, - un radical phényle éventuellement substitué par un à cinq groupes Z tels que définis ci-dessus *B désigne un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire en C1-C6 ou ramifié en C3-C6, un radical alkényle linéaire en C2-C6 ou ramifié en C3-C6, un radical cycloalkyle en C3-C6, un groupe OR,, un groupe NR,R2, un groupe COR,, un groupe COOR1, un groupe CONR,R2 ou un groupe NR,COR2 ; 17 2903901 où R1 et R2 désignent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire en C1-C6 ou ramifié en C3-C6 éventuellement substitué par un radical phényle, un radical alkényle linéaire en C2-C6 ou ramifié en C3-C6, un radical cycloalkyle en C3-C6 ou un radical phényle ; les groupes R1r respectivement R2, pouvant être 5 identiques ou différents les uns des autres ; *les pointillés désignent une double liaison potentielle, étant entendu que A est distinct d'un atome d'hydrogène lorsque cette double liaison est présente, et leurs sels, isomères optiques et solvates ; les dérivés de ((dialkylamino)alcoxy) éthanol de formule (I) : R1. O R3 n0 1 R2 (I) dans laquelle : *R1 et R2 désignent indépendamment : un groupe alkyle linéaire en C1-C10 ou alkenyle linéaire en C2-C10 ou un groupe alkyle ou alkényle ramifié en C3-C10 ; ou un carbocycle comportant de 5 à 7 atomes de carbone ; ou R1 et R2 forment, avec 15 l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle saturé comprenant de 5 à 6 atomes ; *R3 désigne : • un atome d'hydrogène ; ou • un groupe alkyle linéaire en C1-C25 ou alkényle linéaire en C2-C25 ou un groupe al- 20 kyle ou alkényle ramifié en C3-C25, ou un groupe cycloalkyle en C3-C25, éventuelle-ment substitué par au moins un radical choisi parmi : un carbocycle saturé ou insaturé comportant de 5 à 7 atomes de carbone ; un groupe phényle ; un radical OR ; un groupe COOR ; ou un groupe NRR' ; ou • un groupe phényle ; 25 où R et R' désignent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire en C1-C6 ou alkényle linéaire en C2-C6 ou un groupe alkyle ou alkényle rami-fié en C3-C6 ; *n est un entier allant de 1 à 10, ou son sel d'addition avec un acide.. 30 2. Utilisation selon la revendication 1 pour éclaircir et/ou blanchir et/ou uniformiser la cou-leur d'une peau brunie, prévenir la formation et/ou éliminer les taches pigmentaires brunâtres et/ou les taches de sénescence et/ou les éphélides. 10 18 2903901 3. Utilisation d'au moins un composé antagoniste des canaux calcium pour la préparation d'une composition destinée au traitement de désordres de la pigmentation. 5 4. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que la composition est destinée à traiter le mélasma des avant-bras, les mélasmas idiopathiques, les hyperpigmentations associées à la grossesse ou à une contraception oestro-progestative, les puva-lentigines, les hyperpigmentations accidentelles, les hyperpigmentations dues à des leucodermies, le vitiligo. 10 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit composé est utilisé en une quantité représentant de 0,0001% à 25% du poids total de la composition. 15 6. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que ledit dérivé est utilisé en une quantité représentant de 0,001% à 10% du poids total de la composition. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit composé antagoniste des canaux calcium est associé avec au moins un agent 20 dépigmentant et/ou au moins agent photoprotecteur organique et/ou au moins un agent photoprotecteur inorganique. 8. Procédé cosmétique de blanchiment de la peau et/ou du cuir chevelu et/ou des muqueuses comprenant l'ingestion ou l'application sur la peau et/ou du cuir che- 25 velu et/ou des muqueuses d'au moins un composé antagoniste des canaux calcium choisi parmi des agents actifs sur la membrane plasmique, complexant le calcium et/ou inhibiteurs de l'entrée du calcium ; des agents actifs à l'intérieur de la cellule inter-venant sur la libération des réserves intracellulaires du calcium ; des inhibiteurs de la formation du complexe calcium/calmoduline ; le manganèse et/ou l'un de ses sels ; 30 l'adénosine et ses dérivés ; l'alvérine ou l'un de ses sels ; les composés de formule (I) : (Z)n (1) dans laquelle : 2903901 19 *chacun des groupes Z désigne indépendamment un atome de fluor, un radical alkyle linéaire en C1-C6 ou ramifié en C3-C6, un radical alkényle linéaire en C2-C6 ou ramifié en C3-C6, un radical cycloalkyle en C3-C6, un groupe CF3, un groupe OR1, un groupe NR1R2, un groupe COR1, un groupe COOR1, un groupe CONRIR2 ou un 5 groupe NRICOR2 ; *n va de0à5; *A désigne : - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle linéaire en C1-C20 ou ramifié en C3-C20 , 10 - un radical alkényle en C2-C20 linéaire ou en C3-C20 ramifié, - un radical cycloalkyle en C3-C20, lesdits radicaux étant éventuellement substitués par au moins un groupe choisi parmi : un radical oxo, un groupe OR1, un groupe NR1R2, un groupe COR1, un groupe COOR1, un groupe CONRIR2, un groupe NRICOR2i ou un radical phényle 15 éventuellement substitué par un à cinq groupes Z tels que définis ci-dessus, - un radical phényle éventuellement substitué par un à cinq groupes Z tels que définis ci-dessus *B désigne un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire en C1-C6 ou ramifié en C3-C6, un radical alkényle linéaire en C2-C6 ou ramifié en C3-C6, un radical cycloal- 20 kyle en C3-C6, un groupe OR1, un groupe NR1R2, un groupe CORI, un groupe COOR1, un groupe CONRIR2 ou un groupe NRICOR2 ; où R1 et R2 désignent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire en C1-C6 ou ramifié en C3-C6 éventuellement substitué par un radical phényle, un radical alkényle linéaire en C2-C6 ou ramifié en C3-C6, un radical cycloalkyle 25 en C3-C6 ou un radical phényle ; les groupes RI, respectivement R2, pouvant être identiques ou différents les uns des autres ; *les pointillés désignent une double liaison potentielle, étant entendu que A est distinct d'un atome d'hydrogène lorsque cette double liaison est présente, et leurs sels, isomères optiques et solvates ; 30 les dérivés de ((dialkylamino)alcoxy) éthanol de formule (I) : O nO R1 N 1 R2 ,--R3 (I) dans laquelle : *R1 et R2 désignent indépendamment : un groupe alkyle linéaire en C1-C10 ou alkenyle linéaire en C2-CIO ou un groupe alkyle ou alkényle ramifié en C3-C10 ; ou un 20 2903901 carbocycle comportant de 5 à 7 atomes de carbone ; ou R, et R2 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle saturé comprenant de 5 à 6 atomes ; *R3 désigne : 5 • un atome d'hydrogène ; ou • un groupe alkyle linéaire en C1-C25 ou alkényle linéaire en C2-C25 ou un groupe alkyle ou alkényle ramifié en C3-C25, ou un groupe cycloalkyle en C3-C25, éventuelle-ment substitué par au moins un radical choisi parmi : un carbocycle saturé ou insaturé comportant de 5 à 7 atomes de carbone ; un groupe phényle ; un radical OR ; 10 un groupe COOR ; ou un groupe NRR' ; ou • un groupe phényle ; où R et R' désignent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire en C1-C6 ou alkényle linéaire en C2-C6 ou un groupe alkyle ou alkényle rami-fié en C3-C6 ; 15 *n est un entier allant de 1 à 10, ou son sel d'addition avec un acide. 9. Composition comprenant au moins un composé antagoniste des canaux calcium choisi parmi des agents actifs sur la membrane plasmique, complexant le calcium 20 et/ou inhibiteurs de l'entrée du calcium ; des agents actifs à l'intérieur de la cellule inter-venant sur la libération des réserves intracellulaires du calcium ; des inhibiteurs de la formation du complexe calcium/calmoduline ; le manganèse et/ou l'un de ses sels ; l'adénosine et ses dérivés ; l'alvérine ou l'un de ses sels ; les composés de formule (I) : Nom\ (I) 25 dans laquelle : *chacun des groupes Z désigne indépendamment un atome de fluor, un radical alkyle linéaire en C1-C6 ou ramifié en C3-C6, un radical alkényle linéaire en C2-C6 ou ramifié en C3-C6, un radical cycloalkyle en C3-C6, un groupe CF3, un groupe OR,, un groupe NR,R2, un groupe COR,, un groupe COOR1, un groupe CONR,R2 ou un 30 groupe NR,COR2 ; *n va de0à5; *A désigne : - un atome d'hydrogène, (Z)n 21 2903901 - un radical alkyle linéaire en C1-C20 ou ramifié en C3-C20 , - un radical alkényle en C2-C20 linéaire ou en C3-C20 ramifié, - un radical cycloalkyle en C3-C20, lesdits radicaux étant éventuellement substitués par au moins un groupe choisi 5 parmi : un radical oxo, un groupe OR1, un groupe NR1R2, un groupe COR1, un groupe COOR1, un groupe CONRIR2i un groupe NRICOR2, ou un radical phényle éventuellement substitué par un à cinq groupes Z tels que définis ci-dessus, - un radical phényle éventuellement substitué par un à cinq groupes Z tels que définis ci-dessus 10 *B désigne un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire en C1-C6 ou ramifié en C3-C6, un radical alkényle linéaire en C2-C6 ou ramifié en C3-C6, un radical cycloalkyle en C3-C6, un groupe OR1, un groupe NR1R2, un groupe CORI, un groupe COOR1, un groupe CONRIR2 ou un groupe NRICOR2 ; où RI et R2 désignent indépendamment un atome d'hydrogèn, un radical alkyle li- 15 néaire en C1-C6 ou ramifié en C3-C6 éventuellement substitué par un radical phényle, un radical alkényle linéaire en C2-C6 ou ramifié en C3-C6, un radical cycloalkyle en C3-C6 ou un radical phényle ; les groupes RI, respectivement R2, pouvant être identiques ou différents les uns des autres ; *les pointillés désignent une double liaison potentielle, étant entendu que A est dis- 20 tinct d'un atome d'hydrogène lorsque cette double liaison est présente, et leurs sels, isomères optiques et solvates ; les dérivés de ((dialkylamino)alcoxy) éthanol de formule (I) : O rio RI, N 1 R2 R3 (1) dans laquelle : 25 *RI et R2 désignent indépendamment : un groupe alkyle linéaire en C1-C10 ou alkenyle linéaire en C2-C10 ou un groupe alkyle ou alkényle ramifié en C3-C10 ; ou un carbocycle comportant de 5 à 7 atomes de carbone ; ou RI et R2 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle saturé comprenant de 5 à 6 atomes ; 30 *R3 désigne : • un atome d'hydrogène ; ou • un groupe alkyle linéaire en C1-C25 ou alkényle linéaire en C2-C25 ou un groupe alkyle ou alkényle ramifié en C3-C25, ou un groupe cycloalkyle en C3-C25, éventuelle-ment substitué par au moins un radical choisi parmi : un carbocycle saturé ou insa- 22 2903901 turé comportant de 5 à 7 atomes de carbone ; un groupe phényle ; un radical OR ; un groupe COOR ; ou un groupe NRR' ; ou • un groupe phényle ; où R et R' désignent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle 5 linéaire en C1-C6 ou alkényle linéaire en C2-C6 ou un groupe alkyle ou alkényle rami-fié en C3-C6 ; *n est un entier allant de 1 à 10, ou son sel d'addition avec un acide et au moins un composé choisi parmi un agent dépigmentant, un agent desquamant, un 10 agent apaisant et un agent photoprotecteur.