FR 2906252 A1 20080328 FR 0608286 A 20060921 1 PROCEDE DE PREPARATION D'HALOGENURES DE N-ALKYL NALTREXONE La présente invention se rapporte à un procédé de préparation d'halogénures de N-alkyl naltrexone. Les dérivés quaternaires N-alkyle de la naltrexone (une nomenclature de la naltrexone étant (5a)-17-(cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-one ou encore N-cyclopropylmethyl-noroxymorphone) sont connus pour leurs applications thérapeutiques, notamment la N-methyl naltrexone, dont l'utilisation permet d'accompagner un traitement morphinique chez un patient en réduisant de manière significative les effets secondaires indésirables de la morphine et ses dérivés, notamment au niveau du tractus gastrointestinal. Le brevet US 4 176 186 (Boehringer Ingelheim GmbH) décrit des dérivés quaternaires de noroxymorphone ainsi que des procédés de préparations de ceux-ci. Toutefois, les procédés décrits comprennent des conditions, notamment de pression, de quantité nécessaire de réactif, de conversion par échange d'anion sur colonne, non compatibles avec l'application industrielle recherchée. La demande de brevet WO 2004/043964 A2 décrit un procédé à des pressions moins élevées, comprenant l'utilisation d'un système solvant anhydre, notamment la 1-methyl-2-pyrrolidone, mais qui présente toutefois encore des inconvénients en termes d'impuretés dont la nécessaire teneur suffisamment basse conduit inévitablement à un rendement non satisfaisant. II était ainsi d'un intérêt sans cesse croissant de pouvoir disposer d'un procédé permettant de produire à l'échelle industrielle de tels dérivés, dans les meilleures conditions de production (sécurité, environnement) et de rendement. On a maintenant trouvé de manière tout à fait surprenante et inattendue un procédé permettant d'améliorer de manière très avantageuse à la fois les conditions de mise en oeuvre en termes de sécurité, tant pour le personnel que pour l'environnement, et le rendement pour le produit final souhaité, à savoir un halogénure de N-alkyl naltrexone, en particulier le bromure de N-methyl naltrexone. Conformément à l'invention, on peut mettre en oeuvre un procédé comprenant les étapes selon le schéma 1 suivant. 2 2906252 Schémal : N-Methyl Naltrexone , Bromure à partir du Chlorhydrate de Noroxymorphone N-ALKYLATION O-BENZYLATION QUATERNISATION DEBENZYLATION Noroxymorphone,Chlorhydrate Naltrexone Acetone O-Benzyl Naltrexone O-Benzyl N-Methyl Naltrexone,Methylsulfate BnO N~ Br PURIFICATION - 1) Methanol/Eau 2) Acetone/Eau ECHANGE HO HO O O N-methyl Naltrexone bromure 'pure' NP OH CH3SO4- HO Eau N-MethylNaltrexone , Methylsulfate N-Methyl Naltrexone 'ion double' N-Methyl Naltrexone , Bromure 'brute' 2906252 3 Dans ce qui suit, les composés de départ et les réactifs cités pour le procédé selon l'invention, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme 5 du métier. La présente invention a ainsi tout particulièrement pour objet un composé intermédiaire nouveau qui, sans vouloir toutefois être lié à une quelconque théorie, se présente sous forme d'un ion double ayant la formule (I) suivante (qui peut ainsi être dénommé ion double N-methyl naltrexone) : Ce composé nouveau ion double N-methyl naltrexone, de formule (I), peut avantageusement être préparé par un procédé comprenant l'étape consistant 15 à faire réagir du methylsulfate de N-methyl naltrexone en solution aqueuse avec un agent alcalin choisi dans le groupe constitué par le carbonate de sodium (Na2CO3), le carbonate de potassium et les mélanges de ceux-ci, pour un pH de la solution aqueuse compris entre 7 et 10, de préférence entre 9,5 à 9,8 et à une température comprise entre 15 et 30 C, de préférence environ 20 C. 20 La présente invention a également pour objet un procédé de préparation du bromure de N-methyl naltrexone, comprenant au moins les étapes consistant à : (i) faire réagir du methylsulfate de N-methyl naltrexone en solution aqueuse avec un agent alcalin choisi dans le groupe constitué par le carbonate de sodium, le carbonate de potassium et les mélanges de ceux-ci, pour un pH du milieu 25 réactionnel aqueux compris entre 7 et 10, de préférence entre 9,5 à 9,8 et à une température comprise entre 15 et 30 C, de préférence environ 20 C, puis à (ii) faire réagir le produit ainsi obtenu avec de l'acide bromhydrique, de préférence à 48 %, que l'on ajoute, pour un pH du milieu réactionnel aqueux 2906252 4 compris entre 0,5 et 5, de préférence de l'ordre de 1, on maintient de préférence le contact sous agitation pendant encore une heure, pour ainsi obtenir le bromure de N-methyl naltrexone. Selon un mode de réalisation particulier, on peut ajouter du méthanol à la fin 5 de l'étape (ii) décrite ci-dessus, on chauffe le milieu réactionnel à une température comprise entre 50 et 70 C, de préférence environ 60 C, jusqu'à dissolution quasi-totale, puis on sépare par filtration le léger insoluble restant, pour refroidir ensuite le filtrat méthanol/eau, de préférence à environ 0 C, pour y faire cristalliser le bromure de N-methyl naltrexone souhaité. 10 Selon un autre mode de réalisation particulièrement préféré, le produit insoluble obtenu à la fin de l'étape (i) décrite ci-dessus est isolé après essorage, puis placé en suspension dans un mélange méthanol/eau, de préférence 4/1, constituant ainsi le milieu réactionnel aqueux pour l'étape (ii) dans laquelle la réaction avec l'acide bromhydrique, de préférence à 48 %, que l'on ajoute, pour un 15 pH du milieu réactionnel aqueux compris entre 0,5 et 5, de préférence de l'ordre de 3, s'effectue à une température entre 50 et 70 C, de préférence 60 C, jusqu'à dissolution quasi-totale, on sépare ensuite par filtration le léger insoluble restant, pour refroidir ensuite le filtrat de préférence à environ 0 C, pour y faire cristalliser le bromure de N-methyl naltrexone souhaité. 20 La recristallisation dans un mélange méthanol/eau ou l'éventuel lavage du produit isolé (ion double N-méthyl naltrexone) par un solvant organique (méthanol par exemple) permet d'éliminer l'impureté lipophile O-benzyl N-méthyl naltrexone, bromure éventuellement encore présente. Le procédé selon l'invention peut avantageusement comprendre une étape 25 de purification du bromure de N-methyl naltrexone ainsi obtenu, par dissolution dans un mélange acétone/eau, de préférence 80/20, chauffage au reflux, de préférence pendant au moins environ 15 minutes, puis séparation par filtration à chaud, précipitation du bromure de N-methyl naltrexone par mise en contact du filtrat chaud avec de l'acétone chauffée, de préférence à environ 50 C, 30 refroidissement de milieu réactionnel à une température inférieure à 0 C, de préférence -2 C, le bromure de N-methyl naltrexone ainsi précipité étant récupéré par filtration, et séché . Dans le procédé décrit ci-dessous, le methylsulfate de N-methyl naltrexone peut être avantageusement obtenu en soumettant du methylsulfate de O-benzyl Nmethyl naltrexone à une étape d'hydrogénation. 2906252 5 Cette étape d'hydrogénation peut avantageusement être réalisée comme décrit à l'exemple 1 ci-après, et d'une manière plus générale en soumettant du methylsulfate de O-benzyl N-methyl naltrexone, sous forme d'une solution aqueuse, à une hydrogénation sur charbon palladié à 5%, le milieu réactionnel étant porté à 5 une température comprise entre 30 et 50 C, de préférence 40 C, sous une pression d'environ 2,5 bars d'hydrogène, pendant environ au moins 2 heures pour une O-débenzilation complète. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi et le système catalytique éliminé par filtration. Le produit obtenu peut avantageusement ne pas être isolé ce qui permet 10 d'éviter tout contact avec le diméthylsulfate résiduaire (produit très toxique). Dans le procédé selon l'invention, le methylsulfate de O-benzyle N-methyl naltrexone peut être avantageusement obtenu en faisant réagir du O-benzyl naltrexone avec du dimethylsulfate, dans de l'acétone, en présence d'hydrogénocarbonate de sodium, le milieu réactionnel étant porté au reflux 15 pendant un temps suffisant, de préférence au moins environ 72 heures, pour une disparition acceptable du composé O-benzyl naltrexone, le suivi de la réaction pouvant être réalisé de manière connue par exemple par un suivi HPLC. La présente invention a également pour objet le composé nouveau intermédiaire methylsulfate de O-benzyl N-methyl naltrexone, ainsi obtenu. 20 En particulier, le groupe protecteur benzyle sur oxygène phénolique a tout particulièrement un double intérêt : clivage sans introduction et formation de produit ionique seul l'hydrogène est utilisé et le toluène formé est facilement éliminé ; l'hydrogénation permet de réduire la quantité de 7,8 didéhydro N-Méthyl 25 Naltrexone (cétone conjuguée indésirable) dans le produit final après hydrogénation de la double liaison. Dans le procédé selon l'invention, le O-benzyl naltrexone peut être avantageusement obtenu par réaction de chlorhydrate de naltrexone, ou de naltrexone base, avec du bromure de benzyle, dans de l'acétone, en présence de 30 carbonate de potassium, le milieu réactionnel étant porté au reflux, à une température de préférence de l'ordre de 60 C, pendant environ 2 heures, puis on refroidit à température ambiante (environ 20 C) pour ensuite filtrer, éventuellement laver à l'acétone, et on évapore l'acétone du filtrat pour obtenir le composé souhaité sous forme d'une huile. De préférence, on reprend cette huile par exemple dans du 35 dichlorométhane et on lave par exemple avec de la soude diluée (3%). 2906252 6 Cette extraction liquide en milieu basique permet d'éliminer totalement la naltrexone résiduaire non benzylée et d'éviter la formation du l'impureté 3-0- méthyl N-Méthyl Naltrexone dans l'étape d'alkylation / quaternisation. Le produit peut avantageusement ne pas être isolé ce qui permet d'éviter la 5 manipulation d'un milieu contenant du bromure de benzyle, produit lacrymogène et toxique. Enfin, dans le procédé selon l'invention, le chlorhydrate de naltrexone ou la naltrexone base peut être avantageusement obtenu par réaction de chlorhydrate de noroxymorphone avec du brométhyl cyclopropane, dans du diméthylacétamide, en 10 présence d'hydrogénocarbonate de sodium, le milieu réactionnel étant chauffé à une température comprise entre 60 et 75 C, de préférence entre 65 et 69 C, comme décrit par exemple à l'étape 1 du procédé de l'exemple 1. Les exemples suivants sont destinés à illustrer la présente invention, de manière non limitative, et ne sauraient donc être interprêtés comme pouvant en 15 restreindre la portée. Exemple 1 : Préparation de bromure de N-méthvl Naltrexone 1.1 Préparation de Naltrexone base brute (Etape 1 ; N-Alkylation) 20 Dans un réacteur de 500 ml équipé d'un condenseur et d'une agitation mécanique, sont introduits successivement 100g (0,27 mol) de chlorhydrate de noroxymorphone, 80,8g (0,96 mol; 3,55 eq.),d'hydrogénocarbonate de sodium et 300ml de Diméthylacétamide. Le milieu réactionnel est chauffé entre 65 C et 69 C. A la fin du dégagement gazeux observé, (environ 10 mn) 35 ml de 25 brométhyl cyclopropane (0,44 mol ; 1,6 eq) sont introduits en 30 mn en maintenant la température à 69 C. La N- Alkylation est complète en environ 6 h et l'avancement de la réaction est contrôlé par analyse HPLC (tenue résiduaire en noroxymorphone inférieure ou égale à 0.5%). Le milieu réactionnel est refroidi à 50 C puis coulé sous agitation en 30 1 heure dans un mélange de 1000 ml d'eau et 100g de chlorure de sodium préalablement chauffé à 50 C. Le pH est ajusté à 8,6-9 par addition de 8 ml de soude à 30%. Le produit obtenu est isolé par filtration à 15 C et séché en étuve sous vide à 50 C pendant 14 h. 35 On obtient finalement 86 g de Naltrexone brute (Rendement : 88,6%) 2906252 7 (conforme en HPLC par rapport au standard et conforme en structure RMN 'H, 13C, masse). 5 9 A A o 17 8 7 (Il) 5 RMN 'H : (ppm ; 0,01 ppm) : 0,45 à 0,65 (2H, CH2 (20/21), massif) ; 0,41 et 0,66 (2H, CH2 (20/21), deux multiplets) ; 1,11 (1H , CH (19), multiplet) ; 1,47 et 2,72 (2H, CH2(15), multiplet et td) ; 1,50 et 2,05 (2H, CH2 (8), deux multiplets); 2,10 et 3,03 (2H, CH2 (7), deux multiplets); 2,48 et 3,03 (2H, CH2 (16), deux multiplets); 2,97 et 3,32 (2H, CH2(18), deux multiplets) ; 4,02 (1H, CH (9), doublet ; J = 6,0 H2) 10 0,5 Hz) ; 5,04 (1H, CH (5), singulet) ; 6,71 (1H, CH(2), doublet ; J = 8 Hz 0,5 Hz) ; 7,11 (1H, COH (14), singulet) ; 9,05 (1H, NH, singulet) ; 9,05 (1H, COH (3), singulet). RMN 13C (ppm 0,1 ppm) : 2,6 et 5,0 (C20 et C21) ; 5,6 (C19) ; 22,8 (C10) ; 15 Masse (ionisation chimique (M + H)+ = 342,2 1.2 Préparation de O-Benzyle Naltrexone (Etape 2 ; O-Benzylation) 20 Dans un réacteur de 50 ml équipé d'un condenseur et d'une agitation mécanique sont ajoutés successivement 5,0g ( 0,014 mol)de Naltrexone, chlorhydrate (la base peut être utilisée) 5,0g ( 0,036 mol ; 2,58 eq) de carbonate de potassium et 25 ml d'acétone. 2,6 g (0,015 mol; 1,08 eq.) de bromure de benzyle sont ajoutés ensuite en 10 mn à 20 C sous agitation. Le milieu réactionnel 25 est chauffé à reflux (60 C) pendant 2 h puis refroidi à 20 C et filtré. Le gâteau de filtration est lavé avec 2 fois 25 ml d'acétone. L'acétone est évaporée sous vide et l'huile résiduelle est reprise dans 40 ml, de dichlorométhane puis lavée par 3 fois 25 ml de soude diluée (3%). 27,1 (C15) ; 30,6 (C8), 35 (C7) ; 46 (C16) ; 48,5 (C13) ; 56,6 (C18) ; 60,8 (C9) ; 69,7 (C14) ; 88,5 (C5) ; 118,0 (C2) ; 119,7 (Cl) ; 120,4 (Cl 1) ; 127,8 (C12) ; 140,1 (C4) ; 143,5 (C6). 2906252 8 Cette extraction liquide en milieu basique permet d'éliminer totalement la naltrexone résiduaire non benzylée et d'éviter la formation du l'impureté 3-0-méthyl N-Méthyl Naltrexone dans l'étape 3 de quaternisation. Après décantations et extractions la solution chlorométhylènique est 5 concentrée jusqu'à absence de distillation puis engagée au stade suivant sans purification supplémentaire. Le produit n'est pas isolé pour éviter la manipulation d'un milieu contenant du bromure de benzyle qui est un produit lacrymogène et toxique. 10 1.3 Préparation de méthylsulfate de N-méthyl O-benzyle naltrexone (étape 3 : N-méthylation, quaternisation) L'huile obtenue au stade précédent est dissoute dans 20 ml d'acétone puis coulée à 20 C sous agitation dans un réacteur sec de 50 ml contenant 1,3g (0,015 mol; 1,08 eq.) d'hydrogénocarbonate de sodium ; 6,7 g (0,053 mol; 3,53 eq.) de 15 diméthylsulfate sont introduits ensuite en 10 min. Le milieu réactionnel est chauffé sous agitation à reflux pendant 72 h minimum jusqu'à disparition totale de la O-benzyl Naltrexone (suivi HPLC). Le milieu réactionnel est refroidi à 20 C puis filtré. Le gâteau de filtration est lavé avec 2 fois (10 ml) d'acétone, puis mise en 20 solution basique (NaHCO3 ou NaOH). Ce filtrat est stocké à 20 C pour engagement au stade suivant sans isolement. Le produit n'est pas isolé pour éviter la manipulation d'un produit contenant du diméthylsulfate. De même le gâteau de filtration (NaHCO3 + reliquat diméthylsulfate) est dissout sur filtre sans isolement avec un milieu basique de 25 façon à détruire le diméthylsulfate et former du méthylsulfate de sodium (non toxique). 1.4 Préparation de méthylsulfate de N-méthyl naltrexone (étape 4 : 0-débenzylation) 30 La solution acétonique précédente est concentrée au tiers avant d'ajouter 100 ml d'eau et de poursuivre la distillation sous vide jusqu'à élimination de l'acétone Après refroidissement à 20 C, la solution précédente est ajoutée à (0,3 g) de charbon palladié à 5%. 35 Le milieu réactionnel est alors porté à 40 C. Des séquences de purge (N2 / 2906252 9 H2) sont faites avant établissement d'une pression de 2,5 bars d'hydrogène. La O-Débenzylation est complète après environ 2 h suivi HPLC avec (teneur en N-Méthyl O-benzyl Naltrexone, méthylsulfate inférieur à 0.5%). Le milieu réactionnel est refroidi à 20 C et filtré pour éliminer le catalyseur. 5 La solution aqueuse de N-Méthylnaltrexone, méthylsulfate ainsi obtenue est engagée directement dans le stade suivant. Le groupe protecteur benzyle sur oxygène phénolique à un double intérêt : clivage sans introduction et formation de produit ionique seul l'hydrogène est utilisé et le toluène formé est facilement éliminé. 10 l'hydrogénation permet de réduire la quantité de 7,8 didéhydro N-Méthyl Naltrexone (cétone conjuguée donc structure alerte) dans le produit final après hydrogénation de la double liaison. Le produit n'est pas isolé pour éviter le contact avec le diméthylsulfate résiduaire (produit très toxique). 15 1.5 Préparation de bromure de N-méthyl naltrexone (étape 5 : échange méthyl sulfate / bromure) 1.5.1 Ion double N-méthyl naltrexone (isolement de ce composé) La solution aqueuse du stade 4 est concentrée sous vide jusqu'à obtenir un 20 volume résiduel de 30 ml, on introduit ensuite 1g de Na2CO3 jusqu'à obtention d'un pH de l'ordre de 9,5 à 9,8 (pH naturel du carbonate de sodium dans l'eau). Le milieu réactionnel est maintenu à 20 C sous agitation pendant l heure. L'utilisation du carbonate de sodium dans cette étape permet en particulier de détruire le diméthylsulfate après 1 minute de contact. 25 L'insoluble formé est essoré et il apparaît ainsi qu'un ion double N-méthyl naltrexone peut exister dans ces conditions de pH particulières (avec l'utilisation de du carbonate de sodium Nat CO3) 1.5. 2 Bromure de N-méthyl naltrexone L'insoluble précédent est placé en suspension dans 20 ml d'un mélange 30 (4/1) MeOH / eau, de l'acide Bromhydrique est ajouté (q.s.p pH=3) puis le milieu réactionnel est porté à 60 C jusqu'à dissolution quasi totale. Le léger insoluble (N-Méthyl Naltrexone non dissoute) est filtré puis le filtrat est refroidi à 0 C. Le bromure de N-méthyl naltrexone brut cristallise au refroidissement, il est ensuite essoré. 35 La recristallisation dans un mélange méthanol/eau ou l'éventuel lavage du 2906252 10 produit isolé ( ion double ) par un solvant organique (méthanol par exemple) permet d'éliminer l'impureté lipophile O-benzyl N-méthyl naltrexone, bromure. 1.6 Préparation de bromure de N-méthyl naltrexone pure (étape 6: 5 recristallisation dans acétone / eau) Dans un réacteur de 50 ml équipé d'un condenseur, sont introduits successivement 5,6 g de N-Méthyl naltrexone, bromure brute (sèche), 7,5 ml d'eau et 22 ml d'acétone (soit 5 volumes du mélange 80:20 acétone/eau). Le milieu est porté à reflux pendant 15 min. Le trouble (N-méthyl Naltrexone, Br non dissoute) est 10 filtré à chaud (60 C) et le filtrat chaud est versé sur 10 ml d'acétone à 50 C. Le produit précipite en solution, la solution est refroidie à -2 C et le précipité filtré. Le produit est séché sous vide à 20 C pendant 48 h. On obtient finalement 4,3g de N-Méthyl Naltrexone, Bromure pur (rdt 76% 15 par rapport à N-méthyl Naltrexone bromure brut et 70% par rapport à Naltrexone, HCI de départ). 20 Caractéristiques physiques : P fusion : (DSC) : 262 C RMN 1H (ppm, 0,01) : identique à Naltrexone sauf 3,7 (3H, C(22) singulet) ; 13C (ppm +0,01) identique à Naltrexone sauf 58 (C (22)). 25 Masse : (ionisation chimique) : (M+H) = 356,3. En tous points conformes avec les données de la littérature. 2906252 11 Exemple 2: Préparation de bromure de N-méthyl naltrexone (étape 5: échanqe méthyl sulfate / bromure, variante sans isolement de l'intermédiaire La solution aqueuse de l'étape 4 de l'exemple 1 est concentrée sous vide jusqu'à obtenir un volume résiduel de 30 ml, 1 g de Na2CO3 est introduit ensuite 5 jusqu'à obtention d'un pH de l'ordre de 9,5 à 9,8 (pH naturel du carbonate de sodium dans l'eau). Le milieu réactionnel est maintenu à 20 C sous agitation pendant 1 heure puis ajoute en 1 heure 2,1 ml d'acide bromhydrique 48% sont jusqu'à un pH de l'ordre de 1 et maintient le contact sous agitation pendant 1 heure supplémentaire. 10 L'insoluble du milieu réactionnel est essoré, et ce gâteau est lavé avec 10 ml d'acétone puis sécher en étuve sous vide (10 mm Hg) à 40 C pendant 12 h. On obtient 9,35 g d'un mélange de bromure de N-méthyl naltrexone brut et de sels minéraux (NaBr et Me SO4 Na ; titre en bromure de N-méthyl naltrexone brut : 50%). 15 Exemple 3: Préparation de bromure de N-méthyl naltrexone (étape 5: échanqe méthyl sulfate / bromure, variante sans isolement de l'intermédiaire, avec McOH) 20 A l'étape 5 du procédé de l'exemple 1, on ajoute après traitement par HBr 40 ml de méthanol puis on porte l'ensemble à 60 C jusqu'à dissolution quasi totale. Le léger insoluble (N-Méthyl Naltrexone Bromure non dissoute) est filtré. Le filtrat (mélange MeOH / H2O) est refroidi à 0 C. Le bromure de MNTX brut cristallise au refroidissement puis est essoré. 25 L'avantage majeur de cette variante est la solubilisation de sels minéraux (NaBr, CH3SO4Na) dans le mélange méthanol/eau alors que NaBr est faiblement soluble dans le mélange éthanol/eau. 30 35 REVENDICATIONS 1. Ion double N-methyl naltrexone, de formule : 2. Procédé de préparation du composé ion double N-methyl naltrexone, tel que défini à la revendication 1, comprenant l'étape consistant à faire 10 réagir du methylsulfate de N-methyl naltrexone en solution aqueuse avec un agent alcalin choisi dans le groupe constitué par le carbonate de sodium, le carbonate de potassium et les mélanges de ceux-ci, pour un pH du milieu réactionnel aqueux compris entre 7 et 10. 3. Procédé de préparation du bromure de N-methyl naltrexone, comprenant 15 au moins les étapes consistant à : (i) faire réagir du methylsulfate de N-methyl naltrexone en solution aqueuse avec un agent alcalin choisi dans le groupe constitué par le carbonate de sodium, le carbonate de potassium et les mélanges de ceux-ci, pour un pH du milieu réactionnel aqueux compris entre 7 et 20 10, puis à (ii) faire réagir le produit ainsi obtenu avec de l'acide bromhydrique que l'on ajoute, pour un pH du milieu réactionnel aqueux compris entre 0,5 et 5 et ainsi obtenir le bromure de N-methyl naltrexone. 4. Procédé selon la revendication 3, dans lequel on ajoute du méthanol à la 25 fin de l'étape (ii), on chauffe le milieu réactionnel à une température comprise entre 50 et 70 C, puis on sépare par filtration l'insoluble restant, pour refroidir ensuite le filtrat dans lequel cristallise le bromure de N-methyl naltrexone souhaité. 2906252 13 5. Procédé selon la revendication 3, dans lequel le produit insoluble obtenu à la fin de l'étape (i) est isolé après essorage, puis placé en suspension dans un mélange méthanol/eau, constituant ainsi le milieu réactionnel aqueux pour l'étape (ii) dans laquelle la réaction avec l'acide bromhydrique s'effectue à une température entre 50 et 70 C, on sépare ensuite par filtration l'insoluble restant, pour refroidir ensuite le filtrat dans lequel cristallise le bromure de N-methyl naltrexone souhaité. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 5, dans lequel on soumet le bromure de N-methyl naltrexone ainsi obtenu à une étape de purification par dissolution dans un mélange acétone/eau, chauffage au reflux puis séparation par filtration à chaud, précipitation du bromure de N-methyl naltrexone par mise en contact du filtrat chaud avec de l'acétone chauffée, refroidissement de milieu réactionnel à une température inférieur à 0 C, le bromure de N-methyl naltrexone ainsi précipité étant récupéré par filtration. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 6, dans lequel le methylsulfate de N-methyl naltrexone est obtenu en soumettant du methylsulfate de O-benzyl N-methyl naltrexone à une étape d'hydrogénation. 8. Procédé selon la revendication 7, dans lequel le methylsulfate de 0-benzyle N-methyl naltrexone est obtenu en faisant réagir du O-benzyl naltrexone avec du dimethylsulfate, dans de l'acétone, en présence d'hydrogénocarbonate de sodium, le milieu réactionnel étant porté au reflux pendant un temps suffisant pour une disparition acceptable du composé O-benzyl naltrexone. 9. Methylsulfate de O-benzyl N-methyl naltrexone. 10. Procédé selon la revendication 8, dans lequel le O-benzyl naltrexone est obtenu par réaction de chlorhydrate de naltrexone, ou de naltrexone base, avec du bromure de benzyle, dans de l'acétone, en présence de carbonate de potassium, le milieu réactionnel étant porté au reflux, puis on refroidit pour ensuite filtrer, et on évapore l'acétone du filtrat pour obtenir le composé souhaité sous forme d'une huile. 11. Procédé selon la revendication 10, dans lequel le chlorhydrate de naltrexone ou la naltrexone base est obtenu par réaction de chlorhydrate 35 de noroxymorphone avec du brométhyl cyclopropane, dans du 2906252 14 diméthylacétamide, en presence d'hydrogénocarbonate de sodium, le milieu réactionnel étant chauffé à une temperature comprise entre 60 et 75 C. 5