FR 2904554 A1 20080208 FR 0705655 A 20070802 --> LIPIDES MOLECULAIRES HETEROGENES CYTOTROPES (LMHC) , PROCEDE DE PREPARATION, ET METHODES DE TRAITEMENT DE PATIENTS PORTEURS DE CANCERS MULTIPLES Arrière-plan technique Domaine de l'invention Les lipides moléculaires hétérogènes cytotropes (LMHC) pénètrent dans des cellules cancéreuses ciblées de manière à provoquer la mort programmée de la cellule cancéreuse (apoptose cancéreuse). Par ailleurs, les LMHC ont produit une angiogenese anti-cancéreuse et induit une augmentation de la fonction immunitaire. Description de la technique apparentée Les phosphatides sont connus pour former de petites capsules multicouches lorsqu'ils sont dispersés dans l'eau, et il a été découvert que, dans une vésicule multicouche, les différentes couches bimoléculaires de lipides sont séparées par de l'eau, l'épaisseur de chaque couche étant d'environ 40 Â. Une capsule de ce type, formée de microparticules et ayant une structure semblable à une biomembrane, est appelée un liposome. Etant donné que les liposomes forment des structures creuses hydrophiles et/ou lipophiles, celles-ci sont aptes à envelopper des molécules et des ions qui sont solubles dans l'eau ou dans un lipide. En raison de ces caractéristiques spécifiques, les liposomes peuvent être utiles comme véhicules, en particulier pour des substances -->pharmaceutiques. Par ailleurs, les liposomes peuvent altérer le mécanisme du métabolisme des substances pharmaceutiques et transporter sélectivement une substance pharmaceutique vers la cible , pour la libérer ensuite dans le site approprié des tissus à traiter. Ainsi, la toxicité vis-à-vis des cellules normales peut être réduite et l'effet curatif, à savoir l'attaque sur les cellules délétères, peut être considérablement amélioré. De plus, il existe une autre propriété spécifique en ce que la substance pharmaceutique enveloppée par le liposome peut être lentement libérée dans des sites locaux, qu'elle entre dans la circulation sanguine ou qu'elle se combine avec des cellules et des tissus, pénétrant même dans les cellules par pinocytose. Avec le mécanisme de libération lent des liposomes, la demi-vie de la substance pharmaceutique active est prolongée, et l'effet thérapeutique- est à l'évidence amélioré. Par ailleurs, les liposomes sont fabriqués à partir de phosphatides et de cholestérols naturels, de faible toxicité, dépourvus d' immunogènes et dotés de propriétés de biocompatibilité et de biodégradabilité appropriées. Dans la technique apparentée, des liposomes ont été formés à partir de phosphatides en tant que matière du squelette et additifs. Les phosphatides sont des composés amphotères possédant des radicaux hydrophiles et lipophiles, et comprennent des phosphatides naturels (lécithine et lécithine de soja) et des phosphatides synthétiques (tels que la phosphatidylcholine, la dipalmitoylphosphatidylcholine et la distéarylphosphatidylcholine) . Ces phosphatides comportent deux chaînes hydrophiles. Dans l'eau, ils forment des liposomes formés de couches bimoléculaires, quelle que soit la structure du radical hydrophile. Les additifs utilisés ont été, par exemple, le -->cholestérol, l' octadécamine et le phosphatidate, etc. Bien que le cholestérol est utile pour réguler la fluidité et la perméabilité d'une couche bimoléculaire, le cholestérol n'est pas sain pour l'homme. L' octadécamine et le phosphatidate peuvent être utilisés pour altérer les charges électriques super icielles d'un liposome. Les constituants d'un liposome polyphasique peuvent être un phosphatide, l'acide oléique, le cholestérol et des agents tensioactifs non ioniques tels que la PVP (polyvinylpyrrolidone) . Les liposomes sont connus comme véhicules de médicaments et modèles de biomembranes ; leurs procédés de préparation sont également connus. Les liposomes polyphasiques sont formés après que les phosphatides entrent en contact avec l'eau. La formation des liposomes est due à l'action du groupe polaire et du groupe hydrophobe des phosphatides qui conduit à la formation de couches polybimoléculaires ayant une structure spherique de type fermé. La couche d'eau s'insère entre les couches bimoléculaires lorsque les médicaments hydrosolubles sont enveloppés dedans, les substances pharmaceutiques liposolubles étant enveloppées dans les couches bimoléculaires. De nombreux facteurs tels que les caractéristiques de surface, la dimension des particules, les différences de formes, les charges électriques superficielles du liposome, peuvent affecter la stabilité in vivo et les pourcentages de substance pharmaceutique encapsulée. Ces facteurs dépendent des constituants des phosphatides et des procédés de préparation. Cependant, les propriétés chimiques des phosphatides comportant une chaîne d'acide gras insaturée, telle que la lécithine et la lécithine de soja, rendent les liposomes susceptibles de présenter une stabilité insuffisante. Les phosphatides sont sensibles à l'oxydation et à l'hydrolyse. -->Ainsi, des peroxydes tels que le propane-diol et le lysophosphatide sont produits. L'oxydation de la lécithine conférera à la membrane formée une fluidité réduite, une stabilité accrue et une charge électrique négative. La fuite des médicaments sera ainsi favorisée de sorte que la rétention des médicaments sera réduite et le liposome aura tendance à former des agrégats et à précipiter, produisant ainsi de la toxicité. C'est pourquoi il serait avantageux que la lécithine utilisée comme matériau de la membrane ait une pureté élevée et un indice d'oxydation inférieur à 0,2. Dans la préparation de liposomes, il est difficile d'encapsuler une grande quantité de médicament. Par exemple, lorsque la liposolubilité et l' hydrosolubilité de la substance pharmaceutique sont toutes les deux faibles, la quantité de médicament encapsulée sera réduite. Lorsque la molécule de médicament est petite et percole aisément, la quantité de médicament encapsulée sera également plus faible. En conséquence, les liposomes de la technique antérieure s'avèrent dépourvus d'une stabilité suffisante pour délivrer des substances associées à des schémas thérapeutiques rigoureux. En particulier, des véhicules appropriés au transport des molécules médicamenteuses contre le cancer sont fortement désirés. Présentement, le traitement médical acceptable des différentes formes de cancer comprend : la chirurgie, la chimiothérapie, la radiothérapie et les thérapies biologiques. Les progrès récents de la biotechnologie ont conduit à une compréhension améliorée des différentes fonctions biologiques qui contrôlent la prolifération des cellules malignes et des défauts génétiques particuliers qui peuvent conduire à la prolifération d'une tumeur. -->Les médicaments chimiothérapeutiques sont destinés à détruire les cellules cancéreuses, mais ils sont largement non sélectifs dans leur éradication des cellules de l'organisme. La recherche se concentre actuellement sur des médicaments qui sont capables de tuer sélectivement les cellules cancéreuses et qui présentent une moindre toxicité vis-à-vis des cellules normales. En conséquence, la technique des liposomes représente une technologie avancée qui peut être utilisée pour créer de nouvelles thérapies anticancéreuses. RESUME DE L' INVENTION En conséquence, un objet de la présente invention est de surmonter les inconvénients associés à la technologie des liposomes de la technique antérieure. L'invention concerne, en partie, des formulations pharmaceutiques formées à partir de Lipides Moléculaires Hétérogènes Cytotropes (LMHC). Dans l'invention, les LMHC produisent une angiogenese anticancéreuse et induisent une augmentation de la fonction immunitaire. Des résultats expérimentaux ont démontré les avantages suivants du traitement par les LMHC : non toxicité, taux de réponse élevé, excellente qualité de vie, et taux de survie élevé des patients.. Les protocoles d'application comprennent l'injection locale, la perfusion intra-artérielle et intraveineuse afin de traiter les cancers du foie, du poumon, de la peau, du sein, le gliome cérébral, le cancer colorectal, le cancer de l'estomac, les cancers de la tête et du cou, la leucémie, le lymphome malin, le sarcome, le mélanome malin, le myélome, les cancers métastasés, etc. Dans l'invention, les LMHC ont démontré leurs effets anticancéreux, et des tests approfondis ont confirmé leur -->stabilité. L'induction du suicide des cellules tumorales par l'intermédiaire de la mort cellulaire programmée (apoptose) a été largement utilisée pour étudier le mécanisme de contrôle de la prolifération des tumeurs. Les études de ce mécanisme ont confirmé que les LMHC sont aptes à induire la mort programmée des cellules cancéreuses (apoptose cancéreuse) . Les LMHC manifestent une spécificité relativement élevée pour les cellules tumorales associée à une cytotoxicité relativement faible pour les cellules normales, comme le démontrent des expériences in vi tro et in vivo . Dans l'invention, les LMHC se sont avérés sûrs à une dose cliniquement efficace (basée sur des études pharmacologiques in vi tro et in vivo) chez des sujets humains normaux dans des études cliniques de Phase I. Il faut comprendre que la description générale qui précède et la description détaillée qui suit sont exemplaires et explicatives et sont destinées à permettre une compréhension plus approfondie de l'invention revendiquée. DESCRIPTION DETAILLEE Des Lipides Moléculaires Hétérogènes Cytotropes (LMHC) ont été décrits dans le brevet américain 5 260 067, délivré le 9 novembre 1993. Le brevet américain 5 260 067 ne présente pas les différents ingrédients, acides gras insaturés et acides gras saturés. La présente invention, toutefois, élucide tous les ingrédients, acides gras insaturés et acides gras saturés, de manière à permettre d'obtenir aisément des LMHC efficaces et contrôler leur qualité. Dans la présente invention, le procédé de préparation est plus simple que les procédés de la technique antérieure, offrant ainsi des procédés de préparation -->améliorés et des économies d'énergie, de coût et de temps. Par ailleurs, aucune méthode de traitement des patients cancéreux n'est présentée dans le brevet américain 5 260 067 car aucun essai clinique formel n'avait encore été mené sur ces substances à l'époque. Dans la présente invention, les LMHC ont été utilisés pour traiter 592 patients cancéreux en clinique. Les résultats ont confirmé les avantages des LMHC, y compris l'absence de toxicité, le taux de réponse élevé, l'excellente qualité de vie, et le taux de survie élevé des patients. Les protocoles d'application comprennent l'injection locale, la perfusion intra-artérielle et intraveineuse afin de traiter les cancers du foie, du poumon, de la peau, du sein, le gliome cérébral, le cancer colorectal, le cancer de l'estomac, les cancers de la tête et du cou, la leucémie, le lymphome malin, le sarcome, le mélanome malin, le myélome, les cancers métastasés, etc. Suite au développement des LMHC, de nouvelles compositions pharmaceutiques, de nouveaux procédés de préparation, et de nouvelles méthodes de traitement de patients porteurs de cancers multiples ont été développés. De nombreuses études ont été conduites dans des essais sur des cellules, des animaux, pré-cliniques et cliniques. Les résultats ont montré que les LMHC, en tant que missile moléculaire biologique, peuvent aisément pénétrer dans les cellules cancéreuses cibles pour provoquer la mort programmée des cellules cancéreuses (apoptose cancéreuse) . Par ailleurs, les LMHC ont produit une angiogenese anticancéreuse et induit une augmentation de la fonction immunitaire. Les LMHC ont été utilisés pour traiter 592 patients cancéreux dans des essais cliniques. Les résultats ont confirmé les avantages suivants du traitement par les LMHC : absence de toxicité, taux de réponse élevé, excellente qualité de vie et taux de survie élevé des patients. Les protocoles d'application comprenaient -->l'injection locale, la perfusion intra-artérielle et la perfusion intraveineuse dans le traitement de cancers du foie, du poumon, de la peau, du sein, du gliome cérébral, du cancer colorectal, du cancer de l'estomac, de cancers de la tête et du cou, de la leucémie, du lymphome malin, du sarcome, du mélanome malin, du myélome, de cancers métastasés, etc. En considérant les définitions des LMHC, cytotrope signifie que les lipides ont une affinité pour les cellules, en particulier pour la structure membranaire des cellules cancéreuses. Le terme hétérogène indique la similitude des propriétés physiques, chimiques et biologiques des lipides à celles des membranes des cellules cancéreuses. Le terme moléculaire suggère la dimension moléculaire des lipides (masse moléculaire d'environ 300), dont les dimensions sort d'environ (20-30) X (8-10) X ( 4-6) Â, ce qui est inférieur à 1/10 de la taille d'un liposome de la technique apparentée. Ainsi, cet ultra-micro-missile évite le problème de la formation d'obstacles à la circulation capillaire systémique en entrant dans une veine. Ce problème a été constaté pour les liposomes de taille moyenne. Le terme lipides décrit la structure de la composition moléculaire et les effets thérapeutiques fournis par l'invention, ces caractéristiques étant différentes de celles des liposomes classiques. En conséquence, les LMHC constituent un médicament anticancéreux nouveau et unique qui présentent un tropisme actif vers la membrane des cellules cancéreuses, dans lesquelles ils pénètrent, et une capacité d'absorption idiosyncrasique relativement élevée par les cellules cibles. Une formulation typique de LMHC de l'invention est la suivante : -->9-12 % en poids d' acide arachidonique ; 5-7 % en poids d' acide linolénique ; 12-26 % en poids d'acide docosahexaénoique ; 8-14 % en poids d'acide eïcosapentaénoique ; 30-38 % en poids d'acide oléique ; 8-15 % en poids d'acide palmitique ; 4-10 % en poids d'acide stéarique ; 0,7-1,5 % en poids de vitamine A ; 0,3-1 , 0 % en poids de vitamine D ; 0,8-3,1 % en poids de vitamine E ; et 0,5-2,1 % en poids de squalène. Le procédé de préparation est le suivant : Les LMHC sont préparés en homogénéisant les composés énumérés ci-dessus. Ils sont préparés en deux types de produits médicinaux : (1) 100 grammes de LMHC sont mélangés avec 2000 ml d'eau stérile pour injections, de manière à obtenir 100 mg de LMHC par ampoule de 2 ml ; (2) 100 grammes de LMHC sont mélangés avec 4000 ml d'eau stérile pour injections, de manière à obtenir 250 mg de LMHC par ampoule de 10 ml. Les étapes suivantes sont utilisées pour préparer les deux produits médicinaux. 1. Mélanger et secouer intimement. 2. Ajouter du carbone activé. -->3. Chauffer le mélange à 100°C et laisser bouillir pendant 15-30 minutes. 4. Refroidir à 15-30°C. 5. Filtrer le mélange sur une membrane de 0,45 μm, centrifuger et filtrer sur une membrane' de 0,22 μm, de manière à obtenir les deux types de produits médicinaux sous forme de solutions limpides. Les méthodes de traitement de cancers multiples sont les suivantes : Injection locale. Les patients atteints de cancers visibles ont été traités par 35-70 mg/cm 2 (superficie de la tumeur), 2-3 fois par semaine, par cycles de 3 à 4 semaines répétés après 2-4 semaines de repos ; les patients atteints d'une tumeur cérébrale ont été traités par 1,4-1,8 mg/cm 3 (de volume tumoral) , 3-4 fois par semaine, par cycles de 4 semaines répétés après 2-4 semaines de repos. Perfusion intra-artérielle. Les patients porteurs de cancers du foie et de l'estomac ont été traités par 7-14 mg/kg une fois par jour, 7 fois par semaine, par cycles de 25-30 jours répétés après une période de repos de 2-4' semaines ; les patients porteurs de cancers du côlon et du rectum ont été traités par 7-10 mg/kg une fois par jour, 7 fois par semaine, par cycles de 10-15 jours répétés après une période de repos de 2-4 semaines ; et Perfusion intraveineuse. Les patients ont été traités par 14-28 mg/kg une fois par jour, 7 fois par semaine, par cycles de 25- 0 jours répétés après une période de repos de 2-4 semaines. Une méthode préférée de traitement des cancers multiples est l'injection multiple afin de traiter le cancer de la -->peau, le cancer du sien, le sarcome, le mélanome malin, et d'autres cancers visibles. La procédure de traitement spécifique est la suivante : 1. Marquer la dimension de la tumeur, y compris 1 cm autour de la tumeur. 2. Diviser en 0,5 cm X 0,5 cm en utilisant du bleu méthylène . 3. Mélanger intimement une ampoule de LMHC 100 mg/L, une ampoule de LMHC 250 mg/L, 5 ml de chlorhydrate de lidocaïne injectable à 2 %, et 15 ml de glucose et de chlorure de sodium pour injections (GNS à 5 %) . 4. Injecter uniformément dans chaque 0,5 cm 2 de tumeur 0,5 ml de solution de LMHC injectable, au total 2 fois par semaine, par cycles de 3 semaines répétés après une période de repos de 2-4 semaines, jusqu'à la disparition complète du cancer. Une autre méthode préférée de traitement de cancers multiples est l'injection intracérébrale dans le traitement des tumeurs cérébrales. La procédure de traitement spécifique est la suivante : 1. Insérer un réservoir Ommaya dans la cavité tumorale. 2. Mélanger intimement 1 ampoule de LMHC 100 mg/L, 1 ampoule de LMHC 250 mg/L et 200 ml de GNS à 5 %. 3. Injecter 3-10 ml de mélange de LMHC injectable de manière à remplir la totalité de la cavité tumorale. 4. Répéter l'injection 3 fois par semaine, par cycles de 4 semaines répétés après une période de repos de 2-4 semaines, jusqu'à disparition complète de la tumeur. -->Une méthode préférée de traitement de cancers multiples est la perfusion intra-artérielle pour traiter les cancers du foie et de l'estomac. La procédure de traitement spécifique est la suivante : 1. Insérer un cathéter artériel dans une artère tumorale en utilisant l'angiographie par soustraction numérique (Digital Substraction Angiography, DSA) . 2. Perfuser au moyen d'une pompe à perfusion artérielle. 3. Mélanger intimement 1 ampoule de LMHC 100 mg/L, 1 ampoule de LMHC 250 mg/L et 500 ml de GNS à 5 %. 4. Perfuser dans l'artère tumorale pendant 8 heures par jour, 7 fois par semaine, par cycles de 25 à 30 jours répétés après une période de repos de 2-4 semaines. Une méthode préférée de traitement de cancers multiples est la perfusion intra-artérielle pour traiter les cancers du côlon et du rectum. La procédure de traitement spécifique est la suivante : 1. Insérer un cathéter artériel dans une artère tumorale en utilisant l'angiographie par soustraction numérique (Digital Substraction Angiography, DSA) . 2. Perfuser au moyen d'une pompe à perfusion artérielle. 3. Mélanger intimement 1 ampoule de LMHC 100 mg/L, 1 ampoule de LMHC 250 mg/L et 500 ml de GNS à 5 %. 4. Perfuser dans l'artère tumorale pendant 10 heures par jour, 7 fois par semaine, par cycles de 10 jours qui seront répétés après une période de repos de 2-4 semaines . -->Une méthode préférée de traitement de cancers multiples est la perfusion intraveineuse. Elle peut être utilisée pour traiter le cancer du poumon, le lymphome malin, la leucémie, le myélome, les cancers de la tête et du cou, le cancer métastasé, etc.. La procédure de traitement spécifique est la suivante : 1. Mélanger intimement 200-400 mg/2-4 ampoules de LMHC, 500-1000 mg/2-4 ampoules de LMHC et 400-800 ml de GNS a 5 "S . 2. Perfuser dans une veine pendant 8 heures par jour, 7 fois par semaine, par cycles de 25 à 30 jours qui seront répétés toutes les 2-4 semaines. Exemples En vue d'augmenter l'efficacité et réduire la toxicité dans le traitement du cancer, un nouveau médicament biologique, les LMHC, a été utilisé pour traiter 592 patients présentant des cancers multiples, et la réponse, la toxicité, la qualité de vie et le taux de survie ont été évalués . Plan expérimental : Injection locale. Des patients présentant des cancers visibles ont été traités par 35-70 mg/cm2 (aire de la tumeur) , 2-3 fois par semaine, par cycles de 3-4 semaines répétés après 2-4 semaines de repos ; les patients atteints d'une tumeur cérébrale ont été traités par 1,4-1,8 mg/cm 3 (de volume tumoral), 3-4 fois par semaine, par cycles de 4 semaines séparés une période de repos de 2-4 semaines. Perfusion intra-artérielle. Les patients porteurs de cancers du foie et de l'estomac ont été traités par 7-14 mg/kg une -->fois par jour, 7 fois par semaine, par cycles de 25-30 jours répétés après une période de repos de 2-4 semaines ; les patients porteurs de cancers du côlon et du rectum ont été traités par 7-10 mg/kg une fois par jour, 7 fois par semaine, par cycles de 10-15 jours répétés après une période de repos de 2-4 semaines ; et Perfusion intraveineuse. Les patients ont été traités par 14-28 mg/kg une fois par jour, 7 fois par semaine, par cycles de 25-40 jours répétés après une période de repos de 2-4 semaines. Résumé des résultats : Les taux de réponse (RC + RP) étaient les suivants : cancer du foie 77 %, cancer du poumon 68 %, cancer de la peau 94 %, cancer du sein 83 %, gliome cérébral 78 %, cancer colo-rectal 80 %, cancer de l'estomac 50 %, cancers de la tête et du cou 78 %, leucémie 83 %, lymphome malin 71 %, sarcome 43 %, mélanome malin 67 % et myélome 50 %. Aucune réaction indésirable de degré II ou supérieur n'a été observée. Les LMHC étaient efficaces et bien tolérés, puisque aucune réaction indésirable de degré II ou supérieur n'est survenue pendant cette étude. Une compc ' sition préférée de LMHC comprend environ 9 à 12 % en poids d'acide arachidonique, environ 5 à 7 % en poids d'acide linolénique, environ 12 à 26 % en poids d'acide docosahexénoique, environ 8 à 14 % en poids d'acide eïcosapenténoïque, environ 30 à 38 % en poids d'acide oléique, environ 8 à 15 % en poids d'acide palmitique, environ 4 à 10 % en poids d'acide stéarique, environ 0,7 à 1,5 % en poids de vitamine A, environ 0,3 à 1 ,0 % en poids de vitamine D, environ 0,8 à 3,1 % en poids de vitamine E et environ 0,5 à 2,1 % en poids de squalène. -->Un procédé de préparation préféré de LMHC comprend l'homogénéisation des composés énumérés ci-dessus. La formulation est préparée en deux types de produits médicinaux : (I) 100 grammes de LMHC sont mélangés avec 2000 ml d'eau stérile pour injections, de manière à obtenir 100 mg de LMHC par ampoule de 2 ml ; (2) 100 grammes de LMHC sont mélangés avec 4000 ml d'eau stérile pour injections, de manière à obtenir 250 mg de LMHC par ampoule de 10 ml. Les étapes suivantes sont utilisées pour préparer les deux produits médicinaux. A. Mélanger et secouer intimement. B. Ajouter du carbone activé. C. Chauffer le mélange à 100°C et laisser bouillir pendant 15-30 minutes. D. Refroidir à 15-30°C. E. Filtrer le mélange sur une membrane de 0,45 μm, centrifuger et filtrer sur une membrane de 0,22 μm, de manière à obtenir les deux types de produits médicinaux sous forme de solutions limpides. Méthodes de traitement des patients porteurs de cancers multiples Matériels et méthodes 1. LMHC médicinal Les lots de produit numéros 9709147, 9803077, 9907077, 20000707, 20010707 et 20020707 ont été fournis par Glory F & D Co. Ltd., USA, conformément aux normes des Bonnes Pratiques Cliniques [Réf. : Food and Drug Administration (FDA) , Guidance for Industry. E6 Good Clinical Practice: -->Consolidated Guidance, 1996] . Tous les constituants des LMHC proviennent de plantes et d'animaux d'origine naturelle et ont été préparés selon des méthodes biologiques d' extraction de lipides. Les LMHC ont été conditionnés en ampoules de 2 ml contenant 100 mg de LMHC et en ampoules de 10 ml contenant 250 mg de LMHC. 2. Méthodes selon la norme des Bonnes Pratiques Cliniques de la FDA 2.1 Information du patient : Norme d'évaluation du cancer selon la classification TNM des tumeurs malignes de l'Union Internationale Contre le Cancer (IUCC, International Union Against Cancer UICC) , classification des tumeurs cérébrales de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) et classification de la leucémie française-américainebritannique (FAB). Les informations générales concernant l'ensemble des patients figurent dans le tableau 1. Les critères de sélection des patients étaient les suivants : A. Diagnostic de cancer cliniquement confirmé (par anatomopathologie ou biopsie) . Tumeur de dimension mesurable aux rayons X, au scanner, à l' IRM ou à l' échographie . Aucune chimiothérapie ou radiothérapie B. Score à l'échelle de performance de Karnofsky : ≥ 60. C. Temps de survie estimé : ≥ 3 mois. D. Age : adulte, 14 à 81 ans. 2.2 Fonction satisfaisante des organes majeurs (cœur, poumon, foie, reins, estomac, côlon et moelle osseuse) , à savoir stades 0-1 des Directives de Toxicité de l'OMS 14 . -->2.3 Le patient doit comprendre la question éthique suivante. Le patient, excepté si son cancer est à un stade tardif et si aucune thérapie n'est disponible auprès d'autres experts oncologues, peut potentiellement recevoir d'autres traitements efficaces que ceux qui sont disponibles dans l'hôpital participant à l'essai et d'autres méthodologies actuellement disponibles peuvent être appliquées . 2.4 Tous les patients doivent donner leur consentement éclairé par écrit. 2.5 Administration et posologie : A. Injection locale. Elle est utilisée pour traiter le cancer de la peau, le cancer du sein, le sarcome, le mélanome malin et d'autres cancers visibles. La procédure de traitement spécifique est la suivante : 5. Marquer la dimension de la tumeur, y compris 1 cm autour de la tumeur. 6. Diviser en 0,5 cm X 0,5 cm en utilisant du bleu méthylène . 7. Mélanger intimement 1 ampoule de LMHC 100 mg/L, 1 ampoule de LMHC 250 mg/L, 5 ml de chlorhydrate de lidocaïne injectable à 2 %, et 15 ml de glucose et de chlorure de sodium injectables à 5 % (GNS à 5 %) . 8. Injecter uniformément dans chaque 0,5 cm 2 de tumeur 0,5 ml de mélange de LMHC injectable, injecter les lundi et jeudi, au total 2 fois par semaine, par cycles de 3 semaines répétés après une période de repos de 2-4 semaines jusqu'à disparition complète du cancer. -->B. Injection intracérébrale . Elle est utilisée dans le traitement des tumeurs cérébrales. La procédure de traitement spécifique est la suivante : a. Insérer un réservoir Ommaya dans la cavité tumorale. b. Mélanger intimement 1 ampoule de LMHC 100 mg, 1 ampoule de LMHC 250 mg et 200 ml de GNS à 5 %. c. Injecter 3-10 ml de mélange injectable de LMHC de manière à remplir la totalité de la cavité tumorale. d. Injecter le lundi, mercredi et vendredi, au total 3 fois par semaine, par cycles de 4 semaines répétés après une période de repos de 2-4 semaines, jusqu'à disparition complète de la tumeur. C. Perfusion intra-artérielle visant à traiter les cancers du foie et de l'estomac. La procédure de traitement spécifique est la suivante : a. Insérer un cathéter artériel dans une artère tumorale en utilisant l'angiographie par soustraction numérique (Digital Substraction Angiography, DSA). b. Perfuser au moyen d'une pompe à perfusion artérielle. c. Mélanger intimement 1 ampoule de LMHC 100 mg, 1 ampoule de LMHC 250 mg et 500 ml de GNS à 5 %. d. Perfuser dans l'artère tumorale pendant 8 heures par jour, 7 fois par semaine, par cycles de 25 à 30 jours qui seront répétés après une période de repos de 2-4 semaines. D. Perfusion intra-artérielle visant à traiter les cancers du côlon et du rectum. La procédure de traitement spécifique est la suivante : -->a. Insérer un cathéter artériel dans une artère tumorale en utilisant l'angiographie par soustraction numérique (Digital Substraction Angiography, DSA) . b. Perfuser au moyen d'une pompe à perfusion artérielle. c. Mélanger intimement 1 ampoule de LMHC 100 mg/L, 1 ampoule de LMHC 250 mg/L et 500 ml de GNS à 5 %. d. Perfuser dans l'artère tumorale pendant 10 heures par jour, 7 fois par semaine, par cycles de 10 jours qui seront répétés après une période de repos de 2-4 semaines. E. Perfusion intraveineuse. Elle est utilisée pour traiter le cancer du poumon, le lymphome malin, la leucémie, le myélome, les cancers de la tête et du cou, et le cancer métastasé, etc. La procédure de traitement spécifique est la suivante : a. Mélanger intimement 200-400 mg/2-4 ampoules de LMHC, 500-1000 mg/2-4 ampoules de LMHC et 400-800 ml de GNS à 5 %. b. Perfuser dans une veine pendant 8 heures par jour, 7 fois par semaine, par cycles de 25 à 30 jours qui seront répétés après une période de repos de 2-4 semaines . 2.6 Les réponses sont cotées selon les directives de l'OMS sur le compte-rendu des résultats du traitement des cancers : Une réponse complète (RC) est définie comme une disparition complète de la tumeur se prolongeant plus de 4 semaines. Une réponse partielle (RP) est définie par une réduction d'au moins 50 % du produit des deux diamètres perpendiculaires -->les plus grands de la tumeur ou une réduction d' au moins 30 % de l' hépatomégalie et sans apparition de nouvelles lésions, se prolongeant au-delà de 4 semaines. Toute réduction et/ou durée de réponse insuffisante pour être classée comme une RP est considérée comme une réponse mineure (RM). L'absence de changement (NC) est définie comme une absence de changement ou une évolution de la dimension de la tumeur de 25 % maximum 4 semaines après le début du traitement. Une maladie évolutive (ME) est définie par une augmentation des mesures de la tumeur de plus de 25 % ou l'apparition de nouvelles lésions dans les 4 semaines qui suivent l'institution du traitement. 2.7 Critères de toxicité et examens selon les directives de l'Institut National du Cancer (National Cancer Institute, NCI) concernant le compte-rendu des réactions indésirables. Tous les patients ont été examinés comme suit. A. Etat de santé général : évaluer le poids, le régime alimentaire, le sommeil, les nausées, les vomissements, la diarrhée et l'alopécie, tous les jours, et suivre pendant 3 mois. Les patients présentant des anomalies sont ré-évalués quotidiennement. B. Tests sanguins : Semaine 1 : doser les globules blancs ( BC) , les plaquettes (PLT) et l'hémoglobine (Hbg) à la fin du traitement et une semaine après celui-ci. Si les résultats sont normaux, recommencer les tests deux fois par semaine pendant 3 mois. C. Fonction hépatique : Semaine 1 - doser l'aspartate aminotransférase (ASAT) et l'alanine aminotransférase (ALAT) , la phosphatase alcaline et la bilirubine totale dans le sérum à la fin du traitement et une semaine après celui-ci. Si les résultats sont normaux, répéter les tests deux fois par semaine pendant 3 mois. -->D. Fonction rénale : Semaine 1 - doser la créatinine et la protéinurie à la fin du traitement et une semaine après celui-ci. Si les résultats sont normaux, répéter les tests deux fois par semaine pendant 3 mois. E. Système respiratoire : Rechercher des symptômes pulmonaires anormaux et évaluer la fonction pulmonaire. En cas d'anomalie, répéter les examens quotidiennement ; si les résultats sont normaux, répéter les examens deux fois par semaine pendant 3 mois . F. Système cardio-vasculaire : rechercher des dysrythmies cardiaques, évaluer la fonction cardiaque, l'ischémie cardiaque et la pression artérielle. En cas d'anomalie, répéter les examens quotidiennement ; si les résultats sont normaux, répéter les examens deux fois par semaine pendant 3 mois. G. Système nerveux : Evaluer les fonctions sensorielles, motrices, corticales, cérébelleuses, l'humeur, les maux de tête, la constipation psychogène, l'audition et la vision. En cas d'anomalie, répéter les examens quotidiennement ; si les résultats sont normaux, répéter les examens deux fois par semaine pendant 3 mois . Résultats 1. Efficacité : Au total, 1424 cycles ont été administrés .352 patients ayant reçu 2 cycles et 240 patients ayant reçu 3 cycles. Tous les patients ont été suivis pendant six mois (tableaux 3-15) . La réponse au traitement a été évaluée chez tous les patients et est présentée de façon résumée dans le tableau 2 et de façon détaillée dans les -->tableaux 3 à 15. Les taux de réponse des patients en fonction des différents types de cancer étaient les suivants : 135 cas de cancer du foie, 77 %, 102 cas de cancer du poumon, 68 %, 67 cas de cancer de la peau, 94 %, 65 cas de cancer du sein, 83 %, 65 cas de gliome cérébral, 78 %, 61 cas de cancer colorectal, 80 %, 30 cas de cancer de l'estomac, 50 %, 23 cas de cancer de la tête et du cou, 78 %, 18 cas de leucémie, 83 %, 14 cas de lymphome malin, 71 %, 7 cas de sarcome, 43 %, 3 cas de mélanome malin, 67 %, et 2 cas de myélome, 50 %. 2. Toxicité : Au total, 1424 cycles ont été administrés. 352 patients ayant reçu 2 cycles et 240 patients ayant reçu 3 cycles. Tous les patients ont été suivis pendant six mois (tableaux 3-15) . Les résultats des évaluations de la toxicité sont présentés de façon détaillée dans les tableaux 3 à 15. Comme indiqué dans les tableaux 3 à 15, 7 patients ont eu des nausées de degré I, et 11 patients ont présenté une élévation de degré I de l'ALAT lors des examens de la fonction hépatique. Conclusion 592 patients avec un diagnostic clinique de cancer du foie, du poumon, de la peau, du sein, de gliome cérébral, de cancer colorectal, de cancer de l'estomac, de la tête et du cou, de leucémie, de lymphome malin, de sarcome, de mélanome malin, de myélome et de cancers métastatiques ont été traités et évalués afin de déterminer leur réponse et la toxicité . -->Les LMHC étaient efficaces et bien tolérés, puisque aucune réaction indésirable de degré II ou plus n'a été observée dans cette étude. Références bibliographiques 1. Vincent T.DeVita, Jr . Samuel Hellman, Steven A. Rosenbury. (1997). Pharmacology of cancer chemotherapy . Cancer principles & pratice of oncology. 19 : 375-498 2. Vincent T.DeVita, Jr . Samuel Hellman, Steven A. Rosenbury. (1997). Adverse effects of treatment. Cancer principles & practice of oncology ; 53 :2705-2806. 3. yllie, A. H., Kerr, J.F.R., and Currie, A.R. (1980). Int. Rev. Cytol. 68 :251-305. 4. Gwyn T.Williams. (1991). Programmed cell death : Apoptosis and oncogenesis. Cell.65 : 1097-1098. 5. Martin C.Raff. (1992) . Social controls on cell survival and cell death ; Nature. 356 :397-400. 6. Michael B. Kastan, Zhan Q, Wafik S.El-Deiry, France Carrier, Tyler Jacks, William V.Wash, Berverly S.Plunkett, Bert Vogelstein, Albert J.Fornace, Jr (1992). A mammalian cell cycle checkpoint pathway utilizing p53 and GADD45 is détective in ataxia-telangiectasia . Cell.71 : 587-597. 7. Zhan Q, Insoo Bae, michael B. Kastan, and Albert J.Fornace, Jr. (1994). The p53-dependent r-ray response of GADD45. Cancer Res. 54 =2755-2760. 8. Zhan Q and Xu Z. (1999) . CHML Supresses cell growth and induces apotosis in multiple human tumor lines. Anticancer Res. 19 :2893-2899. -->9. Zhan Q, Zhao SC and Xu Z (2001) .Antitumor activity of cytotropic heterogeneous molecular lipids (CHML) on human breast cancer xenograft in nude mice. Anticancer Res. 21 :2477-2482. 10. CHML documentation for application of Cytotropic Heterogeneous Molecular Lipids (CHML) in normal human subjects, phase I, 1996. 11. Food and Drug Administration (FDA) . (1996) . Guidance for Industry. E6 Good Clinical Practice : Consolidate Guidance. 12. David S Fishcher, M. Tish Knobf, Henry J. Durivage. (1993). Clinical trials. The cancer chemotherapy handbook. 30-36. 13. Vincent T. DeVita, jr. Samuel Hellman, Steven A. Rosenbury. (1997). Clinical trials in cancer. Cancer principles & practice of oncology. 20 : 513-541. 14. Michael C . Perry. (1992 ) . Appendix/WHO toxicity guidelines. The chemotherapy source book. 1132-1140. 15. World Health Organization (WHO) .1979.WHO handbook for reporting resuits of cancer treatment. 16. David S Fishcher, M. Tish Knobf, Henry J. Durivage .( 1993) . Common toxicity criteria. The cancer chemotherapy handbook. Appendix : 501-505. 17. National Cancer Institute (1988). Guidelines for reporting of adverse reaction. Bethesda, MD : Division of cancer treatment. National Cancer Institute. 18. L.H. Sobin and Ch. Wittekind. (1997 ) . International Union Against Cancer (UICC) , TNM classification of malignant tumours. Fifth édition. -->19. Kleihues P, Burger PC, Scheithauer BW. (1993) . The New World Health Organization (WHO) classification of brain tumours. Brain Pathol. 3 :255. 20. Bennett JV. , Catovsky D, Daniel MT, Flandrin G, Galton DAG, Gralnick HR, et al. (1976) . Proposais for the classification of the acute leukaemias. Br J Haematol. 33 :451. --> Tableau 1 Essais cliniques des LMHC - Caractéristiques générales des patients Nbre de Item % cas Nombre total de cas 592 Nbre de cas évalués inclus dans 592 100 l'analyse d'efficacité Nbre de cas inclus dans 592 100 l'analyse de la toxicité Sexe 381 hommes femmes 211 Age 17 10-20 21-30 32 31-40 84 41-50 149 51-60 153 61-70 124 Plus de 70 33 Score de per 'formance (Karnofsky) 100 5 90 76 80 117 70 188 60 206 Nbre de chimiothérap:ies antérieures 292 (n=592) Nbre de radiothéra .pies antérieures 136 (n=592) 64 36 3 4 11 24 27 22 49 23 -->Tableau 2 Essais cliniques des LMHC - Efficacité Nbre de Type de cancer RC RP RM NC ME (RC+RP) % cas Cancer du foie 135 33 71 15 11 5 77 Cancer du poumon 102 27 42 15 11 7 68 Cancer de la peεu 67 44 19 4 0 0 94 Cancer du sein 65 30 24 5 4 2 83 Gliome cérébral 65 23 28 9 5 0 78 Cancer colorectal 61 20 29 7 4 1 80 Cancer de l' estomac 30 3 12 7 6 2 50 Cancer de la tète et 23 4 14 3 2 0 78 du cou Leucémie 18 4 11 2 1 0 83 Lymphome malin 14 8 2 2 0 2 71 Sarcome 7 1 2 2 1 1 43 Mélanome malin 3 1 1 1 0 0 67 Myélome 2 0 1 1 0 0 50 --> Tableau 3 Caractéristiques des patients porteurs d'un cancer du foie Age Sex PS e le (ni 1 55 M 80 2 IVA CT 2 NC SB 2 61 M 70 2.5 IIIB CT 3 RP SB 3 52 M 80 0.25 IIIB 3 RC SB 4 48 M 70 2 IVA CT 2 RP SB 5 56 M 60 10 IIIB CT 2 RM SB 6 72 M 80 3 IIIB CT 2 RP SB 7M 53 M 70 0.5 IVA 2 RM ALAT 4 ,I SB 8M 25 M 70 6.5 IVA S,CT 3 RP SB 9 50 M 70 3.5 IIIB CT 3 RC SB 10M 48 M 60 2 IIIB CT 3 RP SB 11 37 M 90 3.5 IIIB CT 2 RP SB 12 56 M 80 0.25 IVA 3 RP SB 13M 59 M 60 2 IVA CT 3 RP SB 14M 68 M 60 3 IVB CT 2 ME Rc, MT 15M 65 M 80 3.5 IIIB CT 3 RC SB 16M 45 F 80 3 IIIA CT 2 RP SB 17M 64 F 60 5 IIIB CT 2 RM SB 18 49 M 70 2 IIIB CT 2 NC Rc 19 53 M 90 3 IIIB CT 2 RP SB 20 60 M 70 2 IVA CT 3 RP SB 21 44 M 70 2 IIIA CT 2 RP SB 22 53 M 80 5.5 IVA s, CT 3 RP SB 23 54 M 70 7.5 IIIB s, CT 2 RP SB 24M 40 M 60 23 IIIA s, CT, RT 3 RM SB 25 61 M 70 0.5 IIIB 2 RP SB 26 49 M 80 3 IIIB CT 2 RP SB 27 52 M 70 3.5 IIIA CT 3 RP SB 28 65 M 70 0.25 IVA 2 RM MT 29M 52 F 60 2.5 IVA CT 2 NC Rc 30 52 M 70 0.5 IIIB 2 NC SB 31 65 M 80 2 IIIB CT 3 RP SB 32M 52 M 80 24 IIIA s, CT 3 RC SB 33 37 M 60 0.5 IVB 2 ME NS, 1 Rc, MT 34 66 M 80 4 IIIB CT 2 RP SB 35 70 M 80 24 IIIA s, CT 3 RP SB 36 50 M 70 3 IIIB CT 2 RP SB -->37 M 70 0.5 IIIB 2 RP SB 39 M 70 8 111B S, CT 2 RP SB 37 M 80 0.5 IIIB 3 RP SB 58 M 90 0.5 IIIA 3 RC SB 52 M 70 12 IIIA S, CT 2 RP SB M 56 F 70 6 IIIB 5, CT 3 RP SB 64 M 80 2 IIIA CT 3 RC SB 60 M 70 0.5 IIIB 2 RP SB 65 M 70 0.5 IIIB 3 RP SB 47 M 80 0.25 IVA 3 RC SB 55 M 90 2 IIIB CT 2 RP SB 44 M 80 1.75 IIIB CT 3 RC SB 54 M 60 8 IVA CT 2 NC Rc 66 M 80 7 IIIB CT 3 RP SB 30 M 60 0.25 IVA 3 RP SB 58 M 80 3 IIIA CT 2 RP SB 48 M 60 0.75 IIIB 2 RP SB 44 M 70 0.50 IIIB 2 RP SB M 53 F 80 13 IIIA CT, s 3 RP SB 52 M 90 025 II 2 RC SB M 53 F 60 3.5 IVA CT 3 RC SB 45 M 60 14 IVB CT, RT 2 ME Rc, MT 74 M 70 3.5 IIIB CT 2 RM NS, I SB 38 M 80 8 IVA S, CT 3 RP SB M 72 F 60 14 IVB CT 2 NC MT 55 M 70 3 IIIA CT 2 RP SB 45 M 70 12 IIIB CT 3 RC SB 60 M 80 10 IVA S, CT 2 RM SB M 49 F 60 36 IVA S, CT 3 RC SB 63 M 70 0.75 IIIA 3 RC SB M 51 M 70 8 IIIB S, CT 2 RP SB 59 F 60 3 IVA CT 2 RP SB M 60 M 80 0.50 IIIA 2 RM SB M 55 M 60 5 IVA CT, RT 3 RP SB 43 M 80 0.5 IIIA 2 RC SB M 52 M 60 12 IIIA S, CT, RT 2 RP SB M 52 F 80 4 IIIB S, CT 2 RP SB 70 M 60 0.75 IVB 2 ME Rc,MT 50 M 70 0.5 IIIB 3 RP SB 60 M 80 12 IVA S, CT 3 RP SB 61 M 60 25 IVA S, CT 2 NC ALAT", I Rc -->78 66 M 70 0.25 S 2 RP SB 79 65 M 80 2 IIIB CT 3 RP SB 80 61 M 70 0.50 IIIA 2 RC SB 81 41 M 80 0.50 IIIA 2 RP SB 82 58 M 80 0.25 IIIB 2 RP SB 83M 64 M 70 3 IIIB s, CT 3 RC SB 84M 48 M 60 4.5 IVA s, CT 3 RP SB 85M 62 F 70 9 IIIB s 2 RP SB 86M 56 F 60 0.25 IVA 3 RP SB 87M 65 M 80 24 IIIB s, CT 2 RC SB 88 52 M 60 72 IIIB s, CT 3 RP SB 89 37 M 70 0.25 IIIA 2 RP SB 90 70 M 60 24 IIIB s, CT 3 RP SB 91 50 M 80 0.75 IIIA 2 RC SB 92 37 M 60 0.50 IVA 2 NC Rc 93 39 M 60 8 IIIB s, CT 2 RM SB 94 37 M 70 0.25 IIIA 3 RC SB 95 51 M 60 6 IIIB CT 2 RP SB 96 48 M 80 2 IIIB CT 3 RC SB 97 54 M 60 8 IVA CT 2 RM SB 98M 55 M 80 7 IIIB CT 3 RC SB 99 30 M 70 0.50 IVA 3 RP ALAT + , I SB 100 61 M 80 3 IIIA CT 2 RP SB 101 53 M 60 0.50 IVA 3 RP SB 102 54 M 60 0.25 IVB 2 NC MT 103 49 M 60 4 IVB s 2 NC MT I04M 42 M 80 0.75 II 2 RC SB 105 53 M 60 3.5 IVA s, CT 2 RP SB 106 43 M 80 1.5 IIIA s 2 RC SB 107 50 M 70 0.25 IVA 3 RP SB 108 64 M 60 0.75 IVA 2 RM SB 109M 48 F 80 0.25 IVA 3 RC SB 110 43 M 70 0.50 IVA 3 RC SB 111M 52 M 60 2 IVA CT 3 RP SB 112 56 F 60 8 IVA s, CT 3 RC SB 113M 65 M 60 0.25 IVA 3 RC SB 114 60 M 70 5 IVA s, RT 3 RC SB 115M 65 M 80 8 IIIB CT 2 RP SB 116 47 M 60 0.75 IVA 3 RP SB 117 55 M 70 0.50 HIA 3 RC SB 118 37 M 60 0,25 IVA 3 RP SB -->Interval e entre e iagnostic de a tumeur primitive et e é ut u traitement par LM-ÎC. "Suivi depuis le début de l'essai PS, score de perl ormance (Kamofs y) ; S, chirurgie ; RT, radiothérapie ; CT, chimiothérapie ; RC, réponse complète ; RP, réponse partielle ; RM, réponse mineure ; NC, inchange ; ME, maladie évolutive ; SB, stabilité sans récidive ni métastase ; Rc, récidive ; MT, métastase ; ALAT + , élévation de l'alanme ammotransferase ; NS, nausées . d Pas de M, carcinome hepatocellulaire ; M, cancer metastatique du foie. --> eo en en en O o 33 O ι-3 ι-3 o ι-3 33 H 33 ι-3 eo o to en n] eo to to o to en en en en en en co tv en σ ιv en en > en en IV IV ^ co o en en en en en en eo o en CD .£. IV) en o en IV en co o o o O en σ Ό o (D c o 3 a eu eu rïΦ h! H0 ) rt- HΦ co Φ a U) Ό (D rï HΦ 0 r+ o ι-i r+ Φ H ω CL C 3 O Cυ O Φ co o en o o œ co co co o o o o o o o o en o o en o en en H O ι-3 > > 03 > > 03 03 03 > > 03 O 33 33 33 O Cl to to O ι-3 ι-3 ι-3 ι-3 H ι-3 ι-3 Cl O 33 33 33 >-3 ι-3 33 H H ι-3 ι-3 33 33 ι-3 00 33 O O O 33 33 33 ι-3 ι-3 ι-3 ι-3 ι-3 ι-3 Cl 1-3 33 ι-3 33 1-3 33 Cl 00 00 to ι-3 H " ^ 33 33 ci ι-3 ι-3 ι-3 33 1-3 33 O π ι-3 ^ o ι-3 ω i ^ eo eo e i e eo eΛj eo ω eo e ^ t eo e to e Λj i e e e eo ϋ i i i i e U) IV) 33 33 33 33 33 33 33 13 13 O 13 13 O T) Z 2 Z O M Cl > t" 1 > ι-3 33 33 33 33 33 Z 33 33 33 33 33 33 Z 13 13 0 0 13 0 0 0 0 0 13 3 0 3 2 33 33 33 Z 2 33 33 33 33 33 33 33 13 Ω M O 2 Tl 13 13 O s 00 3 33 00 33 to 00 00 00 00 to 00 00 to 33 CO 00 2 33 33 00 00 00 00 00 33 00 00 00 00 00 2 33 33 33 00 33 — to ι-3 O 03 O 03 03 03 03 03 03 to 03 03 O CO 03 ι-3 O n 03 03 03 03 03 0 03 03 03 03 03 ι-3 o O n 03 O 3o 2 2 2 2 2 2 3 3 ι-3 ι-3 ι-3 ι-3 ι-3 --> en eo en IV "M -J en en en en en en en en en en en en en en en en en en en en o CD co en en α^ eo IV -> o CD co en en Λ eo IV o 00 to 00 00 en co IV co o eo eo CD co en o en en en en IV en en en 1 "1 "1 en D en co en en ho ιv> en o en eo en -J en -J en en en en en en en en co en en o o D O o o o o o o o o o O o o σ D o o σ o en o en en co o o o co o co o o ι- co rv o ι— ' iv o eπ α^ e iv iv eo iv en iv o --J en en en -j eπ en en en o en j^ e eo i— ' tj^ oo j^ co tv iv co j^ en co tv iv o co iv cn o cn oo o o . . . . . en en en cπ -J Cn iv en en en o > > 03 H M ; 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S, chirurgie ; RT, radiothérapie ; CT, chimiothérapie ; RC, réponse complète ; RP, réponse partielle ; RM, réponse mineure ; NC, inchangé ; ME, maladie évolutive ; SB, stabilité sans récidive ni métastase ; Rc, récidive ; MT, métastase ; ALAT + , élévation de l'alanine aminotransférase ; NS, nausées . d Pas de S, cancer du poumon non à petites cellules ; S, cancer du poumon à petites cellules. -->Tableau 5 Caractéristiques des patients porteurs d'un cancer de la peau Patien Intervalle Stade t' Age Sexe PS climq 1 43 M 90 0.25 II 2 RC SB 2 79 M 70 0.25 II 2 RC SB 3 72 M 90 0.25 III 2 RP SB 4 68 M 90 0.25 II 3 RC SB 5 67 F 90 0.25 III 3 RC SB 6 46 M 80 0.25 III 2 RC SB 7 23 M 80 3 IV S, RT 2 RM MT 8 63 F 80 0.25 III 2 RC SB 9 60 M 90 0.25 III 2 RC SB 10 81 M 70 0.25 II 2 RC SB 11 43 M 90 0.25 II 2 RC SB 12 47 M 90 0.25 II 2 RP SB 13 54 M 90 0.25 III 2 RC SB 14 76 M 80 0.25 II 2 RP SB 15 58 M 80 0.25 II 2 RP SB 16 62 M 90 0.25 II 2 RC SB 17 71 M 70 0.25 II 2 RC SB 18 21 F 90 0.25 III 2 RP SB 19 41 M 90 0.25 II 2 RC SB 20 38 F 80 3.25 III S, RT 2 RP SB 21 60 M 80 0.25 II 2 RC SB 22 56 M 90 0.25 II 2 RC SB 23 62 M 90 0.75 II 2 RC SB 24 41 M 90 0.25 II 2 RC SB 25 22 M 90 0.25 III 2 RC SB 26 48 M 90 0.50 II 2 RC SB 27 53 M 90 0.50 III 2 RP SB 28 41 F 80 0.25 III 3 RC SB 29 70 M 90 0.25 III 2 RC SB 30 63 F 60 0.25 IV 2 RP MT 31 59 M SO 0.25 II 2 RC SB 32 21 M 90 0.25 III 2 RC SB 33 28 M 90 0.25 îll 2 RC SB 34 42 M 90 0.25 II 2 RC SB 35 50 M 90 0.50 III 2 RP SB 36 25 M 90 0.25 II 2 RC SB Patien Intervalle Stade t' Age Sexe PS climq 1 43 M 90 0.25 II 2 79 M 70 0.25 II 3 72 M 90 0.25 III 4 68 M 90 0.25 II 5 67 F 90 0.25 III 6 46 M 80 0.25 III 7 23 M 80 3 IV 8 63 F 80 0.25 III 9 60 M 90 0.25 III 10 81 M 70 0.25 II 11 43 M 90 0.25 II 12 47 M 90 0.25 II 13 54 M 90 0.25 III 14 76 M 80 0.25 II 15 58 M 80 0.25 II 16 62 M 90 0.25 II 17 71 M 70 0.25 II 18 21 F 90 0.25 III 19 41 M 90 0.25 II 20 38 F 80 3.25 III 21 60 M 80 0.25 II 22 56 M 90 0.25 II 23 62 M 90 0.75 II 24 41 M 90 0.25 II 25 22 M 90 0.25 III 26 48 M 90 0.50 II 27 53 M 90 0.50 III 28 41 F 80 0.25 III 29 70 M 90 0.25 III 30 63 F 60 0.25 IV 31 59 M SO 0.25 II 32 21 M 90 0.25 III 33 28 M 90 0.25 îll 34 42 M 90 0.25 II 35 50 M 90 0.50 III 36 25 M 90 0.25 II -->SB SB SB SB SB MT SB SB SB SB SB SB SB SB SB MT SB SB SB SB SB SB SB SB SB SB MT SB SB SB SB S, RT S, RT 37 42 M 93 0.50 II 38 56 M 93 0.25 II 39 61 M 83 0.25 III 40 35 F 93 0.25 III 41 57 M 93 0.25 II 42 72 F 60 3 IV 43 67 M 90 0.25 II 44 44 M 90 0.25 II 45 27 F 90 0.25 II 46 35 M 90 0.25 II 47 37 M 90 0.25 III 48 48 M 90 0.25 II 49 30 M 80 0.25 III 50 25 F 90 0.25 III 51 60 M 80 0.50 III 52 77 F 60 5 IV 53 42 M 90 0.25 II 54 45 M 80 0.25 III 55 63 M 90 0.25 III 56 38 M 90 0.25 II 57 32 M 80 0.50 III 58 29 M 100 0.25 II 59 41 M 90 0.25 III 60 70 M 90 0.25 II 61 51 M 90 0.25 III 62 61 M 80 0.25 III 63 53 M 70 0.25 IV 64 40 M 90 0.50 II 65 55 M 90 0.25 II 66 47 M 90 0.25 III 67 39 M 90 0.25 II R RMM 2 RC 2 RC 2 RP 2 RC 2 RC 2 R RMM 2 RC 2 RC 2 RC 2 RC 2 RP 2 RC 2 RC 2 RP 2 RP 2 R RMM 2 RC 2 RP 2 RC 2 RC 2 RP 2 RC 2 RP 2 RC 2 RP 2 RP 2 RM 2 RC 2 RC 2 RP 2 RC R RMM a Intervalle entre le diagnostic de la tumeur primitive et le début du traitement par LMHC. °Suιvι depuis le début de l'essai PS, score de performance (Kamofsky) ; S, chirurgie ; RT, radiothérapie ; CT, chimiothérapie ; RC, réponse complète ; RP, réponse partielle ; RM, : eponse mineure ; NC, inchangé ; ME, maladie évolutive ; SB, stabilité sans récidive ni métastase ; Rc, récidive ; MT, métastase ; ALAT , élévation de l'alanme ammotransferase ; NS, nausées . -->Tableau 6 Caractéristiques des patients porteurs d'un cancer du sein Intervalle Stade Traitements Cyc-es De Patient' Age Sexe PS (mois) clinique antérieurs ,n) Réponse toxicité (6 mois) 1 37 F 90 8 IIIA s, CT 3 RC SB 2 46 F 90 12 IIIB s, CT 3 RC SB 3 61 F 80 8 IV s, CT 3 RP MT 4 52 F 90 38 IIIA s, CT 3 RC SB 5 55 F 70 11 IIB s, CT 2 RP SB 6 43 F 60 8 IIIB s, CT 2 RM Rc 7 43 F 70 8 IIIA s, CT 2 RP SB 8 53 F 60 9 IV s, CT 2 NC MT 9 68 F 60 0.5 IIA 2 RP SB 10 45 F 70 10 IV s, CT 2 ME Rc, MT 11 42 F 80 12 IIIB s, CT 3 RC SB 12 68 F 90 3.5 IIIA s , RT 3 RP SB 13 43 F 70 3.5 IIB s, RT 2 RP SB 14 44 F 80 14 IIIB s, CT 3 RP SB 15 34 F 60 9 IV s, CT 2 NC MT 16 61 F 60 10 IV s, CT 2 RM Rc, MT 17 54 F 70 12 IIIA s, CT 3 RP SB 18 56 F 80 10 IIB s , CT 3 RC SB 19 41 F 70 3.5 IIIA s, RT 3 RP SB 20 68 F 70 8 IIB s, CT 2 RC SB 21 23 F 60 9 IIIB s, CT 2 RC SB 22 46 F 70 4 IV s, CT 3 RP MT 23 42 F 80 5 IIIA s, CT 3 RC SB 24 69 F 60 11 IIIB S, CT, RT 3 RP SB 25 52 F 70 14 IIB S, CT, RT 2 RC SB 26 62 F 60 16 IIIA s, CT 2 RC SB 27 43 F 60 8 IV s, CT 3 RP MT 28 44 F 70 6 IV s, CT 2 ME Rc, MT 29 53 F 70 11 IIIA s, CT 2 RC SB 30 34 F 60 6 IIIA s, CT 3 RC SB 31 71 F 70 5 IIIA s, CT 2 RC SB 32 28 F 70 10 IIIB s , RT 3 RP SB 33 61 F 70 15 IIIB S, CT, RT 3 RP SB 34 48 F 60 3 IV s, CT 2 RM ALAT E , 1 MT 35 41 F 70 9 IIIB s, CT 2 RC SB 36 51 F 70 3 IIA s , CT 2 RC SB 37 70 F 60 23 IIIA S, CT, RT 3 RC SB -->SB SB SB SB SB SB SB SB SB MT SB SB MT SB SB SB MT SB MT SB SB MT SB Rc, MT SB SB MT MT 38 45 F 70 6 IIIA s, RT 3 RC 39 32 F 70 0.75 IIIA 3 RC 40 45 F 80 26 IIIA s, CT 2 RC 41 51 F 70 50 IIIA s, CT 2 RC 42 46 F 70 10 IIB s, CT 2 RC 43 42 F 70 5 IIIA s, CT 3 RC 44 37 F 80 7 IIB s 3 RP 45 43 F 70 8 IIB s, CT 2 RC 46 46 F 60 16 IIIA s, CT 2 RP 47 32 F 70 7 IV s, CT 3 RP 48 42 F 80 16 IIB s, CT 2 RC 49 43 F 70 15 IIIA s, CT 2 RC 50 51 F 70 10 IV s, CT 2 RM 51 53 F 60 5 IIIB s, CT 2 RP 52 28 F 70 36 IIIB s, RT 3 RP 53 67 F 60 6 IIIB s, CT 2 RP 54 62 F 60 3 IV s, CT 2 RP 55 52 F 70 15 IIA s, CT 2 RC. 56 39 F 60 3 IV s, CT 2 NC 57 32 F 70 0.50 IIA 3 RC 58 43 F 70 7 IIIA s, RT 3 RC 59 55 F 60 0.75 IV 2 RP 60 36 F 70 9 IIB s, CT 2 RC. 61 49 F 60 5 IV s, CT 2 NC 62 62 F 60 7 IIIA s, CT 2 RC 63 31 F 80 6 IIIB s, CT 3 RP 64 35 F 60 18 IV S, CT, RT 2 RM 65 34 F 60 3 IV s, CT 2 RP 'Intervalle entre le diagnostic de la tumeur primitive et le début du traitement par LMHC. b Suιvι depuis le début de l'essai PS, score de performance (Kamofsky) ; S, chirurgie ; RT, radiothérapie ; C rπ , chimiothérapie ; RC, réponse complète ; RP, réponse partielle ; RM, réponse mineure ; NC, inchange ; ME, maladie évolutive ; SB, stabilité sans récidive ni métastase ; Rc, récidive ; MT, métastase ; ALAT + , élévation de l'alanme ammotransferase ; NS, nausées . -->Tableau 7 Caractéristiques des gliome cérébral patients porteurs d'un Patien ] nterva ^ le" Stade rraitements Cycles Degré de Suivi Age Sexe PS Réponse t clinique antérieurs 'n) toxicité (o mois) 1 18 M 100 16 II s, , CT, RT 3 RC SB 2 37 F 90 5 II S, RT 3 RC SB 3 68 M 80 0.75 IV s 2 NC Rc 4 34 M 90 9 II s, , CT, RT 3 RC SB 5 46 M 70 3 II S, RT 3 RP SOPT + , I SB 6 72 M 60 3 IV S, RT 2 RM Rc 7 76 M 60 12 II s, , CT, RT 2 RM SB 8 34 F 70 0.75 III s 3 RP SB 9 66 M 70 0.75 IV s 2 RP SB 10 45 F 60 25 II s, , CT, RT 3 RP SB 11 14 F 90 84 II s , , CT, RT 3 RC. SB 12 59 F 90 12 II s , , CT, RT 3 RC SB 13 46 F 70 3.5 III S, RT 3 RP SB 14 63 M 60 10 II s , , CT, RT 2 RM SB 15 72 M 80 3 II S, RT 2 RP SB 16 20 M 90 10 II s , , CT, RT 3 RC SB 17 65 M 80 0.5 II S 2 RP SB 18 50 M 70 3 IV S, RT 2 NC Rc 19 44 M 90 10 II s , , CT, RT 2 RP SB 20 21 M 80 3 II S, RT 2 RP SB 21 29 F 90 0.75 IV S 3 RP SB 22 18 M 90 0.75 III S 3 RP SB 23 38 M 90 0.75 II S 2 RP SB 24 28 F 80 0.75 III S 2 RM SB 25 2 9 F 70 0.25 IV S 3 RM SB 26 28 F 90 58 II S, CT 2 RC SB 27 4 5 M 60 4 IV S, RT 3 RC SB 28 31 M 80 1 II S 2 RC SB 2 9 32 M 70 8 II S 2 RP SB 30 17 M 60 0.75 II S 2 RP SB 31 18 M 60 3 III S, RT 2 RC SB 32 38 M 70 0.5 III S 2 RM NS, I Rc 33 61 M 60 0.75 IV S 2 RM Rc 34 18 M 60 18 III s, , CT, RT 3 RC SB 35 37 F 70 4 III S, RT 3 RC SB 36 34 M 60 7 IV s, , CT, RT 3 RP SB 37 34 F 60 3 III S, RT 3 RP SB -->SB SB SB Rc SB Rc SB SB SB SB SB SB SB SB SB SB SB SB SB SB SB SB SB SB Rc SB SB SB 38 13 F 80 120 II S , CT, RT 2 RP 39 63 M 70 5 III S, RT 3 RP 40 35 F 70 7 II s, , CT, RT 2 RC 41 50 M 60 24 IV S, CT 2 NC 42 48 M 60 3 II S, RT 2 RP 43 50 M 60 5 IV S, CT 2 NC 44 10 M 60 2.5 IV S, RT 2 RP 45 15 F 70 5 III S, RT 3 RP 46 62 M 70 0.5 II s 2 RC 47 66 M 60 2.5 III S, RT 3 RC 48 74 M 60 8 III S, RT 3 RP 49 46 M 70 3 III S, RT 2 RP 50 53 F 70 14 II S, CT 2 RC 51 68 M 60 35 II s, , CT, RT 2 RC 52 69 F 60 7 II S, RT 2 RC 53 46 F 70 10 III s, , CT, RT 2 RM 54 60 M 60 10 III s, , CT, RT 3 RP 55 47 F 70 6 II S, RT 2 RC 56 32 M 70 0.5 III S 3 RP 57 45 M 60 2.5 IV S, RT 3 RP 58 33 M 70 2.5 III S, RT 3 RC 59 48 F 90 8 II S, CT 2 RP 60 20 M 60 6 III s, , CT, RT 2 RP 61 47 M 70 1 II S 2 RC 62 56 M 60 3 IV S, CT 3 NC 63 22 M 60 0.5 II S 3 RC 64 65 M 60 2.5 III S, RT 3 RC 65 50 M 70 0.5 III S 2 RM 'Intervalle entre le diagnostic de la tumeur primitive et le début du traitement par LMHC. "Suivi depuis le début de l'essai PS, score de performance (Kamofsky) ; S, chirurgie ; RT, radiothérapie ; CT, chimiothérapie ; RC, réponse complète ; RP, réponse partielle ; RM, r ponse mineure ; NC, inchange ; ME, maladie évolutive ; SB, stabilité sans récidive ni métastase ; Rc, récidive ; MT, métastase ; ALAT + , élévation de l'alanme ammotransferase ; NS, nausées . -->Tab] .eau 8 Caractéristiques des patients porteurs d' un cancer colorect .al Patien ntervalle Stade Trai* Cycles Degré de Suivi t Age Sexe PS clinique antérieurs (n) Réponse toxicité (6 mois) 1 46 M 60 14 II s, CT 3 RP SB 2 81 F 60 4.5 II s, CT 3 RC SB 3 66 F 70 4 IV s, CT 2 NC Rc, MT 4 55 M 60 36 II s, CT 3 RC SB 5 51 M 60 14 II s, CT 2 RP ALAT + , I SB 6 74 F 70 15 III s, CT 3 RP SB 7 46 M 70 12 II s, CT 3 RC SB 8 66 F 60 20 III s , CT 2 RP SB 9 55 F 70 0.25 II 2 RC SB 10 80 F 60 0.25 III 2 RP, SB 11 58 M 60 16 III s, CT 2 RP SB 12 60 M 60 1 IV s 2 ME Rc, MT 13 51 F 60 14 III s, CT 2 RM SB 14 54 M 80 13 III s, CT 3 RP SB 15 33 M 70 21 III S, CT, RT 3 RC SB 16 70 F 70 0.25 II 2 RP SB 17 48 M 60 1 III s 2 RM SB 18 57 M 60 0.25 III 3 RP SB 19 60 M 70 12 III s, CT 2 RM SB 20 63 F 60 6 II s, CT 2 RP SB 21 62 F 70 6 IV s , CT 2 NC MT 22 47 M 70 14 II s, CT 2 RP SB 23 66 F 70 22 III s, CT 2 RP SB 24 56 F 80 0.5 III 3 RC SB 25 81 F 60 4 IV s , CT 2 RM MT 26 59 M 60 12 IV s, CT 2 RM MT 27 61 M 90 14 II s, CT 2 RP SB 28 51 M 80 9 III s, CT 3 RC SB 29 44 M 60 14 IV s , CT 2 RM MT 30 34 M 60 22 IV s, CT 3 RP MT 31 20 F 70 32 III s, CT 2 RP SB 32 61 M 60 30 III s, CT 3 RC SB 33 46 F 60 16 III s, Cr 3 RP SB 34 43 M 60 12 IV s, CT 2 NC MT 35 55 M 70 12 III s, CT 3 RP SB 36 75 F 60 0.5 III 3 RC SB 37 52 M 80 0.25 III 2 RP SB -->38 74 F 70 0.25 II 2 RC SB 39 57 F 70 0.5 III 3 RC SB 40 68 M 80 0.25 II 2 RC SB 41 42 M 80 1.5 III s 3 RP SB 42 31 F 90 0.25 II 2 RC SB 43 53 M 60 0.25 IV 3 RP MT 44 45 F 70 0.5 III 2 RP ALAT + , I SB 45 26 M 60 8 III s, CT 2 RP SB 46 35 F 70 0.25 II 2 RC SB 47 38 M 60 7 IV s, CT 2 NC MT 48 57 F 60 0.25 III 2 RP SB 49 35 M 70 0.5 III 2 RM SB 50 50 M 80 0.25 II 2 RC SB 51 36 F 70 0.5 III 2 RP SB 52 29 M 70 0.25 III 3 RC SB 53 38 M 70 0.25 III 3 RC SB 54 33 F 60 3 III s, CT 2 RP SB 55 36 F 90 0.25 II 2 RC SB 56 60 M 60 120 III s, CT 3 RP SB 57 67 F 80 0.25 III 3 RC SB 58 51 F 60 24 IV s, CT 3 RP MT 59 47 M 60 0.25 IV 3 RP NS, I MT 60 65 M 70 10 III s, CT 2 RP SB 61 48 F 80 6 III s, CT 3 RC SB Intervalle entre le diagnostic de la tumeur primitive et le début du traitement par LMHC. "Suivi depuis le début de l'essai PS, score de perJ ormance (Kamofsky) ; S, chirurgie ; RT, radiothérapie ; CT, chimiothérapie ; RC, réponse complète ; RP, réponse partielle ; RM, réponse mineure ; NC, inchangé ; ME, maladie évolutive ; SB, stabilité sans récidive ni métastase ; Rc, récidive ; MT, métastase ; ALAT + , élévation de l'alanme ammotransferase ; NS, nausées . --> Tableau 9 Caractéristiques des patients porteurs d'un cancer de l'estomac * -.ter /aile Stade Trai t ements Cycles Degré de Suivi Patient Age Sexe PS Réponse (mois clinique antérieurs (n toxicité 6 mois) 1 47 M 70 0.5 II 3 RP SB 2 56 M 60 4 IV s, CT 2 RM MT 3 40 M 60 0.5 IV 2 RM MT 4 46 F 70 14 IIIA s, CT 3 RP SB 5 51 M 70 0.75 II 3 RC SB 6 63 F 60 8 IIIA s, CT 3 RP SB 7 53 M 70 8 IIIA s, CT 2 RP SB 8 58 M 60 5 IV s, CT 2 NC Rc, MT 9 47 M 70 8 II s, CT 3 RP SB 10 54 M 60 8 IIIB s, CT 2 RM NS, I MT 11 81 M 60 4 IV s, CT 2 ME Rc, MT 12 56 M 60 9 II s, CT 2 RP SB 13 46 M 60 5 IV s, CT 2 RM MT 14 42 M 70 9 IIIB s, CT 2 RM. MT 15 56 M 80 0.5 IIIA 3 RP SB 16 50 M 60 33 IV s, CT 2 NC Rc, MT 17 64 F 60 3 IIIA s 3 RP SB 18 51 M 80 2.5 IIIB s, CT 2 RM SB 19 82 M 60 0.75 IIIB 2 NC SB 20 46 M 80 22 IIIB s, CT 3 RP SB 21 48 M 60 3 IV s, CT 2 NC Rc, MT 22 45 F 60 30 IV s, CT 2 NC Rc, MT 23 56 M 60 26 IV s, CT 2 NC MT 24 43 M 70 5 II s, CT 2 RP SB 25 55 M 60 14 IIIA s, CT 2 RM NS, 1 SB 26 67 M 80 8 II s, CT 2 RP SB 27 41 M 60 0.5 IV 2 ME Rc, MT 28 45 M 80 1.5 IIIA s 2 RP SB 29 51 M 100 0.5 II 3 RC SB 30 64 M 90 3 II CT 3 RC SB "Intervalle entre le diagnostic de la tumeur primitive et le début du traitement par LMHC. b Suιvι depuis le début de l'essai PS, score de performance (Kamofsky) ; S, chirurgie ; RT, radiothérapie ; CT, chimiothérapie ; RC, réponse complète ; RP, réponse partielle ; RM, r ponse mineure ; NC, inchangé ; ME, maladie évolutive ; SB, stabilité sans récidive ni métastase ; Rc, récidive ; MT, métastase ; ALAT + , élévation de l'alanme ammotransferase ; NS, nausées . -->Tableau 10 Caractéristiques des patients porteurs d'un cancer de la t te et du cou CyCl ϋegre de Patien Ir '-ervalle Stade Traitements es toxicité Suivi t Age Sexe FS OIS) clinique antérieurs (n) Réponse (6 mois ) 1 43 M 80 2.5 IVA RT 2 RP SB 2 65 F 70 2.5 IVB RT 2 RP SB 3 36 M 60 38 IVC s, , CT, RT 3 RP MT 4 35 M 60 20 IVC s, , CT, RT 3 RP MT 5 38 F 70 36 IVA s, , CT, RT 2 RP SB 6 52 F 60 16 IVA s, , CT, RT 2 RP SB 7 49 M 70 0.5 IVA 3 RP SB 8 47 F 90 0.25 IIA 2 RC SB 9 31 F 60 0.5 IVB 3 RP SB 10 42 M 80 6 III S, RT 3 RC SB 11 50 M 70 0.5 IVB 3 RP SB 12 61 M 80 5 IIA S, RT 2 RP SB 13 24 F 60 8 IVB S, RT 2 RP SB 14 35 M 80 0.5 III 2 RP SB 15 32 M 60 18 IVC s, , CT, RT 2 NC MT 16 53 F 60 4 IVA S, CT 2 RM SB 17 32 M 70 7 IIB S, RT 2 RP SB 18 55 M 70 12 IVB S, CT 2 RM SB 19 33 M 70 10 IVA S, RT 3 RC SB 20 62 M 60 14 IVA S, CT 2 NC SB 21 30 F 60 12 IVB s, , CT, RT 2 RM ALAT E , I SB 22 36 M 70 0.5 III 3 RP SB 23 66 F 70 7 IIA S, CT 3 RC SB intervalle entre le diagnostic de la tumeur primitive et le début du traitement par LMHC. b Suιvι depuis le début de l'essai PS, score de performance (Kamofsky) ; S, chirurgie ; RT, radiothérapie ; C", chimiothérapie ; RC, réponse complète ; RP, réponse partielle ; RM, r ponse mineure ; NC, inchange ; ME, maladie évolutive ; SB, stabilité sans récidive ni métastase ; Rc, récidive ; MT, métastase ; ALAT + , élévation de l'alanme ammotransferase ; NS, nausées . -->Tabl eau 11 Carac téristiqu es des pat ients porteurs d' une leucémie Patien n^ervalle Traitements C ycles Legre de Suivri Sexe Stade clinique Réponse t mois) antérieurs (n) toxicité (6 mois) 1 19 m 80 0.5 AML-L I 2 Rc SB 2 22 M 70 0.5 ALL-L I 3 RP SB 3 17 F 90 0.5 ALL-L2 3 RC SB 4 57 M 60 16 CML CT 2 RM SB 5 21 M 80 0.5 AML-M4 3 RC SB 6 58 M 70 0.5 CLL 3 RP SB 7 65 M 70 0.5 CLL 2 RP SB 8 42 M 60 8 AML-M2 CT 2 RP SB 9 15 M 70 0.5 ALL-L 1 2 RP SB 10 38 M 80 0.5 AML-M6 2 RP SB 11 42 M 100 0.25 CML 3 RC SB 12 50 F 60 12 AML-M5 CT 2 RP SB 13 20 M 70 0, 5 ALL-L2 2 RM ALAT + , I SB 14 35 M 60 3 AML-M1 CT 2 NC SB 15 62 F 60 18 CLL CT 2 RP SB 16 45 M 70 26 CML CT 2 RP SB 17 70 M 60 0.5 CLL 2 RP SB 18 25 M 90 0.5 AML-M2 2 RP SB 'Intervalle entre le diagnostic de la tumeur primitive et le début du traitement par LMHC. b Suιvι depuis le début de l'essai r PS, score de performance (Kamofsky) ; AML leucémie myéloblastique aiguë ; ALL leucémie lymphoide aiguë ; CML leucémie myéloblastique chronique ; CLL, Leucémie lymphoide chronique ; S, chirurgie ; RT, radiothérapie ; CT, chimiothérapie ; RC, réponse complète ; RP, réponse partielle ; RM, réponse mineure ; NC, inchangé ; ME, maladie évolutive ; SB, stabilité sans récidive m métastase ; Rc, récidive ; MT, métastase ; ALAT + , élévation de l'alanine ammotransferase ; NS, nausées . --> Tableau 12 Caractéristiques des patients porteurs d'un lymphome malin Intervalle Stade Traitements Cycles Degré de Suivi Patient ^ge Sexe PS Réponse 'moj-S 1 clinique ant rieurs (n) toxicité { 6 mo î s ) 1NHL 28 M 70 32 II CT, RT 2 RP SB 2NHL 18 F 100 0.5 II 3 RC SB 3HD 32 M 60 41 II CT, RT 2 RC SB 4NHL 62 M 60 9 IV CT, RT 2 ME Rc, MT 5NHL 53 M 80 28 II CT 2 RC SB 6NHL 47 M 70 18 III CT, RT 2 RM MT 7NHL 42 M 80 11 II CT, RT 2 RC SB 8NHL 29 M 70 28 IV CT, RT 2 ME Rc, MT 9NHL 42 M 70 3 II CT 3 RC SB 10NHL 48 M 80 6 III CT, RT 3 RC SB 11NHL 55 M 80 12 II CT, RT 2 RC SB 12HD 16 F 90 4 III CT 3 RC SB 13NHL 64 M 80 20 II CT, RT 2 RP SB 14NHL 28 F 60 15 IV CT, RT 2 RM Rc, MT 'Intervalle entre le diagnostic de la tumeur primitive et le début du traitement par LMHC. b Suivi depuis le cébut de l'essai " PS, score de performance (Kamofsky) ; S, chirurgie ; RT, radiothérapie ; CT, chimiothérapie ; RC, réponse complète ; RP, réponse partielle ; RM, réponse mineure ; NC, inchangé ; ME, maladie évolutive ; SB, stabilité sans récidive ni métastase ; Rc, récidive ; MT, métastase ; ALAT + , élévation de l'alanine aminotransférase ; NS, nausées . J HD, maladie de Hodgkin ; NHL, lymphome non-hodgkinien . --> Tableau 13 Caractér isti qu es des p atien ts porteurs d' un sarcome Patien Intervalle Stade Traitements C /des Degré de Suivi Sexe Réponse t (mois) clinique antérieurs in) toxicité (6 mo i s ) 1 46 M 90 11 III CT, RT 2 RM MT 2 31 F 70 8 IIB CT 2 RP SB 3 49 M 80 10 IIA CT, RT 2 RC SB 4 78 M 60 10 III CT, RT 2 NC RI, MT 5 65 F 90 8 III CT 2 RM MT 6 50 M 70 10 III CT, RT 3 RP SB 7 61 F 80 9 IV CT, RT 2 ME Rc, MT a Intervalle entre le diagnostic de la tumeur primitive et le début du traitement par LMHC. b Suivi depuis le début de l'essai. C PS, score de performance (Kamofsky) ; S, chirurgie ; RT, radiothérapie ; CT, chimiothérapie ; RC, réponse complète ; RP, réponse partielle ; RM, réponse mineure ; NC, inchangé ; ME, maladie évolutive ; SB, stabilité sans récidive ni métastase ; Rc, récidive ; MT, métastase ; ALAT + , élévation de l'alanine aminotransférase ; NS, nausées . --> Tableau 14 Caractéristiques des patients porteurs d'un mélanome malin Patien Intervalle Stade Traitements Cycles Degré de Suivi Age Sexe PS Réponse t mois) clinique antérieurs (n) toxicité (6 mois) 1 64 F 80 0.5 II 2 RP SB 2 35 M 90 0.5 II 2 RC SB 3 41 M 70 11 III CT, RT 2 RM SB a Intervalle entre le diagnostic de la tumeur primitive et le début du traitement par LMHC. b Suivi depuis le cébut de l'essai. C PS, score de performance (Kamofsky) ; S, chirurgie ; RT, radiothérapie ; CT, chimiothérapie ; RC, réponse complète ; RP, réponse partielle ; RM, réponse mineure ; NC, inchangé ; ME, maladie évolutive ; SB, stabilité sans récidive ni métastase ; Rc, récidive ; MT, métastase ; ALAT + , élévation de l'alanine aminotransférase ; NS, nausées . Patien Intervalle Stade Age Sexe PS t mois) clinique 1 64 F 80 0.5 II 2 35 M 90 0.5 II --> Tableau 15 Caractéristiques des patients porteurs d'un myélome Patien ntervai-le Stade Traitements Cycles Degré de Suivi Age Sexe PS Réponse t mois) clinique antérieurs 'n) toxicité (6 mois) 1 68 M 60 16 IIB CT 2 RM SB 2 54 F 70 12 IIA CT 3 RP SB a Intervalle entre le diagnostic de la tumeur primitive et le début du traitement par LMHC. b Suivi depuis le début de l'essai C PS, score de performance (Kamofsky) ; S, chirurgie ; RT, radiothérapie ; CT, chimiothérapie ; RC, réponse complète ; RP, réponse partielle ; RM, réponse mineure ; NC, inchangé ; ME, maladie évolutive ; SB, stabilité sans récidive ni métastase ; Rc, récidive ; MT, métastase ; ALAT + , élévation de l'alanine aminotransf érase ; NS, nausées . Les descriptions ci-dessus, y compris tous les termes spécialisés, les exemples et les figures, sont données uniquement à titre d'illustration de la spécificité de la présente invention. L'ensemble de cette description a valeur illustrative uniquement, et non limitative. Toutefois, il faut comprendre que de nombreuses modifications et variantes peuvent être apportées aux formes, dimensions, structures, constituants, puretés et compositions de la présente invention. Cependant, le demandeur entend inclure toutes ces modifications et variantes évidentes dans l'étendue de la présente invention, laquelle est définie par les revendications jointes. --> REVENDICATIONS : 1. Composition pharmaceutiques comprenant : 9-12 % en poids d'acide arachidonique ; 5-7 % en poids d'acide linolénique ; 12-26 % en poids d'acide docosahexaénoïque ; 8-14 % en poids d'acide eïcosapentaénoique ; 28-38 % en poids d'acide oléique ; 8-15 % en poids d'acide palmitique ; 4-10 % en poids d'acide stéarique ; 0,7-1,5 % en poids de vitamine A ; 0,3-1,0 % en poids de vitamine D ; 0,8-3,1 % en poids de vitamine E ; et 0,5-2,1 % en poids de squalène. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle les constituants sont extraits de plantes et d'animaux d'origine naturelle. 3. Méthode de traitement du cancer comprenant : l'administration à un patient en ayant besoin d'une quantité efficace de la composition pharmaceutique selon la revendication 1 et d'un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique . 4. Méthode selon la revendication 3, dans laquelle le cancer est un cancer du foie, du poumon, de la peau, du sein, un gliome cérébral, un cancer colorectal, un cancer de l'estomac, un cancer de la tête et du cou, une leucémie, un -->lymphcme malin, un sarcome, un mélanome malin, un myélome ou un cancer métastasé. 5. Méthode selon la revendication 3, dans laquelle l'administration est réalisée par injection locale, injection intracérébrale, perfusion intra-artérielle ou perfusion intraveineuse.