FR 2901696 A1 20071207 FR 0604906 A 20060602 Nouvelles solutions injectables à base d'acide hyaluronique La présente invention se rapporte au domaine de la thérapeutique et plus 5 particulièrement au domaine du médicament, et du dispositif médical notamment pour le traitement des troubles articulaires. L'invention concerne des compositions injectables à base d'acide hyaluronique. lo Les injections intra articulaires ou subdermiques de formulation pharmaceutiques et dispositifs médicaux à base d'acide hyaluronique connaissent actuellement un net accroissement de leurs utilisations dans le domaine des troubles articulaires, notamment des manifestations douloureuses ou invalidantes de la gonarthrose. On utilise l'acide 15 hyaluronique pour des injections ou des infiltrations dans la capsule du genou ou dans le liquide synovial pour compenser des pertes de liquide dûes à la diffusion intra capsulaire du liquide synovial ou à un mauvais état de la capsule. 20 Des brevets récents font également état de compositions injectables contenant de l'acide hyaluronique pour le traitement des traumatismes du genou avec synovite et pour la régénération du cartilage (EP 1.560.588) ainsi que pour le traitement de l'arthrite rhumatoïde (EP 1.166.788). 25 L'acide hyaluronique est un polysaccharide endogène, de haute masse moléculaire (50.000 D à 200.000 D) formé d'unités répétitives d'acide glucuronique et de N-acetyl glucosamine. Il joue un rôle de premier plan en tant que constituant du liquide synovial à cause des propriétés viscoélastiques, lubrifiantes et anti-inflammatoires de ce dernier. C'est le 30 liquide synovial qui assure la motricité de l'articulation du genou dont dépend l'aptitude à la marche. L'acide hyaluronique intervient également dans le maintien de la teneur en eau et de la viscosité de la matrice cartilagineuse. 35 Les injections intra articulaires d'acide hyaluronique (visco supplémentation et visco induction) sont efficaces dans les cas de pertes de liquide synovial par diffusion et/ou endommagement de la capsule du genou. L'acide hyaluronique intervient également dans la réparation du cartilage souvent endommagé ou lésé à la suite d'un traumatisme comme par exemple un accident articulaire lié au sport. L'injection d'acide hyaluronique à cause de sa forte viscoélasticité apporte une sensation de soulagement immédiat au fonctionnement de l'articulation, notamment celle du genou. L'acide hyaluronique a également été décrit comme exerçant une stimulation des synthèses au niveau des synoviocytes et des chondrocytes qui permettent à moyen terme d'envisager une préservation de l'état du cartilage articulaire. Lors de son utilisation en injection intra articulaire l'acide hyaluronique diffuse rapidement dans les couches superficielles du cartilage. Sa demi - vie est de 6 à 8 heures seulement dans le liquide synovial. De ce fait il est recommandé de pratiquer 3 à 5 injections à une semaine d'intervalle pour s'assurer de sa rémanence dans l'articulation et par voie de conséquence de l'efficacité du traitement. Cette rapide disparition de l'acide hyaluronique dans la capsule articulaire résulte soit des fuites de liquide par compression, soit de la dépolymérisation de l'acide hyaluronique, modifiant sa viscosité. C'est pourquoi il est apparu souhaitable de complémenter les compositions injectables d'acide hyaluronique sans en modifier les effets viscoélastiques. On pouvait en particulier penser additionner l'acide hyaluronique de composés de forte viscosité pour maintenir in situ un effet de visco supplémentation et empêcher la dégradation de l'acide hyaluronique en dehors du cartilage. Le composé à forte viscosité jouerait alors un rôle de prothèse liquide qui renforcerait les propriétés de l'acide hyaluronique. Le nombre d'injections d'acide hyaluronique dans les différentes capsules articulaires s'en trouverait diminué. Néanmoins l'augmentation de la viscosité d'une telle préparation nécessite l'utilisation d'une aiguille de section plus importante ce qui rend l'injection difficile pour l'opérateur et douloureuse pour le patient. L'objet de l'invention est donc de réaliser une préparation injectable d'acide hyaluronique dont la rémanence soit plus grande et dont l'injection soit plus facile et peu douloureuse.35 C'est une caractéristique de l'invention d'additionner l'acide hyaluronique d'un agent épaississant ou viscosifiant et filmogène. Cet agent épaississant est un copolymère en blocs polyoxyethylène-polyoxypropylène de formule générale : CH3 1 HO-[CH2-CH2-0]a-[CH2-CH-O]b [CH2-CH2-0]a H 10 Où a est environ 101 et b est environ 56. Ce composé est dénommé Poloxamer 407. 15 Il s'agit d'un polymère dont la masse molaire s'échelonne de 9840 à 14600 g/mol. Il est soluble dans l'eau, l'éthanol et l'isopropanol. Il est insoluble dans les solvants organiques comme l'éther, la paraffine et les huiles. 20 En solution dans l'eau le Poloxamer 407 se gélifie et forme une masse homogène et élastique. Ces gels sont thermoreversibles et manifestent un maximum de viscosité dans la gamme de 30 à 70 C. La température de transition dépend de la concentration en Poloxamer 407. C'est en fonction de leur concentration et vers 50 C que les gels de Poloxamer 407 perdent 25 de leur viscosité. En dessous de 20 C-25 C la viscosité diminue considérablement. En raison de ses propriétés tensioactives le Poloxamer 407 a également été utilisé en association avec l'acide hyaluronique pour le nettoyage et 30 l'entretien des lentilles de cornée (WO 00/60038). En outre pour diminuer la viscosité d'une telle préparation l'association Acide Hyaluronique (sous forme de sel de sodium) et de Poloxamer 407 est additionné de Chlorure de sodium et de phosphate de sodium dibasique. Ainsi on obtient un effet de sel qui entraîne une moindre viscosité. 35 On a décrit également une préparation ophtalmique qui instillée dans l'oeil à l'état liquide, se gélifie ensuite sur la cornée permettant ainsi une libération prolongé d'un principe actif (CN 1.377.706) . Un autre brevet concerne une forme pharmaceutique à libération prolongée destinée à l'injection dans une tumeur d'un principe actif anticancéreux associé au Poloxamer 407 (CN 1.385.154). Le Poloxamer 407 a déjà été associé à l'acide hyaluronique dans des micro particules destinées à franchir la barrière hépatique et à libérer ainsi un principe actif (DE 3700 911). L'association d'acide hyaluronique et de Poloxamer 407 pour des 10 préparations injectables intra articulaires n'avait jusqu'ici jamais été décrite. L'objet de l'invention consiste donc en des préparations ou à des dispositifs destinés à être injectés facilement dans les articulations ou 15 sous la peau caractérisés en ce qu'elles contiennent de l'acide hyaluronique ou un de ses sels et du Poloxamer 407 dans un solvant approprié pour une injection. On a constaté en particulier que le refroidissement en dessous de 20 C 20 ou 25 C et en particulier en dessous de 10 C - 20 C, d'une telle association entraînait une baisse sensible de la viscosité. Il est ainsi possible d'injecter une telle solution refroidie sans inconvénient et sans la nécessité d'utiliser une aiguille de forte section. Le refroidissement permet d'obtenir des solutions sensiblement plus fluides. Le retour à une 25 température plus élevée et en particulier proche de 37 C conduit à une augmentation très sensible de la viscosité. De cette façon les solutions injectables selon l'invention une fois injectées retrouvent une viscosité très élevée qui empêche leur diffusion en dehors des sites d'injection et une rémanence prolongée. 30 L'invention a donc plus précisément pour objet l'utilisation de compositions pharmaceutiques contenant de l'acide hyaluronique ou d'un de ses sels et de Poloxamer 407 en vue de la réalisation de solutions injectables très visqueuses destinées à assurer une rémanence prolongée 35 au niveau des articulations et à obtenir une préparation très élastique. L'invention a également pour objet l'utilisation de compositions cosmétiques contenant de l'acide hyaluronique ou d'un de ses sels et de 35 Poloxamer 407 en vue de la réalisation de solutions injectables destinées à combler des cicatrices, des rides ou des irrégularités de la peau grâce à une rémanence prolongée dans le derme et à une élasticité particulièrement importante. 5 Les compositions utilisées assurent ainsi une homéostasie articulaire en rétablissant les propriétés du liquide synovial et de la matrice extra cellulaire des tissus. Les compositions selon l'invention rétablissent à la fois une élasticité proche des valeurs normales, une viscosité comparable à celle du sujet sain, d'un point de transition faible garantissant une préparation très élastique. Les propriétés élastiques des compositions selon l'invention interviennent dans la motricité rapide et les propriétés visqueuses dans la motricité 15 lente. Les compositions selon l'invention offrent des propriétés rhéologiques proches de celles du liquide synovial du sujet jeune et sain (élasticité à 2,5 Hz en pascals 117 13, élasticité chez le sujet arthrosique 8,5 0,5 ; 20 viscosité à 2,5 Hz en pascals chez le sujet sain 45 8,2 chez le sujet arthrosique 4,8 0,3) L'acide hyaluronique utilisé est un polymère présentant une masse molaire plus faible, comprise entre 0,8 et 1,8 millions de daltons. On peut 25 ainsi obtenir des compositions ayant des degrés de viscosité variables en fonction de la variation de masse molaire. L'acide hyaluronique peut également être utilisé sous forme de sel et notamment d'hyaluronate de sodium qui présente des propriétés similaires. La concentration d'acide hyaluronique peut varier de 0,5 à 2% de la solution et de préférence de 0,7 30 à 0,9%. Le Poloxamer 407 est également présent dans la composition selon l'invention dans des proportions qui peuvent varier de 10 à 20% et de préférence de 14 à 18%. Le Poloxamer 407 intervient pour assurer aux compositions injectables selon l'invention une rémanence sensiblement accrue en ralentissant la dégradation au point d'injection de l'acide hyaluronique et ainsi diminuer le nombre d'injections. En pratique une composition injectable préféré sera celle contenant 0,8% 5 d'acide hyaluronique et 17,5% de Poloxamer 407. Une telle solution présente une viscosité faible à température comprise entre 0 et 10 C qui augmente ensuite in situ au voisinage de la température corporelle. 10 Les compositions selon l'invention sont obtenues en dissolvant dans un volume déterminé de solution tampon saline, de 0,5 à 2 %, d'acide hyaluronique de poids moléculaire de 1,1 millions de Dalton et en dispersant dans cette solution visqueuse de 10 à 20 % en poids de 15 Poloxamer 407, en maintenant ce mélange à une température voisine de 5 C afin qu'elle présente une viscosité plus faible. La solution ainsi réalisée est stérilisée par la chaleur humide. 20 REVENDICATIONS 1- Nouvelles compositions pharmaceutiques à base d'acide hyaluronique caractérisées en ce que l'acide hyaluronique ou un de ses sels est additionné de Poloxamer 407 dans un solvant aqueux approprié pour une injection intra articulaire ou subdermique. 2- Nouvelles compositions selon la revendication 1 dans lesquelles la viscosité de la solution diminue avec l'abaissement de la température et augmente avec l'élévation de la température. 3- Nouvelles compositions selon la revendication 1 et la revendication 2 dans lesquelles les solutions d'acide hyaluronique et de Poloxamer 407 manifestent un maximum de viscosité à 37 C et un minimum de viscosité entre 0 et 10 C. 4- Nouvelles compositions selon l'une des revendications précédentes dans lesquelles la teneur en acide hyaluronique ou d'un de ses sels se situe entre 0,5 et 2 % de la solution. 5- Nouvelles compositions selon l'une des revendications précédentes dans lesquelles la teneur en acide hyaluronique ou d'un de ses sels est comprise entre 0,7 et 0,9 %. 6- Nouvelles compositions selon l'une des revendications précédentes dans lesquelles l'acide hyaluronique utilisé est un polymère de poids moléculaire compris entre 0,8 et 1,8 millions de Daltons. 30 7- Nouvelles compositions selon l'une des revendications précédentes dans lesquelles le Poloxamer 407 est présent à une concentration variant de 10 à 20 %. 8- Nouvelles compositions selon la revendication 7 dans lesquelles la 35 teneur en Poloxamer 407 est comprise de préférence entre 14 et 18 %. 9- Utilisation des compositions selon la revendication 1, contenant de l'acide hyaluronique ou un de ses sels et un copolymère en blocs polyoxyéthylène -polyoxypropylène connu sous la dénomination Poloxamer 407, pour réaliser un agent viscoélastique dont la viscosité décroît avec l'abaissement de la température, en vue de la production d'un médicament de la motricité rapide et de la motricité lente. lo 15