FR 2898496 A1 20070921 FR 0602303 A 20060316 Nouvelle utilisation de la tritoqualine en association avec des substances médicamenteuses Antagonistes de la pompe à proton pour le traitement des maladies inflammatoires digestives Inventeurs : Emile Loria, Mike Nikolaou, Gaétan Terrasse, Yves Tréhin 10 La présente invention se rapporte à l'utilisation de substances chimiques les énantiomères lévogyres et dextrogyres de la (AMINO-7 TRIETHOXY-4,5,6 0X0-1 DIHYDRO-1,3 ISOBENZOFURANNYL-3)-1METHOXY-8 METHYL-2METHYLENEDIOXY-6, 7TETRAHYDRO-,2,3,4ISOQUINOLEINE ou 15 tritoqualine en association avec des substances médicamenteuses inhibitrice de la pompe à proton, dans le reflux gastro-oesophagien,l'ulcère gastrique et duodénal , les troubles dyspeptiques, ainsi que pour le syndrome du colon irritable. 20 l'acide gastrique est connu depuis de nombreuses de décennies pour être un facteur clef des fonctions gastro-intestinales supérieures normales, y compris pour la digestion de protéines, l'absorption du calcium, ainsi qu'une protection contre des infections 25 bactériennes. Cependant, les niveaux inopportuns de secrétions d'acide chlorhydrique sont à l'origine de plusieurs pathologies répandues : 1) comme le reflux gastro-oesophagien (RGO), et dont le signe clinique principal est la sensation de 30 brûlure retrosternale. Le diagnostic de RGO peut reposer sur l'interrogatoire, la laryngoscopie, et les examens complémentaires habituels (endoscopie et PH-métrie). Chez les patients ayant des symptômes ORL inexpliqués,5 2 des signes typiques de reflux (pyrosis et régurgitations acides) sont présents dans 20 des cas, selon une étude de la société belge de gastrologie. 2) L'ulcère gastrique, dont le signe clinique principal est la douleur hypogastrique. Il y a trente ans, cette pathologie pouvait être mortelle si non traité. On à d'ailleurs mis en évidence dans la plupart de ces ulcères gastrique, la présence d'une bactérie : Helicobacter pylori . Cette découverte très controversé à l'origine à conduit par ailleurs à proposer des traitements permettant d'éradiquer cette bactérie et de traiter ainsi les ulcères gastriques d'une manière innovante. 3) La dyspepsie : Le terme dyspepsie est imprécis. La meilleure description que l'on puisse en donner est la gêne épigastrique ou la sensation de réplétion douloureuses, chroniques (depuis plus de trois mois), récidivantes et souvent liées à l'horaire des repas. Le siège de la douleur et sa relation aux repas ressemble à la description classique d'un ulcère gastroduodénal, mais en fait absent chez un patient dyspeptique. La dyspepsie est habituellement un malaise quotidien, mais rarement invalidant. D'autres symptômes de troubles des voies digestives hautes sont associés avec la dyspepsie, notamment les nausées, les vomissements (rarement), les éructations et la sensation de distension gazeuse. La dyspepsie affecte environ 10 de la population, mais beaucoup ne sollicitent pas l'avis du médecin. Parmi ceux qui consultent un médecin, près du tiers ne présente pas d'ulcère gastro-duodénal. Il semble donc qu'il existe des symptômes de dyspepsie non lié à la présence d'ulcère gastro-duodénal et donc 3 une entité clinique propre, peut être lié à une hypersécrétion acide. Enfin le syndrome du colon irritable ou Le trouble de la motilité intestinale est considéré comme l'une des causes principales de cette pathologie parce que les douleurs apparaissent souvent dans les régions concernées par la motilité intestinale. La tritoqualine est une substance chimique connue depuis de très nombreuses années, et utilisée comme antihistaminique. Sa fabrication est décrite dans le brevet francais FR 1.295.309. La tritoqualine est connue pour son activité antiallergique par son action inhibitrice sur l'histidine décarboxylase. Elle possède de nombreuses propriétés sur des symptômes cliniques variés, rhinite, urticaire, eczéma, mastocytose, mais n'est pas connue pour une activité sur les secrétions digestives et en particulier sur les pathologies hautes du tube digestif : oesophagite, reflux gastro-oesophagien, gastrite, ulcère gastrique et duodénal. Les inventeurs ont mis en évidence les propriétés anti-inflammatoires digestives de la tritoqualine, plus particulièrement sur le reflux gastro-oesophagien, à partir de nombreuses observations cliniques. Ces observations ont conduit les inventeurs à proposer une nouvelle utilisation de la tritoqualine dans les pathologies digestives, qui à fait l'objet d'un dépôt de brevet Francais. Comment expliquer qu'un anti-allergique puisse traiter et guérir de nombreuses pathologies inflammatoires digestives et en particulier le reflux gastro-oesophagien ? Les auteurs envisagent une nouvelle hypothèse à l'origine des maladies inflammatoires digestives et en particulier du reflux gastro- oesophagien. Le reflux gastro-oesophagien est une maladie fréquente qui touche plus de 10% de la population mondiale-. Cette fréquence qui semble augmenter depuis plus de 20 ans n'a pas reçue d'explication satisfaisante. De nombreuses publications mettent en évidence le très grand nombre de patients asthmatiques qui présentent un reflux gastro-oesophagien. Cette fréquence dépasse dans certain cas plus de 50% des patients Dans de nombreux cas, le patient est asymptomatique, mais la PH-métrie démontre la réalité du reflux. L'hypothèse des auteurs de ces publications est que la maladie asthmatique est très souvent provoquée ou aggravée par un reflux. Cette hypothèse est ancienne et n'apporte rien de nouveau dans l'explication, ni dans le traitement des patients présentant un reflux gastro- oesophagien. Chez un grand nombre de patients allergiques, les inventeurs ont également observé la présence d'un reflux, objectivé par une fibroscopie, avec ou sans atteinte respiratoire. Sur une série de plus de 1000 patients allergiques, plus de 2.5 présentent un reflux gastro- oesophagien. Cette fréquence représente plus du double que ce que l'on rencontre dans la population générale. Ainsi, l'observation des inventeurs et celle des différentes publications semblent intriquer reflux et allergie. C'est à partir de ces observations que les inventeurs ont posé l'hypothèse nouvelle que le phénomène allergique n'était pas simplement lié aux organes cibles usuels de l'allergie (poumon, nez, peau, yeux), mais que le tube digestif pouvait être un nouvel organe cible de l'allergie. Le mécanisme du reflux est en partie lié à une hypersécrétion acide du liquide gastrique dont les cellules pariétales sont responsables. Les 3 facteurs principaux de la sécrétion acide sont l'histamine, l'acétylcholine et la gastrine. L'histamine agit sur la cellule pariétale par l'intermédiaire des récepteurs H2 à l'histamine ;la sécrétion de l'histamine est dûe aux cellules entérocromaff-nes like (ECL) présentes dans l'estomac. L'acétylcholine est libérée par les terminaisons post ganglionnaires parasympathiques et se fixe sur les récepteurs muscariniques de type M3. L'action de l'acétylcholine est médiée in fine par l'histamine. La gastrine est secrétée par les cellules G de l'antre de l'estomac et accessoirement par le duodénum et son action terminale s'effectue sur les récepteurs CCK-B des cellules ECL en libérant de l'histamine. Enfin, la secrétion acide est stimulée par certains acides aminés et en particulier par l'histidine, dont on sait qu'elle est le précurseur de l'histamine. On voit ainsi à travers cette description brève de la secrétion acide de l'estomac que l'élément majeur et constant de cette secrétion est l'histamine. Cette dernière intervient à au moins 4 niveaux : cellules ECL, acétylcholine, gastrine, acides aminés (histidine) ; chacun contribuant à l'augmentation de cette secrétions. Cette description fait l'objet d'un schéma Ainsi, l'histamine qui est fortement impliquée dans l'allergie, est également fortement impliquée dans la secrétion acide de l'estomac ; cette secrétions acide est au centre de toutes les inflammations digestives : gastrite, duodénite, ulcère, oesophagite et reflux gastro-oesophagien. Les premières thérapeutiques du reflux gastro-oesophagien ont été de neutraliser les secrétions acides par des anti-acides, mais ces premiers médicaments s'il conviennent dans les faibles secrétions acides sont incapable de corriger les fortes secrétions acides. Les produits les plus connues sont l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de magnésium, le magnésium trisilicate, le carbonate de calcium et le bicarbonate de sodium. Cependant, un tel traitement fournit seulement un soulagement provisoire et la symptomatologie reprends quasiment immédiatement à l'arrêt du traitement. La connaissance de l'implication de l'histamine dans la secrétion acide de l'estomac a conduit a essayer de traiter les patients par des antihistaminiques Hl, mais ceci sans résultat, faute de récepteurs H1 dans le tractus digestif. Ceci à entraîné la découverte des récepteurs H2 et des premiers traitements par des antagonistes H2 dès le début des années 70. Ces médicaments ont cependant montré qu'ils entraînaient une certaine tachyphylaxie, diminuant leur efficacité au fil du temps. On citera : cimetidine (Tagamet), ranitidine (Zantac), famotidine (Pepcid) et nizatidine (Axid). En général, les antagonistes des récepteurs H2 n'empêchent pas la sécrétion d'acide aussi efficacement que les inhibiteurs de la pompe à proton, mais se révèlent en effet de peu d'efficacité dans le traitement de l'ulcère gastro-duodénal et d'une efficacité très modérée sur le reflux gastro-oesophagien. Enfin, la connaissance du fonctionnement de la secrétion acide par la pompe à protons a conduit à mettre au point des inhibiteurs de la pompe a protons au milieu des années 80. Ces derniers médicaments sont aujourd'hui les médicaments de choix du traitement des reflux. On citera les molécules suivantes : l'Omeprazole (Prilosec), le lansoprazole (Prevacid, Lansor), le pantoprazole (Protonix),le rebeprazole (Aciphex) et enfin l'esoméprazole (Nexium). Mais, il semble qu'ils seraient des promoteurs de certaines cancérisations au niveau gastrique quand ils sont utilisés sur une longue période. De récentes publications ont même montrés leur implication dans les cancers du foie et ce de façon non négligeab=_e, puisque il augmentent de près de 50% l'incidence de ce cancer, mais également de lymphomes. Khurana V et coll.: Proton pump inhibitors increase the risk of hepatocellular cancer in humans: half a million US Veteran's case control study.l3th World Congress of Gastroenterology, Montréal (Canada) : 10-14 septembre 2005. Lancet 1995;345:1591-1594. En outre ces médicaments augmentent les risques de gastroentérite à campylobacter. Ces différentes iatrogénies sont directement liées à la dose et encore plus à la durée des traitements. Des médicaments ayant une action sur les récepteurs 5-HT , ou 5-HT4, dont la molécule de référence est le cisapride ont été employé pour le traitement du reflux,mais outre leur efficacité modérée ils présentent une toxicité cardiaque qui à conduit à son retrait temporairement du commerce au Japon suite à 19 cas d'effets cardiaques sévères: Scrip 2000;2585:21.La fréquence des troubles du rythme entraîne l'arrêt de la commercialisation aux USA en juillet 2000:Inpharma 2000;1231:22 341 cas dont 80 fatals. Ainsi la toxicité du cisapride et de ses équivalents thérapeutiques entraîne des risques tel qu'il n'est pas envisageable de les utiliser en association, bien qu'un Brevet US6552045 le propose comme solution thérapeutique. La décennie dernière, un certain nombre d'agents complémentaires ont été développés et en particulier les antagonistes au récepteur de la gastrine (mentionné de façon interchangeable comme CCK2 ou CCK-B) et est usuellement étiqueté comme antagonistes du récepteur CCK2.Cependant l'effet du blocage de ces récepteurs à un effet modeste sur la sécrétion d'acide par l'estomac et semble être d'une efficacité plus faible que les inhibiteurs de la pompe à proton, voir des antagonistes H2. De nombreuses associations ont été proposées, en particulier une association d'un antagoniste H2, la cimétidine associé avec de l'a fluoromethylhistidine, inhibiteur non compétitif de l'histidine decarboxylase EP 0046290,Kollonitsch, mais la fluoromethylhistidine s'est révélée neurotoxique et cancérigène. Alpha-Fluoromethylhistidine influences somatostatin content, binding and inhibition of adenylyl cyclase activity in the rat frontoparietal cortex." 1: Regul pept. 1995 Sep 22;59(1):11120 Une association de loxtidine, antagoniste H2 a également été proposée associé à des inhibiteurs de la CCK, mais la loxtidine qui est un inhibiteur non compétitif des récepteurs H2 s'est révélé être un cancérigène gastrique. ECL-cell derived gastric cancer in male cotton rats dosed with the H2-blocker loxtidine" Cancer Res 2004 May 15; 64(10):3687-93 La littérature scientifique mondiale met en évidence que tous les inhibiteurs non compétitifs que ce soit au niveau des récepteurs H2, de l'histidine décarboxylase, ou même de la pompe à proton ont un potentiel de cancérogenèse élevé ou de toxicité neurologique. Ce risque ne peut pas être acceptable en thérapeutique humaine, ni même animal et ne peut être une solution thérapeutique. Cependant ces différents risques sont tous liés à la durée de la thérapeutique et à l'augmentation de la gastrine, facteur de croissance cellulaire. Ainsi les inventeurs proposent une association synergique d'un inhibiteur de l'histidine décarboxylase, la tritoqualine et d'un antagoniste de la pompe à proton à faible dose ne présentant par les risques évoqués plus haut tout en présentant une efficacité synergique surprenante, sur de nombreuses pathologies inflammatoires digestives. En effet la tritoqualine est un inhibiteur compétitif de l'histidine décarboxylase contrairement à l'a fluorométhylhistidine. Cette différence est fondamentale car en se liant de manière covalente au site de décarboxylation de l'histidine décarboxylase l'a fluorométhylhistidine détruit l'enzyme et entraîne la mort cellulaire de la cellule ECL. Cette destruction entraîne à son tour une achlorhydrie source d'aggravation de troubles digestifs. L' a fluorométhylhistidine possède en outre une forte lipophilie qui lui permet de se fixer au niveau cérébral et détruire les cellules neuronales fabriquant la sérotonine selon le même principe de décarboxylation via une enzyme proche de l'histidine decarboxylase. Ainsi aucune a fluorométhylhistidine n'a été commercialisée depuis 25 ans du fait de sa toxicité cérébrale et son risque potentiel de cancérogenèse. Cette molécule reste uniquement un outil de travail de laboratoire. La tritoqualine est utilisée à la dose de 100 mg à 300 mg et préférentiellement à une dose de 200 à 400 mg. Les inhibiteurs de la pompe à proton sont choisi parmi les molécules suivantes : l'Omeprazole (Prilosec), le lansoprazole (Prevacid, Lansor), le pantoprazole (Protonix),le rebeprazole (Aciphex) et enfin l'esoméprazole (Nexium) Les inhibiteurs de la pompe à proton sont utilisés dans l'association à leur dose thérapeutique usuelle mais préférentiellement à demi dose par exemple. Ainsi le Lansoprasole sera utilisé à 1a dose de 15 mg voir 10 mg, l'omeprasole à la dose de 10 mg à 20mg ,le pantoprazole à la dose de 10 mg à 20 mg , le rebeprazole à la dose de 10 à 20 mg. De nombreuses études ont montrées que les inhibiteurs de la pompe à proton mettent plus de 4 semaines pour réduire les sensations de brûlure d'estomac y compris pour les plus récents comme l'esoméprazole. On peut citer ainsi L'étude internationale EXPO comparant deux IPP (inhibiteur de la pompe à proton) couramment utilisés, dont les résultats ont été présentés lors de la Conférence canadienne sur les maladies digestives qui s'est tenue du 27 février au 1' mars en 2004 à Banff, a montré que Nexium' (esoméprazole) à 40 mg administré une fois par jour procurait une guérison plus efficace de l'cesophagite érosive, pour tous les stades d'oesophagite par reflux après quatre semaines, et produisait une disparition plus rapide des symptômes après huit semaines que le pantoprazole à 40 mg pris une fois par jour La disparition des symptômes est plus prédictive de :a guérison avec Nexium (esoméprazole) après quatre semaines de traitement à la dose de 40 mg jour selon cette étude. Ceci met en évidence que les doses de 20 ma et moins sont incapable de contrôler le reflux correctement et que la symptomatologie n'est pas complètement corrigée après 4 semaines de traitement. Pour les inventeurs ces échecs sont le témoin d'une cible pharmacologique dans cette maladie inappropriée et insuffisante. Ainsi les inventeurs ont émis une nouvelle hypothèse dans la genèse du reflux et de certaines maladies digestives. De nombreuses pathologies, dont l'allergie, sont caractérisées par des phénomènes inflammatoires. L'allergie est considérée comme le prototype de la maladie inflammatoire atteignant les sphères cutanée, ORL et respiratoire. Les inventeurs considèrent que le tube digestif est également un organe cible de la maladie allergique, d'une part à la vue de leur expérience clinique et d'autre part, par les résultats thérapeutiques obtenus. Ainsi les oesophagites, gastrites, duodénites, dyspepsies, le syndrome du colon irritable ne seraient que l'expression de la maladie allergique au niveau digestif. Sous la double conjonction d'une histaminie importante et d'une hypersecrétion acide, la sphère gastro-intestinale serait alors la cible d'une inflammation persistante. Cette inflammation persistance serait aggravée par la libération de sérotonine, lors de la degrar.ulation de la cellule entérochromaffine, qui ajouterait ainsi un facteur neurogène via les récepteurs sérotoninergiques. Cette inflammation donnerait ainsi la majorité des symptômes de dyspepsie et ulcères. Elle augmenterait la perméabilité intestinale et favoriserait certaines sensibilisations alimentaires, aggravant le phénomène allergique général et l'inflammation locale intestinale et digestive. L'allergie est généralement considérée par les médecins et les immunologistes comme un dérèglement du système immunitaire et en particulier par une synthèse accrue d'Ig E sous tendue par un dérèglement de la balance des cellules TH1/TH2. Le mécanisme biologique de l'allergie est décrit par les professionnels comme une réaction anormalement amplifiée contre des allergènes. Globalement, la suite des évènements biochimiques se déroule selon le schéma suivant : pénétration de l'allergène au niveau d'un organe cible, identification et présentation de l'allergène aux cellules immunocompétentes, fixation des allergènes sur les Ig E puis après pontage des Ig E sur le basophile, libération d'histamine et sérotonine permettant ensuite la libération d'autres médiateurs de l'inflammation. Cette succession d'évènement se révèle alors cliniquement par l'apparition de rhinite, eczéma, asthme et plus rarement par un choc anaphylactique. Pour l'homme du métier, la maladie allergique est considérée comme une maladie spécifique vis-à-vis d'un allergène ou de plusieurs allergènes responsables de la pathologie observée. Pour les inventeurs, l'allergie n'est pas une maladie spécifique dûe aux allergènes, mais une maladie dysimmunitaire environnementale non spécifique dû à une augmentation des cellules CD4 TH2, sécrétant l'IL 4, L'IL 13, L'IL 5. L'augmentation de ces interleukines ayant pour effet d'augmenter soit la sécrétion d'histamine via les IgE, soit les Leukotrienes via l'augmentation de l'IL5, soit les deux. La maladie allergique est actuellement mal comprise. L'explication immunologique d'aujourd'hui ne permet pas d'expliquer de manière satisfaisante la cause de l'aggravation du nombre d'allergiques dans le monde, le mode d'action exact des traitements immunologiques, 14 comme la désensibilisation, et aussi la survenue de maladies allergiques après des infections sévères. Les inventeurs ont affiné le mécanisme physiopathologique du processus inflammatoire induisant l'allergie et en propose une explication innovante qui dépasse le cadre de l'allergie. Il en découle directement de nouvelles indications thérapeutiques de la tritoqualine pour le traitement de maladies gastriques. A l'encontre de l'homme de métier, les inventeurs ont considéré l'allergie comme un syndrome dysimmunitaire directement lié à l'environnement viral, bactérien, mycosique, alimentaire, domestique et industriel ; ce syndrome se traduisant par des pathologies ORL, pulmonaires, cutanées ou digestives avec des expressions cliniques variées. Les inventeurs ont identifié un cercle vicieux de l'allergie qui explique les dysfonctionnements immunitaires à l'origine des pathologies et qui permet de proposer des solutions innovantes au niveau thérapeutique. Ce cercle vicieux comprend 4 populations cellulaires principales en interaction permanente : la cellule dendritique, la cellule CD4 THO, la cellule B et enfin la cellule mastocytaire. Ce système de population cellulaire se comporte de la façon suivante à l'équilibre : Un agent extérieur, tel qu `une bactérie, un allergène ou un virus est dégradé et absorbé par la cellule dendritique. La cellule dendritique stimule ensuite le CD 4 THO qui se multiplie et se diviser en cellule TH1 ou TH2. Chacune de ces cellules secréte ses 15 propres cytokines de communication et régulation : 1a cellule TH2 secrétant de l'IL 4 de l'IL 5 et de l'IL 13 principalement, la cellule TH1 secrétant principalement de l'interféron Gamma. Les cytokines TH2 stimulent alors la cellule B pour la transformer en plasmocyte. Le plasmocyte secrète alors des IgE. Les IgE vont capter par adhésion des antigènes. Le basophile capte à son tour les IgE. Lors du pontage des IgE, le basophile libère de l'histamine et de la sérotonine. Ceci expliquerait en grande partie la survenue de pathologies digestives du fait de l'hypersécrétion d'histamine et de sérotonine. La sérotonine pourrait être le facteur neurogène principal dans le reflux, qui en activant le tonus et le péristaltisme de l'estomac favoriserait ainsi le reflux gastroduodénal. Ainsi le rétrocontrôle positif s'exercerait au niveau neurogène par l'acétylcholine elle même stimulée par sérotonine. Ceci entrainant un cercle vicieux de stimulation responsable de l'aggravation du reflux via le système nerveux parasympathique. Dans le cadre de l'allergie et des pathologies qui en découlent, il existe une rupture d'équilibre en faveur de certaines populations cellulaires. Selon les inventeurs, la masse cellulaire totale des CD4 est une constante. Ce qui signifie que la somme des populations CD4 THO, CD4 TH1, CD4 TH2 est un nombre constant. Cela a pour conséquence que lorsqu'une population CD4 particulière augmente, elle le fait toujours au détriment d'une autre population CD4. 16 Ainsi dans l'allergie, les CD4 TH2 se multiplient préférentiellement au détriment des CD4 THï. Cette rupture d'équilibre a 2 conséquences : D'une part, l'augmentation de la population TH2 entraîne une augmentation de la secrétion des interleukines IL 4 et IL 13 responsables de la transformation des cellules B en plasmocytes avec pour corollaire, une production accrue d'IgE et le déclenchement de processus inflammatoires allergiques. D'autre part, la diminution concomittante de la population TH1 entraîne une baisse de la secrétion d'interféron gamma avec pour corollaire, la diminution de la captation des virus et de certaines bactéries. Cette diminution va se traduire par une augmentation des infections non contrôlées par le système immunitaire. On peut ainsi considérer qu'au niveau digestif, l'infection par l'Helicobacter pylori est dûe au déséquilibre immunitaire TH2/TH1 ; la diminution des TH1 étant telle que le contrôle de certaines bactéries n'est plus possible. La rupture de l'équilibre précité entraîne une cascade d'évènements au coeur desquels la libération d'histamine joue un rôle majeur mais également la sérotonine. On comprendra mieux l'invention à l'aide de la description, faite ci-après à titre purement explicatif, de la cascade d'évènements résultant de la rupture de l'équilibre symbiotique, en référence aux figures annexées : la figure 1 représente le cercle vicieux de l'allergie et le processus inflammatoire sous-jacent, la figure 2 met en évidence les effets de l'histamine dans les processus inflammatoires inductifs des pathologies gastriques. Cette mise en évidence permet de découvrir sous un jour nouveau les effets de l'histamine dans les pathologies gastriques. De cette nouvelle compréhension des processus physio-pathologiques, il résulte de nouvelles indications de la tritoqualine et de des molécules pouvant y être associés ainsi que pour le traitement d'affections pathologiques dépassant le cadre des manifestations allergiques usuellement reconnues. La tritoqualine est connue pour inhiber la synthèse d'histamine par inhibition de l'histidine décarboxylase, mais le processus biologique exact conduisant: à cet effet inhibiteur reste mal connu, et par ailleurs, l'effet de la tritoqualine ne se limite pas à l'inhibition de la synthèse d'histamine. Ainsi, une étude' confirme l'intérêt de la tritoqualine dans le traitement: de l'allergie par inhibition de l'histidine decarboxylase, mais suggère également le rôle déterminant de la tritoqualine en tant qu'agent inhibiteur de la libération d'histamine et de sérotonine par les cellules mastocytaire. Les nouvelles indications de la tritoqualine et des molécules associées inhibiteurs de la pompe à proton envisagées par l'invention, reposent ainsi sur la déduction non évidente faite par les inventeurs que le mode d'action de la tritoqualine et des molécules associées est induit par le processus biologique décrit ci-après inhibition de la synthèse d'histamine, stabilisation de la membrane des granules riche en histamine et sérotonine et enfin une modulation de la synthèse de l'interleukine 12,blocage partiel de la 18 pompe à proton . Ainsi la chaîne qui aboutit à 1a synthèse de l'histamine et de la sérotonine, à sa sécrétion, est bloquée partiellement permettant de corriger l'anomalie à l'origine des troubles. Ce blocage se faisant à faible dose, laisse une sécrétion physiologique d'acide permettant en rétro action négative -_e blocage de la synthèse de la gastrine. Ainsi on corrige le trop d'acide secrété, mais également on évite les effets secondaires dû à un blocage intempestif de la sécrétion acide. L'efficacité de cette association vient du fait que la cible thérapeutique se fait au niveau de deux populations cellulaires différentes :La cellule ECL pour le contrôle de l'histamine et de la sérotonine et d'autre part la cellule pariétale, responsable de la sécrétion acide. On comprend que les associations antiH2 et inhibiteurs de la pompe à proton soient moins pertinentes au niveau efficacité car la population cellulaire cible est uniquement la cellule pariétale. En bloquant 2 fois la même cellule on ne modifiera pas la sécrétion acide, mais on augmentera plutôt les effets secondaires des 2 médicaments utilisés. Cette compréhension nouvelle du mode d'action de la tritoqualine et de ses molécules associées est confirmée par les constatations cliniques faites par l'un des inventeurs, qui a pu observer auprès de ses patients allergiques la très grande fréquence d'une oesophagite de grade I ou II résultant d'un reflux gastrique oesophagien concomittant à des manifestations allergiques, et l'amélioration significative des signes cliniques de la pathologie gastrique ; amélioration associée à la prise de tritoqualine prescrite dans le cadre d'un traitement anti-allergique. Plusieurs séries de patients ont bénéficié d'un traitement à base detritoqualine à la dose variant de 200 à 800 mg/jour en une prise mais pour la plupart à la dose de 200mg.A cette dose à été adjoint un traitement concomitant avec un inhibiteur de la pompe à proton. Pour les inhibiteurs de la pompe à proton le Lansoprasole a été préférée aux autres inhibiteurs de la pompe à proton comme l'esoméprazole, pantoprazole et Omeprazole. Le lansoprazole a été utilisée à la dose de 15 mg jour en une prise associé à la tritoqualine à la dose de 200 mg. Les séries de patients ci-dessous décrit mettent en évidence un effet synergique de l'association, car sous faible dose 200 mg de tritoqualine et 15 mg de Lansoprazole des patients non contrôlés par le traitement antagoniste H2 seul ou tritoqualine seul à dose élevée le plus souvent au double de la dose usuelle (600 à 800 mg pour la tritoqualine et pour la ranitidine de 450 à 600 mg)et par des inhibiteurs de la pompe à proton (le plus souvent à la dose de 40 mg à 60 mg et plus) ont été parfaitement contrôlés. Voir la Figure 3. Si le traitement agissait en simple addition on aurait dû avoir une baisse de la moitié seulement des doses prises. Dans notre étude clinique c'est par 3 voir 4 que les doses sont abaissées, et ce pour un meilleur résultat clinique. (200 mg pour la tritoqualine et 15 mg pour le lansoprazole).La Figure 4 montre l'impact de la thérapeutique et permet ainsi de se faire une idée précise du mode d'action synergique du Lansoprasole et de la tritoqualine. Sur une première série de 31 patients qui présentaient un reflux gastro-oesophagien étiqueté par une fibroscopie 20 et des signes cliniques pertinents de reflux a l'interrogatoire, après 4 semaines de traitement, les signes objectifs de reflux à la fibroscopie avaient disparu pour près de 30 d'entre eux. La plupart décrirent une amélioration des signes du reflux dès les premières 48 heures. La fibroscopie de contrôle après 4 semaines de traitement n'objectivait plus aucun signe d'érosion. Le traitement a été poursuivi sur une période de 3 mois. A l'arrêt du traitement avec un suivi de 1 an deux rechutes a été notées. Sur une deuxième série de 8 patients pour lesquels une fibroscopie digestive avait mis en évidence une ulcère gastrique avec infection par helicobacter pvlori, la mise en route d'un traitement à la dose de 200 mg/jour pour la tritoqualine et 30 mg de lansoprazole sur 4 semaines, a permis d'éradiquer la maladie gastrique ulcéreuse sans l'ajout de traitement antibiotique. Sur une troisième série de 38 patients présentant: un syndrome dyspeptique associé à un ou plusieurs tests d'allergie alimentaire positifs aux allergènes alimentaires suivants : farine, oeuf, soja, tomate, pomme de terre, arachide, mais sans signes cliniques d'allergie alimentaire évidents, avec également des tests aux pneumallergènes positifs, , la mise en route d'un traitement à la dose de 200 mg de tritoqualine et de 15 mg de Lansoprasol avant le repas de midi à permis de faire disparaître le syndrome dyspeptique pour 36 d'entre eux. Ceci soulève une hypothèse nouvelle sur la cause des dyspepsies digestives. Dans nos précédentes séries les doses utilisées de tritoqualine étaient plus élevées et la symptomatologie persistait faiblement. Le phénomène initial pourrait être l'extension de la maladie à la sphère digestive. En effet, les patients ayant consulté se plaignaient essentiellement de rhinite et d'asthme. Ce sont les données de l'interrogatoire qui ont permis de débusquer la dyspepsie. La plupart des patients, sinon tous, avaient consulté leur médecin pour ce problème, mais apparemment sans résultat. C'est la positivité des tests alimentaires qui a permis de révéler la dyspepsie lors de l'interrogatoire. Ainsi, après avoir atteint la sphère ORL et respiratoire, la maladie allergique atteindrait la sphère digestive, sans doute par le biais d'une hypersécrétion d'histamine. Cette hypersécrétion d'histamine favoriserait l'augmentation de la sécrétion acide de l'estomac. Enfin, l'hypersécrétion acide de l'estomac favoriserait le reflux gastro-oesophagien, l'oesophagite, voire les ulcérations buccales dans la partie haute du tube digestif incluant notamment les aphtes. Dans la partie basse, la sécrétion acide favoriserait la duodénite, l'inflammation de l'intestin grêle et éventuellement celui du colon. Ceci se traduirait localement par une inflammation minimale persistante comme on peut la rencontrer dans l'asthme. Cette inflammation persistante favoriserait alors le passage d'aliment natif et enclencherait des sensibilisations alimentaires, créant ainsi un nouveau cercle vicieux d'inflammation au niveau digestif. La flore locale pourrait être modifiée d'une part par la sécrétion acide et d'autre part par la 22 modification du rapport CD4 TH2 et CD4 TH1, au profit des CD4 TH2. Ce nouvel équilibre des cellules immunitaires entraînerait alors un mauvais contrôle de la prolifération de certains germes et pourrait être à l'origine du développement d'helicobacter pylori voir d'autres germes comme Clostridium difficile. Ainsi la solution proposée par les inventeurs permettrait de rétablir l'équilibre TH1, TH2 et donc d'éliminer les récidives d'infection par Helicobacter pylori et éviter les surinfections par d'autres germes comme Clostridium difficile. D'autre part les inventeurs ont mis en évidence l'action surprenante de l'association des inhibiteurs de la pompe à proton et de la tritoqualine dans le syndrome du colon irritable. De nombreuses hypothèses ont été émises sur l'origine du syndrome du colon irritable mais principalement on pense qu'une perturbation de la motilité et du péristaltisme du tractus gastro-intestinal joue un rôle central dans le développement de cette maladie. Le syndrome du côlon irritable peut impliquer aussi bien une hyper motilité (qui provoque la diarrhée) qu'une hypo motilité de l'intestin (responsable de la constipation). Le trouble de la mctilité intestinale est considéré comme l'une des causes principales du syndrome du côlon irritable parce que les douleurs apparaissent souvent dans les régions concernées par la motilité intestinale. Cependant: cette hypothèse semble bien fragile devant la faiblesse d'efficacité des inhibiteurs des récepteurs 5HT4. Dans une série de 34 patients présentant un syndrome du colon irritable. L'hypothèse d'un double effet de la sérotonine et de l'histamine, aggravé par l'acidité des sucs digestifs parait être une approche plus proche de la réalité. En effet la plupart des patients présentant ce syndrome du colon irritable présentait une allergie alimentaire détectée par les pricks tests. Sur notre série 100- des patients présentait une sensibilisation à l'un des allergènes suivant : Tomate, pomme de terre, soja, farine de blé, arachide, œuf, latex. Pour la plupart de ces patients la symptomatologie étaient minimes, prurit buccal ou brulures digestives. Le critère de diagnostic s'est opéré selon le schéma suivant : Les patients touchés présentent un ou plusieurs des symptômes typiques suivants, au niveau de l'abdomen douleurs ou sensation de gêne, des Ballonnements et enfin de la Constipation. Les signes d'une maladie grave telle que l'amaigrissement, l'anémie et les saignements du rectum étaient une cause d'exclusion du diagnostic. Nous avons classé les patients selon ces 3 critères sur une échelle de 0 à 3 (0=symptômes absent, 3= symptômes présent tous les jours).L'échelle allait ainsi de 0 à 9 pour les patients. Nous avons additionné les scores symptomatiques. Nous avons traité 24 patients et laissé sans traitement 10 patients. Dans le groupe non traité par l'association le score clinique est passé de 7,2 à 5,8 en 6 semaines. Dans la cohorte de 24 patients le score initial de 7,1 est retombé à 3,2.ce résultat est hautement significatif et démontre l'efficacité de l'association dans le syndrome du colon irritable. CMAJ. 2004 Jul 6; 171(1):33-8 "Risk of Clostridium difficile diarrhea among hospital in patients prescribed proton pump inhibitors: cohort 24 and case-control studies". Dial S, Alrasadi K, Manoukian C, Huang A, Menzies D Aliment Pharmacol Ther. 2004 Oct 1;20(7):751-60 Natural history of gastro-oesophageal reflux disease diagnosed in general practice. Ruigomez A, Garcia Rodriguez LA, Wallander MA, Johansson S, Graffner H, Dent J. Chest. 2004 Nov;126(5):1490-4 The prevalence of gastroesophageal reflux disease in adult asthmatics Kiljander TO, Laitinen JO ' Am J Respir Crit Care Med. 2000 Jul;162(1):34-9 The prevalence of gastroesophageal reflux in asthma patients Jpn J Pharmacol. 1985 Jun;38(2):153-60 Inhibitory effect of tritoqualine (TRQ) on histamine release from mast cells Umezu K, Yuasa S, Sudoh A, Kikumoto R, Ichikawa A. 25 30 REVENDICATIONS 1. Utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant un ou plusieurs énantiomères lévogyre ou dextrogyre de AMINO-7 TRIETHOXY-4,5,6 0X0-1 DIHYDRO-1,3 ISOBENZOFURANNYL-3)-1METHOXY-8 METHYL-2METHYLENEDIOXY-6,7TETRAHYDRO-,2,3,4ISOQUINOLEINE,en associaticn avec un inhibiteur de la pompe à proton ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament pour le traitement des phénomènes inflammatoires digestifs et plus particulièrement des pathologies liées à l'hypersecréticn de sucs digestifs, telles que notamment, la gastrite, l'ulcère gastrique, le reflux gastro-oesophagien, l'oesophagite, la duodénite, la dyspepsie, et plus particulièrement dans le syndrome du colon irritable tout en diminuant les risques infectieux et cancérigènes favorisés par les thérapeutiques anti sécrétoires. 2. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 1 avec pour inhibiteur de la pompe à proton les molécules choisi dans la liste suivantes : oméprazole, esoméprazole, pantoprazole, Lansoprasol et le rebeprazole. 3 Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 1 et 2 ou la tritoqualine est utilisée à la dose de 100 à 600 mg et préférentiellement à la dose de 100 à 200 mg. 4. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon les revendications 1, 2 et 3 ou les 25 26 inhibiteurs de la pompe à proton sont utilisé à une dose de 10 à 80 mg. . Utilisation d'une composition pharmaceutique selon les revendications 1, 2, 3 et 4 ou 5 la composition est préférentiellement faite avec de la tritoqualine et du lansoprazole. Et préférentiellement à la dose de 10 1 20 mg. 6. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon les revendications 1, 2, 3, 4 et 5 ou la tritoqualine est utilisée à la dose préférentiellement de 100 à 200 mg 7 Utilisation d'une composition pharmaceutique selon les revendications 1, 2, 3, 4, 5 et 6 ou le Lansoprasole est utilisée à la dose préférentielle de 10 à 20 mg. 8 Utilisation d'une composition pharmaceutique selon les revendications 1, 2, 3, 4, 5, 6 et 7 sous différentes formes galéniques : comprimés, gélules, gel, capsules.