FR 2906472 A1 20080404 FR 0608595 A 20060929 1 SOLUTIONS IONIQUES HYPERTONIQUES A BASE D'EAU DE MER NON DILUEE, LEUR UTILISATION EN TANT QUE MEDICAMENTS ET POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS DESTINES AU TRAITEMENT DE LA 5 CONGESTION NASALE L'invention a pour objet des solutions ioniques hypertoniques à base d'eau de mer non diluée et des médicaments les comprenant. Elle vise également 10 l'utilisation des solutions en tant que médicaments, leur utilisation pour la préparation de médicaments destinés au traitement de la congestion nasale ainsi que leur procédé de préparation. La Société Demanderesse a déjà décrit l'application 15 des solutions ioniques à base d'eau de mer hypotoniques dans la prévention, l'hygiène et le traitement des voies respiratoires, buccales, de la peau et des muqueuses gynécologiques, notamment dans les brevets EP1093374 et EP1196185. 20 Par ailleurs, la Société Demanderesse a développé des solutions ioniques aqueuses du genre en question, dont la composition ionique quantitative, le pH et l'osmolalité ont été adaptées pour une utilisation pour le traitement de l'hygiène de l'ceil et de ses annexes. Ces solutions sont 25 décrites notamment dans la demande de brevet FR2803205. D'autres équipes de chercheurs se sont intéressées à l'utilisation de solutions ioniques hypertoniques, de synthèse, le plus souvent tamponnées, comme complément aux traitements classiques des rhinites allergiques (Garavello 30 W. et al., Hypersaline nasal irrigation in children with symptomatic seasonal allergic rhinitis : a randomized study Pediatr. Allergy Immunol 2003 ; 14(2) :140-3), rhinites chroniques, sinusites aigües et chroniques (Rabago D. et al. Efficacy of daily hypertonic saline nasal 2906472 2 irrigation among patients with sinusitis : a randomized controlled trial The Journal of family practice, December 2002, vol.51, n 12, p. 1049-1055; Andrew R. Talbot et al. "Mucociliary Clearance and Buffered hypertonic Saline Solution", Laryngoscope, 107:500-503, 1997). Les résultats obtenus n'ont pas toujours été probants et les solutions hypertoniques se sont avérées mal tolérées (Adam P. A clinical trial of hypertonic saline nasal spray in subjects with the common cold or rhinosinusitis Arch Fam Med, 7(1) :39-43, 1998 Jan-Feb.). Dans le brevet CA1313142, l'utilisation d'une eau de mer dont la composition est caractérisée par sa région de prélèvement, au large du Canada, est décrite comme désinfectant et décongestionnant des muqueuses notamment nasales. Cependant, l'utilisation de cette solution engendre des phénomènes d'intolérance pour la muqueuse nasale et perturbe la physiologie de ladite muqueuse. Pour remédier à ces inconvénients, il a été proposé dans FR 2 769 503 d'utiliser une solution hypertonique d'eau de mer diluée avec 30% d'eau distillée. La congestion nasale peut être le fait d'une sinusite, rhinite chronique, d'origine allergique notamment. Elle accompagne souvent les asthmes allergiques. Elle se manifeste par des symptômes tels que des picotements dans la cavité nasale, des éternuements, une rhinorrhée plus ou moins importante et la sensation de nez bouché. Des traitements de fond sont administrés aux patients souffrant de tels symptômes, notamment des traitements à base de corticostéroïdes. Ces corticostéroïdes oraux ou administrés par voie nasale ont pour fonction d'agir sur la réduction du gonflement des muqueuses et sur les sécrétions en diminuant le nombre de médiateurs (histamine et prostaglandine) libérés dans le nez. Cependant, à long terme, de tels traitements provoquent d'importants effets 2906472 3 secondaires et/ou les patients ne supportent plus ces traitements. Il existe donc un réel besoin en un médicament bien toléré pour des traitements à long terme, ne provoquant pas 5 d'effet secondaire et qui permette la diminution voire l'arrêt de tout traitement classique utilisé pour la congestion nasale, notamment de type corticostéroïde, en particulier corticostéroïdes pour administration par voie nasale. 10 A la suite de recherches longues et approfondies, la Société Demanderesse a trouvé que l'utilisation de solutions ioniques hypertoniques à base d'eau de mer permettait de répondre à ces exigences. Ainsi, la présente invention porte sur les solutions 15 ioniques hypertoniques mises au point par la Société Demanderesse et qui sont caractérisées par le fait qu'elles sont obtenues à partir d'eau de mer, qu'elles sont non diluées et qu'elles présentent : une osmolalité comprise entre 500 à 700 mOsm/kg, de 20 préférence entre 600 et 650 mOsm/kg, - un pH compris entre 6 et 9, de préférence entre 7,5 et 8,5, une composition du point de vue ionique qui est qualitativement celle de l'eau de mer et qui est telle que le rapport Na+/Mg++ soit inférieur à 6, de 25 préférence compris entre 3,5 et 5, et plus préférentiellement encore compris entre 4,5 et 5. Du point de vue qualitatif, la composition ionique des solutions mises en oeuvre conformément à l'invention est celle de l'eau de mer. 30 A titre illustratif, on indique dans le tableau ci-après la composition de l'eau de mer telle qu'elle figure à la page F 163 de l'ouvrage Handbook of Chemistry and Physics 63ème édition, 1982-1983, CRC PRESS. 2906472 TABLEAU Elément Quantité (ppm) Cl 18,980 Na 10,561 Mg 1,272 S 884 Ca 400 K 380 Br 65 C (inorganique) 28 Sr 13 (SiO2) 0,01-7,0 B 4,6 Si 0,02-4,0 C (organique) 1,2-3,0 Al 0,16-1,9 F 1,4 N (en tant que nitrate) 0,001-0,7 N (en tant qu'azote organique) 0,03-0,2 Rb 0,2 Li 0,1 P (en tant que phosphate) >0,001-0,10 Ba 0,05 I 0,05 N (en tant que nitrite) 0,0001-0,05 N (en tant qu'ammoniaque) >0,005-0,05 As (en tant qu'arsenic) 0,003-0,024 Fe 0,002-0,02 P (en tant que phosphore 0,016 organique) Zn 0,005-0,014 Cu 0,001-0,09 Mn 0,001-0,01 Pb 0,004-0,005 Se 0,004 Sn 0,003 Cs 0,002 (approximativement) U 0,00015-0,0016 4 2906472 5 Mo 0,0003-0,002 Ga 0,0005 Ni 0,0001-0,0005 Th 1000 mOsm/kg 10500-11500 mg/1 365-420 mg/1 1200-1450 mg/1 380-435 mg/1 18900-20500 mg/1 . >8. 2906472 7 L'invention vise également des médicaments qui sont à base d'une solution ionique hypertonique à base d'eau de mer, non diluée et présentant une osmolalité comprise entre 500 à 700 mOsm/kg, de 5 préférence entre 600 et 650 mOsm/kg, un pH compris entre 6 et 9, de préférence entre 7,5 et 8, 5, une composition du point de vue ionique qui est qualitativement celle de l'eau de mer, qui est telle que 10 le rapport Na+/Mg++ soit inférieur à 6, de préférence compris entre 3, 5 et 5, et plus préférentiellement encore compris entre 4,5 et 5. Dans ces médicaments, les concentrations en Na+, K+, Mg++ Ça++ et Cl- sont les suivantes : 15 - pour Na+, de 5000 à 8000, de préférence de 6000 à 6500 mg/1 pour K+, de 5000 à 8000, de préférence de 6000 à 6500 mg/1 - pour Mg++, de 1000 à 2000, de préférence de 1100 à 1500 20 mg/1 - pour Ça++, de 300 à 500, de préférence de 350 à 450 mg/1 - pour Cl, de 1000 à 1500, de préférence de 1100 à 1300 mg/l, la composition qualitative et quantitative en autres 25 éléments étant celle de l'eau de mer. Selon un mode de réalisation avantageux, le médicament conforme à l'invention se présente sous la forme d'une solution pour pulvérisation nasale. Les médicaments conformes à l'invention sont dépourvus 30 de tout agent conservateur. Ce dernier avantage est d'une grande importance. En effet, les agents conservateurs présents dans la plupart des solutions ioniques de synthèse, provoquent à plus ou moins long terme des effets secondaires. 2906472 8 L'invention a également pour objet l'utilisation des solutions ioniques hypertoniques à base d'eau de mer conformes à l'invention pour la préparation d'un médicament destiné au traitement curatif ou prophylactique de la 5 congestion nasale. L'invention est particulièrement adaptée au traitement de patients traités par corticostéroïdes ou sensibles aux corticostéroïdes, notamment aux corticostéroïdes pour administration par voie nasale. 10 Ainsi, l'invention porte sur l'utilisation des solutions ioniques hypertoniques de l'invention pour la préparation de médicaments destinés au traitement préventif ou prophylactique de la congestion nasale chez des patients traités par corticostéroïdes. 15 L'utilisation conforme à l'invention peut se faire ou bien en traitement supplétif des traitements à base de corticostéroïdes en vue de diminuer les doses journalières de corticostéroïdes et /ou la durée du traitement, ou bien en traitement substitutif aux corticostéroïdes, au moins 20 pendant une période prolongée. Les solutions hypertoniques de l'invention, représentent une solution efficace et alternative aux corticostéroïdes locaux. Elles peuvent permettre l'interruption prolongée de la prise de corticostéroïdes. 25 La solution conforme à l'invention peut être administrée dans les cavités nasales par instillation, nébulisation ou pulvérisation. De façon préférée, elle est administrée par pulvérisation. A titre d'exemple, on signale que l'on peut procéder à 30 6 applications par jour, notamment pour un traitement curatif. Pour un traitement prophylactique, 3 applications par jour peuvent s'avérer suffisantes. De façon tout à fait surprenante, il s'est avéré que les solutions hypertoniques conformes à l'invention étaient 2906472 9 très bien tolérées par les patients qui ne se plaignaient ni de brûlures ni de picotements lors de l'administration notamment par pulvérisation. En outre, la tolérance au produit s'accroît au cours du temps. 5 Un autre objet de l'invention concerne le procédé de préparation de la solution ionique conforme à l'invention, selon lequel l'eau de mer est traitée par électrodialyse. Plus particulièrement, selon le procédé, successivement : - on prélève, en tant que matière première, de l'eau de 10 mer d'une teneur en sels supérieure à 32g/l, avantageusement par une profondeur de 5 à 10 mètres dans une zone à forts mouvements de courant, - on analyse et décante cette eau, - on désode l'eau décantée par électrodialyse jusqu'à 15 l'obtention d'une osmolalité comprise entre 500 et 700 mOsm/kg, de préférence entre 600 et 650 mOsm/kg, on ajuste les concentrations ioniques par électrodialyse sélective, on filtre et on stocke le produit dans des conditions 20 stériles. EXEMPLES EXEMPLE 1 On prépare une solution ionique hypertonique conforme 25 à l'invention, à partir d'eau de mer puisée au large de Saint-Malo et prélevée à une profondeur de 5 à 10 mètres dans une zone à forts mouvements de courant; cette eau est caractérisée par une teneur en sels supérieure à 32 g/l; elle est naturellement riche en calcium, magnésium et 30 oligo-éléments. Cette eaa est soumise à une électrodialyse sélective; dans un premier temps, on retire essentiellement le chlorure de sodium pour atteindre l'osmolalité souhaitée, puis on ajuste les concentrations ioniques; le pH recherché 2906472 10 est obtenu de préférence en échangeant les ions Na+ contre des protons. L'électrodialyse sélective est effectuée avec un appareil du type EUR 6B commercialisé par la Société 5 EURODIA Industrie SA sous la marque EURODIA. Les différentes étapes de l'électrodialyse sélective correspondant à l'ajustement à chacun des différents paramètres (pH, osmolalité, concentration en ions) sont effectuées de manière connue. 10 La solution obtenue est ensuite stérilisée et présente les caractéristiques suivantes : pH :8 osmolalité :627 mOsm/l Na :6370 mg/l 15 K :165 mg/l Mg :1315 mg/l Ca :360mg/l Cl :1200mg/l Na/Mg :4,84 20 EXEMPLE 2 L'efficacité de la solution ionique hypertonique de l'exemple 1 a été vérifiée par une étude conduite sur une population randomisée de 238 patients volontaires de plus 25 de 12 ans pendant 6 semaines consécutives. Les patients souffraient de rhinite ou sinusite depuis plus de deux ans et étaient sous corticostéroïde nasal depuis au minimum 4 semaines. Les patients utilisaient l'un des corticostéroïdes 30 suivants . Budenoside par inhalation nasale Motenasone par spray nasal Fluticasone propionate par inhalation nasale Beclomethasone dipropionate par inhalation nasale 2906472 11 Les patients ont été divisés en 3 groupes homogènes respectivement soumis aux traitements suivants : groupe 1: poursuite du traitement corticostéroïde avec 5 le corticostéroïde utilisé préalablement à l'étude, groupe 2: pendant 2 semaines traitement à l'aide de la solution de l'invention à raison de 1 à 3 applications par jour en fonction du patient et du même corticostéroïde puis pendant 4 semaines traitement à 10 l'aide de la solution de l'invention à raison de 3 fois par jour et application du même corticostéroïde uniquement en cas d'urgence groupe 3: traitement à l'aide de la solution de l'invention à raison de 3 fois par jour pendant 6 15 semaines et application du même corticostéroïde uniquement en cas d'urgence. Les patients des trois groupes ont été observés par un médecin le jour du commencement de l'étude (visite 1), deux 20 semaines (visite 2) puis 6 semaines (visite 3) après le début de l'étude. A chaque visite les critères suivants ont été évalués: -efficacité (modification des symptômes et Indice NIS, l'indice NIS (Nasal Index Score) étant la somme 25 cumulée des scores évalués de 0 à 3 pour chacun des symptômes suivants "rhinorrhée", "congestion", "picotement" et "éternuement" divisée par le score maximum de 12 ; nombre moyen d'applications de corticostéroïdes ; 30 - sécurité (nombre de complications et plaintes) ; - évaluation de l'état de santé du patient par lui-même; état de santé évalué par le médecin ; 2906472 12 sensation avant et après l'administration de la solution de l'invention (uniquement pour les groupes 2 et 3). 5 L'appréciation qualitative du picotement a été transposée sur une échelle numérique de la façon suivante: Picotement aucun léger modéré sévère Echelle 0 1 2 3 Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 1 ci-après et repris sous forme graphique sur la Figure 1 : 10 Tableau 1 Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3 Visite 1 0, 9 1, 2 0, 9 Visite 2 0, 9 0, 6 0, 5 Visite 3 0,7 0,2 0,2 Les patients des groupes 2 et 3 ont connu une diminution significative des picotements. 15 L'appréciation qualitative de l'éternuement a été transposée sur une échelle numérique de la façon suivante : Eternuement aucun léger modéré sévère Echelle 0 1 2 3 Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 2 ci-après et repris sous forme graphique sur la Figure 2 : 20 Tableau 2 Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3 Visite 1 1,2 1,4 1,2 Visite 2 1,1 0,8 0,6 Visite 3 0,9 0,4 0,3 2906472 13 Les patients des groupes 2 et 3 ont connu une diminution significative des éternuements. L'appréciation qualitative de la rhinorrhée a été transposée sur une échelle numérique de la façon suivante : rhinorrhée aucune légère modérée sévère Echelle 0 1 2 3 Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 3 ci-après et repris sous forme graphique sur la Figure 3 : Tableau 3 Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3 Visite 1 1,6 1,8 1,7 Visite 2 1, 6 1, 4 1, 2 Visite 3 1,4 0,9 0,7 Les patients des groupes 2 et 3 ont connu une diminution significative de la rhinorrhée alors que les patients du groupe 1, traités uniquement par 15 corticostéroïdes n'ont connu qu'une très légère amélioration. L'appréciation qualitative de la congestion a été transposée sur une échelle numérique de la façon suivante : Congestion aucune légère modérée sévère Echelle 0 1 2 3 Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 4 ci-après et repris sous forme graphique sur la Figure 4 : 5 10 20 25 2906472 Tableau 4 Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3 Visite 1 1,7 1,8 1,8 Visite 2 1,7 1,2 1,0 Visite 3 1,5 0,8 0,6 Les patients des groupes 2 et 3 ont connu une diminution significative de la congestion, le meilleur 5 effet étant constaté pour le groupe 3, alors que les patients du groupe 1, traités par corticostéroïdes n'ont connu qu'une très légère amélioration. A l'aide de ces résultats on a calculé l'indice NIS. 10 Les résultats sont présentés dans le tableau 5 ci-dessous et repris sous forme graphique sur la Figure 5 : Tableau 5 Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3 Visite 1 5,42 6,19 5,65 Visite 2 5,27 3,94 3,25 Visite 3 4,54 2,17 1,79 15 L'amélioration due au traitement par la solution ionique hypertonique selon l'invention (groupes 2 et 3) est très significative alors que l'amélioration est faible pour les patients traités par corticostéroïdes uniquement. En ce qui concerne la prise de corticostéroïdes, la 20 quantité nécessaire dans les deux premières semaines de l'étude a pu être réduite de moitié pour le groupe 2; puis il a été possible de supprimer les corticostéroïdes pendant les 4 semaines suivantes sauf pour quelques cas particuliers pour lesquels la recrudescence des symptômes 25 était due à un pic de facteurs allergisants. 14 2906472 15 Pour le groupe 3, aucun patient n'a eu recours aux corticostéroïdes pendant les 4 dernières semaines de l'étude. Au vu de ces résultats, il apparaît que les solutions 5 hypertoniques selon l'invention, représentent une solution efficace pour le traitement curatif ou prophylactique de la congestion nasale, notamment chez des patients traités par ou sensibles aux corticostéroïdes, et constituent une alternative aux corticostéroïdes locaux. Elles permettent 10 l'interruption prolongée de la prise de corticostéroïdes. REVENDICATIONS 1. Solution ionique hypertonique à base d'eau de mer, non diluée, présentant : - une osmolalité comprise entre 500 et 700 mOsm/kg, de préférence entre 600 et 650 mOsm/Kg, - un pH compris entre 6 et 9, de préférence entre 7,5 et 8, 5, - une composition du point de vue ionique qui est qualitativement celle de l'eau de mer et qui est telle que le rapport Na+/Mg++ soit inférieur à 6, de préférence compris entre 3,5 et 5, et plus préférentiellement encore compris entre 4,5 et 5. 2. Solution hypertonique selon la revendication 1, dont les concentrations en Na+, K+, Mg++, Ça++ et Cl- sont les suivantes : - pour Na+, de 5000 à 8000, de préférence de 6000 à 6500 mg/1 - pour K+, de 50 à 300, de préférence de 100 à 250 mg/1 pour Mg++, de 1000 à 2000, de préférence de 1100 à 1500 mg/1 - pour Ça++, de 300 à 500, de préférence de 350 à 450 mg/1 pour Cl-, de 8000 à 15000, de préférence de 10000 à 13000 mg/l. 3. Médicament caractérisé par le fait qu'il est à base d'une solution ionique hypertonique à base d'eau de mer non diluée et présentant : - une osmolalité comprise entre 500 à 700 mOsm/kg, de préférence entre 600 et 650 mOsm/kg, - un pH compris entre 6 et 9, de préférence entre 7,5 et 8,5, 2906472 17 - une composition du point de vue ionique qui est qualitativement celle de l'eau de mer, qui est telle que le rapport Na+/Mg++ soit inférieur à 6, de préférence compris entre 3,5 et 5, et plus 5 préférablement encore compris entre 4,5 et 5. 4. Médicament selon la revendication 3, caractérisé par le fait que les concentrations en Na+, K+, Mg', Ça++ et Cl-sont les suivantes : 10 - pour Na+, de 5000 à 8000, de préférence 6000 à 6500 mg/1 - pour K+, de 5000 à 8000, de préférence de 6000 à 6500 mg/1 - pour Mg', de 1000 à 2000, de préférence de 1100 à 1500 15 mg/1 - pour Ça++, de 300 à 500, de préférence de 350 à 450 mg/1 - pour Cl-, de 1000 à 1500, de préférence 1100 à 1300 mg/l. 20 5. Médicament selon la revendication 3 ou 4 qui est sous la forme d'une solution pour pulvérisation nasale. 6. Médicament selon l'une quelconque des revendications 25 3 à 5, que est dépourvu de tout agent conservateur. 7. Utilisation de solution ionique hypertonique à base d'eau de mer selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour la préparation d'un médicament destiné au 30 traitement curatif ou prophylactique de la congestion nasale. 8. Utilisation selon la revendication 7, pour le traitement curatif ou prophylactique de la congestion 35 nasale chez des patients traités par ou sensibles aux 2906472 18 corticostéroïdes, en particulier aux corticostéroïdes pour administration par voie nasale. 9. Procédé de préparation de solution ionique selon la 5 revendication 1 ou 2, selon lequel l'eau de mer est traitée par électrodialyse. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé par le fait que, successivement : 10 - on prélève, en tant que matière première, de l'eau de mer d'une teneur en sels supérieure à 32g/l, avantageusement par une profondeur de 5 à 10 mètres dans une zone à forts mouvements de courant, -on analyse et décante cette eau, 15 - on désode l'eau décantée par électrodialyse jusqu'à l'obtention d'une osmolalité comprise entre 500 et 700 mOsm/kg, de préférence entre 600 et 650 mOsm/kg, - on ajuste les concentrations ioniques par électrodialyse sélective, 20 - on filtre et on stocke le produit dans des conditions stériles. 25