FR 2900337 A1 20071102 FR 0603849 A 20060428 L'invention concerne l'obtention d'un médicament destiné à prévenir ou traiter les dysfonctions sexuelles chez l'homme ou chez la femme, en particulier le désordre du désir sexuel hypoactif. L'invention concerne en particulier l'obtention d'un médicament capable de combattre le Desordre Du Desir Sexuel Hypoactif. Un tel médicament contient de l'Alvérine ou ses métabolites, leurs sels et leurs esters. 10 On sait que, chez l'homme, le processus de l'érection est schématiquement celui indiqué ci-après. Le tissu érectile de la verge, appelé corps caverneux, est un tissu spongieux capable de se remplir de sang. Au repos, les artères de la verge sont sous la dépendance du tonus adrénergique qui les maintient spasmées, de sorte qu'aucun flux 15 sanguin notable ne vient remplir le corps caverneux. En cas de stimulation appropriée, les nerfs érecteurs inhibent le tonus adrénergique, libèrent certains médiateurs favorisant la dilatation des artères de la verge, ce qui entraîne une accumulation de sang dans le corps caverneux. Ce dernier grossit, tandis que l'augmentation de sa pression interne fait qu'il devient rigide. En grossissant, il écrase les veines 20 caverneuses contre l'enveloppe du corps érectile, empêchant l'évacuation du sang qu'il contient, ce qui assure le maintien de la rigidité. Après l'éjaculation, la noradrénaline est à nouveau libérée localement, l'apport en sang artériel se réduit aussitôt, la pression dans le corps caverneux diminue et le sang accumulé dans celui-ci peut s'évacuer par 2 les veines qui ne sont plus comprimées, ce qui entraîne la perte de la rigidité, avec retour à l'état de repos. Chez la femme, l'excitation sexuelle se traduit notamment par la vasodilatation des vaisseaux sanguins irriguant les organes génitaux. Cette vasodilatation entraîne en 5 particulier un gonflement et une réponse érectile du clitoris, ainsi qu'une vasocongestion de la paroi vaginale avec exsudation de fluides vaginaux. Il est connu qu'une proportion assez importante d'hommes (entre 10 et 50 % selon les populations étudiées et selon les tranches d'âge) souffre de dysfonctions érectiles 10 permanentes ou temporaires. Ces troubles peuvent être d'origine organique, auquel cas ils nécessitent des traitements spécifiques adaptés à chaque cause. Mais on observe aussi une majorité de dysfonctions érectiles non organiques, souvent d'origine psychogène ; voir par exemple Feldman H. A. etal., J. Urol. 151 ; 54-61 (1994). Ce sont ces troubles de la réponse physiologique et/ou anatomique à la stimulation 15 sexuelle que l'on appelle, dans la présente demande, "dysfonctions sexuelles masculine Chez les femmes également, la réponse physiologique à la stimulation sexuelle, et ses manifestations anatomiques, peuvent se trouver altérées temporairement, et parfois 20 durablement, même sans cause organique décelable. Les troubles les plus fréquemment constatés incluent l'absence de désir sexuel même après stimulation, la difficulté d'obtenir un orgasme, la faible intensité du plaisir sexuel et la diminution de la lubrification vaginale naturelle ou même son absence. Ces troubles ont souvent pour 3 conséquence le manque d'intérêt pour l'activité sexuelle. Ce sont ces troubles de la réponse physiologique et/ou anatomique à la stimulation sexuelle que l'on appelle, dans la présente demande, "dysfonctions sexuelles féminines". Selon certaines estimations, la fréquence des dysfonctions sexuelles temporaires ou chroniques, chez la femme, serait équivalente à celle des dysfonctions érectiles chez l'homme (voir par exemple Laumann E. O., J. A. M. A. 281; 537-544 (1999)). En particulier une des dysfonctions sexuelle masculine ou féminine connue est le Desordre Du Desir Sexuel Hypoactif ou DDSH qui est défini comme une absence de désir sexuel, entraînant un sentiment de détresse personnelle. Il s'agit du problème sexuel le plus fréquemment rapporté par les femmes.(voir Laumann E. O., J. A. M. A. 281; 537-544 (1999)). Le DDSH peut générer un sentiment de mal de vivre, d'inquiétude voire de frustration et avoir un impact négatif sur les relations entre la femme avec son partenaire. Selon une étude récente, il est estimé qu'une femme sur trois ayant eu une ménopause chirurgicale souffre d'une diminution du désir sexuel et près de la moitié de ces femmes développe le sentiment de détresse personnelle qui lui est associé (Leiblum S, Koochaki P, Rodenberg C, Rosen R. Prevalence of Low Sexual Desire and Sexual Activity Levels Among Populations of Menopausal Women. NAMS Oral présentation 2002). Ce désordre, même si il présente plusieurs signes cliniques similaires à la dépression ne doit être confondu avec une dépression et doit faire l'objet d'un diagnostic précis de la part de médecin, en particulier d'un sexologue. Actuellement le seul traitement connu pour traiter le DDSH est une supplémentation en testostérone pour les hommes. Les inconvénients de la testostérone sont connus. Le premier risque est l'aggravation d'une tumeur de la prostate préexistante. Dans certains cas, la testostérone peut aussi stimuler la fabrication des globules rouges et aboutir à une polycythémie (augmentation du nombre des globules rouges) avec un risque accru de thrombose du fait de l'augmentation de la viscosité du sang. Enfin, l'administration de testostérone va réduire encore le taux de LH et de FSH avec pour conséquence une réduction du nombre des spermatozoïdes, voire une azoospermie, totalement et immédiatement réversible à l'arrêt des injections de testostérone. De plus, aucun traitement médicamenteux n'existe pour les femmes qui sont les plus touchées par ce désordre. Seul une psychothérapie leur est actuellement proposé pour tenter de combattre le DDSH, avec des résultats longs à obtenir et peu satisfaisants pour la majorité d'entre elles. Il est donc souhaitable de disposer de traitements permettant de réduire la gravité et/ou la durée de ces troubles, ou d'en prévenir l'apparition, de restaurer la capacité d'accomplissement de rapports sexuels satisfaisants, chez les sujets, hommes ou femmes, qui présentent de tels troubles, ou qui en redoutent la survenue. De plus, le mode d'administration préférentiel pour le traitement des dysfonctions sexuelles est la voie orale, et le principe actif doit évidemment présenter le moins d'effets secondaires et de contre-indications possibles. 15 De manière tout à fait fortuite, des études ont maintenant montré que l'Alvérine pouvait être utilisé pour le traitement préventif et curatif des dysfonctions sexuelles masculines et féminines, notamment le DDSH avec des résultats significatifs. 5 L'Alvérine est un médicament classiquement utilisé comme antispasmodique pour le traitement des manifestations fonctionnelles abdominales notamment avec météorisme. La présente invention repose sur la mise en évidence inattendue des propriétés de l'Alvérine pour combattre les dysfonctions sexuelles chez l'homme et la femme, e notamment le DDSH. L'avantage de l'Alvérine est que ce produit, sur le marché depuis plus de 50 ans présente par rapport aux médicaments classiques une toxicité très faible et des effets secondaires qui sont très limités avec un recul de plus d'un demi siècle. DESCRIPTION Ainsi, la présente invention a pour objet l'utilisation de l'Alvérine ou de ses métabolites, ainsi que les esters et les sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à prévenir ou traiter les dysfonctions sexuelles masculines ou féminines. 20 Par Alvérine, on entend le N-Ethyl-3,3'-diphényldipropylamine CH2CH2CH2 1 CH3CH2N 1 CH2CH2CH2 Par métabolites de l'Alvérine, on entend entre autre les dérivés mono ou poly hydroxylés sur les noyaux phényles et mono ou poly hydroxylés ou mono ou poly carboxylés sur les chaînes aliphatiques. Trois des principaux métabolites identifiés à titre d'exemple après incubation de l'Alvérine avec des microsomes de foie humain sont : OH CH2CH2CH2 CH3CH2N CH2CH2CH2 Métabolite 1 Métabolite 2 : OH CH2CH2C = 0 CH3CH2N CH2CH2CH2 Métabolite 3 Par sels pharmaceutiquement acceptables, on entend les sels d'addition de l'Alvérine qui peuvent s'obtenir par réaction de ce composé avec un acide minéral ou organique suivant une méthode connue en soi. Parmi les acides utilisables à cet effet, on citera les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, 4-toluène sulfonique, méthane sulfonique, cyclohexyl sulfamique, oxalique, succinique, formique, fumarique, maléïque, citrique, aspartique, cinnamique, lactique, glutamique, N-acétylaspartique, N-acétylglutamique, ascorbique, malique, benzoïque, nicotinique et acétique, le citrate et le tartatre d'Alvérine ont été largement utilisés dans des préparations pharmaceutiques spasmolytiques. Parmi les esters sur la fonction hydroxy on peut citer les esters d'acide carboxylique ayant de 1 à 6 atomes de carbones. 815 Bien que l'Alvérine soit connue pour son activité antispasmodique et soit utilisée pour le traitement des manifestations fonctionnelles abdominales notamment avec météorisme, son action en tant qu'agent pour prévenir ou traiter les dysfonctions sexuelles n'a jamais été décrite ou suggérée. L'Alvérine, ses métabolites, ses sels, et notamment le citrate et les esters peuvent être administrés sous une forme pharmaceutiquement acceptable par l'une des différentes voies connues pour ce type de principes actifs. De manière préférentielle, l'invention a pour objet l'utilisation de l'Alvérine ou de ses 10 métabolites dans laquelle la composition pharmaceutique est administrée par voie orale, sublinguale, buccale, sous-cutanée, transdermique, locale, rectale, intranasale, ou injectable, en particulier par voie intrapéritonéale, intraveineuse ou intramusculaire. De manière préférentielle, l'invention a pour objet l'utilisation de l'Alvérine ou de ses 15 métabolites pour la préparation d'une composition pharmaceutique qui peut être administrée par voie orale, notamment sous foline de gélules ou de comprimés. Les substances actives des compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être dans n'importe laquelle des formes galéniques orales habituelles comprenant des 20 comprimés, des capsules et des préparations liquides telles que des élixirs et des suspensions contenant diverses substances masquantes de coloration, de saveur et de stabilisation.5 Pour réaliser les formes galéniques orales selon l'invention, notamment des gélules, la substance active peut être mélangée à divers matériaux conventionnels tels que l'amidon, le carbonate de calcium, le lactose, le sucrose et le phosphate dicalcique pour faciliter le processus d'encapsulation. Le stéarate de magnésium, comme additif, fournit une fonction utile de lubrifiant si nécessaire. II peut dans certains cas être intéressant de prévoir des formes à libération contrôlée notamment à libération prolongée par des mises en formes galéniques connues. De même, l'invention a pour objet l'utilisation de l'Alvérine ou de ses métabolites pour la préparation d'une composition pharmaceutique qui peut être administrée par voie injectable. Les substances actives des compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être dissoutes ou mises en suspension dans un liquide injectable stérile pharmaceutiquement acceptable, tel que l'eau stérile, un solvant organique stérile ou un mélange de ces deux liquides pour une administration par voie intraveineuse. D'autres voies d'administration peuvent comprendre, mais ne sont pas limitées, aux implants sous-cutanés, aussi bien que les administrations buccales, sublinguales, transdermiques, topiques, intranasales ou rectales. Des systèmes d'administration biodégradables et non-biodégradables peuvent également être employés. Selon un mode particulier de réalisation, l'invention a pour objet l'utilisation de l'Alvérine ou de ses métabolites sels ou esters pour la préparation d'une composition 11 pharmaceutique administrable selon l'une des voies précédentes dosée de 1 à 1000 mg de principe actif pour une composition formulée sous forme de gélules ou de comprimés ou de 0.1 à 500 mg de principe actif pour une composition formulée sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels ou des préparations en aérosols, administrée en thérapeutique humaine en une ou plusieurs prises journalières pour un adulte de poids moyen 60 à 70 kg. Selon un mode particulier de réalisation, l'invention a pour objet l'utilisation de l'Alvérine ou de ses métabolites sels ou esters pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinées à prévenir ou traiter les désordres du désir sexuel hypoactif. Selon un autre mode de réalisation de, l'invention a pour objet une méthode non thérapeutique pour augmenter le désir sexuel et/ou favoriser l'activité sexuelle et/ou augmenter les capacités sexuelle et/ou favoriser l'activité sexuelle et/ou améliorer l'intensité du plaisir sexuel et/ou favoriser l'accomplissement de rapports sexuels satisfaisants, chez des personnes ne souffrant pas de dysfonctions sexuelles, dans laquelle on administre auxdites personnes, une composition comprenant l'Alverine ou ses métabolites, leurs sels et leurs esters.20 Revendications 5 1. Utilisation de l'Alverine CH2CH2CH2 CH3CH2N ou de ses métabolites, leurs sels et leurs esters, pour la préparation de 10 compositions pharmaceutiques destinées à prévenir ou traiter les dysfonctions sexuelles masculines ou féminines. 2. Utilisation, selon la revendication 1, caractérisée en ce que les métabolites de l' Alvérine sont préférentiellement : OH OH 7 / CH2CH2CH2 CH3CH2N CH2CH2CH2 CH2CH2C= 0 CH3CH2N CH2CH2CH2 15 3. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, dans laquelle la composition pharmaceutique est administrée par voie orale, sublinguale, buccale, sous-cutanée, transdermique, locale, rectale, intranasale, ou 13 injectable, en particulier par voie intrapéritonéale, intraveineuse ou intramusculaire. 4. Utilisation selon les revendications 3, dans laquelle la composition pharmaceutique est administrée par voie orale. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 3 et 4, selon laquelle la composition pharmaceutique est dosée de 0.1 à 1000 mg d'Alverine. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 3 à 5, selon laquelle la composition pharmaceutique est administrée en thérapeutique humaine en une ou plusieurs prises journalières pour un adulte de poids moyen 60 à 70 kg. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 selon laquelle les dysfonctions sexuelles sont un désordre du désir sexuel hypoactif 8. Méthode non thérapeutique pour augmenter le désir sexuel et/ou favoriser l'activité sexuelle et/ou augmenter les capacités sexuelle et/ou améliorer l'intensité du plaisir sexuel et/ou favoriser l'accomplissement de rapports sexuels satisfaisants, chez des personnes ne souffrant pas de dysfonctions sexuelles, dans laquelle on administre auxdites personnes, une composition comprenant l'Alverine CH2CH2CH2 CH3CH2N I CH2CH2CH2 ou ses métabolites, leurs sels et leurs esters.20