FR 2906147 A1 20080328 FR 0608436 A 20060926 1 La présente invention concerne la préparation d'implants biocompatibles. Plus particulièrement, elle a pour objet une méthode de modification de la surface de polymères, résorbables ou non, et utilisés en tant qu'implants médicaux. Elle permet d'améliorer la bioactivité et/ou l'ancrage de ces implants au contact des tissus vivants du site d'implantation. L'invention consiste à sabler ces implants à l'aide de particules abrasives de type phosphocalcique résorbables. Les particules peuvent être soit laissées à la surface de l'implant, soit dissoutes à l'aide d'un acide selon le degré de pureté de la surface recherché et selon l'effet biologique éventuellement induit par les particules intégrées dans la surface. Le sablage d'implants médicaux est très développé, autant en implantologie dentaire pour les implants en titane, ou en chirurgie orthopédique tels que les prothèses de hanche, les ostéosynthèses. Il a été montré que la micro géométrie et la rugosité de la surface des implants jouaient un rôle prédominant dans leur intégration au niveau des tissus mous ou durs. La microrugosité a une influence sur la stabilité mécanique des implants, et sur leur énergie de surface, et modifie leur mouillabilité. En milieu osseux, l'augmentation de la rugosité augmente la surface des implants en titane donc le contact osseux, et parallèlement les propriétés mécaniques et d'ancrage de ceux-ci. La demande de brevet FR 04 01151 (publiée sous le numéro 2 865 939) décrit l'emploi d'une poudre abrasive, composée de phosphate de calcium, afin de modifier la surface d'implants métalliques qui sont ensuite recouverts d'un hydrogel silanisé. Dans cette demande, le sablage est destiné à améliorer le greffage du gel à la surface du métal. In vitro, la prolifération et la différentiation des ostéoblastes (les cellules à l'origine de la matrice extracellulaire qui se minéralise par la suite;) sont affectées par l'état de surface de l'implant. Les surfaces sablées présentent des irrégularités, qui favorisent l'ostéointégration. Les cellules cultivées sur ce genre de surface secrètent 2906147 2 une matrice extra cellulaire plus importante, expriment plus facilement la phosphatase alcaline, et se différencient plus aisément en ostéoblastes. Les différents médias de sablage utilisés aujourd'hui sont des matériaux de haute dureté telle que l'alumine, la silice ou l'oxyde de titane. Le problème suscité 5 par ce genre de produit réside dans le fait qu'ils sont difficiles à extraire des surfaces traitées. Des procédés physico-chimiques souvent délicats à mettre en oeuvre sont généralement nécessaires afin d'assurer un nettoyage correct des surfaces traitées, comme par exemple la dissolution du média à laide d'acide fluorhydrique. Des particules de ces médias de sablage, mais aussi des complexes ioniques peuvent 10 rester à la surface, ne laissant pas celle-ci dans un état suffisamment propre ou propice au contact osseux. En effet les particules de silice ou d'alumine peuvent entraîner la formation d'un tissus conjonctif et non minéralisé qui va engendrer un mauvais contact osseux. Les particules de silice peuvent aussi induire des phénomènes de réaction à corps étrangers et d'ostéolyse du tissu osseux hôte ou 15 néoformé, avant la libération de ces particules toxiques. Les conditions fortement acides nécessaires à l'élimination complète de la silice ou de l'alumine, ne permettent pas le recours au sablage sur les prothèses en matériaux polymériques, car ces derniers sont plus sensibles aux acides que les métaux. Or les prothèses métalliques, comme le titane, présentent une dureté qui ne 2 0 permet pas leur utilisation dans de nombreuses indications chirurgicales. C'est le cas, par exemple, des cages de fusion pour l'arthrodèse vertébrale, qui s'enfoncent dans la vertèbre quand elles sont constituées de titane et provoquent dans certains cas des impactions. Les auteurs de la présente invention ont résolu ce problème en utilisant un 25 matériau de sablage suffisamment dur pour abraser des matériaux polymériques comme le polyarylétheréthercétone (PEEK), tout en étant facilement soluble dans un milieu de lavage qui ne dégrade pas le polymère. Des pièces en matériaux plastiques sont couramment implantées, mais leur bioactivité est plus ou moins importante selon leur structure chimique et selon l'état 30 de leur surface. La plupart des matériaux plastiques sont obtenus par moulage ou 2906147 3 extrusion. Ils présentent généralement des états de surface extrêmement lisses, c'est-à-dire des rugosités de l'ordre de 0,5 à 0,2 Ra seulement. Les auteurs de la présente invention ont trouvé le moyen de sabler des pièces plastiques à l'aide d'un média de sablage d'origine phosphocalcique qui peut être 5 ensuite éliminé à l'aide d'un lavage à l'acide faible. La plupart des plastiques biocompatibles sont en effet dégradés par les acides forts, tels que l'acide fluorhydrique, qui sont couramment utilisés pour dissoudre les médias de sablage type alumine ou silice. Plus précisément, l'invention concerne un procédé de sablage d'un matériau 10 biocompatible au moyen de particules abrasives, caractérisé en ce que le matériau biocompatible est un polymère et les particules abrasives comprennent du phosphate de calcium. On entend par matériau biocompatible un matériau agissant avec une réponse appropriée de l'hôte dans une application spécifique. 15 Ce procédé permet pour la première fois d'augmenter la surface des matériaux polymériques biocompatibles et donc d'augmenter le contact avec les tissus du site d'implantation. Il permet également un meilleur ancrage de ce type de matériaux ainsi qu'une une meilleure bioactivité, en recrutant beaucoup plus de cellules à leur surface. 2 0 Le media de sablage peut avantageusement être composé de différentes particules de phosphate de calcium obtenues naturellement ou par frittage, choisi dans la liste comprenant l'hydroxyapatite (Calo(PO4)6(OH)2), le béta-phosphate de tricalcium ((3-Ca3(PO4)2), l'alpha-phosphate de tricalcium (a-Ca3(PO4)2), le phosphate tetracalcique (Ca4(PO4)2O2), le phosphate octocalcique (Ca8H2(PO4)6, 25 5H2O) ainsi que leurs mélanges. Avantageusement, les particules abrasives comprennent de l'hydroxyapatite et au moins un phosphate de calcium choisi dans la liste comprenant le béta-phosphate de tricalcium, l'alpha phosphate de tricalcium, le phosphate tetracalcique et le phosphate octocalcique . 30 Avantageusement, la proportion d'hydroxyapatite dans le mélange est comprise entre 60 et 40% en poids. 2906147 4 Plus avantageusement encore, les particules abrasives comprennent de l'hydroxyapatite et du (3-phosphate de tricalcium. Avantageusement le ratio hydroxyapatite/(3-phosphate de tricalcium est compris entre 2/3 et 1 en poids. 5 Plus avantageusement, les particules abrasives comprennent en poids 85% d'hydroxyapatite et 15% de 13phosphate de tricalcium. Avantageusement encore, les particules abrasives ont une taille comprise entre 150 et 700 m, de façon plus avantageuse entre 300 et 700 m. De façon avantageuse, les particules abrasives ont une dureté Vickers 10 comprise entre 450 et 1200, plus avantageusement encore entre 500 et 1000. De façon encore plus avantageuse, les particules abrasives comprennent en poids 85% d'hydroxyapatite et 15% de 13-phosphate de tricalcium de taille comprise entre 300 et 700 m et de dureté Vickers de 550. Afin d'utiliser des telles particules en tant que média de sablage à usage 15 biomédical, des analyses en teneur de métaux lourds sont nécessaires et les résultats doivent être conformes aux normes en vigueur. Aussi les particules doivent présenter une dureté suffisante afin de conserver leur pouvoir abrasif. Les tailles de ces particules abrasives peuvent être variables selon la rugosité 20 finale choisie. En effet, plus les particules sont petites, plus la rugosité obtenue est faible et uniforme (avec un effet de brossage). A contrario, des particules de taille supérieure engendrent une rugosité et une hétérogénéité du relief de la surface plus importante. Ces phosphates de calcium ont avantageusement une composition identique à 25 celle de l'os et leur efficacité en tant que substituts osseux et a été largement démontrée. Les matériaux biocompatibles selon l'invention peuvent être non resorbables. Par matériau resorbable on entend un matériau qui disparaît au cours du temps et qui est remplacé par un tissus adapté au site s'implantation et à la fonction 30 souhaitée. 2906147 5 Les matériaux non résorbables selon l'invention peuvent être choisis dans la liste comprenant les polyéthylènes (PE), les polypropylènes (PP)ä les polyuréthanes (PU), les polycarbonates (PC), les polychlorures de vinyle (PVC), les polymétacrylates de méthyle (PMMA), les polyéthylène téréphtalates, le 5 polytetrafluoroéthylène, les polyhydroxybutyrates (PHB), le polyarylétheréthercétone (PEEK). Le PEEK est un matériau particulièrement avantageux selon l'invention. Le PEEK est un polymère inerte couramment utilisé pour des pièces anatomiques médicales. Sans traitement préalable, le PEEK n'engendre pas un 10 contact direct avec l'os et des fibroses sont généralement observées. Les matériaux biocompatibles selon l'invention peuvent être resorbables. Les matériaux biocompatibles resorbables selon l'invention sont constitués d'un polymère pouvant être avantageusement choisis dans la liste comprenant l'acide polylactique, l'acide polyglycolique, la poly-8-caprolactone, les copolymères d'acide 15 polylactique et de caprolactone, les copolymères d'acide polylactique et d'acide polyglycolique, et plus avantageusement l'acide polylactique. L'avantage prédominant de ce type de média est qu'il est particulièrement soluble, et ceci très rapidement, dans les acides faibles ou les acides forts dilués. Les particules de phosphate de calcium résiduelles peuvent être rincées de la 20 surface du polymère à l'aide d'une solution aqueuse d'acide faible ou d'acide fort dilué. Avantageusement, ces solutions d'acide peuvent être l'acide nitrique dilué à 26% ou l'acide acétique dilué à 15%. Ces solutions sont suffisamment acides pour débarrasser la surface en totalité 25 du phosphate de calcium, sans pour autant dégrader celle-ci. La solubilité en milieu acide d'un média de sablage composé de 85% d'hydroxyapatite et 15% de béta phosphate de tricalcium, dont la taille de particules est comprise entre 300 et 700 gm et de dureté Vickers de 550 a été étudiée. 5 grammes de média ont été suspendus dans 100 ml de solution d'acide nitrique à 15 30 %. Après 8 minutes, le taux d'insolubles était en moyenne de 0,046 %. Des analyses par spectroscopie EDX (spectroscopie de dispersion d'énergie des rayons 2906147 6 X) ont montré que ces insolubles étaient composés principalement de phosphates de calcium non identifiables et de traces de silicium et de magnésium. Des essais de sablage à base de phosphate de calcium sur des pièces en titane ont montré qu'aucun résidu solide ne se présentait à la surface du matériau après 5 nettoyage à l'acide. Dans le cas où les matériaux polymériques ont subi un sablage, il est possible ensuite de modifier leur surface en les soumettant à un traitement de type plasmatique, chimique ou électrochimique. Ceci peut être réalisé en appliquant un courant électrique entre l'implant et une solution de trempage, ce qui génère une 10 nouvelle structure chimique à la surface de l'implant. Le fait d'avoir une surface sablée très propre, c'est-à-dire dépourvue de tout élément solide propre au média de sablage, permet d'obtenir un traitement final plus efficace qu'avec une surface lisse. On entend par surface lisse ou usinée une surface dont la rugosité est inférieure à 0,5 Ra. 15 Avantageusement, il est aussi possible de laisser les particules de phosphate de calcium à la surface du polymère. Ceci a pour effet de favoriser l' ostéoconduction du matériau implanté. Les matières plastiques abrasées selon l'invention peuvent être utilisées dans les implants orthopédiques, en tant que composé d'articulation, pièces anatomiques 2 0 pour des vaisseaux sanguins, membrane pour des tissus mous, membrane de soutien et de guidage de la cicatrisation, ostéosynthèse et plus particulièrement dans les cages de fusion pour arthrodèses vertébrales. Le procédé selon l'invention peut avantageusement être mis en oeuvre sur des inserts ou des vis d'interférence à base d'acide polylactique. 25 Le procédé selon l'invention peut avantageusement être mis en oeuvre sur des vis, des plaques et toute ostéosynthèse en PEEK servant pour la chirurgie maxillofaciale, traumatologique, orthopédique et plus généralement toute chirurgie osseuse, ostéoarticulaire ou tissulaire non calcifiée. Les implantations in vivo de ces matériaux ont montré que leur bioactivité est 30 supérieure à celle d'un matériau de surface usinée, c'est-à-dire lisse. 2906147 7 L'exemple suivant de mise en oeuvre du procédé est donné à titre indicatif non limitatif. EXEMPLE Des implants en PEEK ont été soumis au procédé selon l'invention afin 5 d'éprouver leur stabilité et leur osteointégration : ils ont été sablés avec un média de sablage constitué de phosphates de calcium, lavés et implantés en site osseux chez des lapins. Les résultats ont été comparés à ceux obtenus avec des implants non sablés. Matériels et méthodes 10 Le PEEK utilisé pour ces implantations est de type commercial Optima (Invibio, Lancashire, Grande Bretagne). 40 cylindres de 6 mm de diamètre et 8 mm de longueur ont été réalisés à partir d'une tige extrudée. Le média de sablage est un phosphate de calcium biphasé (BCP : 85% hydroxyapatite, 15% beta phosphate de tricalcium) fabriqué par Biomatlante 15 (Vigneux de Bretagne, France). Sa dureté Vickers a été calculée à l'aide d'un duromètre ; sa valeur est de 510. 20 implants sont gardés sans sablage (surfaces lisses), et 20 sont sablés, à l'aide de particules de BCP (40-80 mesh, soit de taille comprise entre 178 et 422 m), et d'une sableuse de type Clemco PUL 111D, ayant une buse de sablage de 6 2 0 mm de diamètre. Après sablage, les implants sont nettoyés dans une solution d'acide nitrique à 26% pendant 1 heure dans un bain à ultrasons, rincés 3 fois l'aide d'eau déionisée, et ensuite séchés à l'étuve. Les implants de PEEK sont stérilisés à l'autoclave 121 C pendant 20 minutes. 25 6 implants furent choisis aléatoirement afin de mesurer leur rugosité à l'aide d'un profilomètre Surftest SJ-301 (Mitutoyo, Tokyo, Japon). La propreté de la surface obtenue a été vérifiée au microscope électronique à balayage. Les cylindres ont ensuite été implantés au niveau de l'épiphyse fémorale de 30 lapins New Zealand. Les lapins sont sacrifiés par injection après six et douze semaines. Un double marquage à la tétracycline est réalisé 10 jours avant le sacrifice 2906147 8 des animaux. Les implants sont déshydratés et inclus dans la résine pour observations et analyses : micro scanner, microscope à lumière polarisée, et microscope électronique à balayage. Résultats 5 Les mesures de rugosité ont montré que le PEEK sorti d'usine avait une rugosité de 0,3 Ra 0,1, alors que le PEEK sablé présentait une rugosité de 3,2 0,3 Ra. Cette rugosité peut même être augmentée jusqu'à 8 Ra. Une analyse EDX des implants n'a pas montré la présence de calcium ou de phosphore, signifiant ainsi que la surface était parfaitement propre. 10 Après six et douze semaines, le PEEK non sablé et le PEEK sablé sont correctement osteointégrés. Après douze semaines la densité osseuse apparaît similaire entre les deux groupes d'implants, et un remodelage osseux est observé. Cependant, l'architecture osseuse apparaît différente pour les deux groupes. Il y a beaucoup plus de ponts osseux perpendiculaires avec les implants sablés. 15 Aussi, une analyse à l'aide d'un microscanner révèle beaucoup plus d'artéfacts entre les implants non sablés et l'os néoformé. REVENDICATIONS 1. Procédé de sablage d'un matériau biocompatible au moyen de particules abrasives, caractérisé en ce que le matériau biocompatible est un polymère et les 5 particules abrasives comprennent du phosphate de calcium. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les particules abrasives peuvent être choisies dans la liste comprenant : o l'hydroxyapatite ; 10 o le (3-phosphate de tricalcium ; o le a-phosphate de tricalcium ; o le phosphate tetracalcique ; o le phosphate octocalcique ; et o les mélanges des composés ci-dessus. 15 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les particules abrasives comprennent de l'hydroxyapatite et du 13-phosphate de tricalcium. 2 0 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les particules abrasives ont une taille comprise entre 150 et 700 m, de préférence entre 300 et 700 m. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en 2 5 ce que les particules abrasives ont une dureté Vickers comprise entre 450 et 1200, de préférence entre 500 et 1000. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les particules abrasives comprennent en poids 85% d'hydroxyapatite et 15% 30 de 13-phosphate de tricalcium de taille comprise entre 300 et 700 m et de dureté Vickers entre 450 et 1200. 2906147 *10 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les matériaux biocompatibles peuvent être non résorbables. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que les matériaux biocompatibles non résorbables sont constitués d'un polymère pouvant être choisi dans la liste comprenant : o les polyéthylènes ; o les polypropylènes ; o les polyuréthanes ; o les polycarbonates ; o les polychlorures de vinyle ; o les polyméthacrylates de méthyle ; o les polyéthylène téréphtalates ; o le polytetrafluoroéthylène ; o les polyhydroxybutyrates ; o le polyarylétheréthercétone ; et préférentiellement le polyarylétheréthercétone 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que les matériaux biocompatibles peuvent être résorbables. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que les matériaux biocompatibles résorbables sont constitués d'un polymère pouvant être choisi dans la liste comprenant : o l'acide polylactique ; o l'acide polyglycolique ; o la poly-c-caprolactone ; o les copolymères d'acide poly lactique et de caprolactone ; o les copolymères d'acide polylactique et d'acides polyglycoliques ; et de préférence l'acide polylactique.