FR 2904235 A1 20080201 FR 0607052 A 20060728 10 La présente invention concerne un perfectionnement notable concernant les procédés et dispositifs de séparation des constituants d'une charge liquide par chromatographie liquide-liquide centrifuge. 15 Les dispositifs de CPC, et de CCC, sont destinés à séparer les constituants de mélanges liquides, dans le but d'extraire ou de purifier ses constituants. Ces dispositifs sont généralement constitués d'un ou plusieurs rotors ou tambours, (bobines en CPC), entraînés en rotation afin de produire une force centrifuge sur des mélanges liquides bi phasiques non miscibles 20 traversant des cellules reliées entre elles par des canaux. Cette force centrifuge permet, par exemple, de maintenir stationnaire dans ces cellules le liquide le plus dense vers l'extérieur du tambour (sens de la force centrifuge), tandis que le liquide moins dense est pompé pour le faire percoler, en état de "spray" (dont la représentation schématique est sous forme de "gouttes"), au 25 travers du liquide plus dense (mode ascendant) et, réciproquement en mode descendant (figure 1). Les produits à séparer peuvent donc être injectés, soit en mode ascendant, soit en mode descendant selon les cas. L'état de "spray" d'une phase liquide traversant l'autre, produit un échange de matières important du produit injecté, entre les deux phases liquides. Les molécules se trouvant 30 "mieux" avec la phase mobile, sortent plus rapidement que celles se trouvant "mieux" avec la phase stationnaire, ce qui réalise une séparation. 1 2904235 2 Un exemple de réalisation d'un disque est illustré par la figure 2. On peut voir, à titre d'exemple non limitatif, un type de réalisation d'une série de cellules usinées reliées en série par des canaux, afin de permettre aux liquides 5 de circuler d'une cellule à la suivante et de l'entrée du disque à sa sortie. La figure 3 montre comment sont positionnés les disques, les uns par rapport aux autres, lesquels sont séparés par des joints percés d'un seul trou, afin que le liquide qui sort d'un disque entre dans le disque placé au dessus ou au dessous. Par exemple, en mode ascendant, le liquide entre en 1, sous le premier disque, passe à travers toutes les cellules de ce disque en tournant, par exemple dans le sens trigonométrique, et ressort en 2 pour entrer en 3, dans le deuxième disque. La figure 4 montre un exemple d'assemblage des disques et des joints pour former un rotor. A l'aide de joints rotatifs, le liquide entre par une extrémité du rotor et ressort par l'autre, après avoir traversé toutes les cellules. L'état de la technique peut notamment être illustré par les documents suivants: WO-05/011835 et WO-05/093406. Or, dans certaines conditions de fonctionnement, on obtient un disfonctionnement qui se manifeste sous la forme d'une instabilité de l'équilibre biphasique pouvant conduire jusqu'à stopper brusquement la séparation. La présente invention a pour objet de supprimer cet inconvénient en proposant des solutions qui empêchent l'apparition du disfonctionnement. Ainsi, la présente invention concerne un dispositif de séparation de constituants comprenant une colonne de chromatographie liquide-liquide centrifuge. Le dispositif comprend en aval de ladite colonne des moyens de maintien d'une contre-pression au moins supérieure à une valeur déterminée. Les moyens de maintien peuvent comprendre au moins l'un des éléments suivants: un clapet taré, un conduit de dimension déterminée pour créer une perte de charge, un régulateur de pression. 2904235 3 Les moyens de maintien peuvent créer une contre-pression au moins supérieure à la pression de dégazage des liquides circulant dans la colonne. Le dispositif peut comprendre en amont de l'entrée de ladite colonne des moyens de distribution des fluides injectés: échantillon à séparer, fluide léger, 5 et fluide lourd. Un automate peut contrôler lesdits moyens de distribution, notamment en fonction de la pression d'injection. L'invention concerne également une méthode de séparation de constituants au moyen d'une colonne de chromatographie liquide-liquide 10 centrifuge, dans laquelle on maintient, en aval de ladite colonne, une contrepression au moins supérieure à une valeur fonction de la pression de dégazage des liquides circulant dans la colonne. On peut rétablir un équilibre biphasique détruit en injectant une proportion déterminée de fluide lourd par rapport au fluide léger. 15 Le rétablissement peut être effectué en fonction de la pression d'injection. Le rétablissement peut être stoppé lorsque la pression d'injection a atteint la valeur de pression normale correspondant à un fonctionnement biphasique stabilisé de la colonne. 20 L'invention sera mieux comprise et ses avantages apparaîtront plus clairement à la lecture de la description du mode de fonctionnement d'un dispositif CPC et d'un exemple de réalisation de l'invention, nullement limitatif. L'invention ne se limite pas au dispositif CPC, mais s'applique aussi 25 avantageusement au dispositif du type CCC. La présente description est illustrée par les figures ci-après annexées, parmi lesquelles: la figure 1 montre schématiquement le principe d'un CPC, la figure 2 montre un exemple de réalisation de cellules de 30 séparation, 2904235 4 les figures 3 et 4 montrent la réalisation d'une colonne chromatographique, la figure 5 illustre les fonctions d'un dispositif CPC, la figure 6 schématise le principe de fonctionnement d'une cellule, 5 les figures 7a et 7b illustrent le disfonctionnement et le principe de l'invention, la figure 8 montre un mode de fonctionnement avec l'invention. La figure 5 montre le schéma de principe d'un dispositif CPC. Il est 10 constitué de : - une pompe 4 qui, par l'intermédiaire d'une vanne (3 entrées/1 sortie) 5, peut pomper le liquide léger Lg ou le liquide lourd Ld ou le mélange à séparer Lp. Plusieurs pompes peuvent aussi être utilisées, chacune étant dédiée à un liquide. Une vanne d'injection à boucle peut également être utilisée; 15 - une vanne de commutation 6 à deux positions dirige le liquide pompé d'un côté ou de l'autre du rotor 7, selon que l'on travaille en mode ascendant ou en mode descendant, représentés par les deux flèches 8; - un rotor 7, constitué de plusieurs centaines de cellules, est entraîné en rotation à la vitesse indispensable à l'obtention de l'accélération centrifuge 20 nécessaire au bon fonctionnement du système. La pression dans une cellule est majoritairement due, si celle-ci est bien étudiée, à un effet hydrostatique. La cellule représentés sur la figure 6 n'est pas traversée par un débit. Le liquide "lourd" (Ld) est maintenu dans sa 25 position par la force centrifuge G et le liquide "léger" (Lg) flotte dessus. La pression hydrostatique est proportionnelle à la force centrifuge G, aux différences de densités des deux liquides, ainsi qu'au rapport des hauteurs hl/h2 et à la hauteur totale H de la cellule. A cette pression hydrostatique s'ajoute une pression due au débit et à la viscosité des deux liquides. 30 La pression à l'entrée d'un rotor est la pression dans une cellule multipliée par le nombre de cellules, augmentée des pertes de charges dues 2904235 5 aux conduits de liquides, lesquelles sont conçues normalement faibles dans un dispositif bien étudié. Si pour une raison quelconque, la quantité d'une des phases diminue et 5 tend vers zéro, la pression hydrostatique diminue et tend également vers zéro, l'équilibre bi phasique est rompu et le système ne fonctionne plus. Dans certaines conditions de travail, on observe les évènements suivants : 1. Le débit de sortie commence à être irrégulier. Sa valeur oscille 10 lentement alors que le débit d'entrée est maintenu constant. 2. On entend un grand bruit, vraisemblablement similaire à ce que l'on appelle généralement "coup de bélier", et le débit en sortie disparaît pendant une ou quelques secondes. La pression à l'entrée du rotor chute brusquement alors que la pompe continue de pomper normalement. 15 3. Le débit réapparaît en sortie mais, l'équilibre bi phasique est complètement détruit, une partie de la phase stationnaire ayant été expulsée ainsi qu'éventuellement tout ou partie de l'échantillon à purifier. L'échantillon préalablement injecté, qui est généralement de grande 20 valeur, devra être extrait du rotor d'où il sortira dilué dans un mélange des deux liquides. Ce qui imposera un traitement coûteux de concentration et d'extraction. Un tel disfonctionnement n'est pas acceptable dans le cadre d'une production industrielle, alors que cette méthode de partition centrifuge est très 25 souvent la plus rentable. Les figures 7a et 7b montrent le rôle et l'efficacité de l'invention, à partir de l'analyse des phénomènes. Pour simplifier la démonstration, le dispositif schématique utilisé comporte 10 cellules. 2904235 6 On raisonne sur un fonctionnement en mode ascendant, c'est-à-dire que la phase lourde est stationnaire et que la phase légère sera pompée pour percoler dans la phase stationnaire. Il est bien clair que le même raisonnement est valable également en 5 mode descendant, c'est-à-dire en pompant la phase lourde afin qu'elle devienne la phase mobile, la phase légère étant alors la phase stationnaire. La figure 7a donne la pression en bar dans les cellules (en ordonnée) en fonction d'une cellule (de 1 à 10 en abscisse). Les quatre courbes a, b, c, et d correspondent aux régimes de pression pour les phases a, b, c, et d 10 représentées sur la figure 7b. Phase a: Les cellules sont remplies d'une phase stationnaire puis, le rotor étant mis en rotation, on pompe la phase mobile (figurée par des bulles) jusqu'à l'équilibre. 15 Dans les cas où l'équilibre bi phasique est obtenu, on peut injecter l'échantillon à séparer. Les cellules de 1 à 10 qui sont remplies de phase stationnaire, tandis que les "bulles" représentant la phase mobile percolent sous forme de "spray" dans la phase stationnaire. 20 Sur la figure 7a, le régime de pression commence (par exemple) à 80 bar à l'entrée de la cellule n 1 et diminue linéairement jusqu'à la pression atmosphérique, à la sortie de la cellule n 10. Phase b: En chromatographie en phase liquide, on sait que les liquides 25 et particulièrement des mélanges de liquides, après avoir été mis sous pression puis détendus, dégazent en cours, et notamment en fin de détente. Ceci est dû aux modifications d'équilibre des gaz dissous lorsqu'on fait varier la pression et l'énergie cinétique, et notamment à la compressibilité desdits liquides. On a représenté sur la figure 7b un début de dégazage 11 de la phase 30 mobile au niveau de la cellule n 9, où la pression est faible. Les bulles 12, qui se dilatent sous l'effet de la baisse de pression, entraînent la phase 2904235 7 stationnaire vers la cellule n 10 qui, à son tour se vide de sa phase stationnaire. La courbe b de la figure 7a montre la diminution de pression consécutive de l'état de phase b. 5 Phase c: La chute de pression dans les cellules n 9 et n 10 se répercute aux cellules précédentes jusqu'à la cellule n 5, dans cet exemple. Les phases des cellules précédentes dégazent à leur tour en chaîne et, la pression devenant très basse, les bulles de gaz grossissant chassent les phases liquides 10 brutalement. Lors du "coup de bélier", le gaz, mélangé à du liquide sort bruyamment, ce qui donne l'impression d'un arrêt du débit, alors que la pompe continue à fonctionner. La courbe c de la figure 7a montre la forte diminution de pression. 15 Phase d: En maintenant le pompage de la phase mobile, la réaction en chaîne continuant ou non, il est possible que les premières cellules fonctionnent grâce aux pertes de charge. Cependant, le dispositif de séparation n'est plus opérationnel puisque l'équilibre biphasique est complètement détruit. 20 La seule solution est alors de remplir de nouveau l'instrument, pour tenter une autre opération. Phase e : La figure 7b représente la présente invention qui remédie à ces disfonctionnements en disposant à la sortie de l'instrument un moyen 13 de 25 maintien d'une pression dont la valeur est déterminée au moins supérieure à la pression de dégazage des liquides, et/ou des mélanges de liquides, utilisés dans le CPC. Ainsi, s'il y a dégazage, celui-ci ne peut se produire qu'en aval de ce moyen de maintien en pression. L'équilibre bi phasique à l'intérieur des cellules est ainsi maintenu. 2904235 8 La présente invention concerne tous les moyens permettant de maintenir une pression supérieure à une valeur de pression déterminée par rapport à une pression de dégazage. On peut décrire en exemple: Un tube connecté à la sortie du dispositif CPC, dont le diamètre et 5 la longueur procurent une perte de charge, fonction du débit et de la viscosité des liquides utilisés, suffisante pour maintenir la pression nécessaire. Ce moyen est simple, peu coûteux, mais présente quelques inconvénients: - il faut choisir le tube en fonction des débits et viscosités des liquides utilisés; - en cas d'arrêt du CPC, la circulation est arrêtée, la pression chute, les liquides 10 peuvent dégazer et, à la remise en route, la réaction en chaîne peut amorcer le disfonctionnement. Un régulateur de pression, par exemple un clapet taré, de préférence ajustable, à ressort, pneumatique, ou par tout autre moyen, permettant de maintenir une pression préréglée, indépendante du débit et de 15 la viscosité des liquides utilisés. Il faut noter que l'invention ne se limite pas au dispositif CPC, mais qu'en "CCC" (appareillage connu de l'homme du métier), le principe de fonctionnement est similaire, à ceci près que les cellules et les rotors sont remplacés par des tubes enroulés en bobines et tournant sur eux-mêmes, en 20 décrivant un mouvement épicycloïdal. Mais le principe de séparation repose sur les mêmes fonctions de circulation et de pression, donc le disfonctionnement peut aussi être prévenu par la présente invention. En complément, on peut apporter les commentaires suivants: si le dispositif selon l'invention permet d'éviter une réaction en chaîne détruisant 25 l'équilibre biphasique dans l'ensemble de l'appareillage de séparation, il n'empêche pas un déséquilibre local pouvant être provoqué par une injection importante d'un produit à purifier dont la densité serait telle qu'elle peut entraîner la phase stationnaire. Ce fonctionnement est illustré par la figure 8 sur laquelle on a représenté quatre phases de fonctionnement. 30 - Phase 1: le système est équilibré en mode ascendant, la vanne FG distribue le liquide Lg à l'aspiration de la pompe; 2904235 9 Phase 2: l'injection de l'échantillon (par la vanne FG disposée à l'aspiration de la pompe). Cet échantillon, de caractéristique plutôt dense, "pousse" la phase stationnaire et détruit l'équilibre biphasique localement dans les premières cellules, ici, pour l'illustration les 5 cellules 1 et 2, mais sans provoquer de réaction en chaîne grâce au maintien en pression par les moyens 13, selon l'invention. On observe que la séparation peut s'effectuer mais que, durant la progression de cette séparation, l'échantillon "s'étale" dans les deux phases et l'équilibre biphasique se maintient dans cette partie de rotor; 10 Phase 3: la phase mobile (Lg) qui pousse l'échantillon emplit maintenant les cellules (1 et 2) qui contenaient l'échantillon Lp. Il n'y a donc plus d'équilibre biphasique dans cet espace, et l'équilibre biphasique ne peut se recréer seul. Phase 3bis: en utilisant la vanne FG (dite de gradient), on ne va pas 15 pomper la phase mobile seule, mais aussi avec de la phase stationnaire Ld dans une proportion légèrement supérieure à celle estimé lorsqu'il y a équilibre biphasique. Ceci permet de reconstituer l'équilibre biphasique. Le contrôle de cette opération est aisé en utilisant la mesure de la pression d'entrée. En effet, la pression en 20 tête de rotor est égale à la somme des pressions hydrostatiques dans chaque cellule. Que lorsque l'équilibre biphasique est rompu dans une cellule, cette pression s'annule. A l'injection, on observe cette chute de pression à l'entrée du rotor, provoquée par la destruction de l'équilibre biphasique dans les premières cellules. Un automate de 25 contrôle est de préférence utilisé pour régler la proportion de la phase stationnaire Ld dans la phase mobile Lg. Cette proportion est diminuée progressivement jusqu'à tendre vers zéro en fonction de l'augmentation de la pression en tête de rotor jusqu'à retrouver la valeur notée en phase stabilisée. Une fois rétabli, le système 30 biphasique est prêt pour une nouvelle injection d'échantillon. 5 10 15 20 25 30 REVENDICATIONS 1) Dispositif de séparation de constituants comprenant une colonne de chromatographie liquide-liquide centrifuge, caractérisé en ce qu'il comprend en aval de ladite colonne des moyens de maintien d'une contre-pression au moins supérieure à une valeur déterminée. 2) Dispositif selon la revendication 1, dans lequel lesdits moyens de maintien comprennent au moins l'un des éléments suivants: un clapet taré, un conduit de dimension déterminée pour créer une perte de charge, un régulateur de pression. 3) Dispositif selon l'une des revendications précédentes dans lequel lesdits moyens de maintien créent une contre-pression au moins supérieure à la pression de dégazage des liquides circulant dans la colonne. 4) Dispositif selon l'une des revendications précédentes comprenant en amont de l'entrée de ladite colonne des moyens de distribution des fluides injectés: échantillon à séparer, fluide léger, et fluide lourd. 5) Dispositif selon la revendication 4, dans lequel un automate contrôle lesdits moyens de distribution, notamment en fonction de la pression d'injection. 6) Méthode de séparation de constituants au moyen d'une colonne de chromatographie liquide-liquide centrifuge, caractérisée en ce que l'on maintient, en aval de ladite colonne, une contre-pression au moins supérieure à une valeur fonction de la pression de dégazage des liquides circulant dans la colonne. 7) Méthode selon la revendication 6, dans laquelle on rétablit un équilibre biphasique détruit en injectant une proportion déterminée de fluide lourd par rapport au fluide léger. 2904235 11 8) Méthode selon la revendication 7, dans laquelle ledit rétablissement est effectué en fonction de la pression d'injection. 9) Méthode selon la revendication 8, dans laquelle le rétablissement est stoppé lorsque la pression d'injection a atteint la valeur de pression normale correspondant à un fonctionnement biphasique stabilisé de la colonne.