FR 2906248 A1 20080328 FR 0653961 A 20060927 1 La présente invention concerne de nouveaux composés du 5-thioxylose, préférentiellement des dérivés de type 5-thioxylopyranose, ainsi que leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que principe actif de médicaments, notamment destinés au traitement ou à la prévention des thromboses. Art antérieur On connaît déjà des dérivés du D-xylose, par exemple dans EP 051 023 B1, US 4 877 808, EP 421 829 B1 ou dans la publication J. Med. Chem. Vol. 36 n 7, p 898-903. Les composés décrits dans ces documents sont utiles pour réduire les risques de thrombose veineuse chez l'homme. Le mécanisme d'action de ces composés semble être un effet sur les glycosaminoglycanes (J. Biol. Chem., Vol 270 n 6 p 2662-68, Thromb. Haemost. 1999, 81 p 945-950). Le document WO 2005/030785 décrit des pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranosides présentant une activité pour traiter les thromboses veineuses. On sait par ailleurs que les effets bénéfiques d'une angioplastie transluminale coronarienne peuvent être compromis en raison d'une resténose du vaisseau, provoquant ainsi une nouvelle obstruction de la lumière artérielle. Des composés permettant d'éviter cette resténose sont donc du plus grand intérêt pour maintenir un bon diagnostic suite à l'intervention chirurgicale vis à vis de l'arthérosclérose. Objet de l'invention On a maintenant découvert, et c'est l'objet de la présente invention, de nouveaux composés qui présentent une bonne efficacité lorsqu'ils sont administrés par voie orale avec un excellent résultat pharmacologique û généralement proche de 100 %- contre l'apparition d'une thrombose artérielle ou veineuse. Description Les nouveaux composés selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi : 2906248 a) les composés de formule : R S R 0, N R R dans laquelle : - le groupe pentapyranosyle représente un groupe 5-thio-(3-D- 5 xylopyranosyle, - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C2-C6, - R' et R" représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe 6-fluoro-3-pyridinyle, 10 - A représente un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons de formule : R1 dans laquelle : - X représente un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, -Y représente un atome de carbone ou une liaison simple, 15 - Z1, Z2 et Z3 représentent chacun indépendamment, un atome de carbone ou d'azote, - R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe trifluorométhyle ; ou 20 - R1 et R2 forment ensemble avec les atomes de l'hétérocycle auxquels ils sont rattachés un cycle aromatique comprenant 6 atomes de carbone, A représentant ainsi un groupe bicyclique fusionné, en particulier un groupe benzofuranyle ou benzothiényle, b) leurs sels d'addition; 25 c) leurs métabolites. L'invention concerne également les composés de formule I pour leur utilisation en tant que substance pharmacologiquement active. En particulier, l'invention concerne l'utilisation d'au moins une substance choisie parmi les composés de formule I et leurs sels non toxiques pour la 2 A I 2906248 3 préparation d'un médicament, utile en thérapeutique humaine ou animale, destiné à la prévention ou au traitement des thromboses, notamment les thromboses veineuses. Les composés selon l'invention trouvent également leur utilité comme principes actifs de médicaments destinés à la prévention d'une resténose après 5 angioplastie transluminale coronarienne. Les composés selon l'invention étant actifs selon un mode d'action faisant intervenir les glycosaminoglycanes, ils pourront encore être utiles en tant que principe actif d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de toute autre maladie dans laquelle les glycosaminoglycanes sont impliqués. 10 Description détaillée Dans la formule I, on entend par groupe alkyle en C1-C4 une chaîne hydrocarbonée saturée linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou partiellement ou totalement cyclisée, la portion cyclisée ayant 3 ou 4 atomes de 15 carbone. Des exemples de groupes alkyle en C1-C4 sont notamment les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, 1-méthyléthyle, 1,1-diméthyléthyle, 1-méthylpropyle, 2-méthylpropyle, cyclopropyle ou cyclopropylméthyle. Par halogène, il faut comprendre un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, et préférentiellement un atome de fluor ou de chlore. 20 Par groupe acyle en C2-C6, on entend un groupe R-CO-, dans lequel R représente un groupe alkyle tel que défini précédemment ayant de 1 à 5 atomes de carbone. Des exemples de groupes acyle en C2-C6 sont notamment les groupes acétyle, propanoyle, butanoyle, pentanoyle, hexanoyle, ainsi que leurs homologues dans lesquels la chaîne peut être ramifiée. 25 Par groupe alcoxy en C1-C4 on entend un groupe RO-, dans lequel R présente un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tel que défini précédemment. A titre d'exemples de groupes alcoxy en C1-C4 on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, 1-méthyléthoxy, 1,1-diméthyléthoxy, 1-méthylpropoxy, 2-méthylpropoxy ou cyclopropylméthoxy. 30 Par sels d'addition, on entend les sels d'addition obtenus par réaction d'un composé de formule I avec un acide minéral ou organique. De préférence, il s'agit des sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Les hydrates ou solvates des composés de formule I ou des sels des composés de formule I font également partie intégrante de l'invention. Parmi les acides minéraux convenant pour salifier un composé basique de formule I, on préfère les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique et 2906248 4 sulfurique. Parmi les acides organiques convenant pour salifier un composé basique de formule I, on préfère les acides méthanesulfonique, benzènesulfonique, toluènesulfonique, maléïque, fumarique, oxalique, citrique, tartrique, lactique et trifluoroacétique. 5 Par métabolites actifs, on entend les composés produits dans le milieu biologique à partir des composés de formule I et qui possèdent une activité pharmacologique de même nature que les composés de formule I, décrits dans la présente demande. A titre d'exemple, les composés de formule I peuvent se métaboliser par suite d'une réaction d'hydroxylation pour fournir un nouveau 10 composé (métabolite) qui conserve une activité pharmacologique de même nature que celle des composés de formule I. A titre d'exemples particuliers de groupes bicycliques fusionnés représentés par A dans le cas où RI et R2 forment ensemble un cycle aromatique contenant 6 atomes de carbone, on peut citer les groupes benzofuranyle, benzothiényle, 15 benzisoxazolyle, benzoxazolyle, benzimidazolyle, quinolinyle, quinoxalinyle, quinazolinyle, indolyle, benzothiazolyle, indazolyle. Parmi les composés selon la présente invention, on préfère tout particulièrement ceux dans lesquels le groupe thioxyloside est en position 3 du cycle pyridine. 20 Parmi les composés selon la présente invention, on préfère également les composés dans lesquels R est l'atome d'hydrogène ou le groupe -COCH3. D'autres composés préférés dans le cadre de la présente invention sont les composés de formule I précitée dans laquelle l'une ou moins des conditions suivantes est respectée : 25 - A représente un groupe pyridinyle non substitué ou substitué par l'un des groupes RI, R2 et R3 tels que définis précédemment ; - R' et R" représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe méthyle. Les composés de formule I selon l'invention peuvent être préparés en 30 mettant en oeuvre les méthodes de glycosylation connues de l'homme de métier, notamment : a) la méthode de HELFERICH décrite dans l'ouvrage The Carbohydrate, Chemistry and Biochemistry , 2ème édition, Academic Press, New-York-Londres 1972, Tome IA pages 292-294, par condensation d'un sucre peracétylé avec un 35 hydroxyhétérocycle aromatique en présence d'un acide de Lewis ; 2906248 5 b) la méthode de KOENIGS-KNORR (idem, pages 295-299) par condensation d'un acylose halogéné avec un groupe hydroxy à caractère phénolique en présence d'un accepteur de protons, tel que le cyanure mercurique, l'imidazolate d'argent ou le trifluorométhylsulfonate d'argent. 5 c) La méthode de SCHMIDT par condensation d'un trichloracétimidate d'osyle avec un hydroxyhétérocycle aromatique, en présence d'un acide de Lewis, tel que par exemple le trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle ou l'éthérate de trifluorure de bore. Les composés de formule I sont préparés de préférence selon des méthodes 10 dérivées des procédés mentionnés ci-dessus. Selon un premier procédé général, on effectue les étapes consistant à : a) faire réagir un pyridinol de formule : A H 0 R ' N Rä II dans laquelle : 15 - R' et R" représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe 6-fluoro-3-pyridinyle, - A représente un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons de formule : R1 20 dans laquelle : - X représente un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, -Y représente un atome de carbone ou une liaison simple, - Z1, Z2 et Z3 représentent chacun indépendamment, un atome de carbone ou d'azote, 25 -R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe trifluorométhyle ; ou - R1 et R2 forment ensemble avec les atomes de l'hétérocycle auxquels ils sont rattachés un cycle aromatique comprenant 6 atomes de carbone, A 2906248 6 représentant ainsi un groupe bicyclique fusionné, en particulier un groupe benzofuranyle ou benzothiényle, avec un dérivé du 5-thioxylopyranose de formule : dans laquelle Hal représente un halogène, préférentiellement le brome et R représente un groupe acyle en C2-C6, préférentiellement le groupe acétyle, dans un solvant aprotique tel que l'acétonitrile ou le toluène, en présence d'un sel 10 d'argent, notamment l'oxyde ou l'imidazolate d'argent ou d'un sel de zinc (notamment l'oxyde ou le chlorure) en milieu anhydre, à une température comprise entre 25 et 110 C et pendant 1 à 10 heures, pour obtenir le composé de formule : 00ù R" R 0 N R R' 15 dans laquelle A, R, R' et R" conservent la même signification que dans les composés de départ ; b) si nécessaire, faire réagir le composé de formule I obtenu ci-dessus avec une solution d'ammoniac dans du méthanol pour réaliser la désacylation et ainsi remplacer le groupe acyle par des atomes d'hydrogène et obtenir le composé de 20 formule : HO0 OH N R dans laquelle RI et R2 conservent la même signification que ci-dessus ; c) si nécessaire, faire réagir l'un des composés I ou la obtenus cidessus avec un acide selon des méthodes connues de l'homme de métier pour obtenir le 25 sel d'addition correspondant. 5 R S I R" la 2906248 7 En variante de l'étape b) décrite ci-dessus, le remplacement du groupe acyle par un atome d'hydrogène peut être réalisé par action d'un alcoolate métallique, préférentiellement le méthylate de sodium en quantité catalytique, dans le méthanol, à une température comprise entre 0 et 30 C et pendant 0,5 à 2 heures 5 pour obtenir le composé de formule la à partir du composé de formule I dans laquelle R représente un groupe acyle en C2-C6. Selon un second procédé, les composés de formule I peuvent être obtenus par action du tétra-O-acétyl-5-thioxylopyranose de formule : S AcO"" )-"^^^rOAc 10 dans laquelle Ac représente le groupe acétyle avec un composé de formule : A H 0 R ' N Rä II dans laquelle : - R' et R" représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe 6-fluoro-3-15 pyridinyle, - A représente un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons de formule : R1 dans laquelle : - X représente un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, 20 - Y représente un atome de carbone ou une liaison simple, Z1, Z2 et Z3 représentent chacun indépendamment, un atome de carbone ou d'azote, - R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe alkyle en 25 C1-C4, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe trifluorométhyle ; ou - R1 et R2 forment ensemble avec les atomes de l'hétérocycle auxquels ils sont rattachés un cycle aromatique comprenant 6 atomes de carbone, A Ac0 OAc 2906248 8 représentant ainsi un groupe bicyclique fusionné, en particulier un groupe benzofuranyle ou benzothiényle, dans un solvant aprotique, tel que par exemple le dichlorométhane, en présence d'un catalyseur de type acide de Lewis, par exemple le tétrachlorure d'étain, à une 5 température comprise entre 20 et 60 C et pendant 1 à 2 heures, pour obtenir le composé de formule : 0 R S Ib dans laquelle A, R, R' et R" conservent la même signification que dans les composés de départ. 10 Le composé de formule Ib peut ensuite être mis en réaction selon le protocole décrit dans le procédé précédent pour obtenir le composé pyranosyle non substitué et/ou un sel avec un acide. Selon un troisième procédé, les composés de formule I peuvent être obtenus en faisant réagir un dérivé du thioxylose de formule : ÇC13 dans laquelle Ac représente le groupe acétyle, avec un composé de formule : A dans laquelle : 20 - R' et R" représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe 6-fluoro-3-pyridinyle, - A représente un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons de formule : AcO"". AcO OAc R' 00 IR" R 0 N R R' A 15 HO II 2906248 R1 dans laquelle : - X représente un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, - Y représente un atome de carbone ou une liaison simple, 5 - Z1, Z2 et Z3 représentent chacun indépendamment, un atome de carbone ou d'azote, - R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe cyan, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe trifluorométhyle ; ou 10 - R1 et R2 forment ensemble avec les atomes de l'hétérocycle auxquels ils sont rattachés un cycle aromatique comprenant 6 atomes de carbone, A représentant ainsi un groupe bicyclique fusionné, en particulier un groupe benzofuranyle ou benzothiényle, dans un solvant aprotique, tel que le dichlorométhane, en présence d'un catalyseur 15 tel que le trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle, à une température comprise entre -25 C et la température ambiante et pendant 1 à 5 heures pour obtenir le thioxylopyranoside de formule : dans laquelle A, R' et R" conservent la même signification que dans les 20 composés de départ. Le composé de formule Ib ainsi obtenu peut être ensuite mis en réaction comme précédemment pour obtenir les composés pyranosyle non substitué et/ou les sels d'acide. Les composés de formules I selon l'invention peuvent également être préparés à 25 partir de dérivés halogénés d'une pyridine glycosylée, par une réaction de couplage selon Suzuki entre deux cycles aromatiques. Selon un procédé général, on effectue les étapes consistant à : a) faire réagir un composé de formule : 9 Ac S 00 Ac 0 N Ac R Ib A. 2906248 10 0,,, R S dans laquelle Hal est un atome d'halogène, préférentiellement le brome ou l'iode, R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène (autre que le brome ou l'iode), ou un groupe alkyle en C1-C4, et R 5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C2-C6 ; avec un acide hétéroarylboronique ou un hétéroarylboronate d'alkyle de formule : R1 dans laquelle : - X représente un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, 10 - Y représente un atome de carbone ou une liaison simple, - Z1, Z2 et Z3 représentent chacun indépendamment, un atome de carbone ou d'azote, - R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor, un 15 groupe cyan, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe trifluorométhyle ; ou - R1 et R2 forment ensemble avec les atomes de l'hétérocycle auxquels ils sont rattachés un cycle aromatique comprenant 6 atomes de carbone, - Alk représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ; 20 l'ensemble Al kO B pouvant en outre représenter un groupe AlkO\ X B / AlkO Hal ((oH-/ R, R 0~ N R R Al kO "4,4,5 ,5 -tétraméthyl- 1 ,3 ,2-dioxaborolan-2-yl", abrégé dans la suite du texte par "pinacolborane" en présence d'un catalyseur au palladium, tel que le [1,1-bisdiphénylphosphinoferrocène]dichloropalladium dichlorométhane, un catalyseur au palladium immobilisé sur résine ou le catalyseur d'Herrmann, d'un solvant polaire 25 tel que le méthanol ou un éther de glycol, et du fluorure de césium ou du 2906248 11 carbonate de sodium ou d'autres bases minérales éventuellement additionné de chlorure de lithium, à une température comprise entre 70 C et 150 C pendant 5 minutes à 72 heures à l'aide de micro-ondes ou d'un mode de chauffage classique, pour obtenir le composé de formule : dans laquelle : R, R1, R2, R3, R', R", X, Y, Z1, Z2 et Z3 conservent la même signification que dans les produits de départ. Pour ce type de composés, un autre procédé proche consiste à faire réagir un 10 acide pyridineboronique glycosylé ou un pyridinylboronate glycosylé de formule: R S R' I/\/^ OAl k 0 = 0~ B4OAlk R 0 N R dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C2-C6, R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène (autre que le brome ou l'iode), ou un groupe alkyle en C1-C4 et Alk 15 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4. avec un halogénure d'hétéroaryle de formule: R1 R S 5 Hal dans laquelle Hal représente un halogène, préférentiellement le brome ou l'iode, et R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un 20 atome d'halogène, de préférence un atome de fluor, un groupe cyano, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe trifluorométhyle ; ou R1 et R2 forment ensemble avec les atomes de l'hétérocycle auxquels ils sont rattachés un cycle aromatique comprenant 6 atomes de carbone, 2906248 12 dans les mêmes conditions que précédemment, pour obtenir le composé de formule: RIse R2 X ,/Z 1 R S \ZiZ2 R 0~ N R R dans laquelle : 5 R, R1, R2, R3, R', R", X, Y, Z1, Z2 et Z3 conservent la même signification que dans les produits de départ. D'une façon générale on préfère utiliser le bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-a-D-xylopyranosyle ou le tétra-O-acétyl-5-thio-a-D-xylopyranose quand il s'agit d'obtenir un dérivé du (3-D-5-thio-xylopyranose. 10 Les composés de type aryl ou hétéroaryl boroniques sont des composés connus ou nouveaux et peuvent être préparés selon des procédés connus de l'homme du métier, au départ de dérivés aromatiques ou hétéroaromatiques halogénés par réaction avec par exemple le bis(pinacolato)diborane si l'on souhaite obtenir un ester boronique en substitution de l'atome d'halogène. 15 Les réactions de glycosylation décrites précédemment conduisent le plus souvent à un mélange des isomères de configuration a et et il est généralement nécessaire d'optimiser les conditions opératoires afin d'obtenir des proportions favorables à l'isomère de configuration 13. Pour cette même raison, il peut être aussi nécessaire d'effectuer des purifications soit par recristallisation, soit par 20 chromatographie, pour obtenir l'isomère pur. Les procédés généraux de synthèse des composés selon l'invention sont décrits avec l'utilisation de modes de chauffage traditionnels (bain d'huile, chauffe-ballon, double enveloppe, etc.). Ces modes de chauffage peuvent être remplacés par un chauffage par micro-ondes. Dans ce cas, les temps de maintien 25 en température sont considérablement réduits. Les exemples suivants ont pour but d'illustrer l'invention, et ne sauraient en aucun cas en limiter la portée. Les points de fusion ont été mesurés au banc Kofler ou capillaire et les valeurs spectrales de Résonance Magnétique Nucléaire sont caractérisées par le déplacement chimique calculé par rapport au TMS, par le 30 nombre de protons associés au signal et par la forme du signal (s pour singulet, d 2906248 13 pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, m pour multiplet). La fréquence de travail et le solvant utilisé sont indiqués pour chaque composé. Les abréviations suivantes ont été utilisées : mM signifie millimole (10-3 mole) 5 DMSO désigne le diméthylsulfoxyde THF désigne le tétrahydrofurane CHC13 désigne le chloroforme DME désigne le diméthoxyéthane CH3 Le groupe "pinacolborane" signifie: CH3 o CH3 CH3 10 Préparation I: 5,6-dichloro-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside On fait fondre, sous pression réduite, 5,1 g (37,5 mM) de chlorure de zinc, on refroidit sous atmosphère inerte, puis on ajoute 12 ml de toluène, 12 ml d'acétonitrile, 3 g de tamis moléculaire 4À et 2,45 g (15 mM) de 5,6-dichloro-3pyridinol. La température du mélange est portée à 90 C et on ajoute 3,78 g (37,5 mM) de triéthylamine et 5,86 g (16,5 mM) de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-a-D-xylopyranosyle. On agite à 90 C pendant 20 minutes puis le milieu réactionnel est refroidi, filtré pour éliminer les sels minéraux que l'on lave à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution de 20 soude 0,5 N puis le pH est amené à une valeur de 3 à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1N. La phase organique est ensuite lavée avec une solution de chlorure de sodium saturée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On cristallise le produit dans l'éther éthylique et on obtient le produit désiré sous forme d'un solide marron clair avec un rendement de 50 %. 25 F = 128 C. [a] = -92 (c = 0,23 ; CHC13). 2,27 Préparation II: 4-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside 30 En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 4-bromo-3-pyridinol, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre jaune (rendement =38%). 2906248 F = 153 C. [a] 32,0 = -69 (c = 0,31 ; DMSO). Préparation III: 5 2-bromo-3-pyridinyl2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 2-bromo-3-pyridinol, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche (rendement = 41 %). F = 156 C. 10 [a] 2 = -78 (c = 0,40 ; CH3OH). Préparation IV: 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 6-bromo-3- 15 pyridinol, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre beige (rendement =43 %). F = 145 C. [a] , = -20 (c = 0,52 ; DMSO). 20 Préparation V: 2-iodo-6-méthyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 2-iodo-6-méthyl-3-pyridinol, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche (rendement = 81 %). 25 F = 187 C. [a] = -88 (c = 0,28 ; DMSO). Préparation VI: 2-chloro-4-méthyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside 30 En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 2-chloro-4-méthyl-3-pyridinol, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche (rendement = 30 %). F = 144 C. [a] = +45 (c = 0,37 ; DMSO). 14 2906248 15 Préparation VII: 2-bromo-4-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 2-bromo-4-pyridinol, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 5 37 %). F = 162 C (recristallisé dans l'éther). [a],; 9 = -11 (c = 0,48 ; DMSO). Préparation VIII: 10 5-bromo-2-fluoro-3-pyridinyl2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 5-bromo-2-fluoro-3-pyridinol, on obtient le produit désiré sous forme de cristaux blancs (rendement = 39 %). F = 120-122 C. (recristallisé dans l'isopropanol) 15 Préparation IX: 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 5-bromo-3-pyridinol, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre marron clair 20 (rendement = 55 %). F = 174 C. [a] = -20 (c = 0,23 ; DMSO). 2,20 Préparation X: 25 2-chloro-6-iodo-3-pyridinyl2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 2-chloro-6-iodo-3-pyridinol, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche (rendement = 53 %). F = 188 C (recristallisé dans l'éther éthylique). 30 [a] = -34 (c = 0,39 ; DMSO). Préparation XI: 6-chloro-5-fluoro-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 6-chloro-5-fluoro-3- 35 pyridinol, on obtient le produit désiré sous forme de paillettes blanches (rendement = 43 %). 2906248 16 F = 158-162 C (recristallisé dans l'éthanol). [a] = -21 (c = 0,33 ; DMSO). 2,27 Préparation XII: 5 2-fluoro-6-iodo-3-pyridinyl2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 2-fluoro-6-iodo-3-pyridinol, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche (rendement = 41 %). F = 234 C (recristallisé dans l'éther éthylique). 10 [a] 32,0 = -10 (c = 0,49 ; DMSO). Préparation XIII: 6-chloro-2-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 6-chloro-2-pyridinol, 15 on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche (rendement = 20 %). F = 127 C. [a] 2 = -72 (c = 0,33 ; CHC13). Préparation XIV: 20 5-bromo-2-chloro-3-pyridinyl2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 5-bromo-2-chloro-3-pyridinol, on obtient le produit désiré sous forme de cristaux beige (rendement = 38 %). F = 143-147 C. (cristallisé dans l'éther éthylique) 25 [a] 2 = -35 (c = 0,15 ; DMSO). Préparation XV 2-cyano-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside On prépare une solution de 1,7 g (14,17 mM) de 2-cyano-3-pyridinol dans 30 ml 30 d'acétonitrile et on ajoute, à l'abri de la lumière, 4,3 g (18,3 mM) d'oxyde d'argent et 3 g de tamis moléculaire 13X. Le mélange est agité pendant 10 mn à 50 C puis on ajoute 6,5 g (18,3 mM) de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-(3-D-xylopyranoside et on maintient le mélange réactionnel pendant 18 heures sous agitation à 50 C. Le mélange est ensuite refroidi à température ambiante et filtré 35 sur adjuvant de filtration. Le filtrat est dilué avec de l'acétate d'éthyle et lavé avec de l'eau, une solution N de soude puis à l'eau jusqu'à pH neutre, et enfin séché 2906248 17 sur sulfate de magnésium et concentré sous pression réduite. L'huile résiduelle est cristallisée par addition d'éther éthylique. On obtient 0,89 g du produit attendu sous forme de cristaux beiges (rendement = 16 %). RMN 'H (300 MHz ; CDC13) 6 : 8,43 (m, 1H) ; 7,53 (m, 2H) ; 5,49 (t, 1H) ; 5,30 5 (d, 1H) ; 5,19 (m, 2H) ; 3,18 (m, 1H) ; 2,76 (m, 1H) ; 2,10 (m, 9H). Le produit contient une faible proportion de dérivés a, dont le proton anomère donne des signaux à 6 = 5,76 et 6 = 5,63). Exemple 1: 10 6-(2-méthoxy-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside A une solution de 1 g (2,23 mM) de 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la preparation IV dans 10 ml de DME, on ajoute une solution de 0,354 g (3,34 mM) de carbonate de sodium dans 3 ml 15 d'eau, 0,18 g (0,223 mM) de [1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium(II) -dichlorométhane et 0,68 g (4,46 mM) d'acide 2-méthoxy-3-pyridineboronique. Le mélange réactionnel est chauffé à l'aide de micro-ondes à 120 C pendant 20 minutes, refroidi, additionné d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par unesolution de carbonate de sodium 20 1 M, puis à l'eau jusqu'à pH neutre, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: toluène/acétone 90/10 ; v/v) pour obtenir le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 70 %. 25 F = 176 C. [a] 2 = +5 (c = 0,30; DMSO). Exemple 2: 6-(2-méthoxy-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside 30 On agite à température ambiante pendant 4 heures une solution de 0,3 g (0,63 mM) de 6-(2-méthoxy-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon l'exemple 1, dans 4 ml d'une solution d'ammoniac 7 M dans le méthanol. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et le résidu d'évaporation est cristallisé dans de l'éther. On 35 obtient le produit désiré sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 81 %. 2906248 F = 127 C. [a],;9 = -45 (c = 0,26 ; DMSO). Exemple 3: 5 4-méthyl-2-(3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 2-chloro-4-méthyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VI et d'acide 3-pyridineboronique, on obtient le produit désiré sous 10 forme d'une mousse blanche (rendement = 27 %). F = 143 C. [a] = +29 (c = 0,43 ; DMSO). Exemple 4: 15 4-méthyl-2-(3-pyridinyl)-3-pyridinyl5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 3, on obtient le produit désiré sous forme d'un coton blanc (rendement = 40 %). F = 98 C. 20 [a] = +66 (c = 0,20 ; DMSO). Exemple 5: 2-(3-furanyl)-6-méthyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside 25 En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 2-iodo-6-méthyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation V et d'acide 3-furaneboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 42 %). F = 117 C. 30 [a] = -73 (c = 0,10 ; DMSO). 2,25 Exemple 6: 2-(3-furanyl)-6-méthyl-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon 35 l'exemple 5, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc crème (rendement = 81 %). 18 2906248 F = 162 C. [a],;9 = -117 (c = 0,10 ; DMSO). Exemple 7: 5 2-(5-méthyl-2-furanyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 2-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation III et d'acide 5-méthyl-2-furaneboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un 10 solide blanc (rendement = 45 %). F = 128 C. [a] = -68 (c = 0,27 ; DMSO). Exemple 8: 15 2-(5-méthyl-2-furanyl)-3-pyridinyl5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 7, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 83 %). F = 191 C. 20 [a] = -103 (c = 0,28 ; DMSO). Exemple 9: 2-chloro-6-(3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside 25 En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ de 2-chloro-6-iodo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation X, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre beige (rendement = 34 %). F = 155 C. 30 [a] = -38 (c = 0,13 ; DMSO). Exemple 10: 2-chloro-6-(3-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon 35 l'exemple 9, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre beige (rendement = 35 %). 19 2906248 F = 180 C. [a] 32,5 = -51 (c = 0,11 ; DMSO). Exemple 11: 5 2-fluoro-5-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylo- pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 5-bromo-2-fluoro-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VIII et d'acide 4-pyridineboronique, on obtient le produit désiré sous 10 forme d'une mousse beige (rendement = 53 %). F = 143-144 C. [a] = +8 (c = 0,26 ; DMSO). Exemple 12: 15 2-fluoro-5-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 11, on obtient le produit désiré sous forme d'une mousse rose (rendement = 59 %). F = 98-102 C. 20 [a] = -61 (c = 0,28 ; DMSO). Exemple 13: 2-chloro-6-(2-méthoxy-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D- xylopyranoside 25 En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 2-chloro-6-iodo-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation X et d'acide 2-méthoxy-3-pyridineboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide rose (rendement = 40 %). F = 221 C. 30 [a] = 44 (c = 0,20 ; DMSO). Exemple 14: 2-chloro-6-(2-méthoxy-3-pyridinyl)-3pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon 35 l'exemple 13, on obtient le produit désiré sous forme d'un coton blanc (rendement =60%). 20 2906248 21 F = 102 C (recristallisé dans un mélange méthanol/eau). [a] = -53 (c = 0,16 ; DMSO). Exemple 15: 5 2-chloro-6-(2-fluoro-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 2-chloro-6-iodo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation X et d'acide 2-fluoro-3-pyridineboronique, on obtient le produit désiré 10 sous forme d'une poudre blanche (rendement = 27 %). F = 227 C (recristallisé dans l'éthanol). [a] = -38 (c = 0,61 ; DMSO). Exemple 16: 15 2-chloro-6-(2-fluoro-3-pyridinyl)-3-pyridinyl5-thio-13-Dxylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 15, on obtient le produit désiré sous forme d'un coton blanc (rendement = 80 %). F = 153 C (recristallisé dans un mélange éthanol/eau). 20 [a] = -28 (c = 0,48 ; DMSO). Exemple 17: 2-chloro-6-(2-fluoro-4-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside 25 En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 2-chloro-6-iodo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation X et d'acide 2-fluoro-4-pyridineboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche (rendement = 37 %). F = 226 C (recristallisé dans un mélange eau/acétonitrile). 30 [a] = -34 (c = 0,31 ; DMSO). Exemple 18: 2-chloro-6-(2-fluoro-4-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon 35 l'exemple 17, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche (rendement = 27 %). 2906248 22 F = 195 C (recristallisé dans un mélange isopropanol/eau [a] = -41 (c = 0,18 ; DMSO). Exemple 19: 5 2-chloro-6-(6-fluoro-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D- xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 2-chloro-6-iodo-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation X et d'acide 6-fluoro-3-pyridineboronique, on obtient le produit désiré 10 sous forme d'une poudre blanche (rendement = 43 %). F = 226 C (recristallisé dans un mélange eau/acétonitrile). [a] = -23 (c = 0,26 ; DMSO). Exemple 20: 15 2-chloro-6-(6-fluoro-3-pyridinyl)-3-pyridinyl5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 19, on obtient le produit désiré sous forme d'aiguilles blanches (rendement = 27 %). F = 199 C (recristallisé dans un mélange éthanol/eau). 20 [a];; = -33 (c = 0,33 ; DMSO). Exemple 21: 2-fluoro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylo-pyranoside 25 En opérant de façon analogue à l'exemple 11, au départ de 2-fluoro-6-iodo-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation XII, on obtient le produit désiré sous forme d'un coton blanc (rendement = 47 %). F = 164 C (recristallisé dans un mélange eau/acétonitrile). 30 [a] = -2 (c = 0,14 ; DMSO). Exemple 22: 2-fluoro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon 35 l'exemple 21, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche (rendement = 34 %). 2906248 23 F = 196 C (recristallisé dans un mélange méthanol/eau). [a] = -40 (c = 0,38 ; DMSO). Exemple 23: 5 2-chloro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 11, au départ de 2-chloro-6-iodo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation X, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc 10 (rendement = 13 %). F = 179 C (recristallisé dans l'éther éthylique). [a] = -31 (c = 0,30 ; DMSO). Exemple 24: 15 2-chloro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 23, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre jaune (rendement = 47 %). F = 186 C (recristallisé dans un mélange méthanol/eau). 20 [a] = -36 (c = 0,17 ; DMSO). Exemple 25: 5-(2-chloro-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside 25 En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IX et d'acide 2-chloro-3-pyridineboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 21 %). F = 162 C. 30 [a] 2 = -16 (c = 0,36 ; DMSO). Exemple 26: 5-(2-chloro-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon 35 l'exemple 25, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 79 %). 2906248 F = 215 C. [a],;9 = -47 (c = 0,35 ; DMSO). Exemple 27: 5 5-(6-méthoxy-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IX et d'acide 6-méthoxy-3-pyridineboronique, on obtient le produit désiré sous forme 10 d'un solide blanc (rendement = 72 %). F = 172 C. [a],;9 = -9 (c = 0,24 ; DMSO). Exemple 28: 15 5-(6-méthoxy-3-pyridinyl)-3-pyridinyl5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 27, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 57 %). F = 189 C. 20 [a] = -47 (c = 0,34 ; DMSO). Exemple 29: 5-(6-chloro-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside 25 En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IX et d'acide 6-chloro-3-pyridineboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 33 %). F = 194 C. 30 [a] 2 = -17 (c = 0,30 ; DMSO). Exemple 30: 5-(6-chloro-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon 35 l'exemple 29, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 72 %). 24 2906248 F = 211 C. [a] 32,0 = -46 (c = 0,45 ; DMSO). Exemple 31: 5 5-(2-méthoxy-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IX et d'acide 2-méthoxy-3-pyridineboronique, on obtient le produit désiré sous forme 10 d'un solide écru (rendement = 63 %). F = 167 C. [a],;9 = -13 (c = 0,27 ; DMSO). Exemple 32: 15 5-(2-méthoxy-3-pyridinyl)-3-pyridinyl5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 31, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 77 %). F = 209 C. 20 [a] 2 = -90 (c = 0,22 ; DMSO). Exemple 33: 6-(5-méthyl-2-furanyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside 25 En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IV et d'acide 5-méthyl-2-furaneboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide écru (rendement = 74 %). F = 134 C. 30 [a] 2 = +22 (c = 0,23 ; DMSO). Exemple 34: 6-(5-méthyl-2-furanyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon 35 l'exemple 33, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide fin écru (rendement = 71 %). 25 2906248 F = 168 C. [a] 32,0 = -38 (c = 0,30 ; DMSO). Exemple 35: 5 6-(6-méthyl-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IV et d'acide 6-méthyl-3-pyridineboronique, on obtient le produit désiré sous forme 10 d'un solide blanc (rendement = 62 %). F = 181 C. [a],;9 = +15 (c = 0,21 ; DMSO). Exemple 36: 15 6-(6-méthyl-3-pyridinyl)-3-pyridinyl5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 35, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche (rendement = 48 %). F = 228 C. 20 [a],;9 = -46 (c = 0,31 ; DMSO). Exemple 37: 6-(6-chloro-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside 25 En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IV et d'acide 6-chloro-3-pyridineboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 41 %). F = 204 C. 30 [a],;9 = +5 (c = 0,22 ; DMSO). Exemple 38: 6-(6-chloro-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon 35 l'exemple 37, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 62 %). 26 2906248 F = 170 C (recristallisé dans l'eau). [a] = -32 (c = 0,34 ; DMSO). Exemple 39: 5 6-(2-chloro-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylo- pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IV et d'acide 2-chloro-3-pyridineboronique, on obtient le produit désiré sous forme 10 d'un solide écru (rendement = 43 %). F = 180 C. [a],;9 = -8 (c = 0,42 ; DMSO). Exemple 40: 15 6-(2-chloro-3-pyridinyl)-3-pyridinyl5-thio-13-D-xylopyranoside On mélange 0,394 g (0,82 mM) de produit obtenu selon l'exemple 39, 25 ml de méthanol et 0,025 ml d'une solution de méthylate de sodium à 8% dans le méthanol. On agite le mélange 40 minutes à température ambiante, on filtre et on sèche le précipité obtenu sous pression réduite à 40 C. On obtient le produit 20 attendu sous forme d'une poudre blanchâtre avec un rendement de 93 %. F = 203 C [a] = -51 (c = 0,30 ; DMSO). Exemple 41: 25 5-chloro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside On mélange 0,633 g (1,45 mM) de 5,6-dichloro-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation I, 0,214 g (1,74 mM) d'acide 4-pyridineboronique, 0,595 g (3,9 mM) de fluorure de césium et 0,118 g 30 (0,145 mM) de [1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium(II) -dichlorométhane dans 6 ml de DME. Le mélange est chauffé à 125 C pendant 90 minutes à l'aide de micro-ondes. Le mélange refroidi est filtré, rincé au méthanol et les phases organiques réunies sont concentrées sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice en 35 éluant à l'aide d'une mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (80/20 puis 27 2906248 28 50/50 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide marron clair avec un rendement de 20 %. F = 153 C. [a] = -52 (c = 0,10 ; CHC13). 2,27 Exemple 42: 5 5-chloro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside On mélange 0,315 g (0,656 mM) de produit obtenu selon l'exemple 41, 20 ml de méthanol et 0,02 ml d'une solution de méthylate de sodium à 8% dans le 10 méthanol. On agite le mélange 40 minutes à température ambiante, on filtre et on sèche le précipité obtenu sous pression réduite à 50 C. On obtient le produit attendu sous forme d'une poudre beige avec un rendement de 82 %. F = 226 C. [a] = -49 (c = 0,15 ; DMSO). 2,28 Exemple 43: 15 5-fluoro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 41, au départ de 6-chloro-5-fluoro-3- 20 pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation XI, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche (rendement = 38 %). F = 165 C. [a] 2 = -28 (c = 0,23 ; DMSO). 25 Exemple 44: 5-fluoro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon l'exemple 43, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre grise 30 (rendement = 55 %). F = 192 C. [a] 2 = -54 (c = 0,12 ; DMSO). 2906248 29 Exemple 45: 6-(4-pyridinyl)-2-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 41, au départ de 6-chloro-2-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation XIII, on 5 obtient le produit désiré sous forme d'une poudre crème (rendement = 65 %). F = 137 C. [a] = -41 c = 0,32 ; CHC13). 2,28 Exemple 46: 10 6-(4-pyridinyl)-2-pyridinyl5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon l'exemple 45, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre verdâtre (rendement = 98 %). F = 178 C. 15 [a],;9 = -23 (c = 0,28 ; DMSO). Exemple 47: 6-(3-pyridinyl)-2-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 41, au départ de 6-chloro-2-pyridinyl 20 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation XIII et d'acide 3-pyridineboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre crème (rendement = 38 %). F = 141 C. [a] , = -31 (c = 0,26 ; CHC13). 25 Exemple 48: 6-(3-pyridinyl)-2-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon l'exemple 47, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre crème 30 (rendement = 99 %). F = 179 C. [a] D = -44 (c = 0,22 ; DMSO). 2906248 30 Exemple 49: 5-(5-fluoro-2-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside Sous atmosphère inerte, on chauffe 30 minutes à 110 C à l'aide de micro-ondes 5 un mélange composé de 2,5 g (5,59 mM) de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IX, 9 ml de DME, 0,136 g (0,166 mM) de [1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium(II) -dichlorométhane, 2,12 g (8,34 mM) de bis(pinacolato)diborane et 1,64 g (16,7 mM) d'acétate de potassium. Après refroidissement, on filtre le 10 milieu réactionnel et on additionne au filtrat 0,52 g (2,97 mM) de 2-bromo-5-fluoropyridine, 0,24 g (0,29 mM) de [1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène]-dichloropalladium(II) -dichlorométhane et 4,45 ml d'une solution aqueuse de carbonate de potassium 1M. Le mélange est à nouveau chauffé 20 minutes à 120 C à l'aide de micro-ondes. Le milieu est refroidi, dilué par de l'eau et extrait 15 à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis par de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'une mélange toluène/acétone (80/20 ; v/v). Le produit obtenu est trituré avec de l'éther et filtré. 20 On obtient le produit désiré sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 71%. F = 164-166 C. [a] 2 = -16 (c = 0,23 ; DMSO). 25 Exemple 50: 5-(5-fluoro-2-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon l'exemple 49, on obtient le produit désiré sous forme de cristaux blancs (rendement = 69 %). 30 F = 166-190 C (recristallisé dans l'eau). [a] 2 = -85 (c = 0,59 ; DMSO). 31 Exemple 51: 2-fluoro-5-(3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 49, au départ de 5-bromo-2-fluoro-3- 5 pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VIII et de 3-bromopyridine, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide gris (rendement = 26 %). F = 67-68 C. [a] = -8 (c = 1,90 ; DMSO). 10 Exemple 52: 2-fluoro-5-(3-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 51, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc 15 (rendement = 86 %). F = 215-216 C. [a] = -70 (c = 0,62 ; DMSO). 35 [a] = -58 (c = 0,20 ; DMSO). 2,23 2906248 Exemple 53: 20 5-(3-méthyl-4-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 49, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IX et de 4-chloro-3-méthylpyridine, on obtient le produit désiré sous forme de cristaux 25 beiges (rendement = 15 %). F = 153-174 C (recristallisé dans l'éther) [a] = -21 (c = 0,17 ; DMSO). 2,23 Exemple 54: 30 5-(3-méthyl-4-pyridinyl)-3-pyridinyl5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon l'exemple 53, on obtient le produit désiré sous forme d'un coton beige (rendement =50%). F = 194-214 C. 2906248 32 Exemple 55: 5-(3-méthyl-2-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylo-pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 53, au départ de 2-bromo-3- 5 méthylpyridine, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 17 %). F = 148-150 C (recristallisé dans l'éther). [a] = -22 (c = 0,25 ; DMSO). 10 Exemple 56: 5-(3-méthyl-2-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon l'exemple 55, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide beige (rendement = 67 %). 15 F = 162-175 C. [a] = -44 (c = 0,32 ; DMSO). Exemple 57: 5-(2,4-diméthyl-5-thiazolyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylo- 20 pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 53, au départ de 5-bromo-2,4- diméthylthiazole, on obtient le produit désiré qui est directement engagé dans l'étape de désacétylation. 25 Exemple 58: 5-(2,4-diméthyl-5-thiazolyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon l'exemple 57, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 32 %). 30 F = 150 C. [a] = -61 (c = 0,10 ; DMSO). 2906248 33 Exemple 59: 5- [ 1-méthyl-3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazol-4-yl] -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 53, au départ de 4-bromo-1-méthyl-3- 5 (trifluorométhyl)-lH-pyrazole, on obtient le produit désiré qui est directement engagé dans l'étape de désacétylation. Exemple 60: 5- [ 1-méthyl-3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazol-4-yl] -3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylo-10 pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 59, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 26 %). F = 210 C. 15 [a] 2 = -60 (c = 0,24 ; DMSO). Exemple 61: 5-[5-méthyl-3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazol-4-yl] -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside 20 En opérant de façon analogue à l'exemple 53, au départ de 4-bromo-5-méthyl-3-(trifluorométhyl)-1H-pyrazole, on obtient le produit désiré qui est directement engagé dans l'étape de désacétylation. Exemple 62: 25 5- [5-méthyl-3-(trifluorométhyl)-IH-pyrazol-4-yl)] -3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 61, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide beige (rendement = 6 %). 30 F = 234 C. [a] 2 = -76 (c = 0,21 ; DMSO). 2906248 34 Exemple 63: 5-(5-méthyl-4-isoxazolyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 53, au départ de 4-iodo-5-5 méthylisoxazole, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 28 %). F = 127 C. [a] = -28 (c = 0,22 ; DMSO). 2,28 10 Exemple 64: 5-(5-méthyl-4-isoxazolyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 63, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 79 %). 15 F = 209 C. [a] = -87 (c = 0,19 ; DMSO). 2,28 Exemple 65: 5-pyrazinyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside 20 En opérant de façon analogue à l'exemple 53, au départ de iodopyrazine, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche (rendement = 13 %). F = 145 C. [a] 2 = -11 (c = 0,22 ; DMSO). 25 Exemple 66: 5-pyrazinyl-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 65, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 70 %). 30 F = 197 C. [a] 2 = -68 (c = 0,20 ; DMSO). Exemple 67: 5-(2-pyrimidinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside 35 En opérant de façon analogue à l'exemple 53, au départ de 2-bromopyrimidine, on obtient le produit désiré qui est directement engagé dans l'étape de désacétylation. 2906248 35 Exemple 68: 5-(2-pyrimidinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 67, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche 5 (rendement = 31 %). F = 201 C. [a],;9 = -69 (c = 0,23 ; DMSO). Exemple 69: 10 5-(2-thiazolyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 53, au départ de 2-bromothiazole, on obtient le produit désiré qui est directement engagé dans l'étape de désacétylation. Exemple 70: 15 5-(2-thiazolyl)-3-pyridinyl5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 69, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche (rendement = 26 %). F = 204 C. 20 [a] 2 = -93 (c = 0,20 ; DMSO). Exemple 71: 5- [1-m éthyl-IH-imidazol-5-yl] -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside 25 En opérant de façon analogue à l'exemple 53, au départ de 5-bromo-1-méthyl-IH-imidazole, on obtient le produit désiré qui est directement engagé dans l'étape de désacétylation. Exemple 72: 30 5- [1-m éthyl-IH-imidazol-5-yl] -3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 71, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre beige (rendement = 25 %). F = 213 C. 35 [a] 2 = -83 (c = 0,32 ; DMSO). 36 Exemple 73: 5-(2-chloro-4-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 5 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IX et d'acide 2-chloro-4-pyridineboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide écru (rendement = 55 %). F = 105-108 C. [a] 32,0 =-21 (c = 0,30 ; DMSO). 10 Exemple 74: 5-(2-chloro-4-pyridinyl)-3pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon l'exemple 73, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc 15 (rendement = 68 %). F = 204 C. [a] = -76 (c = 0,34 ; DMSO). [a] = -72 (c = 0,24 ; DMSO). 2,25 2906248 Exemple 75: 20 5-(3-chloro-4-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 73, au départ de l'acide 3-chloro-4-pyridineboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 39 %). 25 F = 175 C. [a] = -22 (c = 0,25 ; DMSO). 2,25 Exemple 76: 5-(3-chloro-4-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside 30 En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon l'exemple 75, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 88 %). F = 208 C. 2906248 37 Exemple 77: 6-(6-méthoxy-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 6-bromo-3-pyridinyl 5 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IV et d'acide 6-méthoxy-3-pyridineboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 65 %). F = 74 C. [a],;9 = + 10 (c = 0,44 ; DMSO). 10 Exemple 78: 6-(6-méthoxy-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon l'exemple 77, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc 15 (rendement = 30 %). F = 167 C. [a] = -27 (c = 0,23 ; DMSO). 2,28 Exemple 79: 20 2-(3-furanyl)-4-méthyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 2-chloro-4-méthyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VI et d'acide 3-furaneboronique, on obtient le produit désiré sous 25 forme d'un solide écru (rendement = 77 %). F = 164 C. [a] = +61 (c = 0,23 ; DMSO). Exemple 80: 30 2-(3-furanyl)-4-méthyl-3-pyridinyl5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon l'exemple 79, on obtient le produit désiré sous forme d'un coton blanc (rendement =59%). F = 95 C. 35 [a] = +83 (c = 0,18 ; DMSO). 2906248 38 Exemple 81: 2-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)-4-méthyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13- D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 79, au départ d'acide 3,5-diméthyl-4- 5 isoxazoleboronique, on obtient le produit désiré qui est directement engagé dans l'étape de désacétylation. Exemple 82: 2-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)-4-méthyl-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside 10 En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon l'exemple 81, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche (rendement = 20 %). F = 70-100 C. [a] = +115 (c = 0,10 ; DMSO). 15 Exemple 83: 4-(3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 4-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation II et 20 d'acide 3-pyridineboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide écru (rendement = 57 %). F = 159 C. [a] = -72 (c = 0,25 ; DMSO). 25 Exemple 84: 4-(3-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon l'exemple 83, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 86 %). 30 F = 212 C. [a] = -53 (c = 0,35 ; DMSO). Exemple 85: 2-(2-benzofuranyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside 35 En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 2-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation III et 2906248 39 d'acide 2-benzofuraneboronique, on obtient le produit désiré qui est directement engagé dans l'étape de désacétylation. Exemple 86: 5 2-(2-benzofuranyl)-3-pyridinyl5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon l'exemple 85, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 15 %). F = 215 C. 10 [a] = -68 (c = 0,26 ; DMSO). Exemple 87: 4-(3-furanyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 83, au départ d'acide 3furaneboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide écru (rendement = 36 %). F = 167 C. [a] = -77 (c = 0,37 ; DMSO). 20 Exemple 88: 4-(3-furanyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon l'exemple 87, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 64 %). 25 F = 231 C. [a] = -112 (c = 0,28 ; DMSO). Exemple 89: 4-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside 30 En opérant de façon analogue à l'exemple 83, au départ d'acide 4-pyridineboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide écru (rendement = 55 %). F = 185 C. [a] = -114 (c = 0,47 ; DMSO). 2906248 40 Exemple 90: 4-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon l'exemple 89, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc 5 (rendement = 84 %). F = 212 C. [a] = -54 (c = 0,26 ; DMSO). Exemple 91: 10 5-(2-benzothiényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 73, au départ d'acide 2- benzothiophèneboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide beige (rendement = 72 %). F = 168 C. 15 [a] = +7 (c = 0,36 ; DMSO). Exemple 92: 5-(2-benzothiényl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon 20 l'exemple 91, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide écru (rendement = 91 %). F = 235 C. [a] = -50 (c = 0,32 ; DMSO). 25 Exemple 93: 2-(2-thiényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 85, au départ d'acide 2-thiophèneboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide écru (rendement = 51 %). 30 F = 166 C. [a];; = -112 (c = 0,20 ; DMSO). 2906248 41 Exemple 94: 2-(2-thiényl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon l'exemple 93, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide écru (rendement 5 =80%). F = 130 C. [a] = -90 (c = 0,46 ; DMSO). Exemple 95: 10 5-(5-méthyl-2-furanyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylo- pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 73, au départ d'acide 5-méthyl-2- furaneboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide beige (rendement = 56 %). 15 F = 124 C. [a] 32,0 = +1 (c = 0,40 ; DMSO). Exemple 96: 5-(5-méthyl-2-furanyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside 20 En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon l'exemple 95, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 55 %). F = 188 C. [a] = -75 (c = 0,40 ; DMSO). 25 Exemple 97: 6-(2-benzofuranyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IV et 30 d'acide 2-benzofuraneboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide écru (rendement = 65 %). F = 179 C. [a] = +13 (c = 0,31 ; DMSO). 42 Exemple 98: 6-(2-benzofuranyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon l'exemple 97, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc 5 (rendement = 50 %). F = 195 C. [a] 32,0 = -24 (c = 0,28 ; DMSO). Exemple 99: 10 6-(3-thiényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 97, au départ d'acide 3-thiophèneboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'une mousse blanche (rendement = 66 %). F = 158 C. 15 [a] 32,5 = -9 (c = 0,30 ; DMSO). [a] = -60 (c = 0,51 ; DMSO). 2,28 2906248 Exemple 100: 6-(3-thiényl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon 20 l'exemple 99, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc cassé (rendement = 98 %). F = 154 C. [a] = -50 (c = 0,28 ; DMSO). 25 Exemple 101: 2-(2-furanyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 85, au départ d'acide 2-furaneboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide écru (rendement = 46 %). 30 F = 160 C. 43 Exemple 102: 2-(2-furanyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon l'exemple 101, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide écru 5 (rendement = 91 %). F = 184 C. [a] = -108 (c = 0,30 ; DMSO). Exemple 103: 10 6-(2-furanyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 97, au départ d'acide 2-furaneboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc cassé (rendement = 64 %). F = 133 C. 15 [a] = +16 (c = 0,30 ; DMSO). [a] = -82 (c = 0,30 ; DMSO). 2,28 2906248 Exemple 104: 6-(2-furanyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon 20 l'exemple 103, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide rose pale (rendement = 92 %). F = 146 C. [a] = -53 (c = 0,30 ; DMSO). 25 Exemple 105: 2-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 85, au départ d'acide 4-pyridineboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide écru (rendement = 28 %). 30 F = 161 C. 44 Exemple 106: 2-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon l'exemple 105, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide beige 5 (rendement = 97 %). F = 129 C. [a] 32,0 = -56 (c = 0,40 ; DMSO). Exemple 107: 10 6-(2-thiényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 97, au départ d'acide 2-thiophèneboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide écru (rendement = 68 %). F = 172 C. 15 [a] = -6 (c = 0,40 ; DMSO). [a] = -10 (c = 0,28 ; DMSO). 2,25 2906248 Exemple 108: 6-(2-thiényl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon 20 l'exemple 107, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide beige (rendement = 80 %). F = 134 C. [a] = -40 (c = 0,38 ; DMSO). 25 Exemple 109: 5-(2-furanyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 73, au départ d'acide 2-furaneboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'une mousse beige (rendement = 61 %). 30 F = 184 C. 45 Exemple 110: 5-(2-furanyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon l'exemple 109, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide beige 5 (rendement = 66 %). F = 215 C. [a] 32,0 = -68 (c = 0,25 ; DMSO). Exemple 111: 10 2-(3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 85, au départ d'acide 3-pyridineboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide ocre (rendement = 28 %). F = 70 C. 15 [a] 2 = -70 (c = 0,35 ; DMSO). [a] = -99 (c = 0,28 ; DMSO). 2,25 2906248 Exemple 112: 2-(3-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon 20 l'exemple 111, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide ocre (rendement = 89 %). F = 80 C. [a] = -40 (c = 0,44 ; DMSO). 25 Exemple 113: 2-(3-furanyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 85, au départ d'acide 3-furaneboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 20 %). 30 F = 185 C. 2906248 46 Exemple 114: 2-(3-furanyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon l'exemple 113, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc 5 (rendement = 91 %). F = 128 C. [a] 2 = -74 (c = 0,30 ; DMSO). Exemple 115: 10 5-(2-benzofuranyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 73, au départ d'acide 2-benzofuraneboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide écru (rendement = 70 %). F = 125 C. 15 [a] = +8 (c = 0,40 ; DMSO). 22,9 Exemple 116: 5-(2-benzofuranyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon 20 l'exemple 115, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 86 %). F = 210 C. [a] 2 = -44 (c = 0,30 ; DMSO). 25 Exemple 117: 6-(3-furanyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 97, au départ d'acide 3-furaneboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide écru (rendement = 66 %). 30 F = 187 C. [a] 2 = +3 (c = 0,25 ; DMSO). 2906248 47 Exemple 118: 6-(3-furanyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon l'exemple 117, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide écru 5 (rendement = 85 %). F = 132 C. [a],; 9 = -29 (c = 0,27 ; DMSO). Exemple 119: 10 6-(3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 97, au départ d'acide 3-pyridineboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide écru (rendement = 50 %). F = 196 C. 15 [a] 2 = +4 (c = 0,27 ; DMSO). Exemple 120: 6-(3-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon 20 l'exemple 119, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide rose pâle (rendement = 99 %). F = 152 C. [a] = -40 (c = 0,30 ; DMSO). 2,28 25 Exemple 121: 6-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 97, au départ d'acide 4-pyridineboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc cassé (rendement = 31 %). 30 F = 189 C. [a] 2 = +4 (c = 0,40 ; DMSO). 48 [a] = -20 (c = 0,29 ; DMSO). 2,27 2906248 Exemple 122: 6-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon l'exemple 121, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide écru 5 (rendement = 82 %). F = 248 C. [a] 2 = -35 (c = 0,34 ; DMSO). Exemple 123: 10 5-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 73, au départ d'acide 4-pyridineboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc cassé (rendement = 40 %). F = 138 C. 15 [a] = -14 (c = 0,35 ; DMSO). 2,27 Exemple 124: 5-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside On additionne 0,41 g (0,92 mM) de produit obtenu selon l'exemple 123 à un 20 mélange de 6 ml de THF et 6 ml d'eau. Le milieu est refroidi à l'aide d'un bain de glace, on additionne 0,385 g (9,18 mM) d'hydroxyde de lithium (monohydrate) et on agite pendant 90 minutes. Le milieu réactionnel est concentré partiellement sous pression réduite et la phase aqueuse résultante est amenée à pH 5-6 à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique 1N. Le produit précipité est filtré et séché. 25 On obtient ainsi le produit désiré sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 88%. F = 213 C. [a] = -48 (c = 0,40 ; DMSO). 2,27 30 Exemple 125: 5-(3-furanyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 73, au départ d'acide 3-furaneboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide beige (rendement = 32 %). 35 F = 127 C. 2906248 49 Exemple 126: 5-(3-furanyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon l'exemple 125, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide écru 5 (rendement = 93 %). F = 170 C. [a] = -72 (c = 0,31 ; DMSO). 2,27 Exemple 127: 10 5-(3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 73, au départ d'acide 3-pyridineboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide écru (rendement = 63 %). F = 149 C. 15 [a] = -23 (c = 0,25 ; DMSO). 2,23 Exemple 128: 5-(3-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon 20 l'exemple 127, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide écru (rendement = 50 %). F = 203 C. [a] = -80 (c = 0,43 ; DMSO). 2,23 25 Exemple 129: 2-(4-pyridinyl)-4-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 2-bromo-4-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VII et d'acide 4-pyridineboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide 30 blanc (rendement = 53 %). F = 185 C. [a] , = -27 (c = 0,13 ; DMSO). 2906248 50 Exemple 130: 2-(4-pyridinyl)-4-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 129, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc 5 (rendement = 42 %). F = 170 C. [a] 2 = -49 (c = 0,10 ; DMSO). Exemple 131: 10 2-(6-fluoro-3-pyridinyl)-4-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 129, au départ d'acide 6-fluoro-3-pyridineboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 51 %). 15 F = 151 C. [a] 2 = -34 (c = 0,15 ; DMSO). Exemple 132: 2-(6-fluoro-3-pyridinyl)-4-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside 20 En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 131, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 94 %). F = 171 C. [a] 2 = -66 (c = 0,26 ; DMSO). 25 Exemple 133: 2-(3-pyridinyl)-4-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 129, au départ d'acide 3-pyridineboronique, on obtient le produit désiré sous forme de cristaux beiges 30 (rendement = 22 %). F = 185 C (recristallisé dans l'isopropanol). [a] = -21 (c = 0,24 ; DMSO). 2906248 51 Exemple 134: 2-(3-pyridinyl)-4-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 133, on obtient le produit désiré sous forme de cristaux blancs 5 (rendement = 66 %). F = 197 C (recristallisé dans l'eau). [a] , = -83 (c = 0,10 ; DMSO). Exemple 135: 10 5-(2-thiényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 73, au départ d'acide 2-thiophèneneboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide écru (rendement = 57 %). F = 166 C. 15 [a] = +6 (c = 0,25 ; DMSO). 2,27 Exemple 136: 5-(2-thiényl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon 20 l'exemple 135, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide écru (rendement = 78 %). F = 205 C. [a] = -68 (c = 0,40 ; DMSO). 25 Exemple 137: 5-(5-méthoxy-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylo- pyranoside Sous atmosphère d'argon, on chauffe 30 minutes à 110 C à l'aide de micro-ondes un mélange constitué de 1 g (5,32 mM) de 3-bromo-5-méthoxypyridine, 10 ml de 30 DME, 2,02 g (7,98 mM) de bis(pinacolato)diborane, 0,13 g (0,16 mM) de [1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium(II) -dichlorométhane, et 1,56 g (15,96 mM) d'acétate de potassium. Le mélange est refroidi, filtré et on ajoute au filtrat 1,59 g (3,55 mM) de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IX, 0,29 g (0,355 mM) de [1,1'bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium(II)-dichlorométhane et 0,564 g (5,32 mM) de carbonate de sodium dissout dans 5 ml d'eau. On chauffe le 2906248 52 mélange réactionnel 20 minutes à 120 C à l'aide de micro-ondes. Le milieu est ensuite refroidi, additionné d'eau, et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, par de l'eau, puis séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le 5 résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: toluène/isopropanol 90/10 ; v/v), le produit obtenu est trituré en présence d'éther et filtré. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 28 %. F = 181 C. 10 [a] = -7 (c = 0,26 ; DMSO). 2,28 Exemple 138: 5-(5-méthoxy-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon 15 l'exemple 137, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 33 %). F = 193 C. [a] = -71 (c = 0,40 ; DMSO). 2,27 20 Exemple 139: 6-(5-méthyl-4-isoxazolyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside Sous atmosphère d'argon, on prépare une solution de 0,208 g (1 mM) de 4-iodo- 5-méthyl-isoxazole dans 5 ml de THF et on ajoute 0,019 g (0,1 mM) d'iodure 25 cuivreux et 0,060 g (1,5 mM) d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 5 minutes et on ajoute 0,192 g (1,5 mM) de bis(pinacolato)diborane. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 1 heure à température ambiante puis additionné de 4 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. La 30 phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. On obtient l'ester pinacolique de l'acide 5-méthyl-4- isoxazoleboronique ['H RMN (250 MHz ; DMSOd6) 8 = 8, 44 (s;1H), 2,55 (s;3H), 12,27 (s;12H)] sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 81%. Ce composé est remis en réaction avec le 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5- 35 thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IV, de façon analogue au 2906248 53 procédé mis en oeuvre pour l'exemple 1 et on obtient ainsi le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 43 %) F = 165 C. [a] = -4 (c = 0,31 ; DMSO). 5 Exemple 140: 6-(5-méthyl-4-isoxazolyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 139, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc 10 (rendement = 39 %). F = 184 C. [a] = -69 (c = 0,25 ; DMSO). Exemple 141: 15 6-(5-méthyl-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylo-pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 137, au départ de 3-bromo-5-méthylpyridine et de 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D- xylopyranoside obtenu selon la préparation IV, on obtient le produit désiré sous 20 forme d'un solide blanc (rendement = 38 %). F = 189-190 C. [a] = +9 (c = 0,20 ; DMSO). 2,25 Exemple 142: 25 6-(5-méthyl-3-pyridinyl)-3-pyridinyl5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon l'exemple 141, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 49 %). F = 165-166 C. 30 [a] = -44 (c = 0,25 ; DMSO). 2906248 54 Exemple 143: 5-(5-méthyl-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 137, au départ de 3-bromo-5-5 méthylpyridine, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide beige (rendement = 45 %). F = 180-182 C. [a] = -17 (c = 0,24 ; DMSO). 2,25 10 Exemple 144: 5-(5-méthyl-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon l'exemple 143, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 83 %). 15 F = 119-120 C. [a] = -73 (c = 0,27 ; DMSO). 2,25 Exemple 145: 5-(5-chloro-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylo-20 pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IX et de 3-chloro-5-(pinacolborane)pyridine, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 31 %). 25 F = 199 C. [a] 2 = -23 (c = 0,29 ; DMSO). Exemple 146: 5-(5-chloro-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside 30 En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon l'exemple 145, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 73 %). F = 185-187 C. [a] 2 = -23 (c = 0,27 ; DMSO). 2906248 55 Exemple 147: 5-(6-cyano-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 5 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IX et de 6-cyano-3-(pinacolborane)pyridine, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide mauve (rendement = 22 %). F = 142-151 C. [a],;9 = -14 (c = 0,26 ; DMSO). 10 Exemple 148: 5-(6-cyano-3-pyridinyl)-3pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 147, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc 15 (rendement = 30 %). F = 197-203 C. [a] , = -68 (c = 0,34 ; DMSO). Exemple 149: 20 6-(5-fluoro-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IV et de 3-fluoro-5-(pinacolborane)pyridine, on obtient le produit désiré sous forme d'un 25 solide blanc (rendement = 22 %). F = 197-198 C. [a] = +1 (c = 0,22 ; DMSO). 2,29 Exemple 150: 30 6-(5-fluoro-3-pyridinyl)-3-pyridinyl5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 149, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 66 %). F = 207-217 C. 35 [a] 2 = -56 (c = 0,21 ; DMSO). 2906248 56 Exemple 151: 5-(2-méthyl-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 137, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 5 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IX et de 2-méthyl-3-(pinacolborane)pyridine (obtenu au départ de trifluorométhanesulfonate de 2-méthyl-3-pyridinyle), on obtient le produit désiré sous forme d'un solide beige (rendement = 30 %). F = 152-153 C. 10 [a] D = -21 (c = 0,24 ; DMSO). Exemple 152: 5-(2-méthyl-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon 15 l'exemple 151, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 85 %). F = 204-207 C. [a] D = -81 (c = 0,21 ; DMSO). 20 Exemple 153: 5-(5-fluoro-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside et de 3-fluoro-5-(pinacolborane)- 25 pyridine, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 26 %). F = 175-176 C. [a] D = -21 (c = 0,30 ; DMSO). 30 Exemple 154: 5-(5-fluoro-3-pyridinyl)-3-pyridinyl5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon l'exemple 153, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 77 %). 35 F = 160-171 C. [a] D = -72 (c = 0,25 ; DMSO). 2906248 57 Exemple 155: 6-(5-méthoxy-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 137, au départ de 3-bromo-5- 5 méthoxypyridine et de 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IV, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 48 %). F = 155 C. [a],;9 = +1 (c = 0,47 ; DMSO). 10 Exemple 156: 6-(5-méthoxy-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 155, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc 15 (rendement = 93 %). F = 193 C. [a] = -31 (c = 0,42 ; DMSO). 2,28 Exemple 157: 20 5-(1,3,5-triméthyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IX et de 1,3,5-triméthyl-4-(pinacolborane)pyrazole on obtient le produit désiré sous forme 25 d'un solide blanc (rendement = 60 %). F = 166 C. [a] , = -26 (c = 0,19 ; DMSO). Exemple 158: 30 5-(1,3,5-triméthyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-pyridinyl 5-thio-13-Dxylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 157, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche (rendement = 48 %). F = 174 C. 35 [a] 2 = -82 (c = 0,27 ; DMSO). 2906248 58 Exemple 159: 5-(3, 5-diméthyllH-pyrazol-4-yl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-Dxylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1 au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 5 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IX et 3,5-diméthyl-4-(pinacolborane)pyrazole, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide beige (rendement = 45 %). F = 95 C (cristallisé dans l'éther). [a] D = -22 (c = 0,24 ; DMSO). 10 Exemple 160: 5-(3,5-diméthyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 159, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche 15 (rendement = 41 %). F = 227 C. [a] D = -86 (c = 0,28 ; DMSO). Exemple 161: 20 6-(6-cyano-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylo- pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1 au départ de 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IV et de 6-cyano-3-(pinacolborane)pyridine, on obtient le produit désiré sous forme d'un 25 solide blanc (rendement = 41 %). F = 247 C. [a] D = +15 (c = 0,20 ; DMSO). Exemple 162: 30 6-(6-cyano-3-pyridinyl)-3-pyridinyl5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 161, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 49 %). F = 167 C. 35 [a] D27 = -43 (c = 0,30 ; DMSO). 59 Exemple 163: 6-(1,3, 5-trim éthyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1 au départ de 6-bromo-3-pyridinyl 5 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IV et de 1,3,5-triméthyl-4-(pinacolborane)-lH-pyrazole on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 54 %). F = 156 C. [a] = 0 (c = 0,24 ; DMSO). 2,28 10 Exemple 164: 6-(1,3,5-triméthyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-pyridinyl 5-thio-13-Dxylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 163, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche 15 (rendement = 57 %). F = 132 C. [a] = -41 (c = 0,29 ; DMSO). 2,28 Exemple 165: [a] = -50 (c = 0,20 ; DMSO). 2,28 2906248 20 6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IV et de 1-méthyl-4-(pinacolborane)-lH-pyrazole, on obtient le produit désiré sous forme 25 d'un solide blanc (rendement = 46 %). F = 183 C. [a] = +7 (c = 0,18 ; DMSO). 2,28 Exemple 166: 30 6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 165, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 65 %). 2906248 60 Exemple 167: 6-(3, 5-diméthyl-lH-pyrazol-4-yl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 6-bromo-3- 5 pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IV et 3,5-diméthyl-4-(pinacolborane)-lH-pyrazole, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 21 %). F = 154 C. [a] = -1 (c = 0,26 ; DMSO). 2,28 10 Exemple 168: 6-(3,5-diméthyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 167, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc 15 (rendement = 72 %). F = 210 C. [a] = -47 (c = 0,24 ; DMSO). 2,28 Exemple 169: 20 5-(6-fluoro-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylo- pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IX et d'acide 6-fluoro-3-pyridineboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un 25 solide crème (rendement = 56 %). F = 167-169 C. [a] = -18 (c = 0,23 ; DMSO). 2,27 Exemple 170: 30 5-(6-fluoro-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 124, au départ du produit préparé selon l'exemple 169, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 47 %). F = 210-212 C. 35 [a] 2 = -47 (c = 0,14 ; DMSO). 2906248 61 Exemple 171: 5-(1-m éthyl- lH-pyrazol-4-yl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 5 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IX et de 1-méthyl-4-(pinacolborane)-lH-pyrazole, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide beige (rendement = 58 %). F = 68 C. [a],;9 = -19 (c = 0,20 ; DMSO). 10 Exemple 172: 5-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 171, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc 15 (rendement = 72 %). F = 216 C. [a] 2 = -74 (c = 0,25 ; DMSO). Exemple 173: 20 6-(2,4-diméthyl-5-thiazolyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IV et de 2,4-diméthyl-5-(pinacolborane)thiazole, on obtient le produit désiré sous forme de 25 cristaux blancs (rendement = 21 %). F = 174-177 C (cristallisé dans l'éther éthylique). [a];; = +9 (c = 0,43 ; DMSO). Exemple 174: 30 6-(2,4-diméthyl-5-thiazolyl)-3-pyridinyl5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon l'exemple 173, on obtient le produit désiré sous forme de cristaux crème (rendement = 92 %). F = 175 C. 35 [a] = -53 (c = 0,41 ; DMSO). 2906248 62 Exemple 175: 6-(2-méthyl-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 137, au départ de 6-bromo-3-pyridinyl 5 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IV et de 2-méthyl-3-(pinacolborane)pyridine (obtenu au départ de trifluorométhanesulfonate de 2-méthyl-3-pyridinyle), on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 11 %). F = 198-200 C. 10 [a] , = -3 (c = 0,21 ; DMSO). Exemple 176: 6-(2-méthyl-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon 15 l'exemple 175, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 39 %). F = 167-168 C. [a];; = -26 (c = 0,32 ; DMSO). 20 Exemple 177: 5-(5-pyrimidinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside On mélange 0,2 g (0,45 mM) de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IX, 66 mg (0,53 mM) d'acide 5-pyrimidineboronique, 0,281 g (0,90 mM) de résine greffée benzyl-triéthyl- 25 ammonium carbonate et 36 mg (0,044 mM) de [1,1'-bis(diphénylphosphino)-ferrocène]dichloropalladium(II) -dichlorométhane dans 3 ml de DME et 2 ml de méthanol. Le mélange réactionnel est porté à 120 C pendant 30 minutes par chauffage sous micro-ondes. Après filtration et rinçage du résidu solide au méthanol, la solution résultante est concentrée sous pression réduite. Le résidu 30 d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol 70/30 ; v/v), le produit est ensuite recristallisé dans l'isopropanol pour obtenir le produit attendu sous forme de cristaux roses nacrés avec un rendement de 50 %. F = 213-217 C. 35 [a] = -4 (c = 0,10 ; DMSO). 63 Exemple 178: 5-(5-pyrimidinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon l'exemple 177, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre rose 5 (rendement = 67 %). F = 196 C. [a] 32,0 = -96 (c = 0,17 ; DMSO). Exemple 179: 10 5-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 177, au départ d'acide 3,5-diméthyl-4-isoxazoleboronique, on obtient le produit désiré sous forme de cristaux blancs (rendement = 33 %). 15 F = 129-131 C. [a] = -36 (c = 0,10 ; DMSO). [a] = -92 (c = 0,24 ; DMSO). 2,27 2906248 Exemple 180: 5-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)-3pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside 20 En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon l'exemple 179, on obtient le produit désiré sous forme de cristaux blancs (rendement = 70 %). F = 222-223 C. [a] 2 = -51 (c = 0,10 ; DMSO). 25 Exemple 181: 2-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 179, au départ de 2-bromo-3-pyridinyl 30 5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation III, on obtient le produit désiré sous forme d'une mousse rose (rendement = 49 %). F = 68-72 C. 2906248 64 Exemple 182: 2-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)-3pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon l'exemple 181, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanc cassé 5 (rendement = 65 %). F = 112 C. [a] = -53 (c = 0,24 ; DMSO). 2,27 Exemple 183: 10 5-(2-fluoro-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylo-pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 177, au départ d'acide 2-fluoro-3- pyridineboronique, on obtient le produit désiré sous forme de cristaux beiges (rendement = 52 %). 15 F = 169-170 C (recristallisé dans l'isopropanol). [a] 2 = -37 (c = 0,17 ; DMSO). Exemple 184: 5-(2-fluoro-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside 20 En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 183, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 46 %). F = 193-196 C. [a] = -81 (c = 0,11 ; DMSO). 25 Exemple 185: 5-(2-fluoro-4-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 177, au départ d'acide 2-fluoro-4- 30 pyridineboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide beige (rendement = 70 %). F = 122-125 C. [a] = -29 (c = 0,11 ; DMSO). 65 Exemple 186: 5-(2-fluoro-4-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 185, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc 5 (rendement = 76 %). F = 208 C (recristallisé dans le méthanol). [a] = -92 (c = 0,32 ; DMSO). 2,28 Exemple 187: 10 6-(2-fluoro-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 183, au départ de 6-bromo-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IV, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre crème (rendement = 38 %). 15 F = 153 C. [a] 2 = -7 (c = 0,19 ; DMSO). [a] = -2 (c = 0,18 ; DMSO). 2,28 2906248 Exemple 188: 6-(2-fluoro-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside 20 En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 187, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche (rendement = 88 %). F = 181 C (recristallisé dans l'eau). [a] = -48 (c = 0,17 ; DMSO). 2,27 25 Exemple 189: 6-(5-pyrimidinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 187, au départ d'acide 5-pyrimidineboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide rose 30 (rendement = 39 %). F = 215 C (cristallisé dans l'éther éthylique). 66 Exemple 190: 6-(5-pyrimidinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon l'exemple 189, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre rosée 5 (rendement = 77 %). F = 188 C. [a] = -45 (c = 0,19 ; DMSO). 2,27 Exemple 191: 10 6-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 187, au départ d'acide 3,5-diméthyl-4-isoxazoleboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 21 %). 15 F = 172 C (recristallisé dans l'éther éthylique). [a] = -13 (c = 0,14 ; DMSO). 2,28 Exemple 192: [a] = +3 (c = 0,43 ; DMSO). 2,28 2906248 6-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside 20 En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon l'exemple 191, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide floconneux blanc (rendement = 52 %). F = 138 C. [a] = -43 (c = 0,10 ; DMSO). 2,27 25 Exemple 193: 6-(6-fluoro-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 187, au départ d'acide 6-fluoro-3-30 pyridineboronique, on obtient le produit désiré sous forme de paillettes blanches (rendement = 30 %). F = 185 C (recristallisé dans un mélange éthanol/eau). 2906248 67 Exemple 194: 6-(6-fluoro-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 193, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche 5 (rendement = 98 %). F = 143-156 C. [a] = -56 (c = 0,26 ; DMSO). 2,28 Exemple 195: 10 2-fluoro-5-(2-fluoro-4-pyridinyl)--3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D- xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 177, au départ au départ de 5-bromo-2-fluoro-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VIII et d'acide 2-fluoro-4-pyridineboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un 15 solide rose (rendement = 65 %). F = 142-144 C. [a] = -9 (c = 0,25 ; DMSO). Exemple 196: 20 2-fluoro-5-(2-fluoro-4-pyridinyl)-3-pyridinyl5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 195, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide gris (rendement = 65 %). F = 145-146 C. 25 [a] = +8 (c = 0,24 ; DMSO). Exemple 197: 2-fluoro-5-(6-fluoro-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D- xylopyranoside 30 En opérant de façon analogue à l'exemple 195, au départ d'acide 6-fluoro-3- pyridineboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide rose (rendement = 35 %). F = 135-136 C. [a] = -22 (c = 0,28 ; DMSO). 35 2906248 68 Exemple 198: 2-fluoro-5-(6-fluoro-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 197, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide gris (rendement 5 =71 %). F = 158-159 C. [a] 32,0 = -72 (c = 0,30 ; DMSO). Exemple 199: 10 5-(3-thiényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 177, au départ d'acide 3-thiénylboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide beige (rendement = 25 %). F = 175 C. 15 [a] = +6 (c = 0,25 ; DMSO). 2,27 Exemple 200: 5-(3-thiényl)-3pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon 20 l'exemple 199, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 32 %). F = 212 C. [a] D27 = -113 (c = 0,10 ; DMSO). 25 Exemple 201: 6-(2-chloro-4-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 187, au départ d'acide 2-chloro-4-pyridineboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre rose 30 (rendement = 21 %). F = 226 C. [a] D = +12 (c = 0,20 ; DMSO). 2906248 69 Exemple 202: 6-(2-chloro-4-pyridinyl) -3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 201, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre jaune 5 (rendement = 62 %). F = 179 C (recristallisé dans l'eau). [a] , = -36 (c = 0,13 ; DMSO). Exemple 203: 10 4-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 177, au départ de 4-bromo-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation II et d'acide 3,5-diméthyl-4-isoxazoleboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre rose 15 (rendement = 30 %). F = 150-155 C. [a] = -38 (c = 0,10 ; DMSO). 2,25 Exemple 204: 20 4-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)-3-pyridinyl5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 203, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre beige (rendement = 62 %). F = 175-179 C. 25 [a] = -159 (c = 0,10 ; DMSO). Exemple 205: 6-méthyl-2-(3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside 30 En opérant de façon analogue à l'exemple 177, au départ de 2-iodo-6-méthyl-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation V et d'acide 3-pyridineboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre ocre (rendement = 42 %). F = 92-102 C. 35 [a] 2 = -82 (c = 0,10 ; DMSO). 2906248 70 Exemple 206: 6-méthyl-2-(3-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon l'exemple 205, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre jaune 5 (rendement = 72 %). F = 160-170 C. [a] = -19 (c = 0,18 ; DMSO). 2,25 Exemple 207: 10 6-méthyl-2-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 205, au départ d'acide 4-pyridinylboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre rose pâle (rendement = 54 %). 15 F = 140-144 C. [a] = -54 (c = 0,11 ; DMSO). Exemple 208: 6-méthyl-2-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside 20 En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon l'exemple 207, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre beige (rendement = 95 %). F = 196-200 C. [a] = -35 (c = 0,10 ; DMSO). 2, 25 25 Exemple 209: 6-(2-fluoro-4-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 187, au départ d'acide 2-fluoro-4-30 pyridineboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 30 %). F = 179 C. [a] 32,0 = +1 (c = 0,82 ; DMSO). 2906248 71 Exemple 210: 6-(2-fluoro-4-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 124, au départ du produit préparé selon l'exemple 209, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc 5 (rendement = 56 %). F = 219 C. [a];; = -49 (c = 0,28 ; DMSO). Exemple 211: 10 2-(5-pyrimidinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 181, au départ d'acide 5-pyrimidineboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide crème (rendement = 48 %). F = 205 C (recristallisé dans l'éther éthylique). 15 [a] = -76 (c = 0,61 ; DMSO). Exemple 212: 2-(5-pyrimidinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon 20 l'exemple 211, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre rose (rendement = 36 %). F = 195 C (recristallisé dans un mélange méthanol/éther éthylique). [a] = -38 (c = 0,27 ; DMSO). 25 Exemple 213: 5-fluoro-6-(6-fluoro-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside On prépare une solution de 0,421 g (1 mM) de 6-chloro-5-fluoro-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation XI, dans 30 4 ml de DME. On ajoute 0,211 g (1.5 mM) d'acide 6-fluoro-3-pyridineboronique, 0,082 g (0.1 mM) de [1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium(II) -dichlorométhane puis 1,5 ml (1,5 mM) d'une solution 1 M de carbonate de potassium. Le milieu réactionnel est chauffé 30 min à 120 C à l'aide de micro-ondes. Après refroidissement et décantation, la phase organique est 35 prélevée et l'extraction est complétée par l'addition d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont évaporées sous pression réduite et le produit 2906248 72 d'évaporation est dissous dans 4 ml de dichlorométhane et lavé successivement par de l'eau, une solution de carbonate de potassium 1 M, puis à l'eau. La phase organique est filtrée sur une membrane hydrophobe et évaporée sous un courant d'azote. On obtient le produit désiré qui est directement utilisé dans l'étape de 5 désacétylation. Exemple 214: 5-fluoro-6-(6-fluoro-3-pyridinyl)-3pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon 10 l'exemple 213, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc, avec un rendement de 75%. F = 184 C. [a] = -54 (c = 0,10 ; DMSO). 15 Exemple 215: 5-fluoro-6-(6-méthyl-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 213, au départ d'acide 6-méthyl-3-pyridineboronique, on obtient le produit désiré qui est directement utilisé dans 20 l'étape de désacétylation. Exemple 216: 5-fluoro-6-(6-méthyl-3-pyridinyl)-3pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon 25 l'exemple 215, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 58 %). F = 184 C. [a] = -54 (c = 0,24 ; DMSO). 30 Exemple 217: 5-(2-méthoxy-5-pyrimidinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 213, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IX et 35 d'acide 2-méthoxy-5-pyrimidineboronique, on obtient le produit désiré qui est directement utilisé dans l'étape de désacétylation. 2906248 73 Exemple 218: 5-(2-méthoxy-5-pyrimidinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 217, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc 5 (rendement = 46 %). F = 215 C. [a] = -75 (c = 0,10 ; DMSO). Exemple 219: 10 5-fluoro-6-(2-méthyl-4-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 213, au départ d'acide 2-méthyl-4-pyridineboronique, on obtient le produit désiré qui est directement utilisé dans l'étape de désacétylation. 15 Exemple 220: 5-fluoro-6-(2-méthyl-4-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 219, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc 20 (rendement = 31 %). F = 143 C. [a] = -27 (c = 0,10 ; DMSO). Exemple 221: 25 5-fluoro-6-(2-méthoxy-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 213, au départ d'acide 2-méthoxy-3-pyridineboronique, on obtient le produit désiré qui est directement utilisé dans l'étape de désacétylation. 30 Exemple 222: 5-fluoro-6-(2-méthoxy-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 221, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc 35 (rendement = 77 %). F = 141 C. 2906248 [a] 32,0 = -35 (c = 0,10 ; DMSO). Exemple 223: 5-fluoro-6-(1-méthyl-IH-pyrazol-4-yl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-5 D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 213, au départ de 1-méthyl-4-(pinacolborane)-IH-pyrazole, on obtient le produit désiré qui est directement utilisé dans l'étape de désacétylation. 10 Exemple 224: 5-fluoro-6-(1-méthyl-IH-pyrazol-4-yl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 223, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 41 %). 15 F = 206 C. [a] = -46 (c = 0,10 ; DMSO). Exemple 225: 6-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)-5-fluoro-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-20 D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 213, au départ d'acide 3,5-diméthyl-4-isoxazoleboronique, on obtient le produit désiré qui est directement utilisé dans l'étape de désacétylation. 25 Exemple 226: 6-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)-5-fluoro-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 225, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 33 %). 30 F = 177 C. [a] = -48 (c = 0,12 ; DMSO). 74 2906248 75 Exemple 227: 6-(2-méthoxy-5-pyrimidinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 213, au départ de 6-bromo-3-pyridinyl 5 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IV et d'acide 2-méthoxy-5-pyrimidineboronique, on obtient le produit désiré qui est directement utilisé dans l'étape de désacétylation. Exemple 228: 10 6-(2-méthoxy-5-pyrimidinyl)-3-pyridinyl5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 227, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 20 %). F = 134 C. 15 [a] = -53 (c = 0,10 ; DMSO). 22,6 Exemple 229: 5-fluoro-6-(5-pyrimidinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside 20 En opérant de façon analogue à l'exemple 213, au départ d'acide 5-pyrimidineboronique, on obtient le produit désiré qui est directement utilisé dans l'étape de désacétylation. Exemple 230: 25 5-fluoro-6-(5-pyrimidinyl)-3-pyridinyl5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 229, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 19 %). F = 192 C. 30 [a] = -34 (c = 0,12 ; DMSO). Exemple 231: 5-(3-chloro-2-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside 35 A partir d'une solution de 0,448 g (1 mM) de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IX dans 2 ml de 2906248 76 DME, on prépare le boronate selon la méthodedécrite à l'exemple 49. Le milieu réactionnel est ensuite filtré puis rincé avec du DME. On ajoute à la solution résultante 0,422 g (1.66 mM) de 2,3-dichloro-pyridine, 0,020 g (0,025 mM) de [1, 1 '-bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium(ll)-dichlorométhane 5 puis 1,5 ml (1,5 mM) d'une solution 1M de carbonate de potassium. Le milieu réactionnel est chauffé 30 min à 120 C à l'aide de micro-ondes. Après refroidissement et décantation, la phase organique est prélevée et l'extraction est complétée par l'addition d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont évaporées sous pression réduite et le produit d'évaporation est dissout dans 4 ml 10 de dichlorométhane et lavé successivement par de l'eau, une solution de carbonate de potassium 1M, puis à l'eau. La phase organique est filtrée sur une membrane hydrophobe et évaporée sous un courant d'azote. On obtient le produit désiré qui est directement utilisé dans l'étape de désacétylation. 15 Exemple 232 5-(3-chloro-2-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 231 on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 50%). 20 F = 193 C [a] = -46 (c = 0,18 ; DMSO). Exemple 233: 5-(5-méthyl-2-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylo-25 pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 231, au départ de 2-bromo-5-méthylpyridine, on obtient le produit désiré qui est directement utilisé dans l'étape de désacétylation. 30 Exemple 234: 5-(5-méthyl-2-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 233, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 33 %). 35 F = 199 C. [a] 2 = -64 (c = 0,18 ; DMSO). 2906248 77 Exemple 235: 5-(4-méthyl-2-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 231, au départ de 2-bromo-4- 5 méthylpyridine, on obtient le produit désiré qui est directement utilisé dans l'étape de désacétylation. Exemple 236: 5-(4-méthyl-2-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside 10 En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 235, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche (rendement = 20 %). F = 166 C. [a],;9 = -80 (c = 0,10 ; DMSO). 15 Exemple 237: 5-(6-méthyl-2-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 231, au départ de 2-bromo-6-20 méthylpyridine, on obtient le produit désiré qui est directement utilisé dans l'étape de désacétylation. Exemple 238: 5-(6-méthyl-2-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside 25 En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 237, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche (rendement = 49 %). F = 188 C. [a] , = -68 (c = 0,30 ; DMSO). 30 Exemple 239: 6-méthyl-2-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside On mélange 0,3 g (0,59 mM) de 2-iodo-6-méthyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation V, 0,1 g (0,71 mM) d'acide 35 3,5-diméthyl-4-isoxazoleboronique, 0,384 g (1,17 mM) de carbonate de césium et 0,327 g de tétrakis(triphénylphosphine)palladium greffé sur résine polystyrène 2906248 78 dans 5 ml de DME et 3,5 ml de méthanol. On chauffe à 120 C pendant 30 minutes à l'aide de micro-ondes. Le mélange réactionnel est ensuite filtré, le solide résiduel est rincé au méthanol et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice en 5 éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (80/20 ; v/v) pour donner le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 70%. F = 70-84 C. [a] = -64 (c = 0,11 ; DMSO). 10 Exemple 240: 2-(6-fluoro-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 239, au départ de 2-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation III et d'acide 6-fluoro-3-pyridineboronique, on obtient le produit désiré sous forme 15 d'une poudre blanche (rendement = 14 %). F = 199 C. [a] = -54 (c = 0,26 ; DMSO). Exemple 241: 20 2-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)-4-pyridinyl5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 239, au départ de 2-bromo-4-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VII et d'acide 3,5-diméthyl-4-isoxazoleboronique, on obtient le produit désiré sous forme de cristaux blancs (rendement = 25 %). 25 F = 143-147 C (recristallisé dans l'eau). [a] = -77 (c = 0,22 ; DMSO). 2,27 Exemple 242: 5-(4-méthoxy-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside 30 En opérant de façon analogue à l'exemple 239, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IX et d'acide 4-méthoxy-3-pyridineboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 23 %). F = 154 C. 35 [a] 2 = -49 (c = 0,30 ; DMSO). 2906248 79 Exemple 243: 6-(4-méthoxy-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 239, au départ de 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IV et 5 d'acide 4-méthoxy-3-pyridineboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 37 %). F = 207 C. [a] = -11 (c = 0,25 ; DMSO). 2,27 10 Exemple 244: 5-(2-méthyl-4-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 239, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IX et d'acide 2-méthyl-4-pyridineboronique, on obtient le produit désiré sous forme 15 d'un solide blanc (rendement = 28 %). F = 120 C (recristallisé dans l'eau). [a] , = -77 (c = 0,17 ; DMSO). Exemple 245: 20 6-(2-méthyl-4-pyridinyl)-3-pyridinyl5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 239, au départ de 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IV et d'acide 2-méthyl-4-pyridineboronique, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche (rendement = 23 %). 25 F = 214 C (recristallisé dans l'eau). [a] = -51 (c = 0,52 ; DMSO). 2,28 Exemple 246: 6-(5-chloro-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylo-30 pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IV et d'acide 5-chloro-3-pyridineboronique, on obtient le produit désiré sous la forme d'un solide blanc (rendement = 40%). 35 F = 203-205 C. [a] = +8 (c = 0,31 ; DMSO). 2906248 80 Exemple 247: 6-(5-chloro-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon l'exemple 246, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc 5 (rendement = 28 %). F = 171-172 C. [a] = -167 (c = 0,24 ; DMSO). Exemple 248: 10 5-(4-méthyl-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 137, au départ de 3-bromo-4-méthylpyridine, on obtient le produit désiré sous la forme d'un solide blanc (rendement = 9%). 15 F = 165 C. [a] = -9 (c = 0,27 ; DMSO). Exemple 249: 5-(4-méthyl-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside 20 En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 248, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 49%). F = 201 C. [a] 2 = -75 (c = 0,23 ; DMSO). 25 Exemple 250: 2,6-di(4-fluoro-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 2-chloro-6-iodo-3- 30 pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation X et d'acide 6-fluoro-3-pyridineboronique, on obtient le produit désiré sous la forme d'une poudre beige (rendement = 15%). F = 169 C. [a] 2 = -35 (c = 0,45 ; DMSO). 2906248 81 Exemple 251: 2,6-di(4-fluoro-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 250, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre beige 5 (rendement = 30%). F = 209 C (recristallisé dans un mélange éthanol/eau). [a] 2 = -19 (c = 0,14 ; DMSO). Exemple 252: 10 2-(5-tétrazolyl))-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside On prépare un mélange de 0,682 g (1,73 mM) de 2-cyano-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside et 1,24 g (6,05 mM) d'azidotriméthylétain dans 10 ml de toluène et on agite ce mélange pendant 7 jours à 70 C. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé sur un mélange d'eau et d'acétate 15 d'éthyle et amené à pH 1 par ajout d'une solution N d'acide chlorhydrique. La phase aqueuse est séparée, amenée à pH 5 par ajout d'une solution diluée de soude et extraite par de l'acétate d'éthyle. Cette phase organique est séparée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec 20 un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5 ;v/v). On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 30%). F = 119-127 C. [a] = -147 (c = 0,28 ; CH2C12). 2,25 25 Exemple 253: 2-(5-tétrazolyl))-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du produit préparé selon l'exemple 252, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche (rendement = 42%). 30 F = 170 C (recristallisé dans un mélange éthanol/eau). [a] 2 = -153 (c = 0,24 ; DMSO). 2906248 82 Exemple 254: 6-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)-2-fluoro-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 213, au départ de 2-fluoro-6-iodo-3- 5 pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation XII et d'acide 3,5-diméthyl-4-isoxazoleboronique, on obtient le produit désiré qui est directement utilisé dans l'étape de désacétylation. Exemple 255: 10 6-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)-2-fluoro-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 254, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche (rendement = 56%). F = 101-104 C . 15 [a];; = -42 (c = 0,12 ; DMSO). Exemple 256: 2-fluoro-6-(2-fluoro-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside 20 En opérant de façon analogue à l'exemple 254, au départ d'acide 2-fluoro-3-pyridineboronique, on obtient le produit désiré qui est directement utilisé dans l'étape de désacétylation. Exemple 257: 25 2-fluoro-6-(2-fluoro-3-pyridinyl)-3-pyridinyl5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 256, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche (rendement = 53%). F = 186-190 C. 30 [a] - -33 (c = 0,12 ; DMSO). 2906248 83 Exemple 258: 2-fluoro-6-(5-pyrimidinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylo- pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 254, au départ d'acide 5-5 pyrimidineboronique, on obtient le produit désiré qui est directement utilisé dans l'étape de désacétylation. Exemple 259: 2-fluoro-6-(5-pyrimidinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside 10 En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 258, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche (rendement = 33%). F = 177-179 C. [a] _ -106 (c = 0,45 ; DMSO). 15 Exemple 260: 2-fluoro-6-(6-fluoro-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D- xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 254, au départ d'acide 6-fluoro-3-20 pyridineboronique on obtient le produit désiré qui est directement utilisé dans l'étape de désacétylation. Exemple 261: 2-fluoro-6-(6-fluoro-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside 25 En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 260, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche (rendement = 65%). F = 141-144 C. [a] = -38 (c = 0,26 ; DMSO). 30 Exemple 262: 2-fluoro-6-(2-fluoro-4-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D- xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 254, au départ d'acide 2-fluoro-4-35 pyridineboronique, on obtient le produit désiré qui est directement utilisé dans l'étape de désacétylation. 2906248 84 Exemple 263: 2-fluoro-6-(2-fluoro-4-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 262, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche 5 (rendement = 53%). F = 179-182 C. [a] = -37 (c = 0,10 ; DMSO). Exemple 264: 10 2-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 254, au départ de 1-méthyl-4-(pinacolborane)-1H-pyrazole, on obtient le produit désiré qui est directement utilisé dans l'étape de désacétylation. 15 Exemple 265: 2-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 264, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc 20 (rendement = 38%). F = 183-185 C. [a] = -23 (c = 0,13 ; DMSO). Exemple 266: 25 2-fluoro-6-(6-méthyl-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 254, au départ d'acide 6-méthyl-3-pyridineboronique, on obtient le produit désiré qui est directement utilisé dans l'étape de désacétylation. 30 Exemple 267: 2-fluoro-6-(6-méthyl-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 266, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre rose 35 (rendement = 36%). F = 189-190 C. 2906248 [a] = -20 (c = 0,10 ; DMSO). Exemple 268: 2-fluoro-6-(2-méthyl-4-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-5 xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 254, au départ d'acide 2-méthyl-4-pyridineboronique, on obtient le produit désiré qui est directement utilisé dans l'étape de désacétylation. 10 Exemple 269: 2-fluoro-6-(2-méthyl-4-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 268, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche (rendement = 24%). 15 F = 159-162 C. [a] = -23 (c = 0,10 ; DMSO). Exemple 270: 2-fluoro-6-(6-cyano-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-20 xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 254, au départ de 2-cyano-5-(pinacolborane)-pyridine, on obtient le produit désiré qui est directement utilisé dans l'étape de désacétylation. 25 Exemple 271: 2-fluoro-6-(6-cyano-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 270, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche (rendement = 37 %). 30 F = 158-162 C. [a] = -19 (c = 0,14 ; DMSO). 85 2906248 86 Exemple 272: 5-fluoro-6-(3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylo- pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 213, au départ de 6-chloro-5-fluoro-3- 5 pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation XI et d'acide 3-pyridineboronique, on obtient le produit désiré qui est directement utilisé dans l'étape de désacétylation. Exemple 273: 10 5-fluoro-6-(3-pyridinyl)-3-pyridinyl5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 272, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche (rendement = 58 %). F = 179 C. 15 [a];; = -33 (c = 0,10 ; DMSO). Exemple 274: 5-fluoro-6-(2-fluoro-4-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D- xylopyranoside 20 En opérant de façon analogue à l'exemple 272, au départ d'acide 2-fluoro-4-pyridineboronique, on obtient le produit désiré qui est directement utilisé dans l'étape de désacétylation. Exemple 275: 25 5-fluoro-6-(2-fluoro-4-pyridinyl)-3-pyridinyl5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 274, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche (rendement = 53 %). F = 209-212 C. 30 [a] = -68 (c = 0,10 ; DMSO). 2,27 Exemple 276: 2-chloro-5-(5-pyrimidinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylo- pyranoside 35 En opérant de façon analogue à l'exemple 259, au départ de 5-bromo-2-chloro-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la 2906248 87 préparation XIV, on obtient le produit attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 48 %). F = 72-90 C. [a] D = -44 (c = 0,21 ; DMSO). 5 Exemple 277: 2-chloro-5-(5-pyrimidinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 276, on obtient le produit désiré sous forme de flocons blancs 10 (rendement = 81 %). F = 174-189 C. [a] D = 60 (c = 0,22 ; DMSO). Exemple 278: 15 2-chloro-5-(6-fluoro-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D- xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 276, au départ d'acide 6-fluoro-3- pyridineboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 38 %). 20 F = 70-90 C. [a] = -26 (c = 0,22 ; DMSO). Exemple 279: 2-chloro-5-(6-fluoro-3-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside 25 En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 278, on obtient le produit désiré sous forme de flocons blancs (rendement = 84 %). F = 176-197 C. [a] 'D = -51 (c = 0,15 ; DMSO). 30 Exemple 280: 2-chloro-6-(5-pyrimidinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylo- pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 259, au départ de 2-chloro-6-iodo-3-35 pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la 2906248 88 préparation X on obtient le produit attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 37 %). F = 168 C. [a] = -41 (c = 0,11 ; DMSO). 5 Exemple 281: 2-chloro-6-(5-pyrimidinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 280, on obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche 10 (rendement = 20 %). F = 100 C. [a] 2 = 31 (c = 0,11 ; DMSO). Exemple 282: 15 2-fluoro-5-(2-pyridinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 231, au départ de 5-bromo-2-fluoro-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VIII et de 2-bromopyridine, on obtient le produit désiré qui est 20 directement utilisé dans l'étape de désacétylation. Exemple 283: 2-fluoro-5-(2-pyridinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon 25 l'exemple 282, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc (rendement = 79 %). F = 145-146 C. Exemple 284: 30 2-fluoro-5-(5-pyrimidinyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à la première partie de l'exemple 137, on prépare, au départ de la 5-bromopyrimidine, la 5-(pinacolborane)pyrimidine , que l'on fait réagir immédiatement dans le même réacteur avec le 5-bromo-2-fluoro-3pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VIII, dans des conditions analogues à celles appliquées pour la 2906248 89 préparation de l'exemple 177. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 40 %). F = 96-97 C. [a] 32,0 = -11 (c = 0,24 ; DMSO). 5 Exemple 285: 2-fluoro-5-(5-pyrimidinyl)-3-pyridinyl 5-thio-13-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit préparé selon l'exemple 284, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc 10 (rendement = 60%). F = 204-205 C. Les structures des composés de formule I décrits dans les exemples qui précèdent ont été regroupées dans le tableau suivant : R -S A O O I R O•R R' avec A = 15 Ex Pos R' R" Pos- A R -N A X Y Z1 Z2 Z3 R1 R2 R3 1 3 H H 6 3-N C C C C 2-OCH3 H H Ac 2 3 H H 6 3-N C C C C 2-OCH3 H H H 3 3 4-CH3 H 2 3-N C C C C H H H Ac 4 3 4-CH3 H 2 3-N C C C C H H H H 5 3 6- CH3 H 2 3-0 ls C C C H H H Ac 6 3 6-CH3 H 2 3-0 ls C C C H H H H 7 3 H H 2 2-0 ls C C C 5-CH3 H H Ac 8 3 H H 2 2-0 ls C C C 5-CH3 H H H 9 3 2-Cl H 6 3-N C C C C H H H Ac 10 3 2-Cl H 6 3-N C C C C H H H H 11 3 2-F H 5 4-N C C C C H H H Ac 12 3 2-F H 5 4-N C C C C H H H H m m m m m m m m m m O O N N N N ~o ~o x x x x U U U U U U U U U U U U U U U U x x x x x x x N N N N 0 0 0 0 in ~o ~o N N `O `O N N U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U~~ U~~ U~~ U~~ U~~ U~~ U~~ U~~ U~~ U~~ U~~ U~~ U~~ U~~ U~~ U~~ U~~ U~~ U~~ U.~ U~~ U~~ U~~ U~~ U~~ U~~ U~~ U~~ U~~ U~~ U~~ U~~ U~~ M M M M d- d- M M d- d- d- dM M M M M M M M N N M M M M M M d- d- d- d- d- d U v U v U v U v w w ~? ~? x x x x x x x x x x x x x x x x U v w w x x x N N N N N N N N N N N N Ln M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M N N N -d--- `O N GO 01 O -- N M d- N `O N GO 01 O -- N M d- M `O N GO 01 O -- N M d- d- `O N -- -- -- -- -- N N N N N N N N N M M M M M M M M M d- d- dd-d- d- m m m m m m m m m x x x U v U v U v U v U v U v x x x x x x U v U v Uv U v x x U v M M M M N N -- -- -. - N N 0 0 M M M M U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U N N M M d- N N '1? 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U v U v U v U v U v U v U v U v U v U v Z O O Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z M d- d- M M M M M M M M M M M M M M M M d- d- d- d- M M d- d- d- d- d- d- M M d- d- te) te) te) te) te) te) te) te) te) te) te) te) te) te) te) te) te) te) te) M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M GO 01 O -N M d-d- `O N GO 01 O -- N M d- `O N GO 01 O -- N M d- `O N GO 01 O -- N M M d-d- d- d- d- d- d- d- d- m m m m m m m m m m LA LA LA LA m m m m x x m m m m w w w w w w x x m m w w w w w w x x ê ê m m x x x v v v v v v v v N N N N N N v v ~o ~o N N ~o ~o N N v v N N N N M M M M M M M M U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U ~ ~ ~ ~ ~ ~ U U U U U U ~ ~ ~ ~ U U U U U U U U U U ~ ~ U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U M M 0 0 0 0 M M d- d- M M L 0 0 M M d- d- M M c c Z Z 0 0 Z Z Z d- d- d- d- d- d- M M d- d- d- d- M M d- `O `O `O `O N N t t t t `O `O `O `O `O `O `O " " " t t t `O `O d- d- N N N N N N N m m m M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M N d- N `O N GO 01 O -- N M d- 00 `O N GO 01 O -- N M d- C `O N GO 01 O -- N M O O `O N N N N N N 00 00 00 00 00 00 N 00 00 C C C C C C C C C O O O O N N O O 00 N N N N N m m m m x N N x ,, en en v v en en v v en en en en ê ê x x ê ê ê ê ê ê ê ê ê w ê 0 ê ê 0 0 ê ê 0 0 0 0 0 ê 0 0 M M , d- , , ~p ~p N N 1 1 N N 1 1 1 1 N N i M N N -- -- M M U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U d- d- d M M M M L M M d- dd- L L L N N N N N N N N d d N `O `O N N `O `O `O `O " tr) " " " t t t t t N N N t m w w w w w w w w w w w w w w m x x M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M d- M GO 01 O -- N M d- -- `O N GO 01 O -- N M d- N `O N GO 01 O -- N M d- M `O N GO 01 O -- N O O -- -- -- -- -N ---- -- -- N N N N N N N N N N M M M M M N M M M M d- d- d- N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N m m U U i v v U v v v x x v v w w x x w w w w v v v v v v ê ê x x w w x x w w N N M M -- -- `O `O N N U U U U U U U Z Z U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U Z Z Z Z Z Z Z Z Z O O Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z M d- d- M M M M L d- d- M M L I M M d- d- d- dM M d-d- M M M M d- L L M M x x x x x x x x x w w w w w w w w w w w w w w w w w w w w w w U v U v N N N N N N N N N N N N N N N N N N Ln Ln Ln Ln M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M d- dd- `O N GO C N M d- Ln `O N GO 01 O -- N M d- Ln `O N GO 01 O -- N M d- N `O N GO C N d- N d- d- d- N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N 2906248 98 280 3 2-Cl H 6 5-N C N C C H H H Ac 281 3 2-Cl H 6 5-N C N C C H H H H 282 3 2-F H 5 2-N C C C C H H H Ac 283 3 2-F H 5 2-N C C C C H H H H 284 3 2-F H 5 5-N C N C C H H H Ac 285 3 2-F H 5 5-N C N C C H H H H Dans le tableau ci-dessus : - Pos-N indique la position du groupe thioxyloside par rapport à l'atome d'azote du cycle pyridine, 5 Pos-A indique la position de l'hétérocycle A par rapport à l'atome d'azote du cycle pyridine, - X indique la nature de l'hétéroatome primaire de l'hétérocycle A et sa position par rapport à la liaison de l'hétérocycle A avec le noyau pyridine, - ls signifie liaison simple, 10 - pour les substituants R1, R2 et R3, le chiffre indique la position du substituant sur l'hétérocycle A par rapport à l'hétéroatome X. A titre d'exemple, le composé N 226 est le composé de formule : H3C"2_N z F HO, H3 HO O 2 OH L'activité antithrombotique des composés selon l'invention a été étudiéein 15 vivo chez le rat grâce à un test reproduisant une thrombose veineuse. La thrombose veineuse a été induite selon le protocole décrit dans Thromb. Haemost. 1992, 67(1), 176-179. L'activité par voie orale a été étudiée selon le protocole opératoire décrit ci-dessous. L'expérimentation est réalisée sur des rats mâles Wistar, non à jeun, pesant 20 250 à 280 g et répartis en groupes de 10 animaux chacun. Les produits à tester sont administrés par voie orale (tubage) en solution ou en suspension dans une solution de méthylcellulose à 0,5 % dans l'eau. La concentration des composés est calculée de façon à faire absorber une quantité de solution de 10 ml/kg par voie orale. Une thrombose est induite à un temps T après l'administration du produit et 25 le thrombus formé est prélevé et pesé. Pour induire cette thrombose, on réalise 2906248 99 une stase veineuse sous hypercoagulation, selon la technique décrite par WESSLER (J. Applied Physiol. 1959, 943-946) en utilisant en tant qu'agent hypercoagulant une solution de facteur X activé (Xa), fournie par la société Biogenic (Montpellier), et dosée à 7,5 nKat/kg. La stase veineuse est effectuée 10 5 secondes exactement après l'injection de l'agent hypercoagulant. L'activité des composés testés a été contrôlée à différentes doses, après qu'ils aient été administrés. L'induction de la thrombose a été faite 2 heures après l'administration du composé. A titre d'exemple, les résultats des tests précédents sont reportés dans les tableaux suivants pour quelques composés selon 10 l'invention (l'activité est exprimée par le pourcentage d'inhibition de la formation du thrombus, observé en présence du composé selon l'invention, par rapport au poids du thrombus formé en l'absence du composé). Tableau I 15 Activité par voie orale N Exemple Dose (mg/kg) Temps (h) Activité 22 6 2 100 24 6 2 96 30 6 2 97 6 2 96 108 6 2 95 122 6 2 93 130 6 2 91 140 6 2 96 142 6 2 97 224 6 2 99 226 6 2 97 Ces résultats montrent que les composés selon l'invention présentent une bonne activité antithrombotique, après administration par voie orale 20 La présente invention a donc pour objet un composé de formule (I) selon l'invention ainsi que ses sels avec un acide, solvates et hydrates pharmaceutiquement acceptables pour leur utilisation en tant que médicament. Le composé de formule (I) ou un de sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables pourra être utilisé pour la préparation d'un médicament 2906248 100 antithrombotique destiné, en particulier, au traitement ou à la prévention des troubles de la circulation veineuse ou artérielle, et notamment, pour corriger certains paramètres hématologiques sensibles au niveau veineux, ou pour compenser une insuffisance cardiaque. Le composé de formule (I) ou un de sels, 5 solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables pourra également être utilisé pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention d'une resténose après angioplastie transluminale artérielle ou coronarienne, ou encore pour prévenir ou traiter des pathologies de type thromboembolique risquant de survenir suite par exemple à un acte chirurgical comme une arthroplastie de 10 hanche ou de genou. Les composés selon l'invention pourront encore être utilisés en tant que principes actifs de médicaments destinés à prévenir les accidents vasculaires au niveau cérébral ou cardiaque. La présente invention a donc également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) ou un de ses sels, solvates 15 ou hydrates pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions pharmaceutiques contiennent en général des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaités, en particulier orale ou injectable. Ces compositions pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes 20 classiques bien connues de l'homme du métier. Par exemple, les composés selon l'invention peuvent être formulés avec des excipients physiologiquement acceptables pour obtenir une forme injectable à utiliser directement, une forme injectable à préparer extemporanément ou une forme solide pour administration par voie orale telle que, par exemple, une gélule ou un comprimé. 25 A titre d'exemple, une forme injectable peut être préparée de préférence par lyophilisation d'une solution filtrée et stérilisée contenant le composé selon l'invention et un excipient soluble en quantité nécessaire et suffisante pour obtenir une solution isotonique après addition extemporanée d'eau pour injection. La solution obtenue pourra être administrée soit en une seule injection sous-cutanée 30 ou intramusculaire, soit sous forme d'une perfusion lente. Une forme administrable par voie orale sera de préférence présentée sous forme d'une gélule contenant le composé de l'invention broyé finement ou mieux, micronisé, et mélangé avec des excipients connus de l'homme du métier, tels que par exemple du lactose, de l'amidon prégélatinisé et du stéarate de magnésium. 35 Afin d'obtenir l'effet thérapeutique ou prophylactique désiré, chaque dose unitaire peut contenir 10 à 500 mg d'au moins un composé selon l'invention. 1 REVENDICATIONS 1. Nouveau composé du thioxylose, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : a) les composés de formule : R S R 0, N R R I dans laquelle : - le groupe pentapyranosyle représente un groupe 5-thio-13-D-xylopyranosyle, - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C2-C6, - R' et R" représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe 6-fluoro-3-pyridinyle, - A représente un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 chaînons de formule : R1 dans laquelle : - X représente un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, - Y représente un atome de carbone ou une liaison simple, - Z1, Z2 et Z3 représentent chacun indépendamment, un atome de carbone ou d'azote, - R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe trifluorométhyle ; ou - R1 et R2 forment ensemble avec les atomes de l'hétérocycle auxquels ils sont rattachés un cycle aromatique comprenant 6 atomes de carbone, A représentant ainsi un groupe bicyclique fusionné, en particulier un groupe benzofuranyle ou benzothiényle, b) leurs sels d'addition; c) leurs métabolites. A 2906248 102 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe 5-thio-(3-D-xylopyranosyle est en position 3 sur le cycle pyridine. 3. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que R' et R" représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un 5 groupe méthyle. 4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que A représente un cycle pyridinyle. 5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène. 10 6. Composé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R représente un groupe COCH3. 7. Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue les étapes consistant à : a) faire réagir un pyridinol de formule : A HO R ' 15 N R II dans laquelle : - R' et R" représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, - A représente un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons de formule : R1 dans laquelle : - X représente un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, - Y représente un atome de carbone ou une liaison simple, - Z1, Z2 et Z3 représentent chacun indépendamment, un atome de carbone 25 ou d'azote, - R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe trifluorométhyle ; ou - R1 et R2 forment ensemble avec les atomes de l'hétérocycle auxquels ils sont rattachés un cycle aromatique comprenant 6 atomes de carbone, A 20 2906248 103 représentant ainsi un groupe bicyclique fusionné, en particulier un groupe benzofuranyle ou benzothiényle, avec un dérivé du 5-thioxylopyranose de formule : dans laquelle Hal représente un halogène, préférentiellement le brome et R représente un groupe acyle en C2-C6, dans un solvant aprotique, en présence d'un sel d'argent ou d'un sel de zinc en milieu anhydre, à une température comprise 10 entre 25 et 110 C et pendant 1 à 10 heures, pour obtenir le composé de formule : 00ù R" R 0 N R R dans laquelle A, R, R' et R" conservent la même signification que dans les composés de départ ; b) si nécessaire, faire réagir le composé de formule I obtenu ci-dessus avec 15 une solution d'ammoniac dans du méthanol pour réaliser la désacylation et ainsi remplacer le groupe acyle par des atomes d'hydrogène et obtenir le composé de formule : HO0 OH N R dans laquelle RI et R2 conservent la même signification que ci-dessus ; 20 c) si nécessaire, faire réagir l'un des composés I ou la obtenus ci-dessus avec un acide selon des méthodes connues de l'homme de métier pour obtenir le sel d'addition correspondant. 8. Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'étape (b) est réalisée par action d'un alcoolate métallique, 25 préférentiellement le méthylate de sodium en quantité catalytique, dans le méthanol, à une température comprise entre 0 et 30 C et pendant 0,5 à 2 heures 5 0 R S I R" la 2906248 104 pour obtenir le composé de formule la à partir du composé de formule I dans laquelle R représente un groupe acyle en C2-C6. 9. Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue les étapes consistant à : 5 a) faire réagir le tétraacétylthioxylose de formule AcO OAc dans laquelle Ac représente le groupe acétyle avec un composé de formule : A HO R ' N R ' ' II 10 dans laquelle : - R' et R" représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, - A représente un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons de formule : R1 15 dans laquelle : - X représente un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, - Y représente un atome de carbone ou une liaison simple, - Z1, Z2 et Z3 représentent chacun indépendamment, un atome de carbone ou d'azote, 20 -R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe trifluorométhyle ; ou - R1 et R2 forment ensemble avec les atomes de l'hétérocycle auxquels ils sont rattachés un cycle aromatique comprenant 6 atomes de carbone, A 25 représentant ainsi un groupe bicyclique fusionné, en particulier un groupe benzofuranyle ou benzothiényle, 2906248 105 dans un solvant aprotique, en présence d'un catalyseur de type acide de Lewis, à une température comprise entre 20 et 60 C et pendant 1 à 2 heures, pour obtenir le composé de formule : Ib 5 dans laquelle A, R, R' et R" conservent la même signification que dans les composés de départ. b) si nécessaire échanger les groupes acétyle par des atomes d'hydrogène selon les méthodes appliquées dans les procédés précédents pour obtenir le composé de formule Ia. 10 10. Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue les étapes consistant à : a) faire réagir un composé de formule : Hal 00~/ R, R 0~ N R R dans laquelle Hal est un atome d'halogène, préférentiellement le brome ou l'iode, 15 R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène (autre que le brome ou l'iode), ou un groupe alkyle en C1-C4, et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C2-C6 ; avec un acide hétéroarylboronique ou un hétéroarylboronate d'alkyle de formule : R1 20 dans laquelle : - X représente un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, - Y représente un atome de carbone ou une liaison simple, - Z1, Z2 et Z3 représentent chacun indépendamment, un atome de carbone ou d'azote, 0 R S 0ù II Rä R 0 N R R, 2906248 106 - R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor, un groupe cyan, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe trifluorométhyle ; ou 5 - R1 et R2 forment ensemble avec les atomes de l'hétérocycle auxquels ils sont rattachés un cycle aromatique comprenant 6 atomes de carbone, A représentant ainsi un groupe bicyclique fusionné, en particulier un groupe benzofuranyle ou benzothiényle, - Alk représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ; 10 l'ensemble Al kO pouvant en outre représenter un groupe "pinacolborane" en présence d'un catalyseur au palladium, d'un solvant polaire, et du fluorure de césium ou du carbonate de sodium, à une température comprise entre 70 C et 150 C pendant 5 minutes à 72 heures, pour obtenir le composé de formule : R\,Y R2 xZ1 dans laquelle : R, R1, R2, R3, R', R", X, Y, Z1, Z2 et Z3 conservent la même signification que dans les produits de départ. 11. Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 1, 20 caractérisé en ce que l'on effectue les étapes consistant à : a) faire réagir un acide pyridineboronique glycosylé ou un pyridinylboronate glycosylé de formule: 0', R S O~~R^O R 0 R R S B Al kO 15 R ' ~OAl k B4OAlk t N R ' ' 2906248 107 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C2-C6, R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène (autre que le brome ou l'iode), ou un groupe alkyle en C1-C4 et Alk représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4. 5 avec un halogénure d'hétéroaryle de formule: R1 Hal dans laquelle Hal représente un halogène, préférentiellement le brome ou l'iode, et R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor, un groupe cyan, un groupe 10 alkyle en C1-C4, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe trifluorométhyle ; ou R1 et R2 forment ensemble avec les atomes de l'hétérocycle auxquels ils sont rattachés un cycle aromatique comprenant 6 atomes de carbone, A représentant ainsi un groupe bicyclique fusionné, en particulier un groupe benzofuranyle ou benzothiényle, 15 en présence d'un catalyseur au palladium, d'un solvant protique polaire tel que le méthanol, et du fluorure de césium ou du carbonate de sodium, à une température comprise entre 70 C et 150 C pendant 5 minutes à 72 heures, pour obtenir le composé de formule : R S 0 0~ R ' R 0~ N RR V V R 20 dans laquelle : R, R1, R2, R3, R', R", X, Y, Z1, Z2 et Z3 conservent la même signification que dans les produits de départ. 12. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour son utilisation en tant que substance pharmacologiquement active. 25 13. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement des thromboses, notamment les thromboses veineuses. 2906248 108 14. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de l'insuffisance cardiaque. 15. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 6 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention d'une resténose suite à une angioplastie ou de pathologies de type thromboembolique.