FR 2900926 A1 20071116 FR 0651725 A 20060515 L'invention concerne un nouveau procédé de synthèse d'un composé ester de l'acide trans-4-amino-cyclohexanecarboxylique de formule (I), salifié ou non : Formule oxo trans trans dans laquelle R représente un groupement alkyle, aryle ou alkylaryle. 10 Art Antérieur On connaît de l'art antérieur plusieurs procédés pour l'obtention du composé de formule (I) dont le plus connu est un procédé d'hydrogénation en catalyse hétérogène de l'acide 4-amino-benzoique. Un 15 certain nombre d'articles dont l'un des plus récents, l'article publié dans la revue Synthetic Communications , 2002, 32(13), p 1985-1995, décrivent un procédé comprenant une réaction d'hydrogénation en catalyse hétérogène de l'acide 4-amino-benzoique suivi d'une réaction de transestérification pour l'obtention du composé de formule (I). Cette étape 20 d'hydrogénation, largement décrite dans la littérature en terme de conditions opératoire ou de types de catalyseurs, ne permet la synthèse de l'intermédiaire clé l'acide trans 4-amino-cyclohexanoique, que sous la forme d'un mélange d'isomères cis/trans dans les proportions 80:20 ou 60:4n z-7-ctive,eL'obtention de !Isomère trans uniquement reste 25 une difficulté car il est obtenu avec des rendements chimiques très faibles de l'ordre de 16 % suite à un traitement ultérieur du mélange cis/trans tel qu'une cristallisation sélective dans différents solvants (Eur. J. Med. Chem., 2001, 36, p 265-286). Par ailleurs, on connaît de l'art antérieur un procédé d'hydrolyse enzymatique stéréosélectif d'un mélange cis/trans de l'acide 1,4-cyclohexanedicarboxylique diméthylester pour l'obtention du composé 1,4-cyclohexanedicarboxylique monométhylester décrit dans l'article du Tetrahedron Letters, 1996, 37(50), p 9029-9032 du groupe Sandoz Pharmaceuticals Corporation. Ce procédé reste limité car on obtient majoritairement un enrichissement en composé cis du mélange cis/trans. BUTS DE L'INVENTION L'invention a pour but principal de résoudre le nouveau problème technique consistant à fournir un nouveau procédé de synthèse de 15 composé ester de l'acide trans-4-amino-cyclohexanecarboxylique permettant de réaliser la synthèse de manière essentiellement stéréospécifique, c'est-à-dire en ne préparant essentiellement que la forme trans, en un minimum d'étapes et avec de très bon rendements. L'invention a encore pour but principal de résoudre ce nouveau 20 problème technique d'une manière simple, sûre et fiable, permettant de préparer des quantités industrielles avec une très bonne pureté et un minimum d'étapes de purification permettant une utilisation dans le domaine pharmaceutique ou cosmétique. L'invention a pour autre but principal de résoudre ces nouveaux 25 problèmes techniques selon un procédé qui permette de préparer une large famille d'esters de l'acide trans-4-amino-cyclohexanecarboxylique , à partir d'intermédiaires trans diester ou diacide (à partir duquel on peut obtenir le diester) correspondants de départ, commercialement disponibles à un coût raisonnable, d'une manière simple, sûre et fiable, permettant de 30 préparer des quantités industrielles avec une très bonne pureté et un minimum d'étapes de purification rermettant une utilisation dans le domaine pharmaceutique ou cosr 10 35 Résumé de l'invention La demanderesse a mis au point un procédé de synthèse qui résout simultanément l'ensemble des nouveaux problèmes techniques énoncés 5 ci-dessus. Ainsi, la demanderesse a mis au point un procédé de synthèse d'un composé ester de l'acide trans-4-amino-cyclohexanecarboxylique de formule (I), sous la forme d'un sel ou non. Formule (I) 3 R NHä 10 trans dans laquelle R représente un groupement alkyl, aryle, alkylaryle ; en particulier un groupement alkyle en C1-C30, avantageusement en Cl-C-24 ; un groupement aryl en C6-C30, avantageusement en C6-C-24 ; un 15 groupement alkylaryl en C7-C30, avantageusement en C7-C24. La forme salifiée est avantageusement représentée par un sel communément connu pour faciliter la précipitation d'une amine primaire de préférence pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable, à titre d'exemple mais non limitatif, par un chlorohydrate, un bromohydrate, un 20 acétate, un sulfate, un tosylate. Selon un premier aspect, la demanderesse a mis au point un procédé de synthèse du composé ester de l'acide trans-4-aminocyclohexanecarboxylique de fon nL'e () à partir d'un composé de formule (II) par une réaction a._ d'Hoffmann et optionnel:- 25 une transestérification selon ie s a A ci-de5c,n _~- (H) 4 Schema A 1-réarrangement d'Hoffmann (I) 2- transestérification HzfU, N'--"co2R CO2R 10 isomère trans isomère trans Selon un premier mode de réalisation du procédé selon l'invention, celui-ci est caractérisé en ce que le composé de formule (II) est préparé par une réaction de aminolyse enzymatique comprenant la mise en contact du composé de formule (III) avec une enzyme et une source d'ammoniac, dans un solvant approprié, pour l'obtention du monoamide ester de formule (II) d'isomérie trans, conformément au schéma Al ci-dessous. Schema Al Enzyme source NH3 CO2R isomère trans isomère trans Selon un mode de réalisation avantageux du procédé selon le schéma Al, les enzymes utilisées sont choisies parmi les lipases. 15 L'enzyme utilisée peut être sous une forme solide, en solution, en suspension ou immobilisée sur un support inerte. L'enzyme peut être directement utilisée soit sous la forme commercialisée soit après une purification. A titre d'exemple, une liste d'enzyme est citée ultérieurement sous 20 nination enzyme/aminolyse. 'référentiellement, l'enzyme choisie est le Candida Antartica commercialement disponible auprès de la société Novacta. Source d'ammoniac/ammoniaque : Selon un mode de réalisation avantageux du procédé selon le schéma Al, la source d'ammoniac est soit une source d'ammoniac que l'on fait buller dans le milieu, soit une solution organique saturée en ammoniac, soit un ammonium quaternaire et une amine tertiaire respectivement représentés par le composé (H4N)z(Y) avec Y représentant un atome d'halogène, un acétate, un formate, un sulfate, un oxalate, un carbonate, z égale à un nombre entier 1 ou 2 et le composé (R')3N avec R' représentant un C1_5 alkyle linéaire ou ramifié. Parmi l'ammonium quaternaire, on cite à titre d'exemple le carbonate d'ammonium, le chlorure d'ammonium, préférentiellement le chlorure d'ammonium. Parmi l'amine tertiaire on cite préférentiellement la triétylamine. Solvant Selon un mode de réalisation avantageux du procédé selon le schéma Al, celui-ci est conduit dans un solvant organique, utilisé seul ou mélange, tel que les alcools, un solvant halogéné, un aromatique, une cétone, un nitrile, un acide organique, un ester, préférentiellement celui-ci est conduit dans de l'acétonitrile. Température : Selon un mode de réalisation avantageux de ce procédé selon le schéma Al, celui-ci est caractérisé en ce que la réaction est effectuée à 25 une température comprise entre 10 C et 80 C, préférentiellement à une température de 40 C. Concentration : Selon encore un mode de réalisation avantageux de l'invention 30 selon le schéma Al, la concentration initiale du produit de formule (III) est comprise entre 1 kg/I et 10 g/I, préférentiellement entre 100 g/I et 10 g/ très préférentiellement la concentration initiale est d'environ 25 g/l. Plus généralement la concentration initiale du produit de départ est avantageusement à la valeur sensiblement maximale permettant à la fois la solubilité du produit dans le solvant sélectionné et une non détérioration de l'activité de l'enzyme. Le rapport quantité d'enzyme utilisée et quantité de substrat en valeur poids/poids (le rapport E/S), est compris entre 1/10 000 et 20/100, 5 préférentiellement entre 1/1000 et 5/100. La concentration d'enzyme peut être comprise entre 0,001 g/I et 100 g/I préférentiellement entre 1 g/l et 10 g/l. Le nombre d'équivalent en mole d'ammoniac est comprise entre 1,1 et 2,5 préférentiellement le nombre d'équivalent en mole d'ammoniac est 10 de 2. La durée d'incubation de l'enzyme est comprise entre 10 minutes et 4 jours, préférentiellement elle est comprise entre 20 et 80 h très préférentiellement elle est 45 h. 15 Dénomination enzyme/aminolyse : A titre d'exemple mais non limitatif, on peut utiliser dans le cadre de l'invention selon le schéma Al, une enzyme choisie parmi une lipase, une lipase obtenue à partir d'un Candida (Candida antartica, Candida antartica type A lyophilisé ou supporté (chirazyme L5), Candida antartica 20 type B lyophilisé ou supporté (chirazyme L2), Candida cylindraceae, Candida lypolytica, Candida rugosa), d'un Pseudomonas (Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas stutzeri, Pseudomonas species), d'un Mucor (Mucor miehei lyophilisé ou supporté (chirazyme L9), Mucor javanicus, Mucor javenicus). 25 Une fois éliminée lors du traitement de la réaction, l'enzyme peut à nouveau être réutilisée dans le procédé de l'invention. Plus généralement le nombre de cycle d'utilisation de l'enzyme peut être entre 1 et 5, préférentiellement entre 1 et 3. Selon un deuxième mode de réalisation de l'invention, le procédé 30 est caractérisé en ce que le composé de formule (II) est préparé par une réaction d'hydrolyse enzymatique, suivie d'une réaction d'amidation selon le schéma B ci-dessous : Schema B CO,R CO2R isomère trans isomère trans Selon une variante de réalisation de l'invention, le procédé est caractérisé par une réaction d'hydrolyse enzymatique comprenant la mise en contact du composé de formule (III) avec une enzyme dans un solvant approprié, pour l'obtention du monoacide- mono ester de formule (IV) d'isomérie trans, selon le schéma B1 suivant : Schema B1 hydrolyse enzymatique CO2R 'CO2R Enzyme RO5" Ho,c,. isomère trans isomère trans 10 Parmi les enzymes utilisées pour réaliser cette hydrolyse enzymatique sélective, on peut citer les lipases, les estérases, les protéases, les chirazymes, les pancréatines. Dans chacun des deux modes de réalisation du procédé de 15 l'invention précités, l'enzyme utilisée peut être sous une forme solide, en solution, en suspension ou immobilisée sur un support inerte. L'enzyme peut être utilisée soit directement sous la forme commercialisée soit après une purification. A titre d'exemple, une liste d'enzyme est citée ultérieurement sous 20 la dénomination enzyme/hydrolyse. Préférentiellement, l'enzyme choisie est une lipase commercialement disponible. Selon un autre mode de réalisation avantageux du procédé suivant le schéma B1, la réaction d'hydrolyse enzymatique est effectuée dans une solution à pH contrôlé en présence ou non d'un co-solvant organique. La valeur du pH de la solution est telle que l'activité de l'enzyme ne soit pas affectée par cette valeur, en particulier cette valeur est comprise entre 6 et 8. Tampon : lo Selon encore un autre mode de réalisation avantageux de ce procédé suivant le schéma B1, pour la préparation de l'intermédiaire du composé de formule (IV), la réaction d'hydrolyse enzymatique est réalisée à un pH contrôlé par l'emploi d'une solution tampon telle qu'une solution aqueuse à base de phosphate, de carbonate ou de sulfate d'une valeur de 15 pH comprise entre 6 et 8. Plus généralement, la valeur du pH de la solution tampon est telle qu'elle n'affecte pas l'activité de l'enzyme utilisée. En particulier, la solution tampon est à base de phosphate ayant une valeur de pH égale à 7,2. 20 Contrôle pH : Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention suivant le schéma B1, le procédé est caractérisé en ce qu'un contrôle du maintien de la valeur du pH au cours du procédé est effectué, afin d'assurer le maintien de l'activité de l'enzyme et d'éviter une hydrolyse significative de 25 la deuxième fonction ester, par l'ajout d'une solution aqueuse d'une base forte telle qu'un hydroxyde ou un alcoolate de métal alcalin. La normalité de la solution de la base forte est telle qu'elle permet une régulation satisfaisante de la valeur du pH permettant le maintien de l'activité de l'enzyme. 30 Préférentiellement, le contrôle du pH est effectué par l'ajout d'une solution de soude, plus particulièrement une solution aqueuse de soude. Température : Selon un mode de réalisation avantageux de ce procédé selon 35 l'invention suivant le schéma B1, celui-ci est caractérisé en ce que la réaction d'hydrolyse enzymatique est effectuée à une température comprise entre 10 C et 70 C, préférentiellement à une température de environ 45 C. Concentration : Selon encore un mode de réalisation avantageux de l'invention suivant le schéma B1, la concentration initiale du produit de départ est comprise entre 1 kg/l et 50 g/I, préférentiellement entre 500 g/I et 50 g/I, très préférentiellement la concentration initiale est d'environ 400 g/I. Plus généralement la concentration initiale du produit de départ est avantageusement à la valeur sensiblement maximale permettant à la fois la solubilité du produit dans le solvant sélectionné et une non détérioration de l'activité de l'enzyme. Selon un autre mode de réalisation de l'invention suivant le schéma B1, le rapport quantité d'enzyme utilisé et quantité de substrat en valeur poids/poids (le rapport E/S), est compris entre 1/10 000 et 20/100, préférentiellement entre 1/1000 et 5/100. Selon encore un autre mode de réalisation de l'invention, la concentration d'enzyme peut être comprise entre 0,001 g/l et 100_0 20 préférentiellement entre 1 g/I et de 10 g/I. Durée : Selon une variante de réalisation particulière, la durée d'incubation de l'enzyme est comprise entre 10 minutes et 4 jours, préférentiellement 25 elle est comprise entre 0,5 et 24 h. Solvant/co-solvant : Selon encore une autre variante de réalisation particulière, le cosolvant organique éventuellement utilisé, seul ou en mélange, peut être à 30 titre d'exemple mais non limitatif un sulfoxyde comme le dimethylsulfoxyde (DMSO), un nitrile comme l'acétonitrile, un alcool comme l'éthanol, le tertio-butanol, l'isopropanol (IPA), un amide comme le dimethylformamide (DMF), un éther comme l'éther éthylique, un hydrocarbure comme l'hexane, un aromatique comme le toluène, 35 préférentiellement le co-solvant est l'acétonitrile. La concentration du co-solvant peut être comprise entre 0,1% et 30%. Dénomination enzyme/hydrolyse : A titre d'exemple mais non limitatif, on peut utiliser dans le cadre de l'invention une enzyme choisie parmi une lipase, une lipase obtenue à partir d'un Aspergillus (Aspergilus piger, Aspergillus melleus , Aspergillus usuamii), d'un Rhizopus (Rhizopus oryzae, Rhizopus niveus, Rhizopus sp, Rhizopus javenicus, Rhizopus delegar, Rhizopus delemar), d'un Penicillium (Penicillium roquefortii, Penicillium cambertii, Penicillium cyclopium), d'un Mucor (Mucor miehei lyophilisé ou supporté (chirazyme L9), Mucor javanicus, Mucor javenicus), d'un Candida (Candida antartica, Candida antartica type A lyophilisé ou supporté (chirazyme L5), Candida antartica type B lyophilisé ou supporté (chirazyme L2), Candida cylindraceae, Candida lypolytica, Candida rugosa), d'un Pseudomonas (Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas stutzeri, Pseudomonas species), d'un Alkaligenes (Alcaligenes sp.), d'un Humicola (Humicola lanuginosa, Humicola sp. Lipase), d'un geotrichum (Geotrichum candidum), d'un pancreas (Hog pâncreas, porcine pâncreas), d'un Achromobacter (Achromobacter sp.), d'un Thermomyces (Thermomyces lanuginose), d'un Burkholderia (Burkholderia cepacia). Parmi les autres lipases, on peut également citer à titre indicatif mais non limitatif une Lipase F14, une Lipase F10, une Lipase F12, une Lipase Al, une Lipase F7, une Lipase F13, une Lipase F8, une Lipase F2, une Lipase F3, une Amano 6, une Lipase AP15, une Lipase F, une Amano 50, une Lipase G, une Lipase F4, une Lipase F6, une Lipase B1, une Lipase PS-D1, une Lipase PS-C2, une Lipase 1, une Lipase 1, une Lipase 2, une une Euroform Lipase 4, une Lipase 4, une Lipase 6, une Lipase 7, une Lipase 10, une Lipase 11, une Lipase 12, une Lipase 13, une Lipase 14, une Lipase 15, une Lipase 18, une Lipase 20, une Lipase PGE, une Ap-6, une Lipolase. A titre d'exemple mais non limitatif, on peut encore utiliser dans le cadre de l'invention une enzyme choisie parmi une estérase, l'estérase pig liver (PLE), l'estérase ferulic acid, l'estérase paroxetine, l'estérase candida rugosa. A titre d'exemple mais non limitatif, on peut encore utiliser dans le cadre de l'invention une enzyme choisie parmi une protéase, une enzyme s obtenue à partir d'un mélanges de Streptomyces (Streptomyces griseus, Streptomyces serine), de Subtilisin (Subtilisin carlsberg), d'un Bacillus (Bacillus sp., Bacillus lantus, Bacillus stearothermophilus), d'un Carica (Carica papaya). A titre d'exemple mais non limitatif, on peut encore selon une io autre variante de réalisation utiliser une enzyme choisie parmi une chirazyme, la Chirazyme L-8, la Chirazyme L-2, la Chirazyme L-2, la Chirazyme L-5, la Chirazyme L-10, la Chirazyme El. A titre d'exemple mais non limitatif, on peut encore selon une autre variante de réalisation utiliser une enzyme choisie parmi une autre 15 enzyme, la Deamizyme 50000, la Pancreatin , le Depol (Depol 222P, Depol 454P, Depol 39, Depol 112L, Depol 40L, Depol 165L, Depol 239P, Depol 260P, Depol 333P, Depol 276P, Depol 39P), le Promod (Promod 215P, Promod 311.1 Promod 192P, Promod 144P, Promod 194P), le Combizyme (Combizyme 261P, Combizyme 274P, Combizyme 108, Combizyme 20 23, Combizyme 209), le Flavopro (Flavorpro 192P, Flavorpro 373P, Flavorpro 373P(X)), le Macer8 (Macer8 0, Macer8 R, Macer8 W, Macer8 F3), la Pectinase (Pectinase 62L, Pectinase 444L), le Lipomod 29P, la Peptidase 433P, la Lipoxygenase L583P, la Cellulase 13L, l'Aminoacylase, le Laccase L603P, la Lactase L017P, l'Hemicellulase 344P, 25 le TP599P, le SP398, le Viscozyme L, le Shearzyme 500L, l'Ultrazyme AFP-L, le Peelzyme 1, l'Ultraflo L, l'Ultraflo L C809, le SP525, la Resinase A, la Validase TR. Ces enzymes sont disponibles commercialement auprès des sociétés telles que Sygma, Amano, Europa, Biocatalysts, Boehringer, 30 Novo-nordisk, Biotal, Enzymatix, Fluka, Genecore, Novozymes etc... A titre d'exemple mais non limitatif, on peut encore utiliser selon encore une autre variante de réalisation une enzyme commerciale et testée dans le procédé de l'invention, le Candida cylindracea immobilisé (Sigma), le Candida antartica B immobilisé ou le Novozyme 435 35 (Novozymes), le Mucor miehei immobilisé (Fluka), le Pseudomonas cepacia immobilisé ou le PSD1 (Amano), le Pseudomonas menodicina ou le Lumafast (Genecore), le Humicola languinosa ou le Lipolase, l'Aspergillus niger ou l'AP6 (Amano), le Penicillium camenbertii ou la Lipse G (Amano), le Wheat germ (Fluka), le Rhizopus niveus. Une fois éliminée lors du traitement de la réaction, l'enzyme peut à nouveau être réutilisée dans le procédé de l'invention. Plus généralement le nombre de cycle(s) d'utilisation de l'enzyme peut être entre 1 et 5, préférentiellement entre 1 et 3. Le composé de formule (IV) est isolé selon les procédés connus de i0 l'homme du métier. Le composé de formule (IV) est utilisé dans une réaction d'amidation pour l'obtention du composé de formule (II) selon un procédé classique connu de l'homme du métier. Un exemple de procédé de synthèse du composé de formule (II), à 15 partir du composé de formule (IV) est donné dans la littérature suivante : Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanism and Structure, 2001, 5ème édition, chapitre 10, paragraphe 10-58, page 510 des auteurs Michael B. Smith and Jerry March. Comme l'homme de l'art pourra le constater à partir de la lecture de ce document de la littérature, ce 20 procédé consiste essentiellement à convertir une fonction ester en une fonction amide en présence d'ammoniaque. Le procédé de l'invention selon les schémas A ou B, caractérisé par une réaction de réarrangement d'Hoffmann, comprend la mise en contact du composé de formule (II) et d'un réactif connu de la littérature de 25 formule (V), dans un solvant approprié pour l'obtention du composé de formule (I) d'isomérie trans, selon le schéma C. Schema C réarrangement d'Hoffman H CO2R isomère trans (1) isomère trans Parmi les composés de formule (V) connus de la littérature on cite ceux décrit dans le livre Comprehensive Organic Transformations , 1999, 2ième édition, de l'auteur Richard C. LAROCK, éditer par John Wiley & Sons, à la page 867-868. Selon un mode de réalisation avantageux du procédé suivant le schéma C, le composé de formule (V) est choisi parmi un dérivé d'un iodoaryle ou un iodohétéroaryle, comme par exemple le iodobenzene diacetate (PIDA), le iodobenzene di(trifluoroacetate) (PIFA), le iodobenzene di(tert-butylcarboxylate), le iodobenzene di(iso- io butylcarboxylate),le 1-acetoxy-lH-lÀ3-benzo[d][1,2]iodoxol-3-one, le 1-hydroxy-lH-1À3-benzo[d][1,2]iodoxol-3-one, le 1,3-diacetoxy-1,3-dihydro-1À3,3À3-benzo[d][1,3,2]diiodoxole, le 3-(diacetoxyiodo)pyridine, le 3-iodopyridine di(trifluoroacetate), le 1-phenyl-lÀ3-[1,2,7]iodadioxepane-3,6-dione, le Dess-Martin Periodinane, préférentiellement le composé de 15 formule (V) est le iodobenzene diacetate (PIDA), suivant le schéma Cl. Schema Cl (I) réarrangement d'Hoffman H2McCO H + PIDA CO2R AcOH CO2R transestérification (I) ROH/HCI H HCI COZR isomère trans isomère trans isomère trans Selon un autre mode de réalisation avantageux du procédé décrit 20 par le schéma Cl, celui-ci est conduit dans un solvant organique utilisé seul ou mélange et en présence d'eau, tel que les alcools, un solvant halogéné, un acide organique (acide acétique..), un aromatique, une cétone, un formamide, un éther, un nitrile (acetonitrile), un ester (acétate d'éthyle), préférentiellement le procédé est conduit dans une solution 25 aqueuse d'acide acétique. Selon encore un mode de réalisation avantageux du procédé décrit par le schéma Cl, celui-ci est effectué à une température comprise entre 0 C et 100 C, préférentiellement à une température comprise entre 30 et 35 C. Comme l'homme de l'art le comprend aisément à partir de la description qui précède et à partir des exemples suivants, dans l'un quelconque des modes de réalisation ou variante de réalisation précitée, le procédé de synthèse selon l'invention permet avantageusement de partir d'un composé intermédiaire de synthèse de départ de formule (III) dans certains peuvent être commercialement disponibles, soit l'ester dialkyle, en particulier diméthyle ou diéthyle, de l'acide trans-1,4- cyclohexanedicarboxylique, soit encore le diacide trans-1,4- cyclohexanedicarboxylique qui pourra alors être transformé en diester io correspondant ; et d'obtenir le composé de formule (I) sous forme de monoester alkyle, en particulier méthyle ou éthyle, de l'acide trans-4-amino-cyclohexanecarboxylique de formule (I), Ainsi, lors ce que l'on souhaite obtenir un ester particulier différent de celui qui est obtenu par la réaction à partir d'un diester, ou 15 éventuellement d'un diacide, de départ de formule (III) commercialement disponible, l'homme de l'art peut constater que l'invention permet aisément de préparer un tel ester particulier en soumettant dans ce cas le composé de formule (I) obtenu à une réaction de transestérification selon un procédé connu de l'homme du métier. 20 Ainsi, selon une variante de réalisation particulière, la réaction de transestérification est effectuée dans de l'alcool en présence d'un acide minéral ou organique. Selon une autre variante de réalisations particulières, la réaction de transestérification est effectuée dans de l'éthanol en présence d'acide 25 chlorhydrique. Le produit de formule (I) obtenu est éventuellement isolé sous la forme de base libre ou sous une forme salifiée selon un procédé connu de l'homme du métier. D'autres buts, caractéristiques et avantages de l'invention 30 apparaîtront clairement à la lumière de la description explicative qui va suivre donnant plusieurs exemples de réalisation de l'invention donnés simplement à titre d'illustration et qui ne sauraient en aucune façon limiter la portée de l'invention. Dans les exemples, les pourcentages sont donnés en poids, la température est la température ambiante ou est donnée en degrés Celsius, la pression est la pression atmosphérique, sauf indication contraire. D'autre part, chaque exemple fait partie intégrante de l'invention et toute caractéristique qui apparaît être nouvelle par rapport à un état de la technique quelconque fait partie intégrante de l'invention et est revendiquée en tant que telle dans sa généralité comme moyen général et dans sa fonction. EXEMPLES DE L'INVENTION Préparation du trans-4-(aminocarbonyl)cyclohexane-1-carboxylate de méthyle de formule (II) . CO2Me isomère trans 15 Exemple 1 û Aminolyse enzymatique de l'acide trans-cyclohexane-1,4-dicarboxylique, diméthyle ester ( Diester ). Enzyme : Novozyme 435 lipase Acetonitrile et carbonate d'ammonium 20 Dans une fiole en verre de 4 ml, la réaction est effectuée avec les quantités suivantes : Diester 100 mg (0,5 mmol), carbonate d'ammonium 50 mg (1,04 mmol d'ammoniac), Novozyme 435 lipase 200 mg dans l'acetonitrile (4 ml). 25 Le milieu réactionnel est chauffé à une température de 40 C et sous une agitation de 280rpm pendant 70 h. On filtre l'enzyme. On sépare la phase organique. On extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont combinées et lavées avec de l'eau saturée en NaCl. 30 On récupère la phase organique qui est séchée, filtrée et concentrée. 1a On obtient 0,0463 mg d'un produit brut de formule (II), avec un rendement de 50%. Exemple 2 û Aminolyse enzymatique de l'acide trans-cyclohexane-5 1,4-dicarboxylique, diméthyle ester ( Diester ). Enzyme : Novozyme 435 lipase Acetonitrile et chlorure d'ammonium /triethylamine Dans une fiole en verre de 4m1, la réaction est effectuée avec les quantités suivantes: io Diester 100 mg (0,5 mmol), chlorure d'ammonium 53 mg (1 mmol d'ammoniac), triéthylamine 100 mg (1 mmol). Novozyme 435 lipase 200 mg dans l'acétonitrile (4 ml). Le milieu réactionnel est chauffé à une température de 40 C et sous une agitation de 280rpm pendant 70 h. 15 On filtre l'enzyme. On sépare la phase organique. On extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont combinées et lavées avec de l'eau saturée en NaCl. On récupère la phase organique qui est séchée, filtrée et concentrée. 20 On obtient 0,0740 mg d'un produit brut de formule (II) avec un rendement de 80 %. Exemple 3 û Aminolyse enzymatique de l'acide trans-cyclohexane-1,4-dicarboxylique, diméthyle ester ( Diester ). 25 Enzyme : Novozyme 435 lipase Tert-amyl alcool et carbonate d'ammonium Dans une fiole en verre de 4 ml, la réaction est effectuée avec les quantités suivantes: Diester 100 mg (0,5 mmol), carbonate d'ammonium 50 mg 30 (1,04 mmol d'ammoniac), Novozyme 435 lipase 200 mg dans le tert-amyl alcool (4 ml). Le milieu réactionnel est chauffé à une température de 40 C et sous une agitation de 280rpm pendant 70 h. On filtre l'enzyme. On sépare la phase organique. On extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont combinées et lavées avec de l'eau saturée en NaCl. On récupère la phase organique qui est séchée, filtrée et s concentrée. On obtient 0,0370 mg d'un produit brut de formule (II) avec un rendement de 40 %. 10 Exemple 4 û Aminolyse enzymatique de l'acide trans-cyclohexane-1,4-dicarboxylique, diméthyle ester ( Diester ). Enzyme : Novozyme 435 lipase Tert-amyl alcool et chlorure d'ammonium/triethylamine 15 Dans une fiole en verre de 4ml, la réaction est effectuée avec lesquantités suivantes: Diester 100 mg (0,5 mmol), chlorure d'ammonium 53 mg (1 mmol d'ammoniac), triethylamine 100 mg (1 mmol), Novozyme 435 lipase 200 mg dans le tert-amyl alcool (4 ml). 20 Le milieu réactionnel est chauffé à une température de 40 C et sous une agitation de 280 rpm pendant 70 h. On filtre l'enzyme. On sépare la phase organique. On extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont combinées et lavées avec de l'eau saturée en NaCl. 25 On récupère la phase organique qui est séchée, filtrée et concentrée. On obtient 0,0277 mg d'un produit brut de formule (II) avec un rendement de 30%. 30 Exemple 5 : Préparation de l'acétate trans-4-aminocyclohexane-lcarboxylate de méthyle. Réarrangement d'Hoffmann. 18 (i)CO2Me McCO2H isomère trans Dans un ballon, 55 g (0,297 mol) du trans-4-(aminocarbonyl)cyclohexane-1-carboxylate de méthyle, tel que préparé à s l'un quelconque des exemples 1 à 4, sont chargés sur 200 ml d'acide acétique à 80%. On additionne par portion 110 g (0,342 mol) de PIDA en 30 secondes à la température 30-35 C. Le milieu est agité à 30 C pendant 18h. Le milieu est dilué par 400m1 d'eau. On écarte le iodobenzène qui 10 décante puis on lave la phase aqueuse au toluène. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est concentrée à sec à l'évaporateur rotatif. On obtient 51,62 g du produit avec un rendement de 80 %. 15 Exemple 6 : Préparation du chlorohydrate trans-4-aminocyclohexane-1-carboxylate d'éthyle. Trans-estérification : Ethanol/HCI. Le même procédé effectué dans l'exemple 5 est mis en oeuvre. (1) 20 isomère trans Dans un ballon, 55 g (0,297 mol) du trans-4-(aminocarbonyl)cyclohexane-l-carboxylate de méthyle sont chargés sur 200 ml d'acide acétique à 80%. On additionne par portion 110 g 25 (0,342 mol) de PIDA en 30 secondes à la température 30-35 C. Le milieu est agité à 30 C pendant 18h. Le milieu est dilué par 400m1 d'eau. On écarte le iodobenzène qui décante puis on lave la phase aqueuse au toluène. HCI CO2Et La phase aqueuse est concentrée à sec à l'évaporateur rotatif. Le concentrât est repris dans 250 ml d'éthanol puis 51 g d'HCI gaz (4,71 mol) sont chargés sur la solution. Le tout est chauffé au reflux pendant 1h30. Après ajout de 100 ml d'éthanol on distille partiellement. On clarifie à chaud. Le produit cristallise du milieu et on filtre. On obtient 26 g de produit trans amino-éthyl-ester de formule (I) ci-dessus que l'on sèche à 45 C sous vide. Rendement : 45 %. io Par le même type de réaction de transestérification, on peut préparer tous les monos esters de formule (I) dans laquelle R peut représenter un alkyl en Cl - C30, un aryl en C6-C30, est un araikyl en C7-C30. Revendications 1. Procédé de synthèse du composé ester de l'acide trans-4-aminocyclohexanecarboxylique de formule (I), sous la forme d'un sel ou non Formule R NH2 Crans dans laquelle R représente un groupement alkyle, aryle, alkylaryle ; à partir d'un composé de formule (II) par une réaction de réarrangement 10 d'Hoffmann et optionnellement une transestérification selon le schéma A ci-dessous : Schema A 1-réarrangement d'Hoffmann 2- transestérification CO2R isomère trans isomère trans 15 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la forme salifiée est représentée par un sel communément connu pour faciliter la précipitation d'une amine primaire, avantageusement par un sel pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable, par exemple choisi parmi un chlorohydrate, un bromohydrate, un acétate, un sulfate, un 20 tosylate 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le composé de formule (II) est préparé par une réaction d'aminolyse enzymatique comprenant la mise en contact d'un composé de formule (III) avec une enzyme et une source d'ammoniac, dans un solvant approprié, pour l'obtention du monoamide- ester de formule (II) d'isomérie trans, conformément au schéma Al ci-dessous. Schema Al source NH3 Enzyme R02C,, CO2RCO2R isomère trans isomère trans 4. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le composé de formule (II) est préparé par une réaction d'hydrolyse enzymatique,suivie d'une réaction d'amidation selon le schéma B cidessous : Schema B isomère trans isomère trans 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le composé de formule (III) est l'ester dialkyle, en particulier diméthyle ou diéthyle, de l'acide trans-1,4-cyclohexanedicarboxylique, et le composé de formule (1) est le monoester alkyle, en particulier méthyle ou éthyle, de l'acide Crans-4-amino-cyclohexanecarboxylique de formule CO,R CO2R 6. Procédé selon l'une des revendications 3 à 5, caractérisé en ce que l'enzyme utilisée est une lipase. 7. Procédé selon l'une des revendications 3 à 5, caractérisé en ce s que l'enzyme utilisée est le Candida Antartica. 8. Procédé selon l'une des revendications 3, 5 à 7, caractérisé en ce que la source d'ammoniac est choisie parmi le groupe consistant d'une source d'ammoniac que l'on fait buller dans le milieu, d'une solution 1a organique saturée en ammoniac, d' un ammonium quaternaire et d'une amine tertiaire respectivement représentés par le composé (H4N)z(Y) avec Y représentant un atome d'halogène, un acétate, un formate, un sulfate, un oxalate, un carbonate, z est égal à un nombre entier choisi parmi 1 et 2, et le composé (R')3N avec R' représentant un C1.5 alkyle linéaire ou 15 ramifié. 9. Procédé selon l'une des revendications 3, 5 à 8, caractérisé en ce que la source d'ammoniac est le chlorure d'ammonium, utilisé avantageusement en présence de triéthylamine. 10. Procédé selon l'une des revendications 3, 5 à 8, caractérisé en ce que le nombre d'équivalent en mole d'ammoniac par rapport au composé de formule (III) est compris entre 1,1 et 2,5 préférentiellement est égale à environ 2. 25 11. Procédé selon la revendication 4, 5, caractérisé par une réaction d'hydrolyse enzymatique comprenant la mise en contact du composé de formule (III) avec une enzyme dans un solvant approprié, pour l'obtention du monoacide-alkyle ester de formule (IV) d'isomérie 30 trans, selon le schéma B1. 20Schema B1 hydrolyse enzymatique HO2C,,, CO2R CO2R Enzyme isomère trans isomère trans 12. Procédé selon l'une des revendications 4, 5 et 11, caractérisé en ce qu'on utilise comme enzyme pour réaliser cette hydrolyse s enzymatique sélective, une enzyme choisie parmi le groupe consistant d'une lipase, d'une estérase, d'une protéase, d'une chirazyme, et d'une pancréatine. 13. Procédé selon l'une des revendications 3 à 12, caractérisé en ce 10 que l'enzyme utilisée est choisie parmi le groupe consistant d'une forme solide, d'une forme en solution, d'une forme en suspension, et d'une forme immobilisée sur un support inerte. 14. Procédé selon l'une des revendications 4, 5, 11 à 13, 15 caractérisé en ce que l'enzyme est utilisée soit directement sous la forme commercialisée soit après une purification. 15. Procédé selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisé par une réaction de réarrangement d'Hoffmann comprenant la mise en 20 contact du composé de formule (II) et d'un réactif de formule (V), dans un solvant approprié pour l'obtention du composé de formule (I) d'isomérie trans, selon le schéma C. 24Schema C (II) (I) réarrangement d'Hoff man H 2 N Co, R isomère trans isomère trans 16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que le composé de formule (V) est choisi parmi le groupe consistant d'un dérivé d'un iodoaryle ou un iodohétéroaryle, comme par exemple le iodobenzene diacetate (PIDA), le iodobenzene di(trifluoroacetate) (PIFA), le iodobenzene di(tert-butylcarboxylate), le iodobenzene di(isobutylcarboxylate),le 1-acetoxy-IH-1À3-benzo[d][1,2]iodoxol-3-one, le 1-hydroxy-lH-1À3-benzo[d][1,2]iodoxol-3-one, le 1,3-diacetoxy-1,3-dihydro-1À3,3À3-benzo[d][1,3,2]diiodoxole, le 3-(diacetoxyiodo)pyridine, le 3-iodopyridine di(trifluoroacetate), le 1-phenyl-IÀ3- 1 2,7jiodadioxepane-3,6-dione, le Dess-Martin Periodinane. 17. Procédé selon les revendications 1, 12 et 13 caractérisé en ce 15 que le composé de formule (V) est préférentiellement le iodobenzene diacetate (PIDA). 18. Procédé selon les revendications 1, 12 à 14 caractérisé en ce que le réarrangement d'Hoffmann est conduit dans un solvant organique 20 utilisé seul ou mélange et en présence d'eau, tel que les alcools, un solvant halogéné, un acide organique, un aromatique, une cétone, un formamide, un éther, un nitrile, un ester. 19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que le 25 solvant est préférentiellement une solution aqueuse d'acide acétique. 20. Procédé selon une des revendications 1 à 19, caractérisé en ce que la réaction de transestérification est effectuée dans de l'alcool en présence d'un acide minéral ou organique. 21. Procédé selon l'une des revendications 1 à 20 caractérisé en ce que la réaction de transestérification est effectuée dans de l'éthanol en présence d'acide chlorhydrique.