FR 2900406 A1 20071102 FR 0702864 A 20070420 10 La présente invention concerne une nouvelle famille de mimes de sucres de type C-glycosides et C-glycoconjugués utilisables dans de nombreux domaines tels que la cosmétologie, l'imagerie médicale, ou même dans des applications pharmaceutiques par exemple en tant qu'agent antifongique, antiparasitaire, anti-thrombotique, antibiotiques, antiviral, anti-infectieux, anti-inflammatoire, antipsychotique, 15 antidépresseur ou même antinéoplasique. D'une manière générale, on sait que les sucres constituent une classe fondamentale de biomolécules, impliqués dans des fonctions très variées : Ils ne constituent pas seulement des formes de réserve de l'énergie, mais ils participent aux 20 communications cellulaires, au fonctionnement du système immunitaire, aident l'organisme à lutter contre des microorganismes pathogènes, et interviennent dans les processus de cancérisation. C'est donc cette habilité à communiquer avec d'autres cellules, des protéines, des hormones, des virus, des toxines ou des bactéries qui font des sucres un véritable arsenal pour le développement de nouveaux traitements 25 notamment dans le domaine des cancers, des virus, de l'inflammation et de nombreux autres encore. Ils sont présents dans des médicaments connus tels que des médicaments du système cardiovasculaire avec les glucosides cardiotoniques, des anticoagulants avec 30 l'héparine, des antibiotiques de type aminoglycosides ou glycopeptides, des antinéoplasiques de type antibiotiques cytotoxiques et d'autres encore. De plus, l'ajout de sucres solubles dans l'eau sur des principes actifs médicamenteux permet d'en améliorer la solubilité dans des milieux biologiques et d'en modifier les propriétés pharmacocinétiques (circulation, élimination et concentration dans les -2 milieux biologiques). La glycosylation peut également retarder des processus de dégradation (c'est le cas notamment avec des peptides tels que les peptides opioides: les enképhalines), influencer le transport au travers de nombreuses barrières telles que la barrière hématoencéphalique, et bloquer ainsi l'entrée dans le cerveau ou au contraire en faciliter le transport en ciblant des systèmes de transport actif du glucose. De plus la glycosylation peut également renforcer des interactions avec des récepteurs ou des lectines présentes à la surface des cellules et ainsi induire une vectorisation et une sélectivité plus importante sous la forme de glycoconjugués. Il n'en demeure pas moins que, malgré le potentiel thérapeutique des glycosides et de leurs dérivés, leur exploitation commerciale pour le développement de nouveaux médicaments est bien souvent occultée par des inconvénients majeurs : coûts importants et difficultés de synthèse, de purification et d'analyse, forte instabilité face à des processus d'hydrolyse chimique et enzymatique et donc dégradation rapide dans l'organisme notamment par les glycosidases présentes en grand nombre dans ce milieu. La connaissance du potentiel thérapeutique des sucres et de leurs limitations, a renforcé la recherche de mimétiques de ces structures, comme nouvelle voie d'accès à des agents thérapeutiques plus efficaces. Et si certains d'entre eux ont trouvé des applications, c'est toujours de manière ponctuelle. Il existe ainsi une importante variété de structures hybrides de sucres qui ont été développées : parmi elles, les Cglycosides constituent une avancée majeure dans la résolution des problèmes de stabilité des sucres et de leurs dérivés. Dans ce domaine, deux familles ont émergé les CH2 et les CF2-Glycosides, dans lesquels l'oxygène anomérique est remplacé par un groupement CH2 ou CF2 afin de lever les problèmes de stabilité des sucres. Cependant si le CH2 présente un fort intérêt en terme de stabilité, le remplacement de l'oxygène anomérique par ce groupement induit des changements importants en terme d' électronégativité, de polarité et donc de comportement du nouveau sucre dans des phénomènes biologiques. Le remplacement de l'oxygène anomérique par un CF2 induit quant à lui une bonne stabilité, mais surtout une excellente substitution en terme d'électronégativité. Cependant la présence du CF2, de part l'effet inductif attracteur des 2 atomes de fluor peut sensibiliser des fonctions voisines, tels que des carbonyles qui peuvent ainsi subir des attaques par des fonctions nucléophiles telles que des amines. L'invention a plus particulièrement pour but de supprimer ces inconvénients grâce à une nouvelle famille de mimes de sucres : C-glycosides et C-glycoconjugués dans laquelle l'oxygène de la fonction anomérique est remplacé par un groupement comprenant un atome de carbone portant un atome de fluor, stable face à des dégradations enzymatiques et d'hydrolyse acido-basique, et présentant une sensibilité réduite face à des attaques nucléophiles. Elle propose plus particulièrement un composé C-glycoside stabilisé qui, utilisé comme analogue ou adduit/véhicule de composés biologiquement actifs, peut en 15 améliorer l'activité. Selon l'invention, ce composé C-glycoside présente la formule I suivante : CFY X 20 où n est un nombre entier égal à 1 ou 2, Y représente un atome d'hydrogène ou un atome de brome ou de chlore, X est un atome d'hydrogène ou une chaîne alkyle linéaire ou ramifié possédant au moins une fonction amine, amide, acide, ester, carbonyle, 25 alcool, aryle ou un groupe carbonyle, ester, amide, amine, alcool libre ou protégé, R identiques ou différents, représentent un groupement OH ou OR' où R' est un groupement alkyle linéaire ou ramifié, benzyle, benzoyle, acétyle, pivaloyle, trialkylsilyle, tertiobutyldiphénylsilyle ou un ou plusieurs sucres, R' représente OR', NR"R"', N3, ou un phtalimide R"et R"', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, aryle, benzyle, benzoyle, acétyle, alkyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un halogène, de préférence un halogène choisi parmi F, Cl, Br, I, ou un groupement OH, OR, NR"R"' ou N3, ainsi que ses dérivés à l'état de base, de sel d'addition à un acide minéral ou organique, d'hydrate ou de solvat physiologiquement ou pharmaceutiquement acceptable. Les groupes alkyles linéaires ou ramifiés pourront être des groupes possédant de 1 à 15 atomes de carbones. Cette nouvelle famille de C-glycosides et de C-glycoconjugués monofluorée permet avantageusement d'obtenir soit : 1. Une stabilisation de glycoconjugués : les préparations d'analogues modifiés par cette technologie de glycosides et glycoconjugués, pourront ainsi présenter une meilleure stabilité, biodisponibilité et donc efficacité que les composés parents. De plus, elles pourront plus aisément être administré par voie orale. Ceci améliorera leur utilisation en tant que médicament. 2. Une néo-glycosylation : la préparation de versions glycosylés de principes actifs médicamenteux. L'ajout de sucres solubles dans l'eau sur des principes actifs médicamenteux permet d'en améliorer la solubilité dans des milieux biologiques et d'en modifier les propriétés pharmacocinétiques (circulation, élimination et concentration dans les milieux biologiques). La glycosylation peut également retarder des processus de dégradation (c'est le cas notamment avec des peptides tels que les peptides opioides: les enképhalines), influencer le transport au travers de nombreuses barrières telles que la barrière hématoencéphalique, et bloquer ainsi l'entrée dans le cerveau ou au contraire en faciliter le transport en ciblant des -5 systèmes de transport actif du glucose. La glycosylation est importante également pour des barrières tels que la barrière placentaire et peut ainsi empêcher l'intoxication du foetus. De plus la glycosylation peut également renforcer des interactions avec des récepteurs ou des lectines présentes à la surface des cellules et ainsi induire une vectorisation et une sélectivité plus importante sous la forme de glycoconjugués. De plus, ces composés bénéficieront d'une plus grande stabilité et de l'effet de l'introduction de l'atome de fluor. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I. Selon une première variante, lesdits composés de formule I dans lesquels Y représente une molécule d'hydrogène pourront être obtenus par un procédé comportant une réaction d'un dibromofluoroacéte d'alkyle en présence de diéthylzinc et de triphénylphosphine sur les lactones de formule II : avec n, R, RI tels que définis précédemment. Des composés de formule I dans lesquels X et Y sont des atomes d'hydrogène et R2 représente un hydroxyle (OH) peuvent être obtenus comme produits secondaires de la réaction d'un composé de formule I dans lequel R2 = OH, Y = H et X = CO2H en présence d'un agent de couplage peptidique tel que le 3-éthyl-1(N,N-diméthylaminopropylcarbodiimide (EDCI) ou la dicyclohexyl carbodiimide (DCC) en présence d'une amine tertiaire telle que la N-méthylmorpholine (NMM) ou la diisopropylethylamine (DIEA). Selon une deuxième variante, lesdits composés de formule I dans lesquels Y représente une molécule d'hydrogène pourront être obtenus par un procédé -6 comportant une réaction d'addition de Reformatsky d'un bromofluoroacétate d'alkyle en présence de zinc sur les lactones de formule II. Avantageusement, le choix de l'une ou l'autre de ces deux variantes permet de privilégier l'une ou l'autre des configurations du centre asymétrique portant l'atome de fluor. Selon une troisième variante, lesdits composés de formule I dans lesquels Y représente un atome d'halogène tel que chlore et brome pourront être obtenus par un procédé comportant une réaction du dihalogénofluoroacéte d'alkyle en présence de diéthylzinc sur les lactones de formule II. Lesdites lactones pourront être obtenues par des étapes classiques de protection par benzylation du sucre, suivi de l'hydrolyse acide de la position anomérique, puis de son oxydation. Les composés de structure générale I avec R2=OH pourront être halogénés pour obtenir des composés de structure générale I avec R2= Cl ou Br puis réduits pour obtenir des composés de structure générale I avec R2=1-I. Les composés de formule III, également obtenus avec le procédé de préparation utilisant le diéthylzinc, le dibromofluoroacétate et la triphénylphosphine pourront constituer des composés actifs. avec n, R, R1, X tels que définis précédemment. 25 -7 Plus spécifiquement, des composés de formule III dans lesquels X = Br pourront être obtenus par réaction de lactone de formule II en présence de tribromofluorométhane (CFBr3), de triphénylphosphine et de diéthylzinc. Des composés de formule III dans lesquels X=H pourront être obtenus par réaction d'un composé de formule I dans lequel X = CO2H, R2 = OH et Y = H est mis à réagir en présence d'un agent de couplage peptidique tel que le 3-éthyl-1(N,N-diméthylaminopropylcarbodiimide (EDCI) ou la dicyclohexyl carbodiimide (DCC) en présence d'une amine tertiaire telle que la N-méthylmorpholine (NMM) ou la diisopropylethylamine (DIEA). Dans les composés de formule générale III, la double liaison pourra être réduite pour donner des composés de formule générale I avec R2=H et Y=H, mais également : - des composés de formule IV où n est un nombre entier égal 2, Y représente un atome d'hydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement OH, OR, et obtenu à partir de l'ester (X=CO2Et dans la formule I), soit par réduction avec l'Hydrure de diisobutylaluminium (DIBALH), soit par réduction en alcool (formule V) suivi par une oxydation - des composés de formule V 10 -8 où n est un nombre entier égal 2, Y représente un atome d'hydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement OH, OR Z représente un OH, OR3 avec R3= alkyl, benzyl, mesyl, tosyl, triflate ou un halogène tel que Cl, Br, I. - des composés de formule VI COR"" où n est un nombre entier égal 2, Y représente un atome d'hydrogène, 15 R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement OH, OR Z1 représente un H ou NR"R"' avec R"et R"', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, aryle, benzyle, benzoyle, acétyle, alkyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, 20 R"" représentent OR" ou NR"R"' ou un acide aminé obtenu par réaction de type Wittig-Wadsworth-Horner-Emmonth d'un phosphonate sur l'aldéhyde de formule IV - des composés de formule VII 25 COR"" où n est un nombre entier égal 2, Y représente un atome d'hydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement OH, OR Z1 représente un H ou NR"R"' avec R"et R', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, aryle, benzyle, benzoyle, acétyle, alkyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, R' représentent OR" ou NR"R"' ou un acide aminé obtenu par réduction de la double liaison de la formule VI - des composés de formule VIII où n est un nombre entier égal 2, Y représente un atome d'hydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement OH, OR, 20 et obtenu à partir de l'ester (X=CO2Et dans la formule I), par saponification en acide (X=CO2H dans la formule I) par action de lalithine ou de la soude ou de la potasse, suivi d'un couplage peptidique avec AA : un acide aminé ou un peptide c'est-à-dire un enchaînement d'acides aminés en présence d'agents de couplage classique tels que le dicycohexylcarbodiimide (DCC), le 3-éthyl-1(N,Ndiméthylaminopropylcarbodiimide (EDCI), le (2-(7-Aza-1H benzotriazole-1-yl)-15 - 10 - 1,1,3 ,3-tetraméthyluronium hexafluorophosphate) (HATU), (2-1H benzotriazole-1-yl)-1,1,3 ,3-tetraméthyluronium hexafluorophosphate (HBTU) avec ou sans Hydroxybenzotriazole (HOBt), et d'une amine tertiaire telle que la N-méthylmorpholine (NMM) ou la diisopropyléthylamine (DIEA) ou la triéthylamine (Et3N). - des composés de formule IX où n est un nombre entier égal 2, Y représente un atome d'hydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement OH, OR, R4 représente un hydrogène, halogène, NR"R"', OH ou OR" avec R"et R"', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, aryle, benzyle, benzoyle, acétyle, alkyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, ou obtenu à partir de l'ester (X=CO2Et dans la formule I), par saponification en acide (X=CO2H dans 1a formule I) par action de lalithine ou de la soude ou de la potasse, suivi d'un couplage avec une amine aromatique en présence d'agents de couplage classique tels que DCC, EDCI, HATU, HBTU) avec ou sans HOBT, et d'une amine tertiaire telle que NMM, DIEA, Et3N. L'invention concerne également un composé C-glycoside de formule I dans lequel le radical R2 consiste en un groupement OH se présentant, lorsqu'il est en solution dans des solvants polaires et protiques, sous les différentes formes classiques des sucres en solution, à savoir : des formes ouverte, furanose et pyranose. -11- Ainsi, par exemple, en série galactose, le composé pourra présenter la formule X suivante : e-CF f5-CF a-CF o 0 Furanoses Linear HO - CF HO 'OH O R Pyranoses L'intérêt des composés C-glycosides ou C-glycoconjugés selon l'invention par rapport aux technologies antérieures et aux glycosides et glycoconjugués naturels réside dans : L'existence d'une électronégativité due à la présence d'un atome de fluor, permet 10 de conserver la polarité de la molécule. Son caractère particulièrement résistant aux dégradations enzymatiques et aux conditions d'hydrolyses acido-basique permet donc l'obtention de composés non hydrolysables (chimiquement et enzymatiquement), ce qui aura un effet bénéfique au niveau de la biodisponibilité, du temps de vie de ces composés lors de leur 15 utilisation comme médicaments. Il améliore ainsi la stabilité métabolique, en bloquant un site métabolique par un atome de fluor, atome suffisamment petit pour ne pas défavoriser les interactions avec les récepteurs. Un effet inductif du à l'atome de fluor, qui n'a pas d'effet de fragilisation des fonctions voisines face à des nucléophiles. 20 L'introduction d'un centre asymmétrique sur la position anomérique, pourra induire une meilleure affinité dans des interactions avec les récepteurs, car cette position est - 12 - souvent impliquée dans les glycosides naturels dans des interactions avec des récepteurs. Les modifications des propriétés physicochimiques, et notamment au niveau de l'acidité et de la basicité des fonctions voisines sont extrêmement proches dans le cas de l'introduction d'un seul atome de fluor, des composés possédant un oxygène. Souvent, des changements de pKa ont un effet très fort sur les propriétés pharmacocinétiques et les interactions d'une molécule. - L'impact dans des interactions avec les protéines, cet effet peut être direct entre le fluor et protéine ou indirect via des fonctions voisines au fluor dont la polarité est ainsi modifiée, étant entendu que des interactions C-F...C=O peuvent jouer un rôle important en augmentant ainsi de manière significative les interactions. Des exemples de préparation de composés selon l'invention seront décrits ci-après, à titre d'exemples non limitatifs, avec référence aux dessins annexés dans lesquels : La figure 1 est une équation de réaction pour obtenir le composé 2a12a2; 2b1/ b2 ; 2c1/2c2 La figure 2 est une équation de réaction pour obtenir le composé 2a1/ az; 2b1/ b2 ; 2c1/ çZ ; ainsi que 3a1/3a2; 3b1/b2 ; 3c1/ ç2 La figure 3 est une équation de réaction pour obtenir le composé 4a][/4a2; 4b1/4b2 ; 4c1/4c2 ; La figure 4 est une équation de réaction pour obtenir le composé 5a1/512; 5b1. La figure 5 est une équation de réaction pour obtenir le composé 6.e; % ; La figure 6 est une équation de réaction pour obtenir le composé 7a~; 7b1/7b2; La figure 7 est une équation de réaction pour obtenir le composé 8b1/b ; La figure 8 est une équation de réaction pour obtenir le composé 9b1/9b2 ; La figure 9 est une équation de réaction pour obtenir le composé 10b2 ; La figure 10 est une équation de réaction pour obtenir le composé llal 11b2 ; La figure 11 est une équation de réaction pour obtenir le composé 10a1; La figure 12 est une équation de réaction pour obtenir le composé 12a1 . La figure 13 est une équation de réaction pour obtenir le composé 13..e ; La figure 14 est une équation de réaction pour obtenir le composé 10a ; La figure 15 est une équation de réaction pour obtenir le composé 14a1W42; - 13 - La figure 16 est une équation de réaction pour obtenir le composé 15a1; La figure 17 est une équation de réaction pour obtenir le composé 16a1 ; La figure 18 est une équation de réaction pour obtenir le composé 17a1 ; La figure 19 est une équation de réaction pour obtenir le composé 18b1 . La figure 20 est une équation de réaction pour obtenir le composé 19b1/19b2; La figure 21 est une équation de réaction pour obtenir le composé 20b1/20b2; La figure 22 est une équation de réaction pour obtenir le composé 21b; La figure 23 est une équation de réaction pour obtenir le composé 22a1142; 23 La figure 24 est une équation de réaction pour obtenir le composé 24b1/24b2 La figure 25 est un exemple de dégradation enzymatique de 0-glycopeptides par des glycosidases La figure 26 est un exemple de résistance des CHF-glycopeptides aux glycosidases Les abréviations rencontrées sont définies ainsi : éq. : équivalent g : gramme Hz : Hertz mg : milligramme MHz : mégaHertz min.: minute mL: millilitre mmol: millimole mol: micromole nmol : nanomole ed : excès diastéréomérique Les caractéristiques des appareils utilisés pour effectuer les analyses de tous les composés décrits dans la présente demande sont indiquées ci-dessous : Les spectres RMN 'H, 13C, 19F ont été enregistrés sur des spectromètres BRUKER DPX 300 et DPX 600. En RMN 1H et 13C, le tétraméthylsilane est utilisé comme référence interne. En RMN 19F, la référence externe est le fluorotrichlorométhane CFC13. Les déplacements chimiques sont exprimés en partie par million (ppm), les constantes de couplage J en Hertz (Hz). Les abréviations suivantes ont été utilisées : s pour singulet, bs pour un large singulet, d pour doublet, t pour triplet, qdt pour quadruplet, m pour multiplet ou massif, dd pour doublet de doublet... - 14 - Les spectres de masse ont été obtenus sur un spectrophotomètre de type Micromass TOFSPEC, E 20 kV, a-cyano. pour l'ionisation Maldi et JEOL AX500, 3 kV, Canon FAB JEOL, Xe, 4 kV, courant limite 10 A, Gly-NBA 50 :50 pour l'ionisation FAB. Les séparations par chromatographie sur colonne sont réalisées sous pression légère en suivant les techniques de chromatographie sur silice Kieselgel 60 (230-400 Mesh, Merck). Le suivi est assuré par chromatographie sur couches minces (CCM) avec des plaques Kieselgel 60E-254-0.25mm. On appelle rapport frontal (Rf) le rapport de la distance de migration d'un composé sur un support donné sur la distance de migration d'un éluant. Synthèse des composés gal/2a~ (Figure 1) Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant le Zinc (2,55 g ; 38,96 mmol ; 7 éq.) préalablement activé et décapé, on additionne le THF (40 mL). Le milieu est porté au reflux, puis on additionne goutte à goutte un mélange constitué de la lactone la (3 g ; 5,57 mmol ; 1 éq.) et de bromofluoroacétate d'éthyle (1,97 mL ; 16,7 mmol ; 3 éq.) dans le THF (40 mL). La réaction est laissée au reflux pendant 3 heures. Après retour à la température ambiante, on ajoute au milieu réactionnel une solution de HC1 1N (60 mL). On filtre le mélange sur Buchner pour éliminer le zinc en excès. On ajoute à la solution du dichlorométhane (40 mL). On sépare les 2 phases et on extrait à nouveau deux fois la phase aqueuse au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées. Le mélange est ensuite purifié sur colonne de silice avec comme éluant un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle dans des proportions de 8 pour 2 pour obtenir une huile incolore pour le diastéréoisomère minoritaire 2a1 et une huile jaune claire pour le diastéréoisomère majoritaire avec un rendement pondéral global de 70%. ed= 38 (69-31) déterminé en RMN 19F sur le brut réactionnel -15-Caractérisation des composés 2a1/2a2 C38H41 FO8 M= 644,73 g.mor1 2a1-Diastéréoisomère minoritaire Rf : 0,53 (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) RMN 19F (CDC13, 282,5 MHz) -200,5 (dd, JF_H=47 et 2 Hz) RMN 1H (CDC13, 300MHz) 1,2 (t, 7,2, 3H, CH 3); 3,4 (dd, 5,8-9,2 1H, 116) ; 3, 6 (dd, 7,7-9,3, 1H, H6) ; 3,9 (s, 1H, HI) ; 4 (dd , 2,6-10, 1H, H3); 4,1 (dd, 6,5, 1H, Hf) ; 4,2 (m, 2H, CH) ; 4,3 (d, 11,4, 1H, H2) ; 4,3-4,9 (m, 8H, 40CH2Ph) ; 5 (d, 47Hz, 1H, CHF) ; 7,2 (m, 20H, Har) RMN 13C (CDCI3, 75,5MHz) 14,4 (CH3) ; 62,9 (CH2) ; 69,1 (C6) ; 71,5 (Cf) ; 73,1 (OCH2Ph) ; 73,8 (OCH2Ph) ; 74,8 (C4) ; 74,9 (OCH2Ph) ; 75,1 (C2) ; 76,1 (OCH2Ph) ; 80,6 (C3) ; 86,9 (d, 203 Hz, CHF) ; 98,5 (d , 21 Hz, C) ; 127,9 -128,8 (Car.) ; 138,4 ;138,5 ; 138,8 ; 139,2 (Car. quat.) ; 169,5 (d, 22Hz, CO2Et). .-Diastéréoisomère majoritaire Rf = 0,61 (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) RMN 19F (CDCI3, 282,5 MHz) -205,2 (d, JF_H=47 Hz) RMN 1H (CDC13, 300MHz) 0,9 (t, 7,2, 3H, CH3); 3,4 (dd, 5,5-9,1 1H, H6) ; 3,5 (dd, 9, 1H, H6) ; 3,6 (s, 1H, OH) ; 3,9 (qdt, 7,2, 2H, CH2) ; 4 (m , 2H, H4, H3); 4,1 (dd, 6,7 , 1H, H5) ; 4,3 (d, 9, 1H, H22) ; 4,4-5 (m, 8H, 40CH Ph) ; 4,8 (d, 47Hz, 1H, CHF) ; 7,2 (m, 20H, Har) RMN 13C (CDC13,75,5MHz) - 16 - 14,1 (CH3) ; 62,3 (CH2) ; 68,6 (C6) ; 71,3 (C5) ; 72,7 (OCH2Ph) ; 73,9 (OCH2Ph) ; 74,3 (CI) ; 75 (OCH2Ph) ; 75,2 (C2) ; 75,4 (OCH2Ph) ; 81,1 (C3) ; 88,7 (d, 193 Hz, CHF) ; 97,8 (d , 20 Hz, Cl) ; 127,9 -128,9 (Car.) ; 138,3 ;138,5 ; 138,6 ; 139,2 (Car. quat.) ; 166,6 (d, 25Hz, CO2Et). Les composés 2a1/2e peuvent également être obtenu selon une autre voie de synthèse qui conduit cette fois au diastéréoisomère 2al majoritaire et 2a2 minoritaire. Synthèse des composés 2b1/2b2 (Figure 1) 10 Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant le Zinc (2,55 g ; 38,96 mmol ; 7 éq.) préalablement activé et décapé, on additionne le THF (40 mL). Le milieu est porté au reflux, puis on additionne goutte à goutte un mélange constitué de la lactone lb (3 g ; 5,57 mmol ; 1 éq.) et de bromofluoroacétate d'éthyle (1,97 mL ; 16,7 mmol ; 3 éq.) dans 15 le THF (40 mL). La réaction est laissée au reflux pendant 3 heures. Après retour à la température ambiante, on ajoute au milieu réactionnel une solution de HC1 1N (60 mL). On filtre le mélange sur Buchner pour éliminer le zinc en excès. On ajoute à la solution du dichlorométhane (40 mL). On sépare les deux phases et on extrait à nouveau deux fois la phase aqueuse au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées 20 sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées. Le mélange est ensuite purifié sur colonne de silice avec comme éluant un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle dans des proportions de 9,3 pour 0,7, pour obtenir des cristaux blancs pour le diastéréoisomère minoritaire 2b1 et une huile jaune claire pour le diastéréoisomère majoritaire avec un rendement pondéral de 61%. 25 ed= 46 (73-27) en RMN 19F ed= 54 (77-23) en HPLC (colonne kromasil C18, UV 254nm, 90/10 CH3CN/H2O, 1 mL/mn)5 -17-Caractérisation de 21b1/2bz M= 644,73 g.mol"1 2b1 Diastéréoisomère minoritaire Rf : 0,23 (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). RMN 19F (CDC13, 282,5 MHz) -200,2 (d, JF_H=47Hz) RMN 1H (CDC13, 300MHz) 10 1,2 (t, 7,2, 3H, CH3); 3,5 (dd, 1,5-12,3, 1H, H6) ; 3,6 (dd, 9,8, 1H, H4) ; 3,65 (dd, 4,6-11,4,1H, H6) ; 3,7 (dd ,1,5-9,7, 1H, H2); 4,0 (dd, 2,7-10, 1H, Hf) ; 4,1 (dd, 9,7, 1H, H3) ; 4,2 (m, 2H, CH2) ; 4,4-4,9 (m, 8H, 4OCH2Ph) ; 4,9 (d, 44, 1H, CHF) ; 7,2 (m, 20H, Har) RMN 13C (CDCI3, 75,5MHz) 15 14,5 (CH3) ; 63,0 (ÇH2) ; 69,0 (C6) ; 72,9 (Cf) ; 73,7 (OCH2Ph) ; 75,5 (OCH2Ph) ; 76 (OCH2Ph) ; 76,1 (OCH2Ph) ; 78,5 (C2) ; 78,7 (C4) ; 83 (C3) ; 86,9 (d, 203 Hz, CHF) ; 98 (d , 21 Hz, C) ; 127,9 -128,9 (Çar.) ; 138,2 ;138,5 ; 138,8 ; 138,9 (Çar. quat.) ; 163,3 (d, 23Hz, CO2Et). 20 Diastéréoisomère majoritaire Rf= 0,17 (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). RMN 19F (CDC13, 282,5 MHz) -205,5 (dd, JF_H=47 et 11 Hz) RMN 1H (CDC13,300MHz) C38H41F08 5 - 18 - 1,1 (t, 7,2, 3H, CHF); 3,6 (m, 1H, H6) ; 3,7 (m, 2H, H4, H6) ; 3,8 (d , 9,4, 1H, H2); 3,9 (m, 3H, H5,2 Cam) ; 4,1 (dd, 9,4, 1H, H3) ; 4,4-5 (m, 8H, 4OCH Ph) ; 4,8 (d, 47Hz, 1H, CHF) ; 7,2 (m, 20H, Har) RMN 13C (CDC13,75,5MHz) 14,4 (CH3) ; 62,5 (CH2) ; 68,7 (C6) ; 72,9 (C5) ; 73,7 (OCH2Ph) ; 75,3 (OCH2Ph) ; 75,5 (OCH2Ph) ; 76,1 (OCH2Ph) ; 78,4 (C4) ; 78,7 (C2) ; 83,6 (C3) ; 86,8 (d, 195 Hz, CHF) ; 97,5 (d , 20 Hz, Cl) ; 127,9 -129,9 (Car.) ; 138,3 ;138,5 ; 138,7 ; 138,8 (Car. quat.) ; 166,8 (d, 24Hz, CO2Et). Les composés 2b1/ peuvent également être obtenu selon une autre voie de synthèse qui conduit cette fois au diastéréoisomère 2b1 majoritaire et 21mminoritaire. Synthèse des composés 2c1/2c2 (Figure 1 Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant le Zinc (2,55g ; 38,96 mmol ; 7 éq.) préalablement activé et décapé, on additionne le THF (40 mL). Le milieu est porté au reflux, puis on additionne goutte à goutte un mélange constitué de la lactone le (3 g ; 5,57 mmol ; 1 éq.) et de bromofluoroacétate d'éthyle (1,97 mL ; 16,7 mmol ; 3 éq.) dans le THF (40 mL). La réaction est laissée au reflux pendant trois heures. Après retour à la température ambiante, on ajoute au milieu réactionnel une solution de HC1 iN (60 mL). On filtre le mélange sur Buchner pour éliminer le zinc en excès. On ajoute à la solution du dichlorométhane (40 mL). On sépare les 2 phases et on extrait à nouveau deux fois la phase aqueuse au dichlorométhane. Lesphases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées. Le mélange est ensuite purifié sur colonne de silice avec comme éluant un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle dans des proportions de 8,5 pour 1,5, pour obtenir des cristaux blancs pour le diastéréoisomère majoritaire 2c1 et une huile jaune claire pour le diastéréoisomère minoritaire 2c avec un rendement pondéral de 67% et un ed= 56 (78-22) en RMN 19F -19-Caractérisation de 2c1~/2cz C38H41FO8 M= 644,73 g.mol-1 2c1Diastéréoisomère majoritaire Rf : 0,53 (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3). RMN 19F (CDC13, 282,5 MHz) -200,0 (d, JF_H=47Hz) RMN 1H (CDC13, 300MHz) 1,1 (t, 7,2, 3H, CH3); 3,5 (dd, 1,1-11,5Hz, 1H, H6) ; 3,7 (dd, 4,4-11,5Hz, 1H, H6) ; 3,9 (bs,1 H, Ha) ; 4,0 (m, 2H, 1-15 ,Hl) ; 4,1 (dd, 2,4-9,5Hz, 1H, H3) ; 4,1 (dqdt, 2,3-7,2Hz, 2H, CH) ; 4,3-4,9 (m, 8H, 4OCH2Ph) ; 5,0 (d, 48Hz, 1H, CHF) ; 7,2 (m, 20H, Har). RMN 13C (CDC13, 75,5MHz) 14,4 (CH3) ; 62,7 (CH2) ; 69, 6 (C6) ; 73,1 (OCH2Ph) ; 73,9 (OCH2Ph) ; 74,0 (Cf) ; 75,1 et 75,2 (C4 et C2) ; 75,4 (OCH2Ph) ; 75,6 (OCH2Ph) ; 81,6 (C3) ; 85,6 (d, 181Hz, CHF) ; 97,9 (d, 26Hz, Cl) ; 128 -128,9 (Car.) ; 138,7 ;138,8 ; 138,9 ; 139,0 (Car. quat.) ; 169,3 (d, 23Hz, CO2Et). 2c~i Diastéréoisomère minoritaire Rf= 0,44 (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). RMN 19F (CDC13, 282,5 MHz) -210, 3 (d, JF_H=48Hz) RMN 1H (CDC13, 300MHz) - 20 - 1,2 (t, 7Hz, 3H, CH3); 3,7 (d, 2,9Hz, 2H, H6) ; 3,9 (td, 3,2-9,4Hz, 1H, H5) ; 4 (t, 9,2Hz, 1H, H4) ; 4 (m,2H, H2, H3) ; 4,1 (m, 2H, CH) ; 4,4-5 (m, 8H, 4OCH2Ph) ; 5,2 (d, 48Hz, 1H, CHF) ; 7,2 (m, 20H, Har) RMN 13C (CDC13, 75,5MHz) 14,5 (CH3) ; 62,2 (CH2) ; 69,5 (C6) ; 73,2 (OCH2Ph) ; 73,8 (OCH2Ph) ; 74,2 (C5) ; 74,4 (OCH2Ph) ; 75,2 (C4) ; 75,6 (OCH2Ph) ; 76 (C2) ; 82 (C3) ; 90 (d, 192Hz, CHF) ; 97,9 (d , 19Hz, Cl) ; 127,7 -128,8 (Car.) ; 138,7 ;138,8 ; 138,9 ; 139,3 (Car. quat.) ; 167,1 (d, 24Hz, CO2Et). Synthèse des composés 2a1/2e et 3a1/3a~ (Figure 2) A une solution de triphenylphosphine (0,5 g, 2 mmol, 4 éq.) dans THF anhydre (5 mL) placée sous atmosphère inerte est ajouté la lactone la (269 mg, 0,5 mmol, 1 éq.) solubilisée dans 2 mL de THF. Le Et2Zn (C=1,0 M dans hexanes, 2 mmol, 4 éq.) et le dibromofluoroactétate d'éthyle (0,14 mL, 1 mmol, 2 éq.) sont ensuite additionnés successivement au mélange. Le milieu est agité à température ambiante pendant trois heures, avant d'être hydrolysée par une solution aqueuse saturée en NH4C1, les sels sont alors filtrés sur célite et le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le mélange réactionnel révèle la présence de deux produits : 90% des produits 2a1/2a2 sous forme de deux diastéréoisomères : 2a1 le diastéréoisomère majoritaire et 2 le diastéréoisomère minoritaire (ed : 94/6 déterminé en RMN19F) et 10% des produit 3a1/3a2 sous la forme de deux isomères (e.d = 60 (80-20) en RMN 19F). Les produit 2a1/gaz sont purifiés sur gel de silice avec comme éluant un mélange de cyclohexane/ acétate d'éthyle dans des proportions de huit pour deux) afin avec un rendement pondéral de 56%. Les produits 2a1/2az ont déjà été caractérisés précédemment. Les produit 3a1/3az sont purifiés sur gel de silice avec comme éluant un mélange de cyclohexane/ acétate d'éthyle dans des proportions de neuf pour et obtenus sous forme d'un mélange de deux diastéréoisomères avec un rendement pondéral de 20 %. 2900406 -21- Caractérisation des composés 3a1/312 5 C38H39FO7 M:626,73g.morl Rf : 0,6 (cyclohexane/ acétate d'éthyle 8/2), RMN 19F (CDC, 282,5Mz) Diastéréoisomère majoritaire 3a, : -144,2 ppm 10 Diastéréoisomère minoritaire -144,6 ppm RMN 1H (CDC13, 300Mz) : 1,2 (2t, 0,8H, J=7,2Hz, CI-13); 3,8-3,6 (m, 3H, H6 et H4); 3,8 (m, 1H, H3); 4,1 (dq, 2H, J=7,3Hz, CHI); 4,3 (m, 1H, Hf); 4,6-4,4 (m, 8H, 4 OCH Ph); 7,3 (m, 20H, 15 Mar.). RMN 13C (CDC13, 75,5Mz) : 14,4 (CH3); 14,6 (CH3a1 ; 61,8 (CH2a1 ; 63,1 (CH2 ); 69,2 (C6); 70,8 (C2); 71,2 (CH2-Ph); 72,0 (CH2-Ph); 72,5 (CH2-Ph); 73,8 (CH2-Ph); 70,8 (C4); 72,8 (CS); 78.4 (CM); 79,4 (C3; 128,8-127,8 (20 Car.); 138,7-138,2 (Car. quat.); 147.7 (d, J =- 20 7.92 Hz, Cl); 162.1 (d, J = 26.87 Hz, CO2Et). Synthèse des composés 2b1/2b2 et 3b, (Figure 2) : A une solution de triphenylphosphine (0,5 g, 2 mmol, 4 éq) dans THF anhydre (5 mL) placée sous atmosphère inerte est ajouté la lactone lb (269 mg, 0,5 mmol, 1 éq.) 25 solubilisée dans 2 mL de THF. le Et2Zn (C=1,0 M dans hexanes, 2 mmol, 4 éq.) et le dibromofluoroactétate d'éthyle (0,14 mL, 1 mmol, 2 éq.) sont ensuite additionnés successivement au mélange. Le milieu est agité à température ambiante pendant trois heures, avant d'être hydrolysée par une solution aqueuse saturée en NH4C1, les sels sont alors filtrés sur célite et le filtrat est évaporé sous pression réduite. 15 - 22 - Le milieu brut révèle la présence de deux produits : 90% des produit 2b1/ b2 sous la forme de deux diastéréoisomères (ed : 91/9) et 10% du produit 3b1 sous forme d'un seul isomère. Les produit 2b,/2bz sont purifiés sur gel de silice avec comme éluant un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle dans des proportions de 8,5 pour 1,5 afin d'obtenir le composé sous forme d'un mélange deux diastéréoisomères b1/ b2 avec un rendement pondéral de 58%. Dans ces conditions de réaction le composé 2b1 est le diastéréoisomère majoritaire et le le diastéréoisomère minoritaire. Les produits 2b1/2b2 ont déjà été caractérisés précédemment. Le produit 3b, est purifié sur gel de silice avec comme éluant un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle dans des proportions de 9,8 pour 0, 2 afin d'obtenir le composé sous forme d'un seul isomère avec un rendement pondéral de 20%. Caractérisation du composé 3b, 2 BnO ' _4 "OBn 3134 OBn 20 C38H39F07 M: 626,73g.mo1-' Rf : 0.4 (cyclohexane/ acétate d'éthyle 8/2). RMN 19F (CDC13, 282,5Mz) : -149,8 ppm 25 RMN 1H (CDC13, 300Mz) : 1, 2 (t, 0,8H, J=7,2Hz, CH3) ; 3,8-3,6 (m, 3H, H6 et H4); 3,8 (m, 1H, H3); 4,1 (dq, 2H, J=7,0-1.9Hz, CHI); 4,3 (m, 1H, Hf); 4,6-4,4 (m, 8H, 4 OCH2Ph); 5,6 (s, H2); 7,3 (m, 20H, Har.). RMN 13C (C)C13, 75,5Mz) : 30 14,6 (CH3); 61,4 (CH2) ; 68,6 (C6); 70,7 (C2); 71,0 (OCH2Ph); 71,5 (OCH2Ph); 73,0 (OCH2Ph); 73,7 (OCH2Ph); 76,1 (Ci); 78,2 (CI) ; 81,4 (C3) ; 128,8-128,1 (Car.); - 23 - 138,6 ; 138,2 ; 138,1; 137,6 ; 137,3 (Çar.q.); 137,3 (d, J=252Hz , CF); 147,5 ( d, J=8Hz, Cl); 162,5 (d, J=27Hz, CO2Et). Synthèse des composés 2c1/2cz et 3c1/3c~ mure 2) A une solution de triphenylphosphine (0,5 g ; 2 mmol ; 4 éq) dans THF anhydre (5 mL) placée sous atmosphère inerte est ajouté la lactone le (269 mg ; 0,5 mmol ; 1 éq.) solubilisée dans 2 mL de THF. Le Et2Zn (C=1,0 M dans hexanes, 2 mmol, 4 éq.) et le dibromofluoroactétate d'éthyle (0,14 mL ; 1 mmol ; 2 éq.) sont ensuite additionnés successivement au mélange. Le milieu est agité à température ambiante pendant trois heures, avant d'être hydrolysée par une solution aqueuse saturée en NH4C1, les sels sont alors filtrés sur célite et le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le milieu brut révèle la présence de deux produits : 88% des produits 2c1/ç2 sous la 15 forme de deux diastéréoisomères (ed : 75/25) et 12% du produit 3c1/3c2 sous forme de deux isomères (78/22). Les produit 2c1/2e2 sont purifiés sur gel de silice avec comme éluant un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle dans les proportions 8,5 pour 1,5 afin d'obtenir les 20 composé 2c1/2c2 sous forme de deux diastéréoisomères avec un rendement de 66%. Cette fois ci le procédé conduit au même daistéréomère majoritaire 2e1 et minoritaire que par la méthode précédente. Les produits 2c1/2c2 ont déjà été caractérisés précédemment. 25 Les produits 3c1/fc sont purifiés sur gel de silice avec comme éluant un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle dans des proportions de neuf pour un afin d'obtenir le composé sous forme de mélange de deux isomères (e.d =78/22 en RMN 19F) avec un rendement pondéral de 12 %. - 24 -Caractérisation des composés 3c1/3c2 M: 626,73g.mor' C38H39FO7 Rf : 0,6 (cyclohexane/ acétate d'éthyle 8/2), RMN 19F (CDC13, 282,SMz) : Diastéréoisomère minoritaire 3c1 : -143,9 ppm Diastéréoisomère majoritaire : -149,5 ppm RMN 1H (CDC13, 300Mz) : 1,2 (t, 1H, J=7,1Hz, CH3); 3,8-3,6 (m, 3H, H6 et H4); 3,9 (t, J = 4.2 Hz, H3); 4,1-4,3 15 (m, 2H, CH2); 4,6-4,4 (m, 8H, 4 OCH2Ph) ; 4.9 (td, 1H, J = 6.64, 4.47, 4.47 Hz, Hf); 5.71 (dd, 1H, J = 3.31, 2.60 Hz, H2); 7,3 (m, 20H, Har). RMN 13C (CDC13, 7S,SMz) : 14,6 (ÇH3); 61,7 (CH2); 68,2 (C2); 68,8 (C6); 71,0 (CH2-Ph); 71,6 (CH2-Ph); 72,9 (CH2-Ph); 73,9 (CH2-Ph); 78,0 (C4); 78,2 (CS); 79.9 (d, J = 3.6 Hz, C3); 128,8- 20 128,0 (20 Car.); 138,4; 138,3; 138,2; 137, 7 (4 Car.quat.); 136.47 (d, J = 254.24 Hz, CF); 147.89 (d, J = 7.92 Hz, Cl); 162.43 (d, J = 26.87 Hz, CO2Et). Synthèse des composés 4a1/4a~ (Figure 3) : 25 Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant la lactone la (269 mg, 0,5 mmol, 1 éq.) en solution dans le THF (5 mL), le diéthylzinc Et2Zn (C=1,0 M dans hexanes, 1 mmol, 2 éq.) et le dibromofluoroactétate d'éthyle (0,14 mL, 1 mmol, 2 éq.) sont additionnés successivement au mélange. La solution est ensuite agité à température - 25 - ambiante pendant trois heures avant d'être hydrolysée par de l'Ethanol, et évaporé sous pression réduite. Le mélange est ensuite purifié sur gel de silice avec comme éluant un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle dans des proportions de 9,5 pour 0,5 afin d'obtenir les composés 4a1/4a2 sous forme d'un mélange de deux diastéréoisomères (ed = 50 (75-25) en RMN 19F) avec un rendement de 62 %. BnO v i/ CO2Et 2 BnO~ 4 i 'OBn OBn -1 C38H40FBrO8 M=723,74 g,moF1 Rf : 0,4 (cyclohexane/ acétate d'éthyle 8/2), RMN 19F (CDC, 282,5Mz) : Diastéréoisomère majoritaire 4a1 : - 126,5 ppm Diastéréoisomère minoritaire 4e : - 126,7 ppm RMN 1H (CDC13, 300Mz) : 1,1 (t, 0,8H, J=7,2Hz, CH3a2); 2,2 (t, 1,2H, J=7,2Hz, CH3a1); 3,6-3,5 (dd, 1H, J=7-12Hz, H6); 3,9-3,7 (dd, 1H, J=7,3Hz, H6); 4,0 (s, 1H, H4); 4,0 (m, 1H, H3); 4,0 (m, 1H, H5); 4,1 (q, 2H, J=7,3Hz, CH2); 4,2 (m, 1H, H2); 4,3-4,8 (m, 8H, 4 OCH2Ph); 7,3 (m, 20H, Har.). RMN 13C (CDCl3, 75,5 ) : Mz Diastéréoisomère majoritaire 4a1 : 14,2 (ÇH3); 64,0 (CH2) ; 68,9 (C6); 72,4 (C5); 73,5 (OCH2Ph); 73,8 (OCH2Ph); 74,4 (C4); 74,9 (OCH2Ph); 75,5 (C2); 75,7 (OCH2Ph) ; 81,4 (C) ; 98,0 (d, J=274Hz, CF) ; 98,5 (d, J=25Hz, Cl) ; 127-129 (Car.); 139-138 (Çar.quat.); 166,4 (d, J=26Hz, CO2Et). Diastéréoisomère minoritaire 4al : F Br 4a /4a - 26 - 13,9 (ÇH3); 63,8 (CH2): 68,7 (C6); 72,2 (C5); 72,8 (OCH2Ph); 74,0 (OCH2Ph); 74,8 (OCH2Ph); 75,0 (C4); 75,1 (OCH2Ph); 75,5 (C2) ; 81,9 (C3) ; 99,0 (d, J=295Hz, CF) ; 98,0 (d, J=23Hz, Cl) ; 127-129 (Car.); 139-138 (Car.quat.); 165,6 (d, J=26Hz, CO2Et). Synthèse des composés 4b1/4b~ (Figure 3) : Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant la lactone lb (269 mg, 0,5 mmol, 1 éq.) en solution dans le THF (5mL), le Et2Zn (C=1,0 M dans hexanes, 1 mmol, 2 éq.) et le dibromofluoroactétate d'éthyle (0,14 mL, 1 mmol, 2 éq.) sont additionnés successivement au mélange. La solution est ensuite agitée à température ambiante pendant trois heures avant d'être hydrolysée par de l'éthanol, et évaporé sous pression réduite. Le mélange est ensuite purifié sur gel de silice avec comme éluant un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle dans des proportions de 9,5 pour 0,5 afin d'obtenir les composés 4b1/4b2 sous forme d'un mélange de deux diastéréoisomères (e.d = (92-8) en RMN 19F) avec un rendement de 41 %. Caractérisation des composés 4b1/4b2 C38H40FBrO8 M=723,74 g, mol"' Rf : 0,37 (cyclohexane/ acétate d'éthyle 8/2), 25 RMN 19F (CDC13, 282,5Mz) : Diastéréoisomère minoritaire 4b1 : -127,2 ppm Diastéréoisomère majoritaire : -127,8 ppm 30 RMN 1H (CDC13, 300Mz) :20 -27- 1,1 (t, 0,8H, J=7,2Hz, CH3b1) ; 2,2 (t, 1,2H, J=7,2Hz, , CH312.); 3,6-3,5 (dd, 1H, J=7-12Hz, H6); 3,9-3,7 (dd, 1H, J=7,3Hz, H6); 4,0 (s, 1H, H4); 4,0 (m, 1H, H3); 4,0 (m, 1H, Hf); 4,1 (q, 2H, J=7,3Hz, Crn); 4,2 (m, 1H, H2); 4,3-4,8 (m, 8H, 4 OCH2Ph); 7,3 (m, 20H, Har.). RMN 13C (CDC13, 75,5Mz) : Diastéréoisomère minoritaire 4b1 : 13,9 (ÇH3); 63,8 (CH2) ; 68,7 (C6); 72,2 (C5); 72,8 (OCH2Ph); 74,0 (OCH2Ph); 74,8 (OCH2Ph); 75,0 (C4); 75,1 (OCH2Ph); 75,5 (C2) ; 81,9 (C3) ; 99,0 (d, J=295Hz, CF) ; 98,0 (d, J=23Hz, Cl) ; 127-129 (Çar.); 139-138 (Car.quat.); 165,6 (d, J=26Hz, CO2Et). Diastéréoisomère majoritaire 4 : 14,2 (ÇH3); 64,0 (CH2) ; 68,9 (C6); 72,4 (Cf); 73,5 (OCH2Ph); 73,8 (OCH2Ph); 74,4 (CI); 74,9 (OCH2Ph); 75,5 (C2); 75,7 (OCH2Ph) ; 81,4 (C3) ; 98,0 (d, J=274Hz, CF ; 98,5 (d, J=25Hz, Cl) ; 127-129 (Çar.); 139-138 (Car.quat.); 166,4 (d, J=26Hz, CO2Et). Synthèse des composés 4c1/4c2 (Figure 3) Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant la lactone le (269 mg ; 0,5 mmol ; 1 éq.) en solution dans le THF (5 mL), le Et2Zn (C=1,0 M dans hexanes, 1 mmol, 2 éq.) et le dibromofluoroactétate d'éthyle (0,14 mL ; 1 mmol ; 2 éq.) sont additionnés successivement au mélange. La solution est ensuite agité à température ambiante pendant trois heures avant d'être hydrolysée par de l'éthanol, et évaporé sous pression réduite. Le mélange est ensuite purifié sur gel de silice avec comme éluant le mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle dans des proportions de 9,5 pour 0,5 afin d'obtenir le composé sous forme de mélange de deux diastéréoisomères (ed = (42-58) en RMN 19F) 4c1/4c2 avec un rendement pondéral de 43 %.30 -28-Caractérisation des composés 4c1/4c2 BnO 4Y ''OBn 4c,/4c2 OBn C38H40FBrO8 M=723,74 g,moFl Rf : 0,34 (cyclohexane/ acétate d'éthyle 8/2), RMN 19F (CDC13, 282,5Mz) : Diastéréoisomère minoritaire 4c1 : -120,3 ppm Diastéréoisomère majoritaire 4 : -124,9 ppm RMN 1H (CDC13, 300Mz) 0,9 (t, 1H, J=7,lHz, CH3c ; 1,1 (t, 1,2H, J=7,lHz, CH ci ; 3,6-3,5 (dd, 1H, J=7-12Hz, H6); 3,9-3,7 (dd, 1H, J=7,3Hz, H6); 4,0 (s, 1H, H4); 4,0 (m, 1H, H3); 4,0 (m, 1H, Hf); 4,1 (q, 2H, J=7,3Hz, CHI); 4,2 (m, 1H, H2); 4,3-4,9 (m, 8H, 4 OCH Ph); 7,3-7,1 (m, 20H, Har). RMN 13C (CDC13, 75,5Mz) : Diastéréoisomère minoritaire 4c1 : 14,1 (CH3); 64,0 (CH2) ; 69, 2 (ÇH2); 73,4 (OCH2Ph); 74,0 (OCH2Ph); 74,6 (Cf); 74,8 (OCH2Ph); 75,1 (C4); 75,6 (OCH2Ph); 76,7 (C2) ; 82,2 (C3) ; 98,2 (d, J=20Hz, Cl) ; 103,2 (d, J=282Hz, CF) ; 128,9-127,8 (Car.); 139,1-138,6 (Çar.quat.); 165,0 (d, J=25Hz, CO2Et). Diastéréoisomère majoritaire 4c~ : 14,0 (CH3); 63,6 (CH2) ; 69,5 (C6); 73,3 (OCH2Ph); 73,8 (OCH2Ph); 74,8 (OCH2Ph); 74,9 (C5); 75,0 (C2); 75,6 (OCH2Ph) ; 82,0 (C3J ; 98,9 (d, J=25Hz, Cl) ; 100,6 (d, J=272Hz, CF) ; 127-129 (Car.); 139-138 (Car.quat.); 165,7 (d, J=27Hz, CO2Et). -29- Synthèse des composés 5a1 Sa2 (Figure 4) Dans un ballon contenant l'ester 2a,/le (500mg ; 0,776mmol ; léq.) en solution dans le THF (5mL), on additionne une solution constituée de LiOH (37mg ; 1,55mmol ; 2 éq.) solubilisée dans le minimum d'eau. La réaction est maintenue sous agitation toute la nuit. Une solution d'HCl 1M est ajoutée et le milieu est extrait trois fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées pour obtenir le produit attendu sous la forme d'une huile jaune avec un rendement de 96%. Caractérisation des composés 5a1/ Sa2 C36H37FO8 M= 616,67 g.moï1 RMN 19F (CDCI3, 282,5MHz) -197,9 (d, JF_H=49 Hz, 1F) : 5a, -202,7 (d, JF_H=47 Hz, IF) : Sad RMN 1H (CDC13, 300MHz) 3,4 (dd, 2,2-6,2 2H, H6) ; 3,8 (s, 1H, H4) ; 3,9 (dd , 2,4 etl0 Hz, 1H, H3); 4,1 (tapp., 6,1 Hz, 1H, Hf) ; 4,2 (dd, 2,8 et Hz, 1H, H2) ; 4,3 (d, 11,9Hz, 1H, OCH2Ph) ; 4,4 (d, 12Hz, 1H, OCjPh) ; 4,5 (d, 11,7Hz, 1H, OCH Ph) ; 4,6 (d, 11,1 Hz, 1H, OCL12Ph) ; 4,7 (s, 2H, OC~Ph) ; 4,8 (d, 12Hz, 1H, OCH2Ph) ; 4,9 (d, 11,2Hz, 1H, OCH Ph) ; 4,9 (d, 47Hz, 1H, CHF) ; 7,2 (m, 20H, Har). RMN 13C (CDC13,75,5MHz) 69,2 (C6) ; 71,5 (C5) ; 73,2 (OCH2Ph) ; 73,7 (OCH2Ph) ; 74,8 (OCH2Ph) ; 74,9 (C4) ; 75,2 (C2) ; 76,2 (OCH2Ph) ; 80,6 (C3) ; 86,0 (d, 200Hz, CHF) ; 98,4 (d, 21Hz, Cl) ; 128,0 -128,9 (Car.) ; 137,9 ;138,3 ; 138,7 ; 139,0 (Car. quat.) ; 171,0 (d, 24Hz, CO2H). - 30 - Synthèse du composé 5b, (Fig.4) Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant l'ester 2b1 (275 mg ; 0.43 mmol ; 1 éq.) en solution dans l'éthanol (7 mL), une solution aqueuse de lithine (2M ; 2 éq.) est ajoutée et le mélange est agité pendant la nuit à température ambiante. Le milieu est concentré et dissout dans le DCM (5 mL), il est ensuite acidifié avec une solution d'HCl 1M (20 mL). Le mélange est extrait avec du DCM (3 x 20 mL), et les phases organiques sont combinées, lavées avec une solution saturée de NaCl et concentrées directement. L'acide Shi est isolé ainsi comme un solide jaune qui peut être utilisée directement pour la prochaine étape sans purifications supplémentaires avec un rendement brut de 92%. Caractérisation du composé 5b1 RMN 19F (CDC1~, 282MHz) -197,9 (d, 2JRH 46.1). RMN 1H (CDC13, 300MHz) 3.42-3.71 (m, 4H), 3.94-4.09 (m, 2H), 4.29-4.91 (m, 9H), 7.03-7.28 (m, 20H, H,r). 20 Synthèse du composés 6a2 (Figure 5) Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant le monofluoroester (230 mg ; 0,36 mmol : 1 éq.) en solution dans le dichlorométhane anhydre (3 mL) à -30 C, on 25 additionne goutte à goutte le SOBr2 (41 L ; 0,535 mmol ; 1,5 éq.). Après 30 minutes, on introduit la pyridine (42 L ; 0,535 mmol ; 1,5 éq.). et on laisse sous agitation 30 minutes de plus à -30 C. Une solution d' HCl 2M est ajoutée et la phase est extraite trois fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le15 -31- produit brut est obtenu sous forme d'une huile jaune claire avec un rendement pondéral de 80%. Caractérisation du composé 6a2 C38H40BrFO7 M= 706,62 g.mol-1 RMN 19F (CDC13 282MHz) -188,0 (d, 45Hz). RMN 1H (CDC13, 300MHz) 0,97 (t, 7,1 Hz, 3H, C.113); 3,51 (dd, 5,4 et 9,1 Hz, 1H, 1 H6) ; 3,60 (tapp, 8,6Hz, 1H, 1H6.) ; 3,91-4,1 (m, 5H, H4, H3, Cam, H5) ; 4,22 (d, 9,4Hz, 1H, H2) ; 4,37 (d, 11,8Hz, 1H, OCLI2Ph) ; 4,43 (d, 11,8Hz, 1H, OCH Ph) ; 4,45 (d, 11Hz, 1H, OCH Ph) ; 4,63 (d, 11,5Hz, 1H, OCH Ph) ; 4,68 (d, 11,8Hz, 1H, OCLI2Ph) ; 4,78 (d, 11,6Hz, 1H, OCH2Ph) ; 4,86 (d, 11Hz, 1H, OCH2Ph) ; 5,01 (d, 11,5Hz, 1H, OCH Ph) ; 5,07 (d, 46Hz, 1H, CHF) ; 7,2 (m, 20H, Har) RMN 13C (CDC13,75,5MHz) 14,2 (CH3) ; 62,7 (CH2) ; 67,4 (C6) ; 73,0 (OCH2Ph) ; 73,6 (C4) ; 74,0 (OCH2Ph) ; 25 0,775 mmol : 1 éq.) en solution dans le dichlorométhane anhydre (6 mL) à -30 C, on additionne goutte à goutte le SOBr2 (88 L ; 1,13 mmol ; 1,5 éq.). Après 30 minutes, on introduit la pyridine (92 L ; 1,13 mmol ; 1,5 éq.) et on laisse sous agitation 30 minutes de plus à -30 C. Une solution d'HCl 2M est ajoutée et la phase est extraite trois fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées 30 sur MgSO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. 75,0 (OCH2Ph) ; 75, 3 (OCH2Ph) ; 76,2 (C2) ; 76,4 (C5) ; 82,3 (C3) ; 89,5 (d, 199Hz, CHF) ; 106,9 (d , 18 Hz, Cl) ; 127,5 -128,9 (Car.) ; 138,0; 138,3 ; 138,7 ; 138, 9 (Car. quat.) ; 164,9 (d, 27Hz, CO2Et). mosé 6b (Figure 5) Synthèse du co p z Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant le monofluoroester (500 mg ; - 32 - Le produit brut est obtenu sous forme d'une huile marron avec un rendement pondéral de 85%. Caractérisation du composé 6b2 C38H40BrFO7 M= 706,62 g.mor' RMN 19F (CDC13, 282MHz) -188,09 (d, 45Hz). RMN 1H (CDC13, 300MHz) 10 1,1 (t, 7,1Hz, 3H, CH3); 3,6 (dd,1,7-11,5Hz, 1H, 1H6) ; 3,7 (m, 2H, H2, 1H6) ; 3,8 (dd , 9Hz, 1H, H4); 3,9 (td, 2,2-10,1 Hz, 1H, H5) ; 4,1 (qdt, 7,1Hz, 2H, CH2) ; 4,1 (dd, 9,2, 1H, H3) ; 4,4-5 (m, 8H, 4OCH2Ph) ; 5,06 (d, 46Hz, 1H, CHF) ; 7,2 (m, 20H, Har) RMN 13C (CDC13,75,5MHz) 15 14,4 (CH3) ; 62,8 (CH2) ; 67,7 (C6) ; 73,7 (OCH2Ph) ; 75 (OCH2Ph) ; 75,7 (OCH2Ph) ; 76,2 (OCH2Ph) ; 76,6 (C2) ; 78,1 (C5) ; 79, 9 (C4) ; 84,7 (C3) ; 89,5 (d, 203 Hz, CHF) ; 105,7 (d , 18 Hz, Cl) ; 127,5 -128,9 (Car.) ; 138,2 ;138,4 ; 138,5 (Car. quat.) ; 165,4 (d, 26Hz, CO2Et). 20 La même réaction conduite dans les mêmes conditions sur le composé 2b1 conduit au composé 6b1. RMN 19F (C(CDC13, 282MHz) -182,2 (d, 47Hz). 25 Synthèse du composé 7a2 (Figure 6) Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant le monofluoroester (95 mg ; 0,147 mmol : 1 éq.) en solution dans le dichlorométhane anhydre (2mL) à -30 C, on additionne goutte à goutte le chlorure de thionyle SOC12 (16 L ; 0,221 mmol ; 1,5 30 éq.). Après 30 minutes, on introduit la pyridine (17 L ; 0,221 mmol ; 1,5 éq.). et on5 -33 - laisse sous agitation 30 minutes de plus toujours à -30 C. Une solution d'HCl 2M est ajoutée et la phase est extraite trois fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le produit brut est obtenu sous forme d'une huile jaune claire avec un rendement pondéral de 83%. Caractérisation du composé 7a2 C38H40C1F07 M= 663,17 g.mo1-1 RMN 19F (CDCl3, 282MHz) -194,9 (d, 1F, 46Hz) RMN 1H (CDC13, 300MHz) 0,98 (t, 7,1Hz, 3H, CH3); 3,50 (dd, 5,4-9,1, 1H, 116) ; 3,58 (tapp., 8,6Hz, 1H, H6) ; 3,92-4,09 (m, 4H, H4_1112, CH 2); 4,16 (m, 1H, H5) ; 4,37 (d, 11,8Hz, 1H, OCH~Ph) ; 4,43 (d, 11,4Hz, 1H, OCHPh) ; 4,46 (d, 10,9Hz, 1H, OCH2Ph) ; 4,48 (d, 9,3Hz, 1H, H2) ; 4,63 (d, 11,4Hz, 1H, OCHPh) ; 4,68 (d, 11,4Hz, 1H, OCHPh) ; 4,75 (d, 11,5Hz, 1H, OCH2Ph) ; 4,86 (d, 11,1Hz, 1H, OCH2Ph) ; 4,99 (d, 11,4Hz, 1H, OCH~Ph) ; 5,02 (d, 46Hz, 1H, CHF) ; 7,23 (m, 20H, Har) RMN 13C (CDCI3,75,5MHz) 14,2 (CH3) ; 62,6 (CH2) ; 67,6 (C6) ; 73,0 (OCH2Ph) ; 73,8 ; 74,0 (OCH2Ph) 74,4 ; 75,2 (2OCH2Ph) ; 76,0 ; 81,3 ; 89, 2 (d, 200Hz ; CFH) ; 127,7ù128,9 (Çar.) ; 138,3 ; 138,6 ; 139,0 (Çar. quat.) ; 161,4 et 161,9 (2t, 32 Hz, CO2Et). Synthèse du composé 7b1/7h2 (Figure 6) Le mélange des deux diastéréomères de l'ester 21_21/22b (500 mg ; 0.77 mmol ; 1 éq.) est placé dans le dichlorométhane (20 mL) et additionné l'halogénure de thionyl (138 mg ; 1.16 mmol ; 1.5 éq.) à -30 C. Après 30 min à -30 C, la pyridine (92 mg ; 1.16 mmol ; 1.5 éq.) est ajoutée et la solution est agitée 30 min supplémentaires. La solution est hydrolysée avec HC1 2N (20 mL) puis extraite avec du dichlorométhane (3 x 20 mL). Les 2900406 - 34 - phases organiques sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium (30 mL) puis séchées sur sulfate de sodium et concentrées. Le brut réactionnel est alors purifié par colonne chromatographique sur gel de silice avec un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle (80 : 20). 5 Les 2 diatéréomères 2b1/2bz sont isolés sous forme d'une huile incolore avec un rendement de 78%. Caractérisation du composé 7b1/7b C38H40C1F07 M= 663,17 g.mol_1 10 Rf = 0.50, éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (8 : 2). RMN 19F (CDC13, 282MHz) -186.4 (1F, d, 2JF_H7 47.2) 7b1 -195.0 (IF, d, 2JF-H7 46.1) 7bz RMN 1H (CDC13, 300MHz) 15 1.10 (t, 3H, 3JHlo-Hlo 7.2, CH3 ), 1.11-1.21 (m, 3H, CHI), 3.55-3.78 (m, 3H, n6), 3.91-4.08 (m, 3H), 4.19 (q, 2H, 3JH9-H10 7.2, CH3), 4.39-4.57 (m, 4H), 4.67-5.20 (m, 5H, H7), 7.20-7.25 (20I1 ). RMN 13C (CDC13, 75MHz) 14.4 (CH3), 14.5 (CH3), 62.4 (CH3), 62.8 (CH3), 67.9 (C6), 68.2 (C6), 73.7, 73.9, 20 74.7, 75.4, 76.3, 79.3, 79.6, 83.0, 83.5, 88.9 (d, 1JC7-F 201.0, CF), 89.2 (d, 1JC7_F 195.9, CF), 103.0 (d, 2JC1_F 22.8, Cl), 105.0 (d, 2JC1_F 18.3, Cl), 127.3, 127.7, 127.7, 127.8, 127.8, 127.8, 127.9, 127.9, 128.0, 128.0, 128.1, 128.1, 128.3, 128.4, 128.5, 128.5, 128.6, 137.8, 137.9, 138.0, 138.1, 138.2, 138.3, 138.3, 138.3, 165.1 (d, 2JC8-F 33.1, CO2Et), 165.5 (d, 2JC8_F 33.1, CO2Et). 25 -35- Synthèse du composé 8b1/8b~(Figure 7) Le produit chloré 7b1/ h (240 mg ; 0.36 mmol ; 1.0 éq.) est placé avec le tributyl étain (422 mg ; 1.50 mmol ; 4.0 éq.) dans du toluène sec (20 mL) et la solution est porté à reflux pendant quatre heures. Après retour à la température ambiante, le milieu est concentré et purifié par colonne chromatographique sur gel de silice avec un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle (80 : 20). Le produit est isolé avec 63% de rendement. La réaction peut être conduite dans les mêmes conditions à partir des dérivés bromés 6 eebz pour conduire aux mêmes composés 8b1/8b2 Caractérisation du composé 8b1/8b2 C38H41FO7 M= 628 g.mol-1 Rf = 0.43, éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (8 : 2). RMN 19F (CDC13, 282MHz) -203.1 (1F, dd, 2JF-H7 48.7, 3JF_H1 23.6) 8b~. 15 -208.4 (1F, dd, 2JF-H7 48.0, 3JF-H1 31.1) 8b1. RMN 1H (CDC13, 300MHz) 1. 03 (t, 3H, 3JH10-H9 7.2, CH3), 1.15 (t, 3H, 3JH10419 6.7, CH), 3.50-3.72 (m, 7H, H2, H3, H4, H5, 2H6 ), 3.88 (qapp, 2H, 3JH9-H10 6.7, Cam, 4.15 (dd, 2H, 3JH94H10 7.2, 3.2, Cr), 4.45-4.64 (m, 4H), 4.72-4.88 (m, 5H), 5.08 (d, 1H, 2JH7-F 48.0, CFH 5.08 (d, 20 1H, 2JH7_F 48.7, CFH), 7.10-7.28 (m, 20H, Ar). RMN 13C (CDC13, 75MHz) 14.4 (CH3), 14.6 (CIO), 61.6 (CH3), 61.8 (CH2), 68.9 (C6), 73.8, 74.0, 75.0, 75.6, 75.7, 76.1, 76.8 (d, JC_F 7.0), 77.5 (d, JC_F 4.0), 78.6, 78.8, 79.4, 79.6, 79.9, 80.5, 87.0 (d, 1JC7_F 191.8, CF), 87.5 (d, 2Jc1_F 22.1, Cl), 88.6 (d, 1Jc74, 190.8, CF), 127.6, 25 24.6, CO2Et), 167.7 (d, 2JC8_F 24.6, CO2Et). 127.6, 127.7, 127.8, 127.8, 127.9, 127.9, 128.0, 128.0, 128.1, 128.2, 128.2, 128.3, 128.4, 128.5, 128.6, 128.6, 128.7, 137.9, 138.0, 138.2, 138.2, 138.3, 167.0 (d, 2JC8-F -36 - Synthèse du composé 9b1/9b~ (Figure 8) Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant l'ester 8b /i gb2_ (140 mg ; 0.223 mmol ; 1 éq.) en solution dans l'éthanol (12 mL), une solution aqueuse de lithine (2M ; 2 éq.) est ajoutée et le mélange est agité pendant la nuit à température ambiante. Le milieu est concentré et dissout dans le DCM (15 mL), il est ensuite acidifié avec une solution d'HCl 2M (20 mL). Le mélange est extrait avec du DCM (3 x 20 mL), et les phases organiques sont combinées, lavées avec une solution saturée de NaCl (30 mL) et concentrées directement. L'acide 9b1/9b2_est isolé ainsi comme une huile incolore avec un rendement brut de 99%. Caractérisation du composé 9b1/9b2 C36H37FO7 M= 600 g.mor' RMN 19F (CDC13, 282MHz) -202.1 (1F, dd, 2JF_H7 45.1, 3JF_H1 19.3) . -207.2 (1F, dd, 2JF_H7 46.1, 3JF_H1 30.0) 9b1. RMN 1H (CDCI3, 300MHz) 3.46-3.72 (m, 7H, H1, H2, H3, H4, H5, 2H6), 4.43-4.50 (m, 2H), 4.54-4.87 (m, 6H), 5.02 (d, 2JH7_F 47.8, CHI), 5.06 (d, 2JH7_F 48.5, CFH ), 7.09-7.31 (20Hj). RMN13C (CDC13, 75MHz) 68.6, 68.8, 73.3, 73.6, 74.8, 75.3, 75.4, 75.8, 76.4, 76.5, 77.5, 77.5, 78.2, 78.7, 79.0, 79.5, 79.7, 86.3 (d, 'JC74 191.0, CF), 86.6 (d, 2JCI_F 18.8, Cl), 87.7 (d, 'JC7_F 191.9, C7), 127.5, 127.6, 127.8, 127.8, 127.9, 128.0, 128.1, 128.1, 128.2, 128.2, 128.4, 128.5, 128.6, 128.6, 128.7, 137.8, 137.9, 138.3, 138.4, 171.5 (d, 2JC8_F 24.6, CO2Et). - 37 -Synthèse des composés lObi (Figure 9) Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant l'ester (290mg ; 0,45 mmol ; 1 éq.) en solution dans le toluène anhydre (5 mL) à -78 C, une solution de DIBAL-H 1M dans le toluène est ajouté (1,35 mL ; 1,35 mmol ; 3 éq.). Le milieu est laissé sous agitation à - 78 C pendant 2h30mn , puis une solution de DIBAL-H est à nouveau ajoutée (450 L ; 0,45 mmol ; 1 éq.). Le milieu est encore agité pendant 30 mn à -78 C puis l'éthanol est additionné (2mL). La solution est remontée à -20 C pendant 10mn, et une solution de sels de Rochelles à 20% (40mL) est ajoutée. Le mélange est laissé sous forte agitation pendant plusieurs heures. L'acétate d'éthyle est ajouté (20mL),puis après décantation, la phase aqueuse est extraite deux fois à l'acétate d'éthyle (2*15rnL).Puis les phases organiques sont rassemblées et lavées deux fois avec une solution aqueuse saturée de NaCl (2* 15mL), séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées. Caractérisation de 10b2 C36H37FO7 M= 600,67 g.mol-1 RMN 19F (CDC13, 282,5 MHz) -211,4 (dd, JF_H=48Hz et 8Hz) RMN 1H (CDC13, 300MHz) 20 3,57-3,62 (m, 4H, H6, H2, H4) ; 3,96 (m, 1H, Hf) ; 3,97 (t , 9,1 Hz, 1H, H3); 4,44 (d, 12,3Hz, 1H, OCH Ph) ; 4,48 (d, 12,3Hz, 1H, OCHZPh) ; 4,50 (d, 11,8Hz, 1H, OCH2Ph) ; 4,53 (d, 10,8Hz, 1H, OCHzPh) ; 4,6 (d, 49Hz, 1H, CHF) ; 4,72 (d, 10,8Hz, 1H, OCH2Ph) ; 4,77 (d, 11,2Hz, 1H, OCHZPh) ; 4,85 (d, 11,1Hz, 1H, OCHZPh) ; 7,07-7,25 (m, 20H, Har) ; 9,45 (d, 7,4Hz, 1H, CHO). 25 RMN 13C (CDC13, 75,5MHz)15 - 38 - 68,8 (C6) ; 72,6 (C5) ; 73,8 (OCH2Ph) ; 75,4(OCH2Ph) ; 75,5 (OCH2Ph) ; 76,0 (OCH2Ph) ; 77,9 (C2) ; 78,4 (C4) ; 83,5 (C3) ; 94,1 (d, 192 Hz, CHF) ; 98,2 (d , 20 Hz, Cl) ; 128,0 -128,9 (Car.) ; 137,6 ;138,3 ; 138,4 ; 138,6 (Car. quat.) ; 196,2 (d, 30Hz, CHO). Synthèse des composés 10a1(Figure 11) Dans un ballon sous atmosphère inerte à -78 C, contenant du DMSO (121.1L ; 0,16mmol ; 5éq.) dans le dichlorométhane (1mL), une solution de chlorure d'oxalyle (7 L, 0,073mmol ; 2,2éq.) dans le dichlorométhane (lmL) est ajoutée. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 mn à -78 C, puis l'alcool liai (20mg ; 0,033 mmol ; 1 éq.) est additionné. On laisse la température remonter à -40 C en 1 heure, puis la triéthylamine (241.tL ; 0,17mmol, 5 éq.) est introduite. La température est laissée remonter à l'ambiante en deux heures, et une solution saturé de NaCl est ajoutée. Le milieu est extrait trois fois au dichlorométhane, puis les phases organiques sont rassemblées et lavées avec une solution aqueuse, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées. Le produit est ensuite purifié par colonne chromatographique sur gel de silice avec un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle (80 : 20). Le produit est isolé avec 31% de rendement sous la forme d'une huile incolore. Caractérisation de 10a1 C36H37FO7 M= 600,67 g.mol-' Rf = 0.45, éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (6 : 4). RMN 19F (CDC13, 282,5 MHz) -205,4 (dd, JF_H=47,3Hz et 7,5Hz) 25 RMN 1H (CDC13, 300MHz)20 - 39 -3,51 (dd, 11,4Hz et 1,7Hz, 1H, 1116) ; 3,63-3,77 (m, 3H, 1116, 112, H4) ; 3,88-3,97 (m, 2H, H5, H3); 4,39-4,9 (m, 8H, 4OCH Ph) ; 4,62 (d, 47,7Hz, 1H, CHF) ; 7,07-7,25 (m, 20H, Har) ; 9,74 (d, 7Hz, 1H, CHO). RMN 13C (CDC13, 75,5MHz) 68,8 (C6) ; 73,0 (C5) ; 73,7 (OCH2Ph) ; 75,5 (OCH2Ph) ; 76,0 (OCH2Ph) ; 76,1 (OCH2Ph) ; 78,2 (C2) ; 78,4 (C4) ; 83,2 (C3) ; 91,1 (d, 175 Hz, CHF) ; 128,0 -129,0 (Car.) ; 137,8 ;138,3 ; 138,4 ; 138,7 (Car. quat.) ; 200 (d, 30Hz, CHO). Masse (ESI+) : 601 (M+H+) ; 618,27(M :hydrate H2O) ; 636,27 (M :hydrate 2H2O) . Synthèse des composés 10a2 Fi ure 14 ) Dans un ballon sous atmosphère inerte à -78 C, contenant le produit 13a2 ( 0,165mmol ; 1 éq.) dans le tétrahydrofurane anhydre (3mL), une solution de DIBAL-H 1M dans le toluène (0,25mL, 0,25mmol, 1,5éq.) est additionnée lentement. Le milieu est laissé sous agitation à -78 C pendant 4 heures. Puis une solution saturée de NH4C1 est ajoutée et le milieu est ramené à température ambiante. Après ajout d'une solution d(HC1 1M, le milieu est extrait trois fois au dichlorométhane, puis les phases organiques sont rassemblées et lavées avec une solution saturée de NaHCO3, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées. Le produit est ensuite purifié par colonne chromatographique sur gel de silice avec un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle (80 : 20). Le produit est isolé avec 30% de rendement sous la forme d'une huile incolore. Caractérisation de 10a2 C36H37FO7 M= 600,67 g.moF1 Rf = 0.6, éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (7 : 3). RMN 19F (CDC13, 282,5 MHz) -40- -211,1 (dd, JF_H=47,2Hz et 7,5Hz) RMN 1H (CDCl3, 300MHz) 3,55-3,46 (m, 2H, H6) ; 3,8 (s,1 H, OH) ; 3,90 (dd, 9,7Hz et 2,7Hz, 1H, H3) ; 3,92 (s, 1H, 1-14) ; 4,06 (t, 9,6Hz, 1H, H5,); 4,12 (d, 9,6Hz, 1H, H2,) ; 4,34 (d, 11,9Hz, 1H, OCH2Ph) ; 4,39 (d, 11,9Hz, 1H, OCH2Ph) ; 4,51 (d, 11,8Hz, 1H, OCH Ph) ; 4,52 (d, 10,6Hz, 1H, OCHPh) ; 4,57 (d, 11,6Hz, 1H, OCH2Ph) ; 4,59 (d, 47,6Hz, 1H, CHF) ; 4,67 (d, 11,5Hz, 1H, OCH2Ph) ; 4,85 (d, 11,8Hz, 1H, OCH Ph) ; 4,88 (d, 10,6Hz, 1H, OCH Ph) ; 7,30 (m, 20H, Har) ; 9,41 (d, 8,3Hz, 1H, CHO). RMN 13C (CDCl3, 75,5MHz) 68,8 (C6) ; 71,4 (C5) ; 72,7 (OCH2Ph) ; 73,9 (OCHzPh) ; 74,0 (C4) ; 74,5 (C2) ; 74,7 (OCH2Ph) ; 75,4 (OCHzPh) ; 81,1 (C3) ; 94,4 (d, 190,8Hz, CHF) ; 98,6 (d, 20Hz, Cl) ; 127,9 ; 128,0 ; 128,1; 128,2; 128,3; 128,4; 128,7; 128,8; 128,9; 129,0 (Car.) ; 137,8 ;138,1 ; 138,3 ; 139,0 (car. quat.) ; 195,5 (d, 28Hz, CHO). Masse (ESI+) : 655,33 (M :hydrate OMe+Na). Synthèse du composé lla1 (Figure 10) Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant l'ester 2a1 (52mg ; 0,08 mmol ; 1 éq.) en solution dans l'éthanol (5 mL) le NaBH4 (10mg, 0,241mmol, 3 éq.) est ajouté et le milieu est laissé sous agitation pendant 12 heures. Le mélange est concentré puis repris dans un mélange dichlorométhane, eau ,puis après décantation, la phase aqueuse est extraite trois fois au dichlorométhane. Puis les phases organiques sont rassemblées et lavées avec une solution aqueuse saturée de NaCl (15mL), séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées. Le brut est ensuite purifié par colonne chromatographique sur gel de silice avec un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle (50 : 50). Le produit est isolé avec 38% de rendement sous la forme d'une huile incolore. - 41 Caractérisation de lla1 C36H39FO7 Rf : 0,53 (cyclohexane/ acétate d'éthyle 5/5), 5 RMN 19F, (CDC13, 282,5 MHz) -199,2 (dt, JF_H=46,lHz et 19,3Hz) RMN 1H (CDC13, 300MHz) 2,11 (s, , 1H, OH) ; 3,58-3,65 (m, 3H,H2 et 2H6); 3,81-4,00 (m, 5H, CL I2, 114, H5, H3); 4,44 (td, 3,7Hz et 46,5Hz, 1H, CHF) ; 4,48 -4,81 (m, 8H, 4 OCLI2Ph) ; 7,26 (m, 10 M= 602,69 g.mol-' 20H, Har.). RMN 13C (CDCI3, 75,5MHz) 60,4 (d, 24,6Hz, CH2) ; 68,8 (C6) ; 72,1 (C5) ; 73,6 (OCH2Ph) ; 75,2 (OCH2Ph) ; 75,9 (2C) (OCH2Ph) ; 78,1 (C2 ) ; 78,6 (C4) ; 83,3 (C3) ; 90,1 (d, 183Hz, CHF) ; 97,9 (d , 22Hz, Cl) ; 127,8 ; 127,9 (2C) ; 128,0 ; 128,1 ; 128,3 ; 128,6 (2C) (Car.) ; 137,8 ;138,0 (2C) ; 138,4 (Çar. quat.). Masse (ESI+) : 625,33 (M+Na). Synthèse du composé llb2 (Figure 10) Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant l'ester 2122 (52mg ; 0,08 mmol ; 1 éq.) 20 en solution dans l'éthanol (5 mL) le NaBH4 (10mg, 0,241mmol, 3 éq.) est ajouté et le milieu est laissé sous agitation pendant 12 heures. Le mélange est concentré puis repris dans un mélange dichlorométhane, eau ,puis après décantation, la phase aqueuse est extraite trois fois au dichlorométhane. Puis les phases organiques sont rassemblées et lavées avec une solution aqueuse saturée de NaCl (15mL), séchées sur sulfate de 25 magnésium, filtrées puis évaporées. Le brut est ensuite purifié par colonne chromatographique sur gel de silice avec un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle (50 : 50). Le produit est isolé avec 42% de rendement sous la forme d'une huile incolore. 15 -42 - Caractérisation de 111) 2 C36H39FO7 M= 602,69 g.mor' Rf : 0,53 (cyclohexane/ acétate d'éthyle 5/5), RMN 19F (CDC13, 282,5 MHz) -209,7 (dddd, JF_H=47,3Hz, 27Hz, 22,6Hz et 4,3Hz) RMN 1H (CDC13, 300MHz) 2,26 (dd, 5,1 Hz et 7Hz, 1H, OH) ; 3,44 (dd, 0,9Hz et 9,1Hz, 1 H,H2) ; 3,50-3,67 (m, 5H, 2H6, CH2, H~ ; 3,89-3,94 (ddd, 2,2Hz, 3,2Hz et 10Hz, 1H, Hf) ; 4,00 (t , 9,1Hz, 1H, H3); 4,36 (td, 3,7Hz et 46,5Hz, 1H, CHF) ; 4, 38 (d, 12Hz, 1H, OCH2Ph) ; 4,47 (d, 12Hz, 1H, OCH2Ph) ; 4,48 (d, 10,9Hz, 1H, OCH2Ph) ; 4,63 (d, 11,2Hz, 1H, OCH2Ph) ; 4,74 (d, 11Hz, 1H, OCH2Ph) ; 4, 82 (d, 10,1Hz, 1H, OCH2Ph) ; 4,86 (d, 11,2Hz, 1H, OCH2Ph) ; 7,09-7,12 (m, 20H, Har) ; 9,45 (d, 7,4Hz, 1H, CHO). RMN 13C (CDC13, 75,5MHz) 61,2 (d, 22Hz, CH2) ; 68,5 (C6) ; 71,8 (C5) ; 73,8 (OCH2Ph) ; 75,4 (OCH2Ph) ; 76,1 (OCH2Ph) ; 77,6 (OCH2Ph) ; 78,1 (C2 ou C4) ; 79,2 (C2 ou C4) ; 83,5 (C3) ; 93,2 (d, 179Hz, CHF) ; 97,6 (d , 20Hz, Cl) ; 128,1 ; 128,2 (2C) ; 128,3 ; 128,7 ; 128,8 ; 128,9 ; 129,0 ; 129,3 (Car.) ; 137,7 ;138,3 ; 138,4 ; 138,7 (Car. quat.). Synthèse du copmosé 12a1Figure 12 Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant l'alcool liai (34mg ; 0,056 mmol ; 1 éq.) en solution dans le dichlorométhane anhydre (1 mL) à 0 C, la triéthylamine (10 L ; :25 0,075mmol ; 1,3éq.) et puis lentement le MsCI (71.tL, 0,075mmol, 1,3 éq.) sont ajoutés. Le milieu est laissé sous agitation à 0 C pendant 30mn, puis à température ambiante pendant 3 heures. Le mélange est hydrolysé, puis extrait trois fois au dichlorométhane. Puis les - 43 - phases organiques sont rassemblées et lavées avec une solution aqueuse saturée de NaCl, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées. Le brut est ensuite purifié par colonne chromatographique sur gel de silice avec un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle (70 : 30). Le produit est isolé avec 50% de rendement sous la forme d'une huile blanche. Caractérisation de 12a1 C37H41 FO9S M= 680,8 g.moYl Rf : 0,83 (cyclohexane/ acétate d'éthyle 5/5), RMN 19F (CDC13, 282,5 MHz) -186,3 (ddd, JF_H=51,5Hz, 35,4Hz et 18,2Hz) RMN 1H (CDC13, 300MHz) 2,95 (s, 3H, CH3) ; 3,45 (dd, 5,6Hz et 9,1Hz, 1H, 1116) ; 3,55 (dd, 7,6Hz et 9,1Hz, 1H, 1H6) ; 3,98 (ls, 2H, H3, H4 ; 4,08 (t, 6,8Hz, 1H, Hf) ; 4,37 (1s, 3H, H2 et OCH Ph); 4,54 (d, 11,5Hz, 1H, OCH Ph) ; 4,67 (s, 2H, OCHzPh) ; 4,68 (d, 1H, OCH Ph) ; 4,73(dd, 30Hz et 12,3Hz, 2H, CH2) ; 4,9 (d, 11,4Hz, OCH2Ph); 4,93 (d, 11,3Hz, lH, OCI Ph); 4,97 (dd, 8,3Hz et 48Hz, 1H, CHF) ; 7,24 (m, 20H, Har). RMN 13C (CDC13, 75,5MHz) 37,8 (CH3); 67,7 (C6) ; 68,3 (d, 21,7Hz, CH2) ; 73,1 (OCH2Ph) ; 73,6 (C4) ; 73,7 (OCH2Ph) ; 74,9 (d, 3,5Hz, C2); 75,0 (OCH2Ph) ; 75,1 (Cf) ; 75,7 (OCH2Ph) ; 80,3 (C) ; 90,5 (d, 189,6Hz, CHF) ; 106,0 (d , 21,1Hz, Cl) ; 127,7 ; 127,8 ; 128,0; 128,1 (2C) ; 128,5 ; 128,6 ; 128,7 (2C) (Çar.) ; 137,7 ;137,9 ; 138,1 ; 138,5 (Çar. quat.). Masse (ESI+) : 680 (M+H+) ; 716 (M :hydrate 2H2O) . - 44 Synthèse des composés 13a2 (Figure 13) Dans un ballon sous atmosphère inerte à -0 C, contenant Me2AlCl 1M dans le cyclohexane (1,5mL ; 1,44mmol, 3 éq.) dans le dichlorométhane (15mL), l'amine de Weinreb (141mg ; 1,44mmol ; 3 éq.),puis le mélange est agité pendant lheure. L'ester 2ag (311mg ; 0,481mmol ; léq.) dans le dichlorométhane anhydre (5mL) est additionné à 0 C, puis la température de la solution est laissée remontée à température ambiante et sous agitation pendant 12 heures. La réaction est hydrolysée avec une solution d'HC1 1M, filtrée sur célite, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée. Le produit est ensuite purifié par colonne chromatographique sur gel de silice avec un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle (50 : 50). Le produit est isolé avec 75% de rendement sous la forme d'une huile jaune. Caractérisation de 1312 C38H42FO8 M= 659,76 g.morl Rf= 0.62, éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (5 : 5). RMN 19F (CDC13, 282,5 MHz) -196,8 (d, JF_H=48,3Hz) RMN 1H (CDC13, 300MHz) 3,1 (s, 3H, CH3) ; 3,44-3,57 (m, 2H, H6.) ; 3,59 (s, 3H, OCH3) ; 3,93 (s, 1H, Hl) ; 4,00-4,04 (m, 2H, H2, H3) ; 4,15 (t, 9,6Hz, 1H, H5,); 4,37 (m, 2H, OCH2Ph) ; 4,53 (d, 11,5Hz, 1H, OCH2Ph) ; 4,64-4,78 (m, 3H, OCH2Ph) ; 4,84-4,94 (m, 2H, OCH2Ph) ; 5, 14 (d, 48,2Hz, 1H, CHF) ; 7,21-7,29 (ni, 20H, Har). RMN 13C (CDC13, 75,5MHz) 32,3 (CH3) ; 62,3 (OCH3); 68, (C6) ; 70,5 (C5) ; 73,4 (OCH2Ph) ; 73,7 (OCH2Ph) ; 75,0 (OCH2Ph) ; 75,2 (C4) ; 75,6 (OCH2Ph) ; 80,7 (C2 et C3) ; 127,9 ; 128,0 ; 128,2 5 - 45 - (2C); 128,6 (2C); 128,8; 128,9; 129,1 (Çar.) ; 138,4 ;138,7 ; 138,9 ; 139,4 (Çar. quat.) . Masse (ESI+) : 660 (M+H) ; 677 (M+H2O) Synthèse des composés 14a1/14a2 (Figure 15 ) Sur une suspension de l'acide 2a1/212 (253 mg ; 0.42 mmol ; 1.0 éq.), de l'alanine (0.42 mmol ; 1.0 éq.), d'HOBT (65 mg ; 0.47 mmol ; 1.1 éq.), et de NMM (143 mg ; 10 1.41 mmol ; 3.3 éq.) dans le DMF (15 mL) sous atmosphère d'argon, l'EDCI (90 mg ; 0.47 mmol ; 1.1 éq.) est additionné après 15 minutes. La réaction est agitée à température ambiante pendant 24 heures et concentrée. Une solution d'acide chlorhydrique 1N (10 mL) est ajoutée ainsi que du dichlorométhane, et la phase aqueuse est extraite avec du DCM (3 x 20 mL). Les phases organiques sont lavées 15 avec une solution saturée de NaCl (20 mL), séchées sur Mg504 et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice avec un mélange cyclohexane / AcOEt (70 : 30) comme éluant pour permettre la séparation des 2 diastéréoisomères 14a1 et 14x2 sous forme de 2 solides blancs avec un rendement global de 60%. 20 Caractérisation de 14a1/, 14x2 25 C46H48FNO9 M= 777,87g.mo1-1 Composé 14a1 30 Rf = , éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle O. - 46 - RMN 19F, (CDC13, 282,5 MHz) - 200 (d, JF_H=47,3Hz) RMN 1H (CDC13, 300MHz) 1,25 (d, 7,2Hz, 3H, CH3) ; 3,43 (dd, 5,6Hz et 9,4Hz, 1H, 1H6) ; 3,59 (dd, 7,6Hz et 9,4Hz, 1H, 1E16) ; 4,01 (s, 1H, H4) ; 4,11 (dd, 2,6Hz et 10Hz, 1H, H3) ; 4,19 (t, 6,3Hz, 1H, H5,); 4,24 (d, 10Hz, 1H, H2) ; 4,37 (d, 11,7Hz, 1H, OCH2Ph) ; 4,43 (d, 11,7Hz, 1H, OCHzPh) ; 4,62 (m, 1H, CHI ; 4,66 (d, 11,7Hz, 1H, OCH2Ph) ; 4,71 (d, 11,3Hz, 1H, OCH2Ph) ; 4,76 (s, 2H, OCH Ph) ; 4,56 (d, 11,7Hz, 1H, OCH2Ph) ; 4,99 (d, 47,7Hz, 1H, CHF) ; 5,00 (d, 11,3Hz, 1H, OCH Ph) ; 5,19 (s, 2H, CO2CH Ph) ; 5,55 (s, 1H, OH) ; 7,07 (dd, 3,5Hz et 7,6Hz, 1H, NH) ; 7,21-7,29 (m, 25H, Har). RMN 13C (CDC13, 75,5MHz) 18,3 (ÇH3) ; 48,1 (CH); 67,5 (CO2CH2Ph) 68,8 (C6) ; 70,6 (Cf) ; 72,9 (OCH2Ph) ; 73,5 (OCH2Ph) ; 74,4 et 74,5 (C2 et C4) ; 74,6 (OÇH2Ph) ; 75,6 (OCH2Ph) ; 80,4 (Ci) ; 86, 6 (d, 201,8Hz, CFH); 98,1 (d, 20,7Hz, Cl); 127,6 ; 127,9 ; 128,3 ; 128,4; 128,5; 128,6 ; 128,8 (Çar.) ; 135,2 ; 138,0 ;138,1 ; 138,5 ; 138,9 (Car. quat.) ; 168,9 (d, 19,6Hz, COCFH) ; 171,8 (ÇO). Masse (ESI+) : 760,27 (M+H) ; 795,2 (M+H2O) Composé 14a2 Rf = , éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle Q. RMN 19F (CDC13, 282,5 MHz) - 201,9 (d, JF_H=47,3Hz) RMN 1H (CDCI3, 300M:Hz) 1,23 (d, 7,0Hz, 3H, CH3) ; 3,49 (dd, 5,8Hz et 9,1Hz, 1 H, 1H6) ; 3,56 (dd, 7,5Hz et 9,1Hz, 1H, 1116) ; 3,94 (s, 1H, H4) ; 4,0 (dd, 2,7Hz et 9,7Hz, 1H, H3) ; 4,12-4,23 (m, 30 2H, H5 et H2) ; 4,35 (d, 11,8Hz, 1H, OCH2Ph) ; 4,42 (d, 11,8Hz, 1H, OCH2Ph) ; 4,49-5,10 (m, 10H, CH ; 4OCH2Ph; CHF) ; 7,09-7,24 (m, 25H, Har). 35 -47-Synthèse des composés 15a, (Figure 16 ) Dans un ballon, le composé 14a1 (0.100 mmol) est dissout dans le tétrahydrofurane (10 mL) avec de l'eau (5mL) et le palladium sur charbon et placé sous une atmosphère d'hydrogène. Le mélange est agité pendant 2 jours à température ambiante. Le mélange réactionnel est filtré, et concentré. Le brut est repris avec du dichlorométhane (20 mL) qui est éliminé, puis avec de l'eau (10 mL) qui est filtrée. La phase aqueuse est ensuite concentrée pour ainsi laisser le produit désiré en tant qu'un solide jaune pâle avec un rendement de 98%. Caractérisation de 15a1 OH C11H18FN09 M= 327,26g.mo1-1 RMN 1H (D20, 300MHz) 1,4 (d, 7,2Hz, 3H, CH3) ; 3,6-3,0 (m, H6, He, HD ; 3,95 (s, H~ ; 4 (m, H2 et H3) ; 4,05 (t, 1H, H5) ; 4,1-4,3 (m , Hb, He et Hd); 4,5 (m, 1H, CH); 5,1 (2d, 47Hz, CHF) 20 RMN 13C (D3O, 75,5MHz) 15,0 (ÇH3) ; 47,4 (CH); 59,8 (C6) ; 65,9 (C4) ; 68,1 et 68,9 (C2 et C3) ; 70,9 (C5) ; 86,6 (d, 198Hz, CFH); 96,4 (d, 20,7Hz, Cl); 170 (d, 19,6Hz, COCFH) ; 171,8 (CO). Masse (ESI+) : 345,03 (M+Na) - 48 - Synthèse des composés 16a1 (Figure 17 ) Sur une suspension de l'acide 5a1 (253 mg ; 0.42 mmol ; 1.0 éq.), du peptide (0.42 mmol ; 1.0 éq.), d'HOBT (65 mg ; 0.47 mmol ; 1.1 éq.), et de NMM (143 mg ; 1.41 mmol ; 3.3 éq.) dans le DMF (15 mL) sous atmosphère d'argon, l'EDCI (90 mg ; 0.47 mmol ; 1.1 éq.) est additionné après 15 minutes. La réaction est agitée à température ambiante pendant 24 heures et concentrée. Une solution d'acide chlorhydrique 1N (10 mL) est ajoutée ainsi que du dichlorométhane, et la phase aqueuse est extraite avec du DCM (3 x 20 mL). Les phases organiques sont lavées avec une solution saturée de NaCl (20 mL), séchées sur MgSO4 et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice avec un mélange cyclohexane / AcOEt (30 : 70) comme éluant pour isoler le composé 16ai sous forme de solide blanc avec un rendement global de 56%. Caractérisation de 16a1 C63H70FN4O13 M= 1110,25g.mor1 Rf = , éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle Q. RMN 19F (CDC13, 282,5 MHz) - 199,4 (d, JF_H=48,4Hz) RMN 1H (CDC13, 300MHz) 1,22 et 1,30 (2d, 7,Hz, 6H, 2CH3) ; 1,22-1,51 (m, 6H, 3CH lys) ; 3,01-3,07 (m, 1H, 1 CHZNH) ; 3,23-3,30 (m, 1H, 1 CHZNH) 3,37 (dd, 5,8Hz et 9,4Hz, 1H, 11-16) ; 3,47 (dd, 9,2Hz, 1H, 1H6) ; 4,01 (s, 1H, H4) ; 4,1 (dd, 1,8Hz et 10Hz, 1H, H3) ; 4,15-4,24 (m, 3H, H5,CHLys, H2) ; 4,45-4,73 (m, 6H, 2CHAla, OCHZPh) ; 4,77 (s, 2H, OCHZPh) ; 4,93-5,21 (m, 6H, OCH Ph) ; 5,01 (d, 47,2Hz, 1H, CHF) ; 5,51 (d, -49- 6,9Hz, 1H, NH) ; 5,65 (s, 1H, OH) ; 6,49 (d, 7,4Hz, 1H, NH) ; 6,62 (d, 7,3Hz, 1H, NH) ; 6,73 (s, 1H, NH) ; 7,18-7,23 (m, 25H, Har). RMN 13C (CDC13, 75,5MHz) 18,1 et 18,3 (2CH3) ; 22,3 (CH2) ; 28,7 (ÇH2) ; 32,0 (CH2) ; 38,5 (NCH2) ; 48,3 et 48,9 (2CHA1a); 54,8 (CHLys); 67,1 (OCH2Ph) ; 67,2 (OCH2Ph) ; 68,5 (C6) ; 70,4 (Cf) ; 72,8 (OCH2Ph) ; 73,4 (OCH2Ph) ; 74,6 (C4 et C2) ; 74,7 (OCH2Ph) ; 75,5 (OCH2Ph) ; 80,3 (C3) ; 86,8 (d, 200,7Hz, CFH); 98,1 (d, 20,7Hz, Cl); 127,0 ; 127,6 ; 128,0 ;128,2 ; 128,3 (2C); 128,4 (2C); 128,5; 128,6 ; 128,7 (Car.) ; 136,3 ; 138,0 ;138,2 ; 138,3 ; 138,5 ; 138,7 ; 138,8 ; 138,9 (Car. quat.) ; 156,0 (CO) ; 169,4 (d, 19Hz, COCFH) ; 171,7 et 172,6 (2CO). Masse (ESI+) : 1128,33 (M+H20) Synthèse des composés 17a1 (Figure 18) Dans un ballon, le composé 16a1 (0.028 mmol) est dissout dans le tétrahydrofurane (5 mL) avec la solution d'acide chlorhydrique 1N (1.2 éq.) et le palladium sur charbon et placé sous une atmosphère d'hydrogène. Le mélange est agité pendant 2 jours à température ambiante. Le mélange réactionnel est filtré, et concentré. Le brut est repris avec du dichlorométhane (20 mL) qui est éliminé, puis avec de l'eau (10 mL) qui est filtrée. La phase aqueuse est ensuite concentrée pour ainsi laisser le produit désiré en tant qu'un solide blanc avec un rendement quantitatif Caractérisation de 17a, :25 C20H35C1FN4011 M= 561,96g.mol"1 RMN 19F (CDC13, 282,5 MHz) - 199,4 (d, JF_H=48,4Hz) RMN 1H (CDC13, 300MHz) 1,22 et 1,30 (2d, 7,Hz, 614, 2CH3) ; 1,22-1,51 (m, 6H, 3CH2lys) ; 3,01-3,07 (m, 1H, 30 1CH2NH) ; 3,23-3,30 (m, 1H, 1CH2NH) 3,37 (dd, 5,8Hz et 9,4Hz, 1H, 1E16) ; 3,47 6 OH O O HO v O\~C N 1 N H OH 2 H HO'4 Ya "OH O = O NH3`CI- OH 17a1 - 50 - (dd, 9,2Hz, 1H, 1116) ; 4,01 (s, 1H, H4) ; 4,1 (dd, 1,8Hz et 10Hz, 1H, H3) ; 4,15-4,24 (m, 3H, H5,CHLys, H2) ; 4,45-4,73 (m, 6H, 2CHAla, OCH2Ph) ; 4,77 (s, 2H, OCH2Ph) ; 4,93-5,21 (m, 6H, OCH2Ph) ; 5,01 (d, 47,2Hz, 1H, CHF) ; 5,51 (d, 6,9Hz, 1H, NH) ; 5,65 (s, 1H, OH) ; 6,49 (d, 7,4Hz, 1H, NH) ; 6,62 (d, 7,3Hz, 1H, NH) ; 6,73 (s, 1H, NH) ; 7,18-7,23 (m, 25H, Har). RMN 13C (CDC13, 75,5MHz) 18,1 et 18,3 (2CH3) ; 22,3 (CH2) ; 28,7 (CH2) ; 32,0 (CH2) ; 38,5 (NCH2) ; 48,3 et 48,9 (2CHAla); 54,8 (ÇHLys); 67,1 (OCH2Ph) ; 67,2 (OCH2Ph) ; 68,5 (C6) ; 70,4 (C5) ; 72,8 (OCH2Ph) ; 73,4 (OCH2Ph) ; 74,6 (C4 et C2) ; 74,7 (OCH2Ph) ; 75,5 (OCH2Ph) ; 80,3 (C3) ; 86,8 (d, 200,7Hz, CFH); 98,1 (d, 20,7Hz, Cl); 127,0 ; 127,6 ; 128,0 ;128,2 ; 128,3 (2C); 128,4 (2C); 128,5; 128,6 ; 128,7 (Car.) ; 136,3 ; 138,0 ;138,2 ; 138,3 ; 138,5 ; 138,7 ; 138,8 ; 138,9 (Car. quat.) ; 156,0 (CO) ; 169,4 (d, 19Hz, COCFH) ; 171,7 et 172,6 (2CO). Masse (ESI+) : 1128,33 (M+H2O) Synthèse des composés 18b1 (Figure 19 ) Sur une suspension de l'acide 5b1 (500 mg ; 0.811 mmol ; 1.05 éq.), le 4-aminophénol (84mg ; 0.773 mmol ; 1.0 éq.), d'HOBT (110 mg ; 0.811 mmol ; 1.05 éq.), et de NMM (800, mg ; 0,811 mmol ; 1,05 éq.) dans le DMF (20 mL) sous atmosphère d'argon, l'EDCI (156 mg ; 0.811 mmol ; 1,05 éq.) est additionné après 15 minutes. La réaction est agitée à température ambiante pendant 24 heures et concentrée. Une solution d'acide chlorhydrique 1N (10 mL) est ajoutée ainsi que du dichlorométhane, et la phase aqueuse est extraite avec du DCM (3 x 20 mL). Les phases organiques sont lavées avec une solution saturée de NaCl (20 mL), séchées sur MgSO4 et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice avec un mélange cyclohexane / AcOEt (60 : 40) comme éluant pour isoler le composé 18b1 sous forme de solide blanc avec un rendement global de 44%. -51 - Caractérisation de 18b1 C42H41FNO8 M= 706,78g.mol"1 Rf = 0,27 éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (7/3). RMN 19F (CDC13, 282,5 MHz) - 197,6 (d, JF_H=47Hz) RMN 1H (CDC13, 300MHz) 3,53 (dd, 11,3Hz, 1H, 1H6) ; 3,55-3,71 (m, 3H, 1H6 , H4, H2); 3, 98 (m, 1H, H5) ; 4,1 (t, 9,4Hz, 1H, H3) ; 4,36 (d, 12,2Hz, 1H, OCH,Ph) ; 4, 42 (d, 12,4Hz, 1H, OCH2Ph) ; 4,53 (d, 10,9Hz, 1H, OCH Ph) ; 4,64 (d, 11,5Hz, 1H, OCH Ph) ; 4,79 (d, 10,9Hz, 1H, OCH2Ph) ; 4,86 (s, 2H, OCH2Ph) ; 4,92 (d, 11,4Hz, 11-1, OCH Ph) ; 4,95 (d, 48Hz, 1H, CHF) ; 5,46 (s, 1H, OH) ; 6,7 (d, 8,8Hz, 2H, Har.) ; 7,13-7,25 (m, 22H, Har) ; 7,86 (d, 5,5Hz, 1H, NH) ;. RMN 13C (CDC13, 75,5MHz) 68,8 (C6) ; 72,4 (C5) ; 73,7 (OCH2Ph) ; 75,4 (OCH2Ph) ; 75,8 (OCH2Ph) ; 76,2 (OCH2Ph) ; 78,3 (C2) ; 78,6 (C4) ; 83,3 (C) ; 87,1 (d, 202Hz, CFH); 98,0 (d, 20Hz, Cl); 116,2 (2Car.) ; 123, 1 (2Car.) ; 127,9-129,1 (Car.) ; 138,2 ; 138,5 (2C) ;138,8 (Car. quat.) ; 153,9 (Car.OH) ; 167,5 (d, 18Hz, COCFH) . Masse (ESI+) : 730,2 (M+23) Synthèse des composés 19b1/19b2 (Figure 20) Sur une suspension de l'acide 9b1/9b2 (253 mg ; 0.42 mmol ; 1.0 éq.), du peptide (240 mg ; 0.42 mmol ; 1.0 éq.), d'HOBT (65 mg ; 0.47 mmol ; 1.1 éq.), et de NMM (143 mg ; 1.41 mmol ; 3.3 éq.) dans le DMF (15 mL) sous atmosphère d'argon, l'EDCI (90 mg ; 0.47 mmol ; 1.1 éq.) est additionné après 15 minutes. La réaction est -52 - agitée à température ambiante pendant 4 jours et concentrée. Une solution d'acide chlorhydrique 1N (10 mL) est ajoutée ainsi que du dichlorométhane, et la phase aqueuse est extraite avec du DCM (3 x 20 mL). Les phases organiques sont lavées avec une solution saturée de NaCl (20 mL), séchées sur MgSO4 et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice avec un mélange cyclohexane / AcOEt (1 : 1) comme éluant pour permettre la séparation des 2 diastéréoisomères sous forme de 2 solides blancs avec un rendement global 64 %. C60H66FN3011 Caractérisation de 19b1 Rf = 0.52, éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (1 : 1). RMN 19F (CDCI3, 282MHz) -197.6 (dd, 1JF-H7' 46.1, 24-H1' 19.3) RMN 1H (CDCI3, 300MHz) 1.26-1.68 (9H, m, H3, H4, H5, CH3), 2.82-2.89 (1H, m, H2), 3.11-3.19 (1H, m, H2), 3.61 (1H, t, 3J 9.7), 3.71 (3H, sapp, 2H6'), 3.88-3.94 (2H, m), 4.10-4.15 (1H, m, H6), 4.49-4.63 (6H, m, H9), 4.78-5.24 (7H, m, H7'), 5.50 (1H, d, 3JH12-H6 7.9, H12), 6.38 (1H, d, 3JH1-H22.7, Hl), 6.74 (1H, d, 3JH8-H97.1, H8), 7.12-7.33 (30H, m, Hqr), RMN 13C (CDCI3 M , 75Hz) 18.1 (C11), 22.3 (C4), 27.9 (C3), 32.1 (CS), 38. 4 (C2), 48.3 (C9), 54.6 (C6), 67.0, 67.3, 69.1, 73.5, 74.6, 75.2, 75.6, 78.2, 77.4 (d, 3JC2'-F 7.4, C2'), 79.0 (d, 2JC1 ^_F 20.0, Cr, 79.4, 87.3, 90.8 (d, 1JC7'_F 191.3, C7'), 127.1, 127.3, 127.6, 127.7, 127.8, 127.8, 127.9, 128.0, 128.0, 128.1, 128.1, 128.2, 128.3, 128.5, 128.5, 128.6, 128.6, 128.7, 128.7, 135.4, 136.4, 138.1, 138.3, 138.4, 138.5, 156.3, 167.2 (d, 2JC8'-F 19.4, CS ), 174.2, 172.6, 171.4. M= 1024,21 g.moF1 - 53 - Caractérisation de 1913 2 Rf = 0.43, éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (1 : 1). RMN 19F (CDC13, 282MHz) -206.2 (dd, 1JF_H7' 47.2, 2JF-H1' 29.0) RMN 1H (CDC13, 300MHz) 1.68-1.26 (9H, m, CH3, 2H4, 2H5, 2H3), 3.28-3.11 (211, m, 2H2), 3.73-3.62 (3H, ni), 3.94-3.88 (2H, m), 4.65-4.46 (6H, m, H9), 5.24-4.72 (7H, m, H7'), 5.73 (1H, d, 3J 7.6), 6.69 (1H, d, 3J 6.9), 6.80 (1H, Sapp), 7.33-7.12 (30H, m, HAr), Synthèse du composés 20b1 (Figure 21) Dans un ballon, le composé 19b1 (30 mg ; 0.028 mmol) est dissout dans le tétrahydrofurane (5 mL) avec la solution d'acide chlorhydrique 1N (1.2 éq.) et le palladium sur charbon et placé sous une atmosphère d'hydrogène. Le mélange est agité pendant 2 jours à température ambiante. Le mélange réactionnel est filtré, et concentré. Le brut est repris avec du dichlorométhane (20 mL) qui est éliminé, puis avec de l'eau (10 mL) qui est filtrée. La phase aqueuse est ensuite concentrée pour ainsi laisser le produit désiré en tant qu'un solide blanc avec un rendement de 77%. Caractérisation de 20b1 H F 6' O,,,-..~OH i H 1 3 l0 HO 5' 8' N4 N88\11 HO 4' 2' OH 2 6 O .~7O OH NH3+ Cl 12 C17H30C1FN309 M= 439,44g.mo1- 1 RMN 19F (D20, 282MHz) -209.9 (IF, dd, 3JF-H 1' 29.0, 2JF-H7' 46.1) RMN 1H (D20, 300MHz) 1.34 (3H, d, 3JH114H9 7.1, CH3), 1.42-1.47 (2H, m, 2H4), 1.50-1.58 (2H, m, 2H ), 30 1.82-1.91 (2H, m, 2H5), 3.26-3.36 (4H, m, 2H2), 3.52-3,80 (3H, m, 2116', H2'), 3.95 (1H, t, 3JH6-H56.5, H6), 4.15 (1H, q, 3JH9-H11 7.1, H9), 5.27 (1H, d, 2JH7'_F46.6, 1-17') 20bl - 54 - RMN 13C (D20, 75MHz) 17.3 (C11),21.6 (CI), 28.2 (C3), 30.7 (Cf), 39.0 (C2), 53.4 (C6), 60.8 (C6'), 68.7 (d, 3Jc2'_F 5.1, Cr), 77.5, 69.7, 78.4 (d, 2Jc1'_F 18.1, C1'), 80.3, 88.5 (d, 1JC7^_F 191.8, CT), 169.2 (C10). Spectrométrie de masse : ESI+ : 440 (MH)+, 422 (MH-F120)+ Synthèse du composés 201)2 (Figure 21) Dans un ballon, le composé 11 (35 mg ; 0.032 mmol) est dissout dans le tétrahydrofurane (10 mL) avec la solution d'acide chlorhydrique 1N (1.2 éq.) et le palladium sur charbon et placé sous une atmosphère d'hydrogène. Le mélange est agité pendant 2 jours à température ambiante. Le mélange réactionnel est filtré, et concentré. Le brut est repris avec du dichlorométhane (20 mL) qui est éliminé, puis avec de l'eau (10 mL) qui est filtrée. La phase aqueuse est ensuite concentrée pour ainsi laisser le produit désiré en tant qu'un solide blanc avec un rendement de 75%. Caractérisation de 201)2 H 6' H F OOH H HO~.O 3 10 7 5' 1 om/\411 8' 1 HO. 4' 2' OH 2 OH 0 5 NH3+ Cl 201)2 12 C17H30C1FN3O9 M= 439,44g.mo1-' 20 RMN 19F (D20, 282MHz) -203.4 (1F, dd, 3JF_H1' 25.8, 2JF_H7' 48.3) RMN 'H (D2O, 300MHz) 1.33 (3H, d, 3JH11_H9 7.1, Hl.), 1.42-1.32 (2H, m, H4), 1.58-1.51 (2H, m, H3), 1.88-1.82 (2H, m, H5), 3.31-3.21 (2H, m, H2), 3.49-3.43 (2H, m), 3.64-3.58 (2H, m, H2', 25 H6'), 3.95-3.80 (3H, m, H6, H1', H6'), 4.15 (1H, q, 3JH9-H11 7.1, H9), 5.20 (1H, d, 2JH7'-F 47.7, H7, RMN 13C (DAO, 75MHz) -55- 17.2 (C U.), 21. 6 (C4), 28.1 (C3), 30.8 (C5), 38.8 (C2), 52.0 (C9), 53.4 (C6), 61.4 (C6'), 68.9 (d, 3JC2'-F 7.0, Cr, 77.7, 69.9, 78.9 (d, 2JCr_F 19.1, Cl'), 80.4, 90.6 (d, 'JC7'_F 190.9, Cr), 169.3 (C10). Synthèse du composé 21b2 (Figure 22) Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant l'aldéhyde 10! (130mg ; 0,216 mmol ; 1 éq.) en solution dans le THF anhydre (4 mL), Le triéthylphosphonoacétate (86 L, 0,433mmol, 2 éq.), le LiBr (38mg, 0,433mmo1, 2 éq.) et la triéthylamine (61 L, 0,433mmol, 2 éq.) sont ajoutés et le milieu est laissé sous agitation pendant 12 heures. Le mélange est hydrolysé (20mL d'eau), puis extrait à l'acétate d'éthyle (3*15mL). Puis les phases organiques sont rassemblées et lavées avec de l'eau (15mL), puis une solution saturée de NaCl (15mL), séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées. Le brut est ensuite purifié par colonne chromatographique sur gel de silice avec un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle (80 : 20). Le produit est isolé avec 32% de rendement sous la forme d'une huile incolore. Caractérisation de 211) 2 C40H43FO8 M= 670,76 g.mol-1 20 RMN 19F (CDC13, 282,5 MHz) -200,4 (dd, JF_H=19,4Hz et 47,3Hz) RMN 1H (CDC13, 300MHz) 1,2 (t, 7,2Hz, 3H, CH3) ; 3,45 (d, 1H, OH); 3,5 (d, 9Hz, 1H, H2); 3,65 (t, 9,4Hz, 1H, H4); 3,60-3,75 (m, 2H, H6); 3, 95 (m, 1H, H5); 4 (t, 10,5Hz, 1H, H3); 4,07 (qdt, 25 7,2Hz, 2H, CL I2); 4,47 (d, 12,3Hz,1 H, OCH,22Ph) ; 4,55 (d, 12,2Hz,1 H, OCH1Ph) ; 4,58 (d, 10,7Hz,1H, OC Ph) ; 4,60 (d, 11,lHz,1H, OCHPh) ; 4,76 (d, 11,5Hz,1H, - 56 - OCM2Ph) ; 4,8 (d, 11,511z, 1H, OCM2Ph) ; 4,83 (d, 10,lHz,1H, OCH Ph) ; 4,90 (d, 10,9Hz,1H, OCM2Ph) ; 4,97 (ddd, 1,7Hz, 5,9Hz et 46Hz, 1H, CHF) ; 5,86 (dt, 1,7Hz et 15,7Hz, 1H, H) ; 6,76 (ddd, 4,8Hz, 15,7Hz et 20Hz, 1H, CHF) ; 7,3 (m, 20H, Mar.). RMN 13C (CDCI3, 75,5MHz) 14,5 (ÇH3); 61,1 (CH2) ; 68,7 (C6.) ; 72,6 (C5) ; 73,8 (OCH2Ph) ; 75,1 (OCH2Ph) ; 75,4 (OCH2Ph) ; 76,0( (OCH2Ph) ; 78,3 (C4 ) ; 78,5 (C2) ; 84,0 (C3) ; 92,7 (d, 181Hz, CHF) ; 97,5 (d , 20Hz, Cl) ; 124,2 (d , 11,6Hz, CH=) ; 128,0 ; 128,3 ; 128,6 ; 128,8 (2C) ; 128,9 ; 129,0 (Car.) ; 137,7 ;138,4 ; 138,7 (2C) (Car. quat.), 165,8 (ÇO). Synthèse des composés 22a1/242 et 23 (Figure 23) Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant un mélange des acides 5a1/5a2 (120 mg ; 0,195 mmol ; 1 eq.), et de N-methylmorpholine NMM (64 L ; 65,6 mmol ; 3 eq.) dans le DMF (5 mL), l'EDCI (41 mg ; 0,214 mmol ; 1,1 eq.) est ajouté. L'agitation est maintenue pendant 24 heures, puis le solvent est évaporé. Le milieu est repris dans le dichlorométhane et lavé deux fois avec une solution d'HCl 1M. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium,filtrée et concentrée. Le brut est ensuite purifié sur colonne chromatographique et les deux isomères des composés sont isolés avec un mélange 9/1 cyclohexane/acétate d'éthyle et un rendement de 35%, le composés secondaire est isolé avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle et un rendement de 10%.25 - 57 - Caractérisation de 22a1/2 a2 C35H35FO5 M= 554,65 g.mol-1 5 RMN 19F (CDC1 282,5MHz) -165,0 (d, 81Hz, 1F) -* 41% -159,1 (d, 77Hz, 1F) -* 59% RMN 1H (CDC13, 300MHz) 3,63-3,76 (m, 3H, 2H6 et H3) ; 3,98 (td, 2,8 et 6Hz, 111, 115); 4,05 (t, 2,8Hz,1H, H4); 10 4,14 (dd, 1,8 et 7,6Hz, 1H, H2) ; 4,40-4,81 (m, 8H, 4OCH Ph) ; 6,43 (dd, 1,4 et 77Hz, 1H, CHFmajo) ; 6,87 (d, 89Hz, 1H, CHFmino) ; 7,23 (m, 20H, Har) RMN 13C (CDC13,75,5MHz) 68,5 (M) et 69,1 (m) (2C6) ; 73,2 (OCH2Ph) ; 73,3 (OCH2Ph) ; 73,9 (OCH2Ph) ; 74,2 (C2 et C4) ; 74,3 (OCH2Ph) ; 79,1 (C5) ; 81,1 (C3) ; 128,0-128,9 (Car.) ; 15 138,1 ; 138,4 ; 138,6 (2C) (Car. quat.). Caractérisation de 23 20 C35H37FO6 M= 572,66 g.mol-1 RMN 19F (CDC13, 282,5MHz) -230,3 (t, 47Hz, 1F) RMN 1H (CDC13, 300MHz) - 58 - 3,63-3,73 (m, 4H dont 2E16) ; 3,90-3,96 (m, 2H); 4,2 (d, 47,3Hz,1H, CHEF); 4,46 (d, 12,3Hz, 1H, OCLI2Ph) ; 4,52 (d, 10,8Hz, 1H, OCHLPh) ; 4,57 (d, 12,2Hz, 1H, OCH~Ph) ; 4,6 (d, 11 Hz, 1H, OCH2Ph) ; 4,74 (d, 10,8Hz, 1H, OCLI2Ph) ; 4,80 (d, 11,1Hz, 1H, OCH Ph) ; 4,84 (d, 11,1Hz, 1H, OCLI2Ph) ; 4,86 (d, 11Hz, 1H, OCLI2Ph) ; 7,08-7,02 (m, 20H, Har) RMN 13C (CDC13,75,5MHz) 68,8 (C6) ; 72,5 (C5 ou C2) 73,9 (OCH2Ph) ; 75,3 (OCH2Ph) ; 75,9 (OCH2Ph) ; 76,1 (OCH2Ph) ; 78,3 (C5 ou C2) ; 78,6 (C4) ; 83,6 (C3) ; 83,9 (d, 179Hz, CFH2) ; 96,6 (d, 19Hz, Cl) ; 128,0-128,9 (Car.) ; 137,8 ; 138,4 ; 138,6 ; 138,8 (Car. quat.). Synthèse des composés 24b1/24b (Figure 24) Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant la triphénylphosphine (230mg; 0,88mmol; 1,2éq.), le tribromofluorométhane CFBr3 (86 L; 0,88mmol; 1,2éq.) et la lactone lb (394 mg ; 0,731 mmol ; 1 eq.) dans le THF anhydre, une solution de diéthylzinc Et2Zn 1M dans l'hexane ou le toluène (880 L; 0,88mmol, 1,2éq.) est ajouté goutte à goutte lentement. Le mélange est agité pendant 4 heures, puis on additionne du MeOH et on concentre le milieu réactionnel Le brut est ensuite purifié sur colonne chromatographique et les deux isomères des composés sont recueillis ensemble avec un mélange 95/5 cyclohexane/acétate d'éthyle et un rendement de 25%. Caractérisation de 24b1/24b2 C35H34BrFO5 M= 633,54 g.mol"' Rf = 0.67, éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (8 : 2). BnO 2 BnOe 4 'OBn 24b1/24b2 OBn 2900406 -59- RMN-19F (CDC13, 282,5MHz) -99,0 (s, IF) -118,6 (s, IF) RMN 1H (CDC13, 300MHz) 5 3,63-3,7 (m, 3H dont 2E16) ; 3,80-3,85 (m, 1H) ; 4,18 (td, 0,5H); 4,29-4,63 (m, 9,5H); 7,10-7,24 (m, 20H, Har) Test en présence de Glycosidase 10 Pour démontrer, la résistance de nos composés face aux glycosidases et ainsi prouver leur stabilité, on a engagé le composé 17a, dans des réactions avec des galactosidases. Il est en effet connu que les composés suivants subissent des dégradations enzymatiques (figure 25). 15 Le protocole utilisé est le suivant (figure 26) Une solution du composé 17a1 (17,72mg) dans l'eau (500 L) est additionnée à une solution de tampon phosphate (0,07M ; pH7, 4mL) contenant des a-galactosidase (5 units) and (3-galactosidase (6,25 units) à 37 C. La réaction est suivie en RMN 19F NMR. Des prélèvements sont réalisés à 24 heures, puis 48, 72, 96 et 120 heures. 20 Aucun changement n'est observe et on retrouve le produit de départ. Revendications 1. Composé C-glycoside de formule I : CFY X où n est un nombre entier égal à 1 ou 2, Y représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore ou un brome, X est un atome d'hydrogène ou une chaîne alkyle linéaire ou ramifié possédant au moins une fonction amine, amide, acide, ester, carbonyle, alcool, aryle ou un groupe carbonyle, ester, amide, amine, alcool, R identiques ou différents, représentent un groupement OH ou OR' où R' est un groupement alkyle linéaire ou ramifié, benzyle, benzoyle, acétyle, pivaloyle, trialkylsilyle, tertiobutyldiphénylsilyle ou un ou plusieurs 15 sucres, RI représente OR', NR"R"', N3, ou un phtalimide R"et R"', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, aryle, 20 benzyle, benzoyle, acétyle, alkyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un halogène ou un groupement OH, OR, NR"R"' ou N3, ainsi que ses dérivés à l'état de base, de sel d'addition à un acide minéral ou 25 organique, d'hydrate ou de solvat physiologiquement ou pharmaceutiquement acceptable.- 61 - 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les groupes alkyles linéaires ou ramifiés sont des groupes possédant de 1 à 15 atomes de carbones. 3. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que, lorsque Y représente une molécule d'hydrogène, il comprend une réaction d'addition de Reformatsky d'un bromofluoroacétate d'alkyle en présence de zinc sur les lactones de formule II : avec n, R, R' tels que définis dans la revendication 1. 4. Procédé de fabrication de composés de formule I selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il comprend une étape d'obtention d'un composé de formule I dans lequel X et Y sont des atomes d'hydrogène et R2 représente un hydroxyle (OH) par réaction d'un composé de formule I dans lequel R2 = OH, Y = H et X = CO2H en présence d'un agent de couplage peptidique tel que le 3-éthyl-1(N,N-diméthylaminopropylcarbodiimide (EDCI) ou la dicyclohexyl carbodiimide (DCC) en présence d'une amine tertiaire telle que la N-méthylmorpholine (NMM) ou la diisopropylethylamine (DIEA). 5. Procédé de fabrication de composés de formule I dans lesquels Y représente une molécule d'hydrogène, caractérisé en ce qu'il comprend une réaction d'un dibromofluoroacéte d'alkyle en présence de diéthylzinc et de triphénylphosphine sur des lactones de formule II. 6. Procédé de fabrication de composés de formule I dans lesquels Y représente un atome d'halogène tel que le chlore et le brome,- 62 -caractérisé en ce qu'il comprend une réaction de dihalogénofluoroacéte d'alkyle en présence de diéthylzinc sur des lactones de formule II. 7. Procédé selon l'une des revendications 4 à 6, caractérisé en ce que les susdites lactones sont obtenues par des étapes de protection par benzylation du sucre, suivi de l'hydrolyse acide de la position anomérique, puis de son oxydation. 8. Procédé selon l'une des revendications 3 à 7, caractérisé en ce que des composés de structure générale I avec R2=OH sont halogénés pour obtenir des composés de structure générale I avec R2= Cl ou Br puis réduits pour obtenir des composés de structure générale I avec R2=H. 9. Composé C-glycoside de formule III obtenu par le procédé selon la revendication 5 : avec n, R, R', R2, X tels que définis dans la revendication 1. 10. Procédé selon la revendication 9 pour la réalisation de composés de formule III dans lesquels X=Br, caractérisé en ce qu'il comprend une réaction d'un lactone de formule II en présence de Tribromofluorométhane (CFBr3), de triphénylphosphine et de diéthylzinc, des composés de formule III dans lesquels X=H sont obtenus par réaction d'un composé de formule I dans lequel X = CO2H, R2 = OH et Y = H est mis à réagir en présence d'un agent de couplage peptidique tel que le 3-éthyl-1(N,N-diméthylaminopropylcarbodiimide (EDCI) ou la dicyclohexyl carbodiimide (DCC) en présence d'une amine tertiaire telle que la N-méthylmorpholine (NMM) ou la diisopropylethylamine (DIEA).- 63 - 11. Composé de formule générale III selon la revendication 9 dans lequel la double liaison est réduite pour obtenir des composés de formule générale I avec R2=H et Y=H. 12. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il présente la formule IV suivante : 10 où n est un nombre entier égal 2, Y représente un atome d'hydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement OH, OR, et obtenu à partir de l'ester (X=CO2Et dans la formule I), soit par réduction 15 avec l'hydrure de diisobutylaluminium, soit par réduction en alcool (formule V) suivi par une oxydation. 13. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il présente la formule I suivante : où n est un nombre entier égal 2, Y représente un atome d'hydrogène, 25 R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement OH, OR 20- 64 - Z représente un OH, OR3 avec R3= alkyl, benzyl, mesyl, tosyl, triflate ou un halogène tel que Cl, Br, I. 14. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il présente la formule VI suivante : COR"" où n est un nombre entier égal 2, Y représente un atome d'hydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement OH, OR Z1 représente un H ou NR"R"' avec R"et R', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, aryle, benzyle, benzoyle, acétyle, alkyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, R' représentent OR" ou NR"R"' ou un acide aminé obtenu par réaction de type Wittig-Wadsworth-Horner-Emmonth d'un phosphonate sur l'aldéhyde de formule IV. 15. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il présente la formule VII suivante : COR"" où n est un nombre entier égal 2,- 65 - Y représente un atome d'hydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement OH, OR Z1 représente un H ou NR"R"' avec R"et R', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, aryle, benzyle, benzoyle, acétyle, alkyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, R"" représentent OR" ou NR"R"' ou un acide aminé obtenu par réduction de la double liaison de la formule VI. 16. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il présente la formule VIII suivante : où n est un nombre entier égal 2, Y représente un atome d'hydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement OH, OR, et obtenu à partir de l'ester (X=CO2Et dans la formule 1), par saponification en acide (X=CO2H dans la formule I) par action de lalithine ou de la soude ou de la potasse, suivi d'un couplage peptidique avec AA : un acide aminé ou un peptide c'est-à-dire un enchaînement d'acides aminés en présence d'agents de couplage classique tels que le dicycohexylcarbodiimide (DCC), le 3-éthyl-l(N,N-diméthylaminopropylcarbodiimide (EDCI), le (2-(7-Aza-1H benzotriazole-1-yl)-1,1,3 ,3-tetraméthyluronium hexafluorophosphate) (HATU), (2-1H benzotriazole-1- yl)-1,1,3 ,3-tetraméthyluronium hexafluorophosphate (HBTU) avec ou sans hydroxybenzotriazole (HOBt), et d'une amine tertiaire telle que la N-méthylmorpholine (NMM) ou la diisopropyléthylamine (DIEA) ou la triéthylamine (Et3N).- 66 - 17. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il présente la formule IX suivante : où n est un nombre entier égal 2, Y représente un atome d'hydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement OH, OR, R4 représente un hydrogène, halogène, NR"R', OH ou OR" avec R"et R"', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, aryle, benzyle, benzoyle, acétyle, alkyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, ou obtenu à partir de l'ester (X=CO2Et dans la formule I), par saponification en acide (X=CO2H dans la formule I) par action de lalithine ou de la soude ou de la potasse, suivi d'un couplage avec une amine aromatique en présence d'agents de couplage classique tels que DCC, EDCI, HATU, HBTU) avec ou sans HOBT, et d'une amine tertiaire telle que NMM, DIEA, Et3N. 18. Composé C-glycoside de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé C-glycoside de formule I dans lequel le radical R2 consiste en un groupement OH se présentant, lorsqu'il est en solution dans des solvants polaires et protiques, sous les différentes formes classiques des sucres en solution, à savoir : des formes ouverte, furanose et pyranose.