FR 2899581 A1 20071012 FR 0603088 A 20060407 L'invention concerne un procédé de préparation du ioxilan, de formule 5-(N-2,3-dihydroxypropylacétamido)-2,4,6-triiodo-N-(2,3dihydroxypropyl) -N'-(2-hydroxyéthyl)-isophtalarnide et le produit amélioré ainsi obtenu. Le ioxilan est le principe actif d'un produit de contraste pour l'imagerie aux rayons X non ionique commercialisé (Oxilan , Imagenil ). La fabrication du ioxilan, décrite notamment dans le brevet US 4 954 348, comprend la préparation d'un principe actif purifié, puis sa formulation pharmaceutique pour obtenir le produit de contraste iodé administré chez l'homme. Différents procédés de préparation du ioxilan existent. Ils permettent d'obtenir le ioxilan brut en solution, désigné A dans le reste de la demande et de formule générale (I) suivante : le composé A en solution étant ensuite à isoler en un composé solide B. Ainsi, pour obtenir le composé A en solution, un procédé approprié comprend les étapes rappelées sur la figure 1 annexée, avec les références et les numéros de composés repris du brevet US 4 954 348 (le ioxilan en solution est décrit sous la référence composé (VIII) de ce document). En résumé, le composé A est préparé à partir de l'acide ioxithalamique, selon les étapes successives suivantes : alkylation avec le chloropropanediol, acétylation avec l'anhydride acétique, chloruration avec le chlorure de thionyle, amidification avec l'aminopropanediol, déprotection désacétylation. L'isolement du produit B de formule (I), avant l'étape de formulation pharmaceutique, était réalisé dans l'art antérieur par cristallisation de la solution de composé A dans un solvant alcoolique, de préférence le méthanol ou l'éthanol (étant précisé que le demandeur a également étudié une cristallisation avec d'autres alcools tels que des dérivés propanol, butanol, isopropanol ou méthoxyéthanol notamment). La cristallisation était le cas échéant précédée d'un traitement sur charbon actif et d'un traitement sur résines acides ou basiques pour éliminer des impuretés (coloration, impuretés organiques apparentées, impuretés ioniques) de la solution de composé A, et suivie d'une étape de séchage pour éliminer des résidus éventuels de solvant. Ce procédé par cristallisation était cher et complexe, et générait une grande quantité d'effluents alcooliques qu'il était nécessaire de détruire. Ces inconvénients étaient d'autant plus pénalisants que les quantités de principe actif à fabriquer sont importantes du fait du volume élevé de produit de contraste injecté. Après d'importantes études, le demandeur a désormais réussi à obtenir le principe actif ioxilan isolé et de qualité satisfaisante, en remplaçant l'étape de cristallisation par une atomisation. A cet effet l'invention concerne un procédé de préparation du composé ioxilan isolé de formule (I), HOC comprenant l'atomisation d'une solution aqueuse du ioxilan de formule générale (I). L'invention concerne ainsi un procédé d'isolement du ioxilan de formule (I) comprenant l'atomisation d'une solution aqueuse du ioxilan. Avantageusement, l'atomisation est précédée d'un traitement sur noir, d'un traitement sur résines ou d'autres traitements analogues, pour éliminer des impuretés de la solution de composé A brut. Il est ainsi possible d'obtenir le principe actif ioxilan sans utiliser de solvant alcoolique dans la dernière étape d'isolement, ce qui représente une nette amélioration du point de vue de la simplicité et du coût, et une réduction de l'impact sur l'environnement (moins d'effluents organiques). L'invention concerne aussi un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique du ioxilan, à partir du ioxilan isolé par atomisation. Ce procédé comprend la mise en solution aqueuse du ioxilan atomisé et d'excipient(s) pharmaceutiquement acceptable(s) appropriés. Un autre inconvénient du procédé antérieur par cristallisation, était que pour obtenir une concentration de ;principe actif appropriée dans le produit de contraste, la solubilisation du composé cristallisé B1 (ioxilan cristallisé solide désigné B1 ; le composé B de la figure 1 est le composé Bi) nécessitait un chauffage à température élevée (80 C). La solubilité instantanée de B1 dans l'eau à température ambiante ou modérée (typiquement de 20 à 40 C) était en effet de l'ordre de 50 mg d'iode/ml. Or, de manière surprenante pour l'homme de l'art, le principe actif obtenu par atomisation (ioxilan atomisé solide désigné B2) présente des propriétés physico-chimiques, en particulier de solubilité instantanée dans l'eau, améliorées et inattendues par rapport au principe actif obtenu par cristallisation (ioxilan cristallisé solide désigné B1). Le composé B2 atomisé est soluble à température ambiante ou modérée. On peut obtenir à partir du composé B2 une solution pharmaceutique appropriée sans avoir besoin de chauffer à température élevée. La solubilité instantanée dans l'eau à température ambiante ou modérée de B2, de l'ordre d'au moins 500 mg d'iode/ml, et typiquement d'environ 500 mg d'Iode/ml, permet d'obtenir un produit de contraste injecté ayant une concentration de 350 à 450 mg d'Iode / ml, par exemple 350, 380, 400 mg d'Iode / ml. Cette amélioration substantielle de la solubilité instantanée est très utile pour faciliter et simplifier la fabrication de la solution pharmaceutique et en particulier l'étape initiale de solubilisation du principe actif. Le produit obtenu conserve son caractère de produit monomère non ionique à basse osmolalité. Le principe actif B2 étant un composé nouveau par rapport au principe actif B1, l'invention concerne selon un autre aspect le principe actif B2 susceptible d'être obtenu par un procédé de préparation du composé ioxilan isolé par atomisation (ledit procédé comprenant la préparation d'une solution aqueuse d'un composé de formule (I), puis l'atomisation de cette solution). Pour expliquer a posteriori cette différence, on peut supposer une différence du profil isomérique entre les composés B1 et B2, le composé B2 présentant un profil isomérique avantageux pour la solubilité entre des isomères endo et des isomères exo du ioxilan (orientation du C=O vers ou opposée au cycle). Le procédé d'atomisation peut utiliser des techniques et appareillages très variés. De manière avantageuse pour le composé ioxilan, on règle l'appareil d'atomisation pour avoir une température en sortie de l'appareil inférieure à 130 C pour ne pas risquer de dégrader le produit. Le débit d'alimentation et la température d'entrée sont ajustés de manière appropriée en fonction de la puissance de l'appareil, afin à ne pas dépasser 130 C (de préférence ne pas dépasser 110 C ) en sortie, la vitesse de séchage étant en conséquence plus ou moins grande. La concentration de la solution A à atomiser et la vitesse de séchage sont définies en fonction de l'appareil, avec typiquement une concentration de 5 à 385 mg Iode/mi, et par exemple de 215 à 265 mg Iode/mi avec une température comprise entre 10 et 60 C, sachant qu'une solution diluée conduit typiquement à une diminution de la taille des particules de la poudre (B2) obtenue. La taille est variable, de l'ordre du micron à quelques dizaines ou centaines de microns. A titre d'exemple non limitatif, des résultats très satisfaisants en terme de maîtrise du procédé d'atomisation et d'aspect produit (poudre fine) sont obtenus en utilisant un atomiseur à co ou contre courant, avec buse ou turbine. Le gaz utilisé est typiquement de l'air ou un gaz inerte. La température du gaz à la sortie est telle que le ioxilan ne soit pas dégradé. La température à l'entrée est par exemple comprise entre 130 et 250 C, et en sortie inférieure à 130 C, typiquement de 100 à 110 C. On peut par exemple utiliser une buse pneumatique de 0,5 à 1 mm. Le débit de la solution est par exemple de 1 à 100 ml/min, notamment de 20 à 40 ml/min. La température de la solution est par exemple de 10 à 60 C. 4 De manière plus large, par procédé d'atomisation on entend au sens de la présente invention tout procédé de séchage approprié de manière à obtenir une poudre de ioxilan, ce qui inclut par exemple des procédés de déshydratation, séchage par aspersion, séchage au moyen d'un disperseur. De façon avantageuse, la solution aqueuse du ioxilan est issue d'un procédé de fabrication du ioxilan sans étape de cristallisation. Le procédé pharmaceutique de préparation du produit de contraste comprend la mise en solution aqueuse du composé B2, à l'aide d'excipients appropriés, la solution étant ensuite stérilisée (typiquement à 121 C), et conservée dans un conditionnement stérile (flacon, poche), la durée de conservation pouvant être de plusieurs mois avant ouverture. En respectant les conditions de conservation et d'utilisation appropriées, la concentration de la solution injectée est typiquement de 300 à 500 mg Iode / ml de solution, avantageusement de 350 à 450 mg Iode / ml. L'invention concerne aussi un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique (de diagnostique) de ioxilan, comprenant la mise en solution aqueuse du ioxilan isolé par atomisation B2 de formule (I) et d'excipients pharmaceutiquement acceptables appropriés. L'invention concerne aussi une solution, avantageusement injectable, comprenant le ioxilan B2 obtenu par atomisation, et ayant une concentration de 350 à 450 mg Iode / ml. Le composé ioxilan ainsi obtenu et mis en solution pharmaceutique de manière à obtenir un produit de contraste iodé est destiné notamment aux indications suivantes : angiographie, artériographie des coronaires, périphérique, cérébrale, ventriculographie gauche, ou tout autre indication connue des produits iodés à faible osmolalité, selon les modes d'administration appropriés connus de l'homme du métier. On pourra aussi associer le ioxilan à d'autres produits de contraste notamment monomères ou dimères non ioniques. Parmi les agents de formulation on citera les excipients pharmaceutiquement (pour le diagnostique) acceptables organiques ou inorganiques suivants : eau, solution saline, stabilisants tels que calcium ou sodium EDTA, chlorure de sodium, trométhanol, tampons, ou tout autre additif cité notamment dans US 4 954 348 ou dans tout brevet ou publication sur des monomères non ioniques. On citera par exemple des formulations à base de : sodium, mélange sodiumicalcium (US 5 328 680), TRIS (US 5 349 085), mélange amine organique et acide carboxylique (US2005/00025711), additifs divers de US 5 695 742 (agents anticoagulants .). La formulation sera par exemple pour 1 ml de solution injectable : ioxilan : 623,4 mg/ml pour une solution pharmaceutique à 300 mg Iode / ml, 727,3 mg/ml pour une solution pharmaceutique à 350 mg Iode / ml ; 831,2 mg/ml pour une solution à 400 mg [ode / ml calcium edetate disodium (agent complexant) : 0,561 mg/ml tampon : acide citrique anhydre (0,576 mg/ml) hydroxyde de sodium et dioxyde de carbone pour ajuster le pH à 5,5-7,5 eau (solvant) : volume pour compléter à 1 ml...DTD: La description détaillée qui suit décrit la préparation du composé A. Synthèse du composé A. Le composé A en solution est préparé tel que dans l'exemple 7 (composé VIII) du brevet US 4 954 :348 à la différence qu'à la fin de cet exemple, la solution aqueuse du produit est atomisée à l'aide d'un appareil de séchage par atomisation pour conduire à un solide isolé B2 sous la forme d'une fine poudre blanche ETAPE 1. Alkylation de l'acide ioxithalamique Acide 5-acétamido-2,4,6-triiodo-N-(2-hydroxyéthyl)-isophtalamique en : Acide 5-(N-2,3-di_hj'droxypropylacétamido)-2,4,6-triiodo-N-(2-hydroxyéthyl) -isophtalamique A de l'acide ioxithalam.ique (161 g, 0,25 mole), on a ajouté une solution aqueuse de soude 1N (250 mi) et le pH a été ajusté avec NaOH 5N à 10,5-10,6 à 85-90 C. On a ajouté du 3-chloro-1,2-propanediol (30,41 g, 0,275 mole) et le pH a été réajusté entre 10,5 et 10,6 avec NaOH 5N avec ensuite d'autres additions après 1 heure (2,76g, 0,025 mole) et après 2 heures (2,76 g, 0,025 mole). La réaction a été terminée après 2 heures et demie (suivi par CCM). On a ajouté de l'acide acétique glacial (5 ml) à pH 5, les solvants ont été évaporés et le résidu a subi un entraînement azéotropique avec du toluène (150 ml) pour obtenir 294 g d'un mélange que l'on a utilisé sans isolement du produit à l'étape suivante. ETAPE 2. Acétylation de l'acide ioxithalamique N-alkylé Acide 5-(N-2,3-dihydroxypropylacétamido)-2,4,6-triiodo-N-(2-hydroxyéthyl) -isophtalamique en Acide 5-(N-2,3-diacétoxypropylacétamido)-2,4,6-triiodo-N-(2-acétoxyéthyl) -isophtalamique Le mélange brut (290 g) de l'étape 1, contenant le composé en titre (250 mmoles), a été mis en suspension dans l'anhydride acétique (500 ml) et la pyridine (19,76 g, 250 mmoles) et on a maintenu sous agitation mécanique à 65 C. Par suivi CCM, l'acétylation a été terminée au bout de 3 heures. On a évaporé l'anhydride acétique et l'acide acétique et le résidu a subi un entraînement azéotropique avec du toluène (100 ml x 2). Le résidu a été dissous dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de soude (500 ml) et de l'acétate d'éthyle (200 mi). Les couches ont été séparées et la couche contenant le bicarbonate réextraite avec de l'acétate d'éthyle (200 ml x 2). La couche aqueuse a été acidifiée avec de l'acide chlorhydrique concentré à pH 0-1 pour obtenir un précipité blanc que l'on a extrait avec de l'acétate d'éthyle (3x200 ml). Les extraits organiques ont été combinés et lavés à la saumure (100 ml) et séchés sur MgSO4. L'élimination du solvant a donné 206 g du produit sous la forme d'une mousse blanche (rendement 97%%,). ETAPE 3. formation du chlorure d'acyle de l'acide ioxithalamique N-alkylé, acétylé Acide 5-(N-2,3-diacétoxypropylacétamido)-2,4,6-triiodo-N-(2-acétoxyéthyl) -isophtalamique en : Chlorure de l'acide 5-(N-2,3-diacétoxypropylacétamido)-2,4,6triiodo-N-(2-acétoxyéthyl)-isophtalami que On a dissous le composé de l'étape précédente (250 g, 243 mmoles) dans le chlorure de thionyle (400 ml) et le mélange réactionnel a été chauffé à 60-65 C pendant 1 heure jusqu'à la fin de la réaction (suivi par CCM). Le chlorure de thionyle a été évaporé à l'aide d'un évaporateur rotatif, le résidu a subi un entraînement azéotropique avec de l'acétate d'éthyle (250 ml x 2), le produit a été dissous dans l'acétate d'éthyle (400 ml), extrait avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate (150 ml x 2) et séché sur MgSO4, puis évaporé à sec pour donner 202 g d'une mousse presque blanche (rendement 96%). ETAPE 4. Amidif caticn de l'acide ioxithalamique alkylé, acétylé avec du 3-amino- 1,2-propanediol Chlorure de l'acide 5-(N-2,3-diacétoxypropylacétamido)-2,4,6-triiodo-N-(2-acétoxyéthyl) -isophtalami que en : 5-(N-2,3-diacétoxypropylacétamido)-2,4,6-triiodo-N-(2-acétoxy-éthyl)-N'(2,3-dihydroxypropyl)•-isophtalamide On a dissous le composé de l'étape précédente (86,25 g, 100 mmoles) dans le diméthylacétamide (200 ml), où l'on a ajouté de la triéthylamine (13,9 g, 100 mmoles) et du 3-amino-1,2-propanediol (10,93 g, 120 mmoles). La réaction a été agitée à température ambiante pendant 8 heures jusqu'à la fin par suivi CCM. Le solvant a été évaporé sous vide et le produit dissous dans le tétrahydrofuranne (75 ml) auquel a été ajoutée de la saumure. L'extrait organique a été lavé avec un mélange saumure : acide chlorhydrique 1N (9:1, 50 ml x 2), avec ensuite un mélange saumure : eau (1:1) (50 ml x 2), et enfin de la saumure (40 ml x 1). La couche organique a été séchée sur MgSO4 et le solvant éliminé pour donner 80,6 g du produit sous la forme d'une mousse presque blanche (87,9% de rendement). ETAPE 5. Déprotection de l'acide ioxithalamique alkylé, acétylé, amidifié par du 3-amino-1,2-propanediol 5-(N-2,3-diacétoxypropylacétamido)-2,4,6-triiodo-N-(2-acétoxy-éthyl)-N'(2,3-dihydroxypropyl)-isophtalamide en : 5-(N-2,3-dihydroxypropylacétamido)-2,4,6-triiodo-N-(2,3-dihydroxypropyl) -N'-(2-hydroxyéthyy-isophtal amide_ On a mis le composé de l'étape précédente (45,85 g, 50 mmoles) dans le méthanol (100 ml), et l'on a ajouté une solution de méthylate de sodium 1M dans le méthanol (10,5 ml). La solution a été agitée pendant 30 minutes pour obtenir une déprotection complète (par suivi CCM et HPLC), et pendant ce temps l'acétate de méthyle a été enlevé par distillation sous vide de son azéotrope avec le méthanol. La solution a été neutralisée à pH 7 avec de la résine Dowex 50 H+, diluée avec de l'eau (75 ml) et le méthanol a été enlevé par distillation sous vide. On a ainsi obtenu le composé VIII du brevet US 4 954 348 en solution aqueuse également désigné composé A de formule (I). Le composé A en solution a été décoloré au charbon actif. A la différence de l'art antérieur, au lieu d'être cristallisée dans un solvant (voir colonne 12 ligne 38 du document US 4 954 348), la solution aqueuse du ioxilan obtenue par le demandeur a été atomisée à l'aide d'un appareil de séchage par atomisation pour conduire à un solide sous la forme d'une fine poudre blanche de composé B2 isolé (33,5 g ; pureté : 98,5 ù 99,5% ; rendement 85%). Paramètres de réglage de l'appareil d'atomisation Buchi B290 : température de l'air en entrée : 210-220 C, en sortie : 100-105 C ; débit d'alimentation de la solution 33m1/min ; puissance d'aspiration du ventilateur 100% ; débit d'alimentation d'air de la buse : 400 l/h. RMN : (1H, 80 MHz, DMSO-d6) : 8,6 (2H, multiplet élargi, carbamoyl N-H) ; 4,9-4,0 (5 H, large singulet., échangeable, protons hydroxyles) ; 4,1-2,8 (14 H, multiplet, protons sur carbone portant fonctions azote et hydroxyle) 2,25 et 1,8 (3 H, paire de singlets, protons rnéthylés d'acétanilide). CCM : gel de silice 70:30 CHC13 : MeOH: Rf (composé VII acétylé) 0,84 ; Rf (composé VIII produit) 0,20. HPLC : aminopropyle Alltech, 10 , 31 ml/mn 87% acétonitrile/eau, Rf : 6,1 et 7,5 pour deux isomères. La voie de préparation décrite ci-dessus d'une solution de composé A n'est pas limitative. En plus des autres voies de synthèse décrites dans US 4 954 348, il est aussi possible d'utiliser par exemple une synthèse selon les étapes successives suivantes : acétylation (avec l'anhydride acétique et un éventuel catalyseur), chloruration (avec le chlorure de thionyle et un éventuel catalyseur), amidification (avec addition de triéthylamine, puis d'amino-propane-diol), désacétylationalkylation (avec addition de soude puis de chloro-propane-diol). Préalablement à l'atomisation, on réalise avantageusement une élimination d'impuretés notamment à l'aide de résines et de charbon actif. L'invention concerne aussi l'utilisation de l'atomisation pour des produits iodés, monomères ou dimères iodés ioniques ou non ioniques (ou des mélanges de monomères et/ou de dimères ioniques ou non ioniques), pour lesquels ce procédé s'accompagne d'une modification de propriétés physico-chimiques du produit (solubilité dans l'eau en particulier) par rapport au même produit cristallisé. Les produits concernés sont notamment le Iopamidol, le Iohexol, le Iomeprol. Les résultats obtenus avec le ioxilan ouvrent la voie à l'identification d'autres procédés d'isolement apportant une amélioration des propriétés physico-chimiques du produit, par exemple par tout procédé de séchage, de lyophilisation ou analogue. Revendications 1. Procédé de préparation du composé ioxilan isolé de formule générale (I), caractérisé en ce qu'il comprend l'atomisation d'une solution aqueuse de ioxilan : 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la température en sortie de l'appareil d'atomisation est inférieure à 130 C, avantageusement entre 100 et 110 C. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la solution aqueuse de ioxilan est issue d'un procédé de fabrication du ioxilan sans étape de cristallisation. 4. Produit ioxilan (B2) isolé de formule (I), caractérisé en ce qu'il est susceptible d'être obtenu par un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, et en ce qu'il a une solubilité instantanée à une température inférieure à 40 C d'au moins 500 mg Iode/ml. 5. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique d'un composé de formule générale (I), H OH (1) O N~~OH HOC caractérisé en ce qu'il comprend la mise en solution aqueuse du ioxilan atomisé (B2) selon la revendication 4, et d'excipient(s) pharmaceutiquement acceptable(s). 6. Solution injectable stérile comprenant le composé selon la revendication 4 et contenant 300 à 500 mg Iode/ml, avantageusement 350 à 450 mg d'Iode/ml.