FR 2899814 A1 20071019 FR 0603405 A 20060418 CO-CRISTAUX DE CALIXARENES ET DE MOLECULES SIOLOGIQUEMENT ACTIVES La présente invention concerne le domaine des co- cristaux organiques. Plus précisément, cette invention concerne des dérivés de calixarènes et de macrocycles analogues, pour la formation de co-cristaux et des compositions pharmaceutiques comprenant ces co-cristaux. L'invention concerne également des procédés de préparation de ces nouveaux co-cristaux et leur utilisation, en particulier dans la préparation de médicaments. Les composés biologiquement actifs, en particulier les composés actifs pharmaceutiquement (CAP), peuvent être préparés sous différentes formes. Ils peuvent se présenter sous forme amorphe ou sous forme cristalline, notamment dans des médicaments. L'industrie pharmaceutique privilégie souvent les composés sous forme cristalline dans la mesure où une simple étape de cristallisation permet de les isoler et de les purifier. Parmi les cristaux de composés biologiquement actifs, certains peuvent présenter des problèmes en termes de solubilité, de stabilité, d'hygroscopie, de biocompatibilité et/ou de polymorphisme. Il subsiste donc un besoin pour des composés biologiquement actifs sous forme cristalline présentant des propriétés améliorées. Ainsi, les inventeurs ont découvert que des co-cristaux spécifiques permettaient de résoudre en tout ou en partie les problèmes mentionnés ci-dessus.30 Selon un premier aspect, l'invention a pour objet un co-cristal d'au moins une molécule de calix[n]arène ou d'au moins un de ses dérivés, et d'au moins une molécule biologiquement active. Bien entendu, ce co-cristal présente les propriétés physiques correspondant aux composés cristallins, par exemple une diffraction des rayons X due à une organisation ordonnée en trois dimensions. Le co-cristal de calix[n]arène ou d'un de ses dérivés, et d'une molécule biologiquement active, notamment un composé actif pharmaceutiquement (CAP), peut être défini comme l'association d'au moins une molécule de calix[n]arène ou d'un de ses dérivés, et d'au moins une molécule biologiquement active. Cette association peut notamment se faire via au moins une interaction non-covalente. Lorsque plusieurs interactions non-covalentes sont présentes, il peut s'agir du même type d'interactions non-covalentes ou de plusieurs types d'interactions non-covalentes. Parmi les interactions non-covalentes, on peut citer les interactions ionique, ion-dipôle, dipôle-dipôle, dipôle-dipôle induit, dipôle induit-dipôle induit, liaison hydrogène, interaction n-t, force de Van der Waals et interaction hydrophobe. Selon un mode de réalisation particulier, le calix[n]arène ou son dérivé, et la molécule biologiquement active ne sont pas liés par une ou plusieurs liaison(s) coval.ente(s). Les calix[n]arènes et leurs dérivés, notamment les resorcinarènes, sont des macrocycles hôtes de molécules. Ils peuvent être disponibles en quantité industrielle et en pureté de qualité pharmaceutique. Ces composés peuvent généralement être modifiés tant au niveau des cycles aromatiques, que des positions benzyliques ou encore sur les fonctions phénols. De telles modifications peuvent permettre de moduler, et en particulier d'augmenter, les interactions avec divers groupes présents sur des molécules hôtes, notamment sur des molécules biologiquement actives, et en particulier sur des molécules présentes en tant que principe actif dans des médicaments. Les calix[n]arènes sont des composés cycliques comprenant plusieurs motifs aromatiques. Plus particulièrement, les calix[n]arènes peuvent répondre à la formule (I) suivante : RI R5 R4 R5 R1 Formule (I) dans laquelle : -- n est un nombre entier choisi parmi 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 et 20, -- R1 représente un groupement polaire, notamment choisi dans le groupe comprenant les fonctions hydroxyle, éther, acide carboxylique, acide sulfonique, acide phosphonique, sulfonamide, amide et ester, ou un groupement alkyle, alcène, alcyne ou acyle, linéaire, ramifié ou cyclique, ou un groupement aryle, arylalkyle ou alkylaryle, ou hétérocycle, éventuellement substitué, notamment par un groupement polaire, - R2, R3, R4 et R5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcène ou alcyne, éventuellement substitué, notamment par un groupement polaire, en particulier par une fonction hydroxyle ou éther, notamment portant un groupement alkyle, alcène ou alcyne, - X représente un atome choisi parmi le carbone, l'oxygène, le soufre et l'azote, - x et y représente chacun indépendamment l'un de 15 l'autre 0 ou 1, et - R6 représente un groupe polaire, notamment choisi dans le groupe comprenant les fonctions hydroxyle, éther, acide carboxylique, acide sulfonique, acide phosphonique, sulfonamide, amide et ester, ou un groupement alkyle, 20 ramifié ou linéaire, éventuellement substitué par un groupement polaire. Les radicaux alkyles, alcènes ou alcynes peuvent comprendre de 1 ou 2 à 18 atomes de carbones, notamment de 25 1 ou 2 à 12 atomes de carbones, et en particulier de 1 ou 2 à 6 atomes de carbone. Ires radicaux alcènes peuvent comprendre une ou plusieurs double liaison. Ires radicaux alcynes peuvent comprendre une ou 30 plusieurs triple liaison. Ires radicaux aryle, arylalkyle ou alkylaryle, , peuvent comprendre de 5 à 20 atomes de carbone, notamment de 6 à 15 atomes de carbone. Les hétérocycles peuvent comprendre de 4 à 12 atomes de carbone et au moins un hétéroatome, notamment choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote. Par groupement polaire , on entend au sens de la présente invention, un groupement dont le moment dipolaire est différent de zéro. Parmi les groupements polaire, on peut citer les fonctions comprenant au moins un hétéroatome, par exemple les fonctions hydroxyle, amine (primaires, secondaire et tertiaire), éther, acide carboxylique, hydroxysulfate, acide sulfonique, hydroxyphosphate, acide phosphonique, sulfonamide, amide et ester. Tout particulièrement, les groupements R4 et R5 sont identiques, et notamment représentent un atome d'hydrogène. Les atomes de carbone portant les groupes Ri et R2 peuvent tous présenter la même configuration, et notamment être tous (S) ou tous (R). Le calix[n]arène ou son dérivé peut être choisi dans le groupe comprenant l'acide dihydrophosphonique calix[4]arène (25,27ûbis(dihydroxyphosphoriloxy)-26,28-dihydroxycalix[4]arène), para-acide sulfonique calix[4]arène (5,11,17,23-tétrakis(p-acide sulfonique)- 25,26,27,28-tétrahydroxycalix[4]arène), le diméthoxycarboxy calix[4]arène (25,27ûbis(méthoxycarboxy)-26,28- dihydroxycalix[4]arène), le tétraméthoxycarboxy calix[4]arène (25,26,27,28 tétra(méthoxycarboxy)calix[4]arène), le tétrapropioxycarboxy calix[4] arène (25,26,27,28 tétra(propioxycarboxy)calix[4]arène), para-acide sulfonique calix[6]arène (5,11,17,23,29,35-hexaacide sulfonique-37,38,39,40,41,42-hexahydroxycalix[6]arène), para-acide sulfonique calix[8]arène (5,11,17,23,29,35,41,47-octaacide sulfonique-50,51,52,53,54,55,56,57- octahydroxycalix[8]arène), tétraacylcalix[4]arène (5,11,17,23-tétra.acylcalix[4]arène),tétrahydroxycalix[4]arène), tétraacylcalix[6]arène(5,11,17,23,29,35- tétracylcalix[6]arène). Par molécule biologiquement active , on entend au sens de la présente invention une molécule présentant une activité vis-à-vis de processus biologiques, notamment un principe pharmaceutiquement actif, en particulier une molécule utilisée ou connue en tant que principe actif dans un médicament. Le composé biologiquement actif peut comprendre au moins un motif apte à former au moins une interaction non-covalente avec au moins un motif complémentaire de calix[n]arène ou d'un de ses dérivés. La molécule biologiquement active peut comprendre au moins un cycle aromatique, une fonction amine, des chaînes alkyles plus ou moins longues, etc, de manière à former une interaction avec le calixarène. Parmi les molécules biologiquement actives, on peut tout particulièrement citer les molécules utilisées ou connues en tant que principe actif dans au moins un médicament. Cette molécule biologiquement active peut être choisie dans le groupe comprenant la N,N'-bis(4-chlorophényl)-3,12-diimino-2,4,11, 13-tétraazatétradécanediimidamide (Chlorhexidine' ), le 4-(butylamino)benzoate de 2-(diméthylamino)éthyle (Tétracaine ), le (Z)-2-[4-(1,2-diphényl-1- butériyl)phénoxy]-N,N-diméthyléthanamine (Tamoxiferi ), la (3S-cis)-3-éthyldihydro-4-[(1-méthyl-1H-imidazol-5-yl)méthyl]-2(3H) -furanone (Pilocarpine ) et la 2-[4-(1,3-Benzodioxol-5-ylméthyl)-1-piperazinyl]pyrimidine (Piri.bedil ) . Le co-cristal selon l'invention peut présenter une solubilité dans l'eau, en mol.l-1, à 25 C supérieure ou égale de 10 %, notamment à 20 %, voire à 30 % par rapport à la solubilité du composé biologiquement actif, notamment sous forme neutre et/ou sous forme de sel, en particulier de sel de potassium ou d'ammonium. En particulier vis-à-vis de la forme du composé biologiquement actif, neutre ou sel pharmaceutiquement acceptable, présentant la meilleure solubilisation dans l'eau, voire dans des fluides physiologiques. Le co-cristal selon l'invention peut présenter une stabilité supérieure à 30 %, voire à 40 % par rapport à la stabilité du composé biologiquement actif, notamment sous forme neutre et sous forme de sel, en particulier de sel de potassium ou d'ammonium. D'autre part, les co-cristaux selon l'invention peuvent également permettre une amélioration d'autres propriétés des composés biologiquement actif, comme une amélioration du passage de barrières biologiques, comme la barrière membranaire, notamment des cellules. Selon un de ses aspects, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un cocristal d'au moins un calix[n]arène, ou d'au moins un de ses dérivés, et d'au moins une molécule biologiquement active dans un support pharmaceutiquement ou physiologiquement acceptable. Le co-cristal peut être présent dans la composition en une teneur allant de 0,01 à 100 % en poids, notamment de o, l à 50 % en poids, en particulier de 1 à 25 % en poids par rapport au poids total de la composition. Cette composition comprend au moins un support pharmaceutiquement acceptable, notamment choisi dans le groupe comprenant le lactose, l'amidon, éventuellement modifié, la cellulose, l'hydroxypropyl cellulose, l'hydroxypropylméthyl cellulose, le mannitol, le sorbitol, le xylitol, le dextrose, le sulfate de calcium, le phosphate de calcium, le lactate de calcium, les dextrates, l'inositol, le carbonate de calcium, la glycine, la bentonite, la polyvinylpyrriolidone, et leurs mélanges. La composition peut comprendre une teneur en support pharmaceutiquement acceptable allant de 5 à 99,99 % en poids, notamment de 10 à 90 % en poids, et en particulier de 20 à 75 % en poids par rapport au poids total de la composition. La composition peut également comprendre au moins un liant et/ou adhésif pharmaceutiquement acceptable. Ils peuvent être choisis dans le groupe comprenant le sucrose, la gélatine, le glucose, les amidons, l'acide alginique, le silicate d'aluminium et de magnésium, les celluloses, les PEG, la gomme guar, les acides polysaccharidiques, les bentonites, les polyméthacrylates, l'hydroxypropylcellulose, et leurs mélanges. La composition selon l'invention peut également comprendre au moins un lubrifiant pharmaceutiquement acceptable. Celui-ci peut être choisi dans le groupe comprenant le béheptate de glycéryle, l'acide stéarique et ses sels, notamment de magnésium, de calcium, et de sodium, les huiles végétales hydrogénées, les silices colloïdales, le talc, les cires, l'acide :borique, le benzoate de sodium, l'acétate de sodium, le fumarate de sodium, le chlorure de sodium, la DL-Leucine, les PEG, l'oléate de sodium, le lauryl sulfate de sodium, et en particulier le stéarate de magnésium. La composition peut comprendre une teneur en lubrifiant allant de 0,1 à 10 % en poids, et notamment de 0,2 à 5 % en poids par rapport au poids total de la composition. La composition peut également comprendre d'autres excipients, comme des colorants, des agents de saveurs et des édulcorants, notamment connus en pharmacie. Selon encore un autre de ses aspects, l'invention a également pour objet, l'utilisation d'au moins un cocristal calix[n]arène, un de ses dérivés, et d'une molécule biologiquement active pour la préparation d'un médicament, notamment destiné à traiter les maladies infectieuses, notamment bactériennes et/ou virales, les maladies parasitaires, les maladies à infection fongique, les maladies à prions, les maladies allergiques, les maladies cardiovasculaires, les maladies dermatologiques, les maladies rares (dites orphelines), les maladies génétiques, notamment classées par organe, appareil ou fonction ou par région du globe, les maladies chromosomiques, notamment dues à une anomalie de nombre ou à une délétion, les maladies par intoxication, les maladies dues à une dégénérescence cellulaire, notamment les cancers, leucémies, les maladies d'Alzheimer et de Parkinson, les maladies environnementales, notamment obésité alcoolisme hypertension artérielle, les maladies causées par des carences, les maladies auto-immunes et inflammatoires, les maladies ayant une cause incertaine ou des causes multiples, les maladies de l'aeil, les traumatismes tissulaires et cellulaires. Lesdits médicaments selon l'invention peuvent être administrables par différentes voies. À titre d'exemples de voies d'administration utilisables pour les médicaments selon l'invention, on peut citer la voie orale, rectale, cutanée, pulmonaire, nasale, sublinguale, la voie parentérale notamment intradermique, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intra-artérielle, intrarachidienne, intra-articulaire, intra-pleurale, intrapéritonéale. I,es médicaments selon l'invention peuvent être administrés en une ou plusieurs fois ou en libération 10 continue, notamment en perfusion continue. Ires médicaments selon l'invention peuvent se présenter sous différentes formes, en particulier, sous une forme choisie dans le groupe comprenant les comprimés, les gélules, les dragées, les sirops, les suspensions, les 15 solutions, les poudres, les granulés, les émulsions, les microsphères et les solutions injectables, de préférence les comprimés, les solutions injectables, les sprays sublinguaux et les patchs cutanés. Ces différentes formes peuvent être obtenues par des 20 techniques bien connues de l'Homme du Métier. Ires formulations appropriées à une administration par voie parentérale, les véhicules pharmaceutiquement acceptables appropriés à cette voie d'administration et les techniques de formulation et d'administration 25 correspondantes peuvent être réalisées selon des méthodes bien connues de l'Homme du Métier, en particulier celles décrites dans le manuel Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co., Easton, Pa., 20ème édition, 2000). 30 Ise co-cristal selon l'invention peut être présent dans le médicament en une quantité allant de 50 mg à 5 g par unité de prise, en particulier de 100 mg à 2 g. Le médicament selon l'invention peut être administré en une ou plusieurs prises par jour, de préférence en 1 à 4 prises par jour. Selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet un procédé de préparation de co-cristaux d'au moins un calix[n]arène, ou d'au moins un de ses dérivés, avec au moins une molécule biologiquement active comprenant au moins les étapes consistant à : - mettre en présence, dans au moins un solvant, au moins un calix[n]arène, ou au moins un de ses dérivés, avec au moins une molécule biologiquement active, et - récupérer lesdits co-cristaux. Plus particulièrement, la préparation des co-cristaux selon l'invention est effectuée suivant un procédé de cristallisation à plusieurs solvants, notamment appartenant à la même classe chimique. Parmi les solvants susceptibles d'être utilisés, on peut citer l'éthanol et l'eau. L'éthanol peut permettre de préparer une solution d'un calix[n]arène ou d'un de ses dérivés, et l'eau de préparer une solution d'une molécule biologiquement active. Le procédé de préparation des co-cristaux selon l'invention peut comprendre au moins les étapes consistant à . additionner lentement une solution alcoolique de calix[n]arène, ou d'un de ses dérivés, à une solution aqueuse de molécule biologiquement actif de manière à ce qu'une cristallisation puisse avoir lieu, en particulier à l'interface de ces deux phases, et récupérer les co-cristaux obtenus. Plus précisément, le procédé de préparation des cocristaux peut comprendre les étapes suivantes : -addition d'une solution aqueuse comprenant une molécule biologiquement active, -addition d'eau distillée, -addition d'éthanol, -addition d'une solution de calix[n]arène ou d'un de ses dérivés, de manière à former une interface, notamment visible, 10 entre les deux solvants, puis à récupérer les cristaux qui se forment, en particulier à l'interface. Parmi les procédés de cristallisation utilisables selon l'invention, on peut citer ceux décrits dans l'ouvrage 15 "Crystallization of Nucleic Acids and Proteins û A Practical Approach" (A. Ducruix et R. Giege, Oxford University Press, 2nd edition, 1999). Le temps de formation des cristaux est en général de l'ordre de quelques jours. 20 Selon un de ses aspects, l'invention a pour objet l'utilisation de calix[n]arène ou d'un de ses dérivés pour préparer un co-cristal calix[n]arène-molécule biologiquement active. Selon un autre de ses aspects, l'invention a encore pour objet l'utilisation de calix[n]arène, ou d'un de ses dérivés, en tant qu'agent permettant la formation d'un cocristal avec une molécule biologiquement active. Les exemples ci-après sont donnés à titre illustratif et ne peuvent en aucun cas servir à limiter l'invention. 25 30 Exemples I Protocoles 1.1 Cristallogenèse La procédure de préparation des co-cristaux est effectuée en versant précautionneusement, de manière à obtenir une interface éthanol-eau, dans un tube et dans l'ordre les solutions suivantes : 1 ml d'une solution (Si) de 0,01 M de calix[n]arène 10 dans de l'éthanol, 1 ml d'éthanol à 95 %, 1 ml d'eau distillée, et 1 ml d'une solution (S2) de 0,01 M de molécule biologiquement active dans de l'eau distillée. 15 Puis on ferme le tube. Les co-cristaux se forment à l'interface eau-éthanol et sont récupérés après quatre jours. I.2 Collection des données 20 Tous les instruments de diffractions ont les composants suivants : source de radiation (difractomètre KCCD), un montage pour le positionnement de l'échantillon, un détecteur et un système informatisé de contrôle et collection des données. 25 Un monocristal est sélectionné et monté sur le support d'échantillon en alignant le centre de masse ; fixation des paramètres de collection (température dans la chambre de l'échantillon, distance de détecteur par rapport à l'échantillon, intervalle et degré de rotation de cristal). 30 Les cristaux présentent un arrangement moléculaire périodique grâce à un empilement de plans identiques dans un cristal. Ces propriétés structurales permettent l'analyse des cristaux par diffraction des rayons-X. Les 13 distances entre chaque plan cristallin correspond à la distance réticulaire. Les caractéristiques du cristal sont mesurées et calculées selon la loi de Bragg : 2dhklsinehkl X , où - dhkl représente la distance réticulaire, les indices désignant la direction considérée dans le cristal, ,représente la longueur d'onde de rayonnement monochromatique, et - 2ehkl représente l'angle entre le rayon incident et le rayon difracté. L'analyse des données collectées commence avec l'identification des pics d'intensité, suivie par l'indexation des spots de diffraction. À partir de cette carte de diffraction, l'information sur l'arrangement des molécules dans le cristal est déterminée et par la suite la structure de base de complexe - maille élémentaire. Les paramètres de la maille sont testés pour le plus haut degré de symétrie. Une liste des groupes d'espace possible est donnée, puis est choisi celui qui donne l'erreur la plus faible. C'est ainsi qu'on apprend la composition de la maille élémentaire, la nature et le nombre des molécules la composant. Les données de la maille et les réflexions uniques sont importées dans le logiciel WinGX. La structure est résolue, la plupart de temps à l'aide de programme Shelix, par Méthodes Directes ou Patterson. La structure est ensuite affinée, en déterminant, pas à pas, la correspondance des atomes dans la structure aux molécules composant le cristal. Cela peut être réalisé à l'aide du programme Shelx97. Les atomes d'hydrogène sont les derniers à être identifiés, car leur intensité est plus basse que celle des autres atomes. Les programmes de graphisme, tels que l'ORTEP sont souvent utilisé pour confirmer le bon choix des atomes par l'évaluation des facteurs thermiques pour chaque atome. La correctitude de l'affinement est donnée par la valeur du facteur R. Plus cette valeur est faible, plus la structure déterminée est exacte. Tout ce travail d'affinement se fait avec des fichiers .ins et .res , l'existence des fichiers .hkl étant indispensable. Une fois la structure déterminée complètement, un fichier .cif est créé. Ce fichier est utilisé pour l'analyse de la structure. I.3 Analyse des interactions dans le complexe La suite consiste à déterminer les interactions entre les molécules composantes de la maille élémentaire à partir de fichier .cif . Pour cela, l'évaluation de toutes liaisons intra- et intermoléculaires, telles que les liaisons hydrogène, les interactions dipolaires ou les interactions aromatiques, est nécessaire. Les logiciels et le programme utilisés sont le logiciel DS ViewerPro et le programme Mercury. Au tout début, il est souhaitable d'identifier tous les éléments d'interaction intramoléculaires ; Dans un deuxième temps la recherche d'interactions intermoleculaires dans l'ensemble des composants de la maille élémentaire est effectuée. Une vue plus large est souvent nécessaire pour cette étude, ce qui impose la réalisation des packing moléculaires. Ainsi des interactions de type dipôle-dipôle, liaisons Hydrogène ou des interactions aromatiques sont déterminées. I:I Exemples Exemple 1 co-cristal Chlorhexidine/para-acide sulfonique calix[4]arène Le para-acide sulfonique calix[4]arène (5,11,17,23-5 tétrakis(p-acide sulfonique)-25,26,27,28-tétrahydroxycalix[4]arène) présente la formule ci-dessous : 10 Le co-cristal Chlorhexidine/para- acide sulfonique calix[4]arène est préparé selon la procédure générale décrite ci dessus. Les données cristallographiques sont les suivantes : IrsMnl Ii.i.35 t 65,b 7 J 4,4;?iN1~)~ a T 1244.0g( 1 0.07 Les interactions directes entre le para-acide sulfonique calix[4]arène et la chlorhexidine sont : OH OH OH HO 15 20 10 1 ' isun 11~~drrrl éne lulerncllar dip ire *1lxare e 1cAtnent Muon~ce_ Â c* zr e nt rn nt Di t4nce 1A1 Fonctians 1tonate amine 2,842 ; cycle atkyt 3,604 ; 3,812 ; impliq es 2,900 ; aromatique 3,876 ; 3,686 ; 2,816: x,882 2,783 ' 3 83 1fonate et loe 2,74 sulfon.ate imi 3,419 ; 3, 358 2,84t ;2 .88$ CH Cl 3,410 ; 3,508 art' ne CN CN' 3,757 ; 3,937 arom malique Conformations adoptées par la molécule de chlorhexidine dans le co-cristal : Cblarhex dïne Ca-cristal C`4S-Chtor~lexidi ie Co ro ottLwi Angles de torsion l{a~ ~ CI-NI-C2-N3 - -164,44 xigc N1-C2-N3-C3 - -147,99 C2-N3-C3-N5 = 35, N3-C3-N5-C4 = 174,88 c:.3-N3-C4-05. 154,84 N5-C4-05-C6 172.28 }' net C4-05-C6-C7 - 56.54 / (CA1;-c5li ..c9HI) C5-C6-C7-C8 2.85 1 --,.' C6-C7mC8-C = 572 N { rw C7-C-C9-N6. 179,33 xR -C9-N6-CIO = 132,46 tt e, cti vox C9-116-C1Ek-NP = 174,70 CLS +t6-C1O-NB C1 t = -144,85 i Ci0-N8-Cl 1->IO = -151,66 cl a N8-C11-N1Q-'12= 21,77 Exemple 2 co-cristal Chlorhexidine/acide dihydrophosphonique calix[41arène L'acide dihydrophosphonique calix[4]arène (25,27ùbis(dihydroxyphosphoriloxy)-26,28-dihydroxycalix[4]arene) est représenté par la formule ci-dessous : 10 15 Le co-cristal Chlorhexidine/acide dihydrophosphonique 5 calix[4]arène est préparé selon la procédure générale décrite ci dessus. Les données cristallographiques sont : sy~ rie' c:ro ~ ~ n Ullll Nalce[are vo ä s d'e (*me ti ir3ue 26444latlâ) 13,126 (t6) 31,572(3) 90,00 I09 30+616) 4q.04 t 4 10329(17) 007 Les interactions directes entre l'acide dihydrophosphonique calix[4]arène et la Chlorhexidine sont Liaison Hydrogène Intersctleae stipoiata eaédientnent Iïdatarnce tnli>nrène m#d nn,ent DI tance Ill_ _ Fnnctk atts N ne ; 24751, CH CFI 3.630 4tnp1{gr 3,099, 2.784 ?â{ matiq ue N lutine 2,999:3 ,or4; CI-I CHa 3,751 2,821:2,863; 3,020, 2F821 {l pli 3,289 ff3tl1t~ arC atÎ•u6 -~-~ Eel_e to face Ed? e to face 3,623 I d .r to Edge cté etlgre 3,271 _ rc Conformations adoptées par la molécule de Chlorhexidine dans le cocristal : O OH OH O / 1 Oi \ OH HO ~O OH HO 20 289981 4 19 Chlorhexidine Co-cristal C4diP Chlorhesidine Conformation cal CI-NI-C2-N3= -10,10 N1-C2-N3-C3 - 150,35 C - 3-C3-N5 - 148,29 mH N3-C3-N5-C-4 - -3,49 ----(ea C3-N5-C4-05 = -165,38 5-C4-05-C6 = 175,85 , C4-05-î-C7 178,79 :14*1,,=-C91.1)) C5-C6-C7-C8- -21,45 CO-C7-C8-C9 - -170,27 NIE C7-C8-C9-Nâ- 48,79 etoa~ ---r-e cn C8-C9-N6-C10 -99,61 'i -N6-C10 N8 = -9,68 412 ;ti N 10-N8-Cl 1 146,70 CI 0-N8-Cl 1-N 10 - 163,75 e7,1 -01-Nl)-Cl2= -2,00 Exemple 3 : co-cristal chlorhexidine/ diméthoxycarboxy calix[4]arène Le diméthoxycarboxy calix[4]arène (25,27 bis(méthoxycarboxy)-26,28-dihydroxycalix[4]arène) est représenté par la formule ci-dessous : OH OH HOOCCH2 CH2COOH 10 Le co-cristal Chlorhexidine/diméthoxycarboxy calix[4]arène est préparé selon la procédure générale décrite ci dessus. Les données cristallographiques sont les suivantes : S snécrie c .pt ~ v4fume R1 triclinique t4,lû (25 143} G9,?l(3) X7.3713) 85.t7(3) % 21 6 63fgi i Les interactions directes entre le diméthoxycarboxy 5 calix[4]arène et la chlorhexidine sont les suivantes : Limon Hydrogène Interactions dipolaire arène médicament Distance t. ] . ce8xar ne mtdkamu nt Distance (4] Fonctions 0 acide N amine 2,792 CH Cfi 3,863: 3,824 impliquées aromatique O acide N intime 2,916; 2,925; CHI CH2 2,917; 2,867 0 0 amine 2,981; 0 N mine 3,222 phenol ue phe tique Ci-l2 CH 3407 atome tee Conformations adoptées par la molécule de chlorhexidine 10 dans le co-cristal : 289981 4 21 Chlorheiidine ri - Chlorhexidinc i Conformation CI-Nl- C2-Nl - -141,15 = 161,79 C2-N3-C3-N5 = 139,99 N3-C3-N5-C4 - -615 C3-N5-C4-05 75A6 t N.5-c4-c5-ç6= a4a am 4-05-C6-C7 177,10 CPFI: C5-C6-.C7-C8- 175,23 C6-C7-C8-C9- 72.76 r t76 HIE ( C7-C8-C9-N6 = 63,07 n C8-C9-N&CIO - -177,95 ='ÇCI C"9-N6-CIO-Nll 12,76 N6-CIO-Nt-Cl -151,17 CIO-N8-CI14110- -159,9 N8-Cil-N11]-C12 = 4,41 Exemple 4 : co-cristal Tétracaïne/para-acide sulfonique calix[41arène Le co-cristal Tétracaïne/para-acide sulfonique calix[4]arène est préparé selon la procédure générale décrite ci dessus. 10 Les données cristallographiques sont les suivantes : éi e ro pt y moue Volomt Rr d'espa Mo téru tait nuque 1 3, 01) 1 1,194014) 2' "950rl) ^..^.., I o ',933 0( 103 98,48912) 113: 1.02 2) 0,09 ,..* Les interactions directes entre le para-acide 15 sulfonique calix[4]arène et la Tétracaïne sont les suivantes :5 Lies Hytir lne in r~ieeie~ t dipwis re •~ culit.art~ne ..i33 ment )i:RtiYnee1k~.._•i~th ri i[1 ~dk t7~~nt Dkt*I $ ,. Feu tiens sutfon e a rune é. TM?ti1 ique CIL i itnpilgyéea 806 _'..49 ulttrnsi t'#t II t i. (if) lic~nate: CHHaik~! ti5 c~ ,Dit t 3.210 , ~,1', Slt=~ 3 302 Conformations adoptées par la molécule de Tétracaïne dans le co-cristal : Tetraeaine 2899814 2 3 Co-cristal C4S-Tetraeai Conform Cl 21I -N-C3-C4'-174,20 -C3-C4.01=46, IO C3- 01 --C-5=- t 64 ,,12C4-01 -COù 178,62 C7-CS-C9-Cl,0-175,64 CS-C9-C Il 0-C 11--179,01 1-C12=179,.14 Cl -N-C3-C4,=-170,87 79-c3-c:4-o 1=-1 72,1 o 04:7443 t 06,40 C4.01-04 41 70,5 8 CIg-CII-C 10=477 20 C$-C9,-C Il O-Cll 172,72 C9-Cl O-CI 1 -C12 179,06 Cl -N-C3- C 4= 1 55M N -C3- C'4 -0 1 -174,94 C3-C4-01-05 t 11,60 C4.01-C& = 176,16 C7-C3-C9C 10= 7939 C8-C9-CL 0-C 1 1 Il S, 48 C9-Cl 0-C 1 t -C12- t 76,46 C 1 -N-C:3 .C4=-176,90 N-O-C401 -67.71 C3-C4-01 -05--172,97 C4-01-C41=-17&93 C7-C8-01-C10ù176,,42 C8-C9-C O-Cl 1--178>65 O-CIO-cl1-02 --178,0 10 15 Exemple 5 : co-cristal Tamoxifen/para-acide sulfonique calix[4]arène Le co-cristal Tamoxifen/para-acide sulfonique 5 calix[4]arène est préparé selon la procédure générale décrite ci dessus. Les données cristallographiques sont les suivantes : Symâtrie cre pr r i- 1! Min. Volume Rr d et ve ''aifcutaire trecmw~ 1.3.$?t10(7? : , t `~ 1. 1 (l) 96.0200 ) 4 i t11 t? ~ ,64 2) a ',,l 6065.442 0,08 Les interactions directes entre le para-acide sulfonique calix[4]arène et le Tamoxifen sont les suivantes Liaison Hydrogène lions dipolaire cellxara t médicament Muas I .l uhlan mëméd{i t11ent Distance Fonctions solfiai= amine 2,78 6; 2,766 ; stigmate CIL 3.013 imptigni 2.784; 3,087 suifonate C > alkyl OH CHI 3,039 phi l que sulfonutc CHI aikyl 3., 00 stigmate C` f aromatique CH ,535 ; 3,548' aromatique Conformations adoptées par la molécule de Tamoxifen dans :Le co-cristal : Tarn oxifen Co-ci-1gal C4S-Tamoxifen Con form Mions C 1 -N-C3.C4=172,75 -C3-C4-0ù59,22 C3-C40-05-154,38 C6-C7C8-C9-175.81. C6-C7-C8-C 1 04,31 Cl 0-C8-C7-Cl 1=177,20 C7-C8-C9-C12 f14,82 t 2 Cl C9 C -N-C3- C=179,o -C1-C4- -33,64 C C3-C4-4.)- C5= 173,30 se.. 5 C6-C7-C8-C9=177,05 C4-C7-C$-Cl 0=3.23 C-1112 Cl 0-C8-C7-Cl f -179XI1 CC&-C9-Cl 2-107,68 -3 111 C2113 C 1 HI Cl -N-O-C4=164,8 8 N-C3-CA-0--166.56 C3-C4--O-05=1 75,28 lrti, C6-C7-C$ -C9-172,74 C6-C7-C8-CIO- 4 ,9 CI 0-C8-C7-C1 1=179,99 C7-C8-C9-C12=113,57 j .t CI-N-cl-C4 -174 N-C3-C4-0--55,78 C3-C4-0-05 =-15690 C6 -C7- C8-C9- 1 78,36 C6-C7-C1-C14=-2,91 Clo-ca-C7-CII-178,57 C7-C8-0 9-C 12 107.5 Exemple 6 Co-cristal Pilocarpine/acide dihydrophosphonique calix[4]arène Le co-cristal Pilocarpine/acide dihydrophosphonique 5 calix[4]arène est préparé selon la procédure générale décrite ci dessus. Les données cristallographiques sont les suivantes : 10 Les interactions directes entre le para-acide sulfonique calix[4]arène et la Pilocarpine sont les suivantes : Conformations adoptées par la molécule de Pilocarpine dans le co-cristal : ponctions Impliquées Liaison Hydrogène ealixi rn micauncnt t!A! 15 Exemple 7 : Co-cristal Piribedil/para-acide sulfonique calix[4]arène Le co-cristal Piribedil/para-acide sulfonique calix[4]arène est préparé selon la procédure générale décrite ci dessus. 10 Les données cristallographiques sont les suivantes : ymitrle Croupe ~, `~ s fxa~e Re rf'e~rr _ atttilre Ricmcwtenegtye IMi c t>. "fat 9i{2:(9) ~d;x ~r 4> a}txy ù __ t3*bb~t 54.~it3) AxO9 I laj Les interactions directes entre le para-acide 15 sulfonique calix[4]arène et le Piribedil sont les suivantes on Hydne laient dipoh cnlixurène rt~édfcrrttcnt Iiistaanee1 -ù csiixarènwr té+iicu~ncut âtunce!Al Fonction su D'Ouate amine 2,90â 2,738 sulfonate amine 3r053, impliquée ultonate CH 2, 3,738 ;3.222 CH 0(furani 3.177 Fd e-tt- F:dgc tu- Icäe ? face T.,11ape T sêr,. 7~ e~ 3.70 inc Co cris l C4diP-Pilocarpine Confoe~nation 'Ns CH3 5 Conformations adoptées par la molécule de Piribedil dans le co-cristal : Piribedil Co-cristal C4S-Piribedil Conformation REVENDICATIONS 1. Co-cristal d'au moins une molécule de calix[n]arène ou d'au moins un de ses dérivés, et d'au moins une molécule 5 biologiquement active. 2. Co-cristal selon la revendication 1, caractérisé en ce que le calix[n]arène répond à la formule (I) suivante : RI R5 R1 R4 R5 R1 10 Formule (I) dans laquelle : - n est un nombre entier choisi parmi 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 et 20, - R1 représente un groupement polaire, notamment choisi 15 dans le groupe comprenant les fonctions hydroxyle, éther, acide carboxylique, acide sulfonique, acide phosphonique, sulfonamide, amide et ester, ou un groupement alkyle, alcène, alcyne ou acyle, linéaire, ramifié ou cyclique, ou un groupement aryle, arylalkyle ou alkylaryle, ouhétérocycle, éventuellement substitué, notamment par un groupement polaire, - R2, R3, R4 et R5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcène ou alcyne, éventuellement substitué, notamment par un groupement polaire, en particulier par une fonction hydroxyle ou éther, notamment portant un groupement alkyle, alcène ou alcyne, - X représente un atome choisi parmi le carbone, 10 l'oxygène, le soufre et l'azote, - x et y représente chacun indépendamment l'un de l'autre 0 ou 1, et - R6 représente un groupe polaire, notamment choisi dans le groupe comprenant les fonctions hydroxyle, éther, 15 acide carboxylique, acide sulfonique, acide phosphonique, sulfonamide, amide et ester, ou un groupement alkyle, ramifié ou linéaire, éventuellement substitué par un groupement polaire. 20 3. Co-cristal selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que les groupements R4 et R5 sont identiques, et notamment représentent un atome d'hydrogène. 4. Co-cristal selon l'une quelconque des revendications 25 1 à 3, caractérisé en ce que les atomes de carbone portant les groupes R1 et R2 présentent tous la même configuration, et notamment sont tous (S) ou tous (R). 5. Co-cristal selon l'une quelconque des revendications 30 1 à 4, caractérisé en ce que le calix[n]arène ou son dérivé est choisi dans le groupe comprenant l'acide dihydrophosphonique calix[4]arène (25,27û bis(d.ihydroxyphosphoriloxy)-26,28-dihydroxycalix[4]arène), para-acide sulfonique calix[4]arène (5,11,17,23-tétrakis(p-acide sulfonique)-25,26,27,28-tétrahydroxycalix[4]arène), le diméthoxycarboxy calix[4]arène (25,27 bis(méthoxycarboxy)-26,28-dihydroxycalix[4]arène), le tétraméthoxycarboxy calix[4]arène (25,26,27,28 tétra(méthoxycarboxy)calix[4]arene), le tétrapropioxycarboxy calix[4] arène (25,26,27,28û tétra(propioxycarboxy)calix[4]arène), para-acide sulfonique calix[6]arène (5,11,17,23,29,35-hexaacide sulfonique-37,38,39,40,41,42-hexahydroxycalix[6]arène), para-acide sulfonique calix[8]arène (5,11,17,23,29,35,41,47-octaacide sulfonique-50,51,52,53,54,55,56,57- octahydroxycalix[8]arène), tétraacylcalix[4]arène (5,11,17,23- tétraacylcalix[4]arène), tétrahydroxycalix[4]arène, 15 tétraacylcalix[6]arène(5,11,17,23,29,35-tétracylcalix[6]arène). 6. Co-cristal selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la molécule biologiquement 20 active comprend au moins un motif apte à former au moins une interaction non-covalente avec au moins un motif complémentaire de calix[n]arène ou d'un de ses dérivés. 7. Co-cristal selon l'une quelconque des revendications 25 1 à 6, caractérisé en ce que la molécule biologiquement active est un principe pharmaceutiquement actif.. 8. Co-cristal selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que la molécule biologiquement 30 active est choisie dans le groupe comprenant la N,N'-bis(4-chlorophényl)-3,12-diimino-2,4,11, 13-tétraazatétradécanediimidamide, le 4-(butylamino)benzoate de 2-(diméthylamino)éthyle, le (Z)-2-[4-(1,2--diphényl-lbutényl)phénoxy]-N,N-diméthyléthanamine, la (3S-cis)-3-éthyidihydro-4-[(1-méthyl-lH-imidazol-5-yl)méthyl]-2(3H) -furanone et la 2-[4-(1,3-Benzodioxol-5-ylméthyl)-1-piperazinyl]pyrimidine. 9. Co-cristal selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'il présente une solubilité dans l'eau supérieure d'au moins 10 % à celle de la molécule biologiquement active sous forme neutre et sous forme de sel. 10. Composition comprenant au moins un co-cristal d'au moins un calix[n]arène, ou d'au moins un de ses dérivés, et d'au moins une molécule biologiquement active dans un support pharmaceutiquement ou physiologiquement acceptable. 11. Médicament comprenant au moins un co-cristal d'au moins un calix[n]arène, ou d'au moins un de ses dérivés, et d'au moins une molécule biologiquement active. 20 12. Utilisation d'au moins un co-cristal d'au moins un calix[n]arène, ou d'au moins un de ses dérivés, et d'au moins une molécule biologiquement active pour la préparation d'un médicament, notamment destiné à traiter les maladies infectieuses, notamment bactériennes et/ou 25 virales, les maladies parasitaires, les maladies à infection fongique, les maladies à prions, les maladies allergiques, les maladies cardiovasculaires, les maladies dermatologiques, les maladies rares (dites orphelines), les maladies génétiques, notamment classées par organe, 30 appareil ou fonction ou par région du globe, les maladies chromosomiques, notamment dues à une anomalie de nombre ou à une délétion, les maladies par intoxication, Les maladies dues à une dégénérescence cellulaire, notamment les cancers, leucémies, les maladies d'Alzheimer et de15Parkinson, les maladies environnementales, notamment obésité alcoolisme hypertension artérielle, les maladies causées par des carences, les maladies auto-immunes et inflammatoires, les maladies ayant une cause incertaine ou des causes multiples, les maladies de l'aeil, les traumatismes tissulaires et cellulaires. 13. Utilisation d'au moins un calix[n]arène, ou d'au moins un de ses dérivés en tant qu'agent permettant la formation d'un co-cristal avec une molécule biologiquement active. 14. Procédé de préparation d'un co-cristal d'au moins un co-cristal d'au moins un calix[n]arène, ou d'au moins un de ses dérivés, et d'au moins une molécule biologiquement active comprenant au moins les étapes consistant à : - mettre en présence au moins un calix[n]arène, ou un de ses dérivés, avec au moins une molécule biologiquement active, dans des conditions permettant la formation de co- cristaux, et - récupérer lesdits co-cristaux.