FR 2904827 A1 20080215 FR 0607283 A 20060811 1 DÉRIVÉS DE 5,6-BISARYL-2-PYRIDINE-CARBOXAMIDE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE COMME ANTAGONISTES DES RECEPTEURS A L'UROTENSINE II La présente invention a pour objet des dérivés de 5,6-bisaryl-2-pyridinecarboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique en tant qu'antagonistes des récepteurs à l'Urotensine Il. L'Urotensine II est un peptide cyclique constitué de 11 acides aminés et considéré comme étant l'un des plus puissants agents vasoconstricteurs connus à ce jour (Ames et al., 1999, Nature 401,282-286). Son activité biologique est médiée par l'activation d'un récepteur à 7 domaines transmembranaires couplé aux protéines G, le GPR14, renommé UT (récepteur de l'Urotensine Il) I'IUPHAR. L'activation du récepteur de l'Urotensine Il engendre une mobilisation du calcium intracellulaire. L'Urotensine Il et son récepteur sont fortement exprimés au niveau du système cardiovasculaire, mais aussi au niveau rénal, cérébrale et dans le système endocrinien (Richards and Charles, 2004, Peptides 25,1795-1802). Sur vaisseaux isolés, l'Urotensine Il humaine provoque une vasoconstriction dont l'intensité varie en fonction du territoire et de l'espèce concernés (Douglas et al., 2000, Br. J. Phamacol. 131,1262-1274). L'administration d'Urotensine II chez le primate anesthésié induit une augmentation des résistances vasculaires périphériques et une dégradation de la contractilité et du débit cardiaque, pouvant conduire à fortes doses à un collapsus cardiovasculaire et en définitive à la mort de l'animal (Ames et al., 1999, Nature 401,282-286). Par ailleurs l'Urotensine II stimule la prolifération des cellules musculaire lisses vasculaires et agit en synergie avec l'activité mitogénique de la sérotonine et des LDL (lipoprotéines légères) oxydés (Watanabe et al., 2001, Circulation 104 ;16-18). Sur les cardiomyocytes en culture, l'Urotensine II induit une hypertrophie cellulaire et une augmentation de la synthèse de matrice extracellulaire (Tzanidis A., et al, 2003, Circ. Res. 93, 246-253). Les taux plasmatiques et urinaires d'Urotensine Il ont été rapportés pour être augmentés dans un certain nombre de pathologies cardiovasculaires, rénales et métaboliques chez l'homme. Ces pathologies incluent l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance rénale, le diabète et la cirrhose hépatique (Richards and Charles, 2004, Peptides 25,1795-1802 ; Doggrell, 2004, Expert Opin Investig Drugs 13, 479-487). Des effets centraux de l'Urotensine Il ont également été décrits (Matsumoto Y., et al, Neurosci. Lett., 2004, 358, 99). 2904827 2 Enfin, il a été montré que certaines lignées de cellules tumorales surexpriment le récepteur de l'Urotensine Il (Takahashi K., et al, Peptides, 2003, 24, 301). Les antagonistes des récepteurs de l'Urotensine II peuvent être utiles pour le traitement de l'insuffisance cardiaque congestive, l'ischémie cardiaque, l'infarctus du myocarde, 5 l'hypertrophie et la fibrose cardiaque, les maladies coronaires et l'athérosclérose, l'hypertension artérielle systémique et pulmonaire, la resténose post-angioplastie, les insuffisances rénales aïgue et chronique d'origine diabétique et/ou hypertensive, le diabète, l'inflammation vasculaire, et les anévrismes. Par ailleurs les antagonistes des récepteurs de l'Urotensine II peuvent être utiles pour le traitement des désordres du 10 système nerveux central, incluant les maladies neurodégénératives, les accidents vasculaires cérébraux, le stress, l'anxiété, l'agressivité, la dépression, la schizophrénie mais aussi les vomissements et les maladies du sommeil. Enfin, les antagonistes des récepteurs de l'Urotensine II peuvent également être utiles pour le traitement de certains cancers. 15 Les composés selon la présente invention répondent à la formule (I) : 0 RI R2 COOH (I) 20 25 30 dans laquelle : X et Y représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'azote ou un chaînon -CR3-, où R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe 35 alkyle ou alcoxy ; A représente un groupe aryle, hétéroaryle ou hétérocycloalkyle choisi parmi les groupes phényle, thiényle, thiazolyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle, pyrazolyle et pyrrolidinone, ledit groupe aryle, hétéroaryle ou hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué en des positions quelconques par 1 à 3 groupes choisis parmi un atome d'halogène et les groupes alkyle, fluoroalkyle, hydroxy, alcoxy, -NRR', 2904827 3 -NR-CO-alkyle, -SO- et -S02-alkyle, où R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ; W représente un atome d'halogène, un groupe alkyle ou un groupe fluoroalkyle; Z représente une liaison, un groupe cycloalkylène ou un groupe alkylène éventuellement substitué par 1 ou 2 groupes choisis parmi un atome d'halogène et les groupes alkyle, hydroxy et alcoxy ; 10 B représente : • soit un groupe -NR4R5, où R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle, cycloalkyle ou fluoroalkyle, ou bien R4 et R5 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un cycle à 5 ou 6 chaînons, tel qu'un cycle pyrrolidinyle ou pipéridinyle, éventuellement substitué par un groupe alkyle, 15 • soit un hétérocycle de formule suivante : NR6 où m et n représentent indépendamment l'un de l'autre 0, 1 ou 2, et où R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ; 25 RI et R2 représentent : • soit, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, phényle, benzyle ou -CH2-indolyle, ces groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyle, fluoroalkyle, alcoxy, hydroxy et -0-CO-alkyle, au 30 moins l'un de R1 ou R2 étant différent d'un atome d'hydrogène, • soit R1 et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés, un système mono ou polycyclique choisi parmi : cycloalkyle, indanyle, tétrahydropyranyle, pipéridine, tétrahydronaphtyle, bicyclo[2,2,1]heptyle, bicyclo[3,3,1]nonyle et adamantyle, ledit système mono ou polycyclique étant 35 éventuellement substitué, en une position quelconque (y compris sur un atome d'azote, s'il y a lieu) par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et les 5 20 2904827 4 groupes alkyle, fluoroalkyle, hydroxy, alcoxy, formyle et acétyle ; p représente 0 oui. 5 Dans le cadre de la présente invention, et sauf mention différente dans le texte, on entend par : - un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; - un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 5 atomes de carbone. A titre d'exemples, on peut citer les groupes 10 méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle; - un groupe alkylène : un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, qui est divalent. A titre d'exemple, on peut citer un groupe diméthylène (-CH2-CH2-), propylène, butylène, éthylène, ou 2-méthylpropylène ; - un groupe cycloalkyle : un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, qui 15 comprend de 3 à 8 atomes de carbone et qui est cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle ; - un groupe hétérocycloalkyle : un groupe cycloalkyle tel que défini ci-dessus, dont un ou deux carbones ont été substitués par un atome d'azote. A titre d'exemple, on peut citer le groupe pyrrolidinone et le groupe pipéridine; 20 - un groupe aryle : un groupe aromatique monocyclique, par exemple un groupe phényle; - un groupe hétéroaryle : un groupe aromatique cyclique comprenant 5 ou 6 atomes dont un ou plusieurs hétéroatomes tels que N et/ou S. A titre d `exemple de groupes hétéroaryles, on peut citer un thiényle, thiazolyle, pyridinyle , pyrimidinyle, 25 pyridazinyle, pyrazinyle, pyrazolyle. - un groupe cycloalkylène : un groupe cycloalkyle tel que défini ci-dessus qui est divalent. - un groupe fluoroalkyle : un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor. A titre 30 d'exemple, on peut citer le groupe trifluorométhyle. - un groupe alcoxy : un groupe de formule -0-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de 35 carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de 2904827 5 diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou salifiés par des 5 acides ou des bases, notamment des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I), font également partie de l'invention. 10 Parmi les composés décrits dans la présente invention, on peut citer un sous groupe de composés préférés répondant à la formule (I) dans laquelle : X et Y représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'azote ou un 15 groupe CH ; A représente un groupe phényle, pyridinyle, ou pyrrolidinone, substitué en des positions quelconques par 1 à 2 groupes choisis parmi un atome d'halogène, tel que chlore ou fluor, et les groupes alkyle, trifluorométhyle, méthoxy et N,N-diméthylamine ; W représente un atome de chlore ou un groupe trifluorométhyle ; Z représente une liaison ou un groupe alkylène éventuellement substitué par un groupe méthyle ; 25 B représente : • soit un groupe -NR4R5, où R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle ou bien R4 et R5 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un cycle à 5 ou 6 chaînons, 30 • soit des hétérocycles de formule suivante : 20 35 2904827 6 où m = 1 ou 2 et R6 représente un groupe éthyle ou méthyle ; R1 et R2 représentent : • soit, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe 5 isopropyle, • soit R1 et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés, un système mono ou polycyclique choisi parmi : cycloalkyle (tel que cyclopentyle, cyclohexyle, ou cycloheptyle), tétrahydropyranyle, bicyclo[2,2,1]heptyle, biclyclo[3,3,1]nonyle et adamantyle, ledit groupe cycloalkyle étant éventuellement 10 substitué dans les positions 3 et 4 par un groupe méthyle, hydroxy ou méthoxy ou un ou deux atomes d'halogène tel que le fluor. p représente 0 oui. 15 On peut également citer un deuxième sous groupe de composés parmi les composés préférés et répondant à la formule (I) dans laquelle : X représente un atome d'azote et Y un groupe CH ; 20 A représente un groupe phényle ou pyridinyle, substitué dans les positions 2 ,4 ,5 et 6 par un ou deux groupes choisis parmi un atome d'halogène, tel que chlore ou fluor, et les groupes alkyles, tels que méthyle, éthyle ou isopropyle, trifluorométhyle, méthoxy et N,N-diméthylamine ; 25 W représente un atome de chlore ou un groupe trifluorométhyle ; Z représente une liaison ou un groupe éthylène, propylène ou 2-méthylpropylène ; 30 B représente : • soit un groupe -NR4R5, où R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe méthyle, éthyle ou propyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle à 5 ou 6 chaînons, • soit un hétérocycle de formule suivante : 35 2904827 7 R1 et R2 représentent : • soit R1 est un atome d'hydrogène et R2 un groupe isopropyle, l'atome de carbone portant les groupes R1 et R2 adoptant la configuration absolue S, • soit R1 et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone auquel ils sont 5 rattachés, un groupe cycloalkyle ( tel que cyclohexyle ou cycloheptyle), et adamantyle, ledit groupe cycloalkyle étant éventuellement substitué dans les positions 3 et 4 par un groupe méthyle, hydroxy ou méthoxy, p représente 0 oui. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé qui suit, illustré dans le schéma 1. Quand, dans le composé de départ de formule (XI), X représente un atome d'azote et Y 15 représente un atome de carbone (c'est-à-dire un groupe de formule -CR3- telle que définie en rapport avec les composés de formule (I) selon l'invention), ou bien X représente un atome de carbone et Y représente un atome d'azote, alors on peut effectuer dans une étape (i) une réaction de couplage de type SUZUKI catalysée par un dérivé de palladium (0) tel que le tétrakis(triphénylphosphino)palladium (o) [Pd(PPh3)4] 20 entre le composé de formule (XI) (où Q = OH et T = atome d'halogène, tel qu'un atome de brome ou d'iode) et un acide boronique de formule (IX), où Bn représente un groupe benzyle, en présence d'une base telle que le phosphate de potassium et dans un solvant tel que le N,Ndiméthylformamide (DMF) à la température d'environ 95 C. Cette réaction permet de substituer régiosélectivement la fonction T par le noyau phénoxy 25 pour conduire au composé (VIII). La fonction OH du composé (VIII) est ensuite transformée en un groupe partant tel que trifluorométhanesulfonate (OTf), dans l'étape (ii), à l'aide d'anhydride trifluorométhanesulfonique en présence d'une base telle que la triéthylamine (TEA) et dans un solvant tel que le dichlorométhane (DCM) pour conduire au composé de 30 formule (VII). Le groupe trifluorométhanesulfonate ainsi obtenu permet dans l'étape (iii), grâce à sa réactivité, d'introduire le noyau A par une réaction de couplage organopalladiée de type : soit SUZUKI entre le composé (VII) et un acide ou un ester boronique de 10 35 formules respectives A-B(OH)2 ou 2904827 8 o AùB o 5 en présence d'une quantité catalytique de dérivé du palladium tel que le Pd(PPh3)4, en présence d'une base telle que le phosphate de potassium et d'un solvant tel que le DMF, à la température d'environ 90 C ; - soit STILLE entre le composé (VII) et un dérivé aryltributylstannane ou hétéroarylstannane ASnBu3 en présence d'une quantité catalytique d'iodure de cuivre 10 (Cul) et d'un dérivé de palladium tel que le dichloro[1,1' bis(diphénylphosphino)ferrocène]palladium(ll) [PdCl2(dppf)] et d'un solvant tel que le 1,4-dioxanne à la température d'environ 90 C ; - soit HARTWIG-BUCHWALD entre le composé (VII) et un amide tel que la 2-pyrrolidinone, en présence d'une quantité catalytique d'une phosphine telle que le 9,9- 15 diméthyl-4,5-bis-(diphénylphosphino)xanthène (XantPhos) et d'un dérivé du palladium tel que le tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium (o) [Pd2(dba)3], en utilisant une base telle que le carbonate de césium, et dans un solvant tel que le DMF à la température d'environ 70 C. On obtient ainsi le composé (VI). 20 Alternativement, quand X et Y représentent des atomes de carbone, Q un atome d'iode et T un atome de brome, dans le composé de départ de formule (XI), on inverse l'ordre d'introduction des groupes A et phénoxy sur le noyau phényle de départ (schéma 1). 25 Dans ce cas, une première réaction de type SUZUKI (étape (iv)) avec un acide boronique A-B(OH)2 permet d'introduire sélectivement un groupe A à la place de l'atome d'iode. La réaction est effectuée en présence d'une quantité catalytique d'un dérivé du palladium tel que le Pd(PPh3)4 et d'une base telle que le carbonate de césium, dans un solvant tel que le DMF à la température d'environ 90 C. On réalise 30 ensuite une deuxième réaction de type SUZUKI (étape (v)) entre l'ester boronique (XII) et le composé (X), en présence d'une quantité catalytique d'un dérivé du palladium tel que le Pd(PPh3)4 et d'une base telle que le carbonate de césium, dans un solvant tel que le DMF à la température d'environ 90 C. On obtient ainsi le composé (VI). 35 La déprotection de la fonction phénol du composé de formule (VI) par le tribromure de bore à -78 C dans le DCM (étape (vi)) conduit au composé de formule 2904827 (V), dans lequel W = Cl. L'introduction du groupement Z-B dans l'étape (vii) peut être effectuée : - soit par alkylation du composé (V) avec un dérivé chloré CI-Z-B en présence 5 d'une base minérale faible telle que le carbonate de césium et dans un solvant polaire aprotique tel que le DMF à une température comprise entre 80 et 100 C, telle que 90 C, -soit par réaction de MITSUNOBU entre le composé (V) et un alcool de formule HO-Z-B en présence de triphénylphosphine, d'azodicarboxylate de diisopropyle 10 (DIAD), et d'une quantité catalytique de base organique faible telle que la TEA à 0 C dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofurane (THF). Le composé de formule (IV) est ensuite saponifié dans l'étape (viii), à l'aide d'une base minérale forte telle que l'hydroxyde de potassium dans un mélange 15 eau/méthanol maintenu à température ambiante (T.A.) ou chauffé à reflux, pour conduire, après acidification avec un acide fort tel que l'acide chlorhydrique (HCI) 1 N, au composé (III). Une réaction de couplage peptidique (étape (ix)) entre le composé (III) et des amines de formule (Il) en présence d'un agent de couplage tel que le carbonyle 20 diimidazole (CDI), le tétrafluoroborate de O-benzotriazolyl-N,N,N',N' tétraméthyluronium (TBTU) ou le chlorhydrate de N-(3-diméthylaminopropyl)-N'-éthyl-carbodiimide (EDC) et d'une base organique telle que la N,N'-diisopropyléthylamine (DIEA) et dans un solvant polaire aprotique tel que le DMF à température ambiante conduit aux composés de formule (I) conformes à la présente invention. 25 Le schéma 2 décrit la synthèse des dérivés boroniques (IX) et (XII). . Cas où W = CF3 Le 2-amino-5-nitrophénol (XVI) est transformé en dérivé iodé (XV) par une 30 réaction de SANDMEYER en milieu aqueux à 0 C, en présence d'iodure de sodium et avec un co-solvant tel que le diméthylsulfoxyde (DMSO). La protection de la fonction phénol (étape i) par un groupement benzyle est effectuée avec un dérivé halogéné tel que le bromure de benzyle, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium (K2CO3) dans un solvant tel que le DMF à 60 C. La substitution de l'atome 35 d'iode par le groupe trifluorométhyle (Eur. J. Org. Chem. (2003) pp. 1559-1568), réalisée avec le trifluorométhyltriméthylsilane en présence de Cul et de fluorure de 9 2904827 10 potassium dans un solvant tel que la N-méthylpyrrolidinone (NMP) à 45 C (étape ii), conduit au composé (XIV) qui, après réduction de la fonction nitro en fonction amino par un réducteur tel que le fer à 70 C dans un mélange éthanol (EtOH)/eau/acide acétique (AcOH), est transformé en dérivé iodé (X111) à l'aide d'une deuxième réaction de 5 SANDMEYER (étape iii). Dans l'étape (iv), une réaction d'échange métal-halogène effectuée entre le composé (X111) et le chlorure d'isopropyle magnésium (iPrMgCI) à -50 C dans un solvant tel que le THF, suivie de l'adition de triisopropylborate, conduit après une acidolyse avec un acide tel que l'HCI 5N, à l'acide boronique (IX). 10 . Cas où W = Cl La protection du 2-chloro-5-iodophénol (XVlla) par un groupe benzyle comme décrit à l'étape (i) conduit au dérivé iodé (XVII) qui peut-être transformé : - soit, dans l'étape (iv), en acide boronique (IX) comme décrit précédemment. 15 soit, dans l'étape (v), en ester boronique (XII) par une réaction de couplage avec le 4,4,4',4',5,5,5',5'-octaméthyl-2,2'-bi-dioxaborolane en présence d'une base telle que l'acétate de potassium (KOAc) et d'une quantité catalytique d'un dérivé du palladium (II) tel que le [1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène]palladium (II) [PdCl2(dppf)], dans un solvant tel que le DMSO à 100 C. 20 Alternativement, un sous-groupe de composés de formule (la) conforme à la présente invention où le groupe A représente un noyau 2,6-diméthoxybenzène a été préparé de la façon suivante (schéma 3) : - La condensation du 2,6-diméthoxybenzaldéhyde sur l'acide 2-cyanoacétique (étape 25 i) en présence d'acétate d'ammonium et d'une base telle que la pyridine en chauffant au reflux d'un solvant tel que le toluène conduit au dérivé (XX). - Le dérivé (XX) est ensuite traité par de l'hydrure de diisobutylaluminium (DIBAL-H) à 0 C dans un solvant tel que le toluène. L'aldéhyde ainsi obtenu est mis en réaction (étape ii) avec le 2-azido acétate d'éthyle à -10 C en présence d'une base telle que 30 l'éthylate de sodium dans un solvant tel que l'éthanol pour obtenir le diène (XIX). A l'étape (iii), le traitement du diène (XIX) par la triphénylphosphine à T.A. dans un solvant tel que le DCM conduit à l'azatriphénylphosphoranylidène (XVIII). - La réaction (étape iv) entre le dérivé (XVIII) et l'aldéhyde (XVII) dans un solvant tel que l'acétonitrile conduit, via la cyclisation in situ à 100 C d'une imine intermédiaire 35 selon une séquence aza-DIELS-ALDER/aromatisation, au dérivé pyridinique (IVa). - Les séquences d'alkylation ou de réaction de MITSUNOBU (étape v), de 2904827 11 saponification (étape vi) puis de couplage peptidique (étape vii) décrites auparavant dans le schéma 1 et appliquées au dérivé (IVa) conduisent aux composés de formule (la) conformes à la présente invention. 5 Dans les schémas 1 et 2, les composés de départ, les intermédiaires et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparées selon des méthodes qui sont connues de l'homme de métier. 10 12 Schéma 1 (vi) BBr3 J ou H2 / Pd/C T (XI) COOMe (I) Q =0H ; T=Br, I K3POa SUZUKI HO W (IX) (iv) Pd[o] Q=I T=Br A-B(OH)2 CsCO3 X=Y=CH' COOMe COOMe (XII) X OBn w (X) CsCO3 (V) OBn H HARTWIG-BUCHWALD Pd2(dba)3, Xantphos CsCO3 ~SUZUKI A-B(OH)2, AùB 0"".(Pd(PPh3)a K3POa . A-SnBu3 STILLE PdCl2(dppf), Cul 0 2904827 COOMe COOMe 1) KOH ou LiOH 2) HCI aq. COOH 2904827 13 Schéma 2 1) NaNO2 aq. / DMSO NO2 Nal 2) BnBr OH K2CO3 NH2 (1) I OBn (XVI) (XIV) (XV) CF3SiMe3 (ii) Cul KF CF3 1) Fe/AcOH aq. / EtOH (iii) 2) NaNO2 aq. I DMSO Nal HO.B4OH OBn OBn Cl (XVIIa) OH CF3 (X111) 1) iPrMgCI (iv) 2) B(OiPr)3 3) HCI aq. OBn Pd(II) OBn KOAc / DMSO (v) CI (XVII) 2904827 14 Schéma 3 HOOCCH2CN (i) MeO ()XI) 1) DIBAL (Il) 2) N3CH2OOOEt / NaOEt (XVII) MeO (XIX) PPh3 COOEt CI COOEt OMe PPh3 (XVIII) OH COOEt OH CI-Z-B CS2CO3 ou B-Z-OH, PPh3 DIAD (v) Cl COOEt (Illa) OB 1) KOH 2) HCI aq. RI H2N R2 (II) (P COOH DIEA / CDI ou TBTU Cl 2904827 15 Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau donné plus loin qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques 5 composés selon l'invention. Exemple 1 : Acide 1-({[6-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-5-(2, 6-diméthoxyphényl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)cyclohexanecarboxylique (composé N 12) 1.1. (2E)-3-(2,6-diméthoxyphényl)acrylonitrile A une solution de 61 g (367 mmoles) de 2,6-diméthoxybenzaldéhyde dans 360 mL de toluène sont ajoutés successivement 1.13 g (14,7 mmoles) d'acétate d'ammonium, 40,4 15 mL (500 mmoles) de pyridine et 31,2 g (367 mmoles) d'acide 2-cyanoacétique. Le milieu réactionnel est porté à reflux 15 h en distillant l'azéotrope toluène-eau dans un montage de Dean-Stark. La solution est reprise par 500 mL de toluène et 40 mL de pyridine et à nouveau portée à reflux pendant 48 h dans le montage de Dean-Stark. Après concentration sous pression réduite, le résidu est repris par 800 mL de DCM et 20 lavé successivement avec 1 L d'une solution aqueuse d'HCI 1 N, 500 mL d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium (Na2CO3) et 1 L d'eau. Après séchage sur sulfate de sodium (Na2SO4) et concentration sous pression réduite, on obtient 62 g de (2E)-3-(2,6-diméthoxyphényl)acrylonitrile sous forme d'huile brune utilisée tel quel à l'étape suivante. 25 Rendement = 89 0/0 1.2. (2E)-3-(2,6-diméthoxyphényl)acrylaldéhyde A une solution de 61 g (322 mmoles) de (2E)-3-(2,6-diméthoxyphényl)acrylonitrile dans 30 600 mL de toluène anhydre placée sous argon et refroidie à 0 C sont ajoutés 355 mL d'une solution 1M d'hydrure de diisobutylaluminium (DIBAL-H) (355 mmoles) dans le toluène en maintenant la température à 0 C. Le milieu réactionnel est ensuite ramené à T.A. et agité pendant 3 h. On ajoute alors 13 mL (322 mmoles) de méthanol puis goutte à goutte 170 g (174 mmoles) d'une solution aqueuse d'acide sulfurique à 10 % en 35 poids. La suspension est agitée une heure puis filtrée sur gâteau de célite. Le filtrat est lavé avec 500 mL d'eau puis séché sur Na2SO4 et concentré sous pression réduite. Le 10 2904827 16 résidu obtenu est repris par 500 mL de DCM et filtré sur colonne de silice en éluant avec du DCM. Après concentration sous pression réduite, on obtient 37 g de (2E)-3-(2,6-diméthoxyphényl)acrylaldéhyde sous forme d'huile incolore. Rendement = 60 %. 1.3. (2E,4E)-2-azido-5-(2,6-diméthoxyphényl)penta-2,4-diénoate d'éthyle A une solution de 15,5 g (673 mmoles) de sodium dans 500 mL d'EtOH absolu refroidie à -10 C et placée sous argon, est ajoutée goutte à goutte sous agitation une solution 10 de 37 g (192 mmoles) de (2E)-3-(2,6-diméthoxyphényl)acrylaldéhyde et 85,7 g (664 mmoles) de 2-azidoacétate d'éthyle dans 200 mL d'EtOH absolu en maintenant la température à -10 C. Après 3h d'agitation à -10 C, le milieu réactionnel est ensuite agité pendant 15 h à T.A. puis versé sur 600 mL d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium (NH4CI) à 30% en poids. Après filtration sur un fritté et rinçage avec 2 x 15 200 mL d'eau, le précipité est repris par 600 mL de DCM, séché sur Na2SO4 et concentré sous pression réduite, ce qui conduit à 42 g de (2E,4E)-2-azido-5-(2,6-diméthoxyphényl)penta-2,4-diénoate d'éthyle sous forme de solide jaune. Rendement = 80 % F( C) = 138. 20 1.4 (2E,4E)-5-(2,6-diméthoxyphényl)-2-f(triphénylphosphoranylidène) aminolpenta-2,4-diénoate d'éthyle A une solution de 4,37 g (16,7 mmoles) de triphénylphosphine dans 40 mL de DCM est 25 ajoutée goutte à goutte une solution de 5 g de (2E,4E)-2-azido-5-(2,6-diméthoxyphényl)penta-2,4-diénoate d'éthyle (16,5 mmoles) dans 60 mL de DCM. Le milieu réactionnel est agité 2 h à T.A. puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est concrétisé dans 100 mL d'éther isopropylique puis filtré sur un fritté et rincé avec 50 mL d'éther isopropylique, ce qui permet d'obtenir 7,9 g de (2E,4E)-5-(2,6diméthoxyphényl)-2-[(triphénylphosphoranylidène)amino]penta-2,4-diénoate d'éthyle sous forme de solide blanc. Rendement = 91 % F( C) = 172 35 1.5. 6-(4-chloro-3-hydroxyphényl)-5-(2,6-diméthoxyphényl )pyridine-2-carboxylate d'éthyle 5 2904827 17 Une solution de 7,54 g (14 mmoles) de (2E,4E)-5-(2,6-diméthoxyphényl)-2-[(triphénylphosphoranylidène)amino] penta-2,4-diénoate d'éthyle et de 2,42 g (15,4 mmoles) de 4-chloro-3-hydroxybenzaldéhyde dans 280 mL d'acétonitrile anhydre est 5 portée à reflux durant 96 h. Après refroidissement à T.A., le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un gradient cyclohexane / acétate d'éthyle (AcOEt) de 0 à 30 % d'AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 2,4 g de 6-(4-chloro-3-hydroxyphényl)-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyridine-2carboxylate 10 d'éthyle sous forme de poudre blanche. Rendement = 41 % F( C) = 182 1.6. 6-f 4-chloro-3-f3-(diméthylamino)propoxylphényl}-5-(2,615 diméthoxyphényl)pyridine-2-carboxylate d'éthyle A une solution de 0,5 g (1,21 mmoles) de 6-(4-chloro-3-hydroxyphényl)-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyridine-2carboxylate d'éthyle dans 20 mL de DMF anhydre placée sous argon est ajouté 0,257 g (2,11 mmoles) de chlorhydrate de 3-chloro-N,N-diméthylpropane-1-amine et 3,40 g (1,34 mmoles) de carbonate de césium. Le milieu réactionnel est agité 15 min à T.A. puis porté 2 h à 80 C. Après refroidissement à T.A., on ajoute 1 mL d'une solution aqueuse à 5 % d'acide citrique et l'ensemble est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par 50 mL d'AcOEt et lavé avec 10 mL d'une solution à 5 % de Na2CO3 puis 10 mL d'eau. Après séchage sur Na2SO4 et 25 concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice, en éluant avec un gradient DCM / méthanol de 1 à 15 % de méthanol. Après concentration sous pression réduite, on obtient 0,55 g de 6-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-5-(2,6-diméthoxyphényl) pyridine-2-carboxylate d'éthyle sous forme d'huile. 30 Rendement = 91 % 1.7. Acide 6-{4-chloro-3-f3-(diméthylamino)propoxyl phényl}-5-(2,6-d i m éthoxyphén yl )pyridine-2-carboxylique 35 A une solution de 5,63 g (11,28 mmoles) de 6-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy] phényl}-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyridine-2-carboxylate d'éthyle dans 132 mL d'EtOH, 2904827 18 sont ajoutés 3,16 g (56,38 mmoles) d'hydroxyde de potassium. Le milieu réactionnel est porté 2 h à reflux puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par 10 mL d'eau puis neutralisé avec 56,5 mL (56,5 mmoles) d'une solution aqueuse d'HCI 1 N. Le précipité obtenu est filtré sur un fritté et rincé avec 2 x 10 mL d'eau. Après 5 séchage sous pression réduite, on obtient 5,25 g d'acide 6-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-5-(2,6-diméthoxyphényl) pyridine-2-carboxylique sous forme de poudre blanche. Rendement = 100 % F( C) = 215 10 1.8. Acide 1-({[6-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxyl phényl}-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyridin-2-yllcarbonyl}amino) cyclohexanecarboxylique A une solution de 200 mg (0,42 mmole) d'acide 6-{4-chloro-3-[3- 15 (diméthylamino)propoxy]phényl}-5-(2,6-diméthoxyphényl) pyridine-2-carboxylique dans 50 mL de DMF anhydre sont ajoutés sous argon 0,74 mL (0,41 mmole) de diisopropyléthylamine et 409 mg (1,28 mmoles) de TBTU. Parallèlement, on porte à 90 C sous agitation et sous argon un mélange de 84 mg (0,59 mmole) d'acide 2-aminocyclohexane-2-carboxylique et de 0,18 mL (0,76 mmole) de N,O-Bis 20 (triméthylsilyl) acétamide (BSA) dans 5 mL d'acétonitrile anhydre. Après 2 h, le milieu se solubilise complètement et la solution est ramenée à T.A. puis ajoutée à la solution d'acide 6-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-5-(2,6-diméthoxyphényl) pyridine-2 carboxylique activée avec du TBTU. Après 18 h d'agitation à T.A., on ajoute 10 mL d'une solution aqueuse 0,5 N d'HCI et l'agitation est maintenue 25 3 h. Le milieu réactionnel est alors réparti dans un mélange de 20 mL d'AcOEt/éther 1:1 et 10 mL d'eau. Après extraction, la phase aqueuse est à nouveau extraite avec 10 mL d'un mélange éther/AcOEt 1:1. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 2 x 10 mL d'eau, séchées sur Na2SO4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu est ensuite purifié par HPLC sur phase inverse (RP18) en éluant avec un gradient HCI 30 0.01 N / acétonitrile de 5 % à 100 % d'acétonitrile. Après concentration sous pression réduite et une lyophilisation, on obtient 106 mg de chlorhydrate d'acide 1-({[6-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-5-(2, 6-diméthoxyphényl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)cyclohexanecarboxylique sous forme de poudre blanche. Rendement = 41 0/0 35 F( C) > 200. M = C32H38CIN3O6 = 596 ; M+H = 597 2904827 19 RMN 1H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz) : 8,70 (s, 1 H) ; 7,80 (d, 1H) ; 7,65 (d, 1H) 7,15 m, 2H) ; 7,05 (d, 1 H) ; 6,60 (d, 1 H) ; 6,50 (d, 2H) ; 3,85 (t, 2H) ; 3,35 (s, 6H) ; 2,75 (m, 2H) ; 2,45 (s, 6H) ; 2,15 (m, 2H) ; 1,90 (m, 2H) 1,55 (m, 4H) ; 1,25 (m, 4H). Exemple 2 : Chlorhydrate d'acide 9-({[6-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}- 5 5-(2,6-diméthoxyphényl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)bicyclo[3.3.1 ]nonane-9-carboxylique (composé N 25) 2.1. 9-aminobicyclo[3.3.1.lnonane-9-carbonitrile 10 A une solution de 3 g (21, 7 mmoles) de bicyclo[3.3.1.]nonane-9-one dans 40 mL d'EtOH, sont ajoutés successivement 21 mL d'eau, 1,12 g (22,8 mmoles) de cyanure de sodium, 4,52 mL (54,27 mmoles) d'une solution aqueuse d'ammoniaque 12N et 2,32 g (43,41 mmoles) de NH4CI. Le mélange réactionnel est agité 18 h à 50 C. On ajoute 15 alors 5 mL d'une solution aqueuse d'ammoniaque 12N et le mélange est à nouveau chauffé 4 h à 50 C. La solution est refroidie à T.A. puis répartie dans 100 ml d'un mélange éther/solution aqueuse de soude 1 N 1:1. Après extraction, la phase organique est lavée avec 3 x 50 mL d'eau, séchée sur Na2SO4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par 50 mL d'éther puis traité une minute avec un 20 léger courant de chlorure d'hydrogène. Le chlorhydrate ainsi obtenu, est filtré, lavé avec 20 mL d'éther et réparti dans 100 ml d'un mélange DCM/solution aqueuse saturée de Na2CO3 1:1. La phase aqueuse est à nouveau extraite avec 50 mL de DCM, les phases organiques étant ensuite réunies, lavées avec 2 x 20 mL d'eau et séchées sur Na2SO4. Après concentration sous pression réduite, on obtient 1,88 g de 9aminobicyclo[3.3.1.]nonane-9-carbonitrile sous forme d'huile. Rendement = 52 'Vo 2.2. N-(9-cyanobicyclo[3.3.11non-9-yl)benzamide 30 A une solution de 1,88 g (11,45 mmoles) de 9-aminobicyclo[3.3.1]nonan-9-carbonitrile dans 20 mL de THF sont ajoutés une solution de 2,37 g (17,17 mmoles) de carbonate de potassium dans 30 mL d'eau puis 1,37 mL (11,8 mmoles) de chlorure de benzoyle. Le milieu réactionnel est agité 1 h à T.A. puis réparti dans 100 ml d'un mélange DCM/eau 1:1. La phase organique est lavée avec 50 mL d'eau, séchée sur Na2SO4 et 35 concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est concrétisé dans 100 mL de 2904827 20 pentane ce qui permet d'obtenir, après filtration et lavage avec du pentane, 2,81 g de N-(9-cyanobicyclo[3.3.1]non-9-yl)benzamide sous forme de poudre blanche. Rendement = 92 % F( C) > 200 2.3. Acide 9-aminobicyclo[3.3.11nonane-9-carboxylique A une solution de 2,8 g (10,43 mmoles) de N-(9-cyanobicyclo[3.3.1]non-9-yl)benzamide dans 80 mL de THF sont ajoutés 200 mL d'une solution aqueuse d'HCI 12N. La solution 10 est agitée 20 h à T.A. et un précipité blanc apparaît progressivement. Après filtration du précipité sur fritté et rinçage avec 3 x 200 mL d'eau, on obtient 3,6 g d'acide 9-benzoylamino bicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylique humide. 3 g (10,44 mmoles) d'acide 9-benzoylamino bicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylique sont dissous dans 200 mL d'AcOH et 50 mL d'une solution aqueuse d'HCI 6N et le mélange 15 est porté 18 h à reflux puis concentré partiellement par distillation de 150 mL de solvant. Après refroidissement, le mélange réactionnel est filtré et réparti dans 150 ml d'un mélange d'une solution aqueuse d'HCI 1 N /éther 1:2. Après extraction, la phase aqueuse est concentrée puis traitée goutte à goutte avec une solution aqueuse de soude (NaOH) 12N pour amener le pH à 5-6. L'aminoacide ainsi précipité est filtré, lavé 20 avec 3 x 50 mL d'eau et séché sous pression réduite ce qui conduit à 1,88 g d'acide 9-aminobicyclo[3.3.1]nonan-9-carboxylique sous forme de cristaux blancs. Rendement = 98 F( C) > 250. 25 2.4. Chlorhydrate d'acide 9-({[6-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-5-(2, 6-diméthoxyphényl)pyridin-2-yllcarbonyl}amino)bicyclo[3.3. 11nonane-9-carboxylique Selon le procédé décrit dans l'exemple 1.8, on obtient, à partir de 400 mg (0,85 mmoles) d'acide 6-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-5-(2,6diméthoxyphényl)pyridine-2-carboxylique et 218 mg (1,19 mmoles) d'acide 9-aminobicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylique et après purification sur phase inverse et une lyophilisation, 220 mg de chlorhydrate d'acide 9-({[6-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-5-(2, 6-diméthoxyphényl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)bicyclo[3.3.1] nonane-9-carboxylique sous forme de poudre blanche. 35 Rendement = 41 % F( C) : 197 5 2904827 21 M = C35H42CIN306 = 636 ; M+H = 637 RMN 1H (ppm, d6-DMSO, 400MHz) : 8,45 (s, 1H) ;8,00 (d, 1 H) ; 7,80 (d, 1H) ; 7,30 (t, 2H) ; 7,25 (s, 1 H) ; 7,05 (d, 1H) ; 6,95 (dd, 1H) ; 6,70 (d, 1 H) ; 3,85 (t, 2H) ; 3,50 (s, 6H) ; 3,05 (m, 2H) ; 2,70 (s, 6H) ; 2,2-1,4 (m, 16H). Exemple 3 : Chlorhydrate d'acide 2-({[6-{4-chloro-3-[(1-méthylpyrrolidin-3-yl)oxy]phényl}-5-(2, 6-diméthoxyphényl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)adamantane-2-carboxylique (compose N 15) 3.1. 6-{4-chloro-3-[(1-méthylpyrrolidin-3-yl)oxylphényl}-5-(2, 6-diméthoxyphényl)pyrid ine-2-carboxylate d'éthyle A une solution de 300 mg (0,72 mmole) de 6-(4-chloro-3-hydroxyphenyl)-5-(2,6dimethoxyphenyl)pyridine-2-carboxylate d'éthyle dans 2,5 mL de THF anhydre refroidie à 0 C et placée sous argon, sont ajoutés 88 mg (0,87 mmole) de 1-méthyl-3-hydroxypyrolidine, 246 mg (1,09 mmoles) de triphénylphosphine et 0,01 mL (0,07 mmoles) de TEA. Après solubilisation, on ajoute goutte à goutte à 0 C une solution de 0,24 mL (1,09 mmoles) de DIAD dans 2,5 mL de THF anhydre. Le milieu réactionnel 20 est ramené à T.A., agité pendant 18 h puis repris par 50 mL d'AcOEt. La phase organique est lavée successivement avec 20 mL d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (NaHCO3) puis 20 mL d'eau. Après séchage sur Na2SO4 et concentration sous pression réduite, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un gradient DCM / méthanol de 0 à 20 25 % en méthanol. Après concentration sous pression réduite, on obtient 250 mg de 6-{4-chloro-3-[(1-méthylpyrrolidin-3-yl )oxy]phényl}-5-(2,6-diméthoxyphényl)pyridine-2-carboxylate d'éthyle sous forme d'huile. Rendement = 70 % 30 3.2. Chlorhydrate d'acide 2-({f6-{4-chloro-3-f(1-méthylpyrrolidin-3-yl)oxylphényl}-5-(2, 6-diméthoxyphényl)pyridin-2-yllcarbonyl}amino)adamantane-2-carboxylique Selon la séquence saponification/couplage peptidique décrite dans les exemples 1.7 et 1.8 respectivement, on obtient, à partir de 250 mg (0,5 mmole) de 6-{4-chloro-3-[(1méthylpyrrolidin-3-yl)oxy]phényl}-5-(2,6-diméthoxyphényl) pyridine-2-carboxylate d'éthyle et de 100 mg (0,51 mmole) d'acide 2-aminoadamantane-2-carboxylique, 160 5 10 2904827 22 mg d'acide 2-({[6-{4-chloro-3-[2-(diméthylamino)éthoxy]phényl}-5-(2, 6-diméthoxyphényl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)adamantane-2-carboxylique sous forme de poudre blanche. Rendement = 47 % 5 F( C)=215 M C36H40CIN3O6 = 646 ; M+H = 647 RMN'H (ppm, d6-DMSO,400MHz) : 8,40 (s, 1 H) ; 8,00 (d, 1 H) ; 7,85 (d, 1 H) ; 7,35 (m, 2H) ; 7,05 (dd, 1H) ; 6,95 (t, 1H) ; 6,65 (d, 2H) ; 4,90 (m, 1H) ; 3,80 (m, 2H) ; 3,50 (s, 6H) ; 3,15 (m, 2H) ; 2, 85 (m, 3H) ; 2,55 (s, 2H) ; 2,2-1,6 (m, 14H). 10 Exemple 4 : Chlorhydrate d'acide 2-({[6-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-5-(2-méthylphényl) pyridin-2-yl]carbonyl}amino)adamantane-2-carboxylique (composé N 18) La synthèse du 6-bromo-5-hydroxy-2-pyridine carboxylate de méthyle est réalisée selon 15 un procédé déjà décrit dans la littérature (J. Org. Chem., 1996, 4623-4633). 4.1. 2-(benzyloxy)-1-chloro-4-iodobenzène Une suspension de 300 g (1179 mmoles) de 2-chloro-5-iodophénol et de 140 mL (1179 20 mmoles) de bromure de benzyle et de 195,5 g (1415 mmoles) de carbonate de potassium anhydre dans 1,2 L de DMF anhydre est agitée 5 h à 70 C puis ramenée à T.A.. Le milieu réactionnel est ensuite réparti dans 3 L d'un mélange éther/eau 2:1. La phase organique est lavée avec 2 x 1 L d'eau, séchée sur Na2SO4 et concentrée sous pression réduite et le résidu obtenu est concrétisé dans du pentane. On obtient ainsi 25 376 g de 2-(benzyloxy)-1-chloro-4-iodobenzène sous forme de poudre beige. Rendement = 92 0/0 F( C) = 72. 4.2. Acide [3-(benzyloxy)-4-chlorophényl]boronique 30 A une solution de 198 g (575 mmoles) de 2-(benzyloxy)-1-chloro-4-iodobenzène dans 1,2L de THF anhydre placée sous argon et agitée à -50 C, sont ajoutés goutte à goutte 374 mL (748 mmoles) d'une solution d'iPrMgCl 2N dans le THF en maintenant la température entre -40 et -50 C. On laisse revenir le mélange réactionnel à -10 C et 35 l'agitation est maintenue 1 h. On ajoute ensuite 172 mL (748 mmoles) de borate de triisopropyle puis on laisse revenir lentement le mélange réactionnel à T.A.. Après 2 h 2904827 23 d'agitation, le mélange est traité avec 1 L d'une solution aqueuse d'HCI 5N puis extrait avec de l'éther (2 x 600 mL). La phase organique est lavée avec 2 x 1 L d'eau, séchée sur Na2SO4 puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est concrétisé dans du pentane, filtré sur fritté et lavé avec du pentane. On obtient ainsi 113 g d'acide 5 [3-(benzyloxy)-4-chlorophényl]boronique sous forme de solide blanc. Rendement = 76 % F( C) = 148 (décomposition). 4.3. 6-[3-(benzyloxy)-4-chlorophényl]-5-hydroxypyridine-2-carboxylate de méthyle 10 Une solution de 37 g (163 mmoles) de 6-bromo-5-hydroxy-2-pyridine carboxylate de méthyle et 51 g (196 mmoles) d'acide [3-(benzyloxy)-4-chlorophényl]boronique dans 300 mL de DMF anhydre est agitée 15 min sous barbotage d'argon puis on ajoute 63,8 g (196 mmoles) de carbonate de césium anhydre et 5 g (4,33 mmoles) de Pd(PPh3)4. 15 Le milieu réactionnel est agité 10 h à 90 C sous argon, refroidi à T.A. puis réparti dans 1 L d'un mélange éther/AcOEt 1:1 et 1 L d'une solution aqueuse d'HCI 0,5 N. La phase aqueuse est re-extraite avec 500 mL d'un mélange AcOEt / éther 1:1. Les phases organiques sont réunies et lavées avec 4 x 500 mL d'eau. Après séchage sur Na2SO4 et concentration sous pression réduite, le précipité est repris par 500 mL d'un mélange 20 pentane / DCM 7:3, filtré et lavé avec du pentane. On obtient ainsi 32 g de 6-[3-(benzyloxy)-4-chlorophényl]-5-hydroxypyridine-2-carboxylate de méthyle sous forme de poudre jaune ocre. Rendement = 53 % F( C) = 202 25 4.4. 6-[3-(benzyloxy)-4-chlorophénylj-5-{[(trifluorométhyl)sulfonyljoxy} pyridine-2-carboxylate de méthyle A un mélange de 38,8 g (105 mmoles) de 6-[3-(benzyloxy)-4-chlorophényl]-5- 30 hydroxypyridine-2-carboxylate de méthyle dans 200 mL de DCM sont ajoutés 17,7 mL (126 mmoles) de TEA. Le mélange se solubilise progressivement et est refroidi à -5 C sous argon. On ajoute goutte à goutte 19,42 mL (115,4 mmoles) d'anhydride trifluorométhanesulfonique en maintenant la température à 0 C. Après 3 h. à 0 C, le milieu réactionnel est repris avec 300 mL de DCM et lavé avec 2 x 200 mL d'eau, séché 35 sur Na2SO4 puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec un gradient pentane / AcOEt 2904827 24 de 0 à 30 % d'AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 47,5 g de 6-[3-(benzyloxy)-4-chlorophényl]-5-{[(trifluorométhyl)sulfonyl]oxy} pyridine-2-carboxylate de méthyle sous forme de cristaux blanc. Rendement = 90 % 5 F( C) = 89. 4.5. 6-[3-(benzyloxy)-4-chlorophényll-5-(2-méthylphényl)pyridine-2-carboxylate de méthyle 10 Une solution de 25 g (48,8 mmoles) de 6-[3-(benzyloxy)-4-chlorophényl]-5-{[(trifluorométhyl)sulfonyl]oxy} pyridine-2-carboxylate de méthyle et de 8,8 g (64,8 mmoles) d'acide 2-méthylphénylboronique dans 200 mL de DMF anhydre est agitée 15 min sous barbotage d'argon puis on ajoute 12,7 g (60 mmoles) de phosphate de potassium (K3PO4) anhydre et 5,76 g (5 mmoles) de Pd(PPh3)4 et le mélange 15 réactionnel est agité 18 h à 90 C sous argon. Le milieu réactionnel est ensuite réparti à T.A. dans 600 mL d'un mélange éther/AcOEt 1:1 et 600 ml d'eau. Après extraction, la phase aqueuse est re-extraite avec 100 mL d'AcOEt, les phases organiques sont réunies et lavées avec 4 x 300 mL d'eau, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de 20 gel de silice en éluant avec un gradient heptane / AcOEt de 0 à 20 % d'AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 18 g de 6-[3-(benzyloxy)-4-chlorophényl]-5-(2-méthylphényl)pyridine-2-carboxylate de méthyle sous forme d'huile. Rendement = 81 % 25 4.6. 6-(4-chloro-3-hydroxylphényl)-5-(2-méthylphényl)pyridine-2-carboxylate de méthyle A une solution de 19 g (42,8 mmoles) de 6-[3-(benzyloxy)-4-chlorophényl]-5-(2-méthylphényl)pyridine-2-carboxylate de méthyle dans 70 mL de DCM anhydre refroidie 30 sous argon à -70 C sont ajoutés goutte à goutte en 1 h 30 85,6 mL (85,6 mmoles) d'une solution 1 N de tribromure de bore dans le DCM en maintenant la température à - 65 C. Après 2 h d'agitation à-70 C, on ajoute goutte à goutte 20 mL (520 mmoles) de méthanol anhydre en maintenant la température à-65 C. Le milieu réactionnel est ramené à T.A. puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par 100 mL de 35 toluène et à nouveau concentré. L'opération est répétée encore 2 fois. Le résidu obtenu est repris par 100 mL de méthanol et refroidi sous argon à 0 C puis on ajoute 2904827 25 goutte à goutte 9 mL (128 mmoles) de chlorure de thionyle. Le milieu réactionnel est agité 48 h à T.A. puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par 200 mL d'AcOEt, refroidi à 0 C et traité avec 300 mL d'une solution aqueuse saturée de NaHCO3. Après extraction, la phase aqueuse est re-extraite avec 100 ml d'AcOEt. Les 5 phases organiques sont réunies, lavées avec 100 mL d'eau, séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un gradient heptane / AcOEt de 0 à 30 % en AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 14,7 g de 6-(4-chloro-3-hydroxyphenyl)-5-(2-methylphenyl)pyridine-2carboxylate de méthyle sous forme de 10 poudre blanche. Rendement = 97 % F ( C) = 190 4.7. 6-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxylphényl}-5-(2-méthylphényl) pyridine-2- 15 carboxylate de méthyle Selon le procédé décrit dans l'exemple 1.6, à partir de 5,4 g (15,26 mmoles) de 6-(4-chloro-3-hyd roxyphényl)-5-(2-méthylphényl)pyridine-2-carboxylate de méthyle, de 9,95 g (30,53 mmoles) de carbonate de césium et de 2,9 g (18,3 mmoles) de chlorhydrate 20 de 3-chloro-N,N-diméthylpropan-1-amine dans 60 mL de DMF, on obtient 6 g de 6-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-5-(2-méthylphényl) pyridine-2-carboxylate de méthyle sous forme d'huile. Rendement = 90 % 25 4.8. Chlorhydrate d'acide 2-({[6-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxylphényl}-5-(2-méthylphényl) pyridin-2-yllcarbonyl}amino)adamantane-2-carboxylique Selon la séquence saponification/couplage peptidique décrite dans les exemples 1.7 et 1.8 respectivement, on obtient, à partir de 4,65 g (10,6 mmoles) de 6-{4-chloro-3-[3- 30 (diméthylamino)propoxy]phényl}-5-(2-méthylphényl)pyridine-2-carboxylate de méthyle et de 2,38 g (12,18 mmoles) d'acide 2-aminoadamantane-2-carboxylique, 4,1 g de chlorhydrate d'acide 2-({[6-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-5-(2-méthylphényl) pyridin-2-yl]carbonyl}amino)adamantane-2-carboxylique sous forme de poudre blanche. 35 Rendement = 54 % F( C) : 224. 2904827 26 M C35H40CIN304 = 602 ; M+H = 603 RMN1H (ppm, d6-DMSO, 400MHz) : 8,50 (s, 1 H) ; 5H) ; 7,10 (dd, 1H) ; 6,95 (dd, 1H) ; 3,80 (m, 2H) ; 2H) ; 1,90 (s, 3H) ; 2,2-1,6 (m, 14H). Exemple 5 : Chlorhydrate d'acide 2-({[6-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-5(2-oxopyrrolidin-1-yl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino) adamantane-2-carboxylique (composé N 23) 10 5.1. 6-[3-(benzyloxy)-4-chlorophényll-5-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)pyridine-2-carboxylate de méthyle Une solution de 500 mg (1 mmole) de 6-[3-(benzyloxy)-4-chlorophényl]-5-{[(trifluorométhyl)sulfonyl]oxy} pyridine-2-carboxylate de méthyle, de 0,1 mL (1,1 15 mmoles) de 2-pyrrolidinone et de 450 mg (1,4 mmoles) de carbonate de césium dans 10 mL de 1,4 dioxane anhydre est agitée 10 minutes sous barbotage d'argon puis on ajoute 9 mg (0,01 mmoles de Pd2(dba)3 et 17 mg (0,03 mmoles) de Xantphos et le milieu réactionnel est chauffé 6 h à 70 C sous agitation. Le mélange est ensuite réparti dans 100 mL d'un mélange éther/AcOEt 1:1 et 50 mL d'une solution aqueuse saturée 20 de NH4CI. Après extraction, la phase organique est lavée avec 2 x 50 mL d'eau, séchée sur Na2SO4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un gradient heptane / AcOEt de 0 à 30 % en AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 293 mg de 6-[3-(benzyloxy)-4-chlorophényl]-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)pyridine-2carboxylate de méthyle sous forme d'huile. Rendement = 67 %. 5.2. 6-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl) pyridine-2-carboxylate de méthyle 30 Selon la séquence débenzylation/O-alkylation décrite dans les exemples 4.6 et 1.6 respectivement, on obtient, à partir de 511 mg (1,17 mmoles) de 6-[3-(benzyloxy)-4-chlorophényl]-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl) pyridine-2-carboxylate de méthyle, 391 mg de 6-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl) pyridine-2- carboxylate de méthyle sous forme d'huile. 35 Rendement = 77 % 8,05 (d, 1 H) ; 7,90 (d, 1 H) ; 7,25 (m, 3,1 (m, 2H) ; 2,75 (s, 6H) ; 2, 60 (s, 5 2904827 27 5.3. Chlorhydrate d'acide 2-({[6-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-5(2-oxopyrrolidin-1-yl)pyridin-2-yllcarbonyl}amino) adamantane-2-carboxylique Selon la séquence saponification/couplage peptidique décrite dans les exemples 1.7 et 5 1.8 respectivement, on obtient, à partir de 391 mg (0,91 mmoles) de 6-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl) pyridine-2-carboxylate de méthyle et de 265 mg (1,36 mmole) d'acide 2-aminoadamantane-2-carboxylique, 241 mg de chlorhydrate d'acide 2-({[6-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-5(2-oxopyrrolidin-1-yl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino) adamantane-2-carboxylique sous forme 10 de poudre blanche. Rendement = 39 'Vo F( C) : 199 M C32H39CIN4O5 = 595 ; M+H = 596 RMN1H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz) : 8,40 (s, 1 H) ; 8,05 (t, 2H) ; 7,55 (d, 1H) ; 7,50 (s, 15 1H) ; 7,20 (dd, 1H) ; 4,15 (t, 2H) ; 3,65 (t, 2H) ; 2,75 (s, 6H) ; 2,55 (s, 2H) ; 2,2-1,6 (m, 20H). Exemple 6 : Chlorhydrate d'acide 2-{[(2'-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-2, 3'-bipyridin-6'-yl)carbonyl]amino}adamantane-2-carboxylique 20 (composé N 27) 6.1. 2'-[3-(benzyloxy)-4-chlorophényll-2,3'-bipyridine-6'-carboxylate de méthyle Une suspension de 0,5 g (1 mmole) de 6-[3-(benzyloxy)-4-chlorophényl]-5{[(trifluorométhyl)sulfonyl]oxy}pyridine-2-carboxylate de méthyle, 0,44 g (1,2 mmoles) de 2-tri-n-butylstannylpyridine et 42 mg (1 mmole) de chlorure de lithium anhydre dans 2 mL de DMF anhydre est agitée 10 min sous barbotage d'argon puis on ajoute ensuite 9,5 mg (0,05 mmole) de Cul, 45 mg (0,05 mmole) de Pd2(dba)3 et 27 mg (0,05 mmole) de dppf et le mélange réactionnel est alors chauffé à 90 C. Après 5 h d'agitation à 30 90 C, le mélange est refroidi à T.A, repris par 30 ml d'AcOEt, traité et agité pendant 15 minutes avec 30 mL d'une solution aqueuse à 5 % en poids de fluorure de potassium. Le mélange biphasique est ensuite filtré sur un gâteau de célite et la célite est rincée avec 30 mL d'AcOEt. La phase organique est lavée avec 4 x 60 mL d'eau, séchée sur Na2SO4 et concentrée sur pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par 35 chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec un gradient toluène / AcOEt de 0 à 15 % en AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 240 mg 2904827 28 de 2'-[3-(benzyloxy)-4-chlorophényl]-2,3'-bipyridine-6'-carboxylate de méthyle sous forme d'huile. Rendement = 55 % 5 6.2. 2'-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-2, 3'-bipyridine-6'-carboxylate de méthyle Selon la séquence débenzylation/O-alkylation décrite dans les exemples 4.6 et 1.6 respectivement, on obtient, à partir de 680 mg (1,58 mmoles) de 2'-[3-(benzyloxy)-4- 10 chlorophényl]-2,3'-bipyridine-6'-carboxylate de méthyle, 580 mg de 2'-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-2, 3'-bipyridine-6'-carboxylate de méthyle sous forme d'huile. Rendement = 86 15 6.3. Chlorhydrate d'acide 2-{f(2'-{4-chloro-3-f3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-2, 3'-bipyridin-6'-yl)carbonyllamino}adamantane-2-carboxyliq ue Selon la séquence saponification/couplage peptidique décrite dans les exemples 1.7 et 1.8 respectivement, on obtient, à partir de 581 mg (1,36 mmoles) de 2'-{4-chloro-3-[3- 20 (diméthylamino)propoxy]phényl}-2,3'-bipyridine-6'-carboxylate de méthyle et de 365 mg (1,87 mmole) d'acide 2-aminoadamantane-2-carboxylique, 435 mg de chlorhydrate d'acide 2-{[(2'-{4-chloro-3-[3-(diméhylamino)propoxy]phényl}-2,3'-bipyridin-6'-yl) carbonyl]amino}adamantane-2-carboxylique sous forme de poudre blanche. Rendement = 48 % 25 F( C) : 209 M C33H37CIN4O4 = 589 ; M+H = 590 RMN'H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz) : 10,55 (s, 1 H) ; 8,65 (s, 1 H) ; 8,50 (s, 1 H) ; 8,25 (d, 1 H) ; 8,10 (d, 1 H) ; 7,80 (t, 1 H) ; 7,40 (dd, 1 H) ; 7,35 (d, 2H) ; 7,25 (s, 1 H) ; 6,80 (d, 1H) ; 3,95 (t, 2H) ; 3,15 (m, 2H) ; 2,75 (s, 3H) ; 2,70 (s, 3H) ; 2,60 (s, 2H) ; 2,2-1,6 (m, 14H). 30 Exemple 7 : Chlorhydrate d'acide 2-({[6-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-5-(2-chlorophényl) pyridin-2-yl]carbonyl}amino)adamantane-2-carboxylique (composé N 22) 35 7.1. 6-{4-chloro-3-f3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-5-(2-chlorophényl) pyridine-2-carboxylate de méthyle 2904827 29 Selon la séquence débenzylation/O-alkylation décrite dans les exemples 4.6 et 1.6 respectivement, on obtient, à partir de 625 mg (1,35 mmoles) de 6-[3-(benzyloxy)-4-chlorophényl]-5-(2-chlorophényl)pyridine-2-carboxylate de méthyle, 173 mg de 6-{4- 5 chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-5-(2-chlorophényl) pyridine-2-carboxylate de méthyle sous forme d'huile. Rendement = 28 % 7.2. Chlorhydrate d'acide 2-({[6-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-5-(2chlorophényl)pyridin-2-yllcarbonyl}amino)adamantane-2-carboxylique Selon la séquence saponification/couplage peptidique décrite dans les exemples 1.7et 1.8 respectivement, on obtient, à partir de 290 mg (0,63 mmoles) de 6-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-5-(2-chlorophényl) pyridine-2-carboxylate de méthyle et 15 de 184 mg (0,94 mmole) d'acide 2-aminoadamantane-2-carboxylique, 120 mg de chlorhydrate d'acide 2-({[6-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-5-(2-chlorophényl) pyridin-2-yl]carbonyl}amino)adamantane-2-carboxylique sous forme de poudre blanche. Rendement = 29 % 20 F( C) : 214 M C34H37Cl2N304 = 622 ; M+H = 623 RMN1H (ppm, d6-DMSO, 400MHz) : 8,50 (s, 1 H) ; 8,10 (d, 1 H) ; 8,00 (d, 1 H) ; 7,45 (m, 2H) ; 7,40 (d, 2H) ; 7,35 (d, 1H) ; 7,20 (dd, 1H) ; 6,90 (dd, 1H) ; 3,90 (m, 2H) ; 3,15 (m, 2H) ; 2,75 (s, 6H) ; 2,60 (s, 2H) ; 2,2-1,6 (m, 14H). 25 Exemple 8 : Chlorhydrate d'acide 1-({[6-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-5-(2-méthylphényl) pyridin-2-yl]carbonyl}am ino)cyclohexanecarboxyliq ue (composé N 34) 30 Selon la séquence saponification/couplage peptidique décrite dans les exemples 1.7 et 1.8 respectivement, on obtient, à partir de 465 mg (1,06 mmoles) de 6-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-5-(2-méthylphényl) pyridine-2-carboxylate de méthyle (exemple 4.7) et de 174 mg (1,22 mmoles) d'acide 2-aminocyclohexane-2-carboxylique, 330 mg de chlorhydrate de chlorhydrate d'acide 1-({[6-{4-chloro-3-[3(diméthylamino)propoxy]phényl}-5-(2-méthylphényl)pyridin-2-yl]carbonyl} amino)cyclohexanecarboxylique sous forme de poudre blanche. 5 2904827 30 Rendement = 53 0/0 F ( C) = 146-150 M C31H36CIN3O4 = 550 ; M+H = 551 RMN1H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz) : 10,5 (s, 1 H) ; 8,40 (s, 1 H) ; 8,05 (d, 1H) ; 7,90 (d, 1H) ; 7,35 (d, 1H) ; 7,25 (m, 5H) ; 7,05 (dd, 1H) ; 3,80 (m, 2H) ; 3,1 (m, 2H) ; 2,75 (s, 6H) ; 1.75 (s, 3H) ; 2,2-1,6 (m, 12H). Exemple 9 : Chlorhydrate d'acide cis-1-({[6-{4-chloro-3-[3-(diéthylamino)propoxy] phényl}-5-(2-méthylphényl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino) -4-hydroxycyclohexane 10 carboxylique (composé N 83) A un mélange de 490 mg (1 mmole) de chlorhydrate d'acide 6-{4-chloro-3-[3-(diéthylamino)propoxy]phényl}-5-(2-méthylphényl) pyridine-2-carboxylique dans 5 mL de 15 DMF anhydre, on ajoute successivement sous argon et à T.A., 127 mg (1.1 mmoles) deN-hydroxysuccinimide et 211 mg (1.1 mmoles) d'EDC. Après 18h d'agitation on ajoute successivement au milieu réactionnel (jaune vif et limpide) 0.9 mL (5.4 mmoles) de DIEA et 215 mg (1.1 mmoles) d'acide cis-1-amino-4-hydroxycyclohexane carboxylique (acide r-1-amino-c-4-hydroxycyclohexane carboxylique ; J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1 20 (1999) pp. 3375-3379). L'agitation est poursuivie 18 h à T.A. puis le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est ensuite traité 18 h à T.A. avec 7 mL (7 mmoles) d'HCI 1 N puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par HPLC sur une colonne de RP18 en éluant avec un gradient HCI 10-2N / acétonitrile de 0% à 100% d'acétonitrile. Après lyophilisation, on obtient 350 mg de 25 chlorhydrate d'acide cis-1-({[6-{4-chloro-3-[3-(diéthylamino)propoxy]phényl}-5-(2-méthylphényl) pyridin-2-yl]carbonyl}amino)-4-hydroxycyclohexane carboxylique sous forme de poudre blanche Rendement = 55 % F ( C) = 168 30 M C33H40CIN3O5 = 566 ; M+H = 567 RMN1H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz) : 8,55 (s, 1H) ; 8,05 (d, 1 H) ; 7,90 (d, 1H) ; 7,25 (m, 6H) ; 6,90 (dd, 1H) ; 4,65 (si, 1H) ; 3,90 (m, 2H) ; 3,50 (m, 1H) ; 3,10 (m, 2H) ; 2,95 (q, 4H) ; 2,30 (m, 2H) ; 2,05 (m, 2H) ; 1,90 (s, 3H) ; 1,80 (m, 4H) ; 1,35 (m, 2H) ; 1.10 (t, 6H) 35 2904827 31 Exemple 10 : Chlorhydrate d'acide 3-[({4"-chloro-3"-[3-(diméthylamino)propoxy]-2,6-diméthoxy-1,1':2',1 "-terphényl-4'-yl}carbonyl)amino]-4-méthylpentanoique (compose N 28) 5 10.1. 2-[3-(benzyloxy)-4-chlorophénylj-4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolane Une suspension de 20 g (67,2 mmoles) de 2-benzyloxy-4-bromo-1-chlorobenzène, de 28 g (94 mmoles) de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octaméthyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolane et de 26,4 g (26,9 mmoles) d'acétate de potassium dans 280 mL de DMSO anhydre est agitée 10 10 minutes sous argon, puis on ajoute 2,46 g (3,4 mmoles) de PdCl2 (dppf) et on chauffe 1 h. à 110 C. Après répartition dans 1 L d'un mélange éther/eau 1:1 suivie d'une filtration sur gâteau de célite, la phase organique est lavée avec 100 mL d'eau, séchée sur Na2SO4 puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un gradient 15 heptane/AcOEt de 0 à 10 % d'AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 17, 5 g de 2-[3-(benzyloxy)-4-chlorophényl]-4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolane sous forme d'huile. Rendement = 74 %. 20 10.2. 2-bromo-2',6'-diméthoxybiphényl-4-carboxylate de méthyle Une solution de 4,84 g (14,2 mmoles) de 3-bromo-4-iodobenzoate de méthyle (J. Med. Chem., 1999, 42, 4088) et de 3,88 g (21,29 mmoles) d'acide 2,6-diméthoxyphényl boronique dans 120 mL de DMF et 14,2 mL d'une solution aqueuse 2M de carbonate 25 de césium est agitée 15 minutes sous argon, puis on ajoute 984 mg (0,85 mmole) de Pd(PPh3)4 et on chauffe 2,5 h. à 85 C. Après concentration sous pression réduite, le résidu obtenu est réparti dans 600 mL d'un mélange DCM/eau 1:1. La phase organique est lavée avec 100 mL d'eau, séchée sur MgSO4 et concentrée sur pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant 30 avec un gradient heptane / AcOEt de 0 à 10 % en AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 2,79 g de méthyl 2-bromo-2',6'-diméthoxybiphényl-4-carboxylate sous forme d'huile. Rendement = 56 % 35 10.3. 3"-(benzyloxy)-4"-chloro-2,6-diméthoxy-1,1':2', 1 "-terphényl-4'-carboxylate de méthyle 2904827 32 Selon le procédé décrit dans l'exemple 10.2, on obtient à partir de 2,79 g (7,94 mmoles) de 2-bromo-2',6'-diméthoxybiphényl-4-carboxylate de méthyle et de 3,28 g (9,53 mmoles) de 2-[3-(benzyloxy)-4-chlorophényl]-4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolane, 5 1,75 g de 3"-(benzyloxy)-4"-chloro-2,6-diméthoxy-1,1':2',1 "-terphényl-4'-carboxylate de méthyle sous forme d'huile. Rendement = 45 % 10.4. 4"-chloro-3"-f3-(diméthylamino)propoxyl-2,6-diméthoxy-1,1':2',1 "-terphenyl-4'- 10 carboxylate de méthyle Selon la séquence débenzylation/O-alkylation décrite dans les exemples 4.6 et 1.6 respectivement, on obtient, à partir de 1,75 g (3,58 mmoles) de 3"-(benzyloxy)-4"-chloro-2,6-diméthoxy-1,1':2',1 "-terphényl-4'-carboxylate de méthyle, 900 mg de 4"chloro-3"-[3-(diméthylamino)propoxy]-2,6-diméthoxy-1,1':2',1 "-terphenyl-4'-carboxylate de méthyle sous forme d'huile. Rendement = 52 10.5. Acide 4"-chloro-3"43-(diméthylamino)propoxyl-2,6-diméthoxy-1,1':2', 1 "- 20 terphényl-4'-carboxylique. Selon le procédé décrit dans l'exemple 1.7, on obtient, à partir de 900 mg (1,86 mmoles) de 4"-chloro-3"-[3-(diméthylamino)propoxy]-2,6-diméthoxy-1,1':2',1 "-terphenyl-4'-carboxylate de méthyle, 700 mg d'acide 4"-chloro-3"-[3-(diméthylamino)propoxy]-2,6diméthoxy-1,1':2',1"-terphényl-4'-carboxylique sous forme de solide rosé. Rendement = 82 % F( C) = 230. 10.6. Chlorhydrate d'acide 3-f({4"-chloro-3"-f3-(diméthylamino)propoxyl-2,6- 30 diméthoxy-1,1':2',1 "-terphényl-4'-yl}carbonyl)aminol-4-méthylpentanoique A une solution de 315 mg (0,67 mmole) d'acide 4"-chloro-3"-[3-(diméthylamino)propoxy]-2,6-diméthoxy-1,1':2', 1"-terphényl-4'-carboxylique dans 7 mL de THF anhydre, on ajoute 141 mg (0,87 mmole) de CDI et le milieu réactionnel est 35 agité à 55 C pendant 1 h. sous argon. On ajoute 70 mg (0,43 mmole) de carbonyl-1,1'-diimidazole et la réaction est poursuivie 1 h à 50 C. On ajoute alors une suspension de 2904827 33 97 mg (0,74 mmole) d'acide 3-amino-4-méthylpentanoique racémique dans un mélange de 4 mL de THF et 0,8 mL de DMF et l'agitation est poursuivie 15 h. à 55 C. Après concentration sous pression réduite, le résidu obtenu est réparti dans 30 mL d'un mélange DCM/eau 2:1. La phase organique est lavée avec 10 mL d'eau, séchée sur 5 sulfate de magnésium (MgSO4) et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un gradient DCM / méthanol de 0 à 5 % en méthanol. Après concentration sous pression réduite, le résidu est concrétisé dans de l'éther, filtré sur fritté et lavé avec de l'éther. On obtient ainsi 91 mg de chlorhydrate d'acide 3-[({4"-chloro-3"-[3(diméthylamino)propoxy]-2,6-diméthoxy-1,1':2',1 "-terphényl-4'-yl}carbonyl)amino]-4-méthylpentanoique sous forme de poudre blanche. Rendement = 23 0/0 F( C) = 152 M C32H39CIN206 = 583 ; M+H = 584 15 RMN 1H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz) : 8,3 (d, 1H) ; 7,75 (d, 1H) ; 7,7 (s, 1H) ; 7,2 (m, 3H) ; 6,7 (m, 2H) ; 6,55 (d, 2H) ; 4,1 (q, 1H) 3,8 (t, 2H) ; 3,5 (s, 6H) ; 2,45 (m, 4H) ; 2,3 (s, 6H) 1,8 (m, 3H) ; 0,9 (d, 6H) Exemple 11 : Chlorhydrate d'acide 3-({[5-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy] 20 phényl}-6-(2-méthylphényl)pyridin-3-yl]carbonyl}amino)-4méthylpentanoique (composé 29) 11.1. 5-[3-(benzyloxy)-4-chlorophényll-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylate de méthyle 25 Une solution de 4g (14,35 mmoles) de 5-iodo-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylate de méthyle et de 6,42 g (18,64 mmoles) de 2-[3-(benzyloxy)-4-chlorophényl]-4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolane dans un mélange de 160 mL de diméthoxyéthane (DME), 80 mL d'EtOH et de 120 mL d'une solution aqueuse saturée en NaHCO3 est 30 agitée 15 minutes sous argon, puis on ajoute 662 mg de Pd(PPh3)4 et le mélange réactionnel est chauffé 4 h30 à 90 C. Après concentration sous pression réduite, le résidu obtenu est réparti dans un mélange de 200 mL de DCM et 10 mL d'eau. La phase aqueuse est re-extraite avec 100 mL de DCM, les phases organiques sont réunies, séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu 35 obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un gradient DCM / méthanol de 0 à 2 % en méthanol. Après concentration sous 2904827 34 pression réduite, le résidu est concrétisé dans un mélange méthanol / éther 5/95 puis filtré et lavé avec de l'éther. On obtient ainsi 1,99 g de 5-[3-(benzyloxy)-4-chlorophényl]-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylate de méthyle sous forme de solide beige. Rendement = 40 % 5 F( C) : 190 11.2. 5-f3-(benzyloxy)-4-chlorophényll-6-{f(trifluorométhyl)sulfonylloxy} nicotinate de méthyle 10 Selon le procédé décrit dans l'exemple 4.4, on obtient à partir de 1,99 g (5,38 mmoles) de 5-[3-(benzyloxy)-4-chlorophényl]-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3carboxylatede méthyle et 2,26 ml (13,45 mmoles) d'anhydre trifluorométhanesulfonique, 1,6 g de 5-[3-(benzyloxy)-4-chlorophényl]-6-{[(trifluorométhyl)sulfonyl]oxy} nicotinate de méthyle sous forme d'huile. 15 Rendement = 60 % 11.3. 5-f3-(benzyloxy)-4-chlorophényll-6-(2-méthylphényl)nicotinate de méthyle Selon le procédé décrit dans l'exemple 4.5, on obtient à partir de 1,5 g (2,99 mmoles) 20 de 5-[3-(benzyloxy)-4-chlorophényl]-6-{[(trifluorométhyl)sulfonyl]oxy} nicotinate de méthyle et de 508 mg (3,74 mmoles) d'acide 2-méthylphényl boronique, 1,26 g de 5-[3-(benzyloxy)-4-chlorophényl]-6-(2-méthylphényl)nicotinate de méthyle sous forme d'huile. Rendement = 95 % 25 11.4. 5-{4-chloro-3-f 3-(diméthylamino)propoxylphényl}-6-(2-méthylphényl)nicotinate de méthyle Selon la séquence débenzylation/O-alkylation décrite dans les exemples 4. 6 et 1.6 30 respectivement, on obtient, à partir de 1,26 g (2,84 mmoles) de 5-[3-(benzyloxy)-4-chlorophényl]-6-(2-méthylphényl)nicotinate de méthyle, 843 mg de 5-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-6-(2-méthylphényl) nicotinate de méthyle sous forme d'huile. Rendement = 68 0/0 35 2904827 35 11.5. Chlorhydrate d'acide 3-({[5-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-6-(2-méthylphényl) pyridin-3-yl]carbonyl}amino)-4-méthylpentanoique Selon la séquence saponification/couplage peptidique décrite dans les exemples 1.7 et 5 10. 6 respectivement, on obtient à partir de 835 mg (1,90 mmoles) de 5-{4-chloro-3-[3-(dimethylamino)propoxy]phenyl}-6-(2-methylphenyl) nicotinate de méthyle et de 258 mg (1,97 mmoles) d'acide 3-amino-4-méthylpentanoïque racémique, 130 mg de chlorhydrate d'acide 3-({[5-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-6-(2-méthylphényl) pyridin-3-yl]carbonyl}amino)-4-méthylpentanoique sous forme de solide 10 blanc. Rendement = 13 % F( C) = 139 M C30H36CIN3O4 = 538 ; M+H = 539 RMN 1H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz) : 9,05 (d, 1H) ; 9,5 (d, 1H) ; 9,25 (d,1 H) ; 8,3 (d, 15 1H) ; 7,3 (d, 1H) 7,15 (d, 1H) ; 7,15 (m, 4H) ; 4,25 (m, 1H) ; 3,8 (t, 2H) ; 2,65 (t, 2H) ; 2,45 (s, 6H) 1,95 (s, 3H) ; 1,85 (m, 5H) ; 0,90 (d, 6H). Exemple 12 : Chlorhydrate d'acide 2-({[6-[3-[3-(diméthylamino)propoxy]-4-(trifluorométhyl)phényl]-5(2-méthylphényl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)adamantane-2- 20 carboxylique (compose N 43) 12.1. 2-iodo-5-nitrophénol 25 A une solution de 30,81 g (200 mmoles) de 2-amino-5-nitrophénol dans un mélange de 500 mL d'acide sulfurique à 30 % en poids et 500 mL de DMSO refroidie à 5 C est ajoutée goutte à goutte une solution de 20,7 g (300 mmoles) de nitrite de sodium (NaNO2) dans 100 mL d'eau en maintenant la température à 5 C. Après une demi-heure à 5 C, on ajoute goutte à goutte une solution de 90 g (600 mmoles) d'iodure de 30 sodium dans 100 mL d'eau puis le milieu réactionnel est ramené à T.A.. Après 2 h d'agitation, le milieu réactionnel est réparti dans 2 L d'un mélange éther/solution aqueuse à 10 % en poids d'hydrogénosulfite de sodium 1:1. La phase aqueuse est reextraite avec 200 mL d'éther et les phases organiques réunies sont lavées avec 3 x 1 L d'eau puis séchées sur Na2SO4. Après concentration sous pression réduite, le résidu 35 obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un gradient cyclohexane / AcOEt de 0 à 10 % en AcOEt. Après concentration sous 2904827 36 pression réduite, on obtient 39,8 g de 2-iodo-5-nitrophénol sous forme de solide marron. Rendement = 75 % F( C) = 150 12.2. 2-(benzyloxy)-1-iodo-4-nitrobenzène Selon le procédé décrit dans l'exemple 4.1., on obtient, à partir de 20,8 g (78,5 mmoles) de 2-iodo-5-nitrophénol et 9,3 mL (78,5 mmoles) de bromure de benzyle, 25,2 g de 2-10 (benzyloxy)-1-iodo-4-nitrobenzène sous forme d'huile. Rendement = 90 % 12.3. 2-(benzyloxy)-4-nitro-1-(trifluorométhyl)benzène 15 A un mélange de 4,08 g ( 70,2 mmoles) de fluorure de potassium anhydre et de 13,36 g (70,18 mmoles) de Cul anhydre et 19,17 g (54 mmoles) de 2-(benzoxy)-1-iodonitrobenzène dans 77 mL de NMP anhydre, on ajoute 10,4 mL (70,18 mmoles) de trifluorométhyltriméthylsilane et le milieu réactionnel est chauffé 18 h à 45 C sous argon. La suspension est répartie à T.A. dans 1 L d'un mélange éther/eau : 1:1, la 20 phase organique est ensuite lavée avec 4 x 300 mL d'eau, séchée sur Na2SO4, puis concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 15 g de 2-(benzyloxy)-4-nitro-1-(trifluorométhyl)benzène sous forme d'huile. Rendement = 94 % 25 12.4. 3-(benzyloxy)-4-(trifluorométhyl)aniline A un mélange de 15 g (50,3 mmoles) de 2-(benzyloxy)-4-nitro-1-(trifluorométhyl)benzène dans 200 mL d'EtOH, 10 mL d'AcOH et 100 mL d'eau sont ajoutés 14,1 g (252 mmoles) de limaille de fer puis le mélange réactionnel est placé 30 sous forte agitation à 70 C pendant 20 min. Après refroidissement à T.A., le mélange réactionnel est additionné lentement sur un mélange de 300 mL d'éther et 1 L d'une solution aqueuse saturée en Na2CO3 Après neutralisation, la phase aqueuse est reextraite avec 2x100 ml d'éther. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 100 mL d'eau, séchées sur chlorure de calcium et concentrées sous pression réduite. Le 35 résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un gradient pentane / AcOEt de 0 à 50 % d'AcOEt. Après concentration sous 5 2904827 37 pression réduite, on obtient 8,1 g de 3-(benzyloxy)-4-(trifluorométhyl)aniline sous forme d'huile. Rendement = 60 % 5 12.5. 2-(benzyloxy)-4-iodo-1-(trifluorométhyl)benzène Selon le procédé décrit dans l'exemple 12.1., on obtient, à partir de 8 g (30 mmoles) de 3-(benzyloxy)-4-(trifluorométhyl)aniline, 8 g de 2-(benzyloxy)-4-iodo-1-(trifluorométhyl)benzène sous forme d'huile. 10 Rendement = 70% 12.6. Acide [3-(benzyloxy)-4-(trifluorométhyl)phényllboronique Selon le procédé décrit dans l'exemple 4.2, on obtient, à partir de 8 g (21,2 mmoles) de 15 2-(benzyloxy)-4-iodo-1-(trifluorométhyl)benzène, 11,1 mL (22,2 mmoles) d'iPrMgCl et 5 mL (21,6 mmoles) de borate de triisopropyle, 4,95 g d'acide [3-(benzyloxy)-4-(trifluorométhyl)phényl]boronique sous forme d'huile. Rendement = 79 % 20 12.7. 6-[3-(benzyloxy)-4-(trifluorométhyl) phényll-5-hydroxypyridine-2-carboxylate de méthyle Selon le procédé décrit dans l'exemple 4.3, on obtient, à partir de 4,95 g (16,7 mmoles) d'acide [3-(benzyloxy)-4-(trifluorométhyl)phényl]boronique et 3,88 g (16,72 mmoles) de 25 6-bromo-5-hydroxypyridine-2-carboxylate de méthyle, 4,38 g de 6-[3-(benzyloxy)-4-(trifluorométhyl)phényl] -5-hydroxypyridine-2-carboxylate de méthyle sous forme de solide blanc Rendement = 65 % F( C) = 82 30 12.8. 6-[3-(benzyloxy)-4-(trifluorométhyl)phényll-5-(2-méthylphényl) pyridine-2-carboxylate de méthyle Selon la séquence triflate/couplage de Suzuki décrite dans les exemples 4.4 et 4.5 35 respectivement, on obtient, à partir de 4,38 g (10,9 mmoles) de 6-[3-(benzyloxy)-4-(trifluorométhyl)phényl] -5-hydroxypyridine-2-carboxylate de méthyle et 1,8 g (13,1 2904827 38 mmoles) d'acide 2-méthylphénylboronique, 4,63 g de 6-[3-(benzyloxy)-4-(trifluorométhyl)phényl]-5-(2-méthylphényl) pyridine-2-carboxylate de méthyle sous forme de solide blanc Rendement = 89 % 5 F( C) = 226 12.9. 6-f 3-[3-(diméthylamino)propoxyl-4-(trifluorométhyl)phényll-5-(2-méthylphényl) pyridine-2-carboxylate de méthyle 10 Selon la séquence débenzylation/O-alkylation décrite dans les exemples 4.6 et 1.6 respectivement, on obtient à partir de 2,57 g (5,38 mmoles) de 6-[3-(benzyloxy)-4-(trifluorométhyl)phényl]-5-(2-méthylphényl) pyridine-2-carboxylate de méthyle, 2,26 g de 6-[3-[3-(diméthylamino)propoxy]-4-(trifluorométhyl)phényl]-5(2-méthylphényl)pyridine- 2-carboxylate de méthyle sous forme de solide blanc. 15 Rendement = 89 % F( C) = 142 12.10. Chlorhydrate d'acide 2-({[6-[3-[3-(diméthylamino)propoxyl-4-(trifluorométhyl)phényll-5(2-méthylphényl)pyridin-2-yllcarbonyl}amino)adamantane-2- 20 carboxylique Selon la séquence saponification/couplage peptidique décrite dans les exemples 1.7 et 1.8 respectivement, on obtient, à partir de 565 mg (1,19 mmoles) de 6-[3-[3-(diméthylamino)propoxy]-4-(trifluorométhyl)phényl]-5(2-méthylphényl)pyridine-2- 25 carboxylate de méthyle et 256 mg (1.31 mmoles) d'acide 2-amino-adamantane-2-carboxylique, 440 mg de chlorhydrate d'acide 2-({[6-[3-[3-(diméthylamino)propoxy]-4-(trifluorométhyl)phényl]-5(2-méthylphényl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)adamantane-2-carboxylique sous forme de poudre blanche. Rendement = 55 0/0 30 F( C) = 231 M C36H40F3N3O4 = 635 ; M+H = 636 RMN1H ( ppm, d6-DMSO, 400 MHz) : 8,50 (s, 1H) ; 8,10 (d, 1 H) ; 7,95 (d, 1 H) ; 7,55 (d, 1 H) ; 7,25 (m, 5H) ; 7,10 (d, 1H) 3,90 (m, 2H) ; 3,05 (m, 2H) ; 2,70 (s, 6H) ; 2,60 (s, 2H) ; 2,05 (m, 7H) ; 1, 90 (s, 3H) ; 1,65 (m, 7 H) . 35 2904827 39 Exemple 13 : Chlorhydrate d'acide 1-{[(3-chloro-2'-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-2, 3'-bipyridin-6'-yl)carbonyl]amino}cyclohexane carboxylique (composé n 55) 13.1. 6-[3-(benzyloxy)-4-chlorophényll-5-(4,4, 5,5-tétraméthyl-1, 3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine-2-carboxylate de méthyle Une solution de 5 g (10 mmoles) de 6-[3-(benzyloxy)-4-chlorophényl]-5{[(trifluorométhyl)sulfonyl]oxy}pyridine-2-carboxylate de méthyle et de 2,78 g (11 mmoles) de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octaméthyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolane dans 50 mL de 1,4-dioxane anhydre est agitée 15 min sous barbotage d'argon puis on ajoute 2,93 g (30 mmoles) d'acétate de potassium anhydre et 0,37 g (0,45 mmoles) de PdCl2(dppf) et on chauffe le mélange réactionnel 26 h à 80 . Le mélange réactionnel est ensuite 15 réparti dans 100 ml d'un mélange AcOEt/saumure 1:1. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec un gradient cyclohexane / AcOEt de 0 à 20 % d'AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 3,2 g de 6-[3-(benzyloxy)-4-chlorophényl]-5-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3, 2-dioxaborolan-2- 20 yl)pyridine-2-carboxylate de méthyle sous forme d'une cire. Rendement = 67 'ro 13.2. 2'-[3-(benzyloxy)-4-chlorophényll-3-chloro-2,3'-bipyridine-6'-carboxylate de méthyle 25 Une solution de 850 mg (1,77 mmoles) de 6-[3-(benzyloxy)-4-chlorophényl]-5-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3, 2-dioxaborolan-2-yl)pyridine-2-carboxylate de méthyle et de 524 mg (3,54 mmoles) de 2,3-dichloropyridine dans un mélange de 4 mL de DME et 2 mL d'eau est agitée 15 min sous argon puis on ajoute successivement 734 mg (5,32 30 mmoles) de K2CO3 et 61 mg (0,05 mmoles) de Pd(PPh3)4 et on chauffe le milieu réactionnel 4 h. à 85 C. Le mélange réactionnel est ensuite réparti entre 10 ml d'AcOEt et 10 ml de saumure. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur une colonne de silice en éluant avec un gradient cyclohexane/AcOEt de 0 à 20% d'AcOEt. Après 35 concentration sous pression réduite, on obtient 237 mg de 2'-[3-(benzyloxy)-4-chlorophényl]-3-chloro-2,3'-bipyridine-6'-carboxylate de méthyle sous forme d'huile. 5 2904827 Rendement = 28 13.3. 3-chloro-2'-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-2, 3'-bipyridine-6'-carboxylate de méthyle 5 Selon la séquence débenzylation/O-alkylation décrite dans les exemples 4.6 et 1.6 respectivement on obtient, à partir de 360 mg (0,77 mmoles) de 2'-[3-(benzyloxy)-4-chlorophényl]-3-chloro-2,3'-bipyridine-6'-carboxylate de méthyle, 130 mg de 3-chloro-2'-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-2, 3'-bipyridine-6'-carboxylate de méthyle 10 sous forme d'huile. Rendement = 37 % 13.4. Chlorhydrate d'acide 1-{[(3-chloro-2'-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxyl phényl}-2,3'-bipyridin-6'-yl)carbonyllamino}cyclohexane carboxylique 15 Selon la séquence saponification/couplage peptidique décrite dans les exemples 1.7 et 1.8 respectivement, on obtient, à partir de 130 mg (0,28 mmoles) de 3-chloro-2'-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-2, 3'-bipyridine-6'-carboxylate de méthyle et 44 mg (0.31 mmoles) d'acide 2-aminoxyclohexanecarboxylique, 120 mg de 20 chlorhydrate d'acide 1-{[(3-chloro-2'-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-2, 3'-bipyridin-6'-yl)carbonyl]amino}cyclohexane carboxylique sous forme de poudre blanche. Rendement = 70 % F( C) = 140 M C29H32C12N4O4 = 571. ; M+H = 572 25 RMN1 H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz) :10,45 (s, 1 H) ; 8,65 (d, 1H) ; 8,45 (s, 1H) ; 8,10 (s, 2H) ; 7,95 (d, 1H) ; 7,50 (dd, 1H) ; 7,35 (d, 1H) ; 7,25 (d, 1H) ; 6,90 (dd, 1H) ; 3,95 (t, 2H) ; 3,15 (m, 2H) ; 2,80 (d, 6H) ; 2,20 (m, 4H) ; 1,80 (t, 2H) ; 1,70-1,2 (m, 6H). Exemple 14 : Chlorhydrate d'acide (3S)-3-({[6-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino) propoxy] 30 phényl}-5-(2-chloro-5-méthylphényl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino) -4-méthylpentanoique (composé N 72) 14.1. 6-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-5(2-chloro-5-méthylphényl) pyridine-2-carboxylate de méthyle 35 Selon la séquence débenzylation/O-alkylation décrite dans les exemples 4.6 et 1.6 respectivement on obtient, à partir de 743 mg (1,55 mmoles) de 6-[3-(benzyloxy)-4- 40 2904827 41 chlorophényl]-5-(2-chloro-5-méthylphényl)pyridine-2-carboxylate de méthyle, 530 mg de 6-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-5(2-chloro-5-méthylphényl)pyridine-2-carboxylate de méthyle sous forme d'huile. Rendement = 72% 14.2. Chlorhydrate d'acide (3S)-3-({[6-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-5(2-chloro-5-méthylphényl )pyrid i n-2-yl]carbonyl}am ino)-4-méthylpentanoiq ue Selon la séquence saponification/couplage peptidique décrite dans les exemples 1.7 et 10 9 respectivement, on obtient, à partir de 385 mg (0,84 mmoles) de 6-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-5(2-chloro-5-méthylphényl)pyridine-2-carboxylate de méthyle et 130 mg (1 mmoles) d' acide (3S)-3-amino-4-méthylpentanoique (J. Org. Chem., 1999, 6411-6417), 333 mg de chlorhydrate d'acide (3S)-3-({[6-{4-chloro-3-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl}-5(2-chloro-5-méthylphényl)pyridin-2yl]carbonyl}amino)-4-méthylpentanoique sous forme de poudre blanche. Rendement = 67 % F( C) = 157 [a]p22 = -18 ; (c = 0.1 ; MeOH) M C30H35C12N3O4 = 572. ; M+H = 573 20 RMN1H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz) : 8,60 (dd, 1 H) ; 8,10 (d, 1 H) ; 7.95 (d, 1 H) ; 7,40- 7,15 (m, 5H) ; 6,90 (d, 1H) ; 4,15 (m, 1H) ; 3,90 (m, 2H) ; 3,15 (t, 2H) ; 2,75 (s, 6H) ; 2,55 (t, 2H) ; 2,25 (d, 3H (conformères)) ; 2,10 (m, 2H) ; 1,90 (m, 1H) ; 0,85 (dd, 6H (conformères)). 25 Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention ; 5 TABLEAU DES COMPOSES TABLEAU 1 N A Z B p R, R2 W X Y Point de fusion ( C) 1 Me• OMe (CH2)3 NMe2 0 Cl N CH 175 2 Me• OMe (CH2)3 NMe2 0 • Cl N CH > 200 w N A Z B p R, R2 W X Y Point de fusion ( C) 10 Me• OMe (CH2)3 NMe2 0 H Cl N CH >200 11 Me• OMe (CH2)3 NMe2 1 V H Cl N CH >200 12 Me• OMe (CH2)3 NMe2 0 Cl N CH >200 13 Me• OMe (CH2)3 NMe2 0 CH2 CH3 Cl N CH >200 14 Me• OMe (CH2)3 NMe2 0 CH(Me)2 CH3 CI N CH >200 15 Me OMe (CH2)o j~\ 0 Cl N CH 215 • \/ N A Z B p R, R2 W X Y Point de fusion ( C) 16 Me• OMe (CH2)0 --0-Me 0 .1;1 Cl N CH 231 17 Me• (CH2)3 NMe2 0 Cl N CH 184 18 (CH2)3 NMe2 0 CI N CH 224 19 Me• OMe (CH2)o ~N1 0 .1;1 Cl N CH 217 Me 20 Me• OMe (CH2)2 NMe2 0 Cl N CH 219 21 (CH2)3 NMe2 0 *1;1 Cl N CH 192 N A Z B p R1 R2 W X Y Point de fusion ( C) 28 Me• (CH2)3 NMe2 1 CH(Me)2 H CI CH CH 152 OMe 29 e (CH2)3 NMe2 1 CH(Me)2 H CI CH N 139 30 (CH2)3 NMe2 0 OH H CI N CH 160 c"2. 31 (CH2)2 N 0 àe;l Cl N CH 175 Me 32 (CH2)2 0 Cl N CH 160 N h/ Me 33 (CH2)3 NMe2 1 *O Cl N CH 168-170 A Z B p R~ R2 W X Y Point de fusion ( C) 34 (CH2)3 NMe2 0 *O Cl N CH 146-150 35 (CH2)3 NMe2 0 *Co Cl N CH > 200 36 (CH2)3 NMe2 0 *O Cl N CH 188 37 e (CH2)3 NMe2 1 CH(Me)2 H Cl N CH 145 énantiomère (S) 38 ci (CH2)3 NMe2 1 CH(Me)2 H CI N CH 162 énantiomère (S) 39 Me (CH2)3 NMe2 0 ài^) Cl N CH 195-198 N A Z B p R, R2 W X Y Point de fusion ( C) 40 F3 (CH2)3 NMe2 0 CI N CH 178-184 41 Me, ,Me (CH2)3 NMe2 0 CI N CH 222 42 (CH2)3 NMe2 0 Cl N CH 220-222 43 (CH2)3 NMe2 0 CF3 N CH 230-232 44 (CH2)3 ùN Me 0 .^e;l Cl N CH 208-210 Cl N CH > 200 (CH2)3 ùN 0 46 (CH2)3 ùN 0 CI N CH > 200 N A Z B p R, R2 W X Y Point de fusion ( C) 47 (CH2)2 0 0 1;1 Cl N CH 185 * 48 (CH2)2 0 Cl N CH 156 49 (CH2)2CHMe NMe2 0 CI N CH 196 e CH(Me)(CH2) NMe2 0 Cl N CH 188 2 51 (CH2)3 NMe2 0 * ~nne Cl N CH 216 52 (CH2)3 NMe2 0 o Cl N CH 188-189 0jNMe 53 e CH2CH NMe2 0 * Cl N CH 200 (OH)CH2 énantiomère (S) 54 `ri (CH2)2 NEt2 0 Cl N CH 178 N A Z B p R, R2 W X Y Point de fusion ( C) ci (CH2)3 NMe2 0 *O CI N CH 140 I iN 56 NH2 (CH2)3 NMe2 0 *O Cl N CH > 200 iN 57 O2Me (CH2)3 NMe2 0 *O Cl N CH 190-200 58 iN (CH2)3 NMe2 0 *O CI N CH 174 59 * (CH2)3 NMe2 0 CH(Me)2 H Cl N CH 138 énantiomère (S) NHAc (CH2)3 NMe2 0 *O Cl N CH 196 61 (CH2)3 NMe2 0 *O Cl N CH 172 62 e (CH2)3 NMe2 1 CH(Me)2 H Cl N CH 145 * énantiomère (R) N A Z B p R1 R2 W X Y Point de fusion ( C) 63 e CH2CH(OH) NMe2 0 *1;1 Cl N CH 200 CH2 énantiomère (R) `ri 64 N (CH2) 3 NMe2 0 *O Cl N CH 174 et et (CH2)3 NMe2 0 Cl N CH 165 66 Me (CH2)3 NMe2 0 CI N CH 158 67 Me (CH2)3 NMeEt 0 *O Cl N CH 150 _ 68 F 1 (CH2)3 NMe2 0 *O Cl N CH 237 (& N 69 et (CH2)3 NMeEt 0 *O Cl N CH 156 N A Z B p R1 R2 W X Y Point de fusion ( C) * (CH2)3 NMe2 0 *O Cl N CH 144 Me 71 e (CH2)3 NMe2 0 Cl N CH 196 i 72 Me (CH2)3 NMe2 1 CH(Me)2 H CI N CH 157 énantiomère (S) TABLEAU DES COMPOSES Cl(Ibis) R8 représente O R~ Ri ~N~COOH H TABLEAU II N A Z B R8 Point de fusion ( C) 73 (CH2)3 NMe2 H COOH OH 170 N A Z B R8 Point de fusion ( C) 74 CI (CH2)3 NMe2 N OH 166 H COOH ""H (CH2)3 NMe2 N=/i H 180-190 76 H COOH OH _- e (CH2)3 NMe2 O OH 190-200 O H H COOH 77 e (CH2)3 NMe2 O H 160 ~H = "OH H COOH 78 Cl (CH2)3 NMe2 N H >250 COOH 'nome 79 (CH2)3 NMe2 ~N = OMe >250 H COOH "H e (CH2)2 O OH 150 H COOH "~H 81 e (CH2)3 NMeEt N OH 160 H COOH "g H N A Z B R8 Point de fusion ( C) 82 e (CH2)4 NMe2 COOH OH 148 "'H 83 e (CH2)3 NEt2 O OH 158 ~N = "' H H COOH NMe2 O OH 162 ~N = "H COOH 84 Me Me (CH2)3 Me (CH2)3 NMe2 O OH 170 ~N _ ""H COOH 86 CI (CH2)3 NMe2 H COOH OH 167-170 "H 87 Me e (CH2)3 NMe2 O OH 202 H COOH "H 88 Me e (CH2)3 NMeEt O OH 178 89 Me e H COOH '" H (CH2)3 NEt2 O OH 162 ~N = "'H H COOH N A Z B R$ Point de fusion ( C) e (CH2)3 NMe2 N OH 174 Me H COOH "H 91 F e (CH2)3 NMe2 N OH 170-175 H COOH "H 92 Me (CH2)3 NMePr H H COOH OH 138 "'H (CH2)3 NMeEt H COOH OH 145 "'H 93 Me * 94 e (CH2)3 NMe2 COOH OH 150 "" H * (CH2)3 NMe2 COOH OH 165 Me "~H 96 Me CH2CH(Me)CH2 NMe2 ~N H COOH OH 158 "'H 2904827 58 Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques en vue de déterminer des propriétés des composés de l'invention, avec en particulier : 5 • un test in vitro de mobilisation calcique intracellulaire (test FlipR) mettant en jeu des antagonistes à l'Urotensine Il (les composés de la présente invention) du récepteur GPR14 humain, • un test fonctionnel de contraction d'anneaux aortiques de rat mettant également en jeu des antagonistes à l'Urotensine II représentés par les composés de la présente 10 invention. Ces deux tests sont décrits ci-dessous : 1. Protocole FlipR (Fluorometric Imaging Plate Reader) 15 1.1 Objectif L'objectif est de mesurer l'activation du Récepteur GPR14 par l'Urotensine Il humaine. 20 1.2. Principe du Test Le GPR14 est un récepteur à 7 domaines transmenbranaires couplé Gq. Son activation par un ligand spécifique provoque une augmentation de Cal+ dans la cellule via la voie PLC (Phospholipase C), IP3 (Inositol-1,4,5-triphosphate) DAG (Diacylclycerol). 25 L'augmentation de Cal+ dans la cellule est mesurée à l'aide de la sonde perméante FIuo4AM (sonde mono excitation, mono émission) qui se lie au Cal+ libre et émet à 520nm. La sonde libre est nonfluorescente en absence de Cal+. 1.3. Protocole 30 Plan de l'expérience 1) Ensemencement des cellules à J-1 (Jour -1) ou J-2 2) Incorporation/charge (JO) de la sonde (1 h) 35 3) Ajout des produits au FlipR et mesure 4) Ajout du ligand au FIipR et mesure en présence des produits 5) Traitement et export des données Cellules CHOGPR14 2904827 59 Les cellules sont cultivées en milieu complet en Flask T225. Pour les expériences, les cellules sont repiquées dans 200pl de milieu de culture en plaques 96 puits noires à fond transparent à raison de 60.000 cellules/puits pour une utilisation à J+1 ou 40.000 cellules 5 /puits pour une utilisation à J+2. Incorporation du Fluo 4 M Le Fluo-4AM est préparé à 20 mM puis aliquoté (50pl) et conservé à -20 C à 10 l'abri de la lumière. Une solution d'acide pluronique à 200mg/ml dans le DMSO est également préparée (elle se conserve une semaine à température ambiante à l'abri de la lumière). Les cellules sont chargées avec le mélange Fluo-4AM + acide pluronique (aliquot 15 50p1 + 50p1 d'acide pluronique) dilués aul/100 dans le tampon de mesure. Après un lavage des puits par 150p1 de tampon de mesure (cf annexe), les cellules sont ensuite chargées de la manière suivante : répartition de 100pl de tampon de mesure dans chaque puits 20 addition de 10p1 du mélange Fluo-4AM + acide pluronique dilué au 1/100. Les cellules sont incubées 1h à 37 C à l'abri de la lumière, dans un incubateur en présence de 5% de CO2. Les cellules sont ensuite lavées 3 fois par 150p1 de tampon de mesure pour 25 éliminer l'excès de sonde. Un volume de 150 pl de tampon est ajouté dans chaque puits en fin de lavage. Après une incubation des plaques 20 min à température ambiante à l'abri de la lumière, celles-ci sont placées dans le FlipR en vue de la mesure de la fluorescence. 30 Le niveau d'incorporation de base du Fluo-4 est vérifié pour chaque plaque (sd REVENDICATIONS 5 1. Composés répondant à la formule (I) : COOH (I) 10 15 dans laquelle : X et Y représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'azote ou un 20 chaînon -CR3-, où R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alcoxy ; A représente un groupe aryle, hétéroaryle ou hétérocycloalkyle choisi parmi les groupes phényle, thiényle, thiazolyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle, 25 pyrazolyle et pyrrolidinone, ledit groupe aryle, hétéroaryle ou hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué en des positions quelconques par 1 à 3 groupes choisis parmi un atome d'halogène et les groupes alkyle, fluoroalkyle, hydroxy, alcoxy, -NRR', -NR-CO-alkyle, -SO- et -S02-alkyle, où R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ; 30 W représente un atome d'halogène, un groupe alkyle ou un groupe fluoroalkyle; Z représente une liaison, un groupe cycloalkylène ou un groupe alkylène éventuellement substitué par 1 ou 2 groupes choisis parmi un atome d'halogène et les 35 groupes alkyle, hydroxy et alcoxy ; B représente : soit un groupe -NR4R5, où R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle, cycloalkyle ou fluoroalkyle, ou bien R4 et R5 forment, avec 2904827 66 l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un cycle à 5 ou 6 chaînons, tel qu'un cycle pyrrolidinyle ou pipéridinyle, éventuellement substitué par un groupe alkyle, soit un hétérocycle de formule suivante : >m R7 où m et n représentent indépendamment l'un de l'autre 0, 1 ou 2, et où R6 et R7 10 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ; R1 et R2 représentent : • soit, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, phényle, benzyle ou -CH2-indolyle, ces groupes étant éventuellement 15 substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyle, fluoroalkyle, alcoxy, hydroxy et -0-CO-alkyle, au moins l'un de R1 ou R2 étant différent d'un atome d'hydrogène, • soit R1 et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés, un système mono ou polycyclique choisi parmi : cycloalkyle, indanyle, 20 tétrahydropyranyle, pipéridine, tétrahydronaphtyle, bicyclo[2,2,1]heptyle, bicyclo[3,3,1]nonyle et adamantyle, ledit système mono ou polycyclique étant éventuellement substitué, en une position quelconque par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et les groupes alkyle, fluoroalkyle, hydroxy, alcoxy, formyle et acétyle ; 25 p représente 0 oui ; leurs sels, ainsi que leurs énantiomères et diastéréoisomères, y compris leurs mélanges racémiques. 2. Composés selon la revendication 1, dans lesquels : X et Y représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'azote ou un groupe CH ; A représente un groupe phényle, pyridinyle, ou pyrrolidinone, substitué en des positions quelconques par 1 à 2 groupes choisis parmi un atome d'halogène, et les 30 35 2904827 67 groupes alkyle, trifluorométhyle, méthoxy et N,N-diméthylamine ; W représente un atome de chlore ou un groupe trifluorométhyle ; 5 Z représente une liaison ou un groupe alkylène éventuellement substitué par un groupe méthyle ; B représente : • soit un groupe -NR4R5, où R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle ou bien R4 et R5 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un cycle à 5 ou 6 chaînons, • soit des hétérocycles de formule suivante : où m = 1 ou 2 et R6 représente un groupe éthyle ou méthyle ; R1 et R2 représentent : • soit, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe isopropyle, • soit R1 et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés, un système mono ou polycyclique choisi parmi : cycloalkyle, tétrahydropyranyle, bicyclo[2,2,1]heptyle, biclyclo[3,3,1]nonyle et adamantyle, ledit groupe cycloalkyle étant éventuellement substitué dans les positions 3 et 4 par un groupe méthyle, hydroxy ou méthyoxy ou un ou deux atomes d'halogène, p représente 0 oui ; leurs sels, ainsi que leurs énantiomères et diastéréoisomères, y compris leurs mélanges racémiques. 3. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, dans lesquels : X représente un atome d'azote et Y un groupe CH ; 2904827 68 A représente un groupe phényle ou pyridinyle, substitué dans les positions 2 ,4 ,5 et 6 par un ou deux groupes choisis parmi un atome d'halogène, tel que chlore ou fluor, et les groupes alkyles, tels que méthyle, éthyle ou isopropyle, trifluorométhyle, méthoxy 5 et N,N-diméthylamine ; W représente un atome de chlore ou un groupe trifluorométhyle ; Z représente une liaison ou un groupe éthylène, propylène ou 2-méthylpropylène ; 10 B représente : • soit un groupe -NR4R5, où R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe méthyle, éthyle ou propyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle à 5 ou 6 chaînons, 15 • soit un hétérocycle de formule suivante : 20 R1 et R2 représentent : • soit R1 est un atome d'hydrogène et R2 un groupe isopropyle, l'atome de carbone portant les groupes R1 et R2 adoptant la configuration absolue S, • soit R1 et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés, un groupe cycloalkyle, et adamantyle, ledit groupe cycloalkyle étant 25 éventuellement substitué dans les positions 3 et 4 par un groupe méthyle, hydroxy ou méthoxy. p représente 0 oui ; 30 leurs sels, ainsi que leurs énantiomères et diastéréoisomères, y compris leurs mélanges racémiques. 4. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des 35 revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (III) 2904827 69 5 10 dans laquelle X, Y, Z, W, A et B sont tels que définis dans la revendication 1, avec un composé de formule (Il) R 2 H2N )p (II) COOH 15 dans laquelle p, R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1, en présence d'un agent de couplage, d'une base organique faible et d'un solvant polaire aprotique à température ambiante. 20 5. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, comprenant les étapes suivantes : a) réaction d'un composé de formule (V) COOMe OH dans laquelle X, Y, W et A sont tels que définis dans la revendication 1, -soit avec un dérivé chloré CI-Z-B en présence d'une base minérale faible dans un solvant polaire aprotique à une température comprise entre 80 C et 100 C. -soit avec un alcool de formule HO-Z-B en présence de triphénylphosphine, 35 d'azodicarboxylate de diisopropyle (DIAD), et d'une quantité catalytique de base organique faible à 0 C dans un solvant aprotique, avec Z et B tels que définis pour la revendication 1, 25 30 2904827 afin d'obtenir un composé de formule (IV) Y^ /COOMe 1 x W 10 dans laquelle X, Y, W, A, Z et B sont tels que définis dans la revendication 1, b) saponification dudit composé de formule (IV) à l'aide d'une base minérale forte dans un mélange eau/méthanol maintenu à température ambiante ou chauffé à reflux, puis acidification, afin d'obtenir un composé de formule (III) telle que défini dans la revendication 4 ; 15 c) réaction dudit composé (III) avec un composé de formule (Il) telle que défini à la revendication 4. 6. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou un sel d'addition de ce composé à un acide 20 pharmaceutiquement acceptable. 7. Composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ainsi qu'au moins un excipient 25 pharmaceutiquement acceptable. 8. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de l'insuffisance cardiaque congestive, de l'ischémie cardiaque, de l'infarctus du myocarde, 30 de l'hypertrophie et la fibrose cardiaque, des maladies coronaires et de l'athérosclérose, de l'hypertension artérielle systémique et pulmonaire, de la resténose post-angioplastie, des insuffisances rénales aïgue et chronique d'origine diabétique et/ou hypertensive, du diabète, de l'inflammation vasculaire, et des anévrismes. 70 5 35