FR 2899229 A1 20071005 FR 0602677 A 20060328 UTILISATION DE LA CANTHIN-6-ONE ET SES ANALOGUES DANS LE TRAITEMENT DES PATHOLOGIES LIEES AUX MYCOBACTERIES La présente invention concerne l'utilisation de la canthin-6-one et ses analogues pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de pathologies liées à, ou causées par des mycobactéries, en particulier la tuberculose. La canthin-6-one est un composé connu qui a été isolé à partir de plantes telles que : Ailanthus altissima (Simaroubaceae) par Ohmoto et al., Chem. Pharm. Bull., 1976, 24,1532-1536 ; Brucea antidysenterica (Simaroubaceae) par Fukamiya et al., Planta Med., 1987, 53, 140-143 ; Eurycoma harmandiana (Simaroubaceae) par Kachanapoom et al., Phytochemistry, 2001, 56, 383-386 ; Peganum nigellastrum ( Zygophyllaceae) par Ma et al., Phytochemistry, 2000, 53, 1075-1078. La canthin-6-one et certains de ses dérivés montrent d'intéressantes activités pharmacologiques et notamment une activité antifongique (Thouvenel et al., 2003 ; Soriano-Agatôn et al., 2005) et des propriétés trypanocides sur la maladie de Chagas (WO 2004/050092). Les mycobactéries sont des bactéries très étudiées car responsables de deux graves maladies : la tuberculose et la lèpre. La tuberculose est une maladie infectieuse, contagieuse et endémique, à tropisme respiratoire très marqué, due à Mycobacterium tuberculosis (ou bacille de Koch). Mycobacterium tuberculosis appartient au genre des mycobactéries au même titre que le bacille de la lèpre (Wycobactrium leprae). On estime que la tuberculose tue deux millions de personnes chaque année (OMS, 2006). D'autre part, la tuberculose est de plus en plus souvent associée aux infections par le virus VIH (responsable de 13% environ des décès par SIDA dans le monde) ; d'où l'importance d'un traitement anti-tuberculeux chez les immunodéprimés et surtout les Sidéens. La tuberculose pulmonaire est la plus fréquente, mais il existe des atteintes d'autres localisations (rein, articulation, organes génitaux, péricarde, cerveau...). La contamination tuberculeuse est essentiellement due à la libération des bacilles par voie aérienne, via des gouttelettes en suspension dans l'air. L'inhalation d'un petit nombre de gouttelettes contaminées suffit à infecter un individu. La transmission par la voie alimentaire (ingestion de viande ou de lait contaminés par Mycobacterium bovis) a quasiment disparu. Le traitement de toutes les formes de tuberculose (tuberculose de l'appareil respiratoire, tuberculose des os et des articulations...) repose sur la prise régulière d'antibiotiques. Chez un patient, la primo-infection patente avec signes radiologiques ou généraux doit être considérée comme une tuberculose et traitée comme telle. Le traitement standard repose sur la prise quotidienne pendant 6 mois d'isoniazide et de rifampicine couplée à l'administration durant les deux premiers mois de Io pyrazinamide et d'éthambutol (Groupe de travail du conseil supérieur d'hygiène publique en France). Le premier objectif de cette polythérapie est l'action sur les différentes populations de bacilles et la guérison en six mois. Le deuxième objectif est d'empêcher la sélection de mutants résistants à l'origine de rechute à bacilles résistants. Cependant, à ce jour, le traitement standard ne permet pas toujours de s'affranchir 15 de l'émergence de souches résistantes. L'un des buts de l'invention est de fournir une nouvelle classe de composés actifs sur le traitement de pathologies associées ou causées par des mycobactéries. L'un des buts de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments contre la tuberculose présentant des propriétés pharmacologiques d'efficacité comparables à 20 celles des médicaments déjà utilisés, mais permettant de remédier à l'émergence de souches résistantes aux médicaments utilisés. L'un des buts de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments contre la tuberculose actifs sur les patients immunodéprimés. Dans la présente invention, il a été trouvé de façon surprenante que la canthin-6- 25 one et ses dérivés possèdent des propriétés antimycobactériennes. La présente invention concerne l'utilisation pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de pathologies liées à, ou causées par des mycobactéries, de l'un au moins des composés de formule (I) suivante : 30 (I) 15 20 25 30 dans laquelle : • B représente : * un atome d'azote, ou * un groupe N-oxyde N+ùO-, ou * un groupe de formule N+ùR ou N R x R représentant un groupement alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué, par exemple par au moins un atome d'halogène, et 10 X- représente un anion qui peut être choisi parmi les anions minéraux ou organiques. • RI, R2, R3, R4, R5. R6, R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre : un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le fluor, le brome et l'iode, un groupe halogénoalkyle, dans lequel la chaîne alkyle est linéaire, ramifiée ou cyclique, saturée ou insaturée, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, et dans lequel le ou les atomes d'halogène sont choisis parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode, une fonction hydroxyle, une fonction nitro -NO, une fonction cyano -CN, une fonction -SH, une fonction acide carboxylique -COOH, une fonction amide -CONH2, une fonction amine -NH2, une fonction alcoxy -ORa, Ra représentant un groupe alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, une fonction ester d'alkyle -COORb, Rb représentant un groupe alkyle, linéaire. ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, une fonction alkylamide secondaire (-NHCORc) ou tertiaire (-N(CORd)CORc), dans laquelle R, et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, une fonction alkylamine secondaire (-NHRe) ou tertiaire (-NReRf), dans laquelle Re et Rf représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, une fonction alkylthio (-SRg), Rg représentant un groupe alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique en C2-C6 comportant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, un groupement-SO2-NR,R; ou un groupement -NRh-SO2-R;, dans lesquels Rh et R; représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, • les groupes RI, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et R8 pouvant également former les 20 cyclisations intramoléculaires suivantes : 1/ cyclisation entre RI et R2 et/ou 2/ cyclisation entre R3 et R4 et/ou 3/ cyclisation entre R5 et R6 et/ou 4/ cyclisation entre R6 et R7 et/ou 25 5/ cyclisation entre R7 et R8, 6/ cyclisation entre R3 et B, notamment lorsque B représente N+ùR, 7/ cyclisation entre R2 et B, notamment lorsque B représente N+ùR, - lesdits cycles ainsi formés étant notamment des cycles aromatiques comprenant de 5 à 30 atomes de carbone, comprenant éventuellement au moins un hétéroatome choisi 30 parmi : O, N, S, les cycles aromatiques étant par exemple choisis parmi le benzène, le naphtalène, la pyridine, le pyrrole, le thiophène, le furane, la pyrazine, - lesdits cycles étant éventuellement substitués par ù un atome d'hydrogène, 10 15 5- 15 20 25 30 - un groupe alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le fluor, le brome et l'iode, un groupe halogénoalkyle, dans lequel la chaîne alkyle est linéaire, ramifiée ou cyclique, saturée ou insaturée, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, et dans lequel le ou les atomes d'halogène sont choisis parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode, -une fonction hydroxyle, - une fonction nitro -NO, - une fonction cyano -CN, - une fonction -SH, - une fonction acide carboxylique -COOH, - une fonction amide -CONH7, une fonction amine -NH2, une fonction alcoxy -ORa, Ra représentant un groupe alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, - une fonction ester d'alkyle -COORh, Rb représentant un groupe alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, - une fonction alkylamide secondaire (-NHCORe) ou tertiaire (-N(CORd)CORe), dans laquelle Re et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, une fonction alkylamine secondaire (-NHRe) ou tertiaire (-NReRt), dans laquelle Re et Rf représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, - une fonction alkylthio (-SRg), Rg représentant un groupe alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique en C2-C6 comportant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, un groupement-SO2-NR,R; ou un groupement -NRh-SO2-R;, dans lesquels Rh et R; représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle, 5 linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone. La canthin-6-one correspond à la formule (I) dans laquelle les substituants RI à R8 représentent un atome d'hydrogène et B représente l'azote. Par mycobactéries, on désigne les espèces du genre Mycobacterium, placé dans 10 l'ordre des Actinomycétales dont le point commun est la mise en évidence par la coloration de Ziehl-Neelsen, de l'acido-alcoolorésistance (par exemple : Timo Ulrichs et al. J. Pathol. 2005, 205 :633-640 Modified immunohistological staining allows detection of Ziehl•-Neelsen-negative Mycobacterium tuberculosis organisme and their precise localization in human tissue ). 15 Selon un mode de réalisation avantageux, les mycobactéries impliquées dans l'invention appartiennent au groupe constitué de Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium africanum, Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium avium intracellulaire, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium marinum, Mycobacterium fortuitum, 20 Mycobacterium chelonei, ,llycobacterium ulcerans et Mycobacterium abcessus. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation de composés de formule (I) ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de pathologies liées à, ou causées par Mycobacterium tuberculosis ou Mycobacterium bovis. 25 De façon avantageuse, la présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule (I) défini ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention des pathologies suivantes : la tuberculose et en particulier - la tuberculose de l'appareil respiratoire (tuberculose pulmonaire, des ganglions 30 intra-thoraciques, du larynx, de la trachée, des bronches, la pleurésie tuberculeuse et la primo-infection tuberculeuse de l'appareil respiratoire), - la tuberculose du système nerveux (méningite tuberculeuse, polynévrite tuberculeuse, myélite tuberculeuse), - la tuberculeuse des os et des articulations, - la tuberculose de l'appareil uro-génital, - l'adénopathie tuberculeuse périphérique, - la tuberculose de l'intestin, du péritoine et des ganglions mésentériques - la tuberculose de la peau et du tissu cellulaire sous-cutané - la tuberculose de l'oeil et de l'oreille - la tuberculose des surrénales - la tuberculose miliaire - l'ulcère de Buruli, les infections nosocomiales, - la lèpre. Selon un autre mode de réalisation avantageux, dans les composés de formule (I) dans lesquels B représente N-R ,X- est choisi parmi : CF, Br , I-, S-, PO3-, NO3-, X acétate, oxalate, tartrate, succinate, maléate, fumarate, gluconate, citrate, malate, 15 ascorbate, benzoate. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, de composés de formule (I) dans laquelle B représente un atome d'azote, les composés répondant à la formule (II) suivante : Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, de composés de formule (I) dans laquelle B représente un groupe N-oxyde NO, les composés répondant à la formule (III) suivante : R8 R R 20 R n (II) 25 30 R s R, (III) Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, de composés de formule (I) dans laquelle B représente un groupe de formule, NùR ,X- et R étant tels que définis X ci-dessus, les composés répondant à la formule (IV) suivante : R8 R1 2 R représentant notamment un groupe méthyle, éthyle, par exemple substitué par au moins un atome d'halogène tel que F, Cl, Br ou I. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, de composés de formule (I) dans laquelle R3 et R4 forment un cycle benzénique entre eux, les composés répondant à la formule (I-1) suivante : 2 Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, les composés de formule (I) sont choisis parmi : (IV-1) 730 (V-1) (VI-1) (VII-1) 7 (VIII-1) (IX-1) (X-1) dans lesquelles RI à R8, B et X- ont les significations indiquées précédemment. Selon un autre mode de réalisation avantageux, les composés de formule (I) utilisés sont tels que l'un au moins des radicaux R5 à R8 et notamment R6, représente un atome d'halogène, notamment un atome de fluor. lo Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, le composé de formule (I) utilisé est la canthin-6-one et répond à la formule suivante : 15 Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, les composés de formule (I) utilisés sont choisis parmi l'un des composés suivants : benzo[ejcanthin-6-one MeO 10-méthoxy-canthin-6-one pyrazine[e]canthin-6-one N-oxyde-canthin-6-one 15 1 CH3 iodure de N-méthyl-canthin-6-one bromure de N-bromoéthyl-canthin-6-one NH 4-am ino-canthin-6-one H N-oxyde-benzo[e]canthin-6-one 20 9-fluoro -canthin-6-one 2-méthyl-canthin-6-one Il OMe 4-amino-5-méthoxv -canthin-6-one OMe 5-méthoxy-canthin-6-one N= ''(CH7)3CH3 iodure de N3-butyl-canthin-6-one cyclohexyl[e]-canthin-6-one Les composés de formule (I) définis ci-dessus sont avantageusement administrés à une dose d'environ 0,01 mg/kg/jour à environ 100 mg/kg/jour, de préférence d'environ 0,1 à 50 mg/kg/jour, et avantageusement d'environ 1 à environ 20 mg/kg/jour. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, les composés de formule (I) utilisés dans l'invention sont administrés par voie orale. F 12,15-difluoro[e]-canthin-6-one15 L'invention concerne aussi le composé, N-oxyde-benzo[e]canthin-6-one, répondant à la formule suivante : 25 Ce composé est un composé nouveau. La présente invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique comprenant comme substance active le composé N-oxyde-benzo[e]canthin-6-one, répondant à la formule suivante : 20 en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 30 Les composés utilisés dans l'invention peuvent être préparés selon un procédé comme décrit dans la demande de brevet WO 2004/050092. Dans cette demande, la canthin-6-one est isolée d'extraits de plante la contenant et notamment à partir de l'écorce du tronc d'une rutacée identifiée comme Zanthoxylum chiloperone var. angustifolium. La canthin-6-one et ses dérivés peuvent être préparés par synthèse chimique totale ou hémi-synthèse comme décrit dans Soriano-Agatôn et al., 2005 ; Journal of Natural Products, volume 68, number 11, novembre 2005 . Les exemples suivants servent à illustrer les divers aspects de l'invention plus en détails mais ne doivent pas être interprétés comme des formes limitant l'invention. EXEMPLE 1 Synthèse de la canthin-6-one et de ses analogues La canthin-6-one et ses analogues sont obtenus par synthèse totale. Il a été développé une voie d'accès rapide au squelette général permettant des pharmacomodulations. Le schéma suivant présente cette stratégie pour l'obtention de la canthin-6-one : \ NH2 N ,0 H O McOO OMe25 1- Synthèse de la canthin-6-one à partir de la tryptamine ^ Acide 4-[2-(1-H-3-indolyl)éthylcarbamoyl]-butanoïque Dans du CH2C12 (50 mL), de la tryptamine (0,01 mole) est dissoute et de l'anhydride succinique (1,1 équiv.) est additionné peu à peu. Cette solution est agitée pendant 18 heures à température ambiante puis concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est trituré avec un minimum de CH2C12 , filtré puis séché (>97 %). ^ 4-[2-(1H-3-indolyl)éthylcarbamoyl]-butanoate de méthyle De l'acide 4-[2-(1-H-3-indolyl)éthylcarbamoyl]-butanoïque (0,008 mole) est mis en solution dans du méthanol (50 mL). De la résine Amberlyst H-15 (20 % m/m) est additionnée et le mélange est porté à reflux pendant 18 heures. Après élimination de la résine par filtration et concentration sous pression réduite, le solide obtenu est trituré dans l'éther éthylique puis filtré et séché (>97 %). ^ 4-(3-4-dihydro-9H-[3-carboline-1-yl)-butanoate de méthyle Du 4-[2-(1H-3-indolyl)éthylcarbamoyl]-butanoate de méthyle (0,90 mmole) est dissous dans du benzène (10 mL). Du POC13 (3 équiv.) est additionné goutte à goutte à 5 C. Le mélange est porté à reflux pendant 1 heure puis concentré sous pression réduite et utilisé tel quel pour l'étape suivante. ^ Canthin-6-one Dans du CH2Cl2 (25 mL), du 4-(3-4-dihydro-9H-13-carboline-l-yl)-butanoate de méthyle (0,50 mmole) est dissous et du DBU (diazabicycloundécène, 3 équiv.) est additionné. Cette solution est agitée pendant 18 heures à température ambiante puis lavée par une solution aqueuse saturée de NaHCO3. La phase organique est séchée (Na2SO4) puis concentrée sous pression réduite. La canthin-6-one est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice (élution : CH2C12/MeOH 99:1, 60 % deux étapes). 2- Synthèse des dérivés de la canthin-6-one Les analogues de la canthin-6-one peuvent être synthétisés en utilisant les techniques comme décrit dans Soriano-Agatôn et al., 2005 ; Journal of Natural Products, volume 68, number 11, novembre 2005 . 15 Le composé N-oxyde-benzo[e]canthin-6-one est préparé selon le protocole suivant: De la benzo[e]canthin-6-one (50 mg ù 0,2 mmole) est dissoute dans du CH2C12 (25 mL) puis l'acide m-c:hloroperbenzoïque (3 équiv.) est ajouté. Cette solution est agitée pendant 18 heures à température ambiante. De l'eau (25 mL) est additionnée et le milieu biphasique agité pendant 1 h. La phase organique est ensuite lavée par une solution aqueuse saturée de NaHCO3 (3 x 20 mL), séchée. (Na2SO4) puis concentrée sous pression réduite. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (élution : CH?C12/MeOH 9:1) pour fournir la N-oxyde-benzo[e]canthin-6- one sous forme de poudre (40 mg ù 70 %). 3-Données analytiques de la canthin-6-one et de ses analogues: Canthin-6-one : ^ poudre jaune ^ SM (IE) : m/z [M+Na]+ 243 microcristalline ^ SMHR (IC) : pour C14H8N2ONa ^ point de fusion : 161163 C [M+Na]+ 243,0534, trouvé : m/z ^ IR -orna, cm 1 : 1673 (-C=0) 243,0532 ^ Rf: 0,6 (CH2C12/MeOH 9:1) RMN 1H (400 MHz, CDC13) : (ppm) multiplicité couplage J (Hz) intégration attribution 6,87 d 3J9,8 Hz 1H H-5 7,41 t 3J 8, 0 Hz 1 H H-10 7,58 t 3J8,0 Hz 1H H-9 7,80 d 3J5,0 Hz 1H H-1 7,90 d 3J 9,8 Hz 1 H H-4 7,94 d 3J 8,0 Hz 1 H H-11 8,50 d 3 J 8,0 Hz 1 H H-8 8,70 d 3J 5,0 Hz 1 H H-2 5 1015 RMN 13C (100 MHz, CDC13) : 116,1 (C-1); 117,0 (C-8); 122,4 (C-11); 124,1 (C-11a); 125,4 (C-10); 128,7 (C-5); 129,9 (C-1lb); 130,6 (C-9); 131,7 (C-3b); 135,9 (C-3a); 139,1 (C-7a); 139,3 (C-4); 145,6 (C-2):, 159,2 (C-6). 10-méthoxy-canthin-6-one : ^ poudre jaune ^ SM (IC) : m/z [M+H]+ 251 microcristalline ^ point de fusion : 203-205 C ^ SMHR (IC) : pour C15H11N202 ^ IR 1),nax cm-1 : 1673 (-C=0) [M+H]+ 251,0821, trouvé : m/z 251,0825 ^ Rf: 0,6 (CH2C12/MeOH 9:1) RMN 1H (400 MHz, CDC13) : 8 (ppm) multiplicité couplage J(Hz) intégration attribution 3,96 s 3H -OMe 6,98 d 3J9,8 Hz 1H H-5 7,27 dd 3J 9,0 Hz, 4J 2,1 Hz 1 H H-9 7,57 d 4J2,1 Hz 1H H-11 7,96 d 3J 5,0 Hz 1H H-1 8,05 d 3J9,8 Hz 1H H-4 8,55 d 3J9,0 Hz 1H H-8 8,81 d 3J 5,0 Hz 1 H H-2 RMN 13C (100 MHz, CDC13) : 56,0 (-OMe); 106,7 (C-11); 116,4 (C-1); 118,1 (C-8); 118,3 (C-9); 125,8 (C-11a); 129,4 (C-5); 131,0 (C-llb); 132,5 (C-3b); 133,8 (C-7a); 136,0 (C-3a); 158,1 (C-10); 159,2 (C-6). ^ poudre blanche ^ SM (IE) : m/z [M+H]+ 271 microcristalline ^ SMHR (IC) : pour C18H11N202 ^ point de fusion : 228-230 C ^ IR orna, cm-' : 1681 (-C=0) [M+H]+ 271,0871, trouvé : m/z 271,2073 ^ Rf: 0,6 (CH2C12/MeOH 9:1) RMN 1H (400 MHz, CDCl3) : MeO 138,7 (C-4); 145,0 (C-2); BenzoEelcanthin-6-one : 8 (ppm) multiplicité couplage "J (Hz) intégration attribution 7,51 t 3J8,0 Hz 1H H-10 7-68-7,76 m 2H H-14, H-9, 7,87 t 3J8,0 Hz 1H H-13 7,91 d 3J 5, 0 Hz 1H H-1 8,10 d 3J8,0 Hz 1H H-11 8,61 d 3J 8,0 Hz 1H H-15 8,75 m 2H H-12, H-8 8,81 d 3J 5,0 Hz 1H H-2 RMN 13C (100 MHz, CDC13) : 115,1 (C-1); 117,5 (C-8); 122,4 (C-11); 123,5 (C-12); 124,9 (C-11a); 125,3 (C-10); 129,2 (C-15); 129,5 (C-3a); 130,0 (C-14); 130,4 (C-3b); 130,5 (C-1 lb); 130,6 (C-9); 133,5 (C-13); 134,7 (C-4); 136,0 (C-5); 139,4 (C-7a); 144,9 (C-2); 159,4 (C-6). Pyrazine[elcanthin-6-one : ^ poudre brune microcristalline ^ SM (IE) : m/z [M+Na]+ 295 ^ point de fusion : 250-253 C ^ SMHR (IC) : pour C16H8N40Na ^ IR ornax cm-' : 1699 (-C=0) [M+Na]+ 295,0596, trouvé : m/z 295,0593 ^ Rf: 0,4 (CH2C12/MeOH 9:1) RMN'H (400 MHz, CDCl3) : 8 (ppm) multiplicité couplage "J (Hz) intégration attribution 7,58 t 3J8,0 Hz 1H H-10 7,78 _ 3J8,0 Hz 1H H-9 t 8,09 d 3J 5,2 Hz 1 H H-1 8,15 d 3J8,0 Hz 1H H-11 8,82 d 3J8,0 Hz 1H H-8 9,02 d 3J 5,2 Hz 1 H H-2 9,07 d 3J 1,6 Hz 1H H-13 9,15 d 3J 1,6 Hz 1H H- 14 RMN 13C (100 MHz, CDC13) : 117,3 (C-1); 117,8 (C-8); 122,7 (C-11); 124,7 (C-11a); 126,2 (C-10); 131,4 (C-9); 132,1 (C-1lb); 134,1 (C-3b); 139,0 (C-7a); 141,6 (C-3a); 146,0 (C-2); 15 146.7 (C-13); 147,4 (C-4); 147,4 (C-5); 148,7 (C-14); 157,1 (C-6). 5 1015 ^ poudre jaune microcristalline ^ SM (IC) : m/z [M+H]+ 237 ^ point de fusion : 243-245 C ^ SMHR (IC) : pour C14H9N2O ^ IR lima, cm I : 1677 (-C=O) [M+H]+ 237,0586, trouvé : m/z 237,0584 ^ Rf: 0,6 (CH2Cl2/MeOH 9:1) RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : 8 (ppm) multiplicité couplage 'J (Hz) intégration attribution 6,92 d 3J 10,0 Hz 1H H-5 7,53 t 3J8,0 Hz 1H H-10 7,65 t 3J8,0 Hz 1H H-9 7,82 d 3J 6,6 Hz 1H H- 1 7,99 _ 3J 8,0 Hz 1H H-11 d 8,34 d 1 3J6,6 Hz 1H H-2 8,38 d 3J 10,0 Hz 1H H-4 8,65 d 3J 8,0 Hz 1H H-8 RMN 13C (100 MHz, CDC13) : 117,4 (C-1); 117,7 (C-8); 121,8 (C-11); 123,7 (C-11a); 126,3 (C-5); 128,4 (C-2); 129,1 (C-3b); 129,6 (C-10); 130,0 (C-9); 132,0 (C-llb); 133,0 (C-4); 134,0 (C-3b); 140,0 (C-7-a); 160,1 (C-6). Iodure de N-méthyl-canthin-6-one : ^ poudre orange ^ SM (IC) : m/z [M]+ 235 micro cristalline ^ SMHR (IC) : pour C15Hi1N2O ^ point de fusion : 238-241 C ^ IR lima, cm 1 : 1684 (-C=O) [M]+ 235,0871, trouvé : m/z 235,0873 RMN 1H (400 MHz, 86 DMSO) : 6 (ppm) multiplicité couplage 'J (Hz) intégration attribution 4,64 s 3H -Me 7,41 d 3J 10,0 Hz 1 H H-5 7,73 t 3J7,8 Hz 1H H-10 18 N-oxyde-canthin-6-one : lo 7,96 t 3J 7,8 Hz 1H H-9 8,57 m 3H H-8, H-11, H-4 8,90 _ 3J6,3 Hz 1H H-1 d 9,18 d 3J 6,3 Hz 1H H-2 RMN 13C (50 MHz, 36 DMSO) : 44,3 (C-Me); 116,8 (C-8); 119,1 (C-1); 122,5 (C-11a); 125,7 (C-11); 127,4 (C-10); 130,2 (C-4); 130,2 (C-3a); 133,3 (C-3b); 133,7 (C-5); 134,7 (C-9); 136,1 (C-1 lb); 141,4 (C-7a); 142,7 (C-2); 158,0 (C-6). Bromure de N-bromoéthyl-canthin-6-one : ^ poudre microcristalline vert ^ SM (IC) : m/z [M]+ 248 pâle ^ point de fusion : > 260 C ^ SMHR (IC) : pour C16H12N2O ^ IR vmax cm-1 : 1682 (-C=0) [M]+ 248,0950, trouvé : m/z 248,0953 RMN 1H (200 MHz, D2O) : 8 (ppm) multiplicité couplage 'J (Hz) intégration attribution 4,19 t 3J 5,8 Hz 2H H-2' 5,51 t 3J5ä8 Hz 2H H-1' 7,12 d 3J 10,2 Hz 1H H-5 7,41 t 3J8,0 Hz 1H H-10 7,62 t 3J8,0 Hz 1H H-9 8,06-8,16 m 2H H-8, H-11 8,27 d 3J 10,2 Hz 1 H H-4 8,41 d 3J 6,4 Hz 1 H H-1 8.81 d 3J 6,4 Hz 1 H H-2 N-oxyde-benzo [el canthin-6-one ^ poudre jaune ^ SM (ES) : m/z [M]+ 286 ^ point de fusion : > 250 C ^ SMHR (ES) : pour C18HIIN2O2 [M]+ ^ IR vm,,v cm 1 : 1676 (-C=0) 286,0742, trouvé : m/z 286,0741 ^ Ri: 0,6 (CH2C12/MeOH 9 :1) RMN 'H (200 MHz, D20) : 15 5 (ppm) multiplicité couplage V (Hz) intégration attribution 7,50 t 3J8,0 Hz 1H H-10 7,72 t 3J8,0 Hz 1H H-9 7,82-7,93 m 2H H-14, H-13 8,08 d 3J8,0 Hz 1H H-11 8,19 d 3J6,7 Hz 1H H-1 8,47-8,57 m 2H H-8, H-15 8,67 d 3J6,7 Hz 1H H-2 9,23 d 3 J 8,0 Hz 1H H-12 EXEMPLE 2 Méthodologie des essais biologiques L'activité antimycohactérienne d'une vingtaine de molécules analogues de la canthin-6-one a été évaluée sur Mycobacterium bovis BCG. M. bovis est très proche de M. tuberculosis (Institut Pasteur, 2002) ; une identité de plus de 99% existe entre les deux génomes. Toutes les molécules testées ont été préparées par voie de synthèse 10 chimique. Les propriétés antimycobactériennes de la canthin-6-one et de ses analogues ont été mises en évidence grâce à l'évaluation de l'activité inhibitrice sur Mycobacterium bovis BCG, exprimée en CMI (Concentration Minimale Inhibitrice). 15 Essais in vitro sur Mycobacterium bovis BCG Le milieu de culture liquide utilisé est un milieu 7H9 (Middlebrook 7H9 Difco) additionné de tween 80 et d'OADC (Oleic acid, Albumin Fraction V, Dextrose and Catalase) (complément pour milieu de culture Middlebrook OADC). 20 Les tests sont réalisés sous atmosphère stérile avec des plaques de 96 puits à font plat MICROTESTIM. La souche de Mycobacterium bovis atténué utilisée est la souche 040812 de l'Institut Pasteur. 180 L d'une suspension de BCG à 1.105 ufc (unité formant colonie)/mL sont déposés dans chaque cupule (hormis les cupules extérieures qui sont remplies d'eau stérile). 25 Les molécules à tester sont diluées dans le milieu de culture (pour les molécules très peu solubles les dilutions sont effectuées avec une concentration maximale de 1 % de DMSO (diméthyl sulfoxyde)). 20 gL de chacune des dilutions sont déposés dans les cupules correspondantes. Tous les essais sont répétés trois fois. 25 Les différents témoins déposés sur chaque plaque sont : -Témoin positif : BCG seul dans le milieu de culture (200 L) ; -Témoin négatif : milieu de culture seul (200 L) ; -Témoin avec solvant : BCG (198 L) avec DMSO (10 L). Les antibiotiques de référence utilisés sont l'isoniazide et l'éthambutol. Les plaques sont ensuite entourées de Parafilm et mises à l'étuve pendant 6 jours à 37 C. Une première lecture des résultats est effectuée à l'aide d'un microscope inversé, au plus faible grossissement. La CMI correspond à la dernièreconcentration pour laquelle il y a absence d'un voile bactérien. Les résultats sont confirmés par une coloration par le MTT (bromure de méthylthiazoyltétrazolium). Le MTT est préparé extemporanément dans une solution tamponnée phosphatée à 5 mg/mL et 50 L de cette solution sont ajoutés dans tous les puits. Puis les plaques sont mises à incuber 4 heures à 37 C à l'abri de la lumière. Au bout de ce laps de temps 50 L de DMSO/éthanol 50/50 (v/v) sont ajoutés et les plaques sont remises à 37 C pendant 24 h. Enfin la dernière étape est une lecture de la densité optique (DO) à 570 nm. On pourra déterminer la CMI par l'observation d'une augmentation importante de la DO correspondant à la présence de colonies bactériennes vivantes. La CMI de l'isoniazide est déterminée par cette méthode : CMI = 0,10 g/mL et pour l'éthambutol : CMI = 5 g/mL 3o Tableau Activité in vitro de la canthin-6-one et analogues sur Mycobacterium bovis BCG Concentration Minimale Inhibitrice MOLÉCULES CMI ( g/mL) CMI ( mol/L) * \ /N CMI = 7,5 34,1 O Canthin-6-one Nù (D 2,5 La canthin-6-one et ses analogues ont montré dans les tests d'activité qui sont exposés ci-dessus, une efficacité étonnante contre Mycobacterium bovis BCG. Les autres composés présentent des propriétés anti-mycobactériennes appréciables.15 EXEMPLE 3 Essais in vivo sur Mvcobacterium bovis BCG Animaux d'expérimentation : Les animaux utilisés sont des souris femelles C57B1/6. Infection : 200 L d'une suspension de BCG à la concentration de 5x105 UV/mL (UV : unités viables) dans du sérum physiologique sont inoculés aux différentes souris après 7 10 jours de stabulation. Traitement Le traitement commence 15 jours après inoculation du BCG et dure 5 jours (1 fois par jour). Toutes les molécules testées sont mises en suspension dans du sérum physiologique (avec 1 % de DMSO) et 200 L sont administrés aux souris par voie 15 intrapéritonéale. Le produit de référence utilisé est l'isoniazide à la dose de 25 mg/kg/j et les molécules sont testées à la dose de 20 mg/kg/j. Paramètres étudiés : L'activité antituberculeuse est évaluée par le comptage du nombre de bactéries au 20 niveau de la rate, du foie et des poumons. Ces organes sont prélevés à la fin du traitement après sacrifice des souris. Les organes sont par la suite broyés dans du tampon Sauton et déposés sur des géloses 7H11 additionné d'OADC (Oleic acid, Albumin Fraction V, Dextrose et catalase). Le comptage de chaque boite se fait 2 à 3 semaines après une incubation à 37 C. 24 25 REVENDICATIONS 1. Utilisation pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de pathologies liées à, ou causées par des mycobactéries, de l'un au moins des composés de formule (I) suivante : (I) 20 25 30 dans laquelle : • B représente: * un atome d'azote, ou * un groupe N-oxyde N+ûO-, ou * un groupe de formule N+ûR ou N R x R représentant un groupement alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué, par exemple par au moins un atome d'halogène, et X- représente un anion qui peut être choisi parmi les anions minéraux ou organiques. • R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre : un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le fluor, le brome et l'iode, un groupe halogénoalkyle, dans lequel la chaîne alkyle est linéaire, ramifiée ou cyclique, saturée ou insaturée, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de l à 6 atomes de carbone, et dans lequel le ou les atomes d'halogène sont choisis parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode, une fonction hydroxyle, J 10 15 25 .30- une fonction nitro -NO, - une fonction cyano -CN, - une fonction -SH, û une fonction acide carboxylique -COOH, - une fonction amide -CONH2, - une fonction amine -NH2, une fonction alcoxy -ORa, Ra représentant un groupe alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, une fonction ester d'alkyle -COORh, Rb représentant un groupe alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, û une fonction alkylamide secondaire (-NHCORe) ou tertiaire (-N(CORd)CORc), dans laquelle Re et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, - une fonction alkylamine secondaire (-NHRe) ou tertiaire (-NReRf), dans laquelle Re et Rf représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, - une fonction alkylthio (-SRg), Rg représentant un groupe alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupement hétérocyclique en C2-C6 comportant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, un groupement-SO2-NRhR; ou un groupement -NRh-SO2-R;, dans lesquels Rh et R; représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, • les groupes RI, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et R8 pouvant également former les cyclisations intramoléculaires suivantes : 1/ cyclisation entre R' et R2 et/ou 2/ cyclisation entre R3 et R4 et/ou3/ cyclisation entre R5 et R6 et/ou 4/ cyclisation entre R6 et R7 et/ou 5/ cyclisation entre R7 et R8, 6/ cyclisation entre R3 et B, notamment lorsque B représente N+ùR, 5 7/ cyclisation entre R2 et B, notamment lorsque B représente N+ùR, - lesdits cycles ainsi formés étant notamment des cycles aromatiques comprenant de 5 à 30 atomes de carbone, comprenant éventuellement au moins un hétéroatome choisi parmi : O, N, S, les cycles aromatiques étant par exemple choisis parmi le benzène, le naphtalène, la pyridine, le pyrrole, le thiophène, le furane, la pyrazine, 10 - lesdits cycles étant éventuellement substitués par ù un atome d'hydrogène, - un groupe alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, 15 un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le fluor, le brome et l'iode, un groupe halogénoalkyle, dans lequel la chaîne alkyle est linéaire, ramifiée ou cyclique, saturée ou insaturée, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, et dans lequel le ou les atomes d'halogène sont choisis parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode, 20 ù une fonction hydroxyle, - une fonction nitro -NO, une fonction cyano -CN, une fonction -SH, une fonction acide carboxylique -COOH, 25 une fonction amide -CONH2, - une fonction amine -NH2, une fonction alcoxy -ORa, Ra représentant un groupe alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, 30 une fonction ester d'alkyle -COORb, Rb représentant un groupe alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, une fonction alkylamide secondaire (-NHCORc) ou tertiaire (-N(CORd)CORC), dans laquelle R, et Rd représentent indépendamment l'unde l'autre un groupe alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, une fonction alkylamine secondaire (-NHRe) ou tertiaire (-NReRf), dans laquelle Re et Rf représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, une fonction alkylthio (-SRg), Rg représentant un groupe alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique en C2-C6 comportant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, un groupement-SO2-NR,R; ou un groupement -NR,-SO2-R;, dans lesquels R, et R; représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que les mycobactéries sont choisies dans le groupe constitué de Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium 20 bovis, Mycobacterium africanum, Mycobacterium ieprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium avium intracellulaire, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium marinum, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium chelonei, Mycobacterium ulcerans et Mycobacterium abcessus, notamment Mycobacterium tuberculosis et Mycobacterium bovis. 25 3. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que les pathologies liées à, ou causées par des mycobactéries, sont choisies parmi : - la tuberculose et en particulier - la tuberculose de l'appareil respiratoire (tuberculose pulmonaire, des ganglions 30 intra-thoraciques, du larynx, de la trachée, des bronches, la pleurésie tuberculeuse et la primo-infection tuberculeuse de l'appareil respiratoire), - la tuberculose du système nerveux (méningite tuberculeuse, polynévrite tuberculeuse, myélite tuberculeuse), - la tuberculeuse des os et des articulations, 10 15- la tuberculose de l'appareil uro-génital, - l'adénopathie tuberculeuse périphérique, - la tuberculose de l'intestin, du péritoine et des ganglions mésentériques - la tuberculose de la peau et du tissu cellulaire sous-cutané - la tuberculose de l'oeil et de l'oreille - la tuberculose des surrénales - la tuberculose miliaire - l'ulcère de Buruli, - les infections nosocomiales, - la lèpre. 4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que X- est choisi parmi : Cl-, Br , I-, S-, PO3 , NO3-, acétate, oxalate, tartrate, succinate, maléate, fumarate, gluconate, citrate, malate, ascorbate, benzoate. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que B représente un atome d'azote, les composés répondant à la formule (II) suivante : R8 Ri 25 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que B représente un groupe N-oxyde NO, les composés répondant à la formule (III) suivante : 30 20 5 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que B représente un groupe de formule N+ -R , X- et R étant tels que définis dans x la revendication 1, les composés répondant à la formule (IV) suivante : R8 R~ 10 R représentant notamment un groupe méthyle, éthyle, par exemple substitué par au moins un atome d'halogène tel que F, Cl, Br ou I. 15 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que R3 et R4 forment un cycle benzénique entre eux, les composés répondant à la formule (I-1) suivante : 2 20 25 9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que les composés sont choisis parmi: (IV-1)(V-1) (VI-1) (VII-1) (VIII-1) (IX-1) (X-1) dans lesquelles RI à R8, B et X- ont les significations indiquées aux revendications 1 à 8. 10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que l'un au moins des radicaux R5 à Rg et notamment R6 représente un atome d'halogène, notamment un atome de fluor. 11. Utilisation selon la revendication 1 à 4, caractérisée en ce que B représente un atome d'azote et en ce que RI, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et R8 représentent un atome d'hydrogène, ledit composé répondant à la formule suivante : (canthin-6-one15 12. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est choisi parmi l'un des composés suivants : 10-méthoxy-canthin- 6-one benzo[e]canthin-6-one MeO pyrazine[e]canthin-6-one N-oxyde-canthin-6-one t NN\,CH 3 0 iodure de N-méthyl-canthin-6-one bromure de N-bromoéthyl-canthin-6-one N 7 4-amino-canthin-6-one N-oxyde-benzo[e]canthin-6-one59-fluoro -canthin-6-one 2-méthyl-canthin-6-one NH z OMe OMe 4-am ino-5-méthoxy -canthin-6-one 5-méthoxy-canthin-6-one iodure de N3-butyl-canthin-6-one (CH,),CH3 O cyclohexyl[e]-canthin-6-one 12, 1 5-difluo ro[e]- c anth in-6-one 5 13. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est administré à une dose d'environ 0,01 mg/kg/jour à environ 100 mg/kg/jouir, de préférence d'environ 0,1 à 50 mg/kg/jour, et avantageusement d'environ 1 à environ 20 mg/kg/jour. 14. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est administré par voie orale. 15. Composé répondant à la formule suivante (N-oxyde-benzo[ejcanthin-6-one) 15 10 16. Composition pharmaceutique comprenant comme substance active le composé selon la revendication 15, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 20