FR 2898124 A1 20070907 FR 0601906 A 20060303 5 La présente invention a pour objet un composé neurotrophique, neuroprotecteur et/ou anti-inflammatoire, en particulier un dérivé de resvératrol portant une longue chaîne w-alcanol de formule générale (I) suivante : 10 dans laquelle R1, R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 , un groupe (alkyle en C1-C6) carbonyle , R4, R5, R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy en C1-C6, un groupe alkyle en C1-C6, un groupe (alkyle en C1-C6) carbonyle oxy et n est un nombre 15 entier compris entre 8 et 20, de préférence entre 10 et 16. Le système nerveux central (SNC) est constitué de deux populations cellulaires que l'on peut qualifier de cellules neurales : les neurones, et tous les autres types cellulaires, regroupés sous le nom de cellules gliales. Les astrocytes et les 20 oligodendrocytes représentent les types majeurs des cellules gliales chez l'adulte. Ces cellules sont générées tout au long de la vie foetale et leur production se poursuit après la naissance et jusque chez l'adulte dans certaines régions du cerveau. Neurones, astrocytes et oligodendrocytes dérivent d'un précurseur commun, une cellule multipotente aux capacités de prolifération théoriquement illimitées, qui est 25 localisée dans le tube neural. Ces précurseurs peuvent être considérés comme des cellules souches neurales car ils répondent aux critères qui définissent les cellules souches auto-renouvellement, capacité de prolifération quasi infinie et capacité de générer les types cellulaires constituant le tissu dont elles sont issues. 2 2898124 Le neurone, cellule hyper spécialisée, se développe au sein d'un tissu de soutien et d'environnement, la glie. La glie centrale est composée des cellules gliales du système nerveux central et, la glie périphérique, des cellules gliales du système nerveux périphérique. Plus précisément, la glie centrale comprend les astrocytes (astroglie), les oligodendrocytes (oligodendroglie) et les microgliocytes (microglie). La glie périphérique comprend quant à elle les cellules de Schwann, équivalant des oligodendrocytes de la glie centrale. Les astrocytes sont des constituants de la barrière hématoencéphalique (BHE). Ils interviennent dans la régulation du métabolisme cérébral et servent d'interface entre les capillaires et les neurones (rôle nutritif) par l'intermédiaire de prolongements (pseudopodes) qui s'enroulent autour des capillaires. Ils participent à la recapture des neurotransmetteurs et interviennent également dans la cicatrisation en produisant des filaments gliaux (constituants du cytosquelette). Les microgliocytes sont des cellules gliales originaires de la lignée myéloide envahissant le système nerveux central pendant la période embryonnaire. La microglie est spécialisée dans l'élimination des macromolécules, la phagocytose des cellules en apoptose ou en nécrose, la reconnaissance et l'élimination d'éléments pathogènes, ainsi que dans la régulation de la réponse immunitaire. Les oligodendrocytes assurent la myélinisation des axones dans le système nerveux central. Il existe une diversité de progéniteurs à l'origine des oligodendrocytes. Ces cellules sont générées dans des foyers ventriculaires très restreints tout au long du tube neural. Chez l'adulte les oligodendrocytes sont dispersés dans tout le parenchyme cérébral, avec une prédominance dans les faisceaux de substance blanche. La gaine de myéline, synthétisée par les oligodendrocytes, est un complexe protéique membranaire qui s'enroule autour des axones. Elle possède une double fonction : elle joue un rôle d'isolant électrique et surtout elle permet d'augmenter la vitesse de propagation de l'influx nerveux. Une atteinte de cette gaine conduira à un ralentissement, voire un arrêt du potentiel d'action, perturbant la transmission nerveuse de l'information et provoquant des troubles neurologiques. La perte ou la dégénérescence de la myéline entraîne l'apparition de maladies dites démyélinisantes ou dysmyélinisantes. Les problèmes de santé publique que posent les maladies neurodégénératives et démyélinisantes telles que la maladie d'Alzheimer et la sclérose en plaques sont incontestables, de même que leurs enjeux économiques. Ces maladies, aujourd'hui incurables, provoquent la mort lente et très progressive des cellules nerveuses et demeurent, pour la plupart, dépourvues de tout traitement efficace. La prévalence de la maladie d'Alzheimer dans le monde est de 12 millions et sera multipliée par 3 en 50 ans au vu de l'augmentation de l'espérance de vie dans les pays développés. Les traitements actuels ne sont que symptomatiques et il existe une forte demande pour de nouveaux médicaments à forte efficacité et d'un mode d'administration périphérique. Les médicaments symptomatiques pour la maladie d'Alzheimer sont en majorité des anti-cholinestérasiques (Aricept , Exelon , Reminyl ). Le dernier venu sur ce marché est le Namenda qui est un inhibiteur du récepteur du N-methyl-DAspartate(NMDA). En outre, une des plus répandues et des plus dévastatrices des maladies démyélinisantes est la sclérose en plaques (SEP) qui est une maladie inflammatoire évolutive du système nerveux caractérisée par une dégénérescence de la gaine de myéline, des oligodendrocytes et des neurones. La sclérose en plaques touche environ 2,5 millions de personnes dans le monde, 20 parmi lesquelles un grand nombre de jeunes adultes (entre 20 et 40 ans). Les traitements pour la sclérose en plaques sont répartis entre quatre médicaments immonomodulateurs (Rebif , Avonex , Betaseron et le Copaxone ). Les traitements actuels prennent relativement bien en compte la composante inflammatoire. Cependant ils s'avèrent inactifs sur la composante démyélinisation, cause du handicap permanent et 25 cumulatif. Contrairement à ce que l'on pensait autrefois, il s'avère que, même au début de la maladie, les oligodendrocytes gardent la potentialité de fabriquer de la nouvelle myéline (remyélinistation). Par contre, au stade chronique, cette capacité de remyélinisation semble bien perdue. On sait ainsi que chez la plupart des malades, la SEP évolue d'abord sous la forme de "poussées et rémissions", ensuite sous la forme 30 "progressive". Il semble bien que les oligodendrocytes et leurs précurseurs peuvent survivre aux phénomènes inflammatoires de la première phase, mais que par contre leur nombre et leur efficacité sont considérablement réduits pendant la phase chronique. 4 2898124 Deux possibilités thérapeutiques étaient jusque là envisagées : la transplantation de précurseurs d'oligodendrocytes (greffe) ou une stimulation de la myélinisation par des substances chimiques à partir des oligodendrocytes survivants et des précurseurs d'oligodendrocytes endogènes (remyélinisation endogène). 5 En ce qui concerne la transplantation, l'utilisation des précurseurs des oligodendrocytes (cellules jeunes peu différenciées) considérés comme ayant de plus grandes possibilités de synthèse de myéline et de migration que les oligodendrocytes adultes, est envisagée dans l'art antérieur pour permettre la réparation d'un volume maximum de zones démyélinisées. La source idéale d'oligodendrocytes serait du tissu 10 nerveux humain très jeune (embryonnaire) ce qui soulève des problèmes éthiques et pratiques. On ignore d'autre part quelles seront leurs propriétés migratoires. Or, le problème est que, chez la plupart des patients, les lésions sont multiples et qu'il est illusoire de les "greffer" chacune individuellement. On ne sait en outre toujours pas si ces oligodendrocytes sont capables de migrer par eux-mêmes ou si l'intervention de 15 facteurs chimiques spécifiques est indispensable, de même que l'on ignore la longévité de ces cellules. On a par ailleurs décrit, dans l'art antérieur, différents facteurs neurotrophiques (L. Shen, A. Figurov & B. Luu, Journal of Molecular Medicine, 1997, vol. 75,637-644) qui régulent la survie, la croissance et la différenciation des neurones et sont donc des facteurs de croissance spécifiques du cerveau. Ils protègent les cellules nerveuses contre diverses agressions, en particulier contre les substances libérées par les cellules microgliales activées et responsables de l'inflammation au sein du cerveau ainsi que vis-à-vis de diverses maladies dues au mauvais fonctionnement du système nerveux. Cependant, ces macromolécules, neuroprotectrices, traversent difficilement la barrière hémato-encéphalique, d'où la nécessité de bénéficier des molécules lipophiles neurotrophiques avec une administration par voie systémique pour le traitement des maladies du système nerveux central et pour cela de synthétiser des molécules trophiques capables d'induire la différenciation des cellules souches neurales et d'autres précurseurs cellulaires.30 Dans le cadre de la présente invention, les inventeurs se sont penchés sur les actions possibles de nouveaux composés sur les cellules dites souches (M.Brehm, T. Zeus & B. E. Strauer, Herz, 2002, vol. 27, 611-620). Les mécanismes par lesquels une cellule souche neurale donne naissance aux trois types cellulaires majeurs du SNC, sont encore mal connus. On sait cependant que ce développement procède par étapes successives au cours desquelles les potentialités développementales de la cellule souche neurale sont progressivement restreintes. Il y a ainsi production de précurseurs intermédiaires aux potentialités de plus en plus limitées qui aboutiront à des cellules hautement différenciées. Initialement, les cellules souches sont d'origine embryonnaire. Elles sont ainsi essentiellement présentes chez les foetus et les enfants en bas âge. Elles sont capables de se multiplier quasiment à l'infini. Sous l'action de ces facteurs neurotrophiques, elles se transforment en cellules matures et fonctionnelles de différents types (M. Y. Chang, H. Son, Y. S. Lee & S. H. Lee, Molecular and CellularNeuroscience 2003, vol. 23N 3, 414-426). Très récemment, il a été démontré que les cellules souches sont aussi présentes dans des organes de stades plus développés, en particulier dans le cerveau (Ph. Taupin & F.H. Gage, Journal of Neuroscience Research, 2002, vol. 69,745-749) et la moelle épinière des adultes. Ainsi, sous l'action de différents facteurs de croissance, les cellules souches neurales, c'est-à-dire les cellules souches présentes dans le cerveau, peuvent se transformer en neurones, en astrocytes ou en oligodendrocytes, c'est-à-dire les principaux types de cellules nerveuses. Cependant à cause de leur taille moléculaire et de leurs propriétés physicochimiques, ces facteurs de croissance naturels protéiques ne peuvent traverser diverses barrières biologiques, en particulier la barrière hématoencéphalique. Ils ne peuvent donc pas pénétrer dans le cerveau en quantités suffisantes pour exercer leurs actions bénéfiques. En outre, ils présentent une très mauvaise biodisponibilité, limitant ainsi leur efficacité et leur utilisation. De plus, lorsque des cellules souches sont utilisées pour le traitement des neuropathies dégénératives, ces dernières sont introduites dans le cerveau à l'aide d'une opération chirurgicale qui est une étape invasive risquée (C. N. Svendsen & M. A. Caldwell, Progress in Brain Research, 2000, vol. 127,13-34) tout comme peuvent l'être les précurseurs des oligodendrocytes. L'invention propose à présent une alternative avantageuse à la transplantation. En effet, les inventeurs ont découvert de manière surprenante et inattendue que si l'on greffe une chaîne alcanol sur un noyau resvératrol, on obtient des molécules capables de franchir la barrière hématoencéphalique et de favoriser une remyélinisation endogène en modulant la spécification cellulaire des cellules souches neurales, i. e., d'influencer le choix pour une cellule souche neurale de s'orienter vers la voie neuronale ou gliale (modulation du ratio neurone/cellules gliales). D'autre part, ces composés sont capables de mimer l'action de certains facteurs neurotrophiques. Ces mimes sont en mesure de transformer des cellules souches neurales en cellules nerveuses différenciées et en particulier d'induire préférentiellement la formation de neurones et ceci, in situ, dans le cerveau. Cette formation préférentielle de neurone est particulièrement intéressante pour le traitement de la maladie d'Alzheimer. Ainsi, les composés selon la présente invention sont particulièrement adaptés pour être utilisés dans le traitement de la maladie d' Alzeimer. Plus particulièrement, les composés selon l'invention favorisent la survie neuronale et la croissance des neurites. Les composés selon l'invention sont aussi capables de diminuer la composante inflammatoire lors de maladies affectant le système nerveux. Ils peuvent ainsi, en particulier, diminuer l'activation de la microglie et/ou des astrocytes. Ces composés sont par ailleurs capables de diminuer la gliose réactionnelle, i. e., la cicatrisation gliale, plus particulièrement en modulant l'expression de certains composés du cytosquelette des astrocytes. La répression de l'activation des cellules microgliales et la transformation des cellules souches neurales en cellules oligodendrocytaires matures sont des caractéristiques essentielles pour le traitement des maladies neurodégénératives ou de type démyélinisante/dysmyélinisante telles que notamment la sclérose en plaques, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Creutzfeldt-Jakob, mais également les démences vasculaires, la sclérose latérale amyotrophiques, les amyotrophies spinales infantiles et les neuropathies liées aux accidents vasculaires cérébraux. Le pouvoir anti-oxydant du resvératrol est dû à la présence des groupements hydroxyles et plus particulièrement à celui en position 4' : 7 OH HO OH Structure du resvératrol Les radicaux hydroxyles sont des espèces électrophiles très réactives, ils vont donc aisément réagir par substitution avec des composés aromatiques. Le radical hydroxyle va préférentiellement s'additionner sur la position activée 3' du cycle aromatique, de par l'effet électro-donneur du groupement OH en position para 4'. Le resvératrol est un polyphénol présent dans le vin, le thé et divers fruits. Depuis ces dix dernières années un intérêt grandissant pour ce composé peut être observé. Il est en partie relié à une étude entreprise dans le sud de la France révélant une relation de corrélation inverse entre la consommation de vin et les maladies cardiovasculaires; ce phénomène est appelé le French Paradox[l]. Par ailleurs, le resvératrol est retrouvé dans l'extrait de plante Polygonum cuspidatum utilisé depuis très longtemps par la médecine traditionnelle chinoise pour ses propriétés anti-inflammatoires et le traitement de certaines allergies cutanées. Ainsi, la présente invention a pour objet les alcools hydrocarbonés à longue chaîne, substitués par un noyau de type Resvératrol, nommés Resveratrol Fatty Alcohols (RFA) ainsi que leurs analogues, et en particulier les composés de formule générale (I) suivante :25 dans laquelle R1, R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en CI-C6, un groupe (alkyle en CI-C6) carbonyl, R4, R5, R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy en C1-C6, un groupe (alkyle en C1-C6) carbonyle oxy et n est un nombre entier compris entre 8 et 20, de préférence entre 10 et 16 ou ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, isomères, énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges. Par le terme acide pharmaceutiquement acceptable on entend au sens de la présente invention tout acide non toxique, y compris les acides organiques et inorganiques. De tels acides incluent l'acide acétique, benzènesulfonique, benzoïque, citrique, éthanesulfonique, fumarique, gluconique, glutamique, bromhydrique, chlorhydrique, lactique, maléique, malique, mandélique, méthanesulfonique, mucique, nitrique, pamoique, pantothénique, phosphorique, succinique, sulfurique, tartarique et paratoluènesulfonique. Par le terme groupe alkyle en C1-C6 , on entend au sens de la présente invention tout groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbones, linéaires ou ramifiés, en particulier, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle, t-butyle, n-pentyle, n-hexyle. Avantageusement il s'agit d'un groupe méthyle. Par le terme groupe alkoxy en C1-C6 , on entend au sens de la présente invention tout groupe alkoxy de 1 à 6 atomes de carbones, linéaires ou ramifiés, en particulier, le groupe méthoxy. Par le terme groupe (alkyle en C1-C6) carbonyle , on entend au sens de la R-C - Il présente invention tout groupe dans lequel R représente un radical alkyle en C1-C6 tel que défini ci-dessus. Les exemples de radicaux (alkyle en C1-C6) carbonyle comprennent, mais ne sont pas limités aux groupes acétyle, propionyle, n-butyryle, secbutyryle, t-butyryle, iso-propionyle, et similaires. En particulier on entend le groupe acétyle. 9 Par le terme groupe (alkyle en C1-C6) carbonyle oxy, on entend au sens de la présente RùC ùO invention tout groupe O dans lequel R représente un radical alkyle en C1-C6 tel que défini ci-dessus. En particulier on entend le groupe acétate. Selon un aspect particulier de l'invention, les composés de formule générale (I) correspondent à ceux pour lesquels R1, R2 et R3 représentent un groupe méthyle (Me) ou un atome d'hydrogène. Selon un autre aspect particulier de l'invention, les composés de formule (I) correspondent à ceux pour lesquels R1, R2 et R3 représentent un groupe méthyle et R4, R5, R6 et R7 un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy (OMe). De manière avantageuse, R5, R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène. La chaîne latérale du composé de formule (I) correspond à un w-alcanol dans lequel n est compris entre 10 et 18. Les composés de formule (I) dans lesquels n est un nombre entier égal à 10, 12, 14, 16 ou 18 sont des composés particulièrement efficaces dans le cadre de la présente invention. Les composés comprenant une chaîne latérale de 10 ou 12 atomes de carbones sont particulièrement avantageux. Les composés encore plus particulièrement avantageux sont : Le RFA-12, de formule suivante : OH OH le MRFA-12, de formule suivante : 10 2898124 OMe MeO OH 5 le DMRFA-12, de formule suivante : OMe MeO OH 10 OMe le MRFA-10 de formule suivante : OMe MeO OH et le DMRFA-10 de formule suivante : 11 MeO OMe OMeOH De manière avantageuse selon la présente invention, le composé est le RFA-12. Un objet de l'invention concerne ainsi une composition pharmaceutique comprenant à titre de substance active au moins un composé alcools hydrocarbonés à longue chaîne, substitués par un noyau de type Resvératrol, en particulier un composé de formule générale (I) selon l'invention telle que définie précédemment, en association avec un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique. Quelle que soit la voie d'administration choisie, des compositions avantageuses 10 selon l'invention se présentent sous une forme favorable à la protection et à l'assimilation optimale du principe actif. Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être administrés de manière systémique, par voie orale, par inhalation ou par injection, comme par exemple 15 par voie intraveineuse, intra-musculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, etc., les voies intraveineuse, intra-musculaire, sous-cutanée, orale et par inhalation étant avantageuses. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, 20 par exemple. A cet égard, les composés sont généralement dissous dans des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connu de l'homme du métier. Ainsi, les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des 25 formulations liquides et/ou injectables sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, etc. Les composés peuvent également être administrés sous forme de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, aérosols, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons. Les composés selon l'invention peuvent en particulier moduler l'activation des cellules microgliales et astrocytaires aux concentrations de 10-5 à 10-9, de préférence 10-6 à 10-8M, encore plus préférentiellement 10-6M. Ces composés permettent, dans les mêmes conditions avantageuses de concentrations, d'induire la différenciation des cellules souches neurales en neurones ainsi que la survie des neurones dans ces conditions. Les inventeurs ayant démontré une activité des composés selon l'invention aux concentrations indiquées ci-dessus, il est entendu que le débit et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie concernée, du mode de réalisation, etc. En outre, des injections répétées peuvent être réalisée, le cas échéant. D'autre part, pour des traitements chroniques, des systèmes retard ou prolongés peuvent être avantageux. L'invention concerne par ailleurs les composés et compositions pharmaceutiques selon la présente invention pour leur utilisation comme médicament. Les composés et compositions selon l'invention sont utilisés en tant que médicament ayant un effet neurotrophique et/ou neuroprotecteur et/ou anti-inflammatoire, et/ou destiné à la prévention ou au traitement des maladies ou désordres du système nerveux altérant les oligodendrocytes ou les autres cellules du système nerveux et/ou des maladies ou désordres de l'inflammation du système nerveux, et/ou des neuropathies dégénératives, et/ou des maladies démyélinisantes ou dysmyélinisantes et/ou des accidents vasculaires cérébraux ou toutes autres atteintes lésionnelles du système nerveux. En particulier, les composés ou la composition pharmaceutique selon la présente invention prévient ou traite la sclérose en plaques, la maladie d'Alzheimer, la maladie 13 2898124 de Parkinson, la maladie de Creutzfeldt-Jakob. D'autres maladies susceptibles d'être traitées sont les démences vasculaires, la sclérose latérale amyotrophique, les amyotrophies spinales infantiles. De même les lésions dérivées d'accidents vasculaires cérébraux et toutes autres atteintes lésionnelles du système nerveux sont susceptibles 5 d'être traitées par les composés et compositions de l'invention. Au sens de l'invention, le terme traitement désigne aussi bien un traitement préventif que curatif, qui peut être utilisé seul ou en combinaison avec d'autres agents ou traitements. En outre, il peut s'agir d'un traitement de troubles chroniques ou aiguës. Un autre objet de l'invention concerne les composés selon la présente invention 10 pour son utilisation en tant que médicament destiné à moduler la spécification cellulaire des cellules souches neurales, favoriser la différenciation puis la survie des neurones et cellules gliales en différenciation, favoriser la différenciation de cellules précurseurs d' oligodendrocytes en oligodendrocytes matures, et/ou diminuer l'activation de la microglie et/ou l'activation des astrocytes et/ou la gliose réactionnelle. 15 L'invention concerne ainsi l'utilisation in vitro d'au moins un composé selon la présente invention pour l'obtention de neurones et/ou cellules gliales différenciées à partir de cellules souches. Les composés de l'invention peuvent être préparés à partir de produits du 20 commerce, en mettant en oeuvre une combinaison de réactions chimiques connues de l'homme du métier, éventuellement à la lueur du procédé de préparation des composés de formule générale (I) telle que définie ci-dessous [2]. Les composés de formule générale (I) dans laquelle R1, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène peuvent être notamment obtenus par un procédé de préparation 25 comprenant l'étape (a) de réaction du composé de formule générale (I) dans laquelle R1, R2 et R3 représentent un groupe alkyle en C1-C6 avec le tribromure de bore dans du dichlorométhane à -78 C [3]. D'autres solvants et d'autres températures peuvent être utilisées. Les composés de formule générale (I) dans laquelle R1, R2 et R3 représentent un 30 groupe alkyle en C1-C6 peuvent être notamment obtenus par un procédé de préparation comprenant l'étape (b) de couplage de Wadsworth-Emmons entre le composé de formule générale (II) suivante : 14 2898124 R OR1 (II) dans laquelle R1 représente un groupe alkyle en C1-C6 et R4, R5, R6 et R7 sont tels que définis ci-dessus et le composé de formule générale (III) suivante [4] : 5 U (III) dans laquelle R2 et R3 représentent un groupe alkyle en C1-C6, TBDMS représente le tert-butyl-diméthylsilyle et n est tel que défini ci-dessus, avantageusement en présence de méthylate de sodium dans du diméthylformamide à reflux. Le TBDMS présente un intérêt particulier comme groupement protecteur car il peut être 10 clivé in-situ en présence de HC1 à 2M Toutefois, il est également possible d'utiliser un autre groupement protecteur du groupe OH. En particulier, le composé de formule générale (III) peut être obtenu par le procédé de préparation comprenant les étapes (c), (d) et (e) suivantes : 15 -(e) hydrogénation catalytique, avantageusement avec du palladium sur charbon à 5%, du composé de formule générale (IV) suivante [5] : (IV) dans laquelle R2 et R3 représentent un groupe alkyle en C1-C6 et n est tel que défini ci-dessus 20 pour obtenir la composé de formule générale (V) suivante : MeO O MeO O (V) dans laquelle R2 et R3 représentent un groupe alkyle en C1-C6 et n est tel que défini ci-dessus; -(d) réduction de l'ester de formule (V) en alcool de formule générale (VI) 5 suivante dans laquelle R2 et R3 représentent un groupe alkyle en C1-C6 et n est tel que défini ci-dessus , avantageusement à l'aide d'hydrure mixte d'aluminium et de lithium ; 10 -(c) oxydation de l'alcool de formule (VI) en aldéhyde de formule (III), avantageusement en utilisant le tétra-n-propylammonium perruthénate et de la N-méthylmorpholine. En particulier, le composé de formule générale (IV) peut être obtenu par le procédé de préparation comprenant l'étape (f) de réaction de couplage de Sonogashira 15 entre le composé de formule générale (VII) suivante : OR3 (VI) HO MeO O (VII) dans laquelle R2 et R3 représentent un groupe alkyle en C1-C6 et le composé de formule générale (VIII) suivante [6] ä _ OTBDMS (VIII) 20 dans laquelle n est tel que défini ci-dessus, avantageusement à l'aide de PdC12(PPh3)2, en présence de Cul dans la triéthylamine à reflux. 16 2898124 Avantageusement dans le cadre du procédé selon la présente invention, RI, R2 et R3 représentent un groupe méthyle et R4, R5, R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy. Ainsi, la synthèse des RFA repose principalement sur deux étapes clé. La première étape est une réaction de Sonogashira permettant le couplage entre un iodure aromatique et les différentes longueurs de chaîne (n = 10, 12, 14, 16, 18) sous forme d'alcynes vrais. La seconde étapes met en oeuvre une réaction de Wadsworth-Emmons entre un aldéhyde et le phosphonate formé in-situ à partir du bromure de benzyle obtenu parbromation de l'alcool benzylique correspondant (Schéma 1). Br o + OTBDMS n-2 OMe OR o MeO OMe OMe OTBDMS + n-3 OMe Schéma 1 : Schéma rétrosynthétique 15 Synthèse de la chaîne latérale Afin de synthétiser les différentes longueurs de chaînes nécessaires au couplage de Sonogashira, les inventeurs ont suivi le chemin réactionnel suivant (Schéma 2) : o o HO OH Br~~ OH THF, ta. n-2 Ger/ 75 - 85% 90-97% LiAIH4 HBr 48 % ou la lb 2 3 Imidazole, CH2Cl2, ta. 85-95% Br OTBDMS n_2TBDMS TBDMSCI Li, H2NCH2CH2NH2 , DMSO 0 Cù> t.a., 80 - 90% 4 5 Schéma 2 : Synthèse des différentes chaînes latérales. Après réduction du diacide la ou de la lactone 113 à l'aide de l'hydrure mixte d'aluminium et de lithium, on obtient les diols correspondants 2. Pour les autres longueurs de chaîne, les diols sont commerciaux. La réaction de monobromation est réalisée dans un mélange hétérogène d'acide bromhydrique et de cyclohexane afin d'obtenir les bromoalcools 3 avec de bon rendements. Les Inventeurs ont choisi le tert-butyl-diméthylsilyle comme groupement protecteur de la fonction alcool car celui-ci est facilement déprotégé à l'aide de TBAF. Finalement, les dérivés acétylénés 5 sont obtenus par action de l'acétylure de lithium dans le DMSO sur les bromoalcools silylés 4 correspondants. Synthèse de l'iodure aromatique Le 4-iodo-3,5-diméthoxybenzoate de méthyle 7 est obtenu en deux étapes avec un rendement tout à fait acceptable de 87%. Dans un premier temps, les inventeurs on traité l'acide 3,5-dihydroxybenzoïque avec une solution méthanolique de N-iodosuccinimide (NIS) afin de former le dérivé iodé 6 puis les inventeurs ont méthylés les fonctions hydroxyles pour former le composé 7 souhaité nécessaire au couplage de Sonogashira. OH O OH NIS, MeOH 00C--.- t.a., 3h HO ' OH 92% HO v OH Me2SO4, K2CO3 acétone, o, 5h 95% 6 7 Schéma 3 : Synthèse de l'iodure aromatique. Couplage de Sonogashira Cette réaction va donc permettre de greffer les différentes chaînes w-hydroxylées 5 sur le cycle aromatique 7 (schéma 4). De manière générale les dérivés iodés ont une réactivité plus élevée, de ce fait les inventeurs ont décidé d'effectuer la réaction de Sonogashira avec un iode sur l'ester benzylique 7 (schéma 3) bien que ce dernier ne soit pas commercial. La réaction de couplage se fait donc selon le chemin réactionnel suivant : PdCl2(PPh3)2, Cul + OTBDMS MeO OMe n-2 Èt3N, 3., 24h, 69 - 75% 5 8 Schéma 4 : Réaction de Sonogashira. Maintenant que la chaîne co-alcanol est greffée, l'étape suivante est la synthèse de 20 l'aldéhyde nécessaire au couplage de Wadsworth-Emmons pour former la double liaison C-C trans entre les deux cycles aromatiques (Schéma 5). 19 OMe n OTBDMS 10 MeO O OH 8_ 9 _ TPAP, NMO CH2Cl2, t.a. Me0 1h, 89% H2, Pd/C 10% LiAIH4, THF EtOH, t.a., 20h Me0 OMe 0'C ùot.a. Me0 90%. 16h, 98% n OTBDMS 11 15 Schéma 5 : Synthèse de l'aldéhyde 11 nécessaire au couplage de Wadsworth-5 Emmons. Le composé avec la chaîne saturée 9 est obtenu par hydrogénation catalytique au palladium sur charbon 5%. Afin de former l'aldéhyde 11 pour la réaction de Wadsworth-Emmons, les inventeurs ont réduit l'ester 9 en alcool 10 à l'aide de 10 l'hydrure mixte d'aluminium et de lithium. Les inventeurs ont ensuite oxydé l'alcool en aldéhyde 11 en utilisant le tétra-n-propylammonium perruthénate TPAP [(n-Pr4N) RuO4] et de la N-méthylmorpholine. Couplage de Wadsworth-Emmons Le but étant, dans un premier temps, de synthétiser des dérivés du transresvératrol, les inventeurs ont opté pour une des variantes de la réaction de Wittig qui permet de former exclusivement la double liaison carbone-carbone avec la configuration trans à savoir le couplage de Wadsworth-Emmons ( Schéma 6). 20 OMe 12 20 2898124 9,OEt P, OEt PBr3, CH2Cl2 P(OEt)3, 4 0 Cù- t.a. 6h 4h, 95% OMe OMe 13 14 OH 1) NaOMe, DMF, 0 C 2) 11, 1 h à t.a. MeO OMe 3) 100 C 1h 4) t.a., 16h MeO OTBDMS 5) HCI 2N, 3h OMe 1,OEt POEt + OMe 15 14 11 Schéma 6 : Synthèse des hybrides resvératrolko-alcanols : couplage de Wadsworth-Emmons. De manière générale, cette réaction est basée sur le couplage entre un aldéhyde et un phosphonate. L'alcool benzylique 12 est bromé à l'aide de tribromure de phosphore (PBr3) pour former le bromure de benzyle correspondant 13 qui en présence de triéthylphosphite (POEt3) à reflux permet de former le phosphonate souhaité 14. Ainsi, les inventeurs ont pu faire réagir le phosphonate et l'aldéhyde précédemment formé en présence de méthylate de sodium dans du diméthylformamide à reflux. Au cours de cette réaction il y a formation d'un intermédiaire, une bétaïne, qui par élimination de l'oxyde de triéthylphosphite conduit à la formation du produit de couplage désiré M. Les inventeurs ont ainsi formés les différents méthoxylés des RFA qui seront également testés. Les RFA 16 sont finalement obtenus par action de tribromure de bore dans le dichlorométhane àù 78 C (Schéma 7). 21 2898124 BBr3, CH2Cl2 -78 C ù -t.a., 2h 75% OMe OH 15 16 Schéma 7 : Déméthylation des dérivés méthoxylés, MRFA. Les exemples suivants sont donnés à titre indicatif et ne doivent pas être considérés comme limitant la présente invention. EXEMPLES 10 Exemple 1. Préparation du 12-bromododécan-1-ol (3) HBr à 48% dans l'eau (77 mL ; 0,46 mol ; 15 éq.) est ajouté à une solution de 1,12-dodécan-ol (6,15 g ; 30,4 mmol ; 1 éq.) dans du cyclohexane (140 mL). Le mélange hétérogène est chauffé à reflux. Après 6h, la phase aqueuse est extraite avec de 15 l'éther (3x100 mL). Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution saturée de Na2CO3, séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : hexane-AcOEt : 6-4) pour donner 7,06 g d'un solide blanc. Rendement : 85% Formule brute : C12H25BrO PM : 265,23 CCM : (hexane-AcOEt : 6-4) Rf = 0,4 Les composés où n = 8, 10, 14 et 16 ont été synthétisés selon le même mode 25 opératoire que décrit ci-dessus. 5 RMN 1H (300 MHz, CDC13) 8 : 1,26 (s large, 16H, H-3 à H-10) ; 1,56 (m, 2H, H-2) ; 1,85 (q, 2H, J = 7,0 Hz, H-11) ; 3,40 (t, 2H, J = 6,8 Hz, H-12) ; 3,63 (t, 2H, J = 6,4 Hz, H-1). RMN 13C (75 MHz, CDC13) 8 : 25,5 (C-3) ; 28,2 (C-11) ; 28,7 (C-9) ; 29,4 (C-4 à 5 C-8) ; 32,8 (C-2) ; 33,8 (C-12) ; 63, (C-1). HO B 12 Les spectres RMN 1H et RMN 13C pour les autres longueurs de chaîne sont 10 identiques avec à chaque fois +/- 4H à 1,26 ppm et +/- 2C à 29,4 ppm. Exemple 2. Préparation du (12-bromododécyloxy)(tert- butyl)diméthylsilane (4) 15 Le chlorure de tert-butyldiméthylsilyle (5,61 g ; 37,3 mmol ; 1,5 éq.) et l'imidazole (2,54 g ; 37,3 mmol ; 1,5 éq.) sont ajoutés à une solution de 12-bromododécan-1-ol (6,6 g ; 24,9 mmol ; 1 éq.) dans du dichlorométhane (60 mL) à température ambiante. Après 4h, le mélange réactionnel est versé dans une solution saturée de NH4C1 (100 mL) puis extrait avec de l'éther (3x100 mL). La phase organique 20 est lavée avec une solution saturée de NaCl, séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant hexane-AcOEt : 95-5) pour donner 9,17 g d'une huile incolore. Rendement : 99% Formule brute : C18H39BrOSi 25 PM : 379,49 CCM : (hexane-CH2C12 : 8-2) Rf = 0,5 Les composés où n = 8, 10, 14 et 16 ont été synthétisés selon le même mode opératoire que décrit ci-dessus. 30 RMN 1H (300 MHz, CDC13) 8 : 0,04 (s, 6H, CH3Si) ; 0,89 (s, 9H, CH3C) ; 1,27 (s large, 16H, H-3 à H-10) ; 1,39 à 1,53 (m, 2H, H-2) ; 1,85 (q, 2H, J = 6,9 Hz, H-11) ; 3,40 (t, 2H, J = 6,9 Hz, H-12) ; 3,59 (t, 2H, J = 6,6 Hz, H-1). RMN 13C (75 MHz, CDC13) 8 -5,2 (CH3Si) ; 18,4 (CSi) ; 26,0 (CH3C) ; 28,2- 29,6 (C-2 à C-10) ; 32, 9 (C-11) ; 34,0 (C-12) ; 63,4 (C-1). B 12 Les spectres RMN 'H et RMN 13C pour les autres longueurs de chaîne sont identiques avec à chaque fois +/4H à 1,27 ppm et +/- 2C à 28,2-29,6 ppm. Exemple 3. Préparation du tert-butyl(tétradéc-13-ynyloxy)diméthylsilane (5) Une solution de (12-bromododécyloxy)(tert-butyl)diméthylsilane (9,2 g ; 24,2 mmol ; 1 éq.) dans le DMSO (5 mL) est ajoutée goutte à goutte à une solution refroidie à 0 C d'acétylure de lithium (3,35 g ; 36,4 mmol ; 1,5 éq.) dans le DMSO (15 mL). Le mélange réactionnel est laissé agiter à température ambiante pendant 16h. Le mélange réactionnel est versé dans une solution saturée de KC1 (100 mL) puis extrait à l'hexane (3x100 mL). La phase organique est lavée, séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant hexane-CH2C12 : 8-2) pour donner 6,38 g d'une huile incolore. Rendement : 81% Formule brute : C20H40OSi PM : 324,62 CCM : (heptane-CH2C12 : 8-2) Rf = 0,4 Les composés où n = 10, 12, 16 et 18 ont été synthétisés par le même mode opératoire que décrit ci-dessus. RMN 1H (300 MHz, CDC13) 8 : 0,04 (s, 6H, CH3Si) ; 0,90 (s, 9H, CH3C) ; 1,27 (s large, 16H, H-3 à H-10) ; 1,38 à 1,59 (m, 4H, H-2 et H-11) ; 1,93 (t, 1H, J = 2,6 Hz, H- 14) ; 2,18 (td, 2H, J = 2,5 Hz et J = 6,9 Hz, H-12) ; 3,59 (t, 2H, J = 6,6 Hz, H-1). RMN 13C (75 MHz, CDC13) 8 : -5,2 (CH3Si) ; 18,4 (CSi et C-12) ; 26,0 (CH3C) , 25,8-29,9 (C-3 à C-11) ; 32,9 (C-2) ; 63,4 (C-1) ; 68,0 (C-14) ; 84,8 (C-13). Les spectres RMN 1H et RMN 13C pour les autres longueurs de chaîne sont 10 identiques avec à chaque fois +/- 4H en plus à 1,27 ppm et +/- 2C à 25,8-29,9 ppm. Exemple 4. Préparation de l'acide 3,5-dihydroxy-4-iodobenzoïque (6) Une solution de N-iodosuccinimide (5 g ; 22,2 mmol ; 1,05 éq.) dans le méthanol 15 (15 mL) est ajoutée goutte à goutte à une solution refroidie à 0 C d'acide 3,5-dihydroxybenzoïque (3,26 g ; 21,2 mmol ; 1 éq.) dans le méthanol (13 mL). Le mélange réactionnel est laissé agiter à température ambiante pendant 3h. Le mélange est versé dans de l'eau froide (13 mL) puis dans une solution aqueuse de Na2SO3 à 5% (20 mL). La phase aqueuse est extraite avec de l'éther (3x100 mL). La phase organique est lavée 20 avec NaCl, séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée pour donner 5,37 g d'un solide blanc. Rendement : 90% Formule brute : C7H5IO4 PM : 280,02 CCM : (AcOEt) Rf = 0,1 25 RMN 1H (300 MHz, CDC13) 8 : 2,67 (s, 1H, Hacide) ; 4,91 (s, 2H, OH) ; 6,98 (s, 2H, H-3 et H-5). RMN 13C (75 MHz, CDC13) 8 : 80,3 (C-1) ; 106,2 (C-3 et C-5) ; 131,8 (C-4) ; 158,0 (C-2 et C-6) ; 168,1 (C-7). 30 Exemple 5. Préparation du 4-iodo-3,5-diméthoxybenzoate de méthyle (7) Du carbonate de potassium (12 g ; 85,8 mmol ; 5,6 éq.) et du diméthylsulfate (12,6 g ; 99,6 mmol ; 6,5 éq.) sont ajoutés à une solution d'acide 3,5-dihydroxy-4-iodobenzoïque (4,3 g ; 15,3 mmol ; 1 éq.) dans l'acétone (48 mL). Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 4h. Du méthanol (26 mL) est ajouté et le reflux est maintenu pendant 1h supplémentaire. Le mélange est versé dans une solution saturée de NH4C1 (100 mL) puis extrait avec de l'éther (3x100 mL). La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant heptane-AcOEt : 6-4) pour donner 4,66 g d'un solide blanc. Rendement : 95% Formule brute : C10H11104 PM : 322,10 CCM : (heptane-AcOEt : 7-3) Rf = 0,4 RMN 1H (300 MHz, CDC13) 8 : 3,93 (s, 3H, H-8) ; 3,94 (s, 6H, H-9 et H-10) ; 7,16 (s, 2H, H-2 et H-6). RMN 13C (75 MHz, CDC13) S : 52,4 (OMe) ; 56,8 (OMe) ; 84,3 (C-1) ; 104,7 (C-3 et C-5) ; 131, 8 (C-4) ; 159,5 (C-2 et C-6) ; 166,6 (C-7). COZMe 4 5.L\ 3 26 2898124 Exemple 6. Préparation du 4-(14-(tertbutyldiméthylsilyloxy)tétradéc-1-ynyl)-3,5-diméthoxybenzoate de méthyle (8) Le complexe de palladium PdC12(PPh3)2 (200 mg ; 0,28 mmol ; 0,07 éq.) et 5 l'iodure de cuivre (55 mg ; 0,28 mmol ; 0,07 éq.) sont respectivement ajoutés à une solution de 4-iodo-3,5-diméthoxybenzoate de méthyle (1,3 g ; 4,04 mmol ; 1 éq.) dans la triéthylamine (11 mL). Le mélange réactionnel est laissé agiter à température ambiante pendant 10 minutes, puis du tert-butyl(dodécan-13-ynyloxy)diméthylsilane (1,97 g ; 6,05 mmol ; 1,5 éq.) est ajouté. Après 48h de chauffage à reflux, le mélange est 10 versé dans une solution saturée de NH4C1 (100 mL) puis extrait avec de l'acétate d'éthyle (3x100 mL). La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaCl, séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. Le brut réactionnel est adsorbé sur silice (200 m) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant heptane-AcOEt : 9-1) pour donner 1,31 g d'une huile jaune. 15 Rendement : 63% Formule brute : C30HSOO5Si PM : 518,80 CCM : (éluant heptane-AcOEt : 8-2) Rf = 0,4 20 Les composés où n = 10, 12, 16 et 18 ont été synthétisés selon le même mode opératoire que décrit ci-dessus. RMN 1H (300 MHz, CDC13) 8 : 0,04 (s, 6H, CH3Si) ; 0,89 (s, 9H, CH3C) ; 1,27 (s large, 16H, H-5' à H-13') ; 1,47 à 1,68 (m, 2H, H-4') ; 2,55 (t, 2H, J = 7,0 Hz, H-3') ; 25 3,59 (t, 2H, J = 6,6 Hz, H-14') ; 3, 92 (s, 9H, OMe) ; 7,21 (s, 2H, H-2 et H-6). RMN 13C (75 MHz, CDC13) : -5,3 (CH3Si) ; 18,4 (CSi) ; 20,3 (C-3') ; 26,0 (CH3C) ; 28,8 à 29,5 (C-4' à C-12') ; 32,9 (C-13') ; 52,3 (OMe) ; 56,3 (OMe) ; 63,3 (C-14') ; 72,2 (C-1') ; 102,5 (C-2') ; 104,6 (C-2 et C-6) ; 107,0 (C-4) ; 129,9 (C-1) ; 161,0 (C-3 et C-5) ; 166,7 (C-7). 27 2898124 Les spectres RMN 1H et RMN 13C pour les autres longueurs de chaîne sont identiques avec à chaque fois +/- 4H en plus à 1,27 ppm et +/- 2C à 28,8-29,5 ppm. Exemple 7. Préparation du 4-(14-(tert- butyldiméthylsilyloxy)tétradécyl)-3,5-diméthoxybenzoate de méthyle (9) Du palladium sur charbon 10% (256 mg ; 0,24 mmol ; 0,01 éq.) est ajouté à une 10 solution de 4-(14-(tert-butyldiméthylsilyloxy)tétradéc-l-ynyl)-3,5-diméthoxybenzoate de méthyle (1,28 g ; 2,47 mmol ; 1 éq.) dans l'éthanol (5 mL). Le mélange réactionnel est laissé agiter sous atmosphère d'hydrogène à température ambiante. Après 24h, le mélange est filtré sur célite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant heptane-AcOEt : 7-3) pour donner 1,23 g d'une huile jaune. 15 Rendement : 95% Formule brute : C30H54O5Si PM : 522,83 CCM : (éluant heptane-AcOEt : 7-3) Rf = 0, 6 20 Les composés où n = 10, 12, 16 et 18 ont été synthétisés selon le même mode opératoire que décrit ci-dessus. RMN 1H (300 MHz, CDC13) 6 : 0,05 (s, 6H, CH3Si) ; 0,89 (s, 9H, CH3C) ; 1,25 (s large, 20H, H-3' à H-12') ; 1,43 à 1,53 (m, 4H, H-2' et H-13') ; 2,65 (t, 2H, J = 7,2 Hz, 25 H-1') ; 3,59 (t, 2H, J = 6,6 Hz, H-14') ; 3,85 (s, 6H, OMe) ; 3,91 (s, 3H, OMe) ; 7,22 (s, 2H, H-2 et H-6). 5 RMN 13C (75 MHz, CDC13) 8 : -5,2 (CH3Si) ; 18,4 (CSi) ; 23,2 (C-1') ; 25,9 (CH3C) ; 28,9 à 29,8 (C-2' à C-12') ; 32,9 (C-13') ; 52,1 (OMe) ; 55,8 (OMe) ; 63,4 (C-14') ; 104,9 (C-2 et C-6) ; 125,4 (C-4) ; 128,4 (C-1) ; 158,0 (C-3 et C-5) ; 167,7 (C-7). Les spectres RMN 1H et RMN 13C pour les autres longueurs de chaîne sont identiques avec à chaque fois +/- 4H en plus à 1,25 ppm et +/- 2C à 28,9-29,8 ppm. 10 Exemple 8. Préparation du (4-(14-(tert-butyldiméthylsilyloxy)tétradécyl)-3,5-diméthoxyphényl) méthanol (10) De l'hydrure mixte d'aluminium et de lithium (87 mg ; 2,3 mmol ; 1 éq.) est ajouté par petites portions à une solution de 4-(14-(tertbutyldiméthylsilyloxy)tétradécyl)-3,5-diméthoxybenzoate de méthyle (1,2 g ; 2,3 mmol ; 1 éq.) dans le THF (9 mL) refroidie à 0 C. Le mélange réactionnel est laissé agiter à température ambiante. Après 2h30, le mélange est versé dans une solution aqueuse de tartrate de sodium à 10% (100 mL) puis extrait avec de l'éther (3x100 mL). La phase organique est lavée, séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. Le brut réactionnel est 20 purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant heptane-AcOEt : 7-3) pour donner 1,05 g d'une huile incolore. Rendement : 92% Formule brute : C29H54O4Si PM : 494,82 25 CCM : (éluant heptane-AcOEt : 7-3) Rf = 0,3 Les composés où n = 10, 12, 16 et 18 ont été synthétisés selon le même mode opératoire que décrit ci-dessus.5 RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 0, 05 (s, 6H, CH3Si) ; 0,89 (s, 9H, CH3C) ; 1,26 (s large, 20H, H-3' à H-12') ; 1,29 à 1,52 (m, 4H, H-2' et H-13') ; 2,60 (t, 2H, J = 7,2 Hz, H-1') ; 3, 59 (t, 2H, J = 6,6 Hz, H-14') ; 3,81 (s, 6H, OMe) ; 4,65 (s, 2H, H-7) ; 5,30 (s, OH) ; 6,55 (s, 2H, H-2 et H-6). RMN 13C (75 MHz, CDC13) : -5,2 (CH3Si) ; 18,4 (CSi) ; 22,8 (C-1') ; 26,0 (CH3C) ; 25,8 à 29,8 (C-2' à C-12') ; 32,9 (C-13') ; 55,7 (OMe) ; 63,4 (C-14') ; 65,9 (C-7) ; 102,4 (C-2 et C-6) ; 119,0 (C-4) ; 139,5 (C-1) ; 158,4 (C-3 et C-5). O.Si 14' Les spectres RMN 1H et RMN 13C pour les autres longueurs de chaîne sont identiques avec à chaque fois +/- 4H en plus à 1,26 ppm et +/- 2C à 25,8-29,8 ppm. Exemple 9. Préparation du 4-(14-(tert-butyldiméthylsilyloxy)tétradécyl)-15 3,5- diméthoxybenzaldéhyde (11) De la N-méthylmorpholine (422 mg ; 3,12 mmol ; 1,5 éq.) est ajoutée à une solution de (4-(14-(tert-butyldiméthylsilyloxy)tétradécyl)-3,5-diméthoxyphényl) méthanol (1,03 g ; 2,08 mmol ; 1 éq.) dans le dichlorométhane (5 mL) 20 en présence de tamis moléculaires 4À (500 mg/mmol). Du tétra-npropylammonium perruthénate (37 mg ; 0,10 mmol ; 0,05 éq.) est ajouté par petites portions au mélange refroidi à 0 C. Le mélange réactionnel est laissé agiter à température ambiante pendant 2h puis filtré sur célite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant heptane-AcOEt : 7-3) pour donner 855 mg d'une huile incolore. 25 Rendement : 85% Formule brute : C29H52O4Si PM : 492,81 CCM : (éluant heptane-AcOEt : 6-4) Rf = 0,6 30 2898124 Les composés où n = 10, 12, 16 et 18 ont été synthétisés selon le même mode opératoire que décrit ci-dessus. 5 RMN 1H (300 MHz, CDC13) S : 0,05 (s, 6H, CH3Si) ; 0,89 (s, 9H, CH3C) ; 1,25 (s large, 20H, H-3' à H-12') ; 1,29 à 1,52 (m, 4H, H-2' et H-13') ; 2,67 (t, 2H, J = 7,2 Hz, H-1') ; 3,59 (t, 2H, J = 6,6 Hz, H-14') ; 3,88 (s, 6H, OMe) ; 7,05 (s, 2H, H-2 et H-6) ; 9,90 (s, 1H, H-7). RMN 13C (75 MHz, CDC13) 8 : -5,2 (CH3Si) ; 18,4 (CSi) ; 23,5 (C-1') ; 26,0 10 (CH3C) ; 25,8 à 31,6 (C-2' à C-12') ; 32,9 (C-13') ; 55,8 (OMe) ; 63,3 (C-14') ; 104,9 (C-2 et C-6) ; 127,5 (C-4) ; 135,1 (C-1) ; 158,6 (C-3 et C-5) ; 191,9 (C-7). Les spectres RMN 1H et RMN 13C pour les autres longueurs de chaîne sont identiques avec à chaque fois +/- 4H en plus à 1,25 ppm et +/- 2C à 25,8-31,6 ppm. Exemple 10. Préparation du bromure 4-méthoxybenzylique (13) Du tribromure de phosphore (6,2 g ; 25,0 mmol ; 1,15 éq.) est ajouté à une solution d'alcool 4-méthoxybenzylique (3 g ; 21,7 mmol ; 1 éq.), refroidie à 0 C, dans le dichlorométhane (35 mL). Après 5h à température ambiante, le mélange réactionnel est versé dans de l'eau glacée (100 mL) puis extrait avec de l'éther (3x100 mL). La phase organique est lavée, séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée pour obtenir 4,1 g d'une huile incolore. Rendement : 94% Formule brute : C8H9BrO PM : 201,06 CCM : (éluant heptane-AcOEt : 7-3) Rf = 0,6 RMN 1H (300 MHz, CDC13) 6 : 3,81 (s, 3H, OMe) ; 4,51 (s, 2H, CH2Ph) ; 6,87 (d, 2H, J = 8,8 Hz, H-3 et H-5) ; 7,32 (d, 2H, J = 8,8 Hz, H-2 et H-6). RMN 13C (75 MHz, CDC13) 8 : 34,0 (CH2Ph) ; 55,3 (OMe) ; 114,2 (C-3 et C-5) ; 130,0 (C-1) ; 130,5 (C-2 et C-6) ; 159,7 (C-4). Exemple 11. Préparation du (E)-14-(4-(4-méthoxystyryl)-2,6 diméthoxyphényl)tétradécan-1-ol (I') De la triéthylphosphite (565 mg ; 3,44 mmol ; 2 éq.) et du bromure 4-méthoxybenzylique (478 mg ; 2,38 mmol ; 1,4 éq.) sont chauffés à 130 C. Après 6h, le mélange réactionnel est ramené à température ambiante puis une solution de méthylate de sodium à 5,4M (540 L ; 2,92 mmol ; 1,7 éq.), le diméthylformamide (2 mL) et une solution de 4-(14-(tert-butyldiméthylsilyloxy)tétradécyl)-3,5-diméthoxybenzaldéhyde (845 mg ; 1,72 mmol ; 1 éq.) dans le diméthylformamide (2 mL) sont respectivement ajoutés. Le mélange réactionnel est laissé agiter à température ambiante pendant 1h, puis chauffé à 100 C pendant 1h supplémentaire. Le mélange est finalement laissé agiter à température ambiante une nuit. Au mélange réactionnel est ajoutée une solution de HC1 à 2M (6 mL). Après 3h, le mélange est versé dans une solution saturée de KCl (100 mL) puis extrait avec de l'éther (3x100 mL). La phase organique est lavée, séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant heptane-AcOEt : 7-3) pour donner 568 mg d'un solide blanc. Rendement : 69% Formule brute : C31H4604 PM : 482,69 CCM : (éluant heptane-AcOEt : 7-3) Rf = 0,2 32 2898124 Les composés où n = 10, 12, 16 et 18 ont été synthétisés selon le même mode opératoire que décrit ci-dessus. RMN 'H (300 MHz, CDC13) 8 : 1,26 (s large, 20H, H-3" à H-12") ; 1,30 à 1,59 5 (m, 4H, H-2" et H-13") ; 2,61 (m, 2H, H-1 ") ; 3,64 (t, 2H, J = 6,6 Hz, H-14") ; 3,83 (s, 3H, OMe) ; 3,86 (s, 6H, OMe) ; 6,67 (s, 2H, H-2 et H-6) ; 6,90 (d, 2H, J = 8,8 Hz, H-3' et H-5') ; 6,98 (d, 1H, J = 16,1 Hz, H-8) ; 7,02 (d, 1H, J = 16,1 Hz, H-7) ; 7,45 (d, 2H, J = 8,8 Hz, H-2' et H-6'). RMN 13C (75 MHz, CDC13) 8 : 23,0 (C-1") ; 25,7 à 29,8 (C- 2" à C-11") ; 32,8 10 (C-13") ; 55,3 (OMe) ; 55,7 (OMe) ; 63,1 (C-14") ; 101,9 (C-2 et C-6) ; 114,1 (C-3' et C-5') ; 119,4 (C-4) ; 127,2 (C-8) ; 127,4 (C-7) ; 127,6 (C-2' et C-6') ; 130,0 (C-1') ; 136 (C-1) ; 158,4 (C- 3 et C-5) ; 159,2 (C-4'). OH 15 Les spectres RMN 1H et RMN 13C pour les autres longueurs de chaîne sont identiques avec à chaque fois +/- 4H en plus à 1,26 ppm et +/- 2C à 29,3-29,8 ppm. Exemple 12. Préparation du (E)-5-(4-hydroxystyryl)-2-(14hydroxytétradécyl)benzène-1,3-diol (I) Du tribromure de bore (230 L ; 2,42 mmol ; 15 éq.) est ajouté à une solution de (E)-14-(4-(4-méthoxystyryl)-2,6-diméthoxyphényl)tétradécan-1-ol (78 mg ; 0,16 mmol ; 1 éq.) dans le dichlorométhane (5 mL) à -78 C. Le mélange réactionnel est laissé agiter 25 à température ambiante. Après 2h, de l'eau (15 mL) est ajoutée à -78 C puis à nouveau de l'eau est rajoutée au mélange (50 mL). La phase aqueuse est extraite avec de l'AcOEt (3x50 mL). Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution saturée de NaCl, séchées sur MgSO4, filtrées puis évaporées. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant heptane-AcOEt : 45-55) pour donner 53 mg d'un solide blanc. Rendement : 75% Formule brute : C28H4004 PM : 440,61 CCM : (éluant heptane-AcOEt : 4-6) Rf = 0,3 Les composés où n = 10, 12, 16 et 18 ont été synthétisés par le même mode opératoire que décrit ci-dessus. RMN 1H (300 MHz, CDC13) 8 : 1,28 (s large, 20H, H-3" à H-12") ; 1,40 à 1,52 (m, 4H, H-2" et H-13") ; 2,57 (m, 2H, H-1") ; 3,53 (t, 2H, J = 6,6 Hz, H-14") ; 6,45 (s, 2H, H-2 et H-6) ; 6,74 (d, 1H, J = 15,9 Hz, H-8) ; 6,75 (d, 2H, J = 8,6 Hz, H-3' et H-5') ; 6,89 (d, 1H, J = 15,9 Hz, H-7) ; 7, 32 (d, 2H, J = 8,6 Hz, H-2' et H-6'). RMN 13C (75 MHz, CDC13) 8 : 22,9 (C-1") ; 25,7 à 29,8 (C-2" à C-12") ; 29,7 (C-13") ; 64,3 (C-14") ; 104,6 (C-2 et C-6) ; 115,4 (C-4) ; 115,9 (C-3' et C-5') ; 126,3 (C-8) ; 127,1 (C-7) ; 128,1 (C-2' et C-6') ; 128,6 (C-1') ; 135,7 (C-1) ; 156,7 (C-3 et C-5) ; 156,8 (C-4'). Les spectres RMN 1H et RMN 13C pour les autres longueurs de chaîne sont identiques avec à chaque fois +/- 4H en plus à 1,28 ppm et +/- 2C à 25,7-29,8 ppm. 25 Exemple 13 : Partie physico-chimique Le test au DPPH (2,2'-di(4-tert-octylphenyl)1-picrylhydrazyl a été utilisé afin de déterminer la capacité anti-oxydante de nos composés [9]. Le DPPH est un radical stabilisé qui absorbe à 517 nm (coloration violette). Si l'on met en présence une OH 34 2898124 molécule anti-oxydante, cette dernière va réagir avec le radical. Ainsi, une diminution de l'absorbance pourra être observée. La capacité anti- oxydante se traduira donc par une diminution de l'absorbance à 517 nm. 5 a) Mise en oeuvre du test DPPH Sur une plaque Elisa à 96 puits, on introduit : • 100 L des différentes solutions aux concentrations (10 mM, 5 mM, 2,5 mM, 1 mM, 0,5 mM, 0,1 mM, 0,01 mM et 0,001 mM) 10 • 100 d'une solution éthanolique de DPPH à 400 M Après une incubation de respectivement 45 minutes, 2 heures et 3 heures, le résultat est donné par une mesure de la densité optique à 550 nm à l'aide d'un spectrophotomètre. 15 Le résultat est exprimé part l'IC50 qui est la concentration à laquelle 50% des radicaux ont été réduits par la molécule antioxydante. Les inventeurs ont testé le resvératrol, comme contrôle positif, ainsi que le RFA10, RFAl2 et RFA16. 20 Le resvératrol présente une IC50 de 10 M. Nos molécules hybrides quant à elles ont une IC50 de l'ordre de 2, 5 M après un temps d'incubation de 3 heures. Il peut être remarqué que la capacité antioxydante est indépendante de la longueur de la chaîne whydroxylée. Cependant avec une IC50 de l'ordre de 2,5 mM, nos molécules hybrides conservent une bonne capacité antioxydante. Les dérivés méthoxylés ont également été testés. Ces composés possèdent un pouvoir antioxydant mais aux concentrations testées l'IC50 n'est pas atteinte. b) Principe du test à 1'ABTS Au vu des résultats obtenus avec le test au DPPH l'uilisation du test à l'ABTS ([2,2'-azino-bis-(3-ethylbenzthiazoline-6-sulfonic acid)]) a été envisagé [10], [11], [12]. Le test à l'ABTS est plus sensible dans la mesure où ce dernier fait intervenir des radicaux hydroxyles moins encombrés. Par ailleurs, il est plus révélateur de l'activité de composés en tant qu'antioxydant dans la mesure où dans le cerveau le radical prédominant est le radical hydroxyle. La molécule d'ABTS va réagir avec les radicaux hydroxyles OR générés dans le milieu par la réaction de Fenton pour former un radical cation, ABTS + (coloration verte), absorbant à 405 nm. Ainsi, si l'on met en présence une molécule anti-oxydante, capable de réduire les radicaux hydroxyles, une diminution de l'absorbance à 405 nm pourra être observée. Sur une plaque Elisa à 96 puits, on introduit : • 180 d'un mélange eau/éthanol : 50/50 • 30 L d'une solution aqueuse d'ABTS à 1 mM • 30 L d'une solution aqueuse de FeSO4 à 1 mM • 30 L de produit à tester aux différentes concentrations (10 mM, 15 5 mM, 2,5 mM, 1 mM, 0,5 mM, 0,1 mM, 0,01 mM et 0,001 mM) • 30 L d'une solution aqueuse de H202 à 100 mM Après une incubation de respectivement 45 minutes, 1 heure et 2 heures, le résultat est donné par une mesure de la densité optique à 405 nm à l'aide d'un spectrophotomètre. 20 Etant donné que la longueur de la chaîne n'est pas déterminante pour la capacité antioxydante, il a été décidé de n'effectuer ce test qu'avec une seule longueur de chaîne. Afin de réduire au maximum les problèmes de solubilité le RFA10 a été testé. Le resvératrol est toujours utilisé comme contrôle positif 25 Les valeurs des IC50 sont celles obtenues après une incubation de 2 heures. Le resvératrol présente une IC50 de 30 M et le RFA-10 une IC50 de 45 M. Malgré une capacité antioxydante un peu plus élevée pour le resvératrol, nos composés présentent un potentiel antioxydant important. 30 Exemple 14 : Partie biologique Inhibition de l'activation de la microglie par les RFA et MRFA (Resveratrol Fatty Alcohols et Methoxylated Resveratrol Fatty Alcohols). Production des neurones par des cellules souches neurales. Dans le cerveau, le système immunitaire est représenté par une population de cellules de types monocytes-macrophages, les cellules microgliales. Ainsi, les différents tests mis en oeuvre permettront d'évaluer la capacité de nos composés à moduler l'activation de la microglie ainsi que leur activité anti-inflammatoire. Lorsque la microglie est activée suite à différents stimuli (Lipopolysaccharides, 10 Interféron-gamma...), uncertain nombre de cytokines, comme le TNF-a ou encore d'enzymes inductibles, NOS-II et COX-II, sont synthétisées. Ainsi, le taux de monoxyde d'azote, NO et du Tumor Necrosis Factor-ce, TNF-a, sont des indicateurs de l'activation microgliale. Les expériences réalisées concernent ainsi la capacité des molécules RFA, MRFA 15 et DMRFA à inhiber, dans la microglie activée, la libération de nitrites et de TNF-a. OMe nOH nOH OH OMe HO MeO OMe MeO OH RFA 20 MRFA OMe DMRFA a) Mesures de la libération de nitrites L'activité de la NO-synthase de type II (NOS II) représente un paramètre de 25 l'activité microgliale souvent analysée dans la littérature. Cette enzyme est responsable de la synthèse du radical monoxyde d'azote en condition d'activation inflammatoire. La microglie au repos n'exprime que des taux à la limite de la détection par immunoempreinte. Une activation de 24 à 48 heures entraîne une forte augmentation de cette expression. Le produit de cette enzyme, le NO, se dégrade rapidement en culture 37 2898124 pour former des nitrites. Un dosage, par colorimétrie (méthode de Griess), montre que les niveaux de NO2" suivent la même tendance. Dans les expériences réalisées, les concentrations en NO2- ont été mesurées, après 24 heures et 48 heures d'activation dans des cultures de cellules microgliales traitées 5 avec 0.01 g/ml de LPS, en présence des produits RFA-12, MRFA-10, MRFA-12, MRFA-14, MRFA-16, MRFA-18, DMRFA 10, DMRFA-12, DMRFA-14, DMRFA-16, DMRFA-18, MResvératrol, DMResvératrol et le Resvératrol à des concentrations de 5.10-6, 10-6et 10"7 M. Les résultats obtenus pour les dérivés méthoxylés et diméthoxylés, provenant de trois expériences indépendantes, montrent que le MRFA-10, DMRFA10 et le Resvératrol induisent une diminution dans les cellules de la production de nitrites de 20% par rapport aux valeurs contrôles. Dans la série des RFA, le RFA-12 induit une diminution du taux de nitrites dans les cellules de 50% à la concentration de 5.10-6 M. Ces résultats montre l'importance de la longueur de la chaîne ainsi que de la présence des groupements hydroxyles. En effet la meilleure activité est observée pour le RFA-12 qui est plus actif que le Resvératrol lui-même. b) Mesure de la libération de TNF-a 20 L'expression du TNF-a représente un paramètre de l'activation microgliale souvent analysée dans la littérature. La microglie au repos n'exprime pas cette cytokine. Une activation de 24 heures par le LPS entraîne une forte augmentation de l'expression, détectable par test Elisa. 25 Dans les expériences réalisées, les concentrations en TNF-a ont été mesurées après 24 heures d'activation, dans des cultures de cellules microgliales traitées avec 0.01 g/ml de LPS en présence de MRFA 10, MRFA-12, MRFA-14, MRFA-16, MRFA-18, DMRFA 10, DMRFA-12, DMRFA-14, DMRFA-16, DMRFA-18, MResvératrol, DMResvératrol et le Resvératrol à des concentrations de 5.10-6, 10-6 et 30 10-7 M. Les résultats obtenus concernant la série des MRFA montrent que les MRFA-10, MRFA-12 et MRFA-14 entraînent une diminution dans les cellules de la production de TNF-a de 20 à 40% à la concentration de 5.10-6 M par rapport aux valeurs contrôles. L'activité de ces produits est concentration dépendante puisqu'elle décroît avec la concentration. L'homologue méthoxylé du resvératrol, le Mresvératrol, induit une baisse du taux de TNF-a de 20% seulement. En ce qui concerne la série des dérivés diméthoxylés, les DMRFA, Le DMRFA-10 et le DMRFA-12 induisent une baisse de TNF-a de 40% à 5.10-6 M par rapport au contrôle. Une diminution de 50% est observée à la même concentration pour le DMResvératrol. Finalement, le RFA-12 induit une baisse du taux de TNF-a à la concentration de 5.10-6 M de 40% par rapport aux valeurs contrôles. Le resvératrol, quant à lui, induit une baisse de seulement 30% dans les mêmes conditions. Ces résultats préliminaires sur la production de TNF-a montrent que de manière générale, les composés hybrides, RFA, MRFA et DMRFA selon la présente invention présentent une meilleure activité que leurs homologues du resvératrol. L'importance de la présence de la chaîne w-hydroxylée a donc pu être mise en évidence, ainsi que sa longueur. En effet, les composés portant une chaîne latérale de 10 ou 12 atomes de carbones se révèlent avoir la meilleure activité. OMe MResvératrol DMResvératrol Effet du RFAl2 et de ces analogues sur la prolifération et la différenciation des cellules souches neurales. La plupart des maladies du système nerveux central (SNC) sont causées par une 25 dégénérescence ou une agression de différents types cellulaires comme les neurones ou les cellules gliales. Des études sur des modèles animaux suggèrent qu'il serait possible de remédier à ces dommages soit par transplantation de cellules souches neurales ou en20 activant les cellules souches présentent au sein du système nerveux central. Ces cellules souches neurales permettent de générer des neurones, des oligodendrocytes et des astrocytes. Une approche thérapeutique intéressante est le développement de petites 5 molécules comme les RFA permettant de contrôler ou d'induire la différenciation endogène de cellules souches neurales en différentes cellules nerveuses. Protocole expérimental Les neurosphères sont obtenues à partir de cellules provenant du telencéphale 10 d'embryons de souris cultivées en milieu défini contenant 20 ng/mL d'EGF. Après dissociation, les sphères prolifèrent pendant 3 jours en présence d'EGF (20 ng/mL) durant la phase appelée phase de prolifération. Ensuite elles sont collectées et déposées sur un support de poly-ornithine dans un milieu défini, en présence d'EGF 2 ng/mL. Dans ces conditions, les sphères adhèrent au 15 support et se différencient. Les composés à tester, le RFAl2 et ses analogues, préalablement dissous dans l'éthanol, sont ajoutés immédiatement après le dépôt des neurosphères à différentes concentrations s'échelonnant de 10-5 à 10-9 M. Les cultures témoins sont traitées par un contrôle négatif (éthanol) et un contrôle positif (Acide rétinoïque). 20 Après 3 jours de culture (phase de différenciation) les cellules sont fixées et les différents types cellulaires sont révélés par immunocytochimie. Pour le criblage de nos composés nous avons effectués un double marquage à savoir celui des neurones et des astrocytes. 25 Les anticorps primaires utilisés sont : • anticorps anti-MAP2ab (Microtubule Associated Protein), marqueur de neurones précoces (mitotiques) • anticorps TUJ1 (anti Béta (III) Tubuline), marqueur de neurones (post-mitotiques) 30 • anticorps anti-GFAP (Glial Fibrillary Acidic Protein), marqueur des astrocytes Les anticorps anti-MAP2ab et TUJ1 sont révélés par des anticorps secondaires couplés à un fluorochrome cyanine, le Cy-3 (rouge). Pour la détection des astrocytes, un anticorps secondaire couplé à un fluorochrome, dérivé de la rhodamine, l'Alexa488 (vert) a été utilisé. Afin de pouvoir quantifier les résultats, les noyaux sont marqués par un agent intercalant, le TO-PRO (bleu). Les cultures sont ensuite observées au microscope confocal. Résultats 1. Le RFAl2 induit la différenciation de cellules souches neurales en neurones. L'effet du RFAl2 sur la différenciation des cellules souches neurales en neurone ou en cellules gliales a été testé à des concentrations allant de 10-5 à 10-9 M. A la concentration de 10 M il est à remarquer que le RFAl2 ne permet pas d'induire une différenciation de par une toxicité à cette concentration. Parallèlement, à 10-9 M le RFAl2 ne présente qu'une faible activité. Cependant, si les neurosphères sont traitées avec du RFAl2 avec des concentrations allant de 10-6 M à 10-8 M une augmentation du nombre de neurones par rapport au contrôle (cellules non traitées) est observée. Aux concentrations de 10"6, 10"7 et 10.8 M nous pouvons observer une augmentation de la population de neurones de 120%, 90% et 80% respectivement par rapport au contrôle fixé à 100%. Ces résultats montre que l'effet du RFAl2 sur la différenciation des cellules souches neurales en neurones est dose-dépendante avec un effet maximal à la concentration de 10"6 M. 2. Afin de voir si les RFA et ces analogues permettaient également d'agir sur la prolifération des cellules souches neurales, ces dernières sont dissociées puis cultivées en présence de RFA (10"6 et 10-8 M) pendant 5 jours, puis le nombre de cellules vivantes est comptabilisé ainsi que la taille et la morphologie des cellules. Les résultats montrent que le RFAl2 à la concentration de 10-6 M permet d'inhiber la prolifération des cellules souches neurales. Conclusion Le RFAl2 permet d'induire la différenciation des cellules souches neurales en neurones tout en inhibant la prolifération de ces dernières à la concentration de 10-6 M. Références bibliographiques [1] S. Renaud and M. de Lorgeril, Lancet, 1992, 339, 1523-1526 [2] M. Wang, Y. Jin and C.-T. Ho, J. Agric. Food Chem., 1999, 47, 3974-3977 [3] G. R. Pettit, M. P. Grealish, M. K. Jung, E. Hamel, R. K. Pettit, J.-C. Chapuis and J. M. Schmidt, J. Med. Chem., 2002, 45, 2534-2542. 10 [4] W. P. Griffith and S. V. Ley, Aldrichimica Acta, 1990, 23, 13-19 [5] Y. Kondo, S. Kojima and T. Sakamoto, J. Org. Chem., 1997, 62, 6507-6511 [6] S. Hofman, Synthesis, 1998, 179-189 [7] WO 01/32633, 2001 [8] WO 03/031381, 2003 15 [9] P. Lorenz, S. Roychowdhury, M. Engelmann, G. Wolf, T. F. W. Horn, Nitric Oxide, 2003, 9, 64-76 [10] B. Poeggeler, S. Thuermann, A. Dose, M. Schoenke, S. Burkhardt and R. Hardeland, J. Pineal Res., 2002, 33, 20-30 20 [11].Z. Matuszak, K. J. Reska and C. F. Chignell, Free Radical Biology & Medicine, 1997, 23, 367-372. [12] R. Reiter, L. Tang, J. J. Garcia and A. Mufioz-Hoyos, Lift Sciences, 1997, 60, 2255-2271.5 REVENDICATIONS 5 1. Composé de formule générale (I) suivante : R6 RI O R5 R4 dans laquelle R1, R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène 10 ou un groupe alkyle en C1-C6, un groupe (alkyle en C1-C6) carbonyle. R4 ,R5, R6 et R7 représentent un hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, un groupe alcoxy en C1-C6, un groupe (alkyle en C1-C6) carbonyle oxy, n est un nombre entier compris entre 8 et 20, ou ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, isomères, énantiomères, 15 diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges. 2. Composé selon la revendication 1 caractérisée en ce que R1, R2, et R3 représentent un groupe méthyle ou un atome hydrogène. 20 3. Composé selon la revendication 1 ou 2 caractérisée en ce que R4, R5, R6 ou R7 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy. 4. Composé selon selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisée en ce que R5, R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisée en ce que n est un nombre entier égal à 10, 12, 14, 16, ou 18. 25 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisée en ce que n est un nombre entier égal à 10 ou 12. 7. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisés en ce qu'il est choisi parmi : le RFA-12, de formule suivante : OH OH le MRFA-12, de formule suivante : OMe MeO OH le DMRFA-12, de formule suivante : 5 44 2898124 OMe OMe le MRFA-10 de formule suivante : OMe MeO et le DMRFA-10 de formule suivante : OMe OH MeO OH 10 MeO OH OMe 8. Composé selon la revendication 7 caractérisé en ce que qu'il s'agit du RFA-12 9. Composition pharmaceutique caractérisé en ce qu'elle comprend au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. 10. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou composition pharmaceutique selon la revendication 9 pour son utilisation comme médicament. 11. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou composition pharmaceutique selon la revendication 10 pour son utilisation en tant que médicament ayant un effet neurotrophique et/ou neuroprotecteur et/ou anti-inflammatoire, et/ou destiné à la prévention ou au traitement des maladies ou désordres du système nerveux altérant les neurones ou les autres cellules du système nerveux et/ou des maladies ou désordres de l'inflammation du système nerveux, et/ou des neuropathies dégénératives, et/ou des maladies démyélinisantes ou dysmyélinisantes et/ou des accidents vasculaires cérébraux ou toutes autres atteintes lésionnelles du système nerveux. 12. Composé ou composition selon la revendication 11, caractérisée en ce que les neuropathies dégénératives sont la sclérose en plaques, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, ou la maladie de Creutzfeldt-Jakob. 13. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou composition pharmaceutique selon la revendication 10 pour son utilisation en tant que médicament destiné à moduler la spécification cellulaire des cellules souches neurales, favoriser la différenciation puis la survie des neurones et cellules gliales en différenciation, favoriser la différenciation de cellules précurseurs d' oligodendrocytes en oligodendrocytes matures, et/ou diminuer l'activation de la microglie et/ou l'activation des astrocytes et/ou la gliose réactionnelle. 46 2898124 14. Utilisation in vitro d'au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour l'obtention de neurones et/ou cellules gliales différenciées à partir de cellules souches. 5 15. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 9 dans laquelle R1, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène caractérisé en ce qu'il comprend l'étape (a) de réaction du composé de formule générale (I) dans laquelle R1, R2 et R3 représentent groupe alkyle en C1-C6 avec le tribromure de bore dans du dichlorométhane à -78 C. 10 16. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 9 dans laquelle R1, R2 et R3 représentent un groupe alkyle en C1-C6 caractérisé en ce qu'il comprend l'étape (b) de couplage de Wadsworth-Emmons entre le composé de formule générale (II) suivante : R 15 OR1 (II) dans laquelle R1 représente un groupe alkyle en C1-C6 et R4 est tel que défini dans les revendications 1 à 9 et le composé de formule générale (III) suivante : (III) 20 dans laquelle R2 et R3 représentent un groupe alkyle en C1-C6, et n est tel que défini dans les revendications 1 à 9, avantageusement en présence de méthylate de sodium dans du diméthylformamide à reflux. 25 17. Procédé selon la revendication 16 caractérisée en ce que le composé de formule générale (III) est obtenu par les étapes (c), (d) et (e) suivantes :-(e) hydrogénation catalytique, avantageusement avec du palladium sur charbon à 5%, du composé de formule générale (IV) suivante : MeO O dans laquelle R2 et R3 représentent un groupe alkyle en C1-C6 et n est tel que défini 5 dans la revendication 17 pour obtenir la composé de formule générale (V) suivante : MeO O (V) dans laquelle R2 et R3 représentent un groupe alkyle en C1-C6 et n est tel que défini dans la revendication 17, 10 -(d) réduction de l'ester de formule (V) en alcool de formule générale (VI) suivante: HO dans laquelle R2 et R3 représentent un groupe alkyle en C1-C6 et n est tel que défini dans la revendication 17, 15 avantageusement à l'aide d'hydrure mixte d'aluminium et de lithium, -(c) oxydation de l'alcool de formule (VI) en aldéhyde de formule (III), avantageusement en utilisant le tétra-n-propylammonium perruthénate et de la N-méthylmorpholine. 20 18. Procédé selon la revendication 17 caractérisée en ce que le composé de formule générale (IV) est obtenu par l'étape (f) de réaction de couplage de Sonogashira entre le composé de formule générale (VII) suivante : 48MeO dans laquelle R2 et R3 représentent un groupe alkyle en C1-C6 et le composé de formule générale (VIII) suivante : r_ OTBDMS (VIII) dans laquelle n est tel que défini dans la revendication 18, avantageusement à l'aide de PdC12(PPh3)2, en présence de Cul dans la triéthylamine à reflux. 19. Procédé selon l'une quelconque des revendications 16 à 18 caractérisées 10 en ce que R1, R2 et R3 représentent un groupe méthyle et R4 représente un atome d'hydrogène.