FR 2903986 A1 20080125 FR 0606682 A 20060721 1 L'invention concerne des dérivés chromènes et thiochromènes carboxamides, procédés pour leur préparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leurs applications thérapeutiques, en tant qu'agonistes, agonistes partiels ou antagonistes du récepteur de la dopamine D3 (DRD3) pour le traitement de diverses affections neurologiques et psychiatriques. La schizophrénie est un terme employé pour décrire un groupe de pathologies d'origine inconnue, qui affecte approximativement 1 % de la population générale. Cette pathologie est caractérisée par une variété de symptômes, qui sont classifiés comme symptômes positifs (hallucinations, délires, pensée désorganisée) et symptômes négatifs (retrait social et émoussement affectif), à un âge de début dans l'adolescence ou le début de l'âge adulte et peut persister sous forme chronique avec des épisodes d'exacerbation pendant de nombreuses d'années. Des patients atteints par la schizophrénie peuvent être traités avec des médicaments appelés neuroleptiques, également connus sous le nom d'antipsychotiques. L'effet thérapeutique des antipsychotiques est généralement reconnu comme résultant du blocage des récepteurs du neuromédiateur dopamine dans le cerveau. Il y a cinq sous-types connus de récepteurs de la dopamine, appelés D1, D2, D3, D4 et D5 (Sokoloff et al., Novel dopamine receptor subtypes as targets for antipsychotic drugs. Annals New-York Academy of Sciences 1995, 757, 278) et les antipsychotiques conventionnels sont des antagonistes des récepteurs D2 et D3. Cependant, les antipsychotiques sont fréquemment responsables d'effets secondaires extrapyramidaux indésirables (EPS) et de mouvements anormaux appelés dyskinésies tardives, qui sont attribués au blocage des récepteurs D2 dans la région striatale du cerveau. Le blocage du récepteur D3 (DRD3) a été suggéré comme étant responsable des effets thérapeutiques des antipsychotiques (Schwartz,J.C. Eur. Neuropsychopharmacol. 2003, 13(suppl. 4) :S 166). Ainsi, des agents pharmacologiques qui modulent sélectivement la fonction du DRD3 2903986 2 sont considérées comme des antipsychotiques efficaces, exempts des effets secondaires neurologiques (Brevet international WO 91 /15513). La modulation sélective des récepteurs DRD3 peut être obtenue avec les molécules qui se lient sélectivement au DRD3 et qui agissent soit comme des 5 agonistes, soit comme des antagonistes, soit comme des agonistes partiels. L'activité antipsychotique résultant de la modulation de la fonction du DRD3 peut être prédite chez l'animal en employant des modèles de la schizophrénie chez la Souris (Leriche, L. Neuropharmacology 2003, 45, 174). Par ailleurs, il a été montré que blocage sélectif du DRD3, mais pas le blocage concomitant des 10 DRD2 et DRD3, augmente les taux extracellulaires de dopamine et acétylcholine, un autre neuromédiateur, dans le cortex préfrontal (Lacroix,L.P. Neuropsychophamacol. 2003, 28, 839). La dopamine et l'acétylcholine dans cette région de cerveau sont essentielles pour la fonction cognitive. Par conséquent, on considère que les antagonistes sélectifs du DRD3 peuvent 15 améliorer la cognition, qui est altérée dans la schizophrénie, aussi bien que dans des pathologies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer. La dépression est une pathologie fréquente de l'humeur, caractérisée par des sentiments de la tristesse intense, de pensées pessimistes, d'auto-dépréciation, souvent accompagnée de la perte d'allant, d'enthousiasme et de 20 libido. L'incapacité de ressentir du plaisir d'expériences normalement agréables, également connue sous le nom d'anhédonie, est également considérée comme un symptôme fréquent dans la dépression. Un rôle important a été attribué aux neurones dopaminergiques projetant à une région de cerveau appelée le noyau accumbens, dans le plaisir et la motivation (Koob G.F. Sem. Neurosci. 1992, 4, 25 139 ; Salamone J.D. Behav. Brain Res. 1994, 61, 117). Par conséquent, ces neurones ont été suggérés comme impliqués dans la neurobiologie de la dépression, en particulier l'anhédonie, et dans les effets thérapeutiques de certains médicaments antidépresseurs (Kapur S. et Mann J. Biol. Psychiatry 1992, 32, 1-17 ; Willner P. Int. Clin. Psychopharmacol. 1997, 12, S7-S14). Il a 30 été montré plus récemment que divers traitements antidépresseurs augmentent sélectivement l'expression du DRD3 dans le noyau accumbens (Lammers C.H. Mol. Psychiatry 2000, 5, 378), suggérant qu'augmenter la fonction du DRD3 2903986 3 pouvait être un nouveau mode de traitement d'antidépresseur. Une augmentation de la fonction du DRD3 récepteur D3 peut être réalisée avec les agonistes ou des agonistes partiels du DRD3, qui pourraient donc être un traitement efficace de la dépression. 5 La dépendance aux drogues ou aux substances addictives, également connue sous le nom de toxicomanie, est une pathologie chronique et récurrente, dans laquelle les comportements à risque, de recherche de substance addictives et les comportements compulsifs de prise de drogues persistent en dépit des conséquences négatives perçues par le patient 10 (Deroche-Gamonet V. Science 2004, 305, 1014 ; Vanderschuren L.J. Science 2004, 305, 1017). Le phénomène de manque, qui survient pendant l'abstinence aux substances addictives, peut être déclenché ou exacerbé par les stimulus environnementaux, qui ont acquis un pouvoir motivationnel du fait qu'ils ont été associés de manière répétée avec les effets d'une drogue, chez l'homme 15 (Childress A.R. Am. J. Psychiatry 1999, 156, 11 ; Robinson T.E. Brain Research Reviews 1993, 18, 247) comme chez les animaux (Goldberg S.R. NIDA Res. Monogr. 1981, 37, 241 ; Arroyo M. Psychopharmacology 1999, 140, 331). Chez l'animal, les agonistes ou les antagonistes partiels hautement sélectifs du DRD3 réduisent spécifiquement les réponses aux stimuli associés à 20 la cocaïne (Pilla M. Nature, 1999, 400, 371; Le Foll, B. Eur. J. Neurosci. 2002, 15, 2016 ; Vorel S.R. J. Neurosci. 2002, 22, 9595), à un opiacé (Frances H. Neuroreport 2004 , 15, 2245) ou à la nicotine (Le Foll B. Mol. Psychiatry 2003, 8, 225), tout en n'ayant aucune influence sur les effets primaires des drogues. La densité du DRD3 est anormalement élevée dans le cerveau de 25 cocaïnomanes (Staley J.K. J. Neurosci. 1996, 16, 6106). On considère donc que les agonistes partiels ou les antagonistes du récepteur D3 sont des médicaments efficaces pour faciliter l'abstinence et réduire le risque de rechute. La maladie de Parkinson est une pathologie caractérisée par le tremblement de repos, de rigidité des membres et l'akinésie (la difficulté à initier 30 des mouvements). La maladie est provoquée par la dégénérescence des neurones dopaminergiques. Le traitement de la maladie de Parkinson est basé sur la substitution de la dopamine par l'administration de L- 2903986 4 dihydroxyphénylamine (L-DOPA) ou d'agonistes directs de la dopamine. Cependant, l'utilisation à long terme de L-DOPA est associée, dans un nombre très significatif de cas, à la survenue de mouvements anormaux appelés dyskinésies. II a été montré dans un modèle non-humain de primate de maladie 5 de Parkinson que la modulation du DRD3 avec un agoniste partiel hautement sélectif atténue les dyskinésies (Bezard E. Nat. Med. 2003, 6, 762). Par conséquent, les composés décrits dans le présent document sont considérés comme des traitements additifs de la maladie de Parkinson. De plus, il a été montré qu'un agoniste du DRD3 augmente la neurogenèse chez le rat, si bien 10 que les agonistes du DRD3 pourraient aussi être des médicaments retardant l'évolution de la maladie. Une mutation dans le gène du DRD3 est associée et co-ségrége avec le tremblement essentiel, un trouble neurologique fréquent et héréditaire, qui est caractérisé par tremblement d'action de tout ou partie du corps en l'absence 15 d'autre pathologie neurologique (Lucotte G. Clin. Genet. 2006, 69, 437-440). La mutation augmente la fonction du DRD3. La normalisation de la fonction du DRD3, en utilisant des agonistes partiels ou des antagonistes du DRD3 pourrait donc être un traitement efficace de tremblement essentiel. 20 Comme utilisé ci-dessus, le terme récepteur de la dopamine D3 , le récepteur D3 , ou le DRD3 dénote un sous-type de récepteur de dopamine principalement exprimé en système limbique (Sokoloff P, Nature, 1990, 347, 146-151). Le DRD3 a été décrit dans le brevet international WO 91/15513. Comme utilisé ci-dessus, le terme agoniste partiel du récepteur D3 25 dénote un composé qui forme un complexe avec le DRD3 et agit en tant qu'agoniste-antagoniste mixte, c'est à dire qu'il induit une réponse physiologique dont l'intensité est inférieure à celle du médiateur naturel, la dopamine. ln vitro, un agoniste partiel de DRD3 produit dans une cellule exprimant DRD3 une réponse active, dont l'intensité maximale est inférieure à 30 celle produite par la dopamine ou par un agoniste plein, par exemple quinpirole (trans (-) - 4aR-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-5-propyl-1 H (ou 2H) - quinoline du pyrazolo [3, 4 g]). Un agoniste partiel du DRD3 peut également empêcher 2903986 5 partiellement la réponse produite par la dopamine ou ses agonistes pleins. In vivo, un agoniste DRD3 partiel produit des réponses dopaminergiques, particulièrement quand les taux de dopamine sont abaissés, comme c'est le cas de rats porteurs de lésions provoqués par la 6-hydroxydopamine ou de singes 5 intoxiqués avec le 1 methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP). De plus, in vivo un agoniste partiel du DRD3 peut agir en tant qu'antagoniste, particulièrement quand le DRD3 est sujet à une stimulation soutenue par la dopamine. Un antagoniste du DRD3 dénote une molécule qui forme un 10 complexe avec le DRD3 et qui est capable d'empêcher une réponse déclenchée par la dopamine ou ses agonistes dans une cellule exprimant le DRD3. Comme utilisé ici, le terme sels désigne les sels inorganiques d'addition d'acides et de bases des composés de la présente invention. De 15 préférence, les sels sont pharmaceutiquement acceptables, c.-à-d. qu'ils sont non-toxiques pour le patient auquel ils sont administrés. Des exemples de sels d'addition d'acide incluent le bromohydrate, le chlorhydrate, le sulfate, le bisulfate, le phosphate, le nitrate, l'acétate, l'oxalate, le valérate, l'oléate, le palmitate, le stéarate, le laurate, le borate, le benzoate, le lactate, le phosphate, 20 le tosylate, le citrate, le maléate, le fumarate, le succinate, le tartrate, les sels de naphthylate, et les semblables. (Voir, par exemple S.M. Berge, et autres., les sels pharmaceutiques, J. Pharm. Sci., 66 : p.1-19 (1977)). Les sels d'addition de bases incluent les sels pharmaceutiquement acceptables métalliques et aminés. Les sels métalliques appropriés contiennent du sodium, 25 du potassium, du calcium, du baryum, du zinc, du magnésium, et de l'aluminium. Des sels aminés appropriés d'addition de base sont préparés à partir des amines qui ont une basicité suffisante pour former un sel stable, et incluent de préférence ces amines qui sont fréquemment employées dans la chimie médicinale en raison de leur faible toxicité pour l'usage médical. Ceux-ci 30 incluent l'ammoniaque, l'éthylènediamine, la N-méthyl-glucamine, l'ornithine, la choline, la N,N'-dibenzyléthylènediamine, la chloroprocaine, la diéthalolamine, la procaïne, la N, N'-benzylphénéthylamine, la diéthylamine, la pipérazine, la 2903986 6 diméthylamine, la triméthylamine, l'éthylamine, les bases faites à partir d'acides aminés, par exemple la lysine et l'arginine, ou la dicyclohexylamine, et les bases similaires. Pharmaceutiquement acceptable se réfère à des entités moléculaires et 5 des compositions qui ne produisent aucun effet adverse, allergique ou autre réaction indésirable quand elles sont administrées à un animal ou un humain. Quand utilisé ici, le terme excipient pharmaceutiquement acceptable inclut tout diluant, adjuvant ou excipient, tels que des agents préservatifs, des agents de remplissage, des agents désintégrant, mouillant, émulsifiant, 10 dispersant, antibactérien ou antifongique, ou bien encore des agents qui permettraient de retarder l'absorption et la résorption intestinale et digestive. L'utilisation de ces milieux ou vecteurs est bien connue de l'art. Excepté si l'agent est chimiquement incompatible avec un dérivé chromène ou thiochromène carboxamide, son utilisation dans des compositions 15 pharmaceutiques avec les composés selon l'invention est envisagée. Dans le contexte de l'invention, le terme traitement, comme utilisé ici, signifie empêcher ou inhiber la survenue ou la progression de l'affection à laquelle le terme s'applique, ou bien d'un ou de plusieurs symptômes de cette affection. 20 Quantité thérapeutiquement active signifie une quantité un dérivé chromène ou thiochromène carboxamide effective pour obtenir l'effet thérapeutique désiré selon l'invention. Selon l'invention, le terme patient se réfère à un mammifère humain ou non humain affecté ou bien susceptible d'être affecté par une pathologie. 25 Préférentiellement, le patient est un humain. La présente invention concerne les nouveaux dérivés chromènes et thiochromènes carboxamides, leur procédé de préparation et leur utilisation à titre de médicament, en tant que ligands du récepteur DRD3, pour le traitement 30 de maladies, d'affections ou de troubles neurologique ou psychiatrique. Ces nouveaux composés répondent à la formule générale 1. 0 2903986 7 N / RI R3 Formule 1 dans laquelle : X représente un hétéroatome, O ou S ; 5 R1 représente un atome d'hydrogène ou bien un ou plusieurs substituants identiques ou différents sur l'homocycle tels que un halogène, Cl, F, Br, un groupe alkoxy en C1_4, OH, alkyle en C1.4, CF3 ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1_4 ; R3 représente un atome d'hydrogène ou bien un ou plusieurs substituants 10 identiques ou différents tels que halogène, Cl, F, Br, groupe alkyle en C1-4, alkoxy ou thioalkoxy en C1_4, O(CH2)nO, n pouvant être 1 ou 2, NO2, NH2, NHCOCH3, NHSO2CH3, OH, CF3, CN, COOEt, CH2OH, un substituant phényle ou benzyle éventuellement substitué ou R3 forme un cycle fusionné avec le noyau aromatique qui le porte, tel que aryle, hétéroaryle, cycloalkyle en C5, C6 15 ou C7, ou hétérocyclique. L'invention concerne également leurs sels hydrosolubles pharmaceutiquement acceptables, leurs éventuels énantiomères ainsi que les compositions pharmaceutiques les renfermant, et leur utilisation en tant que médicament destiné au traitement des troubles du système nerveux central. 20 Les composés chromène, thiochromènes carboxamides selon la formule 1 sont nouveaux. La littérature mentionne des benzopyranes ou chromènes, comme les brevet WO 9929687 et WO 2000 075136 actifs sur les troubles de l'estomac. Des composés de structure 2-oxo-2H-chromène-3-carboxylique dans J.Med.Chem. 2003, 46, 3883, sont rapportés. Les brevets WO 2004 004729 , 25 WO 2003 028728, décrivent des phényles pipérazines butyles hétéroaryles carboxamides, comme ligands D3, WO 2006 008133 décrit des modulateurs des récepteurs nicotiniques, mais ces documents ne mentionnent en aucune manière des chromènes ou thiochromènes objets de la présente invention. n 2903986 8 Le fait d'introduire un hétéroatome oxygène ou soufre à l'intérieur de la structure cyclique, formant ainsi un chromène ou thiochromène, montre l'intérêt de ces composés pour en faire des agonistes partiels ou des antagonistes dopaminergiques D3. Les composés préférés sont les suivants : 2H-Chromene-3-carboxylic butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic 10 butyl}-amide 2 H -Chromene-3-ca rboxyl i c butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic butyl}-amide 15 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-phenylpiperazin-1-yl]-butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic butyl}-amide 2 H-Chromene-3-ca rboxyl i c butyl}-amide 20 2H-Chromene-3-carboxylic yl]-butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic butyl}-amide 2 H-Chromene-3-carboxylic 25 1-yl]-butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic 1-yl]-butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic 1-yl]-butyl}-amide 30 2H-Chromene-3-carboxylic butyl}-amide 5 acid {4-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-acid {4-[4-(4-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-acid {4-[4-(2-fluorophenyl)-piperazin-1-yl]-acid {4-[4-(4-fluorophenyl)-piperazin-1-yl]- acid {4-[4-(2-chlorophenyl)-piperazin-1-yl]-acid {4-[4-(4-chlorophenyl)-piperazin-1-yl]-acid {4-[4-(2,3-dichlorophenyl)-piperazin-1-acid {4-[4-(3-chlorophenyl)-piperazin-1-yl]- acid {4-[4-(3-trifluoromethylphenyl)-piperazinacid {4-[4-(2-trifluoromethylphenyl)-piperazinacid {4-[4-(4-trifluoromethylphenyl)-piperazin- acid {4-[4-(4-nitrophenyl)-piperazin-1-yl]- 2H-Chromene-3-carboxylic butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic butyl}-amide 5 2H-Chromene-3-carboxylic yI]-butyl}-amide 2 H-Chromene-3-carboxylic piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic 10 butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic yI]-butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic yI]-butyl}-amide 15 2H-Chromene-3-carboxylic yI]-butyl}-amide 2 H-Chromene-3-ca rbo xy l i c butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic 20 butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic butyl}-amide 25 2H-Chromene-3-carboxylic butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic 30 yI]-butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic yI]-butyl}-amide 2903986 9 acid {4-[4-(3-nitrophenyl)-piperazin-1-yl]acid {4-[4-(3-aminophenyl)-piperazin-1-yl]-acid {4-[4-(3-acetamidophenyl)-piperazin-1- acid {4-[4-(3-methylsulfonamidophenyl)- acid {4-[4-(2-nitrophenyl)-piperazin-1-yl]-acid {4-[4-(2 ,3-d imethylphenyl)-piperazin-1-acid {4-[4-(3,4-d imethylphenyl)-piperazin-1-acid {4-[4-(2,4-dimethylphenyl)-piperazin-1-acid {4-[4-(2-methylphenyl)-piperazin-1-yl]-acid {4-[4-(3-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-acid {4-[4-(2-hydroxyphenyl)-piperazin-1-yl]-acid {4-[4-(3-hydroxyphenyl)-piperazin-1-yl]-acid {4-[4-(4-hydroxyphenyl)-piperazin-1-yl]- acid {4-[4-(3,4-methylenedioxyphenyl)-acid {4-[4-(3,4-d imethoxyphenyl)-piperazin-1-acid {4-[4-(3,5-dimethoxyphenyl)-piperazin-1-2903986 10 2 H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-cyanophenyl)-piperazin-1 -yl]-butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-cyanophenyl)-piperazin-1-y1jbutyl}-amide 5 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(4-cyanophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-ethoxycarbonylphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(4-ethoxycarbonylphenyl)piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-hydroxymethylphenyl)-piperazin-1-yI]-butyl}-amide 6-Methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 15 6-Methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-fluorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 6-Methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2, 3-d ichiorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 6-Methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-butyl}-amide 6-Methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(4-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 6-Methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-hydroxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 25 6-Methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-cyanophenyl)piperazin-1-yl]-butyl}-amide 6-Methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(4-cyanophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 6-Methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-cyanophenyl)piperazin-1-ylj-butyl}-amide 6-Methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-ethoxycarbonylphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2903986 11 6-Methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3- hyd roxymethylphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 6-Methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3,4-dimethoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 5 6-Methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3,4- methylened ioxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2,2-Dimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-hydroxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2,2-Dimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-cyanophenyl)piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2,2-Dimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-cyanophenyl)- piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2,2-Dimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3- hyd roxymethylphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 15 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yI]-butyl}-amide 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-fluorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-chlorophenyl)-piperazin-1yI]-butyl}-amide 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2,3-dichlorophenyl)-piperazin-1-yI]-butyl}-amide 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-chlorophenyl)-piperazin-1-yI]-butyl}-amide 25 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-trifluoromethylphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-methoxyphenyl)-piperazin-1-yI]-butyl}-amide 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(4-methoxyphenyl)-piperazin-1yI]-butyl}-amide 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3,4-d imethoxyphenyl)- piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2903986 12 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-hydroxyphenyl)-piperazin-1-yI]-butyl}-amide 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-hydroxyphenyl)-piperazin-1-yI]-butyl}-amide 5 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(4-hydroxyphenyl)-piperazin-1-yI]-butyl}-amide 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-cyanophenyl)-piperazin-1-yI]-butyl}-amide 2 H-Thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(4-cyanophenyl)-piperazin-1yI]-butyl}-amide 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-cyanophenyl)-piperazin-1-yI]-butyl}-amide 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-methoxycarbonylphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 15 2 H-Thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-hydroxymethylphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 6-Methoxy-2H-thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 6-Methoxy-2H-thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-fluorophenyl)piperazin-1-yl]-butyl}-amide 6-Methoxy-2H-thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-chlorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 6-Methoxy-2H-thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-trifluoromethylphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 25 6-Methoxy-2H-thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 6-Methoxy-2H-thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3,4-dimethoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 6-Methoxy-2H-thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]-butyl}-amide 6-Methoxy-2H-thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-cyanophenyl)-piperazin- 1 -yl]-butyl}-amide 2903986 13 6-Methoxy-2H-thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-ethoxycarbonylphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 6-Methoxy-2H-thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-hydroxymethylphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 5 2,2-Dimethyl-2H-thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-cyanophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2,2-Dimethyl-2H-thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3- hyd roxymethylphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2,2-Dimethyl-2H-thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2,2-Dimethyl-2H-thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-fluorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2,2-Dimethyl-2H-thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2,3dichlorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 15 2 ,2-Dimethyl-2H-thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-chlorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2,2-Dimethyl-2H-thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-hydroxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2,2-Dimethyl-2H-thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-cyanophenyl)piperazin-1-yl]-butyl}-amide 5-Bromo-8-methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2- methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 5-Bromo-8-methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2,3-dichlorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 25 6-Chloro-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 6-Chloro-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2,3-dichloromethoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 6-Chloro-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-fluorophenyl)-piperazin30 1-yI]-butyl}-amide 6-Chloro-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-cyanophenyl)- piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2903986 14 6-Chloro-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-cyanophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 6-Chloro-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(4-cyanophenyl)piperazin-1-yl]-butyl}-amide 5 6-Chloro-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-hydroxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 6-Chloro-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3,4-dimethoxycyanophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 6-Chloro-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3,4-methylenedioxycyanophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide La présente invention a pour objet également le procédé de préparation de ces composés. Les composés de la formule générale 1 sont préparés à partir des acides 15 chromènes ou thiochromènes de formule 2, par couplage peptidique selon les méthodes classiques avec les 4-(4-phenylpiperazin-l-yl)-butylamine substituées. La grande diversité des méthodes de couplage peptidiques décrits dans la littérature (Tet. 2005, 61, 10827) laisse le choix à l'homme de l'art d'appliquer la plus efficace et fournissant le composé le plus pur (SOCl2, 20 Chlorure d'oxalyle / DMF, DCC, anhydrides mixtes, CDI, BOP et ses dérivés, TBTU, etc). R1 OH Formule 2 Les acides chromènes carboxyliques de formule 2 (X = O, R2 = H) sont obtenus (schéma 1) par réaction des aldéhydes salicyliques substituées en RI 25 avec l'acrylonitrile en présence de DABCO, ou de DBU, par une réaction de Bayliss-Hillman, selon le procédé de Wise : J.Med.Chem. 1988, 31, 688, ou bien Bioorg. Med.Chem. Lett. 1996, 6, 1077, ou encore de Shiraishi J.Med.Chem. 2000, 43, 2049 , en présence de t-BuOK. L'hydrolyse basique fournit les acides correspondants 2 (X = O, R2 = H). 30 R 2903986 15 - CHO CCN CN R1 7 R1 COOH R1 OH DABCO ou DBU NaOH 2 Schéma 1 Les acides thiochromènes correspondants de formule 2 (X = S, R2 = H) 5 sont obtenus en 3 stades (schéma 2) à partir des acides 2-mercaptobenzoiques par réduction avec LAH en alcools 2-mercaptobenzyliques 3, puis par oxydation avec le Mn02 dans le toluène en aldehyde thiosalicylique sous forme de dimère 4, selon Synthesis 1989, 763. La condensation de cet aldéhyde 4 intermédiaire avec l'acrylonitrile selon le procédé analogue à celui des acides chromènes 10 (Synthesis, 2001, 2389) fournit les acides thiochromènes 2 (X = S, R2 = H). De la même façon, les acides chromènes ou thiochromènes carboxyliques substitués en position 2 de formule 2 (X = O, S, R2 = Me) s'obtiennent avec le 3,3-dimethylacrylonitrile en lieu et place de l'acrylonitrile. 15 SH LAH COOH 3 CN R1 DBU / Acrylonitrile R1 NaOH ? X = S R2= H, Me R1 DBU / 3,3-dimethylacrylonitrile 20 4 Schéma 2 Les 4-(4-phenylpiperazin-1-yl)-butylamine substituées de formule 5 s'obtiennent (schéma 3) selon les différentes méthodes usuelles décrites dans la littérature, comme par exemple J. Med. Chem. 2001, 44, 3175, (procédé via l'hydrazinolyse du dérivé phtalimidobutyl pipérazine 6), ou bien Bioorg. Med. 2903986 16 Chem. Lett. 2004, 14, 195, (procédé via la réduction par LAH du nitrile 7), ou encore J. Med. Chem. 2003, 46, 3883 (procédé par réduction du nitrile 7 avec Ni Raney), ou finalement J. Med. Chem. 2002, 45, 5727 (procédé par réduction du nitrile 7 avec B2H6/Diméthylsulfure). Ces différentes méthodes sont choisies 5 selon les substituants portés par le noyau phényle attaché à la pipérazine. _/\/\ Br /--\ + HN i R3 R3 6 NC/\//\Br + HN NH2NH2 / EtOH R3 R3 7 H2 / Ni Raney ou LAH/THF ou B2H6 / DMS Schéma 3 10 Le couplage des acides chromènes ou thiochromènes de formule 2 avec les amines primaires de formule 5 s'effectue dans les conditions classiques de couplage peptidique, préférentiellement par les méthodes décrites dans J.Org. Chem. 1996, 61, 2322, Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 519, Org.Lett. 2005, 7 15 (16) 3481, J.Org. Chem. 2006, 71, 3364. Les composés de formule 1 où R3 représente un groupe hydroxyméthyl ou phénol peuvent être synthétisés également selon le schéma 4 : H2 5 OH TBTU 2 X=O,S PPh3 / 12 K2CO3/CH3CN R3 R3 X = O,S R3 = OH, CH2OH R3 = 0H, CH2OH Schéma 4 2903986 17 Les acides chromènes outhiochromènes carboxyliques, de formule 2, sont d'abord amidifiés avec l'amino butanol en intermédiaire de formule 8, puis iodés avec PPh3/12 en composé de formule 9 selon J.Chem. Soc. Perkin Trans 5 1, 2000, 219. La condensation classique (K2CO3 / CH3CN) avec des phénylpipérazines substituées fournissent les composés de formule 1, selon le même procédé que celui décrit dans J. Med. Chem. 2003, 46, 3822. L'activité des dérivés de la formule 1 comme ligands du DRD3, 10 modulateurs de l'activité de ce récepteur selon l'invention, a été évaluée sur des cellules exprimant le récepteur DRD3 recombinant humain. Les constantes d'inhibition (K;) ont été mesurées par inhibition de la liaison de spipérone[3H] comme décrit par Cussac dans Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2000, 361, 569. Les inventeurs ont démontré que les composés de la formule 1 15 se comportent comme des ligands puissants, avec des K; de 0,2 à 10 nanomole.litre-l. Ces mêmes composés montre une affinité apparente pour le récepteur D2 de la dopamine qui est de 100 à 500 fois plus faible. En tenant compte de la modulation sélective des transmissions de la dopamine que le récepteur DRD3 exerce dans les régions limbiques, 20 impliquées dans les processus émotifs et cognitifs, les composés de l'invention conviennent à diverses applications thérapeutiques, et n'interférent pas avec les transmissions dopaminergiques des systèmes extra-pyramidal, antehypophysial ou végétatifs (par exemple l'area postrema). Par conséquent, ils sont dénués des effets secondaires des composés existants, qui résultent du 25 blocage des récepteurs D2 exprimés dans les systèmes extrapyramidal, antehypophysial et végétatifs. Les dérivés de l'invention peuvent donc être employés pour la préparation de compositions et des médicaments pharmaceutiques pour le traitement de maladie, affections ou troubles neurologiques ou psychiatriques impliquant le récepteur DRD3, tels que les 30 états psychotiques. En outre, puisqu'un effet des médicaments antidépresseurs est d'augmenter l'expression du récepteur DRD3 dans des régions de cerveau 2903986 18 impliquées dans la motivation, les composés peuvent mimer l'action de médicaments antidépresseurs. Les dérivés de l'invention peuvent être employés ainsi pour la préparation de compositions et des médicaments pharmaceutiques pour le traitement de la dépression. 5 Compte tenu du rôle du récepteur DRD3 dans des états de dépendance aux drogues, les compositions ou les médicaments pharmaceutiques basés sur les dérivés décrits dans la présente invention peuvent être utilement administrés dans les états liés à l'abstinence et/ou faciliter la désintoxication des sujets dépendants de la cocaïne, de l'héroïne, de l'alcool, du tabac, et 10 d'autres substances addictives. Les dérivés selon l'invention, comme généralement les agonistes partiels du récepteur DRD3, peuvent également être employés pour un traitement complémentaire au traitement de la maladie de Parkinson par la L-DOPA. Les dérivés selon l'invention, comme généralement les agonistes partiels 15 et les antagonistes du récepteur DRD3, peuvent également être employés pour un traitement du tremblement essentiel. Ainsi, les composés de la formule 1, des bases ou des sels en, peuvent être employés pour le traitement d'affections neurologiques ou psychiatriques, en particulier les affections qui peuvent être traités par les agonistes, des 20 agonistes partiels ou des antagonistes du récepteur DRD3. Par conséquent, un autre objet de l'invention est une composition pharmaceutique qui comporte au moins un composé selon l'invention, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable conventionnel. L'invention concerne également une méthode de traitement d'affections, 25 maladies, ou troubles neurologiques ou psychiatriques, qui consiste à administrer à un patient qui requiert un traitement, un composé de la formule 1 en quantité thérapeutiquement efficace. Elle concerne en outre les composés de formule 1 pour leur utilisation en tant que médicament et l'utilisation d'un composé de formule 1 pour la fabrication d'un médicament pour le traitement 30 d'une maladie ou un trouble neurologique ou psychiatrique. Les exemples d'affections, maladies, ou troubles neurologiques ou psychiatriques selon l'invention incluent les psychoses (en particulier la 2903986 19 schizophrénie), la dépression, le tremblement essentiel, la dépendance à des drogues diverses ou à des substances addictives telle que le tabagisme ou l'alcoolisme, les déficits cognitifs provoqués par le vieillissement ou les maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de 5 Parkinson, les dyskinésies, les dyskinesia tardives ou d'autres troubles du mouvement liés à l'utilisation de médicaments utilisés dans le traitement de la:maladie de Parkinson ou la schizophrénie. Les dérivés de la formule 1 selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, systémique, parentérale, nasale ou rectale. En particulier le dérivé 10 peut être administré par la voie orale dans une formulation appropriée. Les formulations qui conviennent pour être administrées oralement à un patient incluent les unités thérapeutiques telles que des capsules, des cachets ou des comprimés, chacune contenant une quantité prédéterminée d'un composé de la formule 1 ; elles incluent également une poudre ou des granules; ou une 15 solution ou suspension dans un liquide aqueux ou un liquide non aqueux; ou une émulsion liquide huile/eau ou émulsion liquide eau/huile. Les dosages des composés de la formule 1 dans les compositions de l'invention peuvent être ajustés afin d'obtenir une quantité de substance active qui est efficace pour obtenir la réponse thérapeutique désirée pour une 20 composition particulière à la méthode d'administration. Le niveau choisi de dosage dépend donc de l'effet thérapeutique désiré, de la voie de l'administration, de la durée désirée du traitement et d'autres facteurs. La dose quotidienne totale des composés utiles selon cette invention administrée dans les doses simples ou divisées peut être dans les quantités, 25 par exemple, de environ de 0.001 à environ 100 mg/kg de poids corporel quotidien et de préférence 0.01 à 10 mg/kg/jour. Le niveau de dose spécifique pour n'importe quel patient particulier dépendra d'une variété de facteurs comprenant le poids corporel, la santé générale, le sexe, le régime, la période et la voie de l'administration, les taux 30 d'absorption et de résorption intestinale et d'excrétion, la combinaison avec d'autres médicaments et la sévérité de l'affection particulière étant traitée. 2903986 20 A titre d'exemple mais de façon non limitative les préparations des composés de l'invention sont illustrées dans les exemples suivants : Exemple 1: 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-5 methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide Stade 1 : Préparation du 2-H-chromène-3-carbonitrile Selon le procédé décrit dans J. Med.Chem. 1988, 31, 688, le 2-H- 10 chromène est obtenu de la façon suivante : On chauffe à 80 C 15g d'aldéhyde salicylique (0.123 mole) dilué dans 50.8g d'acrylonitrile (0.958 mol), on rajoute à l'ensemble 6.9 g de DABCO (0. 061 mol). Après 8 h de chauffage, on laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante. On additionne 100 mL de NaOH 1 N puis on fait trois extractions successives par 50 mL de 15 dichlorométhane. Après lavage à l'eau, séchage sur MgSO4, filtration et concentration, on obtient une huile qui est chromatographiée sur silice avec du dichlorométhane comme éluant pour donner 10.5g de 2H-chromène-3-carbonitrile obtenu sous forme de poudre blanche avec un rendement de 55%. 'H RMN (DMSO) : 4.88 (s, 2H, O-CH2-), 6.90 (d, 1H, H arom), 7.03 (t, 1H, 20 Haro), 7.31 (m, 2H, H arom), 7.58 (s, 1H, H4). Stade 2 : Hydrolyse du nitrile 25 On chauffe à 100 C 5g de 2H-chromène-3-carbonitrile, obtenu au stade précédent, en solution dans 50 mL de NaOH à 10%. Après 2 heures de reflux on laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante puis on additionne un large volume d'eau (100 mL). On acidifie avec précaution, vers 0-5 C, le tout à l'aide d'HCI concentré (jusqu'à pH 1). L'acide précipite en phase MeO CN COOH 2903986 21 aqueuse, il est récupéré par filtration, lavé à l'eau puis séché sous vide. On obtient 5.4g d'acide 2H-chromène-3-carboxylique sous la forme d'une poudre crème avec un rendement de 96%. 1H RMN (DMSO) : 4.90 (s, 2H, O-CH2-), 6.85 (d, 1H, H arom), 6.95 (t, 1H, H arom), 7.25 (m, 2H, H arom), 7.44 (s, 1H, 5 H4), 12.55 (s, 1H, CO2H). Stade 3 : Préparation du 2-{4-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-isoindole-1,3-dione MeO 10 Dans 200 mL d'acétonitrile on dissout successivement 10g de 1-(2-méthoxyphényl-) pipérazine (0.052 mol), 14.7 g de N-(4-bromobutyl)-phtalimide (0.052 mole). On rajoute 7.2g de K2CO3 (0.052 mol) et un cristal de KI. L'ensemble est porté au reflux de l'acétonitrile pendant 12 heures. On laisse revenir à température ambiante puis après évaporation du milieu réactionnel on 15 reprend dans 250 mL d'eau. 3 extractions avec du dichlorométhane permettent d'isoler après séchage sur MgSO4 et concentration une huile jaune que l'on reprend dans 150 mL d'éther isopropylique, après trituration l'huile donne un précipité que l'on isole par filtration. Après 2 lavages par de l'éther isopropylique, on isole 17.7g de 2-{4-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]butyl}-isoindole-1,3-dione sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 87%. Cet intermédiaire est utilisé directement dans le stade 4. 1H RMN (CD30D) : 1.52 (m, 2H, CH2), 1.75 (m, 2H, CH2), 2.47 (t, 2H, CH2-Npip), 2.64 (m, 4H, pipérazine), 3.03 (m, 4H, pipérazine), 3.71 (t, 2H, CH2-phtalimide), 3.76 (s, 3H, -OCH3), 6.94 (m, 4H, Haro, Arylpipérazine), 7.82 (m, 25 4H, arylpht.). Stade 4: Préparation de la 4-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-butylamine . MeO I' H N 2N~---N\ 2903986 22 On dissout 17.7g de 2-{4-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-isoindole-1,3-dione (0.045 mol), préparée au stade 3 précédent, dans 200 mL d'éthanol absolu. On additionne 8.8 mL d'une solution d'hydrazine hydratée (0.180 mol), l'ensemble est porté au reflux de l'éthanol pendant 6h. Un précipité 5 blanc se forme. Après retour à température ambiante, on filtre le précipité que l'on rince à l'éthanol puis on évapore le filtrat organique. Le résidu obtenu est repris dans 150 mL de dichlorométhane puis lavé deux fois par un volume équivalent d'eau. Après séchage puis concentration de la phase organique, on obtient la 4-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-butylamine sous forme d'huile 10 jaune avec un rendement de 65%. Cette amine est utilisée directement pour le stade 5 d'amidification. 1H RMN (CD30D) : 1.52 (m, 4H, -CH2-CH2), 2.42 (m, 2H, CH2-NH2), 2.64 (m, 6H, 4H pipérazine + CH2-pip.), 3.05 (m, 4H, pipérazine), 3.71 (t, 2H, CH2-phtalimide), 3.83 (s, 3H, -OCH3), 6.94 (m, 4H, H arom, Arylpipérazine). 15 Stade 5: Préparation du 2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide On dissout successivement 0.33g d'acide 2H-chromène-3-carboxylique 20 (1.9 mmol) obtenu au stade 2 précédent, et 0.5g de 4-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-butylamine (1.9 mmol) dans 10 mL de dichlorométhane. On rajoute 0.5 mL de triéthylamine (3.8 mmol) et 0. 61g de TBTU (1.9 mmol). Le mélange est placé sous agitation pendant 4h. On ajuste le volume organique à 25 mL puis on lave la phase par 2 fois 25 mL d'eau. Après séchage et 25 concentration, le résidu organique est chromatographié sur silice en utilisant un gradient convenable Dichlorométhane û Acétate d'éthyle. Après purification, le 2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide est obtenu sous forme d'huile brune épaisse avec un rendement de 70%. 1H RMN (CDCI3 base) : 1.65-1.68 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.46 (t, 2H, -CH2- 30 N), 2.66 (m, 4H, H-pipérazine), 3.09 (m, 4H, H-pipérazine), 3.37-3.41 (m, 2H, - MeO 2903986 23 CH2-N-CO-), 5.00 (s, 2H, O-CH2), 6.50 (s, 1H, -NH), 6.83-7.26 (m, 9H, H arom + H4). Préparation du sel : On dissout 0.554g de la base (1.31 mmol) dans 10 mL d'acétate d'éthyle. On additionne 0.83 mL d'une solution d'isopropanol û 5 HCI 3.3 N (2.7 mmol). Après concentration, on reprend le sel dans de l'éther éthylique, on filtre le sel et on le sèche. Le dichlorhydrate du 2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide est isolé sous forme de poudre crème avec un rendement de 74% . Analyse (sel) : C25H31O3N3 û 2 HClMasse = 421.54. SM (APCI+, 600 C) : MH+ = 422.2 10 (100%). PF = 224 C. Exemple 2: 2H-Chromene-3-carboxylic acid (4-[4-(2,3-dichlorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 15 Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant les réactifs correspondants. L'acide utilisé est l'acide 2H-chromène-3-carboxylique, obtenu au stade 2 de l'exemple 1, l'amine utilisé est préparé à partir de la 1-(2,3-dichlorophényl)-pipérazine, selon le même mode opératoire que pour l'obtention de la 4-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-butylamine, 20 du stade 3 et 4 de l'exemple 1. On obtient, alors, le 2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2,3-dichlorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide sous forme de solide jaune avec un rendement de 57%. 1H RMN (CDCI3) : 1.63-1.68 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.48 (t, 2H, -CH2-N), 2.65 (m, 4H, H-pipérazine), 3.06 (m, 4H, H-pipérazine), 3.37-3.42 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 5.00 (s, 2H, O-CH2), 6.46 (s, 1H, - 25 NH), 6.84-7.21 (m, 7H, H arom). Préparation du sel : On dissout 0.434g de la base (0.87 mmol) dans 10 mL d'acétate d'éthyle. On additionne 0.3 mL d'une solution d'isopropanol û HCI 3.3 N (1 mmol). Après concentration, on reprend le sel dans de l'éther éthylique, on filtre le sel et on le sèche. Le chlorhydrate du 2H-chromene-3-carboxylic acid 30 {4-[4-(2,3-d ichlorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide est isolé sous forme de 2903986 24 poudre crème avec un rendement de 83%. Analyse (sel) : C24H27O2N3Cl2 û HCI Masse = 496.87. SM (ESI+, 250 C) : MH+ = 460.1 (100%). PF = 201 C Exemple 3 : 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-fluorophenyl)-5 piperazin-1-yi]-butyl}-amide . Selon le mode opératoire de l'exemple 1, mais avec les réactifs correspondants ce dérivé est obtenu . 1H RMN (CDCI3 base) : 1.63-1.68 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.48 (t, 2H, -CH2-N), 2.67 (m, 4H, H-pipérazine), 3.12 (m, 4H, 10 H-pipérazine), 3.37-3.42 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 5.00 (s, 2H, O-CH2), 6.45 (s, 1H, -NH), 6.83-7.07 (m, 9H, H arom + H4). Analyse (sel) : C24H28O2FN3 û HCI Masse = 445.97. SM (ESI+, 250 C) : MH+ = 410.3 (100%). PF = 231 C Exemple 4 : 2H-Chromene-3-carboxylic acid [4-(4-phenyipiperazin-1-15 yl)-butyl]-amide . Selon le mode opératoire de l'exemple 1, mais avec les réactifs correspondants ce dérivé est obtenu. 1H RMN (CDCI3 base) : 1.62-1.66 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.45 (t, 2H, -CH2-N), 2.60-2.63 (m, 4H, H-pipérazine), 3.19-3.21 (m, 20 4H, H-pipérazine), 3.40 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 5.00 (s, 2H, O-CH2), 6.36 (s, 1H, - NH), 6.71-7.27 (m, 10H, H arom + H4). Analyse (sel): C24H29O2N3 - HCI Masse = 427.98. SM (ESI+, 400 C) : MH+ = 392.3 (100%). F = 239 C Exemple 5 : 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(4-chlorophenyl)- 25 piperazin-1-yl]-butyl}-amide . o CI 2903986 25 Selon le mode opératoire de l'exemple 1, mais avec les réactifs correspondants ce dérivé est obtenu. 1H RMN (CDCI3 base) : 1.63-1.67 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.44 (t, 2H, -CH2-N), 2.59-2.61 (m, 4H, H-pipérazine), 3.14-3.17 (m, 4H, H-pipérazine), 3.40 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 4.99 (s, 2H, O-CH2), 6.24 (s, 1H, - 5 NH), 6.71-7.22 (m, 9H, H arom + H4). Analyse (sel): C24H28O2CIN3- HCI Masse = 462.42. SM (ESI+, 400 C) : MH+ = 426.2 (100%). F = 236 C Exemple 6 : 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-chlorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide . \ N N / ci 10 Selon le mode opératoire de l'exemple 1, mais avec les réactifs correspondants ce dérivé est obtenu. 1H RMN (CDCI3 base) : 1.66 (m, 4H, - CH2-CH2-), 2. 44 (t, 2H, -CH2-N), 2.56-2.60 (m, 4H, H-pipérazine), 3.18-3.21 (m, 4H, H-pipérazine), 3.40 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 5.00 (s, 2H, O-CH2), 6.20 (s, 1H, - 15 NH), 6.73-7.20 (m, 9H, H arom + H4). Analyse (sel): C24H28O2CIN3 HCI Masse = 462.42. SM (ESI+, 400 C) : MH+ = 426.2 (100%). PF = 216 C Exemple 7 : 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-chlorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide . Selon le mode opératoire de l'exemple 1, mais avec les réactifs correspondants ce dérivé est obtenu. 1H RMN (CDCI3 base) : 1.65-1.67 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.47 (t, 2H, -CH2-N), 2.65 (m, 4H, H-pipérazine), 3.07 (m, 4H, H-pipérazine), 3.37-3.41 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 5.01 (s, 2H, O-CH2), 6.49 (s, 1H, - 25 NH), 6.84-7.35 (m, 9H, H arom + H4). Analyse (sel) : C24H28O2CIN3 - HCI Masse = 462.42 . SM (ESI+, 400 C) : MH+ = 426.2 (100%). PF = 201 C Exemple 8: 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(4-fluorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide . 20 2903986 26 Selon le mode opératoire de l'exemple 1, mais avec les réactifs correspondants ce dérivé est obtenu . 1H RMN (CDCI3 base) : 1.62-1.66 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.45 (t, 2H, -CH2-N), 2.60-2.62 (m, 4H, H-pipérazine), 3.10- 5 3.13 (m, 4H, H-pipérazine), 3.37-3.40 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 5.00 (s, 2H, OCH2), 6. 37 (s, 1H, -NH), 6.82-7.22 (m, 9H, H arom + H4). Analyse (sel) : C24H2802FN3 - HCI Masse = 445.97. SM (ESI+, 400 C) : MH+ = 410.2 (100%). F = 243 C. 10 Exemple 9 : 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-methylphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide . N Selon le mode opératoire de l'exemple 1, mais avec les réactifs correspondants ce dérivé est obtenu. 1H RMN (CDCI3 base) : 1.63-1.67 (m, 4H, 15 -CH2-CH2-), 2.29 (s, 3H, CH3), 2.46 (t, 2H, -CH2-N), 2.61 (m, 4H, H-pipérazine), 2.92-2.94 (m, 4H, H-pipérazine), 3.39 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 5.01 (s, 2H, O-CH2), 6. 49 (s, 1H, -NH), 6.84-7.26 (m, 9H, H arom + H4). Analyse (sel): C26H3302N3- HCI. Masse = 442. SM (ESI+, 400 C) : MH+ = 406.3 (100%) PF = 187 C 20 Exemple 10: 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2,4-dimethylphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide . Selon le mode opératoire de l'exemple 1, mais avec les réactifs 25 correspondants ce dérivé est obtenu. 1H RMN (CDCI3 base) : 1.64-1.68 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.26 (s, 6H, CH3), 2.44 (t, 2H, -CH2-N), 2.48 (m, 4H, H-pipérazine), 2.89 (m, 4H, H-pipérazine), 3.40 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 5.01 (s, 2H, O-CH2), 6. 48 2903986 27 (s, 1H, -NH), 6.84-7.20 (m, 8H, H arom + H4). Analyse (sel): C26H33O2N3 - HCI Masse = 456.03. SM (ESI+, 400 C) : MH+ = 420.3 (100%) PF = 207 C Exemple 11: 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2,3- 5 dimethylphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide . -N \N Selon le mode opératoire de l'exemple 1, mais avec les réactifs correspondants ce dérivé est obtenu : 1H RMN (CDCI3 base) : 1.63-1.67 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.21 (s, 3H, CH3), 2.26 (s, 3H, CH3), 2.44 (t, 2H, -CH2-N), 2.48 10 (m, 4H, H-pipérazine), 2.89 (m, 4H, H-pipérazine), 3.39 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 5.01 (s, 2H, O-CH2), 6.48 (s, 1H, -NH), 6.84-7.20 (m, 8H, H arom + H4). Analyse (sel): C26H33O2N3 û HCI, Masse = 456.03. SM (ESI+, 400 C) : MH+ = 420.3 (100%). PF = 202 C 15 Exemple 12 : 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-cyanophenyl)- piperazin-1-yl]-butyl}-amide . Selon le mode opératoire de l'exemple 1, mais avec les réactifs correspondants ce dérivé est obtenu : 'H RMN (CDCI3 base) : 1.65-1.66 (m, 20 4H, -CH2-CH2-), 2.50 (t, 2H, -CH2-N), 2.68-2.70 (m, 4H, H-pipérazine), 3.22-3.25 (m, 4H, H-pipérazine), 3.39 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 5.00 (s, 2H, O-CH2), 6.41 (s, 1H, -NH), 6.83-7.56 (m, 9H, H arom + H4). Analyse (sel) : C25H28O2N4 û HCI, Masse = 452.99. SM (ESI+, 400 C) : MH+ = 417.3 (100%), PF = 194 C 25 Exemple 13 : 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(4-cyanophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide . o ~~~ \ /N CN 2903986 28 Selon le mode opératoire de l'exemple 1, mais avec les réactifs correspondants ce dérivé est obtenu : 1H RMN (CDCI3 base) : 1.64-1.67 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.44 (t, 2H, -CH2-N), 2.57-2.59 (m, 4H, H-pipérazine), 3.31-3.33 (m, 4H, H-pipérazine), 3.4 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 4.99 (s, 2H, O-CH2), 6.15 5 (s, 1H, -NH), 6.82-7.52 (m, 9H, H arom + H4). Analyse (sel) : C25H28O2N4 û HCI, Masse = 452.99. SM (ESI+, 400 C): MH+ = 417.3 (100%). PF = 212 C Exemple 14 : 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-cyanophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant les réactifs correspondants. L'acide utilisé est l'acide 2H-chromène-3-carboxylique, obtenu au stade 2 de l'exemple 1, l'amine utilisée est préparée à partir de la 1-(3cyanophenyl)-pipérazine selon le même mode opératoire que 15 pour l'obtention de la 4-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-butylamine, du stade 3 et 4 de l'exemple 1. On obtient le 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-cyanophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide sous forme de solide beige avec un rendement de 72%. 1H RMN (CDCI3 base) : 1.64-1.68 (m, 2H, -CH2-), 2.03 (m, 2H, -CH2-), 2.47 (t, 2H, -CH2-N), 2.61-2.64 (m, 4H, H-pipérazine), 3.21-3.38 20 (m, 4H, H-pipérazine), 3.38-3.42 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 4.99 (s, 2H, O-CH2-), 6.32 (s, 1H, -NH), 6.84-7.32 (m, 9H, H arom + H4). Préparation du sel : On dissout 0.580g de la base (1.4 mmol) dans 10 mL d'acétate d'éthyle. On additionne 0.44 mL d'une solution d'isopropanol û HCI 3.3 N (1 mmol). Après concentration, on reprend le sel dans de l'éther 25 éthylique, on filtre le sel et on le sèche. Le chlorhydrate du 2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-cyanophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide est isolé sous forme de poudre crème avec un rendement de 83%. Analyse (sel): C25H28O2N4 û HCI Masse = 452.99. SM (ESI+, 250 C) : MH+ = 417.2 (100%). PF = 229 C 10 30 2903986 29 Exemple 15: 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(4-trifluoromethylphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide. o\ ' N • CF3 Selon le mode opératoire de l'exemple 1, mais avec les réactifs 5 correspondants ce dérivé est obtenu : 1H RMN (CDCI3 base) : 1.65-1.67 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.50 (t, 2H, -CH2-N), 2.59-2.61 (m, 4H, H-pipérazine), 3.29-3.26 (m, 4H, H-pipérazine), 3.42 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 4.99 (s, 2H, O-CH2), 6.28 (s, 1H, -NH), 6.82-7.52 (m, 9H, H arom + H4). Analyse (sel): C25H28O2N3F3 - HCI Masse = 495.98. SM (ESI+, 400 C) : MH+ = 460.3 (100%) . PF = 10 261.9 C. Exemple 16: 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-trifluoromethylphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide . 15 Selon le mode opératoire de l'exemple 1, mais avec les réactifs correspondants ce dérivé est obtenu. 1H RMN (CDCI3 base) : 1.66 (m, 4H, - CH2-CH2-), 2.44 (t, 2H, -CH2-N), 2.56-2.60 (m, 4H, H-pipérazine), 3.18-3.21 (m, 4H, H-pipérazine), 3.41 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 5.00 (s, 2H, O-CH2), 6.29 (s, 1H, - NH), 6.83-7.33 (m, 9H, H arom + H4). Analyse (sel): C25H28O2F3N3 û HCI, 20 Masse = 495.98. SM (ESI+, 400 C) : MH+ = 460.3 (100%). PF = 234 C Exemple 17: 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-trifluoromethylphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide . 25 Selon le mode opératoire de l'exemple 1, mais avec les réactifs correspondants ce dérivé est obtenu : IH RMN (CDCI3 base) : 1.65-1.67 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.50 (t, 2H, -CH2-N), 2.66 (m, 4H, H-pipérazine), 2.97 (m, 4H, 2903986 30 H-pipérazine), 3.40 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 5.02 (s, 2H, O-CH2), 6.61 (s, 1H, -NH), 6.83-7.62 (m, 9H, H arom + H4). Analyse (sel): C25H2802N3F3 û HCI. Masse = 495.98. SM (ESI+, 400 C) : MH+ = 460.3 (100%). PF = 161 C 5 Exemple 18 : 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(4-nitrophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide . /--\ N NO2 Selon le mode opératoire de l'exemple 1, mais avec les réactifs correspondants ce dérivé est obtenu : 1H RMN (CDCI3 base) : 1.64-1.65 (m, 10 4H, -CH2-CH2-), 2.43-2.45 (t, 2H, -CH2-N), 2.58-2.66 (m, 4H, H-pipérazine), 3.38-3.43 (m, 4H, H-pipérazine), 3.55 (m, 2H, CH2-N-CO-), 5.00 (s, 2H, OCH2), 6.17 (s, 1H, -NH), 6.71-8.12 (m, 9H, H arom + H4). Analyse (sel) : C24H2804N4 - HCI . Masse = 472.98. SM (ESI+, 400 C) : MH+ = 437.2 (100%). PF = 243 C. 15 De façon analogue les composés suivants, mais en utilisant les réactifs correspondants, sont obtenus : Exemple 19 : 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-nitrophenyl)- 20 piperazin-1-ylj-butyl}-amide. -NON Anal : C24H28N404, PM = 436.52 Exemple 20: 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-nitrophenyl)-25 piperazin-1-yl]-butyl}-amide. Anal : C24H28N404, PM = 436.52 2903986 31 Exemple 21: 3-(4-{4-[(2H-Chromene-3-carbonyl)-amino]-butyl}-piperazin-1-yl)-benzoic acid ethyl ester chlorhydrate. 5 'H RMN (CDCI3 base) : 1.39 (t, 3H, -O-CH2-CH3), 1.65-1.66 (m, 4H, - CH2-CH2-), 2.46 (t, 2H, -CH2-N), 2.62-2.64 (m, 4H, H-pipérazine), 3.24-3.27 (m, 4H, H-pipérazine), 3.38-3.41 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 4.36 (q, 2H, -O-CH2-CH3), 5.00 (s, 2H, O-CH2), 6.33 (s, 1H, -NH), 6.78-7.58 (m, 9H, H arom + H4). Analyse (sel): C27H3304N3 û HCI, Masse = 500.04, SM (ESI+, 400 C) : MH+ = 10 464.3 (100%). PF = 229 C Exemple 22 : 4-(4-{4-[(2H-Chromene-3-carbonyl)-amino]-butyl}-piperazin-1-yl)-benzoic acid éthyle ester chlorhydrate. COOEt COOEt 15 1H RMN (CDCI3 base) : 1.37 (t, 3H, -O-CH2-CH3), 1.67 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.44 (t, 2H, -CH2-N), 2.58-2.60 (m, 4H, H-pipérazine), 3.31-3.34 (m, 4H, H-pipérazine), 3.37-3.42 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 4.34 (q, 2H, -O-CH2-CH3), 5.00 (s, 2H, O-CH2), 6.27 (s, 1H, -NH), 6.64-7.92 (m, 9H, Haro + H4). Analyse (sel): C27H3304N3- HCI, Masse = 500.04. SM (ESI+, 400 C) : MH+ = 464.3 (100%). 20 PF = 237 C. Exemple 23: 2H-Chromene-3-carboxylic acid (4-[4-(3,5-dimethoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide chlorhydrate. OMe N OMe 25 1H RMN (CDCI3 base) : 1.66 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.46-2.48 (t, 2H, -CH2-N), 2.62-2.65 (m, 4H, H-pipérazine), 3.19-3.22 (m, 4H, H-pipérazine), 3.39 (t, 5 10 15 2903986 32 2H, -CH2-N-CO-), 3.77 (s, 6H, -OCH3), 5.00 (s, 2H, O-CH2), 6.37 (s, 1H, -NH), 6.88-7.26 (m, 9H, H arom + H4). Analyse (sel): C25H2802N3F3- HCI Masse = 495.98. SM (ESI+, 400 C) : MH+ = 452.3 (100%). PF = 213 C De façon analogue les composés suivants, à partir des réactifs correspondants, sont obtenus : Exemple 24: 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide chlorhydrate. Anal. C25H31 N303, PM = 421.54 Exemple 25: 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(4-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide chlorhydrate. o Anal. C25H31 N303, PM = 421.54 Exemple 26: 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3,4-dimethoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide chlorhydrate. OMe OMe OMe \ /N OMe 20 25 Anal. C26H33N304, PM = 451.57 Exemple 27: 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3,4-methylenedioxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide chlorhydrate. 2903986 33 Anal. C25H29N3O4, PM = 435.53 Exemple 28: 6-Chloro-2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2,3-dichlorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide \N CI 5 Stade 1 : Préparation du 6-chloro-2H-chromène-3-carbonitrile Selon le même mode opératoire qu'au stade 1 de l'exemple 1, le 6-chloro-2H-chromène-3-carbonitrile est préparé. On chauffe à 80 C 10g 10 d'aldéhyde 5-chlorosalicylique (0.064 mol) dilué dans 17g d'acrylonitrile (0.32 mol), on rajoute à l'ensemble 1.6 g de DABCO (0.015 mol).Après 8h de chauffage, on laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante. On additionne 100 mL de NaOH IN, on extrait trois fois au dichlorométhane, on sèche la phase organique sur MgSO4, on filtre et on concentre sous vide. On 15 obtient un solide qui est chromatographié sur silice (éluant : dichlorométhane) pour donner 6.1g de 6-chloro-2H-chromène-3-carbonitrile obtenu sous forme de poudre jaune avec un rendement de 50%. 1H RMN (DMSO) : 4.92 (s, 2H, O-CH2-), 6.94 (d, 1H, H arom), 7.31-7.39 (m, 2H, H arom), 7.55 (s, 1H, H4). 20 Stade 2 : hydrolyse du nitrile ci COOH L'hydrolyse du 6-chloro-2H-chromène-3-carbonitrile obtenu au stade précédent conduit, par un procédé identique à celui décrit pour l'exemple 1, au stade 2, à l'acide 6-chloro-2H-chromène-3-carboxylique obtenu sous forme de 25 poudre jaune avec un rendement de 94%, utilisé directement dans le stade suivant. 1H RMN (DMSO) : 4.93 (s, 2H, O-CH2-), 6.87 (d, 1H, H arom), 7.28 (dd, 1H, H arom), 7.43 (s, 1H, H4), 7.45 (d, 1H, Haro), 13.01 (m, 1H, COOH). 2903986 34 Stade 3 : préparation du 6-chloro-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2,3-dichlorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide CI Ce composé estpréparé selon le mode opératoire de l'exemple 1, mais 5 en utilisant les réactifs correspondants. L'acide utilisé est l'acide 6-chloro-2H-chromène-3-carboxylique, obtenue au stade 2 précédent, et l'amine utilisée est préparée à partir de la 1-(2,3-dichlorophényl)-pipérazine, selon le même mode opératoire que pour l'obtention de la 4-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-butylamine, du stade 3 et 4 de l'exemple 1. On obtient le 6-chloro-2Hchromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2,3-d ichlorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide sous forme de solide jaune avec un rendement de 54%. 1H RMN (CDCI3 base) : 1.65-1.69 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.47 (t, 2H, -CH2-N), 2.65 (m, 4H, H-pipérazine), 3.06 (m, 4H, H-pipérazine), 3.33-3.42 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 5.00 (s, 2H, O-CH2-), 6.52 (s, 1H, -NH), 6.77-7.17 (m, 7H, H arom + H4). 15 Préparation du sel : On dissout 0.464g de la base (0.94 mmol) dans 10 mL d'acétate d'éthyle. On additionne 0.33 mL d'une solution d'isopropanol û HCI 3.3 N (1 mmol). Après concentration, on reprend le sel dans de l'éther éthylique, on le filtre et on le sèche. Le chlorhydrate du 6-chloro-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2,3-d ichlorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide est isolé 20 sous forme de poudre crème avec un rendement de 83%. Analyse (sel) : C24H26O2N3CI3 û HCI Masse = 531.31. SM (ESI+, 250 C) : MH+ = 496.1 (100%). PF = 214 C Exemple 29: 6-Chloro-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide. MeO CI \N Selon le mode opératoire de l'exemple 1, mais avec les réactifs correspondants ce dérivé est obtenu : 1H RMN (CDCI3 base) : 1.63-1.66 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.46 (t, 2H, -CH2-N), 2.66 (m, 4H, H-pipérazine), 3.09 (m, 4H, 5 2903986 H-pipérazine), 3.38 (m, 2H, CH2-N-CO-), 3.75 (s,3H, OCH3), 4.90 (s, 2H, OCH2), 6.62 (s, 1H, -NH), 6.77-7.15 (m, 8H, H arom + H4). Analyse (sel) : C25H30O3N3C1 - HCI . Masse = 492.45. SM (ESI+, 400 C) : MH+ = 456.2 (100%). PF = 155 C Exemple 30: 6-Chloro-2H-chromene-3-carboxylic acid (4-[4-(2-fluorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide. ci Selon le mode opératoire de l'exemple 1, mais avec les réactifs 10 correspondants ce dérivé est obtenu : 1H RMN (CDCI3 base) : 1.61-1.66 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.45 (t, 2H, -CH2-N), 2.63-2.65 (m, 4H, H-pipérazine), 3.09-3.12 (m, 4H, H-pipérazine), 3.37-3.41 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 5.00 (s, 2H, OCH2), 6.49 (s, 1H, -NH), 6.77-7.15 (m, 8H, H arom + H4). Analyse (sel) : C24H27O2N3CIF -HCI . Masse = 480.41. SM (ESI+, 15 250 C) : MH+ = 444.2 (100%). PF = 214 C Exemple 31: 6-Chloro-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-cyanophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide. 20 Selon le mode opératoire de l'exemple 1, mais avec les réactifs correspondants ce dérivé est obtenu : 1H RMN (CDCI3 base) : 1.63-1.67 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.43 (t, 2H, -CH2-N), 2.59-2.61 (m, 4H, H-pipérazine), 3.20-3.23 (m, 4H, H-pipérazine), 3.37-3.42 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 4.99 (s, 2H, OCH2), 6.56 (s, 1H, -NH), 6.76-7.40 (m, 8H, H arom + H4). 25 Analyse (sel) : C25H27O2N4CI - HCI . Masse = 487.43. SM (APCI+, 500 C) : MH+ = 451.2 (100%). PF = 120 C décom. Exemple 32 : 2H-thiochromene-3-carboxylic acid{4-[4-(2,3-dichlorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide CN 2903986 36 N / Stade 1 : 2,2'-Dithiodibenzaldéhyde s-s Le mode opératoire utilisé est celui décrit dans Synthesis 1989, 763. 5 Dans un ballon de 1 litre balayé à l'azote, on introduit 5g de 2- mercaptobenzyl alcool (0.035 mole, 1 éq) et 350m1 de toluène sec. On ajoute ensuite 46g de MnO2 (0.53 mol, 15 éq) et on porte le milieu à 40 C pendant 5h. Après retour à température ambiante, on filtre le milieu toluénique sur silice, puis on élue avec un mélange n-heptane/dichlorométhane : 50/50. On récupère 3.5g de 2,2'Dithiodibenzaldéhyde sous la forme d'un solide blanc (rdt 70%). 1H RMN (CDCI3) : 7.37-7.41 (m, 2H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.77-7.79 (m, 2H), 7.86-7.88 (m, 2H), 10.23 (s, 2H, CHO). Stade 2: 2H-thiochromène-3-carbonitrile Le mode opératoire utilisé est celui décrit dans Synthesis 2001, 2389. Dans un ballon de 250 ml, on introduit 3.5g de 2,2'-dithiodibenzaldéhyde (0.013 mol, 1 éq), obtenue au stade 1 précédent, on ajoute 13 ml d'acrylonitrile (0.197 mol, 15 éq) et goutte à goutte 3 ml de DBU (0.02 mol, 1.5 éq). Le milieu devient 20 homogène et se colore en orange. Après une nuit à température ambiante, le milieu est chromatographié directement sur silice en éluant avec nheptane/dichlorométhane : 40/60. On récupère 4.24 g de 2H-thiochromène-3-carbonitrile sous la forme d'un solide jaune (rdt 90%) qui est engagé dans le stade suivant. 1H RMN (DMSO-d6) : 3.76 (d, 2H, JHH = 0.8 Hz, SCH2), 7.20-7.38 25 (m, 4H, H arom), 7.54 (s, 1H, CH=). CN 15 Stade 3: Préparation de l'acide 2H-thiochromène-3-carboxylique 2903986 Dans un ballon de 250 ml, on introduit 1.23 g de 2H-thiochromène-3-carbonitrile (0.007 mol), obtenue au stade 2 précédent, et 22 ml de NaOH à 10%. On porte le milieu vers 100-110 C pendant 3h. On laisse revenir à 5 température ambiante puis on extrait au dichlorométhane. La phase aqueuse est ensuite acidifiée est réextraite au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. On récupère 1 g de 2H-thiochromène-3-carboxylic acid sous la forme d'un solide jaune (Rdt 73%), utilisé directement au stade suivant. 1H RMN (CDCI3) : 3.75 (s, 2H, SCH2), 7.12-7.33 (m, 4H, H 10 arom), 7.67 (s, 1H, CH=). Stade 4: Préparation du 2H-thiochromene-3-carboxylic acid{4-[4-(2,3-dichlorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 15 Ce composé est préparé selon le mode opératoire du 2H-chromene-3-carboxylic acid{4-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide obtenue à l'exemple 1, mais en utilisant l'acide 2H-thiochromène-3-carboxylique obtenu au stade 3 précédent . On récupère 0.7 g de 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid{4-[4-(2,3-dichlorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide (rdt 73%). 'H 20 RMN (DMSO) : 1.45-1.55 (m, 4H, CH2), 2.35-2.38 (m, 2H, CH2N), 2.51-2. 54 (m, 4H, CH2 pipérazine), 2.97-3.02 (m, 4H, CH2 pipérazine), 3.18-3.23 (m, 2H CH2NHCO), 3.67 (s, 2H, CH2S), 7.10-7.30 (m, 8H, H arom et CH=), 8.26 (t, 1H, NHCO). Préparation du sel: On dissout 0.68 g de la base (1.47 mmol, 1 éq) dans 25 5 ml de dichlorométhane. On introduit 0.94 ml d'une solution 3.3N d'HCI dans l'isopropanol (2.1 éq). On évapore et on reprend dans l'éther éthylique. On filtre le sel formé et on le sèche. Rdt : 90%, PF = 215 C, 1H RMN (DMSO) : 1.50-1.58 (m, 2H, CH2), 1.76-1.81 (m, 2H, CH2), 3.15-3.27 (m, 8H, CH2), 3.42-3.45 (m, 2H, CH2), 3.56-3.59 (m, 2H, CH2), 3.69 (s, 2H, CH2S), 7.17-7.39 (m, 8H, H 37 COOH 2903986 38 arom et CH=), 8.40 (t, 1H, NHCO). SM (ESI, 400 C) : MH+ = 476.1 (100%); M+2H+ = 478.1 (62%) Exemple 33 : 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid{4-[4-(2- 5 fluorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide N Ce composé est préparé selon le mode opératoire du 2H-chromene-3-carboxylic acid{4-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide, de l'exemple 1, mais en utilisant les réactifs correspondants. On récupère 0.62 g 10 de 2H-thiochromene-3-carboxylic acid{4-[4-(2-fluorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide (Rdt 73%). 1H RMN (DMSO) : 1.48-1.51 (m, 4H, CH2), 2.33-2.36 (m, 2H, CH2N), vers 2.50 caché par le pic du DMSO (4H, CH2 pipérazine), 2.99-3.01 (m, 4H, CH2 pipérazine), 3.18-3.23 (m, 2H, CH2NHCO), 3.67 (s, 2H, CH2S), 6.95-7.30 (m, 9H, H arom et CH=), 8.25 (t, 1H, NHCO). 15 Préparation du sel: On dissout 0.62 g de la base (1.4 mmol, 1 éq) dans 5 ml de dichlorométhane. On introduit 0.9 ml d'une solution 3.3N d'HCI dans l'isopropanol (2.2 éq). On évapore et on reprend dans l'éther éthylique. On filtre le sel formé et on le sèche. Rdt : 90%. PF = 212 C. 1H RMN (DMSO) : 1.51-1.58 (m, 2H, CH2), 1.76-1.83 (m, 2H, CH2), 3.13-3.26 (m, 8H, CH2), 3.47-3.59 20 (m, 4H, CH2), 3.70 (s, 2H, CH2S), 7.04-7.34 (m, 9H, H arom et CH=), 8.44 (t, 1H, NHCO), 11.06 (s, 1H, HCI). SM (ESI, 400 C) : MH+ = 426 (100%) Exemple 34: 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide Selon le mode opératoire de l'exemple 1, mais avec les réactifs correspondants ce dérivé est obtenu : 1H RMN (CDCI3 base) : 1.67-1.75 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.45 (t, 2H, -CH2-N), 2.65 (m, 4H, H-pipérazine), 3.06 (m, 4H, H-pipérazine), 3.40 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 3.70 (s, 2H, S-CH2), 3.85 (s, 3H, O- 25 2903986 39 CH3), 6.68 (s, 1H, -NH), 6.79-7.28 (m, 9H, H arom + H4). Analyse (sel) : C25H31O2N3S - HCI Masse = 474.07. SM (APCI+, 600 C) : MH+ = 438.2 (100%). PF = 208 C 5 Exemple 35: 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid{4-[4-(3-cyanophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide \ /N CN Ce composé est préparé selon le mode opératoire du 2H-chromene-3-carboxylic acid{4-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide, de 10 l'exemple 1, mais en utilisant les réactifs correspondants. On récupère 0.61 g de 2H-thiochromene-3-carboxylic acid{4-[4-(3-cyanophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide (Rdt 70%). 1H RMN (DMSO) : 1.48-1.55 (m, 4H, CH2), 2.32-2.35 (m, 2H, CH2N), 2.47-2.50 (m, 4H, CH2 pipérazine), 3.16-3.22 (m, 6H, 2 CH2 et CH2NHCO), 3.67 15 (s, 2H, CH2S), 7.13-7.39 (m, 9H, H arom), 8.26 (t, 1H, NHCO). Préparation du sel: On dissout 0.61 g de la base (1.4 mmol, 1 éq) dans 5 ml de dichlorométhane. On introduit 0.9 ml d'une solution 3.3N d'HCI dans l'isopropanol (2.1 éq). On évapore et on reprend dans l'éther éthylique. On filtre le sel formé et on le sèche. Rdt : 70%. PF = 209 C. 1H RMN (DMSO) : 1.50- 20 1.60 (m, 2H, CH2), 1.73-1.77 (m, 2H, CH2), 3.10-3.19 (m, 6H, CH2), 3.21-3.26 (m, 2H, CH2), 3.54-3.58 (m, 2H, CH2), 3.69 (s, 2H, CH2S), 3.95-3.98 (m, 2H, CH2), 7.17- 7.45 (m, 9H, H arom et CH=), 8.36 (t, 1H, NHCO), 10.22 (s, 1H, HCI). SM (ESI, 400 C) : MH+ = 433.2 (100%) 25 De façon analogue les composés suivants, à partir des réactifs correspondants, sont obtenus : Exemple 36 : 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid{4-[4-(4- cyanophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide . 2903986 Anal. C25H28N40S. PM = 432.59 Exemple 37 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid{4-[4-(2- 5 cyanophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide . Anal. C25H28N40S. PM = 432.59 Exemple 38 : 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid{4-[4-(3-methoxy 10 phenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide : Anal. C25H31 N302S. PM = 437.61 Exemple 39 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid{4-[4-(4- 15 methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide o NC OMe CN OMe Anal. C25H31N302S. PM = 437.61 Exemple 40 2H-Thiochromene-3carboxylic acid{4-[4-(3,4-20 dimethoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide OMe "'-'''--"--''-- \ /N OMe Anal. C26H33N303S, PM = 467.64. 2903986 41 Exemple 41 : 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid{4-[4-(3-hydroxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-am ide \N OH Stade 1: Préparation du 2H-thiochromene-3-carboxylic acid (4- 5 hydroxybutyl)amide o OH Dans un ballon de 250 ml, sous azote, on introduit 2 g de 2H-thiochromène-3-carboxylic acid (0.010 mole, 1 éq), 150 ml de dichlorométhane sec et 15 gouttes de diméthylformamide sec. On refroidit le milieu à 0 C et on 10 additionne goutte à goutte 1.07 ml de chlorure d'oxalyle (12 mmol, 1.2 éq). Le milieu est ensuite laissé à température ambiante pendant 2h, évaporé, puis remis en solution dans 15 ml de dichlorométhane sec et ajouté à une solution de 1.02 ml de 4-amino-1-butanol (11 mmol, 1.1 éq) et de 4.2 ml de triéthylamine (30 mmol, 3 éq) dans 30 ml de dichlorométhane sec. Après une nuit d'agitation 15 à température ambiante, on concentre le milieu et on le purifie sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone : 90/10. On récupère 2.1 g de 2H-thiochromene-3-carboxylic acid (4-hydroxy-butyl)-amide sous la forme d'un solide jaune (Rdt : 80%), engagé dans le stade suivant. 1H RMN (DMSO-d6) : 1.41-1.55 (m, 4H, CH2), 3.16-3.19 (m, 2H, CH2N), 3.39-3.44 (m, 2H, 20 CH2O), 3.67 (s, 2H, CH2S), 4.41 (t, 1H, OH), 7.16-7.30 (m, 5H, H arom et CH=), 8.24 (t, 1H, NHCO). Stade 2 : Préparation du 2H-thiochromene-3-carboxylic acid (4-iodobutyl)-amide Dans un ballon de 100 ml balayé à l'azote, on introduit 1.65 g de triphénylphosphine (6.3 mmol, 1 éq), 0.43 g d'imidazole (6.3 mmol, 1 éq) et 25 25 2903986 42 ml de dichlorométhane sec. On ajoute 1.76 g d'iode (6.9 mmol, 1.1 éq). Un précipité se forme et le milieu devient orange. Au bout de 5 min on additionne 1.66 g de 2H-thiochromene-3-carboxylic acid (4-hydroxy-butyl)-amide (6.3 mmol, 1 éq), obtenu au stade 1 précédent, en solution dans 25 ml de 5 dichlorométhane. Après 4h à température ambiante, le milieu réactionnel est évaporé et purifié par chromatographie sur silice en prenant comme éluant nheptane/acétate d'éthyle : 70/30. On obtient 1.7 g de 2H-thiochromene-3-carboxylic acid (4-iodo-butyl)-amide sous la forme d'un solide orangé (rdt : 72%). 1H RMN (DMSO-d6) : 1.50-1.61 (m, 2H, CH2), 1.74-1.84 (m, 2H, CH2), 10 3.18-3.23 (m, 2H, CH2), 3.26-3.33 (m, 2H, CH2), 3.67 (s, 2H, CH2S), 7.15-7.30 (m, 5H, H arom et CH=), 8.29 (t, 1H, NHCO). Stade 3: Préparation du 2H-thiochromene-3-carboxylic acid{4-[4-(3-hyd roxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide \N OH 15 Dans un ballon de 250 ml, on introduit 0.35g de 3-hydroxy phenyl piperazine (2 mmol, 1.1 éq), 0.33 g de K2CO3 (24 mmol, 1.3 éq) et 20 ml d'acétonitrile. On ajoute 0.7g de 2H-thiochromene-3-carboxylic acid (4-iodobutyl)-amide (1.9 mmol, 1 éq), obtenu au stade 2 précédent, en solution dans 20 10 ml d'acétonitrile. On porte le milieu au reflux pendant 6h. Après retour à température ambiante, on évapore, on reprend dans du dichlorométhane et on lave à l'eau. La phase organique est ensuite séchée sur Na2SO4, filtrée, évaporée et purifiée par chromatographie sur silice en prenant comme éluant : dichlorométhane/méthanol: 95/5. On récupère 0.4g de 2H-thiochromene-3carboxylic acid{4-[4-(3-hydroxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide sous la forme d'un solide blanc (rdt : 50%). 1H RMN (DMSO) : 1.50 (m, 4H, CH2), 2.30-2.34 (m, 2H, CH2N), 2.46-2.50 (m, 4H, CH2 pipérazine), 3.04-3.06 (m, 4H, CH2 pipérazine), 3.18-3.23 (m, 2H, CH2NHCO), 3.67 (s, 2H, CH2S), 6.19 (d, 1H, H arom), 6.28 (s, 1H, H arom), 6.35 (d, 1H, H arom), 6.96 (t, 1H, H arom), 7.15- 30 7.30 (m, 5H, H arom, et CH=), 8.25 (t, 1H, NHCO), 9.08 (s, 1H, OH). 2903986 43 Préparation du sel: On dissout 0.4 g de la base (0.94 mmol, 1 éq) dans 5 ml de méthanol. On introduit 0.4 ml d'une solution 5N d'HCI dans l'isopropanol (2 éq). On évapore et on reprend dans l'éther éthylique. On filtre le sel formé et on le sèche. Rdt : 57%. PF = 182-184 C. 5 1H RMN (DMSO) : 1.51-1.58 (m, 2H, CH2), 1.72-1.80 (m, 2H, CH2), 2.99-3.17 (m, 6H, CH2), 3.21-3.26 (m, 2H, CH2), 3.52-3.54 (m, 2H, CH2), 3.69 (s, 2H, CH2S), 3.71-3.74 (m, 2H, CH2), 6.30 (dd, 1H, H arom), 6.36 (s, 1H, H arom), 6.42 (d, 1H, H arom), 7.03 (t, 1H, H arom), 7.16-7.32 (m, 5H, H arom et CH=), 8.39 (t, 1H, NHCO), 9.27 (s large, 1H, OH), 10.47 (s, 1H, HCI). SM (APCI+, 10 150 C) : MH+ = 424.2 (100%) De façon analogue, mais avec les réactifs correspondants, les composés suivants sont préparés: 15 Exemple 42: 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid{4-[4-(2-hydroxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide. Anal. C24H29N302S, PM = 423.58. 20 Exemple 43 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid{4-[4-(4-hydroxyphenyl)-pi perazin-1-yl]-butyl}-amide. o\ /N W OH Anal. C24H29N302S, PM = 423.58. 25 Exemple 44 : 2,2-Dimethyl-2H-thiochromene-3-carboxylic acid{4-[4-(3-cyanophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide CN 2903986 44 Stade 1 : Préparation du 2,2-dimethyl-2H-thiochromene-3-carbonitrile Le mode opératoire utilisé est celui décrit dans Synthesis 2001, 2389. Dans un ballon de 500 ml, on introduit 7 g de 2,2'-dithiodibenzaldéhyde (25 5 mmol, 1 éq) obtenu au stade 1 de l'exemple 28, on ajoute 40 ml de diméthylacrylonitrile (0.38 mole, 15 éq) et goutte à goutte 6 ml de DBU (38 mmol, 1.5 éq). On met à chauffer à 100 C pendant 5h, puis après retour à température ambiante le milieu est chromatographié directement sur silice en éluant avec n-heptane/dichlorométhane : 50/50. On récupère 5 g de 2,2- 10 dimethyl-2H-thiochromène -3-carbonitrile (rdt : 50%). 1H RMN (DMSO) : 1.50 (s, 6H, 2 CH3), 7.23-7.27 (m, 1H, H arom), 7.33-7.36 (m, 2H, H arom), 7.47 (d, 1H, H arom), 7.57 (s, 1H, CH=). Stade 2 : Préparation du 2,2-dimethyl-2H-thiochromene-3-carboxylic acid Dans un ballon de 100 ml, on introduit 0.5g de 2,2-dimethyl-2H-thiochromene-3-carbonitrile (2.5 mmol, 1 éq), obtenu au stade 1 précédent, on ajoute 10 ml d'une solution aqueuse saturée en KOH et du méthanol pour finir de solubiliser le milieu. On met ensuite à chauffer à 100 C pendant 8h. Après 20 retour à température ambiante, on ajoute de la glace et on acidifie avec HCI concentré. On extrait ensuite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée, évaporée et purifiée sur silice en prenant comme éluant : dichlorométhane/méthanol : 95/5. On récupère 0. 2 g de 2,2-dimethyl-2H-thiochromene-3-carboxylic acid (rdt : 59%). 1H RMN (DMSO) : 1.56 (s, 6H, 2 25 CH3), 7.16-7.20 (m, 1H, H arom), 7.25-7.28 (m, 2H, H arom), 7.33 (s, 1H, CH=), 7.43 (d, 1H, H arom), 12.75 (s, 1H, COOH). Stade 3: Préparation du 2,2-dimethyl-2H-thiochromene-3-carboxylic acid{4-[4-(3-cyanophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide. 15 2903986 Ce composé est préparé selon le mode opératoire du 2H-chromene-3-carboxylic acid{4-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide, de l'exemple 1, mais en utilisant l'acide préparé au stade 2 précédent et la 4-[4-(3-cyano-phenyl)-piperazin-1-yl]-butylamine, préparée selon le même procédé 5 qu'au stade 4 de l'exemple 1, mais avec les réactifs correspondants. On récupère 0.7 g de 2,2-dimethyl-2H-thiochromene-3-carboxylic acid{4-[4-(3-cyanophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide (rdt : 58%). 1H RMN (DMSO) : 1.50 (s large, 10H, 2 CH2 et 2 CH3), 2.32-2.35 (m, 2H, CH2), 2. 69 (s large, 4H, CH2), 3.15-3.21 (m, 6H, CH2), 6.71(s, 1H, H arom), 7.13-7. 39 (m, 8H, H arom et 10 CH=), 8.35 (t, 1H, NHCO). Préparation du sel: On dissout 0.7 g de la base (1.52 mmol, 1 éq) dans 5 ml d'acétate d'éthyle. On introduit 0.7 ml d'une solution 5N d'HCI dans l'isopropanol (2.2 éq). On évapore et on reprend dans l'éther éthylique et l'acétate d'éthyle. On filtre le sel formé et on le sèche. Rdt : 62%. PF = 155 C . 15 1H RMN (DMSO) : 1.51 (s large, 8H, CH2 et 2 CH3), 1.75-1.79 (m, 2H, CH2), 3.05-3.28 (m, 8H, CH2), 3.54 (d, 2H, CH2), 3.96 (d, 2H, CH2), 6.79 (s, 1H, H arom), 7.15-7.26 (m, 4H, H arom), 7.34-7.46 (m, 4H, H arom), 8.39 (t, 1H, NHCO), 10.96 (s, 1H, HCI). SM (ESI, 250 C) : MH+ = 461.2 (100%) 20 Exemple 45 : 2,2-Dimethyl-2H-thiochromene-3-carboxylic acid{4-[4-(3-hydroxyphenyl)-pi perazi n-1-yl]-butyl}-am i de Stade 1: Préparation du 2,2-dimethyl-2H-thiochromene-3-carboxylic acid 25 (4-hydroxybutyl)-amide o OH OH Ce composé est préparé selon le mode opératoire du 2H-thiochromene-3-carboxylic acid (4-hydroxybutyl)-amide du stade 1 de l'exemple 41. On récupère 0.4 g de 2,2-dimethyl-2H-thiochromene-3-carboxylic acid (4- 2903986 46 hydroxy-butyl)-amide (rdt : 23%). 1H RMN (DMSO) : 1.43- 1.48 (m, 4H, CH2), 1.49 (s, 6H, CH3), 3.10-3.15 (m, 2H, CH2), 3.39-3.43 (m, 2H, CH2), 4.40 (t, 1H, OH), 6.69 (s, 1H, CH=), 7.15-7.26 (m, 3H, H arom), 7.35 (d, 1H, H arom), 8.30 (t, 1H NHCO). Stade 2: Préparation du 2,2-dimethyl-2H-thiochromene-3-carboxylic acid (4-iodobutyl)-amide Ce composé est préparé selon le mode opératoire du 2H-thiochromene3-carboxylic acid (4-iodobutyl)-amide du stade 2 de l'exemple 41. On récupère 0.44 g de 2,2-dimethyl-2H-thiochromene-3-carboxylic acid (4-iodobutyl)-amide (rdt : 80%). 1H RMN (DMSO) : 1.50 (s, 6H, CH3), 1.52-1.59 (m, 2H, CH2), 1.77-1.84 (m, 2H, CH2), 3.13-3.18 (m, 2H, CH2), 3.30-3.33 (m, 2H, CH2), 6.71 (s, 1H, CH=), 7.15-7.26 (m, 3H, H arom), 7. 35 (d, 1H, H arom), 8.36 (t, 1H, NHCO). 15 Stade 3: Préparation du 2,2-dimethyl-2H-thiochromene-3-carboxylic acid{4-[4-(3-hydroxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide, chlorhydrate. 20 Ce composé est préparé selon le mode opératoire du 2H-thiochromene-3-carboxylic acid{4-[4-(3-hydroxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide du stade 3 de l'exemple 41, mais en utilisant le dérivé iodé du stade 2 précédent et la N-3-hydroxyphenyl piperazine. On récupère 0.4 g de 2,2-dimethyl-2H-thiochromene- 3-carboxylic acid{4-[4-(3-hydroxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide (rdt : 25 77%). 1H RMN (DMSO) : 1.50 (s large, 10H, CH2 et CH3), 2.32-2.34 (m, 2H, CH2N), 2.44-2.51 (m, 4H, CH2 pipérazine), 3.04-3.06 (m, 4H, CH2 pipérazine), 3.14-3.17 (m, 2H, CH2NHCO), 6.19 (dd, 1H, H arom), 6.28 (s, 1H, H arom), 6.35 (dd, 1H, H arom), 6.71 (s, 1H, CH=), 6.96 (t, 1H, H arom), 7.16-7.26 (m, 3H, H arom), 7.35 (dd, 1H, H arom), 8.34 (t, 1H, NHCO), 9.09 (s, 1H, OH). OH 5 2903986 47 Préparation du sel: On dissout 0.4 g de la base (0. 88 mmol, 1 éq) dans 5 ml de méthanol. On introduit 0.35 ml d'une solution 5N d'HCI dans l'isopropanol (2 éq). On évapore et on reprend dans l'acétone. On filtre le sel formé et on le sèche. Rdt : 67%. PF = colle à partir de 90 C, fond véritablement 5 vers 145 C. SM (ESI, 400 C) : MH+ = 452.2 (100%) Exemple 46 : Préparation du 2H-chromene-3-carboxylic acid{4-[4-(3-hydroxymethylphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 10 Stade 1 : 2H-Chromene-3-carboxylic acid (4-hydroxy-butyl)-amide Ce composé est préparé selon le mode opératoire du 2H-thiochromene-3-carboxylic acid (4-hydroxy-butyl)-amide au stade 1 de l'exemple 41, mais en utilisant l'acide 2H-chromene-3-carboxylique, préparé au 15 stade 2 de l'exemple 1. On récupère 1.5 g de 2H-chromene-3-carboxylic acid (4-hydroxy-butyl)amide (rdt : 56%). 1H RMN (DMSO-d6) : 1.40-1.54 (m, 4H, CH2), 3.14-3.19 (m, 2H, CH2N), 3.38-3.43 (m, 2H, CH2OH), 4.40 (t, 1H, OH), 4.89 (d, 2H, JHH = 1.2 Hz, CH2O), 6.83 (d, 1H, H arom), 6.93-6.97 (m, 1H, H arom), 7.19-7.24 (m, 3H, 2H arom et CH=), 8.20 (t, 1H, NHCO). 20 Stade 2 : 2H-Chromene-3-carboxylic acid (4-iodo-butyl)-amide Ce composé est préparé selon le mode opératoire du 2H-thiochromene-3-carboxylic acid (4-iodo-butyl)-amide au stade 2 de l'exemple 25 41. On obtient 0.7g de 2H-chromene-3-carboxylic acid (4-iodo-butyl)-amide sous la forme d'un solide orangé (rdt : 50%). 1H RMN (DMSO-d6) : 1.52-1.59 (m, 2H, CH2), 1.75-1.82 (m, 2H, CH2), 3.16-3.21 (m, 2H, CH2), 3.29-3.32 (m, OH 2903986 48 2H, CH2), 4.89 (s, 2H, CH2O), 6.84 (d, 1H, H arom), 6.95 (t, 1H, H arom), 7.20-7.24 (m, 3H, 2H arom et CH=), 8.24 (t, 1H, NHCO). Stade 3 : Préparation du (3-piperazin-1-yl-phenyl)-méthanol OH 5 Cette pipérazine est préparée à partir du 4-(3-hydroxymethyl-phenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, préparé lui-même par réduction au NaBH4 de l'aldehyde correspondante, par analogie à Bioorg.Med.Chem.Lett. 2003, 13, 3793 . Dans un ballon de 250 ml, on introduit 1 g de 4-(3hydroxymethyl-phenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (4 mmol, 1 éq), on ajoute 25 ml d'éthanol et 25 ml d'HCI à 30%. On laisse 8h sous agitation à température ambiante. On concentre ensuite l'éthanol, on basifie le milieu. On extrait ensuite au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée, évaporée et purifiée sur silice en faisant un gradient 15 dichlorométhane/acétate d'éthyle. On récupère 0.6 g de (3-piperazin-1-ylphenyl)-méthanol (rdt : 79%). 1H RMN (DMSO) : 2.80-2.83 (m, 4H, CH2 piperazine), 3.00-3.02 (m, 4H, CH2 piperazine), 4. 42 (d, 2H, CH2OH), 5.06 (t, 1H, OH), 6.71 (d, 1H, H arom), 6.76 (dd, 1H, H arom), 6.86 (s, 1H, H arom), 7.13 (t, 1H, H arom). 20 Stade 4 : 2H-Chromene-3-carboxylic acid{4-[4-(3-hydroxymethylphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide. Ce composé est préparé selon le mode opératoire du 2H-thiochromene- 25 3-carboxylic acid{4-[4-(3-hydroxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide du stade 3 de l'exemple 41, mais en utilisant les réactifs préparés d'une part au stade 2 précédent (dérivé iodé) et d'autre part au stade 3 précédent. On récupère 0.2 g de 2H-chromene-3-carboxylic acid{4-[4-(3-hydroxymethylphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide (rdt : 24%). 1H RMN (DMSO) : 1.48-1.51 (m, 4H, CH2), 2.32- OH 2903986 49 2.34 (m, 2H, CH2N), vers 2.50 caché par le pic du DMSO (4H, CH2 pipérazine), 3.09-3.12 (m, 4H, CH2 pipérazine), 3.17-3.20 (m, 2H, CH2NHCO), 4.42 (d, 2H, CH2OH), 4.89 (d, 2H, JHH = 1.2 Hz, CH2O), 5.06 (t, 1H, OH), 6.72 (d, 1H, H arom), 6.78 (dd, 1H, H arom), 6.84 (d, 1H, H arom), 6.87 (s, 1H, H arom), 6.94 5 (td, 1H, H arom), 7.14 (t, 1H, H arom), 7.19-7.23 (m, 3H, H arom et CH=), 8.21 (t, 1H, NHCO). Préparation du sel: On dissout 0.2 g de la base (0.5 mmol, 1 éq) dans 5 ml de dichlorométhane. On introduit 0.2 ml d'une solution 5N d'HCI dans l'isopropanol (2.2 éq). On évapore et on reprend dans l'éther éthylique. On filtre 10 le sel formé et on le sèche. Rdt : 55%. PF = 194 C. 1H RMN (DMSO) : 1.51-1.57 (m, 2H, CH2), 1.68-1.74 (m, 2H, CH2), 2.98-3.25 (m, 8H, CH2), 3.50-3.52 (m, 2H, CH2), 3.79-3.82 (m, 2H, CH2), 4.45 (s, 2H, CH2OH), 4.91 (d, 2H, JHH = 1.2 Hz, CH2O), 6.82-6.88 (m, 3H, H arom), 6.95-6.97 (m, 2H, H arom), 7.19-7.26 (m, 4H, H arom et CH=), 8.31 (t, 1H, NHCO), 9.85 (s, 1H, HCI). 15 SM (APCI+, 400 C) : MH+ = 422.2 (100%) De façon similaire, mais en utilisant le 2H-thiochromene-3-carboxylic acid (4-iodo-butyl)-amide obtenu au stade 2 de l'exemple 41, on obtient le composés de l'exemple suivant : 20 Exemple 47 : Préparation du 2H-thiochromene-3-carboxylic acid{4-[4-(3-hydroxymethylphenyl)-piperazi n-1-yl]-butyl}-amide \N OH Anal. C25H31N302S, PM = 437.61 25 Exemple 48 : 2,2-Dimethyl-2H-thiochromene-3-carboxylic acid{4-[4-(2-cyanophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide Ce composé est préparé selon le mode opératoire du 2H-chromene-3-carboxylic acid{4-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide, de NC 2903986 l'exemple 1, mais en utilisant l'acide préparé au stade 2 de l'exemple 44 et la 4-[4-(3-cyano-phenyl)-piperazin-1-yl]-butylamine, préparée selon le même procédé qu'au stade 4 de l'exemple 1, mais avec les réactifs correspondants. On obtient le 2,2-dimethyl-2H-thiochromene-3-carboxylic acid{4-[4-(2- 5 cyanophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide. Anal. C27H32N40S, PM : 460.65 . Exemple 49 : 5-Bromo-8-methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-fluorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide chlorhydrate. \N 1 / OMe 10 Stade 1 : Préparation du 5-Bromo-8-methoxy-2H-chromene-3-carbonitrile CN OMe Selon le même mode opératoire qu'au stade 1 de l'exemple 1, le 5-Bromo-8-methoxy-2H-chromène-3-carbonitrile est préparé à partir du 6-bromo-3-methoxy salicylaldehyde. Rdt = 40%. 1H RMN (DMSO) : 3.78 (s, 3H, -OCH3), 15 4.87 (s, 2H, O-CH2-), 7.05 (d, 1H, H arom), 7.25 (d, 1H, H arom), 7.54 (s, 1H, H4). C11 H9BrO4. PM : 285.10 . Stade 2: Préparation de l'acide 5-Bromo-8-methoxy-2H-chromene-3-carboxylique Br COOH 20 OMe Selon le même mode opératoire qu'au stade 2 de l'exemple 1 l'acide 5-Bromo-8-methoxy-2H-chromene-3-carboxylique est préparé.Rdt = 96%. 1H RMN (DMSO) : 3.77 (s, 3H, -OCH3), 4.89 (s, 2H, O-CH2-), 6.99 (d, 1H, H arom), 7.19 (d, 1H, H arom), 7.42 (s, 1H, H4), 13.5 (s, éch. ûCOOH). F : 121 C 25 (décom.) 2903986 51 Stade 3 : préparation du 5-Bromo-8-methoxy-2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-fluororophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide Br N OMe Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1, mais 5 en utilisant les réactifs correspondants. L'acide utilisé est l'acide 5-Bromo-8-methoxy-2H-chromène-3-carboxylique, obtenue au stade 2 précédent, et l'amine utilisée est préparée à partir de la 1-(2-fluorophényl)-piperazine, selon le même mode opératoire que pour l'obtention de la 4-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-butylamine, du stade 3 et 4 de l'exemple 1. On obtient le 5Bromo-8-methoxy-2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-fluororophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide . 'H RMN (CDCI3 base) : 1.65-1.71 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.45-2.48 (t, 2H, -CH2-N), 2.63-2. 65 (m, 4H, H-pipérazine), 3.08-3.10 (m, 4H, H-pipérazine), 3.38-3.51 (m, 2H, -CH2-NCO-), 3.86 (s, 3H -OCH3), 5.02 (s, 2H, O-CH2), 6.54 (s, 1H, -NH), 6.69-7.26 (m, 15 7H, H arom + H4). Analyse (sel) : C25H29O3N3BrF 2HCI. Masse = 605.79. SM (ESI+, 400 C) : MH+ = 520 (100%). PF = 157 C Exemple 50 : 5-Bromo-8-methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-methoxyphenyl)-pi perazin-1-yl]-butyl}-amide. Br MeO N N 20 OMe Selon le mode opératoire de l'exemple 49 précédent, et par analogie avec celui de l'exemple 1 mais avec les réactifs correspondants ce dérivé est obtenu : 1H RMN (CDCI3 base) : 1.64-1.71 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.47 (t, 2H,- CH2-N), 2.61-2.66 (m, 4H, H-pipérazine), 3.07 (m, 4H, H-pipérazine), 3.38-3.43 25 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 3.85-3.86 (2 s, 6H, -OCH3 & -OCH3), 5.02 (s, 2H, O-CH2), 6.73 (s, 1H, -NH), 6.80-7.26 (m, 7H, H arom + H4). Analyse (sel) : C26H32O4N3Br - HCI (100%). PF = 176 C Masse = 566.93. SM (APCI+, 600 C) : MH+ = 532.2 2903986 52 Exemple 51 : 5-Bromo-8-methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2,3-dichlorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide . OMe 5 De façon analogue à l'exemple 49 précédent, et par analogie avec celui de l'exemple 1, mais avec les réactifs correspondants, ce composé est préparé. 1H RMN (CDCI3 base) : 1.63-1.73 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.48 (t, 2H, -CH2-N), 2.61-2.65 (m, 4H, H-pipérazine), 3.04 (m, 4H, H-pipérazine), 3.38-3.43 (m, 2H, - CH2-N-CO-), 3.86 (s, 3H -OCH3), 5.02 (s, 2H, O-CH2), 6.67 (s, 1H, -NH), 6.82- 10 7.15 (m, 6H, H arom + H4). Analyse (sel) : C25H28O3N3BrCl2 - HCI . Masse = 605.79. SM (ESI+, 400 C) : MH+ = 570 (100%). PF = 205 C Exemple 52 : 5-Bromo-8-methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid 15 {4-[4-(3-cyanophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide . N\ /N CN OMe De façon analogue à l'exemple 49 précédent, et par analogie avec celui de l'exemple 1, mais avec les réactifs correspondants, ce composé est préparé. 1H RMN (DMSO base) : 1.64-1.66 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.33-2.34 (t, 2H, -CH2- 20 N), 2.50-2.51 (m, 4H, H-pipérazine), 3.20-3.21 (m, 4H, H-pipérazine), 3.32 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 3.77 (s, 3H -OCH3), 4.87 (s, 2H, O-CH2), 6.31 (s, 1H, -NH), 6.94-7.35 (m, 7H, H arom + H4), 8.43 (s, 1H, -NH). Analyse (sel) : C26H29O3N4Br - HCI Masse = 561.91. SM (ESI+, 400 C) : MH+ = 525.1 (100%). PF = 155 C 25 Exemple 53 : 2H-Chromene-3-carboxylic acid{4-[4-(3- hydroxyp henyl)-pi pe razi n-1-yl]-butyl}-am i de. 2903986 53 Ce composé est préparé selon le mode opératoire du 2H-thiochromene-3-carboxylic acid{4-[4-(3-hydroxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide de l'exemple 46 au stade 4, mais en utilisant le réactif correspondant, c'est à dire 5 le dérivé iodé préparé au stade 2 de l'exemple 46, et de la N-(3-hyd roxyphenyl)pipérazine. On récupère 0.25 g de 2H-chromene-3-carboxylic acid{4-[4-(3-hydroxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide (rdt 25%). 1H RMN (DMSO) : 1.48-1.50 (m, 4H, CH2), 2.30-2.33 (m, 2H, CH2N), 2.45-2.48 (m 4H, CH2 pipérazine), 3.04-3.06 (m, 4H, CH2 pipérazine), 3.16-3.19 10 (m, 2H, CH2NHCO), 4.89 (d, 2H, JHH = 0.8 Hz, CH2O), 6.19 (d, 1H, H arom), 6.28 (s, 1H, H arom), 6.35 (d, 1H, H arom), 6.83 (d, 1H Harom), 6.93-6.98 (m, 2H, H arom), 7.20-7.23 (m, 3H, H arom et CH=), 8.21 (t, 1H, NHCO), 9.08 (s, 1H, OH). Préparation du sel: On dissout 0.25 g de la base (0.61 mmole, 1 éq) 15 dans 5 ml d'acétate d'éthyle. On introduit 0.3 ml d'une solution 5N d'HCI dans l'isopropanol (2.2 éq). On évapore et on reprend dans le pentane. On filtre le sel formé et on le sèche. Rdt : 68%. PF = 199 C. 1H RMN (DMSO) : 1.49-1.56 (m, 2H, CH2), 1.70-1.76 (m, 2H, CH2), 3.00-3.16 (m, 6H, CH2), 3.19-3.24 (m, 2H, CH2), 3.51-3.54 (m, 2H, 20 CH2), 3.71-3.74 (m, 2H, CH2), 4.91 (d, 2H, JHH = 0.8 Hz, CH2O), 6.30 (dd, 1H, H arom), 6.36 (s large, 1H, H arom), 6.43 (dd, 1H, H arom), 6.84 (d, 1H, H arom), 6.95 (td, 1H, H arom), 7.03 (t, 1H, H arom), 7.21-7.25 (m, 2H, H arom), 7.27 (s, 1H, CH=), 8.33 (t, 1H, NHCO), 9.30 (s large, 1H, OH), 10.25 (s, 1H, HCI). SM (ESI, 250 C) : MH+ = 408.2 (100%) 25 De la même façon, mais avec les réactifs correspondants, les composés suivants sont préparés : Exemple 54: 6-Methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-30 methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide. OH 2903986 54 Selon le mode opératoire de l'exemple 1, avec l'acide 6-methoxy-2H-chromene-3-carboxylique obtenu selon J.Med.Chem. 1988, 31, 688, ce dérivé 5 est obtenu : 1H RMN (CDCI3 base) : 1.64-1.66 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.46 (t, 2H, -CH2-N), 2.66 (m, 4H, H-pipérazine), 3.09 (m, 4H, H-pipérazine), 3.37-3.40 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 3.72 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, -OCH3), 4.94 (s, 2H, OCH2), 6.54 (s, 1H, -NH), 6.62-7.01 (m, 7H, H arom + H4). Analyse (sel): C26H3304N3- HCI. Masse = 488.03. SM (ESI+, 400 C) : MH+ = 452.3 (100%). 10 PF = 165 C Exemple 55: 6-Methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2,3-dichlorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide . MeO 15 Selon le mode opératoire de l'exemple 1, mais avec les réactifs correspondants ce dérivé est obtenu : 1H RMN (CDCI3 base) : 1.67-1.73 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.48 (t, 2H, -CH2-N), 2.65 (m, 4H, H-pipérazine), 3.04 (m, 4H, H-pipérazine), 3.38-3.43 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 3.86 (s, 3H, OCH3), 5.03 (s, 2H, O-CH2), 6.67 (s, 1H, -NH), 6.82-7.14 (m, 5H, H arom + H4). 20 Analyse (sel) : C25H28O3Cl2N3Br - HCI . Masse = 605.79. SM (ESI+, 400 C) : MH+ = 570.0 (100%). PF = 205 C Exemple 56 : 6-Methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-fl uorophenyl)-pi perazi n-1-yl]-butyl}-amide. Selon le mode opératoire de l'exemple 1, mais avec les réactifs correspondants ce dérivé est obtenu : 1H RMN (CDCI3 base) : 1.64-1.66 (m, 25 2903986 4H, -CH2-CH2-), 2.46 (t, 2H, -CH2-N), 2.66 (m, 4H, H-pipérazine), 3.09 (m, 4H, H-pipérazine), 3.37-3.40 (t, 2H, -CH2-N-CO-), 3.72 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, - OCH3), 4.94 (s, 2H, O-CH2), 6.54 (s, 1H, -NH), 6.62-7.01 (m, 7H, H arom + H4). Analyse (sel): C26H3304N3 û HCI. Masse = 488.03. SM (ESI+, 400 C) : MH+ = 5 452.3 (100%). PF = 154 C. Exemple 57 : 6-Methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-cyanophenyl)-piperazi n-1-yl]-butyl}-amide. 10 Selon le mode opératoire de l'exemple 1, mais avec les réactifs correspondants ce dérivé est obtenu : 1H RMN (CDCI3 base) : 1.64-1.66 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.44 (t, 2H, -CH2-N), 2.60 (m, 4H, H-pipérazine), 3.21 (m, 4H, H-pipérazine), 3.37-3.42 (m, 2H, -CH2-N-CO-), 3.75 (s, 3H, OCH3), 4.93 (s, 2H, O-CH2), 6.31 (s, 1H, -NH), 6.75-7.40 (m, 7H, H arom + H4). Analyse (sel) : 15 C26H3003N4 - HCI Masse = 483.01. SM (ESI+, 400 C) : MH+ = 447.3 (100%). PF = 159 C De façon analogue les composés suivants, mais avec les réactifs correspondants, sont obtenus : Exemple 58 : 2H-Chromene-3-carboxylic acid{4-[4-(2-hydroxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide, 1H RMN (CDCI3 base) : 1.59-1.65 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.45 (t, 2H, -CH2-25 N), 2.62 (m, 4H, H-pipérazine), 2.89 (m, 4H, H-pipérazine), 3.40 (m, 2H, -CH2- N-CO-), 5.01 (s, 2H, O-CH2), 6.31 (s, 1H, -NH), 6.81-7.26 (m, 9H, H arom + H4). Analyse (sel) : C24H2903N3 - HCI Masse = 443.98. SM (ESI+, 250 C) : MH+ = 408.1 (100%). PF = 189 C CN HO MeO 20 2903986 56 Exemple 59 : 2H-Chromene-3-carboxylic acid{4-[4-(4-hydroxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide. o OH 1H RMN (CDCI3 base) : 1.65-1.67 (m, 4H, -CH2-CH2-), 2.51 (t, 2H, -CH2- 5 N), 2. 71 (m, 4H, H-pipérazine), 3.11 (m, 4H, H-pipérazine), 3.41 (m, 2H, -CH2N-CO-), 5.00 (s, 2H, O-CH2), 6.51 (s, 1H, -NH), 6.74-7.21 (m, 9H, H arom + H4). Analyse (sel) : C24H2903N3 - HCI Masse = 443.98. SM (ESI+, 250 C) : MH+ = 408.3 (100%). PF = 236 C 10 Exemple 60 : 2H-Chromene-3-carboxylic acid{4-[4-(4-cyanophenyl)- piperazin-1-yl]-butyl}-amide. / \ ùN\ /N CN MeO Anal. C26H30N403. PM = 446.55 15 Exemple 61 : 2H-Chromene-3-carboxylic acid{4-[4-(2-cyanophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide. \N / MeO Anal. C26H30N403. PM = 446.55 20 Exemple 62: 2H-Chromene-3-carboxylic acid{4-[4-(3-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide . \N OMe MeO Anal. C26H33N304. PM = 451.57 Exemple 63: 2H-Chromene-3-carboxylic acid{4-[4-(3,4-25 dimethoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide . 2903986 57 Anal. C27H35N305. PM = 481.60 Exemple 64: 2H-Chromene-3-carboxylic acid{4-[4-(3,4- 5 methylenedioxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide. OMe OMe MeO Anal. C26H31 N305. PM = 465.55 REVENDICATIONS 1. Un compose de formule générale 1 /N RI N R3 Formule 1 dans laquelle : X représente un hétéroatome, O ou S ; RI représente un atome d'hydrogène ou bien un ou plusieurs substituants identiques ou différents sur l'homocycle tels que un halogène, Cl, F, Br, un groupe alkoxy en C1_4, OH, alkyle en C1.4, CF3 ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1_4 ; R3 représente un atome d'hydrogène ou bien un ou plusieurs substituants identiques ou différents tels que halogène, Cl, F, Br, groupe alkyle en C1_4, alkoxy ou thioalkoxy en C1_4, O(CH2)nO, n pouvant être 1 ou 2, NO2, NH2, NHCOCH3, NHSO2CH3, OH, CF3, CN, COOEt, CH2OH, un substituant phényle ou benzyle éventuellement substitué ou R3 forme un cycle fusionné avec le noyau aromatique qui le porte, tel que aryle, hétéroaryle, cycloalkyle en C5, C6 ou C7, ou hétérocyclique. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est sélectionné parmi le groupe de composés : 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(4-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-fluorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic 2 H-Chromene-3-ca rb o xyl i c 5 butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic yI]-butyl}-amide 10 2H-Chromene-3-carboxylic butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic 1-yI]-butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic 15 1-yI]-butyl}-amide 2 H -Chromene-3-ca rb oxyl i c 1-yI]-butyl}-amide 2 H-Ch romene-3-carboxylic butyl}-amide 20 2H-Chromene-3-carboxylic butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic 25 yI]-butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic yI]-butyl}-amide 2903986 59 acid {4-[4-(4-fluorophenyl)-piperazin- 1 -yl]-acid {4-[4-phenylpiperazin-1-yl]-butyl}-amide acid {4-[4-(2-chlorophenyl)-piperazin- 1 -yl]- acid {4-[4-(4-chlorophenyl)-piperazin- 1 -yl]-acid {4-[4-(2,3-dichlorophenyl)-piperazin-1- acid {4-[4-(3-chlorophenyl)-piperazin- 1 -yl]-acid {4-[4-(3-trifluoromethylphenyl)-piperazinacid {4-[4-(2-trifluoromethylphenyl)-piperazinacid {4-[4-(4-trifluoromethylphenyl)-piperazin- acid {4-[4-(4-nitrophenyl)-piperazin-1-yl]- acid {4-[4-(3-nitrophenyl)-piperazin-1-yl]-acid {4-[4-(3-aminophenyl)-piperazin-1-yl]-acid {4-[4-(3-acetamidophenyl)-piperazin-1- acid {4-[4-(3-methylsulfonamidophenyl)- acid {4-[4-(2-nitrophenyl)-piperazin-1-yl]-acid {4-[4-(2 ,3-d imethylphenyl)-piperazin-1- 2903986 60 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3,4-d imethylphenyl)-piperazin-1-yI]-butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2,4-d imethylphenyl)-piperazin-1-yI]-butyl}-amide 5 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-methylphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-hydroxyphenyl)-piperazin-1-yl]butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-hydroxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(4-hydroxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 15 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3,4-methylenedioxyphenyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3,4-d imethoxyphenyl)-piperazin-1-yI]-butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3, 5-d imethoxyphenyl)-piperazin-1- 20 yI]-butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-cyanophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-cyanophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 25 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(4-cyanophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-ethoxycarbonylphenyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(4-ethoxycarbonylphenyl)piperazin-l-yi]-butyl}-amide 2H-Chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-hydroxymethylphenyl)-piperazin-1-yI]-butyl}-amide 2903986 61 6-Methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 6-Methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-fluorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 5 6-Methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2 ,3-d ichiorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 6-Methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 6-Methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-butyl}-amide 6-Methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-hydroxyphenyl)- piperazin-1-yl]-butyl}-amide 6-Methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-cyanophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 15 6-Methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(4-cyanophenyl)piperazin-1-yl]-butyl}-amide 6-Methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-cyanophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 6-Methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3ethoxycarbonylphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 6-Methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3- hyd roxymethylphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 6-Methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3,4-d imethoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 25 6-Methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3,4- methylened ioxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2,2-Dimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-hydroxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2,2-Dimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-cyanophenyl)piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2,2-Dimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-cyanophenyl)- piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2903986 62 2,2-Dimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3- hyd roxymethylphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yI]-butyl}-amide 5 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-fluorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-chlorophenyl)-piperazin-1-yI]-butyl}-amide 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2 ,3-d ichlorophenyl)-piperazin-10 1-yI]-butyl}-amide 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-chiorophenyl)-piperazin-1-yI]-butyl}-amide 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-trifluoromethylphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 15 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-methoxyphenyl)-piperazin-1-yI]-butyl}-amide 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(4-methoxyphenyl)-piperazin-1-yI]-butyl}-amide 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3,4-d imethoxyphenyl)piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-hydroxyphenyl)-piperazin-1-yi]-butyl}-amide 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-hydroxyphenyl)-piperazin-1-yI]-butyl}-amide 25 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(4-hydroxyphenyl)-piperazin-1-yI]-butyl}-amide 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-cyanophenyl)-piperazin-1-yI]-butyl}-amide 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(4-cyanophenyl)-piperazin-1yI]-butyl}-amide 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-cyanophenyl)-piperazin-1-yI]-butyl}-amide 2903986 63 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-methoxycarbonylphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2H-Thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-hydroxymethylphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 5 6-Methoxy-2H-thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 6-Methoxy-2H-thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-fluorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 6-Methoxy-2H-thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]-butyl}-amide 6-Methoxy-2H-thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3- trifluoromethylphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 6-Methoxy-2H-thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 15 6-Methoxy-2H-thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3,4-dimethoxyphenyl)-piperazin-1-yi]-butyl}-amide 6-Methoxy-2H-thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-hydroxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 6-Methoxy-2H-thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-cyanophenyl)piperazin-1-yl]-butyl}-amide 6-Methoxy-2H-thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3- ethoxycarbonylphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 6-Methoxy-2H-thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-hydroxymethylphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 25 2,2-Dimethyl-2H-thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-cyanophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2,2-Dimethyl-2H-thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3- hyd roxymethylphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2,2-Dimethyl-2H-thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2,2-Dimethyl-2H-thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-fluorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2903986 64 2,2-Dimethyl-2H-thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2,3- d ichlorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2,2-Dimethyl-2H-thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-chlorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 5 2,2-Dimethyl-2H-thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-hydroxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 2,2-Dimethyl-2H-thiochromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-cyanophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 5-Bromo-8-methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 5-Bromo-8-methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2,3-dichlorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 6-Chloro-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 15 6-Chloro-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2,3-d ichioromethoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 6-Chloro-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-fluorophenyl)-piperazin-1-yI]-butyl}-amide 6-Chloro-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(2-cyanophenyl)piperazin-1-yl]-butyl}-amide 6-Chloro-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-cyanophenyl)- piperazin-1-yl]-butyl}-amide 6-Chloro-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(4-cyanophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 25 6-Chloro-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]-butyl}-amide 6-Chloro-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3,4-dimethoxy-cyanophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 6-Chloro-2H-chromene-3-carboxylic acid {4-[4-(3,4-methylenedioxycyanophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-amide 3. Procédé de préparation des composés de formule générale 1 selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on prépare un acide chromène 2903986 65 ou thiochromène éventuellement substitué de formule 2, et qu'on le fait réagir avec une amine primaire de formule 5, Formule 2 5 formules dans lesquelles les différents radicaux RI, R2, R3, et X ont les 10 significations données dans la revendication 1, dans les conditions de couplage peptidique dans le chlorure de méthylène en présence de TBTU et de triéthylamine, ou bien par l'action du chlorure d'acide du chromène ou thiochromène correspondant. 15 4. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon les revendications 1 et 2, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. 5. Composé selon les revendications 1 et 2 pour son utilisation en tant 20 que médicament 6. Utilisation d'un composé selon les revendications 1 et 2 pour la fabrication d'un médicament pour le traitement d'une maladie ou d'un trouble neurologique ou psychiatrique. 7. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que la maladie est la maladie de Parkinson. R1 5 OH R3 25 2903986 66 8. Utilisation selon la revendication 6, caractérisée en ce que le trouble est associé au traitement de la maladie de Parkinson. 9. Utilisation selon la revendication 6, caractérisée en ce que la maladie 5 est une psychose. 10. Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que la psychose est une schizophrénie. 10 11. Utilisation d'un composé selon les revendications 1 et 2 pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de dépendance aux drogues ou aux substances addictives. 12. Utilisation selon la revendication 11 caractérisée en ce que la 15 dépendance est le tabagisme ou l'alcoolisme. 13. Utilisation selon la revendication 6, caractérisée en ce que le trouble est un déficit cognitif. 20 14. Utilisation selon la revendication 13, caractérisée en ce que le déficit cognitif est associé à la maladie d'Alzheimer ou lié à l'âge. 15. Utilisation selon la revendication 6, caractérisée en ce que le trouble est la dépression. 16. Utilisation selon la revendication 6, caractérisée en ce que le trouble est le tremblement essentiel. 25